KR20090104030A

KR20090104030A - 헤테로아릴아미드 또는 헤테로아릴페닐 부분을 포함하는 치환된 피페리딘

Info

Publication number: KR20090104030A
Application number: KR1020097014899A
Authority: KR
Inventors: 스티븐 존 우드헤드; 크리스토퍼 하믈렛; 마리누스 린데르트 베르동크; 한나 피오나 소레; 데이비드 윈터 월커; 이안 콜린스; 존 캘드웰; 폰세카 맥하르디 타티아나 파리아 다; 리차드 윌리엄 아더 루크; 쯔빅뉴 스탠리 마추지악; 그레고리 라차드 카르; 제프리 제임스 모리스; 콰이 밍 쳉
Original assignee: 아스텍스 테라퓨틱스 리미티드; 캔써 리서치 테크놀로지 리미티드; 아스트라제네카 아베; 디 인스티튜트 오브 캔써 리서치
Priority date: 2006-12-21
Filing date: 2007-12-20
Publication date: 2009-10-05
Also published as: UY30823A1; BRPI0721124A2; MX2009006650A; TW200833694A; US20100120798A1; WO2008075110A1; PE20081680A1; JP2010513453A; EP2125820A1; NO20092341L; CA2672841A1; AR064415A1; AU2007335969A1; ECSP099446A

Abstract

본 발명은 PKA 및 PKB 키나제 억제 활성을 갖는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 호변이성체 또는 N-옥시드를 제공한다:

상기 화학식에서,

(1) GP는 하기 기 GP1이고;

(2) GP는 하기 기 GP2이며;

상기 화학식에서,

HET는 4 개 이하의 이종원자 고리 구성원을 포함하는 단환식 또는 이환식 복 소환 기이며;

고리 V는 5 내지 10 개의 고리 구성원을 갖는 단환식 또는 이환식 헤테로아릴 기이며;

J¹, J², R⁴, R⁷, R¹⁰, Q^2a, G^a, x, w 및 f는 청구의 범위에 정의된 바와 같다.

단백질 키나제 A 및 B의 억제제, 헤테로아릴아미드

Description

헤테로아릴아미드 또는 헤테로아릴페닐 부분을 포함하는 치환된 피페리딘{SUBSTITUTED PIPERIDINES CONTAINING A HETEROARYLAMIDE OR HETEROARYLPHENYL MOIETY}

본 발명은 단백질 키나제 B(PKB) 및/또는 단백질 키나제 A(PKA)의 활성을 억제 또는 조절하는 푸린, 푸리논 및 데아자푸린 및 데아자푸리논 화합물 또는 이의 구조 이성체, PKB 및/또는 PKA에 의해 매개된 질병 상태 또는 증상의 치료 또는 예방에서의 그 화합물의 용도, 및 PKB 및/또는 PKA 억제 또는 조절 활성을 갖는 신규한 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 그 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 신규한 화학 중간체도 제공한다.

단백질 키나제는 세포내 폭넓은 다양한 신호 전달 과정의 조절에 참여하는 구조적으로 관련된 효소의 큰 부류를 구성한다(Hardie, G. and Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I and II, Academic Press, San Diego, CA). 그 키나제는 이것이 인산화하는 기질(예, 단백질-티로신, 단백질-세린/트레오닌, 지질 등)에 의해 여러 부류로 분류될 수 있다. 일반적으로 그러한 키나제 부류 각각에 해당하는 서열 모티브가 확인되었다(예를 들면, Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J., 9:576-596 (1995); Knighton, et al., Science, 253:407-414 (1991); Hiles, et al., Cell, 70:419-429 (1992); Kunz, et al., Cell, 73:585-596 (1993); Garcia-Bustos, et al., EMBO J., 13:2352-2361 (1994)).

단백질 키나제는 그 조절 기전을 특징으로 할 수 있다. 이러한 기전의 예로는 자가인산화(autophosphorylation), 다른 키나제에 의한 인산 전이작용(transphosphorylation), 단백질-단백질 상호작용, 단백질-지질 상호작용 및 단백질-폴리뉴클레오티드 상호작용이 포함된다. 개별 단백질 키나제는 1 이상의 기전에 의해 조절될 수 있다.

키나제는 포스페이트 기를 표적 단백질에 첨가함으로써, 증식, 분화, 아포토시스, 운동성, 전사, 번역 및 기타 신호전달 과정(이들에 국한되는 것은 아님)을 비롯한 많은 상이한 세포 과정을 조절한다. 이러한 인산화 이벤트는 표적 단백질의 생물학적 기능을 조정 또는 조절할 수 있는 분자 온/오프 스위치로서 작용한다. 표적 단백질의 인산화는 다양한 세포외 신호(호르몬, 신경전달물질, 성장 및 분화 인자 등), 세포 주기 이벤트, 환경적 및 영양적 스트레스 등에 반응하여 발생한다. 적절한 단백질 키나제는 예를 들면 대사 효소, 조절 단백질, 수용체, 세포골격 단백질, 이온 채널 또는 펌프, 또는 전사 인자를 (직접적으로 또는 간접적으로) 활성화 또는 불활성화시키는 신호전달 경로에서 작용한다. 단백질 인산화의 결손 조절로 인한 비조절된 신호전달은 예를 들면 염증, 암, 알러지/천식, 면역계의 질환 및 증상, 중추신경계의 질환 및 증상, 및 혈관형성을 비롯한 다수의 질환에 관련되어 있다.

아포토시스(apoptosis) 또는 세포예정사(programmed cell death)는 유기체가 더 이상 필요로 하지 않는 세포를 제거하는 중요한 생리적 과정이다. 이 과정은 세포 성분의 비-괴사성 조절된 붕괴, 제거 및 복원을 허용하는 초기 배아 성장 및 발달에서 중요하다. 또한, 아포토시스에 의한 세포의 제거는 성장중인 세포 모집단의 염색체 및 게놈 통합의 유지에 중요하다. DNA 손상 및 게놈 통합이 조심스럽게 모니터링되는 세포 성장 주기에서의 공지된 체크포인트가 몇몇 존재한다. 그러한 체크포인트에서 이상 검출에 대한 반응은 그러한 세포의 성장을 정지시키고, 복원 과정을 개시한다. 손상 또는 이상이 복원될 수 없는 경우, 아포토시스가 과실 및 오류의 전파를 방지하기 위해서 손상된 세포에 의해 개시된다. 암성 세포는 염색체 DNA에서의 다수의 돌연변이, 오류 또는 재배열을 항상 포함한다. 이는 다수의 종양이 아포토시스 과정의 개시에 관여하는 과정 중 1 이상에서의 결함을 갖기 때문에 부분적으로 발생하는 것으로 널리 알려져 있다. 정상의 조절 기전은 암성 세포를 치사시킬 수 없으며, 염색체 또는 DNA 코딩 오류는 계속하여 전파된다. 그 결과, 이러한 프로-아포토시스 신호를 복원하거나 또는 비조절된 생존 신호를 억제하는 것은 암 치료의 중요한 수단이 된다.

무엇보다도 특히 효소 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K), PDK1 및 PKB를 포함하는 신호 전달 경로는 많은 세포에서의 아포토시스 또는 생존 반응에 대한 증가된 저항을 매개하는 것으로 오랫동안 알려져 왔다. 이러한 경로는 아포토시스를 억제하는 많은 성장 인자에 의해 사용된 중요한 생존 경로라는 것을 나타내는 상당량의 데이타가 존재한다. PI3K 부류의 효소는 일련의 성장 및 생존 인자, 예를 들면 EGF, PDGF에 의해 그리고 폴리포스파티딜이노시톨의 생성을 통해 활성화되며, 키나제 PDK1 및 akt로서도 공지된 단백질 키나제 B(PKB)의 활성을 비롯한 하류 신호전달 이벤트의 활성화를 개시한다. 또한, 이는 숙주 조직, 예를 들면 신생물뿐 아니라, 혈관 내피 세포에도 해당된다. PKB는 N-말단 PH 도메인 및 C-말단 조절 도메인과 함께 키나제 도메인을 포함하는 단백질 ser/thr 키나제이다. 효소 PKB_알파(akt1) 그 자체는 PDK1에 의해 Thr 308 상에서 그리고 라파마이신의 표적(TOR) 키나제 및 이의 관련 단백질 릭터(rictor)로 구성되는 것으로 현재 알려진 'PDK2'에 의해 Ser 473 상에서 인산화된다. 완전 활성화는 두 부위에서 인산화를 필요로 하는 반면, PIP3과 PH 도메인 사이의 결합은 기질에 최적의 접근을 제공하는 지질 막의 세포질 면에 효소를 고정하는 것을 필요로 한다.

미토겐-활성화된 단백질(MAP), 키나제-활성화된 단백질 키나제-2(MK2), 인테그린-결합된 키나제(ILK), p38 MAP 키나제, 단백질 키나제 C알파(PKC알파), PKC베타, NIMA-관련 키나제-6(NEK6), 라파마이신의 포유동물 표적(mTOR), 이중 가닥 DNA-의존성 단백질 키나제(DNK-PK) 및 혈관확장성 운동실조증 돌연변이(ATM: ataxia telangiectasia mutated) 유전자 산물을 비롯한 10 이상의 키나제가 Ser 473 키나제로서 작용하는 것으로 제안되어 왔다. 입수 가능한 데이타에 의하면, 복수의 시스템이 PKB의 활성화를 조절하기 위하여 세포에 사용될 수 있다는 점을 보여준다. PKB의 완전 활성화는 두 부위에서의 인산화를 필요로 하는 반면, PIP3과 PH 도메인 사이의 결합은 기질로의 최적의 접근을 제공하는 지질 막의 세포질 면에 효소를 고정하는 것을 필요로 한다.

최근, PI3K 촉매 서브유닛, PIK3CA의 체세포 돌연변이는 직장결장암, 위암, 유방암, 난소암 및 고등급 뇌 종양 중에서 일반적인(25-40%) 것으로 보고되어 있다. PIK3CA 돌연변이는 방광 발암에서 조기 발생할 수 있는 일반적인 이벤트이다. 침습성 유방 암종에서는, PIK3CA 변형이 주로 소엽 및 도관 종양에서 주로 발견된다. PI3K 경로는 자궁내막 암종에서 광범위하게 활성화되며, PIK3CA/PTEN 변형의 조합은 이들 종양의 발생에서 중요한 역할을 할 수 있다. PI3 키나제의 돌연변이 및 PTEN의 손실에 의해 활성화된 종양은 PKB의 활성화를 지속시키며, 그 결과 PKA/PKB 억제제에 의한 억제에 대해 불균일하게 민감하게 된다.

활성화된 PKB는 전체 생존 반응에 기여하는 일련의 기질을 인산화한다. PKB 의존성 생존 반응을 매개하는데 참여하는 인자 전부를 이해하는 것은 명확하지 않긴 하지만, 일부 중요한 작용은 프로-아포토시스 인자 BAD 및 카스파제 9의 인산화 및 불활성화, 포크헤드(Forkhead) 전사 인자, 예를 들면 핵으로부터의 배제를 초래하는 FKHR의 인산화, 및 다단계의 상류 키나제의 인산화에 의한 NfkappaB 경로의 활성화인 것으로 밝혀졌다.

PKB 경로의 안티-아포토시스 및 프로-생존 작용 이외에, 그 효소는 또한 세포 증식을 촉진하는데 있어서 중요한 역할을 한다. 다시, 이러한 작용은 몇몇 작용을 통하여 쉽게 매개되며, 이의 일부는 p21^Cipl/WAF1의 사이클린 의존성 키나제 억제제의 인산화 및 불활성화, 및 세포 크기, 성장 및 단백질 번역의 여러 측면을 조절하는 키나제인 mTOR의 인산화 및 활성화인 것으로 생각된다.

폴리포스파티딜-이노시톨을 탈인산화 및 불활성화시키는 인산분해효소 PTEN은 PI3K/PKB 생존 경로를 정상적으로 조절하는 작용을 하는 핵심 종양 억제제 단백질이다. 종양형성에서의 PI3K/PKB 경로의 중요성은 PTEN이 인간 종양에서의 돌연변이의 가장 일반적인 표적중 하나라는 고찰로부터 판단할 수 있으며, 이러한 인산분해효소에서의 돌연변이는 흑색종(Guldberg et al., 1997, Cancer Research 57, 3660-3663) 및 진행된 전립선암(Cairns et al., 1997 Cancer Research 57, 4997)의 약 50% 이상에서 발견된다. 이러한 고찰 등은 광범위한 종양 유형이 성장 및 생존에 대한 증가된 PKB 활성에 의존하며, PKB의 적절한 억제제에 대하여 치료적으로 반응한다는 것을 보여준다.

알파, 베타 및 감마로 불리우는 PKB의 3 가지 밀접하게 관련된 이소형(AKT1 2 및 3)이 존재하며, 이들은 유전적 연구에 의하면 뚜렷하지만 중복되는 기능을 갖는다는 점을 보여준다. 증거에 의하면, 이들은 암에서 모두 독립적으로 역할을 한다는 것을 보여준다. 예를 들면 PKB 베타는 난소암 및 췌장암의 10-40%에서 과발현 또는 활성화되는 것으로 밝혀졌으며(Bellacosa et al., 1995, Int. J. Cancer 64, 280-285; Cheng et al., 1996, PNAS 93, 3636-3641; Yuan et al., 2000, Oncogene 19, 2324-2330), PKB 알파는 인간 위암, 전립선암 및 유방암에서 증폭되며(Staal 1987, PNAS 84, 5034-5037; Sun et al., 2001, Am. J. Pathol. 159, 431-437), 증가된 PKB 감마 활성은 스테로이드 독립적 유방 및 전립선 세포주에서 관찰되었다(Nakatani et al., 1999, J. Biol. Chem. 274, 21528-21532).

또한, PKB 경로는 정상 조직의 성장 및 생존에 작용하며, 세포 및 조직 작용 을 조절하기 위하여 정상의 생리 중에 조절될 수 있다. 그래서, 정상 세포 및 조직의 바람직하지 못한 증식 및 생존과 관련된 질환은 PKB 억제제를 사용한 치료로부터 치료적 이점을 지닐 수 있다. 이러한 질환의 예로는 연장되거나 또는 상향조절된 면역 반응을 초래하는 세포 모집단의 연장된 확대 및 생존과 관련된 면역 세포의 질환이다. 예를 들면 동족(cognate) 항원 또는 성장 인자, 예컨대 인터페론 감마에 대한 T 및 B 림프구 반응은 PI3K/PKB 경로를 활성화시키고, 면역 반응 중에 항원 특이성 림프구 클론의 생존을 유지하는 것에 관여한다. 림프구 및 기타 면역 세포가 부적절한 자가 항원 또는 이종 항원에 반응하거나, 또는 다른 비정상이 연장된 활성화를 초래하는 조건하에서, PKB 경로는 면역 반응이 활성화된 세포 모집단의 아포토시스를 통하여 종료되는 정상의 기전을 방해하는 중요한 생존 신호에 기여한다. 자가면역 증상, 예컨대 다발성 경화증 및 관절염에서 자가 항원에 반응하는 림프구 모집단의 확대를 입증하는 증거가 상당량 존재한다. 이종 항원에 부적절하게 반응하는 림프구 모집단의 확대는 또다른 일련의 증상, 예컨대 알러지 반응 및 천식의 특징이 된다. 요컨대, PKB의 억제는 면역 질환에 대한 이로운 치료를 제공할 수 있다.

PKB가 역할을 할 수 있는 정상 세포의 부적절한 확대, 성장, 증식, 과다형성 및 생존의 다른 예로는 죽상경화증, 심근증 및 사구체신염 등이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.

세포 성장 및 생존에서의 역할 이외에, PKB 경로는 인슐린에 의한 글루코스 대사의 조절에 작용한다. PKB의 알파 및 베타 이소형이 결핍된 마우스로부터 입수 가능한 증거에 의하면, 이러한 작용은 베타 이소형에 의해 주로 매개된다는 것을 보여준다. 그 결과, PKB 활성의 조절제는 또한 글루코스 대사 및 에너지 저장의 기능이상, 예컨대 당뇨병, 대사 질환 및 비만이 존재하는 질환에서의 용도를 발견할 수 있다.

고리형 AMP-의존성 단백질 키나제(PKA)는 광범위한 기질을 인산화하는 세린/트레오닌 단백질 키나제이며, 세포 성장, 세포 분화, 이온-채널 전도도, 유전자 전사 및 신경전달물질의 시냅스 방출을 비롯한 다수의 세포 과정의 조절에 관련되어 있다. PKA 완전효소는 불활성 형태에서 2 개의 조절 서브유닛 및 2 개의 촉매 서브유닛을 포함하는 사량체이다.

PKA는 G-단백질 매개된 신호 전달 이벤트와 이것이 조절하는 세포 과정 사이의 연결로서 작용한다. 경막 수용체에 대한 글루카곤과 같은 호르몬 리간드의 결합은 수용체-결합된 G-단백질(GTP-결합 및 가수분해 단백질)을 활성화시킨다. 활성화시, G 단백질의 알파 서브유닛은 분해되고, 아데닐레이트 시클라제에 결합하여 그 시클라제를 활성화시키고, 이어서 ATP를 고리형-AMP(cAMP)로 전환시킨다. 이어서 그와 같이 생성된 cAMP는 PKA의 조절 서브유닛에 결합되어 결합된 촉매 서브유닛의 분해를 유도한다. 조절 서브유닛과 결합될 때 불활성인 PKA의 촉매 서브유닛은 분해시 활성을 띠며, 다른 조절 단백질의 인산화에 참여한다.

예를 들면 PKA의 촉매 서브유닛은 글루코스를 방출하는 글리코겐을 분해하는데 참여하는 효소인 포스포릴라제의 인산화에 관여하는 키나제 포스포릴라제 키나제를 인산화한다. 또한, PKA는 글리코겐 합성효소를 인산화 및 탈활성화시킴으로써 글루코스 농도의 조절에 관여한다. 따라서, PKA 활성의 조절제(조절제가 PKA 활성을 증가 또는 감소시킬 수 있음)는 글루코스 대사 및 에너지 저장의 기능이상이 존재하는 질병, 예컨대 당뇨병, 대사 질환 및 비만의 치료 또는 관리에 유용할 수 있다.

또한, PKA는 T 세포 활성화의 급성 억제제로서 정립되어 있다. 문헌[Anndahl et al.]에서는 HIV-감염된 환자로부터 유래된 T 세포가 cAMP의 레벨을 증가시키며, 정상의 T 세포보다 cAMP 유사체에 의한 억제에 더 민감하다는 점에 기초하여 HIV-유도된 T 세포 기능이상에서 PKA 유형 I의 가능한 역할을 연구 조사하였다. 이 연구로부터, 그 연구자들은 PKA 유형 I의 증가된 활성화가 HIV 감염에서의 진행성 T 세포 기능이상에 기여할 수 있으며, 그리하여 PKA 유형 I가 면역조절 치료에 대한 잠재적 표적이 될 수 있다는 결론을 내렸다. 문헌[Aandahl, E. M., Aukrust, P., Skalhegg, B. S., Muller, F., Froland, S. S., Hansson, V., Tasken, K. Protein Kinase A Type I antagonist restores immune responses of T cells from HIV-infected patients. FASEB J. 12, 855-862 (1998)].

또한, PKA의 조절 서브유닛에서의 돌연변이는 내분비 조직에서의 과활성화를 초래할 수 있는 것으로 인식되어 왔다.

세포 조절에서의 메신저로서 PKA의 다양성 및 중요성으로 인하여, cAMP의 비정상 반응은 이로부터 유래하는 각종 인간 질환, 예컨대 불규칙 세포 성장 및 증식을 초래할 수 있다. 문헌[Stratakis, C.A.; Cho-Chung, Y. S.; Protein Kinase A and human diseases. Trends Endrocri. Metab. 2002, 13, 50-52]. PKA의 과발현은 난소암, 유방암 및 결장암 환자를 비롯한 각종 인간 암 세포에서 발견된다. 그러므로, PKA의 억제는 암의 치료에 대한 접근법이 된다. 문헌[Li, Q.; Zhu, G-D.; Current Topics in Medicinal Chemistry, 2002, 2, 939-971].

인간 질환에서의 PKA 역할에 대한 개관에 대해서는, 예를 들면 문헌[Protein Kinase A and Human Disease, Edited by Constantine A. Stratakis, Annals of the New York Academy of Sciences, Volume 968, 2002, ISBN 1-57331-412-9]을 참조할 수 있다.

여러 부류의 화합물이 PKA 및 PKB 억제 활성을 갖는 것으로 개시되어 있다.

WO 99/65909(Pfizer)에는 단백질 티로신 키나제 활성을 가지며 그리고 면역억제제로서의 잠재적인 용도를 갖는 피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물의 부류가 개시되어 있다.

WO 2004/074287(AstraZeneca)에는 자가면역 질환, 예컨대 관절염을 치료하는데 사용하기 위한 피페라지닐-피리딜 아미드가 개시되어 있다. 화합물 내의 피페라진 기는 푸린 기에 결합될 수 있다.

WO 02/18348(F. Hoffman La Roche)에는 알파-1 아드레날린 길항제로서 아미노-퀴나졸린 유도체의 부류가 개시되어 있다. 아미노-퀴나졸린 화합물의 제조 방법은 gem 치환체 중 하나가 아미노메틸 기인 gem-이중치환된 고리형 아민, 예컨대 피페리딘의 사용을 포함한다.

WO 03/088908(Bristol Myers Squibb)에는 칼륨 채널 억제제로서의 N-헤테로아릴-4,4-이중치환된 피페리딘이 개시되어 있다.

WO 01/07050(Schering)에는 감기 치료에 사용하기 위한 노시셉틴 수용체 ORL-1 작용제로서 치환된 피페리딘이 개시되어 있다.

미국 특허 출원 제2003/0139427호(OSI)에는 아데노신 수용체 결합 활성을 갖는 피롤리딘- 및 피페리딘-치환된 푸린 및 푸린 유사체가 개시되어 있다.

WO 2004/043380(Harvard Colledge et al.)에는 이중치환된 피페리딘 금속 이온 킬레이트 리간드를 포함하는 테크네튬 및 레늄 표지된 조영제가 개시되어 있다.

WO 97/38665(Merck)에는 파르네실 트랜스퍼라제 억제 활성을 갖는 gem-이중치환된 피페리딘 유도체가 개시되어 있다.

EP 1568699(Eisai)에는 DPPIV-억제 활성을 갖는 1,3-디히드로이미다졸 융합환 화합물이 개시되어 있다. 이러한 화합물은 암의 치료를 비롯한 다양한 잠재적 용도를 갖는 것으로 기재되어 있다.

미국 특허 출원 제2003/0073708호(Castelhano et al.) 및 미국 특허 출원 제2003/045536호(Castelhano et al.), WO 02/057267(OSI Pharmaceuticals) 및 WO 99/62518(Cadus Pharmaceutical Corporation) 각각은 4-아미노 기가 고리형 아민, 예컨대 아제티딘, 피롤리딘 및 피페리딘의 일부를 형성할 수 있는 4-아미노데아자푸린의 부류가 개시되어 있다. 이 화합물은 아데노신 수용체 길항제 활성을 갖는 것으로 기재되어 있다.

미국 특허 제6,162,804호(Merck)에는 티로신 키나제 억제제 활성을 갖는 벤즈이미다졸 및 아자-벤즈이미다졸 화합물의 부류가 개시되어 있다.

WO 2005/061463(Astex)에는 PKB 및 PKA 억제 활성을 갖는 피라졸 화합물이 개시되어 있다.

발명의 개요

본 발명은 단백질 키나제 B(PKB) 및/또는 단백질 키나제 A(PKA) 억제 또는 조절 활성을 갖는 화합물을 제공하며, 이는 PKB 및/또는 PKA에 의해 매개된 질병 상태 또는 증상을 예방 또는 치료하는데 유용할 것으로 고려된다.

따라서, 한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 호변이성체 또는 N-옥시드를 제공한다:

상기 화학식에서,

(1) GP는 하기 기 GP1이고;

상기 화학식에서,

f는 0 또는 1이고;

x는 0, 1, 2 또는 3이며;

HET는 4 개 이하의 이종원자 고리 구성원을 포함하며 그리고 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, 아미노, 모노- 또는 디-C_1-5 히드로카르빌아미노 및 기 R^a-R^b로부터 선택된 1 이상의 치환체 R¹¹로 임의로 치환된 단환식 또는 이환식 복소환 기이고, 여기서 R^a는 결합, O, CO, X¹C(X²), C(X²)X¹, X¹C(X²)X¹, S, SO, SO₂, NR^c, SO₂NR^c 또는 NR^cSO₂이고, R^b는 히드록시, 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복시, 아미노 및 모노- 또는 디-C_1-4 히드로카르빌아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C_1-5 히드로카르빌 및 수소로부터 선택되며, C_1-5 히드로카르빌 기의 1 이상의 탄소 원자는 O, S, SO, SO₂, NR^c, X¹C(X²), C(X²)X¹ 또는 X¹C(X²)X¹으로 임의로 치환될 수 있으며, R^c는 수소 및 C_1-5 히드로카르빌로부터 선택되며, X¹은 O, S 또는 NR^c이고, X²는 =0, =S 또는 =NR^c이며;

T는 CH 또는 N이고;

J¹-J²는 N=CH, (R^q)C=N, HN-C(O), H₂C-C(O), N=N 및 (R^q)C=CH로부터 선택된 기를 나타내며, 여기서 R^q는 수소, 메틸, 염소 및 브롬으로부터 선택되며;

Q^2a는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 포함하는 포화 비환식 탄화수소 링커 기 또는 결합이고;

G^a는 C(O)NR²R³, CN, NR²R³ 또는 OH이고, 여기서 R² 및 R³은 수소, C_1-5 알킬 및 C_1-5 알카노일로부터 독립적으로 선택되며, 알킬 및 알카노일 기는 불소, 히드록시, 시아노, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 및 메톡시로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 또는 NR²R³은 NR²R³의 질소 원자 이외에, O, N 및 S로부터 선택된 추가의 이종원자를 임의로 포함하는 포화 4 내지 7원 복소환 고리를 형성하며, 복소환 고리는 1 이상의 C_1-4 알킬 기로 임의로 치환되며;

R⁴는 수소, 할로겐, C_1-5 포화 히드로카르빌, 시아노, CONH₂, CF₃ 및 NH₂로부터 선택되며;

R⁷은 수소, 불소, 염소, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 시아노로부터 선택되며; 또는

(2) GP는 하기 기 GP2이며;

상기 화학식에서,

고리 V는 O, N 및 S로부터 선택된 4 개 이하의 이종원자 고리 구성원을 포함하는 5 내지 10 개의 고리 구성원의 단환식 또는 이환식 헤테로아릴 기이고;

r은 0, 1, 2, 3 또는 4이고(예를 들면 r은 0, 1 또는 2임);

w는 0 또는 1이고;

T는 CH 또는 N이고;

G^a는 C(O)NR²R³, CN, NR²R³ 또는 OH이고, 여기서 R² 및 R³은 수소, C_1-5 알킬 및 C_1-5 알카노일로부터 독립적으로 선택되며, 알킬 및 알카노일 기는 불소, 히드록시, 시아노, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 및 메톡시로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환되며;

R¹⁰은 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, 아미노, 모노- 또는 디-C_1-4 히드로카르빌아미노, 3 내지 12 개의 고리 구성원을 갖는 탄소환 및 복소환 기 및 기 R^a-R^b로부터 선택되며, 여기서 R^a는 결합, O, CO, X¹C(X²), C(X²)X¹, X¹C(X²)X¹, S, SO, SO₂, NR^c, SO₂NR^c 또는 NR^cSO₂이고, R^b는 수소, 3 내지 12 개의 고리 구성원을 갖는 탄소환 및 복소환 기 및 C_1-8 히드로카르빌 기로부터 선택되고, C_1-8 히드로카르빌 기는 히드록시, 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복시, 아미노, 모노- 또는 디-C_1-4 히드로카르빌아미노, 3 내지 12 개의 고리 구성원을 갖는 탄소환 및 복소환 기로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환되며, C_1-8 히드로카르빌 기의 1 이상의 탄소 원자는 O, S, SO, SO₂, NR^c, X¹C(X²), C(X²)X¹ 또는 X¹C(X²)X¹으로 임의로 치환될 수 있으며, R^c는 수소 및 C_1-4 히드로카르빌로부터 선택되며, X¹은 O, S 또는 NR^c이고, X²는 =0, =S 또는 =NR^c이다.

또한, 본 발명은 다음의 것들을 제공한다:

·단백질 키나제 B에 의해 매개된 질병 상태 또는 증상의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 임의의 하위군.

·단백질 키나제 B에 의해 매개된 질병 상태 또는 증상의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 임의의 하위군의 용도.

· 단백질 키나제 B에 의해 매개된 질병 상태 또는 증상의 예방 또는 치료 방법으로서, 그러한 예방 또는 치료를 필요로 하는 개체에게 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 임의의 하위군을 투여하는 단계를 포함하는 예방 또는 치료 방법.

·포유동물에서의 비정상적 세포 성장 또는 비정상적으로 정지된 세포사를 포함하거나 또는 이로부터 야기되는 질병 또는 증상을 치료하는데 사용하기 위한 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 임의의 하위군.

·포유동물에서의 비정상적 세포 성장 또는 비정상적으로 정지된 세포사를 포함하거나 또는 이로부터 야기되는 질병 또는 증상을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 임의의 하위군의 용도.

·포유동물에서의 비정상적 세포 성장을 포함하거나 또는 이로부터 야기되는 질병 또는 증상의 치료 방법으로서, 그 포유동물에게 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 임의의 하위군을 비정상적 세포 성장 또는 비정상적으로 정지된 세포사를 억제하는 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.

·포유동물에서의 비정상적 세포 성장 또는 비정상적으로 정지된 세포사를 포함하거나 또는 이로부터 야기되는 질병 또는 증상의 발생의 완화 또는 경감 방법으로서, 그 포유동물에게 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 임의의 하위군을 비정상적 세포 성장을 억제하는 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 완화 또는 경감 방법.

·포유동물에서의 비정상적 세포 성장 또는 비정상적으로 정지된 세포사를 포함하거나 또는 이로부터 야기되는 질병 또는 증상의 치료 방법으로서, 그 포유동물에게 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 임의의 하위군을 단백질 키나제 B 활성을 억제하는 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.

·단백질 키나제 B를 억제하는데 사용하기 위한 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 임의의 하위군.

·단백질 키나제 B의 억제 방법으로서, 키나제를 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 II의 키나제-억제 화합물 또는 이의 임의의 하위군과 접촉시키는 단계를 포함하는 억제 방법.

·단백질 키나제 B 및/또는 단백질 키나제 A의 활성을 억제함으로써 세포 과정(예를 들면 세포 분열)을 조절하는데 사용하기 위한 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 임의의 하위군.

·단백질 키나제 B 및/또는 단백질 키나제 A의 활성을 억제함으로써 세포 과정(예를 들면 세포 분열)을 조절하기 위한 약제의 제조를 위한 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 임의의 하위군의 용도.

·본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 임의의 하위군을 사용하여 단백질 키나제 B 및/또는 단백질 키나제 A의 활성을 억제함으로써 세포 과정(예를 들면 세포 분열)을 조절하는 방법.

·단백질 키나제 A에 의해 매개된 질병 상태 또는 증상의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 임의의 하위군 또는 실시태양.

·단백질 키나제 A에 의해 매개된 질병 상태 또는 증상의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 임의의 하위군 또는 실시태양의 용도.

·단백질 키나제 A에 의해 매개된 질병 상태 또는 증상의 예방 또는 치료 방법으로서, 그러한 예방 또는 치료를 필요로 하는 개체에게 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 임의의 하위군 또는 실시태양을 투여하는 단계를 포함하는 예방 또는 치료 방법.

·포유동물에서의 비정상적 세포 성장 또는 비정상적으로 정지된 세포사를 포함하거나 또는 이로부터 야기되는 질병 또는 증상의 치료 방법으로서, 그 포유동물에게 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 임의의 하위군 또는 실시태양을 단백질 키나제 A 활성을 억제하는 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.

·단백질 키나제 A를 억제하기 위한 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 임의의 하위군 또는 실시태양.

·단백질 키나제 A의 억제 방법으로서, 키나제를 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 II의 키나제-억제 화합물 또는 이의 임의의 하위군 또는 실시태양과 접촉시키는 단계를 포함하는 억제 방법.

·본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 임의의 하위군 또는 실시태양을 사용하여 단백질 키나제 A의 활성을 억제함으로써 세포 과정(예를 들면 세포 분열)을 조절하는 방법.

·비정상적 세포 성장 또는 비정상적으로 정지된 세포사로부터 야기되는 질병 상태 또는 증상의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 임의의 하위군의 용도.

·본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 II의 신규한 화합물 또는 이의 임의의 하위군 및 약학적 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.

·의약에 사용하기 위한 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 임의의 하위군.

·본 명세서에서 개시된 질병 상태 또는 증상 중 임의의 하나의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 임의의 하위군의 용도.

·본 명세서에 개시된 질병 상태 또는 증상 중 임의의 하나의 치료 또는 예방 방법으로서, 환자(예, 치료를 필요로 하는 환자)에게 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물(예, 치료적 유효량) 또는 이의 임의의 하위군을 투여하는 단계를 포함하는 치료 또는 예방 방법.

· 본 명세서에 개시된 질병 상태 또는 증상의 발생의 완화 또는 경감 방법으로서, 환자(예, 치료를 필요로 하는 환자)에게 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물(예, 치료적 유효량) 또는 이의 임의의 하위군을 투여하는 단계를 포함하는 완화 또는 경감 방법.

·단백질 키나제 B에 의해 매개된 질병 상태 또는 증상의 진단 및 치료 방법으로서, (i) 환자를 스크리닝하여 환자가 앓고 있거나 또는 앓을 수 있는 질병 또는 증상이 단백질 키나제 B에 대한 활성을 갖는 화합물로 치료하기 쉬운 것인지의 여부를 결정하는 단계, 및 (ii) 환자가 그와 같이 치료하기 쉬운 질병 또는 증상을 지닌 것으로 지시되는 경우, 환자에게 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 임의의 하위군을 투여하는 단계를 포함하는 진단 및 치료 방법.

·단백질 키나제 B에 대한 활성을 갖는 화합물로 치료하기 쉬운 질병 또는 증상을 앓고 있거나 또는 앓을 위험이 있는 것으로 스크리닝되어 결정된 환자에게서 질병 상태 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 임의의 하위군의 용도.

·단백질 키나제 B에 대한 활성을 갖는 화합물로 치료하기 쉬운 질병 또는 증상을 앓고 있거나 또는 앓을 위험이 있는 것으로 스크리닝되어 결정된 환자에게서 질병 상태 또는 증상의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 임의의 하위군.

·단백질 키나제 A에 의해 매개된 질병 상태 또는 증상의 진단 및 치료 방법으로서, (i) 환자를 스크리닝하여 환자가 앓고 있거나 또는 앓을 수 있는 질병 또는 증상이 단백질 키나제 A에 대한 활성을 갖는 화합물로 치료하기 쉬운 것인지의 여부를 결정하는 단계, 및 (ii) 환자가 그와 같이 치료하기 쉬운 질병 또는 증상을 지닌 것으로 지시되는 경우, 환자에게 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 임의의 하위군 또는 실시태양을 투여하는 단계를 포함하는 진단 및 치료 방법.

·단백질 키나제 A에 대한 활성을 갖는 화합물로 치료하기 쉬운 질병 또는 증상을 앓고 있거나 또는 앓을 위험이 있는 것으로 스크리닝되어 결정된 환자에게서 질병 상태 또는 증상의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 임의의 하위군 또는 실시태양.

·단백질 키나제 A에 대한 활성을 갖는 화합물로 치료하기 쉬운 질병 또는 증상을 앓고 있거나 또는 앓을 위험이 있는 것으로 스크리닝되어 결정된 환자에서 질병 상태 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 임의의 하위군 또는 실시태양의 용도.

·단백질 키나제 B 및/또는 단백질 키나제 A의 조절제(예, 억제제)로서 사용하기 위한 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 임의의 하위군 또는 실시태양.

·단백질 키나제 B 및/또는 단백질 키나제 A를 조절(예, 억제)하기 위한 약제의 제조를 위한 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 임의의 하위군 또는 실시태양의 용도.

· 단백질 키나제 B 및/또는 단백질 키나제 A의 조절(예, 억제) 방법으로서, 단백질 키나제 B 및/또는 단백질 키나제 A(예, 세포 환경내에서-예를 들면 생체내에서)를 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 임의의 하위군 또는 실시태양과 접촉시키는 단계를 포함하는 조절 방법.

일반적인 바람직한 예 및 정의

본 명세서에서 화학식 I에 대한 임의의 언급은, 문맥이 달리 필요로 하지 않는 한, 화학식 I 또는 화학식 II에 속하는 화합물의 임의의 하위군 또는 이의 임의의 실시태양 또는 예를 언급하는 것으로도 간주한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "조절"은, 키나제의 활성에 적용될 때, 단백질 키나제의 생물학적 활성의 레벨의 변화를 정의하도록 의도된 것이다. 따라서, 조절은 관련 단백질 키나제 활성에서의 증가 또는 감소를 실시하는 생리적 변화를 포함한다. 후자의 경우, 조절은 "억제"로서 설명될 수 있다. 조절은 직접적으로 또는 간접적으로 발생할 수 있으며, 예를 들면 유전자 발현(예를 들면 전사, 번역 및/또는 번역후 변형을 포함함)의 레벨에서, 키나제 활성의 레벨에 직접적으로 또는 간접적으로 작용하는 조절 요소를 코딩하는 유전자의 발현 레벨에서를 비롯한 임의의 생리적 레벨에서 그리고 임의의 기전에 의해 매개될 수 있다. 따라서, 조절은 돌연변이(들)에 의한 ((탈)활성화 비롯한) 단백질 키나제(들)의 과-(또는 저-)활성 및 (탈)활성화뿐 아니라, 전사 효과에 의한 증가되거나 또는 감소된 발현 및/또는 유전자 증폭(즉, 다중 유전자 카피)를 비롯하여 키나제의 상승/ 억제된 발현 또는 과- 또는 저-발현을 의미할 수 있다. 따라서, 용어 "조절된", "조절하는" 및 및 "조절하다"가 그에 따라 해석되어야 한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "매개된"은, 예를 들면 본 명세서에 기재된 바와 같은 키나제와 관련하여 사용될 때(그리고 예를 들면 다양한 생리적 과정, 질환, 상태, 증상, 요법, 치료 또는 중재에 적용될 때), 그 용어가 적용되는 각종 과정, 질환, 상태, 증상, 치료 또는 중재(intervention)가, 키나제가 생물학적 역할을 하는 것이 되도록 제한적으로 작용하도록 의도된 것이다. 그 용어가 질병, 상태 또는 증상에 적용되는 경우, 키나제에 의해 발휘된 생물학적 역할은 직접적이거나 또는 간접적일 수 있으며, 질환, 상태 또는 증상 징후의 소견(또는 이의 병인 또는 진행)에 대한 필수적이거나 및/또는 충분할 수 있다. 그래서, 키나제 활성(및 특히 키나제 활성의 비정상적 레벨, 예를 들면, 키나제 과발현)은 반드시 질환, 상태 또는 증상의 근접한 원인일 필요는 없으며, 그보다는 키나제 매개된 질환, 상태 또는 증상은 해당 키나제가 부분적으로만 관련되어 있는 다인성 병인 및 복합 진행을 갖는 것을 포함하는 것으로 고려된다. 그 용어가 치료, 예방 또는 중재에 적용되는 경우, 키나제에 의해 발휘된 역할은 직접적이거나 또는 간접적일 수 있으며, 치료, 예방 또는 중재 결과에 필수적이거나 및/또는 충분할 수 있다. 그래서, 키나제에 의해 매개된 질병 상태 또는 증상은 임의의 특정한 암 약물 또는 치료에 대한 내성의 진행을 포함한다.

본 명세서에서, "이환식 기"에 대한 언급은 문맥이 달리 필요로 하지 않는 한,

의 기를 언급하는 것으로 간주된다.

상기 및 이후 사용된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 정의에서, 용어 "히드로카르빌"은 달리 언급되어 있는 경우를 제외하고는 모든 탄소 주쇄를 가지며 그리고 탄소 및 수소 원자를 포함하는 지방족 및 지방족고리를 포함하는 관용명이다.

특정의 경우에서, 본 명세서에 정의된 바와 같이 탄소 주쇄를 구성하는 탄소 원자 중 1 이상은 특정 원자 또는 원자의 기로 치환될 수 있다. 히드로카르빌 기의 예로는 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬알킬 및 시클로알케닐알킬이 포함된다. 하기에 설명한 예 및 바람직한 예는 문맥이 달리 필요로 하지 않는 한 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이의 하위군에 대한 치환체의 다양한 정의에서 언급된 히드로카르빌 치환체 기 또는 히드로카르빌-함유 치환체 기 각각에 적용된다.

일반적으로, 예를 들면, 히드로카르빌 기는 문맥이 달리 필요로 하지 않는 한 5 개 이하의 탄소 원자를 가질 수 있다. 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 히드로카르빌 기의 하위군에서, 특정한 예로는 C_1-4 히드로카르빌 기(예, C_1-3 히드로카르빌 기 또는 C_1-2 히드로카르빌 기)가 있으며, 특정한 예로는 C₁, C₂, C₃, C₄ 또는 C₅ 히드로카르빌 기로부터 선택된 임의의 개별 예 또는 이들 예의 조합이 있다.

용어 "포화 히드로카르빌"은 단독으로 사용하든 또는 접미어, 예컨대 "옥시"와 함께 사용하든(예, "히드로카르빌옥시"에서와 같이), 다중 결합, 예컨대 C=C 및 C≡C을 함유하지 않은 비-방향족 탄화수소 기를 언급한 것이다.

특정한 히드로카르빌 기로는 본 명세서에 정의된 바와 같은 포화 히드로카르빌 기, 예컨대 알킬 및 시클로알킬 기가 있다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 알킬 기 모두를 포함한다. 알킬 기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸부틸 및 3-메틸부틸 및 이들의 이성체가 포함된다. 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기의 하위 세트에서, 특정한 예로는 C_1-4 알킬 기(예, C_1-3 알킬 기 또는 C_1-2 알킬 기)가 있다.

시클로알킬 기의 예로는 시클로프로판, 시클로부탄 및 시클로펜탄으로부터 유도된 것이다.

알케닐 기의 예로는 에테닐(비닐), 1-프로페닐, 2-프로페닐(알릴), 이소프로페닐, 부테닐, 부타-1,4-디에닐 및 펜테닐이 포함되지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 알케닐 기의 하위 세트에서, 알케닐 기는 2 내지 5 개의 탄소 원자를 가지며, 특정한 예로는 C_2-4 알케닐 기가 있다.

시클로알케닐 기의 예로는 시클로프로페닐, 시클로부테닐 및 시클로펜테닐이 포함된다.

알키닐 기의 예로는 에티닐 및 2-프로피닐(프로파르길) 기가 포함되지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 2 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알키닐 기의 하위 세트에서, 특정한 예로는 C_2-4 알키닐 기가 있다.

시클로알킬알킬 기의 예로는 시클로부틸메틸 및 시클로프로필메틸 기가 포함된다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 C_1-8 히드로카르빌은 탄소 및 수소 원자로 이루어지며 1 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 기를 지칭한다. 이 용어는 C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_3-8 시클로알킬, C_3-8 시클로알케닐, 페닐, 벤질 및 페닐에틸 기를 포함하며, 상기 기 각각의 예 및 바람직한 예는 상기에서 정의한 바와 같다. 이러한 정의내에서, 특정한 C_1-8 히드로카르빌 기는 1 내지 6 개의 탄소 원자(예, 5 개 이하 또는 4 개 이하 또는 3 개 이하의 탄소 원자)를 갖는 알킬 기, 3 내지 7 개(더욱 바람직하게는 3 내지 6 개)의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기, 페닐, 벤질 및 페닐에틸(예, 1-페닐에틸 또는 2-페닐에틸) 기이며, C_1-8 히드로카르빌 기의 하나의 하위 세트는 C_1-6 알킬 및 C_3-6 시클로알킬 기, 특히 C_1-4 알킬 및 C_3-6 시클로알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 시클로프로필 및 시클로부틸로 이루어진다.

용어 C_1-5 히드로카르빌은 C_1-8 히드로카르빌 기의 하위 세트를 정의하며, 탄소 및 수소 원자로 이루어지고 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 기를 지칭한다. 이 용어는 C_1-5 알킬, C_2-5 알케닐, C_2-5 알키닐, C_3-5 시클로알킬 및 C_3-5 시클로알케닐 기를 포함하며, 상기 기 각각의 예 및 바람직한 예는 상기에서 정의한 바와 같다. 이러한 정의내에서, 특정한 C_1-5 히드로카르빌 기는 C_1-5 알킬 및 C_3-5 시클로알킬 기이다. C_1-5 알킬 및 C_3-5 시클로알킬 기의 특정한 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 시클로프로필 및 시클로부틸이 있다.

용어 C_1-4 히드로카르빌은 C_1-5 히드로카르빌 기의 하위 세트를 정의하며, 탄소 및 수소 원자로 이루어지고 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 기를 지칭한다. 이 용어는 C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4 알키닐, C_3-4 시클로알킬 및 C_3-4 시클로알케닐 기를 포함하며, 상기 기 각각의 예 및 바람직한 예는 상기에서 정의한 바와 같다. 이러한 정의내에서, 특정한 C_1-4 히드로카르빌 기는 C_1-4 알킬 및 C_3-4 시클로알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 시클로프로필 및 시클로부틸이다.

본 명세서에 정의된 바와 같은 특정의 경우에서, 히드로카르빌 기의 1 이상의 탄소 원자는 O, S, SO, SO₂, NR^c, X¹C(X²), C(X²)X¹ 또는 X¹C(X²)X¹(또는 이의 하위군)로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 X¹ 및 X²는 상기에서 정의한 바와 같으며, 단 히드로카르빌 기의 1 이상의 탄소 원자는 잔존해야 한다. 예를 들면 히드로카르빌 기의 1, 2, 3 또는 4 개의 탄소 원자는 열거된 원자 또는 기 중 하나로 치환될 수 있으며, 치환 원자 또는 기는 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 일반적으로, 치환된 직쇄형 또는 주쇄 탄소 원자의 수는 이를 치환하는 기 내의 직쇄형 또는 주쇄 원자의 수에 해당한다. 히드로카르빌 기의 1 이상의 탄소 원자가 상기 정의된 바와 같은 치환 원자 또는 기로 치환된 기의 예로는 에테르 및 티오에테르(O 또는 S로 치환된 C), 아미드, 에스테르, 티오아미드 및 티오에스테르[X¹C(X²) 또는 C(X²)X¹로 치환된 C-C], 설폰 및 설폭시드(SO 또는 SO₂로 치환된 C), 아민(NR^c로 치환된 C) 및 우레아, 카보네이트 및 카르바메이트(X¹C(X²)X¹로 치환된 C-C-C)이 포함된다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 C_1-4 아실(불연속 부분이든 또는 또다른 기, 예컨대 아실아미노 또는 아실옥시 기의 부분이든)은 4 개 이하의 탄소 원자를 포함하고 화학식

을 갖는 기를 언급하며, 여기서 별표는 분자의 나머지로의 결합점을 표시하며, "탄화수소"는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 기이다. 이 탄화수소 기는 포화 또는 불포화될 수 있으며, 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기 또는 시클로프로필 고리일 수 있다. 하나의 일반적인 실시태양에서, 탄화수소 기는 알킬 또는 시클로프로필 기이다. 또다른 일반적인 실시태양에서, 탄화수소 기는 알킬 기이다.

특정한 C_1-4 아실 기는 아세틸, 프로파노일 및 이소프로파노일이다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "아자-시클로알킬"은 탄소 고리 구성원 중 하나가 질소 원자로 치환된 시클로알킬 기를 지칭한다. 아자-시클로알킬 기의 예로는 피페리딘 및 피롤리딘이 포함된다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "옥사-시클로알킬"은 탄소 고리 구성원 중 하나가 산소 원자로 치환된 시클로알킬 기를 지칭한다. 옥사-시클로알킬 기의 예로는 테트라히드로푸란 및 테트라히드로피란이 포함된다. 유사한 방식으로, 용어 "디아자-시클로알킬", "디옥사-시클로알킬" 및 "아자-옥사-시클로알킬"은 각각 2 개의 탄소 고리 구성원이 2 개의 질소 원자로 치환되거나 또는 2 개의 산소 원자로 치환되거나 또는 1 개의 질소 원자 및 1 개의 산소 원자로 치환된 시클로알킬 기를 지칭한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 탄소환 또는 복소환 부분상에 존재하는 치환체에 관한 또는 화학식 I의 화합물에서의 다른 위치에 존재하는 기타의 치환체에 관한 "R^a-R^b" 의 정의는 특히 R^a가 결합, O, CO, OC(O), SC(O), NR^cC(O), OC(S), SC(S), NR^cC(S), OC(NR^c), SC(NR^c), NR^cC(NR^c), C(O)O, C(O)S, C(O)NR^c, C(S)O, C(S)S, C(S)NR^c, C(NR^c)O, C(NR^c)S, C(NR^c)NR^c, OC(O)O, SC(O)O, NR^cC(0)0, OC(S)O, SC(S)O, NR^cC(S)O, 0C(NR^c)0, SC(NR^c)O, NR^cC(NR^c)O, OC(O)S, SC(O)S, NR^cC(O)S, OC(S)S, SC(S)S, NR^cC(S)S, OC(NR^c)S, SC(NR^c)S, NR^cC(NR^c)S, 0C(0)NR^c, SC(O)NR^c, NR^cC(O)NR^c, OC(S)NR^c, SC(S)NR^c, NR^cC(S)NR^c, OC(NR^c)NR^c, SC(NR^c)NR^c, NR^cC(NR^cNR^c, S, SO, SO₂, NR^c, SO₂NR^c 및 NR^cSO₂로부터 선택된 화합물을 포함하며, 여기서 R^c는 상기에서 정의된 바와 같다.

부분 R^b는 수소일 수 있거나 또는 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된 C_1-8 히드로카르빌 기가 될 수 있다.

R^a가 O이고, R^b가 C_1-5 히드로카르빌 기인 경우, R^a 및 R^b는 함께 히드로카르빌옥시 기를 형성한다. 바람직한 히드로카르빌옥시 기로는 포화 히드로카르빌옥시, 예컨대 알콕시(예, C_1-5 알콕시, 보다 일반적으로 C_1-4 알콕시, 예컨대 에톡시 및 메톡시, 특히 메톡시), 시클로알콕시(예, C_3-5 시클로알콕시, 예컨대 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시 및 시클로펜틸옥시 및 시클로알킬알콕시(예, 시클로프로필메톡시)가 포함된다.

명시한 경우, 히드로카르빌옥시 기는 본 명세서에 정의된 바와 같은 각종 치환체로 치환될 수 있다. 예를 들면 알콕시 기는 할로겐(예, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시에서와 같이), 히드록시(예, 히드록시에톡시에서와 같이), C_1-2 알콕시(예, 메톡시에톡시에서와 같이), 히드록시-C_1-2 알킬(히드록시에톡시에톡시에서와 같이) 또는 고리형 기(예, 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬 기)로 치환될 수 있다.

R^a가 결합이고, R^b가 C_1-5 히드로카르빌 기인 경우, 히드로카르빌 기 R^a-R^b의 예는 상기에서 정의한 바와 같다. 히드로카르빌 기는 포화 기, 예컨대 시클로알킬 및 알킬이 될 수 있으며, 이러한 기의 특정한 예로는 메틸, 에틸 및 시클로프로필이 포함된다. 히드로카르빌(예, 알킬) 기는 본 명세서에 정의된 바와 같은 각종 기 및 원자로 치환될 수 있다. 치환된 알킬 기의 예로는 1 이상의 할로겐 원자, 예컨대 불소 및 염소로 치환된 알킬 기(특정한 예로는 브로모에틸, 클로로에틸, 디플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 및 퍼플루오로알킬 기, 예컨대 트리플루오로메틸) 또는 히드록시로 치환된 알킬 기(예, 히드록시메틸 및 히드록시 에틸), C_1-5 아실옥시로 치환된 알킬 기(예, 아세톡시메틸), 아미노 및 모노- 및 디알킬아미노로 치환된 알킬 기(예, 아미노에틸, 메틸아미노에틸, 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸 및 t-부틸아미노메틸), 알콕시로 치환된 알킬 기(예, 메톡시에틸에서와 같은 C_1-2 알콕시, 예컨대 메톡시) 및 고리형 기로 치환된 알킬 기, 예컨대 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬 기)가 포함된다.

R^a가 SO₂NR^c인 경우, R^b는 예를 들면 수소 또는 임의로 치환된 C_1-5 히드로카르빌 기가 될 수 있다. R^a가 SO₂NR^c인 R^a-R^b의 예로는 아미노설포닐, C_1-4 알킬아미노설포닐 및 디-C_1-4 알킬아미노설포닐 기가 포함된다.

R^a가 SO₂인 기 R^a-R^b의 예로는 알킬설포닐 기가 포함된다. 특정한 예로는 메틸설포닐이 있다.

R^a가 NR^c인 경우, R^b는 예를 들면 수소 또는 임의로 치환된 C_1-5 히드로카르빌 기일 수 있다. R^a가 NR^c인 R^a-R^b의 예로는 아미노, C_1-4 알킬아미노(예, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, t-부틸아미노), 디-C_1-4 알킬아미노(예, 디메틸아미노 및 디에틸아미노) 및 시클로알킬아미노(예, 시클로프로필아미노)가 포함된다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 "탄소환" 및 "복소환" 기에 대한 언급은 문맥이 달리 지시하지 않는 한 방향족 및 비-방향족 고리계 모두를 포함한다. 일반적으로, 상기 기는 단환식 또는 이환식일 수 있으며, 예를 들면 3 내지 12 개의 고리 구성원, 보다 일반적으로 5 내지 10 개의 고리 구성원을 포함할 수 있다. 단환식 기의 예로는 3, 4, 5, 6, 7 및 8 개의 고리 구성원, 보다 일반적으로 3 내지 7 개, 바람직하게는 5 또는 6 개의 고리 구성원을 포함하는 기가 있다. 이환식 기의 예로는 8, 9, 10, 11 및 12 개의 고리 구성원, 보다 일반적으로 9 또는 10 개의 고리 구성원을 포함하는 것이 있다.

탄소환 또는 복소환 기는 5 내지 12 개의 고리 구성원, 보다 일반적으로 5 내지 10 개의 고리 구성원을 갖는 아릴 또는 헤테로아릴 기가 될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은 방향족 성질을 갖는 탄소환 기를 지칭하며, "헤테로아릴"은 본 명세서에서 방향족 성질을 갖는 복소환 기를 나타내는데 사용한다. 용어 "아릴" 및 "헤테로아릴"은 1 이상의 고리가 비-방향족인 다중환(예, 이환식) 고리계를 포함하나, 단 1 이상의 고리가 방향족이어야 한다. 이와 같은 다중환계에서, 기는 방향족 고리 또는 비-방향족 고리에 의하여 결합될 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴 기는 단환식 또는 이환식 기일 수 있으며, 비치환될 수 있거나 또는 1 개 이상의 치환체, 예를 들면 본 명세서에 정의된 바와 같은 1 이상의 기 R¹⁰으로 치환될 수 있다.

