MX2008012945A - Moduladores de transportadores de cartucho de union a adenosina-trifosfato celular (atp). - Google Patents

Moduladores de transportadores de cartucho de union a adenosina-trifosfato celular (atp).

Info

Publication number
MX2008012945A
MX2008012945A MX2008012945A MX2008012945A MX2008012945A MX 2008012945 A MX2008012945 A MX 2008012945A MX 2008012945 A MX2008012945 A MX 2008012945A MX 2008012945 A MX2008012945 A MX 2008012945A MX 2008012945 A MX2008012945 A MX 2008012945A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
optionally substituted
independently
mmol
carbonyl
aliphatic
Prior art date
Application number
MX2008012945A
Other languages
English (en)
Inventor
Brian Bear
Peter D J Grootenhuis
Sara S Hadida Ruah
Frederick Van Goor
Jinglan Zhou
Mark T Miller
Jason Mccartney
Mehdi Michel Jamel Numa
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of MX2008012945A publication Critical patent/MX2008012945A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/12—Mucolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6872—Intracellular protein regulatory factors and their receptors, e.g. including ion channels
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
    • G01N2500/02—Screening involving studying the effect of compounds C on the interaction between interacting molecules A and B (e.g. A = enzyme and B = substrate for A, or A = receptor and B = ligand for the receptor)
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
    • G01N2500/10—Screening for compounds of potential therapeutic value involving cells

Abstract

Los compuestos de la presente invención y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son útiles como moduladores de los transportadores del Cartucho de Unión de ATP ("ABC") o fragmentos de los mismos, incluyendo Regulador de Conductancia de Transmembrana de Fibrosis Quística ("CFTR"). La presente invención también se refiere a métodos para tratar enfermedades mediadas por transportador de ABC usando los compuestos de la presente invención.

