MX2007012393A - Derivados de purina e imidazopiridina para la inmunosupresion. - Google Patents

Abstract

La presente invencion provee derivados novedosos de purina e imidazopiridina utiles para la prevencion y tratamiento de enfermedades autoinmunes, enfermedad inflamatoria, enfermedad mediada por mastocitos y rechazo a trasplantes; los compuestos son de las formulas generales (I) y (II) (ver formula).

Description

DERIVADOS DE PURINA E IMIDAZOPIRIDINA PARA LA INMUNOSUPRESION CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a depvados de purina e imidazopiridina útiles como inmunosupresores.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La inmunosupresíón es un asunto clínico importante en el tratamiento de trastornos autoinmunes y en la prevención de rechazo de órganos y tejidos. Los ¡nmunosupresores disponibles clínicamente, que incluyen azatioprina, ciclosporina y tacrolimus, aunque eficaces, a menudo provocan efectos secundarios no deseados, incluyendo nefrotoxicidad, hipertensión, alteraciones gastrointestinales e inflamación de encías. Se sabe que los inhibidores de la tirosina cinasa Jak3 son útiles como inmunosupresores (véase la patente de E.U.A. No. 6,313,129). Los miembros de la familia de la cinasa de Janus (Jak) de las tírosinas cinasas intracelulares no receptoras son componentes de la transducción de la señal de la citocina. A la fecha, cuatro miembros de la familia han sido identificados: Jak1 , Jak2, Jak3 y Tyk2. Los Jaks tienen un papel clave en el señalamiento ¡ntracelular mediado a través de los receptores de la citocina. Cuando las citocinas se unen a sus receptores, los Jaks se activan y fosforilan a los receptores creando sitios de acoplamiento para otras moléculas de señalamiento, en particular miembros de la familia del transductor y activador de señales de la transcripción (STAT, por sus siglas en inglés). Aunque la expresión de Jak1 , Jak2 y Tyk2 es relativamente ubicua, la expresión de Jak3 es regulada temporal y espacialmente. La Jak3 se expresa predominantemente en células de linaje hematopoyétíco; se expresa esencialmente en células asesinas naturales (NK, por sus siglas en inglés) y timocítos y es inducible en células T, células B y células mieloides (revisado en Ortmann, et al., 1999 y Yamaoka, et al., 2004). La Jak3 también se expresa en mastocitos, y el receptor de la IgE/entrecruzamíento de Fc eRI intensifican su actividad enzimática (Malaviya y Uckun, 1999). Se ha demostrado que un inhibidor específico de la Jak3 oralmente activo, CP-690,550, actúa como un inmunosupresor efectiva y prolonga la supervivencia animal en un modelo murino de trasplante de corazón y en un modelo primate de trasplante de riñon (Changelian, et al., 2003). Además, se ha relacionado la actividad aberrante de la Jak3 con una forma leucémica de linfoma cutáneo de células T (síndrome de Sezary) y leucemia linfoblástica aguda (ALL, por sus siglas en inglés), la forma más común de cáncer infantil. La identificación de inhibidores de la Jak3 ha proporcionado la base para nuevos enfoques clínicos en el tratamiento de leucemias y linfomas (Cetkovic-Cvrlje, Marina; Uckun, Faith M., Targeting Janus Kinase 3 in the treatment of Leukemia y Inflammatory Diseases. Archivum ¡mmunologiae et Therapíe Experimentalis (2004) and/or Uckun, Faith M.; Mao, Chen. Tyrosine kinases as new molecular targets in treatment of ¡nflammatory dísorders and leukemia. Current Pharmaceutical Design (2004)). Se tiene información sobre dos derivados de la dimetoxíquinazolina, WHI-P131 (JANEX-1 ) y WHI-P154 (JANEX-2), que son inhibidores selectivos de la Jak3 en células con leucemia (Sudbeck et al., 1999). También se ha demostrado que la Jak3 interviene en reacciones alérgicas mediadas por mastocitos y enfermedades inflamatorias y sirve como un blanco en indicaciones tales como asma y anafílaxís. Por lo tanto, los compuestos que inhiben a la Jak3 son útiles para indicaciones tales como leucemias y linfomas, rechazo de trasplantes de órganos y médula, reacciones alérgicas mediadas por mastocítos y enfermedades y trastornos inflamatorios.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCIÓN Ahora se ha descubierto que los compuestos de la fórmula general I y II son inhibidores potentes y selectivos de la Jak3: II En estos compuestos, Qi y Q2 se seleccionan independientemente del grupo que consta de CX-i, CX2, y nitrógeno; Q3 es N o CH; X-i y X2 se seleccionan independientemente del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C-i-Cß, ciano, halo, haloalquilo de CrC6, hidroxilo, alcoxi de C?-C6, haloalcoxi de C?-C6, nitro, carboxamido, y metilsulfonilo; V-i y V2 se seleccionan independientemente de CH y N; R-i se selecciona del grupo que consta de hidrógeno y metilo; y es cero o un entero seleccionado de 1 , 2 y 3; R2 y R3 se seleccionan independientemente para cada caso de (CR2R3) del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C-i-Cß; y R4 se selecciona de un grupo que consta de alquilo, heterociclilo, arilo, alquilo sustituido, heterociclilo sustituido y arilo sustituido.

Los miembros de estos géneros son útiles en la inhibición de la actividad de la Jak3 y como tal son útiles en ¡ndicaciones donde se desea inmunosupresión clínica y en el tratamiento de cánceres hematológicos. En otro aspecto, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula general I o fórmula general II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un portador farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención se refiere a un método para el tratamiento de una enfermedad mediante la alteración de una respuesta mediada por la tirosina cinasa Jak3. El método comprende poner en contacto la Jak3 con al menos un compuesto de fórmula general I o II. Incluso en otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para suprimir el sistema inmune en un sujeto que lo necesite, y dicho método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula general I o II. La supresión de la actividad del sistema inmune es deseable para prevenir o tratar el rechazo de tejido u órganos posterior a una cirugía de trasplante, y para prevenir y tratar enfermedades y trastornos que surgen a partir de la actividad aberrante del sistema inmune, en particular trastornos y enfermedades autoinmunes. Los ejemplos de trastornos autoínmunes incluyen enfermedad de injerto versus huésped (GVHD, por sus siglas en inglés), diabetes dependiente de insulina (Tipo I), tiroiditis de Hashimoto y enfermedad de Graves, anemia perniciosa, enfermedad de Addison, hepatitis activa crónica, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus sistémico eritematoso, soriasis, escleroderma y miastenia gravis. Los compuestos de la presente invención son útiles en la prevención y tratamiento de enfermedades y trastornos relacionados con reacciones alérgicas mediadas por mastocitos e inflamación. Otras indicaciones en las que los inhibidores de la Jak3 son útiles incluyen leucemias y linfomas.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCIÓN A lo largo de esta especificación, los sustituyentes son definidos al presentarlos y conservan sus definiciones. En un primer aspecto, la invención se refiere a purínonas e imídazopiridinonas que tienen la fórmula general I: Los miembros del género I pueden estar divididos convenientemente en subgéneros con base en los valores de Q y V. Cuando Qi es carbono, Q2 es nitrógeno, V-i es nitrógeno y V2 es carbono, surge un subgénero de purinonas e imidazo[4,5-b]píridinonas que tiene una purina unida. Cuando Qi es carbono, Q2 es nitrógeno, y ambos V-i y V2 son carbono, surge un subgénero de purinonas e imidazo[4,5-b]piridinonas que tiene una imidazo[5,4-c]piridina unida. Cuando Qi y Q2 son carbono, y ambos Vi y V2 son carbono, surge un subgénero de purinonas e imidazo[4,5-b]piridinonas que tiene un bencimidazol unido. Cuando Qi y Q2 son carbono, V-i es carbono, y V2 es nitrógeno, surge un subgénero de purinonas e imidazo[4,5-bjpiridinonas que tiene un benzotriazol unido. De manera similar, el género podría dividirse sobre la base de Q3. Cuando Q3 es nitrógeno, surge un subgénero de purinonas que tiene una purina, una ¡midazo[5,4-c]piridina, un bencimidazol o un benzotriazol unidos. Cuando Q3 es carbono, surge un subgénero de imídazo[4,5-b]piridinonas que tiene una purina, una imidazo[5,4-cjpiridina, un bencimidazol o un benzotriazol unidos. Las estructuras de estos subgéneros se muestran a continuación: 20 Cuando Q3 es nitrógeno, surge un subgénero de purinonas que tiene una purina, una imidazo[5,4-c]piridina, un bencimidazol o un benzotriazol unidos. Las estructuras de estos subgéneros se muestran a continuación: En otro aspecto, la invención se refiere a purinas e imidazopiridinas que tienen la fórmula general II: Los miembros del género II pueden dividirse de manera similar en subgéneros con base en los valores de Q y V. Cuando Qi es carbono, Q2 es nitrógeno, \/^ es nitrógeno y V2 es carbono, surge un subgénero de purinas e imidazo[4,5-b]piridinas que tiene una purina unida. Cuando Qi es carbono, Q2 es nitrógeno, y ambos Vi y V2 son carbono, surge un subgénero de purinas e ¡midazo[4,5-b]piridinas que tiene una imidazo[5,4-c]pirídina unida. Cuando todos de Q?, Q2, \ y V2 son carbono, surge un subgénero de purinas e imídazo[4,5-b]piridinas que tiene un bencimidazol unido. Cuando Q-?, Q2 y son carbono, y V2 es nitrógeno, surge un subgénero de purinas e imidazo[4,5-bjpiridinas que tiene un benzotriazol unido. El género podría dividirse de manera similar sobre la base de Q3. Cuando Q3 es nitrógeno, surge un subgénero de purinas que tiene una purina, una imidazo[5,4-c]piridina, un bencimidazol o un benzotriazol unidos. Cuando Q3 es carbono, surge un subgénero de imidazo[4,5-b]piridinas que tiene una purina, una imidazo[5,4-cjpiridina, un bencimidazol o un benzotriazol unidos. Las estructuras de estos subgéneros se muestran a continuación: En ciertas modalidades, X-? y X2 se seleccionan de hidrógeno, ciano, cloro, fluoro, trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxamido y metilo; en otras modalidades Ri es H. En una subdivisión, y es cero; en otra, y es 1 o 2 y R2 y R3 son hidrógeno o metilo. Ejemplos de R incluyen: ciclopentilo, ciciohexilo, piperidina, oxepano, benzoxepano, dihidrociclopentapiridina, fenilo, tetralina, indano, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, tetrahidroindol, isoquinolina, tetrahidroisoquinolina, quinolína, tetrahidroquinolina, croman, isocroman, piridina, pirazina, pírimidina, dihídropirano, dihidrobenzofurano, tetrahidrobenzofurano, tetrahidrobenzotiofeno, furano, dihídropirano[2,3- bjpiridina (véase ejemplo más adelante), tetrahidroquinoxalina, tetrahidrotiopirano (tiano), tíocroman (dihidrobenzotiina), tiocroman-1 ,1- díóxido, tetrahidronaftaleno, oxabiciclooctano, oxocano, tetratiohidropiran-1 ,1- dióxido, tetratiohidropiranóxido, o cualquiera de los anillos precedentes que llevan de 1-3 sustituyentes adicionales, tales como halógeno, metilo, metoxi, trifluorometilo, ciano, hidroxi, oxo, óxido y acetilo. Ejemplos adicionales en los que R4 es alquilo o alquilo sustituido incluyen los subgéneros en los que R4 es oxaalquilo (alcoxialquilo).

En ciertas modalidades del género I, y es 1 o 2; R2 y R3 son hidrógeno o metilo y R4 es fenilo, quinolina, piridina, pirazina o fenílo sustituido, quinolina, piridina o pirazina. En otras modalidades del género I, y es cero y R es ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo, piperidina, oxepano, benzoxepano, dihidrociclopentapiridina, tetralina, indano, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, tetrahidroindol, isoquinolina, tetrahidroisoquínolina, quinolina, tetrahidroquinolina, croman, piridina, pirimidina, dihidropirano, dihidrobenzofurano, tetrahidrobenzofurano, tetrahidrobenzotiofeno, díhidrobenzotiofeno, furano, dihidropirano[2,3-b]piridina, tetrahidroquinoxalina, tetrahidrotiopirano (tiano), tiocroman (díhidrobenzotiina), tiocroman-1 ,1-dióxido, tetrahidronaftaleno, oxabiciclooctano, oxocano, tetratiohidropiran-1 ,1-dióxido, tetratiohidropiranóxido, o un anillo sustituido a partir de la lista precedente. En modalidades adicionales, (a) y es cero y R4 se selecciona de cíclopentilo, ciciohexilo, oxepano, dihidrociclopentapiridina, tetrahidropirano, tetrahidroquinolina, croman, dihidrobenzofurano, tetrahidrobenzofurano, dihídropirano[2,3-b]p¡ridina y tetrahidroquinoxalina, cada uno opcionalmente sustituido con hídroxi, oxo, o halógeno; o (b) y es 1 o 2, R2 y R3 son hidrógeno o metilo y R4 se selecciona de fenilo, piridina y pirazína, cada uno opcionalmente sustituido con halógeno. Cuando y es cero, R4 puede ser tetrahidropiran-4-ilo, 4-hídroxiciclohexilo, 4-oxociclohexilo, oxepan-4-ilo, croman-4-ilo ó croman-4-ílo sustituido con fluoro. Parece que, aunque ambos enantiómeros son activos, los compuestos en los que el carbono en la posición 4 del croman es de configuración (R) tienen potencia más elevada.

Algunos de los subgéneros precedentes en los que y es cero también pueden describirse mediante una representación en la que R4 es v???? De acuerdo con esta representación, W es CH2, C=O, CHOH, o O; p es 1 , 2 o 3; y A es un anillo heteroaromático de seis miembros que contiene 1 o 2 nitrógenos, un anillo de benceno opcionalmente sustituido con uno o dos fluoros, o un anillo heterocíclico de cinco miembros. La línea ondulada denota el punto de unión a la purinona. Ejemplos en los que W es C=O incluyen indanonas, tetralonas y benzosuberonas. Ejemplos en los que W es CH2 incluyen indanos, tetralinas y benzocicloheptanos. Ejemplos en los que W es CHOH ¡ncluyen tetralinas sustituidas. Ejemplos en los que W es O incluyen dihidrobenzofurano, croman, benzopiranos y benzoxepanos. Al igual que antes, los compuestos en los que el carbono marcado con un asterisco v?A vrv. es de la configuración (R) parecen ser más potentes que sus enantiómeros (S) correspondientes. Un ejemplo de dicho compuesto es que es más potente que su enantiómero (S) correspondiente pero ambos presentan la cinasa Jak3 IC50 por debajo de 1 micromolar. Los ejemplos más adelante también incluyen compuestos en los que y es 1 y R4 se selecciona de difluorofenilo, fluorofenilo, clorofenilo, clorofluorofenilo, piridin-3-ilo y pirazin-3-ilo. En ciertas modalidades del género II, el nitrógeno está presente en la posición 7 y 9 en el heterociclo 6,5 bicíclico; Xi se selecciona de hidrógeno, ciano y fluoro; Qi es N y Ri es H. En algunas modalidades, y es cero y R4 se selecciona de fenilo, tetrahidropirano (por ejemplo, tetrahidropíran-4-ilo), isoquinolina (por ejemplo, isoquinolin-8-ilo), tetrahidroquinolina (por ejemplo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-ilo), y sus contrapartes sustituidos. En otras modalidades, y es 1 y R4 se selecciona de difluorofenilo, fluorofenilo, clorofenilo, clorofluorofenílo, piridin-3-ilo y pirazin-3-ilo. Todos los compuestos que están dentro de los géneros madre anteriores y sus subgéneros son útiles como inhibidores de la Jak3.

Definiciones Por conveniencia y claridad se describen determinados términos empleados en la especificación, ejemplos y reivindicaciones de la presente. Alquilo tiene el propósito de incluir estructuras hidrocarbonadas lineales, ramificadas o cíclicas y sus combinaciones. Alquilo inferior se refiere a grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de grupos de alquilo inferior incluyen metilo, etilo, propilo, ¡sopropilo, butilo, butilo secundario y terciario y similares. Los grupos alquilo preferidos son aquellos de C2o o menor; los más preferidos son alquilo de C-i-Cß. Cicloalquilo es un subconjunto de alquilo e incluye grupos hidrocarbonados cíclicos de 3 a 8 átomos de carbono. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, norbornilo, u otros sistemas o puenteados y similares. El hidrocarburo de C-i a C20 incluye alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y sus combinaciones; sus ejemplos ¡ncluyen fenetilo, cíclohexilmetilo, canforilo y naftiletilo.

Alcoxi o alcoxilo se refiere a grupos de 1 a 8 átomos de carbono de una configuración recta, ramificada, cíclica y sus combinaciones, unidos a la estructura madre a través de un oxígeno; sus ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ciclopropiloxi, ciclohexiloxi y similares. Alcoxi inferior se refiere a grupos que contienen de uno a cuatro carbonos. Oxaalquilo se refiere a residuos de alquilo en los que uno o más carbonos (y sus hidrógenos relacionados) han sido reemplazados por oxígeno; sus ejemplos incluyen metoxipropoxi, 3,6,9-trioxadecilo y similares. El significado del término oxaalquilo es como se entiende en la técnica [véase Naminq and indexinq of Chemical Substances for Chemical Abstracts, publicado por la American Chemical Society, 1)196, pero sin restricción de fl127(a)], es decir, se refiere a compuestos en los que el oxígeno está unido a través de un solo enlace a sus átomos adyacentes (formando enlaces de éter); no se refiere a oxígeno de doble enlace, como se encontraría en grupos carbonilo. Acilo se refiere a grupos de 1 a 8 átomos de carbono de una configuración recta, ramificada, cíclica, saturada, no saturada y aromática y sus combinaciones, unidos a la estructura madre a través de una funcionalidad de carbonilo. Uno o más carbonos en el residuo de acilo pueden reemplazarse por nitrógeno, oxígeno o azufre, siempre y cuando el punto de unión a la estructura madre siga siendo en la posición del carbonilo; sus ejemplos ¡ncluyen acetilo, benzoilo, propionilo, isobutirilo, t-butoxicarbonilo, benciloxícarbonilo y similares. Acilo inferior se refiere a grupos que contienen de uno a cuatro carbonos.

Arilo y heteroarilo significan un anillo aromático o heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados de O, N, o S; un sistema de anillo aromático o heteroaromático bícíclico de 9 o 10 miembros que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados de O, N, o S; o un sistema de anillo aromático o heteroaromático tricíclico de 13 o 14 miembros que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados de O, N, o S. Los anillos aromáticos carbocíclícos de 6 a 14 miembros incluyen, por ejemplo, benceno y naftaleno, y para los propósitos de la presente invención, porciones fusionadas, tales como tetrahidronaftaleno (tetralina), e indano, en las cuales uno o más anillos son aromáticos, pero no todos necesitan serlo. Los anillos aromáticos heterocíclícos de 5 a 10 miembros ¡ncluyen, por ejemplo, imidazol, piridina, indol, tiofeno, benzopíranona, tiazol, furano, bencimidazol, quinolína, isoquinolina, quinoxalina, pirimidina, pirazina, tetrazol y pirazol. Arilalquilo se refiere a un sustituyente en el que un residuo de arilo está unido a la estructura madre a través de alquilo; sus ejemplos son bencilo, fenetilo y similares. Heteroarilalquilo se refiere a un sustítuyente en el que un residuo de heteroarilo está unido a la estructura madre a través de alquilo; sus ejemplos ¡ncluyen, por ejemplo, piridinilmetilo, pirimidiniletilo y similares. Heterociclo significa un residuo de cicloalquilo o arilo en el que de uno a tres carbonos se reemplazan por un heteroátomo seleccionado del grupo que consta de N, O y S. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente, y el heteroátomo de nitrógeno puede cuaternizarse opcionalmente. Ejemplos de heterociclos incluyen pirrolidina, pirazol, pirrol, indol, quinolina, isoquinolina, tetrahidroisoquinolína, benzofurano, benzodioxano, benzodioxol (comúnmente denominado metilendioxifenilo, cuando se presenta como sustituyente), tetrazol, morfolina, tiazol, pirazina, piridina, piridazina, pirimidína, tiofeno, furano, oxazol, oxazolina, isoxazol, dioxano, tetrahidrofurano y similares. Otros ejemplos incluyen éteres cíclicos (incluyendo éteres cíclicos puenteados), lactonas, lactamas, ureas cíclicas y similares. Cabe destacar que el heteroarilo es un subconjunto de heterocíclo en el que el heterociclo es aromático. Ejemplos de residuos de heterociclilo además incluyen píperazinílo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxo-pirrolidinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidínilo, pirazolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazinilo, oxazolidínilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, quinuclidinilo, isotiazolidinilo, bencimídazolilo, tiadiazolilo, benzopiranílo, benzotiazolilo, tetrahidrofurílo, tetrahidropiranilo, tienilo, benzotienilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinilsulfóxido, tiamorfolínilsulfona, oxadiazolilo, triazolilo y tetrahidroquinolinilo. Un heterociclo nítrogenoso es un heterociclo que contiene al menos un nitrógeno en el anillo; puede contener nitrógenos adicionales, así como otros heteroátomos. El heterociclo nitrogenoso puede ser monocíclico, bicíclico o multicíclico. Alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, etc., sustituido se refiere a alquilo, arilo, cicloalquilo o heterociclílo, en donde hasta tres átomos de H en cada residuo son reemplazados con halógeno, haloalquilo, hídroxi, alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, carboxi, carboalcoxi (también denominado alcoxicarbonilo), carboxamido (también denominado alquilamínocarbonilo), ciano, carbonilo, nitro, amino, alquilamino, dialquilamíno, mercapto, alquiltio, sulfóxido, sulfona, acilamino, amidino, fenilo, bencílo, heteroarilo, fenoxi, bencensulfonilo, benciloxi o heteroariloxi. Cuando la estructura madre es un heterociclo que permite dicha sustitución, el término también incluye óxidos, por ejemplo pirídin-N-óxido, tiopiransulfóxido y tiopiran-S,S-dióxido. Como ya se mencionó, dos hidrógenos en un solo carbono pueden reemplazarse por un carbonilo para formar un derivado oxo. Cabe mencionar que los residuos de arilo sustituidos con oxo incluyen tetralona (3,4-díhidronaftalen-1 (2H)-ona) e indanona (2,3-dihidroinden-1 -ona). Los términos "halógeno" y "halo" se refieren a flúor, cloro, bromo o yodo. Algunos de los compuestos descritos en la presente pueden contener uno o más centros asimétricos y entonces pueden originar enantiómeros, diastereómeros, y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse en términos de la estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)-. La presente invención tiene el propósito de incluir todos esos posibles isómeros, así como, sus formas racémicas y ópticamente puras. Los isómeros (R)- y (S)-ópticamente activos pueden prepararse utilizando sintonas quirales o reactivos quirales, o resolverse usando técnicas convencionales. Cuando los compuestos descritos en la presente contienen enlaces dobles olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique lo contrario, se tiene el propósito que los compuestos incluyan ambos isómeros geométricos E y Z. De manera similar, todas las formas tautoméricas también tienen el propósito de ser incluidas. La configuración de cualquier enlace doble carbono-carbono que aparece en la presente está seleccionada sólo por conveniencia y no tiene el propósito de designar una configuración en particular; por lo que un enlace doble carbono-carbono mostrado arbitrariamente en la presente como trans puede ser Z, E o una mezcla de los dos en cualquier proporción. Se reconocerá que los compuestos de esta invención pueden existir en forma radiomarcada, es decir, los compuestos pueden contener uno o más átomos que contienen una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa normalmente hallada en la naturaleza. Los radioisótopos de hidrógeno, carbono, fósforo, flúor, cloro y yodo incluyen 3H 14C 35S ißp 36 | y 125| reSpect¡Vamente. Los compuestos que contienen esos radioisótopos y/u otros radioisótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. En particular se prefieren radioisótopos tritiados, es decir 3H, y de 14 carbonos, es decir, 14C, por su fácil preparación y detectabilidad. Los compuestos radiomarcados de esta invención pueden prepararse generalmente con métodos bien conocidos para los expertos en la técnica. Convenientemente, dichos compuestos radiomarcados pueden prepararse realizando los procedimientos descritos en los Ejemplos sustituyendo un reactivo radiomarcado fácilmente disponible por un reactivo no radiomarcado. Debido a la elevada afinidad para el sitio activo de la enzima de la JAK3, los compuestos radiomarcados de la invención son útiles para ensayos con JAK3. En una modalidad, R4 es un heterociclo seleccionado de un heterociclo nitrogenoso y heterociclo oxigenoso. Los heterociclos nitrogenosos que aparecen en los ejemplos son heterociclos monocíclicos y bicíclicos o heterociclos monocíclicos y bicíclicos sustituidos con uno o dos sustituciones. Cuando y no es cero, heteroarilo es un subconjunto preferido de heterociclilo para R . Los ejemplos de heterociclos nitrogenosos incluyen piperidina, piridina, pirazina, pirímidína, piridina, quinolina, isoquinolina, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, y sus derivados de diversas sustituciones, tal como En otra modalidad, R es un cicloalquilo sustituido. Los sustituyentes incluyen hidroxilo, alcoxi, hidroxialquílo, oxo, carboxamido (aminocarbonilo), carboxi y carboalcoxi. Los cicloalquilos sustituidos incluyen: Un heterociclo oxigenoso es un heterociclo que contiene al menos un oxígeno en el anillo; puede contener oxígenos adicionales, así como otros heteroátomos. Los ejemplos de heterociclos oxigenosos incluyen tetrahidropirano, croman, pirano, oxocano y sus derivados con diversas sustituciones, tal como: Síntesis química La terminología relacionada para las funcionalidades "proteger", "desproteger" y "protegido" aparecen a lo largo de esta solicitud. Dicha terminología es bien comprendida por los expertos en la técnica y se utiliza en el contexto de procedimientos que implican el tratamiento secuencial con una serie de reactivos. En ese contexto, un grupo de protección se refiere a un grupo que se usa para enmascarar una funcionalidad durante una etapa de un procedimiento en el que reaccionaría de manera contraria, pero en la que no se desea esa reacción. El grupo de protección evita la reacción en esa etapa, pero puede retirarse posteriormente para exponer la funcionalidad original. La eliminación o "desprotección" ocurre después de finalizar la reacción o reacciones en las que la funcionalidad interferiría. De esta manera, cuando se especifica una secuencia de reactivos, como tal en los procedimientos de la invención, el experto en la técnica puede prever con facilidad aquellos grupos que serían adecuados como "grupos protectores". Los grupos adecuados para ese propósito están explicados en los libros de texto comunes en el campo de la química, como Protective Groups in Organic Synthesis by T.W. Greene [John Wiley & Sons, Nueva York, 1991], que se incorpora en la presente a manera de referencia. Una lista extensa de abreviaturas utilizadas por químicos orgánicos aparece en la primera publicación de cada volumen del Journal of Orqanic Chemistry. La lista, que usualmente se presenta en una tabla titulada "Standard List of Abbreviations", se incorpora en la presente a manera de referencia. En general, los compuestos de la presente invención pueden prepararse a través de los métodos ilustrados en los esquemas de reacción general, por ejemplo, como se describe más adelante, o mediante modificaciones de los mismos, utilizando materiales de partida y reactivos fácilmente disponibles, así como procedimientos convencionales de síntesis. En estas reacciones, también es posible utilizar variantes que en sí mismas son conocidas, pero que no se mencionan aquí. Los materiales de partida, por ejemplo en el caso de compuestos con anillo de bencimidazol adecuadamente sustituidos, están disponibles ya sea en el mercado, sintetizados como se describe en los ejemplos o pueden obtenerse mediante los métodos ya conocidos para los expertos en la técnica. La presente invención además provee composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos descritos en la presente como agentes activos. Como se emplea en la presente, una "composición farmacéutica" se refiere a una preparación de uno o más de los compuestos aquí descritos, o sales fisiológicamente aceptables o sus solventes, con otros componentes químicos, tales como portadores y excipientes fisiológicamente adecuados. Las composiciones farmacéuticas para su uso de conformidad con la presente invención por lo tanto pueden formularse de manera convencional utilizando uno o más portadores fisiológicamente aceptables con excipientes y auxiliares, y que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden utilizarse farmacéuticamente. Una formulación apropiada depende de la vía de administración elegida. Los compuestos que inhiben la Jak-3 pueden formularse como composiciones farmacéuticas y administrarse a un sujeto mamífero, tal como un paciente humano en una variedad de formas adaptadas a la vía de administración elegida, es decir, oralmente o parenteralmente, por las vías intravenosa, intramuscular, tópica, transdérmica o subcutánea. Para la administración oral, los compuestos pueden formularse con facilidad combinando los compuestos activos con portadores farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Dichos portadores permiten que los compuestos de la invención sean formulados como tabletas, pildoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, mezclas espesas, suspensiones y similares, para que el paciente las ingiera oralmente. Las preparaciones farmacológicas para uso oral pueden hacerse utilizando un excipiente sólido, opcionalmente moliendo la mezcla resultante y procesando la mezcla de granulos, y después añadiendo auxiliares adecuados, si se desea, para obtener tabletas o centros de grageas. Los excipientes adecuados en particular son rellenadores tales como azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa tales como por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de de papa, gelatina, goma tragacanto, metil celulosa, hidroxípropilmetíl-celulosa, carbometilcelulosa de sodio; y/o polímeros fisiológicamente aceptables como la polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea pueden agregarse agentes de desintegración, tales como polivinil pirrolidona reticulada, ágar o ácido algínico o una sal de los mismos, tal como alginato de sodio. Además, el recubrimiento entérico puede resultar útil, ya que puede ser deseable evitar la exposición de los compuestos de la invención al ambiente gástrico. Las composiciones farmacéuticas, que pueden usarse oralmente, incluyen cápsulas de ajuste a presión hechas de gelatina, así como cápsulas selladas y suaves hechas de gelatina y un plastifícador, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste a presión pueden contener los ingredientes activos en mezcla con un rellenador tal como lactosa, aglutinadores tales como almidones, lubricantes tales como talco o estearato de magnesio, y opcionalmente, estabilizadores. En cápsulas suaves, los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida, o polietilenglicoles líquidos. Además pueden agregarse estabilizadores. Todas las formulaciones para administración oral deben ser en dosificaciones adecuadas para la vía de administración elegida. Para inyección, los compuestos de la invención pueden formularse en soluciones acuosas, de preferencia en reguladores de pH fisiológicamente compatibles, tal como solución de Hank o de Ringer o reguladores de pH de solución salina fisiológica. Para administración transmucosal y transdérmica, en la composición pueden usarse los penetrantes apropiados para la barrera que será permeada. Dichos penetrantes, incluyendo por ejemplo DMSO o polietilenglicol, son conocidos en la técnica. Para administración por inhalación, los compuestos para uso conforme a la presente invención son suministrados convenientemente en la forma de una presentación en aerosol desde un paquete presurizado o un nebulizador con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, dicloro-tetrafluoroetano o bióxido de carbono. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina para uso en un inhalador o insuflador pueden formularse con un contenido de mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo adecuada, como lactosa o almidón. Las composiciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los ingredientes activos en forma hidrosoluble. Adicionalmente, las suspensiones de los compuestos activos pueden prepararse como suspensiones inyectables oleosas apropiadas. Los solventes o vehículos lipófilos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de ajonjolí, o esteres de ácidos grasos sintéticos, tales como oleato de etilo, triglicéridos o liposomas. Las suspensiones inyectables acuosas pueden contener sustancias que incrementan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetil celulosa de sodio, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores o agentes adecuados que incrementan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas. Los compuestos de la presente invención también pueden formularse en composiciones rectales, tales como supositorios o enemas de retención, utilizando por ejemplo bases convencionales para supositorios, tales como mantequilla de cacao u otros glicéridos. Dependiendo de la gravedad y respuesta de la condición que será tratada, la dosificación también puede ser una administración unitaria de una composición de liberación lenta, con un transcurso de tratamiento de varios días a varias semanas o hasta obtener la cura o lograr la disminución del estado patológico. La cantidad de una composición que será administrada desde luego dependerá de muchos factores, incluyendo el sujeto que será tratado, la gravedad de la aflicción, la manera de administración, el criterio del médico que prescribe. Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral o por inyección en una dosis de 0.001 a 2500 mg/kg al día. La escala de dosis para adultos humanos es generalmente de 0.005 mg a 10 g/día. Las tabletas u otras formas de presentación proporcionadas en unidades discretas pueden contener convenientemente una cantidad de compuesto de la invención que sea efectiva en dicha dosificación o como un múltiplo de la misma, por ejemplo, unidades que contienen de 5 mg a 500 mg, por lo común alrededor de 10 mg a 200 mg. La cantidad precisa de compuesto administrado a un paciente será responsabilidad del médico que atienda. No obstante, la dosis empleada dependerá de diversos factores, incluyendo edad y sexo del paciente, el trastorno preciso que se esté tratando y su gravedad. Asimismo, la vía de administración puede variar dependiendo de la condición y su gravedad. Según se emplea en la presente, y como lo entendería el experto en la técnica, la mención de "un compuesto" tiene el propósito de incluir sales, solvatos y complejos de inclusión de ese compuesto. El término "solvato" se refiere a un compuesto de Fórmula I o II en estado sólido, en donde las moléculas de un solvente adecuado se incorporan en la red cristalina. Un solvente adecuado para administración terapéutica es fisiológicamente tolerable en la dosificación administrada. Ejemplos de solventes adecuados para administración terapéutica son etanol y agua. Cuando el solvente es agua, al solvato se le denomina hidrato. En general, los solvatos se forman disolviendo el compuesto en el solvente apropiado y aislando el solvato mediante enfriamiento o usando un antisolvente. Típicamente, el solvato se seca o se hace azeótropo bajo condiciones ambiente. Los complejos de inclusión se describen en Remíngton: The Science and Practice of Pharmacy 19a Ed. (1995) volumen 1 , página 176-177, que se incorpora en la presente a manera de referencia. Los complejos de inclusión empleados más comúnmente son aquellos con ciclodextrinas, y todos los complejos de ciclodextrina, naturales y sintéticos, están abarcados específicamente en las reivindicaciones. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales preparadas a partir de ácidos o bases no tóxicos farmacéuticamente aceptables, ¡ncluyendo ácidos inorgánicos y bases y ácidos orgánicos y bases. Cuando los compuestos de la presente invención son básicos, las sales pueden prepararse a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, ¡ncluyendo ácidos inorgánicos y orgánicos. Las sales acidas para adición farmacéuticamente aceptables para los compuestos de la presente invención incluyen ácido acético, bencenesulfónico (besilato), benzoico, alcanfor sulfónico, cítrico, eteno sulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetíónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, panoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluensulfónico, y similares. Cuando los compuestos contienen una cadena lateral acida, las sales de base para adición farmacéuticamente aceptables y adecuadas para los compuestos de la presente invención incluyen sales metálicas hechas a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc, o sales orgánicas hechas a partir de lisina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metílglucamina) y procaína. El término "prevenir" como se usa en la presente se refiere a administrar un medicamento con anticipación para impedir o amortiguar un ataque. El experto en la técnica médica (a quien están dirigidas las reivindicaciones de método de la presente) reconoce que el término "prevenir" no es un término absoluto. En la técnica médica se entiende que se refiere a la administración profiláctica de un fármaco para disminuir sustancialmente la probabilidad o gravedad de una condición, y ése es el sentido pretendido en la presente. Debe entenderse que además de los ingredientes ya mencionados particularmente, las formulaciones de esta invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica que tienen relación con el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, los que son adecuados para administración oral pueden incluir agentes saborizantes. Las composiciones pueden presentarse en un dispositivo de empaque o despachador, que puede contener una o más formas de dosificación unitaria con el ingrediente activo. Los ejemplos de un dispositivo de empaque incluyen envolturas metálicas o plásticas, tales como empaques de burbuja y un nebulízador para inhalación. El dispositivo de empaque o despachador puede ir acompañado de instrucciones de administración. Las composiciones que comprenden un compuesto de la presente invención formulado en un portador farmacéutico compatible también pueden colocarse en un contenedor apropiado y etiquetarse para tratamiento de una condición indicada.