용어 비-방향족 기는 방향족 성질을 갖지 않는 불포화 고리계, 부분 포화 및 완전 포화 탄소환 및 복소환 고리계를 포함한다. 용어 "불포화" 및 "부분 포화"는 고리 구조체(들)가 1 초과의 원자가 결합을 공유하는 원자를 포함하며, 즉 고리는 1 개 이상의 다중 결합, 예를 들면 C=C, C≡C 또는 N=C 결합을 포함하는 고리를 지칭한다. 용어 "완전 포화"는 고리 원자 사이에 다중 결합이 없는 고리를 지칭한다. 포화 탄소환 기는 하기에 정의한 바와 같은 시클로알킬 기를 포함한다. 부분 포화 탄소환 기는 하기에서 정의한 바와 같은 시클로알케닐 기, 예를 들면 시클로펜테닐, 시클로헵테닐 및 시클로옥테닐을 포함한다.

헤테로아릴 기의 예로는 5 내지 12 개의 고리 구성원, 보다 일반적으로 5 내지 10 개의 고리 구성원을 포함하는 단환식 및 이환식 기가 포함된다. 헤테로아릴 기는 예를 들면 5원 또는 6원 단환식 고리 또는 융합된 5원 및 6원 고리 또는 2개의 융합된 6원 고리로부터 형성된 이환식 구조체가 될 수 있다. 각각의 고리는 통상적으로 질소, 황 및 산소로부터 선택된 약 4 개 이하의 이종원자를 포함할 수 있다. 통상적으로 헤테로아릴 고리는 3 개 이하의 이종원자, 보다 일반적으로 2 개 이하, 예를 들면 단일의 이종원자를 포함한다. 하나의 실시태양에서, 헤테로아릴 고리는 1 이상의 고리 질소 원자를 포함한다. 헤테로아릴 고리에서의 질소 원자는 이미다졸 또는 피리딘의 경우에서와 같이 염기성일 수 있거나 또는 인돌 또는 피롤 질소의 경우에서와 같이 거의 비-염기성일 수 있다. 일반적으로, 고리의 임의의 아미노 기 치환체를 포함한 헤테로아릴 기에 존재하는 염기성 질소 원자의 수는 5보다 작을 것이다.

5원 헤테로아릴 기의 예로는 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 푸라잔, 옥사졸, 옥사디아졸, 옥사트리아졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 피라졸, 트리아졸 및 테트라졸 기가 포함되지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

6원 헤테로아릴 기의 예로는 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘 및 트리아진이 포함되지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

이환식 헤테로아릴 기는 예를 들면

a) 1, 2 또는 3 개의 고리 이종원자를 포함하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 벤젠 고리;

b) 1, 2 또는 3 개의 고리 이종원자를 포함하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 피리딘 고리;

c) 1 또는 2 개의 고리 이종원자를 포함하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 피리미딘 고리;

d) 1, 2 또는 3 개의 고리 이종원자를 포함하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 피롤 고리;

e) 1 또는 2 개의 고리 이종원자를 포함하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 피라졸 고리;

f) 1 또는 2 개의 고리 이종원자를 포함하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 피라진 고리;

g) 1 또는 2 개의 고리 이종원자를 포함하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 이미다졸 고리;

h) 1 또는 2 개의 고리 이종원자를 포함하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 옥사졸 고리;

i) 1 또는 2 개의 고리 이종원자를 포함하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 이속사졸 고리;

j) 1 또는 2 개의 고리 이종원자를 포함하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 티아졸 고리;

k) 1 또는 2 개의 고리 이종원자를 포함하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 이소티아졸 고리;

l) 1, 2 또는 3 개의 고리 이종원자를 포함하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 티오펜 고리;

m) 1, 2 또는 3 개의 고리 이종원자를 포함하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 푸란 고리;

n) 1, 2 또는 3 개의 고리 이종원자를 포함하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 시클로헥실 고리; 및

o) 1, 2 또는 3 개의 고리 이종원자를 포함하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 시클로펜틸 고리

로부터 선택된 기가 될 수 있다.

5원 고리에 융합된 6원 고리를 포함하는 이환식 헤테로아릴 기의 예로는 벤즈푸란, 벤즈티오펜, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤즈티아졸, 벤즈이소티아졸, 이소벤조푸란, 인돌, 이소인돌, 인돌리진, 인돌린, 이소인돌린, 푸린(예, 아데닌, 구아닌), 인다졸, 벤조디옥솔 및 피라졸로피리딘 기가 포함되지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

2 개의 융합된 6원 고리를 포함하는 이환식 헤테로아릴 기의 예로는 퀴놀린, 이소퀴놀린, 크로만, 티오크로만, 크로멘, 이소크로멘, 크로만, 이소크로만, 벤조디옥산, 퀴놀리진, 벤족사진, 벤조디아진, 피리도피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프탈라진, 나프티리딘 및 프테리딘 기가 포함되지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

방향족 고리 및 비-방향족 고리를 포함하는 다중고리형 아릴 및 헤테로아릴 기의 예로는 테트라히드로나프탈렌, 테트라히드로이소퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 디히드로벤즈티엔, 디히드로벤즈푸란, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신, 벤조[1,3]디옥솔, 4,5,6,7-테트라히드로벤조푸란, 인돌린 및 인단 기가 포함된다.

탄소환 아릴 기의 예로는 페닐, 나프틸, 인데닐 및 테트라히드로나프틸 기가 포함된다.

비-방향족 복소환 기의 예로는 3 내지 12 개의 고리 구성원, 통상적으로 4 내지 12 개의 고리 구성원, 보다 일반적으로 5 내지 10 개의 고리 구성원을 갖는 비치환 또는 (1 이상의 기 R¹⁰으로) 치환된 복소환 기가 포함된다. 이러한 기는 단환식 또는 이환식이 될 수 있으며, 예를 들면 통상적으로 질소, 산소 및 황으로부터 통상적으로 선택된 1 내지 5 개의 이종원자 고리 구성원(보다 일반적으로 1, 2, 3 또는 4 개의 이종원자 고리 구성원)을 갖는다.

황이 존재할 경우, 이웃하는 원자 및 기의 성질이 허용되는 경우 -S-, -S(O)- 또는 -S(O)₂-로서 존재할 수 있다.

복소환 기는 예를 들면 고리형 에테르 부분(예, 테트라히드로푸란 및 디옥산에서와 같이), 고리형 티오에테르 부분(예, 테트라히드로티오펜 및 디티안에서와 같이), 고리형 아민 부분(예, 피롤리딘에서와 같이), 고리형 아미드 부분(예, 피롤리돈에서와 같이), 고리형 우레아 부분(예, 이미다졸리딘-2-온에서와 같이), 고리형 티오우레아 부분, 고리형 티오아미드, 고리형 티오에스테르, 고리형 에스테르 부분(예, 부티로락톤에서와 같이), 고리형 설폰(예, 설폴란 및 설폴렌에서와 같이), 고리형 설폭시드, 고리형 설폰아미드 및 이의 조합(예, 모르폴린 및 티오모르폴린 및 이의 S-옥시드 및 S,S-디옥시드)을 포함할 수 있다.

단환식 비-방향족 복소환 기의 예로는 5-, 6- 및 7-원 단환식 복소환 기가 포함된다. 특정한 예로는 모르폴린, 티오모르폴린 및 이의 S-옥시드 및 S,S-디옥시드(특히 티오모르폴린), 피페리딘(예, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐 및 4-피페리디닐), N-알킬 피페리딘, 예컨대 N-메틸 피페리딘, 피페리돈, 피롤리딘(예, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐 및 3-피롤리디닐), 피롤리돈, 아제티딘, 피란(2H-피란 또는 4H-피란), 디히드로티오펜, 디히드로피란, 디히드로푸란, 디히드로티아졸, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 디옥산, 테트라히드로피란(예, 4-테트라히드로피라닐), 이미다졸린, 이미다졸리디논, 옥사졸린, 티아졸린, 2-피라졸린, 피라졸리딘, 피페라존, 피페라진 및 N-알킬 피페라진, 예컨대 N-메틸 피페라진, N-에틸 피페라진 및 N-이소프로필피페라진이 포함된다. 일반적으로, 바람직한 비-방향족 복소환 기로는 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘, 모르폴린, 피페라진 및 N-알킬 피페라진이 포함된다.

비-방향족 탄소환 기의 예로는 시클로알칸 기, 예컨대 시클로헥실 및 시클로펜틸, 시클로알케닐 기, 예컨대 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐 및 시클로옥테닐뿐 아니라, 시클로헥사디에닐, 시클로옥타테트라엔, 테트라히드로나프테닐 및 데칼리닐이 포함된다.

바람직한 비-방향족 탄소환 기는 단환식 고리, 가장 바람직하게는 포화 단환식 고리이다.

통상적인 예로는 3, 4, 5 및 6원 포화 탄소환 고리, 예를 들면 임의로 치환된 시클로펜틸 및 시클로헥실 고리이다.

비-방향족 탄소환 기의 하나의 하위 세트로는 비치환 또는 (1 이상의 기 R¹⁰으로) 치환된 단환식 기 및 특히 포화 단환식 기, 예를 들면 시클로알킬 기가 포함된다. 이와 같은 시클로알킬 기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸; 보다 통상적으로 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실, 특히 시클로헥실이 포함된다.

비-방향족 고리형 기의 추가의 예로는 가교된 고리계, 예컨대 비시클로알칸 및 아자비시클로알칸이 포함되지만, 이러한 가교 고리계가 일반적으로 덜 바람직하기는 하다. "가교된 고리계"라는 것은 2 개의 고리가 2보다 많은 원자를 공유하는 고리계를 의미하며, 예를 들면 문헌[Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4^th Edition, Wiley Interscience, pages 131-133, 1992]을 참조한다. 가교된 고리계의 예로는 비시클로[2.2.1]헵탄, 아자-비시클로[2.2.1]헵탄, 비시클로[2.2.2]옥탄, 아자-비시클로[2.2.2]옥탄, 비시클로[3.2.1]옥탄 및 아자-비시클로[3.2.1]옥탄이 포함된다.

본 명세서에서 탄소환 및 복소환 기를 지칭할 경우, 탄소환 또는 복소환 고리는 문맥이 달리 지시되어 있지 않는 한 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, 아미노, 모노- 또는 디-C_1-4 히드로카르빌아미노, 3 내지 12 개의 고리 구성원을 갖는 탄소환 및 복소환 기, 기 R^a-R^b로부터 선택된 1 이상의 치환체 기 R¹⁰으로 치환될 수 있으며, 여기서 R^a는 결합, O, CO, X¹C(X²), C(X²)X¹, X¹C(X²)X¹, S, SO, SO₂, NR^c, SO₂NR^c 또는 NR^cSO₂이고, R^b는 수소, 3 내지 12 개의 고리 구성원을 갖는 탄소환 및 복소환 기 및 C_1-8 히드로카르빌 기로부터 선택되며, C_1-8 히드로카르빌 기는 히드록시, 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복시, 아미노, 모노- 또는 디-C_1-4 히드로카르빌아미노, 3 내지 12 개의 고리 구성원을 갖는 탄소환 및 복소환 기로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환되며, C_1-8 히드로카르빌 기의 1 이상의 탄소 원자는 O, S, SO, SO₂, NR^c, X¹C(X²), C(X²)X¹ 또는 X¹C(X²)X¹으로 임의로 치환될 수 있으며, R^c는 수소 및 C_1-4 히드로카르빌로부터 선택되며, X¹은 O, S 또는 NR^c이고, X²는 =0, =S 또는 =NR^c이다.

치환체 기 R¹⁰이 탄소환 또는 복소환 기를 함유하거나 또는 포함하는 경우, 상기 탄소환 또는 복소환 기는 비치환되지 않을 수 있거나 또는 그 자체가 1 이상의 추가의 치환체 기 R¹⁰으로 치환될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 하나의 하위군에서, 이와 같은 추가의 치환체 기 R¹⁰은 통상적으로 그 자체가 추가로 치환되지 않는 탄소환 또는 복소환 기를 포함할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 또다른 하위군에서, 상기 추가의 치환체는 탄소환 또는 복소환 기를 포함하지는 않으나, R¹⁰의 정의에서 상기 열거된 기로부터 선택된다.

치환체 R¹⁰은 20 개 이하의 비-수소 원자, 예를 들면 15 개 이하의 비-수소 원자, 예를 들면 12, 또는 10, 또는 9, 또는 8, 또는 7, 또는 6, 또는 5 개 이하의 비-수소 원자를 포함하도록 선택될 수 있다.

치환체 R¹⁰의 하나의 하위군은 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, 아미노, 모노- 또는 디-C_1-4 히드로카르빌아미노, 3 내지 7 개의 고리 구성원을 갖는 탄소환 및 복소환 기, 기 R^a-R^b로부터 선택된 치환체로 이루어진 R^10a로 나타내며, 여기서 R^a는 결합, O, CO, OC(O), NR^cC(O), OC(NR^c), C(O)O, C(O)NR^c, OC(O)O, NR^cC(O)O, OC(O)NR^c, NR^cC(O)NR^c, S, SO, SO₂, NR^c, SO₂NR^c 또는 NR^cSO₂이고, R^b는 수소, 3 내지 7 개의 고리 구성원을 갖는 탄소환 및 복소환 기 및 C_1-8 히드로카르빌 기로부터 선택되며, C_1-8 히드로카르빌 기는 히드록시, 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복시, 아미노, 모노- 또는 디-C_1-4 히드로카르빌아미노, 3 내지 7 개의 고리 구성원을 갖는 탄소환 및 복소환 기로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환되며, C_1-8 히드로카르빌 기의 1 이상의 탄소 원자는 O, S, SO, SO₂, NR^c, OC(O), NR^cC(O), OC(NR^c), C(O)O, C(O)NR^c, OC(O)O, NR^cC(O)O, OC(O)NR^c 또는 NR^cC(O)NR^c로 임의로 치환될 수 있으며, R^c는 수소 및 C_1-4 히드로카르빌로부터 선택될 수 있다.

치환체 R¹⁰의 또다른 하위군은 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디-C_1-4 알킬아미노, 시클로프로필아미노, 3 내지 7 개의 고리 구성원을 갖는 탄소환 및 복소환 기, 기 R^a-R^b로부터 선택된 치환체로 이루어진 R^10b를 나타내며, 여기서 R^a는 결합, O, CO, OC(O), NR^cC(O), OC(NR^c), C(O)O, C(O)NR^c, S, SO, SO₂, NR^c, SO₂NR^c 또는 NR^cSO₂이고, R^b는 수소, 3 내지 7 개의 고리 구성원을 갖는 탄소환 및 복소환 기 및 C_1-8 히드로카르빌 기로부터 선택되며, C_1-8 히드로카르빌 기는 히드록시, 옥소, 할로겐, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디-C_1-4 알킬아미노, 3 내지 7 개의 고리 구성원을 갖는 탄소환 및 복소환 기로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환되며, C_1-8 히드로카르빌 기의 1 이상의 탄소 원자는 O, S, SO, SO₂ 또는 NR^c로 임의로 치환될 수 있으며; 단, R^b가 수소인 경우 R^a는 결합이 아니며, R^c는 수소 및 C_1-4 알킬로부터 선택된다.

치환체 R¹⁰의 추가의 하위군은 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디-C_1-4 알킬아미노, 시클로프로필아미노, 0, 1 또는 2 개의 고리 구성원이 O, N 및 S로부터 선택되고 나머지가 탄소 원자인 3 내지 7 개의 고리 구성원을 갖는 단환식 탄소환 및 복소환 기(여기서, 단환식 탄소환 및 복소환 기는 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노 및 메톡시로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨), 기 R^a-R^b로부터 선택된 치환체로 이루어진 R^10c로 나타내며, 여기서 R^a는 결합, O, CO, OC(O), NR^cC(O), OC(NR^c), C(O)O, C(O)NR^c, S, SO, SO₂, NR^c, SO₂NR^c 또는 NR^cSO₂이고, R^b는 0, 1 또는 2 개의 고리 구성원이 O, N 및 S로부터 선택되고 나머지가 탄소 원자인 3 내지 7 개의 고리 구성원을 갖는 단환식 탄소환 및 복소환 기, 수소로부터 선택되고, 단환식 탄소환 및 복소환 기는 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노 및 메톡시로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환되며, R^b는 히드록시, 옥소, 할로겐, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디-C_1-4 알킬아미노, O, 1 또는 2 개의 고리 구성원이 O, N 및 S로부터 선택되고 나머지가 탄소 원자인 3 내지 7 개의 고리 구성원을 갖는 단환식 탄소환 및 복소환 기로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C_1-8 히드로카르빌 기로부터 추가로 선택되며, 단환식 탄소환 및 복소환 기는 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노 및 메톡시로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환되며, C_1-8 히드로카르빌 기의 1 또는 2 개의 탄소 원자는 O, S 또는 NR^c로 임의로 치환될 수 있으며, 단 R^b가 수소인 경우 R^a는 결합이 아니어야 하며, R^c는 수소 및 C_1-4 알킬로부터 선택된다.

탄소환 및 복소환 기가 인접 고리 원자 상에 치환체 쌍을 갖는 경우, 2 개의 치환체는 고리형 기를 형성하도록 결합될 수 있다. 예를 들면 고리의 이웃하는 탄소 원자상에서의 인접하는 치환체 쌍은 1 이상의 이종원자 및 임의로 치환된 알킬렌 기를 통해 결합되어 융합된 옥사-, 디옥사-, 아자-, 디아자- 또는 옥사-아자-시클로알킬 기를 형성할 수 있다. 이와 같은 결합된 치환체 기의 예로는 하기의 것들이 포함된다:

할로겐 치환체의 예로는 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 포함된다. 불소 및 염소가 특히 바람직하다.

GP1, GP2, HET, Q ^2a , G ^a , V, T, J ¹ , J ² 및 R ¹ 내지 R ¹¹ 에 대한 특정한 실시태양 및 바람직한 예

화학식 I에서, R⁴는 수소, 할로겐, C_1-5 포화 히드로카르빌, 시아노, CONH₂, CF₃ 및 NH₂로부터 선택된다. 하나의 일반적인 실시태양에서, R⁴는 수소이다.

GP1

하나의 실시태양에서, GP는 하기 기 GP1이다:

상기 화학식에서,

f는 0 또는 1이고;

x는 0, 1, 2 또는 3이며;

HET는 4 개 이하의 이종원자 고리 구성원을 포함하며 그리고 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, 아미노, 모노- 또는 디-C_1-5 히드로카르빌아미노, 기 R^a-R^b 로부터 선택된 1 이상의 치환체 R¹¹로 임의로 치환된 단환식 또는 이환식 복소환 기이며, 여기서 R^a는 결합, O, CO, X¹C(X²), C(X²)X¹, X¹C(X²)X¹, S, SO, SO₂, NR^c, SO₂NR^c 또는 NR^cSO₂이고, R^b는 히드록시, 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복시, 아미노 및 모노- 또는 디-C_1-4 히드로카르빌아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C_1-5 히드로카르빌 및 수소로부터 선택되며, C_1-5 히드로카르빌 기의 1 이상의 탄소 원자는 O, S, SO, SO₂, NR^c, X¹C(X²), C(X²)X¹ 또는 X¹C(X²)X¹으로 임의로 치환될 수 있으며, R^c는 수소 및 C_1-5 히드로카르빌로부터 선택되며, X¹은 O, S 또는 NR^c이고, X²는 =0, =S 또는 =NR^c이고;

T는 CH 또는 N이고;

G^a는 C(O)NR²R³, CN, NR²R³ 또는 OH이고, 여기서 R² 및 R³은 수소, C_1-5 알킬 및 C_1-5 알카노일로부터 독립적으로 선택되고, C_1-5 알킬 및 C_1-5 알카노일 기는 불소, 히드록시, 시아노, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 및 메톡시로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 또는 NR²R³은 NR²R³의 질소 원자 이외에, O, N 및 S로부터 선택된 추가의 이종원자를 임의로 포함하는 포화 4 내지 7원 복소환 고리를 형성하며, 복소환 고리는 1 이상의 C_1-4 알킬 기로 임의로 치환되며;

R⁷은 수소, 불소, 염소, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 시아노로부터 선택된다.

화합물의 한 군에서, f는 0이다.

화합물의 또다른 군에서, f는 1이다.

화합물의 하나의 하위군에서, J¹-J²는 N=CH, HC=N, HN-C(O), H₂C-C(O), N=N 및 HC=CH로부터 선택된 기를 나타낸다.

GP1에서, T는 질소 또는 CH가 될 수 있으며, J¹-J²는 N=CH, N=N, HC=N, HN-C(O), H₂C-C(O) 및 HC=CH로부터 선택된 기를 나타낼 수 있다. 그래서, 이환식 기는 예를 들면 하기의 형태를 취할 수 있다:

· 푸린(T는 N이고, J¹-J²는 N=CH임);

·3H-이미다조[4,5-b]피리딘(T는 CH이고, J¹-J²는 N=CH임);

·7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(T는 N이고, J¹-J²는 HC=CH임);

·1H-피롤로[2,3-b]피리딘(T는 CH이고, J¹-J²는 HC=CH임);

·5,7-디히드로피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온(T는 N이고, J¹-J²는 H₂C-C(O)임);

·3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘(T는 N이고, J¹-J²는 N=N임);

·3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘(T는 CH이고, J¹-J²는 N=N임);

·7,9-디히드로푸린-8-온(T는 N이고, J¹-J²는 HN-C(O)임);

·1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(T는 N이고, J¹-J²는 HC=N임);

·피라졸로[3,4-b]피리딘(T는 CR⁵이고, J¹-J²는 HC=N임).

화합물의 하나의 하위군에서, T는 N이고, J¹-J²는 HNC(CO)이다.

화합물의 또다른 하위군에서, T는 N이고, J¹-J²는 N=CH이다.

화합물의 추가의 하위군에서, T는 및 J¹-J²는 HC=N이다.

화합물의 또다른 하위군에서, T는 N이고, J¹-J²는 HC=CH이다.

화합물의 또다른 하위군에서, J¹-J²는 HC=N, HC=CH, (Br)C=N, (Cl)C=N, (Me)C=N, (Br)C=CH, (Cl)C=CH 및 (Me)C=CH로부터 선택된 기를 나타낸다.

Q^2a는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 포함하는 포화 비환식 탄화수소 링커 기 또는 결합이다. 포화 비환식 탄화수소 링커 기는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 기가 될 수 있다. 화합물의 하나의 하위군에서, Q^2a는 결합 또는 기 (CH₂)_a이고, 여기서 a는 1, 2 또는 3이다. 바람직하게는, Q^2a는 결합 또는 기 (CH₂)_a이고, 여기서 a는 1 또는 2, 더욱 바람직하게는 1이다. Q^2a는 결합 또는 기 (CH₂)_a이고, 여기서 a는 1, 2이다.

G^a는 C(O)NR²R³, CN, NR²R³또는 OH이다. 바람직하게는 G^a는 NR²R³이다.

화합물의 하나의 군에서, R² 및 R³은 수소, C_1-5 알킬 및 C_1-5 알카노일로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 알킬 및 알카노일 기는 불소, 히드록시, 시아노, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 및 메톡시로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된다.

화합물의 하나의 바람직한 군에서, R² 및 R³은 수소 및 C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 알킬 기는 불소, 히드록시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 및 메톡시로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된다.

보다 바람직하게는, NR²R³의 일부를 형성하는 임의로 치환된 알킬 기는 C₁, C₂또는 C₃ 알킬 기, 예를 들면 메틸 기이다.

화합물의 특정한 하위군에서, R² 및 R³은 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되며, 따라서 NR²R³은 아미노, 메틸아미노 또는 디메틸아미노 기가 될 수 있다.

하나의 실시태양에서, NR²R³은 아미노 기이다. 또다른 특정의 실시태양에서, NR²R³은 메틸아미노 기이다. 추가의 특정의 실시태양에서, NR²R³은 디메틸아미노 기이다.

또다른 실시태양에서, NR²R³은 NR²R³의 질소 원자 이외에, O, N 및 S로부터 선택된 추가의 이종원자를 임의로 포함하는 포화 4 내지 7원 복소환 고리를 형성하며, 복소환 고리는 1 이상의 C_1-4 알킬 기로 임의로 치환된다. 바람직하게는 복소환 고리는 4 내지 6 원 고리이며, 더욱 바람직하게는 복소환 고리는 5 내지 6 원 고리이다. 이러한 복소환 고리의 예로는 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린 및 이의 S-옥시드 및 S,S-디옥시드가 포함된다. 하나의 특정한 복소환 고리로는 피롤리딘이 있다.

기 HET가 결합된 벤젠 고리는 기 HET 이외에 0, 1, 2 또는 3 개의 치환체 R⁷이 결합될 수 있다. 바람직하게는 0, 1 또는 2 개, 더욱 바람직하게는 0 또는 1 개의 상기 치환체가 존재한다. 하나의 실시태양에서, x는 0이다. 또다른 실시태양에서, x는 1이다.

기 HET는 4 개 이하의 이종원자 고리 구성원을 포함하는 단환식 또는 이환식 복소환 기이며, 1 이상의 치환체 R¹¹로 임의로 치환된다. 복소환 기는 방향족(헤테로아릴) 또는 비-방향족이 될 수 있다.

하나의 실시태양에서, 기 HET는 3 개 이하의 이종원자 고리 구성원을 포함하는 단환식 또는 이환식 헤테로아릴 기이고, 1 이상의 치환체 R¹¹로 임의로 치환된다. 그 자체로, 그것은 5 내지 12 개의 고리 구성원, 보다 일반적으로 5 내지 10 개의 고리 구성원을 포함할 수 있다. 단환식 기의 예로는 5 및 6 고리 구성원을 포함하는 기가 있다. 이환식 기의 예로는 9 및 10 개의 고리 구성원을 포함하는 것이 있다.

용어 "헤테로아릴"은 본 명세서에서 방향족 성질을 갖는 복소환 기를 나타내는데 사용되며, 하나의 고리가 비-방향족이고 단 다른 고리가 방향족이어야 하는 이환식 기를 포함한다. 이러한 기는 방향족 고리 또는 비-방향족 고리에 의하여 결합될 수 있다.

헤테로아릴 기의 예로는 5원 또는 6원 단환식 고리, 또는 융합된 5원 및 6원 고리 또는 2 개의 융합된 6원 고리로부터 형성된 이환식 구조가 있다. 각각의 고리는 통상적으로 질소, 황 및 산소로부터 선택된 약 4 개 이하의 이종원자를 포함할 수 있다. 통상적으로 헤테로아릴 고리는 3 개 이하의 이종원자, 보다 일반적으로 2 개 이하, 예를 들면 단일의 이종원자를 포함한다. 하나의 실시태양에서, 헤테로아릴 고리는 1 이상의 고리 질소 원자를 포함한다. 헤테로아릴 고리에서의 질소 원자는 이미다졸 또는 피리딘의 경우에서와 같이 염기성이 될 수 있거나 또는, 인돌 또는 피롤 질소의 경우에서와 같이 거의 비-염기성이 될 수 있다. 일반적으로 고리의 임의의 아미노 기 치환체를 비롯한 헤테로아릴 기에 존재하는 염기성 질소 원자의 갯수는 5보다 적다.

이환식 헤테로아릴 기는 예를 들면

로부터 선택된 기가 될 수 있다.

5원 고리에 융합된 6원 고리를 포함하는 이환식 헤테로아릴 기의 특정한 예로는 벤즈푸란, 벤즈티오펜, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤즈티아졸, 벤즈이소티아졸, 이소벤조푸란, 인돌, 이소인돌, 인돌리진, 인돌린, 이소인돌린, 푸린(예, 아데닌, 구아닌), 인다졸, 벤조디옥솔 및 피라졸로피리딘 기가 포함되지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

2 개의 융합된 6원 고리를 포함하는 이환식 헤테로아릴 기의 특정한 예로는 퀴놀린, 이소퀴놀린, 크로만, 티오크로만, 크로멘, 이소크로멘, 크로만, 이소크로만, 벤조디옥산, 퀴놀리진, 벤족사진, 벤조디아진, 피리도피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프탈라진, 나프티리딘 및 프테리딘 기가 포함되지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

방향족 고리 및 비-방향족 고리를 포함하는 헤테로아릴 기의 예로는 테트라히드로이소퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 디히드로벤즈티엔, 디히드로벤즈푸란, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신, 벤조[1,3]디옥솔, 4,5,6,7-테트라히드로벤조푸란 및 인돌린이 포함된다.

헤테로아릴 기의 하나의 하위 세트는 벤족사졸, 피리딘, 피라졸 및 티오펜으로 구성되며, 각각은 본 명세서에 정의된 바와 같은 1 이상의 치환체 R¹¹ 또는 이의 하위군의 하위 세트로 임의로 치환된다. 하나의 실시태양에서, 헤테로아릴 기는 치환되지 않는다. 또다른 실시태양에서, 헤테로아릴 기는 치환된다.

헤테로아릴 기의 또다른 하위 세트는 벤족사졸, 피리딘, 피리미딘, 피라졸 및 티오펜으로 구성되며, 각각은 1 이상의 치환체 R¹¹로 임의로 치환된다.

기 HET는 본 명세서에 정의된 바와 같은 1 이상의 치환체 R¹¹ 또는 이의 하위군의 하위 세트로 임의로 치환된다.

HET가 헤테로아릴 기인 경우, 보다 통상적으로 치환체는 불소, 염소, 브롬, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 카르복시, 아미노, 모노- 또는 디-C_1-4 히드로카르빌아미노, 기 R^aa-R^bb로 구성된 기 R^11a로부터 선택되며, 여기서 R^aa는 결합, O, CO, OC(O), NR^ccC(O), OC(NR^cc), C(O)O, C(O)NR^cc, OC(O)O, NR^ccC(0)0, 0C(0)NR^cc, NR^ccC(O) NR^cc, S, SO, SO₂ ,NR^cc, SO₂NR^cc 및 NR^ccSO₂이며, R^bb는 히드록시, 옥소, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 카르복시, 아미노 및 모노- 또는 디-C_1-2 히드로카르빌아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C_1-4 히드로카르빌 및 수소로부터 선택되며, C_1-4 히드로카르빌 기의 하나의 탄소 원자는 O 또는 S로 임의로 치환될 수 있으며, R^cc는 수소 및 C_1-3 알킬로부터 선택된다.

HET가 헤테로아릴 기인 경우, 보다 바람직하게는 치환체는 불소, 염소, 브롬, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디-C_1-2 알킬아미노, 기 R^aaa-R^bbb로 구성된 기 R^11b로부터 선택되며, 여기서 R^aaa는 결합, O, CO, OC(O), NR^ccC(O), OC(NR^cc), C(O)O, C(O)NR^cc, S, SO, SO₂ ,NR^cc, SO₂NR^cc 및 NR^ccSO₂이고, R^bbb는 히드록시, C_1-2 알콕시, 옥소, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 아미노 및 모노- 또는 디-C_1-2 알킬아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C_1-4 알킬 및 수소로부터 선택되며, R^cc는 수소 또는 C_1-3 알킬이다.

특정한 치환체 R¹¹은 불소, 염소, C_1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 및 C_1-4 알킬로부터 선택된다.

바람직하게는 0, 1 또는 2 개의 치환체, 더욱 특히 O 또는 1 개의 치환체가 존재한다.

바람직한 치환체 R¹¹은 불소, 염소, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 및 메틸이다.

더욱 바람직한 치환체는 (i) 불소, 염소 및 메틸 또는 (ii) 염소 및 메틸이다.

기 HET는 대안으로 비-방향족 복소환 기가 될 수 있다. 비-방향족 기의 예로는 1 내지 10 개의 고리 구성원, 및 O, N 및 S로부터 선택된 3 개 이하의 이종원자를 포함하는 단환식 및 이환식 복소환 기가 있다. 더욱 구체적으로, 기 HET는 2 개 이하의 고리 구성원이 O, N 및 S로부터 선택된 이종원자인 4 내지 7 개의 고리 구성원의 단환식 복소환 기가 될 수 있다. 예를 들면 단환식 복소환 기는 질소 이종원자 고리 구성원 및 O N 및 S로부터 선택된 임의로 하나의 추가의 이종원자 고리 구성원을 포함할 수 있다. 이러한 복소환 기의 특정한 예로는 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제핀, 피페라진, 모르폴린 및 티오모르폴린이 포함된다. 하나의 바람직한 복소환 기는 피페리딘이다. 비-방향족 복소환 기 HET의 상기 정의 각각에서, 복소환 고리는 본 명세서에 정의된 바와 같은 기 R¹¹, R^l1a 및 R^11b 및 이들의 하위 세트로부터 선택될 수 있는 1 이상의 치환체로 임의로 치환된다. 특정한 치환체의 예로는 C_1-4 알킬, 예컨대 메틸이 포함된다. 비-방향족 기 HET의 하나의 특정 예로는 4,4-디메틸피페리딘이 있다.

GP2

또다른 실시태양에서, GP는 하기 기 GP2이다:

상기 화학식에서,

고리 V는 O, N 및 S로부터 선택된 4 개 이하의 이종원자 고리 구성원을 포함하는 5 내지 10 개의 고리 구성원을 갖는 단환식 또는 이환식 헤테로아릴 기이고;

r은 0, 1, 2, 3 또는 4이고(예, r은 0, 1 또는 2임);

w는 0 또는 1이고;

T는 CH 또는 N이고;

R¹⁰은 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, 아미노, 모노- 또는 디-C_1-4 히드로카르빌아미노, 3 내지 12 개의 고리 구성원을 갖는 탄소환 및 복소환 기, 기 R^a-R^b로부터 선택되며, 여기서 R^a는 결합, O, CO, X¹C(X²), C(X²)X¹, X¹C(X²)X¹, S, SO, SO₂, NR^c, SO₂NR^c 또는 NR^cSO₂이고, R^b는 수소; 3 내지 12 개의 고리 구성원을 갖는 탄소환 및 복소환 기 및 C_1-8 히드로카르빌 기로부터 선택되며, C_1-8 히드로카르빌 기는 히드록시, 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복시, 아미노, 모노- 또는 디-C_1-4 히드로카르빌아미노, 3 내지 12 개의 고리 구성원을 갖는 탄소환 및 복소환 기로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환되며, C_1-8 히드로카르빌 기의 1 이상의 탄소 원자는 O, S, SO, SO₂, NR^c, X¹C(X²), C(X²)X¹ 또는 X¹C(X²)X¹으로 임의로 치환될 수 있으며, R^c는 수소 및 C_1-4 히드로카르빌로부터 선택되며, X¹은 O, S 또는 NR^c이고, X²는 =0, =S 또는 =NR^c이다.

하나의 실시태양에서, 부분 r은 O, 1 또는 2이고, 즉 고리 V에 결합된 O, 1 또는 2 개의 치환체 R¹⁰이 존재한다.

GP2에서, T는 질소 또는 CH가 될 수 있으며, J¹-J²는 N=CH, N=N, HC=N, HN-C(O), H₂C-C(O) 및 HC=C(R⁶)로부터 선택된 기를 나타낼 수 있다. 그래서, 이환식 기는 예를 들면 하기의 형태를 취할 수 있다:

·푸린(T는 N이고, J¹-J²는 N=CH임);

·3H-이미다조[4,5-b]피리딘(T는 CH이고, J¹-J²는 N=CH임);

·7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(T는 N이고, J¹-J²는 HC=CH임);

·1H-피롤로[2,3-b]피리딘(T는 CH이고, J¹-J²는 HC=CH임);

·3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘(T는 CH이고, J¹-J²는 N=N임);

· 7,9-디히드로푸린-8-온(T는 N이고, J¹-J²는 HN-C(O)임);

· 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(T는 N이고, J¹-J²는 HC=N임); 또는

· 피라졸로[3,4-b]피리딘(T는 CR⁵이고, J¹-J²는 HC=N임).

특정한 이환식 기는 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 1H-피롤로[2,3-b]피리딘이다.

화합물의 하나의 하위군에서, 이환식 기는 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘이다.

화합물의 또다른 하위군에서, 이환식 기는 1H-피롤로[2,3-b]피리딘이다.

화합물의 추가의 하위군에서, 이환식 기는 푸린(T는 N이고, J¹-J²는 N=CH임)이다.

Q^2a는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 포함하는 포화 비환식 탄화수소 링커 기 또는 결합이다. 포화 비환식 탄화수소 링커 기는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 기가 될 수 있다. 화합물의 하나의 하위군에서, Q^2a는 결합 또는 기 (CH₂)_a이고, 여기서 a는 1 또는 2, 바람직하게는 1이다.

G^a는 C(O)NR²R³, CN, NR²R³ 또는 OH이다. 바람직하게는 G^a는 NR²R³이다.

화합물의 하나의 군에서, R² 및 R³은 수소 및 C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 알킬 기는 불소, 히드록시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 및 메톡시로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된다.

보다 바람직하게는, NR²R³의 일부를 형성하는 임의로 치환된 알킬 기는 C₁, C₂ 또는 C₃ 알킬 기, 예를 들면 메틸 기이다.

화합물의 특정한 하위군에서, R² 및 R³은 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되며, NR²R³은 아미노, 메틸아미노 또는 디메틸아미노 기가 될 수 있다.

하나의 실시태양에서, NR²R³은 아미노 기이다. 또다른 특정한 실시태양에서, NR²R³은 메틸아미노 기이다. 추가의 실시태양에서, NR²R³은 디메틸아미노 기이다.

헤테로아릴 고리 V는 상기 일반적인 바람직한 예 및 정의 부분에 제시된 단환식 및 이환식 헤테로아릴 기 중 임의의 것이 될 수 있다.

그래서, 예를 들면 고리 V는 O, N 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3 개(더욱 바람직하게는 1 또는 2 개)의 이종원자 고리 구성원을 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기이거나 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4 개(더욱 바람직하게는 1, 2 또는 3 개, 가장 바람직하게는 1 또는 2 개)의 이종원자를 포함하는 5.6. 융합된 이환식 헤테로아릴 기가 될 수 있다.

하나의 실시태양에서, 고리 V는 단환식이다. 고리 V는 바람직하게는 O, N 및 S로부터 선택된 1 또는 2 개의 이종원자 고리 구성원을 포함한다.

하나의 실시태양에서, 고리 V는 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 옥사졸, 이미다졸, 티아졸, 이속사졸, 이소티아졸, 피라졸 또는 티오펜 고리이다.

특정한 단환식 고리는 피리딘(예, 2, 3 또는 4-피리딜), 피라진, 피리미딘, 피리다진, 옥사졸, 이미다졸, 티아졸, 이속사졸, 이소티아졸 및 피라졸이다.

또다른 실시태양에서, 고리 V는 이환식이다.

이환식 고리의 하나의 하위 세트는 벤조이미다졸, 벤족사졸, 벤조티아졸, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌 및 퀴놀린으로 이루어진다.

특정한 이환식 고리는 벤조이미다졸, 벤족사졸, 벤조티아졸, 벤조푸란 및 벤조티오펜이다.

하나의 바람직한 실시태양에서, 단환식 및 이환식 고리 각각은 1 이상의 질소 고리 구성원을 포함한다.

단환식 및 이환식 고리 V의 하나의 바람직한 군은 피리딘, 피라진, 이속사졸, 피라졸 및 벤조티아졸로 이루어진다.

하나의 특히 바람직한 단환식 고리로는 3-피리딜 고리가 있다.

복소환 고리 V 각각은 비치환될 수 있거나 또는 1 또는 2 개의 치환체 기 R¹⁰으로 치환될 수 있다.

특정한 치환체 R¹⁰은 상기 일반적인 바람직한 예 및 정의 부분에 제시된 바와 같이 치환체 R^10a, R^10b 및 R^10c의 기이다.

하나의 실시태양에서, 각각의 치환체 R¹⁰은 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, 아미노, 모노- 또는 디-C_1-8 히드로카르빌아미노, 기 R^a-R^b로 구성된 기 R¹¹로부터 선택되며, 여기서 R^a는 결합, O, CO, X¹C(X²), C(X²)X¹, X¹C(X²)X¹, S, SO, SO₂, NR^c, SO₂NR^c 또는 NR^cSO₂이고, R^b는 히드록시, 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복시, 아미노 및 모노- 또는 디-C_1-4 히드로카르빌아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C_1-5 히드로카르빌 및 수소로부터 선택되며, C_1-5 히드로카르빌 기의 1 이상의 탄소 원자는 O, S, SO, SO₂, NR^c, X¹C(X²), C(X²)X¹ 또는 X¹C(X²)X¹으로 임의로 치환될 수 있으며, R^c는 수소 및 C_1-5 히드로카르빌로부터 선택되며, X¹은 O, S 또는 NR^c이고, X²는 =0, =S 또는 =NR^c이다.

보다 특히, 각각의 치환체는 본 명세서에 정의된 바와 같은 치환체 R^11a 및 R^11b의 기로부터 선택될 수 있다.

예를 들면 각각의 치환체 R¹⁰은 불소, 염소, C_1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 C_1-4 알킬로 구성된 기 R²⁴로부터 선택될 수 있다.

보다 바람직하게는, R²⁴는 불소, 염소, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 메틸로부터 선택된다.

GP가 기 GP2인 화학식 I의 화합물의 하나의 하위군은 하기 화학식 II로 나타낸다:

상기 화학식에서,

r은 0, 1 또는 2이고;

w는 0 또는 1이고;

T는 CH 또는 N이고;

J¹-J²는 N=CH, HC=N, HN-C(O), H₂C-C(O), N=N 및 HC=CH로부터 선택된 기를 나타내며;

R¹⁰은 본 명세서에 정의된 바와 같다.

본 발명의 화합물의 또다른 하위군은 하기 화학식 III으로 나타낸 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, N-옥시드 또는 호변이성체에 관한 것이다:

(III)

상기 화학식에서,

J^1a는 CH, C-Me, C-Cl 및 C-Br로부터 선택되며;

J^2a는 N 및 CH로부터 선택된다.

본 발명의 화합물의 추가의 하위군은 하기 화학식 IV로 나타낸 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, N-옥시드 또는 호변이성체에 관한 것이다:

상기 화학식에서,

J^1a는 N, CH, C-Me, C-Cl 및 C-Br로부터 선택되며;

J^2a는 N 및 CH로부터 선택되며;

고리 V"는 (i) 티에닐, 이소옥사졸릴, 인돌릴 및 피리딜로부터 선택된 임의로 치환된 헤테로아릴 고리, 또는 (ii) 티에닐, 이소옥사졸릴, 인돌릴, 이소티아졸릴 및 피리딜로부터 선택된 임의로 치환된 헤테로아릴 고리이며, (i) 및 (ii) 각각에서 헤테로아릴 고리에 대한 임의의 치환체는 메틸, 염소, 브롬 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다.

화학식 IV에서, 화합물의 하나의 하위 세트는 J^la가 CH, C-Me, C-Cl 및 C-Br로부터 선택되며, J^2a가 N 및 CH로부터 선택된 화합물로 이루어진다.

본 발명의 화합물의 또다른 하위군은 하기 화학식 IVa로 나타낸 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, N-옥시드 또는 호변이성체에 관한 것이다:

상기 화학식에서,

J^la는 N, CH, C-Me, C-Cl 및 C-Br로부터 선택되며;

J^2a는 N 및 CH로부터 선택되고;

고리 V"는 (i) 티에닐, 이소옥사졸릴, 인돌릴 및 피리딜로부터 선택된 임의로 치환된 헤테로아릴 고리, 또는 (ii) 티에닐, 이소옥사졸릴, 인돌릴, 이소티아졸릴 및 피리딜로부터 선택된 임의로 치환된 헤테로아릴 고리이고, (i) 및 (ii) 각각에서, 헤테로아릴 고리에 대한 임의의 치환체는 메틸, 염소, 브롬 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다.

화학식 IVa에서, 화합물의 하나의 하위 세트는 J^la가 CH, C-Me, C-Cl 및 C-Br로부터 선택되며, J^2a가 N 및 CH로부터 선택된 화합물로 이루어진다.

화학식 IV 및 화학식 IVa 각각에서, 바람직하게는 임의로 치환된 헤테로아릴 고리는 2-티에닐, 5-이소옥사졸릴, 2-인돌릴 및 3-피리딜로부터 선택된다. 예를 들면 임의로 치환된 헤테로아릴 고리는 염소, 메틸 및 브롬으로 치환된 2-티에닐이 될 수 있다. 대안으로, 헤테로아릴 고리는 치환되지 않은 2-인돌릴일 수 있다. 추가의 대체예에서, 헤테로아릴 고리는 메틸로 치환된 2-이소티아졸릴, 예를 들면 4-메틸티아졸-2-일 및 5-메틸티아졸-2-일이 될 수 있다.

화학식 I의 화합물을 생성하는 다양한 작용 기 및 치환체는 통상적으로 화학식 I의 화합물의 분자량이 1,000을 넘지 않도록 선택된다. 보다 일반적으로, 화합물의 분자량은 750 미만, 예를 들면 700 미만 또는 650 미만 또는 600 미만 또는 550 미만이다. 보다 바람직하게는, 분자량은 525 미만, 예를 들면 500 이하이다.

본 발명의 특정한 화합물은 실시예에 예시된 바와 같이 그리고 하기에 제시된 바와 같다:

4-아미노메틸-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 (6-클로로피리딘-3-일메틸)아미드;

4-아미노-1-(8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-6-일)피페리딘-4-카르복실산 (3-벤조옥사졸-2-일페닐)아미드;

4-아미노-1-(8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-6-일)피페리딘-4-카르복실산 [3-(4-메틸피리딘-2-일)페닐]아미드;

4-아미노-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 (6-클로로피리딘-3-일메틸)아미드;

4-아미노-1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 (6-클로로피리딘-3-일메틸)아미드;

C-[4-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-1-(9H-푸린-6-일)피페리딘-4-일]메틸아민;

C-[4-[3-(2-메틸티오펜-3-일)페닐]-1-(9H-푸린-6-일)피페리딘-4-일]메틸아민;

C-[4-[3-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐]-1-(9H-푸린-6-일)피페리딘-4-일]메틸아민;

메틸-[4-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-1-(9H-푸린-6-일)피페리딘-4-일메틸]아민;

[4-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-1-(9H-푸린-6-일)피페리딘-4-일]메탄올;

4-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-1-(9H-푸린-6-일)피페리딘-4-카르복실산 (2-히드록시에틸)아미드;

6-{4-아미노메틸-4-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]피페리딘-1-일}-7,9-디히드로푸린-8-온;

C-[4-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-1-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일]메틸아민;

4-아미노-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 (6-트리플루오로메틸피리딘-3-일메틸)아미드 염산염;

4-아미노-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 (5-메틸피라진-2-일메틸)아미드 염산염;

4-아미노-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 (5-메틸이속사졸-3-일메틸)아미드 염산염;

4-아미노-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 (1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일메틸)아미드 염산염;

4-아미노-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 (벤조티아졸-2-일메틸)아미드 염산염;

4-아미노-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 (5-클로로피리딘-2-일메틸)아미드 염산염;

4-아미노-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 (피리딘-2-일메틸)아미드 염산염;

4-(아미노메틸)-N-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드;

4-(아미노메틸)-N-((5-클로로티오펜-2-일)메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드;

4-(아미노메틸)-N-((5-메틸티오펜-2-일)메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드;

4-(아미노메틸)-N-((3-브로모이속사졸-5-일)메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드;

N-((1H-인돌-2-일)메틸)-4-(아미노메틸)-1-(3-브로모-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드;

N-((1H-인돌-2-일)메틸)-4-(아미노메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드;

4-(아미노메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-N-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-카르복스아미드;

(1-(5-브로모-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메탄아민;

(1-(5-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메탄아민;

(4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)메탄아민;

(1-(3-브로모-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메탄아민;

N,N-디메틸-1-(4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(9H-푸린-6-일)피페리딘-4-일)메탄아민;

6-(4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘-1-일)-9H-푸린;

3-(4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(9H-푸린-6-일)피페리딘-4-일)프로판-1-아민;

2-아미노-N-((4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(9H-푸린-6-일)피페리딘-4-일)메틸)아세트아미드;

2-(디메틸아미노)-N-((4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(9H-푸린-6-일)피페리딘-4-일)메틸)아세트아미드;

4-[3-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]-1-(9H-푸린-6-일)피페리딘-4-카르복스아미드;

4-(아미노메틸)-N-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드;

4-아미노-N-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드;

4-아미노-N-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드;

4-아미노-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-N-(퀴놀린-3-일메틸)피페리딘-4-카르복스아미드;

4-아미노-N-[(2-페닐-1,3-티아졸-4-일)메틸]-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드;

4-아미노-N-(피리딘-4-일메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드;

4-아미노-N-[[3-(4-클로로페닐)-1,2-옥사졸-5-일]메틸]-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드;

4-아미노-N-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드;

4-아미노-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 (2-페닐티아졸-5-일메틸)아미드;

4-아미노-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 (3-메틸티오펜-2-일메틸)아미드;

4-아미노-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 (3-브로모이속사졸-5-일메틸)아미드;

4-아미노-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 (3-메틸이속사졸-5-일메틸)아미드;

4-아미노-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 (1H-인돌-2-일메틸)아미드;

(4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)메탄아민;

4-아미노-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 (3-벤조옥사졸-2-일페닐)아미드;

4-아미노-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 [3-(5-플루오로피리미딘-2-일)페닐]아미드;

4-아미노-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 [3-(4-메틸피리딘-2-일)페닐]아미드;

4-아미노-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 [3-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐]아미드;

4-아미노-1-(9H-푸린-6-일)피페리딘-4-카르복실산 [3-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐]아미드;

4-아미노-1-(9H-푸린-6-일)피페리딘-4-카르복실산 (3-벤조옥사졸-2-일페닐)아미드;

4-(아미노메틸)-N-(4-메틸티아졸-2-일)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드;

4-(아미노메틸)-N-(5-메틸티아졸-2-일)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드;

4-(아미노메틸)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드;

4-(아미노메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복스아미드;

4-(아미노메틸)-N-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드;

4-(아미노메틸)-N-(벤조[d]티아졸-2-일)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드;

4-(아미노메틸)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드;

4-(아미노메틸)-N-(6-(메틸설포닐)벤조[d]티아졸-2-일)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드;

4-(아미노메틸)-N-(4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드;

4-(아미노메틸)-N-(피리딘-2-일)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드;

4-(아미노메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복스아미드;

4-(아미노메틸)-N-(5-메틸피리딘-2-일)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드;

(4-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)메탄아민;

(4-(3-플루오로-5-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)메탄아민;

4-(아미노메틸)-N-(5-메틸티아졸-2-일)-1-(9H-푸린-6-일)피페리딘-4-카르복스아미드;

[4-[3-(1H-피라졸-4-일)페닐]-1-(7H-피롤로[3,2-e]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일]메탄아민;

[4-[3-(4-메틸피리딘-3-일)페닐]-1-(7H-피롤로[3,2-e]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일]메탄아민;

[4-(3-피리딘-4-일페닐)-1-(7H-피롤로[3,2-e]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일]메탄아민;

[4-(3-피리딘-3-일페닐)-1-(7H-피롤로[3,2-e]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일]메탄아민;

[4-(3-피리미딘-5-일페닐)-1-(7H-피롤로[3,2-e]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일]메탄아민;

[4-[3-(푸란-2-일)페닐]-1-(7H-피롤로[3,2-e]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일]메탄아민;

[4-(3-푸란-3-일페닐)-1-(7H-피롤로[3,2-e]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일]메탄아민;

[4-[3-(1,2-옥사졸-4-일)페닐]-1-(7H-피롤로[3,2-e]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일]메탄아민;

4-(아미노메틸)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드;

4-(아미노메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피페리딘-4-카르복스아미드; 및

이들의 염, 용매화물, 호변이성체 및 N-옥시드.

염, 용매화물, 호변이성체, 이성체, N-옥시드, 에스테르, 프로드러그 및 동위원소

달리 특정되어 있지 않는 한, 특정 화합물에 대한 언급은 또한 예를 들면 하기에 논의된 바와 같은 그 화합물의 이온 형태, 염 형태, 용매화물 형태 및 보호 형태를 포함한다.

화학식 I의 다수의 화합물은 염, 예를 들면 산 부가 염 또는 특정의 경우에서 유기 및 무기 염기의 염, 예컨대 카르복실레이트, 설포네이트 및 포스페이트 염의 형태로 존재할 수 있다. 이와 같은 모든 염은 본 발명의 범위에 포함되며, 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 화합물의 염 형태를 포함한다. 본 출원의 선행 부분에서와 같이, 화학식 I에 대한 모든 지칭은 문맥이 달리 지시하지 않는 한 그 모든 하위군을 지칭하는 것으로 하여야 한다.

염 형태는 문헌[Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002]에 기재된 방법에 의하여 선택 및 제조될 수 있다. 예를 들면 산 부가 염은 해당 염 형태가 불용성이거나 또는 난용성인 유기 용매에 유리 염기를 용해시킨 후, 요구되는 산을 적절한 용매에 첨가하여 염이 용액으로부터 침전되도록 하여 생성될 수 있다.

산 부가 염은 무기 및 유기의 각종 산을 사용하여 형성될 수 있다. 산 부가 염의 예로는 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산(예, L-아스코르브산), L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 부타노산, (+) 캄포르산, 캄포르-설폰산, (+)-(1S)-캄포르-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-히드록시에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, 글루쿠론산(예, D-글루쿠론산), 글루탐산(예, L-글루탐산), α-옥소글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 요오드화수소산, 이세티오산, 락트산(예, (+)-L-락트산 및 (±)-DL-락트산), 락토비온산, 말레산, 말산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌설폰산(예, 나프탈렌-2-설폰산), 나프탈렌-1,5-디설폰산, 1-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오르트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, 프로피온산, L-피로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 타닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, 톨루엔설폰산(예, p-톨루엔설폰산), 운데실렌산 및 발레르산뿐 아니라, 아실화 아미노산 및 양이온 교환 수지로 구성된 군으로부터 선택된 산을 사용하여 형성된 염을 포함한다.

산 부가 염의 하나의 특정의 군은 염산, 요오드화수소산, 인산, 질산, 황산, 시트르산, 락트산, 숙신산, 말레산, 말산, 이세티오산, 푸마르산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 발레르산, 아세트산, 프로파노산, 부타노산, 말론산, 글루쿠론산 및 락토비온산을 사용하여 형성된 염을 포함한다. 이와 같은 염의 군에서, 염의 하위 세트는 염산 또는 아세트산을 사용하여 형성된 염으로 이루어진다.

산 부가 염의 또다른 군은 아세트산, 아디프산, 아스코르브산, 아스파르트산, 시트르산, DL-락트산, 푸마르산, 글루콘산, 글루쿠론산, 히푸르산, 염산, 글루탐산, DL-말산, 메탄설폰산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산 및 타르타르산을 사용하여 형성된 염을 포함한다.

본 발명의 화합물은 염이 형성되는 산의 pKa에 의존하여 1가 또는 2가 염으로서 존재할 수 있다. 더 강한 산에서, 기 NR²R³에서의 질소 원자뿐 아니라, 염기성 피라졸 질소는 염 형성에 참여할 수 있다. 예를 들면 산의 pKa가 약 3 미만인 경우(예, 산, 예컨대 염산, 황산 또는 트리플루오로아세트산), 본 발명의 화합물은 통상적으로 2 몰 당량의 산을 사용하여 염을 형성한다.