Description

MODULADORES DE TRANSPORTADORES DE CARTUCHO DE UNION A ADENOSINA-TRIFOSFATO CELULAR (ATP) Campo de la Invención La presente invención se refiere a moduladores de transportadores de cartucho de unión a ATP ("ABC" por sus siglas en inglés) o a fragmentos de los mismos, incluyendo Regulador de Conductancia de Transmembrana de Fibrosis Quística ("CFTR"), composiciones de los mismos y métodos con los mismos. La presente invención también se refiere a métodos para tratar enfermedades mediadas por transportadores de ABC, usando estos moduladores. Antecedentes de la Invención Los transportadores de ABC son una familia de proteínas transportadoras de membrana que regulan el transporte de una amplia variedad de agentes farmacológicos, fármacos potencialmente tóxicos, y xenobióticos , así como aniones . Los transportadores de ABC son proteínas homologas de membrana que se unen y usan el adenosina- rifosfato celular (ATP, por sus siglas en inglés) para sus actividades específicas. Algunos de estos transportadores se descubrieron como proteínas de resistencia a múltiples fármacos (tal como la glicoproteína de MDRl-P, o la proteína de resistencia a múltiples fármacos, MRPl ) , que defienden a las células cancerosas malignas contra agentes quimioterapéuticos . A la fecha, se han identificado 48 Transportadores de ABC y se han Ref: 197243 agrupado en 7 familias en base a su identidad de secuencia y su función. Los transportadores de ABC regulan una variedad de papeles fisiológicos importantes dentro del cuerpo y proporcionan defensa contra compuestos ambientales dañinos. Debido a esto, representan objetivos potenciales importantes para fármacos para el tratamiento de enfermedades asociadas con defectos en el transportador, prevención de transporte de fármacos fuera de la célula objetivo, e intervención en otras enfermedades en las cuales puede ser benéfica la modulación de la actividad de los transportadores de ABC. Un miembro de la familia de transportadores de ABC comúnmente asociado con enfermedad es el canal aniónico mediado por cAMP/ATP, CFTR. Se expresa CFTR en una variedad de tipos de células, que incluyen células epiteliales secretorias y absorbentes, donde regula el flujo de aniones a través de la membrana, asi como la actividad de otros canales iónicos y otras proteínas. En las células epiteliales, es crítico el funcionamiento normal de CFTR para el mantenimiento del transporte de electrolitos a través del cuerpo, incluyendo tejido respiratorio y digestivo. El CFTR está compuesto de aproximadamente 1480 aminoácidos que codifican para una proteína constituida de repeticiones en tándem de dominios transmembrana, cada uno que contiene seis hélices transmembrana y un dominio de unión a nucleótidos. Los dos dominios transmembrana se enlazan por un (R) -dominio regulador, polar, grande con múltiples sitios de fosforilación que regulan la actividad del canal y el tráfico celular. El gen que codifica para CFTR se ha identificado y secuenciado (Ver Gregory, R. J. et al. (1990) Nature 347:382-386; Rich, D. P. et al. (1990) Nature 347:358-362), (Riordan, J. R. et al (1989) Science 245:1066-1073). Un defecto en este gen provoca mutaciones en CFTR que dan por resultado Fibrosis Quistica ("CF") , la enfermedad genética fatal más común en humanos. La Fibrosis Quistica afecta a aproximadamente uno de cada 2500 infantes en los Estados Unidos de América. Dentro de la población general de los Estados Unidos, hasta 10 millones de personas tiene una copia única del gen defectuoso sin efectos aparentes de enfermedad. En contraste, los individuos con dos copias del gen asociado a CF padecen de los efectos debilitantes y fatales de la CF, incluyendo enfermedad pulmonar crónica. En pacientes con fibrosis quistica, las mutaciones en CFTR expresado endógenamente en el epitelio respiratorio conducen a secreción reducida de aniones apicales que provocan un desequilibrio en el transporte de iones y fluidos. La disminución resultante del transporte de aniones contribuye a acumulación incrementada de moco en el pulmón y las infecciones microbianas acompañantes que finalmente provocan muerte en los pacientes con CF. Además de la enfermedad respiratoria, los pacientes con CF padecen típicamente de problemas gastrointestinales e insuficiencia pancreática que, si se deja tratar, da por resultado la muerte. Además, la mayoría de los varones con fibrosis quística son infértiles y la fertilidad se disminuye entre mujeres con fibrosis quística. En contraste a los efectos severos de las dos copias del gen asociado a CF, los individuos con una copia única del gen asociado a CF exhiben resistencia incrementada a cólera y deshidratación que resulta de diarrea, quizá explicando la frecuencia relativamente alta del gen de CF dentro de la población . El análisis de secuencia del gen de CFTR de los cromosomas de CF ha revelado una variedad de mutaciones causantes de enfermedad (Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; y Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Nati. Acad. Sci. EUA 87:8447-8451). A la fecha, se han identificado > 1000 mutaciones causantes de enfermedad en el gen de CF (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/). La mutación más prevalente es una supresión de fenilalanina en la posición 508 de la secuencia de aminoácidos de CFTR, y se refiere comúnmente como AF508-CFTR. Esta mutación se presenta en aproximadamente 70 % de los casos de fibrosis quística y está asociada con una enfermedad severa.
La supresión del residuo 508 en AF508-CFTR impide que se pliegue correctamente la proteina naciente. Esto da por resultado la incapacidad de la proteina mutante de salir del ER, y el tráfico a la membrana plasmática. Como resultado, el número de canales presentes en la membrana es bastante menos que lo observado en células que expresan CFTR tipo silvestre. Además del tráfico deteriorado, la mutación da por resultado la interrupción defectuosa del canal. Conjuntamente, el número reducido de canales en la membrana y la interrupción defectuosa conducen a transporte reducido de aniones a través del epitelio que conduce a transporte defectuoso de iones y fluidos. (Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). Sin embargo, los estudios han mostrado que los números reducidos de AF508-CFTR en la membrana son funcionales, a pesar que sea menor que el CFTR tipo silvestre. (Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning et al., supra; Pasyk y Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). Además de AF508-CFTR, otras mutaciones causantes de enfermedad en CFTR que dan por resultado tráfico defectuoso, síntesis defectuosa y/o interrupción defectuosa de canal pueden favorecerse o no favorecerse para alterar la secreción de aniones y modificar el progreso y/o severidad de la enfermedad. Aunque el CFTR transporta una variedad de moléculas además de los aniones, es claro que este papel (el transporte de aniones) representa un elemento en un mecanismo importante de los iones de transporte y agua a través del epitelio. Los otros elementos incluyen el canal Na+ epitelial, ENaC, co-transportador de Na+/2C1"/K+, la bomba de Na+-K+-ATPasa y los canales de K+ de membrana basolaterales , que son responsables de la captación de cloruro en la célula. Estos elementos trabajan con untamente para lograr el transporte direccional a través del epitelio mediante su expresión y localización selectiva dentro de la célula. La absorción de cloruro toma lugar por la actividad coordinada de ENaC y CFTR presentes en la membrana apical y la bomba de Na+-K+-ATPasa y los canales de Cl- expresados en la superficie basolateral de la célula. El transporte activo secundario de cloruro desde el lado luminal conduce a la acumulación de cloruro intracelular , que entonces puede dejar de manera pasiva la célula mediante los canales de Cl~, que dan por resultado un transporte vectorial. Un arreglo del co-transportador de Na+/2C1"/K+, la bomba de Na+-K+-ATPasa y los canales de K+ de membrana basolaterales en la superficie basolateral y CFTR en el lado luminal coordinan la secreción de cloruro mediante CFTR en el lado luminal. Debido a que es probable que el agua nunca se transporte de manera activa por si misma, su flujo a través del epitelio depende de diminutos gradientes osmóticos transepileliales generados por el flujo másico de sodio y cloruro.
Además de la Fibrosis Quística, la modulación de la actividad de CFTR puede ser benéfica para otras enfermedades no provocadas directamente por mutaciones en CFTR, tal como enfermedades secretorias y otras enfermedades de plegado de proteínas mediadas por CFTR. Estas incluyen, pero no se limitan a, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , enfermedad de ojo seco, y Síndrome de Sjógren. La COPD se caracteriza por limitación del flujo de aire que es progresiva y no completamente reversible. La limitación de flujo de aire es debido a la hipersecreción de moco, enfisema y bronqueolitis . Los activadores de CFTR mutantes o tipo silvestre ofrecen un tratamiento potencial de hipersecreción de moco y depuración mucociliar deteriorada que es común de la COPD. Específicamente, el incremento de la secreción de aniones a través de CFTR puede facilitar el transporte de fluidos en el líquido de la superficie de las vías aéreas para hidratar el moco y optimizar la viscosidad del fluido periciliar. Esto conduciría a depuración mucociliar mejorada y una reducción de los síntomas asociados con la COPD. La enfermedad del ojo seco se caracteriza por una disminución en la producción acuosa de lágrimas y perfiles anormales de lípidos, proteínas y mucina de película de lágrima. Hay muchas causas del ojo seco, algunas de las cuales incluyen la edad, cirugía de ojo por Lasik, artritis, medicamentos, quemaduras químicas/térmicas, alergias y enfermedades, tal como Fibrosis Quistica y síndrome de Sjógren. El incremento de la secreción de aniones mediante CFTR mejoraría el transporte de fluidos desde las células endoteliales cornéales y las glándulas secretorias que circundan el ojo para incrementar la hidratación cornea. Esto ayudaría a aliviar los síntomas asociados con la enfermedad del ojo seco. El síndrome de Sjógren es una enfermedad autoinmunitaria en la cual el sistema inmunitario ataca las glándulas productoras de humedad a todo lo largo del cuerpo, incluyendo el ojo, boca, piel, tejido respiratorio, hígado, vagina e intestino. Los síntomas incluyen, ojo, boca y vagina seca, así como enfermedad pulmonar. La enfermedad también se asocia con artritis reumatoide, lupus sistémico, esclerosis sistémica, y polimipositis/dermatomiositis . El tráfico defectuoso de proteína se cree que provoca la enfermedad, para la cual están limitadas las opciones de tratamiento. Los moduladores de la actividad de CFTR pueden hidratar los varios órganos afligidos por la enfermedad y ayudar a elevar los síntomas asociados. Como se analiza anteriormente, se cree que la supresión del residuo 508 en AF508-CFTR impide que se pliegue correctamente la proteína naciente, que da por resultado la incapacidad de esta proteína mutante de salir del ER, y el tráfico a la membrana plasmática. Como resultado, se presentan cantidades insuficientes de la proteína madura en la membrana plasmática y se reduce significativamente el transporte de cloruro dentro de los tejidos epiteliales. De hecho, este fenómeno celular de procesamiento defectuoso de ER de los transportadores de ABC por la maquinaria de ER se ha mostrado que es la base subyacente no sólo para la enfermedad de CF, sino para una amplia variedad de otras enfermedades aisladas y heredadas. Las dos maneras en que la maquinaria de ER puede funcionar mal, es ya sea por pérdida de acoplamiento a la exportación de ER de las proteínas que conduce a degradación, o por la acumulación de ER de estas proteínas defectuosas/mal plegadas [Aridor M, et al., Nature Med., 5(7), pp 745-751 (1999) ; Shastry, B.S., et al., Neurochem. International, 43, pp 1-7 (2003); Rutishauser, J. , et al., Swiss Med kly, 132, pp 211-222 (2002); Morello, JP et al., TIPS, 21, pp . 466- 469 (2000) ; Bross P., et al., Human Mut . , 14, pp . 186-198 (1999)]. Las enfermedades asociadas con la primera clase de mal funcionamiento de ER son Fibrosis quística (debida a AF508-CFTR mal plegado como se analiza anteriormente) , enfisema hereditario (debido a al-antitripsina , sin variantes de Piz), Hemocromatosis hereditaria, Deficiencias de Coagulación-Fibrinólisis , tal como Deficiencia de Proteína C, Angioedema hereditario Tipo 1. Deficiencias de procesamiento de Lípido tal como hipercolesterolemia familiar, Cilomicronemia Tipo 1, Abetalipoproteinemia , Enfermedades de almacenamiento Lisosómico, tal como Enfermedad de células I/Pseudo-Hurler, Mucopolisacaridosis (debidas a enzimas de procesamiento Lisosómico) , Sandhof/Tay-Sachs (debido a ß-Hexosaminidasa ) , Crigler-Naj j ar tipo II (debido a UDP-glucuronil-sialic-transferasa ) , Poliendocrinopatia/Hiperinsulemia, Diabetes mellitus (debida a receptor de Insulina), enanismo de Laron (debido a receptor de hormona de Crecimiento) , deficiencia de Mieloperoxidasa , Hipoparatiroidismo primario (debido a hormona Preproparatiroide ) , Melanoma (debido a Tirosinasa) . Las enfermedades asociadas con la última clase de mal funcionamiento de ER son Glicanosis CDG tipo 1, Enfisema Hereditario (debido a al-Antitripsina (variante PiZ), Hipertiroidismo congénito, Osteogénesis imperfecta (debido a procolágeno Tipo I, II, IV), Hipofibrinogenemia hereditaria (debido a Fibrinógeno) , deficiencia de ACT (debidas a al-Antiquimiotripsina ) , Diabetes insipidus (DI), DI Neurofiseal (debida a hormona Vasopresina/receptor V2 ) , DI Neprogénica (debida a Acuoporina II), síndrome de Diente de Charcot-Marie (debido a Proteína 22 de mielina periférica) , enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher , enfermedades neurodegenerativas tal como enfermedad de Alzheimer (debida a ß??? y presenilinas ) , Enfermedad de Parkinson, Esclerosis lateral amiotrófica, Parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurológicos de poliglutamina tal como Huntington, Ataxia espinocerebular tipo I, Atrofia muscular espinal y Bulbar, Dentatorubal pallidoluysian, y Distrofia Miotónica, asi como Encefalopatías espongiformes, tal como enfermedad Hereditaria de Creut zfeldt-Jakob (debida a defecto de procesamiento de proteínas Prion) , enfermedad de Fabry (debida a a-galactosidasa A lisosómica) y Síndrome de Straussler-Scheinker (debido a defecto de procesamiento de Prp) . Además del favorecimiento de la actividad de CFTR, la reducción de la secreción de aniones por los moduladores de CFTR puede ser benéfica para el tratamiento de diarreas secretorias, en las cuales se incrementa dramáticamente el transporte epitelial de agua como resultado del transporte de cloruro activado por secretagogo. El mecanismo comprende la elevación de cAMP y la estimulación de CFTR. Aunque hay numerosos casos de diarrea, las consecuencias principales de enfermedades diarreicas, que resultan de transporte excesivo de cloruro son comunes, e incluyen deshidratación, acidosis, crecimiento deteriorado y muerte . Las diarreas agudas y crónicas representan un problema médico principal en muchas áreas del mundo. La diarrea es tanto un factor significativo de mala nutrición como una causa importante de muerte (5,000,000 de muertes/años) en niños de menos de cinco años de edad. Las enfermedades secretorias también son una condición peligrosa en pacientes de síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y enfermedad inflamatoria crónica de intestino (IBD) . 16 millones de viajeros de las naciones industrializadas que van a los países en desarrollo desarrollan cada año diarrea, con la severidad y el número de casos de diarrea que varía dependiendo del país y el área de vía e . La diarrea en los animales de establo y mascotas tal como vacas, cerdos y caballos, ovejas, cabras, gatos y perros, también conocida como diarrea, es una causa principal de muerte en estos animales. La diarrea puede resultar de cualquier transición principal, tal como destete o movimiento físico, así como la respuesta a una variedad de infecciones bacterianas o virales que se presenta en general dentro de las primeras pocas horas de vida del animal. La bacteria más común que provoca diarrea es E-coli enterotoxogénica (ETEC) que tiene el antígeno K99 pilus. Las causas virales comunes de diarrea incluyen rotavirus y coronavirus. Otros agentes infecciosos incluyen cryptosporidium guardia lamblia, y salmonella, entre otros. Los síntomas de infección rotoviral incluyen excreción de heces acuosas, deshidratación y debilidad. Los coronavirus provocan una enfermedad más severa que los animales recién nacidos, y tiene una mayor proporción de mortalidad que la infección por rotavirus. Sin embargo, frecuentemente, se puede infectar un animal joven con más de un virus o con una combinación de microorganismos virales y bacterianos al mismo tiempo. Esto incrementa dramáticamente la severidad de la enfermedad. Por consiguiente, existe la necesidad de moduladores de la actividad de los transportadores de ABC, y composiciones de los mismos, que se puedan usar para modular la actividad del transportador de ABC en la membrana celular de un mamífero . Existe la necesidad de métodos para tratar enfermedades mediadas por transportadores de ABC, usando estos moduladores de la actividad de transportadores de ABC. Existe la necesidad de métodos para modular una actividad de transportador de ABC en una membrana celular ex vivo de un mamífero. Existe la necesidad de moduladores de la actividad de CFTR que se pueden usar para modular la actividad de CFTR en la membrana celular de un mamífero. Existe la necesidad de métodos para tratar enfermedades mediadas por CFTR usando estos moduladores de la actividad de CFTR. Existe la necesidad de métodos para modular la actividad de CFTR en una membrana celular ex vivo de un mamífero . Breve Descripción de la Invención Ahora se ha encontrado que los compuestos de esta invención, y composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, son útiles como moduladores de la actividad de los transportadores de ABC, particularmente la actividad de CTFR. Estos compuestos tienen la fórmula general I: I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Ri, R?, anillo A, anillo B y n se definen a continuación. Estos compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables son útiles para tratar o disminuir la severidad de una variedad de enfermedades, trastornos, o condiciones, que incluyen, pero no se limitan a, fibrosis quistica, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias de coagulación-fibrinólisis , tal como deficiencia de proteina C, angioedema hereditario Tipo 1, deficiencias de procesamiento de lipidos, tal como hipercolesterolemia familiar, cilomicronemia Tipo 1, abetalipoproteinemia , enfermedades de almacenamiento lisosómico, tal como enfermedad de células I/pseudo-hurler, mucopolisacaridosis Sandhof/Tay-Sachs , Crigler-Naj j ar tipo II, poliendocrinopatia/hiperinsulemia, diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasa , hipoparatiroidismo primario, melanoma, glicanosis CDG tipo 1, enfisema hereditario, hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, diabetes insipidus, neurofisiológica, nefrogénica, síndrome de diente de Charcot-Marie, enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tal como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurológicos de poliglutamina tal como Huntington, Ataxia espinocerebular tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, dentatorubal pallidoluysian, y distrofia miotónica, así como encefalopatías espongiformes, tal como enfermedad hereditaria de Creut zfeldt-Jakob, enfermedad de Fabry, síndrome de Straussler-Scheinker , COPD, enfermedad de ojo seco, y enfermedad de Sjógren. Descripción Detallada de la Invención I. Definiciones Como se usa en la presente, las siguientes definiciones deben aplicar a menos que se indique de otro modo . El término "transportador de ABC" como se usa en la presente significa una proteína transportadora de ABC o un fragmento de la misma que comprende al menos un domino de unión, en donde esta proteína o fragmento de la misma está presente in vivo o in vitro. El término "dominio de unión" como se usa en la presente significa un dominio en el transportador de ABC que puede unirse a un modulador. Ver, por ejemplo Hwang, T.C., et al., J. Gen. Physiol. (1998): 111(3), 477-90. El término "CFTR" como se usa en la presente significa regulador de conductancia de transmembrana de fibrosis quistica o una mutación del mismo capaz de actividad reguladora, incluyendo, pero no limitado, a ñF508 CFTR y G551D CFTR (ver, por ejemplo, http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/, para mutaciones de CFTR) . El término "modulación" como se usa en la presente significa incremento o disminución, por ejemplo, actividad, por una cantidad medible. Los compuestos que modulan la actividad del Transportador de ABC, tal como actividad de CFTR, al incrementar la actividad del Transportador de ABC, por ejemplo, un canal aniónico de CFTR, se llaman agonistas. Los compuestos que modulan la actividad del Transportador de ABC, tal como actividad de CFTR, al disminuir actividad del Transportador de ABC, por ejemplo, canal aniónico de CFTR, se llaman antagonistas. Un agonista interactúa con Transportador de ABC, tal como un canal aniónico de CFTR, para incrementar la capacidad del receptor para transducir una señal intracelular en respuesta a la unión de ligando endógeno. Un antagonista interactúa con un Transportador de ABC, tal como CFTR, y compite con los ligandos endógenos o sustratos para el sitio de unión en el receptor para disminuir la capacidad del receptor para transducir una señal intracelular en respuesta a la unión de ligando endógeno. La frase "tratar o reducir la severidad de una enfermedad mediada por Transportador de ABC" se refiere tanto a tratamientos para enfermedades que se provocan directamente por actividades de Transportador de ABC y/o CFTR y alivio de los síntomas de las enfermedades no directamente provocadas por actividades de canales iónicos de CFTR y/o de Transportador de ABC. Los ejemplos de enfermedades cuyos síntomas se pueden afectar por la actividad de CFTR y/o de Transportador de ABC, incluyen, pero no se limitan a, Fibrosis quística, Enfisema hereditario, Hemocromatosis hereditaria, Deficiencias de coagulación-Fibrinólisis , tal como Deficiencia de proteína C, Angioedema hereditario Tipo 1, Eeficiencias de procesamiento de lípidos, tal como Hipercolesterolemia familiar, Cilomicronemia Tipo 1, Abetalipoproteinemia, Enfermedades de almacenamiento Lisosómico, tal como Enfermedad de células I/Pseudo-Hurler, Mucopolisacaridosis Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Naj j ar tipo II, Poliendocrinopatía/Hiperinsulemia , Diabetes mellitus, Enanismo de Laron, Deficiencia de Mieloperoxidasa , Hipoparatiroidismo primario, Melanoma, Glicanosis CDG tipo 1, Enfisema Hereditario, Hipertiroidismo congénito, Osteogénesis imperfecta, Hipofibrinogenemia hereditaria, Deficiencia de ACT, Diabetes insipidus (DI), DI neurofisiológica, DI nefrogénica, Síndrome de Diente de Charcot-Marie , Enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, Enfermedades neurodegenerativas tal como Enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Parkinson, Esclerosis lateral amiotrófica , Parálisis supranuclear progresiva, Enfermedad de Pick, varios Trastornos neurológicos de poliglutamina tal como Huntington, Ataxia espinocerebular tipo I, Atrofia muscular espinal y bulbar, Dentatorubal pallidoluysian, y Distrofia Miotónica, así como Encefalopatías espongiformes, tal como Enfermedad Hereditaria de Creutzfeldt-Jakob, Enfermedad de Fabry, Síndrome de Straussler-Scheinker , COPD, Enfermedad de ojo seco, y Enfermedad de Sjógren. Para propósitos de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. Adicionalmente , los principios generales de química orgánica se describen en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausolito: 1999, y "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. y March, J., John iley & Sons, New York: 2001, los contenidos completos de lo cual se incorporan en la presente como referencia. Como se describe en la presente, los compuestos de la invención se pueden sustituir de manera opcional con uno o más sustituyentes , tal como se ilustran en general anteriormente, o como se ejemplifican por clases, subclases y especies particulares de la invención.
Como se usa en la presente, el término "alifático" abarca los términos alquilo, alquenilo, alquinilo, cada uno de los cuales que está opcionalmente sustituido como se expone anteriormente . Como se usa en la presente, un grupo "alquilo" se refiere a un grupo de hidrocarburo alifático saturado que contiene 1-12 (por ejemplo, 1-8, 1-6 ó 1-4) átomos de carbono. Un grupo alquilo puede ser recto o ramificado. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, n-heptilo, o 2-etilhexilo . Un grupo alquilo puede estar sustituido (es decir, opcionalmente sustituido) con uno o más sustituyentes tal como halo, fosfo, cicloalifático [por ejemplo, cicloalquilo o cicloalquenilo] , heterocicloalifático [por ejemplo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo] , arilo, heteroarilo, alcoxi, aroilo, heteroaroilo, acilo [por ejemplo, (alifático) carbonilo, (cicloalifático) carbonilo, o (heterocicloalifático) carbonilo] , nitro, ciano, amido [por ejemplo, (cicloalquilalquil) carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, ( heterocicloalquilcarbonilamino, (heterocicloalquilalquil) carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino alquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, heterocicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, o heteroarilaminocarbonil], amino [por ejemplo, alifaticoamino, cicloalifaticoamino, o heterocicloalifaticoamino] , sulfonilo [por ejemplo, alifático-SC>2 - ] , sulfinilo, sulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo, carboxi, carbamoilo, cicloalifaticoxi , heterocicloalifaticoxi , ariloxi, heteroariloxi , aralquiloxi, heteroarilalcoxi , alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi , o hidroxi. Sin limitación, algunos ejemplos de alquilos sustituidos incluyen carboxialquilo (tal como HOOC-alquilo, alcoxicarbonilalquilo, y alquilcarboniloxialquilo) , cianoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, acilalquilo, aralquilo, (alcoxiaril ) alquilo, (sulfonilamino) alquil (tal como ( alquil-SC>2-amino ) alquil ) , aminoalquilo, amidoalquilo , (cicloalifático) alquilo, o haloalquilo . Como se usa en la presente, un grupo "alquenilo" se refiere a un grupo alifático de carbonos que contiene 2-8 (por ejemplo, 2-12, 2-6, ó 2-4) átomos de carbono y al menos un doble enlace. Igual que un grupo alquilo, un grupo alquenilo puede ser recto o ramificado. Los ejemplos de un grupo alquenilo incluyen, pero no se limitan a alilo, isoprenilo, 2-butenilo, y 2-hexenilo. Un grupo alquenilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes tal como halo, fosfo, cicloalifático [por ejemplo, cicloalquilo o cicloalquenilo] , heterocicloalifático [por ejemplo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo] , arilo, heteroarilo, alcoxi, aroilo, heteroaroilo, acilo [por ejemplo, (alifático) carbonilo, ( cicloalifático) carbonilo, o (heterocicloalifático) carbonilo] , nitro, ciano, amido [por ejemplo, (cicloalquilalquil) -carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino , (heterocicloalquilcarbonilamino, (heterocicloalquilalquil ) carbonilamino, heteroarilcarboni lamino, heteroaralquilcarbonilamino alqui laminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, heterocicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, o heteroarilaminocarbonilo] , amino [por ejemplo, alifaticoamino, cicloalifaticoamino, heterocicloalifaticoamino, o alifaticosulfonilamino] , sulfonilo [por ejemplo, alquil-SC>2-, cicloalifático-SC>2-, o aril-S02-] , sulfinilo, sulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo, carboxi, carbamoilo, cicloalifaticoxi , heterocicloalifaticoxi , ariloxi, heteroariloxi , aralquiloxi, heteroaralcoxi , alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi , o hidroxi. Sin limitación, algunos ejemplos de alquenilos sustituidos incluyen cianoalquenilo, alcoxialquenilo, acilalquenilo, hidroxialquenilo, aralquenilo, (alcoxiaril) alquenilo, (sulfonilamino) alquenilo (tal como (alquil-SC>2-amino) alquenilo) , aminoalquenilo, amidoalquenilo, (cicloalifático) alquenilo, o haloalquenilo . Como se usa en la presente, un grupo "alquinilo" se refiere a un grupo alifático de carbonos que contiene 2-8 (por ejemplo, 2-12, 2-6, ó 2-4) átomos de carbono y tiene al menos un triple enlace. Un grupo alquenilo puede ser recto o ramificado. Los ejemplos de un grupo alquinilo incluyen, pero no se limitan a propargilo y butinilo. Un grupo alquinilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tal como aroilo, heteroaroilo , alcoxi, cicloalquiloxi , heterocicloalquiloxi , ariloxi, heteroariloxi , aralquiloxi, nitro, carboxi, ciano, halo, hidroxi, sulfo, mercapto, sulfanil [por ejemplo, alifaticosulfañilo o cicloalifaticosulfañilo] , sulfinilo [por ejemplo, alifaticosulfinilo o cicloalifaticosulfinilo] , sulfonilo [por ejemplo, alifático-S02-, alifaticoamino-S02- , o cicloalifático- S02-] , amido [por ejemplo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquilcarbónilamino, cieloalquilaminocarbonilo, heterocicloalquilaminocarbonilo, cicloalquilcarbonilamino, arilaminocarbonilo, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil) carbónilamino, (cicloalquilalquil) carbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino o heteroarilaminocarbonilo] , urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi , cicloalifático, heterocicloalifático, arilo, heteroarilo, acilo [por ejemplo, (cicloalifático) carbonilo o (heterocicloalifático) carbonilo] , amino [por ejemplo, alifaticoamino] , sulfoxi, oxo, carboxi, carbamoilo, (cicloalifático) oxi, (heterocicloalifático) oxi , o (heteroaril ) alcoxi . Como se usa en la presente, un "amido" abarca tanto "aminocarbonilo" como "carbonilamino" . Estos términos cuando se usan solos o en unión con otro grupo se refieren a un grupo amido tal como -N (R ) -C (0) -RY ó -C (0) -N ( R ) 2 , cuando se usan de manera terminal, -C(0)- N(RX)- o -N(Rx)-C(0)- cuando se usan de manera interna, en donde Rx y RY se definen más adelante. Los ejemplos de grupos amido incluyen alquilamido (tal como alquilcarbonilamino o alquilaminocarbonilo) , (heterocicloalifático) amido, (heteroaralquil ) amido, (heteroaril ) amido, ( heterocicloalquil ) alquilamido , arilamido, aralquilamido, (cicloalquil ) alquilamido, o cicloalquilamido . Como se usa en la presente un grupo "amino" se refiere a -NRRY en donde cada uno de Rx y RY es independientemente hidrógeno, alifático, cicloalifático, (cicloalifático) alifático, arilo, aralifático, heterocicloalifático, (heterocicloalifático) alifático, heteroarilo, carboxi, sulfanilo, sulfinilo, sulfonilo, (alifático) carbonilo, (cicloalifático) carbonilo, ( (cicloalifático) alifático) carbonilo, arilcarbonilo, (aralifático) carbonilo, (heterocicloalifático) carbonilo, ( (heterocicloalifático) alifático) carbonilo, (heteroaril ) carbonilo, o (heteroaralifático) carbonilo, cada uno de los cuales que se define en la presente y que está opcionalmente sustituido. Los ejemplos de grupos amino incluyen alquilamino, dialquilamino, o arilamino. Cuando el término "amino" no es del grupo terminal (por ejemplo, alquilcarbonilamino) , se representa por -NRX-. Rx tiene el mismo significado como se define anteriormente. Como se usa en la presente, un grupo "arilo" usado solo o como parte de una porción más grande es un "aralquil", "aralcoxi", o "ariloxialquilo" se refiere a sistemas de anillos monociclicos (por ejemplo, fenilo); biciclicos (por ejemplo, indenilo, naftalenilo, tetrahidronaftilo, tetrahidroindenilo) ; y triciclicos (por ejemplo, fluorenilo tetrahidrofluorenilo, o tetrahidroantracenilo, antracenilo) en los cuales el sistema de anillo es aromático o al menos uno de los anillos en un sistema de anillo biciclico o triciclico es aromático. Los grupos biciclicos y triciclicos incluyen anillos carbociclicos de 2-3 miembros, benzofusionados . Por ejemplos, un grupo benzofusionado incluye fenilo fusionado con dos o más porciones carbociclicas de C4-8. Un arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que incluyen alifático [por ejemplo, alquilo, alquenilo, o alquinilo] ; cicloalifático ; (cicloalifático) alifático; heterocicloalifático; (heterocicloalifático) alifático; arilo; heteroaril; alcoxi; (cicloalifático) oxi; (heterocicloalifático) oxi; ariloxi; heteroariloxi ; (aralifático) oxi; ( heteroaralifático ) oxi ; aroilo; heteroaroilo ; amino; oxo (en un anillo carbociclico no aromático, de un arilo biciclico o triciclico benzofusionado) ; nitro; carboxi; amido; acilo [por ejemplo, (alifático) carbonilo; ( cicloalifático ) carbonilo; ( (cicloalifático) alifático) carbonilo; (aralifático) carbonilo; (heterocicloalifático) carbonilo; ( (heterocicloalifático) alifático) carbonilo; o (heteroaralifático) carbonilo] ; sulfonilo [por ejemplo, alifático-S02- o amino-S02-] ; sulfinilo [por ejemplo, alifático-S (0) - o cicloalifático-S (0) -] ; sulfanilo [por ejemplo, alifático-S- ] ; ciano; halo; hidroxi; mercapto; sulfoxi; urea; tiourea; sulfamoilo; sulfamida; o carbamoilo. De manera alternativa, un arilo puede estar insustituido . Los ejemplos no limitantes de arilos sustituidos incluyen haloarilo [por ejemplo, mono-, di (tal como p,m-dihaloaril), y (trihalo) arilo] ; ( carboxi ) arilo [por ejemplo, (alcoxicarbonil ) arilo, ( (aralquil ) carboniloxi ) arilo, y ( alcoxicarbonil ) arilo ] ; (amido) arilo [por ejemplo, ( aminocarboni 1 ) arilo, ( ( (alquilamino) alquil) aminocarbonil) arilo, (alquilcarbonil ) aminoarilo, (arilaminocarbonil ) arilo, y ((( heteroaril ) amino ) carbonil ) arilo ] ; aminoaril [por ejemplo, ( (alquilsulfonil) amino) arilo o ( (dialquil) amino) arilo) ; (cianoalquil) arilo; (alcoxi ) arilo; ( sulfamoil ) aril [por ejemplo, (aminosulfonil) arilo] ; (alquilsulfonil) arilo; (ciano) arilo; (hidroxialquil ) arilo; ( (alcoxi) alquil) arilo; (hidroxi ) arilo, ( (carboxi )alquil)arilo; ( ( (dialquil) amino) alquil) arilo; (nitroalquil ) arilo; ( ( (alquilsulfonil) amino) alquil) arilo; ( (heterocicloalifático) carbonil) arilo; ( (alquilsulfonil) alquil) arilo; (cianoalquil) arilo; (hidroxialquil ) arilo; (alquilcarbonil ) arilo; alquilarilo; (trihaloalquil ) arilo; p-amino-ín-alcoxicarbonilarilo; p-amino-m-cianoarilo; p-halo-m-aminoarilo; o (m- (heterocicloalifático) - o- (alquil) ) arilo. Como se usa en la presente un "aralifático" tal como un grupo "aralquilo" se refiere a un grupo alifático (por ejemplo, un grupo C1- 4 ) que está sustituido con un grupo arilo.
"Alifático", "alquilo", y "arilo" se definen en la presente.
Un ejemplo de un aralifático tal como un grupo aralquilo es bencilo. Como se usa en la presente, un grupo "aralquilo" se refiere a un grupo alquilo (por ejemplo, un grupo a Ci-^alquilo) que está sustituido con un grupo arilo. Tanto "alquilo" como "arilo" se han definido anteriormente. Un ejemplo de un grupo aralquilo es bencilo. Un aralquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tal como alifático [por ejemplo, alquilo, alquenilo, o alquinilo, incluyendo carboxialquilo, hidroxialquilo, o haloalquilo tal como trifluorometilo] , cicloalifático [por ejemplo, cicloalquilo o cicloalquenilo] , (cicloalquil ) alquilo, heterocicloalquilo, (heterocicloalquil ) alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi , heterocicloalquiloxi , ariloxi, heteroariloxi , aralquiloxi, heteroaralquiloxi , aroilo, heteroaroilo, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi , amido [por ejemplo, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, (cicloalquilalquil) carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil) carbonilamino, (heterocicloalquilalquil) carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, o heteroaralquilcarbonilamino] , ciano, halo, hidroxi, acilo, mercapto, alquilsulfañilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo, o carbamoilo . Como se usa en la presente, un "sistema de anillo biciclico" incluye estructuras de 8-12 (por ejemplo, 9, 10, u 11) miembros que forman dos anillos, en donde los dos anillos tienen al menos un átomo en común (por ejemplo, dos átomos en común) . Los sistemas de anillo biciclico incluyen bicicloalifáticos (por ejemplo, bicicloalquilo o bicicloalquenilo) , bicicloheteroalifáticos , arilos biciclico, y heteroarilos biciclicos. Como se usa en la presente, un grupo "carbociclo" o "cicloalifático" abarca un grupo "cicloalquilo" y un grupo "cicloalquenilo" , cada uno de los cuales que está opcionalmente sustituido como se expone más adelante.
Como se usa en la presente, un grupo "cicloalquilo" se refiere a un anillo mono- o bi-ciclico (fusionado o en puente), carbociclico, saturado de 3-10 (por ejemplo, 5-10) átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, norbornilo, cubilo, octahidro-indenilo, decahidro-naftilo, biciclo [ 3.2.1 ] octilo, biciclo[2.2.2] octilo, biciclo[3.3.1] nonilo, biciclo [ 3.3.2. ] decilo, biciclo [2.2.2 ] octilo, adamantilo, o ( ( aminocarbonil ) cicloalquil) cicloalquilo. Un grupo "cicloalquenilo" , como se usa en la presente, se refiere a un anillo carbociclico no aromático de 3-10 (por ejemplo, 4-8) átomos de carbono que tiene uno o más dobles enlaces. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen ciclopentenilo, 1 , -ciclohexa-di-enilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, hexahidro-indenilo, octahidro-naftilo, ciclohexenilo, ciclopentenilo, biciclo [ 2.2.2 ] octenilo , o biciclo [ 3.3.1 Jnonenilo. Un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tal como fosfo, alifático [por ejemplo, alquilo, alquenilo, o alquinil], cicloalifático, ( cicloalifático ) alifático, heterocicloalifático, (heterocicloalifático) alifático, arilo, heteroarilo, alcoxi, (cicloalifático) oxi, (heterocicloalifático) oxi, ariloxi, heteroariloxi , (aralifático) oxi, (heteroaralifático) oxi, aroilo, heteroaroilo, amino, amido [por ejemplo, (alifático) carbonilamino, (cicloalifático) carbonilamino, ( (cicloalifático) alifático) carbonilamino, (aril ) carbonilamino, (aralifático) carbonilamino, (heterocicloalifático) carbonilamino, ( (heterocicloalifático) alifático) carbonilamino, (heteroaril ) carbonilamino, o (heteroaralifático) carbonilamino) nitro, carboxi [por ejemplo, HOOC-, alcoxicarbonilo, o alquilcarboniloxi ] , acilo [por ejemplo, (cicloalifático) carbonilo, ( (cicloalifático) alifático) carbonilo, (aralifático) carbonilo, (heterocicloalifático) carbonilo, ( (heterocicloalifático) alifático) carbonilo, o (heteroaralifático) carbonil] , ciano, halo, hidroxi, mercapto, sulfonilo [por ejemplo, alquil-S02- y aril-S02~], sulfinilo [por ejemplo, alquil-S (0) - ] , sulfanilo [por ejemplo, alquil-S- ], sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo, o carbamoilo . Como se usa en la presente, el término "heterociclo" o "heterocicloalifático" abarca un grupo heterocicloalquilo y un grupo heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales que está opcionalmente sustituido como se expone a continuación. Como se usa en la presente, un grupo "heterocicloalquilo" se refiere a una estructura de anillo saturado mono- o bi-cíclico (fusionado o en puente) (por ejemplo, mono- o bi-cíclico de 5 a 10 miembros, de 3 a 10 miembros, en la cual uno o más de los átomos de anillo es un heteroátomo (por ejemplo, N, O, S, o combinaciones de los mismos). Los ejemplos de un grupo heterocicloalquilo incluyen piperidilo, piperazilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofurilo, 1 , -dioxolanilo, 1 , -ditianilo, 1 , 3-dioxolanilo, oxazolidilo, isoxazolidilo, morfolinilo, tiomorfolilo, octahidrobenzofurilo, octahidrochromenilo, octahidrotiocromenilo, octahidroindolilo, octahidropirindinilo, decahidroquinolinilo, octahidrobenzo [b] tiofeneilo, 2-oxa-biciclo [ 2.2.2 ] octilo, 1-aza-biciclo [2.2.2 ] octilo, 3-aza-biciclo [ 3.2.1 ] octilo, y 2,6-dioxa-triciclo [ 3.3.1. O3' 7 ] nonilo . Un grupo heterocicloalquilo monocíclico puede estar fusionado con una porción de fenilo para formar estructuras, tal como tetrahidroisoquinolina, que se categorizará como heteroarilos . Un grupo "heterocicloalquenilo", como se usa en la presente, se refiere a una estructura de anillo no aromático mono- o bi-cíclico (por ejemplo, mono- o bi-cíclico de 5 a 10 miembros) que tiene uno o más dobles enlaces, y en donde uno o más de los átomos de anillo es un heteroátomo (por ejemplo, N, O, ó S). Los heterocicloalifáticos monocíclicos y bicíclicos se numeran de acuerdo a nomenclatura química normal. Un grupo heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tal como fosfo, alifático [por ejemplo, alquilo, alquenilo, o alquinilo] , cicloalifático, (cicloalifático) alifático, heterocicloalifático, (heterocicloalifático) alifático, arilo, heteroarilo, alcoxi, ( cicloalifático ) oxi , (heterocicloalifático) oxi, ariloxi, heteroariloxi , (aralifático) oxi, (heteroaralifático) oxi, aroilo, heteroaroilo, amino, amido [por ejemplo, (alifático) carbonilamino, (cicloalifático) carbonilamino, ( (cicloalifático) alifático) carbonilamino, (aril) carbonilamino, (aralifático) carbonilamino, (heterocicloalifático) carbonilamino, ( (heterocicloalifático) alifático) carbonilamino, (heteroaril ) carbonilamino, o (heteroaralifático) carbonilamino] , nitro, carboxi [por ejemplo, HOOC-, alcoxicarbonilo , o alquilcarboniloxi ] , acilo [por ejemplo, (cicloalifático) carbonilo, ((cicloalifático) alifático) carbonilo, (aralifático) carbonilo, (heterocicloalifático) carbonilo, ( (heterocicloalifático) alifático) carbonilo, o (heteroaralifático) carbonilo] , nitro, ciano, halo, hidroxi, mercapto, sulfonilo [por ejemplo, alquilsulfonilo o arilsulfonilo] , sulfinilo [por ejemplo, alquilsulfinilo] , sulfaniol [por ejemplo, alquilsulfañilo] , sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo, o carbamoilo. un grupo "heteroarilo", como se usa en la presente, se refiere a un sistema de anillo monociclico, biciclico o triciclico que tiene de 4 a 15 átomos de anillo, en donde uno de los átomos de anillo es un heteroátomo (por ejemplo, N, 0, S, o combinaciones de los mismos) y en el cual el sistema de anillo monociclico es aromático o al menos uno de los anillos en el sistema de anillo biciclico triciclico es aromático. Un grupo heteroarilo incluye un sistema de anillo benzofusionado que tiene de 2 a 3 anillos. Por ejemplo, un grupo benzofusionado incluye benzofusionados con una o dos porciones heterocicloalifáticas de 4 a 8 miembros (por ejemplo, indolizilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo, benzo [b] furilo, benzo [b] tiofenilo, quinolinilo, o isoquinolinilo) . Algunos ejemplo de heteroarilo son azetidinilo, piridilo, lH-indazolilo, furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofurilo, isoquinolinilo, benztiazolilo, xanteno, tioxanteno, fenotiazina, dihidroindol , benzo [ 1 , 3 ] dioxol , benzo[b] furilo, benzo [b] tiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo , benztiazolilo, purilo, cinnolilo, quinolilo, quinazolilo, cinnolilo, ftalazilo, quinazolilo, quinoxalilo, isoquinolilo, 4H-quinolizilo, benzo-1 , 2 , 5-tiadiazolilo, o 1,8-naftiridilo . Sin limitación, los heteroarilos monociclicos incluyen furilo, tiofenilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, oxazolilo, tazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1, 3, 4-tiadiazolilo, 2H-piranilo, 4-H-pranilo, piridilo, piridazilo, pirimidilo, pirazolilo, pirazilo, o 1 , 3 , 5-triazilo . Los heteroarilos monociclicos se numeran de acuerdo a nomenclatura química normal. Sin limitación, los heteroarilos bicíclicos incluyen indolizilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo, benzo [£>] furilo, benzo [£>] tiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolizinilo, isoindolilo, indolilo, benzo [j ]furilo, bexo [b] tiofenilo, indazolilo, bencimidazilo, benztiazolilo, purinilo, 4H-quinolizilo, quinolilo, isoquinolilo, cinnolilo, ftalazilo, quinazolilo, quinoxalilo, 1 , 8-naftiridilo, o pteridilo. Los heteroarilos bicíclicos se numeran de acuerdo a nomenclatura química normal. Un heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tal como alifático [por ejemplo, alquilo, alquenilo, o alquinilo] ; cicloalifático; (cicloalifático) alifático; heterocicloalifático; (heterocicloalifático) alifático; arilo; heteroarilo; alcoxi; (cicloalifático) oxi; (heterocicloalifático) oxi ; ariloxi; heteroariloxi ; (aralifático) oxi ; (heteroaralifático) oxi ; aroilo; heteroaroilo ; amino; oxo (en un anillo carbocíclico o heterocíclico no aromático de un heteroarilo bicíclico o tricíclico; carboxi; amido; acilo [por ejemplo, alifáticocarbonilo; (cicloalifático) carbonilo; ( (cicloalifático) alifático) carbonilo; (aralifático) carbonilo; (heterocicloalifático) carbonilo,· ( (heterocicloalifático) alifático) carbonilo; o (heteroaralifático) carbonilo] ; sulfonilo [por ejemplo, alifaticosulfonilo o aminosulfonilo] ; sulfinilo [por ejemplo, alifaticosulfinilo] ; sulfanilo [por ejemplo, alifaticosulfañilo] ; nitro; ciano; halo; hidroxi; mercapto; sulfoxi; urea; tiourea; sulfamoilo; sulfamida; o carbamoilo. De manera alternativa, un heteroarilo puede estar insustituido . Los ejemplos no limitantes de heteroarilo sustituidos incluyen (halo) heteroarilo [por ejemplo, mono- y di- (halo) heteroarilo] ; ( carboxi ) heteroarilo [por ejemplo, (alcoxicarbonil) heteroarilo] ; cianoheteroarilo; aminoheteroarilo [por ejemplo, ( (alquilsulfonil ) amino) heteroarilo y ( (dialquil ) amino) heteroarilo] ; ( amido ) heteroarilo [por ejemplo, aminocarbonilheteroarilo, ( ( alquilcarbonil ) amino) -heteroarilo, ( ( ( (alquil) amino) alquil) aminocarbonil ) -heteroarilo, ( ( ( heteroaril ) amino ) carbonil ) heteroarilo, ( (heterocicloalifático) carbonil) heteroarilo, y ( (alquilcarbonil) amino) heteroarilo] ; ( cianoalquil ) -heteroarilo; (alcoxi ) heteroarilo; ( sulfamoil ) heteroarilo [por ejemplo, (aminosulfonil) heteroarilo] ; ( sulfonil ) heteroarilo [por ejemplo, ( alquilsulfonil ) heteroarilo ] ; (hidroxialquil ) heteroarilo; (alcoxialquil ) heteroarilo; (hidroxi) heteroarilo; ( (carboxi) alquil) heteroarilo; ( ( (dialquil) amino) alquil] -heteroarilo; (heterocicloalifático) heteroarilo ; (cicloalifático) heteroarilo; (nitroalquil ) heteroarilo; ( ( (alquilsulfonil) amino) alquil) heteroarilo; ((alquilsulfonil) alquil) heteroarilo; (cianoalquil)-heteroarilo; (acil ) heteroaril [por ejemplo, ( alquilcarbonil ) heteroarilo ] ; (alquil ) heteroarilo, y (haloalquil ) heteroarilo [por ejemplo, trihaloalquilheteroarilo] . Un "heteroaralifático" (tal como un grupo heteroaralquilo) como se usa en la presente, se refiere a un grupo alifático (por ejemplo, un grupo Ci_4alquilo) que está sustituido con un grupo heteroarilo. "Alifático", "alquilo", y "heteroarilo" se han definido anteriormente. Un grupo "heteroaralquilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo (por ejemplo, a Ci-4alquilo) que está sustituido con un grupo heteroarilo. Tanto "alquilo" como "heteroarilo" se han definido anteriormente. Un heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tal como alquilo (incluyendo carboxialquilo, hidroxialquilo, y haloalquilo tal como trifluorometilo) , alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, heterocicloalquilo, (heterocicloalquil ) alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi , heterocicloalquiloxi , ariloxi, heteroariloxi , aralquiloxi, heteroaralquiloxi , aroilo, heteroaroilo, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino , cicloalquilcarbonilamino, (cicloalquilalquil) carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil) carbonilamino, (heterocicloalquilalquil) carbonilamino , heteroarilcarbonilamino , heteroaralquilcarbonilamino, ciano, halo, hidroxi, acilo, mercapto, alquilsulfañilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo, o carbamoilo. Como se usa en la presente, "porción cíclica" y "grupo cíclico" se refieren a sistemas de anillos mono-, di- y tri-cíclicos que incluyen cicloalifático, heterocicloalifático, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales se ha definido anteriormente. Como se usa en la presente, un "sistema de anillo bicíclico en puente" se refiere a un sistema de anillo heterocíclico-alifático, bicíclico o un sistema de anillo cicloalifático o bicíclico en el cual los anillos están en puente. Los ejemplos de sistemas de anillo bicíclicos en puente se incluyen, pero no se limitan a adamantanilo, norbornanilo, biciclo [ 3.2.1 ] octilo, biciclo [2.2.2] octilo, biciclo [ 3.3.1 ] nonilo, biciclo [ 3.2.3 ] nonilo, 2-oxabiciclo [2.2.2 ] octilo, 1-azabiciclo [2.2.2] octilo, 3-azabiciclo [ 3.2.1 ] octilo, y 2,6-dioxa- triciclo [ 3.3.1. O3'7] nonilo . Un sistema de anillo biciclico en puente puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tal como alquilo (incluyendo carboxialquilo, hidroxialquilo, y haloalquilo tal como trifluorometilo) , alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, ( cicloalquil ) alquilo, heterocicloalquilo, (heterocicloalquil ) alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi , heterocicloalquiloxi , ariloxi, heteroariloxi , aralquiloxi, heteroaralquiloxi , aroilo, heteroaroilo , nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi , aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, (cicloalquilalquil) carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil) carbonilamino, (heterociclo-alquilalquilcarbónilamino, heteroari1carbónilamino, heteroaralquilcarbonilamino, ciano, halo, hidroxi, acilo, mercapto, alquilsulfañilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo, o carbamoilo. Como se usa en la presente, un grupo "acilo" se refiere a un grupo formilo o R-C(0)- (tal como alquil-C (O) -, también referido como "alquilcarbonilo" ) donde Rx y "alquilo" se han definido anteriormente. Acetilo y pivaloilo son ejempos de grupos acilo. Como se usa en la presente, un "aroilo" o "heteroaroilo" se refiere a un aril-C(O)- o un heteroaril-C(O)-. La porción arilo y heteroarilo del aroilo y heteroaroilo está opcionalmente sustituida como se define anteriormente . Como se usa en la presente, un grupo "alcoxi" se refiere a un grupo alquil-O- donde "alquilo" se ha definido anteriormente . Como se usa en la presente, un grupo "carbamoilo" se refiere a un grupo que tiene la estructura -0-CO-NRxRY o -NRX-CO-0-Rz, en donde Rx y RY se han definido anteriormente y Rz puede ser alifático, arilo, aralifático, heterocicloalifático, heteroarilo, o heteroaralifático . Como se usa en la presente, un grupo "carboxi" se refiere a -COOH, -COORx, -OC(0)H, -OC(0)Rx, cuando se usa como un grupo terminal; o -0C(0)- o -C(0)0- cuando se usa como un grupo interno. Como se usa en la presente, un grupo "haloalifático" se refiere a un grupo alifático sustituido con l-3halógenos . Por ejemplo, el término haloalquilo incluye el grupo -CF3. Como se usa en la presente, un grupo "mercapto" se refiere a -SH. Como se usa en la presente, un grupo "sulfo" se refiere a -SO3H o -S03Rx cuando se usa de manera terminal o -S(0)3- cuando se usa de manera interna. Como se usa en la presente, un grupo "sulfamida" se refiere a la estructura -NRX-S (0) 2-NRYRz cuando se usa de manera terminal y -NRX-S (0) 2-NRY- cuando se usa de manera interna, en donde Rx, RY, y Rz se han definido anteriormente. Como se usa en la presente, un grupo " sulfonamida" se refiere a la estructura -S(0)2-NRxRY o -NRX-S (0) 2-Rz cuando se usa de manera terminal; o -S(0)2-NRx- o -NR -S(0)2- cuando se usa de manera interna, en donde Rx, RY, y Rz se definen anteriormente . Como se usa en la presente, un grupo "sulfanilo" se refiere a -S-Rx cuando se usa de manera terminal y -S- cuando se usa de manera interna, en donde Rx se ha definido anteriormente. Los ejemplos de sulfanilos incluyen alifático-S-, cicloalifático-S-, aril-S-, o similares. Como se usa en la presente, un grupo "sulfinilo" se refiere a -S (0) -Rx cuando se usa de manera terminal y -S (0) -cuando se usa de manera interna, en donde Rx se ha definido anteriormente. Los grupos sulfiinlo de ejemplo incluyen alifático-S (0) -, aril-S(O)-, ( cicloalifático (alifático) ) -S (0) -, cicloalquil-S (0) -, heterocicloalifático-S (0) -, heteroaril-S(0)-, o similares. Como se usa en la presente, un grupo "sulfonilo" se refiere a-S(0)2-Rx cuando se usa de manera terminal y -S(0)2-cuando se usa de manera interna, en donde R se ha definido anteriormente. Los grupos sulfonilo de ejemplo incluyen alifático-S (0) 2-, 3TiI-S(0)2-, (cicloalifático (alifático) ) -S(0)2-, cicloalifático-S (0) 2-, heterocicloalifático-S (0) 2-, heteroaril-S (0) 2-, (cicloalifático (amido (alifático) )) -S (0) 2- o similares . Como se usa en la presente, un grupo "sulfoxi" se refiere a -0-S0-R o -SO-0-Rx, cuando se usa de manera terminal y -0-S(0)- o -S (O) -0- cuando se usa de manera interna, donde Rx se ha definido anteriormente. Como se usa en la presente, un grupo "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo. Como se usa en la presente, un "alcoxicarbonilo" , que se abarca por el término carboxi, cuando se usa solo o en unión con otro grupo se refiere a un grupo tal como alquil-0-C (0) -. Como se usa en la presente, un "alcoxialquilo" se refiere a un grupo alquilo tal como alquil-O-alquil-, en donde alquilo se ha definido anteriormente. Como se usa en la presente, un "carbonilo" se refiere a -C (0) - . Como se usa en la presente, un "oxo" se refiere a =0. Como se usa en la presente, el término "fosfo" se refiere a fosfinatos y fosfonatos. Los ejemplos de fosfinatos y fosfonatos incluyen -P(0) (Rp)2r en donde Rp es alifático, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , (cicloalifático) oxi, (heterocicloalifático) oxiarilo, heteroarilo, cicloalifático o amino . Como se usa en la presente, un "aminoalquilo" se refiere a la estructura (Rx) 2N-alquil- . Como se usa en la presente, un grupo "cianoalquilo" se refiere a la estructura (NC) -alquil- . Como se usa en la presente, un grupo "urea" se refiere a la estructura -NR -CO-NRIRz y un grupo "tiourea" se refiere a la estructura -NR-CS-NRIRZ cuando se usa de manera terminal y -NRX- CO-NR1- o -NRX-CS-NRJ- cuando se usa de manera interna, en donde Rx, RY, y Rz se han definido anteriormente. Como se usa en la presente, un grupo "guanidina" se refiere a la estructura - N=C (N ( RXRI ) ) N ( R RI ) o -NRX-C(=NRX)NRXRJ en donde Rx y RY se han definido anteriormente. Como se usa en la presente, el término "amidino" se refiere a la estructura - C= (NRX) N ( RXRJ ) en donde Rx y RY se han definido anteriormente. En general, el término "vecinal" se refiere a la colocación de sustituyentes en un grupo que incluye dos o más átomos de carbono, en donde los sustituyentes se unen a los átomos de carbono adyacentes. En general, el término "geminal" se refiere a la colocación de sustituyentes en un grupo que incluye dos o más átomos de carbono, en donde los sustituyentes se unen al mismo átomo de carbono. Los términos "de manera terminal" y "de manera interna" se refieren a la ubicación de un grupo dentro de un sustituyente . Un grupo está terminal cuando el grupo está presente en el extremo del sustituyentes no unido adicionalmente al resto de la estructura química. Carboxialquilo, es decir, Rx0 (0) C-alquilo es un ejemplo de un grupo carboxi usado de manera terminal. Un grupo está interno cuando el grupo está presente en la parte intermedia de un sustituyente de la estructura química. Alquilcarboxi (por ejemplo, alquil-C (0) 0- o alquil-OC (0) - ) y alquilcarboxiarilo (por ejemplo, alquil-C (0) 0-aril- o alquil-0 (CO) -aril- ) son ejemplos de grupos carboxi usados de manera interna. Como se usa en la presente, una "cadena alifática" se refiere a un grupo alifático recto o ramificado (por ejemplo, grupos alquilo, grupos alqueenilo, o grupos alquinilo) . Una cadena alifática recta tiene la estructura - [CH2] v_ , donde v es 1-12. Una cadena alifática ramificada es una cadena alifática recta que está sustituida con uno o más grupos alifáticos. Una cadena alifática ramificada tiene la estructura -[CQQ] V- donde cada Q es independientemente un hidrógeno o un grupo alifático. Sin embargo, Q debe ser un grupo alifático en al menos un caso. El término cadena alifática incluye cadenas alifáticas, cadenas de alquenilo, y cadenas de alquinilo, donde alquilo, alquenilo, y alquinilo se definen anteriormente. La frase "opcionalmente sustituido" se usa de manera indistinta con la frase "sustituido insustituido" . Como se describe en la presente, los compuesto de la invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes , tal como se ilustra en general anteriormente, o como se ejemplifica por clases, subclases y especies particulares de la invención. Como se usa en la presente, las variables Ri, R2, y R3, y las otras variables contenidas en las fórmulas descritas en la presente abarcan grupos específicos, tal como alquilo y arilo. A menos que se señale de otro modo, cada uno de los grupos específicos para las variables Ri, R2, y R3, y otras variables contenidas en la presente pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes descritos en la presente. Cada sustituyente de un grupo específico está además opcionalmente sustituido con uno a tres de halo, ciano, oxo, alcoxi, hidroxi, amino, nitro, arilo, cicloalifático, heterocicloalifático, heteroarilo, haloalquilo, y alquilo. Por ejemplo, un grupo alquilo puede estar sustituido con alquilsulfañilo y el alquilsulfañilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres de halo, ciano, oxo, alcoxi, hidroxi, amino, nitro, arilo, haloalquilo, y alquilo. Como un ejemplo adicional, la porción cicloalquilo de un ( cicloalquil ) carbonilamino puede estar opcionalmente sustituida con uno a tres de halo, ciano, alcoxi, hidroxi, nitro, haloalquilo, y alquilo. Cuando dos grupos alcoxi se unen al mismo átomo o átomos adyacentes, los dos grupos alcoxi pueden formar un anillo junto con los átomos a los cuales están unidos.
En general, el término "sustituido", ya sea precedido por el término "opcionalmente" o no, se refiere a reemplazo de radicales hidrógeno en una estructura determinada con el radical de un sustituyente especificado. Los sustituyentes específicos se describen anteriormente en las definiciones y más adelante en la descripción de los compuestos y ejemplos de la misma. A menos que se indique de otro modo, un compuesto opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, y cuando se pueda sustituir más de una posición en cualquier estructura determinada con más de un sustituyente seleccionado de un grupo específico, el sustituyente puede ser ya sea el mismo o diferente en cada posición. Un sustituyente de anillo, tal como un heterocicloalquilo, se puede unir a otro anillo, tal como un cicloalquilo, para formar un sistema de anillo espiro-bicíclico, por ejemplo, ambos anillos comparten un átomo común. Como lo reconocerá un experto en la técnica, las combinaciones de sustituyentes contemplados por esta invención son aquellas combinaciones que dan por resultado la formación de compuestos estables o químicamente factibles. La frase "estable o químicamente factible", como se usa en la presente, se refiere a compuestos que no se alteran de manera sustancial cuando se someten a condiciones para permitir su producción, detección y de manera preferente su recuperación, purificación y uso para uno o más de los propósitos descritos en la presente. En algunas modalidades, un compuesto estable o compuesto químicamente factible es uno que no se altera de manera sustancial cuando se mantiene a una temperatura de 40°C o menos, en la ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana . Como se usa en la presente, una "cantidad efectiva" se define como la cantidad requerida para conferir un efecto terapéutico en el paciente tratado, y se determina típicamente en base a la edad, área superficial, peso y condición del paciente. La interrelación de dosis para animales y humanos (en base a los miligramos por metro cuadrado de superficie de cuerpo) se describe por Freireich et al., Cáncer Chemother. Rep., 50: 219 (1966). El área superficial corporal se puede determinar de manera aproximada de la altura y peso del paciente. Ver, poir ejemplo, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals , Ardsley, New York, 537 (1970). Como se usa en la presente, "paciente" se refiere a un mamífero, incluyendo un humano. A menos que se señale de otro modo, las estructuras representadas en la presente también se propone que incluyan todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas , diastereoméricas , y geométricas (o conformacionales ) ) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros de doble enlace (Z) y (E) , e isómeros conformacionales (Z) y (E) . Por lo tanto, los isómeros estereoquimicos individuales asi como las mezclas enantioméricas , diastereoméricas y geométricas (o conformacionales ) de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. A menos que se señale de otro modo, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención. Adicionalmente, a menos que se señale de otro modo, las estructuras representadas en la presente también se propone que incluyan compuestos que difieren sólo en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que las presentes estructuras excepto por el reemplazo de hidrógeno por deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido con 13C- o 14C están dentro del alcance de la invención. Estos compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas o sondas analíticas en ensayos biológicos, o como agentes terapéuticos. Los compuestos de la presente invención son moduladores útiles de transportadores de ABC y son útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por transportadores de ABC. I I . Compuestos A. Compuestos Genéricos La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I útiles como moduladores de la actividad de transportadores de ABC I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Ri es -ZAR4, en donde cada ZA es independientemente un enlace o una cadena alifática de Ci- 6 recta o ramificada opcionalmente sustituida en donde hasta dos unidades de carbono de ZA se reemplazan de manera opcional e independiente por -C0-, -CS-, -C0NRA-, -C0NRANRA-, -C02-, -OCO-, -NRAC02-, -0-, -NRAC0NRA-, -OCONRA-, -NRANRA-, -NRACO-, -S-, -SO-, -S02-, -NRA-, -S02NRA-, -NRAS02-, o -NRAS02NRA- . Cada R4 es independientemente R , halo, -OH, -NH2, -N02, -CN, o -0CF3. Cada RA es independientemente hidrógeno, un alifático opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido. R2 es -Z13R5, donde cada ZB es independientemente un enlace o una cadena alifática de Ci_6 recta o ramificada opcionalmente sustituida en donde hasta dos unidades de carbono de ZB se reemplazan de manera opcional e independiente por -CO-, -CS-, -CONRB-, -CONR8NR8-, -C02-, -OCO-, -NR6C02-, -0- , -NR8CONR8-, -OCONR8-, -NR8NR8-, -NR8CO-, -S-, -SO-, -S02-, - NR8-, -S02NR8-, -NR8S02-, o -NR8S02NR8-. Cada R5 es independientemente RB, halo, -OH, -NH2, -N02, -CN, - CF3, o - OCF3. Cada R8 es independientemente hidrógeno, un alifático opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido. De manera alternativa, cualquiera de los dos grupos R2 adyacentes junto con los átomos a los cuales están unidos forman un carbociclo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido. El anillo A es un anillo monociclico de 3-7 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S. El anillo B es un grupo que tiene la fórmula la: la o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 0-3 y cada R3 y R 3 es independientemente -Z°RQ, donde cada Zc es independientemente un enlace o una cadena alifática de C1-6 recta o ramificada opcionalmente sustituida en donde hasta dos unidades de carbono de Zc se reemplazan de manera opcional e independiente por -C0-, -CS-, -CONRc-, -CONRcNRc-, -C02-, -0C0-, - NR°C02-, -0-, -NRcC0NRc-, -OCONR0-, -NRCNRC-, -NRcC0-, -S-, -SO-, -S02-, -NRC-, -S02NR°-, -NR°S02-, o -NR°S02NR°-. Cada R6 es independientemente Rc, halo, -OH, -NH2, -N02, -CN, o -0CF3. Cada Rc es independientemente hidrógeno, un alifático opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido. De manera alternativa, cualquiera de los dos grupos R3 adyacentes junto con los átomos a los cuales están unidos forman un carbociclo opcionalmente sustituido junto con los átomos a los cuales están unidos forman un carbociclo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido. Además, R'3 y un grupo R3 adyacente, junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un heterociclo opcionalmente sustituido, n es 1-3. Sin embargo, en varias modalidades, cuando el anillo A es ciclopentilo insustituido, n es 1, R2 es 4-cloro, y Ri es hidrógeno, entonces el anillo B no es 2- ( tertbutil ) indol-5-ilo, o (2,6- diclorofenil (carbonil) ) -3-metil-lH-indol-5-ilo; y cuando el anillo A es ciclopentilo insustituido, n es 0, y Ri es hidrógeno, entonces el anillo B no es B. Compuestos Específicos 1. Grupo Ri Ri es -ZAR4, en donde cada ZA es independientemente un enlace o una cadena alifática de Ci_6 recta o ramificada opcionalmente sustituida en donde hasta dos unidades de carbono de ZA se reemplazan de manera opcional e independiente por -C0-, -CS-, -CONRA-, -CONRANRA-, -C02-, -0C0-, -NRAC02-, -0-, -NRAC0NRA-, -0C0NRA-, -NRANRA-, -NRAC0-, -S-, -SO-, -S02-, -NRA-, -S02NRA-, -NRAS02-, o -NRAS02NRA- . Cada R4 es independientemente RA, halo, -OH, -NH2, -N02, -CN, o -0CF3. Cada RA es independientemente hidrógeno, un alifático opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido. En varias modalidades, Rj. es -ZAR4, en donde cada ZA es independientemente un enlace o una cadena alifática de Ci-6 recta o ramificada opcionalmente sustituida y cada R es hidrógeno . En otras modalidades, Ri es -ZAR-t, en donde cada ZA es un enlace y cada R4 es hidrógeno. 2. Grupo R2 Cada R2 es independientemente -ZBR5, en donde cada ZB es independientemente un enlace o una cadena alifática de Ci_6 recta o ramificada opcionalmente sustituida en donde hasta dos unidades de carbono de ZB se reemplazan de manera opcional e independiente por -C0-, -CS-, -CONRB-, -CONR8NR8-, -C02-, -OCO-, -NR8C02-, -O-, -NR8CONR8-, -OCONR8-, -NR8NR8- , -NR8CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR8-, -S02NR8-, -NR8S02-, o -NR8S02NR8-. Cada R5 es independientemente RB, halo, -OH, -NH2 , -N02, -CN, -CF3, o -OCF3. Cada RB es independientemente hidrógeno, un alifático opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido. De manera alternativa, cualquiera de dos grupos R2 adyacentes junto con los átomos a los cuales están unidos forman un carbociclo opcionalmente sustituido o un heterociclo o heteroarilo opcionalmente sustituido. En varias modalidades, R2 es un alifático opcionalmente sustituido. Por ejemplo, R2 es una cadena alifática de Ci_6 recta o ramificada opcionalmente sustituido. En otros ejemplos, R2 es una cadena de Ci-6 alquilo recta o ramificada opcionalmente sustituida, una cadena de alquenilo de C2-6 recta o ramificada opcionalmente sustituida, o una cadena de alquenilo de C2-6 recta o ramificada opcionalmente sustituida. En modalidades alternativas, R2 es una cadena alifática de C1-6 recta o ramificada que está opcionalmente sustituida con 1-3 de halo, hidroxi, ciano, cicloalifático, heterocicloalifático, arilo, heteroarilo, o combinaciones de los mismos. Por ejemplo, R2 es un Cx-galquilo recto o ramificado que está opcionalmente sustituido con 1-3 halo, hidroxi, ciano, cicloalifático, heterocicloalifático, arilo, heteroarilo, o combinaciones de los mismos. En aún otros ejemplos, R2 es un metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, o ter-butilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 de halo, hidroxi, ciano, arilo, heteroarilo, cicloalifático, o heterocicloalifático . En aún otros ejemplos, R2 es un metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, o ter-butilo, cada uno de los cuales está insustituido . En varias modalidades diferentes, R2 es un Ci-salcoxi recto o ramificado opcionalmente sustituido. Por ejemplo, R2 es un C1-5 alcoxi que está opcionalmnente sustituido con 1-3 de hidroxi, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, o combinaciones de los mismos. En otros ejemplos, R2 es un metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, o pentoxi, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 de hidroxi, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, o combinaciones de los mismos. En otras modalidades, R2 es hidroxi, halo, o ciano. En varias modalidades, R2 es -Z13R5, y ZB es independientemente un enlace o una cadena alifática de Ci_4 recta o ramificada opcionalmente sustituida en donde hasta dos unidades de carbono ZB se reemplazan de manera independiente y opcional por -C(0)-, -0-, -S-, -S(0)2-, o -NH-, y R5 es RB, halo, -OH, -NH2, -N02, -CN, -CF3, o -0CF3, y RB es hidrógeno o arilo . En varias modalidades, dos grupos R2 adyacentes forman un carbociclo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido. Por ejemplo, dos grupos R2 adyacentes de un carbociclo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido, cualquiera de los cuales se fusiona al fenilo de la fórmula I, en donde el carbociclo o heterociclo tiene la fórmula IB: Ib Cada uno de Zi, Z2, Z3, Z4, y Z5 es independientemente un enlace, -CR7RV, -C(0)-, -NR7-, o -0-; cada R7 es independientemente -Z°RS, en donde cada ZD es independientemente un enlace o una cadena alifática de Ci_6 recta o ramificada opcionalmente sustituida en donde hasta dos unidades de carbono de ZD se reemplazan de manera opcional e independiente por -C0-, -CS-, -CONRD-, -C02-, -0C0-, - NRDC02-, -0-, -NRDC0NRD-, -0C0NR0-, -NRDNRD-, -NRDC0- , -S-, -SO-, -S02-, -NRD-, -S02NRD-, -NRDS02-, o -NRDS02NRD-. Cada R8 es independientemente RD, halo, -OH, -NH2, -N02, -CN, - CF3, o -0CF3. Cada RD es independientemente hidrógeno, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido. Cada R'7 es independientemente hidrógeno, C1-6 alifático opcionalmente sustituido, hidroxi, halo, ciano, nitro, o combinaciones de los mismos. De manera alternativa, cualquiera de dos grupos R7 adyacentes junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo carbociclico de 3-7 miembros opcionalmente sustituidos, tal como un anillo de ciclobutilo opcionalmente sustituido, o cualquiera de dos grupos R7 y R'7 junto con el átomo o átomos a los cuales están unidos forman un anillo carbociclico de 3-7 miembros opcionalmente sustituido o un anillo heterocarbociclico. En varios ejemplos diferentes, dos grupos R2 adyacentes forman un carbociclo opcionalmente sustituiod. Por ejemplo, dos grupos R2 adyacentes forman un carbociclo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido que está opcionalmente sustituido con 1-3 de halo, hidroxi, ciano, oxo, ciano, alcoxi, alquilo, o combinaciones de los mismos. En otro ejemplo, dos grupos R2 adyacentes forman un carbociclo de 5-6 miembros que está opcionalmente sustituido con 1-3 de halo, hidroxi, ciano, oxo, ciano, alcoxi, alquilo, o combinaciones de los mismos. En aún otro ejemplo, dos grupos R2 adyacentes forman un carbociclo de 5-7 miembros insustituido . En ejemplos alternativos, dos grupos R2 adyacentes forman un heterociclo opcionalmente sustituido. Por ejemplo, dos grupos R2 forman un heterociclo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados de N, 0, y S. En varios ejemplos, dos grupos R2 adyacentes forman un heterociclo de 5- 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-2 átomos de oxigeno. En otros ejemplos, dos grupos R2 adyacentes forman un heterociclo de 5-7 miembros insustituido que tiene 1-2 átomos de oxigeno. En otras modalidades, dos grupos R2 adyacentes forman un anillo seleccionado de: XA1 XA2 XA3 XA4 XA5 XA6 XA7 XA8 XA9 XA10 XA11 XA12 XA13 XA14 XA15 XA16 XA17 XA18 XA19 XA20 XA21 En ejemplos alternativos, dos grupos R2 adyacentes forman un carbociclo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido, y un tercer grupo R2 se une a cualquier posición químicamente factible en el fenilo de la fórmula I. Por ejemplo, un carbociclo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido, ambos de los cuales se forman por dos grupos R2 adyacentes; un tercer grupo R2; y el fenilo de la fórmula forman un grupo que tiene la fórmula Ic: Ic Zi, Z2, Z3, Z4, y Z5 se ha definido anteriormente en la fórmula Ib, y R2 se ha definido anteriormente en la fórmula I . En varias modalidades, cada grupo R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, -OCH3, -OH, -CH2OH, CH3, y -OCF3, y/o dos grupos R2 adyacentes conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos forman XA1 XA2 XA3 XA4 XA5 XA6 XA7 XA8 XA9 XA10 XA11 XA12 XA13 XA14 XA15 XA16 XA17 XA18 XA20 En otras modalidades, R2 es al menos uno seleccionado de hidrógeno, halo, metoxi, fenilmetoxi, hidroxi, hidroximetilo, trifluorometoxi y metilo. En algunas modalidades, dos grupos R2 adyacentes, junto con los átomos a los cuales están unidos, forman XA1 XA2 3. Anillo A El anillo A es un anillo monociclico de 3-7 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S. En varias modalidades, el anillo A es un anillo cicloalifático, monociclico, de 3-7 miembros opcionalmente sustituido. Por ejemplo, el anillo A es un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o cicloheptilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1-3 de halo, hidroxi, Ci-salifático o combinaciones de los mismos. En otras modalidades, el anillo A es un hetericicloalifático monociclico de 3-7 miembros opcionalmente sustituido. Por ejemplo, el anillo A es un heterocicloalifático monociclico de 3-7 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-2 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S. En otros ejemplos, el anillo A es tetrahidrofuran-ilo, tetrahidro-2H-piran-ilo, pirrolidona-ilo, o piperidina-ilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido . En aun otros ejemplo, el anillo A se selecciona de XB1 XB2 XB3 XB4 XBS XB10 XB11 XB12 XB13 XB14 XB15 XB16 XB17 XB18 ?T19 XB20 XB21 Cada R8 es independientemente -ZER9, en donde cada ZE es independientemente un enlace o una cadena alifática de Ci-5 recta o ramificada opcionalmente sustituida en donde hasta dos unidades de carbono de ZE se reemplazan opcionalmente o de manera independiente por -CO-, -CS-, -CONRE-, -C02-, -OCO-, - NREC02-, -O-, -NRECONRE-, -OCONRE-, -NRECO-, -S-, -SO-, -S02-, - NRE-, -S02NRE-, -NRES02-, ó -NRES02NRE- , cada R9 es independiente RE, -OH, -NR2, -N02, -CN, -CF3, oxo, ó -OCF3-. Cada RE es independientemente hidrógeno, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido . q es 0-5. En otras modalidades, el anillo A es uno seleccionado de En varias modalidades, el anillo A es Anillo B El anillo B es un grupo que tiene la Fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 0-3. Cada R3 y R' 3 es independientemente -ZCR6, donde cada Zc es independientemente un enlace o una cadena alifática de Ci-6 recta o ramificada opcionalmente sustituida en donde hasta dos unidades de carbono de Zc se reemplazan de manera opcional e independiente por -CO-, -CS-, -CONRc-, CONRcNRc-, -C02-, -CO-, -NRcC02-, -O-, -NRcCONRc-, -OCONRc-, -NRCNRC-, -NRcCO-, -S-, -SO-, -S02-, -NR°- , -S02NRc-, -NRcS02-, ó NRcS02NRc-. Cada R6 es independientemente Rc, halo, -OH, -NH2, -N02, -CN ó -OCF3. Cada Rc es independientemente hidrógeno, un alifático opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido. De manera alternativa, cualesquiera de dos grupos R3 adyacentes junto con los átomos a los cuales están unidos forman un carbociclo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido, o R' 3 y un R3 adyacente, es decir, unido a la posición 2 del indol y de la fórmula la, junto con los átomos a los cuales están unidos forman un heterociclo opcionalmente sustituido.
En varias modalidades, el anillo B es en donde q es 0-3 y cada R2o es -ZGR2i, donde cada ZG es independientemente un enlace o una cadena alifática de Ci_5 recta o ramificada opcionalmente sustituida en donde hasta dos unidades de carbono de ZG se reemplazan de manera opcional e independiente por -CO-, -CS-, -CONR , -C02-, -OCO-, -NRGC02-, -O-, OCONRG-, -NRGNRG-, -NRGCO-, -S-, -SO-, -S02-, -NRG- , -S02NRG-, -NRcS02-, ó NRGS02NRG- . Cada R2i es independientemente RG, halo, -OH, -NH2, -N02, -CN ó -OCF3. Cada RG es independientemente hidrógeno, un alifático opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido . Por ejemplo, el anillo B es En varias modalidades, R' 3 es hidrógeno y R3 está unido a la posición 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 del indol de la fórmula la. En varios ejemplos diferentes, R3 se une a la posición 2 ó 3 del indol de la fórmula la, y R3 es independientemente un alifático opcionalmente sustituido. Por ejemplo, R3 es un grupo acilo opcionalmente sustituido. En varios casos, R3 es un (alcoxi ) carbonilo opcionalmente sustituido. En otros casos, R3 es (metoxi ) carbonilo, (etoxi) carbonilo, (propoxi ) carbonilo, o (butoxi ) carbonilo , cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido por 1-3 de halo, hidroxi o combinaciones de los mismos. En otros casos, R3 es un (alifático) carbonilo opcionalmente sustituido. Por ejemplo, R3 es un (alquil) carbonilo opcionalmente sustituido que esta opcionalmente sustituido con 1-3 de halo, hidroxi o combinaciones de los mismos. En otros ejemplos, R3 es (metil ) carbonilo, (etil) carbonilo (propil ) carbonilo, o (butil ) carbonilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1-3 de halo, hidroxi o combinaciones de los mismos . En varias modalidades, R3 es un (cicloalifático) carbonilo opcionalmente sustituido o un (heterocicloalifático) carbonilo opcionalmente sustituido. En varios ejemplos, R3 es un (C3-7 cicloalifático) carbonilo opcionalmente sustituido. Por ejemplo, R3 es un (ciclopropil ) carbonilo, (ciclobutil) carbonilo, (ciclopentil ) carbonilo, ( ciclohexil ) carbonilo o (cicloheptil ) carbonilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con alifático, halo, hidroxi, nitro, ciano o combinaciones de los mismos. En varios ejemplos alternativos, R3 es un (heteroalifático) carbonilo opcionalmente sustituido. Por ejemplo, R3 es un (heterocicloalifático) carbonilo opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados de N, 0 y S. En otros ejemplos, R3 es un (heterocicloalifático) carbonilo opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados de N y O. En aun otros ejemplos, R3 es un (heterocicloalifático) carbonilo o monociclico de 4-7 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados de N y O. De manera alternativa, R3 es (piperidina-l-il ) carbonilo, (pirrolidina-1-il ) carbonilo, o (morfolina-4-il ) carbonilo, (piperazina-1-il ) carbonilo , cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1-3 de halo, hidroxi, ciano, nitro o alifático. En aún otros casos, R3 es (alifático) amido opcionalmente sustituido tal como (alifático (amino (carbonilo) ) que esta unido a la posición 2 ó 3 en el anillo de indol de la fórmula la. En algunas modalidades, R3 es un ( alquil ( amino )) carbonilo opcionalmente sustituido que seta unido a la posición 2 ó 3 en el anillo de indol de la fórmula ia. En otras modalidades, R3 es un (alifático (amino) ) carbonilo recto o ramificado opcionalmente sustituido que esta unido a la posición 2 ó 3 en el anillo de indol de la fórmula la. En varios ejemplos, R3 es (N, N-dimetil (amino) ) carbonilo, (metil (amino) ) carbonilo, (etil (amino) ) carbonilo, (propil (amino) ) carbonilo, (prop-2-il (amino) ) carbonilo, (dimetil (but-2-il (amin) ) ) carbonilo, (terbutil (amino) ) carbonilo, (butil (amino) ) carbonilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1-3 de halo, hidroxi, cicloalifático, heterocicloalifático, arilo, heteroarilo, o combinaciones de los mismos. En otras modalidades, R3 es un (alcoxi ) carbonilo opcionalmente sustituido. Por ejemplo, R3 es (metoxi ) carbonilo, (etoxi) carbonilo, (propoxi ) carbonilo o (butoxi ) carbonilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1-3 de halo, hidroxi, o combinaciones de los mismos. En varios casos, R3 es un Ci_6 alifático recto o ramificado opcionalmente sustituido. Por ejemplo, R3 es un Ci- 6 alquilo recto o ramificado opcionalmente sustituido. En otros ejemplos, R3 es independientemente un metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo o terbutilo opcionalmente sustituido, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1-3 de halo, hidroxi, ciano, nitro o combinaciones de los mismos. Otras modalidades, R3 es un C3_6cicloalifático opcionalmente sustituido. Las modalidades de ejemplo incluyen ciclopropilo, 1-metil-cicloprop-l-ilo, etc. En otros ejemplos, p es 2 y los dos sustituyentes R3 se unen al indol de la fórmula la en las posiciones 2,4- ó 2,6- ó 2,7-. Las modalidades de ejemplo incluyen 6-F, 3- (Ci-6 alifático ó C3-6 cicloalifático opcionalmente sustituido); 7-F-2- (- (Ci- 6 alifático o C3_ 6 cicloalifático opcionalmente sustituido)), 4F-2- (Ci-6alifático o C3-6 cicloalifático opcionalmente sustituido; 7-CN-2- (Ci_ 6alifático o C3- 6 cicloalifático opcionalmente sustituido) ; 7-OMe-2-(Ci-6 alifático o C3_6 cicloalifático opcionalmente sustituido) y 7-OMe-2- (Ci- 6 alifático ó C3-6 cicloalifático opcionalmente sustituido) . varias modalidades, R3 es hidrógeno. En varios casos, R3 es un Ci- 6 alifático recto o ramificado opcionalmente sustituido. En otras modalidades, R3 es un C3_6 cicloalifático opcionalmente sustituido. varias modalidades, R3 es uno seleccionado -H, -CH3, -CH2OH, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH3, -NH2 , halo, -OCH3, -CN, -CF3, -C (O) OCH2CH3, -S(0)2CH3, -CH2NH2, -C(0)NH2, En otra modalidad, dos grupos R3 adyacentes forman En varias modalidades, R' 3 es independientemente -ZCR6, donde cada Zc es independientemente un enlace o una cadena alifática de Ci_6 recta o ramificada opcionalmente sustituida en donde hasta dos unidades de carbono de Zc se reemplazan de manera opcional e independiente por -C0-, -CS-, -CONRc, -CONRcNRc-, -C02-, -0C0-, -NRcC02-, -0-, -NRcC0NRc-, -0C0NRc-, -NRCNRC-, -NRcC0-, -S-, -SO-, -S02-, -NRC-, -S02NRc-, -NRcS02-, ó NRcS02NRc-. Cada R6 es independientemente Rc, halo, -OH, -NH2, -N02, -CN ó -0CF3. Cada Rc es independientemente hidrógeno, un alifático opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, cada Rc es hidrógeno, Ci_6alifático o C3_6 cicloalifático, en donde cualquiera del alifático o cicloalifático esta opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes -OH. En otra modalidad, Rc es hidrógeno, o Ci-6alquilo opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes -OH. Por ejemplo, en muchas modalidades, R' 3 es independientemente -ZCR6, donde cada Zc es independientemente un enlace o una cadena alifática de Ci_6recta o ramificada opcionalmente sustituida en donde hasta dos unidades de carbono de Zc se reemplaza de manera opcional e independiente por -C(0)-, -C(0)NRc-, -C(0)0-, -NRcC(0)0-, -0-, -NRcS(0)2-, ó -NRC- . Cada R6 es independientemente Rc, -OH ó -NH2. Cada Rc es independientemente hidrógeno, un circulo alifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, cada Rc es hidrógeno, Ci-6 alifático o C3-6cicloalifático, en donde cualquiera del alifático o cicloalifático esta opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes -OH. En otra modalidad, Rc es hidrógeno, ó Ci-6alquilo opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes -OH. En otras modalidades, R' 3 es hidrógeno o donde R3i es H ó un Ci_2 alifático que esta opcionalmente sustituido con 1-3 de halo, -OH o combinaciones de los mismos. R32 es -L-R33, en donde L es un enlace, -CH2-, -CH20-, -CH2NHS (O) ) 2-, -CH2C(0)-, -CH2NHC(0)- ó -CH2NH- ; y R33 es hidrógeno, o Ci-2alifático, cicloalifático, heterocicloalifático, o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 de -OH, -NH2 ó -C . Por ejemplo, en una modalidad, R31 es hidrógeno o R32 es Ci_2alifático opcionalmente sustituido con -OH, -NH2, o -CN. En varias modalidades, R' 3 se selecciona independientemente de uno de los siguientes: -H, -CH3, -CH2CH3, -C(0)CH3, -CH2CH2OH, -C(0)OCH3, ¾ ??? ^ r \—n»> O O ' ^^CONHMe 5. Término n n es 1-3 En varias modalidades, n es 1. En otras modalidades, n es 2. En aún otras modalidades, n es 3. C. Compuestos de ejemplo de la presente invención. Los compuestos de ejemplo de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, aquellos ilustrados en la Tabla 1 a continuación.
Tabla 1.- Compuestos de ejemplo de la presente invención ?? ?? ?? 85 ?? ?? ?? ?? ?? III. Compuestos subgenéricos de la presente invención Otro aspecto de la presente invención proporciona un compuesto que es útil para modular la actividad de los transportadores de ABC. El compuesto tiene la fórmula Ic: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Ri R2 y el anillo A define anteriormente la fórmula I, y el anillo B, R3 y p se definen en la fórmula la. Adicionalmente, cuando el anillo A es ciclopentilo insustituido, n es 1, í¾ es 4-cloro, y Ri es hidrógeno, entonces el anillo B no es 2- (terbutil) indol-5-ilo, ni (2,6-diclorofenil (carbonil) ) -3-metil-lH-indol-5-ilo; y cuando el anillo A es ciclopentilo insustituido, n es 0, y Ri es hidrógeno, entonces el anillo B no es Otro aspecto de la presente invención proporciona un compuesto que es útil para modular la actividad de transportador de ABC. El compuesto tiene la fórmula Id: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Ri/ 2 y el anillo A se definen anteriormente la fórmula I, y el anillo B, R3 y p se definen en la fórmula la. Sin embargo, cuando Ri es H, n es 0, el anillo A es un ciclopentilo insustituido, y el anillo B es un indol-5-ilo sustituido con 1-2 de R3, entonces cada R3 es independientemente -ZGRi2, donde cada ZG es independientemente un enlace o una cadena alifática de Ci_6 recta o ramificada insustituida en donde hasta dos unidades de carbono de ZG se reemplazan de manera opcional e independiente por -CS-, CONRGNRG-, -CO2-, -OCO-, NRGC02-, -O-, NRGCONRG, -OCONRG-, NRGNRG, -S-, -SO-, -S02-, -NRG- , -S02NRG-, -NRGS02-, o -NRGS02NRc-, cada Ri2 es independientemente RG, halo, -OH, -NH2, -NO2, -CN, o -OCF3, y cada RG es independientemente hidrógeno, un alifático sustituido, un cicloalifático opcionalmente insustituido, un heterocicloalifático opcionalmente insustituido, un arilo insustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido; o cualquiera de dos grupos R3 adyacentes con untamente con los átomos a los cuales están unidos forman un heterociclo opcionalmente sustituido. Adicionalmente , cuando Ri es H, n es 1, R2 es 4-cloro, el anillo A es un ciclopentilo insustituido, y el anillo B es un indol-5-ilo sustituido con 1-2 de R3, entonces cada R3 es independientemente -ZHR22, donde cada ZH es independientemente un enlace o una cadena alifática de Ci-3 recta o ramificada insustituida en donde hasta dos unidades de carbono de ZH están opcionalmente e independientemente reemplazadas por -CS-, CONRHNRH-, -CO2-, -OCO-, -NRHC02-, -O-, NRHCONRH, -OCONRH-, NRHNRH, -S-, -SO-, -SO2-, -NRH-, -S02NRH-, -NRHS02-, o -NRHS02NRc-, cada R22 es independientemente RH, halo, -OH, -NH2, -N02, -CN, o -OCF3, y cada RH es independientemente hidrógeno, un C alquilo sustituido, un C2-6 alquenilo opcionalmente insustituido, un C2-6 alquinilo opcionalmente insustituido, un C4 alquenilo opcionalmente insustituido, un C4alquinilo opcionalmente insustituido, un ciclo alifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un fenilo insustituido, o un fenilo monosustituido, o cualquiera de dos grupos R3 adyacentes junto con los átomos al cuales están unidos forman un heterociclo opcionalmente sustituido. Otro aspecto de la presente invención proporciona un compuesto que es útil para modular la actividad de transportador de ABC. El compuesto tiene la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Ri, R2 y el anillo A define anteriormente en la fórmula I; R3, R'3, y p se define anteriormente en la fórmula la; y Zi, Z2, Z3, Z4 Y Z5 se define anteriormente en la fórmula Ib. Otro aspecto de la presente invención proporciona un compuesto que es útil para modular la actividad de transportador de ABC. El compuesto tiene la fórmula lia: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. if 2 y el anillo A define anteriormente la fórmula I; R3, R'3, y p se define anteriormente en la fórmula la; y Zi, Z2, Z3, Z4 y Z5 se define anteriormente en la fórmula Ib. Otro aspecto de la presente invención proporciona un compuesto que es útil para modular la actividad de transportador de ABC. El compuesto tiene la fórmula Ilb: Ilb o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Ri, R2 y el anillo A define anteriormente la fórmula I; R3 R'3, y p se define anteriormente en la fórmula la; y ??, Z2, Z3, Z4 Y Z5 se define anteriormente en la fórmula Ib. Otro aspecto de la presente invención proporciona un compuesto que es útil para modular la actividad de transportador de ABC. El compuesto tiene la fórmula lie: lie o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Ri, R2 y n se define anteriormente en la fórmula I; R3, R'3, y p se define en la fórmula la. Otro aspecto de la presente invención proporciona un compuesto que es útil para modular la actividad de transportador de ABC. El compuesto tiene la fórmula lid: lid o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Ambos grupos R2, junto con los átomos a los cuales están unidos forman un grupo seleccionado de: XA1 XA2 XA3 XA4 XA5 XA6 XA7 XA8 XA9 XA10 XA11 XA12 XA13 XA14 XA15 XA16 XA17 XA18 XA19 XA20 XA21 R' 3 se selecciona independientemente de uno de los siguientes : H , -CH3, -CH2CH3, -C(0)CH3, -CH2CH2OH, -C(0)OCH3, ??"-?- y cada R3 se selecciona independientemente de -H, -CH3, -CH2OH, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH3, -NH2, halo, -OCH3, -CN, -CF3 -C(0)OCH2CH3, -S(0)2CH3, -CH2NH2, -C(0)NH2, IV. Esquemas de Reacción Los compuestos de las fórmulas (I, Ic, Id, II, lia, Ilb, lie, lid) se pueden sintetizar fácilmente a partir de materiales de inicio comercialmente disponibles o conocidos por métodos conocidos. Las rutas de síntesis de ejemplo para producir los compuestos de las fórmulas (I, Ic, Id, II, lia, Ilb, lie, lid) se proporcionan a continuación uno de los Esquemas de Reacción 1-22 a continuación. Se logra la preparación de los compuestos de la invención por el acoplamiento de una amina de anillo B con un ácido carboxilico de anillo A como se ilustra en el Esquema 1 de Reacción. Esquema 1 de Reacción a) S0C12, D HATU, TEA, DCM/DMF. Con referencia al Esquema 1 de Reacción, el ácido la se puede convertir al cloruro Ib de ácido correspondiente usando cloruro de tionilo en la presencia de una cantidad catalítica de dimetilformamida . La reacción de cloruro de R-"-( ) ácido con la amina ' proporciona compuesto de la invención 1. De manera alternativa, el ácido la se puede acoplar directamente a la amina usando reactivos conocidos de acoplamiento tal como por ejemplo, HATU en la presencia de trietilamina .
