MX2010013743A - Derivados de imidazopiridina como inhibidores de receptor de tirosina-cinasas. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a nuevos compuestos de derivados heterocíclicos bicíclicos, a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y al uso de estos compuestos en el tratamiento de enfermedades, por ejemplo, cáncer.

Description

VADOS DE IMIDAZOPIRIDINA COMO INHIBIDORES DE REC TIROSINA-CINASAS o de la Invención La . invención se refiere a nuevos compu vados herocíclicos bicíclicos, a composicio renden estos compuestos y al uso de uestos en el tratamiento de enfermedad plo, cáncer. cedentes de la Invención WO2008/078100. (Astex) , WO2008/078091 09/047522 (Astex) , WO2009/047506 (Astex) , US ai) , US 2002/0041880 (Merck) , WO 98/54093 (Me /091671 (Eli Lilly) , WO 2003/048132 (Mer /052286 (Merck) , 00/53605 (Merck) , WO 03/101993 (Neogenes onde (i) cuando R1 y R2 representan independi ógeno o C3.8 cicloalquilo opcionalmente sustituid s (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos Ra; A es un grupo Aa que representa u ocíclico o heterocíclico aromático o no aromá e estar opcionalmente sustituido por uno o A es un grupo Ab que representa u rocíclico, aromático, de 5 miembros que pue onalmente sustituido por uno o más (por ejemplo 1 OS Ra; R3 representa hidrógeno o Ci-6 alquilo; R4 es un grupo R4a que representa un geno, Ci-6 alquilo, -X-R5 o un grupo carbocí rocíclico aromático o no aromático en donde rocíclico o carbocíclico puede estar opcio ituido por uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupo (iii) cuando R1 representa hidrógeno y R2 re alquilo o halo Ci_6 alquilo; A es un grupo Ac que representa u rocíclico, aromático, de 6 miembros que pue onalmente sustituido por uno o más (por ejemplo 1 0S Ra; do el grupo heterocíclico es pirazolilo, oxadia azolilo el grupo heterocíclico puede estar opcio ituido por uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) gru o más (por ejemplo 2, 3 o 4) grupos R ; (iv) cuando R1 representa hidrógeno y R2 re alquilo o halo Ci_6 alquilo; A es un grupo Ad que representa un grupo fe e estar opcionalmente sustituido por uno o pio 1, 2 o 3) grupos Ra; R3 representa hidrógeno o Ci-6 alquilo; R4 es un grupo R4c que se selecciona de c a) - (h) , (j)-(k), (m) - (u) y (w) - (y) que pueda rep (a) un amino; (b) -X-R6; (c) fenilo sustituido por uno o más (por ej dos o más grupos Rm en cualquiera o ambos de lo itrogeno u opcionalmente sustituido por dos o má uno o dos átomos de carbono; (g) pirazinilo opcionalmente sustituido p (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos Rb; (h) tiofenilo sustituido por uno o más (por o 3) grupos Re; (j) un grupo heterocíclico, bicíclico que anillo de tiazolilo o tiadiazolilo opci ituido por uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupo (k) triazinilo opcionalmente sustituido p Rb grupos ; (m) pirazolilo sustituido por uno o ?? 1, 2 o 3) grupos Rf; (n) pirimidin-2 -ilo opcionalmente sustit o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos Rb; (s) piridin-3 -ilo sustituido por uno o lo 1, 2 o 3) grupos RJ; (t). piridin-4- ilo sustituido por uno o lo 1, 2 o 3) grupos Rk o dos o más (por ejempl rupos Rb; (u) piridin-3 -ilo sustituido en la posición alquilo y opcionalmente sustituido por uno o lo 1, 2 o 3) grupos Rb; (w) oxo-dihidro-piridin-3 -ilo sustituido p (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos RJ; (x) N-metil-pirazolilo opcionalmente sustit o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos Rq; (y) piridin-3-ilo N-insustituido, sustituid os átomos de carbono con un sustituyente del g ituido en otro átomo de carbono con un sustituy ? Ra; plo 1 , 2 o 3) grupos Ra; R3 representa hidrógeno o Ci_6 alquilo; R4 es un grupo R4e que representa pirid stituido, piridin-4 -ilo insustituido 3-pi ituido con piridina insustituida; X representa -(CH2)q-, -CH=CH- o -C=C- ; R5 representa - (CH2) s-NRxRy, Ci_6 alquilo, Ci_6 cicloalquilo o un grupo heterocíclico aromáti ático en donde el grupo heterocíclico pued onalmente sustituido por uno o más (por ejemplo 1 OS Rb; R6 representa - (GH2 ) 3-N xRy, C2.6 alqui ol, C4_8 cicloalquilo o un grupo heterocíclico aromático en donde el grupo heterocíclico pue onalmente sustituido por uno o más (por ejemplo 1 OS Rb; enilo, C2-6alquinilo, C3-8cicloalquilo, C3-8 cicloal - (CH2) n-O-Ci-e alquilo, -O- (CH2) n-0Rx, haloCi-6 Ci_6 alcoxi, Cx_6 alcanol, =0, =S, nitro, Si(Rx)4, -S-R , -S0-Rx, -S02-Rx, -C0R , - (CRxRy) s-C00Rz, -WRZ, - (CH2 ) s-C0NRxRy, - (CH2) s-NRxRy, - (C¾) s-NRxC0Ry, 2-Ry/ - (CH2) s-NH-S02-NRxRy, -0C0NRRy, - (CH2)s-NRxC n-NRxRy, -0-(CH2)s- CRxRy- (CH2) t-0Rz o - (CH2) s-S02NRx Rb representa un grupo Ra grupo o un g rociclilo en donde el grupo heterociclilo pue onalmente sustituido por uno o más (por ejemplo 1 OS Ra; Y representa un enlace, -C0-(CH2)s-, - (CRxRy) , - (C¾)n- (CRxRy)s-, -NRX- { CH2) s- , - (CH2)S-NRX-, - -, -S02NRx-, -NRxS02-, -NRxC0NRy-, -NRxCSNRy- , -0-2)s-0-, -S-, -SO- o - (CH2)s-S02- ; Rc representa cloro, grupos Ci_6 alqui (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos Ra; Rd representa halógeno, grupos C2-6 alquen inilo, C3.8 cicloalquilo, C3.8 cicloalquenilo, n-0-Ci_6 alquilo, -0- (CH2) n-0R , haloCi_6 alquilo, xi, CX.6 alcanol, =0, =S, nitro, Si(Rx)4, -(CH2)S- -S02-Rx, -C0Rx, - (CRxRy) s-C00Rz, - (CRxRy) s-C0NRwRz , xRy, - (CH2) Q-NRxRy, - (CH2) s-NRxC0Ry, - (CH2) s-NRS 3-NH-S02- NRxRy, -0C0NRxRy, - { CH2 ) s-NRx02Ry, -O- (CH2 t-0R2 o - (CH2) s-S02NRxRy, o un grupo Y-heteroci e el grupo heterociclilo puede estar opcio ituido por uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupo Re representa halógeno, grupos C2.6 alqu enilo, C2_6 alquinilo, C3_8 cicloalquil oalquenilo, -0RX, - (CH2) n-0-Ci_6alquilo, 0- (C Ci-6 alquilo, haloCi_6 alcoxi, Ci-6 alanol, =0, =S ?)4, -(CH2)S-CN, -S-Rx, -S0-Rx, -S02-Rx, -C0Rx, -C2-6 alquilo, monohalometilo, dihalometilo, xi, C3-6 alcanol, =0, =S, nitro, Si(Rx) 4/ -{CH2)S-C R , -S02-Rx, -CORx, - ( CRxRy) s -C00Rz , - (CRxRy) 3-C0 )s-C0NRxRy, -CH2-NR Ry, - {CH2)3_4- NRxRy, - (CH ilo, - (CH2)s-N{Ci-6 alquilo) 2, - (CH2) s-NRxCORy , 2-Ry, - (CH2) g-NH-S02-NRxRy, -0C0N CRxRy - (CH2)S-NR H2)s- CRxRy- (CH2) tORz, - (CH2)n-S02NRxRy o - (CH2)s-S rupo -Y-heterociclilo en donde el grupo hete e estar opcionalmente sustituido por uno o plo 1, 2 o 3) grupos Ra; Rg representa halógeno, grupos Ci_6 alqu enilo, C2_6 alquinilo, C3-8 cicloalquil oalquenilo, -0RX, - (CH2) n-0-Ci-6alquilo , -0- ( CI-6 alquilo, haloCi-6 alcoxi, Ci-6 alcanol, =0, =S x) 4, - {CH2)S-CN, -S-Rx, -S0-Rx, -S02-Rx, -C0Rx, -z, - (CRxRy)s-C0NRwRz, - ( CH2 ) s -C0NRxRy , - (CH2) s-NHCi_6 ilo, -O- (CH2) n-0RX/ haloCi_6 alquilo, haloCi-6 alc ol, =0, =S, nitro, Si(Rx)4, -(CH2)S-CN, -S-R , - x, -C0Rx, - ( CRxRy) s -C00R2 , - ( CRxRy).s-_C0NRwRz , xRy, - (CH2) s-NRxRy, - (CH2) s-NRxC0Ry, - (CH2) s-NRxS ) s-NH-S02-NRxRy, -0C0NRxRy, - (CH2) s-NRxC02Ry, - -(CH2)t-0Rz o - (CH2)s-S02NRxRy, o un grupo -Y-hete onde el grupo heterociclilo puede estar opci ituido por uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupo R representa cloro, etilo, grupos C4_6 alq enilo, C2_6 alquinilo, C3.8 cicloalquil oalquenilo, -0-C2 alquilo, -0-C .6alquilo, - (CH ilo, -O- (CH2) n-0R # haloC2-6alquilo, monoha lometilo, haloCi-6 alcoxi, Ci_2 alcanol, C4-6 alea ?, SÍ(RX)4, -(CH2)S-CN, -S-Rx, -S0-Rx, -S02-Rx, y)s-C00d_6 alquilo, - ( CRxRy) s - C0NRwRz , - (CH2)S-C alquilo, - (CH2 ) s-NMe (C2-6 alquilo), - (CH2 xi, Ci-2 alcanol, C4.6 alcanol, =S, nitro, Si(Rx)4/ -S-Rx, -SO-Rx, -S02-Rx, - CORx, -{CRxRy)s- C00R2, -WR2, - { CH2 ) s- CONRxRy, - (CH2)s-NHCi-6 alquilo, - (CH ilo)2, - (CH2)n-NRxRy, - (CH2)s-NRxCORy, - (CH2)S-NRXS s-NH-S02-NRxRy, -OCONRxRy, - (CH2) s-NRxC02Ry, -0- (CH2 t-0R2 O - (CH2)s-S02NRxRy; Rm representa halógeno, grupos C3_6 alqu enilo, C2-6 alquinilo, C3-8 cicloalquil oalquenilo, -0RX, - (CH2) n-0-Ci_6alquilo, -0- (C Ci-6 alquilo, haloCi_6 alcoxi, Ci_6 alcanol, =0, =S x)4, -(CH2)S-CN, -S-Rx, -S0-Rx, -S02-Rx, -C0Rx, -z, -(CRxRy)s- C0NRwRz, - ( CH2 ) s- C0NRRy, -{CH2)S- s-NRxC0Ry, - (CH2) s-NRxS02-Ry, - (CH2) s'NH-SOa-RxRy, - (CH2) s-NRxC02Ry, -O- (CH2) s-CRxRy- (CH2) t-0Rz o xRy, o un grupo -Y-heterociclilo en donde rociclilo puede estar opcionalmente sustituido p Rp representa halógeno, grupos Ci-6 alqui enilo, C2-6 alquinilo, C3.8 cicloalquilo oalquenilo, -0RX, - (CH2) n-O-Ci-galquilo, -0- (C Ci-6alquilo, halo Ci_6alcoxi, Ci-6 alcanol, =0, =S x)4, ~(CH2)S-CN, -S-Rx, -S0-Rx, -S02-Rx, -C0Rx, -z , - (CRxRy)s- C0NRwR2, - (CH2) s-C0NRxRy, - (CH2) S" s-NRxC0Ry, - (CH2)s-NRxS02-Ry, - (CH2) s-NH-SOs-NR RxRy, - (CH2) s-NRxC02Ry, -O- (CH2) s-CRxRy- (CH2) t-0Rz O xRy; o un -Y- (grupos heterociclilo de 4 miem e el grupo heterociclilo de 4 miembros está SU uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos Ra; po heterociclilo de 5-10 miembros) en donde rociclilo de 5-10 miembros puede estar opcio ituido por uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupo Rq representa halógeno, grupos C2.6 alqu enilo, C2-6 alquinilo, C3.8 ' cicloalquil ituido por uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupo n y q representan independientemente u ro de 1-4; s y t representan independientemente u ro de 0-4; a sal, solvato o derivado farmacéuticamente acept O . ripción Detallada de la Invención De acuerdo a un primer aspecto de la inven orciona un compuesto de la fórmula (I) : pio 1, 2 o 3) grupos Ra; R3 representa hidrógeno o Ci-6 alquilo; R4 es un grupo R4a que representa un geno, Ci_6 alquilo, -X-R5 o un grupo carbocí rocíclico aromático o no aromático en donde rocíclico o carbocíclico puede estar opcio ituido por uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupo (ii) cuando R1 representa hidrógeno y R2 re alquilo o halo-Ci_6 alquilo; A es un grupo Ab que representa u rocíclico, aromático, de 5 miembros que pue onalmente sustituido por uno o más (por ejemplo 1 os Ra; R3 representa hidrógeno o Ci-6 alquilo; R4 es un grupo Ra que representa un geno, Ci_6 alquilo, -X-R5 o un grupo carboc R3 representa hidrógeno o Ci-6 alquilo; R< es un grupo R*b que representa un geno, Cx. alquilo, -X-R5 o un grupo carbocí rocíclico aromático o no aromático en donde ocíclico puede estar opcionalmente sustituido p (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos Rc o cuando rocíclico es diferente de pirazolilo, oxadia azolilo, el grupo heterocíclico puede estar opcio ituido por uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) gru do el grupo heterocíclico es pirazolilo, oxadia azolilo el grupo heterocíclico puede estar opci ituido por uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) gru o más (por ejemplo 2, 3 o 4) grupos Rb; (iv) cuando R1 representa hidrógeno y R2 re alquilo o halo Ci_6 alquilo; A es un grupo Ad que representa un grupo fe 3) grupos C2-e alcanol; (d) piridazinilo opcionalmente sustituido p (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos Re, o dos o ?? 2, 3 o 4) grupos Rb; (e) imidazolilo N-enlazado, opcio ituido en el átomo de nitrógeno o los C-2 o C-5 p (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos Rb o en el átomo C-? Re; (f) imidazolilo C-enlazado opcionalmente S dos o más grupos Rm en cualquiera o ambos de ?? itrógeno u opcionalmente sustituido por dos o má uno o dos átomos de carbono; (g) pirazinilo opcionalmente sustituido p (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos Rb; (h) tiofenilo sustituido por uno o más (por o 3) grupos Re; (o) pirimidin-4-ilo opcionalmente sustit o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos Rg o dos o plo 2, 3 o 4) grupos Rb; (p) pirimidin-5-ilo opcionalmente sustit o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos Rp o dos o plo 2, 3 o 4) grupos Rb; (q) tiadiazolilo sustituido por un grupo Rh; (r) piridin-2-ilo opcionalmente sustituido s (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos Rb; (s) piridin-3 -ilo sustituido por uno o plo 1 , 2 o 3 ) grupos Rj ; (t) piridin-4 - ilo sustituido por uno o i plo 1, 2 o 3) grupos Rk o dos o más (por ejempl rupos Rb; (u) piridin-3 -ilo sustituido en la posición i-6 alquilo y opcionalmente sustituido por uno o (v) cuando R1 representa hidrógeno y R2 re alquilo o halo Ci_6 alquilo y A es Ad que repre o fenilo que puede estar opcionalmente sustituido S (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos Ra; R3 representa Ci_6 alquilo; R4 es un grupo R4d que representa Ci-6 alquil (vi) cuando R1 representa hidrógeno y R2 re Ci_6 alquilo y A es Ad que representa un grupo fe e estar opcionalmente sustituido por uno o plo 1 , 2 o 3 ) grupos Ra ; R3 representa hidrógeno o Ci-s alquilo; R4 es un grupo R4e que representa piridin-stituido, piridin-4-ilo insustituido 3-pi ituido con piridina insustituida; X representa -(CH2)q-, -CH=CH- o -C=C- ; R5 representa - (CH2) s-NRRy, Ci-6 alquilo, C±.6 Rw, Rx, Ry y R2 representan independie ógeno, Ci_6 alquilo, C2_6 alquenilo, C2-6 alquin ol, -COOCi-6 alquilo, hidroxi, Ci_6 alcoxi, ilo, - (CH2) n-0-Ci_6 alquilo, -CO- (CH2)n-Ci-6 alc ilamino, -Ci-6 alquilo-N {Cl 6 alquilo) 2/ -Ci_6 alqui uilo) , C3_8 cicloalquilo o C3_8 cicloalquenilo o c a un átomo de nitrógeno, Rw, Rx, Ry y Rz pueden f lo; Ra representa halógeno, grupos Ci_6 alqu enilo, C2-6 alquinilo, C3_8 cicloalquil oalquenilo, -0RX, - (CH2) n-0-Ci_6 alquilo, -0- ( Ci-6 alquilo, haloCi_6 alcoxi, Ci_6 alcanol, =0, =S ?)4, -(CH2)S-CN, -S-R , -SO-R , -S02-R , -C0Rx, -z , - ( CRxRy ) s -C0NRwRz , - ( CH2 ) s -C0NRxRy , - ( CH2 ) B - NRxRy , Ry , - (CH2) s-NRS02-Ry, - (CH2) s-NH-S02-NR Ry, -OCC s-NRxC02Ry, -0- (CH2)n-NRxRy, -O- (CH2)S- CRxRy- (CH2)t Rc representa cloro, grupos Ci_6 alqui enilo, C2-6 alquinilo, C3.8 cicloalquil oalquenilo, -0RX, - (CH2) n-0-Ci-6 alquilo, -0- ( C_i6 alquilo, haloCi-6 alcoxi, Ci_6 alcanol, =0, =S x)4, - (CH2)S-CN, -S-Rx, -S0-Rx, -S02-Rx, -C0RX, -z, - (CRxRy)3- C0NR Rz, - { CH2 ) s -C0NRxRy , - (CH2)g-) s-NRxC0Ry, - (CH2) s-NRxS02-Ry, - (CH2) s-NH-S02-N RxRy , - (CH2) s-NRx02Ry, -O- ( CH2 ) g -CRxRy- ( CH2 ) t"0Rz o xRy , o un grupo -Y-heterociclilo en donde rocíclico puede estar opcionalmente sustituido p (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos Ra; Rd representa halógeno, grupos C2-6 alquen inilo, C3-8 cicloalquilo, C3.8 cicloalquenilo, Jn-O-Cx-e alquilo, -O- (CH2 ) n-0Rx, haloCi_6 alquilo, i, Ci_6 alcanol, =0, =S, nitro, Si(Rx)4, -(CH2)s- -S02-Rx, -C0Rx, - (CRxRy)a-C00R2, - (CRxRy) s-C0NRwR2 , ?)4, -(CH2)S-CN, -S-Rx, -SO-Rx, -S02-Rx, -CORx, -z , - (CRxRy) 3- CONRwRz , - (CH2 ) s-CONRxRy, - (CH2) s-) 3-NRxC0Ry, - (CH2) s-NRS02-Ry, - (CH2) s-NH-S02-N RxRy, - (CH2) s-NRxC02Ry, -O- (CH2) s- CRxRy- (CH2) t-ORz o Ry, o un grupo -Y-heterociclilo en donde rociclilo puede estar opcionalmente sustituido p (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos Ra; Rf representa halógeno, grupos C4-g alqu enilo, C2-6 alquinilo, C3.8 cicloalquil oalquenilo, -0RX, - (CH2) n-O-C^g alquilo, -O- ( C2-6 alquilo, mononalometilo, dihalometilo, i# C3-6 alcanol, =0, =S, nitro, Si(Rx)4, -(CH2)S-C Rx, -S02-Rx, -C0Rx, - (CRxRy)s-C00Rz, - (CRxRy) 8-CO ) s-C0NRxRy, -CH2-NRxRy, - (CH2) 3.4-NRxRy, - (CH ilo, - (CH2)s-N(Ci-6 alquilo) 2, - (CH2) s-NRxCORy, 2-Ry, - (CH2)s-NH-S02-NRxRy, -0C0NRRy - (CH2)s-NRxC z , - (CRxRy) s- CONRwRz , - ( CH2 ) s- CONRxRy, - (CH ilo, - (CHaís-Níd-e alquilo) 2, - (CH2 ) n-NRxRy, -(CH2)S 2) s-NRxS02-Ry, - (CH2) s-NH-S02-NRxRy, -OCONRxRy, 2Ry, -O- (CH2) s-CRxRy- (CH2)t-OR2 ' o - (CH2) s-S02NRxRy ? -Y-heterociclilo en donde el grupo heterocicli r opcionalmente sustituido por uno o más (por ej 3) grupos Ra; Rh representa halógeno, grupos C3.6 álqu enilo, C2-6 alquinilo, C4-s cicloalquil oalquenilo, -0R , - (CH2) 24-0-Ci-6 alquilo, - (CH ilo, -O- (CH2) n-0Rx, haloCi-6 alquilo, *haloCi-6 alc ol, =0, =S, nitro, Si(Rx)4, -(CH2)S-CN, -S-Rx, - x, -C0Rx , - ( CRxRy) s- COOR2 , - ( CRxRy) a -C0NRwRz , xRy , - ( CH2 ) s-NRxRy, - (CH2 ) s-NRxCORy , - ( CH2 ) s-NRxS ) a-NH-S02-NRxRy, -OC0NRxRy, - ( CH2 ) s-NRxC02Ry, - -(CH2)t-ORz o - (CH2) s-S02NRxRy, o un grupo -Y-hete )B- HCi-6 alquilo, - (CH2) s-NMe (C2-6 alquilo), - (CH2) ilo)2, - (CH2)n-NRxRy, - <CH2)s-NRxCORy, - (CH2)S-NRXS )s-NH-S02-NRxRy, -OCONRxRy, -O- (CH2 ) n-NRxRy, -O- (CH2) t-OR2, - (CH2) s-S02NRRy, piperazina sustituido por ridinilo o un grupo -O-piperidinilo en donde lo ridinilo están sustituidos por uno o más (por ej 3) grupos Ra; Rk representa cloro, C2_6 alquilo, C2_g alquen inilo, C3-8 cicloalquilo, C3.a cicloalquenilo, C2-e )n-0-Ci-6 alquilo, -O- (CH2) n-0R , haloCi_6 alquilo, xi, C1-2 alcanol, C4_6 alcanol, =S, nitro, Si(Rx)4/ -S-Rx, -SO-Rx, -S02-Rx, -COR , - (CRxRy) s- COORz, -wRz, - ( CH2 ) g- CONRxRy , - (CH2) 3-NHCi_6 alquilo, - (CH ilo)2, - (CH2)n-NRxRy, - (CH2) s-NRxCORy, - (CH2)S-NRXS ) s-NH-S02-NRxRy, -OCONRxRy , - (CH2) s-NRxC02Ry , - - ( CH2 ) t-0RZ o - ( C¾) s - S02NRxRy ; rociclilo puede estar opcionalmente sustituido p (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos Ra; Rn representa halógeno, Ci-6 alquilo, C2.6 al alquinilo, C3_8 cicloalquilo, C3_8 cicloalquenilo, n-0-Ci-6 alquilo, -O- (CH2) n-0Rx, haloCi-6 alquilo, xi, Ci-6 alcanol, =0, =S, nitro, Si(Rx)4/ - (CH2)S-C Rx, -S02-Rx, -C0Rx, - (CRxRy)s-C0NRwRz, - (CH2)S- C s-NRxRy, - (CH2)s-NRxRy, - (CH2) s-NRxS02-Ry, - (CH2) , -0C0NRxRy, - (CH2) s-NRxC02Ry, -0- ( CH2) s-CRxRy- (CH2) s-S02NRxRy; Rp representa halógeno, grupos Ci_6 alqu enilo, C2_6 alquinilo, C3-8 cicloalquil oalquenilo, -0RX, - (CH2) n-0-Ci-6 alquilo, -0- ( Ci_6 alquilo, halo Ci_6 alcoxi, Ci_6 alcanol, o, SÍ(RX)4, - (CH2)S-CN, -S-Rx, -S0-Rx, -S02-Rx, y)s-C00Rz, - (CRxRy)s- C0NRwRz, - ( CH2 ) s -C0NRRy , - (CH enilo, C2-6 alquinilo, C3.8 cicloalquil oalquenilo, -0RX, - (CH2) n-0-Ci_6 alquilo, -0- (C C2-6 alquilo, monohalornetilo, dihalometilo, XÍ, C2-6 alcanol, =0, =S, nitro, Si(Rx)4, -(CH2)S-C Rx, -S02-Rx, -C0Rx, - (CRRy) s-C00Rz , - (CRxRy) s-CO s-C0NRxRy, -NH(Ci_6alquilo) , -N(Ci_6 alquilo)2/ , - (CH2) g-NRxC0Ry, - (CH2) s-NRxS02-Ry, - (CH2) s-NH-S02 RxRy, - (CH2) a-NRxC02Ry, -0- ( CH2) n-NRxRy, -0- (CH2 t-0Rz o - (CH2) s-S02NRRy, o un grupo -Y- heteroci e el grupo heterociclilo puede estar opcio ituido por uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupo n y q representan independientemente u ro de 1-4; s y t representan independientemente u ro de 0-4; a sal, solvato o derivado farmacéuticamente acept Ry se pueden seleccionar cada uno independiente definiciones de Rx y Ry de cada unidad CRxRy, e y)n donde n es 2, indica CRxRy-CRxRy y cada uno d eleccionan independientemente entre sí y de cad Ry en la otra unidad.

El término "Ci_6 alquilo" como se usa en la un grupo como una parte del grupos se refiere a idrocarburo, saturado, lineal o ramificado que a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de esto uyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, itilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, iso entilo o hexilo y similares. Los términos uCi_7 alquilo" , "C3-6 alquilo" o ttC4-6 alquilo" o C2 se usa en la presente definen de manera similar contiene de l a 7, de 2 a 6, de 3 a 6, de 4 os de carbono, respectivamente.

El término "Ci_6 alcoxi" como se usa en la efiere a un grupo -0-Ci_6 alquilo en donde Ci-6 al se define en la presente. Los ejemplos de esto uyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi o lares. El término "C2.6 alcoxi" usado en la pre ere a un grupo -0-C2_6 alquilo en donde C2_6 al se define en la presente.

El término "Ci_6 alcanol" como se usa en la efiere a un grupo Ci_e alquilo sustituido por u os hidroxi, en donde Ci-6 alquilo es como se defi enté. Los términos "C4.6 alcanol", "Ci_2 alcanol" ol" como se usan en la presente definen d lar un grupo que contiene de 4 a 6, de 1 a 2 , o os de carbono, respectivamente, sustituido por u os hidroxilo. Los ejemplos de estos grupos oximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo y similar ohexilo, y similares.

El término "C4-e cicloalquilo" como se us enté se refiere a un anillo de hidrocarburo/ mon rado de 4 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos OS incluyen ciclobutilo, ciclopentilo, cicloh lares.

El término ttC3-8 cicloalquenilo" como se u enté se refiere a un anillo de hidrocarburo, mon romático de 3 a 8 átomos de carbono y que contie enlaces C=C. Los ejemplos de estos grupos opropeno, ciclobuteno, ciclopenteno, cicl ohepteno o cicloocteno y similares.

El término "halógeno" como se usa en la pre ere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.

El término "halo-Ci_6 alquilo" como se us enté se refiere a un grupo Ci-6 alquilo como se d resente donde al menos se reemplaza un átomo de h halógeno. Los ejemplos de estos grupos uorometoxi o trifluorometoxi y similares.

Las referencias a los grupos "carbocíc erocíclico" como se usa en la presente debe in s que el contexto indique lo contrario, sis io tanto aromáticos como no aromáticos. De esta ejemplo, el término "grupos carbocícl rocíclicos" incluyen dentro de su alcance sis íos aromáticos, no aromáticos, insaturados, pare rados y completamente saturados, carbocíc rocíclicos. En general, estos grupos pue cíclicos o bicíclicos y pueden contener, por eje 12 miembros de anillo, más usualmente de 5 a 10 illo. Los ejemplos de grupos monocíclicos son g iene 3, 4, 5, 6, 7, y 8 miembros de añi ionales como es analiza en la presente. Se aprec referencia a grupos "carbocíclico" y "hetero uye la referencia a grupos carbocíclicos y hetero pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o pio 1, 2 o 3) grupos como se indica anteriormente Los grupos carbocíclicos o heterocíclico grupos arilo o heteroarilo que tienen de 5 a 12 nillo, más usualmente de 5 a 10 miembros de an iño "arilo" como se usa en la presente se refi o carbocíclico que tiene carácter aromático y el eroarilo" se usa en la presente para denotar rociclico que tiene carácter aromático. Los io" y "heteroarilo" embarcan sistemas de cíclico (por ejemplo bicíclico) en donde un íos son no aromáticos, con la condición de que nillo sea aromático. En estos sistemas policícl iple enlace, por ejemplo, un enlace C=C, C=C o ino "completamente saturado" se refiere a anill ay múltiples enlaces entre los átomos de añi os carbocíclicos saturados incluyen grupos cicl se define más adelante. Los grupos carbo ialmente saturados incluyen grupos cicloalquenilo ne más adelante, por ejemplo, ciclope ohexenilo, ciclohepteñilo y ciclooctenilo . Lo rocíclicos saturados incluyen piperidina, mo orfolina. Los grupos heterocíclicos saturados zolinas, por ejemplo 2-pirazolina y 3 -pirazolin .

Los ejemplos de grupos heteroarilo son cíclicos y bicíclicos que contienen de cinco bros de anillo, y más usualmente de cinco a diez nillo. El grupo heteroarilo puede ser, por eje io monocíclico de cinco miembros -o seis miembr iene al menos un átomo de nitrógeno de anillo. Lo itrógeno en los anillos heteroarilo pueden ser en el caso de un imidazol o piridina, o esencial co como en el caso de un nitrógeno de indol o pi ral, el número de átomos de nitrógeno básicos p l grupo heteroarilo, incluyendo cualquier sust grupo amino del anillo, será menos de cinco .

Los ejemplos de grupos heteroarilo d bros incluyen, pero no se limitan a, grupos o, tiofeno, imidazol, furazano, oxazol, OX riazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirazol, t azol. Un ejemplo adicional de un grupo hetero o miembros incluye tiadiazol.

Los ejemplos de grupos heteroarilo de seis uyen, pero no se limitan a, piridina, p dazina, pirimidina y triazina. bros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos de anillo e) un anillo de pirazol fusionado a un añi miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos de anill f) un anillo de imidazol fusionado a un ani miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos de anill g) un anillo de oxazol fusionado a un anill embros que contiene 1 o 2 heteroátomos de anillo; h) un anilló de isoxazol fusionado a un ani miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos de anill i) un anillo de tiazol fusionado a un anill embros que contiene 1 o 2 heteroátomos de anillo; j ) un anillo de isotiazol fusionado a un a 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos de añi k) un anillo de tiofeno fusionado a un añi miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos de an 1) un anillo de furano fusionado a un anill onado a otro anillo de cinco miembros incluyen pe tan a imidazotiazol (por ejemplo imidazo[2/l- b] t azoimidazol (por ejemplo imidazo [1 , 2 -a] imidazol ) .

Los ejemplos particulares de grupos het clicos que contienen un anillo de seis onados a un anillo de cinco miembros incluyen, pe tan a, grupos benzofurano, benztiofeno, benzi oxazol, isobenzoxazol , benzisoxazol, be isotiazol, isobenzofurano, indol, isoindol, in lin, isoindolin, purina (por ejemplo, adenina, zol, pirazolopirimidina (por ejemplo piraz rimidina) , triazolopirimidina (por ,4] triazolo [1 , 5 -a] pirimidina) , benzodioxol zolpiridina (por ejemplo pirazolo [1, 5-a] piridi plo adicional de un grupo heteroarilo bicíc iene un anillo de seis miembros fusionado a un a cíclicos que contienen un anillo aromático y un a ático incluyen grupos tetrahidron ahidroisoquinolina, tetrahidroq drobenztieno, dihidrobenzofurano, drobenzo [1 , 4] dioxina, benzo [1 , 3] dioxol , ahidrobenzofurano, indolin e indano. Un ejemplo n grupo heteroarilo policíclico que contiene u ático y un anillo no aromático ahidrotriazolpirazina (por ejemplo 5,6,7,8-tet , 4] triazolo [4 , 3-a] pirazina) .

Un anillo heteroarilo que contiene nitróg ener al menos un átomo de nitrógeno de anil io puede contener, además, hasta aproximadament roátomos diferentes, seleccionados típicame ógeno, azufre y oxígeno. Típicamente, el a roarilo contendrá hasta 3 heteroátomos , por ejem ógeno incluyen, pero no se limitan a, olilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadi iazolilo, oxatriazolilo , isoxazolilo, ti iazolilo, furazanilo, pirazolilo, pi midinilo, piridazinilo, triazinilo, triazoli plo, 1 , 2 , 3 -triazolilo, 1 , 2 , 4 -triazolilo) , tet olinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, benzo isoxazol, benzotiazolilo y benzisotiazol , indol lilo, isoindolilo, indolizinilo, isoindolinilo, ejemplo, adenina [6-aminopurina] , guanina [2-oxipurina] ) , indazolilo, quinolizinilo, benzo odiazinilo, piridopiridinilo, quino azolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, naftirid idinilo.

Los ejemplos de grupos heteroarilo policícl ienen nitrógeno que contienen un anillo aromát ímente 1, 2, 3 o 4 miembros de anillo de hete ímente seleccionados de nitrógeno, oxigeno y azu os heterociclicos pueden contener, por ejemplo, ter cíclicas (por ejemplo como en tetrahidro ano) , porciones de tioéter cíclicas (por ejemplo ahidrotiofeno y ditiano) , porciones cíclicas ejemplo como en pirrolidina) , porciones cíc a (por ejemplo como en pirrolidona) , tioamidas steres cíclicos, ureas cíclicas (por ejemplo azolidin-2 -ona) porciones cíclicas de éster (por en butirolactona) , sulfonas cíclicas (por ejem ulfolano y sulfoleno) , sulfóxidos cíclicos, sul icas y combinaciones de los mismos (por orfolina) .

Los ejemplos particulares incluyen m ridina (por ejemplo 1-piperidinilo, 2-piperidi rocíclicos, no aromáticos, preferidos incluye rados tal como piperidina, pirrolidina, az olina, piperazina y N-alquil- piperazinas.

En un anillo heterocíclico, no aromáti iene nitrógeno, el anillo debe contener al menos itrógeno de anillo. Los grupos heterocíclico ener, por ejemplo, porciones cíclicas de ami plo, como en pirrolidina) , amidas cíclicas (tal olidinona, piperidona o caprolactama) , sulf icas (tal como isotiazolidina 1,1-dióxido, [l,2]t dióxido o [1, 2] tiazepano 1,1-dióxido) y combinac mismos .

Los ejemplos particulares de grupos heteroc romáticos, que contienen nitrógeno incluyen az olina, tiomorfolina, piperidina (po ejem ridinilo, 2-piperidinilo, 3 -piperidinilo análogos oxa- y aza (por ejemplo adamantano antano) . Para una explicación de la distinci emas de anillos fusionados y en puente, ver íe Chemistry, por Jerry March, 4a Edición rscience, páginas 131-133, 1992.

Los ejemplos de grupos carbocíclicos , no ar uyen grupos cicloalcano tal como . ciclohe opentilo, grupos cicloalquenilo tal como ciclope ohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo, a ohexadienilo, ciclooctatetraeno, tetrahidronaft linilo .

Los grupos o heterocíclicos pueden estar stituidos o sustituidos por uno o más ituyentes. Por ejemplo, los grupos heterocíclico r insustituidos o sustituidos por 1, 2, ituyentes. Donde el grupo heterocíclico sea monoc >no del sistema de anillo imidazo [1 , 2-a] piridin-3 de los átomos de carbono del grupo imidazolilo.

Los ejemplos de sistemas de anillo abarcado nición Aa se muestran en las siguientes fórmul , donde el átomo de nitrógeno demuestra el punto el grupo de urea: El grupo (I)L puede ser cualquiera taut azol, por ejemplo (I)L2.

En una modalidad, Aa o Ab es un grupo dife zol , En una modalidad, Aa se selecciona a p En una modalidad adicional, Aa representa u ocíclico de 6 miembros. En una modalidad aún a presenta un grupo fenilo (es decir, un sistema d a fórmula (I)A opcionalmente sustituido por u ejemplo, 1, 2 o 3) grupos Ra.

En una modalidad adicional, Aa o A° repre O piridilo (es decir, un sistema de anillo de la o (I)C) opcionalmente sustituido por uno o plo, 1, 2 o 3) grupos Ra. En una modalidad aún a A° representa un sistema de anillo de la fórm onalmente sustituido por uno o más (por ejemplo rupos Ra.

En una modalidad, Aa o Ab representa olilo, grupo isotiazol o grupo imidazol opci ituido por uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grup En una modalidad adicional, Aa o Ab repr cíclico, de 6 miembros (por ejemplo, fenilo o pi ituido por -NHCONR1!*2 en la posición 3 o la posici También se describe en la presente, Aa o esentan un sistema de anillo carbocíc rocíclico, aromático, monocíclico, de 6 miemb pio, fenilo o piridilo) , sustituido por -NHCONR1 ción 5 y además opcionalmente sustituido por un vidual en la posición 3.

