MXPA01007585A - Derivados biciclicos sustituidos utiles como agentes contra el cancer - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a compuestos de la fórmula 1, y a sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde A, X, R1, R3 y R4 son como se han definido anteriormente;la invención se refiere también a procedimientos de tratamiento del crecimiento anormal de las células en mamíferos, con la administración de los compuestos de fórmula 1, y a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de tales trasto que contienen los compuestos de fórmula 1 la invención se refiere también a procedimientos de preparación de los compuestos de fórmula 1.

Description

DERIVADOS BIC.CUCOS SUSTITUIDOS ÚTILES COMO AGENTES CONTRA EL CÁNCER ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a nuevos derivados bicíclicos que son útiles en el tratamiento del crecimiento anormal de las células, tal como el cáncer, en los mamíferos. Esta invención también se refiere a un procedimiento para usar tales compuestos en el tratamiento del crecimiento anormal de las células en mamíferos, especialmente en seres humanos, y a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos. Se sabe que una célula puede volverse cancerosa en virtud de la transformación de una parte de su ADN en un oncogén (es decir, un gen que, tras la activación, conduce a la formación de células tumorales malignas). Muchos oncogenes codifican proteínas que son tirosina quinasas aberrantes capaces de provocar la transformación celular. Por otra parte, la sobreexpresión de una tirosina quinasa normal proto-oncogénica también puede producir trastornos proliferativos, que algunas veces dan como resultado un fenotipo maligno. Las tirosina quinasas receptoras son enzimas que atraviesan la membrana celular y poseen un dominio de unión extracelular para factores del crecimiento tales como el factor del crecimiento epidérmico, un dominio transmembrana y una porción intracelular que funciona como quinasa para fosforilar restos de tirosoina específicos en proteínas y, por lo tanto, influir sobre la proliferación celular. Otras tirosina quinasas receptoras incluyen c-erbB-2, c-met, tie-2, PDGFr, FGFr y VEGFR. Se sabe que tales quinasas frecuentemente se expresan de forma aberrante en cánceres humanos comunes tales como el cáncer de mama, en cánceres gastrointestinales tales como el cáncer de colon, de recto o de estómago, en la leucemia y en el cáncer de ovarios, bronquial o pancreático. También se ha demostrado que el receptor del factor del crecimiento epidérmico (EGFR), que posee actividad tirosina quinasa, se muta y/o sobreexpresa en muchos cánceres humanos tales como los tumores de cerebro, de pulmón, de células escamosas, de vejiga, gástrico, de mama, de cabeza y garganta, esofágico, ginecológico y de tiroides. Por consiguiente, se ha reconocido que los inhibidores de las tirosina quinasas receptoras son útiles como inhibidores selectivos del crecimiento de células cancerígenas de mamíferos. Por ejemplo, la erbstatina, un inhibidor de tirosina quinasas, atenúa selectivamente el crecimiento, en ratones atímicos desnudos, de un carcinoma mamario humano trasplantado que expresa la tirosina quinasa receptora del factor del crecimiento epidérmico (EGFR), pero no tiene ningún efecto sobre el crecimiento de otros carcinomas que no expresan el receptores de EGF. Así pues, los compuestos de la presente invención, que son inhibidores selectivos de ciertas tirosina quinasas receptoras, son útiles en el tratamiento del crecimiento anormal de las células, en partícula, el cáncer, en los mamíferos. Además de las tirosina quinasas receptoras, los compuestos de la presente invención también pueden presentar actividad inhibidora contra una diversidad de tirosina quinasas no receptoras distintas (por ejemplo: Ick, src, abl) o quinasas de serina/treonina (por ejemplo: quinasas dependientes de ciclina). También se ha demostrado que otros diversos compuestos, tales como derivados de estireno, poseen propiedades inhibidoras de la tirosina quinasa. Más recientemente, cinco publicaciones de patentes europeas, particularmente los documentos EP 0 566 226 A1 (publicado el 20 de octubre de 1993), EP 0 602 851 A1 (publicado el 22 de junio de 1994), EP 0 635 507 A1 (publicado el 25 de enero de 1995), EP 0 635 498 A1 (publicado el 25 de enero de 1995) y EP 0 520 722 A1 (publicado el 30 de diciembre de 1992), se refieren a ciertos derivados bicíclicos, en particular derivados de quinazolina, como compuestos que poseen propiedades contra el cáncer que resultan de sus propiedades inhibidoras de la tirosina quinasa. Además, la solicitud de patente mundial WO 92/20642 (publicada el 26 de noviembre de 1992), se refiere a ciertos compuestos arílicos y heteroarílicos bis-mono y bicíclicos como inhibidores de la tirosina quinasa que son útiles en la inhibición de la proliferación anormal de las células. Las solicitudes de patente mundiales WO 96/16960 (publicadas el 6 de junio de 1996), WO 96/09294 (publicada el 6 de marzo de 1996), WO 97/30034 (publicada el 21 de agosto de 1997), WO 98/02434 (publicada el 22 de enero de 1998), WO 98/02437 (publicada el 22 de enero de 1998) y WO 98/02438 (publicada el 22 de enero de 1998), y EP 837063 también se refieren a derivados heteroaromáticos bicíclicos sustituidos tales como inhibidores de la tirosina quinasa que son útiles para el mismo fin. WO 96/28430 se refiere a derivados de fenilo trisustituidos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de fórmula 1 1 y a sales y solvatos farmacéuticos aceptables de los mismos, en la que: X es N o CH; A representa un anillo condensado de 5, 6 ó 7 miembros que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes y que se seleccionan entre -N(R1)-, O y S(O)j, en el que j es un número entero de 0 a 2, conteniendo el anillo condensado un total de 1 , 2 ó 3 dobles enlaces incluyendo el enlace del anillo de piridina o pirimidina con el cual está condensado, en el que el grupo R1 unido al nitrógeno está ausente si un doble enlace incluye el resto de nitrógeno opcional mencionado anteriormente -N(R1)-, con la condición de que el anillo condensado no forma parte de una purina y el anillo condensado no contiene dos átomos de O o S(O)j adyacentes, y en el que los átomos de carbono del resto A están opcíonalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R5; cada R1 y R2 es independientemente H o alquilo C?-C6; R3 es -(CR1R2)m-R8, en el que m es 0 ó 1 ; o R1 y R3 se toman conjuntamente para formar un grupo de fórmula en donde dicho grupo está opcionalmer-e sustituido con 1 a 3 grupos R5; R4 es -(CR1R2)m-C=C-(CR R2)tR9, -(CR1R2)m-C=C-(CR1R2)tR9,-C=NOR12 o -X1-R12, en los que m es un número entero de 0 a 3, t es un número entero de 0 a 5 y X1 es un grupo divalente derivado de azetidina, oxetano o un grupo carbocíclico C3-C ; o R4 es -(CR1R2)m-C=C-(CR1R2)kR13 o -(CR1R2)m-C=C-(CR1R2)kR13, en los que k es un número entero de 1 a 3 y m es un número entero de 0 a 3; o R4 es -(CR R2)tR9, en el que t es un número entero de 0 a 5 y el punto de unión a R9 es a través de un átomo de carbono del grupo R9; cada R5 se selecciona independientemente entre halo, hidroxi, -NR1R2, alquilo C-i-Cß, trifluorometilo, alcoxi C-i-Cß, trifluorometoxi, -C(O)R6, -CO2R6, -NR6C(O)R\ -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, -NR6C(O)NR7R1 y -NR6C(O)OR7; cada R6 y R7 se selecciona independientemente entre H, alquilo C?-C6, -(CR1R2)t(arilo C6-C?0) y -(CR R2)t(heterociclo de 4-10 miembros), en los que t es un número entero de 0 a 5, 1 ó 2 átomos de carbono del anillo del grupo heterocíclico están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=0), y los restos alquilo, arilo y heterocíclicos de los grupos R6 y R7 anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, -NR1R2, trifluorometilo, trifiuorometoxi, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, hidroxi y alcoxi C1-C6; R8 se selecciona independientemente entre -(CR1R2)t(arilo C6- C10) y -(CR1R2)t(heterociclo de 4 a 10 miembros); donde t es un número entero de 0 a 5, 1 ó 2 átomos de carbono del anillo de! grupo heterocíclico están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O) y cada uno de los grupos R8 anteriores está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R10; R9 es un anillo monocíclico no aromático, un anillo bicíclico condensado o de puente, o un anillo espirocíclico, contenido dicho anillo de 3 a 12 átomos de carbono, en el que de 0 a 3 átomos de carbono están opcionalmente reemplazados con un resto hetero seleccionado independientemente entre N, O, S(O)j, en el que j es un número entero de 0 a 2, y -NR12-, con la condición de que dos átomos de O, dos restos S(O)j, un átomo de O y un resto S(O)j, un átomo de N y un átomo de S, o un átomo de N y un átomo de O no estén unidos directamente entre sí dentro de dicho anillo, y en el que los átomos de carbono de dicho anillo están opcionalmente sustituidos con 1 a 2 grupos R11; cada R10 se selecciona independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometoxi, trifluorometilo, azido, hidroxi, alcoxi Ci-Cß, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(0)R7, -NR6C(O)NR1R7, -NR6C(O)OR7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR6OR7, -S02NR6R7, -S(O)j(alquilo Ci-Cß) en el que j es un número entero de 0 a 2, -(CR1R2)t(arilo C6-C?o), -(CR1R2)t( heterociclo de 4-10 miembros), -(CR1CR2)qC(O) (CR1R2)t(arilo C6-C?0), (CR1CR2)qC(O) (CR1CR2)t(heterociclo de 4-10 miembros), -(CR1CR2)tO(CR1R2)q(arilo C6-C?0), (CR1CR2)tO(CR1R2)q(heterociclo de 4-10 miembros), -(CR1CR2)qS(0)j (CR R2)t(arilo C6-C?o) y -(CR1CR2)qS(0)j(CR1R2)t(heterocicio de 4-10 miembros), en los que j es 0, 1 ó 2, cada uno de q y t es independientemente un número entero de 0 a 5, 1 ó 2 átomos de carbono del anillo de los restos heterocíclicos de los grupos R 0 anteriores están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=0), y los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heterociclo de los grupos R10 anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR6OR7, alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquiniJo C2-C6, -(CR1R2)t(arilo C6-C?0) y -(CR1R2)t(heterociclo de 4-10 miembros), en los que t es un número entero de 0 a 5; cada R11 se selecciona independientemente entre -R12, -OR1, -NR1R2, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)NR7R1, -NR6C(O)OR7 y -NR6SO2NR7R1, o R11 reemplaza a dos átomos de hidrógeno de un carbono para formar un grupo oxo (C=O); R 2 es R6, -C(O)R6 o -SO2R6, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7 o -CO2R6; R13 es -NR1R12 o -OR12; y en el que cualquiera de los sustituyentes mencionados anteriormente que comprende un grupo CH3 (metilo), CH2 (metileno) o CH (metino) que no está unido a un grupo halógeno, SO o SO2, o a un átomo de N, O o S, opcionalmente lleva sobre dicho grupo un sustituyente seleccionado de entre hidroxi, halo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y -NR1R2. En una modalidad específica de la presente invención, el resto A de los compuestos de fórmula 1 se selecciona entre llevando los restos A anteriores un grupo R4 como un sustituyente y llevando opcionalmente de 1 a 3 grupos R5 como sustituyentes. Otras modalidades específicas de los compuestos de fórmula 1 ¡ncluyen aquellos en los que A se selecciona entre llevando los restos A anteriores un grupo R4 como un sustituyente y llevando opcionalmente de 1 a 3 grupos R5 como sustituyentes. Otras modalidades específicas de los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que A se selecciona entre llevando los restos A anteriores un grupo R4 como un sustituyente y llevando opcionalmente de 1 a 3 grupos R5 como sustituyentes. Otras modalidades específicas de los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que A se selecciona entre H H llevando los restos A anteriores un grupo R como un sustituyente y llevando opcionalmente de 1 a 3 grupos R5 como sustituyentes. Otras modalidades específicas de los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que A llevando los restos A anteriores un grupo R4 como un sustituyente y llevando opcionalmente de 1 a 3 grupos R5 como sustituyentes. Otras modalidades específicas de los compuestos de fórmula 1 ¡ncluyen aquellos en los que R4 es -(CR R2)m-C=C-(CR1R2)tR9, en el que m es un número entero de 0 a 3 y t es un número entero de 0 a 5.

Otras modalidades específicas de los compuestos de fórmula 1 ¡ncluyen aquellos en los que R4 es -(CR1R2)m-C=C- (CR1R2)rR9 y m es un número entero de 0 a 3 y t es un número entero de 0 a 5. Otras modalidades específicas de los compuestos de fórmula 1 ¡ncluyen aquellos en los que R4 es -(CR R2)m-C=C-(CR1R2)k-R13 o -(CR1R2)m-(CR1R2) ?R13, en los que m es un número de 0 a 3 y k es un número entero de 1 a 3. Otras modalidades específicas de los compuestos de la fórmula 1 incluyen aquellos en los que R4 es - C=NOR12 o -X1-R12, en el que X1 es un grupo divalente derivado de azetidina, oxetano o un grupo carbocíclico C3-C4; o R4 es -(CR1R2)tR9, donde el punto de unión a R9 es a través de un átomo de carbono de R9. Otras modalidades específicas de los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que R8 se selecciona entre -(CR1R2)t(fenilo), -(CR1R2Mp¡ridilo), - (CR1R2)t(pirimidinilo), -(CR1R2)t(indolilo), (CR1R2)t(indazolilo) y -(CR1R2)t(benzo¡midazolilo), en los que t es un número entero de 0 a 5 y cada uno de ios grupos R8 anteriores está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos de R10. Otras modalidades específicas de los compuestos de fórmula 1 ¡ncluyen aquellos en los que R9 es un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros que tiene de 1 a 3 restos como se indica en la fórmula 1 anterior y en los que dicho R9 está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos R11.

Los compuestos preferidos ¡ncluyen los seleccionados de entre el grupo compuesto por: 3-[4-(1-bencenosulfonil-1 H-indol-5-ilamino)-quinazolin-6-¡l]-alil éster del ácido acético; (1 -bencenosulfonil-1 H-mdol-5-¡l)-{6-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-prop-1-inil]-quinazolin-4-il}-amina; (1 -bencenosulfonil-1 H-indol-5-il)-[6-(3-pirrolidin-1 -il-prop-1 -inil)-quinazolin-4-il]-amina; 4-[4-(1-bencenosulfonil-1H-indol-5-ilamino)-quinazolin-6-iletin¡l]-piperidin-4-ol; (1-bencenosulfonil-1H-indol-5-il)-(6-piperidin-4-iletinil-quinazolin-4-il)-amina; [6-(4-amino-tetrahidro-piran-4-iletinil)-quinazolin-4-il]-(1-bencenosulfonil-1H-indol-5-il)-amina; 1 -metil-4-{4-[3-metil-4-(piridin-2-ilometoxi)-fenilamino]quinazolin- 6-¡letinil}-piperidin-4-ol; 1-[4-(1-bencenosulfonil-1H-indol-5-ilamino)-quinazolin-6-il]-4-metil-pent-1-in-3-ol; 4-{4-[4-(1-fenil-etox¡)-fenilamino]-quinazolin-6-iletinil}-tetrahidro-piran-4-ol; 1 -[4-(1 -bencenosulfonil-1 H-indol-5-ilamino)-quinazolin-6-il]-4,4-dimetil-pent-1-in-3-ol; 4,4-dimetil-1-{4-[4-(1-fenil-etoxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-pent-1-in-3-ol; 3-{4-[1-(propano-2-sulfonil)-1H-indol-5-ilamino]-quinazolin-6-iletinil} -pipepdin-3-ol; 1-metil-3-[4-(4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-iletinil]-piperidin-3-ol; 3-[4-{3-metil-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-iletinil]-piperidin-3-ol; 3-[4-(3-cloro-4-fenoxi-fenilamino)qu¡nazolin-6-¡I]-1-pirrolidin-2-il-prop-2-in-1-ol; 5-[4-(1 -bencil-1 H-indazol-5-ilamino)-quinazolin-6-iletinil]-4,4-dimetil-oxazolidin-2-ona; 4-amino-1-[4-{3-cloro-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-pent-1-in-3-ol; 4-amino-1 -[4-{3-cloro-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-4-metil-pent-1-in-3-ol; 3-{ 2-[4-(3-metil-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]etil } -piperidin-3-ol; y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores. De acuerdo con la presente invención, los compuestos más preferidos incluyen los seleccionados entre el grupo compuesto por: (+) - (3-Metil-4-fenoxi-fen¡l)-(6-piperidin-3(R)-iletinil-quinazolin-4-il)-amina; (-) - (3-Metil-4-fenoxi-fenil)-(6-piperid¡n-3(S)-iletinil-quinazolin-4-il) -amina; Metilamida del ácido 3-(S)-[4-(3-metil-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-iletinil]-piperidina-1-carboxílico; Metilamina del ácido 3-(S)-[4-(3-metoxi-4-fenoxi-fenilamino)-quínazolin-6-¡letinil]-piperid¡na-1-carboxílico; (3-Metil-4-fenoxi-fenil)-(6-pirrolidin-3-¡letin¡l-quinazolin-4-il)-amina; 3-[4-(5-Metil-6-fenoxi-piridin-3-ilam¡no)-qu¡nazolin-6-ilétinil]-piperidin-3-ol; (-)-3-[4-(3-Metil-4-fenoxi-fenílamino)-qu¡nazolin-6-¡letinil]-piperidin-3-ol; (+)-3-[4-(3-Metil-4-fenoxi-fen¡lamino)-quinazolin-6-¡letin¡l]-piperidin-3-ol; 4-[4-(3-Metil-4-fenoxi-fenilam¡no)-quinazolin-6-iletinil]-tetrahidro-piran-4-ol; {6-[1-(2-Metoxi-etil)-piperidin-3-iletinil]-quinazolin-4-il}-(3-metil-4-fenoxi-fenil)-amina; [4-(2-Fluoruro-fenox¡)-3-metil-fenil]-(6-piperid¡n-3-iletinil-quinazolin-4-il)-amina; [4-(3-Fluoruro-fenoxi)-3-metil-fenil]-(6-piperidin-3-¡let¡nil-quinazolin-4-il)-amina; (6-Azetedin-3-iletinil-quinazolin-4-il)-(3-metil-4-fenoxi-fenil)-amina; 3-{4-[4-(2-Fluoruro-fenoxi)-3-metil-fenilamino]-quinazolin-6-iletinil}-p¡peridin-3-ol; 3-{4-[4-(3-Fluoruro-fenox¡)-3-metil-fenilamino]-quinazol¡n-6-iletinil } -piperidin-3-ol ; 4-[4-(3-Metil-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-iletinil]-piperidin-4-ol; (3-cloro-4-fenoxi-fenil)-(6-piperidin-3-iletinil-qu¡nazolin-4-il)-amina; 3-[4-(3-Metil-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-iletinil]-8-aza-biciclo[3.2.1 ]octan-3-ol ; (3-cloro-4-fenox¡-fenil)-(6-piper¡din-4-iletinil-quinazol¡n-4-il)-amina; 3-[4-(3-Metil-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-iletinil]-pirrolidin-3-ol; 3-[4-(3-Met¡l-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-7-iletinil]-piperidin-3-ol; y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores. Otros compuestos preferidos ¡ncluyen los seleccionados entre el grupo compuesto por: N-{3-[4-(3-Cloro-4-fenox¡-fenilamino)-quinazolin-6-il]-prop-2-inil}-acetamida; N-{3-[4-(3-Metil-4-fenoxi-fen¡lamino)-quinazolin-6-il]-prop-2-inil}-acetamida; (3-{3-[4-(3-Metil-4-fenoxi-fenilamino)-qu¡nazolin-6-il]prop-2-in¡l}- 3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)metanol; Metilamida del ácido 4-{3-[4-(3-metoxi-4-fenoxi-fen¡lamino)-quinazolin-6-¡l]prop-2-inil}-piperazina-1 -carboxílico; {6-[3-(1 ,1-Dioxo-1-tiomorfolin-4-il)-prop-1-¡nil]-quinazoIin-4-il}-(3-metil-4-fenoxi-fenil)-amina; 1-{3-[4-(3-Metil-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]prop-2-¡nil}-piperidin-4-ol; N-{1-Metil-3-[4-(3-Metil-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]prop-2-inil}-acetamida; N-{3-[4-(3-Cloro-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-1-metil-prop-2-inil}-acetamida; N-{ 1-1 -Dimetil-3-[4-(3-Metil-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]prop-2-in¡l}-acetamida; 4-[4-(1-Bencenosulfonil-1H-indol-5-ilamino)-quinazolin-6-iletinil]-1-metil-piperidin-4-ol; 3-[4-(1-Bencenosulfonil-1H-indol-5-ilamino)-quinazolin-6-iletinil]-piperidin-3-ol; 3-[4-(3-Bromo-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-¡letinil]-piperidin- 3-ol; 3-[4-(4-Bencenosulfonil-3-metil-femilamino)-qu¡nazolin-6-ilet¡nil]-piperidin-3-ol; 3-[4-(4-Ciclohexiloxi-3-metil-fenilamino)-quinazolin-6-¡letinil]-piperidin-3-ol; 2-Metil-4-[4-(3-met¡l-4-fenoxl-fenilamino)-qu¡nazolin-6-¡l]-but-3-¡n- 2-ol; 2-Amino-4-[4-(3-metil-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-but-3-in-2-ol; 3-[4-(3-Metil-4-fenilsulfanil-fen¡lamino)-quinazolin-6-iletinil]-piperidin-3-ol; y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores. Otros compuestos preferidos de la presente invención incluyen los seleccionados entre el grupo compuesto por: 3-[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazol¡n-6-iletin¡l]-piperidin-3-ol; 3-[4-(3-Etinil-fenilamino)-qu¡nazolin-6-iletin¡l]-piperidin-3-ol; (3-Metil-4-fenoxi-fenil)-[6-(1-metil-p¡peridin-3-iletinil)-qu¡nazolin-4-il]-amina; (3-Metil-4-fenoxi-fenil)-[6-(2-piperidin-3-il-etil)-quinazolin-4-il]-amina; 3-{2-[4-(3-Metil-4-fenoxi-fenilam¡no)-quinazolin-6-il]etil}-p¡peridin- 3-ol; 3-[4-(4-fenoxi-fenilamino)-quinazol¡n-6-¡letinil]-piperidin-3-ol; Bencilamida del ácido 3-oxo-5-(4-pirrolidin-1-¡l-butil)-1 ,2,3,5-tetrahidro-benzo[4,5]¡midazo[1 ,2-a]piridina-4-carboxílico; y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores. Esta invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento del crecimiento anormal de las células en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula 1 , según se ha definido anteriormente, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que sea eficaz en el tratamiento del crecimiento anormal de las células. En una modalidad de este procedimiento, el crecimiento anormal de las células es el cáncer, incluyendo, pero sin limitación, cáncer de pulmón, cáncer de hueso, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza o garganta, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer uterino, cáncer de ovarios, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer uterino, carcinoma de las trompas de falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cérvix, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, Enfermedad de Hodgkin, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de la vejiga, cáncer de riñon o uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasias del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores de la médula espinal, glioma del tronco encefálico, adenoma de la pituitaria o una combinación de uno o más de los cánceres anteriores. En otra modalidad de dichos procedimientos, dicho crecimiento anormal de las células es una enfermedad proliferativa benigna que incluye, pero sin limitación, psoriasis, hipertrofia prostática benigna o restinosis. Esta invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento del crecimiento anormal de las células en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula 1 , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que sea eficaz en el tratamiento del crecimiento anormal de las células, en combinación con un agente antitumoral seleccionado entre el grupo compuesto por inhibidores de la mitosis, agentes alquilantes, anti-metabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de factores del crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos, citotóxicos, antihormonas y antiandrógenos. Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento del crecimiento anormal de las células en un mamífero, ¡ncluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula 1 , según se ha definido anteriormente, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que sea eficaz en el tratamiento del crecimiento anormal de las células, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una modalidad de dicha composición, dicho crecimiento anormal de las células es el cáncer, ¡ncluyendo, pero sin limitación, cáncer de pulmón, cáncer de hueso, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza o garganta, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer uterino, cáncer de ovarios, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer uterino, carcinoma de las trompas de .falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cérvix, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, Enfermedad de Hodgkin, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de la vejiga, cáncer de riñon o uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasias del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores de la médula espinal, glioma del tallo encefálico, adenoma de la pituitaria o una combinación de uno o más de los cánceres anteriores. En otra modalidad de dicha composición farmacéutica, dicho crecimiento anormal de las células es una enfermedad proliferativa benigna que incluye, pero sin limitación, psoriasis, hipertrofia prostática benigna o restinosis.

La invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento del crecimiento anormal de las células en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula 1 , según se ha definido anteriormente, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que sea eficaz en el tratamiento del crecimiento anormal de las células, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable y un agente antitumoral seleccionado entre el grupo compuesto por inhibidores de la mitosis, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de factores del crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, antihormonas y antiandrógenos. La invención también se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula 1 y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que A, X, R1, R4 y R3 son como se han definido anteriormente, que comprende (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 11 ó 2 con un compuesto de fórmula 3 11 En las que z es un grupo saliente y A, X, R1, R4 y R3 son como se han definido anteriormente, o (b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 7 con un compuesto de fórmula 3 en las que X, R1, A, R1 y R3 son como se han definido anteriormente y Z1 es un grupo activador, para proporcionar un intermedio de fórmula 5 en la que Z1, X, R1, A y R3 son como se han definido anteriormente y Z1 se convierte en un grupo R4. "Crecimiento anormal de las células", como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, se refiere al crecimiento de las células que es independiente de los mecanismos reguladores normales (por ejemplo, la pérdida de la inhibición por contacto). Esto incluye el crecimiento anormal de: (1) células tumorales (tumores) que proliferan mediante la expresión de una tirosina quinasa mutada o la sobreexpresión de una tirosina quinasa receptora; (2) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que se produce la activación de tirosina quinasas aberrantes; (4) cualquier tumor que prolifera por tirosina quinasas receptoras; (5) cualquier tumor que prolifera por la activación aberrante de serina/treonina quinasa; y (6) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que se produce la activación aberrante de serina/treonina quinasas. El término "tratar", según se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, significa la inversión, alivio, inhibición del progreso o prevención del trastorno o afección al que se aplica tal término, o de uno o más síntomas del trastorno o afección. El término "tratamiento", según se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, se refiere al acto de tratar, según se acaba de definir "tratar". El término "halo", según se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, significa flúor, cloro, bromo o yodo. Los grupos halo preferidos son flúor, cloro y bromo. El término "alquilo" según se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, incluye radicales hidrocarbonados monovalentes saturados que tienen restos lineales, ramificados o cíclicos (incluyendo restos bicícllcos condensados y en puente y espirocíclicos), o una combinación de los restos anteriores. Para que un grupo alquilo tenga restos cíclicos, el grupo tiene que tener al menos tres átomos de carbono. El término "alquenilo", según se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, incluye restos alquilo que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono, en los que alquilo es como se ha definido anteriormente, y que incluyen isómeros E y Z de dicho resto alquenilo. El término "alquinilo", según se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, incluye restos alquilo que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono, en los que alquilo es como se ha definido anteriormente. El término "alcoxi", según se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, incluye grupos O-alquilo en los que alquilo es como se ha definido anteriormente. El término "arilo", según se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático por la eliminación de un hidrógeno, tal como fenilo o naftilo. El término "heterociclo de 4 a 10 miembros", según se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, incluye grupos heterocíclicos aromáticos y no aromáticos que contienen de uno a cuatro heteroátomos, cada uno seleccionado entre O, S y N, donde cada grupo heterocíclico tiene de 4 a 10 átomos en su sistema de anillo, y con la condición de que el anillo de dicho grupo no contenga dos átomos de O o S adyacentes. Los grupos heterocíclicos no aromáticos incluyen grupos que tienen sólo 4 átomos en su sistema de anillo, pero los grupos heterocíclicos aromáticos tienen que tener al menos 5 átomos en su sistema de anillo. Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillo benzo-condensados. Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 4 miembros es azetidinilo (derivado de azetidina). Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 5 miembros es tiazolilo y un ejemplo de un grupo heterocíclico de 10 miembros es quinolinilo. Son ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietaniio, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1 ,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, azabicilo[2.2.2]hexanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo. Son ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolllo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, ¡sotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, cinoilnilo, ¡ndazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolllo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo. Los grupos anteriores, cuando proceden de los grupos indicados átomo de carbono si es un anillo monocíclico, y puede estar unido a través de un átomo de carbono o a través de un nitrógeno si es un anillo bicíclico. Ciertos compuestos de fórmula 1 pueden tener centros asimétricos y, por lo tanto, existir en diferentes formas enantioméricas. Todos los isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos de fórmula 1 , y las mezclas de los mismos, se consideran dentro del alcance de la invención. Con respecto a los compuestos de fórmula 1 , la invención incluye el uso de un racemato, una o más formas enantioméricas, una o más formas diastereoméricas o mezclas de las mismas. Los compuestos de fórmula 1 también pueden existir como tautómeros. La invención se refiere al uso de todos tales tautómeros y mezclas de los mismos. La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los mencionados en la fórmula 1 , excepto por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de Isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 8F, y 36CI respectivamente. Los compuestos de la presente invención, profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos, que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos, están dentro del alcance de esta invención. Ciertos anteriormente, pueden estar unidos a C o unidos a N cuando esto es posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-1-ilo (unido a N) o pirrol-3-ilo (unido a C). Además, un grupo derivado de imidazol puede ser ¡midazol-1-ilo (unido a N) o imidazol-3-ilo (unido a C). Un ejemplo de un grupo heterocíclico en el que 2 átomos de carbono del anillo están sustituidos con restos oxo (=o) es 1 ,1-dioxo-tiomorfolinilo. La frase "sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)", según se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, incluye sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos de fórmula 1. Los compuestos de fórmula 1 que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia diversidad de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que pueden usarse para preparar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de tales compuestos básicos de fórmula 1 , son los que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato calcico, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisliato, estolato, esilato, etilsuccinato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilrresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, oleato, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo, aquellos en los que se han incorporado isótopos radioactivos tales como 3H y 14C, son útiles ensayos de distribución de fármacos y/o substratos en los tejidos. Los isótopos tritiados, es decir, 3H, y de carbono 14, es decir, 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y su detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor semivida in vivo o la necesidad de dosis menores y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula 1 de esta invención y los profármacos de los mismos generalmente pueden prepararse realizando los procedimientos descritos en los esquemas y/o ejemplos y preparaciones mostrados más adelante, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente ya disponible.

ESQUEMA 1 salicilato, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiodode y valerato. Como un solo compuesto de la presente invención puede incluir más de un resto ácido o básico, los compuestos de la presente invención pueden incluir mono, di o frísales en un solo compuesto. Los compuestos de la presente invención que son de naturaleza acida son capaces de formar sales de bases con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de tales sales incluyen las sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos y, particularmente, las sales de calcio, magnesio, sodio y potasio de los compuestos de la presente invención. En los compuestos de fórmula 1 en la que se usan términos tales como (CR1R2)q o (CR1R2)t, R1 y R2 pueden variar con cada repetición de q o t por encima de 1. Por ejemplo, cuando q o t es 2, los términos (CR1R2)q o (CR1R2)t pueden equivaler a -CH2CH2- o -CH(CH3)C(CH2CH3)(CH2CH2CH3)-, o cualquier número de restos similares dentro del alcance de las definiciones de R1 y R2. Además, como se ha indicado anteriormente, todos los sustituyentes que comprenden un grupo CH3 (metilo), CH2 (metileno) o CH (metino) que no está unido a un halógeno, un grupo SO o SO2, o un átomo de N, O o S, lleva opcionalmente sobre dicho grupo un sustituyente seleccionado entre hidroxi, alcoxi C1-C4, y -NR1R2. En los compuestos anteriores de fórmula 1 , en la que R4 es -(CR1R2)t-CR1R11R12, el grupo R12 está unido preferiblemente a través de un ESQUEMA 2 11 2.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los procedimientos sintéticos generales a los que puede hacerse referencia para preparar los compuestos de la presente invención se proporcionan en la patente de E.U.A. 5,747,498 (expedida el 5 de mayo de 1998), en la solicitud de patente de E.U.A. con el número de serie 08/953078 (presentada el 17 de octubre de 1997), en los documentos WO 98/02434 (publicado el 22 de enero de 1998), WO 98/02438 (publicado el 22 de enero de 1998), WO 94/40142 (publicado el 19 de diciembre de 1996), WO 96/09294 (publicado el 6 de marzo de 1996), WO 97/03069 (publicado el 30 de enero de 1997), WO 95/19774 (publicado el 27 de julio de 1995) y WO 97/13771 (publicado el 17 de julio de abril de 1997). Las patentes y solicitudes de patente anteriores se incorporan aquí por referencia en su totalidad. Ciertos materiales de partida pueden prepararse de acuerdo con procedimientos familiares para los especialistas en la técnica y pueden realizarse ciertas modificaciones de síntesis de acuerdo con procedimientos familiares para los especialistas en la técnica. En Stevenson, T.M., Karmierczak, F., Leonard, N. J., J. Org. Chem. 1986, 51 , 5, p. 616, se proporciona un procedimiento convencional para preparar 6-yodoquinazolinona. En Miyaura, N., Yanagi, T., Suzuki, a. Syn. Comm. 1981 , 11 , 7, p. 513, se describen acoplamientos de ácido borónico catalizados por paladio. En Heck y col. Organic Reactions, 1982, 27, 345 o Cabri y col. en Acc. Chem. Res. 1995, 28, 2, se describen acoplamientos de Heck catalizados con paladio. Como ejemplos del acoplamiento catalizado por paiadio de alquinos terminales a haluros de arilo véase: Castro y col. J. Org. Chem. 1963, 28, 3136 o Sonogashira y col., Synthesis, 1977, 777. Para la formación de reactivos de alquilo y cicloalquilcinc, los especialistas en la técnica pueden referirse a Rieke, R.D., Hanson, M.V., Brown, J.D., Niu, Q. J., J. Org. Chem., 1996, 61 , 8, p. 2726. La química del azetidinil cinc puede realizarse usando procedimientos encontrados en Billotte, S. Synlett, 1998, 379. La síntesis de alquinos terminales puede realizarse usando aldehidos apropiadamente sustituidos/protegidos como se describe en: Colvin, E. W. J. y col. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1977, 869; Gilbert, J. C. y col. J. Org. Chem., 47, 10, 1982; Hauske, J. R. y col. Tet. Lett., 33, 26, 1992, 3715; Ohira, S. y col., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 9, 1992, 721 ; Trost. B. M. J. Amer. Chem. Soc, 119, 4, 1997, 698; o Marshall, J. A. y col J. Org. Chem., 62, 13, 1997, 4313. Como alternativa, los alquinos terminales pueden prepararse por un procedimiento de dos etapas. En primer lugar, puede usarse la adición del anión de litio de TMS (trimetilsilil) acetileno a una cetona o aldehido apropiadamente sustituido/protegido con en: Nakatani, K. y col. Tetrahedron, 49, 9, 1901. Después puede usarse la posterior desprotección mediante una base para aislar el alquino terminal intermedio como en Malacria, M.; Tetrahedron, 33, 1977, 2813; o White, J. D. y col., Tet. Lett, 31, 1, 1990, 59. La preparación de arilaminas tales como fenoxianilinas, benciloxianilinas, fenilsulfonilindoles, bencilindoles o bencilindazoles puede realizarse por reducción de los correspondientes intermedios nitro. La reducción de los grupos nitro aromáticos puede realizarse por los procedimientos indicados en Brown, R. K., Nelson, N. A. J. Org. Chem. 1954, p. 5149; Yuste. R., Saldana, M, Walls, F., Tet. Lett. 1982, 23, 2, p. 147; o en el documento WO 96/09294, mencionado anteriormente. Los N1-fenilsulfonilindoles/indazoles nitro-sustituidos pueden prepararse por los procedimientos encontrados en Sundberg, R. J., Bloom, J. D. J. Org. Chem. 1980, 45, 17, p. 3382; Ottoni, O. y col. Tetrahedron, 1998, 54, 13915; o Boger, Dale L. y col; J. Org. Chem. 55, 4, 1990, 1379. Los nitro N1-bencilindoles/indazoles sustituidos pueden prepararse por procedimientos encontrados en Makosza, M.; Owczarczyk, Z.; J. Org. Chem., 54, 21 , 1989, 5094; Adebayo, Adelaide T.O.M. y col., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 , 1989, 1415; o en el documento WO 98/02434, mencionado anteriormente. Los intermedios de benciloxi-nitrobenceno pueden prepararse por procedimientos encontrados en el documento WO 98/02434, mencionado anteriormente. Como alternativa, los derivados de arilmetoxi o ariloxi nitrobenceno pueden prepararse a partir de precursores de halo nitrobenceno por desplazamiento nucleófilo del haluro con un alcohol apropiado como se describe en Dinsmore, C. J. y col., Bioorg. Med. Chem. Lett, 7, 10, 1997, 1345; Loupy, A. y col., Synth. Commun., 20, 18, 1990, 2855; o Brunelle, D. J., Tet. Lett, 25, 32, 1984, 3383. Los materiales de partida, cuya síntesis no se ha descrito específicamente antes, están disponibles en el mercado o pueden prepararse usando procedimientos bien conocidos para los especialistas en la técnica.

En cada una de las reacciones discutidas o ilustradas en los Esquemas anteriores, la presión no es crítica a menos que se indique otra cosa. Generalmente son aceptables presiones de aproximadamente 0.5 atmósferas a aproximadamente 5 atmósferas, y se prefiere la presión ambiental, es decir, de aproximadamente 1 atmósfera, por motivos de conveniencia. Cuando el compuesto de fórmula HNR1R3 es un resto indol o indolina opcionalmente sustituido, tales compuestos pueden prepararse de acuerdo con uno o más procedimientos conocidos para los especialistas en la técnica. Tales procedimientos se describen en la publicación de la solicitud de patente internacional PCT número WO 95/23141 y en W.C. Sumpter y F.M. Miller, "Heterocyclic Compounds with índole and Carbazole Systems", en el volumen 8 de "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", Interscience Publishers Inc., Nueva York (1954). Cuando sea apropiado, pueden incluirse sustituyentes opcionales antes o después de la etapa de acoplamiento en el Esquema 1. Antes de la etapa de acoplamiento, los radicales amino primarios y secundarios (distintos de los de dicha amina de fórmula HNR1R3) preferiblemente se protegen usando un grupo protector de nitrógeno conocido para los especialistas en la técnica. Tales grupos protectores y su uso se describen en T.W. Greene y P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Segunda Edición, John Wiley & Sons, Nueva York, 1991. Haciendo referencia al Esquema 1 anterior, el compuesto de fórmula 1 puede prepararse mediante el acoplamiento del compuesto de fórmula 2, en la que X, A y R4 son como se han definido anteriormente y Z es un grupo saliente, tal como un derivado de fenoxi sustituido (tales sustituyentes pueden incluir halo, ciano, nitro y/o grupos alquilo d-Cß) o cloro, con una amina de fórmula 3, en la que R1 y R3 son como se han definido anteriormente, en un disolvente anhidro, en particular un disolvente seleccionado entre DMF (N, N-dimetilformamida), DME (etilenglicol dimetil éter), DCE (dicloroetano), f-butanol y fenol, o una mezcla de los disolventes anteriores, a una temperatura dentro del intervalo de aproximadamente 50 a 150°C, durante el período que varía de 1 hora a 48 horas. El compuesto de fórmula 3 puede prepararse por procedimientos conocidos para los especialistas en la técnica, tales como reducción de nitrilos, reducción de iminas o enaminas, reducción de oximas, amidas primarias y secundarias, reducción de un grupo nitro o aminación reductora de R1NH2 y R3CH(O) o R3NH2 y R1CH(O). El compuesto de fórmula 2 puede prepararse mediante el tratamiento de un compuesto de fórmula 4, al que se hace referencia en el Esquema 2, en el que Z es un grupo activador, tal como bromo, yodo, -N2 u -OTF (que es -OSO2CF3), o el precursor de un grupo activador tal como NO2, NH2 u OH, con una molécula de acoplamiento, tal como un alquino terminal, alqueno terminal, haluro de vinilo, vinil estannano, vinil borano, alquil borano o un reactivo de alquil o alquenil cinc. Como alternativa, los compuestos de fórmula 1 pueden prepararse de acuerdo con la síntesis indicada en el Esquema 2. En el esquema 2, un compuesto de fórmula 8 en la que X es NH puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula 9 en la que A y Z1 son como se han definido anteriormente y Z3 es NH2, alcoxi C?-C6 u OH, de acuerdo con uno o más procedimientos descritos en el documento WO 95/19774, mencionado anteriormente, y un compuesto de fórmula 8 en la que X es CH, puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula 10, en la que A y Z1 son como se han definido anteriormente, de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento WO 95/19774, al que se ha hecho referencia anteriormente. El compuesto de fórmula 8 puede convertirse en el compuesto de fórmula 7 mediante el tratamiento del compuesto de partida con un agente de cloración, tal como POCI3, o CIC(O)C(O)C1/DMF, en un disolvente halogenado, a una temperatura que varía de aproximadamente 60°C a 150°C, durante un período que varía de aproximadamente 2 a 24 horas. El compuesto de fórmula 7 puede convertirse en el compuesto de fórmula 6 en el que Z es un derivado de fenoxi sustituido, mediante el tratamiento del compuesto de partida con un fenóxido de metal apropiado, tal como fenolato sódico, en un disolvente, tal como DMF o fenol, a una temperatura que varía de aproximadamente 0°C a 100°C, durante un período que varía de aproximadamente 2 a 24 horas. El compuesto de fórmula 6 puede hacerse reaccionar con una molécula de acoplamiento tal como un alquino terminal, alqueno terminal, haluro de vinilo, vinil estannano, vinilborano, alquil borano o un reactivo de alquil o alquenil cinc, para proporcionar un compuesto de la fórmula 2. El compuesto de fórmula 2 después puede transformarse en un compuesto de fórmula 1 mediante el acoplamiento con una amina de fórmula 3. Como alternativa, el compuesto de fórmula 1 puede preparase mediante la reacción de un alquilo terminal, alqueno terminal, haluro de vinilo, vinil estannano, vinilborano, alquil borano o un reactivo de alquil o alquenil cinc, con un compuesto de fórmula 7 para proporcionar un intermedio de fórmula 11. Posteriormente, el intermedio 11 puede acoplarse con una amina de fórmula 3 para proporcionar el compuesto de fórmula 1. Otro procedimiento alternativo para la síntesis de los derivados de fórmula 1 implica el acoplamiento de cloroquinazolina 7 con una amina 3, seguido por el posterior acoplamiento del intermedio 5 con un alquilo terminal, alqueno terminal, haluro de vinilo, vinil estannano, vinilborano, alquil borano o un reactivo de alquil o alquenil cinc. Los compuesto de la presente invención pueden tener átomos de carbono asimétricos. Las mezclas diastereoméricas pueden separarse en sus diastereómeros individuales basándose en sus diferencias físico químicas por procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica, por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden separarse mediante la conversión de las mezclas enantioméricas en una mezcla diastereomérica haciéndolas reaccionar con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, alcohol), separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo, mediante hidrólisis) los diastereómeros individuales en los correspondientes enantiómeros puros. Todos tales isómeros, ¡ncluyendo las mezclas diastereoméricas y los enantiómeros puros, se consideran parte de la invención.

