JP4558314B2 - ウイルスポリメラーゼインヒビター - Google Patents
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Description
WO 00/06529は、NS5Bポリメラーゼのインヒビター、α,γ-ジケト酸について報告している。WO 00/13708、WO 00/10573、WO 00/18231、及びWO 01/47883は、HCVの治療のために提案したNS5Bのインヒビターについて報告している。
従って、本発明の目的は、HCVポリメラーゼに対する改良された阻害活性を有する新系列の化合物を提供することである。
R1は、以下:R11、OR11、SR11、COOR11、SO2N(R12)2、N(R12)2、CON(R12)2、NR12C(O)R12又はNR12C(O)NR12から選択され、ここで、R11及び各R12は独立的に、H、(C1-6)アルキル、ハロアルキル、(C2-6)アルケニル、(C3-7)シクロアルキル、(C2-6)アルキニル、(C5-7)シクロアルケニル、6若しくは10-員アリール又はHetであり、前記R11及びR12は、任意にR10で置換されていてもよく;或いは両R12が一緒に結合して、両R12が結合した窒素を有する5、6若しくは7-員飽和ヘテロ環を形成しており;
R2は、(C1-6)アルキル、ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C5-7)シクロアルケニル、(C6-10)ビシクロアルキル、(C6-10)ビシクロアルケニル、6-若しくは10-員アリール、Het、(C1-6)アルキル-アリール又は(C1-6)アルキル-Hetから選択され、
前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、アリール、Het、アルキル-アリール及びアルキル-Hetは、任意に以下:ハロゲン、或いは
a)任意に、以下:
−OR21又はSR21(式中、R21は、H、(C1-6アルキル)、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6)アルキル-アリール若しくは(C1-6)アルキル-Hetである);又は
−N(R22)2(式中、各R22は、独立的に、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6)アルキル-アリール若しくは(C1-6)アルキル-Hetであり、又は両R22が一緒に共有結合し、かつ両R22が窒素に結合して5、6若しくは7-員飽和ヘテロ環を形成している);
で置換されていてもよい(C1-6)アルキル;
b)OR23(式中、R23は、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6)アルキル-アリール又は(C1-6)アルキル-Hetである);
c)SR24(式中、R24は、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6)アルキル-アリール又は(C1-6)アルキル-Hetである);及び
d)N(R25)2(式中、各R25は、独立的に、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6)アルキル-アリール又は(C1-6)アルキル-Hetであり、或いは両R25が一緒に共有結合し、かつ両R25が窒素に結合して5、6若しくは7-員飽和ヘテロ環を形成している);
から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく;
Bは、N又はCR5であり、ここで、R5は、H、ハロゲン、(C1-6)アルキル、ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキルであり、或いはR5は、OR51又はSR51、COR51又はNR51COR51(式中、各R51は、独立的に、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキルである)であり;或いはR5は、NR52R53(式中、R52及びR53は、それぞれ独立的に、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキルであり、又はR52とR53が一緒に共有結合し、かつR52とR53が窒素に結合して5、6若しくは7-員飽和ヘテロ環を形成している)であり;
Xは、N又はCR5(式中、R5は上記定義どおりである)であり;
Dは、N又はCR5(式中、R5は上記定義どおりである)であり;
Y1及びY2は、それぞれ独立的に、O又はSであり;
Zは、O、N、又はNR6(式中、R6は、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキルである)であり;
R3及びR4は、それぞれ独立的に、H、(C1-6)アルキル、ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、6-若しくは10-員アリール、Het、(C1-6)アルキル-アリール、(C1-6)アルキル-Hetであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6)アルキル-アリール、(C1-6)アルキル-Hetは、任意にR30で置換されていてもよく;或いは
R7とR8が一緒に共有結合して、第2(C3-7)シクロアルキル又はO、N、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する4、5-若しくは6-員ヘテロ環を形成しており;或いはZがNR6である場合、R7又はR8のどちらかがR6と共有結合して窒素含有5-若しくは6-員ヘテロ環を形成しており;
R7は、H、(C1-6アルキル)、(C3-7)シクロアルキル又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6)アルキル-アリール又は(C1-6)アルキル-Hetであり(すべて任意に、R70で置換されていてもよい);或いは
R7は、R3又はR4のどちらかと共有結合して5-若しくは6-員ヘテロ環を形成しており;
Aは、6-若しくは10-員アリール、Het、(C1-6) アルキル-アリール、(C1-6)アルキル-Het、(C1-6)アルキル-CONH-アリール又は(C1-6)アルキル-CONH-Hetであり(すべて任意に、以下:
ここで、Hetは、以下のように定義され:
O、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5-若しくは6-員ヘテロ環、又はO、N及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を有する9-若しくは10-員ヘテロ二環;かつ
R10、R30、R70及びR100は、以下のように定義され:
−以下:ハロゲン、OPO3H、NO2、シアノ、アジド、C(=NH)NH2、C(=NH)NH(C1-6)アルキル若しくはC(=NH)NHCO(C1-6)アルキルから選択される1〜4個の置換基;又は
−以下:
a)(C1-6)アルキル又はハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、C3-7スピロシクロアルキル(任意に、1若しくは2個のヘテロ原子を含有しうる)、(C2-6)アルケニル、(C2-8)アルキニル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル(すべて任意にR150で置換されていてもよい);
b)OR104(式中、R104は、H、(C1-6アルキル)、(C3-7)シクロアルキル、又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは、任意にR150で置換されていてもよい);
c)OCOR105(式中、R105は、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは、任意にR150で置換されていてもよい);
d)SR108、SO2N(R108)2又はSO2N(R108)C(O)R108(式中、R108は、独立的に、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、或いは両R108が一緒に共有結合し、かつ両R108が窒素に結合して5、6若しくは7-員飽和ヘテロ環を形成しており、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール若しくは(C1-6アルキル)Het又はヘテロ環は、R150で置換されていてもよい);
e)NR111R112(式中、R111は、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、かつR112は、H、CN、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール、(C1-6アルキル)Het 、COOR115又はSO2R115(式中、R115は、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetである)であるか、或いはR111とR112が一緒に共有結合し、かつR111とR112が窒素に結合して5、6若しくは7-員飽和ヘテロ環を形成しており、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール若しくは(C1-6アルキル)Het、又はヘテロ環は、任意にR150で置換されていてもよい);
f)NR116COR117(式中、R116及びR117は、それぞれH、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは、任意に R150で置換されていてもよい);
g)NR118CONR119R120(式中、R118、R119及びR120は、それぞれH、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、或いはR118がR119と共有結合し、かつR118とR119が窒素に結合して5、6若しくは7-員飽和ヘテロ環を形成しているか、或いはR119とR120が一緒に共有結合し、かつR119とR120が窒素に結合して5、6又は7-員飽和ヘテロ環を形成しており、前記アルキル、シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール若しくは(C1-6アルキル)Het又はヘテロ環は、任意にR150で置換されていてもよい);
h)NR121COCOR122(R121及びR122は、それぞれH、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、6-若しくは10-員アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは、任意にR150で置換されていてもよく、或いはR122はOR123又はN(R124)2(式中、R123及び各R124は、独立的に、H、(C1-6アルキル)、(C3-7)シクロアルキル、又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、或いはR124は、OH又はO(C1-6アルキル)であり、或いはR124が一緒に共有結合して5、6若しくは7-員飽和ヘテロ環を形成しており、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Het及びヘテロ環は、任意にR150で置換されていてもよい)である);
i)COR127(式中、R127は、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは、任意にR150で置換されていてもよい);
j)COOR128(式中、R128は、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール及び(C1-6アルキル)Hetは、任意にR150で置換されていてもよい);
k)CONR129R130(式中、R129及びR130は、独立的に、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、或いはR129とR130が一緒に共有結合し、かつR129とR130が窒素に結合して5、6若しくは7-員飽和ヘテロ環を形成しており、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール、(C1-6アルキル)Het及びヘテロ環は、任意にR150で置換されていてもよい);
l)アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Het(すべて任意にR150で置換されていてもよい);から選択される1〜4個の置換基;かつ
R150は、以下のように定義され:
以下:ハロゲン、OPO3H、NO2、シアノ、アジド、C(=NH)NH2、C(=NH)NH(C1-6)アルキル又はC(=NH)NHCO(C1-6)アルキルから選択される1〜3個の置換基;或いは、以下:
a)(C1-6)アルキル又はハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、C3-7 スピロシクロアルキル(任意に1若しくは2個のヘテロ原子を含有しうる)、(C2-6)アルケニル、(C2-8)アルキニル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル(すべて任意にR160で置換されていてもよい);
b)OR104(式中、R104は、H、(C1-6アルキル)、(C3-7)シクロアルキル、又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは、任意にR160で置換されていてもよい);
