CN102137859A - 作为受体酪氨酸激酶的抑制剂的咪唑并吡啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新颖双环杂环衍生物化合物、包含所述化合物的医药组合物、和所述化合物用于治疗例如癌症等疾病的用途。

Description

作为受体酪氨酸激酶的抑制剂的咪唑并吡啶衍生物
技术领域
本发明涉及新颖双环杂环衍生物化合物、包含所述化合物的医药组合物、和所述化合物用于治疗例如癌症等疾病的用途。
本申请案涉及2008年6月13日申请的美国专利申请案第61/061184号和2008年6月13日申请的英国专利申请案第0810902.7号；各申请案的内容以全文引用的方式并入本文中。
背景技术
无
发明内容
根据本发明的第一方面，提供一种式(I)化合物，
Figure BPA00001276779100011
其中
(i)当R1和R2独立地表示氢或任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代的C3-8环烷基时，
A为表示可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代的芳族或非芳族碳环基或杂环基的基团Aa；
R3表示氢或C1-6烷基；
R4为表示氨基、卤素、C1-6烷基、-X-R5、或芳族或非芳族碳环基或杂环基的基团R4a，其中所述碳环基或杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rb基团取代；
(ii)当R1表示氢且R2表示C1-6烷基或卤基C1-6烷基时，
A为表示可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代的5元芳族杂环基的基团Ab；
R3表示氢或C1-6烷基；
R4为表示氨基、卤素、C1-6烷基、-X-R5、或芳族或非芳族碳环基或杂环基的基团R4a，其中所述碳环基或杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rb基团取代；
(iii)当R1表示氢且R2表示C1-6烷基或卤基C1-6烷基时；
A为表示可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代的6元芳族杂环基的基团Ac；
R3表示氢或C1-6烷基；
R4为表示氨基、卤素、C1-6烷基、-X-R5、或芳族或非芳族碳环基或杂环基的基团R4b，其中所述碳环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rc基团取代，或当所述杂环基不为吡唑基、噁二唑基或四唑基时，所述杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rb基团取代，或当所述杂环基为吡唑基、噁二唑基或四唑基时，所述杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rd基团或两个或两个以上(例如2、3或4个)Rb基团取代；
(iv)当R1表示氢且R2表示C1-6烷基或卤基C1-6烷基时，
A为表示可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代的苯基的基团Ad；
R3表示氢或C1-6烷基；
R4为选自表示以下的(a)-(h)、(j)-(k)、(m)-(u)和(w)-(y)中任一者的基团R4c：
(a)氨基；
(b)-X-R6；
(c)经一个或一个以上(例如1、2或3个)C2-6烷醇基取代的苯基；
(d)任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Re基团或两个或两个以上(例如2、3或4个)Rb基团取代的哒嗪基；
(e)在氮原子或C-2或C-5原子上任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rb基团取代或在C-4原子上任选经一个Re基团取代的经N键联的咪唑基；
(f)在任一个或两个氮原子上任选经一个或两个Rm基团取代或在一个或两个碳原子上任选经一个或两个Re基团取代的经C键联的咪唑基；
(g)任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rb基团取代的吡嗪基；
(h)经一个或一个以上(例如1、2或3个)Re基团取代的噻吩基；
(j)含有任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rb基团取代的噻唑环或噻二唑环的双环杂环基；
(k)任选经一个或两个Rb基团取代的三嗪基；
(m)经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rf基团取代的吡唑基；
(n)任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rb基团取代的嘧啶-2-基；
(o)任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rg基团或两个或两个以上(例如2、3或4个)Rb基团取代的嘧啶-4-基；
(p)任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rp基团或两个或两个以上(例如2、3或4个)Rb基团取代的嘧啶-5-基；
(q)经一个Rh基团取代的噻二唑基；
(r)任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rb基团取代的吡啶-2-基；
(s)经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rj基团取代的吡啶-3-基；
(t)经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rk基团或两个或两个以上(例如2、3或4个)Rb基团取代的吡啶-4-基；
(u)在2位上经-O-C1-6烷基取代且任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rb基团取代的吡啶-3-基；
(w)经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rj基团取代的氧代-二氢-吡啶-3-基；
(x)任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rq基团取代的N-甲基吡唑基；
(y)在一个碳原子上经来自基团Rb的取代基取代且在另一个碳原子上经来自基团Ra的取代基取代的N-未经取代的吡啶-3-基；
(v)当R1表示氢且R2表示C1-6烷基或卤基C1-6烷基且A为表示可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代的苯基的Ad时，
R3表示C1-6烷基；
R4为表示C1-6烷基的基团R4d；或
(vi)当R1表示氢且R2表示卤基C1-6烷基且A为表示可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代的苯基的Ad时，
R3表示氢或C1-6烷基；
R4为表示未经取代的吡啶-3-基、未经取代的吡啶-4-基或经未经取代的哌啶取代的3-吡啶基的基团R4e；
X表示-(CH2)q-、-CH＝CH-或-C≡C-；
R5表示-(CH2)s-NRxRy、C1-6烷基、C1-6烷醇基、C3-8环烷基、或芳族或非芳族杂环基，其中所述杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rb基团取代；
R6表示-(CH2)s-NRxRy、C2-6烷基、C1-6烷醇基、C4-8环烷基、或芳族或非芳族杂环基，其中所述杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rb基团取代；
Rw、Rx、Ry和Rz独立地表示氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷醇基、-COOC1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤基C1-6烷基、-(CH2)n-O-C1-6烷基、-CO-(CH2)n-C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基-NH(C1-6烷基)、C3-8环烷基或C3-8环烯基，或当连接于氮原子时，Rw、Rx、Ry和Rz可形成环；
Ra表示卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、-ORx、-(CH2)n-O-C1-6烷基、-O-(CH2)n-ORx、卤基C1-6烷基、卤基C1-6烷氧基、C1-6烷醇基、＝O、＝S、硝基、Si(Rx)4、-(CH2)s-CN、-S-Rx、-SO-Rx、-SO2-Rx、-CORx、-(CRxRy)s-COORz、-(CRxRy)s-CONRwRz、-(CH2)s-CONRxRy、-(CH2)s-NRxRy、-(CH2)s-NRxCORy、-(CH2)s-NRxSO2-Ry、-(CH2)s-NH-SO2-NRxRy、-OCONRxRy、-(CH2)s-NRxCO2Ry、-O-(CH2)n-NRxRy、-O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz或-(CH2)s-SO2NRxRy基团；
Rb表示Ra基团或-Y-杂环基，其中所述杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代；
Y表示一键、-CO-(CH2)s-、-(CRxRy)s-CO-、-COO-、-(CH2)n-(CRxRy)s-、-NRx-(CH2)s-、-(CH2)s-NRx-、-CONRx-、-NRxCO-、-SO2NRx-、-NRxSO2-、-NRxCONRy-、-NRxCSNRy-、-O-(CH2)s-、-(CH2)s-O-、-S-、-SO-或-(CH2)s-SO2-；
Rc表示氯、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、-ORx、-(CH2)n-O-C1-6烷基、-O-(CH2)n-ORx、卤基C1-6烷基、卤基C1-6烷氧基、C1-6烷醇基、＝O、＝S、硝基、Si(Rx)4、-(CH2)s-CN、-S-Rx、-SO-Rx、-SO2-Rx、-CORx、-(CRxRy)s-COORz、-(CRxRy)s-CONRwRz、-(CH2)s-CONRxRy、-(CH2)s-NRxRy、-(CH2)s-NRxCORy、-(CH2)s-NRxSO2-Ry、-(CH2)s-NH-SO2-NRxRy、-OCONRxRy、-(CH2)s-NRxCO2Ry、-O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz或-(CH2)s-SO2NRxRy基团，或-Y-杂环基，其中所述杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代；
Rd表示卤素、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、-ORx、-(CH2)n-O-C1-6烷基、-O-(CH2)n-ORx、卤基C1-6烷基、卤基C1-6烷氧基、C1-6烷醇基、＝O、＝S、硝基、Si(Rx)4、-(CH2)s-CN、-SO-Rx、-SO2-Rx、-CORx、-(CRxRy)s-COORz、-(CRxRy)s-CONRwRz、-(CH2)s-CONRxRy  、-(CH2)s-NRxRy  、-(CH2)s-NRxCORy  、-(CH2)s-NRxSO2-Ry、-(CH2)s-NH-SO2-NRxRy、-OCONRxRy、-(CH2)s-NRxCO2Ry、-O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz或-(CH2)s-SO2NRxRy基团，或-Y-杂环基，其中所述杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代；
Re表示卤素、C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、-ORx、-(CH2)n-O-C1-6烷基、-O-(CH2)n-ORx、卤基C1-6烷基、卤基C1-6烷氧基、C1-6烷醇基、＝O、＝S、硝基、Si(Rx)4、-(CH2)s-CN、-S-Rx、-SO-Rx、-SO2-Rx、-CORx、-(CRxRy)s-COORz、-(CRxRy)s-CONRwRz、-(CH2)s-CONRxRy、-(CH2)s-NRxRy、-(CH2)s-NRxCORy、-(CH2)s-NRxSO2-Ry、-(CH2)s-NH-SO2-NRxRy、-OCONRxRy、-(CH2)s-NRxCO2Ry、-O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz或-(CH2)s-SO2NRxRy基团，或-Y-杂环基，其中所述杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代；
Rf表示卤素、C4-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、-ORx、-(CH2)n-O-C1-6烷基、-O-(CH2)n-ORx、卤基C2-6烷基、一卤甲基、二卤甲基、卤基C1-6烷氧基、C3-6烷醇基、＝O、＝S、硝基、Si(Rx)4、-(CH2)s-CN、-S-Rx、-SO-Rx、-SO2-Rx、-CORx、-(CRxRy)s-COORz、-(CRxRy)s-CONRwRz、-(CH2)s-CONRxRy、-CH2-NRxRy、-(CH2)3-4-NRxRy、-(CH2)s-NHC1-6烷基、-(CH2)s-N(C1-6烷基)2、-(CH2)s-NRxCORy、-(CH2)s-NRxSO2-Ry、-(CH2)s-NH-SO2-NRxRy、-OCONRxRy、-(CH2)s-NRxCO2Ry、-O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz、-(CH2)n-SO2NRxRy或-(CH2)s-SO2NHRy基团，或-Y-杂环基，其中所述杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代；
Rg表示卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、-ORx、-(CH2)n-O-C1-6烷基、-O-(CH2)n-ORx、卤基C1-6烷基、卤基C1-6烷氧基、C1-6烷醇基、＝O、＝S、硝基、Si(Rx)4、-(CH2)s-CN、-S-Rx、-SO-Rx、-SO2-Rx、-CORx、-(CRxRy)s-COORz、-(CRxRy)s-CONRwRz、-(CH2)s-CONRxRy、-(CH2)s-NHC1-6烷基、-(CH2)s-N(C1-6烷基)2、-(CH2)n-NRxRy、-(CH2)s-NRxCORy、-(CH2)s-NRxSO2-Ry、-(CH2)s-NH-SO2-NRxRy、-OCONRxRy、-(CH2)s-NRxCO2Ry、-O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz或-(CH2)s-SO2NRxRy基团，或-Y-杂环基，其中所述杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代；
Rh表示卤素、C3-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C4-8环烷基、C3-8环烯基、-ORx、-(CH2)2-4-O-C1-6烷基、-(CH2)n-O-C2-6烷基、-O-(CH2)n-ORx、卤基C1-6烷基、卤基C1-6烷氧基、C2-6烷醇基、＝O、＝S、硝基、Si(Rx)4、-(CH2)s-CN、-S-Rx、-SO-Rx、-SO2-Rx、-CORx、-(CRxRy)s-COORz、-(CRxRy)s-CONRwRz、-(CH2)s-CONRxRy、-(CH2)s-NRxRy、-(CH2)s-NRxCORy、-(CH2)s-NRxSO2-Ry、-(CH2)s-NH-SO2-NRxRy、-OCONRxRy、-(CH2)s-NRxCO2Ry、-O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz或-(CH2)s-SO2NRxRy基团，或-Y-杂环基，其中所述杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代；
Rj表示氯、乙基、C4-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、-O-C2烷基、-O-C4-6烷基、-(CH2)n-O-C1-6烷基、-O-(CH2)n-ORx、卤基C2-6烷基、一卤甲基、二卤甲基、卤基C1-6烷氧基、C1-2烷醇基、C4-6烷醇基、＝S、硝基、Si(Rx)4、-(CH2)s-CN、-S-Rx、-SO-Rx、-SO2-Rx、-CORx、-(CRxRy)s-COOC1-6烷基、-(CRxRy)s-CONRwRz、-(CH2)s-CONRxRy、-(CH2)s-NHC1-6烷基、-(CH2)s-NMe(C2-6烷基)、-(CH2)s-N-(C2-6烷基)2、-(CH2)n-NRxRy、-(CH2)s-NRxCORy、-(CH2)s-NRxSO2-Ry、-(CH2)s-NH-SO2-NRxRy、-OCONRxRy、-O-(CH2)n-NRxRy、-O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz、-(CH2)s-SO2NRxRy、经Rn取代的哌嗪、或哌啶基或-O-哌啶基，其中所述哌啶基经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代；
Rk表示氯、C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C2-6烷氧基、-(CH2)n-O-C1-6烷基、-O-(CH2)n-ORx、卤基C1-6烷基、卤基C1-6烷氧基、C1-2烷醇基、C4-6烷醇基、＝S、硝基、Si(Rx)4、-(CH2)s-CN、-S-Rx、-SO-Rx、-SO2-Rx、-CORx、-(CRxRy)s-COORz、-(CRxRy)s-CONRwRz、-(CH2)s-CONRxRy、-(CH2)s-NHC1-6烷基、-(CH2)s-N(C1-6烷基)2、-(CH2)n-NRxRy、-(CH2)s-NRxCORy、-(CH2)s-NRxSO2-Ry、-(CH2)s-NH-SO2-NRxRy、-OCONRxRy、-(CH2)s-NRxCO2Ry、-O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz或-(CH2)s-SO2NRxRy基团；
Rm表示卤素、C3-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、-ORx、-(CH2)n-O-C1-6烷基、-O-(CH2)n-ORx、卤基C1-6烷基、卤基C1-6烷氧基、C1-6烷醇基、＝O、＝S、硝基、Si(Rx)4、-(CH2)s-CN、-S-Rx、-SO-Rx、-SO2-Rx、-CORx、-(CRxRy)s-COORz、-(CRxRy)s-CONRwRz、-(CH2)s-CONRxRy、-(CH2)s-NRxRy、-(CH2)s-NRxCORy、-(CH2)s-NRxSO2-Ry、-(CH2)s-NH-SO2-NRxRy、-OCONRxRy、-(CH2)s-NRxCO2Ry、-O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz或-(CH2)s-SO2NRxRy基团，或-Y-杂环基，其中所述杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代；
Rn表示卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、-ORx、-(CH2)n-O-C1-6烷基、-O-(CH2)n-ORx、卤基C1-6烷基、卤基C1-6烷氧基、C1-6烷醇基、＝O、＝S、硝基、Si(Rx)4、-(CH2)s-CN、-S-Rx、-SO-Rx、-SO2-Rx、-CORx、-(CRxRy)s-CONRwRz、-(CH2)s-CONRxRy、-(CH2)s-NRxRy、-(CH2)s-NRxCORy、-(CH2)s-NRxSO2-Ry、-(CH2)s-NH-SO2-NRxRy、-OCONRxRy、-(CH2)s-NRxCO2Ry、-O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz或-(CH2)s-SO2NRxRy基团；
Rp表示卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、-ORx、-(CH2)n-O-C1-6烷基、-O-(CH2)n-ORx、卤基C1-6烷基、卤基C1-6烷氧基、C1-6烷醇基、＝O、＝S、硝基、Si(Rx)4、-(CH2)s-CN、-S-Rx、-SO-Rx、-SO2-Rx、-CORx、-(CRxRy)s-COORz、-(CRxRy)s-CONRwRz、-(CH2)s-CONRxRy、-(CH2)s-NRxRy、-(CH2)s-NRxCORy、-(CH2)s-NRxSO2-Ry、-(CH2)s-NH-SO2-NRxRy、-OCONRxRy、-(CH2)s-NRxCO2Ry、-O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz或-(CH2)s-SO2NRxRy基团；-Y-(4元杂环基)，其中所述4元杂环基经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代；或-Y-(5-10元杂环基)，其中所述5-10元杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代；
Rq表示卤素、C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、-ORx、-(CH2)n-O-C1-6烷基、-O-(CH2)n-ORx、卤基C2-6烷基、一卤甲基、二卤甲基、卤基C1-6烷氧基、C2-6烷醇基、＝O、＝S、硝基、Si(Rx)4、-(CH2)s-CN、-S-Rx、-SO-Rx、-SO2-Rx、-CORx、-(CRxRy)s-COORz、-(CRxRy)s-CONRwRz、-(CH2)s-CONRxRy、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(CH2)n-NRxRy、-(CH2)s-NRxCORy、-(CH2)s-NRxSO2-Ry、-(CH2)s-NH-SO2-NRxRy、-OCONRxRy、-(CH2)s-NRxCO2Ry、-O-(CH2)n-NRxRy、-O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz或-(CH2)s-SO2NRxRy基团，或-Y-杂环基，其中所述杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代；
n和q独立地表示1-4的整数；
s和t独立地表示0-4的整数；
或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物。
WO2008/078100(阿斯泰克(Astex))、WO2008/078091(阿斯泰克)、WO2009/047522(阿斯泰克)、WO2009/047506(阿斯泰克)、US 7,074,801(卫材(Eisai))、US 2002/0041880(默克(Merck))、WO 98/54093(默克)、WO 2006/091671(礼来(Eli Lilly))、WO2003/048132(默克)、WO 2004/052286(默克)、WO 00/53605(默克)、WO 03/101993(新生(Neogenesis))、WO 2006/135667(BMS)、WO 2002/46168(阿斯利康(AstraZeneca))、WO 2005/080330(中外(Chugai))、WO 2006/094235(斯曲思制药(SirtrisPharmaceuticals))、WO 2006/034402(圣塔制药(Synta Pharmaceuticals))、WO 01/18000(默克)、US 5,990,146(华纳-兰伯特(Warner Lambert))和WO 00/12089(默克)各自揭示一系列杂环衍生物。
附图说明
无
具体实施方式
根据本发明的第一方面，提供一种式(I)化合物，
Figure BPA00001276779100081
其中
(i)当R1和R2独立地表示氢或任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代的C3-8环烷基时，
A为表示可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代的芳族或非芳族碳环基或杂环基的基团Aa；
R3表示氢或C1-6烷基；
R4为表示氨基、卤素、C1-6烷基、-X-R5、或芳族或非芳族碳环基或杂环基的基团R4a，其中所述碳环基或杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rb基团取代；
(ii)当R1表示氢且R2表示C1-6烷基或卤基C1-6烷基时，
A为表示可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代的5元芳族杂环基的基团Ab；
R3表示氢或C1-6烷基；
R4为表示氨基、卤素、C1-6烷基、-X-R5、或芳族或非芳族碳环基或杂环基的基团R4a，其中所述碳环基或杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rb基团取代；
(iii)当R1表示氢且R2表示C1-6烷基或卤基C1-6烷基时，
A为表示可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代的6元芳族杂环基的基团Ac；
R3表示氢或C1-6烷基；
R4为表示氨基、卤素、C1-6烷基、-X-R5、或芳族或非芳族碳环基或杂环基的基团R4b，其中所述碳环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rc基团取代，或当所述杂环基不为吡唑基、噁二唑基或四唑基时，所述杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rb基团取代，或当所述杂环基为吡唑基、噁二唑基或四唑基时，所述杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rd基团或两个或两个以上(例如2、3或4个)Rb基团取代；
(iv)当R1表示氢且R2表示C1-6烷基或卤基C1-6烷基时，
A为表示可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代的苯基的基团Ad；
R3表示氢或C1-6烷基；
R4为选自表示以下的(a)-(h)、(j)-(k)、(m)-(u)和(w)-(y)中任一者的基团R4c：
(a)氨基；
(b)-X-R6；
(c)经一个或一个以上(例如1、2或3个)C2-6烷醇基取代的苯基；
(d)任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Re基团或两个或两个以上(例如2、3或4个)Rb基团取代的哒嗪基；
(e)在氮原子或C-2或C-5原子上任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rb基团取代或在C-4原子上任选经一个Re基团取代的经N键联的咪唑基；
(f)在任一个或两个氮原子上任选经一个或两个Rm基团取代或在一个或两个碳原子上任选经一个或两个Re基团取代的经C键联的咪唑基；
(g)任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rb基团取代的吡嗪基；
(h)经一个或一个以上(例如1、2或3个)Re基团取代的噻吩基；
(j)含有任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rb基团取代的噻唑环或噻二唑环的双环杂环基；
(k)任选经一个或两个Rb基团取代的三嗪基；
(m)经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rf基团取代的吡唑基；
(n)任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rb基团取代的嘧啶-2-基；
(o)任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rg基团或两个或两个以上(例如2、3或4个)Rb基团取代的嘧啶-4-基；
(p)任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rp基团或两个或两个以上(例如2、3或4个)Rb基团取代的嘧啶-5-基；
(q)经一个Rh基团取代的噻二唑基；
(r)任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rb基团取代的吡啶-2-基；
(s)经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rj基团取代的吡啶-3-基；
(t)经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rk基团或两个或两个以上(例如2、3或4个)Rb基团取代的吡啶-4-基；
(u)在2位上经-O-C1-6烷基取代且任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rb基团取代的吡啶-3-基；
(w)经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rj基团取代的氧代-二氢-吡啶-3-基；
(x)任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rq基团取代的N-甲基吡唑基；
(y)在一个碳原子上经来自基团Rb的取代基取代且在另一个碳原子上经来自基团Ra的取代基取代的N-未经取代的吡啶-3-基；
(v)当R1表示氢且R2表示C1-6烷基或卤基C1-6烷基且A为表示可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代的苯基的Ad时，
R3表示C1-6烷基；
R4为表示C1-6烷基的基团R4d；或
(vi)当R1表示氢且R2表示卤基C1-6烷基且A为表示可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代的苯基的Ad时，
R3表示氢或C1-6烷基；
R4为表示未经取代的吡啶-3-基、未经取代的吡啶-4-基或经未经取代的哌啶取代的3-吡啶基的基团R4e；
X表示-(CH2)q-、-CH＝CH-或-C≡C-；
R5表示-(CH2)s-NRxRy、C1-6烷基、C1-6烷醇基、C3-8环烷基、或芳族或非芳族杂环基，其中所述杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rb基团取代；
R6表示-(CH2)s-NRxRy、C2-6烷基、C1-6烷醇基、C4-8环烷基、或芳族或非芳族杂环基，其中所述杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rb基团取代；
Rw、Rx、Ry和Rz独立地表示氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷醇基、-COOC1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤基C1-6烷基、-(CH2)n-O-C1-6烷基、-CO-(CH2)n-C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基-NH(C1-6烷基)、C3-8环烷基或C3-8环烯基，或当连接于氮原子时，Rw、Rx、Ry和Rz可形成环；
Ra表示卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、-ORx、-(CH2)n-O-C1-6烷基、-O-(CH2)n-ORx、卤基C1-6烷基、卤基C1-6烷氧基、C1-6烷醇基、＝O、＝S、硝基、Si(Rx)4、-(CH2)s-CN、-S-Rx、-SO-Rx、-SO2-Rx、-CORx、-(CRxRy)s-COORz、-(CRxRy)s-CONRwRz、-(CH2)s-CONRxRy、-(CH2)s-NRxRy、-(CH2)s-NRxCORy、-(CH2)s-NRxSO2-Ry、-(CH2)s-NH-SO2-NRxRy、-OCONRxRy、-(CH2)s-NRxCO2Ry、-O-(CH2)n-NRxRy、-O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz或-(CH2)s-SO2NRxRy基团；
Rb表示Ra基团或-Y-杂环基，其中所述杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代；
Y表示一键、-CO-(CH2)s-、-(CRxRy)s-CO-、-COO-、-(CH2)n-(CRxRy)s-、-NRx-(CH2)s-、-(CH2)s-NRx-、-CONRx-、-NRxCO-、-SO2NRx-、-NRxSO2-、-NRxCONRy-、-NRxCSNRy-、-O-(CH2)s-、-(CH2)s-O-、-S-、-SO-或-(CH2)s-SO2-；
Rc表示氯、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、-ORx、-(CH2)n-O-C1-6烷基、-O-(CH2)n-ORx、卤基C1-6烷基、卤基C1-6烷氧基、C1-6烷醇基、＝O、＝S、硝基、Si(Rx)4、-(CH2)s-CN、-S-Rx、-SO-Rx、-SO2-Rx、-CORx、-(CRxRy)s-COORz、-(CRxRy)s-CONRwRz、-(CH2)s-CONRxRy、-(CH2)s-NRxRy、-(CH2)s-NRxCORy、-(CH2)s-NRxSO2-Ry、-(CH2)s-NH-SO2-NRxRy、-OCONRxRy、-(CH2)s-NRxCO2Ry、-O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz或-(CH2)s-SO2NRxRy基团，或-Y-杂环基，其中所述杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代；
Rd表示卤素、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、-ORx、-(CH2)n-O-C1-6烷基、-O-(CH2)n-ORx、卤基C1-6烷基、卤基C1-6烷氧基、C1-6烷醇基、＝O、＝S、硝基、Si(Rx)4、-(CH2)s-CN、-SO-Rx、-SO2-Rx、-CORx、-(CRxRy)s-COORz、-(CRxRy)s-CONRwRz、-(CH2)s-CONRxRy、-(CH2)s-NRxRy、-(CH2)s-NRxCORy、-(CH2)s-NRxSO2-Ry、-(CH2)s-NH-SO2-NRxRy、-OCONRxRy、-(CH2)s-NRxCO2Ry、-O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz或-(CH2)s-SO2NRxRy基团，或-Y-杂环基，其中所述杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代；
Re表示卤素、C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、-ORx、-(CH2)n-O-C1-6烷基、-O-(CH2)n-ORx、卤基C1-6烷基、卤基C1-6烷氧基、C1-6烷醇基、＝O、＝S、硝基、Si(Rx)4、-(CH2)s-CN、-S-Rx、-SO-Rx、-SO2-Rx、-CORx、-(CRxRy)s-COORz、-(CRxRy)s-CONRwRz、-(CH2)s-CONRxRy、-(CH2)s-NRxRy、-(CH2)s-NRxCORy、-(CH2)s-NRxSO2-Ry、-(CH2)s-NH-SO2-NRxRy、-OCONRxRy、-(CH2)s-NRxCO2Ry、-O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz或-(CH2)s-SO2NRxRy基团，或-Y-杂环基，其中所述杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代；
Rf表示卤素、C4-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、-ORx、-(CH2)n-O-C1-6烷基、-O-(CH2)n-ORx、卤基C2-6烷基、一卤甲基、二卤甲基、卤基C1-6烷氧基、C3-6烷醇基、＝O、＝S、硝基、Si(Rx)4、-(CH2)s-CN、-S-Rx、-SO-Rx、-SO2-Rx、-CORx、-(CRxRy)s-COORz、-(CRxRy)s-CONRwRz、-(CH2)s-CONRxRy、-CH2-NRxRy、-(CH2)3-4-NRxRy、-(CH2)s-NHC1-6烷基、-(CH2)s-N(C1-6烷基)2、-(CH2)s-NRxCORy、-(CH2)s-NRxSO2-Ry、-(CH2)s-NH-SO2-NRxRy、-OCONRxRy、-(CH2)s-NRxCO2Ry、-O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz、-(CH2)n-SO2NRxRy或-(CH2)s-SO2NHRy基团，或-Y-杂环基，其中所述杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代；
Rg表示卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、-ORx、-(CH2)n-O-C1-6烷基、-O-(CH2)n-ORx、卤基C1-6烷基、卤基C1-6烷氧基、C1-6烷醇基、＝O、＝S、硝基、Si(Rx)4、-(CH2)s-CN、-S-Rx、-SO-Rx、-SO2-Rx、-CORx、-(CRxRy)s-COORz、-(CRxRy)s-CONRwRz、-(CH2)s-CONRxRy、-(CH2)s-NHC1-6烷基、-(CH2)s-N(C1-6烷基)2、-(CH2)n-NRxRy、-(CH2)s-NRxCORy、-(CH2)s-NRxSO2-Ry、-(CH2)s-NH-SO2-NRxRy、-OCONRxRy、-(CH2)s-NRxCO2Ry、-O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz或-(CH2)s-SO2NRxRy基团，或-Y-杂环基，其中所述杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代；
Rh表示卤素、C3-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C4-8环烷基、C3-8环烯基、-ORx、-(CH2)2-4-O-C1-6烷基、-(CH2)n-O-C2-6烷基、-O-(CH2)n-ORx、卤基C1-6烷基、卤基C1-6烷氧基、C2-6烷醇基、＝O、＝S、硝基、Si(Rx)4、-(CH2)s-CN、-S-Rx、-SO-Rx、-SO2-Rx、-CORx、-(CRxRy)s-COORz、-(CRxRy)s-CONRwRz、-(CH2)s-CONRxRy、-(CH2)s-NRxRy、-(CH2)s-NRxCORy、-(CH2)s-NRxSO2-Ry、-(CH2)s-NH-SO2-NRxRy、-OCONRxRy、-(CH2)s-NRxCO2Ry、-O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz或-(CH2)s-SO2NRxRy基团，或-Y-杂环基，其中所述杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代；
Rj表示氯、乙基、C4-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、-O-C2烷基、-O-C4-6烷基、-(CH2)n-O-C1-6烷基、-O-(CH2)n-ORx、卤基C2-6烷基、一卤甲基、二卤甲基、卤基C1-6烷氧基、C1-2烷醇基、C4-6烷醇基、＝S、硝基、Si(Rx)4、-(CH2)s-CN、-S-Rx、-SO-Rx、-SO2-Rx、-CORx、-(CRxRy)s-COOC1-6烷基、-(CRxRy)s-CONRwRz、-(CH2)s-CONRxRy、-(CH2)s-NHC1-6烷基、-(CH2)s-NMe(C2-6烷基)、-(CH2)s-N-(C2-6烷基)2、-(CH2)n-NRxRy、-(CH2)s-NRxCORy、-(CH2)s-NRxSO2-Ry、-(CH2)s-NH-SO2-NRxRy、-OCONRxRy、-O-(CH2)n-NRxRy、-O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz、-(CH2)s-SO2NRxRy、经Rn取代的哌嗪、或哌啶基或-O-哌啶基，其中所述哌啶基经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代；
Rk表示氯、C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C2-6烷氧基、-(CH2)n-O-C1-6烷基、-O-(CH2)n-ORx、卤基C1-6烷基、卤基C1-6烷氧基、C1-2烷醇基、C4-6烷醇基、＝S、硝基、Si(Rx)4、-(CH2)s-CN、-S-Rx、-SO-Rx、-SO2-Rx、-CORx、-(CRxRy)s-COORz、-(CRxRy)s-CONRwRz、-(CH2)s-CONRxRy、-(CH2)s-NHC1-6烷基、-(CH2)s-N(C1-6烷基)2、-(CH2)n-NRxRy、-(CH2)s-NRxCORy、-(CH2)s-NRxSO2-Ry、-(CH2)s-NH-SO2-NRxRy、-OCONRxRy、-(CH2)s-NRxCO2Ry、-O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz或-(CH2)s-SO2NRxRy基团；
Rm表示卤素、C3-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、-ORx、-(CH2)n-O-C1-6烷基、-O-(CH2)n-ORx、卤基C1-6烷基、卤基C1-6烷氧基、C1-6烷醇基、＝O、＝S、硝基、Si(Rx)4、-(CH2)s-CN、-S-Rx、-SO-Rx、-SO2-Rx、-CORx、-(CRxRy)s-COORz、-(CRxRy)s-CONRwRz、-(CH2)s-CONRxRy、-(CH2)s-NRxRy、-(CH2)s-NRxCORy、-(CH2)s-NRxSO2-Ry、-(CH2)s-NH-SO2-NRxRy、-OCONRxRy、-(CH2)s-NRxCO2Ry、-O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz或-(CH2)s-SO2NRxRy基团，或-Y-杂环基，其中所述杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代；
Rn表示卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、-ORx、-(CH2)n-O-C1-6烷基、-O-(CH2)n-ORx、卤基C1-6烷基、卤基C1-6烷氧基、C1-6烷醇基、＝O、＝S、硝基、Si(Rx)4、-(CH2)s-CN、-S-Rx、-SO-Rx、-SO2-Rx、-CORx、-(CRxRy)s-CONRwRz、-(CH2)s-CONRxRy、-(CH2)s-NRxRy、-(CH2)s-NRxCORy、-(CH2)s-NRxSO2-Ry、-(CH2)s-NH-SO2-NRxRy、-OCONRxRy、-(CH2)s-NRxCO2Ry、-O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz或-(CH2)s-SO2NRxRy基团；
Rp表示卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、-ORx、-(CH2)n-O-C1-6烷基、-O-(CH2)n-ORx、卤基C1-6烷基、卤基C1-6烷氧基、C1-6烷醇基、＝O、＝S、硝基、Si(Rx)4、-(CH2)s-CN、-S-Rx、-SO-Rx、-SO2-Rx、-CORx、-(CRxRy)s-COORz、-(CRxRy)s-CONRwRz、-(CH2)s-CONRxRy、-(CH2)s-NRxRy、-(CH2)s-NRxCORy、-(CH2)s-NRxSO2-Ry、-(CH2)s-NH-SO2-NRxRy、-OCONRxRy、-(CH2)s-NRxCO2Ry、-O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz或-(CH2)s-SO2NRxRy基团；-Y-(4元杂环基)，其中所述4元杂环基经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代；或-Y-(5-10元杂环基)，其中所述5-10元杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代；
Rq表示卤素、C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、-ORx、-(CH2)n-O-C1-6烷基、-O-(CH2)n-ORx、卤基C2-6烷基、一卤甲基、二卤甲基、卤基C1-6烷氧基、C2-6烷醇基、＝O、＝S、硝基、Si(Rx)4、-(CH2)s-CN、-S-Rx、-SO-Rx、-SO2-Rx、-CORx、-(CRxRy)s-COORz、-(CRxRy)s-CONRwRz、-(CH2)s-CONRxRy、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(CH2)n-NRxRy、-(CH2)s-NRxCORy、-(CH2)s-NRxSO2-Ry、-(CH2)s-NH-SO2-NRxRy、-OCONRxRy、-(CH2)s-NRxCO2Ry、-O-(CH2)n-NRxRy、-O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz或-(CH2)s-SO2NRxRy基团，或-Y-杂环基，其中所述杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代；
n和q独立地表示1-4的整数；
s和t独立地表示0-4的整数；
或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物。
如本文所用，前缀“Cx-y”(其中x和y为整数)是指既定基团中的碳原子数目。因此，C1-6烷基含有1至6个碳原子，C3-6环烷基含有3至6个碳原子，C1-4烷氧基含有1至4个碳原子等等。
在基团(CRxRy)n或(CRxRy)s每一者中，Rx和Ry基团可各自独立地选自每一CRxRy单元的Rx和Ry定义，即(CRxRy)n(其中n为2)表示CRxRy-CRxRy，且Rx和Ry各自彼此独立地且独立于另一单元中的Rx和Ry每一者选择。
如本文所用，作为基团或基团的一部分的术语‘C1-6烷基’是指含有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基。这些基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或己基等。如本文所用，术语‘C1-7烷基’、‘C2-6烷基’、‘C3-6烷基’或‘C4-6烷基’或C2烷基类似地定义分别含有1至7个、2至6个、3至6个、4至6个或2个碳原子的基团。
如本文所用，作为基团或基团的一部分的术语‘C2-6烯基’是指含有2至6个碳原子且含有C＝C键的直链或支链烃基。
如本文所用，作为基团或基团的一部分的术语‘C2-6炔基’是指含有2至6个碳原子且含有C-C三键的直链或支链烃基。
如本文所用，术语‘C1-6烷氧基’是指-O-C1-6烷基，其中C1-6烷基如本文中所定义。这些基团的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基等。本文所用术语‘C2-6烷氧基’是指-O-C2-6烷基，其中C2-6烷基如本文中所定义。
如本文所用，术语‘C1-6烷醇基’是指C1-6烷基经一或多个羟基取代，其中C1-6烷基如本文中所定义。如本文所用，术语‘C4-6烷醇基’、‘C1-2烷醇基’或‘C3-6烷醇基’类似地定义分别含有4至6个、1至2个或3至6个碳原子且经一或多个羟基取代的基团。这些基团的实例包括羟甲基、羟乙基、羟丙基等。
如本文所用，术语‘C3-8环烷基’是指具有3至8个碳原子的饱和单环烃环。这些基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基等。
如本文所用，术语‘C3-6环烷基’是指具有3至6个碳原子的饱和单环烃环。这些基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
如本文所用，术语‘C4-8环烷基’是指具有4至8个碳原子的饱和单环烃环。这些基团的实例包括环丁基、环戊基、环己基等。
如本文所用，术语‘C3-8环烯基’是指具有3至8个碳原子且含有一个或一个以上C＝C键的非芳族单环烃环。这些基团的实例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基或环辛烯基等。
如本文所用，术语‘卤素’是指氟、氯、溴或碘原子。
如本文所用，术语‘卤基C1-6烷基’是指如本文中所定义的C1-6烷基中的至少一个氢原子经卤素置换。如本文所用，术语‘卤基C2-6烷基’类似地定义含有2至6个碳原子且至少一个氢原子经卤素置换的基团。这些基团的实例包括氟乙基、三氟甲基或三氟乙基等。
如本文所用，术语‘卤基C1-6烷氧基’是指如本文中所定义的C1-6烷氧基中的至少一个氢原子经卤素置换。这些基团的实例包括二氟甲氧基或三氟甲氧基等。
除非上下文另外指示，否则如本文所用，对“碳环基”和“杂环基”的提及应包括芳族与非芳族环***。因此，举例而言，术语“碳环基和杂环基”包括芳族、非芳族、不饱和、部分饱和和完全饱和碳环和杂环***在其范畴内。一般说来，这些基团可能为单环或双环，且可能含有例如3至12个环成员，更通常为5至10个环成员。单环基团的实例为含有3、4、5、6、7和8个环成员，更通常3至7个且优选5或6个环成员的基团。双环基团的实例为含有8、9、10、11和12个环成员且更通常9或10个环成员的基团。当本文中提及碳环基和杂环基时，除非上下文另外指示，否则碳环或杂环可未经取代或经一个或一个以上例如如本文中所讨论的分子片段、分子骨架或官能团等取代基取代。应了解，对“碳环基”和“杂环基”的提及包括对可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)如上所指示的基团取代的碳环基和杂环基的提及。
碳环基或杂环基可为具有5至12个环成员，更通常5至10个环成员的芳基或杂芳基。如本文所用，术语“芳基”是指具有芳香性的碳环基，且术语“杂芳基”在本文中用以表示具有芳香性的杂环基。术语“芳基”和“杂芳基”涵盖一个或一个以上环为非芳族，但是至少一个环为芳族的多环(例如双环)***。在这些多环***中，基团可通过芳环连接，或通过非芳环连接。
术语“非芳族基”涵盖不具有芳香性的不饱和环***、部分饱和和完全饱和的碳环和杂环***。术语“不饱和”和“部分饱和”是指环结构含有共享一个以上价键的原子的环，即环含有至少一个例如C＝C、C≡C或N＝C键等重键。术语“完全饱和”是指环原子之间无重键的环。饱和碳环基包括如下所定义的环烷基。部分饱和的碳环基包括如下所定义的环烯基，例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。饱和杂环基包括哌啶、吗啉、硫吗啉。部分饱和的杂环基包括吡唑啉，例如2-吡唑啉和3-吡唑啉。
杂芳基的实例为含有5至12个环成员且更通常5至10个环成员的单环和双环基团。杂芳基可为例如5元或6元单环，或由5元环与6元环稠合或两个6元环稠合或两个5元环稠合而形成的双环结构。各环可含有至多5个，例如约4个通常选自氮、硫和氧的杂原子。杂芳基环通常含有至多4个杂原子，更通常至多3个杂原子，更通常至多2个杂原子，例如单个杂原子。在一实施例中，杂芳基环含有至少一个环氮原子。如咪唑或吡啶的状况下，杂芳基环中的氮原子可为碱性的，或如吲哚或吡咯氮的状况下，基本上为非碱性的。一般说来，杂芳基中存在的碱性氮原子的数目(包括环的任何氨基取代基)小于5。
5元杂芳基的实例包括(但不限于)吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋咱基、噁唑基、噁二唑基、噁***基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、***基和四唑基。5元杂芳基的另一个实例包括噻二唑基。
6元杂芳基的实例包括(但不限于)吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和三嗪基。
双环杂芳基可为例如选自以下的基团：
a)苯环与含有1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合；
b)吡啶环与含有1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合；
c)嘧啶环与含有1或2个环杂原子的5或6元环稠合；
d)吡咯环与含有1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合；
e)吡唑环与含有1或2个环杂原子的5或6元环稠合；
f)咪唑环与含有1或2个环杂原子的5或6元环稠合；
g)噁唑环与含有1或2个环杂原子的5或6元环稠合；
h)异噁唑环与含有1或2个环杂原子的5或6元环稠合；
i)噻唑环与含有1或2个环杂原子的5或6元环稠合；
j)异噻唑环与含有1或2个环杂原子的5或6元环稠合；
k)噻吩环与含有1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合；
l)呋喃环与含有1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合；
m)环己环与含有1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合；和
n)环戊环与含有1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合。
含有5元环与另一5元环稠合的双环杂芳基的特定实例包括(但不限于)咪唑并噻唑(例如咪唑并[2，1-b]噻唑)基和咪唑并咪唑(例如咪唑并[1，2-a]咪唑)基。
含有6元环与5元环稠合的双环杂芳基的特定实例包括(但不限于)苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、异苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、嘌呤(例如腺嘌呤、鸟嘌呤)基、吲唑基、吡唑并嘧啶(例如吡唑并[1，5-a]嘧啶)基、***并嘧啶(例如[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶)基、苯并间二氧杂环戊烯基和吡唑并吡啶(例如吡唑并[1，5-a]吡啶)基。含有6元环与5元环稠合的双环杂芳基的另一实例包括咪唑并吡啶基。
含有两个6元环稠合的双环杂芳基的特定实例包括(但不限于)喹啉基、异喹啉基、色满基、硫代色满基、色烯基、异色烯基、色满基、异色满基、苯并二噁烷基、喹嗪基、苯并噁嗪基、苯并二嗪基、吡啶并吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基和蝶啶基。
含有芳环和非芳环的多环芳基和杂芳基的实例包括四氢萘基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、4，5，6，7-四氢苯并呋喃基、吲哚啉基和茚满基。含有芳环和非芳环的多环杂芳基的另一实例包括四氢***并吡嗪(例如5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***并[4，3-a]吡嗪)基。
含氮杂芳基环必须含有至少一个环氮原子。另外，各环可含有至多约4个通常选自氮、硫和氧的其它杂原子。杂芳基环通常含有至多3个杂原子，例如1、2或3个，更通常至多2个氮，例如单个氮。如咪唑或吡啶的状况下，杂芳基环中的氮原子可为碱性的，或如吲哚或吡咯氮的状况下，基本上为非碱性的。一般说来，杂芳基中存在的碱性氮原子的数目(包括环的任何氨基取代基)小于5。