En una modalidad, Aa o Ac representa un si io carbocíclico o heterocíclico, aromático, mon miembros (por ejemplo, .fenilo o piridilo), s -NHCONR^2 en la posición 5 y además opci ituido por un grupo Ra individual en la posición esenta un sistema de anillo, carbocíclico, a ciclico, de 6 miembros (por ejemplo, fenilo) , s -NHCONR1R2 en la posición 5 y además opci H2) , -{CH2)s-CN (por ejemplo, -CN) , halógeno (por r, cloro, bromo) , Ci-6 alquilo (por ejemplo, meti ol (por ejemplo, -CH2OH) , -O- (CH2) n-0Rx (por ejem H2-0-CH3) , - (CRxRy) s-COORz (por ejemplo, -COOCH3) , (por ejemplo, -CH2NH2) , halo-Ci-6 alquilo (por luorometilo) o -0R (por ejemplo, -OH o metoxi o -C5H9) .

En una modalidad adicional, Aa o Ad re io insustituido .

En una modalidad, Aa es como es define com tra modalidad, Aa es como se define en Ac. lidad, Aa es como se define en Ad.

También se describe, R1 representa hidróge ilo (por ejemplo, metilo) y R2 representa hidróg ilo (por ejemplo, metilo, etilo, butilo, -CH (Me)2 o -C(Me)3)/ Ci-6 alquilo sustituido por u ridinilo) o halo-Ci_6 alquilo (por ejemplo, - (CH2 H-F2 -CH(Me)-CF3 o -CH2-CF3) .

En una modalidad, R1 representa hidrógen ilo (por ejemplo, metilo) y R2 representa hidróg ilo (por ejemplo, metilo, etilo, butilo, -CH (Me)2 o -C(Me)3), C3_8 cicloalquilo (por opropilo) o halo-Ci-6 alquilo (por ejemplo, - (C H-F2 -CH(Me)-CF3 O -CH2-CF3) .

También se describe en la presente, c esenta fenilo, R1 y R2 representan un grupo dife lO .

En una modalidad adicional, R1 representa representa hidrógeno, Ci-6 alquilo (por ejemplo, o, butilo, -CH(Me)2, -CH2CH(Me)2 o -C(Me) oalquilo (por ejemplo, ciclopropilo) , o halo-Ci- ejemplo, -(CH2)2-F, -CH2-CH-F2 -CH (Me) -CF3 o -CH2 presenta hidrógeno y R2 representa ciclopropilo esentan ambos hidrógeno) , R4a representa halóg plo, cloro) o un grupo carbocíclico, ar cíclico (por ejemplo, fenilo) opcionalmente SU uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos Rb geno (por ejemplo, flúor) o R4a representa rocíclico aromático (por ejemplo, un pirimidin e estar opcionalmente sustituido por uno o plo, 1, 2 o 3) grupos Ra tal como halógeno (por r) o -(CH2)SNRXRY (por ejemplo, -NH2) .

En una modalidad, cuando R1 y R2 rep pendientemente hidrógeno o C3_8 cicloalquilo (por presenta hidrógeno y R2 representa ciclopropilo esentan ambos hidrógeno), R4a representa -X-R5. lidad adicional X representa -C=C- y R5 repre ? heteroclclico aromático o no aromático en e el grupo carbocíclico o heterocíclico puec onalmente sustituido por uno o más (por ejemplo, rupos Rb. En una modalidad R1 y R2 represent ógeno y R4a representa grupo heterocíclico aromát ático (por ejemplo, un oxadiazolilo, tiadiazo e el grupo heterocíclico puede estar opcio ituido por uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) lO .

En una modalidad, cuando R1 representa hid epresenta Ci-6 alquilo o halo-Ci-6 alquilo (por o o -CH2-CF3) , Ab representa pirrol, furano, azol, furazan, oxazol, oxadiazol, oxatriazol, i ol, isotiazol, pirazol, triazol, tiadiazol o onalmente sustituido por uno o más (por ejemplo, grupos Ra. En una modalidad adicional, Ab re ol, imidazol, furazano, oxazol, oxadiazol, ox onalmente sustituido por uno o más (por ejemplo, rupos R* y R4 es un grupo R*b que pueda represen n una modalidad adicional A° representa un piridi modalidad adicional X representa -C=C- y R5 repre O heterocíclico en donde el grupo heterocícli r opcionalmente sustituido por uno o más (por eje 3) grupos Rb (por ejemplo, un imidazolilo sustit o más grupos metilo) .

En una modalidad el compuesto de la fórmul se define en (i) .

En una modalidad el compuesto de la formul se define en (ii) .

En una modalidad el compuesto de la formul se define en (iii) .

En una modalidad el compuesto de la formul se define en (iv) . se define en R4d.

En una modalidad cuando R4 es un grupo R4 se define en R4e.

En una modalidad cuando R4 es un grupo R4 se define en R4c.

En una modalidad cuando R4 es un grupo R se define en R4d.

En una modalidad cuando R4 es un grupo R4 se define en R4e.

En una modalidad cuando R4 es un grupo R4 cciona de (b) - (h) , (j ) - (k) , (m) - (u) y (w) - (y) .

En una modalidad cuando R4 es un grupo R4c, En una modalidad cuando R4 es un grupo R4 io sustituido por uno o más (por ejemplo, 1, os C2-6 alcanol. ituido por uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grup En una modalidad cuando R4 es un grupo R4c enilo—(por ejemplo, tien-3-ilo) sustituido por u ejemplo, 1, 2 o 3) grupos Re.

En una modalidad cuando R4 es un grupo R4c zolilo (por ejemplo, pirazol-4 - ilo) sustituido p (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos Rf .

También se describe cuando R4 es un grupo R4 iazolilo (por ejemplo, [1, 3 , 4] tiadiazol-2-ilo) su no o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos R .

En una modalidad cuando R4 es un grupo R4c iazolilo (por ejemplo, [1 , 3 , 4] tiadiazol-2 - ilo) su n grupo Rh.

En una modalidad R4c es tiadiazolilo sustit (CH2) 2- O-C1- 6 alquilo (por ejemplo, -CH2CH2-O-CH3 ol (por ejemplo, -CH2CH2OH) . o, Si{Rx)4, -(CH2)S-CN, -S-Rx, -SO-Rx, -S02-Rx, y)s-COOC!-6 alquilo, - (CRxRy) g-C0NRwR2, - (CH2) a-CO s-NHd-6 alquilo, - (CH2) s-NMe (C2-6 alquilo), - (CH2) ilo)2, - (CH2)n-NRxRy, - (CH2) s-NRxCORy, - (CH2)S-NRXS s-NH- S02 -NRxRy, -OCONRxRy , -0- ( CH2 ) n-NRxRy, - - (CH2) t-0Rz, -(CH2)S- S02NRxRy, piperazina sustit un piperidinilo, o un grupo -O-piperidinilo en o piperidinilo está sustituido por uno o m plo, 1, 2 o 3) grupos Ra; En una modalidad, cuando R1 representa hid epresenta Ci-6 alquilo o halo-Ci-g alquilo (por o o -CH2-CF3) , R4a representa halógeno (por o> .

En una modalidad, cuando R1 representa hid epresenta Ci_6 alquilo o halo-Ci_6 alquilo (por o o -CH2-CF3) , Ac representa piridinilo (por plo, 1, 2 o 3) grupos Ra.

En una modalidad cuando R4 es un grupo R4a io sustituido por uno o más (por ejemplo, 1, 0S R .

En una modalidad cuando R4 es un grupo R4£ io sustituido por uno o más (por ejemplo, 1, OS Ra.

En una modalidad el grupo Ra o R est ción 3 o en la posición 4 del anillo de fe icular en la posición 4 del anillo de fenilo.

En una modalidad cuando R4 es un grupo R4a io sustituido por uno ó más (por ejemplo, 1, OS halógeno (por ejemplo, flúor) .

En una modalidad adicional, R4a representa 4 io .

En una modalidad cuando R4 es un grupo R4 ituido por uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) gr a modalidad adicional, cuando R1 representa hid epresenta Ci_6 alquilo o halo-Ci-6 alquilo (por o o -CH2-CF3) , R4b representa un grupo heter ático (por ejemplo, piridina, pirazina, pir midina o triazina) opcionalmente sustituido por u ejemplo, 1, 2 o 3) grupos Rd.

En una modalidad, cuando R1 representa hid epresenta Ci-6 alquilo o halo-Ci_6 alquilo (por o o -CH2-CF3) , R4b representa un grupo heter ático (por ejemplo, un pirimidin-2-ilo) opcio ituido por uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) g como flúor o NH2) . En una modalidad adicional ? Ac que representa un grupo heterocíclico arom miembros (por ejemplo, un piridinilo) . En lidad adicional, R3 es hidrógeno. o -Y-heterociclilo puede estar opcionalmente su uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos Ra (ta t-Bu) .

En una modalidad, R4b representa ' t stituido, piridinilo insustituido (por ejemplo, o) , pirimidinilo insustituido (por ejemplo, piri o piridazinilo (por ejemplo, piridazi onalmente sustituido con Cx.galquilo (por io) .

En una modalidad, R4b representa t stituido, piridinilo insustituido (por ejemplo, o) , pirimidinilo insustituido (por ejemplo, piri , piridazinilo (por ejemplo, piridazi onalmente sustituido con Ci_6 alquilo (por IO) O pirazolilo sustituido con Y-heterocicli plo, donde Y es un enlace) .

En una modalidad, cuando R1 representa hid epresenta Ci_6 alquilo o halo-Ci_6 alquilo (por o o -CH2-CF3) , R4c representa pirazolilo sustit o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos Rf tal ilo (por ejemplo, metilo), Ci_6 alcanol (por ej 2-CH2-OH) , - (CRRy) s-COOR2 (por ejemplo, -C(Me)2- 2-COO-Et) , - (CH2) s-NRxRy (por ejemplo, -CH2- y) s-CONRwRz (por ejemplo, -C (Me) 2-CONH2 , -C(Me)2-C ) 2-CON(Me) 2/ -C(Me) 2-CONH-ciclopropilo , -C(M 2-N(Et)2), Y-heterociclilo (por ejemplo, pirrol ahidrofuranilo, piperidinilo, azet dinilo o -C idinilo) en donde el grupo -Y-heterocíclico pue onalmente sustituido por uno o más (por ejemplo, -ß alquilo (por ejemplo, metilo, etilo o isopro (por ejemplo, -COMe) , - ( CRxRy) s-C00R2 (por ejempl ) o -S02-Rx (por ejemplo, -S02Me) . olidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, aze (Me) 2-CO-azetidinilo) en donde el grupo -Y- heter e estar opcionalmente sustituido por uno o plo, 1, 2 o 3) Ci_6 alquilo (por ejemplo, metilo, ropilo) , -CORx (por ejemplo, -COMe) o -S02-plo, -S02Me) .

También se describe, cuando R1 re ógeno, R2 representa Ci- 6 alquilo o halo-Ci_6 alqu plo, etilo o -CH2-CF3) y R4c representa pi ituido por uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) como C1- 6 alquilo (por ejemplo, metilo) , Ci_g alea plo, -C(Me)2-CH2-OH) , - (CRxRy) s-COORz (por eje )2-COOH o -C(Me) 2-C00-Et) , - ( CRRy) 3-C0NRwRz (por e) 2-CONH2, -C(Me) 2-CONHMe, -C(Me) 2-CON (Me) 2 , -C(M )2-N(Et)2), Y-heterociclilo (por ejemplo, pirrol ahidrofuranilo, piperidinilo, azetidinilo o -C alcanol (por ejemplo, -C (Me) 2-CH2-OH) , - (CRxRy) s-C lo, -C(Me)2-C0OH o -C (Me) 2-COO-Et ) , - (CRxRy) s- CON lo, -C(Me) 2-CONH2/ -C (Me) 2-CONHMe,~ -C(Me) 2-CON{ )2-CONH- (CH2)2-N(Et)2) / Y-heterociclilo (por olidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, aze (Me) 2-CO-azetidinilo) en donde el grupo -Y- heter e estar opcionalmente sustituido por uno o lo, 1, 2 o 3) grupos Ci_6 alquilo (por ejemplo, o o isopropilo) , -CORx (por ejemplo, -COMe) , -S02 lo, -S02Me) o Ci- 6 alcanol (por ejemplo, -CH2-CH2- También se describe, cuando R1 representa h representa Ci_6 alquilo o halo-Ci-6 alquilo (por o o -CH2-CF3) , Rc representa tiadiazolilo sustit o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos Rh tal como ilo (por ejemplo, trifluorometilo) o gru rociclilo (por ejemplo, tetrahidrofuranilo o ional heterociclilo representa pirrolidina e Y re o. En una modalidad aún adicional, -Y-heter esenta pirrolidin-l-il-etilo. En una modalidad a rociclilo representa un piridinilo e Y represen s- (por ejemplo, -NH-) .

En una modalidad, cuando R1 representa hid epresenta Ci_6 alquilo o halo-Ci_6 alquilo (por o o -CH2-CF3) , R4c representa imidazolilo N-onalmente sustituido por uno o más (por ejemplo, rupos Rb tal como Ci_6 alquilo (por ejemplo, metil En una modalidad, cuando R1 representa hidr esenta halo- C1-6 alquilo (por ejemplo, -CH2-CF esenta imidazolilo N-enlazado sustituido ituyente individual, el sustituyente es diferen lo.

En una modalidad, cuando R1 representa hid pio, 1, 2 o 3) grupos Re tal como halógeno (por o) , Ci_6 alquilo (por ejemplo, metilo) , -ORx (por xi) , =0, - (CH2)s-NRxRy (por ejemplo, -N(Me)2, - H, -NH- (CH2) 2-OH o -NH- (CH2) 2-0-Me) , -Y-heterocicl pio, -azetidinilo, -piperidinilo, - NH-pipe razinilo, -morfolinilo, -NH-tetrahidropiranilo) grupos -Y-heterociclilos puede estar opcio ituido por uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) gr ilo (por ejemplo, metilo), =0 o -(CH2)S-NR pio, -NH2 o -N(Me) 2) .

En una modalidad, cuando R1 representa hid epresenta Ci_6 alquilo o halo-Ci-6 alquilo (por o o -CH2-CF3) , R4c representa piridazinilo (por dazin-3 -ilo) sustituido por uno o más (por ejemp grupos Re tal como halógeno (por ejemplo, clo ilo (por ejemplo, metilo), -ORx (por ejemplo, epresenta halo-Ci-6 alquilo (por ejemplo, - CH2-esenta piridazinilo (por ejemplo, piridazi ituido por uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) gr na modalidad adicional R4c representa piridazin plo, piridazin-3 -ilo) y está sustituido por un g ilo (por ejemplo, metilo) . En una modali ional, A es un grupo Ad y representa un grupo fe esenta hidrógeno.

En una modalidad, cuando R1 representa hid epresenta Ci_6 alquilo o halo-Cx-g alquilo (por o o -CH2-CF3) , R4c representa pirazinilo (por zin-2-ilo) opcionalmente sustituido por uno o plo, 1, 2 o 3) grupos Rb tal como Ci-6 alqu plo, metilo), - ( CH2 ) s-NRxRy (por ejemplo, -NH2) , -plo, hidroxi o metoxi) .

En una modalidad, cuando R1 representa hid plo, 1, 2 o 3) grupos Rb tal como halo-Ci_6 alqu plo, trifluorometilo) .

También se describe, cuando R1 representa representa Ci-6 alquilo o halo-Ci-6 alquilo (por o o -CH2-CF3) , R4c representa pirimidin-5-il opci ituido por uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) como -Y-heterociclilo (por ejemplo, -azetidi razinilo) en donde los grupos -Y- heterociclil r opcionalmente sustituido por uno o más (por ej 3) halógeno (por ejemplo, flúor) , =0 o Cx_6 alqu plo, metilo) .

En una modalidad, cuando R1 representa hid epresenta Ci_6 alquilo o halo-Ci_6 alquilo (por o o -CH2-CF3) , R4C representa pirimi onalmente sustituido por uno o más (por ejemplo grupos Rp tal como halo- Ci_6 alquilo (por rupos Rb tal como halógeno (por ejemplo, flúor, Ci-6 alquilo (por ejemplo, metilo, isopropil ol (por ejemplo, -CH2OH, -CHOHCH3, -COH(CH3)2) ilo (por ejemplo, trifluorometilo, -CF2CH3) , -plo, metoxi, etoxi, -OCH2CH2OH) , -CORx (por ej ) , - (CRxRy) s-CONRwRz (por ejemplo, CONH2) , - (C ejemplo, -NH2 o -N(Me)2, o - NHMe, -NH-CH2-CH2-OH, -NHciclopropilo, -NH(C4H7), -NH-CH2_CH2_NH2 , - CH2N OCCH3) 2) , - (CH2) s-CN, - (CH2) s-NRxC02Ry (por 2(CH2)3CH3, -NHC02CH2CH3, NHC02CH2CH (CH3 ) 2 o NHC02( xRy)s-COORz (por ejemplo, -COOCH2CH3, -COOCH3 o -)s-NRxS02-Ry (por ejemplo, NHS02-CH3) , -(CH2)s-NH- ejemplo, NHS02N(CH3)2 o -Y-heterociclilo (por ej ridinilo, azetidinilo, imidazolilo, morfolina) grupos -Y-heterociclilos puede estar opci ituido por uno o más (por ejemplo,. 1, 2 o 3) gr Ci-6 alquilo (por ejemplo, metilo) .

En una modalidad, cuando R1 representa hid epresenta Ci-6 alquilo o halo-Ci_6 alquilo (por o o -CH2-CF3) , R4c representa pirimi onalmente sustituido por uno o más (por ejemplo, rupos Rg o dos o más (por ejemplo, 2, 3 o 4) grup C1-6 alquilo (por ejemplo, metilo, isopropilo) , ilo (por ejemplo, trifluorometilo) , -0RX (por xi) , -S-Rx (por ejemplo, -S-CH3) , =0, - (CH2)S-N pio, NH2, -NH(C4H7), -N(CH3)2) - (CH2 ) ?-0-¾-6 alqu plo, -NH-CH3) , - (CH2) sN(Ci-6 alquilo) 2 (por ej 3) 2) 1 - (CH2) n-0-Ci-6 alquilo (por ejemplo, -CH2-0-C rociclilo (por ejemplo, azetidinilo, pipe azoilo) en donde los grupos -Y-heterociclilos pue onalmente sustituido por uno o más (por ejemplo, rupos Ra tal como grupos Ci_6 alcanol (por ejem o o -CH2-CF3) , R4c representa piridin-2-ilo opcio ituido por uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) g como grupos Ci_6 alquilo (por ejemplo, metil ol (por ejemplo, -CH2-OH o -(CH2)2-OH), halo-C e ejemplo, trifluorometilo) , halógeno (por r) , -0RX (por ejemplo, hidroxi, metoxi o etoxi) , Ry (por ejemplo, -CONH2 o -CONHCH3) o -(CH2)g-N lo, -NH2) o un grupo -Y-heterociclilo (por olina) en donde el grupo heterocíclico pued ituido por uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) g a modalidad adicional Y representa un enlace o (CH2)S (por ejemplo, -C0-).

También se describe, cuando R1 representa h representa Ci_6 alquilo o halo-Ci_6 alquilo (por 0 o -CH2-CF3) , R4c representa piridin-3 - ilo sustit o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos Rj tal o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos Rj tal como ridinilo sustituido por uno o más (1, 2 o 3) g como - (CH2) s-NRxC02Ry (por ejemplo, -CH2NH-COOC (CH s-NRxRy (por ejemplo-CH2-NH2 o -NH2) o -(CH2)S-NH- ejemplo, -NH-S02- (CH3) 2.

En una modalidad, cuando R1 representa hid epresenta Ci_6 alquilo o halo- Ci-6 alquilo (por o o -CH2-CF3) , R4c representa piridin- - ilo sustit o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos Rk.

En una modalidad, cuando R1 representa hid epresenta Ci-6 alquilo o halo- Ci_6 alquilo (por 0 o -CH2-CF3) , R4c representa un grupo hetero elico (por ejemplo, dihidro-ciclopentati iazolopirimidinilo o tetrahidrotiazolpiridini iene un anillo de tiazolilo o tiadiazolilo opcio ituido por uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) como Cx-6 alquilo (por ejemplo, metilo) o =0.

En una modalidad, cuando R1 representa hid epresenta Ci_6 alquilo o halo- Ci_6 alquilo (por o o -CH2-CF3) , R4c representa un grupo hetero clico que contiene un anillo de tiazolilo o tiad onalmente sustituido por uno o más (por ejemplo, rupos R tal como Ci_e alquilo (por ejemplo, metil na modalidad adicional R4c representa imidazotiad zotiazolilo sustituido por un grupo metilo.

En una modalidad, cuando R1 representa hid epresenta Ci-6 alquilo o halo-Ci_6 alquilo (por o o -CH2-CF3) , R4c representa triazinilo opcio ituido por uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) g como C1-6 alquilo (por ejemplo, metilo) .

En una modalidad, cuando R1 representa hid epresenta Ci_6 alquilo o halo-Ci-6 ¦ alquilo (por io), - (CH2) s-NRxRy (por ejemplo, NHCH3) o -pio, metoxi) .

En una modalidad, cuando R1 representa hid epresenta Ci-6 alquilo o halo- Ci_6 alquilo (por o o -CH2-CF3) , R4c representa fenilo sustituido p (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos C2-e alcanol (por )i- Uf -COH(CH3)2) · En una modalidad, R4 es un grupo R4c cciona de cualquiera de (a) - (h) , (j)-(k), (m) - ( (x) y (y) · En una modalidad, R4 es un grupo R4C cciona de cualquiera de (b) - (d) , (f ) , (h) , (j)-( (u) , (w) , (x) y (y) .

En una modalidad, R4 es un grupo R4c cciona de cualquiera de (b) , (c) , (f ) , (h) , (n) - ( (x) y (y) - En una modalidad, Rc es (b) .

En una modalidad, R4c es (n) .

En una modalidad, R4c es pirimid stituido .

En una modalidad, cuando R1 representa hid epresenta Ci_6 alquilo o halo- Ci-6 alquilo y A e esenta un grupo fenilo que puede estar opcio ituido por uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) g ejemplo, fenilo insustituido) , R3 representa Ci-e representa metilo. En una modalidad adicional, esentan ambos metilo.

En una modalidad, cuando R1 representa hid epresenta Ci_6 alquilo o halo- Ci-6 alquilo (por o o -CH2-CF3) , R4C representa a grupo -X-R6. lidad X representa -CH=CH- y R6 representa a Ci_6 ejemplo, -CH2OH) o un grupo heterocíclico aromát En una modalidad, R6 representa -(CH2)S-N ol, C4_8 cicloalquilo o un grupo heterocíclico a aromático en donde el grupo heterocíclico pue onalmente sustituido por uno o más (por ejemplo, rupos Rb .

También se describe cuando X representa un , R6 representa - ( CH2 ) s- RxRy (por ejemplo, -CH2 alcanol (por ejemplo, -CH2-OH, -(CH2 ) 2-OH o -CH( icloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo) o u rocíclico aromático o no aromático (por dilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, oxadi zolilo, tienilo o piperidinilo) en donde e rocíclico puede estar opcionalmente sustituido p (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos Rb tal como Ci_6 ejemplo, metilo) o -ORx (por ejemplo, -OH) .

Cuando X representa un grupo -C=C-, También se describe cuando X representa un , R6 representa - (CH2) s-NRxRy (por ejemplo, -CH2- alcanol (por ejemplo, -CH2-OH, -(CH2)2-OH o -CH{ cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo) o u rocíclico aromático o no aromático (por ilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, ti ridinilo) en donde el grupo heterocíclico pue onalmente sustituido por uno o más (por ejemplo, rupos Rb tal como Ci_6 alquilo (por ejemplo, metil ejemplo, -OH) . En una modalidad adicional, esenta un grupo -c=C-, R6 representa u rocíclico aromático o no aromático (por dilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, ti ridinilo) en donde el grupo heterocíclico pue onalmente sustituido por uno o más (por ejemplo, rupos Rb tal como Ci-e alquilo (por ejemplo, metil N(Me)2), Ci-6 alcanol (por ejemplo, -CH2-OH, -(CH2) H) -Me) , C4-8 cicloalquilo o un grupo heter ático o no aromático (por ejemplo, piridilo, imid zolilo, oxazolilo, tienilo o piperidinilo) en o heterocíclico puede estar opcionalmente sustit o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos Rb tal ilo (por ejemplo, metilo) o -0RX (por ejemplo, modalidad adicional, cuando X representa un grup presenta un grupo heterocíclico aromático o no a ejemplo, piridilo, imidazolilo, pirazolilo, OX ilo o piperidinilo) en donde el grupo heterocícli r opcionalmente sustituido por uno o más (por eje 3) grupos Rb tal como Ci_6 alquilo (por ejemplo, m (por ejemplo, -OH) . En una modalidad adicional, esenta un grupo -C==C-, R6 representa u rocíclico aromático o no aromático (por plo, metilo) .

Cuando X representa un grupo -CH=CH-, lidad, R6 representa un grupo heterocíclico a ejemplo, imidazolilo) opcionalmente sustituido p (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos Rb tal como Ci_6 ejemplo, metilo) .

Cuando X representa un grupo -(CH2)q- (por 2) 2~) i en una modalidad, R6 representa u rocíclico aromático (por ejemplo, imid onalmente sustituido por uno o más (por ejemplo, rupos Rb tal- como Ci_6 alquilo (por ejemplo, metil En una modalidad q es dos.

En una modalidad, cuando R1 representa hid presenta ciclopropilo, R4a representa un grupo am ilo, -X-R5 o un grupo heterocíclico o cark ático o no aromático en donde el grupo carboc En una modalidad X representa -CH=CH-.

En una modalidad X representa -CH=CH- y esenta grupo heterocíclico aromático opci ituido con uno o más grupos Ra.

En una modalidad X representa -C=C-.

En una modalidad X representa -C=C- y esenta grupo heterocíclico aromático opci ituido con uno o más grupos Ra.

En una modalidad Y representa - (CRxRy) S-C0- .

En una modalidad Y representa -NRX-(CH2)S- o en donde s es cero.

En una modalidad Ra es - (CRxRy) sCONRwRz en d son ambos hidrógeno .

En una modalidad Ra, Rb, Rc, Rd, Re, R9, Rn alcanol .

I En una modalidad Rw, Rx, Ry y Rz re En una modalidad, uno de Rw, Rx, Ry y Rz c a un átomo de nitrógeno forma un anillo .

Una modalidad particular es: (i) cuando R1 y R2 representan independie ógeno o C3-8 cicloalquilo; A es un grupo Aa que representa u ocíclico aromático; R3 representa hidrógeno ; R4 es un grupo R4a que representa un haloge grupo carbociclico o heterocíclico aromáti ático en donde el grupo heterocíclico o carb e estar opcionalmente sustituido por uno o pio, 1, 2 o 3) grupos R (por ejemplo, metilo o f (ii) cuando R1 representa hidrógeno y R2 re alquilo o halo-Ci_6 alquilo; R4 es un grupo R4b que representa un haloge grupo heterocíclico aromático en donde cuando rocíclico es diferente de pirazolilo, oxadiaz azolilo el grupo heterocíclico puede estar opcio ituido por uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) gr do el grupo heterocíclico es pirazolilo, oxadia azolilo el grupo heterocíclico puede estar opcio ituido por uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) gr o más (por ejemplo, 2, 3 o 4) grupos R ; (iv) cuando R1 representa hidrógeno y R2 re alquilo o halo-Ci_6 alquilo; A es un grupo Ad que representa un grupo fe e estar opcionalmente sustituido por uno o pio, 1, 2 o 3) grupos Ra; R3 representa hidrógeno; R4 es un grupo R4c que se selecciona de c 1 átomo de nitrógeno o los átomos C-2 o C-5 por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos Rb o en el átomo C-o Re; (f) imidazolilo C-enlazado opcionalmente s dos grupos Rm en cualquiera o ambos de los á ógeno u opcionalmente sustituido por dos grupos átomos de carbono; (g) pirazinilo opcionalmente sustituido p (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos Rb; (h) tiofenilo sustituido por uno o m pio, 1, 2 o 3) grupos Re; (j) un grupo heteroexclico bicíclico que anillo de tiazolilo o tiadiazolilo opci ituido por uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grup (k) triazinilo opcionalmente sustituido os Rb , " plo, 2, 3 o 4) grupos Rb; (q) tiadiazolilo sustituido por un grupo Rh; (r) piridin-2-ilo opcionalmente sustituido S (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos Rb; (s) piridin-3-ilo sustituido por uno o plo, 1, 2 o 3) grupos Rj ; (t) piridin-4 -ilo sustituido por uno o plo, l, 2 o 3) grupos Rk o dos o más (por ejemplo rupos Rb; (u) piridin-3-ilo sustituido en la posici alquilo y opcionalmente sustituido por uno o plo, 1, 2 o 3) grupos Rb; (w) oxo-dihidro-piridin-3-ilo sustituido p (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos Rj ; (x) N-metilo pirazolilo opcionalmente su uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos Rq; R4 es un grupo R d que representa Ci-g alquil (vi) cuando R1 representa hidrógeno y R2 re Ci-6 alquilo y A es Ad que representa un grupo fe e estar opcionalmente sustituido por uno o plo, 1, 2 o 3) grupos Ra; R3 representa hidrógeno o Ci_6 alquilo; R4 es un grupo R4e que representa pirid stituido, piridin-4-ilo insustituido o 3-pi ituido con piperidina insustituida; X representa -(CH2)q-, -CH=CH- o -C=C- ; R5 representa - (CH2) s-NRxRy, Ci-6alquilo, Ci_6 cicloalquilo o un grupo heterocíclico aromáti ático en donde el grupo heterocíclico pued onalmente sustituido por uno o más (por ejemplo, rupos Rb ; R6 representa - (CH2) s-NRxRy, C2_6alquilo, Ci_6 ilo) , C3_8 cicloalquilo o C3_8 cicloalquenilo o c a un átomo de nitrógeno, Rw, Rx, Ry y Rz pueden f io; Ra representa halógeno, grupos Ci-6 alqu enilo, C2-6alquinilo, C3_8cicloalquilo, C3-8cicloal - (CH2)n-0-Ci-6 alquilo, -O- (CH2) n-ORx, halo-CX-6 -Ci-6 alcoxi, Ci-6 alcanol, =0, =S, nitro, Si(Rx)4, -S-Rx, -SO-Rx, -S02-Rx, -CORx, - ( CRxRy) s-C00R2 , -wRz , - (CH2 } s- C0NRxRy, - ( CH2 ) s-NRxRy, - ( CH2 ) 3 -NRxCORy, 2-Ry, - (CH2) s-NH-S02-NRxRy, -OCONRxRy, - (CH2) S-NRX ) n-NRxRy, -O- (CH2)s-CRxRy- (CH2) t-ORz o - (CH2) s-S02NRxR R representa un grupo Ra o un gr rociclilo en donde el grupo heterocíclico pue onalmente sustituido por uno o más (por ejemplo, rupos Ra; Y representa un enlace, -C0-(CH2)s-, - (CRxRy) ) s-NRxS02-Ry, - (CH2)s-NH-S02-NRxRy, -OCONRxRx, 2Ry, -O- (CH2) s-CRxRy- (CH2) t-0Rz O - (CH2) s-S02NRxR O -Y-heterociclilo en donde el grupo heterocícli r opcionalmente sustituido por uno o más (por eje 3) grupos Ra; Rd representa halógeno, grupos C2_6 alquen inilo, C3_8 cicloalquilo, C3.8 cicloalquenilo, )n-0-Ci-6 alquilo, -O- (CH2) n-0Rx, halo-Ci-6 alquilo, xi, Ci_6 alcanol, =0, =S, nitro, Si(R ) 4, - (CH2) S- - S02 - Rx , - C0Rx , - ( CRxRy ) s - COR2 , - ( CRxRy ) s - C0NRwR2 , xRy, - (CH2) s - RxRy , - (CH2) s-NRxC0Ry, - (CH2) s-NRxS )s-NH-S02- NRxRy , -0C0NRxRy, - (CH2) g-NRC02Ry , - - ( CH2 ) t -0RZ o - ( CH2) s - S02NRxRy, o un gru rociclilo en donde el grupo heterocíclico pue onalmente sustituido por uno o más (por ejemplo, rupos Ra; rocíclico puede estar opcionalmente sustituido p (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos Ra; Rf representa halógeno, C -e alquilo, C -6 al alquinilo, C3-8 cicloalquilo, C3_8 cicloalquenilo, )n-0-Ci_6 alquilo, -O- (CH2) n-0Rx, halo-C2-6 halometilo, dihalometilo , halo-Ci_6 alcoxi, C3.6 =S, nitro, Si(Rx)4, -(CH2)S-CN, -S-Rx, -SO-Rx, -, - (CRxRy) g-COOR2, - { CRxRy) s-CON RWRZ, - ( CH2 ) s- CONRx , -(CH2)3-4 NRxRy, - (CH2)s-NHCi-6 alquilo, - (CH ilo) 2f - (CH2)g-NRxCORy, - (CH2)s-NRxS02-Ry, -(CH2) , -OCONRRy, - (CH2) s-NRxC02Ry, -0- ( CH2 ) s-CRxRy- (CH2) )n-S02NRRy o - (CH2) s-S02NHRy, o un grupo -Y-hete onde el grupo heterocíclico puede estar opci ituido por uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grup Rg representa halógeno, grupos Ci_6 alqu enilo, C2-6 alquinilo, C3.8 cicloalquil 3) grupos Ra; Rh representa halógeno, grupos C3-6 algu enilo, C2-6 alquinilo, C4.8 cicloalquil oalquenilo, -0RX, - ( CH2) 2_4-0-Ci_6 alquilo, - (CH ilo, -0- (CH2) n-0Rx, halo-Ci-6 alquilo, halo-Ci-6 alc ol, =0, =S, nitro, Si(Rx)4, -{CH2)s-CN, -S-Rx, - x, - C0Rx, - ( CRxRy) s - C00R2 , - ( CR xRy) s -C0NRwRz , KRY , - ( CH2 ) g - RxRy, - ( CH2 ) s-NRxC0Ry , - ( C¾) s~NRxS ) s-NH-S02-NRxRy, -0C0NRxRy, - { CH2 ) s-NRxC02Ry, - - (CH2) t-OR2 o - (CH2) s-S02NRRy, o un grupo -Y-hete onde el grupo heterociclilo puede estar opci ituido por uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grup Rj representa cloro, etilo, grupos C -6 alqu enilo, C2-6 alquinilo, C3-8 cicloalquil oalquenilo, -0-C2 alquilo, -0-C4_6 alquilo, - (CH ilo, -O- (CH2 ) n-0Rx, halo-C2-6 alquilo, monoha 3) grupos Ra; Rk representa cloro, grupos C2.6 alqui enilo, C2-6 alquinilo, C3_8 cicloalquilo óalquenilo, grupos C2.6 alcoxi, - (CH2) n-0-Ci_6 al u n-0Rx, halo-Ci-6 alquilo, halo-Ci-e alcoxi, Ci-2 alc anol, =S, nitro, Si(Rx)4, -(CH2)S-CN, -S~RX, -SO- CORx, - (CRxRy)s- C00Rz, - (CRxRy) s-C0NRwRz, - (CH2) S-C s-NHCi-6 alquilo, - ( CH2) S-N ( Ci-6 alquilo) 2, -(CH2)n s-NRxCORy, - (CH2) s-NRxS02-Ry, - (CH2) s-NH-S02-NR RxRy, - (CH2) s-NRxC02Ry, -0- (CH2 ) s-CRxRy- (CH2) t-0Rz o xRy; Rm representa halógeno, grupos C3-6 alqui enilo, C2-6 alquinilo, C3_8 cicloalquilo óalquenilo, -0RX, - (CH2) n-0-Ci-6 alquilo, -O- (C -Ci_6 alquilo, halo-Ci-6 alcoxi, Ci_6 alcanol, o, Si(Rx)4, -(CH2)S-CN, -S-Rx, -S0-Rx, -S02-Rx, -Ci-6 alquilo, halo-Ci_6 alcoxi, Ci_6 alcanol, o, Si(Rx)4, -(CH2)S-C , -S-Rx, -SO-Rx, -S02-Rx, y)3-C0NRwRz, -(CH2)S- CONRRy, - (CH2 ) s-NRxRy, -(CH2)a ) s-NRxS02-Rx, - (CH2) s-NH-S02-NRxRy/ -OCONRxRy, 2Ry, -0- (CH2)s-CRxRy- (CH2)t-0R2 O - (CH2) s-S02NRxRy; Rp representa halógeno, grupos d-6 alqu enilo, C2-6 alquinilo, C3-8 cicloalquil oalquenilo, -0RX# - (CH2) n-0-Ci_6 alquilo, -O- ( -Ci-6alquilo, halo-Ci_6alcoxi , Ci_6 alcanol, =0, =S x)4, -(CH2)S -CN, -S-Rx/ -SO-Rx, -S02-R , -CORx, -z, - (CRxRy) s- C0NRwR2, - ( CH2 ) s-C0NRxRy, - (CH2) S-)s-NRxC0Ry, - (CH2)s-NRxS02-Ry, - (CH2 ) RxRy, - (CH2)a-NRC02Ry/ -O- (CH2) s-CRxRy- (CH2 ) t-0Rz o xRy; un -Y- (grupo heterociclilo de 4 miembros) rupo heterociclilo de 4 miembros está sustituido s (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos Ra; o un - s-CONRxRy, -NH(d-6alquilo) , -N (Ci-6alquilo) 2, - (CH2 ) s-NRxC0Ry, - (CH2) s-NRxS02-Ry, - (CH2 ) s-NH-S02-N RxRy , - (CH2) s-NRxC02Ry, -0- (CH2 ) n-N^R7, -0- (CH2 t-ORz o - (CH2) s-S02NRxRy, o un grupo -Y-heteroci e el grupo heterociclilo puede estar opcio ituido por uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupo n y q representan independientemente u ro de 1-4; s y t representan independientemente u ro de 0-4; sal; solvato o derivado farmacéuticamente aceptable de Se va a entender que dentro del ámbit enté invención también están comprendida la m icular anterior, donde se incorporan una, o d ble, más de las modalidades indicadas anteriormen En una- modalidad el compuesto de la fórmul onde R3 y R4 son como se define anteriormente uestos de la fórmula (I) .