Los compuestos de fórmula 1 que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia diversidad de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales tienen que ser farmacéuticamente aceptables para la administración a los animales, a menudo es deseable en la práctica aislar inicialmente el compuesto de fórmula 1 a partir de la mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente inaceptable, después simplemente convertir esta última de nuevo en el compuesto base libre mediante el tratamiento con un reactivo alcalino, y posteriormente convertir la última base libre en una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente mediante el tratamiento del compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido, en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado tal como metanol o etanol. Tras la evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene fácilmente la sal sólida deseada. La sal de ácido deseada también puede precipitarse en una solución de la base libre en un disolvente orgánico, mediante la adición a la solución de un ácido mineral u orgánico apropiado. Los compuestos de fórmula 1 que son de naturaleza acida son capaces de formar sales de bases con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de tales sales ¡ncluyen las sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos y, particularmente, las sales de sodio y potasio. Todas estas sales se preparan por técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales de bases farmacéuticamente aceptable de esta invención son las que forman sales de bases no tóxicas con los compuestos ácidos de fórmula 1. Tales sales de bases no tóxicas incluyen las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio, magnesio, etc. Estas sales pueden prepararse fácilmente mediante el tratamiento de los correspondientes compuestos ácidos con una solución acuosa que contiene los cationes farmacológicamente aceptables deseados, y posteriormente la evaporación de la solución resultante a sequedad, preferiblemente a presión reducida. Como alternativa, también pueden prepararse mezclando soluciones alcanólicas inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado conjuntamente, y después evaporando la solución resultante a sequedad de la misma forma que se ha indicado anteriormente. En cualquier caso, preferiblemente se emplean cantidades estequiométricas de reactivos con el fin de asegurar que se completa la reacción y que se obtienen rendimientos máximos del producto final deseado. Como un solo compuesto de la presente invención puede incluir más de un resto ácido o básico, los compuestos de la presente invención pueden incluir mono, di o tri-sales en un solo compuesto. Los compuestos de la presente invención son potentes inhibidores de la familia erbB de proteínas tirosina quinasas oncogénicas y proto-oncogénicas, tales como el receptor del factor del crecimiento epidérmico (EGFR), erbB2, HER3 o HER4 y, por lo tanto, están adaptados al uso terapéutico como agentes antiproliferativos (por ejemplo, contra el cáncer) en mamíferos, particularmente en los seres humanos. En particular, los compuestos de la presente invención son útiles en la prevención y tratamiento de una diversidad de trastornos hiperproliferativos humanos tales como tumores malignos y benignos del hígado, de riñon, de vejiga, de mama, gástrico, de ovarios, colorrectal, de próstata, pancreático, de pulmón, vulval, de tiroides, carcinomas hepáticos, sarcomas, glioblastomas, de cabeza y garganta, y otras afecciones hiperplásicas tales como hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, psoriasis) e hiperplasia benigna de la próstata (por ejemplo, BPH). Además, es de esperar que un compuesto de la presente invención posea actividad contra una serie de leucemias y malignidades linfoides. Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos adicionales en los que están implicados interacciones de ligando/receptor de expresión aberrante, o sucesos de activación o de señalización relacionados con diversas proteínas tirosina quinasas. Tales trastornos pueden incluir los de naturaleza neuronal, glial, astrocital, hipotalámica y otros de naturaleza glandular, macrofágica, epitelial, estromal y blastocélica, en los que están implicadas la función aberrante, la expresión, la activación o la señalización de las tirosina quinasas erbB. Además, los compuestos de la presente invención pueden tener utilidad terapéutica en trastornos inflamatorios, angiogénicos e inmunogénicos que implican tirosina quinasas identificadas y aún no identificadas que se inhiben por los compuestos de la presente invención.

La actividad in vitro de los compuestos de fórmula 1 puede determinarse por el siguiente procedimiento. El ensayo de quinasa c-erbB2 es similar al descrito previamente en Schrang y col. Anal Biochem. 211 , 1993, p233-239. Se recubren placas de 96 pocilios Nunc MaxiSorp mediante incubación durante una noche a 37°C con 100 ml por pocilio de 0.25 mg/ml de Poly (Glu, Tyr) 4:1 (PGT) (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) en PBS (solución salina tamponada con fosfato). El exceso de PGT se retira por aspiración y la placa se lava tres veces con tampón de lavado (Tween 20 al 0.1% en PBS). La reacción de la quinasa se realiza en 50 ml de HEPES 50 mM (pH 7.5) que contiene cloruro sódico 125 mM, cloruro de magnesio 10 mM, ortovanadato sódico 0.1 mM, ATP 1 mM y 0.48 mg/ml (24 ng/pocillo) de dominio intracelular de c-erbB2. El dominio ¡ntracelular de la tirosina quinasa erbB2 (aminoácidos 674-1255) se expresa como una proteína de fusión GST en Baculovirus y se purifica mediante la unión y elución desde perlas recubiertas con glutatión. Se añade el compuesto en DMSO (dimetiisulfóxido) hasta dar una concentración final de DMSO de aproximadamente un 2.5%. la fosforilación se inicia mediante la adición de ATP (adenosina trifosfato) y continúa durante 6 minutos a temperatura ambiente con agitación constante. La reacción de la quinasa se termina por aspiración de la mezcla de reacción y el posterior lavado con tampón de lavado (véase anteriormente). El PGT fosforilado se mide mediante 25 minutos de incubación con 50 ml por pocilio de anticuerpo antifosfotirosina PY54 (Oncogene Science Inc. Uniondale, NY) conjugado con HRP, diluido a 0.2 mg/ml en tampón de bloqueo (BSA al 3% y Tween 20 al 0.05% en PBS). El anticuerpo se retira por aspiración y la placa se lava 4 veces con tampón de lavado. La señal colorimétrica se desarrolla mediante la adición de TMB Microwell Peroxidase Substrate (Kirkegaard y Perry, Gaithersburg, MD), 50 ml por pocilio, y se detiene mediante la adición de ácido sulfúrico 0.09 M, 50 ml por pocilio. La fosfotirosina se estima midiendo la absorbancia a 450 nm. La señal para los controles es típicamente de 0.6-1.2 unidades de absorbancia, esencialmente sin valores de fondo en los pocilios sin el substrato PGT, y es proporcional al tiempo de incubación de 10 minutos. Los inhibidores se identificaron por la reducción de la señal con respecto a los pocilios sin inhibidor y se determinaron los valores de CI50 correspondientes a la concentración del compuesto necesaria para la inhibición del 50%. La actividad de los compuestos de fórmula 1 , in vivo, puede determinarse por la cantidad de inhibición del crecimiento de tumores mostrada por un compuesto de ensayo con respecto a un control. Los efectos inhibidores del crecimiento de tumores de diversos compuesto se miden de acuerdo con el procedimiento de Corbett T.H., y col., "Tumor Induction Relationships in Development of Transplantable Cancers of the Colon in Mice for Chemotherapy Assays, with a Note on Carcinogen Structure", Cáncer Res., 35, 2434-2439 (1975) y Corbett T.H., y col., "A Mouse Colon-tumor model for Experimental Therapy", Cáncer Chemother. Rep. (parte 2)", 5, 169-186 (1975), con ligeras modificaciones. Los tumores se inducen en al flanco izquierdo mediante la inyección subcutánea (sc) de 1-5 millones de células tumorales cultivadas en fase logarítmica (células FRE-ErbB2 murinas o células de carcinoma de ovarios SK-OV3 humanas) suspendidas en 0.1 ml de medio RPMI 1640. Después de transcurrir un tiempo suficiente como para que los tumores se volvieran palpables (100-150 mm3 de tamaño/5-6 mm de diámetro), los animales de ensayo (ratones hembra atímicos) se tratan con compuestos de ensayo (formulado a una concentración de 10 a15 mg/ml en 5 Gelucire) mediante la vía de administración intraperitoneal (ip) u oral (po), una o dos veces al día, durante 7 a 10 días consecutivos. Para determinar el efecto anti-tumoral, el tumor se mide en milímetros con un calibre Vernier a través de dos diámetros y se calcula el tamaño del tumor (mm3) usando la fórmula: tamaño del tumor (mm3) = (longitud x [anchura]2)/2, de acuerdo con los procedimientos de Geran, R.I., y col. "Protocols for Screening Chemical Agents and Natural Products Against Animal Tumors and Other Biological Systems", tercera edición, Cáncer Chemother. Rep.. 3, 1-104 (1972). Los resultados se expresan como porcentaje de inhibición, de acuerdo con la fórmula: Inhibición (%)= (TuWcontroi-TuWensayo)/ uWcontroi x 100%. El sitio del flanco de la implantación del tumor proporciona efectos reproducibles de dosis/respuesta para una diversidad de agentes quimioterapéuticos , y el procedimiento de medición (diámetro del tumor) es un procedimiento fiable para evaluar las velocidades de crecimiento de los tumores. La administración de los compuestos de la presente invención (en los sucesivo, el (los) "compuesto(s) activo(s)") puede efectuarse por cualquier procedimiento que permita la liberación de los compuestos en el sitio de acción. Estos procedimientos incluyen vías orales, vías intraduodenales, inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión) y administración tópica y rectal. La cantidad del compuesto activo administrada dependerá del sujeto a tratar, de la gravedad del trastorno a afección, de la velocidad de administración, de la disposición del compuesto y de la discreción del médico correspondiente. Sin embargo, una dosis eficaz está en el intervalo de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal y por día, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 35 mg/kg/día, en una sola dosis o en dosis divididas. Para ser humano de 70 kg, esta cantidad sería de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 7 g/día, preferiblemente de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 2.5 g/día. En algunos casos, pueden ser más que adecuados niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado anteriormente, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis aún mayores sin causar ningún efecto secundario perjudicial, siempre que tales dosis mayores se dividan primero en varias dosis pequeñas para la administración a lo largo del día. El compuesto activo puede aplicarse como una sola terapia o puede incluir una o más sustancias antitumorales, por ejemplo, las seleccionadas de entre, por ejemplo, inhibidores de la mitosis, por ejemplo, vinblastina; agentes alquilantes, por ejemplo, cis-platino, carboplatino y ciclofosfamida; anti-metabolitos, por ejemplo, 5-fluorouracilo, citosina arabinósido e hidroxiurea o, por ejemplo, uno de los anti-metabolitos preferidos descritos en la solicitud de patente europea No. 239362, tal como el ácido N-(5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-glutámico; inhibidores de factores del crecimiento; inhibidores del ciclo celular; antiobióticos intercalantes, por ejemplo, adriamicina y bleomicina; enzimas, por ejemplo, interferón y anti-hormonas, por ejemplo, antiestrógenos tales como Nolvadex™ (tamoxifeno) o, por ejemplo, antiandrógenos tales como Casodex™ (4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidrox¡-2-metil-3'-(trifluorometil)propionanilida). Tal tratamiento conjunto puede conseguirse por medio de la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento.. La composición farmacéutica puede, por ejemplo, estar en una forma adecuada para la administración oral, como un comprimido, cápsula, pildora, polvo, formulaciones de liberación sostenida, solución, suspensión, para la inyección parenteral como una solución, suspensión o emulsión estéril, para la administración tópica como una pomada o crema, o para la administración rectal como un supositorio. La composición farmacéutica puede estar en formas de dosificación unitaria para la administración individual de dosis precisas. La composición farmacéutica incluirá un vehículo o excipiente farmacéutico convencional y un compuesto de acuerdo con la invención como ingrediente activo. Además, puede incluir otros agentes medicinales o farmacéuticos, vehículos, adyuvantes, etc,. Las formas de administración parenteral ejemplares incluyen soluciones o suspensiones de los compuestos activos en soluciones acuosas estériles, por ejemplo, soluciones acuosas de propilenglicol o dextrosa. Tales formas de dosificación pueden tamponarse convenientemente si se desea. Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o cargas, agua y diversos disolventes orgánicos. Se desea, las composiciones farmacéuticas pueden contener ingredientes adicionales tales como aromatizantes, aglutinantes, excipientes y similares. Así pues, para la administración oral, pueden emplearse comprimidos que contienen diversos excipientes tales como el ácido cítrico, junto con diversos disgregantes tales como almidón, ácido algínico y ciertos silicatos complejos, y con agentes algutinantes tales como sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, a menudo son útiles para formar comprimidos agentes lubricantes tales como el estearato de magnesio, lauril sulfato sódico y talco. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras. Para esto, los materiales preferidos incluyen lactosa o azúcar de la leche y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas o elixires para la administración oral, el compuesto activo puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, colorantes o tintes y, si se desea, agentes emulsionantes o agentes de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina o combinaciones de los mismos. Los procedimientos para preparar diversas composiciones farmacéuticas con una cantidad específica de compuesto activo son conocidos o serán evidentes para los especialistas en esta técnica. Por ejemplo, véase Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15a edición (1975). Los ejemplos y preparaciones proporcionados a continuación ilustran y ejemplifican adicionalmente los compuestos de la presente invención y los procedimientos para preparar tales compuestos. Se entenderá que el alcance de la presente invención no se limita de forma alguna por el alcance de los siguientes ejemplos y preparaciones. En los siguientes ejemplos, las moléculas con un solo centro quiral, a menos que se indique otra cosa, existen como una mezcla racémica. Las moléculas con dos o más centros quirales, a menos que se indique otra cosa, existen como una mezcla racémica de diastereómeros. Pueden obtenerse enantiómeros/diastereómeros individuales por procedimientos conocidos para los especialistas en la técnica. Cuando se menciona la cromatografía CLAR en los siguientes ejemplos y preparaciones, las condiciones usadas en general, a menos que se indique otra cosa, son las siguientes. La columna usada es una columna ZORBAX™ RXC18 (fabricada por Hewlett Packard) de 150 mm de distancia y 4.6 mm de diámetro interno. Las muestras se operan con un sistema Hewlett Packard-1100. Se usa un procedimiento de disolvente en gradiente que va desde un 100 por ciento de tampón de acetato amónico/ácido acético (0.2 M) a un 100 por ciento de acetonitrilo durante 10 minutos. El sistema después avanza en un ciclo de lavado con un 100 por ciento de acetonitrilo durante 1.5 minutos y después de un 100 por ciento de solución de tampón durante 3 minutos. El caudal durante el periodo es una constante de 3 ml/minuto.

En los siguientes ejemplos y preparaciones, "Et" significa etilo; "Ac" significa acetilo, "Me" significa metilo y "Bu" significa butilo.

Preparación de 3-metil-4-fenoxinitrobenceno Se cargó hidruro sódico (polvo seco al 95%) (83.62 g, 3.31 mmoles, 1.3 eq.) en atmósfera de nitrógeno en un matraz limpio y seco de 12 litros, de 4 bocas, equipado con un condensador, un embudo de goteo, un agitador mecánico y dos entradas-salidas de nitrógeno (Precaución: el hidruro sódico es pirofórico, evitar el contacto con el agua o la humedad). El matraz de reacción se enfrió a 0°C (baño de hielo) y después se añadió cuidadosamente DMF anhidra (1280 ml) usando un embudo de goteo. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0°C y después se añadió una solución de fenol (263.5 g, 2.8 mmoles, 1.1 eq) en DMF anhidra (1280 ml) usando un embudo de goteo durante 2 horas (Precaución: exotérmico, desprendimiento vigoroso de hidrógeno). Después de completar la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 40 minutos a 0°C (la mezcla de reacción se volvió una suspensión blanca) y después se añadió gota a gota durante una hora una solución de 3-metil-4-fluoronitrobenceno (390.0 g, 2.51 mmoles, 1.0 eq) en DMF (dimetilformamida) anhidra (1280 ml). La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 15-22 horas (solución viscosa de color pardo oscuro) hasta que todo el material de partida se convirtió en el fenoxinitrotolueno (TLC, acetato de etilo al 2% en hexanos). De nuevo, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C (baño de hielo) y después se inactivo cuidadosamente con agua enfriada con hielo (5000 ml) durante 2 horas (Precaución: exotérmica, desprendimiento de hidrógeno; primero se añadieron 100 ml de agua durante 90 minutos). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y después se transfirió a dos bombonas de 50 I, que contenían, cada una, 40 I de agua. Los contenidos se agitaron y se dejaron a temperatura ambiente durante 24 horas para producir el fenoxinitrotolueno, en forma de un sólido amarillo. El sólido amarillo se filtró, se lavó con exceso de agua y se secó al aire para producir 3-metil-4-fenoxinitrobenceno (552 g, rendimiento del 96%). Se determinó que el 3-metil-4-fenoxinitrobenceno bruto era puro por los espectros de 1H y 13C RMN, y se usó tal cual en la siguiente reacción; pf 51-52°C; IR-TF (cm"1): 1582, 1509, 1480, 1339, 1242, 1204, 1091 , y 796; 1H RMN (300 M Hz, CDCI3) d 2.41 (s, 3H), 6.78 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.02-7.08 (m, 2H), 7.19-7.29 (m, 1H), 7.38-7.46 (m, 2H), 7.99 (dd, 1 H, J=9.15 Hz, 2.7 Hz); 13C RMN (75.45 M Hz, CDCI3) 16.22, 115.93, 119.11 , 123.17, 124.9, 126.79, 129.53, 130.28, 142.66, 155.44 y 161.4.