Indicaciones Los compuestos de la presente invención son útiles en la inhibición de la actividad de la Jak3 o en la inhibición de la actividad mediada por la Jak3 y son útiles como agentes inmunosupresores para trasplante de tejido y órganos, ¡ncluyendo médula ósea y trasplante de riñon, y en el tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias y de complicaciones que se derivan de las mismas. Puede tratarse el rechazo a trasplante de órganos hiperagudo, agudo o crónico. El rechazo hiperagudo ocurre a los cuantos minutos del trasplante; el rechazo agudo por lo común ocurre de seis a doce meses después del trasplante. Los rechazos hiperagudo y agudo son típicamente reversibles al ser tratados con agentes ¡nmunosupresores. El rechazo crónico, caracterizado por pérdida gradual de función de órganos, es una preocupación constante para los receptores de trasplantes, porque puede ocurrir en cualquier momento después del trasplante.

Existen alrededor de 75 diferentes trastornos autoinmunes conocidos que pueden clasificarse en dos tipos, específicos de un órgano (dirigidos principalmente a un órgano) y no específicos de un órgano (afectación a órganos múltiples). Los ejemplos de trastornos autoinmunes específicos de un órgano son diabetes dependiente de insulina (Tipo I) que afecta al páncreas, tiroiditis de Hashimoto y enfermedad de Graves, que afecta a la glándula tiroides, anemia perniciosa, que afecta al estómago, enfermedad de Cushing y enfermedad de Addison, que afecta las glándulas adrenales, hepatitis activa crónica, que afecta al hígado; síndrome de ovario policístico (PCOS, por sus siglas en inglés), enfermedad del celíaco, soriasis, enfermedad inflamatoria intestinal (IBD, por sus siglas en inglés) y espolinditis anquilosa. Los ejemplos de trastornos autoinmunes no específicos de un órgano son artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus sistémico y miastenia gravis. La diabetes tipo I resulta de la agresión selectiva de células T autorreactivas contra células ß secretoras de insulina de los islotes de Langerhans. El blanco de la Jak3 en esta enfermedad está basado en que se sabe que las múltiples citocinas que señalan a través de la vía de la Jak participan en la destrucción autoinmune de células ß mediada con células T. En efecto, se demostró que JANEX-1 , un inhibidor de la Jak3, evita el desarrollo de diabetes autoinmune espontánea en el modelo de ratón NOD de la diabetes tipo I.

La enfermedad de injerto versus hospedero (GVHD, por sus siglas en inglés) es una condición patológica iniciada por células T del donante que con frecuencia sigue al trasplante alogénico de médula ósea (BMT, por sus siglas en inglés). Las investigaciones sustanciales experimentales y clínicas han demostrado que las células T del donante son los mediadores y efectores principales de la GVHD. La Jak3 desempeña un papel clave en la inducción de la GVHD, y se demostró que el tratamiento con un inhibidor de la Jak3, JANEX-1 , atenúa la gravedad de la GVHD (revisado en Cetkovic-Cvrlje y Ucken, 2004). Los mastocitos expresan la Jak3, y la Jak3 es un regulador clave de las respuestas de mastocitos mediadas por la IgE, incluyendo la liberación de mediadores inflamatorios. Se demostró que la Jak3 es un blanco válido en el tratamiento de reacciones alérgicas mediadas por mastocitos. Los trastornos alérgicos asociados con la activación de mastocitos incluyen reacciones de hipersensibilidad inmediata del Tipo I, tales como rinitis alérgica (fiebre del heno), urticaria alérgica (urticaria), angioedema, asma alérgico y anafilaxis, es decir, "choque anafíláctico." Estos trastornos son tratados o evitados mediante la inhibición de la actividad de la Jak3, por ejemplo, mediante la administración de un inhibidor de la Jak3 de conformidad con la presente invención. Conforme a la presente invención, los inhibidores de la Jak3 pueden administrarse profilácticamente, es decir, antes del inicio de la reacción alérgica aguda, o pueden administrarse después del inicio de la reacción, o en ambos momentos. La inflamación de tejidos y órganos ocurre en una amplia gama de trastornos y enfermedades, y en determinadas variaciones es resultado de la activación de la familia citocina de receptores. Los ejemplos de trastornos inflamatorios asociados con la activación de la Jak3 incluyen, de manera no limitativa, inflamación cutánea debido a exposición a radiación, asma, inflamación alérgica e inflamación crónica, tal como queratoconjuntivitis sicca. Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de ciertos padecimientos, incluyendo cáncer de la piel y padecimiento hematológico, tal como línfomas y leucemias. Un ejemplo del linfoma es linfoma de células grandes anaplásicas (ALCL, por sus siglas en inglés). La utilidad de los inhibidores de la Jak3 de la presente invención para tratar el ALCL se ha demostrado mediante los estudios presentados por Laí, R. et al. La activación de la Jak3 está asociada significativamente con la expresión de ALK en linfoma de células grandes anaplásicas. Human Pathology (2005) 36, 939-944 y Harrington et al. VX-680, un inhibidor potente y selectivo de moléculas pequeñas de las cínasas Aurora, suprime el crecimiento tumoral in vivo. Nature Medicince (2004) 3, 262-267, ambos incorporados en la presente a manera de referencia. Un ejemplo de la leucemia es leucemia mielogenosa crónica (CML, por sus siglas en inglés). La utilidad de los inhibidores de la Jak3 de la presente invención para tratar la CML ha quedado demostrada mediante los estudios presentados por Harrington et al. citado anteriormente. El estudio mencionado con anterioridad además ha demostrado el tratamiento de leucemia mielogenosa aguda (AML, por sus siglas en inglés) a través de experimentos in vivo.

Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de padecimientos no hematológicos, incluyendo cáncer pancreático y del colon. [Véase Harrington et al., op. cit. para pruebas in vivo.] Los inhibidores de la Jak3 de la presente invención además son útiles en el tratamiento de enfermedad cardiovascular.

Los siguientes ejemplos describirán adicíonalmente la invención, y se utilizan sólo con propósitos de ilustración, y no deben considerarse como limitativos de la invención que están siendo descrita.

EJEMPLOS Las siguientes abreviaturas y términos tienen el significado indicado a lo largo de esta descripción: Ac acetilo Bu butilo DCM diclorometano = cloruro de metileno CH2CI2 DEAD dietil azodicarboxilato DIC diisopropilcarbodiimida DIEA N,N-diisopropiletil amina DMF N, N-dimetilformamida DMSO dimetil sulfóxido EA (EtOAc) acetato de etilo CG cromatografía por gas h horas HOAc ácido acético HOBt hidroxibenzotriazol Me metilo Pd(dppf)2CI2 dicloro[1 , 1 '-bis(difenilfosfinoferroceno]paladio Ph fenilo PhOH fenol TA temperatura ambiente sat'd saturado s- secundario t- terciario TBDMS t-butildimetilsililo TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TMOF trimetil ortoformiato TMS trimetilsililo tosilo p-toluensulfonilo Trt trifenilmetilo Los ejemplos 1-15 describen síntesis de ciertos precursores e intermediarios de la invención.

EJEMPLO 1 Síntesis de 3,4-Diaminobenzonitrilo Una solución de 4-amino-3-nitrobenzonitrilo (1) (3.0 g) en etanol (80 mL) se roció durante 5 minutos con nitrógeno. Paladio sobre carbón (10%, 300 mg) se añadió y la mezcla fue saturada con hidrógeno. La mezcla se agitó bajo un balón de hidrógeno durante siete horas. La mezcla se roció con nitrógeno y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró al vacío para proveer el compuesto del título, 3,4-diamínobenzonitrilo (2).

EJEMPLO 2 Sintesis de 3H-Benzo[dlimidazol-5-carbonitrilo Una mezcla de 3,4-diaminobenzonitrilo (2) (1.0 g) y (etoximetilen)malononitrilo (1.4 g) se pasó bajo reflujo en 50 mL de alcohol isopropílico durante 16 h. La mezcla se concentró al vacío para proveer el compuesto del título, 3H-benzo[d]imidazol-5-carbonitrilo (3).

EJEMPLO 3 Sintesis de 6-(Trifluorometoxi)-1H-benzord1¡midazol 6-(trífluorometoxi)-1 H-benzo[d]imidazol (4) se preparó en dos pasos a partir de 2-nitro-4-(tr¡fluorometoxi)anilina (5) utilizando procedimientos idénticos a los utilizados para hacer 3H-benzo[d]im¡dazol-5-carbonitrilo (3) a partir de 4-amino-3-nitrobenzonitrilo (1, ejemplos 1 , 2).

EJEMPLO 4 Sintesis de 5,6-Difluoro-1H-benzord]imidazol Una solución de 4,5-difluoro-2-nítroanilina (6)(1.0 g) en 30 mL de THF se trató con una solución formada por 6 g de Na2S2O4 y 3 g NaHC03 en 30 mL de agua. Se añadió metanol (10 mL) después de la adición de la solución acuosa para que la mezcla permaneciera homogénea. La mezcla se agitó durante dos horas y luego se diluyó con 100 mL de acetato de etilo y 100 mL de agua. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo otra vez con 100 mL de cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron para proveer el intermediario crudo 4,5-difluorobencen-1 ,2-diamina (7). El intermediario se pasó bajo reflujo con (etoximetilen)malononitrilo (1.1 g) en 25 mL de alcohol isopropílico durante 16 h. La mezcla se concentró al vacío y el producto crudo resultante se suspendió en agua y se filtró. El precipitado se lavó con agua y se secó con aire para proveer 380 mg de 5,6-difluoro-1 H-benzo[d]imidazol (8).

EJEMPLO 5 Sintesis de 5,6-Dimetoxi-1H-benzord]¡midazol 9 10 El compuesto del título 5,6-dimetoxi-1 H-benzo[d]imidazol (10) se hizo calentando biclorhidrato de 4,5-dimetoxi-1 ,2-fenilendiamina (9) en ácido fórmico a 220 °C en un microondas seguido de concentración al vacío.

EJEMPLO 6 Síntesis de 6-Fluoro-1H-benzo[dlimidazol (11) y 6-(trif1uorometil)-1 H- benzord]imidazol (12) Los compuestos del título se hicieron como se describe en la publicación de la solicitud estadounidense No. 2004/0087601 , de algunos de los inventores de la presente. 11 12 EJEMPLO 7 Bencimidazol (13). 5-azabencimidazol (14), 6-cloro-5-fluorobencimidazol (15) y 5-metilbencimidazol (16) Los compuestos del título estuvieron comercialmente disponibles. 13 14 15 16 EJEMPLO 8 Síntesis de la amina primaria, pirazin-2-ilmetanamina El catalizador de níquel de Raney se lavó cuidadosamente con THF y metanol asegurándose de que el catalizador permaneciera húmedo. El peso del catalizador húmedo fue 2.5 g después del lavado. Este material se añadió a una solución de pirazincarbonitrilo (17) (3.0 g) en amonia metanólica 7N (120 mL). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de 3.515 kg/cm2 de hidrógeno durante 1.5 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para proveer el compuesto crudo del título. La purificación se llevó a cabo por conversión de la amina cruda al carbamato de ter-butilo con exceso de bicarbonato de di-ter-butilo en cloruro de metileno. La cromatografía de columna (70:27:3 hexanos:acetato de etilo:metanol) proporcionó 0.50 g de pirazin-2-ilmetilcarbamato de ter-butilo puro. La pirazin-2-ilmetanamina pura (18) se obtuvo como sal de TFA a partir de la desprotección del carbamato con 1 :1 TFA / CH2CI2.

EJEMPLO 9 Síntesis de 3-Aminometil-2-fluoropiridina 19 20 Un matraz de fondo redondo se cargó con 0.3g (2.46mM) de 3-ciano-2-fluoropíridina (19), que luego se diluyó en 20mL de EtOH. La solución se retiró a presión con argón, y luego al estar debajo un manto de argón, se añadieron 60mg de 10% Pd/C (20% en peso). El sistema entonces se selló con un septo y se puso bajo vacío. Entonces se añadió un balón de hidrógeno, y la reacción se agitó durante tres horas (seguido de TLC). La reacción luego se puso bajo vacío una vez más, luego se expuso al aire, y se filtró (conservando el catalizador mojado). La solución resultante se secó y evaporó para dar 0.28g (90%) del compuesto del título, 3-aminometil-2-fluoropiridina (20).

EJEMPLO 10 Síntesis de 3-Aminometil-6-metoxipiridina (21), 3-Aminometil-6- metilpiridina (22) y 3-Aminometilquinolina (23) Las aminas del título se obtuvieron a partir de los correspondientes nitrilos utilizando el mismo procedimiento que se utilizó para obtener 3-aminometil-2-fluoropir¡dina (20) a partir de 3-ciano-2-fluoropiridina (véase Ejemplo 9). 21 22 23 EJEMPLO 11 Sintesis de 3-aminometil-2-metoxipiridina 24 25 Un matraz de fondo redondo se cargó con 0.44g (3.23mM) de carboxaldehído de 2-metoxi-3-piridina (24), 1.24g (16.15mM) de acetato de amonio, y 0.61 g (19.69mM) de cianoborohídruro de sodio. El matraz entonces se lavó a presión con argón, y luego 50mL de MeOH seco se añadió mediante jeringa. La reacción se agitó durante 2 días, punto en el cual el MeOH se evaporó por completo. Se añadieron 25mL de agua, y la mezcla se llevó a pH 2 con concentración de HCl. Esto se extrajo dos veces con EtOAc para retirar el producto secundario de alcohol. La mezcla se llevó a pH 10 utilizando pellas de hidróxido de sodio, saturadas con NaCI, y se extrajo dos veces con DCM y una vez con EtOAc. Los componentes orgánicos combinados se secaron y evaporaron para dar 0.31 g (69%) de 3-aminometil-2-metoxipiridina (25).

EJEMPLO 12 Sintesis de 3-(a-aminoetil)-2-cloropiridina (26) 26 La amina del título se obtuvo a partir de la correspondiente cetona utilizando el mismo procedimiento que se utilizó para obtener 3-aminometil-2-metoxipiridina a partir de carboxaldehído de 2-metoxí-3-piridina (24; Ejemplo 11).

EJEMPLO 13 Síntesis de 3-aminometil-4-metilpiridina 27 28 Un matraz de fondo redondo se cargó con 0.45g (3.30mM) de 4-metilnicotinamida (27). El matraz se lavó a presión con argón, y 50mL de THF seco se añadió mediante jeringa. La solución resultante se enfrió a 0°C, y se añadieron 2.5mL (4.96mM) de una solución 2M de complejo de borano-dimetilsulfuro (en THF). Se unió un borboteador, y la solución se dejó calentar a TA toda la noche. La solución se extinguió con MeOH, y se secó y evaporó para dar 0.38g (95%) de 3-am¡nometil-4-metílpiridina (28).

EJEMPLO 14 Síntesis de 5-fluoro-1.2.3.4-tetrahidronaftalen-1 -amina 4-(2-fluorofenil)butanoato de metilo (2-(4-metilbutanoato)fluorobenceno, 30). Un matraz de fondo redondo se selló con un septo de hule, se lavó a presión con argón, luego se cargó con 5.32mL de 3-butenoato de metilo (29) y 100mL de una solución 0.5M de 9-BBN en THF.

La solución se agitó a TA durante tres horas. Un matraz de fondo redondo con 2 cuellos se equipó con un condensador y se lavó a presión con argón, luego se cargó con 7.36g de metóxido de sodio y 1.11g de Pd(dppf)2CI2. A esta mezcla se agregaron 20mL de THF seco y 5.22mL de 1-fluoro-2-yodobenceno. La solución de hidroboración se añadió mediante una cánula y la mezcla resultante se pasó bajo reflujo durante 16 horas. La solución se enfrió a TA, se diluyó con 150mL de agua, y se extrajo tres veces con éter. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y evaporaron. La cromatografía de columna (5% EtOAc/hexanos) dio 1.79 g de 4-(2-fluorofenil)butanoato de metilo (30). Ácido 4-(2-fluorofenil)butanoico (31). Un matraz de fondo redondo se cargó con 1.79g de 2-(4-metílbutanoato)fluorobenceno, el cual se disolvió en 17mL de MeOH. A esta solución se añadió una solución de 1 g de hidróxido de sodio. La mezcla resultante se agitó 20 horas a TA. El solvente se evaporó y el material crudo se diluyó con 15mL de 0.5M HCl. La extracción con DCM tres veces dio 1 J7g (92%) de ácido 4-(2-fluorofenil)butanoico (31). 5-Fluoro-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (32). Un matraz de fondo redondo se cargó con 0.15 g de ácido 4-(2-fluorofenil)butanoico, el cual se disolvió en 20mL DCM y se enfrió a 0 °C. Se agregó cloruro de oxalilo (0J5mL), seguido de 1 gota de DMF. Se unió un tubo de secado, y la solución se agitó a 0 °C durante dos horas. Se agregó cloruro de aluminio (0J21g) y la solución se dejó calentar lentamente a TA toda la noche. La mezcla se vertió en agua helada, y se extrajo tres veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 0.5 M NaOH y salmuera. La fase orgánica se secó, se evaporó, y se purificó por cromatografía de columna (eluyendo con 20% EtOAc/Hexanos), para dar 0.07g (53%) de 5-fluoro-3,4-dihidronaftalen-1 (2H)-ona (32). 5-Fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina (34). Un matraz de fondo redondo se cargó con 0.5g de 5-fluoro-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona, 0.28g de clorhidrato de hidroxilamina y 0.34g de acetato de sodio. Se unió un condensador, y el matraz fue purgado con argón. Se añadieron 20mL de EtOH seco, y la mezcla se agitó bajo reflujo durante 18 horas. La solución se enfrió a TA, se diluyó con EtOAc, y se lavó con agua. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se evaporó para dar 0.5g del intermediario 5-fluoro-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona oxima (33), la cual se redujo con Pd/C en EtOH con hidrógeno (3.515 kg/cm2), para dar 0.43g (86%) de 5-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -amina (34).

EJEMPLO 15 Síntesis de 3-(9-((ft)-6-fluorocroman-4-il)-9H-purin-2-il)-3 Y- benzofolimidazol-5-carbonitrilo Na2S204 NaHC03 THF / H20 MeOH A una solución de (R)-4-(2,4-dimetoxibencilamíno)-3-(4-(6- fluorocroman-4-ilamino)-5-nitrop¡rim¡din-2-ílamino)benzonitrilo (preparado como se describe más adelante en el ejemplo 26, párrafo

[0157] ) (12 mg) en THF (5 mL) se añadió una solución premezclada de hidrosulfito de sodio (100 mg) y bicarbonato de sodio (50 mg) en agua (10 mL). MeOH (1 mL) también se añadió a la solución auxiliar de la mezcla, la cual se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, cuando se añadió cloruro de sodio para saturar la solución. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2x), los componentes orgánicos combinados se secaron, filtraron y evaporaron para producir (f?)-4- (2,4-dimetox¡benc¡lamino)-3-(5-am¡no-4-(6-fluorocroman-4-ilamino)pirimidin-2- ¡lamino)benzonitrilo que se utilizó tal cual para el siguiente paso, MH+ = 542. A un vial para microondas se añadió la amina mencionada, una cantidad catalítica de ácido para-toluen sulfóníco monohidratado, ortoformiato de trimetilo (0.5 mL) y MeOH (1 mL). El vial se tapó y calentó en un microondas Emrys Optimizer a 150 °C durante 5 minutos. La mezcla se concentró al vacío, y se purificó por RP HPLC para producir 4.6 mg del producto del título como sal de TFA. RMN CDCI3 1H d 9.5 (br s, 1 H), 9.3 (s, 1 H), 9.0 (s, 1 H), 8.2 (br s, 1 H), 8.0 (d, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.1-7.0 (m, 2H), 6.6 (dd, 1 H), 6.0 (t, 1 H), 4.4 (m, 1 H), 4.3 (m, 1 H), 2.7 (m, 2H); 19F d -121 , -76 ppm; MH+ = 412.

Síntesis de 9-((f?)-Croman-4-il)-2-(6-fluoro-1H-benzo[Qlimidazol-1-il)-9/-/-purina El compuesto del título como sal de TFA se sintetizó a partir de 2-(4-(croman-4-ilamino)-5-nitropirimidin-2-ílamino)-4-fluorofen¡lcarbamato de (R)-ter-butilo mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 15. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 9.15 (s, 2H), 8.27 (dd, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.78 (dd, 1 H), 7.32 (td, 1H), 7.32 (td, 1 H), 7.13 (td, 1 H), 7.1-6.9 (m, 3H), 6.00 (t, 1 H), 4.4-4.3 (m, 2H), 4.2-4.1 (m, 2H), 2.7-2.5 (m, 2H). 19F RMN: d -116.4.

Síntesis de 2-(6-Fluoro-1H-benzo[c/lim-dazol-1-¡l)-9-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-9/-/-purina El compuesto del título como sal de TFA se sintetizó a partir de 4-fluoro-2-(5-nitro-4-(tetrahídro-2H-piran-4-ilamino)pirimidin-2-ilamino)fenílcarbamato de ter-butilo mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 15. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 9.73 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.5-8.6 (m, 1H), 8.40 (s, 1 H), 7.9-8.1 (m, 1H), 7.3-7.4 (m, 1H), 4.8-5.0 (m, 1 H), 4.2-4.4 (m, 2H), 3.7-3.8 (m, 2H), 3.05 (d, 1 H), 2.2-2.4 (m, 3H). 19F RMN: d -112.4.

EJEMPLO 16 Síntesis de 2-d H-Benzor limidazol-1 -il)-9-((/?)-8-fluorocroman-4-il)-7H- purin-8(9H)-ona Na2S2? THF/H2? 2-(1 H-Benzo[d]imidazol-1 -il)-N-((/?)-8-fluorocroman-4-il)-5- nitropirimidin-4-amina. (f?)-8-fluorocroman-4-amina (60 mg, Ejemplo 29) se añadió a una solución de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (70 mg) y DIEA (0.14 mL) en THF (5 mL) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos más a -78 °C luego se retiró del baño frío y se dejó calentar a TA. Una solución molar de la sal de sodio de bencimidazol (0.7 ml, solución de reserva preparada mediante la adición de hidruro de sodio a una solución de bencimidazol en THF) se añadió al intermediario de reacción ((f?)-2-cloro-N- (8-fluorocroman-4-il)-5-nitropirimidin-4-amina) y la mezcla resultante se agitó a TA toda la noche. La purificación por cromatografía de columna (elución con 1 MeOH/DCM) dio el compuesto del título (120 mg), MH+ = 407. 2-(1 H-Benzo[cfm¡dazol-1 -N)-9-((R)-8-fluorocroman-4-il)-7/J-purin-8(9H)-ona. Una solución recién preparada de hidrosulfito de sodio (tec, 0.5 g) y bicarbonato de sodio (0.25 g) en H20 (5 mL) se añadió a una solución del compuesto nitro arriba mencionado (120 mg) en THF (10 mL). La mezcla se agitó vigorosamente durante 30 minutos, luego se extrajo con EtOAc (2 x) y DCM (2 x), los componentes orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron, filtraron y concentraron para producir el intermediario 2-(1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-N4-((R)-8-fluorocroman-4-il)pírimidin-4,5-diamina que se utilizó tal cual en el siguiente paso. Carbonildiimidazol (0.2 g) se añadió a una solución de la amina arriba mencionada en THF (10 mL). La mezcla resultante se agitó a TA toda la noche, se añadió gel de sílice, luego los solventes fueron retirados bajo presión reducida y purificados mediante cromatografía de columna, elución con 5 % MeOH/DCM, para obtener el producto del título (28 mg). MH+ = 403, 1H RM? (CDCI3) d 10.6 (s, 1 H), 8.9 (s, 1 H), 8.3 (s, 1 H), 7.8 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.0 (m, 1 H), 6.7 (m, 1 H), 5.9 (dd, 1H), 4.7 (m, 1 H), 4.4 (t, 1 H), 2.7 (m, 1 H), 2.3 (m, 1 H) ppm, 19F RM? d -135.7 (m). HPLC quiral - sin evidencia de otro enantiómero, Método; Quiralcel OD-H (0.46 x 25 cm columna analítica, Daicel Chemical Industries) isocrático 15 % (0.05% TFA/EtOH) 85 % (0.05 % TFA/Hex), Rt = 19.5 min (R)-enantiómero, Rt = 22.4 min (S)-enantiómero.