La preparación de los ácidos la se puede lograr como se ilustra en el Esquema 2 de Reacción. Esquema 2 de Reacción a) NaOH , BTEAC; b) NaOH, ? Con referencia al Esquema 2 de Reacción, el nitrilo 2a se hace reaccionar con un bromocloroalcano adecuado en la presencia de hidróxido de sodio y un catalizador de transferencia de fase tal como cloruro de butiltrietilamonio para proporcionar el compuesto intermedio 2b. La Hidrólisis del nitrilo de 2b proporciona el ácido la. En algunos casos, es innecesario el aislamiento del compuesto intermedio 2b. Los fenilacetonitrilos 2a están comercialmente disponibles o se pueden preparar como se ilustra en el Esquema 3 de Reacción. Esquema 3 de Reacción 3d 2a a) Pd(PPh3)4, CO, MeOH; b) LiAlH4, THF; c) SOCl2 d) NaCN Con referencia al Esquema 3 de Reacción, la reacción de un bromuro de arilo 3a con monóxido de carbono en la presencia de metanol y tetrakis (trifenilsfosfina) paladio (0) proporciona éster 3b. La reducción de 3b con hidruro de aluminio litio proporciona en alcohol 3c que se convierte en haluro 3d con cloruro de tionilo. La reacción de 3d con cianuro de sodio proporciona el nitrilo 2a. Otros métodos para producir el nitrilo 2a se ilustran en los esquemas 4 y 5 de reacción a continuación . Esquema 4 de Reacción a) Tos IC; b) NaBH4, THF; c) S0C12 d) NaCN Esquema 5 de Reacción 5a 5b 2a a) NBS , AIBN, CC14; b) NaCN, EtOH t|- La preparación de los componentes de -(" —") se ilustran en los esquemas de reacción que siguen. Se han reportado varios métodos para preparar compuestos de anillo B en donde el anillo B es un indol. Ver, por ejemplo Angew. Chem. 2005, 44, 606; J. Ara. Chem. Soc. 2005, 127, 5342,); J. Comb. Chem. 2005, 7, 130; Tetrahedron 2006, 62, 3439; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2000, 1045.
R,-N-(js) Otro método para preparar se ilustra en el Esquema 6 de Reacción. Esquema 6 de Reacción a) NaN02, HC1, SnCl2 b) NaOH, R3CH2C(0)R3, EtOH ; c) H3P04, tolueno; d) H2, Pd-C, EtOH Con referencia al Esquema 6 de Reacción, se convierte una nitroanilina 6a a la hidrazina 6b usando ácido nitroso en la presencia de HC1 y cloruro estannoso. La Reacción de 6b como un aldehido o cetona CH3C(0)R3 proporciona la hidrazona 6c que en el tratamiento con ácido fosfórico en tolueno conduce a una mezcla de nitroindoles 6d y 6e . La hidrogenación catalítica en la presencia de paladio en carbón proporciona una mezcla de los aminoindoles de 6f y 6g que se pueden separar usando métodos conocidos tal como por ejemplo, cromatografía . Se ilustra un método alternativo en el Esquema 7 de Reacción . Esquema 7 de Reacción 7a 7b 7c 7f 7g 7h a) R3aCOCl, Et3N, CH2C12 b) n-BuLi, THF; c) NaBH4, AcOH; d) KN03, H2S04 e) DDQ, 1, 4-dioxano; f) NaN02, HC1, SnCl2.2H20, H20; g) MeCOR3, EtOH ; h) PPA; i) Pd/C, EtOH o H2 Ni Raney, EtOH o MeOH Esquema 8 de Reacción HNO3, H2S04 b) Me2NCH (OMe) 2, DMF; c) H2, Ni Raney, EtOH Esquema 9 de Reacción a) NBS, DMF; b) KN03, H2S04 c) HC=C-TMS, Pd ( P Ph 3 ) 2C 12 , Cul, Et3N, tolueno, H20; d) Cul, DMF; e) H2, Ni Raney, MeOH Esquema 10 de Reacción HN03, H2S04 b) SOCl2 EtOH; c) DMA, DMF; d) Ni Raney, MeOH Esquema 11 de Reacción a) DMA, DMF; b) Ni Raney, H2, MeOH Esquema 12 de Reacción a) R3aCH2COR3b, AcOH, EtOH; b) H3P04, tolueno; c) H2, Pd/C, EtOH Esquema 13 de Reacción a) NaBH3CN; b) Cuando PG= S02Ph: PhS02Cl, Et3N, DMAP, CH2C12 Cuando PG = Ac : AcCl, NaHC03, CH2C12 c) Cuando Rv = RCO: (RCO)20, AICI3, CH2C12 Cuando Rv = Br: Br2, AcOH; d) HBr o HC1; e) KN03, H2S04 f) Mn02, CH2C12 o DDQ, 1, 4-dioxano; g) H2, Ni Raney, EtOH. Esquema 14 de Reacción a) NaBH3CN; b) RS02C1, DMAP, Et3N, CH2C12 c) RDC(0)C1, A1C13, CH2C12 NaBH4, THF; e) HBr; f) KN03, H2S02 g) n02 g) Ni Raney, H2, EtOH Esquema 15 de Reacción a) R3X (X = Br, I), triflato de zinc, TBAI , DIBA, tolueno; H2, Ni Raney, EtOH o H2, Pd/C, EtOH o SnCl2.2H20, EtOH; c) C1S02NC0, DMF, CH3CN Esquema 16 de Reacción a) cuando X = Cl, Br, I, u OTs: R'3X, K2C03, DMF C H 3C ; b) H2, Pd/C , EtOH o SnCl2.2H20, EtOH o SnCl2.2H20, DIEA, EtOH. Esquema 17 de Reacción a) Br2, AcOH; b) RC(0)C1, Et3N, CH2C12 c) HC=CR3a, Pd ( PPh3 ) 2C12 , Cul, E 13 ; d) TBAF, THF o tBuOK, DMF o Pd ( PPh3 ) 2C12 , Cul, DMF; e) H2, Pd/C, EtOH o SnCl2, MeOH o HCO2NH4, Pd/C, EtOH Esquema 18 de Reacción a) Br2, AcOH, CHC13 b) R3aC=CH, Cul, Et3N, Pd(PPh3)2Cl2 c) RCOC1, Et3N, CH2C12 d) TBAF, DMF; e) Ni Raney, H2, MeOH; f) ROK, DMF Esquema 19 de Reacción a) Br2, AcOH; b) HC=CR3a, Pd ( PPh3) 2C12, Cul, Et3N; c) Pd (PPh3) 2C12, Cul, DMF; d) H2, Pd/C, EtOH o SnCl2, MeOH o HC02NH4, Pd/C, EtOH Esquema 20 de Reacción a) H2NR'3; b) X = Br: Br2, HOAc; X = I: NIS; c) HC=CR3, Pd (PPh3) 2C12, Cul, Et3N; d) Cul, DMF o TBAF, THF; e) H2, Pd/C, EtOH o SnCl2, MeOH o HC02NR, Pd/C, EtOH Esquema 21 de Reacción a) R'3NH2, DMSO; b) Br2, AcOH; c) TMS-C=CH, Cul, TEA, Pd(PPh3)2Cl2 d) Cul, DMSO; e) Ni Raney, H2, MeOH Esquema 22 de Reacción MeOH Esquema 23 de Reacción a) N a BH 4 , NiCl2, MeOH; b) RC(0)C1; c) Pd(PPh3)Cl2, HC=C-R3, Cul, E 13N ; d) tBuOK, DMF; e) KN03, H2S04 f) NaBH4, NiCl2, MeOH Esquema 24 de Reacción SnCl2, EtOH o Pd/C, HC02NH4 o H2, Pd/C, EtOH o Ni Raney, EtOH Esquema 25 de Reacción a) PPh3, HBr; b) Cl (O) CCH2C02Et ; c) tBuOK; d) (Boc)20, D AP; e) KHMDS , R-X; KHMDS , R-X; f) TFA; g) NaN03, H2S04 h) LÍA1H4, THF; i) SnCl2, EtOH Esquema 26 de Reacción a) LiOH; b) EDC, HOBt, Et3N, HNRyRz; e) BH3-THF; d) si Rz = H, RC(0)C1 (Z = RC(O)-) o RS02C1 (Z = RS02-) o RO(CO)Cl (Z = RO(CO)-) o (RO(CO)-)2 o (Z= Z=RO(CO)-) , Et3N, CH2C12 Esquema 27 de Reacción (R3)p-1 H (R3)p-1 R'3 (R3)p-1 R'3 a) R'3-X (X = Br, I, o OTs) , base (K2C03 o Cs2C03) , DMF o C H 3CN ; b) H2, Pd/C, E t OH o Pd/C, HC02NH4 Esquema 28 de Reacción a) R3aX (X = Cl, Br, I) , A1C13, CH2C12 b) Ni Raney, H2, MeOH Esquema 29 de Reacción a) HCl/MeOH; Pt02, H2; b) (Boc)20, Et3N, THF Esquema 20 de Reacción a) NaOH o LiOH; b) ROH, HC1; c) NaBH4 o LiAlH4 o DIBAL-H, THF; d) HNRyRz , HATU , Et3N, EtOH o DMF; e) LiAlH4, THF o BH3«THF; f) H202, H20 (Ry = Rz = H) ; g) H2, Pd/C Esquema 31 de Reacción a) Ra-X, NaH; Rb-X, NaH ; b) PC15, CH2C12 c) NaOH; NaNH2, DMSO; e) CH2N2 f) Pd(PPh3)4, Cul, Et3N; g RC(0)C1, pyr, CH2C12; h) Pd ( CH3CN ) 2C12 , CH3CN; i) Raney, H2, MeOH Esquema 32 de Reacción a) LiBH4, THF/H20 o LiAlH4, THF; b) Ra-Li, THF Esquema 34 de Reacción a) NaN02, AcOH/H20; b) Zn, AcOH Esquema 35 de Reacción ??? a) RS02C1, NaH, THF-DMF; b) R3-X (X = Br, I, o OTs), NaH, THF- DMF; c) dióxido de etileno InCl3; d) POCl3, DMF; e) H2N-OH, CH2C12; Ac20 Esquema 39 de Reacción a) NaH, THF-DMF; epiclorohidrina ; b) ROH; c) HNRyRz Esquema 40 de Reacción ) TsCl, Et3N, CH2C12 b) NaCN, DMF; c) NaOH, MeOH; d) NaN3, Cl; c) NaN3, DMF; f) Pd/C, H2, MeOH (R = H) ; h) RXC(0)C1 = RxC(0)-) o RXS02C1 (Z = RxS02-) o RX0(C0)C1 (Z = RxO(CO)-) o (RxO(CO))20 (Z = RxO(CO)-), Et3N, CH2C12 Esquema 41 de Reacción a) C1CH2CH0, NaHB(OAc)3, CH2C12; CDC13; luz; b) NaN3, Nal, DMF; c) H2, Pd/C, MeOH, AcOH; d) RC(0)C1 (Z=RC(0)-) ó RS02C1 (Z=RS02~) ó RO(CO)Cl (Z=RO(0)-) ó (RO(CO))20 (Z=RO(CO)-), Et3N, CH2C12 En los esquemas de reacción anteriores, el radical R empleado en la presente es un sustituyente , por ejemplo RW como se define anteriormente en la presente. Un experto en la técnica apreciará fácilmente que las rutas de síntesis adecuadas para los varios sustituyentes de la presente invención son tal que las condiciones y pasos de reacción empleados no modifican las formulaciones propuestas. V. Formulaciones, Administ aciones, y Usos Por consiguiente, en otro aspecto de la presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticamente aceptables, en donde estas composiciones comprenden cualquiera de los compuestos como se describen en la presente, y comprenden opcionalmente un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades, estas composiciones comprenden además de manera opcional uno o más agentes terapéuticos adicionales. También se apreciará que ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre para tratamiento, o donde es apropiado, como un derivado farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo. De acuerdo a la presente invención, un derivado farmacéuticamente aceptable o un profármaco incluyen, pero no se limita a, sales, ésteres, sales de ésteres, o cualquier otro aducto o derivado, farmacéuticamente aceptables, que en la administración a un paciente en necesidad sea capaz de proporcionar, directamente o de forma indirecta, un compuesto como se describe de otro modo en la presente, o un metabolito o residuo del mismo. Como se usa en la presente, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que son adecuadas, dentro del alcance del juicio médico acertado, para el uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, y son proporcionados con una relación razonable de beneficio/riesgo. Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal o sal de un éster de un compuesto de esta invención que, en la administración a un receptor, sea capaz de proporcionar, ya sea de manera directa o indirecta, un compuesto de esta invención o un metabolito o residuo inhibitoriamente activo del mismo. Son bien conocidas en la técnica las sales farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, S. M. Berge, et al., describe sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporada en la presente como referencia. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquellas derivadas de ácidos y bases inorgánicas y orgánicas adecuadas. Los ejemplos de sales de adición de ácido, no tóxicas, farmacéuticamente aceptables, son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tal como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o al usar otros métodos usados en la técnica tal como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato , formiato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato , gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril-sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, sales valerato, y similares. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos, de metales alcalinotérreos, de amonio y de N+ (Ci_4alquilo) . Esta invención también contempla la cuaterni zación de cualquier grupo básico que contenga nitrógeno de los compuestos descritos en la presente. Se pueden obtener por esta cuaternización productos dispersables o solubles en agua o en aceite. Las sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos representativos incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similares. Adicionalmente, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando es apropiado, cationes de amonio, amonio cuaternario y amina no tóxicos formados de contraiones tal como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y aril-sulfonato . Como se describe en la presente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención comprenden de manera adicional un portador, adyuvante, o vehículo farmacéuticamente aceptables que, cuando se usa en la presente, incluyen cualquiera y todos los solventes, diluyentes u otro vehículo líquido, ayudas de dispersión o suspensión, agentes activos en la superficie, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservadores, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, como es adecuado a la forma particular de dosis deseada. Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa . , 1980) describe varios portadores usados en la formulación de composiciones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para la preparación de los mismos. Excepto en lo que se refiere a que cualquier medio portador convencional es compatible con los compuestos de la invención, tal como al producir cualquier efecto biológico indeseable o interactúa de otro modo de una manera perjudicial con los otros componentes de las composiciones farmacéuticamente aceptables, se contempla su uso para que esté dentro del alcance de esta invención. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas de suero, tal como albúmina de suero humano, sustancias amortiguadoras tal como fosfatos, glicina, ácido sórbico, o sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tal como sulfato de protamina, fosfato ácido de disodio, fosfato ácido de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil-pirrolidona, poliacrilatos , ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, grasa de la lana, azúcares tal como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tal como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tal como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tal como manteca de cacao y ceras de supositorio; aceites tal como aceite de cacahuate, aceite de algodón; aceite de cártamo; aceite de ajonjolí; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soya; glicoles; tal como un propilenglicol o polietilenglicol ; ásteres tal como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes amortiguadores tal como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógeno; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico, y soluciones amortiguadoras de fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tal como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de revestimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y aromatizantes, conservadores y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo al juicio del formulador.
En aún otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar una condición, enfermedad, o trastorno implicado por la actividad del transportador ABC. En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un método para tratar una condición, enfermedad o trastorno implicado por una deficiencia de la actividad del transportador ABC, el método que comprende administrar una composición que comprende un compuesto de las fórmulas (I, Ic, Id, II, lia, Ilb, lie, y lid) a un sujeto, de manera un mamífero, en necesidad del mismo. En ciertas modalidades preferidas, la presente invención proporciona un método para tratar Fibrosis quística, Enfisema hereditaria, Hemocromatosis hereditaria, Deficiencias de coagulación-Fibrinólisis , tal como Deficiencia de Proteína C, Angioedema hereditario tipo 1, Deficiencia de procesamiento de lípidos, tal como hipercolesterolemia familiar, cilomicronemia tipo 1, Abetalipoproteinemia , Enfermedades de almacenamiento lisosómico, tal como Enfermedad de células I/Pseudo-Hurler, Mucopolisacaridosis , Sandhof/Tay-Sachs , Crigler-Naj j ar tipo II, Poliendocrinopatía/Hiperinsulemia , Diabetes mellitus, Enanismo de Laron, Deficiencia de mieloperoxidasa, Hipoparatiroidismo primario, Melanoma, Glicanosis CDG tipo 1, Enfisema hereditario, Hipertiroidismo congénito, Osteogénesis imperfecta, Hipofibrinogenemia hereditaria, Deficiencia de ACT, Diabetes insipidus (DI), DI neurofiseal, DI neprogénica, Síndrome de dientes de Charcot-Marie, Enfermedad de Perlizaeus- erzbacher , Enfermedades neurodegenerativas tal como Enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Parkinson, Esclerosis lateral amiotrófica, Parálisis supranuclear progresiva, Enfermedad de Pick, varios Trastornos neurológicos de poliglutamina tal como Huntington, Ataxia espinocerebular tipo I, Atrofia muscular espinal y Bulbar, Dentatorubal pallidoluysian, y Distrofia miotónica, así como Encefalopatías espongiformes, tal como Enfermedad hereditaria de Creut zfeldt-Jakob (debida a defecto de procesamiento de proteínas prion) , Enfermedad de Fabry, enfermedad de Straussler-Scheinker , Diarrea secretoria, Enfermedad renal poliquí stica, Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , Enfermedad de ojo seco, y Síndrome de Sjogren, que comprende el paso de administrar al mamífero una cantidad efectiva de una composición que comprende un compuesto de las fórmulas (I, Ic, Id, II, lia, Ilb, lie, y lid), o una modalidad preferida de las mismas como se expone anteriormente . De acuerdo a una modalidad preferida alternativa, la presente invención proporciona un método para tratar fibrosis quística que comprende el paso de administrar al mamífero una composición que comprende el paso de administrar al mamífero una cantidad efectiva de una composición que comprende un compuesto de las fórmulas (I, Ic, Id, II, lia, Ilb, lie, y lid) o una modalidad preferida de los mismos como se expone anteriormente . De acuerdo a la invención, una "cantidad efectiva" del compuesto o composición farmacéuticamente aceptable es aquella cantidad efectiva para tratar o disminuir la severidad de uno o más de Fibrosis quistica, Enfisema hereditario, Hemocromatosis hereditaria, Deficiencias de coagulación-fibrinólisis, tal como deficiencia de Proteina C, Angioedema hereditario tipo 1, Deficiencias de procesamiento de lipidos, tal como Hipercolesterolemia familiar, Quilomicronemia tipo 1, Abetalipoproteinemia , Enfermedades de almacenamiento lisosómico, tal como enfermedad de células I/Pseudo-Hurler, Mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay-Sachs , Crigler-Naj j ar tipo II, Poliendocrinopatia/Hiperinsulemia , Diabetes mellitus, Enanismo de Laron, Deficiencia de mieloperoxidasa, Hipoparatiroidismo primario, Melanoma, Glicanosis CDC tipo 1, Enfisema hereditario, Hipertiroidismo congénito, Osteogénesis imperfecta, Hipofibrinogenemia hereditaria, Deficiencia de ACT, Diabetes insipidus (DI), DI neurofiseal, DI neprogénica, Síndrome de dientes de Charcot-Marie, Enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher , enfermedades neurodegenerativas tal como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, Esclerosis lateral amiotrófica, Parálisis supranuclear progresiva, Enfermedad de Pick, varios trastornos neurológicos de poliglutamina tal como Huntington, Ataxia espinocerebular tipo I, Atrofia muscular espinal y Bulbar, Dentatorubal pallidoluysian, y Distrofia miotónica, asi como Encefalopatías espongiformes, tal como Enfermedad hereditaria de Creutzfeldt-Jakob, Enfermedad de Fabry, Enfermedad de Straussler-Scheinker, diarrea secretoria, enfermedad renal poliquística , enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , enfermedad de ojo seco, y síndrome de Sjógren. Los compuestos y composiciones, de acuerdo al método de la presente invención, se pueden administrar usando cualquier cantidad y cualquier ruta de administración efectiva para tratar o disminuir la severidad de uno o más de Fibrosis quística, Enfisema hereditario, Hemocromatosis hereditaria, Deficiencias de coagulación-Fibrinólisis , tal como Deficiencia de Proteína C, Angioedema hereditario tipo 1, Deficiencias de procesamiento de lípidos, tal como Hipercolesterolemia familiar, Quilomicronemia tipo 1, Abetalipoproteinemia , Enfermedades de almacenamiento lisosómico, tal como Enfermedad de células I/Pseudo-Hurler, Mucopolisacaridosis , Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Naj j ar tipo II, Poliendocrinopatía/Hiperinsulemia, Diabetes mellitus, Enanismo de Laron, Deficiencia de mieloperoxidasa , Hipoparatiroidismo primario, Melanoma, Glicanosis CDC tipo 1, Enfisema hereditario, Hipertiroidismo congénito, Osteogénesis imperfecta, Hipofibrinogenemia hereditaria, Deficiencia de ACT, Diabetes insipidus (DI), DI neurofiseal, DI neprogénica, Síndrome de dientes de Charcot- arie , Enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher , Enfermedades neurodegenerativas tal como Enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Parkinson, Esclerosis lateral amiotrófica, Parálisis supranuclear progresiva, Enfermedad de Pick, varios Trastornos neurologicos de Poliglutamina tal como Huntington, Ataxia espinocerebular tipo I, Atrofia muscular Espinal y Bulbar, Dentatorubal pallidoluysian, y Distrofia miotónica, así como Encefalopatías espongiformes, tal como Enfermedad hereditaria de Creutzfeldt-Jakob, Enfermedad de Fabry, Enfermedad de Straussler-Scheinker, Diarrea secretoria, Enfermedad renal poliquística , Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , Enfermedad de ojo seco, y Síndrome de Sjógren. La cantidad exacta requerida variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, edad y condición general del sujeto, la severidad de la infección, el agente particular, su modo de administración, y similares. Los compuestos de la invención se formulan de manera preferente en la forma de dosis unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosis. La expresión "forma de dosis unitaria" como se usa en la presente se refiere a una unidad físicamente discreta del agente apropiada para el paciente que se va a tratar. Sin embargo, se entenderá que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención se decidirá por el facultativo que atiende dentro del alcance y juicio médico certero. El nivel de dosis efectiva especifica para cualquier paciente u organismo particular dependerá de una variedad de factores que incluyen el trastorno que se trata y de la severidad del trastorno; la actividad del compuesto especifico empleado; la composición especifica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, ruta de administración, y velocidad de excreción del compuesto especifico empleado; la duración del tratamiento; fármacos usados en combinación o coincidentes con el compuesto especifico empleado, y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. El término "paciente", como se usa en la presente, significa un animal, preferentemente un mamífero, y de manera más preferente un humano. Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden administrar a humanos y otros animales, de manera oral, rectalmente, de manera parenteral, intracisternalmente, de manera intravaginal , intraperitonealmente, de forma tópica (tal como por polvos, ungüentos, o gotas), de manera bucal, como una aspersión oral o nasal, o similares, dependiendo de la severidad de la infección que se trate. En ciertas modalidades, los compuestos de la invención se pueden administrar de manera oral o parenteral a niveles de dosis de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg y de manera preferente de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, el peso corporal del sujeto por día, una o más veces por día, para obtener el efecto terapéutico deseado. Las formas de dosis liquidas para administración oral incluyen, pero no se limitan a, emulsiones, microemulsiones , soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosis liquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente empleados en la técnica tal como por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizadores y emulsionadores tal como alcohol etílico, alcohol isopropílico , carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol , 1 , 3-butilenglicol , dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de algodón, de cacahuate, de maíz, de germen, de oliva, de ricino y de ajonjolí), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurilo, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tal como agentes humectantes, agentes emulsionadores y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes y aromatizantes . Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones oleaginosas o acuosas estériles inyectables se pueden formular de acuerdo a la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución inyectable estéril, una suspensión o emulsión en un diluyente o solvente no tóxico, parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1 , 3-butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución isotónico de cloruro de sodio. Además, se emplean de manera convencional aceites fijos estériles como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier mezcla de aceite fijo insípido que incluya mono- o di-glicéridos sintéticos. Además, se usan ácidos grasos tal como ácido oleico en la preparación de productos inyectables. Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención bacteriana, o al incorporar agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes del uso. A fin de prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, frecuentemente es deseable retrasar la absorción del compuesto de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr al usar una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con pobre solubilidad en agua. La velocidad de absorción del compuesto entonces depende de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender de la forma cristalina y tamaño del cristal. De manera alternativa, la absorción retrasada de una forma de compuesto parenteralmente administrado se logra al disolver o suspender el compuesto en un vehículo aceitoso. Las formas inyectables de depósito se elaboran al formar matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables tal como poliláctido-poliglicólido . Dependiendo de la relación del compuesto al polímero y de la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del compuesto. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli (ortoésteres ) y poli ( anhídridos ) . Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan al atrapar el compuesto en liposomas o en microemulsiones que son compatibles con tejidos corporales. Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferentemente supositorios que se pueden preparar al mezclar los compuestos de esta invención con excipientes no irritantes adecuados, o portadores, tal como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal y por lo tanto se funden en el recto o cavidad vaginal y liberan el compuesto activo. Las formas de dosis sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, y gránulos. En estas formas de dosis sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o portador inerte farmacéuticamente aceptable tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o a) agentes de relleno o extendedores tal como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico, b) aglutinantes tal como por ejemplo, carboximetilcelulosa , alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona , sacarosa y goma de acacia, c) humectantes tal como glicerol, d) agentes desintegrantes tal como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio, e) agentes retardantes de solución tal como parafina, f) aceleradores de absorción tal como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tal como por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tal como caolín y arcilla de bentonita, e i) lubricantes tal como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio, y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosis también puede comprender agentes amortiguadores. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como agentes de relleno en cápsulas de gelatina blandas y duras usando excipientes tal como lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosis sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos se pueden preparar con revestimientos y cubiertas tal como revestimientos entéricos y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Pueden contener opcionalmente agentes opacificadores y también pueden ser de una composición que puede liberar los ingredientes activos únicamente, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retrasada. Los ejemplos de composiciones de incrustación que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como agentes de relleno y cápsulas de gelatina de relleno blando y duro usando excipientes tal como lactosa o azúcar láctea asi como polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares. Los compuestos activos también pueden estar en la forma microencapsulada con uno o más excipientes como se señala anteriormente. Las formas de dosis sólidas de las tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos se pueden preparar con revestimientos y cubiertas tal como revestimientos entéricos, revestimientos de control de liberación y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. En las formas de dosis sólidas, el compuesto activo se puede mezclar con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Estas formas de dosis también pueden comprender, como es práctica normal, sustancias adicionales diferentes de diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes de formación de tabletas y otras ayudas de formación de tabletas tal como estearato de magnesio y celulosa microcristalina . En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosis también pueden comprender agentes amortiguadores. Opcionalmente pueden contener agentes opacificadores y también pueden ser de una composición que pueda liberar los ingredientes activos únicamente, o de manera preferente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retrasada. Los ejemplos de composiciones de incrustación que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras. Las formas de dosis para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, aspersiones, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla bajo condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y puede necesitar conservadores o amortiguadores como se puedan requerir. Las formulaciones oftálmicas, gotas para oído y gotas para ojo también se contemplan como que están dentro del alcance de esta invención. Adicionalmente, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos , que tienen la ventaja adicional de proporcionar distribución controlada de un compuesto al cuerpo. Estas formas de dosis se preparan al disolver o dispensar el compuesto en el medio apropiado. También se pueden usar mejoradores de absorción para incrementar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad se puede controlar ya sea al proporcionar una membrana de control de velocidad o al dispersar el compuesto en una matriz o gel polimérico . Como se describe en general anteriormente, los compuestos de la invención son útiles como moduladores de los transportadores de ABC. De esta manera, sin que se desee que se una a ninguna teoría particular, los compuestos y composiciones son particularmente útiles para tratar o disminuir la severidad de una enfermedad, condición, o trastorno donde esté implicada la hiperactividad o inactividad de los transportadores de ABC en la enfermedad, condición o trastorno. Cuando la hiperactividad o inactividad de un transportador de ABC está implicada en una enfermedad, condición o trastorno particular, la enfermedad, condición, o trastorno también se pueden referir como una "enfermedad, condición o trastorno mediado por transportador de ABC". Por consiguiente, en otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar o disminuir la severidad de una enfermedad, condición o trastorno cuando en el estado de enfermedad está implicada la hiperactividad o inactividad de un transportador de ABC. La actividad de un compuesto utilizado en esta invención como un modulador de un transportador de ABC se puede valorar de acuerdo a métodos descritos en general en la técnica y en los ejemplos de la presente. También se apreciará que los compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden emplear en terapias de combinación, es decir, los compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden administrar de manera concurrente con, antes, o subsiguientes a, uno o más procedimientos médicos o terapéuticos deseados, diferentes. La combinación particular de terapias (productos terapéuticos o procedimientos) para emplearse en un régimen de combinación tomará en cuenta la compatibilidad de los productos terapéuticos y/o procedimientos deseados y del efecto terapéutico deseado que se va a lograr. También se apreciará que las terapias empleadas pueden lograr un efecto deseado para el mismo trastorno (por ejemplo, un compuesto inventivo se puede administrar de manera concurrente con otro agente usado para tratar el mismo trastorno) , o puede lograr efectos diferentes (por ejemplo, control de cualquier efecto adverso). Como se usa en la presente, agentes terapéuticos adicionales que se administran normalmente para tratar o prevenir una condición o enfermedad particular, se conocen como "apropiados para la enfermedad, o condición, que se trata". La cantidad del agente terapéutico adicional presente en las composiciones de esta invención no será más que la cantidad que normalmente se administraría en una composición que comprende el agente terapéutico como el único agente activo. De manera preferente, la cantidad del agente terapéutico adicional en las composiciones actualmente descritas variará de aproximadamente 50 % a 100 % de la cantidad normalmente presente en una composición que comprende este agente como el único agente terapéuticamente activo. Los compuestos de esta invención o composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos también se pueden incorporar en composiciones para revestir un dispositivo médico implantable, tal como prótesis, válvulas | rtificiales, injertos vasculares, endoprótesis y catéteres. Por consiguiente, la presente invención, en otro aspecto, incluye una composición para revestir un dispositivo implantable que comprende el compuesto de la presente invención como se describe en general anteriormente, y en las clases y subclases en la presente, y un portador adecuado para revestir este dispositivo implantable. En aún otro aspecto, la presente invención incluye un dispositivo implantable revestido con una composición que comprende un compuesto de la presente invención como se describe en general anteriormente, y en las clases y subclases de la presente, y un portador adecuado para revestir este dispositivo implantable. Los revestimientos adecuados y la preparación general de los dispositivos implantables revestidos se describen en las patentes de los Estados Unidos números 6,099,562; 5,886,026; y 5,304,121. Los revestimientos típicamente son materiales poliméricos biocompatibles tal como un polímero de hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona , polietilenglicol , ácido poliláctico, etileno-acetato de vinilo, y mezclas de los mismos. Los revestimientos se pueden convertir además opcionalmente por un revestimiento superior adecuado de fluorosilicon , polisacáridos , polietilenglicol, fosfolípidos o combinaciones de los mismos para impartir características de liberación controlada en la composición. Otro aspecto de la invención se refiere a la modulación de la actividad de un transportador de ABC en una muestra biológica o en un paciente (por ejemplo, in vitro o in vivo) , método que comprende administrar al paciente, o poner en contacto la muestra biológica con un compuesto de la fórmula I o una composición que comprende este compuesto. El término "muestra biológica", como se usa en la presente, incluyen, sin limitación, cultivos celulares o extractos de los mismos; material de biopsia obtenida de un mamífero o extractos del mismo, y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas, u otros fluidos corporales o extractos de los mismos . La modulación de la actividad del transportador de ABC en una muestra biológica es útil para una variedad de propósitos que se conocen por un experto en la técnica. Los ejemplos de estos propósitos incluyen, pero no se limitan a, el estudio de transportadores de ABC en fenómenos biológicos y patológicos; y la evaluación comparativa de nuevos moduladores de transportadores de ABC. En aún otra modalidad, se proporciona un método para modular la actividad de un canal aniónico in vitro o in vivo, que comprende el paso de poner en contacto el canal con un compuesto de las fórmulas (I, Ic, Id, II, lia, Ilb, lie, y lid) . En modalidades preferidas, el canal aniónico es un canal de cloruro o un canal de bicarbonato. En otras modalidades preferidas, el canal aniónico es un canal de cloruro. De acuerdo a una modalidad alternativa, la presente invención proporciona un método para incrementar el número de transportadores funcionales de ABC en una membrana de una célula, que comprende el paso de poner en contacto la célula con un compuesto de las fórmulas (I, Ic, Id, II, lia, Ilb, lie, y lid) . El término "transportadores funcionales de ABC" como se usa en la presente significa un transportador de ABC que es capaz de actividad de transporte. En modalidades preferidas, este transportador funcional de ABC es CFTR. De acuerdo a otra modalidad preferida, la actividad del transportador de ABC se mide al medir el potencial de voltaje transmembrana. Los medios para medir el potencial de voltaje a través de una membrana en la muestra biológica pueden emplear cualquiera de los métodos conocidos en la técnica, tal como ensayo óptico de potencial de membrana u otros métodos electrofisiológicos . El ensayo óptico de potencial de membrana utiliza sensores de FRET sensibles a voltaje descritos por González y Tsien (ver, González, J. E. y R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells" Biophys J 69(4): 1272-80, y González, J. E. y R. Y. Tsien (1997) "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4): 269-7'7) en combinación con la instrumentación para medir cambios de fluorescencia tal como el lector de sonda de voltaje/ión (VIPR) (ver González, J. E., K. Oades, et al. (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4(9): 431-439). Esos ensayos de percepción de voltaje se basan en el cambio en la transferencia de energía resonante de fluorescencia (FRET) entre el tinte sensible a voltaje, soluble en membrana, DiSBAC2(3), y un fosfolípido fluorescente, CC2-DMPE, que está unido a la hoja exterior de la membrana de plasma y actúa como un donador de FRET. Los cambios en el potencial de membrana (Vm) provocan que el DiSBAC2(3) negativamente cargado se redistribuya a través de la membrana de plasma y cambia por consiguiente la cantidad de transferencia de energía de CC2-DMPE. Los cambios en la emisión de fluorescencia se pueden monitorizar usando VIPRMR II, que es un manejador de líquidos integrado y el detector fluorescente diseñado para llevar a cabo detecciones basadas en célula en placas de microtítulo de 96 ó 384 concavidades. En otro aspecto, la presente invención proporciona un equipo para el uso en la medición de la actividad de un transportador de ABC o un fragmento del mismo en una muestra biológica in vitro o in vivo que comprende (i) una composición que comprende un compuesto de las fórmulas (I, Ic, Id, II, lía, Ilb, lie, y lid) o cualquiera de las modalidades anteriores; y (ii) instrucciones para a) poner en contacto la composición con la muestra biológica, y b) medir la actividad del transportador de ABC o un fragmento del mismo. En una modalidad, el equipo comprende además instrucciones para a) poner en contacto una composición adicional con la muestra biológica; b) medir la actividad del transportador de ABC o un fragmento del mismo en la presencia del compuesto adicional, y c) comparar la actividad del transportador de ABC en la presencia del compuesto adicional con la densidad del transportador de ABC en la presencia de una composición de las fórmulas (I, Ic, Id, II, Ha, Ilb, lie, y lid) . En modalidades preferidas, el equipo se usa para medir la densidad de CFTR. A fin de que la invención descrita en la presente se pueda entender más completamente, se exponen los siguientes ejemplos. Se debe entender que estos ejemplos son sólo para propósitos ilustrativos y no se construyen como limitantes de la invención de ninguna manera. VI. Preparaciones y Ejemplos Procedimiento I General: Bloques de construcción de ácido carboxilico Hal = Cl, Br, I Se adicionaron cloruro de benciltrietilamonio (0.025 equivalentes) y el compuesto dihalo apropiado (2.5 equivalentes) a un fenil-acetonitrilo sustituido. La mezcla se calentó a 70°C y luego se adicionó lentamente hidróxido de sodio al 50 % (10 equivalentes) a la mezcla. La reacción se agitó a 70°C durante 12-24 horas para asegurar formación completa de la porción de cicloalquilo y luego se calentó a 130°C durante 24-48 horas para asegurar conversión completa del nitrilo al ácido carboxilico. La mezcla de reacción café oscura/negra se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano tres veces para remover los productos secundarios. La solución acuosa básica se acidificó con ácido clorhídrico concentrado a pH menor que uno y el precipitado que se empezó a formar a pH 4 se filtró y se lavó con ácido clorhídrico 1M dos veces. El material sólido se disolvió en diclorometano y se extrajo dos veces con ácido clorhídrico 1M y una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La solución orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a sequedad para dar el ácido cicloalquilcarboxílico . Los rendimientos y purezas fueron típicamente mayores de 90 %. Ej emplo lj ácido 1-benzo [1,3] dioxol-5-il-ciclopropanocarboxilico Una mezcla de 2- (benzol [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) acetonitrilo (5.10 g, 31.7 mmol), l-bromo-2-cloro-etano (9.00 mL, 109 mmol), y cloruro de benciltrietilamonio (0.181 g, 0.795 mmol) se calentó a 70°C y luego se adicionó lentamente a la mezcla hidróxido de sodio acuoso al 50 % (peso/peso) (26 mL) . La reacción se agitó a 70°C durante 24 horas y luego se calentó a 130°C durante 48 horas. La mezcla de reacción café oscuro se diluyó con agua (400 mL) y se extrajo una vez con un volumen igual de acetato de etilo y una vez con un volumen igual de diclorometano. La solución acuosa básica se acidificó con ácido clorhídrico concentrado a pH menor que uno y el precipitado se filtró y se lavó con ácido clorhídrico 1M. El material sólido se disolvió en diclorometano (400 mL) y se extrajo dos veces con volúmenes iguales de ácido clorhídrico 1M y una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La solución orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a sequedad para dar un sólido blanco a ligeramente blanquecino (5.23 g, 80 %) ESI MS m/z ele. 206.1, encontrado 207.1 (M+l)+. Tiempo de retención 2.37 minutos. RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) d 1.07-1.11 (m, 2H) , 1.38-1.42 (m, 2H), 5.98 (s, 2H) , 6.79 (m 2H) , 6.88 (m, 1H) , 12.26 (s, 1H) .
Procedimiento General II: Bloques de construcción de ácido carboxí lico Hal=Cl, Br, I, todas las otras variables son como se definen en el texto. Se adicionó lentamente hidróxido de sodio (solución acuosa al 50 %, 7.4 equivalente) a una mezcla del fenil-acetonitrilo apropiado, cloruro de benciltrietilamonio (1.1 equivalentes), y el compuesto dihalo apropiado (2.3 equivalentes) a 70°C. La mezcla se agitó durante la noche a 70°C y la mezcla de reacción se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a sequedad para dar el ciclopropanocarbonitrilo crudo, que se usó directamente en el siguiente paso. El ciclopropanocarbonitrilo crudo se sometió a reflujo en hidróxido de sodio acuoso al 10 % (7.4 equivalentes) durante 2.5 horas. La mezcla de reacción enfriada se lavó con éter (100 mL) y la fase acuosa se acidificó a pH 2 con ácido clorhídrico 2M. El sólido precipitado se filtró para dar el ácido ciclopropanocarboxílico como un sólido blanco. Procedimiento General III: Bloques de construcción de ácido carboxílico Ej emplo 2j 1- (2, 2-difluoro-benzo [1, 3] dioxol-5-il) -ciclopropanocarboxí lico Ester metílico del ácido 2 , 2-difluoro-benxol [ 1 , 3 ] dioxol-5-carboxílico Una solución de 5-bromo-2 , 2-difluoro-benzol [ 1 , 3 ] dioxol (118 g, 50.0 mmol) y tetrakis (trifenilfosfino) aladio (0) [Pd(PPh3)4, 5.78 g, 5.00 mmol] en metanol (20 mL) que contiene acetronitrilo (30 mL)y trietilamina (10 mL) se agitó bajo una atmósfera de monóxido de carbono (3.86 kg/cm2) (55 lb/pulg2)) a 75°C (temperatura de baño en aceite) durante 15 horas. La mezcla de reacción enfriada se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar éster metílico del ácido 2 , 2-difluoro-benzo[l,3] dioxol-carboxílico (11.5 g) , que se usó directamente en el siguiente paso. (2,2-difluoro-benzol[l,3]dioxol-5-il) -metanol El éster metílico del ácido 2 , 2-difluoro-benzo [ 1 , 3 ] dioxole-5-carboxílico crudo (11.5 g) disuelto en 20 nL de tetrahidrofurano anhidro (THF) se adicionó lentamente a una suspensión de hidruro de aluminio y litio (4.10 g, 106 mmol) en THF anhidro (100 mL) a 0°C. La mezcla entonces se calentó a temperatura ambiente. Después de que se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se trató con agua (4.1 g) seguido por hidróxido de sodio (solución acuosa al 10 %, 4.1 mL) . La suspensión espesa resultante se filtró y se lavó con THF. El filtrado combinado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar (2,2-difluoro-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) -metanol (7.2 g, 38 mmol, 76 % sobre dos pasos) como un aceite incoloro. 5-clorometil-2 , 2-difluoro-benzo [ 1 , 3 ] dioxol Se adicionó lentamente cloruro de tionilo (45 g, 38 mmol) a una solución de ( 2 , 2 -di f luoro-ben z o [ 1 , 3 ] di oxo 1 - 5 - i 1 ) -me t ano 1 (7.2 g, 38 mmol) en dicloromet ano (200 mL) a 0°C. La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se evaporó a sequedad. El residuo se dividió entre una solución acuosa de bicarbonato de sodio saturado (100 mL) y diclorometano (100 mL) . La capa acuosa separada se extrajo con diclorometano (150 mL) y la capa orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó a sequedad para dar 5 - c 1 o r orne t i 1 - 2 , 2 -di f 1 uo r o -benzo [ 1 , 3 ] dioxol crudo (4.4 g) que se usó directamente en el siguiente paso. ( 2 , 2-difluoro-benzo [1, 3]dioxol-5-il) -acetonitrilo Una mezcla de 5-clorometil-2 , 2-difluoro-benzo [ 1 , 3 ] dioxol crudo (4.4 g) y cianuro de sodio (1.36 g, 27.8 mmol) en dimetilsulfóxido (50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se virtió en hielo y se extrajo con acetato de etilo (300 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a sequedad para dar ( 2 , 2-difluoro-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) acetonitrilo crudo (3.3 g) que se usó en el siguiente paso. 1- (2, 2-difluoro-benzo [1,3] dioxol-5-i1) -ciclopropanocarbonitrilo Se adicionó lentamente hidróxido de sodio (solución acuosa al 50 %, 10 mL) a una mezcla de (2, 2-difluoro-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) -acetonitrilo crudo cloruro de benciltrietilamonio (3.00 g, 15.3 mmol), y l-bromo-2-cloroetano (4.9 g, 38 mmol) a 70°C.
La mezcla se agitó durante la noche a 70°C antes de que la mezcla de reacción se diluyera con agua (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a sequedad para dar 1- ( 2 , 2-difluoro-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) -ciclopropanocarbonitrilo crudo, que se usó directamente en el siguiente paso. Ácido 1- (2,2-difluoro-benzo[l, 3]dioxol-5-il) -ciclopropanocarboxí lico Se sometió a refluj o 1- (2,2-difluoro-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) -ciclopropanocarbonitrilo (crudo del último paso) en hidróxido de sodio acuoso al 10 % (50 mL) durante 2.5 horas. La mezcla de reacción enfriada se lavó con éter (100 mL) y la fase acuosa se acidificó a pH 2 con ácido clorhídrico 2M. El sólido precipitado se filtró para dar ácido 1- ( 2 , 2-difluoro-benzo [1,3] dioxol-5-il ) -ciclopropanocarboxí lico como un sólido blanco (0.15 g, 16 % durante cuatro pasos). ESI-MS m/z cale. 242.04, encontrado 241.58 (M+l)+; RMN1H (CDC13) d 7.14-7.04 (m, 2H) , 6.98-6.96 (m, 1H) , 1.74-1.64 (m, 2H) , 1.26-1.08 (m, 2H) .
Ejemplo 3: 2- ( 2 , 2-dimetilbenzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) acetonitrilo (3, 4-dihidroxi-fenil ) -acetonitrilo A una solución de benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-ilacetonitrilo (0.50 g, 3.1 mmol) en CH2C12 (15 mL) se adicionó gota a gota BBr3 (0.78 g, 3.1 mmol) a -78°C bajo N2. La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se adicionó H20 (10 mL) para extinguir la reacción y se separó la capa de CH2C12. La capa acuosa se extrajo con CH2C12 (2 x 7 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera; se secaron sobre Na2S04 y se purificaron por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 5:1) para dar ( 3 , -dihidroxi-fenil ) -acetonitrilo (0.25 g, 54 %) como un sólido blanco. RMNXH (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.07 (s, 1H) , 8.95 (s, 1H) , 6.68-6.70 (m, 2H), 6.55 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H) , 3.32 (s, 2H) . 2- (2, 2-dimetilbenzo [d] [1,3] dioxol-5-il) acetonitrilo Se adicionaron 2,2-dimetoxi-propano (0.28 g, 2.6 mmol) y TsOH (0.010 g, 0.065 mmol) a una solución de (3, 4-dihidroxi-fenil ) -acetonitrilo (0.20 g, 1.3 mmol) en tolueno (4 mL) . La mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó para remover el solvente y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución de NaHC03, H20, salmuera y se secó sobre Na2S04. El solvente se evaporó bajo presión reducida para dar un residuo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 10:1) para dar 2-(2,2-dimetilbenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) acetonitrilo (40 mg, 20 %). RMN1H (CDCI3, 400 MHz) d 6.68-6.71 (m, 3H) , 3.64 (s, 2H) , 1.67 (s, 6H) . Ej emplo 4j Ácido 1- ( 3, -dihidroxi-fenil ) -ciclopropanocarboxílico 1- (3, 4-bis-benciloxi-fenil ) -ciclopropanocarbonitrilo Se adicionó BrCH2CH2Cl (30 g, 0.21 mol) a una solución (n-C4H9)4NBr (0.50 g, 1.5 mol), tolueno (7 mL) y (3, 4-bis-benciloxi-fenil ) -acetonitrilo (14 g, 42 mmol) en NaOH (50 g) y H20 (50 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 5 horas antes de que se enfriara a temperatura ambiente. Se adicionó tolueno (30 mL) y la capa orgánica se separó y se lavó con H20, salmuera, se secó sobre MgS04 anhidro, y se concentró. El residuo se purificó por columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 10:1) para dar l-(3,4-bis-benciloxi-fenil ) -ciclopropanocarbonitrilo (10 g, 66 %). RMNXH (DMSO 300 MHz) d 7.46-7.30 (m, 10H) , 7.03 (d, J=8. Hz, 1H) , 6.94 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 6.89 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H) , 5.12 (d, J=7.5 HZ, 4H) , 1.66-1.62 (m, 2H) , 1.42-1.37 (m, 2H) . 1- (3, 4-dihidroxi-fenil ) -ciclopropanocarbonitrilo A una solución de 1- (3, 4-bis-benciloxi-fenil) -ciclopropanocarbonitrilo (10 g, 28 mmol) en MeOH (50 mL) se adicionó Pd/C (0.5 g) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (1 atm) a temperatura ambiente duran 4 horas. El catalizador se filtró a través de una almohadilla de celita y el filtrado se evaporó bajo vacio para dar 1- ( 3 , 4-dihidroxi-fenil ) -ciclopropanocarbonitrilo (4.5 g, 92 %) . RMNXH (DMSO 400 MHz) d 9.06 (br s, 2H) , 6.67-6.71 (m, 2H) , 6.54 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H) , 1.60-1.57 (m, 2H) , 1.30-1.27 (m, 2H) . Ácido 1- (3, 4-dihidroxi-fenil ) -ciclopropanocarboxilico A una solución de NaOH (20 g, 0.50 mol) en H20 (20 mL) se adicionó 1 - ( 3 , 4 -di hi drox i - f en i 1 ) -ciclopropanocarbonitrilo (4.4 g, 25 mmol) . La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas luego que se enfriara a temperatura ambiente. La mezcla se neutralizó con HC1 (0.5 N) a pH 3-4 y se extrajo con acetato de etilo (20 mLx3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre gS04 anhidro, y se concentraron bajo vacio para obtener ácido 1 - ( 3 , 4 -d i h i d r ox i - f en i 1 ) -ciclopropanocarboxilico (4.5 g, crudo) de los 900 mg crudos, se obtuvieron 500 mg de ácido l-(3,4-dihidroxi-f enil ) -ciclopropanocarboxilico puro por HPLC preparatorio . RM 1H (DMSO 300 MHz) d 12.09 (br s, 1H) , 8.75 (br s, 2H) , 6.50-6.67(m, 3H) , 1.35-1.31 (m, 2H) , 1.01-0.97 (m, 2H) . Ejemplo 5: Ácido 1- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) ciclopropano-carboxilico Ester metílico del ácido 1- ( 4-metoxi-fenil ) -ciclopropanocarboxílico Se adicionó monohidrato de ácido tolueno-4-sulfónico (2.5 g, 13 mmol) a temperatura ambiente a una solución de ácido (1- (4-metoxi-fenil) -ciclopropanocarboxílico (50 g, 0.26 mol) en MeOH (500 mL) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 20 horas. Se removió el MeOH por evaporación bajo vacío y se adicionó EtOAc (200 mL) . La capa orgánica se lavó con NaHC03 acuoso saturado (100 mL) y salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se evaporó bajo vacío para dar éster metílico del ácido 1- (4-metoxi-fenil) -ciclopropanocarboxílico (53 g, 99 %) . RMNXH (CDC13 400 MHz) d 7.25-7.27 (ra, 2H), 6.85 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.62 (s, 3H) , 1.58 (q, J=3.6 Hz, 2H) , 1.15 (q, J=3.6 Hz, 2H) .
Ester del ácido metílico 1- ( -metoxi-3-nitro-fenil ) -ciclopropanocarboxí lico A una solución del éster metílico del ácido l-(4— metoxi-fenil ) -ciclopropanocarboxílico (30.0 g, 146 mmol) en Ac20 (300 mL) se adicionó una solución de HN03 (14.1 g, 146 mmol, 65 %) en AcOH (75 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0~5°C durante 3 horas antes de que se adicionara gota a gota a 0°C HC1 acuoso (20 %). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (200 mLx3) . La capa orgánica se lavó con NaHC03 acuoso saturado y luego salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se evaporó bajo vacío para dar éster metílico del ácido 1- ( 4 -metoxi-3-nitro-fenil ) -ciclopropanocarboxílico (36.0 g, 98 %), que se usó directamente en el siguiente paso. RMNXH (CDCI3, 300 MHz) d 7.84 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=2.1, 8.7 Hz, 1H) , 7.05 (d, J=8.7 Hz, 1H) , 3.97 (s, 3H) , 3.65 (s, 3H), 1.68-1.64 (m, 2H) , 1.22-1.18 (m, 2H) . Éster metílico del ácido 1- ( 4-hidroxi-3-nitro-fenil ) -ciclopropanocarboxílico Se adicionó BBr3 812.0 g, 47.8 mmol) a -70°C a una solución de éster metílico del ácido 1- ( -metoxi-3-nitro-fenil ) -ciclopropano-carboxílico (10.0 g, 39.8 mmol) en CH2C12 (100 mL) . La mezcla se agitó a -70°C durante 1 hora, y luego se dejó calentar a -30°C y se agitó a esta temperatura durante 3 horas. Se adicionó gota a gota a -20°C agua (50 mL) , y la mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente antes de que se extrajera con EtOAc (200 mLx3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y se evaporaron bajo vacio para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 15:1) para dar éster metílico del ácido 1- ( -hidroxi-3-nitro-fenil ) -ciclopropanocarboxílico (8.3 g, 78 %) . RMN1H (CDC13, 400 MHz) d 10.5 (s, 1H) , 8.05 (d, J=2. Hz, 1H) , 7.59 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H) , 7.11 (d, J=8. Hz, 1H) , 3.64 (s, 3H), 1.68-1.64 (m, 2H) , 1.20-1.15 (m, 2H) . Éster metílico del ácido 1- ( 3-amino-4-hidroxi-fenil ) -ciclopropanocarboxílico A una solución de éster metílico del ácido l-(4-hidroxi-3-nitro-fenil ) -ciclopropanocarboxílico (8.3 g, 35 mmol) en MeOH (100 mL) se adicionó Níquel Raney (0.8 g) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (1 atm) a 35°C durante 8 horas. El catalizador se filtró completamente a través de una almohadilla de celita y el filtrado se evaporó bajo vacío para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 1:1) para dar éster metílico del ácido 1- ( 3-amino-4-hidroxi-fenil ) -ciclopropanocarboxílico (5.3 g, 74 %). RMNXH (CDCI3, 400 ??) d 6.77 (s, 1H) , 6.64 (d, J=2.0 Hz, 2H) , 3.64 (s, 3H) , 1.55-1.52 (m, 2H) , 1.15-1.12 (m, 2H) . Éster metílico del ácido 1- (2-oxo-2 , 3-dihidro-benzooxazol-5-il) -ciclopropanocarboxílico Se adicionó trifosgeno (4.2 g, 14 mmol) a temperatura ambiente a una solución de éster metílico del ácido l-(3-amino-4-hidroxi-fenil ) -ciclopropanocarboxílico (2.0 g, 9.6 mmol) en THF (40 mL) . La mezcla se agitó durante 20 minutos a esta temperatura antes de que se adicionara gota a gota a 0°C agua (20 mL) . La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (100 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron bajo vacío para dar éster metílico del ácido 1- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzooxazol-5-il ) -ciclopropanocarboxílico (2.0g, 91 %) que se usó directamente en el siguiente paso. RMNXH (CDCI3, 300 MHz) d 8.66 (s, 1H) , 7.13-7.12 (m, 2H) , 7.07 (s, 1H) , 3.66 (s, 3H) , 1.68-1.65 (m, 2H) , 1.24-1.20 (m, 2H) . Ácido 1- (2-???-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) ciclopropanocarboxilico Se adicionó LiOH.H20 (1.7 g, 41 mmol) a una solución de éster metílico- del ácido 1- (2-oxo-2 , 3-dihidro-benzooxazol-5-il ) -ciclopropanocarboxilico (1.9 g, 8.1 mmol) en MeOH (20 mL) , y agua (2 mL) en porciones a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 20 horas a 50°C. Se removió el MeOH por evaporación bajo vacío antes de que se adicionaran agua (100 mL) y EtOAc (50 mL) . La capa acuosa se separó, se acidificó con HC1 (3 mol/L) y se extrajo con EtOAc (100 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y se evaporaron bajo vacío para dar ácido l-(2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il ) ciclopropanocarboxilico (1.5 g, 84 %) . RMN1H (DMSO, 400 MHz) d 12.32 (brs, 1H) , 11.59 (brs, 1H) , 7.16 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 1.44-1.41 (m, 2H) , 1.13-1.10 (m, 2H) . MS (ESI) m/e (M+H+) 218.1. Ejemplo 6j Ácido 1- ( 6-fluoro-benzo [1,3] dioxol-5 -il ) -ciclopropanocarboxilico 2-fluoro-4 , 5-dihidroxi-benzaldehído Se adicionó gota a gota BBr3 (12.2 mL, 130 mmol) a -78°C bajo atmósfera de nitrógeno a una suspensión agitada de 2-fluoro-4 , 5-dimetoxi-benzaldehido (3.00 g, 16.3 mmol) en diclorometano (100 mL) . Después de la adición, la mezcla se calentó a -30°C y se agitó a esta temperatura durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y el sólido precipitado se recolectó por filtración y se lavó con diclorometano para dar 2-fluoro- , 5-dihidroxi-benzaldehído (8.0 g) que se usó directamente en el siguiente paso. 6-fluoro-benzo [1,3] dioxol-5-carbaldehído A una solución agitada de 2-fluoro-4 , 5-dihidroxi-benzaldehido (8.0 g) y BrClCH2 (24.8 g, 190 mmol) en DMF seco (50 mL) se adicionó CS2CO3 (62.0 g, 190 mmol) en porciones. La mezcla resultante se agitó a 60°C durante la noche y luego se vertió en agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (200 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 mL) , se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron in vacuo para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de tilo al 5-20 %/éter de petróleo) para dar 6-fluoro-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-carbaldehído (700 mg, dos pasos, rendimiento: 24 %) RMNXH (400 MHz, CDC13) d 10.19 (s, 1H), 7.23 (d, J=5.6, 1H), 6.63 (d, J=9.6, 1H), 6.08 (s, 2H) . (6-fluoro-benzo[l,3]dioxol-5-il) -metano! Se adicionó NaBH4 (320 g, 8.4 mmol) en porciones a 0°C a una solución agitada de 6-fluoro-benzo [ 1 , 3 [dioxol-5-carbaldehído (700 mg, 4.2 mmol) en MeOH (50 mL) . La mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 minutos y luego se concentró in vacuo para dar un residuo. El residuo se disolvió en EtOAc y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO<j, y se concentró in vacuo para dar (6-fluoro-benzo [ 1 , 3] dioxol-5-il ) -metanol (650 mg, 92 %) que se usó directamente en el siguiente paso. 5-clorometi 1- 6-fluoro-benzo [1, 3]dioxol Se adicionó ( 6-fluoro-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) metanol (650 mg, 3.8 mmol) a S0C12 (20 mL) en porciones a 0°C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se calentó a reflujo durante 1 hora. El exceso de S0C12 se evaporó bajo presión reducida para dar el producto crudo, que se basificó con solución saturada de NaHC03 a pH ~7. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (50 mL x 3) . Las capas orgánicas combinados se secaron sobre a2S04 y evaporaron bajo presión reducida para dar 5-clorometil-6-fluoro-benzo [ 1 , 3 ] dioxol (640 mg, 90 %), que se usó directamente en el siguiente paso. ( 6-fluoro-benzo [1,3] dioxol-5-i 1) -acetonitrilo Una mezcla de 5-clorometil-6-fluoro-benzo [ 1 , 3 ] dioxol (640 mg, 3.4 mmol) y NaCN (340 mg, 6.8 mmol) en DMSO (20 mL) se agitó a 30°C durante 1 hora y luego se vertió en agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (50 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 mL) y salmuera (50 mL) , se secaron sobre Na2S04 y evaporaron bajo presión reducida para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo al 5-10 %/éter de petróleo) para dar ( ß-fluoro-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) -acetonitrilo (530 mg, 70 %). RMNXH (300 MHz, CDC13) d 6.82 (d, J=4.8, 1H) , 6.62 (d, J=5.4, 1H) , 5.99 (s, 2H) , 3.65 (s, 2H) . l-(6-fluoro-benzo[l,3]dioxol-5-il) -ciclopropanocarbonitrilo Se cargó un matraz con agua (10 mL) , seguido por una adición rápida de NaOH (10 g, 0.25 mol) en tres porciones durante un periodo de 5 minutos. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente. De manera subsiguiente, el matraz se cargó con tolueno (6 mL) , bromuro de tetrabutilamonio (50 mg, 0.12 mmol), ( 6-fluoro-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) -acetonitrilo (600 mg, 3.4 mmol) y l-bromo-2-cloroetano (1.7 g, 12 mmol). La mezcla se agitó vigorosamente a 50°C durante la noche. El matraz enfriado se cargó con tolueno adicional (20 mL) . La capa orgánica se separó y se lavó con agua (30 mL) y salmuera (30 mL) . La capa orgánica se removió in vacuo para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo al 5-10 %/éter de petróleo) para dar 1- ( 6-fluoro-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) -ciclopropanocarbonitrilo (400 mg, 60 %). RMNXH (300 MHz , CDC13) d 6.73 (d, J=3.0 Hz, 1H) , 6.61 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H) , 1.67-1.62 (m, 2H) , 1.31-1.27 (m, 2H) . Ácido 1- (6-fluoro-benzo[l, 3]dioxol-5-il) -ciclopropanocarboxilico Una mezcla de 1- ( 6-fluoro-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) -ciclopropanocarbonitrilo (400 mg, 0.196 mmol) y NaOH al 10 % (10 mL) se agitó a 100°C durante la noche. Después de que se enfrió la reacción, se adicionó HC1 al 5 % hasta el pH <5 y luego se adicionó EtOAc (30 mL) a la mezcla de reacción. Las capas se separaron y las capas orgánicas combinadas se evaporaron in vacuo para dar ácido 1- (6-fluoro-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) -ciclopropanocarboxilico (330 mg, 76 %). RMN1!-! (400 MHz, DMSO) d 12.2 (s, 1H), 6.87-6.85 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 1.42-1.40 8m, 2H) , 1.14-1.07 (m, 2H) . Ejemplo 7: Ácido 1- (benzofuran-5-il ) ciclopropanocarboxilico Ácido 1- [4- (2, 2-dietoxi-etoxi) -fenil] -ciclopropano-carboxílico Se adicionó hidruro de sodio (6.7 g, 170 mmol, 60 % en aceite mineral) a 0°C a una solución agitada del éster metílico del ácido 1- ( 4-hidroxi-fenil ) -ciclopropanocarboxílico (15.0 g, 84.3 mmol) en DMF (50 mL) . Después de que ceso la emisión de hidrógeno, se adicionó 2-bromo-l , -dietoxi-etano (16.5 g, 84.3 mmol) gota a gota a la mezcla de reacción. La reacción se agitó a 160°C durante 15 hors . La mezcla de reacción se vertió en hielo (100 g) y se extrajo con CH2CI2 . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 . El solvente se evaporó bajo vacío para dar ácido l-[4-(2,2-dietoxi-etoxi ) -fenil ] -ciclopropanocarboxílico (10 g) , que se usó directamente en el siguiente paso sin purificación. Ácido 1-benzofuran-5- i 1-ciclopropanocarboxílico A una suspensión de ácido 1- [ 4 -( 2 , 2-dietoxi-etoxi ) - fenil ] -ciclopropanocarboxílico (20 g, ~65 mmol) en xileno (100 mL) se adicionó PPA (22.2 g, 64.9 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a reflujo (140°C) durante 1 hora antes de que se enfriara a temperatura ambiente y se decantó del PPA. El solvente se evaporó bajo vacio para obtener el producto crudo, que se purificó por HPLC preparativa para proporcionar ácido 1- (benzofuran-5- il ) ciclopropanocarboxilico (1.5 g, 5 %). RM 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 12.25(br s, 1H) , 7.95 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J=2.0 Hz, 1H) , 7.47 (d, J=11.6 Hz, 1H) , 7.25 (dd, J=2.4, 11.2, 1H), 6.89 (d, J=1.6 Hz, 1H) , 1.47-1.44 (m, 2H) , 1.17-1.14 8m, 2H) . Ej emplo 8j ácido 1 (2, 3-dihidrobenzofuran-6- il) ciclopropanocarboxilico A una solución del ácido 1- (benzofuran-6-il ) ciclopropanocarboxilico (370 mg, 1.8 mmol) en MeOH (50 mL) se adicionó PtC>2 (75 mg, 20 %) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (1 atm) a 20°C durante 3 d. La mezcla de reacción se filtró y la mezcla de reacción se evaporó in vacuo para dar el producto crudo, que se purificó por HPLC preparativa para dar ácido l-(2,3- dihidrobenzofuran-6-il ) ciclopropanocarboxilico (155 mg, 42 %) . R NXH (300 MHz , MeOD) d 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H) , 4.55 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 3.18 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 1.56-1.53 (m, 2H) , 1.19-1.15 (m, 2H) . Ejemplo 9: Ácido 1- (3, 3-dimetil-2, 3-dihidrobenzofuran-5-il) ciclopropanocarboxilico Ester metílico del ácido 1- ( 4-hidroxi-fenil ) ciclopropanocarboxilico A una solución de 1- ( 4 -metoxifenil ) ciclopropanocarboxilato de metilo (10.0 g, 48.5 mmol) en diclorometano (80 mL) se adicionó EtSH (16 mL) bajo baño de agua con hielo. La mezcla se agitó a 0°C durante 20 minutos antes de que se adicionara lentamente a 0°C A1C13 (19.5 g, 0.15 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se virtió en agua con hielo, la capa orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (50 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20, salmuera, se secaron sobre a2S04 y se evaporaron bajo vacio para dar éster metílico del ácido l-(4-hidroxi-fenil ) -ciclopropanocarboxí lico (8.9 g, 95 %) . RMN1!-! (400 MHz , CDC13) d 7.20-7.17 (m, 2 H) , 6.75-6.72 (m, 2H) , 5.56 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 1.60-1.57 (m, 2H) , 1.17-1.15 (m, 2H) . Éster metílico del ácido 1- ( 4-hidroxi-3 , 5-diodo-fenil) ciclopropanocarboxilico A una solución del éster metílico del ácido l-(4-hidroxi-fenil ) -ciclopropanocarboxílico (8.9 g, 46 mmol) en CH3CN (80 mL) se adicionó NIS (15.6 g, 69 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 10:1) para dar éster metílico del ácido 1- ( 4-hidroxi-3 , 5-diyodo-fenil ) -ciclopropanocarboxilico (3.5 g, 18 %) . RMN1!-! (400 MHz, CDC13) d 7.65 (s, 2H) , 5.71 (s, 1H), 3.63 (s, 3H) , 1.59-1.56 (m, 2H) , 1.15-1.12 (m, 2H) .
Ester metílico del ácido 1- [3, 5-diyodo-4- (2-metil-aliloxi) -fenil] -ciclopropanocarboxílico Una mezcla de éster metílico del ácido 1- ( 4-hidroxi-3, 5-diyodo-fenil ) -ciclopropanocarboxílico (3.2 g, 7.2 mmol), 3-cloro-2-metil-propano (1.0 g, 11 mmol), K2C03 (1.2 g, 8.6 mmol), Nal (0.1 g, 0.7 mmol) en acetona (20 mL) se agitó a 20°C durante la noche. El sólido se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío para dar éster metílico del ácido l-[3,5-diyodo-4- (2-metil-aliloxi) -fenil] -ciclopropano-carboxílico (3.5 g, 97 %) . RM^H (300 MHz, CDC13) d 7.75 (s, 2 H) , 5.26 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.38 (s, 2H) , 3.65 (s, 3H) , 1.98 (s, 3H) , 1.62-1.58 (m, 2H) , 1.18-1.15 (m, 2H) . Éster metílico del ácido 1- ( 3 , 3-dimetil-2 , 3-dihidro-benzofuran-5-il) -ciclopropanocarboxílico A una solución de éster metílico del ácido l-[3,5-diyodo-4- ( 2-metil-sililoxi ) -fenil] -ciclopropano-carboxí lico (3.5 g, 7.0 mmol) en tolueno (15 mL) se adicionó Bu3SnH (2.4 g, 8.4 mmol) y AIBN (0.1 g, 0.7 mmol) . La mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 20:1) para dar éster metílico del ácido 1- ( 3 , 3-dimetil-2 , 3-dihidro-benzofuran-5-il ) - ciclopropanocarboxílico (1.05 g, 62 %) . RMNXH (400 MHz, CDC13) d 10-7.07 (m, 2H) , 6.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.62 (s, 3 H) , 1.58-1-54 (m, 2H) , 1.34 (s, 6H) , 1.17-1.12 (m, 2H) . Ácido 1- (3, 3-dimetil-2 , 3-dihidrobenzofuran-5-il ) ciclopropanocarboxílico A una solución del éster metílico del ácido l-(3,3-dimetil-2, 3-dihidro-benzofuran-5-il ) -ciclopropanocarboxílico (1.0 g, 4.0 mmol) en MeOH (10 mL) se adicionó LiOH (0.40 g, 9.5 mmol) . La mezcla se agitó a 40°C durante la noche. Se adicionó HC1 (10 %) lentamente para ajusfar el pH a 5. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (10 mL x 3) .
Los extractos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2S04. El solvente se removió bajo vacío y el producto crudo se purificó por HPLC preparativa para dar ácido l-(3,3-dimetil-2, 3-dihidrobenzofuran-5-il ) ciclopropanocarboxílico (0.37 g, 41 %). RMN1H (400 MHz , CDC13) d 7.11-7.07 (m, 2H) , 6.71 (d, J = 8 Hz, 1H) , 4.23 (s, 2H) , 1.66-1.63 (m, 2H) , 1.32 (s, 6H), 1.26-1.23 (m, 2H) . Ejemplo 10: 2- ( 7-Metoxibenzo [d] [1,3] dioxol-5-il) cetonitrilo 3, 4 -Dihidroxi-5-metoxibenzoato A una solución del éster metílico del ácido 3,4,5-trihidroxi-benzoico (50 g, 0.27 mmol) y Na2B407 (50 g) en agua (1000 mL) se adicionó Me2S04 (120 mL) y solución acuosa de NaOH (25 %, 200 mL) sucesivamente a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas antes de que se enfriara a 0°C. La mezcla se acidificó a pH ~2 por la adición de H2S04 concentrado y luego se filtró. El filtrado se extrajo con EtOAc (500 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y se evaporaron bajo presión reducida para dar 3 , 4-dihidroxi-5-metoxibenzoato de metilo (15.3 g 47 %), que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. 7-Metoxibenzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-carboxilato de metilo A una solución de 3 , 4 -dihidroxi-5-metoxibenzoato de metilo (15.3 g, 0.0780 mol) en acetona (500 mL) se adicionaron CH2BrCl (34.4 g, 0.270 mmol) y K2C03 (75.0 g, 0.540 mmol) a 80°C. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró el K2C03 sólido. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en EtOAc (100 mL) . La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2S04 anhidro, y se evaporó bajo presión reducida para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 10:1) para dar 7- metoxibenzo [d] [1, 3] dioxol-5-carboxilato de metilo (12.6 g, 80 %) . RMN1H (400 MHz, CDC13) 5 7.32 (s, 1H), 7.21 (s, 1H) , 6.05 (s, 2H), 3.93 (s, 3H) , 3.88 (s, 3H) . (7-Metoxibenzo [d] [1,3] dioxol-5-il ) metanol A una solución de 7 -rae t ox iben z o [ d ] [l,3]dioxol-5-carboxilato de metilo (14 g, 0.040 mmol) en THF (100 mL) se adicionó LiAlH4 (3.1 g, 0.080 mmol) en porciones a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se trató con agua (3.1 g) y NaOH (10 %, 3.1 mL) sucesivamente. La suspensión espesa se filtró y se lavó con THF. Los filtrados combinados se evaporaron bajo presión reducida para dar ( 7 -me t ox i -ben z o [ d ] [ 1 , 3 ] d i oxo 1 - 5 - i 1 ) me t ano 1 (7.2 g, 52 %) . RMN 1 H (400 MHz , CDC13) d 6.55 (s, 1H) , 6.54 (s, 1H) , 5.96 (s, 2H) , 4.57 (s, 2H) , 3.90 (s, 3H) . 6- (Clorometil) -4-metoxibenzo [d] [1, 3] dioxol Una solución de S0C12 (150 mL) se adicionó (7-metoxibenzo [ d ] [ 1 , 3 ] d i oxo 1 - 5 - i 1 ) me t a no 1 (9.0 g, 54 mmol) en porciones a 0°C. La mezcla se agitó durante 0.5 horas. El exceso de SOCI2 se evaporó bajo presión reducida para dar el producto crudo, que se basifico con NaHC03 acuoso saturado a pH ~ 7. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (100 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y se evaporaron para dar 6 - ( c 1 o r orne t i 1 ) - 4 -metoxibenzo [d] [l,3]dioxol (10 g, 94 %) , que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. RME^H (400 MHz, C DC 13 ) d 6.58 (s, 1H) , 6.57 (s, 1H) , 5.98 (s, 2H) , 4.51 (s, 2H) , 3.90 (s, 3H) . 2 - (7-Metoxibenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) acetonitrilo A una solución de 6 - ( c 1 o r orne t i 1 ) - 4 -metoxibenzo [d] [l,3]dioxol (10 g, 40 mmol) en DIVISO (100 mL) se adicionó NaCN (2.4 g, 50 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 3 horas y se virtió en agua (500 mL) . La fase acuosa se extrajo con EtOAc (100 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y se evaporaron para dar el producto crudo, que se lavó en éter para dar 2-(7-metoxibenzo [ d ] [ 1 , 3 ] di oxo 1 - 5 - i 1 ) cetonitrilo (4.6 g, 45 %) . RMN 1 H (400 MHz, CDC13) d 6.49 (s, 2H) , 5.98 (s, 2H), 3.91 (s, 3H) , 3.65 (s, 2H). RMN13C (400 MHz, CDC13) d 148.9, 143.4, 134.6, 123.4, 117.3, 107.3, 107.2, 101.8, 101.3, 56.3, 23.1) .
Ejemplo 11: 2- (3- (Benciloxi) -4-metoxifenil ) acetonitrilo A una suspensión de t-BuOK (20.2 g, 0.165 mmol) en THF (250 mL) se adicionó una solución de TosMIC (16.1 g, 82.6 mmol) en THF (100 mL) a -78°C. La mezcla se agitó durante 15 minutos, se trató con una solución de 3-benciloxi-4-metoxi-benzaldehido (10.0 g, 51.9 mmol) en THF (50 mL) gota a gota, y se continua agitando durante 1.5 horas a -78°C. A la mezcla enfriada de reacción se adicionó metanol (50 mL) . La mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. Se removió el solvente para dar un producto crudo, que se disolvió en agua (300 mL) . La fase acuosa se extrajo con EtOAc (100 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se secaron y evaporaron bajo presión reducida para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo 10:1) para dar 2 - ( 3 - ( benc i 1 ox i ) - 4 -me t ox i f en i 1 ) -acetonitrilo (5.0 g, 48 %) . RMN H (300 MHz, CDC13) d 7.48-7.33 (m, 5H) , 6.89-6.86 (m, 3H) , 5.17 (s, 2H) , 3.90 (s, 3H), 3.66 (s, 2H) . RMN13C (75 MHz, CDC13) d 149.6, 148.6, 136.8, 128.8, 128.2, 127.5, 122.1, 120.9, 118.2, 113.8, 112.2, 71.2, 56.2, 23.3.
Ejemplo 12: 2- (3- (Benciloxi) -4-clorofenil) acetonitrilo -Cíoro-3-hidroxi-fenil) acetonitrilo Se adicionó lentamente BBr3 (17g, 66 mmol) a una solución de 2- ( 4 -cloro-3-metoxifenil ) acetonitrilo (12 g, 66 mmol) en diclorometano (120 mL) a -78°C bajo N2. La temperatura de reacción se incrementó lentamente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche y luego se virtió en agua y hielo. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (40 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, agua, se secaron sobre Na2SC y se concentraron bajo vacio para dar (4-cloro-3-hidroxi-fenil) -acetonitrilo (9.3 g, 85 %). RMNXH (300 MHz, CDC13) d 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.02 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 6.87 (dd, J = 2.1 8.4 Hz, 1H), 5.15 (brs, 1H) , 3.72 (s, 2H) . 2- (3- (Benciloxi) -4-clorofenil) acetonitrilo A una solución de ( 4-cloro-3-hidroxi-fenil ) acetonitrilo (6.2 g, 37 mmol) en CH3CN (80 raL) se adicionaron K2C03 (10 g, 74 mmol) y BnBr (7.6 g, 44 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los sólidos se filtraron completamente y el filtrado se evaporó bajo vacio. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 50:1) para dar 2- (3-(benciloxi ) -4-clorofenil-acetonitrilo (5.6 g, 60 %). RMt^H (CDC12) d 7.48-7.32 (m, 6H) , 6.94 (d, J = 2 Hz, 2H) , 6.86 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.71 (s, 2H). Ejemplo 13: 2- ( 3-Benciloxi ) -4 -metoxifenil ) acetonitrilo A una suspensión de t-BuOK (20.2 g, 0.165 mmol) en THF (250 mL) se adicionó una solución de TosMIC (16.1 g, 82.6 mmol) en THF (100 mL) a -78°C. La mezcla se agitó durante 15 minutos, se trató con una solución de 3-benciloxi-4 -metoxi-benzaldehído (10.0 g, 51.9 mmol) en THF (50 mL) gota a gota, y se continuo agitando durante 1.5 horas a -78°C. Se adicionó metanol (50 mL) a la mezcla enfriada de reacción. La mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. El solvente de la mezcla de reacción se removió para dar un producto crudo, que se disolvió en agua (300 mL) . La fase acuosa se extrajo con EtOAc (100 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se secaron y evaporaron bajo presión reducida para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía por cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo (10:1) para dar 2- (3-(benciloxi) -4-metoxifenil) acetonitrilo (5.0 g, 48 %). RMN1!-! (300 MHz, CDC13) d 7.48-7.33 (m, 5H) , 6.89-6.86 (m, 3H) , 5.17 (s, 2H), 3.90 (s, 3H) , 3.66 (s, 2H) . RMN13C (75 MHz, CDC13) d 149.6, 148.6, 136.8, 128.8, 128.8, 128.2, 127.5, 127.5, 122.1, 120.9, 118.2, 113.8, 112.2, 71.2, 56.2, 23.3. Ejemplo 14: 2- ( 3-Cloro-4-metoxifenil ) acetonitrilo A una suspensión de t-BuOK (4.8 g, 40 mmol) en THF (30 mL) se adicionó una solución de TosMIC (3.9 g, 20 mmol) en THF (10 mL) a -78°C. La mezcla se agitó durante 10 minutos, se trató con una solución de 3-cloro- -metoxi-benzaldehído (1.7 g, 10 mmol) en THF (10 mL) , gota a gota, y se continuo agitando durante 1.5 horas a -78°C. A la mezcla enfriada de reacción se adicionó metanol (10 mL) . La mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. El solvente de la mezcla de reacción se removió para dar un producto crudo, que se disolvió en agua (20 mL) . La fase acuosa se extrajo con EtOAc (20 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se secaron y evaporaron bajo presión reducida para dar un producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo 10:1) para dar 2- (3-cloro-4-metoxifenil) acetonitrilo (1.5 g, 83 %) . RMNXH (400 MHz, CDC13) d 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.20 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 3.68 (s, 2H) . RMN13C (100 MHz, CDC13) d 154.8, 129.8, 127.3, 123.0, 122.7, 117.60, 112.4, 56.2, 22.4. Ejemplo 15: 2- ( 3-Fluoro-4-metoxifenil ) acetonitrilo A una suspensión de t-BuOK (25.3 g, 0.207 mmol) en THF (150 mL) se adicionó una solución de TosMIC (20.3 g, 0.104 mmol) en THF (50 mL) a -78°C. La mezcla se agitó durante 15 minutos, se trató con una solución de 3-fluoro-4-metoxi-benzaldehído (8.00 g, 51.9 mmol) en THF (50 mL) gota a gota, y se continua agitando durante 1.5 horas a -78°C. Se adicionó metanol (50 mL) a la mezcla enfriada de reacción. La mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. El solvente de la mezcla de reacción se removió para dar un producto crudo, que se disolvió en agua (200 mL) . La fase acuosa se extrajo con EtOAc (100 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se secaron y evaporaron bajo presión reducida para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna (éter d petróleo/acetato de etilo 10:1) para dar 2- (3-fluoro-4 metoxifenil) acetonitrilo (5.0 g, 58 %). R t^H (400 MHz) CDC13) d 7.02-7.05 (m, 2H) , 6.94 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 3.88 (s 3H) , 3.67 (s, 2H) . R N13C (100 MHz, CDC13) d 152.3, 147.5 123.7, 122.5, 117.7, 115.8, 113.8, 56.3, 22.6. Ejemplo 16: 2- (4-Cloro-3-metoxifenil) acetonitrilo ??°? Mel. >¾ ¾ ??°?ß Cloro-2-metoxi-4 -metil-benceno A una solución de 2-cloro-5-metil-fenol (93 g, 0.65 mmol) en CH3CN (700 mL) se adicionaron CH3I (110 g, 0.78 mmol) y K2C03 (180 g, 1.3 mmol). La mezcla se agitó a 25°C durante la noche, El sólido se filtró completamente y el filtrado se evaporó bajo vacío para dar l-cloro-2-metoxi-4-metil-benceno (90 g, 89 %) . RM ^ (300 MHz, CDC13) d 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.74-6.69 (m, 2H), 3.88 (s, 3H) , 2.33 (s, 3H) . 4 -Brornómetil-l-cloro-2-metoxi-benceno A una solución de l-cloro-2-metoxi-4 -metil-benceno (50 g, 0.32 mmol) en CC14 (350 mL) se adicionaron NBS (57 g, 0.32 mmol) y AIBN (10 g, 60 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. El solvente se evaporó bajo vacio y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 20:1) para dar 4-bromometil-l-cloro-2-metoxi-benceno (69 g, 92 %) . R t^H (400 MHz, CDC13) d 7.33-7.31 (m, 1H) , 6.95-6.91 (m, 2H) , 4.46 (s, 2H) , 3.92 (s, 3H) . 2- ( 4-Cloro-3-metoxifenil ) acetonitrilo A una solución de 4-bromometil-l-cloro-2-metoxi-benceno (68.5 g, 0.290 mol) en C2H5OH (90 %, 500 mL) se adicionó NaCN (28.5 g, 0.580 mol). La mezcla se agitó a 60°C durante la noche. Se evaporó el etanol y el residuo se disolvió en H20. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (300 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre a2S04 y purificaron por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 30:1) para dar 2- ( 4 -cloro-3-metoxifenil) acetonitrilo (25 g, 48 %). RMNXH (400 MHz, CDC13) d 7.36 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.88-6.84 (m, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 3.74 (s, 2H) . RMN13C (100 MHz, CDC13) d 155.4, 130.8, 129.7, 122.4, 120.7, 117.5, 111.5, 56.2, 23.5.
Ester metílico del ácido 1- ( 4 -metoxi-fenil ) -ciclopropanocarboxilico A una solución de ácido 1- (4-metoxi-fenil) ciclopropanocarboxilico (50 g, 0.26 mmol) en MeOH (500 mL) se adicionó monohidrato de ácido tolueno-4-sulfónico (2.5 g, 3 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 20 horas. Se removió MeOH por evaporación bajo vacio y se adicionó EtOAc (200 mL) . La capa orgánica se lavó con Na2HC03) acuoso saturado (100 mL) y salmuera, se secó sobre Na2SC>4 anhidro y se evaporó bajo vacio para dar éster metílico del ácido 1- (4-metoxi-fenil) -ciclopropanocarboxilico (53 g, 99 %) . RMNXH (CDC13, 400 MHz) d 7.25-7.27 (m, 2H) , 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H) , 3.62 (s, 3H) , 1.58 (m, 2H) , 1.15 (m, 2H) .
Ester metílico del ácido 1- ( 3-clorometil-4-metoxi-fenil) -ciclopropanocarboxílico A una solución del éster metílico del ácido 1- (4-metoxi-fenil) -ciclopropanocarboxílico (30.0 g, 146 mmol) y MOMC1 (29.1 g, 364 mmol) en CS2 (300 mL) se adicionó TiCl4 (8.30 g, 43 mmol) a 5°C. La mezcla de reacción se calentó a 30°C durante 1 día y se vertió en agua con hielo. La mezcla de reacción se extrajo con CH2C12 (150 mL x 3) . Los extractos orgánicos combinados se evaporaron bajo vacío para dar éster metílico del ácido 1- (3-clorometil-4-metoxi-fenil) -ciclopropanocarboxílico (38.0 g) , que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional . Éster metílico del ácido 1- ( 3-hidroximetil-4-metoxi-fenil ) -ciclopropanocarboxílico A una suspensión del éster metílico del ácido l-(3-clorometil-4-metoxi-fenil) -ciclopropanocarboxílico (20 g) en agua (350 mL) se adicionaron Bu4NBr (4.0 g) y Na2C03 (90 g, 0.85 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 65°C durante la noche. La solución resultante se acidificó con HC1 acuoso (2 mol/L) y se extrajo con EtOAc (200 mL x 3) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se evaporó bajo vacio para dar el producto crudo, que se purificó por columna (éster de petróleo/acetato de etilo 15:1) para dar el éster metílico del ácido 1- (3-hidroximetil-4-metoxi-fenil) - ciclopropanocarboxílico (8.0 g, 39 %) . R ^H (CDC13, 400 MHz) d 7.23-7.26 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.67 (s, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 3.62 (s, 3H), 1.58 (q, J = 3.6 Hz, 2H) , 1.14-1.17 (m, 2H) . Éster metílico del ácido 1- [ 3- ( ter-butil-dimetil- silanoximetil ) -4-metoxi-fenil ] ciclopropanocarboxílico A una solución del éster metílico del ácido l-(3- hidroxi-4-metoxi-fenil ) -ciclopropanocarboxílico (8.0 g, 34 mmol) en CH2CI2 (100 mL) se adicionaron imidazol (5.8 g, 85 mmol) y TBSC1 (7.6 g, 51 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, y se evaporó bajo vacío para dar el producto crudo, que se purificó por columna (éter de petróleo/acetato de etilo 30:1) para dar el éster metílico del ácido 1- [ 3- ( ter-butil-dimetil- silaniloximetil ) -4-metoxi-fenil ) -ciclopropanocarboxílico (6.7 g, 56 %) . RMN^H (CDCI3, 400 MHz) d 7.44-7.45 (m, 1H) , 7.19 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H) , 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.75 (s, 2H) , 3.81 (s, 3H), 3.62 (s, 3H) , 1.57-1.60 (m, 2H) , 1.15-1.18 (m, 2H) , 0.96 (s, 9H) , 0.11 (s, 6H) . Ácido 1- (3-hidroximetil-4-metoxi-fenil) -ciclopropano-carboxllico A una solución del éster metílico del ácido l-[3-(ter-butil-dimetil-silaniloximetil ) -4-metoxi-fenil] -ciclopropano-carboxílico (6.2 g, 18 mmol) en MeOH (75 mL) se adicionó una solución de LiOH-H20 (1.5 g, 36 mmol) en agua (10 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 40 °C. Se removió el MeOH por evaporación bajo vacío. Se adicionaron AcOH (1 mol/L, 40 mL) y EtOAc (200 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se evaporó bajo vacio para proporcionar el ácido 1- (3-hidroximetil-4-metoxi-fenil) -ciclopropanocarboxílico (5.3 g) . Ejemplo 18: 1- ( 7-Clorobenzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) acetonitrilo 3-Cloro-4, 5-dihidroxibenzaldehido A una suspensión de 3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-benzaldehido (10 g, 54 mmol) en diclorometano (300 mL) se adicionó BBr3 (26.7 g, 107 mmol) gota a gota a -40°C bajo N2. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 5 horas y luego se vertió en agua con hielo. El sólido precipitado se filtró y se lavó con éter de petróleo. El filtrado se evaporó bajo presión reducida para dar 3-cloro- , 5-dihidroxibenzaldehido (9.8 g, 89 %) , que se usó directamente en el siguiente paso. 7-Clorobenzo [d] [1,3] dioxolo-5-carbaldehido A una solución de 3-cloro- , 5-dihidroxibenzaldehido (8.0 g, 46 mmol) y BrClCH2 (23.9 g, 185 mmol) en DMNF seca (100 mL) se adicionó Cs2C03 (25 g, 190 mmol) . La mezcla se agitó a 60°C durante la noche y luego se vertió en agua. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (50 mL x 3) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera (100 mL) , se secaron sobre a2S04 y concentraron bajo presión reducida para dar 7-clorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-carbaldehido (6.0 g, 70 %) . RMN1H (400 MHz, CDC13 d 9.74 (s, 1H) , 7.42 (d, J = 0.4 Hz, 1H) , 7.26 (d, J = 3.6 Hz, 1H) . 6.15 (s, 2H) . ( 7 -Clorobenzo [d] [1,1] dioxol-5-i1 ) metanol A una solución de 7-clorobenzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-carbaldehido (6.0 g, 33 mmol) en THF (50 mL) se adicionó NaBH4 (2.5 g, 64 mmol) en porciones a 0°C. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 minutos y luego se vertió en solución acuosa de NH4C1. La capa orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (50 mL x 3) . Los extractos combinados se secaron sobre Na2S0 y evaporaron bajo presión reducida para dar ( 7-clorobenzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) metanol , que se usó directamente en el siguiente paso. 4 -Cloro- 6- (clorometil) benzo [d] [1,3] dioxol Una mezcla de ( 7-clorobenzo [d] [ 1 , 3 ] -dioxol-5-il)metanol (5.5 g, 30 mmol) y S0C12 (5.0 mL, 67 mmol) en diclorometano (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se vertió en agua con hielo. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (50 mL x 3) . Los extractos combinados se lavaron con agua y solución acuosa de NaHC03, se secaron sobre Na2S04 y evaporaron bajo presión reducida para dar 4-cloro-6- (clorometil) benzo [d] [1,3] dioxol, que se usó directamente en el siguiente paso. 2- ( 7 -Clorobenzo [d] [l,3]dioxol-5-il)acetonitrilo Una mezcla de 4-cloro-6- (clorometil) benzo [d] [1, 3] dioxol (6.0 g, 29 mmol) y NaCN (1.6 g, 32 mmol) en DIVISO (20 mL) se agitó a 40°C durante 1 hora y luego se vertió en agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (30 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04 y evaporaron bajo presión reducida para dar 2- ( 7-clorobenzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) acetonitrilo (3.4 g, 58 %). RMNXH d 6.81 (s, 1H) , 6.71 (s, 1H), 6.07 (s, 2H), 3.64 (s, 2H) . RMN13C d 149.2, 144.3, 124.4, 122.0, 117.4, 114.3, 107.0, 102.3, 23.1.