c)OCOR105(式中、R105は、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは、任意にR160で置換されていてもよい);
d)SR108、SO3H、SO2N(R108)2又はSO2N(R108)C(O)R108(式中、各R108は、独立的に、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、或いは両R108が一緒に共有結合し、かつ両R108が窒素に結合して5、6若しくは7-員飽和ヘテロ環を形成しており、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール若しくは(C1-6アルキル)Het又はヘテロ環は、任意にR160で置換されていてもよい);
e)NR111R112(式中、R111は、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、かつR112は、H、CN、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール、(C1-6アルキル)Het、COOR115又はSO2R115(式中、R115は(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetである)であり、或いはR111とR112が一緒に共有結合し、かつR111とR112が窒素に結合して5、6若しくは7-員飽和ヘテロ環を形成しており、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール若しくは(C1-6アルキル)Het、又はヘテロ環は、任意にR160で置換されていてもよい);
f)NR116COR117(式中、R116及びR117は、それぞれH、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは、任意に、R160で置換されていてもよい);
g)NR118CONR119R120(式中、R118、R119及びR120は、それぞれH、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、或いはR118がR119と共有結合し、かつR118とR119が窒素に結合して5、6若しくは7-員飽和ヘテロ環を形成しており、或いはR119とR120が一緒に共有結合し、かつR119とR120が窒素に結合して5、6若しくは7-員飽和ヘテロ環を形成しており、前記アルキル、シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール若しくは(C1-6アルキル)Het又はヘテロ環は、任意にR160で置換されていてもよい);
h)NR121COCOR122(式中、R121及びR122は、それぞれH、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、6-若しくは10-員アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは、任意にR16で置換されていてもよく、或いはR122は、OR123又はN(R124)2(式中、R123及び各R124は、独立的に、H、(C1-6アルキル)、(C3-7)シクロアルキル、又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、或いはR124は、OH又はO(C1-6アルキル)であり、或いは両R124が一緒に共有結合して5、6若しくは7-員飽和ヘテロ環を形成しており、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Het及びヘテロ環は、任意にR160で置換されていてもよい)である);
i)COR127(式中、R127は、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは、任意にR160で置換されていてもよい);
j)テトラゾール、COOR128(式中、R128は、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール及び(C1-6アルキル)Hetは、任意にR160で置換されていてもよい);及び
k)CONR129R130(式中、R129及びR130は、独立的に、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、或いはR129とR130が一緒に共有結合し、かつR129とR130が窒素に結合して5、6若しくは7-員飽和ヘテロ環を形成しており、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール、(C1-6アルキル)Het及びヘテロ環は、任意にR160で置換されていてもよい);
から選択される1〜3個の置換基;
ここで、R160は、以下:
テトラゾール、ハロゲン、CN、C1-6アルキル、ハロアルキル、COOR161、SO3H、SR161、SO2R161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162又はCON(R162)2(式中、R161及び各R162は、独立的に、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキルであり;或いは両R162が一緒に共有結合し、かつ両R162が窒素に結合して5、6若しくは7-員飽和ヘテロ環を形成している);
から選択される1又は2個の置換基と定義される。
R2は、以下:(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル(C1-3)アルキル、及びノルボルナンから選択され;
Xは、CH又はNであり;
R6は、H又は(C1-6アルキル)であり;
Yは、O又はSであり;
Bは、N又はCR5(式中、R5は、H又は(C1-6)アルキルである)であり、但し、XとBが両方ともNであることはなく;
Zは、O、N、又はNHであり;
Wは、CR3R4(式中、R3及びR4は、それぞれ独立的に、H、(C1-6アルキル)、(C3-7シクロアルキル)、(C1-6アルキル)フェニル、(C1-6アルキル)-(C3-7シクロアルキル)、(C3-7シクロアルキル)-(C1-6アルキル)、(C3-7シクロアルキル)-(C2-4アルケニル)、(C1-6アルキル)-OH、フェニル、CH2ビフェニル、5-若しくは6員ヘテロ環(O、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する)、9-若しくは10-員ヘテロ二環(O、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する)、(C1-6アルキル)-5-若しくは6-員ヘテロ環(O、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する)又は(C1-6アルキル)-9-若しくは10-員ヘテロ二環(O、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する)であり、或いは、R3とR4が一緒に共有結合して(C3-7シクロアルキル)、4-、5-若しくは6-員ヘテロ環(O、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する)を形成しており;或いはZがNの場合、R3又はR4のどちらかが該Nと共有結合して5-員ヘテロ環を形成している)であり;
ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロ二環、フェニルは、任意に、以下:OH、COOH、(C1-6アルキル)、(C2-4アルケニル)、CONH2、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、NHCOCOOH、NHCOCON(C1-6アルキル)2、NHCOCONH(C1-6アルキル)、SH、S(C1-6アルキル)、NHC(=NH)NH2、及びCOO(C1-6アルキル)から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく;
R7は、H又は(C1-6アルキル)であり;
Aは、以下:(C1-3アルキル)CONHアリール、6-若しくは10-員アリール、ビフェニル、5-若しくは6-原子ヘテロ環(O、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する)9-若しくは10-員ヘテロ二環(O、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する)から選択され;
ここで、前記アリール、ビフェニル、第1ヘテロ環、及びヘテロ二環は、すべて任意に、以下:OH、COOH、COO(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキルCOOH、(C1-6アルキル)(C2-4アルキニル)、(C1-6)アルキル-ヒドロキシ、フェニル、ベンジルオキシ、ハロゲン、(C2-4)アルケニル、(C2-4)アルケニル-(C1-6)アルキル-COOH、5-若しくは6-員第2ヘテロ環(O、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する)NH-5-若しくは6-員ヘテロ環(O、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する)、
(ここで、前記第2ヘテロ環及びフェニルは、任意に、以下:(C1-6アルキル)、CF3、OH、(C1-6アルキル)COOH、O(C1-6アルキル)COOH、(C1-6アルキル)COO(C1-6アルキル)、CH2フェニル、COO(C1-6アルキル)、(C1-6アルキル)O(C1-6アルキル)、COOH、NCH(C1-6アルキル)2、NCO(C1-6アルキル)、NH2、NH(C1-6アルキル)、及びN(C1-6アルキル)2から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい)、
ハロゲン、OPO3H、ベンジル、スルホンアミド、SH、SOCH3、SO3H、SO2CH3、S(C1-6アルキル)COOH、-CONH2、-COCH3、(C1-3)アルキル、(C2-4アルケニル)COOH(式中、前記アルケニルは、任意に1〜2個の(C1-6アルキル)置換基で置換されていてもよい)、
(C2-4アルケニル)COO(C1-6アルキル)、テトラゾリル、COOH、トリアゾリル、OH、NO2、NH2、-O(CH2)pCOOH、ヒダントイン、ベンゾイレンウレア、(C1-4)アルコキシ、(C1-4)アルコキシ(C1-6アルキル)COOH、シアノ、アジド、-O-(C1-6)アルキルCOOH、-O-(C1-6)アルキルCOO-(C1-6)アルキル、-NHCOCOOH、-NHCOCONHOH、-NHCOCONH2、-NHCOCONHCH3、-NHCO(C1-6)アルキル-COOH、-NHCOCONH(C1-6)アルキル-COOH、-NHCO(C3-7)シクロアルキル-COOH、-NHCONH(C6-10)アリール-COOH、-NHCONH(C6-10)アリール-COO(C1-6)アルキル、-NHCONH(C1-6)アルキル-COOH、-NHCONH(C1-6)アルキル-COO(C1-6)アルキル、-NHCONH(C1-6)アルキル-(C2-6)アルケニル-COOH、-NH(C1-6)アルキル-(C6-10)アリール-O(C1-6)アルキルCOOH、-NH(C1-6)アルキル-(C6-10)アリール-COOH、-NHCH2COOH、-NHCONH2、-NHCO(C1-6)ヒドロキシアルキルCOOH、-OCO(C1-6)ヒドロキシアルキルCOOH、(C3-6)シクロアルキルCOOH、
から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第3局面では、HCV複製のインヒビターとして、式Iの化合物、又はその製薬的に許容性の塩が提供される。
本発明の第4局面では、哺乳類のHCV感染の治療又は予防方法であって、有効量の、式Iの化合物、又はその製薬的に許容性の塩を哺乳類に投与する工程を含む方法が提供される。
本発明の第5局面では、HCV感染の治療又は予防用の医薬組成物であって、有効量の、式Iの化合物、又はその製薬的に許容性の塩と、製薬的に許容性をキャリヤーとを含む医薬組成物が提供される。
本発明の第6局面では、哺乳類のHCV感染の治療又は予防方法であって、有効量の、式Iの化合物、又はその製薬的に許容性の塩を別の抗-HCV薬と組み合わせて哺乳類に投与する工程を含む方法が提供される。
本発明の第7局面では、HCV感染治療用薬物製造のための、式Iの化合物の使用が提供される。
本発明の第8局面では、HCV感染を予防するための、式Iの化合物の使用が提供される。
本発明の第9局面では、HCVポリメラーゼインヒビターとしての、式Iの化合物の使用が提供される。
の化合物の製造方法であって、以下の工程:
a)共溶媒中の水性塩基又は水性酸の混合物中で、下記式から保護基(PG)を除去して、式Iの化合物を製造する工程を含む方法が提供される。
の化合物の製造方法であって、以下の工程:
a)酸性条件下、下記中間化合物I(ii)を分解して式Iの化合物を製造する工程を含む方法が提供される。
i)下記式(i) の中間化合物:
又はその誘導体を、HN(R7)-A(式中、R7及びAは、本明細書で定義したとおりである)とカップリングさせて、式Iの化合物を製造する工程を含む方法が提供される。
(定義)
特に言及しない限り、以下の定義が適用される。