Preparación de clorhidrato de 3-metil-4-fenoxianilina A una solución agitada de 3-metil-4-fenoxinitrobenceno (2) (548 g, 2.39 mmoles, 1.0 eq) en metanol (5 L), se añadió Pd al 10%/C (100 g, humedad del 50%, 46.98 mmoles, 0.02 eq). Después, la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno (413.68-551.58 kPa) durante 15-16 horas a temperatura ambiente en un hidrogenador Parr de 9 litros. El progreso de la reacción se controló por TLC (acetato de etilo al 50% en hexanos, Rf mp=0.69, Rf pr= 0.47, UV visible). Después, la mezcla se reacción se filtró a través de Celite y el sólido se lavó con metanol en exceso. El filtrado se concentró a presión reducida para dar 3-metil-4-fenoxianilina en forma de un líquido viscoso de color pardo pálido (451.0 g, 95%). Se determinó que la 3-metil-4-fenoxianilina era pura por los espectros de 1H y 13C RMN, y se usó como tal en la siguiente reacción. A una solución enfriada (0°C) y agitada de 3-metil-4-fenoxianilina (451.0 g, 2.26 mmoles, 1.0 eq) en éter anhidro (12 I), se burbujeó gas HCl seco durante 40-90 minutos hasta que todo el material de partida se convirtió en la sal clorhidrato de anilina. El sólido blanquecino se filtró, se lavó con éter y se secó en una estufa al vacío durante 6 horas a 60°C para producir clorhidrato de 3-metil-4-fenoxianilina (511.8 g, 96%) pf 173-174°C; IR-FT (cm" 1): 3058, 3019, 2840, 2573, 1485, 1253, 1223, y 691 ; 1H RMN (300 M Hz CDCI3) d 2.22 (s, 3H), 6.81-6.9 (m, 3H), 7.04-7.11 (m, 1H), 7.25-7.37 (m, 3H), 7.43 (d, 1H, J=2.4 Hz), 10.45 (s, 3H), 3C RMN (75.45 M Hz, CDCI3) 16.03, 118.01 , 119.9, 122.12, 123.35, 124.78, 126.13, 129.93, 131.89, 155.5, 156.96; APCI (FAB negativo) 200.3 (100%); análisis calculado para C13H14CINO: C, 66.24; H, 5.99; N, 5.94. Encontrado: C, 60.05; H, 6.01 ; N, 5.98. Son ejemplos de otras aminas preparadas por los procedimientos anteriores: 3-Cloro-4-fenoxi-fenilamina 3-Metoxi-4-fenoxi-fenilamina 4-Fenoxi-3-trifluorometil-fenilamina 3-Fluoro-4-fenoxi-fenilamina 5-Amino-2-fenoxi-benzonitrilo 4-(2-Metoxi-fenoxi)-3-metil-fenilamina 4-(3-Metoxi-fenoxi)-3-metil-fenilamina 4-(4-Metoxi-fenoxi)-3-metil-feniIamina 4-(2-fluoro-fenoxi)-3-metil-fenilamina 4-(3-fluoro-fenoxi)-3-metil-fenilamina 4-(4-fluoro-fenoxi)-3-metil-fenilamina 4-(2-metil-fenoxi)-3-met¡l-fen¡lamina 4-(3-metil-fenoxi)-3-metil-fenilamina 4-(4-metil-fenoxi)-3-metil-fenilamina 4-(2,6-difluoro-fenoxi)-3-metil-fenilamina 3,5-dicloro-4-fenoxi-fenilamina 3-metil-4-fenilsulfanil-fenilamina 4-fenilsulfanll-fenilamina 4-ciclohexiloxi-3-metil-fenilamina 4-ciclopentiloxi-3-metil-fenilamina 4-ciclobutiloxi-3-metil-fenllamina 2-fluoro-4-fenoxiamina 4-fiuoro-2-fenoxiamina 3-bromo-4-fenoxi-fenilamina 4-(2-cloro-fenoxi)-3-metil-fenilamina 4-(2-metoxi-fenoxi)-3-metil-fenilamina 4-(2-etil-fenoxi)-3-metil-fenilamina 4-(2-trifluorometil-fenoxi)-3-metil-fenilamina 1-(5-amino-2-fenoxi-fenil)-etanona La (±)-4-bencenosulfonil-3-metil-fenilamina, (±)-4-bencenosulfonil-fenilamina, 4-bencenosulfonil-3-metil-fenilamina y 4-bencenosulfonil-fenilamina, se prepararon a partir de 3-metil-4-fenilsulfanil-fanilamina y 4-fenilsulfanil-fenilamina por procedimientos de oxidación conocidos por los especialistas en la técnica. 3-etil-4-fenoxi-fenilamina A una solución de 1-(5-amino-2-fenoxi-fenil)etanona (0.5 g, 2.20 mmoles) en THF (15 ml), se añadió borohidruro sódico (0.4 g, 10.5 mmoles) y AICI3 (anhidro) (0.803 g, 6.02 mmoles) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla después se enfrió y se añadió agua enfriada con hielo. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc y se secó sobre Na2S04. La eliminación del disolvente produjo un residuo pardusco que se cromatografió con 4:1 de hexano/EtOAc para producir (15 mg, 10%) el producto 3-etil-4-fenoxi-fenilamina. 3-hidroxi-4-fenoxi-fenilamina Se trató 3-metoxi-4-fenoxinitrobenceno (2 g, 8.15 mmoles) con HBr al 48% (20 ml) y HOAc (20 ml). La mezcla de reacción de reacción se calentó a 110°C durante 24 horas y después la mezcla de reacción se vertió en hielo y se extrajo con EtOAc, la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. La eliminación del disolvente proporcionó un residuo pardusco, 5-nitro-2-fenoxi-fenol, que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. (Rendimiento casi cuantitativo). 1H RMN (CDCI3): d 7.91 (d, 1H, 2.7 Hz), 7.72 (dd, 1H, J1=8.8 Hz, J2=2.4 Hz), 7.43 (t, 2H, J=7.9 Hz), 7.28 (d, 1H, 7.9 Hz), 7.10 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.78 (d, 2H, J=8.9 Hz).

Exoti-4-fenoxi-fenilamina A una solución de 5-nltro-2-fenoxi-fenol (500 mg, 2.16 mmoles) en acetona (20 ml) se añadió bromoetano (0.353 g, 3.26 mmoles) y carbonato potásico (0.447 g, 3.26 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después la reacción se calentó a 50°C durante 4 horas. Se añadió agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml), la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. La eliminación del disolvente proporcionó (0.3 g, 53%) 3-etoxi-4-fenox¡-nitrobenceno. El producto se sometió a hidrogenación sobre %Pd-C en metanol para producir (0.1 g, 38%) de 3-etoxi-4-fenoxi-fenilamina.

M/Z, 230.0, 1H RMN (CDCI3): 7.91 (d, 1 H, 2.7 Hz), 7.72 (dd, 1 H, J1=8.8 Hz, J2=2.4 Hz), 7.43 (t, ap., 2H, J=7.9 Hz), 7.28 (d, 1 H, 7.9 Hz), 7.10 (d, 1 H, J=8.3 Hz), 6.78 (d, 2H, J=8.9 Hz), 4.17 (dd, 2H, J1=13.9 Hz, J2=7.1 Hz), 1.42 (t, 3H, J=7.1 Hz). También se preparó 3-isopropoxi-4-fenoxi-fenilamina por el protocolo de alquilación anterior. 3-fenil-1 H-indazol-6-ilamina A una solución de 2-cloro-5-nltro-benzofenona (1.0 g) en THF (tetrahidrofurano) (15 ml), se añadió hidrazina anhidra (120 mg). La mezcla de reacción resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2-4 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con agua y salmuera y se secó sobre Na2S?4. La eliminación del disolvente produjo (0.8 g, 88%) el producto 6-nitro-3-fenil-1 H-indazol (5_). Se hidrogenó 6-nitro-3-fenil-1 H-indazol sobre H2/Pd y dio 0.5 g de 3-fenil-1H-indazol-6-llamina (71.5%). M/Z, 210.0, 1H RMN (CD3OD): 7.86 (d, 2H, J=7.9 Hz), 7.47 (t, J=8.1 Hz), 7.35 (t, 3H, J=8.7 Hz), 7.01 (d, 1H, J=8.7 Hz).

Procedimiento general para la adición de 1-litio-2-trimetilsililacetileno a un carbonilo Una solución agitada y enfriada (-78°C) de (trimetilsilil) acetileno (1.2 eq.) en THF anhidro se trató con nBuLi (1.2 eq.) en atmósfera de nitrógeno (en el caso de amino aldehidos BOC-protegidos que contienen un NH libre, la cantidad de (trimetilsilil) acetileno y n-BuL¡ se dobla). La solución incolora se agitó durante 30 a 40 minutos, seguido por la adición de compuestos de carbonilo (1.0 eq.) en THF anhidro. La reacción se calentó hasta la temperatura ambiente, se agitó durante 2 a 4 horas y se inactivo con agua. Después de la eliminación del THF, el residuo se repartió entre éter o EtOAc y agua. La capa orgánica separada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar el alcohol propargílico protegido con TMS bruto. Posteriormente, se agitó una mezcla del alcohol propargílico bruto (1.0 eq.) y K2CO3 (2.0 eq.) en metanol a temperatura ambiente durante 0.5 a 1 hora. Los sólidos se retiraron por filtración y se lavaron con éter. El filtrado se concentró, se disolvió en éter, se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato sódico. La eliminación del disolvente dio el producto de acetileno terminal bruto, que se purificó por destilación o cromatografía (acetato de etilo/hexanos). Los rendimientos totales para este procedimiento variaron del 62 al 97%. Son ejemplos de alquinos terminales preparados por el procedimiento anterior: Ester terc-butílico del ácido 3-etinil-3-hidroxi-piperidina-1-carboxílico Ester terc-butíiico del ácido 4-etinil-4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico Ester terc-butílico del ácido 3-etinil-3-hidroxi-pirrolidina-1-carboxílico Ester terc-butílico del ácido endo-a-3-etinil-3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1 ]octano-8-carboxílico Ester terc-butílico dei ácido exo-ß-3-etinil-3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico Ester terc-butílico del ácido 2-(1-hidroxi-prop-2-inil)-pirrolidina-1-carboxílico 1 -ciclobutil-prop-2-in-1 -ol Pent-1-in-3-ol 4-amino-pent-1 -in-3-ol 1-(3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-prop-2-in-1-ol 4-etinil-tetrahidro-piran-4-ol Ester terc-butílico del ácido (4-etinil-tetrahidro-piran-4-il)-carbámico Ester terc-butílico del ácido 2-(1-hidroxi-prop-2-inil)-piperid¡na-1-carboxílico Ester terc-butílico del ácido 3-(1-hidroxi-prop-2-inil)-piperidina-1-carboxílico 4-etinil-1 -metil-piperidin-4-ol Ester terc-butílico del ácido (2-h¡droxi-but-3-¡n¡l)-metil-carbámlco Ester terc-butílico del ácido (2-etinil-2-hidroxi-ciclohexil)-carbámico R y S-3-etinil-1-aza-biciclo[2.2.2]octan-3-ol Procedimiento general de homologación de aldehidos a alquinos terminales A una solución agitada y enfriada (-78°C) de LDA (diisopropilamida de litio) (1.3 eq.) en THF anhidro, se añadió gota a gota una solución de (trimetilsilil) diazometano en hexano (1.3 eq.) en atmósfera de nitrógeno (en el caso de amino aldehidos BOC-protegidos que contienen un NH libre, la cantidad de (trimetilsilil) diazometano y LDA se dobla). Después de 1 hora, se introdujo aldehido (1.0 eq.) en THF anhidro y se retiró el baño de refrigeración. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 a 2 horas, se interrumpió con agua, se concentró y se repartió entre éter y agua.

La capa orgánica separada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar el producto bruto, que se purificó por destilación o cromatografía (acetato de etilo/hexanos). Los rendimientos globales para este procedimiento varían del 37 al 72%. Los ejemplos de alquinos terminales preparados por este procedimiento son: Ester terc-butílico del ácido 4-etinil-piperidina-1 -carboxílico Ester terc-butílico del ácido 3(S)-etinil-piperidina-1 -carboxílico Ester terc-butílico del ácido 3(R)-etinil-piperidina-1 -carboxílico Ester terc-butílico del ácido 2-etinil-piperidina-1 -carboxílico Ester terc-butílico del ácido 3-etinil-pirrol¡dina-1 -carboxílico Ester terc-butílico del ácido 3-etinil-azetidina-1 -carboxílico Ester terc-butílico del ácido (4-etinii-tetrahidro-piran-4-il)-carbámico Ester terc-butílico del ácido [l-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-prop-2-inil]-carbámico Ester terc-butílico del ácido 4-prop-2-inil-piperazina-1 -carboxílico A una solución de N-t-butoxicarbonipiperazina (5.0 g, 26.8 mmoles) en acetona (40 ml), se añadió carbonato potásico (3.70 g, 26.8 mmoles). A la mezcla de reacción anterior se añadió gota a gota bromuro de propargilo (2.39 ml, 26.8 mmoles) en acetona (10 ml). La mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua, la capa acuosa se extrajo con éter y la capa orgánica reunida se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vació para producir éster terc-butílico del ácido 4-prop-2-inil-piperazina-1 -carboxílico en forma de un material bruto que se llevó a una reacción de acoplamiento de Pd con la anilinoquinazolina apropiada. Son ejemplos de alquinos terminales preparados por este procedimiento: 1-prop-2-inil-pirrolid¡na Ester terc-butílico del ácido 3-metil-4-prop-2-inil-piperazina-1-carboxílico Ester terc-butílico del ácido 3,5-dimetil-4-prop-2-inil-piperazina-1-carboxílico 1-metil-4-prop-2-inil-piperazina 4-prop-2-inil-morfolina (3-prop-2-lnil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-metanol 1 -prop-2-inil-piper¡din-4-ol 1 -prop-2-in¡l-piperidin-3-ol 1-prop-2-inil-pirrolidin-3-ol (1-prop-2-inil-piperidin-4-il)-metanol (1 -prop-2-inil-piperidin-3-il)-metanol (1-prop-2-inil-piperidin-2-il)-metanol (1-prop-2-inil-pirrolidin-2-il)-metanol 2-(1-prop-2-inil-plperid¡n-4-¡l)-etanol 2-(4-prop-2-inil-piperazina-1-il)-etanol 4,4-dimetoxi-1-prop-2-inil-piperidina 1-prop-2-inil-piperidin-4-ilamina 2-(metil-prop-2-inil-amino)-etanol Metilamida del ácido 4-prop-2-inil-piperazina-1 -carboxílico 1 -(4-prop-2-inil-piperazin-1 -ll)-etanona 4-prop-2-inil-piperazina-1-carboxamida 1-metanosulfonil-4-prop-2-inil-piperazina 2-cloro-N-prop-2-inil-acetamida Se disolvió propargil amina (250 mg, 0.34 ml; 4.6 mmoles) en diclorometano (10 ml) y la disolución se enfrió a 0°C. Se añadió gota a gota cloruro de cloro-acetilo (256 mg, 0.18 ml; 2.3 mmoles) a esta solución y la solución se agitó durante 30 minutos y se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. La solución se lavó con 2 x H2O, se secó sobre Na2S04 y el disolvente se retiró. Se obtuvo 2-cloro-N-prop-2-inil-acetamida (385 mg) en forma de cristales blancos. 1H RMN (400 MHz; CDCI3) d 2.27 (1H, m), 4.07 (2H, s), 4.09 (2H, q, J=2.5 Hz), 6.78 (1 H, s a). Son ejemplos de acetilenos terminales preparados por el procedimiento anterior: N-prop-2-inll-acetamida N-prop-2-inil-propionamida Prop-2-inilamina del ácido ciclopropanocarboxílico 2,2-dimetil-N-prop-2-inil-propionamida N-prop-2-inil-metanosulfonamida N-metil-N-prop-2-inil-acetamlda N-(1-metil-prop-2-in¡l)-acetamida N-(1 , 1 -dimetil-prop-2-inil)-acetamlda 2-metoxi-N-prop-2-inil-acetamida 2-fterc-butoxicarbonilamino)-2-metil-1-propanol Una mezcla de 2-amino-2-metil-1 -propanol (8.9 g, 0.1 moles), dicarbonato de di-terc-butilo (22.0 g, 0.1 moles) y Na2CO3 (21.0 g, 0.2 moles) en agua/THF (150/150 ml) se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de retirar el THF, el residuo se repartió entre éter (200 ml) y agua (150 ml). La capa orgánica separada se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar 17.97 g (95%) de 2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-metil-1 -propanol en forma de un sólido blanco céreo: 1H RMN (CDCI3) d 1.23 (s, 6H), 1.41 (s, 9H), 3.56 (s, 2H). 2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-metil propionaldehído A una solución de 2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-metil-1-propanol (5.7 g, 30.0 mmoles) en trietilamina (42 ml), se añadió una mezcla de complejo de trióxido de azufre y piridina (14.3 g, 90.0 mmoles) en DMSO (dimetiisulfóxido) anhidro (50 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora en atmósfera de nitrógeno y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc (200 ml), y se lavó con agua (100 ml) y salmuera (100 ml). Se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar 2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-metil propionaldehído bruto en forma de un aceite amarillo. La purificación por destilación produjo 4.90 g (87%) de un sólido blanco céreo: 1H RMN (CDCI3) d 1.30 (s, 6H), 1.41 (s, 9H), 4.97 (a, 1 H), 9.40 (s, 1 H). 4.4-dimetil-5-trimetilsilietinil-2-oxazolidinona Una solución agitada fría (-78°C) de (trimetilsilil) acetileno (4.42 g, 45.0 mmoles) en THF anhidro (20 ml) se trató con nBuLi (18 ml, 45.0 mmoles) en atmósfera de nitrógeno. La solución incolora se agitó durante 30 minutos y se continuó por la adición de 2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-metil propionaldehído (2.80 g, 15 mmoles) en THF anhidro (20 ml). La reacción se calentó hasta la temperatura ambiente, se agitó durante 2 horas y se interrumpió con agua. Después de retirar el THF, el residuo se repartió entre éter (150 ml) y agua (100 ml). La capa orgánica separada se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar la 4,4-dimetil-5-trimetilsililetinil-2-oxazolidinona bruta (100%) en forma de un aceite amarillo que se llevó a la siguiente etapa. 4.4-D¡metil-5-etinil-2-oxazolidinona Una mezcla de 4,4-dimetil-5-tr¡metilsil¡letin¡l-2-oxazolid¡nona (15.0 mmoles) y K2C?3 (4.1 g, 30.0 mmoles) en metanol (30.0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido se retiró por filtración y se lavó con éter. El filtrado se concentró, se disolvió en éter (100 ml), se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml) y se secó sobre sulfato sódico. La eliminación del disolvente produjo 1.10 g (53%) de 4,4-dimetil-5-etinil-2-oxazolidinona en forma de un aceite amarillo: 1H RMN (CDCI3) d 1.37 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 2.68 (s, 1 H), 4.82 (s, 1 H), 6.00 (s a, 1 H).

Preparación de la amida del ácido 4-etinil-4-hidroxi-tetrahidro-piran-2-carboxílico Ester etílico del ácido 4-oxo-3,4-dihidro-2H-piran-2-carboxílico: se disolvió ZnCI (0.63 g, 4.6 mmoles) en THF anhidro (15 ml) y se añadió a una solución de 1-metoxi-3-(trimetilsiiiloxi)-1 ,3-butadieno (7.94 g, 46.0 mmoles) y glioxalato de etilo (7.05 g, 69.0 mmoles) en tolueno (30 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 minutos, se añadieron agua (30 ml) y TFA (ácido trifluoroacético) (2 ml) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 20 minutos. Después de la concentración, el residuo se repartió entre EtOAc (200 ml) y agua (100 ml). La capa orgánica separada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar 8.0 g (100%) de un aceite pardo que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (CDCI3) d 1.30 (t, 3H), 2.85 (d, 2H), 4.26 (q, 2H), 5.00 (t, 1H), 5.48 (d, 1H), 7.39 (d, 1H).

Ester etílico del ácido 4-oxo-tetrahidro-piran-2-carboxílico. Una mezcla de éster etílico del ácido 4-oxo-3,4-dihidro-2H-piran-2-carboxílico (8.0 g, 46.0 mmoles) y Pd/C (10%, 0.20 g) en EtOAc (70 ml) se agitó en un frasco Parr con hidrógeno a 344.73 kPa durante una noche y se filtró a través de una capa de Celite. El filtrado se concentró y el residuo se destiló para dar 2.62 g, (33%) de un aceite amarillento: 1H RMN (CDC ) d 1.29 (t, 3H), 2.40 (d, 1H), 2.58-2.75 (m, 3H), 3.79 (tt, 1 H), 4.23 (q, 2H), 4.28 (m, 1 H), 4.40 (m, 1H).

Ester etílico del ácido 4-hidroxi-4-trimetilsilaniletinil-tetrahidro-piran-2-carboxílico: Una solución agitada y fría (-78°C) de (trimetilsilil) acetileno (1.80 g, 18.24 mmoles) en THF anhidro (30 ml) se trató con nBuLi (7.3 ml en hexano, 18.24 mmoles) en atmósfera de nitrógeno. La solución incolora se agitó durante 30 minutos y esto se continuó por la adición de éster etílico del ácido 4-oxo-tetrahidro-piran-2-carboxílico (2.62. g, 15.2 mmoles) en THF anhidro (30 ml). La reacción se calentó hasta la temperatura ambiente, se agitó durante 2 horas y se interrumpió con agua (30 ml). Después de eliminar el THF, el producto se extrajo con EtOAc (2 x 60 ml). La capa orgánica reunida se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar 2.50 g (61 %) de un aceite amarillo: 1H RMN (CDCI3) d 0.17 (s, 9H), 1.30 (t, 3H), 1.76-1.90 (m, 3H), 2.25 (m, 1H), 3.66 (tt, 1H), 4.11-4.21 (m, 2H), 4.24 (q, 2H).

Amida del ácido 4-etinil-4-h¡drox¡-tetrahidro-piran-2-carboxílico: Se disolvió éster etílico del ácido 4-hidroxi-4-trietlsilaniletinil-tetrahidro-piran-2-carboxílico (2.50 g, 9.25 mmoles) en MeOH (20 ml) en un tubo de reacción a presión y se pasó gas NH3 a través de la solución durante minutos con agitación. El tubo se tapó herméticamente y la reacción se agitó durante 3 días. Después de la eliminación del disolvente, se obtuvieron 1.53 g (97%) de un aceite amarillo. 1H RMN (CD3OD) d 1.48 (t, 1 H), 1.70 (td, 1H), 1.85 (d, 1 H), 2.30 (d, 1 H), 3.04 (s, 1H), 3.29 (s, 1 H), 3.71 (t, 1H), 3.98 (d, 1 H), 4.06 (dt, 1H).

