CN112851493B - 一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请属于药物中间体制备技术领域，公开一种2,4,5‑三氟苯乙酸的制备方法，包括：步骤一，将原料、季铵盐催化剂、环丁砜、氟化钾，反应得第一中间体；步骤二，第一中间体加氢催化反应得第二中间体；步骤三，第二中间体与氟化试剂成盐反应，骤冷，再与亚硝酸钠水溶液重氮化反应，得重氮盐；步骤四，重氮盐经高温裂解，得2,4,5‑三氟甲苯；步骤五至七，将2,4,5‑三氟甲苯依此经卤代、氰化、水解反应，得2,4,5‑三氟苯乙酸。本申请采用的原料易得且成本较低，每一步获得的对应产物的收率均较高，利于2,4,5‑三氟苯乙酸的大生产化。
Description
技术领域
本申请涉及药物中间体制备技术领域，更具体地说，它涉及一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法。
背景技术
2,4,5-三氟苯乙酸是新型降糖药二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂磷酸西他列汀(Sitagliptin phosphate)中的关键中间体。目前，已有较多关于2,4,5-三氟苯乙的制备工艺被公开。
然而，在一些相关技术中，先以2,4,5-三氟硝基苯与丙二酸二乙酯为原料，缩合制备获得2,5-二氟-4-硝基苯基丙二酸二乙酯，再进行水解、酸化、脱羧、硝基还原反应，最后进行氨基的重氮化氟化反应。
然而，上述相关技术中，采用的初始原料2,4,5-三氟硝基苯价格较高，易导致2,4,5-三氟苯乙酸的制备成本偏高。
在另一些相关技术中，通常以1,2,4-三氟苯和多聚甲醛及氯化剂作为原料进行反应，得到2,4,5-三氟苄氯，再在溶剂和相转移催化剂下进行氰化反应，得到2,4,5-三氟苄氰，再在酸性或碱性下水解得2,4,5-三氟苯乙酸。
上述相关技术中，前两个步骤得到的2,4,5-三氟苄氯、2,4,5-三氟苄氰的收率均较低，均不高于66%。
因此，相关技术中，一方面，采用的初始原料的成本过高；另一方面，每个制备步骤中所获得的对应产物的收率较低，导致获得等量的2,4,5-三氟苯乙酸需要耗费更多原料，即提高了2,4,5-三氟苯乙酸的制备成本，进而影响其工业化大规模生产及在市场上的推广应用。
申请内容
为了降低2,4,5-三氟苯乙酸在制备过程中的成本并提高2,4,5-三氟苯乙酸的收率，本申请提供一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法。
本申请提供的一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，采用如下的技术方案：
一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，包括如下步骤：
步骤一，将原料、季铵盐催化剂、环丁砜、氟化钾，在反应温度为150-230℃的条件下，形成充分反应，获得第一中间体；
步骤二，将步骤一中获得的第一中间体通过加氢催化反应获得第二中间体；
步骤三，将步骤二中获得的第二中间体与氟化试剂，在25±5℃的温度下，发生成盐反应，骤冷，再与亚硝酸钠水溶液形成重氮化反应，获得重氮盐；
步骤四，将步骤三中的重氮盐经高温裂解反应，获得2,4,5-三氟甲苯；
步骤五，将步骤四中获得的2,4,5-三氟甲苯经过卤代反应，获得2,4,5-三氟苄氯；
步骤六，将步骤五中获得的2,4,5-三氟苄氯经过氰化反应，获得2,4,5-三氟苯乙腈；
步骤七，将步骤六中获得的2,4,5-三氟苯乙腈经过水解反应，获得2,4,5-三氟苯乙酸；
步骤一中的原料为3,4-二氯-6-硝基甲苯、2,4-二氯-5-硝基甲苯、2,5-二氯-4-硝基甲苯中的任意一种；
步骤一中的第一中间体为4,5-二氟-2-硝基甲苯、2,4-二氟-5-硝基甲苯、2,5-二氟-4-硝基甲苯中的一种；