含氮杂芳基的实例包括(但不限于)吡啶基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噁***基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、呋咱基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、***基(例如1，2，3-***基、1，2，4-***基)、四唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基和苯并异噻唑基、吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、异吲哚啉基、嘌呤基(例如腺嘌呤[6-氨基嘌呤]、鸟嘌呤[2-氨基-6-羟基嘌呤])、吲唑基、喹嗪基、苯并噁嗪基、苯并二嗪基、吡啶并吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基和蝶啶基。
含有芳环和非芳环的含氮多环杂芳基的实例包括四氢异喹啉基、四氢喹啉基和吲哚啉基。
碳环芳基的实例包括苯基、萘基、茚基和四氢萘基。
非芳族杂环基的实例为具有3至12个环成员，更通常5至10个环成员的基团。这些基团可例如为单环或双环，且通常具有1至5个通常选自氮、氧和硫的杂原子环成员(更通常1、2、3或4个杂原子环成员)。杂环基可含有例如环状醚部分(例如如四氢呋喃和二噁烷中)、环状硫醚部分(例如如四氢噻吩和二噻烷中)、环胺部分(例如如吡咯烷中)、环酰胺部分(例如如吡咯烷酮中)、环状硫代酰胺、环状硫酯、环状脲(例如如咪唑烷-2-酮中)、环状酯部分(例如如丁内酯中)、环状砜(例如如环丁砜和环丁烯砜中)、环状亚砜、环状磺酰胺和其组合(例如硫吗啉)。
特定的实例包括吗啉、哌啶(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、哌啶酮、吡咯烷(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、氮杂环丁烷、吡喃(2H-吡喃或4H-吡喃)、二氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃、二氢噻唑、四氢呋喃、四氢噻吩、二噁烷、四氢吡喃(例如4-四氢吡喃基)、咪唑啉、咪唑烷酮、噁唑啉、噻唑啉、2-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪酮、哌嗪和N-烷基哌嗪，例如N-甲基哌嗪。一般说来，优选的非芳族杂环基包括例如哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、吗啉基、哌嗪基和N-烷基哌嗪基等饱和基团。
在含氮非芳族杂环中，环必须含有至少一个环氮原子。杂环基可含有例如环胺部分(例如如吡咯烷中)、环酰胺(例如吡咯烷酮、哌啶酮或己内酰胺)、环状磺酰胺(例如异噻唑烷1，1-二氧化物、[1，2]噻嗪烷1，1-二氧化物或[1，2]硫氮杂卓1，1-二氧化物)和其组合。
含氮非芳族杂环基的特定实例包括氮丙啶基、吗啉基、硫吗啉基、哌啶基(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷基(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮基、二氢噻唑基、咪唑啉基、咪唑烷酮基、噁唑啉基、噻唑啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、2-吡唑啉基、3-吡唑啉基、吡唑烷基、哌嗪基和N-烷基哌嗪基，例如N-甲基哌嗪基。
碳环基和杂环基可为多环稠环***，或桥环***，例如双环烷烃、三环烷烃和其氧杂和氮杂类似物(例如金刚烷和氧杂金刚烷)。关于稠环与桥环***之间的区别的解释，参见高等有机化学(Advanced Organic Chemistry)，杰瑞·马奇(Jerry March)，第4版，威利跨学科(Wiley Interscience)，第131-133页，1992。
非芳族碳环基的实例包括环烷基(例如环己基和环戊基)、环烯基(例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基以及环己二烯基、环辛四烯基、四氢萘基(tetrahydronaphthenyl)和十氢萘基)。
杂环基各自可未经取代或经一个或一个以上取代基取代。举例而言，杂环基可未经取代或经1、2、3或4个取代基取代。当杂环基为单环或双环时，其通常未经取代或具有1、2或3个取代基。
对“经N键联的咪唑基”的提及是指咪唑基通过咪唑基的一个氮原子键联于咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基环***的碳原子。经N键联的咪唑基的实例包括咪唑-1-基。
对“经C键联的咪唑基”的提及是指咪唑基通过咪唑基的一个碳原子键联于咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基环***的碳原子。
本发明的特定实施例
定义Aa所涵盖的环***的实例展示于以下式(I)A-(I)O中，其中氮原子显示与脲基连接的点：
Figure BPA00001276779100191
基团(I)L可为咪唑的任何互变异构体，例如(I)L2。
在一实施例中，Aa或Ab为除吡唑以外的基团。
在一实施例中，Aa选自(I)A、(I)B、(I)P和(I)Q。
在一实施例中，A为可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代的基团(I)A。
在一实施例中，Aa表示具有例如5、6或7元环的单环芳族碳环或杂环***(例如苯基、吡啶基或噻唑基)。
在另一实施例中，Aa表示6元碳环。在另一实施例中，Aa表示任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代的苯基(即式(I)A环***)。
在另一实施例中，Aa或Ac表示任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代的吡啶基(即式(I)B或(I)C环***)。在另一实施例中，Aa或Ac表示任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代的式(I)B环***。
在一实施例中，Aa或Ab表示任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代的噻唑基、异噻唑基或咪唑基。
在另一实施例中，Aa或Ab表示任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代的噻唑基(即式(I)H、(I)P或(I)Q环***)。在另一实施例中，Aa或Ab表示任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)例如卤素(例如氯)等Ra基团取代的式(I)P或(I)Q环***。
在一实施例中，Aa或Ac或Ad表示在3位或5位上经-NHCONR1R2取代的6元单环芳族碳环或杂环***(例如苯基或吡啶基)。
同样揭示，Aa或Ac或Ad表示在5位上经-NHCONR1R2取代且另外在3位上任选经单个Ra基团取代的6元单环芳族碳环或杂环***(例如苯基或吡啶基)。
在一实施例中，Aa或Ac表示在5位上经-NHCONR1R2取代且另外在3位上任选经单个Ra基团取代的6元单环芳族碳环或杂环***(例如苯基或吡啶基)，或Ad表示在5位上经-NHCONR1R2取代且另外在3位上任选经单个Ra基团取代的6元单环芳族碳环***(例如苯基)。
在一实施例中，Aa或Ad表示未经取代的苯基或经-(CH2)s-CONRxRy(例如-CONH2)、-(CH2)s-CN(例如-CN)、卤素(例如氟)、C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷醇基(例如-CH2OH)或-ORx(例如甲氧基或-OCH(Me)2)基团取代的苯基。
在一实施例中，Ad表示未经取代的苯基或经-(CH2)s-CONRxRy(例如-CONH2)、-(CH2)s-CN(例如-CN)、卤素(例如氟、氯、溴)、C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷醇基(例如-CH2OH)、-O-(CH2)n-ORx(例如-O-CH2-CH2-O-CH3)、-(CRxRy)s-COORz(例如-COOCH3)、-(CH2)s-NRxRy(例如-CH2NH2)、卤基C1-6烷基(例如三氟甲基)或-ORx(例如-OH或甲氧基或-OCH(Me)2或-O-C5H9)基团取代的苯基。
在另一实施例中，Aa或Ad表示未经取代的苯基。
在一实施例中，Aa如Ab中所定义。在另一实施例中，Aa如Ac中所定义。
在另一实施例中，Aa如Ad中所定义。
同样揭示，R1表示氢或C1-6烷基(例如甲基)，且R2表示氢、C1-6烷基(例如甲基、乙基、丁基、-CH(Me)2、-CH2CH(Me)2或-C(Me)3)、经一个或一个以上Ra基团取代的C1-6烷基(例如-CH2-C(Me)2-CH2-NH2、-CH2-CH(Me)-OMe或-CH2-C(F)2-CH2NH2)、C3-8环烷基(例如环丙基)、C1-6烷醇基(例如-CH2-CH(OH)-CH2OH)、-(CH2)n-NRxRy(例如-(CH2)2NHCOOt-Bu、-(CH2)2NH2或-(CH2)3NH2)、-(CH2)n-芳基(例如任选经例如氟原子等卤素原子取代的苯甲基)、-(CH2)n-杂环基(例如-CH2-二氧戊环基(任选经一个或一个以上C1-6烷基(例如甲基)取代)、-CH2-四氢呋喃基或-CH2-哌啶基)或卤基C1-6烷基(例如-(CH2)2-F、-CH2-CH-F2-CH(Me)-CF3或-CH2-CF3)。
在一实施例中，R1表示氢或C1-6烷基(例如甲基)，且R2表示氢、C1-6烷基(例如甲基、乙基、丁基、-CH(Me)2、-CH2CH(Me)2或-C(Me)3)、C3-8环烷基(例如环丙基)或卤基C1-6烷基(例如-(CH2)2-F、-CH2-CH-F2、-CH(Me)-CF3或-CH2-CF3)。
同样揭示，当A表示苯基时，R1和R2表示除苯基以外的基团。
在另一实施例中，R1表示氢，且R2表示氢、C1-6烷基(例如甲基、乙基、丁基、-CH(Me)2、-CH2CH(Me)2或-C(Me)3)、C3-8环烷基(例如环丙基)或卤基C1-6烷基(例如-(CH2)2-F、-CH2-CH-F2、-CH(Me)-CF3或-CH2-CF3)。在另一实施例中，R1表示氢，且R2表示C1-6烷基(例如乙基)、C3-8环烷基(例如环丙基)或卤基C1-6烷基(例如-CH2-CF3)。在另一实施例中，R1表示氢且R2表示-CH2-CF3。
在一实施例中，R3表示氢或甲基。在另一实施例中，R3表示氢。
在一实施例中，当R1和R2独立地表示氢或C3-8环烷基(例如R1表示氢且R2表示环丙基，或R1与R2都表示氢)时，R4a表示卤素(例如氯)，或任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)例如卤素(例如氟)等Rb基团取代的单环芳族碳环基(例如苯基)，或R4a表示可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)例如卤素(例如氟)或-(CH2)sNRxRY(例如-NH2)等Ra基团取代的芳族杂环基(例如嘧啶基)。
在一实施例中，当R1和R2独立地表示氢或C3-8环烷基(例如R1表示氢且R2表示环丙基，或R1与R2都表示氢)时，R4a表示-X-R5。在另一实施例中，X表示-C≡C-且R5表示芳族或非芳族杂环基，其中所述杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rb基团取代。在另一实施例中，R5表示经1个甲基取代的咪唑基。
在一实施例中，当R1和R2独立地表示氢或C3-8环烷基(例如R1表示氢且R2表示环丙基，或R1与R2都表示氢)时，R4a表示芳族或非芳族碳环基或杂环基，其中所述碳环基或杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rb基团取代。在一实施例中，R1与R2都表示氢，且R4a表示芳族或非芳族杂环基(例如噁二唑基、噻二唑基)，其中所述杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)甲基取代。
在一实施例中，当R1表示氢且R2表示C1-6烷基或卤基C1-6烷基(例如乙基或-CH2-CF3)时，Ab表示任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代的吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋咱基、噁唑基、噁二唑基、噁***基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、***基、噻二唑基或四唑基。在另一实施例中，Ab表示任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代的吡咯基、咪唑基、呋咱基、噁唑基、噁二唑基、噁***基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、***基、噻二唑基或四唑基。在另一实施例中，Ab表示任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团(例如氯)取代的噻唑基。
在一实施例中，当R1表示氢且R2表示C1-6烷基或卤基C1-6烷基(例如乙基或-CH2-CF3)时，A为表示可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代的6元芳族杂环基的基团Ac，且R4为表示-X-R5的基团R4b。在另一实施例中，Ac表示吡啶基。在另一实施例中，X表示-C≡C-且R5表示芳族或非芳族杂环基，其中所述杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rb基团取代(例如经一个或甲基取代的咪唑基)。
在一实施例中，式(I)化合物如(i)中所定义。
在一实施例中，式(I)化合物如(ii)中所定义。
在一实施例中，式(I)化合物如(iii)中所定义。
在一实施例中，式(I)化合物如(iv)中所定义。
在一实施例中，式(I)化合物如(v)中所定义。
在一实施例中，式(I)化合物如(vi)中所定义。
在一实施例中，当R4为基团R4a时，R4a如R4b中所定义。
在一实施例中，当R4为基团R4a时，R4a如R4c中所定义。
在一实施例中，当R4为基团R4a时，R4a如R4d中所定义。
在一实施例中，当R4为基团R4a时，R4a如R4e中所定义。
在一实施例中，当R4为基团R4b时，R4b如R4c中所定义。
在一实施例中，当R4为基团R4b时，R4b如R4d中所定义。
在一实施例中，当R4为基团R4b时，R4b如R4e中所定义。
在一实施例中，当R4为基团R4c时，R4c选自(b)-(h)、(j)-(k)、(m)-(u)和(w)-(y)。
在一实施例中，当R4为基团R4c时，R4c为-X-R6。
在一实施例中，当R4为基团R4c时，R4c为经一个或一个以上(例如1、2或3个)C2-6烷醇基取代的苯基。
在一实施例中，当R4为基团R4c时，R4c为任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rb基团取代的嘧啶-2-基。
在一实施例中，当R4为基团R4c时，R4c为任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Re基团取代的哒嗪基(例如哒嗪-3-基或哒嗪-4-基)。
在一实施例中，当R4为基团R4c时，R4c为任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rb基团取代的吡嗪基(例如吡嗪-2-基)。
在一实施例中，当R4为基团R4c时，R4c为经一个或一个以上(例如1、2或3个)Re基团取代的噻吩基(例如噻吩-3-基)。
在一实施例中，当R4为基团R4c时，R4c为经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rf基团取代的吡唑基(例如吡唑-4-基)。
同样揭示，当R4为基团R4c时，R4c为经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rh基团取代的噻二唑基(例如[1，3，4]噻二唑-2-基)。
在一实施例中，当R4为基团R4c时，R4c为经一个Rh基团取代的噻二唑基(例如[1，3，4]噻二唑-2-基)。
在一实施例中，R4c为经一个(CH2)2-4-O-C1-6烷基(例如-CH2CH2-O-CH3)或C2-6烷醇基(例如-CH2CH2OH)取代的噻二唑基。
在一实施例中，当R4为基团R4c时，R4c为经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rj基团取代的氧代-二氢-吡啶-3-基(例如6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)。
在一实施例中，Rj表示氯、乙基、C4-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、-O-C2烷基、-O-C4-6烷基、-(CH2)n-O-C1-6烷基、-O-(CH2)n-ORx、卤基C2-6烷基、一卤甲基、二卤甲基、卤基C1-6烷氧基、C1-2烷醇基、C4-6烷醇基、＝S、硝基、Si(Rx)4、-(CH2)s-CN、-S-Rx、-SO-Rx、-SO2-Rx、-CORx、-(CRxRy)s-COOC1-6烷基、-(CRxRy)s-CONRwRz、-(CH2)s-CONRxRy、-(CH2)s-NHC1-6烷基、-(CH2)s-NMe(C2-6烷基)、-(CH2)s-N-(C2-6烷基)2、-(CH2)n-NRxRy、-(CH2)s-NRxCORy、-(CH2)s-NRxSO2-Ry、-(CH2)s-NH-SO2-NRxRy、-OCONRxRy、-O-(CH2)n-NRxRy、-O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz、-(CH2)s-SO2NRxRy、经Rn取代的哌嗪、或哌啶基或-O-哌啶基，其中所述哌啶基经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代。
在一实施例中，当R1表示氢且R2表示C1-6烷基或卤基C1-6烷基(例如乙基或-CH2-CF3)时，R4a表示卤素(例如氯)。
在一实施例中，当R1表示氢且R2表示C1-6烷基或卤基C1-6烷基(例如乙基或-CH2-CF3)时，Ac表示吡啶基(例如吡啶-3-基)。
在一实施例中，当R1和R2独立地表示氢或C3-8环烷基时，R4a表示任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代的噁二唑基、噻二唑基或嘧啶基。
在一实施例中，当R1表示氢且R2表示C1-6烷基或卤基C1-6烷基(例如乙基或-CH2-CF3)时，R4a表示任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代的噁二唑基、噻二唑基或嘧啶基。
在一实施例中，当R4为基团R4a时，R4a为经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rb基团取代的苯基。
在一实施例中，当R4为基团R4a时，R4a为经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代的苯基。
在一实施例中，Ra或Rb基团在苯环的3或4位上，尤其在苯环的4位上。
在一实施例中，当R4为基团R4a时，R4a为经一个或一个以上(例如1、2或3个)卤素(例如氟)基团取代的苯基。
在另一实施例中，R4a表示4-氟-苯基。
在一实施例中，当R4为基团R4a时，R4a为任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rb基团取代的嘧啶-2-基。
在一实施例中，当R1表示氢且R2表示C1-6烷基或卤基C1-6烷基(例如乙基或-CH2-CF3)时，R4b表示任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rd基团取代的芳族杂环基(例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋咱基、噁唑基、噁二唑基、噁***基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、***基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基或三嗪基)。在另一实施例中，当R1表示氢且R2表示C1-6烷基或卤基C1-6烷基(例如乙基或-CH2-CF3)时，R4b表示任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rd基团取代的芳族杂环基(例如吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基或三嗪基)。
在一实施例中，当R1表示氢且R2表示C1-6烷基或卤基C1-6烷基(例如乙基或-CH2-CF3)时，R4b表示任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rb基团(例如氟或NH2)取代的芳族杂环基(例如嘧啶-2-基)。在另一实施例中，A为表示6元芳族杂环基(例如吡啶基)的基团Ac。在另一实施例中，R3为氢。
在一实施例中，当R1表示氢且R2表示C1-6烷基或卤基C1-6烷基(例如乙基或-CH2-CF3)时，R4b表示卤素(例如氯)、-X-R5(例如-C≡C-环丙基)、或任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)例如C1-6烷基(例如甲基)、-Y-杂环基(例如-哌啶基或-氮杂环丁烷基)等Rd基团取代的芳族杂环基(例如哒嗪基、噻二唑基、嘧啶基或吡唑基)，其中所述-Y-杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团(例如-COO-t-Bu)取代。
在一实施例中，R4b表示未经取代的噻二唑基、未经取代的吡啶基(例如吡啶-2-基)、未经取代的嘧啶基(例如嘧啶-2-基)或任选经C1-6烷基(例如甲基)取代的哒嗪基(例如哒嗪-3-基)。
在一实施例中，R4b表示未经取代的噻二唑基、未经取代的吡啶基(例如吡啶-2-基)、未经取代的嘧啶基(例如嘧啶-2-基)、任选经C1-6烷基(例如甲基)取代的哒嗪基(例如哒嗪-3-基)或经Y-杂环基(例如其中Y为一键)取代的吡唑基。
在一实施例中，当R1表示氢且R2表示氢或C1-6烷基(例如乙基)时，R4b表示除氯以外的基团。
在一实施例中，当R1表示氢且R2表示C1-6烷基或卤基C1-6烷基(例如乙基或-CH2-CF3)时，R4c表示氨基(例如-NH2)。在一实施例中，当R1表示氢且R2表示C1-6烷基或卤基C1-6烷基(例如乙基或-CH2-CF3)时，R4c表示除-NH2以外的氨基。
在一实施例中，当R1表示氢且R2表示C1-6烷基或卤基C1-6烷基(例如乙基或-CH2-CF3)时，R4c表示经一个或一个以上(例如1、2或3个)例如以下Rf基团取代的吡唑基：C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷醇基(例如-C(Me)2-CH2-OH)、-(CRxRy)s-COORz(例如-C(Me)2-COOH或-C(Me)2-COO-Et)、-(CH2)s-NRxRy(例如-CH2-NH2)、-(CRxRy)s-CONRwRz(例如-C(Me)2-CONH2、-C(Me)2-CONHMe、-C(Me)2-CON(Me)2、-C(Me)2-CONH-环丙基、-C(Me)2-CONH-(CH2)2-N(Et)2)、Y-杂环基(例如吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、氮杂环丁烷基或-C(Me)2-CO-氮杂环丁烷基)，其中所述-Y-杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)C1-6烷基(例如甲基、乙基或异丙基)、-CORx(例如-COMe)、-(CRxRy)s-COORz(例如-COO-t-Bu)或-SO2-Rx(例如-SO2Me)取代。
同样揭示，当R1表示氢时，R2表示C1-6烷基或卤基C1-6烷基(例如乙基或-CH2-CF3)且R4c表示任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)例如以下Rf基团取代的吡唑基：C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷醇基(例如-C(Me)2-CH2-OH)、-(CRxRy)s-COORz(例如-C(Me)2-COOH或-C(Me)2-COO-Et)、-(CRxRy)s-CONRwRz(例如-C(Me)2-CONH2、-C(Me)2-CONHMe、-C(Me)2-CON(Me)2、-C(Me)2-CONH-(CH2)2-N(Et)2)、Y-杂环基(例如吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、氮杂环丁烷基或-C(Me)2-CO-氮杂环丁烷基)，其中所述-Y-杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)C1-6烷基(例如甲基、乙基或异丙基)、-CORx(例如-COMe)或-SO2-Rx(例如-SO2Me)取代。
同样揭示，当R1表示氢时，R2表示C1-6烷基或卤基C1-6烷基(例如乙基或-CH2-CF3)且R4c表示经一个或一个以上(例如1、2或3个)例如以下Rf基团取代的吡唑基：C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷醇基(例如-C(Me)2-CH2-OH)、-(CRxRy)s-COORz(例如-C(Me)2-COOH或-C(Me)2-COO-Et)、-(CRxRy)s-CONRwRz(例如-C(Me)2-CONH2、-C(Me)2-CONHMe、-C(Me)2-CON(Me)2、-C(Me)2-CONH-(CH2)2-N(Et)2)、Y-杂环基(例如吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、氮杂环丁烷基或-C(Me)2-CO-氮杂环丁烷基)，其中所述-Y-杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)C1-6烷基(例如甲基、乙基或异丙基)、-CORx(例如-COMe)、-SO2-Rx(例如-SO2Me)或C1-6烷醇基(例如-CH2-CH2-OH)取代。
在一实施例中，当R1表示氢时，R2表示C1-6烷基或卤基C1-6烷基(例如乙基或-CH2-CF3)且R4c表示经一个或一个以上(例如1、2或3个)例如以下Rf基团取代的吡唑基：C4-6烷基、C3-6烷醇基(例如-C(Me)2-CH2-OH)、-(CRxRy)s-COORz(例如-C(Me)2-COOH或-C(Me)2-COO-Et)、-(CRxRy)s-CONRwRz(例如-C(Me)2-CONH2、-C(Me)2-CONHMe、-C(Me)2-CON(Me)2、-C(Me)2-CONH-(CH2)2-N(Et)2)、Y-杂环基(例如吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、氮杂环丁烷基或-C(Me)2-CO-氮杂环丁烷基)，其中所述-Y-杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)C1-6烷基(例如甲基、乙基或异丙基)、-CORx(例如-COMe)、-SO2-Rx(例如-SO2Me)或C1-6烷醇基(例如-CH2-CH2-OH)取代。
同样揭示，当R1表示氢且R2表示C1-6烷基或卤基C1-6烷基(例如乙基或-CH2-CF3)时，R4c表示经一个或一个以上(例如1、2或3个)例如卤基C1-6烷基(例如三氟甲基)或-Y-杂环基(例如四氢呋喃基或-(CH2)2-哌啶基)等Rh基团取代的噻二唑基。
在一实施例中，当R1表示氢且R2表示C1-6烷基或卤基C1-6烷基(例如乙基或-CH2-CF3)时，R4c表示经一个例如以下Rh基团取代的噻二唑基：卤基C1-6烷基(例如三氟甲基)、-(CH2)s-NRxRy(例如二乙基氨基乙基、-NH2、-NHCH2CH3、-NH(CH2)2-O-CH3、-NH环丙基)或-Y-杂环基(例如四氢呋喃基或-(CH2)2-哌啶基)。在另一实施例中，杂环基表示吡咯烷基且Y表示乙基。在另一实施例中，-Y-杂环基表示吡咯烷-1-基-乙基。在另一实施例中，杂环基表示吡啶基且Y表示-NRx-(CH2)s-(例如-NH-)。
在一实施例中，当R1表示氢且R2表示C1-6烷基或卤基C1-6烷基(例如乙基或-CH2-CF3)时，R4c表示任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)例如C1-6烷基(例如甲基)等Rb基团取代的经N键联的咪唑基。
在一实施例中，当R1表示氢时，R2表示卤基C1-6烷基(例如-CH2-CF3)且R4c表示经单个取代基取代的经N键联的咪唑基，所述取代基不为2-甲基。
在一实施例中，当R1表示氢且R2表示C1-6烷基或卤基C1-6烷基(例如乙基或-CH2-CF3)时，R4c表示任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)例如C1-6烷基(例如甲基)等Rb基团取代的-(CH2)q-咪唑基(例如-(CH2)2-咪唑基)。
在一实施例中，当R1表示氢且R2表示C1-6烷基或卤基C1-6烷基(例如乙基或-CH2-CF3)时，R4c表示任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)例如以下Re基团取代的哒嗪基(例如哒嗪-3-基)：卤素(例如氯)、C1-6烷基(例如甲基)、-ORx(例如甲氧基)、＝O、-(CH2)s-NRxRy(例如-N(Me)2、-N-C(Me)2-CH2-OH、-NH-(CH2)2-OH或-NH-(CH2)2-O-Me)、-Y-杂环基(例如-氮杂环丁烷基、-哌啶基、-NH-哌啶基、哌嗪基、-吗啉基、-NH-四氢吡喃基)，其中所述-Y-杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)C1-6烷基(例如甲基)、＝O或-(CH2)s-NRxRy(例如-NH2或-N(Me)2)取代。
在一实施例中，当R1表示氢且R2表示C1-6烷基或卤基C1-6烷基(例如乙基或-CH2-CF3)时，R4c表示经一个或一个以上(例如1、2或3个)例如以下Re基团取代的哒嗪基(例如哒嗪-3-基)：卤素(例如氯)、C1-6烷基(例如甲基)、-ORx(例如甲氧基)、＝O、-(CH2)s-CN(例如CN)、-(CH2)s-NRxRy(例如-N(Me)2、-N-C(Me)2-CH2-OH、-NH-(CH2)2-OH或-NH-(CH2)2-O-Me)、-Y-杂环基(例如-氮杂环丁烷基、-哌啶基、-NH-哌啶基、哌嗪基、-吗啉基、-NH-四氢吡喃基)，其中所述-Y-杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)C1-6烷基(例如甲基)或-(CH2)s-NRxRy(例如-NH2或-N(Me)2)取代。
在一实施例中，当R1表示氢且R2表示卤基C1-6烷基(例如-CH2-CF3)时，R4c表示经一个或一个以上(例如1、2或3个)Re基团取代的哒嗪基(例如哒嗪-3-基)。在另一实施例中，R4c表示哒嗪基(例如哒嗪-3-基)且经一个C1-6烷基(例如甲基)取代。在另一实施例中，A为基团Ad且表示苯基，且R3表示氢。
在一实施例中，当R1表示氢且R2表示C1-6烷基或卤基C1-6烷基(例如乙基或-CH2-CF3)时，R4c表示任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)例如C1-6烷基(例如甲基)、-(CH2)s-NRxRy(例如-NH2)、-ORx(例如羟基或甲氧基)等Rb基团取代的吡嗪基(例如吡嗪-2-基)。
在一实施例中，当R1表示氢且R2表示C1-6烷基或卤基C1-6烷基(例如乙基或-CH2-CF3)时，R4c表示任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)例如C1-6烷基(例如甲基)或-ORx(例如羟基或甲氧基)等Rb基团取代的吡嗪基(例如吡嗪-2-基)。
在一实施例中，当R1表示氢且R2表示C1-6烷基或卤基C1-6烷基(例如乙基或-CH2-CF3)时，R4c表示任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)例如卤基C1-6烷基(例如三氟甲基)等Rb基团取代的吡嗪基(例如吡嗪-3-基)。
同样揭示，当R1表示氢且R2表示C1-6烷基或卤基C1-6烷基(例如乙基或-CH2-CF3)时，R4c表示任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)例如-Y-杂环基(例如-氮杂环丁烷基、-哌嗪基)等Rg基团取代的嘧啶-5-基，其中所述-Y-杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)卤素(例如氟)、＝O或C1-6烷基(例如甲基)取代。
在一实施例中，当R1表示氢且R2表示C1-6烷基或卤基C1-6烷基(例如乙基或-CH2-CF3)时，R4c表示任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)例如卤基C1-6烷基(例如三氟甲基)或-Y-杂环基(例如-氮杂环丁烷基、-哌嗪基)等Rp基团取代的嘧啶-5-基，其中所述-Y-杂环基经一个或一个以上(例如1、2或3个)卤素(例如氟)、＝O或C1-6烷基(例如甲基)取代。
在一实施例中，当R1表示氢且R2表示C1-6烷基或卤基C1-6烷基(例如乙基或-CH2-CF3)时，R4c表示任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)例如以下Rb基团取代的嘧啶-2-基：卤素(例如氟、氯)、＝O、C1-6烷基(例如甲基、异丙基)、C1-6烷醇基(例如-CH2OH、-CHOHCH3、-COH(CH3)2)、卤基C1-6烷基(例如三氟甲基、-CF2CH3)、-ORx(例如甲氧基、乙氧基、-OCH2CH2OH)、-CORx(例如-COCH3)、-(CRxRy)s-CONRwRz(例如CONH2)、-(CH2)s-NRxRy(例如-NH2或-N(Me)2或-NHMe、-NH-CH2-CH2-OH、NH-CH2-CH3、-NH环丙基、-NH(C4H7)、-NH-CH2-CH2-NH2、-CH2N(CH3)2、-N(COOCCH3)2)、-(CH2)s-CN、-(CH2)s-NRxCO2Ry(例如NHCO2(CH2)3CH3、-NHCO2CH2CH3、NHCO2CH2CH(CH3)2或NHCO2(CH2)4CH3)、-(CRxRy)s-COORz(例如-COOCH2CH3、-COOCH3或-COOH)、-(CH2)s-NRxSO2-Ry(例如NHSO2-CH3)、-(CH2)s-NH-SO2-NRxRy(例如NHSO2N(CH3)2)或-Y-杂环基(例如-哌啶基、氮杂环丁烷基、咪唑基、吗啉基)，其中所述-Y-杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)-ORx(例如羟基)或-(CH2)s-NRxRy(例如-NH2)或C1-6烷醇基(例如-CH2CH2OH)取代。在另一实施例中，Y表示一键或-(CRxRy)s-CO-(例如-CO-)或-(CH2)n-(CRxRy)s(例如-CH2)。
同样揭示，当R1表示氢且R2表示C1-6烷基或卤基C1-6烷基(例如乙基或-CH2-CF3)时，R4c表示任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团或两个或两个以上(例如2、3或4个)例如C1-6烷基(例如甲基)等Rb基团取代的嘧啶-4-基。
在一实施例中，当R1表示氢且R2表示C1-6烷基或卤基C1-6烷基(例如乙基或-CH2-CF3)时，R4c表示任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)例如以下Rg基团或两个或两个以上(例如2、3或4个)例如以下Rb基团取代的嘧啶-4-基：C1-6烷基(例如甲基、异丙基)、卤基C1-6烷基(例如三氟甲基)、-ORx(例如甲氧基)、-S-Rx(例如-S-CH3)、＝O、-(CH2)s-NRxRy(例如NH2、-NH(C4H7)、-N(CH3)2)、-(CH2)sNHC1-6烷基(例如-NH-CH3)、-(CH2)sN(C1-6烷基)2(例如-N(CH3)2)、-(CH2)n-O-C1-6烷基(例如-CH2-O-CH3)或-Y-杂环基(例如氮杂环丁烷基、哌嗪基、咪唑基)，其中所述-Y-杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)例如C1-6烷醇基(例如CH2-CH2-OH)、-(CH2)s-NRxCO2Ry(例如NHCO2C(CH3)3)、-(CH2)s-SO2NRxRy(例如SO2N(CH3)2)基团等Ra基团取代。
在一实施例中，当R1表示氢且R2表示C1-6烷基或卤基C1-6烷基(例如乙基或-CH2-CF3)时，R4c表示经一个或一个以上(例如1、2或3个)例如-(CH2)s-CONRxRy(例如-CONH2)等Re基团取代的噻吩基。
在一实施例中，当R1表示氢且R2表示C1-6烷基或卤基C1-6烷基(例如乙基或-CH2-CF3)时，R4c表示任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)例如以下Rb基团取代的吡啶-2-基：C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷醇基(例如-CH2-OH或-(CH2)2-OH)、卤基C1-6烷基(例如三氟甲基)、卤素(例如氟)、-ORx(例如羟基、甲氧基或乙氧基)、-(CH2)s-CONRxRy(例如-CONH2或-CONHCH3)或-(CH2)s-NRxRy(例如-NH2)或-Y-杂环基(例如吗啉基)，其中所述杂环基可经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代。在另一实施例中，Y表示一键或-CO-(CH2)s(例如-CO-)基团。
同样揭示，当R1表示氢且R2表示C1-6烷基或卤基C1-6烷基(例如乙基或-CH2-CF3)时，R4c表示经一个或一个以上(例如1、2或3个)例如-Y-杂环基(例如-哌啶基)等Rj基团取代的吡啶-3-基。
在一实施例中，当R1表示氢且R2表示C1-6烷基或卤基C1-6烷基(例如乙基或-CH2-CF3)时，R4c表示经一个或一个以上(例如1、2或3个)例如哌啶基等Rj基团取代的吡啶-3-基。
在一实施例中，当R1表示氢且R2表示C1-6烷基或卤基C1-6烷基(例如乙基或-CH2-CF3)时，R4c表示经一个或一个以上(例如1、2或3个)例如以下Rj基团取代的吡啶-3-基：经一个或一个以上(1、2或3个)例如-(CH2)s-NRxCO2Ry(例如-CH2NH-COOC(CH3)3)或-(CH2)s-NRxRy(例如-CH2-NH2或-NH2)或-(CH2)s-NH-SO2-NRxRy(例如-NH-SO2-N(CH3)2)等Ra基团取代的哌啶基。
在一实施例中，当R1表示氢且R2表示C1-6烷基或卤基C1-6烷基(例如乙基或-CH2-CF3)时，R4c表示经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rk基团取代的吡啶-4-基。
在一实施例中，当R1表示氢且R2表示C1-6烷基或卤基C1-6烷基(例如乙基或-CH2-CF3)时，R4c表示含有任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)例如C1-6烷基(例如甲基)、＝O或-(CRxRy)s-COORz(例如-COO-叔丁基)等Rb基团取代的噻唑环或噻二唑环的双环杂环基(例如二氢-环戊二烯并噻唑基、噻二唑并嘧啶基或四氢噻唑并吡啶基)。
在一实施例中，当R1表示氢且R2表示C1-6烷基或卤基C1-6烷基(例如乙基或-CH2-CF3)时，R4c表示含有任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)例如C1-6烷基(例如甲基)或＝O等Rb基团取代的噻唑环或噻二唑环的双环杂环基(例如二氢-环戊二烯并噻唑基、噻二唑并嘧啶基或四氢噻唑并吡啶基)。
在一实施例中，当R1表示氢且R2表示C1-6烷基或卤基C1-6烷基(例如乙基或-CH2-CF3)时，R4c表示含有任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)例如C1-6烷基(例如甲基)或＝O等Rb基团取代的噻唑环或噻二唑环的双环杂环基。在另一实施例中，R4c表示经甲基取代的咪唑并噻二唑基或苯并噻唑基。
在一实施例中，当R1表示氢且R2表示C1-6烷基或卤基C1-6烷基(例如乙基或-CH2-CF3)时，R4c表示任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)例如C1-6烷基(例如甲基)等Rb基团取代的三嗪基。
在一实施例中，当R1表示氢且R2表示C1-6烷基或卤基C1-6烷基(例如乙基或-CH2-CF3)时，R4c表示经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rj基团取代的氧代-二氢-吡啶-3-基(例如6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)。
在一实施例中，当R1表示氢且R2表示C1-6烷基或卤基C1-6烷基(例如乙基或-CH2-CF3)时，R4c表示在一个碳原子上经来自例如以下基团Rb的取代基取代且在另一个碳原子上经来自例如以下基团Ra的取代基取代的N-未经取代的吡啶-3-基：C1-6烷基(例如甲基)、-(CH2)s-NRxRy(例如NHCH3)或-ORx(例如甲氧基)。
在一实施例中，当R1表示氢且R2表示C1-6烷基或卤基C1-6烷基(例如乙基或-CH2-CF3)时，R4c表示经一个或一个以上(例如1、2或3个)C2-6烷醇基(例如-(CH2)2-OH、-COH(CH3)2)取代的苯基。
在一实施例中，R4为选自(a)-(h)、(j)-(k)、(m)-(r)、(u)、(w)、(x)和(y)中任一者的基团R4c。
在一实施例中，R4为选自(b)-(d)、(f)、(h)、(j)-(k)、(m)-(r)、(u)、(w)、(x)和(y)中任一者的基团R4c。
在一实施例中，R4为选自(b)、(c)、(f)、(h)、(n)-(r)、(u)、(w)、(x)和(y)中任一者的基团R4c。
在一实施例中，R4为选自(b)、(c)、(h)、(n)、(o)、(p)、(q)、(r)、(u)、(w)、(x)和(y)中任一者的基团R4c。
在一实施例中，R4为选自(b)、(h)、(n)、(o)、(p)、(q)、(u)和(w)中任一者的基团R4c。
在一实施例中，R4为选自(b)、(h)、(o)、(p)、(q)、(u)和(w)中任一者的基团R4c。
在一实施例中，R4c为(b)。
在一实施例中，R4c为(n)。
在一实施例中，R4c为未经取代的嘧啶-2-基。
在一实施例中，当R1表示氢且R2表示C1-6烷基或卤基C1-6烷基且A为表示可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代的苯基(例如未经取代的苯基)的Ad时，R3表示C1-6烷基且R4d表示甲基。在另一实施例中，R3与R4d都表示甲基。
在一实施例中，当R1表示氢且R2表示C1-6烷基或卤基C1-6烷基(例如乙基或-CH2-CF3)时，R4c表示-X-R6基团。在另一实施例中，X表示-CH＝CH-且R6表示C1-6烷醇基(例如-CH2OH)或芳族杂环基(例如吡啶基或咪唑基)，其中所述杂环基任选经一个或一个以上(1、2或3个)例如C1-6烷基(例如甲基、异丙基)或C1-6烷醇基(例如-CH2OH、-CH2CH2OH)等Rb基团取代。
在一实施例中，R5表示-(CH2)s-NRxRy、C1-6烷醇基、C3-8环烷基、或芳族或非芳族杂环基，其中所述杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rb基团取代。
在一实施例中，R6表示-(CH2)s-NRxRy、C1-6烷醇基、C4-8环烷基、或芳族或非芳族杂环基，其中所述杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rb基团取代。
同样揭示，当X表示-C≡C-基团时，R6表示-(CH2)s-NRxRy(例如-CH2-N(Me)2)、C1-6烷醇基(例如-CH2-OH、-(CH2)2-OH或-CH(OH)-Me)、C3-8环烷基(例如环丙基)、或芳族或非芳族杂环基(例如吡啶基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、***基、噻吩基或哌啶基)，其中所述杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)例如C1-6烷基(例如甲基)或-ORx(例如-OH)等Rb基团取代。
当X表示-C≡C-基团时，在一实施例中，R6表示-(CH2)s-NRxRy(例如-CH2-N(Me)2)、C1-6烷醇基(例如-CH2-OH、-(CH2)2-OH或-CH(OH)-Me)、C4-8环烷基、或芳族或非芳族杂环基(例如吡啶基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、***基、噻吩基或哌啶基)，其中所述杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)例如C1-6烷基(例如甲基)或-ORx(例如-OH)等Rb基团取代。
同样揭示，当X表示-C≡C-基团时，R6表示-(CH2)s-NRxRy(例如-CH2-N(Me)2)、C1-6烷醇基(例如-CH2-OH、-(CH2)2-OH或-CH(OH)-Me)、C3-8环烷基(例如环丙基)、或芳族或非芳族杂环基(例如吡啶基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻吩基或哌啶基)，其中所述杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)例如C1-6烷基(例如甲基)或-ORx(例如-OH)等Rb基团取代。在另一实施例中，当X表示-C≡C-基团时，R6表示芳族或非芳族杂环基(例如吡啶基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻吩基或哌啶基)，其中所述杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)例如C1-6烷基(例如甲基)或-ORx(例如-OH)等Rb基团取代。在另一实施例中，当X表示-C≡C-基团时，R6表示芳族或非芳族杂环基(例如吡啶基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻吩基或哌啶基)，其中所述杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)例如C1-6烷基(例如甲基)等Rb基团取代。
当X表示-C≡C-基团时，在另一实施例中，R6表示-(CH2)s-NRxRy(例如-CH2-N(Me)2)、C1-6烷醇基(例如-CH2-OH、-(CH2)2-OH或-CH(OH)-Me)、C4-8环烷基、或芳族或非芳族杂环基(例如吡啶基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻吩基或哌啶基)，其中所述杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)例如C1-6烷基(例如甲基)或-ORx(例如-OH)等Rb基团取代。在另一实施例中，当X表示-C≡C-基团时，R6表示芳族或非芳族杂环基(例如吡啶基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻吩基或哌啶基)，其中所述杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)例如C1-6烷基(例如甲基)或-ORx(例如-OH)等Rb基团取代。在另一实施例中，当X表示-C≡C-基团时，R6表示芳族或非芳族杂环基(例如吡啶基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻吩基或哌啶基)，其中所述杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)例如C1-6烷基(例如甲基)等Rb基团取代。
在另一实施例中，当X表示-C≡C-基团时，R6表示任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)例如C1-6烷基(例如甲基)等Rb基团取代的芳族杂环基(例如咪唑基)。
当X表示-CH＝CH-基团时，在一实施例中，R6表示任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)例如C1-6烷基(例如甲基)等Rb基团取代的芳族杂环基(例如咪唑基)。
当X表示-(CH2)q-(例如-(CH2)2-)基团时，在一实施例中，R6表示任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)例如C1-6烷基(例如甲基)等Rb基团取代的芳族杂环基(例如咪唑基)。
在一实施例中，q为2。
在一实施例中，当R1表示氢且R2表示环丙基时，R4a表示氨基、C1-6烷基、-X-R5、或芳族或非芳族碳环基或杂环基，其中所述碳环基或杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rb基团取代。
在一实施例中，R5或R6表示任选经一个或一个以上Ra基团(例如甲基)取代的咪唑基。
在一实施例中，X表示-(CH2)q-。
在一实施例中，X表示-(CH2)q-且R5或R6表示任选经一个或一个以上Ra基团取代的芳族杂环基。
在一实施例中，X表示-CH＝CH-。
在一实施例中，X表示-CH＝CH-且R5或R6表示任选经一个或一个以上Ra基团取代的芳族杂环基。
在一实施例中，X表示-C≡C-。
在一实施例中，X表示-C≡C-且R5或R6表示任选经一个或一个以上Ra基团取代的芳族杂环基。
在一实施例中，Y表示-(CRxRy)s-CO-。
在一实施例中，Y表示-NRx-(CH2)s-或-(CH2)s-NRx-，其中s为0。
在一实施例中，Ra为-(CRxRy)sCONRwRz，其中Rx和Ry不同时为氢。
在一实施例中，Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rg、Rn或Rp为C1-6烷醇基。
在一实施例中，Rw、Rx、Ry和Rz独立地表示氢、-(CH2)n-O-C1-6烷基、C1-6烷基-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基-NH(C1-6烷基)，或当连接于氮原子时，Rw、Rx、Ry和Rz可形成环。
在一实施例中，Rw、Rx、Ry和Rz之一表示氢且其它表示-(CH2)n-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2或-C1-6烷基-NH(C1-6烷基)，或当连接于氮原子时，Rw、Rx、Ry和Rz可形成环。
在一实施例中，Rw、Rx、Ry和Rz之一在连接于氮原子时形成环。
一特定实施例为：
(i)当R1和R2独立地表示氢或C3-8环烷基时，
A为表示芳族碳环基的基团Aa；
R3表示氢；
R4为表示卤素、-X-R5或芳族或非芳族碳环基或杂环基的基团R4a，其中所述碳环基或杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rb基团(例如甲基或氟、-NH2)取代；
(ii)当R1表示氢且R2表示C1-6烷基或卤基C1-6烷基时，
A为表示5元芳族杂环基的基团Ab；
R3表示氢；
R4为表示卤素的基团R4a；
(iii)当R1表示氢且R2表示C1-6烷基或卤基C1-6烷基时，
A为表示6元芳族杂环基的基团Ac；
R3表示氢；
R4为表示卤素、-X-R5或芳族杂环基的基团R4b，其中当所述杂环基不为吡唑基、噁二唑基或四唑基时，所述杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rb基团取代，或当所述杂环基为吡唑基、噁二唑基或四唑基时，所述杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rd基团或两个或两个以上(例如2、3或4个)Rb基团取代；
(iv)当R1表示氢且R2表示C1-6烷基或卤基C1-6烷基时，
A为表示可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代的苯基的基团Ad；
R3表示氢；
R4为选自表示以下的(a)-(h)、(j)-(k)、(m)-(u)和(w)-(y)中任一者的基团R4c：
(a)氨基；
(b)-X-R6；
(c)经一个或一个以上(例如1、2或3个)C2-6烷醇基取代的苯基；
(d)任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Re基团或两个或两个以上(例如2、3或4个)Rb基团取代的哒嗪基；
(e)在氮原子或C-2或C-5原子上任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rb基团取代或在C-4原子上任选经一个Re基团取代的经N键联的咪唑基；
(f)在任一个或两个氮原子上任选经一个或两个Rm基团取代或在一个或两个碳原子上任选经一个或两个Re基团取代的经C键联的咪唑基；
(g)任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rb基团取代的吡嗪基；
(h)经一个或一个以上(例如1、2或3个)Re基团取代的噻吩基；
(j)含有任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rb基团取代的噻唑环或噻二唑环的双环杂环基；
(k)任选经一个或两个Rb基团取代的三嗪基；
(m)经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rf基团取代的吡唑基；
(n)任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rb基团取代的嘧啶-2-基；
(o)任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rg基团或两个或两个以上(例如2、3或4个)Rb基团取代的嘧啶-4-基；
(p)任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rp基团或两个或两个以上(例如2、3或4个)Rb基团取代的嘧啶-5-基；
(q)经一个Rh基团取代的噻二唑基；
(r)任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rb基团取代的吡啶-2-基；
(s)经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rj基团取代的吡啶-3-基；
(t)经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rk基团或两个或两个以上(例如2、3或4个)Rb基团取代的吡啶-4-基；
(u)在2位上经-O-C1-6烷基取代且任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rb基团取代的吡啶-3-基；
(w)经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rj基团取代的氧代-二氢-吡啶-3-基；
(x)任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rq基团取代的N-甲基吡唑基；
(y)在一个碳原子上经来自基团Rb的取代基取代且在另一个碳原子上经来自基团Ra的取代基取代的N-未经取代的吡啶-3-基；
(v)当R1表示氢且R2表示C1-6烷基或卤基C1-6烷基，且A为表示可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代的苯基的Ad时，
R3表示C1-6烷基；
R4为表示C1-6烷基的基团R4d；或
(vi)当R1表示氢且R2表示卤基C1-6烷基，且A为表示可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代的苯基的Ad时，
R3表示氢或C1-6烷基；
R4为表示未经取代的吡啶-3-基、未经取代的吡啶-4-基、或经未经取代的哌啶取代的3-吡啶基的基团R4e；
X表示-(CH2)q-、-CH＝CH-或-C≡C-；
R5表示-(CH2)s-NRxRy、C1-6烷基、C1-6烷醇基、C3-8环烷基、或芳族或非芳族杂环基，其中所述杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rb基团取代；
R6表示-(CH2)s-NRxRy、C2-6烷基、C1-6烷醇基、C4-8环烷基、或芳族或非芳族杂环基，其中所述杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rb基团取代；
Rw、Rx、Ry和Rz独立地表示氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷醇基、-COOC1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤基C1-6烷基、-(CH2)n-O-C1-6烷基、-CO-(CH2)n-C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基-NH(C1-6烷基)、C3-8环烷基或C3-8环烯基，或当连接于氮原子时，Rw、Rx、Ry和Rz可形成环；
Ra表示卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、-ORx、-(CH2)n-O-C1-6烷基、-O-(CH2)n-ORx、卤基C1-6烷基、卤基C1-6烷氧基、C1-6烷醇基、＝O、＝S、硝基、Si(Rx)4、-(CH2)s-CN、-S-Rx、-SO-Rx、-SO2-Rx、-CORx、-(CRxRy)s-COORz、-(CRxRy)s-CONRwRz、-(CH2)s-CONRxRy、-(CH2)s-NRxRy、-(CH2)s-NRxCORy、-(CH2)s-NRxSO2-Ry、-(CH2)s-NH-SO2-NRxRy、-OCONRxRy、-(CH2)s-NRxCO2Ry、-O-(CH2)n-NRxRy、-O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz或-(CH2)s-SO2NRxRy基团；
Rb表示Ra基团或-Y-杂环基，其中所述杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代；
Y表示一键、-CO-(CH2)s-、-(CRxRy)s-CO-、-COO-、-(CH2)n-(CRxRy)s-、-NRx-(CH2)s-、-(CH2)s-NRx-、-CONRx-、-NRxCO-、-SO2NRx-、-NRxSO2-、-NRxCONRy-、-NRxCSNRy-、-O-(CH2)s-、-(CH2)s-O-、-S-、-SO-或-(CH2)s-SO2-；
Rc表示氯、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、-ORx、-(CH2)n-O-C1-6烷基、-O-(CH2)n-ORx、卤基C1-6烷基、卤基C1-6烷氧基、C1-6烷醇基、＝O、＝S、硝基、Si(Rx)4、-(CH2)s-CN、-S-Rx、-SO-Rx、-SO2-Rx、-CORx、-(CRxRy)s-COORz、-(CRxRy)s-CONRwRz、-(CH2)s-CONRxRy、-(CH2)s-NRxRy、-(CH2)s-NRxCORy、-(CH2)s-NRxSO2-Ry、-(CH2)s-NH-SO2-NRxRy、-OCONRxRy、-(CH2)s-NRxCO2Ry、-O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz或-(CH2)s-SO2NRxRy基团，或-Y-杂环基，其中所述杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代；
Rd表示卤素、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、-ORx、-(CH2)n-O-C1-6烷基、-O-(CH2)n-ORx、卤基C1-6烷基、卤基C1-6烷氧基、C1-6烷醇基、＝O、＝S、硝基、Si(Rx)4、-(CH2)s-CN、-SO-Rx、-SO2-Rx、-CORx、-(CRxRy)s-COORz、-(CRxRy)s-CONRwRz、-(CH2)s-CONRxRy、-(CH2)s-NRxRy、-(CH2)s-NRxCORy、-(CH2)s-NRxSO2-Ry、-(CH2)s-NH-SO2-NRxRy、-OCONRxRy、-(CH2)s-NRxCO2Ry、-O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz或-(CH2)s-SO2NRxRy基团，或-Y-杂环基，其中所述杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代；
Re表示卤素、C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、-ORx、-(CH2)n-O-C1-6烷基、-O-(CH2)n-ORx、卤基C1-6烷基、卤基C1-6烷氧基、C1-6烷醇基、＝O、＝S、硝基、Si(Rx)4、-(CH2)s-CN、-S-Rx、-SO-Rx、-SO2-Rx、-CORx、-(CRxRy)s-COORz、-(CRxRy)s-CONRwRz、-(CH2)s-CONRxRy、-(CH2)s-NRxRy、-(CH2)s-NRxCORy、-(CH2)s-NRxSO2-Ry、-(CH2)s-NH-SO2-NRxRy、-OCONRxRy、-(CH2)s-NRxCO2Ry、-O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz或-(CH2)s-SO2NRxRy基团，或-Y-杂环基，其中所述杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代；
Rf表示卤素、C4-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、-ORx、-(CH2)n-O-C1-6烷基、-O-(CH2)n-ORx、卤基C2-6烷基、一卤甲基、二卤甲基、卤基C1-6烷氧基、C3-6烷醇基、＝O、＝S、硝基、Si(Rx)4、-(CH2)s-CN、-S-Rx、-SO-Rx、-SO2-Rx、-CORx、-(CRxRy)s-COORz、-(CRxRy)s-CONRwRz、-(CH2)s-CONRxRy、-CH2-NRxRy、-(CH2)3-4-NRxRy、-(CH2)s-NHC1-6烷基、-(CH2)s-N(C1-6烷基)2、-(CH2)s-NRxCORy、-(CH2)s-NRxSO2-Ry、-(CH2)s-NH-SO2-NRxRy、-OCONRxRy、-(CH2)s-NRxCO2Ry、-O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz、-(CH2)n-SO2NRxRy或-(CH2)s-SO2NHRy基团，或-Y-杂环基，其中所述杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代；
Rg表示卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、-ORx、-(CH2)n-O-C1-6烷基、-O-(CH2)n-ORx、卤基C1-6烷基、卤基C1-6烷氧基、C1-6烷醇基、＝O、＝S、硝基、Si(Rx)4、-(CH2)s-CN、-S-Rx、-SO-Rx、-SO2-Rx、-CORx、-(CRxRy)s-COORz、-(CRxRy)s-CONRwRz、-(CH2)s-CONRxRy、-(CH2)s-NHC1-6烷基、-(CH2)s-N(C1-6烷基)2、-(CH2)n-NRxRy、-(CH2)s-NRxCORy、-(CH2)s-NRxSO2-Ry、-(CH2)s-NH-SO2-NRxRy、-OCONRxRy、-(CH2)s-NRxCO2Ry、-O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz或-(CH2)s-SO2NRxRy基团，或-Y-杂环基，其中所述杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代；
Rh表示卤素、C3-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C4-8环烷基、C3-8环烯基、-ORx、-(CH2)2-4-O-C1-6烷基、-(CH2)n-O-C2-6烷基、-O-(CH2)n-ORx、卤基C1-6烷基、卤基C1-6烷氧基、C2-6烷醇基、＝O、＝S、硝基、Si(Rx)4、-(CH2)s-CN、-S-Rx、-SO-Rx、-SO2-Rx、-CORx、-(CRxRy)s-COORz、-(CRxRy)s-CONRwRz、-(CH2)s-CONRxRy、-(CH2)s-NRxRy、-(CH2)s-NRxCORy、-(CH2)s-NRxSO2-Ry、-(CH2)s-NH-SO2-NRxRy、-OCONRxRy、-(CH2)s-NRxCO2Ry、-O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz或-(CH2)s-SO2NRxRy基团，或-Y-杂环基，其中所述杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代；
Rj表示氯、乙基、C4-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、-O-C2烷基、-O-C4-6烷基、-(CH2)n-O-C1-6烷基、-O-(CH2)n-ORx、卤基C2-6烷基、一卤甲基、二卤甲基、卤基C1-6烷氧基、C1-2烷醇基、C4-6烷醇基、＝S、硝基、Si(Rx)4、-(CH2)s-CN、-S-Rx、-SO-Rx、-SO2-Rx、-CORx、-(CRxRy)s-COOC1-6烷基、-(CRxRy)s-CONRwRz、-(CH2)s-CONRxRy、-(CH2)s-NHC1-6烷基、-(CH2)s-NMe(C2-6烷基)、-(CH2)s-N-(C2-6烷基)2、-(CH2)n-NRxRy、-(CH2)s-NRxCORy、-(CH2)s-NRxSO2-Ry、-(CH2)s-NH-SO2-NRxRy、-OCONRxRy、-O-(CH2)n-NRxRy、-O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz、-(CH2)s-SO2NRxRy、经Rn取代的哌嗪、或哌啶基或-O-哌啶基，其中所述哌啶基经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代；
Rk表示氯、C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C2-6烷氧基、-(CH2)n-O-C1-6烷基、-O-(CH2)n-ORx、卤基C1-6烷基、卤基C1-6烷氧基、C1-2烷醇基、C4-6烷醇基、＝S、硝基、Si(Rx)4、-(CH2)s-CN、-S-Rx、-SO-Rx、-SO2-Rx、-CORx、-(CRxRy)s-COORz、-(CRxRy)s-CONRwRz、-(CH2)s-CONRxRy、-(CH2)s-NHC1-6烷基、-(CH2)s-N(C1-6烷基)2、-(CH2)n-NRxRy、-(CH2)s-NRxCORy、-(CH2)s-NRxSO2-Ry、-(CH2)s-NH-SO2-NRxRy、-OCONRxRy、-(CH2)s-NRxCO2Ry、-O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz或-(CH2)s-SO2NRxRy基团；
Rm表示卤素、C3-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、-ORx、-(CH2)n-O-C1-6烷基、-O-(CH2)n-ORx、卤基C1-6烷基、卤基C1-6烷氧基、C1-6烷醇基、＝O、＝S、硝基、Si(Rx)4、-(CH2)s-CN、-S-Rx、-SO-Rx、-SO2-Rx、-CORx、-(CRxRy)s-COORz、-(CRxRy)s-CONRwRz、-(CH2)s-CONRxRy、-(CH2)s-NRxRy、-(CH2)s-NRxCORy、-(CH2)s-NRxSO2-Ry、-(CH2)s-NH-SO2-NRxRy、-OCONRxRy、-(CH2)s-NRxCO2Ry、-O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz或-(CH2)s-SO2NRxRy基团，或-Y-杂环基，其中所述杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代；
Rn表示卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、-ORx、-(CH2)n-O-C1-6烷基、-O-(CH2)n-ORx、卤基C1-6烷基、卤基C1-6烷氧基、C1-6烷醇基、＝O、＝S、硝基、Si(Rx)4、-(CH2)s-CN、-S-Rx、-SO-Rx、-SO2-Rx、-CORx、-(CRxRy)s-CONRwRz、-(CH2)s-CONRxRy、-(CH2)s-NRxRy、-(CH2)s-NRxCORy、-(CH2)s-NRxSO2-Ry、-(CH2)s-NH-SO2-NRxRy、-OCONRxRy、-(CH2)s-NRxCO2Ry、-O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz或-(CH2)s-SO2NRxRy基团；
Rp表示卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、-ORx、-(CH2)n-O-C1-6烷基、-O-(CH2)n-ORx、卤基C1-6烷基、卤基C1-6烷氧基、C1-6烷醇基、＝O、＝S、硝基、Si(Rx)4、-(CH2)s-CN、-S-Rx、-SO-Rx、-SO2-Rx、-CORx、-(CRxRy)s-COORz、-(CRxRy)s-CONRwRz、-(CH2)s-CONRxRy、-(CH2)s-NRxRy、-(CH2)s-NRxCORy、-(CH2)s-NRxSO2-Ry、-(CH2)s-NH-SO2-NRxRy、-OCONRxRy、-(CH2)s-NRxCO2Ry、-O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz或-(CH2)s-SO2NRxRy基团；-Y-(4元杂环基)，其中所述4元杂环基经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代；或-Y-(5-10元杂环基)，其中所述5-10元杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代；
Rq表示卤素、C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、-ORx、-(CH2)n-O-C1-6烷基、-O-(CH2)n-ORx、卤基C2-6烷基、一卤甲基、二卤甲基、卤基C1-6烷氧基、C2-6烷醇基、＝O、＝S、硝基、Si(Rx)4、-(CH2)s-CN、-S-Rx、-SO-Rx、-SO2-Rx、-CORx、-(CRxRy)s-COORz、-(CRxRy)s-CONRwRz、-(CH2)s-CONRxRy、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(CH2)n-NRxRy、-(CH2)s-NRxCORy、-(CH2)s-NRxSO2-Ry、-(CH2)s-NH-SO2-NRxRy、-OCONRxRy、-(CH2)s-NRxCO2Ry、-O-(CH2)n-NRxRy、-O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz或-(CH2)s-SO2NRxRy基团，或-Y-杂环基，其中所述杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代；
n和q独立地表示1-4的整数；
s和t独立地表示0-4的整数；
或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物。
应了解，本发明的范围内也包含以上特定实施例，其中并有一个或(只要有可能)一个以上上文指示的实施例。
在一实施例中，式(I)化合物为式(Ia)化合物，
Figure BPA00001276779100411
其中R3和R4如上文关于式(I)化合物所定义。
在一实施例中，式I化合物不为1-[5-(7-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-噻唑-2-基]-3-乙基-脲盐酸盐。
在一实施例中，式I化合物不为
Figure BPA00001276779100412
在一实施例中，式I化合物不为
在一实施例中，式I化合物不为
Figure BPA00001276779100421
应了解，以上式(Ia)中变数的特定实施例如上文关于式(I)所概述。
在一实施例中，式(I)化合物为如上定义的式(Ia)化合物。
在一实施例中，式(I)化合物为选自实例1-248或250-253、255-337的化合物。在一实施例中，式(I)化合物为选自实例1-125、126A-159A、126B、130B-133B、135B-142B、144B-146B、148B-150B、152B、154B、155B、157B-159B和160-164、165A、165B、166-248和250-253、255-337的化合物。在一实施例中，式(I)化合物为选自实例1-125和126A-159A的化合物。在另一实施例中，式(I)化合物为选自实例1-125的化合物。在另一实施例中，式(I)化合物为选自实例1-116和118-125的化合物。在另一实施例中，式(I)化合物为选自实例1-24、26-76、78-83、85-114、118和120-125的化合物。在另一实施例中，式(I)化合物为选自实例1-24、26-38、40-53、56、58-70、72-76、78-83、85-87、89-102、114和116的化合物。在另一实施例中，式(I)化合物为选自实例1-19、21-24、26-38、40-53、56、58-64、66-70、72-76、78-83、85-87、89-94、96-102和114的化合物。
制备式(I)化合物的方法
此部分中，如本申请案的所有其它部分中，除非上下文另外指示，否则对式(I)的提及也包括式(Ia)和如本文中所定义的其所有其它子群和实例。以下方案中对基团Ar或CYC的提及涉及如式I中所定义的任选取代的基团A和/或R4，视情况而定。
式(I)化合物可以根据所属领域的技术人员所熟知的合成方法制备。式(I)化合物尤其易于通过芳族氯基、溴基、碘基或假卤素(例如三氟甲烷磺酸酯(三氟甲磺酸酯)或甲苯磺酸酯化合物)与芳族硼酸或锡烷衍生物之间通过钯介导发生偶合化学反应来制备。尤其是铃木偶合化学反应(Suzuki coupling chemistry)广泛适用于这些化合物的合成。铃木反应可以在典型条件下在钯催化剂(例如双(三-叔丁基膦)钯、四(三苯膦)-钯或环钯催化剂(例如贝德福德(Bedford，R.B.)和卡津(Cazin，C.S.J.)(2001)，化学通讯(Chem.Commun.)，1540-1541中所述的环钯催化剂))和碱(例如碳酸盐，例如碳酸钾)存在下进行，如下文更详细地讨论。反应可在例如水性溶剂***(包括乙醇水溶液)或醚(例如二甲氧基乙烷或二噁烷)等极性溶剂中进行，且反应混合物通常加热例如至80℃或80℃以上的温度，例如超过100℃的温度。
如方案1中所说明，咪唑并[1，2-a]吡啶核心可以由市售起始物质合成，得到3，7-二取代的环。
可在适当溶剂和碱中，在回流下，用氯乙醛使4-氯-吡啶-2-基胺或4-溴-吡啶-2-基胺环化，得到咪唑并吡啶环。接着可在适当溶剂中，在室温下，例如使用N-碘代丁二酰亚胺将7-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶碘化。
接着例如使用一系列由金属催化的反应，可在卤化位置加入适当官能团。尤其是适当官能化的硼酸或其硼酸酯可与芳基卤化物反应。此转化通常称为铃木反应，罗西(Rossi)等人(2004)，合成(Synthesis)，15，2419已予以评论。
铃木反应通常在水与有机溶剂的混合物中进行。合适的有机溶剂的实例包括甲苯、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、乙醇、甲醇和二甲基甲酰胺。反应混合物通常加热例如至超过100℃的温度。反应在碱存在下进行。合适的碱的实例包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和磷酸钾。合适的催化剂的实例包括双(三-叔丁基膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、氯化双(三苯膦)钯(II)、乙酸钯(II)、四(三苯膦)钯(0)、双(三环己基膦)钯(0)、[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]-二氯钯(II)、二氯双(三-邻甲苯基膦)钯(II)、氯化2′-(二甲氨基)-2-联苯基-钯(II)二降冰片基膦络合物和氯化2-(二甲氨基)二茂铁-1-基-钯(II)二降冰片基膦络合物。在一些状况下，可加入额外的配体以促进偶合反应。合适的配体的实例包括三-叔丁基膦、2，2-双(二苯膦基)-1，1-联萘、三苯膦、1，2-双(二苯膦基)乙烷、1，1′-双(二苯膦基)二茂铁、三环己基膦、9，9-二甲基-4，5-双(二苯膦基)呫吨、1，3-双(二苯膦基)丙烷、2-(二-叔丁基膦基)联苯、2-二环己基膦基-2′-(n，n-二甲氨基)联苯、三-邻甲苯基膦、2-(二环己基膦基)联苯、2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯、三(2-呋喃基)膦、2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基联苯和2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯。
Figure BPA00001276779100441
在金属催化下卤化物可能官能化的其它实例是与有机锡试剂(施蒂勒反应(Stillereaction))、格氏试剂(Grignard reagent)反应以及与氮亲核试剂反应。这些转化的综述和其它主要参考文献呈现于‘钯试剂和催化剂(Palladium Reagents and Catalysts)’[辻次郎(Jiro Tsuji)，威利(Wiley)，ISBN 0-470-85032-9]和有机合成的有机钯化学手册(Handbook of OrganoPalladium Chemistry for Organic Synthesis)[第1卷，根岸英一(Ei-ichi Negishi)编辑，威利，ISBN 0-471-31506-0]中。
可以利用的另一个反应为布赫瓦尔德-哈特维希典型反应(Buchwald-Hartwig typereaction)(评论参见：哈特维希(Hartwig，J.F.)(1998)，应用化学国际版(Angew.Chem.Int.Ed.)，37，2046-2067)，此反应提供一种在钯催化下合成芳基胺的方式。起始物质为芳基卤化物或假卤化物(例如三氟甲磺酸酯)和伯胺或仲胺，在强碱(例如叔丁醇钠)和钯催化剂(例如三(二亚苄基丙酮)-二钯(Pd2(dba)3))或2，2′-双(二苯膦基)-1′1-联萘(BINAP)存在下。
方案1中所概述的反应顺序可如所概述进行交替。或者，咪唑并[1，2-a]吡啶的7位上的卤素官能团可以转化为硼酸或硼酸酯并用以合成其他主题化合物，如方案2中所概述。此转化接着可直接用于本文中所概述的任何由金属催化的反应中。举例来说，对于卤化物转化成硼酸酯，使卤化物与钯催化剂和膦配体以及适当取代的硼化合物在适当的溶剂(例如二噁烷)和碱(例如KOAc)中反应。
方案2
薗头反应(Sonogashira reaction)是众所周知的反应，其通过使芳基卤化物(或假卤化物)与炔烃反应，得到内部芳基炔基化合物(评论文章参见：克恩克拉(Chinchilla，R.)，纳赫拉(Nájera，C.)；(2007)，化学评论(Chem.Rev.)，107，8740)。典型的反应条件包含钯催化剂、铜(I)辅催化剂和碱。近来，已发展避免使用铜和胺(碱)的方法(梁(Liang，Y.)；谢(Xie，Y.-X.)；李(Li，J.-H.)；(2006)，有机化学期刊(J.Org.Chem.)，71，379)。
薗头反应有效地获得炔烃。使适当的氯咪唑并吡啶与适当的炔烃(例如乙炔基化合物)在钯催化剂和碱存在下在溶剂中并在加热下反应，得到芳基-炔基或烷基-炔基化合物。
通过无铜方法，利用PdCl2(PCy3)2作为催化剂，Cs2CO3作为碱和DMSO作为溶剂来制备化合物(陈(Chenyi，Y.)和华(Hua，R.)，(2006)，有机化学期刊，71，2535)。
用于薗头反应中的炔烃偶合搭配物可以由适当的碘取代的杂环和乙炔基-三甲基-硅烷，通过使这两种物质与碘化亚铜和钯催化剂一起在碱(例如三乙胺)存在下在惰性气氛中反应来制备。接着通过在室温下在例如碳酸钾等碱存在下在甲醇中搅拌，可移除炔烃偶合搭配物上的三甲基硅烷基以用于薗头反应中。
此外，也可将内部炔烃官能团还原形成烯烃或烷烃，因此式XXI的炔烃可使用Pd和H2氢化，形成通式咪唑并吡啶-CH2CH2R的化合物。
烯烃也可以通过使用中毒钯(poisoned palladium)进行选择氢化，选择性地部分还原各别炔烃前体来制备，或者可以使用维蒂希型化学反应(Wittig type chemistry)由甲酰基-咪唑并吡啶化合物和磷叶立德(phosphorous ylide)制备。
一旦合成，即可将一系列官能团转化用于二芳基或炔基取代的咪唑并吡啶化合物上，以产生其它式(I)化合物，尤其是式(II)化合物。举例来说，可使用一些以下反应：例如使用雷尼镍催化剂(Raney nickel catalyst)的氢化、水解、脱除保护基和氧化。
尤其对于合成式(I)化合物，可使用适当的金属催化剂(例如氯化双(三苯膦)钯(II))使咪唑并吡啶卤化物与3-氨基苯硼酸反应，形成氨基前体，用于脲键形成。如方案3中所概述，所引入的胺官能团可用于合成脲。
Figure BPA00001276779100461
方案3
可使用标准方法制备脲。举例来说，可以通过使氨基化合物与适当取代的异氰酸酯在例如DMF等极性溶剂中反应来制备这些化合物。反应宜在室温下进行。
或者，式(I)脲可以通过使胺与适当取代的胺在羰基二咪唑(CDI)存在下反应来制备。反应通常在例如THF等极性溶剂中加热(例如使用微波加热器)至最多约150℃的温度下进行。代替使用CDI，也可以使用三光气(双(三氯甲基)碳酸酯)，在非干扰性碱(例如三乙胺)存在下，在溶剂(例如二氯甲烷)中，于室温或低于室温下，使两种胺偶合形成脲。作为CDI的另一种替代物质，也可以使用光气代替三光气。
合成脲官能团的另一种方法为使胺化合物与对硝基苯酚氯甲酸酯在所属领域的技术人员所熟知的条件下反应。接着使所得氨基甲酸酯化合物与适当的胺(例如三氟乙胺或环丙胺)反应。
另外，脲化合物可以通过在铃木反应中使用适当取代的硼酸，例如1-甲基-3-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-脲或3-甲氧基-5-硝基-苯基硼酸频哪醇酯来合成。这些物质可如本文所述来合成。
脲也可以由胺中间物，通过使用一系列如高等有机化学，杰瑞·马奇，第4版，约翰威立父子出版公司(John Wiley&Sons)，1992中所述的熟知的官能团相互转化来合成。
用于这些反应的适当的起始物质和试剂可购得，或者通过所属领域的技术人员所熟知的大量标准合成方法中的任一者来获得，例如参见高等有机化学，杰瑞·马奇，第4版，约翰威立父子出版公司，1992；和有机合成(Organic Syntheses)，第1-8卷，约翰威立(JohnWiley)，耶利米弗里曼(Jeremiah P.Freeman)编辑(ISBN：0-471-31192-8)，1995；也参见以下实验部分中描述的方法。举例来说，一系列适当官能化的苯胺和氨基吡啶起始物质以及金属催化剂可购得。
特别地，杂环卤化物或假卤化物前体可购得，或者可以由适当官能化的杂环化合物制备。或者可使用标准条件下分子内或自由基环化反应在咪唑并吡啶骨架上形成环。
许多适用于制备本发明化合物的硼酸酯(例如硼酸或硼酸酯或三氟硼酸酯)可从例如诺伯帕克硼分子有限公司(Boron Molecular Limited of Noble Park)(澳大利亚(Australia))或从圣迭哥联合布洛克公司(Combi-Blocks Inc.of San Diego)(美国(USA))购得。如果无法购得适当取代的硼酸酯，那么可以通过所属领域中已知的方法制备，例如宫浦(Miyaura，N.)和铃木(Suzuki，A.)(1995)，化学评论，95，2457的评论文章中所述的方法。因此，可以通过使相应溴化合物与烷基锂(例如丁基锂)反应，接着与硼酸酯(例如(iPrO)3B)反应来制备硼酸酯。反应通常在例如四氢呋喃等无水极性溶剂中于降低温度(例如-78℃)下进行。硼酸酯(例如频哪醇根基硼酸酯)也可通过使溴化合物与二硼酸酯(例如双(频哪醇根基)二硼)在膦(例如三环己基膦)和钯(0)试剂(例如三(二亚苄基丙酮)-二钯(0))存在下反应而制得。通常在无水极性非质子性溶剂(例如二噁烷或DMSO)中，在加热至最多约100℃、例如约80℃的温度下形成硼酸酯。必要时，所得硼酸酯衍生物可以水解，得到相应硼酸，或转化为三氟硼酸酯。
在许多上述反应中，可能需要保护一个或一个以上基团以防止反应在分子上的不欲位置上发生。保护基的实例以及保护官能团和脱除官能团保护基的方法可见于有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)(格林T.Green)和沃兹(P.Wuts)；第3版；约翰威立父子出版公司，1999)中。
羟基可经保护为例如醚(-OR)或酯(-OC(＝O)R)，例如：叔丁醚；苯甲醚、二苯甲基(二苯基甲基)醚或三苯甲基(三苯基甲基)醚；三甲基硅烷基醚或叔丁基二甲基硅烷基醚；或乙酰基酯(-OC(＝O)CH3，-OAc)。醛基或酮基可分别经保护为例如缩醛(R-CH(OR)2)或缩酮(R2C(OR)2)，其中通过与例如伯醇反应，羰基(＞C＝O)转化为二醚(＞C(OR)2)。醛基或酮基易于通过使用大量过剩的水在酸存在下水解而再生。胺基可经保护为例如酰胺(-NRCO-R)或氨基甲酸酯(-NRCO-OR)，例如：甲基酰胺(-NHCO-CH3)；苯甲氧基酰胺(-NHCO-OCH2C6H5，-NH-Cbz)；叔丁氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)3，-NH-Boc)；2-联苯-2-丙氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5，-NH-Bpoc)、9-芴基甲氧基酰胺(-NH-Fmoc)、6-硝基藜芦基氧基酰胺(-NH-Nvoc)、2-三甲基硅烷基乙氧基酰胺(-NH-Teoc)、2，2，2-三氯乙氧基酰胺(-NH-Troc)、烯丙氧基酰胺(-NH-Alloc)或2(-苯基磺酰基)乙氧基酰胺(-NH-Psec)。例如环胺和杂环N-H基团等胺的其它保护基包括甲苯磺酰基和甲烷磺酰基(甲磺酰基)和例如对甲氧基苯甲基(PMB)等苯甲基。羧基可经保护为酯，例如：C1-7烷酯(例如甲酯；叔丁酯)；C1-7卤烷酯(例如C1-7三卤烷酯)；三C1-7烷基硅烷基-C1-7烷酯；或C5-20芳基-C1-7烷酯(例如苯甲酯；硝基苯甲酯)；或酰胺，例如甲基酰胺。硫醇基可经保护为例如硫醚(-SR)，例如：苄硫醚；乙酰氨基甲基醚(-S-CH2NHC(＝O)CH3)。
式(I)化合物制备中的关键中间物是式(XX)化合物。式(XX)的新颖化学中间物构成本发明的另一方面。
本发明的另一方面为一种制备如本文中所定义的式(I)化合物的方法，所述方法包含：
(i)使式(XX)化合物
Figure BPA00001276779100481
或其保护形式(其中A、R3和R4如上文所定义)与适当取代的异氰酸酯或适当取代的胺在羰基二咪唑(CDI)存在下反应，随后移除任何存在的保护基；或
(ii)使式(XX)化合物
Figure BPA00001276779100491
或其保护形式(其中A、R3和R4如上文所定义)与氯甲酸对硝基苯酯和适当取代的胺反应，随后移除任何存在的保护基；或
(iii)使式(XXX)化合物
Figure BPA00001276779100492
(其中A、R1、R2、R5和R6如上文所定义)或其保护形式与适当取代的炔烃化合物反应，随后移除任何存在的保护基；或
(iv)使式(V)化合物与式(VI)化合物反应：
Figure BPA00001276779100501
其中R1、R2、R3和R4如上文关于式(I)化合物所定义；
和随后任选将一种式(I)化合物转化成另一种式(I)化合物。
在一实施例中，R1表示氢且R2表示乙基或CH2CF3。在另一实施例中，R1表示氢且R2表示环丙基。在另一实施例中，R1与R2都表示氢。
根据本发明的另一方面，提供一种如本文所述的新颖中间物。
在一实施例中，新颖中间物是选自：
N-[5-(7-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺，
1-[3-(7-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]-3-环丙基-脲，
卤基芳族偶合搭配物，例如X1-X35、X1-X14，和
硼酸/硼酸酯偶合搭配物，例如Y1。
医药学上可接受的盐、溶剂化物或其衍生物
此部分中，如本申请案的所有其它部分中，除非上下文另外指示，否则对式(I)的提及包括对如本文中所定义的其所有其它子群、偏好和实例的提及。在一实施例中，对式(I)化合物的提及包括式(I)化合物或其医药学上可接受的盐或溶剂化物。
除非另外说明，否则对特定化合物的提及也包括例如如下所讨论的其离子形式、盐、溶剂化物、异构体、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同位素和保护形式；优选为其离子形式、或盐、或互变异构体、或异构体、或N-氧化物或溶剂化物；且更优选为其离子形式、或盐、或互变异构体、或溶剂化物或保护形式。许多式(I)化合物可以盐形式存在，例如酸加成盐，或在某些情况下为有机碱和无机碱的盐，例如羰酸盐、磺酸盐和磷酸盐。所有这些盐都在本发明的范围内，且对式(I)化合物的提及包括这些化合物的盐形式。
本发明的盐可以由含有碱性或酸性部分的母体化合物，通过常规化学方法，例如药用盐：性质、选择与应用(Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use)，海因里希·施塔尔(P.Heinrich Stahl)(编辑)，卡密尔·维尔穆特(Camille G.Wermuth)(编辑)，ISBN：3-90639-026-8，精装本，388页，2002年8月中所述的方法来合成。一般说来，这些盐可以通过使这些化合物的游离酸或游离碱形式与适当的碱或酸在水或有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备；一般使用非水性介质，例如***、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。
酸加成盐可以用多种无机酸与有机酸来形成。酸加成盐的实例包括与选自由以下组成的群组的酸形成的盐：乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、褐藻酸、抗坏血酸(例如L-抗坏血酸)、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、丁酸、(+)樟脑酸、樟脑-磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己基氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羟基乙烷磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、葡糖醛酸(例如D-葡糖醛酸)、谷氨酸(例如L-谷氨酸)、α-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟乙基磺酸、乳酸(例如(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸)、乳糖酸、顺丁烯二酸、苹果酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲烷磺酸、萘磺酸(例如萘-2-磺酸)、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、丙酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫酸、丹宁酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、甲苯磺酸(例如对甲苯磺酸)、十一烯酸和戊酸，以及酰化氨基酸和阳离子交换树脂。
一组特定的盐由与以下酸形成的盐组成：乙酸、盐酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、硫酸、柠檬酸、乳酸、丁二酸、顺丁烯二酸、苹果酸、羟乙基磺酸、反丁烯二酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸(甲磺酸酯)、乙烷磺酸、萘磺酸、戊酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、葡糖醛酸和乳糖酸。
另一组酸加成盐包括与以下酸形成的盐：乙酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、柠檬酸、DL-乳酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、马尿酸、盐酸、谷氨酸、DL-苹果酸、甲烷磺酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸和酒石酸。
本发明化合物可以单盐或二盐形式存在，取决于形成盐的酸的pKa值。
如果化合物为阴离子或具有可形成阴离子的官能团(例如-COOH可以为-COO-)，那么可与合适的阳离子形成。合适的无机阳离子的实例包括(但不限于)碱金属离子(例如Na+和K+)、碱土金属阳离子(例如Ca2+和Mg2+)和其它阳离子(例如Al3+)。合适的有机阳离子的实例包括(但不限于)铵离子(即NH4 +)和经取代的铵离子(例如NH3R+、NH2R2 +、NHR3 +、NR4 +)。
一些合适的经取代的铵离子的实例为衍生自以下的铵离子：乙胺、二乙胺、二环己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、葡甲胺和缓血酸胺，以及例如赖氨酸和精氨酸等氨基酸。常见的季铵离子的一实例为N(CH3)4 +。
如果式(I)化合物含有胺官能团，那么这些化合物可以例如根据所属领域的技术人员所熟知的方法，通过与烷基化剂反应，形成季铵盐。这些季铵化合物在式(I)的范围内。
本发明化合物的盐形式通常为医药学上可接受的盐，且医药学上可接受的盐的实例论述于伯格(Berge)等人(1977)，″医药学上可接受的盐(Pharmaceutically AcceptableSalts)″，药物制剂科学杂志(J.Pharm.Sci.)，第66卷，第1-19页中。然而，也可以制备非医药学上可接受的盐作为中间形式，接着可将其转化为医药学上可接受的盐。这些非医药学上可接受的盐形式可用于例如本发明化合物的纯化或分离中，因此其也构成本发明的一部分。
含有胺官能团的式(I)化合物也可以形成N-氧化物。本文中提及含有胺官能团的式(I)化合物也包括N-氧化物。
如果化合物含有一些胺官能团，那么一个或一个以上氮原子可以氧化形成N-氧化物。N-氧化物的特定实例为叔胺或含氮杂环的氮原子的N-氧化物。
可以通过用例如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)等氧化剂处理相应胺来形成N-氧化物，参见例如高等有机化学，杰瑞·马奇，第4版，威利跨学科，各页。更明确地说，通过丹蒂(L.W.Deady)(合成通讯(Syn.Comm.)(1977)，7，509-514)的程序可以制成N-氧化物，其中胺化合物与间氯过氧苯甲酸(MCPBA)例如在例如二氯甲烷等惰性溶剂中反应。N-氧化物的特定实例包括吗啉N-氧化物和吡啶N-氧化物。
式(I)也涵盖化合物的任何多晶型物，和溶剂化物，例如水合物。
本发明化合物和其盐和互变异构体可以例如与水(即水合物)或常见的有机溶剂形成溶剂化物。如本文所用，术语“溶剂化物”意指本发明化合物与一个或一个以上溶剂分子发生物理缔合。此物理缔合涉及不同程度的离子键结和共价键结，包括氢键结。在某些情况中，例如当将一个或一个以上溶剂分子并入结晶固体的晶格中时，溶剂化物将能够分离。术语“溶剂化物”意欲涵盖溶液相与可分离的溶剂化物。合适的溶剂化物的非限制性实例包括本发明化合物与水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺等组合。本发明化合物在处于溶解状态时可发挥其生物作用。
溶剂化物为药物化学中所熟知。其对于物质制备工艺(例如关于物质纯化)、物质储存(例如其稳定性)和物质的处理容易性来说为重要的，且通常构成化学合成的分离或纯化阶段的一部分。所属领域的技术人员可以借助于标准和长期使用的技术来确定通过用以制备既定化合物的分离条件或纯化条件是否已经形成水合物或其它溶剂化物。这些技术的实例包括热解重量分析(TGA)、差示扫描量热法(DSC)、X射线结晶学(例如单晶体X射线结晶学或X射线粉末衍射)和固态NMR(SS-NMR，也称为魔角旋转NMR或MAS-NMR)。这些技术与NMR、IR、HPLC和MS一样，是有经验的化学工作者的标准分析工具箱的一部分。
或者所属领域的技术人员可以使用结晶条件，包括形成特定溶剂化物所需的溶剂的量，谨慎地形成溶剂化物。此后可使用上述标准方法确定是否已经形成溶剂化物。
此外，本发明化合物可具有一种或一种以上多晶型物(结晶形态)或可为非晶形，且同样意欲包括在本发明的范围内。
式(I)化合物可以大量不同的几何异构和互变异构形式存在，且对式(I)化合物的提及包括所有这些形式。为避免引起怀疑，如果化合物以一些几何异构或互变异构形式之一存在且仅具体描述或展示一者，那么所有其它形式仍然都为式(I)所涵盖。
互变异构形式的其它实例包括例如酮、烯醇和烯醇盐形式，如例如以下各对互变异构体中：酮/烯醇(以下说明)、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇和硝基/酸硝基。
酮    烯醇    烯醇盐
如果式(I)化合物含有一个或一个以上手性中心且可以两种或两种以上光学异构体的形式存在，那么除非上下文另外要求，否则对式(I)化合物的提及包括其所有光学异构形式(例如对映异构体、差向异构体和非对映异构体)，呈个别光学异构体形式或两种或两种以上光学异构体的混合物(例如外消旋混合物)形式。
光学异构体的特征在于其光学活性且通过其光学活性来鉴别(即+与-异构体或d与l异构体)，或其可根据其绝对立体化学使用卡恩(Cahn)、英格尔(Ingold)和普雷洛格(Prelog)发展的“R和S”命名法来表征，参见高等有机化学，杰瑞·马奇，第4版，约翰威立父子出版公司，纽约(New York)，1992，第109-114页，以及参见卡恩、英格尔和普雷洛格(1966)，应用化学国际版(英语)，5，385-415。
光学异构体可以通过包括手性色谱法(手性支撑物上的色谱法)在内的许多技术分离，且这些技术为所属领域的技术人员所熟知。
作为手性色谱法的替代方法，可以通过用手性酸(例如(+)-酒石酸、(-)-焦谷氨酸、(-)-二-甲苯甲酰基-L-酒石酸、(+)-扁桃酸、(-)-苹果酸和(-)-樟脑磺酸)形成非对映异构盐，通过优先结晶将非对映异构体分离，接着使盐解离，得到游离碱的个别对映异构体，来分离光学异构体。
如果式(I)化合物以两种或两种以上光学异构形式存在，那么一对对映异构体中的一种对映异构体可显示优于另一对映异构体的优点，例如在生物活性方面。因此，在某些情况下，可能仅仅需要一对对映异构体中的一者或者仅仅需要多个非对映异构体中的一者用作治疗剂。因此，本发明提供含有具有一个或一个以上手性中心的式(I)化合物的组合物，其中至少55％(例如至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％)的式(I)化合物以单一光学异构体(例如对映异构体或非对映异构体)形式存在。在一普通实施例中，式(I)化合物总量的99％或99％以上(例如实质上全部)可以单一光学异构体(例如对映异构体或非对映异构体)形式存在。
如果式(I)化合物含有一个或一个以上双键且可以两种几何异构体的形式存在，那么除非上下文另外要求，否则对式(I)化合物的提及包括其两种立体异构形式(即顺式-反式异构现象或(E)和(Z)异构现象)，呈个别异构体形式或两种异构体的混合物的形式。
术语“几何异构体”意指取代基原子相对于碳碳双键、碳氮双键、环烷基环或桥式双环***的取向存在差异的异构体。碳碳或碳氮双键每一侧上的取代基原子(除氢以外)可呈E或Z构型。通过卡恩-英格尔-普雷洛格优先规则(原子序数越高，优先权越高)来确定分子构型表示为E还是Z。对于双键中两个原子每一者，需要确定两个取代基中的哪一者具有较高优先权。在“E”构型中，具有较高优先权的两个取代基相对于双键在相对侧。在“Z”构型中，具有较高优先权的两个取代基相对于双键在同一侧。
异构体描述词(“R”、“S”、“E”和“Z”)指示原子构型且意欲如文献中所定义来使用。如果描写或指示化合物为一具体异构体，那么另一种异构体和异构体混合物也在本申请案的范围内。
合成方法可以产生几何异构体的混合物，接着可以通过包括色谱法在内的多种技术分离手性稳定的异构体，且这些技术为所属领域的技术人员所熟知。或者可使用各种合成方法影响产生E还是Z几何异构体。
如果本发明化合物以E和Z异构体的形式存在，那么本发明包括个别异构体以及其混合物。如果式(I)化合物以两种或两种以上立体异构形式存在，那么一对立体异构体中的一种立体异构体可显示优于另一立体异构体的优点，例如在生物活性方面。因此，在某些情况下，可能仅仅需要一对立体异构体中的一者用作治疗剂。因此，本发明提供含有具有一个或一个以上双键的式(I)化合物的组合物，其中至少55％(例如至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％)的式(I)化合物以单一异构体(例如(E)或(Z)异构体)形式存在。在一普通实施例中，式(I)化合物总量的99％或99％以上(例如实质上全部)可以单一立体异构体形式存在。
本发明化合物包括具有一个或一个以上同位素取代的化合物，且对特定元素的提及包括此元素的所有同位素在其范围内。举例来说，对氢的提及包括1H、2H(D)和3H(T)在其范围内。类似地，对碳和氧的提及分别包括12C、13C和14C以及16O和18O在其范围内。
同位素可为放射性或非放射性的。在本发明的一实施例中，化合物不含放射性同位素。这些化合物优选用于治疗上。然而，在另一实施例中，化合物可含有一种或一种以上放射性同位素。含有这些放射性同位素的化合物可适用于诊断情况下。
式(I)也涵盖酯，例如具有羧基或羟基的式(I)化合物的羧酸酯和酰氧基酯。在本发明的一实施例中，式(I)包括具有羧基或羟基的式(I)化合物的酯在其范围内。在本发明的另一实施例中，式(I)不包括具有羧基或羟基的式(I)化合物的酯在其范围内。酯的实例为含有基团-C(＝O)OR的化合物，其中R为酯取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基(如上定义但具有3至20个环成员的杂环基)或C5-20芳基(如上定义但具有5到20个环成员的芳基)，优选为C1-7烷基。酯基的特定实例包括(但不限于)-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OC(CH3)3和-C(＝O)OPh。酰氧基(反向酯)的实例由-OC(＝O)R表示，其中R为酰氧基取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选为C1-7烷基。酰氧基的特定实例包括(但不限于)-OC(＝O)CH3(乙酰氧基)、-OC(＝O)CH2CH3、-OC(＝O)C(CH3)3、-OC(＝O)Ph和-OC(＝O)CH2Ph。
式(I)也涵盖化合物的任何多晶型物、化合物的溶剂化物(例如水合物)、络合物(例如与例如环糊精等化合物的包合络合物或笼形物，或与金属的络合物)和化合物的前药。“前药”意指例如在活体内转化成生物活性式(I)化合物的任何化合物。
举例来说，一些前药为活性化合物的酯(例如生理学上可接受的代谢不稳定的酯)。在代谢期间，酯基(-C(＝O)OR)裂解，产生活性药物。可通过适当时在预先保护母体化合物中存在的任何其它反应性基团下，例如将母体化合物中的任何羧基(-C(＝O)OH)酯化，接着必要时脱除保护基来形成这些酯。
这些代谢不稳定的酯的实例包括式-C(＝O)OR的酯，其中R为：
C1-7烷基(例如-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu、-tBu)；
C1-7氨基烷基(例如氨基乙基；2-(N，N-二乙基氨基)乙基；2-(4-N-吗啉基)乙基)；和
酰氧基-C1-7烷基(例如酰氧基甲基；酰氧基乙基；特戊酰氧基甲基；乙酰氧基甲基；1-乙酰氧基乙基；1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基-羰氧基乙基；1-(苯甲酰氧基)乙基；异丙氧基-羰氧基甲基；
1-异丙氧基-羰氧基乙基；环己基-羰氧基甲基；1-环己基-羰氧基乙基；环己氧基-羰氧基甲基；
1-环己氧基-羰氧基乙基；(4-四氢吡喃氧基)羰氧基甲基；1-(4-四氢吡喃氧基)羰氧基乙基；
(4-四氢吡喃基)羰氧基甲基；和1-(4-四氢吡喃基)羰氧基乙基)。
此外，一些前药经酶活化，产生活性化合物或在进行进一步化学反应后产生活性化合物的化合物(例如抗原导向酶前药疗法(ADEPT)、基因导向酶前药疗法(GDEPT)和配体导向酶前药疗法(LIDEPT)等中)。举例来说，前药可为糖衍生物或其它糖苷结合物，或可为氨基酸酯衍生物。
应了解，对“衍生物”的提及包括对其离子形式、盐、溶剂化物、异构体、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同位素和保护形式的提及。
根据本发明的一方面，提供一种如本文所定义的化合物或其盐、互变异构体、N-氧化物或溶剂化物。
根据本发明的另一方面，提供一种如本文所定义的化合物或其盐或溶剂化物。
对如本文所定义的式(I)和(Ia)化合物和其子群的提及包括这些化合物的盐或溶剂化物或互变异构体或N-氧化物在其范围内。
蛋白酪氨酸激酶(PTK)
本文所述的本发明化合物抑制或调节某些酪氨酸激酶的活性，因此这些化合物将适用于治疗或预防这些酪氨酸激酶、尤其是FGFR所介导的疾病病况或病状。
FGFR
蛋白酪氨酸激酶(PTK)受体的成纤维细胞生长因子(FGF)家族调节各种生理功能，包括有丝***发生、伤口愈合、细胞分化和血管生成以及发育。正常与恶性细胞生长以及增殖都会受到FGF局部浓度变化的影响，FGF是充当自分泌以及旁分泌因子的细胞外信号传导分子。自分泌FGF信号传导在类固醇激素依赖性癌症发展成激素非依赖性状态中尤其重要(帕瓦斯(Powers)，(2000)，内分泌相关癌症(Endocr.Relat.Cancer)，7，165-197)。
FGF和其受体在一些组织和细胞系中表达量增加，且相信过度表达会促进恶性表型。此外，许多致癌基因是编码生长因子受体的基因的同源物，且人类胰腺癌中FGF依赖性信号传导可能异常活化(小泽(Ozawa)等人，(2001)，畸形、致癌和诱变(Teratog.Carcinog.Mutagen.)，21，27-44)。
两个原型成员是酸性成纤维细胞生长因子(aFGF或FGF1)和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF或FGF2)，且到目前为止，已经鉴别至少20种不同的FGF家族成员。对FGF的细胞应答是通过四种类型的高亲和力跨膜蛋白酪氨酸激酶成纤维细胞生长因子受体(FGFR)1至4号(FGFR1至FGFR4)传输的。在配体结合后，受体二聚且具体细胞质酪氨酸残基发生自体磷酸化或磷酸转移，以传输最终调节细胞核转录因子效应子的细胞内信号。
除增殖内皮细胞外，FGFR1路径的破环还会影响肿瘤细胞增殖，这是因为在许多肿瘤类型中此激酶被激活。肿瘤相关的脉管***中FGFR1过度表达和活化表明这些分子在肿瘤血管生成中的作用。
成纤维细胞生长因子受体2对酸性和/或碱性成纤维细胞生长因子以及角化细胞生长因子配体具有高度亲和力。在成骨细胞生长和分化期间成纤维细胞生长因子受体2也传播FGF的有效成骨作用。引起复杂的功能变化的成纤维细胞生长因子受体2突变显示其诱发异常颅缝骨化(颅骨缝愈合)，此暗示FGFR信号传导在膜内骨形成中的重要作用。举例来说，在特征为过早的颅缝骨化的阿佩尔氏(Apert，AP)综合症中，大部分病例与引起成纤维细胞生长因子受体2中功能获得的点突变相关(雷莫尼(Lemonnier)等人，(2001)，骨与矿质研究杂志(J.Bone Miner.Res.)，16，832-845)。另外，对颅骨缝愈合综合症患者进行突变筛检，指示许多周期性发生的FGFR2突变可解释普费佛氏综合症(Pfeiffer syndrome)的若干形式(拉奈(Lajeunie)等人，欧洲人类遗传学杂志(European Journal of Human Genetics)(2006)14，289-298)。FGFR2的具体突变包括FGFR2的W290C、D321A、Y340C、C342R、C342S、C342W、N549H、K641R。
包括阿佩尔氏、克洛泽氏(Crouzon)、杰克逊-威斯(Jackson-Weiss)、毕尔-史蒂文森皮肤旋纹(Beare-Stevenson cutis gyrata)和普费佛氏综合症在内，一些严重的人类骨架发育异常与成纤维细胞生长因子受体2中出现突变相关。即使不是全部，也有大部分普费佛氏综合症(PS)病例是由成纤维细胞生长因子受体2基因新生突变引起(迈尔(Meyers)等人，(1996)美国人类遗传学杂志(Am.J.Hum.Genet.)，58，491-498；普兰普(Plomp)等人，(1998)美国医学遗传学杂志(Am.J.Med.Genet.)，75，245-251)，且近来显示，成纤维细胞生长因子受体2的突变打破了控制配体特异性的基本原则之一。也就是说，成纤维细胞生长因子受体的两个突变拼接形式FGFR2c和FGFR2b获得结合非典型FGF配体并被活化的能力。配体特异性的丧失会导致信号传导异常，且表明这些疾病综合症的严重表型是由成纤维细胞生长因子受体2的异位的配体依赖性活化引起的(余(Yu)等人，(2000)，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)，97，14536-14541)。
例如染色体易位或点突变等FGFR3受体酪氨酸激酶遗传异常会产生异位表达或失调的组成性活性的FGFR3受体。这些异常与一部分多发性骨髓瘤和膀胱癌、肝细胞癌、口腔鳞状细胞癌和子***有关联(帕瓦斯(Powers，C.J.)等人(2000)，内分泌相关癌症(Endocr.Rel.Cancer)，7，165；邱(Qiu，W.)等人(2005)，世界胃肠病学杂志(WorldJournal Gastroenterol)，11(34))。因此，FGFR3抑制剂适用于治疗多发性骨髓瘤、膀胱癌和子***。FGFR3也在膀胱癌，尤其是侵入性膀胱癌中过度表达。尿道上皮癌(UC)中的突变常常使FGFR3活化(病理学报(Journal ofPathology)(2007)，213(1)，91-98)。表达增加与突变相关联(85％的突变肿瘤展示高表达量)，但也有42％未检测到突变的肿瘤显示过度表达，包括许多肌肉侵入性肿瘤。
因而，抑制FGFR的化合物适用于提供一种尤其通过抑制血管生成来预防肿瘤生长或诱发肿瘤细胞凋亡的方式。因此，预期这些化合物将证明适用于治疗或预防例如癌症等增生性病症。尤其是具有受体酪氨酸激酶的活化突变体或受体酪氨酸激酶上调的肿瘤对这些抑制剂尤其敏感。也发现具有本文所论述的具体RTK的任何同功异型物的活化突变体的患者用RTK抑制剂治疗尤其受益。
FGFR4的过度表达与***癌和甲状腺癌两者中的不良预后相关联(埃扎特(Ezzat，S.)等人(2002)，临床研究杂志(The Journal ofClinical Investigation)，109，1；王(Wang)等人(2004)，临床癌症研究(Clinical Cancer Research)，10)。另外，生殖系多态现象(Gly388Arg)与肺癌、乳癌、结肠癌和***癌的发病率增加相关(王等人(2004)，临床癌症研究，10)。另外，也发现FGFR4的截短形式(包括激酶域)存在于40％的垂体肿瘤中，但正常组织中不存在。在肝、结肠和肺肿瘤中观测到FGFR4过度表达(德斯诺耶斯(Desnoyers)等人(2008)，致癌基因(Oncogene)，27；何(Ho)等人(2009)，肝脏病杂志(Journal of Hepatology)，50)。这些研究描述抗体拮抗剂靶向FGFR4激酶活性或其配体FGF 19，在细胞系模型中抑制增殖并诱发细胞凋亡。何(Ho)等人展示三分之一具有常见的FGFR4基因多态现象的患者表达高含量的mRNA，并且这些肿瘤与肝细胞癌标记物α-胎蛋白的高分泌含量相关联。
近来的一项研究显示经典小叶癌(CLC)中FGFR1表达与致肿瘤性之间存在联系。CLC占全部乳癌的10％-15％，且一般缺乏p53和Her2表达，但保留***受体的表达。约50％的CLC病例中证实有8p12-p11.2基因扩增，且此显示与FGFR1的表达增加有关。对针对FGFR1的siRNA或此受体的小分子抑制剂的初步研究展示，具有此扩增的细胞系对此信号传导路径的抑制尤其敏感(瑞斯·费赫(Reis-Filho)等人(2006)，临床癌症研究(Clin Cancer Res.)，12(22)：6652-6662)。
横纹肌肉瘤(RMS)是最常见的儿科软组织肉瘤，其可能是由骨架肌形成期间异常的增殖和分化引起。FGFR1在原发性横纹肌肉瘤中过度表达，并与5′CpG岛低甲基化以及AKT1、NOG和BMP4基因异常表达相关联(基因、染色体与癌症(Genes，Chromosomes & Cancer)(2007)，46(11)，1028-1038)。
纤维化病状是一种严重的医学问题，其是由纤维组织异常或过度沉积引起。这发生在许多疾病中，包括肝硬化、肾小球性肾炎、肺纤维化、全身性纤维化、类风湿性关节炎以及伤口愈合的自然过程。虽然尚未完全明白病理性纤维化的机理，但是认为其是由各种细胞因子(包括肿瘤坏死因子(TNF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)和转化生长因子β(TGFβ))参与成纤维细胞增殖和细胞外基质蛋白质(包括胶原蛋白和纤维结合蛋白)沉积的作用引起。这会导致组织结构和功能发生变化，随后发生病变。
许多临床前研究已经证明肺纤维化的临床前模型中成纤维细胞生长因子上调(井上(Inoue)等人，(1997和2002)；巴利奥斯(Barrios)等人，(1997))。据报导TGFβ1和PDGF参与纤维发生过程(由阿达姆斯(Atamas)和怀特(White)，2003评论)，且此外，已出版作品提出FGF升高和随之发生的成纤维细胞增殖增加是对TGFβ1升高作出应答(卡里尔(Khalil)等人，2005)。报导的吡非尼酮(Pirfenidone)在特发性肺纤维化(IPF)中的临床作用(新太(Arata)等人，2005)暗示此路径在纤维化病状中的潜在治疗相关性。
特发性肺纤维化(也称为隐原性纤维化性肺泡炎)是一种涉及肺部结疤的渐进性病状。肺部的肺泡逐渐被纤维化组织取代，组织变得越来越稠密，导致组织不可逆地丧失将氧转移至血流中的能力。此病状的症状包括呼吸急促、长期干咳、疲劳、胸痛和食欲不振，导致重量迅速减轻。此病状极其严重，5年后的死亡率为约50％。
血管内皮生长因子(VEGFR)
慢性增生性疾病常常伴随有深厚的血管生成，此血管生成可促进或维持发炎性和/或增生性状态，或通过血管的侵入性增生来破坏组织。(福克曼(Folkman)(1997)，79，1-81；福克曼(1995)，自然医学(Nature Medicine)，1，27-31；福克曼和盛(Shing)(1992)，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)，267，10931)。
血管生成一般用以描述新的血管或替代血管的发育或新血管生成。这是一个必要的生理学正常过程，通过血管生成，在胚胎中建立脉管***。一般说来，血管生成不会发生在大部分正常成人组织中，除非是***、月经和伤口愈合部位。然而，许多疾病的特征为持久性和不受调节的血管生成。举例说来，在关节炎中，新的微血管侵入关节并摧毁软骨(科尔维尔·纳什(Colville-Nash)和斯克特(Scott)(1992)，风湿病纪事(Ann.Rhum.Dis.)，51，919)。在糖尿病中(以及许多不同的眼部疾病中)，新的血管侵入黄斑或视网膜或其它眼部结构，并可能引起失明(布鲁克斯(Brooks)等人(1994)，细胞(Cell)，79，1157)。动脉粥样硬化过程与血管生成有关(卡伦(Kahlon)等人，(1992)，加拿大心脏学杂志(Can.J.Cardiol.)，8，60)。肿瘤生长和转移被认为是依赖于血管生成的(福克曼(1992)，癌生物学(Cancer Biol)，3，65；代讷坎普(Denekamp)，(1993)，英国放射学杂志(Br.J.Rad.)，66，181；菲德勒(Fidler)和埃利斯(Ellis)(1994)，细胞，79，185)。
在认识到血管生成与严重疾病相关之后，进行研究，以鉴别和研发血管生成抑制剂。这些抑制剂一般应答血管生成级联中的个别目标来分类，例如通过血管生成信号活化内皮细胞；合成和释放降解酶；内皮细胞迁移；内皮细胞增殖；和毛细管形成。因此，血管生成发生在多个阶段中，且正尝试找到和研发用以阻断这些多个阶段的血管生成的化合物。
有公开案教示，通过不同机理工作的血管生成抑制剂有益于例如癌症和转移(奥赖利(O′Reilly)等人，(1994)，细胞，79，315；英格伯尔(Ingber)等人，(1990)，自然(Nature)，348，555)、眼部疾病(弗里德兰德(Friedlander)等人，(1995)，科学(Science)，270，1500)、关节炎(皮科克(Peacock)等人，(1992)，实验医学杂志(J.Exp.Med.)，175，1135；皮科克等人(1995)，细胞免疫学(Cell.Immun.)，160，178)和血管瘤(塔拉博提(Taraboletti)等人，(1995)，国立癌症研究所杂志(J.Natl.Cancer Inst.)，87，293)等疾病。
受体酪氨酸激酶(RTK)在生物化学信号穿过细胞质膜传输的过程中为重要的。这些跨膜分子特有地由细胞外配体-结合域通过质膜中的区段连接于细胞内酪氨酸激酶域组成。配体与受体的结合会刺激受体相关的酪氨酸激酶活性，导致受体与其它细胞内蛋白质上的酪氨酸残基磷酸化，引起多种细胞应答。到目前为止，已经鉴别至少19种不同的RTK子族，通过氨基酸序列同源性来界定。
血管内皮生长因子(VEGF)是一种多肽，其在活体外促进内皮细胞有丝***，且在活体内刺激血管生成应答。VEGF也与不适当的血管生成相关(皮内多(Pinedo，H.M.)等人，(2000)，肿瘤学家(The Oncologist)，5(90001)，1-2)。VEGFR是蛋白酪氨酸激酶(PTK)。PTK催化与细胞功能相关的蛋白质中具体酪氨酸残基的磷酸化，因此调节细胞生长、存活和分化。(威尔克斯(Wilks，A.F.)(1990)，生长因子研究进展(Progress inGrowth Factor Research)，2，97-111；卡特奈姬(Courtneidge，S.A.)(1993)，发育增刊(Dev.Supp.l)，57-64；库柏(Cooper，J.A.)(1994)，细胞生物学研究文辑(Semin.Cell Biol.)，5(6)，377-387；波尔逊(Paulson)，R.F.(1995)，免疫学论文集(Semin.Immunol.)，7(4)，267-277；陈(Chan，A.C.)(1996)，免疫学新见(Curr.Opin.Immunol.)，8(3)，394-401)。
已经鉴别VEGF的三种PTK受体：VEGFR-1(Flt-1)；VEGFR-2(Flk-1或KDR)和VEGFR-3(Flt-4)。这些受体与血管生成有关并参与信号转导(穆斯托宁(Mustonen，T.)等人(1995)，细胞生物学杂志(J.Cell Biol.)，129，895-898)。
特别关注VEGFR-2，其为一种主要在内皮细胞中表达的跨膜受体PTK。VEGF对VEGFR-2的活化是引发肿瘤血管生成的信号转导路径中的一个关键步骤。VEGF表达对肿瘤细胞来说是基本的，且也可应答某些刺激物而上调。一种此类刺激物是低氧，在低氧情况下，肿瘤与相关宿主组织中VEGF表达上调。VEGF配体通过与其细胞外VEGF结合位点结合使VEGFR-2活化。这会引起VEGFR的受体二聚和VEGFR-2的细胞内激酶域中酪氨酸残基的自体磷酸化。激酶域用以从ATP转移磷酸酯至酪氨酸残基，因此为VEGFR-2下游的信号传导蛋白质提供结合位点，最终引发血管生成(麦克曼(McMahon，G.)(2000)，肿瘤学家，5(90001)，3-10)。
VEGFR-2的激酶域结合位点处的抑制作用将阻断酪氨酸残基的磷酸化并用以破坏血管生成的引发。
血管生成是一种通过各种称为血管生成因子的细胞因子介导，形成新血管的生理过程。虽然已经广泛地研究其在实体肿瘤中的潜在病理生理作用三十多年，但是近年来才认识到血管生成在慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和其它恶性血液病中有所增强。已经通过各种实验方法，在CLL患者的骨髓与***中证明血管生成程度增加。虽然血管生成在此病的病理生理学中的作用有待充分解释，但是实验资料表明一些血管生成因子在此疾病进展中起作用。血管生成的生物标记物也显示具有CLL预后相关性。此表明VEGFR抑制剂也有益于例如CLL等白血病的患者。
肿瘤块若欲超过临界尺寸，必须发展一个相关脉管***。已经提出靶向肿瘤脉管***将限制肿瘤扩大且为一种有用的癌症疗法。对肿瘤生长的观测指示，小的肿瘤块可在没有任何肿瘤特定的脉管***存在下继续存在于组织中。未血管化肿瘤的生长停滞是低氧在肿瘤中心起作用的结果。近年来，已经鉴别多种促血管生成和抗血管生成因子，并且这些因子已经引起“血管生成开关”概念产生，“血管生成开关”是一种破环肿瘤块中血管生成刺激物与抑制剂的正常比率以自主血管化的方法。血管生成开关似乎受驱动以下恶性转化的相同遗传变化控制：致癌基因的活化与肿瘤抑制基因的丧失。一些生长因子充当血管生成的正调节剂。在这些因子之中，首要是血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和血管生成素。例如血小板反应素(Tsp-1)、血管抑制素和内皮抑制素等蛋白质充当血管生成的负调节剂。
VEGFR2而非VEGFR1的抑制作用可显著地破坏小鼠模型中血管生成开关、持久的血管生成和初始的肿瘤生长。在晚期肿瘤中，出现对VEGFR2阻断的表型抗性，这是因为肿瘤在治疗期间在初期生长抑制后重新生长。对VEGF阻断的抗性涉及肿瘤血管生成的再活化，与VEGF无关且与在低氧介导下诱发其它促血管生成因子(包括FGF家族成员)相关。这些其它促血管生成信号在功能上参与逃避期(evasion phase)肿瘤再血管化和再生长，因为在面对VEGF抑制作用时FGF阻断会减慢进展。VEGFR2而非VEGFR1的抑制作用可显著地破坏血管生成开关、持久的血管生成和初始的肿瘤生长。在晚期肿瘤中，出现对VEGFR2阻断的表型抗性，这是因为肿瘤在治疗期间在初期生长抑制后重新生长。对VEGF阻断的抗性涉及肿瘤血管生成的再活化，与VEGF无关且与在低氧介导下诱发其它促血管生成因子(包括FGF家族成员)相关。这些其它促血管生成信号在功能上参与逃避期肿瘤再血管化和再生长，因为在面对VEGF抑制作用时FGF阻断会减慢进展。
先前已经报导捕获FGF的腺病毒结合并阻断包括FGF1、FGF3、FGF7和FGF10在内的FGF家族的各种配体，从而有效地抑制活体外和活体内血管生成。实际上，相较于单独抗VEGFR2，在小鼠模型的再生长期加入FGF捕获治疗可显著地减少肿瘤生长。伴随着肿瘤负荷的减少，观测到肿瘤内血管密度减少，血管生成也减少。
巴切勒(Batchelor)等人(巴切勒等人，2007，癌细胞(Cancer Cell)，11(1)，83-95)证明在2期研究中用泛VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂AZD2171治疗的患者中成胶质细胞瘤血管正常化。使用AZD2171的基本原理是部分基于显示活体内乳癌模型中灌注和血管密度减少的结果(米勒(Miller)等人，2006，临床癌症研究(Clin.Cancer Res.)，12，281-288)。此外，先前已经使用原位神经胶质瘤模型，确定传递抗VEGFR2抗体以与放射疗法达成协同效应的最佳时间窗(window oftime)。在正常化窗期间，氧化改善，周皮细胞包裹率增加，且血管生成素-1上调，从而引起肿瘤内的间隙压力和通透性降低(文克勒(Winkler)等人，2004，癌细胞(Cancer Cell)，6，553-563)。可以通过使用磁共振成像(MRI)，使用MRI梯度回波、自旋回波和对比度增强测量血容量、相对血管尺寸和血管通透性，来定量正常化窗。
作者指出，AZD2171治疗的进展与CEC、SDF1和FGF2增加相关，而药物中断后的进展与循环祖细胞(CPC)和血浆FGF2的含量增加有关。与MRI测量相关的SDF1和FGF2的血浆含量增加证明相对血管密度和尺寸增加。因此，对血管正常化以及循环生物标记物的MRI测定提供一种有效地评估对抗血管生成剂的应答的方式。
PDGFR
恶性肿瘤是不受控制的细胞增殖的产物。通过生长促进因子与生长抑制因子之间的微妙平衡来控制细胞生长。在正常组织中，这些因子的产生和活性可使分化的细胞以控制和调节的方式生长，维持器官的正常完整性和功能。恶性细胞避开此控制；自然平衡(通过多种机理)受到干扰，且细胞不受调节地异常生长。肿瘤发展的重要生长因子是血小板衍生生长因子(PDGF)，其包含通过细胞表面酪氨酸激酶受体(PDGFR)传导信号且刺激包括生长、增殖和分化在内的各种细胞功能的肽生长因子家族。已经证明PDGF在包括成胶质细胞瘤和***癌在内的许多不同的实体肿瘤中表达。酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)的化学名称为4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-基吡啶基]氨基]-苯基]苯甲酰胺甲烷磺酸盐，其阻断Bcr-Abl癌蛋白和细胞表面酪氨酸激酶受体c-Kit的活性，因而批准用于治疗慢性髓性白血病和胃肠道间质瘤。甲磺酸伊马替尼也是一种有效的PDGFR激酶抑制剂，且目前正基于在具有PDGFR活化突变的这些疾病中的迹象，针对治疗慢性骨髓单核细胞性白血病和多形性成胶质细胞瘤对其进行评估。另外，索拉非尼(sorafenib)(BAY 43-9006)的化学名称为4-(4-(3-(4-氯-3(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)-N2-甲基吡啶-2-甲酰胺，其靶向Raf信号传导路径以抑制细胞增殖，以及靶向VEGFR/PDGFR信号传导级联以抑制肿瘤血管生成。正针对治疗包括肝癌和肾癌在内的多种癌症研究索拉非尼。
存在视PDGFR活化而定的病状，例如嗜酸性粒细胞增多综合症。PDGFR活化也与包括慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)在内的其它恶性病相关联。在另一病症隆突性皮肤纤维肉瘤中，浸润性皮肤肿瘤，即涉及编码PDGF-B配体的基因的相互易位，可引起嵌合配体固有分泌和受体活化。伊马替尼作为一种已知的PDGFR抑制剂，具有针对所有三种疾病的活性。
选择性抑制剂的优点
具有区别选择性概况的FGFR激酶抑制剂的研发提供一个在疾病由FGFR反常所驱使的患者子群中使用这些靶向药剂的新的机会。显示对额外激酶、尤其是VEGFR2和PDGFR-β的抑制作用减少的化合物可具有区别副作用或毒性概况，因而更有效地治疗这些适应症。VEGFR2和PDGFR-β的抑制剂分别与例如高血压或水肿等毒性相关联。在VEGFR2抑制剂的状况下，高血压作用常常限制剂量，在某些患者群体中有所禁忌，并且需要临床管理。
生物活性和治疗用途
本发明化合物和其子群具有成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制或调节活性和/或血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制或调节活性和/或血小板衍生生长因子受体(PDGFR)抑制或调节活性，且可用于预防或治疗本文所述的疾病病况或病状。另外，本发明化合物和其子群可用于预防或治疗这些激酶所介导的疾病或病状。对预防或防治或治疗例如癌症等疾病病况或病状的提及包括减少或降低癌症的发病率在其范围内。
如本文所用，术语“调节”在应用于激酶活性时意欲定义蛋白激酶的生物活性水平的变化。因此，调节涵盖实现相关蛋白激酶活性增加或减少的生理变化。在后一种状况下，调节可描述为“抑制”。调节可直接或间接发生，且可通过任何机理并在任何生理学水平下，包括在例如基因表达(包括例如转录、翻译和/或翻译后修饰)水平下，在编码直接或间接作用于激酶活性水平的调节元件的基因的表达水平下介导。因此，调节可表示激酶的表达增加/抑制或表达过度或表达不足，包括通过转录作用使基因扩增(即多个基因拷贝)和/或表达增加或减少，以及通过突变使蛋白激酶活性过高(或减退)和(去)活化(包括(去)活化)。术语“调节”作相应解释。
如本文所用，术语“介导”在例如结合如本文所述的激酶使用(且例如应用于各种生理过程、疾病、病况、病状、疗法、治疗或介入)时意欲起限制性作用，使得这一术语所应用的各种过程、疾病、病况、病状、治疗和介入为此激酶在其中起生物学作用的过程、疾病、病况、病状、治疗和介入。在这一术语应用于疾病、病况或病状的状况下，激酶所起的生物学作用可为直接或间接的，且对于疾病、病况或病状的症状表现(或其病原或进展)来说为必要和/或充足的。因此，激酶活性(以及尤其是激酶活性的水平异常，例如激酶过度表达)无需为疾病、病况或病状的近因；更确切地说，预期激酶介导的疾病、病况或病状包括具有多因子病原且所讨论的激酶仅仅部分地与复杂进展有关的疾病、病况或病状。在这一术语应用于治疗、防治或介入的状况下，激酶所起的作用可为直接或间接的，且对于治疗、防治的操作或介入的结果来说为必要和/或充足的。因此，激酶所介导的疾病病况或病状包括对任何特定的癌症药物或治疗发展抗性。
因此，举例来说，预计本发明化合物可用于减少或降低癌症的发病率。
更明确地说，式(I)化合物和其子群是FGFR的抑制剂。举例来说，本发明化合物具有针对FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4，尤其是选自FGFR1、FGFR2和FGFR3的FGFR的活性。
优选化合物是抑制一种或一种以上选自FGFR1、FGFR2和FGFR3以及FGFR4的FGFR的化合物。优选本发明化合物是IC50值小于0.1μM的化合物。
本发明化合物也具有针对VEGFR的活性。
本发明化合物也具有针对PDGFR激酶的活性。明确地说，这些化合物是PDGFR的抑制剂且例如抑制PDGFR A和/或PDGFR B。
另外，许多本发明化合物显示相较于VEGFR(尤其是VEGFR2)和/或PDGFR对FGFR 1、2和/或3激酶和/或FGFR4的选择性，且这些化合物代表本发明的一个优选实施例。明确地说，化合物显示对VEGFR2的选择性。举例来说，许多本发明化合物对FGFR1、2和/或3和/或FGFR4的IC50值在对VEGFR(尤其是VEGFR2)和/或PDGFRB的IC50的十分之一与百分之一之间。明确地说，优选本发明化合物对FGFR、尤其是FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4的活性或抑制作用至少为对VEGFR2的10倍。更优选地，本发明化合物对FGFR、尤其是FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4的活性或抑制作用至少为对VEGFR2的100倍。此可以使用本文所述的方法来测定。
由于具有调节或抑制FGFR、VEGFR和/或PDGFR激酶的活性，所以这些化合物可用于提供一种尤其通过抑制血管生成来预防形成的肿瘤生长或诱发肿瘤细胞凋亡的方式。因此，预期这些化合物将证明适用于治疗或预防例如癌症等增生性病症。另外，本发明化合物可用于治疗存在增殖、细胞凋亡或分化失调的疾病。
明确地说，具有VEGFR活化突变体或VEGFR上调的肿瘤和血清乳酸脱氢酶含量升高的患者尤其对本发明化合物敏感。也发现具有本文所论述的具体RTK的任何同功异型物的活化突变体的患者用本发明化合物治疗尤其受益。举例来说，VEGFR在克隆祖细胞可以表达VEGFR的急性白血病细胞中过度表达。同样，具有FGFR的任何同功异型物(例如FGFR1、FGFR2或FGFR3或FGFR4)的活化突变体或其上调或过度表达的特定肿瘤尤其对本发明化合物敏感，因此也发现如本文中所论述的具有这些特定肿瘤的患者用本发明化合物治疗尤其受益。优选地，治疗涉及或针对例如本文所论述的受体酪氨酸激酶之一的突变形式。可以使用所属领域的技术人员已知且如本文所述的技术(例如RTPCR和FISH)来诊断具有这些突变的肿瘤。
可治疗(或抑制)的癌症的实例包括(但不限于)癌瘤，例如膀胱癌、乳癌、结肠癌(例如结肠直肠癌，例如结肠腺癌和结肠腺瘤)、肾癌、表皮癌、肝癌、肺癌(例如腺癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、食管癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌(例如外分泌胰腺癌)、胃癌、子***、子宫内膜癌、甲状腺癌、***癌或皮肤癌(例如鳞状细胞癌)；淋巴***造血肿瘤，例如白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin′s lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤或伯克特氏淋巴瘤(Burkett′s lymphoma)；骨髓***造血肿瘤，例如白血病、急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生性综合症、骨髓发育不良综合症或早幼粒细胞性白血病；多发性骨髓瘤；甲状腺滤泡状癌；间叶细胞起源的肿瘤，例如纤维肉瘤或横纹肌肉瘤；中枢或外周神经***肿瘤，例如星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤或神经鞘瘤；黑色素瘤；***瘤；畸胎癌；骨肉瘤；着色性干皮病；角化棘皮瘤；甲状腺滤泡状癌；或卡波西氏肉瘤(Kaposi′s sarcoma)。
某些癌症对特定药物的治疗有抗性。此抗性可归因于肿瘤类型或因化合物治疗而出现。关于这一点，对多发性骨髓瘤的提及包括硼替佐米(bortezomib)敏感性多发性骨髓瘤或难治性多发性骨髓瘤。类似地，对慢性骨髓性白血病的提及包括伊马替尼敏感性慢性骨髓性白血病和难治性慢性骨髓性白血病。慢性骨髓性白血病也称为慢性髓性白血病、慢性粒细胞性白血病或CML。同样地，急性骨髓性白血病也称为急性髓母细胞性白血病、急性粒细胞性白血病、急性非淋巴细胞性白血病或AML。
本发明化合物也可用于治疗无论恶变前还是稳定的细胞增殖异常的造血疾病，例如骨髓增生性疾病。骨髓增生性疾病(“MPD”)是一组产生过量细胞的骨髓疾病。其涉及且可能发展成骨髓发育不良综合症。骨髓增生性疾病包括真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化。
因此，在用于治疗包含细胞异常生长的疾病或病状的本发明医药组合物、用途或方法中，在一实施例中，包含细胞异常生长的疾病或病状为癌症。
其它T细胞淋巴组织增生性疾病包括源自自然杀伤细胞的这些疾病。术语B细胞淋巴瘤包括弥漫性大B细胞淋巴瘤。
另外，本发明化合物可用于胃肠道(也称为胃)癌，例如胃肠道间质瘤。胃肠道癌是指包括食管、胃、肝、胆管***、胰腺、肠和***在内的胃肠道的恶性病状。
间叶细胞起源的肿瘤的另一实例为尤文氏肉瘤(Ewing′s sarcoma)。
因此，在用于治疗包含细胞异常生长的疾病或病状的本发明医药组合物、用途或方法中，在一实施例中，包含细胞异常生长的疾病或病状为癌症。
癌症的特定子集包括多发性骨髓瘤、膀胱癌、子***、***癌和甲状腺癌、肺癌、乳癌和结肠癌。
癌症的另一子集包括多发性骨髓瘤、膀胱癌、肝细胞癌、口腔鳞状细胞癌和子***。
进一步预计，具有FGFR(例如FGFR1)抑制活性的本发明化合物尤其可用于治疗或预防乳癌，尤其是经典小叶癌(CLC)。
因为本发明化合物具有FGFR4活性，所以其也可用于治疗***癌或垂体癌。
明确地说，本发明化合物作为FGFR抑制剂，可用于治疗多发性骨髓瘤、骨髓增生性病症、子宫内膜癌、***癌、膀胱癌、肺癌、卵巢癌、乳癌、胃癌、结肠直肠癌和口腔鳞状细胞癌。
癌症的其它子集为多发性骨髓瘤、子宫内膜癌、膀胱癌、子***、***癌、肺癌、乳癌、结肠直肠癌和甲状腺癌。
明确地说，本发明化合物治疗多发性骨髓瘤(尤其是具有t(4；14)易位或过度表达FGFR3的多发性骨髓瘤)、***癌(激素难治性***癌)、子宫内膜癌(尤其是具有FGFR2活化突变的子宫内膜肿瘤)和乳癌(尤其是小叶乳癌)。
这些化合物尤其适用于治疗例如CLC(经典小叶癌)等小叶癌。
因为这些化合物具有针对FGFR3的活性，所以其可用于治疗多发性骨髓瘤和膀胱癌。
这些化合物尤其适用于治疗t(4；14)易位阳性的多发性骨髓瘤。
因为这些化合物具有针对FGFR2的活性，所以其可用于治疗子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌和结肠直肠癌。由于FGFR2也在上皮卵巢癌中过度表现，所以本发明化合物特别适用于治疗例如上皮卵巢癌等卵巢癌。
本发明化合物也可用于治疗已预先经VEGFR2抑制剂或VEGFR2抗体(例如阿瓦斯汀(Avastin))治疗的肿瘤。
本发明化合物尤其可用于治疗VEGFR2抗性肿瘤。由于VEGFR2抑制剂和抗体用于治疗甲状腺癌和肾细胞癌，所以本发明化合物可用于治疗VEGFR2抗性甲状腺癌和肾细胞癌。
癌症可为对选自FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4的任一种或一种以上FGFR，例如一种或一种以上选自FGFR1、FGFR2或FGFR3的FGFR的抑制作用敏感的癌症。
无论特定的癌症是否为对FGFR、VEGFR或PDGFR的抑制作用敏感的癌症，都可以借助于如下所述的细胞生长分析或通过标题为“诊断方法”的部分中所述的方法来测定信号传导。
进一步预计，本发明化合物、尤其是具有FGFR、VEGFR或PDGFR抑制活性的化合物尤其可用于治疗或预防与存在升高含量的FGFR、VEGFR或PDGFR相关联或特征为存在升高含量的FGFR、VEGFR或PDGFR的类型的癌症，例如本申请案的引言部分中的上下文中所提及的癌症。
发现一些FGFR抑制剂可与其它抗癌剂组合使用。举例来说，将诱发细胞凋亡的抑制剂与通过不同的机理起作用以调节细胞生长的另一药剂组合为有益的，因此可治疗癌症发展的两个特性。这些组合的实例阐述于下文中。
也预计，本发明化合物可用于治疗由增生失调引起的其它病状，例如II型或非胰岛素依赖型糖尿病、自体免疫疾病、头部创伤、中风、癫痫症、神经退化性疾病(例如阿茲海默氏症(Alzheimer′s)、运动神经元疾病、进行性核上性麻痹、皮质基底核退化症和皮克氏病(Pick′s disease))，例如自体免疫疾病和神经退化性疾病。
预计本发明化合物适用的疾病病况和病状的一个子群由发炎性疾病、心血管疾病和伤口愈合组成。
此外已知FGFR、VEGFR和PDGFR在细胞凋亡、血管生成、增生、分化和转录中起作用，因此除癌症以外，本发明化合物也可用于治疗以下疾病；慢性发炎性疾病，例如全身性红斑狼疮、自体免疫介导的肾小球性肾炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、发炎性肠道疾病、自体免疫糖尿病、湿疹过敏性反应、哮喘、COPD、鼻炎和上呼吸道疾病；心血管疾病，例如心脏肥大、再狭窄、动脉粥样硬化；神经退化性病症，例如阿茲海默氏症、AIDS相关性痴呆、帕金森氏症(Parkinson′s disease)、肌萎缩性侧索硬化、色素性视网膜炎、脊髓性肌萎缩症和小脑变性；肾小球性肾炎；骨髓发育不良综合症、缺血性损伤相关性心肌梗塞、中风和再灌注损伤、心律失常、动脉粥样硬化、毒素诱发或酒精相关性肝病、血液疾病(例如慢性贫血和再生障碍性贫血)；肌肉骨胳***退化性疾病(例如骨质疏松症和关节炎)、阿司匹林敏感性鼻窦炎、囊肿性纤维化、多发性硬化症、肾病和癌症疼痛。
另外，FGFR2的突变与人类骨骼发育的一些严重异常相关联，因此本发明化合物可用于治疗人类骨胳发育的异常，包括异常颅缝骨化(颅骨缝愈合)、阿佩尔氏(AP)综合症、克洛泽氏综合症、杰克逊-威斯综合症、毕尔-史蒂文森皮肤旋纹综合症和普费佛氏综合症。
进一步预计，具有FGFR(例如FGFR2或FGFR3)抑制活性的本发明化合物尤其可用于治疗或预防骨骼疾病。特定的骨骼疾病为软骨发育不全或致死性侏儒症(也称为致死性骨发育不全)。
进一步预计，具有FGFR(例如FGFR1、FGFR2或FGFR3)抑制活性的本发明化合物尤其可用于治疗或预防症状为进行性纤维化的病变。本发明化合物适用于治疗的纤维化病状包括显示纤维组织异常或过度沉积的疾病，例如肝硬化、肾小球性肾炎、肺纤维化、全身性纤维化、类风湿性关节炎以及伤口愈合的自然过程。本发明化合物也尤其可用于治疗肺纤维化，尤其是特发性肺纤维化。
FGFR和VEGFR在肿瘤相关脉管***中的过度表达和活化也表明本发明化合物可用于预防和破坏肿瘤血管生成的引发。本发明化合物尤其可用于治疗癌症、转移、白血病(例如CLL)、眼部疾病(例如年龄相关性黄斑变性，尤其是湿形式的年龄相关性黄斑变性)、缺血性增生性视网膜病(例如早产儿视网膜病(ROP)和糖尿病性视网膜病)、类风湿性关节炎和血管瘤。
因为本发明化合物抑制PDGFR，所以其也可用于治疗多种肿瘤和白血病类型，包括成胶质细胞瘤(例如多形性成胶质细胞瘤)、***癌、胃肠道间质瘤、肝癌、肾癌、慢性髓性白血病、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)以及嗜酸性粒细胞增多综合症、稀有的增生性血液病症和隆突性皮肤纤维肉瘤(一种浸润性皮肤肿瘤)。
可以使用以下实例中所述的分析，测量本发明化合物作为FGFR1-4、VEGFR和/或PDGFR A/B抑制剂的活性，且既定化合物所显示的活性水平可以用IC50值来定义。优选本发明化合物为IC50值小于1μM、更优选小于0.1μM的化合物。
本发明提供具有FGFR抑制或调节活性且预计可用于预防或治疗FGFR激酶所介导的疾病病况或病状的化合物。
在一实施例中，提供一种如本文所定义的用于疗法中的化合物。在另一实施例中，提供一种如本文所定义的用于防治或治疗FGFR激酶所介导的疾病病况或病状的化合物。
因此，举例来说，预计本发明化合物可用于减少或降低癌症的发病率。因此，在另一实施例中，提供一种如本文所定义的用于防治或治疗癌症的化合物。
因此，在一个方面中，本发明提供一种化合物的用途，其用于制造供防治或治疗FGFR激酶所介导的疾病病况或病状的药剂，所述化合物具有如本文所定义的式(I)。
在一实施例中，提供一种如本文所定义的化合物的用途，其用于制造供防治或治疗如本文所述的疾病病况或病状的药剂。
在另一实施例中，提供一种如本文所定义的化合物的用途，其用于制造供防治或治疗癌症的药剂。
因此，本发明尤其提供：
一种防治或治疗FGFR激酶所介导的疾病病况或病状的方法，所述方法包含向有需要的个体投予如本文所定义的式(I)化合物。
在一实施例中，提供一种防治或治疗如本文所述的疾病病况或病状的方法，所述方法包含向有需要的个体投予如本文所定义的式(I)化合物。
在另一实施例中，提供一种防治或治疗癌症的方法，所述方法包含向有需要的个体投予如本文所定义的式(I)化合物。
一种减少或降低FGFR激酶所介导的疾病病况或病状的发病率的方法，所述方法包含向有需要的个体投予如本文所定义的式(I)化合物。
一种抑制FGFR激酶的方法，所述方法包含使此激酶与如本文所定义的抑制激酶的式(I)化合物接触。
一种通过使用如本文所定义的式(I)化合物抑制FGFR激酶的活性来调节细胞过程(例如细胞***)的方法。
一种如本文所定义的式(I)化合物，其通过抑制FGFR激酶的活性而用作细胞过程(例如细胞***)的调节剂。
一种如本文所定义的式(I)化合物，其用作FGFR的调节剂(例如抑制剂)。
一种如本文所定义的式(I)化合物的用途，其用于制造供调节(例如抑制)FGFR活性的药剂。
一种如本文所定义的式(I)化合物的用途，其用于制造通过抑制FGFR激酶活性来调节细胞过程(例如细胞***)的药剂。
一种如本文所定义的式(I)化合物的用途，其用于制造供防治或治疗特征为FGFR激酶(例如FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)上调的疾病或病状的药剂。
一种如本文所定义的式(I)化合物的用途，其用于制造供防治或治疗癌症的药剂，此癌症是特征为FGFR激酶(例如FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)上调的癌症。
一种如本文所定义的式(I)化合物的用途，其用于制造供防治或治疗选自FGFR3激酶遗传异常的子群的患者中癌症的药剂。
一种如本文所定义的式(I)化合物的用途，其用于制造供防治或治疗经诊断成为FGFR3激酶遗传异常的子群的一部分的患者中癌症的药剂。
一种防治或治疗特征为FGFR激酶(例如FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)上调的疾病或病状的方法，所述方法包含投予如本文所定义的式(I)化合物。
一种减少或降低特征为FGFR激酶(例如FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)上调的疾病或病状的发病率的方法，所述方法包含投予如本文所定义的式(I)化合物。
一种防治或治疗患有或怀疑患有癌症的患者的癌症(或减少或降低其发病率)的方法；所述方法包含(i)对患者进行诊断测试以确定患者是否具有FGFR3基因的遗传异常；和(ii)如果患者具有所述变异体，那么此后向患者投予如本文所定义的具有FGFR3激酶抑制活性的式(I)化合物。
一种防治或治疗特征为FGFR激酶(例如FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)上调的疾病病况或病状(或减少或降低其发病率)的方法；所述方法包含(i)对患者进行诊断测试以检测表征FGFR激酶(例如FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)上调的标记物；和(ii)如果诊断测试指示FGFR激酶上调，那么此后向患者投予如本文所定义的具有FGFR激酶抑制活性的式(I)化合物。
突变激酶
抗药性激酶突变可出现在经激酶抑制剂治疗的患者群体中。这些突变部分地发生在结合于用于疗法中的特定抑制剂或与所述抑制剂相互作用的蛋白质的区域中。这些突变降低或增强抑制剂结合于和抑制所讨论的激酶的能力。此降低或增强可以发生在与抑制剂相互作用或对支持所述抑制剂结合于标靶来说重要的任何氨基酸残基上。结合于标靶激酶且无需与突变氨基酸残基相互作用的抑制剂可能不受此突变影响，且仍然为此酶的有效抑制剂(卡特(Carter)等人(2005)，PNAS，102(31)，11011-110116)。
对胃癌患者样品进行的研究表明，FGFR2中存在两个突变，即外显子IIIa中的Ser167Pro和外显子IIIc中的拼接位点突变940-2A-G。这些突变与引起颅骨缝愈合综合症的生殖系活化突变一致，且在13％所研究的原发性胃癌组织中观测到。另外，在5％所测试的患者样品中观测到FGFR3的活化突变，且FGFR的过度表达与此患者群组中的不良预后相关(张(Jang)等人(2001)，癌症研究(Cancer Research)613541-3543)。
在经伊马替尼治疗的患者中观测到PDGFR突变，尤其是T674I突变。这些突变的临床重要性可显著增大，因为到目前为止，其似乎代表患者中对src/Abl抑制剂的抗性的主要机理。
另外，观测到FGFR中存在染色体易位或点突变，引起功能获得、过度表达或组成性活性的生物学病况。
因此，本发明化合物可用于与表达包括PDGFR-β和PDGFR-α，尤其是PDGFR的T674I突变的突变分子标靶(例如FGFR或PDGFR)的癌症相关的特定应用。可以使用所属领域的技术人员已知且如本文所述的技术(例如RTPCR和FISH)来诊断具有这些突变的肿瘤。
已经提出，FGFR的ATP结合位点处的保守苏氨酸残基的突变会引起抑制剂抗性。FGFR1中氨基酸缬氨酸561突变成甲硫氨酸，对应于先前报道的在Abl(T315)和EGFR(T766)中发现并显示赋予选择性抑制剂抗性的突变。FGFR1V561M的分析资料显示，相较于野生型，此突变赋予酪氨酸激酶抑制剂抗性。
本发明组合物的优点
式(I)化合物具有许多优于现有技术化合物的优点。
举例来说，式(I)化合物具有优于现有技术化合物的ADMET和生理化学性质。明确地说，许多式(I)化合物显示HERG结合减少，P450概况更优良，代谢稳定性更强(例如如用小鼠肝微粒体测定)和/或溶解性更高。本发明化合物也具有优越的生物学和药物动力学性质，例如细胞潜能提高，活体外或细胞内对相关激酶的选择性提高，显示口服生物利用率(经口暴露量或AUC)和/或有利的清除率(例如低清除率)。潜在地，式(I)化合物的毒性比现有技术化合物小。许多式(I)化合物的毒性降低，因此治疗窗更大。
潜在地，本发明组合物具有适于经口暴露的生理化学性质。
如本文所定义的组合物应显示相对于现有技术化合物口服生物利用率提高。口服生物利用率可定义为通过口服途径给药时化合物的血浆暴露量与通过静脉内(i.v.)途径给药时化合物的血浆暴露量的比率(F)，以百分比形式表示。
口服生物利用率(F值)超过30％、更优选超过40％的组合物尤其有利之处在于其可经口投予，而不是通过不经肠投药来投予，或者可经口投予以及通过不经肠投药来投予。
此外，式(I)化合物在其针对不同激酶的活性方面效力更高且选择性更强，且显示对FGFR激酶(例如FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4)的选择性和效力增强。式(I)化合物尤其有效地在活体外和细胞中抑制FGFR。可以使用本文所述的分析来测定活体外辐射测量分析中以及细胞中式(I)化合物针对分离的FGFR酶的IC50。这些化合物显示在增生和克隆生成分析中细胞活性提高，和/或在基于细胞的机械分析，例如测量FGF诱发的ERK1/2磷酸化(FGFR的下游底物)的分析中效力增强。此表明针对广泛的实体肿瘤和白血病(例如多发性骨髓瘤)细胞系的抗癌活性提高。
另外，这些化合物显示对密切相关的激酶VEGFR2和/或PDGFR的选择性。因此，这些化合物对VEGFR2和/或PDGFR的活性降低。明确地说，这些化合物显示对VEGFR2的效力相差近10倍以上。
许多式(I)化合物优于现有技术化合物之处在于其对P450酶的敏感性不同。举例来说，优选式(I)化合物对细胞色素P450酶1A2、2C9、2C19、3A4和2D6每一者的IC50值超过10μM。
另外，许多本发明化合物优于现有技术化合物之处也在于其显示药物代谢和药物动力学性质获得改善。明确地说，许多本发明化合物具有减少的血浆蛋白结合和/或在小鼠肝微粒体中代谢稳定性更强。另外，许多本发明化合物在水溶液中的溶解性提高且物理化学性质更优良，例如logD更低。这些特征可赋予体循环中可获得更多游离药物的优点以到达适当的作用部位发挥其治疗作用。肿瘤中发挥药理作用的游离部分增加潜在地使功效增强，从而降低所投予的剂量。因此，式(I)化合物显示降低的剂量需求且更易于调配和投予。
hERG
20世纪90年代后期，许多经US FDA批准的药物在发现与心脏功能失常引起的死亡相关时不得不退出美国市场。后来发现，这些药物的副作用是通过阻断心脏细胞中的hERG通道而形成心律失常。hERG通道是钾离子通道家族之一，20世纪80年代后期在突变黑腹果蝇(Drosophila melanogaster)中鉴别出其第一个成员(参见杨(Jan，L.Y.)和杨(Jan，Y.N.)(1990).离子通道的超级家族(A Superfamily of Ion Channels).自然，345(6277)：672)。hERG钾离子通道的生物物理学性质描述于桑奎尼蒂(Sanguinetti，M.C.)、姜(Jiang，C.)、柯伦(Curran，M.E.)和基汀(Keating，M.T.)(1995).遗传与后天心律失常之间的机械联系：HERG编码Ikr钾通道(A Mechanistic Link Between anInherited and an Acquired Cardiac Arrhythmia：HERG encodes the Ikr potassium channel).细胞，81：299-307；和特鲁多(Trudeau，M.C.)、沃姆克(Warmke，J.W.)、贾兹奇(Ganetzky，B.)和罗伯特森(Robertson，G.A.)(1995).HERG-电压门控性钾通道家族中的人类内向整流器(HERG，a Human Inward Rectifier in the Voltage-Gated Potassium Channel Family).科学，269：92-95中。
消除hERG阻断活性仍然是任何新药研发过程中的重要考虑因素。已经发现许多式(I)化合物具有低的hERG活性且FGFR抑制活性与hERG活性之间良好地分开。
一种测量hERG活性的方法是膜片钳电生理学方法。测量功能hERG活性的替代性方法包括hERG结合分析，这些分析可使用从稳定地表达hERG通道的细胞中分离的市售膜或表达hERG通道的市售细胞系。
优选式(I)化合物具有低的hERG离子通道阻断活性。优选式(I)化合物针对hERG的平均IC50值为细胞增生分析中这些化合物的IC50值的30倍或40倍或50倍。优选式(I)化合物针对hERG的平均IC50值超过5μM，更尤其超过10μM，且更优选超过15μM。一些本发明化合物针对hERG的平均IC50值超过30μM，或在1、3、10或30μM的浓度下显示代表此类IC50的抑制百分比。
医药调配物
虽然活性化合物可以单独投予，但是其优选以包含至少一种本发明的活性化合物连同一种或一种以上医药学上可接受的载剂、佐剂、赋形剂、稀释剂、填充剂、缓冲剂、稳定剂、防腐剂、润滑剂或所属领域的技术人员所熟知的其它物质以及任选的其它治疗或防治药剂的医药组合物(例如调配物)形式呈现。
因此，本发明另外提供如上定义的医药组合物，和制造包含至少一种如上定义的活性化合物与一种或一种以上医药学上可接受的载剂、赋形剂、缓冲剂、佐剂、稳定剂或如本文所述的其它物质一起混合的医药组合物的方法。
如本文所用，术语“医药学上可接受”是指在可靠医学判断范围内，适于与个体(例如人类)的组织接触使用而没有过度毒性、刺激、过敏应答或其它问题或并发症，并且与合理效益/风险比相称的化合物、物质、组合物和/或剂型。每一载剂、赋形剂等在与调配物的其它成份相容的意义上必须也是“可接受的”。
含有式(I)化合物的医药组合物可根据已知的技术调配，参见例如雷氏制药科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，马克出版公司(Mack Publishing Company)，美国(USA)宾州(PA)伊斯顿(Easton)。
因此，在另一方面中，本发明提供呈医药组合物形式的如本文所定义的式(I)化合物和其子群。
医药组合物可以呈任何适于经口、不经肠、局部、鼻内、经眼、经耳、经直肠、***内或经皮投药的形式。如果组合物打算不经肠投予，那么可经调配进行静脉内、肌肉内、腹膜内、皮下投予，或通过注射、输注或其它传递手段直接传递到标靶器官或组织中。传递可以通过快速注射(bolus injection)、短期输注或长期输注来进行，且可以通过被动传递或通过利用合适的输液泵来进行。
适宜不经肠投药的医药调配物包括水性和非水性无菌注射溶液，这些溶液可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、共溶剂、有机溶剂混合物、环糊精络合剂、乳化剂(用于形成和稳定乳液调配物)、用于形成脂质体的脂质体组份、用于形成聚合物凝胶的可胶凝聚合物、冻干保护剂和尤其用于稳定可溶形式的活性成份并使调配物与所欲接受者的血液等渗的试剂组合。不经肠投予的医药调配物也可以采取水性和非水性无菌悬浮液的形式，这些悬浮液可包括悬浮剂和增稠剂(斯曲克(R.G.Strickly)(2004)，口服和可注射调配物中的溶解赋形剂(Solubilizing Excipients in oral and injectable formulations)，药学研究(Pharmaceutical Research)，第21(2)卷，第201-230页)。
脂质体是封闭的球形小泡，其由外部脂质双层膜和内部水性核心构成且总直径＜100μm。视疏水性程度而定，如果药物囊封或嵌入脂质体内，那么可以通过脂质体来溶解适度疏水性的药物。如果药物分子成为脂质双层膜的组成部分，那么也可以通过脂质体来溶解疏水性药物，且在这种情况下，疏水性药物溶于脂质双层的脂质部分中。
调配物可呈现于单位剂量或多剂量容器(例如密封安瓿和小瓶)中，且可在冷冻干燥(冻干)条件下储存，只需要在临用前加入例如注射用水等无菌液体载剂。
可以通过将式(I)化合物或其子群冻干来制备医药调配物。冻干是指冷冻干燥组合物的程序。因此，冷冻干燥和冻干在本文中作为同义词来使用。
可由无菌散剂、颗粒和片剂制备临用方调配的注射溶液和悬浮液。
不经肠注射的本发明医药组合物也可包含医药学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液，以及在临用前方复原为无菌可注射溶液或分散液的无菌散剂。合适水性和非水性载剂、稀释剂、溶剂或媒剂的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纤维素和其合适混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯(例如油酸乙酯)。例如通过使用例如卵磷脂等涂层材料，在分散液的状况下通过维持所需的粒径，以及通过使用表面活性剂，来维持适当流动性。
本发明组合物也可以含有例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂等佐剂。可通过包括各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等)确保预防微生物作用。也可能需要包括等渗剂，例如糖、氯化钠等。可通过包括例如单硬脂酸铝和明胶等延迟吸收剂来延长可注射医药形式的吸收。
在本发明的一优选实施例中，医药组合物呈适于静脉内投予，例如通过注射或输注投予的形式。对于静脉内投药，溶液可原态给予，或者可在投药前注射至输注袋(含有医药学上可接受的赋形剂，例如0.9％生理盐水或5％右旋糖)中。
在另一优选实施例中，医药组合物呈适于皮下(s.c.)投予的形式。
适于经口投予的医药剂型包括片剂、胶囊、囊片、丸剂、***锭、糖浆、溶液、散剂、颗粒、酏剂和悬浮液、舌下片剂、粉片或贴片和经颊贴片。
因此，片剂组合物可含有单位剂量的活性化合物，连同惰性稀释剂或载剂，例如糖或糖醇，例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇或甘露糖醇；和/或非糖衍生的稀释剂，例如碳酸钠、磷酸钙、碳酸钙或纤维素或其衍生物(例如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素)和淀粉(例如玉米淀粉)。片剂也可含有例如粘合剂和成粒剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、崩解剂(例如可膨胀交联聚合物，例如交联羧甲基纤维素)、润滑剂(例如硬脂酸盐)、防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯)、抗氧化剂(例如BHT)、缓冲剂(例如磷酸盐或柠檬酸盐缓冲剂)和发泡剂(例如柠檬酸盐/碳酸氢盐混合物)等标准成份。这些赋形剂为大家所熟知且不需在此处详细地论述。
胶囊调配物可为硬明胶或软明胶类，且可含有固体、半固体或液体形式的活性组份。明胶胶囊可以由动物明胶或其合成或植物衍生的等效物形成。
固体剂型(例如片剂、胶囊等)可经涂布或未涂布，但通常具有涂层，例如保护膜涂层(例如蜡或清漆)或释放控制涂层。涂层(例如EudragitTM类型聚合物)可设计成在胃肠道内所需位置处释放活性组份。因此，可选择在胃肠道内的一定pH值条件下降解的涂层，从而在胃或回肠或十二指肠中选择性地释放化合物。
代替涂层或除涂层外，药物也可呈现于固体基质中，此固体基质包含释放控制剂，例如适宜在胃肠道中变化的酸度或碱度的条件下选择性地释放化合物的释放延迟剂。或者，基质材料或释放延缓涂层可以采取易蚀聚合物(例如顺丁烯二酸酐聚合物)的形式，当剂型穿过胃肠道时其实质上不断地受到侵蚀。作为另一替代，活性化合物可以调配于传递***中，此传递***以渗透方式控制化合物的释放。渗透释放和其它延迟释放或持续释放调配物可根据所属领域的技术人员所熟知的方法制备。
医药组合物包含约1％至约95％、优选约20％至约90％的活性成份。本发明的医药组合物可例如呈单位剂型，例如呈安瓿、小瓶、栓剂、糖衣丸、片剂或胶囊的形式。
可通过将活性成份与固体载剂组合，必要时使所得混合物成粒状，且必要时或需要时，在加入适当赋形剂后将混合物加工成片剂、糖衣丸核心或胶囊，来获得经口投予的医药组合物。也可将活性成份并入塑料载剂中，使活性成份以实测量扩散或释放。
本发明化合物也可调配成固体分散液。固体分散液是两种或两种以上固体均匀且极细的分散相。固体溶液(分子分散***)是一种固体分散液类型，熟知用于制药技术上(参见邱(Chiou)和李格曼(Riegelman)(1971)，药物制剂科学杂志(J.Pharm.Sci.)，60，1281-1300)，且可用于增强水溶性差的药物的溶解速率并增强其生物利用率。
本发明也提供包含上述固体溶液的固体剂型。固体剂型包括片剂、胶囊和咀嚼片剂。已知的赋形剂可以与固体溶液掺合，以提供所需剂型。举例来说，胶囊可以含有固体溶液与(a)崩解剂和润滑剂或(b)崩解剂、润滑剂和表面活化剂掺合。片剂可以含有固体溶液与至少一种崩解剂、润滑剂、表面活化剂和助流剂掺合。咀嚼片剂可以含有固体溶液与膨胀剂、润滑剂和必要时额外的甜味剂(例如人工甜味剂)和合适的调味剂掺合。
医药调配物可在“患者包”中呈现给患者，“患者包”含有整个治疗过程于单一包装、通常泡罩包装中。患者包优于传统处方(药剂师从整体供应量划分患者的药物供应量)之处在于，患者始终能够获得患者包中所含的包装说明书，而在患者处方中通常会遗漏掉。包括包装说明书显示在医生说明书下会提高患者顺应性。
局部使用的组合物包括软膏、乳膏、喷雾、贴片、凝胶、液滴和***物(例如眼内***物)。这些组合物可根据已知的方法调配。
直肠或***内投予的调配物的实例包括子宫托和栓剂，其可例如由含有活性化合物的成形可塑或蜡状物质形成。
通过吸入投予的组合物可以采取可吸入粉末组合物或液体或粉末喷雾的形式，且可使用粉末吸入装置或气雾剂撒布装置以标准形式投予。这些装置为大家所熟知。对于吸入投予，粉末状调配物通常包含活性化合物连同例如乳糖等惰性固体粉末状稀释剂。
式(I)化合物一般以单位剂型呈现，因而通常含有足够的化合物来提供所需生物活性水平。举例来说，调配物可含有1纳克至2克的活性成份，例如1纳克至2毫克的活性成份。在此范围内，化合物的特定子范围是0.1毫克至2克的活性成份(更通常为10毫克至1克，例如50毫克至500毫克)或1微克至20毫克(例如1微克至10毫克，例如0.1毫克至2毫克的活性成份)。
对于口服组合物，单位剂型可含有1毫克至2克、更通常10毫克至1克、例如50毫克至1克、例如100毫克至1克的活性化合物。
活性化合物将以足以获得所需治疗作用的量投予有需要的患者(例如人类或动物患者)。
所属领域的技术人员能够选择适量的成份用于调配物。举例来说，片剂和胶囊通常含有0-20％崩解剂、0-5％润滑剂、0-5％助流剂和/或0-100％填充剂或膨胀剂(取决于药物剂量)。其也可含有0-10％聚合物粘合剂、0-5％抗氧化剂、0-5％色素。缓释片剂另外含有0-100％聚合物(取决于剂量)。片剂或胶囊的薄膜涂层通常含有0-10％聚合物、0-3％色素和/或0-2％增塑剂。
不经肠调配物通常含有0-20％缓冲剂、0-50％共溶剂和/或0-100％注射用水(WFI)(取决于剂量和是否为冷冻干燥的)。用于肌肉内储槽的调配物也可含有0-100％油。
医药调配物的实例
(i)片剂调配物
通过将50mg化合物与197mg作为稀释剂的乳糖(BP)和3mg作为润滑剂的硬脂酸镁混合，且以已知的方式挤压形成片剂，来制备含有式(I)化合物的片剂组合物。
(ii)胶囊调配物
通过将100mg式(I)化合物与100mg乳糖混合，且将所得混合物填充到标准的不透明硬明胶胶囊中，来制备胶囊调配物。
(iii)可注射的调配物I
可通过将式(I)化合物(例如呈盐形式)溶于含有10％丙二醇的水中，得到1.5重量％的活性化合物浓度，来制备通过注射投予的不经肠组合物。接着通过过滤将溶液杀菌，填充到安瓿中并密封。
(iv)可注射的调配物II
通过将式(I)化合物(例如呈盐形式)(2mg/ml)和甘露糖醇(50mg/ml)溶于水中，对溶液进行无菌过滤，并填充到可密封的1ml小瓶或安瓿中，来制备用于注射的不经肠组合物。
v)可注射的调配物III
可通过将式(I)化合物(例如呈盐形式)溶于水中，达到20mg/ml，来制备通过注射或输注在静脉内传递的调配物。接着密封小瓶并通过高压灭菌来杀菌。
vi)可注射的调配物IV
可通过将式(I)化合物(例如呈盐形式)溶于含有缓冲剂的水(例如0.2M乙酸盐，pH 4.6)中，达到20mg/ml，来制备通过注射或输注在静脉内传递的调配物。接着密封小瓶并通过高压灭菌来杀菌。
(vii)皮下注射调配物
通过将式(I)化合物与医药级玉米油混合，得到5mg/ml的浓度，来制备皮下投予的组合物。将组合物杀菌并填充到合适的容器中。
viii)冻干调配物
将经调配的式(I)化合物的等分试样放入50ml小瓶中并冻干。在冻干期间，使用一步冷冻方案将组合物冷冻在-45℃下。温度升至-10℃以退火，接着降至-45℃下冷冻，接着在+25℃下第一次干燥约3400分钟，接着在温度升至50℃的步骤下进行第二次干燥。在第一次和第二次干燥期间，压力设定在80毫托。
治疗方法
预计如本文中所定义的式(I)化合物和其子群可用于防治或治疗一系列由FGFR介导的疾病病况或病状。这些疾病病况和病状的实例如上所述。
化合物一般投予需要此投药的个体，例如人类或动物患者，优选为人类。
所投化合物的量通常为治疗或防治上有用的且一般无毒。
然而，在某些情况下(例如在疾病危急生命的情况下)，投予式(I)化合物的益处胜过任何毒性作用或副作用的坏处，因此在这样的情况下，认为化合物需要以与毒性程度相关的量投予。
化合物可长时间地投予以维持有益的治疗作用，或可仅仅短期内投予。或者，其可以脉冲式或连续的方式投予。
式(I)化合物的典型日剂量可处于每公斤体重100皮克至100毫克，更通常每公斤体重5纳克至25毫克，且更通常每公斤体重10纳克至15毫克(例如10纳克至10毫克，且更通常每公斤1微克至每公斤20毫克，例如每公斤1微克至10毫克)的范围内，不过视需要可投予较高或较低剂量。式(I)化合物可每日投予，或例如每2或3或4或5或6或7或10或14或21或28天重复投予。
本发明化合物可经口投予，剂量在例如1至1500mg、2至800mg或5至500mg，例如2至200mg或10至1000mg的范围内，剂量的特定实例包括10、20、50和80mg。化合物可每天投予一次或一次以上。化合物可连续地投予(即无间断地每天投予，持续治疗方案的整段时间)。或者，化合物可以间歇性地投予，即连续地投予既定时间(例如一周)，接着停止一段时期(例如一周)，接着再连续地投予一段时间(例如一周)等等，贯穿治疗方案的整段时间。包含间歇性投药的治疗方案的实例包括如下方案，其中以一周投药、一周停药循环；或以两周投药、一周停药循环；或以三周投药、一周停药循环；或以两周投药、两周停药循环；或以四周投药、两周停药循环；或以一周投药、三周停药循环，循环一次或一次以上，例如循环2、3、4、5、6、7、8、9或10或10次以上。
在一特定的给药时程中，每天向患者输注式(I)化合物1小时，至多10天，尤其至多5天，持续一周，且以所需时间间隔，例如二至四周，尤其是每三周重复治疗。
更明确地说，每日向患者输注式(I)化合物1小时，持续5天，且每三周重复治疗。
在另一特定的给药时程中，向患者输注30分钟至1小时，接着以变化的持续时间，例如1至5小时，例如3小时维持输注。
在另一特定的给药时程中，连续向患者输注12小时至5天，尤其是连续输注24小时至72小时。
然而，最终所投化合物的数量和所用组合物的类型将与疾病的性质或所治疗的生理状况相称，且由医生酌情自行处理。
如本文所定义的化合物可作为唯一的治疗剂投予，或者其可与一种或一种以上用于治疗特定疾病病况(例如赘生性疾病，例如如上文所定义的癌症)的其它化合物以组合疗法投予。可与式(I)化合物一起投予(无论是同时投予还是以不同的时间间隔投予)的其它治疗剂或治疗的实例包括(但不限于)：
拓扑异构酶I抑制剂，
抗代谢物，
微管蛋白靶向剂，
DNA结合剂和拓扑异构酶II抑制剂，
烷基化剂，
单克隆抗体，
抗激素剂，
信号转导抑制剂，
蛋白酶体抑制剂，
DNA甲基转移酶，
细胞因子和类视色素，
染色质靶向疗法，
放射疗法，和
其它治疗或防治药剂，例如减少或减轻与化学疗法相关的一些副作用的药剂。这些药剂的特定实例包括止吐剂，以及预防或减少化学疗法相关性嗜中性白血球减少症的持续时间并预防由红血球或白血球含量降低而引起的并发症的药剂，例如***(EPO)、粒细胞巨噬细胞-集落刺激因子(GM-CSF)和粒细胞-集落刺激因子(G-CSF)。也包括抑制骨吸收的药剂，例如双膦酸盐药剂，例如唑来膦酸盐(zoledronate)、帕米膦酸盐(pamidronate)和伊班膦酸盐(ibandronate)；抑制发炎性应答的药剂(例如***(dexamethazone)、***(prednisone)和***龙(prednisolone))；和用以减少肢端肥大症患者中生长激素和IGF-I的血液含量的药剂，例如脑激素生长抑素的合成形式，包括醋酸奥曲肽(octreotide acetate)，醋酸奥曲肽是药理学性质模拟天然激素生长抑素的长效八肽。另外包括例如甲酰四氢叶酸(leucovorin)等药剂，其用作减少叶酸或亚叶酸自身含量的药物的解毒剂；和例如醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)等药剂，其可用于治疗包括水肿和血栓发作在内的副作用。
本发明组合中存在的每一种化合物可以个别变化的给药时程并通过不同的途径给予。
如果式(I)化合物与一种、两种、三种、四种或四种以上其它治疗剂(优选为一种或两种，更优选为一种)以组合疗法投予，那么这些化合物可同时或依序投予。当依序投予时，化合物可以紧密相间的时间间隔(例如5-10分钟)或较长时间间隔(例如相隔1、2、3、4或4小时以上，或视需要甚至相隔更长的时间)投予，准确的给药方案与治疗剂的性质相称。
本发明化合物也可以与非化学治疗的治疗，例如放射疗法、光动力疗法、基因疗法、外科手术和饮食控制相结合投予。
对于与另一化学治疗剂以组合疗法使用，式(I)化合物和一种、两种、三种、四种或四种以上其它治疗剂可例如一起调配于含有两种、三种、四种或四种以上治疗剂的剂型中。在另一方式中，个别治疗剂可分别调配且以试剂盒的形式一起呈现，任选具有关于这些治疗剂的使用的说明书。
所属领域的技术人员将通过其常识知道使用的给药方案和组合疗法。
诊断方法
在投予式(I)化合物前，可筛检患者以确定患者所患或可能患有的疾病或病状是否为宜用具有针对FGFR、VEGFR和/或PDGFR的活性的化合物治疗的疾病或病状。
举例来说，可分析取自患者的生物样品，以确定患者所患或可能患有的病状或疾病(例如癌症)是否为特征是引起FGFR、VEGFR和/或PDGFR的含量或活性上调，或引起正常FGFR、VEGFR和/或PDGFR活性的路径敏感，或引起例如生长因子配体含量或生长因子配体活性等这些生长因子信号传导路径上调，或引起FGFR、VEGFR和/或PDGFR活化下游的生物化学路径上调的遗传异常或异常蛋白质表达的病状或疾病。
这些引起FGFR、VEGFR和/或PDGFR信号活化或敏感的异常的实例包括细胞凋亡路径丧失或抑制、受体或配体上调、或存在受体或配体的突变变异体(例如PTK变异体)。具有FGFR1、FGFR2或FGFR3或FGFR4的突变体、或FGFR1上调、尤其是过度表达、或FGFR2或FGFR3的功能获得突变体的肿瘤尤其对FGFR抑制剂敏感。
举例来说，已经在许多病状中鉴别出引起FGFR2中功能获得的点突变(雷莫尼等人(2001)，骨与矿质研究杂志，16，832-845)。具体地说，已经在10％子宫内膜肿瘤中鉴别出FGFR2中的活化突变(波洛克(Pollock)等人，致癌基因，2007，26，7158-7162)。
另外，已经鉴别出例如染色体易位或点突变等FGFR3受体酪氨酸激酶遗传异常，这些遗传异常会产生异位表达或失调的组成性活性的FGFR3受体，且与一部分多发性骨髓瘤、膀胱癌和子***相关(帕瓦斯等人，(2000)，内分泌相关癌症，7，165)。已经在经伊马替尼治疗的患者中鉴别出PDGF受体的特定突变T674I。
另外，约50％的小叶乳癌(CLC)病例中证实有8p12-p11.2基因扩增，且此显示与FGFR1的表达增加有关。对针对FGFR1的siRNA或此受体的小分子抑制剂的初步研究展示，具有此扩增的细胞系对此信号传导路径的抑制作用尤其敏感(瑞斯·费赫等人(2006)，临床癌症研究，12(22)，6652-6662)。
或者，可分析取自患者的生物样品中FGFR、VEGFR或PDGFR的负调节剂或抑制剂的损失。在本发明上下文中，术语“损失”涵盖编码调节剂或抑制剂的基因缺失、此基因截短(例如通过突变)、此基因的转录产物截短、或转录产物失活(例如通过点突变)、或被另一基因产物螯合。
术语上调包括表达增加或表达过度，包括通过转录作用使基因扩增(即多个基因拷贝)和表达增加；和活性过高和活化，包括通过突变来活化。因此，患者可进行诊断测试以检测表征FGFR、VEGFR和/或PDGFR上调的标记物。术语诊断包括筛检。标记物包括遗传标记物，包括例如测量DNA组成以鉴别FGFR、VEGFR和/或PDGFR的突变。术语标记物也包括表征FGFR、VEGFR和/或PDGFR上调的标记物，包括前述蛋白质的酶活性、酶含量、酶状态(例如磷酸化或未磷酸化)和mRNA含量。
诊断测试和筛检通常在选自以下的生物样品上进行：肿瘤活组织检查样品、血液样品(脱落肿瘤细胞的分离和富集)、粪便活组织检查、唾液、染色体分析、胸膜液、腹膜液、颊部涂片、活组织检查或尿。
所属领域的技术人员已知蛋白质突变和上调的鉴别和分析方法。筛检方法可包括(但不限于)例如逆转录酶聚合酶链式反应(RT-PCR)等标准方法或例如荧光原位杂交(FISH)等原位杂交法。
鉴别出个体携带FGFR、VEGFR和/或PDGFR突变意味着此患者尤其适于用FGFR、VEGFR和/或PDGFR抑制剂治疗。治疗前，可以优先筛检肿瘤中是否存在FGFR、VEGFR和/或PDGFR变异体。筛检过程通常包含直接测序、寡核苷酸微阵列分析或突变特异性抗体。另外，可以使用所属领域的技术人员已知且如本文所述的技术(例如RT-PCR和FISH)来诊断具有这些突变的肿瘤。
另外，可以通过使用如上所述的PCR和PCR产物直接测序方法，对例如肿瘤活组织检查直接测序，来鉴别例如FGFR或VEGFR2的突变形式。所属领域的技术人员应认识到，所有用于检测前述蛋白质的过度表达、活化或突变的这些熟知的技术都适用于本发明的状况。
通过RT-PCR筛检时，通过产生mRNA的cDNA拷贝，接着通过PCR对cDNA进行扩增，来评估肿瘤中mRNA的含量。PCR扩增的方法、引物的选择和扩增条件为所属领域的技术人员所知。核酸操作和PCR是通过标准方法进行，如例如奥苏贝尔(Ausubel，F.M.)等人编(2004)，分子生物学现行规范(Current Protocols in MolecularBiology)，约翰威立父子出版公司，或英尼斯(Innis，M.A.)等人编(1990)，PCR方案的方法和应用指南(PCR Protocols：a guide to methods and applications)，学术出版社(Academic Press)，圣地亚哥(San Diego)中所述。有关核酸技术的反应和操作也描述于萨姆布鲁克(Sambrook)等人(2001)，第3版，分子克隆实验手册(Molecular Cloning：A Laboratory Manual)，冷泉港实验室出版社(Cold Spring Harbor Laboratory Press)中。或者，可使用市售RT-PCR试剂盒(例如罗氏分子生物化学公司(Roche MolecularBiochemicals))，或如美国专利4,666,828、4,683,202、4,801,531、5,192,659、5,272,057、5,882,864和6,218,529(以引用的方式并入本文中)中所阐述的方法。
用于评估mRNA表达的原位杂交技术的一个实例是荧光原位杂交(FISH)(参见安格雷尔(Angerer)(1987)，酶学方法(Meth.Enzymol.)，152：649)。
一般说来，原位杂交包含以下主要步骤：(1)将待分析的组织固定；(2)对样品进行预杂交处理，以增强标靶核酸的可及性和减少非特异性结合；(3)使核酸混合物与生物结构或组织中的核酸杂交；(4)杂交后进行洗涤，以除去在杂交中未结合的核酸片段；和(5)检测杂交的核酸片段。这些应用中所用的探针通常经例如放射性同位素或荧光报道基因标记。优选探针足够长，例如具有约50、100或200个核苷酸至约1000个或1000个以上的核苷酸，以能够在严格条件下与标靶核酸特异性杂交。进行FISH的标准方法描述于奥苏贝尔(Ausubel，F.M.)等人编(2004)，分子生物学现行规范(CurrentProtocols in Molecular Biology)，约翰威立父子出版公司(John Wiley & Sons Inc)，和荧光原位杂交的技术概述(Fluorescence In Situ Hybridization：Technical Overview)，约翰·巴特利特(John M.S.Bartlett)，癌症的分子诊断、方法和协议(Molecular Diagnosis ofCancer，Methods and Protocols)，第2版；ISBN：1-59259-760-2；2004年3月，第077-088页；系列：分子医学方法(Series：Methods in Molecular Medicine)中。
(戴瑞莫(DePrimo)等人(2003)，BMC癌症(BMC Cancer)，3：3)描述基因表达概况分析的方法。简单地说，方案如下：使用(dT)24寡聚体作为第一股cDNA合成的引物，接着在随机的六聚体引物下进行第二股cDNA合成，从而由整个RNA合成双股cDNA。双股cDNA用作cRNA使用生物素标记的核糖核苷酸进行活体外转录的模板。根据昂飞(Affymetrix)(美国加州(CA)圣克拉拉(Santa Clara))描述的方案，通过化学方法使cRNA***成片段，接着在人类基因组阵列上杂交过夜。
或者，可通过肿瘤样品免疫组织化学、微量滴定板固相免疫分析、西方墨点法(Western blotting)、二维SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳、ELISA、流式细胞术和所属领域中已知用于检测具体蛋白质的其它方法来分析由mRNA表达的蛋白质产物。检测方法包括使用位点特异性抗体。所属领域的技术人员应认识到，所有用于检测FGFR、VEGFR和/或PDGFR上调或检测FGFR、VEGFR和/或PDGFR变异体或突变体的这些熟知的技术都适用于本发明的状况。
可使用标准酶分析，例如本文所述的分析来测量例如FGFR或VEGFR等蛋白质的异常含量。也可在例如肿瘤组织等组织样品中检测活化或过度表达。用例如得自克米肯国际(Chemicon International)的分析等分析来测量酪氨酸激酶的活性。相关酪氨酸激酶将从样品溶解产物中免疫沉淀，并测量其活性。
测量FGFR或VEGFR(包括其同功异型物)的过度表达或活化的其它方法包括测量微血管密度。例如可使用奥乐(Orre)和罗杰斯(Rogers)(国际癌症杂志(Int J Cancer)(1999)，84(2)101-8)所述的方法来测量微血管密度。分析方法也包括使用标记物，例如在VEGFR的状况下，这些标记物包括CD31、CD34和CD105(米涅奥(Mineo)等人(2004)，临床病理学杂志(J Clin Pathol.)，57(6)，591-7)。
因此，所有这些技术也都可用以鉴别尤其适于用本发明化合物治疗的肿瘤。
本发明化合物特别适用于治疗具有突变FGFR的患者。在62％口腔鳞状细胞癌中观测到FGFR3中的G697C突变，且此突变会引起激酶活性的组成性活化。也在膀胱癌病例中鉴别出FGFR3的活化突变。这些突变具有6种不同流行程度：R248C、S249C、G372C、S373C、Y375C、K652Q。另外，发现FGFR4中的Gly388Arg多态现象与***癌、结肠癌、肺癌和乳癌的发病率和侵入性增加相关联。
因此，在本发明的另一方面中，包括一种本发明化合物的用途，其用于制造供治疗或防治已经筛检且已确定为患有宜用具有针对FGFR的活性的化合物治疗的疾病或病状或处于患此疾病或病状的危险中的患者的疾病病况或病状的药剂。
对患者所筛检的特定突变包括FGFR3中的G697C、R248C、S249C、G372C、S373C、Y375C、K652Q突变和FGFR4中的Gly388Arg多态现象。
在本发明的另一方面中，包括一种本发明化合物，其用于防治或治疗选自具有FGFR基因变异体(例如FGFR3中的G697C突变和FGFR4中的Gly388Arg多态现象)的子群的患者的癌症。
也可使用血管正常化的MRI测定(例如使用MRI梯度回波、自旋回波和对比度增强以测量血容量、相对血管尺寸和血管通透性)以及循环生物标记物(循环祖细胞(CPC)、CEC、SDF1和FGF2)来鉴别用本发明化合物治疗的VEGFR2抗性肿瘤。
实验
以下实例说明本发明，但仅仅为例示性，且不意欲以任何方式限制权利要求书的范围。
分析型LC-MS***和方法描述
在实例中，所制备的化合物通过液相色谱和质谱分析，使用市售***(沃特世平台LC-MS***(Waters Platform LC-MS system)、沃特世法兰克斯LC-MS***(WatersFractionlynx LC-MS system))、标准操作条件和市售柱(菲罗门(Phenomenex)、沃特世等)来表征，但是所属领域的技术人员应了解，可使用替代***和方法。如果存在具有不同同位素的原子并引用单个质量，那么所引用的化合物质量是单同位素质量(即35Cl；79Br等)。
质量导向纯化LC-MS***
制备型LC-MS(或HPLC)是一种用于纯化小的有机分子(例如本文所述的化合物)的标准且有效的方法。液相色谱(LC)和质谱分析(MS)的方法可以变化，以更优良地分离原料并提高MS对样品的检测。制备型梯度LC方法的优化将包含改变柱、挥发性洗脱剂和改性剂以及梯度。所属领域中熟知用于优化制备型LC-MS方法，然后使用这些LC-MS方法纯化化合物的方法。这些方法描述于罗森特雷特(Rosentreter U)、休伯(Huber U.)；制备型LC/MS中的最佳洗脱份收集(Optimal fraction collecting inpreparative LC/MS)；组合化学杂志(J Comb Chem.)；2004；6(2)，159-64；和莱斯特(LeisterW)、施特劳斯(Strauss K)、维希涅夫斯基(Wisnoski D)、赵(Zhao Z)、琳赛(LindsleyC.)，用于化合物库的制备型纯化和分析型分析的常规高通量制备型液相色谱/质谱仪平台的发展(Development of a custom high-throughput preparative liquidchromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analyticalanalysis of compound libraries)；组合化学杂志(J Comb Chem.)；2003；5(3)；322-9中。
两种通过制备型LC-MS纯化化合物的***是沃特世法兰克斯***或安捷伦1100LC-MS制备型***，不过所属领域的技术人员应了解，可使用替代***和方法。具体地说，虽然对于本文所述的化合物的制备型HPLC，使用逆相法，但是可使用基于正相制备型LC的方法代替逆相法。大部分制备型LC-MS***都利用逆相LC和挥发性酸性改性剂，这是因为此方法非常有效地纯化小分子，而且洗脱剂与正离子电喷射质谱分析相容。根据所得的分析迹线，选择最适当的制备型色谱类型。典型程序是使用最适于化合物结构的色谱类型(低或高pH值)进行分析型LC-MS。一旦分析迹线显示色谱法优良，就可选择同样类型的合适制备型方法。可使用一系列色谱溶液，例如正相或逆相LC，酸性、碱性、极性或亲脂性缓冲流动相，碱性改性剂，来纯化化合物。从所提供的信息中，所属领域的技术人员可以通过制备型LC-MS纯化本文所述的化合物。
所有化合物通常都溶于100％MeOH或100％DMSO中。
一般合成途径
一般途径A
Figure BPA00001276779100861
程序A1-7-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶：
Figure BPA00001276779100862
向4-氯-吡啶-2-基胺(12.8g，100mmol，1.0当量)于EtOH(170ml)中的溶液中加入NaHCO3(16.8g，200mmol，2.0当量)，接着加入氯乙醛(19.0ml，150mmol，1.5当量)。使混合物回流6小时。在减压下除去溶剂，且粗混合物分配于水与EtOAc之间。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法(SiO2，用50％EtOAC-石油洗脱)来纯化产物，得到13.2g产物。MS：[M+H]+＝153。
程序A2-7-氯-3-碘咪唑并[1，2-a]吡啶：
Figure BPA00001276779100863
向7-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶(30.9g，186mmol，1.0当量)于DMF(280ml)中的溶液中加入N-碘代丁二酰亚胺(43.6g，194mmol，1.05当量)，并在室温下搅拌所得混合物过夜。用水(840ml)、盐水(280ml)稀释稀的褐色浆状物并用EtOAc(560ml)萃取。再用EtOAc(3×280ml)萃取水层。用水(2×280ml)、10％w/v硫代硫酸钠(280ml)、盐水(280ml)洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到褐色残余物。用***(200ml)湿磨残余物，过滤并用***(2×50ml)洗涤固体，且经过滤器干燥，得到39g产物。MS：[M+H]+＝279。
程序A3-1-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)- 脲：
步骤1：1-(3-溴-苯基)-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲
在N2下于0℃下，将异氰酸3-溴苯酯(1.0ml，8.1mmol)缓慢加入2，2，2-三氟乙胺(3.2ml，40mmol)于THF(10ml)中的搅拌溶液中。1小时后，反应物升温至室温并保持在此温度下16小时。真空除去挥发物，得到标题化合物(2.5g，固体)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.00(1H，s)，7.86(1H，t)，7.33(1H，ddd)，7.26(1H，t)，7.18(1H，ddd)，6.89(1H，t)，4.03-3.92(2H，m)。
步骤2：1-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲
Figure BPA00001276779100872
通过排空/用N2再填充(3次)，除去1-(3-溴-苯基)-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲(2.1g，7.1mmol)、双(频哪醇根基)二硼(3.6g，14mmol)和KOAc(2.1g，21mmol)于无水DMSO(7ml)中的混合物中的氧气。加入PdCl2ddpf(512mg，0.7mmol)，并再次除去混合物中的氧气(2次)，接着搅拌并在N2下于100℃下加热3小时。反应物冷却至室温，然后保持在此温度下18小时。混合物分配于EtOAc/H2O之间，接着经Celite→过滤。分离各层，并用EtOAc(1次)萃取水层。用水(1次)、盐水(1次)洗涤合并的有机萃取物，接着干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。用石油湿磨残余物，得到标题化合物(2.6g，固体)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.65(1H，s)，7.60(1H，d)，7.49(1H，d)，7.37(1H，t)，6.64(1H，brs)，5.20(1H，brs)，3.99-3.86(2H，m)，1.35(12H，s)。
程序A4-1-[3-(7-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯基]-3-(2，2，2-三氟乙基)脲：
Figure BPA00001276779100881
向7-氯-3-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶(15.17g，54.5mmol)于1，4-二噁烷(260ml)中的溶液中加入1-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲(22.5g，65.4mmol)和K3PO4水溶液(23.1g于65ml H2O中，109mmol)[通过N2鼓泡除去反应物中的气体]，接着加入氯化1，1′-双(二苯膦基)二茂铁钯(II)(1.99g，2.72mmol)。在80℃下加热混合物过夜，接着用水稀释并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。用DCM(100ml)湿磨残余物，过滤并用1∶1DCM∶石油醚洗涤滤饼，得到呈米色固体状的产物(13.2g)。MS：[M+H]+＝369。
程序A5a 7位上的一般铃木偶合
向1-[3-(7-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯基]-3-(2，2，2-三氟乙基)脲(565mg，1.5mmol)和2-甲基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)吡唑-1-基]丙酸乙酯(YI)(714mg，2.3mmol)于1，4-二噁烷(9ml)中的溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(35mg，0.38mmol)、2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基联苯(31mg，0.075mmol)和1M K3PO4(4.5ml，4.5mmol)[通过N2鼓泡除去反应物中的气体]。在CEM迪思卡福(discover)微波合成仪(50W)中，使用微波辐射，在120℃下加热混合物30分钟。用水稀释反应物并用EtOAc萃取。干燥有机层(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，且通过柱色谱法(0-3％2MNH3-MeOH/DCM)来纯化，接着用MeOH湿磨，得到呈无色固体状的产物(40mg)。MS：[M+H]+＝515。
程序A5b 7位上的一般铃木偶合
Figure BPA00001276779100891
使用程序B3b中所述的方法，使1-[3-(7-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯基]-3-(2，2，2-三氟乙基)脲与5′-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶偶合。
程序A5c 7位上的一般铃木偶合
Figure BPA00001276779100892
将双(三-叔丁基膦)钯(0)(8mg)加入1-[3-(7-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟乙基)-脲(184mg，0.5mmol)、芳基硼酸或芳基硼酸频哪醇酯(0.6mmol)和无水碳酸钾(345mg，2.5mmol)于甲醇(1ml)、乙醇(1ml)、甲苯(1ml)和水(1ml)中的混合物中，且在微波照射的影响下在100℃下搅拌混合物并保持30分钟。冷却至室温后，过滤混合物并真空除去有机溶剂。残余物分配于乙酸乙酯与水之间，分离有机层并真空除去溶剂。将残余物溶于甲醇中并施加于斯曲塔(Strata)SCX滤筒。用2M氨的甲醇溶液洗脱，得到褐色油状物，用二氯甲烷湿磨。通过过滤收集固体物质，在减压下吸干，并从乙酸乙酯中再结晶，得到相应1-[3-(7-芳基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟乙基)-脲。
一般途径B
程序B1
使用程序A1至A4中所概述的方法，制备1-[3-(7-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲。
程序B2-卤化物向硼酸酯转化
Figure BPA00001276779100902
向1-[3-(7-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲(10g，27.2mmol)于二噁烷(160ml)中的溶液中加入双(频哪醇根基)硼(22.8g，89.6mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(3.8g，4.2mmol)、三环己基膦(3.8g，13mmol)和KOAc(12g，122.2mmol)。在126℃下加热反应混合物18小时，接着冷却并经玻璃微纤维过滤器过滤。滤液分配于EtOAc与H2O之间，分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空除去溶剂。将残余物溶于EtOAc(150ml)与石油醚(500ml)的混合物中，并在室温下搅拌1小时。过滤所得悬浮液，并用石油醚和EtOAc/石油(8∶2)混合物湿磨所得固体。得到1-{3-[7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲(13.93g)，为粗物质(80％纯)，直接用于下一步。
程序B3-7位上的铃木偶合
程序B3a
Figure BPA00001276779100911
向1-{3-[7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]苯基}-3-(2，2，2-三氟乙基)脲(100mg，0.21mmol)和2-溴吡啶(31mg，0.21mmol)于1，4-二噁烷(1.5ml)和水(0.6ml)中的溶液中加入K3PO4(138mg，0.63mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(4mg，0.04mmol)和2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基联苯(4mg，0.01mmol)[通过N2鼓泡除去反应物中的气体]。将混合物加热至80℃，持续3小时，接着分配于水与EtOAc之间。干燥有机部分(MgSO4)，过滤并真空浓缩，且通过制备型HPLC来纯化残余物，得到产物(17mg)。MS：[M+H]+＝412。
程序B3b
Figure BPA00001276779100912
向1-{3-[7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲(200mg，0.43mmol)于甲苯(3.6ml)、正丁醇(3.6ml)、水(0.9ml)、碳酸铯(424mg，1.3mmol)的混合物中的溶液中加入2-溴-5-(四氢-呋喃-2-基)-[1，3，4]噻二唑(X1)(250mg，1.08mmol)。除去反应混合物中的氧气并加入四(三苯膦)钯(0)(70mg，60μmol)。再次除去反应混合物中的气体并在80℃下加热2.5小时。冷却混合物，分配于EtOAc与H2O之间，分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并真空除去溶剂。通过制备型HPLC来纯化粗产物，得到20mg产物。MS：[M+H]+489。
程序B3c
Figure BPA00001276779100921
向微波管中1-{3-[7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲(460mg，1.00mmol)于二噁烷(6ml)中的混合物中加入4-(4-溴-吡唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.5mmol)、SPHOS(41mg，0.1mmol)和Pd2(dba)3(45mg，0.05mmol)，接着加入1M K3PO4水溶液(3ml)。在CEM迪思卡福微波合成仪(300W)中，在120℃下加热反应混合物30分钟。冷却混合物，接着分配于EtOAc/H2O之间，分离有机层，用EtOAc萃取(2次)，干燥(Na2SO4)，过滤并真空除去溶剂。通过二氧化硅柱色谱法，运行0-3％2M NH3甲醇溶液/CH2Cl2梯度来纯化残余物。得到呈黄色胶状的粗产物(210mg)，直接用于下一步。
程序B3d
Figure BPA00001276779100922
将3-氯-6-哌啶-1-基哒嗪(112mg，0.56mmol)和2M Na2CO3(2.2ml，4.4mmol)加入1-{3-[7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲(200mg，0.43mmol)于DME(2.5ml)中的溶液中[通过氮气鼓泡除去反应物中的气体]，接着加入四(三苯膦)钯(0)(50mg，0.04mmol)。反应物加热至90℃，持续4小时，接着分配于水与EtOAc之间。干燥有机部分(MgSO4)，过滤并真空浓缩，且通过制备型HPLC来纯化残余物，产生产物(50mg)。MS：[M+H]+＝496。
程序B3e
Figure BPA00001276779100931
将2-氯-5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑(56mg，0.30mmol)和2M Na2CO3(2.1ml，4.2mmol)加入1-{3-[7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲(139mg，0.30mmol)于DME(5ml)中的溶液中[通过氮气鼓泡除去反应物中的气体]，加入氯化2-(二甲基氨基)二茂铁-1-基-钯(II)二降冰片基膦络合物(17mg，0.03mmol)，并将所得溶液加热至80℃过夜。反应物分配于水与EtOAc之间。用水洗涤有机部分，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC来纯化残余物，得到产物(12mg)。MS：[M+H]+＝487。
一般途径C
Figure BPA00001276779100932
程序C1
使用程序A1至A4中所概述的方法，制备1-[3-(7-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲。
程序C2-薗头反应
Figure BPA00001276779100941
将1-[3-(7-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲(107mg，0.3mmol)于DMSO(3ml)中的溶液加入3-乙炔基吡啶(103mg，0.3mmol)、Cs2CO3(104mg，0.3mmol)和氯化双(三环己基膦基)钯(II)(6mg，0.009mmol)中，并将所得混合物加热至120℃，持续17小时。过滤反应物并分配于水与EtOAc之间。用水洗涤有机部分，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。通过制备型HPLC来纯化残余物，得到产物(8.5mg)。MS：[M+H]+＝436。
程序C3-制备薗头反应的炔烃偶合搭配物
Figure BPA00001276779100942
向含4-碘-1-甲基-1H-吡唑(1.0346g，4.97mmol)的THF(20ml)中加入CuI(0.36g，1.89mmol)和PdCl2(PPh3)2。用N2吹洗反应烧瓶，并加入NEt3(10.4mL，75mmol)和乙炔基-三甲基-硅烷(5.27ml，37mmol)。在80℃下加热反应混合物过夜，持续21小时。冷却至室温后，用EtOAc稀释反应物并过滤。先后用1M HCl、1M NaOH和H2O洗涤滤液。有机相经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(20∶8v/v石油醚∶EtOAc)来纯化粗产物，得到呈褐色油状的产物(676mg)。
程序C4-除去炔烃偶合搭配物上的三甲基硅烷基
Figure BPA00001276779100943
向含1，2-二甲基-5-三甲基硅烷基乙炔基-1H-咪唑(137mg，0.71mmol)的MeOH中加入K2CO3(0.049g，0.36mmol)，并在室温下搅拌反应物3.5小时。真空浓缩混合物并加入EtOAc和盐水。分离各相并用EtOAc再萃取水相(2次)。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色固体(87.3mg)。产物作为粗物质用于随后的薗头步骤中。
一般途径D
Figure BPA00001276779100951
程序D1-形成硼酸酯
Figure BPA00001276779100952
向7-氯咪唑并-[1，2，a]吡啶(10g，65.5mmol)和双(频哪醇根基)二硼(20g，78.7mmol)于二甘醇二甲醚(100ml)中的溶液中加入K2CO3(13.5g，97.7mmol)、乙酸钯(II)(730mg，3.25mmol)、三环己基膦(1.8g，6.42mmol)和水(0.14ml)。在惰性气氛下于100℃下加热所得混合物过夜，用水(50ml)稀释并在室温下搅拌1小时。通过过滤来分离沉淀，用二甘醇二甲醚/水(2/1，30ml)和水(20ml)洗涤，接着干燥，产生呈灰色粉末状的产物(7.58g)。MS：[M+H]+＝246。
程序D2-铃木偶合
Figure BPA00001276779100953
方法如一般途径B程序B3b中所述。
程序D3-碘化
Figure BPA00001276779100961
方法如一般途径A程序A2中所述。
程序D4-1-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-吡啶-3-基]-3-(2，2，2-三氟-乙 基)-脲
Figure BPA00001276779100962
向含1-(5-溴-吡啶-3-基)-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲(0.51g，1.72mmol)的无水DMSO(3mL)中加入双(频哪醇根基)二硼(0.88g，3.45mmol)。用N2吹洗反应烧瓶并加入PdCl2dppf(40mg，0.05mmol)。再用N2吹洗烧瓶，接着在100℃下加热反应物22小时。冷却至室温后，加入H2O(30mL)和EtOAc(30mL)并分离两相。再用H2O(2×35mL)洗涤有机相。有机相经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，且作为粗物质用于随后反应。
程序D5-铃木偶合
Figure BPA00001276779100963
将3-碘-7-(6-甲基哒嗪-3-基)咪唑并-[1，2，a]吡啶(70mg，0.21mmol)、1-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-吡啶-3-基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲(73mg，0.25mmol)、K3PO4(140mg，0.66mmol)和四(三苯膦)钯(0)(12mg，0.01mmol)溶于DME(2ml)和水(2ml)中[通过N2鼓泡除去反应物中的气体]。将所得混合物加热至80℃，过夜，接着冷却。加入DCM和MeOH并过滤所得悬浮液。在减压下浓缩液体并通过柱色谱法(0-25％MeOH/DCM)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的产物(35mg)。MS：[M+H]+＝428。
一般途径E
Figure BPA00001276779100971
程序E1-铃木偶合
使用程序B3b中所述的方法，使7-氯-3-碘咪唑并-[1，2，a]吡啶与3-硝基苯基硼酸偶合，以合成7-氯-3-(3-硝基-苯基)-1，7-咪唑并[1，2-a]吡啶。MS：[M+H]+＝274。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.68(1H，d)，8.47(1H，t)，8.28(1H，dd)，8.15(1H，d)，7.99(1H，s)，7.89(1H，d)，7.84(1H，t)，7.09(1H，dd)。
程序E2-硝基还原
Figure BPA00001276779100973
向7-氯-3-(3-硝基苯基)咪唑并-[1，2，a]吡啶(0.5g，1.83mmol)于二噁烷(10ml)和水(2ml)中的溶液中加入铁粉(0.97g，18.3mmol)和七水合硫酸铁(2.05g，7.31mmol)。将所得溶液加热至回流，持续3小时，冷却，通过硅藻土过滤并在减压下浓缩。残余物分配于DCM与盐水之间，并干燥有机部分(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到产物(400mg)，未经进一步纯化即使用。MS：[M+H]+＝244。
程序E3-形成氨基甲酸酯
Figure BPA00001276779100981
将7-氯-3-(3-氨基苯基)咪唑并-[1，2，a]吡啶(400mg，1.64mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(330mg，1.64mg)于THF(20ml)中的溶液加热至60℃，持续2小时，接着在室温下搅拌过夜。通过过滤来分离所得沉淀，用THF洗涤并干燥，得到产物(585mg)，未经进一步纯化即使用。MS：[M+H]+＝409。
程序E4-形成脲
Figure BPA00001276779100982
向[3-(7-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]-氨基甲酸4-硝基-苯酯(200mg，0.49ml)于THF(10ml)中的溶液中加入环丙胺(0.04ml，0.54mmol)和三乙胺(0.08ml，0.54ml)并在室温下搅拌所得混合物过夜。用DCM和2M NaOH稀释反应物，并分离各层。干燥有机部分(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法(0-100％EtOAc/石油)来纯化残余物，得到产物(115mg)。MS：[M+H]+＝327。
程序E5-铃木偶合
Figure BPA00001276779100991
使用程序B3c中所述的方法，使1-[3-(7-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]-3-环丙基脲与4-氟苯基硼酸反应。MS：[M+H]+＝387。
一般途径F
Figure BPA00001276779100992
程序F1-铃木偶合
Figure BPA00001276779100993
根据程序B3d中的方法，使7-氯咪唑并-[1，2，a]吡啶与4-氟苯基硼酸偶合。
程序F2-碘化
Figure BPA00001276779100994
根据程序A2中的方法进行碘化。
程序G-炔烃还原成烷烃
1-(3-{7-[2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-乙基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-苯基)-3-(2，2，2-三 氟-乙基)-脲
Figure BPA00001276779101001
将Pd(活性碳上10wt％)(25.5mg)加入含有1-{3-[7-(3-甲基-3H-咪唑-4-基乙炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲(65.7mg，0.15mmol)于MeOH中的经N2反填充的排空烧瓶中。用H2填充烧瓶并搅拌反应物共7.5小时。过滤反应物并真空浓缩滤液。通过制备型HPLC来纯化粗产物，得到纯产物(6.1mg)。MS：[M+H]+443。
一般途径H
Figure BPA00001276779101002
程序H1
Figure BPA00001276779101003
如程序A1，使用(2-氨基-吡啶-4-基)-甲醇制备咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基-甲醇。MS：[M+H]+419。
程序H2
Figure BPA00001276779101011
在室温下向悬浮于氯仿(5ml)中的咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基-甲醇(100mg，0.7mmol)中加入1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3-(1H)-酮(戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)，0.373g，0.9mmol，1.3当量)。在室温下搅拌这一混合物过夜，然后加入稀氢氧化钠溶液，并搅拌混合物60分钟。接着用二氯甲烷萃取混合物，并真空浓缩有机液体，得到呈白色固体状的咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲醛(90mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.00(1H，s)，8.67(1H，d)，8.33(1H，s)，8.20(1H，s)，7.86(1H，d)，7.25(1H，dd)。
程序H3
Figure BPA00001276779101012
将2-氯甲基-1-甲基-1H-咪唑(200mg，1.5mmol)和三苯膦(402mg，1.0mmol，1当量)于乙腈(5ml)中的混合物加热至80℃，过夜。接着反应物冷却至室温，并通过真空过滤来分离固体，得到呈白色固体状的氯化2-三苯基鏻-1-甲基-1H-咪唑(458mg)。MS：[M+H]+357。
程序H4
在室温下向氯化2-三苯基鏻-1-甲基-1H-咪唑(656mg，1.6mmol，1当量)于四氢呋喃(5ml)中的搅拌溶液中逐滴加入叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(1M，3.3ml，3.3mmol，2当量)。搅拌这一亮橙色混合物2小时，然后加入咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲醛(245mg，1.7mmol，1当量)于四氢呋喃(8ml)中的溶液，并在室温下搅拌浅色混合物过夜。向反应物中加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。用水和盐水洗涤有机液体，然后干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过柱色谱法(0-20％甲醇/乙酸乙酯)来纯化残余物，得到7-[(E)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶(87mg)。MS：[M+H]+225。
程序H5
Figure BPA00001276779101021
如程序A2，碘化7-[(E)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶，得到呈黄色固体状的所需碘化物。MS：[M+H]+351。
程序H6
Figure BPA00001276779101022
根据程序B3d，使用3-碘-7-[(E)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶(170mg，0.49mmol)和1-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲制备1-(3-{7-[(E)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-苯基)-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲(86mg)。1H NMR(400MHz，Me-d3-OD)：8.74(1H，d)，8.01(3H，d)，7.77-7.66(2H，m)，7.64-7.50(4H，m)，7.45-7.32(2H，m)，4.04(3H，s)，4.01-3.89(2H，m)。MS：[M+H]+441。
程序G：合成其它单体
合成(E)-3-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基-丙-2-烯-1-醇
Figure BPA00001276779101031
将(E)-3-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基-丙烯酸乙酯(根据程序H1至H4，使用膦酰基乙酸三乙酯制备，519mg，2.4mmol)溶于甲苯/二氯甲烷混合物(1∶1，12ml)中，并在干冰/丙酮浴上冷却。逐滴加入二异丁基氢化铝(1M甲苯溶液，3ml)。45分钟后，反应物转移至盐/冰浴中，并加入另外部分的DIBAL，直到反应完全。通过谨慎地加入甲醇来淬灭反应，并升温至室温。真空浓缩反应物并加入2N氢氧化钠溶液。用二氯甲烷萃取两次，并干燥和浓缩合并的液体，得到呈黄色固体状的所需单体(327mg)。MS：[M+H]+＝175。
部分X-制备卤芳族偶合搭配物
X1-制备2-溴-5-(四氢-呋喃-2-基)-[1，3，4]噻二唑
Figure BPA00001276779101032
向5-(四氢-呋喃-2-基)-[1，3，4]噻二唑-2-基胺(0.5g，2.9mmol)中加入48％HBr(7ml)和H2O(7ml)。使用冰浴使反应混合物冷却至0℃。加入Cu(I)Br(0.42g，2.9mmol)，接着逐滴加入NaNO2(0.48g，10mmol)于H2O(18ml)中的溶液。在0℃下再搅拌反应混合物10分钟，接着经35分钟时间升温至室温。将饱和碳酸氢盐溶液加入反应混合物中，直到pH＝6，接着用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)，过滤并真空除去溶剂，得到产物(0.5g，2.1mmol)。MS：[M+H]+235，237。
X2-制备4-(4-溴-吡唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BPA00001276779101033
在室温下将氢化钠(400mg，60％分散液，10mmol)加入溴吡唑(1.47g，10mmol)和4-甲烷磺酰氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.4g，8.6mmol)于无水DMF(10ml)中的搅拌溶液中。气体停止放出后，搅拌反应物并在N2下于110℃下加热4小时。反应混合物冷却至室温，并静置18小时，接着分配于EtOAc与H2O之间。分离有机层，用水H2O(2次)、盐水(1次)洗涤，接着干燥(Na2SO4)，过滤并真空除去溶剂。使用二氧化硅柱色谱法，运行10-25％EtOAc/石油梯度来纯化残余物，得到无色油状物(1.7g，5.15mmol)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.48(1H，s)，7.45(1H，s)，4.45-4.07(3H，m)，2.90(2H，t)，2.12(2H，d)，1.97-1.79(2H，m)，1.50(9H，s)。
X3-制备4-(4-溴-吡唑-1-基)-1-甲基-哌啶
步骤1：
Figure BPA00001276779101041
使用程序X2制备。
步骤2：
Figure BPA00001276779101042
将TFA(2ml)加入4-(4-溴-吡唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.2g，3.6mmol)于CH2Cl2(4ml)中的搅拌溶液中，并在室温下搅拌反应混合物2小时。真空除去挥发物，且残余物分配于CH2Cl2/NaHCO3(水溶液)之间。用CH2Cl2萃取水层(3次)，并合并有机部分，干燥(使用相分离滤筒)并真空除去溶剂，得到固体(0.49g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.48(1H，s)，7.46(1H，s)，4.29-4.15(1H，m)，3.27(2H，d)，2.99-2.75(2H，m)，2.16(2H，d)，2.05-1.81(2H，m)。
步骤3：
Figure BPA00001276779101043
在惰性气氛下将碘甲烷(2.1ml 1.0M DMF溶液，2.1mmol)加入4-(4-溴吡唑-1-基)哌啶(480mg，2.09mmol)和三乙胺(0.295ml，2.1mmol)于DMF(4ml)中的溶液中。在室温下搅拌反应物过夜，接着分配于水与EtOAc之间。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到产物(260mg)，未经进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.47(1H，s)，7.45(1H，s)，4.16-4.04(1H，m)，3.09-2.92(2H，m)，2.34(3H，s)，2.30-2.10(4H，m)，2.10-1.96(2H，m)。
X4-制备2-氯-5，6-二氢-4H-环戊二烯并噻唑
Figure BPA00001276779101051
将2-氨基-5，6-二氢-4H-环戊二烯并噻唑(230mg，1.64mmol)加入氯化铜(260mg，1.97mmol)和亚硝酸叔丁酯(0.3ml，2.46mmol)于MeCN(0.5ml)中的溶液中，并在室温下搅拌所得混合物2小时，接着在65℃下搅拌1小时。过滤反应物且滤液分配于水与EtOAc之间。干燥有机部分(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到氯化物(140mg)，未经进一步纯化即使用。MS：[M+H]+＝160。
X5-制备1-[2-(5-溴-[1，3，4]噻二唑-2-基)乙基]哌啶
Figure BPA00001276779101052
使用程序X1中所述的方法制备。
X6-制备4-溴-1-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡唑
Figure BPA00001276779101053
在0℃下将DIAD(3.21ml，16.3ml)逐滴加入4-溴吡唑(2.0g，13.6mmol)、3-羟基-1-甲基哌啶(1.57ml，13.6ml)和三苯膦(4.3g，16.3mmol)于THF(50ml)中的溶液中。混合物升温至室温并搅拌过夜。反应物分配于水与乙酸乙酯之间，并用2N HCl萃取有机层。用碳酸氢钠碱化水性部分，并用乙酸乙酯萃取。干燥有机部分(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到产物(1.64g)，未经纯化即使用。MS：[M+H]+＝244。
X7-制备4-溴-1-(1-叔丁氧羰基哌啶-3-基)-1H-吡唑
Figure BPA00001276779101054
在0℃下将DIAD(1.18ml，6.0ml)逐滴加入4-溴吡唑(0.74g，5.0mmol)、3-羟基-1-叔丁氧羰基哌啶(1.00g，5.0mmol)和三苯膦(1.57g，6.0mmol)于THF(50ml)中的溶液中。混合物升温至室温并搅拌过夜。反应物分配于水与乙酸乙酯之间。用水和盐水洗涤有机部分，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法(50％EtOAc/石油)来纯化残余物，得到产物(1.46g)。MS：[M+H]+＝332。
X8-制备4-溴-1-(1-乙基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑
Figure BPA00001276779101061
如X3中所述，在步骤1中使用N-叔丁氧羰基吡咯烷-3-甲烷磺酸酯并在步骤3中使用碘乙烷来制备。
X9-制备4-溴-1-(1-叔丁氧羰基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑
Figure BPA00001276779101062
如X3中所述，在步骤1中使用N-叔丁氧羰基吡咯烷-3-甲烷磺酸酯并省略步骤3来制备。
X10-制备4-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑
步骤1：
Figure BPA00001276779101063
在0℃下向3-羟基四氢呋喃(1.83ml，23mmol)于DCM(35ml)中的溶液中加入三乙胺(5.06ml，36mmol)，接着加入甲烷磺酰氯(2.64ml，34mmol)。反应物升温至室温并搅拌3小时。加入DCM(30ml)和水(30ml)。分离各层并再用DCM萃取水性部分。干燥合并的有机部分(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到呈浅黄色油状的产物(4.54g)，未经进一步纯化即使用。
步骤2：
Figure BPA00001276779101064
使用X3步骤1中所述的方法制备。
X11-制备4-溴-1-(1-异丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑
Figure BPA00001276779101065
如X3中所述，在步骤3中使用2-碘丙烷来制备。
X12-制备1-[4-(4-溴-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙酮
在惰性气氛下将乙酸酐(0.107ml，1.13mmol)加入4-(4-溴吡唑-1-基)哌啶盐酸盐(300mg，1.13mmol)于吡啶(3ml)中的溶液中。在40℃下搅拌反应物，直到反应完全，接着在减压下蒸发，并再与甲苯一起蒸发两次，接着分配于水与EtOAc之间。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到产物(250mg)，未经进一步纯化即使用。MS：[M+H]+＝272。
X13-制备4-(4-溴-吡唑-1-基)-1-甲烷磺酰基-哌啶
Figure BPA00001276779101072
在0℃下向4-(4-溴吡唑-1-基)哌啶盐酸盐(380mg，1.43mmol)于CH3CN(10ml)中的溶液中加入DIPEA(0.75ml，4.3mmol)，接着加入甲烷磺酰氯(0.11ml，1.43mmol)，在0℃下搅拌1小时，接着经1小时升温至室温。接着反应物分配于水与EtOAc之间。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到产物(380mg)，未经进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz，Me-d3-OD)：7.84(1H，s)，7.50(1H，s)，4.40-4.27(1H，m)，3.86(2H，d)，3.05-2.93(2H，m)，2.90(3H，s)，2.25-2.01(4H，m)。
X14-2-(6-氯-吡啶-3-基)-乙醇
Figure BPA00001276779101073
向固体(6-氯-吡啶-3-基)-乙酸(172mg，1mmol)中加入硼烷的THF溶液(1M，5ml)，并在室温下搅拌反应物。2小时后，将反应物加热至50℃，持续90分钟。将盐酸水溶液(2N，8ml)加入反应物中并冷却至室温。10分钟后，用饱和碳酸氢钠水溶液碱化反应物，并用乙酸乙酯萃取。用水(2次)和盐水洗涤有机液体，干燥(MgSO4)并浓缩，得到呈黄色油状的粗产物(126mg)。此物质原样用于偶合反应中。MS：[M+H]+158。
X15-合成(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-环丙基-胺
Figure BPA00001276779101081
向在冰浴中冷却的溶于CH3CN(8ml)中的2，4-二氯-5-氟吡啶(1g，6mmol)中加入含Et3N(1.16ml，8.4mmol)和环丙胺(0.29ml，8.4mmol)的CH3CN(2ml)。在0℃下搅拌反应物2小时，蒸发，加入水并用EtOAc萃取反应物(3次)。将有机部分合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到产物(0.92g)。
MS：[M+H]+＝188。
X16-合成(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-乙基-胺
Figure BPA00001276779101082
程序与X15相同，使用乙胺。
X17-合成2-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001276779101083
程序与X15相同，使用N-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯。
X18-合成4-氯-2-甲基-6-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-嘧啶
Figure BPA00001276779101084
向4-(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)四氢-1(2H)-吡嗪甲酸叔丁酯(0.5g，1.6mmol)中加入含饱和HCl的EtOAc，在室温下搅拌反应物3小时，接着蒸发，再与甲苯一起蒸发(2次)，得到产物(0.34g)。
向含粗产物的丙酮/DMF混合物(20ml)中加入2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(0.4g，1.9mmol)和K2CO3(0.4g，2.9mmol)，并在60℃下加热1小时，几乎不再反应，因此，再加入吡喃(0.3g)和K2CO3(0.4g)，加热过夜。混合物分配于EtOAc与H2O之间，分离有机层，并用H2O和盐水洗涤。通过柱色谱法来纯化残余物，得到产物(340mg)。
MS：[M+H]+＝341。
X19-合成2-(2-氯-嘧啶-4-基)-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺
Figure BPA00001276779101091
在-78℃下将正丁基锂[2.5M己烷溶液](4ml，10mmol)加入N，N-二甲基咪唑-1-磺酰胺(1.75g，10mmol)于无水***(60ml)中的溶液中，搅拌1小时，在保持温度在-30℃下的同时，将阴离子转移至2-氯嘧啶(1.48g，10mmol)于***(80ml)中的悬浮液中，使温度达至0℃并保持30分钟。用AcOH(0.64ml)和水(0.1ml)淬灭反应，向反应物中加入THF(2ml)，接着加入含DDQ(2.27g)的THF(10ml)并搅拌过夜。用EtOAc稀释反应物，滤出固体，并相继用水(3次)和冰冷0.5％NaOH洗涤滤液，有机层经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，通过柱色谱法来纯化残余物，得到产物(130mg)。
MS：[M+H]+＝228。
X20-合成1-[3-(4-溴-吡唑-1-基)-氮杂环丁烷-1-基]-乙酮
Figure BPA00001276779101092
使用程序X10步骤2，使用1-boc-3-(羟基)氮杂环丁烷，接着使用程序X3来制备。
向含1-氮杂环丁烷-3-基-4-溴-1H-吡唑盐酸盐(0.3g，1.26mmol)的CH2Cl2(15ml)中加入Et3N(0.47ml)和乙酰氯(0.107ml，1.5mmol)，在室温下搅拌2小时，接着分配于EtOAc与H2O之间。分离有机层，用水H2O洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到产物(276mg)。
MS：[M+H]+＝246。
X21-合成4-溴-1-{1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-氮杂环丁烷-3-基}-1H-吡唑
Figure BPA00001276779101101
使用程序X10步骤2，使用1-boc-3-(羟基)氮杂环丁烷，接着使用程序X3来制备。
向含1-氮杂环丁烷-3-基-4-溴-1H-吡唑盐酸盐(0.3g，1.26mmol)的CH3CN(15ml)中加入K2CO3(0.78g，5.6mmol)，接着加入2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(0.205ml，1.5mmol)，在回流下加热反应物过夜。过滤反应混合物，用EtOAc洗涤固体，在减压下浓缩滤液，残余物分配于CH2Cl2与H2O之间。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到产物(380mg)。
MS：[M+H]+＝331。