Preparación de 2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-etinil-tetrahidro-piran-4-ol 2-Hidroximetil-tetrahidro-piran-4-ol: A una suspensión agitada y enfriada (0°C) de LiAIH4 (3.42 g, 90.0 mmoles) en THF anhidro (50 ml) se añadió gota a gota una solución de éster etílico del ácido 4-oxo-tetrahidro-piran-2-carboxílico (5.17 g, 30.0 mmoles). Después de agitar durante 1 hora, la reacción se inactivo mediante la adición lenta y secuencial de agua (3.4 ml), NaOH al 15% (3.4 ml) y agua (10.0 ml). La sal inorgánica se separó por filtración y se extrajo repetidamente con EtOAc hasta que el producto se absorbió sobre el sólido. La eliminación del disolvente produjo 2.42 (61%) de un aceite amarillo. La mezcla bruta se llevó a la siguiente etapa sin purificación. 2-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-tetrahidro-piran-4-ol: A una solución de 2-hidroximetil-tetrahidro-piran-4-ol (2.42 g, 18.3 mmoles), DMAP (4-dimetilaminopiridina) (90 mg, 0.74 mmoles) y Et3N (2.04 g, 20.1 mmoles) en CH2CI2 anhidro (50 ml) se añadió cloruro de tere- butildimetilsililo (2.76 g, 18.3 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante una noche, la solución de reacción se inactivo con salmuera (30 mi) y la capa acuosa separada se extrajo con CH2CI2 (40 ml). El extracto orgánico reunido se secó sobre sulfato sódico y se concentró. La purificación por columna de gel de sílice usando EtOAc al 30% en hexano dio 2.27 g (50%) de un aceite incoloro: 1H RMN (CDCI3) d 0.04 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 1.21 (m, 1H), 1.43 (m, 1 H), 1.82 (dt, 1 H), 2.00 (dt, 1 H), 3.35 (m, 1H), 3.51 (q, 1H), 3.66 (q, 1 H), 3.79 (m, 1H), 4.01 (m, 1H). 2-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-tetrahidro-piran-4-ona: Una solución de 2-(ferc-butil-d¡metil-silanilox¡metil)-tetrahidro-piran-4-ol (2.27 g, 9.21 mmoles) en DMSO anhidro/EtsN (15/13 ml) se trató con complejo de trióxido de azufre y piridina (7.33 g, 46.1 mmoles) a porciones a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora, la reacción se concentró y el residuo se repartió entre EtOAc (100 ml) y agua (50 ml). La capa orgánica separada se lavó con salmuera (70 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró. La purificación por columna de gel de sílice usando 10-20% de EtOAc en hexano, produjo 1.48 g (66%) de un aceite incoloro: H RMN (CDCb) d 0.05 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 2.32 (dt, 1 H), 2.41 (m, 2H), 2.58 (m, 1 H), 3.62 (m, 2H), 3.70 (d, 2H), 4.31 (m, 1H). 2-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-4-trimetilsilan¡letinil-tetrahidro-piran-4-ol: Una solución agitada y fría (-78°C) de (trimetilsilil) acetileno (1.01 g, 10.3 mmoles) en THF anhidro (25 ml) se trató con nBuLi (4.12 ml en hexano, 10.3 mmoles) en nitrógeno. La solución incolora se agitó durante 30 minutos y posteriormente se añadió 2-(íerc-butil-dimetil-silan¡loximetil)-tetrahidro-piran-4-ona (1.48 g, 6.06 mmoles) en THF anhidro (25 ml). La reacción se calentó hasta la temperatura ambiente, se agitó durante 2 horas y se inactivo con agua (30 ml). Después de retirar el THF, el producto se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La capa orgánica reunida se lavó con sajmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar 1.75 g (84%) de un aceite amarillo: 1H RMN (CDCI3) d 0.05 (s, 6H), 0.16 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 1.43 (m, 1H), 1.78 (td, 1H), 1.83 (d, 1H), 1.94 (d, 1 H), 3.52-3.70 (m, 4H), 4.00 (m, 1H). 2-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-4-etilnil-tetrahidro-piran-4-ol: Una mezcla de 2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-trimetilsilaniletinii-tetrahidro-piran-4-ol (1.75 g, 5.1 mmoles) y K2C03 (1.4 g, 10.2 mmoles) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de la concentración, el residuo se repartió entre EtOAc (50 ml) y agua (30 ml) y la capa acuosa separada se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico reunido se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar 1.33 g (96%) de un aceite amarillo claro: 1H RMN (CDCI3) d 0.05 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 1.50 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.84 (d, 1 H), 2.01 (m, 1 H), 2.55 (s, 1H), 3.55-3.70 (m, 4H), 4.00 (m, 1 H). 6-Yodo-4-quinazolinona Una solución de ácido 2-amino-5-yodobenzoico (26.3 g, 100 mmoles) y acetato de formamidina (13.5 g, 130 mmoles) en etanol (400 ml) se calentó a reflujo durante 20 horas. Después de enfriar a 0°C, el producto sólido se recogió por filtración. El secado adicional al vacío proporcionó 6-yodo-4-quinazolinona (22.0 g, 81%) en forma de un sólido cristalino gris. 1H RMN (400 MHz; DMSO-d6) d: 12.38 (s a, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.05-8.10 (m, 2H), 7.43 (dd, 1H). LRMS: 272.9 (MH+). 6-Yodo-4-cloroquinazolina (12): A una solución agitada de DMF (6.3 ml) en DCE (20 ml) enfriada a 0°C, se añadió gota a gota una solución de cloruro de oxalilo (60 ml de una solución 2 M en DCE). Después de que se completara la adición, el baño de refrigeración se retiró y se añadió 6-yodo-3H-quinazolinona (10 g, 36.8 mmoles) en forma de un sólido. La mezcla resultante se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. Tras la refrigeración a temperatura ambiente, la reacción se inactivo cuidadosamente con H2O. Se añadió CH2CI2 y la bicapa se transfirió a un embudo de separación. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 50 ml) y las capas orgánicas reunidas se secaron (Na2S04). El disolvente se retiró al vacío para proporcionar un sólido amarillo que se trituró con éter dietílico para eliminar cualquier impureza restante. El sólido amarillo resultante obtenido por filtración resultó ser puro por RMN. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 9.05 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H). 6-Yodo-4-fenoxiquinazolina (13): Una suspensión de NaH (lavado sin aceite mineral) en DMF (40 ml) se enfrió a 0°Cy se añadió gota a gota una solución de fenol (5.65 g, 60 mmoles) en DMF (20 ml). Tras completar la adición, se añadió en pequeñas porciones 6-yodo-4-cloroquinazolina (14.6 g, 50.3 mmoles) en forma de un sólido. El baño de refrigeración se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, la mezcla se inactivo con agua (200 ml), se diluyó con EtOAc (300 ml) y se transfirió a un embudo de separación. La capa orgánica se lavó con NaOH acuoso diluido, agua y salmuera y se secó sobre Na2S04. La filtración de los sólidos y la eliminación del disolvente proporcionó la quinazolina 12 (17.2 g, 98%) en forma de un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz CDCI3): d 8.74 (d, 1 H), 8.14 (s, 1H), 8.12 (dd, 1 H), 7.71 (d, 1H), 7.49 (dd, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.22 (m, 2H).

Procedimiento A: (1-Bencenosulfonil-1 H-indol-5-¡p-[6-(3-imidazol-1-il-prop-1-ini0-quinazolin-4-il]-amina ( 5) 1-bencenosulfonil-1 H-indol-5-il)-(6-yodo-quinazolin-4-il)-amina 04): Se combinaron 6-yodo-4-cloroquinazolina (2.38 g, 8.20 mmoles) y 5-amino-1-bencenosulfonilindol (2.46 g, 9.00 mmoles) en DCE (20 ml) y t-butanol (20 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 18 horas para formar una suspensión amarilla brillante. Tras la refrigeración, los sólidos se filtraron y se aclararon con CH2CI2 y se pusieron a alto vacío para eliminar todo el exceso de disolvente. La quinazolina 14 (3.23 g, 75%) se obtuvo en forma de bu sólido amarillo. 1H RMN (DMSO d6; 400 MHz) d: 9.24 (s, 1H, NH), 8.84 (s, 1 H), 8.33 (dd, 1 H, 8.9 Hz, 1.7 Hz), 8.01 (m, 4H), 7.90 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.60 (m, 3H), 6.92 (dd, 1H, J = 3.7 Hz, 0.6 Hz). (1 -Bencenosulfonil-1 H-indol-5-il-[6-(3-imidazol-1 -il-prop-1 -inilV quinazolin-4-ill -amina (15): Se mezclaron quinazolina 14 (150 mg, 0.28 mmoles), 1-N-2 propinilimidazol (200 mg, 1.89 mmoles), Pd (OAc)2 (4 mg, 0.016 mmoles) y PPh3 (9 mg, 0.033 mmoles) en NEt3 (1.25 ml) y DMF (0.5 ml). La mezcla se calentó a 80°C en atmósfera de N2 durante 16 horas. Tras la refrigeración, la suspensión negra se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en MeOH. Se añadió gel de sílice (1 g) y el metanol se retiró al vacío. El gel de sílice resultante se puso encima de una columna de gel de sílice (40 g) que después se eluyó con 200 ml de 50:1 de CH2CI2:MeOH; y 300 ml de 25:1 de CH2CI2 para proporcionar el alquino 15 (72 mg, 51%) en forma de una espuma amarilla. 1H RMN (CDCI3; 400 MHz ) d: 8.95 (a, 1 H, NH), 8.63 (s, 1H), 8.62 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 7.96 (d, 1 H, J = 1.7 Hz), 7.84 (m, 3H), 7.71 (m, 2H), 7.51 (m, 3H), 7.41 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.55 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 5.01 (s, 2H) Procedimiento A': (3-Metil-4-fenoxi-fenil)-[6-(3-piperazin-1 -il-prop-1 -inil)-quinazolin-4-il]-amina (6-Yodo-quinazol¡n-4-il)-(3-metil-4-fenoxi-fenip- amina: Se mezclaron conjuntamente la 4-cloro-6-yodo-quinazollna (5.0 g, 17.2 mmoles) y la 3-metil-4-fenoxianilina (5.0 g, 17.2 mmoles) y la 3-metil-4-fenoxianilina (17.2 mmoles) en 1 :1 de dicloroetano y t-butanol (50 ml). La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 4 horas, tras lo cual se observó un precipitado amarillo. La reacción se enfrió y el precipitado se recogió y produjo (6-yodo-quinazolin-4-il)-(3-metil-4-fenoxi-fenil)-amina (8.0 g, 94%). M/z, 454. 1H RMN (CD3OD) d 9.12 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.39 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.63 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.55 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 7.35 (dd, 1 H, J1 = J 2 = 8.5 Hz), 7.28 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 7.05 (t, J = 8.5 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.81 (s, 3H). (3-metil-4-fenoxi-fenip-[6-(3-p¡perazin-1-il-prop-1-inil)-quinazolin-4-il]-amina: Se mezclaron conjuntamente el éster terc-butílico del ácido 4-prop-2-inil-piperazina-1 -carboxílico (2.37 g, bruto) y (6-yodo-quinazolin-4-il)-(3-metil-4-fenoxi-fenil)-amina (800 mg, 1.76 mmoles), Pd(OAc) (23.7 mg, 0.105 mmoles), PPh3 (55.3 mg, 0.21 mmoles) en EtsN (8 ml) y DMF (3 ml). La mezcla de reacción resultante se calentó a 80°C durante una noche. Después de enfriar, se añadió cloruro de metileno a la mezcla de reacción y la mezcla oscura se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (1 :1 de hexano + acetato de etilo) para dar el producto 2. El producto 2 se disolvió en cloruro de metileno y se burbujeó gas HCl a su través durante 5 minutos, el precipitado se recogió y produjo (400 mg, 46.7%) el producto (3-metil-4-fenoxi-fenil)-[6-(3-piperazin-1-il-prop-1-inil)-quinazolin-4-il]-amina. M/z, 450. 1H RMN (DMSO) d (ppm), 9.52 (s,1 H), 8.84 (s, 1H), 8.20 (dd, 1 H, J1 = 8.7 Hz, J2 = 1.3 Hz), 7.99 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.60 (dd, J1 = 8.7 Hz, J2 = 2.7 Hz), 7.36 (t ap., 2H, J = 8.5 Hz), 7.11 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.92 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 3.55 (a, 4H), 3.44 (a, 4H), 3.30 (s, 2H), 2.19 (s, 3H).

Procedimiento B: (6-Ciclobutil-quinazolin-4-il)-(4-fenoxi-feniOamina (17). 6-Ciclobutil-4-fenoxiquinazolina (16): A una solución agitada de naftaleno (3.85 g, 30 mmoles) en THF seco (tetrahidrofurano) (20 ml) a temperatura ambiente, se añadió litio metálico finamente cortado (0.21 g, 30 mmoles) en pequeñas porciones. La mezcla se volvió de color verde oscuro y la agitación se continuó durante 2 horas. Se añadió gota a gota una solución de ZnCI2 (33 ml de una solución 0.5 M en THF, 16.5 mmoles) mediante una jeringa impartiendo un color negro, después de 3 horas, se interrumpió la agitación y se dejó sedimentar el polvo fino de Zn. El sobrenadante (~ 40 ml) se retiró con una pipeta seca y se reemplazó con THF nuevo (10 ml). Después se añadió bromuro de ciclobutilo (2.0 g, 14.8 mmoles) y la mezcla oscura resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. Se detuvo de nuevo la agitación y el reactivo de organocinc del sobrenadante se usó inmediatamente en la siguiente reacción. A una solución de 6-yodo-4-fenoxiquinazolina (1.75 g, 5.03 mmoles), Pd2(dba)3 [tris(dibencilidenoacetamida)dipaladio (0)] (90 mg, 0.1 mmoles) y trifurilfosfina (185 mg, 0.8 mmoles) en THF (10 ml) se añadió ciclobutilo de cinc preparado como anteriormente. La mezcla resultante se agitó durante 6 horas, después se diluyó con THF (30 ml) y se inactivo con solución saturada de NH4CI (40 ml). Las dos capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera y después se secó (Na2S04). La eliminación de los sólidos y la eliminación del disolvente al vacío proporcionó un aceite pardo. La purificación por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 1 :1 de EtOAc: hexanos proporcionó 6-ciclobutil-4-fenoxiquinazolina (0.78 g, 56%) en forma de un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.71 (s, 1H), 8.14 (s, 1 H), 7.92 (d, 1H), 7.78 (dd, 1 H), 7.50 (t, 2H), 7.31 (t, 1 H), 7.25 (d, 2H), 3.78 (m, 1 H), 2.43 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.92 (m, 1H). (6-Ciclobutil-quinazolin-4-ilH4-fenoxi-fenil)amina (17) La quinazolina Iß (50 mg, 0.18 mmoles) se combinó con 4-fenoxianilina (67 mg, 0.36 mmoles) en fenol (0.45 g). La mezcla se calentó a 100°C durante un total de 17 horas. Se retiró el exceso de fenol mediante destilación a presión reducida para proporcionar un residuo que se trituró con CH2CI2 para proporcionar la quinazolina 17 deseada (20 mg, 30%) en forma de un sólido amarillo. 1H RMN (DMSO d6, 400 MHz) d: 9.76 (s, 1 H), 8.47 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.36 (t, 2H), 7.11 (t, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 3.69 (m, 1 H), 2.35 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.86 (m, 1H).

PROCEDIMIENTO C Ester etílico del ácido cis- y trans- 3-[4-(1-bencenosulfonil-1H-indol-5- ilamino)-quinazolin-6-il]-ciclobutanocarboxílico (19a/19b) Ester etílico del ácido cis- y trans-3-(4-fenoxi-quinazolin-6-il)-ciclobutanocarboxílico (18a. b) A una solución de naftaleno (1.92 g, 15 mmoles) en THF seco en atmósfera de N2, se añadió Li metálico finamente cortado (104 mg, 15 mmoles) en pequeñas porciones, dando como resultado una mezcla verde que se agitó durante 2 horas. Después se añadió gota a gota por medio de una jeringa cloruro de cinc (16 ml de una solución 0.5 M en THF, 8 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La agitación se detuvo y el sobrenadante se retiró y se reemplazó con una solución de 3-yodociclobutano-1 -carboxilato de etilo (790 mg, 3 mmoles). La suspensión resultante se agitó durante 20 horas cuando se detuvo la agitación y el metal de Zn restante se dejó sedimentar. La solución resultante después se transfirió a un matraz seco que contenía quinazolina 13 (520 mg, 1.5 mmoles), Pd2 (dba)3 (27 mg, 0.03 mmoles) y tri-2-furilfosfina (56 mg, 0.24 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentró y el residuo se recogió en EtOAc (30 ml) y se lavó con NH4CI acuoso saturado, salmuera y H20, y se secó (Na2S04). El disolvente se retiró al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice para producir los esteres de ciclobutilo 18a y 18b en forma de una mezcla de isómeros cis y trans (300 mg, 57%). LRMS: 349.2 (MH+). HPLC: 7.31 min (28%); 7.44 min (72%).

Ester etílico del ácido cis- v trans-3-[4-(1-bencenosulfonil-1H-¡ndol-5-ilamino)-quinazolin-6-il1-ciclobutanocarboxílico (19a. b) Los esteres 18a y 18b (300 mg, 0.86 mmoles) se combinaron con 5-amino-1-fenilsufonilindol (270 mg, 1.0 mmoles) y fenol (1.0 g). La mezcla se calentó a 100°C durante 48 horas. Se retiró el exceso de fenol mediante destilación y el residuo se disolvió en CH2CI2, se transfirió a un embudo de separación y se lavó con H2O y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2S?4) y el disolvente se retiró para proporcionar un residuo oscuro que se purificó por TLC preparativa eluyendo con EtOAc para proporcionar los esteres _L9a y Sfe (0.20 g, 44%) en forma de un sólido céreo. LRMS: 527.2 (MH+). HPLC: 7.54 min (16%); 7.64 min (84%).

PROCEDIMIENTO D Cis- y trans-{3-[4-(1 -bencenosulfonil-1 H-¡ndol-5-ilamino)-quinazolin-6-il]- ciclobutil}metanol (20a. b) A una solución enfriada (-78°C) y agitada de los esteres de etilo 19a/19b (70 mg, 0.13 mmoles) en tolueno anhidro (5 ml), se añadieron gota a gota, por medio de una jeringa, 0.78 ml de DIBAL-H (hidruro de diisobutilaluminio) (1 M en tolueno). Después, la reacción se calentó hasta 0°C, se agitó durante 3 horas y después se inactivo por dilución con NH4CI acuoso. La mezcla se transfirió a un embudo de separación y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (Na2S04), los sólidos se retiraron y el filtrado restante se concentró para proporcionar un aceite que se purificó por TLC preparativa (eluido con acetato de etilo) para dar 7 mg (11%) de los alcoholes 20a/20b en forma de un sólido amarillo: EM m/z (MH+) 485.2; HPLC 5.97 min.

PROCEDIMIENTO E Cis- y trans-{3-[4-(1 -Bencenosulfonil-1 H-indol-5-ilamino)-quinazolin-6-il]- ciclobutil}-pirrolidin-1-il-metanona (21a. b) Se disolvieron los esteres de etilo 19a/19b (60 mg, 0.11 mmoles) en metanol (5 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora para convertir el éster etílico en éster metílico. Después de eliminar el metanol, el residuo se disolvió en pirrolidina (5 ml) y se calentó a reflujo durante 20 horas. La eliminación de la pirrolidina dio una mezcla de producto pardo aceitoso que se purificó por TLC preparariva (elución con acetato de etilo) para dar 22 mg (36%) de amidas 21 a/21 b en forma de un sólido amarillo céreo: EM m/z (MH+) 552.2; HPLC 6.447 min.

PROCEDIMIENTO F 4-[4-(1 -bencil-1 H-indol-5-il-amino)-quinazolin-ß-iletinin-1 -metil-piperidin- 4-ol (23) 1-Metil-4-(4-fenoxi-quinazol¡n-6-iletinil)-piperidin-4-ol (22) A un matraz de fondo redondo de 100 ml en atmósfera de nitrógeno se añadieron quinazolina 13 (1.32 g, 3.80 mmoles), 4-etinil-1-metil-piperidini-4-ol (1.06 g, 7.6 mmoles), Pd (OAc)2 (51 mg, 0.23 mmoles), PPh3 (120 mg, 0.46 mmoles) y trietilamina (18 ml). El matraz se equipó con un condensador a reflujo y la mezcla se calentó a 100°C durante 16. horas. La solución oscura después se enfrió y la trietilamina se retiró a presión reducida. El residuo resultante se diluyó con EtOAc (75 ml) y H2O (25 ml) y se transfirió a un embudo de separación. La capa orgánica se lavó sucesivamente con H2O (2 x 25 ml) y los lavados acuosos reunidos se extrajeron de nuevo con EtOAc (25 ml). Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgSÜ4) y el disolvente se retiró a presión reducida. La espuma negra resultante se purificó sobre gel de sílice (50 g) eluyendo con 250 ml de 30:1 de CH2CI2:MeOH y después 400 ml de 30:1 :1 de CH2CI2:MeOH:NEt3 para proporcionar el producto deseado en forma de una espuma amarilla (930 mg, 68%). 1H RMN (CDCI3; 400 MHz) d: 8.71 (s, 1 H), 8.36 (d, 1 H, J=1.9Hz), 7.89 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.80 (dd, 1H, J=8.7 Hz, 1.9 Hz), 7.45 (t, 2H, J=8.3 Hz), 7.31 (m, 1 H), 7.21 (m, 2H), 2.72 (a, 2H), 2.47 (a, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.09 (m, 2H), 2.00 (m, 2H). 4-[4-(1 -Bencil-1 H-indol-5-ilamino)-quinazolin-6-iletinil-1 -metil-piperidin-4-ol (23) En un vial Wheaton de 1 ml se combinó quinazolina 22 (80 mg, 0.22 mmoles) con 5-amino-1-bencilindol (54 mg, 0.24 mmoles), clorhidrato de piridinio (5 mg, 0.04 mmoles) y fenol (104 mg, 1.11 mmoles). El vial se tapó y se calentó a 100°C durante 16 horas. Después de enfriar el contenido del vial Wheaton, se solvató en una cantidad mínima de EtAOc y se puso encima de una columna de gel de sílice (5 g). La eludón de la columna con 1 :1 :0.1 de hexanos:EtOAc/NEt3 retiró las impurezas de alto RF. El producto deseado 23 (Rf 0.05, 10:1 de CH2CI2:MeOH) se eluyó con 10:1 de CH2CI2:MeOH y dio un sólido amarillo (65 mg, 60%). 1H RMN (DMSO d6; 400 MHz) d: 9.88, (s, 1H, NH), 8.67 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.92 (d, 1.7 Hz), 7.76 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.67 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.50 (d, 1H, J=3.1 Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.9 Hz), 7.35 (dd, 1H, J= 8.9 Hz), 7.31-7.18 (m, 6H), 6.48 (dd, 1H, J+3, 1 Hz, 0.8 Hz), 5.41 (s, 2H), 2.97 (a, 2H), 2.67 (a, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.92 (a, 2H), 1.82 (a, 2H). LRMS: 488.2 (MH+), 126.1.