Síntesis de 2-(1 H-benzo[d1imidazol-1 -il)-9-((R)-6-fluorocroman-4-il)-7H-purin-8(9H)-ona El compuesto del título se sintetizó a partir de (R)-6-fluorocroman-4-amina utilizando los procedimientos definidos en Ejemplo 16. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 10.28 (s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.94 (d, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.2-7.4 (m, 2H), 6.8-7.1 (m, 2H), 6.66 (dd, 1 H), 5.92 (br t, 1 H), 4.55 (m, 1 H), 4.33 (m, 1 H), 2.90 (m, 1 H), 2.31 (m, 1 H).

Sintesis de 2-(1H-benzofd1imidazol-1-il)-9J(R)-5,6-difluorocroman-4-il)-7H-purin-8(9H)-ona El compuesto del título se sintetizó a partir de (R)-5,6-difluorocroman-4-amina (obtenida por resolución de (+/-)-5,6-difluorocroman-4-amina utilizando el procedimiento de resolución definido en el Ejemplo 29) utilizando los procedimientos definidos en el Ejemplo 16. 1H RMN (300 MHz, CDCI3+5%CD3OD): d 8.62 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.0-8.1 (m, 1 H), 7.6-7.7 (m, 1 H), 7.2-7.3 (m, 1 H), 6.9-7.1 (m, 2H), 6.7-6.8 (m, 1 H), 5.86 (br t, 1 H), 4.4-4.5 (m, 1 H), 4.2-4.3 (m, 1 H), 2.5-2.6 (m, 1 H), 2.3-2.4 (m, 1 H).

Síntesis de 2-(1/-/-Benzo[o1im¡dazol-1-il)-9-((2-fluorop¡r¡din-3-il)metil)-7H-purin-8(9/-/)-ona El compuesto del título se sintetizó a partir de 3-aminometil-2-fluoropiridina mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. 1H-RMN (CDCI3) d 9.2 (s, 1 H), 9.0 (d, 1H), 8.4 (m, 1H), 8.2 (d, 1 H), 7.8 (m, 2H), 7.4 (m, 3H), 7.2 (t, 1 H), 4.3 (s, 2H), ppm.

Síntesis de 2-dH-Benzoro1imidazol-1-il)-9-((2-metilpiridin-3-¡l)metil)-7H-purin-8(9H)-ona El compuesto del título se sintetizó a partir de 3-aminometil-2-metilpiridina mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. 1H-RMN (CDCb) d 9.4 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.4 (d, 1 H), 8.2 (s, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.6 (t, 1 H), 7.4 (m, 2H), 5.2 (s, 2H), 2.9 (s, 3H), ppm.

Síntesis de 2-(1H-Benzo[o1imidazol-1-¡l)-9-((2-metoxipir¡d¡n-3-il)metil)-7H-purin-8(9H)-ona El compuesto del título se sintetizó a partir de 3-aminometil-2-metoxipiridina medíante el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. H-RMN (CDCI3) d 9.1 (s, 1 H), 8.6 (d, 1 H), 8.2 (s, 1 H), 8.0 (d, 1 H), 7.7 (s, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.3 (m, 2H), 6.80 (t, 1 H), 5.1 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), ppm.

Síntesis de 2-(1H-Benzo[d1¡m¡dazol-1-il)-9-((4-metilpiridin-3-il)met¡l)-7/-/-purin-8(9/-/)-ona El compuesto del título se sintetizó a partir de 3-aminometil-4-metilpiridina mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. 1H-RMN (CDCb) d 8.9 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.3 (m, 1H), 8.2 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 5.2 (s, 2H), 2.5 (s, 3H), ppm.

Sintesis de 2-d/-/-Benzo[climidazol-1-¡l)-9J6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b1p¡ridin-5-¡l)-7/-/-purin-8(9H)-ona H El compuesto del título se sintetizó a partir de 6,7-dihídro-5/-/-ciclopenta[/-)]piridin-5-amína (WO 2003/045924) mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. 1H-RMN (CDCI3) d 8.8 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.8 (dd, 1H), 7.6 (dd, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.3-7.1 (m, 3H), 6.3 (t, 1H), 3.6-3.5 (m, 1H), 3.4-3.2 (m, 1H), 2.9-2.6 (m, 2H) ppm.

Síntesis de 2-dH-Benzo[o1im¡dazol-1-¡l)-9-((6-metox¡piridin-3-il)metil)-7H-purin-8(9/-/)-ona El compuesto del título se sintetizó a partir de 3-aminometil-6-metoxipiridina mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. 1H-RMN (CDCb) d 9.2 (s, 1 H), 8.5 (d, 1 H), 8.3 (s, 1 H), 8.2 (s, 1 H), 7.8 (m, 2H), 7.4 (t, 2H), 6.7 (d, 1 H), 5.1 (s, 2H), 3.8 (s, 3H) ppm.

Síntesis de 2-d/-/-Benzo[oflimidazol-1-il)-9-((6-metilpiridin-3-il)metil)-7H-purin-8(9H)-ona El compuesto del título se sintetizó a partir de 3-aminometil-6-metilpiridina mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. 1H-RMN (CDCI3) d 9.5 (s, 1 H), 9.2 (s, 1H), 8.9 (s, 1 H), 8.7 (d, 1 H), 8.4 (s, 1 H), 8.1 (d, 1 H), 7.9 (d, 1 H), 7.5 (m, 2H), 5.5 (s, 2H), 2.6 (s, 3H) ppm.

EJEMPLO 17 Sintesis no regioespecífica de derivados de bencimidazol purinona: Síntesis de 5-Nitro-N-(piridin-3-ilmetil)-2-(6-(trifluorometoxi)-1 H-benzord1imidazol-1-il)pirimidin-4-amina (42) y 5-nitro-N-(piridin-3-ilmetil)- 2-(5-(trifluorometoxi)-1 H-benzofdlimidazol-1 -il)pirimidin-4-amina (44) 2-Cloro-5-nitro-N-(p¡rid¡n-3-¡lmetil)pirimidin-4-amina (41). Una solución de 2,4-d¡cloro-5-n¡tropírimidina (40) (5 g) en cloruro de metileno (60 mL) se enfrió a -78 °C y se trató con 3-(aminometil)piridina (2.8 g). La mezcla se agitó a -78 °C durante seis horas, y se concentró al vacío a TA para proveer 2-cloro-5-n¡tro-N-(piridin-3-ilmetil)pirimidin-4-amina (41) cruda, la cual se usó sin purificación adicional. 5-Nitro-N-(pir¡din-3-ílmetil)-2-(6-(tr¡fluorometoxi)-1 H-benzo[d]¡midazol-1-íl)pirimid¡n-4-amina (42) y 5-n¡tro-N-(piridin-3-ílmetil)-2-(5- (trifluorometox¡)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimídin-4-amina (44). Una suspensión de 2-cloro-5-nitro-N-(piridin-3-ilmetil)pirimidín-4-amina cruda (52 mg) en acetonitrilo (10 mL) se trató con 6-(trifluorometoxi)-1 H-benzo[d]imidazol (40 mg), carbonato de potasio (0.5 g), y se calentó a 80 °C durante cuatro horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se separó, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía de columna (70:22:8 cloruro de metileno:acetato de etilo:metanol) proporcionó 12 mg de 5-nitro-N-(pir¡d¡n-3-ilmetil)-2-(5-(trifluorometoxi)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)pirimidin-4-amina como el primer isómero eluyente y 15 mg de 5-n¡tro-N-(piridin-3-ílmetil)-2-(6-(trifluorometoxi)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-4-amina como el segundo isómero eluyente. Isómero Rf alto: 1H-RMN (CDCI3) d 9.2 (s, 1 H), 8.9 (s, 1 H), 8.8 (m, 1 H), 8.6 (s, 1 H), 8.5 (d, 1 H), 8.2 (d, 1 H, asignado: H-7 de anillo de bencimídazol), 7.6 (d, 1 H), 7.6 (s, 1 H, asignado: H-4 de anillo de bencimidazol), 7.2 (dd, 1 H), 4.9 (d, 2H). Isómero Rf bajo: 1H-RMN (CDCI3) d 9.2 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 8.8 (m, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.5 (d, 1 H), 8.2 (s, 1H, asignado: H-7 de anillo de bencimidazol), 7.7 (d, 1H, asignado: H-4 de anillo de bencimidazol), 7.6 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 4.9 (d, 2H).

EJEMPLO 18 Sintesis no regioespecífica de derivados de bencimidazol purinona: Síntesis de 9-(Piridin-3-ilmetil)-2-(6-(trifluorometoxi)-1 H-benzordlimidazol- 1-il)-7H-purin-8(9H)-ona (43) y 9-(piridin-3-ilmetil)-2-(5-(trifluorometoxi)- 1 H-benzo[d1im¡dazol-1 -il)-7H-purin-8(9H)-ona (45) Los compuestos del título se sintentizaron a partir de 5-nitro-N-(p¡ridin-3-ilmetil)-2-(6-(trifluorometoxi)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pir¡midin-4-amina (42) y 5-nitro-N-(pir¡din-3-ilmetíl)-2-(5-(trifluorometoxi)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimídin-4-amina (44) utilizando los mismos procedimientos que se usaron para convertir 2,4-dimetoxibencil(5-nitro-6-(1-(piridin-3-il)et¡lamino)pirid¡n-2-il)carbamato de (R)-ter-butílo a 2,4-dimetox¡bencil(2-oxo-3-(1-(piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[4,5-b]p¡ridin-5-il)carbamato de (R)-ter-butilo (67; Ejemplo 22 más adelante). Isómero de 6-trifluorometoxi (distinto de sal): 1H-RMN (CD3OD) d 9.3 (s, 1 H), 8.8 (br s, 1 H), 8.6 (s, 1 H, asignado: H-7 de anillo de bencimidazol), 8.6 (m, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.9 (d, 1H, asignado: H-4 de anillo de bencimidazol), 7.5 (dd, 1 H), 7.4 (dd, 1 H), 5.4 (s, 2H). Isómero de 5-trifluorometoxi (distinto de sal): 1 H-RMN (CD3OD) d 9.3 (s, 1 H), 8.8 (s, 1 H), 8.7 (d, 1 H, asignado: H-7 de anillo de bencimidazol), 8.5 (d, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.9 (d, 1 H), 7.6 (s, 1H, asignado: H-4 de anillo de bencimidazol), 7.4 (dd, 1 H), 7.3 (dd, 1 H), 5.3 (s, 2H).

EJEMPLO 19 Síntesis no regioespecífica de una oxoimidazopiridina y un derivado de imidazopiridina: Síntesis de 5-(1H-Benzord1imidazol-1-il)-3-(piridin-3- ilmetil)-1H-imidazor4.5-b1piridin-2(3H)-ona (50) y S-dH-benzoídlimidazol- 1-il)3-(piridin-3-ilmetil)-3H-imidazor4.5-b1piridina (51) 6-(1 H-Benzo[d]imidazol-1-¡l)-3-nitro-N-(pirid¡n-3-ilmetil)piridin-2- amina (48). Una solución de 2,6-dicloro-3-nitropiridina (46) (0.5 g) en acetonitrilo (20 mL) se enfrió a 0 °C y se trató con trietilamina (0.36 mL) seguido de 3-(aminometil)piridina (0.26 mL). La mezcla se agitó durante 30 minutos a 0 °C y ocho horas a TA. La solución resultante, la cual contenía el intermediario 6-cloro-3-nitro-N-(piridin-3-ilmetil)piridin-2-amina (47), se transfirió a un tubo sellado que contenía bencímidazol (0.84 g) y carbonato de potasio (3 g) y se calentó a 70 °C durante 16 h. La mezcla se enfrió y se filtró. El precipitado se lavó con agua y se secó con aire para proveer 239 mg del compuesto del título (48). 5-(1 H-Benzo[d]imidazol-1 -íl)-3-(pir¡din-3-¡lmetil)-1 H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona (50) y 5-(1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-(piridin-3-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (51). Una solución de 6-(1 H-benzo[d]ímidazol-1-il)-3-nitro-N-(pir¡din-3-ilmetil)piridin-2-amina (48) (50 mg) en 1 mL de DMSO se trató con una solución de Na2S20 (300 mg) en 1 mL de agua. La mezcla se agitó durante dos horas y se diluyó con 50 mL de acetato de etilo. La mezcla se lavó tres veces con 50 mL alícuotas de solución de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío para proveer el intermediario 6-(1H-benzo[d]im¡dazol-1-il)-N2-(pírid¡n-3-ilmetil)piridin-2,3-diamina (49). La mitad del intermediario se disolvió en cloruro de metileno (2 mL) y se trató con 1 ,1 '-carbonildiimidazol (46 mg) a TA durante 16 h. La mezcla cruda resultante se purificó por TLC preparativa (1000 mieras, 5% MeOH/CH2CI2) para proveer 7.1 mg de 5-(1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-(piridin-3-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona (50). 1H-RMN (CDCI3) d 10.0 (br s, 1H), 8.9 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.5 (s, 1 H), 7.9 (m, 2H), 7.8 (m, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.4 (m, 2H), 7.4 (m, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 5.2 (s, 2H). La otra mitad del intermediario reducido se disolvió en 1 mL de ácido fórmico y se calentó en un mícroondas a 220 °C durante 10 minutos. La mezcla se concentró al vacío, se diluyó con cloruro de metileno, y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. La purificación medíante TLC preparativa (1000 mieras, 5% MeOH/CH2CI2) proporcionó 3.5 mg de 5-(1H-benzo[d]imídazol-1-il)-3-(pir¡din- 3-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (51). 1H-RMN (CDCI3) d 8.8 (s, 1 H), 8.6 (d, 1 H), 8.6 (s, 1 H), 8.3 (d, 1 H), 8.2 (s, 1H), 8.0 (m, 1H), 7.9 (m, 1H), 7.7 (dd, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.3 (m, 1 H).

EJEMPLO 20 Síntesis regioespecifica: Síntesis de 3-(9-(2.6-Difluorobencil)-8-oxo-8,9- dihidro-7H-purin-2-il)-3H-benzo[cf|imidazol-5-carbonitrilo N -(2,4-Dimetoxibencíl)-N4-(2,6-difluorobencil)-5-nitrop¡rimidin- 2,4-diamina (53). 2,6-Difluorobencílamina (0.24 mL) se añadió gota a gota durante un minuto a una solución de 2,4-dicloro-5-nitropír¡m¡dina (40) (0.388 g) y DIEA (0.77 mL) en THF en un baño frío fijado a -78°C. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min más a -78°C, luego se retiró del baño frío y se dejó calentar a TA. DIEA adicional (0.77 mL) se añadió al intermediario de reacción (N-(2,6-d¡fluorobencil)-2-cloro-5-n¡tropir¡midin-4-am¡na) (52) seguido por la adición de 2,4-dimetoxibencilamina (0.30 mL) y la mezcla resultante se agitó a TA toda la noche. La purificación por cromatografía de columna (eluído con 1 y 2.5 % MeOH/DCM) dio N2-(2,4-dimetoxibencil)-N4-(2,6-difluorobencil)-5-nitropirímidin-2,4-d¡amina (53) (0.80 g), MH+ = 432. 2-(2,4-Dimetoxíbencilamino)-9-(2,6-difluorobencil)-7 -/-pur¡n-8(9H)-ona (55). Se agregó ?i de Raney a una solución de N2-(2,4-dimetoxibencil)-N4-(2,6-difluorobencíl)-5-nitropirimidin-2,4-diamina (0.80 g) en THF (50 mL) bajo argón a presión. La suspensión se evacuó, se cargó con hidrógeno (balón) y se agitó durante 16 hr. La mezcla resultante se filtró a través de un tapón de celite que se enjuagó muy bien con THF y MeOH para producir N2-(2,4-dimetoxibencil)-N4-(2,6-difluorobencil)p¡rim¡din-2,4,5-triamina (54) que se utilizó como tal en la siguiente reacción. Carbonildíimídazol (0.93 g) se añadió a una solución de N -(2,4-dimetoxibenc¡l)-N -(216-d¡fluorobenc¡l)pir¡midín-2,4,5-triamina (54) en THF (20 mL) y la mezcla resultante se agitó a TA toda la noche, luego los solventes fueron retirados bajo presión reducida y luego se llevaron a EtOAc y se lavaron tres veces con agua. Los componentes orgánicos se secaron, filtraron y evaporaron y se purificaron por cromatografía de columna, elución con 2.5 y 4% MeOH/DCM, para producir 2-(2,4-Dímetoxibencilamino)-9-(2,6-dífluorobencil)-7H-purin-8(9H)-ona (55) (0.58 g), MH+ = 428. 9-(2,6-difluorobencil)-2-amino-8-oxo-8,9-dihidropurín-7-carboxilato de ter-butilo (57). Una solución 1 :1 de TFA/DCM (10 mL) se añadió a 2-(2,4-dimetoxibencilamino)-9-(2,6-difluorobencil)-7H-purin-8(9/-/)-ona (55) (0.58 g) y se agitó durante 30 min, después de lo cual se añadió trietilsilano (2 mL) y la mezcla se agitó 4 horas más. Los solventes fueron retirados bajo vacío, el residuo se llevó a MeOH mínimo y se trituró con Et20, para producir la sal de TFA de 9-(2,6-difluorobencil)-2-amino-7H-purin-8(9H)-ona (56) (0.55 g), MH+ = 278, como un sólido color salmón. 9-(2,6-Difluorobencil)-2-amino-7H-purin-8(9H)-ona (0.55 g) se disolvió en una mezcla de MeOH/ACN/DCM (40 mL), se agregaron ET.3N (2 mL) y bicarbonato de d -ter-butilo (0.61 g) y la mezcla se agitó a TA toda la noche. Los solventes de reacción fueron retirados y el material crudo se llevó a DCM y se lavó con H20, se evaporó y purificó por cromatografía de columna, elución con 2 y 3 % MeOH/DCM dio el producto del título (57) (0.36 g), MH+ = 378, MH+-Boc = 278 (mayor), (M +Na)+ = 400 y (2M + Na)+ = 777 también fueron observados. 9-(2,6-difluorobencil)-2-(5-ciano-2-nítrofenilamino)-8-oxo-8,9-dihidropurin-7-carboxílato de ter-butilo (58). Se añadió hidruro de sodio (88 mg, 95%), bajó presión de argón, a una solución de 9-(2,6-difluorobencil)-2-amino-8-oxo-8,9-dihidropurin-7-carboxilato de ter-butilo (57) (191 mg) y 3-fluoro-4-nitrobenzonítrilo (415 mg) en DMF (5 mL) a -40 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a -20 °C durante 3 horas, luego se extinguió por la adición de NH CI saturado acuoso; una vez a TA, la mezcla se diluyó con EtOAc y se separó. Los componentes orgánicos se lavaron con salmuera (3 x), se secaron, filtraron y evaporaron, se purificaron por cromatografía de columna, (se eluyeron con DCM y 1 y 2.5 % MeOH/DCM) para producir 9- (2,6-difluorobencil)-2-(5-ciano-2-nitrofenilam¡no)-8-oxo-8,9-dih¡dropurin-7- carboxilato de ter-butilo (58) (288 mg), MH+ = 524. 9-(2,6-difluorobencil)-2-(6-ciano-1/-/-benzo[d]imidazol-1-il)-8-oxo-8,9-dihidropurin-7-carboxilato de ter-butilo (60). Una solución recién preparada de hidrosulfito de sodio (tec, 1 g) y bicarbonato de sodio (0.5 g) en H20 (10 mL) se añadió a una solución del compuesto nitro anterior (58) (288 mg) en THF (10 mL). La mezcla se agitó vigorosamente durante 5 min., se extrajo con DCM (3 x), los componentes orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron, filtraron y concentraron para producir el intermediario 9-(2,6-d¡fluorobencil)-2-(2-amino-5-cianofenilamino)-8-oxo-8,9-dihidropurín-7-carboxilato de ter-butilo (59) que se utilizó como tal en el siguiente paso. Una cantidad catalítica de ácido para-tolueno sulfónico monohidratado se añadió a una solución del intermediario de amina anterior y ortoformiato de trimetilo (3 mL) en MeOH (10 mL). Después de 1 hr, el material crudo se adsorbió en gel de sílice y se purificó por cromatografía de columna (eluído con 1 y 2% MeOH/DCM) para producir 9-(2,6-difluorobencil)-2-(6-ciano-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-8-oxo-8,9-dihidropurin-7-carboxilato de ter-butilo (60) (164 mg), MH+ = 504 y MH+-BOC = 404. 3-(9-(2,6-Difluorobencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)-3/-/-benzo[c m¡dazol-5-carbon¡tr¡lo (61). Una solución 1 :1 de TFA/DCM (10 mL) se añadió a 9-(2,6-difluorobencil)-2-(6-ciano-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-8-oxo-8,9-dihidropurin-7-carboxilato de ter-butilo (60) y se agitó durante 1 hr. Los solventes fueron retirados al vacío y el sólido resultante se trituró con Et20, y se suspendió en HCl 6N. La eliminación de los solventes y la trituración con Et20 del sólido resultante dio el compuesto del título (61) (68 mg) como una sal de HCl, MH+ = 404. 1H RMN (de-DMSO) d 11.8 (s, 1H), 9.2 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.8 (amplio s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.4 (quintuplete, 1H), 7.1 (m, 2H), 5.2 (s, 2H) ppm, 1 F RMN d -114.3 (m).

Síntesis de 3J8-Oxo-9-((/?)-5,6,7,8-tetrahidroqu¡nolin-5-¡l)-8.9-dihidro-7-/-pur¡n-2-il)-3H-benzo[Qimidazol-5-carbonitrilo El compuesto del título se sintetizó a partir de (R)-5, 6,7,8-tetrahidroquinolin-5-amina (obtenida mediante resolución de Novozyme 435 (J. Org. Chem., 2003, 68, 3546) de manera similar a la descrita en el Ejemplo 29) mediante el procedimiento definido en el Ejemplo 20. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3+5% CD3OD) d 8.9 (br s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.6 (m, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.6 (d, 1H), 7.5 (dd, 1H), 5.9 (dd, 1H), 3.3 (m 2H), 2.7-2.5 (m, 1H), 2.4-2.2 (m, 2H), 2.1-2.0 (m, 1H); MH+ = 386409.

EJEMPLO 21 Síntesis de 3-(8-Oxo-9-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)- 3H-benzo[d]imidazol-5-carbonitrilo (62) 62 El compuesto del título puede sintetizarse utilizando los mismos procedimientos que los descritos para la síntesis de 3-(9-(2,6-difluorobencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7 -/-purín-2-il)-3 -/-benzo[d]imidazol-5-carbon¡trilo (61 , Ejemplo 20). 1H RMN (de-DMSO) 11.71 (s, 1 H), 9.34 (s, 1 H), 8.94 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J = 8.1 , 1.5 Hz, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 1.79 (m, 2H); Masa (MH+) 362.1 EJEMPLO 22 Sintesis regioespecífica de un derivado de oxoimidazopiridina: Sintesis de 3-(2-oxo-3-((R)-1 -(piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-¡midazo| ,5-b1p¡rid¡n- 5-il)-3H-benzo[dlimidazol-5-carbonitrilo (R)-N6-(2,4-Dimetoxibencil)-3-nitro-N2-(1-(piridin-3-il)etil)piridin-2,6-diamina (64). Una solución de 2,6-dicloro-5-nitropiridina (46) (0.5 g) en THF (20 mL) se enfrió a 0 °C y se trató con 1.6 mL trietilamina seguido de (R)-1 -piridin-3-il-etilamina (300 µL). La mezcla se agitó durante 1.5 h, luego se calentó a TA y se agitó otras 20 h. Se añadió 2,4-dimetoxibencilamina (0.8 mL) y la mezcla se calentó a 50 °C durante cuatro horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó dos veces con solución de cloruro de sodio saturada. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró. La cromatografía de columna (50 -- 100% acetato de etilo en hexanos) proporcionó 761 mg de (R)-N6-(2,4-Dímetoxibencíl)-3-nitro-N2-(1-(piridin-3-¡l)etil)p¡ridin-2,6-diamina (64). 2,4-dimetoxibencil(5-nitro-6-(1-(pirid¡n-3-il)etilamino)piridin-2-il)carbamato de (R)-ter-butilo (65). Una solución de (R)-N6-(2,4-d¡metoxibencil)-3-nitro-N2-(1-(piridin-3-il)etil)pirid¡n-2,6-diamina (64) (367 mg) en cloruro de metileno (20 mL) se trató con bicarbonato de 6\-ter-butilo (1.0 g) y 4-dimetilamínopirídina (22 mg). La mezcla se agitó durante 16 h y se concentró al vacío. La cromatografía de columna (50 -- 100% acetato de etilo en hexanos) proporcionó 500 mg de 2,4-dimetoxibencil(5-nitro-6-(1-(piridin-3-il)etilamino)piridín-2-il)carbamato de (R)-ter-butilo (65). 2,4-d¡metoxibenc¡l(2-oxo-3-(1-(pirídin-3-il)etil)-2,3-dih¡dro-1 H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)carbamato de (R)-ter-butilo (67). Una solución de 2,4-d¡metoxibencil(5-nitro-6-(1-(piridin-3-il)etilamino)p¡r¡din-2-il)carbamato de (R)-ter-butilo (500 mg) en THF (25 mL) se trató con una solución acuosa que constaba de 2 g de Na2S20 y 1 g NaHC03 en 20 mL de agua seguido de 1 mL de metanol. La mezcla se agitó durante 30 minutos, luego se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución de cloruro de sodio saturada. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró para proveer el intermediario 2,4-dimetox¡bencil(5-amino-6-(1-(piridin-3-il)etilamino)pir¡d¡n-2-il)carbamato de (R)-ter-butílo (66). El intermediario se disolvió en THF (50 mL) y se trató con 1 ,1 '-carbonildiimidazol (0.5 g) a 50 °C durante 20 h. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía de columna (2 - 5% MeOH en cloruro de metileno) para proveer 413 mg de 2,4-dimetoxibencil(2-oxo-3-(1-(piridin-3-il)etil)-2,3-díhidro-1 H-¡midazo[4,5-b]piridin-5-¡l)carbamato de (R)-ter-butilo (67). 5-amino-2-oxo-3-(1-(piridin-3-il)etil)-2,3-d¡hidroim¡dazo[4,5-b]pirídin-1 -carboxilato de (R)-ter-butilo (69). Una solución de 2,4-dimetoxibencil(2-oxo-3-(1-(piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1 H-im¡dazo[4,5-b]pirid¡n-5-¡l)carbamato de (R)-ter-butilo en cloruro de metileno (15 mL) se trató con TFA (15 mL) y trietilsilano (1.0 mL) durante una hora. La mezcla se concentró para proveer el intermediario (R)-5-amino-3-(1-(piridin-3-il)etíl)-1 H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona (68), el cual se disolvió en acetonitrilo (50 mL) y se agitó vigorosamente con bicarbonato de d -ter-butilo (1.0 g) y carbonato de potasio (3.0 g) durante 2 h. Cloruro de metileno (200 mL) y agua (100 mL) se añadió y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con otros 100 mL de cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas fueron separadas, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. La cromatografía de columna (2 -- 3 - 4% MeOH en cloruro de metileno) proporcionó 235 mg 5-amino-2-oxo-3-(1-(piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro¡midazo[4,5-b]piridin-1-carboxilato de (R)-ter-butilo (69). 5-(5-ciano-2-nitrofenilamino)-2-oxo-3-(1-(piridin-3-il)etil)-2,3-dihidroimidazo[4,5-b]pirídin-1 -carboxilato de (R)-ter-butilo (70). Una solución de 5-amino-2-oxo-3-(1-(piridin-3-il)etil)-2,3-dihidroimidazo[4,5-b]piridin-1-carboxilato de (R)-ter-butilo (94 mg) y 3-fluoro-4-nitrobenzonitr¡lo (225 mg) en DMF (6 mL) se enfrió a -25 °C y se trató con NaH (60% p/p en aceite mineral, 75 mg) y se dejó calentar lentamente a -15 °C. La mezcla se agitó durante cuatro horas entre -20 °C y -15 °C, luego se diluyó con EtOAc y se extinguió con solución de cloruro de amonio saturada. La fase orgánica se lavó tres veces con salmuera, se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró. La cromatografía de columna (2% MeOH en cloruro de metileno) proporcionó 100 mg 5-(5-ciano-2-nitrofenilamino)-2-oxo-3-(1-(piridin-3-¡l)etil)-2, 3-dihidroimidazo[4,5-b]pir¡din-1 -carboxilato de (R)-ter-butilo (70). 5-(6-ciano-1 H-benzo[d]imidazol-1 -íl)-2-oxo-3-((R)-1 -(piridin-3-¡l)etil)-2,3-díhidroimidazo[4,5-b]piridin-1 -carboxilato de ter-butilo (72). Una solución de 5-(5-ciano-2-nitrofen¡lamino)-2-oxo-3-(1-(piridín-3-il)etil)-2,3-dihidroimidazo[4,5-b]piridin-1 -carboxilato de (R)-ter-butilo (70) (100 mg) en THF (5 mL) se trató con una solución acuosa que constaba de 0.5 g de Na2S20 y 0.25 g NaHC03 en 5 mL de agua. La mezcla fue rápidamente de un color rojo a un color ligeramente amarillo, lo cual indicó la reducción del grupo nitro. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución de cloruro de sodio saturada. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró para proveer el intermediario 5-(2-amino-5-cianofenilam¡no)-2-oxo-3-(1-(pirid¡n-3-il)etil)-2,3-dihidroimídazo[4,5-b]pir¡din-1-carboxílato de (R)-ter-butilo (71). El intermediario se disolvió en THF (5 mL), DMF (1 mL), y trimetilortoformiato (2 mL). La mezcla se trató con 10 mg de ácido p-toluensulfónico y se agitó durante 20 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó una vez con bicarbonato de sodio saturado y dos veces con solución de NaCI saturada. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró. La cromatografía de columna (2% MeOH en cloruro de metíleno) proporcionó 57 mg 5-(6-ciano-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-oxo-3-((R)-1-(piridin-3-il)etil)-2,3-dihidroimídazo[4,5-b]pirídin-1 -carboxilato de ter-butilo (72). 3-(2-oxo-3-((R)-1-(piridin-3-íl)etil)-2,3-d¡hidro-1 H-¡midazo[4,5-b]piridin-5-il)-3H-benzo[d]imidazol-5-carbonítrilo (73). Una solución de 5-(6-ciano-1 H-benzo[d]imidazol-1-ü)-2-oxo-3-((R)-1-(piridin-3-il)etil)-2,3-dihidroimidazo[4,5-b]piridin-1 -carboxilato de ter-butilo (72) (57 mg) en cloruro de metileno (1 mL) se trató con TFA (1 mL) durante una hora. La mezcla se concentró y la sal de TFA resultante fue convertida a la sal de HCl disolviéndola en 5 mL EtOH y añadiendo 0.5 mL de conc. HCl; luego se concentró la solución al vacío. El procedimiento se repitió y el residuo resultante se disolvió en una cantidad mínima de metanol y se trituró con la adición de etil éter. Después de 3 trituraciones, la sal de HCl de 3-(2-oxo-3-((R)-1-(piridin-3-¡l)etil)-2,3-dihidro-1 H-imídazo[4,5-b]piridin-5-il)-3H- benzo[d]imidazol-5-carbonitrilo (73) (39 mg) fue aislada como un sólido color canela. 1H-RMN (CD3OD) d 9.9 (br s, 1 H), 9.2 (s, 1 H), 9.0 (m, 2H), 8.5 (s, 1 H), 8.3 (m, 1 H), 8.2 (m, 1 H), 8.1 (d, 1 H), 7.9 (d, 1 H), 7.8 (d, 1 H), 6.3 (q, 1 H), 2.3 (d, 3H).