X22-合成[2-(6-氯-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001276779101102
向含4，6-二氯嘧啶(0.533g，35.8mmol)的MeOH(15ml)中加入N-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯，并在室温下搅拌反应物6.5小时。真空浓缩反应物，用EtOAc/石油湿磨固体。浓缩含有所需产物的滤液，并加入EtOAc和饱和NaHCO3。分离各相，且有机物经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法来纯化粗物质，得到呈白色固体状的所需产物(414mg)。MS：[M+H]+＝273。
X23-合成2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基胺
Figure BPA00001276779101103
在室温下搅拌2，4二氯-5-甲氧基嘧啶(0.45g，2.5mmol)与氨的甲醇溶液(2N，20ml)的混合物过夜。接着真空浓缩混合物并用水洗涤。通过柱色谱法(20％-60％乙酸乙酯/石油醚)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(211mg)。MS：[M+H]+＝160。
X24-合成2-氯-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺和4-氯-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺
如2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基胺，使用2，4-二氯-5-三氟甲基嘧啶来合成。分离两种区位异构体。2-氯-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺1H NMR(400MHz，Me-d3-OD)：8.32(1H，s)；4-氯-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺1H NMR(400MHz，Me-d3-OD)：8.46(1H，s)。
X25-合成(2-氯-5-三氟甲基-嘧啶-4-基)-环丁基-胺和(4-氯-5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-环 丁基-胺
Figure BPA00001276779101112
在室温下搅拌2，4-二氯-5-三氟甲基嘧啶(0.3ml，2.3mmol)和环丁胺(0.2ml，2.3mmol)于甲醇(5ml)中的混合物过夜。再加入胺(0.4ml)4小时后，真空浓缩反应物。乙酸乙酯加入残余物中，并用水(2次)和盐水洗涤混合物，接着干燥(MgSO4)并再次浓缩。通过柱色谱法(0-20％乙酸乙酯/石油醚)来纯化，得到呈混合物形式的2种区位异构体(635mg)。MS：[M+H]+＝252。
X26-合成[1-(2-氯-嘧啶-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
在室温下搅拌氮杂环丁烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(635mg，3.4mmol)、2，4-二氯嘧啶(500mg，3.4mmol)和三乙胺(0.5ml，3.6mmol)于甲醇(10ml)中的混合物过夜。浓缩混合物并通过柱色谱法(0-40％乙酸乙酯/石油醚)来纯化，得到561mg标题化合物。MS：[M+H]+＝283/285。
X27-合成4-氮杂环丁烷-1-基-2-氯-嘧啶
Figure BPA00001276779101121
如[1-(2-氯-嘧啶-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯，使用氮杂环丁烷盐酸盐来制备。MS：[M+H]+＝170。
X28-合成1-(2-氯-嘧啶-4-基)-氮杂环丁-3-醇
Figure BPA00001276779101122
如[1-(2-氯-嘧啶-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯，使用氮杂环丁-3-醇盐酸盐来制备。MS：[M+H]+＝186。
X29-合成2-氯-嘧啶-4-甲酸甲基酰胺
Figure BPA00001276779101123
向在冰/水浴中冷却的2-氯-嘧啶-4-甲酸(200mg，1.3mmol)于二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入乙二酰氯(0.7ml)和二甲基甲酰胺(3滴)。45分钟后反应不完全，因此加入另一部分的乙二酰氯(0.7ml)，并在室温下再反应1小时。接着浓缩反应物，并向粗酰基氯中加入吡啶(0.1ml)和甲胺盐酸盐(0.16g，1.9mmol)。搅拌3小时后，加入另一部分的两种试剂，并搅拌反应物过夜。向反应物中加入稀碳酸氢盐溶液，并用二氯甲烷萃取混合物。浓缩有机液体，得到呈黄色固体状的标题化合物(150mg)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：9.01(1H，d)，8.99-8.88(1H，m)，8.01(1H，d)，2.83(3H，d)。
X30-合成(2-氯-嘧啶-4-基)-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001276779101131
如2-氯-嘧啶-4-甲酸甲基酰胺来制备。产生50％纯的混合物。
X31-合成(2-氯-嘧啶-4-基)-吗啉-4-基-甲酮
在室温下搅拌2-氯-6-甲基-嘧啶-4-甲酸甲酯(2.0g，10.7mmol)、氢氧化钠颗粒(600mg)和水(60ml)的混合物3小时。接着用5N盐酸酸化反应物并静置过周末。在冰上冷却反应物，并通过真空过滤，除去褐色物质。用乙酸乙酯萃取液体并浓缩合并的有机液体，得到呈褐色固体状的酸中间物(1.59g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：14.13(1H，s)，7.95(1H，s)，2.59(3H，s)。根据制备2-氯-嘧啶-4-甲酸甲基酰胺的方法产生酰胺。MS：[M+H]+＝186。
X32-合成6-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基胺和6-氯-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺
Figure BPA00001276779101133
在密封管中在微波中加热2，6-二氯-3-三氟甲基-吡啶(1.0g，4.6mmol)和氨(饱和水溶液，′.880′，0.6ml)于1，4-二噁烷(4ml)中的混合物。加入更多氨，且温度缓慢增至120℃，直到发生约90％转化(约2小时后)。反应物静置过夜，且通过真空过滤来分离所得固体并用水洗涤。通过柱色谱法(0-30％乙酸乙酯/石油醚)来纯化所得固体，得到2种区位异构体。6-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基胺1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.70(1H，d)，6.43(1H，d)，5.47-4.30(2H，m)。6-氯-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.66(1H，d)，6.75(1H，d)，5.17(2H，s)。
X33-合成4-氯-5-异丙基-嘧啶-2-基胺和2-氯-5-异丙基-嘧啶-4-基胺
Figure BPA00001276779101141
如6-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基胺和6-氯-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺，使用2，4-二氯-5-异丙基-嘧啶作为起始物质来制备。4-氯-5-异丙基-嘧啶-2-基胺1H NMR(400MHz，Me-d3-OD)：7.86(1H，s)，2.92-2.78(1H，m)，1.26(6H，d)。2-氯-5-异丙基-嘧啶-4-基胺1HNMR(400MHz，Me-d3-OD)：8.15(1H，s)，3.21-3.08(1H，m)，1.27(6H，d)。
X34-合成2-氯-5-三氟甲基-嘧啶
Figure BPA00001276779101142
将2，4-二氯-5-三氟甲基-嘧啶(300mg，1.4mmol)、锌粉(90mg，1.4mmol)和四氢呋喃(3ml)加热至回流。经30分钟将含乙酸(0.16ml，2.8mmol)的四氢呋喃(3ml)逐滴加入混合物中。再加热所得混合物3小时，然后冷却至室温，并经GF-A纸过滤。浓缩液体并用二氯甲烷湿润。用稀碳酸氢盐溶液洗涤混合物，然后真空浓缩，得到粗物质，由这个粗物质产生所需目标分子。
X35-合成2，5-二氯-嘧啶-4-基胺
Figure BPA00001276779101143
在室温下搅拌2，4，5-三氯嘧啶(2.2ml)于2M氨的甲醇溶液(50ml)中的溶液过夜。接着真空浓缩反应物，并用水洗涤所得固体。用甲醇湿磨残余物，并通过真空过滤来分离固体，得到呈白色固体状的标题化合物(487mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.18(1H，s)。
Y部分-制备硼酸/硼酸酯偶合搭配物
Y1-制备2-甲基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)吡唑-1-基]丙酸乙酯
Figure BPA00001276779101144
向4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(5.0g，25.8mmol)和碳酸铯(12.6g，38.7mmol)于无水DMF(50ml)中的搅拌混合物中加入2-溴-2-甲基-丙酸乙酯(5.5g，28.2mmol)。在N2下于90℃下加热反应混合物18小时，接着冷却至室温。混合物分配于EtOAc与H2O之间，分离有机层并用H2O(2次)和盐水(1次)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空除去溶剂。得到呈黄色油状的粗产物，直接用于下一步(4.7g，15.3mmol)。
部分Z-一般改性
程序Z1a-除去Boc基团
Figure BPA00001276779101151
将4N HCl的二噁烷溶液(0.5ml，2mmol)加入4-[4-(3-{3-[3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲基]-苯基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(210mg，0.36mmol)于CH2Cl2(2ml)中的搅拌悬浮液中。在室温下搅拌悬浮液3小时并真空除去溶剂。残余物分配于EtOAc与NaHCO3溶液之间，并用EtOAc(2次)萃取水层。合并有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤并真空除去溶剂。通过制备型HPLC来纯化残余物，得到无色固体。将固体溶于HCl的甲醇溶液(1当量)中，除去溶剂并用Et2O湿磨残余物，得到膏状固体(110mg，0.23mmol)。MS：[M+H]+484。
程序Z1b-另一种方式除去Boc基团
可将经Boc保护的化合物溶于DCM中并用三氟乙酸处理。在室温下搅拌反应物，直到反应完全，接着真空除去所有挥发物，留下未经保护的氨基化合物，根据需要进行纯化。
程序Z2-酯水解
Figure BPA00001276779101161
向2-甲基-2-[4-(3-{3-[3-(2，2，2-三氟乙基)脲基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)吡唑-1-基]丙酸乙酯(300mg，0.58mmol)于二噁烷(4ml)中的搅拌悬浮液中加入LiOH(70mg，2.9mmol)于H2O(1ml)中的溶液中。加入MeOH(1ml)，得到均质溶液，在室温下搅拌3天。加入2N HCl(1.5ml)并真空除去挥发物。水性残余物分配于EtOAc与H2O之间。分离各层并再用EtOAc萃取水层，形成固体。倾析掉液体部分，且将固体溶于MeOH中。再用EtOAc(1次)和CH2Cl2(1次)萃取水层。合并有机部分，真空除去溶剂，并将残余物与EtOH共沸，得到米色泡沫。通过制备型HPLC来纯化一部分泡沫(70mg)，得到无色固体(33mg)。MS：[M+H]+487。
程序Z3-还原
Figure BPA00001276779101162
在氮气气氛下于0℃下，将硼烷-THF(1M THF溶液，3ml，3mmol)加入2-甲基-2-[4-(3-{3-[3-(2，2，2-三氟乙基)脲基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)吡唑-1-基]丙酸(250mg，1.9mmol)于THF(3ml)中的悬浮液中。在室温下搅拌反应物3小时，接着在65℃过夜。冷却至室温后，加入水(1ml)、5N HCl(1ml)和MeOH(5ml)，并在室温下搅拌所得溶液18小时。真空浓缩混合物并用1N NaOH和EtOAc稀释。过滤混合物并通过制备型HPLC来纯化固体，得到呈灰白色固体状的产物(28mg)。MS：[M+H]+＝473。
程序Z4-烷基化
Figure BPA00001276779101171
将1-{3-[7-(6-氯哒嗪-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]苯基}-3-(2，2，2-三氟乙基)脲(20mg，0.04mmol)和4-(二甲基氨基)哌啶(8mg，0.05mmol)溶于NMP(0.25ml)中，并在CEM迪思卡福微波中120℃下加热10分钟，130℃下加热30分钟以及在150℃下加热60分钟。冷却后，用盐水稀释反应混合物并过滤。将固体再溶于MeOH/DCM中，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC来纯化残余物，得到产物(10mg)。MS：[M+H]+＝539。
程序Z5-形成盐酸盐
Figure BPA00001276779101172
用饱和EtOAc/HCl处理1-[3-(7-哒嗪-3-基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯基]-3-(2，2，2-三氟乙基)脲(108mg)于EtOAc(2ml)中的悬浮液，并搅拌直到所有物质都处于溶解状态。在减压下浓缩溶液，得到产物(112mg)。MS：[M+H]+＝413。
4-(4-溴吡唑-1-基)哌啶盐酸盐
向含4-(4-溴-吡唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，3.mmol)的ETOAc(4ml)中加入饱和ETOAc/HCl溶液(5ml)，并在室温下搅拌反应混合物2小时。真空除去溶剂，并再与甲苯一起蒸发，得到产物(0.68g)，未经进一步纯化即使用。MS：[M+H]+＝230。
程序Z6-形成酰胺
制备N-(2-二乙基氨基-乙基)-2-[4-(3-{3-[3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲基]-苯基}-咪唑并 [1，2-a]吡啶-7-基)-吡唑-1-基]-异丁酰胺
向2-甲基-2-[4-(3-{3-[3-(2，2，2-三氟乙基)脲基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)吡唑-1-基]丙酸(0.1g，0.2mmol)于DMF(3ml)中的溶液中加入EDAC(0.043g，0.22mmol)、HOAt(0.031g，0.22mmol)，接着加入(0.029ml，0.2mmol)，在室温下搅拌反应物，直到反应完全，接着分配于水与EtOAc之间。再用EtOAc洗涤水层，合并有机物，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，通过制备型HPLC来纯化残余物，得到产物(0.027g)。MS：[M+H]+＝585。
程序Z6a-SNAr反应
在CEM迪思卡福微波合成仪中，于120℃下加热3，6-二氯哒嗪(500mg；3.35mmol)和乙醇胺(250ml；1.25当量)于1ml NMP中的混合物20分钟。用盐水稀释反应混合物，接着用DCM(2次)萃取。干燥合并的DCM萃取物(Na2SO4)，过滤并蒸发。用Et2O湿磨粗物质，通过过滤来收集固体，再用Et2O洗涤并吸干，得到80mg呈淡黄色固体状的产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.34(1H，d)，7.10(1H，s)，6.95(1H，d)，4.75(1H，s)，3.58(2H，d)，3.40(2H，d)。
程序Z7-O上脱烷基
Figure BPA00001276779101191
用碘化钾(50mg；3.3当量)处理1-{3-[7-(6-M乙氧基-哒嗪-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲(40mg；0.09mmol)于乙腈(5ml)中的溶液，接着用三甲基氯硅烷(38μl；3.3当量)处理，接着在60℃下加热2小时。冷却反应物，用2M HCl处理，搅拌30分钟，接着蒸发。残余物分配于DCM与饱和NaHCO3之间，通过过滤来收集未溶解的固体，相继用水和DCM洗涤并吸干。分离出呈浅黄色固体状的产物(35mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.50(1H，s)，8.56(1H，d)，8.24-8.12(2H，m)，7.80(2H，s)，7.58(1H，d)，7.53-7.35(3H，m)，7.25(1H，d)，6.91(1H，d)，4.02-3.88(2H，m)。
Z8-脱除磺酰胺保护基
1-(3-{7-[4-(1H-咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-苯基)-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲
Figure BPA00001276779101192
将2-[2-(3-{3-[3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲基]-苯基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-嘧啶-4-基]-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺(140mg，0.23mmol)溶于EtOH(5ml)和MeOH(1ml)中，用2M HCl(1ml)处理，在60℃下加热2小时。在减压下浓缩反应混合物，并通过制备型HPLC来纯化，得到产物(20mg)。
MS：[M+H]+479。
Z9-脱除THP保护基
1-[3-(7-{6-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-甲基-嘧啶-4-基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲
Figure BPA00001276779101201
用饱和HCl/EtOAc溶液处理1-{3-[7-(2-甲基-6-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲(150mg)，在室温下搅拌反应物1小时，过滤沉淀的固体并用EtOAc洗涤。通过制备型HPLC来纯化粗产物两次，得到产物(30mg)。
MS：[M+H]+555。
实例1至13
根据上述方法，制备下表中所述的化合物。
所有MS数据都是[M+H]+。
Figure BPA00001276779101202
Figure BPA00001276779101211
Figure BPA00001276779101221
Figure BPA00001276779101241
实例13B
1-{3-[7-(3-甲基-3H-咪唑-4-基乙炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟- 乙基)-脲二盐酸盐
Figure BPA00001276779101251
通过排空/用N2再填充(3次)，除去1-[3-(7-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲(3.08g，8.3mmol)、5-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑(1.78g，10mmol)和碳酸铯(5.43g，16.7mmol)于无水DMSO(31ml)中的混合物中的氧气。加入PdCl2(PCy3)2(185mg，0.25mmol)，并再次除去混合物中的氧气(3次)，且在N2下于100℃下加热16小时。反应物冷却至室温，用水(65ml)稀释并用EtOAc(3×50ml)萃取混合物。用盐水(40ml)洗涤合并的有机萃取物，接着干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将残余物与二氯甲烷(20ml)混合，在冰中冷却，并过滤，得到标题化合物(1.34g，黄色固体)。1H NMR(400MHz，Me-d3-OD)：8.59(1H，d)，7.87-7.74(4H，m)，7.50(1H，t)，7.42(1H，d)，7.37(1H，s)，7.32(1H，d)，7.10(1H，dd)，3.95(2H，q)，3.85(3H，s)。在冰中冷却标题化合物于甲醇(10ml)中的溶液并用饱和盐酸/乙酸乙酯溶液(15ml)处理。蒸发混合物，得到二盐酸盐(1.59g，黄色泡沫)。1H NMR(400MHz，Me-d3-OD)：9.06(1H，s)，8.88(1H，d)，8.34-8.27(2H，m)，8.08(2H，d)，7.65(1H，d)，7.59(1H，t)，7.47-7.35(2H，m)，4.09(3H，s)，3.96(2H，q)。
实例14至114
根据上述方法，制备下表中所述的化合物。
所有MS数据都是[M+H]+。
Figure BPA00001276779101261
Figure BPA00001276779101271
Figure BPA00001276779101281
Figure BPA00001276779101291
Figure BPA00001276779101301
Figure BPA00001276779101311
Figure BPA00001276779101321
Figure BPA00001276779101331
Figure BPA00001276779101341
Figure BPA00001276779101351
Figure BPA00001276779101361
Figure BPA00001276779101371
Figure BPA00001276779101381
Figure BPA00001276779101391
Figure BPA00001276779101401
Figure BPA00001276779101411
Figure BPA00001276779101421
Figure BPA00001276779101441
Figure BPA00001276779101451
Figure BPA00001276779101461
Figure BPA00001276779101471
Figure BPA00001276779101481
Figure BPA00001276779101491
Figure BPA00001276779101511
Figure BPA00001276779101521
Figure BPA00001276779101531
Figure BPA00001276779101551
实例114B
1-[3-(7-嘧啶-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲二甲磺酸盐
Figure BPA00001276779101562
将2-氯嘧啶(2.24g，19.64mmol)和2M Na2CO3(66ml，13.2mmol)加入1-{3-[7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲[来自程序B2](6g，13.04mmol)于DME(66ml)中的溶液中[通过氮气鼓泡除去反应物中的气体]，接着加入四(三苯膦)钯(0)(1.5g，1.2mmol)。反应物加热至80℃，持续3小时，接着分配于水与EtOAc之间。干燥有机部分(MgSO4)，过滤并真空浓缩，且通过制备型HPLC来纯化残余物，产生呈TFA盐形式的产物(1.8g)。
将产物(1.1g)溶于CH2Cl2(700ml)中，接着用2M NH4OH(300ml)洗涤，在各层之间形成一些固体，滤出(170mg)。再用CH2Cl2(250ml)萃取水溶液，合并所有有机物，并用水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，产生呈游离碱形式的产物(0.548g)，将两种样品加在一起，悬浮于甲醇(100ml)中，用甲烷磺酸(0.226，2当量)处理并蒸发，再与CH2Cl2/MeOH一起蒸发，得到泡沫(1.45g)。MS：[M+H]+＝413。
实例115
1-[3-(7-氨基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯基]-3-(2，2，2-三氟乙基)脲
步骤1：
Figure BPA00001276779101571
使用一般途径A程序A2中所述的方法制备。MS：[M+H]+＝259。
步骤2：
Figure BPA00001276779101572
向7-氨基-3-碘咪唑并-[1，2，a]吡啶(840mg，3.2mmol)于THF(80ml)中的溶液中加入二异丙基乙胺(1.4ml，8.5mmol)和氯甲酸乙酯(0.36ml，3.8mmol)。在室温下搅拌反应物2小时，并通过过滤来分离所得固体，且用THF洗涤，得到产物(468mg)，未经纯化即使用。MS：[M+H]+＝331。
步骤3：
Figure BPA00001276779101573
向(3-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)氨基甲酸乙酯(100mg，0.30mmol)于甲苯(0.5ml)中的溶液中加入1-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲(程序A4中所述)(126mg，0.36mmol)、K2CO3(250mg，1.80mmol)、MeOH(0.5ml)、EtOH(0.5ml)和水(0.7ml)[通过N2鼓泡除去反应物中的气体]。加入双(三-叔丁基膦)钯(0)(1.5mg，0.003mmol)，并在CEM迪思卡福微波合成仪(300W)中于135℃下加热反应物30分钟。混合物分配于水与EtOAc之间，并干燥有机部分(MgSO4)，过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC来纯化残余物，得到产物(12mg)。MS：[M+H]+＝350。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.97(1H，s)，8.24(1H，d)，7.61(1H，s)，7.40-7.37(2H，m)，7.33(1H，s)，7.17-7.09(1H，m)，6.92(1H，t)，6.47(1H，dd)，6.43(1H，d)，5.71(2H，s)，4.01-3.88(2H，m)。
实例116
1-{3-[7-(2-甲基咪唑-1-基)-1，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟乙 基)脲
步骤1：
Figure BPA00001276779101581
根据一般途径A程序A1中所述的方法制备7-溴咪唑并-[1，2，a]吡啶。
步骤2：
Figure BPA00001276779101582
将(500mg，2.5mmol)、(208mg，2.5mmol)、碘化铜(I)(24mg，0.13mmol)、(360mg，0.5mmol)和碳酸铯(650mg，5mmol)溶于DMF(5ml)中并在惰性气氛下加热至110℃，过夜。过滤反应物，在减压下浓缩并通过柱色谱法(5-10％MeOH/DCM)来纯化残余物，产生产物(120mg)。MS：[M+H]+＝199。
步骤3：
Figure BPA00001276779101583
根据一般途径A程序A2中所述的方法制备。
步骤4：
根据一般途径B程序B3a中所述的方法，使用一般途径A程序A4中所述的硼酸酯来制备。[M+H]+＝415。
1H NMR(400MHz，Me-d3-OD)：8.72(1H，d)，7.88(1H，t)，7.82(1H，s)，7.71(1H，d)，7.51(1H，t)，7.45-7.38(1H，m)，7.38-7.31(2H，m)，7.12(1H，dd)，7.05(1H，d)，4.02-3.88(2H，m)，2.49(3H，s)。
实例117
1-[5-(7-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-噻唑-2-基]-3-乙基-脲盐酸盐
步骤1：
Figure BPA00001276779101591
在氮气下将碘化物(来自程序A2，1.06g，3.81mmol)、乙酸钯(催化量)、DavePhos(催化量)、碳酸铯(1.86g，5.71mmol)、特戊酸(583mg，5.71mmol)、二甲基乙酰胺(20ml)和2-乙酰胺基噻唑(1.56g，9.52mmol)的混合物加热至110℃，过夜。接着冷却反应物。将反应物抽吸过滤，用乙酸乙酯和水洗涤。弃去那些固体，并再过滤液体，得到一些粗产物。获得液体；分离乙酸乙酯层，并用10％氯化锂水溶液和盐水洗涤。干燥此溶液(MgSO4)并真空浓缩。用二氯甲烷湿磨残余物，得到所需产物(500mg)。MS：[M+H]+＝293。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.35(1H，s)，8.56(1H，d)，7.91-7.81(3H，m)，7.08(1H，dd)，2.20(3H，s)。
步骤2：
Figure BPA00001276779101592
在密封管中，将乙酰胺(200mg，0.685mmol)、甲醇(3ml)和浓盐酸(1ml)的混合物微波加热至100℃，持续10分钟。溶液浓缩至干，得到呈棕褐色固体状的粗胺(210mg)。MS：[M+H]+＝251。
步骤3：
Figure BPA00001276779101593
在室温下搅拌胺(75mg，粗)、异氰酸乙酯(200μl)和1，4-二噁烷(2ml)的混合物2小时，接着温度升至40℃。在此温度下2小时后，加入另一部分异氰酸乙酯(100μl)，且反应物静置于此温度下过夜。冷却反应物，接着加入水(5ml)。反应物加热至40℃，持续1小时，接着冷却反应物，并加入二氯甲烷。分离有机层，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。在二氧化硅博泰(Biotage)柱上，以0-10％甲醇/二氯甲烷洗脱来纯化残余物，并通过制备型HPLC进一步纯化。使用程序Z5中所述的方法形成盐酸盐。产量＝2mg。MS：[M+H]+＝322。
1H NMR(400MHz，Me-d3-OD)：8.76(1H，d)，8.31(1H，s)，8.16(1H，d)，7.90(1H，s)，7.63(1H，dd)，3.35(遮蔽，2H)，1.22(3H，t)。
实例118
1-{3-[7-(5，6-二甲基-[1，2，4]三嗪-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟- 乙基)-脲盐酸盐
步骤1：
在室温下搅拌酰肼(夏扎尔(Chezal J M)等人，四面体(Tetrahedron)2002，58(2)，295-308，705mg，4.0mmol)、联乙酰(379mg，4.4mmol)和乙醇(10ml)的混合物过夜。接着加入氨的甲醇溶液(2M，10ml)，并在搅拌30分钟后，在密封管中微波加热至110℃，持续70分钟。接着过滤反应物，除去刚刚的固体。浓缩液体并在二氧化硅博泰柱上，以0-10％甲醇/二氯甲烷洗脱来纯化。通过用***湿磨来进一步纯化产物，得到呈灰白色固体状的产物(277mg)。MS：[M+H]+＝226。
步骤2：
Figure BPA00001276779101602
使用一般途径A程序A2中所述的方法制备。MS：[M+H]+＝338。
步骤3：
Figure BPA00001276779101611
使用一般途径A程序A4中所述的方法，在80℃下常规加热过夜来制备。通过二氧化硅博泰柱，以0-15％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化产物。使用程序Z5中所述的方法使产物成盐。MS：[M+H]+＝442。
1H NMR(400MHz，Me-d3-OD)：9.02(1H，s)，8.99(1H，d)，8.57(1H，d)，8.32(1H，s)，8.06(1H，s)，7.60(1H，t)，7.49(1H，d)，7.43(1H，d)，3.96(2H，q)，2.81(3H，s)，2.74(3H，s)。
实例119至125
根据上述方法，制备下表中所述的化合物。
所有MS数据都是[M+H]+。
Figure BPA00001276779101612
Figure BPA00001276779101621
实例126A-159B
可使用本文所述的方法制备以下化合物。具体地说，例如所需芳族卤化物或芳族硼酸等适当的偶合搭配物将用于与1-[3-(7-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲或1-[3-(7-硼酸酯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲进行交叉偶合反应。所需偶合搭配物可购得或可以使用本文所述的方法合成。
实例126A
1-(3-{7-[1-(2-羟基-乙基)-6-氧代基-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-苯 基)-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲
Figure BPA00001276779101632
实例126B
根据下表中所述的程序制备实例126B。
Figure BPA00001276779101641
实例127A
1-(3-{7-[1-(2-氨基-乙基)-6-氧代基-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-苯 基)-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲
Figure BPA00001276779101642
实例128A
1-(3-{7-[1-(2-甲氧基-乙基)-6-氧代基-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}- 苯基)-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲
Figure BPA00001276779101643
实例129A
1-(3-{7-[1-(2-甲基氨基-乙基)-6-氧代基-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-3- 基}-苯基)-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲
Figure BPA00001276779101651
实例130A
1-(3-{7-[6-(哌啶-4-基氧基)-哒嗪-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-苯基)-3-(2，2，2-三氟 -乙基)-脲
Figure BPA00001276779101652
实例130B
根据下表中所述的程序制备实例130B。
Figure BPA00001276779101653
Figure BPA00001276779101661
实例131A
1-(3-{7-[6-(哌啶-3-基氧基)-哒嗪-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-苯基)-3-(2，2，2-三氟 -乙基)-脲
Figure BPA00001276779101662
实例131B
根据下表中所述的程序制备实例131B。
Figure BPA00001276779101663
Figure BPA00001276779101671
实例132A
1-{3-[7-(6-甲基氨基-哒嗪-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙基)- 脲
Figure BPA00001276779101672
实例132B
根据下表中所述的程序制备实例132B。
实例133A
1-(3-{7-[6-(3-羟基-哌啶-1-基)-哒嗪-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-苯基)-3-(2，2，2-三 氟-乙基)-脲
Figure BPA00001276779101681
实例133B
根据下表中所述的程序制备实例133B。
实例134A
1-{3-[7-(4-甲基-哒嗪-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲
实例135A
1-{3-[7-(6-氯-5-甲基-哒嗪-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙 基)-脲
Figure BPA00001276779101691
实例135B
根据下表中所述的程序制备实例135B。
Figure BPA00001276779101692
实例136A
1-{3-[7-(6-氯-4-甲基-哒嗪-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙 基)-脲
Figure BPA00001276779101693
实例136B
根据下表中所述的程序制备实例136B。
Figure BPA00001276779101694
Figure BPA00001276779101701
实例137A
1-{3-[7-(5-甲基-哒嗪-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲
Figure BPA00001276779101702
实例137B
根据下表中所述的程序制备实例137B。
Figure BPA00001276779101703
实例138A
1-{3-[7-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲
Figure BPA00001276779101711
实例138B
根据下表中所述的程序制备实例138B。
Figure BPA00001276779101712
实例139A
1-{3-[7-(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙 基)-脲
实例139B
根据下表中所述的程序制备实例139B。
Figure BPA00001276779101714
Figure BPA00001276779101721
实例140A
1-{3-[7-(5-甲氧基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲
Figure BPA00001276779101722
实例140B
根据下表中所述的程序制备实例140B。
实例141A
1-[3-(7-[1，2，4]三嗪-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲
Figure BPA00001276779101731
可通过本文所述的途径或使用下文展示的试剂来制备标题化合物：
Figure BPA00001276779101732
实例141B
根据下文所述的程序制备实例141B。
Figure BPA00001276779101733
实例141B-制备1-[3-(7-[1，2，4]三嗪-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]-3-(2，2，2-三 氟-乙基)-脲的方法
步骤(a)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酰胺
如程序A1中所述，使用2-氨基异烟酰胺来制备。MS：[M+H]+162。
步骤(b)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲腈
Figure BPA00001276779101741
将三氟乙酸酐(0.39，2.83mmol)逐滴加入咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酰胺(38mg，0.24mmol)和三乙胺(0.066ml，0.47mmol)于CH2Cl2(5ml)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物2小时，接着将粗混合物负载至SCX SPE滤筒上，用MeOH洗涤并用2M NH3/MeOH洗脱产物。真空除去溶剂，得到标题化合物(32mg)。MS：[M+H]+143。
步骤(c)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲亚胺酸甲酯盐酸盐
Figure BPA00001276779101742
在室温下氯化氢气体鼓泡通过咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲腈(1.0g，7.0mmol)、甲醇(10ml)和***(25ml)的混合物，历时3分钟。搅拌所得混合物3小时。通过过滤来分离固体物质，并用***洗涤，得到80％纯的棕褐色固体(1.7g)。MS：[M+H]+176。
步骤(d)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲亚胺酸酰肼
Figure BPA00001276779101743
将水合肼(80％水溶液，0.25ml，2当量)加入咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲亚胺酸甲酯盐酸盐(1.0g，4.7mmol，1当量)于甲醇(30ml)中的混合物中。混合物加热至70℃，持续1小时，接着冷却至室温。静置过夜后，通过真空过滤除去任何固体，且真空浓缩溶液并再浓缩，脱除甲醇，且作为粗物质，未经进一步纯化即用于环化步骤中。
步骤(e)7-[1，2，4]三嗪-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶
Figure BPA00001276779101744
向一半来自步骤d的物质(2.3mmol)中加入乙二醛(40％水溶液，1ml)和乙醇(15ml)且混合物加热至100℃。1小时后，冷却反应物并真空浓缩。加入水和二氯甲烷并抽吸过滤混合物。弃去有机液体并用2N氢氧化钠溶液碱化水层。向其中加入二氯甲烷并再次抽吸过滤混合物。分离二氯甲烷层并浓缩，得到289mg黄色固体(80％纯)。MS：[M+H]+198。
步骤(f)3-碘-7-[1，2，4]三嗪-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶
Figure BPA00001276779101751
根据程序A2碘化7-[1，2，4]三嗪-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶(280mg)，得到标题化合物(96mg)。MS：[M+H]+324。
步骤(g)1-[3-(7-[1，2，4]三嗪-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲
Figure BPA00001276779101752
根据程序D4，使3-碘-7-[1，2，4]三嗪-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶(96mg，0.3mmol)与1-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲偶合，得到呈黄色固体状的标题化合物(39mg)。1H NMR(400MHz，Me-d3-OD和CDCl3)：9.26(1H，d)，8.91-8.80(2H，m)，8.67(1H，d)，8.16-8.04(2H，m)，7.85(2H，d)，7.48(1H，t)，7.39(1H，d)，7.30(1H，d)，3.91(2H，q)。MS：[M+H]+414。
实例142A
1-{3-[7-(5-甲基-[1，2，4]三嗪-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙 基)-脲
Figure BPA00001276779101761
可通过本文所述的途径或使用以上展示的试剂，但使用丙酮醛代替乙二醛来制备标题化合物。
实例142B
根据下文所述的程序制备实例142B。
Figure BPA00001276779101762
实例142B-制备1-{3-[7-(5-甲基-[1，2，4]三嗪-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯 基}-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲的方法
步骤(a)：咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸甲酯
Figure BPA00001276779101763
向2-氨基吡啶-4-甲酸甲酯(10.0g，66mmol，1.0当量)于EtOH(150ml)中的溶液中加入NaHCO3(11.1g，132mmol，2.0当量)，接着加入氯乙醛(13.0ml，99mmol，1.5当量)。将混合物回流2小时。在减压下移除溶剂，且粗混合物分配于水与EtOAc之间。用Et2O洗涤所得沉淀并从MeOH/Et2O中再结晶，得到8.4g产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.66(1H，d)，8.16(2H，s)，7.80(1H，s)，7.33(1H，d)，3.90(3H，s)。MS：[M+H]+177。
步骤(b)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酰肼
Figure BPA00001276779101771
将水合肼(0.414ml，8.52mmol)加入3-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(0.3g，1.7mmol，1.0当量)于乙醇(3ml)中的悬浮液中。混合物加热至70℃，持续1小时，接着冷却至室温。滤出固体并用乙酸乙酯和***洗涤，接着干燥，得到0.209g产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.95(1H，s)，8.60(1H，d)，8.05(2H，d)，7.70(1H，d)，7.30(1H，dd)，4.58(2H，s)。
步骤(c)7-(5-甲基-[1，2，4]三嗪-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
Figure BPA00001276779101772
在室温下搅拌咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酰肼(705mg，4.0mmol，1.0当量)和丙酮醛(40wt％水溶液，0.8ml)于乙醇(10ml)中的悬浮液2.5小时。加入氨(2M甲醇溶液，10ml)并在室温下搅拌15分钟，接着微波加热至100℃，持续60分钟。真空浓缩反应混合物并加入二氯甲烷。在室温下搅拌15分钟后，滤出固体(回收起始物质)并通过柱色谱法(0-10％甲醇/二氯甲烷)来纯化液体，得到200mg黄色固体。MS：[M+H]+212。
步骤(d)3-碘-7-(5-甲基-[1，2，4]三嗪-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
Figure BPA00001276779101773
在室温下搅拌含7-(5-甲基-[1，2，4]三嗪-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(200mg，0.9mmol，1当量)和N-碘代丁二酰亚胺(300mg，1.3mmol，1.4当量)的二甲基甲酰胺(5ml)。3小时后，加入***并通过真空过滤来分离所得固体，得到120mg黄色固体。MS：[M+H]+338。
步骤(e)1-{3-[7-(5-甲基-[1，2，4]三嗪-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲
Figure BPA00001276779101781
根据程序D4使3-碘-7-(5-甲基-[1，2，4]三嗪-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(120mg，0.4mmol，1当量)与1-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲偶合，得到呈黄色固体状的标题化合物(85mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.34(1H，s)，8.99(1H，s)，8.74(1H，d)，8.67(1H，s)，7.98(1H，d)，7.93(1H，s)，7.79(1H，s)，7.55-7.43(2H，m)，7.31(1H，d)，6.87(1H，t)，3.99-3.88(2H，m)，2.65(3H，s)。MS：[M+H]+428。
实例143A
1-(3-{7-[6-(哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-苯基)-3-(2，2，2-三氟 -乙基)-脲
Figure BPA00001276779101791
实例144A
1-(3-{7-[6-(3-二甲基氨基-丙氧基)-吡啶-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-苯 基)-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲
实例144B
根据下表中所述的程序制备实例144B。
Figure BPA00001276779101793
Figure BPA00001276779101801
实例145A
1-(3-{7-[6-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-苯基)-3-(2，2，2- 三氟-乙基)-脲
Figure BPA00001276779101802
实例145B
根据下表中所述的程序制备实例145B。
Figure BPA00001276779101803
Figure BPA00001276779101811
实例146A
1-{3-[7-(3-氨基-5-氯-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙 基)-脲
实例146B
根据下表中所述的程序制备实例146B。
Figure BPA00001276779101813
实例147A
1-{3-[7-(4-哌嗪-1-基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙 基)-脲
Figure BPA00001276779101821
实例148A
1-{3-[7-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙基)- 脲
Figure BPA00001276779101822
实例148B
根据下表中所述的程序制备实例148B。
Figure BPA00001276779101831
实例149A
Figure BPA00001276779101832
实例149B
根据下表中所述的程序制备实例149B。
Figure BPA00001276779101833
实例150A
1-{3-[7-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲
Figure BPA00001276779101841
实例150B
根据下表中所述的程序制备实例150B。
Figure BPA00001276779101842
实例151A
1-(3-{7-[5-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-苯基)-3-(2，2，2- 三氟-乙基)-脲
Figure BPA00001276779101843
实例152A
1-{5-[7-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-吡啶-3-基}-3-(2，2，2-三 氟-乙基)-脲
实例152B
根据下表中所述的程序制备实例152B。
Figure BPA00001276779101852
实例153A
1-{5-[7-(1-哌啶-3-基-1H-吡唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-吡啶-3-基}-3-(2，2，2-三 氟-乙基)-脲
Figure BPA00001276779101861
实例154A
{3-[7-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-脲
Figure BPA00001276779101862
实例154B
根据下表中所述的程序制备实例154B。
Figure BPA00001276779101863
实例155A
1-(3-{7-[(E)-2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-乙烯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-苯 基)-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲
Figure BPA00001276779101871
标题化合物的E-异构体可以通过本文所述的途径或通过选择氢化，使用炔烃前体上的中毒钯来制备。
实例155B
根据下表中所述的程序制备实例155B。
Figure BPA00001276779101872
实例156A
1-(3-{7-[(Z)-2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-乙烯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-苯 基)-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲
Figure BPA00001276779101881
标题化合物的Z-异构体可以通过本文所述的途径或使用维蒂希类型化学反应，由衍生自2-(氯甲基-1-甲基-1H-咪唑的1-[3-(7-甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲和磷叶立德制备。
实例157A
1-环丙基-3-{3-[7-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-脲
Figure BPA00001276779101882
实例157B
根据下文所述的程序制备实例157B。
Figure BPA00001276779101883
将4-硝基苯基-N-环丙基氨基甲酸酯(187mg，0.84mmol)加入中间物39(490mg，1.68mmol)(来自下文中间物部分的制备)于三乙胺(0.47ml)和DMF(20ml)中的溶液中，并在室温下搅拌混合物12小时。经36小时时间，必须加入3份另外量的4-硝基苯基-N-环丙基氨基甲酸酯(187mg，0.84mmol)，以完全转化。
将混合物倾倒至30％NH4OH和水中，搅拌30分钟，并滤出沉淀。用ACN洗涤并通过正相，在默克法普(PharmPrep)10μm 60g球形SiOH上，流动相(97％DCM、3％MeOH)纯化。收集纯的洗脱份并蒸发溶剂。残余物溶解于Et2O中，过滤并干燥，得到371mg化合物157B(59％)。MP＝229.6℃(DSC)。
实例158A
1-环丙基-3-[3-(7-[1，3，4]噻二唑-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]-脲
Figure BPA00001276779101891
实例158B
根据下文所述的程序制备实例158B。
Figure BPA00001276779101892
将中间物44(0.52g，1.77mmol)(来自下文中间物部分的制备)和氯甲酸4-硝基苯酯(0.39g，1.95mmol)于THF(10ml)中的混合物加热2小时。混合物冷却室温，在室温下逐滴加入N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.59ml，3.54mmol)，接着加入环丙胺(0.135ml，1.95mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。将混合物倾倒至冰水中并加入EtOAc。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。通过正相，在默克15-40μm 300g不规则SiOH上，流动相(92％DCM、8％MeOH)来纯化残余物。收集纯的洗脱份并蒸发溶剂。残余物从DIPE/ACN(90/10)中结晶，过滤沉淀，在真空下干燥，得到589mg化合物158B(88％)。MP＝205℃(科夫勒(kofler))。
实例159A
1-环丙基-3-[3-(7-嘧啶-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]-脲
Figure BPA00001276779101901
实例159B
制备实例159B的中间化合物
实例1
制备中间物A
Figure BPA00001276779101902
在N2流下在室温下搅拌根据实例1.2的程序制备的
Figure BPA00001276779101903
(1.34g；5.2mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-联-1，3，2-二氧硼戊环(2.7g；10.5mmol)、乙酸钾(1.54g；15.5mmol)于二噁烷(54ml)中的混合物。10分钟后，逐份加入乙酸钯(II)47％Pd(0.35g；1.57mmol)和2-二环己基膦基-2′，6′二甲氧基联苯(1.08g，2.62mmol)。接着在80℃下加热混合物过夜。将溶液倾倒至冷却水中并加入EtOAc。通过硅藻土垫过滤反应混合物。用EtOAc萃取产物。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸干，得到3.1g中间物A(＞100％)。产物未经进一步纯化即使用。
实例2
a)制备中间物B
Figure BPA00001276779101904
将含2-氨基-4-氯吡啶(20g，156mmol)和NaHCO3(26.14g，311mmol)的EtOH(200ml)加热至60℃。逐滴加入50重量％氯乙醛水溶液(30.1ml，233mmol)，且反应混合物加热至80℃，持续1小时。反应混合物冷却至室温并蒸干。将残余物倾倒至水中，然后用EtOAc萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸干。将残余物倾倒至水与HCl的3N混合物中。用EtOAc洗涤水层，除去有机杂质。接着用K2CO3碱化水层，并用EtOAc萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸干，得到23.5g中间物B(99％)。
b)制备中间物C
Figure BPA00001276779101911
在N2下将含中间物B(10g；65.5mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-联-1，3，2-二氧硼戊环(20g，78.65mmol)、K2CO3(13.6g，98.3mmol)、三环己基膦(1.84g，6.55mmol)、乙酸钯(II)47％Pd(736mg，3.3mmol)的2-甲氧基乙基醚(100ml)和水(133μl)加热至100℃，持续15小时。反应混合物冷却至室温，然后冷却至5℃。过滤反应混合物，并用2-甲氧基乙基醚(2×10ml)洗涤沉淀。将残余物倾倒至水(50ml)中，接着过滤。用水(2×20ml)洗涤沉淀并干燥，得到11.25g中间物C(70％)。
c)制备中间物D
Figure BPA00001276779101912
在5.6g中间物C上反应2次。
在N2下于室温下除去中间物C(5.6g，22.9mmol)和2-溴嘧啶(5.47g，34.4mmol)于二噁烷(220ml)中的溶液的气体，持续30分钟。加入2M Na2CO3水溶液(115ml，229.5mol)和Pddppf(1.68g，2.3mmol)，并在100℃下加热溶液过夜。将反应混合物倾倒至冷却水中，并经硅藻土垫过滤。用DCM萃取滤液。有机层经MgSO4干燥并蒸干。
将来自各反应的残余物混合(15.05g)并通过正相，在默克15-40μm 300g不规则SiOH上，流动相(0.5％NH4OH、97％DCM、3％MeOH)来纯化，得到8.6g中间物D(95％)。
d)制备中间物E
Figure BPA00001276779101913
N-碘代丁二酰亚胺(6.88g，30.6mmol)整份加入中间物D(5g，25.5mmol)于ACN(250ml)中的溶液中。在室温下搅拌混合物2小时。滤出沉淀，用ACN洗涤并干燥，得到7.48g中间物D(91％)。
制备实例159B
通过N2鼓泡，除去中间物D(1.3g；4.05mmol)、中间物A(1.59g；5.2mmol)于二噁烷(50ml)中的溶液的气体。在N2流下加入K3PO4(1.72g；8.1mmol)、Pddppf(661mg；0.81mmol)和水(1ml)。在80℃下加热溶液过夜。将反应混合物倾倒至冷却水中。加入EtOAc。通过硅藻土垫过滤混合物。用EtOAc萃取滤液。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸干，得到粗残余物(3.59g)。
再分别在1.3g和0.105g中间物上进行此反应2次。
反应逐渐完成后，将来自不同反应的残余物混合，并通过正相，在玛曲斯(MATREX)20-45μm 450g不规则SiOH上，流动相(0.5％NH4OH、94％DCM、6％MeOH)来纯化。收集所需洗脱份并蒸发溶剂。残余物从丙酮/Et2O的混合物中结晶，得到531mg化合物159B(15％)。
MP＝229.5(DSC)
LC/MS数据
Rt：2.75
MH+：371，方法：1。
以上159B的方案中所用的缩写如实例248后所定义。同样方法1(参见上文)是指实例337后所述的方法1。
实例160至250
根据上述方法，或通过下表后所述的个别途径，制备下表中所述的化合物。
除非指示，否则MS数据都是[分子离子]+。
除非指示，否则NMR数据都为1H NMR(400MHz)。
Figure BPA00001276779101922
Figure BPA00001276779101931
Figure BPA00001276779101941
Figure BPA00001276779101951
Figure BPA00001276779101961
Figure BPA00001276779101971
Figure BPA00001276779101981
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Figure BPA00001276779102001
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Figure BPA00001276779102081
Figure BPA00001276779102101
Figure BPA00001276779102111
Figure BPA00001276779102121
Figure BPA00001276779102131
Figure BPA00001276779102141
Figure BPA00001276779102151
Figure BPA00001276779102161
以下实例进一步说明本发明：
下文中，“MeOH”定义为甲醇，“EtOH”定义为乙醇，“EtOAc”定义为乙酸乙酯，“DCM”定义为二氯甲烷，“DME”定义为1，2-二甲氧基乙烷，“THF”定义为四氢呋喃，“RM”定义为反应混合物，“RT”定义为室温，“DMF”定义为N，N-二甲基甲酰胺，DMSO定义为二甲亚砜，“Et2O”定义为***，“ACN”定义为乙腈，“DIPE”定义为二异丙醚，“TFA”定义为三氟乙酸，“NH4OH”定义为氢氧化铵，“Pddppf”定义为1，1′-双(二苯膦基)二茂铁二氯钯，“MP”定义为熔点。
制备中间化合物
实例1.1
a)制备中间物1
Figure BPA00001276779102181
用EtOH(20ml)稀释3-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酰肼(1g，3.31mmol)。接着加入异硫氰酸环丙酯(0.92ml，9.93mmol)，并在18小时期间，将混合物加热至90℃。过滤反应混合物，且相继用EtOH和Et2O洗涤，并在真空下干燥，得到1.4g中间物1(＞100％)，原样用于下一步。
b)制备中间物2
Figure BPA00001276779102182
在室温下搅拌中间物1(1.33g，3.31mmol)于浓H2SO4(6ml)中的混合物30分钟。在0℃下用NaOH(3N)碱化反应混合物。滤出沉淀，相继用丙酮和Et2O洗涤并干燥，得到1.1g中间物2(86％)，原样用于下一步。
实例1.2
a)制备中间物3
Figure BPA00001276779102183
在5℃下将3-溴苯基异氰酸酯(1-Bromo-3-isocyanatobenzene)(25ml，200mmol)逐滴加入2，2，2-三氟乙胺(24.05ml，300mmol)于THF(160ml)中的溶液中。在5℃下搅拌混合物，接着在室温下搅拌4小时。蒸干混合物，得到58.8g中间物3(100％)。
b)制备中间物4
将含中间物3(20g，67.3mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-联-1，3，2-二氧硼戊环(18.8g，74.1mmol)和乙酸钾(19.8g，202mmol)的DMSO(149ml)搅拌并用N2脱气15分钟，加入Pddppf(1.48g，2.02mmol)。在100℃下加热混合物20小时。将混合物倾倒至水中，加入EtOAc。通过硅藻土垫过滤混合物，分离有机层，相继用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸干。用石油醚(200ml)和EtOAc(5ml)溶解粗产物，在室温下搅拌45分钟。过滤沉淀，用石油醚(51ml)和EtOAc(3ml)洗涤并干燥，得到20.19g中间物4(87％)。
实例1.3
a)制备中间物5
Figure BPA00001276779102191
将3-氟-5-碘苯胺(2.7g，11.4mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(2.3g，11.34mmol)于THF(30ml)中的混合物在60℃下加热1小时，接着冷却至室温。在室温下逐滴加入N，N-二异丙基乙胺(1.9ml，11.4mmol)，接着加入2，2，2-三氟乙胺(1ml，12.53mmol)。在60℃下加热混合物2小时。将混合物倾倒至冰水中并加入EtOAc。先后用10％K2CO3水溶液、3N HCl水溶液和水洗涤有机层。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。粗产物从DIPE中结晶。过滤沉淀并在真空下干燥，得到3.2g中间物5(78％)。
b)制备中间物6
Figure BPA00001276779102192
将含中间物5(3.2g，8.84mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-联-1，3，2-二氧硼戊环(2.47g，9.72mmol)和乙酸钾(2.6g，26.52mmol)的DMSO(40ml)搅拌并用N2脱气15分钟。加入Pddppf(194mg，0.26mmol)。在100℃下加热混合物3小时。将混合物倾倒至水中。加入EtOAc并通过硅藻土垫过滤混合物。分离有机层，相继用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸干。用石油醚溶解粗产物，在室温下搅拌45分钟，过滤沉淀并在真空下干燥，得到2.6g中间物6(81％)。
制备实例B1b中所用的
Figure BPA00001276779102193
中间物7根据制备实例1.3制备。
实例1.4
a)制备中间物8
将7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶(12.1g，49.6mmol)、4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(8.24g，45.1mmol)、Cs2CO3(44.1g，135.4mmol)于甲苯(190ml)、1-丁醇(190ml)和H2O(50ml)中的溶液用N2脱气20分钟。加入四(三苯膦)钯(7.8g，6.7mmol)，并在N2下于80℃(85℃浴温)下加热混合物2小时。将混合物倾倒至冰水中并经硅藻土垫过滤，硅藻土用EtOAc清洗。用EtOAc萃取滤液。用水洗涤有机层(两次)，经MgSO4干燥，过滤并蒸干。将粗产物溶于Et2O中。过滤沉淀并干燥，得到15.7g中间物8(88％)。MP＝212℃(科夫勒)。
b)制备中间物9
在室温下将1-碘-2，5-吡咯烷二酮(6.06g，26.9mmol)逐份加入中间物8(5.93g，22.44mmol)于DMF(60ml)中的溶液中。
在室温下搅拌反应混合物2小时。将反应混合物倾倒至冰水中。滤出沉淀，相继用水和Et2O洗涤，并在真空下干燥，得到8.75g中间物9(100％)。
实例1.5
a)制备中间物10
Figure BPA00001276779102203
在氮气下搅拌含4-氨基-2-氯-5-嘧啶甲腈(5g，32.35mmol)和7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶(9.48g，38.82mmol)的二噁烷(250ml)。加入K3PO4水溶液(13.73g，64.70mmol)，且将混合物用真空/氮气脱气(3次)。加入Pddppf(1.18g，1.62mmol)，然后将混合物用真空/氮气脱气(3次)。在80℃下加热反应混合物2小时。反应混合物冷却至室温并在真空下浓缩。加入丙酮并过滤沉淀，相继用水、丙酮和Et2O洗涤并干燥，得到6.8g中间物10(89％)。
b)制备中间物11
Figure BPA00001276779102204
在室温下将1-碘-2，5-吡咯烷二酮(2.86g，12.7mmol)逐份加入中间物10于CH3CN中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物2小时，然后回流过夜。热过滤反应混合物，且相继用ACN和Et2O洗涤沉淀，并在真空下干燥，得到3g中间物11(98％)。
制备实例B1b中所用的
Figure BPA00001276779102211
中间物12根据制备实例1.5制备。
实例1.6
a)制备中间物13
a-1)使用赫克偶合(Heck coupling)
在N2流下在室温下搅拌7-氯咪唑并吡啶(5g，32.77mmol)、中间物3(10.22g，34.41mmol)、三苯膦(1.72g，6.55mmol)、碳酸铯(21.35g，65.54mmol)、乙酸钯(II)(0.74g；3.28mmol)于DMF(70ml)中的混合物。10分钟后，在100℃下加热混合物2小时。反应混合物冷却至室温并倾倒至冰水中。加入EtOAc并通过硅藻土垫过滤混合物，硅藻土用EtOAc洗涤。用EtOAc萃取滤液，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。
通过硅胶色谱法，在玛曲斯20-45μm 1000g不规则SiOH上，流动相(DCM/MeOH/NH4OH：97/3/0.1)来纯化残余物(15g)。收集纯的洗脱份，并在减压下蒸发溶剂。
用Et2O湿磨残余物，过滤并在40℃下在真空下干燥，得到6.80g中间物13(56％)。MP＝188℃，DSC。
a-2)使用铃木偶合
在室温下搅拌3-碘-7-氯咪唑并吡啶(10g；35.9mmol)、中间物4(14.8g，43.1mmol)、磷酸钾(15.2g；71.8mmol)于水(51ml)和二噁烷(192ml)中的混合物，并用N2流脱气。30分钟后，在N2流下于室温下逐份加入Pddppf(1.31g，1.8mmol)。在80℃下加热反应混合物过夜。反应物冷却至室温并倾倒至冰水中。用EtOAc萃取水层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法，在玛曲斯20-45μm 1000g不规则SiOH上，流动相(DCM/MeOH/NH4OH：95/5/0.5)来纯化残余物。收集纯的洗脱份，浓缩，干燥后得到13.3g中间物13(100％)。
b)制备中间物14
在N2流下在室温下搅拌中间物13(3g，8.14mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-联-1，3，2-二氧硼戊环[73183-34-3](6.2g，24.41mmol)、三环己基膦(0.91g，3.25mmol)、乙酸钾(3.19g，32.54mmol)于二噁烷(40ml)中的混合物。10分钟后，在室温下逐份加入三(二亚苄基丙酮)-二钯(1.12g，1.22mmol)。在90℃下加热反应混合物过夜，然后冷却至室温并倾倒至冰水中。加入EtOAc并通过硅藻土垫过滤混合物。用EtOAc洗涤硅藻土，接着用EtOAc萃取滤液。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。用DIPE溶解残余物，搅拌过夜。过滤沉淀，在真空下干燥，得到3g中间物14(80％)。
制备实例B5中所用的
Figure BPA00001276779102222
中间物15以类似于制备实例1.6的反应程序获得。
实例1.7
a)制备中间物16
Figure BPA00001276779102223
在氮气下搅拌含4-氨基-2-氯嘧啶甲酸乙酯(1.10g，5.43mmol)和中间物14(3g，6.52mmol)的二噁烷(125ml)。加入K3PO4(2.31g，10.86mmol)于H2O(30ml)中的溶液，且将混合物用真空/氮气脱气(3次)。加入Pddppf(198.72mg，0.27mmol)，然后将混合物用真空/氮气脱气(3次)。在80℃下加热反应混合物3小时，接着冷却至室温，用EtOAc稀释并加入10％K2CO3溶液。倾析有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸干。残余物(5.4g)从CH2Cl2/MeOH中结晶。滤出沉淀，用CH3CN洗涤并干燥，得到1.9g中间物16(70％)。
b)制备中间物17
Figure BPA00001276779102231
在室温下将1M氢化铝锂的THF溶液(3.0ml，3.00mmol)逐滴加入中间物16(500mg，1.00mmol)于THF中的悬浮液中。在室温下搅拌反应混合物3小时。小心地加入0.25ml冰水，接着加入0.25ml 3N NaOH和0.75ml水。通过布赫纳(büchner)过滤除去盐并用EtOAc洗涤。蒸干滤液。用DCM/MeOH 90/10溶解残余物，且滤出沉淀并干燥，得到300mg中间物17(65％)。MP＝235℃。
c)制备中间物18
在室温下将甲烷磺酰氯(166μl，2，15mmol)逐滴加入中间物17(490mg，1.07mmol)和N，N-二乙基乙胺(312μl，2.25mmol)于50/50DCM/THF混合物(20ml)中的悬浮液中。在室温下搅拌反应混合物1小时，且未经进一步处理直接用于下一步。
实例1.8
a)制备中间物19
Figure BPA00001276779102233
在氮气下搅拌含3-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸甲酯和中间物4(5.47g，15.89mmol)的二噁烷(136ml)。加入K3PO4(5.62g，26.48mmol)于H2O(30ml)中的溶液，且将混合物用真空/氮气脱气(3次)。加入Pddppf(484.47mg，0.66mmol)，然后将混合物用真空/氮气脱气(3次)。在氮气下于80℃下加热反应混合物过夜。反应混合物冷却至室温，用DCM/MeOH稀释并用水淬灭。倾析有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸干。通过硅胶色谱法(90g 15/40μm SiO2，洗脱剂：DCM/MeOH/NH4OH 100/0/0至96/4/0.1)来纯化残余物。收集纯的洗脱份并蒸干溶剂，得到4.17g中间物19(80％)。
b)制备中间物20
Figure BPA00001276779102241
将单水合氢氧化锂(0.65g，15.52mmol)加入中间物19(4.06g，10.35mmol)于THF(83ml)和H2O(9ml)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物过夜。加入3N HCl并蒸干反应混合物。用水溶解固体残余物。滤出沉淀，用Et2O洗涤，并在真空下干燥，得到3.91g中间物20(100％)。MP＝222℃。
c)制备中间物21
Figure BPA00001276779102242
在室温下将中间物20(0.5g，1.3mmol)、N，N-二乙基乙胺(378μl，02.6mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并***盐六氟磷酸盐(1-)3-氧化物(0.75g，1.98mmol)和THF/DMF 10/1混合物(20ml)混合。接着加入氨基硫脲(0.24g，2.64mmol)并搅拌混合物4小时。反应混合物分配于DCM(50ml)与水(30ml)之间。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到0.8g中间物21(＞100％)。
实例1.9
a)制备中间物22
Figure BPA00001276779102243
将1H-咪唑(1g，14.7mmol)溶于DMF(20ml)中。接着溶液冷却至0℃并加入氢化钠(646mg，16.1mmol)。搅拌30分钟后，加入(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(4.2g，17.6mmol)并搅拌反应物过夜，使温度升至室温。反应混合物分配于水(100ml)与EtOAc(200ml)之间。接着用饱和NaCl溶液(100ml)洗涤有机层两次，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(DCM/MeOH/NH4OH：100/0/0至95/5/0.5)来纯化残余物。收集纯的洗脱份并蒸发溶剂，得到3.03g中间物22(86％)。
b)制备中间物23
Figure BPA00001276779102251
将中间物22(1g，4.41mmol)、N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(1.68ml，11.02mmol)溶于THF(10ml)中。溶液冷却至-78℃，并逐滴加入1.6M丁基锂的己烷溶液(6.9ml，11.0mmol)。搅拌反应混合物1.5小时，使温度升至-30℃。接着加入含碘(2.94g，11.5mmol)的THF(10ml)，保持温度低于-30℃下。用10％Na2S2O5水溶液淬灭反应，并用EtOAc(150ml)稀释。用10％Na2S2O5水溶液(100ml)和水(100ml)洗涤有机层，接着经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(环己烷/EtOAc：5/5)纯化残余物。收集纯的洗脱份并蒸发溶剂，得到0.8g中间物23(51％)。
c)制备中间物24
Figure BPA00001276779102252
预先用真空除去中间物23(0.8g，2.27mmol)、N，N-二乙基乙胺(6.3ml，45.4mmol)、CuI(44mg，0.23mmol)、二氯双(三苯膦)钯(160mg，0.23mmol)和THF(4ml)的混合物中的气体并用N2再填充，接着加入三甲基硅烷基乙炔(1.65ml，11.3mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，经硅藻土垫过滤并用EtOAc稀释滤液(200ml)。用饱和NH4Cl水溶液(5×50ml，直到pH＝7)洗涤有机层若干次，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(EtOAc/环己烷：2/8至4/6)纯化残余物。收集纯的洗脱份并蒸发溶剂，得到0.138g中间物24(23％)。
d)制备中间物25
Figure BPA00001276779102253
将含7-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶(63mg，0.41mmol)、中间物24(146mg，0.4mmol)、Cs2CO3(134mg，0.41mmol)、1，8-二氮双环[5.4.0]十一-7-烯(7μl，0.07mmol)的DMF(1.1ml)引入管中。用N2除去混合物中的气体，并迅速引入二氯双(三苯膦)钯(6mg，0.008mmol)和三-叔丁基膦(5μl，0.016mmol)。再次用N2除去混合物中的气体。接着在150℃下微波加热12分钟。反应混合物分配于EtOAc(50ml)与水(25ml)之间。用盐水(25ml)洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到0.16g中间物25(＞100％)，未经进一步纯化即用于下一步。
e)制备中间物26
Figure BPA00001276779102261
在室温下将N-碘代丁二酰亚胺(0.1g，0.45mmol)逐份加入含中间物25(0.15g，0.41mmol)的DMF(2ml)中。在室温下搅拌反应混合物5小时。然后再加入N-碘代丁二酰亚胺(48mg，0.21mmol)，并在室温下搅拌反应混合物过夜。将水(50ml)和EtOAc(100ml)加入混合物中。倾析后，用盐水(50ml)洗涤有机层，接着经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到0.23g中间物26(＞100％)，未经进一步纯化即用于下一步。
f)制备中间物27
用氮气除去中间物26(210mg，0.43mmol)、中间物4(176.11mg，0.51mmol)和K3PO4(181.05mg，0.85mmol)于二噁烷(11.7ml)和H2O(3ml)中的溶液中的气体，持续数分钟。接着加入Pddppf(34.81mg，0.043mmol)。反应混合物加热至80℃，持续5小时。接着反应混合物分配于水(50ml)与EtOAc(100ml)之间。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到0.35g中间物27(＞100％)，未经进一步纯化即用于下一步。
实例1.10
a)制备中间物28
通过排空/用N2再填充(3次)除去7-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶(1.5g，8.06mmol)、N-(3-溴苯基)-N′-乙基-脲(2.25g，9.27mmol)和Cs2CO3(5.25g，16.12mmol)于DMSO(20ml)中的混合物中的氧气。加入三苯膦(422.88mg，1.61mmol)和乙酸钯(II)47％Pd(180.98mg，0.81mmol)，并再次除去混合物中的氧气(3次)，接着搅拌并在100℃下加热4小时。反应混合物冷却至室温并倾倒至冰水中。搅拌反应混合物1小时并滤出沉淀。将残余物溶于DCM/MeOH中。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸干。通过硅胶色谱法(90g 15/40μm SiO2，洗脱剂：DCM/MeOH/NH4OH 100/0/0至95/5/0.5)来纯化残余物。收集纯的洗脱份并蒸干，得到1.8g中间物28(71％)。
b)制备中间物29
Figure BPA00001276779102272
在室温下搅拌中间物28(1.9g，6.04mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-联-1，3，2-二氧硼戊环(4.6g，18.11mmol)、乙酸钾(2.37g，24.14mmol)于二噁烷(20ml)中的混合物并在N2流下除去其中的气体，持续15分钟。在室温下加入三环己基膦(677mg，2.41mmol)，接着加入三(二亚苄基丙酮)二钯(829mg，0.90mmol)。在90℃下加热反应混合物过夜，冷却至室温并倾倒至冰水中。加入EtOAc并通过硅藻土垫过滤混合物，硅藻土用EtOAc洗涤。分离有机层与水层。用EtOAc萃取水层。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。用DIPE湿磨残余物，过滤并干燥，得到990mg中间物29(40％)。
c)制备中间物30
Figure BPA00001276779102273
用N2除去中间物14(1g，2.17mmol)、中间物42(1.3g，4.34mmol)、Cs2CO3(2.12g，6.52mmol)于甲苯(20ml)、1-丁醇(5ml)和H2O(20ml)中的溶液中的气体，持续20分钟。加入四(三苯膦)钯(0.75g，0.65mmol)，并在N2下于80℃下加热混合物20小时。将混合物倾倒至H2O中并用EtOAc萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸干。通过硅胶色谱法，玛曲斯20-45μm 450g不规则SiOH，流动相(DCM/MeOH/NH4OH96/4/0.1)来纯化残余物。收集纯的洗脱份并蒸发溶剂，得到0.645g中间物30(54％)。
实例1.11
a)制备中间物31
Figure BPA00001276779102281
在60℃下加热5-溴-3-吡啶胺(2g，0.012mol)和氯甲酸4-硝基苯酯(3.03g，0.015mol)于THF(20ml)中的混合物2小时。混合物冷却至室温，并加入2，2，2-三氟-乙胺(1.02ml，0.013mol)，接着加入N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(5.73ml，0.035mol)。在室温下搅拌混合物1小时。将混合物倾倒至2N NaO中并用DCM萃取。用水和盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤并蒸干。残余物从Et2O中结晶，得到2.64g中间物31(76％)。MP 188℃(科夫勒)。
b)制备中间物32
在N2流(鼓泡)下在室温下搅拌中间物31(1.58g，5.3mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-联-1，3，2-二氧硼戊环(2.69g，10.6mmol)、乙酸钾(1.56g，15.9mmol)于DMSO(13.6ml)中的混合物。30分钟后，加入Pddppf(388mg，0.53mmol)，并在80℃下加热混合物16小时。反应混合物冷却至室温，用EtOAc(200ml)稀释并倾倒至水(150ml)中。通过硅藻土垫(硅藻土用EtOAc洗涤)过滤混合物。倾析和分离后，用饱和NaCl溶液(2×150ml)和水(1×150ml)洗涤有机层。有机层经MgSO4干燥，过滤且浓缩。用Et2O/石油醚50/50混合物湿磨残余物，得到1.4g中间物32(77％)。
c)制备中间物33
Figure BPA00001276779102283
将K3PO4(1.06g，4.98mmol)溶于H2O(3.9ml)中。在N2流下将所得溶液加入含中间物32(1.29g；3.74mmol)和7-氯-3-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶(0.69g；2.49mmol)的二噁烷(14.2ml)中。用N2除去所得混合物中的气体，持续30分钟。接着加入Pddppf(0.091g，0.00012mol)并在N2流下于80℃下加热反应混合物过夜。将反应混合物倾倒至冰水中并用EtOAc萃取。用饱和NaCl水溶液洗涤有机层两次，接着经MgSO4干燥，过滤并蒸干。通过硅胶快速色谱法(15-40μm，90g，DCM/MeOH/NH4OH：100/0/0至85/15/0.5)来纯化残余物。收集纯的洗脱份并蒸干，得到0.82g中间物33(89％)。
实例1.12
a)制备中间物34
Figure BPA00001276779102291
在室温下将1-(1-甲基乙基)-1H-咪唑(330mg，3.00mmol)溶于THF(2.5ml)中，且所得溶液冷却至-78℃。逐滴加入1.6M丁基锂的己烷溶液(1.87ml，3.00mmol)。加完后，温度增至0℃并在此温度下搅拌反应混合物5分钟。接着反应混合物冷却于-78℃下，并逐滴加入碘(844.81mg，3.30mmol)于THF(5ml)中的溶液。温度再次增至0℃并在此温度下搅拌反应混合物20分钟，接着用10％Na2S2O3溶液淬灭。用DCM萃取反应混合物。用水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到500mg中间物34(71％)。
b)制备中间物35
Figure BPA00001276779102292
预先用真空除去中间物34(1.48g，6.27mmol)、N，N-二乙基乙胺(17.45ml，125.40mmol)、二氯双(三苯膦)钯(440.08mg，0.63mmol)和CuI(119.41mg，0.63mmol)于THF(11ml)中的混合物中的气体并用N2再填充，接着加入三甲基硅烷基乙炔(4.46ml，31.35mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。过滤反应混合物并用Et2O洗涤盐。蒸干滤液。用Et2O溶解残余物，再次过滤盐，并蒸发滤液，得到2g中间物35，未经进一步纯化即用于下一步。
实例1.13
a)制备中间物36
Figure BPA00001276779102293
在氮气下在80℃下搅拌含2-氨基-4-吡啶甲酸甲酯(20g，131.5mmol)、50wt％2-氯乙醛水溶液(22.5ml，197.2mmol)、NaH2CO3(22.1g，262.9mmol)的EtOH(200ml)，持续4小时。冷却至室温后，加入水并蒸发EtOH。用DCM萃取残余物两次。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到20.9g中间物36。粗产物未经进一步纯化即用于下一步。
b)制备中间物37
Figure BPA00001276779102301
单水合肼(20.3ml，65.3mmol)加入中间物36(11.5g，65.28mmol)于MeOH(300ml)中的溶液中。使混合物回流3小时，接着加入单水合肼(10ml，454mmol)并在回流下搅拌混合物过夜。冷却至室温后，滤出沉淀，用少量EtOH洗涤并干燥，得到7.2g中间物37(63％)，未经进一步纯化即用于下一步。
c)制备中间物38
Figure BPA00001276779102302
在80℃下加热含中间物37(7.2g；40.87mmol)和H2SO4(0.23ml)的1，1，1-三乙氧基乙烷(202ml)过夜。冷却至室温后，滤出沉淀，用EtOH洗涤并干燥，得到固体1。水和DCM加入滤液中，并用水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到固体2。固体1与2混合，溶解于EtOH(最少)中并过滤，得到7.2g中间物38(88％)。浓缩滤液，接着再次过滤，得到额外量的0.92g中间物38(11％)。
d)制备中间物39
Figure BPA00001276779102303
通过排空/用N2再填充(3次)除去中间物38(3.5g，14.34mmol)、3-碘苯胺(1.7ml，14.34mmol)和Cs2CO3(9.34g，28.67mmol)于DMSO(20ml)中的混合物中的氧气。加入三苯膦(0.75g，2.87mmol)和乙酸钯(II)47％Pd(0.3g，1.43mmol)，并再次除去混合物中的氧气(3次)，接着搅拌，并在100℃下加热4小时。加入水和EtOAc，且混合物经硅藻土垫过滤，硅藻土用DCM洗涤。用水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到540mg中间物39(13％)，未经进一步纯化直接用于下一步。
实例1.14
a)制备中间物40
Figure BPA00001276779102304
使3-(苯基甲氧基)丙醛(4.5g，27.40mmol)和氨基硫脲(2.48g，27.40mmol)于EtOH(50ml)中的混合物回流2小时。蒸干混合物。残余物从DIPE中结晶。滤出沉淀并干燥，得到5.4g中间物40(83％)。
b)制备中间物41
将FeCl3(18.62ml，68.26mmol)逐滴加入中间物40(5.4g，22.75mmol)于H2O(60ml)中的溶液中。在90℃下加热混合物2小时。蒸干混合物，并用NH4OH水溶液处理残余物。用DCM萃取混合物。滤出不溶物。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂，得到3.9g中间物41(73％)。
c)制备中间物42
Figure BPA00001276779102312
将HBr(34ml)加入中间物41(3.4g，14.45mmol)于H2O(34ml)中的溶液中。混合物冷却至0℃并加入CuHBr(0.21g，1.44mmol)。逐滴加入NaNO2(1，0g，14.45mmol)于H2O(34ml)中的溶液。在5℃下搅拌混合物10分钟，并到达室温。在室温下搅拌混合物2小时。将溶液倾倒至H2O中，用K2CO3碱化(直到混合物的pH值到达8)并用DCM萃取。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤并蒸干。通过硅胶色谱法(15-40μmSiO2，DCM 100％)来纯化残余物(5.4g)。收集纯的洗脱份并蒸发溶剂，得到2.9g中间物42(67％)。
实例1.15
制备中间物44
Figure BPA00001276779102313
将HCl(50ml)逐滴加入中间物43
Figure BPA00001276779102314
(1.96g，4.98mmol)(根据类似于实例B1a的反应程序制备)于MeOH(50ml)中的溶液中。在50℃下搅拌混合物2小时。溶液冷却至室温，倾倒至H2O中，用10％K2CO3水溶液碱化并用DCM萃取。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤并蒸干。用DIPE/EtOAc溶解残余物，过滤并在真空下干燥，得到1.1g中间物44(75％)。
实例1.16
a)制备中间物45
Figure BPA00001276779102321
通过排空/用N2再填充(3次)除去7-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶(200mg，1.08mmol)、N-(3-碘苯基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.40g，1.24mmol)和Cs2CO3(0.7g，2.15mmol)于DMSO(2.5ml)中的混合物中的氧气。加入三苯膦(56.38mg，0.22mmol)和乙酸钯(II)47％Pd，并再次除去混合物中的氧气(3次)，接着搅拌并在密封管中于100℃下加热4小时。反应混合物冷却至室温并倾倒至水中。过滤沉淀并用水洗涤若干次，接着溶于EtOAc中。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸干。通过硅胶色谱法(30g SiO215/40μm-洗脱剂：DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0.3)来纯化残余物(480mg)。收集纯的洗脱份并蒸干，得到255mg中间物45(69％)。
b)制备中间物46
Figure BPA00001276779102322
将中间物45(3.2g，9.3mmol)、5-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑(4.94g，46.5mmol)、Cs2CO3(6.06g，2.90mmol)、氯化钯(II)(0.17mg，0.93mmol)、三环己基膦(0.52mg，1.86mmol)和DMSO(29ml)混合在一起，并在真空下除去混合物中的气体5次。接着在100℃下加热混合物2小时。反应混合物分配于水(150ml)与EtOAc(150ml)之间，且所得悬浮液经硅藻土垫过滤。用饱和NaCl水溶液(150ml)洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(200g 15/40SiO2)(DCM/MeOH/NH4OH：10分钟内100/0/0至98/2/0.2，接着5分钟98/2/0.2，接着5分钟内97/3/0.3以及20分钟7/3/0.3)来纯化残余物。收集所需洗脱份并蒸发溶剂，得到1.1g中间物46(29％)。
c)制备中间物47
Figure BPA00001276779102323
将HCl(1.1g，2.66mmol)逐滴加入中间物46(3ml)于MeOH(11ml)中的溶液中，并在50℃下搅拌反应混合物2小时。反应混合物冷却至室温，用DCM稀释并在0℃下用10％K2CO3溶液淬灭。倾析有机层，经MgSO4干燥，过滤并蒸干，得到0.78g中间物47(93％)。
d)制备中间物48
Figure BPA00001276779102331
在60℃下加热中间物47(0.75g，2.39mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(0.48g，2.39mmol)于THF(37.5ml)中的混合物2小时，并冷却至室温，持续5小时。滤出沉淀，相继用THF和Et2O洗涤，并在真空下干燥，得到1.1g中间物48(99％)。
制备最终化合物
实例2.1
a1)制备化合物250
用氮气除去中间物2(1.1g，2.87mmol)、中间物4(1.18g，3.44mmol)、K3PO4(1.22g，5.74mmol)于二噁烷(75ml)和H2O(20ml)中的溶液中的气体，持续数分钟。然后加入Pddppf(0.12g，0.14mmol)。反应混合物加热至80℃，持续4小时。在真空下浓缩反应混合物。用10％K2CO3水溶液溶解沉淀，接着用MeOH洗涤并空气干燥。通过硅胶色谱法(默克300g 15-40μm不规则SiOH，流动相(DCM/MeOH/NH4OH93/7/0.5))来纯化残余物。收集纯的洗脱份并蒸干溶剂。用ACN溶解残余物，接着滤出沉淀并干燥，得到177mg化合物250(13％)。MP＞280℃(科夫勒)。
a2)制备化合物251
Figure BPA00001276779102333
用氮气除去中间物9(400mg，1.02mmol)、中间物6(412mg，1.14mmol)和K3PO4(484mg，2.28mmol)于二噁烷(25ml)和H2O(5ml)中的溶液中的气体，持续15分钟。然后加入Pddppf(93mg，0.11mmol)。反应混合物加热至80℃，持续2小时。混合物冷却至室温，加入水和EtOAc。接着经硅藻土垫过滤。用EtOAc萃取滤液，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸干。通过非手性超临界流体色谱法，在氨基6μm150×21.2mm上，流动相(0.3％异丙胺、60％CO2、40％MeOH)来纯化残余物。收集纯的洗脱份并蒸发溶剂。残余物从DIPE中结晶，并滤出黄色沉淀，在真空下干燥，得到111mg化合物251(19％)。MP＝263℃(DSC)。
b)制备化合物252
Figure BPA00001276779102341
通过N2鼓泡除去中间物12(400mg；1.13mmol)、中间物7(548mg；1.46mmol)于二噁烷(15ml)中的溶液中的气体。在N2流下加入K3PO4(478mg；2.25mmol)、Pddppf(19mg，0.022mmol)、H2O(5ml)和EtOH(2ml)。在80℃下加热混合物5小时。将溶液倾倒至冰水中，并经硅藻土垫过滤。用EtOAc萃取产物。有机层经MgSO4干燥并蒸干。粗产物从DCM中结晶，得到粗产物1。蒸发滤液，得到粗产物2。通过正相，在默克300g 15-40μm不规则SiOH上，流动相(0.5％NH4OH、97％DCM、3％MeOH)来纯化产物1与2。收集纯的洗脱份并蒸发溶剂，得到35mg化合物252(7％)。MP＝154℃(DSC)。
实例2.2
a)制备化合物253
Figure BPA00001276779102342
在室温下搅拌中间物14(0.8g，1.74mmol)、2-氯-4-嘧啶甲腈(0.48g，3.48mmol)、Na2CO3(4ml)于1，2-二甲氧基乙烷(15ml)中的混合物并用N2除去其中的气体，持续30分钟。加入四(三苯膦)钯(0.15g，0.13mmol)，并在130℃下加热混合物30分钟。在微波装置(博泰60)中进行反应。将混合物倾倒至水中，并经硅藻土垫过滤。用DCM萃取有机层，分离，干燥，过滤，浓缩至干，并通过正相，在(30g 15-40μm滤筒)上，流动相(0.5％NH4OH、96％DCM、4％MeOH)来纯化。收集所需洗脱份并蒸发溶剂。残余物从DIPE中结晶，过滤沉淀，在真空下干燥，得到0.149g化合物253(20％)。MP＝210℃(科夫勒)。
b)制备化合物165B
Figure BPA00001276779102351
用DME(20ml)和水(10ml)稀释中间物14(1g，2.17mmol)、4-氨基-2-氯-5-吡啶甲腈(0.5g，3.26mmol)和碳酸钠(2.3g，21.7mmol)。在N2流下除去所得混合物中的气体，持续10分钟。接着加入四(三苯膦)钯(0.25g，0.22mmol)并在80℃下加热反应混合物4小时。接着冷却至室温。加入水并浓缩DME。滤出不溶物，用水洗涤并倾倒至DCM中。接着搅拌沉淀3小时，过滤并蒸干滤液。将所得残余物倾倒至DCM/MeOH(8/2)中，搅拌2小时。过滤沉淀，干燥并通过逆相，在10μm 19×150mmX-Terra-C18上，流动相(梯度：20％NH4HCO30.5％(pH 10)、80％ACN至0％NH4HCO30.5％(pH 10)、100％ACN)来纯化。收集所需洗脱份并蒸发溶剂。残余物从Et2O中结晶，过滤沉淀，且在真空下干燥，得到0.052g化合物165B。MP＝161℃(DSC)。
实例2.3
a)制备化合物255
在N2流下在室温下搅拌6-氯-3-哒嗪甲腈(211mg，1.43mmol)、中间物14(858mg，1.86mmol)、K3PO4(455mg，2.15mmol)、二环己基(2′，6′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-2-基)膦(294mg，0.72mmol)于甲苯(10ml)和EtOH(3ml)中的混合物。10分钟后，逐份加入乙酸钯(II)47％Pd(97mg，0.43mmol)。接着在80℃下加热混合物5小时。将溶液倾倒至冰水中并加入DCM。通过硅藻土垫过滤混合物。用DCM萃取滤液，有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸干。通过正相，在默克300g 15-40μm不规则SiOH上，流动相(0.5％NH4OH、93％DCM、7％MeOH)来纯化残余物。收集纯的洗脱份并蒸发溶剂。通过非手性超临界流体色谱法，在6μm 150×21.2mm 2-乙基吡啶上，流动相(0.3％异丙胺、80％CO2、20％EtOH)进一步纯化残余物。收集所需洗脱份并蒸发溶剂。残余物从Et2O中结晶，得到33mg化合物255(5％)。MP＝267℃。
b)制备化合物256
Figure BPA00001276779102361
在N2流下在室温下搅拌N-[1-(5-溴-2-吡啶基)-4-哌啶基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(480mg；1.35mmol)、中间物14(930mg；2.02mmol)、K3PO4(428mg；2.02mmol)、二环己基(2′，6′-二甲氧基[1，1′-联苯]-2-基)膦(277mg；0.67mmmol)于甲苯(20ml)和EtOH(6ml)中的混合物。10分钟后，逐份加入乙酸钯(II)47％Pd(90.75mg；0.40mmol)。接着在80℃下加热混合物过夜。将溶液倾倒至冰水中，加入DCM并通过硅藻土垫过滤混合物。用DCM萃取滤液，有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过正相，在玛曲斯450g 20-45μm不规则SiOH上，流动相(0.5％NH4OH、92％DCM、8％MeOH)来纯化残余物。收集所需洗脱份并蒸发溶剂，得到587mg化合物256(71％)。MP＝250/255℃(科夫勒)。
实例2.4
制备化合物257
Figure BPA00001276779102362
用N2除去中间物14(0.60g，1.31mmol)、2-氯-α，α-二甲基-5-嘧啶甲醇(0.34g，1.97mmol)、Cs2CO3(1.25g，3.94mmol)于甲苯(13ml)、1-丁醇(13ml)和H2O(4ml)中的溶液中的气体，持续20分钟。加入四(三苯膦)钯(0.46g，0.39mmol)，并在N2下于80℃(85℃浴温)下加热混合物6小时。将混合物倾倒至H2O中并用EtOAc萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸干。通过正相，在默克300g 15-40μm不规则SiOH上，流动相(1％NH4OH、90％DCM、10％MeOH)来纯化残余物。收集纯的洗脱份并蒸发溶剂。通过非手性超临界流体色谱法，在6μm 150×21.2mm 2-乙基吡啶上，流动相(0.3％异丙胺、75％CO2、25％EtOH)进一步纯化残余物。收集纯的洗脱份并蒸发溶剂，得到0.13化合物257(21％)。MP＝146℃(科夫勒)。
实例2.5
制备化合物258
Figure BPA00001276779102371
通过氮气鼓泡除去中间物15(520mg，1.17mmol)和2-氯-5-氟-4-嘧啶胺(258mg，1.75mmol)于饱和Na2CO3水溶液(3ml)和DME(15ml)中的混合物中的气体，持续15分钟。加入四(三苯膦)钯(67mg，0.058mmol)，并在80℃下加热混合物5小时。冷却溶液，倾倒至冰水和DCM中。通过硅藻土垫过滤混合物，并用DCM萃取滤液。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过正相，在默克法普60g 10μm球形SiOH上，流动相(0.5％NH4OH、95％DCM、5％MeOH)来纯化残余物。收集纯的洗脱份并蒸发溶剂。残余物从DIPE中结晶。滤出产物，得到71mg化合物258(12％)。MP＝185℃(科夫勒)。
实例2.6
制备化合物259
Figure BPA00001276779102372
将氮杂环丁烷(720μl，10.71mmol)加入中间物18(573.66mg，1.07mmol)于THF/DCM 50/50混合物(20ml)中的悬浮液中，并在50℃下搅拌反应混合物过夜。反应混合物冷却至室温，倾倒至水中并用EtOAc萃取。倾析有机层，经MgSO4干燥，过滤并蒸干。通过正相，在稳定性二氧化硅5μm 150×30.0mm上，流动相(梯度：0.3％NH4OH、97％DCM、3％MeOH至1.4％NH4OH、86％DCM、14％MeOH)来纯化残余物(800mg)。收集纯的洗脱份并蒸干溶剂。残余物从ACN中结晶。滤出沉淀并干燥，得到60mg化合物259(11％)。MP＝195℃(科夫勒)。
实例2.7
制备化合物260
在室温下搅拌中间物18(175.65mg，0.33mmol)、2.0M N-甲基甲胺的THF溶液(0.25ml，0.49mmol)和Cs2CO3(320.61mg，0.98mmol)于DMF(3ml)中的混合物过夜。反应混合物冷却至室温，倾倒至水中并用EtOAc萃取。倾析有机层，经MgSO4干燥，过滤并蒸干。通过正相，在稳定性二氧化硅5μm 150×30.0mm上，流动相(梯度：0.2％NH4OH、98％DCM、2％MeOH至1.3％NH4OH、87％DCM、13％MeOH)来纯化残余物。收集纯的洗脱份并蒸干溶剂，得到23mg化合物260(14％)。MP＝130℃(科夫勒)。
实例2.8
制备化合物261
Figure BPA00001276779102382
在0℃下将中间物21(0.6g，1.33mmol)溶于H2SO4(5ml)中，并在室温下搅拌反应混合物1小时。在0℃下用NaOH(3N)中和反应混合物。接着滤出沉淀并溶于DCM/MeOH 9/1混合物中。过滤沉淀，得到部分1(15mg)。浓缩滤液并溶于DCM/丙酮1/1混合物(5ml)中。过滤沉淀，得到部分2(70mg)。将部分1与2混合，再次用5ml DCM/丙酮1/1混合物洗涤。滤出沉淀并干燥，得到80mg化合物261(14％)。MP＞260℃(科夫勒)。
实例2.9
制备化合物262
Figure BPA00001276779102383
将中间物27(250mg，0.43mmol)溶于THF(5ml)中。接着加入四丁基氟化铵(192μl，0.64mmol)并在室温下搅拌反应混合物16小时。再加入四丁基氟化铵(100μl，0.34mmol)，并再搅拌反应混合物5小时。接着分配于EtOAc(100ml)与水(50ml)之间。有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过正相，在稳定性二氧化硅5μm 150×30.0mm上，流动相(梯度：0.3％NH4OH、97％DCM、3％MeOH至1.4％NH4OH、86％DCM、14％MeOH)来纯化。收集纯的洗脱份并蒸发溶剂。残余物从CH3CN/MeOH中沉淀出来，得到0.055g化合物262(27％)。MP＝228℃(科夫勒)。
实例2.10
制备化合物263
Figure BPA00001276779102391
在-10℃下将三溴硼烷溶液(2.17ml，2.17mmol)加入中间物30(2.17ml，2.17mmol)于DCM(20ml)中的溶液中。搅拌混合物30分钟。在-10℃下加入饱和NaHCO3水溶液。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。通过正相，在30g 15-40μm滤筒上，流动相(97％DCM、3％MeOH)来纯化残余物。收集纯的洗脱份并蒸发溶剂。残余物在Et2O中结晶，得到118mg化合物263(23％)。MP＝230℃(科夫勒)。
实例2.11
a)制备化合物264
通过排空/用N2再填充(3次)除去中间物28(1.8g，5.72mmol)、5-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑(2.90ml，28.59mmol)和Cs2CO3(3.73g，11.44mmol)于无水DMSO(30ml)中的混合物中的氧气。加入三环己基膦(320.73mg，1.14mmol)和氯化钯(II)(102.55mg，0.57mmol)，并再次除去混合物中的氧气(3次)，接着搅拌并在N2下于100℃下加热2小时。反应混合物冷却至室温，倾倒至冰水中并用EtOAc萃取。混合物经硅藻土垫过滤。倾析滤液，并用EtOAc再萃取水层3次。接着用90/10DCM/MeOH洗涤硅藻土垫。用饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并蒸干。残余物(6g)经SiO263/200μm垫(洗脱剂：DCM/MeOH 90/10)过滤。收集各洗脱份并蒸干溶剂。通过正相，在玛曲斯450g 20-45μm不规则SiOH上，流动相(0.5％NH4OH、93％DCM、7％MeOH)来纯化残余物。收集所需洗脱份，蒸发并在室温下溶于2ml MeOH中。接着加入ACN，直到化合物沉淀，得到0.42mg化合物264(19％)。MP＝163℃(科夫勒)。
b)制备化合物265
通过排空/用N2再填充(3次)除去中间物33(0.71g，1.92mmol)、5-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑(0.97ml，9.6mmol)和Cs2CO3(1.25g，3.84mmol)于DMSO(7ml)中的混合物中的氧气。加入二氯双(三环己基膦)钯(85mg，0.12mmol)，并再次除去混合物中的氧气(3次)，接着搅拌并在N2下于100℃下加热2小时。反应混合物冷却至室温，用水淬灭并用EtOAc萃取。倾析有机层，经MgSO4干燥，过滤并蒸干。将粗物质溶于DCM/MeOH(9/1)中。通过过滤除去不溶性物质，并用DCM/MeOH(9/1)洗涤。接着用水洗涤滤液并将有机层混合，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过正相，在默克300g 15-40μm不规则SiOH上，流动相(0.8％NH4OH、92％DCM、8％MeOH)来纯化残余物。收集纯的洗脱份并蒸发溶剂。残余物从MeOH和Et2O中结晶，得到0.182g化合物265(22％)。MP＞250℃(科夫勒)。
c)制备化合物266
Figure BPA00001276779102402
通过排空/用N2再填充(3次)除去中间物35(1.29g，6.27mmol)于DMSO(15ml)中的混合物中的氧气。加入Cs2CO3(2.04，6.27mmol)并在室温下搅拌反应混合物15分钟。加入中间物28(950mg，2.58mmol)、三环己基膦(175.83mg，0.63mmol)和氯化钯(II)(56.22mg，0.31mmol)，再次除去混合物中的氧气(3次)，接着搅拌并在N2下于100℃下加热1小时。反应混合物冷却至室温，倾倒至冰水中并用EtOAc萃取。混合物经布赫纳过滤。倾析滤液，并用EtOAc再萃取水层3次。用饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并蒸干。通过正相，在稳定性二氧化硅5μm150×30.0mm上，流动相(梯度：0％NH4OH、100％DCM、0％MeOH至0.8％NH4OH、92％DCM、8％MeOH)来纯化残余物。收集纯的洗脱份并蒸干溶剂，得到18mg化合物266(1.5％)。
实例2.12
a)制备化合物267
Figure BPA00001276779102411
向中间物48(0.48g，1.0mmol)于THF(16ml)中的溶液中加入N，N-二乙基乙胺(168μl，1.2mmol)和0.5N NH3的二噁烷溶液(8ml，4mmol)。在0℃下搅拌所得混合物2小时。接着再加入0.5N NH3的二噁烷溶液(4ml，2mmol)并再搅拌混合物2小时。再加入0.5N NH3的二噁烷溶液(4ml，2mmol)以完全转化。过滤黄色悬浮液，得到部分1。用DCM(100ml)稀释滤液并用水(50ml)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到部分2。通过逆相，在5μm 30×150mm X-Bridge-C18上，流动相(梯度：20％NH4HCO30.5％、80％ACN至0％NH4HCO30.5％、100％ACN)来纯化部分1。通过逆相，在5μm 30×150mm X-Bridge-C18上，流动相(梯度：80％NH4HCO30.5％、20％ACN至0％NH4HCO30.5％、100％ACN)来纯化部分2。收集两种纯化的纯洗脱份，得到0.235g化合物267(65％)。MP＝162℃(科夫勒)。
实例2.13
制备化合物268
Figure BPA00001276779102412
将氰酸钾(0.12g，1.43mmol)加入中间物44(0.28g，0.95mmol)于乙酸(15ml)中的溶液中。在室温下搅拌混合物1小时。蒸发溶剂，且残余物溶于DCM/10％K2CO3水溶液中。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。通过正相，在默克300g 15-40μm不规则SiOH上，流动相(0.5％NH4OH、97％DCM、3％MeOH)来纯化残余物。收集纯的洗脱份并蒸发溶剂。残余物(0.170g)从DIPE/ACN(90/10)中结晶，滤出沉淀并在真空下干燥，得到0.142g化合物268(44％)。MP＝259℃(科夫勒)。
实例2.14
a)制备化合物269
Figure BPA00001276779102421
2.84HCl.2.64H2O
在室温下将HCl(2.65ml，13.2mmol)加入化合物317(263mg；0.44mmol)于2-丙醇(10.5ml)中的溶液中。反应混合物加热至50℃，持续完全脱除保护基所需的时间，并冷却至室温。滤出沉淀，用2-丙醇洗涤并干燥，得到110mg化合物269(38％)。MP＝200℃(科夫勒)。
b)制备化合物270
Figure BPA00001276779102422
在室温下搅拌化合物269(223mg，0.42mmol)、2-溴乙醇(105mg，0.84mmol)、NaHCO3(105mg，1.26mmol)于EtOH(7ml)中的混合物过夜，接着在70℃下搅拌12小时。加入H2O和DCM。滤出沉淀并干燥，得到部分1。用饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机层，经MgSO4，过滤并蒸发，得到部分2。使用连续方法，用DCM萃取水层，蒸发后获得部分3。
通过正相，在稳定性二氧化硅5μm 150×30.0mm上，流动相(梯度：0.3％NH4OH、97％DCM、3％MeOH至1.4％NH4OH、86％DCM、14％MeOH)来纯化部分1、2和3。收集纯的洗脱份并蒸发溶剂，得到18mg化合物270(8％)。MP＝179.8℃(DSC)。
c)制备化合物271
Figure BPA00001276779102423
将TFA(0.3ml)加入化合物318(0.11g，0.17mmol)于DCM(3ml)中的溶液中。在室温下搅拌溶液4小时，加入H2O并用K2CO3碱化溶液。用DCM萃取水层。有机层经MgSO4干燥并蒸干。通过逆相，在5μm 30×150mm E5420X-Bridge-C18上，流动相(梯度：80％NH4HCO30.5％、20％ACN至0％NH4HCO30.5％、100％ACN)来纯化残余物。收集纯的洗脱份并蒸干溶剂，得到53.2mg化合物271(60％)。MP＝80℃(科夫勒)。
d)制备化合物272
Figure BPA00001276779102431
在回流下加热含化合物271(0.155g，0.3mmol)、N，N-二甲基氨磺酰氯(42μl，0.4mmol)、N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.155ml，0.9mmol)的THF(12ml)24小时。溶液冷却并蒸干。通过硅胶色谱法(SiO2：15-40μm/30g，流动相：DCM/MeOH/NH4OH：95/5/0.5)来纯化残余物。收集纯的洗脱份并蒸发溶剂。再通过逆相，在5μm 30×150mmE5462X-Bridge-C18上，流动相(梯度：60％NH4HCO30.5％、40％ACN至0％NH4HCO30.5％、100％ACN)来纯化残余物。收集纯的洗脱份并蒸发溶剂，得到31.5mg化合物272(17％)。MP＝145℃(科夫勒)。
实例2.15
制备化合物273
Figure BPA00001276779102432
在70℃下搅拌含实例102的化合物(210mg，0.47mmol)、N，N-二甲基-4-吡啶胺(12mg，0.094mmol)、氯甲酸2-甲基丙酯(190μl，1.46mmol)和N，N-二乙基乙胺(230μl，1.65mmol)的THF(5ml)24小时。加入EtOAc和H2O。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸干。通过正相，在默克300g 15-40μm不规则SiOH上，流动相(梯度；0.2％NH4OH、98％DCM、2％MeOH至1.1％NH4OH、89％DCM、11％MeOH)来纯化残余物。收集纯的洗脱份并蒸发溶剂。再通过逆相，在5μm 30×150mm X-Bridge-C18上，流动相(梯度：60％NH4HCO30.5％、40％ACN至0％NH4HCO30.5％、100％ACN)来纯化残余物。收集所需洗脱份并蒸发溶剂，得到54mg化合物273(21％)。MP＝215.2℃(DSC)。
实例2.16
制备化合物274
Figure BPA00001276779102441
在弹状设备中于室温下4巴(bar)压力下使7N NH3的MeOH溶液(50ml)中化合物299(330mg，0.65mmol)和Ni(396mg，6.75mmol)氢化过夜。接着通过硅藻土垫过滤并蒸发。通过正相，在30g 15-40μm滤筒上，流动相(1.2％NH4OH、88％DCM、12％MeOH)来纯化残余物。收集纯的洗脱份并蒸干溶剂，得到290mg化合物274(87％)。MP＝190℃(DSC)。
实例2.17
制备化合物275
在室温下搅拌含实例102的化合物(0.5g，1.12mmol)、二碳酸二-叔丁酯(0.73g，3.37mmol)和吡啶(0.32ml，3.93mmol)的THF(6ml)3天。加入水和3N HCl。用DCM萃取混合物。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸干。通过正相，在稳定性二氧化硅5μm 150×30.0mm上，流动相(梯度：0％NH4OH、100％DCM、0％MeOH至0.6％NH4OH、94％DCM、6％MeOH)来纯化残余物。收集所需洗脱份，并再通过逆相，在10μm 19×150mm X-Terra-C18上，流动相(梯度：40％NH4HCO30.5％、60％MeOH至0％NH4HCO30.5％、100％MeOH)来纯化。收集所需洗脱份并蒸发溶剂，得到24mg化合物275(3.3％)。MP＝157.7℃(DSC)。
实例2.18
制备化合物276
Figure BPA00001276779102451
在室温下将1M氢化铝锂的THF溶液(3.04mmol)逐滴加入化合物290(476mg，1.01mmol)于THF(57ml)中的悬浮液中。在室温下搅拌反应混合物5小时。小心地加入冰水(0.20ml)，接着加入3N NaOH(0.20ml)和水(0.60ml)。反应混合物分配于DCM/MeOH(90/10)与水之间。用DCM/MeOH(90/10)萃取水层一次。将有机层混合，经MgSO4干燥，浓缩并过滤。通过正相，在30g 15-40μm滤筒上，流动相(0.5％NH4OH、95％DCM、5％MeOH)来纯化残余物。收集纯的洗脱份并蒸发溶剂。残余物(120mg，黄色固体)不够纯，并再通过逆相HPLC来纯化。收集纯的洗脱份并蒸发溶剂，得到65mg化合物276(14％)。MP＝222℃(科夫勒，降解，未熔融)。
实例2.19
制备化合物277
1.16HCl.3.31H2O
在室温下搅拌化合物312(90mg，0.18mmol)和单水合氢氧化锂(23mg，0.54mmol)于THF/H2O(10/1，6ml)中的混合物60小时。用3N HCl酸化反应混合物并蒸干溶液。用ACN/水溶解固体残余物。滤出沉淀并再次用ACN溶解。搅拌1小时后，过滤，得到42mg化合物277。MP＞260℃。
实例2.20
制备化合物278
在室温下将NaBH4(24.98mg，0.66mmol)逐份加入化合物292(250mg，0.55mmol)于MeOH(6ml)中的悬浮液中。在室温下搅拌反应混合物15分钟。用水淬灭反应混合物并滤出沉淀。将固体溶于DCM/MeOH中，且有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸干。通过正相，在30g 15-40μm滤筒上，流动相(1％NH4OH、90％DCM、10％MeOH)来纯化残余物。收集纯的洗脱份并蒸干溶剂。残余物(100mg)从ACN/MeOH中结晶。滤出沉淀，并通过逆相，在5μm 30×150mm X-Bridge-C18上，流动相(梯度：40％NH4HCO30.5％、60％MeOH至0％NH4HCO3 0.5％、100％MeOH)进一步纯化。收集纯的洗脱份并蒸干，得到60mg化合物278(24％)。MP＝224℃(科夫勒)。
实例2.21
制备化合物279
Figure BPA00001276779102461
在N2下，将氢化钠(67.4mg，1.68mmol)逐份加入实例102的化合物(500mg，1.13mmol)于N，N-二甲基乙酰胺(20ml)中的溶液中。在室温下搅拌混合物3小时。逐滴加入甲烷磺酰氯(0.105ml，1.35mmol)，并在室温下搅拌混合物48小时。将混合物倾倒至水中并用EtOAc萃取产物。用水(两次)、盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤并蒸干。通过硅胶色谱法(15-40μm，30g，DCM/MeOH/NH4OH 85/15/1)来纯化残余物。收集纯的洗脱份并蒸干。通过正相，30g 15-40μm滤筒，流动相(80％DCM、20％MeOH)来纯化所得残余物，得到54mg化合物279(9％)。MP＞350℃(DSC)。
关于化合物250至337的分析部分
LCMS-方法
一般程序1
使用UPLC(超高效液相色谱)阿可力(Acquity)(沃特世)***进行LC测量，此***包含一个带有除气器的二元泵、一个自动进样器、一个二极管阵列检测器(DAD)和一个如下文各别方法中所说明的柱，此柱维持在40℃的温度下。从柱流出的流体进入MS检测器。MS检测器配置有电喷雾电离源。夸特罗(Quattro)(来自沃特世的三重四极杆质谱议)上，毛细管针电压为3kV，且源温维持在130℃下。氮气用作雾化气。用沃特世-迈斯(Micromass)麦思林-欧普林(MassLynx-Openlynx)数据***获取数据。
方法1
一般程序1的补充：逆相UPLC在沃特世阿可力BEH(桥式乙基硅氧烷/二氧化硅混合物)C18柱(1.7μm，2.1×100mm)上进行，流速为0.35ml/min。采用两个流动相(流动相A：95％7mM乙酸铵/5％乙腈；流动相B：100％乙腈)，梯度条件是在3.5分钟内从90％A和10％B(维持0.5分钟)到8％A和92％B，维持2分钟，并在0.5分钟内回到初始条件，维持1.5分钟。使用2μl的注射体积。对于正电离和负电离模式，锥孔电压都为20V。通过在0.2秒内从100扫描到1000，获得质谱，内扫描延时(interscandelay)为0.1秒。
一般程序2
使用阿力斯(Alliance)HT 2795(沃特世)***进行HPLC测量，此***包含一个带有除气器的四元泵、一个自动进样器、一个二极管阵列检测器(DAD)和一个如下文各别方法中所说明的柱，此柱维持在30℃的温度下。从柱流出的流体分离进入MS光谱仪。MS检测器配置有电喷雾电离源。LCT(来自沃特世的飞行时间
Figure BPA00001276779102471
质谱仪)上，毛细管针电压为3kV，且源温维持在100℃下。氮气用作雾化气。用沃特世-迈斯麦思林-欧普林数据***获取数据。
方法2
一般程序2的补充：逆相HPLC在沃特世Xterra-RP C18柱(3.5μm，4.6×100mm)上进行，流速为0.8ml/min。采用两个流动相(流动相A：100％7mM乙酸铵；流动相B：100％乙腈)，梯度条件是在4.5分钟内从80％A和20％B(维持0.5分钟)到90％B，90％B维持4分钟，并再与初始条件相称，维持3分钟。使用5μl的注射体积。对于正电离和负电离模式，锥孔电压都为20V。通过在0.4秒内从100扫描到1000，获得质谱，内扫描延时为0.3秒。
下表列出通过上述实例或以类似于上述实例的方式制备的化合物(Ex：根据实例；熔点(MP)通过K＝科夫勒(℃)或者DSC＝差示扫描量热法(℃)来测定)；LCMS数据：Rt＝滞留时间(分钟)，MH+为质子化质量，且方法反映产生LCMS数据的方法)。
Figure BPA00001276779102472
Figure BPA00001276779102481
Figure BPA00001276779102511
Figure BPA00001276779102521
Figure BPA00001276779102541
Figure BPA00001276779102551
Figure BPA00001276779102561
Figure BPA00001276779102571
Figure BPA00001276779102581
Figure BPA00001276779102591
Figure BPA00001276779102601
Figure BPA00001276779102611
生物分析
FGFR3和PDGFR活体外激酶抑制活性分析
在1x激酶分析缓冲液中制备2x最终浓度的酶(来自阿斯特(Upstate))。接着将酶与测试化合物、生物素标记的Flt3底物(生物素-DNEYFYV)(细胞信号技术公司(CellSignalling Technology Inc.))和ATP一起培育。在室温下，在板式震荡器上于900rpm下反应3小时(FGFR3)或2.5小时(PDGFR-β)，接着用20μl 35mM EDTA(pH 8)(FGFR3)或55mM EDTA(pH 8)(PDGFR-β)停止反应。接着20μl 5x检测混合物(对于FGFR3，为50mM HEPES pH 7.5、0.1％BSA、2nM Eu-抗pY(PY20)(珀金埃尔默(PerkinElmer))、15nM SA-XL665(赛博(Cisbio))，且对于PDGFR-β，为50mM HEPESpH 7.5、0.5M KF、0.1％BSA、11.34nM Eu-抗pY(PT66)(珀金埃尔默)、94nM SA-XL665(赛博))加入每个孔中，并密封培养板，且在室温下在板式震荡器上于900rpm下培育1小时。接着在帕卡德(Packard)融合培养板读数器上，以TRF模式读取培养板。
表1：FGFR3和PDGFR分析的最终分析条件
  酶   1x分析缓冲液   Flt3底物浓度  ATP浓度
  FGFR3   A   0.125μM   8μM
  PDGFR-β   B   0.15μM   30μM
激酶分析缓冲液为：
A：50mM HEPES pH 7.5、6mM MnCl2、1mM DTT、0.1％曲通X-100(TritonX-100)
B：20mM MOPS pH 7.0、10mM MnCl2、0.01％曲通X-100、1mM DTT、0.1mM原钒酸钠
实例1-125针对FGFR3的IC50值小于10μM，或这些实例在10μM的浓度下抑制FGFR3活性至少50％。实例1-116和118-125针对FGFR3的IC50值小于1μM，或这些实例在1μM的浓度下抑制FGFR3活性至少50％。
在FGFR3分析中，优选本发明化合物(例如实例1-24、26-76、78-83、85-114、118和120-125)针对FGFR3的IC50值小于0.1μM，或这些实例在0.1μM的浓度下抑制FGFR3活性至少50％。
以上分析中本发明化合物的FGFR3数据提供于表A3中。
VEGFR2活体外激酶抑制活性分析
建立在化合物存在下含有VEGFR2酶(从阿斯特购得)和250μM聚(Glu，Tyr)4∶1底物(赛博)于50mM HEPES pH 7.5、6mM MnCl2、1mM DTT、0.01％曲通X-100、5μM ATP(2.8Ci/mmol)中的分析反应物。15分钟后，通过加入过量磷酸，停止反应。接着反应混合物转移至密理博(Millipore)MAPH滤板中，在此板中肽进行结合并冲洗掉未使用的ATP。洗涤后，加入闪烁体并通过在帕卡德顶级计数器(Topcount)上闪烁计数来测量合并的活性。
VEGFR2活体外激酶抑制活性分析
VEGFR2(来自阿斯特)经制备，最终浓度为2x，与测试化合物、生物素标记的Flt3底物(生物素-VASSDNEYFYVDF)(细胞信号技术公司)和ATP在适当分析缓冲液(表1)中一起培育。在室温下，在板式震荡器上于700rpm下反应1小时，接着用35mM EDTApH 8(VEGFR2)停止反应。接着5x检测混合物(50mM HEPES pH 7.5、0.1％BSA、11.34nM Eu-抗pY(PY20)、187.5nM SA-XL665)加入每个孔中，并密封培养板，且在室温下在板式震荡器上于700rpm下培育1小时。接着在帕卡德融合培养板读数器或BMG福斯塔(Pherastar)上，以TRF模式读取培养板。
表2：VEGFR2分析的最终分析条件
  酶   1x分析缓冲液   Flt3底物浓度   ATP浓度
  VEGFR2   B   0.5μM   0.5μM
激酶分析缓冲液为：
B：50mM HEPES pH 7.5、6mM MnCl2、1mM DTT、0.01％曲通X-100、0.1mM原钒酸钠。
以上分析中本发明化合物的VEGFR2数据提供于表A3中。
FGFR1、FGFR2、FGFR4、VEGFR1和VEGFR3活体外激酶抑制活性分析
可在阿斯特迪福有限公司(Upstate Discovery Ltd.)测定针对FGFR1、FGFR2、FGFR4、VEGFR1和VEGFR3的抑制活性。在酶缓冲液(20mM MOPS pH 7.0、1mMEDTA、0.1％B-巯基乙醇、0.01％玻雷吉-35(Brij-35)、5％甘油、1mg/ml BSA)中制备10x最终浓度的酶。接着在分析缓冲液中将酶与如表中所述的各种底物和33P-ATP(约500cpm/pmol)一起培育。
通过加入Mg/ATP开始反应。在室温下反应40分钟，接着用5μl 3％磷酸溶液停止反应。将10μl反应混合物转移至费勒曼A(filtermatA)或P30费勒曼(filtermat)中，并用75mM磷酸洗涤3次且用甲醇洗涤1次，接着干燥，进行闪烁计数。
一式两份测试化合物在如下文详述的分析试剂浓度下针对所有激酶的抑制活性，并相较于对照来计算活性百分比。如果高度抑制，那么测定IC50。
  酶   分析缓冲液   底物   ATP浓度(μM)
  FGFR1   A   250μM KKKSPGEYVNIEFG   200μM
  FGFR2   B   0.1mg/ml聚(Glu，Tyr)4∶1   90μM
  FGFR4   C   0.1mg/ml聚(Glu，Tyr)4∶1   155μM
  VEGFR1   A   250μM KKKSPGEYVNIEFG   200μM
  VEGFR3   A   500μM GGEEEEYFELVKKKK   200μM
酶缓冲液A：8mM MOPS pH 7.0、0.2mM EDTA、10mM乙酸镁。
酶缓冲液B：8mM MOPS pH 7.0、0.2mM EDTA、2.5mM MnCl2、10mM乙酸镁。酶缓冲液C：8mM Mops pH 7.0、0.2mM EDTA、10mM MnCl2、10mM乙酸镁。
基于细胞的pERK ELISA方法
将LP-1或JIM-1多发性骨髓瘤细胞以1×106个细胞/毫升接种于96孔板中每孔200μl的无血清培养基中。以2.5×105个细胞/毫升接种HUVEC细胞，并回收24小时，接着转移至无血清培养基中。在37℃下培育细胞16小时，接着加入测试化合物，并保持30分钟。投予0.1％最终DMSO浓度的测试化合物。在30分钟培育后，FGF-1/肝素(最终100ng/ml的FGF-1和100μg/ml的肝素)混合物或VEGF165(100μg/ml)加入每个孔中，再培育5分钟。除去培养基，并加入50μl ERK ELISA溶解缓冲液(安迪生物科技公司(Rand D Systems)杜赛(DuoSet)ELISA pERK和全部ERK#DYC-1940E、DYC-1018E)。根据标准杜赛方案制备ELISA培养板和标准品，并根据标准曲线计算每个样品中pERK相对于全部ERK的量。
以上分析中本发明化合物的数据提供于表A3中。
具体地说，测试本发明化合物针对来源于人类多发性骨髓瘤的LP-1细胞系(DSMZ号：ACC 41)。发现在此分析中，许多本发明化合物(例如实例1-24、26-38、40-53、56、58-70、72-76、78-83、85-87、89-102、114和116)的IC50值小于20μM，且某些化合物(例如实例1-19、21-24、26-38、40-53、56、58-64、66-70、72-76、78-83、85-87、89-94、96-102和114)的IC50值小于1μM或这些化合物在1μM的浓度下提供至少50％的抑制作用。
基于HUVEC细胞的选择性分析
将HUVEC细胞以每孔1×106个细胞接种于6孔板中，且回收24小时。转移至无血清培养基中，并保持16小时，接着用0.1％最终DMSO浓度的测试化合物处理30分钟。化合物培育后，加入FGF-1(100ng/ml)和肝素(100μg/ml)或VEGF165(100ng/ml)，并保持5分钟。除去培养基，用冰冷PBS洗涤细胞，并溶解于100μl TG溶解缓冲液(20mM Tris、130nM NaCl、1％曲通-X-100、10％甘油、蛋白酶和磷酸酶抑制剂，pH 7.5)中。用LDS样品缓冲液配制含有等量蛋白质的样品，并针对多个下游VEGFR和FGFR路径标靶，包括磷酸化FGFR3、磷酸化VEGFR2和磷酸化ERK1/2，在SDS PAGE上跑胶，接着进行西方墨点法。接着可通过目测或密度测定法来分析西方墨点法。
高血压的活体内模型
许多动物模型用以测量小分子抑制剂的潜在高血压作用。这些模型可分为两个主要类型；间接测量和直接测量。最常见的间接方法为袖套技术(cufftechnique)。这些方法的优点在于其为非侵入性的，因而可以应用于较大群组的实验动物，然而此方法仅允许间歇性的血压采样并需要动物在某些方面受约束。施加约束会使动物紧张，意味着难以获得可归因于具体药效的血压改变。
直接方法包括利用无线电遥测技术或通过连接于外部安装的传感器的留置导管的方法。这些方法需要高水平的技术专家在一开始就进行涉及植入的外科手术，且耗费的成本高。然而，关键的优点在于其能够在实验期间无限制地连续监测血压。这些方法综述于库尔兹(Kurz)等人(2005)，高血压(Hypertension).45，299-310中。
hERG活性
式(I)化合物针对hERG K+离子通道的活性可以使用布里德格兰德-泰勒(M.H.Bridgland-Taylor)等人，药理和毒理方法杂志(Journal of Pharmacological andToxicological Methods)，54(2006)，189-199中所述的分析来测定。使用PrecisIONTMhERG-CHO细胞系，通过阿斯特(密理博)商业上进行此IonWorksTM HT hERG筛检分析。
测定针对细胞色素P450的效力
可以使用从英杰(Invitrogen)(英国(UK)佩斯里(Paisley))获得的潘瓦威(PanVera Vivid)CYP450筛检试剂盒测定式(I)化合物针对细胞色素P450(CYP450)酶1A2、2C9、2C19、3A4和2D6的效力。CYP450以含有CYP450和NADPH还原酶的膜制备物(baculosome)形式供应，并且所用的底物为荧光鲜明的底物。最终的反应混合物如下：
1A2
100mM磷酸钾pH 8、1％乙腈、2μM 1A2蓝色鲜明底物、100μM NADP+、4nMCYP4501A2、2.66mM葡萄糖-6-磷酸盐、0.32U/ml葡萄糖-6-磷酸盐脱氢酶。
2C9
50mM磷酸钾pH 8、1％乙腈、2μM绿色鲜明底物、100μM NADP+、8nM CYP4502C9、2.66mM葡萄糖-6-磷酸盐、0.32U/ml葡萄糖-6-磷酸盐脱氢酶。
2C19
50mM磷酸钾pH 8、1％乙腈、8μM蓝色鲜明底物、100μM NADP+、4nM CYP4502C19、2.66mM葡萄糖-6-磷酸盐、0.32U/ml葡萄糖-6-磷酸盐脱氢酶。
3A4
100mM磷酸钾pH 8、1％乙腈、10μM 3A4蓝色鲜明底物、100μM NADP+、2.5nM CYP4503A4、2.66mM葡萄糖-6-磷酸盐、0.32U/ml葡萄糖-6-磷酸盐脱氢酶。
2D6
100mM磷酸钾pH 8、1％乙腈、5μM 2D6蓝色鲜明底物、100μM NADP+、16nMCYP4502D6、2.66mM葡萄糖-6-磷酸盐、0.32U/ml葡萄糖-6-磷酸盐脱氢酶。
在分子仪器公司(Molecular Devices)吉米利(Gemini)荧光板式读数器上以30秒时间间隔监测荧光，持续20分钟。1A2、2C19和3A4的激发和发射波长为390nm和460nm，2D6的激发和发射波长为390nm和485nm，且2C9的激发和发射波长为485nm和530nm。从进展曲线确定初始速率。
用甲醇或乙腈配制测试化合物，并测试在10μM的浓度下针对CYP450的效力。
优选式(I)化合物针对1A2、2C9、2C19、3A4和2D6的IC50超过10μM。
Ba/F3-TEL-FGFR3和Ba/F3(WT)细胞增殖分析
将稳定转染的Ba/F3-TEL-FGFR3细胞涂到底部透明的黑色96孔组织培养板中含有10％FBS和0.25mg/ml G418的RPMI培养基中，密度为5×103个细胞/孔(每孔200μl)。将亲本野生型Ba/F3细胞(DSMZ号：ACC 300)涂到底部透明的黑色96孔组织培养板中含有10％FBS和2ng/ml小鼠IL-3(安迪生物科技公司)的RPMI培养基中，密度为2.5×103个细胞/孔(每孔200μl)。将培养板放在培育器中过夜，接着第二天加入化合物。用DMSO稀释化合物，以10mM开始，并稀释至孔中，得到分析中0.1％最终DMSO浓度。将化合物留在细胞上72小时，接着从培育器中移走培养板，并将20μl AlamarBlueTM(博斯(Biosource))加入每个孔中。将培养板放在培育器中4-6个小时，接着在融合培养板读数器(帕卡德)上在535nm(激发)/590nm(发射)下读取培养板。如果高度抑制，那么可以测定IC50。
以上分析中本发明化合物的数据提供于表A3中。
具体地说，针对Ba/F3-TEL-FGFR3细胞系测试本发明化合物。发现在此分析中，许多本发明化合物(例如实例1-4、6-10、12-19、21-24、26、28-38、40-47、49-53、56、58-80、84-87、89-94、96-104、106-108、110-111、113-114、118-120、122和124-125)的IC50值小于20μM，且某些化合物(例如实例1-4、6-10、12-19、21-24、26、28-30、32-34、36-38、40-42、44-45、47、49-53、56、58-67、69-76、78-80、85-87、89-93、96-104、106-108、110-111、113-114、118-120、122和124)的IC50值小于1μM或这些化合物在1μM的浓度下提供至少50％的抑制作用。许多化合物对Ba/F3-TEL-FGFR3细胞系的活性比对亲本野生型Ba/F3细胞系的活性高，例如对Ba/F3-TEL-FGFR3细胞系的活性为对亲本野生型Ba/F3细胞系的活性的5倍、尤其是10倍。
表A3
Figure BPA00001276779102671
Figure BPA00001276779102681
Figure BPA00001276779102691
Figure BPA00001276779102701
Figure BPA00001276779102711
Figure BPA00001276779102721
Figure BPA00001276779102731
Figure BPA00001276779102751
Figure BPA00001276779102761
*如果化合物测试多次，那么表中引用的值代表所得值的几何平均值。

Claims (29)

1.一种式(I)化合物，
Figure FPA00001276779000011
其中
(i)当R1和R2独立地表示氢或任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代的C3-8环烷基时，
A为表示可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代的芳族或非芳族碳环基或杂环基的基团Aa；
R3表示氢或C1-6烷基；
R4为表示氨基、卤素、C1-6烷基、-X-R5、或芳族或非芳族碳环基或杂环基的基团R4a，其中所述碳环基或杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rb基团取代；
(ii)当R1表示氢且R2表示C1-6烷基或卤基C1-6烷基时，
A为表示可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代的5元芳族杂环基的基团Ab；
R3表示氢或C1-6烷基；
R4为表示氨基、卤素、C1-6烷基、-X-R5、或芳族或非芳族碳环基或杂环基的基团R4a，其中所述碳环基或杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rb基团取代；
(iii)当R1表示氢且R2表示C1-6烷基或卤基C1-6烷基时，
A为表示可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代的6元芳族杂环基的基团Ac；
R3表示氢或C1-6烷基；
R4为表示氨基、卤素、C1-6烷基、-X-R5、或芳族或非芳族碳环基或杂环基的基团R4b，其中所述碳环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rc基团取代，或当所述杂环基不为吡唑基、噁二唑基或四唑基时，所述杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rb基团取代，或当所述杂环基为吡唑基、噁二唑基或四唑基时，所述杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rd基团或两个或两个以上(例如2、3或4个)Rb基团取代；
(iv)当R1表示氢且R2表示C1-6烷基或卤基C1-6烷基时，
A为表示可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代的苯基的基团Ad；
R3表示氢或C1-6烷基；
R4为选自表示以下的(a)-(h)、(j)-(k)、(m)-(u)和(w)-(y)中任一者的基团R4c：
(a)氨基；
(b)-X-R6；
(c)经一个或一个以上(例如1、2或3个)C2-6烷醇基取代的苯基；
(d)任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Re基团或两个或两个以上(例如2、3或4个)Rb基团取代的哒嗪基；
(e)在氮原子或C-2或C-5原子上任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rb基团取代或在C-4原子上任选经一个Re基团取代的经N键联的咪唑基；
(f)在任一个或两个氮原子上任选经一个或两个Rm基团取代或在一个或两个碳原子上任选经一个或两个Re基团取代的经C键联的咪唑基；
(g)任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rb基团取代的吡嗪基；
(h)经一个或一个以上(例如1、2或3个)Re基团取代的噻吩基；
(j)含有任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rb基团取代的噻唑环或噻二唑环的双环杂环基；
(k)任选经一个或两个Rb基团取代的三嗪基；
(m)经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rf基团取代的吡唑基；
(n)任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rb基团取代的嘧啶-2-基；
(o)任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rg基团或两个或两个以上(例如2、3或4个)Rb基团取代的嘧啶-4-基；
(p)任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rp基团或两个或两个以上(例如2、3或4个)Rb基团取代的嘧啶-5-基；
(q)经一个Rh基团取代的噻二唑基；
(r)任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rb基团取代的吡啶-2-基；
(s)经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rj基团取代的吡啶-3-基；
(t)经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rk基团或两个或两个以上(例如2、3或4个)Rb基团取代的吡啶-4-基；
(u)在2位上经-O-C1-6烷基取代且任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rb基团取代的吡啶-3-基；
(w)经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rj基团取代的氧代-二氢-吡啶-3-基；
(x)任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rq基团取代的N-甲基吡唑基；
(y)在一个碳原子上经来自所述基团Rb的取代基取代且在另一个碳原子上经来自所述基团Ra的取代基取代的N-未经取代的吡啶-3-基；
(v)当R1表示氢且R2表示C1-6烷基或卤基C1-6烷基且A为表示可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代的苯基的Ad时，
R3表示C1-6烷基；
R4为表示C1-6烷基的基团R4d；或
(vi)当R1表示氢且R2表示卤基C1-6烷基且A为表示可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代的苯基的Ad时；
R3表示氢或C1-6烷基；
R4为表示未经取代的吡啶-3-基、未经取代的吡啶-4-基或经未经取代的哌啶取代的3-吡啶基的基团R4e；
X表示-(CH2)q-、-CH＝CH-或-C≡C-；
R5表示-(CH2)s-NRxRy、C1-6烷基、C1-6烷醇基、C3-8环烷基、或芳族或非芳族杂环基，其中所述杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rb基团取代；
R6表示-(CH2)s-NRxRy、C2-6烷基、C1-6烷醇基、C4-8环烷基、或芳族或非芳族杂环基，其中所述杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Rb基团取代；
Rw、Rx、Ry和Rz独立地表示氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷醇基、-COOC1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤基C1-6烷基、-(CH2)n-O-C1-6烷基、-CO-(CH2)n-C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基-NH(C1-6烷基)、C3-8环烷基或C3-8环烯基，或当连接于氮原子时，Rw、Rx、Ry和Rz可形成环；
Ra表示卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、-ORx、-(CH2)n-O-C1-6烷基、-O-(CH2)n-ORx、卤基C1-6烷基、卤基C1-6烷氧基、C1-6烷醇基、＝O、＝S、硝基、Si(Rx)4、-(CH2)s-CN、-S-Rx、-SO-Rx、-SO2-Rx、-CORx、-(CRxRy)s-COORz、-(CRxRy)s-CONRwRz、-(CH2)s-CONRxRy、-(CH2)s-NRxRy、-(CH2)s-NRxCORy、-(CH2)s-NRxSO2-Ry、-(CH2)s-NH-SO2-NRxRy、-OCONRxRy、-(CH2)s-NRxCO2Ry、-O-(CH2)n-NRxRy、-O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz或-(CH2)s-SO2NRxRy基团；
Rb表示Ra基团或-Y-杂环基，其中所述杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代；
Y表示一键、-CO-(CH2)s-、-(CRxRy)s-CO-、-COO-、-(CH2)n-(CRxRy)s-、-NRx-(CH2)s-、-(CH2)s-NRx-、-CONRx-、-NRxCO-、-SO2NRx-、-NRxSO2-、-NRxCONRy-、-NRxCSNRy-、-O-(CH2)s-、-(CH2)s-O-、-S-、-SO-或-(CH2)s-SO2-；
Rc表示氯、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、-ORx、-(CH2)n-O-C1-6烷基、-O-(CH2)n-ORx、卤基C1-6烷基、卤基C1-6烷氧基、C1-6烷醇基、＝O、＝S、硝基、Si(Rx)4、-(CH2)s-CN、-S-Rx、-SO-Rx、-SO2-Rx、-CORx、-(CRxRy)s-COORz、-(CRxRy)s-CONRwRz、-(CH2)s-CONRxRy、-(CH2)s-NRxRy、-(CH2)s-NRxCORy、-(CH2)s-NRxSO2-Ry、-(CH2)s-NH-SO2-NRxRy、-OCONRxRy、-(CH2)s-NRxCO2Ry、-O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz或-(CH2)s-SO2NRxRy基团，或-Y-杂环基，其中所述杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代；
Rd表示卤素、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、-ORx、-(CH2)n-O-C1-6烷基、-O-(CH2)n-ORx、卤基C1-6烷基、卤基C1-6烷氧基、C1-6烷醇基、＝O、＝S、硝基、Si(Rx)4、-(CH2)s-CN、-SO-Rx、-SO2-Rx、-CORx、-(CRxRy)s-COORz、-(CRxRy)s-CONRwRz、-(CH2)s-CONRxRy、-(CH2)s-NRxRy、-(CH2)s-NRxCORy、-(CH2)s-NRxSO2-Ry、-(CH2)s-NH-SO2-NRxRy、-OCONRxRy、-(CH2)s-NRxCO2Ry、-O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz或-(CH2)s-SO2NRxRy基团，或-Y-杂环基，其中所述杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代；
Re表示卤素、C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、-ORx、-(CH2)n-O-C1-6烷基、-O-(CH2)n-ORx、卤基C1-6烷基、卤基C1-6烷氧基、C1-6烷醇基、＝O、＝S、硝基、Si(Rx)4、-(CH2)s-CN、-S-Rx、-SO-Rx、-SO2-Rx、-CORx、-(CRxRy)s-COORz、-(CRxRy)s-CONRwRz、-(CH2)s-CONRxRy、-(CH2)s-NRxRy、-(CH2)s-NRxCORy、-(CH2)s-NRxSO2-Ry、-(CH2)s-NH-SO2-NRxRy、-OCONRxRy、-(CH2)s-NRxCO2Ry、-O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz或-(CH2)s-SO2NRxRy基团，或-Y-杂环基，其中所述杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代；
Rf表示卤素、C4-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、-ORx、-(CH2)n-O-C1-6烷基、-O-(CH2)n-ORx、卤基C2-6烷基、一卤甲基、二卤甲基、卤基C1-6烷氧基、C3-6烷醇基、＝O、＝S、硝基、Si(Rx)4、-(CH2)s-CN、-S-Rx、-SO-Rx、-SO2-Rx、-CORx、-(CRxRy)s-COORz、-(CRxRy)s-CONRwRz、-(CH2)s-CONRxRy、-CH2-NRxRy、-(CH2)3-4-NRxRy、-(CH2)s-NHC1-6烷基、-(CH2)s-N(C1-6烷基)2、-(CH2)s-NRxCORy、-(CH2)s-NRxSO2-Ry、-(CH2)s-NH-SO2-NRxRy、-OCONRxRy、-(CH2)s-NRxCO2Ry、-O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz、-(CH2)n-SO2NRxRy或-(CH2)s-SO2NHRy基团，或-Y-杂环基，其中所述杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代；
Rg表示卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、-ORx、-(CH2)n-O-C1-6烷基、-O-(CH2)n-ORx、卤基C1-6烷基、卤基C1-6烷氧基、C1-6烷醇基、＝O、＝S、硝基、Si(Rx)4、-(CH2)s-CN、-S-Rx、-SO-Rx、-SO2-Rx、-CORx、-(CRxRy)s-COORz、-(CRxRy)s-CONRwRz、-(CH2)s-CONRxRy、-(CH2)s-NHC1-6烷基、-(CH2)s-N(C1-6烷基)2、-(CH2)n-NRxRy、-(CH2)s-NRxCORy、-(CH2)s-NRxSO2-Ry、-(CH2)s-NH-SO2-NRxRy、-OCONRxRy、-(CH2)s-NRxCO2Ry、-O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz或-(CH2)s-SO2NRxRy基团，或-Y-杂环基，其中所述杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代；
Rh表示卤素、C3-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C4-8环烷基、C3-8环烯基、-ORx、-(CH2)2-4-O-C1-6烷基、-(CH2)n-O-C2-6烷基、-O-(CH2)n-ORx、卤基C1-6烷基、卤基C1-6烷氧基、C2-6烷醇基、＝O、＝S、硝基、Si(Rx)4、-(CH2)s-CN、-S-Rx、-SO-Rx、-SO2-Rx、-CORx、-(CRxRy)s-COORz、-(CRxRy)s-CONRwRz、-(CH2)s-CONRxRy、-(CH2)s-NRxRy、-(CH2)s-NRxCORy、-(CH2)s-NRxSO2-Ry、-(CH2)s-NH-SO2-NRxRy、-OCONRxRy、-(CH2)s-NRxCO2Ry、-O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz或-(CH2)s-SO2NRxRy基团，或-Y-杂环基，其中所述杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代；
Rj表示氯、乙基、C4-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、-O-C2烷基、-O-C4-6烷基、-(CH2)n-O-C1-6烷基、-O-(CH2)n-ORx、卤基C2-6烷基、一卤甲基、二卤甲基、卤基C1-6烷氧基、C1-2烷醇基、C4-6烷醇基、＝S、硝基、Si(Rx)4、-(CH2)s-CN、-S-Rx、-SO-Rx、-SO2-Rx、-CORx、-(CRxRy)s-COOC1-6烷基、-(CRxRy)s-CONRwRz、-(CH2)s-CONRxRy、-(CH2)s-NHC1-6烷基、-(CH2)s-NMe(C2-6烷基)、-(CH2)s-N-(C2-6烷基)2、-(CH2)n-NRxRy、-(CH2)s-NRxCORy、-(CH2)s-NRxSO2-Ry、-(CH2)s-NH-SO2-NRxRy、-OCONRxRy、-O-(CH2)n-NRxRy、-O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz、-(CH2)s-SO2NRxRy、经Rn取代的哌嗪、或哌啶基或-O-哌啶基，其中所述哌啶基经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代；
Rk表示氯、C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C2-6烷氧基、-(CH2)n-O-C1-6烷基、-O-(CH2)n-ORx、卤基C1-6烷基、卤基C1-6烷氧基、C1-2烷醇基、C4-6烷醇基、＝S、硝基、Si(Rx)4、-(CH2)s-CN、-S-Rx、-SO-Rx、-SO2-Rx、-CORx、-(CRxRy)s-COORz、-(CRxRy)s-CONRwRz、-(CH2)s-CONRxRy、-(CH2)s-NHC1-6烷基、-(CH2)s-N(C1-6烷基)2、-(CH2)n-NRxRy、-(CH2)s-NRxCORy、-(CH2)s-NRxSO2-Ry、-(CH2)s-NH-SO2-NRxRy、-OCONRxRy、-(CH2)s-NRxCO2Ry、-O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz或-(CH2)s-SO2NRxRy基团；
Rm表示卤素、C3-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、-ORx、-(CH2)n-O-C1-6烷基、-O-(CH2)n-ORx、卤基C1-6烷基、卤基C1-6烷氧基、C1-6烷醇基、＝O、＝S、硝基、Si(Rx)4、-(CH2)s-CN、-S-Rx、-SO-Rx、-SO2-Rx、-CORx、-(CRxRy)s-COORz、-(CRxRy)s-CONRwRz、-(CH2)s-CONRxRy、-(CH2)s-NRxRy、-(CH2)s-NRxCORy、-(CH2)s-NRxSO2-Ry、-(CH2)s-NH-SO2-NRxRy、-OCONRxRy、-(CH2)s-NRxCO2Ry、-O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz或-(CH2)s-SO2NRxRy基团，或-Y-杂环基，其中所述杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代；
Rn表示卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、-ORx、-(CH2)n-O-C1-6烷基、-O-(CH2)n-ORx、卤基C1-6烷基、卤基C1-6烷氧基、C1-6烷醇基、＝O、＝S、硝基、Si(Rx)4、-(CH2)s-CN、-S-Rx、-SO-Rx、-SO2-Rx、-CORx、-(CRxRy)s-CONRwRz、-(CH2)s-CONRxRy、-(CH2)s-NRxRy、-(CH2)s-NRxCORy、-(CH2)s-NRxSO2-Ry、-(CH2)s-NH-SO2-NRxRy、-OCONRxRy、-(CH2)s-NRxCO2Ry、-O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz或-(CH2)s-SO2NRxRy基团；
Rp表示卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、-ORx、-(CH2)n-O-C1-6烷基、-O-(CH2)n-ORx、卤基C1-6烷基、卤基C1-6烷氧基、C1-6烷醇基、＝O、＝S、硝基、Si(Rx)4、-(CH2)s-CN、-S-Rx、-SO-Rx、-SO2-Rx、-CORx、-(CRxRy)s-COORz、-(CRxRy)s-CONRwRz、-(CH2)s-CONRxRy、-(CH2)s-NRxRy、-(CH2)s-NRxCORy、-(CH2)s-NRxSO2-Ry、-(CH2)s-NH-SO2-NRxRy、-OCONRxRy、-(CH2)s-NRxCO2Ry、-O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz或-(CH2)s-SO2NRxRy基团；-Y-(4元杂环基)，其中所述4元杂环基经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代；或-Y-(5-10元杂环基)，其中所述5-10元杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代；
Rq表示卤素、C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、-ORx、-(CH2)n-O-C1-6烷基、-O-(CH2)n-ORx、卤基C2-6烷基、一卤甲基、二卤甲基、卤基C1-6烷氧基、C2-6烷醇基、＝O、＝S、硝基、Si(Rx)4、-(CH2)s-CN、-S-Rx、-SO-Rx、-SO2-Rx、-CORx、-(CRxRy)s-COORz、-(CRxRy)s-CONRwRz、-(CH2)s-CONRxRy、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(CH2)n-NRxRy、-(CH2)s-NRxCORy、-(CH2)s-NRxSO2-Ry、-(CH2)s-NH-SO2-NRxRy、-OCONRxRy、-(CH2)s-NRxCO2Ry、-O-(CH2)n-NRxRy、-O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz或-(CH2)s-SO2NRxRy基团，或-Y-杂环基，其中所述杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代；
n和q独立地表示1-4的整数；
s和t独立地表示0-4的整数；
或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Aa表示任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代的苯基、吡啶基或噻唑基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中Aa或Ad表示未经取代的苯基。
4.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R1表示氢且R2表示氢、C1-6烷基、C3-8环烷基或卤基C1-6烷基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R1表示氢且R2表示乙基、环丙基或-CH2-CF3。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R1表示氢且R2表示-CH2-CF3。
7.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R3表示氢或甲基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R3表示氢。
9.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其为如(i)中所定义的式(I)化合物。
10.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的化合物，其为如(ii)中所定义的式(I)化合物。
11.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的化合物，其为如(iii)中所定义的式(I)化合物。
12.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的化合物，其为如(iv)中所定义的式(I)化合物。
13.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的化合物，其为如(v)中所定义的式(I)化合物。
14.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的化合物，其为如(vi)中所定义的式(I)化合物。
15.根据权利要求12所述的化合物，其中R4为基团R4c且R4c选自(b)-(h)、(j)-(k)、(m)-(u)或(w)-(y)。
16.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其为式(Ia)化合物，
Figure FPA00001276779000081
其中R3和R4如权利要求1中所定义。
17.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其为实例1-125和126A-159A、126B、130B-133B、135B-142B、144B-146B、148B-150B、152B、154B、155B、157B-159B和160-164、165A、165B、166-248和250-253、255-337的化合物。
18.根据权利要求17所述的化合物，其为实例1-125、126B、130B-133B、135B-142B、144B-146B、148B-150B、152B、154B、155B、157B-159B和160-164、165A、165B、166-248和250-253、255-337的化合物。
19.一种制备如本文所定义的式(I)化合物的方法，所述方法包含：
(i)使式(XX)化合物
Figure FPA00001276779000091
或其保护形式(其中A、R3和R4如权利要求1中所定义)与适当取代的异氰酸酯或适当取代的胺在羰基二咪唑(CDI)存在下反应，随后移除任何存在的保护基；或
(ii)使式(XX)化合物
Figure FPA00001276779000092
或其保护形式(其中A、R3和R4如权利要求1中所定义)与氯甲酸对硝基苯酯和适当取代的胺反应，随后移除任何存在的保护基；或
(iii)使式(XXX)化合物
Figure FPA00001276779000093
(其中A、R1、R2、R5和R6如上文所定义)或其保护形式与适当取代的炔烃化合物反应，随后移除任何存在的保护基；或
(iv)使式(V)化合物与式(VI)化合物反应：
Figure FPA00001276779000101
其中R1、R2、R3和R4如权利要求1中所定义；
和随后任选将一式(I)化合物转化成另一式(I)化合物。
20.一种医药组合物，其包含根据权利要求1至18中任一权利要求所述的式(I)化合物。
21.根据权利要求1至18中任一权利要求所述的化合物，其用于疗法中。
22.根据权利要求1至18中任一权利要求所述的化合物，其用于防治或治疗FGFR激酶所介导的疾病病况或病状。
23.根据权利要求1至18中任一权利要求所述的化合物，其用于防治或治疗癌症。
24.一种根据权利要求1至18中任一权利要求所述的化合物的用途，其用于制造供防治或治疗FGFR激酶所介导的疾病病况或病状的药剂。
25.一种根据权利要求1至18中任一权利要求所述的化合物的用途，其用于制造供防治或治疗如本文所述的疾病病况或病状的药剂。
26.一种根据权利要求1至18中任一权利要求所述的化合物的用途，其用于制造供防治或治疗癌症的药剂。
27.一种防治或治疗FGFR激酶所介导的疾病病况或病状的方法，所述方法包含向有需要的个体投予根据权利要求1至18中任一权利要求所述的式(I)化合物。
28.一种防治或治疗如本文所述的疾病病况或病状的方法，所述方法包含向有需要的个体投予根据权利要求1至18中任一权利要求所述的式(I)化合物。
29.一种防治或治疗癌症的方法，所述方法包含向有需要的个体投予根据权利要求1至18中任一权利要求所述的式(I)化合物。
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