예를 들면 화합물이 음이온성이거나 또는 음이온이 될 수 있는 작용기(예, -COOH는 -COO^-가 됨)를 갖는 경우, 염은 적절한 양이온을 사용하여 형성될 수 있다. 적절한 무기 양이온의 예로는 알칼리 금속 이온, 예컨대 Na⁺ 및 K⁺, 알칼리 토금속 양이온, 예컨대 Ca²⁺ 및 Mg²⁺ 및 기타의 양이온, 예컨대 Al³⁺가 포함되지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 적절한 유기 양이온의 예로는 암모늄 이온(즉 NH₄ ⁺) 및 치환된 암모늄 이온(예, NH₃R⁺, NH₂R₂ ⁺, NHR₃ ⁺, NR₄ ⁺)이 포함되지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 일부 적절한 치환된 암모늄 이온의 예로는 에틸아민, 디에틸아민, 디시클로헥실아민, 트리에틸아민, 부틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 벤질아민, 페닐벤질아민, 콜린, 메글루민 및 트로메타민뿐 아니라, 아미노산, 예컨대 리신 및 아르기닌으로부터 유도된 것들이다. 통상의 4차 암모늄 이온의 예는 N(CH₃)₄ ⁺이다.

화학식 I의 화합물이 아민 작용기를 포함하는 경우, 그 화합물은 예를 들면 당업자에게 공지된 방법에 의한 알킬화제와의 반응으로 4차 암모늄 염을 형성할 수 있다. 이러한 4차 암모늄 화합물은 화학식 I의 범위에 포함된다.

본 발명의 화합물의 염 형태는 통상적으로 약학적 허용 가능한 염이며, 약학적 허용 가능한 염의 예는 문헌[Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19]에 논의되어 있다. 그러나, 약학적 허용 가능하지 않은 염은 차후에 약학적 허용 가능한 염으로 전환될 수 있는 중간체 형태로서 생성될 수 있다. 에를 들면 본 발명의 화합물의 정제 또는 분리에서 유용할 수 있는 이와 같은 비-약학적 허용 가능한 염 형태는 또한 본 발명의 일부를 형성한다.

아민 작용기를 포함하는 화학식 I의 화합물은 또한 N-옥시드를 형성할 수 있다. 본 명세서에서 아민 작용기를 포함하는 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 또한 N-옥시드를 포함한다.

화합물이 다수의 아민 작용기를 포함하는 경우, 1 개 또는 1개 보다 많은 질소 원자는 산화되어 N-옥시드를 형성할 수 있다. N-옥시드의 특정한 예는 3차 아민 또는 질소 함유 복소환의 질소 원자의 N-옥시드이다.

N-옥시드는 해당 아민을 산화제, 예컨대 수소 퍼옥시드 또는 과-산(예, 퍼옥시카르복실산)으로 처리하여 형성될 수 있으며, 예를 들면 문헌[Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4^th Edition, Wiley Interscience, pages]을 참조할 수 있다. 보다 특히, N-옥시드는 아민 화합물을 예를 들면 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄중에서 m-클로로퍼옥시벤조산(MCPBA)과 반응시키는 문헌[L. W. Deady, Syn. Comm. 1977, 7, 509-514]의 절차에 의하여 생성될 수 있다.

화학식 I의 화합물은 각종 기하 이성체 및 호변이성체 형태로 존재할 수 있으며, 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 이러한 형태 모두를 포함한다. 혼동을 피하기 위하여, 화합물이 다수의 기하 이성체 또는 호변이성체 형태 중 하나로 존재할 수 있으며, 단 하나만을 구체적으로 기재하거나 또는 나타내더라도, 그럼에도 불구하고 기타 모든 것은 화학식 I에 포함된다.

예를 들면 J¹-J²가 N=CR⁶인 경우, 하기 호변이성체 형태 A 및 B는 이환식 기에 대하여 가능하다:

J¹-J²가 HN-CO인 경우, 하기 호변이성체 형태 C, D 및 E는 이환식 기에 대하여 가능하다:

이와 같은 모든 호변이성체는 화학식 I에 포함된다.

호변이성체 형태의 기타의 예는 예를 들면 호변이성체 쌍:케토/엔올(하기 도시함), 이민/에나민, 아미드/이미노 알콜, 아미딘/아미딘, 니트로소/옥심, 티오케톤/엔티올 및 니트로/아시(aci)-니트로에서와 같이 케토-, 엔올- 및 엔올레이트- 형태를 포함한다:

화학식 I의 화합물이 1 이상의 키랄 중심을 포함하며, 2 이상의 광학 이성체의 형태로 존재할 수 있을 경우, 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 문맥이 달리 지시하지 않는 한 개별 광학 이성체로서 또는 혼합물(예, 라세미(racemic) 또는 스칼레미(scalemic) 혼합물) 또는 2 이상의 광학 이성체로서 그 화합물의 모든 광학 이성체 형태(예, 거울상 이성체, 에피머 및 부분입체이성체)를 포함한다.

광학 이성체는 이의 광학 활성(즉 + 및- 이성체, 또는 d 및 l 이성체)을 특징으로 하여 구별할 수 있거나 또는 Cahn, Ingold 및 Prelog에 의하여 개발된 "R 및 S" 명명법을 사용한 절대 입체화학을 특징으로 할 수 있다. 문헌[Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4^th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109-114] 및 문헌[Cahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl, 1966, 5, 385-415]을 참조할 수 있다.

광학 이성체는 키랄 크로마토그래피(키랄 지지체상에서의 크로마토그래피)를 비롯한 다수의 기법에 의하여 분리될 수 있으며, 이러한 기법은 당업자에게 공지되어 있다.

키랄 크로마토그래피에 대한 대안으로서, 광학 이성체는 키랄 산, 예컨대 (+)-타르타르산, (-)-피로글루탐산, (-)-디-톨루오일-L-타르타르산, (+)-만델산, (-)-만델산 및 (-)-캄포르설폰산을 사용하여 부분입체이성체 염을 형성하고, 부분입체이성체를 선택적 결정화에 의하여 분리한 후, 염을 분해하여 유리 염기의 개별 거울상이성체를 산출하도록 하여 분리될 수 있다.

화학식 I의 화합물이 2 이상의 광학 이성체 형태로서 존재할 경우, 거울상 이성체 쌍에서의 하나의 거울상 이성체는 나머지 거울상 이성체에 비하여 예를 들면 생물학적 활성면에서 잇점을 나타낼 수 있다. 그래서, 특정의 경우에서, 치료제로서 한쌍의 거울상이성체중 단 하나 또는, 복수의 부분입체이성체중 단 하나만을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 따라서, 본 발명은 1 이상의 키랄 중심을 갖는 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 제공하며, 여기서 55% 이상(예, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95% 이상)의 화학식 I의 화합물은 단일의 광학 이성체(예, 거울상이성체 또는 부분입체이성체)로서 존재한다. 하나의 일반적인 실시태양에서, 화학식 I의 화합물의 총량의 99% 이상(예, 거의 전부)은 단일의 광학 이성체(예, 거울상이성체 또는 부분입체이성체)로서 존재할 수 있다.

본 발명의 화합물은 1 이상의 동위원소 치환을 갖는 화합물을 포함하며, 특정의 원소에 대한 언급은 본 발명의 범위내에서 원소의 모든 동위원소를 포함한다. 예를 들면 수소에 대한 언급은 본 발명의 범위내에서 ¹H, ²H(D) 및 ³H(T)를 포함한다. 유사하게, 탄소 및 산소에 대한 언급은 각각 본 발명의 범위내에서 ¹²C, ¹³C 및 ¹⁴C 및 ¹⁶O 및 ¹⁸O를 포함한다.

동위원소는 방사성 또는 비-방사성일 수 있다. 본 발명의 하나의 실시태양에서, 화합물은 방사성 동위원소를 포함하지 않는다. 이러한 화합물은 치료적 용도에 바람직하다. 그러나, 또다른 실시태양에서, 화합물은 1 이상의 방사성동위원소를 포함할 수 있다. 이러한 방사성동위원소를 포함하는 화합물은 진단 분야에서 유용할 것이다.

에스테르, 예컨대 히드록실 기를 갖는 화학식 I의 화합물의 카르복실산 에스테르도 또한 화학식 I에 포함된다. 본 발명의 하나의 실시태양에서, 화학식 I는 본 발명의 범위내에서 히드록실 기를 갖는 화학식 I의 화합물의 에스테르를 포함한다. 본 발명의 또다른 실시태양에서, 화학식 I는 본 발명의 범위내에서 히드록실 기를 갖는 화학식 I의 화합물의 에스테르를 포함하지 않는다. 에스테르의 예는 기 -C(=O)OR를 포함하는 화합물이며, 여기서 R은 에스테르 치환체, 예를 들면 C_1-7 알킬 기, C_3-20 복소환 기 또는 C_5-20 아릴 기, 바람직하게는 C_1-7 알킬 기이다. 에스테르 기의 특정한 예로는 -C(=O)OCH₃, -C(=O)OCH₂CH₃, -C(=O)OC(CH₃)₃ 및 -C(=O)OPh이 포함되지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 아실옥시(역 에스테르) 기의 예는 -OC(=O)R로 나타내며, 여기서 R은 아실옥시 치환체, 예를 들면 C_1-7 알킬 기, C_3-20 복소환 기 또는 C_5-20 아릴 기, 바람직하게는 C_1-7 알킬 기이다. 아실옥시 기의 특정한 예로는 -OC(=O)CH₃(아세톡시), -OC(=O)CH₂CH₃, -0C(=O)C(CH₃)₃, -OC(=O)Ph 및 -OC(=O)CH₂Ph이 포함되지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

또한, 화학식 I는 화합물의 임의의 다형태, 화합물의 용매화물(예, 수화물), 착체(예, 포접 착체 또는 화합물, 예컨대 시클로덱스트린과의 포접 화합물 또는 금속과의 착체) 및 화합물의 프로드러그도 포함한다. "프로드러그"라는 것은 예를 들면 생체내에서 생물학적 활성인 화학식 I의 화합물로 전환되는 임의의 화합물을 의미한다.

예를 들면 일부 프로드러그는 활성 화합물의 에스테르(예, 생리적 허용 가능한 대사 불안정성 에스테르)이다. 대사중에, 에스테르 기(-C(=O)OR)는 분해되어 활성 약물을 산출한다. 이러한 에스테르는 예를 들면 적절하게는 모 화합물에 존재하는 임의의 다른 반응성 기의 사전 보호와 함께, 모 화합물에서의 임의의 히드록실 기(-C(=O)OH)를 에스테르화시킨 후, 필요할 경우 탈보호시켜 형성될 수 있다.

이와 같은 대사 불안정성 에스테르의 예로는 화학식 -C(=O)OR의 것이 포함되며, 여기서 R은 C_1-7 알킬(예, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, -tBu); C_1-7 아미노알킬(예, 아미노에틸; 2-(N,N-디에틸아미노)에틸; 2-(4-모르폴리노)에틸); 및 아실옥시-C_1-7 알킬(예, 아실옥시메틸; 아실옥시에틸; 피발로일옥시메틸; 아세톡시메틸; 1-아세톡시에틸; 1-(1-메톡시-1-메틸)에틸-카르보닐옥시에틸; 1-(벤조일옥시)에틸; 이소프로폭시-카르보닐옥시메틸; 1-이소프로폭시-카르보닐옥시에틸; 시클로헥실-카르보닐옥시메틸; 1-시클로헥실-카르보닐옥시에틸; 시클로헥실옥시-카르보닐옥시메틸; 1-시클로헥실옥시-카르보닐옥시에틸; (4-테트라히드로피라닐옥시) 카르보닐옥시메틸; 1-(4-테트라히드로피라닐옥시)카르보닐옥시에틸; (4-테트라히드로피라닐)카르보닐옥시메틸; 및 1-(4-테트라히드로피라닐)카르보닐옥시에틸)이다.

또한, 일부 프로드러그는 효소 활성화되어 활성 화합물 또는 추가의 화학 반응시 활성 화합물을 생성하는 화합물(예를 들면 항체 지향성 효소-프로드러그 치료법(ADEPT), 유전자 지향성 효소-프로드러그 치료법(GDEPT), 중합체 지향성 효소-프로드러그 치료법(PDEPT), 리간드 지향성 효소-프록드러그 치료법(LIDEPT) 등에서와 같이)을 산출한다. 예를 들면 프로드러그는 당 유도체 또는 기타의 글리코시드 공액체가 될 수 있거나 또는, 아미노산 에스테르 유도체가 될 수 있다.

화학식 I의 화합물의 제조 방법

이 부문에서, 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 본 명세서에 정의된 바와 같이 문맥이 달리 필요로 하지 않는 한 그 하위군 각각을 포함한다.

추가의 구체예에서, 본 발명은 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.

화학식 I의 화합물은 하기 화학식 XVI(여기서 T는 N이고, Hal은 염소 또는 불소(보다 일반적으로 염소임))의 화합물을 하기 화학식 XVII의 화합물 또는 이의 보호된 유도체(여기서 R' 및 R"는 기 GP의 잔기를 나타냄)와 반응시켜 생성될 수 있다:

반응은 통상적으로 극성 용매, 예컨대 알콜(예, 에탄올, 프로판올 또는 n-부탄올)중에서 고온에서, 예를 들면 90℃ 내지 160℃ 범위내의 온도에서, 임의로 비-간섭 아민, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 실시한다. 반응은 특히 목적하는 반응 온도가 용매의 비점을 초과하는 경우 밀폐된 시험관내에서 실시할 수 있다. T가 N인 경우, 반응은 통상적으로 약 100℃ 내지 130℃ 범위내의 온도에서 실시하나, T가 CH인 경우, 고온, 예를 들면 약 160℃ 이하를 필요로 할 수 있으며, 그리하여 더 높은 비점의 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리디논을 사용할 수 있다. 일반적으로, 과량의 친핵성 아민을 사용하며, 및/또는 추가의 비-반응 염기, 예컨대 트리에틸아민을 반응 혼합물에 포함시킬 수 있다. 반응 혼합물의 가열은 정상의 수단에 의하여 또는 파이크로파 가열기를 사용하여 실시할 수 있다.

T는 CH인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위하여, 기 CH의 수소 원자는 활성화 기로 치환되어 염소 원자를 화학식 XVII의 아민으로 친핵성 치환시키는 것을 촉진시킬 수 있다. 활성화기는 통상적으로 친핵성 치환 반응에 이어서 제거될 수 있는 것이다. 이러한 활성화기로는 에스테르 기, 예컨대 에톡시카르보닐 또는 메톡시카르보닐이 있으며, 이는 가수분해 및 탈카르복실화에 의하여 제거될 수 있다. 에톡시카르보닐 또는 메톡시카르보닐 기를 카르복실산으로 가수분해시키는 것은 통상적으로 수성 알칼리, 예컨대 수산화나트륨을 사용하여 실시하며, 탈카르복실화 단계는 통상적으로 고온(예, 150℃ 내지 190℃)으로 가열하여 실시된다.

화학식 XVI의 화합물은 시판중이거나 또는 당업자에게 공지된 방법에 의하여 제조될 수 있다.

화학식 XVI의 시판중인 화합물로는 6-클로로-9H-푸린, 2-아미노-6-클로로푸린, 2-메틸티오-6-클로로푸린, 4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘, 4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘, 6-클로로-2-메톡시-7-데아자푸린, 6-클로로-7-데아자구아닌, 4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아민, 7-클로로-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘, 4-플루오로-7-아자인돌, 4-클로로-7-아자인돌, 3-브로모-4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘, 6-브로모-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 6-클로로-2-(트리플루오로메틸)-9H-푸린이 포함된다.

T가 N이고 J¹-J²가 (Br)C=CH 또는 (Cl)C=CH인 화학식 XVI의 화합물은 N-브로모숙신이미드(NBS) 또는 N-클로로숙신이미드(NCS) 각각과의 반응에 의하여 J¹-J²가 HC=CH인 해당 화합물로부터 생성될 수 있다. 반응은 통상적으로 비-양성자성 용매, 예컨대 디클로로메탄중에서, 바람직하게는 질소하에 실시한다. J¹-J²가 (Br)C=CH인 화합물은 알킬 리튬 화합물의 리튬화에 이어서 할로겐화알킬, 예컨대 요오드화메틸과의 반응에 의하여 J¹-J²가 (R⁷)C=CH이고 R⁷이 알킬 기, 예컨대 메틸인 해당 화합물로 전환될 수 있다.

T가 N이고 J¹-J²가 CH=N인 화학식 XVI의 화합물은 염소화제, 예컨대 POCl₃와의 반응에 의하여 해당 히드록시 화합물로부터 생성될 수 있다. J¹-J²가 HN-C(O)인 화학식 XVI의 화합물은 비-간섭 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 하기 화학식 XVIII의 오르토-디아미노 화합물을 카르보닐 디이미다졸과 반응시켜 생성될 수 있다:

T가 CH이고 J¹-J²가 H₂C=CH₂인 화학식 XVI의 화합물은 고온, 예를 들면 POCl₃의 환류 온도하에서 옥시염화인과 반응시켜 화학식 XIX의 해당 N-옥시드로부터 생성될 수 있다.

R'가 치환된 페닐 기(예, 치환체 HET를 갖는 페닐 기)이고 R"가 CH₂NH₂ 기(즉, GP가 GP1인 화학식 I의 화합물에서와 같이)인 화학식 XVII의 화합물은 하기 반응식 1에 제시된 단계의 순서를 사용하여 생성될 수 있다.

[반응식 1]

반응식 1에 제시한 바와 같이, R'가 치환된 페닐 기인 화학식 XXV의 니트릴을 염기 및 N-보호된(P = 보호기) 비스(2-클로로에틸)아민과 반응시켜 화학식 XXVI의 피페리딘 니트릴을 얻은 후, 라니 니켈을 사용하여 화학식 XXVII의 아민으로 환원시킨 후, 탈보호(예, 보호기가 산 불안정성인 경우 HCl을 사용함)시켜 화학식 XXVIII의 아민을 얻는다.

R'이 치환된 페닐 기이고 R"가 NH₂ 기인 화학식 I의 화합물은 또한 하기 반응식 2에 제시된 반응 순서에 의하여 생성될 수 있다:

[반응식 2]

반응식 2에 제시한 바와 같이, P가 보호기, 예컨대 Boc인 화학식 XXIX의 보호된 4-피페리돈은 티탄 테트라에톡시의 존재하에 무수 극성 용매, 예컨대 THF 중에서 t-부틸설핀이미드와 반응시켜 화학식 XXX의 설핀이민을 얻을 수 있다. 반응은 통상적으로 예를 들면 용매의 환류 온도로 가열하여 실시한다. 그후, 화학식 XXX의 설핀아민은 부분 R'을 도입하기에 적절한 유기금속 시약, 예를 들면 그리나드 시약, 예컨대 치환된 브롬화페닐마그네슘과 반응시켜 화학식 XXXI의 설핀아미드를 얻는다. 그후, t-부틸설피닐 기는 염산/디옥산/메탄올 혼합물중에서 가수분해에 의하여 제거하여 화학식 XXIV의 아민을 얻을 수 있다. 그후, 화학식 XXIV의 아민은 상기 기재된 조건하에서 화학식 XVI의 클로로-복소환과 반응시켜 화학식 XXXI의 생성물을 얻을 수 있다.

GP가 GP2인 화학식 I의 화합물의 형성은 하기 반응식 3에 제시된 반응 순서에 의하여 예시된다:

[반응식 3]

반응식 3에서, 화학식 XXXIV의 boc-보호된 피페리딘 아미노산은 표준 아미드 형성 조건을 사용하여 헤테로아릴아민 ArCH₂-NH₂(여기서 Ar은 임의로 치환된 피리딜 기임)와 반응시킨다. 그래서, 예를 들면 반응은 펩티드 결합의 형성에 통상적으로 사용되는 유형의 시약의 존재하에 실시하는 것이 바람직하다. 이러한 시약의 예로는 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(DCC)(Sheehan et al., J. Amer. Chem Soc. 1955, 77, 1067), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드(본 명세서에서 EDC 또는 EDAC로 지칭함)(Sheehan et al., J. Org. Chem., 1961, 26, 2525), 우로늄계 커플링제, 예컨대 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU) 및 포스포늄계 커플링제, 예컨대 1-벤조-트리아졸릴옥시트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP)(Castro et al., Tetrahedron Letters, 1990, 31, 205)가 포함된다. 카르보디이미드계 커플링제는 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt)(L. A. Carpino, J Amer. Chem. Soc, 1993, 115, 4397) 또는 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt)(Konig et al., Chem. Ber., 103, 708, 2024-2034)과 조합하여 사용되는 것이 이롭다. 바람직한 커플링제의 예로는 HOAt 또는 HOBt와 조합된 EDC(EDAC) 및 DCC가 포함된다.

커플링 반응은 통상적으로 비-수성, 비-양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴, 디옥산, 디메틸설폭시드, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리디논중에서 또는, 임의로 1 이상의 혼화성 공용매와 함께 수성 용매중에서 실시한다. 반응은 실온에서 또는, 반응물이 덜 활성인 경우(예를 들면 전자 끌기 기, 예컨대 설폰아미드 기를 갖는 전자-부족 아닐린의 경우) 적절히 높은 온도에서 실시할 수 있다. 반응은 비-간섭 염기, 예를 들면 3차 아민, 예컨대 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재하에 실시할 수 있다.

대체예로서, 카르복실산의 반응성 유도체, 예를 들면 무수물 또는 산 염화물을 사용할 수 있다. 무수물과 같은 반응성 유도체와의 반응은 통상적으로 아민 및 무수물을 실온에서 염기, 예컨대 피리딘의 존재하에 교반하여 달성된다.

T가 CH이고 J¹-J²가 CH=N 또는 CH=CH인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 4에 예시된 절차에 의하여 생성될 수 있다:

[반응식 4]

반응식 4에 도시된 반응의 순서에서, 출발 물질은 문헌[J. Heterocycl. Chem. 1972, 235] 및 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 2405]에 기재된 방법과 일반적으로 유사한 방법에 의하여 생성될 수 있는 화학식 XLIII의 염소화 카르복시 에스테르 화합물이며, 그후 필요할 경우 임의의 원치 않는 보호기를 제거한다. 화학식 XLIII에서, AlkO는 알콕시 기, 예를 들면 C_1-3 알콕시 기, 예컨대 메톡시 또는 에톡시(특히 에톡시)이다.

필요할 경우 적절하게 보호된 화학식 XLII의 치환된 피페리딘 화합물은 화학식 XLIII의 염소화된 카르복시 에스테르 화합물과 반응시켜 화학식 XLIV의 에스테르 중간체를 생성하였다. 반응은 극성 용매, 예컨대 고 비점 알콜(예, n-부탄올)중에서 비-간섭 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 고온에서(예, 90℃ 내지 130℃, 더욱 통상적으로 100℃ 내지 120℃) 실시할 수 있다. 가열은 파이크로파 가열기에 의하여 실시할 수 있다.

화학식 XLIII의 염소화된 카르복시 에스테르 화합물에서의 카르복시 에스테르 기는 활성화 기로서 작용하여 염소 원자가 친핵성 치환에 대하여 더욱 민감하도록 한다. 일단, 친핵성 치환 반응이 실시되면, 카르복시 에스테르 기는 이의 목적을 수행하고, 제거될 수 있다. 따라서, 화학식 XLIV의 에스테르 중간체를 화학식 XLV의 카르복실산으로 가수분해시키는 것은 필요할 경우 가열하여 수성 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화칼륨 또는 수산화나트륨을 사용하여 실시할 수 있다. 그후, 화학식 XLV의 카르복실산을 탈카르복실화하고, 100℃를 초과하는 고온으로, 예를 들면 약 120℃ 내지 약 180℃ 범위내의 온도로 가열하여 화학식 XLVI의 생성물을 얻는다.

GP가 기 GP1인 화합물은 하기 화학식 XLVII의 화합물을 기 HET를 도입하기에 적절한 보론산 또는 보로네이트와 반응시켜 생성될 수 있다:

반응은 팔라듐 촉매 및 염기의 존재하에 Suzuki 커플링 조건하에서 실시한다. 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용하기에 적절한 다수의 보로네이트는 시판되며, 예를 들면 오스트레일리아 노블 파크에 소재하는 보론 몰레큘라 리미티드 또는 미국 샌디에고에 소재하는 콤비-블록스 인코포레이티드로부터 입수 가능하다. 보로네이트가 입수 가능하지 않다면, 당업계에 공지된 방법, 예를 들면 문헌[N. Miyaura and A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457]에 의한 보고 문헌에 기재된 바와 같이 생성될 수 있다. 그래서, 보로네이트는 해당 브로모-화합물을 알킬 리튬, 예컨대 부틸 리튬과 반응시킨 후, 보레이트 에스테르와 반응시켜 생성될 수 있다. 생성된 보로네이트 에스테르 유도체는 필요할 경우 가수분해되어 해당 보론산을 생성할 수 있다.

대안으로, GP가 기 GP1인 화합물은 상기 설명한 바와 같이 하기 화학식 XLVIII의 화합물을 T이 N이고 Hal이 염소 또는 불소(보다 일반적으로 염소)인 화학식 XVI의 화합물과 친핵성 치환 반응시켜 생성될 수 있다:

화학식 XLVIII의 화합물은 하기 화학식 XLIX의 화합물 또는 이의 보호된 형태를 상기 설명된 Suzuki 커플링 조건하에서 기 HET를 도입하기에 적절한 보론산 또는 보로네이트와 반응시켜 생성될 수 있다:

일단 형성된 후, 다수의 화학식 I의 화합물은 표준 작용기 상호전환을 사용하여 다른 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다.

상기 전환을 수행하기 위한 작용기 상호전환 및 시약 및 조건의 예는 예를 들면 문헌[Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4^th edition, 119, Wiley Interscience, New York, Fiesers' Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17, John Wiley, edited by Mary Fieser (ISBN: 0-471-58283-2)] 및 문헌[Organic Syntheses, Volumes 1-8, John Wiley, edited by Jeremiah P. Freeman (ISBN: 0- 471-31192-8)]에서 찾을 수 있다.

보호기

상기 설명된 다수의 반응에서, 반응이 분자상의 부적절한 위치에서 발생하지 않도록 하기 위하여 1 이상의 기를 보호하는 것이 필요할 수 있다. 보호기, 작용기의 보호 및 탈보호 방법의 예는 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999]에서 찾을 수 있다.

히드록시 기는 예를 들면 에테르(-OR) 또는 에스테르(-OC(=O)R), 예를 들면 t-부틸 에테르; 벤질, 벤즈히드릴(디페닐메틸) 또는 트리틸(트리페닐메틸) 에테르; 트리메틸실릴 또는 t-부틸디메틸실릴 에테르; 또는 아세틸 에스테르(-OC(=O)CH₃, -OAc)로서 보호될 수 있다. 알데히드 또는 케톤 기는 예를 들면 아세탈(R-CH(OR)₂) 또는 케탈(R₂C(OR)₂)로서 각각 보호될 수 있으며, 여기서 카르보닐 기(>C=O)는 예를 들면 1차 알콜을 사용한 반응에 의하여 디에테르(>C(OR)₂)로 전환된다. 알데히드 또는 케톤 기는 산의 존재하에 과량의 물을 사용한 가수분해에 의하여 쉽게 재생된다. 아민 기는 예를 들면 아미드(-NRCO-R) 또는 우레탄(-NRCO-OR), 예를 들면 메틸 아미드(-NHCO-CH₃); 벤질옥시 아미드(-NHCO-OCH₂C₆H₅, -NH-Cbz); t-부톡시 아미드(-NHCO-OC(CH₃)₃, -NH-Boc); 2-비페닐-2-프로폭시 아미드(-NHC0-OC(CH₃)₂C₆H₄C₆H₅, -NH-Bpoc), 9-플루오레닐메톡시 아미드(-NH-Fmoc), 6-니트로베라트릴옥시 아미드(-NH-Nvoc), 2-트리메틸실릴에틸옥시 아미드(-NH-Teoc), 2,2,2-트리클로로에틸옥시 아미드(-NH-Troc), 알릴옥시 아미드(-NH-Alloc) 또는 2-(페닐설포닐)에틸옥시 아미드(-NH-Psec)로서 보호될 수 있다. 아민, 예컨대 고리형 아민 및 복소환 N-H 기에 대한 기타의 보호 기로는 톨루엔설포닐(토실) 및 메탄설포닐(메실) 기 및 벤질 기, 예컨대 파라-메톡시벤질(PMB) 기가 포함된다. 카르복실산 기는 에스테르로서 예를 들면 C_1-7 알킬 에스테르(예, 메틸 에스테르; t-부틸 에스테르); C_1-7 할로알킬 에스테르(예, C_1-7 트리할로알킬 에스테르); 트리C_1-7 알킬실릴-C_1-7 알킬 에스테르; 또는 C_5-20-아릴-C_1-7 알킬 에스테르(예, 벤질 에스테르; 니트로벤질 에스테르); 또는 아미드, 예를 들면 메틸 아미드로서 보호될 수 있다. 티올 기는 예를 들면 티오에테르(-SR), 예를 들면 벤질 티오에테르; 아세트아미도메틸 에테르(-S-CH₂NHC(=O)CH₃)로서 보호될 수 있다.

본 발명의 화합물의 분리 및 정제

본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 표준 기법에 의하여 분리 및 정제될 수 있다. 화합물을 정제하는데 특히 유용한 한 기법은 크로마토그래피 컬럼으로부터 배출되는 정제된 화합물을 검출하는 수단으로서 질량 스펙트럼을 사용한 정제용 액체 크로마토그래피이다.

정제용 LC-MS는 작은 유기 분자, 예컨대 본 명세서에 기재된 화합물의 정제에 사용되는 표준의 그리고 효과적인 방법이다. 액체 크로마토그래피(LC) 및 질량 스펙트럼(MS)의 방법은 미정제 물질의 더 우수한 분리 및 MS에 의한 샘플의 개선된 검출을 제공하도록 변형될 수 있다. 정제용 구배 LC 방법의 최적화는 컬럼, 휘발성 용출제 및 개질제 및 구배를 변경시키는 것을 포함한다. 정제용 LC-MS 방법을 최적화한 후, 이를 화합물 정제에 사용하기 위한 이러한 방법은 당업계에 공지되어 있다. 이와 같은 방법은 문헌[Rosentreter U, Huber U.; Optimal fraction collecting in preparative LC/MS; J Comb Chem.; 2004; 6(2), 159-64] 및 문헌[Leister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C, Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries; J Comb Chem.; 2003; 5(3); 322-9]에 기재되어 있다.

화학 중간체

상기 기재된 다수의 화학 중간체는 그 자체로서 신규하며, 이러한 신규한 중간체는 본 발명의 추가의 구체예를 형성한다.

이러한 중간체의 예로는 화학식 I의 화합물 및 이의 하위군의 보호된 형태, 예컨대 화학식 I', 화학식 XXXI, 화학식 XXXVII 및 화학식 XLVI의 화합물의 보호된 형태 뿐 아니라, 화학식 XLIV 및 화학식 XLV의 화합물의 보호된 형태가 포함되지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

약학 제제

활성 화합물을 단독으로 투여하는 것이 가능하기는 하나, 본 발명의 1 이상의 활성 화합물을 1 이상의 약학적 허용 가능한 담체, 아주번트, 부형제, 희석제, 충전제, 완충제, 안정화제, 방부제, 활택제 또는 당업자에게 공지된 기타의 물질 및 임의로 기타의 치료 또는 예방 제제와 함께 포함하는 약학 조성물(예, 제제)로서 제시되는 것이 바람직하다.

그래서, 본 발명은 추가로 상기 정의한 바와 같은 약학 조성물, 그리고 상기 정의한 바와 같은 1 이상의 활성 화합물을 1 이상의 약학적 허용 가능한 담체, 부형제, 완충제, 아주번트, 안정화제 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 기타의 물질과 함께 혼합하는 것을 포함하는 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "약학적 허용 가능한"은 건전한 의학적 판단의 범위내에서 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 기타의 문제 또는 합병증을 일으키지 않으면서 개체(예, 인간)의 조직과 접촉하여 사용하기에 적절하며, 타당한 유익/유해 비율에 해당하는 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투약 제형(dosage form)에 관한 것이다. 각각의 담체, 부형제 등은 또한 제제의 기타의 성분과 혼화성면에서 "허용 가능"해야 한다.

화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 공지의 기술, 예를 들면 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA]에 의하여 제제화될 수 있다.

따라서, 추가의 구체예에서, 본 발명은 약학 조성물의 형태로 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이의 하위군을 제공한다.

약학 조성물은 경구, 비경구, 국소, 비강내, 눈, 귀, 직장, 질내 또는 경피 투여에 적절한 임의의 제형이 될 수 있다. 조성물을 비경구 투여에 사용하고자 할 경우, 이들은 주사, 주입 또는 기타의 전달 수단에 의하여 정맥내, 근육내, 복강내, 피하 투여를 위하여 또는, 표적 기관 또는 조직으로의 직접 전달을 위하여 제제화될 수 있다. 전달은 일시 주사, 단시간 주입 또는 장시간 주입에 의하여 실시될 수 있거나 또는 수동 전달을 경유하여 또는 적절한 주입 펌프의 사용으로 실시될 수 있다.

비경구 투여에 적절한 약학 제제는 항산화제, 완충제, 정균제, 공용매, 유기 용매 혼합물, 시클로덱스트린 착화제, 유화제(에멀젼 제제의 형성 및 안정화를 위함), 리포좀을 형성하기 위한 리포좀 성분, 중합체 겔을 형성하기 위한 겔 형성 중합체, 동결건조 보호제 및, 특히 활성 성분을 가용성 형태로 안정화시키고, 제제가 의도하는 수용체의 혈액과 등장성이 되도록 하는 제제의 조합을 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 무균 주사액제를 포함한다. 또한, 비경구 투여를 위한 약학 제제는 현탁제 및 점증제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 무균 현탁액의 형태를 취할 수 있다(R. G. Strickly, Solubilizing Excipients in oral and injectable formulations, Pharmaceutical Research, Vol 21(2) 2004, p 201-230).

리포좀은 외부 지질 이중층 막 및 내부 수성 코어로 이루어지며, 전체 직경이 <100 ㎛인 폐쇄 구체 소포체이다. 소수성의 정도에 따라, 적절하게 소수성인 약물은 약물이 리포좀내에서 캡슐화되거나 또는 개재될 경우 리포좀에 의하여 가용화될 수 있다. 또한, 소수성 약물은 약물 분자가 지질 이중층 막의 필수 부분이 되는 경우 리포좀에 의하여 가용화될 수 있으며, 이러한 경우 소수성 약물이 지질 이중층의 지질 부분에 용해된다.

제제는 단위 투약 또는 다중 투약 용기, 예를 들면 밀폐된 앰풀 및 바이알로 제시될 수 있으며, 무균 액체 담체, 예를 들면 사용 직전에 주사용수를 첨가하는 것만을 필요로 하는 냉동-건조된(동결건조된) 상태로 보관될 수 있다.

약학 제제는 화학식 I의 화합물 또는 이의 하위군을 동결건조시켜 생성될 수 있다. 동결건조는 조성물을 냉동-건조시키는 절차를 지칭한다. 그러므로, 냉동-건조 및 동결 건조는 본 명세서에서 동의어로 사용한다.

즉석 주사 액제 및 현탁액은 무균 분말, 과립 및 정제로부터 생성될 수 있다.

비경구 주사를 위한 본 발명의 약학 조성물은 또한 약학적 허용 가능한 무균 수성 또는 비-수성 액제, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼뿐 아니라, 사용 직전에 무균 주사 가능한 액제 또는 분산액으로 재구성하기 위한 무균 분말을 포함할 수 있다. 적절한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비이클의 예로는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 카르복시메틸셀룰로스 및 이의 적절한 혼합물, 식물성유(예컨대 올리브유) 및 주사 가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트가 포함된다. 적절한 유동도는 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지에 의하여 그리고 계면활성제의 사용에 의하여 예를 들면 코팅 물질, 예컨대 레시틴을 사용하여 유지될 수 있다.

본 발명의 조성물은 아주번트, 예컨대 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 포함할 수 있다. 미생물 작용의 방지는 각종 항균제 및 항진균제, 예를 들면 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등의 포함에 의하여 이루어질 수 있다. 또한, 등장화제, 예컨대 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 바람직하다. 주사 가능한 약학적 제형의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예컨대 모노스테아르산알루미늄 및 젤라틴의 포함에 의하여 야기될 수 있다.

본 발명의 하나의 바람직한 실시태양에서, 약학 조성물은 예를 들면 주사 또는 주입에 의한 정맥내 투여에 적절한 제형으로 존재한다. 정맥내 투여의 경우, 액제는 그 자체로서 투약될 수 있거나 또는 투여전, 주입 주머니(약학적 허용 가능한 부형제, 예컨대 0.9% 염수 또는 5% 덱스트로스 포함)로 주사될 수 있다.

또다른 바람직한 실시태양에서, 약학 조성물은 피하(s.c.) 투여에 적절한 제형으로 존재할 수 있다.

경구 투여에 적절한 약학적 투약 제형으로는 정제, 캡슐, 캐플릿, 환제, 로젠지, 시럽, 액제, 분말, 과립, 엘릭시르 및 현탁액, 설하 정제, 웨이퍼 또는 패취 및 협측 패취가 포함된다.

그래서, 정제 조성물은 불활성 희석제 또는 담체, 예컨대 당 또는 당 알콜, 예컨대 락토스, 수크로스, 소르비톨 또는 만니톨; 및/또는 비-당 유도된 희석제, 예컨대 탄산나트륨, 인산칼슘, 탄산칼슘 또는 셀룰로스 또는 이의 유도체, 예컨대 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 및 전분, 예컨대 옥수수 전분과 함께 단위 투약량의 활성 화합물을 포함할 수 있다. 또한, 정제는 결합제 및 과립화제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 붕해제(예, 팽창성 가교된 중합체, 예컨대 가교된 카르복시메틸셀룰로스), 활택제(예, 스테아레이트), 방부제(예, 파라벤), 항산화제(예, BHT), 완충제(예를 들면 인산염 또는 구연산염 완충제) 및 발포제, 예컨대 구연산염/중탄산염 혼합물과 같은 표준 성분을 포함할 수 있다. 이와 같은 부형제는 공지되어 있으므로, 본 명세서에서는 구체적으로 논의할 필요가 없다.

캡슐 제제는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 다양체를 포함할 수 있으며, 고형, 반고형 또는 액체 제형으로 활성 성분을 포함할 수 있다. 젤라틴 캡슐은 동물성 젤라틴 또는 이의 합성 또는 식물 유래 등가물로부터 형성될 수 있다.

고형 투약 제형(예, 정제, 캡슐 등)은 코팅되거나 또는 코팅되지 않을 수 있으나, 통상적으로 코팅, 예를 들면 보호막 코팅(예, 왁스 또는 바니쉬) 또는 방출 조절 코팅을 갖는다. 코팅(예, Eudragit™ 유형 중합체)은 위장관내의 소정의 위치에서 활성 성분을 방출하고자 할 수 있다. 그래서, 코팅은 특정의 pH 조건하에서 위장관내에서 분해되도록 선택하여 위장 또는 회장 또는 십이지장에서 화합물을 선택적으로 방출하도록 할 수 있다.

코팅 대신에 또는 코팅 이외에, 약물은 방출 조절제, 예를 들면 위장관내에서의 산도 또는 알칼리도를 변경시키는 조건하에서 화합물을 선택적으로 방출하도록 변형시킬 수 있는 방출 지연제를 포함하는 고형 기질로 제시될 수 있다. 대안으로, 기질 물질 또는 방출 지연 코팅은 투약 제형이 위장관을 통과함에 따라 실질적으로 연속하여 침식되는 침식성 중합체(예, 말레산 무수물 중합체)의 형태를 취할 수 있다. 추가의 대체예로서, 활성 화합물은 화합물 방출의 삼투 조절을 제공하는 전달계로 제제화될 수 있다. 삼투 방출 및 기타의 지연된 방출 또는 지효성 방출 제제는 당업자에게 공지된 방법에 의하여 제조될 수 있다.

약학 조성물은 약 1% 내지 약 95%, 바람직하게는 약 20% 내지 약 90%의 활성 성분을 포함한다. 본 발명에 의한 약학 조성물은 예를 들면 단위 투약 제형으로, 예컨대 앰풀, 바이알, 좌제, 당의정, 정제 또는 캡슐의 형태가 될 수 있다.

경구 투여를 위한 약학 조성물은 활성 성분을 고형 담체와 혼합하고, 필요할 경우, 생성된 혼합물을 과립화하고, 혼합물을 가공하고, 필요할 경우 적절한 부형제를 정제, 당의정 코어 또는 캡슐에 첨가한 후 얻을 수 있다. 또한, 이는 활성 성분이 계측된 함량으로 확산 또는 방출되도록 하는 소성 담체에 혼입될 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물은 고형 분산액으로서 제제화될 수 있다. 고형 분산액은 2 이상의 고형물의 균질하고 매우 미세한 분산 상이다. 고형 분산액의 한 유형인 고용체(분자에 의한 분산계)는 약학 기술로의 사용에 대하여 공지되어 있으며(Chiou and Riegelman, J. Pharm. Sci., 60, 1281-1300 (1971)), 용해율을 증가시키고, 수난용성 약물의 생체이용율을 증가시키는데 유용하다.

또한, 본 발명은 상기 기재한 고용체를 포함하는 고형 투약 제형을 제공한다. 고형 투약 제형으로는 정제, 캡슐 및 저작가능한 정제가 포함된다. 공지의 부형제를 고용체와 혼합하여 소정의 투약 제형을 제공할 수 있다. 예를 들면 캡슐은 (a) 붕해제 및 활택제 또는 (b) 붕해제, 활택제 및 계면활성제와 혼합된 고용체를 포함할 수 있다. 정제는 1 이상의 붕해제, 활택제, 계면활성제 및 유동화제(glidant)와 혼합된 고용체를 포함할 수 있다. 저작가능한 정제는 벌크화제(bulking agent), 활택제 및 필요할 경우 추가의 감미제(예컨대 인공 감미료) 및 적절한 향료와 혼합된 고용체를 포함할 수 있다.

약학 제제는 단일 포장, 일반적으로 블리스터 팩으로 치료의 전 과정을 포함하는 "환자 팩"으로 환자에게 제공될 수 있다. 환자 팩은, 약사가 약물을 일괄 공급물로부터 환자 공급분으로 분할하는 경우, 환자가 흔히 환자 처방에서 간과되곤 하는, 환자 팩에 포함된 포장 삽입물로의 접근을 항상 갖는다는 점에서, 통상적인 처방에 비하여 이점을 갖는다. 포장 삽입물의 포함은 환자가 의사의 지시에 따르는 것을 개선시키는 것으로 밝혀졌다.

국소 사용을 위한 조성물로는 연고, 크림, 스프레이, 패취, 겔, 액적 및 삽입체(예를 들면 안내 삽입체)가 포함된다. 이와 같은 조성물은 공지의 방법에 의하여 제제화될 수 있다.

직장 또는 질내 투여를 위한 제제의 예로는 활성 화합물을 포함하는 형상 성형 가능하거나 또는 왁스질의 물질로부터 형성될 수 있는 페사리 및 좌제가 포함된다.

흡입에 의한 투여를 위한 조성물은 흡입 가능 분말 조성물 또는 액체 또는 분말 스프레이의 형태를 취할 수 있으며, 분말 흡입기 장치 또는 에어로졸 분배 장치를 사용하는 표준 형태로 투여될 수 있다. 이러한 장치는 공지되어 있다. 흡입에 의한 투여의 경우, 분말 제제는 통상적으로 불활성 고형 분말 희석제, 예컨대 락토스와 함께 활성 화합물을 포함한다.

화학식 I의 화합물은 일반적으로 단위 투약 제형으로 제공될 수 있으며, 그리하여 통상적으로 생물학적 활성의 목적하는 레벨을 제공하기에 충분한 화합물을 포함한다. 예를 들면 제제는 1 나노그램 내지 2 그램의 활성 성분, 예를 들면 1 나노그램 내지 2 ㎎의 활성 성분을 포함할 수 있다. 이러한 범위내에서, 화합물의 특정의 하위 범위는 0.1 ㎎ 내지 2 g의 활성 성분(보다 일반적으로 10 ㎎ 내지 1 g, 예를 들면 50 ㎎ 내지 500 ㎎), 또는 1 ㎍ 내지 20 ㎎(예를 들면 1 ㎍ 내지 10 ㎎, 예를 들면 0.1 ㎎ 내지 2 ㎎의 활성 성분)이다.

경구 조성물의 경우, 단위 투약 제형은 1 ㎎ 내지 2 g, 보다 통상적으로 10 ㎎ 내지 1 g, 예를 들면 50 ㎎ 내지 1 g, 예를 들면 100 ㎎ 내지 1 g의 활성 화합물을 포함할 수 있다.

활성 화합물은 치료를 필요로 하는 환자(예를 들면 인간 또는 동물 환자)에게 소정의 치료 효과를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다.

단백질 키나제 억제 활성

단백질 키나제 A 및 단백질 키나제 B의 억제제로서 본 발명의 화합물의 활성은 하기 실시예에 설명된 분석을 사용하여 측정할 수 있으며, 해당 화합물이 나타내는 활성의 레벨은 IC₅₀ 값으로 정의할 수 있다. 본 발명의 바람직한 화합물은 단백질 키나제 B에 대하여 IC₅₀ 값이 1 μM 미만, 더욱 바람직하게는 0.1 μM 미만이다.

일부 화학식 I의 화합물은 PKA에 비하여 PKB의 선택적 억제제가 되며, 즉 PKB에 대한 IC₅₀ 값이 PKA에 대한 IC₅₀ 값보다 5 내지 10 배 더 낮으며, 바람직하게는 10 배 이상으로 더 낮다.

치료 용도

증식성 질환의 예방 또는 치료

화학식 I의 화합물은 단백질 키나제 A 및 단백질 키나제 B의 억제제이다. 그래서, 상기 화합물은 신생물의 성장을 방지하거나 또는 아포토시스를 유도하는 수단을 제공하는데 있어서 유용한 것으로 예상된다. 그러므로, 화합물은 증식성 질환, 예컨대 암의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 입증될 것으로 예상된다. 특히, PTEN에서의 결실 또는 불활성화 돌연변이를 갖거나 또는 (T-세포 림프구) TCL-1 유전자에서의 PTEN 발현 또는 재배열의 손실은 특히 PKB 억제제에 대하여 민감할 수 있다. 또한, 조절되지 않은 PKB 경로 신호를 초래하는 기타의 비정상을 갖는 종양은 특히 PKB의 억제제에 대하여 민감할 수 있다. 비정상의 예로는 1 이상의 PI3K 서브유닛의 과발현, 1 이상의 PKB 이소형의 과발현 또는 해당 효소의 기저 활성에서의 증가를 초래하는 PKB, PDK1 또는 PI3K에서의 돌연변이, 또는 성장 인자 수용체, 예컨대 표피 성장 인자 수용체(EGFR), 섬유모세포 성장 인자 수용체(FGFR), 혈소판 유래 성장 인자 수용체(PDGFR), 인슐린형 성장 인자 1 수용체(IGF-1R) 및 혈관 내피세포 성장 인자 수용체(VEGFR) 계열로부터 선택된 성장 인자의 상향조절 또는 과발현 또는 돌연변이 활성화가 포함되지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

또한, 본 발명의 화합물은 증식 또는 생존에서의 질환, 예컨대 바이러스 감염 및 신경변성 질환으로부터 초래하는 기타의 상태의 치료에 유용한 것으로 예상된다. PKB는 면역 반응중에 면역 세포의 생존을 유지하는데 있어서 중요한 역할을 하며, 그리하여 PKB 억제제는 특히 자가면역 상태를 비롯한 면역 질환에 이로울 수 있다.

그러므로, PKB 억제제는 증식, 아포토시스 또는 분화의 질환이 존재하는 질환의 치료에 유용할 수 있다.

또한, PKB 억제제는 인슐린 내성 및 무감응 및 글루코스의 분해, 에너지 및 지방 저장으로부터의 질환, 예컨대 대사 질환 및 비만에 유용할 수 있다.

억제될 수 있는 암의 예로는 암종, 예를 들면 방광, 유방, 결장의 암종(예, 직장결장 암종, 예컨대 결장 선암종 및 결장 선종), 신장, 표피, 간, 폐의 암종, 예를 들면 선암종, 소세포 폐암 및 비-소세포 폐 암종, 식도, 담낭, 난소, 췌장의 암종, 예를 들면 췌외 암종, 위, 자궁경부, 자궁내막, 갑상선, 전립선 또는 피부의 암종, 예를 들면 편평 세포 암종; 혈액성 암종, 예를 들면 급성 골수성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 및 기타 B-세포 림프세포증식성 질환, 골수이형성증 증후군, 자연 자살 세포로부터 유도된 것을 비롯한 T-세포 림프세포증식성 질환, 비-호지킨 림프종 및 호지킨 질환; 보르테조미브(Bortezomib) 민감성 및 무반응 다발성 골수종; 전암성이거나 또는 안정하건 간에 비정상 세포 증식의 혈액성 질환, 예컨대 진성 적혈구증가증, 본태성 혈소판 증가증 및 1차 골수섬유증을 비롯한 골수증식성 질환; 모발상 세포, 또는 버킷 림프종; 골수성 직계의 조혈성 종양, 예를 들면 급성 및 만성 골수 백혈병, 골수형성이상 증후군 또는 전골수구성 백혈병; 갑상선 소포암; 중간엽 기원의 종양, 예를 들면 섬유육종 또는 횡문근육종; 중추 또는 말초 신경계의 종양, 예를 들면 별아교세포종, 신경모세포종, 신경아교종 또는 신경집종; 흑색종; 고환종; 기형암종; 골육종; 색소성 건피증; 각질가시세포종; 갑상선 소포암; 또는 카포시 육종이 포함되지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

억제될 수 있는 암의 하나의 하위 세트의 예로는 암종, 예를 들면 방광, 유방, 결장의 암종(예, 직장결장 암종, 예컨대 결장 선암종 및 결장 선종), 신장, 표피, 간, 폐의 암종, 예를 들면 선암종, 소세포 폐암 및 비-소세포 폐 암종, 식도, 담낭, 난소, 췌장의 암종, 예를 들면 췌외 암종, 위, 자궁경부, 자궁내막, 갑상선, 전립선, 또는 피부의 암종, 예를 들면 편평 세포 암종; 림프 직계의 조혈성 종양, 예를 들면 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 모발상 세포 림프종, 또는 버킷 림프종; 골수성 직계의 조혈성 종양, 예를 들면 급성 및 만성 골수 백혈병, 골수형성이상 증후군, 또는 전골수구성 백혈병; 갑상선 소포암; 중간엽 기원의 종양, 예를 들면 섬유육종 또는 횡문근육종; 중추 또는 말초 신경계의 종양, 예를 들면 별아교세포종, 신경모세포종, 신경아교종 또는 신경집종; 흑색종; 고환종; 기형암종; 골육종; 색소성 건피증; 각질가시세포종; 갑상선 소포암; 또는 카포시 육종이 포함되지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

그래서, 비정상적 세포 성장을 포함하는 질병 또는 증상을 치료하기 위한 본 발명의 약학 조성물, 용도 또는 방법에서, 하나의 실시태양에서의 비정상적 세포 성장을 포함하는 질환 또는 상태는 암이다.

암의 특정의 하위 세트로는 유방암, 난소암, 결장암, 전립선암, 식도암, 편평세포암 및 비-소세포 폐 암종이 포함된다.

암의 추가의 하위 세트로는 유방암, 난소암, 전립선암, 자궁내막암 및 신경아교종이 포함된다.

또한, 일부 단백질 키나제 B 억제제는 기타의 항암제와 병행하여 사용될 수 있다. 예를 들면 아포토시스를 유발하는 억제제를 세포 성장을 조절하는 각종 기전을 통하여 작용하는 또다른 작용제와 병행함으로써 암 발생의 특징적인 성질중 2 개를 치료하는 것이 이로울 수 있다. 이와 같은 병행의 예는 하기에 제시되어 있다.

면역 질환

PKA 및 PKB 억제제가 이로울 수 있는 면역 질환의 비제한적인 예로는 자가면역 상태 및 만성 염증성 질환, 예를 들면 전신성 홍반성 루푸스, 자가면역 매개된 사구체신염, 류마티스성 관절염, 건선, 염증성 장 질환 및 진성 자가면역 당뇨병, 습진 과민성 반응, 천식, COPD, 비염 및 상기도 질환이 있다.

기타의 치료 용도

PKB는 아포토시스, 증식, 분화에 작용하며, 그리하여 PKB 억제제가 암을 제외한 바이러스 감염, 예를 들면 헤르페스 바이러스, 폭스 바이러스, 엡스타인-바 바이러스, 신드비스 바이러스, 아데노바이러스, HIV, HPV, HCV 및 HCMV의 질환 및 면역 기능이상과 관련된 질환의 치료; HIV-감염된 개체에서의 AIDS 발생의 예방; 심혈관 질환, 예를 들면 심장 비후, 재협착, 죽상경화증; 신경변성 질환, 예를 들면 알츠하이머 질환, AIDS-관련 치매, 파킨슨 질환, 근위축성 측삭 경화증, 망막색소변성, 척수 근육 위축 및 소뇌 변성; 사구체신염; 골수형성이상 증후군, 심근 경색증과 관련된 허혈 손상, 발작 및 재관류 손상, 근육골격 계통의 퇴행성 질환, 예를 들면 골다공증 및 관절염, 아스피린 민감성 비부비동염, 낭성 섬유증, 다발성 경화증, 신장 질환의 예방에 유용할 수 있다

본 발명의 화합물의 잇점

본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이의 하위군은 종래 기술의 화합물에 비하여 잇점을 갖는다.

특히, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 및 화학식 IV의 화합물은 종래 기술에 비하여 잇점을 갖는다.

본 발명의 화합물은 구강 노출에 적절한 물리화학적 성질을 잠재적으로 갖는다.

화학식 I의 화합물은 종래 기술의 화합물에 비하여 구강 생체이용율이 개선된 것으로 나타나야만 한다. 구강 생체이용율은 정맥내(i.v.) 경로에 의하여 투약시 화합물의 혈장 노출에 대한 경구 노출에 의하여 투약된 경우의 화합물의 혈장 노출의 백분율로 나타낸 비(F)로서 정의될 수 있다.

경구 생체이용율을 갖는 화합물(F 값)은 30% 이상, 더욱 바람직하게는 40% 이상이며, 이는 특히 비경구 투여보다 오히려 경구 투여될 수 있거나, 또는 비경구 투여뿐 아니라 경구 투여될 수 있다는 점이 이롭다.

추가로, 본 발명의 화합물은 각종 키나제에 대한 활성에 있어서 더 유효하며 선택성이 더 크며, 특히 PKB에 대한 선택율 및 효능이 개선된 것으로 나타났다.

본 발명의 화합물은 P450 효소에 대한 다양한 감수성을 나타내며, 약물 대사 및 약동학적 성질에 관하여 개선점을 나타낸다는 점에서 종래 기술의 화합물에 비하여 이롭다.

본 발명의 추가의 화합물은 투약량 요건이 감소되어야만 한다.

