JP2005530745A - チロシンキナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は、チロシンキナーゼ信号伝達を抑制、制御及び/または調節するイミダゾピリジン化合物、前記化合物を含む組成物、及び哺乳動物におけるチロシンキナーゼ依存疾患及び症状、例えば血管新生、ガン、腫瘍増殖、アテローム性動脈硬化症、老人性黄斑変性、糖尿病性網膜症、炎症性疾患等を治療するための前記化合物の使用方法に関する。
Description
本発明は、チロシンキナーゼ信号伝達を抑制、制御及び/または調節するイミダゾピリジン化合物、前記化合物を含む組成物、及び哺乳動物におけるチロシンキナーゼ依存疾患及び状態、例えば血管新生、ガン、腫瘍増殖、アテローム性動脈硬化症、老人性黄斑変性、糖尿病性網膜症、炎症性疾患等を治療するための前記化合物の使用方法に関する。
チロシンキナーゼは、援用により本明細書に含まれるとする米国特許第6,245,759B1号明細書に記載されているようにアデノシントリホスフェートの末端ホスフェートのタンパク質基質中のチロシン残基への転移を触媒する酵素の1種である。
血管新生は、米国特許第6,245,759B1号明細書に記載されているように血管内皮増殖因子(VEGF)の過剰活性により特徴づけられる。KDRはVEGFのマイトジェン機能を媒介し、Flt−1は細胞接着に関連するような非マイトジェン機能を調節すると考えられる。従って、KDRを抑制すると、マイトジェンVEGF活性レベルが調節される。実際、腫瘍増殖はVEGF受容体アンタゴニストの抗血管新生作用を受けやすいことが判明している(Kimら,Nature,362:841−844(1993))。
従って、固形腫瘍はその増殖を支えるのに必要な血管形成のために血管新生に依存しているのでチロシンキナーゼ阻害剤により治療され得る。前記固形腫瘍には、組織球性リンパ腫、及び脳、尿生殖器、リンパ系、胃、喉頭や肺のガン(肺腺癌、小細胞肺癌を含む)が含まれる。別の例には、Raf活性化ガン遺伝子(例えば、K−ras、erb−B)の過剰発現または活性化が見られるガンが含まれる。前記ガンには膵臓癌及び乳癌が含まれる。従って、チロシンキナーゼ阻害剤は、該酵素に依存する増殖性疾患の予防及び治療のために有用である。
VEGFの血管新生活性は腫瘍に限定されない。VEGFは糖尿病性網膜症において網膜またはその近くで生ずるほとんどの血管新生活性に関わる。この網膜における血管増殖により、視力が衰え、最後には失明する。眼VEGF mRNA及びタンパク質は、新血管化をもたらす霊長類における網膜静脈閉塞やマウスにおける低pO2レベルのような状態により高まる。抗−VEGFモノクローナル抗体またはVEGF受容体免疫融合物の眼内注射により、霊長類及びげっ歯動物モデルにおいて眼の新血管化が阻止される。ヒト糖尿病性網膜症におけるVEGF誘導の原因に関係なく、眼VEGFの抑制は前記疾患の治療において有用である。
VEGFの発現は、壊死部分に隣接する動物及びヒト腫瘍の低酸素領域において有意に上昇する。VEGFは、ガン遺伝子ras、raf、src及び突然変異体p53(これらはいずれもガンの標的化に関連する)の発現によってもアップレギュレートされる。モノクローナル抗−VEGF抗体はヌードマウスにおいてヒト腫瘍の増殖を抑制する。前記同じ腫瘍細胞は培養VEGFを発現し続けるが、前記抗体はその有糸***率を低下させない。従って、腫瘍由来VEGFはオートクリンマイトジェン因子として機能しない。よって、VEGFは、パラクリン血管内皮細胞の走化性及びマイトジェン活性により血管新生を促進させることによりインビボで腫瘍増殖に関わる。前記モノクローナル抗体はまた、無胸腺マウスにおいて通常余り血管化されていないヒト結腸癌の増殖を抑制し、接種細胞から生じる細胞の数を減少させる。
KDRまたはFlt−1の抑制は病的血管新生に関わり、前記受容体は、腫瘍増殖が血管形成に依存することが知られているので(Weidnerら,N.Engl.J.Med.,324:1−8(1991))、血管新生が全病理の一部である病気(例えば、炎症、糖尿病性網膜血管形成及び各種形態のガン)、さらにはガンの様々な形態の治療において有用である。
本発明は、受容体タイプ及び非受容体タイプの両方のチロシンキナーゼの信号伝達を抑制、制御及び/または調節し得るイミダゾピリジン化合物に関する。
本発明の化合物はキナーゼの阻害において有用であり、式Iを有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩もしくは立体異性体である。
aは0または1であり;
bは0または1であり;
mは0、1または2であり;
R1は1)アリール、2)C3−5シクロアルキル、3)C2−3アルケニル、4)C2−3アルキニル、及び5)ヘテロアリールから選択され、前記アリール、シクロアルキル及びヘテロアリールは場合によりR3から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R2は1)アリール、2)C3−8シクロアルキル、及び3)ヘテロシクリルから選択され、前記アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは場合によりR4から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R3は1)(C=O)aObC1−3アルキル、2)CO2H、3)ハロ、4)CN、5)OH、6)ObC1−3ペルフルオロアルキル、7)Oa(C=O)bNH2、8)オキソ、9)CHO、または10)(N=O)H2であり;
R4は1)(C=O)aObC1−10アルキル、2)(C=O)aObアリール、3)C2−10アルケニル、4)C2−10アルキニル、5)(C=O)aObヘテロシクリル、6)CO2H、7)ハロ、8)CN、9)OH、10)ObC1−6ペルフルオロアルキル、11)Oa(C=O)bNR6R7、12)オキソ、13)CHO、14)(N=O)R6R7、または15)(C=O)aObC3−8シクロアルキルであり、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは場合によりR5から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R5は1)(C=O)rOsC1−10アルキル(ここで、r及びsは独立して0または1である)、2)OrC1−3ペルフルオロアルキル(ここで、rは0または1である)、3)C0−6アルキレン−S(O)mRa、4)オキソ、5)OH、6)ハロ、7)CN、8)C2−10アルケニル、9)C2−10アルキニル、10)C3−6シクロアルキル、11)C0−6アルキレン−アリール、12)C0−6アルキレン−ヘテロシクリル、13)C0−6アルキレン−N(Rb)2、14)C(O)Ra、15)C0−6アルキレン−CO2Ra、16)C(O)H、及び17)C0−6アルキレン−CO2Hから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは場合によりRb、OH、C1−6アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、O(C=O)C1−6アルキル、オキソ及びN(Rb)2から選択される最高3個の置換基で置換されていてもよく;
R6及びR7は独立して1)H、2)(C=O)ObC1−10アルキル、3)(C=O)ObC3−8シクロアルキル、4)(C=O)Obアリール、5)(C=O)Obヘテロシクリル、6)C1−10アルキル、7)アリール、8)C2−10アルケニル、9)C2−10アルキニル、10)ヘテロシクリル、11)C3−8シクロアルキル、12)SO2Ra、及び13)(C=O)NRb 2から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは場合によりR5から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、或いは
R6及びR7はこれらが結合している窒素と一緒になって、各環が5〜7員で、場合によりその窒素原子に加えてN、O及びSから選択される1〜2個の追加ヘテロ原子を含む単環式または二環式ヘテロ環を形成してもよく、前記単環式または二環式ヘテロ環は場合によりR5から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
RaはC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり;
RbはH、C1−6アルキル、アリール、ヘテロシクリル、C3−6シクロアルキル、(C=O)OC1−6アルキル、(C=O)C1−6アルキル、またはS(O)2Raである。
本発明の第2実施態様は、式I「式中、
aは0または1であり;
bは0または1であり;
mは0、1または2であり;
R1はフェニル、チエニル、ピリジル、シクロプロピル及びシクロブチルから選択され、前記フェニル、チエニル及びピリジルは場合によりR3から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく;
R2は1)アリール、2)C3−8シクロアルキル、及び3)ヘテロシクリルから選択され、前記アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは場合によりR4から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R3は1)(C=O)aObC1−3アルキル、2)CO2H、3)ハロ、4)CN、5)OH、6)ObC1−3ペルフルオロアルキル、7)Oa(C=O)bNH2、8)オキソ、9)CHO、または10)(N=O)H2であり;
R4は1)(C=O)aObC1−10アルキル、2)(C=O)aObアリール、3)C2−10アルケニル、4)C2−10アルキニル、5)(C=O)aObヘテロシクリル、6)CO2H、7)ハロ、8)CN、9)OH、10)ObC1−6ペルフルオロアルキル、11)Oa(C=O)bNR6R7、12)オキソ、13)CHO、14)(N=O)6R7、または15)(C=O)aObC3−8シクロアルキルであり、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは場合によりR5から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R5は1)(C=O)rOsC1−10アルキル(ここで、r及びsは独立して0または1である)、2)OrC1−3ペルフルオロアルキル(ここで、rは0または1である)、3)C0−6アルキレン−S(O)mRa(ここで、mは0、1または2である)、4)オキソ、5)OH、6)ハロ、7)CN、8)C2−10アルケニル、9)C2−10アルキニル、10)C3−6シクロアルキル、11)C0−6アルキレン−アリール、12)C0−6アルキレン−ヘテロシクリル、13)C0−6アルキレン−N(Rb)2、14)C(O)Ra、15)C0−6アルキレン−CO2Ra、16)C(O)H、及び17)C0−6アルキレン−CO2Hから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは場合によりRb、OH、C1−6アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、O(C=O)C1−6アルキル、オキソ及びN(Rb)2から選択される最高3個の置換基で置換されていてもよく;
R6及びR7は独立して1)H、2)(C=O)ObC1−10アルキル、3)(C=O)ObC3−8シクロアルキル、4)(C=O)Obアリール、5)(C=O)Obヘテロシクリル、6)C1−10アルキル、7)アリール、8)C2−10アルケニル、9)C2−10アルキニル、10)ヘテロシクリル、11)C3−8シクロアルキル、12)SO2Ra、及び13)(C=O)NRb 2から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは場合によりR5から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、或いは
R6及びR7はこれらが結合している窒素と一緒になって、各環が5〜7員で、場合によりその窒素原子に加えてN、O及びSから選択される1〜2個の追加ヘテロ原子を含む単環式または二環式ヘテロ環を形成してもよく、前記単環式または二環式ヘテロ環は場合によりR5から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
RaはC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり;
RbはH、C1−6アルキル、アリール、ヘテロシクリル、C3−6シクロアルキル、(C=O)OC1−6アルキル、(C=O)C1−6アルキル、またはS(O)2Raである]
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩もしくは立体異性体である。
aは0または1であり;
bは0または1であり;
mは0、1または2であり;
R1はフェニル、チエニル、ピリジル、シクロプロピル及びシクロブチルから選択され、前記フェニル、チエニル及びピリジルは場合によりR3から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく;
R2は1)アリール、2)C3−8シクロアルキル、及び3)ヘテロシクリルから選択され、前記アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは場合によりR4から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R3は1)(C=O)aObC1−3アルキル、2)CO2H、3)ハロ、4)CN、5)OH、6)ObC1−3ペルフルオロアルキル、7)Oa(C=O)bNH2、8)オキソ、9)CHO、または10)(N=O)H2であり;
R4は1)(C=O)aObC1−10アルキル、2)(C=O)aObアリール、3)C2−10アルケニル、4)C2−10アルキニル、5)(C=O)aObヘテロシクリル、6)CO2H、7)ハロ、8)CN、9)OH、10)ObC1−6ペルフルオロアルキル、11)Oa(C=O)bNR6R7、12)オキソ、13)CHO、14)(N=O)6R7、または15)(C=O)aObC3−8シクロアルキルであり、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは場合によりR5から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R5は1)(C=O)rOsC1−10アルキル(ここで、r及びsは独立して0または1である)、2)OrC1−3ペルフルオロアルキル(ここで、rは0または1である)、3)C0−6アルキレン−S(O)mRa(ここで、mは0、1または2である)、4)オキソ、5)OH、6)ハロ、7)CN、8)C2−10アルケニル、9)C2−10アルキニル、10)C3−6シクロアルキル、11)C0−6アルキレン−アリール、12)C0−6アルキレン−ヘテロシクリル、13)C0−6アルキレン−N(Rb)2、14)C(O)Ra、15)C0−6アルキレン−CO2Ra、16)C(O)H、及び17)C0−6アルキレン−CO2Hから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは場合によりRb、OH、C1−6アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、O(C=O)C1−6アルキル、オキソ及びN(Rb)2から選択される最高3個の置換基で置換されていてもよく;
R6及びR7は独立して1)H、2)(C=O)ObC1−10アルキル、3)(C=O)ObC3−8シクロアルキル、4)(C=O)Obアリール、5)(C=O)Obヘテロシクリル、6)C1−10アルキル、7)アリール、8)C2−10アルケニル、9)C2−10アルキニル、10)ヘテロシクリル、11)C3−8シクロアルキル、12)SO2Ra、及び13)(C=O)NRb 2から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは場合によりR5から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、或いは
R6及びR7はこれらが結合している窒素と一緒になって、各環が5〜7員で、場合によりその窒素原子に加えてN、O及びSから選択される1〜2個の追加ヘテロ原子を含む単環式または二環式ヘテロ環を形成してもよく、前記単環式または二環式ヘテロ環は場合によりR5から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
RaはC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり;
RbはH、C1−6アルキル、アリール、ヘテロシクリル、C3−6シクロアルキル、(C=O)OC1−6アルキル、(C=O)C1−6アルキル、またはS(O)2Raである]
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩もしくは立体異性体である。
本発明の第3実施態様は、式I[式中、R1が場合によりR3から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい、フェニル及びピリジルから選択され、R2が場合によりR4から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、フェニル、ピリジル及び1,2−ジヒドロピリジニルから選択される]を有する化合物である。
好ましい実施態様は、
3,7−ジフェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン、
7−フェニル−3−ピリジン−4−イルイミダゾ[1,2−a]ピリジン、
7−フェニル−3−ピリジン−3−イルイミダゾ[1,2−a]ピリジン、
[4−(3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)フェニル]メタノール、
7−(4−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}フェニル)−3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン、
4−メチル−1−[4−(3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ベンジル]−1,4−ジアゼパン−5−オン、
7−{4−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}−3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン、
N−メチル−4−[4−(3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ベンジル]ピペラジン−1−カルボキサミド、
4−[4−(3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ベンジル]ピペラジン−1−カルボキサミド、
1−[4−(3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ベンジル]−1,4−ジアゼパン−5−オン、
7−(4−{[4−(メチルスルホニル)ピペリジン−1−イル]メチル}フェニル)−3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン、
3−フェニル−7−(4−ピリジル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン、
7−(1−オキシ−ピリジン−4−イル)−3−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン、
4−(3−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−1H−ピリジン−2−オン
から選択される化合物、またはその医薬的に許容され得る塩である。
3,7−ジフェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン、
7−フェニル−3−ピリジン−4−イルイミダゾ[1,2−a]ピリジン、
7−フェニル−3−ピリジン−3−イルイミダゾ[1,2−a]ピリジン、
[4−(3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)フェニル]メタノール、
7−(4−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}フェニル)−3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン、
4−メチル−1−[4−(3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ベンジル]−1,4−ジアゼパン−5−オン、
7−{4−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}−3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン、
N−メチル−4−[4−(3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ベンジル]ピペラジン−1−カルボキサミド、
4−[4−(3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ベンジル]ピペラジン−1−カルボキサミド、
1−[4−(3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ベンジル]−1,4−ジアゼパン−5−オン、
7−(4−{[4−(メチルスルホニル)ピペリジン−1−イル]メチル}フェニル)−3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン、
3−フェニル−7−(4−ピリジル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン、
7−(1−オキシ−ピリジン−4−イル)−3−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン、
4−(3−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−1H−ピリジン−2−オン
から選択される化合物、またはその医薬的に許容され得る塩である。
本発明化合物は、(E.L.Eliel及びS.H.Wilen,「炭素化合物の立体化学(Stereochemistry of Carbon Compounds)」,ニューヨークに所在のJohn Wiley & Sons(1994年)発行,p.1119−1190に記載されているように)不斉中心、キラル軸及びキラル面を有し得、ラセミ体、ラセミ混合物及び個別のジアステレオマーとして存在し得、光学異性体を含めた考えられるすべての異性体及びその混合物が本発明に含まれる。更に、本明細書に開示されている化合物は互変異性体として存在し得、たとえ1つの互変異性体構造しか示されていなくとも両方の互変異性体形態が本発明の範囲に含まれると意図される。
任意の変数(例えば、R6、R7、Rb等)が構成要素中に複数回存在するとき、各存在についてのその定義は他の存在とは独立である。また、置換基及び変数の組合せも安定な化合物が生ずるならば許容され得る。置換基から環系に引き出された線は、指定の結合が置換可能な環原子のいずれかに結合され得ることを示す。環系が多環式であるならば、結合はその近位環上のみの適当な炭素原子のいずれかに結合されていると意図される。
本発明化合物上の置換基及び置換基パターンは、化学的に安定であり且つ容易に入手可能な出発物質から当業界で公知の方法や下記する方法により容易に合成され得る化合物を与えるように当業者により選択することができると理解される。置換基それ自体が2個以上の基で置換されている場合には、安定な構造が生ずる限りこれらの複数の置換基は同一の炭素または異なる炭素上に存在し得ると理解される。「場合により1個以上の置換基で置換されていてもよい」という表現は「場合により少なくとも1個の置換基で置換されていてもよい」という表現と同等であると見做すべきであり、その場合好ましい実施態様は0〜3個の置換基を有する。
本明細書中、「アルキル」は、特定数の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むと意図される。例えば、「C1−10アルキル」中のC1−10は、直鎖または分枝鎖配置で1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有する基を含むと定義される。例えば、「C1−10アルキル」には、具体的にはメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、i−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が含まれる。用語「シクロアルキル」は、特定数の炭素原子を有する単環式飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「シクロアルキル」には、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、2,2−ジメチルシクロブチル、2−エチルシクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれる。
「アルコキシ」は、酸素橋を介して結合している指定数の炭素原子を有する環状または非環状アルキル基を表す。従って、「アルコキシ」は上記したアルキル及びシクロアルキルの定義を含む。
炭素原子の数が特定されていない場合、用語「アルケニル」は、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を含み且つ2〜10個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖または環状の非芳香族炭化水素基を指す。1個の炭素−炭素二重結合が存在することが好ましいが、非芳香族炭素−炭素二重結合は最高4個まで存在し得る。よって、「C2−6アルケニル」は2〜6個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル、2−メチルブテニル及びシクロヘキセニルが含まれる。アルケニル基の直鎖、分子鎖または環状部分は二重結合を含んでいてもよく、置換アルケニル基の場合には置換されていてもよい。
用語「アルキニル」は、少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を含み且つ2〜10個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖または環状炭化水素基を指す。炭素−炭素三重結合は最高3個まで存在し得る。よって、「C2−6アルキニル」は2〜6個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、3−メチルブチニル等が含まれる。アルキニル基の直鎖、分子鎖または環状部分が三重結合を含んでいてもよく、置換アルキニル基の場合には置換されていてもよい。
ある場合には、C0−6アルキレン−アリールのように置換基は0を含めた範囲の炭素数で定義され得る。アリールがフェニルとするとき、この定義にはフェニルそのものの他に、−CH2Ph、−CH2CH2Ph及び−CH(CH3)CH2CH(CH3)Ph等が含まれる。