EJEMPLO 23 Síntesis regioespecífica: Sintesis de 9-(2,6-DifluorobencH)-2-(6-fluoro-1H- benzolt/limidazol-l -il)-9H-purina (78) (MeO)3CH p-TsOH N4-(2,6-Difluorobencil)-N2-(5-fluoro-2-nitrofenil)-5-nitropirimidin- 2,4-diamina (75). Bajo una atmósfera de argón, se agregó hidruro de sodio (100 mg) a una solución de ?-(2,6-difluorobencil)-2-cloro-5-nitropírimid¡n-4- amina (150 mg) y 5-fluoro-2-nitroanilina (78 mg) en THF (10 mL) a TA. La mezcla se agitó durante 30 min, se extinguió mediante la adición de ?H CI acuoso saturado, se extrajo con DCM y se purificó por HPLC preparativa para dar un rendimiento bajo de N4-(2,6-difluorobencil)-N2-(5-fluoro-2-nitrofenil)-5-nitropirimidin-2,4-diamina (75) (24 mg), MH+ = 421. 9-(2,6-Difluorobencil)-2-(6Jluoro-1 /-/-benzo[ ]imidazol-1-il)-9 -/-purina (78). Una solución de hidrosulfito de sodio (tec, 100 mg) recién preparada y bicarbonato de sodio (50 mg) en H20 (5 mL) se añadió a una solución de N4-(2,6-difluorobencil)-?/2-(5-fluoro-2-nitrofenil)-5-nitropirimidin-2,4-diamina (75) (24 mg) en THF (5 mL). La mezcla se agitó vigorosamente durante 30 min y se extrajo con DCM (3x). Los componentes orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron, filtraron y concentraron para producir el intermediario ?/4-(2,6-difluorobencil)-N2-(2-amino-5-fluorofenil)p¡rimidin-2,4,5-triamina (76) para uso en el siguiente paso. Una cantidad catalítica de ácido para-tolueno sulfónico monohidratado se añadió a una solución del intermediario y ortoformiato de trimetilo (1 mL) en MeOH (2 mL), después de 2 hr conc. HCl (1 mL) se añadió y la mezcla se calentó a 50°C durante 4 hr. Los solventes de reacción fueron retirados y el material crudo se purificó por HPLC preparativa para dar 9-(2,6-Difluorobencil)-2-(6-fluoro-1/-/-benzo[d]imidazol-1-il)-9H-purina (78) como sal de TFA en rendimiento bajo (0.8 mg) MH+ = 404. 1H RM? (5 % CD3OD/CDCI3) d 9.1 (s, 1 H), 9.0 (s, 1 H), 8.3 (d, 1 H), 8.2 (s, 1 H), 7.6 (m, 1H), 7.0 (t, 1 H), 6.9 (m, 2H), 5.5 (s, 2H) ppm, 19F RM? d-76.6 (s, TFA), -114.5 (m), -117.1 (m).

EJEMPLO 24 Sintesis de 2-(1H-Benzord1imidazol-1-il)-9-(cfs-3-metil-tetrahidro-2H- piran-4-il)-7H-purin-8(9H)-ona 2-Cloro-N-(c s-3-metil-tetrahidro-2H-piran-4-il)-5-n¡tropir¡mid¡n-4-amina. A una suspensión de 0.24 g de la sal de clorhidrato de c/s-3-metil-tetrahidro-2H-piran-4-amina (WO 2004/041 161) y DIEA (1.5 mL) en THF (10 mL) a -78 °C se añadió 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (0.72 g). Se dejó que la mezcla alcanzara lentamente la temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó 3 veces con salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. La cromatografía de columna (20 - 40% EtOAc / hexanos) proporcionó 289 mg del compuesto del título. 2-(1 H-Benzo[d]imidazol-1-il)-N-(c/s-3-metil-tetrahidro-2H-piran-4-il)-5-nitropirimidin-4-amina. A una solución de 2-cloro-N-(c/s-3-metil-tetrahidro-2H-piran-4-il)-5-nítropirimidin-4-amina (1 15 mg) en acetonitrilo (5 mL) se añadió carbonato de potasio (300 mg) y bencimidazol (150 mg). La mezcla se agitó a 70 °C durante 2.5 horas. Después de diluir con 70 mL EtOAc, la mezcla se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró al vacío. La cromatografía de columna (50 -- 100% EtOAc/hexanos) proporcionó 99 mg del compuesto del título. 2-(1 H-Benzo[d]imidazol-1-il)-9-(c s-3-metil-tetrahidro-2H-piran-4-il)-7H-purin-8(9H)-ona. A una solución de 2-(1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-(c/s-3-metil-tetrahidro-2H-piran-4-il)-5-nitropirim¡din-4-amina (51 mg) en THF (10 mL) se añadió una solución de hidrosulfito de sodio (300 mg) y bicarbonato de sodio (150 mg) en agua (10 mL). La mezcla por un momento se volvió azul y después incolora. Se agregó metanol (1 mL) para mantener la homogeneidad de la solución. La mezcla se diluyó con 70 mL EtOAc y se lavó dos veces con salmuera. Los lavados acuosos se extrajeron con otros 50 mL de EtOAc, y luego las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío para proveer 2-(1 H-benzo[d]imidazol-1-íl)-N4-(c/'s-3-metil-tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-4,5-diamina. El intermediario de diamina se disolvió en THF (5 mL) y se trató con 1 ,1 '-carbonildiimidazol (80 mg) a 50°C durante 16 horas. La mezcla se diluyó con 50 mL EtOAc y se lavó 3 veces con salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró al vacío. La cromatografía de columna (2 - 4% MeOH / DCM) proporcionó 19.3 mg del compuesto del título. 1H-RMN (300 MHz, 5% CD3OD en CDCI3) d 8.9 (s, 1 H), 8.5 (d, 1 H), 8.2 (s, 1 H), 7.8 (d, 1H), 7.4 (t, 1 H), 7.3 (t, 1 H), 4.7 (m, 1H), 4.2 (d(br), 1H), 3.9 (d, 1 H), 3.7 (d, 1 H), 3.5 (m, 2H), 2.3 (t(br), 1 H), 1.8 (d(br), 1 H), 1.2 (d, 3H).

Sintesis de 4-(2-(1 H-Benzo.d1imidazol-1-il)-8-oxo-7.8-dihidropurin-9-il)-1 , 2, 3,4-tetrahidronaftalen-1 -carbonitrilo El compuesto del título se sintetizó a partir de 4-amino-3,4-dihidro-2H-cromen-8-carbon¡trilo medíante el procedimiento descrito en el Ejemplo 24. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) d 8.87 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 7.70 (m, 3H), 7.31 (m, 3H), 6.94 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.90 (m, 1 H), 4.61 (m, 2H), 2.73 (m, 1 H), 2.33 (m, 1 H); Masa (MH+) 410.1 Sintesis de c/s/frans-4-(2-(1 H-Benzofd1imidazol-1-il)-8-oxo-7,8-dihidropurin-9-il)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il acetato El compuesto del título se sintetizó a partir de acetato 4-amino-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 24. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 10.56 (s, 0.66H), 10.48 (s, 0.34H), 8.87 (s, 0.66H), 8.83 (s, 0.34H), 8.30 (s, 0.66H), 8.27 (s, 0.34H), 7.76-7.02 (m, 8H), 6.35 (m, 0.34H), 6.17 (m, 0.66H), 5.93 (s, 0.34H), 5.79 (m, 0.66H), 2.90-2.01 (m, 7H); Masa (MH+) 441.0.

Síntesis de 2-d H-Benzo[o1imidazol-1-il)-9-(1 -metil-4, 5.6.7-tetrah¡dro-1H-indol-4-il)-7H-purin-8(9H)-ona El compuesto del título se sintetizó a partir de 1 -metil-4, 5,6,7-tetrahidro- H-indol-4-amina mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 24. 1H RMN (CD3OD) d 8.90 (s, 1H), 8.25 (s, 1 H), 7.88 (m, 1 H), 7.68 (m, 1 H), 7.32 (m, 2H), 6.51 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 5.66 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 2.46 (s, 1 H), 2.19 (m, 2H), 1.96 (m, 1 H); Masa (MH+) 386.0.

Síntesis de 2-(1/-/-Benzo[d]imidazol-1-il)-9-(oxepan-4-il)-7H-purin-8(9H)-ona El compuesto del título se sintetizó a partir de oxepan-4-amina mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 24. 1H-RMN (CDCI3) d 9.0 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.1 (s, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.3 (m, 2H), 4.6 (t, 1 H), 3.9 (m, 2H), 3.8 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.0 (m, 4H) ppm.

Síntesis de 4-(2-(1H-Benzo[o1im¡dazol-1-il)-8-oxo-7,8-dihidropurin-9-il)croman-6-carbonitrilo El compuesto del título se sintetizó a partir de 4-amino-3,4-dihidro-2H-cromen-6-carbonitrilo mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 24. 1H-RMN de sal de TFA (300 MHz, CDCI3) d 9.4 (s, 1H), 9.2 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.4-7.6 (m, 3H), 7.1-7.2 (m, 2H), 5.8-6.0 (m, 1H), 4.6-4.7 (m, 1H), 4.4-4.5 (m, 1H), 2.8-3.0 (m, 1H), 2.2-2.4 (m, 1H).

Sintesis de 2-(1H-Benzoro1imidazol-1-il)-9-(4Jluoro-2.3-d¡hidrobenzofuran-3-il)-7/--purin-8(9H)-ona El compuesto del título se sintetizó a partir de 4-fluoro-2,3-díhidrobenzofuran-3-amina (preparada en el Ejemplo 37) mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 24. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3+5%CD3OD) d 8.7 (s, 1H), 8.1-8.2 (m, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.6-7.7 (m, 1H), 7.1-7.3 (m, 3H), 6.7 (d, 1H), 6.5 (d, 1H), 6.3-6.4 (m, 1H), 4.8-4.9 (m,2H).

Síntesis de 2-(6-Fluoro-1H-benzo[o1imidazol-1-¡l)-9-(2.3.4,5-tetrahidrobenzof¿>1oxep¡n-5-il)-7H-purin-8(9/-/)-ona N= El compuesto del título se sintetizó a partir de 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[£>]oxepin-5-amina (obtenida de la correspondiente cetona (J.

Med. Chem., 2004, 47, 5612) utilizando los mismos procedimientos detallados para los 4-aminocromanos) mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 24. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3+5%CD3OD) d 8.8 (s, 1 H), 8.2 (s, 1 H), 8.0 (dd, 1H), 7.6-7.7 (m, 1H), 6.95-7.2 (m, 3H), 6.9 (t, 1 H), 6.6 (d, 1H), 5.9 (d, 1 H), 4.4-4.5 (m, 1 H), 3.7-3.9 (m, 1 H), 2.8-3.0 (m, 1 H), 2.0-2.3 (m, 3H).

Síntesis de 2-(1H-Benzo[o1im¡dazol-1-il)-9-(1J2-cloropirid¡n-3-il)etil)-7/-/-purin-8(9H)-ona El compuesto del título se sintetizó a partir de 3-(a-aminoetil)-2-cloropiridina mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 24. 1H-RMN (CDCI3) d 8.8 (s, 1 H), 8.4 (d, 1 H), 8.3 (d, 1 H), 8.2 (d, 1 H), 8.1 (s, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.3 (m, 3H), 3.4 (m, 1 H), 2.0 (d, 3H), ppm.

Síntesis de 2-(1/-/-Benzoíc-/limidazo--1-i-)-9J5-fluoro-1 ,2.3.4-tetrahidronaftalen-1-il)-7H-purin-8(9/-/)-ona El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -amina mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 24. 1H-RMN (CDCfe) d 8.7 (s, 1 H), 8.1 (s, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.2 (q, 2H), 6.9 (m, 2H), 6.7 (d, 1 H), 5.7 (m, 1 H), 3.3 (s, 2H), 2.8 (m, 2H), 2.4 (q, 1 H), 2.1 (m, 1 H), 1.8 (m, 1 H), ppm.

Sintesis de 2-(1H-Benzo[c/1imidazol-1-¡l)-9-(quinolin-3-ilmetil)-7/-/-purin-8(9H)-ona El compuesto del título se sintetizó a partir de 3-aminometilquinolina mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 24. 1H-RMN (CDCI3) d 9.8 (s, 1 H), 9.4 (s, 1 H), 8.9 (s, 1 H), 8.6 (d, 1 H), 8.3 (m, 2H), 8.1 (d, 1 H), 7.9 (m, 2H), 7.8 (d, 1 H), 7.5 (t, 2H), 5.5 (s, 2H) ppm.

Síntesis de 2-(1 H-Benzo[o1imidazol-1-¡l)-9-(3-metoxiprop¡l)-7/-/-purin-8(9H)-ona El compuesto del título se sintetizó a partir de 3-metoxipropan-1-amina mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 24. 1H RMN (CD3OD) d 9.71 (s, 1 H), 8.81 (d, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.57 (m, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.13 (m, 2H); EM (MH+) 325.2.

Síntesis de 9-(Tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(6-(trifluorometíl)-1 H-benzo[d1imidazol-1-il)-7H-purin-8(9H)-ona El compuesto del título se sintetizó a partir de 3-metoxipropan-1-amina mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 24. 1H RMN (CD3OD + CHCI3) d 9.49 (s, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 7.94 (d, 1 H), 7.72 (m, 1 H), 4.67 (m, 1 H), 4.17 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 1.85 (m, 2H); EM (MH+) 405.L Sintesis de 2-(5,6-Difluoro-1H-benzo[Qlimidazol-1-il)-9-(piridin-3-ilmetin-7H-purin-8(9/-/)-ona El compuesto del título se sintetizó a partir de 5,6-difluoro-1 H-benzo[ ]imidazol (Ejemplo 4) mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 24. H-RMN (300 MHz, CD3OD) d 9.2 (s, 1 H), 9.0 (br, 1 H), 8.7 (br, 1 H), 8.6 (d, 1 H), 8.4 (dd, 1 H), 8.3 (s, 1 H), 7.9 (dd, 1 H), 7.6 (m, 2H), 5.4 (s, 2H).

Sintesis de 2-(6-Cloro-5-fluoro-1/-/-benzo[Qlimidazol-1-il)-9-d-(p¡rid¡n-3-il)etil)-7H-purin-8(9/- )-ona El compuesto del título se sintetizó a partir de 6-cloro-5-fluorobencimidazol mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 24. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) d 9.2 (bs, 1 H), 9.0 (m, 1 H), 8.9-8.5 (m, 2H), 8.4 (m, 2H), 7.9 (m, 2H), 7.7 (m, 1 H), 6.2 (q, 1 H), 2.2 (d, 3H).

Síntesis de 2-(5,6-Dimetoxi-1 H-benzo[o im¡dazol-1 -il)-9-(pir¡din-3-ilmet¡l)-7/-/-purin-8(9H)-ona El compuesto del título se sintetizó a partir de 5,6-dimetoxi-1/-/-benzo[c midazol mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 24. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.6 (s, 1 H), 8.5(S, 1 H), 8.4 (S, 1 H), 8.0 (s, 1 H), 7.9 (s, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.3 (d, 1H), 6.9 (t, 1 H), 4.8 (s, 2H), 3.7 (s, 6H).

Procedimiento para la síntesis de 2-(1H-Benzo[o1imidazol-1-il)-9-(8-fluoroisocroman-4-il)-7 -/-purin-8(9/-/)-ona 8-Fluoro-3,4-dihídro-1H-isocromen-4-amina (2-Fluoro-6-yodofenil)metanol. A una solución agitada de ácido 2-fluoro-6-yodobenzoico (lOmmoles) en THF (6.5mL) y trimetilborato (3.25mL) se añadió dimetiisulfuro de borano (12mmoles) lentamente, conservando la temperatura interna a 20-25 °C. Se continuó la agitación durante 16 h más a temperatura ambiente y luego se añadió metanol (1.44mL) cuidadosamente. La solución resultante se evaporó al vacío para ofrecer 2.5 g del compuesto del título como un aceite amarillo claro. 2-(Aliloximetil)-1-fluoro-3-yodobenceno. A una solución de (2-fluoro-6-yodofenil)metanol (10 mmoles) en 50 mL de THF se añadió NaH (12 mmoles) en porciones pequeñas a temperatura ambiente. Después de la adición, se agregó alilbromuro (12 mmoles) lentamente mediante una jeringa. La mezcla de reacción se agitó 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla blanca heterogénea resultante se extinguió con agua y luego se diluyó con 100 mL de Et20, seguido de lavado con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y luego se concentró hasta sequedad al vacío para ofrecer 2.8g del compuesto del título. 8-Fluoro-4-metilen-3,4-dihidro-1 H-isocromeno. 2-(Aliloximetil)-1-fluoro-3-yodobenceno (1g) se disolvió en 20mL de CH3CN y 2.4 mL de Et3N. La solución de reacción se desgasificó al vacío tres veces, seguido de la adición de Pd(OAc)2 (37.6mg) y PPh3 (89.8mg). La mezcla resultante se calentó a 80 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con Et20. La capa orgánica se lavó con HCl 1 N, NaHC03 10% acuoso, salmuera, y luego se secó sobre Na2SO . Después de la filtración, el filtrado se concentró hasta sequedad para ofrecer un aceite café, que se purificó por cromatografía instantánea para ofrecer 200 mg del compuesto del título. 8-Fluoro-1 H-isocromen-4(3H)-ona. 8-Fluoro-4-metilen-3,4-dihidro-1 H-isocromeno (400 mg) se disolvió en una solución de 1 :1 MeOH/DCM (50 mL) y se añadió 1mL de piridina. La mezcla se enfrió a -78X y se introdujeron burbujas de ozono a través de la mezcla durante 40 mín. La reacción se monitoreó por TLC. La mezcla fue purgada con nitrógeno a -78°C durante 10 min y luego se trató con PPh3. Después de la concentración, el residuo resultante se purificó por TLC preparativa para ofrecer 300 mg del compuesto del título. 8-Fluoro-3,4-dihidro-1H-isocromen-4-amina. El compuesto del título se preparó a partir de 8-fluoro-1 H-isocromen-4(3H)-ona medíante el procedimiento descrito en el Ejemplo 29. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.4 (m, 1 H), 7.3 (d, 1), 7.2 (m, 1 H), 5.0 (d, 1 H), 4.7 (d, 1 H), 4.4 (s, 1 H), 4.2 (d, 1 H) 3.9 (d, 1 H) ppm. 2-(1H-Benzo[c m-dazol-1-il)-9-(8-fluoro¡socroman-4-il)-7 -/-pur¡n-8(9H)-ona. El compuesto del título se sintetizó a partir de 8-fluoroisocroman-4-amína mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 24. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.7 (bs, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.3-6.9 (m, 4H), 6.8 (d, 1H), 5.8 (t, 1 H), 5.0 (s, 2H), 4.2 (m, 2H).

EJEMPLO 25 2-(5,6-Dicloro-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-9-((R)-8Jluorocroman-4-il)-7H-purin-8(9H)-ona. Una solución de (R)-2-cloro-N-(8-fluorocroman-4-íl)-5-nitropirimidín-4-amina en acetonítrilo se trató con 5,6-diclorobencimidazol y carbonato de potasio. La mezcla se agitó a reflujo durante 6 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 150 mL de EtOAc, y se lavó dos veces con porciones de 30 mL de agua. La capa orgánica se separó, se secó con sulfato de magnesio, se fíltró, y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía de columna (2% MeOH/DCM) dio el intermediario nitropirimidinamina. El compuesto del título se sintetizó a partir del intermediario nitropirimidinamina mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 24. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.7 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), .8 (t, 1H), 7.0 (t, 1H), 6.6 (m, 2H), 5.9 (t, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.3 (m, 1H). 2-(5,6-Dímetil-1H-benzo[d]imidazol-1-ü)-9-((R)-8-fluorocroman-4- il)-7H-purín-8(9H)-ona. El compuesto del título se sintetizó a partir de 5,6- diclorobencimidazol mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 25. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.6 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), r 8.0 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.0 (t, 1H), 6.7 (m, 1H), 5.9 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 3.2(m,2H), 2.4 (d, 6H). 9-((R)-8-Fluorocroman-4-il)-2-(6-(trifluorometil)-1H- benzo[d]imidazol-1 -il)-7H-purin-8(9H)-ona y 9-((R)-8-fluorocroman-4-íl)-2-(5- (trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-7H-purin-8(9H)-ona. El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-trifluorometilbencimidazol (US 2004/0087601) mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 25. La purificación mediante cromatografía de columna (2% MeOH/DCM) eluyó primero el isómero de 6-trifluorometilo (1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.8 (d, 2H), 8.4 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.6 (d, 2H), 7.0 (t, 1H), 6.7 (m, 2H), 5.9 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.4 (m, 1H)); seguido del isómero de 5-trifluorometilo (1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.0 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.6 (d, 2H), 7.0 (m, 1H), 6.8 (m, 2H), 5.9 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.4 (m, 1H).

N-((R)-8-Fluorocroman-4-il)-2-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-5-nítropirimidin-4-amina y N-((R)-8-fluorocroman-4-il)-2-(1 H-imidazo[4,5-c]piridín-1-il)-5-nitropir¡midin-4-amina. El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-azabencimidazol mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 25. La purificación mediante cromatografía de columna (1% MeOH/DCM) proporcionó N-((R)-8-fluorocroman-4-il)-2-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-5-nitropirimidin-4-amina como el primer isómero eluyente: (1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.8 (s, 1H), 9.4 (s, 1H), 9.2 (s, 1H), 8.9 (d, 1H), 8.6 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.1 (m, 2H), 6.9 (m, 1H), 5.8 (q, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.4 (m, 1H).). N-((R)-8-Fluorocroman-4-il)-2-(1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-íl)- 5-nitropirimidin-4-amina se eluyó en segundo: (1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.4 (s, 1H), 9.2 (s, 1H), 9.1 (s, 1H), 8.9 (d, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.1 (m, 2H), 6.9 (m, 1H), 5.7 (q, 1H), 4.5 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.4 (m, 1 H).). 9-((R)-8-fluorocroman-4-il)-2-(3H-imidazo[4,5-c]piridín-3-il)-7H-purin-8(9H)-ona. El compuesto del título se sintetizó a partir de N-((R)-8-fluorocroman-4-il)-2-(3H-imidazo[4,5-c]p¡rid¡n-3-¡l)-5-nitropirimidin-4-amina mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 24. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.8 (s, 1 H), 9.4 (s, 1 H), 8.6 (d, 1 H), 8.3 (m, 2H), 7.0 (t, 1H), 6.7 (m, 2H), 5.9 (t, 1 H), 4.6 (m, 1H), 4.4 (m, 1 H), 2.8 (m, 1H), 2.4 (m, 1H). 9-((R)-8-fluorocroman-4-il)-2-(1H-imidazo[4,5-c]pirídin-1-il)-7H-purin-8(9H)-ona. El compuesto del título se sintetizó a partir de N-((R)-8-fluorocroman-4-il)-2-(1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-5-nitropirimídin-4-am¡na mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 24. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.3 (d, 2H), 8.4 (d, 1H), 8.3 (d, 2H), 7.0 (t, 1H), 6.7 (m, 2H), 5.9 (t, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.4 (m, 1H).

Sintesis de 2J5,6-Difluoro-1H-benzora1imidazo--1-iO-9-((ft)-8-fluorocroman-4-il)-7/-/-purin-8(9H)-ona El compuesto del título se sintetizó a partir de 5,6-difluoro-1H-benzo[c m¡dazol (Ejemplo 4) mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 25. 1H-RMN (CDCI3) d 9.2 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.8 (t, 1H), 7.6 (t, 1H), 7.1 (t, 1H), 6.8 (m, 1H), 5.9 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 3.6 (s, 3H), 2.9 (m, 1H), 2.4 (m, 1H) ppm.

Síntesis de 9-(R)-Croman-4-il-2-(6-metanosulfonil-benzoimidazol-1-il)-7,9-d¡hidro-purin-8-ona y 9-(f?)-Croman-4-il-2-(5-metanosulfonil-benzoimidazol-1-il)-7,9-dihidro-purin-8-ona Los compuestos del título se sintentizaron a partir de 5-metilsulfonilbencímidazol (preparado según los ejemplos 4 y 5) mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 25. La purificación mediante cromatografía de columna (2% MeOH/DCM) proporcionó 9-(f?)-croman-4-il-2- (6-metanosulfonil-benzoimidazol-1-il)-7,9-dihidro-purin-8-ona como el primer isómero eluyente: 1H-RMN (CDCb) d 9.2 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.9 (d, 2H), 7.2 (t, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.8 (t, 1H), 5.9 (t, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.4 (t, 1H), 3.1 (s, 3H), 2.9 (m, 1H), 2.4 (m, 1H) ppm, y 9-(?)-Croman-4-ü-2-(5-metanosulfonil-benzoimidazol-1-íl)-7,9-dihidro-purin-8-ona como el segundo isómero eluyente: H-RMN (CDCb) d 8.9 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.1 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.8 (t, 1H), 5.9 (t, 1H), 4.5 (m, 1H), 4.4 (t, 1H), 3.1 (s, 3H), 2.9 (m, 1H), 2.4 (m, 1H) ppm.

Síntesis de 9-((f?)-8-Fluorocroman-4-¡l)-2-(7H-purin-7-il)-7/-/-purín-8(9H)-ona El compuesto del título se sintetizó a partir de 7--purina mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 25. 1H-RMN (CDCI3) d 9.4 (s, 1H), 9.2 (s, 1H), 9.1 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.0 (m, 1H), 6.8 (d, 2H), 5.9 (t, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.4 (m, 1H)ppm.

Síntesis de 2-(1H-Benzofo1f1,2,3ltriazol-1-il)-9J(f?)-8-fluorocroman-4-il)-7/-/-purin-8(9H)-ona El compuesto del título se sintetizó a partir de 1H- benzo[d][1 ,2,3]triazol mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 25. 1H-RMN (5% CD3OD en CDCb) d 8.4 (br s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.5- 7.3 (m, 3H), 7.0-6.9 (m, 1H), 6.7 (m, 2H), 5.9 (dd, 1H), 4.5 (dt, 1H), 4.3 (td, 1H), 2.9-2.8 (m, 1H), 2.4-2.2 (m, 1H) ppm.