본 발명의 화합물은 열역학적 용해도가 개선되어 잠재적으로 투약: 용해도 비가 개선되고, 발생 위험이 감소된다는 점에서 이롭다.

또한, 본 발명의 화합물은 증식 및 클론원성 분석에서의 세포 활성이 개선되어 항암 활성이 개선되는 것으로 나타난다.

본 발명의 화합물은 종래 기술의 화합물보다 잠재적으로 독성이 덜하다.

hERG

1990년대 후반에, 미국 식품의약청이 승인하였던 다수의 화합물은 심장 기능장애로 인한 사망과 관련된 것으로 밝혀져 미국에서의 시판을 중지하여야만 했었다. 그후, 이들 약물의 부작용은 심장 세포에서의 hERG 채널의 폐쇄로 인한 부정맥의 발생인 것으로 밝혀졌다. hERG 채널은 1980년대 후반에 돌연변이체 노랑초파리(Drosophila melanogaster fruitfly)에서 확인된 제1의 기관인 칼륨 이온 채널의 계열중 하나이다(Jan, L.Y. and Jan, Y.N. (1990). A Superfamily of Ion Channels. Nature, 345(6277):672 참조). hERG 칼륨 이온 채널의 생물리학적 성질은 문헌[Sanguinetti, M.C, Jiang, C, Curran, M.E. and Keating, M.T. (1995). A Mechanistic Link Between an Inherited and an Acquired Cardiac Arrhythmia: HERG encodes the Ikr potassium channel. Cell, 81:299-307 and Trudeau, M.C., Warmke, J.W., Ganetzky, B. and Robertson, G.A. (1995). HERG, a Human Inward Rectifier in the Voltage-Gated Potassium Channel Family. Science, 269:92-95]에 기재되어 있다.

hERG 차단 활성의 배제는 임의의 신규한 약물의 개발에서 중요한 고려 사항으로 남아 있다.

화학식 I의 화합물은 감소되거나, 무시할 정도이거나 또는 전혀 존재하지 않는 hERG 이온 채널 차단 활성을 갖는다.

치료 방법

본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이의 하위군은 단백질 키나제 A 및/또는 단백질 키나제 B에 의해 매개된 일련의 질병 상태 또는 증상의 예방 또는 치료에 유용한 것으로 판단한다. 상기 질병 상태 및 증상의 예는 상기에 제시되어 있다.

화합물은 일반적으로 투여를 필요로 하는 개체, 예를 들면 인간 또는 동물 환자, 바람직하게는 인간에게 투여한다.

화합물은 통상적으로 치료적 또는 예방적으로 유용하며, 일반적으로 비독성인 함량으로 투여된다. 그러나, 특정의 상황에서(예를 들면 생명을 위협하는 질환의 경우), 화학식 I의 화합물 투여의 잇점은 임의의 독성 효과 또는 부작용의 단점보다 더 중요할 수 있으며, 이러한 경우 독성 정도와 관련한 함량으로 화합물을 투여하는 것이 바람직한 것으로 간주할 수 있다.

화합물은 이로운 치료적 효과를 유지하기 위하여 장기간에 걸쳐 투여될 수 있거나 또는 단기간 동안만 투여될 수도 있다. 대안으로, 박동적(pulsatile) 또는 연속적 방식으로 투여될 수 있다.

화학식 I의 화합물의 통상의 1일 투약량은 체중 1 ㎏당 100 pg 내지 100 ㎎, 보다 통상적으로 5 ng 내지 25 ㎎, 보다 일반적으로 10 ng 내지 15 ㎎(예, 10 ng 내지 10 ㎎, 보다 통상적으로 1 ㎍ 내지 20 ㎎, 예를 들면 1 ㎍ 내지 10 ㎎)이지만, 필요에 따라서 투약량이 더 많거나 또는 더 낮게 투여될 수도 있다. 화학식 I의 화합물은 1 일 기준으로 또는 예를 들면 2, 또는 3, 또는 4, 또는 5, 또는 6, 또는 7, 또는 10 또는 14, 또는 21, 또는 28 일마다의 반복 기준으로 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물은 예를 들면 1 내지 1,500 ㎎, 2 내지 800 ㎎ 또는 5 내지 500 ㎎, 예를 들면 2 내지 200 mg 또는 10 내지 1,000 ㎎ 범위의 투약량으로 경구 투여될 수 있으며, 투약량의 특정의 예는 10, 20, 50 및 80 ㎎이 있다. 화합물은 매일 1 회 또는 1 회 이상 투여될 수 있다. 화합물은 연속으로(즉, 치료 섭생의 기간 동안 쉼 없이 매일) 투여될 수 있다. 대안으로, 화합물은 치료 섭생의 전체 기간에 걸쳐 간헐적으로, 즉 소정 기간, 예컨대 1 주일 동안 연속으로 투여한 후, 일정 기간, 예컨대 1 주일간 중지한 후, 또다른 기간, 예컨대 1 주일간 연속 투여하는 등이 될 수 있다. 간헐적 투여를 비롯한 치료 섭생의 예로는 1 이상의 주기, 예를 들면 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 또는 그 이상의 주기 동안 1 주일 투여하고 1 주일 쉬는 주기; 또는 2 주일 투여하고 1 주일 쉬는 주기; 또는 3 주일 투여하고 1주일 쉬는 주기; 또는 2 주일 투여하고 2 주일 쉬는 주기; 또는 4 주일 투여하고 2 주일 쉬는 주기; 또는 1 주일 투여하고 3 주일 쉬는 주기로 투여하는 섭생이 포함된다.

하나의 특정한 투약 스케쥴에서는, 환자에게 10 일 이하 동안, 특히 1 주일 중 5 일 이하 동안 매일 1 시간 화학식 I의 화합물의 주입물을 투여하고, 이 치료를 소정의 간격으로, 예컨대 2 내지 4 주, 특히 매 3주마다 반복한다.

보다 구체적으로는, 환자에게 5 일간 매일 1 시간 동안 화학식 I의 화합물의 주입물을 투여하고, 이 치료를 매 3주마다 반복한다.

또다른 특정의 투약 스케쥴에서는, 환자에게 30 분 내지 1 시간에 걸쳐 주입물을 투여하고, 이어서 가변의 기간, 예를 들면 1 내지 5 시간, 예를 들면 3 시간 동안 유지한다.

추가의 특정의 투약 스케쥴에서, 환자에게 12 시간 내지 5 일의 기간 동안 연속적 주입물을, 특히 24 시간 내지 72 시간의 기간 동안의 연속적 주입물을 투여한다.

그러나, 궁극적으로 투여한 화합물의 양 및 사용한 조성물의 유형은 질병의 성질 또는 치료하는 생리적 상태에 따르며, 주치의의 판단에 따른다.

본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물은 단독 치료제로서 투여될 수 있거나 또는 특정의 질병 상태, 예를 들면 종양성 질환, 예컨대 상기 정의된 바와 같은 암의 치료를 위한 1 이상의 기타 화합물과의 병행 치료로 투여될 수 있다. 하나의 실시태양에서, (동시에 투여하든 또는 상이한 시간 간격으로 투여하든) 화학식 I의 화합물과 함께 투여될 수 있는 기타 치료제 또는 치료의 예로는 하기의 것들이 포함되지만, 이에 국한되는 것은 아니다::

·토포이소머라제 I 억제제

·항대사물질

·튜불린 표적화제

·DNA 결합제 및 토포이소머라제 II 억제제

·알킬화제

·모노클로날 항체

·항-호르몬

·신호 전달 억제제

·프로테아좀 억제제

·DNA 메틸 트랜스퍼라제

·시토킨 및 레티노이드

·크로마틴 표적화 치료

·방사선치료, 및

·기타 치료 또는 예방 제제; 예를 들면 화학요법과 관련된 일부 부작용을 감소시키거나 또는 완화시키는 제제. 이러한 제제의 특정한 예로는 항구토제 및 화학요법 관련 호중구감소 기간을 방지 또는 감소시키고, 적혈구 세포 또는 백혈구 세포의 수치가 감소된 것으로부터 야기되는 합병증, 예를 들면 적혈구생성인자(EPO), 과립구 대식세포-집락 자극 인자(GM-CSF) 및 과립구-집락 자극 인자(G-CSF)를 예방하는 제제. 또한, 골 재흡수를 억제하는 제제, 예컨대 비스포스포네이트 제제, 예를 들면 졸레드로네이트, 파미드로네이트 및 이반드로네이트, 염증성 반응을 억제시키는 제제(예컨대 덱사메타존, 프레드니손 및 프레드니솔론) 및, 천연 호르몬 소마토스타틴의 것을 모사하는 약동학적 성질을 갖는 지속성 옥타펩티드인 옥트레오티드 아세테이트를 포함하는 예컨대 뇌 호르몬 소마토스타틴의 합성 형태와 같은 말단비대증 환자에서의 성장 호르몬 및 IGF-I의 혈중 수치를 감소시키는데 사용되는 제제도 포함된다. 추가로, 엽산 또는 폴린산 그 자체의 수치를 감소시키는 약물에 대한 해독제로서 사용되는 제제, 예컨대 류코보린, 부종 및 혈전색전성 에피소드를 비롯한 부작용의 치료에 사용할 수 있는 제제, 예컨대 메게스트롤 아세테이트가 포함된다.

그래서, 전술한 바와 같이, 상기 정의한 바와 같은 항암 치료는 단독 치료로서 적용될 수 있거나 또는 본 발명의 화합물 이외에, 방사선요법 또는 화학요법을 포함할 수 있다. 또한, 항암 치료는 통상의 수술을 포함할 수도 있다.

또다른 실시태양에서, 화학요법은 하기 항종양제 카테고리중 1 이상을 포함할 수 있다:

(i) 의약 종양학에서 사용되는 바와 같은 기타의 항증식성/항종양 약물 및 이의 조합, 예컨대 알킬화제(예를 들면 시스팔라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부설판, 테모졸아미드 및 니트로소우레아); 대사억제제(예를 들면 겜시타빈 및 안티폴레이트, 예컨대 5 플루오로우라실 및 테가푸르와 같은 플루오로피리미딘, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드 및 히드록시우레아); 항종양 항생제(예를 들면 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신과 같은 안트라사이클린); 항유사분열제(예를 들면 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈과 같은 빈카 알칼로이드 및, 탁솔 및 탁소테레와 같은 탁소이드 및 폴로키나제 억제제); 및 토포이소머라제 억제제(예를 들면 에토포시드 및 테니포시드와 같은 에피포도필로톡신, 암사크린, 토포테칸 및 캄포테신);

(ii) 세포증식억제제, 예컨대 항에스트로겐(예를 들면 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 락록시펜, 드롤록시펜 및 요오독시펜), 항안드로겐(예를 들면 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 작용제(예를 들면 고세렐린, 루프로렐린 및 부세렐린), 프로게스토겐(예를 들면 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제(예를 들면 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄) 및 5α-리덕타제의 억제제, 예컨대 피나스테리드;

(iii) 항침윤제(예를 들면 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린(AZD0530; 국제 특허 출원 WO01/94341) 및 N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-{6-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-2-메틸피리미딘-4-일아미노}티아졸-5-카르복스아미드(다사티니브, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661) 및 보수티니브(SKI-606)와 같은 c-Src 키나제 계열 억제제 및 마리마스타트와 같은 금속단백분해효소 억제제, 헤파라나제에 대한 항체 또는 유로키나제 플라스미노겐 활성체 수용체 기능의 억제제);

(iv) 성장 인자 기능 및 세포 신호의 억제제: 예를 들면 이와 같은 억제제는 성장 인자 항체 및 성장 인자 수용체 항체(예를 들면 항-erbB2 항체 트라스투주마브[Herceptin™], 항-EGFR 항체 파니투무마브, 항-erbB1 항체 세툭시마브[Erbitux, C225] 및 임의의 성장 인자 또는 문헌[Stern et al., Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp11-29]에 개시된 성장 인자 수용체 항체)를 포함하며; 이와 같은 억제제는 티로신 키나제 억제제, 예를 들면 표피 성장 인자 계열의 억제제(예를 들면 EGFR 계열 티로신 키나제 억제제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(게피티니브, ZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민(에를로티니브, OSI 774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)-퀴나졸린-4-아민(CI 1033), erbB2 티로신 키나제 억제제, 예컨대 라파티니브; 간세포 성장 인자 계열의 억제제; 혈소판-유래 성장 인자 계열의 억제제, 예컨대 이마티니브 및/또는 닐로티니브(AMN 107); 세린/트레오닌 키나제의 억제제(예를 들면 Ras/Raf 신호 억제제, 예컨대 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 예를 들면 소라페니브(BAY 43-9006), 티피파르니브(R115777) 및 로나파르니브(SCH 66336)), MEK(예를 들면 AZD6244) 및/또는 AKT 키나제를 통한 세포 신호의 억제제, c-kit 억제제, abl 키나제 억제제, PI3 키나제 억제제, Plt3 키나제 억제제, CSF-1R 키나제 억제제, IGF 수용체(인슐린-유사 성장 인자) 키나제 억제제; 오로라 키나제 억제제(예를 들면 AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 및 AX39459) 및 사이클린 의존성 키나제 억제제, 예컨대 CDK2 및/또는 CDK4 억제제;

(v) 항혈관형성제, 예컨대 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 것[예를 들면 항혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주마브(Avastin™) 및 예를 들면 VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제, 예컨대 반데타니브(ZD6474), 바타라니브(PTK787) 및 수니티니브(SU11248), 악시티니브(AG-013736), 파조파니브(GW 786034) 및 4-(4-플루오로-2-메틸인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린(AZD2171; WO 00/47212에서의 실시예 240), 화합물, 예컨대 국제 특허 출원 WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 및 WO 98/13354에 개시된 것 및, 기타의 기전에 의하여 작용하는 화합물(예를 들면 리노미드, 인테그린 αvβ3 기능의 억제제 및 안지오스타틴)];

(vi) 혈관 손상제, 예컨대 콤브레스타틴 A4 및 국제 특허 출원 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 및 WO 02/08213에 개시된 화합물;

(vii) 엔토텔린 수용체 길항제, 예를 들면 지보텐탄(ZD4054) 또는 아트라센탄;

(viii) 안티센스 요법, 예를 들면 상기 제시된 표적에 관한 것, 예컨대 ISIS 2503, 항-ras 안티센스;

(ix) 예를 들면 이상 유전자를 대체하기 위한 접근법, 예컨대 이상 p53 또는 이상 BRCA1 또는 BRCA2, GDEPT(유전자 지향 효소 프로그러그 요법) 접근법, 예컨대 시토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아 니트로리덕타제 효소를 사용한 것을 비롯한 유전자 요법 접근법 및, 화학요법 또는 방사선치료에 대한 환자 내성을 증가시키는 접근법, 예컨대 다중약물 내성 유전자 요법; 및

(x) 예를 들면 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키기 위한 생체외 및 생체내 접근법, 예컨대 시토킨, 예컨대 인터류킨 2, 인터류킨 4 또는 과립백혈구 대식세포 결장 자극 인자를 사용한 전달감염, T 세포 아네르기를 감소시키기 위한 접근법, 전달감염된 면역 세포, 예컨대 시토킨 전달감염된 수지상 세포를 사용한 접근법, 시토킨 전달감염된 종양 세포주를 사용한 접근법 및 항개별특이형 항체를 사용한 접근법을 비롯한 면역요법 접근법.

본 발명의 병행에 존재하는 각각의 화합물은 개별적으로 변경되는 투약 스케쥴로 그리고 각종 경로를 통하여 제공될 수 있다.

화학식 I의 화합물이 1, 2, 3, 4 개 또는 그 이상(바람직하게는 1 또는 2 개, 더욱 바람직하게는 1 개)의 기타 치료제와 함께 병행 치료로 투여될 경우, 화합물은 동시적으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적으로 투여될 경우, 이는 매우 좁은 시간 간격으로(예를 들면 5 내지 10 분에 걸쳐) 또는 더 긴 간격으로(예를 들면 1, 2, 3, 4 또는 그 이상의 시간 간격으로 심지어 필요할 경우 더 긴 시간 간격으로) 투여될 수 있으며, 정확한 투약 섭생은 치료제(들)의 성질에 따른다.

또한, 본 발명의 화합물은 비-화학요법 치료, 예컨대 방사선요법, 광역학 요법, 유전자 요법, 수술 및 조절된 식이와 함께 투여될 수 있다.

또다른 화학요법제와의 병행 요법에 사용하기 위하여, 화학식 I의 화합물 및 1, 2, 3, 4 또는 그 이상의 기타 치료제는 예를 들면 2, 3, 4 또는 그 이상의 치료제를 포함하는 투약 제형으로 함께 제제화될 수 있다. 대안으로, 개개의 치료제는 별도로 제제화될 수 있으며, 임의로 그 사용 설명서를 지닌, 키트의 형태로 함께 제공될 수 있다.

당업자라면 통상의 일반적인 지식을 통하여 사용하고자 하는 투약 요법 및 조합 요법을 숙지할 수 있을 것이다.

진단 방법

화학식 I의 화합물을 투여하기 전에, 환자는 환자가 앓고 있거나 앓을 수 있는 질병 또는 증상이 단백질 키나제 A 및/또는 단백질 키나제 B에 대한 활성을 갖는 화합물로 치료하기 쉬운 것인지의 여부를 결정하기 위해 스크리닝할 수 있다.

예를 들면 환자로부터 채취한 생물학적 샘플은, 환자가 앓고 있거나 또는 앓을 수 있는 증상 또는 질병, 예컨대 암이 PKA 및/또는 PKB의 상향 조절 또는 정상의 PKA 및/또는 PKB 활성으로의 경로의 감작화를 초래하거나 또는 PKB, PI3K, GF 수용체 및 PDK 1 & 2의 경우에서와 같이 PKA 및/또는 PKB의 상류 신호 전달 성분의 상향조절을 초래하는 유전적 비정상 또는 비정상 단백질 발현을 특징으로 하는지의 여부를 결정하기 위하여 분석할 수 있다.

대안으로, 환자로부터 채취한 생물학적 샘플은 PKB 경로, 예컨대 PTEN의 음성 조절자 또는 억제자의 손실에 대하여 분석할 수 있다. 본 명세서에서, 용어 "손실"은 조절자 또는 억제자를 암호화하는 유전자의 결실, 유전자의 절단(예를 들면 돌연변이에 의한), 유전자의 전사된 생성물의 절단, 또는 전사된 생성물의 (점 돌연변이에 의한) 불활성화 또는 또다른 유전자 산물의 분리를 포함한다.

용어 상향조절은 유전자 증폭(즉, 복수의 유전자 카피)을 비롯한 증가된 발현 또는 과발현, 및 전사 효과 및 과활성 및 돌연변이에 의한 활성화를 비롯한 활성화에 의한 증가된 발현을 포함한다. 그래서, 환자는 PKA 및/또는 PKB의 상향조절의 특징인 마커를 검출하기 위하여 진단 테스트를 실시할 수 있다. 용어 진단은 스크리닝을 포함한다. 마커는 예를 들면 PKA 및/또는 PKB의 돌연변이를 확인하기 위하여 DNA 조성의 측정을 비롯한 유전자 마커를 포함한다. 또한, 용어 마커는 PKA 및/또는 PKB 상향조절 및/또는 활성, 효소 레벨, 효소 상태(예, 인산화되거나 또는 인산화되지 않음) 및 전술한 단백질의 mRNA 레벨을 비롯한 관련 경로의 상향조절을 초래하는 기타의 요인을 특징으로 하는 마커를 포함한다.

상기 진단 테스트 및 스크린은 통상적으로 종양 생검 샘플, 혈액 샘플(분계(shed) 종양 세포의 분리 및 농축), 변 생검, 가래, 염색체 분석, 흉수, 복수, 골수 또는 소변으로부터 선택된 생물학적 샘플에 실시한다.

PKA 및/또는 PKB에서의 돌연변이 또는 TCL-1의 재배열 또는 PTEN 발현의 손실을 지니는 개체의 확인은 환자가 PKA 및/또는 PKB 억제제를 사용한 치료에 특히 적절하다는 것을 의미할 수 있다. 종양은 치료전 PKA 및/또는 PKB 변이체의 존재에 대하여 선택적으로 스크리닝할 수 있다. 스크리닝 방법은 통상적으로 직접적 염기순서 분석, 올리고뉴클레오티드 마이크로어레이 분석 또는 돌연변이 특이성 항체를 포함한다.

단백질의 확인 방법, 변이 및 상향조절의 분석은 당업자에게 공지되어 있다. 스크리닝 방법의 예로는 표준 방법, 예컨대 역전사 효소 중합효소 연쇄 반응(RT-PCR) 방법 또는 인시츄(in-situ) 하이브리드화 방법이 포함되지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

RT-PCR에 의한 스크리닝에서, 종양에서의 mRNA의 레벨은 mRNA의 cDNA 복사를 생성한 후, PCR에 의한 cDNA의 증폭에 의하여 평가한다. PCR 증폭 방법, 프라이머의 선택 및 증폭을 위한 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 핵산 조작 및 PCR은 예를 들면 문헌[Ausubel, F.M. et al., eds. Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley & Sons Inc.] 또는 문헌[Innis, M.A. et al., eds. PCR Protocols: a guide to methods and applications, 1990, Academic Press, San Diego]에 기재된 바와 같이 표준 방법에 의하여 실시한다. 핵산 기법을 포함한 반응 및 조작은 문헌[Sambrook et al., 2001, 3^rd Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press]에 기재되어 있다. 대안으로, RT-PCR에 대한 시판중인 키트(예를 들면 로쉬 몰레큘라 바이오케미칼즈) 또는, 미국 특허 제4,666,828호, 제4,683,202호, 제4,801,531호, 제5,192,659호, 제5,272,057호, 제5,882,864호 및 제6,218,529호에 기재되어 있는 바와 같은 방법을 사용할 수 있으며, 이들 문헌 및 특허는 본 명세서에서 참고로 인용한다.

mRNA 발현을 평가하기 위한 인시츄 하이브드리화 기법의 예는 형광 인시츄 하이브리드화(FISH) 방법이 있다. 문헌[Angerer, 1987 Meth. Enzymol., 152: 649].

일반적으로, 인시츄 하이브리드화 방법은 하기와 같은 주요한 단계를 포함한다: (1) 분석하고자 하는 조직을 고정하는 단계; (2) 표적 핵산의 접근 가능성을 증가시키기 위하여 그리고 비특이성 결합을 감소시키기 위하여 샘플을 예비 하이브리드화 처리하는 단계; (3) 생물학적 구조체 또는 조직에서 핵산 혼합물을 핵산으로 하이브리드화하는 단계; (4) 하이브리드화서 결합되지 않은 핵산 분절을 제거하기 위하여 하이브리드화후 세정하는 단계 및 (5) 하이브리드화된 핵산 분절을 검출하는 단계. 이와 같은 적용에 사용된 프로브는 통상적으로 예를 들면 방사성동위원소 또는 형광 리포터를 사용하여 표지화한다. 바람직한 프로브는 엄격한 조건하에서 표적 핵산(들)과의 특이적 하이브리드화를 가능하게 하게 하도록, 예를 들면 약 약 50, 100 또는 200 개의 뉴클레오티드 내지 약 1,000 또는 그 이상의 뉴클레오티드 정도로 충분히 길다. FISH를 실시하기 위한 표준 방법은 문헌[Ausubel, F.M. et al., eds. Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley & Sons Inc.] 및 문헌[Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John M.S. Bartlett in Molecular Diagonosis of Cancer, Methods and Protocols, 2nd ed.; ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, pps. 077-088; Series: Methods in Molecular Medicine]에 기재되어 있다.

대안으로, mRNA로부터 발현된 단백질 생성물은 종양 샘플의 면역조직화학, 미량역가 평판을 사용한 면역분석, 웨스턴 블로팅, 2-차원 SDS-폴리아크릴아미드 겔 전기영동, ELISA, 유세포분석 및 특이성 단백질의 검출을 위한 당업계에 공지된 기타의 방법에 의해 분석할 수 있다. 검출 방법은 부위 특이적 항체의 사용을 포함한다. 당업자라면, PKB의 상향조절의 검출 또는 PKB 변이체의 검출을 위한 그러한 모든 공지된 기법은 본 발명의 경우에 적용 가능하다는 것을 인지할 수 있을 것이다.

그러므로, 이와 같은 모든 기법은 PKA 및/또는 PKB 억제제를 사용한 처리에 특히 적절한 종양을 확인하는데 사용될 수 있다.

예를 들면 상기에서 명시한 바와 같이, PKB 베타는 10 내지 40%의 난소암 및 췌장암에서 상향조절되는 것으로 밝혀졌다. 문헌[Bellacosa et al., 1995, Int. J. Cancer 64, 280-285; Cheng et al., 1996, PNAS 93, 3636-3641; Yuan et al., 2000, Oncogene 19, 2324-2330]. 그러므로, PKB 억제제, 특히 PKB 베타의 억제제는 난소암 및 췌장암을 치료하는데 사용될 수 있는 것으로 판단된다.

PKB 알파는 인간 위암, 전립선암 및 유방암에서 증폭된다. 문헌[Staal 1987, PNAS 84, 5034-5037; Sun et al., 2001, Am. J. Pathol. 159, 431-437]. 그러므로, PKB 억제제, 특히 PKB 알파의 억제제는 인간 위암, 전립선암 및 유방암을 치료하는데 사용될 수 있는 것으로 판단된다.

증가된 PKB 감마 활성은 스테로이드 독립성 유방 및 전립선 세포주에서 관찰되었다(Nakatani et al., 1999, J. Biol. Chem. 274, 21528-21532). 그러므로, PKB 억제제, 특히 PKB 감마의 억제제는 스테로이드 독립성 유방암 및 전립선암을 치료하는데 사용될 수 있는 것으로 판단된다.

실험

이하, 본 발명은 하기 절차 및 실시예에 기재된 특정의 실시태양을 참고로 하여 예시하고자 하나, 이에 의하여 본 발명을 한정하고자 하는 것은 아니다.

실시예에서, 하기의 약어를 사용할 수 있다.

AcOH: 아세트산

BOC/Boc: t-부틸옥시카르보닐

BuOH: 부탄올

DIPEA: N,N'-디이소프로필에틸아민

DMA: 디메틸아세트아미드

DMAW90 용매 혼합물: DCM:MeOH:AcOH:H₂O(90:18:3:2)

DMAW120 용매 혼합물: DCM:MeOH:AcOH:H₂O(120:18:3:2)

DMAW240 용매 혼합물: DCM:MeOH:AcOH:H₂O(240:20:3:2)

DCM:디클로로메탄

DMF:디메틸포름아미드

DMSO:디메틸 설폭시드

EDC: 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드

Et₃N: 트리에틸아민

EtOAc: 에틸 아세테이트

Et₂O: 디에틸 에테르

FMOC/Fmoc: 플루오레닐메톡시카르보닐

FMOC-PIP(FMOC)OH: 1-Fmoc-4-(Fmoc-아미노)피페리딘-4-카르복실산

h: 시간(들)

HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트

HOAt: 1-히드록시아자벤조트리아졸

HOBt: 1-히드록시벤조트리아졸

IPA: 이소프로판올

MeCN: 아세토니트릴

MeOH: 메탄올

min: 분

Ms: 메실

MsO: 메실레이트

PG: 보호기

r.t.: 실온

SiO₂: 실리카

TBTU: N,N,N',N'-테트라메틸-O-(벤조트리아졸-1-일)우로늄 테트라플루오로보레이트

TFA: 트리플루오로아세트산

THF: 테트라히드로푸란

하기 설명된 각각의 절차에 대한 출발 물질은 달리 특정되어 있지 않는 한 상업적으로 입수 가능하다.

양성자 자기 공명(¹H NMR) 스펙트럼은 달리 특정되지 않는 한 Me-d₃-OD 중에서 27℃에서 400.13 MHz에서 작동되는 Bruker AV400 기기상에서 기록하고, 하기와 같이 보고하였다. 화학적 이동 δ/ppm(양성자의 수, 다중도 s=단일선, d=이중선, t=삼중선, q=사중선, m=다중선, br=넓음). 잔류 양성자 용매 MeOH(δ_H=3.31 ppm)는 내부 기준물질로서 사용하였다.

실시예에서, 생성된 화합물은 하기 명시된 시스템 및 작동 조건을 사용하여 액체 크로마토그래피 및 질량 스펙트럼에 의하여 특성화하였다. 염소가 존재할 경우, 화합물에 인용한 질량은 ³⁵Cl이다. 사용한 작동 조건은 하기에 기재하였다.

하기 실시예의 화학 구조 화학식은 ISIS Draw를 사용하여 작성하였다. 일부의 경우에서, 수소 원자는 예를 들면 하기에서와 같이 화학식에 나타내지 않았으 며, 여기서 카르복실산 기, 아미노 기 및 푸린 9H-위치상의 수소 원자는 나타내지 않았다:

LCT 시스템 1

HPLC 시스템: Waters Alliance 2795 분리 모듈

질량 스펙트럼 검출기: Waters/Micromass LCT

UV 검출기: Waters 2487 Dual λ 흡광도 검출기

극성 분석 조건:

용리제 A: 메탄올

용리제 B: 물중의 0.1% 포름산

구배:

시간(분) A B

0 10 90

0.5 10 90

6.5 90 10

10 90 10

10.5 10 90

15 10 90

유속: 1.0 ㎖/분

컬럼: Supelco DISCOVERY C₁₈ 5 ㎝×4.6 ㎜ 내경 5 ㎛

MS 조건:

모세관 전압: 350Ov (+ve ESI), 3000v (-ve ESI)

Cone 전압: 4Ov (+ve ESI), 5Ov (-ve ESI)

소스 온도: 100℃

스캔 범위: 50-1000 amu

이온화 모드: +ve /-ve 전기분무 ESI (Lockspray™)

LCT 시스템 2

HPLC 시스템: Waters Alliance 2795 분리 모듈:

질량 스펙트럼 검출기: Waters/Micromass LCT

UV 검출기: Waters 2487 Dual λ 흡광도 검출기

분석 조건:

용리제 A: 메탄올

용리제 B: 물중의 0.1% 포름산

구배:

시간(분) A B

0 10 90

0.6 10 90

1.0 20 80

7.5 90 10

9 90 10

9.5 10 90

10 10 90

유속: 1 ㎖/ 분

컬럼: Supelco DISCOVERY C₁₈ 5 ㎝×4.6 ㎜ 내경 5 ㎛

MS 조건:

모세관 전압: 350Ov (+ve ESI), 3000v (-ve ESI)

Cone 전압: 4Ov (+ve ESI), 5Ov (-ve ESI)

소스 온도: 100℃

스캔 범위: 50-1000 amu

이온화 모드: +ve /-ve 전기분무 ESI (Lockspray™)

LCT 시스템 3

HPLC 시스템: Waters alliance 2795 분리 모듈

질량 스펙트럼 검출기: Waters/Micromass LCT

UV 검출기: Waters 2478 Dual γ 흡광도 검출기

분석 조건:

용리제 A: 메탄올

용리제 B: 물중의 0.1% 포름산

구배:

시간(분) A B

0 10 90

0.3 10 90

0.6 20 80

4.5 90 10

5.4 90 10

5.7 10 90

6.0 10 90

유속: 1 ㎖/분

컬럼: Supelco DISCOVERY C₁₈ 3 ㎝×4.6 ㎜ 내경 3 ㎛

(MS 조건: 상기와 같음)

하기 실시예에서, 하기와 같은 약어를 사용하여 LCMS 조건을 구별하였다.

LCT1: LCT 시스템 1-극성 분석 조건

LCT2: LCT 시스템 2-극성 분석 조건

LCT3: LCT 시스템 3-극성 분석 조건

일반적인 방법

방법 A

Boc 보호

적절한 유기 용매(예, 디클로로메탄, DMF, THF)중의 보호된 아민의 용액에 염기(예, 트리에틸아민, 수성 수산화나트륨 또는 수성 중탄산나트륨, 1 내지 과량의 당량) 및 디-t-부틸 디카보네이트(1 내지 과량의 당량)을 첨가하였다. 이러한 혼합물을 실온에서 30 분 내지 18 시간 동안 교반한 후, 수성 워크업 처리하였다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 임의로 정제하여 목적 화합물을 얻었다.

방법 B

보로네이트 에스테르 형성

디메틸설폭시드중의 보호된 할로겐화아릴(바람직하게는 요오드화물 또는 브롬화물, 1 당량), 비스(피나콜라토)디보론(1 당량), 아세트산칼륨(3 당량) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(0.05 당량)의 혼합물을 80℃로 질소하에 2 내지 18 시간 동안 가열하였다. 그후, 반응을 냉각되도록 하고, 에틸 아세테이트로 희석한 후, 흡인하에 여과하였다. 생성된 미정제 물질을 분쇄 또는 실리카 컬럼 크로마토그래피(통상적으로 에틸 아세테이트/석유의 혼합물을 사용하여)로 정제하여 목적 화합물을 고형물로서 얻었다.

방법 C1

Suzuki 커플링-파이크로파 조사 사용

에탄올/메탄올/톨루엔/물(대략 등비율) 중의 아릴 염화물, 브롬화물 또는 요오드화물(1 당량), 무기 염기(통상적으로 탄산칼륨 또는 인산칼륨, 2-6 당량), 촉매[염화아릴의 커플링의 경우 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(0); 아릴 브롬화물 또는 요오드화물의 커플링의 경우 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)] 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(1.1-1.5 당량)의 혼합물을 CEM Explorer™ 파이크로파에서 80℃ 내지 145℃로 15 내지 90 분 동안 ≤100 와트 전력을 사용하여 조사시켰다. 반응을 진공하에서 농축시키거나 또는 에틸 아세테이트 및 2N NaOH 또는 물 사이에 직접 분배시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출시키고, 합한 유기 층을 때에 따라 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO₄), 감압하에 농축시켰다. 일부 경우에서, 생성물은 워크업중에 침강되고, 이를 여과로 수집하였다. 이러한 단계에서, 상당량의 잔류 출발 물질이 존재할 경우, 새로운 반응물 및 제제를 첨가하고, 반응을 조사시킨 후, 두번째로 워크업 처리하였다. 미정제 생성물을 디클로로메탄/메탄올 또는 디클로로메탄/메탄올/암모니아 또는 디클로로메탄/메탄올/아세트산/H₂O의 혼합물로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피(SiO₂) 및/또는 정제용 HPLC로 정제하여 목적 화합물을 얻었다.

방법 C2

Suzuki 커플링-열 가열 이용

이 방법에서는, 방법 C1에서 예시된 Suzuki 커플링은 반응 혼합물을 50℃ 내지 환류하에 30 분 내지 16 시간 동안 가열한 것을 제외하고 C1에 기재된 바와 같 이 실시하였다.

방법 C3

Suzuki 커플링-파이크로파 조사 II

에탄올/메탄올/톨루엔/물(대략 등비율로)중의 6-클로로-7,9-디히드로푸린-8-온(제조 A, 1-1.3 당량), 무기 염기(통상적으로 탄산칼륨 또는 인산칼륨, 2-6 당량), 촉매 (비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(0) 및 보호된 할로겐화아릴(1 당량)의 혼합물을 CEM Explorer™ 파이크로파에서 80℃ 내지 145℃로 15-30 분 동안 ≤100 와트 전력을 사용하여 조사하였다. 반응을 진공하에서 농축시키거나 또는, 에틸 아세테이트 및 2N NaOH 또는 물 사이에 직접 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출시키고, 합한 유기 층을 때에 따라 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO₄), 감압하에 농축시켰다. 일부 경우에서, 생성물이 워크업 동안 침강되었으며, 이를 여과로 수집하였다. 이러한 단계에서, 상당량의 잔류 출발 물질이 존재할 경우, 새로운 반응물 및 제제를 첨가하고, 반응을 조사시킨 후, 두번째로 워크업 처리하였다. 미정제 생성물을 디클로로메탄/메탄올 또는 디클로로메탄/메탄올/암모니아 또는 디클로로메탄/메탄올/아세트산/H₂O 또는 석유/에틸 아세테이트의 혼합물로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피(SiO₂) 및/또는 정제용 HPLC로 정제하여 목적 화합물을 얻었다.

방법 D

Boc 탈보호

적절한 유기 용매(통상적으로 디클로로메탄)중에서 임의로 용해시킨 보호된 아민에 강한 유기 산(예, 트리플루오로아세트산) 또는 무기 산(예, 1,4-디옥산중의 염산)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 10 분 내지 18 시간 동안 교반하여 미정제 아민을 염으로서 얻었다. 필요할 경우, 디클로로메탄, 메탄올, 아세트산 및 H₂O 또는 디클로로메탄, 메탄올 및 암모니아의 혼합물을 사용하는 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의하여 및/또는 이온 교환 크로마토그래피 및/또는 정제용 HPLC에 의하여 정제를 실시할 수 있다.

방법 E

아세토니트릴 첨가

-78℃의 THF중의 n-BuLi(헥산중의 2.5M)(1.25 당량)에 MeCN(1.25 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 -78℃에서 교반한 후, THF중의 필수 벤조페논(1.0 당량) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 30 분에 걸쳐 실온으로 가온시키고, 그후 포화 수성 NH₄Cl을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세정하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 진공하에서 농축시켜 목적 화합물을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.

방법 F1

수소화리튬알루미늄을 사용한 니트릴 환원-I

-10℃의 THF중의 LiA1H₄(2.0 당량)에 니트릴(1.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 -10℃에서 30 분 동안, 그후 0℃에서 30 분 동안 그리고 실온에서 1 시간 동 안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 연속적으로 조심스럽게 H₂O(3 당량) 및 10% 수성 NaOH(2 당량)를 첨가하여 종결시켰다. 추가의 10 분 동안 교반한 후, 혼합물을 THF로 희석하고, 여과시켰다. 그후, 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 DMAW 90으로 용출시키는 실리카 겔상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 얻었다.

방법 F2

수소화리튬알루미늄을 사용한 니트릴 환원-II

유기 용매(통상적으로 테트라히드로푸란)중의 니트릴의 용액에 실온에서 테트라히드로푸란중의 수소화리튬알루미늄의 용액(2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 내지 16 시간 동안 교반한 후,소량의 물 및 수산화나트륨 용액을 조심스럽게 첨가하여 종결시켰다. 반응을 흡인하에 여과하고, 테트라히드로푸란 및 메탄올로 세정한 후, 진공하에서 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 디클로로메탄/메탄올 또는 디클로로메탄/아세트산/메탄올/물 혼합물로 용출시키는 실리카 Biotage 컬럼상에서 정제하였다.

방법 F3

라니 니켈을 사용한 니트릴 환원

유기 용매(예, N,N-디메틸포름아미드, 에탄올 및/또는 테트라히드로푸란)중의 보호된 아민 및 라니 니켈(통상적으로 물중의 현탁액으로서 사용함)의 혼합물을 임의로 첨가한 염기(예, 수성 수산화나트륨 용액 또는 메탄올성 암모니아)와 함께 대기압하에 및 실온에서 18 내지 96 시간 동안 수소화하였다. 완전 환원시키기 위하여, 때때로 이 기간 동안 촉매를 새로 첨가하여야만 한다. 필수 부피의 수소를 소비한 경우, 반응을 셀라이트 패드 또는 유리 섬유 여과지를 사용하여 흡인 여과한 후, 농축시켜 목적하는 탈보호된 아민을 얻었다. 이 물질을 정제하지 않고 사용하거나 또는, 디클로로메탄, 메탄올, 아세트산 및 물의 혼합물로 용출시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.

방법 G

아미드 커플링(EDC, HOBt 방법)

DMF(10 ㎖)중의 산 또는 나트륨 염(1 당량)의 교반된 용액에 1-히드록시벤조트리아졸(1.2 당량), 아민(1-1.2 당량) 및 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민(1.2-2.2 당량)에 이어서 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 염산염(1.2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하거나 또는 50℃ 내지 60℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 과량의 물/수성 포화 중탄산나트륨 용액으로 세정하고, 유기 층을 분리하고, 용매를 진공하에 제거하여 생성물을 얻었다. 생성물을 정제하지 않고 사용하거나 또는 실리카상의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르중의 에틸 아세테이트의 혼합물로 용출시킴)로 정제하였다.

방법 H1

수소화에 의한 카르복시벤질(Z) 보호기의 제거

유기 용매(예, 에탄올)중의 보호된 아민 및 탄소상 팔라듐(통상적으로 10%, 습윤)의 혼합물을 대기압하에 및 실온에서 18 내지 96 시간 동안 수소화시켰다. 완전 환원시키기 위하여, 때때로 이 기간 동안 촉매를 새로 첨가하여야만 한다. 필수 부피의 수소를 소비한 경우, 반응을 셀라이트 패드 또는 유리 섬유 여과지를 사용하여 흡인 여과한 후, 농축시켜 목적하는 탈보호된 아민을 얻었다. 이 물질을 정제하지 않고 사용하거나 또는, 디클로로메탄, 메탄올, 아세트산 및 물의 혼합물로 용출시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.

방법 H2

동일계(in-situ) BOC 보호를 사용한 수소화에 의한 카르복시벤질(Z) 보호기의 제거

반응은 과량의 디-t-부틸 디카보네이트를 사용하여 상기 H1에 기재된 바와 같이 실시하였다. 워크업후, BOC 보호된 아민을 분리하고, 에틸 아세테이트/석유 혼합물로 용출시키는 실리카 Biotage 컬럼상에서 임의로 정제하였다.

방법 H3

산성 조건하에서 카르복시벤질(Z) 보호기의 제거

보호된 아민을 아세트산중의 브롬화수소산(40%)에 용해시키고, 1 내지 16 시간 동안 교반하였다. 산을 진공하에 제거하고, 잔류물을 임의로메탄올로부터 다시 농축시켰다. 미정제 물질을 디클로로메탄, 메탄올, 아세트산 및 물의 혼합물로 용출시키는 실리카 Biotage 컬럼상에서 정제하였다.

방법 I

아민의 알킬화

O℃로 냉각한 N,N-디메틸포름아미드중의 아민 또는 Z-보호된 아민의 용액에 수소화나트륨(1.5 당량)을 일부분씩 첨가하였다. 10 분 동안 교반한 후, 알킬아민(예, t-부틸디메틸에테르중의 요오도메탄, 1-5 당량)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 미정제 생성물을 수성 추출로 분리하고, 실리카 Biotage 컬럼상에서 임의로 정제하였다.

방법 J

파이크로파 조사하에서 피페리딘 화합물에 의한 할로-이환식 화합물의 친핵성 치환

피페리딘, 할로-이환식(예, 6-클로로-9H-푸린), 트리에틸아민(2-10 당량) 및 유기 용매(통상적으로 n-부탄올 또는 N-메틸피롤리딘-2-온)의 혼합물을 밀폐된 파이크로파 용기내에서 100℃ 내지 200℃로 1 내지 5 시간 동안 조사하였다. 반응을 통상적으로 흡인하에 여과하고, 적절한 유기 용매(예, 메탄올, 디클로로메탄)로 세정한 후, 농축시켰다. 임의의 수성 워크업을 실시한 후, 에틸 아세테이트/석유, 디클로로메탄/아세트산/메탄올/물 또는 디클로로메탄/메탄올성 암모니아로 용출시키는 실리카 Biotage 컬럼으로 정제하여 순수한 생성물을 얻었다.

방법 K

카르복시벤질(Z) 보호

테트라히드로푸란중의 아민 용액에 물(예, 탄산나트륨)중의 수성 염기를 첨가하였다. 반응을 O℃로 냉각시킨 후, 벤질 클로로포르메이트를 적가하였다. 반응을 6 내지 24 시간 동안 교반하고, 서서히 실온으로 가온시켰다. 반응은 물을 첨가 하여 종결시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 액을 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO₄), 농축시켜 무색 오일을 얻었다. 이러한 미정제 물질을 에틸 아세테이트/석유 혼합물로 용출시키는 실리카 Biotage 컬럼상에서 정제하였다.

방법 L

아미드를 생성하기 위한 HATU 커플링을 위한 일반적인 방법

DMA(2 ㎖)중의 HATU(230 ㎎, 0.605 mmol)의 용액을 기질(0.55 mmol), DIPEA(0.287 ㎖, 1.65 mmol) 및 DMA중의 아민(3 ㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 그후 LCMS 분석에 의하여 모든 경우에서 목적 생성물로 완전 전환된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 SCX로 워크업 처리하고, 진공하에서 농축시켰다. 무수 혼합물을 DCM중의 TFA의 10% 용액에 용해시키고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성물을 진공하에서 농축시킨 후, 정제용 LCMS(정제 서비스)로 정제하였다.

방법 YY1

아미드 커플링

N-메틸피롤리디논중의 카르복실산(1 당량), 아민(1.1 당량), 1-히드록시벤조트리아졸(1.1 당량) 및 트리에틸아민[2.2 당량(또는 아민의 염산염을 사용한 경우 3.3 당량)]의 혼합물에 (N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(1.1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 6O℃에서 16 시간 동안 교반하면서 가열하였다. 이를 냉각하여 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 층을 2M 수성 수산화나트륨에 이어서 염수로 세정하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고(MgSO₄), 용매를 진공하에 제거하여 미정제 아미드 중간체를 얻었다. 그후, 생성물을 디에틸 에테르로부터 분쇄시키거나 또는 통상적으로 용리제로서 디클로로메탄/메탄올을 사용하는 실리카 겔상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.

방법 YY2

Boc 탈보호

적절한 유기 용매(통상적으로 디클로로메탄)에 임의로 용해시킨 보호된 아민에 강한 유기 산(예, 트리플루오로아세트산) 또는 무기 산(예, 1,4-디옥산중의 염산)을 첨가하였다. 이러한 혼합물을 실온에서 10 분 내지 18 시간 동안 교반하여 미정제 아민을 염으로서 얻었다. 필요할 경우, 정제는 디클로로메탄, 메탄올, 아세트산 및 H₂O 또는 디클로로메탄, 메탄올 및 암모니아의 혼합물을 사용한 실리카 컬럼 크로마토그래피로 및/또는 이온 교환 크로마토그래피 및/또는 정제용 HPLC에 의하여 실시하였다.

방법 YY3

HCl 염 형성

아민(1 당량)을 메탄올에 용해 또는 현탁시키고, 1,4-디옥산중의 4M HCl(1 당량)을 첨가하였다. 혼합물에 마개를 막고, 2 시간 동안 교반한 후, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄시키고, 고형물을 진공하에 여과하고, 디에틸 에테르로 세정하였다. 고형물을 진공 오븐에서 건조시켰다.

방법 YY4

니트릴 환원

테트라히드로푸란중의 수소화리튬알루미늄(2 당량)의 1 M 용액을 무수 테트라히드로푸란으로 추가로 희석하고, 용액을 O℃로 질소하에 냉각시켰다. 니트릴(1 당량)을 무수 테트라히드로푸란에 용해시키고, 이 용액을 수소화리튬알루미늄의 용액에 질소하에 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 30 분 동안 O℃에서 교반한 후, 통상적으로 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 O℃로 냉각시키고, 물에 이어서 10% 수성 수산화나트륨 용액, 그후 물을 조심스럽게 첨가하여 종결시켰다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 진공하에서 여과하였다. 그후, 여과액을 진공하에서 농축시키고, 이온 교환 크로마토그래피에 이어서 용리제로서 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 사용한 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.

중간체 화합물 A-G의 제조예

제조예 A

5-브로모-4'-시아노-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 t-부틸 에스테르

실온에서 무수 N,N-디메틸포름아미드(15 ㎖)중의 (5-브로모-피리딘-3-일)-아세토니트릴(3.62 g, 18.4 mmol) 및 비스(2-클로로에틸)-카르밤산 t-부틸 에스테르 (문헌[J. Chem. Soc, Perkin Trans 1, 2000, p3444-3450]에 기재된 방법을 사용하여 생성함, 4.05 g, 16.7 mmol)의 용액에 수소화나트륨(1.53 g, 38.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 6O℃로 질소하에 가열하였다. 3 시간 후, 추가의 8 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하였다. 추가의 3 시간후, 반응을 냉각되도록 한 후, 물을 첨가하고, 반응을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기액을 합하고, 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO₄), 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 40-65% 디에틸 에테르/석유로 용출시키는 실리카 Biotage 컬럼상에서 정제시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다(3.55 g, 53%).

제조예 B

4-(벤질옥시카르보닐아미노메틸)-4-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르

B1. 4-시아노-4-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르

4-(3-클로로페닐)-4-시아노피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(1.O g, 3 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(904 ㎎, 4 mmol), 인산칼륨(2.3 g, 11 mmol), 비스(트리-t-부틸포스핀)-팔라듐(0)(96 ㎎, 0.18 mmol), 에탄올(5 ㎖), 메탄올(5 ㎖), 톨루엔(5 ㎖) 및 물(5 ㎖)의 혼합물을 95℃로 질소하에 밤새 가열하였다. 반응을 냉각되도록 하고, 물을 첨가하고, 반응을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 액을 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO₄), 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 30-60% 에틸 아세테이트/석유로 용출시키는 실리카 Biotage 컬럼으로 정제하였다. 생성물을 오일로서 얻었다(1.1 g, 96%).

B2. 4-아미노메틸-4-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르

에탄올(280 ㎖) 및 테트라히드로푸란(70 ㎖)중의 4-시아노-4-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(5.31 g, 14.5 mmol)의 용액에 물중의 라니 니켈(약 7 g) 및 수산화나트륨 용액(35 ㎖)의 슬러리를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온 및 압력에서 40 시간 동안 수소화시켰다. 반응을 셀라이트로 여과한 후, 농축시켰다. 잔류물을 물로 적시고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 액을 합하고, 건조시킨(MgSO₄) 후, 진공하에서 농축시켰다(5.4 g, 100%).

B3. C-4-(벤질옥시카르보닐아미노메틸)-4-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르

테트라히드로푸란(24 ㎖)중의 4-아미노메틸-4-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페 닐]-피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(5.4 g, 14.5 mmol)의 용액에 물중의 탄산나트륨(2.8 g, 24 ㎖중의 36 mmol)을 첨가하였다. 반응을 O℃로 냉각시킨 후, 벤질 클로로포르메이트(2.5 ㎖, 17.4 mmol)를 적가하였다. 반응을 밤새 교반되도록 하고, 실온으로 서서히 가온시켰다. 물을 첨가하여 반응을 종결시킨 후, 에틸 아세테이트로 2회 추출시켰다. 합한 유기 액을 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO₄), 농축시켜 무색 오일을 얻었다. 이러한 미정제 물질을 45-60% 에틸 아세테이트 석유로 용출시키는 실리카 Biotage 컬럼상에서 정제하여 생성물을 백색 발포체로서 얻었다(6.7 g, 91%).

제조예 C

4-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-피페리딘-1,4-디카르복실산 모노-t-부틸 에스테르

물(2 ㎖)중의 4-시아노-4-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(제조예 B에서 합성함, 900 ㎎, 2.5 mmol)의 현탁액에 진한 황산(2 ㎖)을 첨가하였다. 이러한 혼합물을 100℃로 밤새 가열한 후, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응을 물(36 ㎖)로 희석한 후, 반응을 얼음상에서 냉각시키면서 고형 수산화나트륨을 사용하여 pH를 13으로 변경시켰다. 그후, 반응에 테트라히드로푸란(40 ㎖) 및 디-t-부틸 디카보네이트(1.5 g)를 첨가하고, 혼합물을 5 시간 동안 실온에서 신속하게 교반하였다. pH는 2N 염산을 사용하여 5로 변경시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 액을 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO₄), 진공하에서 농축시켜 백색 고형물을 얻었다(1.0 g, 100%).

제조예 D

{4-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-피페리딘-4-일}-메탄올

테트라히드로푸란(2 ㎖)중의 4-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-피페리딘-1,4-디카르복실산 모노-t-부틸 에스테르(140 ㎎, 0.36 mmol)의 용액에 실온에서 및 질소 대기하에 테트라히드로푸란중의 수소화리튬알루미늄(1 M 용액, 727 ㎕, 0.727 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 5O℃로 3.5 시간 동안 가열한 후 냉각되도록 하였다. 물(33 ㎕), 수산화나트륨 용액(15% 수성, 33 ㎕)에 이어서 물(99 ㎕)을 순차적으로 첨가하여 반응을 종결시켰다. 혼합물을 농축시키고, 메탄올로 적신 후, 흡인하에 여과하였다. 고형물을 테트라히드로푸란 및 메탄올로 세정한 후, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 트리플루오로아세트산(1 ㎖) 및 디클로로메탄(3 ㎖)으 로 30 분 동안 교반하여 잔류물을 탈보호시킨 후, 진공하에 농축시키고, 메탄올로 다시 농축시켰다. 잔류물을 DMAW 120로부터 DMAW90으로 용출시키는 실리카 Biotage 컬럼상에서 정제하여 표제 화합물을 얻었다(60 ㎎, 61%).

제조예 E

4-플루오로-1,3-디히드로피롤로[2,3-b]피리딘-2-온

E1. 3,3-디브로모-4-플루오로-1,3-디히드로피롤로[2,3-bl피리딘-2-온

t-부탄올(25 ㎖)중의 4-플루오로-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(Org Lett 2003, 5, 5023-5026, 1.O g, 3.4 mmol)의 용액에 삼브롬화피리딘(3.8 g, 11.97 mmol)을 일부분씩 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 흡인하에 여과한 후, 유기 층을 분리시켰다. 수성 분획을 에틸 아세테이트로 2회 추출한 후, 유기 액을 합하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 석유/에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 Biotage 컬럼상에서 정제하여 깨끗한 생성물을 얻었다(312 ㎎, 29%).

E2. 4-플루오로-1,3-디히드로피롤로[2,3-b]피리딘-2-온

3,3-디브로모-4-플루오로-1,3-디히드로피롤로[2,3-b]피리딘-2-온(312 ㎎, 1.O mmol), 아세트산(4.5 ㎖), 아연 더스트(658 ㎎, 10 mmol) 및 메탄올(4.5 ㎖)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 염수를 첨가하고, 반응을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 액을 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO₄), 농축시켜 표제 화합물을 얻었다(184 ㎎, 약 40% 데스-불소화 생성물 포함). 그리하여 추가의 반응에서 사용하였다.

제조예 F

4-클로로-5,7-디히드로피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온

제조예 E에서의 프로토콜에 의하여 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 사용하여 생성하였다.

제조예 G

C-[4-(3-클로로페닐)-1-(9H-푸린-6-일)피페리딘-4-일l-메틸아민

G1. 4-(3-클로로페닐)-1-(9H-푸린-6-일)피페리딘-4-카르보니트릴

디클로로메탄(10 ㎖)중의 4-(3-클로로페닐)-4-시아노피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(965 ㎎, 3.0 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(4 ㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 진공하에서 농축시키고, 메탄올로부터 다시 농축시켰다(2회). 이 오일에 6-클로로-9H-푸린(464 ㎎, 3.0 mmol), 트리에틸아민(1.0 ㎖) 및 n-부탄올(5 ㎖)을 첨가한 후, 혼합물을 160℃로 밀폐된 시험관에서 파이크로파에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응을 진공하에서 농축시키고, 메탄올로 분쇄시키고, 고형물을 진공 오븐내에서 건조시켰다(672 ㎎, 66%).