Ej emplo 19 Ácido 1- (benzo [d] oxazol-5-il ) ciclopropanocarboxilico ortoformiato MeO. ,NH2 de trimetilo OH Éster metílico del ácido l-benzooxazol-5-il-ciclopropanocarboxílico A una solución del éster metílico del ácido l-(3-amino-4-hidroxifenil) ciclopropanocarboxílico (3.00 g, 14.5 mmol) en D F se adicionó ortoformiato de trimetilo (5.30 g, 14.5 mmol) y una cantidad catalítica de monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (0.3 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (100 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y se evaporaron bajo vacío para dar el éster metílico del ácido 1-benzooxazol-5-il-ciclopropanocarboxílico (3.1 g) , que se usó directamente en el siguiente paso. RMN1H (CDCI3, 400 MHz) d 8.09 (s, 1), 7.75 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.53-7.51 (m, 1H) , 7.42-7.40 (m, 1H) , 3.66 (s, 3H) , 1.69-1.67 (m, 2H) , 1.27-1.24 (m, 2H) . Ácido 1- (benzo [d] oxazol-5-il ) ciclopropanocarboxí lico A una solución del éster metílico del ácido 1-benzooxazol-5-il-ciclopropanocarboxí lico (2.9 g) en EtSH (30 mL) se adicionó A1C13 (5.3 g, 40 mmol) en porciones a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se adiciono gota a gota agua (20 mL) a 0°C. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (100 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SÜ anhidro y se evaporaron bajo vacío para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 1:2) para dar el ácido 1- (benzo [d] oxazol-5-il) cicloropanocarboxílico (280 mg, 11 % durante dos pasos). RMN^H (DMSO, 400 MHz) d 12.25 (brs, 1H) , 8.71 (s, 1H) , 7.70-7.64 (m, 2H) , 7.40 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 1.49-1.46 (m, 2H) , 1.21-1.18 (m, 2H) . MS (ESI) m/e (M+H+) 204.4. Ejemplo 20: 2- ( 7-Fluorobenzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) acetonitrilo 3-Fluoro-4 , 5-dihidroxi-benzaldehldo Una suspensión de 3-fluoro-4-hidroxi-5-metoxi-benzaldehido (1.35 g, 7.94 mmol) en diclorometano (100 mL) se adicionó BBr3 (1.5 mL, 16 mmol) gota a gota a -78°C bajo N2. Después de la adición, la mezcla se calentó a -30°C y se agitó a esta temperatura durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo. El sólido precipitado se recolectó por filtración y se lavó con diclorometano para dar 3-fluoro-4 , 5-dihidroxi-benzaldehido (1.1 g, 89 %), que se usó directamente en el siguiente paso. 7-Fluoro-benzo[l,3] dioxol-5-carbaldehido A una solución de 3-fluoro-4 , 5-dihidroxi-benzaldehido (1.5 g, 9.6 mmol) y BrClCH2 (4.9 g, 38.5 mmol) en DMF seca (50 mL) se adicionó Cs2C03 (12.6 g, 39 mmol) . La mezcla se agitó a 60°C durante la noche y luego se vertió en agua. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (50 mL x 3) .
Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL) , se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron bajo presión reducida para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1) para dar 7-fluoro- benzo [1, 3] dioxol-5-carbaldehido (0.80 g, 49 %) MHz, CDC13) d 9.78 (d, J = 0.9 Hz, 1H) , 7.26 (dd, Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 6.16 (s, 2H) . 7-Fluoro-benzo [1, 3]dioxol-5-il) -metanol A una solución de 7-fluoro-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-carbaldehído (0.80 g, 4.7 mmol) en MeOH (50 mL) se adicionó NaBH4 (0.36 g, 9.4 mmol) en porciones a 0°C. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 minutos y luego se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en EtOAc. La capa de EtOAc se lavó con agua, se secó sobre Na2S04 y se concentró a sequedad para dar ( 7-fluoro-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) -metanol (0.80 g, 98 %), que se usó directamente en el siguiente paso. 6-Clorometil-4 -fluoro-benzo [l,3]dioxol A S0C12 (20 mL) se adicionó (7-fluoro-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) -metanol (0.80 g, 4.7 mmol) en porciones a 0°C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se calentó a reflujo durante 1 hora. El SOCI2 en exceso se evaporó bajo presión reducida para dar el producto crudo, que se basificó con NaHC03 acuoso saturado a pH ~7. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (50 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron bajo presión reducida para dar 6-clorometil-4 -fluorobenzo [ 1 , 3 ] dioxol (0.80 g, 92 %), que se usó en el siguiente paso directamente. 2- ( 7 -Fluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-i1 ) acetonitrilo Una mezcla de 6-clorometil-4-fluoro-benzo [ 1 , 3 ] dioxol (0.80 g, 4.3 mmol) y NaCN (417 mg, 8.51 mmol) en DMSO (20 mL) se agitó a 30°C durante 1 hora y luego se vertió en agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (50 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 mL) y salmuera (50 mL) se secaron sobre Na2S04 y evaporaron bajo presión reducida para dar el producto crudo, para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1) para dar 2- (7-fluorobenzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) acetonitrilo (530 mg, 70 %). RMN1 (300 MHz, CDC13) d 6.68-6.64 (m, 2H) , 6.05 (s, 2H) , 3.65 (s, 2H) . RMN13C d 151.1, 146.2, 134.1, 124.2, 117.5, 110.4, 104.8, 102.8, 23.3.
Ejemplo 21: Ácido 1- ( lH-indol-5-il ) ciclopropano carboxílico 1-Fenilciclopropanocarboxilato de metilo A una solución de ácido 1-fenilciclopropanocarboxilico (25 g, 0.15 mol) en CH30H (200 mL) se adicionó TsOH (3 g, 0.1 mol) a temperatura ambiente. La mezcla se sometió a reflujo durante la noche. El solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el producto crudo, que se disolvió en EtOAc. La capa de EtOAc se lavó con NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y evaporó bajo presión reducida para dar 1-fenilciclopropanocarboxilato de metilo (26 g, 96 %), que se usó directamente en el siguiente paso. RMN1!-! (400 MHz, CDC13) d 37-7.26 (ra, 5H) , 3.63 (s, 3H) , 1.63-1.60 (ra, 2H) , 1.22-1.19 , 2?) . 1- ( -Nitrofenil ) ciclopropanocarboxilato de metilo A una solución de 1-fenilciclopropanocarboxilato (20.62 g, 0.14 mol) en H2SO4/CH2CI2 (40 mL/40 mL) se adicionó KNO3 (12.8 g, 0.13 mol) en porciones a 0°C. La mezcla se agitó durante 0.5 horas a 0°C. Se adicionó agua con hielo y la mezcla se extrajo con EtOAc (100 mL x 3) . Las capas orgánicas se secaron con Na2S04 anhidro y evaporaron para dar l-(4-nitrofenil ) ciclopropanocarboxilato de metilo (21 g, 68 %), que se usó en el siguiente paso de manera directa. RMN1!-! (300 MHz, CDCI3) d 8.18 (dd, J = 2.1, 6.9 Hz, 2H) , 7.51 (dd, J = 2.1, 6.9 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H) , 1.72-1.69 (m, 2H) , 1.25-1.22 (m, 2H) . 1- ( 4-Aminofenil ) ciclopropanocarboxilato de metilo A una solución de 1- ( 4 -nitrofenil ) ciclopropanocarboxilato de metilo (20 g, 0.09 mol) en MeOH (400 mL) se adicionó Ni (2 g) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (1 atm) a temperatura ambiente durante la noche. el catalizador se filtró completamente a través de una almohadilla de Celita y el filtrado se evaporó bajo vacio para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 10:1) para dar l-(4-aminofenil ) ciclopropanocarboxilato de metilo (11.38 g, 66 %). RMNXH (300 MHz , CDC13) d 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 6.86 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 4.31 (br, 2H) , 3.61 (s, 3H) , 1.55-1.50 (m, 2H) , 1.30-1.12 (m, 2H) . 1- ( -Amino-3-bromofenil ) ciclopropanocarboxilato de metilo A una solución de 1- ( -aminofenil ) ciclopropanocarboxilato de metilo (10.38 g, 0.05 mmol) en acetonitrilo (200 mL) se adicionó NBS (9.3 g, 0.05 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche. Se adicionó agua (200 mL) . La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (80 mL x 3). Las capas orgánicas se secaron con Na2S04 anhidro y se evaporaron para dar l-(4-amino-3-bronofenil ) ciclopropanocarboxilato de metilo (10.6 g, 78 %), que se usó directamente en el siguiente paso. RMIS^H (400 MHz, CDC13) d 7.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.08 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H) , 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H) , 1.56-1.54 (m, 2H) , 1.14-1.11 (m, 2H) . 1- (4-Amino-3- ( (trimetilsilil) etinil) fenil) ciclopropano-carboxilato de metilo una solución desgasificada de l-(4-amino-bromofenil ) ciclopropano-carboxilato de metilo (8 g, 0.03 mol) en Et3 (100 mL) se adicionó etinil-trimetil-silano (30 g, 0.3 mol), DMAP (5 % mol) y Pd(PPh3)2Cl2 (5 % mol) bajo N2. La mezcla se sometió a reflujo a 70°C durante la noche. El sólido insoluble se filtró completamente y se lavó con EtOAc (100 mL x 3) . El filtrado se evaporó bajo presión reducida para dar un residuo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo - 20:1) para 1- (4-amino-3- ( (trimetilsilil) etinil) fenil ) ciclopropanocarboxilato de metilo (4.8 g, 56 %). RMI^H (300 Hz, CDC13) d 7.27 (s, 1H) , 7.10 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 3.60 (s, 3H) , 1.55-1.51 (m, 2H), 1.12-1.09 (m, 2H) , 0.24 (s, 9H) . 1- ( lH-Indol-5-il ) ciclopropanocarboxilato de metilo A una solución desgasificada de 1- ( 4 -amino-3-(trimetilsilil) etinil) fenil) ciclopropanocarboxilato de metilo (4.69 g, 0.02 mmol) en DMF (20 mL) se adicionó Cul (1.5 g, 0.008 mol) bajo N2 a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. El sólido insoluble se filtró completamente y se lavó con EtOAc (50 mL x 3) . El filtrado se evaporó bajo presión reducida para dar un residuo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=20:l) para dar l-(lH-indol-5-il ) ciclopropanocarboxilato de metilo (2.2 g, 51 %). RMN1H (400 MHz , CDC13) d 7.61 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 2H) , 6.52-6.51 (m, 1H) , 3.62 (s, 3H) , 1.65-1.62 (m, 2H) , 1.29-1.23 (m, 2H) . Ácido 1- ( lH-indol-5-il ) ciclopropanocarboxílico A una solución de 1- ( lH-indol-5-il ) ciclopropanocarboxilato de metilo (1.74 g, 8 mmol) en CH3OH (50 mL) y agua (20 mL) se adicionó LiOH (1.7 g, 0.04 mmol). La mezcla se calentó a 45°C durante 3 horas. Se adicionó agua y la mezcla se acidificó con HC1 concentrado a pH~3 antes de que se extrajera con EtOAc (20 mL x 3) . Las capas orgánicas se secaron sobre Na2S0 anhidro y se evaporaron para dar ácido 1-(lH-indol-5-il) ciclopropanocarboxilico (1.4 g, 87 %). RMNXH (300 MHz, DMSO-d6) 7.43 (s, 1H) , 7.30-7.26 (m, 2H) , 7.04 (dd, J = 1.5, 8.4 Hz, 1H) , 6.35 (s, 1H) , 1.45-1.41 (m, 2H) , 1.14-1.10 (m, 2H) . Ejemplo 22: Ácido 1- ( 4-oxocroman-6-il ) ciclopropano-carboxilico Ester metílico del ácido 1- [4- (2- ter-butoxicarbonil-etoxi) -fenil] -ciclopropanocarboxilico A una solución del éster metílico del ácido l-(4-hidroxi-fenil ) -ciclopropanocarboxilico (7.0 g, 3.6 mmol) en éster ter-butílico acrílico (50 mL) se adicionó Na (42 mg, 1.8 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 110°C durante 1 hora. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla resultante se extinguió con agua y extrajo con EtOAc (100 mL x 3) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro y evaporaron bajo vacio para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 20:1) para dar éster metílico del ácido l-[4-(2-ter-butoxicarbonil-etoxi ) -fenil ] -ciclopropanocarboxí lico (6.3 g, 54 %) y el material de inicio sin reaccionar (3.0 g) . RMN1!-! (300 MHz , CDC13) d 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.62 (s, 3H) , 2.69 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.59-1.56 (m, 2H) , 1.47 (s, 9H) , 1.17-1.42 (m, 2H) . Éster metílico del ácido 1- [4- (2-carboxi-etoxi) -fenil] -ciclopropanocarboxí lico Una solución del éster metílico del ácido l-[4-(2-ter-butoxicarbonil-etoxi ) -fenil] -ciclopropanocarboxílico 6.3 g, 20 mmol) en HC1 (20 %, 200 mL) se calentó a 110°C durante 1 hora. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se filtró la mezcla resultante. El sólido se lavó con agua y se secó bajo vacío para dar éster metílico del ácido l-[4-(2-carboxi-etoxi ) -fenil ] -ciclopropanocarboxí lico (5.0 g, 96 %) .
RMNXH (300 Hz, DMSO) d 7.23-7.19 (m, 2H) , 6.85-6.81 (m, 2H) , 4.13 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.51 (s, 3H) , 2.66 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.43-1.39 (ra, 2H) , 1.14-1.10 (ra, 2H) . Ácido 1- ( 4-oxocroraan-6-il ) ciclopropanocarboxilico A una solución del éster metílico del ácido l-[4-(2-carboxi-etoxi ) -fenil ] -ciclopropanocarboxilico (5.0 g, 20 mmol) en CH2C12 (50 mL) se adicionó cloruro de oxalilo (4.8 g, 38 mmol) y dos gotas de DMF a 0°C. La mezcla se agitó a 0-5°C durante 1 hora y luego se evaporó bajo vacío. A la mezcla resultante se adicionó CH2C12 (50 mL) a 0°C y se continuo la agitación a 0-5°C durante 1 hora. La reacción se extinguió lentamente con agua y se extrajo con EtOAc (50 mL x 3) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro y evaporaron bajo vacío para dar el producto crudo, que se purificó en cromatografía en columna en gel de sílice (éter de pétróleo/acetato de etilo 20:1-2:1) para dar el ácido l-(4-oxocroman-6-il ) ciclopropanocarboxilico (830 mg, 19 %) y l-(4-oxocroman-6-il ) ciclopropanocarboxílato de metilo (1.8 g, 38 %). Ácido 1- ( 4-oxocroman-6-il ) ciclopropano-carboxílico : RMf^H (400 MHz, DMSO) d 12.33 (br s, 1H) , 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.50 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.50 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 1.44-1.38 (m, 2H), 1.10-1.07 (m, 2H) , MS (ESI) m/z (M+H+) 231.4, l-(4-Oxocroman-6-il ) ciclopropanocarboxilato : RMN1H (400 MHz, CDC13) d 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.48 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H) , 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.55-4.52 (m, 2H) , 3.62 (s, 3H) , 2.80 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 1.62-1.56 (m, 2H) , 1.18-1.15 (m, 2H) . Ejemplo 23: Ácido 1- ( 4 -hidroxi-4 -metoxicroman-6-il) ciclopropanocarboxilico Ácido 1- ( 4-hidroxi-4-metoxicroman-6-il ) ciclopropanocarboxilico A una solución de 1- ( 4-oxocroman-6-il ) ciclopropanocarboxilato de metilo (1.0 g, 4.1 mmol) en MeOH (20 mL) y agua (20 mL) se adicionó LiOH-H20 (0.70 g, 16 mmol) en porciones a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente antes de que se removiera el MeOH por evaporación bajo vacio. Se adicionaron agua y Et20 al residuo y la capa acuosa se separó, se acidificó con HC1 y se extrajo con EtOAc (50 mL x 3) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro y evaporaron bajo vacio para dar el ácido 1- ( 4-hidroxi-4- metoxicroman-6-il ) ciclopropanocarboxilico (480 mg, 44 %) . RMN^ (400 MHz , CDC13) d 12.16 (s, 1H) , 7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H) , 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 3.83-3.80 (m, 2H) , 3.39 (s, 3H) , 3.28-3.25 (m, 2H) , 1.71-1.68 (m, 2H), 1.25-1.22 (m, 2H) . S (ESI) m/z (M+H+) 263.1. Ejemplo 24: Ácido 1- ( 4 -hidroxi-4-metoxicroman-6-il) ciclopropanocarboxilico Ester metílico del ácido l-croman-6-il-ciclopropanocarboxí lico A ácido trifluoroacético (20 mL) se adicionó NaBH4 (0.70 g, 130 mmol) en porciones a 0°C bajo atmósfera de N2.
Después de la agitación durante 5 minutos, se adicionó una solución de éster metílico del ácido 1- ( 4 -oxo-croman-6-il ) -ciclopropanocarboxilico (1.6 g, 6.5 mmol) a 15°C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente antes de que se extinguiera lentamente con agua. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (50 mL x 3) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro y evaporaron bajo vacío para dar éster metílico del ácido 1-croman-6-il-ciclopropanocarboxí lico (1.4 g, 92 %), que se uso directamente en el siguiente paso. RMN1H (300 MHz, CDC13) d 7.7-7.00 (m, 2H) , 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.17 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.62), 2.79-2.75 (m, 2H) , 2.05-1.96 (m, 2H) , 1.57-1.54 (m, 2H) , 1.16-1.13 (m, 2H) . Ácido 1- ( 4 -hidroxi-4 -metoxicroman-6-il ) ciclopropano-carboxllico A una solución de éster metílico del ácido 1-croman-6-il-ciclopropanocarboxílico (1.4 g, 60 mmol) en MeOH (20 mL) y agua (20 mL) se adicionó LiOH-H20 (1.0 g, 240 mmol) en porciones a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente antes de que se removiera el MeOH por evaporación bajo vacio. Se adicionaron agua y Et20 y la capa acuosa se separó, se acidificó con HC1 y extrajo con EtOAc (50 mL x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro y se evaporaron bajo vacío para dar ácido 1- (4-hidroxi-4-metoxicroman-6-il) ciclopropanocarboxílico (1.0 g, 76 %). RMN^H (400 MHz, DMSO) d 12.10 (br, s 1H), 6.95 (d, J = 2.4 Hz, 2 H) , 6.61-6.59 (m, 1 H) , 4.09-4.06 (m, 2 H) , 2.70-2.67 (m, 2 H) , 1.88-1.86 (m, 2 H), 1.37-1.35 (m, 2 H) , 1.04-1.01 (m, 2H) , MS (ESI) m/z (M+H+) 217.4.
Ejemplo 25: Ácido ( 3-metilbenzo [d] isoxazol-5 il) ciclopropanocarboxílico Ester metílico de 1- (3-acetil-4-hidroxi-fenil) - ciclopropanocarboxílico A una suspensión agitada de AICI3 (58 g, 440 mmol) en CS2 (500 mL) se adicionó cloruro de acetilo (7.4 g, 95 mmol) a temperatura ambiente. Después de la agitación durante 5 minutos, se adicionó l-(4- metoxifenil ) ciclopropanocarboxilato de metilo (15 g, 73 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas antes de que se adicionara cuidadosamente agua con hielo a la mezcla a temperatura ambiente. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (150 mL x 3 ) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro y se evaporaron bajo presión reducida para dar éster metílico del ácido 1- ( 3-acetil-4-hidroxi-fenil ) -ciclopropanocarboxílico (15 g, 81 %), que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. RMts^H (CDCI3, 400 Hz) d 12.28 (s, 1H) , 7.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.47 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 3.64 (s, 3H), 2.64 (s, 3H) , 1.65-1.62 (m, 2H) , 1.18-1.16 (m, 2H) . Éster metílico del ácido 1- [ 4-hidroxi-3- ( 1-hidroximino-etil ) -fenil] -ciclopropanocarboxílico A una solución agitada del éster metílico del ácido 1- ( 3-acetil-4-hidroxi-fenil ) -ciclopropanocarboxí lico (14.6 g, 58.8 mmol) en EtOH (500 mL) se adicionaron clorhidrato de hidroxilamina (9.00 g, 129 mmol) y acetato de sodio (11.6 g, 141 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante la noche. Después de la remoción de EtOH bajo vacío, se adicionaron agua (200 mL) y EtOAc (200 mL) . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y evaporaron bajo vacío para dar éster metílico del ácido 1- [ 4 -hidroxi-3- ( 1-hidroxiimino-etil ) -fenil ] -ciclopropanocarboxílico (14.5 g, 98 %), que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. RMN1H (CDCI3, 400 ???) d 11.09 (s, 1H) , 7.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.14 (s, 1H) , 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 3.63 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.62-1.59 (m, 2H) , 1.18-1.15 (m, 2H) . 1- (3- ( 1-Acetoxiimino ) etil) -4-hidroxifenil ) ciclopropano carboxilato de (E) -metilo La solución de éster metílico del ácido l-[4-hidroxi-3-(l-hidroxiimino-etil) - fenil] -c i c 1 op r opa no ca rbox i 1 i co (10.0 g, 40.1 mmol) en Ac20 (250 mL) se calentó a 45 °C durante 4 horas. El Ac20 se removió por evaporación bajo vacío antes de que se adicionaran agua (100 mL ) y EtOAc (100 mL) . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtoAc (100 mL x 2) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y evaporaron bajo vacío para dar 1 - ( 3 - ( 1 - ( ace t ox i imi no ) e t i 1 ) - 4 -h i dr ox i f en i 1 ) c i c 1 op r opa noca rbox i 1 a t o de (E) -metilo (10.5 g, 99 %) , que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1- (3-Metilbenzo [d] isoxazol-5-il ) ciclopropanocarboxilato de metilo Una solución de 1- ( 3- ( 1-acetoxiimino) etil ) -4-hidroxifenil ) ciclopropano-carboxilato de (E) -metilo (10.5 g, 39.6 nunol) y piridina (31.3 g, 396 mmol) en DMF (150 mL) se calentó a 125°C durante 10 h. La mezcla de reacción enfriada se vertió en agua (250 mL) y se extrajo con EtOAc (100 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SC>4 anhidro y se evaporaron bajo vacio para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 50:1) para dar l-(3-metilbenzo [d] isoxazol-5-il ) ciclopropanocarboxilato de metilo (7.5 g, 82 %) . RMNXH (CDC13 300 MHz) 6 7.58-7.54 (m, 2H) , 7.48 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H) , 3.63 (s, 3H) , 1.71-1.68 (m, 2H) , 1.27-1.23 (m, 2H) . Ácido 1- ( 3-metilbenzo [d] isoxazol-5-il ) ciclopropano-carboxilico A una solución de 1- ( 3-metilbenzo [d] isoxazol-5-il ) ciclopropanocarboxilato de metilo (1.5 g, 6.5 mmol) en MeOH (20 mL) y agua (2 mL) se adicionó LiOH-H20 (0.80 g, 19 mmol) en porciones a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche antes de que se removiera el MeOH por evaporación bajo vacío. Se adicionaron agua y Et20 y la capa acuosa se separó, se acidificó con HC1 y se extrajo con EtOAc (50 mL x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SC>4 anhidro y evaporaron bajo vacio para dar ácido 1- ( 3-metilbenzo [d] isoxazol-5-il) ciclopropanocarboxilico (455 mg, 32 %). RMN1H (400 MHz, DMSO) d 12.40 (br s, 1 H) , 7.76 (s, 1 H) , 7.60-7.57 (m, 2 H) , 2.63 (s, 3 H), 1.52-1.48 (m, 2 H) , 1.23-1.19 (m, 2 H) , MS (ESI) m/z (M+H+) 218.1. Ejemplo 26: Ácido 1- (espiro [benzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-2 , 1 ' -ciclobutano] -5-il) ciclopropanocarboxilico Ester metílico del ácido 1- (3, 4 -dihidroxi-fenil ) -ciclopropanocarboxilico A una solución de ácido l-(3,4-dihidroxifenil ) ciclopropanocarboxí lico (4.5 g) en MeOH (30 mL) se adicionó TsOH (0.25 g, 1.3 mmol). La agitación se continúa a 50°C durante la noche antes de que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente. La mezcla se concentró bajo vacio y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 3:1) para dar éster metílico del ácido 1- ( 3, 4-dihidroxi-fenil) -ciclopropanocarboxílico (2.1 g) . RMN1!-! (DIVISO 300 MHZ ) d 8.81 (brs, 2H), 6.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 6.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.53 (dd, J = 2.1, 8.1 Hz 1H) , 3.51 (s, 3H) , 1.38-1.35 (m, 2H) , 1.07-1.03 (m, 2H) . 1- (Espiro[benzo[d] [1, 3]dioxol-2, 1 ' -ciclobutano] -5-il ) ciclopropanocarboxilato de metilo A una solución de éster metílico del ácido l-(3,4-dihidroxi-fenil-ciclopropanocarboxílico (1.0 g, 4.8 mmol) en tolueno (30 mL) se adicionó TsOH (0.10 g, 0.50 mmol) y ciclobutanona (0.70 g, 10 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas antes de que se concentrará bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 15:1) para dar 1- ( espiro [benzo [d] [1,3] dioxol-2, 1' -ciclobutano] -5-il ) ciclopropanocarboxilato de metilo (0.6 g, 50 %). RMN1!! (CDC13 300 MHz) d 6.78-6.65 (m, 3H) , 3.62 (s, 3H) , 2.64-2.58 (m, 4H), 1.89-1.78 (m, 2H) , 1.56-1.54 (m, 2H) , 1.53-1.12 (m, 2H) . Ácido l-(espiro[benzo[d] [l,3]dioxol-2,l, -ciclobutano] -5-il) ciclopropanocarboxilico A la mezcla de 1- (espiro [benzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-2 , 1 ' -ciclobutano] -5- i 1 ) c i c 1 opr opano ca rbox i 1 a t o de metilo (0.60 g, 2.3 mmol) en THF/H20 (4:1, 10 mL) se adicionó LiOH (0.30 g, 6.9 mmol) . La mezcla se agitó a 60°C durante 24 horas. Se adicionó lentamente HC1 (0.5 N) a la mezcla a 0°C hasta pH 2-3. La mezcla se extrajo con EtOAc (10 mL x 3) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS0 anhidro, y se lavaron con éter de petróleo para dar ácido 1- (espiro [benzo [d] [1, 3] -dioxol-2, 1' - ciclobutano] - 5 -il ) ciclopropanocarboxilico (330 mg, 59 %) . RMN1H (400 MHz, CDC13) d 6.78-6.65 (m, 3 H) , 2.65-2.58 (m, 4H) , 1.86-1.78 (m, 2H) , 1.63-1.60 (m, 2H) , 1.26-1.19 (m, 2H) .
Ejemplo 27: 2- ( 2 , 3-Dihidrobenzo [b] [ 1 , 4 ] dioxin-6- Éster metílico del ácido 2 , 3-dihidro-benzo [ 1 , 4 ] dioxina-6- carboxílico A una suspensión de Cs2C03 (270 g, 1.49 mmol) en DMF (1000 mL) se adicionaron éster etílico del ácido 3,4- dihidroxibenzoico (54.6 g, 0.3 mmol) y 1 , 2-dibromoetano (54.3 g, 0.29 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 80°C durante la noche y luego se vertió en agua con hielo. La mezcla se extrajo con EtOAc (200 mL x 3 ) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (200 mL x 3) y salmuera (100 mL) , se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por columna (éter de petróleo/acetato de etilo 50:1) en gel de sílice para dar éster etílico del ácido 2 , 3-dihidro-benzo [ 1 , 4 ] dioxina-6- carboxílico (18 g, 29 %). RMN1H (300 MHz, CDC13) d 7.53 (dd, J = 1,8, 7.2 Hz, 2 H), 6.84-6.87 (m, 1 H) , 4.22-4.34 (m, 6 H) , 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) . (2, 3-Dihidro-benzo[l, 4]dioxin-6-il) -metanol A una suspensión de L1AIH4 (2.8 g, 74 mmol) en THF (20 mL) se adicionó gota a gota una solución de éster etílico del ácido 2 , 3-dihidro-benzo [ 1 , 4 ] dioxina-6-carboxílico (15 g, 72 mmol) en THF (10 mL) a 0°C bajo N2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se extinguió cuidadosamente con la adición de agua (2.8 mL) y NaOH (10 %, 28 mL) con enfriamiento. El sólido precipitado se filtró completamente y el filtrado se evaporó a sequedad para obtener (2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-6-il) -metanol (10.6 g) . RMNXH (300 MHz, DMSO-d6) d 6.73-6.78 (m, 3 H) , 5.02 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 4.34 (d, J = 6.0 Hz, 2 H) , 4.17-4.20 (m, 4 H) . 6-Clorometil-2 , 3-dihidro-benzo [ 1 , 4 ] dioxina Una mezcla de (2 , 3-dihidro-benzo [ 1 , 4 ] dioxin-6-il) metanol (10.6 g) en SOCI2 (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y luego se vertió en agua con hielo. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (50 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCo3 (solución saturada) , agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04 y concentraron a sequedad para obtener 6-clorometil-2 , 3-dihidro-benzo [ 1 , ] dioxina (12 g, 88 % durante dos pasos), que se usó directamente en el siguiente paso. 2- ( 2 , 3-Dihidrobenzo [b] [l,4]dioxin-6-il)acetonitrilo Una mezcla de 6-clorometil-2 , 3-dihidro-benzo [ 1 , ] dioxina (12.5 g, 67.7 mmol) y NaCN (4.30 g, 87.8 mmol) en DMSO (50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se vertió en agua (150 mL) y luego se extrajo con diclorometano (50 mL x 4) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 mL x 2 ) y salmuera (50 mL) , se secaron sobre Na2S04 y concentraron a sequedad. El residuo se purificó por columna (éter de petróleo/acetato de etilo 50:1) en gel de sílice para obtener 2- (2, 3-dihidrobenzo [b] [ 1 , 4 ] dioxin-6-il ) acetonitrilo como un aceite amarillo (10.2 g, 86 %). RMK^H (300 MHz, CDC13) d 6.78-6.86 (m, 3 H), 4.25 (s, 4 H) , 3.63 (s, 2 H) . La siguiente Tabla 2 contiene una lista de bloques de construcción de ácido carboxílico que estuvieron comercialmente disponibles, o se prepararon por uno de los tres métodos descritos anteriormente: Tabla 2: Bloques de construcción de ácido carboxilico Nombre Estructura ácido 1-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-ilciclopropano-1-carboxilico ácido 1- (2, 2-difluorobenzo [1,3] dioxol-5-il) ciclopropano-l-carboxílico ácido 1- ( 3, 4- ? ?? ? dihidroxifenil) ciclopropanocarboxilico ácido 1- ( 3-metoxifenil ) ciclopropano-l-carboxílico ácido 1- (2-metoxifenil) ciclopropano-l-carboxílico ácido 1- [4- (trifluorometoxi) fenil ) ciclopropano-l-carboxílico ácido 1- (2, 2-dimetilbenzo] [l,3]dioxo-5-il) ciclopropanocarboxilico ácido tetrahidro-4- ( 4-metoxifenil ) -2H-piran-4 -carboxilico ácido 1-fenilciclopropano-1-carboxílico ácido 1- ( 4-metoxifenil ) ciclopropano-l-carboxílico Nombre Estructura ácido 1- ( 4-clorofenil) ciclopropano-1-carboxílico ácido 1- ( 3-hidroxifenil ) ciclopropanocarboxilico ácido 1-fenilciclopentanocarboxilico ácido 1- ( 2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] aoxazol-5-il) ciclopropanocarboxilico ácido 1- (benzofuran-5-il) ciclopropanocarboxilico ácido 1- Carnetoxifenil) ciclohexanocarboxilico ácido l-(4-clorofenil) ciclohexanocarboxilico ácido 1- (2, 3-dihidrobenzofuran-5-il) ciclopropanocarboxilico ácido 1- (3, 3-dimetil-2, 3-dihidrobenzofuran-5-il) ciclopropanocarboxilico ácido 1- ( 7-metoxibenzo [d] [l,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxilico Nombre Estructura ácido 1- (2-metil-lH-benzo [d] imidazol-5-il) ciclopropanocarboxí lico ácido 1- ( 1-metil-lH-benzo [d] imidazol-5-il) ciclopropanocarboxilico ácido 1- ( 3-metilbenzo [d] isoxazol-5-il) ciclopropanocarboxilico ácido 1- (espiro [benzo [d] [l,3]dioxol- 2,1' -ciclobutano] -5-il) ciclopropanocarboxilico ácido 1- ( ??-benzo [d] [ 1, 2, 3] triazol-5-il) ciclopropanocarboxilico ácido 1- ( 1-metil-lH-benzo[d] [ 1, 2, 3] triazol-5-il) ciclopropanocarboxilico ácido 1- (1, 3-dihidroisobenzofuran-5-il) ciclopropanocarboxilico ácido 1- ( 6-fluorobenzo [d] [l,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxilico ácido 1- (2, 3-dihidrobenzofuran-6-il) ciclopropanocarboxilico ácido l-(croman-6-il) ciclopropanocarboxilico *3¾P Nombre Estructura ácido 1- ( 4-hidroxi-4-metoxicroman-6-il) ciclopropanocarboxí lico ácido 1- ( 4-oxocroman-6-il) ciclopropanocarboxilico ácido 1- ( 3, -diclorofenil) ciclopropanocarboxilico ácido 1- ( 2 , 3-dihidrobenzo [b] [ 1 , 4 ] dioxin-6-il) ciclopropanocarboxilico ácido 1- (benzofuran-6-il) ciclopropanocarboxilico Procedimientos Específicos: Síntesis de bloques de construcción de aminoindol Ejemplo 28: 3-Metil-lH-indol-6-amina Sal de clorhidrato de ( 3-nitro-fenil ) hidracina Se disolvió 3-nitro-fenilamina (27.6 g, 0.2 mool) en una mezcla de H20 (40 mL) y HC1 al 37 % (40 mL) . Se adicionó una solución de NaN02 (13.8 g, 0.2 mmol) en H20 (60 mL) a la mezcla a 0°C, y luego se adicionó a esta temperatura una solución de SnCl2-H20 (135.5 g, 0.6 mmol) en HC1 al 37 % (100 mL) . Después de la agitación a 0°C durante 0.5 horas, el material insoluble se aisló por filtración y se lavó con agua para dar clorhidrato de ( 3-nitrofenil ) hidracina (27.6 g, 73 N- (3-Nitro-fenil) -N' -propilideno-hidracina Se adicionó lentamente solución de hidróxido de sodio (10 %, 15 mL) a una suspensión agitada de clorhidrato de ( 3-nitrofenil ) hidracina (1.89 g, 10 mmol) en etanol (20 mL) hasta pH 6. Se adicionó ácido acético (5 mL) a la mezcla seguido por propionaldehido (0.7 g, 12 mmol). Después de la agitación durante 3 horas a temperatura ambiente, la mezcla se filtró en agua con hielo y el filtrado resultante se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó en aire para obtener durante la noche bajo H2 (1 atmósfera) a temperatura ambiente. Se filtró Pd-C y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo sólido se purificó por columna para dar 3-metil-lH-indol-6-amina (0.6 g, 24 %) . RMNXH (CDC13) d 7.59 (br s, 1 H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 6.77 (s, 1 H) , 6.64 (s, 1 H), 6.57 (m, 1 H) , 3.57 (br s, 2 H) , 2.28 (s, 3 H) ; MS (ESI) m/e (M+H+) 147.2. Ejemplo 29: 3- ter-Butil-lH-indol-5-amina 3- ter-Butil-5-nitro-lH-indol A una mezcla de 5-nitro-lH-indol (6.0 g, 37 mmol) y AICI3 (24 g, 0.18 mmol) en CH2C12 (100 mL ) a 0°C se adicionó 2-bromo-2-metil-propano (8.1 g, 37 mmol) gota a gota. Después de que se agita a 15°C durante la noche, la mezcla se vertió en hielo (100 mL) . Las sales precipitadas se removieron por filtración y la capa acuosa se extrajo con CH2C12 (30 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2S04 y concentraron bajo vacío para obtener el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de pet róleo/aceato de etilo = 20:1) para dar 3-ter-butil-5-nitro-lH-indol (2.5 g, 31 %) . RMNXH (CDC13, 400 MHz) d 8.49 (d, J = 1.6 Hz, 1 H) , 8.31 (brs, 1 H), 8.05 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.42 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 1.42 (s, 9 H) . 3-ter-Butil-lH-indol-5-amina A una solución de 3- ter-butil-5-nitro-lH-indol (2.5 g, 12 mmol) en MeOH (30 mL) se adicionó Nickel Raney (0.2 g) bajo protección de N2. La mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (1 atm) a 15°C durante 1 hora. El catalizador se filtró completamente y el filtrado se concentró a sequedad bajo vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar 3-ter-butil-lH-indol-5-amina (0.43 g, 19 %). RMNXH (CDC13, 400 MHz) d 7.72 (br.s, 1 H) , 7.11 (d, J= 8.4 Hz, 1 H) , 6.86 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.59 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1 H), 6.09 (d, J = 1.6 Hz; 1 H) , 1.37 (s, 9 H) ; MS (ESI) m/e (M+H+) 1.89.1.
Ejemplo 30: 2-ter-Butil-6-fluoro-lH-indol-5-amina y 6-ter-butoxi-2- er-butil-lH-indol-5-amina 2-Bromo-5-fluoro-4-nitroanilina A una mezcla de 3-fluoro-4-nitroanilina (6.5 g, 42.2 mmol) en AcOH (80 mL) y cloroformo (25 mL) se adicionó gota a gota Br2 (2.15 mL, 42.2 mmol) a 0°C. Después de la adición, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se vertió en agua con hielo. La mezcla se basificó con NaOH acuoso (10 %) a pH ~ 8.0-9.0 bajo enfriamiento y luego se extrajo con EtOAc (50 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (80 mL x 2) y salmuera (100 mL) , se secaron sobre Na2S04 y concentraron bajo presión reducida para dar 2-bromo-5-fluoro-4-nitroanilina (9 g, 90 %) . RMN^ (400 MHz, DMSO-d6) d 8.26 (d, J = 8.0, Hz, 1H) , 7.07 (brs, 2 H) , 6.62 (d, J= 9.6 Hz, 1 H) . 2- (3, 3-Dimetilbutil-l-inil) -5-fluoro-4-nitroanilina Una mezcla de 2-bromo-5-fluoro-4-nitroanilina (9.0 g, 38.4 mmol), 3 , 3-dimetil-butil-l-ina (9.95 g, 121 mmol), Cul (0.5 g, 2.6 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (3.4 g, 4.89 mmol) y Et3N (14 mL) , 6.9 mmol) en tolueno (100 mL) y agua (50 mL) se calentó a 70 °C durante 4 horas. La capa acuosa se separó y la capa orgánica se lavó con agua (80 mL x 2) y salmuera (100 mL) , se secó sobre Na2SC>4 y se concentró bajo presión reducida a sequedad. El residuo se recristalizó con éter para dar 2- (3, 3-dimetilbut-l-il-inil) -5-fluoro-4-nitroanilina (4.2 g, 46 %). RMNXH (400 MHz, DMSO-d6) d 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.84 (brs, 2H) 6.54 (d, J = 14.4 Hz, 1H) , 1.29 (s, 9H) .
N- (2- (3, 3-Dimetilbut-l-inil ) -5-fluoro-4-nitrofenil) butiramida A una solución de 2- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -5-fluoro-4-nitroanilina (4.2 g, 17.8 mmol) en diclorometano (50 mL) y Et2N (10.3 mL, 71.2 mmol) se adicionó cloruro de butirilo (1.9 g, 17.8 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se vertió en agua.
La fase acuosa se separó y la capa orgánica se lavó con agua (50 mL x 2) y salmuera (100 mL) , se secó sobre Na2S04 y concentró bajo presión reducida a sequedad. El residuo se lavó con éter para dar N- (2- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -5-fluoro-4-nitrofenil) butiramida (3.5 g, 67 %) , que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. 2- ter-Butil-6-fluoro-5-nitro-lH-indol Una solución de N- (2- (3, 3-dimetilbut-l-inil) -5-fluoro-4-nitrofenil) butiramida (3.0 g, 9.8 mmol) y TBAF (4.5 g, 17.2 mmol) en DMF (25 mL) se calentó a 100°C durante la noche. La mezcla se vertió en agua y luego se extrajo con EtOAc (80 mL x 3) . Los extractos combinados se lavaron con agua (50 mL) y salmuera (50 mL) , se secaron sobre Na2S04 y concentraron bajo presión reducida a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 20:1) para dar el compuesto 2-ter-butil-6-fluoro-5-nitro-lH-indol (1.5 g, 65 %). RM 1H (400 MHz , CDC13) d 8.30 (d, J = 7.2 Hz, 1 H) , 7.12 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 6.35 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 1.40 (s, 9H) . 2- ter-Butil-6-fluoro-lH-indol-5-amina Una suspensión de 2- ter-butil-6-fluoro-5-nitro-lH-indol (1.5 g, 6.36 mmol) y Ni (0.5 g) en MeOH (20 mL) se agitó bajo atmósfera de H2 (1 atm) a temperatura ambiente durante 3 horas. El catalizador se filtró y el filtrado se continúo bajo presión reducida a sequedad. El residuo se recristalizó en éter para dar 2- ter-butil-6-fluoro-lH-indol-5-amina (520 mg, 38 %) . RMI^H (300 MHz, DMSO-d6) d 10.46 (brs, 1 H) , 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.75 (d, J= 9.0 Hz, 1 H) , 5.86 (s, 1 H) , 4.37 (brs, 2 H) , 1.29 (s, 9 H) ; MS (ESI) m/e 206.6. 6- ter-Butoxi-2- ter-butil-5-nitro-lH-indol Una solución de N- (2- (3, 3-dimetilbut-l-inil ) -5-f luoro-4-nitrofenil ) butiramida (500 mg, 1.63 mmol) y t-BuOK (0.37 g, 3.26 mmol) en DMF (10 mL) se calentó a 70°C durante 2 horas. La mezcla se vertió en agua y luego se extrajo con EtOAc (50 mL x 3) . Los extractos combinados se lavaron con agua (50 mL) y salmuera (50 mL) , se secaron sobre Na2S04 y concentraron bajo presión reducida para dar 6 - er-but ox i -2 - er-but i 1 - 5 - nitro-lH-indol (100 mg, 21 %) . RMN^ (300 MHz, DSMO-d 11.35 (brs, 1H), 7.99 (s, 1H) , 7.08 (s, 1H) , 6 (s, 1H) , 1.34 (s, 9H), 1.30 (s, 9H) . 6- er-Butoxi-2- ter-butil-lH-indol-5-amina Una suspensión de 6- ter-butoxi-2 - ter-butil-5-nit ro- 1H- indol (100 mg , 0.36 mmol) y Níquel Raney (0.5 g) en MeOH (15 mL) se agitó bajo atmósfera de H2 (1 atm) a temperatura ambiente durante 2.5 horas. El catalizador se filtró completamente y el filtrado se concentró bajo presión reducida a sequedad.
El residuo se recristalizó en éter para dar 6- ter-butoxi-2 - ter-but i 1 - 1H- indol - 5 -amina (30 mg, 32 %) . RMN1H (300 MHz, MeOD) , 6.98 (s, 1H) , 6.90 (s, 1H) , 5.94 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H) , 1.36 (s, 9H) ; MS (ESI) m/e 205.0 Ejemplo 31: 1- ter-Butil-lH-indol-5-amina ?- ter-Butil-4-nitroanilina Una solución de 1-fluoro-4-nitro-benceno (1 g, 7.1 mmol) y ter-butilamina (1.5 g, 21 mmol) en DMSO (5 mL) se agitó a 75°C durante la noche. La mezcla se vertió en agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (7 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2S04 y concentraron bajo vacío a sequedad. El residuo se vertió en cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 30:1) para dar N- ter-butil-4-nitroanilina (1 g, 73 %). RMN1H (CDC13, 400 MHz ) d 8.03-8.00 (m, 2H) , 6.61-6.57 (m, 2H) , 4.67 (brs, 1H) , 1.42 (s, 9H) . (2-Bromo-4-nitro-fenil) - ter-buti1-amina A una solución de N-ter-butil-4-nitroanilina (1 g, 5.1 mmol) en AcOH (5 mL) se adicionó Br2 (0.86 g, 54 mmol) gota a gota a 15°C. Después de la adición, la mezcla se filtró a 30°C durante 30 minutos y luego se filtró. La torta de filtro se basificó a pH 8-9 con NaHC03 acuoso. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (10 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2S04 y concentraron bajo vacio para dar (2-bromo-4-nitro- fenil) -ter-butil-amina (0.6 gm 43 %) . RMN^ (CDC13, 400 MHz) d 8.37 (dd, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.07 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H) , 6.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 5.19 (brs, 1H) , 1.48 (s, 9H) . ter-Butil- (4-nitro-2-trimetilsilanilotinil-fenil) amina A una solución de (2-bromo-4-nitro-fenil) -ter-butil- amina (0.6 g, 2.2 mmol) en Et2N (10 mL) se adicionó Pd(PPh3)2 (70 mg, 0.1 mmol), Cu (20.9 mg, 0.1 mmol) y etinil-trimetil- silano (0.32 g, 3.3 mmol) sucesivamente bajo protección de N2. La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante la noche. El solvente se removió bajo vacio y el residuo se lavó con EtOAc (10 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2S04 y concentraron bajo vacío a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 20:1) para dar ter-butil- ( 4-nitro-2-trimetilsilaniletilnil-fenil) -amina (100 mg, 16 %) . RMl^H (CDC13, 400 Hz) d 8.20 (d, J = 2.4, Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H) , 6.79 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 5.62 (brs, 1H) , 1.41 (s, 9H) , 0.28 (s, 9H) . 1- ter-Butil-5-nitro-lH-indol A una solución de ter-butil- ( 4-nitro-2-trimetilsilaniletinil-fenil) -amina (10 mg, 0.035 mmol) en DMF (2 mL) se adicionó Cul (13 mg, 0.07 mmol) bajo protección de N2. La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante la noche. En este tiempo, se adicionó EtOAc (4 mL) a la mezcla. La mezcla se filtró y el filtrado se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2S04 y concentró bajo vacio para obtener 1-ter-butil-5-nitro-lH-indol (7 mg, 93 %) RMNXH (CDC13 300 MHz) d 8.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.06 (dd, J = 2.4, 9.3 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 3.3 Hz, 1H) , 6.63 (d, J = 3.3 Hz, 1H) , 1.76 (s, 9H) . 1- ter-Butil-lH-indol-5-amina A una solución de 1- ter-butil-5-nitro-lH-indol (6.5 g, 0.030 mmol) en MeOH (100 mL) se adicionó Níquel Raney (0.65 g, 10 %) bajo protección de N2. La mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (1 atm) a 30°C durante 1 hora. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (PE/EtOAc 1:2) para dar 1- ter-butil-lH-indol-5-amina (2.5 gm 45 %). RM 1H (CDC13, 400 MHz) d 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 3.2 Hz, 1H) , 6.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 6.66 (d, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H) , 6.26 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 1.67 (s, 9H) . MS (ESI) m/e (M+H+) 189.2. Ejemplo 32: 2- ter-Butil-l-metil-lH-indol-5-amina ( 2-Bromo-4-nitro-fenil ) -metil-amina A una solución de metil- ( 4-nitro-fenil ) -amina g, 0.1 mmol) en AcOH (150 mL) y CHC13 (50 mL) se adicionó Br2 (16.0 g, 0.1 mmol) gota a gota a 5°C. La mezcla se agitó a 10°C durante 1 hora y luego se basificó con NaHC03 acuoso saturado. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (100 mL x 3), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SC>4 y se evaporaron bajo vacio para dar ( 2-bromo-4 -nitro-fenil ) -metil-amina ( 2-bromo-4 -nitro-fenil ) -metil-amina (23.0 g, 99 %), que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. RM 1H (300 MHz, CDC13) d 8.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.13 (dd, J = 2.4, 9.0, Hz, 1H) , 6.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 5.17 (brs, 1H), 3.01 (d, J = 5.4 Hz, 3H). [2- ( 3 , 3-Dimetil-but-l-inil ) -4-nitro-fenil] -metil-amina A una solución de (2-bromo-4-nitro-fenil ) -metil-amina (22.5 g, 97.4 mmol) en tolueno (200 mL) y agua (100 mL) se adicionaron Et3N (19.7 g, 1.95 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (6.8 g, 9.7 mmol) Cul (0.7 g, 3.9 mmol) y 3, 3-dimetil-but-l-ino (16.0 g, 195 mmol) sucesivamente bajo protección de N2. La mezcla se calentó a 70°C durante 3 horas y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (100 mL x 3) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SC>4 anhidro y se evaporaron bajo vacio para dar [2- (3, 3-dimetil-but-l-inil ) -4-nitro-fenil] -metil-amina (20.1 g, 94 %), que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. RMN^ (400 MHz, CDC13) d 8.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H) , 6.50 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.30 (brs, 1H) , 3.00 (s, 3H) , 1.35 (s, 9H) . 2-ter-Butil-l-metil-5-nitro-lH-indol Una solución de [2- (3, 3-dimetil-but-l-inil) -4-nitro- fenil] -metil-amina (5.0 g, 22.9 mmol) y TBAF (23.9 g, 91.6 mmol) en THF (50 mL) se calentó a reflujo durante la noche. El solvente se removió por evaporación bajo vacio y el residuo se disolvió en salmuera (100 mL) y EtOAc (100 mL) . La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2S04 y evaporó bajo vacio para dar 2- ter-butil-l-metil-5-nitro-lH-indol (5.0 g, 99 %), que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
RM^H (CDC13, 400 MHz) d 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.07 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.26-7.28 (m, 1H) , 6.47 (s, 1H) , 3.94 (s, 2- ter-Butil-l-metil-lH-indol-5-amina A una solución de 2- ter-butil-l-metil-5-nitro- indol (300 g, 13.7 mmol) en MeOH (30 mL) se adicionó Níquel Raney (0.3 g) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (1 atm) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celita y el filtrado se evaporó bajo vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (P.E/EtOAc 20:1) para dar 2- ter-butil-l-metil-lH-indol-5-amina (1.7 g, 66 %). RMNXH (300 MHz, CDC13) d 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89-6.9 (m, 1H) , 6.66 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 0.6 Hz, 1H) , 3.83 (s, 3H) , 3.40 (brs, 2H) , 1.45 (s, 9H), S (ESI) m/e (m+H+) 203.1. Ejemplo 33: 2-Ciclopropil-lH-indol-5-amina 2-Bromo-4 -nitroanilina A una solución de 4-nitro-anilina (25 g, 0.18 mmol) en HOAc (150 mL) se adicionó Br2 liquido (30 g, 0.19 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 2 horas. El sólido se recolectó por filtración y se vertió en agua (100 mL) , que se basificó con NaHC03 acuoso saturado a pH 7 y se extrajo con EtOAc (300 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y se evaporaron bajo presión reducida para dar 2-bromo-4-nitroanilina (30 g, 80 %), que se usó directamente en el siguiente paso. 2-Ciclopropiletinil)-4-nitroanilina A una solución desoxigenada de 2-bromo-4-nitroanilina (2.17 g, 0.01 mmol), etinil-ciclopropano (1 g, 15 mmol) y Cul (10 mg, 0.05 mmol) en trietilamina (20 mL) se adicionó Pd(PPh3)2Cl (210 mg, 0.3 mmol) bajo N2. La mezcla se calentó a 70° y se agitó durante 24 horas. El sólido se filtró completamente y se lavó con EtOAc (50 mL x 3) . El filtrado se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1) para dar 2- (ciclopropiletinil) -4-nitroanilina (470 mg, 23 %). RM 1H (300 MHz, CDC13) d 8.14 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 7.97 (dd, J = 2.7, 9.0 Hz, 1H) , 6.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 4.81 (brs, 2H) , 1.55-1.46 (m, 1H) , 0.98-0.90 (m, 2H) , 0.89-0.84 (m, 2H) .
N- (2- (ciclopropiletinil) fenil) -4-nitrobutiramida Se adicionó cloruro de butirilo (2.54 g, 23.8 mmol a 0°C a una solución 2- ( ciclopropiletinil ) - -nitroanilina (3.2 g, 15.8 mmol) y piridina (2.47 g, 31.7 mmol) en CH2C12 (60 mL) . La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla resultante se vertió en agua con hielo. La capa orgánica se separó. La fase orgánica se extrajo con CH2C12 (30 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y se evaporaron bajo presión reducido para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1) para dar N-(2- ( ciclopropiletinil ) fenil ) -4-nitrobutiramida (3.3 g, 76 %). RMN1H (400 MHz, CDCI3) d 8.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 8.22 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.18 (brs, 1H) , 8.13 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H) , 2.46 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.83-1.76 (m, 2H) , 1.59-1.53 (m, 1H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.03-1.01 (m, 2H) , 0.91-0.87 (m, 2H) . 2-Ciclopropil-5-nitro-lH-indol Una mezcla de N- (2- (ciclopropiletinil ) fenil ) -4-nitrobutiramida (3.3 g, 0.01 mmol) y TBAF (9.5 g, 0.04 mol) en THF (100 mL) se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua con hielo. La mezcla se extrajo con CH2C12 (50 mL x 3 ) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1) para dar 2-ciclopropil-5-nitro-lH-indol (1.3 g, 64 %). RM^H (400 MHz , CDC13) d 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.40 (brs, 1H) , 8.03 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H) , 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.29 (d, J = 0.8 Hz, 1H) , 2.02-1.96 (m, 1H) , 1.07-1.02 (m, 2H) , 0.85-0.81 (m, 2H) . 2-Ciclopropil-lH-indol-5-amina Se adicionó Níquel Raney (0.3 g) bajo atmósfera de nitrógeno a una solución de 2-ciclopropil-5-nitro-lH-indol (1.3 g, 6.4 mmol) en MeOH (30 mL) . La mezcla se agitó bajo atmósfera de nitrógeno (1 atm) a temperatura ambiente durante la noche. El catalizador se filtró a través de una almohadilla de Celita y el filtrado se evaporó bajo vacio para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 5/1) para dar 2-ciclopropil-lH-indol-5-amina (510 mg, 56 %). RMN^H (400 MHz , CDC13) d 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H) , 5.76 (s, 1H) , 4.33 (brs, 2H) , 1.91-1.87 (m, 1H) , 0.90-0.85 (m, 2H) , 0.70- 0.66 (m, 2H); MS (ESI) m/e (M+H+) 173.2. Ejemplo 34: 3-ter-butil-lH-indol-5-amina Se adicionó 2-bromo-2-metil-propano (8.1 g, 36.8 mmol) gota a gota a 0°C a una mezcla de 5-nitro-lH-indol (6 g, 36.8 mmol) y A1C13 (24 g, 0.18 mol) en CH2C12 (100 mL) . Después de que se agita a 15°C durante la noche, la mezcla de reacción se vertió en hielo (100 mL) . Las sales precipitadas se removieron por filtración y la capa acuosa se extrajo con CH2C12 (30 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SC y se concentraron bajo vacio para obtener el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 20:1) para dar 3 -ter-butil-5-nitro-lH-indol (2.5 g, 31 %) . RMNXH (CDC13, 400 Hz) d 8.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.31 (brs, 1H) , 8.05 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H) , 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.42 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 1.42 (s, 9H) . 3 -ter-butil-lH-indol-5-amina Se adicionó Níquel Raney (0.2 g) bajo protección de N2 a una solución de 3-ter-butil-5-nitro-lH-indol (2.5 g, 11.6 mmol) en MeOH (30 mL) . La mezcla se agitó bajo atmósfera de nitrógeno (1 atm) a 15°C durante 1 hora. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío a sequedad. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar 3-ter-butil-lH-indol-5-amina (0.43 g, 19 %). R N1H (CDCI3, 400 MHz) d 7.72 (brs, 1H) , 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 6.59 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H) , 6.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H) ; MS (ESI) m/e (M+H+) 189.1. Ejemplo 35: 2-Fenil-lH-indol-5-amina 2-Bromo-4-nitroanilina A una solución de 4-nitroanilina (50 g, 0.36 mol) en AcOH (500 mL) se adicionó Br2 liquido (60 g, 0.38 mol) gota a gota a 5°C. La mezcla se agitó durante 30 minutos a esa temperatura. El sólido insoluble se recolectó por filtración y se vertió en EtOAc (200 mL) . La mezcla se basificó con NaHC03 acuoso saturado a pH 7. La capa orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (300 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se secaron y evaporaron bajo presión reducida para dar 2-bromo-4-nitroanilina (56 g, 72 %), que se usó directamente del siguiente paso. 4-Nitro-2- ( feniletinil ) anilina Se adicionó Pd(PPh3)2Cl2 (210 mg, 0.2 mmol) bajo N2 a una solución desoxigenada de 2-bromo-4 -nitroanilina (2.17 g, 0.01 mmol), etinil-benceno (1.53 g, 0.015 mol) y Cul (10 mg, 0.05 mmol) en trietilamina (20 mL) . La mezcla se calentó a 70°C y se agitó durante 24 horas. El sólido se filtró completamente y se lavó con EtOAc (50 mL x 3) . El filtrado ese evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1) para dar 4-nitro-2-(feniletinil) anilina (340 mg, 14 %). RMNXH (300 MHz , CDC13) d 8.37-8.29 (m, 1H) , 8.08-8.00 (m, 1H) , 7.56-7.51 (m, 2H) , 7.41-7.37 (m, 3H) , 6.72 (m, 1H) , 4.95 (brs, 2H) .
N- (2- ( feniletinil ) fenil) -4-nitrobutiramida Se adicionó cloruro de butirilo (11.5 g, 0.1 mol) a 0°C a una solución de 4-nitro-2- ( feniletinil ) anilina (17 g, 0.07 mmol) y piridina (11.1 g, 0.14 mol) en CH2C12 (100 mL) . La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla resultante se vertió en agua con hielo. La capa orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con CH2C12 (30 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1) para dar N-(2-( feniletinil ) fenil ) - -nitrobutiramida (12 g, 55 %). RMNJH (400 MHz, CDC13) d 8.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 8.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.25-8.20 (m, 2H) , 7.58-7.55 (m, 2H) , 7.45-7.42 (m, 3H) , 2.49 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.85-1.79 (m, 2H) , 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . 5-Nitro-2-fenil-lH-indol Una mezcla de N- ( 2- ( feniletinil ) fenil ) -4 -nitrobutiramida (5.0 g, 0.020 mol) y TBAF (12.7 g, 0.050 mol) en THF (30 mL) se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua con hielo. La mezcla se extrajo con CH2C12 (50 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1) para dar 5-nitro-2-fenil-lH-indol (3.3 g, 69 %) . R N1H (400 MHz, CDC13) d 8.67 (s, 1H) , 8.06 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.95 (s, 1H) . 2-Fenil-lH-indol-5-amina Se adicionó Ni Raney (510 mg) bajo atmósfera de nitrógeno a una solución de 5-nitro-2-fenil-lH-indol (2.83 g, 0.01 mol) en MeOH (30 mL) . La mezcla se agitó bajo atmósfera hidrógeno (1 atm) a temperatura ambiente durante la noche. El catalizador se filtró a través de una almohadilla de Celita y el filtrado se evaporó bajo vacio para dar el producto crudo que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de pe t r ó 1 e o / a ce t a t o de etilo = 5/1) para dar 2 - f e n i 1 - 1 H - i ndo 1 - 5 - ami na (1.6 g, 77 %) . RMN 1 H (400 MHz, CDC13) d 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 6.60 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 6.48 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H) , 4.48 (brs, 2H) ; MS (ESI) m/e (M+H+) 209.0.
Ejemplo 36: 2 -ter-Butil- -fluoro-lH-indol-5-amina 2 -Bromo-3- fluoroanilina Se adicionó NiCl2 (2.2 g, 10 mmol) y NaBH4 (0.50 g, 14 mmol) a 0°C a una solución de 2-bromo-l-fluoro-3- nitrobenceno (1.0 g, 5.0 mmol) en CH3OH (50 mL) . Después de la adición, la mezcla se agitó durante 5 minutos. Se adicionó agua (20 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (20 mL x 3) . Las capas orgánicas se secaron sobre Na2S04 anhidro y se evaporaron bajo vacio para dar 2-bromo-3-fluoroanilina (600 mg, 70 %) . RMNXH (400 MHz , CDC13) d 7.07-7.02 (m, 1H) , 6.55-6.49 (m, 1H) , 4.22 (br s, 2H) .
N- ( 2-Bromo-3-fluorofenil ) butiramida Se adicionó cloruro de butirilo (1.3 g, 13 mmol) y piridina (1.7 g, 21 mmol) a 0°C a una solución de 2-bromo-3-fluoroanilina (2.0 g, 11 mmol), en CH2C12 (50 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se adicionó agua (20 mL) y la mezcla se extrajo con CH2C12 (50 mL x 3) . Las capas orgánicas se secaron Na2SC>4 anhidro y se evaporaron bajo vacio para dar N- ( 2-bromo-3-fluorofenil ) butiramida (2.0 g, 73 %), que se usó directamente del siguiente paso.
N- { 2- ( 3 , 3-Dimetilbut-l-inil ) -3-fluorofenil) butiramida Se adicionó 4 , 4 -dimetilpent-2-ina (6.0 g, 60 mmol), Cul (70 mg, 3.8 mmol), y Pd(PPh3)2Cl2 (500 mg) sucesivamente a temperatura ambiente bajo N2 a una solución de N- ( 2-bromo-3-fluorofenil ) butiramida (2.0 g, 7.0 mmol) en Et3N (100 mL) . La mezcla se calentó a 80°C durante la noche. La mezcla enfriada se filtró y el filtrado se extrajo con EtOAc (40 mL x 3) . Las capas orgánicas se lavaron con NaCl saturado, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron bajo vacio. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 10 % en éter de petróleo) para dar N- (2- (3, 3-dimetilbut-l-inil ) -3-fluorofenil ) butiramida (1.1 g, 55 %).
RMN H (400 MHz , CDC13) d 8.20 (d, J = 7.6 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.21 (m, 1H), 6.77 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 2.39 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.82-1.75 (m, 2H) , 1.40 (s, 9H) , 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . 2-ter-Butil-4-fluoro-lH-indol A una solución de N- ( 2- ( 3 , 3-dimetilbut-l-inil ) -3-fluorofenil ) butiramida (6.0 g, 20 mmol) en DMF (100 mL) se adicionó t-BuOK (5.0 g, 50 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 90°C durante la noche antes de que vertiera en agua y se extrajo con EtOAc (100 mL x 3) . Las capas orgánicas se lavaron con NaCl saturado y agua, se secaron sobre Na2SC>4 anhidro, y se evaporaron bajo vacío para dar 2-ter-butil-4-fluoro-lH-indol (5.8 g, 97 %). RMN1H (400 MHz, CDC13) d 8.17 (br s, 1H) , 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05-6.99 (m, 1H) , 6.76-6.71 (m, 1H) , 6.34 (m, 1H) , 1.41 (s, 9H) . 2 -ter-Butil-4-fluoro-5-nitro-lH-indol Se adicionó KN03 (1.3 g, 10 mmol) a 0°C a una solución de 2-ter-butil-4-fluoro-lH-indol (2.5 g, 10 mmol) en H2S04 (30 mL) . La mezcla se agitó durante 0.5 horas a -10°C. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (100 mL x 3) . Las capas orgánicas se lavaron con NaCl saturado y agua, se secaron sobre Na2S04 anhidro, y se evaporaron bajo vacio. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 10 % en éter de petróleo) para dar 2-ter-butil-4-fluoro-5-nitro-lH-indol (900 mg, 73 %) . RMNXH (400 MHz, CDCl3) d 8.50 (br s, 1H) , 7.86 (dd, J = 7.6, 8.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.52 (dd, J = 0.4, 2.0 Hz, 1H) , 1.40 (s, 9H) . 2 -ter-Butil-4-fluoro-lH-indo1-5-amina adicionó NiCl2 (4.2 g, 18 mmol) y NaBH4 g, 27 mmol) a 0°C a una solución de 2 - ter-but i 1 - 4 -f 1 uo r o - 5 - n i t r o - 1 H - i ndo 1 (2.1 g, 9.0 mmol) en metanol (50 mL) . Después de la adición, la mezcla se agitó durante 5 minutos. Se adicionó agua (20 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (30 mL x 3) . Las capas orgánicas se lavaron con NaCl saturado y agua, se secaron sobre Na2S04 anhidro, se evaporaron bajo vacío para dar 2 - t er-bu t i 1 - - f 1 uo r o - 1 H - i ndo 1 - 5 - ami na (900 mg, 50 %) RMN 1 H (300 MHz , CDC13) d 7.80 (brs, 1H) , 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.64 (dd, J = 0.9, 2.4 Hz, 1H) , 6.23 (s, 1H) , 1.38 (s, 9H) .
Ejemplo 37: 2 , 3 , 4 , 9 -T e t r ah i dr o - 1 H - c a rba z o 1 - 6 - ami n a 2, 3, 4, 9-Tetrahidro-lH-carbazol-6-amina Se disolvió 6 -n i t r o - 2 , 3 , 4 , 9 - 1 e t r ah i d r o - 1 H-carbazol (0.100 g, 0.462 mmol) en un frasco de e s c i n t i 1 a c i ón de 40 mL que contiene una barra magnética de agitación y 2 mL de etanol. Se adicionó dihidrato de cloruro de estaño (II) (1.04 g, 4.62 mmol) a la mezcla de reacción y la suspensión resultante se calentó a 70°C durante 16 horas. La mezcla de reacción cruda entonces se diluyó con 15 mL de una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo tres veces con un volumen equivalente de acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, y se evaporaron a sequedad para dar 2 , 3 , 4 , 9 - 1 e t r a h idr o- 1 H - ca rba z ol - 6-ami na (82 mg, 95 %) que se usó sin purificación adicional. Ejemplo 38: 2 -ter-Butil-7-fluoro-lH-indol-5-amina 2-Bromo-6-fluoro-4 -nitro-fenilamina Se adicionó Br2 (3.9 mL, 77 mmol) gota a gota a 0°C a una solución de 2-fluoro-4-nitro-fenilamina (12 g, 77 mmol) en AcOH (50 mL) . La mezcla se agitó a 20°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se basificó con NaHC03 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (100 mL x 3) . Las capar orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y se evaporaron bajo vacio para dar 2-bromo-6-fluoro-4-nitro-fenilamina (18 g, 97 %). RMNXH (400 MHz, CDC13) d 8.22 (m, 1H) , 7.90 (dd, J = 2.4, 10.8 Hz, 1H) , 4.88 (brs, 2H) . 2- (3, 3-Dimet il-but-l-inil ) -6-fluoro-4-nitro-fenilamina Se adicionó Cul (445 mg, 5 % mol), Pd(PPh3)2Cl2 (550 mg, 5 % mol) y 3 , 3-dimetil-buten-l-ino (9.6 g, 120 mmol) bajo protección de N2 a una solución de 2-bromo-6-fluoro-4-nitro-fenilamina (11 g, 47 mmol) en Et3N seco (100 mL) . La mezcla se agitó a 80°C durante 10 horas. La mezcla de reacción se filtró, se vertió en hielo (100 g) , y se extrajo con EtOAc (50 mL x 3) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro y se evaporaron bajo vacio para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 50:1) para dar (2- ( 3 , 3-dimet il-buten-l-inil ) -6-fluoro-4 -nitro-fenilamina (4.0 g, 36 %) . RMN1H (400 MHz, CDC13) d 8.02 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.84 (dd, J = 2.4, 10.8 Hz, 1H) , 4.85 (brs, 2H) , 1.36 (s, 9H) .
N- [2- (3, 3-dimetil-buten-l-inil ) -6-fluoro-4-nitro-fenil ] -butiramida A una solución de 2- ( 3, 3-dimetil-buten-l-inil ) -6-fluoro-4-nitro-fenilamina (4.0 g, 17 mmol) y piridina (2.7 g, 34 mmol) en CH2C12 anhidro (30 mL) se adicionó gota a gota a 0°C cloruro de butirilo (1.8 g, 17 mmol). Después de la agitación durante 5 horas a 0°C, la mezcla de reacción se vertió en hielo (50 mL) y se extrajo con CH2C12 (30 mL x 3) . Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron bajo vacio para dar N- [2- (3, 3-dimetil-buten-l- inil ) -6-fluoro-4-nitro-fenil ] -butiramida (3.2 g, 62 %), que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. RMNXH (300 MHz, D SO) d 8.10 (dd, J = 1.5, 2.7 Hz, 1H) , 7.95 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H) , 7.22 (brs, 1H) , 2.45 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 1.82 (m, 2H) , 1.36 (s, 9H) , 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3H) . 2 -ter-But il-7-fluoro-5-nitro-lH-indol Se adicionó t-BuOK (2.3 g, 21 mmol) a temperatura ambiente a una solución de N- [ 2- ( 3 , 3-dimetil-buten-l-inil ) -6- fluoro-4-nitro-fenil ] -butiramida (3.2 g, 10 mmol) en DMF (20 mL) . La mezcla se calentó a 120°C durante 2 g antes de que se enfriara hasta temperatura ambiente. Se adicionó agua (50 mL) a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con CH2C12 (30 mL x 3) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro y se evaporaron bajo vacio para dar 2-ter-butil-7-fluoro-5-nitro-lH-indol (2.0 g, 81 %), que se uso en el siguiente paso sin purificación adicional. RMNXH (300 MHz, CDC13) d 9.95 (brs, 1H) , 8.30 (d, J = 2.1 Hz, , 7.74 (dd, J = 1.8, 11.1 Hz, 1H) , 6.43 (dd, 1H) , 1.43 (s, 9H) . 2 -ter-Butil-7-fluoro-lH-indol-5-amina Se adicionó Ni (0.3 g) bajo atmósfera de nitrógeno a una solución de 2 -ter-butil-7-fluoro-5-nitro-lH-indol (2.0 g, 8.5 mmol) en MeOH (20 mL) . La mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (1 atm) a temperatura ambiente durante la noche. El catalizador se filtró completamente a través de una almohadilla de Celita y el filtrado se evaporó bajo vacio. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 100:1) para dar 2-ter-butil-7-fluoro-lH-indol-5-amina (550 mg . 24 %) . Ml^H (300 MHz, CDC13) d 7.87 (brs, 1H), 6.64 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 1.8, 12.3 Hz, 1H) , 6.11 (dd, J = 2.4, 3.6 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H) . MS (ESI) m/z (M+H+) 207.
Ejemplo 39: 5-Amino-2 -ter-butil-lH-indol-7-carbonitrilo 2-Amino-3- (3, 3-dimetilbuten-l-inil ) -5-nitrobenzonitrilo Se adicionó Cul (380 mg, 5 % mol) y Pd(PPh3)2Cl2 (470 mg, 5 % mol) a temperatura ambiente a una solución agitada de 2-amino-3-bromo-5-nitrobenzonitrilo (2.4 g, 10 mmol) en Et3N seco (60 mL) . Se adicionó gota a gota 3 , 3-dimetil-buten-l-ino (2.1 g, 25 mmol) a la mezcla a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 10 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se vertió en agua (60 mL) , se extrajo con acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre Na2S04. El solvente se removió bajo vacio para obtener el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 2-10 % en éter de petróleo) para dar 2-amino-3- ( 3 , 3-dimetilbuten-l-inil ) -5-nitrobenzonitrilo (1.7 g, 71 %). RMNXH (300 Hz, CDC13) d 8.28 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 8.27 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 5.56 (br s, 2H) , 1.37 (s, 9H) . 2 -ter-Butil-5-nitro-lH-indol-7-carbonitrilo Se adicionó TBAF (9.5 g, 28 mmol) a temperatura ambiente a una solución de 2-amino-3- ( 3 , 3-dimetilbuten-l- inil ) -5-nitrobenzonitrilo (1.7 g, 7.0 mmol) en THF (35 mL) . La mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió y el THF se removió bajo presión reducida. Se adicionó agua (50 mL) el residuo y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron sobre Na2S04 y el solvente se evaporó bajo vacio para obtener 0.87 g del producto crudo 2 -ter-butil-5-nitro-lH-indol-7-carbonitrilo que se usó directamente en el siguiente paso sin purificación. 5-Amino-2 -ter-butil-lH-indol-7-carbonitrilo Se adicionó NiCl26H2H20 (1.8 g, 7.2 mmol) a - 5°C a una solución del producto crudo 2 - 1 er-bu t i 1—5 - n i t r o - 1 H- i ndo 1 - 7 - ca rbon i t r i 1 o (0.87 g, 3.6 mmol) en MeOH (10 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, luego se adicionó NaBH4 (0.48 g, 14.32 mmol) a la mezcla de reacción a 0°C. Después de 5 minutos, la mezcla de reacción se extinguió con agua, se filtró y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo vacio para obtener el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 5-20 % de éter de petróleo) para obtener 5 - ami no - 2 - 1 er-bu t i 1 -1 H - i ndo 1 - 7 - ca rbon i t r i 1 o (470 mg, 32 % sobre dos pasos) . RMNXH (400 MHz, CDC13) d 8.25 (s, 1H) , 7.06 ( d , J = 2.4 Hz, 1H) , 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 3.57 (br s, 2H) , 1.38 (s, 9H) . MS (ESI) m/z: 214 (M+H+) . Ejemplo 40: 5-Amino-2 -ter-butil-lH-indol-7-carboxilato de metilo Ácido 2 -ter-butil-5-nitro-lH-indol-7-carboxílico Se adicionó 2-ter-butil-5-nitro-lH-indol-7-carbonitrilo (4.6 g, 19 mmol) a una solución de KOH en EtOH (10 %, 100 mL) y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La solución se evaporó para remover el alcohol, se adicionó una pequeña cantidad de agua, y luego la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico diluido. En el reposo en el refrigerador, se precipitó un sólido amarillo-naranja, que se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 15 % en éter de petróleo) para dar el ácido 2 -ter-butil-5-nitro-lH-indol-7-carboxílico (4.0 g, 77 %) RMN1H (CDC13, 300 MHz), d 10.79 (brs, 1H) , 8.66 (s, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 6.57 (s, 1H), 1.39 (s, 9H) . 2 -ter-Butil-5-nitro-lH-indol-7-carboxilato de metilo Se adicionó S0C12 (3.6 g, 30 mol) a una solución de ácido 2 -ter-butil-5-nitro-lH-indol-7-carxílico (4.0 g, 15 mol) y metanol (30 mL) a 0°C. La mezcla se agitó a 80°C durante 12 horas. El solvente se evaporó bajo vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 5 % en éter de petróleo) para dar 2 -ter-butil-5-nitro-lH-indol-7-carboxilato de metilo (2.95 g, 70 %). RMN1H (CDCI3, 300MHz) d 9.99 (brs, 1H) , 8.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.65 (d, J = 2.1 HZ, 1H) , 6.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 4.40 (s, 3H) , 1.44 (s, 9H) . 5-Amino-2 -ter-butil-lH-indol-7-carboxilato de metilo Una solución de 2-ter-butil-5-nitro-lH-indol-7-carboxilato (2.0 g, 7.2 mmol y Níquel Raney (200 mg) en CH3OH (50 mL) se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente bajo atmósfera de H2. El catalizador se filtró a través de una almohadilla de Celita y el filtrado se evaporó bajo vacío para dar 5-ammo-2 -ter-butil-lH-mdol-7-carboxilato de metilo (1.2 g, 68 %) . RMN1H (CDCI3, 400 MHz) d 9.34 (brs, 1H) , 7.24 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 1.45 (s, 9H) . Ejemplo 41: ( 5-Ammo-2 -ter-butil-lH-indol-7-il ) methanol (2 -ter-Butil-5-nitro-lH-indol-7-il ) metanol Se adicionó DIBAL-H (1.0 M, 20 mL, 20 mmol) a 78°C a una solución de 2 -ter-butil-5-nitro-lH-indol-7-carboxilato de metilo (6.15 g, 22.3 mmol) y diclorometano (30 mi). La mezcla se agitó durante 1 hora antes de que se adicionara lentamente agua (10 mL) . La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (120 mL x 3) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro y se evaporaron bajo vacio para dar (2-ter-butil-5-nitro-lH-indol-7-ilo) metanol (4.0 g, 73 %) que se usó en el siguiente paso directamente. ( 5-Amino-2 -ter-butil-lH-indol-7-ilo ) metanol Una mezcla de (2 -ter-butil-5-nitro-lH-indol-7-ilo)metanol (4.0 g, 16 mmol) y Níquel Raney (400 mg) en CH3OH (100 mL) se agitó para 5 g a temperatura ambiente bajo H2. El catalizador se filtró completamente a través de una almohadilla de celita y el filtrado se evaporó bajo vacío para dar (5-amino-2-ter-butil-lH-indol-7-ilo)metanol (3.4 g, 80 %). RMt^H (CDCI3, 400 MHz) d 8.53 (br s, 1H) , 6.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 4.89 (s, 2H) , 1.37 (s, 9H) . Ejemplo 42: 2- ( 1-Metilciclopropil ) lH-indol-5-amina Trimetil- (1-metil-ciclopropiletinil) -silano Se adicionó gota a gota r¡-BuLi (8.6 mL, 21.7 mol, solución 2.5 M en hexano) a 0°C a una solución de ciclopropiletinil-trimetil-silano (3.0 g, 22 mmol) en éter (20 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas antes de que se adicionara gota a gota a -10°C sulfato de de dimetilo (6.85 g, 54.3 mmol). La solución resultante se agitó a 10°C y luego a 20°C durante 30 minutos cada uno. La reacción se extinguió al adicionar una mezcla de NH4CI acuoso saturado y amoniaco acuoso al 25 % (1:3, 100 mL) . La mezcla entonces se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La fase acuosa se extrajo con éter dietilico (3 x 50 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con ácido clorhídrico acuoso al 5 % (100 mL) , solución acuosa de NaHC03 al 5 % (100 mL) , y agua (100 mL) . Los orgánicos se secaron sobre NaS04 anhidro y se concentraron a presión ambiente. Después de la destilación fraccional bajo presión reducida, se obtuvo trimetil- ( 1-metil-ciclopropiletinil ) -silano (1.7 g, 52 %) como un liquido incoloro. R N^H (400 MHz , CDC13) d 1.25 (s, 3H) , 0.92-0.86 (m, 2H) , 0.58-0.56 (m, 2H) , 0.15 (s, 9H) . 1-Etinil-l-metil-ciclopropano Se adicionó TBAF (69 g, 0.26 mol) a una solución de trimetil- ( 1-metil-ciclopropiletinil ) -silano (20 g, 0.13 mol) en THF (250 mL) . La mezcla se agitó durante la noche a 20°C. La mezcla se vertió en agua y se separó la capa orgánica. La fase acuosa se extrajo con THF (50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y se destilaron bajo presión reducida para obtener 1-etinil-l-metil-ciclopropano (7.0 g, contuvo ½ THF, 34 %). RMN H (400 MHz , CDC13) d 1.82 (s, 1H), 1.26 (s, 3H) , 0.90-0.88 (m, 2H) , 0.57-0.55 (m, 2H) . 2-Bromo-4-nitroanilina Se adicionó Br2 (60 g, 0.38 mol) gota a gota a 5°C a una solución de 4-nitro-fenilamina (50 g, 0.36 mol) en AcOH (500 mL) . La mezcla se agitó durante 30 minutos a esa temperatura. El sólido insoluble se recolectó con filtración y se basificó con NaHC03 acuoso saturado a pH 7. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (300 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se secaron y evaporaron bajo presión reducida para obtener el compuesto 2-bromo-4-nitroanilina (56 g, 72 %), que se usó directamente en el siguiente paso. 2- ( ( 1-Metilciclopropil ) etinil) -4-nitroanilina Se adicionó Cul (76 mg, 0.40 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2 (140 mg, 0.20 mmol) bajo N2 a una solución desoxigenada de 2-bromo-4-nitroanilina (430 mg, 2.0 mmol) y 1-etinil-l-metil-ciclopropano (630 mg, 8.0 mmol) en trietilamina (20 mL) . La mezcla se calentó a 70°C y se agitó durante 24 horas. El sólido se filtró completamente y se lavó con EtOAc (50 mL x 3) . El filtrado se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1) para dar 2-((l-metilciclopropil ) etinil) -4-nitroanilina (340 mg, 79 %). RMNXH (300 MHz, CDC13) d 8.15-8.14 (m, 1H) , 7.98-7.95 (m, 1H) , 6.63 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 4.80 (brs, 2H) , 1.38 (s, 3H) , 1.04- 1.01 (m, 2H), 0.76-0.73 (m, 2H) .
AJ- [2- ( 1-metil-ciclopropiletinil ) -4 -nitro-fenil ] -butiramida Se adicionó cloruro de butirilo (140 mg, 1.3 mmol) a 0°C a una solución de 2- ( ( 1-metilciclopropil) etinil ) -4- nitroanilina (220 mg, 1.0 mmol) y piridina (160 mg, 2.0 mol) en CH2C12 (20 mL) . La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla se vertió en agua con hielo. La capa orgánica se separó y la parte acuosa se extrajo con CH2CI2 (30 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y se evaporaron bajo presión reducida para obtener N- [ 2- ( 1-metil-ciclopropil-et inil ) -4 - nitro-fenil ] -butiramida (230 mg, 82 %), que se usó directamente en el siguiente paso. 2- ( 1-Metilciclopropil ) -5-nitro-lH-indol Una mezcla de N- [2- (1-metil-ciclopropiletinil) -4- nitro-fenil] -butiramida (1.3 g, 4.6 mmol) y TBAF (2.4 g, 9.2 mmol) en THF (20 mL) se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua con hielo. La mezcla se extrajo con CH2C12 (30 mL x 3) . Las capas orgánicas combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1) para dar 2-(l-metilciclopropil ) -5-nitro-lH-indol (0.70 g, 71 %) . RMN'H (400 MHz , CDC13) d 8.56 (brs, 1H) , 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.01 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H) , 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 1.52 (s, 3H) , 1.03-0.97 (m, 2H) , 0.89-0.83 (m, 2H) . 2- ( 1-Metil-ciclopropil ) -lH-indol-5-ilamina Se adicionó Níquel Raney (100 mg) bajo atmósfera de nitrógeno a una solución de 2- ( 1-metilciclopropil ) -5-nitro-lH-indol (0.70 g, 3.2 mmol) en EtOH (20 mL) . La mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (1 atm) a temperatura ambiente durante la noche. El catalizador se filtró a través de una almohadilla de celita y el filtrado se evaporó bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 5/1) para dar 2- ( 1-metil-ciclopropil ) -lH-indol-5-ilamina (170 mg, 28 %) . RMN1H (400 MHz, CDC13) d 7.65 (brs, 1H) , 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.14 (s, 1H) , 3.45 (brs, 2H) , 1.47 (s, 3H) , 0.82-0.78 (m, 2H) , 0.68-0.63 (m, 2H) . Ejemplo 43: 2- ( 5-Amino-lH-indol-2-il ) -2-metilpropanoato de metilo . 2 , 2-dimetil-3-oxobutanoato de metilo Se adicionó gota a gota una solución de 3-oxobutanoato de metilo (116 g, 1.00 mol) en THF (100 mL) a 0°C a una suspensión de NaH (42 g, 1.1 mol, 60 %) en THF (400 mL) . La mezcla se agitó durante 0.5 horas a esa temperatura antes de que se adicionara gota a gota a 0°C Mel 8146 g, 1.1 mol). La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se adicionó NaH (42 g, 1.05 mol, 60 %) en porciones a 0°C y la mezcla resultante se continúo agitando durante 0.5 horas a esa temperatura. Se adicionó Mel (146 g, 1.05 mol) gota a gota a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se vertió en agua con hielo y se separó la capa orgánica. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (500 mLx3). Las capas orgánicas combinadas se secaron y evaporaron bajo presión reducida para dar 2 , 2-dimetil-3-oxobutanoato de metilo (85 g) , que se usó directamente en el siguiente paso. 3-cloro-2 , 2-dimetilbut-3-enoato de metilo Se adicionó gota a gota 2 , 2-dimetil-3-oxobutanoato de metilo (85 g) a 0°C a una suspensión de PC15 (270 g, 1.3 mol) en CH2C12 (1000 mL) , seguido por la adición de aproximadamente 30 gotas de DMF seca. La mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió lentamente en agua con hielo. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (500 mLx3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 acuoso saturado y se secaron sobre Na2S04 anhidro. El solvente se evaporó y el residuo se destiló bajo presión reducida para dar 3-cloro-2 , 2-dimetilbut-3-enoato de metilo (37 g, 23 %) . RMN1H (400 MHz, CDC13) d 5.33 (s, 1H) , 3.73 (s, 3H) , 1.44 (s, 6H) . Ácido 3-cloro-2, 2-dimetilbut-3-enóico Una mezcla de 3-cloro-2 , 2-dimetilbut-3-enoato de metilo (33 g, 0.2 mol) y NaOH (9.6 g, 0.24 mol) en agua (200 mL) se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con éter. La capa orgánica se descartó. La capa acuosa se acidificó con solución fría de HC1 al 20 % y se extrajo con éter (200 mLx3) . Las capas orgánicas combinadas se secaron y evaporaron bajo presión reducida para dar ácido 3-cloro-2 , 2-dimetil-but-3-enóico (21 g, 70 %) que se usó directamente en el siguiente paso. RMN1H (400 MHz , CDC13) d 7.90 (brs, 1H) , 5.37 (dd, J=2. , 6.8 Hz, 2H) , 1.47 (s, 6H) . / OH Ácido 2 , 2-dimetil-but-3-inóico Se condensó NH3 liquido en un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 250 mL a -78°C. Se adicionó Na (3.98 g, 0.173 mol) al matraz en porciones. La mezcla se agitó durante 2 horas a -78°C antes de que se adicionara gota a gota a -78°C DMSO anhidro (20 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se emitió más NH3. Se adicionó gota a gota a -40°C una solución de ácido 3-cloro-2 , 2-dimetil-but-3-enóico (6.5 g, 43 mmol) en DIVISO (10 mL) . La mezcla se calentó y agitó a 50°C durante 5 horas, luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución verde olivo turbia se vertió en solución fría de HC1 al 20 % y luego se extrajo tres veces con éter. Los extractos de éter se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar ácido 2 , 2-dimetil-but-3-inóico crudo (2 g) , que se usó directamente en el siguiente paso. RMN^ (400 MHz, CDC13) d 2.30 (s, 1H) , 1.52 (s, 6H) . 2 , 2-dimetilbut-3-inoato de metilo A una solución de diazometano (-10 g) en éter (400 mL) se adicionó gota a gota ácido 2 , 2-dimetil-but-3-inóico (10.5 g, 93.7 mmol) a 0°C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se destiló bajo presión atmosférica para dar 2 , 2-dimetilbut-3-inoato de metilo crudo (14 g) que se usó directamente en el siguiente paso . RMNXH (400 MHz, CDC13) d 3.76 (s, 3H) , 2.28 (s, 1H) , 1.50 (s, 6H) . 4- (2-amino-5-nitrofenil) -2, 2-dimetilbut-3-inoato de metilo A una solución desoxigenada del compuesto 2-bromo-4-nitroanilina (9.43 g, 43.7 mmol), 2 , 2-dimetilbut-3-inoato de metilo (5.00 g, 39.7 mmol), Cul (754 mg, 3.97 mmol) y trietilamina (8.03 g, 79.4 mmol) en tolueno/H20 (100/30 mL) se adicionó Pd(PPh3)4 (6.17 g, 3.97 mmol) bajo N2. La mezcla se calentó a 70°C y se agitó durante 24 horas. Después del enfriamiento, el sólido se filtró y se lavó con EtOAc (50 mLx3) . La capa orgánica se separó y la fase acuosa se lavó con EtOAc (50 mLx3) . Las capas orgánicas combinadas se secaron y evaporaron bajo presión reducida para dar un residuo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1) para obtener 4-(2-amino-5-nitrofenil ) -2 , 2-dimetilbut-3-inoato (900 mg, 9 %). RMN1H (400 MHz, CDC13) d 8.17 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J=2.8, 9.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J=9.2 Hz, 1H) , 5.10 (brs, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 1.60 (s, 6H) . 4- (2-butiramida-5-nitrofenil ) -2 , 2-dimetilbut-3-inoato de metilo Se adicionó cloruro de butirilo (140 mg, 1.3 mmol) a 0°C a una solución de 4- (2-amino-5-nitrofenil) -2, 2-dimetilbut-3-inoato de metilo (260 mg, 1.0 mmol) y piridina (160 mg, 2.0 mol) en CH2CI2 (20 mL) . La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas antes de que la mezcla se vertiera en agua con hielo. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (30 mLx3) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y se evaporaron bajo presión reducida para obtener 4- (2-butiramido-5-nitrofenil ) -2 , 2-dimetilbut-3-inoato de metilo (150 mg, 45 %) que se usó directamente en el siguiente paso. RMNXH (400 MHz, CDC13) d 8.79 (brs, 1H) , 8.71 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J=2.8 Hz, 1H) , 8.17 (dd, J=2.8, 9.2 Hz, 1H) , 3.82 (s, 3H), 2.55 (t, J=7.2 Hz, 2H) , 1.85-1.75 (m, 2H) , 1.63 (s, 6H) , 1.06 (t, J=6.8 Hz, 3H) . 2-metil-2- ( 5-nitro-lH-indol-2-ilo) propanoato de metilo Se adicionó Pd (CH3CN) 2C12 (0.42 g, 1.6 mmol) bajo N2 a una solución desoxigenada de 4 - ( 2 -bu t i r ami do - 5 -nitrof enil ) -2 , 2-dimet ilbut-3-inoato de metilo (1.8 g, 5.4 mmol) en acetonitrilo (30 mL) . La mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. Después del enfriamiento de la mezcla a temperatura ambiente, el sólido se filtró y se lavó con EtOAc (50 mLx3) . El filtrado se evaporó bajo presión reducida para dar un residuos, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de pe t ró 1 e o / a ce t a t o de etilo = 30/1) para dar 2 -me t i 1 - 2 - ( 5 - n i t r o - 1 H - i ndo 1 -2 i 1 o ) pr opa noa t o de metilo (320 mg, 23 %) . RMN1H (400 MHz, CDC13) d 9.05 (brs, 1H) , 8.52 (d, J=2.0 Hz, 1H) , 8.09 (dd, J= 2.0, 8.8 Hz, 1H) , 7.37 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 6.54 (d, J=1.6 Hz, 1H) , 3.78 (d, J=9.6 HZ, 3H) , 1.70 (s, 6H) . 2 - ( 5 - ami no - 1 H - i ndo 1 - 2 - i 1 o ) - 2 -me t i lp ropanoa t o de metilo Una suspensión de 2 -me t i 1 - 2 - ( 5 - n i t ro - 1 H -i ndo 1 - 2 - i 1 o ) pr opanoa t o de metilo (60 mg, 0.23 mmol) y Níquel Raney (10 mg ) en MeOH (5 mL) se hidrogenó bajo hidrógeno (1 atm) a temperatura ambiente durante la noche. El catalizador se filtró completamente a través de una almohadilla de celita y el filtrado se evaporó bajo vacío para dar un residuo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de pe t r ó 1 eo / a ce t a t o de etilo = 5/1) para dar 2 - ( 5-amino-1H- i ndo 1 - 2 i 1 o ) - 2 -me t i lpr opanoa t o (20 mg, 38 %) . RMN1H (400 MHz, CDC13) d 8.37 (br s, 1H) , 7.13 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 6.87 (d, J=2. O Hz, 1H) , 6.63 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H) , 6.20 (d, J=1.2 Hz, 1H) , 3.72 (d, J=7.6 Hz, 3H), 3.43 (br s, 1H) , 1.65 (s, 6H) ; MS (ESI) m/e (M+H+) 233.2. Ejemplo 44: 2-isopropil-lH-indol-5-amina 2-isopropil-5-nitro-lH-indol Una mezcla de 4 - ( 2 -bu t i r ami do - 5 - n i t r o f en i 1 ) - 2 , 2-dimetilbut-3-inoato de metilo (0.50 g, 1.5 mmol) y TBAF (790 mg, 3.0 mmol) en DMF (20 mL) se calentó a 70°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua con hielo. La mezcla se extrajo con éter (30 mLx3) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y se evaporaron bajo presión reducida para dar un residuo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 20/1) para dar 2 - i s op r op i 1 - 5 -n i t r o - 1 H - i ndo 1 (100 mg, 33 % ) . RMN1H (400 MHz, CDC13) d 8.68 (s, 1H) , 8.25 (br s, 1H) 8.21 (dd, J= 2.4, 10.0 Hz, 1H) , 7.32 (d, J=8.8 Hz, 1H) 6.41 (s, 1H) , 3.07-3.14 (m, 1H) , 1.39 (d, J=6.8 Hz 6H) . 2-isopropil-lH-indol-5-amina Una suspensión de 2 - i s op r op i 1 - 5 - n i t ro - 1 H -indol (100 mg, 0.49 mmol) y Níquel Raney (10 mg ) en MeOH (10 mL) se hidrogenó bajo hidrógeno (1 atm) a temperatura ambiente durante la noche. El catalizador se filtró completamente a través de una almohadilla de celita y el filtrado se evaporó bajo vacío para dar un residuo, que se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 5/1) para dar 2-i s op rop i 1 - 1 H- i ndo 1 - 5 - ami na (35 mg, 41 %) .
RMNXH (400 MHz, CDC13) d 7.69 (br s, 1H) , 7.10 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 6.86 (d, J= 2.4 Hz, 1H) , 6.58 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H) , 6.07 (t, J=1.2Hz, 1H) , 3.55 (br s, 2H) , 3.06-2.99 (m, 1H) , 1.33 (d, J=7.2 Hz, 6H) ; MS (ESI) m/e (M+H+) 175.4.
Ejemplo 45: 1- (benzo [d] [1, 3] dioxol-5-ilo) -N- (2- (l-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo) -lH-indol-5-ilo) ciclopropanocarboxamida Bromuro de trifenil (2-aminobencil) fosfonio Se disolvió alcohol 2-aminobencílico (60.0 g, 0.487 mol) en acetonitrilo (2.5 L) y se llevó a reflujo. Se adicionó bromhidrato de trifenilfosfina (167 g, 0.487 mol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a aproximadamente 500 mL y se dejó a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado se filtró y se lavó con acetonitrilo frío seguido por hexano. El sólido se secó durante la noche a 40°C bajo vacio para dar bromuro de trifenil ( 2-aminobencil ) fosfonio (193 g, 88 %) 'PhjjBr Bromuro de trifenil ( (etil ( 2-carbamoil ) acetato) bencil ) fosfonio A una suspensión de bromuro de trifenil (2-aminobencil ) fosfonio (190 g, 0.43 mol) en diclorometano anhidro (1 L) se adicionó cloruro de etil-malonilo (55 mL, 0.43 mol) . La reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó a sequedad antes de que se adicionara etanol (400 mL) . La mezcla se calentó a reflujo hasta que se obtuvo una solución clara. La solución se dejó a temperatura ambiente durante 3 horas. El precipitado se filtró, se lavó con etanol frío seguido por hexano y se secó. Se obtuvo una segunda cosecha de licor madre de la misma manera. A fin de remover el etanol residual, se combinaron ambas cosechas y se disolvieron en diclorometano (aproximadamente 700 mL) bajo calentamiento y se evaporó. El residuo se secó durante la noche a 50°C bajo vacio para dar bromuro de trifenil ( (etil (2-carbamoil) acetato) -2-bencil) -fosfonio (139 g, 58 %) . 2- ( lH-indol-2-il ) acetato de etilo Se adicionó bromuro de trifenil ( ( etil ( 2- carbamoil ) acetato) -2-bencil ) fosfonio (32.2 g, 57.3 mmol) a tolueno anhidro (150 mL) y la mezcla se calentó a reflujo. Se adicionó ter-butóxido de potasio fresco (7.08 g, 63.1 mmol) en porciones durante 15 minutos. Se continúo el reflujo durante otros 30 minutos. La mezcla se filtró caliente a través de un tapón de celita y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo al 0-30 % de hexano durante 45 minutos) para dar 2- (lH-indol-2-il) acetato de etilo (9.12 g, 78 %) Ter-butil-2- ( (etoxicarbonil ) metil ) -lH-indol-l-carboxilato Se adicionó 4 -dimetilaminopiridina (8.83 g, 72.2 mmol) y carbonato de di-ter-butilo (23.7 g, 108 mmol) en porciones a una solución de 2- ( lH-indol-2-il ) acetato de etilo (14.7 g, 72.2 mmol) en diclorometano (150 mL) . Después se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0 a 20 % de hexano) para dar ter-butil-2- ( (etoxicarbonil ) metil ) -lH-indol-lcarboxilato (20.0 g, 91 %). 2- (2- (etoxicarbonil ) propan-2 -i1) -lH-indol-l-carboxilato de ter-butilo Se adicionó 2- (2- (etoxicarbonil) propan-2-il) -1H-indol-l-carboxilato de ter-butilo (16.7 g, 54.9 mmol) en THF anhidro (100 mL) y se enfrió a -78°C. Se adicionó lentamente una solución 0.5M de hexametildisilazano de potasio (165 mL, 82 mmol) talq ue la temperatura interna permaneció por debajo de -60°C. Se continúo la agitación durante 30 minutos a -78°C. A esta mezcla, se adicionó yoduro de metilo (5.64 MI, 91 mmol). La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y luego se enfrió a -78°C. Se adicionó lentamente una solución 0.5M de hexametildisilazano de potasio (210 mL, 104 mmol) y la mezcla se agitó durante otros 30 minutos a -78°C. Se adicionó más yoduro de metilo (8.6 mL, 137 mmol) y la mezcla se agitó durante 1.5 horas a temperatura ambiente. La reacción se extinguió con cloruro de amonio acuoso saturado y se dividió entre agua y diclorometano . La fase acuosa se extrajo con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo al 0 a 20 % en hexano) para dar 2- (2- (etoxicarbonil) propan-2-il) -lH-indol-l-carboxilato de ter-butilo (17.1 g, 94 %). 2- ( lH-indol-2-il ) -2-metilpropanoato de etilo Se disolvió 2- (2- (etoxicarbonil) propan-2-il) -1H-indol-l-carboxilato de ter-butilo (22.9 g, 69.1 mmol) en diclorometano (200 mL) antes que se adicionara TFA (70 mL) . La mezcla se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó a sequedad, se tomó en diclorometano y se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio, agua, y salmuera. El producto se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 0-20 % en hexano) para dar 2-(lH-indol-2-il ) -2-metilpropanoato de etilo (12.5 g, 78 %). 2-metil-2- ( 5-nitro-lH-indol-2-il ) propanoato de etilo Se disolvió 2- ( lH-indol-2-il ) -2-metilpropanoato de etilo (1.0 g, 4.3 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (6 mL) y se enfrió a -10°C (mezcla de sal/hielo) . Se adicionó gota a gota durante 30 minutos una solución de nitrato de sodio (370 mg, 4.33 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (3 mL) . La agitación se continúo durante otros 30 minutos a -10°C. La mezcla se vertió en hielo y el producto se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una pequeña cantidad de bicarbonato de sodio acuoso saturado. El producto se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 5-30 % de hexano) para dar 2-metil-2- ( 5-nitro-lH-indol-2-il ) propanoato de etilo (0.68 g, 57 %). 2-metil-2- ( 5-nitro-lH-indol-2-il ) propan-l-ol Se adicionó una solución 2-metil-2- ( 5-nitro-lH-indol-2-il ) propanoato de etilo (0.20 g, 0.72 mmol) a una solución enfriada de LiAIH4 (1.0 M en THF, 1.1 mL, 1.1 mmol) en THF (5 mL) a 0°C en THF (3.4 mL) gota a gota. Después de la adición, la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla se enfrió a 0°C antes de que se adicionara lentamente agua (2 mL) seguido por la adición cuidadosa de NaOH al 15 % (2 mL) y agua (4 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. Y se filtró a través de un tapón corto de celita usando acetato de etilo. La capa orgánica se separó de la capa acuosa, se secó sobre Na2S04, se filtró y evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1/1) para dar 2-metil-2- ( 5-nitro-lH-indol-2-il) propan-l-ol (0.098 g, 58 %). 2- ( 5-amino-lH-indol-2-il) -2-metilpropan-l-ol Se adicionó dihidrato de cloruro de estaño (0.451 g, 2.0 mmol) a una solución de 2-metil-2- (5-nitro-lH-indol-2-il)propan-l-ol (0.094 g, 0.40 mmol) en etanol (4 mL) . La mezcla se calentó en el microondas a 120°C durante 1 hora. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua antes de que se extinguiera con NaHC03 acuoso saturado. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de celita usando acetato de etilo. La capa orgánica se separó de la capa acuosa, se secó sobre Na2S04, se filtró y evaporó bajo presión reducida para dar 2- (5-amino-lH-indol-2-il) -2-metilpropan-l-ol (0.080 g, 98 %) . Ejemplo 46: 2- (piridin-2-il ) -lH-indol-5-amina 4-nitro-2-(piridin-2-iletinil) anilina Se adicionaron 2-etinilpiridina (3.0 g, 45 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (600 mg) y Cul (200 mg) bajo N2 a una solución de 2-yodo-4-nitroanilina (3.0 g, 11 mmol) en DMF (60 mL) y Et3N (60 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 12 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano (3 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SC>4 anhidro y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 5-10 %/éter de petróleo) para dar 4 -nitro-2- (piridin-2-iletinil ) anilina (1.5 g, 60 %). RMNXH (300 MHz , CDC13) d 8.60 (s, 1H) , 8.13 (d, J=2.1 Hz, 1H) , 7.98 (d, J=1.8, 6.9 Hz, 1H) , 7.87-7.80 (m, 2H) , 7.42-7.39 (m, 1H), 7.05 (brs, 2H) , 6.80 (d, J=6.9 Hz, 1H) . 5-nitro-2- (piridin-2-il ) -lH-indol Se adicionó t-BuOK (1.5 g, 13 mmol) a una solución de 4-nitro-2- (piridin-2-iletinil ) anilina (1.5 g, 6.3 mmol) en DMF (50 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 2 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 5-10 %/éter de petróleo) para dar 5-nitro-2- (piridin-2-il ) -lH-indol (1.0 g, 67 % de rendimiento) . RMNXH (300 MHz , d-DMSO) d 12.40 (s, 1H) , 8.66 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.58 (d, J=1.8 Hz, 1H) , 8.07-7.91 (m, 3H) , 7.59 (d, J=6.6 Hz, 1H) , 7.42-7.37 (m, 2H) . 2- (piridin-2-il ) -lH-indol-5-amina Se adicionó SnCl2 (2.6 g, 12 mmol) a una solución de 5-nitro-2- (piridin-2-il) -lH-indol (700 mg, 2.9 mmol) en EtOH (20 mL) . La mezcla se calentó a reflujo durante 10 horas. Se adicionó agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (50 mLx3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 5-10 %/éter de petróleo) para dar 2- (piridin-2-il) -1H-indol-5-amina (120 mg, 20 %) . RMN1H (400 MHz, CDC13) d 9.33 (brs, 1H) , 8.55 (dd, J=1.2, 3.6 Hz, 1H), 7.76-7.67 (m, 2H) , 7.23 (d, J=6.4 Hz, 1H) , 7.16-7.12 (m, 1H), 6.94 (d, J=2.0 Hz, 1H) , 6.84 (d, J=2.4 Hz, 1H) . 6.71-6.69 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H) .