本明細書中、「アリール」は、少なくとも1個の環が芳香族である条件で各環に最高7個の原子を有する安定な単環式または二環式炭素環を意味すると意図される。前記アリールの例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリルまたはアセナフチルが含まれる。アリール置換基が二環式であり、1個の環が非芳香族の場合、結合は芳香族環を介すると理解される。
本明細書中、用語「ヘテロアリール」は、少なくとも1個の環が芳香族であり且つO、N及びSからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む条件で、各環に最高7個の原子を有する安定な単環式または二環式炭素環を表す。この定義に入るヘテロアリール基には、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンが含まれるが、これらに限定されない。以下のヘテロ環の定義に関して、「ヘテロアリール」はいずれもの窒素含有ヘテロアリールのN−オキシド誘導体を含むと理解される。ヘテロアリール置換基が二環式であり且つ1個の環が非芳香族であるかまたはヘテロ原子を含まない場合、結合はそれぞれその芳香族環またはそのヘテロ原子含有環を介すると理解される。
当業者は認識しているように、本明細書中、「ハロ」及び「ハロゲン」は塩素、フッ素、臭素及びヨウ素を含むと意図される。
本明細書中、用語「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」は、O、N及びSからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員の芳香族または非芳香族ヘテロ環を意味すると意図され、二環式基も含まれる。よって、「ヘテロシクリル」は、上記したヘテロアリール、並びにそのジヒドロ及びテトラヒドロアナログを含む。「ヘテロシクリル」の非限定例には、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドルアジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフタピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、1H−ピリジン−2−オン、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、1,4−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロチエニル、並びにそのN−オキシドが含まれる。ヘテロ環置換基は炭素原子またはヘテロ原子を介して結合される。
好ましくは、ヘテロ環は2−アゼピノン、ベンゾイミダゾリル、2−ジアザピノン、イミダゾリル、2−イミダゾリジノン、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピロリジニル、2−ピペリジノン、2−ピリミジノン、2−ピロリジノン、キノリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル及びチエニルから選択される。
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル置換基は、特記しない限り無置換であっても置換されていてもよい。例えば、C1−6アルキルはOH、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、ジアルキルアミノまたはヘテロシクリル(例えば、モルホリニル、ピペリジニル等)から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。この場合、1個の置換基がオキソで、他方がOHのときには、−(C=O)CH2CH(OH)CH3、−(C=O)OH、−CH2(OH)CH2CH(O)等が含まれる。
本発明化合物の医薬的に許容され得る塩には、無機もしくは有機酸から形成されるような本発明化合物の一般的な非毒性塩が含まれる。例えば、前記一般的な非毒性塩には、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等)から誘導される塩及び有機酸(例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸等)から製造される塩が含まれる。
場合により、R6及びR7は、これらが結合している窒素と一緒になって、各環が5〜7員で、場合によりその窒素原子に加えてN、O及びSから選択される1〜2個の追加ヘテロ原子を含む単環式または二環式ヘテロ環を形成してもよく、前記ヘテロ環が場合によりR5から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいと定義される。こうして形成され得るヘテロ環の例には、
好ましくは、R1は場合により1〜2個のR3で置換されていてもよい、フェニル及びピリジルから選択される。
本発明化合物の医薬的に許容され得る塩は、塩基性または酸性部分を含む本発明化合物から一般的な化学的方法により合成され得る。通常、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによるかまたは遊離塩基を化学量論量もしくは過剰量の所望の塩形成性無機もしくは有機酸と適当な溶媒または各種溶媒混合物中で反応させることにより製造される。同様に、酸性化合物の塩は適当な無機もしくは有機塩基との反応により形成される。
本発明化合物は、下記スキームに示す反応と文献から公知であったり実験手順に例示されている他の標準操作を用いることにより製造され得る。従って、これらのスキームはここにリストした化合物により限定されず、また例示の目的で使用したいずれもの特定置換基によっても限定されない。スキームに示した置換基のナンバリングは請求の範囲において使用したナンバリングと必ずしも一致しない。
スキーム
スキームAに示すように、4−ヨードピリジン−2−カルボン酸は対応の保護アミンA−1に変換され得る。中間体A−1を適当なボロン酸と反応させると、置換中間体A−2が生ずる。この置換中間体A−2を脱保護し、ブロモアセトアルデヒドで処理すると、イミダゾピリジン中間体A−4が生ずる。環をヨウ素化した後、第2の適当なボロン酸試薬と反応させると、本発明化合物A−6が生ずる。
スキームAに示すように、4−ヨードピリジン−2−カルボン酸は対応の保護アミンA−1に変換され得る。中間体A−1を適当なボロン酸と反応させると、置換中間体A−2が生ずる。この置換中間体A−2を脱保護し、ブロモアセトアルデヒドで処理すると、イミダゾピリジン中間体A−4が生ずる。環をヨウ素化した後、第2の適当なボロン酸試薬と反応させると、本発明化合物A−6が生ずる。
スキームBは、R2置換基上の官能基(例えば、アルデヒド部分を示す)を修飾して他の置換基を導入する方法を例示している。
スキームCは、R2がピリジルである本発明化合物の製造を例示する。本発明化合物C−4そのものを酸化して、ピリジルN−オキシドアナログC−5を形成してもよい。本発明化合物C−5を無水酢酸と反応させると、ピリジノンC−6が生ずる。
スキームDはピリジノン窒素上のその後の置換を例示している。
有用性
本発明化合物はチロシンキナーゼ阻害剤であり、よって哺乳動物においてチロシンキナーゼ依存疾患または状態を治療または予防するために有用である。
本発明化合物はチロシンキナーゼ阻害剤であり、よって哺乳動物においてチロシンキナーゼ依存疾患または状態を治療または予防するために有用である。
「チロシンキナーゼ依存疾患または状態」は、1つ以上のチロシンキナーゼの活性に依存する病的状態を指す。チロシンキナーゼは、増殖、接着、移動及び分化を含めた各種の細胞活性の信号伝達経路に直接または間接的に関与している。チロシンキナーゼ活性に関連する疾患には、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍増殖を支える病的新血管化、眼の新血管化(糖尿病性網膜症、老人性黄斑変性等)及び炎症(乾癬、慢性関節リウマチ等)が含まれる。前記状態を本発明化合物で治療する際に必要な量は特定疾患に応じて異なり、当業者が容易に決定し得る。本発明の範囲で治療及び予防が意図されるが、前記症状の治療に好ましく使用される。
本発明は、治療を要する哺乳動物に治療有効量の本発明化合物を投与することを含む前記哺乳動物におけるガンの治療または予防方法を包含する。治療するのに好ましいガンは脳、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭及び肺のガンから選択される。好ましく治療される別のガンのセットは組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫(glioblastomas)及び乳癌である。本発明化合物で好ましくは治療される別のガンの群は肺癌、前立腺癌、乳癌及び結腸直腸癌である。ガン治療における血管新生抑制剤の使用は文献から公知である。例えば、J.Rakら,Cancer Research,55:4575−4580(1995)を参照されたい。ガンにおける血管新生の役割は多数のタイプのガン及び組織で認められている:乳癌(G.Gasparini及びA.L.Harris,J.Clin.Oncol.,13:765−782(1995);M.Toiら,Japan J.Cancer Res.,85:1045−1049(1994))、膀胱癌(A.J.Dickinsonら,Br.J.Urol.,74:762−766(1994))、結腸癌(L.M.Ellisら,Surgery,120(5):871−878(1996))、及び口腔腫瘍(J.K.Williamsら,Am.J.Surg.,168:373−380(1994))。
新血管化を受けた腫瘍は転移する可能性が高い。ガン細胞から遊離したVEGFは、多分血管内皮への接着点での血液溢出を増加することにより転移を高める(A.Amirkhosraviら,Platelets,10:285−292(1999))。実際、血管新生は腫瘍増殖及び転移にとって必須である(S.F.Gunninghamら,Can.Research,61:3206−3211(2001))。従って、本明細書に記載されている血管新生抑制剤は腫瘍細胞転移を防止または抑えるためにも有用である。そのような使用も本発明の範囲内であると考えられる。
更に、本発明の範囲には、治療を要する哺乳動物に治療有効量の本発明化合物を投与することを含む血管新生が関係する疾患の治療または予防方法が含まれる。眼新血管疾患は生ずる組織損傷の大部分が目の血管の異常浸潤に起因する症状の例である(2000年6月2日に公開された国際特許出願公開第00/30651号パンフレット参照)。望ましくない浸潤は、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞等により生ずるような虚血性網膜症により、または老人性黄斑変性で見られる脈絡膜新血管化のような変性疾患によりトリガーされ得る。従って、本発明化合物の投与により血管増殖を抑制すると、血管の浸潤が防止され、血管新生が関係する疾患、例えば網膜血管化、糖尿病性網膜症、老人性黄斑変性等のような眼疾患が予防または治療される。
治療を要する哺乳動物に治療有効量の式Iを有する化合物を投与することを含む炎症性疾患の治療または予防方法も本発明の範囲内である。前記炎症性疾患の例は慢性関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎及び遅延型過敏症等である(A.Giatromanolakiら,J.Pathol.,194:101−108(2001))。皮膚血管新生におけるVEGFの役割については、Michael Detmar,J.Dermatological Sci.,24(補遺1):S78−S84(2000)を参照されたい。
骨肉腫、骨関節症、または腫瘍形成骨軟化症としても公知(Hasegawaら,Skeletal.Radiol.,28:41−45(1999);Gerberら,Nature Medicine,5(6):623−628(1999年6月))のくる病から選択される骨関連疾患の治療または予防方法も本発明の範囲内である。また、VEGFは成熟破骨細胞で発現させたKDR/Flk−1を介して破骨細胞骨吸収を直接促進する(FEBS Let.,473:161−164(2000);Endocrinology,141:1667(2000))ので、本発明化合物は骨吸収に関連する状態、例えば骨粗しょう症やパジェット病の治療または予防するためにも有用である。
治療を要する哺乳動物に治療有効量の式Iを有する化合物を投与することを含む子癇前症の治療または予防方法も本発明の範囲内である。研究により、Flt−1受容体に対するVEGFの作用が子癇前症の病因において重要であることが判明している(Laboratory Investigation,79:1101−1111(1999年9月))。妊婦の血管をVEGFとインキュベートすると、子癇前症を患っている女性の血漿により誘導されるのと同様に内皮依存性弛緩が減少する。しかしながら、抗−Flt−1受容体抗体の存在下では、VEGFも子癇前症を患っている女性の血漿も内皮依存性弛緩を減少させなかった。従って、本発明化合物はFlt−1受容体のチロシンキナーゼドメインに対する作用により子癇前症を治療するために供される。
治療有効量の本発明化合物を投与することを含む脳虚血後の組織損傷を修復(reduce)または予防する方法も本発明の範囲内である。本発明化合物は、脳虚血(例えば、卒中)後に起こる組織損傷を虚血後の脳浮腫、組織損傷及び再還流障害を低減することにより修復または予防するために使用され得る(Drug News Perspect,11:265−270(1998);J.Clin.Invest.,104:1613−1620(1999);Nature Med.,7:222−227(2001))。
本発明化合物は、細菌性髄膜炎(例えば、結核性髄膜炎)中の組織損傷を予防または治療するためにも使用され得る(Matsuyamaら,J.Neurol.Sci.,186:75−79(2001))。従って、本発明は、治療有効量の本発明化合物を投与することを含む細菌性髄膜炎に起因する組織損傷の治療または予防方法を包含する。研究により、細菌性髄膜炎中炎症細胞がVEGFを分泌し、VEGFが血管脳関門を破壊させることは判明している(van der Flierら,J.Infectious Diseases,183:149−153(2001))。本発明化合物はVEGF誘発の血管透過性を抑制し、よって細菌性髄膜炎に関連する血液脳関門破壊を予防または治療するために使用され得る。
更に、本発明は治療有効量の本発明化合物を投与することを含む子宮内膜症の治療または予防方法を包含する。VEGF発現及び血管新生の増加は子宮内膜症の進行に関連している(Stephen K.Smith,Trends in Endocrinology & Metabolism,12(4),2001年5月/6月)。従って、VEGFを本発明化合物により抑制すると、血管新生が抑制され、子宮内膜症が治療される。
本発明の更なる態様は、治療有効量の本発明化合物を投与することを含む急性骨髄性白血病(AML)の治療方法である。白血病細胞のFLT3をFLT3リガンドにより活性化すると、受容体がダイマー化し、細胞増殖を促進させ、アポトーシスを抑制する経路で信号が伝達される(Blood,98(3):885−887(2001))。従って、本発明化合物はFlt−3のチロシンキナーゼドメインの抑制を介してAMLを治療するために有用である。
本発明化合物は、標準の薬学プラクティスに従って単独で、好ましくは医薬的に許容され得る担体または希釈剤、場合により公知の助剤(例えば、ミョウバン)を含む医薬組成物の形態で哺乳動物(好ましくは、ヒト)に投与され得る。本発明化合物は経口的、または静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸または局所ルートを含めて非経口的に投与され得る。
本発明の化学療法化合物を経口投与するとき、特定化合物は例えば錠剤、カプセル剤、水性溶液もしくは懸濁液の形態で投与され得る。経口投与用錠剤の場合、通常使用される担体にはラクトース及びコーンスターチが含まれ、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤が通常添加される。カプセル形態で経口投与するための有用な希釈剤にはラクトース及び乾燥コーンスターチが含まれる。経口投与するために水性懸濁液を必要とするときには、活性成分を乳化剤及び懸濁剤と混合する。所望により、特定の矯味剤及び/または矯臭剤が添加され得る。筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈投与するためには、通常活性成分の無菌溶液が調製され、その溶液のpHは適当に調節及び緩衝されなければならない。静脈内投与の場合、製剤を等張性とすべく溶質の総濃度を調整しなければならない。
本発明化合物は公知の抗ガン剤との組合せにおいても有用であり得る。本発明に開示する化合物と他の抗ガン剤または化学療法剤の組合せは本発明の範囲内である。抗ガン剤の例はV.T.Devita及びS.Hellman編,「ガンの原理及び腫瘍学の実際(Cancer Principles and Practive of Oncology)」,第6版,Lippincott Williams & Wilkins Publishers(2001年2月15日)発行に見つけることができる。当業者は、抗ガン剤の特性及び対象となるガンに基づいて有用な抗ガン剤の組合せを決定することができる。前記抗ガン剤には、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性物質、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤及び他の血管新生抑制剤が含まれる。本発明化合物は、放射線療法と組み合わせて投与したときに特に有用である。放射線療法と組み合わせたVEGFの相乗抑制効果は当業界で公知である(国際特許出願公開第00/61186号パンフレット参照)。血管新生抑制剤と他の化学療法剤の併用が特に望ましい。なぜならば、腫瘍血管系の正常化により他の治療剤のデリバリーが改善されるからである(Nature Medicine,7(9):987−989(2001年9月)。
「エストロゲン受容体モジュレーター」は、メカニズムに関係なくエストロゲンの受容体への結合を妨害または阻止する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレーターの例には、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、LY353381、LY117081、トレミフェン、フルベストラント、4−[7−(2,2−ジメチル−1−オキソプロポキシ−4−メチル−2−[4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−2H−1−ベンゾピラン−3−イル]−フェニル−2,2−ジメチルプロパノエート、4,4’−ジヒドロキシベンゾフェノン−2,4−ジニトロフェニルヒドラゾン及びSH646が含まれるが、これらに限定されない。
「アンドロゲン受容体モジュレーター」は、メカニズムに関係なくアンドロゲンの受容体への結合を妨害または阻止する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレーターの例には、フィナステリド及び他の5α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾル及びアビラテロンアセテートが含まれる。既に公知のアンドロゲン受容体モジュレーター(この場合、非ステロイド抗−アンドロゲン)とチロシンキナーゼ阻害剤の組合せの例については、2001年10月18日に公開された国際特許出願公開第01/76586号パンフレットを参照されたい。
「レチノイド受容体モジュレーター」は、メカニズムに関係なくレチノイドの受容体への結合を妨害または阻止する化合物を指す。レチノイド受容体モジュレーターの例には、ベキサロテン、トレチノイン、13−cis−レチノイン酸、9−cis−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ILX23−7553、トランス−N−(4’−ヒドロキシフェニル)レチナミド及びN−4−カルボキシフェニルレチナミドが含まれる。
「細胞毒性物質」は、主に細胞機能を直接妨害することにより細胞死を引き起こすかまたは細胞収縮(cell myosis)を抑制または妨害する化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレター、ミクロツブリン阻害剤及びトポイソメラーゼ阻害剤が含まれる。
細胞毒性物質の例には、チラパジミン、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトル、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、トシル酸イムプロスルファン、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、シス−アミンジクロロ(2−メチルピリジン)白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、GPX100、(トランス,トランス,トランス)−ビス−μ−(ヘキサン−1,6−ジアミン)−μ−[ジアミン−白金(II)]ビス[ジアミン(クロロ)白金(II)]テトラクロリド、ジアリジニルスペルミン、三酸化砒素、1−(11−ドデシルアミノ−10−ヒドロキシウンデシル)−3,7−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、3’−デアミノ−3’−モルホリノ−13−デオキソ−10−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、MEN10755及び4−デメトキシ−3−デアミノ−3−アジリジニル−4−メチルスルホニルダウノルビシンが含まれるが、これらに限定されない(国際特許出願公開第00/50032号パンフレット参照)。
ミクロツブリン阻害剤の例には、パクリタキセル、ビンデシンスルフェート、3’,4’−ジデヒドロ−4’−デオキシ−8’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリンイセチオネート、アウリスタチン、セマドチン、RPR109881、BMS184476、ビンフルニン、クリプトフィシン、2,3,4,5,6−ペンタフルオロ−N−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、N,N−ジメチル−L−バリル−L−バリル−N−メチル−L−バリル−L−プロリル−L−プロリン−t−ブチルアミド、TDX258及びBMS188797が含まれる。
トポイソメラーゼ阻害剤の幾つかの例は、トポテカン、ヒカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、6−エトキシプロピオニル−3’,4’−O−エキソ−ベンジリデン−チャルトレウシン、9−メトキシ−N,N−ジメチル−5−ニトロピラゾロ[3,4,5−kl]アクリジン−2−(6H)プロパンアミン、1−アミノ−9−エチル−5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−9−ヒドロキシ−4−メチル−1H,12H−ベンゾ[de]ピラノ[3’,4’:b,7]インドリジノ[1,2−b]キノリン−10,13(9H,15H)ジオン、ルルトテカン、7−[2−(N−イソプロピルアミノ)エチル]−(20S)カンプトテシン、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、エトポシドホスフェート、テニポシド、ソブゾキサン、2’−ジメチルアミノ−2’−デオキシ−エトポシド、GL331、N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−9−ヒドロキシ−5,6−ジメチル−6H−ピリド[4,3−b]カルバゾール−1−カルボキサミド、アスラクリン、(5a,5aB,8aa,9b)−9−[2−[N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−メチルアミノ]エチル]−5−[4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル]−5,5a,6,8,8a,9−ヘキソヒドロフロ(3’,4’:6,7)ナフト(2,3−d)−1,3−ジオキソル−6−オン、2,3−(メチレンジオキシ)−5−メチル−7−ヒドロキシ−8−メトキシベンゾ[c]−フェナントリジニウム、6,9−ビス[(2−アミノエチル)アミノ]ベンゾ[g]イソギノリン−5,10−ジオン、5−(3−アミノプロピルアミノ)−7,10−ジヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシエチルアミノエチル)−6H−ピラゾロ[4,5,1−de]アクリジン−6−オン、N−[1−[2−(ジエチルアミノ)エチルアミノ]−7−メトキシ−9−オキソ−9H−チオキサンテン−4−イルメチル]ホルムアミド、N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)アクリジン−4−カルボキサミド、6−[[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]−3−ヒドロキシ−7H−インデノ[2,1−c]キノリン−7−オン及びジメスナである。
「増殖抑制剤」には、アンチセンスRNA及びDNAオリゴヌクレオチド、例えばG3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231及びINX3001;抗代謝薬、例えばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスフェート、フォステアビン、ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、2’−デオキシ−2’−メチリデンシチジン、2’−フルオロメチレン−2’−デオキシシチジン、N−[5−(2,3−ジヒドロベンゾフリル)スルホニル]−N’−(3,4−ジクロロフェニル)尿素、N6−[4−デオキシ−4−[N2−[2(E),4(E)−テトラデカジエノイル]グリシルアミノ]−L−グリセロ−B−L−マンノヘプトピラノシル]アデニン、アプリジン、エクテインアスシジン、トロキサシタビン、4−[2−アミノ−4−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリミジノ[5,4−b][1,4]チアジン−6−イル−(S)−エチル]−2,5−チエノイル−L−グルタミン酸、アミノプテリン、5−フルオロウラシル、アラノシン、11−アセチル−8−(カルバモイルオキシメチル)−4−ホルミル−6−メトキシ−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ(7.4.1.0.0)−テトラデカ−2,4,6−トリエン−9−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソル、デキラゾキサン、メチオニナーゼ、2’−シアノ−2’−デオキシ−N4−パルミトイル−1−B−D−アラビノフラノシルシトシン及び3−アミノピリジン−2−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾンが含まれる。「抗増殖剤」には、トラスツズマブのような「血管新生抑制剤」の項にリストされている化合物の他に増殖因子に対するモノクローナル抗体も含まれる。
「HMG−CoAレダクターゼ阻害剤」は、3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル−CoAレダクターゼの阻害剤を指す。HMG−CoAレダクターゼに対して阻害活性を有する化合物は当業界で公知のアッセイを用いて容易に同定することができる。例えば、米国特許第4,231,938号明細書の第6欄及び国際特許出願公開第84/02131号パンフレットの30〜33ページに記載または引用されているアッセイを参照されたい。用語「HMG−CoAレダクターゼ阻害剤」及び「HMG−CoAレダクターゼの阻害剤」は本明細書中で使用されているとき同一の意味を有する。使用可能なHMG−CoAレダクターゼ阻害剤の例には、ロバスタチン[MEVACOR(登録商標);米国特許第4,231,938号明細書、同第4,294,926号明細書及び同第4,319,039号明細書参照]、シムバスタチン[ZOCOR(登録商標);米国特許第4,444,784号明細書、同第4,820,850号明細書及び同第4,916,239号明細書参照]、プラバスタチン[PRAVACHOL(登録商標);米国特許第4,346,227号明細書、同第4,537,859号明細書、同第4,410,629号明細書、同第5,030,447号明細書及び同第5,180,589号明細書参照]、フルバスタチン[LESCOL(登録商標);米国特許第5,354,772号明細書、同第4,911,165号明細書、同第4,929,437号明細書、同第5,189,164号明細書、同第5,118,853号明細書、同第5,290,946号明細書及び同第5,356,896号明細書参照]、アトルバスタチン[LIPITOR(登録商標);米国特許第5,273,995号明細書、同第4,681,893号明細書、同第5,489,691号明細書及び同第5,342,952号明細書]、及びセリバスタチン[リバスタチンとしても公知、BAYCHOL(登録商標);米国特許第5,177,080号明細書]が含まれるが、これらに限定されない。本発明で使用可能な上記及び他のHMG−CoAレダクターゼ阻害剤の構造式は、M.Yalpani,「コレステロール低下薬(Cholesterol Lowering Drugs)」,Chemistry & Industry,p.85−89(1996年2月5日)の87ページ、米国特許第4,782,084号明細書及び同第4,885,314号明細書に記載されている。本明細書中、用語「HMG−CoAレダクターゼ阻害剤」には、すべての医薬的に許容され得るラクトン及び開環酸形態(すなわち、ラクトンが開環して遊離酸が形成されている)、並びにHMG−CoAレダクターゼ阻害活性を有する化合物の塩及びエステル形態が含まれ、よって前記塩、エステル及び開環酸及びラクトン形態の使用も本発明の範囲に含まれる。ラクトン部分及びその対応開環酸の例を以下に構造I及びIIとして示す。
開環酸形態が存在し得るHMG−CoAレダクターゼ阻害剤では、塩及びエステル形態は好ましくは開環酸から形成され、前記形態のすべてが本明細書中の用語「HMG−CoAレダクターゼ阻害剤」の意味の範囲内に含まれる。好ましくは、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤はロバスタチン及びシムバスタチンから選択され、最も好ましくはシムバスタチンである。本明細書中、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤に関して、用語「医薬的に許容され得る塩」は、通常遊離酸を好適な有機もしくは無機塩基と反応させて製造される本発明で使用される化合物の非毒性塩を意味し、特にナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛及びテトラメチルアンモニウムのようなカチオンから形成される塩、並びにアンモニア、エチレンジアミン、N−メチルグルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、N−ベンジルフェネチルエチルアミン、1−p−クロロベンジル−2−ピロリジン−1’−イル−メチルベンゾイミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジン及びトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンのようなアミンから形成される塩を意味する。塩形態のHMG−CoAレダクターゼ阻害剤の更なる例には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウムエデト酸塩、カムシレート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシラート、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモエート、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/リン酸水素酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩(subacetate)、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシラート、トリエチオジド及び吉草酸塩が含まれるが、これらに限定されない。
記載されているHMG−CoAレダクターゼ阻害化合物のエステル誘導体は、温血動物の血流中に吸収されたときに薬物形態を遊離し、薬物が向上した治療効果を与えるように開裂し得るプロドラッグとして作用し得る。
「プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤」は、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ(FPTase)、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼタイプI(GGPTase−I)及びゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼタイプII(GGPTase−II、Rab GGPTaseとも呼ぶ)を含めたプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ酵素のいずれか1つまたはいずれもの組み合わせを阻害する化合物を指す。プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害化合物の例には、(±)−6−[アミノ(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−4−(3−クロロフェニル)−1−メチル−2(1H)−キノリノン、(−)−6−[アミノ(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−4−(3−クロロフェニル)−1−メチル−2(1H)−キノリノン、(+)−6−[アミノ(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−4−(3−クロロフェニル)−1−メチル−2(1H)−キノリノン、5(S)−n−ブチル−1−(2,3−ジメチルフェニル)−4−[1−(4−シアノベンジル)−5−イミダゾリルメチル]−2−ピペラジノン、(S)−1−(3−クロロフェニル)−4−[1−(4−シアノベンジル)−5−イミダゾリルメチル]−5−[2−(エタンスルホニル)メチル]−2−ピペラジノン、5(S)−n−ブチル−1−(2−メチルフェニル)−4−[1−(4−シアノベンジル)−5−イミダゾリルメチル]−2−ピペラジノン、1−(3−クロロフェニル)−4−[1−(4−シアノベンジル)−2−メチル−5−イミダゾリルメチル]−2−ピペラジノン、1−(2,2−ジフェニルエチル)−3−[N−(1−(4−シアノベンジル)−1H−イミダゾール−5−イルエチル)カルバモイル]ピペリジン、4−{5−[4−ヒドロキシメチル−4−(4−クロロピリジン−2−イルメチル)−ピペリジン−1−イルメチル]−2−メチルイミダゾール−1−イルメチル}ベンゾニトリル、4−{5−[4−ヒドロキシメチル−4−(3−クロロベンジル)−ピペリジン−1−イルメチル]−2−メチルイミダゾール−1−イルメチル}ベンゾニトリル、4−{3−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−イルメチル}ベンゾニトリル、4−{3−[4−(5−クロロ−2−オキソ−2H−[1,2’]ビピリジン−5’−イルメチル]−3H−イミダゾール−4−イルメチル}ベンゾニトリル、4−{3−[4−(2−オキソ−2H−[1,2’]ビピリジン−5’−イルメチル]−3H−イミダゾール−4−イルメチル}ベンゾニトリル、4−[3−(2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−4−イルメチル)−3H−イミダゾール−4−イルメチル}ベンゾニトリル、18,19−ジヒドロ−19−オキソ−5H,17H−6,10:12,16−ジメテノ−1H−イミダゾ[4,3−c][1,11,4]ジオキサアザシクロ−ノナデシン−9−カルボニトリル、(±)−19,20−ジヒドロ−19−オキソ−5H−18,21−エタノ−12,14−エテノ−6,10−メテノ−22H−ベンゾ[d]イミダゾ[4,3−k][1,6,9,12]オキサトリアザ−シクロオクタデシン−9−カルボニトリル、19,20−ジヒドロ−19−オキソ−5H,17H−18,21−エタノ−6,10:12,16−ジメテノ−22H−イミダゾ[3,4−h][1,8,11,14]オキサトリアザシクロエイコシン−9−カルボニトリル及び(±)−19,20−ジヒドロ−3−メチル−19−オキソ−5H−18,21−エタノ−12,14−エテノ−6,10−メテノ−22H−ベンゾ[d]イミダゾ[4,3−k][1,6,9,12]オキサ−トリアザシクロオクタデシン−9−カルボニトリルが含まれる。
プレニル−タンパク質トランスフェラーゼの他の例は、国際特許出願公開第96/30343号パンフレット、同第97/18813号パンフレット、同第97/21701号パンフレット、同第97/23478号パンフレット、同第97/38665号パンフレット、同第98/28980号パンフレット、同第98/29119号パンフレット及び同第95/32987号パンフレット、米国特許第5,420,245号明細書、同第5,523,430号明細書、同第5,532,359号明細書、同第5,510,510号明細書、同第5,589,485号明細書及び同第5,602,098号明細書、欧州特許出願公開第0 618 221号明細書、同第0 675 112号明細書、同第0 604 181号明細書及び同第0 696 593号明細書、国際特許出願公開第94/19357号パンフレット、同第95/08542号パンフレット、同第95/11917号パンフレット、同第95/12612号パンフレット、同第95/12572号パンフレット及び同第95/10514号パンフレット、米国特許第5,661,152号明細書、国際特許出願公開第95/10515号パンフレット、同第95/10516号パンフレット、同第95/24612号パンフレット、同第95/34535号パンフレット、同第95/25086号パンフレット、同第96/05529号パンフレット、同第96/06138号パンフレット、同第96/06193号パンフレット、同第号96/16443パンフレット、同第96/21701号パンフレット、同第96/21456号パンフレット、同第96/22278号パンフレット、同第96/24611号パンフレット、同第96/24612号パンフレット、同第96/05168号パンフレット、同第96/05169号パンフレット及び同第96/00736号パンフレット、米国特許第5,571,792号明細書、国際特許出願公開第96/17861号パンフレット、同第96/33159号パンフレット、同第96/34850号パンフレット、同第96/34851号パンフレット、同第96/30017号パンフレット、同第96/30018号パンフレット、同第96/30362号パンフレット、同第96/30363号パンフレット、同第96/31111号パンフレット、同第96/31477号パンフレット、同第96/31478号パンフレット、同第96/31501号パンフレット、同第97/00252号パンフレット、同第97/03047号パンフレット、同第97/03050号パンフレット、同第97/04785号パンフレット、同第97/02920号パンフレット、同第97/17070号パンフレット、同第97/23478号パンフレット、同第97/26246号パンフレット、同第97/30053号パンフレット、同第97/44350号パンフレット及び同第98/02436号パンフレット、並びに米国特許第5,532,359号明細書にも記載されている。プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の血管新生に対する役割の例については、European J.of Cancer,35(9):1394−1401(1999)を参照されたい。
HIVプロテアーゼ阻害剤の例には、アンプレナビル、アバカビル、CGP−73547、CGP−61755、DMP−450、インジナビル、ネルフィナビル、チプラナビル、リトナビル、サキナビル、ABT−378、AG 1776及びBMS−232,632が含まれる。
逆転写酵素阻害剤の例には、デラビリジン、エファビレンツ、GS−840、HB Y097、ラミブジン、ネビラピン、AZT、3TC、ddC及びddIが含まれる。
「血管新生抑制剤」は、メカニズムに関係なく新しい血管の形成を抑制する化合物を指す。血管新生抑制剤の例には、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、チロシンキナーゼ受容体Flt−1(VEGFR1)及びFlk−1/KDR(VEGFR2)の阻害剤)、上皮由来、線維芽細胞由来または血小板由来増殖因子の阻害剤、MMP(マトリックスメタロプロテアーゼ)阻害剤、インテグリンブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−12、ペントサンポリスルフェート、アスピリンやイブプロフェンのような非ステロイド消炎剤(NSAID)を含めたシクロオキシゲナーゼ阻害剤、及びセレコキブやロフェコキブ(PNAS,89:7384(1992);JNCI,69:475(1982);Arch.Opthalmol.,108:573(1990);Anat.Rec.,238:68(1994);FEBS Letters,372:38(1995);Clin.Orthop.,313:76(1995);J.Mol.Endocrinol.,16:107(1996);Jpn.J.Pharmacol.,75:105(1997);Cancer Res.,57,1625(1997);Cell,93,705(1998);Intl.J.Mol.Med.,2:715(1998)、J.Biol.Chem.,274:9116(1999))、ステロイド消炎剤(例えば、コルチコステロイド、ミネラロコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレド、ベタメタゾン)、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンA−4、スクアラミン、6−O−クロロアセチル−カルボニル)−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−1、アンギオテンシンIIアンタゴニスト(Fernandezら,J.Lab.Clin.Med.,105:141−145(1985)参照)やVEGFに対する抗体(Nature Biotechnology,17:963−968(1999年10月);Kimら,Nature,362:841−844(1993);国際特許出願公開第00/44777号パンフレット及び同第00/61186号パンフレット参照)のような選択的シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。
血管新生を調節または抑制し、本発明化合物と組み合わせて使用され得る他の治療薬には、血液凝固及び線維素溶解系を調節または抑制する物質が含まれる(Clin.Chem.La Med.,38:679−692(2000)参照)。血液凝固及び線維素溶解経路を調節または抑制する物質の例には、ヘパリン(Thromb.Haemost.,80:10−23(1998)参照)、低分子量ヘパリン及びカルボキシペプチダーゼU阻害剤(活性トロンビン活性化線維素溶解[TAFIa]阻害剤としても公知)(Thrombosis.Res.,101:329−354(2001)参照)が含まれるが、これらに限定されない。TAFIa阻害剤は2001年8月8日付出願の米国特許出願第60/310,927号明細書及び2002年1月18日付出願の米国特許出願第60/349,925号明細書に記載されている。
上記したように、NSAIDとの組合せは有力なCOX−2阻害剤であるNSAIDの使用に関する。本明細書中、細胞またはミクロソームアッセイで測定してCOX−2阻害に対して1μM以下のIC50を有しているならばNSAIDは有力である。
本発明はまた、選択的COX−2阻害剤であるNSAIDとの組合せを包含する。本明細書中、COX−2の選択的阻害剤であるNSAIDは、細胞またはミクロソームアッセイで評価されるCOX−1のIC50に対するCOX−2のIC50の比で表して少なくとも100倍のCOX−1よりもCOX−2を阻害する特異性を有するものと定義される。前記化合物には、いずれも援用により本明細書に含まれるとする1995年12月12日に特許された米国特許第5,474,995号明細書、1999年1月19日に特許された米国特許第5,861,419号明細書、1999年12月14日に特許された米国特許第6,001,843号明細書、2000年2月1日に特許された米国特許第6,020,343号明細書、1995年4月25日に特許された米国特許第5,409,944号明細書、1995年7月25日に特許された米国特許第5,436,265号明細書、1996年7月16日に特許された米国特許第5,536,752号明細書、1996年8月27日に特許された米国特許第5,550,142号明細書、1997年2月18日に特許された米国特許第5,604,260号明細書、1997年12月16日に特許された米国特許第5,698,584号明細書、1998年1月20日に特許された米国特許第5,710,140号明細書、1994年7月21日に公開された国際特許出願公開第94/15932号パンフレット、1994年6月6日に特許された米国特許第5,344,991号明細書、1992年7月28日に特許された米国特許第5,134,142号明細書、1995年1月10日に特許された米国特許第5,380,738号明細書、1995年2月20日に特許された米国特許第5,393,790号明細書、1995年11月14日に特許された米国特許第5,466,823号明細書、1997年5月27日に特許された米国特許第5,633,272号明細書及び1999年8月3日に特許された米国特許第5,932,598号明細書に記載されている化合物が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の治療方法で特に有用なCOX−2阻害剤は、
3−フェニル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン
3−フェニル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン
上記したCOX−2阻害剤を製造するための一般的及び具体的合成方法は、いずれも援用により本明細書に含まれるとする1995年12月12日に特許された米国特許第5,474,995号明細書、1999年1月19日に特許された米国特許第5,861,419号明細書及び1999年12月14日に特許された米国特許第6,001,843号明細書に記載されている。
COX−2の特定阻害剤として記載されており、よって本発明において有用である化合物には、
COX−2の特定阻害剤として記載されており、よって本発明において有用である化合物及びその合成方法は、援用により本明細書に含まれるとする1994年7月21日に公開された国際特許出願公開第94/15932号パンフレット、1994年6月6日に特許された米国特許第5,344,991号明細書、1992年7月28日に特許された米国特許第5,134,142号明細書、1995年1月10日に特許された米国特許第5,380,738号明細書、1995年2月20日に特許された米国特許第5,393,790号明細書、1995年11月14日に特許された米国特許第5,466,823号明細書、1997年5月27日に特許された米国特許第5,633,272号明細書及び1999年8月3日に特許された米国特許第5,932,598号明細書に記載されている。
COX−2の特定阻害剤であり、よって本発明において有用である化合物及びその合成方法は、援用により本明細書に含まれるとする1995年12月12日に特許された米国特許第5,474,995号明細書、1999年1月19日に特許された米国特許第5,861,419号明細書、1999年12月14日に特許された米国特許第6,001,843号明細書、2000年2月1日に特許された米国特許第6,020,343号明細書、1995年4月25日に特許された米国特許第5,409,944号明細書、1995年7月25日に特許された米国特許第5,436,265号明細書、1996年7月16日に特許された米国特許第5,536,752号明細書、1996年8月27日に特許された米国特許第5,550,142号明細書、1997年2月18日に特許された米国特許第5,604,260号明細書、1997年12月16日に特許された米国特許第5,698,584号明細書及び1998年1月20日に特許された米国特許第5,710,140号明細書に記載されている。
血管新生抑制剤の他の例には、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、IM862,5−メトキシ−4−[2−メチル−3−(3−メチル−2−ブテニル)オキシラニル]−1−オキサスピロ[2,5]オクタ−6−イル(クロロアセチル)カルバメート、アセチルジナリン、5−アミノ−1−[[3,5−ジクロロ−4−(4−クロロベンゾイル)フェニル]メチル]−1H−1,2,3−トリアゾル−4−カルボキサミド、CM101、スクアラミン、コンブレタスタチン、RPI4610、NX31838、硫酸化マンノペンタオースホスフェート、7,7−(カルボニル−ビス[イミノ−N−メチル−4,2−ピロロカルボニルイミノ[N−メチル−4,2−ピロール]−カルボニルイミノ]−ビス−(1,3−ナフタレンジスルホネート)及び3−[(2,4−ジメチルピロール−5−イル)メチレン]−2−インドリノン(SU5416)が含まれるが、これらに限定されない。
上記したように、「インテグリンブロッカー」は、生理学的リガンドのαvβ3インテグリンへの結合を選択的に拮抗、抑制または中和する化合物、生理学的リガンドのαvβ5インテグリンへの結合を選択的に拮抗、抑制または中和する化合物、生理学的リガンドのαvβ3インテグリン及びαvβ5インテグリンの両方への結合を選択的に拮抗、抑制または中和する化合物、並びに毛細管内皮細胞で発現した特定インテグリンの活性を拮抗、抑制または中和する化合物を指す。用語はまた、αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1及びα6β4インテグリンのアンタゴニストをも指す。この用語は、αvβ3、αvβ5、αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1及びα6β4インテグリンの任意の組合せのアンタゴニストをも指す。
チロシンキナーゼ阻害剤の特定例には、N−(トリフルオロメチルフェニル)−5−メチルイソオキサゾル−4−カルボキサミド、3−[(2,4−ジメチルピロール−5−イル)メチリデニル]インドリン−2−オン、17−(アリルアミノ)−17−デメトキシゲルダナマイシン、4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−7−メトキシ−6−[3−(4−モルホリニル)プロポキシ]キナゾリン、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)−4−キナゾリンアミン、BIBX1382、2,3,9,10,11,12−ヘキサヒドロ−10−(ヒドロキシメチル)−10−ヒドロキシ−9−メチル−9,12−エポキシ−1H−ジインドロ[1,2,3−fg:3’,2’,1’−kl]ピロロ[3,4−i][1,6]ベンゾジアゾシン−1−オン、SH268、ゲニステイン、STI571、CEP2563、4−(3−クロロフェニルアミノ)−5,6−ジメチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンメタンスルホネート、4−(3−ブロモ−4−ヒドロキシフェニル)アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリン、4−(4’−ヒドロキシフェニル)アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリン、SU6668、STI571A、N−4−クロロフェニル−4−(4−ピリジルメチル)−1−フタラジンアミン及びEMD121974が含まれる。
本発明化合物はまた、ガン細胞の転移を阻止するために単独でまたはチロフィバンのような血小板フィブリノーゲン受容体(GP IIb/IIIa)アンタゴニストと組み合わせて使用され得る。腫瘍細胞は、トロンビン生成を介して血小板をかなり活性化させ得る。この活性化はVEGFの遊離を伴う。VEGFが遊離すると、血管内皮への付着点での血液溢出を増加させることにより転移が高まる(Amirkhosravi,Platelets,10:285−292(1999))。従って、本発明化合物は、単独でまたはGP IIb/IIIaアンタゴニストと組み合わせて転移を阻止するように機能し得る。他のフィブリノーゲン受容体アンタゴニストの例には、アビシキマブ、エプチフィバチド、シブラフィバン、ラミフィバン、ロトラフィバン、クロモフィバン及びCT50352が含まれる。
癌以外の状態を治療するための抗ガン剤以外の化合物との組合せも包含される。例えば、本発明化合物とPPAR−γ(すなわち、PPAR−ガンマ)アゴニストの組合せは糖尿病性網膜症の治療において有用である。PPAR−γは核ペルオキシソーム増殖活性化受容体γである。PPAR−γの内皮細胞での発現及びその角膜及び脈絡膜実験系での血管新生における関与は文献(J.Cardiovasc.Pharmacol.,31:909−913(1998);J.Biol.Chem.,274:9116−9121(1999);Invest.Ophthalmol Vis.Sci.,41:2309−2317(2000)参照)に報告されている。より最近では、PPAR−γアゴニストがインビトロでVEGFに対する血管新生応答を抑制することが判明している。トログリタゾン及びロシグリタゾンマレエートはマウスにおいて網膜新血管化の発生を抑制する(Arch.Ophthamol.,119:709−717(2001))。PPAR−γアゴニスト及びPPAR−γ/αアゴニストの例には、チアゾリジンジオン(例えば、DRF2725、CS−011、トログリタゾン、ロシグリタゾン及びピオグリタゾン)、フェノフィブラート、ジェムフィブロジル、クロフィブラート、GW2570、SB21994、AR−H039242、JTT−501、MCC−555、GW2331、GW409544、NN2344、KRP297、NP0110、DRF4158、NN622、GI262570、PNU182716、DRF552926、2−[(5,7−ジプロピル−3−トリフルオロメチル−1,2−ベンゾイソオキサゾール−6−イル)オキシ]−2−メチルプロピオン酸(米国特許出願第09/782,856号明細書に開示されている)及び2(R)−7−(3−(2−クロロ−4−(4−フルオロフェノキシ)フェノキシ)プロポキシ)−2−エチルクロマン−2−カルボン酸)(米国特許出願第60/235,708号明細書及び同第60/244,697号明細書)が含まれるが、これらに限定されない。従って、PPAR−γアゴニストと組み合わせて治療有効量の本発明化合物を投与することを含む糖尿病性網膜症の治療または予防方法も本発明の範囲内である。
本発明の別の態様は、治療有効量の本明細書に記載のチロシンキナーゼ阻害剤及びステロイド消炎剤を含む組成物により示される。ステロイド消炎剤には、コルチコステロイド、ミネラルコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレド及びベタメタゾンが含まれるが、これらに限定されない。この組合せは眼組織の刺激を伴うことがある眼科処方物中で特に有用である。
異常な血管新生が存在している疾患に対して特に有用な配合治療は、光ダイナミック療法及び光線感作物質(例えば、ベルテオポルフィン(BPD−MA))と組み合わせて治療有効量の本明細書に記載のチロシンキナーゼ阻害化合物を投与することを含む(Carruth,「光ダイナミック療法への臨床的応用(Clinical Applications of Photodynamic Therapy)」,Int.J.Clin.Pract.,52(1):39−42(1998))。前記疾患には、老人性黄斑変性(Bressler,「ベルテオポルフィンを用いる光ダイナミック療法での老人性黄斑変性の治療(Treatment of Age-Related Macular Degeneration with Photodynamic Therapy Investigation with Verteoporfin)」,Invest.Ophthalmol.,Vis.Sci.,39:S242(1998))、癌、特に基底細胞及び扁平上皮細胞癌を含めたメラノーマ及び非メラノーマ皮膚癌(Hassan及びParrish,「ガンにおける光ダイナミック療法(Photodynamic Therapy in Cancer)」,Cancer Med.(1997年)発行;Doughertyら,Kessel編,「ガン治療のための光ダイナミック療法:腫瘍性疾患の光ダイナミック療法における現状及び進歩(Photodynamic Therapy for the Treatment of Cancer: Current Status and Advances in Photodynamic Therapy of Neoplastic Disease)」,p.1−19,CRC Press(1989年)発行);Doughertyら,「光ダイナミック療法(Photodynamic Therapy)」,J.Natl.Cancer Inst.,90(12):889−905(1998);Jori,「光ダイナミック療法における腫瘍ダメージの選択性及び効果をコントロールする因子(Factors Controlling the Selectivity and Efficiency of Tumour Damages in Photodynamic Therapy)」,Laser Med.Sci.,5:115−120(1990);Zhou,「光ダイナミック療法により誘発される腫瘍壊死のメカニズム(Mechanism of Tumour Necrosis Induced by Photodynamic Therapy)」,J.Photochem.Photobiol.,3:299−318(1989))、乾癬(Bissonnetteら,「乾癬及び乾癬性関節炎のBPD ベルテオポルフィンでの光ダイナミック療法(Photodynamic Therapy of Psoriasis and Psoriatic Arthritis with BPD verteporfin)」,1998年にフランス国ナントで開催された国際光ダイナミック協会第7回隔年会議,73)、及び慢性関節リウマチ(Hendrichら,「慢性関節リウマチに対する光ダイナミック療法(Photodynamic Therapy for Rheumatoid Arthritis)」,Lasermedizin,11:73−77(1995);Hendrichら,「慢性関節リウマチに対する光ダイナミックレーザー治療:細胞培養研究及び動物実験(Photodynamic Laser Therapy for Rheumatoid Arthritis: Cell Culture Studies and Animal Experiments)」,Knee Surg.Sports Traumatol Anthroscopy,5:58−63(1997))が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の別の実施態様は、ガンを治療するための遺伝子治療と組み合わせた本発明化合物の使用である。ガンを治療するための遺伝子治療の概説については、Hallら,Am.J.Hum.Genet.,61:785−789(1997)及びKufeら,Cancer Medicine,第5版,p.876−889,ハミルトンに所在のBC Decker(2000年)発行を参照されたい。遺伝子治療は腫瘍抑制遺伝子をデリバリーするために使用され得る。前記遺伝子の例には、組換えウイルス媒介遺伝子移入(例えば、米国特許第6,069,134号明細書参照)、uPA/uPARアンタゴニスト(「uPA/uPARアンタゴニストのアデノウイルス媒介デリバリーはマウスにおいて血管新生依存性腫瘍増殖及び播種を抑制する(Adenovirus-Mediated Delivery of a uPA-uPAR Antagonist Suppresses Angiogenesis-Dependent Tumor Growth and Dissemination in Mice)」,Gene Theraoy,5(8):1105−1113(1998年8月))及びγ−インターフェロン(J.Immunol.,164:217−222(2000))を介してデリバリーされ得るp53が含まれるが、これに限定されない。
VEGF受容体チロシンキナーゼは、ラットにおいて2回以上投与したとき、特に継続的に投与したときに血圧を持続的に上昇させると報告されている。しかしながら、血圧を上昇させずに血管新生抑制効果を生ずることが望ましい。これは、血管新生が関係する病状を治療有効量の血管新生抑制剤(例えば、本明細書に記載されている物質)及び降圧剤で治療することにより達成され得る(援用により本明細書に含まれるとする国際特許出願公開第01/74360号パンフレット参照)。従って、本発明は有効量の式Iを有する化合物と降圧化合物の組合せを含む医薬組成物を包含する。
降圧剤は血圧を低下させるいずれもの物質である。カルシウムチャネルブロッカー、アンギオテンシン変換酵素阻害剤(ACE阻害剤)、アンギオテンシンンII受容体アンタゴニスト(A−IIアンタゴニスト)、利尿剤、β−アドレナリン受容体ブロッカー(β−ブロッカー)、血管拡張剤、α−アドレナリン受容体ブロッカー(α−ブロッカー)、選択的中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤及び二重ACE−NEP阻害剤を含めた多数のカテゴリーの降圧剤がある。降圧剤は本発明に従って使用され得、各クラスの例を以下に示す。
本発明の範囲内のカルシウムチャネルブロッカーには、アムロジピン(米国特許第4,572,909号明細書)、ベプリジル(米国特許第3,962,238号明細書または米国再発行特許第30,577号明細書)、クレンチアゼム(米国特許第4,567,175号明細書)、ジルチアゼム(米国特許第3,562,257号明細書)、フェンジリン(米国特許第3,262,977号明細書)、ガロパミル(米国特許第3,261,859号明細書)、ミベフラジル(米国特許第4,808,605号明細書)、プレニラミン(米国特許第3,512,173号明細書)、セモチアジル(米国特許第4,786,635号明細書)、テロジリン(米国特許第3,371,014号明細書)、ベラパミル(米国特許第3,261,859号明細書)、アラニジピン(米国特許第4,446,325号明細書)、バミジピン(米国特許第4,220,649号明細書)、ベニジピン(欧州特許出願公開第106,275号明細書)、シルニジピン(米国特許第4,672,068号明細書)、エホニジピン(米国特許第4,885,284号明細書)、エルゴジピン(米国特許第4,952,592号明細書)、フェロジピン(米国特許第4,264,611号明細書)、イスラジピン(米国特許第4,466,972号明細書)、ラシジピン(米国特許第4,801,599号明細書)、レルカニジピン(米国特許第4,705,797号明細書)、マニジピン(米国特許第4,892,875号明細書)、ニカルジピン(米国特許第3,985,758号明細書)、ニフェジピン(米国特許第3,485,847号明細書)、ニルバジピン(米国特許第4,338,322号明細書)、ニモジピン(米国特許第3,799,934号明細書)、ニソルジピン(米国特許第4,154,839号明細書)、ニトレンジピン(米国特許第3,799,934号明細書)、シンナリジン(米国特許第2,882,271号明細書)、フルナリジン(米国特許第3,773,939号明細書)、リドフラジン(米国特許第3,267,104号明細書)、ロメリジン(米国特許第4,663,325号明細書)、ベンシクラン(ハンガリー国特許第151,865号明細書)、エタフェノン(ドイツ国特許出願公開第1,265,758号明細書)及びペルキシリン(英国特許出願公開第1,025,578号明細書)が含まれるが、これらに限定されない。これらの特許文献はいずれも援用により本明細書に含まれるとする。
本発明の範囲内のアンギオテンシン変換酵素阻害剤(ACE阻害剤)には、アラセプリル(米国特許第4,248,883号明細書)、ベナゼプリル(米国特許第4,410,520号明細書)、カプトプリル(米国特許第4,046,889号明細書及び同第4,105,776号明細書)、セロナプリル(米国特許第4,452,790号明細書)、デラプリル(米国特許第4,385,051号明細書)、エナラプリル(米国特許第4,374,829号明細書)、ホシノプリル(米国特許第4,337,201号明細書)、イミダプリル(米国特許第4,508,727号明細書)、リシノプリル(米国特許第4,555,502号明細書)、モベルチプリル(ベルギー国特許第893,553号明細書)、ペリンドプリル(米国特許第4,508,729号明細書)、キナプリル(米国特許第4,344,949号明細書)、ラミプリル(米国特許第4,587,258号明細書)、スピラプリル(米国特許第4,470,972号明細書)、テモカプリル(米国特許第4,699,905号明細書)及びトランドラプリル(米国特許第4,933,361号明細書)が含まれるが、これらに限定されない。これらの特許文献はいずれも援用により本明細書に含まれるとする。
本発明の範囲内のアンギオテンシン−II受容体アンタゴニスト(A−IIアンタゴニスト)には、カンデサルタン(米国特許第5,196,444号明細書)、エプロサルタン(米国特許第5,185,351号明細書)、イルベサルタン(米国特許第5,270,317号明細書)、ロサルタン(米国特許第5,138,069号明細書)及びバルサルタン(米国特許第5,399,578号明細書)が含まれるが、これらに限定されない。これらの特許文献はいずれも援用により本明細書に含まれるとする。
本発明の範囲内のβ−ブロッカーには、アセブトロール(米国特許第3,857,952号明細書)、アルプレノロール(オランダ国特許出願公開第6,605,692号明細書)、アモスラロール(米国特許第4,217,305号明細書)、アロチノロール(米国特許第3,932,400号明細書)、アテノロール(米国特許第3,663,607号明細書及び同第3,836,671号明細書)、ベフノロール(米国特許第3,853,923号明細書)、ベタキノロール(米国特許第4,252,984号明細書)、ベバントロール(米国特許第3,857,891号明細書)、ビソプロロール(米国特許第4,258,062号明細書)、ボピンドロール(米国特許第4,340,541号明細書)、ブクモロール(米国特許第3,663,570号明細書)、ブフェトロール(米国特許第3,723,476号明細書)、ブフラロール(米国特許第3,929,836号明細書)、ブニトロロール(米国特許第3,541,130号明細書)、ブプラノロール(米国特許第3,309,406号明細書)、ブチドリン塩酸塩(フランス国特許出願公開第1,390,056号明細書)、ブトフィロロール(米国特許第4,302,601号明細書)、カラゾロール(ドイツ国特許出願公開第2,240,599号明細書)、カルテオロール(米国特許第3,910,924号明細書)、カルベジロール(米国特許第4,503,067号明細書)、セリプロロール(米国特許第4,034,009号明細書)、セタモロール(米国特許第4,059,622号明細書)、クロラノロール(ドイツ国特許出願公開第2,213,044号明細書)、ジレバロール(Cliftonら,Journal of Medicinal Chemistry,25:670(1982))、エパノロール(米国特許第4,167,581号明細書)、インデノロール(米国特許第4,045,482号明細書)、ラベタロール(米国特許第4,012,444号明細書)、レボブノロール(米国特許第4,463,176号明細書)、メピンドロール(Seemanら,Helv.Chim.Acta,54:2411(1971))、メチプロノロール(チェコスロバキア国特許出願公開第128,471号明細書)、メトプロロール(米国特許第3,873,600号明細書)、モプロロール(米国特許第3,501,769号明細書)、ナドロール(米国特許第3,935,267号明細書)、ナドキソロール(米国特許第3,819,702号明細書)、ネビバロール(米国特許第4,654,362号明細書)、ニプラジロール(米国特許第4,394,382号明細書)、オキサプレノロール(英国特許出願公開第1,077,603号明細書)、ペンブトロール(米国特許第3,551,493号明細書)、ピンドロール(スイス国特許第469,00号明細書及び同第472,404号明細書)、プラクトロール(米国特許第3,408,387号明細書)、プロネサロール(英国特許出願公開第909,357号明細書)、プロプラノロール(米国特許第3,337,628号明細書及び同第3,520,919号明細書)、ソタロール(Ulothら,Journal of Medicinal Chemistry,9:88(1966))、スルフィナロール(ドイツ国特許第2,728,641号明細書)、タリノロール(米国特許第3,935,259号明細書及び同第4,038,313号明細書)、テルタトロール(米国特許第3,960,891号明細書)、チリソロール(米国特許第4,129,565号明細書)、チモロール(米国特許第3,655,663号明細書)、トリプロロール(米国特許第3,432,545号明細書)及びキシベノロール(米国特許第4,018,824号明細書)が含まれるが、これらに限定されない。これらの特許文献及び文献はいずれも援用により本明細書に含まれるとする。
本発明の範囲内のα−ブロッカーには、アモスラロール(米国特許第4,217,305号明細書)、アロチノロール、ダピプラゾール(米国特許第4,252,721号明細書)、ドキサゾシン(米国特許第4,188,390号明細書)、フェンスピリド(米国特許第3,399,192号明細書)、インドラミン(米国特許第3,527,761号明細書)、ラベトロール、ナフトピジル(米国特許第3,997,666号明細書)、ニセルゴリン(米国特許第3,228,943号明細書)、プラゾシン(米国特許第3,511,836号明細書)、タインスロシン(米国特許第4,703,063号明細書)、トラゾリン(米国特許第2,161,938号明細書)、トリマゾシン(米国特許第3,669,968号明細書)及びヨヒンビンが含まれるが、これらに限定されない。これらの米国特許明細書はいずれも援用により本明細書に含まれるとする。
本明細書中、用語「血管拡張剤」は脳血管拡張剤、冠血管拡張剤及び末梢血管拡張剤を含むと意味する。本発明の範囲内の脳血管拡張剤には、ベンシクラン、シンナリジン、シチコリン、シクランデレート(米国特許第3,663,597号明細書)、シクロニケート(ドイツ国特許出願公開第1,910,481号明細書)、ジイソプロピルアミンジクロロアセテート(英国特許出願公開第862,248号明細書)、エブルナモニン(Hermannら,Journal of the American Chemical Society,101:1540(1979))、ファスジル(米国特許第4,678,783号明細書)、フェノキセジル(米国特許第3,818,021号明細書)、フルナリジン(米国特許第3,773,939号明細書)、イブジラスト(米国特許第3,850,941号明細書)、イフェンプロジル(米国特許第3,509,164号明細書)、ロメリジン(米国特許第4,663,325号明細書)、ナフロニル(米国特許第3,334,096号明細書)、ニカメテート(Blickeら,Journal of the American Chemical Society,64:1722(1942))、ニセルグリン、ニモジピン(米国特許第3,799,934号明細書)、パパベリン(Goldberg,Chem.Prod.Chem.News,17:371(1954))、ペンチフィルリン(ドイツ国特許出願公開第860,217号明細書)、チノフェドリン(米国特許第3,767,675号明細書)、ビンカミン(米国特許第3,770,724号明細書)、ビンポセチン(米国特許第4,035,750号明細書)及びビクイジル(米国特許第2,500,444号明細書)が含まれるが、これらに限定されない。これらの特許文献及び文献はいずれも援用により本明細書に含まれるとする。本発明の範囲内の冠血管拡張剤には、アモトリフェン(米国特許第3,010,965号明細書)、ベンダゾール(Feitelsonら,J.Chem.Soc.,2426(1958))、ベンフロジル半コハク酸塩(米国特許第3,355,463号明細書)、ベンゾインダロン(米国特許第3,012,042号明細書)、クロラシジン(英国特許出願公開第740,932号明細書)、クロモナール(米国特許第3,282,938号明細書)、クロベンフラル(英国特許出願公開第1,160,925号明細書)、クロニトレート、クロリクロメン(米国特許第4,452,811号明細書)、ジラゼプ(米国特許第3,532,685号明細書)、ジピリダモール(英国特許出願公開第807,826号明細書)、ドロプレニラミン(ドイツ国特許出願公開第2,521,113号明細書)、エフロキサート(英国特許出願公開第803,372号明細書及び同第824,547号明細書)、エリスリチル四硝酸塩、エタフェノン(ドイツ国特許出願公開特許第1,265,758号明細書)、フェンジリン(米国特許第3,262,977号明細書)、フロレジル(ドイツ国特許出願公開第2,020,464号明細書)、ガングレフェン(ソ連特許第115,905号明細書)、ヘキセストロールビス(P−ジエチルアミノエチル)エーテル(Loweら,J.Chem.Soc.,3286(1951))、ヘキソベンジン(米国特許第3,267,103号明細書)、イトラミントシレート(スウェーデン国特許第168,308号明細書)、ケヘリン(Baxterら,Journal of the Chemical Society,S30(1949))、リドフラジン(米国特許第3,267,104号明細書)、マンニトール六硝酸塩、メジバジン(米国特許第3,119,826号明細書)、ニトログリセリン、ペンタエレスレトール四硝酸塩、ペントリニトロール(ドイツ国特許出願公開第638,422−3号明細書)、ペルヘキシリン、ピメフィリン(米国特許第3,350,400号明細書)、プレニラミン(米国特許第3,152,173号明細書)、プロパチル硝酸塩(フランス国特許出願公開第1,103,113号明細書)、トラピジル(東独特許第55,956号明細書)、トリクロミル(米国特許第2,769,015号明細書)、トリメタジジン(米国特許第3,262,852号明細書)、トロールナイトレートホスフェート、ビスナジン(米国特許第2,816,118号明細書及び同第2,980,699号明細書)が含まれるが、これらに限定されない。これらの特許文献及び文献はいずれも援用により本明細書に含まれるとする。本発明の範囲内の末梢血管拡張剤には、アルミニウムニコチナート(米国特許第2,970,082号明細書)、バメサン(Corringanら,Journal of the American Chemical Society,67:1894(1945))、ベンシクラン、ベタヒスチン(Walterら,Journal of the American Chemical Society,63(1941))、ブラジキニン、ブロビンカミン(米国特許第4,146,643号明細書)、ブフェニオド(米国特許第3,542,870号明細書)、ブフロメジル(米国特許第3,895,030号明細書)、ブタラミン(米国特許第3,338,899号明細書)、セチエジル(フランス国特許出願公開第1,460,571号明細書)、シクロニケート(ドイツ国特許出願公開第1,910,481号明細書)、シネパジド(ベルギー国特許第730,345号明細書)、シンナリジン、シクラデレート、ジイソプロピルアミンジクロロアセテート、エレドイシン(英国特許出願公開第984,810号明細書)、フェノキセジル、フルナリジン、ヘプロニケート(米国特許第3,384,642号明細書)、イフェンプロジル、イロプロスト(米国特許第4,692,464号明細書)、イノシトールナイアシネート(Badgettら,Journal of the American Chemical Society,69:2907(1947))、イソクスプリン(米国特許第3,056,836号明細書)、カリジン(Nicolidesら,Biochem.Biophys.Res.Commun.,6:210(1961))、カリクレイン(ドイツ国特許出願公開第1,102,973号明細書)、モキシスチライト(ドイツ国特許出願公開第905,738号明細書)、ナフロニル、ニカメテート、ニセルゴリン、ニコフラノース(スイス国特許第366,523号明細書)、ニリドリン(米国特許第2,661,372号明細書及び同第2,661,373号明細書)、ペンチフィリン、ペントキシフィリン(米国特許第3,422,107号明細書)、ピリベジル(米国特許第3,299,067号明細書)、プロスタグランジンE1(Budaveri編メルクインデックス,第12版,p.1353,ニュージャージ(1996年)発行)、スロクコチジル(ドイツ国特許出願公開第2,334,404号明細書)、トラゾリン(米国特許第2,161,938号明細書)及びキサンチノールナイアシネート(ドイツ国特許出願公開第1,102,750号明細書)が含まれるが、これらに限定されない。これらの特許及び文献はいずれも援用により本明細書に含まれるとする。
本明細書中、用語「利尿剤」には、ベンゾチアジアジン誘導体利尿剤;有機水銀利尿剤;プリン利尿剤;ステロイド利尿剤;スルホンアミド誘導体利尿剤;ウラシル利尿剤;及び他の利尿剤、例えばアマノジン(オーストリア国特許第168,063号明細書)、アミロリド(ベルギー国特許第639,386号明細書)、アルブチン(Tschitschibabinら,Annalen,479:303(1930))、クロラザニル(オーストリア国特許第168,063号明細書)、エタクリン酸(米国特許第3,255,241号明細書)、エトゾリン(米国特許第3,072,653号明細書)、ヒドロカルバジン(英国特許出願公開第856,409号明細書)、イソソルビド(米国特許第3,160,641号明細書)、マンニトール、メトカルコン(Freudenbergら,Ber.,90:957(1957))、ムゾリミン(米国特許第4,018,890号明細書)、ペルヘキシリン、チクリナフェン(米国特許第3,758,506号明細書)、トリアムテレン(米国特許第3,081,230号明細書)及び尿素が含まれるが、これらに限定されない。これらの特許文献及び文献はいずれも援用により本明細書に含まれるとする。本発明の範囲内のベンゾチアジアジン誘導体利尿剤には、アルチアジド(英国特許出願公開第902,658号明細書)、ベンドロフルメチアジド(米国特許第3,392,168号明細書)、ベンゾチアジド(米国特許第3,440,244号明細書)、ベンジルヒドロクロロチアジド(米国特許第3,108,097号明細書)、ブチアジド(英国特許出願公開第861,367号明細書及び同第885,078号明細書)、クロロチアジド(米国特許第2,809,194号明細書及び同第2,937,169号明細書)、クロロタリドン(米国特許第3,055,904号明細書)、シクロペンチアジド(ベルギー国特許第587,225号明細書)、シクロチアジド(Whiteheadら,Journal of Organic Chemistry,26:2814(1961))、エピチアジド(米国特許第3,009,911号明細書)、エチアジド(英国特許出願公開第861,367号明細書)、フェンキゾン(米国特許第3,870,720号明細書)、インダパミド(米国特許第3,565,911号明細書)、ヒドロクロロチアジド(米国特許第3,164,588号明細書)、ヒドロフルメチアジド(米国特許第3,254,076号明細書)、メチルクロチアジド(Closeら,Journal of the American Chemical Society,82:1132(1960))、メチクラン(フランス国特許第M2790号明細書及び同特許出願公開第1,365,504号明細書)、メトラゾン(米国特許第3,360,518号明細書)、パラフルチジド(ベルギー国特許第15,620,829号明細書)、ポリチアジド(米国特許第3,009,911号明細書)、キネサゾン(米国特許第2,976,289号明細書)、テクロチアジド(Closeら,Journal of the American Chemical Society,82:1132(1960))及びトリクロロメチアジド(deStevensら,Experientia,16:113(1960))が含まれるが、これらに限定されない。これらの特許文献及び文献はいずれも援用により本明細書に含まれるとする。本発明の範囲内のスルホンアミド誘導体利尿剤には、アセタゾラミド(米国特許第2,554,816号明細書)、アムブジド(米国特許第3,188,329号明細書)、アゾセミド(米国特許第3,665,002号明細書)、ブメタニド(米国特許第3,806,534号明細書)、ブタゾラミド(英国特許出願公開第769,757号明細書)、クロロアミノフェナミド(米国特許第2,909,194号明細書、同第2,965,655号明細書及び同第2,965,656号明細書)、クロフェナミド(Olivier,Rec.Trav.Chim.,37:307(1918))、クロパミド(米国特許第3,459,756号明細書)、クロレキソロン(米国特許第3,183,243号明細書)、ジスルファミド(英国特許出願公開第851,287号明細書)、エトゾラミド(英国特許出願公開第795,174号明細書)、フロセミド(米国特許第3,058,882号明細書)、メフルシド(米国特許第3,356,692号明細書)、メタゾラミド(米国特許第2,783,241号明細書)、ピレタニド(米国特許第4,010,273号明細書)、トルセミド(米国特許第4,018,929号明細書)、トリパミド(日本特許第305,585号公報)及びキシパミド(米国特許第3,567,777号明細書)が含まれるが、これらに限定されない。これらの特許文献及び文献はいずれも援用により本明細書に含まれるとする。
選択的中性エンドペプチダーゼ阻害剤は、Delaneyらの米国特許第4,722,810号明細書及び同第5,223,516号明細書に教示されており、高血圧症を治療するための選択的中性エンドペプチダーゼ阻害剤の単独使用またはアンギオテンシン変換酵素阻害剤との併用はDelaneyらの英国特許出願公開第2,207,351号明細書及びHaslangerらの米国特許第4,749,688号明細書に開示されている。中性エンドペプチダーゼ及びアンギオテンシン変換酵素阻害活性を有する化合物はFlymnの米国特許第5,366,973号明細書、欧州特許出願公開第481,522号明細書、国際特許出願公開第93/16103号パンフレット及び同第94/10193号パンフレット、Warshawskyらの欧州特許出願公開第534,363号明細書、同第534,396号明細書及び同第534,492明細書、Fournie−Zaluskiの欧州特許出願公開第524,553号明細書、Karanewskyらの欧州特許出願公開第599,444号明細書、Karanewskyらの欧州特許出願公開第595,610号明細書、Roblらの欧州特許出願公開第629,627号明細書、Roblの米国特許第5,362,727号明細書及び欧州特許出願公開第657,453号明細に開示されている。これらの特許文献及び文献はいずれも援用により本明細書に含まれるとする。
更に、本発明に従って使用され得る降圧剤及びその医薬的に許容され得る塩はプロドラッグ、水和物または溶媒和物として存在し得る。前記水和物及び溶媒和物も本発明の範囲内である。本発明の好ましい降圧剤には、カルシウムチャネルブロッカー、A−IIアンタゴニスト、ACE阻害剤及びβ−ブロッカーが含まれる。本発明のより好ましい降圧剤にはACE阻害剤(特に、リシノプリル、エナラプリル及びカプトプリル)及びA−IIアンタゴニスト(特に、ロサラタン)が含まれる。これらは商業的に入手可能であるか、または上掲した文献に記載されている方法を含めた一般的方法により作成され得る。
本発明化合物はまた、卵巣過刺激症候群(OHSS)を治療または予防するために単独でまたは***刺激剤と組み合わせて使用される。前記***刺激剤には、ブロモクリプチン(例えば、PARLODEL)、ルプロリド(例えば、LUPRON)、クロミフェン(例えば、CLOMD、SEROPHENE)及びその医薬的に許容され得る塩;卵胞刺激ホルモン(例えば、FERTINEX/METRODIN、FOLLISTIM、GONAL F);絨毛性性腺刺激ホルモン(例えば、PROFASI、PREGNYL);黄体形成ホルモン放出ホルモン(例えば、GONADORELIN);黄体形成ホルモン;及びその組合せが含まれるが、これらに限定されない。OHSSは***誘発剤による不妊治療中に生ずる副作用である。OHSSはゴナドトロピンの内因性分泌が高くなると生ずると報告されている(Obstet.Gynecol.,21:28(1963);J.Obstet.Gynaecol.Br.Commonw.,74:451(1967))。OHSSの症状は軽度〜重篤の範囲であり得、卵巣腫脹及び高い血管透過性に関連している。非常に重篤な症状を有する女性は卵胞液中高いVEGFレベルを示しているが、VEGF抗体を添加することにより逆転し、VEGFがOHSSの病因に関与する血管透過性に関与していることが示されている(E.R.Levinら,J.Clin.Invest.,102:1978−1985(1998))。従って、治療有効量の本発明化合物を単独でまたは***刺激剤と組み合わせて投与することを含む卵巣過刺激症候群の治療または予防方法も本発明の範囲内である。
一定用量として製剤化する場合には、配合製剤は下記する用量範囲の本発明化合物及び承認されている用量範囲の他の医薬的活性物質を使用する。配合製剤が不適切なときには、本発明化合物と公知の医薬的に許容され得る物質を逐次使用することもできる。
本発明化合物に関連して、用語「投与」及びその変形(例えば、化合物を「投与する」)は、化合物または化合物のプロドラッグを治療を要する動物の全身に導入することを意味する。本発明化合物またはそのプロドラッグを1つ以上の他の活性物質(例えば、細胞毒性物質等)と組み合わせて提供する場合、「投与」及びその変形はそれぞれ化合物またはそのプロドラッグと他の物質との同時導入及び逐次導入を包含すると理解される。
本明細書中、用語「組成物」は、特定成分を特定量含む製品、及び特定量の特定成分の組合せから直接もしくは間接的に生ずるいずれもの製品を包含すると意図する。
本明細書中、用語「治療有効量」は、組織、系、動物またはヒトにおいて研究者、獣医、医師または他の臨床家が求めている生物学的または医学的応答を引き出す活性化合物または医薬物質の量を指す。
用語「ガンを治療する」または「ガンの治療」は、ガン状態を患っている哺乳動物に対して投与し、ガン細胞を殺すことによりガン状態を改善する効果及びガンの増殖及び/または転移を阻止するという効果を指す。
本発明は、治療有効量の本発明化合物を場合により医薬的に許容され得る担体または希釈剤と一緒に投与することを含むガンの治療に有用な医薬組成物をも包含する。本発明の好適な組成物には、例えばpHレベル(例えば、7.4)で本発明化合物及び医薬的に許容され得る担体、例えば生理的食塩水を含む水溶液が含まれる。前記溶液は、局所ボーラス注入により患者の血流に導入され得る。
本発明化合物をヒトに投与する場合、1日用量は通常担当医により決定され、用量は通常患者の年令、体重及び応答、並びに患者の症状の重篤度により異なる。
1つの適用例において、適当量の化合物がガンの治療を受けている哺乳動物に対して投与される。約0.1〜約60mg/kg体重/日、好ましくは0.5〜約40mg/kg体重/日の量が投与される。
本発明は、本発明の化合物と1)エストロゲン受容体モジュレーター、2)アンドロゲン受容体モジュレーター、3)レチノイド受容体モジュレーター、4)細胞毒性物質、5)抗増殖剤、6)プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、7)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、8)HIVプロテアーゼ阻害剤、9)逆転写酵素阻害剤及び10)別の血管新生抑制剤からなる群から選択される第2化合物との併用をも包含する。
第2化合物として用いられる好ましい血管新生抑制剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、上皮由来増殖因子阻害剤、線維芽細胞由来増殖因子阻害剤、血小板由来増殖因子阻害剤、MMP(マトリックスメタロプロテアーゼ)阻害剤、インテグリンブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−12、ペントサンポリスルフェート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスチンA−4、スクアラミン、6−O−(クロロアセチルカルボニル)フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−1及びVEGFに対する抗体からなる群から選択される。好ましいエストロゲン受容体モジュレーターはタモキシフェン及びラロキシフェンである。
本発明の範囲には、治療有効量の本発明化合物を放射線療法と組み合わせて及び/または1)エストロゲン受容体モジュレーター、2)アンドロゲン受容体モジュレーター、3)レチノイド受容体モジュレーター、4)細胞毒性物質、5)抗増殖剤、6)プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、7)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、8)HIVプロテアーゼ阻害剤、9)逆転写酵素阻害剤及び10)別の血管新生抑制剤からなる群から選択される化合物と組み合わせて投与することを含むガンの治療方法も含まれる。
本発明の更に別の実施態様は、治療有効量の式Iを有する化合物をパクリタクセルまたはトラスツズマブと組み合わせて投与することを含むガンの治療方法である。
本発明は更に、治療有効量の本発明化合物をCOX−2阻害剤と組み合わせて投与することを含むガンの治療または予防方法を包含する。
本発明の上記した態様及び他の態様は本明細書の教示から明らかであろう。
アッセイ
実施例に記載されている本発明化合物を下記アッセイにより試験し、キナーゼ阻害活性を有することが判明した。他のアッセイは文献から公知であり、当業者は容易に実施し得る(例えば、Dhanabalら,Cancer Res.,59:189−197;Xinら,J.Biol.Chem.,274:9116−9121;Sheuら,Anticancer Res.,18:4435−4441;Ausprunkら,Dev.Biol.,38:237−248;Gimbroneら,J.Natl.Cancer Inst.,52:413−427;Nicosiaら,In Vitro,18:538−549参照)。
実施例に記載されている本発明化合物を下記アッセイにより試験し、キナーゼ阻害活性を有することが判明した。他のアッセイは文献から公知であり、当業者は容易に実施し得る(例えば、Dhanabalら,Cancer Res.,59:189−197;Xinら,J.Biol.Chem.,274:9116−9121;Sheuら,Anticancer Res.,18:4435−4441;Ausprunkら,Dev.Biol.,38:237−248;Gimbroneら,J.Natl.Cancer Inst.,52:413−427;Nicosiaら,In Vitro,18:538−549参照)。
I. VEGF受容体キナーゼアッセイ
VEGF受容体キナーゼ活性は、ポリグルタミン酸、チロシン4:1(pEY)基質への放射標識ホスフェートの取り込みにより測定される。リン酸化pEY産物をフィルター膜上に捕捉し、放射標識ホスフェートの取り込みをシンチレーション計数により定量化する。
VEGF受容体キナーゼ活性は、ポリグルタミン酸、チロシン4:1(pEY)基質への放射標識ホスフェートの取り込みにより測定される。リン酸化pEY産物をフィルター膜上に捕捉し、放射標識ホスフェートの取り込みをシンチレーション計数により定量化する。
材料
(VEGF受容体キナーゼ)
ヒトKDRの細胞内チロシンキナーゼドメイン(B.I.Terman,ら,Oncogene,6:1677−1683(1991))及びFlt−1(Shibuya,M.ら,Oncogene,5:519−524(1990))をグルタチオンS−トランスフェラーゼ(GST)遺伝子融合タンパク質としてクローン化した。これは、KDRキナーゼの細胞質ドメインをGST遺伝子のカルボキシ末端でのインフレーム融合としてクローン化することにより実施した。可溶性組換えGST−キナーゼドメイン融合タンパク質を、バキュロウィルス発現ベクター(pAcG2T,Pharmingen)を用いてSpodoptera frugiperda(Sf21)昆虫細胞(Invitrogen)において発現させた。
(VEGF受容体キナーゼ)
ヒトKDRの細胞内チロシンキナーゼドメイン(B.I.Terman,ら,Oncogene,6:1677−1683(1991))及びFlt−1(Shibuya,M.ら,Oncogene,5:519−524(1990))をグルタチオンS−トランスフェラーゼ(GST)遺伝子融合タンパク質としてクローン化した。これは、KDRキナーゼの細胞質ドメインをGST遺伝子のカルボキシ末端でのインフレーム融合としてクローン化することにより実施した。可溶性組換えGST−キナーゼドメイン融合タンパク質を、バキュロウィルス発現ベクター(pAcG2T,Pharmingen)を用いてSpodoptera frugiperda(Sf21)昆虫細胞(Invitrogen)において発現させた。
使用した他の材料及びその組成は以下の通りである:
(溶解緩衝液)
50mM トリス(pH7.4)、0.5M NaCl、5mM DTT、1mM EDTA、0.5% トリトンX−100、10% グリセロール、10mg/ml ロイペプチン、10mg/ml ペプスタチン、10mg/ml アプロチニン及び1mM フェニルメチルスルホニルフロリド(すべてSigma)。
(溶解緩衝液)
50mM トリス(pH7.4)、0.5M NaCl、5mM DTT、1mM EDTA、0.5% トリトンX−100、10% グリセロール、10mg/ml ロイペプチン、10mg/ml ペプスタチン、10mg/ml アプロチニン及び1mM フェニルメチルスルホニルフロリド(すべてSigma)。
(洗浄緩衝液)
50mM トリス(pH7.4)、0.5M NaCl、5mM DTT、1mM EDTA、0.05% トリトンX−100、10% グリセロール、10mg/ml ロイペプチン、10mg/ml ペプスタチン、10mg/ml アプロチニン及び1mM フェニルメチルスルホニルフロリド。
50mM トリス(pH7.4)、0.5M NaCl、5mM DTT、1mM EDTA、0.05% トリトンX−100、10% グリセロール、10mg/ml ロイペプチン、10mg/ml ペプスタチン、10mg/ml アプロチニン及び1mM フェニルメチルスルホニルフロリド。
(透析緩衝液)
50mM トリス(pH7.4)、0.5M NaCl、5mM DTT、1mM EDTA、0.05% トリトンX−100、50% グリセロール、10mg/ml ロイペプチン、10mg/ml ペプスタチン、10mg/ml アプロチニン及び1mM フェニルメチルスルホニルフロリド。
50mM トリス(pH7.4)、0.5M NaCl、5mM DTT、1mM EDTA、0.05% トリトンX−100、50% グリセロール、10mg/ml ロイペプチン、10mg/ml ペプスタチン、10mg/ml アプロチニン及び1mM フェニルメチルスルホニルフロリド。
(10×反応緩衝液)
200mM トリス(pH7.4)、1.0M NaCl、50mM MnCl2、10mM DTT及び5mg/ml ウシ血清アルブミン(Sigma)。
200mM トリス(pH7.4)、1.0M NaCl、50mM MnCl2、10mM DTT及び5mg/ml ウシ血清アルブミン(Sigma)。
(酵素希釈緩衝液)
50mM トリス(pH7.4)、0.1M NaCl、1mM DTT、10% グリセロール及び100mg/ml BSA。
50mM トリス(pH7.4)、0.1M NaCl、1mM DTT、10% グリセロール及び100mg/ml BSA。
(10×基質)
750μg/ml ポリ(グルタミン酸,チロシン4:1)(Sigma)。
750μg/ml ポリ(グルタミン酸,チロシン4:1)(Sigma)。
(停止溶液)
30% トリクロロ酢酸及び0.2M ピロリン酸ナトリウム(両方ともFisher)。
30% トリクロロ酢酸及び0.2M ピロリン酸ナトリウム(両方ともFisher)。
(洗浄溶液)
15% トリクロロ酢酸及び0.2M ピロリン酸ナトリウム。
15% トリクロロ酢酸及び0.2M ピロリン酸ナトリウム。
(フィルタープレート)
Millipore #MAFC NOB、GF/Cガラス繊維96ウェルプレート。
Millipore #MAFC NOB、GF/Cガラス繊維96ウェルプレート。
方法
A:タンパク質精製
1. Sf21細胞に5ウイルス粒子/細胞の感染多重度で組換えウイルスを感染させ、27℃で48時間増殖させた;
2. すべての工程を4℃で実施した。感染細胞を1,000×gで遠心して収集し、1/10容量の溶解緩衝液を用いて4℃で30分間溶解し、その後100,000×gで1時間遠心した。次いで、上清を溶解緩衝液で平衡化したグルタチオンセファロースカラム(Pharmacia)に通し、5容量の同一緩衝液、5容量の洗浄緩衝液で順次洗浄した。組換えGST−KDRタンパク質を洗浄緩衝液/10mM 還元グルタチオン(Sigma)で溶離し、透析緩衝液を用いて透析した。
A:タンパク質精製
1. Sf21細胞に5ウイルス粒子/細胞の感染多重度で組換えウイルスを感染させ、27℃で48時間増殖させた;
2. すべての工程を4℃で実施した。感染細胞を1,000×gで遠心して収集し、1/10容量の溶解緩衝液を用いて4℃で30分間溶解し、その後100,000×gで1時間遠心した。次いで、上清を溶解緩衝液で平衡化したグルタチオンセファロースカラム(Pharmacia)に通し、5容量の同一緩衝液、5容量の洗浄緩衝液で順次洗浄した。組換えGST−KDRタンパク質を洗浄緩衝液/10mM 還元グルタチオン(Sigma)で溶離し、透析緩衝液を用いて透析した。
B:VEGF受容体キナーゼアッセイ
1. 50% DMSO中のアッセイに対して阻害剤またはコントロール(5μl)を添加する;
2. 10×反応緩衝液(5μl)、25mM ATP/10μCi[33P]ATP(Amersham)(5μl)及び10×基質(5μl)を含有する反応混合物(35μl)を添加する;
3. 酵素希釈緩衝液中に25nM KDR(10μl)を添加して反応を開始する;
4. 混合し、室温で15分間インキュベートする;
5. 停止溶液(50μl)を添加することにより停止させる;
6. 4℃で15分間インキュベートする;
7. 90μlアリコートをフィルタープレートに移す;
8. 吸引し、洗浄液で3回洗浄する;
9. シンチレーションカクテル(30μl)を添加し、プレートをシールし、Wallac Microbetaシンチレーションカウンターを用いてカウントする。
1. 50% DMSO中のアッセイに対して阻害剤またはコントロール(5μl)を添加する;
2. 10×反応緩衝液(5μl)、25mM ATP/10μCi[33P]ATP(Amersham)(5μl)及び10×基質(5μl)を含有する反応混合物(35μl)を添加する;
3. 酵素希釈緩衝液中に25nM KDR(10μl)を添加して反応を開始する;
4. 混合し、室温で15分間インキュベートする;
5. 停止溶液(50μl)を添加することにより停止させる;
6. 4℃で15分間インキュベートする;
7. 90μlアリコートをフィルタープレートに移す;
8. 吸引し、洗浄液で3回洗浄する;
9. シンチレーションカクテル(30μl)を添加し、プレートをシールし、Wallac Microbetaシンチレーションカウンターを用いてカウントする。
II. ヒト臍静脈内皮細胞マイトジェネシスアッセイ
培養ヒト臍静脈内皮細胞(HUVEC)はVEGF処理に応答して増殖し、VEGF刺激に対するKDRキナーゼ阻害剤の影響を定量するためのアッセイシステムとして使用され得る。記載のアッセイでは、静止HUVEC単層をベヒクルまたは試験化合物で処理してから2時間後にVEGFまたは塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)を添加する。VEGFまたはbFGFに対するマイトジェン応答を、細胞DNAへの[3H]チミジンの取り込みを測定することにより調べた。
培養ヒト臍静脈内皮細胞(HUVEC)はVEGF処理に応答して増殖し、VEGF刺激に対するKDRキナーゼ阻害剤の影響を定量するためのアッセイシステムとして使用され得る。記載のアッセイでは、静止HUVEC単層をベヒクルまたは試験化合物で処理してから2時間後にVEGFまたは塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)を添加する。VEGFまたはbFGFに対するマイトジェン応答を、細胞DNAへの[3H]チミジンの取り込みを測定することにより調べた。
材料
(HUVEC)
一次培養単離物として凍結したHUVECは、Clonetics Corp.から入手する。細胞を内皮増殖培地(EGM;Clonetics)において維持し、以下1〜5に記載するマイトジェンアッセイのために使用する。
(HUVEC)
一次培養単離物として凍結したHUVECは、Clonetics Corp.から入手する。細胞を内皮増殖培地(EGM;Clonetics)において維持し、以下1〜5に記載するマイトジェンアッセイのために使用する。
(培養プレート)
NUNCLON 96ウェルポリスチレン組織培養プレート(NUNC #167008)。
NUNCLON 96ウェルポリスチレン組織培養プレート(NUNC #167008)。
(アッセイ培地)
1g/ml グルコース含有ダルベッコ改変イーグル培地(低グルコースDMEM;Mediatech)+10%(v/v)ウシ胎仔血清(Clonetics)。
1g/ml グルコース含有ダルベッコ改変イーグル培地(低グルコースDMEM;Mediatech)+10%(v/v)ウシ胎仔血清(Clonetics)。
(試験化合物)
試験化合物の作業ストックを100%ジメチルスルホキシド(DMSO)で順次所望最終濃度よりも400倍高い濃度に希釈する。1×濃度への最終希釈は、細胞に添加する直前に直接アッセイ培地に対して実施する。
試験化合物の作業ストックを100%ジメチルスルホキシド(DMSO)で順次所望最終濃度よりも400倍高い濃度に希釈する。1×濃度への最終希釈は、細胞に添加する直前に直接アッセイ培地に対して実施する。
(10×増殖因子)
ヒトVEGF165(500ng/ml;R&D Systems)及びbFGF(10ng/ml;R&D Systems)の溶液をアッセイ培地を用いて作成する。
ヒトVEGF165(500ng/ml;R&D Systems)及びbFGF(10ng/ml;R&D Systems)の溶液をアッセイ培地を用いて作成する。
10×[ 3 H]チミジン
[メチル−3H]チミジン(20Ci/ミリモル;Dupont−NEN)を低グルコースDMEMで80μCi/mlに希釈する。
[メチル−3H]チミジン(20Ci/ミリモル;Dupont−NEN)を低グルコースDMEMで80μCi/mlに希釈する。
(細胞洗浄培地)
1mg/mlのウシ血清アルブミン(Boehringer−Mannheim)を含有するハンク平衡塩溶液(Mediatech)。
1mg/mlのウシ血清アルブミン(Boehringer−Mannheim)を含有するハンク平衡塩溶液(Mediatech)。
(細胞溶解溶液)
1N NaOH、2%(w/v)Na2CO3。
1N NaOH、2%(w/v)Na2CO3。
方法
1. EGMに維持したHUVEC単層をトリプシン処理して収集し、96ウェルプレートにおいて4,000細胞/100μlアッセイ培地/ウェルの密度で平板培養する。細胞を、5%CO2含有湿潤雰囲気中37℃で24時間増殖停止する;
2. 増殖停止培地を、ベヒクル(0.25%(v/v)DMSO)または所望最終濃度の試験化合物を含有するアッセイ培地(100μl)で置換する。すべての測定を3回実施する。その後、細胞を37℃/5% CO2で2時間インキュベートして、試験化合物を細胞に進入させる;
3. 2時間の予備処理後、10μl/ウェルのアッセイ培地、10×VEGF溶液または10×bFGF溶液のいずれかを添加することにより細胞を刺激する。その後、細胞を37℃/5% CO2でインキュベートする;
4. 増殖因子の存在下で24時間後、10×[3H]チミジン(10μl/ウェル)を添加する;
5. [3H]チミジンを添加してから3日後、培地を吸引により除去し、細胞を細胞洗浄培地で2回(400μl/ウェル、次いで200μl/ウェル)洗浄する。その後、洗浄した付着細胞を、細胞溶解溶液(100μl/ウェル)を添加し、37℃で30分間加温することにより可溶化する。細胞ライゼートを水(150μl)を含有する7mlガラスシンチレーションバイアルに移す。シンチレーションカクテル(5ml/バイアル)を添加し、細胞関連放射能を液体シンチレーション分光計により測定する;
上記アッセイに基づいて、本発明化合物はVEGF阻害剤であり、よって血管新生の抑制のために、例えば糖尿病性網膜症のような眼疾患の治療及び固形腫瘍のようなガンの治療において有用である。本発明化合物は、0.001〜5.0μMのIC50値で培養ヒト脈管内皮細胞のVEGF刺激マイトジェネシスを抑制する。前記化合物は、関連チロシンキナーゼ(例えば、FGFR1及びSrcファミリー;Srcキナーゼ及びVEGFTキナーゼの関連についてはEliceiriら,Molecular Cell,4:915−924(1999年12月)参照)に対して選択性をも示す。
1. EGMに維持したHUVEC単層をトリプシン処理して収集し、96ウェルプレートにおいて4,000細胞/100μlアッセイ培地/ウェルの密度で平板培養する。細胞を、5%CO2含有湿潤雰囲気中37℃で24時間増殖停止する;
2. 増殖停止培地を、ベヒクル(0.25%(v/v)DMSO)または所望最終濃度の試験化合物を含有するアッセイ培地(100μl)で置換する。すべての測定を3回実施する。その後、細胞を37℃/5% CO2で2時間インキュベートして、試験化合物を細胞に進入させる;
3. 2時間の予備処理後、10μl/ウェルのアッセイ培地、10×VEGF溶液または10×bFGF溶液のいずれかを添加することにより細胞を刺激する。その後、細胞を37℃/5% CO2でインキュベートする;
4. 増殖因子の存在下で24時間後、10×[3H]チミジン(10μl/ウェル)を添加する;
5. [3H]チミジンを添加してから3日後、培地を吸引により除去し、細胞を細胞洗浄培地で2回(400μl/ウェル、次いで200μl/ウェル)洗浄する。その後、洗浄した付着細胞を、細胞溶解溶液(100μl/ウェル)を添加し、37℃で30分間加温することにより可溶化する。細胞ライゼートを水(150μl)を含有する7mlガラスシンチレーションバイアルに移す。シンチレーションカクテル(5ml/バイアル)を添加し、細胞関連放射能を液体シンチレーション分光計により測定する;
上記アッセイに基づいて、本発明化合物はVEGF阻害剤であり、よって血管新生の抑制のために、例えば糖尿病性網膜症のような眼疾患の治療及び固形腫瘍のようなガンの治療において有用である。本発明化合物は、0.001〜5.0μMのIC50値で培養ヒト脈管内皮細胞のVEGF刺激マイトジェネシスを抑制する。前記化合物は、関連チロシンキナーゼ(例えば、FGFR1及びSrcファミリー;Srcキナーゼ及びVEGFTキナーゼの関連についてはEliceiriら,Molecular Cell,4:915−924(1999年12月)参照)に対して選択性をも示す。
III. Flt−1キナーゼアッセイ
Flt−1はFlt−1キナーゼドメインに対するGST融合物として発現し、バキュロウイルス/昆虫細胞において発現させた。以下のプロトコルを用いて、化合物をFlt−1キナーゼ阻害活性についてアッセイした:
1. 阻害剤をアッセイにおいて最終希釈度1:20とすべく希釈した;
2. 適当量の反応混合物を室温で調製した。
10×緩衝液(20mM トリス(pH7.4)/0.1M NaCl/1mM DTT最終)
0.1M MnCl2(5mM最終)
pEY基質(75μg/ml)
ATP/[33P]ATP(2.5μM/L μCi最終)
BSA(500μg/ml最終);
3. 希釈した阻害剤(5μl)を反応混合物に添加した(50% DMSO中5μlの最終容量)。ポジティブコントロールウェルに対してはブランクDMSO(50%)を添加した;
4. 反応混合物(35μl)を96ウェルプレートの各ウェルに添加した;
5. 酵素を酵素希釈緩衝液(4℃に維持)に希釈した;
6. 希釈酵素(10μl)を各ウェルに添加し、混合した(5nM最終)。ネガティブコントロールウェルに対しては代わりに0.5M EDTA(10μl)を各ウエルに添加した(最終100mM);
7. 次いで、インキュベーションを室温で30分間実施した;
8. 等容量(50μl)の30% TCA/0.1M ピロリン酸Naを添加することにより停止させる;
9. 次いで、インキュベーションを15分間実施して沈殿させた;
10. Milliporeフィルタープレートに移した;
11. 15% TCA/0.1M ピロリン酸Naを125μlずつ用いて3回洗浄した;
12. 真空下で2〜3分間乾燥させた;
13. フードにおいて〜20分間乾燥させた;
14. Wallac Milliporeアダプターを組み立て、各ウェルにシンチラント(50μl)を添加し、カウントした。
Flt−1はFlt−1キナーゼドメインに対するGST融合物として発現し、バキュロウイルス/昆虫細胞において発現させた。以下のプロトコルを用いて、化合物をFlt−1キナーゼ阻害活性についてアッセイした:
1. 阻害剤をアッセイにおいて最終希釈度1:20とすべく希釈した;
2. 適当量の反応混合物を室温で調製した。
10×緩衝液(20mM トリス(pH7.4)/0.1M NaCl/1mM DTT最終)
0.1M MnCl2(5mM最終)
pEY基質(75μg/ml)
ATP/[33P]ATP(2.5μM/L μCi最終)
BSA(500μg/ml最終);
3. 希釈した阻害剤(5μl)を反応混合物に添加した(50% DMSO中5μlの最終容量)。ポジティブコントロールウェルに対してはブランクDMSO(50%)を添加した;
4. 反応混合物(35μl)を96ウェルプレートの各ウェルに添加した;
5. 酵素を酵素希釈緩衝液(4℃に維持)に希釈した;
6. 希釈酵素(10μl)を各ウェルに添加し、混合した(5nM最終)。ネガティブコントロールウェルに対しては代わりに0.5M EDTA(10μl)を各ウエルに添加した(最終100mM);
7. 次いで、インキュベーションを室温で30分間実施した;
8. 等容量(50μl)の30% TCA/0.1M ピロリン酸Naを添加することにより停止させる;
9. 次いで、インキュベーションを15分間実施して沈殿させた;
10. Milliporeフィルタープレートに移した;
11. 15% TCA/0.1M ピロリン酸Naを125μlずつ用いて3回洗浄した;
12. 真空下で2〜3分間乾燥させた;
13. フードにおいて〜20分間乾燥させた;
14. Wallac Milliporeアダプターを組み立て、各ウェルにシンチラント(50μl)を添加し、カウントした。
IV. Flt−3キナーゼアッセイ
Flt−3はFlt−3キナーゼドメインに対するGST融合物として発現し、バキュロウイルス/昆虫細胞において発現させた。以下のプロトコルを用いて、化合物をFlt−3キナーゼ阻害活性についてアッセイした:
1. 阻害剤をアッセイにおいて最終希釈度1:20とすべく希釈した;
2. 適当量の反応混合物を室温で調製した。
10×緩衝液(20mM トリス(pH7.4)/0.1M NaCl/1mM DTT最終)
0.1M MnCl2(5mM最終)
pEY基質(75μg/ml)
ATP/[33P]ATP(0.5μM/L μCi最終)
BSA(500μg/ml最終);
3. 希釈した阻害剤(5μl)を反応混合物に添加した(50% DMSO中5μlの最終容量)。ポジティブコントロールウェルに対してはブランクDMSO(50%)を添加した;
4. 反応混合物(35μl)を96ウェルプレートの各ウェルに添加した;
5. 酵素を酵素希釈緩衝液(4℃に維持)に希釈した;
6. 希釈酵素(10μl)を各ウェルに添加し、混合した(5〜10nM最終)。ネガティブコントロールウェルに対しては0.5M EDTA(10μl)を各ウエルに添加した(最終100mM);
7. 室温で60分間インキュベートした;
8. 等容量(50μl)の30% TCA/0.1M ピロリン酸Naを添加することにより停止させる;
9. 15分間インキュベートして沈殿させた;
10. Milliporeフィルタープレートに移した;
11. 15% TCA/0.1M ピロリン酸Naを125μlずつ用いて3回洗浄した;
12. 真空下で2〜3分間乾燥させた;
13. フードにおいて〜20分間乾燥させた;
14. Wallac Milliporeアダプターを組み立て、各ウェルにシンチラント(50μl)を添加し、カウントした。
Flt−3はFlt−3キナーゼドメインに対するGST融合物として発現し、バキュロウイルス/昆虫細胞において発現させた。以下のプロトコルを用いて、化合物をFlt−3キナーゼ阻害活性についてアッセイした:
1. 阻害剤をアッセイにおいて最終希釈度1:20とすべく希釈した;
2. 適当量の反応混合物を室温で調製した。
10×緩衝液(20mM トリス(pH7.4)/0.1M NaCl/1mM DTT最終)
0.1M MnCl2(5mM最終)
pEY基質(75μg/ml)
ATP/[33P]ATP(0.5μM/L μCi最終)
BSA(500μg/ml最終);
3. 希釈した阻害剤(5μl)を反応混合物に添加した(50% DMSO中5μlの最終容量)。ポジティブコントロールウェルに対してはブランクDMSO(50%)を添加した;
4. 反応混合物(35μl)を96ウェルプレートの各ウェルに添加した;
5. 酵素を酵素希釈緩衝液(4℃に維持)に希釈した;
6. 希釈酵素(10μl)を各ウェルに添加し、混合した(5〜10nM最終)。ネガティブコントロールウェルに対しては0.5M EDTA(10μl)を各ウエルに添加した(最終100mM);
7. 室温で60分間インキュベートした;
8. 等容量(50μl)の30% TCA/0.1M ピロリン酸Naを添加することにより停止させる;
9. 15分間インキュベートして沈殿させた;
10. Milliporeフィルタープレートに移した;
11. 15% TCA/0.1M ピロリン酸Naを125μlずつ用いて3回洗浄した;
12. 真空下で2〜3分間乾燥させた;
13. フードにおいて〜20分間乾燥させた;
14. Wallac Milliporeアダプターを組み立て、各ウェルにシンチラント(50μl)を添加し、カウントした。
本発明の更なる理解を助けるために実施例を提示する。使用した特定材料、化合物及び条件は本発明を例示するにすぎず、本発明の妥当な範囲を限定するものではない。
工程1:4−ヨードピリジン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル(1−1) t−BuOH(200ml)中に4−ヨードピクリン酸半ヨウ化水素化物水和物(Lohse,Synthetic Communications,26:2017−2025(1996)に記載されている方法により製造;5.00g,16.0ミリモル,1当量)、ジフェニルホスホリルアジド(5.72g,20.8ミリモル,1.30当量)及びトリエチルアミン(5.57ml,39.9ミリモル,2.50当量)を含む溶液を2時間還流加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(300ml)と酢酸エチル(300ml)に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を1:1 ヘキサン/酢酸エチル混合物に懸濁し、濾過して、4−ヨードピリジン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル(1−1)をベージュ色固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 8.44(s,1H)、8.39(s,1H)、7.93(d,1H,J=5.1Hz)、7.32(dd,1H,J=5.2,1.2Hz)、1.54(s,9H)。
工程2:4−フェニルピリジン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル(1−2)
ジオキサン(50ml)中に4−ヨードピリジン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル(1−1;1.87g,5.84ミリモル,1当量)、フェニルボロン酸(1.07g,8.76ミリモル,1.50当量)及び2.0M 飽和炭酸ナトリウム水溶液(8.8ml,18ミリモル,3.0当量)を含む脱酸素混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(340mg,0.29ミリモル,0.050当量)を添加し、生じた混合物を18時間還流加熱した。反応混合物を冷却後濃縮した。残渣を半飽和NaCl水溶液(100ml)とEtOAc(100ml)に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(初めジクロロメタン、勾配をかけてジクロロメタン中の40% EtOAcへ)により精製して、4−フェニルピリジン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル(1−2)をオフホワイト色固体として得た。LRMS m/z(M+H) 計算値 214.3(マイナスt−Bu)及び171.3(マイナスBoc);測定値 215.0及び171.0。
ジオキサン(50ml)中に4−ヨードピリジン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル(1−1;1.87g,5.84ミリモル,1当量)、フェニルボロン酸(1.07g,8.76ミリモル,1.50当量)及び2.0M 飽和炭酸ナトリウム水溶液(8.8ml,18ミリモル,3.0当量)を含む脱酸素混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(340mg,0.29ミリモル,0.050当量)を添加し、生じた混合物を18時間還流加熱した。反応混合物を冷却後濃縮した。残渣を半飽和NaCl水溶液(100ml)とEtOAc(100ml)に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(初めジクロロメタン、勾配をかけてジクロロメタン中の40% EtOAcへ)により精製して、4−フェニルピリジン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル(1−2)をオフホワイト色固体として得た。LRMS m/z(M+H) 計算値 214.3(マイナスt−Bu)及び171.3(マイナスBoc);測定値 215.0及び171.0。
工程3:4−フェニルピリジン−2−アミン(1−3)
0℃においてEtOAc(50ml)中に4−フェニルピリジン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル(1−2;0.93g,3.4ミリモル,1当量)を含む懸濁液にHClガス流を2分間通気させた。次いで、この酸性化溶液を60℃で3時間加熱した。反応混合物を冷却後濃縮して、4−フェニルピリジン−2−アミン(1−3)をオフホワイト色固体として得た。LRMS m/z(M+H) 計算値 171.2;測定値 170.9。
0℃においてEtOAc(50ml)中に4−フェニルピリジン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル(1−2;0.93g,3.4ミリモル,1当量)を含む懸濁液にHClガス流を2分間通気させた。次いで、この酸性化溶液を60℃で3時間加熱した。反応混合物を冷却後濃縮して、4−フェニルピリジン−2−アミン(1−3)をオフホワイト色固体として得た。LRMS m/z(M+H) 計算値 171.2;測定値 170.9。
工程4:7−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(1−4)
水(15ml)中のブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(0.88ml,5.9ミリモル,2.0当量)及び濃HCl(0.1ml,0.4当量)の混合物を23℃で2時間撹拌した後80℃で30分間加熱した。混合物を23℃まで放冷し、4−フェニルピリジン−2−アミン(1−3;0.50g,2.9ミリモル,1当量)及びNaHCO3(0.59g,7.1ミリモル,2.4当量)を添加した。次いで、生じた混合物を50℃に加熱し、MeOH(2ml)及びジオキサン(3ml)を添加して溶解度を向上させた。反応混合物を50℃で18時間撹拌した後濃縮した。残渣をEtOAc(200ml)とブライン(200ml)に分配した。有機層を濃縮して、7−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(1−4)を褐色固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 8.18(d,1H,J=7.3Hz)、7.84(s,1H)、7.67(s,1H)、7.66(s,2H,J=7.3Hz)、7.60(s,1H)、7.49(t,2H,J=7.5Hz)、7.40(t,1H,J=7.3Hz)、7.09(dd,1H,J=7.0,1.2Hz)。
水(15ml)中のブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(0.88ml,5.9ミリモル,2.0当量)及び濃HCl(0.1ml,0.4当量)の混合物を23℃で2時間撹拌した後80℃で30分間加熱した。混合物を23℃まで放冷し、4−フェニルピリジン−2−アミン(1−3;0.50g,2.9ミリモル,1当量)及びNaHCO3(0.59g,7.1ミリモル,2.4当量)を添加した。次いで、生じた混合物を50℃に加熱し、MeOH(2ml)及びジオキサン(3ml)を添加して溶解度を向上させた。反応混合物を50℃で18時間撹拌した後濃縮した。残渣をEtOAc(200ml)とブライン(200ml)に分配した。有機層を濃縮して、7−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(1−4)を褐色固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 8.18(d,1H,J=7.3Hz)、7.84(s,1H)、7.67(s,1H)、7.66(s,2H,J=7.3Hz)、7.60(s,1H)、7.49(t,2H,J=7.5Hz)、7.40(t,1H,J=7.3Hz)、7.09(dd,1H,J=7.0,1.2Hz)。
工程5:3−ヨード−7−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(1−5)
酢酸(4ml)中に7−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(1−4;110mg,0.56ミリモル,1当量)及びヨウ素(140mg,0.56ミリモル,1.0当量)を含む溶液を23℃で18時間撹拌した。更にヨウ素(130mg)を添加し、混合物を70℃で24時間撹拌した。更にヨウ素(130mg)を添加し、70℃で2時間加熱し続けた。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml)を用いて塩基性とし、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(10ml)を添加して残りのヨウ素をクエンチした。混合物をEtOAc(100ml)で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、3−ヨード−7−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(1−5)を淡褐色固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 8.18(d,1H,J=7.3Hz)、7.82(s,1H)、7.73(s,1H)、7.67(m,2H)、7.50(t,2H,J=7.3Hz)、7.42(t,1H,J=7.3Hz)、7.23(d,1H,J=7.0Hz)。
酢酸(4ml)中に7−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(1−4;110mg,0.56ミリモル,1当量)及びヨウ素(140mg,0.56ミリモル,1.0当量)を含む溶液を23℃で18時間撹拌した。更にヨウ素(130mg)を添加し、混合物を70℃で24時間撹拌した。更にヨウ素(130mg)を添加し、70℃で2時間加熱し続けた。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml)を用いて塩基性とし、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(10ml)を添加して残りのヨウ素をクエンチした。混合物をEtOAc(100ml)で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、3−ヨード−7−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(1−5)を淡褐色固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 8.18(d,1H,J=7.3Hz)、7.82(s,1H)、7.73(s,1H)、7.67(m,2H)、7.50(t,2H,J=7.3Hz)、7.42(t,1H,J=7.3Hz)、7.23(d,1H,J=7.0Hz)。
工程6:3,7−ジフェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(1−6)
ジオキサン(5ml)中に3−ヨード−7−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(1−5;88mg,0.28ミリモル,1当量)、フェニルボロン酸(50mg,0.41ミリモル,1.5当量)及び飽和炭酸ナトリウム水溶液(0.42ml,3.0当量)を含む脱酸素混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(16mg,0.014ミリモル,0.050当量)を添加し、生じた混合物を18時間還流加熱した。反応混合物を冷却後濃縮し、残渣を半飽和NaCl水溶液(50ml)とEtOAc(50ml)に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(初めジクロロメタン、勾配をかけてジクロロメタン中の40% EtOAcへ)により精製して、3,7−ジフェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(1−6)を黄褐色固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 8.41(dd,1H,J=7.2,0.6Hz)、7.90(dd,1H,J=1.8,0.6Hz)、7.74(s,1H)、7.69(m,2H)、7.62−7.39(m,8H)、7.12(dd,1H,J=7.0,1.8Hz)。
ジオキサン(5ml)中に3−ヨード−7−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(1−5;88mg,0.28ミリモル,1当量)、フェニルボロン酸(50mg,0.41ミリモル,1.5当量)及び飽和炭酸ナトリウム水溶液(0.42ml,3.0当量)を含む脱酸素混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(16mg,0.014ミリモル,0.050当量)を添加し、生じた混合物を18時間還流加熱した。反応混合物を冷却後濃縮し、残渣を半飽和NaCl水溶液(50ml)とEtOAc(50ml)に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(初めジクロロメタン、勾配をかけてジクロロメタン中の40% EtOAcへ)により精製して、3,7−ジフェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(1−6)を黄褐色固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 8.41(dd,1H,J=7.2,0.6Hz)、7.90(dd,1H,J=1.8,0.6Hz)、7.74(s,1H)、7.69(m,2H)、7.62−7.39(m,8H)、7.12(dd,1H,J=7.0,1.8Hz)。
上記手順を簡単に改変することにより下記化合物を製造した。
工程1:4−(4−ホルミルフェニル)ピリジン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル(2−1)
ジオキサン(15ml)中に4−ヨードピリジン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル(1−1;0.500g,1.56ミリモル,1当量)、4−ホルミルフェニルボロン酸(351mg,2.34ミリモル,1.50当量)及び2.0M 飽和炭酸ナトリウム水溶液(2.3ml,4.7ミリモル,3.0当量)を含む脱酸素混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(90mg,0.08ミリモル,0.050当量)を添加し、生じた混合物を18時間還流加熱した。反応混合物を冷却後濃縮した。残渣を半飽和NaCl水溶液(100ml)とEtOAc(100ml)に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、4−(4−ホルミルフェニル)ピリジン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル(2−1)をオフホワイト色固体として得た。LRMS m/z(M+H) 計算値 242.2(マイナスt−Bu)及び199.2(マイナスBoc);測定値 243.0及び199.0。
ジオキサン(15ml)中に4−ヨードピリジン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル(1−1;0.500g,1.56ミリモル,1当量)、4−ホルミルフェニルボロン酸(351mg,2.34ミリモル,1.50当量)及び2.0M 飽和炭酸ナトリウム水溶液(2.3ml,4.7ミリモル,3.0当量)を含む脱酸素混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(90mg,0.08ミリモル,0.050当量)を添加し、生じた混合物を18時間還流加熱した。反応混合物を冷却後濃縮した。残渣を半飽和NaCl水溶液(100ml)とEtOAc(100ml)に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、4−(4−ホルミルフェニル)ピリジン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル(2−1)をオフホワイト色固体として得た。LRMS m/z(M+H) 計算値 242.2(マイナスt−Bu)及び199.2(マイナスBoc);測定値 243.0及び199.0。
工程2:4−(2−アミノピリジン−4−イル)ベンズアルデヒド(2−2)
0℃においてEtOAc(50ml)中に4−(4−ホルミルフェニル)ピリジン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル(2−1;486mg,1.63ミリモル)を含む懸濁液にHClガスを2分間通気した。この酸性化溶液を放冷して23℃とした後18時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、4−(2−アミノピリジン−4−イル)ベンズアルデヒド(2−2)をオフホワイト色固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 10.07(s,1H)、8.18(d,1H,J=5.5Hz)、7.97(d,2H,J=8.6Hz)、7.74(d,2H,J=8.1Hz)、6.91(dd,1H,J=5.5,1.5Hz)、6.73(s,1H)、4.61(s,2H)。
0℃においてEtOAc(50ml)中に4−(4−ホルミルフェニル)ピリジン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル(2−1;486mg,1.63ミリモル)を含む懸濁液にHClガスを2分間通気した。この酸性化溶液を放冷して23℃とした後18時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、4−(2−アミノピリジン−4−イル)ベンズアルデヒド(2−2)をオフホワイト色固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 10.07(s,1H)、8.18(d,1H,J=5.5Hz)、7.97(d,2H,J=8.6Hz)、7.74(d,2H,J=8.1Hz)、6.91(dd,1H,J=5.5,1.5Hz)、6.73(s,1H)、4.61(s,2H)。
工程3:4−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルベンズアルデヒド(2−3)
水(10ml)中のブロモアセテアルデヒドジエチルアセタール(0.49ml,23.3ミリモル,2.0当量)及び濃HCl(0.05ml,0.4当量)の混合物を23℃で2時間撹拌した後80℃で30分間加熱した。混合物を23℃まで放冷し、4−(2−アミノピリジン−4−イル)ベンズアルデヒド(2−2;323mg,1.63ミリモル,1当量)及びNaHCO3(324mg,3.91ミリモル2.40当量)を添加した。次いで、生じた混合物を50℃に加熱し、MeOH(2ml)及びジオキサン(3ml)を添加して溶解度を向上させた。反応混合物を50℃で18時間撹拌した後濃縮した。残渣をEtOAc(200ml)とブライン(200ml)に分配した。有機層を濃縮して、4−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルベンズアルデヒド(2−3)を褐色固体として得た。LRMS m/z(M+H) 計算値 223.2;測定値 223.0。
水(10ml)中のブロモアセテアルデヒドジエチルアセタール(0.49ml,23.3ミリモル,2.0当量)及び濃HCl(0.05ml,0.4当量)の混合物を23℃で2時間撹拌した後80℃で30分間加熱した。混合物を23℃まで放冷し、4−(2−アミノピリジン−4−イル)ベンズアルデヒド(2−2;323mg,1.63ミリモル,1当量)及びNaHCO3(324mg,3.91ミリモル2.40当量)を添加した。次いで、生じた混合物を50℃に加熱し、MeOH(2ml)及びジオキサン(3ml)を添加して溶解度を向上させた。反応混合物を50℃で18時間撹拌した後濃縮した。残渣をEtOAc(200ml)とブライン(200ml)に分配した。有機層を濃縮して、4−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルベンズアルデヒド(2−3)を褐色固体として得た。LRMS m/z(M+H) 計算値 223.2;測定値 223.0。
工程4:4−(3−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ベンズアルデヒド(2−4)
酢酸(50ml)中に4−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルベンズアルデヒド(2−3;2.09g,9.40ミリモル,1当量)及びヨウ素1塩化物(3.05g,18.8ミリモル,2.00当量)を含む溶液を23℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200ml)で塩基性とし、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(100ml)を添加して残りのヨウ素1塩化物をクエンチした。混合物をEtOAc(400ml)で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮して、4−(3−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ベンズアルデヒド(2−4)を淡褐色固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 10.09(s,1H)、8.28(dd,1H,J=7.3,0.9)、8.01(d,2H,J=7.7)、7.90(dd,1H,J=1.6,0.9)、7.84(d,2H,J=8.2)、7.78(s,1H)、7.60(CHCl3ピークにより妨げられたm,1H)。
酢酸(50ml)中に4−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルベンズアルデヒド(2−3;2.09g,9.40ミリモル,1当量)及びヨウ素1塩化物(3.05g,18.8ミリモル,2.00当量)を含む溶液を23℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200ml)で塩基性とし、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(100ml)を添加して残りのヨウ素1塩化物をクエンチした。混合物をEtOAc(400ml)で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮して、4−(3−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ベンズアルデヒド(2−4)を淡褐色固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 10.09(s,1H)、8.28(dd,1H,J=7.3,0.9)、8.01(d,2H,J=7.7)、7.90(dd,1H,J=1.6,0.9)、7.84(d,2H,J=8.2)、7.78(s,1H)、7.60(CHCl3ピークにより妨げられたm,1H)。
工程5:4−(3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ベンズアルデヒド(2−5)
ジオキサン(20ml)中に4−(3−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ベンズアルデヒド(2−4;555mg,1.94ミリモル,1当量)、フェニルボロン酸(486mg,3.99ミリモル,2.50当量)及び飽和炭酸ナトリウム水溶液(2.4ml,3.0当量)を含む脱酸素混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(92mg,0.080ミリモル,0.050当量)を添加し、生じた混合物を4時間還流加熱した。追加のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(100mg,0.09ミリモル,0.05当量)、フェニルボロン酸(500mg,4.0ミリモル,2.5当量)、飽和炭酸ナトリウム水溶液(2.5ml,3.1当量)及び塩化リチウム(200mg,5ミリモル,3当量)を添加し、混合物を18時間還流加熱した。反応混合物を冷却後濃縮し、残渣を半飽和NaCl水溶液(100ml)とEtOAc(6×100ml)に分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を逆相液体クロマトグラフィー(H2O/CH3CN勾配w/0.1% TFA)により精製して、4−(3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ベンズアルデヒド(2−5)を黄褐色固体として得た。LRMS m/z(M+H) 計算値 299.3;測定値 298.9。
ジオキサン(20ml)中に4−(3−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ベンズアルデヒド(2−4;555mg,1.94ミリモル,1当量)、フェニルボロン酸(486mg,3.99ミリモル,2.50当量)及び飽和炭酸ナトリウム水溶液(2.4ml,3.0当量)を含む脱酸素混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(92mg,0.080ミリモル,0.050当量)を添加し、生じた混合物を4時間還流加熱した。追加のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(100mg,0.09ミリモル,0.05当量)、フェニルボロン酸(500mg,4.0ミリモル,2.5当量)、飽和炭酸ナトリウム水溶液(2.5ml,3.1当量)及び塩化リチウム(200mg,5ミリモル,3当量)を添加し、混合物を18時間還流加熱した。反応混合物を冷却後濃縮し、残渣を半飽和NaCl水溶液(100ml)とEtOAc(6×100ml)に分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を逆相液体クロマトグラフィー(H2O/CH3CN勾配w/0.1% TFA)により精製して、4−(3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ベンズアルデヒド(2−5)を黄褐色固体として得た。LRMS m/z(M+H) 計算値 299.3;測定値 298.9。
工程6:[4−(3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)フェニル]メタノール(2−6)及び7−(4−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}フェニル)−3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(2−7)
1,2−ジクロロエタン(5ml)中の4−(3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ベンズアルデヒド(2−5;75mg,0.25ミリモル,1当量)、4−(メチルスルホニル)ピペラジン(49mg,0.30ミリモル,1.2当量)、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(64mg,0.30ミリモル,1.2当量)、酢酸(14μl,0.25ミリモル,1.0当量)及び4Åモレキュラーシーブ(50mg)の混合物を23℃で18時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を逆相液体クロマトグラフィー(H2O/CH3CN勾配w/0.1% TFA)により精製して、[4−(3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)フェニル]メタノール(2−6)及び7−(4−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}フェニル)−3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(2−7)を得た。1H NMR(500MHz,CD3OD) δ(2−6) 8.76(d,1H,J=7.1Hz)、8.16(s,1H)、8.13(s,1H)、7.88(d,2H,J=8.3Hz)、7.83(dd,1H,J=7.1,1.7Hz)、7.75(m,2H)、7.66(m,3H)、7.58(d,2H,J=8.1Hz)、4.71(s,2H)、3.34(s,1H)。δ(2−7) 8.81(d,1H,J=7.1Hz)、8.25(s,1H)、8.19(s,1H)、8.03(d,2H,J=7.8Hz)、7.85(d,1H,H=6.8Hz)、7.76(d,4H,J=7.3Hz)、7.67(m,3H)4.48(s,2H)、3.55(br s,4H)、3.42(br s,4H)、2.95(s,3H)。
1,2−ジクロロエタン(5ml)中の4−(3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ベンズアルデヒド(2−5;75mg,0.25ミリモル,1当量)、4−(メチルスルホニル)ピペラジン(49mg,0.30ミリモル,1.2当量)、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(64mg,0.30ミリモル,1.2当量)、酢酸(14μl,0.25ミリモル,1.0当量)及び4Åモレキュラーシーブ(50mg)の混合物を23℃で18時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を逆相液体クロマトグラフィー(H2O/CH3CN勾配w/0.1% TFA)により精製して、[4−(3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)フェニル]メタノール(2−6)及び7−(4−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}フェニル)−3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(2−7)を得た。1H NMR(500MHz,CD3OD) δ(2−6) 8.76(d,1H,J=7.1Hz)、8.16(s,1H)、8.13(s,1H)、7.88(d,2H,J=8.3Hz)、7.83(dd,1H,J=7.1,1.7Hz)、7.75(m,2H)、7.66(m,3H)、7.58(d,2H,J=8.1Hz)、4.71(s,2H)、3.34(s,1H)。δ(2−7) 8.81(d,1H,J=7.1Hz)、8.25(s,1H)、8.19(s,1H)、8.03(d,2H,J=7.8Hz)、7.85(d,1H,H=6.8Hz)、7.76(d,4H,J=7.3Hz)、7.67(m,3H)4.48(s,2H)、3.55(br s,4H)、3.42(br s,4H)、2.95(s,3H)。
上記手順を簡単に改変することにより下記化合物を製造した。
工程1:4,4’−ビピリジン−1−オキシド(3−1)
0℃においてCH2Cl2(200ml)中に4,4’−ビピリジン(25.00g,160.08ミリモル,1当量)を含む溶液に3−クロロペルオキシ安息香酸(35.87g,77%,160.06ミリモル,1当量)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。固体を濾別し、濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(アセトンからアセトン中の10% MeOH)により精製して、4,4’−ビピリジン−1−オキシド(3−1)を固体として得た。1H NMR(CDCl3) δ 8.75(d,2H,J=5.9)、8.31(d,2H,J=7.1)、7.57(d,2H,J=7.0)、7.50(d,2H,J=6.1)。
0℃においてCH2Cl2(200ml)中に4,4’−ビピリジン(25.00g,160.08ミリモル,1当量)を含む溶液に3−クロロペルオキシ安息香酸(35.87g,77%,160.06ミリモル,1当量)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。固体を濾別し、濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(アセトンからアセトン中の10% MeOH)により精製して、4,4’−ビピリジン−1−オキシド(3−1)を固体として得た。1H NMR(CDCl3) δ 8.75(d,2H,J=5.9)、8.31(d,2H,J=7.1)、7.57(d,2H,J=7.0)、7.50(d,2H,J=6.1)。
工程2:2−クロロ−4,4’−ビピリジン(3−2)
オキシ塩化リン(80ml)中に4,4’−ビピリジン−1−オキシド(8.50g,49.36ミリモル)を含む懸濁液を110℃に一晩加熱した。混合物を濃縮し、残渣を飽和NaHCO3水溶液(150ml)でゆっくり処理し、次いで塩基性となるまで2M Na2CO3溶液で処理した。アルカリ性溶液をクロロホルム(4×300ml)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、活性炭で処理し、セライトを介して濾過した。濾液を濃縮し、生じた固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中の4% MeOH)により精製して、2−クロロ−4,4’−ビピリジン(3−2)をオフイエロー色固体として得た。1H NMR(CDCl3) δ 8.77(dd,2H,J=4.5,1.6)、8.53(d,1H,J=5.1)、7.58(s,1H)、7.52(dd,2H,J=4.7,1.7)、7.46(dd,1H,J=5.2,1.5)。
オキシ塩化リン(80ml)中に4,4’−ビピリジン−1−オキシド(8.50g,49.36ミリモル)を含む懸濁液を110℃に一晩加熱した。混合物を濃縮し、残渣を飽和NaHCO3水溶液(150ml)でゆっくり処理し、次いで塩基性となるまで2M Na2CO3溶液で処理した。アルカリ性溶液をクロロホルム(4×300ml)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、活性炭で処理し、セライトを介して濾過した。濾液を濃縮し、生じた固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中の4% MeOH)により精製して、2−クロロ−4,4’−ビピリジン(3−2)をオフイエロー色固体として得た。1H NMR(CDCl3) δ 8.77(dd,2H,J=4.5,1.6)、8.53(d,1H,J=5.1)、7.58(s,1H)、7.52(dd,2H,J=4.7,1.7)、7.46(dd,1H,J=5.2,1.5)。
工程3:2−アミノ−4,4’−ビピリジン(3−3)
スチール製ボンベ中に収容されている2−クロロ−4,4’−ビピリジン(2.40g,12.59ミリモル)及び濃水酸化アンモニウム(100ml)の混合物を180℃に36時間加熱した。次いで、揮発物を真空下で除去して、2−アミノ−4,4’−ビピリジンを固体として得た。1H NMR(CDCl3) δ 8.71(m,2H)、8.18(d,1H,=5.3)、7.48(m,2H)、6.89(m,1H)、6.72(s,1H)。LRMS m/z(M+H) 計算値 172.2;測定値 172.2。
スチール製ボンベ中に収容されている2−クロロ−4,4’−ビピリジン(2.40g,12.59ミリモル)及び濃水酸化アンモニウム(100ml)の混合物を180℃に36時間加熱した。次いで、揮発物を真空下で除去して、2−アミノ−4,4’−ビピリジンを固体として得た。1H NMR(CDCl3) δ 8.71(m,2H)、8.18(d,1H,=5.3)、7.48(m,2H)、6.89(m,1H)、6.72(s,1H)。LRMS m/z(M+H) 計算値 172.2;測定値 172.2。
工程4:3−フェニル−7−(4−ピリジル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン(3−4)
ジオキサン(14ml)中に2−アミノ−4,4’−ビピリジン(0.482g,2.815ミリモル,1当量)を含む溶液にブロモフェニルアセトアルデヒド(0.897g,4.50ミリモル,1.6当量)及びNaHCO3(0.473g,5.63ミリモル,2当量)を添加した。懸濁液を室温で30分間撹拌した後80℃に6時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中の5% MeOH)により精製して、3−フェニル−7−(4−ピリジル)イミダゾ[1,2−a]ピリジンを固体として得た。1H NMR(CDCl3) δ 8.72(d,2H,J=6.1)、8.45(d,1H,J=7.3)、8.00(s,1H)、7.80(s,1H)、7.61−7.55(m,6H)、7.48−7.44(m,1H)、7.14(d,1H,J=7.3)。LRMS m/z(M+H) 計算値 272.3;測定値 272.2。
ジオキサン(14ml)中に2−アミノ−4,4’−ビピリジン(0.482g,2.815ミリモル,1当量)を含む溶液にブロモフェニルアセトアルデヒド(0.897g,4.50ミリモル,1.6当量)及びNaHCO3(0.473g,5.63ミリモル,2当量)を添加した。懸濁液を室温で30分間撹拌した後80℃に6時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中の5% MeOH)により精製して、3−フェニル−7−(4−ピリジル)イミダゾ[1,2−a]ピリジンを固体として得た。1H NMR(CDCl3) δ 8.72(d,2H,J=6.1)、8.45(d,1H,J=7.3)、8.00(s,1H)、7.80(s,1H)、7.61−7.55(m,6H)、7.48−7.44(m,1H)、7.14(d,1H,J=7.3)。LRMS m/z(M+H) 計算値 272.3;測定値 272.2。
工程5:7−(1−オキシ−ピリジン−4−イル)−3−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(3−5)
0℃においてCH2Cl2(7ml)中に3−フェニル−7−(4−ピリジル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン(0.175g,0.645ミリモル,1当量)を含む溶液に3−クロロペルオキシ安息香酸(0.144g,77%,0.65ミリモル,1当量)を添加した。溶液を一晩撹拌し、更に3−クロロペルオキシ安息香酸(0.12g,77%)を添加した。4時間後、反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中の5〜10% MeOH)により精製して、7−(1−オキシ−ピリジン−4−イル)−3−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジンを固体として得た。1H NMR(CDCl3) δ 8.42(d,1H,J=7.2)、8.28(d,2H,J=6.9)、7.93(s,1H)、7.80(s,1H),7.61−7.54(m,6H)、7.49−7.45(m,1H)、7.06(d,1H,J=7.1)。LRMS m/z(M+H) 計算値 288.3;測定値 288.0。
0℃においてCH2Cl2(7ml)中に3−フェニル−7−(4−ピリジル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン(0.175g,0.645ミリモル,1当量)を含む溶液に3−クロロペルオキシ安息香酸(0.144g,77%,0.65ミリモル,1当量)を添加した。溶液を一晩撹拌し、更に3−クロロペルオキシ安息香酸(0.12g,77%)を添加した。4時間後、反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中の5〜10% MeOH)により精製して、7−(1−オキシ−ピリジン−4−イル)−3−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジンを固体として得た。1H NMR(CDCl3) δ 8.42(d,1H,J=7.2)、8.28(d,2H,J=6.9)、7.93(s,1H)、7.80(s,1H),7.61−7.54(m,6H)、7.49−7.45(m,1H)、7.06(d,1H,J=7.1)。LRMS m/z(M+H) 計算値 288.3;測定値 288.0。
工程6:4−(3−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−1H−ピリジン−2−オン(3−6)
無水酢酸(2.0ml)中に7−(1−オキシ−ピリジン−4−イル)−3−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(0.117g,0.407ミリモル,1当量)を含む懸濁液を140℃に一晩加熱した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をMeOH(2ml)中に溶解し、濃NH4OH(0.2ml)を添加した。溶液を室温で2時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮した。生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中の5〜10% MeOH)により精製して、4−(3−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−1H−ピリジン−2−オンを固体として得た。1H NMR(CDCl3) δ 8.44(d,1H,J=7.1)、7.95(s,1H)、7.80(s,1H)、7.61−7.54(m,4H)、7.48−7.45(m,2H)、7.07(dd,1H,J=7.4,1.5)、6.88(s,1H)、6.63(dd,1H,J=6.8,1.7)。LRMS m/z(M+H) 計算値 288.3;測定値 288.2。
無水酢酸(2.0ml)中に7−(1−オキシ−ピリジン−4−イル)−3−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(0.117g,0.407ミリモル,1当量)を含む懸濁液を140℃に一晩加熱した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をMeOH(2ml)中に溶解し、濃NH4OH(0.2ml)を添加した。溶液を室温で2時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮した。生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中の5〜10% MeOH)により精製して、4−(3−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−1H−ピリジン−2−オンを固体として得た。1H NMR(CDCl3) δ 8.44(d,1H,J=7.1)、7.95(s,1H)、7.80(s,1H)、7.61−7.54(m,4H)、7.48−7.45(m,2H)、7.07(dd,1H,J=7.4,1.5)、6.88(s,1H)、6.63(dd,1H,J=6.8,1.7)。LRMS m/z(M+H) 計算値 288.3;測定値 288.2。
4−(3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−1−(3−ピペリジン−1−イルプロピル)ピリジン−2(1H)−オン
無水DMF(1.0ml)中に4−(3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン(0.050g,0.173ミリモル)を含む溶液にヨウ化ナトリウム(0.038g,0.260ミリモル)、炭酸セシウム(0.140g,0.430ミリモル)及び1−(3−クロロプロピル)ピペリジン(0.0420g,0.25ミリモル)を添加した。反応物を40℃で一晩還流した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。シリカクロマトグラフィー(10% MeOH/CH2Cl2)により精製した。1H NMR(CDCl3) δ 8.40(d,1H,J=6.59Hz)、7.92(s,1H、)、7.78(s,1H)、7.62−7.52(m,4H)、7.50(d,1H,J=7.09Hz)、7.45(t,1H,J=7.33Hz)、7.06(dd,1H,J=7.08,1.71Hz)、6.84(s,1H)、6.50(dd,1H,J=7.08,2.20Hz)、4.08(t,2H,J=6.84Hz)、2.40(bs,2H)、2.02(bs,2H)、1.62(bs,8H)、1.46(bs,2H)。HRMS m/z(M+1) 計算値 413.2;測定値 413.3。
無水DMF(1.0ml)中に4−(3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン(0.050g,0.173ミリモル)を含む溶液にヨウ化ナトリウム(0.038g,0.260ミリモル)、炭酸セシウム(0.140g,0.430ミリモル)及び1−(3−クロロプロピル)ピペリジン(0.0420g,0.25ミリモル)を添加した。反応物を40℃で一晩還流した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。シリカクロマトグラフィー(10% MeOH/CH2Cl2)により精製した。1H NMR(CDCl3) δ 8.40(d,1H,J=6.59Hz)、7.92(s,1H、)、7.78(s,1H)、7.62−7.52(m,4H)、7.50(d,1H,J=7.09Hz)、7.45(t,1H,J=7.33Hz)、7.06(dd,1H,J=7.08,1.71Hz)、6.84(s,1H)、6.50(dd,1H,J=7.08,2.20Hz)、4.08(t,2H,J=6.84Hz)、2.40(bs,2H)、2.02(bs,2H)、1.62(bs,8H)、1.46(bs,2H)。HRMS m/z(M+1) 計算値 413.2;測定値 413.3。
上記手順を簡単に改変することにより下記化合物を製造した。
1−(3−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]ピペリジン−1−イル}プロピル)−4−(3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン
0℃においてクロロホルム:(50% トリフルオロ酢酸:水)の2:1溶液(5.0ml)中に4−(3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−1−(3−ピペリジン−1−イルプロピル)ピリジン−2(1H)−オン(0.210g,0.503ミリモル)を含む溶液に。1時間後溶媒を減圧下で除去して、3−[2−オキソ−4−(3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピリジン−1(2H)−イル]プロパナールを得た。1H NMR(CDCl3) δ 8.94(s,1H)、8.90(d,1H,J=6.84Hz)、8.05(s,1H)、7.73−7.64(m,6H)、7.60(m,4H)、4.90(t,2H,J=5.13Hz)、2.60(m,2H)。LCMS m/z(M+1) 計算値 344.1;測定値 344.0。
0℃においてクロロホルム:(50% トリフルオロ酢酸:水)の2:1溶液(5.0ml)中に4−(3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−1−(3−ピペリジン−1−イルプロピル)ピリジン−2(1H)−オン(0.210g,0.503ミリモル)を含む溶液に。1時間後溶媒を減圧下で除去して、3−[2−オキソ−4−(3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピリジン−1(2H)−イル]プロパナールを得た。1H NMR(CDCl3) δ 8.94(s,1H)、8.90(d,1H,J=6.84Hz)、8.05(s,1H)、7.73−7.64(m,6H)、7.60(m,4H)、4.90(t,2H,J=5.13Hz)、2.60(m,2H)。LCMS m/z(M+1) 計算値 344.1;測定値 344.0。
1,2−ジクロロエタン(1.0ml)中に3−[2−オキソ−4−(3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピリジン−1(2H)−イル]プロパナール(0.035g,0.102ミリモル)を含む溶液に酢酸(0.01ml,0.12ミリモル)、1,1’−ビフェニル−3,4−ジアミン(0.160g,0.110ミリモル)及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.030g,0.140ミリモル)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。溶媒を減圧下で除去した。シリカクロマトグラフィー(0.5% NH4OH/10% MeOH/CH2Cl2)により精製した。1H NMR(CDCl3) δ 8.20(d,1H,J=7.08Hz)、7.93(s,1H)、7.80(s,1H)、7.60−7.52(m,4H)、7.50−7.42(m,2H)、7.06(d,1H,J=7.32Hz)、6.84(s,1H)、6.44(d,1H,J=6.33Hz)、4.02(t,2H,J=6.35Hz)、2.35(bs,2H)、2.20(s,2H)、2.04(m,4H)、1.75(m,6H)、1.63(s,6H)。LCMS m/z(M+1) 計算値 470.3;測定値 470.2。
工程1:3−ブロモ−7−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(6−1)
7−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(1−4;0.284g,1.46ミリモル)を酢酸(5ml)中に溶解させた。臭素(0.075ml,1.46ミリモル)を滴下した。黄褐色固体が反応混合物中に直ぐに形成されると同時に臭素の橙黄色が消失した。30分後、反応物を真空下で濃縮し、残留固体を飽和NaHCO3水溶液で処理し、塊を壊すために音波処理した。濾過し、水で洗浄し、風乾して、黄色固体(0.390g)を得た。
7−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(1−4;0.284g,1.46ミリモル)を酢酸(5ml)中に溶解させた。臭素(0.075ml,1.46ミリモル)を滴下した。黄褐色固体が反応混合物中に直ぐに形成されると同時に臭素の橙黄色が消失した。30分後、反応物を真空下で濃縮し、残留固体を飽和NaHCO3水溶液で処理し、塊を壊すために音波処理した。濾過し、水で洗浄し、風乾して、黄色固体(0.390g)を得た。
工程2:7−フェニル−3−(1,3−チアゾール−5−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン(6−2)
マイクロ波容器に3−ブロモ−7−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(6−1;0.050g,0.183ミリモル)、チアゾール(0.065ml,0.92ミリモル)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.011g,0.10ミリモル)及びKOAc(0.054g,0.55ミリモル)を充填した。N,N−ジメチルアセトアミド(1.5ml)を添加し、反応物をマイクロ波容器に置いた。反応物を200℃に10分間加熱した。反応物を水で希釈し、DCMで3回抽出した。抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。生じた残渣をDMSO中に溶解し、逆相分取HPLCにより精製した。生じた油状物をエーテルと粉砕すると、急速に白色固体に結晶化した。固体を濾過し、エーテルで洗浄して、純粋な標題化合物を得た。1H NMR(CDCl3) δ 9.11(s,1H)、8.47(s,1H)、8.37(d,1H,J=7.4Hz)、8.20(s,1H)、8.00(s,1H)、7.73(d,2H,J=7.3Hz)、7.57−7.52(m,4H)。LCMS m/z(M+1) 計算値 278.1;測定値 278.1。
マイクロ波容器に3−ブロモ−7−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(6−1;0.050g,0.183ミリモル)、チアゾール(0.065ml,0.92ミリモル)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.011g,0.10ミリモル)及びKOAc(0.054g,0.55ミリモル)を充填した。N,N−ジメチルアセトアミド(1.5ml)を添加し、反応物をマイクロ波容器に置いた。反応物を200℃に10分間加熱した。反応物を水で希釈し、DCMで3回抽出した。抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。生じた残渣をDMSO中に溶解し、逆相分取HPLCにより精製した。生じた油状物をエーテルと粉砕すると、急速に白色固体に結晶化した。固体を濾過し、エーテルで洗浄して、純粋な標題化合物を得た。1H NMR(CDCl3) δ 9.11(s,1H)、8.47(s,1H)、8.37(d,1H,J=7.4Hz)、8.20(s,1H)、8.00(s,1H)、7.73(d,2H,J=7.3Hz)、7.57−7.52(m,4H)。LCMS m/z(M+1) 計算値 278.1;測定値 278.1。
工程1:7−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルバルデヒド(7−1)
N2下でオーブン乾燥フラスコにN,N−ジメチルホルムアミド(2ml)を充填し、オキシ塩化リン(0.048ml,0.52ミリモル)を滴下した。7−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(1−4;100g,0.515ミリモル)を添加し、反応物を90℃に加熱した。4時間後、更にPOCl3(0.048ml,0.52ミリモル)を添加し、反応物を一晩加熱した。更にPOCl3(0.048ml,0.52ミリモル)を添加し、加熱し続けた。更に4時間後、反応物を室温まで冷却した。反応物を水性飽和NaHCO3でクエンチし、DCMで3回抽出した。抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。
N2下でオーブン乾燥フラスコにN,N−ジメチルホルムアミド(2ml)を充填し、オキシ塩化リン(0.048ml,0.52ミリモル)を滴下した。7−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(1−4;100g,0.515ミリモル)を添加し、反応物を90℃に加熱した。4時間後、更にPOCl3(0.048ml,0.52ミリモル)を添加し、反応物を一晩加熱した。更にPOCl3(0.048ml,0.52ミリモル)を添加し、加熱し続けた。更に4時間後、反応物を室温まで冷却した。反応物を水性飽和NaHCO3でクエンチし、DCMで3回抽出した。抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。
工程2:3−(1,3−オキサゾル−5−イル)−7−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(7−2)
7−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルバルデヒド(7−1;0.030g,0.14ミリモル)、トシルメチルイソシアニド(0.032g,0.16ミリモル)及びK2CO3(0.022g,0.16ミリモル)をMeOH(1ml)中に溶解し、生じた溶液を還流加熱した。4時間後、水を添加して反応を停止させた。生じた混合物をEtOAcで3回抽出し、合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCMから95:5 DCM/MeOHの勾配)により精製した。生成物を逆相分取HPLCにより更に精製して、標題化合物を得た。1H NMR(CDCl3) δ 8.63(d,1H,J=7.1Hz)、8.52(s,1H)、8.27(s,1H)、8.25(s,1H)、7.78(m,2H)、7.74(dd,1H,J=1.4,7.3Hz)、7.67(s,1H)、7.58(m,3H)。LCMS m/z(M+1) 計算値 262.1;測定値 262.2。
7−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルバルデヒド(7−1;0.030g,0.14ミリモル)、トシルメチルイソシアニド(0.032g,0.16ミリモル)及びK2CO3(0.022g,0.16ミリモル)をMeOH(1ml)中に溶解し、生じた溶液を還流加熱した。4時間後、水を添加して反応を停止させた。生じた混合物をEtOAcで3回抽出し、合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCMから95:5 DCM/MeOHの勾配)により精製した。生成物を逆相分取HPLCにより更に精製して、標題化合物を得た。1H NMR(CDCl3) δ 8.63(d,1H,J=7.1Hz)、8.52(s,1H)、8.27(s,1H)、8.25(s,1H)、7.78(m,2H)、7.74(dd,1H,J=1.4,7.3Hz)、7.67(s,1H)、7.58(m,3H)。LCMS m/z(M+1) 計算値 262.1;測定値 262.2。
Claims (35)
- 式I:
aは0または1であり;
bは0または1であり;
mは0、1または2であり;
R1は1)アリール、2)C3−5シクロアルキル、3)C2−3アルケニル、4)C2−3アルキニル、及び5)ヘテロアリールから選択され、前記アリール、シクロアルキル及びヘテロアリールは場合によりR3から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R2は1)アリール、2)C3−8シクロアルキル、及び3)ヘテロシクリルから選択され、前記アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは場合によりR4から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R3は1)(C=O)aObC1−3アルキル、2)CO2H、3)ハロ、4)CN、5)OH、6)ObC1−3ペルフルオロアルキル、7)Oa(C=O)bNH2、8)オキソ、9)CHO、または10)(N=O)H2であり;
R4は1)(C=O)aObC1−10アルキル、2)(C=O)aObアリール、3)C2−10アルケニル、4)C2−10アルキニル、5)(C=O)aObヘテロシクリル、6)CO2H、7)ハロ、8)CN、9)OH、10)ObC1−6ペルフルオロアルキル、11)Oa(C=O)bNR6R7、12)オキソ、13)CHO、14)(N=O)R6R7、または15)(C=O)aObC3−8シクロアルキルであり、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは場合によりR5から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R5は1)(C=O)rOsC1−10アルキル(ここで、r及びsは独立して0または1である)、2)OrC1−3ペルフルオロアルキル(ここで、rは0または1である)、3)C0−6アルキレン−S(O)mRa(ここで、mは0、1または2である)、4)オキソ、5)OH、6)ハロ、7)CN、8)C2−10アルケニル、9)C2−10アルキニル、10)C3−6シクロアルキル、11)C0−6アルキレン−アリール、12)C0−6アルキレン−ヘテロシクリル、13)C0−6アルキレン−N(Rb)2、14)C(O)Ra、15)C0−6アルキレン−CO2Ra、16)C(O)H、及び17)C0−6アルキレン−CO2Hから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは場合によりRb、OH、C1−6アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、O(C=O)C1−6アルキル、オキソ及びN(Rb)2から選択される最高3個の置換基で置換されていてもよく;
R6及びR7は独立して1)H、2)(C=O)ObC1−10アルキル、3)(C=O)ObC3−8シクロアルキル、4)(C=O)Obアリール、5)(C=O)Obヘテロシクリル、6)C1−10アルキル、7)アリール、8)C2−10アルケニル、9)C2−10アルキニル、10)ヘテロシクリル、11)C3−8シクロアルキル、12)SO2Ra、及び13)(C=O)NRb 2から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは場合によりR5から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、或いは
R6及びR7はこれらが結合している窒素と一緒になって、各環が5〜7員で、場合によりその窒素原子に加えてN、O及びSから選択される1〜2個の追加ヘテロ原子を含む単環式または二環式ヘテロ環を形成してもよく、前記単環式または二環式ヘテロ環は場合によりR5から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
RaはC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり;
RbはH、C1−6アルキル、アリール、ヘテロシクリル、C3−6シクロアルキル、(C=O)OC1−6アルキル、(C=O)C1−6アルキル、またはS(O)2Raである]
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩もしくは立体異性体。 - 式I[式中、
aは0または1であり;
bは0または1であり;
mは0、1または2であり;
R1はフェニル、チエニル、ピリジル、シクロプロピル及びシクロブチルから選択され、前記フェニル、チエニル及びピリジルは場合によりR3から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく;
R2は1)アリール、2)C3−8シクロアルキル、及び3)ヘテロシクリルから選択され、前記アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは場合によりR4から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R3は1)(C=O)aObC1−3アルキル、2)CO2H、3)ハロ、4)CN、5)OH、6)ObC1−3ペルフルオロアルキル、7)Oa(C=O)bNH2、8)オキソ、9)CHO、または10)(N=O)H2であり;
R4は1)(C=O)aObC1−10アルキル、2)(C=O)aObアリール、3)C2−10アルケニル、4)C2−10アルキニル、5)(C=O)aObヘテロシクリル、6)CO2H、7)ハロ、8)CN、9)OH、10)ObC1−6ペルフルオロアルキル、11)Oa(C=O)bNR6R7、12)オキソ、13)CHO、14)(N=O)R6R7、または15)(C=O)aObC3−8シクロアルキルであり、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは場合によりR5から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R5は1)(C=O)rOsC1−10アルキル(ここで、r及びsは独立して0または1である)、2)OrC1−3ペルフルオロアルキル(ここで、rは0または1である)、3)C0−6アルキレン−S(O)mRa(ここで、mは0、1または2である)、4)オキソ、5)OH、6)ハロ、7)CN、8)C2−10アルケニル、9)C2−10アルキニル、10)C3−6シクロアルキル、11)C0−6アルキレン−アリール、12)C0−6アルキレン−ヘテロシクリル、13)C0−6アルキレン−N(Rb)2、14)C(O)Ra、15)C0−6アルキレン−CO2Ra、16)C(O)H、及び17)C0−6アルキレン−CO2Hから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは場合によりRb、OH、C1−6アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、O(C=O)C1−6アルキル、オキソ及びN(Rb)2から選択される最高3個の置換基で置換されていてもよく;
R6及びR7は独立して1)H、2)(C=O)ObC1−10アルキル、3)(C=O)ObC3−8シクロアルキル、4)(C=O)Obアリール、5)(C=O)Obヘテロシクリル、6)C1−10アルキル、7)アリール、8)C2−10アルケニル、9)C2−10アルキニル、10)ヘテロシクリル、11)C3−8シクロアルキル、12)SO2Ra、及び13)(C=O)NRb 2から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは場合によりR5から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、或いは
R6及びR7はこれらが結合している窒素と一緒になって、各環が5〜7員で、場合によりその窒素原子に加えてN、O及びSから選択される1〜2個の追加ヘテロ原子を含む単環式または二環式ヘテロ環を形成してもよく、前記単環式または二環式ヘテロ環は場合によりR5から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
RaはC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり;
RbはH、C1−6アルキル、アリール、ヘテロシクリル、C3−6シクロアルキル、(C=O)OC1−6アルキル、(C=O)C1−6アルキル、またはS(O)2Raである]
を有する請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩もしくは立体異性体。 - R1が場合によりR3から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい、フェニル及びピリジルから選択され、R2が場合によりR4から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、フェニル、ピリジル及び1,2−ジヒドロピリジニルから選択される請求項2に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩もしくは立体異性体。
- 3,7−ジフェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン、
7−フェニル−3−ピリジン−4−イルイミダゾ[1,2−a]ピリジン、
7−フェニル−3−ピリジン−3−イルイミダゾ[1,2−a]ピリジン、
[4−(3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)フェニル]メタノール、
7−(4−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}フェニル)−3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン、
4−メチル−1−[4−(3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ベンジル]−1,4−ジアゼパン−5−オン、
7−{4−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}−3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン、
N−メチル−4−[4−(3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ベンジル]ピペラジン−1−カルボキサミド、
4−[4−(3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ベンジル]ピペラジン−1−カルボキサミド、
1−[4−(3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ベンジル]−1,4−ジアゼパン−5−オン、
7−(4−{[4−(メチルスルホニル)ピペリジン−1−イル]メチル}フェニル)−3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン、
3−フェニル−7−(4−ピリジル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン、
7−(1−オキシ−ピリジン−4−イル)−3−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン、
4−(3−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−1H−ピリジン−2−オン
から選択される請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。 - 請求項1に記載の化合物及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
- 治療を要する哺乳動物に治療有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む前記哺乳動物におけるガンの治療または予防方法。
- ガンが脳、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭及び肺のガンから選択される請求項6に記載のガンの治療または予防方法。
- ガンが組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫及び乳癌から選択される請求項6に記載のガンの治療または予防方法。
- 治療を要する哺乳動物に治療有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む血管新生が関係する疾患の治療または予防方法。
- 疾患が眼疾患である請求項9に記載の方法。
- 治療を要する哺乳動物に治療有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む網膜血管化の治療または予防方法。
- 治療を要する哺乳動物に治療有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む糖尿病性網膜症の治療または予防方法。
- 治療を要する哺乳動物に治療有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む老人性黄斑変性の治療または予防方法。
- 治療を要する哺乳動物に治療有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む炎症性疾患の治療または予防方法。
- 炎症性疾患が慢性関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎及び遅延型過敏症から選択される請求項14に記載の方法。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含むチロシンキナーゼ依存疾患または状態の治療または予防方法。
- 請求項1に記載の化合物を医薬的に許容され得る担体と組合せて製造される医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物を医薬的に許容され得る担体と組合せることを含む医薬組成物の製造方法。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む骨肉腫、変形性関節症及びくる病から選択される骨関連病の治療または予防方法。
- 更に、1)エストロゲン受容体モジュレーター、2)アンドロゲン受容体モジュレーター、3)レチノイド受容体モジュレーター、4)細胞毒性物質、5)抗増殖剤、6)プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、7)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、8)HIVプロテアーゼ阻害剤、9)逆転写酵素阻害剤、10)別の血管新生抑制剤、及び11)PPAR−γアゴニストから選択される第2化合物を含む請求項5に記載の組成物。
- 第2化合物がチロシンキナーゼ阻害剤、上皮由来増殖因子阻害剤、線維芽細胞由来増殖因子阻害剤、血小板由来増殖因子阻害剤、MMP阻害剤、インテグリンブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−12、ペントサンポリスルフェート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンA−4、スクアラミン、6−O−(クロロアセチルカルボニル)−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−1及びVEGFに対する抗体からなる群から選択される別の血管新生抑制剤である請求項20に記載の組成物。
- 第2化合物がタモキシフェン及びラロキシフェンからなる群から選択されるエストロゲン受容体モジュレーターである請求項21に記載の組成物。
- 放射線療法と組み合わせて治療有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含むガンの治療方法。
- 1)エストロゲン受容体モジュレーター、2)アンドロゲン受容体モジュレーター、3)レチノイド受容体モジュレーター、4)細胞毒性物質、5)抗増殖剤、6)プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、7)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、8)HIVプロテアーゼ阻害剤、9)逆転写酵素阻害剤及び10)別の血管新生抑制剤から選択される化合物と組み合わせて治療有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含むガンの治療または予防方法。
- 放射線療法と組み合わせて1)エストロゲン受容体モジュレーター、2)アンドロゲン受容体モジュレーター、3)レチノイド受容体モジュレーター、4)細胞毒性物質、5)抗増殖剤、6)プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、7)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、8)HIVプロテアーゼ阻害剤、9)逆転写酵素阻害剤及び10)別の血管新生抑制剤からなる群から選択される化合物と組み合わせて治療有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含むガンの治療方法。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物及びパクリタクセルまたはトラスツズマブを投与することを含むガンの治療または予防方法。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物及びGPIIb/IIIaアンタゴニストを投与することを含むガンの治療または予防方法。
- GPIIb/IIIaアンタゴニストがチロフィバンである請求項27に記載の方法。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む脳虚血後の組織損傷の修復または予防方法。
- COX−2阻害剤と組み合わせて治療有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含むガンの治療または予防方法。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む子癇前症の治療または予防方法。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む細菌性髄膜炎に起因する組織損傷の治療または予防方法。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む子宮内膜症の治療または予防方法。
- PPAR−γアゴニストと組み合わせて治療有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む糖尿病性網膜症の治療または予防方法。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む急性骨髄性白血病の治療または予防方法。
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