G2. C-[4-(3-클로로페닐)-1-(9H-푸린-6-일)피페리딘-4-일1-메틸아민

테트라히드로푸란(20 ㎖)중의 4-(3-클로로페닐)-1-(9H-푸린-6-일)피페리딘-4-카르보니트릴(672 ㎎, 1.98 mmol)의 용액에 실온에서 질소하에 수소화리튬알루미늄(테트라히드로푸란중의 1 M, 3.97 ㎖, 4 mmol)을 첨가하였다. 그리하여 형성된 침전물에 추가의 20 ㎖ 용매를 첨가하였다. 그후, 밤새 교반한 후, 반응을 물(200 ㎕), 수산화나트륨 용액(15%, 200 ㎕)에 이어서 물(600 ㎕)로 종결시켰다. 이 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 반응을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로 적시고, 흡인하에 여과하였다. 유기 액을 DMAW 120으로부터 DMAW90으로 용출시키는 실리카 Biotage 컬럼상에서 정제하였다. 이 물질을 정제용 HPLC로 정제한 후, 제2의 Biotage 컬럼상에서 다시 정제하여 백색 고형물을 얻었다(131 ㎎, 19%).

제조예 H

5-브로모-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘

N-브로모숙신이미드(6.84 g, 38.42 mmol)를 무수 디클로로메탄(125 ㎖)중의 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(5 g, 32.56 mmol)에 2O℃에서 질소하에 일부분씩 첨가하였다. 생성된 현탁액을 20℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 생성된 갈색 고형물을 물로 분쇄시켜 자주색 고형물을 얻고, 이를 여과로 수집하였다. 미정제 고형물을 고온의 MeOH로 분쇄시켜 고형물을 얻고, 이를 여과로 수집하였다. 고온의 분쇄를 반복하여 5-브로모-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(5.23 g, 69.1%)을 크림색 고형물로서 얻었다.

¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 7.94 (1H, s), 8.63 (1H, s), 12.95 (1H, s).

MS m/e MH⁺ 232.

제조예 I

4,5-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘

N-클로로숙신이미드(4.78 g, 35.81 mmol)를 무수 DCM(125 ㎖)중의 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(5 g, 32.56 mmol)의 교반된 현탁액에 실온에서 일부분씩 첨가하였다. 생성된 현탁액을 1 시간 동안 교반한 후, 5 시간 동안 환류 가열한 후, 냉각되도록 하고, 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물(50 ㎖)에 현탁시켰다. 현탁액을 여과하여 미정제 생성물을 회색 고형물로서 얻었다. 고형물을 고온의 메탄올에 현탁시키고, 여과시켰다. 고형물을 고온의 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 여과하여 4,5-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(4.87 g, 80%)을 회색 고형물로서 얻었다.

¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 7.91 (1H, s), 8.64 (1H, s), 12.87 (1H, s).

MS m/e MH⁺ 188.

제조예 J

4-클로로-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘

n-부틸리튬(4.08 ㎖, 6.52 mmol)을 테트라히드로푸란(40 ㎖)중의 5-브로모-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(689 ㎎, 2.96 mmol)에 -78℃에서 5 분에 걸쳐 질소하에 적가하였다. 생성된 현탁액을 -78℃에서 30 분 동안 교반하였다. 요오드 화메틸(0.295 ㎖, 4.74 mmol)을 첨가하고, 반응을 상온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 물(25 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 염수(25 ㎖)로 세정한 후, MgSO₄상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 이소헥산중의 20 내지 50%의 EtOAc 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 4-클로로-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(244 ㎎, 49.1%)을 백색 고형물로서 얻었다.

¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 2.42 (3H, d), 7.43 (1H, d), 8.51 (1H, s), 12.22 (1H, s).

MS m/e MH⁺ 168.

제조예 P

4-t-부톡시카르보닐아미노-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산

P1. 4-t-부톡시카르보닐아미노-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르

4-t-부톡시카르보닐아미노피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르(5 g, 19.4 mmol*)를 N-메틸피롤리디논(41 ㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민(2.9 ㎖, 21.3 mmol)을 첨가한 후, 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(3.27 g, 21.3 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 질소하에 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 64 시간 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 층을 물로 3회 세정하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고(MgSO₄), 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 50/50 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출시키는 실리카 겔상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다(9.7O g, >100%). *아스타테크로부터 입수함(카타로그 번호: 55743)

P2. 4-t-부톡시카르보닐아미노-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산

4-t-부톡시카르보닐아미노-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르(7.28 g, 19.4 mmol)를 에탄올 및 테트라히드로푸란(총 100 ㎖)의 1:1 혼합물에 용해시켰다. 물(50 ㎖)중의 수산화나트륨(3.88 g, 97 mmol)의 용액을 만들고, 이를 4-t-부톡시카르보닐아미노-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응을 냉각되도록 하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 물(10O ㎖)에 용해시키고, 진한 HCl로 얼음 냉각하에 pH 4-5로 조심스럽게 산성화시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 4회 추출하고, 매회마다 수성 pH가 4 내지 5인 것을 확인하였다. 유기층을 합하고, 건조시키고(MgSO₄), 진공하에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 검으로서 얻었다(7.3 g, >100%). 생성물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

제조예 Q

3-(5-플루오로피리미딘-2-일)페닐아민

에탄올/메탄올/톨루엔/물(2 ㎖ 각각)중의 2-클로로-5-플루오로피리미딘(900 ㎎, 6.8 mmol), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)페닐아민(1.63 g, 7.0 mmol), 인산칼륨(3.6 g, 16.9 mmol) 및 (비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(0)(175 ㎎, 0.34 mmol)의 혼합물을 8O℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 그후, 반응을 진공하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출시키고, 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO₄), 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트/석유 에테르의 혼합물로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피(SiO₂)로 정제하여 목적 생성물을 얻었다(1.3 g, 100%)

제조예 R

4-아미노피페리딘-4-카르복실산 [3-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐]-아미드

R1. 4,4-디메틸-1-(3-니트로페닐)피페리딘

1-플루오로-3-니트로벤젠(1.49 g, 10.61 mmol), 4,4-디메틸피페리딘(1.2O g, 10.61 mmol) 및 탄산칼륨(2.2O g, 15.92 mmol)을 DMF(5 ㎖)에 용해시키고, 90℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO₄), 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트/헥산의 혼합물로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피(SiO₂)로 추가로 정제하여 생성물을 미반응 1-플루오로-3-니트로벤젠(1.9 g)과의 1:1 혼합물로서 얻었다. 이는 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.

R2. 3-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐아민

4,4-디메틸-1-(3-니트로페닐)피페리딘(1-플루오로-3-니트로벤젠과의 1:1 혼합물 2.5 g)을 에탄올(20 ㎖)에 용해시키고, 10% 탄소상 팔라듐(100 ㎎)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 대기압하에 및 실온에서 4 시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 에탄올로 세정하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트/헥산의 혼합물로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피(SiO₂)로 추가로 정제하여 목적 생성물을 오일로서 얻고, 이를 정치시켜 결정화시켰다(0.75 g).

R3. 4-[3-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐카르바모일]-4-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)피페리딘-1-카르복실산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르

3-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐아민(0.7 g, 3.42 mmol), FMOC-PIP(FMOC)OH(BAChem으로부터 입수함(B-3195.0005), 2.O g, 3.42 mmol), EDC(0.78 g, 4.1 mmol) 및 HOBT(0.63 g, 4.1 mmol)를 DMF(20 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 그후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO₄), 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트/헥산(1:1)의 혼합물로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피(SiO₂)로 정제하여 목적 생성물을 얻었다(2.2 g, 83%).

R4. 4-아미노피페리딘-4-카르복실산 [3-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐]아미드

4-[3-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐카르바모일]-4-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)피페리딘-1-카르복실산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르(2.2 g, 2.8 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(5 ㎖)을 DMF(20 ㎖)에 용해시키고, 50℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 냉각시, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하 였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO₄), 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트/헥산의 혼합물로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피(SiO₂)로 정제하여 목적 생성물을 얻었다(0.5 g, 53%).

실시예 1

4-아미노메틸-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 (6-클로로피리딘-3-일메틸)아미드

1A. 4-(6-클로로피리딘-3-일메틸카르바모일)-4-시아노피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르

5-아미노메틸-2-클로로피리딘(1.28 mmol)을 DMF(2.5 ㎖)중의 4-시아노피페리딘-1,4-디카르복실산 모노-t-부틸 에스테르(250 ㎎, 0.98 mmol), HATU(486 ㎎, 1.28 mmol) 및 Hunig 염기(0.86 ㎖, 4.92 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 아르곤 대기하에 교반하였다. 17 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 물 사이에 분배시켰다. 그후, 유기층을 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 미정제 물질을 25% 에틸 아세테이트-석유로 용출시키는 플래쉬 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

1B. 4-시아노피페리딘-4-카르복실산 (6-클로로피리딘-3-일메틸)아미드

메탄올(30 ㎖)중의 실시예 1A의 생성물(0.83 mmol)의 용액에 실온에서 디옥산중의 4M HCl(30 ㎖)을 첨가하였다. 20 시간 동안 교반한 후, 용액을 농축시켜 탈보호된 아민을 염산염 염으로서 얻었다. 미정제 생성물을 메탄올에 이어서 2M 암모니아-메탄올로 용출시키는 SCX-II 산성 수지상에서 추가로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

1C. 4-시아노-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 (6-클로로피리딘-3-일메틸)아미드

4-시아노피페리딘-4-카르복실산 (6-클로로피리딘-3-일메틸)아미드(0.80 mmol), 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(122 ㎎, 0.80 mmol), 트리에틸아민(777 ㎕, 5.57 mmol) 및 n-부탄올(1.5 ㎖)의 탈기된 혼합물을 100℃로 1.5 시간 동안 파이크로파에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화 수성 염화암모늄 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 혼합물을 10% 메탄올-디클로로메탄으로 용출시키는 플래쉬 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

1D. 4-아미노메틸-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 (6-클로로피리딘-3-일메틸)아미드

붕수소화나트륨(141 ㎎, 3.73 mmol)을 메탄올(3 ㎖)중의 4-시아노-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 (6-클로로피리딘-3-일메틸)아미드(0.37 mmol) 및 NiCl₂·6H₂O(177 ㎎, 0.75 mmol)의 교반된 용액에 서서히 일부분씩 0℃에서 첨가하였다. 15 분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 추가의 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고, 진한 HCl(37.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 후, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 메탄올-디클로로메탄중의 10% 2M 암모니아로 용출시키는 플래쉬 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

LC-MS m/z 400/402.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 11.65 (1H, s), 8.64 (1H, t), 8.36 (1H, d), 8.14 (1H, s), 7.79 (1H, dd), 7.47 (1H, d), 7.15 (1H, d), 6.55 (1H, d), 4.35 (2H, d), 4.30-4.23 (2H, m), 3.45-3.35 (2H, m), 2.69 (2H, s), 2.12-2.05 (2H, m), 1.53-1.43 (2H, m).

실시예 2

4-아미노-1-(8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-6-일)피페리딘-4-카르복실산 (3-벤조옥사졸-2-일페닐)아미드

2A. 4-t-부톡시카르보닐아미노-4-(3-벤조옥사졸-2-일페닐카르바모일)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르

3-벤조옥사졸-2-일페닐아민(1.74 mmol)을 DMF(5 ㎖)중의 4-t-부톡시카르보닐아미노피페리딘-1,4-디카르복실산 모노-t-부틸 에스테르(600 ㎎, 1.74 mmol), HATU(861 ㎎, 2.26 mmol) 및 Hunig 염기(1.52 ㎖, 8.71 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 실온에서 아르곤 대기하에 교반하였다. 17 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 미정제 물질을 25% 에틸 아세테이트-석유로 용출시키는 플래쉬 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

2B. 4-아미노피페리딘-4-카르복실산 (3-벤조옥사졸-2-일페닐)아미드

트리플루오로아세트산(0.5 ㎖, 6.7 mmol)을 디클로로메탄(1 ㎖)중의 4-t-부톡시카르보닐아미노-4-(3-벤조옥사졸-2-일페닐카르바모일)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르의 용액에 적가하였다. 용액을 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 용매를 농축시키고, 미정제 혼합물을 메탄올에 이어서 2M 암모니아-메탄올로 용출시키는 SCX-II 산성 수지상에서 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

2C. 5,6-디아미노-4-클로로피리미딘

4,6-디클로로-5-아미노피리미딘(알드리치 케미칼 컴파니)(2.0 g, 12.2 mmol) 및 진한 수성 암모니아(20 ㎖)의 혼합물을 밀폐된 유리 시험관내에서 18 시간 동안 격렬히 교반하면서 100℃로 가열하였다. 냉각시킨 시험관에 진한 수성 암모니아(8 ㎖)를 다시 채우고, 응집물을 부수고, 혼합물을 100℃에서 추가의 28 시간 동안 다시 가열하였다. 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, 고형물을 물(20 ㎖)로 세정하 고, 건조시켜 생성물을 황색 결정으로서 얻었다(1.71 g, 97%). LC/MS (LCT1): R_t 1.59 [M+H]⁺ 147, 145.

2D. 6-클로로-7,9-디히드로푸린-8-온

1,4-디옥산(20 ㎖)중의 실시예 6A의 5,6-디아미노-4-클로로피리미딘(1.0 g, 6.92 mmol) 및 N,N'-카르보닐디이미다졸(2.13 g, 13.2 mmol)의 혼합물을 아르곤하에서 48 시간 동안 환류시켰다. 용액을 농축시켜 갈색 오일을 얻고, 이를 분쇄시키고, 디클로로메탄으로 세정하여 회백색 고형물울 얻었다(1.02 g, 86%). LC/MS (LCT1): R_t 2.45 [M+H]⁺ 173, 171.

2E. 4-아미노-1-(8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-6-일)피페리딘-4-카르복실산 (3-벤조옥사졸-2-일페닐)아미드

4-아미노피페리딘-4-카르복실산 (3-벤조옥사졸-2-일페닐)아미드(0.32 mmol), 6-클로로-7,9-디히드로푸린-8-온(50.5 ㎎, 0.30 mmol), 트리에틸아민(0.3 ㎖, 2.14 mmol) 및 n-부탄올(3 ㎖)의 탈기된 혼합물을 100℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발로 제거하고, 미정제 물질을 메탄올에 이어서 2M 암모니아-메탄올로 용출시키는 SCX-II 산성 수지상에서 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

LC-MS m/z 471.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.71 (1H, s), 8.14-8.07 (1H, m), 7.95-7.76 (4H, m), 7.56 (1H, t), 7.51-7.38 (2H, m), 4.04 (2H, d), 3.48-3.39 (2H, m), 2.15-2.01 (2H, m), 1.55 (2H, d).

실시예 3

4-아미노-1-(8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-6-일)피페리딘-4-카르복실산 [3-(4-메틸피리딘-2-일)페닐]아미드

3A. 4-아미노피페리딘-4-카르복실산 [3-(4-메틸피리딘-2-일)페닐]아미드

표제 화합물은 3-벤조옥사졸-2-일페닐아민 대신에 실시예 2A 및 2B에 기재된 방법에 의하여 3-(4-메틸피리딘-2-일)페닐아민을 사용하여 생성하였다.

3B. 4-아미노-1-(8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-6-일)피페리딘-4-카르복실산 [3-(4-메틸피리딘-2-일)페닐]아미드

표제 화합물은 실시예 2C 내지 2E에 기재된 방법에 의하여 생성하였다.

LC-MS m/z 445.

¹H NMR (400 MHz, Me-d₃-OD): 8.47 (1H, d), 8.21-8.13 (2H, m), 7.75-7.66 (3H, m), 7.48 (1H, t), 7.25 (1H, d), 4.26-4.15 (2H, m), 3.59-3.47 (2H, m), 2.68 (2H, s), 2.48 (3H, s), 2.42-2.31 (2H, m), 1.74 (2H, d).

실시예 4

4-아미노-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 (6-클로로피리딘-3-일메틸)아미드

4A. 4-t-부톡시카르보닐아미노-4-(6-클로로피리딘-3-일메틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르

DMF(20 ㎖)중의 5-아미노메틸-2-클로로피리딘(4 mmol), 4-t-부톡시카르보닐아미노피페리딘-1,4-디카르복실산 모노-t-부틸 에스테르 화합물(1.38 g, 4 mmol), HOBT(0.648 g, 4.8 mmol) 및 EDC(0.92 g, 4.8 mmol)를 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 미정제 물질을 석유 에테르/에틸 아세테이트 구배로 용출시키는 플래쉬 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

4B. 4-아미노피페리딘-4-카르복실산 6-클로로피리딘-3-일메틸아미드

4-t-부톡시카르보닐아미노-4-(6-클로로피리딘-3-일메틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(3 mM)를 디클로로메탄(3O ㎖) 및 트리플루오로아세트산(15 ㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 10 g SCX 카트리지에 가하였다. 카트리지를 메탄올에 이어서 메탄올중의 2M 암모니아로 용출시켰다. 메탄올성 암모니아 용액을 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 얻었다.

4C. 4-아미노-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 (6- 클로로피리딘-3-일메틸)아미드

n-부탄올(10 ㎖)중의 4-아미노피페리딘-4-카르복실산 6-클로로피리딘-3-일메틸아미드(0.5 mmol) 및 6-클로로데아자푸린(76 ㎎, 0.5 mmol)과 트리에틸아민(0.28 ㎖, 4 당량)을 120℃에서 66 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 10 g SCX 카트리지에 가하였다. 카트리지를 메탄올에 이어서 메탄올중의 2M 암모니아로 용출시켰다. 메탄올성 암모니아 용액을 감압하에 증발시켜 오일을 얻었다. 오일을 아세토니트릴로 분쇄시키고, 얻은 고형물을 여과로 수집하여 표제 화합물을 얻었다.

LC-MS m/z 385.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 11.65 (1H, s), 8.67 (1H, s), 8.30 (1H, d), 8.13 (1H, s), 7.72 (1H, dd), 7.46 (1H, d), 7.16 (1H, t), 6.58 (1H, dd), 4.40 (2H, d), 4.29 (2H, d), 3.54 (2H, t), 2.21 (2H, s), 2.03-1.89 (2H, m), 1.45 (2H, d).

실시예 5

4-아미노-1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 (6-클로로 피리딘-3-일메틸)아미드

표제 화합물은 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 대신에 4-플루오로-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(Organic Letters (2003), Vol. 5, No. 26, 5023-5025)을 사용한 것을 제외하고 실시예 4에 기재된 방법을 사용하여 생성하였다.

LC-MS m/z 385.

¹H NMR (Me-d₃-OD): 8.33 (1H, d), 7.93 (1H, d), 7.78 (1H, dd), 7.43 (1H, d), 7.18 (1H, d), 6.57-6.47 (2H, m), 4.44 (2H, s), 3.93-3.80 (2H, m), 3.49-3.36 (2H, m), 2.41-2.26 (2H, m), 1.69-1.58 (2H, m).

실시예 6 내지 13

상기 기재한 방법 및 중간체를 사용하여 실시예 6 내지 13의 화합물을 생성하였다.

실시예 21

4-(아미노메틸)-N-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드

21A. t-부틸 4-시아노피페리딘-1-카르복실레이트

피페리딘-4-카르보니트릴(98 g, 889.64 mmol)을 DCM(1,200 ㎖)에 용해시키고, 이에 디-t-부틸 디카보네이트(204 g, 934.12 mmol)를 일부분씩 첨가하였다. 반응을 25℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 무수 상태로 증발시켰다. 미정제 검을 이소헥산(300 ㎖)에 용해시키고, 얼음조내에서 냉각시키고, 교반하여 고형물을 얻고, 이를 여과로 수집하고, 진공하에 건조시켜 t-부틸 4-시아노피페리딘-1-카르복실레이트(155 g, 83%)를 백색 고형물로서 얻었다.

¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.40 (9H, s), 1.59-1.65 (2H, m), 1.80-1.85 (2H, m), 3.03 (1H, q), 3.14-3.19 (2H, m), 3.51-3.57 (2H, m).

21B. 1-t-부틸 4-에틸 4-시아노피페리딘-1,4-디카르복실레이트

LDA(107 ㎖, 214.01 mmol)의 용액을 THF(250 ㎖)중의 t-부틸 4-시아노피페리딘-1-카르복실레이트(30 g, 142.67 mmol)의 교반된 용액에 -78℃에서 질소하에 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 30 분 동안 교반하였다. 에틸 클로로포르메이트(16.37 ㎖, 171.21 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 교반하고, 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO₃(250 ㎖)로 종결시키고, DCM으로 추출하고, 유기 층을 포화 염수(100 ㎖)로 세정한 후, MgSO₄상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 미정제 물질을 오렌지색 오일로서 얻었다. 이 물질을 이소헥산중의 10% EtOAc 구배로 용출시키는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 1-t-부틸 4-에틸 4-시아노피페리딘-1,4-디카르복실레이트(20.80 g, 51.6%)를 황색 오일로서 얻었다.

¹H NMR (400.13 MHz, CDCl₃) δ 1.33 (3H, t), 1.46 (9H, s), 1.96-2.00 (2H, m), 2.04-2.08 (2H, m), 3.12 (2H, s), 4.09-4.14 (2H, m), 4.29 (2H, q).

21C. 1-t-부틸 4-에틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1,4-디카르복실레이트

아세트산(100 ㎖) 중의 산화백금(IV)(0.724 g, 3.19 mmol) 및 1-t-부틸 4-에틸 4-시아노피페리딘-1,4-디카르복실레이트(9 g, 31.88 mmol)를 수소 대기하에서 5 bar 및 25℃에서 1 일 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 셀라이트로 여과한 후, 여과액을 SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 7M NH₃/MeOH를 사용하는 컬럼으로부터 용출시키고, 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 1-t-부틸 4-에틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1,4-디카르복실레이트(7.59 g, 83%)를 무색 오일로서 얻었다.

¹H NMR (400.13 MHz, CDCl₃) δ 1.27-1.28 (3H, m), 1.30-1.37 (2H, m), 1.41 (2H, s), 1.45 (9H, s), 2.10 (2H, d), 2.78 (2H, s), 2.91-2.97 (2H, m), 3.89 (2H, s), 4.21 (2H, q).

21D. 1-t-부틸 4-에틸 4-((디페닐메틸렌아미노)메틸)피페리딘-1,4-디카르복실레이트

1-t-부틸 4-에틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1,4-디카르복실레이트(7 g, 24.44 mmol), 벤조페논이민(4.10 ㎖, 24.44 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(1.263 g, 7.33 mmol)을 DCM(200 ㎖)에 첨가하고, 25℃에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO₃(100 ㎖)로 종결시키고, DCM(3×100 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 황색 검을 얻었다. 미정제 생성물을 이소헥산중의 0 내지 10% EtOAc로 용출시키는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 1-t-부틸 4-에틸 4-((디페닐메틸렌아미노)메틸)피페리딘-1,4-디카르복실레이트(5.86 g, 53.2%)를 무색 검으로서 얻었다.

¹H NMR (400.13 MHz, CDCl₃) δ 1.25 (3H, t), 1.44 (9H, s), 2.11-2.14 (2H, m), 3.00 (2H, t), 3.46 (2H, s), 3.79-3.81 (2H, m), 4.20 (2H, q), 7.10-7.12 (2H, m), 7.27-7.32 (2H, m), 7.34-7.38 (1H, m), 7.44-7.50 (3H, m), 7.56-7.58 (2H, m).

MS m/e MH⁺ 451.

21E. 에틸 4-((디페닐메틸렌아미노)메틸)피페리딘-4-카르복실레이트

디옥산중의 염화수소 4M(10.52 ㎖, 42.08 mmol)을 디옥산(10 ㎖)중의 1-t-부틸 4-에틸 4-((디페닐메틸렌아미노)메틸)피페리딘-1,4-디카르복실레이트(2.37 g, 5.26 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 7M NH₃/MeOH를 사용하는 컬럼으로부터 용출시키고, 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 에틸 4-((디페닐메틸렌아미노)메틸)피페리딘-4-카르복실레이트(1.530 g, 83%)를 황색 검으로서 얻었다.

¹H NMR (400.13 MHz, CDCl₃) δ 1.26 (3H, t), 1.45 (2H, d), 2.12-2.15 (2H, m), 2.71-2.77 (2H, m), 2.86-2.91 (2H, m), 3.48 (2H, s), 4.20 (2H, q), 7.10-7.13 (2H, m), 7.27-7.38 (3H, m), 7.40-7.48 (3H, m), 7.57-7.60 (2H, m).

MS m/e MH⁺ 351

21F. 에틸 4-((디페닐메틸렌아미노)메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실레이트

N-에틸디이소프로필아민(0.982 ㎖, 5.68 mmol)을 BuOH(20 ㎖)중의 에틸 4-((디페닐메틸렌아미노)메틸)피페리딘-4-카르복실레이트(1.53 g, 4.37 mmol) 및 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(0.670 g, 4.37 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 ㎖)로 희석하고, 물(50 ㎖) 및 포화 염수(25 ㎖)로 순차적으로 세정하였다. 유기 층을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 고형물을 MeOH로 분쇄시켜 고형물을 얻고, 이를 여과로 수집하고, 진공하에 건조시켜 에틸 4-((디페닐메틸렌아미노)메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실레이트(1.440 g, 70.5%)를 황색 검으로서 얻었다.

¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.18 (3H, t), 1.56-1.63 (2H, m), 2.16 (2H, d), 3.33-3.43 (2H, m), 3.46 (2H, s), 4.15 (2H, q), 4.30-4.34 (2H, m), 6.58 (1H, d), 7.15-7.18 (3H, m), 7.35-7.54 (8H, m), 8.12 (1H, s), 11.63 (1H, s).

MS m/e MH⁺ 468.

21G. 4-((디페닐메틸렌아미노)메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산

수산화리튬 일수화물(0.646 g, 15.40 mmol)을 물(7.50 ㎖), THF(3O ㎖) 및 에탄올(30.0 ㎖)중의 에틸 4-((디페닐메틸렌아미노)메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실레이트(1.44 g, 3.08 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 7 일 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 7M NH₃/MeOH를 사용하는 컬럼으로부터 용출시키고, 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 4-((디페닐메틸렌아미노)메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산(1.320 g, 98%)을 황색 검으로서 얻었다. MS m/e MH⁺ 440.

21H. 4-(아미노메틸)-N-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드

HATU(419 ㎎, 1.10 mmol)를 2O℃에서 질소하에 DMA(5 ㎖)중의 4-((디페닐메틸렌아미노)메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산(440 ㎎, 1.00 mmol), (5-브로모티오펜-2-일)메탄아민 염산염(229 ㎎, 1.00 mmol) 및 DIPEA(0.699 ㎖, 4.00 mmol)에 한꺼번에 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 ㎖)로 희석하고, 물(2×100 ㎖) 및 포화 염수(50 ㎖)로 순차적으로 세정하였다. 유기 층을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 DCM중의 0 내지 10% MeOH 구배로 용출시키는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 N-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-4-((디페닐메틸렌아미노)메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드를 얻었다. 생성물을 IPA(5.00 ㎖), 물(1 ㎖) 및 이소프로판올중의 염화수소 6N(1.669 ㎖, 10.01 mmol)에 용해시켰다. 용액을 20℃에서 24 시간 동안 교반시켰다. 미정제 생성물을 SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 7M NH₃/MeOH를 사용하는 컬럼으로부터 용출시키고, 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켰다. 미정제 검을 Et₂O로 분쇄시켜 고형물을 얻고, 이를 여과로 수집하고, 진공하 에 건조시켜 4-(아미노메틸)-N-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드(134 ㎎, 29.8%)를 백색 고형물로서 얻었다.

¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.44-1.51 (2H, m), 1.79 (2H, s), 2.07-2.10 (2H, m), 2.66 (2H, s), 3.40 (2H, d), 4.28 (2H, q), 4.42 (2H, d), 6.56 (1H, d), 6.82 (1H, d), 7.03 (1H, d), 7.15 (1H, d), 8.12 (1H, s), 8.71 (1H, t), 11.62 (1H, s).

MS m/e MH⁺ 451.

실시예 22

4-(아미노메틸)-N-((5-클로로티오펜-2-일)메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드

HATU(419 ㎎, 1.10 mmol)를 20℃에서 질소하에 DMA(5 ㎖)중의 4-((디페닐메틸렌아미노)메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산(440 ㎎, 1.00 mmol)(실시예 21G), (5-클로로티오펜-2-일)메탄아민 염산염(184 ㎎, 1.00 mmol) 및 DIPEA(0.699 ㎖, 4.00 mmol)에 한꺼번에 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃ 에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 ㎖)로 희석하고, 물(2×100 ㎖) 및 포화 염수(50 ㎖)로 순차적으로 세정하였다. 유기 층을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 DCM중의 0 내지 5% MeOH 구배로 용출시키는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 N-((5-클로로티오펜-2-일)메틸)-4-((디페닐메틸렌아미노)메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드를 얻었다. 생성물을 IPA(5.00 ㎖)에 용해시키고, 물(1 ㎖) 및 이소프로판올중의 염화수소 6N(1.669 ㎖, 10.01 mmol)을 첨가하였다. 용액을 20℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 7M NH₃/MeOH를 사용하는 컬럼으로부터 용출시키고, 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켰다. 검을 Et₂O로 분쇄시켜 고형물을 얻고, 이를 여과로 수집하고, 진공하에 건조시켜 4-(아미노메틸)-N-((5-클로로티오펜-2-일)메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드(117 ㎎, 28.9%)를 백색 고형물로서 얻었다.

¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.44-1.51 (2H, m), 2.08 (2H, d), 2.66 (2H, s), 3.40 (2H, s), 4.28 (2H, d), 4.40-4.41 (2H, m), 6.56 (1H, d), 6.84 (1H, d), 6.92 (1H, d), 7.15 (1H, d), 8.12 (1H, s), 8.71 (1H, s), 11.62 (1H, s).

MS m/e MH⁺ 405.

실시예 23

4-(아미노메틸)-N-((5-메틸티오펜-2-일)메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드

HATU(419 ㎎, 1.10 mmol)를 20℃에서 질소하에 DMA(5 ㎖)중의 4-((디페닐메틸렌아미노)메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산(440 ㎎, 1.00 mmol)(실시예 21G), (5-메틸티오펜-2-일)메탄아민(127 ㎎, 1.00 mmol) 및 DIPEA(0.525 ㎖, 3.00 mmol)에 한꺼번에 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 ㎖)로 희석하고, 물(2×100 ㎖) 및 포화 염수(50 ㎖)로 순차적으로 세정하였다. 유기 층을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 DCM중의 0 내지 10% MeOH 구배로 용출시키는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 4-((디페닐메틸렌아미노)메틸)-N-((5-메틸티오펜-2-일)메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드를 얻었다. 생성물을 IPA(5.00 ㎖)에 용해시키고, 물(1 ㎖) 및 이소프로판올중의 염화수소 6N(1.669 ㎖, 10.01 mmol)을 첨가하였다. 용액을 20℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 7M NH₃/MeOH를 사용하는 컬럼으로부터 용출시키고, 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켰다. 검을 Et₂O로 분쇄시켜 고형물을 얻고, 이를 여과로 수집하고, 진공하에 건조시켜 4-(아미노메틸)-N-((5-메틸티오펜-2-일)메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드(80 ㎎, 20.78%)를 백색 고형물로서 얻었다.

¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.42-1.49 (2H, m), 1.66 (2H, s), 2.07-2.11 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.65 (2H, s), 3.38-3.45 (2H, m), 4.25-4.30 (2H, m), 4.41 (2H, d), 6.55 (1H, d), 6.59-6.60 (1H, m), 6.73 (1H, d), 7.14-7.16 (1H, m), 8.12 (1H, s), 8.61 (1H, t), 11.62 (1H, s).

MS m/e MH⁺ 385.

실시예 24

4-(아미노메틸)-N-((3-브로모이속사졸-5-일)메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드

24A. 1-t-부틸 4-에틸 4-((t-부톡시카르보닐아미노)메틸)피페리딘-1,4-디카르복실레이트

1-t-부틸 4-에틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1,4-디카르복실레이트(7 g, 24.44 mmol) 및 디-t-부틸 디카보네이트(5.90 ㎖, 25.67 mmol)를 DCM(200 ㎖)에 첨가하고, 25℃에서 1 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO₃(100 ㎖)로 종결시키고, DCM(2×100 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 황색 검을 얻었다. 미정제 생성물을 이소헥산중의 15% EtOAc 구배로 용출시키는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 1-t-부틸 4-에틸 4-((t-부톡시카르보닐아미노)메틸)피페리딘-1,4-디카르복실레이트(8.54 g, 90%)를 무색 검으로서 얻었다.

¹H NMR (400.13 MHz, CDCl₃) δ 1.28 (3H, t), 1.44 (18H, d), 2.01-2.06 (2H, m), 3.08 (2H, d), 3.30 (2H, d), 3.75 (2H, d), 4.19 (4H, m), 4.74 (1H, s).

24B. 1-(t-부톡시카르보닐)-4-((t-부톡시카르보닐아미노)메틸)피페리딘-4-카르복실산

수산화리튬 일수화물(4.61 g, 109.97 mmol)을 물(20.00 ㎖), 메탄올(80 ㎖) 및 THF(80 ㎖)중의 1-t-부틸 4-에틸 4-((t-부톡시카르보닐아미노)메틸)피페리딘-1,4-디카르복실레이트(8.5 g, 21.99 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, EtOAc(100 ㎖)에 다시 용해시키고, 물(50 ㎖)로 세정하였다. 수성층을 1 M 구연산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트(2×100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO₄), 여과 및 증발시켜 미정제 생성물 1-(t-부톡시카르보닐)-4-((t-부톡시카르보닐아미노)-메틸)피페리딘-4-카르복실산(4.65 g, 59.0%)을 황색 검으로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.

24C. t-부틸 4-((3-브로모이속사졸-5-일)메틸카르바모일)-4-((t-부톡시카르보닐아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트

O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스 페이트(1.909 g, 5.02 mmol)를 DMA(20 ㎖)중의 20℃에서 1 분에 걸쳐 공기하에 1-(t-부톡시카르보닐)-4-((t-부톡시카르보닐아미노)메틸)피페리딘-4-카르복실산(1.2g, 3.35 mmol), (3-브로모이속사졸-5-일)메탄아민 염산염(0.715 g, 3.35 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민(2.317 ㎖, 13.39 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 1 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 ㎖)로 희석하고, 물(2×100 ㎖) 및 포화 염수(50 ㎖)로 순차적으로 세정하였다. 유기 층을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 이소헥산중의 10 내지 50% EtOAc 구배로 용출시키는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 t-부틸 4-((3-브로모이속사졸-5-일)메틸카르바모일)-4-((t-부톡시카르보닐아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(0.355 g, 20.49%)를 황색 검으로서 얻었다.

¹H NMR (400.13 MHz, CDCl₃) δ 1.43 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.87-1.93 (2H, m), 3.29-3.34 (4H, m), 3.58-3.64 (2H, m), 4.55 (2H, s), 4.80 (1H, s), 6.26 (1H, s), 6.53 (1H, s).

MS m/e MH⁺ 517.

24D. 4-(아미노메틸)-N-((3-브로모이속사졸-5-일)메틸)피페리딘-4-카르복스아미드

이소프로판올중의 염산 6N(2.287 ㎖, 13.72 mmol)을 IPA(2 ㎖)중의 t-부틸 4-((3-브로모이속사졸-5-일)메틸카르바모일)-4-((t-부톡시카르보닐아미노)-메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(355 ㎎, 0.69 mmol)에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 20℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 7M NH₃/MeOH를 사용하는 컬럼으로부터 용출시키고, 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 4-(아미노메틸)-N-((3-브로모이속사졸-5-일)메틸)피페리딘-4-카르복스아미드(196 ㎎, 90%)를 황색 검으로서 얻었다.

¹H NMR (400.13 MHz, CDCl₃) δ 1.40-1.47 (2H, m), 1.99-2.04 (2H, m), 2.83 (2H, s), 2.92-2.95 (4H, m), 4.53-4.55 (2H, m), 6.25 (1H, s), 8.72 (1H, s).

MS m/e MH⁺ 317.

24E. 4-(아미노메틸)-N-((3-브로모이속사졸-5-일)메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드

N-에틸디이소프로필아민(0.129 ㎖, 0.74 mmol)을 부탄-1-올(2 ㎖)중의 4-(아미노메틸)-N-((3-브로모이속사졸-5-일)메틸)피페리딘-4-카르복스아미드(196 ㎎, 0.62 mmol) 및 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(95 ㎎, 0.62 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 미정제 생성물을 SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 7M NH₃/MeOH를 사용하는 컬럼으로부터 용출시키고, 생성물을 포함하는 분획을 무수 상태로 증발시켰다. 생성물을 DCM중의 0 내지 15% MeOH와 암모니아의 구배로 용출시키는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 4-(아미노메틸)-N-((3-브로모이속사졸-5-일)메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드(117 ㎎, 43.6%)를 백색 고형물로서 얻은 후, 이를 디에틸 에테르로 분쇄시켰다.

¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.45-1.52 (4H, m), 2.07-2.10 (2H, m), 2.69 (2H, s), 3.42 (2H, d), 4.24-4.29 (2H, m), 4.48 (2H, s), 6.56 (1H, d), 6.66 (1H, s), 7.15 (1H, d), 8.12 (1H, s), 8.71 (1H, s), 11.62 (1H, s).

MS m/e MH⁺ 434.

실시예 25

N-((1H-인돌-2-일)메틸)-4-(아미노메틸)-1-(3-브로모-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드

N-에틸디이소프로필아민(0.066 ㎖, 0.38 mmol)을 부탄-1-올(2 ㎖)중의 3-브로모-4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(73.4 ㎎, 0.31 mmol) 및 N-((1H-인돌-2-일)메틸)-4-(아미노메틸)피페리딘-4-카르복스아미드(90 ㎎, 0.31 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 미정제 생성물을 용리제로서 물(0.1% TFA 함유) 및 MeCN의 극성이 감소되는 혼합물을 사용하는 정제용 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5μ 실리카, 19 ㎜ 직경, 100 ㎜ 길이)로 정제한 후, 용리제로서 물(1% NH₃ 함유) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하여 반복하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 무수 상태로 증발시켜 N-((1H-인돌-2-일)메틸)-4-(아미노메틸)-1-(3-브로모-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드(36.0 ㎎, 23.70%)를 백색 고형물로서 얻었다.

¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.57-1.64 (2H, m), 2.22 (2H, d), 2.78 (2H, s), 3.47 (2H, d), 4.15 (2H, d), 4.52 (2H, d), 6.24 (1H, s), 6.91-6.95 (1H, m), 6.99-7.03 (1H, m), 7.32-7.35 (1H, m), 7.43 (1H, d), 8.29 (1H, s), 8.58 (1H, t), 11.15 (1H, s).

MS m/e MH⁺ 483.

실시예 26

N-((1H-인돌-2-일)메틸)-4-(아미노메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드

26A. 1-(t-부톡시카르보닐)-4-시아노피페리딘-4-카르복실산

물중의 수산화리튬(21.25 ㎖, 42.50 mmol)의 용액을 THF(42.5 ㎖)중의 1-t-부틸 4-에틸 4-시아노피페리딘-1,4-디카르복실레이트(3 g, 10.63 mmol)의 교반된 용액에 25℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Et₂O(100 ㎖)로 희석하고, 물(50 ㎖)로 세정하였다. 수성 층을 합하고, 구연산(1N, 50 ㎖)으로 산성화시켰다. 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층 을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 미정제 생성물 1-(t-부톡시카르보닐)-4-시아노피페리딘-4-카르복실산(2.73 g, 101%)을 황색 액체로서 얻었다.

¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.41 (9H, s), 1.78-1.85 (2H, m), 2.04 (2H, d) 2.95 (2H, t), 3.96 (2H, d), 13.9 (1H, s).

26B . t-부틸 4-((1H-인돌-2-일)메틸카르바모일)-4-시아노피페리딘-1-카르복실레이트

HATU(2224 ㎎, 5.85 mmol)를 20℃에서 질소하에 DMA(15 ㎖)중의 1-(t-부톡시카르보닐)-4-시아노피페리딘-4-카르복실산(1352 ㎎, 5.32 mmol), (1H-인돌-2-일메틸)아민(933 ㎎, 6.38 mmol) 및 DIPEA(2.79 ㎖, 15.96 mmol)에 한꺼번에 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 ㎖)로 희석하고, 물(2×100 ㎖) 및 포화 염수(50 ㎖)로 순차적으로 세정하였다. 유기 층을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 이소헥산중의 20 내지 50% EtOAc 구배로 용출시키는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 t-부틸 4-((1H-인돌-2-일)메틸카르바모일)-4-시아노피페리딘-1-카르복실레이트(930 ㎎, 45.7%)를 크림색 고형물로서 얻었다.

¹H NMR (400.13 MHz, CDCl₃) δ 1.47 (9H, s), 1.90 (2H, d), 2.06-2.14 (2H, m), 3.00 (2H, s), 4.22 (2H, s), 4.56 (2H, d), 6.38-6.39 (1H, m), 6.86 (1H, d), 7.09 (1H, t), 7.18 (1H, d), 7.33 (1H, d), 7.56 (1H, d), 8.64 (1H, s).

MS m/e M-H 381.

26C. t-부틸 4-((1H-인돌-2-일)메틸카르바모일)-4-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트

아세트산(30 ㎖)중의 산화백금(IV)(55.2 ㎎, 0.24 mmol) 및 t-부틸 4-((1H-인돌-2-일)메틸카르바모일)-4-시아노피페리딘-1-카르복실레이트(930 ㎎, 2.43 mmol)를 수소 대기하에서 1 대기압하에 25℃에서 1 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 미정제 생성물을 SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 7M NH₃/MeOH를 사용하는 컬럼으로부터 용출시키고, 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 t-부틸 4-((1H-인돌-2-일)메틸카르바모일)-4-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(891 ㎎, 95%)를 무색 검으로서 얻었다.

¹H NMR (400.13 MHz, CDCl₃) δ 1.44-1.45 (9H, m), 2.01-2.06 (2H, m), 2.79-2.82 (2H, m), 2.88-2.92 (1H, m), 3.28 (2H, d), 3.66-3.69 (2H, m), 4.52-4.55 (2H, m), 6.30 (1H, s), 7.04-7.08 (1H, m), 7.12-7.16 (1H, m), 7.30-7.32 (1H, m), 7.53 (1H, d), 8.26 (1H, s), 9.24 (1H, s).

MS m/e M-H 385.

26D. N-((1H-인돌-2-일)메틸)-4-(아미노메틸)피페리딘-4-카르복스아미드

디옥산중의 염화수소 4M(2001 ㎕, 57.63 mmol)을 t-부틸 4-((1H-인돌-2-일)메틸카르바모일)-4-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(891 ㎎, 2.31 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올에 용해시키고, SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 7M NH₃/MeOH를 사용하는 컬럼으로부터 용출시키고, 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 N-((1H-인돌-2-일)메틸)-4-(아미노메틸)피페리딘-4-카르복스아미드(639 ㎎, 97%)를 황색 검으로서 얻었다.

¹H NMR (400.13 MHz, CDCl₃) δ 1.38-1.45 (2H, m +H2O), 2.00-2.05 (2H, m), 2.82 (2H, s), 2.86-2.89 (4H, m), 4.54 (2H, s), 6.30 (1H, d), 7.04-7.08 (1H, m), 7.11-7.15 (1H, m), 7.29-7.32 (1H, m), 7.53 (1H, d), 7.95 (1H, s), 9.37 (1H, s).

MS m/e MH⁺ 287.

26E. N-((1H-인돌-2-일)메틸)-4-(아미노메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드

N-에틸디이소프로필아민(0.109 ㎖, 0.63 mmol)을 부탄-1-올(2 ㎖)중의 N-((1H-인돌-2-일)메틸)-4-(아미노메틸)피페리딘-4-카르복스아미드(150 ㎎, 0.52 mmol) 및 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(80 ㎎, 0.52 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 미정제 생성물을 용리제로서 물(1% NH₃ 포함) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하는 정제용 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5μ 실리카, 19 ㎜ 직경, 100 ㎜ 길이)로 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 무수 상태로 증발시켜 N-((1H-인돌-2-일)메틸)-4-(아미노메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드(74.0 ㎎, 35.0%)를 백색 고형물로서 얻었다.

¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.46-1.53 (2H, m), 2.16 (2H, d), 2.73 (2H, s), 3.48 (2H, t), 4.27-4.30 (2H, m), 4.52 (2H, d), 6.23 (1H, s), 6.57 (1H, d), 6.91-6.95 (1H, m), 6.98-7.03 (1H, m), 7.16 (1H, d), 7.32-7.34 (1H, m), 7.43 (1H, d), 8.12 (1H, s), 8.58 (1H, d), 11.17 (1H, s), 11.62 (1H, s).

MS m/e MH⁺ 404.

실시예 27

4-(아미노메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-N-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-카르복스아미드

27A. t-부틸 4-시아노-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트

HATU(3.29 g, 8.65 mmol)를 20℃에서 질소하에 DMA(20 ㎖)중의 1-(t-부톡시카르보닐)-4-시아노피페리딘-4-카르복실산(2 g, 7.87 mmol), 3-아미노메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘(1.385 g, 7.87 mmol) 및 DIPEA(4.12 ㎖, 23.60 mmol)에 한꺼번에 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 을 EtOAc(100 ㎖)로 희석하고, 물(2×100 ㎖) 및 포화 염수(50 ㎖)로 순차적으로 세정하였다. 유기 층을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 이소헥산중의 20 내지 50% EtOAc 구배로 용출시키는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 t-부틸 4-시아노-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(1.760 g, 54.3%)를 백색 고형물로서 얻었다.

¹H NMR (400.13 MHz, CDCl₃) δ 1.46 (9H, s), 1.92 (2H, d), 2.06-2.14 (2H, m), 3.02 (2H, t), 4.22 (2H, s), 4.57-4.59 (2H, m), 6.79 (1H, s), 7.68 (1H, d), 7.79-7.82 (1H, m), 8.66 (1H, d).

MS m/e M-H 411.

27B. t-부틸 4-(아미노메틸)-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트

아세트산(30 ㎖)중의 산화백금(IV)(0.097 g, 0.43 mmol) 및 t-부틸 4-시아노-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(1.76 g, 4.27 mmol)를 수소 대기하에서 1 atm 및 25℃에서 1 일 동안 교반하였 다. 반응 혼합물을 여과하고, 미정제 생성물을 SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 7M NH₃/MeOH를 사용하는 컬럼으로부터 용출시키고, 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 t-부틸 4-(아미노메틸)-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(1.200 g, 67.5%)를 무색 검으로서 얻었다. MS m/e M-H 415.

27C. 4-(아미노메틸)-N-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-카르복스아미드

디옥산중의 염화수소 4M(5.76 ㎖, 23.05 mmol)을 t-부틸 4-(아미노메틸)-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(1.2 g, 2.88 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올에 용해시키고, SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 7M NH₃/MeOH를 사용하는 컬럼으로부터 용출시키고, 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 4-(아미노메틸)-N-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-카르복스아미드(0.670 g, 73.5%)를 황색 검으로서 얻었다. MS m/e MH⁺ 317.

27D. 4-((디페닐메틸렌아미노)메틸)-N-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일) 메틸)피페리딘-4-카르복스아미드

4-(아미노메틸)-N-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-카르복스아미드(500 ㎎, 1.58 mmol), 벤조페논 이민(0.265 ㎖, 1.58 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(82 ㎎, 0.47 mmol)을 DCM(10 ㎖)에 첨가하고, 25℃에서 1 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO₃(20 ㎖)로 종결시키고, DCM(3×20 ㎖)로 추출하고, 유기 층을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 황색 검을 얻었다. 미정제 생성물을 DCM중의 0 내지 10% MeOH에 이어서 암모니아를 갖는 DCM중의 10% 메탄올 구배로 용출시키는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 4-((디페닐메틸렌아미노)메틸)-N-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-카르복스아미드(352 ㎎, 46.3%)를 무색 무수 필름으로서 얻었다.

MS m/e MH⁺ 481

27E. 4-(아미노메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-N-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-카르복스아미드

N-에틸디이소프로필아민(0.153 ㎖, 0.88 mmol)을 부탄-1-올(4 ㎖)중의 4-((디페닐메틸렌아미노)메틸)-N-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-카르복스아미드(352 ㎎, 0.73 mmol) 및 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(112 ㎎, 0.73 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 ㎖)로 희석하고, 물(50 ㎖) 및 포화 염수(25 ㎖)로 순차적으로 세정하였다. 유기 층을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 암모니아를 갖는 DCM중의 2 내지 4% MeOH의 구배로 용출시키는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 4-((디페닐메틸렌아미노)메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-N-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-카르복스아미드를 무색 검으로서 얻었다.

4-((디페닐메틸렌아미노)메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-N-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-카르복스아미드(0.00 ㎍)를 물(1 ㎖) 및 이소프로판올중의 염화수소 6N(1.221 ㎖, 7.33 mmol)에 현탁시키고, 상온에서 24 시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크 로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 7M NH₃/MeOH를 사용하는 컬럼으로부터 용출시키고, 생성물을 포함하는 분획을 무수 상태로 증발시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 물(1% NH₃ 포함) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하는 정제용 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5μ 실리카, 19 ㎜ 직경, 100 ㎜ 길이)로 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 무수 상태로 증발시켰다. 미정제 생성물을 암모니아를 갖는 DCM중의 2 내지 10% MeOH 구배로 용출시키는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 4-(아미노메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-N-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-카르복스아미드(87 ㎎, 27.4%)를 백색 고형물로서 얻었다.

¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.47-1.54 (2H, m), 2.08-2.11 (2H, m), 2.71 (2H, s), 3.42 (2H, d), 4.25-4.28 (2H, m), 4.46 (2H, d), 6.56 (1H, d), 7.15 (1H, s), 7.86 (1H, d), 7.98 (1H, d), 8.12 (1H, s), 8.68 (1H, t), 8.71 (1H, s), 11.62 (1H, s).

MS m/e MH⁺ 434.

실시예 28

(1-(5-브로모-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메탄아민

28A. t-부틸 4-시아노-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카르복 실레이트

t-부틸 4-(3-브로모페닐)-4-시아노피페리딘-1-카르복실레이트(5.49 g, 15.04 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II)(0.544 g, 0.75 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(3.13 g, 15.04 mmol) 및 3염기성 인산칼륨(12.77 g, 60.17 mmol)을 디옥산(40 ㎖)에 용해시키고, 75℃에서 밤새 가열하였다. 반응을 무수 상태로 증발시키고, 물(50 ㎖)로 종결시키고, 디에틸 에테르(3×75 ㎖)로 추출하고, 유기 층을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 흑색 고형물을 얻었다. 미정제 생성물을 DCM중의 0 내지 5% MeOH 구배로 용출시키는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 t-부틸 4-시아노-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(4.32 g, 78%)를 오렌지색 검으로서 얻었다.

¹H NMR (400.13 MHz, CDCl₃) δ 1.49 (9H, d), 1.91-2.02 (2H, m), 2.10 (2H, t), 3.19-3.25 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.29 (2H, s), 7.29-7.31 (1H, m), 7.38-7.48 (2H, m), 7.56 (1H, d), 7.64 (1H, s), 7.76-7.76 (1H, m).

MS m/e (M-tBu)⁺ 311.

28B. t-부틸 4-(아미노메틸)-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트

아세트산(50 ㎖)중의 t-부틸 4-시아노-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(2.74 g, 7.48 mmol) 및 산화백금(IV)(0.3 g, 1.32 mmol)을 수소 대기하에서 5 bar에서 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 미정제 생성물을 SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 7M NH₃/MeOH를 사용하는 컬럼으로부터 용출시키고, 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 t-부틸 4-(아미노메틸)-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(2.35O g, 85%)를 황색 검으로서 얻었다.

¹H NMR (400.13 MHz, CDCl₃) δ 1.43 (9H, d), 1.69-1.76 (2H, m), 2.20 (2H, d), 2.79 (2H, s), 3.08-3.14 (2H, m), 3.73 (2H, d), 3.95 (3H, s), 7.15-7.18 (1H, m), 7.32-7.38 (3H, m), 7.60 (1H, s), 7.74 (1H, s).

MS m/e (M-tBu)⁺ 315.

28C. t-부틸 4-((디페닐메틸렌아미노)메틸)-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페 닐)피페리딘-1-카르복실레이트

t-부틸 4-(아미노메틸)-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(2.34 g, 6.32 mmol), 벤조페논이민(1.060 ㎖, 6.32 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(0.326 g, 1.89 mmol)을 DCM(60 ㎖)에 첨가하고, 25℃에서 1 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO₃(20 ㎖)로 종결시키고, DCM(3×20 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 황색 검을 얻었다. 미정제 생성물을 이소헥산중의 0 내지 50% EtOAc의 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 t-부틸 4-((디페닐메틸렌아미노)메틸)-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(2.450 g, 72.5%)를 무색 검으로서 얻었다.

¹H NMR (400.13 MHz, CDCl₃) δ 1.44 (9H, s), 1.98-2.05 (2H, m), 2.30 (2H, d), 3.09-3.16 (2H, m), 3.45 (2H, s), 3.75 (2H, d), 3.89 (3H, s), 6.65-6.68 (2H, m), 7.09-7.12 (1H, m), 7.25-7.42 (10H, m), 7.51-7.54 (2H, m), 7.61- 7.62 (1H, m).

MS m/e MH⁺ 535.

28D. N-(디페닐메틸렌)-1-(4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메탄아민

디옥산중의 염화수소 4M(9.16 ㎖, 36.66 mmol)을 디옥산(15 ㎖)중의 t-부틸 4-((디페닐메틸렌아미노)메틸)-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(2.45 g, 4.58 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올에 용해시키고, SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 7M NH₃/MeOH를 사용하는 컬럼으로부터 용출시키고, 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 N-(디페닐메틸렌)-1-(4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메탄아민(1.790 g, 90%)을 황색 무수 필름으로서 얻었다.

¹H NMR (400.13 MHz, CDCl₃) δ 2.03-2.09 (2H, m), 2.30 (2H, d), 2.78-2.84 (2H, m), 2.94-3.00 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.89 (3H, s), 6.65-6.68 (2H, m), 7.11-7.15 (1H, m), 7.27-7.34 (8H, m), 7.24-7.36 (2H, m), 7.51-7.54 (2H, m), 7.62-7.62 (1H, m).

MS m/e MH⁺ 435.

28E. (1-(5-브로모-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메탄아민

N-에틸디이소프로필아민(0.125 ㎖, 0.72 mmol)을 부탄-1-올(4 ㎖)중의 5-브로모-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(139 ㎎, 0.60 mmol)(제조예 H) 및 N-(디페닐메틸렌)-1-(4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메탄아민(260 ㎎, 0.60 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 4 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 ㎖)로 희석하고, 물(50 ㎖) 및 포화 염수(50 ㎖)로 순차적으로 세정하였다. 유기 층을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 DCM중의 0 내지 5% MeOH 구배로 용출시키는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 1-(1- (5-브로모-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피페리딘-4-일)-N-(디페닐메틸렌)메탄아민을 황색 검으로서 얻었다. 물질을 IPA(4.00 ㎖) 및 물(1 ㎖)에 용해시켰다. 이소프로판올중의 염화수소 6N(0.997 ㎖, 5.98 mmol)를 첨가하고, 용액을 20℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 7M NH₃/MeOH를 사용하는 컬럼으로부터 용출시키고, 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켰다. 검을 Et₂O로 분쇄시켜 고형물을 얻고, 이를 여과로 수집하고, 진공하에 건조시켜 (1-(5-브로모-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메탄아민(128 ㎎, 45.9%)을 크림색 고형물로서 얻었다.

¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 2.02 (2H, t), 2.32 (2H, d), 2.76 (2H, s), 3.83 (5, d), 7.24 (1H, d), 7.35 (1H, t), 7.42 (1H, d), 7.51 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.88 (1H, s), 8.17 (1H, s), 8.23 (1H, s).

MS m/e MH⁺ 466.

실시예 29

(1-(5-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메탄아민

N-에틸디이소프로필아민(0.120 ㎖, 0.69 mmol)을 부탄-1-올(4 ㎖)중의 4,5-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(108 ㎎, 0.58 mmol)(제조예 I) 및 N-(디페닐메틸렌)-1-(4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메탄아민(250 ㎎, 0.58 mmol)(실시예 28D)에 첨가하였다. 생성된 용액을 110℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이소프로판올중의 염화수소 6N(0.959 ㎖, 5.75 mmol) 및 물(1 ㎖)을 첨가하고, 가열을 10 분 동안 지속하였다. 미정제 생성물을 SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 7M NH₃/MeOH를 사용하는 컬럼으로부터 용출시키고, 생성물을 포함하는 분획을 무수 상태로 증발시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 물(1% NH₃ 포함) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하는 정제용 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5μ 실리카, 19 ㎜ 직경, 100 ㎜ 길이)로 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 무수 상태로 증발시켜 (1-(5-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메탄아민(81 ㎎, 33.4%)을 백색 고형물로서 얻었다.

¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.98-2.01 (2H, m), 2.26 (2H, s), 2.72 (2H, s), 3.87 (5H, s), 7.24 (1H, s), 7.35 (1H, t), 7.40-7.42 (1H, m), 7.45 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.87-7.88 (1H, m), 8.17 (1H, s), 8.21 (1H, s).

MS m/e MH⁺ 422.

실시예 30

(4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)메탄아민

N-에틸디이소프로필아민(0.120 ㎖, 0.69 mmol)을 부탄-1-올(4 ㎖)중의 4-클로로-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(96 ㎎, 0.58 mmol)(제조예 J) 및 N-(디페닐메틸렌)-1-(4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메탄아민(250 ㎎, 0.58 mmol)(실시예 28D)에 첨가하였다. 생성된 용액을 110℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이소프로판올중의 염화수소 6N(0.959 ㎖, 5.75 mmol) 및 물(1 ㎖)을 첨가하고, 가열을 10 분 동안 지속하였다. 생성물을 SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크 로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 7M NH₃/MeOH를 사용하는 컬럼으로부터 용출시키고, 생성물을 포함하는 분획을 무수 상태로 증발시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 물(1% NH₃ 포함) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하는 정제용 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5μ 실리카, 19 ㎜ 직경, 100 ㎜ 길이)로 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 무수 상태로 증발시켜 (4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)메탄아민(41.0 ㎎, 17.75%)을 백색 고형물로서 얻었다.

¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.95-2.01 (2H, m), 2.26-2.30 (2H, m), 2.36-2.37 (3H, m), 2.72 (2H, s), 3.19 (2H, t), 3.67-3.71 (2H, m), 3.87 (3H, s), 7.03 (1H, s), 7.23 (1H, d), 7.35 (1H, t), 7.41 (1H, d), 7.55 (1H, s), 7.87-7.87 (1H, m), 8.16 (2H, d), 11.44 (1H, s).

MS m/e MH⁺ 402.

실시예 31

(1-(3-브로모-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메탄아민

N-에틸디이소프로필아민(0.120 ㎖, 0.69 mmol)을 부탄-1-올(4 ㎖)중의 3-브로모-4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(134 ㎎, 0.58 mmol) 및 N-(디페닐메틸렌)-1-(4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메탄아민(250 ㎎, 0.58 mmol)(실시예 28D)에 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 이소프로판올중의 HCl 6N(1 ㎖, 0.41 mmol) 및 물(0.5 ㎖)을 첨가하고, 반응을 18 시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 미정제 생성물을 7M NH₃/MeOH를 사용하는 컬럼으로부터 용출시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 물(1% NH₃ 포함) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하는 정제용 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5μ 실리카, 19 ㎜ 직경, 100 ㎜ 길이)로 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 무수 상태로 증발시켜 불순한 생성물을 황색 검으로서 얻었다. 미정제 생성물을 암모니아를 갖는 DCM중의 5% MeOH 구배로 용출시키는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켰다. 디에틸 에테르로 분쇄시켜 (1-(3-브로모-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피페 리딘-4-일)메탄아민(78 ㎎, 29.0%)을 백색 고형물로서 얻었다.

¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.96-2.02 (2H, m), 2.32 (2H, d), 2.74 (2H, s), 3.44 (2H, d), 3.87 (3H, s), 4.06-4.10 (2H, m), 7.24 (1H, d), 7.36 (1H, t), 7.42 (1H, d), 7.57 (1H, s), 7.88 (1H, s), 8.17 (1H, s), 8.28 (1H, s).

MS m/e MH⁺ 467

실시예 32

N,N-디메틸-1-(4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(9H-푸린-6-일)피페리딘-4-일)메탄아민의 제조

32A. (GC4). t-부틸 4-((디메틸아미노)메틸)-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트

포름알데히드(37% 수성 용액)(2.010 ㎖, 26.99 mmol)를 t-부틸 4-(아미노메틸)-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(200 ㎎, 0.54 mmol(상기 제조예 B2) 및 아세트산(0.031 ㎖, 0.54 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 10 분 동안 교반한 후, 트리아세톡시붕수소화나트륨(343 ㎎, 1.62 mmol)을 한꺼번에 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 포화 NaHCO₃로 pH 7로 조절한 후, DCM(20 ㎖)로 추출하고, 상 이동 컵으로 여과하였다. 수성 층 및 유기 층 모두를 SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 처리하였다. 미정제 생성물을 2M NH₃/MeOH를 사용하는 컬럼으로부터 용출시킨 후, DCM중의 0 내지 5% MeOH 구배로 용출시키는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 t-부틸 4-((디메틸아미노)메틸)-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(119 ㎎, 55.3%)를 무색 검으로서 얻었다.

질량 스펙트럼: M+H⁺ 399.

32B. (GC5). N,N-디메틸-1-(4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메탄아민

TFA(2 ㎖)를 DCM(2 ㎖)중의 t-부틸 4-((디메틸아미노)메틸)-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(119 ㎎, 0.30 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 2M NH₃/MeOH를 사용하는 컬럼으로부터 용출시키고, 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 N,N-디메틸-1-(4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메탄아민(83 ㎎, 93%)을 무색 검으로서 얻었다.

질량 스펙트럼: M+H⁺ 299.

32C. N,N-디메틸-1-(4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(9H-푸린-6-일)피페리딘-4-일)메탄아민

N,N-디메틸-1-(4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메탄아민(83 ㎎, 0.28 mmol), 6-클로로푸린(45.1 ㎎, 0.29 mmol) 및 트리에틸아민(0.194 ㎖, 1.39 mmol)을 부탄-1-올(2 ㎖)에 용해하고, 100℃로 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 물(1% NH₃ 포함) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하는 정제용 HPLC로 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 무수 상태로 증발시켜 목적하는 N,N-디메틸-1-(4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(9H-푸린-6-일)피페리딘-4-일)메탄아민(69 ㎎, 59.6%)을 백색 고형물로서 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (399.902 MHz, CDCl₃) δ 2.03 (8H, m), 2.39 (2H, m), 2.49 (2H, s), 3.68 (2H, m), 3.96 (3H, s), 4.95 (2H, m), 7.32 (3H, m), 7.51 (1H, s), 7.62 (1H, s), 7.76 (1H, m), 7.90 (1H, s), 8.34 (1H, s).

질량 스펙트럼: M+H⁺ 417.

실시예 33

6-(4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘-1-일)-9H-푸린의 제조

GC6. (4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(9H-푸린-6-일)피페리딘-4-일)메탄올

(4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메탄올(454 ㎎, 1.67 mmol, 상기 제조예 D에 설명함), 6-클로로푸린(272 ㎎, 1.76 mmol) 및 트리에틸아민(1.166 ㎖, 8.37 mmol)을 부탄-1-올(15 ㎖)에 용해시키고, 100℃로 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 무수 상태로 증발시키고, DCM 및 MeOH(50 ㎖)에 다시 용해시키고, 물(20 ㎖) 및 포화 염수(20 ㎖)로 세정하였다. 유기 층을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 검을 Et₂O로 분쇄시켜 고형물을 얻고, 이를 여과로 수집하고, 고 진공하에서 60℃에서 16 시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 황색 고형물로서 얻었다(620 ㎎, 95%).

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 1.86 (2H, m), 2.13 (2H, m), 3.35 (2H, m), 3.45 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.56 (1H, m), 4.78 (2H, m), 7.20 (1H, m), 7.26 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.52 (1H, s), 7.80 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.10 (2H, m), 12.88 (1H, s).

질량 스펙트럼: M+H⁺ 390.

33B. (GC7). 4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(9H-푸린-6-일)피페리딘-4-카르브알데히드

Dess-Martin 페리오디난(692 ㎎, 1.63 mmol)을 디클로로메탄(10 ㎖)중의 실온에서 (4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(9H-푸린-6-일)피페리딘-4-일)메탄올(489 ㎎, 1.26 mmol)에 한꺼번에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(10 ㎖)으로 희석하고, 2M NaOH(25 ㎖)로 세정하였다. 수성 층을 2M HCl로 pH 8로 산성화한 후, DCM(2×50 ㎖)으로 추출한 후, 합한 유기물을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 임의의 불용성 물질을 MeOH에 용해시키고, 미정제 생성물에 첨가한 후, 다시 증발시켰다. 미정제 생성물을 DCM중의 0 내지 5% MeOH 구배로 용출시키는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(9H-푸린-6-일)피페리딘-4-카르브알데히드(144 ㎎, 29.6%)를 백색 고형물로서 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 1.99 (2H, m), 2.48 (2H, m), 3.55 (2H, m), 3.78 (3H, s), 4.89 (2H, m), 7.11 (1H, m), 7.31 (1H, m), 7.43 (1H, m), 7.47 (1H, m), 7.82 (1H, m), 8.05 (1H, s), 8.13 (2H, m), 9.52 (1H, s), 12.94 (1H, s).

질량 스펙트럼: M+H⁺ 388.

33C. 6-(4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘-1-일)-9H-푸린

피롤리딘(0.415 ㎖, 4.97 mmol)을 4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(9H-푸린-6-일)피페리딘-4-카르브알데히드(77 ㎎, 0.20 mmol)에 첨가하고, MeOH(3 ㎖) 및 EtOH(3 ㎖)의 혼합물중의 3Å 분자체상에서 건조시켰다. 생성된 용액을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 무수 DCM(5 ㎖) 및 무수 MeOH(5 ㎖)를 잔류물에 첨가한 후, 붕수소화나트륨(22.56 ㎎, 0.60 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(50 ㎖)으로 희석하고, 아세트산으로 산성화한 후, SCX 컬럼에 첨가하였다. 목적 생성물을 2M NH₃/MeOH를 사용하는 컬럼으로부터 용출시킨 후, 증발된 유기층과 합하고, 용매를 다시 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 용리제로서 물(1% NH₃ 포함) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하는 정제용 HPLC로 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 무수 상태로 증발시켜 6-(4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘-1-일)-9H-푸린(56.0 ㎎, 63.7%)을 베이지색 고형물로서 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 1.43 (4H, m), 1.85 (2H, m), 2.17 (6H, m), 2.63 (2H, s), 3.62 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.65 (2H, m), 7.19 (1H, m), 7.25 (1H, m), 7.32 (1H, m), 7.53 (1H, s), 7.80 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.11 (2H, m), 12.43 (1H, s).

질량 스펙트럼: M+H⁺ 443.

실시예 34

3-(4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(9H-푸린-6-일)피페리딘-4-일)프로판-1-아민의 제조

34A. GC8. 4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피페리딘-4-카르보니트릴

TFA(5 ㎖)를 DCM(5 ㎖)중의 t-부틸 4-시아노-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(1 g, 2.73 mmol)(상기 제조예 B1)에 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 2M NH₃/MeOH를 사용하 는 컬럼으로부터 용출시키고, 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피페리딘-4-카르보니트릴(0.708 g, 97%)을 황색 검으로서 얻었다. 질량 스펙트럼: M+H⁺ 308(MeCN 부가물).

34B. GC9. 4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피페리딘-4-카르보니트릴

4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피페리딘-4-카르보니트릴(708 ㎎, 2.66 mmol), 6-클로로-9-(테트라히드로-2-피라닐)푸린(666 ㎎, 2.79 mmol) 및 트리에틸아민(1.853 ㎖, 13.29 mmol)을 부탄-1-올(10 ㎖)에 용해시키고, 100℃로 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 무수 상태로 증발시키고, DCM(20 ㎖)에 다시 용해시키고, 물(10 ㎖)로 세정하였다. 유기 층을 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 DCM중의 0 내지 5% MeOH 구배로 용출시키는 중성 실리카상에서 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피페리딘-4-카르보니트릴(938 ㎎, 75%)을 담황색 고형물로서 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 1.53 (2H, m), 1.68 (1H, m), 1.89 (2H, m), 2.13 (3H, m), 2.24 (2H, m), 3.33 (2H, m), 3.63 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.96 (1H, m), 5.58 (3H, m), 7.34 (2H, m), 7.48 (1H, m), 7.64 (1H, s), 7.84 (1H, s), 8.13 (1H, s), 8.24 (1H, s), 8.35 (1H, s).

질량 스펙트럼: M+H⁺ 469.

34C. GC10. 4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-)페닐)-1-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피페리딘-4-카르브알데히드

수소화디이소부틸알루미늄(톨루엔중의 1M)(15.88 ㎖, 15.88 mmol)의 용액을 톨루엔(115 ㎖)중의 -78℃에서 15 분에 걸쳐 질소하에서 4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피페리딘-4-카르보니트릴(3.46 g, 7.38 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 3 시간 동안 그후 -40℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH(50 ㎖)에 이어서 포화 염화암모늄(50 ㎖)으로 종결시키고, 실온으로 밤새 가온시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, EtOAc(3×100 ㎖) 및 DCM(3×100 ㎖)으로 세정하고, 무수 상태로 증발시키고, DCM(200 ㎖)에 다시 용해시킨 후, 물(200 ㎖)로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 DCM중의 0 내지 5% MeOH 구배로 용출시키는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 무수 상태로 증발시켜 4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피페리딘-4-카르브알데히드(1.880 g, 54.0%)를 백색 고형물로서 얻었다.

질량 스펙트럼: M+H⁺ 472.

34D. GC11. 3-(4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피페리딘-4-일)아크릴로니트릴

THF(2 ㎖)중의 시아노메틸포스폰산 디에틸 에스테르(103 ㎎, 0.58 mmol)의 용액을 THF(5 ㎖)중의 수소화나트륨(25.4 ㎎, 0.58 mmol)의 교반된 현탁액에 상온에서 질소하에 적가하였다. 생성된 용액을 상온에서 10 분 동안 교반한 후, THF(2 ㎖) 중의 4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피페리딘-4-카르브알데히드(250 ㎎, 0.53 mmol)의 용액을 첨가하고, 용액을 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH(0.5 ㎖)로 종결시키고, 무수 상태로 증발시키고, DCM(20 ㎖)에 다시 용해시키고, 물(20 ㎖)로 세정하였다. 수성 층을 DCM(20 ㎖)으로 다시 추출하고, 유기층을 합하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 DCM중의 40 내지 60% EtOAc의 구배로 용출시키는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 3-(4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피페리딘-4-일)아크릴로니트릴(192 ㎎, 73.2%)을 백색 고형물로서 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 1.52 (2H, m), 1.66 (1H, m), 1.88 (2H, m), 2.15 (5H, m), 3.61 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.94 (1H, m), 4.04 (2H, m), 4.34 (2H, m), 5.59 (1H, m), 5.66 (1H, d), 6.99 (1H, d), 7.15 (1H, m), 7.29 (1H, m), 7.38 (1H, m), 7.50 (1H, m), 7.82 (1H, m), 8.11 (1H, s), 8.18 (1H, s), 8.30 (1H, s).

질량 스펙트럼: M+H⁺ 495.

34E. GC12. 3-(4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피페리딘-4-일)프로판-1-아민

에탄올(50 ㎖)중의 3-(4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피페리딘-4-일)아크릴로니트릴(192 ㎎, 0.39 mmol) 및 물중의 라니(R) 니켈 50% 슬러리(4 g, 23.34 mmol)를 수소 대기하에서 1 bar 및 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다.

촉매를 여과하고, EtOH(20 ㎖)로 세정하고, 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 DCM중의 MeOH중의 0 내지 20% 2M 암모니아 구배로 용출시키는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 분획을 무수 상태로 증발시켜 3-(4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피페리딘-4-일)프로판-1-아민(118 ㎎, 60.7%)을 무색 검으로서 얻었다. 질량 스펙트럼: M+H⁺ 501.

34F. 3-(4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(9H-푸린-6-일)피페리딘-4-일)프로판-1-아민

TFA(1 ㎖)를 DCM(1 ㎖)중의 3-(4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피페리딘-4-일)프로판-1-아민(118 ㎎, 0.24 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 1 시간 동안 교반한 후, SCX 컬럼에 첨가하였다. 미정제 생성물을 2M NH₃/MeOH를 사용하는 컬럼으로부터 용출시키고, 무수 상태로 증발시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 물(1% NH₃ 포함) 및 MeCN 의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하는 정제용 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5μ 실리카, 19 ㎜ 직경, 100 ㎜ 길이)로 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 무수 상태로 증발시켜 3-(4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(9H-푸린-6-일)피페리딘-4-일)프로판-1-아민(55.0 ㎎, 56.0%)을 백색 고형물을 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 0.95 (2H, m), 1.56 (2H, m), 1.75 (2H, m), 2.17 (2H, m), 2.29 (2H, m), 3.74 (5H, m), 4.53 (2H, m), 7.15 (1H, d), 7.26 (1H, m), 7.32 (1H, d), 7.48 (1H, s), 7.81 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.10 (2H, m) 푸린 NH 및 NH₂ 소실.

질량 스펙트럼: M+H⁺ 417.

실시예 35

2-아미노-N-((4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(9H-푸린-6-일)피페리딘-4-일)메틸)아세트아미드의 제조

35A. GC13. t-부틸 4-((2-(t-부톡시카르보닐아미노)아세트아미도)메틸)-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트

DMF(1 ㎖)중의 t-부틸 4-(아미노메틸)-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피 페리딘-1-카르복실레이트(142 ㎎, 0.38 mmol)(상기 제조예 B2에 설명됨)의 용액을 DMF(2 ㎖)중의 N-(t-부톡시카르보닐)글리신(81 ㎎, 0.46 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(175 ㎎, 0.46 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.200 ㎖, 1.15 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, EtOAc(25 ㎖)에 다시 용해시키고, 물(20 ㎖), 포화 NaHCO₃(20 ㎖) 및 포화 염수(20 ㎖)로 순차적으로 세정하였다. 유기 층을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 t-부틸 4-((2-(t-부톡시카르보닐아미노)아세트아미도)메틸)-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(200 ㎎, 99%)를 황색 검으로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

질량 스펙트럼: M+H⁺ 528.

35B. GC14. 2-아미노-N-((4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)아세트아미드

TFA(2 ㎖)를 DCM(2 ㎖)중의 t-부틸 4-((2-(t-부톡시카르보닐아미노)아세트아미도)메틸)-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(200 ㎎, 0.38 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 2M NH₃/MeOH를 사용하는 컬럼으로부터 용출시키고, 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 2-아미노-N-((4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)아 세트아미드(92 ㎎, 74.1%)를 무색 검으로서 얻었다.

질량 스펙트럼: M+H⁺ 328.

35C. 2-아미노-N-((4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(9H-푸린-6-일)피페리딘-4-일)메틸)아세트아미드

2-아미노-N-((4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)아세트아미드(92 ㎎, 0.28 mmol), 6-클로로푸린(45.6 ㎎, 0.30 mmol) 및 트리에틸아민(196 ㎕, 1.41 mmol)을 부탄-1-올(3 ㎖)에 용해시키고, 60℃로 90 분 동안 가열하였다. 반응을 상온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 물(1% NH₃ 포함) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하는 정제용 HPLC로 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 무수 상태로 증발시켜 목적하는 2-아미노-N-((4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(9H-푸린-6-일)피페리딘-4-일)메틸)아세트아미드(69 ㎎, 55.1%)를 백색 고형물로서 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 1.81 (2H, m), 2.16 (2H, m), 3.12 (2H, s), 3.33 (2H, d), 3.66 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.66 (2H, m), 7.21 (1H, m), 7.30 (1H, m), 7.38 (1H, m), 7.55 (1H, s), 7.59 (1H, t), 7.84 (1H, s), 8.03 (1H, s), 8.12 (2H, s) 푸린 NH 및 NH₂ 소실.

질량 스펙트럼: M+H⁺ 446.

실시예 36

2-(디메틸아미노)-N-((4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(9H-푸린-6-일)피페리딘-4-일)메틸)아세트아미드의 제조

36A. GC15. t-부틸 4-((2-(디메틸아미노)아세트아미도)메틸)-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트

DMF(1 ㎖)중의 t-부틸 4-(아미노메틸)-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(142 ㎎, 0.38 mmol)(상기 제조예 B2에 설명함)의 용액을 DMF(2 ㎖)중의 N,N-디메틸글리신(47.4 ㎎, 0.46 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(175 ㎎, 0.46 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.200 ㎕, 1.15 μmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, EtOAc(25 ㎖)에 다시 용해시키고, 물(20 ㎖), 포화 NaHCO₃(20 ㎖) 및 포화 염수(20 ㎖)로 순차적으로 세정하였다. 유기 층을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 t-부틸 4-((2-(디메틸아미노)아세트아미도)메틸)-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(201 ㎎, 115%)를 황색 검으로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

질량 스펙트럼: M+H⁺ 456.

36B. GC16. 2-(디메틸아미노)-N-((4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)아세트아미드

TFA(2 ㎖)를 DCM(2 ㎖)중의 t-부틸 4-((2-(디메틸아미노)아세트아미도)메틸)-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(201 ㎎, 0.44 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 2M NH₃/MeOH를 사용하는 컬럼으로부터 용출시키고, 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 2-(디메틸아미노)-N-((4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)아세트아미드(121 ㎎, 77%)를 무색 검으로서 얻었다.

질량 스펙트럼: M+H⁺ 356.

36C. 2-(디메틸아미노)-N-((4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(9H-푸린-6-일)피페리딘-4-일)메틸)아세트아미드

2-(디메틸아미노)-N-((4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)아세트아미드(121 ㎎, 0.34 mmol), 6-클로로푸린(55.2 ㎎, 0.36 mmol) 및 트리에틸아민(237 ㎕, 1.70 mmol)을 부탄-1-올(3 ㎖)에 용해시키고, 100℃로 90 분 동안 가열하였다. 반응을 상온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 물(1% NH₃ 포함) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하는 정제용 HPLC로 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 무수 상태로 증발시켜 목적하는 2-(디메틸아미노)-N-((4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(9H-푸린-6-일)피페리딘-4-일)메틸)아세트아미드(22 ㎎, 13.65%)를 백색 고형물로서 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 1.79 (2H, m), 2.00 (6H, s), 2.14 (2H, m), 2.77 (2H, s), 3.32 (2H, m), 3.65 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.65 (2H, m), 7.19 (2H, m), 7.29 (1H, m), 7.37 (1H, m), 7.53 (1H, s), 7.83 (1H, s), 8.03 (1H, s), 8.12 (2H, m), 12.89 (1H, s).

질량 스펙트럼: M+H⁺ 474.

실시예 37

4-[3-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]-1-(9H-푸린-6-일)피페리딘-4-카르복스아미드의 제조

37A. GC17. 4-[3-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]-1-(9H-푸린-6-일)피페리딘-4-카르보니트릴

4-(3-브로모페닐)-1-(9H-푸린-6-일)피페리딘-4-카르보니트릴(300 ㎎, 0.783 mmol(상기 제조예 G1에서 4-(3-클로로페닐)-1-(9H-푸린-6-일)피페리딘-4-카르보니 트릴에 대하여 설명한 것과 유사한 방법으로 생성함), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(212 ㎎, 1.018 mmol) 및 오르토인산삼칼륨(600 ㎎, 2.82 mmol)을 MeOH/EtOH/톨루엔/물(1:1:1:1, 8 ㎖)의 혼합물에 현탁시키고, 질소로 5 분 동안 버블링시켰다. 비스(트리-t-부틸포스핀)-팔라듐(0)(24 ㎎, 0.047 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 95℃로 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물(100 ㎖)로 희석하고, EtOAc(100 ㎖)로 추출한 후, 유기 층을 MgSO₄상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카에 미리 흡수시키고, DCM중의 0-5% MeOH 구배로 용출시키는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 증발시켜 4-[3-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]-1-(9H-푸린-6-일)피페리딘-4-카르보니트릴(123 ㎎, 41%)을 백색 고형물로서 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 2.09 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 5.61 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 13.00 (s, 1H).

질량 스펙트럼: M+H⁺ 385.

37B. 4-[3-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]-1-(9H-푸린-6-일)피페리딘-4-카르복스아미드

4-[3-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]-1-(9H-푸린-6-일)피페리딘-4-카르보니트릴(1 17 ㎎, 0.304 mmol)을 디옥산(15 ㎖)에 첨가하고, 80℃로 가열하였다. 물(5 ㎖) 및 2M 수성 수산화나트륨(900 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 100℃로 20 시간 동안 가열하였다. 추가의 2M 수성 수산화나트륨(3 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 추가의 72 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물(10 ㎖)에 현탁시키고, 2M 수성 수산화나트륨(10 ㎖)을 첨가하고, 불용성 물질을 여과로 제거하였다. 그후, 여과액을 2M 수성 HCl로 pH 6으로 산성화하고, 생성된 백색 침전물을 여과로 수집하고, 건조시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 용리제로서 물(1% NH₃ 포함) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하는 정제용 HPLC로 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 무수 상태로 증발시켜 4-[3-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]-1-(9H-푸린-6-일)피페리딘-4-카르복스아미드(45 ㎎, 37%)를 백색 고형물로서 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 1.81 (2H, m), 2.55 (2H, m), 3.44 (2H, m), 3.79 (3H, s), 5.00 (2H, m), 6.99 (1H, s), 7.16 (1H, m), 7.23 (2H, m), 7.34 (1H, m), 7.50 (1H, s), 7.76 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.06 (1H, s), 8.12 (1H, s), 12.91 (1H, s).

질량 스펙트럼: M+H⁺ 403.

실시예 38

4-(아미노메틸)-N-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드

38A. t-부틸 4-((6-클로로피리딘-3-일)메틸카르바모일)-4-시아노피페리딘-1-카르복실레이트

HATU(1.255 g, 3.30 mmol)를 25℃에서 질소하에 DMA(20 ㎖)중의 1-(t-부톡시카르보닐)-4-시아노피페리딘-4-카르복실산(0.763 g, 3 mmol), (6-클로로피리딘-3-일)메탄아민(0.428 g, 3.00 mmol) 및 DIPEA(1.572 ㎖, 9.00 mmol)에 한꺼번에 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, DCM(150 ㎖)에 다시 용해시키고, 구연산(50 ㎖), 물(50 ㎖) 및 포화 NaHCO₃(100 ㎖)로 순차적으로 세정하였다. 유기 층을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 얻은 미정제 생성물을 농축시키고, 이소헥산중의 0 내지 100% EtOAc 구배로 용출시키는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 증발시켜 t-부틸 4-((6-클로로피리딘-3-일)메틸카르바모일)-4-시아노피페리딘-1-카르복실레이트(0.451 g, 39.7%)를 무색 검으로서 얻고, 이를 고 진공하에 건조시켜 고화시켰다. 추가로, 탈보호된 아민, N-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-4-시아노피페리딘-4-카르복스아미드(0.240 g, 28.7%)를 회수하였다.

¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.41 (9H, s), 1.81-1.89 (2H, m), 2.05 (2H, d), 2.90-3.00 (2H, m), 3.98 (2H, d), 4.34 (2H, d), 7.49 (1H, d), 7.72-7.74 (1H, m), 8.32 (1H, d), 8.94 (1H, t).

MS m/e MH⁺ 277.

38B. N-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-4-시아노피페리딘-4-카르복스아미드

표제 화합물을 실시예 38A의 Boc 유도체의 제조로부터 분리시켰다. 또한, Boc 유도체의 탈보호는 염산과의 반응에 의하여 실시할 수 있다.

¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.76-1.83 (2H, m), 1.93 (2H, d), 2.61-2.74 (2H, m), 2.91-2.98 (2H, m), 4.34 (2H, d), 7.49 (1H, d), 7.73 (1H, dd), 8.31 (1H, d), 8.87 (1H, t).

MS m/e MH⁺ 279.

38C. N-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-4-시아노-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드

N-에틸디이소프로필아민(0.384 ㎖, 2.15 mmol)을 DMA(20 ㎖)중의 N-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-4-시아노피페리딘-4-카르복스아미드(240 ㎎, 0.86 mmol) 및 6-클로로-7-데아자푸린(132 ㎎, 0.86 mmol)에 25℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 90℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 7M NH₃/MeOH를 사용하는 컬럼으로부터 용출시키고, 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 N-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-4-시아노-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드(66.0%)를 얻었다. 생성물을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 미정제 상태로 사용하였다.

MS m/e MH⁺ 396.

38D. 4-(아미노메틸)-N-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드

N-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-4-시아노-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드(340 ㎎, 0.86 mmol), 라니 니켈(200 ㎎, 2.33 mmol) 및 2.0 N 수산화나트륨(3 ㎖, 6.00 mmol)을 에탄올(30 ㎖)에 첨가하였다. 7N 암모니아/에탄올(10 ㎖)을 첨가하였다. 이를 수소 풍선하에 두고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 무수 상태로 증발시켰다. 미정제 생성물을 DCM중의 0 내지 10% 암모니아/MeOH 구배로 용출시키는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 4-(아미노메틸)-N-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드(64.0 ㎎, 18.61%)를 무색 검으로서 얻었다.

¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.45-1.52 (2H, m), 2.06-2.10 (2H, m), 2.68 (2H, s), 3.41 (2H, t), 4.23-4.29 (2H, m), 4.35 (2H, d), 6.55 (1H, d), 7.14-7.16 (1H, m), 7.46 (1H, d), 7.77 (1H, dd), 8.12 (1H, s), 8.35 (1H, d), 8.60 (1H, t), 11.62 (1H, s).

MS m/e MH⁺ 400.

실시예 39 내지 45

(6-클로로피리딘-3-일)메탄아민 대신에 적절한 헤테로아릴메틸 아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 방법 L에 기재된 HATU 아미드 커플링 절차 및 실시예 38에 기재된 절차를 사용하여 실시예 39 내지 45의 화합물을 생성하였다.

실시예 39

4-아미노-N-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드

¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.43 (2H, d), 1.93-2.00 (2H, m), 2.10 (2H, s), 3.51 3.58 (2H, m), 4.35-4.41 (4H, m), 6.58-6.59 (1H, m), 6.81 (1H, d), 6.92 (1H, d), 7.15-7.17 (1H, m), 8.13 (1H, s), 8.66 (1H, s), 11.63 (1H, s).

MS m/e MH⁺ 391.

실시예 40

4-아미노-N-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드

¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.48 (2H, d), 1.96-2.03 (2H, m), 2.32 (3H, d), 3.55 3.62 (2H, m), 4.38-4.41 (2H, m), 4.50 (2H, s), 6.58-6.60 (1H, m), 7.10 (1H, d), 7.15-7.17 (1H, m), 8.13 (1H, s), 8.86 (1H, s), 11.63 (1H, s).

MS m/e MH⁺ 372.

실시예 41

4-아미노-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-N-(퀴놀린-3-일메틸)피페리딘-4-카르복스아미드

¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.49 (2H, d), 1.97-2.04 (2H, m), 2.18 (2H, s), 3.53 3.60 (2H, m), 4.40-4.43 (2H, m), 4.50 (2H, d), 6.58-6.59 (1H, m), 7.15-7.16 (1H, m), 7.58-7.62 (1H, m), 7.70-7.75 (1H, m), 7.94-7.96 (1H, m), 8.00 (1H, d), 8.13 (1H, s), 8.14 (1H, d), 8.72 (1H, s), 8.84 (1H, d), 11.63 (1H, s).

MS m/e MH⁺ 402.

실시예 42

4-아미노-N-[(2-페닐-1,3-티아졸-4-일)메틸]-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드

¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.50 (2H, d), 1.98-2.06 (2H, m), 2.21 (2H, s), 3.54 3.61 (2H, m), 4.40 (1H, d), 4.44 (3H, d), 6.58-6.60 (1H, m), 7.15-7.17 (1H, m), 7.39 (1H, s), 7.48-7.52 (3H, m), 7.92-7.93 (2H, m), 8.13 (1H, s), 8.62 (1H, s), 11.63 (1H, s).

MS m/e MH⁺ 434.

실시예 43

4-아미노-N-(피리딘-4-일메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드

¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.50 (2H, d), 1.96-2.03 (2H, m), 2.19 (2H, s), 3.53-3.60 (2H, m), 4.31 (2H, d), 4.40-4.43 (2H, m), 6.58-6.60 (1H, m), 7.15-7.17 (1H, m), 7.22-7.24 (2H, m), 8.13 (1H, s), 8.47-8.49 (2H, m), 8.62-8.68 (1H, m)11.63 (1H, s).

MS m/e MH⁺ 352.

실시예 44

4-아미노-N-[[3-(4-클로로페닐)-1,2-옥사졸-5-일]메틸]-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드

¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.50 (2H, d), 1.95-2.03 (2H, m), 2.18 (2H, s), 3.54 3.61 (2H, m), 4.39-4.42 (2H, m), 4.47 (2H, s), 6.58-6.60 (1H, m), 6.83 (1H, s), 7.15-7.17 (1H, m), 7.57-7.59 (2H, m), 7.87-7.90 (2H, m), 8.13 (1H, s), 8.71 (1H, s), 11.63 (1H, s).

MS m/e MH⁺ 452.

실시예 45

4-아미노-N-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드

¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.41 (2H, d), 1.93-2.00 (2H, m), 2.09 (2H, s), 3.49 3.56 (2H, m), 3.77 (3H, s), 4.09 (2H, d), 4.38-4.42 (2H, m), 6.57-6.58 (1H, m), 7.15-7.16 (1H, m), 7.29 (1H, s), 7.52 (1H, s), 8.13 (1H, s), 8.24 (1H, s), 11.62 (1H, s).

MS m/e MH⁺ 355.51.

실시예 46

4-아미노-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 (2-페닐티아졸-5-일메틸)-아미드

4-t-부톡시카르보닐아미노-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산(200 ㎎, 0.55 mmol)을 DMA(10 ㎖)에 용해시키고, 생성된 용액에 HATU(228 ㎎, 0.60 mmol), C-(2-페닐티아졸-5-일)-메틸아민(114 ㎎, 0.60 mmol) 및 DIPEA(0.30 ㎖, 1.65 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 무수 상태로 증발시켰다. 생성된 검을 다시 아세토니트릴(5 ㎖)에 용해시키고, 프로판-2-올중의 6.0 N HCl(5 ㎖)로 처리하고, 60℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응을 2.0 N NaOH(30 ㎖)로 종결시키고, DCM(3×30 ㎖)로 추출하고, 건조시키고(MgSO₄), 용매 진공하에 제거하여 반고형물을 얻었다. 고형물을 고온의 아세토니트릴로 분쇄시켜 4-아미노-1-(7H-피롤로[2,3-<i]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 (2-페닐티아졸-5-일메틸)아미드(28 ㎎, 12%)를 회백색 고형물로서 얻고, 이를 여과하고, 건조시켰다.

LC-MS m/z 432/434.

¹H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.54-1.51 (m, 2H), 2.08-2.01 (m, 2H), 2.55-2.85 (vbrs, 2H), 3.61-3.55 (m, 2H), 4.45-4.41 (m, 4H), 6.60 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.53-7.46 (m, 4H), 7.94-7.91 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.64 (s, 1H).

실시예 47

4-아미노-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 (3-메틸티오펜-2-일메틸)-아미드

C-(2-페닐티아졸-5-일)-메틸아민 대신에 C-(3-메틸티오펜-2-일)-메틸아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 46에 기재된 방법을 실시하여 표제 화합물 4-아미노-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 (3-메틸티오펜-2-일메틸)아미드(65 ㎎, 32%)를 얻었다.

LC-MS m/z 369/371.

¹H NMR (400.132 MHz, CDCl₃) δ 1.56-1.49 (m, 2H), 1.66 (brs, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.41-2.35 (m, 2H), 3.61-3,67 (m, 2H), 4.61-4.46 (m, 4H), 6.51 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.12-7.08 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 10.48 (s, 1H).

실시예 48

4-아미노-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 (3-브로 모이속사졸-5-일메틸)아미드

C-(2-페닐티아졸-5-일)-메틸아민 대신에 C-(3-브로모이속사졸-5-일)-메틸아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 46에 기재된 방법을 실시하여 표제 화합물 4-아미노-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 (3-브로모이속사졸-5-일메틸)아미드(60 ㎎, 26%)를 얻었다.

LC-MS m/z 419/421.

¹H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.49-1.46 (m, 2H), 1.98-1.93 (m, 2H), 2.21 (brs, 2H), 3.59-3.53 (t, 2H), 4.43-4.37 (m, 4H), 6.59 (s, 2H), 7.16 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.70 (vbrs, 1H), 11.62 (s, 1H).

실시예 49

4-아미노-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 (3-메틸이속사졸-5-일메틸)아미드

C-(2-페닐티아졸-5-일)-메틸아민 대신에 C-(3-메틸이속사졸-5-일)-메틸아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 46에 기재된 방법을 실시하여 표제 화합물(155 ㎎, 44%)을 얻었다.

LC-MS m/z 354/356.

¹H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.48-1.44 (m, 2H), 1.96 (ddd, 2H), 2.15 (brs, 2H), 2.19 (s, 3H), 3.59-3.53 (m, 2H), 4.41-4.35 (m, 4H), 6.12 (s, 1H), 6.59-6.58 (m, 1H), 7.17-7.15 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 11.63 (s, 1H).

실시예 50

4-아미노-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 (1H-인돌-2-일메틸)-아미드

C-(2-페닐티아졸-5-일)-메틸아민 대신에 C-(1H-인돌-2-일)-메틸아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 46에 기재된 방법을 실시하여 표제 화합물(56 ㎎, 14%)을 얻었다.

LC-MS m/z 388/390.

¹H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.43-1.40 (m, 2H), 2.02 (ddd, 2H), 2.17 (brs, 2H), 3.54-3.48 (m, 2H), 4.44-4.41 (m, 4H), 6.58-6.58 (m, 1H), 6.98 (t, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.22 (t, 1H), 10.89 (s, 1H), 11.63 (s, 1H).

실시예 51

(4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)메탄아민

51A. t-부틸 4-시아노-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트

t-부틸 4-(3-브로모페닐)-4-시아노피페리딘-1-카르복실레이트(1.000 g, 2.74 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II)(0.099 g, 0.14 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.854 g, 4.11 mmol) 및 3염기성 인산칼륨(2.325 g, 10.95 mmol)을 디옥산(40 ㎖)에 용해시키고, 75℃에서 밤새 가열하였다. 반응을 무수 상태로 증발시키고, 물(50 ㎖)로 종결시키고, 디에틸 에테르(3×75 ㎖)로 추출하고, 유기 층을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 흑색 고형물을 얻었다. 미정제 생성물을 DCM중의 0 내지 5% MeOH 구배로 용출시키는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 t-부틸 4-시아노-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(0.750 g, 74.8%)를 백색 고형물로서 얻었다.

m/z (ESI+) (M+H)+ = 367; HPLC tR = 2.34 분.

¹H NMR (400.132 MHz, CDCl₃) δ 1.51 (9H, s), 2.04-1.98 (2H, m), 2.15-2.12 (2H, m), 3.31-3.17 (2H, m), 3.99 (3H, s), 4.44-4.24 (2H, m), 7.33 (1H, d), 7.42 (1H, t), 7.47 (1H, d), 7.58 (1H, s), 7.68 (1H, s), 7.80 (1H, s).

51B. t-부틸 4-(아미노메틸)-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트

실시예 51A의 생성물을 산화백금 촉매상에서 수소화시키고, 생성된 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 무수 상태로 증발시켜 오렌지색 검을 얻었다. 반응 혼합물을 2M NaOH(15 ㎖)로 종결시키고, 디에틸 에테르(3×100 ㎖)로 추출시키고, 유기 층을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 황색 검을 얻었다. 미정제 생성물을 DCM중의 0 내지 10% MeOH 구배로 용출시키는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 t-부틸 4-(아미노메틸)-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(0.640 g, 84%)를 황색 검으로서 얻었다.

m/z (ESI+) (M+H)+ = 371; HPLC tR = 1.84 분.

¹H NMR (400.132 MHz, CDCl₃) δ 1.02 (2H, s), 1.44 (9H, s), 1.76-1.69 (2H, m), 2.21-2.18 (2H, m), 4.01 (2H, s), 3.14-3.07 (2H, m), 3.73 (2H, d), 3.94 (3H, s), 7.17-7.15 (1H, m), 7.38-7.34 (3H, m), 7.61 (1H, s), 7.73 (1H, s).

51C. (4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메탄아민 이염산염

t-부틸 4-(아미노메틸)-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(0.640 g, 1.73 mmol)를 아세토니트릴(15 ㎖)에 용해시켰다. 염산(10 ㎖, 60.00 mmol)을 생성된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하고, MeCN(20 ㎖)로 세정하고, 공기 건조시켜 (4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메탄아민 이염산염(0.490 g, 83%)을 백색 고형물로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

m/z (ESI+) (M+H)+ = 271; HPLC tR = 2.50 분.

51D. (4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)메탄아민

(4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메탄아민 이염산염(0.200 g, 0.58 mmol), 6-클로로-7-데아자푸린(0.098 g, 0.64 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민(0.403 ㎖, 2.33 mmol)을 DMF(25 ㎖)에 용해시키고, 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, 미정제 생성물을 SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 7M NH₃/MeOH를 사용하는 컬럼으로부터 용출시켜 황색 발포물을 얻었다. 미정제 생성물을 용리제로서 물(1% AcOH 포함) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하는 정제용 HPLC로 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 무수 상태로 증발시켜 (4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)메탄아민(0.042 g, 18.61%)을 백색 발포체로서 얻었다.

m/z (ESI+) (M+H)+ = 388; HPLC tR = 1.53 분.

¹H NMR (400.132 MHz, CDCl₃) δ 2.00-1.93 (2H, m), 2.43-2.39 (2H, m), 2.90 (2H, s), 3.66-3.60 (2H, m), 3.98 (3H, s), 4.39-4.35 (2H, m), 6.54 (1H, d), 7.07 (1H, d), 7.28-7.26 (1H, m), 7.43-7.36 (2H, m), 7.48 (1H, s), 7.64 (1H, s), 7.78 (1H, s), 8.33 (1H, s).

실시예 52

4-아미노-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 (3-벤조옥사졸-2-일페닐)아미드

중간체 2B 및 6-클로로-7-데아자 푸린을 실시예 2E에 기재된 바와 같이 하여 커플링시켰다. 정제는 0-15% MeOH/DCM을 사용하여 용출시키는 실리카 Biotage 컬럼을 사용하여 실시하였다.

¹H NMR (400 MHz, Me-d₃-OD): 8.61 (1H, t), 8.18 (1H, s), 8.04-8.00 (1H, m), 7.87-7.83 (1H, m), 7.78-7.74 (1H, m), 7.74-7.69 (1H, m), 7.57 (1H, t), 7.47-7.41 (2H, m), 7.16 (1H, d), 6.68 (1H, d), 4.64-4.56 (2H, m), 3.73 (2H, t), 2.39-2.32 (2H, m), 1.73 (2H, d).

M/z : 454

실시예 53

4-아미노-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 [3-(5-플루오로피리미딘-2-일)페닐]아미드

6-클로로-7,9-디히드로푸린-8-온을 6-클로로-7-데아자 푸린으로 대체한 것을 제외하고, 제조예 Q의 생성물을 실시예 2A, 2B 및 2E에 의하여 반응시켰다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 11.68 (1H, s), 8.98 (2H, s), 8.70 (1H, s), 8.15 (1H, s), 8.03 (1H, d), 7.45 (1H, t), 7.17 (1H, t), 6.62 (1H, s), 4.45 (2H, d), 3.60 (2H, t), 2.03-2.12 (2H, m), 1.57 (2H, d).

M/z : 433

실시예 54

4-아미노-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 [3-(4-메틸피리딘-2-일)페닐]아미드

중간체 3A 및 6-클로로-7-데아자푸린은 실시예 2E에 기재된 바와 같이 하여 커플링시켰다. 0-8% MeOH/DCM으로 용출시키는 실리카 Biotage 컬럼을 사용한 정제를 필요로 한다.

¹H NMR (400 MHz, Me-d₃-OD): 8.50-8.42 (1H, m), 8.21-8.14 (2H, m), 7.76-7.64 (3H, m), 7.47 (1H, t), 7.23 (1H, d), 7.16 (1H, d), 6.67 (1H, d), 4.66-4.54 (2H, m), 3.77-3.63 (2H, m), 2.51-2.42 (3H, m), 2.42-2.28 (2H, m), 1.72 (2H, d).

M/z : 428

실시예 55

4-아미노-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 [3-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐]아미드

6-클로로-7,9-디히드로푸린-8-온을 6-클로로-7-데아자 푸린으로 대체한 것을 제외하고, 제조예 R의 생성물을 실시예 2E에 의하여 반응시켰다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 11.67 (1H, s), 8.15 (1H, s), 7.30 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.14-7.00 (2H, m), 6.62 (2H, d), 4.47 (2H, d), 4.09 (1H, q), 3.56 (2H, t), 3.18 (2H, d), 3.12 (4H, t), 2.17-1.96 (2H, m), 1.53 (2H, d), 1.42 (4H, t), 0.95 (6H, s).

M/z : 448.

실시예 56

4-아미노-1-(9H-푸린-6-일)피페리딘-4-카르복실산 [3-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐]아미드

6-클로로-7,9-디히드로푸린-8-온을 6-클로로푸린으로 대체한 것을 제외하고 제조예 R의 생성물을 실시예 2E에 의하여 반응시켰다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.21 (1H, s), 8.11 (1H, s), 7.30 (1H, s), 7.15-7.01 (2H, m), 6.64 (1H, d), 5.30-4.97 (2H, br s), 4.09 (1H, q), 3.60 (2H, br s), 3.18 (2H, d), 3.12 (4H, t), 2.10-1.95 (2H, m), 1.53 (2H, d), 1.42 (4H, t), 0.95 (6H, s).

M/z : 449.

실시예 57

4-아미노-1-(9H-푸린-6-일)피페리딘-4-카르복실산 (3-벤조옥사졸-2-일페닐)아미드

중간체 2B 및 6-클로로푸린은 실시예 2E에서와 같이 하여 커플링시켰다. 정제는 DMAW90으로 용출시키는 실리카 Biotage 컬럼을 사용하여 실시하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 13.06-12.97 (1H, m), 8.71 (1H, t), 8.23 (1H, s), 8.12 (1H, s), 7.95-7.84 (2H, m), 7.84-7.76 (2H, m), 7.56 (1H, t), 7.49-7.39 (2H, m), 3.68 (2H, s), 2.14-2.01 (2H, m), 1.91 (2H, s), 1.61 (2H, d).

M/z : 455.

실시예 58

4-(아미노메틸)-N-(4-메틸티아졸-2-일)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드

HATU(111 ㎎, 0.29 mmol)를 25℃에서 질소하에 DMA(666 ㎕)중의 4-((t-부톡시카르보닐아미노)메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산(100 ㎎, 0.27 mmol), 4-메틸티아졸-2-아민(30.4 ㎎, 0.27 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(140 ㎕, 0.80 mmol)에 한꺼번에 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(200 ㎖)로 희석하고, 물(2×100 ㎖) 및 포화 염수(75 ㎖)로 순차적으로 세정하였다. 유기 층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 그후, 이를 DCM(666 ㎕)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(152 ㎎, 1.33 mmol)을 첨가하고, 반응을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 용리제로서 물(0.1% TFA 포함) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하는 정제용 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5μ 실리카, 19 ㎜ 직경, 100 ㎜ 길이)로 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 무수 상태로 증발시키고, 얻은 검을 디클로로메탄(5 ㎖)에 용해시키고, 중탄산나트륨(5 ㎖)을 사용하여 염기성으로 만들었다. 유기상을 수집하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-(아미노메틸)-N-(4-메틸티아졸-2-일)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드(7.00 ㎎, 7.0%)를 검으로서 얻었다.

¹H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.54-1.59 (2H, m), 2.11-2.17 (2H, m), 2.87 (3H, s), 3.17 (2H, d), 3.64-3.69 (2H, m), 4.15-4.19 (2H, m), 6.58-6.59 (1H, m), 6.72 (1H, s), 7.17 (1H, t), 8.13 (1H, s), 11.69 (1H, s).

MS m/e MH⁺ 372.

실시예 59

4-(아미노메틸)-N-(5-메틸티아졸-2-일)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드

HATU(334 ㎎, 0.88 mmol)를 DMA(5 ㎖)중의 4-((t-부톡시카르보닐아미노)메 틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산(300 ㎎, 0.80 mmol) 및 DIPEA(0.419 ㎖, 2.40 mmol)에 한꺼번에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 5-메틸티아졸-2-아민(91 ㎎, 0.80 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 50℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 7M NH₃/MeOH를 사용하는 컬럼으로부터 용출시키고, 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 t-부틸 (4-(5-메틸티아졸-2-일카르바모일)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)메틸카르바메이트를 얻었다. 이러한 물질을 DCM(5.00 ㎖)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(0.616 ㎖, 7.99 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 7M NH₃/MeOH를 사용하는 컬럼으로부터 용출시키고, 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 물(1% NH₃ 포함) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하는 정제용 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5μ 실리카, 19 ㎜ 직경, 100 ㎜ 길이)로 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 무수 상태로 증발시켜 4-(아미노메틸)-N-(5-메틸티아졸-2-일)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드(117 ㎎, 39.4%)를 백색 고형물로서 얻었다.

¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.53-1.60 (2H, m), 2.08-2.14 (2H, m), 2.33 (3H, d), 2.87 (2H, s), 3.65-3.71 (2H, m), 4.12-4.18 (2H, m), 5.95 (2H, s), 6.58-6.59 (1H, m), 7.11 (1H, d), 7.16-7.18 (1H, m), 8.13 (1H, s), 11.68 (1H, s).

MS m/e MH⁺ 372.

실시예 60

4-(아미노메틸)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드

6OA. t-부틸 4-시아노-4-(5-플루오로피리딘-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트

HATU(1121 ㎎, 2.95 mmol)를 20℃에서 질소하에 DMA(5 ㎖)중의 1-(t-부톡시카르보닐)-4-시아노피페리딘-4-카르복실산(실시예 26A)(500 ㎎, 1.97 mmol) 및 DIPEA(1.030 ㎖, 5.90 mmol)에 한꺼번에 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 10 분 동안 교반한 후, 2-아미노-5-플루오로피리딘(265 ㎎, 2.36 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 6 시간 동안 교반한 후, 20℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 ㎖)로 희석하고, 물(2×50 ㎖) 및 포화 염수(50 ㎖)로 순차적으로 세정하였다. 유기 층을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 이소헥산중의 10 내지 50% EtOAc 구배로 용출시키는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 무수 상태로 증발시키고, 디에틸 에테르로 분쇄시켜 t-부틸 4-시아노-4-(5-플루오로피리딘-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(611 ㎎, 89%)를 백색 고형물로서 얻었다.

¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.42 (9H, s), 1.97-2.05 (2H, m), 2.21-2.24 (2H, m), 2.97 (2H, s), 4.01-4.05 (2H, m), 7.78-7.83 (1H, m), 8.00-8.03 (1H, m), 8.41 (1H, d), 10.98 (1H, s).

MS m/e M-H 347.

6OB. t-부틸 4-(아미노메틸)-4-(5-플루오로피리딘-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트

아세트산(10 ㎖)중의 산화백금(IV)(39.8 ㎎, 0.18 mmol) 및 t-부틸 4-시아노-4-(5-플루오로피리딘-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(611 ㎎, 1.75 mmol)를 수소 대기하에서 1 atm 및 25℃에서 1 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 미정제 생성물을 SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그 래피로 정제하였다. 목적 생성물을 7M NH₃/MeOH를 사용하는 컬럼으로부터 용출시키고, 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 t-부틸 4-(아미노메틸)-4-(5-플루오로피리딘-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(600 ㎎, 97%)를 무색 검으로서 얻었다. MS m/e MH⁺ 353.

6OC. 4-(아미노메틸)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복스아미드

디옥산중의 염화수소 4M(2.128 ㎖, 8.51 mmol)을 디옥산(5 ㎖)중의 t-부틸 4-(아미노메틸)-4-(5-플루오로피리딘-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(600 ㎎, 1.70 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 7M NH₃/MeOH를 사용하는 컬럼으로부터 용출시키고, 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 4-(아미노메틸)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복스아미드(330 ㎎, 77%)를 무색 검으로서 얻었다.

MS m/e M-H 251.

6OD. 4-(아미노메틸)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드

N-에틸디이소프로필아민(0.684 ㎖, 3.92 mmol)을 DMA(5 ㎖)중의 4-(아미노메틸)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복스아미드(330 ㎎, 1.31 mmol) 및 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(241 ㎎, 1.57 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 7M NH₃/MeOH를 사용하는 컬럼으로부터 용출시키고, 생성물을 포함하는 분획을 무수 상태로 증발시켰다. 불순한 생성물을 DMF(2 ㎖)에 용해시키고, 고형물을 침전시키고, 이를 여과로 수집하고, 메탄올로 세정하고, 40℃에서 밤새 진공 오븐 건조시켜 4-(아미노메틸)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드(65.0 ㎎, 13.4%)를 백색 고형물로서 얻었다.

¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.51-1.58 (2H, m), 2.08-2.12 (2H, m), 2.87 (2H, s), 3.78-3.80 (2H, m), 4.09-4.11 (2H, m), 6.58-6.59 (1H, m), 7.16-7.18 (1H, m), 7.70-7.75 (1H, m), 8.12-8.15 (2H, m), 8.29 (1H, d), 11.67 (1H, s).

MS m/e MH⁺ 370.

실시예 61

4-(아미노메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복스아미드

61A. t-부틸 4-시아노-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트

HATU(1121 ㎎, 2.95 mmol)를 20℃에서 질소하에 DMA(5 ㎖)중의 1-(t-부톡시카르보닐)-4-시아노피페리딘-4-카르복실산(실시예 26A)(500 ㎎, 1.97 mmol) 및 DIPEA(1.030 ㎖, 5.90 mmol)에 한꺼번에 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 10 분 동안 교반한 후, 2-아미노-5-(트리플루오로메틸)피리딘(383 ㎎, 2.36 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 6 시간 동안 교반한 후, 20℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 ㎖)로 희석하고, 물(2×50 ㎖) 및 포화 염수(50 ㎖)로 순차적으로 세정하였다. 유기 층을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 이소헥산중의 20 내지 40% EtOAc의 구배로 용출시키는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하고, 순수한 분획을 무수 상태로 증발시키고, 디에틸 에테르로 분쇄시켜 t-부틸 4-시아노-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(554 ㎎, 70.7%)를 백색 고형물로서 얻었다.

¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.42 (9H, s), 2.00-2.07 (2H, m), 2.25 (2H, d), 2.97 (2H, s), 4.04 (2H, d), 8.19-8.27 (2H, m), 8.80 (1H, t), 11.38 (1H, s).

MS m/e M-H 397.

61B. t-부틸 4-(아미노메틸)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트

아세트산(20 ㎖)중의 산화백금(IV)(31.6 ㎎, 0.14 mmol) 및 t-부틸 4-시아노-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(554 ㎎, 1.39 mmol)를 수소 대기하에서 1 atm 및 25℃에서 1 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 미정제 생성물을 SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 7M NH₃/MeOH를 사용하는 컬럼으로부터 용출시키고, 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 t-부틸 4-(아미노메틸)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(450 ㎎, 80%)를 무색 검으로서 얻었다.

MS m/e M-H 401.

61C. 4-(아미노메틸)-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복스아미드

디옥산중의 염화수소 4M(1.367 ㎖, 5.47 mmol)을 디옥산(5 ㎖)중의 t-부틸 4-(아미노메틸)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(440 ㎎, 1.09 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정 제하였다. 목적 생성물을 7M NH₃/MeOH를 사용하는 컬럼으로부터 용출시키고, 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 4-(아미노메틸)-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복스아미드(359 ㎎, 109%)를 무색 검으로서 얻었다.

MS m/e MH⁺ 303.

61D. 4-(아미노메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복스아미드

N-에틸디이소프로필아민(0.621 ㎖, 3.56 mmol)을 DMA(5 ㎖)중의 4-(아미노메틸)-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복스아미드(359 ㎎, 1.19 mmol) 및 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(219 ㎎, 1.43 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 7M NH₃/MeOH를 사용하는 컬럼으로부터 용출시키고, 생성물을 포함하는 분획을 무수 상태로 증발시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 물(0.1% TFA 포함) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼 합물을 사용하는 정제용 HPLC(Waters XTerra C18 컬럼, 5μ 실리카, 19 ㎜ 직경, 100 ㎜ 길이)로 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 MP-탄산염과 함께 교반하고, 무수 상태로 증발시켰다. 미정제 생성물을 SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 7M NH₃/MeOH를 사용하는 컬럼으로부터 용출시키고, 순수한 분획을 무수 상태로 증발시키고, 메탄올로 분쇄시키고, 여과하고, 디에틸 에테르로 세정하여 4-(아미노메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복스아미드(109 ㎎, 21.9%)를 백색 고형물을 얻었다.

¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.54-1.60 (2H, m), 2.08-2.14 (2H, m), 2.90 (2H, s), 3.76-3.83 (2H, m), 4.08-4.14 (2H, m), 6.59 (1H, d), 7.17-7.18 (1H, m), 8.13-8.18 (2H, m), 8.28 (1H, d), 8.67-8.68 (1H, m), 11.68 (1H, s).

MS m/e MH⁺ 420.

실시예 62

4-(아미노메틸)-N-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드

62A. 에틸 4-(아미노메틸)피페리딘-4-카르복실레이트

디옥산중의 염화수소 4M(33.2 ㎖, 132.7 mmol)을 디옥산 (35 ㎖)중의 1-t-부틸 4-에틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1,4-디카르복실레이트(실시예 21C)(7.6 g, 26.5 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 7M NH₃/MeOH를 사용하는 컬럼으로부터 용출시키고, 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 에틸 4-(아미노메틸)피페리딘-4-카르복실레이트(3.34 g, 67.6%)를 황색 액체로서 얻었다.

¹H NMR (400.13 MHz, CDCl₃) δ 1.23-1.30 (3H, m), 1.26-1.37 (2H, m), 2.12 (2H, d), 2.65-2.72 (2H, m), 2.77 (2H, s), 2.94-2.99 (2H, m), 4.21 (2H, q).

62B. 에틸 4-(아미노메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실레이트

N-에틸디이소프로필아민(3.70 ㎖, 21.26 mmol)을 DMA(35 ㎖)중의 에틸 4-(아미노메틸)피페리딘-4-카르복실레이트(실시예 62A)(3.3 g, 17.7 mmol) 및 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(2.72 g, 17.72 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 7M NH₃/MeOH를 사용하는 컬럼으로부터 용출시키고, 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 에틸 4-(아미노메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실레이트(5.08 g, 95%)를 베이지색 고형물로서 얻었다.

¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.22 (3H, t), 1.44-1.51 (2H, m), 2.04-2.07 (2H, m), 2.67 (2H, d), 3.23-3.30 (2H, m), 4.15 (2H, q), 4.39-4.44 (2H, m), 6.59 (1H, t), 7.16-7.17 (1H, m), 8.12 (1H, s), 11.67 (1H, s).

MS m/e MH⁺ 304.

62C. 에틸 4-((t-부톡시카르보닐아미노)메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실레이트

디-t-부틸 디카보네이트(470 ㎎, 2.15 mmol)를 DCM(10 ㎖)중의 에틸 4-(아미노메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실레이트(실시예 62B)(653 ㎎, 2.15 mmol) 및 트리에틸아민(0.300 ㎖, 2.15 mmol)에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(50 ㎖)으로 희석하고, 물(50 ㎖) 및 포화 염수(50 ㎖)로 순차적으로 세정하였다. 유기 층을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 미정제 생성물을 이소헥산중의 20 내지 100% EtOAc의 구배로 용출시키는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 에틸 4-((t-부톡시카르보닐아미노)메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실레이트(468 ㎎, 53.9%)를 무색 오일로서 얻고, 이를 정치하에 고화시켰다.

¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.22 (3H, t), 1.36-1.38 (9H, m), 1.42-1.49 (2H, m), 2.05 (2H, d), 3.13 (2H, d), 3.20 (2H, t), 4.09-4.14 (2H, m), 4.45 (2H, d), 6.58 (1H, d), 6.94 (1H, t), 7.16 (1H, d), 8.13 (1H, d), 11.65 (1H, s).

MS m/e MH⁺404.

62D. 4-((t-부톡시카르보닐아미노)메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산

수산화리튬 일수화물(0.556 g, 13.26 mmol)을 물(6.25 ㎖), THF(25 ㎖) 및 에탄올(25.00 ㎖)중의 에틸 4-((t-부톡시카르보닐아미노)메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실레이트(실시예 62C)(1.07 g, 2.65 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 1 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(20 ㎖)로 희석하고, 물(20 ㎖)로 세정하였다. 수성층을 1M 구연산 용액으로 pH 5로 조절한 후, EtOAc(3×50 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 염수(25 ㎖)로 세정한 후, MgSO₄상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 목적하는 생성물인 4-((t-부톡시카르보닐아미노)메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 (0.628 g, 63.1%)을 백색 발포체로서 얻었다.

¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.36 (9H, s), 1.44-1.51 (2H, m), 1.99-2.04 (2H, m), 3.14 (2H, d), 3.25 (2H, s), 4.43-4.46 (2H, m), 6.64 (1H, s), 6.84 (1H, t), 7.21 (1H, s), 8.16 (1H, s), 11.82 (1H, s).

MS m/e MH⁺ 376.

62E. 4-(아미노메틸)-N-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드

HATU(223 ㎎, 0.59 mmol)를 DMA(5 ㎖)중의 4-((t-부톡시카르보닐아미노)메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산(200 ㎎, 0.53 mmol) 및 DIPEA(0.279 ㎖, 1.60 mmol)에 한꺼번에 첨가하였다. 반응을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 벤조[d]티아졸-6-아민(80 ㎎, 0.53 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 50℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(25 ㎖)로 희석하고, 2M NaOH(20 ㎖), 물(20 ㎖) 및 포화 염수(20 ㎖)로 순차적으로 세정하였다. 유기 층을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 미정제 t-부틸 (4-(벤조[d]티아졸-6-일카르바모일)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)메틸카르바메이트를 얻었다. 미정제 생성물을 DCM(5.00 ㎖)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(0.410 ㎖, 5.33 mmol)을 첨가하였다. 반응을 상온에서 2 시간 동안 교반한 후, SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 7M NH₃/MeOH를 사용하는 컬럼으로부터 용출시키고, 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 용리제로서 물(1% NH₃ 포함) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하는 정제용 HPLC(Waters XTerra C18 컬럼, 5μ 실리카, 19 ㎜ 직경, 100 ㎜ 길이)로 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 무수 상태로 증발시켜 4-(아미노메틸)-N-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드(61.0 ㎎, 28.1%)를 백색 고형물로서 얻었다.

¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.55-1.62 (2H, m), 2.20 (2H, s), 2.87 (2H, s), 3.64-3.70 (2H, m), 4.22-4.26 (2H, m), 6.59-6.60 (1H, m), 7.16-7.17 (1H, m), 7.61-7.64 (1H, m), 8.01 (1H, d), 8.13 (1H, s), 8.54 (1H, d), 9.25 (1H, s), 11.63 (1H, s).

MS m/e MH⁺ 408.

실시예 63

4-(아미노메틸)-N-(벤조[d]티아졸-2-일)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드

HATU(223 ㎎, 0.59 mmol)를 DMA(5 ㎖)중의 4-((t-부톡시카르보닐아미노)메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산(실시예 62D)(200 ㎎, 0.53 mmol) 및 DIPEA(0.279 ㎖, 1.60 mmol)에 한꺼번에 첨가하고, 반응을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 벤조[d]티아졸-2-아민(80 ㎎, 0.53 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 50℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 7M NH₃/MeOH를 사용하는 컬럼으로부터 용출시키고, 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 t-부틸 (4-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)메틸카르바메이트를 얻었다. 이 물질을 DCM(5.00 ㎖)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(0.410 ㎖, 5.33 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 7M NH₃/MeOH를 사용하는 컬럼으로부터 용출시키고, 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 물(1% NH₃ 포함) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하는 정제용 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5μ 실리카, 19 ㎜ 직경, 100 ㎜ 길이)로 정제하였다. 목적 화합물을 포 함하는 분획을 무수 상태로 증발시켜 4-(아미노메틸)-N-(벤조[d]티아졸-2-일)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드(54.0 ㎎, 24.8%)를 백색 고형물로서 얻었다.

¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.56-1.63 (2H, m), 2.14-2.19 (2H, m), 2.95 (2H, s), 3.73-3.78 (2H, m), 4.13-4.17 (2H, m), 6.59-6.61 (1H, m), 7.17-7.18 (1H, m), 7.22-7.26 (1H, m), 7.36-7.40 (1H, m), 7.67 (1H, d), 7.89-7.92 (1H, m), 8.14 (1H, s), 11.68 (1H, s).

MS m/e MH⁺ 408.

실시예 64

4-(아미노메틸)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드

HATU(223 ㎎, 0.59 mmol)를 DMA(4 ㎖)중의 4-((t-부톡시카르보닐아미노)-메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산(실시예 62D)(200 ㎎, 0.53 mmol) 및 DIPEA(0.279 ㎖, 1.60 mmol)에 한꺼번에 첨가하고, 반응을 실온 에서 10 분 동안 교반하였다. 5-아미노-3-메틸-1,2,4-티아디아졸(61.3 ㎎, 0.53 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 50℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 7M NH₃/MeOH를 사용하는 컬럼으로부터 용출시키고, 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 t-부틸 (4-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일카르바모일)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)메틸카르바메이트를 얻었다. 그후, 이를 DCM(4.00 ㎖)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(0.410 ㎖, 5.33 mmol)을 첨가하였다. 반응을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 7M NH₃/MeOH를 사용하는 컬럼으로부터 용출시키고, 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 용리제로서 물(1% NH₃ 포함) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하는 정제용 HPLC(Phenomenex Gemini C18 110A(axia) 컬럼, 5μ 실리카, 19 ㎜ 직경, 100 ㎜ 길이)로 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 무수 상태로 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 7M NH₃/MeOH를 사용하는 컬럼으로부터 용출시키고, 순수한 분획을 무수 상태로 증발시키고, 디에틸 에테르로 분쇄시켜 4-(아미노메틸)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드(20.0 ㎎, 10.1%)를 백색 고형물로서 얻었다.

¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.54-1.61 (2H, m), 2.14-2.18 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.97 (2H, s), 3.69-3.74 (2H, m), 4.13-4.17 (2H, m), 6.58 (1H, d), 7.17 (1H, s), 8.13 (1H, s), 11.64 (1H, s).

MS m/e MH⁺ 373.

실시예 65

4-(아미노메틸)-N-(6-(메틸설포닐)벤조[d]티아졸-2-일)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드

HATU(223 ㎎, 0.59 mmol)를 DMA(5 ㎖)중의 4-((t-부톡시카르보닐아미노)메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산(실시예 62D) (200 ㎎, 0.53 mmol) 및 DIPEA(0.279 ㎖, 1.60 mmol)에 한꺼번에 첨가하고, 반응을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 6-(메틸설포닐)벤조[d]티아졸-2-아민(122 ㎎, 0.53 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 50℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(25 ㎖)로 희석하고, 물(20 ㎖) 및 포화 염수(20 ㎖)로 순차적으로 세정하였다. 유기 층을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 미정제 t-부틸 (4-(6- (메틸설포닐)벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)메틸카르바메이트를 얻었다. 미정제 생성물을 DCM(5.00 ㎖)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(0.410 ㎖, 5.33 mmol)을 첨가하였다. 반응을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 7M NH₃/MeOH를 사용하는 컬럼으로부터 용출시키고, 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 용리제로서 물(1% NH₃ 포함) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하는 정제용 HPLC(Phenomenex Gemini C18 110A(axia) 컬럼, 5μ 실리카, 19 ㎜ 직경, 100 ㎜ 길이)로 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 무수 상태로 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 7M NH₃/MeOH를 사용하는 컬럼으로부터 용출시키고, 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 4-(아미노메틸)-N-(6-(메틸설포닐)벤조[d]티아졸-2-일)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드(48.0 ㎎, 18.6%)를 백색 고형물로서 얻었다.

¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.58-1.62 (3H, m), 2.17-2.21 (2H, m), 2.45 (1H, s), 3.03 (2H, s), 3.20 (3H, s), 3.80-3.85 (2H, m), 4.11-4.15 (2H, m), 6.60 (1H, d), 7.16-7.18 (1H, m), 7.68 (1H, d), 7.77-7.80 (1H, m), 8.14 (1H, s), 8.34 (1H, d), 11.64 (1H, s).

MS m/e MH⁺ 486.

실시예 66

4-(아미노메틸)-N-(4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드

HATU(223 ㎎, 0.59 mmol)를 DMA(5 ㎖)중의 4-((t-부톡시카르보닐아미노)메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산(실시예 62D)(200 ㎎, 0.53 mmol) 및 DIPEA(0.279 ㎖, 1.60 mmol)에 한꺼번에 첨가하고, 반응을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민(94 ㎎, 0.53 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 50℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(25 ㎖)로 희석하고, 2M NaOH(20 ㎖), 물(20 ㎖) 및 포화 염수(20 ㎖)로 순차적으로 세정하였다. 유기 층을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 미정제 t-부틸 (4-(2-에틸페닐카르바모일)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)메틸카르바메이트를 얻었다. 미정제 생성물을 DCM(5.00 ㎖)에 첨가하고, 트리플루오로아세트산(0.410 ㎖, 5.33 mmol)을 첨가하였다. 반응을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 7M NH₃/MeOH를 사용하는 컬럼으로부터 용출시키고, 분획을 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 용리제로서 물(1% NH₃ 포함) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하는 정제용 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5μ 실리카, 19 ㎜ 직경, 100 ㎜ 길이)로 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 무수 상태로 증발시켜 4-(아미노메틸)-N-(4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드(6.00 ㎎, 2.6%)를 백색 고형물로서 얻었다.

¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.58-1.64 (2H, m), 2.17-2.21 (2H, m), 2.94 (2H, s), 3.69-3.74 (2H, m), 4.15-4.22 (2H, m), 6.59-6.60 (1H, m), 7.16-7.18 (1H, m), 7.43-7.47 (1H, m), 7.75 (1H, s), 8.14 (1H, s), 8.22-8.25 (1H, m), 8.51-8.52 (1H, m), 9.12 (1H, d), 11.65 (1H, s).

MS m/e MH⁺ 435.

실시예 67

4-(아미노메틸)-N-(피리딘-2-일)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드

67A. t-부틸 4-시아노-4-(피리딘-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트

HATU(1121 ㎎, 2.95 mmol)를 20℃에서 질소하에 DMA(5 ㎖)중의 1-(t-부톡시카르보닐)-4-시아노피페리딘-4-카르복실산(실시예 26A)(500 ㎎, 1.97 mmol) 및 DIPEA(1.030 ㎖, 5.90 mmol)에 한꺼번에 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 10 분 동안 교반한 후, 2-아미노피리딘(222 ㎎, 2.36 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 6 시간 동안 교반한 후, 20℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 ㎖)로 희석하고, 물(2×50 ㎖) 및 포화 염수(50 ㎖)로 순차적으로 세정하였다. 유기 층을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 이소헥산중의 10 내지 50% EtOAc 구배로 용출시키는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 무수 상태로 증발시키고, 디에틸 에테르로 분쇄시켜 t-부틸 4-시아노-4-(피리딘-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(535 ㎎, 82%)를 백색 고형물로서 얻었다.

¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.42 (9H, s), 1.98-2.05 (2H, m), 2.22-2.25 (2H, m), 2.97 (2H, s), 4.02-4.05 (2H, m), 7.18-7.21 (1H, m), 7.82-7.86 (1H, m), 7.97-8.00 (1H, m), 8.38-8.40 (1H, m), 10.85 (1H, s).

MS m/e M-H 329.

67B. t-부틸 4-(아미노메틸)-4-(피리딘-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조

아세트산(20 ㎖)중의 산화백금(IV)(36.8 ㎎, 0.16 mmol) 및 t-부틸 4-시아노-4-(피리딘-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(535 ㎎, 1.62 mmol)를 수소 대기하에서 1 atm 및 25℃에서 1 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 미정제 생성물을 SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 7M NH₃/MeOH를 사용하는 컬럼으로부터 용출시키고, 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 t-부틸 4-(아미노메틸)-4-(피리딘-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(500 ㎎, 92%)를 무색 검으로서 얻었다. MS m/e MH⁺ 335.

67C. 4-(아미노메틸)-N-(피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복스아미드의 제조

디옥산중의 염화수소 4M(1.869 ㎖, 7.48 mmol)을 디옥산(5 ㎖)중의 t-부틸 4-(아미노메틸)-4-(피리딘-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(500 ㎎, 1.50 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 7M NH₃/MeOH를 사용하는 컬럼으로부터 용출시키고, 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 4-(아미노메틸)-N-(피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복스아미드(200 ㎎, 57.1%)를 무색 검으로서 얻었다.

MS m/e MH⁺ 235.

67D. 4-(아미노메틸)-N-(피리딘-2-일)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드의 제조

N-에틸디이소프로필아민(0.446 ㎖, 2.56 mmol)을 DMA(5 ㎖)중의 4-(아미노메틸)-N-(피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복스아미드(200 ㎎, 0.85 mmol) 및 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(157 ㎎, 1.02 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(500 ㎖)로 희석하고, EtOAc(3×500 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 물(500 ㎖) 및 포화 염수(200 ㎖)로 순차적으로 세정하였다. 유기 층을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 용리제로서 물(1% NH₃ 포함) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하는 정제용 HPLC(Phenomenex Gemini C18 110A(axia) 컬럼, 5μ 실리카, 19 ㎜ 직경, 100 ㎜ 길이)로 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 무수 상태로 증발시켜 4-(아미노메틸)-N-(피리딘-2-일)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드(17.0 ㎎, 5.7%)를 백색 고형물로서 얻었다.

¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.52-1.59 (2H, m), 2.10-2.14 (2H, m), 2.89 (2H, d), 3.75-3.82 (2H, m), 4.09-4.14 (2H, m), 6.59 (1H, d), 7.06-7.09 (1H, m), 7.16 (1H, d), 7.74-7.78 (1H, m), 8.09 (1H, d), 8.13 (1H, s), 8.28-8.30 (1H, m), 11.63 (1H, s).

MS m/e MH⁺ 352.

실시예 68

4-(아미노메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복스아미드

68A. t-부틸 4-시아노-4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트

HATU(1121 ㎎, 2.95 mmol)를 20℃에서 질소하에 DMA(5 ㎖)중의 1-(t-부톡시카르보닐)-4-시아노피페리딘-4-카르복실산(실시예 26A)(500 ㎎, 1.97 mmol) 및 DIPEA(1.030 ㎖, 5.90 mmol)에 한꺼번에 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 10 분 동안 교반한 후, 4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(319 ㎎, 1.97 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 6 시간 동안 교반한 후, 20℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 ㎖)로 희석하고, 물(2×50 ㎖) 및 포화 염수(50 ㎖)로 순차적으로 세정하였다. 유기 층을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 이소헥산중의 20 내지 40% EtOAc 구배로 용출시키는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 무수 상태로 증발시키고, 디에틸 에테르로 분쇄시켜 t-부틸 4-시아노-4-(4- (트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(569 ㎎, 72.6%)를 백색 고형물로서 얻었다.

¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.42 (9H, s), 1.99-2.08 (2H, m), 2.23-2.26 (2H, m), 2.98 (2H, s), 4.02-4.06 (2H, m), 7.58-7.59 (1H, m), 8.32 (1H, s), 8.68-8.69 (1H, m), 11.39 (1H, s).

MS m/e M-H 397.

68B. t-부틸 4-(아미노메틸)-4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트

아세트산(20 ㎖)중의 산화백금(IV)(32.4 ㎎, 0.14 mmol) 및 t-부틸 4-시아노-4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(569 ㎎, 1.43 mmol)를 수소 대기하에서 1 atm 및 25℃에서 1 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 미정제 생성물을 SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 7M NH₃/MeOH를 사용하는 컬럼으로부터 용출시키고, 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 t-부틸 4-(아미노메틸)-4-(4-(트 리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(464 ㎎, 81%)를 무색 검으로서 얻었다.

MS m/e M-H 401.

68C. t-부틸 4-((디페닐메틸렌아미노)메틸)-4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트

t-부틸 4-(아미노메틸)-4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(464 ㎎, 1.15 mmol), 벤조페논 이민(0.193 ㎖, 1.15 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(59.6 ㎎, 0.35 mmol)을 DCM(10 ㎖)에 첨가하고, 25℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO₃(25 ㎖)로 종결시키고, DCM(3×25 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 황색 검을 얻었다. 미정제 생성물을 이소헥산중의 10-40% EtOAc로 용출시키는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 t-부틸 4-((디페닐메틸렌아미노)메틸)-4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(367 ㎎, 56.2%)를 무색 검으로서 얻었다.

¹H NMR (400.13 MHz, CDCl₃) δ 1.43 (9H, s), 2.13-2.19 (2H, m), 3.41-3.50 (6H, m), 7.15-7.17 (2H, m), 7.22-7.24 (1H, m), 7.39-7.53 (6H, m), 7.79-7.82 (2H, m), 8.48 (1H, d), 8.55 (1H, d), 11.54 (1H, s).

MS m/e MH⁺ 567.

68D. 4-((디페닐메틸렌아미노)메틸)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복스아미드

디옥산중의 염화수소 4M(1.232 ㎖, 4.93 mmol)을 디옥산(5 ㎖)중의 t-부틸 4-((디페닐메틸렌아미노)메틸)-4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(349 ㎎, 0.62 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올에 용해시키고, SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 7M NH₃/MeOH를 사용하는 컬럼으로부터 용출시키고, 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 4-((디페닐메틸렌아미노)메틸)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복스아미드(278 ㎎, 97%)를 황색 검으로서 얻었다.

¹H NMR (400.13 MHz, CDCl₃) δ 2.12-2.18 (2H, m), 2.73-2.79 (2H, m), 2.92-2.98 (2H, m), 3.52 (2H, s), 7.15-7.18 (2H, m), 7.20-7.22 (1H, m), 7.37-7.52 (7H, m), 7.78-7.81 (2H, m), 8.47 (1H, d), 8.57 (1H, s), 11.36 (1H, s).

MS m/e MH⁺ 467.

68E. 4-((디페닐메틸렌아미노)메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복스아미드

N-에틸디이소프로필아민(0.311 ㎖, 1.79 mmol)을 부탄-1-올(3 ㎖)중의 4-((디페닐메틸렌아미노)메틸)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복스아미드(278 ㎎, 0.60 mmol) 및 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(110 ㎎, 0.72 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 ㎖)로 희석하고, 물(50 ㎖) 및 포화 염수(25 ㎖)로 순차적으로 세정하였다. 유기 층을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 이소헥산중의 80 내지 100% EtOAc 구배로 용출시키는 플 래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 4-((디페닐메틸렌아미노)메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복스아미드(247 ㎎, 71.0%)를 백색 고형물로서 얻었다.

¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.58-1.64 (2H, m), 2.30-2.34 (2H, m), 3.62-3.67 (4H, m), 4.08 (2H, m), 6.57 (1H, s), 7.14-7.16 (1H, m), 7.19-7.21 (2H, m), 7.37-7.41 (2H, m), 7.43-7.53 (5H, m), 7.55-7.57 (2H, m), 8.11 (1H, s), 8.47 (1H, s), 8.64 (1H, d), 11.09 (1H, s), 11.63 (1H, s).

MS m/e MH⁺ 584.

68F. 4-(아미노메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복스아미드

디옥산중의 염화수소 4M(0.846 ㎖, 3.39 mmol)을 디옥산 (5 ㎖) 및 물(1 ㎖)중의 4-((디페닐메틸렌아미노)메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-N-(4-(트 리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복스아미드(247 ㎎, 0.42 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올에 용해시키고, SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 7M NH₃/MeOH를 사용하는 컬럼으로부터 용출시키고, 순수한 분획을 무수 상태로 증발시키고, 디에틸 에테르로 분쇄시켜 4-(아미노메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복스아미드(118 ㎎, 66.5%)를 백색 고형물로서 얻었다.

¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.55-1.61 (2H, m), 2.10-2.16 (2H, m), 2.90 (2H, s), 3.76-3.83 (2H, m), 4.09-4.15 (2H, m), 6.58 (1H, d), 7.17 (1H, d), 7.44-7.45 (1H, m), 8.13 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.58 (1H, d), 11.64 (1H, s).

MS m/e MH⁺ 420.

실시예 69

4-(아미노메틸)-N-(5-메틸피리딘-2-일)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드

69A. t-부틸 4-시아노-4-(5-메틸피리딘-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트

HATU(1121 ㎎, 2.95 mmol)를 20℃에서 질소하에 DMA(5 ㎖)중의 1-(t-부톡시카르보닐)-4-시아노피페리딘-4-카르복실산(500 ㎎, 1.97 mmol) 및 DIPEA(1.030 ㎖, 5.90 mmol)에 한꺼번에 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 10 분 동안 교반시킨 후, 5-메틸피리딘-2-아민(213 ㎎, 1.97 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 6 시간 동안 교반한 후, 20℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 ㎖)로 희석하고, 물(2×50 ㎖) 및 포화 염수(50 ㎖)로 순차적으로 세정하였다. 유기 층을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 이소헥산중의 20 내지 40% EtOAc 구배로 용출시키는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 무수 상태로 증발시키고, 디에틸 에테르로 분쇄시켜 t-부틸 4-시아노-4-(5-메틸피리딘-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(508 ㎎, 75%)를 백색 고형물로서 얻었다.

¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.38-1.47 (9H, m), 1.96-2.04 (2H, m), 2.20-2.23 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.96-3.00 (2H, s), 4.02 (2H, t), 7.64-7.67 (1H, m), 7.87 (1H, d), 8.22-8.23 (1H, m), 10.75 (1H, s).

MS m/e M-H 343.

69B. t-부틸 4-(아미노메틸)-4-(5-메틸피리딘-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트

아세트산(20 ㎖)중의 산화백금(IV)(33.5 ㎎, 0.15 mmol) 및 t-부틸 4-시아노-4-(5-메틸피리딘-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(508 ㎎, 1.47 mmol)를 수소 대기하에서 1 atm 및 25℃에서 1 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 미정제 생성물을 SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 7M NH₃/MeOH를 사용하는 컬럼으로부터 용출시키고, 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 t-부틸 4-(아미노메틸)-4-(5-메틸피리딘-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(479 ㎎, 93%)를 무색 검으로서 얻었다.

MS m/e MH⁺ 349.

69C. t-부틸 4-((디페닐메틸렌아미노)메틸)-4-(5-메틸피리딘-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트

t-부틸 4-(아미노메틸)-4-(5-메틸피리딘-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(479 ㎎, 1.37 mmol), 벤조페논 이민(0.231 ㎖, 1.37 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(71.0 ㎎, 0.41 mmol)을 DCM(10 ㎖)에 첨가하고, 25℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO₃(25 ㎖)로 종결시키고, DCM(3×25 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 황색 검을 얻었다. 미정제 생성물을 이소헥산중의 10-40% EtOAc로 용출시키는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 t-부틸 4-((디페닐메틸렌아미노)메틸)-4-(5-메틸피리딘-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(435 ㎎, 61.7%)를 무색 검으로서 얻었다.

¹H NMR (400.13 MHz, CDCl₃) δ 1.43 (9H, s), 2.14-2.20 (2H, m), 2.29 (3H, s), 3.47-3.50 (8H, m), 7.13-7.16 (2H, m), 7.36-7.45 (3H, m), 7.46-7.52 (4H, m), 7.77-7.80 (2H, m), 8.10-8.15 (2H, m), 10.80 (1H, s).

MS m/e MH⁺ 513.

69D. 4-((디페닐메틸렌아미노)메틸)-N-(5-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복스아미드

디옥산중의 염화수소 4M(1.697 ㎖, 6.79 mmol)을 디옥산(5 ㎖)중의 t-부틸 4-((디페닐메틸렌아미노)메틸)-4-(5-메틸피리딘-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(435 ㎎, 0.85 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올에 용해시키고, SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 7M NH₃/MeOH를 사용하는 컬럼으로부터 용출시키고, 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 4-((디페닐메틸렌아미노)메틸)-N-(5-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복스아미드(310 ㎎, 89%)를 황색 검으로서 얻었다.

¹H NMR (400.13 MHz, CDCl₃) δ 1.46-1.52 (2H, m), 2.10 (1H, s), 2.13-2.19 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.74-2.80 (2H, m), 2.90-2.97 (2H, m), 3.50 (2H, s), 7.13-7.16 (2H, m), 7.35-7.43 (3H, m), 7.43-7.52 (4H, m), 7.77-7.80 (2H, m), 8.13-8.15 (2H, m), 10.59 (1H, s).

MS m/e MH⁺ 413.

69E. 4-((디페닐메틸렌아미노)메틸)-N-(5-메틸피리딘-2-일)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드

N-에틸디이소프로필아민(0.393 ㎖, 2.25 mmol)을 부탄-1-올(3 ㎖)중의 4-((디페닐메틸렌아미노)메틸)-N-(5-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복스아미드(310 ㎎, 0.75 mmol) 및 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(138 ㎎, 0.90 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 ㎖)로 희석하고, 물(50 ㎖) 및 포화 염수(25 ㎖)로 순차적으로 세정하였다. 유기 층을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 이소헥산중의 80 내지 100% EtOAc 구배로 용출시키는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 4-((디페닐메틸렌아미노)메틸)-N-(5-메틸피리딘-2-일)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드(296 ㎎, 74.4%)를 백색 고형물로서 얻었다.

¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.56-1.63 (2H, m), 2.26-2.31 (5H, m), 3.60-3.65 (4H, m), 4.06 (2H, t), 6.57 (1H, d), 7.14-7.15 (1H, m), 7.19-7.21 (2H, m), 7.37-7.53 (6H, m), 7.57-7.63 (3H, m), 8.03 (1H, d), 8.11 (1H, s), 8.18-8.19 (1H, m), 10.50 (1H, s), 11.62 (1H, s).

MS m/e MH⁺ 530.

69F. 4-(아미노메틸)-N-(5-메틸피리딘-2-일)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드

디옥산중의 염화수소 4M(1.118 ㎖, 4.47 mmol)을 디옥산(5 ㎖) 및 물(1 ㎖)중의 4-((디페닐메틸렌아미노)메틸)-N-(5-메틸피리딘-2-일)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드(296 ㎎, 0.56 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올에 용해시키고, SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 7M NH₃/MeOH를 사용하는 컬럼으로부터 용출시키고, 순수한 분획을 무수 상태로 증발시키고, 디에틸 에테르로 분쇄시켜 4-(아미노메틸)-N-(5-메틸피리딘-2-일)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드(150 ㎎, 73.4%)를 백색 고형물로서 얻었다.

¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.52-1.59 (2H, m), 2.09-2.15 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.87 (2H, s), 3.74-3.80 (2H, m), 4.09-4.15 (2H, m), 6.58 (1H, d), 7.16 (1H, d), 7.57-7.59 (1H, m), 7.99 (1H, d), 8.12-8.13 (2H, m), 11.63 (1H, s).

MS m/e MH⁺ 366.

실시예 70

(4-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)메탄아민

7OA. t-부틸 4-(3-브로모-5-플루오로페닐)-4-시아노피페리딘-1-카르복실레이트

수소화나트륨(광유중 60%)(2.78 g, 69.51 mmol)을 질소하에 DMF(35 ㎖)중의 t-부틸 비스(2-클로로에틸)카르바메이트(6.38 g, 26.36 mmol) 및 2-(3-브로모-5- 플루오로페닐)아세토니트릴(5.13 g, 23.97 mmol)에 일부분씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65℃ 내지 70℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/물(250 ㎖)에 붓고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 물로 세정한 후, 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 미정제 생성물을 이소헥산중의 5 내지 15% EtOAc 구배로 용출시키는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 진공하에서 증발시켜 t-부틸 4-(3-브로모-5-플루오로페닐)-4-시아노피페리딘-1-카르복실레이트(3.83 g, 41.7%)를 담갈색 검으로서 얻었다.

¹H NMR (399.9 MHz, CDCl₃) δ 1.49 (9H, s), 1.87-1.93 (2H, m), 2.04-2.09 (2H, m), 3.10-3.28 (2H, m), 4.20-4.40 (2H, bs), 7.13-7.16 (1H, m), 7.23-7.26 (1H, m), 7.42 (1H, m).

7OB. (4-(3-브로모-5-플루오로페닐)피페리딘-4-일)메탄아민

보란 테트라히드로푸란 착체(27 ㎖, 27.4 mmol)를 질소하에 THF(20 ㎖)중의 t-부틸 4-(3-브로모-5-플루오로페닐)-4-시아노피페리딘-1-카르복실레이트(2.100 g, 5.48 mmol)에 5 분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 용액을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올(50 ㎖)로 종결시키고, 디옥산중의 HCl 4M 용액(50 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 환류 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 미정제 생성물을 SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 2M NH₃/MeOH를 사용하는 컬럼으로부터 용출시키고, 순수한 분획을 진공하에서 증발시켜 (4-(3-브로모-5-플루오로페닐)피페리딘-4-일)메탄아민(1.170 g, 74.3%)을 무색 검으로서 얻었다.

¹H NMR (399.9 MHz, CDCl₃) δ 1.70-1.77 (2H, m), 1.30 (2H, bs), 2.02-2.08 (2H, m), 2.69-2.75 (2H, m), 2.77 (2H, s), 2.90-2.96 (2H, m), 6.95-6.99 (1H, m), 7.11-7.14 (1H, m), 7.24 (1H, m).

70C. (4-(3-브로모-5-플루오로페닐)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)메탄아민

DIPEA(0.937 ㎖, 5.36 mmol)를 n-BuOH(10 ㎖)중의 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(0.412 g, 2.68 mmol) 및 (4-(3-브로모-5-플루오로페닐)피페리딘-4-일)메탄아민(0.77 g, 2.68 mmol)에 첨가하고, 생성된 혼합물 80℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, 잔류물을 메탄올로 분쇄시켜 (4-(3-브로모-5-플루오로페닐)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)메탄아 민(467 ㎎, 1.16 mmol, 43.1%)을 백색 고형물로서 얻었다. 메탄올 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 아세톤으로 분쇄시켜 (4-(3-브로모-5-플루오로페닐)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)메탄아민(170 ㎎, 0.42 mmol, 15.7%)의 제2의 수확물을 백색 고형물로서 얻었다.

¹H NMR (399.9 MHz, DMSO-d₆) δ 1.93-1.98 (2H, m), 2.27-2.30 (2H, m), 3.12 (2H, s), 3.42-3.48 (2H, m), 4.23-4.26 (2H, m), 6.60 (1H, s), 7.19 (1H, m), 7.41 (1H, d), 7.50-7.54 (2H, m), 7.70-7.73 (2H, m), 8.15 (1H, s), 11.69 (1H, s).

MS m/e MH⁺ 404, 406.

7OD. (4-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)메탄아민

비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(0)(7.66 ㎎, 0.01 mmol)을 25℃에서 질소하에 톨루엔(3 ㎖), 에탄올(6.00 ㎖) 및 물(3.00 ㎖)의 혼합물중의 (4-(3-브로모-5- 플루오로페닐)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)메탄아민(0.101 g, 0.25 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.104 g, 0.50 mmol) 및 3염기성 인산칼륨(0.186 g, 0.87 mmol)의 조심스럽게 탈기시킨 용액에 한꺼번에 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 2M NH₃/MeOH를 사용하는 컬럼으로부터 용출시키고, 분획을 무수 상태로 증발시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 물(1% NH₃ 포함) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하는 정제용 HPLC(Waters XTerra C18 컬럼, 5μ 실리카, 19 ㎜ 직경, 100 ㎜ 길이)로 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 무수 상태로 증발시켜 (4-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)메탄아민(0.076 g, 75%)을 무색 검으로서 얻었다.

¹H NMR (500.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.04 (2H, bs), 1.86-1.92 (2H, m), 2.19-2.24 (2H, m), 2.73 (2H, s), 3.45-3.51 (2H, m), 3.87 (3H, s), 4.21-4.24 (2H, m), 6.58 (1H, d), 7.03-7.05 (1H, m), 7.16 (1H, d), 7.26-7.29 (1H, m), 7.42 (1H, s), 7.95 (1H, m), 8.13 (1H, s), 8.25 (1H, s), 11.62 (1H, bs).

MS m/e MH⁺ 406.

실시예 71

(4-(3-플루오로-5-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)메탄아민

비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(0)(7.66 ㎎, 0.01 mmol)을 25℃에서 질소하에 톨루엔(3 ㎖), 에탄올(6.00 ㎖) 및 물(3.00 ㎖)의 혼합물중의 (4-(3-브로모-5-플루오로페닐)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)메탄아민(0.101 g, 0.25 mmol), 3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(0.111 g, 0.50 mmol) 및 3염기성 인산칼륨(0.186 g, 0.87 mmol)의 조심스럽게 탈기시킨 용액에 한꺼번에 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응은 완료되지 않았으며, 추가의 3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(0.111 g, 0.50 mmol), 3염기성 인산칼륨(0.186 g, 0.87 mmol) 및 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(0)(7.66 ㎎, 0.01 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 추가의 7 시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 2M NH₃/MeOH를 사용하는 컬럼으로부터 용출시키고, 분획을 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 용 리제로서 물(1% NH₃ 포함) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하는 정제용 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5μ 실리카, 21 ㎜ 직경, 100 ㎜ 길이)로 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 무수 상태로 증발시켜 (4-(3-플루오로-5-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)메탄아민(0.022 g, 20.6%)을 백색 고형물로서 얻었다.

¹H NMR (700.03 MHz, DMSO-d₆) δ 1.15 (2H, s), 1.90-1.94 (2H, m), 2.27-2.30 (2H, m), 2.75 (2H, s), 3.47-3.51 (2H, m), 4.22-4.26 (2H, m), 6.59 (1H, d), 7.16 (1H, d), 7.33-7.35 (1H, m), 7.54-7.56 (1H, m), 7.62 (1H, s), 8.12 (1H, s), 8.16-8.18 (1H, m), 8.61 (1H, d), 8.88 (1H, t), 11.61 (1H, s).

MS m/e MH+ 421.

실시예 72

4-(아미노메틸)-N-(5-메틸티아졸-2-일)-1-(9H-푸린-6-일)피페리딘-4-카르복스아미드

HATU(222 ㎎, 0.58 mmol)를 25℃에서 질소하에 DMA(2,657 ㎕)중의 4-((t-부 톡시카르보닐아미노)메틸)-1-(9H-푸린-6-일)피페리딘-4-카르복실산*(200 ㎎, 0.53 mmol), 5-메틸티아졸-2-아민(60.7 ㎎, 0.53 mmol) 및 DIPEA(278 ㎕, 1.59 mmol)에 한꺼번에 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 이온 교환 크로마토그래피(5 g SCX-2 컬럼, MeOH/DCM 용리제중의 20% 7M NH₃)를 사용하여 정제하였다. NH₃ 분획을 무수 상태로 증발시켰다. BOC-기를 DCM(5 ㎖)중의 트리플루오로아세트산(123 ㎕, 1.59 mmol)과 반응시켜 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 5 g SCX-2 컬럼 및 MeOH/DCM 용리제중의 20% 7M NH₃를 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. NH₃ 분획을 상기에서와 같이 무수 상태로 증발시켜 4-(아미노메틸)-N-(5-메틸티아졸-2-일)-1-(9H-푸린-6-일)피페리딘-4-카르복스아미드(161 ㎎, 81%)를 미세한 백색 고형물로서 얻었다.

¹H NMR (400.13MHz, CDCl₃) 1.59-1.66 (2H, td), 2.29 (2H, d), 2.32-2.33 (1H, d), 2.40 (3H, s), 2.99 (2H, s), 3.49 (1H, s), 4.00 (2H, broad), 4.99 (2H, broad), 7.09 (1H, s), 7.27 (1H, s), 7.95 (1H, s), 8.37 (1H, s).

MS m/e MH⁺ 373.37.

*4-((t-부톡시카르보닐아미노)메틸)-1-(9H-푸린-6-일)피페리딘-4-카르복실산은 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 대신에 4-클로로-7H-피라졸로[2,3-d]피리미딘을 사용한 것을 제외하고, 4-((t-부톡시카르보닐아미노)메틸)-1-(7H-피롤로[2,3- d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산=(실시예 62D)에 대한 절차를 실시하여 합성하였다.

실시예 73

[4-[3-(1H-피라졸-4-일)페닐]-1-(7H-피롤로[3,2-e1피리미딘-4-일)피페리딘-4-일l메탄아민

73A. (4-(3-브로모페닐)피페리딘-4-일)메탄아민 이염산염

보란-테트라히드로푸란 착체(233 ㎖, 232.71 mmol)의 용액을 25℃에서 10 분에 걸쳐 질소하에 THF(170 ㎖)중의 t-부틸 4-(3-브로모페닐)-4-시아노피페리딘-1-카르복실레이트(17 g, 46.54 mmol)(신테크로부터 시판됨)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올(250 ㎖)에 이어서 디옥산(250 ㎖)중의 4M HCl을 조심스럽게 적가하여 종결시킨다. 이러한 혼합물을 6 시간 동안 환류 가열한 후, 25℃에서 밤새 교반하였다. 생성물을 진공하에서 농축시킨 후, 디클로로메탄에 현탁시켰다. (4-(3-브로모페닐)피페리딘-4-일)메탄아민 이염산염(14.75 g, 93%)을 여과로 회수하여 백색 고형물로서 얻었다.

M/z: [M+H]⁺ 269.

¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 2.09-2.14 (2H, m), 2.33-2.40 (2H, m), 2.74-2.78 (2H, m), 3.07-3.14 (2H, m), 3.21 (2H, s), 7.39 (1H, t), 7.46 (1H, d), (1H, d), 7.64 (1H, s), 8.00 (2H, s), 9.25-9.32 (2H, m).

73B. (4-(3-브로모페닐)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)메탄아민

N-에틸디이소프로필아민(3.46 ㎖, 20.00 mmol)을 BuOH(25.00 ㎖)중의 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(0.768 g, 5.00 mmol) 및 (4-(3-브로모페닐)피페리딘-4-일)메탄아민 이염산염(1.711 g, 5 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, 미정제 생성물을 SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 7M NH₃/MeOH를 사용하는 컬럼으로부터 용출시키고, 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켰다. 미정제 생성물을 DCM중의 0 내지 10% 7N 암모니아/메탄올 구배로 용출시키는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 (4-(3-브로모페닐)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)메탄아민(1.010 g, 52.3%)을 발포체로서 얻고, 이를 진공하에서 고화시켜 백색 고형물을 얻었다.

M/z: [M+H]⁺ 386.

¹H NMR (400.13 MHz, CDCl₃) δ 0.78 (2H, s), 1.89-1.96 (2H, m), 2.29-2.33 (2H, m), 2.85 (2H, s), 3.54-3.60 (2H, m), 4.31-4.37 (2H, m), 6.52 (1H, d), 7.08 (1H, d), 7.29 (1H, d), 7.31-7.34 (1H, m), 7.39-7.42 (1H, m), 7.52 (1H, t), 8.33 (1H, s), 10.66 (1H, s).

73C. [4-[3-(1H-피라졸-4-일)페닐]-1-(7H-피롤로[3,2-e]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일]메탄아민

[4-(3-브로모페닐)-1-(7H-피롤로[3,2-e]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일]메탄아민(193 ㎎, 0.5 mmol), 비스(트리-t-부틸)포스핀 팔라듐(13 ㎎, 0.05 mmol), 인산칼륨(318 ㎎, 1.5 mmol) 및 피라졸-4-보론산을 유리 시험관에서 합하였다. 시험관을 비우고, 다시 질소로 여러번 충전시켰다. 톨루엔(1.5 ㎖), 에탄올(3 ㎖) 및 물(1.5 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하고, 다시 비우고, 질소로 충전시키는 것을 반복하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 물 및 DCM 사이에 분배시켰다. DCM 층을 분리하고, SCX 컬럼을 사용하여 추가로 정제하였다. 생성물을 7N 메탄올성 암모니아를 사용하는 SCX 컬럼으로부터 회수한 후, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC(Xbridge 컬럼, 19×10 ㎜, 5 미크론 C18. 개질제=물/아세토니트릴중의 1% 0.880 암모니아)로 정제하여 표제 화합물(84 ㎎, 45%)을 고형물로서 얻었다.

M/z: [M+H]⁺ 375.

¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.84-1.92 (2H, m), 2.21-2.27 (2H, m), 2.70 (2H, s), 3.42-3.49 (2H, m), 4.21-4.28 (2H, m), 6.58 (1H, d), 7.15-7.17 (1H, m), 7.22-7.24 (1H, m), 7.35 (1H, t), 7.46 (1H, d), 7.61 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.11 (1H, s), 8.23 (1H, s), 11.65 (1H, s), 12.93 (1H, s).

실시예 74 내지 80

[4-(3-브로모페닐)-1-(7H-피롤로[3,2-e]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일]메탄아민(실시예 73B)을 실시예 73C에 기재된 절차를 사용하여 적절한 보론산 또는 보론산 피나콜 에스테르와 반응시켜 실시예 74 내지 80의 화합물을 얻었다.

실시예 74 내지 80의 LCMS 체류 시간 데이타는 극성 개질제로서 0.05% 수산화암모늄을 포함하는 물중의 2.5 내지 97.5% 아세토니트릴의 5 분 구배하에 Phenomenex Gemini C18, 5 미크론 컬럼(1.1 ㎖/분의 유속에서 50×2 ㎜)을 갖는 Waters 2790 또는 2795 LCMS 시스템을 사용하여 생성하였다.

실시예 81

4-(아미노메틸)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드

81A. t-부틸 4-(5-클로로피리딘-2-일카르바모일)-4-시아노피페리딘-1-카르복 실레이트

HATU(822 ㎎, 2.16 mmol)를 20℃에서 질소하에 DMA(20 ㎖)중의 1-(t-부톡시카르보닐)-4-시아노피페리딘-4-카르복실산 (500 ㎎, 1.97 mmol), 5-클로로피리딘-2-아민(253 ㎎, 1.97 mmol) 및 DIPEA(1.030 ㎖, 5.90 mmol)에 한꺼번에 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 ㎖)로 희석하고, 물(2×100 ㎖) 및 포화 염수(50 ㎖)로 순차적으로 세정하였다. 유기 층을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 이소헥산중의 10 내지 50% EtOAc 구배로 용출시키는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 t-부틸 4-(5-클로로피리딘-2-일카르바모일)-4-시아노피페리딘-1-카르복실레이트(340 ㎎, 47.4%)를 백색 고형물로서 얻었다.

¹H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.42 (9H, s), 1.97-2.05 (2H, m), 2.23 (2H, d), 2.96 (2H, s), 4.04 (2H, d), 7.96-8.04 (2H, m), 8.46 (1H, d), 11.07 (1H, s). ¹H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.42 (9H, s), 1.97-2.05 (2H, m), 2.23 (2H, d), 2.96 (2H, s), 4.04 (2H, d), 7.96-8.04 (2H, m), 8.46 (1H, d), 11.07 (1H, s).

MS m/e MH⁺ 363.

81B. t-부틸 4-(아미노메틸)-4-(5-클로로피리딘-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트

아세트산(5,208 ㎕)중의 산화백금(IV)(23.65 ㎎, 0.10 mmol) 및 t-부틸 4-(5-클로로피리딘-2-일카르바모일)-4-시아노피페리딘-1-카르복실레이트(380 ㎎, 1.04 mmol)를 수소 대기하에서 1 atm 및 25℃에서 7 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 미정제 생성물을 SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 7M NH₃/MeOH를 사용하는 컬럼으로부터 용출시키고, 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 DCM중의 0 내지 20% 3.5M 메탄올성 암모니아 구배로 용출시키는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 t-부틸 4-(아미노메틸)-4-(5-클로로피리딘-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(50 ㎎, 13%)를 검으로서 얻었다.

MS m/e MH⁺ 367.

81C. 4-(아미노메틸)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드

HCl(디옥산중의 4M)(1,000 ㎕, 0.14 mmol)을 THF(339 ㎕)중의 t-부틸 4-(아미노메틸)-4-(5-클로로피리딘-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(50 ㎎, 0.14 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응을 60℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 7M NH₃/MeOH를 사용하는 컬럼으로부터 용출시키고, 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 백색 고형물을 얻었다. 이에 부탄-1-올(339 ㎕), 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(20.82 ㎎, 0.14 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민(59.0 ㎕, 0.34 mmol)을 첨가하고, 반응을 80℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 미정제 생성물을 SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 7M NH₃/MeOH를 사용하는 컬럼으로부터 용출시키고, 순수한 분획을 무수 상 태로 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 용리제로서 물(5% 암모니아 포함) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하는 정제용 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5μ 실리카, 21 ㎜ 직경, 100 ㎜ 길이)로 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 무수 상태로 증발시켜 4-(아미노메틸)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드(4.50 ㎎, 8.60%)를 백색 고형물로서 얻었다.

¹H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.52-1.60 (2H, m), 2.05-2.13 (2H, m), 2.87 (2H, s), 3.75-3.81 (2H, m), 4.06-4.14 (2H, m), 6.58-6.59 (1H, m), 7.17 (1H, t), 7.89 (1H, dd), 8.13 (2H, m), 8.34 (1H, d), 11.68 (1H, s).

MS m/e MH⁺ 386.

실시예 82

4-(아미노메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피페리딘-4-카르복스아미드

82A. t-부틸 4-시아노-4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트

6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민(319 ㎎, 1.97 mmol)을 20℃에서 질소하에 DMA(9,832 ㎕)중의 1-(t-부톡시카르보닐)-4-시아노피페리딘-4-카르복실산(500 ㎎, 1.97 mmol), HATU(822 ㎎, 2.16 mmol) 및 DIPEA(1,030 ㎕, 5.90 mmol)에 한꺼번에 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(10 ㎖)로 희석하고, 물(2×10 ㎖) 및 포화 염수(10 ㎖)로 순차적으로 세정하였다. 유기 층을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 이소헥산중의 10 내지 50% EtOAc 구배로 용출시키는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 t-부틸 4-시아노-4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(330 ㎎, 42.1%)를 백색 고형물로서 얻었다.

¹H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.42 (9H, s), 1.97-2.05 (2H, m), 2.22 (2H, d), 3.00 (2H, s), 4.07 (2H, d), 7.93 (1H, d), 8.34-8.36 (1H, m), 8.97 (1H, d), 10.72 (1H, s).

MS m/e MH⁺ 397.

82B. t-부틸 4-(아미노메틸)-4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트

아세트산(5,522 ㎕)중의 산화백금(IV)(25.08 ㎎, 0.11 mmol) 및 t-부틸 4-시아노-4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(440 ㎎, 1.10 mmol)를 수소 대기하에서 1 atm 및 25℃에서 7 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 미정제 생성물을 SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 7M NH₃/MeOH를 사용하는 컬럼으로부터 용출시키고, 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 DCM중의 0 내지 20% 7M 메탄올성 암모니아 구배로 용출시키는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 t-부틸 4-(아미노메틸)-4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(160 ㎎, 36.0%)를 무색 검으로서 얻었다.

MS m/e MH⁺ 401.

82C. 4-(아미노메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-N-(6-(트리플루오 로메틸)피리딘-3-일)피페리딘-4-카르복스아미드

HCl(디옥산중의 4M)(1,000 ㎕, 0.40 mmol)을 THF(994 ㎕)중의 t-부틸 4-(아미노메틸)-4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(160 ㎎, 0.40 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응을 60℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 7M NH₃/MeOH를 사용하는 컬럼으로부터 용출시키고, 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 중간체 탈보호된 출발 물질을 백색 고형물로서 얻었다. 이에 부탄-1-올(994 ㎕), 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(61.1 ㎎, 0.40 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민(173 ㎕, 0.99 mmol)을 첨가하고, 반응을 80℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 7M NH₃/MeOH를 사용하는 컬럼으로부터 용출시키고, 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 용리제로서 물(5% 암모니아 포함) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하는 정제용 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5μ 실리카, 21 ㎜ 직 경, 100 ㎜ 길이)로 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 무수 상태로 증발시켜 4-(아미노메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피페리딘-4-카르복스아미드(31.0 ㎎, 18.6%)를 백색 고형물로서 얻었다.

¹H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.55-1.61 (2H, m), 2.16-2.20 (2H, m), 2.86 (2H, s), 3.57-3.64 (2H, m), 4.23-4.27 (2H, m), 6.59-6.60 (1H, m), 7.17-7.18 (1H, m), 7.87 (1H, d), 8.13 (1H, s), 8.37 (1H, dd), 8.93 (1H, d), 11.67 (1H, s).

MS m/e MH⁺ 420.