EJEMPLO 26 Síntesis de 3-(9-((R)-6,8-difluorocroman-4-il)-8 -oxo-8.9-dihidro-7H- purin- 2-ÍD-3H -benzo[d]imidazol-5-carbonitrilo 4-(2,4-dimetoxíbencilamino)-3-nitrobenzonitrilo. Una solución de 4-fluoro-3-nitrobenzon¡tr¡lo (5.0 g) en THF (100 mL) se trató con DIEA (6.3 mL) y 2,4-dímetoxibencilamina (5.0 mL), y luego se agitó durante 24 h. El solvente se evaporó y la mezcla cruda se disolvió en EtOAc (100 mL). La solución se lavó una vez con HCl 1 M y dos veces con NaCI acuoso saturado (100 mL cada uno). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S0 , se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía de columna (20% EtOAc/DCM) proporcionó 9.25 g del compuesto del título. 4-(2,4-dímetoxibencilamino)-3-aminobenzonitrilo. Una solución de 4-(2,4-dimetoxibencilamino)-3-n¡trobenzon¡trilo (4.54 g) en THF (400 mL) se trató con una solución de hidrosulfito de sodio (20 g) y bicarbonato de sodio (10 g) en agua destilada (350 mL). Se agregó de inmediato suficiente metanol (50 mL) para mantener una solución homogénea. Después de 15 minutos, se añadieron EtOAc (500 mL) y NaCI acuoso saturado (500 mL) y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo otra vez con 400 mL de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCI acuoso saturado (500 mL) y se separaron. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró al vacío para proveer 4.33 g del compuesto del título. 4-(2,4-dimetoxibencilamino)-3-(5-nitro-4-tiocianatopirimidin-2- ¡lamino)benzonitrilo. Una solución de 4-(2,4-dimetoxibencilamíno)-3- aminobenzonitrilo (3.9 g) en acetonitrilo (100 mL) se enfrió a 0 °C y se trató con carbonato de potasio (6.3 g) seguido de una solución que contenía 3 g de 2-cloro-5-nitro-4Jioc¡anatopirimidina (WO 2003/032994) en acetonitrilo (50 mL). La mezcla se agitó durante 30 minutos a 0°C y 30 minutos a temperatura ambiente dando como resultado la formación de un precipitado. La mezcla se extinguió a 0°C por la adición de 4% ácido acético (150 mL) y se filtró. El precipitado se sometió a remolino en 100 mL de acetonitrilo y se filtró una vez más. El precipitado se lavó con acetonitrilo, lo cual dio como resultado la disolución lenta del producto en el filtrado. Después de secar con aire, 1.5 g del compuesto del título permanecieron como la torta precipitada. El filtrado se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía de columna (0- 20% EtOAc/DCM) y la recristalización a partir de acetonitrilo proporcionaron 0.415 g de compuesto del título.

(R)-4-(2,4-dimetoxibencilamino)-3-(4-(6,8-dífluorocroman-4- ilamíno)-5-nitropirim¡din-2-ilamino)benzonitrilo. Una suspensión parcial de 4- (2,4-dimetoxibencilamino)-3-(5-nitro-4-tiocianatopirímidin-2-ilamino)benzonitrilo (415 mg) en 40 mL de acetonitrilo se trató con una solución de sal HCl de (R)- 6,8-difluorocroman-4-amina (320 mg) en DMSO (10 mL) seguido de carbonato potasio (1.0 g). La mezcla se agitó durante 24 horas, y luego se diluyó con EtOAc (200 mL). La mezcla se lavó una vez con cloruro de amonio acuoso saturado (200 mL), y 3 veces con NaCI acuoso saturado (200 mL cada uno). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía de columna (20- 40% EtOAc/hexanos) proporcionó 358 mg del compuesto del título.

(R)-4-(2,4-dimetoxibencilamino)-3-(9-(6,8-difluorocroman-4-il)-8- oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-2-ilamíno)benzonitrilo. Una solución de (R)-4-(2,4- dimetoxibencilamino)-3-(4-(6,8-difluorocroman-4-¡lamino)-5-nítropirimidin-2- ilamino)benzonitrilo (358 mg) en THF (25 mL) se trató con una solución de hidrosulfito de sodio (1.5 g) y bicarbonato de sodio (1.5 g) en 20 mL de agua destilada. Se agregó metanol (5 mL) para mantener una solución homogénea. Después de 15 minutos, la mezcla se diluyó con EtOAc (100 mL) y se lavó con NaCI acuoso saturado (2 X 100 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S0 , se filtró, y se concentró al vacío para proveer el intermediario (R)-4-(2,4-dimetoxibencilamino)-3-(5-amino-4-(6,8-difluorocroman-4- ¡lamino)pir¡mídin-2-ilamino)benzon¡tr¡lo. El intermediario se disolvió en THF (5 mL) y se trató con carbonildiimidazol (0.55 g) durante 16 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (100 mL) y se lavó dos veces con NaCI acuoso saturado (2 X 100 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S0 , se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía de columna (2- 3% MeOH/DCM) proporcionó 230 mg del compuesto del título. 3-(9-((R)-6,8-difluorocroman-4-il)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)- 3H-benzo[d]imidazol-5-carbonitrilo. Una solución de (R)-4-(2,4- dimetoxibencilamino)-3-(9-(6,8-dífluorocroman-4-il)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin- 2-ilamino)benzonítrilo (230 mg) en DCM (5 mL) se trató con TFA (5 mL) y tríetilsilano (1 mL) durante 16 h. La mezcla se concentró al vacío para proveer el intermediario (R)-4-amino-3-(9-(6,8-dífluorocroman-4-il)-8-oxo-8,9-dihidro- 7H-purin-2-ilamino)benzonitrilo. El intermediario se disolvió en 5 mL de THF y se trató con 3 mL de trimetilortoformiato seguido de ácido p-tolueno sulfónico (3 mg). Después de 1 hora, la mezcla se diluyó con EtOAc (100 mL) y se lavó una vez con bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía de columna (50->100% EtOAc/hexanos) proporcionó 78 mg del compuesto del título. 1H-RMN (300 MHz, 5% CD3OD en CDCb) d 8.8 (s, 1 H), 8.7 (s, 1 H), 8.2 (s, 1 H), 7.8 (d, 1 H), 7.6 (dd, 1 H), 6.8 (td, 1H), 6.4 (dd, 1 H), 5.8 (dd, 1 H), 4.6 (m, 1 H), 4.4 (td, 1 H), 2.9 (m, 1 H), 2.3 (m, 1 H). 3-(9-((R)-croman-4-il)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)-3H-benzo[d]imidazol-5-carbonítrilo. El compuesto del título se sintetizó a partir de (f?)-croman-4-amina mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 26. 1H-RMN (300 MHz, 5% CD3OD en CDCI3) d 8.8 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.5 (dd, 1H), 7.1 (m, 2H), 6.8 (d, 1H), 6.7 (td, 1H), 5.8 (dd, 1H), 4.5 (m, 1H), 4.3 (td, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.3 (m, 1H). 3-[9-(8-Fluoro-croman-4-il)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il]-3H-benzoimidazol-5-carbonitrilo. El compuesto del título se sintetizó a partir de (R)-8-fluorocroman-4-amina mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 26. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.8 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.0 (t, 1H), 6.6 (m, 2H), 5.8 (t, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.4 (m, 1H). 3-(9-((R)-6-fluorocroman-4-il)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)-3H-benzo[d]imidazol-5-carbonitrilo. El compuesto del título se sintetizó a partir de (R)-6-fluorocroman-4-amina mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 26. 1H RMN (300 MHz, CDCI3+5%CD3OD): d 8.86 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.0-7.1 (m, 1 H), 6.8-6.9 (m, 1 H), 6.49 (dd, 1H), 5.76 (br t, 1H), 4.4-4.5 (m, 1 H), 4.24 (br t, 1H), 2.7-2.9 (m, 1H), 2.2-2.3 (m, 1 H). Las condiciones para la introducción de la cromanil amina fueron mejoradas como se describe a continuación: uzo (f?)-4-(2,4-dimetoxibencilamino)-3-(4-(6-fluorocroman-4-ilamino)-5-n¡tropirimidin-2-ilamino)benzonitrilo. Una solución de 4-(2,4-dimetoxibenc¡lamino)-3-(5-nitro-4-tiocianatopirimidin-2-ilamino)benzonítrilo (139 mg) en DMSO anhidro (3 mL) se añadió a una solución de clorhidrato de (f?)-6-fluorocroman-4-amina (79 mg) en DMSO anhidro (3 mL) y DIEA (0.21 mL), la solución rojo oscuro resultante se agitó a TA bajo una atmósfera de Ar, tiempo durante el cual la solución se aclaró a amarillo. Al finalizar la reacción, la mezcla se enfrió a 0°C con un baño helado, y se añadió agua (25 mL) (exotermo). El sólido amarillo resultante se recogió por filtración, se lavó con más agua, se secó con aire, luego se disolvió en CH2CI2, la solución orgánica se secó (MgSO ), se filtró y evaporó para producir el compuesto del titulo (cuant.). RMN CDCb 1H d 9.0 (s, 1 H), 8.6(d, 1 H), 7.7 (br s, 1 H), 7.4 (dd, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.0-6.8 (m, 4H), 6.5-6.4 (m, 2H), 5.2 (br s, 1H), 4.3 (s, 2H), 4.2 (br s, 2H), 3.8 (s, 6H), 2.2 (br s, 1 H), 1.8 (br s, 1 H); 19F d -123 ppm; MH+ = 572. Este material se tomó utilizando los mismos procedimientos definidos en el Ejemplo 26 para dar 3-(9-((f?)-6-fluorocroman-4-il)-8-oxo-8,9-dihidro-7 -/-purin-2-¡l)-3/-/-benzo[c ]imidazol-5-carbonitrilo. 3-(9-((R)-7Jluorocroman-4-íl)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)-3H- benzo[d]imidazol-5-carbonitrilo. El compuesto del título se sintetizó a partir de (f?)-7-fluorocroman-4-amina mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 26. 1H RMN (300 MHz, CDCI3+5%CD3OD): d 8.86 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 6.7-6.9 (m, 2H), 6.4-6.5 (m, 1 H), 5.78 (br t, 1 H), 4.5-4.6 (m, 1 H), 4.32 (br t, 1 H), 2.7-2.9 (m, 1 H), 2.2-2.4 (m, 1 3-[9-(5,8-Difluoro-croman-4-íl)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il]-3H-benzoimidazol-5-carbon¡trilo. El compuesto del título se sintetizó a partir de (R)-5,8-difluorocroman-4-amina medíante los procedimientos descritos en el Ejemplo 26. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.8 (s, 1 H), 8.7 (s, 1 H), 8.2 (s, 1 H), 7.8 (d, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.0 (m, 1 H), 6.4 (m, 1 H), 5.9 (t, 1 H), 4.6 (m, 1 H), 4.4(m, 1 H), 2.5(m, 2H).

Sintesis de 3-(8-Oxo-9-((f?)-5,6,7,8Jetrahidroqu¡noxalin-5-ü)-8.9-d¡hidro-7/-/-purin-2-il)-3H-benzo[o1imidazol-5-carbonitrilo El compuesto del título se sintetizó a partir de (R)-5, 6,7,8-tetrahidroquinoxalin-5-amina (ejemplo 34) mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 26. 1H-RMN (300 MHz, CDCb) d 9.8 (br, 1 H), 8.9 (s, 1 H), 8.6 (s, 1 H), 8.4 (s, 1 H), 8.3 (s, 1 H), 8.2 (s, 1 H), 7.9 (d, 1 H), 7.6 (d, 2H), 5.9 (dd, 2H), 3.2- 3.5 (m, 2H), 2.8 (q, 1 H), 2.3-2.5 (m, 2H), 2.1 (m, 1 H).

Síntesis de 3-(9-Oxepan-4-il-8-oxo-8,9-d¡hidro-7H-?urin-2-M)-3H-benzoimidazol-5-carbonitrilo El compuesto del título se sintetizó a partir de oxepan-4-amina (obtenida de oxepan-4-ona (Chemische Berichte, 1958, 91, 1589) mediante reducción de oxima según el ejemplo 29) mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 26. 1H-RMN (CDCb) d 9.2 (s, 1 H), 9.0 (s, 1 H), 8.2 (s, 1 H), 7.9 (d, 1 H), 7.6 (d, 1H), 4.7 (t, 1 H), 3.8 (m, 6H), 2.7 (m, 2H), 2.0 (m, 2H) ppm.

Sintesis de 3-(8-Oxo-9-(4,5,6.7-tetrahidrobenzofuran-4-il)-8,9-dihidro-7/- -pur¡n-2-il)-3/-/-benzo[cpimidazol-5-carbonitrilo El compuesto del título se sintetizó a partir de 4,5,6,7-tetrahidrobenzofuran-4-amina (obtenida mediante aminación reductiva de 6,7-dihidrobenzofuran-4(5H)-ona según el ejemplo 33) mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 26. 1H-RMN (CDCb) d 9.0(s, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.3 (s, 1H), 6.0 (s, 1H), 5.6 (t, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.8 (d, 2H), 2.3 (m, 3H), 2.0 (m, 1 H) ppm.

Síntesis de 2-(1/-/-Benzo[c limidazol-1-¡l)-9-(4.5,6.7-tetrahidrobenzo[b1tiofen-4-il)-7H-purin-8(9H)-ona El compuesto del título se sintetizó a partir de 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-4-amina (obtenida mediante aminacíón reductiva de 6,7-dihídrobenzo[b]tiofen-4(5H)-ona según el ejemplo 33) medíante el procedimiento descrito en el Ejemplo 26. 1H-RMN (5% CD3OD en CDCb) d 9.2 (s, 1 H), 8.2 (s, 1 H), 7.8-7.7 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.0 (d, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 5.7 (dd, 1 H), 3.0 (br s, 2H), 2.4- 2.0 (m, 4H) ppm.

Síntesis de 9-(( )-8-Fluorocroman-4-il)-2-(5-metil-1/-/-benzo[Qlimidazol-1-il)-7-/-purin-8(9H)-ona El compuesto del título se sintetizó a partir de (R)-8-fluorocroman-4-amina y 4-fluoro-3-nitrotolueno mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 26. 1H-RMN (CDCb) d 9.0 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.1 (d, 1H), 6.9 (m, 2H), 5.8 (t, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 2.3 (m, 1H)ppm.

EJEMPLO 27 Sintesis de 2-(6-fluoro-1 H-benzof tflimidazol-1 -il)-9-((?)-8-fluoro-croman-4- il)-7H-purin-8(9/fl-ona 4-Fluoro-2-nitro-fenil d -ter-butil imidodicarbonato. Una cantidad catalítica de DMAP se añadió a una mezcla de 4-fluoro-2-nitrobencenamina (0.78 g) y bicarbonato de d\-ter-butilo (2J 8 g) en DCM (20 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 hr. La mezcla se diluyó con H20 y se extrajo dos veces con DCM, los componentes orgánicos combinados se secaron, filtraron y evaporaron para producir el material bis-BOC (cuant.). 1H-RMN (300 MHz, CDCb) d 7.8 (dd, 1 H), 7.3 (m, 2H), 1.4 (s, 18H). 4-fluoro-2-nitrofenilcarbamato de ter-butilo. (procedimiento: Connell, R. D.; Rein, T.; Akermark, B.; Helquist, P. J. J. Org. Chem. 1988, 53, 3845). A una solución agitada del material Bís-BOC en DCM (20 mL) se añadió TFA (0.58 mL). Después de 3 hr la reacción fue extinguida con NaHCO3 acuoso (5 mL), se añadió salmuera, la mezcla se separó y se extrajo con DCM adicional. Los componentes orgánicos combinados se evaporaron, se purificaron por cromatografía de columna (eluído con 7.5% EtOAc/Hex) para dar el producto del título (1.12 g). 1H-RMN (300 MHz, CDCb) d 9.5 (br 1H), 8.5 (dd, 1H), 7.9 (dd, 1 H), 7.3 (m, 1 H), 1.5 (s, 9H). 2-amino-4-fluorofenilcarbamato de ter-butilo. A una solución de 4-fluoro-2-nitrofenílcarbamato de ter-butilo (0.34 g) en THF (30 mL) se añadió una solución premezclada de hidrosulfito de sodio (2 g) y bicarbonato de sodio (1g) en agua (50 mL). También se agregó MeOH (10 mL) para ayudar a la solución de la mezcla, la cual se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, cuando se agregó cloruro de sodio para saturar la solución. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2x). Los componentes orgánicos combinados se secaron, filtraron y evaporaron para obtener el compuesto del título (cuant), que se utilizó tal cual para el siguiente paso. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.5 (dd, 1 H), 6.6 (dd, 1H), 6.5 (m, 1 H), 6.4 (br 1 H), 4.7 (br 2H), 1.5 (s, 9H); MH+ = 227 (menor) 127 (-BOC), 171 (JBu). 2-Cloro-5-nitro-4-tiocianatopirimidina. (compuesto conocido, por ejemplo WO 2003/032994). Se agregó tiocianato de potasio (0.97 g, 10 mM) a una solución de 2,4-dícloro-5-nitropirimidina (1.94 g 10, mM) en EtOH (40 mL) enfriada a 0°C mediante un baño helado. La solución se agitó a 0°C durante 30 min, luego el baño fue retirado y la suspensión resultante se dejó alcanzar la TA durante 60 min, cuando se agregó agua (100 mL). El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua helada, se disolvió con DCM, se secó (MgS0 ), se filtró y evaporó para producir el compuesto del título (1.7 g). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.4 (s, 1 H). 4-fluoro-2-(5-nitro-4-tiocianatopirimídin-2-ilamino)fen¡lcarbamato de ter-butilo. Se agregó carbonato de potasio (207 mg) a una solución agitada de 2-cloro-5-nitro-4-tiocianatopirimidina (108 mg) y 4-fluoro-2- nitrofenilcarbamato de ter-butilo (113 mg) en ACN (5 mL) y se agitó durante 15 hr. La solución se diluyó con salmuera y se extrajo con EtOAc (2x). Los componentes orgánicos combinados se evaporaron y purificaron por cromatografía de columna; la elución con 30 % EtOAc/Hex dio el compuesto del título (144 mg, 71% de rendimiento). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.5 (br s, 1H), 9.3 (br s, 1 H), 8.9 (br s, 1 H), 7.7-7.4 (m, 2H), 7.1 (br s, 1H), 1.5 (s, 9H), 1.5 (s, 9H); MH+ = 407, 307 (-BOC), 351 (JBu). 4-fluoro-2-(4-(8-fluorocroman-4-ilamino)-5-nitropirimidin-2- ilamino)fenilcarbamato de (R)-ter-butilo. Una solución del clorhidrato de ( )-8- fluorocroman-4-amina (104 mg) en DMSO (2 mL) y carbonato de potasio (141 mg) se agregaron a una solución agitada de 4-fluoro-2-(5-nitro-4- tioc¡anatopirím¡din-2-ilamino)fenilcarbamato de ter-butilo (140 mg) en ACN (10 mL). La mezcla se agitó durante 15 hr a temperatura ambiente luego se dividió entre salmuera y EtOAc y se separó. La capa acuosa se lavó con EtOAc adicional; los componentes orgánicos combinados se evaporaron y purificaron por cromatografía de columna; la elución con 20-30% EtOAc/H dio el producto del título en 83% de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.1 (s, 1 H), 8.7(m, 1 H), 8.2 (br s, 1 H), 7.7 (m, 1 H), 7.3 (m, 1 H), 7.3-6.8 (m, 4H), 6.5 (s, 1 H), 5.5 (br s,1 H), 4.4 (m 2H), 2.4 (m, 1 H), 2.2 (m, 1 H), 1.5 (s, 9H); MH+ = 515, 459 (-(Bu). 4-fluoro-2-(9-(8-fluorocroman-4-il)-8-oxo-8,9-dihidro-7/-/-purin-2-ilamino)fenilcarbamato de (R)-ter-butilo. A una solución de 4-fluoro-2-(4-(8-fluorocroman-4-ilamino)-5-nitropírim¡din-2-ilamino)fenilcarbamato de (R)-ter-butilo (141 mg) en THF (20 mL) se añadió a solución premezclada de hidrosulfito de sodio (0.6 g) y bicarbonato de sodio (0.3g) en agua (50 mL). También se agregó MeOH (5 mL) para ayudar a la solución de la mezcla, la cual se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, cuando se añadió cloruro de sodio para saturar la solución. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2x), los componentes orgánicos combinados se secaron, filtraron y evaporaron para producir 2-(5-amino-4-(8-fluorocroman-4-ilamino)pirimidin-2-ilamino)-4-fluorofenilcarbamato de (R)-ter-butilo que se utilizó tal cual para el siguiente paso, MH+ = 485. A una solución agitada del material anterior en THF (5 mL) se añadió CDI (131 mg). Después de 15 hr se agregaron salmuera y EtOAc y la mezcla se separó. La capa acuosa se lavó con EtOAc adicional y los componentes orgánicos combinados se evaporaron y se purificaron por cromatografía de columna (eluído 3% MeOH/DCM) para producir el producto del título (86 mg, 62% de rendimiento para dos pasos).

H-RMN (300 MHz, 5% CD3OD en CDCI3) d 7.9 (s, 1 H), 7.4 (dd, 1 H), 7.3 (m, 1 H), 6.9 (dd, 1 H), 6.7-6.5 (m, 3H), 5.7 (dd,1 H), 4.6 (m 1 H), 4.3(td, 1 H), 2.9 (m, 1 H), 2.2 (m, 1 H), 1.5 (s, 9H); MH+ = 511 , 411 (-BOC), 455 (- Bu). 2-(6-Fluoro-1H-benzo[ ]imidazol-1-il)-9-((R)-8Jluorocroman-4-il)-7H-purin-8(9/-/)-ona. Una solución recién preparada de 30% TFA/DCM (5 mL) se añadió a 4-fluoro-2-(9-(8-fluorocroman-4-il)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-ilamino)fenilcarbamato de (R)-ter-butilo, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 60 min, luego los solventes fueron retirados al vacío para producir (f?)-2-(2-amino-5-fluorofenilamino)-9-(8-fluorocroman-4-il)-7/-/-purin-8(9H)-ona, que se utilizó tal cual MH+ = 411. A la di-amina anterior se añadió MeOH (2 mL), trimetilortoformiato (2 mL) y p-TsOH (cat). La mezcla se agitó a TA durante 60 min, luego los solventes fueron reducidos y el material resultante se dividió entre DCM y salmuera, y se separaron. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna (eluído con 4% MeOH/DCM) para producir el compuesto del título (46 mg). 1H-RMN (300 MHz, 5% CD3OD en CDCI3) d 8.7 (s, 1 H), 8.1 (s, 1 H), 7.5 (m, 2H), 6.9 (m, 2H), 6.6 (m, 2H), 5.8 (dd, 1 H), 4.6 (m 1H), 4.3 (td, 1 H), 2.8 (m, 1 H), 2.3 (m, 1 H); MH+ = 421. 2-(6-Fluoro-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-9-((R)-6-fluorocroman-4-íl)-7H-purín-8(9H)-ona. El compuesto del título se sintetizó a partir de (R)-6-fluorocroman-4-amina mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 27. 1H RMN (300 MHz, CDCI3+5%CD3OD): d 8.72 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.5-7.7 (m, 2H), 6.9-7.0 (m, 2H), 6.8-6.9 (m, 1 H), 6.54 (dd, 1 H), 5.78 (br t, 1 H), 4.4-4.5 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 2.7-2.8 (m, 1H), 2.2-2.3 (m, 1H). 2-(6-Fluoro-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-9-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-7H-purin-8(9H)-ona. El compuesto del título se sintetizó a partir de 4-aminotetrahidropirano mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 27. 1H RMN (d6-DMSO) d 11.65 (s, 1 H), 9.13 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.28 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.25 (td, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.03 (dd, J = 11.1 , 3.9 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 2.59 (m, 2H), 1.78 (m, 2H). 2-(6-Cloro-1H-benzo[cOimidazol-1-il)-9-((R)-8Jluorocroman-4-il)-7/-/-purin-8(9H)-ona. El compuesto del título se sintetizó a partir de (R)-8-fluorocroman-4-amina y 4-cloro-2-nitrobencenamina mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 27. 1H RMN (300 MHz, CDCI3+5%CD3OD): d 8.7 (s, 1 H), 8.2 (s, 1 H), 8.1 (s, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 6.9 (td, 1 H), 6.7-6.5 (m, 2H). 5.8 (dd, 1 H), 4.6 (m 1H), 4.4 (td, 1 H), 2.9 (m, 1 H), 2.3 (m, 1 H).

Síntesis de 2-(6-Fluoro-1/-/-benzo[Qlimidazol-1-il)-9-(pirazin-2-ilmetil)-7/-/-purin-8(9H)-ona El compuesto del título se sintetizó a partir de pirazin-2-ilmetanamina mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 27. 1H-RMN (300 MHz, CDCb + 5% CD3OD) d 8.9 (br, 1 H), 8.7 (s, 1 H), 8.5 (s, 1H), 8.5 (s, 1H) 8.2 (s, 1 H), 8.2(dd, 1H), 7.7 (dd, 1H), 7.0 (td, 1H), 5.3 (s, 2H).

Síntesis de 2-(6-Cloro-1 H-benzo[d1¡midazol-1-il)-9-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-7H-purin-8(9H)-ona El compuesto del título se sintetizó a partir de 4-aminotetrahidropirano y 4-cloro-2-nitrobencenamina mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 27. 1H RMN (CD3OD + CHCb) d 9J5 (s, 1 H), 8.67 (d, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 7.37 (dd, 1 H), 4.64 (m, 1 H), 4.18 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 1.85 (m, 2H); EM (MH+) 371.1.

Procedimiento para la síntesis de 2-(1H-Benzofc/lim¡dazol-1-il)-9- (3,4-dihidro-2/-/-pirano[2,3-¿)1p¡ridin-4-il)-7H-purín-8(9H)-ona Síntesis de 3,4-d¡hidro-2/-/-p¡rano[2,3-b1piridin-4-amina OH Swern -.IBS .-.TBS KO-í-Bu f-BuOH 3-(ter-¿»uWdimetilsil¡loxi)-1-(2-cloropiridín-3-il)propan-1-ol. (Preparado de manera similar al procedimiento de la literatura, Murtiashaw, C. W., et.al. J. Org. Chem., 1992, 57, 1930-1933). Una solución de 3-(ter- £>uWdimetilsíliloxi)propanal (2.3g, preparados a partir de 3-(rer- ¿ i7Wdimet¡lsil¡loxi)propan-1-ol mediante oxidación de Swern según Li, X.; Lantrip, D.; Fuchs, P. L. J. Am. Chem. Soc, 2003, 125, 14262-14263, información de apoyo) en THF (10 mL) se añadió lentamente mediante una aguja de doble extremo a una solución de 2-cloro-3-litiopiridina (preparada a su vez a partir de LDA recién preparado (11.4 mM) y 2-cloropiridina (11.4 mM) (según Gribble, G. W.; Saulníer, M. G. Tet. Lett. 1980, 21, 4137-4140) en THF (25 mL) a -78 °C. La mezcla resultante se dejó calentar lentamente a TA durante 15 hr, se extinguió mediante la adición de NH CI saturado (2 mL) y los solventes se redujeron al vacío. La lechada resultante se llevó a EtOAc, se lavó con salmuera, y se purificó mediante cromatografía de columna (eluído con 15, 20 y 25% EtOAc/Hex) para producir el producto del título (1.0 g). RMN CDCb 1H d 8.3 (dd, 1 H), 8.0 (dd, 1 H), 7.3 (dd, 1 H), 5.2 (d, 1 H), 4.5 (m, 1H), 4.0-3.8 (m, 2H), 2.1 (m, 1H), 1.8 (m, 1H) 0.9 (s, 9H), 0.1 (s, 6H); MH+ = 302/304. 1-(2-Cloropiridin-3-il)propan-1 ,3-diol. Una solución de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (1M, 3.3mL) se añadió a una solución de 3-(ter-buf/'/dimet¡lsililox¡)-1-(2-cloropiridin-3-il)propan-1-ol en THF (5 mL) y se agitó durante 60 min, luego se agregó gel de sílice, y el solvente fue retirado bajo presión reducida. Todo el contenido del matraz se agregó a una columna, que se preparó y eluyó con 75% ETOAC/Hex, para dar el producto del título (0.49 g). RMN CD3OD 1H d 8.3 (dd, 1H), 8.0 (dd, 1H), 7.4 (dd, 1H), 5.1 (dd, 1 H), 3.8 (m, 2H), 2.0 (m, 1 H), 1.8 (m, 1 H); MH+ = 188/190. 3,4-Dihidro-2H-pirano[2,3-b]p¡ridin-4-ol. ter-butóxido de potasio (0.88 g) se añadió a una solución de 1-(2-cloropiridin-3-il)propan-1 ,3-diol (0.49g) en ter-butanol, y la solución se calentó a reflujo durante 3 hr, se dejó enfriar a TA, se extinguió mediante la adición de NH CI saturado (2 mL); los solventes se redujeron y luego se añadió gel de sílice, y los solventes restantes se retiraron al vacío. El material se añadió a una columna de gel de sílice que se eluyó con EtOAc y 1% MeOH/EtOAc para dar el producto del título (0.35 g).

RMN CDCb 1H d 8.1 (dd, 1 H), 7.7 (dd, 1 H), 6.9 (dd, 1 H), 4.9 (dd, 1 H), 4.5 (m, 2H), 2.1 (m, 2H); MH+ = 152. 4-Azido-3,4-díhidro-2/-/-pirano[2,3-6]pir¡dina. (Prep ref: Phompson, A. S. et.al. J. Org. Chem., 1993, 58, 5886-5888). Difenil fosforil azida (0.81 mL) se añadió a una suspensión de 3,4-dihidro-2/-/-pirano[2,3-£>]piridin-4-ol (0.37 g) en tolueno seco (10 mL), luego la mezcla se enfrió a 0°C bajo una atmósfera de Ar. Se agregó DBU puro (0.56 mL) y la mezcla bifásica resultante se agitó a 0°C durante 2 hr y luego a TA durante 15 hr. La solución bifásica se diluyó con NaHCO3 saturado y se extrajo con DCM (2 x). Los componentes orgánicos combinados se concentraron y purificaron medíante cromatografía en gel de sílice utilizando 10, 25 y 50% EtOAc/Hex eluyentes para dar el producto del título (0.31 g). RMN CDCb 1H d 8.2 (dd, 1 H), 7.6 (dd, 1 H), 7.0 (dd, 1 H), 4.7 (dd, 1 H), 4.4 (m, 2H), 2.2 (m, 1H), 2.1 (m, 1H); MH+ = 177. 3,4-Dihidro-2H-pirano[2,3-D]piridin-4-amina. Una cantidad catalítica de Pd/C (9 mg) se añadió a una solución de 4-azido-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-£)]piridina (88 mg) en MeOH (5 mL). El matraz se cerró con un septo, se evacuó bajo un compartimiento de vacío y se añadió hidrógeno mediante balón. La suspensión resultante se agitó a TA durante 60 min; cuando el balón de H2 fue retirado, la mezcla se evacuó y filtró a través de un tapón de celite, que se enjuagó muy bien con MeOH. La eliminación de los solventes dio el compuesto del título (73 mg).