本明細書で使用する場合、用語“(C1-3)アルキル”、“(C1-4)アルキル”又は“(C1-6)アルキル”は、単独又は別の基と組み合わせて、それぞれ3、4及び6個までの炭素原子を含有する非環式直鎖若しくは分岐鎖アルキル基を意味するものである。このような基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、1-メチルエチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチルが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語“(C2-6)アルケニル”は、単独又は別の基と組み合わせて、2〜6個の炭素原子を含有する不飽和の非環式直鎖基を意味するものである。
本明細書で使用する場合、用語“(C2-6)アルキニル”は、単独又は別の基と組み合わせて、2〜6個の炭素原子を含有する不飽和の非環式直鎖sp混成基を意味するものである。
本明細書で使用する場合、用語“(C3-7)シクロアルキル”は、単独又は別の基と組み合わせて、3〜7個の炭素原子を含有するシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれる。
本明細書で使用する場合、用語“(C5-7)シクロアルケニル”は、単独又は別の基と組み合わせて、5〜7個の炭素原子を含有する不飽和の環式基を意味する。
C-末端残基のα-カルボキシル基は、通常エステル(CPG)として保護され、分解してカルボン酸を与えうる。使用可能な保護基としては、1)メチル、トリメチルシリルエチル及びt-ブチルのようなアルキルエステル、2)ベンジル及び置換ベンジルのようなアラルキルエステル、又は3)トリクロロエチル及びフェナシルエステルのような穏やかな塩基処理若しくは穏やかな還元手段で分解できるエステルが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語ヘテロ原子は、O、S又はNを意味する。
本明細書で使用する場合、用語“ヘテロ環”は、単独又は別の基と組み合わせて、窒素、酸素及びイオウから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5-、6-若しくは7-員飽和若しくは不飽和(芳香族を含む)ヘテロ環から水素の除去によって誘導される一価基を意味する。さらに、本明細書で使用する場合、“ヘテロ二環式”は、1個以上の他の環(ヘテロ環でも他のいずれの環でもよい)に縮合した上記定義のヘテロ環を意味する。このようなヘテロ環の例としては、限定するものではないが、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チアゾリジン、ピロール、チオフェン、クマリン、ヒダントイン、ジアゼピン、1H-イミダゾール、イソキサゾール、チアゾール、テトラゾール、ピペリジン、1,4-ジオキサン、4-モルフォリン、ピリジン、ピリジン-N-オキシド、ピリミジン、チアゾロ[4,5-b]-ピリジン、キノリン、若しくはインドール、又は以下のヘテロ環が挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語“ハロ”はハロゲン原子を意味し、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。
本明細書で使用する場合、用語“ハロアルキル”は、各水素原子がハロゲン原子で連続的に置換されていてよい上述したアルキル、例えばCH2Br又はCF3を意味するものである。
本明細書で使用する場合、用語“ハロゲン化金属”は、金属触媒クロス-カップリング反応用のハロゲン原子に結合しているいずれの金属をも意味するものである。このようなハロゲン化金属の例としては、限定するものではないが、-MgCl、-CuCl、又は-ZnClなどが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語“SH”は、スルフヒドリル基を意味する。“SH”又は“SR”が存在する場合、それをSOR、SO2R、又はSO3Rのような他のいずれの適切な酸化状態でも置き換え可能なことは、本発明の範囲内であることを意図している。
C1-6アルキル-アリール、又はC1-6アルキル-Hetのような複数成分を有する基と共に適用される場合、用語“置換”は、該置換が両成分、すなわち定義した置換基で置換されうるアルキルとアリール又はHet成分の両者に適用することを意図している。
本明細書で使用する場合、用語“COOH”は、カルボン酸基を意味する。カルボン酸基が官能基同等物で置換されうることは、本技術の当業者に周知である。このような官能基同等物の例としては、限定するものではないが、エステル、アミド、ホウ素酸又はテトラゾールが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語“官能基同等物”は、同様の電子、混成又は結合特性を有する別の要素で置換されている要素又はその置換誘導体を意味するものである。
本明細書で使用する場合、用語“誘導体”は、“検出可能標識”、“アフィニティータグ”又は“光反応基”を意味するものである。用語“検出可能標識”は、本発明の化合物がポリメラーゼ標的と会合しているとき、ポリメラーゼ又は該化合物に結合しうるいずれの基をも意味し、このような標識は、該化合物を検出し、測定し、かつ定量できるように該化合物を直接的又は間接的に認識することができる。このような“標識”の例としては、限定するものではないが、蛍光標識、化学発光標識、比色標識、酵素マーカー、放射性同位元素、及びビオチンのようなアフィニティータグが挙げられる。このような標識は、周知の方法で化合物又はポリメラーゼに連結される。用語“アフィニティータグ”は、リガンド(ポリメラーゼ又は本発明の化合物に結合する)を意味し、受容体に対するその強いアフィニティーを用いて該リガンドが連結しているエンティティーを溶液から抽出することができる。このようなリガンドの例としては、ビオチン又はその誘導体、ヒスチジンポリペプチド、ポリアルギニン、アミロース糖成分又は特異的な抗体によって認識される定義済みエピトープが挙げられる。このようなアフィニティータグは、周知の方法で化合物又はポリメラーゼに連結される。
用語“光反応基”は、光によって活性化されると、不活性基からフリーラジカルのような反応性化学種に変換される基を意味する。このような基の例としては、限定するものではないが、ベンゾフェノン、アジドなどが挙げられる。
好ましくは、本発明の化合物は、上記定義どおりの下記式Iを有し、好ましくは式中、
R1は、(C3-7)シクロアルキル、(C5-7)シクロアルケニル、6若しくは10-員アリール、又はHetから選択され、それぞれ任意に、1若しくは2個のハロゲン又は以下:
a)(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C2-6)アルケニル、それぞれ任意にOR11、SR11(式中、R11はH、(C1-6アルキル)、(C3-7)シクロアルキル、又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキルである)で置換されていてもよい;
b)OR13(式中、R13はH、(C1-6アルキル)、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、6-若しくは10-員アリール、又はHetである);及び
f)6-若しくは10-員アリール、又はHet(前記アリール又はHetは、任意に、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキルで置換されていてもよい);
から選択される1若しくは2個の置換基で置換されていてもよい。
さらに好ましくは、R1は、6若しくは10-員アリール、又はHetから選択され、それぞれ任意に、1若しくは2個のハロゲン又は1若しくは2個の(C1-6)アルキル若しくは(C2-6)アルケニルで置換されていてもよい。
a)ハロゲン、(C1-6)アルキル、OH及び(C1-6)アルコキシ
から選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい。
さらに好ましくは、R2は、(C3-7)シクロアルキル、(C6-10)ビシクロアルキルから選択され、それぞれ任意に、ハロゲン又は(C1-6)アルキルで一若しくは二置換されていてもよい。最も好ましくは、R2は、(C3-7)シクロアルキル又は(C6-10)ビシクロアルキルから選択される。さらに最も好ましくは、R2は、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は下記式である。
好ましくは、XはN、CH又はC(C1-6)アルキルである。さらに好ましくは、XはN、CH又はC(Me)である。最も好ましくは、XはN又はCHである。さらに最も好ましくは、XはCHである。
好ましくは、DはCR5(式中、R5はH、ハロゲン、ハロアルキル、又は(C1-6)アルキルである)である。さらに好ましくは、DはCH又はC(Me)である。最も好ましくは、DはCHである。
好ましくは、Y1はOである。
好ましくは、Y2はOである。
さらに好ましくは、Y1とY2が両方ともOである。
好ましくは、ZはN、又はNH又はOである。さらに好ましくは、ZはNH又はOである。最も好ましくは、ZはNHである。
或いはR3とR4が一緒に共有結合して第2(C3-7)シクロアルキル、又はO、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5-若しくは6-員ヘテロ環を形成しており、
ここで、前記アルキル、第1及び第2シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6)アルキル-アリール、(C1-6)アルキル-Het又はヘテロ環は、任意に、以下:
a)(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C2-4)アルケニル;及び
c)OR31又はCOOR31(式中、R31はH又は(C1-6)アルキルである);
から選択される1若しくは2個の置換基で置換されていてもよく;
或いは、ZがNの場合、R3又はR4のどちらかが、該Nに共有結合して窒素含有5-若しくは6-員ヘテロ環を形成している。
或いはR3とR4が一緒に共有結合して、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル、N若しくはSから選択される1若しくは2個のヘテロ原子を有する5-若しくは6-員ヘテロ環を形成しており;
ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6)アルキル-アリール、(C1-6)アルキル-Het、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル又はヘテロ環は、任意に、以下:
a)(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、又は(C2-4)アルケニル;及び
c)OH又はCOO(C1-6)アルキル;
から選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい。
或いはR3とR4が一緒に共有結合してシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを形成しており、すべて任意に、OH、(C1-6アルキル)又は(C2-4)アルケニルで置換されていてもよく;或いはR3とR4がピペリジン又はピロリジンを形成しており、両方とも任意に、(C1-6アルキル)又はCOO(C1-6)アルキルで置換されていてもよい。
さらに最も好ましくは、R3はH又は(C1-6)アルキルであり、かつR4はH、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-フェニル、フェニル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、又は(C1-6)アルキル-ビフェニルである。
さらに最も好ましくは、R3とR4は、両方ともH又は両方ともCH3であり;
或いはR3はHであり、かつR4は、以下から選択され;
好ましくは、R7はH又は(C1-6アルキル)である。さらに好ましくは、R7はH又はMeである。最も好ましくは、R7はHである。
a)(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-8)アルキニル、すべて任意に、以下:
−(C1-6)アルキル又は(C3-7)シクロアルキル(両方とも任意に6若しくは10-員アリール又はHetで置換されていてもよい);
−OR101又はCOOR101(式中、各R101は、独立的に、H又は(C1-6)アルキルである);で置換されていてもよい;
b)OR104(式中、R104は、H又は任意にCOOH若しくはCOO(C1-6)アルキルで置換されていてもよい(C1-6アルキル)である);
d)SR108(式中、R108は、H又は任意にCOOH若しくはCOO(C1-6)アルキルで置換されていてもよい(C1-6)アルキルである);
e)NR111R112(式中、R111及びR112は、両方ともHであり;又はR111がHで、かつR112が任意に(C1-6)アルキル若しくはCOOR115(式中、R115はH、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキルである)で置換されていてもよいHetである);
j)テトラゾール、COOH又はCOO(C1-6)アルキル;
k)CONR129R130(式中、R129及びR130は、それぞれ独立的に、H又は任意にCOOH若しくはCOO(C1-6)アルキルで置換されていてもよい(C1-6)アルキルである);及び
l)6-若しくは10-員アリール又はHet(前記アリール又はHetは、任意に、以下:
i)(C1-6)アルキル又はハロアルキル;
ii)OR104(式中、R104はH、又は任意にCOOH若しくはCOO(C1-6)アルキルで置換されていてもよい(C1-6)アルキルである);及び
iii)COOR128、NR111R112又はCON(R129R130)2(式中、R128、R111、R112、R129及びR130は、独立的に、H又は(C1-6)アルキルである);から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい);