步骤二中，第二中间体为4,5-二氟-2-甲基苯胺、2,4-二氟-5-甲基苯胺、2,5-二氟-4-甲基苯胺中的一种；
步骤三中，氟化试剂包括氟硼酸水溶液、氟化氢吡啶溶液中的任意一种。
通过采用上述技术方案，本申请中，采用3,4-二氯-6-硝基甲苯、2,4-二氯-5-硝基甲苯、2,5-二氯-4-硝基甲苯中的任意一种作为原料，三种原料的价格较低且易得，在一定程度上降低原料的成本，且便于进行工业化大规模生产。
步骤一中的制备工艺，将原料依次制备获得对应的第一中间体，不易产生其他杂质，有利于反应充分进行并提高第一中间体的纯度和收率。
在步骤二中进行加氢催化反应，对应第一中间体形成对应第二中间体，不易产生其他杂质，并且利于提高第二中间体的收率和纯度。
步骤三中采用的氟化试剂均能较好进行过重氮化反应。采用氟硼酸水溶液可反应获得氟硼酸重氮盐，在步骤四中，经高温裂解反应后，获得2,4,5-三氟甲苯、三氟化硼气体、氮气，可采用有机溶剂（如***、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、醋酸等中的任意一种）处理三氟化硼气体，获得三氟化硼有机溶液，不易对操作环境和操作人员造成威胁；同时，三氟化硼有机溶液还可作为常用的药物合成的阳离子聚合催化剂，为企业提供副产物回收利用的额外收入，进一步降低生产2,4,5-三氟苯乙酸的成本。
且步骤三，通常添加质量浓度为20-30%的冰盐水进行骤冷，直至此时的反应体系温度保持在0℃以下，以控制反应，不易发生安全事故，并且还能使成盐反应较为充分地进行。若不进行骤冷处理，较易造成成盐不彻底的现象，不利于后续处理。
步骤四在无溶剂条件下进行，高温裂解反应处理减少溶剂的使用，利于减少裂解反应中产生废弃物的可能性。且经步骤四的处理，最终获得2,4,5-三氟甲苯，再经步骤五至步骤七中的反应，最终形成2,4,5-三氟苯乙酸。
进一步优选为：步骤一中，与环丁砜的重量比为1:(2~5)；
在120-180℃的条件下，先加入与原料的摩尔比为(2~2.5):1的氟化钾，反应10h后升温至220-230℃；
再补加与原料的摩尔比=(1~1.5):1的氟化钾，保温，反应2h，获得第一中间体；
原料为3,4-二氯-6-硝基甲苯或2,5-二氯-4-硝基甲苯；
第一中间体为4,5-二氟-2-硝基甲苯或2,5-二氟-4-硝基甲苯。
通过采用上述技术方案，在步骤一中，当原料为3,4-二氯-6-硝基甲苯或2,5-二氯-4-硝基甲苯时，先后依次在120-180℃和220-230℃的温度条件下反应，利于第一中间体中的间位被充分上氟。若后面反应温度过低，易产生其他杂质；后面反应温度过高，则能耗过大，增加制备成本。
进一步优选为：步骤一中，原料与环丁砜的重量比为1:(2~5)，氟化钾与原料的摩尔比为(2.1~3.5):1，反应温度为180℃，保温反应10h，获得第一中间体；
原料为2,4-二氯-5-硝基甲苯；
第一中间体为2,4-二氟-5-硝基甲苯。
当原料为2,4-二氯-5-硝基甲苯时，通过采用上述技术方案，获得的第一中间体（2,4-二氟-5-硝基甲苯）收率较高。
进一步优选为：步骤一中，原料与环丁砜的重量比为1:(2~5)；
在120-180℃的条件下，先加入与原料的摩尔比为(2~2.5):1的氟化钾，反应10h后升温至220-230℃；
再补加与原料的摩尔比=(1~1.5):1的氟化钾，保温，反应2h，获得第一中间体；
原料为3,4-二氯-6-硝基甲苯或2,5-二氯-4-硝基甲苯；
第一中间体为4,5-二氟-2-硝基甲苯或2,5-二氟-4-硝基甲苯。
在步骤一中，当原料为3,4-二氯-6-硝基甲苯或2,5-二氯-4-硝基甲苯时，采用上述操作方式，先后依次在120-180℃和220-230℃中反应，利于第一中间体中的间位被充分上氟，提高第一中间体的收率。