RMN CDCb 1H d 8.1 (dd, 1 H), 7.7 (dd, 1 H), 6.9 (dd, 1 H), 4.5-4.3 (m, 2H), 4.1 (dd, 1H), 2.2 (m, 1 H), 1.9 (m, 1 H), 1.6 (br s, 2H); MH+ = 151. 2-(1H-Benzo[cf]imidazol-1-il)-9-(3,4-dih¡dro-2/-/-pirano[2,3-¿)]piridin-4-il)-7 -/-purin-8(9/-/)-ona. El compuesto del título se preparó de la misma manera que se describe en el Ejemplo 19 a partir de 3,4-dihidro-2/-/-pirano[2,3-D]piridin-4-amina. 1H RMN (CDCb + 5% CD3OD) d 8.8 (s, 1 H), 8.2 (s, 1 H), 8.1 (m, 1 H), 7.7 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 6.8 (dd, 2H), 5.9 (dd, 1 H), 4.7 (m 1 H), 4.5 (td, 1 H), 2.9 (m, 1 H), 2.3 (m, 1 H); MH+ = 386.

EJEMPLO 28 Sintesis de 2-(5-Fluoro-1 H-benzo[c/]imidazol-1 -il)-9-((- )-8-fluorocroman-4- il)-7H-purin-8(9H)-ona N-(2,4-Dimetoxibencil)-5-fluoro-2-nitrobencenamina. Una solución de 2, 4-dif luoro- 1 -nitrobenceno (1.1 mL), 2,4-dimetoxi bencilamina (1.5 mL) y DIEA (5.2 mL), en THF (40 mL), se calentó a 60°C durante 60 min; se dejó enfiar a TA, se dividió entre EtOAc y H20, se separó, secó (MgS04), filtró y evaporó para dar el producto del título como un sólido amarillo (3.14 g). 1H-RM? (300 MHz, CDCI3) d 8.5 (br s, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 6.6-6.4 (m, 3H), 6.3 (m, 1 H), 4.3(d, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.8 (s, 3H).

N1-(2,4-Dimetoxibencil)-5-fluorobencen-1 ,2-diamina. Bajo un chorro de Ar, una cantidad catalítica de una solución de ?i de Raney en agua se añadió a una solución de N-(2,4-dimetoxibencil)-5-fluoro-2-nitrobencenamina (0.5 g) en THF (20 mL). El matraz se cerró con un septo, se evacuó bajo un compartimiento de vacío y se agregó hidrógeno mediante balón. La suspensión resultante se agitó a TA durante 16 hr; cuando el balón de H2 fue retirado, la mezcla se evacuó y se filtró a través de un tapón de celite, que se enjuagó muy bien con THF y MeOH, para producir la diamina del título, que se utilizó tal cual. (f?)-2-Cloro-N-(8-fluorocroman-4-il)-5-nitropirimidin-4-amina. Una solución de clorhidrato de (f?)-8-fluorocroman-4-amina (1.02 g) y DIEA (2.6 mL) en DCM (10 mL) se agregó lentamente a una solución de 2,4-dicloro-5- nitropirimidina (0.97 g) THF (25 mL) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a -78°C, luego se dejó calentar a TA toda la noche. La reacción fue extinguida con la adición de NH CI saturado (1 mL); el volumen del solvente fue reducido bajo vacío, y la mezcla resultante se dividió entre EtOAc y agua, y luego se separó. El material crudo se purificó por cromatografía de columna; la elución con 30% EtOAc/Hex dio el producto del título (1.43 g). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.1 (s, 1 H), 8.6 (br d, 1H), 7.1-6.8 (m, 3H), 5.6 (dd,1 H), 4.4 (m 1 H), 4.3(m, 1 H), 2.4 (m, 1 H), 2.2 (m, 1 H). (f?)-N2-(2-(2,4-Dimetoxibencilamino)-4Jluorofenil)-N4-(8-fluorocroman-4-il)-5-nitropirimidin-2,4-diamina. Una mezcla de (R)-2-cloro-N-(8-fluorocroman-4-¡l)-5-nitropirimidin-4-amina (32 mg), N1-(2,4-dimetoxibencil)-5-fluorobencen-1 ,2-diamina (28 mg) y KC03 (41 mg) en AC? se calentó a 65°C durante 3 hr, se enfrió a TA, se diluyó con salmuera y se extrajo con EtOAc (2x). Los componentes orgánicos combinados se evaporaron y se purificaron por cromatografía de columna (eluído con 30% EtOAc/Hex) para dar el producto del título (21 mg). 1H-RM? (300 MHz, CDCI3) d 9.0 (s, 1 H), 8.6 (br d, 1 H), 7.2-6.8 (m, 6H), 6.5-6.3 (m,4H), 4.4-4.2 (m, 4H), 3.8 (s, 6H), 2.3-2.2 (m, 2H). (f?)-2-(2-(2,4-Dimetoxibencilamino)-4-fluorofenilamíno)-9-(8-fluorocroman-4-il)-7 -/-purin-8(9/-/)-ona. Bajo una atmósfera de Ar, una cantidad catalítica de una solución de ?i de Raney en agua se añadió a una solución de (f?)-N2-(2-(2,4-dimetoxibencílamino)-4-fluorofen¡l)-?/4-(8-fluorocroman-4-il)-5-nitrop¡rím¡din-2,4-diamina (21 mg) en THF. El matraz se cerró con un septo, se evacuó bajo un compartimiento de vacío y se añadió hidrógeno por balón. La suspensión resultante se agitó a TA durante 2 hr; cuando el balón de H2 fue retirado, la mezcla se evacuó y se filtró a través de un tapón de celite, que se enjuagó muy bien con THF y MeOH, para producir (f?)-N2-(2-(2,4-dimetoxibencilamino)-4-fluorofenil)-N4-(8-fluorocroman-4-il)pirimidin-2,4,5-triamina que se utilizó directamente. A una solución agitada del material anterior en THF (5 mL) se añadió CDI (12 mg). Después de 18 hr se agregaron salmuera y EtOAc, y la mezcla se separó. La capa orgánica se evaporó y se purificó por cromatografía de columna (eluído 4% MeOH/DCM) para dar el producto del título (14 mg). 1H RM? (300 MHz, CDCI3+5%CD3OD): d 7.8 (s, 1 H), 7.3 (s, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 6.9 (m, 2H), 6.7-6.2 (m, 6H), 5.7 (dd, 1 H), 4.5 (m 1 H), 4.2 (m, 1 H), 4.1 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 2.8 (m, 1 H), 2.2 (m, 1 H). 2-(5-Fluoro-1H-benzo[cf]imidazol-1-il)-9-((/?)-8-fluorocroman-4-il)-7/-/-purin-8(9H)-ona. Una mezcla de (f?)-2-(2-(2,4-dimetoxibencilamino)-4-fluorofenilamino)-9-(8-fluorocroman-4-il)-7H-purin-8(9/-/)-ona (14 mg) y TFA (1 mL) se agitó durante 60 min cuando se agregó trietilsilano (0.5 mL). La solución resultante se agitó a TA durante 16 hr, luego los solventes se redujeron bajo vacío para producir (f?)-2-(2-amino-4-fluorofenilamino)-9-(8-fluorocroman-4-il)-7/-/-purin-8(9/-/)-ona que se utilizó tal cual. Una cantidad catalítica de p-TsOH se añadió a una solución de la amina anterior en trimetilortoformíato (2 mL). La mezcla se agitó a TA durante 15 hr, luego los solventes se redujeron y el material resultante se dividió entre DCM y salmuera y se separaron. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna (eluído con 5% MeOH/DCM) para producir el compuesto del título (9 mg). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 10.0 (s, 1 H), 8.9 (s, 1 H), 8.3 (s, 1 H), 7.8 (dd, 1 H), 7.4 (d, 1 H), 7.1 (m, 2H), 6.8 (m, 2H), 5.9 (dd, 1 H), 4.7 (m 1 H), 4.4 (td, 1 H), 2.9 (m, 1 H), 2.4 (m, 1 H).

Síntesis de 2J6-fluoro-1H-benzo.o1imidazol-1-il)-9-((f?)-8-fluorocroman-4-il)-7 -/-purin-8(9H)-ona THF 4-fluoro-2-(4-(8-fluorocroman-4-ilamino)-5-nitropirimidin-2-ilamino)fenilcarbamato de (R)-ter-butilo. 4-fluoro-2-(5-nitro-4-tiocianatopírimidin-2-ilamino)fenilcarbamato de ter-butilo (2.0 g) se añadió a una solución de clorhidrato de (R)-8-fluorocroman-4-amina (1.1 gramos) y N, N-diisopropiletilamina (2.2 mL) en THF (anhidro, 50 mL). La mezcla se agitó durante 6 hr a temperatura ambiente, luego se dividió entre agua y EtOAc, y se separó. La capa acuosa se lavó con EtOAc adicional, y los componentes orgánicos combinados se secaron sobre Na2S0 y se concentraron bajo vacío para dar el producto del título en 94% de rendimiento. MH+ = 515, 459 (JBu). 2-(6-Fluoro-1H-benzo[d]im¡dazol-1-il)-N-((/?)-8-fluorocroman-4-il)- 5-nitropirimidin-4-amina. Una solución recién preparada de 30% TFA/DCM (100 mL) se añadió a 4-fluoro-2-(4-(8-fluorocroman-4-ilamino)-5-nitropirimidin-2-ilamino)fenilcarbamato de (R)-ter-butilo y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 60 min. Los solventes fueron retirados bajo vacío para producir (f?)-N2-(2-amino-5-fluorofenil)-N4-(8-fluorocroman-4-il)-5-nitropirimidin-2,4-diamina, que se continuó sin purificación adicional. MH+ = 415. A la diamina anterior se añadió MeOH (50 mL) y trimetilortoformiato (50 mL). La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, y los solventes fueron retirados al vacío para producir 2-(6-fluoro-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-((R)-8-fluorocroman-4-¡l)-5-nitropirimidin-4-amina cruda en 94% de rendimiento (2 pasos). MH+ = 425. 2-(6-Fluoro-1H-benzo[ ]¡midazol-1-¡l)-9-((fí)-8-fluorocroman-4-¡l)-7H-purin-8(9/-/)-ona. A una solución de la 2-(6-fluoro-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-((R)-8-fluorocroman-4-il)-5-nitropirimidin-4-amína en EtOAc (20 mL) se añadió 5% molar de platino, 5% en polvo de carbón activado, sulfuro, 0.5% S (como sulfuro) (45.6 mg). La mezcla se roció con argón, se transfirió al aparato de hidrogenación Parr, luego se sometió una secuencia de purga/llenado con hidrógeno (repetido 5x). La mezcla fue hidrogenada durante 18 horas a 2.812 kg/cm2. La filtración a través de una almohadilla de Celite y la concentración del filtrado dio 2-(6-fluoro-1H-benzo[c m¡dazol-1-¡l)N4-((ft)-8-fluorocroman-4-¡l)pirímid¡n-4,5-diam¡na cruda, que se continuó sin purificación adicional. MH+ = 425. A una solución de la diamina anterior en THF (50 mL) se añadió gota a gota 20% de solución de fosgeno en tolueno a temperatura ambiente. Un precipitado café claro se formó de inmediato. Se mantuvo la agitación durante 30 min más a temperatura ambiente, y los solventes fueron retirados al vacío para producir el compuesto del título. El producto crudo se cristalizó a partir de EtOAc caliente para producir 1 J0 g (53%, 2 pasos) del compuesto del título como un sólido blanquecino. El tratamiento con 5 mL de metanol y 5 mL de HCl (acuoso concentrado) dio 1.25 g de la sal de clorhidrato como un sólido blanquecino. 1H-RM? (300 MHz, CD3OD) d 10.0 (s, 1 H), 8.4 (s, 1 H), 7.9-7.8 (m, 2H), 7.5 (td, 1H), 7.0-6.9 (m, 1H), 6.7-6.6 (m, 2H), 5.9 (dd, 1H), 4.6 (dt, 1 H), 4.4 (td, 1 H), 2.9-2.8 (m, 1 H), 2.4-2.3 (m, 1 H); MH+ = 421.

EJEMPLO 29 Sintesis y resolución de 8-fluorocroman-4-amina Ácido 3-(2-fluorofenoxi)propanoico. Una mezcla de 2-fluorofenol (15 g), ácido 3-bromopropanoico (20 g) y NaOH (11 g) se pasó bajo reflujo en 50mL de agua. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó a pH 2 con HCl 3M. El precipitado resultante se aisló por filtración para producir 9.27 g del compuesto del título como un sólido blanco. El filtrado se extrajo 3 veces con EtOAc para producir 2.5g de compuesto menos puro. 8-Fluorocroman-4-ona. Cloruro de oxalílo (8.79 mL) y 1 gota de DMF se añadieron a una solución helada de ácido 3-(2-fluorofenoxi)propanoico (9.27 g) en DCM (50 mL). La solución se agitó a 0°C durante 2 horas, luego se añadió cloruro de aluminio (7.39g, 55.42mM), y la solución se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua helada, y se extrajo tres veces con DCM. Los componentes orgánicos combinados se lavaron con NaOH 0.5M y salmuera, luego se secaron, evaporaron, y se purificaron por cromatografía de columna (eluyendo con 20% EtOAc/Hex) para dar del compuesto del título (8.20g, 98%). 8-Fluorocroman-4-am¡na. Un matraz de fondo redondo se cargó con 8-fluorocroman-4-ona (8.2g), clorhidrato de hidroxilamina (3.78g) y acetato de sodio (4.46g). Se añadió un condensador de reflujo; el matraz fue purgado con argón; se agregó EtOH (20 mL) seco; y la mezcla se agitó a reflujo durante 18 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, y se lavó con agua. La fase orgánica se secó y evaporó para dar el intermediario 8-fluorocroman-4-ona oxima, la cual se redujo con níquel de Raney en EtOH a 3.515 kg/cm2 para producir la amina del título (4.69g, 57%).

Resolución de 8-fluorocroman-4-amina. (Procedimiento basado en la solicitud publicada de E.U.A. 2004/0157739). Una mezcla de 8- fluorocroman-4-amina (3.40 g), 2-metoxiacetato de metilo (2.44 g) y Novozyme 435 (Aldrich, 0.68 g) en ter-butil metil éter anhidro (75mL) se calentó a reflujo bajo argón durante 2 horas (tiempo en el cual la relación de producto acilado a no acilado fue 1 :1 por HPLC). El sólido que se formó al enfriamiento se recogió por filtración y se disolvió en EtOAc. La mezcla se filtró para retirar el biocatalizador y se lavó una vez con HCl 0.5M para retirar cualquier (S)-amina existente. El solvente se evaporó y el producto se recristalizó a partir de ter-butil metil éter para producir (R)-N-(d-fluorocroman-4-¡l)-2-metoxiacetamida (0.78 g). El solvente de reacción y el licor madre de recristalización se lavaron 3 veces con HCl 0.5M, y se concentraron para obtener (R)-N-(8-fluorocroman-4-il)-2-metoxiacetamida (0.83 g) adicional. Las capas acuosas acidas combinadas se hicieron básicas medíante NaOH y se extrajo con DCM para producir (S)-8-fluorocroman-4-amina (1 6g). Una solución de (f?)-N-(8-fluorocroman-4-il)-2-metoxiacetamida (0.78g) en HCl 8M en EtOH (50mL) se calentó a reflujo durante 4 horas. Los solventes fueron retirados de la mezcla de reacción fría; el sólido resultante se llevó a 50 mL de NaOH 0.5M, se salino con NaCI(S)? y se extrajo 4 veces con DCM para producir (R)-8-fluorocroman-4-amina (0.48 g (87%)). El % ee se verificó mediante HPLC quiral: Chiralcel OD-H (0.46 x 25 cm columna analítica, Daicel Chemical Industries) método: ¡socrático 5% (0.05% TFA/EtOH) 95 % (0.05 % TFA/Hex), Rt = 7.2 min enantíómero (S), Rt = 9.2 min enantiómero(R).

EJEMPLO 30 Croman-4-amina, 5-fluorocroman-4-amina, 6-f1uorocroman-4-amina, 6-clorocroman-4-amina, 6-metilcroman-4-amina, 6-metoxicroman-4-amina. 7-fluorocroman-4-amina, 5,8-difluorocroman-4-amina, y 6,8- difluorocroman-4-amina Estas aminas fueron preparadas mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 29 para la síntesis de 8-fluorocroman-4-amina. Las croman-4-onas correspondientes estaban comercialmente disponibles como intermediarios avanzados para la síntesis de croman-4-amina, 6-fluorocroman-4-amina, 6-clorocroman-4-amina, 6-metílcroman-4-amina, y 6-metoxicroman-4-amina. Para la síntesis de 5-fluorocroman-4-amina, el intermediario 5-fluorocroman-4-ona se obtuvo utilizando los procedimientos del documento GB 2355264, que también proporcionó 7-fluorocroman-4-ona. La 7-fluorocroman-4-ona pudo usarse en la síntesis de 7-fluorocroman-4-amina. Croman-4-amina, 5-fluorocroman-4-amína, 6-fluorocroman-4-amina, 7-fluorocroman-4-amina, 5,8-difluorocroman-4-amina, y 6,8-difluorocroman-4- amina fueron resueltas mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 29 para la resolución de 8-fluorocroman-4-amina.

EJEMPLO 31 1 -Metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indol-4-amina El compuesto del título se obtuvo a partir de 1-metil-6,7-dihidro- 1 H-indol-4(5H)-ona (Heterocycles (1984), 22, 2313) mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 29, que se usó para obtener 8-fluorocroman-4-amina a partir de 8-fluorocroman-4-ona.

EJEMPLO 32 Síntesis de 5,6-Difluorocroman-4-amina Ácido 3-(2-bromo-4,5-difluorofenoxi)propanoico. Una solución de 1.68 g de NaOH (42 mmoles) en 5 mL de agua se añadió lentamente a la suspensión de 2.29 mL (20 mmoles) 2-bromo-4,5-difluorofenol y 3.07 g (20 mmoles) de ácido 3-bromopropionico. La mezcla se calentó a 100°C en un baño de aceite durante 5 horas, y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se agregó agua para disolver por completo cualquier material sólido, y la mezcla de reacción se hizo acida con HCl concentrado. El producto se extrajo en éter (3 times), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron para dar 3.7 g (66%) del compuesto del título como un sólido café claro. 1H RMN (300 MHz, CDCb): d 7.4 (t, 1 H), 6.8 (q, 1 H), 4.3 (t, 2H), 2.9 (t, 2H). 8-Bromo-5,6-difluoro-2,3-díhidrocromen-4-ona. Cloruro de oxalilo (1.7 mL, 20 mmoles) se añadió a la solución de 2.8 g (10 mmoles) de ácido 3-(2-bromo-4,5-dífluorofenoxi)-propanoico en 40 mL de DCM anhidro seguido de una gota de DMF. Después de 1.5 horas, se unió un tubo de secado y la solución se enfrió en un baño de agua helada. Se agregó AlCb (1.5 g, 11 mmoles) y la solución rojo oscuro se dejó alcanzar lentamente la temperatura ambiente, mientras estaba siendo agitada durante 16 horas. La mezcla se vertió en hielo y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con DCM dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 0.5N y salmuera, luego se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. La cromatografía de columna de este residuo con hexano y EtOAc proporcionó 1.9 g del compuesto del título como un sólido blanquecino (73%). 1H RMN (300 MHz, CDCb): d 7.6 (t, 1 H), 4.65 (t, 2H), 2.85 (t, 2H). 8-Bromo-5,6-difluoro-2,3-dihidrocromen-4-ona oxima. A una solución de 8-bromo-5,6-difluoro-2,3-dihidrocromen-4-ona (7.2 mmoles) en 40 mL de etanol se añadió clorhidrato de hidroxilamina (0.55 g, 7.9 mmoles) y acetato de sodio (0.65 g, 7.9 mmoles). Esta mezcla se calentó a reflujo durante 20 hrs. La mezcla se enfrió, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, y luego se secó sobre Na2S04. La concentración del solvente proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (1.9 g). 1H RMN (300 MHz, 10% CD3OD en CDCI3): d 7.3 (t, 1 H), 4.2 (t, 2H), 2.9 (t, 2H). 5,6-Difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-amina. Se agregó Ni de Raney (5 mL de lechada en agua) a una solución de 8-bromo-5,6-difluoro-2,3-dihidrocromen-4-ona oxima (1.9 g) en 200 mL de MeOH. La mezcla fue hidrogenada a 3.515 kg/cm2 durante 24 horas para proveer 8-bromo-5,6-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-amina. Pd/C (0.3 g) se añadió a la mezcla y se reanudó la hidrogenación a 3.515 kg/cm2 durante 4 horas. El compuesto del título se obtuvo después de la filtración y la concentración al vacío. 1H RMN (300 MHz, 10% CD3OD en CDCb): d 7.15 (q, 1 H), 6.6 (m, 1 H), 4.6 (bm, 1 H), 4.25 (bm, 2H), 2.2-2.4 (m, 2H).

EJEMPLO 33 Síntesis de 4-Amino-3,4-dihidro-2H-cromen-8-carbonitrilo 4-Amino-3,4-dihidro-2H-cromen-8-carbonitrilo. Una mezcla de 260 mg de 4-oxo-3,4-dihidro-2H-cromen-8-carbonitrilo (hecha a partir de 2-hidroxibenzonitrilo mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 29), acetato de amonio (1.2 g), y tamices moleculares 3A (1.5 g) en 10 mL de metanol se agitó durante 5 días. La mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo crudo se trató con 100 mL de HCl 1 M y se extrajo con etil éter (3 x 100 mL). La capa acuosa se hizo básica a pH 10 con NaOH saturado y se extrajo con DCM (3 X 100 mL). Las capas de DCM combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron al vacío para proveer 150 mg del compuesto del título. 4-Amíno-3,4-dihidro-2H-cromen-6-carbonitrilo. El compuesto del título se hizo a partir de 6-ciano-4-cromanona (Syntech) mediante el mismo procedimiento que se describió en el Ejemplo 33.

Acetato de 4-Amino-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo. El compuesto del título se hizo a partir de acetato de 4-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo (Tetrahedron: Asymmetry 2001 , 12, 2283) mediante el mismo procedimiento que se describió en el Ejemplo 33. 6,7-Dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-5-am¡na. El compuesto del título se hizo como se describió en WO 03/045924.

EJEMPLO 34 Sintesis de (R)-5,6.7,8-tetrahidroquinoxalin-5-amina ) Acetil(5,6,7,8-tetrahidroquinoxalin-5-il)carbamato de (R)-ter- butílo. Una solución que contenía 483 mg de (R)-N-(5, 6,7,8- tetrahídroquinoxalin-5-íl)acetam¡da (J. Org. Chem. (2003), 68, 3546) en acetonitrilo (20 mL) se trató con Boc20 (3 g) y DMAP (5 mg). La mezcla se calentó a 60°C durante 1.5 h y luego se concentró al vacío. La cromatografía de columna (50% EtOAc/hexanos) proporcionó 293 mg del compuesto del título. 5,6,7,8-Tetrahidroquinoxalin-5-ilcarbamato de (R)-ter-butilo. Una solución de acetil(5,6,7,8-tetrahidroquinoxalin-5-il)carbamato de (R)-ter-butilo (293 mg) en metanol (10 mL) se trató con hidracina hidratada (0.5 mL) durante 1.5 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó dos veces con cloruro de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se secó con sulfato de sodio, y se concentró al vacío para proveer 238 mg del compuesto del título. 2,3-dihidrobenzofuran-3-amina. A la solución de benzofuran-3(2H)-ona oxima (1.0 g, obtenida de benzofuran-3(2H)-ona comercialmente disponible mediante el procedimiento definido para la síntesis de 4-fluorobenzofuran-3(2H)-ona oxima a partir de 4-fluorobenzofuran-3(2H)-ona) en 50 mL MeOH, se añadió 10% paladio sobre carbón activado (0J g). La mezcla se evacuó, luego se llenó con H2 tres veces. Por último, la oxima se redujo bajo un balón de H2 durante 24 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite, y la torta se lavó con MeOH dos veces. Después de retirar los solventes bajo vacío, se obtuvo 0.99 g de un residuo amarillo pardo como la amina deseada. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.32 (d, 1 H), 7.19 (t, 1 H), 6.94 (t, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 4.5-4.7 (m, 1 H), 4.64 (s, 1 H), 4.1-4.2 (m, 1 H).

(R)-5,6,7,8-Tetrahidroquinoxalin-5-amína. Una solución de 5,6,7,8-tetrahidroquinoxalin-5-ílcarbamato de (R)-ter-butilo (238 mg) en 10 ml de 1 :1 TFA/DCM se agitó durante 30 minutos. La mezcla se concentró al vacío para proveer el compuesto del título como sal de TFA.

EJEMPLO 35 Síntesis de 2-d H-Benzoídlimidazol-I -il)-9-(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indol-4- il)-7H-purin-8(9H)-ona S02Ph jPh 1-(Fenilsulfoníl)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindol. A una suspensión de NaOH (4.44 g) en 1 ,2-dicloroetano (250 mL) se añadió 4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindol (5.0 g). La mezcla luego se enfrió a 0°C y se agitó durante 30 min, después de lo cual una solución de cloruro de fenilsulfonilo (5.7 mL) en 1 ,2-dicloroetano (50 mL) se añadió gota a gota durante un periodo de 30 min. Después de 30 minutos de agitación, la mezcla de reacción se dejó llegar a temperatura ambiente y se agitó toda la noche. La reacción fue extinguida vertiendo en agua destilada (100 mL). La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con agua destilada hasta la neutralidad, se secó sobre MgSO4, y se concentró al vacío para dar 7.0 g del compuesto del título. 1-(Fenilsulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-4-amína. El compuesto del título se obtuvo a partir de 1-(fenilsulfonil)-4-oxo-4, 5,6,7-tetrahidroindol medíante el procedimiento descrito en el Ejemplo 29 que se utilizó para obtener 8-fluorocroman-4-amina a partir de 8-fluorocroman-4-ona. 2-(1 H-Benzo[d]imidazol-1-il)-9-(1-(fenilsulfonil)-4,5,6,7Jetrahidro- 1H-indol-4-il)-7H-purín-8(9H)-ona. El compuesto del título se obtuvo a partir de 1-(fenilsulfonil)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1 H-indol-4-amina mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 24. 2-(1H-benzo[d]imidazol-1-íl)-9-(4,5,6,7Jetrahidro-1H-indol-4-il)-7H-pur¡n-8(9H)-ona. A una solución de 2-(1H-benzo[ ]imidazol-1-il)-9-(1-(fenilsulfon¡l)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-4-¡l)-7 -/-pur¡n-8(9H)-ona (50 mg) en MeOH (1 mL) se añadió NaOH 4N (1 mL), y la mezcla se pasó bajo reflujo toda la noche y se enfrió. Los elementos volátiles fueron retirados bajo presión reducida, y lo resultante se neutralizó con HCl 4N. El precipitado blanco se filtró, se lavó con una pequeña cantidad de agua, y se secó al vacío para dar 36 mg del compuesto del título. 1H RMN (de-DMSO) d 11.6 (s, 1 H), 10.7 (s, 1 H), 8.86 (s, 1 H), 8.27 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 (m, 2H), 6.53 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 5.64 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 5.54 (m, 1 H), 2.72 (m, 2H), 2.30 (m, 1 H), 2.07 (m, 2H), 1.84 (m, 1 H).

EJEMPLOS 36 y 37 (Dihidrobenzofuranos): 2-(1 H-benzordlimidazol-1 -il)-9-(2.3-dihidrobenzofuran-3-il)-7H-purin-8(9H)-ona y 2-(1 H-benzordlimidazol-1 -iQ- 9-(4-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)-7H-purin-8(9H)-ona Cloruro de 2-fluoro-6-metoxibenzoilo. Cloruro de oxalilo (0.56 mL, 6.4 mmoles) se añadió a la solución de 1.0 g (5.9 mmoles) de ácido 2-fluoro-6-metoxibenzoico en 5 mL de CH2CI2 anhidro; luego se añadió una gota de DMF. Después de una hora, cuando terminó el burbujeo leve, los elementos volátiles fueron retirados bajo presión reducida para dar 1.1 g (95%) de cloruro ácido como un líquido amarillo claro. 1H RMN (300 MHz, CDCb): d 7.45 (q, 1 H), 6.7-6.8 (m, 2H), 3.9 (s, 3H). 4-fluorobenzofuran-3(2H)-ona. La solución amarilla de éter de (trimetilsilíl)diazometano (2.0 M, 3.7 mL) se añadió a 0.57 g (3.0 mmoles) por encima del cloruro ácido con agitación. Después de 3 horas, el solvente se evaporó. El residuo amarillo se disolvió en 3 mL de ácido acético (gas al máximo y evolución de calor; se utilizó un baño de agua para enfriar el matraz durante un minuto), y se agitó durante 15 min a temperatura ambiente. Los solventes fueron retirados bajo vacío, y el residuo rojo se puso en 2 L de CH2CI2; se lavó con agua dos veces, luego con salmuera, y se secó sobre Na2S0 . Este producto crudo se purificó por cromatografía de columna (eluyendo con 10% EtOAc en hexanos) para dar 0.24 g (53%) 4-fluorobenzofuran-3(2H)-ona como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, CDCb): d 7.58 (m, 1 H), 6.92 (br d, 1 H), 6.71 (t, 1 H), 4.65 (s, 2H). (Z)-4-fluorobenzofuran-3(2H)-ona oxima. La cetona anterior (0.70g, 4.6 mmoles) se disolvió en 5 ml de alcohol etílico, y luego se agregaron 0.64 g (9.2 mmoles) de clorhidrato de hidroxilamina y 0.75 g (9.2 mmoles) de acetato de sodio. Esta suspensión se llevó a reflujo durante 1 hr. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron 4 mL de agua para disolver el exceso de reactivos. La filtración con succión, y luego el lavado de la torta sólida con una pequeña cantidad de agua fría dieron 0.48 g (63%) de la oxima deseada como agujillas blancas de cristal. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 8.38 (s, 1H), 7.38 (q, 1H), 6.6-6.8 (m, 2H), 5.21 (s, 2H). 4-fluoro-2,3-dihídrobenzofuran-3-amina. La oxima anterior (0.48 g) se disolvió en 40 mL de THF anhidro bajo Argón. Una amalgama de aluminio recién preparada (sumergiendo 1g de una hoja de aluminio pulido secuencialmente en 2% solución acuosa de HgCI2, agua, y finalmente THF) se añadió rápidamente y la mezcla se pasó bajo reflujo durante 24 horas bajo Argón. En el fondo del matraz aparecieron esferas brillantes de mercurio. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de celite. El matraz y la torta sólida se lavaron con THF tres veces, luego con metanol tres veces. El filtrado combinado se evaporó con rotación para dar 0.41g de sólido amarillo como una mezcla (determinada por RMN) de aproximadamente 20% amina deseada con 80% oxima de partida. Esta mezcla se usó para el siguiente paso sin purificación. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.18 (q, 1 H), 6.5-6.7 (m, 2H), 4.8-4.9 (m, 1 H), 4.69 (t, 1 H), 4.2-4.3 (m, 1 H). 2,3-dihídrobenzofuran-3-amina. A la solución de benzofuran-3(2H)-ona oxíma (1.0 g, obtenida a partir de benzofuran-3(2H)-ona comercialmente disponible mediante el procedimiento definido para la síntesis de 4-fluorobenzofuran-3(2H)-ona oxima a partir de 4-fluorobenzofuran-3(2H)-ona) en 50 mL MeOH, se añadió 10% paladio sobre carbón activado (0.1 g). La mezcla se evacuó, luego se llenó con H2 tres veces. Finalmente la oxima se redujo bajo un balón de H2 durante 24 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite, y la torta se lavó con MeOH dos veces. Después de retirar los solventes bajo vacío, se obtuvo 0.99 g de residuo amarillo pardo como la amina deseada. 1H RMN (300 MHz, CDCb): d 7.32 (d, 1 H), 7.19 (t, 1 H), 6.94 (t, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 4.5-4.7 (m, 1 H), 4.64 (s, 1 H), 4J-4.2 (m, 1 H).