PROCEDIMIENTO G 3-[4-<1 -Bencenos?lfonil-1 H-indol-5-ilam¡no)-q?inazol?n-6-il]-alil éster del ácido acético Ester metílico del ácido 3-(4-fenoxi-quinazolin-6-il)-acrílico (24) En un recipiente a presión se introdujo quinazolina 13 (3.5 g, 10.0 mmoles), acrilato de metilo (6.0 g, 70.0 mmoles), Pd(OAc)2 (140 mg, 0.62 mmoles), PPh3 (320 mg, 1.22 mmoles), DMF (4 ml) y NEt^ (15 ml). El tubo se purgó con nitrógeno, se selló y se calentó a 110°C con agitación durante 3 horas, La mezcla se enfrió y se diluyó con EtOAc y se transfirió a un embudo de separación, después se lavó con H2O y salmuera y se secó (MgSO4). Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar un sólido amarillo que se recristaiizó (EtOAc) para producir el éster 24 en forma de un sólido amarillo pálido (2.2 g, 72%). 1H RMN (CDCI3: 400 MHz) d: 8.76 (s, 1 H), 8.47 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.06 (d, 1 H), 7.87 (dd, J=16 Hz, 1 Hz), 7.48 (t, 2H), 7.35 (t, 1 H), 7.25 (m, 2H), 6.60 (d, J=16 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3H). 3-(4-Fenoxi-quinazolin-6-il)-prop-2-en-1 -ol (25) A una solución del éster 24 (1.35 g, 4.41 mmoles) en tolueno (60 ml) en atmósfera de N2 a -78°C, se añadió gota a gota DIBAL-H (8.8 ml de una solución 1 M en tolueno, 8.8 mmoles). Después la reacción se calentó a 0°C y se agitó durante 30 minutos, después se inactivo con 30 ml de sal de Rochelle saturada y la mezcla se agitó durante una noche. La bicapa se transfirió a un embudo de separación y la capa orgánica se lavó con H2O y salmuera y se secó (MgS?4). Después de la filtración, la capa orgánica se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite amarillo que se purificó por cromatografía de gel de sílice eluyendo con 1 :1 de hexanos:EtOAc y después EtOAc. El alcohol alílico 2§ (900 mg, 73%) se aisló en forma de un aceite amarillo pálido. 1H RMN (CDCI3; 400 MHz) d: 8.72 (s, 1H), 8.27 (s, 1 H), 7.66 (m, 2H), 7.62 (m, 1 H), 7.47 (m, 3H), 7.34 (m, 1 H), 7.24 (m, 2H), 6.82 (dd, 1 H), 6.56 (m, 1 H), 4.41 (dd, 1 H). 3-(4-Fenoxi-quinazolin-6-il)-alil éster del ácido acético (26) Al alcohol 2_j (900 mg, 3.23 mmoles) y piridina (0.8 ml, 10 mmoles) en CH2CI2 (15 ml) seco a 0°C, se añadió cloruro de acetilo (0.3 ml, 4.2 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante 2 horas, se diluyó con CH2CI2 (10 ml) y HCl al 5% (10 ml). La mezcla se transfirió a un embudo de separación y la capa orgánica se lavó con H2O y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2S?4), los sólidos se filtraron y el dissolvente se retiró al vacío para proporcionar el acetato 26 deseado en forma de un sólido céreo amarillo (1.04 g, 100%). 1H RMN (CDCI3; 400 MHz) d: 8.72 (s, 1H), 8.30 (d, 1H, J=1.7 Hz), 7.98 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.30 (m, 1 H), 7.25 (m, 2H), 6.84 (d, 1 H, J=16.0 Hz), 6.46 (m, 1H), 4.79 (dd, 2H, J=6.2 Hz, 1.2 Hz), 2.11 (s, 3H). 3-[4-(1-Bencenosulfonil-1H-indol-5-ilamino)-quinazol¡n-6-¡l]-alil éster de ácido acético (27) Una mezcla del éster 2j_ (630 mg, 1.97 mmoles) y 5-amino-1-fenilsulfonilindol en fenol (3.0 g) se calentó a 100°C durante 20 horas. Se retiró el exceso de fenol mediante destilación y el aceite pardo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 1 :1 de acetato de etilo:hexanos y después con acetato de etilo. La quinazolina 27 (430 mg, 43%) se obtuvo en forma de un sólido céreo blancuzco. 1H RMN (CDCI3; 400 MHz) d: 8.61 (s, 1 H), 7.92 (m, 3H), 7.82 (m, 4H), 7.51 (m, 2H), 7.43 (m, 3H), 6.74 (d, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 6.45 (dt, 1 H), 4.74 (dd, 2H), 2.09 (s, 3H).

PROCEDIMIENTO G' Ester metílico del ácido 3-[4-(1-bencil-1H-indazol-5-ilamino)-quinazolin-6- il]-acrílico (28) y 3-[4-(4-fenoxi-fer?ilamino)-quinazolin-6-il]-prop-2-en-1-ol (29) Se usó un procedimiento idéntico al usado para transformar el intermediario 26 en 2Z para convertir los intermediarios derivados de 4-fenoxiquinazolina 24 y 25 en sus respectivos derivados de 4-arilaminoquinazolina 23 y 29, respectivamente.

PROCEDIMIENTO H {6-[3-(6-Am8no-3-aza-biciclo[3.1.0lhex-3-il)-propenill-quinazolin-4-il>-(1- bencenosulfonil-1 H-indol-5-il)-amina (30) Una mezcla de acetato de paladio (6 mg, 0.027 mmoles) y P(C6H4-m-S03Na)3 (30 mg, 0.053 mmoles) en agua (0.3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, seguido por la adición del acetato alílico 16 (150 mg, 0.30 mmoles) y (1a, 5a, 6a)-6-t-butiloxicarbonilamino-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (preparado como en Brighry y col., Synlett 1996, págs. 1097-1099) (71 mg, 0.36 mmoles) en CH3CN (3 ml). La. mezcla de reacción resultante se agitó a 50°C durante 1.5 horas, se recogió en acetato de etilo (10 ml) y se lavó con NH4CI acuoso y agua. La capa orgánica separada se secó sobre Na S04 y se concentró para proporcionar un aceite pardo. La purificación por TLC preparativa (elución con acetato de etilo) produjo 31 mg de un sólido amarillo. El producto protegido con BOC obtenido se disolvió en metanol (5 ml) y se desprotegió pasando gas HCl a través de la solución con agitación. Después de la concentración y el secado a alto vacío, la amina 3G se obtuvo en forma de su sal HCl (18 mg, 11%): EM m/z (MH+) 537.2; HPLC 4.423 min.

PROCEDIMIENTO I Clorhidrato de 4-[4-(4-fenoxifenilamino)-qu¡nazolin-6-iletinip-tetrahidro- piran-4-ol (32) 4-(4-Cloro-quinazolin-6-iletinil)-tetrahidro-piran-4-ol (31 ) Una mezcla de 4-etinil-4-hidroxitetrahidropirano (70 mg, 0.55 mmoles), 4-cloro-6-yodoquinazolina (145 mg, 0.50 mmoles), cloruro de bis(trifenilfosfina)palad¡o (II) (24 mg, 7% en moles), yoduro de cobre (I) (6.6 mg, 7% en moles) y diisopropilamina (56 mg, 0.55 mmoles) en THF anhidro (5 ml) se purgó con N2 y se agitó durante 2 horas en atmósfera de N2. Después de la dilución con acetato de etilo (30 ml), la mezcla se lavó con NH4CI acuoso, H2O y salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró para dar el producto en forma de un sólido amarillo. La cristalización en acetato de etilo/hexano produjo 0.13 g (90%) en forma de un sólido castaño: 1H RMN (CD3OD) d: 1.88 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.00 (s, 1H).

Clorhidrato de 4-[4-(4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-iletin¡l1-tetrahidro-piran-4-ol (32) Una mezcla de 4-(4-cloro-quinazolin-6-iletinil)-tetrahidro-piran-4-ol (43 mg, 0.15 mmoles) y 4-fenoxianiiina (28 mg, 0.15 mmoles) en 2 ml de t-BuOH/1 ,2-diclorometano (1 :1) se calentó a 90°C con agitación en un vial de reacción durante 1 hora. La reacción se enfrió, se diluyó con CH2CI2 el producto se recogió por filtración para proporcionar 52 mg (73%) de 32 en forma de un sólido amarillo: 1H RMN (CD3OD) d: 1.86 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 7.05 (m, 4H), 7.15 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.38 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.69 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.81 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.75 (s, 2H); HPLC: 6.36 min.

PROCEDIMIENTO J (3-Metoxi-4-fenoxi-fenil)-(6-piper¡din-4-iletinil-quinazolin-4-il)amina Ester terc-butílico del ácido 4-(4-cloro-quinazolin-6-iletinil)-piperidina-1 -carboxílico Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 4-etinil-piperidina-1-carboxílico (1.12 g, 5.35 mmoles), 4-cloro-6-yodoquinazolina (1.35 g, 4.65 mmoles), diclorobis(trifen¡lfosfina)paladio (II) (0.16 g, 0.23 mmoles), yoduro de cobre (l) (0.044 g, 0.23 mmoles) y diisopropilamina (0.47 g, 4.65 mmoles) en THF anhidro (20 ml) se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. Después de la concentración, el residuo se disolvió en CH2CI2 (100 ml), se lavó con NH4CI y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar el producto bruto en forma de un aceite pardo. La purificación por columna en gel de sílice usando EtOAc al 20% en hexano produjo 1.63 g (94%) de un aceite amarillo pegajoso: 1H RMN (CDCI3) d 1.45 (s, 9H), 1.67-1.75 (m, 2H), 1.87-1.92 (m, 2H), 2.84 (m, 1H), 3.20-3.26 (m, 2H), 3.78 (d a, 2H), 7.88 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 9.00 (s, 1H). (3-Metoxi-4-fenoxi-fenil-(6-piperid¡n-4-iletinil-quinazolin-4-il)-amina Una solución de éster ferc-butílico del ácido 4-(4-cloro-quinazol¡n-6-iletinil)-piperidina-1-carboxíllco (131 mg, 0.304 mmoles) y clorhidrato de 3-metoxi-4-fenoxianilina (77 mg, 0.306 mmoles) en fBuOH/CI CH2CH2CI (1.0/1.0 ml) se calentó en un vial de reacción , tapado herméticamente a 90°C durante 30 minutos. Después de enfriar, la mezcla amarilla se diluyó con MeOH y se pasó gas HCl a través de la mezcla durante 10 minutos. Después de agitar durante 2 horas, se añadió EtOAc para precipitar más sólido que se recogió por filtración de succión, se aclaró con EtOAc y se secó adicionalmente para dar 105 mg (66%) de un sólido amarillo: 1H RMN (CD3OD) d 1.93-2.02 (m, 2H), 2.18-2.24 (m, 2H), 3.12-3.21 (m, 2H), 3.41-3.47 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 6.87 (d, 2H), 7.02 (t, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 7.27 (t, 2H), 7.33 (dd, 1 H), 7.56 (d, 1H), 7.80 (d, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 8.79 (s, 1H), 8.83 (s, 1H); EM m/z (MH+) 451.3.

PROCEDIMIENTO K (3-Metil-4-fenoxi-fenil)-[6-(1-propil-piperidin-3-iletinil)-quinazolin-4-il]- amina (3-Metil-4-fenoxi-fenil)-[6-(1-prop¡l-piperidin-3-iletinil)-quinazolin- 4-¡l]-amina Se disolvieron (3-metil-4-fenoxi-fenil)-(6-piperidin-3-iletinil-quinazolin-4-il)-amina (114 mg, 0.2 mmoles) y propionaldehído (116 mg, 2.0 mmoles) en MeOH/H2O (5/0.5 ml) y el pH se ajustó a 5 con AcOH. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y posteriormente se añadió NaBH3CN (13 mg, 0.2 mmoles) durante un período de 1 hora. Después de agitar durante otra hora, la reacción se concentró y el residuo se repartió entre CH2CI2 (30 ml) y Na2CO3 saturado (20 ml). La capa orgánica separada se secó sobre sulfato sódico y se concentró. La purificación por TLC preparativa usando MeOH al 10% en EtOAc dio la base libre del producto, que se convirtió en la sal HCl para producir 42 mg (38%) de un sólido amarillo: 1H RMN (CD3OD) d 1.03 (t, 3H), 1.78-1.87 (m, 4H), 2.01-2.08 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.96 (t, 1 H), 3.07-3.19 (m, 3H), 3.31 (a, 1H), 3.59 (d, 1H), 3.80 (d, 1H), 6.94 (m, 3H), 7.09 (t, 1H), 7.34 (t, 2H), 7.34 (t, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.63 (s, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 8.05 (dd, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H); EM m/z (MH+) 477.1.

PROCEDIMIENTO K' {6-[1-(2-Amino-etil)-piper8din-3-iletinil]-quinazolin-4-ií}-(3-metil-4-fenoxi- fenil)-amina {6-[1-(2-Amino-etil)-piperidin-3-ilet¡nil]-quinazolin-4-il}-(3-metil-4-fenoxi-fenil)-amina Se disolvieron (3-metil-4-fenoxi-fenil)-(6-piperidin-3-iletinil-quinazolin-4-il)-amina (114 mg, 0.2 mmoles) y N-(2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (320 mg, 2.0 mmoles) en MeOH/H2O (5/0.51) y el pH se ajustó a 5 con AcOH. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se continuó por la adición de NaBH3CN (13 mg, 0.2 mmoles) durante un período de 1 hora. Después de agitar durante otra hora, la reacción se concentró y el residuo se repartió entre CH2CI2 (30 ml) y Na2CO3 saturado (20 ml). La capa orgánica separada se secó sobre sulfato sódico y se concentró. La purificación por columna de gel de sílice usando MeOH al 5% en EtOAc dio la base libre que se disolvió en MeOH. Se pasó gas HCl a través de la solución durante 5 minutos y el producto desprotegido precipitó en forma de la sal HCl. La mezcla se diluyó con EtOAc y el sólido se recogió por filtración de succión, se aclaró con EtOAc y se secó adlcionalmente para producir 83 mg (71 %) de un sólido amarillo: 1H RMN (CD3OD) d 1.71-1.82 (a, 2H), 2.0-2.12 (a, 2H), 2.27 (s, 3H), 3.00 (t, 1 H), 3.03-3.19 (a, 2H), 3.40 (a, 1 H), 3.50 (s, 2H), 3.62 (d a, 1H), 3.70 (m, 1 H), 3.89 (d a, 1H), 6.93 (m, 3H), 7.08 (t, 1 H), 7.33 (t, 2H), 7.52 (d, 1 H), 7.64 (s, 1H), 7.79 (d, 1 H), 8.05 (d, 1H), 8.75 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H); EM m/z (MH+) 476.1.

PROCEDIMIENTO L 3-{2-[4-(3-Metil-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]etil}-piperid¡n-3-ol 3-{2-[4-(3-Met¡l-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]etil}-piperidin- 3-ol Una mezcla de diclorhidrato de 3-[4-(3-metil-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-iletinil]-piperidin-3-ol (100 mg, 0.19 mmoles) y Pd/C (10%, 6 mg) se agitó en un frasco Parr con hidrógeno a 344.73 Kpa durante una noche y se filtró a través de una capa de Celite. El filtrado se concentró a un pequeño volumen y se añadió gota a gota en EtOAc con agitación. El sólido se recogió por filtración de succión, se aclaró con EtOAc y se secó adicionalmente para producir 89 mg (89%) de un sólido amarillo: 1H RMN (CD3OD) d 1.69 (dt, 1H), 1.81 (d a, 1H), 1.95 (t, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.28 (t, 3H), 2.93 (t, 1H), 3.02 (m, 3H), 3.18 (d, 1 H), 3.31 (a, 1 H), 6.94 (m, 3H), 7.08 (t, 1 H), 7.34 (t, 2H), 7.55 (d, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H); EM m/z (MH+) 455.2.

PROCEDIMIENTO M N-{3-[4-(3-Metii-4-fenox¡-feniiamino)-quinazolin-6-il]-prop-2-inil}-2- morfolin-4-il-acetam 2-cloro-N-[3-(4-cloro-quinazolin-6-il)-prop-2-inil]-acetamida Se disolvieron 2-cloro-N-prop-2-inil-acetamida (385 mg, 2.93 mmoles) y 4-cloro-6-yodoquinazolina (850 mg, 1 equiv.) en THF seco y diisopropilamina (296 mg, 0.41 ml, 1 equiv.). A esta mezcla se añadieron 0.04 equivalentes de yoduro de cobre (22 mg) y Pd(PPh3)2CI2 (82 mg). La reacción se agitó . a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante una noche (~ 20 horas). Después se retiró el disolvente al vacío y el residuo se disolvió en CH2CI2. Esta solución se transfirió a un embudo de separación y se lavó con 1 x NH4CI saturado y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y el disolvente se retiró al vacío. El producto se purificó por cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 1 :1 de hex/EtOAc y se recogieron las fracciones con un Rf = 0.25. Esto produjo la 2-cloro-N-[3-(4-cloro-quinazolin-6-il)-prop-2-inil]-acetamida en forma de un sólido blanquecino (454 mg, 53%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 4.12 (2H, s), 4.40 (2H, d, J = 5.2 Hz), 7.91-7.93 (1H, dd, J = 2, 6.8 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.34 (1 H, d, J = 1.6 Hz), 9.03 (1 H, s). LRMS (M+): 294.0, 296.0, 298.1. 2-Cloro-N-{3-[4-(3-metil-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-prop-2-¡nü}-acetamida Una solución de 2-cloro-N-[3-(4-cloro-quinazolin-6-il)-prop-2-inil]-acetamida (50 mg; 0.17 mmoles) y 3-metil-4-fenoxianilina (36 mg, 0.9 equiv.) en 1 ,2-dicloroetano (1 ml) y f-butanol (1 ml), se calentó a 87°C durante 30 minutos. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo para facilitar adicionalmente la precipitación. Después, la solución se filtró para dar el producto acoplado en forma de un polvo amarillo (73 mg, 90%), 2.28 (3H, s), 4.10 (2H, s), 4.30 (2H, s), 6.93 (3H, d), 7.09 (1 H, t), 7.34 (2H, t), 7.50-7.53 (1 H, dd, J = 2.6, 6 Hz), 7.63 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.78 (1 H, d, J = 8 Hz), 8.06-8.08 (1 H, dd, J = 1.4, 7.2), 8.68 (1 H, d, J = 1.2 Hz), 8.75 (1 H, s). LRMS (M+): 457.0, 459.1 ; (M-) 455.7, 419.6.

N-{3-f4-(3-met¡l-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-ip-prop-2-¡nil}-2-morfolin-4-il-acetamida A una solución de 2-cloro-N-{3-[4-(3-metil-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-prop-2-¡nil}-acetamida (63 mg, 0.12 mmoles) en tolueno (10 ml), se añadieron 3 equivalentes de morfollna (31 mg) y la mezcla se calentó a reflujo durante una noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, las sales de morfolina se retiraron por filtración y el disolvente se retiró del filtrado. El residuo se redisolvió en CH2CI2 con una pequeña cantidad de metanol y se burbujeó gas HCl a través de la solución durante 2-3 minutos. Después, la solución se concentró hasta 2-3 ml, se diluyó con acetato de etilo y se filtró para obtener N-{3-[4-(3-metil-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-prop-2-in¡l}-2-morfolin-4-il-acetamida en forma de un sólido amarillo/pardo (65 mg, 94%). ? RMN (400 MHz, CD3OD) d 2.27 (3H, s), 3.21 (2H, m), 3.56 (2H, m), 3.87 (2H, m), 4.04 (2H, m), 4.09 (2H, s), 4.36 (2H, s), 6.93 (3H, d, J = 8.4), 7.09 (1 H, t, J = 7.4 Hz), 7.34 (2H, t, J = 8 Hz), 7.54 (1H, dd), 7.65 (1H, s), 7.82 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 8.06 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 8.76 (1 H, s), 8.80 (1 H, s). LRMS (M+): 508.0; (M-): 506.0.