En una modalidad el compuesto de la fórmula hidrato de 1- [5- (7-cloro-imidazo [1 , 2-a] piridin- ol-2-il] -3 -etilo-urea .

En una modalidad el compuesto de la fórmula una modalidad el compuesto de la fórmul Se apreciará que las modalidades especí ables en la fórmula (la) anterior son como s riormente para la fórmula (I) .

En una modalidad el compuesto de la fórmul ompuesto de la fórmula (la) como se define ante a presente.

En una modalidad, el compuesto de la formul ompuesto seleccionado de los Ejemplos 1-248 o 337. En una modalidad, el compuesto.de la formul ompuesto seleccionado de los Ejemplos 1-125, 12 , 130B-133B, 135B-142B, 144B-146B, 148B-150B, 152 , 157B-159B y 160-164, 165A, 165B, 166-248 y 337. En una modalidad, el compuesto de la formul ompuesto seleccionado de los Ejemplo 1-125 y 1 na modalidad adicional, el compuesto de la formul compuesto seleccionado de los Ejemplo 1-125.

Ejemplo 1-19, 21-24, 26-38, 40-53, 56, 58-64, 66 78-83, 85-87, 89-94, 96-102 y 114. dos para la Preparación de los Compuestos de la En esta sección, como en todas las otras S la solicitud, a menos que el contexto ind rario, las referencias a la fórmula (I) también órmula (la) , y todos los otros sub-grupos y e e mismas como se define en la presente. Las refer rupo Ar o CYC en los Esquemas de Reacción poster ere a grupos A opcionalmente sustituidos y/o R4 ne en la Fórmula I, como sea apropiado.

Los compuestos de la fórmula (I) se pueden cuerdo con métodos de síntesis, 'bien conocidos ona experta. En particular, los compuestos de la se preparan fácilmente por químicas de acop atalizador de paladaciclo (por ejemplo el catali daciclo descrito en Bedford, R. B. and Cazin, 1 ) Chem. Commun. , 1540-1541 y una base (por ej onato tal como carbonato de potasio) como se an detalle más adelante. La reacción se puede lleva olvente polar por ejemplo un sistema de solvente incluye tanto etanol acuoso, o un éter t toxietano o dioxano, y el tiempo de reacción típ omete a calentamiento, por ejemplo, una temper o más, por ejemplo una temperatura en exceso de Como se ilustra en el Esquema 1 de Reac eo de imidazo [1 , 2-a] piridina se puede sintetizar ateriales de inicio comercialmente disponibles illo 3 , 7-disustituido.

Se pueden ciclizar 4-cloro-piridin-2-ilami o-piridin-2 - ilamina en un solvente y base apropi el haluro ele arilo. Esta transformación, co cida como la reacción de Suzuki, se ha revisado p l (2004) Synthesis, 15, 2419.

La reacción de Suzuki frecuentemente se en mezclas de agua y solventes orgánicos. Los solventes orgánicos adecuados incluyen ahidrofurano, 1,4-dioxano, l,2-dimeto onitrilo, N-metilo-pirrolidinona, etanol, me tilformamida. La mezcla de reacción se somete típ lentamiento, por ejemplo, una temperatura en e C. La reacción se lleva a cabo en la presenci Los ejemplos de bases adecuadas incluyen carb o, carbonato de potasio, carbonato de cesio y fo sio. Los ejemplos de catalizadores adecuados tri- t-butilfosfina) paladio ( 0 ) , (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) , cloruro arniento. Los ejemplos de ligandos adecuados t-butilfosfina, 2 , 2 - bis (difenilfosfino) -1, 1-b enilfosfina, 1/2- bis (difenilfosfino) etano, difenilfosfino) ferroceno, triciclohexilfosfina, til-4 , 5-bis (difenilfosfino) xanteno, 1,3- bis (d ino) propano, 2- (di- t-butilfosfino) bifenilo, Clohexilfosfino- 2- (n, n-dimetilamino) bifenilo, lfosfina, 2- (diciclohexilfosfino) bifenilo, Clohexilfosfino-2 ' ,4' ,6' -tisopropilbifenilo, 1) fosfina, 2-diciclohexilofosfino- 2 ' , 6' -dimetoxi di-tert-butilfosfino-2 ' , 4 ' , 6 ' -triisopropilbifenil ema 1 de Reacción Otros ejemplos de posibles funcionalí lizadas con metal del haluro son reacciones con r rgano-estaño (la reacción de Stille) , con los r rignard y la reacción con nucleófilos de nitróg a general y referencias guía adicionales, d sformaciones se presenta en "Paladio Reage lysts" [Jiro Tsuji, Wiley, ISBN 0-470-85032-9] y rganoPaladio Chemistry for Organic Synthesis [V ado por Ei-ichi Negishi, Wiley, ISBN 0-471-31506- Una reacción adicional que se puede utiliz ción tipo Buchwald-Hartwig (ver Review; Hartwi 8) Angew. Chem, Int. Ed. 21, 2046-2067) que pro edio para la síntesis catalizada por paladio as . Los materiales de inicio son haluros de dohaluros (por ejemplo, triflatos) y aminas pri darias , la presencia de una base fuerte tal c e usar directamente en cualquiera de las re lizadas con metal resumidas en la presente. Por la conversión de un haluro a un boronato, el h reaccionar con un catalizador de paladio y un li ina en un solvente apropiado, por ejemplo, d , por ejemplo, KOAc, y el compuesto piadamente sustituido, ema 2 de Reacción reacción de Sonogashira es una reacc cida que proporciona acceso a los compuestos in -alquinilo mediante la reacción de un haluro de - piada se hace seleccionar con el alquino apropi plo compuesto de etinilo en la presencia lizador de paladio y una base, en solvente ca proporcionar acceso a los compuestos de aril-alq il-alquinilo .

R = Arilo o alquilo (XXI) Se pueden preparar compuestos mediante u e de cobre usando PdCI2(PCy3)2 como catalizado base y DMSO como solvente (Chenyi, Y. y Hua, R. ción de Sonagashira por agitación en me eratura ambiente en la presencia de una base onato de potasio.

Adicionalmente , la funcionalidad de alquino ien se puede reducir para formar un alqueno o un esta manera los alquinos de la fórmula XXI s ogenar al compuesto de la fórmula azopiridina-CH2CH2R usando Pd y H2.

También se pueden preparar alquenos por ial selectiva del precursor respectivo de alquin ogenación selectiva usando paladio impurifica en preparar usando química tipo Wittig a parti uesto de formil- imidazopiridina y el ilid fósforo Una vez sintetizada, se puede emplear una onversiones de grupos funcionales en los compu azopiridina sustituidos con di-arilo o alquin trifenilfosfina) aladio (II) , para formar el ursor para formaciones de enlaces de urea. Como s l Esquema 3 de Reacción, la funcionalidad oducida se puede usar para sintetizar urea, ema 3 de Reacción Se pueden preparar ureas usando métodos n ejemplo, estos compuestos se pueden preparar cionar un compuesto de amino con' un is uadamente sustituido en un solvente polar tal c reacción se llevó a cabo de manera conven tuar usando trifósgeno (bis (triclorometil) - carbo resencia de una base de no interferencia t tilamina en un solvente tal como diclorom eratura ambiente o más adelante. Como una alt ional la CDI, se puede usar fosfeno en l ósgeno .

Un método adicional para sinteti ionalidad de urea es al hacer reaccionar el comp a con cloroformiato de p-nitrofenol bajo condicio cidas por el experto en la técnica. El comp amato resultante entonces se hace reaccionar con iada, por ejemplo, trifluoroetilami opropilamina .

Además, los compuestos de urea se pueden si el uso del ácido borónico sustituido, apropiad ción de Suzuki por ejemplo l-metil-3 - [3 - ( estas reacciones se pueden obtener de manera com cualquiera de varios métodos normales de sínte cidos por aquellos expertos en la técnica, plo, Advanced Organic Chemistry por Jerry Ma ion, John Wiley & Sons, 1992, y Organic Sy es 1-8, John Wiley, editado por Jeremiah P. : 0-471-31192-8), 1995, y también ver los ritos en la sección experimental más adelan plo, están comercialmente disponibles una var riales de inicio de anilina y amido-p ionalizados, apropiados, y catalizadores metálico En particular, los precursores de pseudo-aluro, heterocíclicos , están comercialmente dispo ueden preparar a partir de un compuesto heter iadamente funcionalizado . De manera altérnat los se pueden formar en el núcleo de imidazo dos conocidos en la técnica, por ejemplo como se l articulo de revisión por Miyaura, N. y Su 5) Chem. Rev. , 95, 2457. De esta manera, s arar boronatos al hacer reaccionar correspondien esto con un alquil- litio tal como butil- litio y r reaccionar con un éster de borato, por ejemplo eacción se lleva a cabo típicamente en un solven tal como tetrahidrofu ano a una temperatura ejemplo -78 °C) . También se pueden preparar és nato (por ejemplo un pinacolatoboronato) a part o-compuesto por reacción con éster de diboronato (pinacolato) diboro en la presencia de una fos triciclohexil-fosfina y un reactivo de paladio tris (dibencilidenacetona) -dipaladio (0) . La f éster de boronato se lleva a cabo típicament ente aprótico, polar, seco tal como dioxano ectores, y métodos para proteger y desprotege ionales, se pueden encontrar en Protective G ic Synthesis (T. Green y P. uts; 3rd Editi y y Sons, 1999) .

Se puede proteger un grupo hidroxi, por ejemplo, como un éter (-OR) o un éster (-OC(=0 pio, como: un t -butilo-éter; un bencilo-, be enilmetilo) , o tritil- (trifenilmetilo) éte etilsilil- o t-butildimetilsilil-éter; o un acet (=0)CH3, -OAc) . Por ejemplo, se puede proteger hído o cetona, como un acetal (R-CH(OR)2) (0R)2)/ respectivamente, en el cual el grupo c 0) se convierte a un diéter (>C(OR)2)/ por reacc ejemplo, un alcohol primario. El grupo aldehido egenera fácilmente por hidrólisis usando un gra gua en la presencia de ácido. Por ejemplo, loc) , o como una 2 (-fenilsulfonil) etiloxi-ami ) . Otros grupos protectores para aminas, tal com icas y grupos N-H heterocíclicos, incluyen ensulfonilo (tosilo) y metanosulfonilo (mesilo) ilo tal como un grupo para-metoxibencilo (PMB) . eger un grupo de ácido carboxílico como un és plo, como: un éster de Ci_7 alquilo (por ejemplo, lico; un éster t-butílico) ; un éter de C1-7 hal ejemplo, un éster de Ci_7 trihaloalquilo) ; un C1-7 alquilosilil-Ci-7 alquilo; o un éster de C5_2o ilo (por ejemplo, un éter de bencilo; un obencilo) ; o como una amida, por ejemplo, un a. Se puede proteger un grupo tiol, por ejemplo, ter (-SR) , por ejemplo, como: un bencil-tioé amidometil-éter ( -S-CH2NHC (=0) CH3) .

Los compuestos intermedios claves en la pre (XX) a forma protegida del mismo, en donde A, R3 y R4 efinen anteriormente en la presente, con un is iadamente sustituido o una amina apropi ituida en la presencia de carbonil-diimidazol ver posteriormente cualquier grupo protector pres (ii) la reacción de un compuesto de la NH2 (iii) la reacción de un compuesto de la ) : resente; o una forma protegida del mismo, esto de alquino apropiadamente sustituido y riormente cualquier grupo protector presente; o (iv) hacer reaccionar un compuesto de l (VI) : (VI) onde R1, R2, R3 y R4 son como se define anteriorme compuestos de la fórmula (I) ; steriormente convertir de forma opcional un comp órmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I) .

En una modalidad, R1 representa hidróge esenta etilo o CH2CF3. En una modalidad alterna esenta hidrógeno y R2 representa ciclopropilo . lidad alternativa, R1 y R2 representan ambos hidró De acuerdo a un aspecto adicional de la inve rciona un nuevo compuesto intermedio como se descri esta solicitud, a menos que el contexto ind rario, las referencias a la fórmula (I) rencia a todos los otra sub-grupos, prefere plos de los mismos como se define en la presente Üdad, las referencias a los compuestos de la fór uyen compuestos de la fórmula (I) , o una sal o acéuticamente aceptable de los mismos .

A menos que se especifique de otro mo rencia a un compuesto particular también incluy cas, sales, solvatos , isómeros, tautómeros, N res, profármacos, isotipos y formas protegidas os, por ejemplo, como se analizan más adelante; d érente, las formas iónicas o sales o tautó eros o N-óxidos o solvatos de los mismos; y d erente, las formas iónicas, o sales o taut atos o formas protegidas de los mismos . Muchos ca o ácída por métodos químicos convencionales métodos descritos en Pharmaceutical Salts: Pro ction, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor) , Ca th (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, pág to de 2002. En general, estas sales se pueden pre r reaccionar las formas de ácido o base libre estos con la base o ácido apropiado en agua ente orgánico o en una mezcla de los dos; en gen medios no acuosos tal como éter, acetato d ol, isopropanol o acetonitrilo .

Se pueden formar sales de adición de ácido ia variedad de ácidos, tal como inorgánico u or ejemplos de sales de adición de ácido incluy adas con un ácido seleccionado del grupo que con os acético, 2 , 2-dicloroacético, adípico, a rbico (por ejemplo L-ascórbico) , L-as ejemplo, ( +) -L-láctico, (±) -DL-lactic) , lacto ico, málico, ( - ) -L-málico, malónico, (+) -DL-ma iosulfónico, naftalensulfónico (por ejemplo, ónico), naftalen- 1 , 5 -disulfónico , l-hidroxi-2 -n tínico, nítrico, oleico, orótico, oxálico, pa ico, fosfórico, propionico, L-piroglutámico, sal ino-salicílico, sebácico, esteárico, su reico, tánnico, (+) -L-tartárico, tio enosulfónico (por ejemplo p-toluenosul cienico y valérico, así como aminoácidos aci nas de intercambio catiónico.

Un grupo particular de sales consiste ada de ácidos acético, clorhídrico, yo órico, nítrico, azufreico, cítrico, láctico, s ico, málico, isetiónico, fumárico, bencenos enosulf nico, metanosulfónico (mesilato) , etanos as las sales.

Si el compuesto es aniónico o tiene u ional que puede ser aniónico (por ejemplo, -CO -COO") , entonces se puede formar una sal con u uado. Los ejemplos de cationes inorgánicos incluy e limitan a, iones de metales alcalinos tal como ones de metales alcalinotérreos tal como Ca2+ y s cationes tal como Al3+. Los ejemplos de icos adecuados incluyen, pero no se limitan a, io (es decir, NH4+) iones de amonio sustitu pio, NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+) .

Los ejemplos de algunos iones de ituidos, adecuados son aquellos derivados de: et ilamina, diciclohexilamina, trietilamina, but endiamina, etanolamina, dietanolamina, pip ilamina, fenilbencilamina, colina, meglum típicamente sales farmacéuticamente aceptables, los de las sales farmacéuticamente acepta izan en Berge et al. (1977) "Pharmaceutically Ac s" , J". Pharm. Sci., Vol . 66, paginas 1-19. Sin sales que no son farmacéuticamente aceptables ta n preparar como formas intermedias que ento ierten en sales farmacéuticamente aceptables as de sales no farmacéuticamente aceptables, qu útiles, por ejemplo, en la purificación o separ compuestos de la invención, también forman part ción.

Los compuestos de la fórmula (I) que conti ión de amina también pueden formar N-óxid rencia en la presente a un compuesto de la fór contiene una función de amina también incluye el Donde un compuesto contiene varias funcione ñas. De manera más particular, se pueden pro os por el procedimiento de L. W. Deady (Sy 7), 7, 509-514) en el cual el compuesto de amina cionar con ácido m-cloroperoxibenzoico (MCPBA) , jemplo, en un solvente tal como diclorometa los particulares de N-óxidos incluyen N-óx olina y N-óxidos de piridina.

También abarcados por la fórmula (I) quier forma polimórfica de los compuestos, y solv hidratos.

El compuesto de la' invención y sus ómeros pueden formar solvatos, por ejemplo, con r, hidratos) o solventes orgánicos comunes. Com a presente, el término "solvato" significa una as ca de los compuestos de la presente invención c moléculas de solvente. Esta asociación física c r milares. Los compuestos de la invención pueden efectos biológicos en tanto que estén en solución En la química farmacéutica son bien conoc atos . Pueden ser importantes a los procesos aración de una sustancia (por ejemplo con relac ficación, el almacenamiento de la sustancia (por stabilidad) y la facilidad de manejo de la sus uentemente se forman como parte de las et amiento o purificación de una síntesis quími oña experta en la técnica puede determinar por icas normales y usadas por largo tiempo, si un solvato se han formado por las condici amiento o condiciones de purificación usad arar un compuesto determinado. Los ejemplos ica incluyen análisis termogravimétrico imetría de exploración diferencial (DSC) , crista erida para el solvato particular. Posteriormer dos normales descritos anteriormente, se pueden u blecer si se han formado los solvatos .

Adicionalmente , los compuestos de la nción pueden tener una o más formas polí stalina) o pueden ser amorfas y como tales se pro ncluyan en el alcance de la invención.

Los compuestos de la fórmula (I) pueden ex as formas isoméricas y tautoméricas, geon réntes y las referencias a los compuestos de la incluyen todas esta formas. Para evitar la duda, uesto puede existir en una de las varias éricas o tautoméricas, geométricas, y solo se de tre específicamente una, sin embargo, se abarc otras por la fórmula (I) .

Otros ejemplos de formas tautoméricas incl Conde los compuestos de la fórmula (I) cont s centros quirales y pueden existir en la forma isómeros ópticos, la referencias a los compues ula (I) incluyen todas las formas isoméricas óp mismos (por ejemplo enantiómeros, epím tereoisómeros) , ya sea como isómeros viduales, o mezclas (por ejemplo mezclas racémica s isómeros ópticos, a menos que el contexto req rario .

Los isómeros ópticos se pueden caracte tificar por su actividad óptica (es decir, com eros, o isómeros de d y 1) o se pueden caracte inos de su estereoquímica absoluta usando la nome S" desarrollada por Cahn, lngold y Prelog, ver íe Chemistry por Jerry March, 4th Edition, John , Nueva York, 1992, páginas 109-114, y ver tambi árico, ácido ( - ) -piroglutámico, ácido (-)-di-t árico, ácido (+) -mandélico, ácido (-)-málico, y nforsulfónico, separando los diastereisómer talización preferencial , y luego disasociando l dar el enantiómero individual de la base libre.

Todos los compuestos de la fórmula (I) exis o más formas isoméricas ópticas, un enantiómero e nantiómeros puede exhibir ventajas con respecto tiómero, por ejemplo, en términos de actividad bi sta manera, en ciertas circunstancias, puede ser como un agente terapéutico solo uno de un tiómeros, o solo uno de una plurali tereisómeros . Por consiguiente, la invención pr osiciones que contienen un compuesto de la fór tiene uno o más centros quirales, en donde al me ejemplo, al menos 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, eros geométricos, las referencias a los compuest ula (I) incluyen ambas formas estereoisoméricas os (es decir, isomerismo cis-trans o isomerism , ya sea como isómeros individuales o mezclas eros, a menos que el contexto requiera lo contrar El término "isómero geométrico" significa difieren la orientación de los átomos sustitu ción a un doble enlace carbono-carbono, a un dobl >no-nitrógeno, a un anillo de cicloalquilo, ema bicíclico en puente. Los átomos susti erentes de hidrógeno) en cada lado de un doble e ono-carbono o carbono-nitrógeno pueden estar iguración E o Z. Si una configuración molec gna E o Z se . termina por las reglas de prioridad ld-Prelog (mayores números atómicos se les d ridad) . Para cada uno de los dos átomos en e indica como un isómero específico, el nativo y mezclas de los isómeros también está alcance de la aplicación.

Algunos procesos de síntesis pueden itado una mezcla de isómeros geométricos y 1 n separar los isómeros ,quiralmente estables po eas que incluyen cromatografía y técnicas bien c el experto en la técnica. Se pueden usar d rnativa varios procesos de síntesis para tener in í se produjo el isómero geométrico E o Z.

En casos donde los compuestos de la i ten como los isómeros E y Z, la invención eros individuales así como mezclas de los mismo compuestos de la fórmula (I) existen como do s estereoisoméricas, un estereoisomero en un p ir ventajas con respecto al otro, por eje ral, puede estar presente 99 % o más (por ancialmente toda) de la cantidad total del comp órmula (I) como un estereoisómero individual.

Los compuestos de la invención incluyen co una o más sustituciones isotópicas, y una referen ento particular incluye dentro de su alcance t opos del elemento. Por ejemplo, una refer ógeno incluye dentro de su alcance XH, 2H (D) , y anera similar, las referencias a carbono y uyen dentro de su alcance, respectivamente 12C, 13 180.

Los isótopos pueden ser radioactivos oactivos. En una modalidad de la invenci estos contienen isótopos no radioactivos, uestos se prefieren para usa terapéutico. Sin emb modalidad, el compuesto puede contener uno cido carboxílico o un grupo hidroxilo. En otra m a invención, la fórmula (I) no incluyen dentr ce esteres de compuestos de la fórmula (I) que t de ácido carboxílico o un grupo hidroxilo. Los steres son compuestos que contienen el grupo -C(= e R es un sustituyente de éster, por ejemplo, un uilo, un grupo C3-20 heterociclilo (un grupo heter se define anteriormente pero que tiene de ros de anillo) , o un grupo C5.2o arilo (un gru se define anteriormente pero que tiene de ros de anillo) , de manera preferente un gr ilo. Los ejemplos particulares de grupos éster i no se limitan a, -C(=0)0CH3, -C(=0)OCH )0C(CH3)3, y -C(=0)OPh. Los ejemplos de grupos er inverso) se representan por -OC(=0)R, en donde ituyente de aciloxi, por ejemplo un grupo Ci_7 alq metales) de los compuestos, y profármacos estos. Por "profármaco" se quiere decir por quier compuesto que se convierta in vivo en un c ógicamente activo de la fórmula (I) .

Por ejemplo, algunos profámarcos son ést esto activo (por ejemplo, un éster metaból 1, fisiológicamente aceptable) . Durante el meta rupo éster (-C(=0)OR) se escinde para producir vo. Estos ésteres se pueden formar por esterif ejemplo de cualquiera de los grupos de ácido car =0)OH) en el presente compuesto, con, donde es ap ección anterior de cualquier otro grupo reactivo i compuesto progenitor, seguido por desprotección equiere .

Los ejemplos de ésteres metabólicamente uyen aquellos de la fórmula -C(=0)OR en donde R e oniloxietilo; (4 -tetrahidropiranilo) carbonilox tetrahidropiraniloxi) carboniloxietilo; ahidropiranil) carboniloximetilo; y ahidropiranil ) carboniloxietilo) .

También, algunos profármacos se activan d mática para producir el compuesto activo, o un c en la reacción química adicional, produce el c vo (por ejemplo, como en terapia de profármaco en gida por antígeno (ADEPT) , terapia de pr mático dirigida por gen (GDEPT) y terapia de pr ático dirigida por ligando (LIDEPT) etc.). Por profármaco puede ser un derivado de azúcar ugado de glicósido, o puede ser un derivado de oácido.

Se apreciará que las referencias deri uyen referencias a formas iónicas, sales, s a) y sub-grupos de los mismos como se defin ente incluyen dentro de su alcance las sales o so omeros o N-óxidos de los compuestos. eínas Tirosina-Cinasas (PTK) Los compuestos de la invención descrito ente inhiben o modulan la actividad de ciertas t sas, y de esta manera los compuestos serán útil amiento o profilaxis de estados o condici rmedad mediadas por estas tirosina-cinasas en pa La familia del factor de crecimie oblastos (FGF) de los receptores de proteina t sa (PTK) regula un arreglo diverso de f ológicas que incluyen mitogénesis, curación de renciación celular y angiogénesis , y desarro ementados en varios tejidos y líneas celulares y la sobreexpresion contribuye al fenotipo ionalmente, varios oncogenes son homólogos de g fican para receptores de factores . de crecimi te un potencial de activación anormal de seña ndiente de FGF en cáncer pancreático humano (O (2001), Teratog. Carcinog. Mutagen. , 21, 27-44).

Los dos miembros prototípicos son fa imiento de fibroblastos, ácido (aFGF o FGF1) y f imiento de fibroblastos, básico (bFGF o FGF2) , a, se han identificado al menos veinte distintos a familia de FGF. La respuesta celular a los smite mediante cuatro tipos de receptores de f imiento de fibroblastos (FGFR) numerados 1 a 4 4) de las proteínas tirosina-cinasas de transmem afinidad. En la unión al ligando, los re estas moléculas en angiogénesis tumoral .

El receptor 2 de factor de crecimi oblastos tiene alta afinidad para los factores ác eos de crecimiento de fibroblastos así como los factor de crecimiento de queratinocitos . El re factor de crecimiento de fibroblastos también pro tes efectos osteogénicos de los FGF dur renciación y crecimiento de los osteoblast ciones en el receptor 2 del factor de crecim oblastos, que conduce a complejas alte ionales, se mostró que induce osificación an ras craneales (craniosinostosis ) que implica cipal de la señalización de FGFR en la formación amembranoso . Por ejemplo, en el síndrome de Ape cterizado por osificación prematura de sutura cra ría de los casos están asociados con mutaciones p Varias anormalidades severas en el desarr eleto humano incluyendo síndromes de Apert, son-Weiss, de cutis gyrata, de Beare-Stevenso ffer están asociadas con la ocurrencia de mutac eceptor 2 del factor de crecimiento de fibrobla ría, sino es que todos, los casos del Sínd ffer (PS) se provocan por la mutación de novo del ptor 2 del factor de crecimiento de fibroblastos l. (1996) Am. J. Hum. Genet., 58, 491-498; Plomp 8) Am. J. ed. Genet., 75, 245-251), reciente ró que las mutaciones en el receptor 2 del f imiento de fibroblastos rompen las reglas cardin ernan la especificidad de ligandos. Específica as mutantes de empalme del receptor del fa imiento de fibroblastos, FGFR2c y FGFR2b, han a apacidad de unirse a y de ser activadas por icamente expresados o desregulados, constitut os. Estas anormalidades se enlazan a un subcon ornas múltiples y en la vejiga, carcinoma hepato élulas escamosas orales y carcinomas cervicales (2000), et al., Endocr. Reí. Cáncer, 7, 165; Qiu (2005), World Journal Gastroenterol , 11(34 iguiente, los inhibidores de FGFR3 serían útile amiento de mieloma múltiple, carcinomas de icales. También, el FGFR3 se sobreexpresa en c ga, en particular cáncer invasivo de entemente, el FGFR3 se activa por mutación en c elial (UC) (Journal of Pathology (2007), 213(1), xpresión incrementada se asoció con mutación ( res mutados mostraron expresión de alto nive ién 42 % de los tumores sin mutación detectable m eexpresión, incluyendo muchos tumores músculo- inv ibles a los inhibidores. Los pacientes con vadores de cualquiera de las isoformas de eíficas, analizadas en la presente, también ntrar tratamiento con los inhibidores icularmente benéficos .

La sobreexpresión de FGFR4 se ha enl nosis pobre tanto en carcinomas de próstata ides (Ezzat, S., et al. (2002) The Journal of stigation, 109, 1; ang et al. (2004) Clinica arch, 10) . Además, el polimorfismo (Gly388Arg) inal está asociado con incidencia incremen eres de pulmón, de mama, de colon y de próstata (2004) Clinical Cáncer Research, 10) . Además, ta ncontrado que una forma truncada de FGFR4 {inclu nio de cinasa) está presente en 40 % de tu itaria pero no presente en te ido normal. Se ha iados con altos niveles segregados del mare inoma hepatocelular, alfa-fotoproteína .

Un estudio reciente ha mostrado un enlace esión de FGFR1 y la tumorigenicidad en Ca lares Clásicos (CLC) . Los CLC dan cuenta de 10 S los cánceres de mama, y en general, carece esión de p53 y Her2 en tanto que retiene la expré ptor de oestrógeno. Una amplificación génica 2 se demostró en -50 % de los casos de CLC y ró que está enlazado con una expresión increme . Los estudios preliminares con siRNA dirigid 1 o un. inhibidor de molécula pequeña del r raron que las líneas celulares que tien ificación son particularmente sensibles a la i sta ruta de señalización (Reis-Filho et al. (20 er Res. 12(22): 6652-6662. cipal que resulta del depósito anormal o exc do fibroso. Esto se presenta en muchas enfer uyendo cirrosis hepática, glomerulonefritis, onar, fibrosis sistémica, artritis reumatoide, roceso natural de curación de heridas . Los mecan ibrosis patógena no están completamente entendi iensa que resultan de las acciones de varias c luyendo factor de necrosis tumoral (TNF) , fac imiento de fibroblastos (FGF) , factor de cre vado de plaquetas (PDGF) y factor-beta de cre sformante (TGFp ) comprendido en la prolifera oblastos y el depósito de proteínas de acelular (incluyendo colágeno y fibronectina) . resultado la alteración de la estructura y fun do y la subsiguiente patología.

Varios estudios preclínicos han demost en las condiciones fibróticas se sugiere por e ico reportador de Pirfenidona (Arata, et al., osis pulmonar idiopática (IPF) .

La fibrosis pulmonar idiopática también rida como alveolitis fibrosante criptogénica) ición progresiva que comprende la cicatrizac on. Gradualmente, los sacos aéreos de los pul an a reemplazar por tejido fibrótico, que llega a SO, provocando una pérdida irreversible de la C tejido para transferir oxígeno a la corriente sa síntomas de la condición incluyen falta de resp seca crónica, fatiga, dolor de pecho y pérdida de da por resultado rápida pérdida de peso. La cond entadamente seria con aproximadamente 50 % de mo és de 5 años . r de Crecimiento Endotelial, Vascular (VEGFR) eemplazo, o neovascularización . Es un proceso fis al y necesario por el cual se establece la vascul bríón. La angiogénesis no se presenta, en genera ría de los tejidos adultos normales, las excepci sitios de ovulación, mestruo y curación de heri rgo, muchas enfermedades se caracterizan por angi istente y desregulada. Por ejemplo, en la artri S vasos sanguíneos capilares invaden la articu ruyen el cartílago (Colville-Nash and Scott (199 . Dis., 51, 919). En la diabetes (y en rmedades oculares diferentes) , los nuevos vasos cula o la retina u otras estructuras oculares, en provocar ceguera (Brooks, et al. (1994) C ) . El proceso de aterosclerosis enlazado a angi lon, et al. (1992) Can. J. Cardiol . , 8, 60). trado que el crecimiento y metástasis turn señal angiogénica; síntesis y liberación de adantes; migración de células endoteliales ; proli élulas endoteliales; y formación de túbulos ca lo tanto, la angiogénesis se presenta en muchas intentos están en caminos para descubrir y des estos que trabajen para bloquear la angiogé s varias etapas .

Existen publicaciones que enseñan que in a angiogénesis, que trabajan por diferentes mec benéficos en las enfermedades tal como c stasis (O'Reilly, et al. (1994) Cell, 79, 315; In (1990) Nature, 348, 555), enfermedades edlander, et al. (1995) Science, 270,1500) , cock, et al. (1992), J. Exp. Med. , 175, 1135; Pe (1995) , Cell. Immun., 160,178) y hemangioma (Tar i. (1995) J. Nati. Cáncer Inst, 87, 293) . úos de tirosina tanto en el receptor como e ínas intracelulares , que conduce una varí estas celulares. A la fecha, se han identifi s diecinueve distintas subfamilias de RTK defin mología de la secuencia de aminoácido.

El factor de crecimiento endotelial F) , un polipéptido, es mitogénico para eliales in vitro y estimula respuestas angiogé . También se ha enlazado el VEGF a angi opiada (Pinedo, H. M., et al. (2000), The Onc 001) , 1-2) . Los VEGFR son proteínas tirosina ) . Las PTK catalizan la fosforilación de íficos de tirosina en las proteínas comprendid ión celular regulando de este modo el cree vivencia y diferenciación celular. (Wilks, A.F. ess in Growth Factor Research, 2, 97- 111; Cour De interés particular es el VEGFR-2, que es eceptor transmembrana expresada principalmente en teliales. La activación de VEGFR-2 por VEGF es ico en la ruta de transducción de señales que i ogénesis tumoral . La expresión de VEGF pu titutiva a células tumorales y también pu recida en respuesta a ciertos estímulos. Uno mulos es la hipoxia, donde se favorece la expr tanto en tejidos tumorales como del hospedador a igando de VEGF activa VEGFR-2 por la unión con acelular de unión a VEGF. Esto conduce a la dime receptor de los VEGFR y a la autofosforil dúos de tirosina en el dominio intracelular de c -2. El dominio de cinasa opera para transf ato de ATP a los residuos de tirosina, proporcio manera sitios de unión para proteínas de señaliz einas llamadas factores angiogénicos. Aunque isiológico potencial en tumores sólidos es ha e nsivamente durante más de 3 décadas, más reciente reconocido el realce de la angiogénesis en ocítica crónica (CLL) y otros trastornos hemat gnos. Se ha documentado un nivel incremen ogénesis, mediante varios métodos experimentales édula espinal como en los nodulos linfáticos de p CLL. Aunque el papel de la angiogénesis fisiología de esta enfermedad permanece por ser letamente, los datos experimentales sugieren qu ores angiogénicos juegan un papel en el progre rmedad. También se mostró que los marcadores bi a angiogénesis son de pertinencia pronostica en indica que los inhibidores de VEGFR también pu eneficio para pacientes con leucemias tal como CL entro del tumor. Más recientemente, se ha iden variedad de factores proangiogénicos y angiogénicos y se ha conducido al concepto de ogénico" , un proceso en el cual la interrupció ción normal de estímulos angiogénicos e inhibi masa tumoral permite la vascularización autó io angiogénico parece estar gobernado por las aciones genéticas que activan la conversión mal ación de oncogenes y la pérdida de genes supre . Varios factores de crecimiento actúan como reg ivos de la angiogénesis . Primero entre estos r de crecimiento endotelial vascular (VEGF) , o de crecimiento de fibroblastos (bFGF) , y angi proteínas tal como trombospondina (Tsp-1) , angio nción de endostatina como reguladores negativo génesis. ada por hipoxia de otros factores pro-angio uyendo miembros de la familia de FGF. Estas otras angiogénicas están implicadas de manera funcion ascularización y re-crecimiento de tumores en la sión, puesto que el bloqueo de FGF deteriora el endo frente a la inhibición de VEGF. La inhib R2 pero no de VEGFR1 interrumpió de manera no io ongogénico, la angiogénesis persistente imiento tumoral inicial. En tumores de etapa gió la resistencia fenotípica al bloqueo de to que los tumores re-crecieron . durante el tr ués de un período inicial de supresión de cree resistencia al bloqueo de VEGF comprende la reae giogénesis tumoral, independiente de VEGF y asoc cción mediada por hipoxia de otros giogénicos, incluyendo miembros de la familia En realidad, la adición del tratamiento de t en la fase de recrecimiento de un modelo de ratón disminución significante en el crecimiento tu aración a anti-VEGFR2 solo. Esta disminución en ral se logró por, una disminución en la angiogén bservó como densidad disminuida de vasos intratum Batchelor et al. (Batchelor et al., 2007 , 11(1), 83-95) proporcionaron evidencia alización de vasos sanguíneos de glioblas entes tratados con el inhibidor de receptor-t sa de pan-VEGF, AZD2171, en un estudio de fas amento de usar AZD2171 se basó parcialmente en re muestran una disminución en la perfusión y den s en un modelo de cáncer de mama in vivo (Miller , Clin. Cáncer Res. 12, 281-288). Adicionalmente modelo de glioma ortotópico, se ha ide tica (MRI) que usa eco de gradiente de MRI, , y mejora de contraste para medir el volumen sa o relativo del vaso y permeabilidad vascular.

Los autores mostraron que el progreso miento con AZD 171 se asoció con un incremento , y FGF2, en tanto que el progreso después rupciones de fármacos que correlacionó con inc élulas progenitoras en circulación (CPC) y áticos de FGF2. El incremento en los niveles pía DF1 y FGF2 correlacionó con las mediciones tró un incremento en el tamaño y densidad reí vasos. De esta manera, la determinación de MR lización de los vasos en combinación con bioma irculación proporciona un medio efectivo para va esta a agentes anti-angiogénicos . edad de mecanismos) y se presenta crecimiento al, desrregulado . Un factor de crecimie rtancia en el desarrollo tumoral es el fa imiento derivado de plaquetas (PDGF) que compr lia de factores peptídicos de crecimiento que se és de los receptores de tirosina-cinasa de su lar (PDGFR) y estimulan varias funciones célul uyen crecimiento, proliferación y diferenciació strado la expresión de PDGF en varios tumores rentes incluyendo glioblastomas y carcinomas de p nhibidor de tirosina-cinasa, mesilato de imati e el nombre químico metanosulfonato de 4-[(4-razinil)metil] -N- [4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-ridinil] amino] -fenil] benzamida, bloquea la acti ncoproteína Bcr-Abl y el receptor de tirosina-ci de superficie celular, y como tal se aprobó de señalización Raf para inhibir la proli lar como las cascadas de señalización de VEGFR/P bir la angiogénesis tumoral . El sorafenib stigando para el tratamiento de varios cane uyen cáncer de hígado y de riñon.