생물학적 활성

실시예 83

PKA 키나제 억제 활성(IC ₅₀ )의 측정

본 발명의 화합물은 업스테이트 테크놀로지로부터의 PKA 촉매 도메인(#14-440) 그리고, 또한 기질로서 업스테이트 테크놀로지로부터의 9 잔기 PKA 특이성 펩티드(GRTGRRNSI)(#12-257)를 사용하여 PK 억제 활성에 대하여 테스트할 수 있다. 1 nM 효소의 최종 농도는 20 mM MOPS pH 7.2, 40 μM ATP/γ³³P-ATP 및 50 mM 기질을 포함하는 완충액에 사용된다. 화합물을 2.5%의 최종 DMSO 농도로 디메틸설폭시드(DMSO) 용액에 첨가한다. 반응을 20 분 동안 진행되도록 한 후, 과량의 오르토인 산을 첨가하여 활성을 종결시킨다. 그후, 혼입하지 않은 γ³³P-ATP를 인산화된 단백질로부터 Millipore MAPH 여과판상에서 분리한다. 여과판을 세정하고, 섬광제를 첨가하고, 여과판을 Packard Topcount상에서 계수하였다.

PKA 활성의 억제율(%)을 계산하고, 이를 플롯하여 PKA 활성의 50%를 억제하는데 필요한 테스트 화합물의 농도(IC₅₀)를 측정하였다.

실시예 84

PKB 키나제 억제 활성(IC ₅₀ )의 측정

화합물에 의한 단백질 키나제 B(PKB) 활성의 억제는, PKB-PIF로서 기재되고 문헌[Yang et al., Nature Structural Biology 9, 940-944 (2002)]에 상세하게 기재된 융합 단백질을 사용한 것을 제외하고, 본질적으로 문헌[Andjelkovic et al., Mol. Cell. Biol. 19, 5061-5072 (1999)]에 기재된 바와 같이 하여 측정할 수 있다. Yang et al.의 문헌에 기재한 바와 같이 단백질을 정제하고, PDK1을 사용하여 활성화시켰다. 칼바이오켐으로부터 입수한 펩티드 AKTide-2T(H-A-R-K-R-E-R-T-Y-S-F-G-H-H-A-OH)(#123900)를 기질로서 사용하였다. 0.6 nM 효소의 최종 농도는 20 mM MOPS pH 7.2, 30 μM ATP/γ³³ P-ATP 및 25 μM 기질을 포함하는 완충액에 사용한다. 화합물을 2.5%의 최종 DMSO 농도로 DMSO 용액에 첨가하였다. 반응을 20 분 동안 진행되도록 한 후, 과량의 오르토인산을 첨가하여 활성을 종결시킨다. 반응 혼합물을 펩티드가 결합되는 포스포셀룰로스 여과판으로 옮기고, 사용되지 않은 ATP 를 세정하였다. 세정후, 섬광제를 첨가하고, 혼입한 활성을 섬광 계수에 의하여 측정하였다.

PKB 활성의 억제율(%)을 계산하고, 이를 플롯하여 PKB 활성의 50%를 억제하는데 필요한 테스트 화합물의 농도(IC₅₀)를 측정하였다.

상기 기재한 프로토콜을 수행한 후, 실시예 1, 2, 3, 4, 5, 8, 9, 10, 13-20 및 52-57의 화합물의 IC₅₀ 값은 1 μM 미만인 것으로 밝혀졌다.

실시예 85

시험관내 MDA-MB-468 인간 유방 선암종 GSK-3 인산화 분석

본 분석은 Acumen Explorer 형광 판 판독기 기법을 사용하여 평가한 바와 같이 세포성 PKB(Akt) 활성의 대리 마커로서 글리코겐 신타제 키나제-3베타 (GSK-3β)에서의 세린-9 잔기의 인산화를 억제하는 테스트 화합물의 능력을 측정한다. MDA-MB-468 인간 유방 선암종 세포주(영국 미들섹스 테딩턴에 소재하는 LGC 프로모켐, Catalogue No. HTB-132)는 통상적으로 10% 열 불활성화 소 태아 혈청(FCS; 영국 도셋 풀에 소재하는 시그마, Catalogue No. F0392) 및 1% L-글루타민(깁코, Catalogue No. 25030-024)를 포함하는 둘베코 개질 이글 성장 배지(DMEM; 영국 페이슬리에 소재하는 인비트로겐 리미티드, Catalogue No. 11966-025)에서 37℃에서 5% CO₂로 70-90%의 융합율(confluency) 이하로 유지하였다.

인산화 분석의 경우, 세포를 트립신-EDTA(인비트로겐 리미티드, Catalogue No. 25300-062)를 사용한 배양 플라스크로부터 분리하고, 100 ㎕의 완전 성장 배지 중에서 웰당 5,000 개의 세포 농도로 흑색 투명 바닥의 코닝 코스타 폴리스티렌 96 웰 평판(영국 라스터셔 러프버러에 소재하는 피셔 사이언티픽 UK; Catalogue No. 3904 및 DPS-130-020K)의 웰에 파종하였다. 세포를 밤새 37℃에서 5% CO₂로 배양하여 부착되도록 하였다.

2 일차에, 세포를 테스트 화합물로 처리하고, 2 시간 동안 37℃에서 5% CO₂로 배양하였다. 테스트 화합물을 DMSO중의 10 mM 스톡 용액으로서 생성하고, 비접촉(복수의 2.5 nl 액적을 분석 웰에 직접 음향 분배함) ECHO 투여 기법(미국 캘리포니아주 써니베일에 소재하는 랩사이트 인코포레이티드)을 사용하여 테스트 웰에 필요한 농도로 직접 투여하였다. 각각의 평판은 테스트 화합물을 포함하지 않는 대조군 웰을 포함한다.

20 ㎕의 고정 완충액(10% 포름알데히드를 포함하는 인산염 완충 염수(PBS); 시그마; Catalogue No. F 1635)을 각각의 웰에 첨가하여 최종 웰 농도 1.6%를 얻었다. 그후, 평판을 30 분 동안 실온에서 배양한 후, 고정액을 제거하였다. 각각의 웰을 250 ㎕의 PBS로 1회 세정한 후, 50 ㎕ PBS를 각각의 웰에 첨가하였다. 그후, PBS를 흡인시키고, 세포를 투과시키고, 각각의 웰을 염색하기 이전에 50 ㎕의 투과/차단 완충액[0.5% Tween 20(시그마; Catalogue No. P5927) 및 5% Marvel 밀크 파우더(영국 체셔 매클레스필드에 소재하는 앤드류 파마시 리미티드; Catalogue No. APC 100199)를 포함하는 PBS]으로 1 시간 동안 실온에서 배양하여 블로킹시켰다.

투과/블로킹 완충액의 제거후, 블로킹 완충액(5% Marvel 및 0.05% Tween/폴 리소르베이트 20을 포함하는 PBS)중에서 1:400으로 희석한 50 ㎕의 1차 항-포스포-GSK-3β 항체[영국 허트포드셔 히친에 소재하는 셀 시그날링 테크놀로지(뉴 잉글랜드 바이오랩스 (Uk) 리미티드); Catalogue No. 9336]를 각각의 웰에 첨가하고, 밤새 4℃에서 배양하였다.

각각의 웰을 250 ㎕의 세정 완충액(0.05% 폴리소르베이트 20을 포함하는 PBS)에서 3회 세정하고, 세포를 1 시간 동안 실온에서 블로킹 완충액중에서 1:750으로 희석된 50 ㎕의 2차 형광 표지된 항-토끼 Alexa Fluor 488 항체(몰레큘라 프로브, 인비트로겐 리미티드, Catalogue No. A11008)와 함께 배양하였다. 평판을 250 ㎕의 세정 완충액에서 3회 세정하고, 필요할 때까지 4℃에서 50 ㎕의 PBS를 포함하는 것을 보관하였다.

Acumen Explorer 평판 판독기를 사용하여 평판을 분석하여 인산화-GSK-3β의 양을 나타내는 형광 신호의 레벨을 정량화하였다. 활성 화합물은 각각의 분석에 대한 최대(투여하지 않음) 대조군에 대한 포스포-GSK-3β 인산화에서의 감소를 야기하며, 이는 웰당 인산화된 개체의 수에 의하여 측정되며, PKB(Akt) 억제제의 효능을 측정할 수 있게 한다.

IC₅₀ 계산 - IC₅₀은 최대(화합물 없음) 및 최소(과량의 화합물) 반응 대조 데이타 사이의 화합물에 의하여 영향을 받은 활성 범위에 대하여 50% 효과를 산출하는데 필요한 화합물 농도이다. IC₅₀ 값은 배경값 보정된 투여 반응 분석 데이타를, 0으로 설정된 최소 반응을 갖는 4 변수 로지스틱 곡선 대입 방정식에 대입하여 측 정한다. 이는 Origin 그래핑 소프트웨어 패키지(미국 매사츄세츠주 노쓰햄턴에 소재하는 오리진랩 코포레이션)의 사내 개발된 알고리즘을 사용하여 실시하였다.

본 발명의 화합물은 상기 분석으로 테스트하였으며, 테스트한 화합물의 평균 IC₅₀ 값은 하기 표에 제시한다.

실시예 번호 IC₅₀ (μM)

4 0.88

6 0.031

7 <O.008

8 <O.013

9 0.4

10 5.1

14 1.4

21 <0.0059

22 0.016

23 0.043

24 0.0086

25 0.01

26 0.023

27 0.11

28 0.0072

29 0.011

30 0.027

31 0.022

32 0.29

33 0.74

34 >2

35 1.3

36 2.8

37 >30

39 0.3

40 3.4

41 4.1

42 7.1

43 >19

44 19

45 >19

46 14

47 3.9

48 0.38

49 4.2

50 0.7

51 <0.017

52 5.1

59 0.2

1D & 38 0.059

60 0.33

61 0.047

63 0.17

70 0.059

71 0.017

72 0.31

73 0.15

74 0.055

75 0.065

76 0.033

77 0.035

78 0.05

79 0.048

80 0.1

81 0.073

82 0.054

각각의 IC₅₀ 값이 명백하게 범위밖에 포함되는 것, 즉 동일한 화합물에 대한 데이타의 2 가지 다른 세트의 IC₅₀ 값의 약 3 배 이내에 포함되지 않는 것으로 보일 경우 평균 IC₅₀ 값의 계산에 포함시키지 않았다.

실시예 86

항증식성 활성

본 발명의 화합물의 항증식성 활성은 다수의 세포주에서의 세포 성장의 억제에 대한 화합물의 능력을 측정하여 결정된다. 세포 성장의 억제는 Alamar Blue 분석[Nociari, M. M, Shalev, A., Benias, P., Russo, C. Journal of Immunological Methods 1998, 213, 157-167]을 사용하여 측정한다. 이 방법은 생육가능한 세포가 레사주린을 이의 형광 생성물인 레소루핀으로 환원시키는 능력에 기초한 것이다. 각각의 증식 분석에서, 세포를 96 웰 평판에 파종하고, 16 시간 동안 회수하도록 한 후, 추가의 72 시간 동안 억제제 화합물을 첨가한다. 배양 기간의 종반에, 10% (v/v) Alamar Blue를 첨가하고, 추가의 6 시간 동안 배양한 후, 535 nM ex /59O nM em에서의 형광 생성물을 측정하였다. 비-증식성 세포 분석의 경우, 세포를 96 시간 동안 융합된 상태를 유지시킨 후, 추가의 72 시간 동안 억제제 화합물을 첨가한다. 생육가능한 세포의 수는 상기에서와 같은 Alamar Blue 분석에 의하여 측정한다. 모든 세포주는 ECACC(유럽 세포 배양물 수집소) 또는 ATCC로부터 입수한다.

실시예 87

hERG 활성

hERG K⁺ 이온 채널에 대한 본 발명의 화합물의 활성은 문헌[M. H. Bridgland-Taylor et al., Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 54 (2006), 189-199]에 기재된 분석을 사용하여 측정할 수 있다.

상기 분석을 사용하여 실시예 1, 4 및 6의 화합물은 IC₅₀ 값이 32 μM보다 큰 것으로 밝혀졌다.

약학 제제

실시예 88

(i) 정제 제제

화학식 I의 화합물을 포함하는 정제 조성물은 50 ㎎의 화합물을 희석제로서 197 ㎎의 락토스(BP) 및 활택제로서 3 ㎎의 스테아르산마그네슘과 혼합하고, 이를 압축시켜 공지의 방식으로 정제를 형성하여 생성될 수 있다.

(ii) 캡슐 제제

캡슐 제제는 100 ㎎의 화학식 I의 화합물을 100 ㎎의 락토스와 혼합하고, 생성된 혼합물을 표준의 불투명한 경질 젤라틴 캡슐에 충전시켜 생성된다.

(iii) 주사 가능한 제제 I

주사에 의한 투여를 위한 비경구 조성물은 10% 프로필렌 글리콜을 포함하는 물에 화학식 I의 화합물(예, 염 형태)을 1.5 중량%의 활성 화합물의 농도를 산출하 도록 생성될 수 있다. 그후, 용액을 여과로 살균하고, 앰풀에 충전시키고 밀폐시킨다.

(iv) 주사 가능한 제제 II

주사에 의한 비경구 조성물은 물에 화학식 I의 화합물(예, 염 형태로)(2 ㎎/㎖) 및 만니톨(50 ㎎/㎖)을 용해시키고, 용액을 무균 여과하고, 이를 밀봉 가능한 1 ㎖의 바이알 또는 앰풀에 충전시켜 생성된다.

(v) 주사 가능한 제제 III

주사 또는 주입에 의한 정맥내 전달을 위한 제제는 화학식 I의 화합물(예, 염 형태로)을 물에 20 ㎎/㎖로 용해시켜 생성될 수 있다. 그후, 바이알을 밀봉시키고, 오토클레이브 처리에 의하여 살균 처리한다.

(vi) 주사 가능한 제제 IV

주사 또는 주입에 의한 정맥내 전달을 위한 제제는 화학식 I의 화합물(예, 염 형태로)을 완충액을 포함하는 물에 (예, 0.2 M 아세테이트 pH 4.6로) 20 ㎎/㎖로 용해시켜 생성될 수 있다. 그후, 바이알을 밀봉시키고, 오토클레이브 처리에 의하여 살균 처리한다.

(vii) 피하 주사 제제

피하 투여를 위한 조성물은 화학식 I의 화합물을 약학적 등급의 옥수수 오일과 혼합하여 5 ㎎/㎖ 농도를 산출하도록 생성된다. 조성물을 살균 처리하고, 적절한 용기에 충전시킨다.

(viii) 동결건조된 제제

화학식 I의 제제화된 화합물의 분액을 50 ㎖ 바이알에 넣고, 동결건조시킨다. 동결건조중에 조성물은 -45℃에서 1 단계 냉각 프로토콜을 사용하여 동결시킨다. 온도는 어닐링 동안 -10℃로 승온시킨 후, -45℃에서 냉동시키고, +25℃에서 약 3,400 분 동안 1차 건조시킨 후, 온도가 50℃가 될 경우 단계를 증가시켜 2차 건조시킨다. 1차 및 2차 건조중의 압력은 80 mTor로 설정한다.

등가물

상기 실시예는 본 발명을 예시하기 위하여 제시한 것일 뿐, 본 발명의 범위를 어떠한 방법으로도 제한하는 것으로 간주하여서는 아니된다. 다양한 변형예 및 수정예는 본 발명이 기초로 하는 원리로부터 벗어남이 없이 상기에서 설명되고 그리고 실시예에서 예시된 본 발명의 특정한 실시태양에 대하여 이루어질 수 있는 것임이 명백할 것이다. 이와 같은 모든 변형예 및 수정예는 본 발명에 포함된다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 호변이성체 또는 N-옥시드:

상기 화학식에서,

(1) GP는 하기 기 GP1이고;

상기 화학식에서,

f는 0 또는 1이고;

x는 0, 1, 2 또는 3이며;

HET는 4 개 이하의 이종원자 고리 구성원을 포함하며 그리고 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, 아미노, 모노- 또는 디-C_1-5 히드로카르빌아미노 및 기 R^a-R^b로부터 선택된 1 이상의 치환체 R¹¹로 임의로 치환된 단환식 또는 이환식 복소환 기이고, 여기서 R^a는 결합, O, CO, X¹C(X²), C(X²)X¹, X¹C(X²)X¹, S, SO, SO₂, NR^c, SO₂NR^c 또는 NR^cSO₂이고, R^b는 히드록시, 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복시, 아미노 및 모노- 또는 디-C_1-4 히드로카르빌아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C_1-5 히드로카르빌 및 수소로부터 선택되며, C_1-5 히드로카르빌 기의 1 이상의 탄소 원자는 O, S, SO, SO₂, NR^c, X¹C(X²), C(X²)X¹ 또는 X¹C(X²)X¹으로 임의로 치환될 수 있으며, R^c는 수소 및 C_1-5 히드로카르빌로부터 선택되며, X¹은 O, S 또는 NR^c이고, X²는 =0, =S 또는 =NR^c이며;

T는 CH 또는 N이고;

J¹-J²는 N=CH, (R^q)C=N, HN-C(O), H₂C-C(O), N=N 및 (R^q)C=CH로부터 선택된 기를 나타내며, 여기서 R^q는 수소, 메틸, 염소 및 브롬으로부터 선택되며;

Q^2a는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 포함하는 포화 비환식 탄화수소 링커 기 또는 결합이고;

G^a는 C(O)NR²R³, CN, NR²R³ 또는 OH이고, 여기서 R² 및 R³은 수소, C_1-5 알킬 및 C_1-5 알카노일로부터 독립적으로 선택되며, 알킬 및 알카노일 기는 불소, 히드록 시, 시아노, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 및 메톡시로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 또는 NR²R³은 NR²R³의 질소 원자 이외에, O, N 및 S로부터 선택된 추가의 이종원자를 임의로 포함하는 포화 4 내지 7원 복소환 고리를 형성하며, 복소환 고리는 1 이상의 C_1-4 알킬 기로 임의로 치환되며;

R⁴는 수소, 할로겐, C_1-5 포화 히드로카르빌, 시아노, CONH₂, CF₃ 및 NH₂로부터 선택되며;

R⁷은 수소, 불소, 염소, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 시아노로부터 선택되며; 또는

(2) GP는 하기 기 GP2이며;

상기 화학식에서,

고리 V는 O, N 및 S로부터 선택된 4 개 이하의 이종원자 고리 구성원을 포함하는 5 내지 10 개의 고리 구성원의 단환식 또는 이환식 헤테로아릴 기이며;

r은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

w는 0 또는 1이며;

T는 CH 또는 N이고;

J¹-J²는 N=CH, (R^q)C=N, HN-C(O), H₂C-C(O), N=N 및 (R^q)C=CH로부터 선택된 기를 나타내며, 여기서 R^q는 수소, 메틸, 염소 및 브롬으로부터 선택되고;

Q^2a는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 포함하는 포화 비환식 탄화수소 링커 기 또는 결합이고;

G^a는 C(O)NR²R³, CN, NR²R³ 또는 OH이고, 여기서 R² 및 R³은 수소, C_1-5 알킬 및 C_1-5 알카노일로부터 독립적으로 선택되며, 알킬 및 알카노일 기는 불소, 히드록시, 시아노, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 및 메톡시로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 또는 NR²R³은 NR²R³의 질소 원자 이외에, O, N 및 S로부터 선택된 추가의 이종원자를 임의로 포함하는 포화 4 내지 7원 복소환 고리를 형성하며, 복소환 고리는 1 이상의 C_1-4 알킬 기로 임의로 치환되며;

R⁴는 수소, 할로겐, C_1-5 포화 히드로카르빌, 시아노, CONH₂, CF₃ 및 NH₂로부터 선택되며;

R¹⁰은 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, 아미노, 모노- 또는 디-C_1-4 히드로카르빌아미노, 3 내지 12 개의 고리 구성원을 갖는 탄소환 및 복소환 기 및 기 R^a-R^b로부터 선택되며, 여기서 R^a는 결합, O, CO, X¹C(X²), C(X²)X¹, X¹C(X²)X¹, S, SO, SO₂, NR^c, SO₂NR^c 또는 NR^cSO₂이고, R^b는 수소, 3 내지 12 개의 고리 구성원을 갖는 탄소환 및 복소환 기 및 C_1-8 히드로카르빌 기로부터 선택되고, C_1-8 히드로카르빌 기는 히드록시, 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복시, 아미노, 모노- 또는 디-C_1-4 히드로카르빌아미노, 3 내지 12 개의 고리 구성원을 갖는 탄소환 및 복소환 기로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환되며, C_1-8 히드로카르빌 기의 1 이상의 탄소 원자는 O, S, SO, SO₂, NR^c, X¹C(X²), C(X²)X¹ 또는 X¹C(X²)X¹으로 임의로 치환될 수 있으며, R^c는 수소 및 C_1-4 히드로카르빌로부터 선택되며, X¹은 O, S 또는 NR^c이고, X²는 =0, =S 또는 =NR^c이다.
제1항에 있어서, 부분 GP는 기 GP2 또는 기 GP1이고, 여기서 R² 및 R³은 수소, C_1-5 알킬 및 C_1-5 알카노일로부터 독립적으로 선택되며, 알킬 및 알카노일 기는 불소, 히드록시, 시아노, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 및 메톡시로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 것인 화합물.
제1항에 있어서, 부분 GP는 하기 기 GP1인 것인 화합물:

상기 화학식에서,

f는 0 또는 1이고;

x는 0, 1, 2 또는 3이며;

HET는 4 개 이하의 이종원자 고리 구성원을 포함하며 그리고 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, 아미노, 모노- 또는 디-C_1-5 히드로카르빌아미노 및 기 R^a-R^b로부터 선택된 1 이상의 치환체 R¹¹로 임의로 치환된 단환식 또는 이환식 복소환 기이고, 여기서 R^a는 결합, O, CO, X¹C(X²), C(X²)X¹, X¹C(X²)X¹, S, SO, SO₂, NR^c, SO₂NR^c 또는 NR^cSO₂이고, R^b는 히드록시, 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복시, 아미노 및 모노- 또는 디-C_1-4 히드로카르빌아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C_1-5 히드로카르빌 및 수소로부터 선택되며, C_1-5 히드로카르빌 기의 1 이상의 탄소 원자는 O, S, SO, SO₂, NR^c, X¹C(X²), C(X²)X¹ 또는 X¹C(X²)X¹으로 임의로 치환될 수 있으며, R^c는 수소 및 C_1-5 히드로카르빌로부터 선택되며, X¹은 O, S 또는 NR^c이고, X²는 =0, =S 또는 =NR^c이고;

T는 CH 또는 N이고;

J¹-J²는 N=CH, (R^q)C=N, HN-C(O), H₂C-C(O), N=N 및 (R^q)C=CH로부터 선택된 기를 나타내며, 여기서 R^q는 수소, 메틸, 염소 및 브롬으로부터 선택되며;

Q^2a는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 포함하는 포화 비환식 탄화수소 링커 기 또는 결합이고;

G^a는 C(O)NR²R³, CN, NR²R³ 또는 OH이고, 여기서 R² 및 R³은 수소, C_1-5 알킬 및 C_1-5 알카노일로부터 독립적으로 선택되며, 알킬 및 알카노일 기는 불소, 히드록시, 시아노, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 및 메톡시로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 또는 NR²R³은 NR²R³의 질소 원자 이외에, O, N 및 S로부터 선택된 추가의 이종원자를 임의로 포함하는 포화 4 내지 7원 복소환 고리를 형성하며, 복소환 고리는 1 이상의 C_1-4 알킬 기로 임의로 치환되며;

R⁷은 수소, 불소, 염소, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 시아노로부터 선택된다.
제3항에 있어서, R² 및 R³은 수소, C_1-5 알킬 및 C_1-5 알카노일로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 알킬 및 알카노일 기는 불소, 히드록시, 시아노, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 및 메톡시로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 것인 화합물.
제3항 또는 제4항에 있어서, f는 0인 것인 화합물.
제3항 또는 제4항에 있어서, f는 1인 것인 화합물.
제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, x는 0, 1 또는 2인 것인 화합물.
제7항에 있어서, x는 0 또는 1인 것인 화합물.
제8항에 있어서, x는 0인 것인 화합물.
제3항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, T는 N이고, J¹-J²는 HNC(CO)인 것인 화합물.
제3항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, T는 N이고, J¹-J²는 N=CH인 것인 화합물.
제3항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, T는 및 J¹-J²는 HC=N인 것인 화합물.
제3항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, T는 및 J¹-J²는 HC=CH인 것인 화합물.
제3항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, Q^2a는 결합 또는 기 (CH₂)_a이고, 여기서 a는 1, 2 또는 3인 것인 화합물.
제14항에 있어서, Q^2a는 결합 또는 기 (CH₂)_a이고, 여기서 a는 1 또는 2인 것인 화합물.
제15항에 있어서, a는 1인 것인 화합물.
제3항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, G^a는 NR²R³인 것인 화합물.
제17항에 있어서, R² 및 R³은 수소 및 C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 알킬 기는 불소, 히드록시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 및 메톡시로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 것인 화합물.
제18항에 있어서, NR²R³의 일부를 형성하는 임의로 치환된 알킬 기는 C₁, C₂ 또는 C₃ 알킬 기, 예를 들면 메틸 기인 것인 화합물.
제19항에 있어서, R² 및 R³은 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되며, 따라서 NR²R³은 아미노, 메틸아미노 또는 디메틸아미노 기인 것인 화합물.
제20항에 있어서, NR²R³은 아미노 기인 것인 화합물.
제20항에 있어서, NR²R³은 메틸아미노 기인 것인 화합물.
제20항에 있어서, NR²R³은 디메틸아미노 기인 것인 화합물.
제3항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, HET는 벤족사졸, 피리딘, 피라졸 또는 티오펜이고, 각각은 불소, 염소, C_1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 및 C_1-4 알킬로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 것인 화합물.
제2항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, HET는 0, 1 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환된 것인 화합물.
제25항에 있어서, HET는 0 또는 1 개의 치환체로 임의로 치환된 것인 화합물.
제3항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, HET는 비치환되거나 또는 불소, 염소, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 및 메틸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 치환된 것인 화합물.
제27항에 있어서, 치환체는 염소 및 메틸로부터 선택된 것인 화합물.
제1항에 있어서, GP는 하기 기 GP2인 것인 화합물:

상기 화학식에서,

고리 V는 O, N 및 S로부터 선택된 4 개 이하의 이종원자 고리 구성원을 포함하는 5 내지 10 개의 고리 구성원의 단환식 또는 이환식 헤테로아릴 기이고;

r은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;

w는 0 또는 1이고;

T는 CH 또는 N이며;

J¹-J²는 N=CH, (R^q)C=N, HN-C(O), H₂C-C(O), N=N 및 (R^q)C=CH로부터 선택된 기를 나타내고, 여기서 R^q는 수소, 메틸, 염소 및 브롬으로부터 선택되며;

Q^2a는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 포함하는 포화 비환식 탄화수소 링커 기 또는 결합이고;

G^a는 C(O)NR²R³, CN, NR²R³ 또는 OH이며, 여기서 R² 및 R³은 수소, C_1-5 알킬 및 C_1-5 알카노일로부터 독립적으로 선택되고, 알킬 및 알카노일 기는 불소, 히드록 시, 시아노, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 및 메톡시로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환되며;

R¹⁰은 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, 아미노, 모노- 또는 디-C_1-4 히드로카르빌아미노, 3 내지 12 개의 고리 구성원을 갖는 탄소환 및 복소환 기, 기 R^a-R^b로부터 선택되고, 여기서 R^a는 결합, O, CO, X¹C(X²), C(X²)X¹, X¹C(X²)X¹, S, SO, SO₂, NR^c, SO₂NR^c 또는 NR^cSO₂이고, R^b는 수소, 3 내지 12 개의 고리 구성원을 갖는 탄소환 및 복소환 기 및 C_1-8 히드로카르빌 기로부터 선택되며, C_1-8 히드로카르빌 기는 히드록시, 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복시, 아미노, 모노- 또는 디-C_1-4 히드로카르빌아미노, 3 내지 12 개의 고리 구성원을 갖는 탄소환 및 복소환 기로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환되며, C_1-8 히드로카르빌 기의 1 이상의 탄소 원자는 O, S, SO, SO₂, NR^c, X¹C(X²), C(X²)X¹ 또는 X¹C(X²)X¹으로 임의로 치환될 수 있으며, R^c는 수소 및 C_1-4 히드로카르빌로부터 선택되며, X¹은 O, S 또는 NR^c이고, X²는 =0, =S 또는 =NR^c이다.
제29항에 있어서, T는 N이고, J¹-J²는 HC=CH인 것인 화합물.
제29항에 있어서, T는 CH이고, J¹-J²는 HC=CH인 것인 화합물.
제29항에 있어서, T는 N이고, J¹-J²는 N=CH인 것인 화합물.
제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, Q^2a는 결합 또는 기 (CH₂)_a이고, 여기서 a는 1, 2 또는 3인 것인 화합물.
제33항에 있어서, Q^2a는 결합 또는 기 (CH₂)_a이고, 여기서 a는 1 또는 2인 것인 화합물.
제34항에 있어서, Q^2a는 기 (CH₂)_a이고, 여기서 a는 1인 것인 화합물.
제29항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, G^a는 NR²R³인 것인 화합물.
제36항에 있어서, R² 및 R³은 수소 및 C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 알킬 기는 불소, 히드록시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 및 메톡시로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 것인 화합물.
제37항에 있어서, NR²R³의 일부를 형성하는 임의로 치환된 알킬 기는 C₁, C₂ 또는C₃ 알킬 기, 예를 들면 메틸 기인 것인 화합물.
제38항에 있어서, R² 및 R³은 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되며, 따라서 NR²R³은 아미노, 메틸아미노 또는 디메틸아미노 기인 것인 화합물.
제39항에 있어서, NR²R³은 아미노 기인 것인 화합물.
제40항에 있어서, NR²R³은 메틸아미노 기인 것인 화합물.
제41항에 있어서, NR²R³은 디메틸아미노 기인 것인 화합물.
제29항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 V는 O, N 및 S으로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 이종원자 고리 구성원을 포함하는 5- 또는 6-원 단환식 헤테로아릴 기이거나 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4 개(보다 바람직하게는 1, 2 또는 3 개, 가장 바람직하게는 1 또는 2 개)의 이종원자를 포함하는 5.6 융합된 이환식 헤테로아릴 기인 것인 화합물.
제43항에 있어서, 고리 V는 단환식인 것인 화합물.
제44항에 있어서, 고리 V는 O, N 및 S로부터 선택된 1 또는 2 개의 이종원자 고리 구성원을 포함하는 것인 화합물.
제45항에 있어서, 고리 V는 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 옥사졸, 이미다졸, 티아졸, 이속사졸, 이소티아졸, 피라졸 또는 티오펜 고리인 것인 화합물.
제46항에 있어서, 고리 V는 피리딘(예, 2, 3 또는 4-피리딜), 피라진, 피리미딘, 피리다진, 옥사졸, 이미다졸, 티아졸, 이속사졸, 이소티아졸 또는 피라졸인 것인 화합물.
제45항에 있어서, 고리 V는 피리딘(예, 2, 3 또는 4-피리딜), 피라진, 피리미딘, 피리다진, 옥사졸, 이미다졸, 티아졸, 티아디아졸(예, 1,2,4-티아디아졸), 이속사졸, 이소티아졸, 피라졸 또는 티오펜 고리인 것인 화합물.
제43항에 있어서, 고리 V는 이환식인 것인 화합물.
제49항에 있어서, 이환식 고리는 벤조이미다졸, 벤족사졸, 벤조티아졸, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌 또는 퀴놀린 고리인 것인 화합물.
제50항에 있어서, 이환식 고리는 벤조이미다졸, 벤족사졸, 벤조티아졸, 벤조푸란 또는 벤조티오펜 고리인 것인 화합물.
제43항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 단환식 및 이환식 고리는 각각 1 이상의 질소 고리 구성원을 포함하는 것인 화합물.
제52항에 있어서, 고리 V는 피리딘, 피라진, 이속사졸, 피라졸 또는 벤조티아졸 고리인 것인 화합물.
제53항에 있어서, 고리 V는 3-피리딜 고리인 것인 화합물.
제1항, 제2항 및 제29항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, r은 0, 1 또는 2인 것인 화합물.
제55항에 있어서, r은 0 또는 1인 것인 화합물.
제29항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, R¹⁰은 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, 아미노, 모노- 또는 디-C_1-4 히드로카르빌아미노, 3 내지 7 개의 고리 구성원을 갖는 탄소환 및 복소환 기, 기 R^a-R^b로 구성된 기 R^10a로부터 선택되며, 여기서 R^a는 결합, O, CO, OC(O), NR^cC(O), OC(NR^c), C(O)O, C(O)NR^c, OC(O)O, NR^cC(O)O, 0C(0)NR^c, NR^cC(O)NR^c, S, SO, SO₂ ,NR^c, SO₂NR^c 또는 NR^cSO₂이고, R^b는 수소, 3 내지 7 개의 고리 구성원을 갖는 탄소환 및 복소환 기 및 C_1-8 히드로카르빌 기로부터 선택되며, C_1-8 히드로카르빌 기는 히드록시, 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복시, 아미노, 모노- 또는 디-C_1-4 히드로카르빌아미노, 3 내지 7 개의 고리 구성원을 갖는 탄소환 및 복소환 기로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환되며, C_1-8 히드로카르빌 기의 1 이상의 탄소 원자는 O, S, SO, SO₂, NR^c, OC(O), NR^cC(O), OC(NR^c), C(O)O, C(O)NR^c, OC(O)O, NR^cC(O)O, OC(O)NR^c 또는 NR^cC(O)NR^c로 임의로 치환될 수 있으며, R^c는 수소 및 C_1-4 히드로카르빌로부터 선택된 것인 화합물.
제29항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, R¹⁰은 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디-C_1-4 알킬아미노, 시클로프로필아미노, 3 내지 7 개의 고리 구성원을 갖는 탄소환 및 복소환 기, 기 R^a-R^b로 구성된 기 R^10b로부터 선택되며, 여기서 R^a는 결합, O, CO, OC(O), NR^cC(O), OC(NR^c), C(O)O, C(O)NR^c, S, SO, SO₂, NR^c, SO₂NR^c 또는 NR^cSO₂이고, R^b는 수소, 3 내지 7 개의 고리 구성원을 갖는 탄소환 및 복소환 기 및 C_1-8 히드로카르빌 기로부터 선택되며, C_1-8 히드로카르빌 기는 히드록시, 옥소, 할로겐, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디-C_1-4 알킬아미노, 3 내지 7 개의 고리 구성원을 갖는 탄소환 및 복소환 기로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환되며, C_1-8 히드로카르빌 기의 1 이상의 탄소 원자는 O, S, SO, SO₂ 또는 NR^c로 임의로 치환될 수 있으며, 단 R^b가 수소인 경우 R^a는 결합이 아니어야 하고, R^c는 수소 및 C_1-4 알킬로부터 선택된 것인 화합물.
제29항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, R¹⁰은 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디-C_1-4 알킬아미노, 시클로프로필아미 노, 0, 1 또는 2 개의 고리 구성원이 O, N 및 S로부터 선택되고 나머지가 탄소 원자인 3 내지 7 개의 고리 구성원을 갖는 단환식 탄소환 및 복소환 기(여기서, 단환식 탄소환 및 복소환 기는 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노 및 메톡시로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨), 기 R^a-R^b로 구성된 기 R^10c로부터 선택되며, 여기서 R^a는 결합, O, CO, OC(O), NR^cC(O), OC(NR^c), C(O)O, C(O)NR^c, S, SO, SO₂, NR^c, SO₂NR^c 또는 NR^cSO₂이고, R^b는 0, 1 또는 2 개의 고리 구성원이 O, N 및 S로부터 선택되고 나머지가 탄소 원자인 3 내지 7 개의 고리 구성원을 갖는 단환식 탄소환 및 복소환 기 및 수소로부터 선택되고, 단환식 탄소환 및 복소환 기는 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노 및 메톡시로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환되며, R^b는 히드록시, 옥소, 할로겐, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디-C_1-4 알킬아미노, 0, 1 또는 2 개의 고리 구성원이 O, N 및 S로부터 선택되고 나머지가 탄소 원자인 3 내지 7 개의 고리 구성원을 갖는 단환식 탄소환 및 복소환 기로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환되는 C_1-8 히드로카르빌 기로부터 추가로 선택되며, 단환식 탄소환 및 복소환 기는 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노 및 메톡시로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환되고, C_1-8 히드로카르빌 기의 1 또는 2 개의 탄소 원자는 O, S 또는 NR^c로 임의로 치환될 수 있으며, 단, R^b가 수소인 경우 R^a는 결합이 아니어야 하고, R^c는 수소 및 C_1-4 알킬로부터 선택된 것인 화합물.
제29항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, R¹⁰은 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, 아미노, 모노- 또는 디-C_1-5 히드로카르빌아미노, 기 R^a-R^b로 구성된 기 R¹¹로부터 선택되며, 여기서 R^a는 결합, O, CO, X¹C(X²), C(X²)X¹, X¹C(X²)X¹, S, SO, SO₂, NR^c, SO₂NR^c 또는 NR^cSO₂이고, R^b는 히드록시, 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복시, 아미노 및 모노- 또는 디-C_1-4 히드로카르빌아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C_1-5 히드로카르빌 및 수소로부터 선택되며, C_1-5 히드로카르빌 기의 1 이상의 탄소 원자는 O, S, SO, SO₂, NR^c, X¹C(X²), C(X²)X¹ 또는 X¹C(X²)X¹으로 임의로 치환될 수 있으며, R^c는 수소 및 C_1-5 히드로카르빌로부터 선택되고, X¹은 O, S 또는 NR^c이며, X²는 =0, =S 또는 =NR^c인 것인 화합물.
제29항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, R¹⁰은 불소, 염소, 메톡시, 트 리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 및 메틸로 구성된 기 R²⁴로부터 선택된 것인 화합물.
제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는 수소인 것인 화합물.
하기 화학식 II의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 호변이성체 또는 N-옥시드:

상기 화학식에서,

r은 0, 1 또는 2이고;

w는 0 또는 1이고;

T는 CH 또는 N이고;

J¹-J²는 N=CH, (R^q)C=N, HN-C(O), H₂C-C(O), N=N 및 (R^q)C=CH로부터 선택된 기를 나타내며, 여기서 R^q는 수소, 메틸, 염소 및 브롬으로부터 선택되며;

Q^2a는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 포함하는 포화 비환식 탄화수소 링커 기 또는 결합이고;

G^a는 C(O)NR²R³, CN, NR²R³ 또는 OH이고, 여기서 R² 및 R³은 수소, C_1-5 알킬 및 C_1-5 알카노일로부터 독립적으로 선택되며, 알킬 및 알카노일 기는 불소, 히드록시, 시아노, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 및 메톡시로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환되며;

R¹⁰은 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
제63항에 있어서, -(CH₂)_w 기는 피리딘 고리의 3-위치에 결합된 것인 화합물.
제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, J¹-J²는 N=CH, HC=N, HN-C(O), H₂C-C(O), N=N 및 HC=CH로부터 선택된 기를 나타내는 것인 화합물.
제1항 내지 제10항, 제14항 내지 제29항 및 제33항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, J¹-J²는 HC=N, HC=CH, (Br)C=N, (Cl)C=N, (Me)C=N, (Br)C=CH, (Cl)C=CH 및 (Me)C=CH로부터 선택된 기를 나타내는 것인 화합물.
제66항에 있어서, 하기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, N-옥시드 또는 호변이성체를 갖는 화합물:

(III)

상기 화학식에서,

J^1a는 CH, C-Me, C-Cl 및 C-Br로부터 선택되며;

J^2a는 N 및 CH으로부터 선택된다.
제65항 또는 제66항에 있어서, 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, N-옥시드 또는 호변이성체를 갖는 화합물:

상기 화학식에서,

J^1a는 N, CH, C-Me, C-Cl 및 C-Br로부터 선택되며;

J^2a는 N 및 CH로부터 선택되며;

고리 V"는 (i) 티에닐, 이소옥사졸릴, 인돌릴 및 피리딜로부터 선택된 임의로 치환된 헤테로아릴 고리, 또는 (ii) 티에닐, 이소옥사졸릴, 인돌릴, 이소티아졸릴 및 피리딜로부터 선택된 임의로 치환된 헤테로아릴 고리이고, (i) 및 (ii) 각각에서, 헤테로아릴 고리에 대한 임의의 치환체는 메틸, 염소, 브롬 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다.
제68항에 있어서, J^1a는 CH, C-Me, C-Cl 및 C-Br로부터 선택되며, J^2a는 N 및 CH로부터 선택된 것인 화합물.
제68항에 있어서, J^la-J^2a는 N=CH인 것인 화합물.
제68항에 있어서, J^la-J^2a는 CH=CH인 것인 화합물.
제68항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 치환된 헤테로아릴 고리는 2-티에닐, 5-이소옥사졸릴, 2-인돌릴 및 3-피리딜로부터 선택된 것인 화합물.
제72항에 있어서, 임의로 치환된 헤테로아릴 고리는 염소, 메틸 또는 브롬으로 치환된 2-티에닐인 것인 화합물.
제73항에 있어서, 헤테로아릴 고리는 (i) 비치환된 2-인돌릴, 또는 (ii) 메틸 기로 치환된 2-티아졸릴인 것인 화합물.
제65항 또는 제66항에 있어서, 하기 화학식 IVa의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, N-옥시드 또는 호변이성체를 갖는 화합물:

상기 화학식에서,

J^1a는 N, CH, C-Me, C-Cl 및 C-Br로부터 선택되며;

J^2a는 N 및 CH로부터 선택되며;

고리 V"는 (i) 티에닐, 이소옥사졸릴, 인돌릴 및 피리딜로부터 선택된 임의로 치환된 헤테로아릴 고리, 또는 (ii) 티에닐, 이소옥사졸릴, 인돌릴, 이소티아졸릴 및 피리딜로부터 선택된 임의로 치환된 헤테로아릴 고리이며, (i) 및 (ii) 각각 에서, 헤테로아릴 고리에 대한 임의의 치환체는 메틸, 염소, 브롬 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다.
제75항에 있어서, J^1a는 CH, C-Me, C-Cl 및 C-Br로부터 선택되며, J^2a는 N 및 CH로부터 선택된 것인 화합물.
제75항에 있어서, J^la-J^2a는 N=CH인 것인 화합물.
제75항에 있어서, J^la-J^2a는 CH=CH인 것인 화합물.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, GP는 기 GP1이고, HET는 제1항에 정의된 1 이상의 치환체 R¹¹로 임의로 치환된 비-방향족 복소환 기인 것인 화합물.
제79항에 있어서, HET는 2 개 이하의 고리 구성원이 O, N 및 S로부터 선택된 이종원자인 4 내지 7 개의 고리 구성원의 단환식 복소환 기인 것인 화합물.
제80항에 있어서, 복소환 기 HET는 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제핀, 피페라진, 모르폴린 및 티오모르폴린으로부터 선택되며, 각각은 제1항에 정의된 1 이상의 치환체 R¹¹로 임의로 치환된 것인 화합물.
제81항에 있어서, 복소환 기 HET는 임의로 치환된 피페리딘인 것인 화합물.
제82항에 있어서, 임의로 치환된 피페리딘 기는 4,4-디메틸피페리딘인 것인 화합물.
제1항에 있어서,

4-아미노메틸-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 (6-클로로피리딘-3-일메틸)아미드;

4-아미노-1-(8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-6-일)피페리딘-4-카르복실산 (3-벤조옥사졸-2-일페닐)아미드;

4-아미노-1-(8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-6-일)피페리딘-4-카르복실산 [3-(4-메틸피리딘-2-일)페닐]아미드;

4-아미노-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 (6-클로로피리딘-3-일메틸)아미드;

4-아미노-1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 (6-클로로피리딘-3-일메틸)아미드;

C-[4-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-1-(9H-푸린-6-일)피페리딘-4-일]메틸아민;

C-[4-[3-(2-메틸티오펜-3-일)페닐]-1-(9H-푸린-6-일)피페리딘-4-일]메틸아민;

C-[4-[3-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐]-1-(9H-푸린-6-일)피페리딘-4-일]메틸아민;

메틸-[4-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-1-(9H-푸린-6-일)피페리딘-4-일메틸]아민;

[4-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-1-(9H-푸린-6-일)피페리딘-4-일]메탄올;

4-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-1-(9H-푸린-6-일)피페리딘-4-카르복실산 (2-히드록시에틸)아미드;

6-{4-아미노메틸-4-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]피페리딘-1-일}-7,9-디히드로푸린-8-온;

C-[4-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-1-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일]메틸아민;

4-아미노-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 (6-트리플루오로메틸피리딘-3-일메틸)아미드 염산염;

4-아미노-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 (5-메틸피라진-2-일메틸)아미드 염산염;

4-아미노-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 (5-메틸이속사졸-3-일메틸)아미드 염산염;

4-아미노-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 (1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일메틸)아미드 염산염;

4-아미노-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 (벤조티아졸-2-일메틸)아미드 염산염;

4-아미노-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 (5-클로로피리딘-2-일메틸)아미드 염산염;

4-아미노-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 (피리딘-2-일메틸)아미드 염산염;

4-(아미노메틸)-N-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드;

4-(아미노메틸)-N-((5-클로로티오펜-2-일)메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드;

4-(아미노메틸)-N-((5-메틸티오펜-2-일)메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드;

4-(아미노메틸)-N-((3-브로모이속사졸-5-일)메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드;

N-((1H-인돌-2-일)메틸)-4-(아미노메틸)-1-(3-브로모-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드;

N-((1H-인돌-2-일)메틸)-4-(아미노메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드;

4-(아미노메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-N-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-카르복스아미드;

(1-(5-브로모-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메탄아민;

(1-(5-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메탄아민;

(4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)메탄아민;

(1-(3-브로모-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메탄아민;

N,N-디메틸-1-(4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(9H-푸린-6-일)피페리딘-4-일)메탄아민;

6-(4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘-1-일)-9H-푸린;

3-(4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(9H-푸린-6-일)피페리딘-4-일)프로판-1-아민;

2-아미노-N-((4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(9H-푸린-6-일)피페리딘-4-일)메틸)아세트아미드;

2-(디메틸아미노)-N-((4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(9H-푸린-6-일)피페리딘-4-일)메틸)아세트아미드;

4-[3-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]-1-(9H-푸린-6-일)피페리딘-4-카르복스아미드;

4-(아미노메틸)-N-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드;

4-아미노-N-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드;

4-아미노-N-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드;

4-아미노-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-N-(퀴놀린-3-일메틸)피페리딘-4-카르복스아미드;

4-아미노-N-[(2-페닐-1,3-티아졸-4-일)메틸]-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드;

4-아미노-N-(피리딘-4-일메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드;

4-아미노-N-[[3-(4-클로로페닐)-1,2-옥사졸-5-일]메틸]-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드;

4-아미노-N-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드;

4-아미노-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 (2-페닐티아졸-5-일메틸)아미드;

4-아미노-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 (3-메틸티오펜-2-일메틸)아미드;

4-아미노-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 (3-브로모이속사졸-5-일메틸)아미드;

4-아미노-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 (3-메틸이속사졸-5-일메틸)아미드;

4-아미노-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 (1H-인돌-2-일메틸)아미드;

(4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)메탄아민;

4-아미노-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 (3-벤조옥사졸-2-일페닐)아미드;

4-아미노-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 [3-(5- 플루오로피리미딘-2-일)페닐]아미드;

4-아미노-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 [3-(4-메틸피리딘-2-일)페닐]아미드;

4-아미노-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 [3-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐]아미드;

4-아미노-1-(9H-푸린-6-일)피페리딘-4-카르복실산 [3-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐]아미드;

4-아미노-1-(9H-푸린-6-일)피페리딘-4-카르복실산 (3-벤조옥사졸-2-일-페닐)아미드;

4-(아미노메틸)-N-(4-메틸티아졸-2-일)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드;

4-(아미노메틸)-N-(5-메틸티아졸-2-일)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드;

4-(아미노메틸)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드;

4-(아미노메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복스아미드;

4-(아미노메틸)-N-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드;

4-(아미노메틸)-N-(벤조[d]티아졸-2-일)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드;

4-(아미노메틸)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드;

4-(아미노메틸)-N-(6-(메틸설포닐)벤조[d]티아졸-2-일)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드;

4-(아미노메틸)-N-(4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드;

4-(아미노메틸)-N-(피리딘-2-일)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드;

4-(아미노메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복스아미드;

4-(아미노메틸)-N-(5-메틸피리딘-2-일)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드;

(4-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)메탄아민;

(4-(3-플루오로-5-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)메탄아민;

4-(아미노메틸)-N-(5-메틸티아졸-2-일)-1-(9H-푸린-6-일)피페리딘-4-카르복스아미드;

[4-[3-(1H-피라졸-4-일)페닐]-1-(7H-피롤로[3,2-e]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일]메탄아민;

[4-[3-(4-메틸피리딘-3-일)페닐]-1-(7H-피롤로[3,2-e]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일]메탄아민;

[4-(3-피리딘-4-일페닐)-1-(7H-피롤로[3,2-e]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일]메탄아민;

[4-(3-피리딘-3-일페닐)-1-(7H-피롤로[3,2-e]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일]메탄아민;

[4-(3-피리미딘-5-일페닐)-1-(7H-피롤로[3,2-e]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일]메탄아민;

[4-[3-(푸란-2-일)페닐]-1-(7H-피롤로[3,2-e]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일]메탄아민;

[4-(3-푸란-3-일페닐)-1-(7H-피롤로[3,2-e]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일]메탄아민;

[4-[3-(1,2-옥사졸-4-일)페닐]-1-(7H-피롤로[3,2-e]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일]메탄아민;

4-(아미노메틸)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드;

4-(아미노메틸)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피페리딘-4-카르복스아미드; 및

이들의 염, 용매화물, 호변이성체 및 N-옥시드로부터 선택된 화합물.
제1항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 염, 용매화물 또는 N-옥시드의 형태인 화합물.
제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 단백질 키나제 B에 의해 매개된 질병 상태 또는 증상의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화합물.
단백질 키나제 B에 의해 매개된 질병 상태 또는 증상의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 용도.
단백질 키나제 B에 의해 매개된 질병 상태 또는 증상의 예방 또는 치료 방법으로서, 그러한 예방 또는 치료가 필요한 개체에게 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 정의된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 예방 또는 치료 방법.
포유동물에서 비정상적 세포 성장 또는 비정상적으로 정지된 세포사를 포함하거나 또는 이로부터 야기되는 질병 또는 증상의 치료 방법으로서, 그 포유 동물에게 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 정의된 화합물을 단백질 키나제 B 활성을 억제하는 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.
단백질 키나제 B의 억제 방법으로서, 키나제를 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 정의된 키나제-억제 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 억제 방법.
제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 정의된 화합물을 사용하여 단백질 키나제 B의 활성을 억제함으로써 세포 과정(예를 들면 세포 분열)을 조절하는 방법.
제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 단백질 키나제 A에 의해 매개된 질병 상태 또는 증상의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화합물.
단백질 키나제 A에 의해 매개된 질병 상태 또는 증상의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 용도.
단백질 키나제 A에 의해 매개된 질병 상태 또는 증상의 예방 또는 치료 방법으로서, 그러한 예방 또는 치료가 필요한 개체에게 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 정의된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 예방 또는 치료 방법.
포유동물에서 비정상적 세포 성장 또는 비정상적으로 정지된 세포사를 포함하거나 또는 이로부터 야기되는 질병 또는 증상의 치료 방법으로서, 그 포유동물에게 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 정의된 화합물을 단백질 키나제 A 활성을 억제하는 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.
단백질 키나제 A의 억제 방법으로서, 키나제를 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 정의된 키나제-억제 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 억제 방법.
제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 정의된 화합물을 사용하여 단백질 키나제 A의 활성을 억제함으로써 세포 과정(예를 들면 세포 분열)을 조절하는 방법.
비정상적 세포 성장 또는 비정상적으로 정지된 세포사로부터 야기된 질병 상태 또는 증상의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 용도.
포유동물에서 비정상적 세포 성장 또는 비정상적으로 정지된 세포사를 포함하거나 또는 이로부터 야기되는 질병 또는 증상의 치료 방법으로서, 그 포유동물에게 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 정의된 화합물을 비정상적 세포 성장을 억제하는 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.
포유동물에서 비정상적 세포 성장 또는 비정상적으로 정지된 세포사를 포함하거나 또는 이로부터 야기되는 질병 또는 증상의 발생의 완화 또는 경감 방법으로서, 그 포유동물에게 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 정의된 화합물을 비정상적 세포 성장을 억제하는 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 완화 또는 경감 방법.
제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 정의된 신규한 화합물 및 약학적 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 의약에 사용하기 위한 화합물.
본 명세서에 개시된 질병 상태 또는 증상 중 임의의 하나의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 용도.
본 명세서에 개시된 질병 상태 또는 증상 중 임의의 하나의 치료 또는 예방 방법으로서, 환자(예, 그러한 치료 또는 예방이 필요한 환자)에게 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 정의된 화합물을 (예, 치료적 유효량으로) 투여하는 단계를 포함하는 치료 또는 예방 방법.
본 명세서에 개시된 질병 상태 또는 증상의 발생의 완화 또는 경감 방법으로서, 환자(예, 그러한 완화 또는 경감이 필요한 환자)에게 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 정의된 화합물을 (예, 치료적 유효량으로) 투여하는 단계를 포함하는 완화 또는 경감 방법.
단백질 키나제 B에 의해 매개된 질병 상태 또는 증상의 진단 및 치료 방법으로서,

(i) 환자를 스크리닝하여 환자가 앓고 있거나 또는 앓을 수 있는 질병 또는 증상이 단백질 키나제 B에 대한 활성을 갖는 화합물로 치료하기 쉬운 것인지의 여부를 결정하는 단계; 및

(ii) 환자가 그와 같이 치료하기 쉬운 질병 또는 증상을 지닌 것으로 지시되는 경우, 환자에게 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 정의된 화합물을 투여하는 단계

를 포함하는 진단 및 치료 방법.
단백질 키나제 B에 대한 활성을 갖는 화합물로 치료하기 쉬운 질병 또는 증상을 앓고 있거나 또는 앓을 위험이 있는 것으로 스크리닝되어 결정된 환자에서 질병 상태 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 용도.
단백질 키나제 A에 의해 매개된 질병 상태 또는 증상의 진단 및 치료 방법으로서,

(i) 환자를 스크리닝하여 환자가 앓고 있거나 또는 앓을 수 있는 질병 또는 증상이 단백질 키나제 A에 대한 활성을 갖는 화합물로 치료하기 쉬운 것인지의 여부를 결정하는 단계; 및

(ii) 환자가 그와 같이 치료하기 쉬운 질병 또는 증상을 지닌 것으로 지시되는 경우, 환자에게 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 정의된 화합물을 투여하는 단계

를 포함하는 진단 및 치료 방법.
단백질 키나제 A에 대한 활성을 갖는 화합물로 치료하기 쉬운 질병 또는 증상을 앓고 있거나 또는 앓을 위험이 있는 것으로 스크리닝되어 결정된 환자에서 질병 상태 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 용도.
제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 단백질 키나제 B 및/또는 단백질 키나제 A의 조절제(예, 억제제)로서 사용하기 위한 화합물.
단백질 키나제 B 및/또는 단백질 키나제 A를 조절(예, 억제)하기 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 용도.
단백질 키나제 B 및/또는 단백질 키나제 A의 조절(예, 억제) 방법으로서, 단백질 키나제 B 및/또는 단백질 키나제 A(예, 세포 환경내에서-예를 들면 생체내에서)를 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 정의된 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 조절 방법.