から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい。
−ハロゲン、又は
−以下:
a)(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-8)アルキニル(前記アルキル及びアルケニルは任意に、-OH、(C1-6)アルコキシ、又はCOOHで置換されていてもよい);
b)OH又はO(C1-6)アルキルCOOH;
d)SH又はS(C1-6)アルキルCOOH;
j)テトラゾール又はCOOH;及び
l)フラン又はチアゾール(以下:
i)(C1-6)アルキル;又は
iii)COOH若しくはCONH2で一若しくは二置換されている);
から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい。
−ヨウ素、又は
−以下:
a)(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-8)アルキニル(前記アルキル及びアルケニルは任意に、-OH、(C1-6)アルコキシ、又はCOOHで置換されていてもよい);
b)OH又はO(C1-6)アルキルCOOH;
d)SH又はS(C1-6)アルキルCOOH;
j)COOH;及び
l)フラン又はチアゾール(以下:
i)(C1-6)アルキル;又は
iii)COOH若しくはCONH2で一若しくは二置換されている);
から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい。
或いは、R3とR4が一緒に共有結合して第2(C3-7)シクロアルキル、又はO、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5-若しくは6-員ヘテロ環を形成しており;
ここで、前記アルキル、第1及び第2シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6)アルキル-アリール、(C1-6)アルキル-Het又はヘテロ環は、任意に、以下:
a)(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C2-4)アルケニル;及び
c)OR31又はCOOR31(式中、各R31は、独立的に、H又は(C1-6)アルキルである);
から選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;かつ
Aは、6-若しくは10-員アリール、Het、又は(C1-6)アルキル-CONH-アリールであり、前記アリール又はHetは、任意に、以下:
以下:
a)(C1-6)アルキル、ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-8)アルキニル(すべて任意に、以下:
−(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル(両方とも任意に、6若しくは10-員アリール、又はHetで置換されていてもよい);
b)OR101、又はCOOR101(式中、R101はH又は(C1-6)アルキルである)で置換されていてもよい);
b)OR104(式中、R104はH又は任意にCOOH若しくはCOO(C1-6)アルキルで置換されていてもよい(C1-6アルキル)である);
c)SR108(式中、R108は、H又は任意にCOOH若しくはCOO(C1-6)アルキルで置換されていてもよい(C1-6アルキル)である);
d)NR111R112(式中、R111とR112は、両方ともHであり;又はR111がHで、かつR112がHet(任意に、(C1-6)アルキル又はCOOR115(式中、R115は、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキルである)で置換されていてもよい)である);
e)COOH又はCOO(C1-6)アルキル;及び
f)CONR129R130(式中、R129及びR130は、独立的に、H又は任意にCOOH若しくはCOO(C1-6)アルキルで置換されていてもよい(C1-6)アルキルである);及び
g)6-若しくは10-員アリール又はHet(前記アリール又はHetは、任意に、以下:
i)(C1-6)アルキル又はハロアルキル;
ii)OR104(式中、R104はH又は任意にCOOH若しくはCOO(C1-6)アルキルで置換されていてもよい(C1-6)アルキルである);及び
iii)COOR128、NR111R112又はCON(R129R130)2(式中、R128、R111、R112、R129及びR130は、独立的に、H又は(C1-6)アルキルである)から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい);
から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい。
R1は、(C3-7)シクロアルキル、(C5-7)シクロアルケニル、6若しくは10-員アリール又はHetから選択され、それぞれ任意に、1若しくは2個のハロゲン、又は以下:
a)(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C3-7)シクロアルキル(それぞれ任意に、OR11又はSR11(式中R11はH、(C1-6アルキル)、(C3-7)シクロアルキル、又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキルである)で置換されていてもよい);
b)OR13(式中、R13は、H、(C1-6アルキル)、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、6-若しくは10-員アリール、又はHetである);及び
f)6-若しくは10-員アリール、又はHet(前記アリール又はHetは、任意に、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキルで置換されていてもよい);
から選択される1若しくは2個の置換基で置換されていてもよく;
R2は、(C3-7)シクロアルキル、(C6-10)ビシクロアルキルから選択され、それぞれ任意に、以下:ハロゲン、(C1-6)アルキル、OH、及び(C1-6)アルコキシから選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;
R3及びR4は、それぞれ独立的に、H、(C1-6)アルキル、第1(C3-7)シクロアルキル、6-若しくは10-員アリール、Het(C1-6)アルキル-6-若しくは10-員アリール、(C1-6)アルキル-Hetであり;
或いはR3とR4が一緒に共有結合して第2(C3-7)シクロアルキル、O、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5-若しくは6-員ヘテロ環を形成しており;
ここで、前記アルキル、第1及び第2シクロアルキル、アリール、Het (C1-6)アルキル-アリール、(C1-6)アルキル-Het又はヘテロ環は、任意に、以下:
a)(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C2-4)アルケニル;及び
c)OR31又はCOOR31(式中、R31は、H又は(C1-6)アルキルである);
から選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;かつ
A'は、6-若しくは10-員アリール、Het、又は(C1-6)アルキル-CONH-アリールであり、前記アリール又はHetは、任意に、以下:
以下:
a)(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-8)アルキニル(すべて任意に、以下:
第2(C1-6)アルキル又は第2(C3-7)シクロアルキル(前記第2アルキル又は第2シクロアルキルは、任意に、6若しくは10-員アリール又はHetで置換されていてもよい);
b)OR101又はCOOR101(式中、各R101は、独立的に、H又は(C1-6)アルキルである)で置換されていてもよい);
b)OR104(式中、R104は、H又は任意にCOOH若しくはCOO(C1-6)アルキルで置換されていてもよい(C1-6アルキル)である);
c)SR108(式中、R108は、H又は任意にCOOH若しくはCOO(C1-6)アルキルで置換されていてもよい(C1-6)アルキルである);
d)NR111R112(式中、R111とR112は、両方ともHであり;或いはR111がHで、かつR112がHet(任意に、(C1-6)アルキル又はCOOR115(式中R115はH、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキルである)で置換されていてもよい)である);
e)CONR129R130(式中、R129及びR130は、それぞれ独立的に、H又は任意にCOOH若しくはCOO(C1-6)アルキルで置換されていてもよい(C1-6)アルキルである);及び
f)6-若しくは10-員アリール又はHet(前記アリール又はHetは、任意に、以下:
i)(C1-6)アルキル又はハロアルキル;
ii)OR104(式中、R104は、H、又は任意にCOOH若しくはCOO(C1-6)アルキルで置換されていてもよい(C1-6)アルキルである);及び
iii)COOR128、NR111R112又はCON(R129R130)2(式中、R128、R111、R112、R129及びR130は、独立的に、H又は(C1-6)アルキルである)から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい);
から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい。
Dは、CH又はC(C1-6)アルキルであり;
Bは、N、CH、又はC(C1-6)アルキルであり;
R3及びR4は、それぞれ独立的に、H、(C1-6)アルキル、第1(C3-7)シクロアルキル、6-若しくは10-員アリール、Het(C1-6)アルキル-6-若しくは10-員アリール、(C1-6)アルキル-Hetであり;
或いは、R3とR4が一緒に共有結合して第2(C3-7)シクロアルキル、O、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5-若しくは6-員ヘテロ環を形成しており;
ここで、前記アルキル、第1及び第2シクロアルキル、アリール、Het(C1-6)アルキル-アリール、(C1-6)アルキル-Het又はヘテロ環は、任意に、以下:
a)(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C2-4)アルケニル;及び
c)OR31又はCOOR31(式中、R31は、H又は(C1-6)アルキルである);
から選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;かつ
A'は、6-若しくは10-員アリール、Het又は(C1-6)アルキル-CONH-アリールであり、前記アリール又はHetは、任意に、以下:
以下:
a)(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-8)アルキニル(すべて任意に、以下:
−第2(C1-6)アルキル又は第2(C3-7)シクロアルキル(前記第2アルキル又は第2シクロアルキルは、任意に、6若しくは10-員アリール又はHetで置換されていてもよい);
−OR101又はCOOR101(式中、各R101は、独立的に、H又は(C1-6)アルキルである)で置換されていてもよい);
b)OR104(式中、R104は、H又は任意にCOOH若しくはCOO(C1-6)アルキルで置換されていてもよい(C1-6アルキル)である);
d)SR108(式中、R108は、H又は任意にCOOH若しくはCOO(C1-6)アルキルで置換されていてもよい(C1-6)アルキルである);
e)NR111R112(式中、R111とR112は、両方ともHであり;或いはR111がHで、かつR112がHet(任意に、(C1-6)アルキル又はCOOR115(式中R115はH、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキルである)で置換されていてもよい)である);
f)COOH又はCOO(C1-6)アルキル;
g)CONR129R130(式中、R129及びR130は、それぞれ独立的に、H又は任意にCOOH若しくはCOO(C1-6)アルキルで置換されていてもよい(C1-6)アルキルである);及び
h)6-若しくは10-員アリール又はHet(前記アリール又はHetは、任意に、以下:
i)(C1-6)アルキル又はハロアルキル;
ii)OR104(式中、R104は、H、又は任意にCOOH若しくはCOO(C1-6)アルキルで置換されていてもよい(C1-6)アルキルである);及び
iii)COOR128、NR111R112又はCON(R129R130)2(式中、R128、R111、R112、R129及びR130は、独立的に、H又は(C1-6)アルキルである);から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい);
から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい。
表1〜3に示される式Iのすべての化合物は、本発明の範囲内に包含される。
(ポリメラーゼ活性)
式Iの化合物のHCVのRNA依存性RNAポリメラーゼによるRNA合成を阻害する能力は、RNA依存性RNAポリメラーゼ活性を測定できるいずれのアッセイによっても実証することができる。好適なアッセイについては、実施例で述べる。
(RNA依存性RNAポリメラーゼ活性の特異性)
