CN104011052B - 化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新的萘啶衍生化合物、包含所述化合物的药物组合物、用于制备所述化合物的方法和所述化合物在治疗疾病(例如癌症)中的用途。
Description
发明领域
本发明涉及新的萘啶衍生化合物、包含所述化合物的药物组合物、用于制备所述化合物的方法和所述化合物在治疗疾病(例如癌症)中的用途。
发明概述
按照本发明的第一个方面，提供下式(I)的化合物、其N-氧化物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物：
包括其任何互变异构形式或立体化学异构形式，其中
X1为N且X2为CR3a，或X2为N且X1为CR3a；
R2各自独立选自羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、羟基卤代C1-4烷基、羟基卤代C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基C1-4烷基、其中各C1-4烷基可被一个或两个羟基任选取代的C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基卤代C1-4烷氧基C1-4烷基、R13、被R13取代的C1-4烷基、被-C(＝O)-R13取代的C1-4烷基、被R13取代的C1-4烷氧基、被-C(＝O)-R13取代的C1-4烷氧基、-C(＝O)-R13、被-NR7R8取代的C1-4烷基、被-C(＝O)-NR7R8取代的C1-4烷基、被-NR7R8取代的C1-4烷氧基、被-C(＝O)-NR7R8取代的C1-4烷氧基、-NR7R8和-C(＝O)-NR7R8；或当两个R2基团与邻接碳原子连接时，它们可一起形成下式基团：
-O-(C(R17)2)p-O-；
-X-CH＝CH-；或
-X-CH＝N-；其中R17表示氢或氟，p表示1或2，X表示O或S；
Y表示-CR18＝N-OR19或-E-D；
D表示3-12个环成员的单环或二环碳环基或者含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3-12个环成员的单环或二环杂环基，其中所述碳环基和杂环基各自可被一个或多个(例如1、2或3个)R1基团任选取代；
E表示键、-(CR22R23)n-、被R22任选取代的C2-4烯烃二基、被R22任选取代的C2-4炔烃二基、-CO-(CR22R23)s-、-(CR22R23)s-CO-、-NR22-(CR22R23)s-、-(CR22R23)s-NR22-、-O-(CR22R23)s-、-(CR22R23)s-O-、-S(O)m-(CR22R23)s-、-(CR22R23)s-S(O)m-、-(CR22R23)s-CO-NR22-(CR22R23)s-或-(CR22R23)s-NR22-CO-(CR22R23)s-；
R1表示氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、C2-4烯基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、氰基C1-4烷基、其中各C1-6烷基可被一个或两个羟基任选取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、-NR4R5、被-O-C(＝O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NR4R5取代的C1-6烷基、-C(＝O)-NR4R5、-C(＝O)-C1-6烷基-NR4R5、被-C(＝O)-NR4R5取代的C1-6烷基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-卤代C1-6烷基、-S(＝O)2-NR14R15、被-S(＝O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(＝O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(＝O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、被-NH-S(＝O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NH-S(＝O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NR12-S(＝O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、R6、被R6取代的C1-6烷基、-C(＝O)-R6、被-C(＝O)-R6取代的C1-6烷基、被R6取代的羟基C1-6烷基、被-Si(CH3)3取代的C1-6烷基、被-P(＝O)(OH)2取代的C1-6烷基或被-P(＝O)(OC1-6烷基)2取代的C1-6烷基；
R3a表示氢、氯、羟基或C1-6烷氧基；
R3表示羟基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、被-NR10R11取代的C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、被-O-C(＝O)-C1-6烷基任选取代的卤代C1-6烷基、被-O-C(＝O)-C1-6烷基任选取代的羟基C1-6烷基、羟基C2-6烯基、羟基C2-6炔基、羟基卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、被羧基取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被C1-6烷氧基C1-6烷基-O-C(＝O)-取代的C1-6烷基、被C1-6烷氧基C1-6烷基-C(＝O)-取代的C1-6烷基、被-O-C(＝O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基、其中各C1-6烷基可被一个或两个羟基或被-O-C(＝O)-C1-6烷基任选取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、被C1-6烷氧基取代的C2-6烯基、被C1-6烷氧基取代的C2-6炔基、被R9取代和被-O-C(＝O)-C1-6烷基任选取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-R9取代的C1-6烷基、被羟基和R9取代的C1-6烷基、被R9取代的C2-6烯基、被R9取代的C2-6炔基、被-NR10R11取代的C1-6烷基、被-NR10R11取代的C2-6烯基、被-NR10R11取代的C2-6炔基、被羟基和-NR10R11取代的C1-6烷基、被一个或两个卤素和-NR10R11取代的C1-6烷基、-C1-6烷基-C(R12)＝N-O-R12、被-C(＝O)-NR10R11取代的C1-6烷基、被-O-C(＝O)-NR10R11取代的C1-6烷基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-卤代C1-6烷基、-S(＝O)2-NR14R15、被-S(＝O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(＝O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(＝O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、被-NR12-S(＝O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NH-S(＝O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NR12-S(＝O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、R13、被-P(＝O)(OH)2取代的C1-6烷基或被-P(＝O)(OC1-6烷基)2取代的C1-6烷基；
R4和R5各自独立地表示氢、C1-6烷基、被-NR14R15取代的C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、其中各C1-6烷基可被一个或两个羟基任选取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-卤代C1-6烷基、-S(＝O)2-NR14R15、-C(＝O)-NR14R15、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-R13、被-S(＝O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(＝O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(＝O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、被-NH-S(＝O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NH-S(＝O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NH-S(＝O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、R13或被R13取代的C1-6烷基；
R6表示C3-8环烷基、C3-8环烯基、苯基、4-7元含有至少一个选自N、O或S的杂原子的单环杂环基；所述C3-8环烷基、C3-8环烯基、苯基、4-7元单环杂环基任选且各自独立地被1、2、3、4或5个取代基取代，各个取代基独立选自氰基、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、羟基、羧基、羟基C1-6烷基、卤素、卤代C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基-O-C(＝O)-、-NR14R15、-C(＝O)-NR14R15、被-NR14R15取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-NR14R15取代的C1-6烷基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-卤代C1-6烷基、-S(＝O)2-NR14R15、被-S(＝O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(＝O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(＝O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、被-NH-S(＝O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NH-S(＝O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基或被-NH-S(＝O)2-NR14R15取代的C1-6烷基；
R7和R8各自独立地表示氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基；
R9表示C3-8环烷基、C3-8环烯基、苯基、萘基或3-12元含有至少一个选自N、O或S的杂原子的单环或二环杂环基，所述C3-8环烷基、C3-8环烯基、苯基、萘基或3-12元单环或二环杂环基各自任选且各自独立地被1、2、3、4或5个取代基取代，各个取代基独立选自＝O、C1-4烷基、羟基、羧基、羟基C1-4烷基、氰基、氰基C1-4烷基、C1-4烷基-O-C(＝O)-、被C1-4烷基-O-C(＝O)-取代的C1-4烷基、C1-4烷基-C(＝O)-、其中各C1-4烷基可被一个或两个羟基任选取代的C1-4烷氧基C1-4烷基、卤素、卤代C1-4烷基、羟基卤代C1-4烷基、-NR14R15、-C(＝O)-NR14R15、被-NR14R15取代的C1-4烷基、被-C(＝O)-NR14R15取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-S(＝O)2-卤代C1-4烷基、-S(＝O)2-NR14R15、被-S(＝O)2-NR14R15取代的C1-4烷基、被-NH-S(＝O)2-C1-4烷基取代的C1-4烷基、被-NH-S(＝O)2-卤代C1-4烷基取代的C1-4烷基、被-NH-S(＝O)2-NR14R15取代的C1-4烷基、R13、-C(＝O)-R13、被R13取代的C1-4烷基、被R16任选取代的苯基、其中苯基被R16任选取代的苯基C1-6烷基、含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5或6元芳族单环杂环基(其中所述杂环基被R16任选取代)；或者当R9的两个取代基与同一原子连接时，它们可在一起形成4-7元含有至少一个选自N、O或S的杂原子的饱和单环杂环基；
R10和R11各自独立地表示氢、羧基、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、被-NR14R15取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-NR14R15取代的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、其中各C1-6烷基可被一个或两个羟基任选取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、R6、被R6取代的C1-6烷基、-C(＝O)-R6、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-羟基C1-6烷基、-C(＝O)-卤代C1-6烷基、-C(＝O)-羟基卤代C1-6烷基、被-Si(CH3)3取代的C1-6烷基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-卤代C1-6烷基、-S(＝O)2-NR14R15、被-S(＝O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(＝O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(＝O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、被-NH-S(＝O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NH-S(＝O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被羧基取代的C1-6烷基或被-NH-S(＝O)2-NR14R15取代的C1-6烷基；
R12表示氢或被C1-4烷氧基任选取代的C1-4烷基；
R13表示C3-8环烷基或4-6元含有至少一个选自N、O或S的杂原子的饱和单环杂环基，其中所述C3-8环烷基或单环杂环基被1、2或3个取代基任选取代，所述取代基各自独立选自卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、＝O、氰基、-C(＝O)-C1-6烷基、C1-6烷氧基或-NR14R15；
R14和R15各自独立地表示氢或卤代C1-4烷基或被选自以下取代基任选取代的C1-4烷基：羟基、C1-4烷氧基、氨基或一(C1-4烷基)氨基或二(C1-4烷基)氨基；
R16表示羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR14R15或-C(＝O)NR14R15；
R18表示氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、被C3-8环烷基取代的C1-4烷基；
R19表示氢；C1-6烷基；C3-8环烷基；被-O-R20取代的C1-6烷基；-(CH2)r-CN；-(CH2)r-CONR20R21；-(CH2)r1-NR20R21；-(CH2)r1-NR20COR21；-(CH2)r1-NR20-(CH2)s-SO2-R21；-(CH2)r1-NH-SO2-NR20R21；-(CH2)r1-NR20CO2R21；-(CH2)r-SO2NR20R21；被1、2、3、4或5个取代基任选取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基或氨基；5或6元含有至少一个选自N、O或S的杂原子的芳族单环杂环，所述杂环被1、2、3或4个取代基任选取代，所述取代基各自独立选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基或氨基；其中所述C1-6烷基和C3-8环烷基可被一个或多个R20基团任选取代；
R20和R21独立地表示氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、-(CH2)n-O-C1-6烷基，或当与氮原子连接时，R20和R21可与它们所连接的氮原子一起形成任选含有选自O、S或N的其它杂原子的单环饱和4、5或6元环；
R22和R23独立地表示氢、C1-6烷基或羟基C1-6烷基；
m独立地表示等于0、1或2的整数；
n独立地表示等于0、1、2、3或4的整数；
s独立地表示等于0、1、2、3或4的整数；
r独立地表示等于1、2、3或4的整数；
r1独立地表示等于2、3或4的整数。
WO2006/092430、WO2008/003702、WO01/68047、WO2005/007099、WO2004/098494、WO2009/141386、WO2004/030635、WO2008/141065、WO2011/026579、WO2011/028947、WO00/42026、US2008/0116789、WO2010/084152、US2009/0054304、WO2008/150827、WO2006/066361、WO2011064250、WO2007/125405和WO2011/135376，其各公开了一系列杂环基衍生物。
发明详述
除非文中另有说明，否则本文件中的所有部分(包括本发明的用途、方法和其它方面)提及式(I)时包括提及本文定义的所有的其它子式、子类(例如I-A、I-B、I-C或I-D)、优先选择、实施方案和实施例。
本文所用前缀“Cx-y”(其中x和y为整数)是指指定基团中的碳原子数。因此，C1-6烷基含有1-6个碳原子，C3-6环烷基含有3-6个碳原子，C1-4烷氧基含有1-4个碳原子等。
本文所用术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子。
本文用作基团或基团的部分的术语“C1-4烷基”或“C1-6烷基”是指含有1-4或1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基。这类基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或己基等。
本文用作基团或基团的部分的术语“C2-4烯基”或“C2-6烯基”是指含有2-4或2-6个碳原子和含有碳碳双键的直链或支链烃基。
本文用作基团或基团的部分的术语“C2-4烯烃二基”是指含有2-4个碳原子和含有碳碳双键的直链或支链二价烃基。
本文用作基团或基团的部分的术语“C2-4炔基”或“C2-6炔基”是指具有2-4或2-6个碳原子和含有碳碳三键的直链或支链烃基。
本文用作基团或基团的部分的术语“C1-4烷氧基”或“C1-6烷氧基”是指-O-C1-4烷基或-O-C1-6烷基，其中C1-4烷基和C1-6烷基如本文定义。这类基团的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
本文用作基团或基团的部分的术语“C1-4烷氧基C1-4烷基”或“C1-6烷氧基C1-6烷基”是指C1-4烷基-O-C1-4烷基或C1-6烷基-O-C1-6烷基，其中C1-4烷基和C1-6烷基如本文定义。这类基团的实例包括甲氧基乙基、乙氧基乙基、丙氧基甲基、丁氧基丙基等。
本文所用术语“C3-8环烷基”是指3-8个碳原子的饱和单环烃环。这类基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基等。
本文所用术语“C3-8环烯基”是指具有碳碳双键的3-8个碳原子的单环烃环。
本文用作基团或基团的部分的术语“羟基C1-4烷基”或“羟基C1-6烷基”是指本文定义的C1-4烷基或C1-6烷基，其中一个或多于一个氢原子被羟基置换。术语“羟基C1-4烷基”或“羟基C1-6烷基”因此包括一羟基C1-4烷基、一羟基C1-6烷基以及多羟基C1-4烷基和多羟基C1-6烷基。可能有1、2、3或更多个氢原子被羟基置换，因此羟基C1-4烷基或羟基C1-6烷基可具有1、2、3或更多个羟基。这类基团的实例包括羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基等。
本文用作基团或基团的部分的术语“卤代C1-4烷基”或“卤代C1-6烷基”是指本文定义的C1-4烷基或C1-6烷基，其中一个或多于一个氢原子被卤素置换。术语“卤代C1-4烷基”或“卤代C1-6烷基”因此包括一卤代C1-4烷基、一卤代C1-6烷基以及多卤代C1-4烷基和多卤代C1-6烷基。可能有1、2、3或更多个氢原子被卤素置换，因此卤代C1-4烷基或卤代C1-6烷基可具有1、2、3或更多个卤素。这类基团的实例包括氟乙基、氟甲基、三氟甲基或三氟乙基等。
本文用作基团或基团的部分的术语“羟基卤代C1-4烷基”或“羟基卤代C1-6烷基”是指本文定义的C1-4烷基或C1-6烷基，其中一个或多于一个氢原子被羟基置换且一个或多于一个氢原子被卤素置换。术语“羟基卤代C1-4烷基”或“羟基卤代C1-6烷基”因此是指其中1、2、3或更多个氢原子被羟基置换和1、2、3或更多个氢原子被卤素置换的C1-4烷基或C1-6烷基。
本文用作基团或基团的部分的术语“羟基C1-4烷氧基”或“羟基C1-6烷氧基”是指-O-C1-4烷基或-O-C1-6烷基，其中C1-4烷基和C1-6烷基如上文定义且C1-4烷基或C1-6烷基的一个或多于一个氢原子被羟基置换。术语“羟基-C1-4烷氧基”或“羟基C1-6烷氧基”因此包括一羟基C1-4烷氧基、一羟基C1-6烷氧基以及多羟基C1-4烷氧基和多羟基C1-6烷氧基。可能有1、2、3或更多个氢原子被羟基置换，因此羟基C1-4烷氧基或羟基C1-6烷氧基可具有1、2、3或更多个羟基。这类基团的实例包括羟基甲氧基、羟基乙氧基、羟基丙氧基等。
本文用作基团或基团的部分的术语“卤代C1-4烷氧基”或“卤代C1-6烷氧基”是指本文定义的-O-C1-4烷基或-O-C1-6烷基，其中一个或多于一个氢原子被卤素置换。术语“卤代C1-4烷氧基”或“卤代C1-6烷氧基”因此包括一卤代C1-4烷氧基、一卤代C1-6烷氧基以及多卤代C1-4烷氧基和多卤代C1-6烷氧基。可能有1、2、3或更多个氢原子被卤素置换，因此卤代C1-4烷氧基或卤代C1-6烷氧基可具有1、2、3或更多个卤素。这类基团的实例包括氟乙基氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基等。
本文用作基团或基团的部分的术语“羟基卤代C1-4烷氧基”是指其中C1-4烷基如本文定义且其中一个或多于一个氢原子被羟基置换和一个或多于一个氢原子被卤素置换的-O-C1-4烷基。术语“羟基卤代C1-4烷氧基”因此是指其中1、2、3或更多个氢原子被羟基置换且1、2、3或更多个氢原子被卤素置换的-O-C1-4烷基。
本文用作基团或基团的部分的术语“卤代C1-4烷氧基C1-4烷基”是指其中C1-4烷基如本文定义且其中在C1-4烷基的一个或两个中一个或多于一个氢原子被卤素置换的C1-4烷基-O-C1-4烷基。术语“卤代C1-4烷氧基C1-4烷基”因此是指其中在C1-4烷基的一个或两个中1、2、3或更多个氢原子被卤素置换且其中C1-4烷基如本文定义的C1-4烷基-O-C1-4烷基。优选在C1-4烷基之一中一个或多于一个氢原子被卤素置换。优选卤代C1-4烷氧基C1-4烷基意指被卤代C1-4烷氧基取代的C1-4烷基。
本文所用术语“羟基卤代C1-4烷氧基C1-4烷基”是指其中C1-4烷基如本文定义且其中在C1-4烷基的一个或两个中一个或多于一个氢原子被羟基置换而一个或多于一个氢原子被卤素置换的C1-4烷基-O-C1-4烷基。术语“羟基卤代-C1-4烷氧基C1-4烷基”因此是指其中在C1-4烷基的一个或两个中1、2、3或更多个氢原子被羟基置换而1、2、3或更多个氢原子被卤素置换且其中C1-4烷基如本文定义的C1-4烷基-O-C1-4烷基。
本文所用术语“羟基C2-6烯基”是指其中一个或多于一个氢原子被羟基置换且其中C2-6烯基如本文定义的C2-6烯基。
本文所用术语“羟基C2-6炔基”是指其中一个或多于一个氢原子被羟基置换且其中C2-6炔基如本文定义的C2-6炔基。
本文所用术语苯基C1-6烷基是指被一个苯基取代的本文定义的C1-6烷基。
本文所用术语氰基C1-4烷基或氰基C1-6烷基是指被一个氰基取代的本文定义的C1-4烷基或C1-6烷基。
本文所用术语“杂环基”除非文中另有说明，否则应包括芳族和非芳族环状***两者。因此，例如术语“杂环基”在其范围内包括芳族、非芳族、不饱和、部分饱和及完全饱和的杂环基环状***。一般来说，除非文中另有说明，否则所述基团可为单环或二环的，并且可含有例如3-12个环成员，更通常5-10个环成员。提及4-7个环成员时，在环中包括4、5、6或7个原子，提及4-6个环成员时，在环中包括4、5或6个原子。单环基团的实例为含有3、4、5、6、7和8个环成员、更通常3-7个、优选5、6或7个环成员、更优选5或6个环成员的基团。二环基团的实例为含有8、9、10、11和12个环成员、更通常9或10个环成员的基团。在本文提及杂环基时，除非文中另有说明，否则杂环基环可被本文所述一个或多个取代基任选取代(即未取代或取代)。
杂环基可为具有5-12个环成员、更通常5-10个环成员的杂芳基。在本文使用术语“杂芳基”以表明具有芳族性质的杂环基。术语“杂芳基”包括其中一个或多个环为非芳族的多环(例如二环)环状***，条件是至少一个环为芳族的。在所述多环***中，基团可通过芳环或通过非芳环连接。
杂芳基的实例为含有5-12个环成员和更通常5-10个环成员的单环和二环基团。杂芳基可为例如5元或6元单环或由稠合的5和6元环或两个稠合的6元环或两个稠合的5元环形成的二环结构。每个环可含有通常选自氮、硫和氧的至多约5个杂原子。通常杂芳环可含有至多4个杂原子，更通常至多3个杂原子，更通常至多2个，例如单个杂原子。在一个实施方案中，杂芳环含有至少一个环氮原子。杂芳环中的氮原子可以为碱性的，如在咪唑或吡啶的情况下，或基本上非碱性的，如在吲哚或吡咯氮的情况下。杂芳基(包括环的任何氨基取代基)中存在的碱性氮原子的数目一般应小于5。
5元杂芳基的实例包括但不限于吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、呋咱、噁唑、噁二唑、噁***、异噁唑、噻唑、噻二唑、异噻唑、吡唑、***和四唑基团。
6元杂芳基的实例包括但不限于吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶和三嗪。
二环杂芳基可为例如选自以下的基团：
a)与含有1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的苯环；
b)与含有0、1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的吡啶环；
c)与含有0、1或2个环杂原子的5或6元环稠合的嘧啶环；
d)与含有0、1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的吡咯环；
e)与含有0、1或2个环杂原子的5或6元环稠合的吡唑环；
f)与含有0、1或2个环杂原子的5或6元环稠合的咪唑环；
g)与含有0、1或2个环杂原子的5或6元环稠合的噁唑环；
h)与含有0、1或2个环杂原子的5或6元环稠合的异噁唑环；
i)与含有0、1或2个环杂原子的5或6元环稠合的噻唑环；
j)与含有0、1或2个环杂原子的5或6元环稠合的异噻唑环；
k)与含有0、1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的噻吩环；
l)与含有0、1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的呋喃环；
m)与含有1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的环己基环；和
n)与含有1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的环戊基环。
含有与另一个5元环稠合的5元环的二环杂芳基的具体实例包括但不限于咪唑并噻唑(例如咪唑并[2,1-b]噻唑)和咪唑并咪唑(例如咪唑并[1,2-a]咪唑)。
含有与5元环稠合的6元环的二环杂芳基的具体实例包括但不限于苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噁唑、异苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、异苯并呋喃、吲哚、异吲哚、吲嗪、二氢吲哚、异二氢吲哚、嘌呤(例如腺嘌呤、鸟嘌呤)、吲唑、吡唑并嘧啶(例如吡唑并[1,5-a]嘧啶)、***并嘧啶(例如[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶)、苯并二氧杂环戊烯、咪唑并吡啶和吡唑并吡啶(例如吡唑并[1,5-a]吡啶)基团。
含有两个稠合的6元环的二环杂芳基的具体实例包括但不限于喹啉、异喹啉、苯并二氢吡喃、苯并二氢噻喃、苯并吡喃、异苯并吡喃、苯并二氢吡喃、异苯并二氢吡喃、苯并二噁烷、喹嗪、苯并噁嗪、苯并二嗪、吡啶并吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、酞嗪、萘啶和蝶啶基团。
含有芳族环和非芳环的多环杂芳基的实例包括四氢异喹啉、四氢喹啉、二氢苯并噻吩(dihydrobenzthiene)、二氢苯并呋喃、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯、苯并[1,3]二氧杂环戊烯、4,5,6,7-四氢苯并呋喃、四氢***并吡嗪(例如5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪)、二氢吲哚和茚满基团。
含氮杂芳环必须含有至少一个环氮原子。另外，每个环可含有至多约4个通常选自氮、硫和氧的其它杂原子。通常杂芳环可含有至多3个杂原子，例如1、2或3个、更通常至多2个氮，例如单个氮。杂芳环中的氮原子可为碱性的，如在咪唑或吡啶的情况下，或基本上非碱性的，如在吲哚或吡咯氮的情况下。杂芳基(包括环的任何氨基取代基)中存在的碱性氮原子的数目通常应小于5。
含氮杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噁***基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、呋咱基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、***基(例如1,2,3-***基、1,2,4-***基)、四唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑、苯并噻唑基和苯并异噻唑、吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、异二氢吲哚基、嘌呤基(例如腺嘌呤[6-氨基嘌呤]、鸟嘌呤[2-氨基-6-羟基嘌呤])、吲唑基、喹嗪基、苯并噁嗪基、苯并二嗪基、吡啶并吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基和蝶啶基。
含有芳环和非芳环的含氮多环杂芳基的实例包括四氢异喹啉基、四氢喹啉基和二氢吲哚基。
除非文中另有说明，否则术语“非芳族基团”包括没有芳族性质的不饱和环状***、部分饱和及完全饱和的杂环基环状***。术语“不饱和”和“部分饱和”是指其中环结构含有共用一个以上共价键的原子的环，即该环含有至少一个重键例如C＝C、C≡C或N＝C键。术语“完全饱和的”是指其中环原子间没有重键的环。饱和杂环基包括哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪。部分饱和的杂环基包括吡唑啉，例如2-吡唑啉和3-吡唑啉。
非芳族杂环基的实例是具有3-12个环成员、更通常5-10个环成员的基团。所述基团可为例如单环或二环，通常具有1-5个通常选自氮、氧和硫的杂原子环成员(更通常1、2、3或4个杂原子环成员)。杂环基可含有例如环醚部分(例如四氢呋喃和二噁烷中)、环硫醚部分(例如四氢噻吩和二噻烷中)、环胺部分(例如吡咯烷中)、环酰胺部分(例如吡咯烷酮中)、环硫代酰胺、环硫酯、环脲(例如咪唑烷-2-酮中)、环酯部分(例如丁内酯中)、环砜(例如环丁砜和环丁烯砜中)、环亚砜、环磺酰胺及其组合(例如硫代吗啉)。
具体实例包括吗啉、哌啶(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、哌啶酮、吡咯烷(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、氮杂环丁烷、吡喃(2H-吡喃或4H-吡喃)、二氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃、二氢噻唑、四氢呋喃、四氢噻吩、二噁烷、四氢吡喃(例如4-四氢吡喃基)、咪唑啉、咪唑烷酮、噁唑啉、噻唑啉、2-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪酮、哌嗪和N-烷基哌嗪例如N-甲基哌嗪。一般来说，优选的非芳族杂环基包括饱和基团例如哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷、吗啉、哌嗪和N-烷基哌嗪。
在含氮非芳族杂环中，所述环必须含有至少一个环氮原子。杂环基团可含有例如环胺部分(例如在吡咯烷中)、环酰胺(例如吡咯烷酮、哌啶酮或己内酰胺)、环磺酰胺(例如异噻唑烷1,1-二氧化物、[1,2]噻嗪烷(thiazinane)1,1-二氧化物或[1,2]硫氮杂环庚烷(thiazepane)1,1-二氧化物)及其组合。含氮非芳族杂环基的具体实例包括氮杂环丙烷、吗啉、硫代吗啉、哌啶(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、二氢噻唑、咪唑啉、咪唑烷酮、噁唑啉、噻唑啉、6H-1,2,5-噻二嗪、2-吡唑啉、3-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪和N-烷基哌嗪例如N-甲基哌嗪。
杂环基可为多环稠合环状***或桥接环状***例如二环烷烃、三环烷烃的氧杂和氮杂类似物(例如金刚烷和氧杂金刚烷)。有关稠合和桥接环状***之间区别的解释参见JerryMarch的AdvancedOrganicChemistry，第4版，WileyInterscience，第131-133页，1992。
杂环基各自可以是未取代的或被一个或多个取代基取代。例如，杂环基可以是未取代的或被1、2、3或4个取代基取代。当杂环基是单环或二环时，通常是未取代的或具有1、2或3个取代基。
除非文中另有说明，否则本文所用术语“碳环基”应包括芳族和非芳环状***两者。因此，例如术语“碳环基团”在其范围内包括芳族、非芳族、不饱和、部分饱和及完全饱和的碳环状***。一般来说，除非文中另有说明，否则所述基团可为单环或二环的，并且可含有例如3-12个环成员，更通常5-10个环成员。提及4-7个环成员时在环中包括4、5、6或7个原子，提及4-6个环成员时在环中包括4、5或6个原子。单环基团的实例为含有3、4、5、6、7和8个环成员、更通常3-7个、优选5、6或7个环成员、更优选5或6个环成员的基团。二环基团的实例为含有8、9、10、11和12个环成员、更通常9或10个环成员的基团。当本文提及碳环基团时，除非文中另有说明，否则碳环可被上文所述一个或多个取代基任选取代(即未取代或取代)。
术语碳环基包括芳基、C3-8环烷基、C3-8环烯基。
本文所用术语芳基是指碳环芳基，包括苯基、萘基、茚基和四氢萘基。
每当取代基可各自独立选自多个定义清单在上文或下文中使用时，意指在化学上是可能的所有可能组合。每当特定取代基被两个或更多个基团(例如羟基卤代C1-4烷基、羟基卤代C1-4烷氧基)进一步取代在上文或下文中使用时，意指在化学上是可能的所有可能组合。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I-A)化合物。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I-A)化合物，其中X1为N，X2为CR3a，特别是其中R3a表示氢。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I-A)化合物，其中X2为N，X1为CR3a；特别是其中R3a表示氢。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I-B)化合物，特别是其中R3a表示氢。
在一个实施方案中，Y表示-CR18＝N-OR19。特别是其中R18和R19表示C1-6烷基。
在一个实施方案中，Y表示-E-D，其中E表示键。
在一个实施方案中，Y表示3-12个环成员的单环或二环碳环基或者含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3-12个环成员的单环或二环杂环基，其中所述碳环基和杂环基各自可被一个或多个(例如1、2或3个)R1基团任选取代。
在一个实施方案中，Y表示5-12个环成员的单环或二环碳环基或含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5-12个环成员的单环或二环杂环基，其中所述碳环基和杂环基各自可被一个或多个(例如1、2或3个)R1基团任选取代。
在一个实施方案中，Y表示芳族3-12个、特别是芳族5-12个环成员的单环或二环碳环基或者含有至少一个选自N、O或S的杂原子的芳族3-12个、特别是芳族5-12个环成员的单环或二环杂环基，其中所述碳环基和杂环基各自可被一个或多个(例如1、2或3个)R1基团任选取代。
在一个实施方案中，Y表示芳族3-12(例如5-10)个环成员的单环或二环碳环基，其中所述碳环基可被一个或多个(例如1、2或3)R1基团任选取代。