La 2-(1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-9-(2,3-d¡h¡drobenzofuran-3-il)-7H-purin-8(9H)-ona racémica anterior puede separarse en columna quiral OD-H de CHIRALCEL (Celulosa tris(3,5-dimetilfenilcarbamato) en un sustrato de gel de sílice 5µM) eluyendo con 85:15 hexanos:etanol (ambos con 0.1% dietilamina). Un enantiómero tiene un tiempo de retención de 25 min, el otro, 33.5 mín.

Síntesis de 2-(1 H-Benzo[d1imidazo!-1 -il)-9-(frar?s-4-hidroxic¡clohexil)-7H-purin-8(9H)-ona fraps-4-(2-Cloro-5nitrop¡rimidin-4-ílamino)ciclohexanol. Una solución de 2,4-dicloro-5-nítropir¡m¡dina (930 mg) en DCM (40 mL) se trató con DIEA (0.9 mL) y fraps-4-aminociclohexanol (345 mg) a -78°C durante 6 horas. La mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas más. El solvente se evaporó y la mezcla cruda se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (DCM:EtOAc 70:30) para proveer 630 mg del compuesto del título. frans-4-(2-(1 H-Benzo[d]¡midazol-1-il)-5-n-trop¡r¡m¡d¡n-4-ilamino)ciclohexanol. Una mezcla de írans-4-(2-cloro-5nitrop¡rimidin-4-ilamino)ciclohexanol (310 mg), bencimidazol (390 mg) y carbonato de potasio (0.5 g) se calentó en acetonítrilo a 60°C durante 2 horas. La mezcla se concentró en gel de silicio y se purificó por cromatografía de columna (DCM:EtOAc:MeOH 70:22:8) para dar 350 mg del compuesto del título. frans-4-(5-Amino-2-(1H-benzo[d]¡m¡dazol-1-¡l)pir¡m¡din-4-ilamino)ciclohexanol. Una solución de frans-4-(2-(1 H-benzo[d]¡m¡dazol-1 -¡l)-5-nitropirimid¡n-4-ilamino)ciclohexanol (162 mg) en THF (20ml) se trató con una solución de hidrosulfito de sodio (500 mg) y NaHC03 (500 mg) en 20 mL de agua y se agitó durante 25 minutos. La mezcla se diluyó con 200 mL de EtOAc y se lavó dos veces con cloruro de sodio saturado. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró al vacío para proveer 150 mg del compuesto del título. 1 H-imidazol-1 -carboxilato de fraps-4-(2-(1 H-Benzo[d]imidazol-1-il)-8-oxo-7,8-dihidropurin-9-il)ciclohexilo. Una solución de frans-4-(5-amino-2-(1H-benzo[d]im¡dazol-1-il)pirimidin-4-ilamino)ciclohexanol (150 mg ) en DCM (15mL) se trató con carbonildiimidazol (250 mg) toda la noche. La mezcla se diluyó con 100 mL de DCM y se lavó con salmuera una vez, luego dos veces con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 , se filtró, y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía de columna (DCM: EtOAc; MeOH 70:22:8) proporcionó 30 mg del compuesto del título. 2-(1H-Benzo[d]¡m¡dazol-1-¡l)-9-(-Vans-4-h¡drox¡c¡clohexil)-7H-purin-8(9H)-ona. 1 H-imidazol-1 -carboxilato de rrans-4-(2-(1 H- benzo[d]imidazol-1-il)-8-oxo-7,8-d¡hidropurin-9-il)c¡clohexilo (30 mg) se disolvió en DMSO (6 mL) y se trató con HCl 1 N (5 ml) a 50°C durante 3 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera tres veces. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró al vacío para obtener 16 mg del compuesto del título. 1H-RMN (300 MHz, CDCb) d10.0 (s, 1 H), 8.9(dd, 1 H), 8.2 (s, 1 H), 7.9 (dd, 1 H), 7.6 (dd, 2H), 4.4 (m, 1 H), 4.1 (s, 1 H), 2.9 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.6 (m, 4H).

Sintesis de 2-(1 H-Benzo[d]imidazol-1-il)-9-(4-oxociclohexil)-7H-purin-8(9H)-ona 2-(1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-9-(frans-4-h¡droxiciclohexil)-8-oxo-8,9-dihidropurin-7-carboxilato de ter-butilo. 2-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)-9-(-frans-4-hidroxíciclohex¡l)-7H-purin-8(9H)-ona (16 mg) cruda se disolvió en DCM y se trató con Boc20 (150 mg) y Et3N (1 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas, luego se diluyó con DCM y se lavó 3 veces con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 , se filtró, y se concentró al vacío. La columna de cromatografía (DCM:EtOAc:MeOH, 70:25:5) proporcionó 17 mg del compuesto del título. Una muestra pura del material de partida, 2-(1H-benzo[d]im¡dazol-1-il)-9-(ffans-4-hídroxiciclohexil)-7H-pur¡n-8(9H)-ona, pudo obtenerse mediante desprotección del compuesto del título con 1 :1 TFA/DCM durante una hora, y luego se trató el material resultante con 10% HCl metanólico durante otra hora seguido de concentración al vacío. 2-(1 H-Benzo[d]imidazol-1-il)-9-(4-oxociclohexil)-7H-purin-8(9H)-ona. Una solución de cloruro de oxalilo (6.4 mg) en DCM (0.5 ml) se enfrió a -60°C y se trató con una solución de DMSO (8 mg) en DCM (0.5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 minutos, luego se trató con una solución de 2-(1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-9-(fraA7s-4-hidroxiciclohexil)-8-oxo-8,9-dihidropurin-7-carboxílato de ter-butilo (4 mg) en DCM (0.5 ml). Después de 15 minutos, se agregó trietilamina (0.4 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con 10 mL de DCM y se lavó con 15 mL de agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna para proveer 2.3 mg de 2-(1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-8-oxo-9-(4-oxociclohexil)-8,9-dihidropurin-7-carboxilato de ter-butilo, el cual se desprotegió con TFA/DCM (6 ml, 1:1) durante 1 h. La mezcla se concentró y el residuo se trituró con etil éter para proveer 1.8 mg del compuesto del título. 1H-RMN (300 MHz, CDCb) d 9.0 (s, 1 H), 8.5(dd, 1 H), 8.4 (s, 1 H), 7.9 (dd, 1 H), 7.4 (m, 2H), 4.9 (m, 1 H), 3.0 (m, 2H), 2.6 (m, 4H), 2.3(m, 2H).

Síntesis de 2-(6-Fluoro-1H-benzo[d1imidazol-1-il)-9-(frans-4-h¡droxiciclohexil)-7H-purin-8(9H)-ona 4-fluoro-2-(4-(frans-4-hidroxiciclohexilamino)-5-nitrop¡rimidin-2-ilamino)fenilcarbamato de ter-butilo. Carbonato de potasio (105 mg) se añadió a una mezcla agitada de 4-fluoro-2-(5-nitro-4-tiocianatopirimidin-2-¡lamino)fenil-carbamato de ter-butilo (101 mg) en acetonitrilo (5 ml) seguido por la adición de rraps-4-hidroxiciclohexilamina (44 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas, luego se diluyó con DCM y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró al vacío para proveer 110 mg del compuesto del título. 2-(5-Amino-4-(frar?s-4-hidroxiciclohexilamino)pirimidin-2-ilamino)- 4-fluorofenilcarbamato de ter-butilo. Una solución de 4-fluoro-2-(4-(fraps-4-hidroxiciclohex¡lamino)-5-n¡tropirímidin-2-ilamino)fen¡lcarbamato de ter-butilo (110 mg) en THF (30 mL) se trató con una mezcla que contenía hidrosulfito de sodio (600 mg en 20 ml H20) y bicarbonato de sodio (10 ml, saturado). La mezcla resultante se agitó durante 5 minutos durante los cuales el color cambió de amarillo a casi incoloro. Se agregó cloruro de sodio saturado y la mezcla se extrajo con EtOAc dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio saturado y se separaron. La fase orgánica se secó sobre Na2S0 , se filtró, y se concentró al vacío para proveer 111 mg del compuesto del título. 1 H-imidazol-1-carboxilato de ->ra/7S-4-(2-(2-(ter-Butoxicarbonil)-5- fluorofenilamino)-8-oxo-7,8-dihidropurin-9-il)ciclohexilo. Una solución de 2-(5- amino-4-(ífar)s-4-hidroxiciclohexilamino)pirimidin-2-ilamino)-4- fluorofenilcarbamato de ter-butilo (111 mg) en DCM (10 mL) se trató con carbonildiimidazol toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml) y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice proporcionó 100 mg del compuesto del título. 1 H-imidazol-1 -carboxilato de rrans-4-(2-(6-Fluoro-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-8-oxo-7,8-d¡hidropurin-9-íl)ciclohex¡lo. Una solución de 1 H-imidazol-1 -carboxílato de íraps-4-(2-(2-(ter-butoxicarbonil)-5-fluorofenilamino)-8-oxo-7,8-dihidropurin-9-il)ciclohexilo (100 mg) en TFA/DCM (18 ml, 1 :1) se agitó durante 1 hora. La mezcla se concentró al vacío para proveer 95 mg de material. Este material se disolvió en THF (30 ml) y se trató con CH(OCH3) 3 (1 ml) seguido de ácido p-toluensulfónico (5 mg). La mezcla se agitó durante 3 h, se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó tres veces con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y el solvente se concentró para proveer 22 mg del compuesto del título. 2-(6-Fluoro-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-9-(írans-4-hidroxiciclohexil)-7H-purin-8(9H)-ona. Una solución de 1 H-imidazol-1-carboxilato de fraps-4-(2-(6-f luoro- 1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-8-oxo-7,8-dihidropurin-9-il)ciclohexilo (30 mg) en DMSO (5 ml) se trató con HCl concentrado (1 ml). La mezcla se calentó a 50°C durante 3 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se hizo básica con 3N NaOH (10 ml) La capa orgánica se lavó tres veces con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró para proveer 20 mg del compuesto del título. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) d 10.5 (s, 1H), 8.8 (dd, 1H), 8.6 (s, 1 H), 8.1 (dd, 1 H), 7.7 (td, 1 H), 4.6 (m, 1 H), 4.7 (m, 1 H), 4.0 (m, 1 H), 2.7 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 2? (m, 2H), 1.7 (m, 2H).

Síntesis de 3-(9-(frans-4-Hidroxiciclohexil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)-3H-benzo[d]imidazol-5-carbonitrilo OH N El compuesto d XC el título pudo obtenerse a partir de 4-(2,4-dimetoxibencilamino)-3-(4,5-diaminop¡rim¡dín-2-ilam¡no)benzonitrilo utilizando los mismos procedimientos definidos para la síntesis de 2-(6-fluoro-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-9-(frar)s-4-hidroxiciclohexil)-7H-purin-8(9H)-ona a partir de 4-fluoro-2-(5-nitro-4-tiocianatopirimidin-2-ilamino)fenilcarbamato de terbutilo. H-RMN (300 MHz, CD3OD) d 9.8 (s, 1 H), 9.1(s, 1 H), 8.3 (s, 1 H), 8.0 (d, 1 H), 7.8 (d, 1H), 4.4 (m, 1H), 3.8 (m, 1 H), 2.5 (q, 2H), 2.2 (d, 2H), 1.9 (d, 2H), 1.5 (q, 2H).

Sintesis de 2-(6-Fluoro-1 H-benzo[d1imidazol-1-il)-9-(4-oxociclohexil)-7H-purin-8(9H)-ona El compuesto del título pudo obtenerse a partir de 2-(6-fluoro-1 H-benzo[d]¡midazol-1-il)-9-(íraA7S-4-hidroxíciclohex¡l)-7H-purin-8(9H)-ona utilizando el mismo procedimiento definido para la síntesis de 2-(1 H-benzo[d]imidazol-1-íl)-9-(4-oxociclohex¡l)-7H-purin-8(9H)-ona a partir de 2-(1 H-benzo[d]¡midazol-1-il)-9-(írans-4-h¡droxiciclohexil)-7H-purin-8(9H)-ona. 1H-RMN (300 MHz, CDCb) d 8.8 (s, 1 H), 9.2(s, 1 H), 9.1 (s, 1 H), 7.6 (dd, 1H), 7.8 (dd, 1H), 4.8 (m, 1H), 2.8 (m, 2H), 2.5 (m, 4H), 2.1 (m, 2H).

Síntesis de 3-(8-Oxo-9-(4-oxociclohexil)-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)-3H-benzo[d1imidazol-5-carbonitrilo El compuesto del título pudo obtenerse a partir de 3-(9-(rrar?s-4-hidroxic¡clohexil)-8-oxo-8,9-dih¡dro-7H-purin-2-il)-3H-benzo[d]¡midazol-5-carbonitrilo utilizando los mismos procedimientos definidos para la síntesis de -(1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-9-(4-oxociclohexil)-7H-purin-8(9H)-ona a partir de -(1 H-benzo[d]im¡dazol-1-il)-9-(rrans-4-hídroxiciclohex¡l)-7H-purin-8(9H)-ona. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) d 9.3 (s, 1 H), 9.2(s, 1 H), 8.5 (s, 1 H), 8.1 (d, 1 H), 7.8 (d, 1 H), 4.6 (m, 1 H), 2.9 (m, 2H), 2.6 (m, 4H), 2.2 (m, 2H).

Sintesis de 3-(9-(3-H¡droxic¡clohexil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin- 2-il)-3H-benzo[d1¡midazol-5-carbonitr¡lo El compuesto del título pudo obtenerse a partir de 4-(2,4-dimetox¡bencilam¡no)-3-(4,5-diaminopirimidín-2-ilamino)benzonitr¡lo y 3-hidroxiciclohexilamina utilizando los mismos procedimientos definidos para la síntesis de 2-(6-fluoro-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-9-(fraps-4-hidroxiciclohexil)-7H-purin-8(9H)-ona a partir de 4-fluoro-2-(5-nitro-4-tiocíanatopirimidin-2-ilamino)fenilcarbamato de ter-butilo. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) d 9.4 (s, 1 H), 9.2(s, 1H), 8.4 (s, 1 H), 8.1 (d, 1 H), 7.9 (d, 1 H), 4.6 (m, 1 H), 3.9 (m, 1 H), 2.5 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 1.6 (m, 2H).

Síntesis de 3-(8-Oxo-9-(3-oxociclohexil)-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)-3H-benzo[d1¡midazol-5-carbonitrilo El compuesto del título pudo obtenerse a partir de 3-(9-(3-hidroxiciclohexil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)-3H-benzo[d]¡midazol-5-carbonitrilo utilizando los mismos procedimientos definidos para la síntesis de 2-(1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-9-(4-oxociclohex¡l)-7H-purin-8(9H)-ona a partir de 2-(1 H-benzo[d]im¡dazol-1-¡l)-9-(fra/7s-4-h¡droxiciclohexil)-7H-purin-8(9H)-ona. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) d 9.2 (s, 1 H), 8.6(s, 1 H), 8.5 (s, 1 H), 8.1 (d, 1 H), 7.9 (d, 1 H), 5.0 (m, 1 H), 3.8 (m, 1 H), 3.7 (m, 1 H), 2.9 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 2.3 (m, 2H).

Síntesis de 2-(6-Fluoro-1 H-benzo[d1imidazol-1-il)-9-(frar?s-4-metoxiciclohexil)-7H-purin-8(9H)-ona e F Una solución de 2-(6-fluoro-1 H-benzo[d]imídazol-1-il)-9-(rrar?s-4- hidroxiciclohexil)-7H-purin-8(9H)-ona (112 mg) en DCM se trató con exceso de Boc2O y trietilamina hasta que el análisis por TLC indicó que el material de partida se había consumido (4 horas). La mezcla se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró. El residuo resultante se disolvió en THF, se trató con exceso de yodometano, y luego NaH (10 equivalentes). La mezcla se agitó durante 6 horas y se extinguió por la adición de cloruro de amonio saturado. El intermediario se extrajo con EtOAc, se secó, y se concentró. La cromatografía en gel de sílice (70:25:5 DCM:EtOAc:MeOH) proporcionó 2-(6-fluoro-1 H-benzo[d]imidazol-1 -íl)-9-(íra ?s-4-metoxiciclohexil)-8-oxo-d, 9-dihidropurin-7-carboxilato de ter-butilo puro, el cual se desprotegió en 1 :1 TFA/DCM durante 16 horas y se concentró al vacío para obtener el compuesto del título. La sal de HCl se obtuvo tratando una solución metanólica (10 mL) con 0.5 mL de HCl concentrado seguido de evaporación de solventes. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.0 (s, 1H), 8.3(dd, 1 H), 8.1 (s, 1H), 7.6 (dd, 1 H), 7.1 (td, 1 H), 4.4 (m, 1 H), 3.8 (m, 1 H), 2.5 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.5 (m, 2H).

Síntesis de fraps-Metil 4-(2-(6-fluoro-1 H-benzo[d1imidazol-1-il)-8-oxo-7,8-dihidropurin-9-il)ciclohexanocarboxilato V-OMe El compuesto del título se obtuvo a partir de 4-fluoro-2-(5-nitro-4-tiocianatopirimidin-2-ilamino)fenilcarbamato de ter-butilo y trans-A-aminociclohexanocarboxilato de metilo utilizando los procedimientos definidos en el Ejemplo 27. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d9.0 (s, 1 H), 8.4(s, 1H), 8.3 (dd, 1 H), 7.8 (dd, 1 H), 7.2 (td, 1 H), 4.5 (m, 1 H), 2.6 (m, 3H), 2.3 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.7 (m, 2H).

Síntesis de ácido frans-4-(2-(6-Fluoro-1 H-benzoíd]imidazol-1-il)-8-0X0-7, 8-dihidropurin-9-¡l)ciclohexanocarboxílico Una solución de 4-(2-(6-fluoro-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-8-oxo- 7,8-dihidropurin-9-il)ciclohexanocarboxilato de frans-metilo (5 mg) en THF se trató con una solución acuosa de KOH (35 mg) en 2 mL de agua. La mezcla se calentó a 50°C durante 12 horas. La mezcla se acidificó con TFA y se concentró. La cromatografía en gel de sílice (60:30:10 DCM:EtOAc:MeOH) proporcionó 4.3 mg del compuesto del título. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.0 (s, 1 H), 8.3(dd, 1 H), 8.1 (s, 1 H), 7.7 (dd, 1 H), 7.1 (td, 1 H), 4.3 (m, 1 H), 2.4 (m, 3H), 2.2 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.6 (m, 2H).

Sintesis de 2-(6-Fluoro-1 H-benzofd1imidazol-1-il)-9-(rrar?s-4-(h¡droximetil)ciclohexil)-7H-purin-8(9H)-ona Una solución de 4-(2-(6-fluoro-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-8-oxo- 7,8-dihidropurin-9-il)ciclohexanocarboxilato de rrans-metilo (6 mg) en DCM se trató con 10 equivalentes de una solución THF 1M de LiAIH a -10°C. La mezcla se agitó a -10°C durante 12 horas y 0°C durante 2 horas más. La mezcla se extinguió con bicarbonato de sodio acuoso y se extrajo con EtOAc.

La cromatografía en gel de sílice proporcionó 3.0 mg del compuesto del título. 1H-RMN (300 MHz, CDCb) d 9.0 (s, 1 H), 8.3(dd, 1 H), 8.1 (s, 1 H), 7.7 (dd, 1H), 7.1 (td, 1 H), 4.3 (m, 1 H), 3.3 (d, 2H), 2.4 (m, 2H), 1.9 (m, 4H), 1.6 (m, 2H).

Síntesis de frans-4-(2-(6-Fluoro-1 H-benzo.d1imidazol-1-il)-8-oxo-7,8-dih¡dropurin-9-il)cíclohexanocarboxam¡da Una suspensión de ácido írans-4-(2-(6-fluoro-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-8-oxo-7,8-dihidropurin-9-il)ciclohexanocarboxílico (10 mg) en DCM se trató con 6 gotas de DMF seguido de 3 equivalentes de cloruro de oxalilo. La mezcla se agitó durante 45 minutos, luego se asperjó con un balón de amonia durante 10 minutos. La mezcla se concentró y se purificó por HPLC para proveer 1.7 mg del compuesto del título. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) d 9.1 (s, 1 H), 8.3 (dd, 1 H), 8.2 (s, 1 H) 7.7 (dd, 1 H), 7.1 (td, 1 H), 4.4 (m, 1 H), 2.5 (m, 2H), 2.4 (m, 1 H), 2.1 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.7 (m, 2H).

Síntesis de -rar?s-4-(2-(6-Fluoro-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-8-oxo-7,8-dihidropurin-9-il)-N-metilciclohexanocarboxam¡da El compuesto del título pudo obtenerse a partir de ácido fraps-4-(2-(6-fluoro-1 H-benzo[d]im¡dazol-1-il)-8-oxo-7,8-dihidropurin-9-il)ciclohexano-carboxílico y metilamina 2M en THF utilizando el mismo procedimiento definido para la síntesis de frar?s-4-(2-(6-fluoro-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-8-oxo-7,8-d¡hidropurin-9-il)c¡clohexanocarboxam¡da. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 con 5 % CD3OD) d 9.0 (s, 1 H), 8.3 (dd, 1H), 8.2 (s, 1 H), 7.7 (dd, 1 H), 7.1 (td, 1 H), 4.4 (m, 1 H), 2.8 (s, 3H) 2.5 (m, 2H), 2.3 (m, 1 H), 2.1 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.8 (m, 2H).

Síntesis de 9J8-oxa-bic¡cloí3.2.Hoctan-3-il)-2-(6-fluoro-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-7H-purin-8(9H)-ona El compuesto del título se obtuvo a partir de 4-fluoro-2-(5-nitro-4-tiocianatopirimidin-2-ilam¡no)fenilcarbamato de ter-butilo y 8-oxa-biciclo[3.2.1]octan-3-amina (WO 2004/041161) utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 27. 1H-RMN (300 MHz, CDCb) d 9.4 (bs, 1 H), 9.0 (s, 1 H), 8.4 (dd, 1 H), 8.3 (s, 1 H), 7.8 (dd, 1 H), 7.1 (td, 1 H), 4.9 (m, 1 H), 4.6 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.8 (m, 2H).

Síntesis de (+/-)-2-(6-Fluoro-1 H-benzo.dlimidazol-1 - \)-9-(trans-2-fen¡l-tetrahidro-2H-piran-4-il)-7H-purin-8(9H)-ona f/a/7s-2-Fen¡l-tetrahidro-2H-p¡ran-4-amina. Se agregó ácido sulfúrico (80%, 16.5 g) gota a gota a 0°C a una mezcla de but-3-en-1-ol ( 3.6 g) y benzaldehído (10 g). Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se vertió en agua helada, se hizo básica (pH 8-10) con NaOH 1 N, se extrajo con EtOAc, se secó, y se concentró. La cromatografía en gel de sílice proporcionó 9 g de c/s-2-fenil-tetrahidro-2H-piran-4-ol. Una solución de c/s-2-feniltetrahídro-2H-piran-4-ol (1 g) en DCM (20 mL) se enfrió en un baño de agua helada con sal y se trató con DIEA (2.2 g) y cloruro de metanosulfonilo (0.7 g) durante 2 horas. La mezcla se diluyó con DCM (50 mL) y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó y concentró. La TLC preparativa proporcionó 0.9 g de metanosulfonato de c/s-2-fenil-tetrahidro-2H-piran-4-ilo. Una solución de metanosulfonato de c/s-2-fenil-tetrahidro-2H-piran-4-ilo (0.8 g) en DMF (10 mL) se trató con azida de sodio (0.8 g) y se calentó a 100°C durante 4 horas. La mezcla se diluyó con DCM (50 mL) y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó y concentró. La TLC preparativa proporcionó 0.5 g de rra/7S-4-azido-2-fenil-tetrahidro-2H-pirano. El compuesto del título se obtuvo mediante hidrogenación catalítica (Pd-C, H2) de írans-4-azido-2-fenil-tetrahidro-2H-pirano. (+/-)-2-(6-Fluoro-1 H-benzo[d]imidazol-1-¡l)-9-(fra/7S-2-fenil-tetrahídro-2H-piran-4-il)-7H-purin-8(9H)-ona. El compuesto del título se obtuvo a partir de 4-fluoro-2-(5-nitro-4-tiocianatopirim¡din-2-¡lamino)fen¡lcarbamato de ter-butilo y frans-2-fenil-tetrah¡dro-2H-piran-4-amina utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 27. 1H-RMN (300 MHz, CDCb con 5 % CD3OD) d 9.0 (s, 1 H), 8.2 (dd, 1H), 8.1 (s, 1 H), 7.6 (dd, 1 H), 7.4 (d, 2H), 7.3 (t, 2H), 7.2 (t, 1 H), 7.0 (td, 1 H), 5.2 (br s, 1 H), 4.7 (m, 1 H), 3.9-3.8 (m, 1H), 3.7 (td, 1 H), 3.1-2.8 (m, 2H), 2.4 (br d, 1 H), 1.7 (br d, 1 H).

Síntesis de 3-(9-(2,2-D¡metilcroman-4-il)-8-oxo-8,9-d¡hidro-7H-pur¡n-2-il)-3H-benzo[d1¡midazol-5-carbonitri!o 2,2-Dimetilcroman-4-amina. Una solución de 2'-hidroxíacetofenona (5.0 mL), acetona (4.7 mL) y pirrolidina (5.4 mL) en 150 mL de metanol se agitó durante 66 horas. La mezcla se concentró y se trató con HCl acuoso (pH<1). La capa acida se extrajo dos veces con etil éter, el cual se secó y se concentró para proveer 2,2-dimetilcroman-4-ona. La 2,2-dimetilcroman-4-ona se disolvió en 300 mL de metanol y se trató con acetato de amonio (65 g) y cianoborohidruro de sodio (2.5 g) durante 24 horas. La mezcla resultante se concentró a 100 mL y se diluyó con 300 mL de agua. HCl concentrado se añadió con cuidado hasta que el pH fue menor de 1 y la mezcla acida se extrajo con etil éter. La fase acida se hizo básica con KOH y luego se extrajo dos veces con etil éter. Los extractos básicos se secaron y se concentraron para proveer el compuesto del título. 3-(9-(2,2-D¡metilcroman-4-il)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)-3H-benzo[d]imidazol-5-carbonítrilo. El compuesto del título se obtuvo a partir de 4-(2,4-dimetox¡bencilamino)-3-(4,5-d¡aminopirimidin-2-ilamino)benzonitrilo y 2,2-dimetilcroman-4-amina utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 26. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.6 (s, 1 H), 9.0 (s, 1 H), 8.5 (bs, 1 H), 8.3 (s, 1 H), 7.8 (d, 1 H), 7.6 (dd, 1 H), 7.2 (m, 2H), 6.8 (d, 1 H), 6.7 (td, 1 H), 5.9 (dd, 1 H), 2.9 (t, 1 H), 2.2 (dd, 1 H), 1.6 (s, 3H), 1.5 (s, 3H).

Síntesis de 2-(6-Fluoro-1 H-benzofd1imidazol-1-¡n-9-(1 , 2.3.4-tetrah¡droquinolin-6-il)-7H-purin-8(9H)-ona Una solución de 4-fluoro-2-(8-oxo-9-(1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-¡l)-8,9-dihidro-7H-purin-2-ilamino)fenilcarbamato de ter-butilo, (obtenido de 4-fluoro-2-(5-nitro-4-tiocianatopirimidin-2-ílamino)fenilcarbamato de ter-butilo y 1 ,2,3,4-tetrahidroquinol¡n-6-amina (J. Org. Chem. (2002), 67, 7890) utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 27), se agitó durante 45 minutos en 1 :1 TFA/DCM y se concentró para dar 2-(2-amino-5-fluorofenilamino)-9-(1 ,2,3,4-tetrahidroquinol¡n-6-¡l)-7H-pur¡n-8(9H)-ona. La 2-(2-amino-5-fluorofenilamino)-9-(1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-7H-purin-8(9H)-ona se agitó durante 15 minutos en trimetilortoformiato y se concentró para dar 6-(2-(6-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-¡l)-8-oxo-7,8-dihidropurin-9-il)-3,4-dihidroquínolina-1 (2H)-carbaldehído, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (2->5% MeOH en DCM). Este material fue desformilado mediante reflujo durante 1 hora en 11 :2 HCLMeOH 1 M para proveer el compuesto del título como la sal de HCl. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) d 10.0 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.4 (dd, 1H), 7.8 (dd, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.4 (td, 1H), 3.6 (dd, 2H), 3.1 (t, 2H), 2.2 (m, 2H).