本発明の化合物がHCVポリメラーゼの特異的な阻害によって作用することを実証するため、DNA依存性RNAポリメラーゼアッセイで阻害活性について化合物を試験することができる。
経口投与のため、式Iの化合物又はその治療的に許容性の塩は、カプセル剤又は錠剤のような単位剤形で調製することができ、それぞれ製薬的に許容性のキャリヤー中、約25〜500mgの範囲で所定量の活性成分を含有する。
局所投与のため、式Iの化合物は、0.1〜5%、好ましくは0.5〜5%の活性成分を含有する製薬的に許容性の媒体中で調製することができる。このような製剤は、溶液、クリーム又はローションの形態でよい。
上述した製剤用の好適な媒体又はキャリヤーは、製薬テキスト、例えば、"Remington's The Science and Practice of Pharmacy", 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, Penn., 1995、又は"Pharmaceutical Dosage Forms And Drugs Delivery Systems", 6th ed., H.C. Anselら, Eds., Williams & Wilkins, Baltimore, Maryland, 1995に記述されている。
経口投与では、式Iの化合物又は製薬的に許容性の塩は、体重1kg当たり1日10〜200mgの範囲で投与され、好ましい範囲は、1kg当たり25〜150mgである。
全身投与では、式Iの化合物は、体重1kg当たり1日10mg〜150mgの用量で投与されるが、上述した変化が生じるだろう。有効な結果を果たすためには、体重1kg当たり1日約10mg〜100mgの範囲の用量レベルが最も望ましく利用される。
これら化合物又はその製薬的に許容性の塩を製薬的に許容性のキャリヤーと一緒に調製すると、その結果の組成物をヒトのような哺乳類にインビボ投与してHCVポリメラーゼを阻害し、又はHCVウイルス感染を治療若しくは予防することができる。このような治療は、限定するものではないが、α-、β-、δ-、又はγ-インターフェロンのような免疫調節薬;リバビリン、アマンタジンのような他の抗ウイルス薬;HCV NS5Bポリメラーゼのような他のインヒビター;HCVライフサイクル内の他の標的のインヒビター、例えば、限定するものではないが、ヘリカーゼ、NS2/3プロテアーゼ、NS3プロテアーゼ、又は内部リボゾーム入口部位(IRES);又はこれらの組合せを含む薬剤とこの発明の化合物を組み合わせて用いても達成することができる。添加薬剤をこの発明の化合物と組み合わせて、単一の剤形を作ってもよい。代わりに、複数剤形の一部としてこれら添加薬剤を別個に哺乳類に投与してもよい。
本発明のベンズイミダゾール誘導体又は類似体は、以下に示すスキーム1に従って公知の出発原料から調製することができる。式中、R1、R2、R3、R7、及びAは、本明細書で定義したとおりである。
以下の非限定的な実施例によって、本発明をさらに詳述する。すべて反応は、窒素又はアルゴン雰囲気内で行った。温度は摂氏温度で示す。溶液の百分率又は割合は、特に言及しない限り、体積-体積の関係を表す。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル上で行った。質量スペクトル分析は、エレクトロスプレー質量分析計を用いて記録した。本明細書で用いた略語又は記号としては、以下が挙げられる。
DIEA: ジイソプロピルエチルアミン;
DMAP: 4-(ジメチルアミノ)ピリジン;
DMSO: ジメチルスルホキシド;
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド;
Et: エチル;
EtOAc: 酢酸エチル;
Et2O: ジエチルエーテル;
HPLC: 高性能液体クロマトグラフィー;
iPr: イソプロピル
Me: メチル;
MeOH: メタノール;
MeCN: アセトニトリル;
Ph: フェニル;
TBE: トリス-ボレート-EDTA;
TBTU: 2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート;
TFA: トリフルオロ酢酸;
THF: テトラヒドロフラン;
MS (ES): エレクトロスプレー質量分析計;
PFU: プラーク形成単位;
DEPC: ジエチルピロカーボネート;
DTT: ジチオスレイトール;
EDTA: エチレンジアミン四酢酸;
HATU: O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
BOP: ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
BroP: ブロモトリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
EDAC: see EDC
DCC: 1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCE: 1,2-ジクロロエタン
HOBt: 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
ES+: エレクトロスプレー(陽イオン化)
ES-: エレクトロスプレー(陰イオン化)
DCM: ジクロロメタン
TBME: tert-ブチルメチルエーテル
TLC: 薄層クロマトグラフィー
CSA: 樟脳酸
AcOH: 酢酸
EtOH: エタノール
DBU: 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデラ-7-エン
BOC: tert-ブチルオキシカルボニル
Cbz: カルボベンジルオキシカルボニル
iPrOH: イソプロパノール
NMP: N-メチルピロリドン
NMM: N-メチルモルフォリン
EDC: 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドハイドロクロライド
RNAsin: Promega Corporationによって市販されているリボヌクレアーゼインヒビター
Tris: 2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-1,3-プロパンジオール
UMP: ウリジン5'-一リン酸
UTP: ウリジン5'-三リン酸
実施例1〜21は、この発明の代表的な化合物の合成方法を示す。
1-シクロヘキシル-2-ピリジン-2-イル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸:
上記エステル(2.36g,7.53mmol)をMeOH(15mL)に溶かし、2NのNaOH(20mmol,10mL)を添加した。混合物を60℃で2時間撹拌してから室温に戻した。減圧下MeOHを除去し、氷AcOHで残留物をpH4に酸性化した。沈殿したカルボン酸をろ過で集め、水で洗浄し、乾燥させ、ベージュ色の固体として遊離酸を得た(2.20g,91%収率)。
1-シクロヘキシル-2-(4-{[2-({1-[4-(1-フェニル-メタノイル)-フェニル]-メタノイル}-アミノ)-エチルカルバモイル]-メトキシ}-フェニル)1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸
上記実施例1で述べた手順と同様の手順で、上記アルデヒド誘導体(3.30g,10.23mmol)と実施例1のジアミン誘導体(0.052g,0.1mmol)をOxoneで縮合させた。標準的な酸性条件下、Boc基の除去後、ベンゾイル安息香酸(900mg,3.98mmol)と、TBTUのようなアミド結合カップリング剤を用いて標準的条件下でカルボキシル保護基の鹸化後表題化合物を得た。
アルデヒドからの5-カルボキシベンズイミダゾール誘導体の固相合成:
固相合成機(Advanced Chemtech ACT 90)で、Wang樹脂(Nova Biochem,装填:1.2mmol/g,20mmol,16.7g)をDCM(100mL)で2回、i-PrOH(100mL)で2回洗浄し、高真空下、P2O5上で一晩中乾燥させた。次の日、樹脂を無水DCM(2×100mL)で洗浄し、無水DCM(100mL)に懸濁させた。この懸濁液にDIEA(30mmol,5.2mL)を添加後、10mlの無水DCMに溶かした4-フルオロ-3-ニトロベンゾイルクロライド(22mmol,4.48g)の溶液を添加した。このスラリーを3時間振り混ぜ、溶液を排出して樹脂を100mL-部の無水DCMで2回洗浄した。残留物を無水DCM(100mL)に懸濁させ、DIEA(30mmol,5.2mL)、次いで無水酢酸(24mmol,2.3mL)で処理した。2時間振とう後、溶液を排出し、残留物をDCM(2×100mL)、i-PrOH(2×100mL)、DCM(2×100mL)、及び最後にi-PrOH(3×100mL)で順次洗浄した。樹脂を高真空下で一晩中乾燥させた。取り込みのレベルを計算するため、樹脂(45.9mg)をTFA/1,2-DCEの1:1混合物(1.5mL)で1時間処理した。樹脂をろ過し、1,2-DCE(1.5mL)で2回洗浄した。ろ液を混ぜ合わせ、真空下濃縮した。残留物をMeCN/H2Oから凍結乾燥させ、黄色固体として4-フルオロ-3-ニトロ安息香酸を得た(6.3mg,0.033mmol)。回収化合物に基づいて装填量を計算すると0.74mmol/gだった。
各ウェルを上記の安息香酸樹脂(0.03 mmol,40mg)で満たし、DMF(3×1.2mL)及びDMSO(2×1.2mL)で洗浄した。各ウェルに、DMSO(530μL)、アミンR2-NH2のDMSO中の1M溶液(600μL,0.6mmol)及びDIEA(0.4mmol,70μL)を添加した。樹脂を15時間室温で振り混ぜ、溶媒を排出した。樹脂を1.2-mL部のDMF(3×)、MeOH(3×)、及びDMF(4×)で順次洗浄した。
ニトロ基の還元:
残留物をDMF(600μL)に懸濁させ、SnCl2.2H2Oの1M DMF溶液(600μL,0.6mmol)と共に25時間振り混ぜた。溶媒を排出し、残留物を1.2-mL部の1:1 DMF-H2O(4×)、DMF(4×)、MeOH(4×)及びNMP(4×)で順次洗浄した。
ベンズイミダゾール環の形成:
各樹脂をDMF(200μL)に懸濁させ、DMF中アルデヒドの1M溶液(0.20mmol,200μL)を添加後、NMP中クロルアニルの0.25M溶液(0.20mmol,800μL)を添加した。樹脂を18時間振り混ぜ、液体を排出し、樹脂を1.2-mL部のNMP(3×)、1M DIEA/NMP(2×)、NMP(3×)、MeOH(3×)及びDCM(4x)で順次洗浄した。反応ブロックを30分間真空チャンバー内に置き、樹脂を乾燥させた。
樹脂の分解:
各ウェルにTFA/1,2-DCEの1:1溶液1.0mLを加え、残留物を1時間振り混ぜた。ウェルから排液し、残留物を1.0mLの分解溶液で1回洗浄した。真空遠心機中揮発分を蒸発させて粗ベンズイミダゾール-5-カルボン酸を得た。
カルボン酸からの5-カルボキシベンズイミダゾール誘導体の固相合成:
出発ジアミン樹脂は、実施例3で述べたように調製した。
各ウェルを樹脂(0.0203mmol,35mg)で満たし、DMF(3×1.2mL)で洗浄した。各ウェルに、DMF中DIEAの1M溶液(200μL,0.1mmol)、DMSO中の酸R1-CO2Hの0.2M溶液(500μL,0.1mmol)及びDMF中HATUの0.2M溶液(500μL,0.1mmol)を添加した。樹脂を6時間室温で振り混ぜ、溶媒を排出した。カップリングをさらに6時間新鮮な試薬で繰り返した。樹脂を1.2-mL部のDMF(3×)、MeOH(3×)、及びDCM(3×)で順次洗浄した。
樹脂の分解:
各ウェルにTFA/1,2-DCEの30%溶液1.0mLを加え、樹脂を1.5時間振り混ぜた。ウェルから排液し、樹脂を2mLの1,2-DCEで1回洗浄した。結果の1,2-DCE中10%のTFAを含有するろ液を80℃で13時間加熱した。真空下揮発分を除去し、残留物をMeCN/H2Oから凍結乾燥させて粗ベンズイミダゾール-5-カルボン酸誘導体を得た。
3-シクロヘキシル-2-ピリジン-2-イル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボン酸:
A. H. Berrieら(J. Chem. Soc. 1951, 2590)に従って調製したエチル6-クロロ-5-ニトロニコチネート(1.00g,4.33mmol)をDMSO(2mL)に溶かし、シクロヘキシルアミン(0.54g,5.4mmol)を添加した。混合物を1時間室温で撹拌し、水で希釈し、黄色の沈殿をろ過で集めた。生成物を水で洗浄し、乾燥させた(0.95g,74%収率)。
上記ニトロ誘導体(0.68g,2.32mmol)をEtOAc(30mL)中、木炭(100mg)上の5%パラジウムを通じて水素化した(1atm H2)。2時間後、反応(HPLCで完了)をろ過し、減圧下濃縮して表題のジアミンを得た(0.58g,94%収率)。
上記ジアミン(0.58g,2.2 mmol)と2-ピリジンカルボキシアルデヒド(0.252g,2.4mmol)をDMF(2mL)と水(0.1mL)の混合物に溶かした。Oxone(登録商標)(1.24g,2mmol)を添加し、混合物を2時間室温で撹拌した。反応を5%水性NaHCO3で希釈し、DCMで抽出した。抽出液を水と生理食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)かつ濃縮して褐色油を得た。
この粗エステルをMeOH(30mL)に溶かし、KOH(300mg)を添加した。混合物を2時間還流させ、冷まして減圧下濃縮した。残留物を水(20mL)に溶かし、この溶液を生成物が紫色の固体として完全に沈殿するまで4NのHClで酸性にした。粗生成物を集め、水で洗浄し、乾燥させ、かつ調製用HPLCでさらに精製した。
1-シクロヘキシル-2-フラン-3-イル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボン酸:
MeOH-DCM(30mL,2:1比)中、3-ヒドロキシ-6-メチル-2-ニトロピリジン(4.00g,26mmol)の溶液をEt2O中のジアゾメタンですべての出発原料が3-メトキシ-6-メチル-2-ニトロピリジン(TLC)に変換するまで処理した。溶液を濃縮乾固させ、黄色固体として所望の生成物を得た(4.25g,>98%収率)。
MgSO4(5.24g,43.7mmol)を含有するH2O中3-メトキシ-6-メチル-2-ニトロ-ピリジン(2.25g,13.4mmol)の溶液を加熱還流させた。KMnO4(5.72g,36.2mmol)の溶液を1時間かけてゆっくり加え、還流をさらに5時間続けた。反応混合物を室温に戻し、濃アンモニアを添加した(6mL)。褐色固体をろ過し、水で2回洗浄した。ろ液を濃縮すると、生じた新しい沈殿は、ほとんど出発原料であり、ろ過で除去した。ろ液を酸性にし、EtOAcで2回抽出した。混ぜ合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮した。残留物をMeOH-DCM(40mL,1:1比)に取り、持続して黄色が観察されるまで、Et2O中ジアゾメタンの溶液を添加した。この溶液を濃縮乾固させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーで、ヘキサン/EtOAcの6/4から4/6の勾配を用いて精製し、5-メトキシ-6-ニトロ-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルを得た(585mg,20%収率)。
DMF(8mL)中の5-メトキシ-6-ニトロ-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル(0.585g,2.75mmol)とシクロヘキシルアミン(0.636mL,5.51mmol)の溶液を70℃で20時間加熱した。混合物を激しくかき混ぜながら食塩水(50mL)に注いだ。生成した固体をろ過し、水で洗浄してからEtOAcに溶かした。この溶液を水、飽和NaHCO3及び食塩水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮し、褐色油として5-シクロヘキシルアミノ-6-ニトロ-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルを得(0.558g)、精製しないで次の工程で用いた。
EtOH(10mL)と10%のPd/C(50mg)中、上記の粗5-シクロヘキシル-6-ニトロ-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル(0.530g,1.90mmol)を1atmのH2ガス下、室温で3時間撹拌した。この懸濁液をセライトのパッドでろ過し、かつ濃縮乾固させた。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで、溶離剤としてEtOAc中60%ヘキサンから100%EtOAcの勾配を用いて精製し、6-アミノ-5-シクロヘキシルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルを得た(0.210g,30%収率)。
DMF(3mL)とH2O(0.300mL)中の上記メチルエステル(0.100g,0.40mmol)の溶液に、oxone(登録商標)(0.813g,1.32mmol)と3-フルアルデヒド(0.138g,1.32mmol)を添加した。反応混合物を室温で5時間撹拌してから5℃で3日間貯蔵した。混合物をEtOAcで抽出し、水で2回、飽和NaHCO3で2回かつ食塩水で1回洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して油を得、フラッシュクロマトグラフィーで、溶離剤としてEtOAcを用いて精製し、1-シクロヘキシル-2-フラン-3-イル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボン酸メチルエステルを得た(0.058g,44%収率)。
1-シクロヘキシル-2-フラン-3-イル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボン酸:
上記エステル(0.058g,0.178mmol)をMeOH(2mL)に溶かし、水性LiOH(0.700mL,1M)を添加した。この溶液を室温で2時間撹拌してからC18逆相調製用HPLCで精製して表題化合物を得た。
1-シクロヘキシル-2-フラン-3-イル-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸:
機械式撹拌機を備えた乾燥丸底フラスコ(3L)に、N2下、無水N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン(TMEDA,99.7mL,660mmol,2.2当量)及び無水THF(600mL)を加え、液体N2/EtOHの浴内で混合物を-90℃に冷却した。新しく滴定したsec-BuLi(550mL,シクロヘキサン中1.2M,660mmol,2.2当量)を、温度を-50℃に維持するようにカニューレを介してゆっくり添加した。この溶液を-90℃に冷却し、慎重に撹拌して温度を-90℃に維持しながら、4-クロロ安息香酸(400mLの無水THF中47.0g,300mmol)をカニューレでゆっくり添加した。反応混合物を-90℃で1時間撹拌後-80℃まで温め、CH3I(80mL,1.28moles)を非常にゆっくり添加した。反応混合物を10分間-80℃で撹拌してからH2O(600mL)でゆっくりクエンチし、室温まで温めた。水層を分離し、Et2Oで洗浄してから(2×500mL)氷浴内で冷却しながらHCl(2.5N,600mL)で酸性にし;冷却を16時間4℃で続け、所望生成物を結晶化させた。粗生成物を真空下無水P2O5上で乾燥させ、熱トルエン(700mL)から再結晶させて純粋な4-クロロ-2-メチル安息香酸を得た(40g,78%収率)。
この化合物は、M. Baumgarthら(J. Med. Chem. 1997, 40, 2017-2034)によって報告された手順の変形を用いて調製した。
4-クロロ-2-メチル安息香酸(6g)を、激しく撹拌しながら10℃で20分かけて少部分の発煙HNO3(100%,36g)に添加した。反応混合物を1時間激しく撹拌し、温度を20℃まで温めた。反応混合物を氷上(100g)に注ぎ、生じた黄色の沈殿を集め、H2Oで洗浄し、EtOAc(25mL)に溶かし、この溶液をNa2CO3上で乾燥させ、ろ過した。残存母液を最初の体積の半分に濃縮後さらに沈殿が生じたが、生成した固体は、ほとんど4-クロロ-2-メチル-5-ニトロ安息香酸と4-クロロ-2-メチル-3-ニトロ安息香酸の混合物だった。そこで、生成したすべての固体物質をろ過して集め(〜6.5g)、MeOH/HCl中0℃で1時間撹拌すると、メチルエステルの混合物が生じた。この混合物をさらに精製せずに次の工程で用いた。
DMSO(2mL)中の上記エステル(1.1g,4.8mmol)とシクロヘキシルアミン(1.7mL,14.4mmol)の混合物を60℃で16時間撹拌した。反応混合物を冷却し、氷上(〜5g)に注ぎ、激しく混ぜ合わせて沈殿を生じさせた。固体物質をろ過し、H2Oで洗浄してEtOAcに溶かした。この溶液をH2Oと食塩水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、揮発分を蒸発させて所望生成物を含有する油を得た。この油をヘキサン(〜5mL)と一緒にこね、比較的純粋な4-シクロヘキシルアミノ-2-メチル-5-ニトロ安息香酸メチルエステル(600mg)を沈殿させ、一方母液は大部分4-シクロヘキシルアミノ-2-メチル-3-ニトロ安息香酸メチルエステル(600mg)を含んでいた。
4-シクロヘキシルアミノ-2-メチル-3-ニトロ安息香酸メチルエステル(150mg)をTHF/MeOH(30mL,1:2比)に溶かし、H2(1atm)及び触媒量のPd(OH)2(20mg)の存在下、室温で14時間撹拌した。反応混合物をろ過し、蒸発乾固させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーで、溶離剤として0.2%のNH4OHを有するヘキサン中25%のEtOAcを用いて精製して純粋なアニリンを得た(106mg)。
DMF(3mL)とH2O(0.15mL)中の上記ジアミン(500mg,1.9mmol)の溶液に、3-フルアルデヒド(0.22mL,2.5mmol)及びoxone(登録商標)(1.29g,2.1mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。引き続き、H2O(60mL)を添加し、水性NaHCO3でpHを8に調整した。反応混合物をDCMで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。ヘキサン中25%のEtOAcを用いたカラムクロマトグラフィー後、純粋な所望のベンズイミダゾールメチルエステルを得た(446mg)。
このメチルエステルの加水分解は、MeOH/THF(10mL,1:1比)中、60℃で1.5時間、NaOH水溶液(1.0N,0.66mL,6.6mmol)で達成した。反応混合物を室温に冷まし、AcOHでpHを4に調整し、有機溶媒を蒸発させた。残存水性混合物をDCM(3×15mL)で抽出し、混ぜ合わせた有機層をH2Oで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させて実施例7の所望の表題化合物、1-シクロヘキシル-2-フラン-3-イル-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸を得た(392mg,92%収率)。
1-シクロヘキシル-2-フラン-3-イル-6-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸:
アミノ酸メチルエステルハイドロクロライドの5-カルボキシベンズイミダゾールへのカップリング及びエステル官能性の脱保護の一般的な手順:
2-{[1-(1-シクロヘキシル-2-フラン-3-イル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-メタノイル]-アミノ}-2-メチル-プロピオン酸:
α-一置換-Boc-アミノ酸(スキーム1でR4=H)から芳香族アミド誘導体の調製の一般的な手順:
(R)-1-[4-((E)-2-エトキシカルボニル-ビニル)-フェニルカルバモイル]-エチル-塩化アンモニウム:
4-(4-アミノ-フェニル)-チアゾール-2-カルボン酸エチルエステル:
2:1 EtOH-THF(60mL)中の上記ニトロエステル(2.50g,8.98mmol)と炭素(200mg)上20% Pd(OH)2の懸濁液を3時間1atmの水素ガス下撹拌した。この懸濁液をろ過して触媒を除去し、減圧下揮発分を除去し、赤みを帯びた泡として表題化合物を得た(2.05g,92%収率)。
4-(4-エトキシカルボニル-チアゾール-2-イル)-フェニル-塩化アンモニウム:
DME(3mL)中のブロモチアゾール生成物(230mg,0.97mmol)、上記のホウ素酸誘導体(230mg,0.97mmol)及びNa2CO3(2M,3mL)の脱気溶液に、触媒量のPd(PPh3)4(56mg,0.049mmol)を添加し、反応混合物を80℃でアルゴン下20時間撹拌した。反応混合物をRTに冷まし、EtOAcで希釈し、食塩水、水性NaHCO3(2×)及び食塩水で抽出した。有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、かつ濃縮乾固させた。ヘキサン中の20%〜30%のEtOAcを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー後、カルバメート-エステル生成物を単離した:180mg。Boc保護基をジオキサン中の4N HClで30分間除去後、アニリン塩酸塩を単離した。
4-(2-メトキシカルボニル-4-メチル-チアゾール-5-イル)-フェニル-塩化アンモニウム:
4-(6-メトキシカルボニル-ピリジン-3-イル)-フェニル-塩化アンモニウム:
典型的なSuzuki条件下、5-ブロモピリジン-2-カルボン酸メチルエステルとN-Boc保護アニリンホウ素酸(実施例12)のクロスカップリング後、HClによるBoc保護基の除去後(前述したように)、所望の化合物を得た。
5-アミノ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステル
このN-メチルニトロ誘導体(196mg,0.79mmol)をDMF(4mL)に溶かし、H2O(400μL)とSnCl2・H2O(888mg,3.95mmol)を添加し、混合物を60℃で3時間撹拌した。混合物を10%水性NaHCO3とEtOAcに分配し、激しく撹拌した。水層をEtOAcで再び抽出し、混合したEtOAc層を食塩水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濃縮乾固させた。溶離剤として1:1比のEtOAc/ヘキサンを用い、フラッシュカラムクロマトグラフィーで残留物を精製して純粋な5-アミノインドール誘導体を得た(118mg)。
上記条件下、他のアルキル化剤(EtI、臭化プロパルギル、臭化ベンジルのような)による5-ニトロインドール-2-カルボキシレートのN-アルキル化によって、対応する5-アミノ-1-アルキル-1H-インドール-2-カルボキシレートを得た。
5-{[1-(4-アミノ-1-t-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イル)-メタノイル]-アミノ}-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステル:
(E)-3-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロパノイルアミノ)-フェニル]-アクリル酸エチルエステル:
この酸塩化物(12.778g,80mmol,1.4当量)をDCM(200mL)に懸濁させ、エチル4-アミノケイ皮酸塩(11.045g,57.7mmol,1当量)を添加した。ピリジン(7.01mL,86.6mmol,1.5当量)を一滴ずつ添加し、混合物を3.5時間室温で撹拌した。反応を1NのNaOH(25mL)とNaHCO3飽和水溶液(100mL)の混合物に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機相を水性NaHCO3、水及び食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。減圧下溶媒を除去し、白色固体として表題化合物を得た(15.96g,101%収率)。
(E)-3-(4-{[1-(1-アミノ-シクロブチル)-メタノイル]-アミノ}-フェニル)-アクリル酸エチルエステル:
上記モノエステル(14.45g,84mmol)、Et3N(14.1mL,100mmol)及びジフェニルホスホリルアジド(24.05g,87.4mmol)を乾燥トルエン(114mL)に溶かし、この混合物を80℃で1時間加熱し、110℃でさらに1時間加熱した。トリメチルシリルエタノール(9.94g,100mmol)を一部分に加え、混合物を48時間還流させた。減圧下トルエンを除去し、残留物をDCMに溶かした。この溶液を水と食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。減圧下濃縮してダーク油を得、溶離剤としてヘキサン中30%のEtOAcを用い、シリカゲルのパッドを通して精製した。透明な黄色液体として所望のカルバメートを得た(21.0g)。
上記カルバメート(1.50g,5.22mmol)をTHF(5mL)に溶かし、2NのNaOH(5mL)を添加した。この混合物を70℃で1時間撹拌した。水で希釈後、水相をEt2Oで洗浄して未反応の出発原料を除去した。水相をKHSO4で酸性にし、生成物をEtOAcで抽出した。油として所望の遊離カルボン酸を得た(1.25g)。
固体支持体上のインヒビターの調製:
上記スキーム3を参考にし、96-ウェル反応ブロックを用いて以下の工程を固相合成機(Advanced Chemtech製のACT 496)で行った。
樹脂上の固定:
各ウェルをブロモWang樹脂(0.044mmol,40mg)で満たし、DMF(3×1.2mL)で洗浄した。各ウェルにDMF(200μL)、DMF中DIEAの1M溶液(300μL,0.3mmol)、及び500μLのDMFに溶かした適切なニトロ酸誘導体(0.176mmol)を添加した。樹脂を15時間室温で振り混ぜ、溶媒を排出した。樹脂を順次1.2mL部のDMF(3×)、MeOH(3×)、及びDMF(3×)で洗浄した。
ニトロ基の還元及びFmoc-アミノ酸のカップリング:
塩化スズ(II)二水和物(1.2mL,DMF中0.5M溶液,0.6mmol)で24時間、ニトロ基を対応するアニリンに還元後、DMF、DMF/H2O、DMF、MeOH及びDMFで洗浄した(3×1.2mL)。樹脂をDMF(200μL)に懸濁させ、DMF中DIEAの0.5M溶液(300μL,0.15mmol)、Fmoc-アミノ酸の0.13M溶液(500μL,0.066mmol)及びDMF中TBTUの0.13M溶液(500μL,0.066mmol)で処理した。5時間60℃で振とう後、2〜3の樹脂ビーズの分解によって示されるようにいくらかの反応が完了しなかったので、新たな試薬を加え、カップリング剤としてHATUを用い、室温で18時間第2のカップリングを行った。
中心のベンズイミダゾールのカップリングと樹脂からの分解:
Fmoc基を20%ピペリジン/DMF(20分)で分解し、洗浄後、標準的な条件下(室温,18時間)、カップリング剤としてTBTUを用い、5-カルボキシベンズイミダゾール誘導体(例えば実施例1から)をカカップリングした。
樹脂からの分解:
各ウェルに、TFA/1,2-DCEの50%溶液1.0mLを添加し、樹脂を1時間振り混ぜた。ウェルから排液し、樹脂を1回1mLの50%TFA/1,2-DCE溶液で洗浄した。減圧下揮発分を除去し、化合物をセミプレ逆相クロマトグラフィーで精製して式Iの化合物を得た。
N-ベンズイミダゾイルアミノ酸を芳香族アミンにカップリングするための一般的手順:
反応混合物をEtOAcとEt2Oの1:1混合物(5mL)で希釈し、5%のNaHCO3(1mL)で抽出した。溶離剤として1:1のEtOAc:Et2O(5mL)を用い、混合物にExtrelut(登録商標)(EM Science,0.6g)のカートリッジを通過させて水を除去した。有機ろ液を減圧下濃縮し、残留物をMeCN(5mL)と共にエバポレートした。
残留物をDMSO(0.8mL)に溶かし、2.5NのNaOH(0.2mL)を添加した。混合物を2時間室温で撹拌し、TFAを添加して中和し、反応混合物から調製用逆相HPLCで表題化合物を単離した(9mg)。
DMSO(0.5mL)と2.5NのNaOH(0.3mL)を添加し、室温で撹拌をさらに1時間続けた。反応混合物をTFA(0.2mL)で酸性にし、調製用逆相HPLCで表題化合物を単離した。
以下のアッセイに従い、C型肝炎ウイルスRNA依存性ポリメラーゼ(NS5B)に対する阻害活性について本発明の化合物を試験した。
基質は、以下のとおりである。
自由な5'C位でビオチン修飾した12ヌクレオチドRNAオリゴ-ウリジレート(又はオリゴ-ウリジン-一リン酸)(オリゴ-U)プライマー;
不均一な長さ(1000-10000ヌクレオチド)の相補性ポリ-アデニレート(又はアデノシン一リン酸)(ポリA)鋳型;及び
UTP-[5,6 3H]。
ポリメラーゼ活性は、オリゴ-Uプライマーから伸長した鎖中へのUMP-[5,6 3H]の取り込みとして測定する。3H-標識した反応生成物は、ストレプトアビジンで被覆したSPA-ビーズによって捕獲され、TopCountで数量化される。
すべての溶液は、DEPC処理したミリQ水[2mlのDEPCを1LのミリQ水に添加し、混合物を激しく振り混ぜてDEPCに溶解させてから121℃で30分間オートクレーブ処理]から調製した。
基質:ビオチン標識したオリゴ-U12プライマー、ポリ(A)鋳型、及びUTP-[5,6 3H]を水に溶かした。この溶液は、-80℃で貯蔵することができる。
アッセイ緩衝液: 20mM Tris-HCl pH 7.5
5mM MgCl2
25mM KCl
1mM EDTA
1mM DTT
NS5B貯蔵緩衝液: 0.1μM NS5B
25mM Tris-HCl pH 7.5
300mM NaCl
5mM DTT
1mM EDTA
0.1% n-ドデシルマルトシド(maltoside)
30%グリセロール
アッセイ反応は、MicrofluorTMホワイト”U”底プレート(DynatechTM #7105)内で、連続的に以下の成分を添加して行った。
20μLの試験化合物反応混液;
20μLの基質反応混液;及び
20μLの酵素反応混液;
(アッセイの最終[NS5B]=10nM;アッセイの最終[n-ドデシルマルトシド]=0.33%;アッセイの最終DMSO=5%)。
反応を室温で1.5時間インキュベートした。STOP溶液(20μL;0.5M EDTA、150ng/μl tRNA)を添加後、30μlのストレプトアビジン被覆PVTビーズ(20mM Tris-HCl中8mg/ml,pH7.5,25mM KCl,0.025% NaN3)を添加した。プレートを30分間振とうさせた。CsClの溶液(70μL,5M)を添加してCsCl濃度を1.95Mにした。混合物を1時間静置した。以下の手順で、Hewlett Packard TopCountTM装置でビーズを数えた。
データモード:1分当たりの数
シンチレーター:liq/plast
エネルギー範囲:低
能力モード:普通
範囲:0-50
計数遅延:5分
計数時間:1分
予測結果:6000cpm/ウェル
200cpm/ウェル酵素なし対照。
10種の濃度の試験化合物の結果に基づき、標準濃度-%阻害曲線をプロットし、解析して本発明の化合物のIC50を決定した。数化合物では、IC50を2点から見積もった。
本発明の化合物のいくつかは、ポリオウイルスRNA依存性RNAポリメラーゼに対する阻害活性について調べ、HCV NS5Bポリメラーゼに代えてポリオウイルスポリメラーゼを使用すること以外、HCVポリメラーゼについて述べた型式のポリオウイルスについて調べた。選択化合物は、子ウシ胸腺DNA依存性RNAポリメラーゼIIの阻害についても調べた(Kim及びDahimus, 1998, J.Biol. Chem. 263, 18880-18885)。
細胞培養
安定にサブゲノムHCVレプリコンを維持するHuh7細胞を以前に記述されているように定着させ(Lohmanら, 1999. Science 285: 110-113)、かつS22.3細胞系と命名した。S22.3細胞を10%のFBSと0.5mg/mLのネオマイシンで補充したダルベッコの修正イーグル培地(DMEM)(標準培地)内で維持した。アッセイの際には、0.5%のDMSOを含有し、かつネオマイシンを欠いた10%のFBSで補充したDMEM培地を用いた(アッセイ培地)。化合物添加16時間前、S22.3細胞をトリプシン化し、標準培地内で100,000細胞/mlに希釈した。100μL(10,000細胞)を96ウェルプレートの各ウェル内に分配した。プレートを次の日まで37℃で5%CO2と共にインキュベートした。
最終DMSO濃度が0.5%になるように10μLの試験化合物(100%のDMSO中)を2mlのアッセイ培地に添加し、溶液を15分間超音波処理し、0.22μMのミリポアフィルターユニットでろ過した。900μlをポリプロピレンディープ-ウェルタイタープレートのA列に移した。列B〜Hは、400μL分量のアッセイ培地(0.5%のDMSO含有)を含み、列ごとに400μlを移すことで連続的な希釈(1/2)を調製するために使用した(列Hには化合物を含めなかった)。
試験化合物の細胞への適用
S22.3細胞を含有する96-ウェルプレートから細胞培養液を吸引した。試験化合物の適切に希釈したアッセイ培地175μLを化合物プレートの各ウェルから細胞培養プレートの対応するウェルに移した(列Hは、“非阻害対照”として用いた)。細胞培養プレートを37℃で5%のC02と共に72時間インキュベートした。
72時間のインキュベーション時間後、RNeasy 96キット(Qiagen(登録商標),RNeasy Handbook,1999)を用いて96-ウェルプレートのS22.3細胞から全細胞RNAを抽出した。要するにアッセイ培地を細胞から完全に除去し、143mMのβ-メルカプトエタノールを含有する100μLのRLT緩衝液(Qiagen(登録商標))を96-ウェル細胞培養プレートの各ウェルに添加した。マイクロプレートを穏やかに20秒間振とうさせた。100μLの70%エタノールを各マイクロプレートウェルに添加し、ピペット操作で混合した。ライセートを除去し、Qiagen(登録商標)Square-Well Blockの上面に載置されたRNeasy 96(Qiagen(登録商標))プレートのウェルに塗布した。RNeasy 96プレートをテープで封止し、RNeasy 96プレートを有するSquare-Well Blockをホルダーに装填し、4K15C遠心機の回転バケット内に置いた。試料を6000rpm(〜5600xg)で4時間室温で遠心分離した。テープをプレートから除去し、0.8mlの緩衝液RW1(Qiagen(登録商標)RNeasy 96キット)をRNeasy 96プレートの各ウェルに加えた。RNeasy 96プレートを新しい1片のテープで封止し、6000rpmで4分間室温で遠心分離した。別のきれいなSquare-Well Blockの上面にRNeasy 96プレートを載置し、テープを除去し、0.8mlの緩衝液RPE(Qiagen(登録商標)RNeasy 96キット)をRNeasy 96プレートの各ウェルに添加した。RNeasy 96プレートを新しい1片のテープで封止し、6000rpmで4分間室温で遠心分離した。テープを除去し、別の0.8mlの緩衝液RPE(Qiagen(登録商標)RNeasy 96キット)をRNeasy 96プレートの各ウェルに添加した。RNeasy 96プレートを新しい1片のテープで封止し、6000rpmで10分間室温で遠心分離した。テープを除去し、RNeasy 96プレートを1.2-mLの収集マイクロチューブを収容できるラックの上面に置いた。50μLのRNaseのない水を各ウェルに添加してRNAを溶出させ、プレートを新しい1片のテープで封止し、1分間室温でインキュベートした。プレートを6000rpmで4分間室温で遠心分離した。この溶出工程を第2容量の50μlのRNaseのない水で繰り返した。全細胞RNAを有するマイクロチューブは、-70℃で貯蔵する。
RiboGreen(登録商標)RNA Quantification Kit(Molecular Probes(登録商標))を用いて、STORM(登録商標)システム(Molecular Dynamics(登録商標))でRNAを定量化した。要するに、RiboGreen試薬をTE(10mM Tris-HCl pH=7.5,1mM EDTA)中200倍に希釈した。通常50μLの試薬を10mLのTE中で希釈した。標準曲線のリボゾームRNAをTE中2μg/mLに希釈し、所定量(100、50、40、20、10、5、2及び0μL)のリボゾームRNA溶液を新しい96-ウェルプレート(COSTAR # 3997)に移し、かつTEで体積を100μLにした。通常、96-ウェルプレートのカラム1は標準曲線用に用い、他のウェルを定量すべきRNA試料用に使用した。定量すべき各RNA試料10μLを96-ウェルプレートの対応するウェルに移し、90μLのTEを添加した。ある体積(100μL)の希釈RiboGreen試薬を96-ウェルプレートの各ウェルに添加し、2〜5分間室温でインキュベートし、光から保護した(200μLの最終体積中10μLのRNA試料は20倍希釈を生じさせる)。各ウェルの蛍光強度をSTORM(登録商標)システム(Molecular Dynamics(登録商標))で測定した。リボゾームRNA及びその結果の蛍光強度の既知量に基づいて標準曲線を作成した。この標準曲線から実験試料中のRNA濃度を決定し、かつ20倍希釈について較正した。
TaqMan EZ RT-PCR Kit(Perkin-Elmer Applied Biosystems(登録商標)製)を用い、ABI Prism 7700 Sequence Detection Systemで実時間RT-PCRを行った。以前に記述された技法(Martellら, 1999. J. Clin. Microbiol. 37: 327-332)と同様のTaqman技術(Roche Molecular Diagnostics Systems)を用い、HCV RNAの5' IRESの定量化のためにRT-PCRを最適化した。このシステムはAmpliTaq DNAポリメラーゼの5'-3'ヌクレオチド活性を利用する。要するに、この方法は、PCRプライマー(配列番号2と配列番号3)間の鋳型に特異的にアニールする二重-標識蛍光発生的ハイブリダイゼーションプローブ(配列番号4)を利用する。このプローブの5'末端は、蛍光リポーター(6-カルボキシフルオレッセイン[FAM])を含み、3'末端は、蛍光クエンチャー(6-カルボキシテトラメチルローダミン [TAMRA])を含む。FAMリポーターの発光スペクトルは、無処置のハイブリダイゼーションプローブ上のクエンチャーによって抑制された。ハイブリダイゼーションプローブのヌクレアーゼ分解によってリポーターが遊離し、その結果蛍光発光が増加する。ABI Prism 7700配列ディテクターはPCR増幅の間連続的に蛍光発光の増加を測定するので、増幅産物はシグナルに比例した。増幅プロットは産物蓄積の対数期を表し、かつ配列ディテクターのPCR産物の指数関数的成長に付随する蛍光シグナルの増加の定義された検出閾値を表す点をサイクル閾値(CT)と定義した。CT値は入力HCV RNAの量に反比例するので、同一のPCR条件下では、HCV RNAの開始濃度が大きいほどCTが低い。標準曲線は、ABI Prism 7700検出システムで既知のHCV RNA濃度の各標準希釈に対してCTをプロットすることによって自動的に作成された。
各RT-PCRプレートについて標準曲線の基準試料が含まれる。HCVレプリコンRNAをインビトロ合成し(T7転写によって)、精製し、OD260で数量化した。このRNAの1μg=2.15×1011RNAコピーであることを考え、108、107、106、105、104、103又は102のゲノムRNAコピー/5μLを有するように希釈を行う。全細胞Huh-7 RNAは、各希釈(50ng/5μL)でも取り込まれた。各基準スタンダード(HCVレプリコン+Huh-7 RNA)5μLを45μLの試薬混合物と混ぜ合わせ、実時間RT-PCR反応で使用した。
実時間RT-PCR反応は、全細胞RNA試料のそれぞれ5μLを45μLの試薬混合物と混ぜ合わせることでRNeasy 96-ウェルプレート上で精製した実験試料について構築した。
逆方向プライマー配列番号(配列番号3):5'-TCC CGG GGC ACT CGC AAG CAC CCT ATC AGG-3'
注:当該プライマーは、HCVの5'非翻訳領域内に存在する256-ntの領域を増幅する。
PUTRプローブ配列(配列番号4):6FAM-TGG TCT GCG GAA CCG GTG AGT ACA CC-TAMRA
鋳型のない対照(NTC):各プレートについて、4つのウェルを"NTC"として使用した。これら対照では、RNAに代えて5μlの水をウェル内に添加した。
熱サイクル条件:
50℃ 2分
60℃ 30分
95℃ 5分
95℃ 15秒、60℃ 1分(2サイクル)
90℃ 15秒、60℃ 1分(40サイクル)
細胞培養プレートの各ウェルのRNAコピー数[g.e./μg]は、いろいろな濃度のインヒビターの存在下でHCV RNAを複製する量の尺度だった。阻害%は下記式で計算した。
[100 − ([g.e./μg]inh/[g.e./μg]ctl)×100]。
Hillモデルに当てはまる非線形曲線を阻害-濃度データに適用し、SASソフトウェア(Statistical Software System; SAS Institute, Inc. Cary, N.C.)を用いて50%能力濃度(EC50)を計算した。
表1〜3に列挙した化合物は、上述したNS5Bアッセイ(実施例22で述べた)で活性であることが分かり、IC50は25μM未満だった。これら化合物は、25μM濃度で、ポリオウイルスRNA依存性RNAポリメラーゼ又は子ウシ胸腺DNA依存性RNAポリメラーゼII(実施例23の)の有意な阻害を示さないことが分かった。本化合物は、細胞ベースアッセイでも活性であり、EC50は50μM未満だった。
表1〜3では、以下の範囲を適用する。
IC50についてA=25μM-5μM;B=5-0.5μM;及びC=<0.5μM
EC50についてA=50μM-5μM;及びB=≦5μM
Claims (44)
- 下記式Iで表される化合物のエナンチオマー、ジアステレオ異性体、若しくは互変異性体、又はその塩。
R1は、(C3-7)シクロアルキル、(C5-7)シクロアルケニル、6若しくは10-員アリール、又はHetから選択され、それぞれ任意に、1若しくは2個のハロゲン又は以下:
a)(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C2-6)アルケニル、それぞれ任意にOR11、SR11(式中、R11は独立的に、H、(C1-6アルキル)、(C3-7)シクロアルキル、又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキルである)で置換されていてもよい;
b)OR13(式中、R13はH、(C1-6アルキル)、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、6-若しくは10-員アリール、又はHetである);及び
f)6-若しくは10-員アリール、又はHet(前記アリール又はHetは、任意に、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキルで置換されていてもよい);
から選択される1若しくは2個の置換基で置換されていてもよい;
R2は、(C3-7)シクロアルキル、(C6-10)ビシクロアルキルから選択され、それぞれ任意に、以下:
a)ハロゲン、(C1-6)アルキル、OH、又は(C1-6)アルコキシから選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい;
Bは、N又はCR5(式中、R5は、H、ハロゲン、ハロアルキル、又は(C1-6)アルキルである)であり;
Xは、N、CH又はC-(C1-6)アルキルであり;
Dは、CR5(式中、R5はH、ハロゲン、ハロアルキル、又は(C1-6)アルキルである)であり、
Y1及びY2は、それぞれ独立的にO又はSであり;
Zは、NR6(式中、R6は、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキルである)であり;
R3及びR4は、それぞれ独立的に、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、6-若しくは10-員アリール、Het、(C1-6)アルキル-アリール又は(C1-6)アルキル-Hetであり;
或いはR3とR4が一緒に共有結合して、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル、N若しくはSから選択される1若しくは2個のヘテロ原子を有する5-若しくは6-員ヘテロ環を形成しており;
ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6)アルキル-アリール、(C1-6)アルキル-Het、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル又はヘテロ環は、任意に、以下:
a)(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、又は(C2-4)アルケニル;及び
c)OH又はCOO(C1-6)アルキル;
から選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい;
R7は、H又は(C1-6アルキル)であり;
Aは、フェニル、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、クマリン又はキノリンであり、すべて任意に、以下:
−ヨウ素、又は
−以下:
a)(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-8)アルキニル(前記アルキル及びアルケニルは任意に、-OH、(C1-6)アルコキシ、COOH又はCONH2で置換されていてもよい);
b)OH、O(C1-6)アルキルCOOH又はO(C1-6)アルキルCONH2;
d)SH、S(C1-6)アルキルCOOH又はS(C1-6)アルキルCONH2;
j)COOH又はCONH2;及び
l)フラン又はチアゾール(以下:
i)(C1-6)アルキル;又は
iii)COOH若しくはCONH2で一若しくは二置換されている);
から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい;
ここで、Hetは、O、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5-若しくは6-員ヘテロ環、又はO、N及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を有する9-若しくは10-員ヘテロ二環である。 - R1が、6若しくは10-員アリール、又はHetから選択され、それぞれ任意に、1若しくは2個のハロゲン又は1若しくは2個の(C1-6)アルキルで置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
- R1が、フェニル又はHetであり、任意に(C1-6)アルキルで置換されていてもよい、請求項2に記載の化合物。
- R2が、(C3-7)シクロアルキル、(C6-10)ビシクロアルキルから選択され、それぞれ任意に、ハロゲン又は(C1-6)アルキルで、一又は二置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
- R2が、(C3-7)シクロアルキル又は(C6-10)ビシクロアルキルから選択される、請求項6に記載の化合物。
- R2が、シクロペンチル又はシクロヘキシルである、請求項8に記載の化合物。
- Bが、N、CH又はC-(C1-6アルキル)である、請求項1に記載の化合物。
- Bが、N、CH又はC-(Me)である、請求項10に記載の化合物。
- Bが、CHである、請求項11に記載の化合物。
- Xが、N、CH又はC(Me)である、請求項1に記載の化合物。
- Xが、CHである、請求項13に記載の化合物。
- Dが、CH又はC(Me)である、請求項1に記載の化合物。
- Dが、CHである、請求項15に記載の化合物。
- Y1が、Oである、請求項1に記載の化合物。
- Y2が、Oである、請求項1に記載の化合物。
- Y1とY2が両方ともOである、請求項1に記載の化合物。
- Zが、NHである、請求項1に記載の化合物。
- R3及びR4が、それぞれ独立的に、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)
アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6)アルキル-フェニル、(C1-6)アルキル-Hetであり;
或いはR3とR4が一緒に共有結合してシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを形成しており、すべて任意に、OH、(C1-6アルキル)又は(C2-4)アルケニルで置換されていてもよく;或いはR3とR4がピペリジン又はピロリジンを形成しており、両方とも任意に、(C1-6アルキル)又はCOO(C1-6)アルキルで置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。 - R3が、H又は(C1-6)アルキルであり、かつR4が、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-フェニル、アリール、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、又は(C1-6)アルキル-ビフェニルである、請求項21に記載の化合物。
- R7が、H又はMeである、請求項1に記載の化合物。
- R7が、Hである、請求項24に記載の化合物。
- HCV感染の治療又は予防用の医薬組成物であって、有効量の請求項1に記載の式Iの化合物、又はその製薬的に許容性の塩と、製薬的に許容性のキャリヤーとを含む医薬組成物。
- さらに、免疫調節薬を含む、請求項31に記載の組成物。
- 前記免疫調節薬が、α-、β-、δ-、γ-、及びω-インターフェロンから選択される、請求項32に記載の組成物。
- さらに、別の抗ウイルス薬を含む、請求項31に記載の組成物。
- 前記抗ウイルス薬が、リバビリン及びアマンタジンから選択される、請求項34に記載の組成物。
- さらに、HCVポリメラーゼの別のインヒビターを含む、請求項31に記載の組成物。
- さらに、HCVヘリカーゼ、HCVプロテアーゼ、HCVメタロプロテアーゼ又はHCV IRESから選択されるHCVのインヒビターを含む、請求項31に記載の組成物。
- HCV感染の治療用薬物の製造のための、請求項1に記載の式Iの化合物の使用。
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