在一个实施方案中，Y表示苯基或萘基，其中所述苯基或萘基各自可被一个或多个(例如1、2或3个)R1基团任选取代。
在一个实施方案中，Y表示含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5-12个环成员的单环或二环杂环基，其中所述杂环基各自可被一个或多个(例如1、2或3个)R1基团任选取代。
在一个实施方案中，Y表示含有至少一个选自N、O或S的杂原子的芳族5-12个环成员的单环杂环基，其中所述杂环基各自可被一个或多个(例如1、2或3个)R1基团任选取代。
在一个实施方案中，Y表示含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5或6个环成员的单环杂环基，其中所述杂环基各自可被一个或多个(例如1、2或3个)R1基团任选取代。
在一个实施方案中，Y表示芳族含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5或6个环成员的单环杂环基，其中所述杂环基各自可被一个或多个(例如1、2或3个)R1基团任选取代。
在一个实施方案中，Y表示含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5个环成员的单环杂环基，其中所述杂环基各自可被一个或多个(例如1、2或3个)R1基团任选取代。
在一个实施方案中，Y表示含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5个环成员的单环芳族杂环基，其中所述杂环基各自可被一个或多个(例如1、2或3个)R1基团任选取代。
在一个实施方案中，Y表示吡唑基(例如吡唑-4-基)，其中所述吡唑基各自可被一个或多个(例如1、2或3个)R1基团任选取代。
在一个实施方案中，Y表示含有至少一个选自N、O或S的杂原子的6个环成员的单环杂环基，其中所述杂环基各自可被一个或多个(例如1、2或3个)R1基团任选取代。
在一个实施方案中，Y表示含有至少一个选自N、O或S的杂原子的6个环成员的单环芳族杂环基，其中所述杂环基各自可被一个或多个(例如1、2或3个)R1基团任选取代。
在一个实施方案中，Y表示含有至少一个选自N、O或S的杂原子的12个环成员的二环杂环基，其中所述杂环基各自可被一个或多个(例如1、2或3个)R1基团任选取代。
在一个实施方案中，Y表示含有至少一个选自N、O或S的杂原子的12个环成员的二环芳族杂环基，其中所述杂环基各自可被一个或多个(例如1、2或3个)R1基团任选取代。
在一个实施方案中，Y表示其中R1表示氢、C1-6烷基、C2-4烯基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、氰基C1-4烷基、其中各C1-6烷基可被一个或两个羟基任选取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、被-NR4R5取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-NR4R5取代的C1-6烷基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-卤代C1-6烷基、-S(＝O)2-NR14R15、被-S(＝O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(＝O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(＝O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、被-NH-S(＝O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NH-S(＝O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NR12-S(＝O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、R6、被R6取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-R6取代的C1-6烷基、被R6取代的羟基C1-6烷基、被-Si(CH3)3取代的C1-6烷基、被-P(＝O)(OH)2取代的C1-6烷基或被-P(＝O)(OC1-6烷基)2取代的C1-6烷基；且各R1a独立选自氢、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、被氨基或一或二(C1-4烷基)氨基或-NH(C3-8环烷基)取代的C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基和被一个或多个氟原子取代的C1-4烷基。在一个实施方案中，R1a独立选自氢和C1-4烷基。在一个实施方案中，R1a为氢。
在一个实施方案中，Y表示其中R1表示氢、C1-6烷基、C2-4烯基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、其中各C1-6烷基可被一个或两个羟基任选取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、被-NR4R5取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-NR4R5取代的C1-6烷基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-卤代C1-6烷基、-S(＝O)2-NR14R15、被-S(＝O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(＝O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(＝O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、被-NH-S(＝O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NH-S(＝O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NR12-S(＝O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、R6、被R6取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-R6取代的C1-6烷基、被R6取代的羟基C1-6烷基、被-Si(CH3)3取代的C1-6烷基、被-P(＝O)(OH)2取代的C1-6烷基或被-P(＝O)(OC1-6烷基)2取代的C1-6烷基。
在一个实施方案中，E表示键、被R22任选取代的C2-4烯烃二基、-CO-(CR22R23)s-、-(CR22R23)s-CO-、-NR22-(CR22R23)s-、-(CR22R23)s-NR22-、-O-(CR22R23)s-、-(CR22R23)s-CO-NR22-(CR22R23)s-或-(CR22R23)s-NR22-CO-(CR22R23)s-。
在一个实施方案中，E表示键、C2-4烯烃二基、-CO-(CR22R23)s-、-(CR22R23)s-CO-、-NR22-(CR22R23)s-、-(CR22R23)s-NR22-、-(CR22R23)s-CO-NR22-(CR22R23)s-或-(CR22R23)s-NR22-CO-(CR22R23)s-。
在一个实施方案中，E表示C2-4烯烃二基、-CO-(CR22R23)s-、-(CR22R23)s-CO-、-NR22-(CR22R23)s-、-(CR22R23)s-NR22-、-(CR22R23)s-CO-NR22-(CR22R23)s-或-(CR22R23)s-NR22-CO-(CR22R23)s-。
在一个实施方案中，E表示键。
在一个实施方案中，Y表示-E-D，其中E不是键。
在一个实施方案中，Y表示-E-D，其中E不是键，D表示以下任一个：
-3-12个环成员的单环或二环碳环基或者含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3-12个环成员的单环或二环杂环基，其中所述碳环基和杂环基各自可被一个或多个(例如1、2或3个)R1基团任选取代；
-5-12个环成员的单环或二环碳环基或含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5-12个环成员的单环或二环杂环基，其中所述碳环基和杂环基各自可被一个或多个(例如1、2或3个)R1基团任选取代；
-苯基或萘基，其中所述苯基或萘基各自可被一个或多个(例如1、2或3个)R1基团任选取代；
-含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5-12个环成员的单环或二环杂环基，其中所述杂环基各自可被一个或多个(例如1、2或3个)R1基团任选取代；
-含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5或6个环成员的单环杂环基，其中所述杂环基各自可被一个或多个(例如1、2或3个)R1基团任选取代；
-含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5个环成员的单环杂环基，其中所述杂环基各自可被一个或多个(例如1、2或3个)R1基团任选取代；
-含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5个环成员的单环芳族杂环基，其中所述杂环基各自可被一个或多个(例如1、2或3个)R1基团任选取代；
-含有至少一个选自N、O或S的杂原子的6个环成员的单环杂环基，其中所述杂环基各自可被一个或多个(例如1、2或3个)R1基团任选取代；
-含有至少一个选自N、O或S的杂原子的6个环成员的单环芳族杂环基，其中所述杂环基各自可被一个或多个(例如1、2或3个)R1基团任选取代；
-含有至少一个选自N、O或S的杂原子的12个环成员的二环杂环基，其中所述杂环基各自可被一个或多个(例如1、2或3个)R1基团任选取代；
-含有至少一个选自N、O或S的杂原子的12个环成员的二环芳族杂环基，其中所述杂环基各自可被一个或多个(例如1、2或3个)R1基团任选取代；
-其中R1表示氢、C1-6烷基、C2-4烯基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、氰基C1-4烷基、其中各C1-6烷基可被一个或两个羟基任选取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、被-NR4R5取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-NR4R5取代的C1-6烷基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-卤代C1-6烷基、-S(＝O)2-NR14R15、被-S(＝O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(＝O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(＝O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、被-NH-S(＝O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NH-S(＝O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NR12-S(＝O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、R6、被R6取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-R6取代的C1-6烷基、被R6取代的羟基C1-6烷基、被-Si(CH3)3取代的C1-6烷基、被-P(＝O)(OH)2取代的C1-6烷基或被-P(＝O)(OC1-6烷基)2取代的C1-6烷基；且各R1a独立选自氢、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、被氨基或一或二(C1-4烷基)氨基或-NH(C3-8环烷基)取代的C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基和被一个或多个氟原子取代的C1-4烷基；
-其中R1表示氢、C1-6烷基、C2-4烯基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、其中各C1-6烷基可被一个或两个羟基任选取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、被-NR4R5取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-NR4R5取代的C1-6烷基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-卤代C1-6烷基、-S(＝O)2-NR14R15、被-S(＝O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(＝O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(＝O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、被-NH-S(＝O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NH-S(＝O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NR12-S(＝O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、R6、被R6取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-R6取代的C1-6烷基、被R6取代的羟基C1-6烷基、被-Si(CH3)3取代的C1-6烷基、被-P(＝O)(OH)2取代的C1-6烷基或被-P(＝O)(OC1-6烷基)2取代的C1-6烷基。
在一个实施方案中，D不是吡唑基，特别是D为哌啶基、吡啶基、苯基、吡咯基、咪唑基、***基、吡咯并吡啶基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、吲哚基、噻唑基、环戊基、氮杂环丁烷基、吗啉基、四唑基、噁唑基、哌嗪基、1,2,3,6-四氢吡啶基、2,5-二氢吡咯基、嘧啶基、吡咯烷基、噻二唑基、噁二唑基，所述环被任选取代。所述任选的取代基可表示卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷基、-NR4R5、被-O-C(＝O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NR4R5取代的C1-6烷基、-C(＝O)-NR4R5、-C(＝O)-C1-6烷基-NR4R5、R6、被R6取代的C1-6烷基。
在一个实施方案中，E不是键且D不是吡唑基，特别是D为哌啶基、吡啶基、苯基、吡咯基、咪唑基、***基、吡咯并吡啶基、1,3-苯并-二氧杂环戊烯基、吲哚基、噻唑基、环戊基、氮杂环丁烷基、吗啉基、四唑基、噁唑基、哌嗪基、1,2,3,6-四氢吡啶基、2,5-二氢吡咯基、嘧啶基、吡咯烷基、噻二唑基、噁二唑基，所述环被任选取代。
在一个实施方案中，E为键，D为任选取代的5或6元芳族杂环。在一个实施方案中，E为键，D为任选取代的5元芳族杂环，例如被C1-6烷基任选取代的吡唑基。在一个实施方案中，E为键，D为任选取代的6元芳族杂环，例如取代的吡啶基或未取代的吡啶基。
在一个实施方案中，E为键，D为任选取代的4-吡唑基。在一个实施方案中，E为键，D为在1位被C1-6烷基(例如甲基)取代的4-吡唑基。
在一个实施方案中，E为键，D为1-吡唑基或2-吡唑基，两者可任选为取代的。
在一个实施方案中，E不是键，D为1-吡唑基或2-吡唑基，两者可任选为取代的。
在一个实施方案中，E不是键，D为任选取代的吡唑基。
在一个实施方案中，E为键，D为任选取代的吡唑基。
在一个实施方案中，R1表示氢、C1-6烷基、C2-4烯基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、氰基C1-4烷基、其中各C1-6烷基可被一个或两个羟基任选取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、被-NR4R5取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-NR4R5取代的C1-6烷基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-卤代C1-6烷基、-S(＝O)2-NR14R15、被-S(＝O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(＝O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(＝O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、被-NH-S(＝O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NH-S(＝O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NR12-S(＝O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、R6、被R6取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-R6取代的C1-6烷基、被R6取代的羟基C1-6烷基、被-Si(CH3)3取代的C1-6烷基、被-P(＝O)(OH)2取代的C1-6烷基或被-P(＝O)(OC1-6烷基)2取代的C1-6烷基。
在一个实施方案中，R1表示氢、C1-6烷基、C2-4烯基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、其中各C1-6烷基可被一个或两个羟基任选取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、被-NR4R5取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-NR4R5取代的C1-6烷基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-NR14R15、被-S(＝O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NH-S(＝O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、R6、被R6取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-R6取代的C1-6烷基、被R6取代的羟基C1-6烷基或被-Si(CH3)3取代的C1-6烷基。
在一个实施方案中，R1表示氢。
在一个实施方案中，R1表示C1-6烷基，例如甲基、乙基或异丙基。在一个实施方案中，R1表示甲基。
在一个实施方案中，R2各自独立选自羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、R13、被R13取代的C1-4烷氧基、-C(＝O)-R13、被NR7R8取代的C1-4烷基、被NR7R8取代的C1-4烷氧基、-NR7R8和-C(＝O)-NR7R8；或当两个R2基团与邻接碳原子连接时，它们可一起形成式-O-(C(R17)2)p-O-的基团，其中R17表示氢或氟，p表示1或2。
在一个实施方案中，R2各自独立选自羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、R13、被R13取代的C1-4烷氧基、-C(＝O)-R13、被NR7R8取代的C1-4烷基、被NR7R8取代的C1-4烷氧基、-NR7R8或-C(＝O)-NR7R8。
在一个实施方案中，一个或多个R2表示C1-4烷氧基例如CH3O-，或卤素例如氟或氯。
在一个实施方案中，一个或多个R2表示CH3O-或氟。
在一个实施方案中，一个或多个R2表示C1-4烷氧基，例如CH3O-。
在一个实施方案中，n等于0。在一个实施方案中，n等于1。在一个实施方案中，n等于2。在一个实施方案中，n等于3。在一个实施方案中，n等于4。
在一个实施方案中，n等于2、3或4。
在一个实施方案中，n等于2，一个R2存在于3位上，另一个存在于5位上。
在一个实施方案中，n等于2，一个R2存在于3位上，另一个存在于5位上，且各R2表示C1-4烷氧基，例如各R2表示CH3O-。
在一个实施方案中，n等于3，一个R2存在于2位上，一个R2存在于3位上，一个R2存在于5位上。
在一个实施方案中，n等于3，一个R2存在于3位上，表示C1-4烷氧基例如CH3O-；一个R2存在于5位上，表示C1-4烷氧基例如CH3O-；一个R2存在于2位上，表示卤素例如氟。
在一个实施方案中，n等于4，一个R2存在于2位上，一个R2存在于3位上，一个R2存在于5位上，一个R2存在于6位上。
在一个实施方案中，n等于4，一个R2存在于3位上，表示C1-4烷氧基，例如CH3O-；一个R2存在于5位上，表示C1-4烷氧基，例如CH3O-；一个R2存在于2位上，表示卤素，例如氟；一个R2存在于6位上，表示卤素，例如氟。
在一个实施方案中，R3表示C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、羟基C2-6炔基、卤代C1-6烷基、被-O-C(＝O)-C1-6烷基任选取代(例如取代)的卤代C1-6烷基、被-C(＝O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基、其中各C1-6烷基可被一个或两个羟基任选取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、其中各C1-6烷基被一个或两个羟基或被-O-C(＝O)-C1-6烷基任选取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、被R9取代的C1-6烷基、被-NR10R11取代的C1-6烷基、被羟基和-NR10R11取代的C1-6烷基、被一个或两个卤素和-NR10R11取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-NR10R11取代的C1-6烷基、被羧基取代的C1-6烷基、被-O-C(＝O)-NR10R11取代的C1-6烷基、被-NR12-S(＝O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NR12-S(＝O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、被R9取代和被-O-C(＝O)-C1-6烷基任选取代的C1-6烷基、被羟基和R9取代的C1-6烷基、-C1-6烷基-C(R12)＝N-O-R12、-S(＝O)2-NR14R15、被-S(＝O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-NR10R11取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-R9取代的C1-6烷基、被R9取代的C2-6烯基、被R9取代的C2-6炔基、羟基C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、R13、被C1-6烷氧基C1-6烷基-C(＝O)-取代的C1-6烷基或被-P(＝O)(OC1-6烷基)2取代的C1-6烷基。
在一个实施方案中，R3表示C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、被-C(＝O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基、其中各C1-6烷基可被一个或两个羟基任选取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、被R9取代的C1-6烷基、被-NR10R11取代的C1-6烷基、被羟基和-NR10R11取代的C1-6烷基、被一个或两个卤素和-NR10R11取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-NR10R11取代的C1-6烷基、被羧基取代的C1-6烷基、被-O-C(＝O)-NR10R11取代的C1-6烷基、被-NR12-S(＝O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NR12-S(＝O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、被羟基和R9取代的C1-6烷基、-C1-6烷基-C(R12)＝N-O-R12、被-C(＝O)-NR10R11取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-R9取代的C1-6烷基、被R9取代的C2-6炔基、羟基C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、R13或被C1-6烷氧基C1-6烷基-C(＝O)-取代的C1-6烷基。
在一个实施方案中，R3表示C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、被-O-C(＝O)-C1-6烷基任选取代的卤代C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、羟基C2-6炔基、被-C(＝O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基、其中各C1-6烷基可被一个或两个羟基或被-O-C(＝O)-C1-6烷基任选取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、被R9取代的C1-6烷基、氰基C1-6烷基、被-NR10R11取代的C1-6烷基、被羟基和-NR10R11取代的C1-6烷基、被一个或两个卤代原子和-NR10R11取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被C1-6烷氧基C1-6烷基-C(＝O)-取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-NR10R11取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-NR14R15取代的C1-6烷基、被羧基取代的C1-6烷基、被-O-C(＝O)-NR10R11取代的C1-6烷基、被-NR12-S(＝O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NR12-S(＝O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、被R9取代和被-O-C(＝O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被羟基和R9取代的C1-6烷基、-C1-6烷基-C(R12)＝N-O-R12、-S(＝O)2-NR14R15、被-S(＝O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-R9取代的C1-6烷基、被R9取代的C2-6烯基、被R9取代的C2-6炔基、其中各C1-6烷基可被一个或两个羟基任选取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、R13或被-P(＝O)(OC1-6烷基)2取代的C1-6烷基。
在一个实施方案中，R3表示C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、被-C(＝O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基、其中各C1-6烷基可被一个或两个羟基任选取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、被R9取代的C1-6烷基、被-NR10R11取代的C1-6烷基、被羟基和-NR10R11取代的C1-6烷基、被一个或两个卤素和-NR10R11取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-O-C(＝O)-NR10R11取代的C1-6烷基、被羧基取代的C1-6烷基、被-NR12-S(＝O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NR12-S(＝O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、被羟基和R9取代的C1-6烷基、-C1-6烷基-C(R12)＝N-O-R12、被-C(＝O)-NR10R11取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-R9取代的C1-6烷基、被R9取代的C2-6炔基、羟基C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基或R13。
在一个实施方案中，R3表示C2-6炔基、被-O-C(＝O)-C1-6烷基任选取代的卤代C1-6烷基、被-O-C(＝O)-C1-6烷基任选取代的羟基C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、其中各C1-6烷基可被一个或两个羟基或被-O-C(＝O)-C1-6烷基任选取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、被R9取代的C1-6烷基、被R9取代的C2-6炔基、被-NR10R11取代的C1-6烷基或被-O-C(＝O)-NR10R11取代的C1-6烷基。
在一个实施方案中，R3表示羟基C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、被R9取代的C1-6烷基、被-NR10R11取代的C1-6烷基、被R9取代的C2-6炔基或C2-6炔基。
在一个实施方案中，R3表示羟基C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、被R9取代的C1-6烷基、被-NR10R11取代的C1-6烷基、其中各C1-6烷基可被一个或两个羟基或被-O-C(＝O)-C1-6烷基任选取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、或被R9取代的C2-6炔基、C2-6炔基。
在一个实施方案中，R3表示羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、被R9取代的C1-6烷基、被-NR10R11取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或C2-6炔基。
在一个实施方案中，R3表示羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、被R9取代的C1-6烷基、被-NR10R11取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、被-C(＝O)-NR10R11取代的C1-6烷基、C2-6炔基或R13。
在一个实施方案中，R3表示被R9取代的C1-6烷基、被-NR10R11取代的C1-6烷基或R13。
在一个实施方案中，R3表示C2-6炔基。R3可表示-CH2-CCH。
在一个实施方案中，当R3表示被R9取代的C1-6烷基(例如C1-4烷基)，R9表示任选取代的芳族5或6元单环杂环基，例如任选取代的咪唑基。
在一个实施方案中，当R3表示被R9取代的C1-6烷基(例如C1-4烷基)时，R9表示含有一个或两个氮杂原子的任选取代的芳族5元单环杂环基，例如咪唑基。
在当R3表示被R9取代的C1-4烷基(例如甲基)的一个实施方案中，其中R9表示未取代的咪唑基(例如咪唑-2-基)或被-S(O)2-N(CH3)2取代的咪唑基。
在一个实施方案中，R3表示被羟基、卤素和/或-NR10R11取代的C1-6烷基。在一个实施方案中，R3表示被羟基、卤素或-NR10R11取代的C1-6烷基，其中C1-6烷基为直链烷基例如2-乙基、正丙基、正丁基。在又一个实施方案中，R3表示被羟基或-NR10R11取代的C1-6烷基。
在一个实施方案中，R3表示羟基C1-6烷基。R3可表示-CH2CH2OH或-CH2CH2CH2OH。
在一个实施方案中，R3表示C1-6烷氧基C1-6烷基。R3可表示-CH2CH2OCH3。
在再一个实施方案中，R3表示被-NR10R11取代的C1-6烷基。在一个实施方案中，R3表示被-NR10R11取代的C1-4烷基。在一个实施方案中，R3表示被-NR10R11取代的C1-4烷基，其中C1-4烷基为直链烷基例如2-乙基、正丙基。在一个实施方案中，R3表示被-NR10R11取代的C1-4烷基，其中C1-4烷基为乙基(-CH2CH2-)。
在当R3表示被-NR10R11取代的C1-6烷基(例如2-乙基、正丙基)的一个实施方案中，其中R10和R11独立选自氢、C1-6烷基和卤代C1-6烷基(例如氢、异丙基或-CH2CF3)。
在当R3表示被-NR10R11取代的C1-6烷基(例如2-乙基、正丙基)的一个实施方案中，其中R10和R11独立选自氢、C1-6烷基和被-NR14R15取代的C1-6烷基。在一个实施方案中，R14和R15各自独立地表示氢或C1-4烷基。
在当R3表示被-NR10R11取代的C1-6烷基(例如2-乙基、正丙基)一个实施方案中，其中R10和R11独立选自氢和C1-6烷基(例如氢或异丙基)。
在当R3表示被-NR10R11取代的C1-6烷基的一个实施方案中，R10和R11之一表示氢，另一个表示被-NR14R15取代的C1-6烷基(例如-NR14R15表示-NHCH(CH3)2)。R3可表示-CH2CH2N(CH(CH3)2)CH2CH2NHCH(CH3)2或-CH2CH2NHCH(CH3)2。
在当R3表示被-NR10R11取代的C1-6烷基的一个实施方案中，R10和R11之一表示氢，另一个表示C1-6烷基，例如-CH(CH3)2。R3可表示-CH2CH2NHCH(CH3)2。
在一个实施方案中，R3表示-CH2CH2NHCH(CH3)2。
在一个实施方案中，R3表示卤代C1-6烷基。在一个实施方案中，R3表示卤代C1-4烷基。在一个实施方案中，R3表示-CH2CH2-Br。
在一个实施方案中，R3a表示氢。
在一个实施方案中，R3a表示氯。
在一个实施方案中，R9选自：
任选取代的C3-8环烷基，
任选取代的芳族5元单环杂环基，
任选取代的饱和6元单环杂环基，
含有一个或两个氧杂原子的饱和的或芳族3、4、5或6元单环杂环基，
含有一个氧杂原子的任选取代的4元杂环基，
含有一个或两个氮杂原子的任选取代的芳族6元单环杂环，
含有可为任选取代的一个氮杂原子的部分饱和的6元单环杂环基，
含有一个氮杂原子的任选取代的饱和4元单环杂环基，
含有一个氮杂原子的饱和5元单环杂环基，
含有一个氮杂原子的饱和6元单环杂环基，
二环杂环基，其含有与含有1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的苯环，
被两个取代基取代的4、5或6元单环饱和杂环，所述两个取代基与同一原子连接，并且一起形成4-7元含有至少一个选自N、O或S的杂原子的饱和单环杂环基，
含有一个硫杂原子的任选取代的芳族5元单环杂环基，
含有一个硫和一个氮杂原子的任选取代的芳族5元单环杂环基，
含有两个氮杂原子的饱和6元单环杂环基，
含有4个氮杂原子的芳族5元单环杂环基，
含有一个氧和两个氮杂原子的芳族5元单环杂环基，
含有两个氮杂原子的任选取代的芳族5元单环杂环基，
含有3个氮杂原子的任选取代的芳族5元单环杂环基，
含有一个氮和一个氧杂原子的饱和5元单环杂环基，
含有一个氮和一个硫杂原子的饱和6元单环杂环基，
含有两个氮杂原子的饱和7元单环杂环基，
含有一个氮和一个氧杂原子的饱和7元单环杂环基，和
苯基或萘基，特别是苯基。
在一个实施方案中，R9表示任选取代的5元芳族杂环(例如咪唑基)或任选取代的6元芳族杂环例如吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。任选的取代基可表示C1-4烷氧基或-S(＝O)2-NR14R15。
在一个实施方案中，R9表示C3-6环烷基(例如环丙基)、3元饱和杂环基(例如氧杂环丙烷基)、任选取代的5元饱和杂环(例如吡咯烷酮基(pyrolidinonyl))、任选取代的6元芳族或饱和杂环(例如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基或吗啉基)、任选取代的二环杂环(例如1H-异吲哚-1,3-二酮)。任选的取代基可表示＝O、C1-4烷氧基、被-NR14R15取代的C1-4烷基、羟基C1-4烷基或C1-4烷基-C(＝O)-。
在一个实施方案中，R9表示任选取代的6元芳族杂环，例如吡啶基或嘧啶基。任选的取代基可表示C1-4烷氧基。
在一个实施方案中，R9表示任选取代的5元芳族或饱和杂环，例如咪唑基、吡咯烷基、噁唑烷基。任选的取代基可表示＝O、含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5或6元芳族单环杂环基，其中所述杂环基被R16任选取代；或-S(＝O)2-NR14R15。
在一个实施方案中，R9表示任选取代的5元芳族杂环，例如咪唑基。任选的取代基可表示-S(＝O)2-NR14R15。
在一个实施方案中，R9表示任选取代的5元芳族杂环，例如咪唑基、吡唑基、噁唑基或***基；或任选取代的5元饱和杂环，例如吡咯烷酮基或四氢呋喃基；或任选取代的6元芳族杂环，例如嘧啶基。任选的取代基可表示C1-4烷基、氧代、苄基或-S(＝O)2-NR14R15。
在一个实施方案中，R9表示任选取代的5元芳族杂环，例如咪唑基或***基；或任选取代的5元饱和杂环，例如吡咯烷酮基。
在一个实施方案中，R10表示氢或C1-6烷基。
在一个实施方案中，R10为氢。