Síntesis de 2-(6-Fluoro-1H-benzo[d]¡midazol-1-il)-9-(5,6.7.8-tetrahidroquinolin-6-il)-7H-purin-8(9H)-ona El compuesto del título se obtuvo a partir de 4-fluoro-2-(5-nitro-4-tíocianatopir¡midin-2-ilamino)fenilcarbamato de ter-butilo y 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-6-amina (J. Org. Chem. (2002), 67, 7890), utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 27. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) d 9.3 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.5 (dd, 1H), 8.1 (dd, 1H), 7.9 (dd, 1H), 7.4 (td, 1H), 5.2 (m, 1H), 4.2 (dd, 1H), 3.6 (m, 3H), 3.2 (m, 1H), 2.6 (m, 1H).

Síntesis de 2-(1H-Benzo[d1imidazol-1-il)-9-(tetrahidro-1-oxido-2H-tiopiran-4-il)-7H-purin-8(9H)-ona Una solución de 2-(1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-8-oxo-9-(tetrahidro-2H-tiopíran-4-il)-8,9-dihidropurin-7-carboxilato de ter-butilo (8 mg, obtenido de tetrahidro-tiopiran-4-ilamina utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 16, seguido de protección utilizando el procedimiento definido para la síntesis de 2-(1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-9-(frans-4-hidroxiciclohexil)-8-oxo-8,9-dihidropurin-7-carboxilato de ter-butilo) en MeOH/H20 (10ml, 1 :1) se trató con KI04 (50 mg) y se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 10 ml de NaHC03 saturado y se extrajo 3 veces con DCM. Las capas orgánicas se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron al vacío. La purificación en columna de cromatografía ( DCM:EtOAc;MeOH 75:25:5) proporcionó 5.6 mg de 2-(1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-8-oxo-9-(tetrahidro-1-oxido-2H-tiopiran-4-íl)-8,9-dihidropurin-7-carboxilato de ter-butilo. Este material se trató con TFA/DCM (6 ml, 1 :1) durante 1 hora y se concentró. La trituración con Et20 proporcionó 3.3 mg del compuesto del título. 1H RMN (300 MHz CDCI3) d 9.1 (br, 1 H), 8.5(m, 1 H), 8.2 (s, 1 H), 7.8 (m, 1 H), 7.4 (m, 2H), 4.6 (m, 1 H), 3.6 (m, 2H), 2.9 (m, 4H), 2.2 (m, 2H).

Síntesis de 2-(1H-Benzofdlimidazol-1-il)-9-(tetrahidro-1.1-d¡óxido-2H-tiopiran-4-il)-7H-purin-8(9H)-ona Una solución de 2-(1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-8-oxo-9-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-8,9-dihidropurin-7-carboxilato de ter-butilo (8 mg) en DCM (10ml) se trató con MCPBA (13 mg) y se agitó durante 16 horas. La mezcla se lavó 3 veces con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 , se filtró, y se concentró al vacío. La purificación en columna de cromatografía (DCM:EtOAc;MeOH 75:25:5) proporcionó 2.2 mg de 2-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)-8-oxo-9-(tetrahidro-1 ,1-d¡óxido-2H-t¡opiran-4-il)-8,9-dihidropurin-7-carboxilato de ter-butilo. Este material se trató con TFA/DCM (6 ml, 1 :1) durante 1 hora y se concentró. La trituración con Et20 proporcionó 1.3 mg del compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CDCb) d 9.2 (br, 1 H), 8.7 (d, 1 H), 7.8 (d, 1 H), 7.5 (t, 1 H), 7.4 (t, 1 H), 4.6 (m, 1 H), 3.0-3.5 (m, 6H), 2.2 (m, 2H).

Síntesis de 2-(1H-Benzo[dlimidazol-1-il)-9-(tiocroman-4-il)-7H-purin-8(9H)-ona Tiocroman-4-amina. A una solución de tiocroman-4-ona (1.6 g) en EtOH (100 ml) se añadió NH4OAc (8.2 g), la mezcla se calentó a 50°C durante 35 minutos, luego se enfrió a temperatura ambiente y se trató con Na(CN)BH (0.96 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 64 horas y el solvente de reacción fue retirado al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó 4 veces con HCl 4N. Los lavados acuosos combinados se hicieron básicos con NaOH 3N, luego se extrajo 5 veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para proveer 1.4 g del compuesto del título. 2-(1 H-Benzo[d]imídazol-1-il)-9-(tiocroman-4-il)-7H-purin-8(9H)-ona. El compuesto del título se sintetizó a partir de tiocroman-4-amina utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 16. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 9.1 (s, 1 H), 8.5 (s, 1 H), 8.3 (m, 1 H), 7.8 (m, 1H), 7.4 (m, 3H), 7.3 (m, 1 H), 7.0-7.2 (m, 2H), 6.0 (m, 1 H), 3.4 (m, 2H), 3.1 (m, 1 H), 2.6 (m, 1 H).

Síntesis de 2-(6-Fluoro-1 H-benzo[d1imidazol-1-il)-9-((f?)-4-oxó- 1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il)-7H-purin-8(9H)-ona, 2-(6-Fluoro-1 H-benzord1¡m¡dazol-1-il)-9J(1 4R)-4-hidroxi-1 ,2,3,4Jetrahidronaftalen-1-il)-7H-purin-8(9H)-ona. v 2J6Jluoro-1 H-benzofd1imidazol-1-ü)-9-((1 4S)-4-hidroxi- 1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-7H-purin-8(9H)-ona (f?)-2-(1 ,2,3,4-Tetrahidronaftalen-1-il)isoindolin-1 ,3-diona. A una solución de (R)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1-naftilam¡na (6.0 g) en THF (150 mL) a 0°C se añadió TEA (18.5 mL) y cloruro de ftaloilo (8.2 g), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche y 70°C durante 3h. La mezcla se diluyó con CH2CI2, se lavó con NaHC03 saturado, se secó sobre MgS04, y se concentró al vacío. El producto crudo resultante se cromatografió en gel de sílice (EtOAc/hexano, 5/95 a 30/70) para dar 8.2 g del compuesto del título. (f?)-2-(4-Oxo-1 ,2,3,4Jetrahidronaftalen-1-il)isoindolin-1 ,3-diona. A una solución de (f?)-2-(1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)isoindolin-1 ,3-diona (3.9 g) en acetona (60 mL) a 0°C se añadió MgS04 7H20 (11.5 g) y agua (20 mL). Luego se añadió KMn04 (11.5 g) en porciones durante el periodo de 2h y la agitación continuó a temperatura ambiente toda la noche. El sólido café se filtró, y el filtrado se trató con metabisulfito de sodio saturado, se filtró, y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica combinada se lavó con agua destilada y salmuera saturada, se secó sobre MgS04, y se concentró al vacío. Lo resultante se cromatografíó en gel de sílice (EtOAc/hexano, 25/75) para dar 0J4 g del compuesto del título. 1 ,3-Dioxolano de (ft)-2-(4-oxo-1 ,2,3,4-Tetrahidronaftalen-1-il)isoindolin-1 ,3-diona. A la mezcla de (f?)-2-(4-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il)isoíndolin-1 ,3-d¡ona (138 mg), ortoformiato de trietilo (0.3 mL) y 1 ,2-etandiol (1.5 mL) se añadió tribromuro de tetrabutilamonio (12 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche y se calentó a 90°C durante 3 h. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con CH2CI2, se lavó con NaHC03 saturado, agua y salmuera, se secó sobre MgS0 , y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante PTLC (EtOAc/hexano, 1/2) para dar 150 mg del compuesto del título. 1 ,3-Dioxolano de (f?)-4-amino-3,4-dihidronaftalen-1 (2H)-ona. Una solución de 1 ,3-dioxolano de (f?)-2-(4-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il)isoindolin-1 ,3-diona (145 mg) en hidrazina metanólica 0.4M (40 mL) se agitó a temperatura ambiente toda la noche. El solvente y el exceso de hídracina se evaporaron y una pequeña cantidad de CH2CI2 se añadió al residuo. El sólido blanco se filtró, y el filtrado se concentró al vacío para dar 85 mg del compuesto del título. 4-fluoro-2-(5-nitro-4-(4-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1- ilamino)pirimidin-2-ilamino)fenilcarbamato de 1 ,3-dioxolano de (R)-ter-butilo. Una solución de 4-fluoro-2-(5-nitro-4-tiocianatopír¡m¡din-2- ilamino)fenilcarbamato de ter-butilo (170 mg), 1 ,3-Dioxolano de (f?)-4-amino- 3,4-dihidronaftalen-1 (2H)-ona (85 mg) y TEA (0.2 mL) en DMF (5 mL) se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre MgS04, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante PTLC (EtOAc/hexano, 50/50) para dar 150 mg del compuesto del título. (f?)-4-(2-(2-Amino-5-fluorofenilamino)-5-nitropirimidin-4-ilamino)-3,4-dihidronaftalen-1 (2H)-ona. Una solución de 1 ,3-dioxolano de 4-fluoro-2-(5-nitro-4-(4-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino)pirimidin-2-ilamino)fenilcarbamato de (R)-ter-butilo (145 mg) y TFA (2.5 mL) en CH2CI2 (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Los elementos volátiles fueron retirados al vacío y el producto crudo (120 mg) se sometió al siguiente paso sin purificación adicional. (4f?)-4-(2-(6-Fluoro-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-nitropírimidin-4-ilamino)-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona. Una solución de (f?)-4-(2-(2-amino-5-fluorofenilamino)-5-nitropirimidin-4-ilamino)-3,4-dihidronaftalen-1 (2H)-ona (120 mg) y CH(OMe)3 (2.5 mL) en MeOH/THF (2.5 mL/10 mL) se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Los elementos volátiles fueron retirados al vacío y el residuo se purificó mediante PTLC (EtOAc) para dar 80 mg del compuesto del título. (4f?)-4-(5-Amino-2-(6-fluoro -1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)pirimidin-4-ilamino)-3,4-dih¡dronaftalen-1(2H)-ona. A la solución de (4R)-4-(2-(6-fluoro-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-nitropirimidin-4-ilamino)-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (80 mg) en THF (10 mL) se añadió Na2S204 (480 mg) y NaHC03 (240 mg) en H20 (10 mL), y la agitación continuó a temperatura ambiente durante 1.5 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre MgS04, y se concentró al vacío. El producto crudo (32 mg) se sometió al siguiente paso sin purificación adicional. 2-(6-Fluoro-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-9-((fi)-4-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-7H-purin-8(9H)-ona. Una solución de (4R)-4-(5-amino-2-(6-fluoro-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-4-ílamino)-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (32 mg) y CDI (100 mg) en THF (6 mL) se agitó a temperatura ambiente toda la noche y se pasó bajo reflujo durante 2.5 h. Los elementos volátiles fueron retirados al vacío y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar 9 mg del compuesto del título como sal de TFA. 1H RMN (CD3OD) d 9.20 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.20 (m, 1 H), 7.68 (m, 1 H), 7.58-7.47 (m, 3H), 7.20-7.14 (m, 2H), 6.10 (m, 1 H), 3.09-2.93 (m, 3H), 2.49 (m, 1 H); EM (MH+) 415J . 2-(6-Fluoro-1 H-benzo[d]ímidazol-1-il)-9-((1R,4f?)-4-hidroxi- 1 ,2,3,4Jetrahidronaftalen-1-íl)-7H-purin-8(9H)-ona y 2-(6-fluoro-1 H- benzo[d]imidazol-1-il)-9-((1f?,4S)-4-hidroxi-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-7H- purín-8(9H)-ona. A una solución de 2-(6-fluoro-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-9- ((R)-4-oxo-1 ,2,3,4Jetrahidronaftalen-1-il)-7H-purin-8(9H)-ona (6 mg) en MeOH (2.5 mL) a 0 °C se añadió NaBH (4.5 mg), y la agitación continuó a 0 °C durante 3 h. La reacción fue extinguida por la adición de NH CI saturado y se extrajo con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar los compuestos del título como sales de TFA. 2-(6-fluoro- 1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-9-((1R,4 ?)-4-hidroxi-1 ,2,3,4Jetrahidronaftalen-1-il)- 7H-purín-8(9H)-ona. 3 mg, Rf = 0.28 (MeOH/DCM, 5/95); 1H RMN (CD3OD) d 8.97 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.66 (dd, 1H), 7.56 (dd, 1 H), 7.30 (t, 1 H), 7J3 (m, 2H), 6.95 (d, 1 H), 5.85 (dd, 1 H), 5.11 (dd, 1 H), 2.63 (m, 1H), 2.43 (m, 1 H), 2.32 (m, 1 H), 1.94 (m, 1 H); EM (MH+) 417.0. 2-(6-ftuoro-1 H- benzo[d]ím¡dazol-1-¡l)-9-((1f?,4S)-4-hidroxi-1 ,2,3,4Jetrah¡dronaftalen-1-il)-7H- purin-8(9H)-ona. 2 mg, R, = 0.33 (MeOH/DCM, 5/95); 1H RMN (CD3OD) d 9.01 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.00 (m, 1 H), 7.67-6.94 (m, 6H), 5.72 (m, 1H), 4.91 (m, 1 H), 2.99 (m, 1 H), 2.42-2.05 (m, 3H); EM (MH+) 417.0.

Ensayo con la cinasa Jak3 El ADNc de la Jak3 de humano fue amplificado por PCR. Un fragmento codificador del dominio catalítico de la Jak3 (508aa a 1124aa) fue ligado con GST en el extremo 5'. Este fragmento fusionado de ADN de GST-Jak3 fue clonado en el sitio EcoRI del plásmido donante pFastBac 1 (Life Technologies #10359-016). La transformación, transposición y transfección de células de insectos (Sf9) se llevaron a cabo de acuerdo con las instrucciones del fabricante. El lisado de células que contenía el GST-Jak3 recombinante se utilizó en el ensayo de cinasa. El anticuerpo anti-GST (10 µg/ml, Sigma #G1417) fue recubierto en una placa de 384 pozos a 4 °C toda la noche. El lisado de células que contenía GST-Jak3 (dilución 1 :100) se añadió a las placas recubiertas con el anti-GST, y se capturó el GST-Jak3 por el anticuerpo inmovilizado anti-GST. Los compuestos de prueba y el sustrato mixto (50 mM HEPES, pH 7, 0.5 mM Na3V04, 25 mM MgCI2, 1 mM DTT, 0.005% BSA, 1 µM ATP, y 4.5 µg/ml biotinil poli-Glu,Ala,Tyr) se añadieron a la placa para iniciar la reacción. Después de una incubación de 60 minutos, la reacción se detuvo por 4 mM de EDTA, y la fosforilación de biotinil poli-Glu,Ala,Tyr se detectó utilizando 17 µg/ml de Cy5-streptavidina (Amersham, #PA92005) y 2.7 µg/ml de anticuerpo antifosfotirosina conjugado con Europio (PerkínElmer #AD0069) utilizando tecnología de fluorescencia homogénea de resolución por tiempo (HTRF, por sus siglas en inglés).

Ensayo celular con la Jak3 La línea celular F7 del linfocito pre-B de ratón se utilizó para el ensayo celular con la Jak3. El ADNc de IL-2Rßc de humano se expresa establemente en células F7 (Kawahara et al., 1995). Las células F7 se mantuvieron en medio RPMI 1640 complementado con suero bovino fetal al 10% más IL-3. Las células (30,000 células/pozo) en medio libre de suero fueron sembradas en placas de 96 pozos para el ensayo de proliferación celular. Los compuestos de prueba se agregaron a las células, seguidos por la adición de IL-2 (final 20 ng/ml). Después de una incubación de 24 h, el número de células viables se determinó mediante el kit de ensayo de viabilidad celular luminiscente CellTiter-Glo (Promega, #G7573), de conformidad con las instrucciones del fabricante. Los resultados de las pruebas de especímenes representativos se muestran más adelante. Los compuestos del Cuadro 1 presentaron un IC50 menor de 100nM. Los compuestos del Cuadro 2 presentaron un IC50 entre 101 nM y 1 µM. Los compuestos del Cuadro 3 presentaron un IC50 entre 1 µM y 10µM.

CUADRO 1 CUADRO 2 20 CUADRO 3 Producción de IFN-? inducida por IL-2 en ratas La administración de IL-2 da como resultado un incremento en suero de IFN-? en el ratón debido a la secreción de NK de la atocina (Thornton S, Kuhn KA, Finkelman FD y Hirsch R. Las células NK secretan niveles elevado de IFN-? en respuesta a la administración in vivo de IL-2. Eur J Immunol 2001 31 :3355-3360). El experimento se realizó esencialmente de acuerdo con el protocolo en Thornton et al., y los compuestos de prueba se administraron con el fin de determinar el nivel de inhibición lograda. En resumen, las ratas BALB/c fueron puestas en ayuno de 12-18 horas antes de un estudio, pero tuvieron libre acceso a agua en todo momento. Los compuestos de prueba fueron administrados por cebadura una hora antes de inyección intraperitoneal de IL-2 y captura de anticuerpos. Al concluir los estudios, las ratas fueron sacrificadas por inhalación de bióxido de carbono; se recogieron muestras terminales de sangre mediante punción cardiaca; y se generó suero. El suero se almacenó congelado hasta que fue ensayado para IFN-?, como lo describe el fabricante del kit (BD Pharmingen™, San Diego, CA). Utilizando el método anterior se mostró que los compuestos 114, 120, 135, 137, 138, 139, 142, 143, 151 , y 162 del Cuadro 1 inhibían la producción de IFN-gamma inducida por IL-2 por >40% a 30 mg/kg in vivo en la rata. Un compuesto de referencia, CP690550, presentó 96% de inhibición a 30 mg/kg en esta selección. Aunque la invención referida se ha descrito en cierto detalle para propósitos de ilustración, resultará evidente para el experto en la técnica que pueden hacerse cambios y modificaciones sin apartarse del alcance de la invención descrita en la presente.

Claims (78)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula I en donde Q-? y Q2 se seleccionan independientemente del grupo que consta de CX-i, CX2, y nitrógeno; Q3 es N o CH; X-? y X2 se seleccionan independientemente del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C-i-Cß, ciano, halo, haloalquílo de C-?-C6, hidroxílo, alcoxi de CrC6, haloalcoxi de C C6, nitro, carboxamido, y metilsulfonilo; Vi y V2 se seleccionan independientemente de CH y N; Ri se selecciona del grupo que consta de hidrógeno y metilo; y es cero o un entero seleccionado de 1 , 2 y 3; R2 y R3 se seleccionan independientemente para cada caso de (CR2R3) del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de Ci-Cß; y R se selecciona de un grupo que consta de alquilo, heterociclilo, arilo, alquilo sustituido, heterociclílo sustituido, y arilo sustituido.

El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de fórmula:

3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 de fórmula:

El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 de fórmula:

5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de fórmula:

6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5 de fórmula:

7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5 de fórmula:

8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de fórmula:

9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8 de fórmula:

10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8 de fórmula:

11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de fórmula:

12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 de fórmula:

13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 de fórmula:

14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de fórmula:

15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14 de fórmula:

16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14 de fórmula:

17. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16, caracterizado además porque ^ y X2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, ciano, cloro, fluoro, metilo, trifluorometilo y trifluorometoxi, carboxamido.

18. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8-13, caracterizado además porque Xi es hidrógeno y X2 se elige de hidrógeno, ciano, cloro, fluoro, metilo, carboxamido y trifluorometilo.

19. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16, caracterizado además porque Ri es H.

20. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16, caracterizado además porque y es 1 o 2 y R2 y R3 son hidrógeno o metilo.

21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque R4 se selecciona de fenilo, quinolina, piridina, pirazina y sus contrapartes sustituidas.

22. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16, caracterizado además porque y es cero.

23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque R4 se selecciona de un monociclo, biciclo o monociclo sustituido o biciclo sustituido que contiene al menos un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno.

24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque R se elige de ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo, tetralina, píperidina, oxepano, benzoxepano, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, tetrahidroindol, tetrahidroisoquinolina, quinolína, tetrahidroquinolina, croman, piridina, dihidrociclopenta[b]piridina, dihidrobenzofuran, tetrahidrobenzofurano, tetrahidrobenzotiofeno, dihídrobenzotiofeno, dihidropirano[2,3-b]piridina, tetrahídroquinoxalina, tetrahidrotiopirano (tiano), tíocroman (dihidrobenzotíina), tiocroman-1 ,1 -dióxido, tetrahidronaftaleno, oxabíciclooctano, oxocano, tetratiohidropiran-1 ,1 -dióxido, tetratiohidropiranóxido, y sus contrapartes sustituidas.

25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque R es cicloalquilo sustituido con OH, alcoxi, hidroxialquilo, oxo, carboxamido, carboxi o alcoxicarbonilo.

26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque R se selecciona de ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo, indano, tetralina, piperidina, oxepano, benzoxepano, dihidrociclopentapiridina, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, tetrahidroindol, isoquinolina, tetrahidroisoquinolina, quinolina, tetrahidroquinolina, croman, isocroman, piridina, d¡hidroc¡clopental[b]pir¡dina, pirimidína, dihidropirano, dihidrobenzofurano, tetrahidrobenzofurano, tetrahídrobenzotiofeno, dihidrobenzotiofeno, furano, dihidropirano[2,3-b]pirídina, tetrahidroquinoxalina, tetrahidrotiopirano (tiano), tiocroman (dihidrobenzotiina), tiocroman-1 ,1-dióxido, tetrahidronaftaleno, oxa-biciclooctano, oxocano, tetrahidrotiopiran-1 ,1-dióxido, óxido de tetrahidrotiopirano, y sus contrapartes sustituidas.

27. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16, caracterizado además porque (a) y es cero y R se selecciona de ciciohexilo, tetralina, indano, oxepano, benzoxepano, dihidrociclopentapiridína, tetrahidropiran, tetrahidroquinolina, croman, dihidrobenzofurano, tetrahidrobenzofurano, dihidropirano[2,3-b]piridina y tetrahidroquinoxalina, cada uno opcionalmente sustituido con hidroxi, oxo o halógeno; o (b) y es 1 o 2, R2 y R3 son hidrógeno o metilo y R se selecciona de fenilo, piridina y pirazina, cada uno opcionalmente sustituido con halógeno.

28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque y es 0 y R4 se elige de croman-4-ilo; 3,4-dihidronaftalen-1(2H)-on-4-ilo; 2,3-dihidroinden-1-on-4-ilo y sus contrapartes sustituidas fluoro.

29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque R4 es croman-4-ilo y el carbono en la posición 4 del croman es de configuración (R).

30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque y es 0 y R4 es en donde W es CH2, C=O, O, y CHOH; p es 1 , 2 o 3; A es un anillo heteroaromático de seis miembros que contiene 1 o 2 nitrógenos, un anillo de benceno opcionalmente sustituido con uno o dos flúor, o un anillo heterocíclico de cinco miembros; y la línea ondulada es el punto de unión a la purinona.

31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque el carbono marcado con un asterisco es de configuración (R).

32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y es 0 y R es un carbociclo monocíclico o carbociclo bicíclico puenteado opcionalmente sustituido con uno o más OH, alcoxi, hidroxialquilo, oxo, carboxamido, carboxi y alcoxicarbonilo.

33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y es 0 y R es un heterocíclo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente sustituido con OH, alcoxi, hidroxialquílo, oxo, acilo, carboxamido, carboxi y alcoxicarbonilo.

34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque R4 es un heterociclo monocíclico.

35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque y es 1 y R4 se selecciona de difluorofenilo, fluorofenilo, clorofenilo, clorofluorofenilo, piridin-3-il y pirazin-3-ilo.

36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque y es cero y R4 se selecciona de tetrahidropiran-4-ilo, 4-hidroxiciclohexilo, 4-alcoxíciclohexilo inferior, 4-oxociclohexílo y oxepan-4-ilo.

37. Un compuesto de fórmula II en donde Qi y Q2 se seleccionan independientemente del grupo que consta de CX-i, CX2 y nitrógeno; Q3 es N o CH; Xi y X2 se seleccionan independientemente del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C-i-Cß, ciano, halo, haloalquilo de C Cß, hidroxilo, alcoxi de C1-C6, haloalcoxi de C C6, nitro, carboxamido y metilsulfonílo; \ y V2 se seleccionan independientemente de CH y N; R-i se selecciona del grupo que consta de hidrógeno y metilo; y es cero o un entero seleccionado de 1 , 2 y 3; R2 y R3 se seleccionan independientemente para cada caso de (CR2R3) del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C-pCß; y R se selecciona de un grupo que consta de alquilo, heterociclílo, arilo, alquilo sustituido, heterociclilo sustituido, y arilo sustituido.

38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 37 de fórmula:

39. El compuesto de conformidad con la reivindicación 38 de fórmula:

40. El compuesto de conformidad con la reivindicación 38 de fórmula:

41. El compuesto de conformidad con la reivindicación 37 de fórmula:

42. El compuesto de conformidad con la reivindicación 41 de fórmula:

43. El compuesto de conformidad con la reivindicación 41 de fórmula:

44. El compuesto de conformidad con la reivindicación 37 de fórmula:

45. El compuesto de conformidad con la reivindicación 44 de fórmula:

46. El compuesto de conformidad con la reivindicación 44 de fórmula:

47. El compuesto de conformidad con la reivindicación 37 de fórmula:

48. El compuesto de conformidad con la reivindicación 47 de fórmula:

49. El compuesto de conformidad con la reivindicación 47 de fórmula:

50. El compuesto de conformidad con la reivindicación 37 de fórmula:

51. El compuesto de conformidad con la reivindicación 50 de fórmula:

52. El compuesto de conformidad con la reivindicación 50 de fórmula:

53. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 37-52, caracterizado además porque X^ y X2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, ciano, fluoro, metilo, trifluorometilo, carboxamido y trifluorometoxi.

54. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 37-52, caracterizado además porque R-i es H.

55. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 37-52, caracterizado además porque y es 1 o 2 y R2 y R3 son hidrógeno o metilo.

56. El compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado además porque R4 se selecciona de fenilo, piridina, pirazina, quinolina y sus contrapartes sustituidas.

57. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 37-52, caracterizado además porque y es cero.

58. El compuesto de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado además porque R4 se selecciona de un monociclo, biciclo, o monociclo sustituido o biciclo sustituido que contiene al menos un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno.

59. El compuesto de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado además porque R4 se elige de croman, tetrahidropirano, quinolina, tetrahidroquinolina y fenilo.

60. El compuesto de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado además porque R4 se selecciona de fenilo, tetralina, indano, isoquinolina, tetrahidroquínolina, tetrahidropirano y sus contrapartes sustituidas.

61. El compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado además porque y es 1 y R se selecciona de difluorofenilo, fluorofenilo, clorofenilo, clorofluorofenilo, piridin-3-ilo y pirazin-3-ilo.

62. El compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado además porque y es cero y R4 se elige de croman-4-ilo; 3,4-díhidronaftalen-1(2H)-on-4-ilo; 2,3-dihidroinden-1-on-4-ilo y sus contrapartes fluoro sustituidas.

63. El compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado además porque y es cero y R4 es isoquinolin-8-ilo o 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-ilo.

64. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16 o 37-52.

65. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , para preparar un medicamento útil para tratar un trastorno que depende de la inhibición de la Janus cinasa 3 en un sujeto.

66. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 37, para preparar un medicamento útil para tratar un trastorno que depende de la inhibición de la Janus cinasa 3, en un sujeto.

67. El uso que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 65 o 66, en donde dicho trastorno se selecciona de una enfermedad autoinmune, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad mediada por mastocitos, cáncer, padecimiento hematológico, rechazo al trasplante de órganos y enfermedad cardiovascular.

68. El uso que se reclama en la reivindicación 67, en donde dicho trastorno es rechazo al trasplante de órganos.

69. El uso que se reclama en la reivindicación 67, en donde dicho trasplante de órganos es un trasplante de riñon.

70. El uso que se reclama en la reivindicación 65 o 66, en donde dicho trastorno es un padecimiento no hematológico.

71. El uso que se reclama en la reivindicación 70, en donde dicho trastorno es cáncer de colon, cáncer pancreático o linfoma.

72. El uso que se reclama en la reivindicación 67, en donde dicho trastorno es soriasis o artritis reumatoide.

73. El uso que se reclama en la reivindicación 67, en donde dicho trastorno es queratoconjuntivitis sicca.

74. El uso que se reclama en la reivindicación 67, en donde dicho trastorno es enfermedad cardiovascular.

75. El uso que se reclama en la reivindicación 67, en donde dicho padecimiento hematológico es leucemia mielogenosa crónica o línfoma de células grandes anaplásicas.

76. El uso que se reclama en la reivindicación 65 o 66, en donde dicho trastorno es asma.

77. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30 de fórmula: en donde R6 es hidrógeno o halógeno.

78. El compuesto de conformidad con la reivindicación 77, caracterizado además porque R1 es elegido de halógeno, azetídinilo, piperidinilo, piperízinílo, pirrolidinilo, morfolinilo, azepanilo, diazepanilo, piridinilo, pirimidinilo, y pirazolilo opcionalmente sustituido con hidroxi, halógeno, carboxamida, alquilo, carboxi, sulfona, alcoxi y ciano; y X es halógeno, ciano, alcoxi sustituido e hidrógeno.