Existen condiciones que son dependiente vación de PDGFR tal como síndrome hipereosinofÍ vación de PDGFR también se asocia con otras mali incluyen leucemia mielomonocítica crónica (CMML) . torno, dermatofibrosarcoma protuberans, un tumor ltrante, una transcolocación recíproca que comp que codifica el ligando de PDGF-B da por resu eción constitutiva del ligando quimérico y la a receptor. El imatinib tiene lo que es un i cido de PDGFR que tiene actividad esto contra es rmedades . darios, y como tales permite un tratamie iente de estas indicaciones. Los inhibidores de R-beta están asociados con toxicidades t rtensión o edema respectivamente. En el bidores de VEGFR2 , este efecto hipertenso frecue imitador de dosis, puede estar contraindicado en aciones de pacientes y requiere manejo clínico. vidad Biológica y Usos Terapéuticos Los compuestos de la invención, y sub-grupo OS, tienen actividad moduladora o inhibidora del factor de crecimiento de fibroblastos (FG vidad inhibitoria o moduladora del receptor de f imiento endotelial vascular (VEGFR) , y/o bidora o moduladora del receptor del fa imiento derivado de plaquetas (PDGFR) y que será a prevención o tratamiento de condiciones o es ivel de la actividad biológica de la proteína-ci modo, la modulación abarca cambios fisiológi túan un incremento o disminución en la activid ína-cinasa pertinente. En este último c lación se puede describir, "inhibición" . La mo aumentar directa o indirectamente, y se pued cualquier mecanismo y a cualquier nivel fisi yendo, por ejemplo, al nivel de expresión yendo, por ejemplo transcripción, traducc ficación post-traduccional) , al nivel de expr que codifican para elementos reguladores qu ta o indirectamente en los niveles de la acti as. De este modo, la modulación puede implicar e da/suprimida o sobre-o sub-expresión de una yendo amplificación génica (es decir, múltiple enes) y/o expresión incrementada o disminuida iciones, terapias, tratamientos o intervencio one que opere de manera limitativa de modo que lo esos , enfermedades, estados, condiciones, tratam rvenciones a los cuales se aplica el térmi llos en los cuales la cinasa juega un papel biolo s donde el término se aplica a una enfermedad, ición, el papel biológico jugado por una cinasa p cto o indirecto y puede ser necesario y/o suficie anifestación de los síntomas de la enfermedad, ición (o su etiología o progreso) de este n idad de la cinasa (y en particular los niveles a a actividad de la cinasa, por ejemplo, sobreexpr inasa) no necesariamente necesitan ser la causa a enfermedad, estado o condición; más bien, se c la enfermedades, estados o condiciones mediadas sa incluyen aquellos que tienen et r .

De esta manera, por ejemplo, se contempla estos de la invención serán útiles en el a ción de la incidencia de cáncer.

De manera más particular, los compuestos las (I) y sub-grupos de los mismos son inhibi Por ejemplo, los compuestos de la invenció idad contra FGFRl, FGFR2, FGFR3 , y/o FGFR4 cular FGFR seleccionados de FGFRl, FGFR2 y FGFR3 Los compuestos preferidos son compues en uno o más FGFR seleccionados de FGFRl, FGFR2 mbién FGFR4. Los compuestos preferidos de la i quellos que tienen valores IC50 de menos de 0.1 µ Los compuestos de la invención también idad contra VEGFR.

Los compuestos de la invención también n valores de IC50 contra FGFR1, 2 y/o 3 y/o F entre un décimo y un centésimo de la IC50 cont particular VEGFR2) y/o PDGFR B. En partícul estos preferidos de la invención tienen al mayor actividad contra o inhibición de cular FGFR1 , FGFR2 , FGFR3 y/o FGFR4 que VEG a preferente, los cpmpuestos de la invención t 100 veces mayor actividad contra o inhibición articular FGFR1, FGFR2 , FGFR3 y/o FGFR4 que VEGF uede determinar usando los métodos descritos nte .

Como consecuencia de su actividad en la mo ibición de FGFR, VEGFR y/o PDGFR-cinasas, los co útiles en proporcionar un medio para prev miento o para inducir la apoptosis de neo cularmente al inhibir la angiogénesis . Por lo t en ser particularmente sensibles a los compuest ción. Los pacientes con mutantes activad quiera de las isoformas de las RTK especificas an a presente también pueden encontrar tratamiento uestos de la invención, particularmente benéfi plo, la sobreexpresión de R en células de leucemia aguda donde el progenito e expresar VEGFR. También, los tumores partícul tes activadores o el favorecimiento de la exprés eexpresión de cualquiera de las isoformas de FGFR1, FGFR2 o FGFR3 o FGFR4 pueden ser particu ibles a los compuestos de la invención y de est pacientes como se analiza en la presente c res particulares también pueden encontrar tratami compuestos de la invención, particularmente benéf en preferir que el tratamiento se relacione a o S oma de colón), riñon, epidermis, hígado, pul plo adenocarcinoma, cáncer de pulmón de células rcinomas de pulmón de células no pequeñas, cula biliar, ovario, páncreas, por ejemplo, c reático exocrino, estómago, cérvix, endometrio, t tata, o piel, por ejemplo carcinoma de células es umor hematopoyético de linaje linfoide, por emia, leucemia linfocítica aguda, leucemia lin ica, linfoma de células B, linfoma de células T, Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma de sas, o linfoma de Burkett; un tumor hematopoy je mieloide, por ejemplo , leucemias, l ogenosas agudas y crónicas, síndrome mieloprolif rome mielodisplástico, o leucemia promielocítica; iple; cáncer folicular de tiroides; un tumor d quimal, por ejemplo fibrosarcoma o rabdomiosar oma múltiple sensible a bortezomib o mieloma actario. De manera similar, las referencias a ogena crónica incluyen leucemia mielogena ible a imitanib y leucemia mielogena crónica refr eucemia mielogena crónica también se conoce como ogena crónica, leucemia granulocítica crónica ímente, la leucemia mielogena aguda, también emia mieloblástica aguda, leucemia granulocític emia no linfocítica aguda o AML.

Los compuestos de la invención también s en el tratamiento de enfermedades hematopoyé iferación celular a normal ya sea pre-malignas o como enfermedades mieloproliferativas . Las enfe oproliferativas ("MPD") son un grupo de enferme édula ósea en las cuales se producen células en relacionan a, y pueden evolucionar en, oproliferativas de células T incluyen aquellas d élulas aniquiladoras naturales. El término li las B incluye linfoma de células B grandes difusa Además, los compuestos de la invención s para cáncer gastrointestinal (también conoci rico) por ejemplo tumores estromales, gastroint er gastrointestinal se refiere a condiciones mali to gastrointestinal, incluyendo el esófago, e do, sistema biliar, páncreas, intestinos y ano.

Un ejemplo adiciona de un tumor de quimal es sarcoma de Ewing.

De esta manera, en las composiciones farmac o métodos de esta invención para tratar una enfe ición que comprende crecimiento celular a no rmedad o condición que comprende crecimiento al en una modalidad es un cáncer. nción de cáncer de mama en particular Ca lares Clásicos (CLC) .

Puesto que los compuestos de la invenció idad de FGFR4 también serán útiles en el tratam ata o cánceres de pituitaria.

En particular los compuestos de la invenc idores de FGFR, son útiles en el tratamiento de ple, trastornos mieloproliferativos, cáncer endo r de próstata, cáncer de vejiga, cáncer de r de ovario, cáncer de mama, cáncer gástrico, rectal, y carcinoma de células escamosas orales.

Los subconjuntos adicionales de cáncer son ples, cáncer endometrial, cáncer de vejiga, cal, cáncer de próstata, cáncer pulmón, cáncer r colorrectal y carcinomas de tiroides.

En particular, los compuestos de la invenci Puesto que los compuestos tienen activida 2 serán útiles en el tratamiento de mieloma mú ga .

En particular, los compuestos son útiles amiento de mieloma múltiple positivo a transc 4) .

Puesto que los compuestos tienen activida 2 serán útiles en el tratamiento de cánceres end ico, gástrico y colorrectal. El FGFR2 tam eexpresa en cáncer ov rico epitelial, por lo ta uestos de la invención pueden ser específicament i tratamiento de cáncer ovárico tal como cáncer elial .

Los compuestos de la invención también so l tratamiento de tumores pre- ratados con inhi R2 o anticuerpo de VEGFR2 (por ejemplo Avastin) . 2, FGFR3 , FGFR4, por e emplo, uno o m ccionados de FGFR1, FGFR2 o FGFR3.

Si un cáncer particular es o no uno que es inhibición de la señalización de FGFR, VEGFR o e determinar por medio de un ensayo de cre lar como se expone más adelante o por un método e en la sección encabezadas "Métodos de Diagnosi Adem s, se contempla que los compuestos ción, y en particular a aquellos compuestos qu idad inhibitoria de FGFR, VEGFR o PDGFR cularmente útiles en el tratamiento o preve eres de un tipo asociado con o caracterizado encia de niveles elevados de FGFR, VEGFR o PD lo los cánceres referidos en este contexto cción introductoria de esta solicitud.

Se ha descubierto que algunos inhibidores resultan de trastornos en la proliferación etes mellitus tipo II o no dependiente de i rmedades autoinmunitarias , trauma de cabeza, epsia, enfermedades neurodegenerativas ta eimer, enfermedad de neuronas motrices, p anuclear progresiva, generación corticobasal y en Pick, por ejemplo, enfermedades autoinmunit rmedades neurodegenerativas.

Un sub-grupo de estados y condiciones de en e se contempla que serán útiles los compuesto nción consiste de enfermedades inflam rmedades cardiovasculares y curación de heridas.

También se conoce que FGFR, VEGFR y PDGFR j 1 en la apoptosis, angiogénesis , prolif renciación y transcripción y por lo tanto los co a invención también serán útiles en el tratamient odegenerativos , por ejemplo enfermedad de Al cia relacionada a SIDA, enfermedad de Pa erosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa, ular espinal y degeneración cerebelar; glomerulon romes mielodisplásticos , infartos al miocardio esión isquémica, ataque y lesión por repe tmia, aterosclerosis , enfermedades hepáticas i toxina o relacionadas al alcohol, enfe tológicas, por ejemplo, anemia crónica y stica; enfermedades degenerativas del sistema elético, por ejemplo, osteoporosis y a inusitis sensible a aspirina, fibrosis q erosis múltiple, enfermedades del riñon y do er.

Además, las mutaciones de FGFR2 se aso as anormalidades severas en el desarrollo esq o FGFR3 , será particularmente útil en el trata nción de las enfermedades esqueléticas. Las enfe léticas particulares son acondroplasia o ofórico (también conocido como displasia tanatof Adem s, se contempla que el compuesto ción que tiene actividad inhibitoria de FGFR , FGFR2 o FGFR3, será particularmente útil miento o prevención en patologías en las c SÍS progresiva es un síntoma. Las condiciones fi s . cuales los compuestos de la invención pue s en el tratamiento de estas incluyen enfermed en depósito anormal o excesivo de tejido fibr lo, en cirrosis hepática, glomerulonefritis , nar, fibrosis sistémica, artritis reumatoide, oceso natural de curación de heridas. En particu estos de la invención también pueden ser útile cionada a la edad en particular forma húmeda dege lar relacionada a la edad, retinopatías prolif émicas tal como retinopatía de pre-madurez nopatía diabética, artritis reumatoide y hemangio Puestos que los compuestos de la invención R también son útiles en el tratamiento de vari rales y de leucemias que incluyen glioblastomas blastoma multiforme, carcinomas de próstata, omales gastrointestinales, cáncer de hígado, c n, leucemia mieloide crónica, leucemia mielomo ica (CMML) así como síndrome hipereosinofíl torno hematológico proliferativo ra atofibrosarcoma protuberans, un tumor ltrante .

La actividad de los compuestos de la invenc idores de FGFR1-4, VEGFR y/o PDGFR A/B se pue stados o condiciones de enfermedad mediadas p sas .

En una modalidad, se proporciona un compue efine en la presente para el uso en terapia, lidad adicional, se proporciona un compuesto ne en la presente para el uso en la profil amiento de un estado o condición de enfermedad una FGFR-cinasa.

De esta manera, por ejemplo, se contempla uestos de la invención serán útiles en el cción de la incidencia de cáncer. Por lo tanto, lidad adicional, se proporciona un compuesto ne en la presente para el uso en la profi amiento de cáncer.

Por consiguiente, en un aspecto, la i orciona el uso de un compuesto para la elaboraci En una modalidad adicional, se proporcion n compuesto como se define en la presente ración de un medicamento para la profi miento de cáncer.

Por consiguiente, la invención proporció Un método para la profilaxis o tratamient o o condición de enfermedad mediada por una FGFR o que comprende administrar a un sujeto en neces un compuesto de la fórmula (I) como se defi nte .

En una modalidad, se proporciona un método ilaxis o tratamiento de un estado o condi medad como se describe en la presente, mét ende administrar a un sujeto en necesidad del r esto de la fórmula (I) como se define en la pres Un método para inhibir una FGFR-cinasa, mé rende poner en contacto la cinasa con un c bidor de cinasa de la fórmula (I) como se defi enté.

Un método para modular un proceso celu plo división celular) al inhibir la actividad -cinasa usando un compuesto de la fórmula (I) ne en la presente.

Un compuesto de la fórmula (I) como se defi enté para el uso como un modulador de un proceso ejemplo división celular) al inhibir la activida -cinasa .

Un compuesto de la fórmula (I) como se defi enté para el uso como un modulador (por bidor) de FGFR .

El uso de un compuesto de la fórmula (I) ición caracterizada por el favorecimiento de la e na FGFR-cinasa (por ejemplo FGFR1 o FGFR2 o El uso de un compuesto de la fórmula (I) ne en la presente para la elaboración de un med la profilaxis o tratamiento de un cáncer, el cá uno que se caracteriza por el favorecimient esión de una FGFR-cinasa (por ejemplo FGFR1 o 3 o FGFR4) .

El uso de un compuesto de la fórmula (I) ne en la presente para la elaboración de un med la profilaxis o tratamiento de cáncer en un ccionado de una sub-población que posee una ano tica de FGFR3 -cinasa .

El uso de un compuesto de la fórmula (I) ne en la presente para la elaboración de un me enfermedad o condición caracterizada recimiento de la expresión de una FGFR-ciña ??, FGFR1 o FGFR2 o FGFR3 o FGFR4) , el mé rende administrar un compuesto de la fórmula (I) ne en la presente.

Un método para la profilaxis o tratamient io o reducción de la incidencia de) cáncer en un padece de o se sospecha que padece de cáncer, mé rende (i) someter un paciente a una prueba de dia determinar si el paciente posee una anormalidad gen de FGFR3 ; y (ii) donde el paciente pos ante, administrar posteriormente al paciente comp órmula (I) como se define en la presente q vidad inhibitoria de FGFR3 -cinasa .

Un método para la profilaxis o tratamient io o reducción de la incidencia de) un estado o c la (I) como se define en la presente que tiene a itoria de FGFR-cinasa. as Mutadas Las mutaciones de cinasas resistentes a n surgir en poblaciones de pacientes trata idores de cinasas. Esto se presenta/ en pa nes de la proteína que se unen a, o interactúan idor particular usado en terapia. Estas mu en o incrementan la capacidad del inhibidor par inhibir, la cinasa en cuestión. Esto puede pre ualquiera de los residuos de aminoácido que int el inhibidor o son importantes para soportar la inhibidor a la diana. Un inhibidor que se un a diana sin requerir la interacción con el re cido mutado probablemente no es afectará ión y permanecerá un inhibidor efectivo de l tras de pacientes probadas y se ha correlaciona esión de los FGFR con una pobre prognosis en es acientes (Jang et . al. (2001) Cáncer Research Hay mutaciones que se han observado en ntes tratados con imatinib, en particular la I. La importancia clínica de estas mutacione er de forma considerable, puesto que a la fech esentar el mecanismo primario de resistencia idores de src/Abl en pacientes.

Además, hay transcolocaciones cromosóm ciones puntuales que se han observado en FGFR que dos biológicos de ganancia de función, sobreexpr titutivamente activos.

Por lo tanto, los compuestos de la i traran aplicación particular con relación a cánc ¦ ! ácido valina 561 se ha mutado a una metionina corresponde a mutaciones anteriormente re tradas en Abl (T315) y EGFR (T766) que se ha confieren resistencia a inhibidores selectivos. L nsayo para FGFR1 V561 mostraron que esta irió resistencia a un inhibidor de tirosina-ci ración a aquel del tipo silvestre. jas de las Composiciones de la Invención Los compuestos de la fórmula (I) tiene jas con respecto a los compuestos de la rior .

Por ejemplo, los compuestos de la fórr n propiedades fisicoquímicas y ADMET ventajo cto a los compuestos de la técnica anter icular, muchos de los compuestos de la fórmula ido unión reducida a HERG, mejor perfil de P45 los compuestos de la técnica anterior. Muchos estos de la fórmula (I) tienen una toxicidad re lo tanto una mayor ventana terapéutica.

Potencialmente, las composiciones de la i n propiedades fisicoquímicas adecuadas p ición oral.

La composición como se define en la prese ir biodisponibilidad oral mejorada con relació estos de la técnica anterior. La biodisponibili uede definir como la relación (F) de la ex ática de un compuesto cuando se dosifica por a la exposición plasmática del compuesto c fica por la ruta intravenosa (i.v.), expresado entaj e .

Las composiciones que tienen una biodispon (valor F) mayor de 30 %, de manera preferente t para el compuesto de la fórmula (I) contra las aisladas en un ensayo radiométrico in vitro y e puede determinar usando los ensayos descrito enté. Los compuestos demuestran la actividad rada en ensayos clonogénicos y de proliferac cia en ensayos mecanlsticos basado en célul pio, uno que mide la fosforilación de ERKl/2 indu un substrato de tapa posterior de FGFR. Est vidad anti-cáncer mejorada contra una amplia var as de células leucémicas (por ejemplo, mieloma r tumores sólidos.

Además, los compuestos exhiben selectivida cinasas cercanamente relacionadas VEGFR2 y/o PD anto, los compuestos tienen actividad disminuid R2 y/o PDGFR. En particular los compuestos mues rencia >10 veces en la potencia con VEGFR2. ica anterior ya que exhiben mejoras con res olismo del fármaco y propiedades farmacocinét icular, muchos de los compuestos de la invenció reducida a proteína plasmática y/o mejor est ólica en microsomas de hígado de ratón. Además os compuestos de la invención tienen solubilidad olución acuosa y mejores propiedades fisicoquímic lo, un menor logD. Estas características pueden entaja de tener más fármaco libre disponibl lación sistémica para alcanzar el sitio apro ón para ejercer su efecto terapéutico. La fracci ementada para ejercer acción farmacéutica en ce potencialmente a eficiencia mejorada que de e ite que se administren dosis reducidas. De esta compuestos de la fórmula (I) deben exhibir re idos de dosis y se deben formular más fáci 1 de hERG es uno de una familia de canales de sio, el primer miembro del cual se identificó a a década de 1980 en una mosca de la fruta, Dr ogaster mutante (ver Jan, L.Y. y Jan, Y.N. ( rfamily of Ion Channels. Nature, 345 (6277 ): 67 iedades biofísicas del canal de ion de potasio riben en Sanguinetti, M. C, Jiang, C, Curran, M . ing, T. (1995). A Mechanistic Link Between an I an Acquired Cardiac Arrhythmia: HERG encodes ssium channel. Cell, 81:299-307, y Trudeau, . C, ,¦ Ganetzky, B., y Robertson, G.A. (1995). HERG, rd Rectifier in the Voltage-Gated Potassium ly. Science, 269:92-95.

La eliminación de la actividad bloqueadora anece como una consideración importante en el de ualquier nuevo fármaco . Se ha encontrado qu ERG o líneas de células comercialmente disponi san el canal de hERG.

Los compuestos preferidos de la fórmula (I) actividad bloqueadora del canal iónico de hE estos preferidos de la fórmula (I) tienen valore 50 contra hERG que son mayores de 30 veces, o ma eces, o mayores que 50 veces los valores de IC5 estos en ensayos de proliferación célula iestos preferidos de la fórmula (I) tienen valore C50 contra hERG que son mayores que 5 µ?, de ma cular mayores que 10 µ?, y de manera más pr es que 15 µ?. Algunos compuestos de la invenció es medio de IC50 contra hERG que son mayores que ntan un % de inhibición representativo de cada u ntraciones de 1, 3, 10 o 30 µ . laciones Farmacéuticas ilácticos.

De esta manera, la presente invención pro s composiciones farmacéuticas, como se iormente, y los métodos para producir una com céutica que comprende mezclar al menos un c o, como se define anteriormente, junto con un dores, excipientes, amortiguadores, ady ilizadores farmacéuticamente aceptables, u ríales, como se describe en la presente.

El término "farmacéuticamente aceptable" en la presente se refiere a compuestos, mat siciones, y/o formas de dosis que son, den ee del juicio médico razonable, adecuados para e cto con los tejidos de un sujeto (por ejemplo, toxicidad excesiva, irradiación, respuesta alé problema o complicación, en proporción con una ción proporciona compuestos de la fórmula (I) OS de los mismos como se define en la present a de composiciones farmacéuticas.

Las composiciones farmacéuticas pueden quier forma adecuada para administración nteral, tópica, intranasal, oftálmica, óptica, a- aginal, o transdérmica . Donde las composic ongan para administración parenteral, se pueden administración intravenosa, intra aperitoneal, subcutánea o para administración di rganismo o tejido diana por inyección, infusió o de distribución. La distribución puede cción de bolo, infusión a corto plazo o infusión o y puede ser mediante distribución pasiva o a t tilizacion de una bomba adecuada de infusión.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas ilizar el ingrediente activo en una forma s er isotónica a la formulación con la sangre del esto. Las formulaciones farmacéuticas istración parenteral también pueden tomar la nsiones estériles acuosas y no acuosas que ir agentes de suspensión y agentes espesantes kly (2004) ,· Solubilizing Excipients in o table formulations , Pharmaceutical Research, Vol 230) .

Los liposomas son vehículos esféricos iestos de membranas exteriores de bicapa de lípi eo acuoso interno y con un diámetro total de diendo del nivel de hidrofobicidad, se ilizar fármacos moderadamente hidrófobos por l i fármaco llega a ser encapsulado o intercalad liposoma. También se pueden solubilizar plo agua para inyecciones, inmediatamente antes d La formulación farmacéutica se puede pre ilizar un compuesto de la fórmula (I) , o sub-gr 0. La liofilización se refiere al procedimiento congelación una composición. Por lo tanto, se usa congelación y liofilización, en la presen nimos .

Se pueden preparar suspensiones y soluc cciones extemporáneas a partir de polvos, gr etas estériles.

Las composiciones farmacéuticas de la ción para inyección parenteral también pueden co ciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones a cuosas, estériles, farmacéuticamente aceptables os estériles para reconstitución en soluc ersiones inyectables estériles justo antes del ersiones, y por el uso de agentes tensoactivos .

Las composiciones de la presente invención en contener adyuvantes tal como conservadores, ctantes, agentes emulsionadores , y agentes dispe revención de la acción de los microorganismos rar por la inclusión de varios agentes antibacte -fungoideos, por ejemplo, parabeno, clorobutano l-sórbico, y similares. También puede ser ir agentes isotónicos tal como azúcares, cí o, y similares. La absorción prolongada de acéutica inyectable puede ser provocada por la i gentes que retrasan la absorción tal como monoe luminio y gelatina.

En una modalidad preferida de la inven osición farmacéutica está en una forma adecu nistración i.v., por ejemplo por inyección o i istración oral incluyen tabletas, cápsulas, cáp o sólido, pildoras, pastillas, jarabes, sol S, granulos, elixires y suspensiones, nguales, obleas, parches y parches bucales.

De esta manera, las composiciones de tablet ner una dosis unitaria de compuesto activo conju un diluyente o portador inerte tal como un ol de azúcar, por ejemplo, lactosa, sacarosa, so ol; y/o un diluyente distribuido sin azúcar nato de sodio, fosfato de calcio, carbonato de c celulosa derivada de la misma tal como metil-c -celulosa, hidroxipropil-metil-celulosa, y almid almidón de maiz. Las tabletas también pueden dientes normales tal como agentes de unión y gra como polivinilpirrolidona, disintegrantes (por eros reticulados hinchables tal omponente activo en forma sólida, semisólida o cápsulas de gelatina se pueden formar de gelatin uivalentes sintéticos o derivados de planta s .

Las formas de dosis sólidas (por ejemplo, t las etc.) se pueden revestir o no están revestid n típicamente un revestimiento, por eje stimiento de película protectora (por ejemplo, un ÍZ) o un revestimiento de control de liberac timiento (por ejemplo, un polímero tipo Eudrag diseñar para liberar el componente activo ción deseada dentro del tracto gastrointestinal, a, el revestimiento se puede seleccionar para de ciertas condiciones de pH dentro del ointestinal, liberando de este modo de forma s mpuesto en el estómago o en el íleo o duodeno. rido maleico) que se erosiona de una ncialmente continua conforme la forma de dosis s del tracto gastrointestinal. Como una alt ional, el compuesto activo se puede formular ma de distribución que proporciona control osm iberación del compuesto. Pueden preparar formula ación osmótica y de liberación retrasada o li nida de acuerdo con los métodos bien conoci íos expertos en la técnica.

Las composiciones farmacéuticas comprende imadamente 1 % a aproximadamente 95 %, de rente desde aproximadamente 20 % a aproximadamen ngrediente activo. Las composiciones farmacéut do a la invención pueden estar, por ejemplo, en unitaria, tal como en la forma de ampolletas, itorios, grageas, tabletas o cápsulas.

Los compuestos de la invención también se dispersiones sólidas. Las dispersiones sólidas s ersas homogéneas extremadamente finas de dos dos. Las soluciones sólidas (sistemas de di cular) ; un tipo de dispersión sólida, son bien c el uso en tecnología farmacéutica (ver ( elman (1971), J. Pharm. Sci., 60, 1281-1300) y so ncrementar las velocidades de disolución y en inc iodisponibilidad de fármacos pobremente solubles Esta invención también proporciona formas dosis que comprenden la solución sólida riormente. Las formas de dosis sólidas incluyen t ías y tabletas masticables. Se pueden pientes conocidos con la solución sólid orcionar la forma de dosis deseada. Por ejem ía puede contener la solución sólida mezclada co paciente en "envases para paciente" que con completa de tratamiento en un envase ind ímente un envase de blister. Los envases de n las ventajas con respecto a las prescr cionales, donde un farmacéutico divide un sumini nte de un producto farmacéutico desde un sumi í, ya que el paciente siempre tiene acceso a la ción del envase contenida en el envase del ando no normalmente las prescripciones del paci sión de una hoja de inserción de envase se ha mejora el acatamiento del paciente con las inst facultativo .

Las composiciones para uso tópico entos, cremas, aspersiones, parches, geles, idas e inserciones (por ejemplo, ins oculares) . Estas formulaciones se pueden fori olvo o dispositivos de administración en aeroso ositivos son bien conocidos. Para la administra lación, las formulaciones en polvo comprenden típ ompuesto activo conjuntamente con un diluyente e do, inerte tal como lactosa.

Los compuestos de la fórmula (I) se presen ral en la forma de dosis unitaria y como endrán típicamente suficiente compuesto para prop ivel deseado de actividad biológica. Por ejem ulación puede contener de 1 nanogramo a 2 g ediente activo, por ejemplo de 1 nanogramo a 2 mi ngrediente activo. Dentro de este intervalo, rvalos particulares del compuesto son 0.1 miligr os del ingrediente activo (más usualmente gramos a 1 gramo, por ejemplo 50 miligramos gramos) , o de 1 microgramo a 20 miligramos (por al) en una cantidad suficiente para lograr e péutico deseado.

La persona experta tendrá la experienc ccionar las cantidades apropiadas de ingredientes en las formulaciones. Por ejemplo, las cap etas contienen típicamente 0-20 % de desintegran bricantes, 0-5 % de ayudas de flujo y/o 0-1 tes de relleno/o agentes de volumen (dependien s del fármaco) . También pueden contener 0-l tinantes en polvo, 0-5 % de antioxidantes, 0 entos . Las tabletas de liberación lenta contendr O % de polímeros (dependiendo de la dosi stimientos de película de la tableta o cápsula camente 0-10 % de polímeros, 0-3 % de pigmentos, astificantes .

Las formulaciones parenterales 197 mg de lactosa (BP) como diluyente, y 3 rato de magnesio como un lubricante y comprimie r una tableta de una manera conocida.

Formulación de Cápsula Se preparar una formulación de cápsula a mg de un compuesto de la fórmula (I) con 10 sa y rellenado la mezcla resultante en cápsulas latina dura, opaca.

) Formulación Inyectable I Se puede preparar una composición parente istración por inyección al disolver un compues la (I) (por ejemplo, en una forma de sal) en ene 10 % de propilenglicol para dar una concentr esto activo de 1.5 % en peso. La solución ent iliza por filtración, se rellena en una ampoll . esto de la fórmula (I) (por ejemplo, en una en agua 20 mg/ml. El frasco entonces se riliza por autoclave.

Formulación Inyectable IV Una formulación para administración i. cción o infusión se puede preparar al diso esto de la fórmula (I) (por ejemplo, en una en agua que contiene un amortiguador (por to 0.2 M pH 4.6) a 20 mg/ml . El frasco entonces teriliza por autoclave.

) Formulación e Inyección Subcutánea Se preparar una composición para la admini tánea al mezclar un compuesto de la fórmula te de maíz grado farmacéutica para dar una conce mg/ml. La composición se esteriliza y rellen iente adecuado. resión durante el secado primario y secundario s militor. dos de Tratamiento Se contempla que los compuestos de la fórmu grupos de los mismos como se define en la presen es en la profilaxis o tratamiento de una var dos o condiciones de enfermedad mediados por F pios de estos estados y condiciones de enfer en anteriormente .

Los compuestos se administran en gener to en necesidad de esta administración, por eje ente animal o humano, preferentemente un hum uestos se administrarán típicamente en cantidades péuticamente o profilácticamente útiles y que en on tóxicas .

Sin embargo, en ciertas situaciones, (por o. De manera alternativa, se pueden administra ra pulsátil o continua.

Una dosis diaria típica del compuesto de la puede estar en el intervalo de 100 picogramo ramos por kilogramo de peso corporal, más típic ramos a 25 miligramos por kilogramo de peso cor usualmente 10 nanogramos a 15 miligramos por k ejemplo, 10 nanogramos a 10 miligramos, amente 1 microgramo por kilogramo a 20 miligr ramo, por ejemplo 1 microgramo a 10 miligra ramo) por kilogramo de peso corporal aunque era se pueden administrar mayores o menores d esto de la fórmula (I) se puede administrar en a o en una base repetida cada 2, o 3, o 4, o 5, 10 o 14, o 21, o 28 días a manera de ejemplo.

Los compuestos de la invención se r, tomado de forma continua durante un rmiñado tal como una semana, luego descontinuado eríodo tal como una semana y luego tomado inua durante otro período tal como una seman ivamente a todo lo largo de la duración del ré amiento. Los ejemplos de regímenes de tratami renden administración intermitente incluyen e la administración es en ciclos de una semana a no; o dos semanas sí, una semana no; o tres una semana no; o dos semanas sí, dos semana ro semanas sí y dos semanas no; o una semana s durante uno o más ciclos, por ejemplo 2, 3, 4, o 10 o más ciclos.

En un programa particular de dosificació a un paciente una infusión de un compuesto de la durante períodos de una hora diariamente duran ido por infusiones de mantenimiento de duración v ejemplo de 1 a 5 horas, por ejemplo 3 horas.

En un programa adicional de . dosi icular, se le da a un paciente una infusión te un período de 12 horas a 5 días, en partic sión continua de 24 horas a 72 horas.

Sin embargo, finalmente, la cantidad del c istrada y el tipo de composición usada s rción con la naturaleza de la enfermedad o c lógica que se trate y estará a la discrec ltativo.

Los compuestos como se define en la pre n administrar como el agente terapéutico solo o istrar en terapia de combinación con uno o más estos para el tratamiento de un estado parti medad, por ejemplo, una enfermedad neoplástica Agentes de alquilación, Anticuerpos monoclonales , Anti-Hormonas , Inhibidores de Transducción de Señal, Inhibidores de Proteasoma, DNA metil-transferasas , Citocinas y retinoides, Terapias dirigidas a Cromatina, Radioterapia, y Otros agentes terapéuticos y profiláctic plo, agentes que reducen o alivian algunos de los ndarios asociados con la quimioterapia. Los iculares de estos agentes incluyen agentes anti-entes que impiden o disminuyen la duración de neu iada a quimioterapia e impiden complicaciones qu iveles reducidos de células sanguíneas rojas o entes con acromegalia tal como formas sintét ona cerebral somatostatina, que incluyen ace eotida que es un octapéptido de acción prolon iedades farmacológicas que imitan a aquellas na natural somatostatina. Adicionalmente se tes tal como leucovorina, que se usa como un an cos para disminuir los niveles de ácido fólico, ico mismo y agentes tal como acetato de megestro en usar para el tratamiento de efectos secunda yen edema y episodios tromboembólieos .

Cada uno de los compuestos presentes osiciones de la invención se puede dar en prog s de variación individual y mediante diferente e el compuesto de la fórmula (I) se administra en ombinación con uno, dos, tres, cuatro o más éuticos (de manera preferente uno ó dos, d Los compuestos de la invención también s nistrar en unión con tratamientos no terapéut radioterapia, terapia fotodinámica, terapia gía y dietas controladas .

Para el uso en terapia de combinación te quimioterapéutico, el compuesto de la formul dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos di ueden formular, por ejemplo, conjuntamente en u osis que contiene dos, tres, cuatro o más éuticos . En una alternativa, los agentes tera iduales se pueden formular de manera sep ntar conjuntamente en la forma de un nalmente con instrucciones para su uso.

Un experto en la técnica conocerá a trav cimiento general común los regímenes de dosifi terapias de combinación para usar. ición o enfermedad, tal como cáncer, que el pacie ede estar padeciendo es una que se caracteriza alidad genética o expresión anormal de prot uce al favorecimiento de la expresión de ni vidad de FGFR, VEGFR y/o PDGFR o a la sensibiliz ruta a actividad normal de FGFR, VEGFR y/o PDG recimiento de la expresión de estar rutas de seña actores de crecimiento tal como niveles de li or de crecimiento o actividad de ligando de f imiento o en favorecimiento de la expresión de ímica en etapa posterior de la activación de FGF PDGFR .

Los ejemplos de estas anormalidades que itado la activación o sensibilización de la , VEGFR y/o PDGFR incluyen pérdida de, o inhib s apoptóticas, favorecimiento de la expresión 832-845) . En particular se ha identificado mu vadoras en FGFR2 en 10 % de tumores endom lock et al, Oncogene, 2007, 26, 7158-7162) .

Además, las anormalidades genéticas de la t sa del receptor FGFR3 tal como transcolo osómicas o mutaciones puntuales que dan por r tores FGFR3 ectópicamente expresados o desrre titutivamente activos, se han identificado y se e ubconjunto de mielomas múltiples, carcinomas de * icales (Powers, C.J., et al. (2000), Endocr. Reí. 65) . Una mutación particular T674I del receptor a identificado en pacientes tratados con imatinib Además, se demostró una amplificación g -pll.2 en -50 % de casos de cáncer de mama lobul sto se mostró que está enlazado con una e mentada de FGFR1. Los estudios preliminares cont n gen que codifica para el regulador o supr camiento del gen (por ejemplo, por mutaci camiento del producto transcrito del gen, tivación del producto transcrito (por ejemp ción puntual) o secuestro por otro producto génic El término, favorecimiento de la expresión, esión elevada o sobreexpresión, incluyendo ampli ca (es decir, múltiples copias del gen) y e ementada por un efecto tránscripcional , e hipera tivación, incluyendo activación por mutaciones. ra, el paciente se puede someter a una pr óstico para detectar un marcador característ recimiento de la expresión de FGFR, VEGFR y/o P ino diagnosis incluye examen o selección. Por mar yen marcadores genéticos que incluyen, por eje ión de la composición de DNA para identificar mu riquecimiento de células tumorales de cubierta) , evacuaciones, esputo, análisis cromosómico, ral, fluido peritoneal, lancetes bucales, bi a. Los métodos de identificación de anál ciones y favorecimiento de la expresión de prot cen por la persona experta en la técnica. Los mé en pueden incluir, pero no se limitan a, métodos como reacción en cadena de la polímer scriptasa inversa (RT-PCR) o hibridación in-situ idación in situ por fluorescencia (FISH) .

La identificación de un individuo que t ción en FGFR, VEGFR y/o PDGFR puede significa ente será particularmente adecuado para el tr un inhibidor de FGFR, VEGFR y/o PDGFR. De erencial, se pueden examinar tumores para la pres variante de FGFR, VEGFR y/o PDGFR antes del trat enciar productos de PCR directamente como se riormente en la presente . El experto reconocerá q S técnicas bien conocidas para la detección eexpresión, activación o mutaciones de las p ionadas anteriormente pueden ser aplicables ente caso.

Al examinar por RT-PCR, se valora el nivel 1 tumor al crear una copia de ADNc del ARNm seg ificación del ADNc por PCR. Los métodos de ampli PCR, la selección de polímeros, y las condiciones ificación, se conocen por el experto en la técn ulaciones de ácido nucleico y la PCR se lleva métodos normales, como se describe, por eje el, F. M. et al., eds . (2004) Current Prot cular Biology, John Wiley & Sons Inc., or Innis, eds. (1990) PCR Protocols : a guide to meth rporadas en la presente como referencia. Un ej técnica de hibridación in-situ para valorar la e RNm será hibridación in-situ de fluorescencia (FI rer (1987) Meth. Enzymol . , 152: 649).

En general, la hibridación in situ compr ientes pasos principales: (1) fijación de tejid analizar; (2) tratamiento de prehibridizació tra para incrementar la accesabilidad del ácido a y reducir la unión no específica; (3) hibridaci 1a de ácidos nucleicos al ácido nucleico en la es ógica o tejido; (4) lavados de pos-hibridaci ver - fragmentos de ácido nucleico unidos idación, y (5) detección de los fragmentos hibr cido nucleico. Las sondas usadas en estas aplicac an típicamente, por ejemplo, con radioisó cadores fluorescentes. Las sondas .preferi ISBN: 1-59259-760-2; Marzo 2004, páginas. s: Methods in Molecular Medicine.

Los métodos para el perfilado de la e a se describen por (DePrimo et al. (2003), BMC De forma breve, el protocolo es como si tiza ADNc de doble hebra a partir del ARN tota ligómero (dT) 24 para cebar la síntesis de ADNc d , seguido por síntesis de ADNc de segunda h ores de hexámero aleatorios. El ARNc de doble como una plantilla para transcripción in vitro o ribonucleótidos biotinilados . El ARNc se f camente de acuerdo a protocolos descritos por Af a Clara, CA, EUA) , y luego se hibridiza durante reglos dé Genoma Humano.

De manera alternativa, los productos de sados de los ARNm se pueden valor la detección de variantes de FGFR, VEGFR y/o tes pueden ser aplicables en el presente caso.

Los niveles anormales de proteínas tal com R se pueden medir usando ensayos normales de enzi ? , aquellos ensayos descritos en la presente, uede detectar la activación o sobreexpresión tra de tejido, por ejemplo, un tejido tumoral . ctividad de tirosina-cinasa con un ensayo tal co !hemicon International, La tirosina-cinasa de in noprecipitará del lisado de muestra y su acti Los métodos alternativos para la medició eexpresión o activación de FGFR o VEGFR que incl ormas de los mismos, incluyen la medición de la icrovasos. Esto se puede medir, por ejempl dos descritos por Orre y Rogers (Int J Cáncer s en el tratamiento de un paciente que tiene o. Es observa la mutación G697C en FGFR3 en inomas de células escamosas orales y provoca ac itutiva de la actividad de la cinasa. También ificado mutaciones activadoras de FGFR3 en c inoma de vejiga. Estas mutaciones fueron de 6 cí s variables de prevalencia: R248C; S249C, G372C , 652Q. Además, se ha encontrado un poli 88Arg en FGFR4 como que está asociado con in mentada y agresividad de cáncer de próstata, n y mama.

Por lo tanto, en un aspecto adicional ción se incluye el uso de un compuesto de acue ción para la elaboración de un medicamento miento o profilaxis de un estado o condi medad de un paciente quien se ha examinado esto de la invención para el uso de la profi miento de cáncer en un paciente seleccionado de ción que posee una variante del gen de FG ío, la mutación G697C en FGFR3 y el poli 8Arg en FGFR4) .

La determinación de MRI de la normalizac (por ejemplo, usando eco de gradiente de MRI , y mejora de contraste para medir el volumen de o relativo de vaso y permeabilidad vascul nación con biomarcadores de circulación nitoras en circulación (CPC) , CEC, SDF1, y FGF2) eden usar para identificar tumores resistentes el tratamiento con un compuesto de la invención.

Experimental Los siguientes ejemplos ilustran la ción pero son ejemplos únicamente y no se prop nativos . Donde los átomos con diferentes isótop ntes y se señala una masa única, la masa señal mpuesto es la masa monoisotópica (es decir, 3SC ma LC-MS de Purificación Dirigido a Masa La LC-MS preparativa (o HPLC) es un método ctivo usado para la purificación de pequeñas m icas tal como los compuestos descritos en la p métodos para la cromatografía líquida trometría de masa (MS) se pueden varia rcionar mejor separación de los materiales c ción mejorada de las muestras por MS . La opti método de LC de gradiente preparativo com inas variables, eluyentes y modificadores vol t entes . Los métodos son bien conocidos en la técn izar métodos de LC-MS preparativa y luego usarl nte el LC-MS preparativa son el sistema ionlynx o el sistema preparativo LC-MS Agüe e una persona experta en la técnica apreciará n usar sistemas y métodos alternativos. En par aron métodos de fase inversa para HPLC preparat ompuestos descritos en la presente, pero se pue o basados en LC preparativa de fase normal en étodos de fase inversa. La mayoría de los sistem rativa utiliza LC de fase inversa y modificadore iles, puesto que el planteamiento es muy efect urificación de moléculas pequeñas y debido a ntes son compatibles con espectrometría de rorociado iónico positivo. De acuerdo a l tica obtenida se elige el tipo más aprop tografía preparativa. Una rutina típica es cor analítica usando el tipo de cromatografía (pH Usualmente todos los compuestos se disolvi al 100 % o DMSO al 100 %.

Generales de Síntesis General A dimiento Al.- 7-Cloro-imidazo [1, 2-a] piridina: A una solución de -cloro-piridin-2 -ilamin mraol, 1.0 equivalente) en EtOH (170 mi) es cto. MS: [M+H]+ = 153. alimiento A2. - 7-Cloro-3-yodoimidazo [1, 2-a] piridi A una solución de 7-cloro-imidazo [1, 2-a] iridi 6 mmol, 1.0 equivalentes) en DMF (280 mi) es adi ccinimida (43.6 g, 194 mmol, 1.05 equivalentes) y l tante se agitó durante la noche a temperatura ambi nsión espesa café diluido se diluyó con agua ( era (280 mi) y se extrajo con EtOAc (560 mi) . La cap trajo adicionalmente con EtOAc (3 x 280 mi) . L icas combinadas se lavaron con agua (2 x 280 mi) , ti dio al 10 % p/v (280 mi) , salmuera (280 mi) , se 4) , se filtraron y concentraron in vacuo para dar un El residuo se trituro con éter (200 mi) , se fil Se adicionó lentamente isocianato de 3-bro mi, 8.1 mmol) a una solución agitada de uoroetilo-amina (3.2 mi, 40 mmol) en THF (10 mi N2. Después de 1 hora, la reacción se dejó cal ratura ambiente y se mantuvo a esta temperatura ras. Los volátiles se removieron in vacuo para esto del título (2.5 g, sólido). RM^H (400 MHz , 9.00 (1H, s), 7.86 (1H, t) , 7.33 (1H, ddd) , 7. .18 (1H, ddd), 6.89 (1H, t) , 4.03-3.92 (2H, m) . 2: l-[3-(4,4,5, 5 -Tetrametil- [1,3,2] dioxaborola ] -3- (2,2, 2 -trifluoro-etil) -urea Una mezcla de 1- (3 -bromo-fenil) -3 - (2 , 2 , 2-tr o a través de Celite . Las capas se separaron y a se extrajo con EtOAc (xl) . Los extractos o nados se lavaron con agua (xl) , salmuera (xl) , l on (MgS04) , se filtraron y evaporaron. El res ró con petróleo para el compuesto del título o) . RMIS^H (400 MHz, CDC13) : 7.65 (1H, s) , 7.60 ( (1H, d) , 7.37 (1H, t) , 6.64 (1H, brs) , 5.20 ( 1 3.86 (2H, m) , 1.35 (12H, s) . dimiento A4. - 1- [3- ( 7 -Cloroimidazo [1, 2-a] pi nilo] -3- (2,2, 2-trifluoroetilo) urea: una solución de 7 -cloro-3 -yodo-imid con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y c presión reducida. El residuo se trituró con D se filtró y la torta del filtró se layó con DC 1eo 1:1 para dar el producto (13.2 g) como un . MS: [M+H] + = 369. dimiento A5a. Acoplamiento Suzuki General en Posi A una solución de 1- [3- (7-cloroimid idin-3-il) fenil] -3- (2 , 2 , 2 -trifluoroetil) urea (5 mol) y éster etílico del ácido 2-Metil-2- [4- ( metil- [1, 3 , 2] dioxaborolan-2-il) pirazol-l-il] propi 4) , se filtró y concentró bajo presión reduci icó por cromatografía en columna (NH3-MeOH 2M ) , luego se trituró con MeOH para dar el produ lido incoloro (40 mg) . MS : [M+H] + = 515. dimiento A5b Acoplamiento General Suzuki en posic Se acoplaron 1- [3- (7-cloroimidazo [1, 2-a] pi nil] -3- (2, 2, 2- trifluoroetil) urea y 5' - ( metil- [1,3,2] dioxaborolan-2 - il) -3,4,5, 6-tetrahid ] bipiridinilo usando el método descrito dimiento B3b. a una mezcla de 1- [3- (7-cloro-imidazo [1 , 2-a] pi enil] -3- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -urea (184 mg, 0.5 aril borónico o éster de arilboronato-pinoc y carbonato de potasio anhidro (345 mg, 2.5 ol (1 mi) , etanol (1 mi) , tolueno (1 mi) y agua zcla se agitó y mantuvo a 100°C durante 30 minu influencia de irradiación de microondas. amiento a temperatura ambiente, la mezcla se fil nte orgánico se removió in vacuo. El residuo se acetato de etilo y agua, la capa orgánica se lvente se removió in vacuo. El residuo se dis ol y se aplicó a un cartucho Strata SCX. La elu aco 2M en metanol dio un aceite café que se tri rometano. El material sólido se recolec ación, se succionó seco bajo presión reducid stalización de acetato de etilo para dar la dimiento Bl Se preparó 1- [3- (7-Cloro-imidazo [1, 2-a] pi enil] -3 - (2 , 2 , 2-trifluoro-etil) -urea usando los idos en el procedimiento Al a A4. dimiento B2.- Conversión de Haluro a Boronato EtOAc y H20, la capa orgánica se separo, 04) , se filtró y el solvente se removió in va úo se disolvió en una mezcla de EtOAc (150 mi) y leo (500 mi) y se agitó a temperatura ambiente d suspensión resultante se filtró y el sólido re trituró con éter de petróleo y una mez /petróleo (8:2). Esto dio 1- { 3 - [7- (4 , 4 , 5 , 5- Tet 2] dioxaborolan-2-il) -imidazo [1 , 2-a] piridin-3 -il] - 2 , 2-trifluoro-etil) -urea (13.93 g) como el (80 % puro) , que se usó directamente al siguient dimiento B . - Acoplamiento de Suzuki en la Pos dimiento B3a lohexilfosfino-2 ' , 6 ' -dimetoxibifenilo (4 mg, 0.0 ción desgasificada al burbujear de paso N2] . L lentó a 80 °C durante 3 horas, luego se dividi y EtOAc . La fracción orgánica se secó (MgS04) , s concentró in vacuo y el residuo se purificó p rativa para dar el producto (17 mg) . MS : [M+H] + = dimiento B3b A una solución de 1- { 3 - [7 - (4 , 4 , 5 , 5 -tet 2] dioxaborolan-2-il) -imidazo [1, 2 -a] piridin- 3 -il] 2, 2-trifluoro-etil) -urea (200 mg, 0.43 mmol) n 3.6 mi a ua icó por HPLC preparativa para dar los 20 cto. MS: [M+H] + 489. dimiento B3c A una mezcla de 1- {3- [7- (4 , 4 , 5 , 5- tet 2 ] dioxaborolan-2-il) -imidazo [1 , 2 -a] piridin-3 - il] - 2 , 2-trifluoro-etil) -urea {460 mg, 1.00 mmol) , en e adicionó éster ter-butílico del ácido 4- ( ol-l-il) -piperidin-l-carboxílico (500 mg, 1.5 (41 mg., 0.1 mmol) y Pd2(dba)3 (45 mg, 0.05 mr o (6 mi) seguido por K3P0 1M (3 mi) en agua. L acción se calentó en un sintetizador de microon dimiento B3d Se adicionaron 3-cloro-6-piperidin-l-ilpiridaz .56 mmol) y 2M Na2C03 (2.2 ml, 4.4 mmol) a una soluci - (4,4,5,5-tetrametil- [1, 3 , 2] dioxaborolan-2-il) -imidaz idin-3-il] -fenil}-3- (2 , 2 , 2-trifluoro-etil) -urea (200 en DME (2.5 mi) [reacción desgasificada al burbujear jeno] , seguido por tetrakis (trifenilfosfina)paladio .04 tnmol) . La reacción se hizo reaccionar a 90°C d , antes de que se dividiera entre agua y EtOAc, La ica se secó (MgS04) , se filtró y concentró in va Se adicionaron 2-cloro-5-trifluo 4] tiadiazol (56 mg, 0.30 mmol) y 2M Na2C03 (2.1 a una solución de 1- { 3 - [7- (4 , 4 , 5 , 5 -tet 2] dioxaborolan-2-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-3-il] - 2 , 2-trifluoro-etil) -urea (139 mg, 0.30 mmol) en [reacción desgasificada al burbujear de paso nit icionó complejo de cloruro de 2 - (Dimetilamino) f paladio(II) dinorbornilfosfina (17 mg, 0.03 mmo ión resultante se calentó a 80°C. La reacción se agua y EtOAc . La fracción orgánica se lavó con (MgS04) , se filtró y concentró in vacuo. El res icó por HPLG preparativa para dar el producto ( M+H] + = 487.

General C l dimiento C2. - Reacción de Sonagashira Una solución de 1- [3- (7-Cloro-imid idin-3-il) -fenil] -3- (2 , 2 , 2-trifluoro-etil) -urea ( mol) en DMSO (3 mi) se adicionó a 3 -etinilpirid 0.3 mmol) , Cs2C03 (104 mg, 0.3 mmol) y clo riciclohexilfosfino) paladio (II) (6 mg, 0.009 mm a resultante se calentó a 120 °C durante 17 ho ión se filtró y se dividió entre agua y Et ión orgánica se lavó con agua, se secó (MgS ó y concentró bajo presión reducida. El res A 4-yodo-l-metil-lH-pirazol (1.0346 g, 4.9 HF (20 mi) se adicionó Cul (0.36 g, 1.89 m (PPh3)2. El matraz de reacción se purgó con N2 mL, 75 mmol) y se adicionó etinil- trimetil-sila 7 mmol) . La mezcla de reacción se calentó 80°C che durante 21 horas. Después se enfrió a tem nte, la reacción se diluyó con EtOAc y se fi ado se lavó sucesivamente con HC1 1M, NaOH 1M y orgánica se secó sobre gS04, se filtró y conc . El producto crudo se purificó por cromatog na (éter de petróleo : EtOAc 20:8 v/v para dar el un aceite café (676 mg) . dimiento C4. - Remoción de Grupo trimetil-si ñero de Acoplamiento de Alquino llos (87.3 mg) . El producto se usó crudo en guíente de Sonagashira.

General D dimiento DI.- Formación de Boronato A una solución de 7-cloroimidazo- [1 , 2 , a] , 65.5 mmol) y bis (pinocolato) diboro (20 g, 78. glima (100 mi) se adicionaron K2C03 (13.5 g, 97. dimiento D2. - Aco lamiento Suzuki Método como se describe en el Procedimient ta General B dimiento D3. - Yodinación Método como se describe en el Procedimient ta General A dimiento D4. - 1- [5 - (4,4,5, 5 -Tetrametil borolan-2-il) -piridin-3-il] -3- (2,2, 2 -trifluoro-et ión entonces se calentó a 100°C durante 22 és de enfriar a temperatura ambiente, se adicion L) y EtOAc (30 mL) y las dos fases se separaron, ica se lavó adicionalmente con H20 (2x35 mL) . ica se secó sobre MgS04l se filtró y concentró usó crudo en la reacción subsiguiente. dimiento D5. - Acoplamiento Suzuki Se disolvieron 3 -yodo- 7 - ( 6-metilpiri idazo- [ 1 , 2 , a] piridina (70 mg, 0.21 mmol) , 5 , 5 -Tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -piridi - - - - mmol un sólido amarillo. MS : [M+H] + = 428. General E dimiento El . - Acoplamiento Suzuki NO, dimiento E2. - Reducción Nitro A una solución de 7-cloro-3- (3-nitrofenil) a]piridina (0.5 g, 1.83 mmol) en dioxano (10 mi) l) se adicionó polvo de hierro (0.97 g, 18.3 hidrato de sulfato de hierro (2.05 g, 7.31 m ión resultante es calentó a reflujo durante 3 h ó, se filtró a través de celita y es concent on reducida. El residuo se dividió entre DCM y fracción orgánica se secó (Na2S04) , se filtró y c acuo para dar el producto (400 mg) , que es icación adicional. S : [M+H] + = 244. - te 2 horas, luego se agitó a temperatura ambiente d . El precipitado resultante se separó por filtración, HF y se secó para dar el producto (585 mg) , que se icación adicional. MS: [M+H] + = 409. dimiento E4. - Formación de Urea A una solución del éster 4-nitro-fenilico del áci -imidazo [1, 2-a]piridin-3-il) -fenil] -carbámico (200 mg, 0. (10 mi) se adicionó ciclopropilamina (0.04 mi, 0.54 ilamina ((0.08 mi, 0.54 mi) y la mezcla resultante se ratura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó 2 y las capas se separaron. La fracción orgánica se secó Se hizo reaccionar 1- [3- (7-Cloroimid idin-3 -il) -fenil] -3-ciclopropilurea con áci ofenil-borónico usando el método descrito dimiento B3c. MS : [M+H] + = 387.

General F Se acopló 7-Cloroimidazo- [1, 2 , a] iridina c Se realizó la yodinación de acuerdo al méto dimiento A2 dimiento G . - Reducción de Alquinos a Alcanos {7- [2- <3-Metil-3H-imidazol-4-il) -etil] -imidazo [1, idin-3-il} -feriil-3- (2,2, 2-trifluoro-etil-urea A una matraz evacuado retro-lleno con iene l-{3 - [7- (3-metil-3H-imid zol-4-ile azo [1, 2 -a] iridin- 3 - i 1 ] -f enil} -3- (2,2,2- luoro-etil ) -urea (65.7 mg, 0.15 mmol) en General H preparó imiclazo [1, 2-a] piridin adicionó 1 , 1 , 1 - tris ( acetiloxi ) -1,1- dihid iodoxol - 3 - ( 1H) -ona (periodinano de Dess-3 g, 0.9 mmol, 1.3 equivalentes) . Esta me ó a temperatura ambiente durante la noche dicionó solución diluida de hidróxido de sod 1a se agitó durante 60 minutos. La mezcla e xtrajo con diclorometano y los licores orgán entraron in vacuo para proveer imida ridina- 7 - carbaldehído (90 mg) como un do. RMNXH (400 MHz, DMS0-d6) : 10.00 (1H, s d) , 8.33 (1H, s) , 8.20 (1H, s) , 7.86 (1H, d dd) . dimiento H3 dimiento H4 A una solución agitada de cloruro de 2-trifenilf -lH-imidazol (656 mg, 1.6 mmol, 1 equivalente) en tetrah ) a temperatura ambiente se adicionó gota a gota una so utóxido de potasio en tetrahidrofurano - (1M, 3.3 mi, 3. alentes) . Esta mezcla naranja brillante es agitó de es te 2 horas y luego se adicionó una solución de im idina-7-carbaldehído (245 mg, 1.7 mmol, 1 equival iidrofurano (8 mi) y la mezcla ligeramente coloreada s ratura ambiente durante la noche. A la reacción se aclici zcla se extrajo con acetato de etilo. Los licores org on con agua y salmuera y luego se secaron (MgS Se yodó 7- [ (E) -2- ( l-metil-lH-imidazol-2-il) zo [1, 2-a] piridina como "el Procedimiento A2 para duro deseado como un sólido amarillo. MS : [ +H] + dimiento H6 Se preparó 1- (3- {7- [ (E) -2- (1-Metil-lH-imi inil] -imidazo [1, 2-a] piridin-3 -il} -fenil) -3- (2,2, uoro-etil) -urea (86 mg) de acuerdo al Procedimi o 3 -yodo-7- [ (E) -2- ( 1-metil- 1H- imidazol-2 - il) zo [1, 2-a] piridina (170 mg, 0.49 mmol) y l-[3-( metil- [1,3,2] dioxaborolan-2 - il) -fenil] -3- (2,2,2- Se disolvió éster etílico del ácido zo [1 , 2-a] piridin-7-il-acrílico (preparado de ac dimiento Hl a H4 usando acetato de trietilfosf .4 mmol) en una mezcla de tolueno/diclorometan l) y se enfrió en un baño de hielo seco/ ace I. onó gota a gota hidruro de diisobutilaluminio no, 3 mi) después de 45 minutos, la reac firió a un baño de sal/hielo y se adicionaron p onales de DIBAL hasta que se terminó la reac ión se extinguió por la adición cuidosa de meta calentar a temperatura ambiente . La reac ntró in vacuo y se adicionó solución de hidr 2N. Esto se extrajo dos veces con diclorometa es combinados se secaron y concentraron para pr ero deseado (327 mg) como un sólido amarillo. MS A 5- (Tetrahidro-furan-2-il) -[1,3,4] tiadiazol-2 g, 2.9 mmol) se adicionó HBr al 48 % (7 mi) La mezcla de reacción se enfrió a 0°C usando un . Se adicionó Cu(I)Br (0.42 g, 2.9 mmol) seguido onó gota a gota de la solución de NaN02 (0.4 en H20 (18 mi) . La mezcla de reacción se agitó inutos adicionales a 0°C luego se dejó cal ratura ambiente durante un periodo de 35 min onó una solución de bicarbonato saturado a la m ión hasta el pH=6, luego se extrajo con EtOAc , 4) , se filtró y el solvente se removió in vacuo oducto (0.5 g, 2.1 mmol). MS : [M+H] + 235, 237.

Preparación de áster ter-butílico del ácido 4- ( ol -l-il) -piperidina- 1-carboxílico on de gas, la reacción se agito y se calentó N2 durante 4 horas. La mezcla de reacción ar a temperatura ambiente y se reposó durante de que se dividiera entre EtOAc y H20. La capa paró, se lavó con agua H20 (x2) , salmuera (xl) , (Na2S04) , se filtró y el solvente se removió in v úo se purificó usando cromatografía en columna d orre un gradiente de EtOAc al 10-25 %/petróleo ceite incoloro (1.7 g, 5.15 mmol) . RMIS^H (4 ): 7.48 (1H, s) , 7.45 (1H, s) , 4.45-4.07 (3H, t) , 2.12 (2H, d) , 1.97-1.79 (2H, m) , 1.50 (9H, s) Preparación de 4- (4 -Bromo-pirazol-l-il) -idina 1: A una solución agitada del éster ter-butílico d Bromo-pirazol-1- il) -piperidina- 1-carboxílico (1. en CH2C12 (4 mi) se adicionó TFA (2 mi) y la m ión se agitó a temperatura ambiente durante 2 ho iles se removieron in vacuo y el residuo se CH2Cl2/NaHC03 (aC) . La capa acuosa se extrajo co y las fracciones orgánicas se combinaron, se do un cartucho separador de fase) y el solv io in vacuo para dar un sólido (0.49 g) . RMN1!-! ( ) : 7.48 (1H, s), 7.46 (1H, s) , 4.29-4.15 (1H, d) , 2.99-2.75 (2H, m) , 2.16 (2H, d) , 2.05-1.81 ( 3 : urificación adicional. RMN3^ (400 MHz, CDC13) : 7 7.45 (1H, s) , 4.16-4.04 (1H, m) , 3.09-2.92 (2H, s) , 2.30-2.10 (4H, m) , 2.10-1.96 (2H, m) .

Preparación de 2-Cloro-5, 6-dihidro-4H-ciclopenta Se adicionó 2 -Amino- 5 , 6 -dihidro-4H-ciclopen mg, 1.64 mmol) a una solución de cloruro mg, 1.97 mmol) y ter-butilnitrito (0.3 m ) en MeCN (0.5 mi) y la mezcla resultante s nte 2 horas a temperatura ambiente, lue nte 1 hora. La reacción se filtró y el filt dio entre agua y EtOAc . La fracción orgánica 4) , se filtró y concentró bajo presión reduci el cloruro (140 m ) , ue se usó sin uri Preparación de 4 -Bromo-1- (l-metilpiperidin-3 ol Se adicionó DIAD (3.21 mi, 16.3 mi) gota a got ión de 4 -bromopirazol (2.0 g, 13.6 mmol) , 3-hi piperidina (1.57 mi, 13.6 mi) y trifenilfosfina mmol) en THF (50 mi) a 0°C. La mezcla se dejó ca ratura ambiente y se agitó durante la noche. La ividió entre agua y acetato de etilo y la icas se extrajeron en HC1 2N. La fracción ac icó con bicarbonato de sodio y se extrajo en ac . Las fracciones orgánicas se secaron (MgS aron y concentraron bajo presión reducida para cto 1.64 ue se usó sin urificación. MS : utoxicarbonilpiperidina (1.00 g, 5.0 m nilfosfina (1.57 g, 6.0 mmol) en THF (50 mi) a a se dejó calentar a temperatura ambiente y te la noche. La reacción se dividió entre agua y tilo. Las fracciones orgánicas se lavaron con era, se secaron (MgS04) , se filtraron y conc presión reducida. El residuo se purifi tografxa en columna (EtOAc al 50 %/petróleo) par cto (1.46 g) . MS: [M+H]+ = 332.

Preparación de 4-Bromo-1- (l-etilpirrolidin-3 ol Preparado como se describe en X3 , usando icarbonilpirrolidina- 3 -metanosulfonato en el p ndose el paso 3.

Preparación de 4 -Bromo- 1- (tetrahidrofuran-3 ol 1 : A una solución de 3 -hidroxitetrahidrofurano (1.8 en DCM (35 mi) a 0°C se adicionó trietilamina ( ol) seguido por cloruro de metanosulfonilo (2.6 . La reacción se dejó calentar a temperatura am itó durante 3 horas. Se adicionaron DCM (30 mi) i) . - Las capas se separaron y la fracción ac jo adicionalmente con DCM. Las fracciones o nadas se secaron (MgS04) , se filtraron y concent ara dar el roducto (4.54 ) como un aceite Preparación de 4-Bromo-l- ( l-isopropilpiperidi razol Preparado como se describe en X2, usando 2 -yod Paso 3.

Preparación de 1- [4- (4 -Bromo-pirazol-l- il) -pipe tanona urificación adicional. MS : [M+H] + = 272 Preparación de 4- (4-Bromo-pirazol- osulfonil-piperidina A una solución de clorhidrato de 4 - (4-bromopi peridina (380 mg, 1.43 mmol) en CH3CN {10 mi) onó DIPEA (0.75 mi, 4.3 mmol) seguido por cí osulfonilo (0.11 mi, 1.43 mmol), agitado a 0°C d luego se dejó reposar a temperatura ambiente d La reacción entonces se dividió entre agua y E orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre ó y concentró bajo presión reducida para dar el A ácido (6-cloro-piridin-3-il) acético sólido (1 se adicionó borano en THF (1M, 5 mi) y la rea a temperatura ambiente . Después de 2 horas , la alentó a 50°C durante 90 minutos. Se adicion ídrico acuoso (2N, 8 mi) a la reacción y se dejó peratura ambiente. Después de 10 minutos, la rea icó con bicarbonato de sodio acuoso saturad jo en acetato de etilo. Los licores orgánicos se agua (x2) y salmuera, se secaron (MgS04) ntraron para dar el producto crudo como un llo (126 mg) . Este material se usó como est ión de acoplamiento. MS : [M+H] + = 158.

Síntesis de (2-Cloro-5-fluoro-pirimidi propil-amina F presión reducida para dar el producto (0.92 + = 188.

Síntesis de (2-.cloro-5-fluoro-pirimidin-4-i Mismo procedimiento como X15 usando etilamina Síntesis de áster ter-butílico del ácido 2 - ( 2 - o-pirimidin-4-ilamino) -etil] -carbámico Mismo procedimiento como X15 usando inocarboxilato de ter-butilo (0.5 g, 1.6 m on HC1 saturado en EtOAc , la reacción se ratura ambiente durante 3 horas luego se evaporó ró con tolueno (2X) para dar el producto (0.3 cto crudo en una mezcla de acetona/DMF (20 ionó 2 - (2 -bromoetoxi) tetrahidro-2H-pirano (0.4 ) y K2C03 (0.4 g, 2.9 mmol) y se calentó a 60 °C d . Por lo tanto poca reacción se adicionó pirano a g) y K2C03 (0.4 g) , y se calentó O/N. La m io entre EtOAc y H20, la capa orgánica se sep con H20 y salmuera. El residuo se purif tografía en columna para dar el producto (340 mg [M+H]+ = 341.

Síntesis de dimetilamina del ácido 2- ( idin-4 -il) -imidazol-l-sulfónico pirimidina (1.48 g, 10 mmol) en éter (80 ml) man emperatura a -30 °C, la temperatura se llevó a 0 vo durante 30 minutos. La reacción se extinguió ml) y agua (0.1 ml) , a la reacción se adicion luego DDQ (2.27g) en THF (10 ml) y se agitó ión se diluyó con EtOAc, se filtraron los sóli ado se lavó con agua (3X) luego NaOH al 0.5 % ielo, la capa orgánica se secó sobre MgS04, se ntró bajo presión reducida, el residuo se puri tografla en columna para dar el producto (130 mg) [M+H]+ = 228.

Síntesis de 1- [3 - (4-Bromo-pirazoi-l-il) -azetidi na y H20. La capa orgánica se separó, se lavó con ecó sobre MgS04/ se filtró y se concentró bajo ida para dar el producto (276 mg) .

[M+H]+ = 246 Síntesis de 4-Bromo-l- {l- [2- (tetrahidro-piran-2 -azetidin-3 - il } -lH-pirazol Preparado usando procedimiento X10, paso 2, C- 3 - (hidroxi ) azetidina seguido por procedimie A clorhidrato de 1 -Azetidin- 3 - il -4 -bromo- 1H- g, 1.26 mmol) en CH3CN (15 mi) se adició 8 g, 5.6 mmol) seguido por Síntesis de áster ter-butílico del ácido [2- ( idin-4-ilamino) -etil] -carbámico A 4 , 6-dicloropirimidina (0.533 g, 35.8 mmol) en se adicionó N- (2 -aminoetil) carbamato de ter-buti ión se agitó a temperatura ambiente durante 6. eacción se concentró in vacuo, los sólidos se tr tOAc/petróleo . El filtrado que contiene el do se concentró y se adicionaron. EtOAc y ado. Las fases se separaron y las capas orgá on sobre MgS0 , se filtraron y concentraron in v mol) y amoniaco en meanol (2N, 20 mi) se agitó a te te durante la noche. La mezcla entonces se concentró i ó con agua. El residuo se purificó por cromatografía e to de etilo al 20-60 %/éter de petróleo) para pr sto del título como un sólido blanco (211 mg) .

+H]+ = i6o.

Síntesis de 2-Cloro-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilam -5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamina Se sintetizó como 2-cloro-5-metoxi-pirinúdin-4-ilamin cloro-5-trifluorometilpirinúdina. Ambos regioisóme ron. 2-cloro-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamina RMNHí -OD) : 8.32 (1H, s) ; 4-cloro-5-trifluorcmetil-pirimidin- Una mezcla de 2 , 4 -dicloro-5-trifluorometilpi mi, 2.3 mmol) y ciclobutilamina (0.2 mi, 2.3 a temperatura ambiente durante la noche en me Después de la adición de amina adicional (0,4 S, la reacción se concentró in vacuo. Se adicionó tilo al residuo y la mezcla se lavó con agua era luego se secó (MgS04) y se concentró nuevam ficó por cromatografía en columna (acetato de eti /éter de petróleo) para proveer los dos regio una mezcla (635 mg) . MS . [M+H] + = 252.

Síntesis de áster butílico del ácido [1- ( idin-4-il) -azetidin-3 -il] -carbámico g del compuesto del título. MS : [M+H] + = 283/285.

Síntesis de 4-Azetidin-l-il-2-cloro-pirimidina Preparada como éster ter-butílico del ácido [1- ( idin-4-il) -azetidin-3 -il] carmbámico usando clo etidina. MS: [M+H] + = 170.

Síntesis de ácido [1- (2-cloro-pirimidin-4-il) -carbámico Preparada como el éster ter-butílico del xílico (200 mg, 1.3 mmol) en diclorómetaño ada en un baño de hielo/agua se adicionó cí lo (0.7 mi) y dimetilformamida (3 gotas). La o incompleta después de 45 minutos de modo onó una porción adicional de cloruro de oxalilo reacción se dejó proseguir a temperatura te 1 hora adicional. La reacción entonces se con loruro de cido crudo se adicionó piridina (0. idrato de metilamina (0.16 g, 1.9 mmol). Des r durante 3 horas, se adicionó una porción adic reactivos y la reacción se dejó agitar du . A la reacción se adicionó solución dil bonato y la mezcla se extrajo con dicloromet es orgánicos se concentraron para proveer el c título como un sólido amarillo (150 mg) . RMIS^H ( -d6) : 9.01 (1H, d) , 8.99-8.88 (1H, m) , 8.01 (1H, Síntesis de (2-Cloro-pirinddin'-4-il) -morfolin-4-il-metan Una mezcla de éster metílico del ácido 2-clor idina-4-carboxllico (2.0 g, 10.7 mmol) , granulos de hid (600 mg) y agua (60 mi) se agitó a temperatura ambiente . La reacción entonces se acidificó con ácido clorhídric reposar durante el fin de semana. La reacción se enfrió terial café se removió por filtración al vacío. Los l jeron con acetato de etilo y los licores orgánicos comb ntraron para proveer el compuesto intermedio ácido como (1.59 g) . RMtfti (400 MHz, DMSO-d6) : 14.13 (1H, s) , 7.95 (3H, s) . La amida se produjo de acuerdo al método ración de metilamida del ácido 2-cloro-pirimidina-4-ca .ß mmol) y amoniaco (solución acuosa saturada, i) en 1,4-dioxano (4 mi) se calentó en un tubo microondas . Se adicionó más amoniaco y la tem ncrementó lentamente a 120 °C hasta que se lo rsión de aproximadamente 90 % (desp imadamente 2 horas) . La reacción se dejó reposar oche y el sólido resultante se aisló por filtr y se lavó con agua. El sólido resultante se romatografía en columna (acetato de etilo al 0-3 etróleo) para dar los dos regioisómeros . 6- uorometil-piridin-2 -ilamina RMIs^H (400 MHz , COC1 d) , 6.43 (1H, d) , 5.47-4.30 (2H, m) . - 6- uorometil-piridin-2 -ilamina - RMIS^H (400 MHz, (1H, d) , 6.75 (1H, d) , 5.17 (2H, s) .

Síntesis de 4 -Cloro-5-isopropil-pirimidin-2-il ro- 5 - isopropil-pirimidin-4 - ilamina ): 7.86 (1H, s) , 2.92-2.78 (1H, m) , 1.26 (6H, -5-isopropil-pirimidin-4 -ilatnina RMN1!! (400 MHz, 8.15 (1H, s) , 3.21-3.08 (1H, m) , 1.27 (6H, d) .

Síntesis de 2-Cloro-5-trifluorometil-pirimidina Se calentaron a reflujo 2 , 4 -Dicloro-5-trifluo idina (300 mg, 1.4 ramol) , polvo de zinc (90 y tetrahidrofurano (3 mi) . Se adicionó gota acético (0.16 mi, 2.8 mmol) en tetrahidrofuran mezcla durante 30 minutos. La mezcla result tó durante 3 horas adicionales y se dejó e ratura ambiente y se filtró a través de papel G es se concentraron se midieron con diclorome aco 2M en metanol (50 mi) se agitó a tem nte durante la noche. La reacción entonces se c cuo y el sólido resultante se lavó con agua. El ituró con metanol y el sólido se aisló por filtr para dar el compuesto del título como un sólido mg) . RMNXH (400 MHz, DMSO-d6) : 8.18 (1H, s) . ón Y.- Preparación de Compañeros de Acoplami Borónico/Éster Preparación de éster etílico del ácido 2-Met 5 , 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) pirazol- opiónico una mezcla agita de 4- (4 , 4 , 5 , 5 -Te . Esto dio el producto crudo como un aceite a se usó directamente en el siguiente paso (4.7 ) . ión Z . - Modificaciones Generales dimiento Zla.- Remoción de Grupo Boc Se adicionó HC1 4N (0.5 mi, 2 mmol) en dioxa ensión agitada del éster ter-butílico del ácido 3 - (2,2, 2-Trifluoro-etil) -ureido] -fenil} -imidazo [1 ridin-7-il) -pirazol-l- il] -piperidina-l-carboxílic alente) , el solvente se removió y el residuo se Et20 para dar un sólido crema (110 mg, 0.23 mm + 484. dimiento Zlb.- Remoción Alternativa de Grupo Boc El compuesto protegido con Boc se puede disolve trata con ácido trifluoroacético . La reacción se ratura ambiente hasta que esté completa, entonc olátiles se removieron in vacuo para dejar el c no protegido, que se puede purificar c ario . dimiento Z2. - Hidrólisis de Ester dar una solución homogénea, que se agitó a tem nte durante 3 días. Se adicionó HC1 2N (1.5 m iles se removieron in vacuo. El residuo ac io entre EtOAc y H20. Las capas se separaron y a se extrajo adicionalmente con EtOAc, da tado la formación de un sólido. La fracción lí tó completamente y el sólido se disolvió en acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (xl) Las fracciones orgánicas se combinaron, el sol ió in vacuo y el residuo se volvió azeótropo dar una espuma beige. Una porción de esta espuma rificó por HPLC preparativa para dar un sólido g) . MS: [M+H] + 487. dimiento 23. - Reducción F F bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se ratura ambiente durante 3 horas, luego a 65 °C du . Después del enfriamiento a temperatura ambi ionaron agua (1 mi) , HC1 5N (1 mi) y MeOH (5 ión resultante se agitó a temperatura ambiente oras. La mezcla se concentró in vacuo y se di 1N y EtOAc . La mezcla se filtró y el sólido se HPLC preparativa para dar el producto (28 mg) o blanquecino. MS : [M+H] + = 473. dimiento Z4. - Alquilación vió en MeOH/DCM, se secó ( a2S04) , se filtró y c acuo. El residuo se purificó por HPLC preparat l producto (10 mg) . MS : [M+H] + = 539. dimiento Z5.- Formación de Sal de Clorhidrato Una suspensión de 1- [3- (7-Piridazin-3-ilimid idin-3-il) fenil] -3- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) urea (10 (2 mi) se trató con EtOAc/HCl saturado y se agi todo estuvo en solución. La solución se concen on reducida para dar el producto (112 mg) . MS : onó EtOAc saturado en HC1 (5 mi) y la mezcla de itó a temperatura ambiente durante 2 horas . El movió in vacuo y se re-evaporó con tolueno par cto (0.68 g) , que se usó sin purificación adicio + = 230. dimiento Z6.- Formación de Amida ración de N- (2 -Dietilamino-etil) -2- [4- (3-{3- [3 uoro-etil) -ureido] -fenil } imidazo [1, 2-a] piridin-7 ol-l-il] -isobutiramida MgS04, se filtraron y concentraron bajo ida. El residuo se purificó por HPLC preparat l producto (0.027 g) MS : [M+H] + = 585. dimiento Z6a.- Reacción SNAr Una mezcla de 3 , 6-dicloropiridazina (500 mg; 3.35 lamina (250 1; 1.25 equivalentes) en 1 mi de N P se durante 20 minutos en un sintetizador de microo ver. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera jo con DCM (x2) . Los extractos combinados de DCM s 4) , se filtraron y evaporaron. El material crudo se tr el sólido se recolectó por filtración, se lavó onal se succionó secó para dar 80 mg del roduct Una solución de 1- {3- [7- (6-Metoxi-piridazi zo [1 , 2 -a] iridin-3-il] -fenil} -3- (2,2 , 2 -trifluoro (40 mg; 0.09 mmol) en acetonitrilo (5 mi) oduro de potasio (50 mg; 3.3 equivalentes), seg tilclorosilano (38 ul; 3.3 equivalentes) l tó a 60°C durante 2 horas. La reacción se en con HCL 2M, se agitó durante 30 minutos, ró. El residuo se dividió entre DCM y NaHC03 s ólido no disuelto se recolectó por filtración, agua luego con DCM y se succionó seco. El pro como un sólido amarillo pálido (35 mg) . RM DMS0-d6) : 9.50 (1H, s) , 8.56 (1H, d) , 8.24-8.12 (2H, s) , 7.58 (1H, d) , 7.53-7.35 (3H, m) , 7.25 (1H, d) , 4.02-3.88 (2H, m) . esprotección de Sulfonamida l-(3-{7-[4- (lH-imidazol-2-il) -pirimidin-2-il] - La diraetilamida del ácido 2- [2- (3- {3- [3 uoro-etil) -ureido] -fenil} -imidazo [1 , 2-a] piridin- idin-4 -il] - imidazol-l-sulfónico (140 mg, 0.23 i vió en EtOH (5 mi) y MeOH (1 mi) tratado con H calentado a 60 °C durante 2 horas. La mezcla de oncentró bajo presión reducida y se purificó rativa para dar el producto (20 mg) .

[M+H] + 479 esprotección de TP - (7-{6- [4- (2-Hidroxi-etil) -piperazin-l-il] -2-meti idin-4 -il } - imidazo [1 , 2-a] piridin-3 -il) - fenil] -3 - uoro-etil) -urea rativa dos veces para dar el producto (30 mg) .

[M+H] + 555 íos 1 a 13 Al seguir los métodos descritos anteriorme raron los compuestos expuestos en la Tabla poste los datos de MS son [M+H] + ío 13B- Diclorhidrato de 1- {3- [7- (3 -metil-3H- imi nil) -imidazo [1 , 2-a] piridin-3-il] -fenil} -3 - (2,2,2 uoro-etil) -urea Una mezcla de 1- [3- (7-Cloro-imidazo [1, 2-a] iridi ] -3 -( 2 , 2 , 2 -trifluoro-etil) -urea (3.08g, 8.3 m l-l-metil-lH-imidazol (1.78 g, 10 mmol) y carb (5.43 g, 16.7 mmol) en DMSO seco (31 igenó por evacuación/relleno con N2 (x3) . Se (PCy3)2 (185 mg, 0.25 mmol) y la mezcla se de ° t) , 7.42 (1H, d) , 7.37 (1H, s) , 7.32 (1H, d) , 7 3.95 (2H, q) , 3.85 (3H, s) . Una solución del c ítulo en metanol (10 mi) se enfrió en hielo y na solución de cloruro de hidrógeno saturado en tilo (15 mi) . La mezcla se evaporó para dar l C1 (1.59 g, espuma amarilla) . RMNXH (400 MHz , Me (1H, s) , 8.88 (1H, d) , 8.34-8.27 (2H, m) , 8.08 (1H, d) , 7.59 (1H, t) , 7.47-7.35 (2H, m) , 4.09 (2H, q) . los 14 a 114 Al seguir los métodos descritos anteriorme raron los compuestos expuestos en la T nuación. los datos de MS son [M+H] + ío 114B ilato de 1- [3- ( 7 -pirimidin-2- il- imidazo [1, 2-alpi enil] -3 - (2,2, 2 - trifluoro-etil) -urea kis (trifenilfosfina) paladio (0) (1.5 g, 1.2 m ión se calentó a 80 °C durante 3 horas, antes d iera entre agua y EtOAc . La fracción orgánica 4) , se filtró y se concentró ín vacuo y el re icó por HPLC preparativa para generar el produ e TFA (1.8g). El producto (1.1 g) tomado en CH2 entonces se lavó con NH4OH 2M (300 mi) , algú do entre las capas se filtró (170 mg) . La capa a trajo con CH2C12 (250 mi) , todos los orgán naron y se lavaron con agua (100 mi) , se 4) , se filtraron y se concentraron in vacuo para roducto como base libre (0.548 g) , ambas mues onaron conjuntamente, suspendidas en metanol ( rataron con ácido etanosulfónico (0.226 2eq raron, se re-evaporaron con CH2 Cl2/ eOH para a (1.45 g) MS : [M+H] + = 413. la Ruta General A. MS : [M+H] + = 259. 2 : A una solución de 7 -amino-3 -yodoimidazo- [1 , 2 , a] mg, 3.2 mmol) en THF (80 mi) se propiletilamina (1.4 mi, 8.5 mmol) y clorofor (0.36 mi, 3.8 mmol) . La reacción se agitó a tem nte durante 2 horas y el sólido resultante se se ación y se lavó con THF para dar el producto e usó sin purificación. MS : [M+H] + = 331. 3: F cion desgasificada al burbujear a través de N2] . Se ri-ter-butilfosfina) aladio (0) (1.5 mg, 0.003 mm ión se calentó en un sintetizador de microo ver (300W) a 135 °C durante 30 min. La mezcla se agua y EtOAc y la fracción orgánica se secó (M ó y se concentró in vacuo. El residuo se purificó xativa para dar el producto (12 mg) . MS: [M+H] + = 35 (400 MHz, DMSO-d6) : 8.97 (1H, s) , 8.24 (1H, d) , 7 .40-7.37 (2H, m) , 7.33 (1H, s) , 7.17-7.09 (1H, r t) , 6.47 (1H, dd) , 6.43 (1H, d) , 5.71 (2H, s) , 4 m) . ío 116 [7- (2-Metilimidazol-l-il) -1, 7-dihidroimidazo [1 , 2 idin-3-il] -fenil} -3- (2,2, 2-trifluoroetil) urea 1 : Se disolvieron 7-Bromoimidazo- [1 , 2 , a] piridina ( mmol) , 2-metilimidazol (208 mg, 2.5 mmol) , y (I) (24 mg, 0.13 mmol), trans-N, N 1 -Dimetil-cicl iamina (360 mg, 0.5 mmol) y carbonato de cesio ??) en DMF (5 mi) y se calentó a 110 °C durante una atmósfera inerte. La reacción se fil ntró bajo presión reducida y el residuo se puri tografía en columna (MeOH al 5-10 %/DCM) para ge cto (120 mg) . MS : [M+H] + = 199. 3: Preparado de acuerdo al método descrito dimiento A2 de la Ruta General A. ito en el Procedimiento A4 de la Ruta General A . (400 Hz, . Me-d3-OD) : 8.72 (1H, d) , 7.88 (1H, s) , 7.71 (1H, d) , 7.51 (1H, t) , 7.45-7.38 (1H, m (2H, m) , 7.12 (1H, dd) , 7.05 (1H, d) , 4.02-3.88 (3H, s) . ío 117 idrato de 1- [5- (7-clQro-imidazo [1 , 2-a] piridi l-2-il] -3-etil-urea 1: Una mezcla de yodo (el Procedimiento A2 , 1.06 ó y se lavó con cloruro de litio acuoso al era. Esta solución se secó (MgS04) y se conc . El residuo se trituró con dielorómetaño para oducto deseado (500 mg) . MS : [M+H] + = 293. (400 MHz , DMSO-d6) : 12.35 (1H, s) , 8.56 (1H, d (3H, m) , 7.08 (1H, dd) , 2.20 (3H, s) . 2: Una mezcla de acetamida (200 mg, 0.685 mmol) , me ácido clorhídrico concentrado (1 mi) se calen sellado en un microondas a 100 °C durante 10 min ión se concentró a sequedad para proveer la ami Una mezcla de la amina (75 mg, c ianato de etilo (200 ul) y 1,4-dioxano gitó a temperatura ambiente durante 2 s de que la temperatura se aumentara ués de 2 horas a esta temperatur ionó una porción adicional de isocian o (100 ul) y la reacción se dejó eratura durante la noche. La reacción s iar antes de la adición de agua (5 m ción se calentó a 40°C durante 1 hora, reacción se dejó enfriar y se a orometano. La capa orgánica se sepa con agua y salmuera, se secó (MgS04) entró. El residuo se purificó en colu ce Biotage eluyendo con metanol al clorometano y se purificó adicionalmen io 118 idrato de 1- {3- [7- (5, 6-dimetil- [1, 2 , 4] triaz zo [1, 2-a] piridin-3-ill-fenil} -3- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) 1: Una mezcla de la hidrazida (Chezal J M et. al. Te 58(2), 295-308, 705 mg, 4.0 mmol) , diacetilo (379 y etanol (10 mi) se agitó a temperatura ambiente d . Entonces se adicionó amoniaco en metanol (2M, és de agitar durante 10 minutos se calentó a 110 °C e do en un microondas durante 70 minutos. La reacción ces para remover un sólido blanco. Los lic ntraron y purificaron en columna de sílice Biotage metanol al 0-10 % diclorometano. El roducto se Preparado usando el método descrito edimiento A2 de la Ruta General A. MS : [ 3 : Preparado usando el método descrito edimiento A4 de la Ruta A General ntamiento convencional a 80°C durante la roducto se purificó por columna de sílice endo acetato de etilo al 0-15 %/éter de pe roducto se saló usando el método descrit inuac ión s los datos de MS son [M+H] + íos 126A-159B Los siguientes compuestos se pueden preparar us os descritos en la presente. En particular, el c iado de acoplamiento tal como él haluro aro borónico aromático, requerido, se usará en la acoplamiento cruzado con 1- [3- (7-cloro-imid idin-3-il) -fenil] -3- (2,2, 2 -trifluoro-etil) -urea ronato- imidazo [1, 2-a] iridin-3 -il) -fenil] -3- (2,2, uoro-etil) -urea . Los compañeros de acop ridos están comercialmente o se pueden sintetiza étodos descritos en la presente. lo 126A { 7- [1- (2-Hidroxi-etil) -6-oxo-l, 6 -dihidro-piridaz midazo [1, 2 -a] piridin-3-il) fenil) -3- (2 , 2 , 2 -triflu ) -urea Estructura Nombre químico Ruta/Método Datos RMN(solvent clorhidrato de 1- Ruta General (Me-d3 -OD (3-{7- [1- (2- B seguida por 8.88 (1 hidroxietil) -6- procedimiento d) , 8. oxo- 1 , 6-dihidro- B3d usando 6- (1H, s piridazin-3-il] - cloro-2- (2- 8.33-8 .19 imidazo- [1,2- cloro-etil) - (2H, m a] piridin-3-il}- 2H-piridazin- 8.14 (l fenil) -3- (2,2,2- 3 -ona d) , 8. trifluoroetil ) - (1H, s urea 7.57 ( t) , 1 (1H, d 7.39 (l d) , 7. (1H, d 4.46 (2 t) , 4. {2H, t 3.95 (2 q) os 127A ío 128A {7- [1- (2 -Metoxi-etil) -6 -oxo-1 , 6-dihidro-piridazi zo [1, 2 -a] piridin-3 -il } -fenil) -3- (2, 2 , 2-trifluoro ío 129A {7 - [1- (2-Metilamino-etil) -6-oxo-1, 6-dihidro-piri midazo [1, 2-alpiridin-3-il) -fenil) -3- (2 , 2 , 2- trifl -urea ío 130A {7- [6- (Piperidin-4 -iloxi) -piridazin-3 -il] -imidaz idin-3-il} -fenil) -3 - { 2 , 2 , 2- trifluoro-etil) -urea ío 130B Se preparó el Ejemplo 13 OB de acuerdo dimiento expuesto en la Tabla a continuación.

Est uctura Nombre químico Ruta/Método Datos RM (solvente) H clorhidrato de Ruta General (Me-d3-0D) : 1- (3- {7- [6- B : 8.96 (1H, d { Piperidin-4 - procedimiento 8.65 (1H, s iloxi) - 8.43 ClH, d Bl , piridazin-3 -il] - 8.33-8.23 <2 rocedimiento ío 131A {7- [6- (Piperidin-3 -iloxi) -piridazin- 3 - il] -imidaz idin-3 -il } -fenil) -3- (2 , 2 , 2trifluoro-etil) -urea ío 131B Se preparó el Ejemplo 13 IB de acuerdo dimiento expuesto en la Tabla a continuación Estructura Nombre Ruta/Método Datos químico R (solven clorhidrato Ruta General ( e-d3-0D) de l-(3-{7- B: 8.96 (1H, [6- procedimiento 8.67 (1H, (Piperidin- Bl, 8.47 (1H, 3-iloxi) - procedimiento 8.34-8.23 iridazin-3- B2, (2H, lo 132A [7- (6-Metilamino-piridazin-3-il) -imidazo [1, 2-a] -fenil} -3- (2,2, 2 - trifluoroetil) -urea lo 132B Se preparó el Ejemplo 132B de acuerdo dimiento expuesto en la Tabla a continuación Estructura Nombre Ruta/Méto Datos RMN químico do (solvente) H H F F formiato Ruta (Me-d3-0D) G 11 " F de 1 - { 3 - General 8.98 (1H [7- (6- B: Bl, d) , 8.6 ío 133A { 1- [6- (3-Hidroxi-piperidin-l-il) -piridazin-3-il] zo [1, 2 -a] iridin-3 -il} -fenil) -3 - {2,2, 2-trifluoro ío 133B Se preparó el Ejemplo 133B de acuerdo dimiento expuesto en la Tabla a continuación Estructura Nombre Ruta/Método Datos químico RMN (solven 1- (3-{7- [6- Ruta General (Me-d3-0D) (3-Hidroxi- B: Bl, B2, 8.95 (1H, o 134A [7 - (4 -Metil-piridazin-3 -il) - imidazo [1 , 2 -a] piridi ) -3- (2,2, 2-trifluoro-etil) -urea ío 135A [7- ( 6-Cloro-5-metil-piridazin-3 -il) -imidazo [1,2- idin-3 -il] - fenil } -3 - (2,2, 2 - trifluoro-etil) -urea H Estructura Nombre Ruta/Método Datos químico RMN (solvente) trifluoro- Ruta (Me-d3-0D) : acetato de General B 8.96 (1H, d) , l-{3- [7- en paso B3d 8.74 (1H, s) , ( 6-cloro- usó 3,6- 8.45 (1H, s) , 5-metil- dicloro-4- 8.28 (2H, d) , piridazin- metil- 8.04 (1H, s) , 3-il) - piridazina 7.58 (1H, t) , imidazo- 7.48 (1H, d) , [1,2- a] 7.41 (1H, d) , piridin-3- 3.95 (2H, q) , il] - 2.60 (3H, s) . fenil} -3- (2,2,2- trifluoro- etil) -urea ?? 136A [7- (6-Cloro-4-metil-piridazin-3-il) -imidazo [1, 2- ío 136B Se preparó el Ejemplo 136B de acuerdo dimientos expuestos en la Tabla a continuación ío 137A ío 137B Se preparó el Ejemplo 137B de acuerdo dimiento expuesto en la Tabla a continuación Estructura Nombre Ruta/ Datos RMN químico Método (solvente) F clorhidrato Ruta General (Ms-d3-CD) : de l-{3-[7- B en paso (1H, s) , (5-metil- B3c usó (1H, d) , piridazin- cloro- 5 - (1H, s) , 3-il)- metil- (1H, S) , imidazo [1 , 2 piridazina (1H, S) , -a] piridin- (1H, dd) , 3-il] - (1H, s) , fenil } -3- (1H, t), 7 7.46 {1H, tirfluoro- 7.44 {1H, etil) -urea 3.96 (2H, 2.71 (3H, S) lo 138A ío 138B Se preparó el Ejemplo 138B de acuerdo dimiento expuesto en la Tabla a continuación [7- (2-Cloro-5-metoxi-pirimidin-4-il) -imidazo [1,2 lo 139B Se preparó el Ejemplo 139B de acuerdo dimiento expuesto en la Tabla a continuación lo 14 OA - [7- (5-Metoxi-pirimidin-4-il) -imidazo [1 , 2 -a] irid fenil} -3- (2,2, 2 -trifluoroetil ) -urea dimiento expuesto en la Tabla a continuación ío 1 1A (7- [1,2,4] riazin-3-il-imidazo [1, 2 -a] piridin-3-i ] -3- (2 , 2 , 2-tri luoro-etil) -urea dimiento expuesto en la Tabla a continuación Estructura Nombre Ruta/ Datos químico Método RMN ( solvent 1- [3- (7- Expuesto (Me-d3-0D [1,2,4] Triaz a contiCDC13) : 9. in-3-il nuación (1H, d) imidazo [1,2- 8.91-8.80 a] piridin-3- (2H, m) , 8. il) -fenil] - (1H, d) 3- (2 , 2 , 2- 8.16-8.04 trifloroetil) - (2H, m) , 7. urea (2H, d) , 7. (1H, t), 7. (1H, d), 7. {1H, d) , 3. (2H, q) . ío 141B.- Proceso para preparar 1- [3- (7- [1, 2 , 4] imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) fenil] -3- (2 , 2 , 2- trifl Paso (b) Imidazo [1, 2-a] piridina-7-carbonit A una solución de amida del ácido Imidazo [1 , 2-a] boxílico (38 mg, 0.24 mmol) y trietilamina (O. mmol) en CH2C12 (5 mi) se adicionó a uoroacético (0.39, 2.83 mmol) gota a gota. La m ión se agitó a temperatura ambiente durante que la mezcla cruda se cargara sobre un cart lavando con MeOH y eluyendo con el producto OH. La remoción de solvente in vacuo dio los coi ítulo (32 mg) . MS : [M+H] + 143.

Paso (c) clorhidrato de éster metílico de zo [1, 2-a] piridin- 7-carboximídico puro (1.7 g) . MS : [M+H] + 176 Paso (d) hidrazida del ácido imid idina-7-carboximídico Se adicionó hidrato de hidrazina (80 % e mi, 2 equivalentes) a una mezcla de clorhidrato ico del ácido imidazo [1 , 2 -a] piridina- 7 -carbo g, 4.7 mmol, 1 equivalente) en metanol (30 a se calentó a 70°C durante 1 hora luego se dejó nperatura ambiente. Después de dejar reposar du , se removió cualquier sólido por filtración al lución se concentró in vacuo y se re-concentró tanol se usó cruda sin purificación adicional en clización. ión se dejó enfriar y se concentró in vacuo. Se y clorometano y la mezcla se filtró bajo succ es orgánicos se descartaron y la capa acuosa se solución de hidróxido de sodio 2N. A esto se rometano y la mezcla se filtró nuevamente bajo apa de diclorometano se separó y se concent er 289 mg de un sólido amarillo (80 % claro) . MS Paso (f ) 3 -yodo- 7- [1,2,4] triazin-3 -il -imid idina Se yodó 7- [1,2,4] triazin-3 - il-imid idina (280 mg) de acuerdo al Procedimiento Se acoplaron 3-yodo-7- [1, 2, 4] traz zo [1, 2-a] piridina (96 mg, 0.3 mmol) y l-[3-( metil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -fenil] -3- (2 , 2 , 2-uoro-etil) -urea de acuerdo al procedimiento er el compuesto del título como un sólido amar RMN1H (400 Hz, Me-d3-0D & CDC13) : 9.26 (1H, d) (2H, m) , 8.67 (1H, d) , 8.16-8.04 (2H, m) , 7.85 (1H, t) , 7.39 (1H, d) , 7.30 (1H, d) , 3.91 (2H, + 414 ío 142A [7- (5 -Metil- [1,2,4] triazin-3 -il) -imidazo [1, 2-a] p -fenil) -3- (2,2, 2- trifluoro-etil) -urea ío 142B Se preparó el Ejemplo 142B de acuerdo dimiento expuestos a continuación. ío 142B.- Proceso para preparar l-{3-[7-( 4] triazin-3 -il) -imidazo [1, 2 -a] piridin-3 - il] -feni 2-trifluoro-etil) -urea Paso (a): imidazo [1 , -a] piridin- 7 -carboxi o A una solución de 2 -aminopiridin-4 -carbox o (10.0 g, 66 mmol , 1.0 equivalentes) en EtOH dicionó NaHC03 (11.1 g, 132 mmol, 2.0 equiv do por cloroacetaldehído (13.0 mi, 99 mm alentes) . La mezcla se cometió a reflujo du . Los solventes se removieron bajo presión reduc a cruda se dividió entre agua y EtOAc . El pre tante se lavó con Et20 y es recristalizó a p idin-7-carboxilato (0.3 g, 1.7 mmol, 1.0 equiv anol (3 mi) se adicionó hidrato de hidrazina (0 mmol) . La mezcla se calentó a 70°C durante 1 ho jó enfriar. El sólido se filtró y se lavó con ac y éter, luego se enfrió para dar 0.209 g del p (400 MHz, D SO-d6) : 9.95 (1H, s) , 8,60 (1H, d) , 7.70 (1H, d) , 7.30 (1H, dd) , 4.58 (2H, s) .

Paso (c) 7- (5-Metilo- [1,2,4] triazi zo [1 , 2-a] piridina Una suspensión de hidrazida del ácido imid idina-7-carboxílico (705 mg, ,4.0 mmol, 1.0 equiv lumna (metanol al 0-10 %/diclorometano) para da sólido amarillo. MS : [M+H] + 212 Paso (d) 3-yodo-7- (5-metil- [1,2,4] triazi zo [1, 2-a] piridina Se agitó a temperatura ambiente 7- ( , 4] triazin-3-ilo) -imidazo [1, 2-a] piridina (200 1 equivalente) y N-yodosuccinamida (300 mg, 1. equivalentes) en dimetilformamida (5 mi) . Despu , se adicionó éter dietílico y el sólido resul por filtración al vacío que proporciona 120 m o amarillo. MS : [M+H] + 338 Se acoplaron 3-yodo-7-(5 ,4] triazin-3-il) -imidazo[l/2-a]piridina (1 mmol, 1 equivalente) y 1 - [ 3 - ( 4 , 4 , 5 , 5 - Tetr , 2] dioxaborolan- 2 -il) - fenil] -3-(2,2,2-trifl o) -urea de acuerdo al procedimiento D eer el compuesto del título como un illo (85 mg) . RMN1H (400 MHz , DMSO-d6) : 9. 8.99 (1H, s) , 8.74 (1H, d), 8.67 (1H, s) d) , 7.93 (1H, s) , 7.79 (1H, s), 7.55-7. 7.31 (1H, d) , 6.87 (1H, t), 3.99- 3.88 (2 (3H, s) . MS : [M+H] + 428 pio 143A - {7- [6- (Piperidin-4-iloxi) -piridin-3-il] -azo[l,2-a]piridin-3-il) -fenil) -3- (2,2,2-luoro - et i 1 ) -urea F F plo 144A - { 7 - [6- ( 3 -Dime t ilamino -propoxi ) -piridin- 3 - i azo [1 , 2 -a] piridin- 3 -il } -fenil) -3 - (2,2,2- luoro-etilo) -urea ío 144B Se preparó el Ejemplo 144B de acuerdo dimiento expuesto en la tabla a continuación Estructura Nombre Ruta/método Datos químico (solvente) F/ H Clorhidrato Ruta general DIVISO-d6) : de l-(3-{7- A: Al, A2, 9.66 (1H( [6-(3- A3, A4, A5a 8.86-8.77 ío 145A 7- [6- (4-Acetil-piperazin-l-il) -piridin-3 -il] -im a]piridin-3-il) -fenil) -3- <2 , 2 , 2 -trifluoro-etil) - 145B Se preparó el Ejemplo 145B de acuerdo dimiento expuesto en la Tabla a continuación. ío 146A [7- (3 -Amino-5-cloro-piridin-2 -il) imidazol [1,2 - fenil} -3- (2,2, 2- trifluoro-etil) urea ío 146B Se prepararon el Ejemplo 146B de acuerdo dimiento expuesto en la tabla a continuación.

Estructura Nombre Ruta/método Datos químico (solvente) Formiato de Ruta (Me-d3-0D) l-{3- [7- (3- general B 8.66 (I Amino-5- en paso Bd3 d) , 8. cloro- usó 2,5- (1H, s piridin-2- dicloro- 7.98 (I il>- piridin-3 - s) , 7. lo 147? - [7- (4-Piperazin-l-il-piridin-2-il) -imidazo [1,2- idin-3-il] -fenil}-3- (2 , 2 , 2 -trifluoro-etil ) -urea lo 148A [7- (4 , 6-Dimetil-piridin-2-il) -imidazo [1, 2-a] piri enilo) -3- (2 , 2 , 2-trifluoro-etil) -urea Estructura Nombre químico Ruta/ Datos R método { solvente) Formiato de 1- Ruta (Me-d3 -0D) : {3- [7- (4,6- general B: 8.67 (1 dimetil- Bl d) , 8. 2 piridin- 2 - il) - procedimie {1H, s) imidazo [1,2- nto B2, 8.18 (1 a] iridin-3- procedimie S) , 7.90 il] - fenilo) - 3 - nto B3d 7.84 (1 (2,2,2- usando 2- m) , 7.8 trif-luoro- dicloro- (1H, s) etil) -urea 4,6- 7.75 (1 dimetil- dd) , 7.6 piridina (1H, s) 7.51 (1 t) , 7.4 (1H, d) 7.34 (1 d) , 7.1 (1H, S) 3.96 <2 q) , 2.5 (3H, s) 2.45 (3H ío 149B Se preparó el Ejemplo 149B de acuerdo dimiento expuesto en la Tabla a continuación. lo 15 OA ío 150B Se preparó el Ejemplo 15OB de acuerdo dimientos expuesto en la tabla a continuación. o 151 A {7- [5- (4 -Acetil-piperazin-l-il) -piridin-2-il] - zo [1, 2 -a] piridin-3 -il) -fenil } -3- (2,2, 2-trifluoro- ío 152A [7- (l-Piperidin-4-il-lH-pirazol-4-il) -imidazo [1, idin-3-il] -piridin-3 - il } -3 - (2 , 2 , 2-trifluoro-etil) ío 154A - (4-Fluoro-fenil) -imidazo [1, 2-a] iridin-3 -il] -fe ío 154B Es preparó el Ejemplo 154B de acuerdo dimiento expuesto en la Tabla a continuación ío 155A {7- [ (E) -2- (3-Metil-3H-imidazol-4-il) -vinil] -imid idin-3-il) -fenil) -3- (2, 2, 2- trifluoro-etil) -urea El isómero E del compuesto del título s rar por las rutas descritas en la presente o genación selectiva, usando paladio impurificad rsor de alquino. lo 155B Se preparó el Ejemplo 155B de acuerdo ío 156A -{7 - [ (Z) -2- (3-Metil-3H-imidazol-4-il) -vinil] -imid idin-3-il) -fenil) -3- (2,2, 2-trifluoro-etil) -urea El isómero Z del el compuesto del título rar por las rutas descritas en la presente ea tipo Wittig a partir de 1- [3- { 7-formil-imid idin-3-il) -fenil] -3- (2,2, 2 -trifluoro-etil) -urea fosforoso derivado de 2- (clorometil-1 -m zol . lo 157A clo ro il-3- 3- [7- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) ío 157B Se preparó el Ejemplo 157B de acuerdo dimiento expuesto a continuación A una solución del compuesto intermedio 39 mmol) (de la sección de preparación de co medio, posterior) en trietilamina (0.47 mi) y se adicionó éster del ácido 4-nitro propilcarbámico (187 mg, 0.84 mmol) y la mezcla peratura ambiente durante 12 horas . Durante un 6 horas, se tienen que adicionar, para term ío 158A lopropil-3- [3- (7- [1,3,4] tiadiazol-2 - il-imidazo [1, idin-3-il) -fenil] -urea ío 158B Se preparó el Ejemplo 158B de acuerdo dimiento expuesto a continuación H . La mezcla se enfrió a temperatura ambie onó, N-etilo-N- (1-metiletil) -2 -propanamina (0. mmol) gota a gota a temperatura ambiente seg propanamina (0.135 mi, 1.95 mmol) . La mezcla se ratura ambiente durante 2 horas. La mezcla se v con hielo y se adicionó EtOAc. La capa org ó, y se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , y e solvente se evaporó. El residuo se purificó l o SiOH irregular, 15-40 µp? 300 g MERCK, fase m DCM, 8 % de MeOH) . Las fracciones puras se reco solvente se evaporó. El residuo se cristalizó IPE/ACN (90/10), el precipitado se filtró, se s , produciendo 589 mg (88 %) del compuesto 158B. (kofler) . ío 159A lopropil-3- [3- (7-pirimidin-2-il-imidazo [1, 2-a] pr ío 159B Preparación de los compuestos intermedios ío 159B ío 1 ración de compuesto intermedio A mezcla de de acuerdo al proce ejemplo 1.2 (1.34 g; 5.2 mmol) , 4 , 4 , 4 ' , 4 ' , 5 , etil-2, 2' -bi-1, 3, 2-dioxaborolano (2.7 g 10.5 to de potasio (1.54 g; 15.5 mmol) en dioxano (5 compuesto intermedio A. El producto se ficación adicional. lo 2 eparación de compuesto intermedio Se calentaron 2-amino-4-cloropiridina (20 g, 15 3 (26.14 g, 311 mmol) en EtOH (200 mi) a 60°C. se adic a cloroacetaldehido, solución al 50 % en peso en agua mol) y la RM se calentó 80°C durante 1 hora. La RM se ratura ambiente y se evaporó a sequedad. El residuo agua y luego, se extrajo con EtOAc. La capa orgánic MgS04/ se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo a mezcla de agua y HCl 3N. La capa acuosa se lavó con E er las impurezas orgánicas. Entonces, la capa acuosa se Bajo N2 durante 15 horas se calentaron a esto intermedio B (10 g; 65.5 ', 4', 5, 5, 5', 5' -octametil-2 , 2 ' -bi-1, 3 , 2 -dioxaboro 78.65 mmol) , K2C03 (13.6 g, 98.3 clohexilfosfina (1.84 g, 6.55 mmol), acetato de Pd al 47 % (736 mg, 3.3 mmol) en 2 -metoxietil-é agua (133 µ?) . La RM se enfrió a temperatura am se enfrió a 5°C. La RM se filtró y el filtrado -metoxietil-éter (2x10 mi) . El residuo se vert (50 mi) , luego se filtró. El precipitado se (2x20 mi) y se secó para dar 11.25 g (70 esto intermedio C. eparación del compuesto intermedio D ado se extrajo con DCM. La capa orgánica se se y se evaporó a sequedad.

El residuo que viene de cada reacción s 5 g) y es purificó por fase normal en SiOH irreg 300 g MERCK, fase móvil (0.5 % de NH40H, 97 % d MeOH) para dar 8.6 g (95 %) del compuesto interm eparación de compuesto intermedio E Se adicionó N-yodosuccinimida (6.88 g, 30. a porción a una solución del compuesto interme 5.5 mmol) en ACN (250 mi). La mezcla se ratura ambiente durante 2 horas. El precipi ó completamente con, se lavó con ACN s no (50 mi) se desgasificó al burbujear N2 a tr onaron bajo flujo de N2 K3P04 (1.72 g 8,1 mmol) mg; 0.81 mmol) y agua (1 mi). La solución se c durante la noche. La RM se vertió sobre agua e dicionó EtOAc . La mezcla se filtró a través adilla de celita. El filtrado se extrajo con E orgánica se secó sobre gS04/ se filtró y se e dad para dar un residuo crudo (3.59 g) . Esta rea zó otras 2 veces respectivamente en 1.3 g y 0.1 esto intermedio D. Después del tratamiento, el viene de las diferentes reacciones se mezcló y fase normal en SiOH irregular 20-45 µ?? 450 g MATR (0.5 % de NH40H, 94 % de DCM, 6 % de MeOH) . La da se recolectó y el solvente se evaporó. El re alizó a partir de una mezcla de acetona/Et20 pro g (15 %) del compuesto 159B P.F. = 229.5 (DSC) repararon los compuestos expuestos en la nuación. Los datos MS son [ion molecular] + a m ndique Los datos de RMN: R N^-H (400 MHz) a meno ue Estructura y nornbre Ruta/Método Datos de RMN químico (solvente) Ruta general D: DI, (DMS0-d6) : 8.95 (1H, D2 usando 2-cloro-5- s), 8.91-8.83 (1H, fluoro-pirimidin-4- m), 8.66 (1H, s) , alamina y A5c pero 8.49 (1H, S), 8.42 calentando (1H, d), 8.21 (1H, térmicamente, D3, A3 dd), 7.88 (1H, s) , clorhidrato de 1- {3- usando 7.72 (2H, br s) , (4-amino-5-fluoro- ciclcprcpilamina, D5 7.58 (1?, d), 7.52 pirimidin-2-il) - (usando a2CX¾ para (1?, t), 7.28 {1H, imidazo [1,2-a] piridin- K3PO4) usando 1- d), 6.74 (1H, s), 3-il] -fenil}-3- ciclopropil-3- [3- 2.60-2.53 (1H, m) , c clopropil-urea (4, ,5, 5-tetrametil- 0.69-0.60 (2H, m) , [1,3,2] 0.46-0.37 (2H, m) . dioxzaborolan-2-il- fenil] -urea, Z5 enté invención: Más adelante en la presente, "MeOH" se def ol, "EtOH" se define como etanol. "EtOAc" se def ato de etilo, WDCM" se define como diclorometan define como 1, 2-dimetoxietano, "THF" se defi ahidrofurano, "RM" se define como mezcla de r o WTA" se define como temperatura ambiente; . ne como N, N-dimetilformamida, DMSO se defi tilsulfóxido, "Et20" se define como éter dietílic define como acetonitrilo, "DIPE" se define c opropílico, "TFA" se define como ácido trifluor H" se define como hidróxido de amonio, "Pd ne como 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferrocenodiclor o "P.F." se define como punto de fusión. aración de los Compuestos Intermedios pio 1.1 la se calentó a 90°C durante 18 horas. La m ción se vertió y se lavó con EtOH, luego Et20 y vació, produciendo 1.4 g, (> 100 %) del c rmedio 1, usado como ésta en el siguiente paso. reparación del compuesto intermedio 2 Una mezcla del compuesto intermedio 1 (1.33 ) en H2S04 concentrado (6 mi) se agitó durante 30 mperatura ambiente. La mezcla de reacción se basi (3N) a 0°C. El precipitado se filtró, se ona, luego Et20 y se secó, produciendo 1.1 g, ( uesto intermedio 2 usado como esta en el siguient pio 1.2 1a se calentó a 5°C luego a temperatura ambiente ras . La mezcla se evaporó hasta sequedad, produci 00 %) del compuesto intermedio 3. reparación del compuesto intermedio 4 El compuesto intermedio 3 es (20 g, 67.3 4', 4', 5, 5, 5', 5', -octametil-2 , 2 ' -bi-1, 3 , 2-dioxabor 8 g, 74.1 mmol) y acetato de potasio (19.8 g, 2 MSO (149 mi) se agitó y desgasificó con N2 du tos. Se adicionó Pddppf (1.48 g, 2.02 mmol) . La ntó a 100°C durante 20 horas. La mezcla se vert plo 1.3 reparación de Compuesto Intermedio 5 Una mezcla de 3 - fluoro- 5 -yodobenzenami 1.4 mmol) y cloroformiato de 4 -nitrofenilo 4 mmol) en THF (30 mi) se calentó a 60°C d , luego se dejó enfriar a temperatura ambi ionaron gota a gota a temperatura ambien opropiletilamina (1.9 mi, 11.4 mmol) luego luoroetanamina (1 mi, 12.53 mmol) . La me ntó a 60°C durante 2 horas. La mezcla se reparación de Compuesto Intermedio 6 El compuesto intermedio 5 (3.2 g, 8.84 4',4',5,5,5',5' -octametil-2, 2' -bi-1, 3 , 2-dioxaboro 7 g, 9.72 mmol) y acetato de potasio (2.6 g, 26. IVISO (40 mi) se agitaron y desgasificaron con N2 inutos. Se adicionó Pddppf (194 mg, 0.26 mmol). L alentó a 100°C durante 3 horas. La mezcla se vert . Se adicionó EtOAc y la mezcla se filtró a travé hadilla de celita. La capa orgánica se separó, agua, luego salmuera, se secó sobre MgS04 , se oró a sequedad. El producto crudo se tomó con El compuesto intermedio 7 usado en el de preparación se produjo de acuerdo al de preparación. plo 1.4 reparación de Compuesto Intermedio 8 Una solución de 7 - (4,4,5, 5- tetrametil aborolan- 2 - i 1 ) imidazo [ 1 , 2 - a] iridina ( 12 mmol), 4 -cloro- 2 -( trif luorometil ) pir 4 g, 45.1 mmol), Cs2C03 (44.1 g, 135.4 m eno (190 mi), 1-butanol (190 mi) y H20 (50 asificó con N2 durante 20 minutos. Se a akis ( trifenilfosf ina) paladio (7.8 g, 6.7 reparación de Compuesto Intermedio 9 Se adicionó 1-yodo- 2 , 5-pirrolidinonadiona mmol) en porciones a una solución del c rmedio 8 {5.93 g, 22.44 mmol) en DMF (60 eratura ambiente. La mezcla de reacción se eratura ambiente durante 2 horas. La mezcla de ertió en agua con hielo. El precipitado se fi con agua, luego Et20, y se secó bajo vacío, pro g (100 %) del compuesto intermedio 9. pio 1.5 reparación del Compuesto Intermedio 10 ees la mezcla se desgasificó con vacío/nitróge M se calentó durante 2 horas a 80°C. La RM se eratura ambiente y se concentró bajo vacio. Se ona y el precipitado es filtró, se lavó c ona, luego Et20 y se secó produciendo 6.8 g (8 esto intermedio 10. reparación del Compuesto Intermedio 11 Se adicionó en porciones yodo- 2 , 5 -pirr 6 g, 12.7 mmol) a una solución del compuesto i en CH3CN a temperatura ambiente. La RM se eratura ambiente durante 2 horas y luego se s aración. plo 1.6 reparación del Compuesto Intermedio 13 usando acoplamiento Heck Una mezcla de 7 - cloro- imidazopiridin 7 mmol) , del compuesto intermedio 3 (1 1 mmol;), trif enilfosf ina (1.72 g, 6.55 onato de cesio (21.35 g, 65.54 mmol) , ace dio(II) (0.74 g; 3.28 mmol) en D F (70 atografía en gel de sílice SiOH irregula 1000 g MATREX, Fase móvil (DCM/MeO /0.1) . Las fracciones puras se recolectaro ente se evaporó presión reducida. El res uró en Et20, se filtró y se secó bajo , produciendo 6.80 g (56 %) del c rmedio 13. P.F. =188°C, DSC.