在一个实施方案中，R11表示氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-C(＝O)-C1-6烷基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-NR14R15、羟基C1-6烷基、-C(＝O)-羟基卤代C1-6烷基、-C(＝O)-R6、氰基C1-6烷基、R6、-C(＝O)-R6、被R6取代的C1-6烷基、-C(＝O)-卤代-C1-6烷基、被-Si(CH3)3取代的C1-6烷基、被-NR14R15取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-NR14R15取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基卤代C1-6烷基、羧基或C1-6烷氧基C1-6烷基。
在一个实施方案中，R10和R11表示氢或C1-6烷基，例如甲基或异丙基。
在一个实施方案中，R6表示被任选取代的6元单环饱和杂环基。例如被卤素、C1-6烷基或C1-6烷基-O-C(＝O)-任选取代的哌嗪基或吗啉基或四氢吡喃基。
在一个实施方案中，R6表示被任选取代的6元单环芳族杂环基。例如被卤素、C1-6烷基或C1-6烷基-O-C(＝O)-任选取代的吡啶基。
在一个实施方案中，R12表示氢或被C1-4烷氧基任选取代的C1-4烷基。
在一个实施方案中，R13表示含有至少一个选自N或O的杂原子的饱和4-6元单环杂环基。
在一个实施方案中，R13表示含有至少一个选自N或O的杂原子的饱和6元单环杂环基，例如哌啶基。
在一个实施方案中，R14和R15各自独立地表示氢或C1-4烷基。
在一个实施方案中，R14和R15各自独立地表示C1-4烷基，例如甲基。
在一个实施方案中，R22和R23各自独立地表示氢。
在本发明的一个实施方案中，X1表示N，X2表示CH；n表示等于2的整数；且各R2表示C1-4烷氧基，例如CH3O-；R3表示羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、被R9取代的C1-6烷基、被-NR10R11取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C2-6炔基；Y表示-E-D，其中E表示键，D表示任选取代的吡唑基。
在本发明的一个实施方案中，X1表示N，X2表示CH或者X1表示CH，X2表示N；n表示等于2、3或4的整数；且各R2表示C1-4烷氧基，例如CH3O-；或卤素，例如氟或氯；R3a表示氢或氯；R3表示羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、被R9取代的C1-6烷基、被-NR10R11取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、被-C(＝O)-NR10R11取代的C1-6烷基、C2-6炔基或R13；Y表示-E-D，其中E表示键，D表示任选取代的5或6元芳族杂环。
在本发明的一个实施方案中，X1表示N，X2表示CH或者X1表示CH，X2表示N；n表示等于2、3或4的整数；且各R2表示C1-4烷氧基，例如CH3O-；或卤素，例如氟或氯；R3a表示氢或氯；R3表示羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、被R9取代的C1-6烷基、被-NR10R11取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、被-C(＝O)-NR10R11取代的C1-6烷基、C2-6炔基或R13；Y表示-E-D，其中E表示键，D表示任选取代的5或6元芳族杂环，例如任选取代的吡唑基或吡啶基；R1表示氢或C1-6烷基，例如甲基、乙基或异丙基；R9表示任选取代的5元芳族杂环，例如咪唑基、吡唑基、噁唑基或***基；或任选取代的5元饱和杂环，例如吡咯烷酮基或四氢呋喃基；或任选取代的6元芳族杂环，例如嘧啶基；R10和R11表示氢或C1-6烷基，例如甲基或异丙基；R13表示含有至少一个选自N或O的杂原子的饱和的6元单环杂环基。特别是R9的任选取代基选自C1-4烷基、氧代、苄基或-S(＝O)2-NR14R15，其中R14和R15例如各自独立地表示C1-4烷基，例如甲基。
在本发明的一个实施方案中，X1表示N，X2表示CH，n表示等于2的整数；且各R2表示C1-4烷氧基，例如CH3O-；R3表示羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、被R9取代的C1-6烷基、被-NR10R11取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C2-6炔基；Y表示-E-D，其中E表示键，D表示被C1-6烷基取代的吡唑基；R10和R11表示氢或C1-6烷基；R9表示任选取代的5元芳族杂环，例如任选取代的咪唑基。
在一个实施方案中，Y为-E-D，其中E为键，D为5或6元单环芳族杂环基，其中所述杂环基可被一个或多个(例如1、2或3)R1基团任选取代，且其中一个或多个以下适用：
n为2；
R2为C1-6烷氧基；
R2位于3和5位。
在一个实施方案中，Y为-E-D，其中E为键，D为哌啶基、吡啶基、苯基、吡咯基、咪唑基、***基、吡咯并吡啶基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、吲哚基、噻唑基、环戊基、氮杂环丁烷基、吗啉基、四唑基、噁唑基、哌嗪基、1,2,3,6-四氢吡啶基、2,5-二氢吡咯基、嘧啶基、吡咯烷基、噻二唑基、噁二唑基，所述环被任选取代，更特别是D为哌啶基、吡啶基、苯基、吡咯基、咪唑基、***基、吡咯并吡啶基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、吲哚基、噻唑基、环戊基、氮杂环丁烷基、吗啉基、四唑基、噁唑基、哌嗪基、1,2,3,6-四氢吡啶基、2,5-二氢吡咯基、嘧啶基、吡咯烷基、噻二唑基、噁二唑基，所述环被任选取代，n为2，甚至更特别是D为哌啶基、吡啶基、苯基、吡咯基、咪唑基、***基、吡咯并吡啶基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、吲哚基、噻唑基、环戊基、氮杂环丁烷基、吗啉基、四唑基、噁唑基、哌嗪基、1,2,3,6-四氢吡啶基、2,5-二氢吡咯基、嘧啶基、吡咯烷基、噻二唑基、噁二唑基，所述环被任选取代；n为2，R2为C1-6烷氧基，甚至还特别是D为哌啶基、吡啶基、苯基、吡咯基、咪唑基、***基、吡咯并吡啶基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、吲哚基、噻唑基、环戊基、氮杂环丁烷基、吗啉基、四唑基、噁唑基、哌嗪基、1,2,3,6-四氢吡啶基、2,5-二氢吡咯基、嘧啶基、吡咯烷基、噻二唑基、噁二唑基，所述环被任选取代；n为2，R2为C1-6烷氧基，所述R2位于3和5位。
在一个实施方案中，提供式(I-A)或式(I-B)化合物、其N-氧化物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，包括其任何互变异构形式或立体化学异构形式，其中
X1为N，X2为CR3a；
各R2表示C1-4烷氧基，例如CH3O-；
Y表示-E-D；
D表示3-12个环成员的单环或二环碳环基或者含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3-12个环成员的单环或二环杂环基，例如吡唑基，其中所述碳环基和杂环基各自可被一个或多个(例如1、2或3个)R1基团任选取代；
E表示键；
R1表示C1-6烷基，例如-CH3；
R3a表示氢或氯；
R3表示羟基C1-6烷基(例如-CH2CH2OH或-CH2CH2CH2OH)、卤代C1-6烷基(例如-CH2CH2Br)、被R9取代的C1-6烷基(例如被咪唑-2-基或被在3位上被-S(O)2-N(CH3)2取代的咪唑-2-基取代的-CH2-)、被-NR10R11取代的C1-6烷基(例如-CH2CH2N(CH(CH3)2)CH2CH2NHCH(CH3)2或-CH2CH2NHCH(CH3)2)、C1-6烷氧基C1-6烷基(例如-CH2CH2OCH3)或C2-6炔基；例如-CH2-C≡C-H；
n独立地表示等于2的整数。
在一个实施方案中，式(I-A)化合物为下式(I-C)的化合物：
其中n、X1、X2、R1、R2、R3和R3a如本文定义。在一个实施方案中，式(I-A)化合物为其中R3a为氢的式(I-C)化合物。
在一个实施方案中，式(I-A)化合物为下式(I-D)的化合物：
其中n、R1、R2、R3和R3a如本文定义。在一个实施方案中，式(I-A)化合物为其中R3a为氢的式(I-D)化合物。
在一个实施方案中，式(I-B)化合物为下式(I-E)的化合物：
其中n、R1、R2、R3和R3a如本文定义。在一个实施方案中，式(I-B)化合物为其中R3a为氢的式(I-D)化合物。
在一个实施方案中，本发明涉及任一个下列化合物、其N-氧化物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物：
在一个实施方案中，本发明涉及任一个下列化合物、其N-氧化物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物：
为了避免产生歧义，要了解在可能的时候，一个取代基的各个普通的和特定的优先选择、实施方案和实施例可与本文定义的一个或多个、优选全部其它取代基的各个普通的和特定的优先选择、实施方案和实施例组合，且所有这类实施方案均包括在本申请中。
用于制备式(I)化合物的方法
除非文中另有说明，否则在此部分中，同在本申请的所有其它部分中一样，提及式(I)还包括本文定义的其所有其它的子类和实例。
一般来说，其中X1为N，X2为CR3a；R3a为氢，Y为D(E为键)的式(I-A)化合物，所述化合物用式(I-Aa)表示，可通过下列反应流程1制备。
流程1
在流程1中，在合适的催化剂(例如乙酸钯(II)或Pd2dba3)、合适的碱(例如叔丁醇钠或Cs2CO3)、合适的配基(例如1,1'-[1,1'-联萘]-2,2'-二基双[1,1-二苯基膦]或4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(xantphos))和合适的溶剂或溶剂混合物(例如二噁烷或乙二醇二甲醚和水或N-甲基-吡咯烷酮、或四氢呋喃或甲苯或二噁烷和甲苯的混合物)的存在下，使式(IV)的中间体与式(V)的中间体反应，得到式(VI)的中间体，其中W2表示合适的离去基团(例如卤素(例如氯等)或-O-SO2-CF3)。该反应还可在合适的去质子化试剂(例如双(三甲基甲硅烷基)氨基钾)和合适的溶剂(例如四氢呋喃)存在下进行。或备选在合适的溶剂(例如醇，例如正丙醇)存在下，使式(IV)的中间体与式(V)的中间体反应。然后可在合适的碱(例如氢化钠)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺)存在下，使所述式(VI)的中间体与式(VII)的中间体(其中W3表示合适的离去基团(例如卤素，例如溴)且其中Rx和Ry表示C1-4烷基、Rz表示C1-4烷基或苯基，例如Rx和Ry表示CH3和Rz表示C(CH3)3或苯基)反应，得到式(VIII)的中间体。还可在合适的催化剂(例如乙酸钯(II))、合适的配基(例如外消旋的-2,2’-双(二苯膦基)-1,1’-联萘基)、合适的碱(例如Cs2CO3)和合适的溶剂(例如1,2-二甲氧基乙烷)存在下，使式(IV)的中间体或其中R1取代基携带合适保护基的式(IV)的中间体与式(XXIII’)的中间体(其中R3d’表示-C1-6烷基-O-Si(Rx)(Ry)(Rz))反应，来制备式(VIII)的中间体或其中R1取代基携带合适保护基的式(VIII)的中间体。可通过在合适的溶剂(例如四氢呋喃)存在下与四丁基氟化铵反应，使式(VIII)的中间体转化成其中R3表示-C1-6烷基-OH的式(I)化合物，所述化合物由式(I-Aa-a)或其中R1取代基携带合适保护基的式(I-Aa)化合物表示。这种反应类型还可在合适的酸(例如乙酸或HCl)和合适的溶剂(例如四氢呋喃或二噁烷)存在下进行。或者，可在合适的碱(例如氢化钠)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺)存在下，使式(VI)的中间体与其中W3表示合适的离去基团(例如卤素，例如溴等)的式(VII’)的中间体反应，得到式(XXV)的中间体，其然后可在合适的酸(例如HCl)和合适的溶剂(例如醇，例如甲醇或异丙醇)存在下脱保护，得到式(I-Aa-a)化合物。可在合适的碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺或N,N-二甲基-4-氨基吡啶)和合适的溶剂(例如二氯甲烷或四氢呋喃)存在下，使式(I-Aa-a)化合物或其中R1取代基携带合适保护基的式(I-Aa-a)化合物与甲烷磺酰氯反应，得到式(IX)的中间体(甲磺酸酯衍生物)或式(IX’)的中间体(氯化物衍生物)或其中R1取代基携带合适保护基的式(IX)或(IX’)的中间体。这种类型的反应特别用来制备其中C1-6烷基表示C3-6烷基的式(IX)或(IX’)的中间体。对于式(IX)或(IX’)的中间体的变体，例如其中C1-6烷基表示C1-2烷基，可优选在非碱性条件下进行该反应。可使式(IX)或(IX’)的中间体与式(X)的中间体反应，得到其中R3表示被NR10R11取代的C1-6烷基的式(Ia)的化合物，所述化合物由式(I-Aa-b)或其中R1取代基携带合适保护基的式(I-Aa-b)的化合物表示。该反应可任选在合适的碱(例如三乙胺、K2CO3、Na2CO3或氢化钠)和任选合适的溶剂(例如乙腈、四氢呋喃、二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺、1-甲基-吡咯烷酮)、合适的醇(例如1-丁醇等)存在下进行。这种反应类型还可用式(X)中间体的合适盐(例如式(X)中间体的HCl盐)进行，或可在碘化钾存在下进行。这样可得到其中R3表示碘代C1-6烷基的化合物。可通过在合适的溶剂(例如二氯甲烷)存在下与合适的酸(例如三氟乙酸)反应，使其中R1取代基携带合适保护基的式(Ia-b)的化合物转化成式(I-Aa-b)的化合物。
还可在合适的溶剂(例如乙腈、1-甲基-2-吡咯烷酮或例如1-丁醇等醇)存在下，任选在碘化钾或合适的碱(例如Na2CO3、K2CO3或三乙胺)存在下，使式(IX)的中间体与R9定义内合适的含氮环反应(所述环由式(XXI)或式(XXI)中间体的合适盐表示)，得到式(I-Aa-d)化合物。还可在合适的碱(例如氢化钠)和合适的溶剂(例如二甲基乙酰胺)存在下，使式(IX)的中间体与其中P表示合适的保护基(例如-C(＝O)-O-C(CH3)3)的式(X-a)的中间体反应，得到式(XXX)的中间体，其可在合适的酸(例如HCl或三氟乙酸)和合适的溶剂(例如二氯甲烷或例如甲醇等醇)存在下，脱保护成为式(I-Aa-b-1)化合物。还可在合适的碱(例如氢化钠)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺)存在下，通过使式(VI)的中间体与式W6-C1-6烷基-NR10P的中间体(其中W6表示合适的离去基团(例如卤素，例如溴等或-O-S(＝O)2-CH3)且P如上文定义)反应，来制备式(XXX)的中间体。或者式(I-Aa-d)或(I-Aa-b-1)化合物也可通过使式(VI)的中间体分别与式W6-C1-6烷基-N环或W6-C1-6烷基-NHR10的中间体(其中W6如上文定义)反应来制备。可在合适的碱(例如氢化钠、Cs2CO3或氢氧化钾)和合适的相转移剂(例如四丁基溴化铵)或和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、2-甲基四氢呋喃、水或乙腈)存在下，使式(VI)的中间体与W6-R3d(其中W6表示合适的离去基团(例如卤素，例如溴等或-O-S(＝O)2-CH3或对甲苯磺酸酯)，R3d表示任选取代的C1-6烷基(例如-CH2-C3H5))反应，得到式(I-Aa-c)化合物。还可以合适的盐形式使用W6-R3d，例如W6-R3d的盐酸盐。这样，还可在合适的碱(例如NaH)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)存在下，通过使式(VI)的中间体与二甲基磺酰氯反应，来制备式(I-Aa-c)化合物，其中R3表示-S(＝O)2-N(CH3)2。还可采用这种反应类型制备其中R3d部分通过合适的保护基(例如三苯基甲基或-CH2-O-CH2-CH2-Si(CH3)3)保护的中间体，其然后可在合适的酸(例如HCl或三氟乙酸)存在下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷或乙腈)中，或通过在合适的溶剂(例如四氢呋喃)存在下与合适的去甲硅烷基化剂(例如四丁基氟化铵)反应，脱保护成为式(I-Aa-c)化合物。也可使用这种反应类型制备式(I-Ba)化合物(见下文)。还可通过在氰基硼氢化钠和合适的溶剂(例如醇，例如甲醇)和二氯甲烷存在下，使式(VI)的中间体与HC(＝O)-R3d’反应，来制备式(I-Aa-c)化合物(其中R3d定义内的C1-6烷基链表示-CH2-(C0-5烷基))。
可通过在合适的碱(例如氢化钠、Cs2CO3或氢氧化钾)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈或水)存在下，使式(VI)的中间体与式(XXII)的中间体反应，来制备其中R3d表示-CH2-C(OH)(R’)(R”)的式(I-Aa-c)化合物，其中R’表示任选取代的C1-4烷基和R”表示氢或任选取代的C1-4烷基，所述化合物由式(I-Aa-c-1)表示。还可在合适的催化剂(例如乙酸钯(II)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0))、合适的碱(例如叔丁醇钠或Cs2CO3)、合适的配基(例如1,1'-[1,1'-联萘]-2,2'-二基双[1,1-二苯基膦]或2-二环己基膦基-2’-(N,N-二甲基氨基)联苯基或二环己基(2',6'-二异丙氧基-2-联苯基)膦))和合适的溶剂(例如二噁烷)存在下，使式(IV)的中间体与式(XXIII)的中间体反应，得到式(I-Aa-c)化合物。式(XXIII)的中间体也可以其中R3d部分呈保护形式(例如用-C(＝O)-O-C1-6烷基保护)的形式反应。然后可在例如合适的酸(例如HCl)和合适的溶剂(例如二氯甲烷)存在下，使所得产物脱保护。
也可按照下列反应流程1A制备其中R11为被氨基取代的C1-6烷基的式(I-Aa-b)化合物，所述化合物由式(I-Aa-b-2)表示。
流程1A
在流程1A中，在合适的碱(例如碳酸钾)和合适的溶剂(例如乙腈)存在下，使式(I-Aa-b-1)化合物与N-(卤代C1-6烷基)邻苯二甲酰亚胺反应，得到式(XXXVI)的中间体，可在合适的溶剂(例如醇，例如乙醇)存在下，通过与肼反应使其转化成式(I-Aa-b-2)化合物。
可按照反应流程1B制备其中R3表示任选取代的C2-6炔基的式(I-Aa)化合物，所述化合物由式(I-Aa-k)表示。
流程1B
在流程1B中，在合适的碱(例如NaH)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)存在下，使式(VI)的中间体与其中R3e表示任选取代的C2-6炔基且W11表示合适的离去基团(例如氯等卤素或-O-S(＝O)2-CH3)的式W11-R3e的中间体反应。可通过在合适的碱(例如三乙胺或4-二甲基氨基吡啶)和合适的溶剂(例如二氯甲烷)存在下，使相应的醇衍生物与甲烷磺酰氯反应，来制备中间体W11-R3e，其中W11表示-O-S(＝O)2-CH3。
可通过下列反应流程1C制备其中R3e表示被羟基取代的C2-6炔基的式(I-Aa-k)化合物，所述化合物由式(I-Aa-k-1)表示。
流程1C
在流程1C中，在合适的碱(例如NaH)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)存在下，使式(VI)的中间体与式(XXXVIII)的中间体反应，得到式(VIII’)的中间体，通过在合适的溶剂(例如四氢呋喃)存在下与合适的酸(例如三氟乙酸)反应，使其转化成式(I-Aa-k-1)化合物。还可在合适的溶剂(例如四氢呋喃)存在下，用四丁基氟化铵进行该反应。
或者，还可使用卤代-C2-6炔基-O-Si(Rx)(Ry)(Rz)而不是式(XXXVIII)的中间体。
可通过下列反应流程1D制备其中R3e表示C2-6炔基的式(I-Aa-k)化合物，所述化合物由式(I-Aa-k-2)表示。
流程1D
在流程1D中，通过在合适的碱(例如K2CO3)和合适的溶剂(例如醇，例如甲醇等)存在下，使式(XXXXII)的中间体脱保护来制备式(I-Aa-k-2)化合物。可在合适的碱(例如NaH)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)存在下，使式(VI)的中间体与W13-C2-6炔基-Si(CH3)3(其中W13为合适的离去基团，例如卤素)反应，来制备所述式(XXXXII)的中间体。
可通过下列反应流程1E制备其中R3表示被-P(＝O)(OC1-6烷基)2取代的乙基的式(I-Aa)化合物，所述化合物由式(I-Aa-l)表示。
流程1E
在流程1E中，在合适的催化剂(例如三正丁基膦)和合适的溶剂(例如乙腈)存在下，使式(VI)的中间体与乙烯基膦酸二(C1-6烷基)酯反应，得到式(Ia-l)化合物。
可通过下列反应流程2制备式(IV)的中间体。
流程2
在流程2中，下列反应条件适用：
1：在Meldrum酸和原甲酸三乙酯和合适的溶剂(例如醇，例如乙醇)存在下；
2：在二苯醚或道氏热载体A存在下；
3：在N-溴-琥珀酰亚胺和乙酸存在下；
4：在磷酰氯和合适的溶剂(例如氯仿)存在下；
5：在合适的碱(例如碳酸钠)、合适的催化剂(例如PdCl2(pddf).CH2Cl2)和合适的溶剂(例如二噁烷和水)存在下；
6：在催化剂(例如阮内镍(Raneynickel))和H2、合适的碱(例如氢氧化钠)和合适的溶剂(例如乙醇等醇和四氢呋喃)存在下；
7：在合适的酸(例如HCl)和合适的溶剂(例如二噁烷)存在下；
8：在合适的离去基团引入剂(introducingagent)(例如磷酰氯)和合适的溶剂(例如氯仿)存在下。
一些萘啶描述于R.Morgentin等/Tetrahedron64(2008)2772e2782。
可自可按照流程2A中的下列反应制备的相应的中间体(式(IV)中间体的1,7-萘啶类似物)开始，按照上述反应流程制备其中X2为N，X1为CH；且Y为D(E为键)的式(I-A)化合物。
流程2A
在流程2A中，下列反应条件适用：
1：在二碳酸二叔丁酯和合适的溶剂(例如二噁烷)存在下；
2：在N-甲氧基-N-甲基乙酰胺存在下，并且在BuLi存在下使用四亚甲基二胺作为碱；
3：在N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺存在下；
4：在合适的酸(例如三氟乙酸)和合适的溶剂(例如甲苯)存在下；
5：在N-溴琥珀酰亚胺和合适的酸(例如乙酸)存在下；
6：在POCl3和合适的溶剂(例如CHCl3)存在下；
7：在合适的碱(例如碳酸钠)、合适的催化剂(例如PdCl2(pddf).CH2Cl2)和合适的溶剂(例如二噁烷和水)存在下；
8：在催化剂(例如阮内镍)和H2、合适的碱(例如氢氧化钠)和合适的溶剂(例如乙醇等醇和四氢呋喃)存在下；
9：在AlCl3和合适的溶剂(例如二氯乙烷)存在下；
10：在离去基团引入剂(例如SOCl2或N-苯基-双(三氟甲烷磺酰亚胺))、任选合适的碱(例如三乙胺)和合适的溶剂(例如甲苯、二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺)存在下。
一些中间体描述于R.Morgentin等/Tetrahedron64(2008)2772e2782。
一般来说，可按照流程3中的下列反应制备其中R3a为氢、Y为D(E为键)的式(I-B)化合物，所述化合物由式(I-Ba)表示。
流程3
在流程3中，可在合适的碱(例如氢氧化钾)和合适的相转移剂(例如四丁基溴化铵)和合适的溶剂(例如2-甲基四氢呋喃和水)存在下，使式(VI)的中间体与W6-R3d(其中W6表示合适的离去基团，例如卤素(例如溴等)或-O-S(＝O)2-CH3))反应，得到式(I-Ba)化合物。
可在合适的溶剂(例如四氢呋喃)存在下，使式(VIII-B)的中间体与四丁基氟化铵反应，得到式(I-Ba-a)化合物。
一般来说，可通过下列反应流程4制备其中X1为N、X2为CR3a；Y为D(E为键)的式(I-A)化合物，所述化合物由式(I-Ab)表示。
流程4
在流程4中，下列反应条件适用：
1：按照流程2中所述反应制备起始原料。所述起始原料在合适的酸(例如HCl)和合适的溶剂(例如二噁烷)存在下反应。
2：在POCl3和合适的溶剂(例如氯仿)存在下；
3：在中间体(V)(参见流程1)、合适的碱(例如二异丙基乙胺)和合适的溶剂(例如醇，例如1-丙醇)存在下；
4：按照上述反应。
式(VIII-a)或(VIII-b)的中间体可按照下列反应流程4’制备。
流程4’
在流程4’中，在合适的碱(例如氢化钠)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)存在下，使式(XVII)的中间体与式(VII)的中间体反应，得到式(XVIII)的中间体。然后可在合适的催化剂(例如Pd2(dba)3)、合适的碱(例如K3PO4)、合适的配基(例如2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基-联苯基或S-Phos)和合适的溶剂(例如二噁烷或水或其混合物)存在下，使式(XVIII)的中间体与式(III)或(III-a)的中间体反应。
可在催化剂(例如阮内镍)和H2、合适的碱(例如氢氧化钠)和合适的溶剂(例如醇，例如乙醇)存在下，使式(VIII-a)的中间体转化成式(VIII-b)的中间体。
式(VIII-a)或(VIII-b)的中间体还可按照下列反应流程4A制备。
流程4A
在流程4A中，在合适的催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0))和合适的溶剂(例如甲苯)存在下，使式(XVIII)的中间体与式(XXXVII)的中间体反应。
可在催化剂(例如阮内镍)和H2、合适的碱(例如氢氧化钠)和合适的溶剂(例如醇，例如乙醇)存在下，使式(VIII-a)的中间体转化成式(VIII-b)的中间体。
式(XVII)的中间体可按照下列反应流程5和6制备。
流程5
在流程5中：下列反应条件适用：
1：在Meldrum酸和原甲酸三乙酯和合适的溶剂(例如醇，例如乙醇)存在下；
2：在二苯醚存在下；
3：在N-溴-琥珀酰亚胺和乙酸存在下；
4：在磷酰氯和合适的溶剂(例如氯仿)存在下；
5：在上文定义的合适的式(V)的苯胺存在下，在合适的溶剂(例如1-丙醇)中。
流程6
在流程6中，下列反应条件适用：
1：在二碳酸二叔丁酯和合适的溶剂(例如二噁烷)存在下；
2：在N-甲氧基-N-甲基乙酰胺存在下，并且在BuLi存在下将四亚甲基二胺用作碱；
3：在N,N-二甲基甲酰胺和NNn-二甲基乙酰胺存在下；
4：在合适的酸(例如三氟乙酸)和合适的溶剂(例如甲苯)存在下；
5：在N-溴琥珀酰亚胺和合适的酸(例如乙酸)存在下；
6：在POCl3和合适的溶剂(例如CHCl3)存在下；
7：在上文定义的合适的式(V)的苯胺和合适的溶剂(例如1-丙醇)存在下，得到式(XVII-b)的中间体。
可按照针对1,5-萘啶支架和针对R3a为氢(式(VIII’-b中间体)所述下列反应流程7，使其中D为含有氮原子的环部分的式(VIII)的中间体进一步反应。将这些反应用于其它上文所述的式(VIII)的中间体被视为在技术人员的知识范围内。
流程7
在流程7中，D’N部分表示其中D环部分含有氮原子的-D部分。可通过在合适的碱(例如NaH)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)存在下与W12-C1-6烷基-卤素(其中W12表示合适的离去基团，例如卤素，例如氯)反应，使其中D表示D’NH的式(VIII’-b)中间体转化成式(VIII’-b-2)的中间体。可通过在合适的碱(例如K2CO3)和合适的溶剂(例如乙腈)存在下与R6反应，使所述式(VIII’-b-1)的中间体转化成式(VIII’-b-2)的中间体。当在式(VIII’-b-2)的中间体中R6像在式(VIII’-b-3)的中间体中一样携带羟基时，则所述羟基可在合适的碱(例如三乙胺、4-二甲基氨基吡啶)和合适的溶剂(例如二氯甲烷)存在下通过与C1-6烷基-C(＝O)-W12反应，用合适的保护基P(例如-O-C(＝O)-C1-6烷基)保护，得到式(VIII’-b-4)的中间体，其可通过在合适的溶剂(例如四氢呋喃)存在下与四丁基氟化铵反应，转化成式(XXXIX)的中间体。可通过在合适的碱(例如三乙胺)和合适的溶剂(例如二氯甲烷)存在下与甲磺酰氯反应，使所述式(XXXIX)的中间体转化成其中Ru表示-SO2CH3的式(XXXX)的中间体。这种类型的反应特别用来制备其中C1-6烷基表示C3-6烷基的式(XXXX)的中间体。对于式(XXXX)中间体的某些变体，例如其中C1-6烷基表示C1-2烷基，可优选在非碱性条件下进行该反应。可在合适的溶剂(例如乙腈)中通过与式(X)的中间体反应，使式(XXXX)的中间体转化成式(XXXXI)的中间体。然后可在合适的碱(例如K2CO3)和合适的溶剂(例如醇，例如甲醇等)存在下，使所述式(XXXXI)的中间体脱保护成为式(I-Aa-b-4)化合物。识别所述反应也适用的其它D环部分被认为在本领域技术人员的知识范围内。
还可按照流程1提供的反应流程，使式(VIII’-b)的中间体反应来制备本发明的化合物。识别保护基可适用于待进行的反应的条件以及所针对的D环部分上的R1的定义，被认为是在技术人员的知识范围内。例如，R1定义内的羟基可用叔丁基二甲基甲硅烷基部分保护；R1定义内的NH基团可用-C(＝O)-O-C(CH3)3基团保护。
还被认为在技术人员的知识范围内的是识别合适的脱保护反应。
还可按照下面的反应流程8来制备其中R3表示任选取代的C1-6烷基的式(I-A)化合物，所述化合物由式(I-Aa-c)表示。
流程8
在流程8中，在合适的碱(例如氢化钠)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)存在下，使式(XVII)的中间体与其中W6表示合适的离去基团(例如卤素，例如溴等)且R3d表示任选取代的C1-6烷基(例如-CH2-C3H5)的W6-R3d反应，得到式(XIX)的中间体。在下一步骤中，在合适的催化剂(例如四(三苯基)膦钯或Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯(0)))、任选合适的配基(例如2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯基)、合适的碱(例如Na2CO3或K3PO4)和合适的溶剂(例如乙二醇二甲醚或二噁烷或水)存在下，使式(XIX)的中间体与式(III)或(III-a)的中间体反应。或者在合适的催化剂(例如四(三苯基)膦钯)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺或甲苯)存在下，使式(XIX)的中间体与式(XXXVII)的中间体反应。或者在合适的催化剂(例如四(三苯基)膦钯)、制备有机锌反应类的氯化锌和乙基氯化镁及合适的溶剂(例如四氢呋喃)存在下，使式(XIX)的中间体与D-W反应，其中W表示合适的离去基团(例如卤素，例如溴、碘等)等。还可在合适的催化剂(例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0))、合适的配基(例如外消旋-双(二苯膦基)-1,1’-联萘基)存在下，在合适的碱(例如叔丁醇钠)和合适的溶剂(例如甲苯)存在下，使式(XIX)的中间体与用D表示的合适的环部分(例如咪唑或4-甲基咪唑或3-甲基吡唑或2-甲基咪唑)反应，得到相应的最终化合物。或者可在合适的碱(例如三乙胺或氢化钠或碳酸铯)存在下，在合适的催化剂(例如乙酸钯(II))、合适的配基(例如外消旋-双(二苯膦基)-1,1’-联萘基)和合适的溶剂(例如四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或例如1-丁醇等醇)存在下，使式(XIX)的中间体与例如4-(氨基甲基)哌啶、吗啉、1,2,4-***、4-甲基-5-咪唑甲酸乙酯、哌嗪或其衍生物(例如1-(2-羟基乙基)哌嗪或1-甲基-哌嗪)反应，得到相应的最终化合物。
还可在合适的催化剂(例如四(三苯基)膦钯)、合适的碱(例如碳酸钠和四丁基氟化铵)和合适的溶剂(例如乙二醇二甲醚)存在下，使式(XIX)的中间体与1-(三异丙基甲硅烷基)吡咯-3-硼酸反应，得到式(I-Aa-c-2)化合物。可在合适的催化剂(例如四(三苯基)膦钯)、合适的配基(例如三苯基膦)和合适的溶剂(例如乙腈)存在下，使式(XIX)的中间体与氰化锌反应。可在合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)存在下，使所得式(IXL)的中间体与叠氮化钠和氯化铵反应，得到式(I-Aa-c-3)化合物。
可在催化剂(例如阮内镍)和H2、合适的碱(例如氢氧化钠)和合适的溶剂(例如醇，例如乙醇)存在下，使式(I-Aa-c)、(I-Aa-c-2)化合物或式(I-Aa-c-3)化合物转化成其中R3a为氢的相应化合物。
式(I-Aa-c)化合物还可备选地按照以下反应流程9制备。
流程9
在流程9中，在合适的催化剂(例如乙酸钯(II)或Pd2dba3)、合适的碱(例如叔丁醇钠)和合适的配基(例如1,1'-[1,1'-联萘]-2,2'-二基双[1,1-二苯基膦]或4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽)存在下，使式(IV)的中间体与R3d-NH2反应，得到式(XX)的中间体。这种反应类型也可在合适的溶剂(例如醇，例如正丙醇)存在下用R3d-NH2进行。还可在合适的去质子化试剂(例如双(三甲基甲硅烷基)氨基钾)存在下，在合适的溶剂(例如四氢呋喃)中，使式(IV)的中间体与R3d-NH2反应。在下一步骤中，在合适的催化剂(例如乙酸钯(II))或Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯(0))、合适的配基(例如2-二环己基膦基-三-异丙基-联苯基或1,1'-[1,1'-联萘]-2,2'-二基双[1,1-二苯基膦])、合适的碱(例如叔丁醇钠)和合适的溶剂(例如乙二醇二甲醚)存在下，使式(XX)的中间体与式(XIV)的中间体反应。
可按照下面的反应流程10制备其中R3表示任选取代的C1-6烷基且其中Y为E-D和E不是键的式(I)化合物，所述化合物由式(I-Ab)表示。
流程10
在流程10中，在合适的催化剂(例如Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯(0)))、合适的配基(例如9,9-二甲基-4,5-双(二苯膦基)氧杂蒽)、合适的碱(例如碳酸铯)和合适的溶剂(例如二噁烷)存在下，使按照上述方法制备的式(XIX)的中间体与D-NHR22反应，得到式(I-Ab-1)化合物。或者在合适的催化剂(例如二氯双(三苯基膦)钯(II)和碘化亚铜)、合适的配基(例如三苯基膦)、合适的碱(例如三乙胺)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)存在下，使式(XIX)的中间体与反应，得到式(I-Ab-2)化合物。还可在合适的催化剂(例如二氯双(三苯基膦)钯(II)和碘化亚铜)、合适的碱(例如三乙胺)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺和乙腈)存在下，使式(XLI)的中间体与上文定义的D-W反应，来制备式(I-Ab-2)化合物。可通过在合适的催化剂(例如二氯双(三苯基膦)钯(II)和碘化亚铜)、合适的配基(例如三苯基膦)、合适的碱(例如三乙胺)和合适的溶剂(例如二甲亚砜)存在下，使(XIX)的中间体与(三甲基甲硅烷基)乙炔反应，接着在合适的溶剂(例如醇，例如甲醇)中，使所得式(XL)中间体与碳酸钾反应，来制备式(XLI)的中间体。还可在合适的催化剂(例如碘化亚铜)、合适的碱(例如N,N-二异丙基乙胺)和合适的溶剂(例如四氢呋喃)存在下，使式(XLI)的中间体与2-(4-吗啉代)乙基叠氮化物反应，得到其中E为键且D为2-(4-吗啉代)乙基-1-***基的化合物。还可在合适的催化剂(例如硫酸铜和L抗坏血酸钠)和合适的溶剂(例如二噁烷和乙酸)存在下，使式(XLI)的中间体与叠氮化钠和甲醛反应，得到式(IAa-c-5)化合物。
可在催化剂(例如阮内镍)和H2、合适的碱(例如氢氧化钠)和合适的溶剂(例如醇，例如乙醇)存在下，使式(I-Ab-1)、(I-Ab-2)和(I-Aa-5)的化合物转化成其中R3a为氢的相应化合物。
式(I-Ab)化合物还可按照下面的反应流程10A来制备。
流程10A
在流程10A中，在合适的催化剂(例如四(三苯基)膦钯)和合适的溶剂(例如二噁烷)存在下，使式(XIX)的中间体与CO气体、乙酸钾反应，得到式(XLII)的中间体，其可在催化剂(例如阮内镍)和H2、合适的碱(例如氢氧化钠)和合适的溶剂(例如醇，例如乙醇)存在下，转化成式(XLII’)的中间体。在合适的肽偶联试剂(例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并***)、合适的碱(例如三乙胺)和合适的溶剂(例如二氯甲烷)存在下，使式(XLII’)的中间体与D-(CR22R23)s-NHR22反应，得到式(I-Ab-3)化合物。还可在合适的肽偶联试剂(例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并***)、合适的碱(例如三乙胺)和合适的溶剂(例如二氯甲烷)存在下，使式(XLII’)的中间体与D-H反应，得到式(I-Ab-4)化合物。还可在合适的催化剂(例如三(二亚苄基丙酮)二钯)存在下，在合适的配基(例如9,9-二甲基-4,5-双(二苯膦基)氧杂蒽)存在下，在合适的碱(例如叔丁醇钠)存在下和在合适的溶剂(例如乙二醇二甲醚)存在下，使式(XIX)的中间体与1,1-二苯基亚甲基亚胺反应，得到式(XLIII-a)中间体。所述中间体可通过在酸性介质中水解转化成式(XLIII)的胺，其可在合适的肽偶联试剂(例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并***)、合适的碱(例如三乙胺)和合适的溶剂(例如二氯甲烷)存在下与D-COOH反应，得到式(I-Ab-5)化合物。所述化合物可在催化剂(例如阮内镍)和H2和合适的溶剂(例如醇，例如乙醇)存在下转化成式(I-Ab-5)化合物。或者，式(XLIII)的胺可按照有关(I-Ab-5’)所述方法先转化成式(XLIII’)的中间体，然后与D-COOH反应，得到式(I-Ab-5’)化合物。
可按照下面的反应流程11制备其中R3为被5-氨基-1,3,4-噁二唑基取代的C1-6烷基的式(I)化合物。
流程11
在流程11中，在合适的溶剂(例如醇，例如乙醇)存在下，使式(I-Ac-1)化合物与NH2-NH2反应，得到式(XXXI)的中间体，然后使其在下一步骤中在合适的碱(例如NaHCO3)和合适的溶剂(例如水或二噁烷)存在下与W8-CN反应，其中W8表示合适的离去基团(例如卤素，例如溴)。
可按照下面的反应流程11A制备其中R3为被3,3-二甲基-吗啉取代的C1-6烷基的式(I)化合物。
流程11A
在流程11A中，在合适的碱(例如NaH)存在下并且在合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)存在下，使式(I-Ac-3)化合物与2-氨基-2-甲基-1-丙醇反应，得到式(XXXII)的中间体，其NH2部分通过在合适的溶剂(例如二噁烷)和合适的碱(例如NaHCO3)存在下与例如二碳酸二叔丁酯反应被合适的保护基P(例如-C(＝O)-O-C(CH3)3)保护，得到式(XXXIII)的中间体。在下一步骤中，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)和合适的碱(例如三乙胺)存在下，使所述中间体与甲烷磺酰氯反应，得到式(XXXIV)的中间体。这种类型的反应特别用来制备其中C1-6烷基表示C3-6烷基的式(XXXIV)的中间体。对于式(XXXIV)中间体的一些变体，例如其中C1-6烷基表示C1-2烷基，可优选在非碱性条件下进行该反应。通过在合适的溶剂(例如二氯甲烷)存在下与合适的酸(例如三氟乙酸)反应，使式(XXXIV)中间体转化为式(XXXV)的中间体。在合适的溶剂(例如醇，例如甲醇)存在下通过与合适的碱(例如N,N-二异丙基乙胺和三乙胺)反应，使式(XXXV)的中间体转化成式(I-Ac-4)化合物。
一般来说，可按流程12制备其中Y表示-CCH3＝N-OR19的式(I)化合物，所述化合物由式(I-Ad)表示。
流程12
在流程12中，下列反应条件适用：
1：在合适的催化剂(例如二氯双(三苯基膦)钯(II)和碘化亚铜)、合适的配基(例如三苯基膦)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)存在下，与三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡反应。
2：在合适的酸(例如盐酸)和合适的溶剂(例如丙酮)存在下。还可在合适的碱(例如碳酸二钾)和合适的溶剂(例如醇，例如甲醇)存在下，通过与1-甲基-1-甲苯磺酰基甲基异氰化物或甲苯磺酰基甲基异氰化物反应，使所得中间体转化成其中E为直接的键且D为3-甲基-噁唑或噁唑的式(I-Aa)化合物。
3：在酸存在下与乙二醇反应，得到缩酮例如CPD。
4：在催化剂(例如阮内镍)和H2存在下，在合适的溶剂(例如醇，例如乙醇)中。
5：在溶剂(例如二氯甲烷或四氢呋喃)中通过与酸(例如乙酸)反应，脱去缩酮保护。
6：在合适的碱(例如吡啶)和合适的溶剂(例如醇，例如乙醇)存在下与R19-O-NH2反应。
如上所示，本发明的化合物或一些上述中间体可通过使相应的被保护的化合物脱保护来制备。下面的反应流程13显示了其它保护-脱保护反应。
流程13
在流程13中，Y’N部分表示其中D环部分含有氮原子的-E-D部分。可在合适的酸(例如HCl或三氟乙酸)或合适的脱甲硅烷基化试剂(例如四丁基氟化铵)和合适的溶剂(例如甲醇等醇或四氢呋喃)存在下，通过使式(XXVI)的中间体脱保护来制备其中R1表示羟基C1-6烷基的式(I-A)化合物(步骤2)。可在合适的碱(例如氢化钠或K2CO3)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺或乙腈)存在下，通过使其中R1为氢的式(I-A)化合物与其中W9表示合适的离去基团(例如卤素，例如溴等)且P表示合适的保护基(例如-Si(CH3)2(C(CH3)3)或)的式(XXIV)的中间体反应，来制备式(XXVI)的中间体(步骤1)。
可在合适的肽偶联试剂例如1-羟基-苯并***和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺HCl存在下，使式(XXIX)的中间体与式(XXI)的中间体反应，来制备其中R1表示被-C(＝O)-R6取代的C1-6烷基(其中R6为通过氮原子与C(＝O)部分连接的合适的含氮环)的式(I-A)化合物(步骤5)。可在合适的溶剂(例如四氢呋喃)或水存在下，通过使式(XXVIII)的中间体与LiOH反应，来制备式(XXIX)的中间体(步骤4)。可在合适的碱(例如氢化钠)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)存在下，按照步骤3所述用其中W9如上文定义的式(XXVII)的中间体来制备式(XXVIII)的中间体。
步骤6描述了在合适的肽偶联试剂(例如1-羟基-苯并***和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺HCl)和合适的碱(例如三乙胺)和合适的溶剂(例如二氯甲烷)存在下，自式(XXIX)的中间体开始通过与NHR4R5反应制备式(I-A)化合物。
还可按照下面的反应流程14所述采用其它保护-脱保护反应。
流程14
在流程14中，下列反应条件适用：
1：在合适的碱(例如氢化钠)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)存在下。
2：在合适的催化剂(例如乙酸钯(II))、合适的碱(例如叔丁醇钠)、合适的配基(例如1,1'-[1,1'-联萘]-2,2'-二基双[1,1-二苯基膦])和合适的溶剂(例如二噁烷或乙二醇二甲醚)存在下。或者，这种反应类型还可在合适的去质子化试剂(例如双(三甲基甲硅烷基)氨基钾)存在下，在合适的溶剂(例如四氢呋喃)中进行。或者这种反应类型还可在合适的溶剂(例如醇，例如正丙醇)存在下进行。
3：在合适的催化剂(例如乙酸钯(II))、合适的碱(例如叔丁醇钠)、合适的配基(例如1,1'-[1,1'-联萘]-2,2'-二基双[1,1-二苯基膦])和合适的溶剂(例如二噁烷或乙二醇二甲醚)存在下。
4：在合适的碱(例如三乙胺)和合适的溶剂(例如二氯甲烷)存在下。
5：在合适的碱(例如K2CO3)和合适的溶剂(例如1-甲基-2-吡咯烷酮)存在下。
6：在一水合肼和合适的溶剂(例如醇，例如乙醇)存在下。
7：在合适的碱(例如K2CO3)和合适的溶剂(例如四氢呋喃)存在下。
识别(I-A)化合物的上述哪些反应也适用于式(I-B)化合物被认为是在本领域技术人员的知识范围内。
识别在哪种条件下和在分子的哪个部分上保护基可能是适当的被认为是在本领域技术员的知识范围内。例如，R1取代基或D部分上的保护基，或R3取代基或R2取代基上的保护基或其组合。还认为技术人员能够识别最可行的保护基，例如-C(＝O)-O-C1-4烷基或或-O-Si(CH3)2(C(CH3)3)或-CH2-O-CH2CH2-O-CH3或-CH2-O-CH2-CH2-Si(CH3)3。还认为技术人员能够识别最可行的脱保护反应条件，例如合适的酸(例如三氟乙酸、盐酸)或合适的盐(例如四丁基氟化铵)。因此还提到描述于下文实施例部分的实例。
还认为技术人员能够认识到，当R1表示C(＝O)-吗啉基时，所述R1可在氢化钠和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)存在下自-C(＝O)-NH-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-SO2-4-甲基苯基制备。或者当R1表示-NH-C(＝O)-吗啉基时，所述R1可在吗啉和合适的溶剂(例如1-甲基-2-吡咯烷酮)存在下自-NH-C(＝O)-O-C(CH3)3制备。或者当R1表示羟基C1-6烷基(例如-CH2-CH2-OH)时，所述R1可在含Dibal-H1M的己烷和合适的溶剂(例如四氢呋喃)存在下自相应的烷氧基羰基中间体(例如-CH2-C(＝O)-O-CH2-CH3)制备。
本发明还包括氘化化合物。这些氘化化合物可通过在合成过程中使用合适的氘化中间体制备。例如可在合适的碱(例如碳酸铯)和合适的溶剂(例如乙腈)存在下通过与碘甲烷-D3反应，使式(IV-a)的中间体转化成为式(IV-b)的中间体
式(I)化合物还可通过技术领域已知的反应或官能团转化彼此转化。
例如，在合适的溶剂(例如二氯甲烷、二噁烷或醇例如甲醇、异丙醇等)存在下，通过与合适的酸(例如HCl或三氟乙酸)反应，其中R1表示四氢吡喃基的式(I)化合物可转化成其中R1表示氢的式(I)化合物。
任选在合适的碱(例如三乙胺或K2CO3或氢化钠)存在下和任选在合适的溶剂(例如乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮)存在下，通过与式(XXI)的中间体反应，其中R1或R3表示一卤代烷基的式(I)化合物可转化为这样的式(I)化合物，其中R1或R3表示被如上定义的通过式(XXI)的中间体和通过氮原子与C1-6烷基部分连接的环部分取代的C1-6烷基。对于R3部分，这种类型的反应特别用来制备其中C1-6烷基表示C3-6烷基的化合物。对于该化合物的一些变体，例如其中C1-6烷基表示C1-2烷基，可优选在非碱性条件下进行该反应。
在合适的溶剂(例如二氯甲烷)存在下和在催化量的醇(例如乙醇)存在下通过与二乙基氨基三氟化硫反应，其中R1或R3表示C1-6烷基-OH的式(I)化合物可转化成其中R1或R3表示C1-6烷基-F的式(I)化合物。同样地，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)存在下通过与二乙基氨基三氟化硫反应，其中R1或R3表示被R6或R9(其中所述R6或R9被OH取代)取代的C1-6烷基的式(I)化合物可转化成其中R1或R3表示被R6或R9(其中所述R6或R9被F取代)取代的C1-6烷基的式(I)化合物。
在合适的溶剂(例如四氢呋喃)存在下通过与LiAlH4反应，其中R1或R3表示被R6或R9(其中所述R6或R9被-C(＝O)-O-C1-6烷基取代)取代的C1-6烷基的式(I)化合物可转化成其中R1或R3表示被R6或R9(其中所述R6或R9被-CH2-OH取代)取代的C1-6烷基的式(I)化合物。
在合适的溶剂(例如醇，例如乙醇)存在下通过与一水合肼反应，其中R3表示被1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基取代的C1-6烷基的式(I)化合物可转化成其中R3表示被氨基取代的C1-6烷基的式(I)化合物。
在合适的碱(例如三乙胺)和合适的溶剂(例如二氯甲烷)存在下通过与Cl-S(＝O)2-C1-6烷基反应，其中R1或R3表示被氨基取代的C1-6烷基的式(I)化合物可转化成其中R1或R3表示被-NH-S(＝O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基的式(I)化合物。
大量过量使用这类氨基或在合适的碱(例如K2CO3)和合适的溶剂(例如乙腈、N,N-二甲基乙酰胺或1-甲基-吡咯烷酮)存在下，通过与NHR4R5或NHR10R11反应，其中R1或R3表示被卤素取代的C1-6烷基的式(I)化合物可转化成其中R1或R3表示被NR4R5或NR10R11取代的C1-6烷基的式(I)化合物。对于R3部分，这种类型的反应特别用来制备其中C1-6烷基表示C3-6烷基的化合物。对于该化合物的一些变体，例如其中C1-6烷基表示C1-2烷基，可优选在非碱性条件下进行该反应。
在合适的碱(例如氢化钠或K2CO3或三乙胺或4-二甲基氨基-吡啶或二异丙胺)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺或乙腈或二氯甲烷)存在下，通过与多卤代C1-6烷基-W或多羟基C1-6烷基-W或C1-6烷基-W或W-S(＝O)2-NR14R15或W-S(＝O)2-C1-6烷基(其中W表示合适的离去基团(例如卤素，例如溴、碘等))反应，其中R1表示氢的式(I)化合物可转化成这样的式(I)化合物，其中R1表示多卤代C1-6烷基或多羟基C1-6烷基或C1-6烷基或-S(＝O)2-NR14R15或-S(＝O)2-C1-6烷基。
还可在合适的碱(例如氢化钠)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)存在下，通过与W-C1-6烷基-O-Si(CH3)2(C(CH3)3)反应，然后接着与合适的脱甲硅烷基化试剂(例如四丁基氟化铵)反应，使其中R1表示氢的式(I)化合物转化成其中R1表示C1-6烷基-OH的式(I)化合物。
在合适的碱(例如三乙胺)和合适的溶剂(例如醇，例如甲醇)存在下通过与C1-6烷基-乙烯基砜反应，或者在合适的去质子化试剂(例如NaH)和合适的溶剂(例如二甲基甲酰胺)存在下通过与C1-6烷基-2-溴乙基砜反应，其中R1表示氢的式(I)化合物还可转化成其中R1表示被-S(＝O)2-C1-6烷基取代的乙基的式(I)化合物。
在合适的碱(例如氢化钠)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)存在下，还可通过与反应，使其中R1表示氢的式(I)化合物转化成其中R1表示-CH2-CHOH-CH2 的式(I)化合物，其中表示R6定义内的合适的含氮环。
通过与合适的酸(例如HCl)和合适的溶剂(例如二噁烷、乙腈或异丙基醇等醇)反应，式(I)化合物(其中R1表示被R6取代的C1-6烷基，其中所述R6被-C(＝O)-O-C1-6烷基或-S(＝O)2-NR14R15取代；或其中R3表示被R9取代的C1-6烷基，其中所述R9被-C(＝O)-O-C1-6烷基或-S(＝O)2-NR14R15取代)可转化成其中R6或R9未被取代的式(I)化合物。在合适的溶剂(例如四氢呋喃)存在下通过与氢氧化钠反应，式(I)化合物(其中R1表示被R6取代的C1-6烷基，其中所述R6是包含氮原子的被-CH2-OH取代的环部分；或其中R3表示被R9取代的C1-6烷基，其中所述R9是包含氮原子的被-CH2-OH取代的环部分)可转化成其中R6或R9未被取代的式(I)化合物。
在合适的碱(例如氢化钠)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)存在下，通过与W-C1-6烷基(其中W如上文定义)反应，式(I)化合物(其中R1表示被R6取代的C1-6烷基或R3表示被R9取代的C1-6烷基，其中所述R6或所述R9未被取代)可转化成其中所述R6或所述R9被C1-6烷基取代的式(I)化合物。
在合适的溶剂(例如二氯甲烷)存在下，通过与dess-Martin-periodinane反应，其中R1或R3表示羟基C1-6烷基的式(I)化合物可转化成相应的羰基化合物。
在合适的溶剂(例如水或醇，例如乙醇)存在下，通过与***反应，式(I)化合物(其中R1表示被R6取代的C1-6烷基或R3表示被R9取代的C1-6烷基，其中所述R6或所述R9被C1-6烷基-卤素取代)可转化成其中所述R6或所述R9被C1-6烷基-CN取代的式(I)化合物。
在合适的溶剂(例如四氢呋喃或醇，例如甲醇)存在下，通过与甲醛或丙酮和NaBH3CN反应，式(I)化合物(其中R1表示被R6取代的C1-6烷基，其中所述R6未被取代；或其中R3表示被R9取代的C1-6烷基，其中所述R9未被取代)可转化成其中R6或R9被-CH3或-CH(CH3)2取代的式(I)化合物。
在合适的碱(例如氢化钠)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)存在下，通过与W-C1-6烷基反应，式(I)化合物(其中R1含有被OH取代的R6取代基或其中R3含有被OH取代的R9取代基)可转化成其中R6或R9取代基被C1-6烷氧基取代的式(I)化合物。
通过与合适的酸(例如盐酸)反应，式(I)化合物(其中R1含有被C1-6烷氧基取代的R6取代基或其中R3含有被C1-6烷氧基取代的R9取代基)可转化成其中R6或R9取代基被-OH取代的式(I)化合物。
在合适的溶剂(例如1-甲基-吡咯烷酮)中通过与NHR14R15反应，式(I)化合物(其中R1含有被卤素取代的R6取代基或其中R3含有被卤素取代的R9取代基)可转化成其中R6或R9取代基被-NR14R15取代的式(I)化合物。
在合适的溶剂(例如四氢呋喃)存在下通过与LiOH反应，式(I)化合物(其中R3表示被-C(＝O)-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基)可转化成其中R3表示C1-6烷基被COOH取代的式(I)化合物。在合适的肽偶联试剂(例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺HCl和1-羟基苯并***)、合适的碱(例如三乙胺)和合适的溶剂(例如二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺)存在下，通过与NH(Si(CH3)3)2或MeNH3 +Cl-或NHR10R11反应，其中R3表示被COOH取代的C1-6烷基的所述式(I)化合物可转化成其中R3表示被-C(＝O)-NH2或-C(＝O)-NHCH3或-C(＝O)NR10R11取代的C1-6烷基的式(I)化合物。在合适的溶剂(例如甲苯和庚烷)存在下，通过在N2下与乙二胺和三甲基铝反应，其中R3表示被-C(＝O)-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基的式(I)化合物还可转化成其中R3表示被4,5-二氢-咪唑-2-基取代的C1-6烷基的式(I)化合物。通过与氢氧化钠反应，其中R3表示被4,5-二氢-咪唑-2-基取代的C1-6烷基的这种式(I)化合物，可转化成其中R3表示被-C(＝O)-NH-(CH2)2-NH2取代的C1-6烷基的式(I)化合物。在羰基二咪唑和合适的溶剂(例如二氯甲烷)存在下，通过与二甲基羟胺反应，其中R3表示被COOH取代的C1-6烷基的式(I)化合物还可转化成其中R3表示被-C(＝O)-N(CH3)(OCH3)取代的C1-6烷基的式(I)化合物。
通过与合适的酸(例如三氟乙酸)和合适的溶剂(例如二噁烷或水)反应，其中R3表示被取代的C1-6烷基的式(I)化合物可转化成其中R3表示被2个OH取代的C1-6烷基的式(I)化合物。任选在合适的碱(例如氢化钠或Na2CO3或三乙胺)、合适的添加剂(例如KI)存在下且在合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺或醇，例如1-丁醇或乙醇)存在下，通过与任选呈盐的形式的NH2R10R11(例如NHR10R11+Cl-)反应，其中R3表示被取代的C1-6烷基的这些式(I)化合物还可转化成其中R3表示C1-6烷基被OH和NR10R11取代的式(I)化合物。
在合适的溶剂(例如***或四氢呋喃)存在下，通过与碘甲烷和Mg粉反应，其中R3表示被-C(＝O)-O-C1-6烷基取代的C1-3烷基的式(I)化合物可转化成其中R3表示被-C(CH3)2-OH取代的C1-3烷基的式(I)化合物。
在合适的溶剂(例如四氢呋喃)中，通过与LiAlH4反应，其中R3表示被-C(＝O)-O-C1-6烷基取代的C1-5烷基的式(I)化合物可转化成其中R3表示被-OH取代的C1-6烷基的式(I)化合物。
在合适的碱(例如NaH)和合适的溶剂(例如四氢呋喃)存在下，通过与Cl-C(＝O)-C1-6烷基反应，其中R3表示被-OH取代的C1-5烷基的式(I)化合物可转化成其中R3表示被-O-C(＝O)-C1-6烷基取代的C1-5烷基的式(I)化合物。
通过与高锰酸钾和合适的溶剂(例如丙酮或水)反应，其中R3表示-CH2-CH＝CH2的式(I)化合物可转化成其中R3表示-CH2-CHOH-CH2-OH的式(I)化合物。
在合适的碱(例如吡啶)和合适的溶剂(例如醇，例如乙醇)存在下，通过与羟胺反应，其中R3表示被-C(＝O)-C1-4烷基取代的C1-6烷基的式(I)化合物可转化成其中R3表示被-C(C1-4烷基)＝N-OH取代的C1-6烷基的式(I)化合物。
在合适的肽偶联试剂(例如1-羟基-苯并***和1-(3-二甲基氨基)丙基)碳二亚胺)存在下，任选在合适的碱(例如三乙胺)存在下，通过与相应的COOH类似物(例如R6-COOH或CF3-C(CH3)(OH)-COOH等)反应，其中R3表示被NH2取代的C1-6烷基的式(I)化合物可转化成这样的式(I)化合物，其中R3表示被-NH-C(＝O)-R6或-NH-C(＝O)-C1-6烷基或-NH-C(＝O)-多羟基C1-6烷基或-NH-C(＝O)-多卤代C1-6烷基或-NH-C(＝O)-多羟基多卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基。在合适的碱(例如三乙胺)和合适的溶剂(例如四氢呋喃)存在下，通过与三氟乙酸酐反应，其中R3表示被NH2取代的C1-6烷基的所述式(I)化合物还可转化成其中R3表示被NH-C(＝O)-CF3取代的C1-6烷基的式(I)化合物。在合适的碱(例如K2CO3)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺或二噁烷)存在下，通过与多卤代C1-6烷基-W(其W如上定义，例如碘-2-氟乙烷)反应，其中R3表示被NH2取代的C1-6烷基的所述式(I)化合物还可转化成其中R3表示被-NH-多卤代C1-6烷基(例如-NH-CH2-CH2-F)取代的C1-6烷基的式(I)化合物。在合适的还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠)、合适的酸(例如乙酸)和合适的溶剂(例如1,2-二氯乙烷)存在下，通过与合适的R6反应，其中R3表示被NH2取代的C1-6烷基的所述式(I)化合物还可转化成其中R3表示被-NH-R6或-N(R6)2取代的C1-6烷基的式(I)化合物，其中R6表示例如氧杂环丁烷。
在合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)存在下，通过与叠氮化钠和NH4 +Cl-反应，其中R3表示被氰基取代的C1-6烷基的式(I)化合物可转化成其中R3表示被四唑基取代的C1-6烷基的式(I)化合物。
在CuI和合适的碱(例如二异丙胺)和合适的溶剂(例如四氢呋喃)存在下，通过与叠氮基乙酸乙酯反应，其中R3表示-CH2-CCH的式(I)化合物可转化成其中R3表示的式(I)化合物。
在合适的催化剂(例如CuSO4和L抗坏血酸钠)、合适的酸(例如乙酸)和合适的溶剂(例如二噁烷)存在下，通过与叠氮化钠和甲醛反应，其中R3表示-CH2-C≡CH的式(I)化合物可转化成其中R3表示的式(I)化合物。
在合适的催化剂(例如二氯双(三苯基膦)钯)、合适的助催化剂(例如CuI)、合适的碱(例如三乙胺)和合适的溶剂(例如二甲亚砜)存在下，通过与W-R9(其中W如上文定义)反应，其中R3表示C2-6炔基的式(I)化合物可转化成其中R3表示被R9取代的C2-6炔基的式(I)化合物。
在合适的溶剂(例如1-甲基-2-吡咯烷酮)存在下，通过与NHR14R15反应，其中R3包含被卤素取代的R9的式(I)化合物可转化成其中R3包含被-NR14R15取代的R9的式(I)化合物。
在合适的催化剂(例如披钯木炭)和合适的溶剂(例如乙酸乙酯)存在下，其中R3包含C2-6炔基的式(I)化合物可被氢化成其中R3包含C2-6烷基的式(I)化合物。
在合适的催化剂(例如林德拉催化剂)和合适的溶剂(例如乙酸乙酯)存在下，其中R3包含C2-6炔基的式(I)化合物可被氢化成其中R3包含C2-6烯基的式(I)化合物。
在合适的溶剂(例如二氯甲烷)存在下，通过与溴三甲基硅烷反应，其中R3表示被-P(＝O)(OC1-6烷基)2取代的C1-6烷基的式(I)化合物可转化成其中R3表示被-P(＝O)(OH)2取代的C1-6烷基的式(I)化合物。
在合适的溶剂(例如四氢呋喃)中，通过与合适的还原剂(例如LiAlH4)反应，其中R9取代基被＝O取代的式(I)化合物可转化成相应还原的R9取代基。
在合适的溶剂(例如醇，例如甲醇)存在下，通过与合适的还原剂(例如硼氢化钠)反应，其中R3表示被-C(＝O)-R9取代的C1-6烷基的式(I)化合物可转化成其中R3表示被羟基和R9取代的C1-6烷基的式(I)化合物。
在合适的碱(例如三乙胺)和合适的溶剂(例如乙腈)存在下，通过与相应的W-(C＝O)-任选取代的C1-6烷基(其中W表示合适的离去基团(例如卤素，例如氯等))反应，其中R3包含-NHR10的式(I)化合物可转化成其中R3包含-NR10-(C＝O)-任选取代的C1-6烷基的式(I)化合物。
在合适的溶剂(例如二氯甲烷)存在下，通过与氯甲酸1-氯乙酯反应，其中R3表示被NR10(苄基)取代的C1-6烷基的式(I)化合物可转化成其中R3表示被NHR10取代的C1-6烷基的式(I)化合物。
在合适的碱(例如碳酸钾)和合适的溶剂(例如乙腈)存在下，通过与碘甲烷反应，其中R1表示未取代的哌啶的式(I)化合物可转化成其中R1表示1-甲基-哌啶的式(I)化合物。
在合适的碱(例如碳酸钾)和合适的溶剂(例如乙腈)存在下，通过与任选取代的C1-6烷基-W(其中W表示合适的离去基团(例如卤素，例如溴等))反应，其中R1表示氢的式(I)化合物可转化成其中R1表示任选取代的C1-6烷基的式(I)化合物。
在合适的催化剂(例如Pd2(dba)3)和合适的配基(例如1,1-双(二苯膦基)二茂铁))存在下，在合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)存在下，通过与氰化锌反应，其中R2表示卤素例如溴的式(I)化合物可转化成其中R2表示氰基的式(I)化合物。
在NH3和镍存在下通过氢化，为氰基的所述R2取代基可转化成-CH2-NH2。
在合适的溶剂(例如二氯甲烷)存在下，通过与三溴化硼反应，其中R2表示-OCH3的式(I)化合物可转化成其中R2表示-OH的式(I)化合物。
在合适的碱(例如碳酸钾)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)存在下，通过与甲基碘反应，其中R2表示-OH的式(I)化合物可转化成其中R2表示-OCH3的式(I)化合物。
通过与三氟乙醛甲基半缩酮反应，其中R2表示氢的式(I)化合物可转化成其中R2表示-CHOH-CF3的式(I)化合物。
对于转化反应，还参照了描述于下文实验部分中的实例。
本发明又一个方面是用于制备本文定义的式(I)化合物的方法，所述方法包括：
(i)在合适的酸(例如HCl或三氟乙酸)存在下，使式(XXX)化合物脱保护，其中P表示合适的保护基，例如丁氧基羰基(-CO2C(CH3)3)；
或
(ii)例如在密封容器中，在合适的碱(例如氢化钠)存在下和/或在溶剂(例如乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺)存在或不存在时使下式(IX)或(IX’)的化合物或其保护形式与合适取代的胺或其反应性衍生物(例如NHR10R11(X)、NHR10P(X-a)或(XXI))反应：
或
(iii)在合适的碱(例如氢化钠或氢氧化钾)存在下，任选在合适的相转移剂(例如四丁基溴化铵)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、2-甲基四氢呋喃、水)存在下，使下式(VI)化合物或其保护形式与式W6-C1-6烷基-NR10P的化合物反应，其中P表示合适的保护基，W6表示合适的离去基团(例如卤素(例如溴等)或-O-S(＝O)2-CH3)：
接着脱去P，任选脱去存在的任何其它保护基；或
(iv)在合适的碱(例如氢化钠或氢氧化钾)、任选合适的相转移剂(例如四丁基溴化铵)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或2-甲基四氢呋喃、水)存在下，使下式(VI)化合物或其保护形式与式W6-C1-6烷基-NHR10化合物反应，其中W6表示合适的离去基团(例如卤素(例如溴等)或-O-S(＝O)2-CH3)：
(v)在合适的溶剂(例如醇，例如乙醇)存在下，使下式(XXXVI)化合物与肼反应
(vi)在合适的溶剂(例如乙腈)存在下，使下式(IX-1)化合物(其中Ru表示-O-S(＝O)2-CH3))与式(X)的中间体反应，
(vii)在合适的碱(例如NaH)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)存在下，使下式(VI)化合物与式W11-R3b的中间体(其中R3b表示任选取代的C2-6炔基，W11表示合适的离去基团例如卤素(例如氯等)或-O-S(＝O)2-CH3))反应：
(viii)在合适的溶剂(例如四氢呋喃)存在下，使下式(VIII’)化合物(其中Rx和Ry表示C1-4烷基，Rz表示C1-4烷基或苯基)与合适的酸(例如三氟乙酸)反应：
(ix)在合适的碱(例如K2CO3)和合适的溶剂(例如醇，例如甲醇等)存在下，使下式(XXXXII)化合物脱保护：
(x)在合适的催化剂(例如三正丁基膦)和合适的溶剂(例如乙腈)存在下，使下式(VI)化合物与二(C1-6烷基)乙烯基膦酸酯反应：
(xi)在合适的碱(例如K2CO3)和合适的溶剂(例如醇，例如甲醇等)存在下，使式(XXXXI)化合物脱保护，其中D’N部分表示其中D部分含有氮原子的D部分：
(xii)在合适的碱(例如NaHCO3)和合适的溶剂(例如水或二噁烷)存在下，使下式(XXXI)化合物与W8-CN(其中W8表示合适的离去基团(例如卤素，例如溴))反应：
(xiii)在合适的溶剂(例如醇，例如甲醇)存在下，使下式(XXXV)化合物与合适的碱(例如N,N-二异丙基乙胺和三乙胺)反应：
(xiv)在合适的酸(例如HCl或三氟乙酸)或合适的脱甲硅烷基化试剂(例如四丁基氟化铵)和合适的溶剂(例如醇例如甲醇或四氢呋喃)存在下，使下式(XXVI)化合物脱保护，其中P表示合适的保护基例如-Si(CH3)2(C(CH3)3)或其中Y’N表示其中D环部分含有氮原子的-E-D部分：
(xv)在合适的肽偶联试剂(例如1-羟基-苯并***和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺HCl)存在下，使下式(XXIX)化合物(其中Y’N表示其中D环部分含有氮原子的-E-D部分)与式(XXI)化合物反应：
(xvi)在合适的肽偶联试剂(例如1-羟基-苯并***和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺HCl)和合适的碱(例如三乙胺)和合适的溶剂(例如二氯甲烷)存在下，使下式(XXIX)化合物(其中Y’N表示其中D环部分含有氮原子的-E-D部分)与NHR4R5反应：
(xvii)在合适的碱(例如K2CO3)和合适的溶剂(例如四氢呋喃)存在下，使以下化合物与NHR7R8反应：
(xviii)在一水合肼和合适的溶剂(例如醇，例如乙醇)存在下，使以下其中变量如本文定义的化合物脱保护：
任选之后使一种式(I)化合物转化成另一种式(I)化合物。
其它实施方案是用于合成式(VI)化合物的方法，其中：
在合适的催化剂(例如乙酸钯(II))、合适的碱(例如叔丁醇钠或Cs2CO3)、合适的配基(例如1,1'-[1,1'-联萘]-2,2'-二基双[1,1-二苯基膦])和合适的溶剂或溶剂混合物(例如二噁烷或乙二醇二甲醚和水)存在下，使式(IV)化合物与式(V)的中间体反应。
或者在合适的溶剂(例如醇，例如异丙醇)和任选在合适的酸(例如盐酸)存在下，使式(IV)化合物与式(V)的中间体反应。
或者在合适的去质子化试剂(例如双(三甲基甲硅烷基)氨基钾)存在下，在合适的溶剂(例如四氢呋喃)存在下，使式(IV)化合物与式(V)的中间体反应。
在又一个实施方案中，本发明提供新的中间体。在一个实施方案中，本发明提供本文所述的新的中间体。在另一个实施方案中，本发明提供新的式(VI)或式(IX)的中间体。
在一个实施方案中，本发明还涉及具有下式的化合物：其中E’表示-(CR22R23)n-、被R22任选取代的C2-4烯烃二基、被R22任选取代的C2-4炔烃二基、-CO-(CR22R23)s-、-(CR22R23)s-CO-、-NR22-(CR22R23)s-、-(CR22R23)s-NR22-、-O-(CR22R23)s-、-(CR22R23)s-O-、-S(O)m-(CR22R23)s-、-(CR22R23)s-S(O)m-、-(CR22R23)s-CO-NR22-(CR22R23)s-或-(CR22R23)s-NR22-CO-(CR22R23)s-；
其中Y、D、R2、X1、X2、X3和n如上述针对式(I-A)化合物的定义。
药学上可接受的盐、溶剂合物或其衍生物
在此部分中，同在本申请的所有其它部分中一样，除非文中另有说明，否则提及式(I)包括提及本文定义的其所有其它的子类、优先选择、实施方案及实施例。
除非另有说明，否则提及具体化合物还包括例如下文论述的其离子形式、盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同位素及保护形式；优选其离子形式或盐或互变异构体或异构体或N-氧化物或溶剂合物；更优选其离子形式或盐或互变异构体或溶剂合物或保护形式，甚至更优选其盐或互变异构体或溶剂合物。许多式(I)化合物可以盐的形式存在，例如酸加成盐，或在某些情况下，有机和无机碱的盐如羧酸盐、磺酸盐和磷酸盐。所有的这类盐均在本发明的范围内，且提及式(I)化合物时包括化合物的盐形式。应了解，提及“衍生物”包括提及其离子形式、盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同位素及保护形式。
本发明的一个方面提供本文定义的化合物或其盐、互变异构体、N-氧化物或溶剂合物。本发明的另一个方面提供本文定义的化合物或其盐或溶剂合物。提及本文定义的式(I)化合物及其子类时将所述化合物的盐或溶剂合物或互变异构体或N-氧化物包括在内。
本发明化合物的盐形式通常是药学上可接受的盐，Berge等,1977,“PharmaceuticallyAcceptableSalts”,J.Pharm.Sci.,第66卷,第1-19页论述了药学上可接受的盐的实例。但是，也可将非药学上可接受的盐制成中间体形式，然后可将其转化为药学上可接受的盐。可用于例如纯化或分离本发明化合物的这样的非药学上可接受的盐也构成本发明的部分。
可通过常规化学方法例如通过描述于PharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse,P.HeinrichStahl(编辑),CamilleG.Wermuth(编辑),ISBN:3-90639-026-8,Hardcover,第388页,August2002的方法，自含有碱性或酸性部分的母体化合物合成本发明的盐。一般可通过在水或在有机溶剂中，或在两者的混合物中，使这些化合物的游离酸或碱形式与合适的碱或酸反应来制备所述盐；一般使用非水介质例如***、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。本发明的化合物可作为一盐或二盐存在，这取决于自其中形成盐的酸的pKa。
可与各种各样的酸(无酸机和有机酸两者)形成酸加成盐。酸加成盐的实例包括与选自以下的酸形成的盐：乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸(例如L-抗坏血酸)、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、丁酸、(+)樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙烷磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、葡糖醛酸(例如D-葡糖醛酸)、谷氨酸(例如L-谷氨酸)、α-氧代戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟乙磺酸、乳酸(例如(+)-L-乳酸和(±)-DL-乳酸)、乳糖酸、马来酸、苹果酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘磺酸(例如萘-2-磺酸)、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、丙酸、L-焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、甲苯磺酸(例如对甲苯磺酸)、十一碳烯酸和戊酸，以及酰化氨基酸和阳离子交换树脂。
一组具体的盐包括自乙酸、盐酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、硫酸、柠檬酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、苹果酸、羟乙磺酸、富马酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸(mesylate)、乙磺酸、萘磺酸、戊酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、葡糖醛酸和乳糖酸形成的盐。另一组酸加成盐包括自乙酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、柠檬酸、DL-乳酸、富马酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、马尿酸、盐酸、谷氨酸、DL-苹果酸、甲磺酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸和酒石酸形成的盐。
如果化合物是阴离子或具有可为阴离子的官能团(例如-COOH可为-COO-)，那么可与合适的阳离子形成盐。合适的无机阳离子的实例包括但不限于碱金属离子(例如Na+和K+)、碱土金属阳离子(例如Ca2+和Mg2+)和其它阳离子(例如A13+)。合适的有机阳离子的实例包括但不限于铵离子(即NH4 +)和取代的铵离子(例如NH3R+、NH2R2 +、NHR3 +、NR4 +)。
某些合适的取代铵离子的实例是衍生自以下化合物的铵离子：乙胺、二乙胺、二环己基胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、葡甲胺和氨丁三醇以及氨基酸(例如赖氨酸和精氨酸)。常用的季铵离子的实例是N(CH3)4 +。
当式(I)化合物含有胺官能团时，这些化合物可按技术人员熟知的方法例如通过与烷化剂反应，来形成季铵盐。这些季铵盐化合物落入式(I)的范围内。含有胺官能团的式(I)化合物还可形成N-氧化物。本文中提及的含胺官能团的式(I)化合物也包括N-氧化物。当化合物含有若干胺官能团时，可将一个或多于一个的氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的具体实例是叔胺的N-氧化物或含氮杂环氮原子的N-氧化物。可用氧化剂例如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺形成N-氧化物，参见例如JerryMarch，AdvancedOrganicChemistry,第4版,WileyInterscience,pages。更具体地讲，N-氧化物可通过L.W.Deady的方法(Syn.Comm.1977,7,509-514)制备，其中在例如惰性溶剂例如二氯甲烷中，使胺化合物与间氯过氧苯甲酸(MCPBA)反应。