进一步优选为：步骤二中，加氢催化反应的温度为50-75℃，氢气的压力为0.1-1.0MPa，加氢催化反应的时间为2-5h；加氢催化反应采用的催化剂为雷尼镍催化剂或钯碳催化剂。
通过采用上述技术方案，利于加氢催化反应充分进行，从而提高第二中间体的收率。本申请中可以采用但不限于采用雷尼镍催化剂或钯碳催化剂这两种催化剂。
进一步优选为：步骤三中，第二中间体、氟化试剂、亚硝酸钠的摩尔比为1:(2.5~4):(1.05~1.1)；第二中间体与氟化试剂发生成盐反应后骤冷至-40~0℃，进行重氮化反应；氟化试剂的质量浓度为25-40%。
通过采用上述技术方案，氟化试剂量浓度为25-40%且使用过量，可使可逆的成盐反应充分进行。重氮化反应是一个急速放热的过程，即滴加亚硝酸钠水溶液时导致体系升温，成盐反应后骤冷至-40~0℃，控制亚硝酸钠水溶液的滴加速度，利于控制反应的剧烈程度，提高安全性。
进一步优选为：步骤四中，高温裂解反应的温度为90-300℃，时间为2-4h。
通过采用上述技术方案，利于减少副产物的形成，提高最终获得的2,4,5-三氟甲苯的纯度和收率。
进一步优选为：步骤五中，卤代反应时，将2,4,5-三氟甲苯、催化剂以重量比为1：(0.005-0.02)进行反应，升温至110-130℃，持续通入干燥的氯气3-5h，后停止通氯气，冷却，水洗至中性，干燥，减压蒸馏，获得2,4,5-三氟苄氯；催化剂为偶氮二异丁腈。
通过采用上述技术方案，能使2,4,5-三氟甲苯充分进行卤代反应，提高2,4,5-三氟苄氯的收率。且卤化剂可为氯气、五氯化磷、磺酰氯、三氯异氰酸酯、二氯海因、溴素、NBS、氢溴酸双氧水、二溴海因中的任意一种。
进一步优选为：步骤六中，氰化反应时，2,4,5-三氟苄氯：***水溶液中的***的摩尔比为1:（1~1.1），相转移催化剂、2,4,5-三氟苄氯、二甲基亚砜的重量比为（0.01-0.02）：1:（1-3）进行混合，在温度为60-80℃的条件下保温氰化反应2-5h，再采用乙醇萃取，干燥，蒸馏再精馏，获得2,4,5-三氟苯乙腈；相转移催化剂为偶氮二异丁腈。
通过采用上述技术方案，利于提高氰化反应的充分性，进而使获得的2,4,5-三氟苯乙腈的收率较高。
进一步优选为：步骤七中，水解反应时，将酸升温至100-110℃的稳定范围内滴加2,4,5-三氟苯乙腈，在120℃的温度下保温6h，冷却至室温，滴加100mL水，冷却、抽滤，将固体用甲醇重结晶后精制烘干后得到2,4,5-三氟苯乙酸；
酸包括硫酸、盐酸、磷酸、多聚磷酸、醋酸中的至少一种。
通过采用上述技术方案，利于水解反应的充分进行，提高终产物2,4,5-三氟苯乙酸的纯度和收率。
进一步优选为：酸为硫酸与醋酸混合形成，2,4,5-三氟苯乙腈、硫酸、醋酸的重量比为1:(1.5~3): 0.1，硫酸的质量浓度为70%。
通过采用上述技术方案，将醋酸、硫酸相互混合后，可起到更好的水解作用。且三者重量比在上述范围内，更利于水解反应的充分进行。
综上，本申请具有以下有益效果：
1、本申请中采用步骤一至步骤四的操作，均能获得2,4,5-三氟甲苯，再依次进行卤代、氰化、水解反应，最终获得2,4,5-三氟苯乙酸。每一步骤后获得的对应产物的收率均较高，且制备过程产生的副产物较少，利于提高形成的终产物2,4,5-三氟苯乙酸的纯度和收率，且采用等量的原料能制备获得的更高收率的终产物2,4,5-三氟苯乙酸。且反应过程中所涉及到的初始原料的成本较低，从源头上降低本申请中的制备成本，利于进行工业化大规模生产。
2、本申请中制得的2,4,5-三氟甲苯，纯度高于98%，质量稳定，且符合药物中间体的使用要求，无需再经过提纯操作，可以直接进行后续的卤代反应、氰化反应、水解反应，方便操作。
3、本申请中的制备方法操作难度较低，利于2,4,5-三氟苯乙酸的工业化大规模生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本申请作进一步详细说明。