Usando un Acoplamiento Suzuki Una mezcla de 3 -yodo - 7 - cloroimidazo g ; 35.9 mmol;), compuesto intermedio 4 { mmol) , fosfato de potasio (15.2 g; 71.8 m (51 mi) y dioxano (192 mi) se a eratura ambiente y se desgasificó con un Después de 30 minutos, se adicionó en p pf (1.31 g, 1.8 mmol) a temperatura ambien o de N2. La RM se calentó a 80°C durante l reparación del Compuesto Intermedio 14 Una mezcla del compuesto intermedio 13 (3 ), 4,4, 4', 4', 5, 5, 5' ,5' -octametil-2 , 2 ' -aborolano [73183-34-3] (6.2 g, 24.41 iclohexilfosfina (0.91 g, 3.25 mmol), acetato de 9 g, 32.54 mmol) en dioxano (40 mi) se eratura ambiente bajo un flujo de N2. Despué tos, se adicionó tris (dibencilidenacetona) -2 g, 1.22 mmol) en porciones a temperatura ambi e calentó a 90 °C durante la noche lue o se El compuesto intermedio 15 usado en el Ej reparación se obtuvo en un procedimiento de lar al Ejemplo 1.6. pio 1.7 reparación del Compuesto Intermedio 16 nte 3 horas a 80°C, luego se enfrió a te ente, se diluyó con EtOAc y se adicionó una % de K2C03. La capa orgánica se decant , se uera, se secó sobre MgS0 / se filtró y se e edad. El residuo (5.4 g) se cristalizó de CH2C12/ ipitado se filtró, se. lavó con CH3CN y S uciendo 1.9 g (70 %) del compuesto intermedio 16. reparación del Compuesto Intermedio 17 Se adicionó solución de hidruro de alumini mg (65 %) del compuesto intermedio 17. MP= 235°C reparación del Compuesto Intermedio 18 Se adicionó gota a gota cloruro de metanos µ?, 2.15 mmol) a temperatura ambiente a una s compuesto intermedio 17 (490 mg, 1.07 mmol) iletanamina (312 µ?, 2.25 mmol) en una mezcla a THF (20 mi) . La R se agitó a temperatura nte 1 hora, y es usó directamente en el siguie tratamiento adicional, - imidazo [ 1 , 2 - a] piridina- 7 - carboxí 1 ico , uesto intermedio 4 (5.47 g, 15.89 mm ano (136 mi) . Se adicionó una solución 2 g, 26.48 mmol) en H20 (30 mi) y la me asificó con vacio / nitrógeno (x3) . Se a pf (484.47 mg, 0.66 mmol) y entonces la me asificó con vacío/nitrógeno (x3) . La ntó durante la noche a 80°C bajo nitrógeno enfrió a temperatura ambiente, se dilu MeOH y se extinguió con agua. La capa orgá ntó, se lavó con salmuera, se secó sobre M ró y evaporó a sequedad. El residuo es p cromatografía en gel de sílice (90 g Si0 eluyente: DCM/MeOH /NH4OH 100/0/0 a 96/4/0. ciones puras se recolectaron y el solv oro a sequedad, produciendo 4.17 g (80 rmedio 19 (4.06 g, 10.35 mmol) en THF (8 (9 ml) . La RM se agitó a temperatura a nte la noche. Se adicionó HC1 3N y la oro a sequedad. El residuo sólido se t . El precipitado se filtró completamente, Et20 y se secó bajo vacío, produciendo 3.91 el compuesto intermedio 20. P.F = 222°C. reparación del Compuesto Intermedio 21 A tem eratura ambiente se mezcla nica se secó sobre MgS04, se fil entrado, produciendo 0.8 g (>100 %) del c rmedio 21. plo 1.9 reparación del Compuesto Intermedio 22 Se disolvió lH-imidazol (1 g, 14.7 m (20 mi) . Entonces, la solución se enfri y se adicionó hidruro de sodio (646 m ) . Después de 30 minutos de agitaci ionó ( 2 - bromoe toxi ) ( ter-butil ) dimetil- sila 7.6 mmol) y la reacción se agitó durante 1 rmedio 22. reparación del Compuesto Intermedio 23 El compuesto intermedio 22 (1 g, 4.4 ?' , N' -tetrametiletilendiamina (1.68 mi, 11.02 ivieron en THF (10 mi) . La solución es enfrió a dicionó gota a gota butil-litio 1.6M en hexano mmol) . La RM se agitó durante 1.5 horas permití emperatura aumentada hasta -30°C. Entonces, se (2.94 g, 11.5 mmol) en THF (10 mi) manten eratura or aba o de -30°C. La reacción es exti reparación del Compuesto Intermedio 24 A una mezcla del compuesto intermedio 2.27 mmol) N , - dietiletanamina (6.3 mi ) , Cul (44 mg, 0.23 orobi s ( tri feni 1 fos f ina ) paladio (160 mg, ) y THF (4 mi), anteriormente desgasif icad o y rellenados con N2 , se a etilsililacetileno (1.65 mi, 11.3 mmol) . L ó a temperatura ambiente durante la no ro sobre una almohadilla de celita y el f eparación del Compuesto Intermedio 25 En un tubo se introdujeron 7-cloro-imidazo [1, 2-a]pi .41 mmol), compuesto intermedio 24 (146 mg, 0.4 ?????) , Cs2C mnol) , l/S-c azabiciclotS^.Olund c-V-eno (7 µ?, 0.07 mmo mi) . La mezcla es desgasificó con 1¾ y se introdujeren rdbis (trifenilfosfina)paladio (6 g, 0.008 mmol) y fosfina (5 µ?, 0.016 mmol) . La mezcla se desgasificó nuev itonces, se calentó a 150°C en un microondas durante 12 min vidió entre EtQAc (50 mi) y agua (25 mi) . La capa orgáni Se adicionó N-yodosuccinimida (0.1 g, 0.45 iones al compuesto intermedio 25 (0.15 g, 0.41 (2 mi) a temperatura ambiente. La RM se agitó d s a temperatura ambiente. Entonces, se adic succinimida (48 mg, 0.21 mmol) adicional y la RM te la noche a temperatura ambiente. Se adiciona mi) y EtOAc (100 mi) a la mezcla. Después tación, capa orgánica se lavó con salmuera o se secó sobre MgS04/ se filtró y se co uciendo 0.23 g (>100 %) del compuesto interm o en el siguiente paso sin purificación adicional reparación del Compuesto Intermedio 27 durante 5 horas. Entonces, la RM se dividió en mi) y EtOAc (100 mi) . La capa orgánica se se 4, se filtró y se concentró, produciendo 0.35 g compuesto intermedio 27, usado en el siguiente ficación adicional. plo 1.10 reparación del Compuesto Intermedio 28 Una mezcla de 7-cloro-imidazo [1 , 2 -a] pirid .06 mmol) , N- (3 -bromofenil) -N' -etil-urea (2.25 ) y Cs2C03 (5.25 g, 16.12 mmol) en DMSO (20 xigenó por evacuación / relleno con N2 ( MeOH/NH4OH IOO/?/? a 95/5/0.5). Las fracciones lectaron y evaporaron a sequedad produciendo 1.8 compuesto intermedio 28. reparación del Compuesto Intermedio 29 Una mezcla de compuesto intermedio 28 (1.9 ) , 4,4,4', ', 5,5, 5' , 5 ' -octametil - 2 , 2 ' - aborolano (4,6 g, 18.11 mmol) , acetato de potas 4.14 mmol) en dioxano (20 mi) se agitó a te ente y se desgasificó durante 15 minutos bajo ente se evaporó. El residuo se trituró co filtró y se secó, produciendo 990 mg (40 uesto intermedio 29. reparación del Compuesto Intermedio 30 Una solución de compuesto intermedio 1 mmol) , compuesto intermedio 42 (1.3 ), Cs2C03 (2.12 g, 6.52 mmol) en tolueno tanol (5 mi) y H20 (20 mi) se desgasificó nte 20 minutos. Se a akis ( tri fenil fos f ina ) aladio (0.75 g, 0.6 ío 1.11 eparación del Compuesto Intermedio 31 Una mezcla de 5-bromo-3-piricu.naniina (2 g, 0.0 formiato de 4-nitrofenilo (3.03 g, 0.015 mol) en THF tó a 60°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a t nte y se adicionaron 2,2,2-trifluoro-etanamina (1.02 luego N-etil-N- (1-metiletil) -2-propanamina (5.73 mi, 0. zcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La ó sobre NaO 2N y se extrajo con DCM. La capa orgánica e y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se eva dad. El residuo se cristalizó a partir ¿le Et20, producie del comuesto intermedio 31. P.F. 188°C (Kofler) . ) , 4/4,4',4',5,5/5',5' -octametil-2 , 2 ' -aborolano (2.69 g, 10.6 mmol) , acetato de potas 15.9 mmol) en DMSO (13.6 mi) se agitó a te ente bajo un flujo de N2 (burbujeo) . Despué tos, se adicionó Pddppf (388 mg, 0.53 mmol) y l calentó a 80 °C durante 16 horas. La RM se eratura ambiente, se diluyó con EtOAc (200 m ió sobre agua (150 mi) . La mezcla se filtró a t almohadilla de celita (la celita se lavó con és de la decantación y separación, la capa org con una solución saturada de NaCl (2X150 mi) 0 mi) . La capa orgánica se secó sobre MgS04/ se oncentró. El residuo se trituró con una mezcla éter de petróleo, produciendo 1.4g (77 %) del c rmedio 32. reparación del Compuesto Intermedio 33 azo [1 , 2 -a] piriclina (0.69 g; 2.49 mmol) en dioxa bajo flujo N2. La mezcla resultante se desgasific nte 30 minutos. Entonces, se adicionó Pddppf ( 012 mol) y la RM se calentó a 80°C durante la no o de N2. La RM se vertió sobre agua con hié ajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó dos veces ción acuosa saturada de NaCl, luego se secó sobr litro y evaporó hasta sequedad. El residuo puri atografía instantánea sobre gel de sílice (15-4 CM/MeOH/NH4OH : lOO/?/? a 85/15/0.5) Las fraccion ecolectaron y se evaporó a sequedad, produciend %) del compuesto intermedio 33. lo 1.12 eparación del Compuesto Intermedio 34 I solución de yodo (844.81 mg, 3.30 mmol) en THF amenté, la temperatura se incrementó a 0°C y ó durante 20 minutos a esta temperatura seg nsión con una solución al 10 % de a2S203. L ajo con DCM. La capa orgánica se lavó con agua, e MgS04/ se filtró y se concentró, produciendo 50 eí compuesto intermedio 34. reparación del Compuesto Intermedio 35 Se adicionó tr imet ils i 1 ilacet i leño (4 5 mmol) a una mezcla de compuesto interm 8 g, 6.27 mmol) , , N- diet ile tanamina (17 40 mmol) , diclorobis ( trif enilf osf ina) plo 1.13 reparación del Compuesto Intermedio 36 Bajo nitrógeno durante 4 horas se agitó a ácido metil-2-amino-4-piridin-carboxílico (20 ) , solución al 50 % en peso de 2-cloroacetald (22.5 mi, 197.2 mmol) , NaH2C03 (22.1 g, 262.9 (200 mi) . Después del enfriamiento a te ente, es adicionó agua y se evaporó EtOH. El re ajo dos veces a partir de DCM. La capa orgánica e MgS04 , se filtró y se evaporó, produciendo 2 uesto intermedio 36. El producto crudo se us iente paso sin purificación adicional. re aración del Com uesto Intermedio 37 . Después del enfriaitaento a temperatura ambiente, el p ltró, se lavó con poco EtOH y se secó, produciendo 7.2 compuesto intermedio 37, usado en el siguiente icación adicional . eparación del Compuesto Intermedio 38 Se calentaron compuesto intermedio 37 (7.2 g; 40. (0.23 mi) en 1, 1, 1-trietoxietano (202 mi) a 80°C durante és del enfriamiento a temperatura ambiente, el preci ó completamente, se lavó con EtOH y se secó para dar el icionaron agua y DC5 al filtrado y la capa orgánica se se secó sobre MgS04/ se filtró y se concentró para dar mezclaron los sólidos 1 y 2, se tomaron en EtOH (lo mí 28.67 mmol) en D SO (20 mi) se desoxig uación/relleno con N2 (x3) . Se adic enilfosfina (0.75 g, 2.87 mmol) y ace dió (II) Pd al 47 % (0.3 g, 1.43 mmol ía se desoxigenó nuevamente (x3) luego se ntó a 100°C durante 4 horas. Es adicionar tOAc y la mezcla se filtró sobre una almo celita que se lavó con DCM. La capa orgá con agua, se secó sobre MgS04/ se f oro, produciendo 540 mg (13 %) del co rmedio 39, directamente usado en el p ficaci n adicional . plo 1.14 reparación del Compuesto Intermedio 40 rmedio 40. reparación del Compuesto Intermedio 41 Se adicionó gota a gota FeCl3 (18.62 m ) a una solución del compuesto intermedio 40 5 mmol) en H20 (60 mi) . La mezcla se calentó nte 2 horas. La mezcla se evaporó hasta seque duo se trató con una solución acuosa de NH4OH. xtrajo con DCM. Se filtró un insoluble . La capa eparó, se secó sobre gS04/ se filtró y el sol oró, produciendo 3.9 g (73 %) del compuesto i ionó gota a gota una solución ele NaN02 (1.0 g 14. 20 (34 mi) . La mezcla se agitó durante 10 minutos ejó alcanzar temperatura ambiente. La mezcla se eratura ambiente durante 2 horas . La solución , S H20, se vasificó con K2C03 (hasta que el pH d nzó 8) y se extrajo con DCM. La capa orgánica se ecó sobre MgS04, se filtró y se evaporó a sequ duo (5.4 g) se purificó por cromatografía en ce (Si02 15-40 µp\ DCM 100 %). Las fracciones lectaron y el solvente se evaporó, produciendo 2 el compuesto intermedio 42. ipio 1.15 reparación del Compuesto Intermedio 44 6 g, 4.98 mmol) (se preparó ele acuerdo al proc eacción similar al Ejemplo Bla) en MeOH (50 1a es agitó a 50 °C durante 2 horas. La solución mperatura ambiente, se vertió sobre H20, se vasi ción acuosa al 10 % de K2C03 y se extrajo con DCM. ica se separó, se secó sobre MgS0 / se filt oro a sequedad. El residuo se tomó con DIPE/E ró y secó bajo vacio produciendo 1.1 g (75 uesto intermedio 44. pio 1.16 reparación del Compuesto Intermedio 45 eratura ambiente y se vertió sobre agua. El pre iltró y se lavó varias veces con agua, luego se tOAc. La capa orgánica se secó sobre gS04, se vaporó a sequedad. El residuo (480 mg) es puri atografía en gel de sílice (30 g Si02 15/4 ente: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0.3). Las fracciones lectaron y se evaporó a sequedad, produciendo 25 el compuesto intermedio 45. reparación del Compuesto Intermedio 46 Se mezclaron conjuntamente compuesto inter 9.3 mmol) 5-etinil-l-metil-lH-imidazol (4.94 ntró. El residuo se purificó por cromatografía en gel g S1O2 15/40) (DCM/MeOH/N¾OH: IOO/O/O a 98/2/0.2 en 1 98/2/0.2 durante 5 minutos luego 97/3/0.3 en 5 minutos te 20 minutos) . La fracción deseada se recolectó y el s ró, produciendo 1.1 g (29 %) del compuesto intermedio 46. eparación del Compuesto Intermedio 47 Se adicionó HC1 (1.1 g, 2.66 mmol) a una sol esto intermedio 46 (3 mi) en MeOH (11 mi) , y la RM se ag te 2 horas. La RM se enfrió a temperatura ambiente se se extinguió con una solución al 10 % de K2Q¾ a 0°C ica se decantó, se secó sobre MgS04/ se filtró y se Una mezcla del compuesto intermedio 47 mmol) y 4-nitrofenilcloroformiato (0.48 g, 2.39 (37.5 mi) se calentó a 60 °C durante 2 horas y s iar a temperatura ambiente durante 5 ho ipitado se filtró, se lavó con THF luego Et20 vacío, produciendo 1.1 g (99 %) del compuesto i aración de los Compuestos Finales pio 2.1 reparación del Compuesto Intermedio 250 ficó por cromatografía en gel de sílice (SiOH 0 m 300 g MERCK, Fase móvil, (DCM/MeOH/NH4OH 93 fracciones puras se recolectaron y el solvente se quedad. El residuo se tomó con ACN, luego el pr iltró completamente y se secó, produciendo 177 m compuesto 250. P.F. >280°C (kofler) .

Preparación de Compuesto 251 Una solución del compuesto intermedio 9 (400 ) , compuesto intermedio 6 (412 mg, 1.14 mmol) y K 2.28 mmol) en dioxano (25 mi) y H20 (5 mi) se de te 15 minutos con nitrógeno. Entonces, se f 93 m 0.11 mmol . La RM se calentó a 80°C duo se cristalizó a partir de DIPE y el pr illo se filtró, se secó bajo vacío, produciend %) del compuesto 251. P.F. = 263°C (DSC). reparación de Compuesto 252 Una solución del compuesto intermedio 12 (400 ) , compuesto intermedio 7 (548 mg; 1.46 mmol) en mi) se desgasificó al burbujear de paso N2. Bajo e adicionaron K3P04 (478 mg; 2.25 mmol), Pddppf 2 mmol) , H20 (5 mi) y EtOH (2ml) . La mezcla se c durante 5 horas. La solución se vertió sobre o y se filtró sobre almohadilla de celita. El pr ajo con EtOAc . La capa orgánica se secó sobre M plo 2.2 reparación de Compuesto 253 Una mezcla del compuesto intermedio 14 (0.8 ) , 2 -cloro-4 -pirimidincarbonitrilo (0.48g, 3.48 3 (4 mi) en 1, 2-dimetoxietano {15 mi) se eratura ambiente y se desgasificó con N2 du tos . Se adicionó tetrakis (trifenilfosfina) palad .13 mmol) y la mezcla se calentó a 130°C du tos . La reacción se realizó en un disposi oondas (Biotage 60) . La mezcla se vertió sobre a enó a través de una almohadilla de celita. reparación de Compuesto 165B Se diluyeron compuesto intermedio 14 (1 g, 2.1 ino-2-cloro-5-piridincarbonitrilo (0.5 g, 3.26 onato de sodio (2.3 g, 21.7 mmol) en DME (20 mi mi) . La mezcla resultante se desgasificó bajo un durante 10 minutos. Entonces, se akis ( trifenilfosfina) aladio (0.25 g ,0.22 mmol) alentó 80°C durante 4 horas. Entonces, se eratura ambiente. Se adicionó agua y se concentró luble se filtró, se lavó con agua y se vertió so , el precipitado se filtró y se secó bajo uciendo 0.052 g del compuesto 165B. P.F. = 161°C pio 2.3 reparación de Compuesto 255 Una mezcla de 6-cloro-3 -piridazinacarbonitrilo mmol) , compuesto intermedio 14 (858 mg, 1.86 mrno mg, 2.15 mrnol), diciclohexil (2 ' , 61 - · bifenil] -2-il) fosfina (294 mg, 0.72 mmol) en tol y EtOH (3 mi) se agitó a temperatura ambiente fracciones puras se recolectaron y el sol oro. El residuo se purificó adicionalme atografla de fluido supercrítico aquiral piridina 6 µp? 150x21.2mm, Fase móvil (0. ropilamina, 80 % de C02/ 20 % de EtOH) . La ada se recolectó y el solvente se evaporó. El re talizó a partir de Et20; produciendo 33 mg (5 uesto 255. P.F. = 267°C. reparación de Compuesto 256 dio(II) Pd al 47 % (90.75 mg; 0.40 mmol) . Ento 1a se calentó a 80 °C durante la noche. La sol ió sobre agua con hielo, se adicionó DCM y la m ró a través de una almohadilla de celita. El fil ajo con DCM, la capa orgánica se secó sobre M ró y evaporó. El residuo se purificó por Fase n Irregular 20-45 m 450 g MATREX, Fase móvil ( , 92 % de DCM, 8 % de MeOH) . La fracción de lectó y el solvente se evaporó, produciendo 587 compuesto 256. P.F. = 250/255°C (kofler) . pio 2.4 ró y evaporó hasta sequedad. El residuo se puri normal en SiOH Irregular 15-40 µp? 300g Merck, F de NH4OH, 90 % de DCM, 10 % de MeOH) . Las f s se recolectaron y el solvente se evaporó. El r ficó adicionalmente por cromatografía de rcrítico aquiral en 2-etilpiridina 6 pm 150x21.2 I l (0.3 % de isopropilamina, 75 % de C02, 25 % d fracciones puras se recolectaron y el sol oro, produciendo 0.13 (21 %) del compuesto 257 C (kofler) . plo 2.5 aración de compuesto 258 s . La solución se enfrió, se vertió sobre agua c M. La mezcla se filtró a través de una almoha ta y el filtrado se extrajo con DCM. La capa org sobre MgS04, se filtró y evaporó. El residuo se Fase normal en SiOH Esférica 10 µp\ 60g PharmPre móvil (0.5 % de NH4OH, 95 % de DCM, 5 % de Me ciones puras se recolectaron y el solvente se eva duo se cristalizó a partir de DIPE. El producto S letamente, produciendo 71mg (12 %) del compue = 185°C (kofler) . pio 2.6 aración de compuesto 259 edad. El residuo (800mg) se purificó por Fase n ee Estabilidad 5 µp? 150x30.0mm, Fase móvil ( e 0.3 % de NH40H, 97 % de DCM, 3 % de MeOH a , 86 % de DCM, 14 % de MeOH) . Las fracciones lectaron y el solvente se evaporó a sequedad. El ristalizó a partir de ACN. El precipitado s letamente y se secó, produciendo 60 mg (11 uesto 259. P.F. = 195°C (kofler) . plQ 2.7 aración de Compuesto 260 Una mezcla del com uesto intermedio 18 (175.65 3 % de NH4OH , 87 % de DCM, 13 % de MeOH) . Las s se recolectaron y el solvente se evaporó a uciendo 23 mg (14 %) del compuesto 260. P.F 1er) . pio 2.8 H Se disolvió el compuesto intermedio 21 (0.6 ) en H2S04 (5 mi) a 0°C y la RM se agitó durante eratura ambiente. La RM se neutralizó con NaO Entonces el reci itado se filtró se tom plo 2.9 aración de Compuesto 262 Se disolvió el compuesto intermedio 27 ( mmol) en THF (5 mi) . Entonces, se a ruro de te trabut i lamonio (192 µ? , 0.64 mmo e agitó a temperatura ambiente durante 16 adicionó fluoruro de te trabut i lamonio ad µ?, 0.34 mmol) y la RM se agitó durante ionales. Entonces, se dividió entre EtO pio 2.10 aración de Compuesto 263 Una solución de tribromcborano (2.17 mi, 2.17 mmol) se solución del compuesto intermedio 30 (2.17 mi, 2.17 mmo i) a -10°C. La mezcla se agitó durante 30 minutos. Se ad ión acuosa saturada de NaHCC a -10°C. La capa org ó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y e aporó. El residuo se purificó por Fase normal en Cartuch Fase móvil (97 % de DCM, 3 % de MeOH) . Las fracciones ectaron y el solvente se evaporó. El residuo se cris Una mezcla del compuesto intermedio 28 (1.8 ), 5-etinil-l-metil-lH-imidazol (2.90 mi, 28. 2C03 (3.73 g, 11.44 mmol) en DMSO seco (30 xigenó por evacuación/relleno con N2 (x ionaron triciclohexilfosfina (320.73 mg, 1.14 uro de paladio (II) (102.55 mg, 0.57 mmol) y l esoxigenó nuevamente (x3), luego se agitó y c C bajo N2 durante 2 horas. La RM se e eratura ambiente, se vertió sobre agua con hi ajo con EtOAc . La mezcla se filtró so hadilla de celita. El filtrado se decantó y sa se extrajo 3 veces más con EtOAc . La almoha ta entonces se lavó con DCM/MeOH 90/10. La nicas combinadas se lavaron con una solució rada de NaCl, se secaron sobre MgS04 , se fil oraron a sequedad. El residuo (6 g) se filt reparación de Compuesto 265 Una mezcla del compuesto intermedio 33 (0.71 ) , 5-etinil-l-metil-lH-imidazol (0.97 mi, 9.6 3 (1.25 g, 3.84 mmol) en DMSO (7 mi) se desoxi uación/relleno de N2 (x3) . Se orobis (triciclohexilfosfina) paladio (85 mg, 0.12 ezcla se desoxigenó nuevamente (x3), luego se ntó a 100°C bajo N2 durante 2 horas. La RM se eratura ambiente, se extinguió con agua y se ext talizó a partir de MeOH y Et20, produciendo 0.1 eí compuesto 265. P > 250°C (kofler) . reparación de Compuesto 266 Una mezcla del compuesto intermedio 35 (1.29 ) en DMSO (15 mi) se desoxigenó por evacuació N2 (x3) . Cs2C03 (2.04, 6.27 mmol) se adicionó y ó a temperatura ambiente durante 15 minu ionaron compuesto intermedio 28 (950 mg, 2.5 iclohexilfosfina (175.83 mg, 0.63 mmol) y cí dio(II) (56.22 mg, 0.31 mmol) y la mezcla se d I 477 H4OH, 100 % de DCM, 0 % de eOH a 0.8 % de NH4OH, 8 % de MeOH) . Las fracciones puras se recolecta ente se evaporó a sequedad, produciendo 18 mg (l. uesto 266. pio 2.12 reparación de Compuesto 267 A una solución del compuesto intermedio 48 (0.4 ) en THF (16 mi) se adicionó N, -dietiletanamina mmol) y una solución 0.5N de NH3 en dioxano ( ) . La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 (Gradiente ..desde 20 % de NH4HC03 0.5 %, 80 % de NH4HC03 0.5 %, 100 % de ACN) . La fracción 2 se Fase inversa en X-Bridge-C18 5 µt? 30x150mm, Fa diente desde 80 % de NH4HC03 0.5 %, 20 % de ACN 03 0.5 %, 100 % de ACN). Las fracciones puras ficaciones se recolectaron, produciendo 0.235 g compuesto 267. P.F. = 162°C (kofler) . lo 2.13 una solución del compuesto intermedio 44 (0.28 ristalizó a partir de DIPE/ACN (90/10) , el precip ró y se secó bajo vacío, produciendo 0.142g (4 uesto 268. P.F. = 259°C (kofler) . plo 2.14 eparación de Compuesto 269 Se adicionó HC1 (2.65 mi, 13.2 mmol) a una solu esto 317 (263 mg; 0.44 mmol) en 2 -propanol (10 eratura ambiente. La RM se calentó a 50 °C du po necesario para terminar la desprotección y se eratura ambiente. El precipitado se filtró, se opanol y se secó, produciendo 110 mg (38 %) del c tOH (7 mi) se agitó a temperatura ambiente du e, luego a 70 °C durante 12 horas. Se adicionar El precipitado se filtró completamente y s uciendo la fracción 1. La capa orgánica se lavó ción acuosa saturada de NaCl, se secó sobre M ró y evaporó, produciendo la fracción 2, La cap xtrajo con DCM usando un método continuo para ob ción 3 después de la evaporación. Las fracciones mezclaron y purificaron por Fase normal en bilidad 5 µp? 150x30.0mm, Fase móvil (Gradiente d NH4OH, 97 % de DCM, 3 % de MeOH a 1.4 % de NH4OH, 14 % de MeOH) . Las fracciones puras se recolecta ente se evaporó, produciendo 18 mg (8 %) del c P.F. = 179.8°C (DSC) . reparación de Compuesto 271 Se adicionó TFA (0.3 mi) a una solución del c (0.11 g, 0.17 mmol) en DCM (3ml) . La solución se eratura ambiente durante 4 horas, se adicionó H ción se basificó con K2C03. La capa acuosa se ext La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se e edad. El residuo se purificó pro Fase inversa en ge-C18 5 µ?? 30x150mm, Fase móvil (Gradiente desde 03 0.5 %, 20 % de ACN a 0 % de NH4HC03 0.5 %, . Las fracciones puras se recolectaron y el sol oró a sequedad, produciendo 53.2mg (60 %) del c P.F. = 80°C (kofler) . reparación de Compuesto 272 ?? el de sílice (Si02: 15-40 µp? / 30 g, Fase eOH/NH4OH : 95/5/0.5. Las fracciones pu lectaron y el solvente se evaporó. El residuo se mente por Fase inversa en E5462 X-Bridge-Cl 50mm, Fase móvil (Gradiente desde 60 % de NH4HC0 de ACN a 0 % de NH4HC03 0.5 %, 100 % de A iones puras se recolectaron y el solvente se ciendo 31.5 mg (17 %) del compuesto 272. P.F. 1er) . lo 2.15 ración de Compuesto 273 ?, Fase móvil (Gradiente desde 0.2 % de NH4OH, 2 % de MeOH a 1.1 % de NH4OH, 89 % de DCM, ) . Las fracciones puras se recolectaron y el sol oró. El residuo se purificó nuevamente por Fase -Bridge-C18 5 µp? 30x150mm, Fase móvil (Gradiente NH4HCO3 0.5 %, 40 % de ACN a 0 % de NH4HCO3 0.5 CN) . La fracción deseada se recolectó y el sol oró7 produciendo 54 mg (21 %) del compuesto 273 2°C (DSC) . plo 2.16 aración del Compuesto 274 . F . = 190°C (DSC) El compuesto del ejemplo 102 (0.5g, 1.12 mmol) , Idicarbonato (0.73 g, 3.37 mmol) y piridina ( mmol) en THF (6 mi) se agitaron a temperatura nte 3 días. Se adicionaron agua y HC1 3N. La m oró, produciendo 24 mg (3.3 %) de compuesto 275 7°C (DSC) . plo 2.18 Se adicionó a temperatura ambiente gota a gota luminio y litio 1M en THF (3.04 mmol) a una s compuesto 290 (476 mg, 1.01 mmol) en THF (57 mi agitó a temperatura ambiente durante 5 minu ionó agua con hielo (0.20 mi) con precaución, seg piones uras se recolectaron y el solvente se evaporó, p (14 %) del compuesto 276. P.F. = 222°C (kofler, degra n) . ío 2.19 Una mezcla del compuesto 312 (90 mg, 0.18 mmol) y mono xido de litio (23 mg, 0.54 mmol) en THF/H20 (10/1, 6 mi) peratura ambiente durante 60 horas. La R se acidificó solución se evaporó a sequedad. El residuo sólido se gua. El precipitado se filtró completamente y se tomó Se adicionó NaBH4 (24.98 mg, 0.66 mmol) en por eratura ambiente a una suspensión del compuesto 0.55 mmol) en MeOH (6 mi). La RM se agitó a te ente durante 15 minutos. La RM se extinguió con a ipitado se filtró completamente. El sólido se dis MeOH y la capa orgánica se secó sobre MgS0 / se oró a sequedad, el residuo se purificó por Fase ucho 15-40 µp? 30g, Fase móvil (1 % de NH40H, 90 % % de MeOH) . Las fracciones puras se recole oraron a sequedad. El residuo (100 mg) se cris ir de ACN/MeOH. El precipitado se filtró complet urificó adicionalmente por fase inversa en (X-B 30x150mm, Fase móvil (Gradiente desde 40 % de NH 0 % de MeOH a 0 % de NH4HC03 0.5 %, 100 % de Me ciones puras se recolectaron y evaporaron a uciendo 60 mg (24 %) del compuesto 278. P.F.

Bajo N2/ se adicionó en porciones hidruro de so 1.68 mmol) a una solución del compuesto del eje mg, 1.13 mmol) en N, N-dimetilacetamida (20 1a se agitó durante 3 horas a temperatura ambi ionó gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0 . mmol) y la mezcla se agitó a temperatura nte 48 horas. La mezcla se vertió en agua y el xtrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con s) , salmuera; se secó sobre MgS04, se filtró y s a sequedad. El residuo se purificó por cromatog de sílice (15-40 µ? , 30 g, DCM/MeOH/NH4OH 85/15 ciones puras se recolectaron y evaporaron a sequ duo resultante se purificó por Fase normal en 0 µt? 30 g, Fase móvil (80 % de DCM, 20 % de Me 54 mg (9 %) del compuesto 279. P.F. >350°C (DSC) e Analítica con Relación a Compuestos 250 a 337 ctor MS se configuró con una fuente de ioniza trorociado. El voltaje de la aguja capilar fue d emperatura de la fuente se mantuvo a 130 °C en el etrómetro de masa triple cuadrupolo de Waters) . ógeno como el gas nebulizador. Se realizó la adq atos con un sistema de datos Waters -Micromass M lynx . do 1 Además del procedimiento general 1: se llevó a c ase invertida en una columna C18 (1.7 µtt?, 2.1 x 1 rs Acguity BEH (híbrido de etilsiloxano/sílice en una velocidad de flujo de 0.35 ml/min. Se emple s móviles (fase móvil A: 95 % de acetato de amoni acetonitrilo; Fase móvil B: 100 % de acetonitri er una condición gradiente desde 90 % A a 10 tenido durante 0.5 minutos) a 8 % de A y 92 % de ance HT 2795 (Waters) que comprende una bomba cu desgasificador, un automues reador, un dete glo de diodos (DAD) y una columna como se espec métodos respectivos posteriores, la columna se ma temperatura de 30 °C. El flujo de la columna se spectrómetro de MS . El detector de MS se confi fuente de ionización de electrorociado . El volta a capilar fue de 3 kV y la temperatura fuente se 0°C en el LCT (espectrómetro de masa Zspray11 de o de Waters. Se usó nitrógeno como el gas nebuliz izó la adquisición de datos con un sistema rs-Micromass MassLynx-Openlynx . do 2 Además del procedimiento general 2 : se llevó a de fase invertida en una columna Waters Xterr µt?, 4.6 x 100 mm) con una velocidad de fluj ndos usando un retraso de ínter-exploración ndos .

La tabla posterior en lista compuestos preparad na manera similar a, los ejemplos descritos ante de acuerdo a ejemplo; Punto de fusión (MP o P rminó ya sea por K= Koffler (°C) o DSC = calori oración diferencial (°C); datos LCMS; Rt = t nción en minutos, MH+ es la masa protonada y e eja el método al cual se generaron los datos de L 505 biológicos de Actividad Inhibitoria In vitro de FGFR3 3) o EDTA 55mM, pH (PDGFR-beta) . 20 µ? de m ción 5x (HEPES 50mM pH 7.5, BSA al 0.1, Eu 0) (PerkinElmer) SA-XL665 15nM (CisBio) para S 50 mM, pH 7.5, KH 0.5 M, BSA al 0.1%, Eu ) 11.34 mM (PerkinElmer), SA-XL665 94 nM (CisB -beta) entonces se adicionó a cada concavidad y lló y se incubó a temperatura ambiente durante 1 gitador de placa a 900 rpm. La placa entonces se ctor de placa Packard Fusión en el modo TRF. 1: Condiciones de ensayo final para ensayo de ma Amortiguador concentración concentra ensayo 1 x de sustrato ATP Flt3 3 A 0.125 µ? 8 µ? R-beta B 0.15 µ? 30 µ? ctividad de FGFR3 a una concentración de 10 los 1-116 y 118-125 tienen valores de IC50 meno ntra FGFR3 o proporcionan al menos 50% de inhib tividad de FGFR3 a una concentración de 1 µ?.

Los compuestos preferidos de la invención (por , 26-76, 78-83, 85-114, 118 y 120-125) tienen de menos de 0.1 µ? contra FGFR3 o proporcionan % de inhibición de la actividad de FGFR3 ntración de 0,1 µ? en el ensayo de FGFR3.