Ejemplo 47: 2- (piridin-2-il ) -lH-indol-5-amina [ 2 - ( ter-buti 1-dimetil-si laniloxi ) -etil ] - ( 2-yodo-4 -nitro-fenil ) -amina Se adicionó TFA (1.5 mL) a 0°C a una solución de 2-yodo-4 -nitrianilina (2.0 g, 7.6 mmol) y 2-(ter-butildimetilsililoxi ) -acetaldehido (3.5 g, 75 % de pureza, 15 mmol) en metanol (30 mL) . La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 30 minutos, antes de que se adicionara en porciones NaCNBH3 (900 mg, 15 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas y luego se extinguió con agua. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (30 mLx3), los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro y se evaporaron bajo vacio, el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 5 %/petróleo) para dar [2- ( ter-butil-dimetil-silaniloxi ) -etil] - (2-yodo-4-nitro-fenil) -amina (800 mg, 25 %). RMNXH (300 MHz , CDC13) d 8.57 (d, J=2.7 Hz, 1H) , 8.12 (dd, J=2.4, 9.0 Hz, 1H), 6.49 (d, J=9.3 Hz, 1H) , 5.46 (br s, 1H) , 3.89 (t, J=5.4 Hz, 2H) , 3.35 (q, J=5.4 Hz, 2H) , 0.93 (s, 9H) , 0.10 (s, 6H) .
Ester etílico del ácido 5- { 2- [2- ( ter-butil-dimetil-silaniloxi) -eti lamino] -5-nitro-fenil}-3, 3-dimetil-pent-4 -indico Se adicionaron Pd(PPh3)2Cl2 (300 mg, 0.040 mmol), Cul (76 mg, 0.040 mmol) y 3 , 3-dimetil-but-l-ino (880 mg, 5.7 mmol) sucesivamente bajo protección de N2 a una solución de [2-(ter-butil-dimetil-silaniloxi ) -etil] - (2-yodo-4-nitro-fenil) -amina (800 mg, 1.9 mmol) en Et3N (20 mL) . La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 6 horas y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (30 mLx3) . Las extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro y se evaporaron bajo vacío para dar el éster etílico del ácido 5- { 2- [ 2- ( ter-butil-dimetil-silaniloxi) -etilamino] -5-nitro-fenil } -3, 3-dimetil-pent- -inóico (700 mg, 82 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. R IS^H (400 MHz, CDC13) d 8.09 (s, 1H) , 8.00 (d, J=9.2 Hz, 1H) , 6.54 (d, J= 9.2 Hz, 1H) , 6.45 (brs, 1H) , 4.17-4.10 (m, 4H) , 3.82 (t, J=5.6 Hz, 2H) , 3.43 (q, J=5.6 Hz, 2H) , 2.49 (s, 2H) , 1.38 (s, 6H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H) , 0.84 (s, 9H) , 0.00 (s, 6H) .
Ester etílico del ácido 3- [ 1- ( 2-hidroxi-etil ) -5-nitro-lH-indol-2-il] -3-metil-butírico Una solución del éster etílico del ácido 5-{2-[2- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -etilamíno] -5-nitro-fenil}-3, 3-diraetil-pent-4-inóico (600 mg, 1.34 mmol) y PdCl2 (650 mg) en CH3CN (30 mL) se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (30 mLx3) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro y se evaporaron bajo vacío. El residuo se disolvió en THF (20 mL) y se adicionó TBAF (780 mg, 3.0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, el solvente se removió bajo vacío, y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 10 %/petróleo) para dar el éster etílico del ácido 3- [ 1- (2-hidroxi-etil ) -5-nitro-lH- indol-2-il] -3-metil-butírico (270 mg, 60 %). RMN1H (300 MHz, CDC13) d 8.45 (d, J=2.1 Hz, 1H) , 8.05 (dd, J=2.1, 9.0 Hz, 1H) , 6.36 (d, J=9.0 Hz, 1H) , 6.48 (s, 1H) , 4.46 (t, J=6.6 Hz, 2H) , 4.00-3.91 (m, 4H) , 2.76 (s, 2H) , 1.61 (s, 6H) , 0.99 (t, J=7.2 Hz, 1H) , 0.85 (s, 9H) , 0.03 (s, 6H) . 3- [1- ( 2-hidroxi-etil ) -5-nitro-lH-indol-2-il ] -3-metil-butan-1-ol Se adicionó DIBAL-H (1.0 M, 4.2 mL, 4.2 mmol) a -78°C a una solución de áster etílico del ácido 3-[l-(2-hidroxi-etil ) -5-nitro-lH-indol-2-il ] -3-metil-butírico (700 mg, 2.1 mmol) en THF (25 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se adicionó agua (2 mL) y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (15 mLx3). Las capas orgánicas combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro y se evaporaron bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 15 %/petróleo) para dar 3-[l-(2-hidroxi-etil) -5-nitro-2-il] -3-metil-butan-l-ol (300 mg, 49 %). R N1H (300 MHz, d-DMSO) d 8.42 (d, J=l .5 Hz, 1H) , 7.95 (dd, J=1.2, 8.7 Hz, 1H) , 6.36 (d, J=9.3 Hz, 1H) , 6.50 (s, 1H) , 5.25 (br s, 1H) , 4.46-4.42 (m, 4H) . 3.69-3.66 (m, 2H) , 3.24-3.21 (m, 2H) , 1.42 (s, 6H) . 3- [5-amino-l- (2-hidroxi-etil ) -lH-indol-2-il ] -3-metil-butan-l-ol Una solución de 3- [ 1- ( 2-hidroxi-etil ) -5-nitro-lH-indol-2-il ] -3-metil-butan-l-ol (300 mg, 1.03 mmol) y Níquel Raney (200 mg) en CH3OH (30 mL) se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente bajo atmósfera de H2. El catalizador se filtró a través de una almohadilla de celita y el filtrado se evaporó bajo vacío para dar un residuo, que se purificó por TLC preparativa para dar 3- [5-amino-l- (2-hidroxi-etil) -1H-indol-2-il ] -3-metil-butan-l-ol (70 mg, 26 %). RMNXH (300 MHz, CDC13) d 7.07 (d, J=8.7 Hz, 1H) , 6.83 (d, J=2.1 Hz, 1H) , 6.62 (dd, J=2.1, 8.4 Hz, 1H) , 6.15 (s, 1H) , 4.47 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.07 (t, J=5.4 Hz, 2H) , 3.68 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.16 (t, J=5.7 Hz, 2H) , 4.00-3.91 (m, 4H) , 2.76 (s, 2H) , 1.61 (s, 6H) , 1.42 (s, 6H) .
Ejemplo 48: 2- ( 5-amino-lH-indol-2-il ) piperidina-l-carboxilato de ter-butilo 2- (piperidin-2-il ) -lH-indol-5-amina 5-nitro-2- (piridin-2-il) -lH-indol (1.0 g, 4.2 mmol) se adicionó a HCl/MeOH (2M, 50 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y el solvente se evaporó bajo vacio. Se adicionó Pt(¾ (200 mg) a una solución del residuo en MeOH (50 mL) y la mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (1 atm) a temperatura ambiente durante 2 horas. El catalizador se filtró a través de una almohadilla de celita y el solvente se evaporó bajo vacio para dar 2- (piperidin-2-il) -lH-indol-5-amina (1.0 g) que se usó directamente en el siguiente paso. 2- (5-amino-lH-indol-2-il) piperidina-l-carboxilato de ter-butilo Se adicionó Boc20 (640 mg, 2.9 mmol) a una solución de 2- (piperidin-2-il)-lH-indol-5-amina (1.0 g) en Et3N (25 mL) y THF (25 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano (3 x 25 mL) .
Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 5-10 %/éter de petróleo) seguido por HPLC preparativa para dar 2- (5-amino-lH-indol-2-il)piperidina-l-carboxilato de ter-butilo (15 mg, 1 % sobre dos pasos). RMNfa (400 MHz, CDC13) d 8.82 (s, 1H) , 7.58 (s, 1H9, 7.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J=1.6, 8.0 Hz, 1H) , 6.42 (s, 1H) , 6.25 (s, 1H) , 3.91-3.88 (m, 1H), 3.12-3.10 (m, 1H) , 2.81-2.76 (m, 1H) , 2.06-1.97 (m, 4H) , 1.70-1.58 (m, 2H) , 1.53 ( s , 9H ) .
Ejemplo 49: 6-amino-lH-indol-2-carbonitrilo Clorhidrato de ( 3-nitrof enil ) hidrazina Se disolvió 3-nitroanilina (28 g, 0.20 mol) . En una mezcla de H20 (40 mL) y HC1 al 37 % (40 mL) . Una solución de NaN02 (14 g, 0.20 mol) en H20 (60 mL) a la mezcla a 0°C, y luego se adicionó una solución de SnCl2H20 (140 g, 0.60 mol) en HC1 al 37 % (100 mL) . Después de la agitación a 0°C durante 0.5 horas, el material insoluble se aisló por filtración y se lavó con agua para dar clorhidrato de ( 3-nitrofenil ) hidrazina (28 g, 73 %) . 2- (2- ( 3-nitrofenil ) propanoato de (E) -etilo Se disolvieron clorhidrato de (3-nitrofenil ) hidrazina (30 g, 0.16 mol) y éster etílico del ácido 2-oxo-propiónico (22 g, 0.19 mol) en etanol (300 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas antes de que se evaporar el solvente bajo presión reducida para dar 2- ( 2- ( 3-nitrofenil ) -hidrazono ) propanoato de (E) -etilo, que se usó directamente en el siguiente paso. 4-nitro-lH-indol-2-carboxilato de etilo y 6-nitro-lH-indol-2-carboxilato de etilo Se disolvió 2- ( 2- ( 3-nitrofenil ) hidrazono ) propanoato de (E) -etilo en tolueno (300 mL) y se adicionó PPA (30 g) . La mezcla se calentó a reflujo durante la noche y luego se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se decantó y evaporó para obtener una mezcla cruda que se tomó en el siguiente paso sin purificación (15 g, 40 %). Ácido 4-nitro-lH-indol-2-carboxilico y ácido 6-nitro-lH-indol-2-carboxílico Una mezcla de 6-nitro-lH-indol-2-carboxilato de etilo (0.5 g) y NaOH al 10 % (20 mL) se calentó a reflujo durante la noche y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con éter y la fase acuosa se acidificó con HC1 a pH 1-2. El sólido insoluble se aisló por filtración para dar una mezcla cruda que se tomó en el siguiente paso sin purificación (0.3 g, 78 %). 4 -nitro-lH-indol-2-carboxamida y_ 6-nitro-lH-indol-2-carboxamida Una mezcla de ácido 6-nitro-lH-indol-2-carboxílico (12 g, 58 mmol) y S0C12 (50 mL, 64 mmol) en benceno (150 mL) se calentó a reflujo durante 2 horas. El benceno y el exceso de S0C12 se removieron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en CH2CI2 anhidro (250 mL) y se adicionó gota a gota a 0°C NH3H2O (22 g, 0.32 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El sólido insoluble se aisló por filtración para obtener la mezcla cruda (9.0 g, 68 %), que se usó directamente en el siguiente paso. 4-nitro-lH-indol-2-carbonitrilo 6-nitro-lH-indol-2-carbonitrilo Se disolvió 6-nitro-lH-indol-2-carboxamida (5.0 g, 24 mmol) en CH2C12 (200 mL) . Se adicionaron gota a gota a la mezcla a temperatura ambiente Et3N (24 g, 0.24 mol) y (CF3CO)20 (51 g, 0.24 mol) . La mezcla se continúo agitando durante 1 hora y luego se vertió en agua (100 mL) . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 mLx3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron bajo presión reducida para obtener el producto crudo que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice para dar una muestra impura de 4-nitro-lH-indol-2-carbonitrilo (2.5 g, 55 %). 6-amino-lH-indol-2-carbonitrilo Una mezcla de 6-nitro-lH-indol-2-carbonitrilo (2.5 g, 13 mmol) y Níquel Raney (500 mg) en EtOH (50 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo H2 (1 atm) durante 1 hora. Se removió el Níquel Raney mediante filtración y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para dar un residuo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice para dar 6-amino-lH-indol-2-carbonitrilo (1.0 g, 49 %). RMNXH (DMSO-d6) d 12.75 (br s, 1H) , 7.82 (d, J=8 Hz, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 7.42 (s, 1H), 7.15 (d, J=8 Hz, 1H) ; MS (ESI) m/e (M+H+) 158.2. Ejemplo 50: 6-amino-lH-indol-3-carbonitrilo . 6-Nitro-lH-indol-3-carbonitrilo Se adicionó gota a gota una solución de (4.9 g, 30 mmol) en DMF (24 mL) y CH3CN (240 mL) a 0°C a una solución de C1S02NC0 (5.0 mL) en CH3CN (39 mL) . Después de la adición, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla entonces se vertió en agua con hielo y se basificó con solución saturada de NaHC03 a pH 7~8. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre NaS04 y concentraron para dar 6-nitro-lH-indol-3-carbonitrilo (4.6 g, 82 %). 6-Amino-lH-indol-3-carbonitrilo Una suspensión de 6-nitro-lH-indol-3-carbonitrilo (4.6 g, 25 mmol) y Pd al 10 % en C (0.46 g) en EtOH (50 mL) se agitó bajo H2 (1 atm) a temperatura ambiente durante la noche. Después de la filtración, el filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 3/1) para dar 6-amino-lH-indol-3-carbonitrilo (1.0 g 98 %) como un sólido rosa. RMNXH (DMSO-d6) d 11.51 (s, 1H) , 7.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.62 (s, 1H) , 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.0 (s, 2H) ; MS (ESI) m/e (M+H+) 157.1. Ejemplo 51: 2- ter-Butil-lH-indol-6-amina A/-o-Tolilpivalamida Se adicionó cloruro de 2 , 2 -d ime t i 1 - pr op i on i 1 o (25 g, 0.21 mol) a 10°C a una solución de o-tolilamina (21 g, 0.20 mol) y Et3N (22 g, 0.22 mol) en CH2C12. Después de la adición, la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se lavó con HC1 acuoso (5 %, 80 mL) , NaHC03 acuosa saturada y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo vacio para dar N-o-tolilpivalamida (35 g, 91 %) . RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 7.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.15-7.25 (m, 2H) , 7.05 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 2.26 (s, 3H) , 1.34 (s, 9 H) . 2- ter-Butil-lH-indol A una solución de N-o-tolilpivalamida (30.0 g, 159 mmol) en THF seco (100 mL) se adicionó gota a gota n-BuLi (2.5 M en hexano, 190 mL) a 15°C. Después de la adición, la mezcla se agitó durante la noche a 15°C. La mezcla se enfrió en un baño de agua con hielo y se trató con NH4C1 saturado. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron, y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice para dar 2-ter-butil-lH-indol (24 g, 88 %). RMN1!-! (300 MHz, CDC13) d 7.99 (br. s, 1H) , 7.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06-7.13 (m, 2H) , 6.26 (s, 1H) , 1.39 (s, 9H) . 2- ter-Butilindolina Se adicionó NaBH4 a 10°C a una solución de 2-ter-butil-lH-indol (10 g, 48 ramol) en AcOH (40 mL) . La mezcla se agitó durante 20 minutos a 10°C antes que se tratara gota a gota con H2O bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SC>4 anhidro, se filtraron y concentraron bajo vacio para dar 2- ter-butilindolina (9.8 g) , que se usó directamente en el siguiente paso. 2- ter-Butil-6-nitroindolina y 2- ter-butil-5-nitro-lH-indol Se adicionó lentamente KNO3 (5.6 g, 56 mmol) a 0°C a una solución de 2- er-butilindolina (9.7 g) en H2SO4 (98 %, 80 mL) . Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se vertió cuidadosamente en hielo triturado, se basificó con Na2CC>3 a pH 8 y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SC>4 anhidro y se concentraron bajo vacio. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar 2- ter-butil-6-nitroindolina (4.0 g, 31 % durante dos pasos). RMNXH (300 MHz , CDC13) d 7.52 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H) , 7.30 (s, 1H) , 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 3.76 (t, J = 9.6 Hz, 1H) , 2.98-3.07 (m, 1H) , 2.82-2.91 (m, 1H) , 0.91 (s, 9H) . 2- ter-Butil-6-nitro-lH-indol Se adicionó DDQ (6.9 g, 30 mmol) a temperatura ambiente a una solución de 2- er-butil-6-nitroindolina (2.0 g, 9.1 mmol) en 1,4-dioxano (20 mL) . La mezcla se calentó a reflujo durante 2.5 horas antes de que se filtrara y concentrara bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar 2- ter-butil-6-nitro-lH-indol (1.6 g, 80 %) . RMNXH (300 MHz, CDC13) d 8.30 (br. s, 1 H) , 8.29 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H) , 7.53 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 6.38 (s, 1H) , 1.43 (s, 9H) . 2- ter-Butil-lH-indol-6-amina Se adicionó Níquel Raney (0.2 g) a una solución de 2- ter-butil-6-nitro-lH-indol (1.3 g, 6.0 mmol) en MeOH (10 mL) . La mezcla se hidrogenó bajo 1 atm de hidrógeno y a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se lavó con éter de petróleo para dar 2- ter-butil-lH-indol-6-amina (1.0 g, 89 %) . RMNXH (300 Hz, DMSO-d6) d 10.19 (s, 1H) , 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.46 (s, 1H), 6.25 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H) , 5.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H) , 1.24 (s, 9H) ; MS (ESI) m/e (M+H+) 189.1. Ejemplo 52: 3- ter-Butil-lH-indol-6-amina 3-ter- Butil-6-nitro-lH-indol Se adicionó DIEA (1.5 g, 11 mmol) a temperatura ambiente bajo nitrógeno a una mezcla de 6-nitroindol (1.0 g, 6.2 mmol), triflato de zinc (2.1 g, 5.7 mmol) y TBAI (1.7 g, 5.2 mmol) en tolueno anhidro (11 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a 120 °C, seguido por la adición de bromuro de t-butilo (0.71 g, 5.2 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 45 minutos a 120 °C. El sólido se filtró completamente y el filtrado se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 20:1) para dar 3-ter-butil-6-nitro-lH-indol (0.25 g, 19 %) como un sólido amarillo RMS^H (CDC13) d 8.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 2.1 14.4 Hz, 1H) , 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.25 (s, 1H) , 1.46 (s, 9H) . 3 - er- But i 1 - 1H- indol - 6-amina Una suspensión de 3-ter-butil-6-nitro-lH-indol (3.0 g, 14 mmol) y Níquel Raney (0.5 g) se hidrógeno bajo H2 (1 atm) a temperatura ambiente durante 3 horas. El catalizador se filtró completamente y el filtrado se concentró a sequedad. El residuo se purificó por columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 4:1) para dar 3-ter-butil-lH-indol-6-amina (2.0 g, 77 %) como un sólido gris. RMN1!-! (CDC13) d 7.58 (m, 2H), 6.73 (d, J = 1.2 Hz, 1 H) , 6.66 (s, 1H) , 6.57 (dd, J = 0.8, 8.6 Hz, 1H), 3.60 (br, 2H) , 1.42 (s, 9H) . Ejemplo 53 : 5 - ( T r i f 1 uo r orne t i 1 ) - 1 H - i ndo 1 - 6 - ami na l-Metil-2, 4-dinitro-5- (trifluorometil) benceno Se adicionó gota a gota l-metil-3-trif luoromet i 1 -benceno (10 g, 63 mmol) a 0°C a una mezcla de HN03 (98 %, 30 mL ) y H2S04 (98 %, 30 mL) . Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se vertió en agua con hielo. El precipitado se filtró y se lavó con agua para dar 1 -me t i 1 -2 , 4 -di n i t ro- 5 -t r i f 1 uo r orne t i 1 -ben ceno (2.0 g, 13 %) .
(E)-2-(2,4-Dinitro-5- (trifluorometil ) fenil) - N, N-dimetiletanamina Una mezcla de l-metil-2 , -dinitro-5-trif luoromet il-benceno (2.0 g, 8.0 mmol) y DMA (1.0 g, 8.2 mmol) en DMD (20 mL) se agitó a 100°C durante 30 min. La mezcla se vertió en agua con hielo y se agitó durante 1 hora. El precipitado se filtró y se lavó con agua para dar (E)-2-(2,4-dinitro-5- ( tri f luoromet i 1 ) fenil) -N, N-dimetiletanamina (2.1 g, 86 %) .
S- ( Tri f luoromet i 1 ) -lH-indol-6-amina Una suspensión de ( E ) -2 - ( 2 , -dinit ro-5- ( trifluorometil ) fenil ) - N, -dimet iletanamina (2.1 g, 6.9 mmol) y Níquel Raney (1 g) en etanol (80 mL) se agitó bajo H2 (1 atm) a temperatura ambiente durante 5 horas. El catalizador se filtró completamente y el filtrado se concentró a sequedad. El residuo se purificó por columna en gel de sílice para dar 5- ( trif luorometil ) -lH-indol-6-amina (200 mg, 14 %) . RMNXH (DMSO-d6) d 10.79 (br s, 1 H) , 7.55 (s, 1H) , 7.12 (s, 1H) , 6.78 (s, 1H) , 6.27 (s, 1H) , 4.92 (s, 2H) ; MS (ESI) m/e (M + H+) : 200.8. Ejemplo 54: 5-Etil-lH-indol-6-amina 1- (Fenilsulfonil) indolina Se adicionó gota a gota Et3N (19.0 g, 186 mmol) a 0°C a una mezcla de DMAP (1.5 g) , cloruro de bencenosulfonilo (24.0 g, 136 mmol) e indolina (14.7 g, 124 mmol) en CH2C12 (200 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La capa orgánica se lavó con agua (2x) , se secó sobre Na2S04 y concentró a sequedad bajo presión reducida para obtener 1- (fenilsulfonil) indolina (30 g, 96 %) . 1- (1- (Fenilsulfonil) indolin-5-il ) etanona Se adicionó anhídrido acético (54 mL) a una suspensión de A1C13 (144 g, 1.08 mol) en CH2C12 (1070 mL) . La mezcla se agitó durante 15 minutos antes de que se adicionara gota a gota una solución de 1- ( fenilsulfonil ) indolina (46.9 g, 0.180 mol) en CH2C12 (1070 mL) . La mezcla se agitó durante 5 horas y se extinguió por la adición lenta de hielo triturado. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 acuosos saturado y salmuera, se secaron sobre Na2S04, y concentraron bajo vacío para obtener 1-(1- ( fenilsulfonil ) indolin-5-il ) etanona (42.6 g) . 5-Etil-l- (fenilsulfonil) indolina A TFA (1600 mL) a 0°C se adicionó borohidruro de sodio (64.0 g, 1.69 mmol) durante 1 hora. Esta mezcla se adicionó gota a gota a una solución de 1-(1- (fenilsulfonil) indolin-5-il) etanona (40.0 g, 0.133 mol) en TFA (700 mL) durante 1 hora. La mezcla entonces se agitó durante la noche a 25°C. Después de la dilusión con H20 (1600 mL) , la mezcla se hizo básica por la adición de gránulos de hidróxido de sodio a 0°C. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por columna de sílice para dar 5-etil-l- ( fenilsulfonil ) indolina (16.2 g, 47 % durante dos pasos) . 5-Etilindolina Una mezcla de 5-etil-l- ( fenilsulfonil ) indolina (15 g, 0.050 mol) en HBr (48 %, 162 mL) se calentó a reflujo durante 6 horas. La mezcla se basificó con NaOH saturado a pH 9 y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se seco sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por columna de sílice para dar 5-etilindolina (2.5 g, 32 %). 5-Etil-6-nitroaindolina Se adicionó lentamente KN03 (1.7 g, 17 mmol) a 0°C a una solución de 5-etilindolina (2.5 g, 17 mmol) en H2S04 (98 %, 20 mL) . La mezcla se agitó a 0 - 10°C durante 10 minutos. La mezcla entonces se vertió cuidadosamente en hielo, se basificó con solución de NaOH a pH 9, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y concentraron a sequedad. El residuo se purificó por columna de sílice para dar 5-etil-6-nitroindolina (1.9 g, 58 %) . 5-Etil-6-nitro-lH-indol Se adicionó Mn02 (4.0 g, 46 mmol) a una solución de 5-etil-6-nitroindolina (1.9 g, 9.9 mmol) en CH2C12 (30 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. El sólido se filtró completamente y el filtrado se concentró a sequedad para dar 5-etil-6-nitro-lH-indol (1.9 g) . 5-Etil-lH-indol-6-amina Una suspensión de 5-etil-6-nitro-lH-indol (1.9 g, 10 mmol) y Níquel Raney (1 g) se hidrógeno bajo H2 (1 atm) a temperatura ambiente durante 2 horas. El catalizador se filtró completamente y el filtrado se concentró a sequedad. El residuo se purificó por columna de gel de sílice para dar 5-etil-lH-indol-6-amina (760 mg, 48 % durante dos pasos) . R N1?! (CDC13) d 7.90 (br s, 1H) , 7.41 (s, 1H) , 7.00 (s, 1H) , 6.78 (s, 2H) , 6.39 (s, 1H) , 3.39 (br s, 2 H) , 2.63 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 6.9 Hz, 3H) ; MS (ESI) m/e (M+H+) 161.1, Ejemplo 55: 6-Amino-lH-indol-4-carboxilato de etilo Ácido 2-metil-3, 5-dinitrobenzoico Se adicionó lentamente ácido 2-metilbénzico (50 g, 0.37 mol) a 0°C a una solución de HN03 (95 %, 80 mL) y H2S04 (98 %, 80 mL) . Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó por abajo de 30°C durante 1.5 horas. La mezcla entonces se vertió en agua con hielo y se agitó durante 15 minutos. El precipitado se filtró y se lavó con agua para dar ácido 2-metil-3 , 5-dinitrobenzoico (70 g, 84 %). 2-Metil-3 , 5-dinitrobenzoato de etilo Una mezcla de ácido 2-metil-3 , 5-dinitrobenzoico (50 g, 0.22 mol) en S0C12 (80 mL) se calentó a reflujo durante 4 horas y luego se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en CH2C12 (50 mL) , al cual se adicionó EtOH (80 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El sólido se vertió en agua con hielo y se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL) . Los extractos combinados se lavaron con Na2CC>3 saturado (80 mL) , agua (2 x 100 mL) y salmuera (100 mL) , se secaron sobre Na2SC>4 y se concentraron a sequedad para dar 2-metil-3 , 5-dinitrobenzoato de etilo (50 g, 88 %).
(Dimetilamino) vinil) -3, 5-dinitrobenzoato de (E) -etilo Una mezcla de 2-metil-3 , 5-dinitrobenzoato de etilo (35 g, 0.14 mol) y DMA (32 g, 0.27 mol) en DMF (200 mL) se calentó a 100°C durante 5 horas, La mezcla se vertió en agua con hielo y el sólido precipitado se filtró y se lavó con agua para dar 2- (2-dimetilaraina) vinil) -3 , 5-dinitrobenzoato de (E)-etilo (11 g, 48 %) . 6-Amino-lH-indol-4-carboxilato de etilo Una mezcla de 2 - ( 2 -d ime t i 1 ami no ) v i n i 1 ) - 3 , 5 -dinitrobenzoato de (E)-etilo (11 g, 0.037 mol) y SnCl2 (83 g, 0.37 mol) en etanol se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla se concentró a sequedad y el residuo se vertió en agua y se basificó usando Na2C03 acuoso saturado a pH 8. El sólido precipitado se filtró y el filtrado se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL) . Los extractos combinados se lavaron con agua (2 x 100 mL) y salmuera (150 mL ) , se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por columna en gel de sílice para dar 6-amino-lH-indol-4-carboxilato de etilo (3.0 g, 40 %) . RMN 1 H (D SO-d6) d 10.76 (br s, 1 H) , 7.11-7.14 (m, 2H) , 6.81-6.82 (m, 1H) , 6.67-6.68 (m, 1H) , 4.94 (br s, 2H) , 4.32-4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.35-1.31 (t, J = 7.2, 3H) ; MS (ESI) m/e (M+H+) 205.0.
Ejemplo 56: 5-Fluoro-lH-indol-6-amina l-Fluoro-5-metil-2 , 4-dinitrobenceno Se adicionó gota a gota HN03 (60 mL) y H2SO4 (80 mL) una solución agitada de l-fluoro-3-metilbenceno (28 g, 25 mmol) bajo enfriamiento con hielo a una velocidad tal que la temperatura no aumento por arriba de 35°C. La mezcla se dejó agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente y luego se vertió en agua con hielo (500 mL ) . El precipitado resultante (una mezcla de 1 - f 1 uo r o - 5 -me t i 1 - 2 , 4 -dinitrobenceno y 1 - f 1 uo r o - 3 -me t i 1 - 2 , 4 - di n i t r obe ceno 32 g, relación aproximada 7:3) se recolectó por filtración y se purificó por re cr i s t a 1 i z a c i ón a partir de 50 mL de éter isopropilico para dar l-fluoro-5-met i 1-2 , 4 -dinitro-benceno puro como un sólido blanco (18 g, 36 %) . ( ? ) -2- (5-Fluoro-2, 4-dinitrofenil) - ?, ?- dimetiletenamina Una mezcla de 1 - f luo r o- 5 -me t i 1 - 2 , 4 -di ni t r o-benceno (10 g, 50 mmol) , DMA (12 g, 100 mmol) y DMF (50 mL) se calentó a 100°C durante 4 horas. La solución se enfrió y se vertió en agua. El sólido rojo precipitado se recolectó, se lavó con agua, y se secó para dar (E) -2- (5-fluoro-2, 4-dinitrofenil) -N,N-d i me t i 1 e t a n ami n a (8.0 g, 63 %) . 5-Fluoro-lH-indol-6-amina Una suspensión de ( E ) - 2 - ( 5 - f luor o- 2 , 4 -dini t r o f en i 1 ) - N, W-dime t i le t anami na (8.0 g, 31 mmol) y Níquel Raney (8 g) en EtOH (80 mL) se agitó bajo H2 (2.81 kg/cm2 (40 lb/pulg2) ) a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la filtración, el filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de pe t r ó 1 e o / a ce t a t o de etilo = 5/1) para dar 5 - f 1 uo r o - 1 H - i ndo 1 - 6 - ami na (1.0 g, 16 %) como un sólido café. RM ^ (DMSO-d6 d 10.56 (br s, 1 H ) , 7.07 (d, J = 12 Hz, 1H) , 7.02 (m, 1H) , 6.71 ( d , J = 8 Hz, 1 H ) , 6.17 (s, 1H) , 3.91 (br s, 2 H ) ; MS (ESI) m/e (M+H+) 150.1. Ejemplo 57: 5 - C 1 o r o - 1 H- i ndo 1 - 6 - ami na l-Cloro-5-met i 1-2 , 4 -dinitrobenceno Se adiciona gota a gota l-cloro-3-metilbenceno (25.3 g, 200 mmol) a una solución agitada de HNO3 (55 mL ) y H2S04 (79 mL) , bajo enfriamiento con hielo a una velocidad tal que la temperatura no aumentó por arriba de 35°C. La mezcla se dejó agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente y luego se vertió en agua con hielo (500 mL) . El precipitado resultante se recolectó por filtración y purificó por recristalización para dar 1 -c 1 oro- 5 -me t i 1 - 2 , -dinitrobenceno (26. g, 60 %) .
(E) - 2 - (5-Cloro-2, 4-dinitrofenil) - Af,Af-dimetiletanamina Una mezcla de 1 - c 1 o o - 5 -me t i 1 - 2 , 4 - di n i t ro-benceno (11.6 g, 50.0 mmol) , DMA (11.9 g, 100 mmol) en DMF (50 mL) se calentó a 100°C durante 4 horas. La solución se recolectó y vertió en agua. El sólido rojo precipitado se recolectó por filtración, se lavó con agua, y se secó para dar ( E ) - 2 - ( 5 - c 1 o r o- 2 , 4 -dinitrof enil ) - N, N- dime t i 1 e t e nami na (9.84 g, 72 %) . 5-Cloro-lH-indol-6-amina Una suspensión de (E) -2- ( 5-cloro-2 , 4-dinitrofenil ) -N,AÍ-dimetiletenamina (9.8 g, 36 mmol) y Níquel Raney (9.8 g) en EtOH (140 mL) se agitó bajo H2 (1 atm) a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de la filtración, el filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 10:1) para dar 5-cloro-lH-indol-6-amina (0.97 g, 16 %) como un polvo gris. RMN1H (CDC13) d 7.85 (br s, 1 H) , 7.52 (s, 1H) , 7.03 (s, 1H), 6.79 (s, 1H) , 6.34 (s, 1H) , 3.91 (br s, 1H) ; MS (ESI m/e M+H+) 166.0. Ejemplo 58: 6-Amino-lH-indol-7-carboxilato de etilo Ácido 3-metil-2, 6-dinitrobenzoico Se adicionó lentamente ácido 3-metilbénzico (50 g, 0.37 mol) a 0°C a una mezcla de HN03 (95 %, 80 mL) y H2S04 (98 %, 80 mL) . Después de la adición, la mezcla se agitó por abajo de 30°C durante 1.5 horas. La mezcla entonces se vertió en agua con hielo y se agitó durante 15 minutos. El sólido precipitado se filtró y se lavó con agua para dar una mezcla de ácido 3-metil-2 , 6-dinitro-benzoico y ácido 5-metil-2,4-dinitrobenzoico (70 g, 84 %) . A una solución de esta mezcla (70 g, 0.31 mol) en EtOH (150 mL) se adicionó gota a gota S0C12 (54 g, 0.45 mol). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas antes de que se concentraran a sequedad bajo presión reducida. EL residuo se dividió entre EtOAc (100 mL) Na2C03 acuoso (10 %, 120 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera (50 mL) , se secó sobre Na2S04 y concentró a sequedad para obtener 5-metil-2 , 4 -dinitrobenzoato de etilo (20 g) , que se colocó a parte. La capa acuosa se acidificó por HC1 a pH 2 ~ 3 y el sólido precipitado se filtró, se lavó con agua, y se secó en aire para dar ácido 3-metil-2 , 6-dinitrobenzoico (39 g, 47 3-Metil-2, 6-dinitrobenzoato de etilo Una mezcla de ácido 3-metil-2 , 6-dinitrobenzoico (39 g, 0.15 mol) y S0C12 (80 mL) se calentó a reflujo durante 4 horas. El exceso de SOCI2 se evaporó completamente bajo presión reducida y el residuo se adicionó gota a gota a una solución de EtOH (100 mL) y Et2 (50 mL) . La mezcla se agitó a 20 °C durante 1 hora y luego se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en EtOAc (100 mL) , se lavó con Na2C03 (10 %, 40 mL x 2) , agua (50 mL x 2) y salmuera (50 mL) , se secó sobre Na2S04 y concentró para dar 3-metil-2, 6-dinitrobenzoato de etilo (20 g, 53 %) . 3- (2- (Dimetilamino) vinil) -2, 6-dinitrobenzoato de (E) -etilo Una mezcla de 3-metil-2, 6-dinitrobenzoato de etilo (35 g, 0.14 mol) y DMA (32 g, 0.27 mol) en DMF (200 mL) se calentó a 100°C durante 5 horas. La mezcla se vertió en agua con hielo. El sólido precipitado se filtró y se lavó con agua para dar 3-(2-(dimetilamino) vinil) -2, 6-dinitrobenzoato de (E) -Etilo (25 g, 58 %) . 6-Amino-lH-indol-7-carboxilato de etilo Una mezcla de 3- (2- (dimetilamino) vinil) -2, 6-dinitrobenzoato de (E) -etilo (30 g, 0.097 mmol) y Níquel Raney (10 g) en EtOH (1000 mL) se hidrógeno a temperatura ambiente bajo 3.51 kg/cm2 (50 lb/pulg2) ) durante 2 horas. El catalizador se filtró completamente y el filtrado se concentró a sequedad. El residuo se purificó por columna en gel de sílice para dar 6-amino-lH-indol-7-carboxilato de etilo como un sólido blanquecino (3.2 g, 16 %) . RNXH (DMSO-d6) d 10.38 (s, 1H) , 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.98 (t, J = 3.0 Hz, 1H) , 6.65 (s, 2H) , 6.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.27-6.26 (m, 1H) , 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . Ejemplo 59: 6-Amino-lH-indol-5-carboxilato de etilo (dimetilamino) -vinil) -2, -dinitrobenzoato de (E) -etilo Una mezcla de 5-metil-2, -dinitrobenzoato de etilo (39 g, 0.15 mol) y DMA (32 g, 0.27 mol) en DMF (200 mL) se calentó a 100°C durante 5 horas. La mezcla se vertió en agua con hielo y el sólido precipitado se filtró y se lavó con agua para dar 5- (2-(dimetilamino) vinil) -2, 4-dinitrobenzoato de (E)-etilo (15 g, 28 %) . 6-/Amino-lH-indol-5-carboxilato de etilo Una mezcla de 5- (2- (dimetilamino) vinil) -2, 4-dinitrobenzoato de (E) -etilo (15 g, 0.050 mol) y Níquel Raney (5 g) en EtOH (500 mL) se hidrógeno a temperatura ambiente bajo 3.51 kg/cm2 (50 lb/pulg2) ) de hidrógeno durante 2 horas. El catalizador se filtró completamente y el filtrado se concentró a sequedad. El residuo se purificó por columna en gel de sílice para dar 6-amino-lH-indol-5-carboxilato de etilo (3.0 g, 30 %) . RMNXH (DMSO-dg) d 10.68 (s, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.01-7.06 (m, 1H) , 6.62 (s, 1H), 6.27-6.28 (m, 1H) , 6.16 (s, 2H) , 4.22 (q, = 7.2 Hz, 2H) , 1.32-1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) . Ejemplo 60: 5-ter-Butil-lH-indol-6-amina U/NH3 HN VHjSO, Fosfato de 2 -ter-butil-4-metilf enil-dietilo Se adicionó gota a gota una solución de 2-ter-butil- -metilf enol (33 g, 0.20 mol) en THF (100 mL) a 0°C a una solución de NaH (60 % en aceite mineral, 8.4 g, 0.21 mol) en THF (200 mL) . La mezcla se agitó a 0°C durante 15 minutos y luego se adicionó gota a gota 0°C éster dietilico de ácido fosforoclorhidrico (37 g, 0.21 mol) . Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se extinguió con NH4C1 saturado (300 mL) y luego se extrajo con Et20 (350 mL x 2) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y luego se evaporaron bajo vacio para dar fosfato de 2 - t er-bu t i 1 - 4 -me t i 1 f en i 1 -di e t i lo (contaminado con aceite mineral) como un aceite incoloro (60 g, ~ 100 %) , que se usó directamente en el siguiente paso. l-ter-Butil-3-metilbenceno A NH3 (liquido, 1000 mL) se adicionó una solución de fosfato de 2 -ter-butil-4-metilfenil-dietilo (60 g, crudo del último paso, aproximadamente 0.2 mol) en Et2Ü (anhidro, 500 mL) a -78°C bajo atmósfera de N2. Se adicionó metal de litio a la solución en pequeñas piezas hasta que persistió el color azul. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 15 minutos y luego se extinguió con NH C1 saturado hasta que la mezcla se volvió incolora. Se evaporó el NH3 liquido y el residuo se disolvió en agua. La mezcla se extrajo con Et20 (400 mL x 2 ) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron para dar 1 -ter-butil-3-metilbenceno (contaminado con aceite mineral) como un aceite incoloro (27 g, 91 %), que se usó directamente en el siguiente paso. 1 - t er-Bu t i 1 - 5 -me t i 1 - 2 , -di n i t robenceno y 1 - 1 er-bu t i 1 - 3 -metil-2, -dinitro-benceno A HN03 (95 %, 14 mL) se adicionó H2S04 (98 %, 20 mL) a 0°C y luego 1 - t er-but i 1 - 3 -me t i lbence no (7.4 g, ~ 50 mmol) , crudo del último paso) gota a gota con la temperatura que se mantiene por abajo de 30°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se vertió en hielo triturado (100 g) , y se extrajo con EtOAc (50 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, antes de que se evaporaran para dar un aceite café, que se purificó por cromatografía en columna para dar una mezcla de 1-ter-but il-5-metil-2 , -dinitrobenceno y 1 - 1 er-but i 1 - 3 -metil-2 , 4 -dinitrobenceno (2:1 por RMN ) como un aceite amarillo (9.0 g, 61 % ) .
(E)-2-(5-ter-Butil-2,4-dinitrofenil)-N,iV-dimetiletenamina Una mezcla de 1 -ter-but il-5-met il-2 , 4-dinit robenceno y 1 - t er-but i 1 - 3 -me t i 1 - 2 , 4 -di n i t r obenceno (9.0 g, 38 mmol) , 2:1 por RMN) y DMA (5.5 g, 45 mmol) en DMF (50 mL) se calentó a reflujo durante 2 horas antes de que se enfriara a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se extrajo con EtOAc (50 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, antes de que Se evaporaran para dar un aceite café, que se purificó por co lumna para dar (E) -2-(5-ter-butil-2,4-dinitrof enil ) -N, N-dime t i 1 e t en - ami na (5.0 g 68 %) · 5-ter-Butil-lH-indol-6-amina Una solución de (E) -2-(5-ter-butil-2,4-di ni t r o f en i 1 ) - N, N-d ime t i 1 e t en -ami na (5.3 g, 18 mmol) y dihidrato de cloruro de estaño (II) (37 g, 0.18 mol) en etanol (200 mL) se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió bajo vacio. La suspensión espesa residual se diluyó con agua (500 mL ) y se basificó con Na2CC>3 acuoso al 10 % a pH 8. La suspensión resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL ) . El extracto de acetato de etilo se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SC>4 y concentró. El sólido residual se lavó con CH2C12 para dar un polvo amarillo, que se purificó por cromatografía en columna para dar 5-ter-butil-lH-indol-6-amina (0.40 g, 12 %) . RMN 1H (DMSO-d6) 5 10.34 (br s, 1H) , 7.23 (s, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 6.65 (s, 1H) , 6.14 (s, 1H) , 4.43 (br s, 2H) , 2.48 (s, 9 H) ; MS (ESI) m/e (M+H+) 189.1, Procedimiento General IV: Síntesis de a c i 1 amino indo 1 e s Se disolvieron un equivalente del ácido carboxílico apropiado y un equivalente de la amina apropiada en N, N- dime t i 1 f ormami da (DMF) que contiene trietilamina (3 equivalentes) . Se adicionó hexa f 1 uo ro fo s fa t o de 0- ( 7-Azabenzotriazol-l-il ) -N, N, N' , N' - t e t r ame t i luroni o (HATU) y la solución se dejó agitar. El producto crudo se purificó por cromatografía líquida preparativa de fase inversa para producir producto crudo. Ejemplo 61: N- (2 -ter-Butil-lH-indol-5-il ) -1- ( 4-metoxifenil ) -ciclopropanocarboxamida Se disolvieron 2 -ter-Butil-lH-indol-5-amina (19 mg, 0.10 mmol) y ácido ( 1- ( 4 -metoxifenil ) -ciclopropanocarboxílico (19 mg, 0.10 mmol) en N, N-dimetilformamida (1.00 mL) que contiene trietilamina (28 µ?,, 0.20 mmol), Se adicionó hexafluorofosfato de O- ( 7-azabenzotriazol-l-il ) -?,?,?' ,?'-tetrametiluronio (42 mg, 0.11 mmol) a la mezcla y la solución resultante se dejó agitar durante 3 horas. La mezcla cruda de reacción se filtró y se purificó por HPLC de fase inversa. ESI-MS m/z calculado 362.2, encontrado 363.3 (M+l)+; Tiempo de retención 3.48 minutos. Procedimiento General V: Síntesis de acilaminoindoles Un equivalente del ácido carboxílico apropiado se colocó en un matraz secado al horno bajo nitrógeno. Se adicionaron un mínimo (3 equi alentes) de cloruro de tionilo y una cantidad catalítica de N, W-dimet i 1 f ormamida y la solución se dejó agitar durante 20 minutos a 60°C. El exceso de cloruro de tionilo se removió bajo vacío y el sólido resultante se suspendió en un mínimo de piridina anhidra. La solución se adicionó lentamente a una solución agitada de 1 equivalente de la amina apropiada disuelta en un mínimo de piridina anhidra. La mezcla resultante se dejó agitar durante 15 horas a 110°C. La mezcla se evaporó a sequedad, se suspendió en diclorometano , y luego se extrajo tres veces con HC1 1N . La capa orgánica entonces se seco sobre sulfato de sodio, se evaporó a sequedad, y luego se purificó por cromatografía en columna.
E emplo 62 5- ( 1-benzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido) -lH-indol-2-carboxilato de etilo (Compuesto 28) Se disolvió ácido 1-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-il-ciclopropanocarboxílico (2.07 g, 10.0 mmol) en cloruro de tionilo (2.2 mL) bajo N2. Se adicionó N,N-dimetilformamida (0.3 mL) y la solución se dejo agitar durante 30 minutos. El exceso de cloruro de tionilo se removió bajo vacio y el sólido resultante se disolvió en diclorometano anhidro (15 mL) que contiene trietilamina (2.8 mL, 20.0 mmmol). Se adicionó lentamente a la reacción 5-amino-lH-indol-2-carboxilato de etilo (2.04 g, 10.0 mmol) en 15 mL de diclorometano anhidro. La solución resultante se dejó agitar durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó a 50 mL con diclorometano y se lavó tres veces con 50 mL de HC1 1N, bicarbonato de sodio acuoso saturado, y cloruro de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y evaporó a sequedad para producir 5- ( 1-benzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido) -lH-indol-2-carboxilato de etilo como un sólido gris (3.44 g, 88 %). ESI-MS m/z calculado 392.4; encontrado 393.1 (M+l)+ Tiempo de retención 3.17 minutos. RMNJH (400 MHz , DMSO-d6) d 11.80 (s, 1H) , 8.64 (s, 1H), 7.83 (m, 1H) , 7.33-7.26 (m, 2H) , 7.07 (m, 1H) , 7.02 (m, 1H) , 6.96-6.89 (m, 2H) , 6.02 (s, 2H) , 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H) 1.42-1.39 (m, 2H) , 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3 H) , 1.06-1.03 (m, 2H) . Ejemplo 63: 1- ( Benzo [ d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) -N- ( 2 -uer-butil-lH-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida Se disolvió el Ácido 1-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-il-ciclopropanocarboxílico (1.09 g, 5.30 mmol) en 2 mL de cloruro de tionilo bajo nitrógeno. Se adicionó una cantidad catalítica (0.3 mL) de ?/,?-dimetilformamida (DMF) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. El exceso de cloruro de tionilo se evaporó y el residuo resultante se disolvió en 15 mL de diclorometano . Esta solución se adicionó lentamente a una solución de 2 -ter-butil-lH-indol-5-amina (1.0 g, 5.3 mmol) en 10 mL de diclorometano que contiene trietilamina (1.69 mL, 12.1 mmol). La solución resultante se dejó agitar durante 10 minutos. El solvente se evaporó a sequedad y la mezcla de reacción cruda se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo al 5-50 % de hexanos. Las fracciones puras se combinaron y evaporaron a sequedad para producir un polvo rosa pálido (1.24 g, 62 %).
ESI-MS m/z calculado 376.18 encontrado 377.3 (M+H)+. Tiempo de retención de 3.47 minutos. RMN1H (400 MHz, DMSO) d 10.77 (s, 1H), 8.39 (s, 1H) , 7.56 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.05-6.87 (m, 4H) , 6.03 (s, 3H) , 1.44-1.37 (m, 2H) , 1.33 (s, 9H) , 1.05-1.00 (m, 2H) . Ejemplo 64: 1-Benzo [ d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) -N- ( 1-met il-2- ( 1-metilciclopropil ) -lH-indol-5-il ) ciclopropanocarboxamida Se disolvieron l-metil-2- ( 1-met ilciclopropil ) -1H-indol-5-amina (20.0 mg, 0.100 mmol) y ácido 1-(benzo[d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) ciclopropanocarboxilico (20.6 mg, 0.100 mmol) en N, JV-dimetilformamida (1 mL) que contiene trietilamina (42.1 µ?,, 0.300 mmol) y una barra magnética de agitación. Se adicionó hexafluorofosfato de O- (7-Azabenzotriazol-l-il ) -N,N, N' ,W-tetrametiluronio . (42 mg, 0.11 mmol) a la mezcla y la solución resultante se dejó agitar durante 6 horas a 80°C. El producto crudo entonces se purificó por HPLC preparativo utilizando un gradiente de acetonitrilo al 0-99 % en agua que contiene ácido trifluoroacético al 0.05 % para producir 1- (benzo [ d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) -N- ( 1-met il-2- ( 1-met ilciclopropil ) -lH-indol-5-il ) ciclopropanocarboxamida . ESI-MS m/z calculado 388.2, encontrado 389.2 (M+l)+. Tiempo de retención de 3.05 minutos.
Ejemplo 65: 1- ( Benzo [ d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) -N- ( 1 , 1-dimet il-2 , 3-dihidro-lH-pirrolo[l,2-a] indol-7-il ) ciclopropanocarboxamida Se disolvieron 1 , l-dimetil-2 , 3-dihidro-lH-pirrolo [ 1 , 2-a] indol-7-amina (40.0 mg, 0.200 mmol) y ácido 1- (benzo [ d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) ciclopropanocarboxilico (41.2 mg, 0.200 mmol) en N, W-dimetilformamida (1 mL) que contiene trietilamina (84.2 µ?,, 0.600 mmol) y una barra magnética de agitación. Se adicionó hexafluorofosfato de O- (7-Azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' , N'-tetramet iluronio (84 mg, 0.22 mmol) a la mezcla y la solución resultante se dejó agitar durante 5 minutos a temperatura ambiente. El producto crudo entonces se purificó por HPLC preparativo utilizando un gradiente de acetonitrilo al 0-99 % en agua que contiene 0.05 % de ácido trifluoroacético para producir 1- [ benzo [d] [1, 3 ] dioxol-5-il ) -N- (1, l-dimetil-2, 3-dihidro-lH-pirrolo [ 1 , 2-a] -indol-7-il ) ciclopropanocarboxamida . ESI-MS m/z calculado 388.2, encontrado 389.2 M+H)+. Tiempo de retención de 2.02 minutos. RM^H (400 MHz, DMSO-d6) d 8.41 (s, 1H) , 7.59 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.06-7.02 (m, 2H), 6.96-6.90 (m, 2H) , 6.03 (s, 2H) , 5.98 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.35 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 1.42- 1.38 (m, 2H) , 1.34 (s, 6H) , 1.05-1.01 (m, 2H) . Ejemplo 66: 5- ( 1- (benzo [ d] [ 1 , 3] dioxol-5-il ) ciclopropano-carboxamido) -2 -ter-butil-lH-indol-7-carboxilato de metilo Se disolvieron cloruro de 1- (benzo [d] [1, 3] dioxo-5-il ) ciclopropanocarbonilo (45 mg, 0.20 mmol) y 5-amino-2 -ter-butil-lH-indol-7-carboxilato de metilo (49.3 mg, 0.200 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 mL) que contiene una barra magnética de agitación y trietilamina (0.084 mL, 0.60 mmol) . La solución resultante se dejó agitar durante 10 minutos a temperatura ambiente. El producto crudo entonces se purificó por HPLC preparativo usando un gradiente de acetonitrilo al 0-99 % en agua que contiene ácido trifluoroacético al 0.05 % para producir 5-(l- (benzo [d] [1,3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido) -2 -ter-butil-lH-indol-7-carboxilato de metilo ESI-MS m/z calculado 434.2, encontrado 435.5, (M+l)+. Tiempo de retención de 2.12 minutos. Ejemplo 67: 1-Benzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) -N- ( 2- ( l-hidroxi-2-metilpropan-2-il ) -lH-indol-5-il ) ciclopropanocarboxamida Se adicionaron HBTU (0.138 g, 0.36 mmol) y Et3N (152 xL, 1.09 mmol) a temperatura ambiente a una solución de ácido 1- (benzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxilico (0.075 g, 0.36 mmol) en acetonitrilo (1.5 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de que se adicionara una solución de 2- (5-amino-lH-indol-2-il) -2-metilpropan-l-ol (0.074 g, 0.36 mmol) en acetonitrilo (1.94 mL) . Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en diclorometano. La capa orgánica se lavó con HC1 1 N (1 x 3 mL) y NaHCCb acuoso saturado (1 x 3 mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y evaporó bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1/1) para dar 1- (benzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) -N- (2- (l-hidroxi-2-metilpropan-2-il) -1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida (0.11 g, 0.75 %) . RMN1H (400 MHz, DMSO-d6) d 10.64 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.04-6.90 (m, 4H) , 6.06 (s, 1H) , 6.03 (s, 2H) , 4.79 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 0.00 Hz, 2H) , 1.41-1.39 (m, 2H), 1.26 (s, 6H), 1.05-1.02 (m, 2H) . Ejemplo 67: 1-Benzo [ ] [1,3] dioxol-5-il ) -N- (2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-6-il ) ciclopropanocarboxamida disolvieron 2,3,4, 9-Tetrahidro-lH-carbazol-6-amina 0.439 mmol) y ácido 1- (benzo [d] [1, 3] dioxol-5- il) ciclopropanocarboxilico (90.4 mg, 0.439 mmol) en acetonitrilo (3 mL) que contiene diisopropiletilamina (0.230 mL, 1.32 mmol) y una barra magnética de agitación. Se adicionó hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriacol-l-il) -?,?,?' ,N'-tetrametiluronio (183 mg, 0.482 mmol) a la mezcla y la solución resultante se dejó agitar durante 16 horas a 70 °C. El solvente se evaporó y el producto crudo entonces se purificó en 40 g de gel de sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo al 5-50 % en hexanos para producir 1-benzo [d] [1,3] dioxol-5-il ) -N- (2 , 3, 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-6-il) ciclopropanocarboxamida como un polvo beige (0.115 g, 70 %) después del secado. ESI-MS m/z calculado 374.2, encontrado 375.3 (M+l)+. Tiempo de retención de 3.43 minutos. RMN^ (400 MHz, DMSO-d6) d 10.52 (s, 1H), 8.39 (s, 1H) , 7.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.10-6.89 (m, 5H), 6.03 (s, 2H) , 2.68-2.65 (m, 2H) , 2.56-2.54 (m, 2H) , 1.82-1.77 (m, 4H) , 1.41-1.34 (m, 2H) , 1.04-0.97 (m, 2H) . Ejemplo 69: 4- ( 5- ( 1-benzo [d] [ 1 , 3] dioxol-5-il) ciclopropano-carboxamido) -lH-indol-2il ) poperidina-l-carboxilato de ter-butilo Se disolvieron cloruro de 1-Benzo [ d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) ciclopanocarbonilo (43 mg, 0.19 mmol) y 4 - ( 5-amino-lH-indol-2-il ) piperidina-l-carboxilato de ter-butilo (60 mg, 0.19 mmol) en diclorometano (1 mL) que contiene una barra magnética de agitación y trietilamina (0.056 mL, 0.40 mmol). La solución resultante se dejó agitar durante dos días a temperatura ambiente. El producto crudo entonces se evaporó a sequedad, se disolvió en un mínimo de W,A-dimetilformamida, y luego se purifico por HPLC preparativo usando un gradiente de acetonitrilo en 0-99 % en agua que contiene ácido trifluoroacético al 0.05 % para producir 4-(5-(l-(benzo [ d] [1,3] dioxol-5-il ) ciclopropanocarboxamido) -lH-indol-2-il ) piperidina-l-carboxilato de ter-butilo. ESI-MS m/z calculado 503.2, encontrado 504.5 (M+l)+. Tiempo de retención 1.99 minutos . Ejemplo 70: 2- ( 5- ( 1-Benzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) ciclopropanocarboxamido) -lH-indol-2-il ) propanoato de etilo 2- ( l-Etoxi-l-oxopropan-2-il ) -lH-indol-1-carboxilato de ter-butilo Se adicionó 2- ( 2-etoxi-2-oxoetil ) -lH-indol-1-carboxilato de ter-butilo (3.0 g, 9.9 mmol) a THF anhidro (29 mL) anhidro y se enfrió a -78°C. Se adicionó lentamente una solución 0.5M de hexametildisilazano de potasio (20 mL, 9.9 mmol) tal que la temperatura interna permaneció por abajo de -60°C. La agitación se continúo durante 1 hora a -78°C. A la mezcla se adicionó yoduro de metilo (727 \iL, 11.7 mmol) . La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se extinguió con cloruro de amonio acuoso saturado y se dividió entre agua y diclorometano . La fase acuosa se extrajo con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexanos = 1/9) para dar 2- ( l-etoxi-l-oxopropan-2-il ) -1H-indol-l-carboxilato de ter-butilo (2.8 g, 88 %). 2- ( lH-indol-2-il ) propanoato de etilo Se disolvió 2- ( l-etoxi-l-oxopropan-2-il ) -lH-indol-1-carboxilato de ter-butilo (2.77 g, 8.74 mmol) en diclorometano (25 mL) antes de que se adicionara TFA (9.8 mL) . La mezcla se agitó durante 1.5 horas a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó a sequedad, se tomó en diclorometano y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera. El producto se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 0-20 % en hexano) para dar 2- ( lH-indol-2-il) propanoato de etilo (0.92 g, 50 %). 2- ( 5-Nitro-lH-indol-2-il ) propanoato de etilo Se disolvió 2- ( lH-indol-2-il ) propanoato de etilo (0.91 g, 4.2 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (3.9 mL) y se enfrió a -10°C (mezcla de sal/hielo). Se adicionó gota a gota durante 35 minutos una solución de nitrato de sodio (0.36 g. 4.2 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (7.8 mL) . Se continuó la agitación durante otros 30 minutos a -10°C. La mezcla se vertió en hielo y el producto se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una pequeña cantidad de bicarbonato de sodio acuoso saturado. El producto se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 5-30 %) en hexanos) para dar 2- ( 5-nitro-lH-indol-2-il ) propanoato de etilo (0.34 g, 31 %). 2- (5-amino-lH-indol-2-il)propanoato de etilo Se adicionó dihidrato de cloruro de estaño (0.431 g, 1.91 mol) a una solución de 2- (5-nitro-lH-indol-2-il) propanoato de etilo (0.10 g, 0.38 mmol) en etanol (4 mL) . La mezcla se calentó en el microondas hasta 120 °C durante 1 hora. La mezcla se diluyó con acetato de etilo antes de que se adicionaran agua y NaHCÜ3 acuoso saturado. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de celita usando acetato de etilo. La capa orgánica se separó de la capa acuosa. La capa orgánica se secó sobre Na2SC>4, se filtró y evaporó bajo presión reducida para dar 2- ( 5-amino-lH- 5 indol-2-il) propanoato de etilo (0.88 g, 99 %) . 2- (5- (1-benzo [d] [1,3] dioxol-5-il) ciclopropano-carboxamido) -1H-l o indol-2-il ) propanoato de etilo Se adicionaron HBTU (0.146 g, 0.384 mmol) y Et3N (160 µL, 1.15 mmol) a temperatura ambiente a una solución de ácido 1- (benzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5- il ) ciclopropanocarboxilico (0.079 g, 0.384 mmol) en 15 acetonitrilo (1.5 mL) . La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de que se adicionara una solución de 2- ( 5-amino-lH-indol-2- il ) propanoato de etilo (0.089 g, 0.384 mmol) en acetonitrilo (2.16 mL) . Después de la adición, la mezcla 20 de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se disolvió endiclorometano . La capa orgánica se lavó con HC1 1 N (1 x 3 mL) y luego NaHC03 acuoso saturado (1 x 3 mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04/ se 25 filtró y evaporó bajo presión reducida. EL material crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1/1) para dar 2-(5-(l-(benzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido) -1H-indol-2-il) propanoato de etilo (0.081 g, 50 %) . RMI^H (400 MHz, CDC13) d 8.51 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.23-7.19 (m, 2H) , 7.04-7.01 (m, 3H), 6.89 (d, J = 0.0 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.25-4.17 (m, 2H), 3.91 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.72-1.70 (m, 2H), 1.61 (s, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 4H) , 1.13-1.11 (m, 2H) . E emplo 71j 2- (5- ( 1-benzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido) -lH-indol-2-il) -2-metilpropilcarbamato Ácido 2-metil-2- (5-nitro-lH-indol-2-il)propanoico -Metil-2 - (5-nitro-lH-indol-2-il) propanoat etilo (4.60 g, 16.7 mmol) se disolvió en THF/agua (2:1, 30 raL) . Se adicionó LiOH-H20 (1.40 g, 33.3 mmol) y la mezcla se agitó a 50°C durante 3 horas. La mezcla se hizo ácida por la adición cuidadosa de HC1 3N. El producto se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio para dar ácido 2-metil-2- ( 5-nitro-lH-indol-2-il ) propanoico (4.15 g, 99 2-Metil-2 - (5-nitro-lH-indol-2-il) propanamida El ácido 2-metil-2- ( 5 - n i t r o- 1 H - i ndo 1 - 2 -i 1 ) p r opano i co (4.12 g, 16.6 mmol) se disolvió en acetonitrilo (80 mL ) . Se adicionaron EDC (3.80 g, 0.020 mmol) HOBt (2.70 g, 0.020 mmol) , Et3N (6.9 mL , 0.050 mmol) y cloruro de amonio (1.34 g, 0.025 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se adicionó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se secaron para dar 2 -me t i 1 - 2 - ( 5 - n i t r o - 1 H -indol-2-il ) propanamida (4.3 g, 99 %) . 2-Metil-2- (5-nitro-lH-indol-2-il) propan-l-amina La 2-metil-2- ( 5 - n i t r o - 1 H - i ndo 1 - 2 - i 1 ) -propanamida (200 mg, 0.81 mmol) se suspendió en THF (5 ml ) y se enfrió a 0°C. Se adicionó solución de complejo de borano-THF (1.0 M, 2.4 inL, 2.4 mmol) lentamente y la mezcla se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a 0°C y se acidificó cuidadosamente con HC1 3 N. Se evaporó completamente el THF, se adicionó agua y la mezcla se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se hizo alcalina con NaOH a 50 % y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron para dar 2-metil-2- ( 5 -n i t r o - 1 H - i ndo 1 - 2 -i 1 ) propan- 1 -amina (82 mg, 43 %) .
NEt3, THF HBoc H H 2-metil-2- (5-nitro-lH-indol-2-il) propilcarbamato de ter-butilo Se disolvió 2 -me t i 1 -2 - ( 5 -ni t r o- 1 H- indol - 2 -il ) propan-l-amina (137 mg, 0.587 mmol) en THF (5 mL) y se enfrió a 0°C. Se adicionaron Et2N (82 µL , 0.59 mmol) y carbonato de di - er -but i 1 -d i ca rbo n a t o de di-ter-butilo (129 mg, 0.587 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se adicionó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 10-40 % de hexanos) para dar 2-me t i 1 - 2 - ( 5 - n i t r o - 1 H - i ndo 1 - 2 - i 1 ) p r op i 1 ca rbama t o de ter-butilo (131 mg, 67 % ) . 3 - (5-mamino-lH-indol-2-il) -2-metilpropilcarbamato de ter-butilo Se adicionó formiato de amonio (60 mg, 0.96 mmol) seguido por Pd/C al 10 %/C (50 mg ) a una solución de 2 -me t i 1 - 2 - ( 5 -n i t r o - 1 H - i ndo 1 - 2 -il ) propilcarbamato de ter-butilo (80 mg, 0.24 mmol) en THF (9 mL) y agua (2 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se filtró completamente Pd/C y el solvente orgánico se removió por evaporación. La fase acuosa restante se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron para dar 2 - (5-amino-lH-indol-2-il) -2-metilpropilcarbamato de ter-butilo (58 rag, 80 %) 2- ( 5- ( 1-benzo [d] [ 1 , 3 ] d i oxo 1 - 5 -il) ciclopropanocarboxamido) -lH-indol-2-il) - 2 -metilpropilcarbamato de ter-butilo Se disolvieron 2 - ( 5 - ami no - 1 H - i ndo 1 - 2 - i 1 ) - 2 -metilpropilcarbamato de ter-butilo (58 mg, 0.19 mmol) , ácido 1- (benzo [d] [ 1 , 3 ] dioxo- 6-i 1 ) c i c 1 op r opano ca rbox i 1 i co (47 mg, 0.23 mmol) , EDC (45 mg, 0.23 mmol) , HOBt (31 mg, 0.23 mmol) y Et3N (80 µL/ 0.57 mmol) en DMF (4 mL) y se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 10-30 % en hexano) para dar 2-(5-(l- (benzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido) - 1 H-indol-2-il ) -2-metilpropil-carbamato de ter-butilo (88 mg, 94 %) . RMN 1 H (400 MHz, CDC13) d 8.32 (s, 1H) , 7.62 (R) -2-ter-Butil-l- ( ( 2 , 2-dimetil-l , 3-dioxolan-4-il) metil-5-nitro-lH-indol Se adicionó 2-ter-butil-5-nitro-lH-indol (1.00 g, 4.58 mmol) seguido por CS2CO3 (2.99 g, 9.16 mmol) a una solución agitada de ( S )-( 2 , 2-dimetil-l , 3-dioxolan- -il ) metil-4-metilbencensulfonato de (1.58 g, 5.50 mmol) en DMF anhidro (10 mL) bajo gas de nitrógeno. La mezcla se agitó y calentó a 80°C bajo gas de nitrógeno. Después de 20 horas. Se observó conversión de 50 % por LCMS . La mezcla de reacción se re-trató con Cs2C03 (2.99 g, 9.16 mmol) y (S) - (2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4 -il ) metil-4-metilbencenosulfonato (1.58 g, 5.50 mmol) y se calentó a 80°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron y lavaron con acetato de etilo y hexano (1:1) . Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (2 x 10 mL) y salmuera (2 x 10 mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (diclorometano/hexanos = 1.5/1) para dar (R) -2-ter-bu t i 1 - 1 ( (2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il)metil) -5-nitro-lH-indol (1.0 g, 66 %) . RMN 1 H (400 Hz, CDC13) d 8.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 8.08 (dd, J = 2.2, 9.1 Hz, 1H) , 7.49 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 6.0 (s, 1H) , 4.52-4.45 (m, 3H) , 4.12 (dd, J = 6.0, 8.6 Hz, 1H) , 3.78 (dd, J = 6.0, 8.6 Hz, 1H) , 1.53 (s, 3H) , 1.51 (s, 9H) , 1.33 (s, 3H) .
(R)-2-ter-Butil-l-( (2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il) metil-lH-indol-5-amina Se adicionó formiato de amonio (0.76 g, 12 mmol) seguido por adición lenta de paladio al 10 % en carbón (0.4 g) a una solución agitada de ( R ) -2 - ter-but i 1 - 1 - ( ( 2 , 2 -dimetil-1, 3-dioxolan-4-il)metil) -5-nitro-lH-indol (1.0 g, 3.0 mmol) en etanol (20 mL) y agua (5 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de celita y se enjuagó por acetato de etilo. El filtrado se evaporó bajo presión reducida y el producto crudo se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua (2 x 5 mL ) y salmuera (2 x 5 mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtro y evaporó bajo presión reducida para dar (R)-2-ter-butil-1- ( (2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il)metil-lH-indol-5-amino (0.89 g, 98 %) . RMNXH (400 MHz, CDC13) d 7.04 (d, J = 4 Hz, 1H) , 6.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 6.48 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H) , 6.05 (s, 1H) , 4.38-4.1 (m, 2H) , 4.21 (dd, J = 7.5, 16.5 Hz, 1H) , 3.87 (dd, J = 6.0, 8.6 Hz, 1H) , 3.66 (dd, J = 6.0, 8.6 Hz, 1H) , 3.33 (br, s, 2H) , 1.40 (s, 3H) , 1.34 (s, 9H) , 1.25 (s, 3H) . coV N( (R)-2-ter-Butil-l-( (2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4- il)metil)-lH-indol-5-il)-(2,2-difluorobenzo [1, 3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida Se adicionó cloruro de tionilo (660 ?, 9.0 mmol) y DMF (20 µ?, ) a temperatura ambiente a ácido 1-benzo [d] [ 1 , 3 ] d i oxo 1 - 5 - i 1 ) c i c 1 op r opa noca rbox i 1 i co (0.73 g, 3.0 mmol) . La mezcla se agitó durante 30 minutos antes de que se evaporara el exceso de cloruro de tionilo bajo presión reducida. Al cloruro de ácido resultante se adicionaron diclorometano (6.0 mL) y Et2N (2.1 mL, 15 mmol) . Una solución de (R) -2-ter-butil-1- (2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il)metil-lH-indol-5-amina (3.0 mmol) en diclorometano (3.0 mL ) se adicionó a la solución enfriada de cloruro de ácido. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo/hexanos = 3/7) para dar N- ( (R) -2 - 1 er-bu t i 1 - 1 -( (2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metil)-lH-indol-5-il)-1- (2 , 2-dif luorobenzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol- 5 -i 1 ) ciclopropanocarboxamida (1.33 g, 84 %) . RMN^H (400 MHz, C DC 13 ) d 7.48 (d, J = 2 Hz, 1H) , 7.31 (dd, J = 2.8 Hz, 1H) , 7.27 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H) , 7.23 (d, = 8 Hz, 1H) , 7.14 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.02 (dd, J = 2.8 Hz, 1H) , 6.92 (br s, 1H) , 6.22 (s, 1H) , 4.38-4.05 (m, 3H) , 3.91 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H) , 3.75 (dd, J = 5.8 Hz, 1H) , 2.33 (q, J = 8 Hz, 2H) , 1.42 (s, 3H) , 1.37 (s, 9H) , 1.22 (s, 3H) , 1.10 (q, J = 8 Hz, 2H) .
N-( (R)-2-ter-Butil-l-( (2,3-dihidoxipropil)-lH-indol-5-il) -1- (2, 2-dif luorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) ciclopropano-carboxamida Se adicionó hidrato de ácido para-toluenosul fónico (1.87 g, 9.83 mmol) a una solución agitada de N- ( 2 - 1 er-bu t i 1 - 1 - ( ( 2 , 2 -dime t i 1 - 1 , 3 -dioxolan-4-il) metil) -lH-indol-5-il) -1- (2, 2 -di f 1 uo r obe n z o [ d ] [ 1 , 3 ] dioxol- 5-i 1 ) ciclopropano- carboxamida (1.28 g, 243 mraol) en metanol (34 mL ) y agua (3.7 mL) . La mezcla de reacción se agitó y calentó a 80°C durante 25 minutos. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaHC03 acuoso saturado (2 x 10 mL) y salmuera (2 x 10 mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de e t i 1 o / hexa no s = 13/7) para dar N-( (R)-2-ter-butil-1- ( (2, 3-dihidroxipropil) -lH-indol-5-il) - 1 -(2, 2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il ) ciclopropanocarboxamida (0.96 g, 81 %) . RM 1 H (400 MHz , C DC 13 ) d 7.50 (d, J = 2 Hz, 1H) , 7.31 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H) , 7.27 (dd, J = 2, 8Hz, 1H) , 7.23 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.14 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.02 (br s, 1H) , 6.96 (dd, J = 2.8 Hz, 1H) , 6.23 (s, 1H) , 4.35 (dd, J = 8, 15 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 15 Hz, 1H) , 4.02-3.95 (m, 1H) , 3.60 (dd, J = 4, 11 Hz, 1H) , 3.50 (dd, J = 5, 11 Hz, 1H) , 1.75 (q, J = 8 Hz, 3H) , 1.43 (s, 9H) , 1.14 (q, J = 8 Hz, 3H) .
Ejemplo 73: Ácido 3- (2 -ter-Butil-5- ( 1- (2 , 2-difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-il ) ciclopropanocarboxamido) -lH-indol-l-il ) -2-hidroxipropanoico Ácido 3- (2-ter-butil-5- ( 1- (2 , 2-difluorobenzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido) -lH-indol-l-il) -2-oxopropanóico A una solución de N- (2- ter-butil-1- (2, 3-dihidroxipropil) -lH-indol-5-il ) -1- ( 2 , 2-difluorobenzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) ciclopropano-carboxamida (97 mg, 0.20 mmol) en DMSO (1 mL) se adicionó periodinano de Dess-Martin (130 mg, 0.30 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El sólido se filtró completamente y se lavó con EtOAc. El filtrado se dividió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc dos veces y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSC . Después de la remoción del solvente, el residuo se purificó por TLC preparativa para producir ácido 3- ( 2- ter-but il-5- ( 1-(2 , 2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida) -lH-indol-l-il ) -2-oxopropanoico que se usó sin purificación adicional. Ácido 3- (2- ter-but il-5- (1- (2, 2-difluorobenzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido) -lH-indol-l-il ) -2-hidroxipropanóico Se adicionó NaBH4 (19 mg, 0.50 mmol) a 0°C a una solución de ácido 3- ( 2- ter-but il-5- ( 1- ( 2 , 2-difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida) -1H-indol-l-il ) -2-oxopropanoico (50 mg, 0.10 mmol) en MeOH (1 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla resultante se dividió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc dos veces y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSC anhidro. Después de la remoción del solvente, el residuo se tomó en DMSO y se purificó por LC/MS para dar ácido 3-(2-ter-butil-5- (1- (2, 2 -difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-ii) ciclopropanocarboxamido) -lH-indol-l-il ) -2- hidroxipropanóico. RMN1H (400 MHz, CDC13) d 7.36 (s), 7.27-7.23 (m, 2H) , 7.15-7.11 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 4.71 (s, 3H) , 4.59 (q, J = 10.3 HZ, 1H), 4.40-4.33 (m, 2H) , 1.70 (d, J = 1.9 Hz, 2H) , 1.15 (q, J = 4.0 Hz, 2H) . RMN13C (400 MHz, CDC13) d 173.6, 173.1, 150.7, 144.1, 143.6, 136.2, 135.4, 134.3, 131.7, 129.2, 129.0, 127.6, 126.7, 116.6, 114.2, 112.4, 110.4, 110.1, 99.7, 70.3, 48.5, 32.6, 30.9, 30.7, 16.8. MS (ESI) m/e (M+H+) 501.2.
E j emplo 7_4j (R)- -(2-ter-butil-l-(2,3-dihidroxipropil) -lH-indol-5-il)-l- (2,2-dideuteriumbenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida 1 - ( 3 , 4 -dihidroxi feni 1 ) ciclopropanocarboxi lat o de metilo Se adicionó ácido -met i lbencenosul fónico (19 mg , 0.10 mmol) a una solución de ácido l-(3,4-dihidroxifenil ) ciclopropanocarboxilico (190 mg, 1.0 mmol) en MeOH (3 mL) . La mezcla se calentó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se dividió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc dos veces y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 saturado y salmuera y se secaron sobre MgS04. Después de la remoción del solvente, el residuo se secó in vacuo para producir l-(3,4-dihidroxifenil ) ciclopropanocarboxilato de metilo (190 mg, 91 %) que se usó sin purificación adicional. RMNXH (400 MHz, DMSO-d6) d 6.76-6.71 (m, 2H), 6.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 3.56 (s, 3H), 1.50 (q, J = 3.6 Hz, 2H), 1.08 (q, J = 3.6 Hz , 2H) . 1- ( 2 , 2-dideuteriumbenzo [d] [1,3] dioxol-5-il ) ciclopropanocarboxilato de metilo Se adicionó Cs2C03 (19 mg, 0.10 mmol) a una solución de 1- ( 3 , -dihidroxifenil ) ciclopropanocarboxilato de metilo (21 mg, 0.10 mmol) y CD2Br2 (35 mg, 0.20 mmol) en DMF (0.5 mL) . La mezcla se calentó a 120°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc dos veces y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 1N y salmuera antes de se secaran sobre MgS04. Después de la remoción del solvente, el residuo se secó in vacuo para producir 1- ( 2 , 2-dideuteriumbenzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) ciclopropanocarboxilato de metilo (22 mg) que se usó sin purificación adicional. RMN1H (400 MHz, CDC13) d 6.76-6.71 (m, 2H) , 6.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 3.56 (s, 3H), 1.50 (q, J = 3.6 Hz, 2H) , 1.08 (q, J = 3.6 Hz, 2H) . Ácido 1- ( 2 , 2-dideuteriumbenzo [d] [l,3]dioxol-5-il)ciclo-propanocarboxilico Se adicionó NaOH (1N, 0.25 mL, 0.25 mmol) a una solución de 1- ( 2 , 2-dideuteriumbenzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) ciclopropanocarboxilato de metilo (22 mg, 0.10 mmol) en THF (0.5 mL) . La mezcla se calentó a 80°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y NaOH 1N. La capa acuosa se extrajo con EtOAc dos veces, se neutralizó con HC1 1N y se extrajo con EtOAc dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgS04. Después de la remoción del solvente, el residuo se secó in vacuo para producir ácido l-(2,2-dideuteriumbenzo [d] [1,3] dioxol-5-i 1 ) ciclopropanocarboxilico (21 mg) que se usó sin purificación adicional.
(R) -N- (2-ter-butil-l- ( ( 2 , 2-dimetil-l , 3-dioxolan-4 -il ) metil ) -lH-indol-5-il) -1- (2, 2-dideuteriumbenzo [d] [1,3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida adicionó trietilamina (0.30 mL, 0.22 mmol) a una solución de ácido 1- ( 2 , 2-dideuteriumbenzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxilico (21 mg , 0.10 mmol ) , ( R) —2 — ts?— butil-1- ( (2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il) metil) -lH-indol-5-amina (30 mg, 0.10 mmol), HATU (42 mg, 0.11 mol) en DMF (1 mL) . La mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 5 minutos. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc dos veces y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 1N, HC1 1N y salmuera antes de que se secara sobre MgSC>4. Después de la remoción del solvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo al 20-40 %/hexano) para producir (R)-N-(2-ter-butil-1- ( ( 2 , 2-dimetil-l , 3-dioxolan-4 -il ) metil ) -lH-indol-5-il) -1- (2, 2-dideuteriumbenzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5- il ) ciclopropanocarboxamida (24 mg, 49 % a partir de l-(3,4-dihidroxifenil ) ciclopropanocarboxilato de metilo). MS (ESI) m/e (M+H+) 493.5.
(R) -N- (2-ter-butil-l- (2, 3-dihidroxipropil ) -lH-indol-5-il) -1-( 2 , 2-dideuterium-benzo [d] [l,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida Se adicionó ácido 4-metilbencenosulfónico (2.0 mg, 0.010 mmol) a una solución de (R) -N- (2-ter-butil-l- ( (2, 2-dimetil-1, 3-dioxolan-4 -il ) metil ) -lH-indol-5-il ) -1- (2, 2-dideuterium-benzo [d] [l,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida (24 mg, 0.050 mmol) en metanol (0.5 mL) y agua (0.05 mL) . La mezcla se calentó a 80°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc dos veces y las capas orgánicas combinadas se lavaron son NaHC03 saturado y salmuera antes de que se secaran sobre MgS04. Después de la remoción del solvente, el residuo se purificó con HPLC preparativa para producir (R) -N- ( 2-ter-butil-l- ( ( 2 , 2-dimetil-l , 3-dioxolan-4-il ) metil ) -1H-indol-5-il) -1- (2, 2-dideuteriumbenzo [d] [1,3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida (12 mg, 52 %). RMI^H (400 MHz, CDC13) d 7.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.14 (dd, J = 22.8, 14.0 Hz, 2H) , 6.95-6.89 (m, 2H) , 6.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.14 (s, 1H), 4.28 (dd, J = 15.1, 8.3 Hz, 1H) , 4.19 (dd, J = 15.1, 4.5 Hz, 1H) , 4.05 (q, J = 7.1 Hz, 1H) , 3.55 (dd, J = 11.3, 4.0 Hz, 1H) , 3.45 (dd, J = 11.3, 5.4 Hz, 1H) , 1.60 (q, J = 3.5 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H) , 1.02 (q, J = 3.5 Hz, 2H) . RMN13C (400 MHz, CDC13) d 171.4, 149.3, 147.1, 146.5, 134.8, 132.3, 129.2, 126.5, 123.6, 114.3, 111.4, 110.4, 109.0, 107.8, 98.5, 70.4, 63.1, 46.6, 31.6, 30.0, 29.8, 15.3. S (ESI) m/e (M+H+) 453.5. Se señala adicionalmente que el análogo mono-deuterado para este compuesto se puede sintetizar por sustitución del reactivo CHDBR2 por CD2BR2 y siguiendo los procedimientos descritos en el ejemplo 74. Adicionalmente, se pueden producir análogos deuterados de los compuestos como se describe en la presente tal como de la fórmula I usando métodos conocidos de síntesis así como la metodología descrita en la presente. Los análogos deuterados incluyen análogos tanto di- como mono-deuterados de los compuestos de la presente invención. Los análogos di- y mono-deuterados de los compuestos exhiben actividad medible cuando se prueban usando los ensayos descritos más adelante. Ejemplo 75j Ácido 4 - (5- (1- (benzo [d] [1, 3 ] dioxol-5-il ) ciclopropanocarboxamido) -lH-indol-2-il) -4-metilpenatanoico 1- (Benzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) -N- (2- ( 4 -ciano-2-metilbutan-2-il ) -lH-indol-5-il ) ciclopropanocarboxamida Se adicionó cloruro de tionilo (72 L, 0.99 mmol) y DMF (20 µ?^) a temperatura ambiente al ácido 1-(benzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) ciclopropanocarboxilico (0.068 g, 0.33 mmol) . La mezcla se agitó durante 30 minutos antes de que se evaporara el exceso de cloruro de tionilo bajo presión reducida. Al cloruro de ácido resultante, se adicionaron diclorometano (0.5 mL) y Et3N (230 pL, 1.7 mmol) . Se adicionó una solución de 4- (5-amino-lH-indol-2-il ) - -met ilpentanonitrilo (0.33 mmol) en diclorometano (0.5 mL) a la solución de cloruro de ácido y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla resultante se diluyó con diclorometano y se lavó con HC1 1N (2 x 2 mL) , NaHC03 acuoso saturado (2 x 2 mL) y salmuera (2 x 2 mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se evaporó bajo presión reducida para dar 1-( benzo [d] [1,3] dioxol-5-il) -N- (2- ( 4 -ciano-2-metilbutan-2-il) -lH-indol-5-il) ciclopropano-carboxamida. Ácido 4-(5-(l-(benzo[d] [l,3]dioxol-5-il)ciclopropano-carboxamido) -lH-indol-2-il) -4 -metilpentanoico Una mezcla de 1- ( benzo [ d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) -N- ( 2- (4-ciano-2-metilbutan-2-il) -lH-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida (0.060 g, 0.15 mmol) y KOH (0.081 g, 1.5 mmol) en EtOAH al 50 %/agua (2 mL) se calentó en el microondas a 100°C durante 1 hora. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se disolvió en DMSO (1 mL), se filtró, y purificó por HPLC preparativa en fase inversa para dar ácido 4 - ( 5- ( 1- ( benzo [ d] [ 1 , 3 ] dioxol- 5-il) ciclopropano-carboxamido) -lH-indol-2-il) - 4 -metilpentanóico . RMN1H (400 MHz, DMSO-d6) d 11.98 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03-6.90 (m, 4H), 6.05 (s, 1H), 6.02 (s, 2H) , 1.97-1.87 (m, 4H), 1.41-1.38 (m, 2H), 1.30 (s, 6H), 1.04-1.02 (m, 2H) . Ejemplo 76: 1- ( Benzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) -N- ( 2- ( 1-hidroxi-propan-2-il) -lH-indol-5-il ) ciclopropanocarboxamida 2- ( 5-Nitro-lH-indol-2-il ) propan-l-ol Se adicionó una solución de 2- ( 5-nitro-lH-indol-2-il) propanoato de etilo (0.20 g, 0.76 mL) en THF (3.66 mL) a una solución enfriada de LiAlH4 (1.0 M en THF, 1.2 mL, 1.2 mmol) en THF (5.3 mL) a 0°C. Después de la adición, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se enfrió a 0°C. Se adicionó lentamente agua (2 mL) seguido por adición cuidadosa de NaOH al 15 % (2 mL) y agua (4 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas y luego se filtró a través de un tapón corto de celita usando acetato de etilo. La capa orgánica se separó de la capa acuosa, se secó sobre Na2S04, se filtró y evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1/1) para dar 2- ( 5-nitro-lH-indol-2-il) propan-l-ol (0.14 g, 81 %). 2- ( 5-Amino-lH-indol-2-il ) propan-l-ol Se adicionó dihidrato de cloruro de estaño (0.67 g, 3.0 mmol) a una solución de 2 - ( 5 -ni t ro- 1 H-indol-2-il ) propan-l-ol (0.13 g, 0.60 mmol) en etanol (5 mL) . La mezcla se calentó en el microondas a 120°C durante 1 hora. La mezcla se diluyó con acetato de etilo antes de que se adicionaran agua y NaHCC> 3 acuoso saturado. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de celita usando acetato de etilo. La capa orgánica se separó de la capa acuosa, se secó sobre Na2S04, se filtró y evaporó bajo presión reducida para dar 2 - ( 5 -ami no- 1 H- i ndo 1 -2 - i 1 ) propan - 1 -ol (0.093 g, 82 %) · 1- (Benzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) -N- (2 - (l-hidroxipropan-2-il) -lH-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida Se adicionaron HBTU (0.185 g, 0.49 mmol) y Et3N (205 µ?, , 1.47 mmol) a temperatura ambiente a una solución de ácido l-(benzo[d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) ciclopropanocarboxilico (0.10 g, 0.49 mmol) en acetonitrilo (2.0 mL) . La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de que se adicionara una suspensión espesa de 2 - ( 5-amino- 1H-indol-2-il ) propan-l-ol (0.093 g, 0.49 mmol) en acetonit rilo (2.7 mL) . Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5.5 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en dicloromet ano . La capa orgánica se lavó con HC1 1N (1 x 3 mL) y NaHCC> 3 acuoso saturado (1 x 3 mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2S0 , se filtró y evaporó bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 13/7) para dar 1- (benzo [d] [ 1 , 3 ] di oxo 1 - 5 - i 1 ) -N - ( 2 - ( 1 -hidr ox ipr opan-2 - i 1 ) - 1 H- indo 1 - 5 - i 1 ) c i c 1 opr opanocarboxamida (0.095 g, 51 %) . RMNXH (400 MHz, DMSO-d6) d 10.74 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.02-6.90 (m, 4H) , 6.06 (s, 1H) , 6.02 (s, 2H) , 4.76 (t, J = 5.3 Hz, 1H) , 3.68-3.63 (m, 1H) , 3.50-3.44 (m, 1H) , 2.99-2.90 (m, 1H) , 1.41-1.38 (m, 2H) , 1.26 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.05-1.02 (m, 2H) . Ejemplo 77: l-(Benzo[d] [l,3]dioxol-5-il)-N- ( 2-ter-butil-lH-indol-5-il) -N-metilciclopropanocarboxamida l-(Benzo[d] [l,3]dioxol-5-il)-N- ( 2 - er-but i 1 - 1 H- indo 1 - 5 -il) -N-metilciclopropanocarboxamida Se disolvieron 2 - er-bu t i 1 -N-me t i 1 - 1 H- indo 1 - 5 - amina (20.2 mg, 0.100 mmol) y ácido 1-(benzo [d] [ 1 , 3 ] di oxol - 5 - i 1 ) c ic lopropa nocarbox i 1 i co (20.6 mg , 0.100 mmol) en N, N-dime t i 1 f ormami da (1 mL) que contiene trietilamina (42.1 L, 0.300 mmol) y un abarra magnética de agitación. Se adicionó hexa f luorof o s f a t o de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -W,W,W',W-tetrametiluronio (42 mg, 0.11 mmol) a la mezcla de la solución resultante se dejó agitar durante 16 horas a 80°C. El producto crudo entonces se purificó por HPLC preparativa utilizando un gradiente de acetonitrilo al 0-99 % en agua que contiene 0.05 % de ácido t ri f luoroacético para producir 1- (benzo [d] [l,3]dioxol-5 - i 1 ) -N - ( 2- ter-but i 1 - 1 H- indo 1 - 5 - i 1 ) -N-met ilciclopropanocarboxamida . ESI-MS m/z calculado 390.2, encontrado 391.3 (M+l)+. Tiempo de retención de 3.41 minutos . Ejemplo 78: N- ( 2 - t er-bu t i 1 - 1 -me t i 1 - 1 H- i ndol - 5 - i 1 ) - 1 - (benzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol - 6 - i 1 ) -N-metilciclopropanocarboxamida Se adicionó lentamente hidruro de sodio (0.028 g, 0.70 mmol, dispersión a 60 % en peso en aceite) a una solución agitada de N- ( 2 - t er-but i 1 - 1 H- indo 1 - 5 - i 1 ) - 1- (benzo [d] [1, 3] dioxol-6-il) ciclopropanocarboxamida (0.250 g, 0.664 mmol) en una mezcla de 4.5 mL de tet rahidrofurano (THF) anhidro y 0.5 mL de N, N-dimet i 1 formamida anhidra (DMF) . La suspensión resultante se dejó agitar durante 2 minutos y luego se adicionó yodometano (0.062 mL, 1.0 mmol) a la mezcla de reacción. Se requirió que dos alícuotas adicionales de hidruro de sodio y yodometano consumieran todo el material de inicio que se monitorizó por LC/MS. El producto crudo de reacción se evaporó a sequedad, se re-disolvió en un mínimo de DMF y se purificó por cromatografía preparativa de LC/MS para producir el producto puro (0.0343 g, 13 %) ESI-MS m/z calculado 404.2, encontrado 405.3 (M+l)+. Tiempo de retención de 3.65 minutos . E j emplo 9j l-(Benzo[d] [l,3]dioxol-5-il)-N-(2- (hidroximetil) -lH-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida Se adicionó 5- ( Benzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) ciclopropanocarboxamido) - 1 H- i ndo 1 - 2 -ca rbox i 1 a t o de etilo (1.18 g, 3.0 mmol) a una solución de LiBH4 (132 mg, 6.0 mmol) en THF (10 mL ) y agua (0.1 mL) . La mezcla se dejó agitar durante 16 horas a 25°C antes de que se extinguiera con agua (10 mL ) y se hizo lentamente ácida por la adición de HC1 1N. La mezcla se extrajo con tres porciones de 50 mL de acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2S04 y evaporaron para producir l-(benzo[d] [ 1 , 3 ] di oxo 1 - 5 - i 1 ) -N- ( 2 - (hidroximetil) -lH-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida (770 mg, 73 %) . Se purificó además una pequeña cantidad por HPLC de fase inversa. ESI-MS m/z calculado 350.4, encontrado 351.3 (M+l)+; tiempo de retención 2.59 minutos . Ejemplo 80j 5- (1- (Benzo [d] [1,3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido) -N- ter-butil-lH-indol-2-carboxamida Ácido 5- ( 1- (benzo [d] [1,3] dioxol-5-il ) ciclopropanocarboxamido) -lH-indol-2-carboxílico Se disolvieron 5- ( 1- (benzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) ciclopropanocarboxamido) -lH-indol-2-carboxilato (392 mg, 1.0 mmol) y LiOH (126 mg, 3 mmol) en H20 (5 mL) y 1,4-dioxano (3 mL) . La mezcla se calentó en un baño de aceite a 100°C durante 24 horas antes de que se enfriara a temperatura ambiente. La mezcla se acidificó con HC1 1N y se extrajo con tres porciones de 20 mL de diclorometano . Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2S04 y evaporaron para producir ácido 5-(benzo[d] [l,3]-dioxol-5-il) ciclopropanoca boxamido ) -lH-indol-2-carboxilico (302 mg, 83 %). Además, se purificó una pequeña cantidad por HPLC de fase inversa. ESI-MS m/z calculado 364.1, encontrado 365.1 (M+l)+; tiempo de retención 2.70 minutos. 5-(l-(Benzo[d] [l,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido ) -N- ter-butil-lH-indol-2-carboxamida Se disolvieron ácido 5-(l- (benzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) ciclopropano-carboxamido) -1 H- i ndo 1 - 2 - ca rbo x i 1 i c o (36 mg, 0.10 mmol) y 2-metilpropan-2-amina (8.8 g, 0.12 mmol) en N, N-dimet i 1 f ormamida (1.0 mL) que contiene trietilamina (28 µ?, 0.20 mmol) . Se adicionó h ex a f 1 uo r o f o s f a t o de O- (7-azabenzotriazol-l-il) - N, N, N ' ,?/'-tetrametiluronio (46 mg, 0.12 mmol) a la mezcla y la solución resultante se dejó agitar durante 3 horas. La mezcla se filtró y purificó por HPLC de fase inversa para producir 5 - ( 1 - ( be n z o [ d ] [ 1 , 3 ] d i oxo 1 - 5 -il) ciclopropanocarboxamido) -N-ter-butil-lH-indol-2-carboxamida. ESI-MS m/z calculado 419.2, encontrado 420.3 (M+l)+; tiempo de retención 3.12 minutos.
Ejemplo 81: N- ( 3-amino-3- ter-butil-lH-indol-5-il ) -1- (benzo [d] [1,3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida Una solución de 1- (benzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) -N- ( 2-ter-butil-lH-indol-5-il ) ciclopropano carboxamida (50 mg, 0.13 mmol) se disolvió en AcOH (2 mL) y se calentó a 45°C. A la mezcla se adicionó una solución de NaN02 (9 mg) en H20 (0.03 mL) . La mezcla se dejó agitar durante 30 minutos a 45°C antes de que se recolectara el precipitado y se lavó con Et20. Este material se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. El material crudo 1- (benzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) -N-( 2-ter-butil-3-nitroso-lH-indol-5-il ) ciclopropanocarboxamida , se adicionó AcOH (2 mL) y polvo de Zn (5 mg) . La mezcla se dejó agitar durante 1 hora a temperatura ambiente. Se adicionaron EtOAc y H20 a la mezcla. Las capas orgánicas se separaron y la capa orgánica se lavó con NaHC03 acuoso saturado, se secó sobre MgS04 y concentró in vacuo. El residuo se tomó en DMF (1 mL) y se purificó usando HPLC preparativa. LCMS: m/z 392.3; tiempo de retención de 2.18 minutos.
Ejemplo 82: 1- (Benzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) -N- ( 2- ter-butil-3- (metilsulfonil ) -lH-indol-5-il ) ciclopropanocarboxamida 1- (Benzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) -N- (2-ter-butil-3- (metilsulfonil) -lH-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida A una solución de 1- (benzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) -N- ( 2-ter-butil-lH-indol-5-il ) ciclopropanocarboxamida (120 mg, 0.31 mmol) en DMF-THF anhidros (3.3 mL, 1:9) se adicionó NaH (60 % en aceite mineral, 49 mg, 1.2 mmol) a temperatura ambiente. Después de 30 minutos bajo N2, la suspensión se enfrió a -15°C y se adicionó gota a gota una solución de cloruro de metanosulfonilo (1.1 eq) en DMF (0.5 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a -15°C luego durante 6 horas a temperatura ambiente. Se adicionó agua (0.5 mL) a 0°C, se removió el solvente, y el residuo se diluyó con MeOH, se filtró y purificó por HPLC preparativa para dar 1-( benzo [d] [1, 3 ] dioxol-5-il ) -N- (2-ter-butil-3- (metilsulfonil ) -lH-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida . RMIS^H (400 MHz, DIVISO) d H.6 (s, 1H), 8.7 (s, 1H) , 7.94 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.33 (dd, Jl = 1.9 Hz, 1H) , 7.03 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.95 (dd, Jl = 1.7 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H) , 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H) , 3.07 (s, 3H) , 1.56-1.40 (m, 9H) , 1.41 (dd, Jl = 4.0 Hz, J2 = 6.7 Hz, 2H) , 1.03 (dd, Jl = 4.0 Hz, J2 = 6.7 Hz, 2H) . MS (ESI) m/e (M+H+) 455.5.
Ejemplo 83: l-(Benzo[d] [1,3] dioxol-5-i1 ) -N- ( 3-fenil-lH-indol-5-il ) ciclopropano carboxamida 1- (Benzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) -N- ( 3-bromo-lH-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida Se adicionó N-bromosuccinimida recién recristalizada (0.278 g, 1.56 mmol) en porciones a una solución de 1-(benzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) -N- ( lH-indol-5-il ) ciclopropanocarboxamida (0.500 g, 1.56 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 mL) durante 2 minutos. La mezcla de reacción se protegió de la luz y se agitó durante 5 minutos. La solución verde resultante se virtió en 40 mL de agua. El precipitado verde que se formó se filtró y se lavó con agua para producir 1- (benzo [ d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) -N- ( 3-bromo-lH-indol-5-il ) ciclopropanocarboxamida (0.564 g, 91 %) ESI-MS m/z calculado 398.0, encontrado 399.3 (M+l)+. Tiempo de retención de 3.38 minutos. RMN1H (400 MHz, DMSO-d6) d 11.37 (s, 1H) , 8.71 (s, 1H), 7.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.22 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H) , 7.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 6.96-6.88 (m, 2H) , 6.03 (s, 2H) , 1.43-1.40 (m, 2H) , 1.09-1.04 (m, 2H) . 1- (benzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) -N- ( 3-fenil-lH-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida Se adicionó ácido fenilborónico (24.6 mg, 0.204 mmol) a una solución de 1- (benzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) -N- (3-bromo-lH-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida (39.9 mg, 0.100 mmol) en etanol (1 mL) que contiene FibreCat 1001 (6 mg) y carbonato de potasio acuoso 1M (0260 mL) . La mezcla de reacción entonces se calentó a 130°C en un reactor de microondas durante 20 minutos. El producto crudo entonces se purificó por HPLC preparativa utilizando un gradiente de acetonitrilo al 0-99 % en agua que contiene 0.05 % de ácido trifluoroacético para producir 1- (benzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) -N- (3-fenil-lH-indol-5-il) ciclopropano carboxamida. ESI-MS m/z calculado 396.2, encontrado 397.3 (M+l)+. Tiempo de retención de 3.52 minutos. RMN1H (400 MHz, DMSO-d6) d 11.27 (d, J=1.9 Hz, 1H) , 8.66 (s, 1H) , 8.08 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.65-7.61 (m, 3H) , 7.46-7.40 (m, 2H) , 7.31 (d, J=8.7 HZ, 1H), 7.25-7.17 (m, 2H) , 7.03 (d, J=l .6 Hz, 1H) , 6.98-6.87 (m, 2H) , 6.02 (s, 2H) , 1.43-1.39 (m, 2H) , 1.06-1.02 (m, 2H) .