PROCEDIMIENTO N (3-Metil-4-fenoxi-fenil)-(6-piperidin-4-iletinil-pirido[3.4-d]pirimidin-4-il)- amlna 4.6-Dicloro-pirido[3.4-d]pirimidina Se añadió DMF (0.1 ml) a 6-cloro-3H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ona (1.82 g, 10 mmoles) seguido por la adición gota a gota de cloruro de tionilio (10 mi). El matraz se equipó con un condensador y un tubo de secado y el contenido se calentó a reflujo durante -20 minutos, después de lo cual se disolvieron los sólidos. Se continuó el calentamiento durante 1 hora más y después se enfrió. Se añadió tolueno para lavar los lados del matraz y los disolventes se evaporaron al vacío. La evaporación azeotrópica con tolueno se repitió dos veces y el producto bruto obtenido se llevó a la siguiente etapa. (6-Cloro-pirido[3.4-d1pirimidin-4-il)-(3-metil-4-fenoxi-fen¡l)-amina La 4,6-dicloro-pirido[3,4-d]pirimidina obtenida a partir de la reacción anterior se recogió en dioxano (50 ml), se añadió el clorhidrato de 3-metil-4-fenoxi-anilina (2.8 g, 12 mmoles) y los contenidos se calentaron a una temperatura de baño externo de ~80°C durante 3 horas, después de lo cual se produjo la precipitación de un material amarillo. Se añadió más dioxano (20 ml) y el contenido se calentó a ~75°C durante 12 horas. Después, la solución se filtró y el sólido amarillo se puso al vacío para proporcionar el clorhidrato de (6-cloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-(3-metil-4-fenoxi-fenil)-amina deseado (3.6 g, -100%). ? RMN (CD3OD; 400 MHz) d 9.05 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.69 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J = 8.7, 7.5 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H). EM m/z (MH+): 363.2. (3-Metil-4-fenoxi-fenil)-(6-piperidin-4-iletinil-pirido[3,4-d]pirimidin- 4-¡l)-amina En un matraz de corazón secado a la llama se introdujo el clorhidrato de (6-cloro-pirido[3,4-d]p¡rimidin-4-il)-(3-metil-4-fenoxi-fenil)-amina (200 mg, 0.5 mmoles), el éster terc-butílico del ácido 4-etinil-piperidina-1-carboxílico (314 mg, 1.5 mmoles), Pd(PhCN)2CI2 (19 mg, 0.05 mmoles), 1.4-bis(difenilfosfino)butano (32 mg, 0.075 mmoles) y Cui (4.8 mg, 0.025 mmoles). Se añadió dioxano (5 ml) y a esta suspensión agitada en atmósfera de Ar se añadió diisopropilamina (0.32 ml, 2.28 mmoles), después de lo cual se disolvió gran cantidad de sólido. Después, el matraz (equipado con un condensador) se puso en un baño de aceite precalentado y se calentó a una temperatura de baño de 104°C durante 14 horas, después de lo cual la LC/MS indicó la desaparición del material de partida. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de sílice, se concentró y se cromatografió usando una elución de gradiente de 20-80% de EtOAc-hexanos para dar el producto acoplado deseado en forma de un sólido (165 mg, 62%). El sólido se recogió en CH2CI2 (y pequeñas cantidades de MeOH para ayudar a la disolución), se burbujeó HCl (g) a su través, seguido por la adición de éter, y después precipitó un sólido que se filtró y se puso al vacío para dar ja (3-metil-4-fenoxi-fenil)-(6-piperidin-4-iletinil-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina deseada en forma de la sal diclorhidrato . 1H RMN (CD OD, 400 MHz) d 9.12 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.3, 7.5 Hz, 2H), 7.10 (t ap., J = 7.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.19 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.22 ( , 2H), 2.0 (m, 2H). EM m/z (MH+): 436.3.

PROCEDIMIENTO O 4-Amino-4-metil-1-[4-(3-met¡l-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-»p-pent-1- ¡n-3-pi -(4-Cloro-quinazolin-6-iletinil)-4.4-dimetil-oxazolidin-2-ona Una mezcla de 4,4-dimetil-5-etinil-2-oxazolidinona (1.10 g, 7.90 mmoles), 4-cloro-6-yodoquinazollna (1.63 g, 5.60 mmoles), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (200 mg, 0.28 mmoles), yoduro de cobre (53 mg, 0.28 mmoles) y diisopropilamina (0.57 g, 5.60 mmoles) en THF anhidro (30 ml) se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. Después de la concentración, el residuo se disolvió en CH2CI2 (80 ml), se lavó con NH4CI acuoso y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar el producto bruto en forma de un aceite pardo. La purificación por columna de gel de sílice usando 50-70% de EtOAc en hexano produjo 1.22 g (72%) en forma de un sólido amarillo. 1H RMN (CDCI3) d 1.49 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 5.14 (s, 1 H), 5.57 (s a, 1H), 7.95 (dd, 1 H), 8.04 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.38 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 9.05 (s, 1 H). 4-Amino-4-metil-1-[4-(3-metil-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-pent-1-in-3-ol Una solución de 5-(4-cloro-quinazolin-6-iletinil)-4,4-dimetil-oxazolidin-2-ona (151 mg, 0.5 mmoles) y clorhidrato de 3-metil-4-fenoxianilina (130 mg, 0.55 mmoles) en 'BuOH/CICH.CH.CI (1:1 , 2.0 ml) se calentó en un vial de reacción tapado herméticamente a 90°C durante 30 minutos. Después de enfriar, la mezcla amarilla se diluyó con EtOAC para precipitar más sólido que se recogió por filtración de succión, se aclaró con EtOAc y se secó adicionalmente para dar 215 mg (86%) de un sólido amarillo. Este material (215 mg, 0.43 mmoles) se combinó inmediatamente con KOH (0.51 g, 9.0 mmoles) en MeOH/H2O (9/3 ml) y se calentó a reflujo durante 20 horas. Después de enfriar, la reacción se neutralizó con 0.60 g (10.0 mmoles) de AcOH y se concentró. El residuo se suspendió en CH2CI2 y se purificó en una columna de gel de sílice usando MeOH al 20% en CH2CI2. La base libre purificada se convirtió en la sal HC¡ para producir 46 mg (22%) de sólido amarillo. ? RMN (CD3OD) d 1.49 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 4.64 (s, 1H), 6.93 (m, 3H), 7.09 (t, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.55 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.13 (dd, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.87 (s, 1H); EM m/z (MH+) 439.2. Los siguientes ejemplos se prepararon usando los procedimientos descritos anteriormente. En el cuadro mostrado a continuación, el término "min" se refiere a minutos. Los números de ejemplos en el siguiente cuadro no corresponden a los números de compuesto mencionados en la sección experimental anterior.

CUADRO Utilizando el procedimiento l y los materiales de partida apropiados (preparados de acuerdo con la metodología conocida en la técnica) pueden prepararse los siguientes compuestos (y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos), que son parte de la presente invención. 1-{3-[4-(3-Metil-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-iletinil]-azetidin-1-il}-etanona 1-{3-[4-(3-Metoxi-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-iletinil]-azetidin-1 -iI}-etanona 1-{3-[4-(3-CIoro-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-iletinil]-azetidin-1-il}-etanona [6-(1-Metanosulfon¡l-azet¡din-3-iletinil)-quinazolin-4-il]-(3-metil-4-fenoxi-fenil)-amina [6-(1-Metanosulfonil-azetidin-3-iletinil)-quinazolin-4-il]-(3-metoxi-4-fenoxi-fenil)-amina [6-(1-Metanosulfonil-azetid¡n-3-iletinil)-quinazolin-4-il]-(3-cloro-4-fenoxi-fenil)-amlna [6-(1 -Metanosulfon¡l-pirrolidin-3-iletinil)-quinazolin-4-il]-(3-metil-4-fenoxi-fenil)-amina [6-(1-Metanosulfonil-pirrolidin-3-iletinil)-quinazolin-4-il]-(3-metoxi-4-fenoxi-fenil)-amina [6-(1-Metanosulfonil-pirrolidin-3-iletin¡l)-quinazol¡n-4-il]-(3-cloro-4-fenoxi-fenil)-amina 1-{3-[4-(3-Metil-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-iletinil]-pirrolidin-1-il}-etanona 1-{3-[4-(3-Metoxi-4-fenoxi-fenllamino)-quinazolin-6-iletinil]-pirrolidin-1 -il}-etanona 1-{3-[4-(3-Cloro-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-iletinil]-pirrolidin-1 -il}-etanona 1-{3-[4-(3-Metil-4-fenoxi-fenilam¡no)-quinazolin-6-iletinil]-piperidin-1-il}-etanona 1-{3-[4-(3-Metoxi-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-iletinil]-piperidin-1 -il}-etanona 1-{3-[4-(3-Cloro-4-fenox¡-fenilamino)-quinazolin-6-iletinil]-piperidin-1 -il}-etanona [6-(1-Metanosulfonil-piperidin-3-iletinil)-quinazolin-4-il]-(3-metil-4-fenoxi-fenil)-amina [6-(1-Metanosulfonil-piperidin-3-iIetinil)-quinazolin-4-il]-(3-metoxi-4-fenoxi-fenil)-amina [6-(1-Metanosulfonil-piperidin-3-iletinil)-quinazolin-4-il]-(3-cloro-4-fenoxi-fenil)-amina 5-[4-(3-Meti-4-fenoxi-fenilamino)-quinazol¡n-6-iletinil]-piperidin-2-ona 5-[4-(3-Metoxi-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-iletinil]-piperidin-2-ona 5-[4-(3-Cloro-4-fenoxi-fenilam¡no)-quinazolin-6-iletinil]-piperid¡n-2-ona 4-[4-(3-Metil-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-iletinil]-pirrolidin-2-ona 4-[4-(3-Metoxi-4-fenoxi-fenilamino)-quinazo!in-6-iletinil]-pirrolidin- 2-ona 4-[4-(3-Cloro-4-fenoxi-fenilamino)-qu¡nazolin-6-iletinil]-pirrolidin-2-ona 1-{2-[4-(3-Metil-4-fenox¡-fenilamino)-quinazolin-6-¡letinil]-morfolin-4-il}-etanona 1-{2-[4-(3-Metoxi-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-iietinil]-morfolin-4-il}-etanona 1-{2-[4-(3-Cloro-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-iletinil]-morfolin-4-il}-etanona [6-(4-Metanosulfonil-morfolin-2-iletinil)-quinazolin-4-il]-(3-metil-4-fenoxi-fenil)-amina [6-(4-Metanosulfonil-moríolin-2-iletinil)-quinazolin-4-il]-(3-metoxi- 4-fenoxi-fenil)-amina [6-(4-Metanosulfonil-morfolin-2-iletinil)-qulnazol¡n-4-il]-(3-cloro-4-fenoxi-fenil)-amina 6-[4-(3-Metil-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-iletinil]-morfolln-3-ona 6-[4-(3-Metoxi-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-iletinil]-morfolin- 3-ona 6-[4-(3-Cloro-4-fenoxi-fenilamino)-qu¡nazolin-6-iletinil]-morfolin-3-ona 5-[4-(3-Metil-4-fenoxi-fen¡lamino)-quinazolin-6-iletinil]-plperazin-2-ona 5-[4-(3-Metoxi-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-iletinil]-piperazin- 2-ona 5-[4-(3-Cloro-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-iletinil]-piperazin- 2-ona 6-[4-(3-MetiI-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-iletinil]-piperazin-2-ona 6-[4-(3-Metoxi-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-iletinil]-piperazin- 2-ona 6-[4-(3-Cloro-4-fenoxi-feniIamino)-quinazolin-6-iletinil]-piperazin- 2-ona 1 -{5-[4-(3-Metil-4-fenoxi-fenilam¡no)-quinazolln-6-iletinilj-3,4-dihidro-2H-p¡ridin-1-il}-etanona 1-{5-[4-(3-Metoxi-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-iletinil]-3,4-dihidro-2H-piridin-1-il}-etanona 1-{5-[4-(3-Cloro-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-iletinil]-3,4-dihidro-2H-piridin-1 -il}-etanona [6-(1-Metanosulfonil-1 ,4,5,6-tetrah¡dro-piridin-3-iletinil)-quinazolin-4-il]-(3-metil-4-fenoxi-fenil)-amina [6-(1-Metanosulfonil-1 ,4,5,6-tetrahidro-piridin-3-iletinil)-quinazolin-4-il]-(3-metoxi-4-fenoxi-fenil)-amina [6-(1-Metanosulfonil-1 ,4,5,6-tetrahidro-p¡ridin-3-iletinil)-quinazolln-4-¡l]-(3-cloro-4-fenoxi-fenil)-amlna 1-{5-[4-(3-Metil-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-iletinil]-3,6-d¡hidro-2H-piridin-1-il}-etanona 1-{5-[4-(3-Metoxi-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-iletinil]-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il}-etanona 1-{5-[4-(3-Cloro-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-iletinil]-3,6-d¡hidro-2H-plr¡din-1 -ll}-etanona [6-(1-Metanosulfonil-1 ,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-iletinil)-qu¡nazolin-4-il]-(3-metil-4-fenoxi-fenil)-amina [6-(1-Metanosulfonil-1 ,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-iletinil)-quinazolin-4-il]-(3-metoxi-4-fenoxi-fenil)-amina [6-(1 -Metanosulfonil-1 ,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-iletinil)-quinazolln- 4-il]-(3-cloro-4-fenoxi-fenil)-amina 1-{4-[4-(3-Metil-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-iletinil]-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il}-etanona 1-{4-[4-(3-Metoxi-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-iletinil]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il}-etanona 1-{4-[4-(3-Cloro-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-iletinil]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il}-etanona [6-(1-Metanosulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro-pir¡din-4-iletinil)-quinazolin-4-il]-(3-metil-4-fenoxi-fenil)-amina [6-(1-Metanosulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-iletinil)-quinazolin-4-il]-(3-metoxi-4-fenoxi-fenil)-amina [6-(1 -Metanosulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-iletinil)-quinazolin- 4-il]-(3-cloro-4-fenoxi-fenil)-amina N-{1 ,1-Dimetil-3-[4-(3-metil-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-prop-2-inil}-acetamida N-{1 ,1-Dimetil-3-[4-(3-metoxi-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-prop-2-inil}-acetamida N-{1 ,1-Dimetil-3-[4-(3-cloro-4-fenoxi-fenilamino)-quinazol¡n-6-il]-prop-2-inil}-acetamida N-{1 ,1-Dimetil-3-[4-(3-metil-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-prop-2-inil}-metanosulfonamida N-{1 ,1-Dimetil-3-[4-(3-metoxi-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-prop-2-inil}-metanosulfonamida N-{1 ,1-Dimetil-3-[4-(3-cloro-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-prop-2-inil}-metanosulfonamida N-{1-Metil-3-[4-(3-metil-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il-prop-2-inil}-acetamida N-{1-Metil-3-[4-(3-metoxi-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-prop-2-inil}-acetamida N-{1-Metil-3-[4-(3-cloro-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-prop-2-inil}-acetamida N-{1-Met¡l-3-[4-(3-metil-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-prop-2-¡nil}~metanosulfonamida N-{1-Metil-3-[4-(3-metoxi-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-prop-2-inil}-metanosulfonamida N-{1-Metil-3-[4-(3-cloro-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-prop-2-inil}-metanosulfonamida 1-{3-[4-(3-Metil-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-prop-2-inil}-piperidin-2-ona 1-{3-[4-(3-Metoxi-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-prop-2-inil}-piperidin-2-ona 1-{3-[4-(3-Cloro-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-prop-2-inil}-piperidin-2-ona 1 -{3-[4-(3-Metil-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-prop-2-inil}-pirrolidin-2-ona 1-{3-[4-(3-Metoxi-4-fenoxi-fenllamino)-quinazolin-6-il]-prop-2-inil}-pirroiidin-2-ona 1-{3-[4-(3-Cloro-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-prop-2-inil}-pirrolidin-2-ona Utilizando el procedimiento J y los materiales de partida apropiados (preparados de acuerdo con la metodología conocida en la técnica), pueden prepararse los siguientes compuestos (y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos) que forman parte de la presente invención: (7-Métoxi-6-piperidin-3-iletinil-quinazolin-4-il)-(3-metil-4-fenoxi-fenil)-amina (3-Cloro-4-fenoxi-fenil)-(7-metoxi-6-piperidin-3-iletin¡l-quinazolin- 4-il)-amina (3-Metoxi-4-fenoxi-fenil)-(7-metoxi-6-piperidin-3-iletinil-quinazol¡n-4-il)-amina [7-(2-Metox¡-etoxi)-6-piperidin-3-iletinil-quinazol¡n-4-il]-(3-metil-4-fenoxi-fenil)-amina (3-Cloro-4-fenoxi-fenil)-[7-(2-metoxi-etoxi)-6-piperidin-3-iletinil-quinazolin-4-il]-amina [7-(2-Metox¡-etoxi)-6-piperidin-3-iletinil-quinazolin-4-il]-(3-metoxi-4-fenoxi-fenil)-amina 3-r7-(2-Metoxi-etoxi)-4-(3-metil-4-fenoxi-fenilamino)-qu¡nazolin-6-iletinil]-piperidin-3-ol 3-[7-(2-Metoxi-etoxi)-4-(3-cloro-4-fenoxi-feniIamino)-quinazolin-6-iletinil]-piperidin-3-ol 3-[7-(2-Metoxi-etoxi)-4-(3-metoxi-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-iletinil]-piperidin-3-ol 3-[7-Metoxi-4-(3-metil-4-fenoxi-fenilam¡no)-quinazolin-6-iletinil]-piperidin-3-ol 3-[7-Metoxi-4-(3-cloro-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-iletinil]-piperidin-3-ol 3-[7-Metoxi-4-(3-metoxi-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-iletinil]-piperidin-3-ol (6-Azetid¡n-3-iletinil-quinazolin-4-il)-(3-metoxi-4-fenoxi-fen¡l)-amina (3-Metil-4-fenoxi-fenil)-(6-morfolin-2-iletinil-quinazol¡n-4-il)-amina (3-Metoxi-4-fenoxi-fenil)-(6-morfolin-2-iletinil-quinazolin-4-il)-amina (3-CIoro-4-fenox¡-feniI)-(6-morfolin-2-iletinil-quinazolin-4-il)-amina (3-Metil-4-fenoxi-fenil)-[6-(1 ,4,5,6-tetrahidro-p¡ridin-3-iletinil)-quinazolin-4-il]-amina (3-Metoxi-4-fenoxi-fenil)-[6-(1 ,4,5,6-tetrahidro-piridin-3-iletinil)-quinazolin-4-il]-amina (3-Cloro-4-fenoxi-fenil)-[6-(1 ,4,5,6-tetrahidro-piridin-3-iletin¡l)-quinazolin-4-il]-amina (3-Metil-4-fenoxi-fenil)-[6-(1 ,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-iletinil)-quinazolin-4-il]-amina (3-Metoxi-4-fenoxi-fenil)-[6-(1 ,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-iletinil)-quinazolin-4-il]-amina (3-Cloro-4-fenox¡-fen¡l)-[6-(1 ,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-iletinil)-quinazolin-4-il]-amlna (3-Metil-4-fenoxi-fenil)-[6-(1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-iletinil)-quinazolin-4-il]-amina (3-Metoxi-4-fenoxi-fenil)-[6-(1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-iletinil)-quinazolin-4-¡l]-amina (3-Cloro-4-fenoxi-fenil)-[6-(1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-iletinil)-quinazolin-4-il]-amina [6-(3-Amino-3-metil-but-1-lnil)-quinazolin-4-il]-(3-metil-4-fenoxi-fenil)-amina [6-(3-Amino-3-metil-but-1-inil)-quinazolin-4-il]-(3-metoxi-4-fenoxi-fenil)-amina [6-(3-Amino-3-metil-but-1-lnil)-quinazolin-4-il]-(3-cloro-4-fenoxi-fenil)-amina [6-(3-Amino-but-1-inil)-quinazolin-4-il]-(3-metil-4-fenoxi-fenil)-amina [6-(3-Amino-but-1-inil)-quinazolin-4-il]-(3-metil-4-fenoxi-fenil)-amina [6-(3-Amino-but-1-inil)-quinazolin-4-il]-(3-metil-4-fenoxi-fenil)-amina.