Los datos de FGFR3 para los compuestos de la i s ensayos anteriores se proporcionan en la Tabla o de Actividad Inhibitoria In vi tro de VEGFR2 Ci Se establecieron reacciones de ensayo que cont a VEGFR2 (comprada de Uspstate) , sustrato Po 4:1 250 µ? (CisBio) en HEPES 50 mM, pH 7.5, MNC 1 mM, TritonX-100 al 0.01 %, ATP 5 µ? (2.8 Ci/mmo 1 2X, se incubó con los compuestos de prueba, biotinilado (biotina-VASSDNEYFYVDF) (Cell Si logy Inc.), y ATP en el amortiguador de ensayo a la 1) . La reacción se dejó proseguir durante 1 ratura ambiente en un agitador de placa a 700 r ue se detenga con EDTA 35 mM, pH 8 {VEGF 2 ) , m cción 5x (HEPES 50 mM, pH 7.5, BSA al 0.1 %, Eu 0) 11.34 nM, SA-XL665 187.5 nM) , entonces se ad concavidad y la placa se selló y se incubó a tem ente durante 1 hora en un agitador de placa a 700 a entonces se leyó en un lector de placa Packard BMG Pherastar ambos en modo TRF. a 2: Condiciones de ensayo final para ensayo de V ma Amortiguador concentración concentra ensayo 1 x de sustrato ATP yos de Actividad Inhibitoria In vi tro de 2, FGFR , VEGFR1 y VEGFR3 Cinasa La actividad inhibitoria contra FGFR1 , 4 , VEGFR1 y VEGFR3 se puede determinar en overy Ltd. Las enzimas se prepararon entración final lOx en amortiguador de S 20 mM, pH 7.0, EDTA lmM, B -mercaptoe t , Brij-35 al 0.01%, glicerol al 5%, 1 m . Las enzimas entonces se incubar tiguador de ensayo con carios sustratos y 0 cpm/pmopl) como se describe en la Tabla.

La reacción se inició para la reacción de reacción se dejó proseguir durante 40 mi eratura ambiente antes de que se detuvier e una solución de ácido fosfórico al 3%. 1 ezcla de reacción se transfirieron ya sea ima Amortigua sustrato Concentr dor de ATP (µ?) Ensayo RI A 250 µ? KKKSPGEYVNIEFG 200µ? R2 B 0.1 mg/ml poly(Glu, 90µ? Tyr) 4:1 R4 C 0.1 mg/ml poly(Glu, 155µ? Tyr) 4:1 FRl A 250 µ? KKKSPGEYVNIEFG 200µ? FR3 A 500 µ? GGEEEEYFELVKKKK 200µ? tiguador A de Enzima: MOPS 8 mM, pH 7.0, EDTA tato 10 mM tiguador B de Enzima: MOPS 8 mM, pH 7.0, EDTA 2 2.5 mM, MgAcetato 10 mM tiguador C de Enzima: Mops 8 mM, pH 7.0, EDTA esto de prueba durante 30 minutos. Los compu a se administraron a una concentración final d Después de esta incubación de 30 minutos, se mezcla de FGF- l/Heparina (FGF-1 a 100ng/ml ina a 100ug/ml) o se adicionó VEGF165 (100ug/ml) de las concavidades durante 5 minutos adiciona s se removieron y se adicionó amortiguador de de ERK 50uL (R and D Systems SuoSet ELISA para ERK #DYC-1940E, DYC-1018E) . Se prepararon las p y las normas de acuerdo a los protocolos les y las cantidades relativas de pERK al ERk muestra se calcularon de acuerdo a la curva norm Los datos para los compuestos de la invenció o anterior se proporcionan en la Tabla A3.

En particular, los compuestos de la inven ron contra la línea celular LP-1 (DSMZ no.: os de Selectividad Basados en Células HUVEC Se sembraron células HUVEC en placas de 6 concav células/concavidad y se dejaron recuperar du . Se transfirieron a medio libre de suero du antes del tratamiento con el compuesto de te 30 minutos a D SO al 0.1% final. Despué ación del compuesto, se adicionaron FGF-1 (100 in (100ug/ml) o VEGF165 (100ng/ml) durante 5 minu s se removieron, las células se lavaron con PBS hielo y se lisaron en amortiguador de lisis 20mM, NaCl 130nM, Triton-X-100 al 1 %, glicerol idores de proteasa y fosfatasa, pH 7.5). Las contienen cantidades equivalentes de prot tituyeron con el amortiguador de muestra LD ieron en SDS-Page seguido por transferencia west s objetivos de la ruta de VEGFR y FGFR d n las ventajas de no ser invasivos y como n aplicar a un grupo más grande de imentales . Sin embargo, el proceso permite solo mitente de presión sanguínea y requiere que el a inja de alguna manera. La aplicación de la res estresar al animal y significa que pueden ser d colectar los cambios en la presión sanguínea atr efecto de fármaco específico.

Las metodologías directas incluyen aquellas q de tecnología de radiotelemetria o mediante C ntados, conectados a transductores montados d na. Estos métodos requieren un alto nivel de exp ica para la cirugía inicial comprendida ntación y costos comprendidos son altos. Sin entaja clave es que permiten el monitoreo conti ión sanguínea sin restricción durante el per de células PrecisION"* hERG-CHO . minación de Potencia contra citocromo P450 La potencia del compuesto de la fórmula (I) as de citocromo P450 (CYP450) 1A2 , 2C9 , 2C19, 3 uede determinar usando los equipos de examen CYP450 disponibles de Invitrogen (Paisley, 0 se suministran en la forma de baculoso enen el CYP450 y reductasa NADPH y los sustrat os sustratos Vivid fluorescentes. Las mezclas fi ión son como sigue: Fosfato de potasio 100 mM, pH 8, acetonitrilo ato 1A2 Azul Vivid 2 µ?, NADP+ 100 µ?, CYP45 sa-6-fosfato 2.66 mM, glucosa-6-fosfato-deshid U/ml.

Fosfato de potasio 100 m , pH 8, acetonitrilo ato 3A4 Azul Vivid 10 µ?, NADP+ 100 µ?, CYP450 glucosa-6-fosfato 2.66 mM, glucosa-6-Ídrogenasa 0.32 U/ml.

Fosfato de potasio 100 mM, pH 8, acetonitrilo rato 2D6 Azul Vivid 5 µ?, NADP+ 100 µ?, CYP450 2C sa-6-fosfato 2.66 mM, glucosa-6-fosfato-deshid U/ml.

Se monitoriza la fluorescencia durante 30 m valos de 30 segundos en un lector de p rescencia de Molecular Devices Gemini™. Las longi tación y emisión son 390 nm y 460 nm para 1A2, 390 nm y 485 nm para 2D6 y 485 nm y 530 nm para rminan las velocidades iniciales de las cu lemente transfectadas en placas de cultivo de s de 996 concavidades con fondos claros en me contienen FBS al 10% y 0.25 mg/ml de G418 a una xl03 células/concavidad (200 µ? por concavida as Ba/F3 parentales tipo silvestre (DSMZ no.: A aron en placa en placas de cultivo de tejido, n oncavidades con fondos claros en medio RPMI que al 10% y 2 ng/ml de IL-23 de ratón (R&D System idad de 2.5 x 103 células/concavidad (200 vidad) . Las palcas se colocaron en una in te la noche antes de que se adicionaran los co día siguiente. Las diluciones de los compue ron en DMSO iniciando a 10 mM y se diluyeron vidades para dar una concentración final de DMS el ensayo. Los compuestos se dejaron en las te 72 horas antes de que las placas se removier ron contra la línea de células Ba/F3 -TEL-FGFR3 os compuestos de la invención (por ejemplo, los 6-10, 12-19, 21-24, 26, 28-38, 40-47, 49-53, 56 , 89-94, 96-104, 106-108, 110-111, 113-114, 118-4-125) se encontraron que tienen valores de IC50 0 µ? en este ensayo y algunos compuestos (por Ejemplos 1-4, 6-10, 12-19, 21-24, 26, 28-30, 32 40-42, 44-45, 47, 49-53, 56, 58-67, 69-76, 78-80 , 96-104, 106-108, 110-111, 113-114, 118-120, 12 valores de IC50 de menos de 1 µ? o proporcionan de inhibición a una concentración de 1 µ?. Mucho estos son más activos contra la línea d célula GFR3 que las línea de células Ba/F3 tipo s tales, por ejemplo, más de 5 veces, en parti más activos contra la línea de células Ba/F3-T la línea de células Ba/F3 tipo silvestre parental PGFR3 VGFR2 BaF3 T BaF3-TEL- LP 1050{µt?)* o %? IC50 (µt?) * profil (µ?) PGFR3 prolif EL O %? (µ?) 0.000850 0.0410 12% a 10 µ? 0.23 62 O. 0.00120 0.0370 0.16 0.095 O. 0.000570 0.0106 51% a 10 µ? 0.8 O. 0.00115 0.0669 0% a 10 µ? 0% a 10 µ? 45 ? 0.000545 0.0134 0.87 0.062 0. 0.000550 0.0200 0.86 0.095 O. 0.00110 0.0249 0.45 0.24 O. 0.225 1.34 l. 0.00400 0.0812 6.40 0.797 o. 50% a 0.001 0.0390 2.3 0.3 O.

FGF 3 VGF 2 BaF3 WT BaF3-TEL- LP IC50 (µ?t?) * o %? IC50 (µt?) * profil (µ?) PGFR3 prolif EL o %? (µ?) (µ 0.0133 0.198 1.4 0.19 o. 0.0247 0.349 0.55 0.57 0. 0.00736 0.110 1. 0.00629 0.0804 0% a 10 µ? 38% a 10 µ? 0. 0.000704 0.00785 1.1 0.048 0. 58% a 0.001 0.00945 0% 10 µ? 0.42 0. µ? 0.00800 0.0893 2.20% a 10 0.63 0. µ 0.545 5.09 0.0169 0.480 0.77 0.31 o. 0.0130 0.270 0.

PGFR3 VGFR2 BaF3 WT BaFJ -TKL- LP ??50(µp?)* o %? IC50 (µp?) * profil (µ?) FGFR3 prolif EL o %? (µ?) ( 0.000820 0.00906 0% a 10 µ? 0.38 0. 0.000807 0.0126 3.3% a 10 µ? 0.73 0. 0.000610 0.0130 0.44 0.022 o. 0.00130 0.0475 0.000612 0.0106 4 0.24 o. 0.00105 0.0160 2.8 0.072 o. 0.0270 0.593 1.1 0.41 o. 0.0103 0.285 0% a 10 µ? 2.7 o. 0.000582 0.0110 0.9 0.045 o. 0.000603 0.0103 0% a 10 µ? 0.58 o. 0.0384 0.20 27% a 10 µ? 1.2 0. 0.000542 0.0155 0.68 0.021 o.

PGFR3 VGFR2 BaF3 WT BaFJ- EL- LP IC50(|Jm) * o %I IC50 (µt?) * profil (µ?) PGFR3 prolif EL o %? (µ?) 38% a 0.0003 0.0180 µ 0.00460 0.230 4.6 0.16 0. 0.0341 0.351 40 µ? 0.0150 0.420 0.7 0.25 0. 0.0235 0.628 5.1 0.41 o. 0.0145 0.350 0% a 10 µ? 0.27 0. 0.00412 0.0775 15% a 10 µ? 0.053 0. 0.00370 0.0339 1.1 0.089 o. 50.5% a 0.00800 1.4 0.092 0. 0.0003 µ? FGFR3 VGFR2 BaF3 WT tíab'J-TEL- ?50(µ?t?)* o %I IC50 (µt?) * profil (µ?) PGFR3 prolif EL ? %? (µ?) (µ 0.00110 0.0550 1.5 0.16 0.00145 0.0475 32% a 10 µ? 0.76 o. 60% a 0.001 µ? 0.0270 3.7 0.13 o. 51.5% a 0.0130 0.82 0.096 0. 0.0003 µ? 0.000535 0.00890 32% a 10 µ? 0.03 0. 1.15 1.50 0.000730 0.0130 26% a 10 µ? 0.49 0. 0.100 2.70 53% a 10 µ? 4.3 0.00279 0.0589 0.15 0.11 0. 0.00375 0,0734 0.4 0.16 0. 0.000890 0.0177 0% a 10 µ? 0.08 0.

FGFR3 VGFR2 BaF3 T BaF3-TEL- LP ?????µG?)* o %? IC50 (µp?) * profil (µ?) PGFR3 prolif EL o %I <µ?) 0.00787 0.130 0% a 10 µ? 0.4% a 10 16 µ? µ 0.00830 0.190 0.097 0.085 O. 0.0124 0.235 0.76 0.44 0. 0.000840 0.0269 0.1 0.072 O. 0.000940 0.0290 0.53 0.26 0. 0.00904 0.240 0.043 0.033 O. 0.00475 0.0834 5.8 3.1 0. 0.000530 0.0120 0% a 10 µ? 21% a 10 µ? 3. 0.00175 0.0504 1.7 0.19 O. 0.00130 0.0869 0.44 0.11 O. 0.00255 0.0583 0.7 0.22 O.

PGFR3 VGFR2 BaF3 wr BaF3-TKL- LP IC50(pm)* o %? IC50(|jm)* profil (µ?) FGFR3 prolif EL o %I (µ?) (µ 0.00139 0.0214 0.41 0.033 0.00268 0.0324 0.89 0.1 0.00130 0.0490 46% a 10 µ? 0.095 i. 0.0185 0.398 32 0.67 0.00635 0.313 43% a 10 µ? 0.25 o . 0.000890 0.0315 0.180 0.027 o . 49% a 0.3 µ? 0.000610 0.00779 1.4 0.01 0. 0.0927 1.38 23% a 3 µ 0.55 0.0130 0.383 1.1 0.3 0.0862 0.847 0.000704 0.0185 2.4 0.041 PGFR3 VGFR2 BaF3 WT BaF3-TEL- LP 1050{µp)* o %? IC50(nm)* profil (µ?) FGFR3 prolif EL 0 %? (µ?) 0.0440 0.581 1.7 0.77 0.0600 0.465 0.44 0.47 0.00355 0.189 0.51 0.21 0.0349 0.980 3.6 1.9 0.000560 0.0135 0.82 0.077 0.00240 0.0353 3.6 0.19 o. 0.00166 0.0247 2.9% a 10 µ? 0.78 0.0503 49.5% a 1 µ 0.000710 0.0159 22.9% a 10 0.0936 o. µ? 0.0345 0.455 7.1% a 10 µ? 0% a 10 µ? PGFR3 VGFR2 BaF3 WT BaF3-TEL- LP IC50{|jm)* o %I IC50<|um)* profil (µ?) PGF 3 prolif ??, o %I (µ?) 0.0973 1.38 74% a 3 µ? 0.62 o . 0.0294 0.680 38% a 3 µ?; 1.45 o . 11% a 10 µ? 0.0190 0.588 4.2 0.95 o . 0.0480 0.298 31% a 10 µ? 11% a 10 µ? o . 0.00305 56.5% a 8% a 10 µ? 0.17 o . 0.3 µ? 0.0349 0.574 0% a 10 µ? 3.7 o . 0.00576 0.235 0% a 10 µ? 56% a 3 µ? 60 µ 0.00420 0.114 23% a 10 µ? 0.12 0. 0.00697 0.332 0% a 10 µ? 0.39 ?.

PGFR3 VGFR2 BaF3 BaF3-TEL- LP IC50{|Jm)* o %I IC50(]Lim)* profil (µ ) PGFR3 prolif EL o %I (µ?) 0.0598 1.11 14% a 3 µ? 0.82 0.00345 0.131 0.00920 0.340 16% a 1.0 0.26 µ 0.00375 0.0630 3.4 0.068 0.00393 0.354 29.5% a 3 µ?; 0.249 0. 22% a 10 µ? 0.00460 38.7% a 1.73 0.27 o. 0.3 µ? 0.0133 0.449 1.5 0.79 0. 0.00786 0.260 36% a 3 µ? 0.17 o. 0.00583 0.419 10 0.45 o.

PGFR3 VGFR2 BaF3 T BaF3-TEL- LP IC50(|Jm)* o %I IC50 (µ??) * profil (µ?) PGFR3 prolif EL o %I (µ?) (µ 0.0260 1.20 42% a 10 µ? 0.67 0.0115 0.351 0.49 0.14 0. 0.0555 0.647 10 0.46 2. 0.00420 0.150 0.29 0.075 0. 0.00950 0.240 22% a 10 µ 44% a 10 µ? 0.00100 0.0190 21% a 1 µ? 0.074 0.0340 20% a 2% a 3 µ?; 1.2 0.978 µ? 32% a 10 µ? 0.230 0.700 38% a 10 µ 1.6 0.00756 0.171 0% a 3 µ? 0.55 o. 0.0120 0.260 0% a 3 µ? 2.6 0.0420 45% a 18 % a 10 2.1 PGFR3 VGFR2 Ba 3 T Bab'J- L- LP ICSOQjm)* o %? ICSOÍpm)* profil (µ ) PGF 3 prolif EL O %? (µ?) 0.00866 0.403 1.4 0.3 0.520 >30.0 18% a 1 µ? 4.3 0.380 >0.300 >3.00 49% a 3 µ? 2.4 0.00180 0.0450 0.71 0.086 0.0161 36% a 0.89 1.5 0.68 µ? ; 48 % a 3.11 µ? 0.00650 0.640 26% a 3 µ? 1.4 66% a 0.00097 0.0370 5 0.076 µ? 0.00720 0.120 23% a 10 µ? 0.24 >1.00 >10.0 0.00460 0.0550 28% a 3 0.41 PGFR3 VGFR2 BaF3 BaF3-TEL- LP IC50( m)* o %I IC50 (µt?) * profil (µ ) PGFR3 prolif EL o %? (µ?) (µ 0.200 62% a 10 14% a 3 µ? 2.9 µ? 3.40 0.150 51% a 3 12% a 1 µ? 2.6 µ? 10% a 10 µ? 0.00420 0.170 0.42 0.084 46% a 0.001 0.0250 21% a 1 µ? 0.26 µ 0.0240 0.520 30% a 10 µ? 0.89 0.0120 0.830 1.8 0.41 0.000990 0.0270 0.82 0.025 0.00130 0.0590 9.8 0.087 0.00770 0.170 2.9 0.25 PGFR3 VGFR2 BaF3 WT BaF3-TEL- IC50( m)* o %I IC50 (µp\) * profil (µ ) FGFR3 prolif O %I (µ?) 0.0130 >0.300 10% a 3 µ? 25% a 3 µ? 0.000460 0.0120 22% a 10 µ? 0.16 0.0170 0.280 2.6 0.46 39J a 0.1 >10.0 10 8.8 µ? 0.0300 62% a 3 µ? 21% a 10 µ? 0.42 0.0170 0.640 35% a 10 µ? 0.42 0.00320 0.0280 28% a 10 µ? 0.1 0.0180 1.00 37% a 3 µ? 0.39 0.00100 0.0220 30% a 10 µ? 0.38 0.00210 0.110 3.5 0.095 59% a 0.001 0.0100 0.12 0.063 PGFR3 VGFR2 BaF3 WT Bab'J-TKL- IC50(|om)* o %? IC50 * profil (µ?) PGFR3 prolif EL o %? (MM) (µ 0.0130 0.310 21% a 3 µ? 0.33 0.0190 0.560 2.3 0.81 0.0110 39% a 0.3 45% a 3 µ? 0.35 µ? 61% a 0.001 0.0150 16% a 3 µ? 0,033 µ? 0.00120 0.0140 0% a 10 µ? 0.27 0.00280 0.0830 40% a 10 µ? 0.2 0.00420 0.330 0% a 10 µ? 1.7 57% a 0.0003 0.00850 0% a 10 µ? 55% a 3 µ? µ? 36% a 0.0003 0.0170 0.46 0.021 PGFR3 VGFR2 BaF3 WT BaF3-TEL- LP IC50(^)* o %I IC50 (µ?) * profil (µ ) PGFR3 prolif EL o %? (µ?) (µ 54% a 0.0003 0.00930 7.80% a 10 0.035 µ? µ? 0.0190 0.930 1.2 0.29 0.00260 0.340 0% a 10 µ? 0% a 10 µ? 0.0440 0.790 23% a 10 µ? 0.61 45% a 0.001 0.0630 0.6 0.045 µ? 51% a 0.00097 0.0350 0.2 0.051 µ? 66% a 0.00097 0.00500 0.56 0.027 µ? 0.00540 0.400 0% a 10 µ? 1.6 FGFR3 VGFR2 BaF3 T BaF3-TEL- LP ICBCM rn)* o %? IC50 (µ?) * profil (µ?) PGF3 prolif EL o %? (µ?) 0.0130 40% a 41% a 10 µ? 0.2 0.31 µ? 0.0140 2.10 7% a 10 µ? 15% a 10 µ? 0.0160 57% a 24% a 1 µ? 0.24 0.98 µ? 0.000990 48% a 30% a 1 µ? 1.2 0.03 µ? 0.000500 0.0140 25% a 3 µ? 0.028 0.00850 0.260 16% a 1 µ? 0.61 0.0230 49% a 1 µ? 26% a 3 µ? 0.57 0.0480 0.340 17% a 10 µ? 0.56 0.00610 0.220 4.20% a 10 0.15 PGFR3 VGFR2 BaF3 WT BaF3-TEL- LP ICSOÍ m)* o %I IC50 (|um) * profil (µ?) PGFR3 prolif EL o %I (µ?) 0.00430 45% a 0.3 1 0.084 µ? 0.0830 5.50 20% a 10 µ? 24% a 10 µ? 0.0110 0.590 0% a 1 µ? 29% a 1 µ? 0.00200 0.140 0% a 1 µ? 0.049 0.00810 0.360 0% a 1 µ? 0% a 1 µ? 0.000960 0.0120 36% a 1 µ? 0.015 0.0360 >1.00 0% a 1 µ? 54% a 1 µ? 0.00940 0.240 0% a 1 µ? 74% a 1 µ 0.00380 0.130 0% a 1 µ? 0.18 0.0583 37% a 1 ? 36% 3 ? 0.95 PGFR3 VGFR2 BaF3 WT Jtía J-TEL- LP IC50(|jm)* o %I IC50 (µt?) * profil (µ?) FGFR3 prolif Ti o %? (µ?) (µ 0.0930 0.956 3 0.86 0.0210 0.270 5.5 0.19 0.0170 0.0920 17% a 1 µ? 0.15 0.00560 0.340 9.40% a 10 0.099 µ? 0.00550 0.280 0% a 10 µ? 0.13 0.110 1.30 2.81 1.24 0.00510 0.140 0% a 10 µ? 0.089 0.00440 0.150 0% a 10 µ? 0.095 0.0550 0.600 0% a 10 µ? 0% a 10 µ? 0.0390 0.500 22% a 3 µ? 0.9 55% a 0.1 µ? 59% a 3 PGFR3 VGFR2 BaF3 WT BaF3-TEL- ??50(µ??)* o %? IC50 (Lim) * profil (µ?) PGF 3 prolif FTT. o %I (µ?) 0.00220 0.120 0% a 10 µ? 0.14 0.00820 0.210 2.3 0.32 36% a 0.3 µ? >3.00 0.150 55% a 1 µ? 57.3% a 1 µ? >30.0 e los compuestos se han probado múltiples ve res citados en la tabla representan la media ge s valores obtenidos Se hace constar que con relación a esta fecha, do conocido por la solicitante para llevar a la itada invención, es el que resulta claro de la ripción de la invención.

Claims (1)

1. REIVI DICACIONES Habiéndose descrito la invención como antec ma como propiedad lo contenido en las si ndicaciones : 1. Compuesto de la fórmula (I) : cterizado porque (i) cuando R1 y R2 representan independie ó eno o C3_8cicloalquilo opcionalmente sustituido tico o no aromático en donde el grupo heteroc cíclico puede estar opcionalmente sustituido p (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos Rb; (ii) cuando R1 representa hidrógeno y R2 repres ÍIO o halo-Cx-e alquilo; A es un grupo A que representa un grupo hetero tico, de 5 miembros que puede estar opcio ituido por uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupo R3 representa hidrógeno o Ci_6 alquilo; R4 es un grupo R4a que representa un amino, halóg ÜO, -X-R5 O un grupo carbocíclico o heter tico o no aromático en donde el grupo heteroc cíclico puede estar opcionalmente sustituido p (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos Rb; (iii) cuando R1 representa hidrógeno y R2 repres ilo o halo Ci-6 alquilo; pirazolilo, oxadiazolilo o tetrazolilo, el ocíclico puede estar opcionalmente sustituido p (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos Rb o cuando ocíclico es pirazolilo, oxadiazolilo o tetraz heterocíclico puede estar opcionalmente sustit o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos Rd o dos o t lo 2, 3 o 4) grupos Rb; (iv) cuando R1 representa hidrógeno y R2 repre ilo o halo Ci_6alquilo; A es un grupo Ad que representa un grupo fe estar opcionalmente sustituido por uno o lo 1, 2 o 3) grupos Ra; R3 representa hidrógeno o Ci_6alquilo; R4 es un grupo R4c que se selecciona de cualq (h) , (j)-(k), (m) - (u) y (w) - (y) que pueda represe (a) un amino; Re; (f) imidazolilo C-enlazado opcionalmente sustit o más grupos Rm en cualquiera o ambos de los á geno u opcionalmente sustituido por dos o más g o o dos átomos de carbono; (g) pirazinilo opcionalmente sustituido por un ejemplo 1, 2 o 3) grupos Rb; (h) tiofenilo sustituido por uno o más (por ejem grupos Re; (j) un grupo heterocíclico, bicíclico que con lo de tiazolilo o tiadiazolilo opcionalmente su no o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos Rb; (k) triazinilo opcionalmente sustituido por dos OS ; (m) pirazolilo sustituido por uno o más (por ej 3) grupos Rf; (r) piridin-2 - ilo opcionalmente sustituido por u ejemplo 1, 2 o 3) grupos R ; (s) piridin-3 -ilo sustituido por uno o más (por o 3 ) grupos Rj ; (t) piridin-4 -ilo sustituido por uno o más (por o 3) grupos Rk o dos o más (por ejemplo 2, 3 o 4 (u) piridin-3-ilo sustituido en la posición 2 o alquilo y opcionalmente sustituido por uno o lo 1 , 2 o 3 ) grupos R ; (w) oxo-dihidro-piridin-3 - ilo sustituido por u ejemplo 1, 2 o 3) grupos R ; (x) N-metil-pirazolilo opcionalmente sustituido S {por ejemplo 1, 2 o 3) grupos Rq; (y) piridin-3 - ilo N-insustituido, sustituido e átomos de carbono con un sustituyente del gr quilo y A es Ad que representa un grupo fenilo q opcionalmente sustituido por uno o más (por ej ) grupos Ra; R3 representa hidrógeno o Ci_6alquilo ; R4 es un grupo R4e que representa pirid tituido, piridin-4 -ilo insustituido o 3-pi ituido con piridina insustituida ; X representa -(CH2)q-, -CH=CH- o -C=C- / R5 representa - (CH2) s-NRxRy, Ci-6alquilo, Ci-6alc oalquilo o un grupo heterocíclico aromátic tico en donde el grupo heterocíclico pued nalmente sustituido por uno o más (por ejemplo 1 s Rb; R6 representa - (CH2) s-NRxRy, C2-6alquilo, Ci-6alca oalquilo o un grupo heterocíclico aromátic tico en donde el grupo heterocíclico pued Ra representa halógeno, grupos Ci-6a-lquilo, C2-6al lquinilo, C3-8cicloalquilo, C3-8cicloalquenilo, n-O-Ci-ealquilo, -0- (CH2)n-0Rx, haloCi_6alquilo, i, Ci-6alcanol, =0, =S, nitro, Si(Rx)4, -(CH2)S-C x, -S02-R , -C0Rx, - (CRxRy) s-C00Rz, -(CRxRy)s- CO 3-C0NRxRy, - (CH2) s-NRxRy, - (CH2) g-NRxC0Ry, - (CH2) S-N ) s-NH-S02-NRxRy, -0C0NRxRy, - (CH2 ) s-NRxC02Ry, - , -0-(CH2)s- CRxRy- (CH2) t-OR2 O - (CH2) s-S02NRxRy; Rb representa un grupo Ra grupo o un gr rociclilo en donde el grupo heterociclilo pue nalmente sustituido por uno o más (por ejemplo 1 s Ra; Y representa un enlace, -C0-(CH2)s-# - (CRxRy) 3-C0~ 2)n- (CRxRy)3-, -NRX- <CH2)S-, - (CH2)S-NRX-, -C0NRx-, RX- , -NRxS02-, -NRC0NRy-, -NRxCSNRy- , -O- (CH2)S-, -S-, -SO- o - (CH2)s-S02-; ituido por uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupo Rd representa halógeno, grupos C2_6alqueni inilo, Cs-scicloalquilo, C3-8cicloalquenilo, -0RX, 6alquilo, -O- (CH2)n-ORx, haloCi_6alquilo, haloCi-6al nol, =0, =S, nitro, Si(Rx)4, -(CH2)S-CN, -S0-Rx/ - - (CRxRy) s -C00Rz , - (CRxRy) s- C0NRwRz , - (CH2) s-C0 3-NRxRy, - (CH2)s-NRxC0Ry, - (CH2 ) s-NRxS02-Ry, - (CH2) , -0C0NRxRy, - <CH2)s-NRx02Ry, -0- (CH2 ) s-CRxRy- (CH2)t s-S02NRxRy, o un grupo Y-heterociclilo en donde rociclilo puede estar opcionalmente sustituido p (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos Ra; Re representa halógeno, grupos C2_6 alqui enilo, C2_6alquinilo , C3-8cicloalquilo, C3.8cicloal - (CH2)n-0-Ci.6alquilo# 0- (CH2) n-0Rx, haloCi_6 Ci-6alcoxi, Ci-6alcanol, =0, =S, nitro, Si(Rx)4/ - ( , -S0-Rx, -S02-R , -C0Rx, - (CRxRy) s-C00Rz, alometilo, dihalometilo, haloCi_6alcoxi , C3-6alca itro, Si(Rx)4, -{CH2)S-CN, -S-Rx, -SO-Rx, -S02-Rx, y)s-COORz, - (CRxRy) s-CONRwRz , - (CH2 ) s-CONRRy, -CH2-3_4-NRxRy, - (CH2 ) s - HCi.6alquilof - (CH2) S-N ( Ci-6alqu a-NRxCORy# - (CH2)s-NRxS02-Ry/ - (CH2) s-NH-S02-NRxRy - (CH2)s-NRxC02Ry/ -0- (CH2)s-CRxRy- (CH2) t0Rz, - <CH2)n CH2) a-S02NHRy/ o un grupo -Y-heterociclilo en heterociclilo puede estar opcionalmente sustit más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos Ra; R9 representa halógeno, grupos Ci_6 alqui enilo, C2-6alquinilo, C3-8cicloalquilo, C3-scicloal - (CH2 ) n-0- Ci.6alquilo, -0- (CH2) n-0Rx, haloCi-6 i-ealcoxi, Ci_ 6 alcanol, =0, =S, nitro, Si(R ) , -S-Rx, -S0-Rx, -S02-Rx, -C0Rx, - (CRxRy) s-C00Rz , -RZ, - (CH2)s-C0NRxRy, - (CH2)s- HCi-6alquilo, - (C ilo)2/ - (CH2)n-NRxRy, - (CH2)s-NRxC0Ry, - (CH2)S-NRXS , - ( CRxRy) s-CONRwRz , - (CH2) s- CONRxRy, - (CH2) g-NRxRy, Ry, - (CH2) s-NRxS02-Ry, - ( CH ) s-NH-S02- RxRy, -OCO s-NRxC02Ry, -0- (CH2) s-CRxRy- (CH2) t-ORz O - (CH2) s-S02 rupo -Y-heterociclilo en donde el grupo heter estar opcionalmente sustituido por uno o m lo 1, 2 o 3) grupos Ra; Rj representa cloro, etilo, grupos C4_6alqui nilo, C2.6alquinilo, C3-8cicloalquilo, C3-8ciclóal alquilo, -0-C4.6alquilo, - (CH2) n-0-Ci-6alquilo, - haloC2_6alquilo, monohalometilo, dihalometilo, xi, Ci-2alcanol, C.6alcanol, =S, nitro, Si(Rx)4, -S-Rx, -S0-Rx, -S02-Rx, -C0Rx, - (CRxRy) s-C00Ci-6 al y) s-C0NRwRz, - (CH2) 3-C0NRxRy, - (CH2) s-NHd-galquilo, 2-6alquilo) , - (CH2)S-N- (C2.6alquilo) 2 , - (CH2)n~N s-NRxC0Ry, - (CH2)s-NRxS02-Ry, - { CH2 ) s-NH-S02-NR xRy, -0- (CH2)n-NRRy, -0- (CH2) s-CRxRy- (CH2) t-0Rz, ilo)2, " (CH2)n-NRxRy, - (CH2)s-NRxCORy, - (CH2)S-NRXS s-NH-S02-NRRy, -OCONRxRY, - (CH2) s-NRC02Ry, -0- (CH2 t-0Rz o - (CH2)s-S02NRxRy; Rm representa halógeno, grupos C3-6 alqui enilo, C2.6alquinilo/ C3-8 cicloalquilo oalquenilo, -0RX, - (CH2) n-0-Ci-6alquilo, -0- (C Ci-6alquilo, haloCi_6alcoxi , d-6alcanol, =0, =S# )4, -(CH2)s-CN, -S-Rx, -S0-Rx, -S02-Rx, -C0Rx/ -z , - ( CRxRy) s - C0NRwRz , - ( CH2 ) s -C0NRxRy, - ( CH2 ) s- s-NRxC0Ry, - (CH2) s-NRxS02-Ry, - (CH2) S- H- S02-NR RxRy , - (CH2) s-NRC02Ry, -0- (CH2) s-CRxRy- (CH2) t-0Rz o xRy, o un grupo -Y-heterociclilo en donde e rociclilo puede estar opcionalmente sustituido p (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos Ra; Rn representa halógeno, Ci_6 alquilo, C2.6alque inilo, C3_8cicloalquilo, Cs-ecicloalquenilo, -0RX, lcoxi, Ci-6alcanol, =0, =S, nitro, Si(Rx)4, - (CH2) s S0-Rx, -S02-Rx, -C0Rx, - (CRxRy)s-C00Rz, -(CRxRy)g- C 3-C0NRxRy, - (CH2)s-NRxRy, - (CH2) s-NRxC0Ry, - (CH2)S-N ) s-NH-S02-NRxRy, -OCONRRy, - (CH2) 3-NRC02Ry, - -(CH2)t-0Rz o - (CH2) s-S02NRxRy; o un -Y ociclilo de 4 miembros) en donde el grupo heter miembros está sustituido por uno o más (por ejem ) grupos Ra; o un -Y- (grupo heterociclilo ros) en donde el grupo heterociclilo de 5-10 estar opcionalmente sustituido por uno o lo 1, 2 o 3) grupos R ; Rq representa halógeno, grupos C2-6alquilo, C2-6al lquinilo, C3-8cicloalquilo, C3-8cicloalquenilo, n-0-Ci-6alquilo, -0- (CH2)n-0Rx, haloC2-6 alometilo, dihalometilo, haloCi_6 alcoxi, C2_6alca nitro, Si(Rx)4, -(CH2)S-CN, -S-Rx, -S0-Rx, -S02-Rx, s y t representan independientemente un número e sal, solvato o derivado farmacéuticamente acept . 2. Compuesto de conformidad con la reivindic terizado porque Aa representa fenilo, pir lilo opcionalmente sustituido por uno o m lo, 1, 2 o 3) grupos Ra. 3. Compuesto de conformidad con la reivindic terizado porque Aa o Ad representa fenilo insusti 4. Compuesto de conformidad con cualquiera indicaciones anteriores, caracterizado por senta hidrógeno y R2 representa hidrógeno, Ci-6 icloalquilo o haloCi_6alquilo . 5. Compuesto de conformidad con la reivindic cterizado porque R1 representa hidrógeno y R2 re 9. Compuesto de conformidad con cualquiera ndicaciones anteriores, caracterizado porque esto de la fórmula (I) de conformidad con el ini reivindicación 1. 10. Compuesto de conformidad con cualquiera ndicaciones 1 a 8, caracterizado porque es un c a fórmula (I) de conformidad con el iniciso (i ndicación 1. 11. Compuesto de conformidad con cualquiera ndicaciones 1 a 8, caracterizado porque es un c a fórmula (1) de conformidad con el iniciso (ii ndicación 1. 12. Compuesto de conformidad con cualquiera ndicaciones 1 a 8, caracterizado porque es un c a fórmula (I) de conformidad con el iniciso (i ndicación 1. incisos (b) - (h) , (j)-(k), (m)-(u) o (w) - (y) ndicación 1. 16. Compuesto de conformidad con cualquiera ndicaciones anteriores, caracterizado porque esto de la fórmula (la) . F (la) nde R3 y R4 son de conformidad con la reivindicac 17. Compuesto de conformidad con cualquiera 337. 19. Proceso para la preparación de un compues la (I) de conformidad con la reivindica eterizado porque comprende: (i) la reacción de un compuesto de la fórmula (X (XX) *5 * a forma protegida del mismo, en donde A, R y R definen en la reivindicación 1, con un is iadamente sustituido o una amina apropi ituida en la presencia de carbonil-diimidazol er posteriormente cualquier grupo protector pres efinen en la reivindicación 1, con cloroformiat fenilo y una amina apropiadamente sustituida y riormente cualquier grupo protector presente; o (iii) la reacción de un compuesto de la fórmula onde A, R1, R2, R5 y R6 son de conformidad ndicación 1; o una forma protegida del mismo, alquino apropiadamente sustituido y remover d rior cualquier grupo protector presente; o iv ha r r ac ionar n omuest la fórmula V onde R1, R2, R3 y R4 son de conformidad ndicación 1; y opcionalmente convertir más adelante un compues la (I) en otro compuesto de la fórmula (I) . 20. Composición farmacéutica, caracterizada ende un compuesto de la fórmula (I) de conform uiera de las reivindicaciones 1 a 18. 21. Compuesto de conformidad con cualquiera ndicaciones 1 a 18, caracterizado porque es par rapia . 22. Compuesto de conformidad con cualquiera amento para la profilaxis o tratamiento de un ición de enfermedad mediada por una FGFR-cinasa. 25. Uso de un compuesto de conformidad con cualq reivindicaciones 1 a 18 para la elaboración amento para la profilaxis o tratamiento de un ición de enfermedad. 26. Uso de un compuesto de conformidad con cualq reivindicaciones 1 a 18, para la elaboració amento para la profilaxis o tratamiento de cánce 27. Método para la profilaxis o tratamiento de u ondición de enfermedad mediada por una FGFR cterizado porque comprende administrar a un s sidad del mismo un compuesto de la fórmula rmidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 28. Método para la profilaxis o tratamiento de u ndición de enfermedad caracterizado porque c