实施例1：一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，包括如下步骤：
步骤一，第一中间体4,5-二氟-2-硝基甲苯的制备：
在无水反应瓶1中将原料3,4-二氯-6-硝基甲苯100g于220g环丁砜中混合，并在减压下升温至75~80℃（在实际操作过程中，无法控制升温的温度在一个定值），搅拌2h后，加入58.1g氟化钾和12g四丁基溴化铵催化剂，减压75~80℃搅拌脱水2h，至蒸馏头无水珠（去除水的过程，只有去除水之后，再进行反应）；将反应体系升温至180℃，通过GC跟踪，反应10h后原料含量≤0.2%，得一次氟化后的产物（化学式Ⅰ）；
（化学式Ⅰ）；
在无水反应瓶2中加入100g环丁砜、30.0g氟化钾和10g四丁基溴化铵催化剂，减压75~80℃搅拌脱水2h，至蒸馏头无水珠，得二次氟化需补加的混合反应液；
将无水反应瓶2中的二次氟化需补加的混合反应液加入到无水反应瓶1中，与一次氟化后的产物形成混合，升温至220℃，通过GC跟踪，2h后反应到达终点，降温到75~80℃，过滤后滤液精馏分离环丁砜与浅黄色油状物的第一中间体4,5-二氟-2-硝基甲苯。
核磁共振氢谱数据：1HNMR（CDCl3）:7.91(1H,dd,J=8,10),7.14(1H,dd,J=8,10),2.57(3H,s)。
步骤二，第二中间体4,5-二氟-2-甲基苯胺的制备，反应式如下：
在高压釜中加入100.0g第一中间体4,5-二氟-2-硝基甲苯、100.0g甲醇、3.0g雷尼镍催化剂，密闭反应釜，先用氮气置换三次，再用氢气置换三次，充氢至压强为0.8MPa，升温至55℃，后维持压强在0.8MPa，并继续升温至60℃反应，反应3h，反应结束后过滤雷尼镍催化剂，滤液先常压蒸馏，再精馏收集浅黄色油状质地的第二中间体4,5-二氟-2-甲基苯胺。
步骤三，4,5-二氟-2-甲基苯胺氟硼酸重氮盐的制备，反应式如下：
在反应瓶中加入50g 4,5-二氟-2-甲基苯胺，在25±5℃的条件下滴加为质量浓度为40%的氟硼酸230g，滴加完后直接用冰盐水骤冷到-40~0℃，维持该温度并滴加亚硝酸钠水溶液（由25.88g亚硝酸钠和40g水配制而成），同时使滴加亚硝酸钠水溶液后的体系的温度在0℃以下，滴加完亚硝酸钠水溶液后保温1~2h，抽滤，滤饼先用冰冻的40%氟硼酸水溶液20ml洗涤，再用20ml冰点温度为-15℃且质量浓度为30%的酒***溶液洗涤，重复操作2次，滤饼进行减压蒸馏脱干溶剂，得到4,5-二氟-2-甲基苯胺氟硼酸重氮盐。
步骤四，2,4,5-三氟甲苯的制备：
将步骤三中的4,5-二氟-2-甲基苯胺氟硼酸重氮盐经高温裂解反应，即缓慢升温至100℃，并保温1h，在缓慢升温至180℃，并保温1h，获得2,4,5-三氟甲苯。
步骤五，2,4,5-三氟苄氯（X=Cl）的制备：
在四口烧瓶上，安装搅拌器、温度计、通氯气管和回流冷凝管，回流冷凝管上连接HCl吸收***，靠近烧瓶处安装光源。
在反应瓶中加入146.0g2,4,5-三氟甲苯（由步骤四制备获得）、3.0g偶氮二异丁腈，搅拌加热，当温度升至110℃时，通入干燥的氯气，并采用GC跟踪，通氯气约3h后，停止通卤化剂氯气，冷却反应物，并将其水洗至中性，干燥后减压蒸馏得到2,4,5-三氟苄氯。
步骤六，2,4,5-三氟苯乙腈的制备：
向反应瓶中加入质量浓度为30%、质量为91.0g的***水溶液，再加入93.0g的2,4,5-三氟苄氯（由步骤五制备获得）、150 ml二甲基亚砜和1.5g相转移催化剂偶氮二异丁腈，升温至70℃，并保温反应5h。待反应完毕，用100ml乙醇萃取2次，干燥后蒸馏再精馏得到2,4,5-三氟苯乙腈。
步骤七，2,4,5-三氟苯乙酸的制备：
在反应瓶中加入质量浓度为70%的硫酸98g、醋酸3g，升温，并在100~110℃的温度范围内滴加60g的2,4,5-三氟苯乙腈（由步骤六制备获得），滴加完毕后在120℃的温度下保温6h。结束后冷却至室温，滴加100ml的水，冷却、抽滤，并收集固体，用甲醇重结晶后精制烘干后得到2,4,5-三氟苯乙酸。
注1：实施例1中所采用的反应物由其前一步骤反应制得。
注2：本实验过程中由于反应较为剧烈，所采用的减压、升温、搅拌等操作，需要根据实际的操作过程出发，通过实际的反应情况进行相应的调节。如减压处理，能够实现脱水，并且使整个反应体系更为稳定，若压力过大，易把溶剂带走，造成反应不够充分和稳定。因此，需要使内部环境保持在较为平衡的状态。
实施例2：一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤一中，采用2,5-二氯-4-硝基甲苯作为原料进行反应，反应操作与实施例1中的相同，最终获得的第一中间体为浅红色油状物的2,5-二氟-4-硝基甲苯。反应式如下：
核磁共振氢谱数据：
1HNMR（CDCl3）:7.127(1H,dd,J=8.1,6.0),7.734(1H,dd,J=8.4,6.3),2.369(3H,d,J=1.8)。
实施例3：一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤一中，采用2,4-二氯-5-硝基甲苯作为原料进行反应，氟化钾为62.0g，四丁基溴化铵催化剂1g，通过GC跟踪，反应10h后原料含量≤0.2%，降温到75~80℃，过滤，滤液精馏分离环丁砜与浅黄色油状物质地的第一中间体。反应式如下：
实施例4：一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，与实施例1的区别在于，步骤二制备第二中间体的过程中，采用实施例3中获得的第一中间体2,4-二氟-5-硝基甲苯进行反应，且反应操作与实施例1中的步骤二的反应操作相同，最终获得浅黄色油状质地的第二中间体2,4-二氟-5-甲基苯胺，且第二中间体的质量为81.2g，GC纯度99.6%，收率98.2%。反应式如下：
实施例5：一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，与实施例1的区别在于，步骤二制备第二中间体的过程中，采用实施例2中获得的第一中间体2,5-二氟-4-硝基甲苯进行反应，且反应操作与实施例1中的步骤二的反应操作相同，最终获得浅黄色油状质地的第二中间体2,5-二氟-4-甲基苯胺，且第二中间体2,5-二氟-4-甲基苯胺的质量为79.2g，GC纯度99.5%，收率95.8%。反应式如下：
实施例6：一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，与实施例4的区别在于，步骤三制备第三中间体的过程中，采用实施例4中制备获得的第二中间体2,4-二氟-5-甲基苯胺进行反应，且反应操作与实施例1中的步骤三中的反应操作相同，最终获得第三中间体2,4-二氟-5-甲基苯胺氟硼酸重氮盐，且质量为63.2g。反应式如下：
实施例7：一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，与实施例5的区别在于，步骤三制备第三中间体的过程中，采用实施例5中制备获得的第二中间体2,5-二氟-4-甲基苯胺进行反应，且反应操作与实施例1中的步骤三中的反应操作相同，最终获得第三中间体2,5-二氟-4-甲基苯胺氟硼酸重氮盐，且质量为64.3g。反应式如下：
实施例8：一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤四高温裂解时，缓慢升温至100℃，并保温1h，获得2,4,5-三氟甲苯。
实施例9：一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤四高温裂解时，缓慢升温至100℃，并保温2h，获得2,4,5-三氟甲苯。
实施例10：一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤四高温裂解时，缓慢升温至100℃，并保温1h，再缓慢升温至150℃，并保温1h，获得2,4,5-三氟甲苯。
实施例11：一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，与实施例9的区别在于，在步骤四高温裂解时，缓慢升温至100℃，并保温4h，获得2,4,5-三氟甲苯。
实施例12：一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，与实施例9的区别在于，在步骤四高温裂解时，缓慢升温至90℃，并保温1h，再缓慢升温至300℃，并保温1h，获得2,4,5-三氟甲苯。
实施例13：一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，与实施例1的区别在于，步骤三中，第二中间体、氟硼酸、亚硝酸钠的摩尔比为1:2.5:15，最终获得2,4,5-三氟甲苯。
实施例14：一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，与实施例1的区别在于，步骤三中，第二中间体、氟硼酸、亚硝酸钠的摩尔比为1:4:1.1，最终获得2,4,5-三氟甲苯。
实施例15：一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，与实施例1的区别在于，步骤三中，第二中间体、氟硼酸、亚硝酸钠的摩尔比为1:2.8:15，最终获得2,4,5-三氟甲苯。
实施例16：一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，与实施例1的区别在于，步骤三中氟化试剂为氟化氢吡啶溶液。
实施例17：一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，与实施例1的区别在于，步骤五中，
2,4,5-三氟甲苯（实施例1的步骤四获得）、偶氮二异丁腈的重量比为1：0.005，搅拌加热至130℃，通氯气时间为3h，得2,4,5-三氟苄氯。
实施例18：一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，与实施例1的区别在于，步骤六中，2,4,5-三氟苄氯：***水溶液中的***的摩尔比为1:1，四丁基溴化铵、2,4,5-三氟苄氯、二甲基亚砜的重量比为0.01:1:3。
实施例19：一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，与实施例1的区别在于，步骤七中，2,4,5-三氟苯乙腈、硫酸、醋酸的重量比为1:3:0.1，得2,4,5-三氟苯乙酸。
对比例1：一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，与实施例1的区别在于，为授权公告号为CN100347142C、授权公告日为2007年11月7日的中国申请中的制备方法：
2,4,5-三氟苄氯的制备：
在250ml的四口反应瓶中加入1,2,4-三氟苯84克，多聚甲醛24克，在室温下滴加氯磺酸52克，滴加完后保温1～2小时，到入冰水中水解，分出有机层，水洗至中性，干燥后进行减压蒸馏，得到2,4,5-三氟苄氯。
2,4,5-三氟苄氰的制备：
在500ml四口反应瓶中加入***25.5克，水25.5ml，升温至***基本全溶，加入2.2克四甲基氯化铵和100ml乙醇，在80℃左右滴加2,4,5-三氟苄氯，滴完后保温1～2小时，反应后经抽滤，滤液脱溶后分出有机层，再进行减压精馏，得到2,4,5-三氟苄氰。
2,4,5-三氟苯乙酸的制备：
在200ml四口反应瓶中加入2,4,5-三氟苄氰47克，120ml盐酸和34ml醋酸，回流反应3小时，到入冰水中水解，抽滤得滤饼，烘干后得2,4,5-三氟苯乙酸。
收率检测试验
一、试验样品：实施例1中每一步骤所获得的对应产物；对比例1中每一步骤所获得的对应产物。
试验方法：将实施例1中每一步骤所获得的对应产物进行收集并且进行收率的计算，记录并进行分析；将对比例1中每一步骤所获得的对应产物进行收集并且进行收率的计算，记录并进行分析。
试验结果：实施例1中每一步骤所获得的对应产物的具体情况如表1所示；对比例1中每一步骤所获得的对应产物的具体情况如表2所示。
表1实施例1中每一步骤所获得的对应产物的具体情况
由表1可知，每一步中得到的对应的产物的收率、纯度均较高，尤其是步骤一和二中的收率，最终获得的终产物的得率和纯度也较高。
表2 对比例1中每一步骤所获得的对应产物的收率情况
由表2可知，对比例1中，步骤一和步骤二对应的产物收率均不高。结合表1可知，采用本申请中的制备方法，可有效提高每一步获得的对应产物的收率，最终，在采用相同量原料的情况下，利于提高最终获得的2,4,5-三氟苯乙酸的收率。
二、试验对象：选择实施例2-19中的制备方法。
试验方法：将通过实施例2-19分别制备获得的2,4,5-三氟苯乙酸进行收率的计算，记录并进行分析。
试验结果：采用实施例2-19中的制备方法，最终所获得的2,4,5-三氟苯乙酸的收率如表3所示。
表3采用实施例2-19中的制备方法中不同步骤所获得的对应产物的收率
由表1和表3可知，相比较实施例1-3，所获得的第一中间体的收率不同，主要原因在于实施例2-3中所采用的原料不同，导致获得的第一中间体不同及其收率也不同。但相对而言，采用2,4-二氯-5-硝基甲苯作为原料更易制备出第一中间体2,4-二氟-5-硝基甲苯。
相比较实施例4-5和实施例1，所获得的第二中间体的收率不同，主要原因在于，实施例4-5中分别采用实施例3和4中所获得的第一中间体作为产物，导致获得的第二中间体不同及其收率也不同。但相对而言，采用实施例2中的方法制备获得的2,5-二氟-4-硝基甲苯作为第一中间体，较易得到更高收率的第二中间体2,5-二氟-4-甲基苯胺。
相比较实施例6-7和实施例1，所获得的第三中间体的收率不同，主要原因在于，实施例6-7中分别采用实施例4和5中所获得的第二中间体作为产物，导致获得的第三中间体不同及其收率也不同。但相对而言，采用4,5-二氟-2-甲基苯胺作为第二中间体进行加热裂解反应，利于提高获得的第三中间体的收率，这也跟第二中间体的纯度有着紧密的联系。
相比较实施例8-16和实施例1，步骤三和四中的参数发生变化时，会对2,4,5-三氟甲苯的收率和纯度产生一定影响，但变化幅度较小。说明在本申请的制备工艺下，2,4,5-三氟甲苯的收率均较高。
实施例17-19相对于实施例1而言，虽然步骤五至七分别不同，但对应步骤获得的产物得率与实施例1中相差不大，表明步骤五至七中的操作不易对对应步骤的产物收率产生影响。
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。
Claims (7)
1.一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一，将原料、季铵盐催化剂、环丁砜、氟化钾，在反应温度为150-230℃的条件下，形成充分反应，获得第一中间体；
步骤二，将步骤一中获得的第一中间体通过加氢催化反应获得第二中间体；
步骤三，将步骤二中获得的第二中间体与氟化试剂，在25±5℃的温度下，发生成盐反应，骤冷，再与亚硝酸钠水溶液形成重氮化反应，获得重氮盐；
步骤四，将步骤三中的重氮盐经高温裂解反应，获得2,4,5-三氟甲苯；
步骤五，将步骤四中获得的2,4,5-三氟甲苯经过卤代反应，获得2,4,5-三氟苄氯；
步骤六，将步骤五中获得的2,4,5-三氟苄氯经过氰化反应，获得2,4,5-三氟苯乙腈；
步骤七，将步骤六中获得的2,4,5-三氟苯乙腈经过水解反应，获得2,4,5-三氟苯乙酸；
步骤一中的原料为3,4-二氯-6-硝基甲苯、2,4-二氯-5-硝基甲苯、2,5-二氯-4-硝基甲苯中的任意一种；
步骤一中的第一中间体为4,5-二氟-2-硝基甲苯、2,4-二氟-5-硝基甲苯、2,5-二氟-4-硝基甲苯中的一种；
步骤二中，第二中间体为4,5-二氟-2-甲基苯胺、2,4-二氟-5-甲基苯胺、2,5-二氟-4-甲基苯胺中的一种；
步骤一中，原料与环丁砜的重量比为1:(2~5)，氟化钾与原料的摩尔比为(2.1~3.5):1，反应温度为180℃，保温反应10h，获得第一中间体；
原料为2,4-二氯-5-硝基甲苯；
第一中间体为2,4-二氟-5-硝基甲苯；
或
步骤一中，原料与环丁砜的重量比为1:(2~5)；
在120-180℃的条件下，先加入与原料的摩尔比为(2~2.5):1的氟化钾，反应10h后升温至220-230℃；
再补加与原料的摩尔比为(1~1.5):1的氟化钾，保温，反应2h，获得第一中间体；
原料为3,4-二氯-6-硝基甲苯或2,5-二氯-4-硝基甲苯；
第一中间体为4,5-二氟-2-硝基甲苯或2,5-二氟-4-硝基甲苯；
步骤三中，氟化试剂包括氟硼酸水溶液、氟化氢吡啶溶液中的任意一种；
步骤四中，高温裂解反应的温度为90-300℃，时间为2-4h；
2.根据权利要求1的一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征在于，步骤二中，加氢催化反应的温度为50-75℃，氢气的压力为0.1-1.0MPa，加氢催化反应的时间为2-5h；加氢催化反应采用的催化剂为雷尼镍催化剂或钯碳催化剂。
3.根据权利要求1的一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征在于，步骤三中，第二中间体、氟化试剂、亚硝酸钠的摩尔比为1:(2.5~4):(1.05~1.1)；第二中间体与氟化试剂发生成盐反应后骤冷至-40~0℃，进行重氮化反应；氟化试剂的质量浓度为25-40%。
4.根据权利要求1的一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征在于，步骤五中，卤代反应时，将2,4,5-三氟甲苯、催化剂以重量比为1：(0.005-0.02)进行反应，升温至110-130℃，持续通入干燥的氯气3-5h，后停止通氯气，冷却，水洗至中性，干燥，减压蒸馏，获得2,4,5-三氟苄氯；催化剂为偶氮二异丁腈。
5.根据权利要求1的一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征在于，步骤六中，氰化反应时，2,4,5-三氟苄氯：***水溶液中的***的摩尔比为1:（1~1.1），相转移催化剂、2,4,5-三氟苄氯、二甲基亚砜的重量比为（0.01-0.02）：1:（1-3）进行混合，在温度为60-80℃的条件下保温氰化反应2-5h，再采用乙醇萃取，干燥，蒸馏再精馏，获得2,4,5-三氟苯乙腈；相转移催化剂为四丁基溴化铵。
6.根据权利要求1的一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征在于，步骤七中，水解反应时，将酸升温至100-110℃的稳定范围内滴加2,4,5-三氟苯乙腈，在120℃的温度下保温6h，冷却至室温，滴加100mL水，冷却、抽滤，将固体用甲醇重结晶后精制烘干后得到2,4,5-三氟苯乙酸；
酸包括硫酸、盐酸、磷酸、多聚磷酸、醋酸中的至少一种。
7.根据权利要求6的一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征在于，酸为硫酸与醋酸混合形成，2,4,5-三氟苯乙腈、硫酸、醋酸的重量比为1:(1.5~3):(0.02~0.1)，硫酸的质量浓度为70%。
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