Claims (35)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de fórmula 1 i o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: X es N o CH; A representa un anillo condensado de 5, 6 ó 7 miembros que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes y que se seleccionan entre -N(R1)-, O y S(O)j, en donde j es un número entero de 0 a 2, conteniendo el anillo condensado un total de 1 , 2 ó 3 dobles enlaces ¡ncluyendo el enlace del anillo de piridina o pirimidina con el cual está condensado, en donde el grupo R1 unido al nitrógeno está ausente si un doble enlace incluye el resto de nitrógeno opcional mencionado anteriormente -N(R1)-, con la condición de que el anillo condensado no forma parte de una purina y el anillo condensado no contiene dos átomos de O u S(O)j adyacentes, y en donde los átomos de carbono del resto A están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R5; cada R1 y R2 es independientemente H o alquilo C Cß; R3 es -(CR1R2)m-R8, en donde m es 0 ó 1 ; o R1 y R3 se toman conjuntamente para formar un grupo de fórmula estando dicho grupo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R5; R4 es -(CR1R2)m-C=C-(CR1R2)tR9, -(CR1R2)m-C=C-(CR1R2)tR9, -C=NOR12 o -X1-R12, en los que m es un número entero de 0 a 3, t es un número entero de 0 a 5 y X1 es un grupo divalente derivado de azetidina, oxetano o un grupo carbocíclico C3-C4; o R4 es -(CR1R2)m-C=C-(CR1R2)kR13 o -(CR1R2)m-C=C-(CR R2)kR13, en los que k es un número entero de 1 a 3 y m es un número entero de 0 a 3; o R4 es -(CR1R2)tR9, en donde t es un número entero de 0 a 5 y el punto de unión a R9 es a través de un átomo de carbono del grupo R9; cada R5 se selecciona independientemente entre halo, hidroxi, -NR1R2, alquilo C?-C6, trifluorometilo, alcoxi C?-C6, trifluorometoxi, -C(O)R6, -CO2R6, -NR6C(O)R1, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, -NR6C(O)NR7R1 y -NR6C(O)OR7; cada R6 y R7 se selecciona independientemente entre H, alquilo d-Cß, -(CR1R2)t (arilo C6-C10) y -(CR1R2)t (heterociclo de 4-10 miembros), en los que t es un número entero de 0 a 5, 1 ó 2 átomos de carbono del anillo del grupo heterocíclico están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O), y los restos alquilo, arilo y heterocíclico de los grupos R6 y R7 anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente ente halo, ciano, nitro, -NR1R2, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C-i-Cß, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, hidroxi y alcoxi C-i-Cß; R8 se selecciona independientemente entre -(CR1R2)t(arilo Ce-Cío) y -(CR''R2t(heterociclo de 4 a 10 miembros), en donde t es un número entero de 0 a 5, 1 ó 2 átomos de carbono del anillo del grupo heterocíclico están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O) y cada uno de los grupos R8 anteriores está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R10; R9 es un anillo monocíclico no aromático, un anillo bicícllco condensado o de puente, o un anillo espirocícllco, conteniendo dicho anillo de 3 a 12 átomos de carbono, en donde de 0 a 3 átomos de carbono están opcionalmente reemplazados con un resto hetero seleccionado independientemente entre N, O, S(O)j, en donde j es un número entero de 0 a 2, y -NR12-, con la condición de que dos átomos de O, dos restos S(O)j, un átomo de O y un resto (SO)j, un átomo de N y un átomo de S, o un átomo de N y un átomo de O no estén unidos directamente entre sí dentro de dicho anillo, y en donde los átomos de carbono de dicho anillo están opcionalmente sustituidos con 1 a 2 grupos R11; cada R10 se selecciona independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometoxi, trifluorometilo, azido, hidroxi, atcoxi CrC6, alquilo d-C-io, alquenilo C2-C6, alqulnilo C2-C6, -C(0)R6, -C(0)OR6, -OC(0)R6, -NR6C(0)R7, -NR6C(0)NR1R7, -NR6C(O)OR7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR6OR7, -SO2NR6R7, -S(0)j(alquilo C Cß) en donde j es un número entero de 0 a 2, -(CR1R2)t(arilo Ce-Cío), -(CR1R2)t(heterociclo de 4-10 miembros), -(CR1R2)qC(O) (CR1R2)t(arilo C6-C?0), de 4-10 miembros), -(CR 1'oR2\ )tO (CR1R2)q(arilo C?-C10), -(CR1R2)tO (CR1R2)q( heterociclo de 4-10 miembros), -(CR1R2)qS(O)j (CR1R2)t(arilo C6-C?0) y -(CR1R2)qS(O)j (CR1R2)t(heterociclo de 4-10 miembros), en los que j es 0, 1 ó 2, cada uno de q y t es independientemente un número entero de 0 a 5, 1 ó 2 átomos de carbono del anillo de los restos heterocíclicos de los grupos R10 anteriores están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O), y los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heterociclo de los grupos R10 anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -C(0)NR6R7, -NR6R7, -NR6OR7, alquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -(CR1R2)t(arilo C6-C?0) y -(CR1R2)t(heterociclo de 4-10 miembros), en los que t es un número entero de 0 a 5; cada R11 se selecciona independientemente entre -R12, -OR1, -NR R2, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)NR7R1, -NR6C(O)OR7 y -NR6SO2NR7R1, O R11 reemplaza a dos átomos de hidrógeno de un carbono para formar un grupo oxo (C=O); R12 es R6, -C(O)R6 o -SO2R6, -C(O)NR6R7, -S02NR6R7 o -C02R6; R13 es -NR1R12 o -OR12; y en donde cualquiera de los sustituyentes mencionados anteriormente que comprende un grupo CH3 (metilo), CH2 (metileno) o CH (metino) que no está unido a un grupo halógeno, SO o SO2, o a un átomo de N, O u S, opcionalmente lleva sobre dicho grupo un sustituyentes seleccionado entre hidroxi, halo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y -NR1R2.

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el resto A se selecciona entre llevando los restos A anteriores un grupo R4 como sustituyente y llevando opcionalmente de 1 a 3 grupos R5 como sustituyentes.

3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el resto A se selecciona entre llevando los restos A anteriores un grupo R4 como sustituyente y llevando opcionalmente de 1 a 3 grupos R5 como sustituyentes.

4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el resto A se selecciona entre llevando los restos A anteriores un grupo R4 como sustituyente y llevando opcionalmente de 1 a 3 grupos R5 como sustituyentes.

5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el resto A se selecciona entre llevando los restos A anteriores un grupo R4 como sustituyente y llevando opcionalmente de 1 a 3 grupos R5 como sustituyentes. 35

6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el resto A es llevando el resto A anterior un grupo R4 como un sustituyente y llevando opcionalmente de 1 a 3 grupos R5 como sustituyentes.

7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque R4 es -(CR1R2)m-C=C-(CR1R2)tR9, en donde m es un número entero de 0 a 3 y t es un número entero de 0 a 5.

8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque R4 es -(CR1R2)m-C=C-(CR1R )tR9, en donde m es un número entero de 0 a 3 y t es un número entero de 0 a 5.

9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque R4 es -(CR1R2)m-C=C-(CR1R2)tR9, en donde m es un número entero de 0 a 3 y t es un número entero de 0 a 5.

10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque R4 es -(CR1R2)m-C=C-(CR1R2)tR9, en donde m es un número entero de 0 a 3 y t es un número entero de 0 a 5.

11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque R4 es -(CR1R2)m-C=C-(CR1R2)kR13 o - (CR1R2)m-C=C-(CR1R2)kR13, en donde m es un número entero de 0 a 3 y k es un número entero de 1 a 3; y q es un número entero de 1 a 5.

12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque R4 es -(CR1R2)m-C=C-(CR1R2)kR13 o -(CR1R2)m-C=C-(CR1R2)kR13, en donde m es un número entero de 0 a 3 y k es un número entero de 1 a 3.

13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque R4 es -C=NOR12 o -X1-R12, en donde X1 es un grupo divalente derivado de azetidina, oxetano o un grupo carbocíclico C3-C4; o R4 es -(CR1R2)tR9, en donde el punto de unión a R9 es a través de un átomo de carbono de R9.

14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque R4 es -C=NOR12 o -X1-R12, en donde X1 es un grupo divalente derivado de azetidina, oxetano o un grupo carbocíclico C3-C4; o R4 es -(CR1R2)tR9, en donde el punto de unión a R9 es a través de un átomo de carbono de R9.

15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque R8 se selecciona entre -(CR1R2)t(fenilo), -(CR1R2)t(piridilo), -(CR1R2)t(pirimidinilo), -(CR1R2)t(indolilo), (CR1R2)t(indazolilo) y -(CR1R2)t(benzoimidazolilo), en donde t es un número entero de 0 a 5 y cada uno de los grupos R8 anteriores está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R10.

16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque R8 se selecciona entre -(CR1R2) (fenilo), - -(CR 1^D2NMindoliio), (CR1R2)t(indazolilo) y -(CR1R2)t(benzoimidazolilo), en donde t es un número entero de 0 a 5 y cada uno de los grupos R8 anteriores está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R10.

17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque R8 se selecciona entre -(CR1R2)t(fenilo), - (CR1R2)t(indazolilo) y -(CR1R2)t(benzoimidazolilo), en donde t es un número entero de 0 a 5 y cada uno de los grupos R8 anteriores está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R10.

18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque R8 se selecciona entre -(CR R2)t(fenilo), -(CR1R2)t(piridilo), -(CR1R2)t(p¡rim¡dinilo), -(CR1R2)t(indolilo), (CR1R2)t(indazolilo) y -(CR1R2)t(benzoimidazolilo), en donde t es un número entero de 0 a 5 y cada uno de los grupos R8 anteriores está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R10.

19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque R8 se selecciona entre -(CR1R2)t(fenilo), -(CR1R2)t(piridilo), -(CR1R2)t(pirimidinilo), -(CR1R2)t(indolilo), (CR R2)t(indazolilo) y -(CR1R2)t(benzoimidazolilo), en donde t es un número entero de 0 a 5 y cada uno de los grupos R8 anteriores está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R10.

20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R8 se selecciona entre -(CR1R2)t(fenilo), - (CR1R2)t(piridilo), -(CR1R2)t(pirimidinilo), -(CR1R2)t(indolilo), (CR1R2)t(indazolilo) y -(CR1R2)t(benzoimidazolilo), en donde t es un número entero de 0 a 5 y cada uno de los grupos R8 anteriores está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R10.

21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque R8 se selecciona entre -(CR1R2)t(fenilo), -(CR1R2)t(piridilo), -(CR1R2)t(pirimidinilo), -(CR1R2)t(indolilo), (CR1R2)t(indazolilo) y -(CR1R2)t(benzoimidazolilo), en donde t es un número entero de 0 a 5 y cada uno de los grupos R8 anteriores está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R10.

22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque R8 se selecciona entre -(CR1R2)t(fenilo), -(CR1R2)t(piridilo), -(CR1R2)t(pirimidinilo), -(CR1R2)t(indolilo), (CR1R2)t(indazolilo) y -(CR^Mbenzoimidazolilo), en donde t es un número entero de 0 a 5 y cada uno de los grupos R8 anteriores está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R10.

23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque la variable m en el grupo R4 es 0, t en el grupo R8 es un número entero comprendido entre 0 y 2 y, R9 es un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros que tiene de 1 a 3 restos hetero como se indica en la reivindicación 1 , estando dicho R9 opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos R 11

24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque R4 es -(CR1R2)m-C=C-(CR1R2)kR13, en donde m es 0 y k es un número entero de 1 ó 2.

25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque R4 es -(CR1R2) tR9, en donde el punto de unión a R9 es a través de un átomo de carbono de R9; t es un número entero de 0 a 2, y R9 es un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros que tiene de 1 a 3 restos hetero como se indica en la reivindicación 1 , estando dicho R9 opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos R11.

26.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo formado por: 3-[4-(1-bencenosulfonil-1H-indol-5-ilamino)-quinazolin-6-il]-alil éster del ácido acético; (1 -bencenosulfonil-1 H-indol-5-il)-{6-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-prop-1 -inil]-quinazolin-4-il}-amina; (1-bencenosulfonil-1 H-indol-5-il)-[6-(3-pirrolidin-1-il-prop-1 -inil)-quinazolin-4-il]amina; 4-[4-(1 -bencenosulfonil-1 H-indol-5-llamino)-quinazol¡n-6-iletinil]-piperidin-4-ol; (1-bencenosulfonil-1H-indol-5-il)-(6-piperid¡n-4-iletinil-quinazol¡n-4-il)-amina; [6-(4-amino-tetrahidro-piran-4-iletinil)-quinazolin-4-il]-(1-bencenosulfonil-1 H-indol-5-¡l)-amina; 1-metil-4-{4-[3-metil-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilaminoj-quinazolin-6-iletinil}-piperidin-4-ol; 1 -[4-(1 -bencenosulfonil-1 H-indol-5-ilamino)-quinazolin-6-il]-4-metil-pent-1-in-3-ol; 4-{4-[4-(1-feniI-etoxi)-fenilamino]-quinazolin-6-iletinil}-tetrah¡dro-piran-4-ol; 1-[4-(1-bencenosulfonil-1 H-indol-5-ilamino)-quinazolin-6-il]-4,4-dimetil-pent-1-in-3-ol; 4,4-dimetil-1-{4-[4-(1-fenil-etoxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-pent-1-in-3-ol; 3- {4-[1-propano-2-sulfonil)-1H-¡ndol-5-ilam¡no]-quinazolin-6-iletinil}-piperidin-3-ol; 1-metil-3-[4-(4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-iletinil]-piperidin-3-ol; 3-[4-(3-metil-4-fenoxi-fen¡lamino)-quinazolin-6-iletinil]-piperidin-3-ol; 3-[4-(3-cloro-4-fenoxi-fenilamino)-quinazol¡n-6-iI]-1-pirrolidin-2-il-prop-2-in-1-ol; 5-[4-(1-bencil-1 H-indazol-5-ilamino)-qu¡nazolin-6-iletinil]-4,4-d¡metil-oxazolidin-2-ona; 4-amino-1 -[4-(3-cloro-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-pent-1 -in-3-ol; 4-amino-1-[4-(3-cloro-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-4-metil-pent-1-in-3-ol; 3-{2-[4-(3-met¡l-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolln-6-ilj-etil}-piperidin-3-ol; y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores.

27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo formado por: (+)-(3-Metil-4-fenox¡-fenil)-(6-piperidin-3(R)-iletinil-quinazolin-4-¡l)-amina; (-H3- Metil-4-fenoxi-fenil)-(6-piperidin-3(S)-i|etinil-quinazolin-4-il)-amina; Metilamida del ácido 3-(S)-[4-(3-metii-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-iletinil]-piperidina-1 -carboxílico; Metilamlda del ácido 3-(S)-[4-(3-metoxi-4-fenoxi-fenilamino)-qu¡nazolin-6-iletinil]-piperidina-1 -carboxílico; (3-Metil-4-fenoxi-fenil)-(6-pirrolidin-3-iletinil-quinazolin-4-il)-amina; 3-[4-(5-Metil-6-fenoxi-piridin-3-ilamino)-quinazolin-6-iletinil]-piperidin-3-ol; (-)-3-[4-(3-metil-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-iletinil]-piperidin-3-ol; (+)-3-[4-(3-Metil-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-iletinil]-piperidin-3-ol; 4-[4-(3-Metil-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-iletin¡l]-tetrahidro-piran-4-ol; {6-[1-(2-Metoxi-etil)-piperidin-3-iletinll]-quinazolin-4-il}-(3-metil-4-fenoxi-fenil)-am¡na; [4-(2-Fluoro-fenoxi)-3-metil-fenil]-(6-piperidin-3-iletinil-quinazolin-4-il)-amina; [4-(3-Fluoro- fenoxi)-3-metil-fenil]-(6-piperidin-3-iletinil-quinazolin-4-il)-amina; (6-Azetidin-3-iletinil-quinazolin-4-il)-(3-metil-4-fenoxi-fenil)-amina; 3-{4-[4-(2-Fluoro-fenoxi)-3-metil-fenilamino]-quinazolin-6-iletinil}-piperidin-3-ol; 3-{4-[4-(3-Fluoro-fenoxi)-3-metil-fenilamino]-quinazolin-6-¡letinil}-piperidin-3-ol; 4-[4-(3-Metil-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-iletinil]-piperidin-4-ol; (3-Cloro-4-fenoxi-fenil)-(6-piperidin-3-iletinil-quinazolin-4-il)-amina; 3-[4-(3-Metil-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-iletinil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-ol; (3-Cloro-4-fenoxi-fenil)-(6-piperidin-4-iletinil-quinazolin-4-il)-amina; 3-[4-(3-Metil-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-iletinil]-pirrolidin-3-ol; 3-[4-(3-Metil-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-7-iletinil]-piperidin-3-oi; y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores.

28.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo formado por: N-{3-[4-(3-Cloro-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-prop-2-inil}-acetamida; N-{3-[4-(3-Metil-4-fenoxi-fenilamino)-qu¡nazolin-6-il]-prop-2-in¡l}-acetam¡da; (3-{3-[4-(3-Metil-4-fenoxi-fenilamino)-qulnazolin-6-il]-prop-2-inil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-metanol; Metilamida del ácido 4-{3-[4-(3-metoxi-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-prop-2-in¡l}-piperaz¡na-1-carboxíl¡co; {6-[3-(1 ,1-Dioxo-1-tiomorfolin-4-il)-prop-1 -inil]-quinazolin-4-il}-(3-metil-4-fenoxi-fenil)-amina; 1 -{3-[4-(3-Metil-4-fenoxl-fenilamino)-quinazolin-6-il]-prop-2-inil}-piperidin-4-ol; N-{1 -Metil-3-[4-(3-metil-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-prop-2-in¡l}-acetamida; N-{3-[4-(3-Cloro-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-1-metil-prop-2-inil}-acetamida; N-{1 ,1-Dimetil-3-[4-(3-metil-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]- prop-2-inil}acetamida; 4-[4-(1-Bencenosulfonil-1H-indol-5-ilamino)-quinazolin-6-iletinil]-1-metil-piperidin-4-ol; 3-[4-(1-Bencenosulfonil-1H-indol-5-ilamino)-quinazolin-6-ilet¡nil]-piperid¡n-3-ol; 3-[4-(3-Bromo-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-iletinil]-piperidin-3-ol; 3-[4-(4-Bencenosulfonil-3-metil-fenllamino)-quinazolin-6-iletinil]-piperidin-3-ol; 3-[4-(4-Ciciohexiloxi-3-metil-fenilamino)-qu¡nazolin-6-iletinil]-piperidin-3-ol; 2-Metil-4-[4-(3-metil-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-but-3-in-2-ol; 2-Amino-4-[4-(3-metil-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-but-3-in-1-ol; 3-[4-(3-Metil-4-fenilsulfonil-fenilamino)-quinazolin-6-iletinil]-piperidin-3-ol; y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores.

29.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo formado por: 3-[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-iletinil]-p¡peridin-3-ol; 3-[4-(3-Etinil-fenilamino)-quinazolin-6-iletin¡l]-piperidin-3-ol; (3-Metil-4-fenoxi-fenil)-[6-(1-metil-p¡per¡din-3-iletinil)-quinazolin-4-il]-amina; (3-Metil-4-fenoxi-fenil)-[6-(2-piperidin-3-il-etil)-quinazol¡n-4-il]-amina; 3-{2-[4-(3-Metil-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-etil}-piperidin-3-ol; 3-{4-Fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-iletinil]-piperidin-3-ol; Bencilamida del ácido 3-oxo-5-(4-pirrolidin-1-il-butil)-1 ,2,3,5-tetrahidro-benzo[4,5]imidazo[1 ,2-a3piridina-4-carboxílico; y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores.

30.- El uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del crecimiento anormal de las células en un mamífero.

31.- El uso como se reclama en la reivindicación 30, en donde dicho crecimiento anormal de las células es el cáncer.

32.- El uso como se reclama en la reivindicación 31 , en donde dicho cáncer se selecciona entre cáncer de pulmón, cáncer de hueso, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza o garganta, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer uterino, cáncer de ovarios, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer uterino, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cervix, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de la vejiga, cáncer de riñon o uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasias del sistema nervioso central (SNC), llnfoma primario del SNC, tumores de la médula espinal, glioma del tronco encefálico, adenoma de la pituitaria, o una combinación de uno o más de los cánceres anteriores.

33.- El uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 , en combinación con un agente anti-tumoral seleccionado del grupo formado por inhibidores de la mitosis, agentes alquilantes, anti-metabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de factores del crecimiento, radiación, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de ia respuesta biológica, anticuerpos, citotóxicos, anti-hormonas y anti-andrógenos, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del crecimiento anormal de las células en un mamífero.

34.- Una composición farmacéutica para el tratamiento del crecimiento anormal de las células en un mamífero, caracterizada porque comprende una cantidad de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 que sea eficaz en el tratamiento del crecimiento anormal de las células, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

35.- Un procedimiento para preparar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque comprende (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 11 o 2 con un compuesto de fórmula 3 l? en donde Z es un grupo saliente y A, X, R1, R4 y R3 son como se han definido anteriormente, o (b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 7 con un compuesto de fórmula __ en donde X, R1, A, R1 y R3 son como se han definido anteriormente, y Z1 es un grupo activador, para proporcionar un intermediario de fórmula 5 en donde Z1, X, R1, A y R3 son como se han definido anteriormente, y Z1 se convierte en un grupo R4 que opcionalmente puede convertirse en otro grupo R4.