本发明的化合物可与例如水(即水合物)或普通有机溶剂形成溶剂合物。本文所用术语“溶剂合物”意指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合包括不同程度的离子和共价键合，包括氢键合。在某些情况下，例如当一个或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格时，溶剂合物将能够分离。术语“溶剂合物”欲包括溶液相和可分离的溶剂合物两者。合适的溶剂合物的非限制性实例包括本发明的化合物与水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺等的组合。当本发明的化合物在溶液中时，可发挥其生物作用。
溶剂合物在制药化学中众所周知。它们对物质制备(例如有关其纯化)、物质保存(例如其稳定性)的方法和物质处理的容易性将会很重要，并常常构成化学合成的分离或纯化阶段的部分。本领域技术人员可通过标准和长期采用的技术确定通过用于制备指定化合物的分离条件或纯化条件是否形成水合物或其它溶剂合物。这种技术的实例包括热解重量分析法(TGA)、示差扫描量热法(DSC)、X射线晶体学检测(例如单晶X射线晶体学检测或X射线粉末衍射法)和固态NMR(SS-NMR，亦称为魔角自旋NMR或MAS-NMR)。这样的技术同NMR、IR、HPLC和MS一样是技术化学家的标准分析工具包的部分。或者技术人员可采用结晶条件，包括具体溶剂合物所需的溶剂的量，特意形成溶剂合物。之后可采用上述标准方法以确定是否形成了溶剂合物。式(I)还包括化合物的任何络合物(例如与化合物(例如环糊精)的包合络合物或包合物，或与金属的络合物)。
此外，本发明的化合物可具有一种或多种多晶型物(结晶)或非晶体形式，同样欲包括在本发明的范围内。
式(I)化合物可以多种不同的几何异构体和互变异构体形式，且提及式(I)化合物时包括所有这类形式。为了避免产生歧义，当化合物以几种几何异构体或互变异构体形式之一存在并且只具体描述或显示其中一种时，所有其它形式也都包括在式(I)中。互变异构体的其它实例包括在例如以下的互变异构体对中的酮式、烯醇式和烯醇化物形式：酮/烯醇(描述如下)、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/烯二胺、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇和硝基/酸式硝基。
当式(I)化合物含一个或多个手性中心并可存在两种或更多种旋光异构体时，提及式(I)化合物时包括其所有旋光异构体形式(例如对映体、差向异构体和非对映异构体)，或为单一旋光异构体，或为两种或更多种旋光异构体的混合物(例如外消旋混合物)，除非文中另有要求。旋光异构体可通过其旋光性表征和鉴定(即用+和-异构体或d和l异构体表征和鉴定)，或者可按照其绝对立体化学，用Cahn、Ingold和Prelog开发的“R和S”命名法表征，参见JerryMarch，AdvancedOrganicChemistry,第4版，JohnWiley&Sons,NewYork,1992,第109-114页；也可参见Cahn,Ingold和Prelog(1966),Angew.Chem.Int。Ed.Engl.,5,385-415。可通过多种技术包括手性色谱法(手性支持物上的色谱法)分离旋光异构体，这类技术为本领域技术人员所熟知。作为手性色谱法的替代方案，旋光异构体可如下分离：与手性酸例如(+)-酒石酸、(-)-焦谷氨酸、(-)-二-甲苯酰基-L-酒石酸、(+)-扁桃酸、(-)-苹果酸和(-)-樟脑磺酸形成非对映异构的盐，通过优先结晶分离非对映异构体，然后将盐解离，得到游离碱的单一对映体。
当式(I)化合物存在两种或更多种旋光异构体形式时，一对对映体中的一个对映体可显示相对于另一个对映体的优势，例如就生物活性而言。因此，在某些情况下，需要使用对映体对中的单独一个或者许多非对映异构体中的单独一个作为治疗剂。因此，本发明提供含具有一个或多个手性中心的式(I)化合物的组合物，其中至少55％(例如至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％)的式(I)化合物以单一旋光异构体(例如对映体或非对映异构体)存在。在一个通用的实施方案中，式(I)化合物总量的99％或更多(例如基本全部)可以单一旋光异构体(例如对映体或非对映异构体)存在。当鉴定出特定的异构体形式(例如S构型，或E异构体)时，这意味着所述异构体形式基本不含其它异构体，即所述异构体形式以本发明化合物总量的至少55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或更多(例如基本全部)存在。
本发明的化合物包括具有一个或多个同位素取代的化合物，提及具体元素时将该元素所有同位素都包括在内。例如提及氢时将1H、2H(D)和3H(T)都包括在内。同样，提及碳和氧时分别将12C、13C和14C及16O和18O都包括在内。同位素可以是放射性或非放射性的。在本发明的一个实施方案中，这些化合物不含放射性同位素。优选此类化合物用于治疗用途。然而，在另一个实施方案中，化合物可含有一种或多种放射性同位素。含有这类放射性同位素的化合物可用于诊断方面。
酯例如带有羧酸基团或羟基的式(I)化合物的羧酸酯和酰氧基酯也包括在式(I)中。在本发明的一个实施方案中，式(I)的范围包括带有羧酸基团或羟基的式(I)化合物的酯。在本发明的另一个实施方案中，式(I)的范围不包括带有羧酸基团或羟基的式(I)化合物的酯。酯的实例是含有-C(＝O)OR基团的化合物，其中R为酯取代基，例如C1-6烷基、杂环基或C5-20芳基，优选C1-6烷基。酯基的具体实例包括但不限于-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OC(CH3)3和-C(＝O)OPh。酰氧基(逆向酯基)的实例由-OC(＝O)R表示，其中R为酰氧基取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。酰氧基的具体实例包括但不限于-OC(＝O)CH3(乙酰氧基)、-OC(＝O)CH2CH3、-OC(＝O)C(CH3)3、-OC(＝O)Ph和-OC(＝O)CH2Ph。
例如，一些前药是活性化合物的酯(例如生理上可接受的易代谢的酯)。所述“前药”是指例如体内转化成生物活性的式(I)化合物的任何化合物。在代谢期间，酯基(-C(＝O)OR)裂解，得到活性药物。可通过例如使母体化合物上的任何羧酸基团(-C(＝O)OH)酯化来形成这类酯，适当时，先将母体化合物中存在的任何其它反应基团保护起来，随后在需要时脱去保护。
这类易代谢的酯的实例包括式-C(＝O)OR中的酯，其中R为：C1-6烷基(例如-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu、-tBu)；C1-6氨基烷基[例如氨基乙基；2-(N,N-二乙基氨基)乙基；2-(4-吗啉代)乙基)；和酰氧基-C1-7烷基[例如酰氧基甲基；酰氧基乙基；新戊酰氧基甲基；乙酰氧基甲基；1-乙酰氧基乙基；1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基-羰基氧基乙基；1-(苯甲酰基氧基)乙基；异丙氧基-羰基氧基甲基；1-异丙氧基-羰基氧基乙基；环己基-羰基氧基甲基；1-环己基-羰基氧基乙基；环己氧基-羰基氧基甲基；1-环己氧基-羰基氧基乙基；(4-四氢吡喃基氧基)羰基氧基甲基；1-(4-四氢吡喃基氧基)羰基氧基乙基；(4-四氢吡喃基)羰基氧基甲基；和1-(4-四氢吡喃基)羰基氧基乙基]。同样，一些前药被酶激活得到活性化合物，或者化合物当进一步进行化学反应时得到活性化合物(例如抗原导向酶前药疗法(antigen-directedenzymepro-drugtherapy(ADEPT))、基因导向酶前药疗法(gene-directedenzymepro-drugtherapy(GDEPT))、配体导向酶前药疗法(ligand-directedenzymepro-drugtherapy(LIDEPT))，等等)。例如，所述的前药可以是糖衍生物或其它糖苷缀合物，或可以是氨基酸酯衍生物。
蛋白质酪氨酸激酶(PTK)
本文所述的本发明化合物抑制或调节某些酪氨酸激酶的活性，因此化合物将可用于治疗或预防，特别是治疗由这些酪氨酸激酶特别是FGFR介导的疾病状态或病况。
FGFR
蛋白质酪氨酸激酶(PTK)受体的成纤维细胞生长因子(FGF)家族调节多种多样的生理功能，包括有丝***发生、伤口愈合、细胞分化和血管生成和发育。正常和恶性细胞两者的生长以及增殖都受FGF局部浓度变化的影响，FGF是胞外信号转导分子，起自分泌以及旁分泌因子作用。自分泌FGF信号转导在类固醇激素依赖性癌症向激素非依赖性状态的发展中可能特别重要。FGF及其受体在几种组织和细胞系以高水平表达，过量表达被认为促成恶性表型。此外，多个癌基因是编码生长因子受体的基因的同系物，并且在人胰腺癌中存在FGF依赖性信号转导异常活化的可能性(Knights等,PharmacologyandTherapeutics2010125:1(105-117)；KorcM.等,CurrentCancerDrugTargets20099:5(639-651))。
两种原型成员是酸性成纤维细胞生长因子(aFGF或FGF1)和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF或FGF2)，迄今已经鉴定出至少二十种截然不同的FGF家族成员。经由编号为1-4的四种类型的高亲和力跨膜蛋白酪氨酸-激酶成纤维细胞生长因子受体(FGFR)(FGFR1-FGFR4)传导对FGF的细胞反应。
破坏FGFR1途径可能影响肿瘤细胞增殖，因为除使内皮细胞增殖以外，这种激酶在许多肿瘤类型中被激活。肿瘤相关血管***中FGFR1的过量表达和活化表明了这些分子在肿瘤血管生成中的作用。
最近的研究表明，在典型性小叶癌(CLC)中FGFR1表达与致瘤性之间的关系。CLC占全部乳腺癌的10-15％，一般缺乏p53和Her2表达同时保持***受体的表达。在约50％的CLC病例中证实了8p12-p11.2的基因扩增，并且表明这与FGFR1表达增加有关。用针对FGFR1的siRNA或该受体的小分子抑制剂的初步研究表明具有这种扩增的细胞系对这种信号转导途径的抑制特别敏感。横纹肌肉瘤(RMS)是可能因在骨骼肌生成期间因异常增殖和分化所引起的最常见的小儿软组织肉瘤。FGFR1在原发性横纹肌肉瘤肿瘤中过量表达,并且与5'CpG岛的甲基化不足和AKT1、NOG和BMP4基因表达异常相关。FGFR1还与肺鳞状细胞癌、结肠直肠癌、成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、***癌、小细胞肺癌、黑素瘤、头颈癌、甲状腺癌、子宫癌有关。
成纤维细胞生长因子受体2对酸性和/或碱性成纤维细胞生长因子以及角质形成细胞生长因子配体具有高亲和力。成纤维细胞生长因子受体2还在成骨细胞生长和分化期间传导FGF的有力成骨作用。导致复杂功能变化的成纤维细胞生长因子受体2中的突变表明诱导颅缝的异常骨化(颅缝早闭)，意味着FGFR信号转导在膜内骨形成中起主要作用。例如，在以过早颅缝骨化为特征的Apert(AP)综合征中，大多数病例与造成成纤维细胞生长因子受体2中的功能获得的点突变相关。此外，综合征型颅缝早闭患者中的突变筛查表明，许多复发性FGFR2突变是重型斐弗综合征(Pfeiffersyndrome)的原因。FGFR2的特定突变包括FGFR2中的W290C、D321A、Y340C、C342R、C342S、C342W、N549H、K641R。
人骨骼发育中的几种严重异常情况，包括Apert综合征、Crouzon综合征、Jackson-Weiss综合征、Beare-Stevenson皮肤旋纹综合征和斐弗综合征，与成纤维细胞生长因子受体2中的突变发生有关。斐弗综合征(PS)的大多数病例(即使不是全部)还由成纤维细胞生长因子受体2基因的新生突变引起，最近表明，成纤维细胞生长因子受体2中的突变打破控制配体特异性的基本原则之一。也就是说，成纤维细胞生长因子受体的两种突变体剪接形式FGFR2c和FGFR2b已获得与非典型FGF配体结合并被非典型FGF配体激活的能力。配体特异性的这种损失导致信号转导异常，并表明这些疾病综合征的严重表型由成纤维细胞生长因子受体2的异位配体依赖性活化造成。
FGFR3受体酪氨酸激酶的遗传畸变(例如染色体易位或点突变)导致异位表达或失调的、有组成型活性的FGFR3受体。这种异常与多发性骨髓瘤的亚类和在膀胱癌、肝细胞癌、口腔鳞状细胞癌和***中有关。因此，FGFR3抑制剂可用于治疗多发性骨髓瘤、膀胱癌和***。FGFR3还在膀胱癌、特别是浸润性膀胱癌中过量表达。FGFR3通常被尿路上皮癌(UC)中的突变激活。升高的表达与突变相关(85％的突变肿瘤表现出高水平表达)，但42％的无可检出突变的肿瘤也显示过量表达，包括许多肌肉浸润性肿瘤。FGFR3还与子宫内膜癌和甲状腺癌有关。
FGFR4的过量表达与***癌和甲状腺癌两者的预后差有关。此外，种系多态性(Gly388Arg)与肺癌、乳腺癌、结肠癌、肝癌(HCC)和***癌的发病率提高有关。此外，还发现FGFR4的截短形式(包括激酶结构域)存在于40％的垂体瘤中，但不存在于正常组织中。在肝、结肠和肺肿瘤中观察到FGFR4过量表达。FGFR4涉及结肠直肠癌和肝癌，其中其配体FGF19的表达通常升高。FGFR4也与星形细胞瘤、横纹肌肉瘤有关。
纤维化状况是由纤维组织的异常或过度沉积造成的严重医学问题。这出现在许多疾病中，包括肝硬化、肾小球肾炎、肺纤维化、***性纤维化、类风湿性关节炎以及伤口愈合的自然过程。尚未充分了解病理性纤维化的机制，但是认为由参与成纤维细胞的增殖和细胞外基质蛋白(包括胶原和纤连蛋白)的沉积的各种细胞因子(包括肿瘤坏死因子(TNF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)和转化生长因子β(TGFβ))的作用造成。这导致组织结构与功能和后续病理学的改变。
许多临床前研究已证实在肺纤维化临床前模型中成纤维细胞生长因子上调。据报道TGFβ1和PDGF参与纤维发生过程，其它已发表的著作表明，FGF升高和随之而来的成纤维细胞增殖的增加可能响应升高的TGFβ1。已报道的抗纤维化药吡非尼酮的临床效果表明在特发性肺纤维化(IPF)等病况中靶向纤维化机制的潜在治疗益处。特发性肺纤维化(亦称为隐源性致纤维化肺泡炎)是涉及肺瘢痕形成的进行性病况。肺的肺泡逐渐被纤维化组织替代，其变得更厚，引起组织将氧传送到血流中的能力不可逆地丧失。该病况的症状包括呼吸急促、慢性干咳、疲劳、胸痛和食欲减退以致体重快速减轻。该病况极严重，5年死亡率约50％。
因此，抑制FGFR的化合物可特别通过抑制血管生成，而用于提供在肿瘤中防止生长或引发细胞凋亡的手段。因此预期该化合物将证实可用于治疗或预防增殖性病症，例如癌症。特别是存在受体酪氨酸激酶的激活突变体或受体酪氨酸激酶上调的肿瘤可能对该抑制剂特别敏感。还会发现具有本文论述的特定RTK的任何同种型的激活突变体的患者用RTK抑制剂治疗特别有益。
血管内皮生长因子(VEGFR)
慢性增殖性疾病常常伴随着显著的血管生成，这可促成或保持炎性和/或增殖性状态，或者通过血管的浸润性增殖造成组织破坏。
血管生成通常用于描述新生或置换血管的发育，即新生血管形成。其是必要的生理学正常过程，在胚胎中籍此建立血管***。除***、行经和伤口愈合的位置外，在大多数正常成人组织中通常不发生血管生成。但是，许多疾病以持续和失调的血管生成为特征。例如，在关节炎中，新毛细血管侵入关节并破坏软骨。在糖尿病中(和在许多不同的眼病中)，新血管侵入黄斑或视网膜或其它眼部结构，并且可能导致失明。动脉粥样硬化过程与血管生成有关。已发现肿瘤生长和转移依赖于血管生成。
对重大疾病中涉及血管生成的认识伴随着用于鉴定和开发血管生成抑制剂的研究。这些抑制剂通常因响应血管生成级联中的分散靶标(例如通过血管生成信号激活内皮细胞；降解酶的合成和释放；内皮细胞迁移；内皮细胞增殖和毛细小管的形成)而分类。因此，血管生成发生在许多阶段中，正进行尝试以发现和开发用于阻断这些不同阶段的血管生成的化合物。
有出版物教导，通过不同机制发挥作用的血管生成抑制剂在例如癌症和转移、眼病、关节炎和血管瘤之类的疾病中有益。
血管内皮生长因子(VEGF)，一种多肽，在体外对内皮细胞是促有丝***的，并且在体内刺激血管生成反应。VEGF也与不适当的血管生成有关。VEGFR是蛋白酪氨酸激酶(PTK)。PTK催化参与细胞功能的蛋白质中的特定酪氨酸残基的磷酸化，由此调节细胞生长、存活和分化。
已鉴定出VEGF的三种PTK受体：VEGFR-1(Flt-1)；VEGFR-2(Flk-1或KDR)和VEGFR-3(Flt-4)。这些受体参与血管生成并且参与信号转导。特别引人关注是VEGFR-2，其是主要在内皮细胞中表达的跨膜受体PTK。通过VEGF激活VEGFR-2是引发肿瘤血管生成的信号转导途径中的关键步骤。VEGF表达对于肿瘤细胞可能是构成型的，并且还可在响应某些刺激时上调。一种这样的刺激是缺氧，其中VEGF表达在肿瘤和相关宿主组织中均上调。VEGF配体通过与其细胞外VEGF结合部位结合而激活VEGFR-2。这导致VEGFR的受体二聚体形成和VEGFR-2的细胞内激酶结构域处的酪氨酸残基的自磷酸化。激酶结构域起将磷酸从ATP转移至酪氨酸残基的作用，由此为VEGFR-2下游的信号转导蛋白提供结合部位，最终导致引发血管生成。
VEGFR-2的激酶结构域结合部位处的抑制会阻断酪氨酸残基的磷酸化，并起干扰血管生成引发的作用。
血管生成是由被称作血管生成因子的各种细胞因子介导的新的血管形成的生理过程。尽管对其在实体瘤中的可能的病理生理作用已被广泛研究了30多年，但最近才认识到慢性淋巴细胞白血病(CLL)和其它恶性血液病中血管生成增强。通过各种实验方法证明了在CLL患者的骨髓和***中血管生成水平提高。尽管血管生成在这种疾病的病理生理学中的作用仍有待充分阐明，但是实验数据表明，几种血管生成因子在疾病进程中发挥作用。血管生成的生物标志物也表明在CLL中具有预后相关性。这就表明VEGFR抑制剂也可有益于白血病(例如CLL)患者。
为使肿瘤块超出临界尺寸，必须形成相关血管***。已经提出，靶向肿瘤血管***会限制肿瘤扩大，并且可能是有用的癌症疗法。对肿瘤生长的观察表明，小肿瘤块可以在没有任何肿瘤特异性血管***的情况下在组织中持续存在。非血管化肿瘤的生长停滞归因于在肿瘤中心缺氧的作用。最近，已经鉴定出各种促血管生成和抗血管生成因子，并得出“血管生成开关”(其中破坏肿瘤块中血管生成刺激物和抑制剂的正常比率导致自主血管形成的过程)的概念。血管生成开关似乎受驱动恶性转化(致癌基因的激活和肿瘤抑制基因的丧失)的相同基因改变支配。几种生长因子起血管生成的正调节剂的作用。其中最重要的是血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和血管生成素。血小板反应蛋白(Tsp-1)、血管抑素和内皮抑素等蛋白质起血管生成的负调节剂的作用。
VEGFR2而非VEGFRl的抑制在小鼠模型中显著干扰血管生成开关、持续血管生成和初始肿瘤生长。在晚期肿瘤中，出现对VEGFR2阻断的表型耐受，因为肿瘤在治疗过程中在生长抑制的初期后再生长。对VEGF阻断的这种耐受性包括肿瘤血管生成的再激活，其不依赖于VEGF并与其它促血管生成因子(包括FGF家族的成员)的缺氧介导的诱导相关。这些其它的促血管生成信号在功能上牵涉在逃逸期中肿瘤的血管重建和再生长，因为FGF的阻断损害面临VEGF抑制时的进程。
在第2阶段研究中，在用pan-VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂AZD2171治疗的患者中存在成胶质细胞瘤血管正常化的迹象。与循环生物标志物结合的血管正常化的MRI测定提供了评估对抗血管生成剂的反应的有效手段。
PDGFR
恶性肿瘤是细胞增殖不受控制的结果。生长促进因子与生长抑制因子之间的微妙平衡控制着细胞生长。在正常组织中，这些因子的产生和活性导致分化的细胞以保持器官的正常完整性和功能的受控和受调节的方式生长。恶性细胞逃避这种控制；自然平衡受干扰(通过各种机制)并失调，发生异常细胞生长。肿瘤发展中重要的生长因子是血小板衍生生长因子(PDGF)，其包含通过细胞表面酪氨酸激酶受体(PDGFR)传送信号并刺激包括生长、增殖和分化在内的各种细胞功能的肽生长因子家族。
选择性抑制剂的优势
具有差异化选择性特征的FGFR激酶抑制剂的研发提供了在由FGFR失调控驱动的疾病的患者亚组中使用这些靶向剂的新机会。对其它激酶(特别是VEGFR2和PDGFR-β)显示出抑制作用降低的化合物提供了具有差异化副作用或毒性特性并因此允许更有效地治疗这些适应症的机会。VEGFR2和PDGFR-β的抑制剂与毒性例如分别与高血压或水肿相关联。在VEGFR2抑制剂的情况下，这种引起高血压的作用常常是剂量限制性的，在某些患者群中可能出现治疗不当，并需要临床管理。
生物活性和治疗用途
本发明的化合物及其亚组具有成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制或调节活性和/或血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制或调节活性和/或血小板衍生生长因子受体(PDGFR)抑制或调节活性，其可用于预防或治疗本文中描述的疾病状态或病况。此外，本发明的化合物及其亚组可用于预防或治疗激酶介导的疾病或病况。提及预防或防止或治疗疾病状态或病况(例如癌症)时，在其范围内包括减少或降低癌症的发病率。
本文所用的术语“调节”在用于激酶活性时旨在定义蛋白激酶生物活性水平的变化。因此，调节包括引起相关蛋白激酶活性的提高或降低的生理变化。在后一情况下，该调节可以被描述为“抑制”。调节可直接或间接发生，可在任何生理水平上由任何机制介导，生理水平包括例如基因表达水平(包括例如转录、翻译和/或翻译后修饰)、编码直接或间接作用于激酶活性水平的调节元件的基因的表达水平。因此，调节可意味着激酶的升高/抑制表达或过量表达或表达不足，包括基因扩增(即多个基因拷贝)和/或由转录作用造成的表达增加或降低，以及由一种或多种突变造成的一种或多种蛋白激酶的活性过高(或不足)和活化(失活)(包括活化(失活))。术语“调节的”、“调节性”和“调节”也照此解释。
例如与本文所述激酶联用(并且适用于例如各种生理过程、疾病、状况、病况、疗法、治疗或干预)的本文所用术语“介导(的)”，是指有限制的操控使得该术语适用的各种过程、疾病、状况、病况、治疗或干预是其中所述激酶发挥生物学作用的那些。在该术语适用于疾病、状况或病况的情况下，激酶所起的生物学作用可以是直接或间接的，并且对于疾病、状况或病况(或其病因或进程)的症状表现可能是必需和/或足够的。因此，激酶活性(特别是异常水平的激酶活性，例如激酶过量表达)不必是该疾病、状况或病况的近因：相反，预期激酶介导的疾病、状况或病况包括具有多因素病因并且其中所述激酶仅是部分参与的复杂进程的那些疾病、状况或病况。在该术语适用于治疗、预防或干预的情况下，激酶所起的作用可以是直接或间接的，并且对于治疗、预防的实施或干预的结果应是必需和/或足够的。因此，由激酶介导的疾病、状况或病况包括对任何具体的癌症药物或治疗产生抗性。
因此，例如，本发明的化合物可用于减少或降低癌症发病率。
更具体地讲，式(I)化合物及其子类是FGFR的抑制剂。例如，本发明的化合物具有针对FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4、特别是选自FGFR1、FGFR2和FGFR3的FGFR的活性；或式(I)化合物及其子类特别是FGFR4的抑制剂。
优选的化合物是抑制选自FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4的一种或多种FGFR化合物。本发明的优选化合物是IC50值小于0.1μM的化合物。
本发明的化合物还具有针对VEGFR的活性。
另外，本发明的许多化合物显示与VEGFR(特别是VEGFR2)和/或PDGFR相比针对FGFR1、2和/或3和/或4的选择性，这类化合物代表本发明的一个优选实施方案。所述化合物特别显示高于VEGFR2的选择性。例如，许多本发明的化合物针对FGFR1、2和/或3和/或4的IC50值在针对VEGFR(特别是VEGFR2)和/或PDGFRB的IC50的1/10和1/100之间。特别是本发明的优选化合物针对或抑制FGFR特别是FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4的活性是针对或抑制VEGFR2的至少10倍。更优选本发明的化合物针对或抑制FGFR特别是FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4是针对或抑制VEGFR2的活性的至少100倍。这可采用本文所述方法测定。
由于其在调节或抑制FGFR和/或VEGFR激酶中的活性，该化合物可用于特别是通过抑制血管生成来提供防止生长或诱导肿瘤凋亡的手段。因此预期该化合物将证实可用于治疗或预防增殖性病症例如癌症。此外，本发明的化合物可用于治疗其中存在增殖、凋亡或分化障碍的疾病。
特别是存在VEGFR的激活突变体或VEGFR上调的肿瘤和血清乳酸脱氢酶水平升高的患者对本发明的化合物特别敏感。还可发现用本发明的化合物治疗对存在本文论述的特定RTK的任何同种型的激活突变体的患者特别有益。例如，VEGFR在其中克隆祖细胞可能表达VEGFR的急性白血病细胞中过量表达。此外，存在FGFR的任何同种型如FGFR1、FGFR2或FGFR3或FGFR4的激活突变体或上调或过量表达的特定肿瘤对本发明的化合物可特别敏感，因此还发现用本发明的化合物治疗对本文论述的存在所述特定肿瘤的患者特别有益。可能优选的是治疗涉及或针对例如本文论述的受体酪氨酸激酶之一的突变形式。可采用本领域技术人员已知和本文所述的技术(例如RTPCR和FISH)对存在所述突变的肿瘤进行诊断。
可治疗(或抑制)的癌症的实例包括但不限于癌，例如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌(例如结肠直肠癌，如结肠腺癌和结肠腺瘤)、肾癌、尿路上皮癌、子宫癌、表皮癌、肝癌、肺癌(例如腺癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌、肺鳞状细胞癌)、食管癌、头颈癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌(例如外分泌性胰腺癌)、胃癌、胃肠癌(也称作胃癌)(例如胃肠间质瘤)、***、子宫内膜癌、甲状腺癌、***癌或皮肤癌(例如鳞状细胞癌或隆凸性皮肤纤维肉瘤)；垂体癌、淋巴系造血***肿瘤例如白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤(例如弥漫性大B细胞淋巴瘤)、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’slymphoma)、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤或伯基特淋巴瘤(Burkitt'slymphoma)；骨髓系造血***肿瘤，例如白血病、急性和慢性髓细胞白血病、慢性髓单核细胞白血病(CMML)、骨髓增生性疾病、骨髓增生性综合征、骨髓增生异常综合征或前髓细胞白血病；多发性骨髓瘤；甲状腺滤泡癌；肝细胞癌、间充质来源的肿瘤(例如尤因肉瘤(Ewing’ssarcoma))，例如纤维肉瘤或横纹肌肉瘤；中枢或***神经***肿瘤，例如星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤(如多形性成胶质细胞瘤)或神经鞘瘤；黑素瘤；***瘤；畸胎癌；骨肉瘤；着色性干皮病；角化棘皮瘤(keratoctanthoma)；甲状腺滤泡癌；或卡波西肉瘤(Kaposi'ssarcoma)。特别是肺鳞状细胞癌、乳腺癌、结肠直肠癌、成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、***癌、小细胞肺癌、黑素瘤、头颈癌、甲状腺癌、子宫癌、胃癌、肝细胞癌、***、多发性骨髓瘤、膀胱癌、子宫内膜癌、尿路上皮癌、结肠癌、横纹肌肉瘤、垂体腺癌。
某些癌症对特定药物的治疗具有抗性。这可能由肿瘤类型所致或可能由于用化合物治疗而产生。就此而言，提及多发性骨髓瘤时包括硼替佐米敏感性多发性骨髓瘤或难治性多发性骨髓瘤。同样，提及慢性髓细胞性白血病包括伊马替尼(imitanib)敏感性慢性髓细胞性白血病和难治性慢性髓细胞性白血病。慢性髓细胞性白血病也被称作慢性髓细胞白血病、慢性粒细胞性白血病或CML。同样地，急性髓细胞性白血病也被称作急性成髓细胞性白血病、急性粒细胞性白血病、急性非淋巴细胞白血病或AML。
本发明的化合物还可用于治疗细胞增殖异常的造血***疾病(无论是恶变前还是稳定的)，例如骨髓增生性疾病。骨髓增生性疾病("MPD")是其中生成过多细胞的一类骨髓疾病。它们涉及并可能发展成骨髓增生异常综合征。骨髓增生性疾病包括真性红细胞增多、特发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化。另一造血***病症是嗜酸性粒细胞增多综合症。T细胞淋巴增生性疾病包括衍生自天然杀伤细胞的那些疾病。
此外，本发明的化合物可用于胃肠(也称作胃)癌，例如胃肠间质瘤。胃肠癌是指包括食管、胃、肝、胆管***、胰腺、肠和***在内的胃肠道的恶性病况。
因此，在一个实施方案中，在用于治疗包括异常细胞生长的疾病或病况的本发明的药物组合物、用途或方法中，包括异常细胞生长的疾病或病况是癌症。
癌症的特定亚类包括多发性骨髓瘤、膀胱癌、***、***癌和甲状腺癌、肺癌、乳腺癌和结肠癌。
癌症的其它亚类包括多发性骨髓瘤、膀胱癌、肝细胞癌、口腔鳞状细胞癌和***。
具有FGFR如FGFR1抑制活性的本发明化合物特别可用于治疗或预防乳腺癌，特别是典型性小叶癌(CLC)。
由于本发明的化合物具有FGFR4活性，因此它们也可用于治疗***癌或垂体癌，或它们可用于治疗乳腺癌、肺癌、***癌、肝癌(HCC)或肺癌。
特别是作为FGFR抑制剂的本发明的化合物可用于治疗多发性骨髓瘤、骨髓增生性病症、子宫内膜癌、***癌、膀胱癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、结肠直肠癌和口腔鳞状细胞癌。
癌症的其它亚类是多发性骨髓瘤、子宫内膜癌、膀胱癌、***、***癌、肺癌、乳腺癌、结肠直肠癌和甲状腺癌。
特别是本发明的化合物可用于治疗多发性骨髓瘤(特别是具有t(4；14)易位或过量表达FGFR3的多发性骨髓瘤)、***癌(激素难治性***癌)、子宫内膜癌(特别是存在FGFR2激活突变的子宫内膜肿瘤)和乳腺癌(特别是小叶乳腺癌)。
特别是所述化合物可用于治疗小叶癌，例如CLC(典型性小叶癌)。
由于所述化合物具有针对FGFR3的活性，因此它们可用于治疗多发性骨髓瘤和膀胱癌。
特别是该化合物可用于治疗t(4；14)易位阳性的多发性骨髓瘤。
在一个实施方案中，所述化合物可用于治疗肉瘤。在一个实施方案中，所述化合物可用于治疗肺癌，例如鳞状细胞癌。
由于所述化合物具有针对FGFR2的活性，因此它们可用于治疗子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌、肝细胞癌、子宫癌、***和结肠直肠癌。FGFR2在上皮性卵巢癌中也过量表达，因此本发明的化合物尤其可用于治疗卵巢癌，例如上皮性卵巢癌。
在一个实施方案中，该化合物可用于治疗肺癌特别是NSCLC、鳞状细胞癌、肝癌、肾癌、乳腺癌、结肠癌、结肠直肠癌、***癌。
发明的化合物还可用于治疗用VEGFR2抑制剂或VEGFR2抗体(例如Avastin)预先治疗的肿瘤。
特别是本发明的化合物可用于治疗VEGFR2-耐受肿瘤。VEGFR2抑制剂和抗体用于治疗甲状腺癌和肾细胞癌，因此本发明的化合物可用于治疗VEGFR2-耐受的甲状腺癌和肾细胞癌。
癌症可以是对选自FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4的任一种或多种、例如选自FGFR1、FGFR2或FGFR3的一种或多种FGFR的抑制敏感的癌症。
可以借助如下文提供的细胞生长测定法或借助如在标题为“诊断方法”的章节中提供的方法确定特定癌症是否是对FGFR或VEGFR信号转导抑制敏感的癌症。
本发明的化合物，特别是具有FGFR或VEGFR抑制活性的那些化合物特别可用于治疗或预防与存在FGFR或VEGFR水平升高相关或以存在FGFR或VEGFR水平升高为特征的类型的癌症，例如在本文中在本申请前言部分中提到的癌症。
本发明的化合物可用于治疗成年人群。本发明的化合物可用于治疗儿童人群。
已经发现，一些FGFR抑制剂可以与其它抗癌药联用。例如，将诱导细胞凋亡的抑制剂与通过不同机制起调节细胞生长作用的另一作用剂组合可能是有益的，由此治疗癌症发展的两个典型特征。下面提供这类组合的实例。
本发明的化合物可用于治疗由增殖病症造成的其它病况例如II型或非胰岛素依赖型糖尿病、自身免疫病、头部创伤、中风、癫痫、神经变性疾病例如阿尔茨海默氏症(Alzheimer’s)、运动神经元病、进行性核上性麻痹、皮层基底节变性和皮克病(Pick’sdisease)例如自身免疫病和神经变性疾病。
本发明的化合物可能是有用的疾病状况和病况的一个亚组包括炎性疾病、心血管疾病和伤口愈合。
还已知FGFR和VEGFR在细胞凋亡、血管生成、增殖、分化和转录中发挥作用，因此本发明的化合物还可用于治疗下列非癌症疾病：慢性炎性疾病，例如***性红斑狼疮、自身免疫介导的肾小球肾炎、类风湿性关节炎、银屑病、炎性肠病、自身免疫性糖尿病、湿疹过敏反应、哮喘、COPD、鼻炎和上呼吸道疾病；心血管疾病，例如心脏肥大、再狭窄、动脉粥样硬化；神经变性病症，例如阿尔茨海默病、AIDS相关性痴呆、帕金森病(Parkinson’sdisease)、肌萎缩性侧索硬化症、色素性视网膜炎、脊髓性肌萎缩和小脑变性；肾小球肾炎；骨髓增生异常综合征、缺血性损伤相关的心肌梗死、中风和再灌注损伤、心律失常、动脉粥样硬化、毒性诱发肝病或酒精相关肝病、血液病例如慢性贫血和再生障碍性贫血；肌肉骨骼***的退行性疾病，例如骨质疏松症和关节炎、阿司匹林敏感的鼻窦炎、囊性纤维化、多发性硬化、肾病和癌症疼痛。
此外，FGFR2的突变与人骨骼发育中的几种严重异常相关，因此本发明的化合物可用于治疗人骨骼发育异常，包括颅缝异常骨化(颅缝早闭)、Apert(AP)综合征、Crouzon综合征、Jackson-Weiss综合征、Beare-Stevenson皮肤旋纹综合征和斐弗综合征。
具有FGFR例如FGFR2或FGFR3抑制活性的本发明化合物特别可用于治疗或预防骨骼疾病。具体的骨骼疾病是软骨发育不全或致死性侏儒症(也被称作致死性发育异常)。
具有FGFR例如FGFR1、FGFR2或FGFR3抑制活性的本发明化合物特别可用于治疗或预防其中以进行性纤维化为症状的病理。可用本发明的化合物治疗的纤维化病况包括表现出纤维组织的异常或过度沉积的疾病，例如在肝硬化、肾小球肾炎、肺纤维化、***性纤维化、类风湿性关节炎以及伤口愈合的自然过程中。本发明的化合物还特别可用于治疗肺纤维化，特别是在特发性肺纤维化中。
FGFR和VEGFR在肿瘤相关血管***中过量表达和活化还表明本发明的化合物在预防和干扰肿瘤血管生成的引发中的作用。本发明的化合物特别可用于治疗癌症、转移、白血病例如CLL、眼病例如年龄相关性黄斑变性，特别是湿性年龄相关性黄斑变性、缺血性增殖性视网膜病变例如早产儿视网膜病(ROP)和糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎和血管瘤。
可以采用下列实施例中提供的测定法测量本发明的化合物作为FGFR1-4、VEGFR和/或PDGFRA/B的抑制剂的活性，并可以依据IC50值确定给定化合物所显示的活性水平。本发明的优选化合物是IC50值小于1μΜ，更优选小于0.1μM的化合物。
本发明提供具有FGFR抑制或调节活性并且可用于预防或治疗由FGFR激酶介导的疾病状态或病况的化合物。
在一个实施方案中，提供用于疗法、用作药物的本文定义的化合物。在另一个实施方案中，提供用于预防或治疗，特别是用于治疗由FGFR激酶介导的疾病状况或病况的本文定义的化合物。
因此，例如，本发明的化合物可用于减少或降低癌症发病率。因此，在另一个实施方案中，提供用于预防或治疗，特别是用于治疗癌症的本文定义的化合物。在一个实施方案中，本文定义的化合物用于预防或治疗FGFR依赖性癌症。在一个实施方案中，本文定义的化合物用于预防或治疗由FGFR激酶介导的癌症。
因此，本发明尤其提供：
-用于预防或治疗由FGFR激酶介导的疾病状况或病况的方法，所述方法包括给予有需要的受试者本文定义的式(I)化合物。
-用于预防或治疗本文所述疾病状况或病况的方法，所述方法包括给予有需要的受试者本文定义的式(I)化合物。
-用于预防或治疗癌症的方法，所述方法包括给予有需要的受试者本文定义的式(I)化合物。
-用于减少或降低由FGFR激酶介导的疾病状况或病况的发病率的方法，所述方法包括给予有需要的受试者本文定义的式(I)化合物。
-用于抑制FGFR激酶的方法，所述方法包括使激酶与本文定义的抑制激酶的式(I)化合物接触。
-通过使用本文定义的式(I)化合物抑制FGFR激酶的活性来调节细胞过程(例如细胞***)的方法。
-通过抑制FGFR激酶的活性用作细胞过程(例如细胞***)的调节剂的本文定义的式(I)化合物。
-用于预防或治疗癌症、特别是治疗癌症的本文定义的式(I)化合物。
-用作FGFR调节剂(例如抑制剂)的本文定义的式(I)化合物。
-本文定义的式(I)化合物用于制备用于预防或治疗由FGFR激酶介导的疾病状况或病况的药物的用途，所述化合物具有本文定义的式(I)。
-本文定义的式(I)化合物用于制备用于预防或治疗本文所述疾病状况或病况的药物的用途。
-本文定义的式(I)化合物用于制备用于预防或治疗、特别用于治疗癌症的药物的用途。
-本文定义的式(I)化合物用于制备用于调节(例如抑制)FGFR的活性的药物的用途。
-本文定义的式(I)化合物在制备通过抑制FGFR激酶的活性调节细胞过程(例如细胞***)的药物中的用途。
-本文定义的式(I)化合物用于制备用于预防或治疗以FGFR激酶(例如FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)上调为特征的疾病或病况的药物的用途。
-本文定义的式(I)化合物用于制备用于预防或治疗癌症的药物的用途，所述癌症是以FGFR激酶(例如FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)上调为特征的癌症。
-本文定义的式(I)化合物用于制备用于预防或治疗患者的癌症的药物的用途，所述患者选自具有FGFR3激酶遗传畸变的亚群。
-本文定义的式(I)化合物用于制备用于预防或治疗患者的癌症的药物的用途，所述患者被诊断为具有FGFR3激酶遗传畸变的亚群的组成部分。
-用于预防或治疗以FGFR激酶(例如FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)上调为特征的疾病或病况的方法，所述方法包括给予本文定义的式(I)化合物。
-用于减少或降低以FGFR激酶(例如FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)上调为特征的疾病或病况的发病率的方法，所述方法包括给予本文定义的式(I)化合物。
-用于预防或治疗患有或疑似患有癌症的患者的癌症(或减少或降低其发病率)的方法；所述方法包括(i)对患者进行诊断试验以确定患者是否具有FGFR3基因遗传畸变；和(ii)当患者确实具有所述变体时，随之给予患者具有FGFR3激酶抑制活性的本文定义的式(I)化合物。
-用于预防或治疗以FGFR激酶(例如FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)上调为特征的疾病状况或病况(或减少或降低其发病率)的方法；所述方法包括(i)对患者进行诊断试验以检测FGFR激酶(例如FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)上调特有的标志物和(ii)当诊断试验表明表明FGFR激酶上调时，随之给予患者具有FGFR激酶抑制活性的本文定义的式(I)化合物。
在一个实施方案中，由FGFR激酶介导的疾病是肿瘤学相关疾病(例如癌症)。在一个实施方案中，由FGFR激酶介导的疾病是非肿瘤学相关疾病(例如癌症以外的本文中公开的任何疾病)。在一个实施方案中，由FGFR激酶介导的疾病是本文所述的病况。在一个实施方案中，由FGFR激酶介导的疾病是本文所述的骨骼病况。人骨骼发育中的特定异常包括颅缝的异常骨化(颅缝早闭)、Apert(AP)综合征、Crouzon综合征、Jackson-Weiss综合征、Beare-Stevenson皮肤旋纹综合征、斐弗综合征、软骨发育不全和致死性侏儒症(也称作致死性发育异常)。
突变激酶
在用激酶抑制剂治疗的患者群中会出现耐药激酶突变。这些部分发生在与治疗中所用的特定抑制剂结合或相互作用的蛋白质区域。所述突变降低或提高抑制剂结合并抑制所述激酶的能力。这会发生在与抑制剂相互作用或对支持所述抑制剂与靶结合是重要的任何氨基酸残基处。与靶激酶结合而无需与突变氨基酸残基相互作用的抑制剂很可能不受该突变影响并且仍将是该酶的有效抑制剂。
胃癌患者样品的研究表明在FGFR2中存在两种突变——在外显子IIIa中的Serl67Pro和在外显子IIIc中的剪接位点突变940-2A-G。这些突变与引起颅缝早闭综合征的种系激活突变相同并在13％所研究的原发性胃癌组织中观察到。此外，在5％的受试患者样品中观察到FGFR3的激活突变，并且FGFR的过量表达与该患者组中的预后差有关。
此外，存在在FGFR中观察到的染色体易位或点突变，其造成功能获得性的、过量表达的或有组成型活性的生物状态。
本发明的化合物因此特别适用于表达突变分子靶(例如FGFR)的癌症。可以采用本领域技术人员已知和本文所述的技术(例如RTPCR和FISH)对具有所述突变的肿瘤进行诊断。
已经表明，FGFR的ATP结合位点处的保守苏氨酸残基的突变会导致抑制剂耐受性。氨基酸缬氨酸561在FGFR1中已突变成甲硫氨酸，这相当于之前报道的存在于Abl(T315)和EGFR(T766)中的突变，已表明该突变赋予对选择性抑制剂的耐受性。FGFR1V561M的实验数据表明，与野生型相比，这种突变赋予对酪氨酸激酶抑制剂的耐受性。
诊断方法
给予式(I)化合物之前，可对患者进行筛查，以确定患者所患或可能患上的疾病或病况是否是对用具有针对FGFR和/或VEGFR的活性的化合物治疗敏感的疾病或病况。
例如，可以分析取自患者的生物样品以确定该患者所患或可能患上的病况或疾病(例如癌症)是否是以遗传异常或蛋白质表达异常为特征的病况或疾病，其中所述异常导致FGFR和/或VEGFR的水平或活性上调或导致正常FGFR和/或VEGFR活性的通路敏化，或导致这些生长因子信号转导途径(例如生长因子配体水平或生长因子配体活性)上调或导致在FGFR和/或VEGFR活化下游的生化途径上调。
导致FGFR和/或VEGFR信号活化或敏化的这种异常的实例包括凋亡途径的丧失或抑制、受体或配体的上调、或受体或配体的突变型变体(例如PTK变体)的存在。存在FGFR1、FGFR2或FGFR3或FGFR4的突变体上调、特别是FGFR1过量表达，或FGFR2或FGFR3的功能获得性突变体的肿瘤可能对FGFR抑制剂特别敏感。
例如，在许多病况中已鉴定出造成FGFR2的功能获得的点突变。特别是在10％的子宫内膜肿瘤中已鉴定出FGFR2的激活突变。
此外，已鉴定出导致异位表达或失调、有组成型活性的FGFR3受体的FGFR3受体酪氨酸激酶的遗传畸变(例如染色体易位或点突变)，并且它们与多发性骨髓瘤、膀胱癌和***的子类相关联。在伊马替尼治疗的患者中已鉴定出PDGF受体的特定突变T674I。此外，在约50％的小叶乳腺癌(CLC)病例中证实8p12-p11.2的基因扩增，这表明与FGFR1的表达增加有关。使用针对FGFR1的siRNA或该受体的小分子抑制剂的初步研究表明，存在这种扩增的细胞系对这种信号转导途径的抑制特别敏感。
或者，针对FGFR或VEGFR的负调节剂或抑制剂的丧失，可以对取自患者的生物样品进行分析。在本文中，术语“丧失”包括编码调节剂或抑制剂的基因的缺失、基因的截短(例如通过突变)、基因转录产物的截短、或转录产物的失活(例如通过点突变)或通过其它基因产物的螯合。
术语上调包括表达升高或过量表达，包括基因扩增(即多个基因拷贝)和通过转录作用使表达增加以及活性过高和活化，包括通过突变的活化。因此，可以对患者进行诊断试验以检测FGFR和/或VEGFR上调特有的标志物。术语诊断包括筛查。所谓标志物包括遗传标志物，包括例如测定DNA组成以鉴定FGFR和/或VEGFR的突变。术语标志物还包括FGFR和/或VEGFR上调特有的标志物，包括酶活性、酶水平、酶状态(例如磷酸化与否)和前述蛋白质的mRNA水平。
上述诊断试验和筛查通常用生物样品进行，生物样品选自肿瘤活检样品、血样(脱落肿瘤细胞的分离和富集)、粪便活检样品、痰、染色体分析、胸膜液、腹膜液、口腔涂片、活检样品或尿液。
蛋白质的突变和上调的鉴定和分析方法为本领域技术人员所知。筛选方法可包括但不限于标准方法，例如反转录酶聚合酶链反应(RT-PCR)或原位杂交例如如荧光原位杂交(FISH)。
鉴定出携带FGFR和/或VEGFR突变的个体可指患者特别适于用FGFR和/或VEGFR抑制剂治疗。在治疗之前，优先筛选存在FGFR和/或VEGFR变体的肿瘤。筛选方法通常可包括直接测序、寡核苷酸微阵列分析或突变型特异性抗体。另外，可采用本领域技术人员已知和本文所述技术(例如RT-PCR和FISH)对存在所述突变的肿瘤进行诊断。
此外，可通过采用PCR对例如肿瘤活检样品的直接测序和通过如上所述对PCR产物直接测序的方法，鉴定例如FGFR或VEGFR2的突变形式。技术人员应了解，用于检测上述蛋白质的过量表达、活化或突变的所有这种公知技术都可适用于本发明。
在通过RT-PCR的筛选中，通过产生mRNA的cDNA拷贝，接着通过PCR扩增cDNA来评价肿瘤中的mRNA水平。PCR扩增方法、引物选择和扩增条件为本领域技术人员所知。通过例如Ausubel,F.M.等编辑(2004)CurrentProtocolsinMolecularBiology,JohnWiley&SonsInc.；或Innis,M.A.等编辑(1990)PCRProtocols:aguidetomethodsandapplications,AcademicPress,SanDiego中描述的标准方法进行核酸操作和PCR。在Sambrook等(2001)，第3版,MolecularCloning:ALaboratoryManual,ColdSpringHarborLaboratoryPress中也描述了涉及核酸技术的反应和操作。或者，可以使用市售RT-PCR试剂盒(例如RocheMolecularBiochemicals)或如美国专利4,666,828、4,683,202、4,801,531、5,192,659、5,272,057、5,882,864和6,218,529中提供且通过引用结合到本文中的方法。用于评价mRNA表达的原位杂交技术的实例是荧光原位杂交(FISH)(参见Angerer(1987)Meth.Enzymol.,152:649)。
通常，原位杂交包括下列主要步骤：(I)固定待分析的组织；(2)样品预杂交处理以提高靶核酸的可及性，并降低非特异性结合；(3)核酸的混合物与生物结构或组织中的核酸杂交；(4)杂交后洗涤以除去在杂交中没有结合的核酸片段，和(5)检测杂交的核酸片段。用于这种应用中的探针通常用例如放射性同位素或荧光报道分子标记。优选的探针足够长，例如约50、100或200个核苷酸至约1000个或更多个的核苷酸，以便能够在严格条件下与靶核酸特异性杂交。用于进行FISH的标准方法描述于Ausubel,F.M.等编辑(2004)CurrentProtocolsinMolecularBiology,JohnWiley&SonsInc和JohnM.S.Bartlett的FluorescenceInSituHybridization:TechnicalOverview,载于MolecularDiagnosisofCancer,MethodsandProtocols,第2版；ISBN:1-59259-760-2；2004年3月，第077-088页；系列丛刊:MethodsinMolecularMedicine。
(DePrimo等人(2003)，BMCCancer,3:3)描述了基因表达谱分析的方法。简单来讲，方案如下：使用引发第一链cDNA合成的(dT)24寡聚体,由总RNA合成双链cDNA，接着用随机六聚体引物合成第二链cDNA。双链cDNA用作模板，使用生物素化核糖核苷酸体外转录cRNA。根据Affymetrix(SantaClara,CA,USA)所述方案，使cRNA化学断裂，然后在人基因组阵列(HumanGenomeArrays)上杂交过夜。
或者，可以通过肿瘤样品的免疫组织化学、用微量滴定板的固相免疫测定法、蛋白免疫印迹法、二维SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳、ELISA、流式细胞术和本领域已知的用于检测特定蛋白的其它方法，测定由mRNA表达的蛋白质产物。检测方法可包括使用位点特异性抗体。技术人员应了解，用于检测FGFR和/或VEGFR上调或检测FGFR和/或VEGFR变体或突变体的所有这类公知技术都可适用于本发明。
可以采用标准酶测定法，例如本文所述的那些测定法，测量蛋白质例如FGFR或VEGFR的异常水平。也可以在组织样品中，例如在肿瘤组织中检测活化或过量表达。通过用例如来自ChemiconInternational的测定法测量酪氨酸激酶活性。从样品裂解液中使目标酪氨酸激酶免疫沉淀并测量其活性。
用于测量FGFR或VEGFR(包括其同种型)的过量表达或活化的备选方法包括测量微血管密度。这可以例如使用Orre和Rogers(IntJCancer(1999),84(2)101-8)描述的方法测量。测定法还包括使用标记物，例如在VEGFR的情况下，这些包括CD31、CD34和CD105。
因此，所有这些技术也可用于鉴定特别适于用本发明的化合物治疗的肿瘤。
本发明的化合物特别可用于治疗具有突变FGFR的患者。在62％的口腔鳞状细胞癌中观察到FGFR3中的G697C突变，该突变引起激酶活性的组成型活化。在膀胱癌病例中也已鉴定出FGFR3的激活突变。这些突变为具有不同程度的发病率(prevelence)的6种突变：R248C、S249C、G372C、S373C、Y375C、K652Q。此外发现FGFR4中的Gly388Arg多态性与***癌、结肠癌、肺癌、肝癌(HCC)和乳腺癌发病率提高和侵袭性有关。
因此，在又一方面，本发明包括本发明的化合物用于制备用于治疗或预防患者中的疾病状况或病况的药物的用途，所述患者已经筛查并确定为患有对用具有针对FGFR活性的化合物治疗敏感的疾病或病况或有患所述疾病或病况的风险。
所筛查的患者的特定突变包括FGFR3中的G697C、R248C、S249C、G372C、S373C、Y375C、K652Q突变和FGFR4中的Gly388Arg多态性。
另一方面，本发明包括用于预防或治疗选自具有FGFR基因变体(例如FGFR3中的G697C突变和FGFR4中的Gly388Arg多态性)的亚群的患者的癌症的本发明化合物。
与循环生物标志物(循环祖细胞(CPC)、CEC、SDF1和FGF2)组合的血管正常化的MRI测定(例如使用MRI梯度回波、自旋回波和对比增强以测量血量、相对血管尺寸和血管通透性)也可用于鉴定用本发明的化合物治疗的VEGFR2-耐受肿瘤。
药物组合物和组合
鉴于其有用的药理性质，主题化合物可配制成用于给药的各种药物形式。
在一个实施方案中，该药物组合物(例如制剂)包含至少一种本发明的活性化合物以及一种或多种药学上可接受的载体、辅料、赋形剂、稀释剂、填充剂、缓冲剂、稳定剂、防腐剂、润滑剂或本领域技术人员熟知的其它材料和任选其它治疗或预防剂。
为了制备本发明的药物组合物，将有效量的本发明的化合物作为活性成分与药学上可接受的载体以直接混合组合，所述载体可根据给药所需制剂的形式呈各种形式。药物组合物可以是适于口服、肠胃外、局部、鼻内、眼、耳、直肠、***内或透皮给药的任何形式。这些药物组合物适宜为优选适于口服、直肠、经皮给药或通过肠胃外注射给药的单位剂型。例如，在口服剂型的组合物的制备中，可以使用任何常见的药用介质，例如在口服液体制剂例如混悬剂、糖浆剂、酏剂和溶液剂的情况下，使用水、二醇、油、醇等；或在散剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况下，使用固体载体例如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。
由于它们易给药，片剂和胶囊剂代表最有利的口服单位剂型，在这种情况下明显使用固体药用载体。对于肠胃外组合物，载体通常至少在很大程度上包含无菌水，尽管也可以包含例如有助于溶解的其它成分。例如可以制备可注射溶液剂，其中载体包含盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。也可以制备可注射混悬剂，在这种情况下可以使用适当的液体载体、悬浮剂等。在适于经皮给药的组合物中，载体任选包含渗透增强剂和/或合适的润湿剂，任选与较小比例的任何性质的合适添加剂组合，所述添加剂不会对皮肤造成显著的有害作用。所述添加剂可利于向皮肤给药和/或可有助于制备所需组合物。这些组合物可以以各种方式给药，例如作为透皮贴剂、作为点施制剂(spot-on)、作为软膏剂。为了易于给药和剂量均匀性，以单位剂型配制上述药物组合物尤其有利。本文中的说明书和权利要求书中所用的单位剂型是指适于作为单一剂量的物理分立单位，各单位含有预定量的经计算以产生所需疗效的活性成分以及所需药用载体。这类单位剂型的实例为片剂(包括划痕片或包衣片)、胶囊剂、丸剂、袋装散剂(powderpacket)、糯米纸囊剂(wafer)、可注射溶液剂或混悬剂、茶匙量制剂(teaspoonfuls)、汤匙量制剂(tablespoonfuls)等及其分隔的多剂量制剂(segregatedmultiples)。
为了易于给药和剂量均匀性，以单位剂型配制上述药物组合物尤其有利。本文中的说明书和权利要求书中所用的单位剂型是指适于作为单一剂量的物理分立单位，各单位含有预定量的经计算以产生所需疗效的活性成分以及所需药用载体。这类单位剂型的实例为片剂(包括划痕片或包衣片)、胶囊剂、丸剂、袋装散剂、糯米纸囊剂、可注射溶液剂或混悬剂、茶匙量制剂、汤匙量制剂等及其分隔的多剂量制剂。
本发明的化合物以足以发挥其抗肿瘤活性的量给予。
本领域技术人员可容易从下文提供的试验结果确定有效量。一般预期治疗有效量为0.005mg/kg-100mg/kg体重，特别是0.005mg/kg-10mg/kg体重。在一天中以适当间隔以1、2、3、4或更多个分剂量给予所需剂量可以是合适的。所述分剂量可以配制成单位剂型，例如每单位剂型含有0.5-500mg，特别是1mg-500mg，更特别10mg-500mg的活性成分。
根据给药方式，药物组合物优选包含0.05-99％重量、更优选0.1-70％重量、甚至更优选0.1-50％重量的本发明化合物和1-99.95％重量，更优选30-99.9％重量，甚至更优选50-99.9％重量的药学上可接受的载体，所有百分比以组合物的总重量计。
作为本发明的另一方面，考虑本发明的化合物与另一种抗癌药的组合，尤其用作药物，更具体地说用于治疗癌症或相关疾病。
为了治疗上述病况，本发明的化合物可以有利地在癌症疗法中与一种或多种其它药剂、更特别与其它抗癌药或辅助剂联用。抗癌药或辅助剂(该疗法中的载剂(supportingagents))的实例包括但不限于：
-铂配位化合物，例如任选与氨磷汀、卡铂或奥沙利铂组合的顺铂；
-紫杉烷类化合物，例如紫杉醇、紫杉醇蛋白质结合粒子(AbraxaneTM)或多西他赛；
-拓扑异构酶I抑制剂，例如喜树碱化合物，例如伊立替康、SN-38、托泊替康、盐酸托泊替康；
-拓扑异构酶II抑制剂，例如抗肿瘤表鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物，例如依托泊苷、磷酸依托泊苷或替尼泊苷；
-抗肿瘤长春花生物碱，例如长春碱、长春新碱或长春瑞滨；
-抗肿瘤核苷衍生物，例如5-氟尿嘧啶、亚叶酸、吉西他滨、盐酸吉西他滨、卡培他滨、克拉屈滨、氟达拉滨、奈拉滨；
-烷基化剂，例如氮芥或亚硝基脲，例如环磷酰胺、苯丁酸氮芥、卡莫司汀、塞替派、马法兰(美法仑)、洛莫司汀、六甲蜜胺、白消安、达卡巴嗪、雌莫司汀、任选与美司钠组合的异环磷酰胺、哌泊溴烷、丙卡巴肼、链佐星、替莫唑胺(telozolomide)、尿嘧啶；
-抗肿瘤蒽环类衍生物，例如柔红霉素、任选与右雷佐生组合的多柔比星、doxil、伊达比星、米托蒽醌、表柔比星、盐酸表柔比星、戊柔比星；
-靶向IGF-1受体的分子，例如鬼臼苦素(picropodophilin)；
-tetracarcin衍生物，例如tetrocarcinA；
-糖皮质激素，例如***；
-抗体，例如曲妥珠单抗(HER2抗体)、利妥昔单抗(CD20抗体)、吉妥珠单抗、吉妥珠单抗奥佐米星、西妥昔单抗、培妥珠单抗、贝伐单抗、阿仑珠单抗、依库珠单抗、替伊莫单抗、诺莫单抗、帕尼单抗、托西莫单抗、CNTO328；
-***受体拮抗剂或选择性***受体调节剂或***合成抑制剂，例如他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、屈洛昔芬、faslodex、雷洛昔芬或来曲唑；
-芳香酶抑制剂，例如依西美坦、阿那曲唑、来曲唑、睾内酯和伏氯唑；
-分化剂，例如类视黄醇、维生素D或视黄酸和视黄酸代谢阻滞剂(RAMBA)，例如异维甲酸(accutane)；
-DNA甲基转移酶抑制剂，例如氮胞苷或地西他滨；
-抗叶酸剂，例如培美曲塞二钠(premetrexeddisodium)；
-抗生素，例如放线菌素D(antinomycinD)、博来霉素、丝裂霉素C、更生霉素、洋红霉素、道诺霉素、左旋咪唑、普卡霉素、光神霉素；
-抗代谢药，例如氯法拉滨、氨基喋呤、阿糖胞苷或甲氨蝶呤、阿扎胞苷、阿糖胞苷(cytarabine)、氟尿苷、喷司他丁、硫鸟嘌呤；
-凋亡诱导剂和抗血管生成剂，例如Bcl-2抑制剂，例如YC137、BH312、ABT737、棉酚、HA14-1、TW37或癸酸；
-微管蛋白结合剂，例如康普瑞汀、秋水仙素或诺考达唑；
-激酶抑制剂(例如EGFR(上皮生长因子受体)抑制剂、MTKI(多靶激酶抑制剂)、mTOR抑制剂)，例如黄酮吡多(flavoperidol)、甲磺酸伊马替尼、埃罗替尼、吉非替尼、达沙替尼、拉帕替尼、二甲苯磺酸拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、马来酸舒尼替尼、坦罗莫司；
-法尼基转移酶抑制剂，例如替匹法尼；
-组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂，例如丁酸钠、辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、缩肽(FR901228)、NVP-LAQ824、R306465、JNJ-26481585、曲古抑菌素A、伏林司他；
-泛素-蛋白酶体途径抑制剂，例如PS-341、MLN.41或硼替佐米；
-Yondelis；
-端粒酶抑制剂，例如Telomestatin；
-基质金属蛋白酶抑制剂，例如巴马司他、马立马司他、普啉司他(prinostat)或美他司他(metastat)；
-重组白介素，例如阿地白介素、地尼白介素-毒素连接物、干扰素α2a、干扰素α2b、聚乙二醇干扰素α2b；
-MAPK抑制剂；
-类视黄醇，例如阿利维A酸、贝沙罗汀、维A酸(tretinoin)；
-三氧化二砷；
-天冬酰胺酶；
-类固醇，例如丙酸屈他雄酮、醋酸甲地孕酮、诺龙(癸酸诺龙、苯丙酸诺龙)、***；
-促性腺素释放激素激动剂或拮抗剂，例如阿巴瑞克、醋酸戈舍瑞林、醋酸组氨瑞林、醋酸亮丙瑞林；
-沙利度胺、来那度胺；
-巯基嘌呤、米托坦、帕米膦酸盐、培加酶、培门冬酶、拉布立酶；
-BH3模拟物，例如ABT-737；
-MEK抑制剂，例如PD98059、AZD6244、CI-1040；
-集落刺激因子类似物，例如非格司亭、培非司亭、沙格司亭；***或其类似物(例如达贝泊汀α)；白介素11；奥普瑞白介素；唑来膦酸盐、唑来膦酸；芬太尼；二膦酸盐；帕利夫明；
-甾体细胞色素P45017α-羟化酶-17,20-裂解酶抑制剂(CYP17)，例如阿比特龙、醋酸阿比特龙。
本发明的化合物还在敏化肿瘤细胞以进行放射疗法和化学疗法中具有治疗用途。
因此本发明的化合物可用作“放射致敏剂”和/或“化学致敏剂”，或可以与另一种“放射致敏剂”和/或“化学致敏剂”联合给予。
本文所用术语“放射致敏剂”定义为以提高细胞对电离辐射的敏感性和/或促进电离辐射可治疗的疾病的治疗的治疗有效量给予动物的分子，优选低分子量分子。
本文所用术语“化学致敏剂”定义为以提高细胞对化学疗法的敏感性和/或促进化学疗法可治疗疾病的治疗的治疗有效量给予动物的分子，优选低分子量分子。
在文献中已提出放射致敏剂的作用方式的几种机制，包括：低氧细胞放射致敏剂(例如2-硝基咪唑化合物和苯并三嗪二氧化物化合物)模拟氧或者在缺氧条件下表现得像生物还原剂；非低氧细胞放射致敏剂(例如卤化嘧啶)可以是DNA碱基的类似物并优先掺入癌细胞的DNA中，并由此促进放射诱导的DNA分子断裂和/或阻碍正常DNA修复机制；已提出了放射致敏剂在疾病治疗中的各种其它可能的作用机制的假设。
许多癌症治疗方案目前采用与X-射线放射联合的放射致敏剂。X-射线激活的放射致敏剂的实例包括但不限于：甲硝唑、米索硝唑、去甲基米索硝唑、哌莫硝唑、依他硝唑、尼莫唑、丝裂霉素C、RSU1069、SR4233、ΕO9、RB6145、烟酰胺、5-溴脱氧尿苷(BUdR)、5-碘脱氧尿苷(IUdR)、溴脱氧胞苷、氟脱氧尿苷(FudR)、羟基脲、顺铂和所述化合物的治疗有效的类似物和衍生物。
癌症的光动力疗法(PDT)利用可见光作为该敏化剂的放射活化剂。光动力放射致敏剂的实例包括但不限于血卟啉衍生物、光敏素、苯并卟啉衍生物、锡初卟啉、pheoborbide-a、细菌叶绿素-a、萘酞菁、酞菁、酞菁锌和所述化学物的治疗有效的类似物和衍生物。
放射致敏剂可以与治疗有效量的一种或多种其它化合物联合给予，所述其它化合物包括但不限于：促进放射致敏剂掺入靶细胞中的化合物；控制治疗剂、营养物和/或氧流向靶细胞的化合物；在有或没有其它放射的情况下作用于肿瘤的化疗剂；或用于治疗癌症或其它疾病的其它治疗有效化合物。
化学致敏剂可以与治疗有效量的一种或多种其它化合物联合给予，所述其它化合物包括但不限于：促进化学致敏剂掺入靶细胞中的化合物；控制治疗剂、营养物和/或氧流向靶细胞的化合物；作用于肿瘤的化疗剂或用于治疗癌症或其它疾病的其它治疗有效化合物。发现钙拮抗剂(例如维拉帕米)可以与抗肿瘤药联用，以在耐受公认化疗剂的肿瘤细胞中建立化学敏感性并增强这类化合物在药物敏感的恶性肿瘤中的功效。
考虑到其有用的药理性质，本发明的组合的组分，即所述一种或多种其它药剂和本发明的化合物可以配制成用于给药目的的各种药物形式。这些组分可以分别配制在独立的药物组合物中或含有所有组分的单一药物组合物中。
因此，本发明还涉及包含一种或多种其它药剂和本发明的化合物以及药用载体的药物组合物。
本发明还涉及本发明的组合在制备用于抑制肿瘤细胞生长的药物组合物中的用途。
本发明还涉及含有本发明的化合物作为第一活性成分和一种或多种抗癌药作为其它活性成分的产品，其作为组合制剂用于在患有癌症的患者的治疗中同时、分开或序贯使用。
一种或多种其它药剂和本发明的化合物可以同时(例如在分开的组合物或单一组合物中)或以任一顺序序贯给予。在后一情况下，在一段时间内以足以确保实现有利或协同效应的时段和量及方式给予两种或更多种化合物。要认识到，优选的给药方法和顺序及组合的各组分的各自剂量和方案取决于要给予的特定的其它药剂和本发明的化合物、其给药途径、受治疗的特定肿瘤和受治疗的特定宿主。本领域技术人员采用常规方法和根据本文提供的信息，可容易地确定最佳给药方法和顺序及剂量和方案。
本领域技术人员可以确定当作为组合给予时本发明的化合物与一种或多种其它抗癌药的重量比。如本领域技术人员所熟知的一样，所述比率和确切剂量和给药频率取决于所用的本发明的特定化合物和其它抗癌药、待治疗的特定病况、待治疗的病况的严重程度、特定患者的年龄、体重、性别、饮食、给药时间和一般身体状况、给药方式以及个体可能正使用的其它药物。此外，显而易见的是，可以根据治疗对象的反应和/或根据处方本发明的化合物的医师的评估来降低或提高有效每日量。本发明式(I)化合物与另一抗癌药的具体重量比范围可以为1/10-10/1，更特别1/5-5/1，甚至更特别1/3-3/1。
铂配位化合物有利地以每疗程1-500mg/平方米(mg/m2)体表面积，例如50-400mg/m2的剂量给予，特别对顺铂而言为约75mg/m2的剂量，对卡铂而言为约300mg/m2。
紫杉烷类化合物有利地以每疗程50-400mg/平方米(mg/m2)体表面积，例如75-250mg/m2的剂量给予，特别对紫杉醇而言为约175-250mg/m2剂量，对多西他赛而言为约75-150mg/m2。
喜树碱化合物有利地以每疗程0.1-400mg/平方米(mg/m2)体表面积，例如1-300mg/m2的剂量给予，特别对伊立替康而言为约100-350mg/m2剂量，对托泊替康而言为约1-2mg/m2。
抗肿瘤的鬼臼毒素衍生物有利地以每疗程30-300mg/平方米(mg/m2)体表面积，例如50-250mg/m2的剂量给予，特别对依托泊苷而言为约35-100mg/m2剂量，对替尼泊苷而言为约50-250mg/m2。
抗肿瘤长春花生物碱有利地以每疗程2-30mg/平方米(mg/m2)体表面积的剂量给予，特别对长春花碱而言为约3-12mg/m2的剂量，对长春新碱而言为约1-2mg/m2的剂量，对长春瑞滨而言为约10-30mg/m2的剂量。
抗肿瘤的核苷衍生物有利地以每疗程200-2500mg/平方米(mg/m2)体表面积，例如700-1500mg/m2的剂量给予，特别对5-FU而言为200-500mg/m2的剂量，对吉西他滨而言为约800-1200mg/m2的剂量，对卡培他滨而言为约1000-2500mg/m2。
烷基化剂(例如氮芥或亚硝基脲)有利地以每疗程100-500mg/平方米(mg/m2)体表面积，例如120-200mg/m2的剂量给予，特别对环磷酰胺而言为约100-500mg/m2的剂量，对苯丁酸氮芥而言为约0.1-0.2mg/kg的剂量，对卡莫司汀而言为约150-200mg/m2的剂量，对洛莫司汀而言为约100-150mg/m2的剂量。
抗肿瘤蒽环类衍生物有利地以每疗程10-75mg/平方米(mg/m2)体表面积，例如15-60mg/m2的剂量给予，特别对多柔比星而言为约40-75mg/m2的剂量，对柔红霉素而言为约25-45mg/m2的剂量，对伊达比星而言为约10-15mg/m2的剂量。
抗***药有利地根据特定药剂和待治疗的病况以每日约1-100mg的剂量给予。他莫昔芬有利地以5-50mg，优选10-20mg的剂量每天两次口服给予，继续该治疗足够的时间以实现和保持疗效。托瑞米芬有利地以约60mg的剂量每天一次口服给予，继续该治疗足够的时间以实现和保持疗效。阿那曲唑有利地以约1mg的剂量每天一次口服给予。屈洛昔芬有利地以约20-100mg的剂量每天一次口服给予。雷洛昔芬有利地以约60mg的剂量每天一次口服给予。依西美坦有利地以约25mg的剂量每天一次口服给予。
抗体有利地以约1-5mg/平方米(mg/m2)体表面积的剂量给予，或如有不同，则按本领域已知给予。曲妥珠单抗有利地以每疗程1-5mg/平方米(mg/m2)体表面积，特别是2-4mg/m2的剂量给予。
这些剂量可以每疗程例如一次、两次或更多次给予，其可以例如每隔7、14、21或28天重复。
式(I)的化合物、其药学上可接受的加成盐(特别是药学上可接受的的酸加成盐)及立体异构形式可具有有价值的诊断性质，因为它们可用于检测或鉴定在标记化合物与其它分子、肽、蛋白质、酶或受体之间的复合物的形成。
该检测或鉴定方法可以使用用标记试剂如放射性同位素、酶、荧光物质、发光物质等标记的化合物。放射性同位素的实例包括125I、131I、3H和14C。通常通过与合适的底物缀合进而催化可检出的反应使得酶可被检出。其实例包括例如β-半乳糖苷酶、β-葡糖苷酶、碱性磷酸酶、过氧化物酶和苹果酸脱氢酶，优选辣根过氧化物酶。发光物质包括例如鲁米诺、鲁米诺衍生物、萤光素、水母发光蛋白和萤光素酶。
生物样品可定义为体组织或体液。体液的实例是脑脊液、血液、血浆、血清、尿液、痰、唾液等。
通用合成路线
下面的实施例对本发明进行说明，但仅仅是实例，并且无意以任何方式限制权利要求书的范围。
实验部分
在下文中，术语“ACN”或CH3CN意指乙腈，“DCM”意指二氯甲烷，“K2CO3”意指碳酸钾，“Cs2CO3”意指碳酸铯，“Na2CO3”意指碳酸钠，“MgSO4”意指硫酸镁，“Na2SO4”意指硫酸钠，“MeOH”或“CH3OH”意指甲醇，“EtOH”意指乙醇，“EtOAc”意指乙酸乙酯，“Et3N”意指三乙胺，“THF”意指四氢呋喃，“NH4Cl”意指氯化铵，“NaI”意指碘化钠，“NaOH”意指氢氧化钠，“NaCl”意指氯化钠，“DMF”意指N,N-二甲基甲酰胺，“NaH”意指氢化钠，60％矿物油分散体，“Pd(OAc)2”意指乙酸钯(II)(47％Pd)，“PdCl2(dppf).CH2Cl2”意指1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物，“KOH”意指氢氧化钾，“CO2”意指二氧化碳，“Et2O”意指***，“DMSO”意指二甲亚砜，“HCl”意指盐酸，“SiO2”或“SiOH”意指二氧化硅，“N2”意指氮气，“MP”意指熔点，“rt”意指室温，“CHCl3”意指氯仿，“POCl3”意指三氯氧化磷，“DiPEA”意指N,N-二异丙基乙胺，“Ni”意指阮内镍，50％水浆液，“NaHCO3”意指碳酸氢钠，“TFA”意指三氟乙酸，“DMAP”意指4-二甲基氨基吡啶，“NaBH4”意指硼氢化钠，“LiCl”意指氯化锂，“Ruphos”意指2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基联苯基，“pH”意指氢电位，“H2”意指氢，“AlCl3”意指三氯化铝，“h”意指小时；“mn”意指分钟；“Xantphos”意指4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽，“M.P.”意指熔点；“DSC”意指示差扫描量热法。
本发明的一些化合物作为盐形式或水合物获得，或者含有一定量的溶剂。在下文中，这些化合物按根据元素分析所测定来报告。
A.中间体的制备
实施例A1
a)中间体1的制备
在氩气氛下，将meldrum酸(108g，752mmol)和原甲酸三乙酯(108ml，651mmol)加入5-氨基-2-甲氧基吡啶(62.2g，501mmol)的乙醇(210ml)溶液中。在80℃下搅拌混合物3小时，然后冷却至室温，并搅拌过夜。滤出沉淀物，用乙醇(2x200ml)洗涤，然后干燥，得到138g(99％)的中间体1，其无需进一步纯化便用于下一步骤。
b)中间体2的制备
在220℃下将中间体1(13.6g，49.6mmol)分批加入二苯醚(100ml，630mmol)中。在回流下搅拌溶液10分钟，然后冷却至室温。滤出合并的沉淀固体，用***(2x500ml)洗涤，得到45.6g浅褐色固体。将固体在***(2x500ml)中研磨，滤出并真空干燥，得到44g(50％)中间体2，其无需进一步纯化便用于下一步骤。
c)中间体3的制备
在室温下将N-溴琥珀酰亚胺(57.8g，325mmol)加入中间体2(44g，250mmol)的乙酸(800ml)溶液中。搅拌混合物2小时，过滤，依次用乙酸(100ml)和***(2x500ml)洗涤，然后干燥，得到58.2g(91％，米色固体)中间体3，其无需进一步纯化便用于下一步骤。
d)中间体4的制备
将磷酰氯(213ml，2282mmol)加入中间体3(58.2g，228mmol)的氯仿(213ml)混合物。使溶液回流3小时，浓缩至干，并真空干燥。残余固体小心地用1M氢氧化钠水溶液(300ml)碱化，用水(300ml)稀释，用乙酸乙酯(6x500ml)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到54.0g(87％)中间体4，其无需进一步纯化便用于下一步骤。
e)中间体5的制备
将中间体4(31.4g，115mmol)、1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(25.1g，121mmol)、碳酸钠(36.5g，344mmol)在1,4-二噁烷(400ml)和水(120ml)的混合物中的溶液脱气并充满氩气(操作重复3次)。加入PdCl2(dppf).CH2Cl2(4.68g，5.74mmol)，将所得混合物脱气并充满氩气(操作重复两次)，在110℃下搅拌16小时。在冷却至室温后，将乙酸乙酯(500ml)和水(500ml)加入反应混合物中。分层后，水层用乙酸乙酯(2x400ml)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。在***(500ml)中对残余物进行超声处理，在玻璃料(glass-frit)上过滤，用***(2x200ml)洗涤，并真空干燥，得到29.2g(93％)中间体5。
自中间体24开始中间体22的类似制备
自中间体4开始中间体27的类似制备
自中间体4开始中间体50的类似制备
自中间体4开始中间体56的类似制备
自中间体4开始中间体70的类似制备
f)中间体6的制备
催化量的阮内镍(50％水浆液，1.68g，28.6mmol)用乙醇洗涤两次，并在倾析后收集。将该催化量加入中间体5(26.2g，95.4mmol)在乙醇(700ml)、四氢呋喃(500ml)和1MNaOH(114ml，114mmol)混合物的溶液中。在50℃下，在氢气氛(1巴)下吹扫并搅拌混合物16小时。加入额外量的阮内镍(50％水浆液，1.68g，28.6mmol)，在50℃下，在氢气氛(1巴)下吹扫并搅拌反应混合物24小时。使混合物冷却至室温，经硅藻土过滤，用四氢呋喃(500ml)洗涤并浓缩。将残余物在***(500ml)中研磨，滤出沉淀物，用***(100ml)洗涤。使所得产物吸附在硅胶上，并用硅胶色谱法纯化(流动相，梯度自96％DCM，4％MeOH至94％DCM，6％MeOH)。收集产物流分，蒸发溶剂，得到9.05g(39％)中间体6。
自中间体22开始中间体21的类似制备
自中间体27开始中间体26的类似制备
自中间体50开始中间体49的类似制备
自中间体56开始中间体55的类似制备
自中间体70开始中间体69的类似制备
中间体6亦如下制备：
反应分3批平行进行(3x21.2g)。
将催化量的阮内镍，50％水浆液(2.72g；46.3mmol)用乙醇洗涤两次，并在倾析后收集。将该催化量加入中间体5(21.2g；77.3mmol)在EtOH(400mL)、THF(400mL)和NaOH1M(81.3mL；81.3mmol)混合物的溶液中。在50℃下，在氢气氛(1巴)下吹扫并搅拌混合物90小时。合并3批反应物，使所得混合物冷却至室温，经垫过滤，用EtOH(1000mL)洗涤，然后用THF(300mL)洗涤并浓缩。残余物(63.9g，褐色固体)用硅胶柱色谱法纯化几次(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯50/50-0/100)。收集产物流分，蒸发溶剂，得到31.2g(56％，米色固体)中间体6。
g)中间体7的制备
将6MHCl水溶液(94ml，564mmol)加入中间体6(9.0g，37.6mmol)的1,4-二噁烷(200ml)溶液中。在80℃下搅拌混合物3小时，冷却至室温并浓缩。将残余物悬浮于水、二氯甲烷和甲醇(300ml；3/2/1)的混合物中。混合物用3NNaOH水溶液碱化直到pH＝9，使所得溶液浓缩，得到13.7g(161％)中间体7，其无需进一步纯化便用于下一步。
自中间体21开始中间体20的类似制备
自中间体26开始中间体25的类似制备
自中间体49开始中间体48的类似制备
自中间体55开始中间体54的类似制备
自中间体69开始中间体68的类似制备
中间体7亦如下制备：
将HCl水溶液6M(44mL；266mmol)加入中间体6(4.26g；17.7mmol)的二噁烷(85mL)溶液中。在80℃下搅拌混合物3小时，冷却至室温，并用碳酸钾饱和水溶液(300mL)猝灭。滤出沉淀固体，用水(400mL)和Et2O(200mL)洗涤，得到流分A(水合中间体7)。滤液用CH2Cl2/MeOH(4x1L)的9/1混合物萃取。将流分A加入合并的有机层中。将所得混合物蒸发。将残余固体悬浮于甲醇中，并浓缩，得到5.22g中间体7，其按原样用于下一步骤。
h)中间体8的制备
反应在氩气下进行。
将磷酰氯(200ml，2146mmol)加入中间体7(粗产物13.7g，最大37.6mmol)的氯仿(200ml)悬浮液中。使反应混合物回流16小时，冷却至室温并浓缩。将残余固体溶于二氯甲烷/甲醇95/5的混合物(300ml)中，在0℃下慢慢地用3M氢氧化钠水溶液(60ml)碱化，用水(100ml)稀释。水层用二氯甲烷/甲醇95/5的混合物(2x150ml)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将所得残余物溶于二氯甲烷和甲醇(400ml；3/1)的混合物中，吸附在硅胶上，并用硅胶色谱法纯化(流动相，梯度自97％DCM，3％MeOH至95％DCM，5％MeOH)。收集产物流分，蒸发溶剂，得到6.15g(67％)中间体8，其无需进一步纯化便用于下一步。
自中间体20开始中间体19的类似制备
自中间体25开始中间体24的类似制备
自中间体48开始中间体47的类似制备
自中间体54开始中间体53的类似制备
自中间体68开始中间体67的类似制备
中间体8亦如下制备：
将POCl3(18.5mL；199mmol)加入中间体7(4.5g；19.9mmol)的CHCl3(19mL)悬浮液中。使反应混合物回流3小时，冷却至室温并浓缩。将残余固体溶于DCM/MeOH97/3的混合物(500mL)中，用1M氢氧化钠水溶液(500mL)洗涤。水层用DCM/MeOH97/3的混合物(2x250mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到3.61g(74％，黄色固体)中间体8。
i)中间体9的制备
将3,5-二甲氧基苯胺(1.25g，8.2mmol)加入中间体8(1.0g，4.1mmol)的1-丙醇(70ml)溶液中。使反应混合物回流16小时。滤出所得沉淀物，用1-丙醇(15ml)、***(20ml)漂洗，并真空干燥，得到1.02g(69％)中间体9。
将滤液减压浓缩至干。将残余物溶于二氯甲烷和甲醇(50ml；4/1)的混合物中，并用硅胶色谱法纯化(流动相，梯度自96％DCM，4％MeOH至94％DCM，6％MeOH)。收集产物流分，蒸发溶剂，得到0.456g(31％)中间体9。
自中间体19开始中间体18的类似制备
自中间体24开始中间体23的类似制备
自中间体8开始中间体32的类似制备
自中间体8开始中间体33的类似制备
自中间体47开始中间体46的类似制备
自中间体53开始中间体52的类似制备
自中间体67开始中间体66的类似制备
中间体9的备选制备
以相同的量平行进行反应5次。
将乙酸钯(II)(0.069g，0.1mmol)加入中间体8(0.72g，2.9mmol)、3,5-二甲氧基苯胺(0.9g，5.9mmol)、碳酸铯(4.8g，14.7mmol)和2,2’-双(二苯膦基)-1,1’-联萘基(0.366g，0.59mmol)在NMP和1,4-二噁烷的50/50(v/v)混合物(15.0ml)中的混合物中。在微波辐射下于150℃搅拌混合物30分钟，并浓缩。5个实验的合并残余物用硅胶色谱法纯化(流动相：梯度自100％DCM至96％DCM，4％MeOH)。收集产物流分，蒸发溶剂，得到4.57g(86％)粗制中间体9。样品(0.4g)用硅胶色谱法纯化(流动相：梯度自100％DCM至98％DCM，2％MeOH)。收集所需流分，蒸发溶剂，得到0.187g绿色固体(MP:229-230℃)。
实施例A2
中间体10的制备
反应在氩气氛下在无水条件下进行。在0℃下，将NaH(60％于矿物油中，0.332g，8.30mmol)加入中间体9(2.0g，5.5mmol)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液中。在0℃下搅拌混合物40分钟，然后在0℃下加入(2-溴乙氧基)-叔丁基-二甲基甲硅烷(1.78ml，8.3mmol)。在0℃下搅拌混合物1小时，并在室温下搅拌过夜。加入冰水(800g)，混合物用乙酸乙酯(1x800ml和2x400ml)萃取。合并的有机层用盐水(3x400ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到3.17g(110％)中间体10，其无需进一步纯化便用于下一步。
类似制备中间体11
自中间体28开始中间体31的类似制备
实施例A2a
中间体51的制备
在0℃下，将NaH(11.2mg；0.279mmol)加入中间体52(0.050g；0.140mmol)的DMF(2mL)混合物中。在0℃下搅拌混合物30分钟，然后在0℃下加入(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基甲硅烷(6μL；0.279mmol)。在0℃下搅拌混合物30分钟，并在室温下搅拌72小时。在0℃下加入额外的NaH(11.2mg；0.279mmol)。在0℃下搅拌混合物30分钟，加入(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基甲硅烷(6μL；0.279mmol)。在0℃下搅拌混合物30分钟，并在室温下搅拌65小时。加入冰水(5mL)，混合物用EtOAc(3x10mL)萃取。合并的有机层用盐水(3x10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物(0.118g)用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：DCM/MeOH：自99/1至98/2)。收集产物流分，蒸发溶剂，得到0.04g(56％，黄色固体)中间体51。
实施例A3
中间体12的制备
反应在氩气氛下在无水条件下进行。
在0℃下将甲烷磺酰氯(0.04ml，0.51mmol)滴加到化合物1(0.104g，0.26mmol)、三乙胺(0.083ml，0.59mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.004g，0.031mmol)的二氯甲烷(2.10ml)混合物中。在0℃下搅拌混合物10分钟，并在室温下搅拌过夜。加入冰水(25ml)，混合物用二氯甲烷(4x25ml)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将水层浓缩至干，得到0.153g(123％)中间体12，其无需进一步纯化便用于下一步。
实施例A4
中间体13的制备
在0℃下反应在氩气氛下在无水条件下进行。将NaH(60％于矿物油中，0.355g，8.86mmol)分批加入中间体9(1.60g，4.43mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(12.7ml)溶液中。在0℃下搅拌混合物30分钟，滴加3-溴-1-三甲基甲硅烷基-1-丙炔(2.03ml，12.4mmol)。在0℃下搅拌混合物3小时。加入水(450ml)，混合物用乙酸乙酯(4x200ml)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物(6.12g)用硅胶色谱法纯化(流动相，梯度自100％DCM至95％DCM，5％MeOH)。收集产物流分，蒸发溶剂，得到1.60g(77％)中间体13。
实施例A5
a)中间体14的制备
在室温下将6MHCl溶液(16.4ml，98.3mmol)加入中间体5(1.8g，6.55mmol)的1,4-二噁烷(30ml)溶液中。在80℃下使反应混合物加热16小时。反应混合物用3MNaOH溶液(35ml)碱化(pH＝8)，用DCM和MeOH的9/1混合物萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。残余物用硅胶色谱法纯化(40-63μm，流动相，梯度自100％DCM至85％DCM，15％MeOH)。将产物流分蒸发至干，得到1.17g(68％)中间体14。
b)中间体15的制备
在室温下将磷酰氯(16ml，172mmol)加入中间体14(1.2g，4.6mmol)的氯仿(16ml)溶液中。使反应混合物回流16小时，冷却至室温并浓缩至干。将残余物溶于DCM和MeOH的95/5混合物(30ml)中，冷却至0℃，小心地用3MNaOH溶液(10ml)碱化。混合物用水(10ml)稀释，并用DCM和MeOH的95/5混合物萃取两次。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余固体在Et2O(50ml)中研磨，过滤，用Et2O漂洗，并真空干燥，得到1.15g(89％)所示中间体。
c)中间体16的制备
将3,5-二甲氧基苯胺(587mg，3.83mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.34ml，7.67mmol)加入2,8-二氯-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶(1.07g，3.83mmol)的1-丙醇(30ml)悬浮液中。使混合物回流16小时。再次加入3,5-二甲氧基苯胺(176mg，1.15mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.34ml，7.67mmol)，使混合物回流4小时。加入3,5-二甲氧基苯胺(176mg，1.15mmol)，使混合物回流16小时，并冷却至室温。滤出沉淀物，用EtOH洗涤，并真空干燥。将固体溶于NaHCO3饱和水溶液(100ml)中，用DCM和MeOH的9/1混合物萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干，并真空干燥16小时，得到840mg(55％)中间体16，其无需进一步纯化便用于下一步。
d)中间体17的制备
在0℃下将氢化钠(60％于矿物油中，91mg，2.3mmol)加入中间体16(300mg，0.76mmol)的DMF(7.5ml)溶液中。在0℃下搅拌混合物45分钟，加入(3-溴丙氧基)-叔丁基二甲基甲硅烷(0.264ml，1.14mmol)。在0℃下搅拌混合物2小时，并在室温下搅拌过夜。加入水，混合物用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，得到616mg中间体17，其无需进一步纯化便用于下一步。
自中间体16开始中间体29的类似制备
实施例A6
中间体30的制备
在0℃下将含双(三甲基甲硅烷基)氨基钾1M的THF(6.29mL；6.29mmol)加入2,6-二氟苯胺(0.369mL；3.43mmol)的THF(8mL)溶液中。在0℃下搅拌混合物1小时，加入中间体8(0.700g；2.86mmol)。在0℃下搅拌混合物2小时，并在室温下搅拌过夜。加入水(200mL)，混合物用EtOAc(3x100mL)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物(1g，褐色固体)用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：自100％DCM至99％DCM，1％MeOH)。收集产物流分，蒸发溶剂，得到0.901g(93％)中间体30。MP：209℃(DSC)。
自中间体8开始中间体28的类似制备
自中间体8开始中间体36的类似制备
实施例A7
a)中间体35的制备
在0℃下将三乙酰氧基硼氢化钠(6.82g；32.2mmol)和乙酸(0.6mL)加入3,5-二甲氧基苯胺(3.08g；20.1mmol)和1-boc-4-哌啶酮(4.00g；20.1mmol)在二氯乙烷(150mL)中的混合物中。在室温下搅拌混合物65小时。加入冰水(150mL)和K2CO3饱和水溶液(400mL)，混合物用DCM(4x200mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到6.80g(100％，白色固体)中间体35。产物按原样用于下一步骤。
b)中间体34的制备
将Pd(OAc)2(0.02g；0.08mmol)加入中间体8(0.40g；1.63mmol)、中间体35(0.77g；2.28mmol)、Cs2CO3(1.59g；4.89mmol)和Ruphos(0.01g；0.02mmol)在二噁烷(6mL)中的混合物中。将混合物在100℃下加热过夜。加入水(200mL)，混合物用DCM(4x150mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：DCM/MeOH100/0-95/5)。收集产物流分并浓缩，得到0.30g中间体34(纯度12％，被88％的中间体8污染)。
实施例A8
a)中间体38的制备
在5℃、N2流下，将硼氢化钠(0.994g；26.28mmol)分批加入4-甲酰基-N,N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺(CAS140174-48-7)(4.45g；21.9mmol)的MeOH(45mL)溶液中。然后在室温下搅拌反应混合物2小时，倒在冰水上，用DCM萃取，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干。残余物从Et2O中结晶出来。将沉淀物过滤并干燥，得到2.5g(56％)中间体38。M.P.：99℃(Kofler)。
b)中间体37的制备
在0℃下将甲烷磺酰氯(0.249mL；3.22mmol)和LiCl(0.341g；8.04mmol)加入中间体38(0.550g；2.68mmol)和Et3N(0.747mL；5.36mmol)的THF(6mL)溶液中。在0℃下搅拌混合物1小时，并在室温下搅拌3小时。加入水(100mL)，混合物用EtOAc(3x50mL)萃取。合并的有机层用盐水(75mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到0.597g(100％，黄色油状物，有结晶趋向)(保存在4℃下)中间体37。产物按原样用于下一步骤。
实施例A9
中间体39的制备
在5℃、N2流下，依次将Et3N(7.46mL；52.11mmol)、对甲苯磺酰氯(9.94g；52.11mmol)和DMAP(531mg；4.34mmol)加入(R)-(-)5-(羟基甲基)-2-吡咯烷酮(CAS66673-40-3)(5g；43.43mmol)的DCM(75mL)溶液中。在室温下搅拌反应物2小时。加入HCl水溶液1N。混合物用DCM(3次)萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发溶剂至干。将残余物溶于ACN中，过滤，用Et2O洗涤并干燥，得到8.44g(72％)中间体39。
实施例A10
中间体41的制备
在0℃下将NaH(0.105g；2.64mmol)加入中间体33(0.5g；1.32mmol)的DMF(13mL)溶液中。在0℃下搅拌混合物45分钟，分批加入1H-1,2,4-***-3-甲醇、1-(三苯基甲基)-3-甲烷磺酸酯(CAS：163009-16-3)(1.11g；2.64mmol)。在0℃下搅拌混合物30分钟，并在室温下搅拌16小时。加入EtOAc(100mL)，混合物用盐水(3x100mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物(1.54g，橙色泡沫)用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：DCM/MeOH99/1-95/5)。收集产物流分，蒸发溶剂，得到0.785g(85％，黄色泡沫)中间体41。
自中间体9开始中间体40的类似制备
自中间体28开始中间体42的类似制备
实施例A11
a)中间体43的制备
将二甲基磺酰氯(3.09mL；28.62mmol)加入1-H-吡唑-3-甲醛(2.5g；26.02mmol)和三乙胺(5.96mL；41.63mmol)的ACN(25mL)溶液中，在50℃下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物倒入冰水中，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干。残余物用硅胶色谱法纯化(IrregularSiOH，15-45μm，80g；流动相：99％DCM，1％MeOH)。收集产物流分并蒸发至干，得到4.42g中间体43(84％)。
b)中间体44的制备
在5℃下将硼氢化钠(987.41mg；26.1mmol)分批加入中间体43(4.42g；21.75mmol)的MeOH(50mL)溶液中。然后在室温下搅拌反应混合物2小时，倒入冰水中，用DCM萃取，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干。将粗产物溶于Et2O中。将沉淀物过滤并干燥，得到3.04g中间体44(73％)。
c)中间体45的制备
在5℃、N2流下，依次将三乙胺(4.24mL；29.63mmol)、甲烷磺酰氯(1.38mL；17.78mmol)和氯化锂(1.88g；44.45mmol)加入中间体44(3.04g；14.82mmol)的THF(75mL)溶液中，在室温下搅拌反应混合物4小时。将反应混合物倒入冰水中，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干，得到3.82g中间体45，其无需任何进一步的纯化便用于下一步骤。
实施例A12
a)中间体57的制备
通过在乙酸(300mL)中加热使6-甲氧基-1,7-萘啶-4(1H)-酮(CAS952059-64-2)(19.2g；66.2mmol)溶解，加入N-溴琥珀酰亚胺(17.7g；99.2mmol)。在室温下搅拌混合物1小时。滤出所得黄色沉淀物，依次用乙酸(2x100mL)和Et2O(2x200mL)洗涤，得到16.3g(96％，浅黄色固体)中间体57，其按原样用于下一步骤。
b)中间体58的制备
对2批中间体57(16.3g；63.9mmol)和(10.1g；39.6mmol)进行反应：
将POCl3(160mL；1.72mol)加入中间体57(16.3g；63.9mmol)的氯仿(160mL)混合物中。在回流下搅拌溶液2小时，浓缩，并真空干燥。将残余固体溶于EtOAc(300mL)中，冷却至0℃，小心地用3MNaOH水溶液(250mL)碱化。然后，所得混合物用水(200mL)稀释，用EtOAc(3x400mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，与另一批合并(得自10.1g中间体57)并浓缩，得到26.5g(总收率94％，浅黄色固体)中间体58，其按原样用于下一步骤。
c)中间体59的制备
对2批中间体58(21.5g；78.6mmol)和(9.8g；358mmol)进行反应：
使中间体58(21.5g；78.6mmol)、1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(17.2g；82.5mmol)、Na2CO3(25g；236mmol)在二噁烷(510mL)和水(210mL)的混合物中的溶液脱气并回充入氩气(操作重复3次)。加入PdCl2(dppf).CH2Cl2(3.21g；3.93mmol)，使所得混合物脱气并回充入氩气(操作重复两次)，在110℃下搅拌16小时。在冷却至室温并浓缩溶液后，将残余物与另一批合并(得自9.8g)。加入EtOAc(800mL)和MeOH(100mL)的混合物。有机层用NaHCO3饱和水溶液(500mL)和水(300mL)洗涤。分层后，水层用EtOAc和MeOH(9/1：3x300mL)的混合物萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。将所得固体在Et2O(500mL)中研磨，滤出，并用Et2O(200mL)漂洗，得到29.3g(总收率93％，红棕色固体)中间体59，M.P.：180℃(DSC)。
d)中间体60的制备
催化量的阮内镍，50％水浆液(1.88g；32.0mmol)用EtOH洗涤两次，并在倾析后收集。将该催化量加入中间体59(29.3g；107mmol)在EtOH(500mL)、THF(500mL)和NaOH1N(112mL；112mmol)的混合物中的溶液中。在50℃下，在氢气氛(1巴)下吹扫并搅拌混合物65小时。使混合物冷却至室温，经垫过滤(所述垫用THF和EtOH(1/1：400mL)的混合物洗涤)并浓缩。使残余物(褐色固体)吸附在硅胶上并用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：自98％DCM，2％MeOH至95％DCM，5％MeOH)。收集产物流分，蒸发溶剂。将所得固体(16.5g，橙色固体)在Et2O(300mL)中研磨，滤出，并用Et2O(100mL)洗涤，得到13.15g(51％，米色固体)中间体60。M.P.：161℃(DSC)。
e)中间体61的制备
在室温下将AlCl3(16.6g；125mmol)一次性加入中间体60(5g；20.8mmol)的1,2-二氯乙烷(300mL)溶液中。在回流下搅拌反应混合物1小时，并冷却至室温。加入MeOH(500mL)。将混合物减压浓缩，溶于MeOH和DCM(8/2；1L)的混合物中，吸附在硅胶上，并用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：自95％DCM，5％MeOH至80％DCM，20％MeOH)。收集产物流分，蒸发溶剂，得到13.8g(棕色固体)中间体61，其按原样用于下一步骤。
f)中间体62的制备
在室温下，将N-苯基-双(三氟甲烷磺酰亚胺)(14.9g；41.6mmol)分批加入中间体61(13.8g；20.8mmol)和Et3N(43.5mL；312mmol)在DCM(400mL)和DMF(100mL)的混合物中的悬浮液中。在室温下搅拌反应混合物65小时并减压浓缩。将残余物溶于EtOAc(500mL)和盐水(500mL)的混合物中，经垫过滤，所述垫用EtOAc(200mL)和盐水(200mL)漂洗。分层，水层用EtOAc(2x200mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物(25.2g，褐色油状物)用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：自100％DCM至96％DCM，4％MeOH)。收集含有产物的流分，蒸发溶剂。所得残余物(3.5g，浅褐色油状物)用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：自100％DCM至98％DCM，2％MeOH)。收集产物流分，蒸发溶剂，得到1.02g(自中间体60经2个步骤为14％，米色固体)中间体62。
g)中间体63的制备
对2批中间体62(0.57g；1.58mmol)和(0.42g；1.17mmol)进行反应：
将中间体62(0.57g；1.58mmol)、3,5-二甲氧基苯胺(0.29g；1.89mmol)、Cs2CO3(1.54g；4.73mmol)和4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.05g；0.08mmol)的甲苯(40mL)溶液脱气并回充入氩气(操作重复3次)。加入Pd2dba3(0.04g；0.047mmol)。将所得混合物脱气并回充入氩气(操作重复两次)，在110℃下搅拌16小时并减压浓缩。将残余物溶于水(100mL)和DCM(100mL)的混合物中。分层，水层用DCM(2x50mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩。合并来自2个批次的残余物，所得残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：DCM/MeOH99/1-97/3)。收集产物流分并浓缩。将所得固体在Et2O(30mL)中研磨，滤出，用Et2O(10mL)漂洗，并真空干燥，得到0.66g(总收率63％)中间体63。M.P.：208℃(DSC)。
实施例A13
a)中间体64的制备
合并分别对0.938g和0.100g的中间体62进行的两个反应物用于后处理。合成描述如下：
将中间体62(0.938g；2.62mmol)、2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(0.990g；5.24mmol)、Cs2CO3(4.26g；13.1mmol)和4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.151g；0.26mmol)在甲苯(65mL)和二噁烷(20mL)的混合物中的溶液脱气并回充入氩气(操作重复3次)。加入Pd2dba3(0.144g；0.16mmol)。将所得混合物脱气并回充入氩气(操作重复两次)，在110℃下搅拌65小时并减压浓缩。将残余物与0.1g中间体62在DCM(200mL)和MeOH(50mL)的混合物中进行的反应混合物合并，吸附在硅胶上并用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：DCM/MeOH99/1-97/3)。收集含有产物的流分，蒸发溶剂。将残余物(0.578g，橙色固体)在Et2O(30mL)中研磨，滤出，用Et2O(10mL)漂洗，并在80℃下真空干燥过夜，得到0.431g(37％，黄色固体)中间体64。M.P.：228℃(DSC)。
自中间体62开始中间体65的类似制备
B.化合物的制备
实施例B1
化合物1的制备
反应在氩气氛下在无水条件下进行。将四丁基氟化铵(1M在THF中；7.3ml，7.3mmol)加入中间体10(粗品3.17g，最大5.53mmol)的THF(120ml)溶液中，在室温下搅拌混合物过夜。加入冰水(400ml)和碳酸钾饱和水溶液(600ml)。混合物用乙酸乙酯(1x800ml和2x300ml)萃取。合并的有机层用盐水(400ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶色谱法纯化(流动相，梯度自100％DCM至98％DCM，2％MeOH)。收集所需流分，蒸发溶剂，得到1.51g(经2个步骤为67％)化合物1。
自中间体11开始化合物2的类似制备
自中间体31开始化合物22的类似制备
实施例B1-a
化合物61的制备
将中间体51(0.04g；0.077mmol)溶于HCl水溶液3N(2mL)和THF(3mL)的混合物中。在室温下搅拌反应物16小时。混合物用3MNaOH溶液(4mL)猝灭，用EtOAc(3x10mL)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物(黄色胶状物)用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：DCM/MeOH98/2)。收集产物流分，蒸发溶剂。将黄色固体在Et2O(15mL)中研磨。除去上清液，将所得固体真空干燥(70℃，5h)，得到0.022g(71％，浅黄色固体)化合物61。MP：209℃(BuchiM-560)。
实施例B2
化合物3的制备
反应在氩气氛下在无水条件下进行。在0℃下将NaH(60％于矿物油中，0.1g，2.5mmol)加入中间体9(0.3g，0.83mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(7ml)中的混合物中。在0℃下搅拌混合物45分钟，加入溴-乙基甲基醚(0.31ml，3.32mmol)。在0℃下搅拌混合物1小时，并在室温下搅拌过夜。加入冰水(100ml)，混合物用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶色谱法纯化(流动相，梯度自100％DCM至90％DCM，10％MeOH)。收集产物流分，蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(100ml)中，用水(3x60ml)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物在***(4x5ml)中研磨，并真空干燥，得到0.222g(64％)化合物3(MP:138℃(DSC))。
自中间体28开始化合物35的类似制备
自中间体33开始化合物36的类似制备
自中间体28开始化合物45的类似制备
自中间体9开始化合物50的类似制备
自中间体33开始化合物51的类似制备
自中间体33开始化合物54的类似制备
自中间体33开始化合物57的类似制备
自中间体63开始化合物69的类似制备
实施例B2a-1
化合物40的制备
在0℃下将NaH(0.380g；9.49mmol)加入中间体33(0.900g；2.37mmol)的DMF(18mL)溶液中。在0℃下搅拌混合物45分钟，加入中间体39(0.958g；3.56mmol)。在0℃下搅拌混合物1小时，并在室温下搅拌过夜。加入水(100mL)和盐水(150mL)，混合物用EtOAc(3x150mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物(1.96g，褐色油状物)用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：DCM/MeOH100/0-95/5)。收集产物流分，蒸发溶剂。将所得固体在Et2O中研磨，并真空干燥，得到0.354g(31％，黄色固体)的预期化合物，将其再次用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：DCM/MeOH98/2-96/4)。收集产物流分，蒸发溶剂，得到2个流分，将其在Et2O中研磨。将沉淀物过滤，并真空干燥，得到0.071g(6％，黄色固体)化合物40和0.207g(18％，黄色固体)化合物40。M.P.：自211℃起开始分解，DSC)。
实施例B2a-2
化合物41的制备
在0℃下将NaH(0.443g；11.1mmol)加入中间体9(1.00g；2.77mmol)的DMF(20mL)溶液中。在0℃下搅拌混合物45分钟，加入中间体39(CAS128899-31-0)(1.12g；4.16mmol)。在0℃下搅拌混合物1小时，并在室温下搅拌过夜。加入水(250mL)和盐水(100mL)，混合物用EtOAc(3x150mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物(2.47g，褐色油状物)用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：DCM/MeOH100/0-95/5)。收集产物流分，蒸发溶剂，得到0.289g(黄色固体)的预期化合物，将其再次用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：DCM/甲醇98/2-95/5)。收集产物流分，蒸发溶剂，得到0.235g(19％，米色固体)化合物41。M.P.：自276℃起开始分解，DSC)。
实施例B2a-3
化合物42的制备
在0℃下将NaH(0.362g；9.04mmol)加入中间体28(0.900g；2.26mmol)的DMF(20mL)溶液中。在0℃下搅拌混合物45分钟，加入中间体39(0.913g；3.39mmol)。在0℃下搅拌混合物1小时，并在室温下搅拌72小时。加入水(100mL)和盐水(150mL)，混合物用EtOAc(3x150mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物(2.42g，褐色油状物)用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：EtOAc/MeOH100/0-98/2)。收集产物流分，蒸发溶剂，得到0.502g(黄色胶状物)的预期产物，将其再次用硅胶柱色谱法纯化(15-40μm，洗脱液：DCM/MeOH99/1-97/3)。收集产物流分，蒸发溶剂。将所得残余物在Et2O中研磨。将沉淀物过滤，并真空干燥，得到0.239g(21％，黄色固体)化合物42。M.P.：自233℃起开始分解(DSC)。
实施例B2a-4
化合物43的制备
在0℃下将NaH(0.380g；9.49mmol)加入中间体33(0.900g；2.37mmol)的DMF(18mL)溶液中。在0℃下搅拌混合物45分钟，加入(S)-(+)-5-(羟基-甲基)-2-吡咯烷酮对甲苯磺酸酯(CAS51693-17-5)(0.958g；3.56mmol)。在0℃下搅拌混合物1小时，并在室温下搅拌过夜。加入水(100mL)和盐水(150mL)，混合物用EtOAc(3x150mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物(3.34g，褐色油状物)用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：DCM/MeOH100/0-96/4)。收集产物流分，蒸发溶剂。将所得残余物在Et2O中研磨，并真空干燥，得到0.277g(25％，褐色固体)化合物43。M.P.：自221℃起开始分解(DSC)。
自中间体9开始化合物37的类似制备
自中间体28开始化合物44的类似制备
实施例B2a-5
化合物70的制备
在0℃下将NaH(0.160g；4.00mmol)加入中间体64(0.397g；1.00mmol)的DMF(10mL)溶液中。在0℃下搅拌反应混合物45分钟，加入(2-氯乙基)-甲基胺盐酸盐(CAS4535-90-4)(0.195g；1.50mmol)。在0℃下搅拌反应混合物1小时，然后在室温下搅拌65小时。加入水(30mL)和盐水(70mL)，混合物用EtOAc(3x50mL)萃取。合并的有机层用盐水(3x50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发溶剂。残余物(0.85g，红棕色固体)用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：DCM/MeOH/NH4OH：自95/5/0至90/10/0至90/10/1)。收集产物流分，蒸发溶剂，得到230mg中间体残余物，将其在Et2O(20mL)中研磨。滤出沉淀物，用Et2O洗涤，并在80℃下真空干燥16小时，得到210mg(47％)化合物70。M.P.:148℃(DSC)。
实施例B2a-6
化合物46的制备
合并分别以1.00g和0.050g对中间体28进行2个反应物用于后处理。合成描述如下：
在0℃下将NaH(0.403g；10.1mmol)加入中间体28(1.00g；2.52mmol)的DMF(25mL)溶液中。在0℃下搅拌混合物45分钟，加入甲基氨基乙基氯化物盐酸盐(0.491g；3.78mmol)。在0℃下搅拌混合物1小时，并在室温下搅拌过夜。将该反应混合物与反应混合物(来自0.05g中间体28)合并。加入水(100mL)和盐水(150mL)。混合物用EtOAc(3x150mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物(4.43g，褐色油状物)用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：DCM/MeOH100/0-93/7)。收集产物流分，蒸发溶剂。将所得流分在Et2O(4x5mL)中研磨，并真空干燥，得到0.208g(18％，黄色固体)化合物46。0.184g的该流分用非手性SFC在(AMINO6μm150x21.2mm；流动相：0.3％异丙胺，75％CO2，25％MeOH)上纯化。收集产物流分，蒸发溶剂。残余物(145mg)从Et2O中结晶，过滤后，得到124mg(11％)化合物46。M.P.:157℃(DSC)。
自中间体36开始化合物52的类似制备
自中间体65开始化合物73的类似制备
实施例B3
化合物4(2.69HCl2.91H2O)化合物5化合物6的制备
将中间体9(0.5g，1.4mmol)、四丁基溴化铵(0.11g，0.35mmol)和氢氧化钾(1.16g，20.8mmol)在2-甲基四氢呋喃(7.5ml)和水(0.6ml)中的混合物在50℃下加热1小时。加入异丙基氨基乙基氯化物盐酸盐(0.39g，2.5mmol)，将混合物在50℃下加热过夜。加入水(25ml)，混合物用二氯甲烷/甲醇95/5的混合物(3x25ml)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶色谱法纯化(流动相，梯度自98％DCM，2％MeOH至90％DCM，10％MeOH)。收集所需流分，蒸发溶剂，得到0.233g残余物，将其用硅胶色谱法进行进一步纯化(流动相，梯度自95％DCM，5％MeOH至95％DCM，5％MeOH，0.1％NH4OH)。收集所需流分，蒸发溶剂，得到0.13g流分1，其由化合物4和化合物5的混合物组成。
或者可使用下列条件得到化合物4和6的混合物：
在0℃下，在氩气氛、无水条件下，将NaH(60％于矿物油中，0.232g，5.8mmol)慢慢加入中间体9(0.35g，0.97mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)悬浮液中，在0℃下搅拌混合物10分钟。分批加入异丙基氨基乙基氯化物盐酸盐(0.459g，2.9mmol)，在室温下搅拌反应物48小时。反应混合物用氯化铵的饱和溶液(15ml)猝灭，混合物用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。合并的有机层用氯化钠的饱和溶液(2x50ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。残余物用硅胶色谱法纯化(流动相，梯度自95％DCM，5％MeOH至90％DCM，10％)。收集流分，蒸发溶剂，得到0.22g流分2，其由化合物4和化合物6的混合物组成。
合并流分1和流分2，用非手性SFC纯化(流动相，0.3％异丙胺，86％CO2，14％MeOH)。收集所需流分并浓缩，得到17mg化合物5、168mg化合物4和60mg含有化合物4和化合物6的产物流分3。
将化合物4在Et2O中转化成HCl盐(3eq.1M的水溶液)并研磨。滤出沉淀物，用Et2O洗涤，并真空干燥，得到153mg化合物4(mp＝175℃Kofler)。
产物流分3用手性SFC在(5μm流动相，0.3％异丙胺，85％CO2，15％MeOH)上纯化，得到22mg化合物6。
实施例B3a
化合物30的制备
将中间体33(0.56g；1.46mmol)、四丁基溴化铵(0.12g；0.37mmol)和KOH(1.23g；21.9mmol)在2-甲基四氢呋喃(8.5mL)和水(1mL)中的混合物在50℃下加热1小时。加入甲基氨基乙基氯化物盐酸盐(0.34g；2.63mmol)，将混合物在50℃下加热过夜。加入水(200mL)，混合物用DCM(3x150mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：DCM/MeOH98/2-85/15)。收集含有产物的流分并浓缩，在Et2O中研磨和真空干燥后，得到0.408g的预期化合物。该固体用非手性SFC在(AMINO6μm150x21.2mm；流动相：0.3％异丙胺，75％CO2，25％MeOH)上纯化，得到308mg中间体残余物，将其从Et2O中结晶出来，得到256mg(40％)化合物30。MP：120℃(胶状物)(Kofler)。
自中间体18开始化合物12的类似制备
自中间体23开始化合物13的类似制备
自中间体32开始化合物23的类似制备
自中间体28开始化合物26的类似制备
自中间体63开始化合物68的类似制备
实施例B3b
化合物21
和化合物20的制备
将中间体30(0.66g；1.94mmol)、四丁基溴化铵(0.16g；0.49mmol)和KOH(1.63g；29.1mmol)在2-甲基四氢呋喃(11mL)和水(1.6mL)中的混合物在50℃下加热1小时。加入异丙基氨基乙基氯化物盐酸盐(0.55g；3.49mmol)，将混合物在50℃下加热过夜。加入水(400mL)，混合物用DCM(3x200mL)萃取。合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：DCM/MeOH100/0-85/15)。收集含有产物的流分并浓缩，得到0.485g的化合物20和21的混合物。该固体用非手性SFC在(CYANO6μm150x21.2mm；流动相：0.3％异丙胺，80％CO2，20％MeOH)上纯化，得到40mg化合物20(5％)，M.P.：130-134℃(Kofler)和360mg中间体化合物，将其从Et2O中结晶出来，得到330mg(40％)化合物21。M.P.：78℃(DSC)。
自中间体33开始化合物29
和化合物28的类似制备
实施例B4
化合物7的制备
反应在无水条件、氩气下进行。在0℃下将NaH(60％于矿物油中；0.083g，2.1mmol)分批加入中间体9(0.5g，1.4mmol)的DMF(7ml)溶液中。在0℃下搅拌反应混合物30分钟，加入2-(氯甲基)-N,N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺(0.371g，1.7mmol)。将混合物升温至室温过夜。混合物用水(25ml)稀释，用乙酸乙酯(3x40ml)萃取。合并的有机层用NaCl饱和水溶液(3x40ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶色谱法纯化(流动相，梯度自99％DCM，1％MeOH至95％DCM，5％MeOH)。收集所需流分，蒸发溶剂，得到0.55g(72％)化合物7，其无需进一步纯化便用于下一步。
自中间体16开始化合物17的类似制备
自中间体30开始化合物18的类似制备
自中间体32开始化合物25的类似制备
自中间体33开始化合物27的类似制备
自中间体9开始化合物32的类似制备
自中间体36开始化合物33的类似制备
自中间体9和中间体37开始化合物38的类似制备
自中间体33和中间体45开始化合物56的类似制备
自中间体33和1,3-噁唑-2-基甲基甲烷磺酸酯(CAS916810-51-0)开始化合物58的类似制备
自中间体46开始化合物60的类似制备
自中间体52开始化合物63的类似制备
自中间体28开始化合物64的类似制备
自中间体63开始化合物66的类似制备
自中间体64开始化合物71的类似制备
自中间体65开始化合物76的类似制备
实施例B4a
化合物14的制备
对2批中间体28(0.057g；0.14mmol)和(0.23g；0.58mmol)进行反应：
在0℃下将NaH(0.07g；1.74mmol)加入中间体28(0.230g；0.58mmol)的DMF(8mL)溶液中。在0℃下搅拌混合物45分钟，加入2-(氯甲基)嘧啶盐酸盐(0.143g；0.87mmol)。在0℃下搅拌混合物3小时。加入水(200mL)，将反应混合物(来自0.057g中间体28)与该混合物合并。混合物用EtOAc(3x200mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物(1.73g，褐色油状物)用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：DCM/MeOH自100/0至95/5)。收集产物流分，蒸发溶剂，得到0.295g，将其在Et2O(4x5mL)中研磨。将固体过滤，并真空干燥，得到0.286g(总收率81％，黄色固体)化合物14，M.P.：183℃(DSC)。
实施例B5
化合物8的制备
将碳酸钾(0.45g，3.4mmol)加入中间体13(1.6g，3.4mmol)在MeOH(34ml)中的混合物中，在室温下搅拌混合物过夜。将混合物浓缩至干，并用硅胶色谱法纯化(流动相，98％DCM，2％)。收集所需流分，蒸发溶剂，得到0.665g(49％)化合物8。
实施例B6
化合物11的制备
将1M四丁基铵的THF(1.13ml，1.13mmol)溶液加入中间体17(0.76mmol)的THF(38ml)溶液中。在室温下搅拌反应物2小时。加入水和饱和K2CO3溶液，混合物用AcOEt萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。残余物用硅胶色谱法纯化(40-63μm，流动相，梯度自98％DCM，％MeOH至96％DCM，4％MeOH)。收集产物流分并蒸发至干，得到190mg(55％)化合物11(MP：167℃，DSC)。
自中间体29开始化合物15的类似制备
实施例B7
化合物48的制备
合并分别以0.735g和0.05g对中间体41进行的两个反应物用于后处理。合成描述如下：
在0℃下将HCl12M(0.436mL；5.23mmol)加入中间体41(0.735g；1.05mmol)的MeOH(15mL)溶液中。将混合物升温至室温，并在室温下搅拌16小时。将该反应混合物和反应混合物(得自0.05g中间体41)倒入冰水(100mL)和固体NaHCO3(约20g)的混合物中。水层用EtOAc/MeOH(9/1：3x40mL)的混合物萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物(1.32g，黄色固体)吸附在硅胶上并用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：DCM/MeOH97/3-93/7)。收集产物流分，蒸发溶剂。将残余物(0.500g)在Et2O(30mL)中研磨。滤出沉淀物，用Et2O(10mL)洗涤，并在80℃下真空干燥16小时，得到0.420g(总收率82％，黄色固体)化合物48。M.P.：216℃(DSC)。
自中间体40开始化合物47的类似制备
自中间体42开始化合物49的类似制备
实施例B8
化合物31的制备
将含HCl4M的二噁烷(6.9mL；27.7mmol)加入中间体34(0.30g；0.55mmol)在DCM(1.5mL)中的混合物中，在室温下搅拌混合物过夜。加入2MNaOH水溶液(15mL)和水(130mL)(pH＝14)。混合物用DCM(3x100mL)萃取。合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：DCM/MeOH95/5-90/10，然后DCM/MeOH/NH4OH90/10/0.1-90/10/0.4)。
收集含有产物的流分并浓缩，得到0.084g的预期化合物。该固体用制备型TLC纯化(SiOH，洗脱液：DCM/MeOH/NH4OH90/10/0.1)，得到中间体残余物，将其在Et2O中研磨，并真空干燥，得到68mg预期化合物。该流分用反相色谱法纯化(C18Luna10μm，洗脱液：MeOH/水/三氟乙酸40/60/0.1)。将所得流分在Et2O中研磨。将沉淀物过滤，并真空干燥，得到0.025g(10％)化合物31。MP：150℃(DSC)。
实施例B9
化合物74的制备
在0℃下将NaH(8mg；0.198mmol)加入中间体65(50mg；0.132mmol)在DMF(2mL)中的混合物中。在0℃下搅拌混合物30分钟，然后在0℃下加入(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基甲硅烷(CAS86864-60-1)(0.042mL；0.198mmol)。在0℃下搅拌混合物1小时，并在室温下搅拌65小时。使反应混合物冷却至0℃并加入额外的NaH(8mg；0.198mmol)。在0℃下搅拌混合物30分钟，然后加入(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基甲硅烷(CAS86864-60-1)(0.042mL；0.198mmol)。在0℃下搅拌混合物1小时，并在室温下搅拌2小时。
加入冰水(5mL)，混合物用EtOAc(3x10mL)萃取。合并的有机层用盐水(3x10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于THF(2mL)和3MHCl水溶液(2mL)中，在室温下搅拌16小时。反应混合物用3MNaOH水溶液(2.5mL)碱化，用水(20mL)稀释，用DCM/MeOH(9/1：3x15mL)的混合物萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤，蒸发溶剂。残余物(0.067g)用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：DCM/MeOH/：自98/2至97/3)。收集产物流分，蒸发溶剂，得到24mg中间体残余物，将其在Et2O(2mL)中研磨。滤出沉淀物，用Et2O(10mL)漂洗，并在80℃下真空干燥16小时，得到20mg(36％，黄色固体)化合物74。M.P.：200℃(DSC)。
自中间体65开始化合物75的类似制备
自中间体66开始化合物78的类似制备
C.化合物的转化
实施例C1
化合物9的制备
将化合物1(1.0g，2.5mmol)加入三苯基膦(0.776g，3.0mmol)、2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(0.672g，3.0mmol)和四丁基溴化铵(0.954g，3.0mmol)在二氯甲烷(22ml)中的混合物中。在室温下搅拌30分钟并浓缩至干。残余的褐色固体用硅胶色谱法纯化(流动相，梯度自100％DCM至80％DCM，20％)。收集产物流分，蒸发溶剂，得到0.720g(62％)化合物9。
实施例C2
化合物10的制备
将含4N盐酸溶液的二噁烷(2.5ml，10mmol)加入化合物7(0.55g，1.0mmol)的乙腈(10ml)溶液中。将反应混合物在50℃下加热16小时。在冷却至室温后，混合物用1M氢氧化钠水溶液(20ml)碱化，用水(100ml)稀释，用二氯甲烷(3x100ml)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所需残余物用硅胶色谱法纯化(流动相，梯度自97％DCM，3％MeOH至85％DCM，15％MeOH)。收集2个产物流分，蒸发溶剂，得到0.233g(42％)的未反应的起始原料(化合物7)和0.204g的流分2。
流分2再次用硅胶色谱法纯化(流动相，梯度自98％DCM，2％MeOH至90％DCM，10％MeOH)。收集所需流分，蒸发溶剂。将残余物在***中研磨，滤出并真空干燥，得到0.137g的化合物10(MP：195℃，DSC)。
自化合物17开始化合物16的类似制备
自化合物18开始化合物19的类似制备
自化合物25开始化合物24的类似制备
自化合物33开始化合物34的类似制备
自化合物56开始化合物55的类似制备
自化合物60开始化合物59的类似制备
自化合物63开始化合物62的类似制备
自化合物64开始化合物65的类似制备
自化合物66开始化合物67的类似制备
自化合物71开始化合物72的类似制备
自化合物76开始化合物77的类似制备
实施例C2a
化合物39的制备
将含HCl4M的二噁烷(4.3mL；17.2mmol)滴加到化合物38(0.473g；0.86mmol)的ACN(8.6mL)溶液中。在室温下搅拌混合物1小时，在50℃下搅拌过夜并使之冷却至室温。加入1MNaOH水溶液(80mL)和水(80mL)(pH＝14)。混合物用DCM(3x100mL)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物(0.410g，黄色胶状物)用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：EtOAc/MeOH95/5-90/10)。收集产物流分，蒸发溶剂。将所得残余物在Et2O(4x5mL)中研磨，并真空干燥，得到0.254g(67％，黄色固体)化合物39，M.P.:188℃(DSC)。
实施例C3
化合物53的制备
在0℃下将NaH(0.038g；0.94mmol)加入化合物40(0.287g；0.63mmol)的DMF(3mL)悬浮液中。在0℃下搅拌反应混合物1小时，然后在0℃下加入碘甲烷(0.058mL；0.94mmol)。在0℃下搅拌反应混合物1小时，并在室温下搅拌过夜。加入水(50mL)和盐水(50mL)，混合物用EtOAc(3x50mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物(0.600g，黄色油状物)用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：DCM/MeOH自100/0至95/5)。收集含有产物的流分，蒸发溶剂。将残余物在Et2O中研磨。将沉淀物过滤，并真空干燥，得到41mg(14％，黄色固体)化合物53。M.P.：192℃(DSC)。
适当时使用备选起始原料，按照上列实施例之一的反应方案制备下列化合物。
在表A1和A1a中，＝CX(或＝BX)表示该化合物的制备描述于转化X(或方法BX)。
在表A1和A1a中，～CX(或～BX)表示该化合物按照转化X(或方法BX)制备。
如本领域技术人员所知，使用所标明的方案合成的化合物可作为溶剂合物例如水合物存在，和/或含有残余溶剂或少量杂质。作为盐形式分离的化合物，可以是整数化学计量的，即一盐或二盐，或具有中间体的化学计量。
表A1：化合物和理化数据
表A1a：化合物和理化数据
分析部分
LC/GC/NMR
表A1报告的LC/GC数据如下测定。
一般程序A
使用包括带脱气器的二元泵、自动进样器、二极管阵列检测器(DAD)和下列各方法规定的柱的UPLC(超高效液相色谱法)Acquity(Waters)***，进行LC测定，将柱保持在40℃的温度下。将来自柱的液流引入MS检测器。MS检测器配有电喷雾电离源。毛细管针电压为3kV，将Quattro(来自Waters的三重四极质谱仪)上的源温度保持在130℃下。使用氮气作为雾化器气体。数据采集用Waters-MicromassMassLynx-Openlynx数据***进行。
方法1
除一般程序A以外：以0.343ml/分钟的流速，在WatersAcquityBEH(桥连乙基硅氧烷/二氧化硅杂化物)C18柱(1.7μm，2.1x100mm)上进行反相UPLC。使用两个流动相(流动相A：95％7mM乙酸铵/5％乙腈；流动相B：100％乙腈)在2.18分钟内运行从84.2％A和15.8％B(保持0.49分钟)至10.5％A和89.5％B的梯度条件，保持1.94分钟，并在0.73分钟内回复到初始条件，保持0.73分钟。使用2μl的注射体积。用于正和负电离模式的锥电压为20V。通过使用0.1秒的扫描间延迟在0.2秒内从100至1000扫描，采集质谱。
一般程序B
使用包括带脱气器的四元泵、自动进样器、二极管阵列检测器(DAD)和下列各方法规定的柱的HPLC1100/1200(Agilent)***进行HPLC测量，将所述柱保持在室温下。MS检测器(MS-Agilent单四极)配有电喷雾-APCI电离源。使用氮气作为雾化器气体。数据采集用Chemstation数据***进行。
方法2
除一般程序B以外：以0.42ml/分钟的流速在NucleosilC18柱(3μm，3x150mm)进行反相HPLC。使用两个流动相(流动相A：水TFA0.1％；流动相B：100％乙腈)运行从98％A达3分钟、在12分钟内变到100％B、100％B达5分钟，然后在2分钟内回复到98％A的梯度条件，并用98％A再平衡6分钟。使用2μl的注射体积。毛细管电压为2kV，在1μA保持电晕放电，源温度保持在250℃。对于fragmentor使用可变电压。以正模式的电喷雾电离和APCI，通过自100至1100amu扫描，采集质谱。
方法3
除一般程序B以外：以1ml/分钟的流速，在AgilentEclipseC18柱(5μm，4.6x150mm)上进行反相HPLC。使用两个流动相(流动相A：水TFA0.1％；流动相B：100％乙腈)运行自98％A达3分钟、在12分钟内变至100％B、100％B达5分钟、然后在2分钟内回到98％A的梯度条件，并用98％A再平衡6分钟。使用2μl的注射体积。毛细管电压为2kV，在1μA保持电晕放电，源温度保持在250℃。对于fragmentor使用可变电压。以正模式的电喷雾电离和APCI，通过从80至1000amu扫描，采集质谱。
方法4
除一般程序NOVA以外：以1.0ml/分钟的流速在AgilentEclipseC18柱(5μm，4.6x150mm)上进行反相HPLC。使用两个流动相(流动相A：水与0.1％TFA；流动相B：100％甲醇)运行自98％A保持3分钟、在12分钟内变到100％B、100％B达5分钟、然后在2分钟内回到98％A的梯度条件，并用98％A再平衡5分钟。使用2μl的注射体积。毛细管电压为2kV，在1μA保持电晕放电，源温度保持在250℃。对于fragmentor使用可变电压。以正模式的电喷雾电离和APCI，通过自100至1000amu扫描，采集质谱。
熔点(M.P.)用Kofler热条(hotbar)或BüchiMeltingPointM-560测定，但对于多种化合物，还用DSC1StareSystem(Mettler-Toledo)测量。在这种情况下，以5或10℃/分钟的温度梯度测量熔点。最大温度为350℃。值为峰值。
NMR数据
下列NMR实验在环境温度下使用BrukerAvance500和BrukerAvanceDRX400光谱仪进行，其使用内部氘锁，并配有用于500MHz的反向三重共振(1H、13C、15NTXI)探头和用于400MHz的反向双重共振(1H，13C、SEI)探头。以百万分率(ppm)报道化学位移(δ)。
化合物11
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.80(1H,s),8.47(1H,s),8.13(1H,s),7.95(1H,d,J＝9.4Hz),6.87(d,1H,J＝9.4Hz),6.55-6.53(3H,m),4.50(1H,t,J＝5.2Hz),4.17(2H,t,J＝7.2Hz),3.96(3H,s),3.77(6H,s),3.53(2H,q,J＝6.0Hz),1.87(2H,qt,J＝6.7Hz)。
化合物4
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.07(br.s,1H),8.91(br.s,2H),8.48(s,1H),8.43(br.s,1H),8.15(s,1H),8.10(d,J＝9.4Hz,1H),6.92(d,J＝9.4Hz,1H),6.72(d,J＝2.2Hz,2H),6.59(t,J＝2.2Hz,1H),4.35(t,J＝6.6Hz,2H),3.94(s,3H),3.78(s,6H),3.45(spt,J＝6.2Hz,1H),3.26(quin,J＝6.6Hz,2H),1.28(d,J＝6.2Hz,6H)。
化合物30
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.91(d,J＝1.9Hz,1H),8.46(s,1H),8.15(s,1H),8.11(d,J＝1.9Hz,1H),7.95(d,J＝9.5Hz,1H),6.76-6.82(m,1H),6.66-6.72(m,2H),4.09(t,J＝6.8Hz,2H),3.90(s,1H),3.88(s,1H),3.78(s,3H),2.78(t,J＝6.8Hz,2H),2.31(s,3H)
化合物31
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(s,1H),8.47(s,1H),8.16(s,1H),8.09(s,1H),7.85(d,J＝9.3Hz,1H),6.64(br.s.,1H),6.32-6.45(m,3H),5.01-5.21(m,1H),3.91(s,3H),3.78(s,6H),3.01(d,J＝11.9Hz,2H),2.66(d,J＝13.4Hz,2H),1.90(d,J＝11.9Hz,2H),1.20-1.39(m,3H)
化合物39
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.46-11.97(m,1H),8.80-9.04(m,1H),8.47(s,1H),8.07-8.29(m,2H),7.78-8.00(m,1H),7.43-7.60(m,1H),7.05(s,1H),6.80-6.99(m,1H),6.60-6.79(m,2H),6.34-6.52(m,1H),5.09-5.30(m,2H),3.91(s,3H),3.74(s,6H)
化合物40
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,1H),8.47(s,1H),8.16(br.s.,2H),7.98(d,J＝9.1Hz,1H),7.78(s,1H),6.81(br.s.,2H),6.69(d,J＝9.1Hz,1H),4.11(br.s.,2H),3.85-3.96(m,7H),3.79(s,3H),2.21-2.32(m,1H),2.03-2.17(m,2H),1.85(br.s.,1H)
化合物41
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(s,1H),8.45(s,1H),8.19-8.08(m,2H),7.92(d,J＝9.3Hz,1H),7.81(s,1H),6.77(d,J＝9.3Hz,1H),6.66(s,2H),6.53(br.s.,1H),4.17-4.29(m,1H),4.06-4.16(m,1H),3.87-3.98(m,4H),3.78(s,6H),2.21-2.32(m,1H),2.04-2.18(m,2H),1.73-1.89(m,1H)
化合物42
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),8.48(s,1H),8.17(s,2H),8.05(d,J＝9.1Hz,1H),7.56(s,1H),7.07-7.20(m,1H),6.51-6.91(m,1H),4.11-4.26(m,1H),3.99-4.06(m,1H),3.88-3.97(m,9H),3.79-3.87(m,1H),2.20-2.32(m,1H),2.01-2.18(m,2H),1.84-1.99(m，1H)
化合物43
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,1H),8.47(s,1H),8.16(s,2H),7.98(d,J＝9.1Hz,1H),7.78(s,1H),6.81(br.s.,2H),6.69(d,J＝9.1Hz,1H),4.04-4.25(m,2H),3.85-3.97(m,7H),3.79(s,3H),2.19-2.31(m,1H),2.03-2.16(m,2H),1.76-1.93(m,1H)
化合物48
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.82(br.s.,1H),8.95(s,1H),8.46(s,1H),8.21-8.34(m,1H),8.15(s,2H),8.02(d,J＝9.3Hz,1H),6.82(d,J＝9.3Hz,1H),6.68-6.78(m,2H),5.35(br.s.,2H),3.91(s,3H),3.88(s,3H),3.73(s,3H)
化合物70
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03-8.87(m,2H),8.43(br.s.,1H),8.24(br.s.,1H),8.10(br.s.,1H),6.93-7.17(m,1H),6.67(br.s.,1H),3.71-4.06(m,12H),2.84(br.s.,2H),2.37(s,3H)
药理学部分
生物测定法A
FGFR1(酶测定法)
在30μL的最终反应体积中，在化合物(1％DMSO最终)存在下，将FGFR1(h)(25ng/ml)用50mMHEPESpH7.5、6mMMnCl2、1mMDTT、0.1mMNa3VO4、0.01％Triton-X-100、500nMBtn-Flt3和5μMATP温育。在室温下温育60分钟后，用在室温下放置60分钟的2.27nMEU-抗P-Tyr、7mMEDTA、31.25nMSA-XL-665和0.02％BSA终止反应。然后测量时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)信号(ex340nm。Em620nm，em655nm)，结果以RFU(相对荧光单位)表示。在该测定中，测定不同化合物浓度(范围10μM至0.1nM)的抑制作用，并用来计算IC50(M)和pIC50(-logIC50)值。
FGFR2(酶测定法)
在化合物(1％DMSO最终)存在下，在30μL的最终反应体积中，将FGFR2(h)(150ng/ml)用50mMHEPESpH7.5、6mMMnCl2、1mMDTT、0.1mMNa3VO4、0.01％Triton-X-100、500nMBtn-Flt3和0.4μMATP温育。在室温下温育60分钟后，用在室温下放置60分钟的2.27nMEU-抗P-Tyr、7mMEDTA、31.25nMSA-XL-665和0.02％BSA终止反应。然后测量时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)信号(ex340nm。Em620nm，em655nm)，结果以(相对荧光单位)表示。在该测定中，测量不同化合物浓度(范围10μM至0.1nM)的抑制作用，并用来计算IC50(M)和pIC50(-logIC50)值。
FGFR3(酶测定法)
在30μL的最终反应体积中，在化合物(1％DMSO最终)存在下，将FGFR3(h)(40ng/ml)用50mMHEPESpH7.5、6mMMnCl2、1mMDTT、0.1mMNa3VO4、0.01％Triton-X-100、500nMBtn-Flt3和25μMATP温育。在室温下温育60分钟后，用在室温下放置60分钟的2.27nMEU-抗P-Tyr、7mMEDTA、31.25nMSA-XL-665和0.02％BSA终止反应。然后测量时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)信号(ex340nm。Em620nm，em655nm)，结果以RFU(相对荧光单位)表示。在该测定中，测量不同化合物浓度(范围10μM至0.1nM)的抑制作用，并用来计算IC50(M)和pIC50(-logIC50)值。
FGFR4(酶测定法)
在30μL的最终反应体积中，在化合物(1％DMSO最终)存在下，将FGFR4(h)(60ng/ml)用50mMHEPESpH7.5、6mMMnCl2、1mMDTT、0.1mMNa3VO4、0.01％Triton-X-100、500nMBtn-Flt3和5μMATP温育。在室温下温育60分钟后，用在室温下放置60分钟的2.27nMEU-抗P-Tyr、7mMEDTA、31.25nMSA-XL-665和0.02％BSA终止反应。然后测量时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)信号(ex340nm。Em620nm，em655nm)，结果以RFU(相对荧光单位)表示。在该测定中，测量不同化合物浓度(范围10μM至0.1nM)的抑制作用，并用来计算IC50(M)和pIC50(-logIC50)值。
KDR(VEGFR2)(酶测定法)
在30μL的最终反应体积中，在化合物(1％DMSO最终)存在下，将KDR(h)(150ng/ml)用50mMHEPESpH7.5、6mMMnCl2、1mMDTT、0.1mMNa3VO4、0.01％Triton-X-100、500nMBtn-Flt3和3μMATP温育。在室温下温育120分钟后，用在室温下放置60分钟的2.27nMEU-抗P-Tyr、7mMEDTA、31.25nMSA-XL-665和0.02％BSA终止反应。然后测量时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)信号(ex340nm。Em620nm，em655nm)，结果以RFU(相对荧光单位)表示。在该测定中，测量不同化合物浓度(范围10μM至0.1nM)的抑制作用，并用来计算IC50(M)和pIC50(-logIC50)值。
Ba/F3-FGFR1(无IL3或加IL3)(细胞增殖测定法)
在384孔板中，在加入含有20000个细胞/孔的Ba/F3-FGFR1转染细胞的50μl细胞培养基(无酚红RPMI-1640、10％FBS、2mML-谷氨酰胺和50μg/ml庆大霉素)前，喷入在DMSO中稀释的100nl化合物。将细胞放入在37℃和5％CO2下的培养箱中。24小时后，将10μlAlamarBlue溶液(0.5mMK3Fe(CN)6、0.5mMK4Fe(CN)6、0.15mM刃天青和100mM磷酸盐缓冲液)加入各孔中，在37℃和5％CO2下温育4小时后，在荧光读板仪中测量RFU(相对荧光单位)(ex.540nm.，em.590nm.)。
在该测定中，测量不同化合物浓度(范围10μM至0.1nM)的抑制作用，并用来计算IC50(M)和pIC50(-logIC50)值。
作为反筛选(counterscreen)，在10ng/ml鼠IL3存在下进行相同实验。
Ba/F3-FGFR3(无IL3或加IL3)(细胞增殖测定法)
在384孔板中，在加入含有20000个细胞/孔的Ba/F3-FGFR3转染细胞的50μl细胞培养基(无酚红RPMI-1640、10％FBS、2mML-谷氨酰胺和50μg/ml庆大霉素)前，喷入在DMSO中稀释的100nl化合物。将细胞放入在37℃和5％CO2下的培养箱中。24小时后，将10μlAlamarBlue溶液(0.5mMK3Fe(CN)6、0.5mMK4Fe(CN)6、0.15mM刃天青和100mM磷酸盐缓冲液)加入各孔中，在37℃和5％CO2下温育4小时后，在荧光读板仪中测量RFU(相对荧光单位)(ex.540nm.，em.590nm.)。
在该测定中，测量不同化合物浓度(范围10μM至0.1nM)的抑制作用，并用来计算IC50(M)和pIC50(-logIC50)值。
作为反筛选，在10ng/ml鼠IL3存在下进行相同实验。
Ba/F3-KDR(无IL3或加IL3)(细胞增殖测定法)
在384孔板中，在加入含有20000个细胞/孔的Ba/F3-KDR转染细胞的50μl细胞培养基(无酚红RPMI-1640、10％FBS、2mML-谷氨酰胺和50μg/ml庆大霉素)前，喷入在DMSO中稀释的100nl化合物。将细胞放入在37℃和5％CO2下的培养箱中。24小时后，将10μlAlamarBlue溶液(0.5mMK3Fe(CN)6、0.5mMK4Fe(CN)6、0.15mM刃天青和100mM磷酸盐缓冲液)加入各孔中，在37℃和5％CO2下温育4小时后，在荧光读板仪中测量RFU(相对荧光单位)(ex.540nm.，em.590nm.)。
在该测定中，测量不同化合物浓度(范围10μM至0.1nM)的抑制作用，并用来计算IC50(M)和pIC50(-logIC50)值。
作为反筛选，在10ng/ml鼠IL3存在下进行相同实验。
Ba/F3-Flt3(无IL3或加IL3)(细胞增殖测定法)
在384孔板中，在加入含有20000个细胞/孔的Ba/F3-Flt3转染细胞的50μl细胞培养基(无酚红RPMI-1640，10％FBS，2mML-谷氨酰胺和50μg/ml庆大霉素)前，喷入在DMSO中稀释的100nl化合物。将细胞放入在37℃和5％CO2下的培养箱中。24小时后，将10μlAlamarBlue溶液(0.5mMK3Fe(CN)6、0.5mMK4Fe(CN)6、0.15mM刃天青和100mM磷酸盐缓冲液)加入各孔中，在37℃和5％CO2下温育4小时后，在荧光读板仪中测量RFU(相对荧光单位)(ex.540nm.，em.590nm.)。
在该测定中，测量不同化合物浓度(范围10μM至0.1nM)的抑制作用，并用来计算IC50(M)和pIC50(-logIC50)值。
作为反筛选在10ng/ml鼠IL3存在下进行相同实验。
Ba/F3-FGFR4(细胞增殖测定法)
在384孔板中，在加入含有20000个细胞/孔的Ba/F3-FGFR4转染细胞的50μl细胞培养基(无酚红RPMI-1640、10％FBS、2mML-谷氨酰胺和50μg/ml庆大霉素)前，喷入在DMSO中稀释的100nl化合物。将细胞放入在37℃和5％CO2下的培养箱中。24小时后，将10μlAlamarBlue溶液(0.5mMK3Fe(CN)6、0.5mMK4Fe(CN)6、0.15mM刃天青和100mM磷酸盐缓冲液)加入各孔中，在37℃和5％CO2下温育4小时后，在荧光读板仪中测量RFU(相对荧光单位)(ex.540nm.，em.590nm.)。
在该测定中，测量不同化合物浓度(范围10μM至0.1nM)的抑制作用，并用来计算IC50(M)和pIC50(-logIC50)值。
表A2和A2a中提供上述测定法中本发明化合物的数据。
Claims (32)
1.一种下式(I-A)或(I-B)的化合物、其药学上可接受的盐：
(I-A)
或
(I-B)
包括其任何互变异构形式或立体化学异构形式，其中
X1为N和X2为CR3a，或X2为N和X1为CR3a；
R2各自独立选自卤素和C1-4烷氧基；
Y表示-E-D；
D表示含有1或2个N原子的5或6个环成员的单环杂环基，其中所述杂环基被1或2个R1基团任选取代；
E表示键；
R1表示C1-6烷基；
R3a表示氢或氯；
R3表示C2-6炔基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、被R9取代的C1-6烷基、被-NR10R11取代的C1-6烷基、被-C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基或R13；
R9表示5或6元含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子的单环杂环基，所述5或6元单环杂环基任选且独立地被1或2个取代基取代，各个取代基独立选自=O、C1-4烷基、-S(=O)2-NR14R15、和苯基C1-6烷基；
R10和R11各自独立地表示氢、C1-6烷基或被-NR14R15取代的C1-6烷基；
R13表示6元含有N原子的饱和单环杂环基；
R14和R15各自独立地表示氢，或C1-4烷基；
n独立地表示等于2、3或4的整数。
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式(I-A)化合物。
3.权利要求2的化合物，其中X1为N，X2为CR3a。
4.权利要求2的化合物，其中X2为N且X1为CR3a。
5.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式(I-B)化合物。
6.权利要求1的化合物，其中D为任选取代的吡唑基。
7.权利要求1的化合物，其中R2表示C1-4烷氧基。
8.权利要求1的化合物，其中R2表示C1-4烷氧基或氟。
9.权利要求1的化合物，其中R3表示羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、被R9取代的C1-6烷基、被-NR10R11取代的C1-6烷基、被-O-C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基、C2-6炔基或R13。
10.权利要求1的化合物，其中R3表示羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、被R9取代的C1-6烷基、被-NR10R11取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或C2-6炔基。
11.权利要求1的化合物，其中R3a表示氢。
12.权利要求1的化合物，其中X2表示N，X1表示CH，n表示等于2的整数；且各R2表示C1-4烷氧基；R3表示羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、被R9取代的C1-6烷基、被-NR10R11取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基，C2-6炔基；Y表示-E-D，其中E表示键，D表示被C1-6烷基取代的吡唑基；R10和R11表示氢或C1-6烷基；R9表示任选取代的5元芳族杂环。
13.权利要求12的化合物，其中各R2表示CH3O-；R9表示任选取代的任选取代的咪唑基。
14.权利要求1的化合物，其中X1表示N，X2表示CH，或X1表示CH，X2表示N；n表示等于2、3或4的整数；且各R2表示C1-4烷氧基或卤素；R3a表示氢或氯；R3表示羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、被R9取代的C1-6烷基、被-NR10R11取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、被-C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基、C2-6炔基或R13；Y表示-E-D，其中E表示键，D表示任选取代的5或6元芳族杂环。
15.权利要求14的化合物，其中各R2表示CH3O-、氟或氯。
16.一种药物组合物，其包含权利要求1-15中任一项的式(I-A)或(I-B)的化合物。
17.权利要求1-15中任一项的化合物在制备用于预防或治疗由FGFR激酶介导的疾病状况或病况的药物中的用途。
18.权利要求1-15中任一项的化合物在制备用于预防或治疗癌症的药物中的用途。
19.权利要求18的用途，其中所述癌症选自***癌、膀胱癌、肺癌、乳腺癌、胃癌和肝癌。
20.权利要求18的用途，其中所述癌症选自多发性骨髓瘤、骨髓增生性病症、子宫内膜癌、***癌、膀胱癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、结肠直肠癌和口腔鳞状细胞癌。
21.权利要求18的用途，其中所述癌症选自肺癌、鳞状细胞癌、肝癌、肾癌、乳腺癌、结肠癌、结肠直肠癌、***癌。
22.权利要求18的用途，其所述癌症是非小细胞肺癌。
23.权利要求18的用途，其中所述癌症是多发性骨髓瘤。
24.权利要求23的化合物，其中所述癌症是t(4;14)易位阳性的多发性骨髓瘤。
25.权利要求18的用途，其中所述癌症是膀胱癌。
26.权利要求25的化合物，其中所述癌症是具有FGFR3染色体易位的膀胱癌。
27.权利要求25的化合物，其中所述癌症是具有FGFR3点突变的膀胱癌。
28.权利要求18的用途，其中所述癌症是具有FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4的突变体的肿瘤。
29.权利要求18的用途，其中所述癌症是具有FGFR2或FGFR3的功能获得性突变体的肿瘤。
30.权利要求18的用途，其中所述癌症是具有FGFR1过量表达的肿瘤。
31.权利要求1-15中任一项的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述化合物与一种或多种抗癌药组合使用。
32.一种产品，其包含权利要求1-15中任一项的化合物作为第一活性成分和一种或多种抗癌药作为另外的活性成分，作为组合制剂用于在治疗患有癌症的患者中同时、分开或序贯使用。
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