Ejemplo 84: 1- (benzo[d] [1, 3]dioxol-5-il) -N- ( 2-ter-buti 1-3-ciano-lH-indol-5-il ) ciclopropanocarboxamida 1- (benzo [d] [1, 3 ] dioxol-5-il ) -N- ( 2-ter-but il-3-formil- lH-indol- 5-il) ciclopropano-carboxamida Se adicionó gota a gota P0C13 (12 g, 80 mmol) a DMF (40 mL) mantenido a -20°C. Después de que se terminó la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a 0°C y se agitó durante 1 hora. Se adicionó 1- (benzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) -N- ( 2-ter-but il-lH-indol-5-il ) ciclopropanocarboxamida (3.0 g, 8.0 mmol) y la mezcla se calentó a 25°C. Después de la agitación durante 30 minutos, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo y se agitó durante 2 horas. La mezcla entonces se calentó a 100°C durante 30 minutos. La mezcla se enfrió y el precipitado sólido se recolectó y lavó con agua. El sólido entonces se disolvió en 200 mL de diclorometano y se lavó con 200 mL de NaHC03 acuoso saturado. Las capas orgánicas se secaron Na2S0 y evaporaron para producir 1-(benzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) -N- ( 2-ter-butil-3-formil-lH-indol-5- il ) ciclopropano-carboxamida (2.0 g, 61 %). ESI-MS m/z calculado 404.5, encontrado 405.5 (M+l)+; tiempo de retención 3.30 minutos. RMNXH (400 MHz , DMSO-d6) d 11.48 (s, 1H) , 10.39 (s, 1H) , 8.72 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H) , 7.04-7.03 (m, 1H) , 6.97-6.90 (m, 2H) , 6.03 (s, 2H) , 1.53 (s, 9H) , 1.42-1.39 (m, 2H) , 1.05-1.03 (m, 2H) .
(Z) -1- (benzo [d] [1, 3 ] dioxol-5-il ) -N- (2-ter-butil-3- ( ( hidroxiimino ) metil ) -lH-indol-5-il ) ciclopropanocarboxamida A una solución de 1- (benzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) -N- ( 2- ter-but il-3-formil-lH-indol-5-il ) ciclopropanocarboxamida (100 mg, 0.25 mmol)en diclorometano (5 mL) se adicionó clorhidrato de hidroxilamina (21 mg, 0.30 mmol). Después de la agitación durante 48 horas, la mezcla se evaporó a sequedad y se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo al 0- 100 %/hexano) para producir ( Z ) -1- (benzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) - N- (2-ter-butil-3- ( (hidroxiimino) metil) -lH-indol-5- il ) ciclopropanocarboxamida (81 mg, 77 %). ESI-MS m/z calculado 419.5, encontrado 420.5 (M+l)+; tiempo de retención 3.42 minutos.
RMNXH (400 MHz, DMSO-d6) d 10.86 (s, 0.5H), 10.55 (s, 0 8.56-8.50 (m, 2H) , 8.02 (m, 1H) , 7.24-7.22 (m, 1H) , 7.12 (m, 1H) , 7.03 (m, 1H) , 6.96-6.90 (m, 2H) , 6.03 (s, 2H) , (s, 9H), 1.40-1.38 (m, 2H) , 1.04-1.01 (m, 2H) . 1- (benzo [d] [1, 3]dioxol-5-il) -N- (2-ter-butil-3-ciano-lH-indol-5-il)ciclopropano-carboxamida Se disolvió (Z) -1- (benzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) -N-(2-ter-butil-3 - ( (hidroxiimino) -met i 1) -lH-indol-5-il ) ciclopropanocarboxamida (39 mg, 0.090 mmol) en anhídrido acético (1 mL) y se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y el precipitado se recolectó y se lavó con agua. El sólido se secó adicionalmente bajo alto vacío para producir 1- (benzo[d] [l,3]dioxol-5-il)-N- ( 2-ter-butil-3-ciano-lH-indol-5-il ) ciclopropanocarboxamida . ESI-MS m/z calculado 401.5, encontrado 402.5 (M+l)+; tiempo de retención 3.70 minutos . RM ^ (400 MHz, DMSO-d6) d 11.72 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.03-7.02 (m, 1H), 6.95-6.89 (m, 2H), 6.03 (s, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.43-1.41 (m, 2H), 1.06-1.04 (m, 2H) . Ejemplo 85: 1- (benzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) -N- (2-ter-butil-3-metil-lH-indol-5-il ) ciclopropanocarboxamida Una solución de 1- (benzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) -N-(2-ter-butil-lH-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida (75 mg, 0.20 mmol) y yodometano (125 µ?,, 2.0 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 mL) se calentó a 120°C en un tubo sellado durante 24 horas. La reacción se filtró y purificó por HPLC de fase inversa. ESI-MS m/z calculado 390.5, encontrado 391.3 (M+l)+; tiempo de retención 2.04 minutos. RMN XH (400 MHz , DMSO-d6) d 10.30 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.13-7.11 (m, ¡H), 7.03-6.90 (m, 4H), 6.03 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.40-1.38 (m, 1H), 1.03-1.01 (m, 2H) . Ejemplo 86: 1- (benzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) -N- (2-ter-butil-3- (2-hidroxietil) -lH-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida Aproximadamente 100 yL de dióxido de etileno se condensaron en un tubo de reacción a -78°C. Se adicionó una solución de 1 - ( benzo [ d ] [ 1 , 3 ] dioxol - 5- i 1 ) -N- ( 2 -1er- butil-lH-indol-5-il ) ciclopropanocarboxamida (200 mg, 0.50 mmol) y tricloruro de indio (20 mg, 0.10 mmol) en diclorometano (2 mL) y la mezcla de reacción se irradió en el microondas durante 20 minutos a 100°C. Los volátiles se removieron y el residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo al 0-100 %/hexano) para dar 1- (benzo [d] [1,3] dioxol-5-il) -N- ( 2-ter-butil-3 - (2- hidroxietil ) -lH-indol-5-il ) ciclopropanocarboxamida (5 mg, 3 %) . ESI-MS m/z calculado 420.5, encontrado 421.3 (M+l)+; tiempo de retención 1.67 minutos. RMN^ (400 MHz, CD3CN) d 8.78 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.33 (s, 1H) , 7.08 (m, 1H), 6.95-6.87 (m, 3H), 6.79 (m, 1H), 5.91 (s, 2H), 3.51 (dd, J=5.9, 7.8 Hz, 2H), 2.92-2.88 (m, 2H) , 2.64 (t, J=5.8 Hz, 1H), 1.50 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.06 (m, 2H) . Ej emplo 87j Ácido 2- ( 5-1 (benzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5- il) ciclopropanocarboxamido) -lH-indol-2-il) acético Se adicionaron LiOH.H20 (0.002 g, 0.05 mmol) y agua (0.15 mL) a una solución de 2-(5-(l- (benzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido) -1H- indol-2-il ) acetato de etilo (0.010 g, 0.025 mmol) en THF (0.3 mL ) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se adicionó diclorometano (3 mL) a la mezcla de reacción y la capa orgánica se lavó con HC1 1N (2 x 1.5 mL) y agua (2 x 1.5 mL) . La capa orgánica se secó sobre a2S04 y se filtró. El filtrado se evaporó bajo presión reducida para dar ácido 2-(5-(l- (benzo [d] [l,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido) -1H-indol-2-il) acético. RMNXH (400 MHz, DMSO-d6) d 12.53 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 8.42 (s, 1H) , 7.57 (s, 1H), 7.17 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.05-6.90 (m, 4H), 6.17 (s, 1H), 6.02 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 1.41-1.39 (m, 2H), 1.04-1.02 (m, 2H) . Ejemplo 88j Ácido 5- ( 1- (benzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) ciclopropanocarboxamido ) -2-ter-butil-lH-indol-7-carboxílico Se disolvió 5- ( 1- (benzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) ciclopropanocarboxamido ) -2-ter-butil-lH-indol-7-carboxilato de metilo (30 mg, 0.069 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano (1.5 mL) y agua (2 mL) que contiene una barra magnética de agitación e hidróxido de litio (30 mg, 0.71 mmol). La solución resultante se agitó a 70°C durante 45 minutos. El producto crudo entonces se acidificó con ácido clorhídrico 2.6 M y se extrajo tres veces con un volumen equivalente de diclorometano. Los extractos de diclorometano se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y evaporaron a sequedad. El residuo se disolvió en un mínimo de N,N-dimetilformamida y luego se purificó por HPLC preparativa usando un gradiente de acetonitrilo al 0-99 % en agua que contiene 0.05 % de ácido trifluoroacético para producir ácido 5- (1- (benzo [d] [1,3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido) -2-ter-butil-lH-indol-7-carboxílico. ESI-MS m/z calculado 434.2, encontrado 435.5. Tiempo de retención 1.85 de minutos. R NXH (400 MHz, DMSO-d6) ) d 13.05 (s, 1H) , 9.96 (d, J=l .6 Hz, 1H) , 7.89 (d, J=1.9 Hz, 1H) , 7.74 (d, J=2.0 Hz, 1H) , 7.02 (d, J=1.6 Hz, 1H) , 6.96-6.88 (m, 2H), 6.22 (d, J=2.3 Hz, 1H) , 6.02 (s, 2H) , 1.43-1.40 (m, 2H) , 1.37 (s, 9H) , 1.06-1.02 (m, 2H) .
Ejemplo 89: 1- (benzo [d] [1,3] dioxol-5-il ) -N- ( 2-ter-but il-1- (1, 3-dihidroxipropan-2-il ) -lH-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida 1- (benzo [d] [1, 3 ] dioxol-5-il ) -N- ( 2-ter-but il-1- ( 1 , 3-dihidroxipropan-2-il ) indolin-5-il ) ciclopropanocarboxamida Se disolvió 1- (benzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) -N- ( 2 butilindolin-5-il ) ciclopropanocarboxamida (50 mg, 0.13 mmol) en diclorometano (0.20 mL) y 2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan-5-ona (0.20 mL) . Se adicionó ácido trifluoroacético (0.039 mL) y la solución resultante se dejó agitar durante 20 minutos. Se adicionó triacetoxibrorohidruro de sodio (55 mg, 0.26 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción cruda entonces se evaporó a sequedad, se disolvió en N, N-dimetilformamida y se purificó por HPLC preparativa usando un gradiente de acetonitrilo al 0-99 % en agua que contiene ácido trifluoroacético al 0.05 %. l-(benzo[d] [l,3]dioxol-5-il)-N-(2-ter-butil-l-(l,3-dihidroxipropan-2-il)-lH-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida Se disolvió 1- (benzo [d] [ 1 , 3 ] d i oxo 1 - 5 - i 1 ) -N - (2-ter-butil-l- (1, 3-dihidroxipropan-2-il) -lH-indolin-5 - i 1 ) c i c 1 opr opanoca rboxamida (40.3 mg, 0.0711 mmol como la sal de ácido t r i f 1 uo roa c é t i co ) en tolueno (1 mL) . A la solución resultante se adicionó 2,3,5,6-t e t r a c 1 o roc i c 1 ohe a - 2 , 5 - di en o - 1 , 4 -d i on a (35 mg, 0.14 mmol) . La suspensión resultante se calentó a 100°C en un baño de aceite durante 10 minutos. El producto crudo entonces se evaporó a sequedad, se disolvió en un 1 mL de N , N -dime t i 1 f o rmami da y se purificó por HPLC preparativa usando un gradiente de acetonitrilo al 0-99 % en agua que contiene 0.05 % de ácido t r i f 1 uo r oa cé t i co para producir 1- (benzo [d] [l,3]dioxol-5-il) - - (2-ter-butil-l- ( 1, 3-dihidroxipropan-2-il) -1H-indol-5-il ) ciclopropanocarboxamida . ESI-MS m/z calculado 450.2, encontrado 451.5 (M+l)+. Tiempo de retención de 1.59 minutos. Ejemplo 90: N - ( 7 - ( aminome t i 1 ) - 2 - 1 e r-bu t i 1 - 1 H- i ndo 1 - 5 -il) -1- (benzo [d] [l,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida N-(7-(aminometil)-2-ter-butil-lH-indol-5-il)-l- (benzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida Se disolvió 1- (benzo [d] [ 1 , 3 ] dioxo 1 - 5 - i 1 ) -N- (2-ter-butil-7-ciano-lH-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida (375 mg, 0.934 mmol) en 35 mL de acetato de etilo. La solución se hizo recircular a través de un reactor de hidrogenación de flujo continúo que contiene paladio al 10 % en carbón a 100°C bajo 100 bar de hidrógeno durante 8 horas. El producto crudo entonces se evaporó a sequedad y se purificó en 12 g de gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo al 0-100 % (que contiene 0.05 % de trietilamina ) en hexanos para producir N- (7-(aminometil) -2-ter-butil-lH-indol-5-il) - 1 -(benzo [d] [ 1 , 3 ] d i ox o 1 - 5 - i 1 ) c i c 1 op r opano ca r boxami da (121 mg, 32 %) . ESI-MS m/z calculado 405.2, encontrado 406.5 (M+l)+. Tiempo de retención de 1.48 minutos. Ejemplo 91j 5- ( 1- (benzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il) ciclopropanoca boxamido) -2-ter-butil-lH-indol-7-carboxamida 5- ( 1- (benzo [d] [ 1 , 3 ] d i oxo 1 - 5 -il) ciclopropanocarboxamido) -2-ter-butil-lH-indol-7-carboxamida Se suspendió 1- (benzo [d] [ 1 , 3 ] d i oxo 1 - 5 - i 1 ) -N - (2-ter-butil-7-ciano-lH-indol-5-il) -ciclopropanocarboxamida (45 mg, 0.11 mmol) en una mezcla de metanol (1.8 mL) , peróxido de hidrógeno acuoso al 30 % (0.14 mL, 4.4 mmol) e hidróxido de sodio acuoso al 10 % (0.150 mL) . La suspensión resultante se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente. El peróxido de hidrógeno entonces se extinguió con sulfito de sodio. La mezcla de reacción se diluyó con 0.5 mL de N , N - d ime t i 1 f o rmami da , se filtró, y purificó por HPLC preparativa usando un gradiente de acetonitrilo al 0-99 % en agua que contiene ácido t r i f 1 uo r oa cé t i c o al 0.05 % para producir 5 - ( 1 - ( ben zo [ d ] [ 1 , 3 ] di oxo 1 - 5 - i 1 ) c i c 1 opr opano -carboxamido) -2-ter-butil-lH-indol-7-carboxamida. E S I -MS m/z calculado 419.2, encontrado 420.3 (M+l)+. Tiempo de retención de 1.74 minutos.
Ejemplo 92: 1- (benzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) -N- ( 2-ter-butil-7- (metilsulfonamido) -lH-indol-5-il ) ciclopropanocarboxamida 1- (benzo [d] [1, 3 ] dioxol-5-il ) -N- (2-ter-butil-7- (metilsulfonamidometil ) -lH-indol-5-il ) ciclopropanocarboxamida Se disolvió N- ( 7 -aminome t i 1 ) -2 - 1 er-but i 1 - 1H-indol-5-il) -1- (benzo [d] [1, 3] dioxol-5-i 1 ) ci c lopropanoca rboxamida (20 mg, 0.049 mmol) en DMF (0.5 mL) que contiene trietilamina (20.6 L, 0.147 mmol) y una barra magnética de agitación. Entonces se adicionó cloruro de metanosul foni lo (4.2 L, 0.054 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 12 horas a temperatura ambiente. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa usando un gradiente de acetonitrilo al 0-99 % en agua que contiene ácido trif luoroacético al 0.05 % para producir l-(benzo[d] [l,3]dioxol-5-il)-N-(2-ter-butil-7-(metilsulfonamidometil) -lH-indol-5-il) ciclopropano-carboxamida. ESI-MS m/z calculado 483.2, encontrado 484.3 (M+l)+. Tiempo de retención de 1.84 minutos. E j emplo 93 : N - (7 - (acetamidometil) - 2-ter-butil-lH-indol-5-il) -1- (benzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida Se disolvió N- (7- (aminometil) -2-ter-butil-lH-indol-5-il) -1- (benzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida (20 mg, 0.049 mmol) en DMF (0.5 mL ) que contiene trietilamina (20.6 pL, 0.147 mmol) y una barra magnética de agitación. Entonces a la mezcla de reacción se adicionó cloruro de acetilo (4.2 pL, 0.054 mmol) . La mezcla de reacción se dejó agitar durante 16 horas a temperatura ambiente. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa usando un gradiente de acetonitrilo al 0-99 % en agua que contiene ácido trif luoroacético al 0.05 % para producir N-(7- acetamidometil) -2-ter-butil-lH-indol-5-il) -1- (benzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida . ESI-MS m/z calculado 447.2, encontrado 448.3 (M+l)+.
Tiempo de retención de 1.76 minutos. Ejemplo 94j N- ( l-acetil-2-ter-butil-lH-indol-5-il) -1- (benzo [d] [1,3] dioxol-5-il ) -ciclopropanocarboxamida A una solución de 1- (benzo [d] [ 1 , 3 ] di oxo 1 - 5 - il)-N-(2-ter-butil-lH-indol-5- il ) ciclopropanocarboxamida (120 mg, 0.31 mmol) en DMF- THF anhidros (3.3 mL, 1:9) se adicionó Na H (60 % en aceite mineral, 49 mg, 1.2 mmol) a temperatura ambiente. Después de 30 minutos bajo N2, la suspensión se enfrió hasta -15°C y se adicionó gota a gota una solución de cloruro de acetilo (1.1 eq) en DMF (0.5 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a -15°C luego durante 6 horas a temperatura ambiente.
Se adicionó agua (0.5 mL ) a 0°C, se removió el solvente, y el residuo se diluyó con MeOH, se filtró y purificó por HPLC preparativa para dar N - ( 1 -a ce t i 1 - 2 - ter-butil-lH-indo 1-5-iD-l- (benzo [d] [ 1,3] dioxol-5-il)- ciclo-propanocarboxamida .
RMN 1 H (400 MHz, DMSO) d 8.09(s, 1H) , 7.74 (d, J=2.1 Hz, 1H) , 7.54 (d, J=9.0 Hz, 1H) , 7.28 (dd, Jl = 2.1 Hz, J2 = 9.0 Hz, 1H) , 7.01 (d, J=1.5 Hz, 1H) , 6.93 (dd, Jl = 1.7 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H) , 6.89 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 6.54 (bs, 1H) , 6.02 (s, 2H) , 2.80 (s, 3H) , 1.42-1.40 (m, 1H) , 1.06-1.05 (m, 2H) . MS (ESI) m/e (M+H+) 419.3. Ejemplo 95: N- ( 1- (2-acetamidoetil ) -2-ter-butil-6-fluoro-lH-indol-5-il ) -1- ( 2 , 2-difluorobenzo [d] [l,3]dioxol-5-il)-ciclopropanocarboxamida N- (1- (2-aminoetil) -2-ter-butil-6-fluoro-lH-indol-5-il) -1- (2, 2-difluorobenzo- [d] [1,3] dioxol-5-il) -ciclopropanocarboxamida Se adicionó TFA (2 mL) a una solución de 2-(2-ter-butil-5- ( 2 , 2-difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido) -6-fluoro-lH-indol-il ) etilcarbamato de ter-butilo (620 mg, 1.08 mmol) en CH2C12 (8 mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas antes de que se neutralizara con NaHC03 sólido. La solución se dividió entre H20 y CH2CI2. la capa orgánica se segó sobre MgS04, se filtró y concentró para producir el producto como un sólido de color crema (365 mg, 71 %) . RMNXH (400 MHz, DMSO-d6) d 8.38 (s, 1H) , 7.87 (br s, 3H, NH3+) , 7.52 (s, 1H), 7.45-7.38 (m, 3H) , 7.32 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1H) , 6.21 (s, 1H), 4.46 (m, 2H) , 3.02 (m, 2H) , 1.46 (m, 2H) , 1.41 (s, 9H) , 1.14 (m, 2H) . HPLC tiempo de retención, 10-99 % CH3CN, corrida de 3 minutos; ESI-MS 474.4 m/z (M+H+) .
N- (1- ( 2-acetamidoetil ) -2-ter-butil-6-fluoro-lH-indol-5-il ) -1- (2,2-difluorobenzo[d] [1, 3]dioxol-5-il) -ciclopropanocarboxamida Se adicionó cloruro de acetilo (7.1 iL, 0.10 mmol) a una solución de N- (1- (2-aminoetil) -2-ter-butil-6-fluoro-lH-indol-5-il ) -1- ( 2 , 2 -di fluorobenzo [d] [l,3]dioxol-5-il)-ciclopropano-carboxamida (47 mg, 0.10 mmol) y Et3N (28 yL, 0.20 mmol) en DMF (1 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de que se filtrara y se purificó por HPLC de fase inversa (CH3CN al 10-99 %/H20) para producir N- (1- (2-acetamidoetil) -2-ter-butil-6-fluoro-lH-indol-5-il ) -1- ( 2 , 2 -di fluorobenzo [d] [l,3]dioxol-5-il)-ciclopropanocarboxamida.
RMNXH (400 MHz , D SO-d6) d 8.35 (s, 1H) , 8.15 (t, J=5.9 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.43-7.31 (m, 4H) , 6.17 (s, 1H) , 4.22 (m, 2H), 3.30 (m, 2H) , 1.85 (s, 3H) , 1.47 (m, 2H) , 1.41 (s, 9H) , 1.13 (m, 2H) . HPLC tiempo de retención 2.06 minutos, CH3CN al 10-99 %, corrida de 3 minutos; ESI-MS 516.4 m/z (M+H+) . Ejemplo 96: 1-benzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) -N- ( 2-ter-butil-1- ( 2-hidroxi-3-metoxi-propil ) -lH-indol-5-il) -ciclopropanocarboxamida 1. NaH, D F-THF Se disolvió 1-benzo [d] [1,3] dioxol -5 -i 1) -N- (2-ter-but il-lH-indol-5-il ) -ciclopropanocarboxamida (320 mg, 0.84 mmol) en una mezcla compuesta de D F anhidra (0.5 mL) y THF anhidro (5 mL ) bajo N2. Se adicionó NaH (60 % en aceite mineral, 120 mg, 3.0 mmol) a temperatura ambiente. Después de 30 minutos de agitación, la mezcla de reacción se enfrió a -15°C antes de que se adicionara gota a gota una solución de epiclorohidrina (79 L, 1.0 mmol) en DMF anhidra (1 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a -15°C, luego durante 8 horas a temperatura ambiente. Se adicionó MeOH (1 mL) y la mezcla se calentó durante 10 minutos a 105°C en el horno de microondas. La mezcla se enfrió, se filtró y purificó por HPLC preparativa para dar 1-benzo [ d ] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) -N- ( 2 -ter-butil-1- (2-hidroxi-3-metoxi-propil) -lH-indol-5-il) -ciclopropanocarboxamida . RMN1H (400 MHz, DMSO-d6) d 8.44 (s, 1H) , 7.59 (d, J=1.9 Hz, 1H) , 7.31 (d, J=8.9 Hz, 1H) , 7.03 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1H) , 6.95 (dd, J=8.0, 1.7 Hz, 1H) , 6.90 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 6.16 (s, 1H) , 6.03 (s, 2H), 4.33 (dd, J=15.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.19 (dd, J=15.0, 8.1 Hz, 1H), 4.02 (ddd, J=8.7, 4.8 Hz, 1H) , 3.41-3.32 (m, 2H), 3.30 (s, 3H) , 1.41 (s, 9H) , 1.41-1.38 (m, 2H) , 1.03 (dd, J=6.7,4.0 Hz, 2H) . MS (ESI) m/e (M+H+) 465.0. Ejemplo 97: 1-benzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) -N- ( 2-ter-butil-1- ( 2-hidroxi-3- (metil-amino) propil ) -lH-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida 1. NaH, DMF-THF Se disolvió 1-benzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) -N- ( 2-ter-butil-lH-indol-5-il ) -ciclopropanocarboxamida (320 mg, 0.84 mmol) en una mezcla compuesta de D F anhidra (0.5 mL) y THF anhidro (5 mL) bajo N2. Se adicionó NaH (60 % en aceite mineral, 120 mg, 3.0 mmol) a temperatura ambiente. Después de 30 minutos de agitación, la reacción se enfrió a -15°C antes de que se adicionara gota a gota una solución epiclorohidrina (79 pL, 1.0 mmol) en DMF anhidra (1 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a -15°C, luego durante 8 horas a temperatura ambiente. Se adicionó MeNH2 (2.0 M, en eOH, 1.0 mL) y la mezcla se calentó durante 10 minutos a 105°C en el horno de microondas. La mezcla se enfrió, se filtró y purificó por HPLC preparativa para dar 1-benzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) -N- (2-ter-butil-l- (2-hidroxi-3-(metilamino) propil) -lH-indol-5-il) -ciclopropanocarboxamida . RMN^ (400 MHz, DMSO-d6) d 8.50 (s, 1H) , 7.60-7.59 (m, 1H) , 7.35 (dd, J=14.3, 8.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.8 Hz, 1H),1H), 6.94 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J=7.9 Hz, 1H) , 6.20 (d, J=2.3 Hz, 1H) , 6.03 (s, 2H) , 2.82 (d, J=4.7 Hz, 1H) , 2.72 (d, J=4.7 Hz, 1H) , 2.55 (dd, J=5.2, 5.2 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.43 (s, 9H) , 1.39 (dd, J=6.4, 3.7 Hz, 2H) , 1.04 (dd, J=6.5, 3.9 Hz, 2H) . MS (ESI) m/e (M+H+) 464.0 Ejemplo 98: (S) -N- (1- ( 3-amino-2-hidroxipropil ) -2-ter-butil-lH-indol-5-il) -1- (2, 2-difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-il ) ciclopropanocarboxamida .
(R)-3-(2-ter-butil-5-(l-(2,2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido) -lH-indol-l-il) -2-hidroxipropil-4-metilbencenosulfonato Se adicionaron trietilamina (2 mL) y cloruro de pa r a - 1 o 1 ue no s u 1 f on i 1 o (1.3 g, 7.0 mmol) a una solución agitada de ( R ) -N - ( 2 - 1 e r-but i 1 - 1 - ( 2 , 3 -dihidroxipropil) -lH-indol-5-il) -1 (2, 2 -d i d 1 uo r obe n z o [ d ] [ 1 , 3 ] dioxo 1 - 5 -i 1 ) c i c 1 opr opano ca rboxami da (3.0 g, 6.1 mmol) en diclorometano (20 mL) . Después de 18 horas, la reacción se dividió entre 10 mL de agua y 10 mL de acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró evaporó. El residuo se purificó usando cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo al 0-60 %/hexano) que proporciona (R)-3-(2-ter-butil-5-(l-(2,2-di f 1 uor oben z o [ d ] [1,3] -dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido) -lH-indol-l-il) -2-hidroxipropi 1 - 4 -me t i 1 -bencenosul f onat o (3.21 g, 86 %) LC/MS ( +l ) =641.2. RM 1 H (400 MHz, CDC13) d 7.77 (d, 2H, J=16 Hz) , 7.55 (d, 1H, J= 2 Hz) , 7.35 (d, 2H) J=16 Hz) , 7.31 (m, 3H) , 6.96 (s, 1H) , 6.94 (dd, 1H, J=2, 8 Hz) , 6.22 (s, 1H) , 4.33 (m, iH) , 4.31 (dd, 1H, J=6, 15 Hz) , 4.28 (dd, 1H, J=ll, 15 Hz) , 4.18 (m, 1H) , 3.40 (dd, 1H, J=3, 6 Hz) , 3.36 (dd, 1H, J= 3, 6 Hz), 2.46 (s, 3H) , 2.40 (br s, 1H) , 1.74 (m, 2H) , 1.40 (s, 9H) , 1.11 m, 2H) .
(R) -N- (l-3-azido-2-hidroxipropil) -2-ter-butil-lH- indol-5-il) -1- (2, 2-difluorobenzo [d] [ 1 , 3] dioxol-5- il) ciclopropanocarboxamida Se adicionó azida sódica (2.0 g, 30 mmol) a una solución agitada de ( R ) - 3 - ( 2 - 1 e r-bu t i 1 - 5 - ( 1 - ( 2 , 2 - di f luorobenzo [ d ] [ 1 , 3 ] - di oxo 1 - 5 - il) ciclopropanocarboxamido) -lH-indol-l-il) -2- h i dr ox i pr op i 1 - -me t i lbenceno s u 1 f ona t o (3.2 g, 5.0 mmol) en DMF (6 mL) . La reacción se calentó a 80°C durante 2 horas. La mezcla se dividió entre 20 mL de acetato de etilo y 20 mL de agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se evaporó. El residuo se purificó usando cromatografía en columna (acetato de etilo al 0-85 %/hexano) para dar ( R ) -N - ( 1 - ( 3 - a z i do - 2 - hidroxipropil)-2-ter-butil-lH-indol-5-il)-l-(2,2- difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) - ciclopropanocarboxamida (2.48 g) . LC/MS ( M + 1 ) =512.5. RMN 1 H (400 MHz, CDC13) d 7.55 (d, 1H, J=2Hz) , 7.31 (m, 3H) , 6.96 (s, 1?) , 6.94 (dd, 1H, J=2, 8 Hz) , 6.22 (s, 1H) , 4.33 (m, 1H) , 4.31 (dd, 1H, J=6, 15 Hz) , 4.28 (dd, 1H, J=ll, 15 Hz) , 4.18 (m, 1H) , 3.40 (dd, 1H, J=3, 6 Hz) , 3.36 (dd, 1H, J=3, 6 Hz) , 2.40 (br s, 1H) , 1.74 (m, 2H) , 1.40 (s, 9H) , 1.11 (m, 2H) .
(S) -N- (1- (3-amino-2-hidroxipropil) -2-ter-butil-lH-indol-5-il) -1- (2, 2-dif luoro-benzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) -ciclopropanocarboxamida Se adicionó Pd al 5 %/C (2.4 g) bajo un globo relleno con gas de hidrógeno a una solución de (R)-N- (1- (3-azido-2-hidroxipropil) -2-ter-butil-lH-indol-5-il) -1- (2, 2-dif luorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) -ciclopropanocarboxamida (2.4 g, 4.0 mmol) en MeOH (25 mL ) . Después de 18 horas, la mezcla de reacción se filtró a través de celita y se enjuagó con 300 mL de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con HC1 1N y se evaporó para dar ( S ) -N- ( 1 - ( 3-amino-2 -hidroxipropil) -2-ter-butil-lH-indol-5-il) -1- (2,2-difluoro-benzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) -ciclopropanocarboxamida (1.37 g) . MS (M+l ) =486.5.
Ejemplo 99: (S)-(metil) 3 - ( 2 - 1 e r-bu t i 1 - 5 - ( 1 - ( 2 , 2 -dif luorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) -ciclopropanocarboxamido) -lH-indol-l-il) - 2 -hidroxipropilcarbamato A una solución agitada de (R) -N- (1- (3-amino-2-hidroxipropil) -2-ter-butil-lH-indol-5-il) -1- (2, 2-d i f 1 uor oben z o [ d ] [ 1 , 3 ] di oxol - 5 -il ) ciclopropanocarboxamida (1.10 g, 0.20 mmol) en metanol (1 mL) se adicionaron 2 gotas de trietilamina y cloruro de me t i 1 c 1 o r o f o rmi 1 o (0.20 mL, 0.25 mmol) . Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se filtró y se purificó usando HPLC de fase inversa proporcionando (S)-(metil) 3 - ( 2 - 1 e r -bu t i 1 - 5 - ( 1 - ( 2 , 2 -difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) -ciclopropanocarboxamido) -lH-indol-l-il) - 2 -h i dr ox i prop i 1 ca rbama t o . El tiempo de retención en una corrida de 3 minutos es de 1.40 min. LC/MX (M+l ) =544.3. RMN 1 H (400 MHz, CDC13) d 7.52 (d, 1H, J= 2Hz) , 7.30 (dd, 1H, J=2, 8 Hz) , 7.28 (m, 1H) , 7.22 (d, 1H, J = 8 Hz) , 7.14 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.04 (br s, 1H) , 6.97 (dd, 1H, J=2,8Hz) , 6.24 (s, 1H) , 5.19 (1H, br s) , 4.31 (dd, 1H, J=6, 15 Hz), 4.28 (dd, 1H, J=ll, 15 Hz) , 4.18 (m, 1H) , 3.70 (s, 3H) , 3.40 (dd, 1H, J=3, 6 Hz) , 3.36 (dd, 1H, J= 3, 6 HZ) ; 3.26 (m, 1H) , 1.74 (m, 2H) , 1.40 (s, 9H) , 1.11 (m, 2H) . Ejemplo 100: Ácido 4- ( 5- ( 1-benzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) - ciclopropanocarboxamido ) -2-ter-butil-lH-indol-l-il ) butanoico 1- (benzo [d] [1,3] dioxol-5-il) -N- ( 2-ter-butilindolin-5- il) ciclopropanocarboxamida Se adicionó NaBH3CN (309 mg, 4.91 mmol) a 0°C a una solución de 1- (benzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) -N- ( 2-ter-butil-lH- indol-5-il ) ciclopropanocarboxamida (851 mg, 2.26 mmol) en ácido acético (60 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente después de lo cual no se pudo detectar material de inicio por LCMS . El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo al 5-40 %/hexano) para dar 1- (benzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) -N- (2-ter-butilindolin-5-il ) ciclopropanocarboxamida (760 mg, 89 %). Ácido 4- (5- (1- (benzo [d] [ 1 , 3 ] di oxo 1 - 5 -il) ciclopropanocarboxamido) -2-ter-butilindolin-l-il ) butanóico Se adicionó ácido 4 -oxobutanóico (15 % en agua, 710 mg, 1.0 mmol) a temperatura ambiente a una solución de 1- (benzo [d] [ 1 , 3 ] di oxo 1 - 5 - i 1 ) -N - ( 2 - 1 e r -but i 1 i ndo 1 i n - 5 - i 1 ) c i c 1 op ropanoca rbo xamida (350 mg, 0.93 mmol, 1 eq) en metanol anhidro (6.5 mL) y AcOH (65 µ?,) . Después de 20 minutos de agitación, se adicionó NaBH3CN (130 mg , 2.0 mmol) en una porción y la mezcla de reacción se agitó durante otras 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extinguió por la adición de AcOH (0.5 mL) a 0°C y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo al 5-75 %/hexano) para dar ácido 4- ( 5- ( 1- (benzo [d] [ 1 , 3 ] d i oxo 1 - 5 -il) ciclopropanocarboxamido) -2-ter-butilindolin-l-il)butanóico (130 mg, 30 %) . Ácido 4- (5- (1- (benzo [d] [ 1, 3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido) -2-ter-butil-lH-indol-l-il ) butanóico Se tomó el ácido 4-(5-(l- (benzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido) - 2 -t e r-bu t i 1 i ndo 1 i n - 1 - i 1 ) bu t anó i co (130 mg, 0.28 mmol) en una mezcla de acetoni t ri I0-H2O-TFA . El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo obtenido se disolvió en CDCI3. después de una breve exposición a la luz de día (5-10 min) , la solución se volvió púrpura. La mezcla se mantuvo abierta a la atmósfera a temperatura ambiente hasta desaparición completa del material de inicio (8 horas) . El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar ácido 4 - ( 5 - ( 1 - ( benzo [ d ] [ 1 , 3 ] dioxol-5 -il) ciclopropanocarboxamido) -2-ter-butil-lH-indol-l- il)butanóico. RMN1H (400 MHz, CDC13) d 7.52 (d, J=1.9 Hz, 1H) , 7.18 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H) , 7.03 (dd, J=9.4, 1.9 Hz, 1H) , 7.00-6.98 (m, 2H) , 6.85 (d, J=7.9 Hz, 1H) , 6.16 (s, 1H) , 6.02 (s, 2H) , 4.29-4.24 (m, 2H) , 2.48 (dd, J=6.9, 6.9 Hz, 2H), 2.12-2.04 (m, 2H) , 1.69 (dd, J=6.8, 3.7 Hz, 2H) , 1.43 (s, 9H) , 1.09 (dd, J=6.8, 3.7 Hz, 2H) . MS (ESI) m/e (M+H+) 463.0. Ejemplo 101: 1- (benzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) -N- ( 2-ter-butil-1- ( 4 -(2-hidroxietil-amino) -4-oxobutil) -lH-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida adicionaron sucesivamente Et3N (9.5 mL) y HBTU (8.2 mg, 0.022 mmol) a una solución de ácido 4-(5-(l-( benzo [d] [l,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido ) -2-ter-butil-lH-indol-l-il) butanóico (10 mg) en DMF anhidra (0.25 mL) . Después de la agitación durante 10 minutos a 60°C, se adicionó etanolamina (1.3 pL, 0.022 mmol) y la mezcla se agitó durante otras 4 horas a 80°C. Se obtuvo 1-( benzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) -N- (2-ter-buti 1-1- ( 4- (2-hidroxietil-amino) -4-oxobutil ) -lH-indol-5-il ) ciclopropanocarboxamida (5.8 mg, 64 %) después de la purificación por HPLC preparativa. MS (ESI) m/e (M+H+) 506.0. Ejemplo 102: 1- (benzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) -N- ( 2-ter-butil-1- ( 2-(dimeti lamino) -2-oxoetil) -lH-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida 1. NaH. D F-THF A una solución de 1- (benzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) -N- ( 2-ter-butilindolin) -5-il ) ciclopropanocarboxamida (62 mg, 0.16 mmol) en DMF anhidra (0.11 mL) y THF (1 raL) se adicionó NaH (60 % en aceite mineral, 21 mg, 0.51 mmol) a temperatura ambiente bajo N2. Después de 30 minutos de agitación, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se adicionó 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (11 mL, 0.14 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos a 0°C y luego durante 10 horas a temperatura ambiente. La mezcla se purificó por HPLC preparativa y el sólido resultante se disolvió en DMF (0.6 mL) , en la presencia de Pd-C (10 mg) . La mezcla se agitó abierta a la atmósfera durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y purificó por HPLC preparativa para proporcionar 1- (benzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) -N- (2-ter-butil-l- (2- (dimetilamino) -2-oxoetil) -lH-indol-5-il ) ciclopropanocarboxamida . MS (ESI) m/e (M+H+) 462.0.
E emplo 103 : Ácido 3- ( 2-ter-butil-5- (1- (2, 2-difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido) -1H-indol-l-il ) propanoico N- (2-ter-buti 1-1- (2-cloroetil) indolin-5-il ) -1- (2, 2-difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-il ) ciclopropanocarboxamida Se adicionó cloroacetaldehido (53 L, 0.41 mraol) a temperatura ambiente bajo N2 a una solución de N- (2-ter-butil-l-(2-cianoetil)indolin-5-il)-l-(2,2-dif luorobenzo [d] [ 1 , 3 ] di oxo 1 - 5 -il ) ciclopropanocarboxamida (71 mg, 0.17 mmol) en diclorometano anhidro (1 mL ) .Después de 20 minutos de agitación, se adicionó NaBH(OAc)3 (90 mg , 0.42 mmol) en dos porciones. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El producto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo gel (acetato de etilo al 2 % hexanos) para proporcionar N- ( 2-ter-butil-1 cloroetil ) indolin-5-il ) -1- ( 2 , 2-difluorobenzo [d] [1,3] dioxol il ) ciclopropanocarboxamida (51 mg, 63 %).
N- (2-ter-butil-1- (2-cianoetil) indolin-5-il ) -1- (2, 2-difluorobenzo [d] [l,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida Se combinaron N- (2-ter-butil-l- (2-cloroetil) indolin-5-il)-l-(2, 2-difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-il ) ciclopropanocarboxamida (51 mg) , NaCN (16 mg, 0.32 mmol) y KI (cat) en EtOH (0.6 mL) y agua (0.3 mL) y se calentaron a 110°C durante 30 minutos en el microondas. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo al 2-15 %/hexanos) proporcionando N- (2-ter-butil-l- (2-cianoetil) indolin-5-il ) -1- (2, 2-difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-il ) ciclopropanocarboxamida (24 mg, 48%). Ácido 3- (2-ter-butil-5- (1- (2, 2-difluorobenzo (d) [ 1 , 3] dioxol-5-il) ciclopropanocarbox-amido) -lH-indol-l-il ) propanoico Se tomó N - ( 2 - 1 e r-bu t i 1 - 1 - ( 2 - c ianoe t i 1 ) indo 1 in- 5-il) -1- (2, 2-dif luorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-i 1 ) c i c 1 opr opano ca rboxami da (24 mg, 0.050 mmol) en KOH acuoso al 50 % (0.5 mL) y 1,4-dioxano (1 mL) . La mezcla se calentó a 125°C durante 2 horas. El solvente se removió y el residuo se purificó por HPLC preparativa. El residuo se disolvió en CDC13 (1 mL) luego se expuso brevemente a luz de día. La solución púrpura que se formó se agitó hasta desaparición completa del material de inicio (1 h) . El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa proporcionando el ácido 3-(2-ter-bu t i 1 - 5 - ( 1 - ( 2 , 2 -d i f 1 uo r oben z o [ d ] [ 1 , 3 ] dioxo 1 - 5 -il) ciclo-propanocarboxamido) -lH-indol-l-il) propanoico. MS (ESI) m/e (M+H+) 485.0. Ejemplo 104: l-(benzo[d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) -N- ( 2-ter-butil-6-fluoro-1- (2-hidroxi-etil) -lH-indol-5-il) ciclopropenocarboxamida Se adicionó glioxal al 40 % en agua (0.60 mL, 5.2 mmol) a temperatura ambiente bajo N2 a una solución de 1-(benzo [d] [1,3] dioxol-5-il ) -N- ( 2-ter-butil-6-fluoroindolin-5-il ) ciclopropanocarboxamida (340 mg, 0.86 mmol) MeOH anhidro (5.7 mL) que contiene 1 % de ácido acético. Después de 20 minutos de agitación, se adicionó NaBH3CN (120 mg , 1.9 mmol) en una porción y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo al 10-40 %/hexanos) proporcionando un aceite amarillo pálido que se trató con CH3CN-H20 50/50 que contiene 0.05 % de TFA y CDC13. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo al 20-35 %/hexanos) para dar 1 - ( ben z o [ d ] [ 1 , 3 ] d i oxo 1 - 5 - i 1 ) -N - ( 2 - 1 e rt but i 1 -6-fluoro-l- (2-hidroxietil) -lH-indol-5-il ) ciclopropanocarboxamida . RMN XH (400 MHz , CDC13) d 8.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.30 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 6.93 (dd, J = 1.6, 7.9 Hz, 1H) , 6.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 6.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 6.08 (s, 1H) , 5.92 (s, 2H) , 4.21 (dd, J =6.9,6.9 Hz, 2H) , 3.68 (m, 2H) , 2.28 (s, 1H) , 1.60 (dd, J = 3.7,6.7 Hz,2H) , 1.35 - 1.32 (m, 9H) , 1.04 (dd, J =3.7, 6.8 Hz, 2H) . MS (ESI) m/e (M+H+) 439.0.
Ejemplo 105: 1- ( Benzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) -N- ( 2-ter-butil-6-fluoro-1- ( 3hidroxi-propil ) -lH-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida OH PCC, DCM OBn OBn 3- (Benciloxi) propanal Se adicionó una solución de 3-benciloxi-l-propanol (310 mg, 1.88 mmol) en diclorometano anhidro a una suspensión de PCC (606 mg, 2.82 mmol) en diclorometano anhidro (8 mL) a temperatura ambiente bajo N2. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se filtró a través de Celita, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 1-10 %/hexanos) para dar 3 (benciloxi ) propanal (243 mg, 79 %). 1- (Benzo [d] [1,3] dioxol-5-il ) -N- ( 2-ter-butil-6-fluoro-1- ( 3-hidroxipropil ) -lH-indol-5-il ) ciclopropanocarboxamida Se adicionó 3- (benciloxi ) propanal (160 mg, 0.98 mmol) a temperatura ambiente a una solución de 1-(benzo[d] [1,3] dioxol-5-il ) -N- (2-ter-butil-6-fluoroindolin-5-il ) ciclopropanocarboxamida (160 mg, 0.50 mmol) en diclorometano anhidro (3.4 mL) . Después de 10 minutos de agitación, se adicionó NaBH(OAc)3 (140 mg, 0.65 mmol) en una porción y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se tomó en una mezcla de CH3CN-H2O 50/50 que contiene TFA al 0.05 %. La mezcla se concentró a sequedad y el residuo se disolvió en CDC13 (5 mL) y se expuso brevemente a luz del día. La solución púrpura se agitó abierta a la atmósfera a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se trató con Pd-C (10 mg) en eOH (2 mL) bajo una atmósfera de H2 durante 2 horas. El catalizador se filtró a través de Celita y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa con acetato de etilo al 30 %/hexanos para proporcionar 1 (benzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) -N- ( 2-ter-butil-6-fluoro-1- ( 3-hidroxipropil ) -lH-indol-5-il ) ciclopropanocarboxamida (18 mg, 8 % de 1- (benzo [d] [1,3] dioxol-5-il ) -N- ( 2-ter-butil-6-fluoroindolin-5-il) ciclopropano-carboxamida) . RMN 1ti (400 MHz, CDC13) d 8.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J =2.2 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 6.85 (d, J = 11.7 Hz, 1H) , 6.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 6.10 (s, 1H) , 5.94 (s, 2H) , 4.25-4.21 (m, 2H) , 3.70 (dd, J = 5.7,5.7 Hz, 2H) , 1.93-1.86 (m, 2H) , 1.61 (dd, J =6.8,3.7 Hz, 2H) , 1.35 (s, 9H) , 1.04 (dd, J = 6.8,3.7 Hz, 2H) . MS (ESI) m/e (M+H+) 453.0. Ejemplo 106: N- (1- (2-Acetamidoetil ) -2-ter-butil-lH-indol-5-il) -1- (benzo [d] [1, 3] -dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida N- (1- (2-azidoetil) -2-ter-butil-lH-indol-5-il ) -1-(benzo[d] [l,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida Se adicionó cloroacetaldehido (60 pL, 0.24 mmol) a temperatura ambiente a una solución de 1- (benzo [d] [l,3]dioxol-5-il) -N- (2-ter-butilindolin-5-il) ciclopropano-carboxamida (73 mg, 0.19 mmol) en diclorometano anhidro (1.2 mL) . Después de 10 minutos de agitación, se adicionó NaBH(OAc)3 (52 mg, 0.24 mmol) en una porción y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar la indolina, que se oxidó al indol correspondiente cuando se tomó en CDC13. El indol resultante se trató con NaN3 (58 mg, 0.89 mmol) y Nal (cat) en D F anhidro (0.8 mL) durante 2 horas a 85°C. La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa para proporcionar N- ( 1- (2-azidoetil ) -2-ter-butil-lH-indol-5-il) -1- (benzo [d] [1, 3] dioxol-5-il ) ciclopropanocarboxamida (15 mg, 18 % de 1-(benzo[d] [1,3] dioxol-5-il) -N- (2-ter-butilindolin-5-il ) ciclopropano-carboxamida ) .
N- (1- (2-Acetamidoetil) -2-ter-butil-lH-indol-5-il ) -1- (benzo[d] [l,3]-dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida Una solución de N- ( 1- ( 2-azidoetil ) -2-ter-butil-lH-indol-5-il ) -l(benzo[d] [l,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida (13 mg, 0.029 mmol) en MeOH-AcOH (0.2 mL, 99:1) en la presencia de Pd-C (2 mg) se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de H2 durante 2 horas, se filtró a través de Celita, y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se trató con AcCI (0.05 mL) y Et3N (0.05 mL) en THF anhidro (0.2 mL) a 0°C durante 30 minutos y luego 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se purificó por HPLC proporcionando N- (1- ( 2-acetamidoetil ) -2-ter-butil-lH-indol-5-il ) -1- (benzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) ciclopropanocarboxamida . MS (ESI) m/e (M+H+) 462.0.
Ejemplo 107: N- ( 2-ter-Butil-l- ( 3-ciano-2-hidroxipropil ) -1H-indol-5-il) -1 ( 2 , 2-di fluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida 3- (2-ter-butil-5- (1- (2 , 2-difluorobenzo [d] [ 1, 3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido) -lH-indol-l-il ) -2-hidroxipropil-4 -metilbencenesulfonato Se adicionó TsCl (71 mg, 0.37 mmol) a una solución de N- (2-ter-butil-l- (2, 3-dihidroxipropil ) -lH-indol-5-il ) -1- (2, 2-difluorobenzo [d] [1,3] -dioxol-5-il ) ciclopropanocarboxamida (172 mg, 0.35 mmol) en diclorometano anhidro (1.4 mL) a 0°C en la presencia de Et3N (56 µ?_, 0.40 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente antes de que se enfriara a 0°C y se adicionó otra porción de TsCI (71 mg, 0.37 mmol) . Después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente, la mezcla se agitó por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo al 10-30 %/hexanos) proporcionando 3- (2-ter-butil-5- (1(2,2-difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido) -1H- indol-1-il ) -2-hidroxipropil-4-metilbenceno-sulfonato (146 mg, 64 %) .
N- (2-ter-butil-l- ( 3-ciano-2-hidroxipropil ) -lH-indol-5-il ) -1-(2, 2-difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida Se trató N- (2-ter-butil-l- ( 3-ciano-2-hidroxipropil ) -lH-indol-5-il) -1- (2 , 2-difluorobenzo [d] [1, 3 ] dioxol-5-il ) -ciclopropanocarboxamida (145 mg, 0.226 mmol) con NaCN en polvo (34 mg, 0.69 mmol) en DMF anhidro (1.5 mL) a 85°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente antes de que se diluyera con diclorometano (10 mL) y NaHCC>3 acuoso saturado (10 mL) . La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 10 mL) . Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y luego se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo al 25-55 %/hexanos) proporcionando N- (2-ter-butil-l- ( 3-ciano-2-hidroxipropil ) -1H-indol-5-il) -1- ( 2 , 2-difluorobenzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida (89 mg, 79 %). RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 7.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.20-7.16 (m, 2H) , 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.94 (s, 1H) , 6.88 (dd, J = 8.7,2.0 Hz, IH), 6.16 (s, 1H) , 4.32-4.19 (m, 3H) , 2.83 (s, 1H) , 2.40 (dd, J =5.2, 5.2 Hz, 2H) , 1.62 (dd, J = 6.6, 3.6 Hz, 2H) , 1.35 (s, 9H) , 1.04 (dd, J = 6.9, 3.9 Hz, 2H) . MS (ESI) m/e (M+H+) 496.0. Ejemplo 108: N- (2-ter-Butil-l- ( 2-hidroxi-3- ( 2H-tetrazol-5-iDpropil) -lH-indol-5-il) -1- (2 , 2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida Se adicionaron sucesivamente NH4C1 (35 mg, 0.65 mmol) y NaN3 (43 mg, 0.65 mmol) a temperatura ambiente a una solución de N- ( 2-ter-butil-l- ( 3-ciano-2-hidroxipropil ) -1H-indol-5-il) -1- (2 , 2-difluorobenzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) ciclopropanocarboxamida (27 mg, 0.054 mmol) en DMF anhidra (1.2 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a 110°C en el microondas, etapa en la cual se convirtió 50 % del material de inicio al producto deseado. La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa para proporcionar N-(2-ter-butill- (2-hidroxi-3- ( 2H-tetrazol-5-il ) propil ) -lH-indol-5-il ) -1- ( 2 , 2-difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida. MS (ESI) m/e (M+H+) 539.0.
Ejemplo 109: Ácido 4- ( 2-ter-butil-5- (1- (2, 2- difluorobenzo [d) [1,3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido) -1H- indol-l-il) -3-hidroxibutanoico Una solución de N- (2-ter-butil-l- (3-ciano-2- hidroxipropil ) -lH-indol-5-il ) -1- (2, 2- difluorobenzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) ciclopropanocarboxamida (14 mg, 0.028 mmol) en metanol (0.8 mL) y 4 M NaOH (0.8 mL) se agitó a 60°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con HC1 4 M y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar ácido 4- ( 2-ter-butil-5- (l-(2,2-difluorobenzo[d] [1,3] dioxol-5- il) ciclopropanocarboxamido) -lH-indol-l-il ) -3-hidroxibutanoico. MS (ESI) m/e (M+H+) 515.0.
Ejemplo 110: N- (1- (2- (2H-Tetrazol-5-il) etil) -2-ter-butil-lH-indol-5-il ) -1 (benzo [d] [1,3] dioxol-5-il ) ciclopropanocarboxamida 1- (Benzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) -N- ( 2-ter-butil-l- (2-cianoetil) indolin-5-il ) ciclopropanocarboxamida Se adicionaron NaCN (22 mg, 0.45 mmol) y KI (cat) a temperatura ambiente a una solución de 1- (benzo [d] [l,3]dioxol-5-il) -N- (2-ter-butil-l- ( 2-cloroetil ) indolin-5-il ) ciclopropanocarboxamida (66 mg, 0.15 mmol) en etanol (0.8 mL) y agua (0.4 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 110°C en el microondas antes de que se purificara por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo al 5-15 %/hexanos) para proporcionar 1- ( benzo [d] [1, 3 ] dioxol-5-il ) -N- (2-ter-butil-l- (2-ciano-etil ) indolin-5-il ) ciclopropanocarboxamida (50 mg, 77 %).
N- (1- (2- (2H-tetrazol-5-il) etil) -2-ter-butil-lH-indol-5-il ) -1 (benzo [d] [1,3] dioxol-5-il ) ciclopropanocarboxamida Se adicionaron NH4C1 (230 mg, 4.3 mmol) y NaN3 (280 mg, 4.3 mmol) a una solución de 1- (benzo [d] [ 1 , 3] dioxol-5-il) -N- (2-ter-butil-l- (2-cianoetil ) indolin-5-il ) ciclopropanocarboxamida (50 mg, 0.12 mmol) en DMF anhidra (2.6 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 110°C en el microondas, se filtró y purificó por HPLC preparativa. El residuo sólido se disolvió en CDC13 (3 mL) y brevemente de (2 a 4 minutos) se expuso a luz de día, que inicio un cambio de color (púrpura) . Después de 2 horas de agitación abierto a la atmósfera a temperatura ambiente, el solvente se removió y el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar N- ( 1- ( 2- ( 2H-tetrazol-5-il ) etil ) -2-ter-butil-lH-indol-5-il) -1 (benzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida. MS (ESI) m/e (M+H+) 473.0. Ejemplo 111: 1- (Benzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) -N- ( 2-ter-butil-6-fluoro-l-tetrahidro-2H-piran-3-il ) metil ) -lH-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida 2. CDCI3 Se adicionó tetrahidropiran-3-carbaldehido (54 mg, 0.47 mmol) a una solución de 1- (benzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) -N-(2-ter-butil-6-fluoroindolin-5-il ) ciclopropano-carboxamida (150 mg, 0.38 mmol) en diclorometano anhidro (2.3 mL) a temperatura ambiente bajo N2. Después de 20 minutos de agitación, se adicionó NaBH(OAc)3 (110 mg, 0.51 mmol) en una porción a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente antes de que se purificar por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo al 5-20 %/hexanos) para proporcionar 1-(benzo[d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) -N- ( 2-ter-butil-6-fluoro-1-( ( tetrahidro-2H-piran-3-il ) metil ) indolin-5-il ) ciclopropanocarboxamida (95 mg, 50 %). Se adicionó CDC13 a la indolina y la solución se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. La solución se concentró para dar 1- (benzo[d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) -N- ( 2-ter-butil-6-fluoro-1-tetrahidro-2H-piran-3-il)metil) -lH-indol-5-il ) ciclopropanocarboxamida . MS (ESI) m/e (M+H+) 493.0. E emplo 112 : 1- (Benzo [d] [1, 3 ] dioxol-5-il ) -N- (2- (2-hidroxipropan-2-il ) -lH-indol-5-il ) ciclopropanocarboxamida 5-(l-(benzo[d] [l,3]dioxol-5-il)ciclopropano-carboxamido) -lH-indol-2-carboxilato de metilo (100 mg, 0. mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2 mL) bajo una atmósfera argón. La solución se enfrió a 0°C en un baño de agua con hielo antes de que se adicionara por jeringa metal-litio (0.85 mL, 1.6 M en éter dietilico) . La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. El producto crudo entonces se dividió entre una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (5 mL) y diclorometano (5 mL) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se evaporaron a sequedad y se purificaron en 12 g de gel de sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo al 20-80 % en hexanos para producir l-(benzo[d] [1, 3 [dioxol-5-il ) -N- (2- (2-hidroxipropan-2-il ) -lH-indol-5-il ) ciclopropanocarboxamida- ( 35 mg, 36 %) como un sólido blanco -ESI-MS m/z cale. 378.2, encontrado 379.1 (M+l)+. Tiempo de retención de 2.18 minutos. RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) d 10.78 (s, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 7.57 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 8.6 Hz, 1H) , 7.03 - 6.90 (m, 4H) , 6.12 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.18 (s, 1H), 1.50 (s, 6H) , 1.41 - 1.38 (m, 2H), 1.05-0.97 (m, 2H) . Ejemplo 113: N- (2- ( l-Amino-2-metilpropan-2-il) -lH-indol-5-il) -l(benzo[d] [1,3] -dioxol-5-il ) ciclopropanocarboxamida Se adicionó ácido trifluoroacético (0.75 mL) a una solución de 2- ( 5- ( 1- (benzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido) -lH-indol-2-il ) -2- metilpropilcarbamato de ter-butilo (77 mg, 0.16 mmol) en diclorometano (3 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla se evaporó, se disolvió en diclorometano, se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a sequedad para dar N- ( 2- ( l-amino-2-metilpropan-2-il ) -lH-indol-5-il ) -1- (benzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) ciclopropanocarboxamida (53 mg, 86 %). RMN 1 (400 MHz, CDC13) d 9.58 (s, 1H) , 7.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.18 -7.15 (m, 2H) , 7.02 - 6.94 (m, 3H) , 6.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.14 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 6.02 (s, 2H) , 2.84 (s, 2H), 1.68 (dd, J = 3.6, 6.7 Hz, 2H) , 1.32 (s, 6H), 1.08 (dd, J =3.7, 6.8 Hz, 2H) . E emplo 114 : 1- (Benzo [d] [1, 3 ] dioxol-5-il ) -N- (2- (1- (dimetilamino) -2-metilpropan-2-il ) -lH-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida Se adicionó carbonato de potasio (35 mg, 0.26 mmol) y yodometano (7.0 L, 0.11 mmol) a una solución de N-(2-(l-amino-2-metilpropan-2-il ) -lH-indol-5-il) - 1 (benzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) ciclopropanocarboxamida (20 mg, 0.051 mmol) en DMF (1 mL) . La mezcla se agitó durante 2 horas. Se adicionó agua y la mezcla se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se evaporaron, se co-evaporaron con tolueno (3x) y se purificaron por cromatografía en gel de sílice (EtOAc al -30 % en hexano) para dar 1- (benzo [d] [ 1, 3] dioxol-5-il) -N- (2- ( 1- (dimetilamino) -2-metilpropan-2-il ) -lH-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida (7 mg, 33 %). RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 9.74 (s, 1H) , 7.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H) , 7.01 - 6.95 (m, 3H) , 6.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 0.9 Hz, 1H) , 6.02 (s, 2H) , 2.43 (s, 2H), 2.24 (s, 6H) , 1.68 (dd, J = 3.7, 6.7 Hz, 2H) , 1.33 (s, 6H), 1.08 (dd, J = 3.7, 6.8 Hz, 2H) . Ejemplo 115: N- ( 2- ( l-Acetamido-2-metilpropan-2-il ) -lH-indol-5-il ) -1- (benzo [d] [1,3] -dioxol-5-il ) ciclopropanocarboxamida Se adicionó piridina 14 µ?,, 0.16 mmol) seguido por anhídrido acético (6.0 L, 0.059 mmol) a una solución de N-(2- ( l-amino-2-metilpropan-2-il ) -lH-indol-5-il ) - 1 (benzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) ciclopropanocarboxamida (21 mg, 0.054 mmol) en diclorometano (1 mL) . La mezcla se agitó durante 2 horas. Se adicionó agua y la mezcla se extrajo con diclorometano, se evaporó, se co-evaporó con tolueno (3x) y se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 60-100 % en hexano) para dar N- (2- (.Z-acetamido-2-metilpropan-2-il ) -lH-indol-5-il ) -l-(benzo[d] [1,3] -dioxol-5- il) ciclopropanocarboxamida (17 mg, 73 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 10.79 (s, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 7.66 (t, J =6.2 Hz, 1H) , 7.56 (d, J =1.7 Hz, 1H) , 7.18 -7.14 (m, 1H) , 7.02- 6.89 (m, 4H) , 6.08 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 6.03 (s, 2H) , 3.31 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.41 - 1.38 (m, 2H) , 1.26 (s, 6H) , 1.04 - 1.01 (m,2H) . Ejemplo 116: 1- ( Benzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) -N- ( 2- ( 2-metil-4- ( 1H-tetrazol-5-il)butan-2-il) -lH-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida Se disolvió 1- (benzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) -N- ( 2- ( 4-ciano-2-metilbutan-2-il ) -lH-indol-5-il ) ciclopropanocarboxamida (83 mg, 0.20 mmol) en N , N-dimetilformamida (1 mL) que contiene cloruro de amonio (128 mg, 2.41 mmol), azida sódica (156 mg, 2.40 mmol), y una barra magnética de agitación. La mezcla de reacción se calentó a 110°C durante 40 minutos en un reactor de microondas. El producto crudo se filtró y luego se purificó por HPLC preparativa usando un gradiente de acetonitrilo al 0-99 % en agua que contiene ácido trifluoroacético al 0.05 % para producir 1- (benzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) -N- ( 2- ( 2-meti1- -(lH-tetrazol-5-il) butan-2-il) -lH-indol-5-il ) ciclopropanocarboxamida . ESI-MS m/z cale. 458.2, encontrado 459.2 (M+l)+. Tiempo de retención de 1.53 minutos. RMN XH (400 MHz , CD3CN) 9.23 (s, 1H) , 7.51 -7.48 (m, 2H) , 7.19 (d, J= 8.6 Hz, 1H) , 7.06 - 7.03 (m, 2H) , 6.95 - 6.89 (m, 2H) , 6.17 (dd, J= 0.7,2.2 Hz, 1H) , 6.02 (s, 2H) , 2.61 - 2.57 (m, 2H) , 2.07 -2.03 (m, 2H), 1.55-1.51 (m,2H), 1.39 (s, 6H) , 1.12-1.09 (m, 2H) . Ejemplo 117: 1- ( Benzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il) -N- (2- (piperidin-2-il) -lH-indol-5-il ) ciclopropanocarboxamida Se disolvió 2 - ( 5 - ( 1 - ( ben z o [ d ] [ 1 , 3 ] dioxol - 5-il) ciclo-propanocarboxamido) -lH-indol-2-il) piperidin- 1- carboxilato de ter-butilo (55 mg, 0.11 mmol) en diclorometano (2.5 mL ) que contiene ácido t r i f 1 uo roa cé t i co (1 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa usando un gradiente de acetonitrilo al 0-99 % en agua que contiene 0.05 % de ácido trif luoroacético para producir l-(benzo/"d7 [l,3]dioxol-5-il)-N-(2-(piperidin- 2- il ) -lH-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida. ESI-MS m/z cale. 403.2, encontrado 404.4 (M+l)+. Tiempo de retención de 0.95 minutos.
Ejemplo 118: 5-ter-butil-lH-indol-6-ilamina 2-Bromo-4-ter-butil-feni lamina Se adicionó gota a gota NBS (531 g, 3.00 mol) en DMF (500 mL) a temperatura ambiente a una solución de 4-ter-butil-fenilamina (447 g, 3.00 mol) en DMF (500 mL) . Al término, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El producto crudo se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. 2-Bromo-4-ter-butil-5-nitro-fenilamina Se adicionó gota a gota H2S04 (410 mL) a 2-bromo-4-ter-butil-fenilamina (160 g, 0.71 mol) a temperatura ambiente para producir una solución clara. Esta solución clara entonces se enfrió hasta -5 hasta -10°C. Se adicionó gota a gota una solución de KN03 (83 g, 0.82 mol) en H2S04 (410 mL) en tanto que la temperatura se mantuvo entre -5 a -10°C. Al término, la mezcla de reacción se vertió en agua/hielo y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con Na2CC>3 al 5 % y salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo/éter de petróleo 1:10) para dar 2-bromo-4 -ter-butil-5-nitro-fenilamina como un sólido amarillo (150 g, 78 %). 4-ter-Butil-5-nitro-2-trimetilsilaniletinil-fenilamina Se adicionaron Et3N (27.9 mL, 200 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (2.11 g, 3.00 mmol), Cul (950 mg, 0.500 mmol) y trimetilsilil-acetileno (21.2 mL, 150 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno a una mezcla de 2-bromo-4-ter-butil-5-nitro-fenilamina (27.3 g, 100 mmol) en tolueno (200 mL) y agua (100 mL) . La mezcla de reacción se calentó a 70°C en un matraz de presión sellado durante 2.5 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de un tapón corto de Celita. La torta de filtro se lavó con EtOAc. El filtrado combinado se lavó con solución de NH4OH al 5 % y agua, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo al 0-10 %/éter de petróleo) para proporcionar 4-ter-butil-5-nitro-2-trimetilsilaniletinil-fenilamina como un líquido viscoso café (25 g, 81 %). 5-ter-Butil-6-nitro-lH-indol Se adicionó Cul (8.2 g, 43 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno a una solución de 4 -ter-butil-5-nitro-2-trimetilsilaniletinil-fenilamina (25 g, 86 mmol) en DMF (100 mL) . La mezcla se calentó a 135°C en un matraz de presión sellado durante la noche, se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de un tapón corto de Celita. La torta del filtro se lavó con EtOAc. El filtrado combinado se lavó con agua, se secó sobre Na2SC> y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo al 10-20 %/hexanos) para proporcionar 5-ter-butil-6-nitro-lH-indol como un sólido amarillo (13 g, 69 %) . 5-ter-Butil-lH-indol-6-ilamina Se adicionó Níquel Raney (3 g) a 5-ter-butil-6-nitro-lH-indol (15 g, 67 mmol) en metanol (100 mL) . La mezcla se agitó bajo hidrógeno (1 atm) a 30°C durante 3 horas. El catalizador se filtró completamente. El filtrado se secó sobre Na2S04 y se concentró. El aceite viscoso café oscuro crudo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo al 10- 20 %/éter de petróleo) para dar 5 - 1 e r-bu t i 1 - 1 H- indo 1 -ß-ilamina como un sólido gris (11 g, 87 %) . RMN 1H (300 Hz, DMSO-d6) d 10.3 (br s, 1H), 7.2 (s, 1H) , 6.9 (m, 1H) , 6.6 (s, 1H) , 6.1 (m, 1H) , 4.4 (br s, 2H) , 1.3 (s, 9H) . Una persona experta en las técnicas químicas puede usar los ejemplos y esquemas de reacción junto con las metodologías conocidas de síntesis para sintetizar los compuestos de la presente invención, incluyendo los compuestos en la Tabla 3, a continuación .
Tabla 3: Datos físicos de compuestos de ejemplo Compuesto LC/MS LC/RT RMN No. M+l min 1 373.3 2.49 2 469.4 3.99 3 381.3 3.69 4 448.3 1.75 5 389.3 3.3 6 463 1.87 7 363.3 3.7 8 405.5 3.87 Compues o LC/MS LC/RT RMN No. M+l min 9 487.3 2.12 RMN H (400 MHz , DMSOd6) 8.65 (s, 1H) , 7.55 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 7.49 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.30-7.25 (m, 2H) , 7.08 (dd, J =8.8, 1.9 Hz, 1H) , 6.11 (s, 1H) , 4.31 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 3.64 (t, J = 7.3 Hz, 2H) , 3.20 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 1.92 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 1.45 (m, 2H) , 1.39 (s, 6H) , 1.10 (m, 2H) 10 388 3.34 11 452.3 2.51 12 527 2.36 13 498 1.85 14 404.5 1.18 15 369.2 3.81 16 419.2 2.24 Compuesto LC/MS LC/RT RMN No. M+1 min 17 389.2 2.02 RMN H (400 MHz , DMSO) 8.41 (s, 1H), 7.59 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.15 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.06 - 7.02 (m, 2H), 6.96 - 6.90 (m, 2H) , 6.03 (s, 2H), 5.98 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 4.06 (t, J =6.8 Hz, 2H) , 2.35 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.42-1.38 (m, 2H), 1.34 (s, 6H), 1.05-1.01 (m,2H) 18 395.3 3.6 RMN H (400 MHz, DMSO) 10.91 (s, 1H) , 7.99 (s, 1H), 7.67 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 7.08-6.92 (m, 4H) , 6.09 - 6.03 (m, 3H), 1.47 - 1.42 (m,2H),1.31 (d, J = 7.3 Hz, 9H) , 1.09-1.05 (m,2H) Compuesto LC/ S LC/RT RMN No. M+l min 19 457.2 1.97 RMN H (400 MHz,CD3CN) 7.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 1.7, 8.3 Hz, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 2H) , 7.02 (dd, J = 2.1, 8.8 Hz, 1H), 6.24 (s, 1 H) , 4.40 (t, J =7.1 Hz, 2H) , 3.80 (1,J =7.1 Hz, 2H) , 1.59- 1.55 (m,2H), 1.50 (s, 9H) , 1.15- 1.12 (m, 2H) 20 375.5 3.71 21 496 206 22 421.14 1.53 23 363.3 3.62 24 378.5 2.66 25 417.5 3.53 26 454.3 3.18 27 596.2 2.58 28 379.3 2.92 29 481 1.69 30 504.2 1.95 31 517 1.92 Compuesto LC/MS LC/RT RMN No. M+1 min 32 403.5 3.5 RMN H (400 MHz , DMSO) 10.76 (s, 1H) , 8.72 (s, IB), 7.79 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 7 14 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.05 - 7.01 (m, 2H), 6.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 4.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 2 79 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 1.44 (m, 2H) , 1.32 (s, 9H) , 1.03 (m, 2H) 33 321.3 2.98 34 450.2 2.02 35 395.1 3.59 36 509 2.01 37 447.2 2.02 38 379.1 2.16 RMN H (400. MHz, DMSO) 10.78 (s, 1H) , 8.39 (s, 1H), 7.57 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7. 03 - 6.90 (m, 4H) , 6.12 (d, J = 1. 5 Hz, 1H) , 6.03 (s, 2H) , 5.18 (s , 1H), 1.50 (s, 6H) , 1. 41 - 1.38 (m , 2H) , 1.05- 0.97 (m, 2H) Compuesto LC/MS LC/RT RMN No. M+1 rain 39 373.3 3.74 40 372.8 3.8 41 397.3 3.41 RMN H (400 MHz , DMSO) 11.44 (s, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 7.85 (d, J = 1.2 Hz, 2H) , 7.71 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 7.47 -7.43 (ra, 2H) , 7.32 - 7.26 (ra, 2H) , 7.12 (dd, J = 2.0, 8.7 Hz, IB) , 7.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 6.97 - 6.90 (m, 2H) ' 6.84 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H) , 1.43 - 1.40 (ra, 2H) , 1.07-1.03 (m, 2H) 42 505.3 2.23 RMN H (400 MHz, DMSOd6) 8.33 (s, 1H) , 7.52 (s, 1H) , 7.42-7.39 (m, 2B) , 7.33-7.25 (ra, 2B) , 6.14 (s, 1H) , 4.99 (s, 1H), 4.31-4.27 (m, 3H) , 3.64 «, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.20 (t, J =7.6 Hz,2H), 1.91 0. J = 7.6 Hz, 2H), 1.46 (ra, 2H) , 1.39 (s, 6B) , 1.13 (m, 2H) 43 505.4 1.97 Compuesto LC/MS LC/RT RMN No. M+l min 44 407.7 1.76 RMN H (400 MHz, DMSO) 10.-31 (s, 1H), 8.34 (s, 1H) , 7.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 3H) , 6.05 · 6.03 (m, 3H) , 4.72 (s, 2H) , 1.40 - 1.38 (m, 2H) , 1.34 (s, 9?),1·04- 1.00 (m,2H) 45 497.2 2.26 46 391.3 3.41 47 377.5 3.48 48 427.5 4.09 49 402.2 3.06 50 421.1 1.81 51 407.5 3.34 52 464.3 2.87 53 405.3 3.65 54 375 1.84 55 505.4 1.96 56 335.3 3.18 57 445.2 3.27 58 491 1.88 59 478 1.98 Compuesto LC/MS LC/RT RMN No. M+l min 60 413.3 3.95 61 402.5 3.71 62 393.3 1.98 63 407.2 2.91 64 505.4 1.98 65 377.5 3.53 66 417.5 4.06 67 333.3 3.53 68 397.3 3.86 69 506 1.67 70 501 2.1 71 335.3 3.22 72 487 1.93 73 417.5 3.88 74 395 1.95 75 548 1.64 76 418.3 2.9 77 377.3 3.87 78 363.3 3.48 79 476 1.8 80 447.3 2.18 81 492.4 2 Compuesto LC/ S LC/RT RMN No. M+l min 82 564.3 1.35 83 467.3 1.72 84 445.2 3.08 85 389.5 3.86 86 374.3 3.11 87 435 3.87 88 465 1.89 89 411.3 3.89 90 449.3 3.92 91 393.3 3.12 92 469.6 1.75 93 476.5 2.88 94 377.5 3.41 95 375.3 3.43 RMN H (400 MHz , DMSO) 10.52 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.10-6.89 (m, 5H) , 6.03 (s, 2H) , 2.68 - 2.65 (m, 2H) , 2.56 - 2.54 (m, 2H) , 1.82 - 1.77 (m, 4H), 1.41 - 1.34 (m, 2H) , 1.04 - 0.97 (m,2H) 96 346.1 3.1 97 367.3 3.72 Compuesto LC/MS LC/RT RMN No. M+l min 98 440.3 3. 26 99 393.1 3. 18 RMN H (400 MHz, DMSOd6) 11.80 (s, 1H) , 8.64 (s, 1H) , 7.83 (m, 1H) , 7.33-7.26 (m, 2H) , 7.07 (m, 1H), 7.02 (m, 1H) , 6.96-6.89 (m, 2H) , 6.02 (s, 2H) , 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.42-1.39 (m, 2H) , 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1 .06- 1.03 (m, 2H) 100 421.3 1 85 RMN H (400 MHz, DMSO) 13.05 (s, 1H) , 9.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 6.96-6.88 (m, 2H) , 6.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 6.02 (s, 2H) , 1.43 - 1.40 (m, 2H) , 1.37 (s, 9H) , 1.06-1.02 (m, 2H) 101 387.5 2 51 102 479 3 .95 103 420.3 3 .12 104 469.5 3 .97 105 391.3 2 .04 Compuesto LC/MS LC/RT RMN No. M+l min 106 375.2 2.82 107 349.3 3.33 108 503.3 1.88 109 451.5 1.59 110 361.5 3.7 111 391.3 3.65 112 335.3 3.03 113 496.5 1.68 114 381.5 3.72 115 390.3 3.22 116 397.3 3.52 RMN H (400 MHz, DMSOd6) 11.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H) , 8.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7 .65- 7.61 (m, 3H) , 7.46-7.40 (m, 2H) , 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7 .25- 7.17 (m, 2H) , 7.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 6.98-6.87 (m, 2H) , 6.02 (s, 2H) , 1.43-1.39 (m, 2H) , 1.06- 1.02 (m, 2H) 117 377.5 3.77 118 515.3 2.3 119 381.3 3.8 Compuesto LC/MS LC/RT RMN No. M+l min 120 464.2 2.1 121 465 1.74 122 392.2 3.74 123 383.3 3.52 124 388.5 3.56 125 411.3 3.85 126 459.2 1.53 RMN H (400 MHz,CD3CN) 9.23 (s, 1H) , 7.51 - 7.48 (m, 2H) , 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.06 - 7.03 (m, 2H) , 6.95 - 6.89 (m, 2H) , 6.17 (dd, J=0.7, 2.2 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H) , 2.61 - 2.57 (m, 2H) , 2.07 - 2.03 (ro, 2H) , 1.55-1.51 (m, 2H) , 1.39 (s, 6H), 1.12-1.09 (m, 2H) 127 408.5 2.48 128 393 3.26 129 420.2 2.16 130 406.3 2.88 131 473.3 4.22 132 417.3 3.8 133 465 1.74 134 464.3 2.91 Compuesto LC/MS LC/RT RMN No. M+l min 135 347.3 3.42 136 511 2.35 137 455.5 3.29 138 393.3 3.54 139 335.1 3.08 140 434.5 2.74 141 381.3 2.91 142 431.5 3.97 143 539 1.89 144 515 1.89 145 407.5 3.6 146 379.5 1.51 147 409.3 4 148 392.2 1.22 149 375.3 3.37 150 377.3 3.61 151 377.22 3.96 152 504.5 1.99 153 393.1 3.47 154 363.3 3.52 155 321.3 3.13 156 407.5 3.2 Compuesto LC/MS LC/RT RMN No. M+l min 157 406.3 1.43 158 379.3 1.89 159 451 3.34 160 375.3 3.82 161 355.1 3.32 162 475 2.06 163 437.2 2.35 164 379.2 2.76 165 462 3.44 166 465.2 2.15 167 455.2 2.45 168 451 1.65 169 528 1.71 170 374.3 3.4 171 449.5 1.95 172 381.3 3.8 173 346.3 2.93 174 483.1 2.25 175 411.2 3.85 176 431.5 4.02 177 485.5 4.02 178 528.5 1.18 Compuesto LC/MS LC/RT RMN No. +l min 179 473 1.79 180 479 2.15 181 387.5 2.56 182 365.3 3.13 183 493 2.3 184 461.3 2.4 RMN H (400 MHz , DMSOd6) 10.89 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.52 (s, 1H) , 7.42-7.37 (m, 2H) , 7. 32 (dd, J = 8.3,1.4 Hz, 1H) , 7.01 (d, J = 10.9 Hz, 1H) , 6.05 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 4.29 (t, J = 5.0 Hz, 1H) , 3.23 (m, 2H) , 1.81 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.46 (m, 2H) , 1.29 (s, 6H), 1.13 (m, 2H) 185 377.5 3.63 186 464 1.46 187 339.1 3.2 188 435.5 1.64 189 392.3 2.18 Compuesto LC/MS LC/RT RMN No. M+l min 190 435.5 3.67 RMN H (400 MHz, DMSO) 11.83 (s, 1H) , 10.76 s, 1H), 8.53 (s, 1H) , 7.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 2. 3, 8.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 2H) , 6.02 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 3.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 3.37 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3. 25 (s, 3H) , 1.44 (m, 2H) , 1.32 (s , 9H) , 1.08 (m, 2H) 191 421.3 3.32 192 404.4 0.95 193 451 1.71 194 465 1.69 195 434.2 2.29 196 363.3 3.4 197 501 1.91 198 11.2 3.14 199 439 1.89 200 434.4 1.53 201 462 3.22 202 351.3 2.59 Compuesto LC/MS LC/RT RMN No. M+l min 203 495.2 2.71 204 435 3.94 205 397.3 3.69 206 493 2.26 207 487 1.87 208 391.3 2.94 209 397.2 3.3 210 487.2 1.85 RMN H{ 400 MHz,CD3CN) 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 1.6 Hz, 2H) , 7.37-7.32 (m, 2H) , 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 2.1, 8.8 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 0.6 Hz, 1H) , 4.40 - 4.28 (m, 2H) , 4.12 - 4.06 (m, 1H), 3.59 - 3.51 (m,2H), 1.59 - 1.50 (m, 2H) , 1.47 (s, 9H) , 1.15 - 1.12 (m,2H) 211 381.3 3.69 212 461 2.04 213 469 1.72 214 363.3 3.48 215 432.3 3.07 216 403.5 3.94 Compuesto LC/MS LC/RT RMN No. M+l min 217 420.4 1.27 218 475 2.2 219 484.3 1.84 220 419.3 3.87 221 486.3 0.91 222 391.3 3.01 223 398.3 1.3 224 349.2 2.54 225 375.5 3.74 226 377.5 3.47 RMN H (400 MHz , DMS0d6) 10.76 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.55 (s, 1H) , 7.15-7.13 (m, 1H) , 7.03-6.89 (m, 4H) , 6.03 (m, 3H) , 1.41-1.38 (m, 2H), 1.32 (s, 9H) , 1.04-1.01 (m, 2H) 227 393.3 2.03 228 398.3 1.24 229 487.2 1.78 230 361.1 3.47 231 435.5 2.12 232 321.3 2.91 233 413.3 3.77 Compuesto LC/MS LC/RT RMN No. M+l min 234 393.3 1.58 235 465 1.92 236 361.3 3.18 237 421 1.8 238 405.5 3.79 239 544.3 1.4 240 405.3 3.9 241 462 1.74 242 550 1.68 243 395.2 1.98 244 517.3 1.94 245 372.2 3.59 246 361.3 3.58 247 490 1.95 248 407.3 1.52 RMN H (400 MHz, DMSO) 10.74 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 7.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03 - 6.90 (m, 4H) , 6.03-6.00 (m, 3H) , 3.26 - 3.22 (m, 2H) , 1.85-1.80 (m,2H), 1.41 - 1.38 (m,2H), 1.31 (s, 6H) , 1.05-1.01 (ra, 2H) Compuesto LC/MS LC/RT RMN No. +l min 249 393.3 3.32 250 406.2 2.08 251 511 2.39 252 379.3 3.3 253 383 3.46 254 401.2 3.26 255 398.3 1.38 256 512.5 1.96 257 389.2 3.05 258 321.3 3.02 259 392.1 2.74 260 462 1.81 261 453 1.91 262 349.3 3.22 263 391.1 3.67 RMN H (400 MHz, DMSO) 1.01 -1.05 (dd, J =4.0, 6.7 Hz, 2H), 1. 41 - 1.39 (m, 11H), 3.81 (s, 3H) , 6.03 (s, 2H) , 6.15 (s, 1H) , 6.96 - 6.90 (m, 2H) , 7.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.09 (dd, J =2.0, 8.8 Hz, 1H) , 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) , 7.60 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.46 (s, 1H) Compuesto LC/MS LC/RT RMN No. M+l rain 264 421.3 1.66 RMN H (400 MHz,CD3CN) 8.78 (s, 1H) , 7.40 (m, 1H), 7.33 (s, 1H) , 7.08 (ra, 1H), 6.95 - 6.87 (ra, 3H) , 6.79 (m, 1H), 5.91 (s, 2H), 3.51 (dd, J =5.9, 7.8 Hz, 2H), 2. 92 - 2.88 (m, 2H), 2.64 (t, J =5.£i Hz, 1H) , 1.50 (m, 2H), 1.41 (s, 9H) , 1.06 (m, 2H) 265 475 2.15 266 347.3 3.32 267 420.5 1.81 268 416.2 1.76 269 485 2.06 270 395.3 3.89 271 492 1.59 272 405.5 3.96 273 547.2 1.65 274 631.6 1.91 275 590.4 2.02 276 465.7 1.79 277 411.3 2.14 278 385.3 1.99 Compuesto LC/MS LC/RT RMN No. M+l min 279 425.3 2.19 280 473.2 1.74 281 469.4 2.02 RMN H (400MHz, DMSO) 8.82 (s, 1H) , 7.84 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.55- 7.51 (m, 2H) , 7.40 - 7.35 (m, 2H) , 7.29 (dd, J =1.7, 8.3 Hz, 1H) , 7.04 (s, 1H) , 4.98 (t, J = 5. 6 Hz, 1H) , 4.27 (t. J = 6.1 Hz, 2H) , 3.67 (q, J = 6.0 Hz, 2H) , 1.48 (dd, J = 4.0,6.7 Hz, 2H), 1.13 (dd, J = 4.1,6.8 Hz, 2H) 282 644.4 1.83 283 544.6 1.97 284 465.4 1.56 285 485.2 1.8 286 475.2 1.87 287 564.2 1.95 Compuesto LC/MS LC/RT RMN No. M+l mm 288 512.5 1.89 RNMR(400 Rz, DMSO) 8.77 (s, 1H) , 7.97 (s, IH) , 7.51 (s, 1H) , 7,43 - 7,40 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.36 (s, 1H) , 4.99 - 4.97 (m, 2H), 4.52 (d, J = 13.1 Hz, IH) , 4.21 (dd, J=9.2, 15.2 Hz, IH) , 3.86 (m, IH) , 3.51 - 3.36 (m, 2H) , 1.51 - 1.48 (ra, 2H) , 1,43 (s, 9H) , 1.17 - 1.15 (m, 2H) Compuesto LC/MS LC/RT RMN No. M+1 min 289 437.3 1.6 Compuesto LC/MS LC/RT RMN No. M+l min 290 499.5 1.81 RMN H (400 MHz , DMSO) 8.82 (s, IH) , 7.83 (d, J = 1.7 Hz, IH) , 7.55-7.50 (m, 2H) , 7.39 - 7.28 (m, 3H) , 7.03 (s, IH), 4.97 (d, J =5.6 Hz, IH) , 4.83 (t, J = 5.6 Hz, IH) , 4.33 (dd, J = 3.4, 15.1 Hz, IH) , 4.09 (dd, J= 8.7, 15.1 Hz, IH) , 3.80 - 3.78 (m, IH) , 3.43 - 3.38 (m, IH) , 3.35 - 3.30 (m, IH) , 1.49 - 1.46 (m, 2H) , 1.14-1.11 (m,2H) Compuesto LC/MS LC/RT RMN No. M+1 min 291 455.4 2.02 RMN H (400 MHz , DMSO) 8.62 (s, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.29 (dd, J = 1.5, 8.3 Hz, 1H) , 7.23 (d, J - 8.7 Hz, 1H) , 7.06 (dd, J = 1.7,8.7 Hz, 1H) , 6.19 (s, 1H) , 4.86 (t, J = 5,4 Hz, 1H) , 4.03 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 3.73 (qn, J = 8.5 Hz, 1H) , 3.57 (q, J = 5.9 Hz, 2H) , 2.39 - 2.33 (m, 2H) , 2.18 - 1.98 (m, 3H) , 1.88 - 1.81 (m, 1H) , 1.47 - 1.44 (m, 2H) , 1.11 - 1.09 (m,2H) 292 578.4 1.99 293 630.4 1.8 Compuesto LC/MS LC/RT RMN No. M+l min 294 443.4 1.98 RMN H (400 MHz, DMSO) 8.62 (s, 1H) , 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.30 -7.24 (m, 2H) , 7.05 (dd, J =2.0, 8.8 Hz, 1H) , 6.13 (s, 1H) ,4.88 (t, J = 5.5 Hz, 1H) , 4.14 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 3.61 (m, 2H) , 3.21 (septeto, J = 6.8 Hz, 1H) , 1.47 - 1.44 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.8 HZ,6H), 1.11 - 1.08 (m, 2H) 295 482.3 2 RMN H (400 MHz, DMSO) 8.78 (s, 1H) , 7.92 (s, 1H), 7.51 (s, 1H) , 7.45 (s, 1 H), 7.41 (d,J=8.3 Hz, 1H) , 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.34 (s, 1H) , 5.01 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 4.41 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.68 (m,2H), 1.51 - 1.47(m, 2H) , 1.42 (s, 9H) , 1.19 - 1.15 (m, 2H) Compuesto LC/MS LC/RT RMN No. M+l min 296 438.7 2.12 RMN H (400 MHz, DMSO) 11.43 (s, 1H) , 8.74 (s, 1H), 7.63 (s, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.33 (dd, J =14, 8.3 Hz, 1H) , 6.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 1.51 - 1.48 (m, 2H), 1.34 (s, 9H) , 1.17 - 1.14 (m,2H) 297 449.3 1.6 298 517.5 1.64 299 391.5 2.05 300 449.3 1.59 301 501.2 1.93 302 503.5 1.63 303 437.3 1.6 304 425 2.04 RMN H (400 MHz, DMSO) 12.16 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.83 (s, 1H) , 7.51 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.39- 7.28 (m, 4H) , 6.95 (s, 1H) , 1.48 (dd, J = 4.0,6.6 Hz, 2H) , 1.13 (dd, J = 4.0, 6.7 Hz, 2H) 305 459.2 1.67 306 558.4 2.05 VII. Ensayos para detectar y medir las propiedades de corrección de AF508-CFTR de los compuestos Métodos ópticos de potencial de membrana para valorar propiedades de modulación de AF508-CFTR de los compuestos El ensayo óptico de potencial de membrana utilizó los sensores de FRET sensibles a voltaje descritos por González y Tsien (ver, González, J. E. y R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells" Biophys J 69(4): 1272-80, y González, J. E. y R. Y. Tsien (1997) "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4): 269-77) en combinación con instrumentación para medir cambios de fluorescencia tal como lector de sonda de voltaje/iones (VIPR) (ver González, J. E., K. Oades, et al. (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4(9): 431-439). Estos ensayos sensibles a voltaje se basan en el cambio en la transferencia de energía resonante de fluorescencia (FRET) entre el tinte sensible a voltaje, soluble en membrana, DiSBAC2(3), y un fosfolípido fluorescente, CC2-DMPE, que se une a la hoja exterior de la membrana de plasma y actúa como un donador de FRET. Los cambios en el potencial de membrana (Vm) provocan que el DiSBAC2(3) negativamente cargado se redistribuya a través de la membrana plasmática y cambie por consiguiente la cantidad de transferencia de energía desde CC2-DMPE. Los cambios en la emisión de fluorescencia se monitorizaron usando VIPRMR II, que es un manejador de líquidos y detector fluorescente, integrado, diseñado para llevar a cabo detecciones basadas en célula en placas de microtítulo de 96 ó 384 concavidades. Identificación de Compuestos de Corrección Para identificar las moléculas pequeñas que corrigen el defecto de tráfico asociado con AF508-CFTR; se desarrolló un formato de ensayo de HTS de adición única. Las células se incubaron en medio libre de suero durante 16 horas a 37°C en la presencia o ausencia (control negativo) del compuesto de prueba . Como un control positivo, se incubaron células en placas de 384 concavidades durante 16 horas a 27°C a AF508-CFTR de "temperatura correcta". Las células se mejoraron subsiguientemente 3X con solución de Krebs Ringer y se cargaron en tintes sensibles a voltaje. Para activar AF508-CFTR, se adicionaron foscolina 10 µ? y el potenciador de CFTR, genisteína (20 µ? ) , junto con medio libre de Cl~ a cada concavidad. La adición de medio libre de Cl~ promovió el flujo de Cl~ en respuesta a la activación de AF508-CFTR y la despolarización resultante de la membrana se ?? concentrada 10 mM en DMSO y almacenada a -20°C. Cultivo Celular Se usaron fibroblastos de ratón NIH3T3 que expresan de manera estable AF508-CFTR para mediciones ópticas de potencial de membrana. Las células se mantienen a 37°C en C02 al 5 % y 90 % de humedad en medio Eagle modificado de Dulbecco complementado con glutamina 2 mM, suero bovino fetal al 10 %, 1 X NEAA, ß-??, 1 X penicilina/estreptavidina, y HEPES 25 mM en matraces de cultivo de 175 cm2. Para todos los ensayos ópticos, las células se sembraron a 30, 000/concavidad en placas de 384 concavidades revestidas con matrigel y se cultivaron durante 2 horas a 37 °C antes de que se cultivaran a 27°C durante 24 horas, para el ensayo del potenciador. Para los ensayos de corrección, las células se cultivaron a 27°C o 37°C con y sin los compuestos durante 16-24 horas. Ensayos Electrofisiológicos para valorar propiedades de modulación de AF508-CFTR de compuestos, en Ensayo de Cámara Ussing Se realizaron experimentos de cámara Ussing en células epiteliales polarizadas que expresan AF508-CFTR para caracterizar adicionalmente los moduladores de AF508-CFTR identificados en los ensayos ópticos. Las células epiteliales PTRAF508-CFTR cuj_-£j_vac[a s en inserciones de cultivo celular Costar Snapwell se montaron en una cámara Ussing (Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA) , y las monocapas se pusieron continuamente en corto circuito usando un sistema de abrazadera de voltaje (Department of Bioengineering, University of Iowa, IA, y, Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA) . Se midió la resistencia transepitelial al aplicar un impulso de 2 mV. Bajo estas condiciones, el epitelio de. FRT demuestra resistencias de 4 ?O/cm2 o más. Las soluciones se mantuvieron a 27°C y se burbujearon en aire. El potencial de compensación de electrodo y la resistencia de fluido se corrigieron usando una inserción libre de células. Bajo estas condiciones, la corriente refleja el flujo de Cl~ a través de AF508-CFTR expresado en la membrana apical. La Isc se adquirió digitalmente usando una interfaz MP100A-CE y software AcqKnowledge (v3.2.6; BIOPAC Systems, Santa Barbara, CA) . Identificación de Compuestos de Corrección El protocolo típico utilizó un gradiente de concentración de Cl~ de membrana basolateral a apical. Para establecer este gradiente, se usó Ringer normal en la membrana basolateral, en tanto que se reemplazó NaCl apical por gluconato de sodio equimolar (titulado a pH de 7.4 con NaOH) para dar un gradiente grande de concentración de Cl~ a través del epitelio. Todos los experimentos se realizaron con monocapas intactas. Para activar AF508-CFTR completamente, se aplicaron foscolina (10 µ?) y el inhibidor de PDE, IBMX (100 µ?) , seguido por la adición del potenciador de CFTR, genisteina (50 µ?) . Como se observa en otros tipos de células, la incubación a bajas temperaturas de células FRT que expresan de manera estable AF508-CFTR incrementa la densidad funcional de CFTR en la membrana plasmática. Para determinar la actividad de los compuestos de corrección, las células se incubaron con 10 µ? del compuesto de prueba durante 24 horas a 37°C y se lavaron de manera subsiguiente 3X antes del registro. La ISc mediada por cAMP y por genisteina en las células tratadas con el compuesto se normalizó a los controles de 27°C y 37°C y se expresó como porcentaje de actividad. La pre-incubación de las células con el compuesto de corrección incrementó significativamente la Isc mediada por cAMP y genisteina en comparación a los controles de 37°C. Identificación de Compuestos Potenciadores El protocolo típico utilizó un gradiente de concentración de Cl~ de membrana basolateral a apical. Para establecer este gradiente, se usaron Ringer normales en la membrana basolateral y se permeabilizó con nistatina (360 µg/mL) , en tanto que NaCl apical se reemplazó por gluconato sódico equimolar (titulado a pH de 7.4 con NaOH) para dar un gradiente grande de concentración de Cl~ a través del epitelio. Todos los experimentos se realizaron 30 minutos después de la permeabilización de nistatina. Se adicionaron foscolina (10 µ?) y todos los compuestos de prueba a ambos lados de las inserciones de cultivo celular. La eficiencia de los potenciadores putativos de AF508-CFTR se comparó a aquélla del potenciador conocido, genisteina. Soluciones Solución basolateral (en mM) : NaCl (135), CaCl2 (1.2), MgCl2 (1.2), K2HP04 (2.4), KHP04 (0.6), ácido N-2-hidroxietilpiperazina- ' -2-etanosulfónico (HEPES) (10), y dextrosa (10). La solución se tituló a pH 7.4 con NaOH. Solución apical (en mM) : Misma como solución basolateral con NaCl reemplazado con Gluconato de Na (135). Cultivo Celular Se usaron células epiteliales de rata Fisher (FRT) que expresan AF508-CFTR ( FRTAF508"CFTR) para experimentos de cámara Ussing para los moduladores putativos de AF508-CFTR identificados de los presentes ensayos ópticos. Las células se cultivaron en inserciones de cultivo celular Costar Snapwell y se cultivaron durante cinco días a 37°C y 5 % de C02 en medio F-12 de Ham modificado de Coon complementado con 5 % de suero de becerro fetal, 100 U/mL de penicilina, y 100 µ?/mL de estreptomicina. Antes de uso para caracterizar la actividad potenciadora de los compuestos, las células se incubaron a 27°C durante 16-48 horas para corregir el AF508- CFTR. Para determinar la actividad de los compuestos de corrección, las células se incubaron a 27°C o 37°C con y sin los compuestos durante 24 horas. La corriente macroscópica de AF508-CFTR (??G508 ) en células NIH3T3 corregidas por temperatura y compuesto de prueba, que expresan de manera estable AF508-CFTR se monitori zaron usando la grabación de célula entera de parche perforado. De forma breve, se realizaron grabaciones de abrazadera de voltaje de IAFSOS a temperatura ambiente usando un amplificador de parche-abrazadera Axopatch 200B (Axon Instruments Inc., Foster City, CA) . Todas las grabaciones se adquirieron a una frecuencia de monitoreo de 10 kHz y se filtraron por pasabajos a 1 kHz. Las pipetas tienen una resistencia de 5-6 ?O cuando se rellenaron con la solución intracelular . Bajo esas condiciones de grabación, el potencial inverso calculado para Cl~ (ECi) a temperatura ambiente fue de -28 mV. Todas las grabaciones tuvieron una resistencia de sello >20 GQ y una resistencia de serie <15 ?O. La generación de impulsos, la adquisición de datos y el análisis se realizaron usando una PC equipada con una interfaz Digidata 1320 A/D en unión con Clampex 8 (Axon Instruments Inc.) . El baño contuvo <250 µ? de solución salina y se dio por perfusión continuamente a una velocidad de 2 mL/min usando un sistema de perfusión accionado por gravedad.
Identificación de Compuestos de Corrección Para determinar la actividad del compuesto de corrección para incrementar la densidad de AF508-CFTR funcional en la membrana plasmática, se usaron las técnicas de ^ grabación de parche perforado, descritas anteriormente para medir la densidad de corriente después de un tratamiento de 24 horas con los compuestos de corrección. Para activar completamente AF508-CFTR, se adicionaron a las células forscolina 10 µ? y genisteina 20 µ?. Bajo las presentes 10 condiciones de grabación, la densidad d corriente después de una incubación de 24 horas a 27 °C fue mayor que aquélla observada después de la incubación de 24 horas a 37°C. Estos resultados son consistentes con los efectos conocidos de la incubación a baja temperatura en la densidad de AF508-CFTR en 15 la membrana plasmática. Para determinar los efectos de los compuestos de corrección en la densidad de corriente de CFTR, las células se incubaron con 10 µ? de los compuestos de prueba durante 24 horas a 37 °C y la densidad de corriente se comparó a los controles de 27°C y 37°C (% de actividad). Antes de la 0 grabación, las células se lavaron 3X con medio de grabación extracelular para remover cualquier compuesto de prueba restante. La pre-incubación con 10 µ de compuestos de corrección incrementó significativamente la corriente ? r dependiente de cAMP y genisteina en comparación a los controles de 37°C. Identificación de Compuestos Potenciadores La capacidad de los potenciadores de AF508-CFTR para incrementar la corriente de Cl~ de AF508-CFTR macroscópica (IAF508 ) en células NIH3T3 que expresan de manera estable AF508-CFTR también se investigó usando técnicas de grabación en parche perforado. Los potenciadores identificados de los ensayos ópticos evocaron un incremento dependiente de la dosis en IAF508 con potencia similar y eficiencia similar observada en los ensayos ópticos. En todas las células examinadas, el potencial inverso antes y durante la aplicación del potenciador fue de aproximadamente -30 mV, que es la ECi calculada (-28 mV) . Soluciones Solución intracelular (en mM) : Cs-aspartato (90), CsCl (50) , MgCl2 (1), HEPES (10), y 240 µg/mL de anfotericina-B (pH ajustado a 7.35 con CsOH) . Solución extracelular (en mM) : N-metil-D-glucamina (NMDG)-Cl (150), MgCl2 (2), HEPES (10) (pH ajustado a 7.35 con HC1) . Cultivo Celular Se usan fibroblastos de ratón NIH3T3 que expresan de manera estable AF508-CFTR para grabaciones de célula entera. Las células se mantuvieron a 37°C en 5 % de C02 y 90 % de humedad en medio Eagle modificado de Dulbecco complementado con glutamina 2 mM, 10 % de suero bovino fetal, IX NEAA, ß-??, IX de penicilina/estreptavidina, y HEPES de 25 mM en matraces de cultivo de 175 cm2. Para grabaciones de células enteras, se sembraron 2,500-5,000 células en cubreobjetos de vidrio revestidos con poli-L-lisina y se cultivaron durante 24-48 horas a 27°C antes del uso para probar la actividad de los potenciadores ; y se incubaron con o sin el compuesto de corrección a 37°C para medir la actividad de los correctores. Las actividades de canal individual del AF508-CFTR corregido a temperatura expresado establemente en células NIH3T3 y las actividades de los compuestos potenciadores se observaron usando un parche de membrana interior-exterior cortado. De manera breve, se realizaron grabaciones de abrazadera de voltaje de actividad de canal individual a temperatura ambiente con un amplificador de parche-abrazadera Axopatch 200B (Axon Instruments Inc.). Todas las grabaciones se adquirieron a una frecuencia de muestreo de 10 kHz y se filtraron por pasabajos a 400 Hz. Las pipetas de parche se fabricaron de vidrio Corning Kovar Sealing #7052 (World Precisión Instruments, Inc., Sarasota, FL) y tienen una resistencia de 5-8 ?O cuando se rellenan con la solución extracelular . El AF508-CFTR se activó después de la escisión, al adicionar Mg-ATP 1 mM, y 75 nM de la proteina-cinasa dependiente de cAMP, subunidad catalítica (PKA; Promega Corp. Madison, WI). Después de que se estabilizó la actividad del canal, el parche se dio por perfusión usando un sistema de microperfusión activado por gravedad. El flujo de entrada se colocó adyacente al parche, dando por resultado intercambio completo de solución en el espacio de 1-2 segundos. Para mantener la actividad de AF508-CFTR durante la perfusión rápida, el inhibidor F~ de fosfatasa no específico (NaF 10 mM) se adicionó a la solución de baño. Bajo estas condiciones de registro, la actividad de canal permaneció constante a través de la duración del registro del parche (hasta 60 minutos) . Las corrientes producidas por carga positiva que se mueve desde las soluciones intra- a extra-celulares (aniones que se mueven en la dirección opuesta) se muestran como corrientes positivas. El potencial de pipeta (Vp) se mantuvo a 80 mV. Se analizó la actividad del canal para parches de membrana que contienen < 2 canales activos. El número máximo de aberturas simultáneas determinó el número de canales activos durante el transcurso de un experimento. Para determinar la amplitud de corriente de canal individual, los datos registrados desde 120 segundos de la actividad de AF508-CFTR se filtraron "fuera de línea" a 100 Hz y luego se usaron para construir los histogramas de amplitud de todos los puntos que se ajustaron con funciones multigausianas usando el software de Análisis Bio-Patch (Bio-Logic Comp. Francia) . La corriente microscópica total y la probabilidad abierta (P0) se determinaron desde 120 segundos de actividad de canal. La P0 se determinó usando el software Bio-Patch o de la relación P0 = I/i(N), en donde I = corriente media, i = amplitud de corriente de canal individual, y N = número de canales activos en parche. Soluciones Solución extracelular (en mM) : NMDG (150), ácido aspártico (150), CaCl2 (5), MgCl2 (2), y HEPES (10) (pH ajustado a 7.35 con base Tris) . Solución intracelular (en mM) : NMDG-C1 (150), MgCl2 (2), EGTA (5), TES (10), y base Tris (14) (pH ajustado a 7.35 con HC1) . Cultivo Celular Se usan fibroblastos de ratón NIH3T3 que expresan de manera estable AF508-CFTR para registros de parche-abrazadera de membrana cortada. Las células se mantienen a 37°C en 5 % de C02 y 90 % de humedad en medio Eagle modificado de Dulbecco complementado con glutamina 2 mM, suero bovino fetal al 10 %, IX NEAA, ß-??, IX de penicilina/estreptavidina, y HEPES de 25 mM en matraces de cultivo de 175 citi2. Para registros de canal individual, se sembraron 2,500-5,000 células en cubreobjetos de vidrio revestidos con poli-L-lisina y se cultivaron durante 24-48 horas a 27°C antes del uso. Los compuestos de la invención son útiles como moduladores de los transportadores de cásete de unión a ATP. Usando los procedimientos descritos anteriormente, las actividades, es decir, las EC50, de los compuestos de la presente invención se han medido que son de aproximadamente 3.8 nM a aproximadamente 13.5 µ?. Adicionalmente, usando aquellos métodos descritos anteriormente, las eficiencias de los compuestos de la presente invención se han medido que son de aproximadamente 35 % a aproximadamente 110 %. Otras Modalidades Se va a entender que en tanto que la invención se ha descrito en unión con la descripción detallada de la misma, la descripción anterior se propone que ilustre y no limita el alcance de la invención, que se define por el alcance de las reivindicaciones anexas. Otros aspectos, ' ventajas, y modificaciones están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (33)

Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Compuesto de la fórmula Id: Ic o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque Ri es -ZAR4, en donde cada ZA es independientemente un enlace o una cadena alifática de Ci-6 recta o ramificada opcionalmente sustituida en donde hasta dos unidades de carbono de ZA se reemplazan de manera opcional e independiente por -CO-, -CS-, -CONRA-, -CONRANRA-, -C02-, -OCO-, -NRAC02-, -0-, -NRAC0NRA-, -0C0NRA-, -NRANRA- , -NRAC0- , -S-, -SO-, -S02-, - NRA-, -S02NRA-, -NRAS02-, o -NRAS02NRA- , A cada R4 es independientemente R , halo, -OH, -NH2, - N02, -CN, o -OCF3, cada RA es independientemente hidrógeno, un alifático opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido, cada R2 es -ZBR5, donde cada ZB es independientemente un enlace o una cadena alifática de Ci-6 recta o ramificada opcionalmente sustituida en donde hasta dos unidades de carbono de ZB se reemplazan de manera opcional e independiente por -C0-, -CS-, -CONRB-, -CONR8NR8-, -C02-, -0C0-, -NR6C02-, -0-, -NR8CONR8-, -0C0NR8-, -NR8NR8-, -NR8C0-, -S-, -SO-, -S02-, -NR8-, -S02NR8-, -NR8S02-, o -NR8S02NR8-, cada R5 es independientemente RB, halo, -OH, -NH2, -N02, -CN, - CF3, o -OCF3, cada RB es independientemente hidrógeno, un alifático opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido, o cualquiera de los dos grupos R2 adyacentes conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos forman un carbociclo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido; el anillo A es un anillo monociclico de 3-7 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; el anillo B es un grupo que tiene la fórmula la: la o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 0-2, cada R3 y R.3 es independientemente -ZCR6, donde cada Zc es independientemente un enlace o una cadena alifática de Ci_ 6 recta o ramificada opcionalmente sustituida en donde hasta dos unidades de carbono de Zc se reemplazan de manera opcional e independiente por -CO-, -CS-, -CONRc-, -CONRcNRc-, -C02-, -OCO-, - NR°C02-, -O-, -NRcCONRc-, -OCONR0-, -NRCNRC-, -NRcCO-, -S-, -SO-, -S02-, -NRC-, -S02NR°-, -NR°S02-, o -NR°S02NR°-, cada R6 es independientemente Rc, halo, -OH, -NH2, -N02, -CN, o -OCF3, cada Rc es independientemente hidrógeno, un alifático opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido, o cualquiera de los dos grupos R3 adyacentes conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos forman un heterociclo sustituido; y n es 1-3, con la condición que cuando A es ciclopentilo insustituido, n es 1, R2 es 4-cloro, y Ri es hidrógeno, entonces el anillo B no es 2-( terbutil ) indol-5-ilo, o ( 2 , 6-diclorofenil (carbonil )) -3-metil-lH-indol-5-ilo; y cuando el anillo A es ciclopentilo insustituido, n es 0, y Ri es hidrógeno, entonces el anillo B no es
2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rx es -ZAR4, ZA es un enlace, y R4 es hidrógeno .
3. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque R2 es un C1-6 alifático recto o ramificado opcionalmente sustituido.
4. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque R2 es una cadena alifática de Ci-6 recta o ramificada opcionalmente sustituida con 1-3 de halo, hidroxi, ciano, cicloalifático, heterocicloalifático, arilo, heteroarilo, o combinaciones de los mismos.
5. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, caracterizado porque R2 es alcoxi de C1-5 recto o ramificado opcionalmente sustituido.
6. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, o 5 caracterizado porque R2 es un alcoxi de C1-5 que está opcionalmente sustituido con 1-3 de hidroxi, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, o combinaciones de los mismos.
7. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, caracterizado porque R2 es hidroxi, halo, o ciano.
8. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, caracterizado porque R2 es -ZBRs; ZB es independientemente un enlace o una cadena alifática de C1-recta o ramificada opcionalmente sustituida en donde hasta dos unidades de carbono de ZB se reemplazan de manera independiente y opcional por -C(O)-, -O-, -S-, -S(0)2_, o -NH-; y R5 es RB, halo, -OH, -NH2, -N02, -CN, -CF3, o -0CF3, y RB es hidrógeno o arilo.
9. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, caracterizado porque dos grupos R2 adyacentes conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos forman un carbociclo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido, cualquiera de los cuales se fusiona al fenilo de la fórmula I, en donde el carbociclo o heterociclo tiene la fórmula Ib: Ib cada uno de ??, Z2, Z3, Z4, y Z5 es independientemente un enlace, -CR7R-7, -C(O)-, -NR7-, o -O-; cada R7 es independientemente -ZDR8, en donde cada ZD es independientemente un enlace o una cadena alifática de Ci-6 recta o ramificada opcionalmente sustituida en donde hasta dos unidades de carbono de ZD se reemplazan de manera opcional e independiente por -CO-, -CS-, -CONRD-, -C02-, -OCO-, - NRDC02-, -O-, -NRDCONRD-, -OCONRD-, -NRDNRD-, -NRDCO-, -S-, -SO-, -S02-, -NRD-, -S02NRD-, -NRDS02-, o -NRDS02NRD- ; cada R8 es independientemente RD, halo, -OH, -NH2, -N02, -CN, - CF3, o -OCF3; cada RD es independientemente hidrógeno, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido; y cada R'7 es independientemente hidrógeno, Ci-6 alifático opcionalmente sustituido, hidroxi, halo, ciano, nitro, o combinaciones de los mismos.
10. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 9, caracterizado porque dos grupos R2 adyacentes conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos forman un carbociclo de 5-6 miembros que está opcionalmnente sustituido con 1-3 de halo, hidroxi, ciano, oxo, ciano, alcoxi, alquilo, o combinaciones de los mismos.
11. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, o 9, caracterizado porque dos grupos R2 adyacentes conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos forman un heterociclo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O, y S.
12. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, o 9, caracterizado porque dos grupos R2 adyacentes conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos forman un heterociclo seleccionado de: XA1 XA2 XA3 XA4 XA5 XA6 XA7 XA8 XA9 XA10 XA11 XA12 XA13 XA14 XA15 XA16 XA17 XA18 ??19 ??20 ??21
13. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, caracterizado porque cada grupo R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, -OCH3, -OH, -CH2OH, -CH3, y -OCF3, o dos grupos R2 adyacentes con untamente con los átomos a los cuales están unidos forman
14. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque el anillo A es un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o ciclopentilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 de halo, hidroxi, C1-5 alifatico, o combinaciones délos mismos.
15. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque el anillo A es un heterocicloalifático monociclico de 3-7 miembros opcionalmente sustituido .
16. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque el anillo A es uno seleccionado de en donde cada Rg es independientemente -ZERio, donde cada ZE es independientemente un enlace o una cadena alifática de Ci-6 recta o ramificada opcionalmente sustituida en donde hasta dos unidades de ZE se reemplazan de manera opcional e independiente por -C0-, -CS-, -CONRE-, -C02-, -0C0-, -NREC02-, -0-, -NREC0NRE-, -0C0NRE-, -NRENRE-, -NREC0-, -S-, -SO-, -S02-, -NRE-, -S02NRE-, -NRES02-, o -NRES02NRE-; cada Rio es independientemente RE, -OH, -NH2, -N02, -CN, -OCF3, 0X0, o -OCF3, cada RE es independientemente hidrógeno, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido; y q es 0-5
17. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16, caracterizado porque el anillo B es
18. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, caracterizado porque el anillo B es
19. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, caracterizado porque uno de R' 3 o R3 es un grupo acilo opcionalmente sustituido
20. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, caracterizado porque uno de R3 o R' 3 es un (alcoxi ) carbonilo opcionalmente sustituido con 1-3 de halo, hidroxi, o combinaciones del mismo.
21. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, caracterizado porque uno de R3 o R' 3 es un (alifático) carbonilo opcionalmente sustituido con 1-3 de halo, hidroxi, o combinaciones del mismo.
22. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, caracterizado porque uno de R3 o R' 3 es un (cicloalifático) carbonilo o un (heterocicloalifático) carbonilo, cada uno está opcionalmente sustituido con 1-3 de alifático, halo, hidroxi, nitro, ciano, o combinaciones de los mismos.
23. Compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque uno de R3 o R' 3 es (piperidin-1- il ) carbonilo, (pirrolidin-l-il ) carbonilo, (morfolin-4-il) carbonilo, (piperazin-l-il) carbonilo, ( ciclopropil ) carbonilo, (ciclobutil) carbonilo, ( ciclopentil ) carbonilo, (ciclohexil) carbonilo, o (cicloheptil) carbonilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 de halo, hidroxi, ciano, nitro, alifático, o combinaciones del mismo.
24. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, caracterizado porque R3 es (alifático) amido opcionalmente sustituido que está unido a la posición 2 o 3 en un anillo de indol de la fórmula la.
25. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17 o 24, caracterizado porque R3 es (N,N dimetil (amino) ) carbonilo, (metil (amino) ) carbonilo, (etil (amino) ) carbonilo, (propil (amino) ) carbonilo, (prop-2-il (amino) ) carbonilo, (dimetil (but-2-il (amino) ) carbonilo, (terbutilfamino) ) carbonilo, (butiltamino) ) carbonilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 de halo, hidroxi, cicloalifático, heterocicloalifático, arilo, heteroarilo o combinaciones de los mismos.
26. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, caracterizado porque R' 3 es donde R3i es H o un Ci_i2alifático que está opcionalmente sustituido con 1-3 de halo, -OH, o combinaciones de los mismos, R32 es -L-R33, donde L es un enlace, -CH2-, -CH20-, -CH2NHS(0)2-, -CH2C(0)-, CH2NHC(0)-, o -CH2NH-, y R33 es hidrógeno, o Ci_2alifático, cicloalifático, heterocicloalifático, o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 de -OH, -NH2, o -CN.
27. Compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque R' 3 se selecciona independientemente a partir de uno de lo siguiente: -H, -CH3, -CH2CH3, -C(0)CH3, - '\ ^ HS02Me NHCOzMe NHC02Me NH OH OH , OH N=N'
28. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-29, caracterizado porque R3 es hidrógeno.
29. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, caracterizado porque R' 3 es independientemente -ZCR6, donde cada Zc es independientemente un enlace o una cadena alifática de Ci_6 recta o ramificada opcionalmente sustituida en donde hasta dos unidades de carbono de Zc se reemplazan de manera opcional e independiente por -C0-, -CS-, -CONRc-, -CONRcNRc-, -C02-, -0C0-, -NRcC02-, -0-, -NRcC0NRc-, -0C0NRc-, -NRCNRC-, -NRcC0-, -S-, -SO-, -S02-, -NRC-, -S02NRc-, -NRcS02-, o -NRcS02NRA- , donde cada R6 es independientemente Rc, halo, -OH, -NH2, -CN, o -0CF3, y cada Rc es independientemente hidrógeno, un alifático opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, , o un heteroarilo opcionalmente sustituido.
30. Compuesto, caracterizado porque tiene la estructura de números de compuesto 1-306 como se muestra en la Tabla 1.
31. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1-30 y un portador farmacéuticamente aceptable .
32. Método para modular una actividad de transportador de ABC, caracterizado porque comprende los pasos de poner en contacto el transportador de ABC con un compuesto de la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Ri es -ZAR4, en donde cada ZA es independientemente un enlace o una cadena alifática de Ci_6 recta o ramificada opcionalmente sustituida en donde hasta dos unidades de carbono de ZA se reemplazan de manera opcional e independiente por -CO-, -CS-, -CONRA-, -CONRANRA-, -C02-, -OCO-, -NRAC02-^ -0-, -NRAC0NRA-, -OCONRA-, -NRANRA-, -NRAC0-, -S-, -SO-, -S02-, - NRA-, -S02NRA-, -NRAS02-, o -NRAS02NRA-, cada R4 es independientemente RA, halo, -OH, -NH2, -N02, -CN, o -OCF3, cada RA es independientemente hidrógeno, un alifático opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido, cada R2 es -ZBR5, donde cada ZB es independientemente un enlace o una cadena alifática de Ci_6 recta o ramificada opcionalmente sustituida en donde hasta dos unidades de carbono de ZB se reemplazan de manera opcional e independiente por -C0-, -CS-, -C0NR3- , -CONRBNRB- , -C02-, -0C0-, -NRBC02-, -0-, -NRBC0NRB-, -0C0NRB-, -NRBNRB-, -NRBC0-, -S-, -SO-, -S02-, -NRB-, -S02NRB-, -NRBS02-, o -NRBS02NRB-, cada R5 es independientemente RB, halo, -OH, -NH2, -N02, -CN, - CF3, o -OCF3, cada RB es independientemente hidrógeno, un alifático opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido, o cualquiera de los dos grupos R2 adyacentes conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos forman un carbociclo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido; el anillo A es un anillo monocíclico de 3-7 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; el anillo B es un grupo que tiene la fórmula la: la o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 0-2, cada R3 y R>3 es independientemente -ZCR6, donde cada Zc es independientemente un enlace o una cadena alifática de C1-6 recta o ramificada opcionalmente sustituida en donde hasta dos unidades de carbono de Zc se reemplazan de manera opcional e independiente por -CO-, -CS-, -CONRc-, -CONRcNRc-, -C02-, -OCO-, - NRcC02-, -O-, -NRcCONRc-, -OCONRc-, -NRCNRC-, -NRcCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRC-, -S02NRc-, -NRcS02-, o -NRcS02NRc-, cada R6 es independientemente Rc, halo, -OH, -NH2, -N02, -CN, o -OCF3, cada Rc es independientemente hidrógeno, un alifático opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido, o cualquiera de los dos grupos R3 adyacentes conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos forman un heterociclo sustituido; y n es 1-3,
33. Método para modular la actividad del transportador de ABC, caracterizado porque comprende el paso de poner en contacto el transportador de ABC con un compuesto como se muestra en cualquiera de la reivindicaciones 1-30, o una composición farmacéutica de la reivindicación 32. 3 . Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 32-33, caracterizado porque el transportador de ABC es CFTR. 35. Método para tratar o disminuir la severidad de enfermedades en un paciente, en donde la enfermedad se selecciona de fibrosis quistica, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias de coagulación-fibrinólisis , tal como deficiencia de proteina C, angioedema hereditario Tipo 1, deficiencias de procesamiento de lipidos, tal como hipercolesterolemia familiar, cilomicronemia Tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento lisosómico, tal como enfermedad de células I/Pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Naj j ar tipo II, poliendocrinopatia/hiperinsulemia, Diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasa , Hipoparatiroidismo primario, Melanoma, glicanosis CDG tipo 1, hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, diabetes insipidus, neurofisiológica , nefrogénica, síndrome de diente de Charcot-Marie, enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher , enfermedades neurodegenerativas tal como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurológicos de poliglutamina tal como Huntington, Ataxia espinocerebular tipo I, Atrofia muscular espinal y bulbar, Dentatorubal pallidoluysian, y distrofia miotónica, así como encefalopatías espongiformes, tal como enfermedad hereditaria de Creut zfeldt-Jakob, enfermedad de Fabry, síndrome de Straussler-Scheinker , COPD, enfermedad de ojo seco o enfermedad de Sjogren, el método está caracte izado porque comprende los pasos de administrar a un paciente una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-30 o 32, o una composición farmacéutica de la reivindicación 31.. 36. Método para modular la actividad del transportador de ABC, caracterizado porque comprende los pasos de poner en contacto el transportador de ABC con un compuesto como se muestra en la Tala 1. 37. Kit para uso en la medición de la actividad de un transportador de ABC o un fragmento del mismo en una muestra biológica in vitro o in vivo, caracterizado porque comprende : (i) una composición que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-30 o 32; y (ii) instrucciones para: a) poner en contacto la composición con una muestra biológica; y b) medir la actividad del transportador de ABC o un fragmento del mismo. 38. Kit de conformidad la reivindicación 37, caracterizado porque comprende instrucciones para a) poner en contacto una composición adicional con la muestra biológica; b) medir la actividad del transportado de ABC o un fragmento del mismo en la presencia de un compuesto adicional; y c) comparar la actividad del transportador de ABC en la presencia de un compuesto adicional con la densidad del transportador de ABC en la presencia de una composición de la fórmula ( I ) . 39. Kit de conformidad la reivindicación 37 o 38, caracterizado porque se usa para medir la densidad de CFTR.
MX2008012945A 2006-04-07 2007-04-09 Moduladores de transportadores de cartucho de union a adenosina-trifosfato celular (atp). MX2008012945A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US79045906P 2006-04-07 2006-04-07
PCT/US2007/008975 WO2007117715A2 (en) 2006-04-07 2007-04-09 Modulators of atp-binding cassette transporters

