CN107382984B - 一种治疗白血病药物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种治疗白血病药物的制备方法，该方法包括以下步骤，步骤1：2‑氯‑8‑三氟甲磺酸基喹啉的制备步骤2：2‑氯‑8(哌啶‑4基)喹啉氨基甲酸叔丁酯的制备步骤3：5‑(3‑甲基氧杂环丁烷‑3‑甲氧基)苯并咪唑的制备步骤4：(1‑{2‑[5‑(3‑甲基‑氧杂环丁烷‑3‑基甲氧基)‑苯并咪唑‑1‑基]‑喹啉‑8‑基}‑哌啶‑4‑基‑氨基甲酸叔丁酯的制步骤5：(1‑{2‑[5‑(3‑甲基‑氧杂环丁烷‑3‑基甲氧基)‑苯并咪唑‑1‑基]‑喹啉‑8‑基}‑4‑氨基哌啶的制备。

Description

一种治疗白血病药物的制备方法
技术领域：
本发明涉及药物化合物的制备，具体涉及一种抗癌药物的制备方法。
背景技术：
急性髓系白血病(AML)是一类遗传学高度异质性的血液***恶性疾病，通过检测染色体异常和基因突变，可对疾病进行风险分级和预后评估。目前国际标准的治疗方案包括含有阿糖胞苷和蒽环类药物的诱导治疗，其后的巩固治疗以及造血干细胞移植。虽然大剂量化疗等能使患者在短期受益，但是大部分患者都可能经历疾病复发，而且无论疾病复发，还是难治，之后的大剂量化疗效果往往差强人意，并且可选择的治疗策略也是十分有限了，最终导致不良预后。因此如何治疗复发/难治急性髓系白血病仍是一项亟待解决的难题。
Crenolanib，结构式如下：
Figure BDA0001388367890000011
是一种有效的，选择性PDGFRα/β抑制剂，能够抑制对imatinib耐药的PDGFRα激酶(D842I，D842V，D842Y，D1842-843IM，和缺失I843)活性。可用于多种癌症的治疗，包括急性髓性白血病、胃肠道间质瘤、胶质瘤和非小细胞肺癌等方面。Crenolanib作用于同基因模型***中D842V，比imatinib有效135倍，IC50大约为10nM。Crenolanib抑制EOL-1细胞中融合致癌基因的激酶活性，其衍生自慢性噬酸细胞白血病患者，且表达持续活化的FIP1L1-PDGFRα融合激酶，IC50＝21nM。Crenolanib也会抑制EOL-1细胞的增殖，IC50＝0.2pM。Crenolanib抑制在BaF3细胞中表达的V561D或D842V突变激酶的活化，IC50分别为85nM或272nM。Crenolanib抑制H1703非小细胞肺癌细胞系中PDGFRα活化，其能够使包含PDGFRα基因座的4q12区域扩增24倍，IC50为26nM。Crenolanib是一种口服具有生物活性的，高度有效的，选择性PDGFR TKI。Crenolanib是苯并咪唑化合物，对PDGFRA和PDGFRB的IC50s分别为0.9nM和1.8nM。
由于该药物有良好的治疗前景，所以对该药物的合成进行了大量研究。其中WO2004/113322中的合成该化合物的路线如下：
Figure BDA0001388367890000012
Figure BDA0001388367890000021
WO2004/020431的相关合成路线如下：
Figure BDA0001388367890000022
Figure BDA0001388367890000031
上述路线，部分路线里涉及甲磺酰氯与起始物料3-甲基-3-氧杂环丁烷甲醇生成磺酸酯，而磺酸酯是潜在的遗传毒性杂质，容易造成最终产品有可能含有少量或微量的磺酸酯，给患者带来一定的风险。另外工艺涉及一些不常见且价格昂贵的试剂，诸如：N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)、三(二亚苄基丙酮)二钯、4,5-双(二苯基瞵)-9，9-二甲基三环二苯并配体(Xantphos)等，另外还有易燃易爆的氢化钠以及毒性大、腐蚀性强、易爆有毒的三溴化硼等等，而且使用了混合溶剂，不易回收，容易给环境造成不必要的污染，这些因素，均不宜工业化生产。故寻找一种操作简单、安全环保、收率和纯度高、生产成本低的工业化制备方法是非常有必要的。为此，本方提供一种新的Crenolanib的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于一种潜在治疗急性髓细胞白血病药物的制备方法，该方法克服了现有技术存在的不足之处，其优势在于操作简单、安全环保、收率和纯度高、生产成本低，特别适合大量制备及工业化生产。
为实现本发明的目的，提供如下实施方案：
一种Crenolanib的制备方法，所述方法包括以下步骤：
步骤1，2-氯-8-三氟甲磺酸基喹啉的制备
Figure BDA0001388367890000041
步骤2，2-氯-8(哌啶-4基)喹啉氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001388367890000042
步骤3，5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-甲氧基)苯并咪唑的制备
Figure BDA0001388367890000043
步骤4，(1-{2-[5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001388367890000044
步骤5，(1-{2-[5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-4-氨基哌啶的制备
Figure BDA0001388367890000051
本发明进一步包括本发明的以下中间体化合物：
Figure BDA0001388367890000052
优选的，本发明的方法如下：
步骤1：2-氯-8-三氟甲磺酸基苯并咪唑的制备
2-氯-8-羟基喹啉和三氟甲磺酰氯反应，过滤干燥，得类白色固体2-氯-8-三氟甲磺酸基苯并咪唑；
步骤2：2-氯-8(哌啶-4基)苯并咪唑氨基甲酸叔丁酯的制备
BINAP，2-氯-8-三氟甲磺酸基喹啉、哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯混合搅拌下反应,过滤干燥得到黄色固体2-氯-8(哌啶-4-基)苯并咪唑氨基甲酸叔丁酯；步骤3：5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-甲氧基)苯并咪唑的制备
3-甲基-3-氧杂环丁烷甲醇和5-羟基苯并咪唑反应得到浅黄色固体；
步骤4：(1-{2-[5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯的制备
步骤2和步骤3的产物，加入乙酸钯反应，过滤干燥，得到白色固体；
步骤5：(1-{2-[5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-4-氨基哌啶的制备
将步骤4所得化合物进行脱保护反应，过滤干燥得白色固体。
特别优选的，本发明的方法如下：
步骤1：2-氯-8-三氟甲磺酸基喹啉(Ι)的合成
将化合物2-氯-8-羟基喹啉、三氟甲磺酰氯在25～30℃反应20～30h。反应完全后，过滤析出的固体，干燥，得类白色固体；
步骤2：2-氯-8(哌啶-4基)喹啉氨基甲酸叔丁酯(Ⅱ)的合成
BINAP与甲苯搅拌均匀，加入2-氯-8-三氟甲磺酸基喹啉、哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯搅拌下将反应液加热至80℃～100℃，保持此温度反应20～30h，反应完全，经过后处理得到黄色固体2-氯-8(哌啶-4-基)苯并咪唑氨基甲酸叔丁酯；
步骤3：5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-甲氧基)苯并咪唑(Ⅲ)的合成
将化合物3-甲基-3-氧杂环丁烷甲醇和5-羟基苯并咪唑搅拌下加热回流反应20～24h，经过后处理得到浅黄色固体；
步骤4：(1-{2-[5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(IV)的合成
化合物Ⅱ，化合物Ⅲ中加入乙酸钯控温在80～100℃反应24～30h，反应完成后，经过后处理得到白色固体；
步骤5：(1-{2-[5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-4-氨基哌啶(V)的合成
将化合物(1-{2-[5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯、乙醇钠、2-甲基四氢呋喃和水加热至回流3～4h；
反应完成后经过后处理，得白色固体产品。
本发明方法的优点，在于使用了三个关键的中间体，分别为Ι、Ⅱ、Ⅲ。
本发明能够在相对温和的条件下，合成出最终产品。与原先工艺比较，具有流程简易，仅需5步反应，即可得到产品，而原技术需要6-7步。该法纯度高，收率高，流程短，物料易得价廉，成本低，操作安全，更有利于工业化生产。
之所以做出本工艺的方案设计,是因为现有技术存在以下缺陷：
1.3-甲基-3-氧杂环丁烷甲醇与对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯，得到相应的磺酸酯，虽然提高了反应活性，但是由于对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯，为有刺激性的化工原料，而且生成的磺酸酯，是药学领域已经验证过的遗传毒性物料，可能会对终产品的质量，带来潜在的隐患。
2.缩合阶段，现有技术使用了价格昂贵的三(二亚苄基丙酮)合二钯，且收率并不高；
3.采用了甲醛与氢氧化钯还原硝基，再用钯碳脱除苄基，步骤相对繁琐；
4.取代步骤里，使用了价格昂贵的4,5-双(二苯基瞵)-9，9-二甲基三环二苯并配体(Xantphos)，增加了成本，而且导致产品纯度差，收率低
5.精制阶段，现有技术使用了大量的有机混合溶剂，不易回收，产生大量的有机废液，容易给环境带来不必要的污染。
为了能很好地体现绿色、环保、低廉等特点，我们通过如下方案对上述存在的技术缺陷，进行了重新设计，详见实施例，其中具体设计过程如下：
1.中间体Ι的制备
利用了三氟甲磺酸酯的活性，更好地提高产品的收率。
2.中间体II的制备
原先类似工艺使用了4,5-双(二苯基瞵)-9，9-二甲基三环二苯并配体(Xantphos)，但是产品纯度较差，收率低，我们采用了BINAP为配体催化剂，收率有所提高；
3.中间体III的制备
利用williamson醚合成法，可以很好地避开使用了有毒性的对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯。
4.中间体IV的制备
采用常规的C-N偶联，即可高收率地得到预期的产品。
5.中间体V的制备
采用常规的脱保护方式，在温和的条件下，脱除了保护剂，得到最终产品。
经过筛选发现，使用本发明的解决方法可以克服现有技术的上述缺陷。具体筛选过程如下：
1.中间体Ι的制备
除了三氟甲磺酰氯，其他还有甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯或其他，相对较优的为三氟甲磺酰氯，可以有效地提高产品的收率。
2.中间体II的制备
除BINAP为配体催化剂，其他配体如：2-双环己基膦-2-2ˊ,4ˊ,6ˊ-三异丙基联苯、2-双环己基膦-2ˊ,6ˊ-二甲氧基联苯、2-二环己基膦-2ˊ,6ˊ-二异丙氧基-1,1ˊ-联苯、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、1,1ˊ-双(二苯基膦)二茂铁、1,1ˊ-联二萘酚、(±)-2,2ˊ-双-(二苯膦基)-1,1ˊ-联萘、三环己基膦等。其中BINAP作为配体催化剂，可明显提高反应收率。
3.中间体III的制备
利用williamson醚合成法，可以很好地避开使用了有毒性的对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯。
实施例中的THF,可以用苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺等，优先考虑低沸点溶剂，如THF。反应温度为50-70℃，优选60-66℃。
4.中间体IV的制备
采用常规的C-N偶联，即可高收率地得到预期的产品。其中的催化剂和配体见中间体II中的介绍。
5.中间体V的制备
采用常规的脱保护方式，在温和的条件下，脱除了保护剂，得到最终产品。脱除该保护基的方法，很多，诸如：三氟乙酸、盐酸等方法，考虑到产品结构中存在醚键而不稳定，所以采用了实施例中的方案，很好地脱除了BOC。
有关具体的实验数据参见后边的实施例：
附图说明：
图1、1H NMR测试
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明的具体内容。
实施例如下：
2-氯-8-三氟甲磺酸基喹啉(Ι)的合成
将化合物2-氯-8-羟基喹啉50g、DMF150ml、三氟甲磺酰氯53g、三乙胺25g加入到250ml三颈瓶中，搅拌均匀。控温在25～30℃反应20～30h。反应完全后，过滤析出的固体，滤饼用正己烷20ml×3洗涤洗涤，40℃鼓风干燥，所得类白色固体2-氯-8-三氟甲磺酸基苯并咪唑83.39g，收率95.78％。
2-氯-8(哌啶-4基)喹啉氨基甲酸叔丁酯(Ⅱ)的合成
向250ml三颈瓶中加入BINAP 0.2g、甲苯70ml，控温在20～25℃搅拌1h。再向瓶中加入2-氯-8-三氟甲磺酸基喹啉10g、哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯6.41g、碳酸钾7.8g,搅拌下将反应液加热至80℃～100℃，保持此温度反应20～30h。TLC检测，反应是否完全。反应完全，停止加热。降温至20～30℃，加入二氯乙烷50ml，加硅藻土过滤掉反应液中的固体，滤饼用乙酸乙酯150ml洗涤。，20～25℃搅拌8h。过滤掉溶液中析出的固体，滤液用5％磷酸氢二钠溶液2x50ml洗涤。再次将有机相浓缩至干，加入乙腈50ml，20～25℃搅拌析晶10～20h。过滤析出的固体，40℃鼓风干燥得到黄色固体10.69g，2-氯-8(哌啶-4-基)苯并咪唑氨基甲酸叔丁酯，收率92.3％。
5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-甲氧基)苯并咪唑(Ⅲ)的合成
将化合物3-甲基-3-氧杂环丁烷甲醇30.77g、THF140ml、金属钠6.95g加入到250ml三颈瓶中，搅拌下加热至66℃回流4h，冷却至55℃，然后加入5-羟基苯并咪唑40.4g，搅拌下加热回流,反应20～24h。
向反应瓶中加入乙酸乙酯100ml，在30～50℃搅拌0.5h溶解，然后降低至-5℃，滴加正己烷30ml，搅拌1h，抽滤得到浅黄色固体，40℃干燥至恒重，得到56.41克，收率85.8％。
(1-{2-[5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(IV)的合成
Ⅱ(50克)、Ⅲ(30.14克)、碳酸钾80g、DIPHOS 4.3g、甲苯700ml，加入到2L三颈瓶中，加入乙酸钯0.9g，搅拌均匀。搅拌下升温，控温在80～100℃反应24～30h。反应完成后，降温至55℃加入二氯乙烷700ml。搅拌10min，加硅藻土过滤反应液中的固体，滤饼用500ml二氯乙烷冲洗。将滤液浓缩至干，加入乙酸乙酯480ml,加热至回流，降温至20～25℃析晶10～20h。过滤析出的固体，50℃鼓风干燥，得到白色固体，得量70.51g，收率93.90％。
(1-{2-[5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-4-氨基哌啶(V)的合成
将化合物(1-{2-[5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯5g、乙醇钠2.8g、2-甲基四氢呋喃30ml和水0.08ml加入到100ml三颈瓶中，搅拌均匀。将该混合物加热至回流，并在回流下搅拌3～4h。
TLC检测，反应完全。停止加热，加入纯化水60ml，萃取分层。水相用乙酸乙酯2×20ml萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液20ml洗涤。减压浓缩有机相，向浓缩剩余物中加入30ml乙酸乙酯，在20～25℃搅拌析晶6h。过滤析出的固体，滤液减压浓缩至干。向剩余物中加入24ml乙酸乙酯，在20～25℃搅拌析晶10～12h。过滤析出的固体，干燥得白色固体产品，得量3.68g，收率90.3％。
1H NMR测试(详见附图)
(d6-DMSO):δ9.176(s,1H),δ8.88-8.91(d,1H,J＝8.7Hz),δ8.51-8.53(d,1H,J＝9.0Hz)，δ8.13-8.15(d,1H,J＝9.0Hz)，δ7.6(d,1H,J＝7.5Hz)，7.49(t,1H,J＝7.9Hz)7.39(d,1H,J＝2.4Hz)，7.29(d,1H,J＝7.6Hz)，7.19(dd,1H,J＝9.2hz,2.5Hz)4.56(d,2H,J＝5.6Hz),4.34(d,2H,J＝5.7Hz),4.14(s,2H),3.74(d,2H,J＝10.1Hz)，2.77(m,3H)，1.91(d,2H,J＝11.1Hz)，1.68(m,2H),1.41(s,3H)
前面已经详细了本发明，包括其优选的实施方案。但是，应当明白，考虑到本发明公开的内容，本领域技术人员可在下述权利要求书的范围内对本发明进行改变和/或改进，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种Crenolanib的制备方法，所述方法包括以下步骤：
步骤1：2-氯-8-三氟甲磺酸基喹啉的制备
Figure FDA0002379512700000011
步骤2：( 1-(2-氯喹啉-8基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure FDA0002379512700000012
步骤3，5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-甲氧基)苯并咪唑的制备
Figure FDA0002379512700000013
步骤4，1-{2-【5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基】-喹啉-8-基}-哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure FDA0002379512700000014
步骤5，1-{2-【5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基】-喹啉-8-基}-4-氨基哌啶的制备
Figure FDA0002379512700000021
2.一种中间体化合物：
Figure FDA0002379512700000022
3.一种中间体化合物：
Figure FDA0002379512700000023
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤如下：
步骤1：2-氯-8-三氟甲磺酸基喹啉的制备
2-氯-8-羟基喹啉和三氟甲磺酰氯反应，过滤干燥，得类白色固体2-氯-8-三氟甲磺酸基喹啉；
步骤2：( 1-(2-氯喹啉-8基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
BINAP，2-氯-8-三氟甲磺酸基喹啉、哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯混合搅拌下反应,过滤干燥得到黄色固体( 1-(2-氯喹啉-8基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯；
步骤3：5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-甲氧基)苯并咪唑的制备
3-甲基-3-氧杂环丁烷甲醇和5-羟基苯并咪唑反应得到浅黄色固体；
步骤4：1-{2-【5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基】-喹啉-8-基}-哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯的制备
步骤2和步骤3的产物，加入乙酸钯反应，过滤干燥，得到白色固体；
步骤5：1-{2-【5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基】-喹啉-8-基}-4-氨基哌啶的制备
将步骤4所得化合物进行脱保护反应，过滤干燥得白色固体。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤如下：
步骤1：2-氯-8-三氟甲磺酸基喹啉(Ι)的合成
将化合物2-氯-8-羟基喹啉、三氟甲磺酰氯在25～30℃反应20～30h，反应完全后，过滤析出的固体，干燥，得类白色固体；
步骤2：( 1-(2-氯喹啉-8基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(Ⅱ)的合成
BINAP甲苯搅拌均匀，加入2-氯-8-三氟甲磺酸基喹啉、哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯搅拌下将反应液加热至80℃～100℃，保持此温度反应20～30h，反应完全，经过后处理得到黄色固体( 1-(2-氯喹啉-8基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯；
步骤3：5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-甲氧基)苯并咪唑(Ⅲ)的合成
将化合物3-甲基-3-氧杂环丁烷甲醇和5-羟基苯并咪唑搅拌下加热回流反应20～24h，经过后处理得到浅黄色固体；
步骤4：1-{2-【5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基】-喹啉-8-基}-哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(IV)的合成
化合物Ⅱ，化合物Ⅲ中加入乙酸钯控温在80～100℃反应24～30h，反应完成后，经过后处理得到白色固体；
步骤5：1-{2-【5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基】-喹啉-8-基}-4-氨基哌啶(V)的合成
将化合物(1-{2-【5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基】-喹啉-8-基}-哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯、乙醇钠、2-甲基四氢呋喃和水加热至回流3～4h；反应完成后经过后处理，得白色固体产品。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤如下：
2-氯-8-三氟甲磺酸基喹啉(Ι)的合成
将化合物2-氯-8-羟基喹啉50g、DMF150ml、三氟甲磺酰氯53g、三乙胺25g加入到250ml三颈瓶中，搅拌均匀，控温在25～30℃反应20～30h，反应完全后，过滤析出的固体，滤饼用正己烷20ml×3洗涤，40℃鼓风干燥，得类白色固体；
( 1-(2-氯喹啉-8基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(Ⅱ)的合成
向250ml三颈瓶中加入BINAP 0.2g、甲苯70ml，控温在20～25℃搅拌1h，再向瓶中加入2-氯-8-三氟甲磺酸基苯并咪唑10g、哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯6.41g、碳酸钾7.8g,搅拌下将反应液加热至80℃～100℃，保持此温度反应20～30h，TLC检测，反应是否完全，反应完全，停止加热，降温至20～30℃，加入二氯乙烷50ml，加硅藻土过滤掉反应液中的固体，滤饼用乙酸乙酯150ml洗涤，20～25℃搅拌8h，过滤掉溶液中析出的固体，滤液用5％磷酸氢二钠溶液2x50ml洗涤，再次将有机相浓缩至干，加入乙腈50ml，20～25℃搅拌析晶10～20h，过滤析出的固体，40℃鼓风干燥得到黄色固体；
5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-甲氧基)苯并咪唑(Ⅲ)的合成
将化合物3-甲基-3-氧杂环丁烷甲醇30.77g、THF140ml、金属钠6.95g加入到250ml三颈瓶中，搅拌下加热至66℃回流4h，冷却至55℃，然后加入5-羟基苯并咪唑40.4g，搅拌下加热回流,反应20～24h，向反应瓶中加入乙酸乙酯100ml，在30～50℃搅拌0.5h溶解，然后降低至-5℃，滴加正己烷30ml，搅拌1h，抽滤得到浅黄色固体；
1-{2-[5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯的合成
Ⅱ(50克)、Ⅲ(30.14克)、碳酸钾80g、DIPHOS 4.3g、甲苯700ml，加入到2L三颈瓶中，加入乙酸钯0.9g，搅拌均匀，搅拌下升温，控温在80～100℃反应24～30h，反应完成后，降温至55℃加入二氯乙烷700ml，搅拌10min，加硅藻土过滤反应液中的固体，滤饼用500ml二氯乙烷冲洗，将滤液浓缩至干，加入乙酸乙酯480ml,加热至回流，降温至20～25℃析晶10～20h，过滤析出的固体，50℃鼓风干燥，得到白色固体；
1-{2-[5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-4-氨基哌啶的合成
将化合物(1-{2-[5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯5g、乙醇钠2.8g、2-甲基四氢呋喃30ml和水0.08ml加入到100ml三颈瓶中，搅拌均匀，将该混合物加热至回流，并在回流下搅拌3～4h，
TLC检测，反应完全，停止加热，加入纯化水60ml，萃取分层，水相用乙酸乙酯2×20ml萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液20ml洗涤，减压浓缩有机相，向浓缩剩余物中加入30ml乙酸乙酯，在20～25℃搅拌析晶6h，过滤析出的固体，滤液减压浓缩至干，向剩余物中加入24ml乙酸乙酯，在20～25℃搅拌析晶10～12h，过滤析出的固体，干燥得白色固体产品。
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