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2008012945A true MX2008012945A (es) 2009-01-15

Family

ID=38477342

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2008012945A MX2008012945A (es) 2006-04-07 2007-04-09 Moduladores de transportadores de cartucho de union a adenosina-trifosfato celular (atp).

Country Status (22)

Country Link
US (9) US7776905B2 (es)
EP (5) EP2674428B1 (es)
JP (3) JP5420395B2 (es)
CN (2) CN103254177A (es)
AU (1) AU2007235260B2 (es)
BR (1) BRPI0710965B8 (es)
CA (2) CA2869945C (es)
CY (3) CY1116979T1 (es)
DK (3) DK2674428T3 (es)
ES (4) ES2580803T3 (es)
HU (4) HUE055205T2 (es)
IL (1) IL194576A (es)
IN (1) IN2014KN02423A (es)
LT (1) LT3091011T (es)
MX (1) MX2008012945A (es)
NZ (3) NZ571803A (es)
PL (4) PL3091011T3 (es)
PT (3) PT2674428T (es)
RU (1) RU2451018C2 (es)
SI (4) SI3327016T1 (es)
WO (1) WO2007117715A2 (es)
ZA (1) ZA200809290B (es)

Families Citing this family (106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
ZA200602755B (en) 2003-09-06 2007-06-27 Vertex Pharma Modulators of ATP-binding cassette transporters
EP2140865A1 (en) * 2003-11-14 2010-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and oxazoles useful as modulators of atp-binding cassette transporters
CA2554796A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
EP2530075A3 (en) 2004-06-24 2014-12-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
CA2618057A1 (en) 2005-08-11 2007-02-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
HUE032640T2 (en) 2005-11-08 2017-10-30 Vertex Pharma Heterocyclic modulator of ATP-binding cassette transcripts
US7671221B2 (en) * 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
AU2006332726B2 (en) 2005-12-28 2012-12-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
AU2006336504C9 (en) * 2005-12-28 2015-05-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 1-(benzo [D] [1,3] dioxol-5-yl) -N- (phenyl) cyclopropane- carboxamide derivatives and related compounds as modulators of ATP-Binding Cassette transporters for the treatment of Cystic Fibrosis
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
PL3091011T3 (pl) 2006-04-07 2018-06-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulatory transporterów posiadających kasetę wiążącą ATP
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
ES2471890T3 (es) 2006-11-03 2014-06-27 Vertex Pharmaceuticals Inc. Derivados de azaindol como moduladores de CFTR
US7754739B2 (en) * 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
JP2010523579A (ja) * 2007-04-02 2010-07-15 インスティテュート フォア ワンワールド ヘルス Ｃｆｔｒ阻害剤化合物およびそれらの使用
US8969386B2 (en) 2007-05-09 2015-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
JP2010528035A (ja) * 2007-05-25 2010-08-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド イオンチャネル調節物質およびその使用
AU2008302598B2 (en) 2007-08-24 2014-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isothiazolopyridinones useful for the treatment of (inter alia) Cystic Fibrosis
ES2658064T3 (es) * 2007-11-16 2018-03-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Moduladores de isoquinolina de transportadores de casete de unión a ATP
US20100036130A1 (en) 2007-12-07 2010-02-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
CN101910156B (zh) 2007-12-07 2013-12-04 沃泰克斯药物股份有限公司 3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的固体形式
PT2639222T (pt) * 2007-12-07 2016-11-01 Vertex Pharma Processo de produção de ácidos cicloalquilcarboxamido-piridina-benzoicos
NZ586272A (en) * 2007-12-07 2012-05-25 Vertex Pharma Formulations of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
EP2078711A1 (en) * 2007-12-28 2009-07-15 AZIENDE CHIMICHE RIUNITE ANGELINI FRANCESCO A.C.R.A.F. S.p.A. (Aza)indole derivative substituted in position 5, pharmaceutical composition comprising it, intermediate compounds and preparation process therefor
CN103382201B (zh) 2008-02-28 2016-12-28 沃泰克斯药物股份有限公司 作为cftr调节剂的杂芳基衍生物
HUE026220T2 (en) * 2008-03-31 2016-05-30 Vertex Pharma Pyridyl derivatives as CFTR modulators
EP2278879B1 (en) * 2008-04-21 2016-06-15 PATH Drug Solutions Compounds, compositions and methods comprising oxadiazole derivatives
US20090270398A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, Compositions and Methods Comprising Pyridazine Derivatives
WO2009131951A2 (en) * 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising isoxazole derivatives
US20090264433A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-22 Institute For Oneworld Health Compounds, Compositions and Methods Comprising Triazine Derivatives
AR072297A1 (es) 2008-06-27 2010-08-18 Novartis Ag Derivados de indol-2-il-piridin-3-ilo, composicion farmaceutica que los comprende y su uso en medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la sintasa aldosterona.
US20110237528A1 (en) * 2008-09-19 2011-09-29 Institute For Oneworld Health Compositions and methods comprising imidazole and triazole derivatives
MX2011003249A (es) * 2008-09-29 2011-05-19 Vertex Pharma Unidades de dosificacion del acido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1 ,3]dioxol-5-il)ciclopropancarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoi co.
NZ592685A (en) 2008-10-23 2013-04-26 Vertex Pharma Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
KR101559963B1 (ko) * 2008-11-06 2015-10-26 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ａｔｐ-결합 카세트 수송자의 조절자
UA104876C2 (uk) * 2008-11-06 2014-03-25 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Модулятори atф-зв'язувальних касетних транспортерів
SG10201504084QA (en) 2009-03-20 2015-06-29 Vertex Pharma Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US8511216B2 (en) * 2009-03-30 2013-08-20 Kanzaki Kokyukoki Mfg. Co., Ltd. Hydraulic actuator unit
US8343976B2 (en) * 2009-04-20 2013-01-01 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising pyrazole derivatives
US8497271B2 (en) 2009-10-07 2013-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of G protein-coupled receptor 88
US8304577B2 (en) 2009-10-09 2012-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of G protein-coupled receptor 88
US8426414B2 (en) 2009-10-09 2013-04-23 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of G protein-coupled receptor 88
US20110098311A1 (en) 2009-10-22 2011-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorported Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
MX345541B (es) * 2010-03-25 2017-02-03 Vertex Pharma Formas solidas de (r)-1(2,2-difluorobenzo[d] [1,3]dioxol-5-il)-n-( 1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il) -1h-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida.
SI3150198T1 (sl) 2010-04-07 2021-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Farmacevtski sestavki 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo(D)(1,3)dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojske kisline in dajanje le-teh
US8507687B2 (en) 2010-04-07 2013-08-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
MX2012012204A (es) 2010-04-22 2012-12-05 Vertex Pharma Proceso para producir compuestos de cicloalquilcarboxamido-indol.
WO2011133953A1 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
EP2560651A1 (en) * 2010-04-22 2013-02-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
CA2796642A1 (en) * 2010-04-22 2011-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
US20110288122A1 (en) 2010-05-20 2011-11-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical Compositions and Administrations Thereof
US8563593B2 (en) 2010-06-08 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
CA2808501A1 (en) * 2010-08-23 2012-03-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition of (r)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxy propyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration therof
CN102133402B (zh) * 2011-03-24 2013-06-12 首都医科大学附属北京同仁医院 囊性纤维化跨膜转导调节因子抑制剂在制备治疗糖尿病药物中的应用
WO2013067410A1 (en) 2011-11-02 2013-05-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Use of (n- [2, 4 -bis (1, 1 -dimethylethyl) - 5 - hydroxyphenyl] - 1, 4 - dihydro - 4 - oxoquinoline - 3 - ca rboxamide) for treating cftr mediated diseases
ES2622154T3 (es) * 2011-11-08 2017-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Moduladores de transportadores de cassete de unión atp-binding
CN109966264A (zh) 2012-02-27 2019-07-05 沃泰克斯药物股份有限公司 药物组合物及其施用
US8703953B2 (en) 2012-03-09 2014-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Aryl ether-base kinase inhibitors
US8674108B2 (en) 2012-04-20 2014-03-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethy)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
CN107674071B (zh) 2012-05-11 2021-12-31 同步制药公司 作为隐花色素调节剂的含有咔唑的磺酰胺类
CA2874851A1 (en) 2012-06-08 2013-12-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for the treatment of cftr-mediated disorders
EP2872122A1 (en) 2012-07-16 2015-05-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (r)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
US8901305B2 (en) 2012-07-31 2014-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Aryl lactam kinase inhibitors
CN102816104B (zh) * 2012-08-30 2014-05-21 浙江大学 一种3-氰基吲哚类化合物的合成方法
ITMI20122065A1 (it) 2012-12-03 2014-06-04 Univ Padova Uso dei correttori del cftr nel trattamento delle patologie del muscolo striato
JP2016509066A (ja) 2013-02-22 2016-03-24 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ アダプター関連キナーゼ１（ａａｋ１）の阻害剤としての５ｈ−クロメノ［３，４−ｃ］ピリジン
CN105517993B (zh) 2013-07-08 2018-07-13 百时美施贵宝公司 芳基酰胺激酶抑制剂
US10231932B2 (en) 2013-11-12 2019-03-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of preparing pharmaceutical compositions for the treatment of CFTR mediated diseases
TWI690521B (zh) 2014-04-07 2020-04-11 美商同步製藥公司 作為隱花色素調節劑之含有咔唑之醯胺類、胺基甲酸酯類及脲類
CN103922934B (zh) * 2014-04-11 2016-03-30 北京乐威泰克医药技术有限公司 活泼亚甲基化合物的烷基化方法
SI3925607T1 (sl) 2014-04-15 2023-10-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Farmacevtski sestavki za zdravljenje bolezni, ki jih povzroča regulator transmembranske prevodnosti pri cistični fibrozi
MA41051B1 (fr) 2014-10-06 2020-11-30 Vertex Pharma Modulateurs du régulateur de conductance transmembranaire de la mucoviscidose
WO2016057730A1 (en) 2014-10-07 2016-04-14 Strohmeier Mark Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CA3191010A1 (en) * 2014-10-31 2016-05-06 AbbVie Global Enterprises Ltd. Substituted chromanes and method of use
BR112017010406B1 (pt) 2014-11-18 2021-03-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated processo de realização de teste de alta produtividade de cromatografia líquida de alta eficiência
CA2981495C (en) 2015-03-31 2023-09-26 Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited Deuterated vx-661
WO2016164295A2 (en) 2015-04-10 2016-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Fused pyridines as kinase inhibitors
CN105153105B (zh) * 2015-08-15 2018-01-19 浙江永宁药业股份有限公司 1‑(2,2‑二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯‑5‑基)环丙烷甲酸的合成方法及其中间体
RS62670B1 (sr) 2016-09-30 2021-12-31 Vertex Pharma Modulator transmembranskog regulatora provodnosti cistične fibroze, farmaceutske kompozicije, metode lečenja i proces izrade modulatora
JOP20190125B1 (ar) 2016-12-09 2022-03-14 Vertex Pharma مُعدِّل‏ لمنظم موصلية التليف الكيسي عبر الغشاء، وتركيبات صيدلانية، وطرق للعلاج، وعملية لتصنيع المُعدِّل
US11253509B2 (en) 2017-06-08 2022-02-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
MA49631A (fr) 2017-07-17 2020-05-27 Vertex Pharma Méthodes de traitement de la fibrose kystique
KR102606188B1 (ko) 2017-08-02 2023-11-23 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 피롤리딘 화합물을 제조하기 위한 공정
CA3078893A1 (en) 2017-10-19 2019-04-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms and compositions of cftr modulators
US10647705B2 (en) 2017-11-14 2020-05-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted biaryl compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) inhibitors
US11498904B2 (en) 2017-11-14 2022-11-15 Merck Sharp & Dohme Llc Substituted biaryl compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) inhibitors
MX2020005753A (es) 2017-12-08 2020-08-20 Vertex Pharma Procesos para producir moduladores de regulador de conductancia transmembranal de fibrosis quistica.
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
ES2939775T3 (es) 2018-02-15 2023-04-26 Vertex Pharma Macrociclos como moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística, composiciones farmacéuticas de los mismos, su uso en el tratamiento de la fibrosis quística, y procesos para elaborarlos
WO2019200246A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 Alexander Russell Abela Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
AU2019353144B2 (en) 2018-10-05 2023-11-16 Annapurna Bio, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with APJ receptor activity
CN109880090A (zh) * 2019-02-18 2019-06-14 华研(佛山)纳米材料有限公司 一种含石墨烯以及碳纳米管的聚酰亚胺导热材料、导热膜及其制备方法
AU2020328028A1 (en) 2019-08-14 2022-03-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms of CFTR modulators
TW202115092A (zh) 2019-08-14 2021-04-16 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
TW202120517A (zh) 2019-08-14 2021-06-01 美商維泰克斯製藥公司 製備cftr調節劑之方法
CN113748716B (zh) * 2020-03-31 2022-10-28 华为技术有限公司 小区搜索的方法、装置及***
MX2023001993A (es) 2020-08-20 2023-02-27 Univ Leland Stanford Junior Metodos para tratar enfermedades respiratorias caracterizados por hipersecrecion de mucosidad.
CN112851493B (zh) * 2020-11-10 2022-09-06 台州臻挚生物科技有限公司 一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法
DE102021207925A1 (de) * 2021-07-23 2023-01-26 Continental Reifen Deutschland Gmbh Verbindung, Verfahren zu deren Herstellung sowie Verwendung der Verbindung als Alterungsschutzmittel und/oder Ozonschutzmittel und/oder Farbstoff
WO2024056791A1 (en) 2022-09-15 2024-03-21 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combination of macrocyclic cftr modulators with cftr correctors and / or cftr potentiators
WO2024056798A1 (en) 2022-09-15 2024-03-21 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Macrocyclic cftr modulators
CN115872895A (zh) * 2023-02-22 2023-03-31 北京诺禾致源科技股份有限公司 用于衍生短链脂肪酸标准品作为内标的重标试剂及其制备方法、应用

Family Cites Families (174)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5328173A (en) 1976-08-06 1978-03-16 Zenyaku Kogyo Kk Novel phenylmethanenitro compound and its preparation
US4138397A (en) 1978-02-27 1979-02-06 Richardson-Merrell Inc. 6-(2,3-Dihydro-5-benzofuranyl)acetamido penicillin derivatives
GB8524157D0 (en) * 1984-10-19 1985-11-06 Ici America Inc Heterocyclic amides
JPS61103861A (ja) 1984-10-27 1986-05-22 Nitto Kasei Kk アリ−ル置換シアン酢酸エステルの製造方法
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
GB9005014D0 (en) * 1990-03-06 1990-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives
US5994341A (en) 1993-07-19 1999-11-30 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis
GB9317764D0 (en) 1993-08-26 1993-10-13 Pfizer Ltd Therapeutic compound
US5510379A (en) 1994-12-19 1996-04-23 Warner-Lambert Company Sulfonate ACAT inhibitors
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
WO1998047868A1 (en) 1997-04-18 1998-10-29 Smithkline Beecham Plc Heterocycle-containing urea derivatives as 5ht1a, 5ht1b and 5ht1d receptor antagonists
DE69831233T2 (de) 1997-06-21 2006-06-01 Roche Diagnostics Gmbh Barbitursaure derivaten mit antimetastatischer und antitumorischer wirkung
DK0901786T3 (da) 1997-08-11 2007-10-08 Pfizer Prod Inc Faste farmaceutiske dispersioner med foröget biotilgængelighed
US20020017295A1 (en) 2000-07-07 2002-02-14 Weers Jeffry G. Phospholipid-based powders for inhalation
US6426331B1 (en) 1998-07-08 2002-07-30 Tularik Inc. Inhibitors of STAT function
DK1035115T3 (da) 1999-02-24 2005-01-24 Hoffmann La Roche 4-phenylpyridinderivater og anvendelse deraf som NK-1-receptorantagonister
JP2003509429A (ja) 1999-09-10 2003-03-11 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ タンパク質チロシンホスファターゼ（ｐｔｐアーゼ）のモジュレーター
IT1315267B1 (it) 1999-12-23 2003-02-03 Novuspharma Spa Derivati di 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetammidi ad attivita'antitumorale
TWI284639B (en) 2000-01-24 2007-08-01 Shionogi & Co A compound having thrombopoietin receptor agonistic effect
CN1179945C (zh) * 2000-03-09 2004-12-15 小野药品工业株式会社 吲哚衍生物、其制备方法及用途
DE10038019A1 (de) 2000-08-04 2002-02-14 Bayer Ag Substituierte Triazolopyrid(az)ine
US6777400B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6562989B2 (en) 2000-08-07 2003-05-13 Yale University Catalyst for aromatic C—O, C—N, and C—C bond formation
TWI259180B (en) 2000-08-08 2006-08-01 Hoffmann La Roche 4-Phenyl-pyridine derivatives
AR030357A1 (es) 2000-08-18 2003-08-20 Lundbeck & Co As H Derivados 4 -, 5 -, 6 - y 7-indol
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
CA2442654A1 (en) 2001-04-10 2002-10-10 Transtech Pharma, Inc. Probes, systems, and methods for drug discovery
JP4535680B2 (ja) 2001-04-16 2010-09-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 新規１ｈ−インダゾール化合物
DK1404653T3 (da) 2001-06-28 2008-10-06 Pfizer Prod Inc Triamid-substituerede indoler, benzofuraner og benzothiophener som inhibitorer for mikrosomal triglycerid overförselsprotein (MTP) og/eller apolipoprotein B (ApoB) sekretion
JP4558314B2 (ja) 2001-07-20 2010-10-06 ベーリンガー インゲルハイム （カナダ） リミテッド ウイルスポリメラーゼインヒビター
JP2005518391A (ja) 2001-12-21 2005-06-23 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ Ｇｋ活性化剤としてのアミド誘導体
EP1541563A4 (en) 2002-07-10 2007-11-07 Ono Pharmaceutical Co ANTAGONIST OF CCR4 AND CORRESPONDING MEDICINAL USE
TWI244393B (en) 2002-08-06 2005-12-01 Idenix Pharmaceuticals Inc Crystalline and amorphous forms of beta-L-2'-deoxythymidine
US20060083784A1 (en) 2002-08-07 2006-04-20 Smithkline Beecham Corporation Amorphous pharmaceutical compositions
CA2500498C (en) 2002-09-30 2012-08-21 The Regents Of The University Of California Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein inhibitors and uses thereof
JP2004131393A (ja) 2002-10-08 2004-04-30 Kowa Co 易溶出性製剤
JP4227389B2 (ja) * 2002-10-09 2009-02-18 浜松ホトニクス株式会社 撮像装置及びその製造方法
EP1554271A1 (en) * 2002-10-15 2005-07-20 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoles and their use as hcv inhibitors
FR2846327B1 (fr) 2002-10-25 2006-03-24 Merck Sante Sas Derives de n-benzodioxolyl, n-benzodioxanyl et n-benzodioxepinyl arylcarboxamides utilisables dans le traitement de dyslipidemies et compositions pharmaceutiques les contenant.
CA2504044A1 (en) 2002-11-01 2004-05-21 Merck & Co., Inc. Carbonylamino-benzimidazole derivatives as androgen receptor modulators
WO2004056744A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Adamantyl acetamides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
DE10306941A1 (de) 2003-02-18 2004-08-26 Merck Patent Gmbh Benzofuranoxyethylamine
WO2004080972A1 (en) 2003-03-12 2004-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pirazole modulators of atp-binding cassette transporters
EP1720844B1 (de) 2003-04-03 2009-04-29 MERCK PATENT GmbH Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-(phenylamid)-2-(4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylamid) derivate und verwandte verbindungen als inhibitoren des koagulationsfaktors xa zur behandlung von thromboembolischen erkrankungen
DK2910551T3 (en) 2003-04-11 2017-05-15 Ptc Therapeutics Inc 1,2,4-oxadiazole benzoic acid compounds and their use in nonsense suppression and the treatment of disease
US7696244B2 (en) 2003-05-16 2010-04-13 The Regents Of The University Of California Compounds having activity in increasing ion transport by mutant-CFTR and uses thereof
WO2004111014A1 (en) 2003-06-06 2004-12-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine derivatives as modulators of atp-binding cassette transporters
EP1638505B1 (en) 2003-06-27 2012-04-25 Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. Amphiphilic pyridinium compounds, method of making and use thereof
US7834008B2 (en) * 2003-08-15 2010-11-16 H. Lundbeck A/S Cyclopropyl derivatives as NK3 receptor antagonists
KR20060066721A (ko) * 2003-08-15 2006-06-16 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 Ｎｋ3 수용체 길항제로서의 시클로프로필 유도체
ZA200602755B (en) 2003-09-06 2007-06-27 Vertex Pharma Modulators of ATP-binding cassette transporters
US20050070718A1 (en) 2003-09-30 2005-03-31 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
AU2004279855A1 (en) 2003-10-08 2005-04-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters containing cycloalkyl or pyranyl groups
WO2005037802A1 (ja) 2003-10-16 2005-04-28 Sankyo Company, Limited ５－アリールピリミジン誘導体
JPWO2005040135A1 (ja) 2003-10-24 2007-03-08 小野薬品工業株式会社 抗ストレス薬およびその医薬用途
EP2140865A1 (en) 2003-11-14 2010-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and oxazoles useful as modulators of atp-binding cassette transporters
GB0330043D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
CA2554796A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US8778880B2 (en) 2004-02-02 2014-07-15 Ambrx, Inc. Human growth hormone modified at position 35
BRPI0509282A (pt) 2004-03-30 2007-09-18 Univ California compostos contendo hidrazida inibidores de cftr e seus usos
US20050222271A1 (en) 2004-03-31 2005-10-06 Le Huang Novel amorphous form of memantine hydrochloride
EP1766062A4 (en) 2004-06-01 2008-07-09 Tm Bioscience Corp METHOD FOR DETECTING MUTATIONS ASSOCIATED WITH CYSTIC FIBROSIS
WO2005120497A2 (en) 2004-06-04 2005-12-22 The Regents Of The University Of California Compounds having activity in increasing ion transport by mutant-cftr and uses thereof
EP2530075A3 (en) 2004-06-24 2014-12-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US20140343098A1 (en) 2004-06-24 2014-11-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US20060000401A1 (en) 2004-07-01 2006-01-05 Massetti Joseph A Mooring line storage device
CA2572292A1 (en) 2004-07-02 2006-02-09 Advancis Pharmaceutical Corporation Tablet for pulsed delivery
AU2005268030B2 (en) 2004-08-06 2009-02-19 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Aromatic compounds
DE102004047254A1 (de) 2004-09-29 2006-04-13 Merck Patent Gmbh Carbonylverbindungen
JP2008515992A (ja) 2004-10-13 2008-05-15 ピーティーシー セラピューティクス，インコーポレーテッド 体細胞変異に起因する疾患の阻止／治療用医薬を製造するための規定化合物の使用
ES2395929T3 (es) 2005-02-25 2013-02-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compuestos de indol para tratar trastornos respiratorios
JP5385605B2 (ja) 2005-03-11 2014-01-08 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｐ結合カセットトランスポーターのモジュレーター
WO2006101740A2 (en) 2005-03-18 2006-09-28 The Regents Of The University Of California Compounds having activity in correcting mutant-cftr processing and uses thereof
US7297700B2 (en) 2005-03-24 2007-11-20 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
CA2600381C (en) 2005-03-28 2013-11-12 Toyama Chemical Co., Ltd. Process for production of 1-(3-(2-(1-benzothiophen-5-yl)-ethoxy)propyl)azetidin-3-ol or salts thereof
CA2603402C (en) 2005-04-08 2017-10-31 Ptc Therapeutics, Inc. Compositions of an orally active 1,2,4-oxadiazole for nonsense mutation suppression therapy
US8822451B2 (en) 2005-05-24 2014-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
CA2618057A1 (en) 2005-08-11 2007-02-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
ZA200802172B (en) 2005-08-11 2009-06-24 Vertex Pharma Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
SI1926476T1 (sl) 2005-08-29 2013-07-31 Sanofi-Aventis U.S. Llc Amorfne trdne disperzije 7-kloro-N,N,5-trimetil-4-okso-3-fenil-3,5- dihidro-4H-piridazino/4,5-b/indol-1-acetamida
CN101312722A (zh) 2005-10-06 2008-11-26 沃泰克斯药物股份有限公司 Atp-结合***转运蛋白的调控剂
US7401405B2 (en) * 2005-10-11 2008-07-22 Silverbrook Research Pty Ltd Method of fabricating inkjet nozzles having associated ink priming features
US20120232059A1 (en) 2005-11-08 2012-09-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette Transporters
HUE032640T2 (en) 2005-11-08 2017-10-30 Vertex Pharma Heterocyclic modulator of ATP-binding cassette transcripts
ME02736B (me) 2005-12-21 2017-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv Triazolopiridazini kao modulatori tirozin kinaze
CA2634113A1 (en) 2005-12-24 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinolin- 4 - one derivatives as modulators of abc transporters
AU2006331565A1 (en) 2005-12-27 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful in CFTR assays and methods therewith
AU2006332726B2 (en) 2005-12-28 2012-12-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
US7671221B2 (en) 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
AU2006336504C9 (en) 2005-12-28 2015-05-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 1-(benzo [D] [1,3] dioxol-5-yl) -N- (phenyl) cyclopropane- carboxamide derivatives and related compounds as modulators of ATP-Binding Cassette transporters for the treatment of Cystic Fibrosis
CA2646335A1 (en) 2006-03-20 2007-09-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions
JP2009530415A (ja) 2006-03-20 2009-08-27 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 医薬組成物
PL3091011T3 (pl) 2006-04-07 2018-06-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulatory transporterów posiadających kasetę wiążącą ATP
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
US7553855B2 (en) 2006-05-12 2009-06-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
AU2007309237B2 (en) 2006-10-23 2012-03-22 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Triazolo-pyridazine protein kinase modulators
ES2471890T3 (es) 2006-11-03 2014-06-27 Vertex Pharmaceuticals Inc. Derivados de azaindol como moduladores de CFTR
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
US7754739B2 (en) * 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
US20080132560A1 (en) 2006-11-21 2008-06-05 San-Laung Chow Solid dispersion composition
JPWO2008065732A1 (ja) 2006-11-27 2010-03-04 日本ポリウレタン工業株式会社 アロファネート結合及びイソシアヌレート結合含有変性イソシアネート混合物の製造方法
US20080260820A1 (en) 2007-04-19 2008-10-23 Gilles Borrelly Oral dosage formulations of protease-resistant polypeptides
US8969386B2 (en) 2007-05-09 2015-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
NZ581419A (en) 2007-05-25 2012-05-25 Vertex Pharma Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2009023509A2 (en) 2007-08-09 2009-02-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Therapeutic combinations useful in treating cftr related diseases
AU2008302598B2 (en) 2007-08-24 2014-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isothiazolopyridinones useful for the treatment of (inter alia) Cystic Fibrosis
EP2222304A2 (en) 2007-09-14 2010-09-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
ES2445442T3 (es) 2007-09-14 2014-03-03 Vertex Pharmaceuticals Inc. Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
ES2658064T3 (es) * 2007-11-16 2018-03-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Moduladores de isoquinolina de transportadores de casete de unión a ATP
CN101883765B (zh) 2007-11-22 2014-10-01 全药工业株式会社 杂环化合物的无定形物、含有该无定形物的固体分散体、药剂及其制备方法
NZ586272A (en) 2007-12-07 2012-05-25 Vertex Pharma Formulations of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
US20100036130A1 (en) 2007-12-07 2010-02-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
PT2639222T (pt) 2007-12-07 2016-11-01 Vertex Pharma Processo de produção de ácidos cicloalquilcarboxamido-piridina-benzoicos
CN101910156B (zh) 2007-12-07 2013-12-04 沃泰克斯药物股份有限公司 3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的固体形式
JP5637859B2 (ja) 2007-12-13 2014-12-10 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 嚢胞性線維症膜コンダクタンスレギュレーターのモジュレーター
CN103382201B (zh) 2008-02-28 2016-12-28 沃泰克斯药物股份有限公司 作为cftr调节剂的杂芳基衍生物
HUE026220T2 (en) 2008-03-31 2016-05-30 Vertex Pharma Pyridyl derivatives as CFTR modulators
PL2276485T3 (pl) 2008-04-24 2014-12-31 Bristol Myers Squibb Co Stosowanie epotilonu D w leczeniu chorób związanych z Tau, w tym choroby Alzheimera
US20100256184A1 (en) 2008-08-13 2010-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
EP3842037A1 (en) 2008-08-13 2021-06-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
MX2011003249A (es) 2008-09-29 2011-05-19 Vertex Pharma Unidades de dosificacion del acido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1 ,3]dioxol-5-il)ciclopropancarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoi co.
NZ592685A (en) 2008-10-23 2013-04-26 Vertex Pharma Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CA2742042A1 (en) 2008-10-23 2010-04-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP2358680B1 (en) 2008-10-23 2013-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-(4-(7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-2-(trifluoromethyl)phenyl)-4-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide
US20110257223A1 (en) 2008-10-23 2011-10-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator
KR101559963B1 (ko) 2008-11-06 2015-10-26 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ａｔｐ-결합 카세트 수송자의 조절자
UA104876C2 (uk) 2008-11-06 2014-03-25 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Модулятори atф-зв'язувальних касетних транспортерів
JP5699090B2 (ja) 2008-12-30 2015-04-08 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子のモジュレーター
EP2408749B1 (en) 2009-03-20 2018-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
SG10201504084QA (en) 2009-03-20 2015-06-29 Vertex Pharma Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP2477991B1 (en) 2009-09-17 2015-04-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for preparing azabicyclic compounds
US20110098311A1 (en) 2009-10-22 2011-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorported Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
US8389727B2 (en) 2009-10-23 2013-03-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-(4-(7-Azabicyclo[2.2.1]Heptan-7-yl)-2-Trifluoromethyl)Phenyl)-4-Oxo-5-(Trifluoromethyl)-1,4-Dihydroquinoline-3-Carboxamide
NZ600172A (en) 2009-10-23 2014-07-25 Vertex Pharma Process for preparing modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
NZ602557A (en) 2010-03-19 2014-09-26 Vertex Pharma Solid form of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
MX345541B (es) 2010-03-25 2017-02-03 Vertex Pharma Formas solidas de (r)-1(2,2-difluorobenzo[d] [1,3]dioxol-5-il)-n-( 1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il) -1h-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida.
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
US8507687B2 (en) 2010-04-07 2013-08-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
SI3150198T1 (sl) 2010-04-07 2021-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Farmacevtski sestavki 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo(D)(1,3)dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojske kisline in dajanje le-teh
EP2560651A1 (en) 2010-04-22 2013-02-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
CA2796642A1 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
MX2012012204A (es) 2010-04-22 2012-12-05 Vertex Pharma Proceso para producir compuestos de cicloalquilcarboxamido-indol.
WO2011133953A1 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
EP2787043B1 (fr) 2010-04-30 2018-03-21 Total Marketing Services Utilisation de dérivés organogelateurs dans des compositions bitumineuses pour améliorer leur résistance aux agressions chimiques
US20110288122A1 (en) 2010-05-20 2011-11-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical Compositions and Administrations Thereof
WO2011146886A1 (en) 2010-05-20 2011-11-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US8563593B2 (en) 2010-06-08 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
CA2808501A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition of (r)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxy propyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration therof
RU2013113627A (ru) 2010-08-27 2014-10-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Фармацевтическая композиция и ее введения
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
WO2013067410A1 (en) 2011-11-02 2013-05-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Use of (n- [2, 4 -bis (1, 1 -dimethylethyl) - 5 - hydroxyphenyl] - 1, 4 - dihydro - 4 - oxoquinoline - 3 - ca rboxamide) for treating cftr mediated diseases
ES2622154T3 (es) 2011-11-08 2017-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Moduladores de transportadores de cassete de unión atp-binding
US20140127901A1 (en) 2012-11-08 2014-05-08 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. Low-k damage free integration scheme for copper interconnects
MX355183B (es) 2012-01-25 2018-04-09 Vertex Pharma Formulaciones de acido 3- (6- (1- (2.2- difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-il) ciclopropancarboxamido) -3- metilpiridin-2-il) benzoico.
CN109966264A (zh) 2012-02-27 2019-07-05 沃泰克斯药物股份有限公司 药物组合物及其施用
US8674108B2 (en) 2012-04-20 2014-03-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethy)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
CA2874851A1 (en) 2012-06-08 2013-12-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for the treatment of cftr-mediated disorders
EP2872122A1 (en) 2012-07-16 2015-05-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (r)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
HRP20181740T4 (hr) 2012-11-02 2024-01-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Farmaceutski pripravci za liječenje bolesti koje su posredovane s cftr
US20140221424A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for use in the treatment of cystic fibrosis
CA2915975A1 (en) 2013-06-26 2014-12-31 Proteostasis Therapeutics, Inc. Methods of modulating cftr activity
US10231932B2 (en) 2013-11-12 2019-03-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of preparing pharmaceutical compositions for the treatment of CFTR mediated diseases
ES2704065T3 (es) 2013-12-27 2019-03-14 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Preparaciones sólidas que comprenden tofogliflozina y método para su producción
SI3925607T1 (sl) 2014-04-15 2023-10-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Farmacevtski sestavki za zdravljenje bolezni, ki jih povzroča regulator transmembranske prevodnosti pri cistični fibrozi
MA41051B1 (fr) 2014-10-06 2020-11-30 Vertex Pharma Modulateurs du régulateur de conductance transmembranaire de la mucoviscidose
WO2016057730A1 (en) 2014-10-07 2016-04-14 Strohmeier Mark Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
BR112017010406B1 (pt) 2014-11-18 2021-03-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated processo de realização de teste de alta produtividade de cromatografia líquida de alta eficiência
WO2016086136A1 (en) 2014-11-26 2016-06-02 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid cysteamine conjugates of cftr modulators and their use in treating medical disorders
MA41031A (fr) 2014-11-26 2017-10-03 Catabasis Pharmaceuticals Inc Conjugués cystéamine-acide gras et leur utilisation comme activateurs de l'autophagie
CA2981495C (en) 2015-03-31 2023-09-26 Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited Deuterated vx-661
US20180280349A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treating cystic fibrosis in patients with residual function mutations

Also Published As

Publication number Publication date
RU2008144124A (ru) 2010-05-20
CY1116979T1 (el) 2017-04-05
ES2580803T3 (es) 2016-08-26
DK2674428T3 (en) 2016-04-18
PL2007756T3 (pl) 2016-01-29
PL3327016T3 (pl) 2021-10-04
PL3091011T3 (pl) 2018-06-29
AU2007235260A1 (en) 2007-10-18
CY1117731T1 (el) 2017-05-17
PT2674428T (pt) 2016-07-14
EP2674428B1 (en) 2016-04-06
DK2007756T3 (en) 2015-10-05
AU2007235260B2 (en) 2013-05-30
SI2007756T1 (sl) 2015-11-30
NZ571803A (en) 2011-12-22
US10239867B2 (en) 2019-03-26
NZ596889A (en) 2013-06-28
CN103254177A (zh) 2013-08-21
HUE026145T2 (en) 2016-05-30
IN2014KN02423A (es) 2015-05-01
US20200115366A1 (en) 2020-04-16
HUE036165T2 (hu) 2018-06-28
EP2674428A1 (en) 2013-12-18
EP2007756B1 (en) 2015-08-26
NZ611485A (en) 2014-09-26
US20180162842A1 (en) 2018-06-14
WO2007117715A3 (en) 2008-01-10
SI2674428T1 (sl) 2016-07-29
US20070244159A1 (en) 2007-10-18
JP5420395B2 (ja) 2014-02-19
US7776905B2 (en) 2010-08-17
IL194576A0 (en) 2009-08-03
IL194576A (en) 2016-12-29
JP2014031384A (ja) 2014-02-20
HUE055205T2 (hu) 2021-11-29
US20240092766A1 (en) 2024-03-21
US20100331344A1 (en) 2010-12-30
BRPI0710965B1 (pt) 2020-08-18
US8598181B2 (en) 2013-12-03
HUE027630T2 (en) 2016-10-28
JP2015120762A (ja) 2015-07-02
US20150119441A1 (en) 2015-04-30
WO2007117715A2 (en) 2007-10-18
PL2674428T3 (pl) 2017-01-31
EP3327016A1 (en) 2018-05-30
ES2659364T3 (es) 2018-03-15
SI3327016T1 (sl) 2021-09-30
US20160332997A1 (en) 2016-11-17
LT3091011T (lt) 2018-04-10
ZA200809290B (en) 2009-10-28
CA2869945A1 (en) 2007-10-18
EP2007756A2 (en) 2008-12-31
US9758510B2 (en) 2017-09-12
EP3091011B1 (en) 2017-12-27
US11639347B2 (en) 2023-05-02
PT3091011T (pt) 2018-03-07
ES2554353T3 (es) 2015-12-18
SI3091011T1 (en) 2018-06-29
US20220411410A1 (en) 2022-12-29
CA2648719C (en) 2015-02-24
RU2451018C2 (ru) 2012-05-20
CA2648719A1 (en) 2007-10-18
US20140057906A1 (en) 2014-02-27
EP3091011A1 (en) 2016-11-09
BRPI0710965B8 (pt) 2021-05-25
CY1120045T1 (el) 2018-12-12
BRPI0710965A2 (pt) 2012-01-31
US8912199B2 (en) 2014-12-16
DK3091011T3 (en) 2018-02-26
JP5827297B2 (ja) 2015-12-02
ES2882684T3 (es) 2021-12-02
EP3882245A1 (en) 2021-09-22
EP3327016B1 (en) 2021-06-16
CA2869945C (en) 2018-01-23
PT2007756E (pt) 2015-11-02
US10975061B2 (en) 2021-04-13
JP2009533351A (ja) 2009-09-17
CN101460489A (zh) 2009-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10987348B2 (en) Modulators of ATP-binding cassette transporters
DK3091011T3 (en) MODULATORS OF ATP BINDING CASSETTE TRANSPORT
US10022352B2 (en) Modulators of ATP-binding cassette transporters
JP2015061860A (ja) Ａｔｐ結合カセット輸送体のモジュレーター
AU2013205183B2 (en) Modulators of ATP-Binding Cassette transporters

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration