BRPI0710965B1 - Moduladores de transportadores de cassete de ligação de atp - Google Patents

Moduladores de transportadores de cassete de ligação de atp Download PDF

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BRPI0710965B1
BRPI0710965B1 BRPI0710965-2A BRPI0710965A BRPI0710965B1 BR PI0710965 B1 BRPI0710965 B1 BR PI0710965B1 BR PI0710965 A BRPI0710965 A BR PI0710965A BR PI0710965 B1 BRPI0710965 B1 BR PI0710965B1
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Sara S. Hadida Ruah
Peter D. J. Grootenhuis
Frederick Van Goor
Brian Bear
Mark T. Miller
Jason McCartney
Mehdi Michel Jamel Numa
Jinglan Zhou
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Vertex Pharmaceuticals Incorporated
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Publication of BRPI0710965B1 publication Critical patent/BRPI0710965B1/pt
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Abstract

moduladores de transportadores de cassee de ligação de atp. os compostos da presente invenção e composições farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são úteis como moduladores de transportadores de cassete de ligação de atp ("abc") ou fragmentos dos mesmos, incluindo o regulador de condutância transmenbrana da fibrose cística. ("cftr") . a presente invenção também é relacionada ao tratamento de doenças mediadas por transportadores abc usando compostos da presente invenção.

Description

REIVINDICAÇÃO DE PRIORIDADE
O presente pedido de patente reivindica prioridade do pedido de patente americano provisório de número de série 60/790.459, depositado em 7 de abril de 2006, o qual é aqui incorporado por referência em sua totalidade.
CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO
A presente invenção se refere a moduladores dos transportadores de cassete de ligação a ATP ("ABC") ou fragmentos dos mesmos, incluindo Regulador de Condutância de Fibrose Cistica Transmembrana ("CFTR"), composições dos mesmos e métodos com eles. A presente invenção também se refere a métodos para tratar doenças mediadas pelo transportador de ABC usando tais moduladores.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Transportadores ABC são uma familia de proteinas transportadoras de membrana que regulam o transporte de uma ampla variedade de agentes farmacológicos, drogas potencialmente tóxicas, e xenobióticos, assim como ânions. Transportadores ABC são proteinas de membrana homólogas que se ligam e usam adenosina trifosfato (ATP) celular para as suas atividades especificas. Alguns destes transportadores foram descobertos como proteínas de resistência a multidrogas (como a glicoproteína MDR1-P, ou a proteína de resistência a multidrogas, MRP1) defendendo células cancerosas malignas contra agentes quimioterápicos. Até a presente data, 48 Transportadores ABC foram identificados e agrupados em 7 famílias baseadas em sua identidade de sequência e função.
Os transportadores ABC regulam uma variedade de papéis fisiológicos importantes dentro do corpo e proporcionam defesa contra compostos ambientais que causam danos. Por causa disso, eles representam importantes alvos potenciais de drogas para o tratamento de doenças associadas com defeitos no transportador, prevenção do transporte da droga para fora da célula alvo, e intervenção em outras doenças nas quais a modulação da atividade do transportador ABC possa ser benéfica.
Um membro da família de transportador ABC comumente associado com doença é o canal de ânion mediado por cAMP/ATP, o CFTR. 0 CFTR é expresso em uma variedade de tipos de células, incluindo células epiteliais absortivas e secretórias, onde ele regula o fluxo de ânions através da membrana, bem como a atividade de outros canais de ions e proteínas. Em células epiteliais, o funcionamento normal de CFTR é crítico para a manutenção do transporte de eletrólitos por todo o corpo, incluindo tecido respiratório e digestivo. O CFTR é composto por aproximadamente 1480 aminoácidos que codificam a proteina feita de uma repetição de dois dominios transmembrana, cada um contendo seis hélices transmembrana e um dominio de ligação a nucleotideo. Os dois dominios transmembrana são ligados por um (R)-dominio largo, polar, regulatório com sitios múltiplos de fosforização que regulam a atividade e tráfico celular.
O gene codificando CFTR foi identificado e seqüenciado (Ver Gregori, R. J. et al. (1990) Nature 347:382-386; Rich, D. P. et al. (1990) Nature 347:3582- 362), (Riordan, J. R. et al. (1989) Science 245:1066-1073). Um defeito neste gene causa mutações no CFTR resultando em Fibrose Cistica ("CF"), a doença genética fatal mais comum em humanos. A Fibrose Cistica afeta aproximadamente um em cada 2.500 crianças nos Estados Unidos. Dentro da população geral dos Estados Unidos, até 10 milhões de pessoas carregam uma cópia única do gene defeituoso sem efeitos de doença aparentes. Em contraste, indivíduos com duas cópias do gene associado à CF sofrem dos efeitos debilitantes e fatais de CF, incluindo doença crônica de pulmão.
Em pacientes com fibrose cistica, mutações em CFTR endogenamente expressos no epitélio respiratório levam a uma redução da secreção de ânion apical causando um desequilíbrio no transporte de íon e fluido. 0 decréscimo resultante no transporte de ânion contribui para um acúmulo de muco aumentado no pulmão e para as infecções microbianas acompanhantes que no fim das contas causam morte nos pacientes com CF. Além da doença respiratória, pacientes com CF tipicamente sofrem de problemas gastrointestinais e insuficiência pancreática que, se deixada sem tratamento, resulta em morte. Além disso, a maioria dos machos com fibrose cística são inférteis e a fertilidade é diminuída entre as fêmeas com fibrose cística. Em contraste aos efeitos severos das duas cópias do gene associado à CF, indivíduos com uma única cópia do gene associado à CF exibem resistência aumentada à cólera e à desidratação resultante de diarréia - talvez explicando a frequência relativamente alta do gene CF dentre a população.
A análise de sequência do gene CFTR dos cromossomas CF tem revelado uma variedade de doenças causando mutações (Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; e Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245: 1073-1080; Kerem, B-S. et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 87:8447-8451). Até a presente data, mais de 1000 doenças causando mutação no gene CF foram identificadas (http://www.genet.sicququids.on.ca/cftr/). A mutação mais prevalecente é uma deleção de fenilalanina na posição 508 da sequência de aminoácido do CFTR, e é comumente referida como ΔF508-CFTR. Essa mutação ocorre em aproximadamente 70% dos casos de fibrose cistica e está associada com uma doença severa.
A deleção do residue 508 em ΔF508-CFTR impede a proteina nascente de se dobrar corretamente. Isto resulta na inabilidade da proteina mutante de sair do reticulo endoplasmático (ER), e trafegar para a membrana plasmática. Como um resultado, o número de canais presentes na membrana é bem menor do que observado em células expressando CFTR normal. Além de levar ao tráfico defeituoso, a mutação resulta em uma abertura do canal defeituosa. Juntos, o número reduzido de canais na membrana e a abertura defeituosa levam a um transporte reduzido de ânions através do epitélio levando a um transporte defeituoso de ion e fluido. (Quinton, P. M. (1990) FASEB J. 4:2709-2727). Estudos mostraram, entretanto, que os números reduzidos de ΔF508-CFTR na membrana são funcionais, embora menos do que o CFTR normais. (Dalemans et al. (1991) Nature Lond. 354:526-528; Denning et al., supra; Pasyk e Foskett (1995) J. Cell Biochem. 270:12347-50). Além do ΔF508-CFTR, outras doenças causando mutações em CFTR que resultam em tráfego, síntese, e/ou abertura de canais defeituosos podem ser supra- ou infra-reguladas para alterar a secreção de ânion e modificar a progressão e/ou severidade da doença.
Embora CFTR transporte uma variedade de moléculas além de ânions, está claro que seu papel (o transporte de ânions) representa um elemento em um mecanismo importante de transporte de ions e água através do epitélio. Os outros elementos incluem o canal epitelial de Na+, ENaC, co- transportador de Na+/2C1'/K+, bomba de Na+-K+-ATPase e os canais de K+ basolaterais de membrana, que são responsáveis pela percepção do cloro dentro da célula.
Esses elementos trabalham juntos para alcançar um transporte direcional através do epitélio por meio de sua expressão seletiva e localização dentro da célula. A absorção de cloro toma lugar pela atividade coordenada de ENaC e CFTR presentes na membrana apical e a bomba de Na+- K+-ATPase e canais de cloro expressos na superfície basolateral da célula. 0 transporte ativo de cloro secundário do lado luminal leva ao acúmulo de cloro intracelular, o qual pode então sair da célula passivamente por meio dos canais de Cl' resultando em um transporte vetorial. O arranjo do co-transportador de Na+/2C1'/K+, da bomba de Na+-K+-ATPase e dos canais de K+ basolaterais de membrana na superfície basolateral e CFTR no lado luminal coordenam a secreção de cloro via CFTR no lado luminal. Por causa da água provavelmente nunca ser transportada ativamente por si só, seu fluxo através do epitélio depende de cuidadosos gradientes osmóticos transepiteliais gerados pelo volume de fluxo de sódio e cloro.
Além da Fibrose Cistica, a modulação da atividade de CFTR pode ser benéfica para outras doenças não diretamente causadas por mutações no CFTR, tais como doenças secretórias e outras doenças de dobramento de proteínas mediadas por CFTR. Elas incluem, mas não estão limitadas a doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), doença do olho seco, e Sindrome de Sjõgren.
DPOC é caracterizada por uma limitação do fluxo de ar que é progressiva e não é completamente reversível. A limitação do fluxo de ar é devida à hipersecreção de muco, enfisema, e bronquiolite. Ativadores de CFTR mutantes ou normais oferecem um tratamento potencial de hipersecreção de muco e clearance mucociliar defeituoso que é comum em DPOC. Especificamente, o aumento da secreção de ânion através do CFTR pode facilitar o transporte de fluido para dentro da superfície da via aérea liquido para hidratar o muco e otimizar a viscosidade do fluido periciliar. Isto pode levar a um clearance mucociliar aumentado e a uma redução dos sintomas associados com DPOC. A doença do olho seco é caracterizada por um decréscimo na produção de lágrima aquosa e perfis anormais de lipídio, proteína e mucina de filme de lágrima. Existem muitas causas para olho seco, algumas das quais incluem idade, cirurgia de olho Lasik, artrite, medicações, queimaduras químicas ou térmicas, alergias, e doenças, tais como Fibrose Cística e síndrome de Sjõgren. 0 aumento da secreção de ânion por meio de CFTR evidenciaria o transporte de fluido a partir das células endoteliais da córnea e glândulas secretórias circundando o olho para aumentar a hidratação córnea. Isto poderia ajudar a aliviar os sintomas associados com a doença do olho seco. A síndrome de Sjõgrene, uma doença autoimune na qual o sistema imune ataca as glândulas produtoras de umidade por todo o corpo, incluindo o olho, boca, pele, tecido respiratório, fígado, vagina e intestino. Os sintomas incluem olho, boca, e vagina secos, bem como doença pulmonar. A doença também está associada com artrite reumatóide, lúpus sistêmico, esclerosesistêmica, e polimiposite/ dermatomiosite. Acredita-se que a proteína de tráfego defeituosa cause a doença, para a qual as opções de tratamento são limitadas. Moduladores da atividade de CFTR podem hidratar os vários órgãos atingidos pela doença e ajudar a elevar os sintomas associados.
Como discutido acima, acredita-se que a deleção do resíduo 508 em ΔF508-CFTR previne a proteína nascente de dobrar corretamente, resultando na inabilidade desta proteína mutante de sair do ER, e trafegar para a membrana plasmática. Como resultado, quantidades insuficientes de proteínas maduras estão presentes na membrana plasmática e o transporte de cloro dentro dos tecidos epiteliais é significantemente reduzido. De fato, este fenômeno celular do processamento defeituoso de ER de transportadores ABC pela maquinaria ER tem mostrado ser a base de fundamento não somente para a doença CF, mas para uma ampla faixa de outras doenças isoladas e herdadas. As duas vias que a maquinaria ER pode funcionar mal é ou pela perda do acoplamento para a exportação de proteína pelo ER levando à degradação, ou pelo acúmulo no ER dessas proteínas defeituosas/mal formadas [Aridor M, et al., Nature Med., (5)7, pp 745-751 (1999); Shastry, B.S., et al. Neurochem. International, 43, pp 1-7 (2003); Rutishauser, J., et al., Swiss Med Wkly, 132, pp 211-222 (2002); Morello, JP et al., TIPS, 21, pp. 466-469 (2000); Bross P., et al., Human Mut., 14, pp. 186-198 (1999)]. As doenças associadas com a primeira classe de mau funcionamento de ER são fibroses císticas (devido ao ΔF508-CFTR não dobrado como discutido acima), enfisema hereditário (devido à al-antitripsina; variantes não Piz), hemocromatose hereditária, deficiências de Coagulação-Fibrinólise, tal como deficiência de Proteina C, angioedema hereditário do tipo 1, deficiência de processamento de lipideo, tal como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia do tipo 1, Abetalipoproteinemia, doenças de estoque lisossomal, tal como doença de célula- I/Pseudo-Hurler, Mucopolissacaridoses (devido às enzimas de processamento lisossomal), Sandhof/Tay-Sachs (devido à β- Hexosaminidase) , Crigler-Najjar do tipo II (devido à UDP- glicuronil-siálico-transferase) , Poliendocrinopatia/ Hiperinsulemia, Diabetes mellitus (devido ao receptor de insulina), nanismo de Laron (devido ao receptor do hormônio de crescimento) , deficiência de Mileoperoxidase, hipoparatireoidismo primário (devido ao hormônio da preproparatireóide), Melanoma (devido à tirosinase). As doenças associadas com a última classe de mau funcionamento de ER são Glicanose CDG do tipo 1, enfisema hereditário (devido à al-Antitripsina (variante PiZ)), hipertireoidismo congênito, Osteogênese imperfecta (devido ao pró-colágeno do tipo I, II, IV), hipofibrinogenemia hereditária (devido ao Fibrinogênio) , deficiência de ACT (devido à otl- Antiquimotripsina), Diabetes insipidus (Dl), Dl Neurofiseal (devido ao hormônio Vasopressina/receptor V2), Dl Nefroqênica (devido à Aquaporina TT), Sindrome do dente Charcot-Marie (devido à proteina de mielina periférica 22), doença Pelizaeus-Merzbacher, doenças neurodegenerativas tal como doeça de Alzheimer (devido a βAPP e presenilinas) , doença de Parkinson, esclerose lateral Amiotrófica, plasia supranuclear progressiva, doença de Pick, diversos distúrbios neurológicos de poliglutamina, tal como Huntington, ataxia spinocerebular do tipo I, atrofia muscular spinal e bulbar, palidoluisiana dentatorubal, e distrofia miotônica, bem como encefalopatias espongiformes, tais como a doença hereditária de Creutzfeldt-Jakob (devido ao defeito de processamento de proteina prion), doença de Fabry (devido a a-galactosidase A lisossomal) e sindrome de Straussler-Scheinker (devido ao defeito de processamento de Prp) .
Além da supra-regulação da atividade CFTR, a redução da secreção de ânion por moduladores de CFTR pode ser benéfica para o tratamento de diarréias secretórias, em que o transporte de água epitelial é dramaticamente aumentado como um resultado do transporte de cloreto ativado por secretagogo. O mecanismo envolve a elevação de cAMP e estimulação de CFTR.
Embora existam numerosos casos de diarréia, as principais consequências de doenças de diarréia, resultando do transporte excessivo de cloro são comuns a todos, e incluem desidratação, acidose, crescimento defeituoso e morte.
Diarréias agudas e crônicas representam um problema médico principal em muitas áreas do mundo. Diarréia é tanto um fator significante na má nutrição quanto a causa que leva à morte (5.000.000 mortes/ano) em crianças com menos de cinco anos de idade.
Diarréias secretórias são também uma condição perigosa em pacientes com sindrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) e doença intestinal inflamatória crônica (IBD). 16 milhões de viajantes a paizes em desenvolvimento de nações industrializadas desenvolvem diarréia todos os anos, com a severidade e o número de casos variando dependendo do pais e área da viagem.
Diarréias em animais de estábulo e de estimação tais como vacas, porcos e cavalos, ovelhas, cabras, gatos e cachorros, também conhecidas como paratifose, são a principal causa de morte nesses animais. Diarréia pode resultar de qualquer transição principal tal como movimento fisico ou desmame, assim como em resposta a uma variedade de infecções bacterianas e virais e geralmente ocorre dentro das primeiras horas da vida do animal.
A bactéria causadora de diarréia mais comum é a E. colienterotoxogênica (ETEC) possuindo o antigeno K99 pilus. Causas virais comuns de diarréia incluem rotavirus e coronavirus. Outros agentes infecciosos incluem cripto sporidium, Giardia lamblia, e salmonella, entre outros.
Sintomas de infecção rotaviral incluem excreção de fezes aquosas, desidratação e fraqueza. O coronavirus causa uma doença mais severa nos animais recém-nascidos, e possui uma taxa de mortalidade mais alta em relação à infecção rotaviral. Geralmente, entretanto, um animal jovem pode ser infectado com mais de um virus ou com uma combinação de microorganismos virais e bacterianos de uma vez. Isto aumenta dramaticamente a severidade da doença.
Consequentemente, existe uma necessidade por moduladores de uma atividade de transportador ABC, e composições do mesmo, que podem ser usadas para modular a atividade do transportador ABC na membrana celular de um mamifero.
Existe uma necessidade por métodos de tratamento para doenças mediadas por transportador ABC usando tais moduladores da atividade de transportador ABC.
Existe uma necessidade por métodos para a modulação de uma atividade de transportador ABC em uma membrana celular ex vivo de um mamifero.
Existe uma necessidade por moduladores da atividade de CFTR que podem ser usados para modular a atividade de CFTR na membrana celular de um mamifero.
Existe uma necessidade por métodos de tratamento para doenças mediadas por CFTR usando tais moduladores da atividade de CFTR.
Existe uma necessidade por métodos para a modulação da atividade de CFTR em uma membrana celular ex vivo de um mamifero.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Foi descoberto agora que os compostos desta invenção, e composições farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são úteis como moduladores da atividade de transportadores ABC, particularmente da atividade CFTR. Esses compostos têm a fórmula geral I:
Figure img0001
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ri, R2r anel A, anel B e n são definidos abaixo.
Esses compostos e composições farmaceuticamente aceitáveis são úteis para o tratamento ou diminuição da severidade de uma variedade de doenças, distúrbios condições, incluindo, mas não se limitando a, fibrose cistica, enfisema hereditário, hemocromatose hereditária, deficiências de coagulação-fibrinólise, tal como deficiência da proteina C, angioedema hereditário do tipo 1, deficiências de processamento de lipideos, tal como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia do tipo 1, abetalipoproteinemia, doenças de estoque lisossomal, tal como doença de célula-I/Pseudo-Hurler, Mucopolissacaridoses, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar do tipo II, poliendocrinopatia/hiperinsulemia, diabetes mellitus, nanismo de Laron, deficiência de mileoperoxidase, hipoparatireoidismo primário, melanoma, glicanose CDG do tipo 1, enfisema hereditário, hipertireoidismo congênito, osteogênese imperfecta, hipofibrinogenemia hereditária, deficiência de ACT, diabetes insipidus, neurofiseal, nefrogênica, Sindrome do dente Charcot-Marie, doença Pelizaeus-Merzbacher, doenças neurodegenerativas tal como doeça de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral Amiotrófica, plasia supranuclear progressiva, doença de Pick, diversos distúrbios neurológicos de poliglutamina, tal como Huntington, ataxia spinocerebular do tipo I, atrofia muscular spinal e bulbar, palidoluisiana dentatorubal, e distrofia miotônica, bem como encefalopatias espongiformes, tais como a doença hereditária de Creutzfeldt-Jakob, doença de Fabry, sindrome de Straussler-Scheinker, DPOC, doença do olho seco, e sindrome de Sjogren.
DECRIÇÀO DETALHADA DA INVENÇÃO I. DEFINIÇÕES
Conforme aqui utilizado, as definições a seguir devem se aplicar a menos que de outra forma indicado.
O termo "transportador ABC" Conforme aqui utilizado significa uma porteina transportadora ABC ou um fragmento da mesma compreendendo pelo menos um dominio de ligação, em que a referida proteina ou fragmento da mesma está presente in viva ou in vitro.0 termo "dominio de ligação" com usado aqui significa um dominio no transportador ABC que pode se ligar a um modulador. Ver, por exemplo, Hwang, T. C., et al., J. Gen. Physiol (1998): 111(3), 477-90.
O termo "CFTR" Conforme aqui utilizado significa regulador de condutância transmembrana de fibrose cistica ou uma mutação do mesmo, capaz de uma atividade regulatória, incluindo, mas não se limitando a, ΔF508 CFTR e G551D CFTR (ver, por exemplo, http://www.genet.sicququids.on . ca/cftr /, para mutações no CFTR).
O termo "modulando" Conforme aqui utilizado significa quantidade mensurável. Compostos que modulam a atividade do transportador ABC, tal como a atividade do CFTR, pelo aumento da atividade do transportador ABC, por exemplo, um canal de ânion CFTR, são chamados agonistas. Compostos que modulam a atividade do transportador ABC, pela diminuição da atividade do transportador ABC, por exemplo, um canal de ânion CFTR, são chamados antagonistas. Um agonista interage com um transportador ABC, tal como um canal de ânion CFTR, para aumentar a habilidade do receptor para transduzir um sinal intracelular em resposta à ligação de ligantes endógenos. Um antagonista interage com um transportador ABC, tal como um canal de ânion CFTR, e compete com o(s) ligante(s) endógeno(s) ou substrato(s) para o(s) sitio(s) de ligação no receptor para diminuir a habilidade do receptor de transduzir um sinal intracelular em resposta à ligação de ligantes endógenos.
A frase "tratamento ou redução da severidade de uma doença mediada por transportador ABC" se refere tanto ao tratamento par doenças que são diretamente causadas pelas atividades do transportador ABC e/ou CFTR quanto ao alivio dos sintomas de doenças não diretamente causadas pelas atividades do transportador ABC e/ou canal de ânion de CFTR. Exemplos de doenças cujos sintomas podem ser afetados pela atividade do transportador ABC e/ou CFTR incluem, mas não esdtão limitadas a, fibrose cística, enfisema hereditário, hemocromatose hereditária, deficiências de coagulação-fibrinólise, tal como deficiência da proteína C, angioedema hereditário do tipo 1, deficiências de processamento de lipídeos, tal como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia do tipo 1, abetalipoproteinemia, doenças de estoque lisossomal, tal como doença de célula- I/Pseudo-Hurler, Mucopolissacaridoses, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar do tipo II, poliendocrinopatia/hiperinsulemia, diabetes mellitus, nanismo de Laron, deficiência de mileoperoxidase, hipoparatireoidismo primário, melanoma, glicanose CDG do tipo 1, enfisema hereditário, hipertireoidismo congênito, osteogênese imperfecta, hipofibrinogenemia hereditária, deficiência de ACT, diabetes insipidus (Dl), Dl neurofiseal, Dl nefrogênica, Sindrome do dente Charcot- Marie, doença Pelizaeus-Merzbacher, doenças neurodegenerativas tal como doeça de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral Amiotrófica, plasia supranuclear progressiva, doença de Pick, diversos distúrbios neurológicos de poliglutamina, tal como Huntington, ataxia spinocerebular do tipo I, atrofia muscular spinal e bulbar, palidoluisiana dentatorubal, e distrofia miotônica, bem como encefalopatias espongiformes, tais como a doença hereditária de Creutzfeldt-Jakob, doença de Fabry, sindrome de Straussler-Scheinker, DPOC, doença do olho seco, e sindrome de Sjõgren.
Para propósitos dessa invenção, os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75aEd. Adicionalmente, princípios gerais de química orgânica são descritos em "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausolito: 1999; e March's Advanced Organic Chemistry", 5aEd., Ed.: Smith, M.B. e March, J., John Wiley & Sons, Nova York: 2001, os conteúdos inteiros dos quais são aqui incorporados por referência.
Como descrito aqui, os compostos da invenção podem opcionalmente ser substituídos com um ou mais substituintes, tais como são generalizadamente ilustrados acima, ou como exemplificados por classes, subclasses, e espécies particulares da invenção.
Conforme aqui utilizado, o termo "alifático" abrange os termos alquil, alquenil, alquinil, cada um dos quais sendo opcionalmente substituídos como apresentado abaixo.
Conforme aqui utilizado, um grupo "alquil" se refere a um grupo hidrocarboneto saturado alifático contendo de 1 a 12 (por exemplo, 1 a 8, la 6, ou 1 a 4) átomos de carbono. Um grupo alquil pode ser ramificado ou linear. Exemplos de grupos alquil incluem, mas não estão limitados a, metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, sec- butil, tert-butil, n-pentil, n-heptil, ou 2-etilexil. Um grupo alquil pode ser substituído (isto é, opcionalmente substituído), com um ou mais substituíntes tais como halo, fosfo, cicloalifático, [por exemplo, cicloalquil ou cicloalquenil], heterocicloalifático [por exemplo, heterocicloalquil ou heterocicloalquenil], aril, heteroaril, alcoxi, aroil, heteroaroil, acil [por exemplo, carbonil alifático, carbonil cicloalifático, ou carbonil heterociloalifático], nitro, ciano, amida [por exemplo, (cicloalquilalquil)carbonilamina] , arilcarbonilamina, aralquilcarbonilamina, (heterocicloalquil)carbonilamina, (heterocicloalquilalquil) carbonilamina, he teroarilcarbonilamina, heteroaralquilcarbonilamina, alquilaminacarbonil, cicloalquilaminacarbonil, heterocicloalquilaminacarbonil, arilaminacarbonil, ou heteroarilaminacarbonil], amina [por exemplo, amina alifática, amina cicloalifática, ou amina heterocicloalifática] , sulfonil [por exemplo, SO2 alifático], sulfinil, sulfanil, sulfoxi, uréia, tiouréia, sulfamoil, sulfamida, oxo, carboxi, carbamoil, cicloalifáticooxi, heterocicloalifáticooxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroarilalcoxi, alcoxicarbonil, alquilcarboniloxi, ou hidroxi. Sem limitação, alguns exemplos de alquil substituídos incluem carboxialquil (tal como HOOC-alquil, alcoxicarbonilalquil, e alquilcarboniloxialquil) , cianoalquil, hidroxialquil, alcoxialquil, acilalquil, aralquil, (alcoxialquil)aril, (sulfonilamina) alquil (tal como (alquil-SO2-amina) alquil) , aminaalquil, amidaalquil, alquil cicloalifático, ou haloalquil.
Conforme aqui utilizado, um grupo "alquenil" se refere a um grupo hidrocarboneto alifático contendo 2-8 (por exemplo, 2-12, 2-6, ou 2-4) átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla. Exemplos de um grupo alquenil incluem, mas não estão limitados a, alil, isoprenil, 2- butenil, e 2-hexenil. Um grupo alquenil pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes tais como halo, fosfo, cicloalifático [por exemplo, cicloalquil ou cicloalquenil], heterocicloalifático [por exemplo, heterocicloalquil ou heterocicloalquenil] , aril, heteroaril, alcoxi, aroil, heteroaroil, acil [por exemplo, (alifático)carbonil, (cicloalifático)carbonil, ou (heterocicloalifático)carbonil] , nitro, ciano, amida [por exemplo, (cicloalquilalquil)carbonilamina, arilcarbonilamina, aralquilcarbonilamina, (heterocicloalquil)carbonilamina, (heterocicloalquilalquil)carbonilamina, heteroarilcarbonilamina, heteroaralquilcarbonilamina alquilaminacarbonil, cicloalquilaminacarbonil, heterocicloalquilaminacarbonil, arilaminacarbonil, ou heteroarilaminacarbonil], amina [por exemplo, amina alifática, amina cicloalifática, amina heterocicloalifática, ou sulfonilamina alifática], sulfonil [por exemplo, alquil-SO2-, cicloalifático-S02~, ou aril-SO2- ], sulfinil, sulfanil, sulfoxi, uréia, tiouréia, sulfamoil, sulfamida, oxo, carboxi, carbamoil, cicloalifáticooxi, heterocicloalifáticooxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralcoxi, alcoxicarbonil, alquilcarboniloxi, ou hidroxi. Sem limitação, alguns exemplos de alquenil substituídos incluem cianoalquenil, alcoxialquenil, acilalquenil, hidroxialquenil, aralquenil, (alcoxiaril)alquenil, (sulfonilamina)alquenil (tal como (alquil-SO2-amina)alquenil) , alquenil amina, alquenil amida, (cicloalifático)alquenil, ou haloalquenil.
Conforme aqui utilizado, um grupo "alquinil" se refere a um grupo hidrocarboneto alifático contendo 2-8 (por exemplo, 2-12, 2-6, ou 2—4) átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla. Exemplos de um grupo alquinil incluem, mas não estão limitados a, propargil e butinil. Um grupo alquinil pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes tais como aroil, heteroaroil, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, nitro, carboxi, ciano, halo, hidroxi, sulfo, mercapto, sulfanil [por exemplo, sulfanil alifático ou sulfanil cicloalifático] , sulfinil [por exemplo, sulfinil alifático ou sulfinil cicloalifático], sulfonil [por exemplo, alifático-SC>2-, amina alifática-SC>2- , ou cicloalifática-S02-] , amida [por exemplo, aminacarbonil, alquilaminacarbonil, alquilcarbonilamina, cicloalquilaminacarbonil, heterocicloalquilaminacarbonil, cicloalquilcarbonilamina, arilaminacarbonil, arilcarbonilamina, aralquilcarbonilamina, (heterocicloalquil) carbonilamina, (cicloalquilalquil) carbonilamina, heteroaralquilcarbonilamina, heteroarilcarbonilamina ou heteroarilaminacarbonil], uréia, tiouréia, sulfamoil, sulfamida, alcoxicarbonil, alquilcarboniloxi, cicloalifático, heterocicloalifático, aril, heteroaril, acil [por exemplo, (cicloalifático)carbonil ou (heterocicloalifático)carbonil] , amina [por exemplo, amina alifática], sulfoxi, oxo, carboxi, carbamoil, (cicloalifático)oxi, (heterocicloalifático)oxi, ou (heteroaril)alcoxi.
Conforme aqui utilizado, uma "amida" engloba ambos "aminacarbonil" e "carbonilamina". Esses termos quando usados sozinhos ou em conjunto com outro grupo se referem a um grupo amida tal como -N (Rx) -C (O) -RY ou -C (O) -N (Rx) 2, quando usados terminalmente, e -C(O)-N(RX)- ou -N(RX)-C(O)- quando usados internamente, onde Rx and RY são definidos abaixo. Exemplos de grupos amida incluem alquilamida (tal como alquilcarbonilamina ou alquilaminacarbonil), (heterocicloalifático)amida, (heteroaralquil)amida, (heteroaril)amida, (heterocicloalquil)alquilamida, arilamida, aralquilamida, (cicloalquil)alquilamida, ou cicloalquilamida .
Conforme aqui utilizado, um grupo "amina" se refere a -NRXRY onde cada um de Rx e RY é independentemente hidrogênio, alifático, cicloalifático, (cicloalifático)alifático, aril, aralifático, heterocicloalifático, (heterocicloalif ático) alifático, heteroaril, carboxi, sulfanil, sulfinil, sulfonil, (alifático)carbonil, (cicloalifático)carbonil, ( (cicloalifático)alifático)carbonil, arilcarbonil, (aralifático)carbonil, (heterocicloalifático)carbonil, ( (heterocicloalifático)alifático)carbonil, (heteroaril)carbonil, ou (heteroaralifático)carbonil, cada um dos quais sendo definidos aσui e sendo opcionalmente substituídos. Exemplos de grupos amina incluem alquilamina, dialquilamina, ou arilamina. Quando o termo "amina" não é o grupo terminal (por exemplo, alquilcarbonilamina), ele é representado por -NRX. Rx tem o mesmo significado conforme definido acima.
Conforme aqui utilizado, um grupo "aril"usado sozinho ou como parte de uma porção maior como em "aralquil", "aralcoxi", ou "ariloxialquil"se refere a sistemas de anéis monocíclicos (por exemplo, fenil); bicíclicos (por exemplo, indenil, naftil, tetraidronaftil, tetraidroindenil); e tricíclicos (por exemplo, fluorenil, tetraidrofluorenil, ou tetraidroantracenil, antracenil), nos quais o sistema de anel monocíclico é aromático ou pelo menos um dos anéis em um sistema de anel bicíclico ou tricíclico é aromático. Os grupos bicíclicos ou tricíclicos incluem anéis carbocíclicos de 2 a 3 membros benzofundidos. Por exemplo, um grupo benzofundido inclui um fenil fundido com duas ou mais porções carbocíclicas C4_8. Um aril é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes incluindo alifático [por exemplo, alquil, alquenil, ou alquinil]; cicloalifático; (cicloalifático) alifático; heterocicloalifático; (heterocicloalifático) alifático; aril; heteroaril; alcoxi; (cicloalifático) oxi; (heterocicloalifático) oxi; ariloxi; heteroariloxi; (aralifático) oxi; (heteroaralifático) oxi; aroil; heteroaroil; amina; oxo (em um anel carbociclico não aromático de um aril biciclico ou triciclico benzofundido); nitro; carboxi; amida; acil [por exemplo, (alifático)carbonil; (cicloalifático) carbonil; ( (cicloalifático)alifático)carbonil; (aralifático)carbonil; (heterocicloalifático) carbonil; ((heterocicloalifático) alifático)carbonil; ou (heteroaralifático) carbonil]; sulfonil [por exemplo, alifático-S02- ou amina-SOj-] ; sulfinil [por exemplo, al i fatic-S(0)- ou cicloalifático- S (0) — ] ; sulfanil [por exemplo, alifático-S-] ; ciano; halo; hidroxi; mercapto; sulfoxi; uréia; tiouréia; sulfamoil; sulfamida; ou carbamoil. Alternativamente, um aril pode ser não substituído.
Exemplos não limitantes de arilas não substituídas incluem haloaril [por exemplo, mono-, di (tal como p,m- dihaloaril), e (trihalo)aril]; (carboxi) aril [por exemplo, (alcoxicarbonil) aril, ( (aralquil) carboniloxi)aril, e (alcoxicarbonil) aril]; (amida) aril [por exemplo, (aminacarbonil) aril, (((alquilamina) alquil) aminacarbonil) aril, (alquilcarbonil) aminaaril, (arilaminacarbonil) aril, e ( ( (heteroaril) amina)carbonil) aril]; aminaaril [por exemplo, ( (alquilsulfonil) amina) aril ou ( (dialquil) amina) aril]; (cianoalquil) ar.il; (alcoxi)aril; (sulfamoil) aril [por exemplo, (aminasulfonil)aril]; (alquilsulfonil) aril; (ciano) aril; (hidroxialquil) aril; ( (alcoxi)alquil) aril; (hidroxi) aril, ((carboxi) alquil )aril; (((dialquil) amina) alquil) aril; (nitroalquil) aril; (((alquilsulfonil) amina) alquil) aril; ((heterocicloalifático) carbonil) aril; ((alquilsulfonil) alquil) aril; (cianoalquil) aril; (hidroxialquil) aril; (alquilcarbonil) aril; alquilaril; (trihaloalquil) aril; p-amina-m-alcoxicarbonilaril; p- amina-m-cianoaril; p-halo-m-aminaril; ou (m- (heterocicloalifático)-o-(alquil)) aril.
Conforme aqui utilizado, um "aralifático", tal como um grupo "aralquil", se refere a um grupo alifático (por exemplo, um grupo alquil Ci-4) que é substituído com um grupo aril. "Alifático", "alquil", e "aril"são definidos aqui. Um exemplo de um aralifático tal como um grupo aralquil é benzil.
Conforme aqui utilizado, um grupo "aralquil" se refere a um grupo alquil (por exemplo, um grupo alquil Ci-4) que é substituído com um grupo aril. Ambos "alquil" e "aril"foram definidos acima. Um exemplo de um grupo aralquil é benzil. Um aralquil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes tais como alifático [por exemplo, alquil, alquenil, ou alquinil, incluindo carboxialquil, hidroxialquil, ou haloalquil tal como trifluorometil] , cicloalifático [por exemplo, cicloalquil ou cicloalquenil], (cicloalquil) alquil, heterocicloalquil, (heterocicloalquil) alquil, aril, heteroaril, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, aroil, heteroaroil, nitro, carboxi, alcoxi carbonil, alquilcarboniloxi, amida [por exemplo, aminacarbonil, alquilcarbonilamina, cicloalquilcarbonilamina , (cicloalquilalquil)carbonilamina, arilcarbonilamina , aralquilcarbonilamina, (heterocicloalquil)carbonilamina, (heterocicloalquilalquil) carbonilamina, heteroarilcarbonilamina, ou heteroaralquilcarbonilamina], ciano, halo, hidroxi, acil, mercapto, alquilsulfanil, sulfoxi, uréia, tiouréia, sulfamoil, sulfamida, oxo, ou carbamoil.
Conforme aqui utilizado, um "sistema de anel bicíclico" inclui estruturas de 8-12 (por exemplo, 9, 10 ou 11) membros que formam dois anéis, em que os dois anéis possuem pelo menos um átomo em comum (por exemplo, 2 átomos em comum). Sistemas de anéis bicíclicos incluem bicicloalifáticos (por exemplo, bicicloalquil ou bicicloalquenil), bicicloeteroalifáticos, arilas biciclicas, e heteroarilas bicíclicas.
Conforme aqui utilizado, um grupo "carbociclo" ou "cicloalifático" abrange um grupo "cicloalquil" e um grupo "cicloalquenil", cada um dos quais sendo opcionalmente substituido como apresentado abaixo.
Conforme aqui utilizado, um grupo "cicloalquil" se refere a um anel saturado carbociclico mono- ou biciclico (fundido ou ligado) de 3-10 (por exemplo, 5-10) átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquil incluem ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, cicloexil, cicloeptil, adamantil, norbornil, cubil, octaidro-indenil, decaidro-naftil, biciclo [3.2.1] octil, biciclo [2.2.2] octil, biciclo [3.3.1] nonil, biciclo [3.3.2.] decil, biciclo[2.2.2]octil, adamantil, ou ((aminacarbonil)cicloalquil) cicloalquil. Um grupo "cicloalquenil", conforme aqui utilizado, se refere a um anel carbociclico não aromático de 3-10 (por exemplo, 4-8) átomos de carbono possuindo uma ou mais ligações duplas. Exemplos de grupo cicloalquenil incluem ciclopentenil, 1,4-cicloexa-di-enil, cicloeptenil, ciclooctenil, hexaidro-indenil, octaidro-naftil, cicloexenil, ciclopentenil, biciclo[2.2.2]octenil, ou biciclo[3.3.1 ]nonenil .
Um grupo cicloalquil ou cicloalquenil pode ser opcionalmente substituido com um ou mais substituintes tais como fosfo, alifático [por exemplo, alquil, alquenil, ou alquinil], cicloalifático, (cicloalifático) alifático, heterocicloalifático, (heterocicloalifático) alifático, aril, heteroaril, alcoxi, (cicloalifático) oxi, (heterocicloalifático) oxi, ariloxi, heteroariloxi, (aralifático)oxi, (heteroaralifático) oxi, aroil, heteroaroil, amina, amida [por exemplo, (alifático) carbonilamina, (cicloalifático) carbonilamina, ((cicloalifático)alifático) carbonilamina, (aril) carbonilamina, (aralifático) carbonilamina, (heterocicloalifático) carbonilamina, ((heterocicloalifático)alifático) carbonilamina, (heteroaril) carbonilamina, ou (heteroaralifático)carbonilamina], nitro, carboxi [por exemplo, HOOC-, alcoxicarbonil, ou alquilcarboniloxi], acil [por exemplo, (cicloalifático)carbonil, ((cicloalifático) alifático)carbonil, (aralifático) carbonil, (heterocicloalifático)carbonil, ((heterocicloalifático)alifático) carbonil, ou (heteroaralifático) carbonil], ciano, halo, hidroxi, mercapto, sulfonil [por exemplo, alquil-SO2- e aril-SO2-] , sulfinil [por exemplo, alquil-S(O)-] , sulfanil [por exemplo, alquil-S-], sulfoxi, uréia, tiouréia, sulfamoil, sulfamida* oxo ou carbamoil.
Conforme aqui utilizado, o termo "heterociclo" ou "heterocicloalifático"abrange um grupo heterocicloalquil e um grupo heterocicloalquenil, cada um dos quais sendo opcionalmente substituídos como apresentado abaixo.
Conforme aqui utilizado, um grupo "heterocicloalquil" se refere a uma estrutura de anel saturado carbociclico mono- ou biciclico (fundido ou ligado) de 3-10 membros (por exemplo, 5 a 10 membros mono- ou biciclico) , na qual um ou mais átomos do anel é um heteroátomo (por exemplo, N, O, S, ou combinações dos mesmos) . Exemplos de um grupo heteroalquil incluem piperidil, piperazil, tetraidropiranil, tetraidrofuril, 1,4-dioxolanil, 1,4- ditianil, 1,3-dioxolanil, oxazolidil, isoxazolidil, morfolinil, tiomorfolil, octaidrobenzofuril, octaidrocromenil, octaidrotiocromenil, octaidroindolil, octaidropirindinil, decaidroquinolinil, octaidrobenzo[6]tiofeneil, 2-oxa-biciclo[2.2.2]octil, 1- aza-biciclo [2.2.2]octil, 3-aza- biciclo[3.2.1]octil, e 2,6- dioxa-triciclo [3.3.1. O3'7] nonil. Um grupo heterocicloalquil monociclico pode ser fundido com uma porção fenil para formar estruturas, tais como tetraidroisoquinolinas, as quais devem ser categorizadas como heteroarilas.
Um grupo "heterocicloalquenil", conforme aqui utili 7.ado, se refere a uma estrutura de anel não aromático mono- ou biciclico (por exemplo, mono- ou biciclico de 5 a 10 membros) possuindo uma ou mais ligações duplas, e um ou mais átomos do anel é um heteroátomo (por exemplo, N, 0, S, ou combinações dos mesmos). Heterocicloalifáticos mono- ou biciclicos são numerados de acordo com a nomenclatura quimica padrão.
Um grupo heterocicloalquil ou heterocicloalquenil pode ser opcionalmente substituido com um ou mais substituintes tais como fosfo, alifático [por exemplo, alquil, - alquenil, ou alquinil], cicloalifático, (cicloalifático)alifático, heterocicloalifático, (heterocicloalifático)alifático, aril, heteroaril, alcoxi, (cicloalifático)oxi, (heterocicloalifático)oxi, ariloxi, heteroariloxi, (aralifático)oxi, (heteroaralifático)oxi, aroil, heteroaroil, amina, amida [por exemplo, (alifático)carbonilamina, (cicloalifático)carbonilamina, ( (cicloalifático)alifático)carbonilamina, (aril)carbonilamina, (aralifático)carbonilamina, (heterocicloalifático)carbonilamina, ((heterocicloalifático)alifático)carbonilamina, (heteroaril)carbonilamina, ou (heteroaralifático)carbonilamina], nitro, carboxi [por exemplo, HOOC-, alcoxicarbonil, ou alquilcarboniloxi], acil [por exemplo, (cicloalifático)carbonil, ((cicloalifático)alifático) carbonil, (aralifático)carbonil, (heterocicloalifático)carbonil, ( (heterocicloalifático)alifático)carbonil, ou (heteroaralifático)carbonil], nitro, ciano, halo, hidroxi, mercapto, sulfonil [por exemplo, alquilsulfonil ou arilsulfonil], sulfinil [por exemplo, alquilsulfinil], sulfanil [por exemplo, alquilsulfanil], sulfoxi, uréia, tiouréia, sulfamoil, sulfamida, oxo, ou carbamoil.
Um grupo "heteroaril", conforme aqui utilizado, se refere a um sistema de anel monociclico, biciclico, ou triciclico possuindo 4 a 15 átomos no anel onde um ou mais átomos do anel é um heteroátomo (por exemplo, N, O, S, ou combinações dos mesmos) e em que o sistema de anel monociclico é aromático, ou pelo menos um dos anéis nos sistemas biciclicos ou triciclicos é aromático. Um grupo heteroaril inclui um sistema de anel benzofundido tendo 2 ou 3 anéis. Por exemplo, um grupo benzofundido inclui benzil fundido com uma ou duas porções heterocicloalifáticas de 4 a 8 membros (por exemplo, indolizil, indolil, isoindolil, 3H-indolil, indolinil, benzo[b]furil, benzo[b]tiofenil, quinolinil, ou isoquinolinil). Alguns exemplos de heteroaril são azetidinil, piridil, IH- indazolil, furil, pirrolil, tienil, tiazolil, oxazolil, imidazolil, tetrazolil, benzofuril, isoquinolinil, benztiazolil, xantana, tioxantana, fenotiazina, diidroindola, benzo[1,3]dioxola, benzo[b]furil, benzo[b]tiofenil, indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, puril, cinolil, quinolil, quinazolil,cinolil, ftalazil, quinazolil, quinoxalil, isoquinolil, 4H- quinolizil, benzo-1,2,5-tiadiazolil, ou 1,8-naftiridil.
Sem limitação, heteroarilas monociclicas incluem furil, tiofenil, 2H-pirrolil, pirrolil, oxazolil, tazolil, imidazolil, pirazolil, isoxazolil, isotiazolil, 1,3,4- tiadiazolil, 2H-piranil, 4-H-pranil, piridil, piridazil, pirimidil, pirazolil, pirazil, ou 1,3,5-triazil. Heteroarilas monociclicas são numeradas de acordo com a nomenclatura quimica padrão.
Sem limitação, heteroarilas biciclicas incluem indolizil, indolil, isoindolil, 3H- indolil, indolinil, benzo[b]furil. benzo[b]tiofenil, quinolinil, isoquinolinil, indolizinil, isoindolil, indolil, benzo[b]furil, bexo[b]tiofenil, indazolil, benzimidazil, benztiazolil, purinil, 4H-quinolizil, quinolil, isoquinolil, cinolil, ftalazil, quinazolil, quinoxalil, 1,8-naftiridil, ou pteridil. Heteroarilas biciclicas são numeradas de acordo com a nomenclatura quimica padrão.
Um heteroaril é opcionalmente substituido com urn ou mais substituintes tais como alifático [por exemplo, alquil, alquenil, ou alquinil]; cicloalifático; (cicloalifático) alifático; heterocicloalifático; (heterocicloalifático)alifático; aril; heteroaril; alcoxi; (cicloalifático)oxi; (heterocicloalifático) oxi; ariloxi; heteroariloxi; (aralifático) oxi; (heteroaralifático) oxi; aroil; heteroaroil; amina; oxo (em um anel não aromático carbociclico ou heterociclico de um heteroaril biciclico ou triciclico); carboxi; amida; acil [por exemplo, alifáticocarbonil; (cicloalifático) carbonil; ((cicloalifático)alifático) carbonil; (aralifático) carbonil; (heterocicloalifático) carbonil; ((heterocicloalifático)alifático) carbonil; ou (heteroaralifático)carbonil] ; sulfonil [por exemplo, alifáticosulfonil ou aminasulfonil]; sulfinil [por exemplo, alifáticosulfinil]; sulfanil [por exemplo, alifáticosulfanil]; nitro; ciano; halo; hidroxi; mercapto; sulfoxi; uréia; tiouréia; sulfamoil; sulfamida; ou carbamoil. Alternativamente, um heteroaril pode ser não substituído.
Exemplos não limitantes de heteroarilas substituídas incluem (halo)heteroaril [por exemplo, mono- e di- (halo)heteroaril]; (carboxi)heteroaril [por exemplo, (alcoxicarbonil)heteroaril] ; cianoeteroaril; aminaeteroaril ÍDor exemolo, ( (alquilsulfonil)amina)heteroaril e ((dialquil)amina)heteroaril] ; (amida)heteroaril [por exemplo, aminacarbonileteroaril, ((alquilcarbonil)amina) heteroaril, ((((alquil) amina) alquil) aminacarbonil) heteroaril, (((heteroaril) amina) carbonil) heteroaril, ((heterocicloalifático) carbonil) heteroaril, e ((alquilcarbonil) amina) heteroaril]; (cianoalquil) heteroaril; (alcoxi)heteroaril; (sulfamoil)heteroaril [por exemplo, (aminasulfonil)heteroaril] ; (sulfonil)heteroaril [por exemplo, (alquilsulfonil)heteroaril] ; (hidroxialquil) heteroaril; (alcoxialquil)heteroaril; (hidroxi)heteroaril; ((carboxi)alquil) heteroaril; (((dialquil)amina)alquil] heteroaril; (heterocicloalifático) heteroaril; (cicloalifático) heteroaril; (nitroalquil) heteroaril; (((alquilsulfonil)amina)alquil heteroaril; ((alquilsulfonil)alquil) heteroaril; (cianoalquil) heteroaril; (acil) heteroaril [por exemplo, (alquilcarbonil) heteroaril]; (alquil) heteroaril, e (haloalquil) heteroaril [por exemplo, trihaloalquilheteroaril] .
Um "heteroaralifático"(tal como um grupo heteroaralquil), conforme aqui utilizado, se refere a um grupo alifático (por exemplo, um grupo alquil Ci-4) que é substituído com um grupo heteroaril. "Alifático", "alquil", e "heteroaril" foram definidos acima.
Um grupo "heteroaralquil", Conforme aqui utilizado, se refere a um grupo alquil (por exemplo, um grupo alquil Ci-4) que é substituido com um grupo heteroaril. Ambos "alquil" e "heteroaril" foram definidos acima. Um heteroaralquil é opcionalmente substituido com um ou mais substituintes tais como alquil (incluindo carboxialquil, hidroxialquil, e haloalquil tal como trifluormetil), alquenil, alquinil, cicloalquil, (cicloalquil) alquil, heterocicloalquil, (heterocicloalquil) alquil, aril, heteroaril, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, aroil, heteroaroil, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, alquilcarboniloxi, aminacarbonil, alquilcarbonilamina, cicloalquilcarbonilamina, (cicloalquilalquil) carbonilamina, arilcarbonilamina, aralquilcarbonilamina, (heterocicloalquil)carbonilamina, (heterocicloalquilalquil) carbonilamina, heteroarilcarbonilamina, heteroaralquilcarbonilamina,ciano, halo, hidroxi, acil, mercapto, alquil sulfanil, sulfoxi, uréia, tiouréia, sulfamoil, sulfamida, oxo, ou carbamoil.
Conforme aqui utilizado, "porção ciclica" e "grupo ciclico" se refere a sistemas de anéis mono-, bi-, e tri- ciclicos incluindo cicloalifático, heterocic)oalifático, aril, ou heteroaril, cada urn dos quai foi previamente definido.
Conforme aqui utilizado, um "sistema de anel biciclico ligado" se refere a um sistema de anel biciclico heterocicloalifático ou sistema de anel biciclico cicloalifático no qual os anéis são ligados. Exemplos de sistemas de anel biciclico ligados incluem, mas não estão limitados a, adamantanil, norbornanil, biciclo[3.2.1]octil, biciclo[2.2.2]octil, biciclo[3.3.1]nonil, biciclo[3.2.3]nonil, 2-oxabiciclo[2.2.2]octil, 1- azabiciclo [2.2.2]octil, 3-azabiciclo[3.2.1]octil, and 2,6- dioxa-triciclo [3.3.1. O3'7] nonil. Um sistema de anel biciclico ligado pode ser opcionalmente substituido com um ou mais substituintes tal como alquil (incluindo carboxialquil, hidroxialquil, e haloalquil tal como triflúormetil), alquenil, alquinil, cicloalquil, (cicloalquil)alquil, heterocicloalquil, (heterocicloalquil)alquil, aril, heteroaril, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, aroil, heteroaroil, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, alquilcarboniloxi, aminacarbonil, alquilcarbonilamina, cicloalquilcarbonilamina, (cicloalquilalquil)carbonilamina, arilcarbonilamina, aralquilcarbonilamina, (heterocicloalquil)carbonilamina, (heterocicloalquilalquil)carbonilamina, heteroarilcarbonilamina, heteroaralquilcarbonilamina, ciano, halo, hidroxi, acil, mercapto, alquilsulfanil, sulfoxi, uréia, tiouréia, sulfamoil, sulfamida, oxo, ou carbamoil.
Conforme aqui utilizado, um grupo "acil" se refere a um grupo formil ou RX-C(O)~ (tal como alquil-C(O)-, também referido como "alquilcarbonil") onde Rx e "alquil" foram previamente definidos. Acetil e pivaloil são exemplos de grupos acil.
Conforme aqui utilizado, um grupo "aroil" ou "heteroaroil" se refere a um aril-C(O)- ou um heteroaril- C(O)~. A porção aril e heteroaril do aroil ou heteroaroil é opcionalmente substituída como previamente definido.
Conforme aqui utilizado, um grupo "alcoxi" se refere a um grupo alquil-O- onde "alquil" foi previamente definido.
Conforme aqui utilizado, um grupo "carbamoil" se refere a um grupo tendo a estrutura -O-CO-NRXRY ou -NRX-CO- O-Rz, em que Rx e RY foram definidos acima e Rz pode ser alifático, aril, aralifático, heterocicloalifático, heteroaril, ou heteroaralifático.
Conforme aqui utilizado, um grupo "carboxi" se refere a COOH, -COORX, OC(O)H, -OC(O)RX, quando usado como um grupo terminal; ou -OC(0)- ou -C(0)0- quando usado como um grupo interno.
Conforme aqui utilizado, um grupo "haloalifático" se refere a um grupo alifático substituido com de 1 a 3 halogênios. Por exemplo, o termo haloalquil inclui o grupo -CF3.
Conforme aqui utilizado, um grupo "mercapto"se refere a -SH.
Conforme aqui utilizado, um grupo "sulfo"se refere a -SO3H ou -SO3RX quando usado terminalmente ou -S(0)3- quando usado internamente.
Conforme aqui utilizado, um grupo "sulfamida" se refere à estrutura -NRX-S (0) 2-NRYRz quando usado terminalmente e -NRX-S (0) 2-NRY- quando usado internamente, onde Rx, RY, e Rz foram definidos acima.
Conforme aqui utilizado, um grupo "sulfonamida" se refere à estrutura -S(O)2-NRXRY ou -NRX-S (0) 2-Rz quando usado terminalmente; ou -S(O)2-NRX- ou -NRX -S(0)2- quando usado internamente, onde Rx, RY, e Rz foram definidos acima.
Conforme aqui utilizado, um grupo "sulfanil" se refere a -SRX quando usado terminalmente e -S- quando usado internamente, onde Rx foi definido acima. Exemplos de sulfanila incluem alifático-S —, cicloalifático—S—, aril-S—ou semelhantes.
Conforme aqui utilizado, um grupo "sulfinil" se refere a -S(0)-Rx quando usado terminalmente e -S(0)- quando usado internamente, onde Rx foi definido acima. Grupos sulfinil exemplares incluem alifático-S(0)-, aril- S(0)-, (cicloalifático(alifático))-S(0)-, cicloalquil-S(0)- , heterocicloalifático-S(0)-, heteroaril-S(0)-, ou semelhantes.
Conforme aqui utilizado, um grupo "sulfonil" se refere a -S(O)2-RX quando usado terminalmente e -S(0)2- quando usado internamente, onde Rx foi definido acima. Grupos sulfonil exemplares incluem alifático-S(0) 2-, 3TiI- S(0)2-, (cicloalifático(alifático))-S(0) 2-, cicloalifático- S(0)2-, heterocicloalifático-S(O) 2-, heteroaril-S(0) 2-, (cicloalifático(amido(alifático)))-S(0) 2- ou semelhantes.
Conforme aqui utilizado, um grupo "sulfoxi"se refere a -O-SO-RX ou -SO-O-RX quando usado terminalmente e -0-S0- ou -SO-0- quando usado internamente, onde Rx foi definido acima.
Conforme aqui utilizado, um grupo "halogênio"ou "halo" se refere a flúor, cloro, bromo ou iodo.
Conforme aqui utilizado, um "alcoxicarbonil", o qual é abrangido pelo termo carboxi, usado sozinho ou em conjunto com outro grupo se refere a um grupo tal como alquil-O-C(O)-.
Conforme aqui utilizado, um "alcoxialquil" se refere a um grupo tal como alquil-O-alquil, onde alquil foi definido acima.
Conforme aqui utilizado, um "carbonil" se refere a - C (O)
Conforme aqui utilizado, um "oxo" se refere a =0.
Conforme aqui utilizado, o termo "fosfo" se refere a fosfinatos e fosfonatos. Exemplos de fosfinatos e fosfonatos incluem -P(0)(Rp)2, onde Rp é alifático, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, (cicloalifático)oxi, (heterocicloalifático)oxi aril, heteroaril, cicloalifático ou amino.
Conforme aqui utilizado, um "aminoalquil" se refere à estrutura (Rx) 2N-alquil-.
Conforme aqui utilizado, um "cianoalquil" se refere à estrutura (NC)-alquil-.
Conforme aqui utilizado, um grupo "uréia" se refere à estrutura -NRX-CO-NRYRZ e um grupo tiouréia se refere à estrutura NRX-CS-NRYRZ quando usado terminalmente e -NRX-CO- NRY- OU —NRX—CS—NRY— quando usado internamente, onde Rx, RY, e Rz foram definidos acima.
Conforme aqui utilizado, um grupo "guanidina" se refere à estrutura - N=C (N (RXRY) ) N (RXRY) ou -MRX-C (=NRX) NRXRY onde Rx e RY foram definidos acima.
Conforme aqui utilizado, o termo grupo "amidina" se refere à estrutura -C= (NRX) N (RXRY) onde Rx e RY foram definidos acima.
Em geral, o termo "vicinal"se refere à localização dos substituintes em um grupo que inclui dois ou mais átomos de carbono, onde os substituintes estão ligados a átomos de carbono adjacentes.
Em geral, o termo "geminai"se refere à localização dos substituintes em um grupo que inclui dois ou mais átomos de carbono, onde os substituintes estão ligados ao mesmo átomo de carbono.
Os termos "terminalmente"e "internamente" se referem à localização de um grupo dentro de um substituinte. Um grupo é terminal quando o grupo está presente no final do substituinte não ligado adicionalmente ao resto da estrutura quimica. Carboxialquil, isto é, RXO(O)C-alquil é um exemplo de grupo carboxi usado terminalmente. Um grupo é interno quando o grupo está presente no meio do substituinte em uma estrutura quimica. Alquilcarboxi (por exemplo, alquil-C(0)0- ou alquil-OC(0)-) e alquilcarboxiaril (por exemplo, alquil-C(O)0-aril- ou alquil-0(CO)-aril-) são exemplos de grupos carboxi usados internamente.
Conforme aqui utilizado, uma "cadeia alifática" se refere a um grupo alifático ramificado ou linear (por exemplo, grupos alquil, grupos alquenil, ou grupos alquinil). Uma cadeia alifática linear tem a estrutura - [CH2]V- onde v é 1-12. Uma cadeia alifática ramificada é uma cadeia alifática linear que é substituída com um ou mais grupos alifáticos. Uma cadeia alifática ramificada tem a estrutura -[CQQ]V-, onde cada Q é independentemente um hidrogênio ou um grupo alifático; entretanto, Q deve ser um grupo alifático em pelo menos uma instância. 0 termo cadeia alifática inclui cadeias alquil, cadeias alquenil, e cadeias alquinil, onde alquil, alquenil, e alquinil são defindos acima.
A frase "opcionalmente substituído" é permutável com a frase "substituído ou não substituído". Como descrito aqui, os compostos da invenção podem ser substituídos com um ou mais substituintes, tais como são geralmente ilustrados acima, ou como exemplificado por classes, subclasses, e espécies particulares da invenção. Como descrito aqui, as variáveis Ri, R2, e R3, e outras variáveis contidas na fórmula descrita aqui abrangem grupos específicos, tal como alquil e aril. A menos que de outra forma apontado, cada um dos grupos específicos para as variáveis Ri, R2, e R3, e outras variáveis contidas ali podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes descritos aqui. Cada substituinte de um grupo específico é ainda opcionalmente substituído com um ou três de halo, ciano, oxo, alcoxi, hidroxi, amino, nitro, aril, cicloalifático, heterocicloalifático, heteroaril, haloalquil, e alquil. Por exemplo, um grupo alquil pode ser substituído com alquilsulfanil e o alquilsulfanil pode ser opcionalmente substituído com um a três de halo, ciano, oxo, alcoxi, hidroxi, amino, nitro, aril, haloalquil, e alquil. Como um exemplo adicional, a porção cicloalquil de um (cicloalquil)carbonilamino pode ser opcionalmente substituído com um a três de halo, ciano, alcoxi, hidroxi, nitro, haloalquil, e alquil. Quando dois grupos alcoxi groups estão ligados ao mesmo átomo ou a átomos adjacentes, os dois grupos alcoxi podem formar um anel junto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) eles estão ligados.
Em geral, o termo "substituído", quando precedido pelo termo "opcionalmente" ou não, se refere à substituição de radicais hidrogênio em uma dada estrutura com o radical de um substituinte especificado. Substituintes específicos são descritos acima nas definições e abaixo na descrição dos compostos e exemplos dos mesmos. A menos que de outra forma indicado, um grupo opcionalmente substituído pode ter um substituinte em cada oosição substituível do grupo, e quando mais de uma posição em uma dada estrutura pode ser substituída com mais de um substituinte selecionado de um grupo especifico, o substituinte pode ou ser o mesmo ou diferente em cada posição. Um substituinte de anel, tal como um heterocicloalquil, pode ser ligado a um outro anel, tal como um cicloalquil, para formar um sistema de anel espiro-biciclico, por exemplo, ambos os anéis dividem um átomo em comum. Como um ordinariamente habilitado na técnica irá reconhecer, combinações de substituintes previstas por esta invenção são aquelas combinações que resultam na formação de compostos estáveis ou quimicamente possíveis.
A frase "estável ou quimicamente possível", como usada aqui, se refere a compostos que não são substancialmente alterados quando submetidos a condições para permitir a sua produção, detecção, e preferivelmente sua recuperação, purificação, e uso para um ou mais dos propósitos descritos aqui. Em algumas modalidades, um composto estável ou um composto quimicamente possível é um que não é substancialmente alterado quando mantido a uma temperatura de 40°C ou menos, na ausência de umidade ou outras condições quimicamente reativas, por pelo menos uma semana.
Conforme aqui utilizado, uma "quantidade efetiva" é definida como a quantidade requerida para conferir um efeito terapêutico no paciente tratado, e é tipicamente baseada na idade, área de superficie, peso, e condição do paciente. A interrelação das dosagens para animais e humanos (baseada em miligrama por metro quadrado de superficie corporal) é descrita por Freireich et al. , Cancer Chemother. Rep., 50:219 (1966). A área de superficie corporal pode ser aproximadamente determinada a partir da altura e peso do paciente. Ver, por exemplo, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, New York, 537 (1970) . Conforme aqui utilizado, "paciente" se refere a um mamifero, incluindo um humano.
A menos que de outra forma estabelecido, as estruturas descritas aqui pretendem também incluir todas as formas isoméricas (por exemplo, enantiomérica, diastereomérica, e geométrica (ou conformacional)) da estrutura; por exemplo, as configurações R e S para cada centro assimétrico, isômeros de ligação dupla (Z) e (E), e isômeros conformacionais (Z) e (E). Portanto, isômeros estereoquimicos únicos bem como misturas enantioméricas, diastereoméricas e geométricas (ou conformacionais) dos presentes compostos estão dentro do escopo da presente inevenção. A menos que de outra forma estabelecido, as formas tautoméricas dos comoostos da invenção pstão dentro
do escopo da invenção. Adicionalmente, a menos que de outra forma estabelecido, as estruturas descritas aqui também pretendem incluir compostos que diferem somente na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por 5 exemplo, compostos tendo as presentes estruturas exceto a substituição de hidrogênio por deutério ou tritio, ou a substituição do carbono por um carbono enriquecido com 13C- ou 14C- estão dentro do escopo desta invenção. Tais compostos são úteis, por exemplo, como ferramentas 10 analiticas ou sondas em ensaios biológicos, ou como agentes terapêuticos.
Os compostos da presente invenção são moduladores de transportadores ABC úteis, sendo úteis no tratamento de doenças mediadas por transportador ABC.
II. COMPOSTOS A. Compostos Genéricos
A presente invenção se refere aos compostos de fórmula I, úteis como moduladores da atividade de transportador ABC:
Figure img0002
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Ri é -ZAR4, onde cada ZAé independentemente uma ligação ou uma cadeia alifática Ci-6 ramificada ou linear 5 opcionalmente substituída em que até duas unidades de carbono de ZA são opcionalmente e independentemente substituídas por -CO-, -CS-, -CONRA-, -CONRANRA-, -C02-, - OCO-, -NRACO2-,-0-, -NRACONRA-, -OCONRA-, -NRANRA-, -NRACO-, -s-, -so-, -S02-, -NRA-, -SO2NRA-,-NRASO2-, OU -NRASO2NRA-. Cada R4 é independentemente RA, halo, -OH, -NH2, -N02, -CN, ou -OCF3. Cada RA é independentemente hidrogênio, um alifático opcionalmente substituído, um cicloalifático opcionalmente substituído, um heterocicloalifático opcionalmente substituído, um aril opcionalmente 15 substituído, ou um heteroaril opcionalmente substituído.
R2 é -ZBR5, onde cada ZB é independentemente uma ligação ou uma cadeia alifática C1-6 ramificada ou linear opcionalmente substituída em que até duas unidades de carbono de ZB é opcionalmente e independentemente substituída por -CO-, -CS-, -CONRB-, -CONRBNRB-, -CO2-, - OCO-, -NRBCO2-, -O-, -NRBCONRB-, -OCONRB-, -NRBNRB-, -NRBCO-, -s-, -so-, -so2-, -NRB-, -SO2NRB-, -NRBSO2-, OU -NRBSO2NRB-. Cada Rs é independentemente RB, halo, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -CF3, ou -OCF3. Cada RB é independentemente hidrogênio, um alifático opcionalmente substituído, um cicloalifático opcionalmente substituído, um heterocicloalifático opcionalmente substituído, um aril opcionalmente substituído, ou um heteroaril opcionalmente substituído. Alternativamente, quaisquer dois grupos R2 adjacentes juntos com os átomos aos quais eles estão ligados formam um carbociclo opcionalmente substituído ou um heterociclo opcionalmente substituído.
O anel A é um anel monociclo de 3 a 7 membros opcionalmente substituído possuindo de 0 a 3 heteroátomos selecionados de N, 0, e S.
O anel B é um grupo tendo a fórmula Ia:
Figure img0003
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde p é um número de 0 a 3 e cada R3 θ R'3 θ independentemente -ZCRÔ, onde cada Zc é independentemente uma ligação ou uma cadeia alifática Ci-6 ramificada ou linear opcionalmente substituída em que até duas unidades de carbono de Zc é opcionalmente e independentemente substituída por -CO-, CS-, -CONRc-, -CONRcNRc-, -C02-, -OCO-, -NRcCO2-, -O-, -NRcCONRc-, -OCONRc-, -NRCNRC-, -NRcCO-, -S-, -SO-, -SO2~, - NRC-, -SO2NRC-, -NRCS02-, OU -NRCS02NRC-. Cada R6 é independentemente Rc, halo, -OH, -NH2, -N02, -CN, ou -OCF3. Cada Rc é independentemente hidrogênio, um alifático opcionalmente substituído, um cicloalifático opcionalmente substituído, um heterocicloalifático opcionalmente substituído, um aril opcionalmente substituído, ou um heteroaril opcionalmente substituído. Alternativamente, quaisquer dois grupos R3 adjacentes juntos com os átomos aos quais eles estão ligados formam um carbociclo opcionalmente substituído ou um heterociclo opcionalmente substituído. Além disso, R'3 e um grupo R3 adjacente, juntos com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um heterociclo opcionalmente substituído. n é 1-3.
Entretanto, em diversas modalidades, quando o anel A é um ciclopentil não substituído, n é 1, R2 é 4-cloro, e Ri é hidrogênio, então o anel B não é 2-(tertbutil)indol-5-il, ou (2,6- diclorofenil(carbonil))-3-metil-1H-indol-5-il; e quando o anel A um ciclopentil não substituido, n é 0, e Ri é hidrogênio, então o anel B não é
Figure img0004
B. Compostos especificos 1. Grupo R1 Ri é -ZAR4, onde cada ZA é independentemente uma ligação ou uma cadeia alifática Ci-6 ramificada ou linear opcionalmente substituída em que até duas unidades de 10 carbono de ZA são opcionalmente e independentemente substituídas por -CO-, -CS-, -CONRA-, -CONRANRA-, -C02~, OCO-, -NRACO2-, -0-, -NRAC0NRA-, -OCONRA-, -NRANRA-, -NRACO-, -S-, -S0-, -SO2-, -NRA-, -S02NRA-, -NRASO2-, OU -NRASO2NRA-. Cada R4 é independentemente RA, halo, -0H, -NH2, -N02, -CN, 15 ou -OCF3. Cada RA é independentemente hidrogênio, um alifático opcionalmente substituido, um cicloalifático opcionalmente substituido, um heterocicloalifático opcionalmente substituido, um aril opcionalmente substituído, ou um heteroaril opcionalmente substituído.
Em diversas modalidades, Ri é -ZAR4, onde cada Z é independentemente uma ligação ou uma cadeia alifática Ci-6 ramificada ou linear opcionalmente substituída e cada R4 θ hidrogênio.
Em outras modalidades, é -ZAR4, onde cada ZA é uma ligação e cada R4 é hidrogênio.
2. Grupo R2
Cada R2 é independentemente -ZBRs, onde cada ZB é independentemente uma ligação ou uma cadeia alifática C1-6 ramificada ou linear opcionalmente substituída em que até duas unidades de carbono de ZB é opcionalmente θ independentemente substituída por -CO-, -CS-, -CONRB-, CONRBNRB-, -CO2-, -oco-, -NRBCO2-, -0-, -NRBCONRB-, -OCONRB-, -NRBNRB-, -NRBCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRB-, -SO2NRB-, -NRBSO2- , ou -NRBSO2NRB-. Cada Rs é independentemente RB, halo, -OH, —NH2, -NO2, -CN, -CF3, ou -OCF3. Cada RB é independentemente hidrogênio, um alifático opcionalmente substituído, um cicloalifático opcionalmente substituído, um heterocicloalifático opcionalmente substituído, um aril opcionalmente substituído, ou um heteroaril opcionalmente substituído. Alternativamente, quaisquer dois grupos R2 adjacentes juntos com os átomos aos quais eles estão ligados formam um carbociclo opcionalmente substituído ou um heterociclo opcionalmente substituído.
Em diversas modalidades, R2 é um alifático opcionalmente substituído. Por exemplo, R2 é uma cadeia alifática Ci-6 ramificada ou linear opcionalmente substituída. Em outros exemplos, R2 é uma cadeia alquil C1-6 ramificada ou linear opcionalmente substituída, uma cadeia alquenil C2-6 ramificada ou linear opcionalmente substituída, ou uma cadeia alquinil C2-6 ramificada ou linear opcionalmente substituída. Em modalidades alternativas, R2 é uma cadeia alifática C1-6 ramificada ou linear que é opcionalmente substituida com 1 a 3 halo, hidroxi, ciano, cicloalifático, heterocicloalifático, aril, heteroaril, ou combinações dos mesmos. Em ainda outros exemplos, R2 é um metil, etil, propil, butil, isopropil, ou tert-butil, cada um dos quais opcionalmente substituído com 1 a 3 de halo, hidroxi, ciano, aril, heteroaril, cicloalifático, ou heterocicloalifático. Em ainda outros exemplos, R2 é um metil, etil, propil, butil, isopropil, ou tert-butil, cada um dos quais é não substituído.
Em diversas outras modalidades, R2 é um alcoxi Ci_5 ramificado ou linear opcionalmente substituído. Por exemplo, R2 é um alcoxi Ci~5 opcionalmente substituído com de 1 a 3 hidroxilas, arilas, heteroarilas, anel cicloalifático, anel heterocicloalifático,- ou combinações dos mesmos. Em outros exemplos, R2 é um metoxi, etoxi, propoxi, ou pentoxi, cada um dos quais é opcionalmente substituido com de 1 a 3 de hidroxi, aril, heteroaril, cicloalifático, heterocicloalifático, ou combinações dos mesmos.
Em outras modalidades, R2 é hidroxi, halo, ou ciano.
Em diversas modalidades, R2 é -ZBR5, e ZB é independentemente uma ligação ou uma cadeia alifática Ci-4 ramificada ou linear opcionalmente substituída em que até duas unidades de carbono de ZB são opcionalmente e independentemente substituidas por -C(0)-, -0-, -S-, S(O)2-, ou -NH-, e R5 é RB, halo, -OH, -NH2, -N02, -CN, -CF3, ou -OCF3, e RB é hidrogênio ou aril.
Em diversas modalidades, dois grupos R2 adjacentes formam um carbociclo opcionalmente substituido ou um heterociclo opcionalmente substituido. Por exemplo, dois grupos R2 adjacentes formam um carbociclo opcionalmente substituido ou um heterociclo opcionalmente substituido, cada um dos quais é fundido ao fenil de fórmula I, em que o carbociclo ou heterociclo tem a fórmula Ib:
Figure img0005
Cada um de Zi, Z2, Z3, Z4, e Z5 é independentemente uma ligação, -CR7R'?, -C(0)-, -NR7-, ou -0-; cada R? é independentemente -ZDR8, onde cada ZD é independentemente 5 uma ligação ou uma cadeia alifática Ci-6 ramificada ou linear opcionalmente substituida em que até duas unidades de carbono de ZD é opcionalmente e independentemente substituida por -CO-, -CS-, -CONRD-, -C02-, -OCO-, - NRDCO2- , -O-, -NRDCONRD-, -OCONRD-, -NRDNRD-, -NRDCO-, -S-, -SO-, - 10 SO2-, -NRD-, -SO2NRD-, -NRDSO2-, OU -NRDSO2NRD-. Cada R8 é independentemente RD, halo, -OH, -NH2, -NO2, -CN, - CF3, ou -OCF3. Cada RD é independentemente hidrogênio, um alifático opcionalmente substituído, um cicloalifático opcionalmente substituído, um heterocicloalifático opcionalmente 15 substituído, um aril opcionalmente substituído, ou um heteroaril opcionalmente substituído. Cada R' 7 θ independentemente hidrogênio, alifático C1-6 opcionalmente substituído, hidroxi, halo, ciano, nitro, ou combinações dos mesmos. Alternativamente, quaisquer dois grupos R7adjacentes juntos com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel carbociclo de 3-7 membros, tal como um anel ciclobutil opcionalmente substituido, ou quaisquer dois grupos R7 e R'7 adjacentes juntos com o átomo ou os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel carbociclo ou um anel heterociclo de 3 a 7 membros.
Em diversos outros exemplos, dois grupos R2 adjacentes formam um anel carbociclo opcionalmente substituido. Por exemplo, dois grupos R2 adjacentes formam um carbociclo de 5 a 7 membros que é opcionalmente substituido com de 1 a 3 halo, hidroxi, ciano, oxo, ciano, alcoxi, alquil, ou combinações dos mesmos. Em outro exemplo, dois grupos R2 adjacentes formam um carbociclo de 6 a 7 membros que é opcionalmente substituido com de 1 a 3 halo, hidroxi, ciano, oxo, ciano, alcoxi, alquil, ou combinações dos mesmos. Em ainda outro exemplo, dois grupos R2 adjacentes formam um carbociclo de 5 a 7 membros não substituido.
Em exemplos alternativos, dois grupos R2 adjacentes formam um anel heterociclo opcionalmente substituido. Por exemplo, dois grupos R2 adjacentes formam um heterociclo de 5 a 7 membros opcionalmente substituido possuindo 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, 0, e S. Em diversos exemplos, dois grupos R2 adjacentes formam um heterociclo de 5-6 membros opcionalmente substituido possuindo de 1 a 2 átomos de oxigênio. Em outros exemplos, dois grupos R2 adjacentes formam um heterociclo de 5 a 7 membros não substituido possuindo de 1 a 2 átomos de oxigênio. Em outras modalidades, dois grupos R2 adjacentes formam um anel selecionado de:
Figure img0006
Em exemplos alternativos, dois grupos R2 adjacentes formam um carbociclo opcionalmente substituido ou um heterociclo opcionalmente substituido, e um terceiro grupo R2 é ligado a qualquer posição quimicamente possivel no fenil de fórmula I. Por exemplo, um carbociclo opcionalmente substituido ou um heterociclo opcionalmente substituido, ambos os quais são formados por dois grupos R2 adjacentes; um terceiro grupo R2/* θ ° fenil de fórmula I formam um grupo possuindo a fórmula Ic:
Figure img0007
Zi, Z2, Z3, Z4, e Z5 foram definidos acima na fórmula lb e R2 foi definido acima na fórmula I.
Em diversas modalidades, cada grupo R2e independentemente selecionado de hidrogênio, halo, -OCH3, - 10 OH, -CH2OH, -CH3, e -OCF3, e/ou dois grupos R2 adjacentes juntos com os átomos aos quais eles estao ligados formam
Figure img0008
Figure img0009
Em outras modalidades, R2 é pelo menos um selecionado de hidrogênio, halo, metoxi, fenilmetoxi, hidroxi, hidroximetil, trifluormetoxi, e metil.
Em algumas modalidades, dois grupos R2 adjacentes, juntos com os átomos aos quais eles estão ligados, formam
Figure img0010
3. Anel A
O anel A é um anel monociclico opcionalmente susbtituido de 3 a 7 membros possuindo de 0 a 3 heteroátomos selecionados de N, 0, e S.
Em diversas modalidades, o anel A é um cicloalifático monociclico opcionalmente susbtituido de 3 a 7 membros. Por exemplo, o anel A é um ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, cicloexil, ou cicloeptil, cada um dos quais é opcionalmente susbtituido com de 1 a 3 halo, hidroxi, alifático Ci-5, ou combinações dos mesmos.
Em outras modalidades, o anel A é um heterocicloalifático monociclico opcionalmente susbtituido 5 de 3 a 7 membros. Por exemplo, o anel A é um heterocicloalifático monociclico opcionalmente susbtituido de 3 a 7 membros possuindo 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O, e S. Em outros exemplos, o anel A é tetraidrofuran-il, tetraidro-2H-piran-il, pirrolidona-il, 10 ou piperidina-il, cada um dos quais sendo opcionalmente susbtituido.
Em ainda outros exemplos, o anel A é selecionado de
Figure img0011
Figure img0012
Cada Rs θ independentemente -Z R9, onde cada Z e independentemente uma ligação ou uma cadeia alifática Ci-s ramificada ou linear opcionalmente substituida em que até 5 duas unidades de carbono de ZE é opcionalmente e independentemente substituida por -CO-, -CS-, -CONR -, -CO2-, -oco-, -nreco2-, -o-, -nreconre-, -oconre-, -nrenre-, -NReCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -nre-, -so2nre-, -nreso2-, OU -NReSO2NRe-, cada R9 é independentemente RE, -OH, -NH2, -N02, -CN3 -CF3, oxo, ou -OCF3. Cada RE é é independentemente hidrogênio, um cicloalifático opcionalmente substituído, um heterocicloalifático opcionalmente substituído, um aril opcionalmente substituído ou um heteroaril opcionalmente substituído. q é 0 a 5. Em outras modalidades o anel A é um selecionado de
Figure img0013
Em diversas modalidades, o anel A é
Figure img0014
4. Anel B
O anel B é um grupo possuído a fórmula Ia:
Figure img0015
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde P é 0 a 3.
Cada R3 e R' 3 é independentemente -ZcRβ/ onde cada Zc é independentemente uma ligação ou uma cadeia alifática Ci-6 ramificada ou linear opcionalmente substituída em que até duas unidades de carbono de Zc é opcionalmente e independentemente substituída por -CO-, -CS-, -CONR -, -CONRcNRc-, -CO2-, -OCO-, -NRCCO2-, -0-, -NRcCONRc-, -OCONRc-, -NRCNRC-, -NRcCO-, -S-, -SO-, -S02-, -NRC-, -SO2NRC-, -NRCSO2~ , ou -NRCSO2NRC- . Cada Re é independentemente Rc, halo, -OH, -NH2, -NO2, -CN, OU -OCF3. Cada Rc é independentemente hidrogênio, um alifático opcionalmente substituido, um cicloalifático opcionalmente substituido, um heterocicloalifático opcionalmente substituido, um aril opcionalmente substituido, ou um heteroaril opcionalmente substituido. Alternativamente, quaisquer dois grupos R3 adjacentes juntos com os átomos aos quais eles estão ligados formam um carbociclo opcionalmente substituido ou um heterociclo opcionalmente substituido, ou R'3 e um R3 adjacente, isto é, ligados à posição 2 do indol da fórmula Ia, juntos com os átomos aos quais eles estão ligados formam um heterociclo opcionalmente substituido. Em diversas modalidades, o anel B é
Figure img0016
onde q é 0 a 3 e cada R2o e -Z R21, onde cada Z e independentemente uma ligação ou uma cadeia alifática Ci-5 ramificada ou linear opcionalmente substituída em que até duas unidades de carbono de ZG é opcionalmente e independentemente substituída por -CO-, -CS-, -CONR -, -CO2-, -OCO-, -NRGCO2-, -0-, -OCONRG-, -NRGNRG-, -NRGCO-, -S-, -SO-, -SO2-, —NRG—, -SO2NRG-, -NRGSO2-, ou -NRGSO2NRG-. Cada R2I é independentemente RG, halo, -OH, -NH2, - NO2, -CN, ou -OCF3. Cada RG é independentemente hidrogênio, um alifático opcionalmente substituido, um cicloalifático opcionalmente substituido, um heterocicloalifático opcionalmente substituido, um aril opcionalmente substituido, ou um heteroaril opcionalmente substituido. Por exemplo, o anel B é
Figure img0017
Em diversas modalidades, R'3 é hidrogênio e R3 é ligado à posição 2, 3, 4, 5, 6, ou 7 do indol da fórmula Ia. Em diversos outros exemplos, R3 θ ligado à posição 2 ou 3 do indol da fórmula la, e R3é independentemente um alifático opcionalmente substituido. Por exemplo, R3 é um grupo acil opcionalmente substituido. Em diversos exemplos, R3 é um (alcoxi)carbonil opcionalmente substituido. Em outros exemplos, R3 é (metoxi)carbonil, (etoxi)carbonil, (propoxi)carbonil, ou (butoxi)carbonil, cada um dos quais é opcionalmente substituido com 1 a 3 de halo, hidroxi, ou combinações dos mesmos. Em outros exemplos, R3 é um (alifático)carbonil opcionalmente substituido. Por exemplo, R3 é um (alquil)carbonil que é opcionalmente substituido com 1 a 3 de halo, hidroxi, ou combinações dos mesmos. Em outros exemplos, R3 é (metil)carbonil, (etil)carbonil, (propil)carbonil, ou (butil)carbonil, cada um dos quais é opcionalmente substituido com 1 a 3 de halo, hidroxi, ou combinações dos mesmos.
Em diversas modalidades, R3 é um (cicloalifático)carbonil opcionalmente substituido ou um (heterocicloalifático)carbonil opcionalmente substituido. Em diversos exemplos, R3 é um (C3-7 cicloalifático) carbonil opcionalmente substituido. Por exemplo, R3 é um (ciclopropil)carbonil, (ciclobutil)carbonil, (ciclopentil)carbonil, (cicloexil)carbonil, ou (cicloeptil)carbonil, cada um dos quais é opcionalmente combinações dos mesmos. Em diversos exemplos alternativos, R3 é um (heterocicloalifático)carbonil opcionalmente substituido. Por exemplo, R3 é um (heterocicloalifático)carbonil opcionalmente substituido possuindo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S. Em outros exemplos, R3 é um (heterocicloalifático)carbonil opcionalmente substituido possuindo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N e 0. Em ainda outros exemplos, R3 é um (heterocicloalifático)carbonil opcionalmente substituido de 4 a 7 membros possuindo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N e 0. Alternativamente, R3 é (piperidina-l-il,)carbonil, (pirrolidina-1- il)carbonil, ou (morfolina-4-il)carbonil, (piperazina-1- il)carbonil, cada um dos quais é opcionalmente substituido com de 1 a 3 halo, hidroxi, ciano, nitro, ou alifático.
Em ainda outros exemplos, R3 é uma (alifático)amida opcionalmente substituida tal como (alifático(amina)carbonil) ) que é ligada à posição 2 ou 3 do anel indol de fórmula Ia. Em algumas modalidades, R3 é um (alquil(amina)carbonil) ) opcionalmente substituido que é ligado à posição 2 ou 3 do anel indol de fórmula Ia. Em outras modalidades, R3 é um (alifático(amina))carbonil linear ou ramificado opcionalmente substituido que e ligado à posição 2 ou 3 do anel indol de fórmula Ia. Em diversos exemplos, R3 é (N5N-dimetil(amina))carbonil,(metil(amina))carbonil, (etil(amina))carbonil,(propil(amina))carbonil, (prop-2-il(amina))carbonil,(dimetil(but-2-il(amina)))carbonil, (tertbutil (amina))carbonil, (butil(amino))carbonil, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 3 halo, hidroxi, cicloalifático, heterocicloalifático, aril, heteroaril, ou combinações dos mesmos.
Em outras modalidades, R3 é um (alcoxi)carbonil opcionalmente substituído. Por exemplo, R3 é (metoxi)carbonil, (etoxi)carbonil, (propoxi)carbonil, ou (butoxi)carbonil, cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 3 de halo, hidroxi, ou combinações dos mesmos. Em diversos exemplos, R3 é um alifático Ci-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído. Por exemplo, R3 é um alquil Ci-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído. Em outros exemplos, R3 é independentemente um metil, etil, propil, butil, isopropil ou tertbutil opcionalmente substituído, cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 3 de halo, hidroxi, ciano, nitro, ou combinações dos mesmos. Em outras modalidades, R3 é um C3_6 cicloalif ático opcionalmente substituído Modalidades exemplares incluem ciclopropilf 1 — metil-cicloprop-l-il, etc. Emoutros exemplos, p é 2 e os dois substituintes R3 são ligados ao indol de fórmula Ia nas posições 2,4-, ou 2,6-, ou 2,7-. Modalidades exemplares incluem 6-F, 3- (Ci-e alifático ou C3-6 cicloalifático opcionalmente substituido); 7-F-2-(-(C1-6 alifático ou C3-6 cicloalifático opcionalmente substituido)), 4F-2-(CI-6 alifático ou C3-6 cicloalifático opcionalmente substituido) ; 7-CN-2-(CI-6 alifático ou C3_6 cicloalifático opcionalmente substituido); 7-Me-2-(Ci-6 alifático ou C3-6 cicloalifático opcionalmente substituido) e 7-OMe-2-(C1-6 alifático ou C3-6 cicloalifático opcionalmente substituido).
Em diversas modalidades, R3 é hidrogênio. Em diversos exemplos, R3 é um C1-6 alifático linear ou ramificado opcionalmente substituido. Em outras modalidades, R3 é um 15 C3-6 cicloalifático opcionalmente substituido.
Em diversas modalidades, R3 é um selecionado de -H, - CH3, -CH2OH, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH3, -NH2, halo, - OCH3, -CN, -CF3, -C (0) OCH2CH3, -S(O)2CH3, -CH2NH2, -C(O)NH2,
Figure img0018
Figure img0019
Em outra modalidade, dois grupos R3 adjacentes formam
Figure img0020
Em diversas modalidades, R'3 é independentemente -Z R6, onde cada Z é independentemente uma ligação ou uma cadeia alifática Ci-6 ramificada ou linear opcionalmente substituida em que até duas unidades de carbono de Zc é opcionalmente e independentemente substituida por -CO-, CS-, -CONRc-, -CONRcNRc-, -CO2-, -OCO-, -NRcCO2-, -O-, -NRcCONRc-, -OCONRc-, -NRCNRC-, NRcCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRC-, -SO2NRC-, -NRCSO2-, OU -NRCSO2NRC~. Cada R6 é independentemente Rc, halo, -OH, -NH2, -NO2, -CN, ou -OCF3. Cada Rc é independentemente hidrogênio, um alifático opcionalmente substituído, um cicloalifático opcionalmente substituído, um heterocicloalifático opcionalmente substituído, um aril opcionalmente substituído, ou um heteroaril opcionalmente substituído. Em uma modalidade, cada Rc é hidrogênio, Ci-6 alifático, ou C3_6 cicloalifático onde cada um de alifático e cicloalifático é opcionalmente substituído com até 4 substituintes -OH. Em outra modalidade, Rc é hidrogênio, ou Ci-6 alquil opcionalmente substituído com até 4 substituintes -OH.
Por exemplo, θm muitas modalidades, R'3 é independentemente -ZCR6< onde cada Z é independentemente uma ligação ou uma cadeia alifática Ci-6 ramificada ou linear opcionalmente substituída em que até duas unidades de carbono de Zc é opcionalmente e independentemente substituída por -C(O)-, -C(O)NRc-, -C(0)0-, -NRcC(O)O-, -O- , -NRCS(O)2_, ou -NRC-. Cada Rg é independentemente Rc, -OH, ou -NH2. Cada Rc é independentemente hidrogênio, um cicloalifático opcionalmente substituido, um heterocicloalifático opcionalmente substituido, ou um heteroaril opcionalmente substituido. Em uma modalidade, cada Rc é hidrogênio, Ci-6 alifático, ou C3-6 cicloalifático onde cada um de alifático e cicloalifático é opcionalmente substituido com até 4 substituintes —OH. Em outra modalidade, R^ é hidrogênio, ou Ci-g alquil opcionalmente substituido com até 4 substituintes -OH.
Em outras modalidades, R'3 é hidrogênio ou
Figure img0021
onde R31 é H ou um C1-2 alifático, que é opcionalmente substituido com 1 a 3 de halo, -OH, ou combinações dos mesmos. R32 é -L-R33, onde L é uma ligação, -CH2-, -CH2O-, - CH2NHS(O)3-, -abeto)-, -CH2NHC(O)-, OU -CH2NH~; e R33 é hidrocênio, ou - C,.2 alifático, cicloalifático, heterocicloalifático, ou heteroaril, cada um dos quais são opcionalmente substituídos com um de -OH, -NH2, ou -CN. Por exemplo, em uma modalidade, R31 é hidrogênio e R32 é C1-2 alifático opcionalmente substituído com -OH, -NH2, ou -CN.
Em diversas modalidades, R'3 é independentemente selecionado de um dos seguintes:
Figure img0022
Figure img0023
5. Termo n n é 1 a 3.
Em diversas modalidades, n é 1. Em outras modalidades, n é 2. Em ainda outras modalidades, n é 3.
C. Compostos exemplares da presente invenção
Os compostos exemplares da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, aqueles ilustrados na Tabela 1 abaixo. Tabela 1: Compostos exemplares da presente invenção
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Figure img0046
III. COMPOSTOS SUBGENÉRICOS DA PRESENTE INVENÇÃO
Outro aspecto da presente invenção fornece um composto que é útil para modular a atividade do transportador ABC. 0 composto possui a fórmula Ic:
Figure img0047
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Ri, R2rθ anel A são definidos acima na fórmula I, e anel B, R3 e p são definidos na fórmula Ia. Além disso, quando o anel A é um ciclopentil não substituído, n é 1, R2 é 4-cloro, Ri é hidrogênio e o anel B não é 2- (tertbutil)indol-5-il, ou (2,6- diclorofenil(carbonil))-3~ metil-1H-indol-5-il; e quando o anel A é um ciclopentil não substituído, n é 0, Ri é hidrogênio, então o anel B não é
Figure img0048
Outro aspecto da presente invenção fornece um composto que é útil para modular a atividade do transportador ABC. O composto tem a fórmula Id:
Figure img0049
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Ri, R2, e anel A são definidos acima na fórmula I, e anel B, R3 de p são definidos na fórmula Ia.
Entretanto, quando Ri é H, n é 0, o anel A é ciclopentil não substituido e o anel B é um indol-5-il substituído com 1 a 2 R3, então cada R3 é independentemente -ZGR12, onde cada ZG é independentemente uma ligação ou uma cadeia. Ci-6 alifática linear ou ramificada onde até duas unidades de carbono de ZG são opcionalmente e independentemente substituídas por -CS-, -CONRGNRG-, -C02-, -OCO-, -NRGCO2-, -0-, -NRGCONRG-, -OCONRG-, -NRGNRG-, -S-, - SO-, — S02 —, -NRG-, -SO2NRG-, -NRGSO2-, ou -NRGSO2NRG-, cada R12 é independentemente RG, halo, -OH, -NH2, - N02, -CN, ou -OCF3, e cada RG é independentemente hidrogênio, um alifático opcionalmente substituido, um cicloalifático opcionalmente substituido, um heterocicloalifático opcionalmente substituído, um aril opcionalmente substituído, ou um heteroaril opcionalmente substituído, ou quaisquer dois grupos R3 adjacentes juntos com os átomos aos quais estão ligados formam um heterociclo opcionalmente substituído. Além disso, quando Ri é H, n é 1, o anel A é ciclopentil não substituído e o anel B é um indol-5-il substituído com 1 a 2 R3, então cada R3 é independentemente -ZHR22, onde cada ZH é independentemente uma ligação ou uma cadeia Ci C3 alifática linear ou ramificada onde até duas unidades de carbono de ZH são opcionalmente e independentemente substituídas por - CS-, -CONRHNRH, -CO2-, -OCO-, -NRHCO2-, -O-, -NRHCONRH-5 -OCONRH-, -NRHNRH-, -S-, - SO-, -SO2-, -NRH-, -SO2NRH-, -NRHSO2-, OU -NRHSO2NRH-, cada R22 é independentemente RH, halo, -OH, -NH2, -N02, -CN, ou OCF3, é independentemente hidrogênio, um C4 alquil substituído, um alquenil C2-6 opcionalmente substituído, um alquinil C2-6 opcionalmente substituído, um C4 alquenil opcionalmente substituído, um cicloalifático opcionalmente substituído, um heterocicloalifático opcionalmente substituído, um heteroaril opcionalmente substituído, um fenil não substituído, ou um fenil mono-substituído, ou quaisquer dois grupos R3 adjacentes juntos com os átomos aos quais estão ligados formam um heterociclo opcionalmente substituido.
Outro aspecto da presente invenção fornece um composto que é útil para modular a atividade do transportador ABC. 0 composto tem a fórmula II:
Figure img0050
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Ri, R21θ anel A são definidos acima na fórmula I; R3, R'3, e p são definidos na fórmula Ia e Zlz Z2, Z3, Z4, e Z5 são definidos acima na fórmula Ib.
Outro aspecto da presente invenção fornece um composto que é útil para modular a atividade do transportador ABC. O composto tem a fórmula lia:
Figure img0051
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Ri, R2, e anel A são definidos acima na fórmula I; R3, R'3, e p são definidos na fórmula Ia e Zi, Z2, Z3, Z4, e Z5 são definidos acima na fórmula Ib.
Outro aspecto da presente invenção fornece um composto que é útil para modular a atividade do transportador ABC. O composto tem a fórmula Ilb:
Figure img0052
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. RlfRz,θ anel A são definidos acima na fórmula I; R3, R'3, e p são definidos na fórmula Ia e Zx, Z2, Z3, Z4, e Z5 são definidos acima na fórmula Ib.
Outro aspecto da presente invenção fornece um 10 composto que é útil para modular a atividade do transportador ABC. 0 composto tem a fórmula IIc:
Figure img0053
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Ri, R2, e n são definidos acima na fórmula I; R3, R'3, 15 e p são definidos na fórmula Ia.
Outro aspect da presente invencao fornence um composto que é útil para modular a atividade do transportador ABC. O composto tem a fórmula Ild:
Figure img0054
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Ambos os grupos R2, junto com os grupos aos quais eles estão ligados formam um grupo selecionado de:
Figure img0055
R'3 é independentemente selecionado de um ^os seguintes:
Figure img0056
Figure img0057
onde cada R3 é independentemente selecionado de H, -CH3, -CH2OH, CH2CH3, -CH2CH2OH3 -CH2CH2CH3, -NH2, halo, - OCH3, -CN, -CF3,-C (O) OCH2CH3, -S(O)2CH3, -CH2NH2, -C(O)NH2,-H, -CH3, -CH2CH3> -C(O)ÇH3, -CH2CH2OH, -C(O)OCH3,
Figure img0058
Figure img0059
IV.ESQUEMAS SINTÉTICOS GENÉRICOS
Os compostos das fórmulas (I, Ic, Id, II, lia, Ilb, IIc, e Ild) podem prontamente ser sintetizados a patir de materiais de partida conhecidos ou comercialmente disponíveis por métodos conhecidos. Rotas sintéticas exemplares para produzir os compostos das fórmulas (I, Ic, Id, II, lia, Ilb, IIc, e Ild) são fornecidos abaixo nos 10 Esquemas 1 a 22 abaixo.
A preparação dos compostos da invenção é alcançada pelo acoplamento de um anel B amina com um anel A ácido carboxilico como ilustrado no Esquema 1. Esquema 1:
Figure img0060
Figure img0061
Referindo ao Esquema 1, o ácido la pode ser convertido no ácido clorídrico correspondente lb na 5 presença de uma quantidade catalistica de dimetilformamida. A reação do acido clorídrico com a amina
Figure img0062
fornece os compostos da invenção I. Alternativamente, o ácido la pode ser diretamente acoplado à amina usando reagentes de acoplamento conhecidos tal como, por exemplo, HATU na 10 presença de trietilamina.
A preparação dos ácidos la pode ser alcançada como ilustrado no Esquema 2. Esquema 2:
Figure img0063
Referindo ao Esquema 2, a nitrila 2a reage com urn bromocloroalcano adequado na presença de hidróxido de sódio e um catalisador de transferência de fase tal como cloreto de butiltrietilamônio para fornecer o intermediário 2b. A hidrólise da nitrila 2b fornece o ácido la. Em alguns exemplos, o isolamento do intermediário 2b é desnecessário.
As fenilacetonitrilas 2a são comercialmente disponíveis ou podem ser preparadas como ilustrado no 10 Esquema 3. Esquema 3:
Figure img0064
a) Pd(PPh3)4, CO, MeOH; b) LiAlH4, THF; c) SOC12; d) NaCN
Referindo ao Esquema 3, a reação de um brometo de arila 3a com monóxido de carbono na presença de metanol e tetrads (trifenilfosfina) paládio (0) fornece o éster 3b. A redução de hidreto de alumínio de lítio fornece o álcool 3c o qual é convertido ao haleto 3d com cloreto de tionila. A reação de 3d com cianeto de sódio fornece a nitrila 2a.
Outros métodos para produzir a nitrila 2a são ilustrados nos Esquemas 4 e 5 abaixo. Esquema 4:
Figure img0065
a) TosMIC; b) NaBH4, THF; c) SOC12; d) NaCN Esquema 5:
Figure img0066
a) NBS, AIBN, CC14; b) NaCN, EtOH
A preparação dos componentes
Figure img0067
e ilustrada nos esquemas que sequem. Um número de métodos para a preparação de anéis B onde o anel B é um indol foi relatado. Ver, por exemplo, Angew. Chem. 2005, 44, 606; J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 5342,); J. Comb. Chem. 2005, 7, 130; Tetrahedron 2006, 62, 3439; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2000, 1045.
Outro método para preparar
Figure img0068
é ilustrado no Esquema 6. Esquema 6:
Figure img0069
a) NaNO2 HC15 SnCl2; b) NaOH5 R3CH2C (O) R3 EtOH; c) H3PO4, tolueno; d) Ü2r Pd-C, EtOH
Referindo ao Esquema 6, uma nitroanilina 6a e convertida na hidrazina 6b usando ácido nitroso na presença de HC1 e cloreto estanoso. A reação de 6b com um aldeido ou cetona CH3C(O)R3 fornece a hidrazona 6c a qual em tratamento com ácido fosfórico em tolueno leva a uma mistura dos nitro indóis 6d e 6e. Hidrogenação catalítica na presença de paládio em carbono fornece uma mistura dos amino indóis 6f e 6g os quais podem ser separados usando métodos conhecidos tais como, por exemplo, cromatografia.
Um método alternativo é ilustrado no Esquema 7. Esquema 7 :
Figure img0070
a) R33COC1, Et3N, CH2CI2; b) n-BuLi, THE; c) NaBH4, AcOH; d) KNO3, H2SO4; e) DDQ, 1,4-dioxano; f) NaNO2, HC1, SnCl2.2H2O, H2O; g) MeCOR3, EtOH; h) PPA; i) Pd/C, EtOH ou H2, Ni Raney, EtOH ou MeOH. Esquema 8:
Figure img0071
a) HNO3, H2SO4; b) Me2NCH (OMe) 2, DMF; c) H2, Ni Raney, EtOH. Esquema 9:
Figure img0072
a) NBS, DMF; b) KNO3, H2SO4; c) HC=C-TMS, Pd (PPh3) 2C12, Cui, Et3N, tolueno, H2O; d) Cui, DMF; e) H2, Ni Raney, MeOH. Esquema 10:
Figure img0073
a) HNO3, H2SO4; b) SOC12; EtOH; c DMA, DMF; d) Ni Raney, H2, MeOH. Esquema 11:
Figure img0074
a) DMA, DMF; b) Ni Raney, H2, MeOH. Esquema 12:
Figure img0075
a) R3aCH2COR3b AcOH, EtOH; b) H3PO4, tolueno; H2, Pd/C EtOH. Esquema 13:
Figure img0076
a) NaBH3CN; b) Quando PG= SO2Ph: PhSO2Cl, Et3N, DMAP CH2C12; Quando PG= Ac: AcCl, NaHCO3, CH2C12; Quando Rv=RCO: (RCO)2O, A1C13, CH2C12; Quando Rv=Br: Br2, AcOH; d) HBr ou HC1; e) KNO3, H2SO4; f) MnO2, CH2C12 ou DDQ, 1,4-dioxano; g) H2, Ni Raney, EtOH. Esquema 14:
Figure img0077
a) NaBH3CN; b) RSO2C1, DMAP, Et3N, CH2CI2; c) RdC(O)C1, AICI3, CH2CI2; d) NaBH4 THE; e) HBr; f) KNO3, H2SO2; g) MnO2; g) Ni Raney, H2, EtOH. Esquema 15:
Figure img0078
a) R3X (X=Br, I), triflato de zinco, TBAI, DIEA,tolueno; b) H2, Ni Raney, EtOH ou H2, Pd/C, EtOH ou SnCl2.2H2O, EtOH; c) C1SO2NCO, DMF, CH3CN. Esquema 16:
Figure img0079
a) Quando X=C1, Br, I, ou OTs: R’3X, K2CO3, DMF ou CH3CN; b) H2, Pd/C, EtOH ou SnCl2.2H2O, EtOH ou SnCl2.2H2O, DIEA, EtOH. Esquema 17:
Figure img0080
a) Br ; b) RC(O)C1, Et3N, CH2C12; c) HCsCR3a,Pd (PPh3) 2C12, Cui, Et3N; d) TBAF, THF ou tBuOK, DMF ouPd (PPh3) 2C12, Cui, DMF; e) H2, Pd/C, EtOH ou SnCl2, MeOH ou HCO2NH4, Pd/C, EtOH. Esquema 18:
Figure img0081
a) Br2, AcOH,CHCL3 b) R3C=CR33, CuI Et3N, Pd (PPh3) 2C12; c) RCOC1, Et3N, CH2C12; d) TBAF, DMF; e) Ni Raney, H2, MeOH; f) ROK, DMF. Esquema 19:
Figure img0082
a) Br2, AcOH; b) HCsCR33, Pd (PPh3) 2C12, Cui, Et3N; c) Pd (PPh3) 2C12, Cui, DMF; d) H2, Pd/C, EtOH ou SnCl2, MeOH ou HCO2NH4, Pd/C, EtOH. Esquema 20:
Figure img0083
a) H2NR'3; b) X=Br: Br2, HOAc; X=I: NTS; c) HC=CR3,Pd (PPh3) 2C12, Cui, Et3N; d) Cui DMF ou TBAF, THE; e) H2, Pd/C, EtOH ou SnCl2, MeOH ou HCO2NH4, Pd/C, EtOH. Esquema 21:
Figure img0084
a) R'3NH2, DMSO; b) Br2, AcOH; c) TMS-C=CH, Cui, TEA, Pd (PPh3) 2C12; d) Cui, DMSO; e) Ni Raney, H2, MeOH. Esquema 22:
Figure img0085
a) R3aC=CH, Cui, TEA, Pd (PPh3) 2C12; b) TBAF, THE; c) Ni Raney, MeOH. Esquema 23:
Figure img0086
a) NaBH4, NiCl2, MeOH; b) RC(O)C1; c) Pd(PPh3)Cl2, HCsC-R3, Cui, Et3N; d) tBuOK, DMF; e) KNO3, H2SO4; f) NaBH4, NiCl2, MeOH. Esquema 24:
Figure img0087
a) SnCl2, EtOH ou Pd/C, HCO2NH4 ou H2, Pd/C, EtOH ou Ni Raney, H2, EtOH. Esquema 25:
Figure img0088
a) PPh3, HBr; b) Cl (O) CCH2CO2Et; c) tBuOK; d) (Boc)20, DMAP; e) KHMDS, R-X; KHMDS, R-X; f) TFA; g) NaNO3, H2SO4; h) LiAlH4, THE; i) SnCl2, EtOH. Esquema 26:
Figure img0089
a) LiOH; b) EDC HOBt, Et3N, HNRyRz; c) BH3-THF; d) se Rz=H, RC(O)C1 (Z=RC(O)-) ou RSO2C1 (Z=RSO2-) (Z=RO(CO)-) ou (RO(CO))2O (Z = Z=RO(CO)-), Et3N, CH2CI2. Esquema 27:
Figure img0090
a) R'3-X (X=Br, I ou OTs) , base (K2CO3 OU CS2CO3) DMF ou CH3CN; b) H2, Pd/C, EtOH ou Pd/C HCO2NH4. Esquema 28:
Figure img0091
a) R3aX (X=C1, Br, I) AlCl3, CH2Cl2; b) Ni Raney, H2, MeOH Esquema 29:
Figure img0092
a) HCl/MeOH; PtO2, H2; b) (Boc) 2O, Et3N,THF Esquema 30:
Figure img0093
a) NaOH ou LiOH; b) ROH, HC1; c) NaBH4 ou LiAlH4 ou DIBAL-H5 THE; d) HNRyRz, HATU, Et3N, EtOH ou DMF; e) LiAlH4, THE ou BH3-THF; f) H2O2, H2O (Ry=Rz=H) ; g) H2, Pd/C. Esquema 31:
Figure img0094
a) R3-X, NaH; Rb-X, NaH; b) PC15, CH2C12; c) NaOH; d) NaNH2, DMSO; e) CH2N2; f) Pd(PPh3)4, Cui, Et3N; g) RC(O)C1, pyr, CH2C12; h) Pd (CH3CN) 2C12, CH3CN; i) Ni Raney, H2, MeOH. Esquema 32:
Figure img0095
a) LiOH, THFZH2O; b) HNRyRz, HATU, TEA, DMF/CH2C12 Esquema 33:
Figure img0096
a) LiBHo THF/H2O ou LíA1H4, THF; b) R3-Li, THF Esquema 34:
Figure img0097
a) NaNO2, AcOH/H2O; b) Zn, AcOH Esquema 35:
Figure img0098
a) NaBH3CN; b) R6CHO, NaHB(OAc)3, TFA, DCE; c) cloranil ou CDCI3, luz ou DDQ. Esquema 36:
Figure img0099
a) NaH, DMF-THF; R3-X (X=C1, Br, I, ou OTs). Esquema 37:
Figure img0100
a) NBS; b) Ar-B(OR)2, Pd-FibreCat 1007, K2CO3, EtOH. Esquema 38:
Figure img0101
a) RSO2C1, NaH5 THF-DMF; b) R3-X (X=Br,I, ou OTs) NaH, THF-DMF; c) dióxido de etileno, InCl3; d) POC13, DMF e) H2N-OH, CH2C12; Ac2O. Esquema 39:
Figure img0102
a) NaH, THF-DMF; epiclorohidrina; b) ROH; c HNRyRz. Esquema 40:
Figure img0103
a) TsCl, Et3N, CH2C12; b) NaCN, DMF; c) NaOH, MeOH; d) NaN3, NH4C1; e) NaN3, DMF; f) Pd/C, H2, MeOH (R=H) ; h) RXC(O)C1 (Z=RXC(O)-) ou RXSO2C1 (Z=RxSO2-) ou RxO(CO)C1 (Z=RXO(CO)-) ou (RxO(CO))2O ( Z=RXO (CO) - ) , Et3N, CH2C12 Esquema 41:
Figure img0104
a) C1CH2CHO, NaHB(OAc)3, CH2C12; CDCI3, luz; b) NaN3, Nal, DMF; c) H2, Pd/C, MeOH, AcOH; d) RC(O)C1 (Z=RC(O)-) ou 5 RSO2C1 (Z=RSO2-) ou RO(CO)C1 (Z=RO(CO)-) ou (RO(CO))2O (Z= RO (CO)-), Et3N, CH2C12.
Nos esquemas acima, o radical R empregado nestes é um substituinte, por exemplo, RW como definido aqui acima. Um dos habilitados na técnica irá prontamente apreciar que rotas sintéticas adequadas para vários substituintes de acordo da presente invenção são tais que as condições de reação e etapas empregadas não modificam os substituintes pretendidos.
V. FORMULAÇÕES, ADMINISTRAÇÕES E USOS
Consequentemente, em outro aspecto da presente invenção, são fornecidas composições farmaceuticamente aceitáveis, onde essas composições compreendem quaisquer dos compostos como descritos aqui, e opcionalmente compreendem um carreador, adjuvante ou veiculo farmaceuticamente aceitável. Em determinadas modalidades, essas composições ainda compreendem opcionalmente um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
Também será apreciado que certos dos compostos da presente invenção podem existir na forma livre para tratamento, ou quando apropriado, como um derivado ou pró- fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo. De acordo com a presente invenção, um derivado ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável inclui, mas não está limitado a, sais, ésteres, sais de tais ésteres, ou qualquer outro aduto ou derivado farmaceuticamente aceitável o qual, em uma administração a um paciente em necessidade, é capaz de fornecer, direta ou indiretamente, um composto como de outra forma descrito aqui, um metabólito ou residuo do mesmo.
Conforme aqui utilizado, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" se refere àqueles sais os quais são, dentro do escopo do julgamento médico, adequados para uso em contato com tecidos de humanos e de animais inferiores sem indevida toxicidade, irritação, resposta alérgica ou semelhante, e são comensuráveis com uma relação razoável de beneficio/risco. Um "sal farmaceuticamente aceitavel” significa qualquer sal ou sal de um ester de um compost desta invencao que,em administracao a um receptor e capaz de fornecer, ou diremente ou indiretamente, um compost desta invencao ou um metabolite ou residuo inibitoriamente ativo do mesmo.
Sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, S. M. Berge et al. descreve sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhes em J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporado aqui por referência. Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente invenção incluem aqueles derivados de ácidos e bases inorgânicos e orgânicos adequados. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis, não tóxicos de adição ácida são sais de um grupo amina formado com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico, ou com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido maléico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido malônico ou usando outros métodos usados na técnica tal como troca iônica. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodeci1sulfato etanosulfonato, formato fumarato glicoeptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroiodido, 2-hidroxi- etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2- naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinate, persulfato, 3- fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p- toluenosulfonato, undecanoato, sais valerato, e semelhantes. Sais derivados de bases apropriadas incluem sais de metal alcalino, metal alcalino-terroso, amónio e N+(Ci-4alquil)4. Esta invenção também prevê a quartenização de quaisquer grupos contendo nitrogênio básico dos compostos descritos aqui. Produtos dispersiveis em água ou solúveis em óleo podem sem obtidos por tal quartenização. Sais de metal alcalino ou metal alcalino-terroso representativos incluem sódio, litio, potássio, cálcio, magnésio, e semelhantes. Sais farmaceuticamente aceitáveis adicionais incluem, quando apropriado, amónio, amónio quartenário, e cátions amina não tóxicos formados usando contra-cátions tais como haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquil inferior e sulfonato de arila.
Como descrito acima, composições farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção adicionalmente compreendem carreador, adjuvante, ou veiculo farmaceuticamente aceitável, o qual, conforme aqui utilizado, inclui qualquer e todos os solventes, diluentes, ou outros veiculos liquidos, auxiliares de dispersão ou suspensão, agentes tensoativos, agentes isotônicos, agentes de espessamento ou emulsificantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubrificantes e semelhantes, como adequado à forma de dosagem particular desejada. Remington's Pharmaceutical Sciences, Décima sexta Edição, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) descreve vários carreadores usados na formulação de composições farmaceuticamente aceitáveis e técnicas conhecidas para a preparação das mesmas. Exceto enquanto qualquer meio carreador convencional é incompatível com os compostos da invenção, tal como pela produção de qualquer efeito biológico indesejado ou de outra forma interagindo de uma maneira deletéria om qualquer outro(s) componente(s) da composição farmaceuticamente aceitável, seu uso é contemplado para ser dentro do escopo desta invenção. Alguns exemplos de materiais os quais podem servir como carreadores farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a trocadores iônicos, alumina, estearato de aluminio, lecitina, proteinas do soro, tal como albumina de soro humana, substâncias tampão tais como fosfatos, glicina, ácido sórbico, ou sorbato de potássio, misturas de glicerideos parciais de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tal como sulfato de protamina, hidrogeno fosfato dissódico, hidrogeno fosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, silica coloidal, trisilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloco polietileno- polioxipropileno, gordura, lã, açúcares tais como lactose, glicose e sacarose; amidos tais como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados tal como carboximetil celulose de sódio, etil celulose e acetato de celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; excipientes tais como manteiga de cacau e ceras de supositórios; óleos tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de girassol, óleo de gergelim, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja; glicóis, tais como propileno glicol ou polietileno glicol; ésteres, tais como oleato de etila e laurato de etila; ágar; agentes tamponantes, tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de aluminio; ácido alginico; água livre de pirogênio; salina isotônica; solução de Ringer; álcool etilico; e soluções tampão de fosfato, bem como outros lubrificantes não tóxicos compatíveis tais como lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, assim como agentes corantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, agentes adoçantes, aromatizantes e aromatizantes, conservantes e antioxidantes também podem estar presentes na composição, de acordo com o julgamento do formulador.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece um método para tratar uma condição, doença, ou distúrbio implicado pela atividade de um transportador ABC. Em determinadas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar uma condição, doença, ou distúrbio implicado por uma deficiência na atividade de um transportador ABC, o método compreendendo a administração de uma composição compreendendo um composto da fórmula (I, Ic, Id, II, lia, Ilb, IIc, e Ild) a um individuo, preferencialmente um mamifero, em necessidade do mesmo.
Em determinadas modalidades preferidas, a presente invenção fornece um método para tratar fibrose cistica, enfisema hereditário, hemocromatose hereditária, deficiências de coagulação-fibrinólise, tal como deficiência da proteina C, angioedema hereditário do tipo 1, deficiências de processamento de lipideos, tal como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia do tipo 1, abetalipoproteinemia, doenças de estoque lisossomal, tal como doença de célula-I/Pseudo-Hurler, Mucopolissacaridoses, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar do tipo II, poliendocrinopatia/hiperinsulemia, diabetes mellitus, nanismo de Laron, deficiência de mileoperoxidase, hipoparatireoidismo primário, melanoma, glicanose CDG do tipo 1, enfisema hereditário, hipertireoidismo congênito, osteogênese imperfecta, hipofibrinogenemia hereditária, deficiência de ACT, diabetes insipidus (DI), DI neurofiseal, DI nefrogênica, Sindrome do dente Charcot- Marie, doença Pelizaeus-Merzbacher, doenças neurodegenerativas tal como doeça de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral Amiotrófica, plasia supranuclear progressiva, doença de Pick, diversos distúrbios neurológicos de poliglutamina, tal como Huntington, ataxia spinocerebular do tipo I, atrofia muscular spinal e bulbar, palidoluisiana dentatorubal, e distrofia miotônica, bem como encefalopatias espongiformes, tais como a doença hereditária de Creutzfeldt-Jakob (devido ao processamento defeituoso da proteina Prion), doença de Fabry, sindrome de Straussler-Scheinker, diarréia secretória, doença policistica do rim, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) , doença do olho seco, e sindrome de Sjõgren, compreendendo a etapa de administrar ao referido mamifero uma quantidade efetiva de uma composição compreendendo um composto da fórmula (I, Ic, Id, II, lia, lib, IIc, e Ild), ou uma modalidade preferida do mesmo como apresentada acima.
De acordo com uma modalidade preferida alternativa, a presente invenção fornece um método para tratar fibrose cistica compreendendo a etapa de administrar ao referido mamifero uma composição compreendendo a etapa de administrar ao referido mamifero uma quantidade efetiva de uma composição compreendendo um composto da fórmula (I, Ic, Id, II, Ila, Ilb, IIc, e lid), ou uma modalidade preferida do mesmo como apresentada acima.
De acordo com a invenção, uma "quantidade efetiva" de um composto ou composição farmaceuticamente aceitável é aquela quantidade efetiva para tratar ou diminuir a severidade de um ou mais de fibrose cistica, enfisema hereditário, hemocromatose hereditária, deficiências de coagulação-fibrinólise, tal como deficiência da proteina C, angioedema hereditário do tipo 1, deficiências de processamento de lipideos, tal como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia do tipo 1, abetalipoproteinemia, doenças de estoque lisossomal, tal como doença de célula- I/Pseudo-Hurler, Mucopolissacaridoses, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar do tipo II, poliendocrinopatia/hiperinsulemia, diabetes mellitus, nanismo de Laron, deficiência de mileoperoxidase, hipoparatireoidismo primário, melanoma, glicanose CDG do tipo 1, enfisema hereditário, hipertireoidismo congênito, osteogênese imperfecta, hipofibrinogenemia hereditária, deficiência de ACT, diabetes insipidus (DI), DI neurofiseal, DI nefrogênica, Sindrome do dente Charcot- Marie, doença Pelizaeus-Merzbacher, doenças neurodegenerativas tal como doeça de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral Amiotrófica, plasia supranuclear progressiva, doença de Pick, diversos distúrbios neurológicos de poliglutamina, tal como Huntington, ataxia spinocerebular do tipo I, atrofia muscular spinal e bulbar, palidoluisiana dentatorubal, e distrofia miotônica, bem como encefalopatias espongiformes, tais como a doença hereditária de Creutzfeldt-Jakob, doença de Fabry, sindrome de Straussler-Scheinker, diarréia secretória, doença policistica do rim, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), doença do olho seco, e sindrome de Sjõgren.
Os compostos e composições, de acordo com o método da presente invenção, podem ser administrados usando qualquer quantidade e qualquer rota de administração efetiva para o tratamento ou diminuição da severidade de um ou mais de fibrose cistica, enfisema hereditário, hemocromatose hereditária, deficiências de coagulação-fibrinólise, tal como deficiência da proteina C, angioedema hereditário do tipo 1, deficiências de processamento de lipideos, tal como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia do tipo 1, abetalipoproteinemia, doenças de estoque lisossomal, tal como doença de célula-I/Pseudo-Hurler, Mucopolissacaridoses, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar do tipo II, poliendocrinopatia/hiperinsulemia, diabetes mellitus, nanismo de Laron, deficiência de mileoperoxidase, hipoparatireoidismo primário, melanoma, glicanose CDG do tipo 1, enfisema hereditário, hipertireoidismo congênito, osteogênese imperfecta, hipofibrinogenemia hereditária, deficiência de ACT, diabetes insipidus (Dl), Dl neurofiseal, Dl nefrogênica, Sindrome do dente Charcot- Marie, doença Pelizaeus-Merzbacher, doenças neurodegenerativas tal como doeça de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral Amiotrófica, plasia supranuclear progressiva, doença de Pick, diversos distúrbios neurológicos de poliglutamina, tal como Huntington, ataxia spinocerebular do tipo I, atrofia muscular spinal e bulbar, palidoluisiana dentatorubal, e distrofia miotônica, bem como encefalopatias espongiformes, tais como a doença hereditária de Creutzfeldt-Jakob, doença de Fabry, sindrome de Straussler-Scheinker, diarréia secretória, doença policistica do rim, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), doença do olho seco, e sindrome de Sjogren.
A quantidade exata requerida irá variar de individuo para individuo, dependendo da espécie, idade, e condição geral do individuo, da severidade da infecção, do agente particular, seu modo de administração, e semelhantes. Os compostos da invenção são preferencialmente formulados na forma de dosagem unitária para fácil administração e uniformidade da dosagem. A expressão "forma de dosagem unitária" como usada aqui se refere a uma unidade fisicamente discreta do agente apropriado para o paciente a ser tratado. Será mais bem entendido, entretanto, que o uso total diário dos compostos e composições da presente invenção será decidido pelo médico responsável dentro do escopo do julgamento do parecer. 0 nivel da dose efetiva especifica para qualquer paciente ou organismo particular irá depender de uma variedade de fatores incluindo o distúrbio sendo tratado e a severidade do distúrbio; a atividade do composto especifico empregado, a composição especifica empregada; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; o tempo de administração, rota de administração, e taxa de excreção do composto especifico empregado; a duração do tratamento; drogas usadas em combinação ou concomitantemente com o composto especifico empregado, e fatores semelhantes bem conhecidos nas artes médicas. O termo "paciente", conforme aqui utilizado, significa um animal, preferencialmente um mamifero, e mais preferivelmente um humano.
As composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção podem ser administradas a humanos e outros animais oralmente, retalmente, parenteralmente, intracisternamente, intravaginalmente, intraperitonealmente, topicamente (como pós, pomadas, ou gotas), bucalmente, como um aerossol oral ou nasal, ou semelhantes, dependendo da severidade da infecção sendo tratada. Em determinadas modalidades, os compostos da invenção podem ser administradas oralmente ou parenteralmente em niveis de dosagem de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 50 mg/kg e preferencialmente de cerca de 1 mg/kg a cerca de 25 mg/kg, do peso corporal de um individuo por dia, uma ou mais vezes por dia, para poder obter o efeito terapêutico desejado.
Formas de dosagem liquidas para administração oral incluem, mas não estão limitadas a, emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Em adição aos compostos ativos, as formas de dosagem liquidas podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, dimetilformamida, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, germe, oliva, rícino e gergelim), glicerol, álcool tetraidrofurilico, polietilenoglicóis, ésteres de ácidos graxos de sorbitano e misturas dos mesmos. Além de diluentes inertes, as composições orais podem também incluir adjuvantes tais como agentes umectantes, emulsificantes, e agentes de suspensão, adoçantes, aromatizantes, e agentes aromatizantes.
Preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas estéreis injetáveis podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida usando agentes dispersantes ou umectantes e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução, suspensão, ou emulsão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico parenteralmente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer, U.S.P. (United States Pharmacopeia)e solução isotônica de cloreto de sódio. Em adição, óleos fixados, estéreis, são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo brando pode ser empregado incluindo mono- ou diglicerideos sintéticos. Em adição, ácidos graxos tais como ácido oléico são usados na preparação de injetáveis.
As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção bacteriana, ou pela incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições estéreis sólidas as quais podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meio injetável estéril antes do uso.
A fim de prolongar o efeito de um composto da presente invenção, é geralmente desejável retardar a absorção do composto a partir de uma injeção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser alcançado pelo uso de uma suspensão liquida de um material cristalino ou amorfo com baixa solubilidade em água. A taxa de absorção do composto depende então de sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e da forma cristalina. Alternativamente, a absorção atrasada de um composto de forma parenteralmente administrado é alcançada pela dissolução ou suspensão do composto em um veiculo oleoso. Formas de depósitos injetáveis são feitas pela formação de matrizes microencapsuladas do composto em polímeros biodegradáveis tal como polilactida-poliglicolida. Dependendo da razão de composto para polímero e a natureza do polímero particular a ser usado, a taxa de liberação do composto pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos) . Formulações injetáveis de depósito também são preparadas pela captura do composto em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com tecidos corporais.
Composições para administração retal ou vaginal são preferencialmente supositórios os quais podem ser preparados misturando os compostos desta invenção com excipientes ou carreadores não irritantes apropriados tais como manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera de supositório que é sólida à temperatura ambiente, mas líquida à temperatura corporal e, portanto, fundem na cavidade retal ou vaginal e liberam o composto ativo.
Formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente ou carreador inerte, farmaceuticamente aceitável tais como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio e/ou a) preenchimentos ou estensores tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e ácido salicílico, b) aglutinantes tais como, por exemplo, polivinilpirrolidinona, sacarose, e acácia, c) umectantes tais como glicerol, d) agentes desintegrantes tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou de tapioca, ácido alginico, certos silicatos, e carbonato de sódio, e) agentes de atraso de solução tal como parafina, f) aceleradores de absorção tais como compostos de amónio quaternário, g) agentes umectantes tais como, por exemplo, álcool cetilico e monoestearato de glicerol, h) absorventes tais como argila de caolina e bentonita, e i) lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio, e misturas dos mesmos. No caso de cápsulas, comprimidos e pilulas, a forma de dosagem pode também compreender agentes tamponantes.
Composições sólidas de um tipo similar podem também ser empregadas como preenchimentos em cápsulas de gelatina mole e dura usando tais excipientes como lactose, ou açúcar do leite, assim como polietileno glicóis de alto peso molecular e semelhantes. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pilulas, e grânulos podem ser preparados com revestimentos e envelopes tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na arte da formulação farmacêutica. Elas podem opcionalmente conter agentes opacificantes e podem também ser uma composição que libere somente o(s) ingrediente(s) ativo(s), ou preferencialmente, em uma determinada parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma maneira atrasada. Exemplos de composições combinadas que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras. Composições sólidas de um tipo similar também podem ser empregadas como preenchimentos em cápsulas de gelatina mole e dura usando tais excipientes como lactose ou açúcar de leite assim como polietileno glicóis de alto peso molecular e semelhantes.
Os compostos ativos também podem estar em uma forma microencapsulada com um ou mais excipientes como descrito acima. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pilulas, e grânulos podem ser preparados com revestimentos e envelopes tais como revestimentos entéricos, revestimentos de liberação controlada e outros revestimentos bem conhecidos na arte da formulação farmacêutica. Em tais formas de dosagem sólidas o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte tal como sacarose, lactose ou amido. Tais formas de dosagem também podem compreender, na prática normal, outras substâncias adicionais além de diluentes inertes, por exemplo, lubrificantes de compressão e outros auxiliares de compressão tal como estearato de magnésio e celulose microcristalina. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem pode também compreender agentes tamponantes. Elas podem opcionalmente conter agentes opacificantes e podem tamber ser uma composição que libere somente o(s) ingrediente(s) ativo(s), ou preferencialmente, em uma determinada parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma maneira atrasada. Exemplos de composições combinadas que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras.
Formas de dosagem para administração tópica ou transdérmica de um composto desta invenção incluem pomadas, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, aerossóis, inalantes ou emplastros. 0 componente ativo é misturado sob condições estéreis com um carreador farmaceuticamente aceitável e qualquer conservantes ou tampões necessários como pode ser requerido. Formulação oftálmica, gotas para ouvido (eardrop),e colírios são também contempladas como sendo dentro do escopo desta invenção. Adicionalmente, a presente invenção contempla o uso de emplastros transdérmicos, os quais possuem a vantagem adicional de fornecer a liberação controlada de um composto ao corpo. Tais formas de dosagem são preparadas dissolvendo ou dispensando o composto em um meio próprio. Acentuadores de absorção podem também ser usados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa pode ser controlada ou pelo fornecimento de uma taxa de controle de membrana ou dispersando o composto em uma matriz polimérica ou gel.
Como descrito generalizadamente acima, os compostos da invenção são úteis como moduladores de transportadores ABC. Assim, sem desejar ser ligado a gualguer teoria particular, os compostos e composições são particularmente úteis para o tratamento ou diminuição da severidade de uma doença, condição ou distúrbio onde a hiperatividade ou inatividade dos transportadores ABC é implicada da doença, condição ou distúrbio. Quando a a hiperatividade ou inatividade dos transportadores ABC é implicada em uma doença, condição ou distúrbio particular, a doença, condição ou distúrbio pode também ser referida como uma "doença, condição ou distúrbio mediada por transportador ABC". Consequentemente, em outro aspecto, a presente invenção fornece um método para tratar ou diminuir a severidade de uma doença, condição ou distúrbio onde a hiperatividade ou inatividade dos transportadores ABC é implicada no estado da doença.
A atividade de um composto utilizado nesta invenção como um modulador de transportador ABC pode ser analisada de acordo com os métodos descritos generalizadamente na arte e nos Exemplos aqui.
Também será apreciado que os compostos da presente invenção podem ser empregados em terapias de combinação, isto é, os compostos e composições farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados concorrentemente com, antes de, ou subsequente a, um ou mais outros terapêuticos desejados ou procedimentos médicos. A combinação particular de terapias (terapêuticos ou procedimentos) para empregar em um regime de combinação irá levar em conta a compatibilidade dos terapêuticos e/ou procedimentos desejados e o efeito terapêutico desejado a ser alcançado. Também será apreciado que as terapias empregadas podem alcançar um efeito desejado para a mesmo distúrbio (por exemplo, um composto inventivo pode ser administrado concorrentemente com outro agente usado para tratar o mesmo distúrbio), ou eles podem alcançar efeitos diferentes (por exemplo, controle de quaisquer efeitos adversos). Conforme aqui utilizado, agentes terapêuticos adicionais que são normalmente administrados para tratar ou prevenir uma doença particular, ou condição, são conhecidos como "apropriados para a doença, ou condição, sendo tratada".
A quantidade do agente terapêutico adicional presente nas composições desta invenção não será mais do que a quantidade que deveria ser normalmente administrada em uma composição compreendendo este agente terapêutico como o único agente ativo. Preferencialmente, a quantidade do agente terapêutico adicional nas composições presentemente descritas irá variar de cerca de 50% a 100% da quantidade normalmente presente em uma composição compreendendo este agente como o único agente terapeuticamente ativo.
Os compostos desta invenção ou composições farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem também ser incorporados dentro de composições para revestir um dispositivo médico implantável, tal como próteses, válvulas artificiais, enxertos vasculares, stents (endopróteses) e catéteres. Conseqüentemente, a presente invenção, em outro aspecto, inclui uma composição para revestir um dispositivo implantável compreendendo um composto da presente invenção como descrito generalizadamente acima, e em classes e subclasses aqui, e um carreador adequado para revestir o referido dispositivo implantável. Em ainda outro aspecto, a presente invenção inclui um dispositivo implantável revestido com uma composição compreendendo um composto da presente invenção como descrito generalizadamente acima, e em classes e subclasses aqui, e um carreador adequado para revestir o referido dispositivo implantável. Revestimentos adequados e a preparação geral de dispositivos implantáveis revestidos são descritos nas patentes americanas 6.099.562; 5.886.026; e 5.304.121. Os revestimentos são tipicamente materiais poliméricos biocompativeis tais como um polimero hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietileno glicol, ácido polilático, etileno vinil acetato, e misturas dos mesmos. Os revestimentos podem opcionalmente ser ainda cobertos por um sobretudo adequado de fluorsilicone, polissacarideos, polietileno glicol, fosfolipideos ou combinações dos mesmos para proporcionar características de liberação controlada na composição.
Outro aspecto da invenção se refere à modulação da atividade do transportador ABC em uma amostra biológica ou um paciente (por exemplo, in vitroou in vivo), cujo método compreende administrar a um paciente, ou contatar a referida amostra biológica com um composto de fórmula I, ou uma composição compreendendo o referido composto. O termo "amostra biológica"', Conforme aqui utilizado, inclui, sem limitação, culturas celulares ou extratos das mesmas; material de biópsia obtido a partir de um mamifero ou extratos dos mesmos; e sangue, saliva, urina, fezes, sêmen, lágrimas, ou outros fluidos corporais ou extratos dos mesmos.
A modulação da atividade do transportador ABC em uma amostra biológica é útil para uma variedade de propósitos que são conhecidos por um dos habilitados na técnica. Exemplos de tais propósitos incluem, mas não estão limitados a, o estudo dos transportadores ABC em fenômenos biológicos e patológicos; e a avaliação comparativa de novos moduladores dos transportadores ABC.
Em ainda outra modalidade, um método para modular a atividade de um canal de ânion in vitroou in vivo, é fornecido compreendendo a etapa de contatar o referido canal com um composto da fórmula (I, Ic, Id, II, lia, Ilb, IIc, e Ild) . Em modalidades preferidas, o canal de ânion é um canal de cloreto ou um canal de bicarbonato. Em outras modalidades preferidas, o canal de ânion é um canal de cloreto.
De acordo com uma modalidade alternativa, a presente invenção fornece um método para aumentar o número de transportadores ABC funcionais em uma membrana de uma célula, compreendendo a etapa de contatar a referida célula com um composto da fórmula (I, Ic, Id, II, lia, Ilb, IIc, e Ild) . O termo "transportador ABC funcional" Conforme aqui utilizado significa um transportador ABC que é capaz de atividade de transporte. Em modalidades preferidas, o referido transportador ABC funcional é CFTR.
De acordo com outra modalidade preferida, a atividade do transportador ABC é medida pela medição da voltagem potencial transmembrana. Meios para a medição da voltagem potencial através da membrana em uma amostra biológica podem empregar quaisquer dos métodos conhecidos na técnica, tal como ensaio óptico potencial de membrana ou outros métodos eletrofisiológicos.
O ensaio óptico de potencial de membrana utiliza sensores FRET sensiveis à voltagem descritos por Gonzalez e Tsien (Ver, Gonzalez, J. E. e R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells" Biophys J 69(4): 1272-80, e Gonzalez, J. E. e R. Y. Tsien (1997) "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4): 269-77) Em combinação com instrumentação para medir mudanças de fluorescência tal como o Leitor de Sonda Voltagem/íon (VIPR) (Ver, Gonzalez, J. E. , K. Oades, et al. (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4(9): 431- 439) .
Esses ensaios sensiveis à voltagem são baseados na mudança de transferência de energia de fluorescência ressonante (FRET) entre o corante sensível à voltagem, solúvel em membrana, DiSBAC2(3), e um fosfolipideo fluorescente, CC2-DMPE, o qual é ligado à face externa da membrana plasmática e age como um doador de FRET. Mudanças no potencial de membrana (Vm) causam o DiSBAC2(3) carregado negativamente para redistribuir através da membrana plasmática e a quantidade de energia transferida do CC2- DMPE muda concordantemente. As mudanças de emissão de fluorescência podem ser monitoradas usando VIPR™II, o qual é um manipulador liquido integrado e um detector de fluorescência projetado para conduzir varreduras baseadas em células em placas de microt itulação de 96- ou 384- poços.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece um kit para uso na medição da atividade de um transportador ABC ou fragmento do mesmo em uma amostra biológica in vitroou in vivo compreendendo (i) uma composição compreendendo um composto da fórmula (I, Ic, Id, II, lia, Ilb, IIc, e Ild) ou qualquer uma das modalidades acima; e (ii) instruções para a.) contatar a composição com a amostra biológica e b.) medir a atividade do referido transportador ABC ou fragmento do mesmo. Em uma modalidade, o kit ainda compreende instruções para a.) contatar uma composição adicional com a amostra biológica e b.) medir a atividade do referido transportador ABC ou fragmento do mesmo na presença do referido composto adicional, e c.) comparar a atividade do transportador ABC na presença do referido composto adicional com a densidade do transportador ABC na presença de uma composição da fórmula (I, Ic, Id, II, lia, Ilb, IIc, e Ild) . Em modalidades preferidas, o kit é usado para medir a densidade de CFTR.
A fim de que a invenção descrita aqui possa ser mais completamente entendida, os seguintes exemplos são apresentados. Deve ser entendido que esses exemplos são somente para propósitos ilustrativos e não devem ser construídos como limitando esta invenção de alguma maneira.
VI. PREPARAÇÕES E EXEMPLOS
Procedimento Geral I: Construção do Bloco de Ácido Carboxilico
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I
Cloreto de benziltrimetilamônio (0,025 equivalentes) e o composto dihalo correspondente (2,5 equivalentes) foram adicionados a uma fenil acetonitrila substituida. A mistura foi aquecida a 70°C e então hidróxido de sódio 50% (10 equivalentes) fi vagarosamente adicionado à mistura. A reação foi agitada a 70°C por 12-24 horas para assegurar a formação completa da porção cicloalquil e então aquecida a 130°C por 24-48 horas para assegurar a conversão completa de nitrila para o ácido carboxilico. A mistura reacional marrom escura/preta foi diluida com água e extraida com diclorometano três vezes para remover produtos secundários.
A solução aquosa básica foi acidificada com ácido cloridrico concentrado para pH menor do que um e o precipitado o qual começa a se formar em pH 4 foi filtrado e lavado com ácido cloridrico 1 M duas vezes. O material sólido foi dissolvido em diclorometano e extraido duas vezes com ácido cloridrico 1 M e uma vez com uma solução aquosa de cloreto de sódio saturada. A solução orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada à secura para dar o ácido cicloalquilcarboxilico. Rendimentos e purezas foram tipicamente maiores que 90%. Exemplo 1: Ácido 1-Benzo[1,3]dioxol-5-il- ciclopropanocarboxílico
Figure img0106
Uma mistura de 2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il) acetonitrila (5,10 g 31,7 mmol), l-bromo-2-cloro-etano (9,00 mL 109 mmol), e cloreto de benziltrietilamônio (0,181 g, 0,795 mmol) foram aquecidos a 70°C por 24 horas e então em 50% (peso/peso) de hidróxido de sódio aquoso (26 mL) foi adicionado lentamente à mistura. A reação foi agitada a 70°C por 24 horas e aquecida então a 130°C por 48 horas. A mistura reacional marrom escura foi diluida com água (400mL) e extraída uma vez com um volume igual de acetato de etila e uma vez com um volume igual de diclorometano. A solução básica aquosa foi acidificada com ácido clorídrico concentrado para um pH menor do que um e o precipitado foi filtrado e lavado com ácido clorídrico 1 M. 0 material sólido foi dissolvido em diclorometano (400 mL) e extraído duas vezes com volumes iguais de ácido clorídrico 1 M e uma vez com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A solução orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada à secura para dar um branco ao sólido ligeiramente branco acinzentado (5,23 g, 80%) ESI-MS m/z calc. 206,1, encontrado 207,1 (M+l)+. Tempo de retenção 2,37 minutos. RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,07-1,11 (m,2H) , 1,38-1,42 (m, 2H) , 5,98 (s, 2H) , 6,79 (m, 2H) , 6,88 (m, 1H), 12,26 (s, 1H) . Procedimento Geral II: Construção do Bloco de Ácido Carboxilico
Figure img0107
Hal = Cl, Br, I, todas as outras variáveis são como definidas no texto.
Hidróxido de sódio (solução aquosa a 50%, 7,4 equivalentes) foi adicionado lentamente a uma mistura apropriada de fenil acetonitrila, cloreto de benziltrietilamônio (1,1 equivalentes), e do composto dihalo apropriado (2,3 equivalentes) a 70°C. A mistura foi agitada durante a noite a 70°C e a mistura reacional foi 5 diluida com água (30 mL) e extraida com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e evaporadas à secura para dar o ciclopropanocarbonitrila bruto, o qualé usado diretamente na etapa seguinte.
Ciclopropanocarbonitrila bruta foi refluxada em hidróxido de sódio aquoso 10% (7,4 equivalentes) por 2,5 horas. A mistura reacional resfriada foi lavada com éter (100 mL) e a fase aquosa foi acidificada para pH 2 com ácido clorídrico 2M. 0 sólido precipitado foi filtrado para 15 dar o ácido ciclopropanocarboxilico como um sólido branco. Procedimento Geral III: Construção do Bloco de Ácido Carboxilico
Figure img0108
Exemplo 2: Ácido 1- (2,2-Difluor-benzo [1,3] dioxol-5- il)-ciclopropanocarboxilico
Figure img0109
Éster metílico do ácido 1-(2,2-Difluor- 5 benzo [1,3]dioxol-5-il)-ciclopropanocarboxilico
Uma solução de 5-bromo-2,2-difluor-benzo[1,3]dioxol (11,8 g, 50,0 mmol) e tetracis (trifenilfosfina) paládio (0) [Pd(PPh3)4, 5,78 g, 5,00 mmol] em metanol (20 mL) contendo acetonitrila (30 mL) e trietilamina (10 mL) foi agitada sob uma atmosfera do monóxido de carbono (55 PSI) a 75°C (temperatura do banho do óleo) por 15 horas. A mistura reacional resfriada foi filtrada e o filtrado foi evaporado à secura. O residue foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel para dar ésteres metilicos do ácido 2,2-difluor-benzo [1,3]dioxol-5-carboxilico (11,5 g), que foi usado diretamente na etapa seguinte.
Figure img0110
(2,2-Difluor-benzo[l,3]dioxol-5-il)-metanol
Éster metilico do ácido 2,2-difluor-benzo[1,3]dioxol- 5-carboxílico (11,5 g) dissolvido em 20 mL do tetraidrofurano anidro (THF) foi adicionado lentamente a uma suspensão do hidreto de aluminio do litio (4,10 g, 106 mmol) em THF anidro (100 mL) a 0°C. A mistura foi aquecida então à temperatura ambiente. Após a agitação na temperatura ambiente por 1 hora, a mistura reacional foi refrigerada a 0°C e tratada com água (4,1 g) , seguido pelo hidróxido de sódio (solução aquosa de 10%, 4,1 mL). A pasta resultante foi filtrada e lavada com THF. O filtrado combinado foi evaporado à secura e o residuo purificado por cromatograf ia de coluna de silica gel para dar (2,2- difluor-benzo [1,3]dioxol-5-il)-metanol (7,2 g, 38 mmol, 76% sobre duas etapas) como um óleo incolor.
Figure img0111
5-Clorometil-2,2-difluor-benzo[1,3]dioxol
Cloreto de Tionila (45 g, 38 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução de (2,2-difluor-benzo[1,3]dioxol- 5-il)-metanol (7,2 g, 38 mmol) em diclorometano (200 mL) a 0°C. A mistura resultante foi agitada durante a noite na temperatura ambiente e então evaporada à secura. O residuo foi dividido entre uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado (100 mL) e diclorometano (100 mL). A camada aquosa separada foi extraida com diclorometano (150 mL) e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e evaporada à secura para dar o 5-clorometil-2,2-difluor- benzo[1,3]dioxol bruto (4,4 g) que foi usado diretamente na etapa seguinte.
Figure img0112
(2,2-Difluor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-acetonitrila
Uma mistura de 5-clorometil-2,2-difluor-benzo[1,3] dioxol bruto (4,4 g) e o cianeto de sódio (1,36 g, 27,8 mmol) em dimetilsulf oxide (50 mL) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi vertida no gelo e extraida com acetato de etila (300 mL) . A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada à secura para dar (2,2-difluor-benzo[1,3]dioxol- 5-il)-acetonitrila bruta (3,3 g) que foi usada diretamente na etapa seguinte.
Figure img0113
1-(2,2-Difluor-benzo[1,3]dioxol-5-il)- ciclopropanocarbo nitrila
Hidróxido de sódio (solução aquosa 50%, 10 mL) foi adicionado lentamente a uma mistura de (2,2-difluor- benzo [1,3]dioxol-5-il)-acetonitrila bruta, cloreto de benziltrietilamônio (3,00 g, 15,3 mmol), e l-bromo-2- cloroetano (4,9 g, 38 mmol) a 70°C.
A mistura foi agitada durante a noite a 70°C antes que a mistura de reação fosse diluida com água (30 mL) e extraida com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e evaporadas à secura para dar a 1-(2,2-difluor-benzo[1,3]dioxol-5-il)- ciclopropanocarbonitrila bruta, que foi usada diretamente na etapa seguinte.
Figure img0114
Ácido 1-(2,2-Difluor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-ciclopropanocarboxilico 1-(2,2-Difluor-benzo[1,3]dioxol-5-il)- ciclopropanocarbonitrila (bruta da última etapa) foi refluxada em hidróxido de sódio aquoso de 10% (50 mL) por 2,5 horas. A mistura reacional resfriada foi lavada com éter (100 mL) e a fase aquosa foi acidificada para pH 2 com ácido clorídrico 2M. O sólido precipitado foi filtrado para dar o ácido 1-(2,2-difluor-benzo[1,3]dioxol-5-il) - ciclopropanocarboxilico como um sólido branco (0,15 g, 1,6% sobre quatro etapas). ESI-MS m/z calculado 242,04, encontrado 241,58 (M+l)+; NMR(CDC13) δ 7,14-7,04 (m, 2H) , 6,98-6, 96 (m, 1H) , 1,74-1,64 (m, 2H), 1,26-1,08 (m, 2H) . Exemplo 3: 2-(2,2-Dimetilbenzo [d] [1,3] dioxol-5-il) acetonitrila
Figure img0115
(3,4-Diidroxifenil)-acetonitrila
A uma solução de benzo[1,3]dioxol-5-il-acetonitrila (0,50 g, 3,1 mmol) em CH2C12 (15 mL) foi adicionado BBr3 gota a gota (0,78 g, 3,1 mmol) a -78°C sob N2. A mistura foi aquecida lentamente à temperatura ambiente e agitada durante a noite. H20 (10 mL) foi adicionada para extinguir a reação e a camada de CH2C12 foi separada. A fase aquosa foi extraída com CH2C12 (2x7 mL) . Os produtos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4 e purificados por cromatografia de coluna de silica gel (5:1 do éter de petróleo/acetato de etila) para dar (3,4— diidroxi-fenil)-acetonitrila (0,25 g, 54%) como um sólido branco. XH RMN (DMSO-dg, 400 MHz) de δ 9,07 (s, 1H) , 8,95 (s, 1H), 6, 68-6,70 (m, 2H), 6,55 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H) , 3,32 (s, 2H).
Figure img0116
2-(2,2-Dimetilbenzo[d] [1,3]dioxol-5-il) acetonitrila
A uma solução de (3,4-diidroxi-fenil)-acetonitrila (0,20 g, 1,3 mmol) em tolueno (4 mL) foram adicionados 2,2- dimetoxi-propano (0,28 g, 2,6 mmol) e TsOH (0,010 g, 0,065 mmol). A mistura foi aquecida em refluxo durante a noite. A mistura reacional foi evaporada para remover o solvente e o residuo foi dissolvido no acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de NaHCO3, H2O, salmoura, e seca sobre Na2SO4. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar um residuo, o qual foi purificado por cromatograf ia de coluna de silica gel (10:1 de éter de petróleo/acetato de etila) para dar 2-(2,2- dimetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-acetonitrila (40 mg, 20%). XH RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 6,68-6,71 (m, 3 H) , 3,64 (s, 2 H) , 1, 67 (s, 6 H) . Exemplo 4 Acido 1-(3,4-Diidroxi-fenil)-ciclopropanocarboxilico
Figure img0117
1-(3,4-Bis-benziloxi-fenil)-ciclopropanocarbonitrila
A uma mistura de (n-C4Hg)4NBr (0,50 g, 1,5 mmol), tolueno (7 mL) e (3,4-bis-benziloxi-fenil)-acetonitrila (14 g, 42mmol) em NaOH (50 g) e H20 (50 mL) foi adicionado BrCH2CH2Cl (30 g, 0,21 mol) . A mistura reacional foi agitada a 50°C por 5 h antes de ser resfriado à temperature ambiente. Tolueno (30 mL) foi adicionado e a camada orgânica foi separada e lavada com H2O, salmoura, seca sobre MgSO4 anidro, e concentrada. O residue foi purificado por coluna de silica gel (10:1 de éter de petróleo/acetato de etila) para dar 1-(3,4-bis-benziloxi-fenil)-ciclopropanocarbonitrila (10 g, 66%). (DMSO 300 MHz) δ ÃH RMN 7,46-7,30 (m, 10H), 7,03 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,94 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,89 (dd, J= 2,4, 8,4 Hz, 1H) , 5,12 (d, J = 7,5 Hz, 4H), 1,66-1,62 (m, 2 H), 1,42-1,37 (m, 2 H).
Figure img0118
1-(3,4-Diidroxi-fenil)-ciclopropanocarbonitrila
A uma solução de 1-(3,4-bis-benziloxi-fenil) - ciclopropanocarbonitrila (10 g, 28 mmol) em MeOH (50 mL) foi adicionado Pd/C (0,5 g) sob atmosfera de nitrogênio. A 5 mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (1 atm) na temperatura ambiente por 4 h. 0 catalisador foi retirado por filtração através de uma almofada de celite e o filtrado foi evaporado sob vácuo para dar 1-(3,4-diidroxi- fenil)-ciclopropanocarbonitrila (4,5 g, 92%). (DMSO 400 10 MHz) δ ΣHRMN 9,06 (Br s, 2 H) 5 6, 67-6,71 (m, 2 H) , 6,54 (dd, J= 2,4, 8,4 Hz, 1 H) , 1,60-1,57 (m, 2 H) , 1,30-1,27 (m, 2 H) .
Figure img0119
Acido 1-(3,4-Diidroxi-fenil)-ciclopropanocarboxilico
A uma solução de NaOH (20 g, 0,50 mol) em H2O (20 mL) foi adicionado 1-(3,4-diidroxi-fenil) -ciclopropanocarbonitrila (4,4 g, 25 mmol). A mistura foi aquecida em refluxo por 3 h antes de ser resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi neutralizada com HC1 20 (0,5 N) para pH 3-4 e extraida com acetato de etila (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas sobre MgSCL anidro, e concentradas sob vácuo para obter o ácido 1-(3,4-diidroxi-fenil)- ciclopropanocarboxilico (4,5 g bruto). A partir de 900 mg bruto, 500 mg do ácido 1-(3,4-diidroxi-fenil)- ciclopropanocarboxilico puro foi obtido pela HPLC 5 preparativa. (DMSO, 300 MHz) δ RMN 12,09 (Br s, 1H) , 8,75 (Br s, 2H) , 6, 50-6, 67 (m, 3H) , 1,35-1,31 (m, 2H) , 1,01-0,97 (m, 2H) . Exemplo 5: ácido 1-(2-Oxo-2,3-diidrobenzo[d]oxazol-5- il) ciclopropano-carboxilico.
Figure img0120
Éster metilico do ácido 1-(4-Metoxi-fenil)- ciclopropanocarboxilico
A uma solução de ácido 1-(4-metoxi-fenil)- ciclopropanocarboxilico (50 g, 0,26 mol) em MeOH (500 mL) 15 foi adicionado ácido tolueno-4-sulfônico monoidratado (2,5 g, 13 mmol) na temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida em refluxo por 20 horas. 0 MeOH foi removido por evaporação sob vácuo e EtOAc (200 mL) foi adicionado. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aq. (100 mL) saturado e salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e evaporada sob vácuo para dar o éster metilico do ácido 1-(4-metoxi-fenil)- ciclopropanocarboxilico (53 g, 99%) . 1H RMN (CDC13, 400 MHz) δ 7,25-7,27 (m, 2 H) , 6,85 (d, J= 8,8 Hz, 2 H), 3,80 (s, 3 H) , 3,62 (s, 3 H) , 1,58 (q, J= 3,6 Hz, 2 H) , 1,15 (q, J= 3,6 Hz, 2 H).
Figure img0121
Éster metilico do ácido 1-(4-Metoxi-3-nitro-fenil)- ciclopropanocarboxilico
A uma solução do éster metilico do ácido l-(4-metoxi- fenil)-ciclopropanocarboxilico (30,0 g, 146 mmol) em Ac2O (300 mL) foi adicionado uma solução de HNO3 (14,1 g, 146 mmol, 65%) em AcOH (75 mL) a 0°C. A mistura reacional foi agitada a 0 ~ 5°C por 3 h antes que HC1 aq. (20%) seja adicionado gota a gota a 0°C. A mistura resultante foi extraida com EtOAc (200 mL x 3) . A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aq. saturado então com salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro e evaporado sob vácuo para dar o éster metilico do ácido 1-(4-metoxi-3-nitro-fenil)- ciclopropanocarboxilico (36,0 g, 98%), que foi usado diretamente na etapa seguinte. XH RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 7,84 (d, J= 2,1 Hz, 1 H), 7,54 (dd, J= 2,1, 8,7 Hz, 1 H) , 7,05 (d, J= 8,7 Hz, 1 H) , 3,97 (s, 3 H) , 3,65 (s, 3 H) , 1, 68-1,64 (m, 2 H) , 1,22-1,18 (m, 2 H) .
Figure img0122
Éster metilico do ácido 1-(4-hidroxi-3-nitro-fenil)- ciclopropanocarboxilico
A uma solução do éster metilico do ácido l-(4-metoxi- 3-nitro-fenil)-ciclopropano-carboxilico (10,0 g, 39,8 mmol) em CH2CI2 (100 mL), foi adicionado BBr3 (12,0 g, mmol 47,8) a -70°C. A mistura foi agitada a -70°C por 1 hora, então permitida aquecer para -30°C e agitada nesta temperatura por 3 horas. A água (50 mL) foi adicionada gota a gota a - 20°C, e na mistura resultante foi permitida aquecer para temperatura ambiente antes que fosse extraida com EtOAc (200 mL x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e evaporadas sob vácuo para dar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (15:1 éter de petróleo/acetato de etila) para proporcionar o éster metilico do ácido l-(4- hidroxi-3-nitro-fenil)-ciclopropanocarboxilico (8,3 g,78%). RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 10,5 (s, 1H) , 8,05 (d, J= 2,4 Hz, 1H) , 7,59 (dd, J= 2,0, 8,8 Hz, 1H) , 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H), 1,68-1,64 (m, 2H), 1,20-1,15 (m, 2H) .
Figure img0123
Éster metilico do ácido 1-(3-Amino-4-hidroxi-fenil)- ciclopropanocarboxilico
A uma solução do éster metilico do ácido l—(4— hidroxi-3-nitro-fenil)-ciclopropanocarboxilico (8,3 g, 35 mmol) em MeOH (100 mL) foi adicionado Niguel Raney (0,8 g) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (1 atm) a 35°C por 8 horas. O catalisador foi retirado por filtração através de uma almofada de celite e o filtrado foi evaporado sob vácuo para dar o produto bruto, o qual foi purificado por cromatograf ia de coluna de silica gel (1:1 de éter de petróleo/acetato de etila) para dar o éster metilico do ácido 1-(3-amino-4-hidroxi-fenil)-ciclopropanocarboxilico (5,3 g, 74%). XH RMN (CDC13, 400 MHz) δ 6,77 (s, 1 H) , 6,64 (d, J= 2,0 Hz, 2 H), 3,64 (s, 3 H) , 1,55-1,52 (m, 2 H) , 1,15-1,12 (m, 2 H).
Figure img0124
Éster metilico do ácido l-(2-Oxo-2,3-diidro- benzooxazol-5-il) -ciclopropanocarboxilico
A uma solução do éster metilico do ácido l-(3-amino- 4-hidroxi-fenil)-ciclopropanocarboxilico (2,0 g, 9,6 mmol) em THF (40 mL) foi adicionado o trifosgene (4,2 g, 14 mmol) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 20 minutos nesta temperatura antes que a água (20 mL) fosse adicionada gota a gota a 0°C. A mistura resultante foi extraida com EtOAc (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e evaporadas sob vácuo para dar o éster metilico do ácido 1-(2-oxo-2,3- diidro-benzooxazol-5-il)-ciclopropanocarboxilico (2,0 g, 91%), que foi usado diretamente na etapa seguinte. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 8,66 (s, 1 H), 7,13-7,12 (m, 2 H), 7,07 (s, 1 H) , 3,66 (s, 3 H) , 1, 68-1, 65 (m, 2 H) , 1,24-1,20 (m, 2 H) .
Figure img0125
Ácido 1- (2-Oxo-2,3-diidrobenzo [d] oxazol-5-il) -ciclopropanocarboxilico
A uma solução do éster metilico do ácido l-(2-oxo-2,3-diidro-benzooxazol-5-il)-ciclopropanocarboxilico (1,9 g, 8,1 mmol) em MeOH (20 mL) e em água (2 mL) foi adicionado LiOH.H2O (1,7 g, 41 mmol) em porções à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada por 20 horas a 50°C. 0 MeOH foi removido por evaporação sob vácuo antes gue a água (100 mL) e EtOAc (50 mL) fossem adicionados. A camada aguosa foi separada, acidificada com HC1 (3 mol/L) e extraída com EtOAc (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e 10 evaporadas sob vácuo para dar o ácido 1-(2-oxo-2,3- diidrobenzo[d]oxazol-5-il)ciclopropanocarboxilico (1,5 g, 84%). XH RMN (DMSO, 400 MHz) δ 12,32 (brs, 1H), 11,59 (brs, 1H) , 7,16 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 7,00 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 1,44-1,41 (m, 2H), 1,13-1,10 (m, 2H) . MS (ESI) m/e (M+H+) 15 218,1. Exemplo 6: ácido 1-(6-Fluor-benzo [1,3] dioxol-5-ü) “ ciclopropanocarboxilico
Figure img0126
2-Fluor-4,5-diidroxi-benzaldeído
A uma suspensão agitada de 2-fluor-4,5-dimetoxi- benzaldeido (3,00 g, 16,3 mmol) em diclorometano (100 mL) foi adicionado BBrs (12,2 mL, 130 mmol) gota a gota a -78°C sob atmosfera de nitrogênio. Após a adição, a mistura foi aquecida para -30°C e agitada nesta temperatura por 5 h. A mistura reacional foi vertida em água gelada e o sólido precipitado foi coletado por filtragem e lavado com diclorometano para proporcionar 2-fluor-4,5-diidroxi- benzaldeido (8,0 g) , que foi usado diretamente na etapa seguinte.
Figure img0127
6-Fluor-benzo[1,3]dioxola-5-carbaldeído A uma solução agitada de 2-fluor-4,5-diidroxi-benzaldeido (8,0 g) e BrClCH2 (24,8 g, 190 mmol) em DMF seco (50 mL) foi adicionado CS2CO3 (62,0 g, 190 mmol) em porções. A mistura resultante foi agitada a 60°C durante a noite e vertida então em água. A mistura foi extraida com EtOAc (200 mL x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 mL), secas sobre Na2SO4, e evaporadas a vácuo para dar o produto bruto, o qual foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (acetato de etila /éter de petróleo 5-20%) para proporcionar o 6-fluor- benzo[1,3]dioxola-5-carbaldeido (700 mg, rendimento de duas etapas: 24%). XH-NMR (400 MHz, CDC13) δ 10,19 (s, 1 H) , 7,23 (d, J= 5,6, 1 H) , 6,63 (d, J= 9,6, 1 H) , 6,08 (s, 2 H) .
Figure img0128
(6-Fluor-benzo [1,3] dioxol-5-»il) -metanol
A uma solução agitada de 6-fluor-benzo[1,3]dioxola-5- carbaldeido (700 mg, 4,2 mmol) em MeOH (50 mL) foi adicionado NaBH4 (320 mg, 8,4 mmol) em porções a 0°C. A mistura foi agitada nesta temperatura por 30 minutos e concentrada então a vácuo para dar um residuo. O residue foi dissolvido em EtOAc e a camada orgânica foi lavada com água, seco sobre Na2SO4, e concentrada a vácuo para proporcionar (6-fluor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-metanol (650 mg, 92%), que foi usado diretamente na etapa seguinte.
Figure img0129
5-Clorometil-6-fluor-benzo[1,3]dioxola (6-Fluor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-metanol (650 mg, 3,8mmol) foi adicionado a SOC12 (20 mL) em porções a 0°C. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente por lhe aquecida então sob refluxo por 1 h. 0 excesso de SOC12 foi evaporado sob pressão reduzida para dar o produto bruto, o qual foi basificado com solução de NaHCCh saturada para pH ~ 7. A fase aquosa foi extraida com EtOAc (50 mL x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e evaporadas sob pressão reduzida para dar a 5-clorometil-6- fluor-benzo[1,3]dioxola (640 mg, 90%), que foi usado diretamente na etapa seguinte.
Figure img0130
(6-Fluor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-acetonitrila
Uma mistura de 5-clorometil-6-fluor-benzo[1,3]dioxola (640 mg, 3,4 mmol) e de NaCN (340 mg, 6,8 mmol) em DMSO (20 mL) foi agitada a 30°C por lhe vertida então em água. A mistura foi extraida com EtOAc (50 mL x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL) e salmoura (50 mL) , secas sobre Na2SO4, e evaporadas sob pressão reduzida para dar o produto bruto, o qual foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (acetato de etila /éter de petróleo 5-10%) para proporcionar (6-fluor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-acetonitrila (530 mg, 70%). XH-NMR (300 MHz, CDC13) δ 6,82 (d, J = 4,8,1H) , 6,62 (d, J= 5,4, 1H), 5,99 (s, 2H), 3,65 (s, 2H) .
Figure img0131
1-(6-Fluor-benzo[1,3]dioxol-5-il)- ciclopropanocarbonitrila
Um frasco foi carregado com água (10 mL) , seguida por uma adição rápida de NaOH (10 g, 0,25 mol) em três porções durante um período de 5 minutos. A mistura foi permitida resfriar à temperatura ambiente. Subsequentemente, o frasco foi carregado com tolueno (6 mL) , brometo de tetrabutil- amônio (50 mg, 0,12 mmol), ( 6-fluor-benzo [1,3]dioxol-5- il)-acetonitrila (600 mg, 3,4 mmol) e l-bromo-2-cloroetano (1,7 g, 12 mmol). A mistura foi agitada vigorosamente a 50°C durante a noite. 0 frasco resfriado foi carregada com tolueno adicional (20 mL) . A camada orgânica foi separada e lavada com água (30 mL) e salmoura (30 mL) . A camada orgânica foi removida a vácuo para dar o produto bruto, o qual foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila /éter de petróleo 5-10%) para dar 1- (6-fluor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-ciclopropanocarbonitrila (400 mg, 60%). RMN (300 MHz, CDC13) δ 6,73 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 6,61 (d, J= 9,3 Hz, 1H) , 5,98 (s, 2H) , 1,67-1,62 (m, 2H), 1,31-1,27 (m, 2H) .
Figure img0132
Ácido 1-(6-Fluor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-ciclopropanocarboxilico
Uma mistura de 1-(6-fluor-benzo[1,3]dioxol-5-il)- ciclopropanocarbonitrila (400 mg, 0,196 mmol) e NaOH de 10% (10 mL) foi agitada ema 100°C durante a noite. Depois que a reação foi resfriada, HC1 5% foi adicionado até pH 5 e EtOAc (30 mL) foi então adicionado à mistura reacional. As camadas foram separadas e as camadas orgânicas combinadas foram evaporadas a vácuo para proporcionar o ácido l-(6- f luor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-ciclopropanocarboxilico (330 mg, 76%). H RMN (400 MHz, DMSO) δ 12,2 (s, 1 H), 6,87-6,85 (m, 2 H), 6,00 (s, 1 H), 1,42-1,40 (m, 2 H) , 1,14-1,07 (m, 2 H) . Exemplo 7: ácido 1-(Benzofuran-5- il) ciclopropanocarboxilico
Figure img0133
Figure img0134
Ácido 1-[4(2,2-Dietoxi-etoxi)-fenil]-ciclopropanocarboxilico
A uma solução agitada do éster metilico do ácido 1-5 (4-hidroxi-fenil)-ciclopropanocarboxilico (15,0 g, 84,3 mmol) em DMF (50 mL) foi adicionado hidreto de sódio (6,7 g, 170 mmol, 60% em óleo mineral) a 0°C. Depois que a evolução do hidrogênio cessou, 2 o bromo-1, 1-dietoxi-etana (16,5 g, mmol 84,3) foi adicionado gota a gota à mistura reacional. A reação foi agitada em 160 °C por 15 horas. A mistura reacional foi vertida em gelo (100 g) e foi extraida com CH2C12. Os produtos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4. 0 solvente foi evaporado sob vácuo para dar o ácido 1-[4(2,2-dietoxi-etoxi)-fenil]-ciclopropanocarboxilico (10 g) , que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
Figure img0135
Ácido l-Benzofuran-5-il-ciclopropanocarboxilico
A uma suspensão do ácido 1-[4(2,2-dietoxi-etoxi)- fenil]-ciclopropanocarboxilico (20 g, ~65 mmol) em xileno (100 mL) foi adicionado PPA (22,2 g, 64,9 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida sob refluxo (140°C) por 1 hora antes que fosse resfriado à temperatura ambiente e decantado a partir do PPA. O solvente foi evaporado sob vácuo para obter o produto bruto, o qual foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o ácido 1- (benzofuran-5-il)-ciclopropanocarboxilico (1,5 g, 5%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,25 (Br s, 1 H) , 7,95 (d, J= 2,8 Hz, 1 H), 7,56 (d, J= 2,0 Hz, 1 H) 3 7,47 (d, J= 11,6 Hz, 1 H) , 7,25 (dd, J= 2,4, 11,2 Hz, 1 H) , 6,89 (d, J= 1,6 Hz, 1 H), 1,47-1,44 (m, 2 H), 1,17-1,14 (m, 2 H) . Exemplo 8: ácido 1-(2,3-Diidrobenzofuran-6- il)ciclopropanocarboxilico
Figure img0136
A uma solução do ácido 1-(benzofuran-6- il)ciclopropanocarboxilico (370 mg, 1,8 mmol) em MeOH (50 mL) foi adicionado PtO2 (75 mg, 20%) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada sob a atmosfera de hidrogênio (1 atm) a 20°C por 3 d. A mistura reacional foi filtrada e o solvente foi evaporado a vácuo para proporcionar o produto bruto, o qual foi purificado por HPLC preparativa para dar o ácido 1-(2,3-diidrobenzofuran- 6-il)ciclopropanocarboxilico (155 mg, 42%). 1H RMN (300 MHz, MeOD) δ 7,13 (d, J= 7,5 Hz, 1 H) , 6,83 (d, J= 7,8 Hz, 5 1 H), 6,74 (s, 1 H), 4,55 (t, J= 8,7 Hz, 2 H) , 3,18 (t, J=8,7 Hz, 2 H), 1,56-1,53 (m, 2 H), 1,19-1,15 (m, 2 H). Exemplo 9: Ácido 1-(3,3-Dimetil-2,3-diidrobenzofuran- 5-il) ciclopropanocarboxilico.
Figure img0137
Éster metilico do ácido 1-(4-Hidroxi-fenil)-ciclopropanocarboxilico
A uma solução de metil l-(4-metoxifenil)ciclopropanocarboxilato (10,0 g, 48,5 mmol) em diclorometano (80 mL) foi adicionado EtSH (16 mL) sob banho 15 de gelo-água. A mistura foi agitada a 0°C por 20 minutos antes que A1C13 (19,5 g, 0,15 mmol) seja adicionado lentamente a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por 30 min. A mistura reacional foi vertida em água gelada, a camada orgânica foi separada, e a fase aquosa foi extraida com diclorometano (50 mL x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O, salmoura, secas sobre Na2SO4 e evaporadas sob vácuo para dar o éster metilico do ácido 1- (4-hidroxi-fenil)-ciclopropanocarboxilico (8,9 g, 95%). 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,20 - 7,17 (m, 2H) , 6, 75-6, 72 (m, 2H) , 5,56 (s, 1H), 3,63 (s, 3H), 1,60-1,57 (m, 2H), 1,17- 1,15 (m, 2H).
Figure img0138
Éster metilico do ácido 1-(4-Hidroxi-3,5-diiodo- fenil) -ciclopropanocarboxilico
A uma solução do éster metilico do ácido l-(4- hidroxi-fenil)-ciclopropanocarboxilico (8,9 g, 46 mmol) em CH3CN (80 mL) foi adicionado NIS (15,6 g, 69 mmol) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura reacional foi concentrada e o residue purificado por cromatografia de coluna de silica gel (10:1 de éter de petróleo/acetato de etila) para dar o éster metilico do ácido 1- (4-hidroxi-3,5-diiodo-fenil)-ciclopropanocarboxilico (3,5 g, 18%). RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,65 (s, 2 H), 5,71 (s, 1 H) , 3,63 (s, 3 H) , 1,59-1,56 (m, 2 H), 1,15-1,12 (m, 2 H).
Figure img0139
Éster metilico do ácido 1-[3,5-Diiodo-4-(2-metil- aliloxi) -fenil] -ciclopropanocarboxilico
Uma mistura do éster metilico do ácido 1-(4-hidroxi- 3, 5-diiodo-fenil)-ciclopropanocarboxilico (3,2 g, 7,2 mmol), 3 cloro-2-metil-propeno (1,0 g, 11 mmol), K2CO3 (1,2 g, 8,6 mmol), Nal (0,1 g, 0,7 mmol) em acetona (20 mL) foi agitada a 20°C durante a noite. O sólido foi retirado por filtração e o filtrado foi concentrado sob vácuo para dar o éster metilico do ácido 1-[3,5-diiodo-4- (2-metil- alliloxi)-fenil]-ciclopropano-carboxilico (3,5 g, 97%). 1H RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,75 (s, 2 H) , 5,26 (s, 1H) , 5,06 (s, 1H), 4,38 (s, 2H) , 3,65 (s, 3H) , 1,98 (s, 3H) , 1,62- 1,58 (m, 2H), 1,18-1,15 (m, 2H) .
Figure img0140
Éster metilico do ácido l-(3,3-Dimetil-2,3-diidro- benzofuran-5-il) -ciclopropanocarboxilico
A uma solução do éster metilico do ácido l-[3,5-diiodo-4-(2-metil-alliloxi)-fenil]-ciclopropano-carboxilico (3,5 g, 7,0 mmol) em tolueno (15 mL) foram adicionados BusSnH (2,4 g, 8,4 mmol) e AIBN (0,1 g, 0,7 mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo durante a noite. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo e o residuo purificado por cromatografia de coluna de silica gel (20:1 de éter de petróleo/acetato de etila) para dar o éster metilico do ácido 1-(3,3-dimetil- 2,3 diidro-benzofuran-5-il)-ciclopropanocarboxilico (1,05 g, 62%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,10-7,07 (m, 2 H) , 6,71 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 4,23 (s, 2 H) , 3,62 (s, 3 H) , 1,58-1,54 (m, 2 H) 3 1,34 (s, 6 H), 1,17-1,12 (m, 2 H).
Figure img0141
Ácido 1-(3,3-Dimetil-2,3-diidrobenzofuran-5- il)ciclopropanocarboxilico
A uma solução do éster metilico do ácido l-(3,3- dimetil-2,3-diidro-benzofuran-5-il)-ciclopropanocarboxilico (1,0 g, 4,0 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado LiOH (0,40 g, 9,5 mmol). A mistura foi agitada a 40°C durante a noite. O HC1 (10%) foi adicionado lentamente para ajustar o pH a 5. A mistura resultante foi extraida com acetato de etila (10 mL x 3). Os extratos foram lavados com salmoura e secos sobre Na2SO4. 0 solvente foi removido sob vácuo e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para dar o ácido 1-(3, 3-dimetil-2,3-diidrobenzofuran-5-il)ciclopropanocarboxilico (0,37 g, 41%). 1H RMN (400 MHz, 5 CDC13) δ 7,11-7,07 (m, 2 H) , 6,71 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 4,23 (s, 2 H), 1,66-1,63 (m, 2 H), 1,32 (s, 6 H) , 1,26-1,23 (m, 2 H) . Exemplo 10: 2-(7-Metoxibenzo [d] [l,3]il dioxol-5)acetonitrila.
Figure img0142
3,4-Diidroxi-5-metoxibenzoato
A uma solução do éster metilico do ácido 3,4,5- triidroxi-benzóico (50 g, 0,27 mol) e de Na2B4O7 (50 g) em água (1000 mL) foram adicionados Me2SO4 (120 mL) e solução 15 aquosa de NaOH (25%, 200 mL) sucessivamente à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 6 h antes que fosse resfriada a 0 °C. A mistura foi acidificada para pH ~ 2, adicionando H2SO4 concentrado e então filtrado. O filtrado foi extraido com EtOAc (500 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e evaporadas sob pressão reduzida para dar o metil 3, 4-diidroxi-5-metoxibenzoato (15,3 g 47%), o qual foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Figure img0143
Metil 7-metoxibenzo[d][1,3]dioxola-5-carboxilato
A uma solução de metil 3,4-diidroxi-5-metoxibenzoato (15,3 g, 0,0780 mol) em acetona (500 mL) foram adicionados CH2BrCl (34,4 g, 0,270 mol) e K2CO3 (75,0 g, 0,540 mol) a 80°C. A mistura resultante foi aquecida sob refluxo por 4 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e K2CO3 sólido foi retirado por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o residuo foi dissolvido em EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre Na2SO4 anidro, e evaporada sob pressão reduzida para dar o produto bruto, o qual foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 10:1) para proporcionar o metil 7-metoxibenzo[d][1,3]dioxola-5-carboxilato (12,6 g, 80%). ÃH RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,32 (s, 1H) , 7,21 (s, 1H) , 6,05 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,88 (s, 3H).
Figure img0144
(7-Metoxibenzo[d][1,3]dioxol-5-il)metanol
A uma solução de metil 7-metoxibenzo[d] [1,3]dioxola-5-carboxilato (14 g, 0,040 mol) em THF (100 mL) foi adicionado LiAlH4 (3,1 g, 0,080 mol) em porções na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 3 h na temperatura ambiente. A mistura reacional foi resfriada a 0°C e tratada com água (3,1 g) e NaOH (10%, 3,1 mL) sucessivamente. A pasta foi retirada por filtração e lavada com THF. Os filtrado combinados foram evaporados sob pressão reduzida para dar (7-metoxi-benzo[d] [1,3]dioxol-5- il)metanol (7,2 g, 52%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 6,55 (s, 1H) , 6,54 (s, 1H) 5 5, 96 (s, 2H) , 4,57 (s, 2H) , 3,90 (s,15 3H).
Figure img0145
6-(Clorometil)-4-metoxibenzo[d][1,3]dioxola
A uma solução de SOC12 (150 mL) foi adicionado (7-porções a 0°C. A mistura foi agitada por 0,5 h. O excesso SOC12 foi evaporado sob pressão reduzida para dar o produto bruto, que foi basificado com NaHCO3 aq. saturado para pH ~ 7. A fase aquosa foi extraida com EtOAc (100 mL x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e evaporadas para dar 6-(clorometil)-4- inetoxibenzo[d][1,3] dioxola (10 g 94%), o qual foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 6,58 (s, 1 H) , 6,57 (s, 1 H) , 5,98 (s, 2 H) , 4,51 (s, 2 H), 3,90 (s, 3 H).
Figure img0146
2-(7-Metoxibenzo[d][1,3]dioxol-5-il)acetonitrila
A uma solução de 6-(clorometil)-4-metoxibenzo [d] [l,3]dioxola (10 g, 40 mmol) em DMSO (100 mL) foi adicionado NaCN (2,4 g, 50 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 3 h e vertida em água (500 mL) . A fase aquosa foi extraida com EtOAc (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e evaporadas para dar o produto bruto, que foi lavado com éter para proporcionar 2—(7 — metoxibenzo [d] [1,3]dioxol-5-il)acetonitrila (4,6 g, 45%). XH RMN (400 MHz, CDCI3) δ6,49 (s, 2 H) , 5,98 (s, 2 H) ,3,91 (s, 3 H) , 3,65 (s, 2 H) . 13C RMN (400 MHz, CDC13) δ 148,9, 143,4, 134,6, 123,4, 117,3, 107,2, 101,8, 101,3,56,3, 23,1. Exemplo 11: 2-(3-(Benziloxi)-4-metoxifenil)acetonitrila.
Figure img0147
A uma suspensão de t-BuOK (g 20,2, 0,165 mol) em THF (250 mL) foi adicionado uma solução de TosMTC (16,1 g, 82,6 mmol) em THF (100 mL) a -78°C. A mistura foi agitada por 15 minutos, tratada com uma solução de 3-benziloxi-4-metoxi- benzaldeido (10,0 g, 51,9 mmol) em THF (50 mL) gota a gota, e continuou a agitar por 1,5 horas a -78°C. À mistura reacional resfriada foi adicionado metanol (50 mL) . A mistura foi aquecida sob refluxo por 30 minutos. O solvente foi removido para dar um produto bruto, que foi dissolvido em água (300 mL). A fase aquosa foi extraida com EtOAc (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas e evaporadas sob pressão reduzida para dar o produto bruto, o qual foi purificado por cromatografia de coluna (10:1 de éter de petróleo/acetato de etila) para proporcionar 2-(3- (benziloxi) -4-metoxifenil) -acetonitrila (5,0 g, 48%). 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,48-7,33 (m, 5 H) , 6, 89-6, 86 (m, 3H) , 5,17 (s, 2 H) , 3,90 (s, 3 H) , 3,66 (s, 2 H) . 13C RMN (75 MHz, CDCI3) δ 149, 6, 148,6, 136, 8, 128,8, 128,8, 128,2, 127,5, 127,5, 122,1, 120,9, 118,2, 113,8, 112,2, 71,2,56,2, 23,3. Exemplo 12: 2-(3-(Benziloxi)-4-clorofenil) acetonitrila.
Figure img0148
(4-Cloro-3-hidroxi-fenil)acetonitrila BBr3 (17 g, 66 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução de 2-(4-cloro-3-metoxifenil)acetonitrila (12 g, 66 mmol) em diclorometano (120 mL) a -78°C sob N2. A temperatura da reação foi aumentada lentamente à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada durante a noite e vertida então em gelo e água. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraida com diclorometano (40 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas sobre Na2SO4, e concentradas sob vácuo para dar (4-cloro-3-hidroxi-fenil)- acetonitrila (9,3 g, 85%). 1H RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 6,87 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 5,15 (brs, 1H), 3,72 (s, 2H).
Figure img0149
2-(3-(Benziloxi)-4-clorofenil)acetonitrila
A uma solução de (4-cloro-3-hidroxi-f enil) acetonitrila (6,2 g, 37 mmol) em CH3CN (80 mL) foi adicionado K2CO3 (10 g, 74 mmol) e BnBr (7,6 g, 44 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Os sólidos foram retirados por filtração e o filtrado foi evaporado sob vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (50:1 de éter de petróleo/acetato de etila) para dar 2-(3-(benziloxi)-4- clorofenil)-acetonitrila (5,6 g, 60%). 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,48-7,32 (m, 6 H) , 6,94 (d, J = 2 Hz, 2 H) , 6,86 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1 H) , 5,18 (s, 2 H) , 3,71 (s, 2 H) . Exemplo 13: 2-(3-(Benziloxi)-4-metoxifenil) acetonitrila.
Figure img0150
A uma suspensão de t-BuOK (20,2 g, 0,165 mol) em THF (250 mL) foi adicionado uma solução de TosMIC (16,1 g, 82,6 mmol) em THF (100 mL) a -78°C. A mistura foi agitada por 15 minutos, tratada com uma solução de 3-benziloxi-4-metoxi- benzaldeido (10,0 g, 51,9 mmol) em THF (50 mL) gota a gota, e continuou a agitar por 1,5 horas a -78 °C. À mistura reacional resfriada foi adicionado metanol (50 mL) . A mistura foi aguecida sob refluxo por 30 minutos. O solvente da mistura reacional foi removido para dar um produto bruto, que foi dissolvido em água (300 mL) . A fase aquosa foi extraida com EtOAc (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas e evaporaram sob pressão reduzida para dar o produto bruto, o qual foi purificado por cromatografia de coluna (10:1 de éter de petróleo/acetato de etila) para proporcionar 2-(3-(benziloxi)-4-metoxifenil) acetonitrila (5,0 g, 48%). ÃH RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,48- 7,33 (m, 5H) , 6,89-6, 86 (m, 3H) , 5,17 (s, 2H) , 3,90 (s, 3H) , 3,66 (s, 2H) . 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 149, 6, 148,6, 136, 8, 128,8, 128,8, 128,2, 127,5, 127, 5, 122,1, 120,9, 118,2, 113,8, 112,2, 71,2, 56,2, 23,3. Exemplo 14: 2-(3-Cloro-4-metoxifenil)acetonitrila.
Figure img0151
A uma suspensão de t-BuOK (4,8 g, 40 mmol) em THF (30 mL) foi adicionado uma solução de TosMIC (3,9 g, 20 mmol) em THF (10 mL) a -78°C. A mistura foi agitada por 10 minutos, tratada com uma solução de 3-cloro-4~metoxi- benzaldeido (1,7 g, 10 mmol) em THF (10 mL) gota a gota, e continuou a agitar por 1,5 horas a -78°C. À mistura reacional resfriada foi adicionado metanol (10 mL). A mistura foi aquecida sob refluxo por 30 minutos. 0 solvente da mistura reacional foi removido para dar um produto bruto, que foi dissolvido em água (20 mL) . A fase aquosa foi extraida com EtOAc (20 mL x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram secas e evaporadas sob pressão reduzida para dar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna (10:1 de éter de petróleo/acetato de etila) para proporcionar a 2-(3-cloro-4- metoxifenil)acetonitrila (1,5 g, 83%). TH RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,33 (d, J= 2,4 Hz, 1 H) , 7,20 (dd, J= 2,4, 8,4 Hz, 1 H), 6,92 (d, J= 8,4 Hz, 1 H) , 3,91 (s, 3 H) , 3,68 (s, 2 H) . 13C RMN (100 MHz, CDC13) δ 154,8, 129, 8, 127,3, 123, 0, 122,7; 117,60, 112,4, 56,2, 22,4. Exemplo 15: 2-(3-Fluor-4-metoxifenil)acetonitrila.
A uma suspensão de t-BuOK (25,3 g, 0,207 mol) em THF (150 mL) foi adicionada uma solução de TosMIC (g 20,3, 0,104 mol) em THF (50 mL) a -78°C. A mistura foi agitada por 15 minutos, tratada com uma solução de 3-fluor-4- metoxi-benzaldeido (8,00 g, 51,9 mmol) em THF (50 mL) gota a gota, e continuou a agitar por 1,5 horas a -78°C. À mistura reacional resfriada foi adicionado metanol (50 mL) . A mistura foi aquecida sob refluxo por 30 minutos. 0 solvente da mistura reacional foi removido para dar um produto bruto, que foi dissolvido em água (200 mL). A fase aquosa foi extraida com EtOAc (100 mL x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram secas e evaporaram sob pressão reduzida para dar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna (10:1 de éter de petróleo/acetato de etila) para proporcionar a 2-(3-fluor-4-metoxifenil) acetonitrila (5,0 g, 58%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,02-7,05 (m, 2 H) , 6,94 (t, J= 8,4 Hz, 1 H) , 3,88 (s, 3 H) , 3,67 (s, 2 H) . 13C RMN (100 MHz, CDC13) δ 152,3, 147,5, 123,7, 122,5, 117,7, 115,8, 113,8, 56,3, 22,6. Exemplo 16: 2-(4-Cloro-3-metoxifenil) acetonitrila.
Figure img0152
Cloro-2-metoxi-4-meti1-benzeno
A uma solução de 2-cloro-5-metil-fenol (93 g, 0,65 mol) em CH3CN (700 mL) foi adicionado CH3I (110 g, 0,78 mol) e K2CO3 (180 g, 1,3 mol). A mistura foi agitada a 25°C durante a noite. O sólido foi retirado por filtração e o filtrado foi evaporado sob vácuo para dar l-cloro-2-metoxi- 4-metil-benzene (90 g, 89%). XH RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,22 (d, J= 7,8 Hz, 1 H) , 6,74-6, 69 (m, 2 H) , 3,88 (s, 3 H) , 2,33 (s, 3 H) .
Figure img0153
4-Bromometil-l-cloro-2-metoxi-benzeno
A uma solução de l-cloro-2-metoxi-4-metil-benzeno (50 g, 0,32 mol) em CCI4 (350 mL) foi adicionado NBS (57 g, 0,32 mol) e AIBN (10 g, 60 mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo por 3 horas. 0 solvente foi evaporado sob vácuo e o residue purificado por cromatografia de coluna de silica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 20:1) para dar 4 bromometil-l-cloro-2-metoxi-benzeno (69 g, 92%). XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,33-7,31 (m, 1 H) , 6,95-6,91 (m, 2 H) , 4,46 (s, 2 H) , 3,92 (s, 3 H) .
Figure img0154
2-(4-Cloro-3-metoxifenil)acetonitrila
A uma solução de 4 bromometil-l-cloro-2-metoxi- benzeno (68,5 g, 0,290 mol) em C2H5OH (90%, em 500 mL) foi adicionado NaCN (28,5 g, 0,580 mol). A mistura foi agitada a 60°C durante a noite. 0 álcool etilico foi evaporado e o residue foi dissolvido em H2O. A mistura foi extraida com acetato de etila (300 mL x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e purificado por cromatografia de coluna de silica gel (30:1 de éter de petróleo/acetato de etila) para dar a 2-(4- cloro-3-metoxifenil)acetonitrila (25 g, 48%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,36 (d, J= 8 Hz, 1 H) , 6, 88-6, 84 (m, 2 H) , 3,92 (s, 3 H) , 3,74 (s, 2 H) . (100 MHz, CDC13) δ 13C RMN 155,4, 130,8, 129,7, 122,4, 120,7, 117,5, 111,5, 56,2, 23,5. Exemplo 17: ácido 1-(3-(Hidroximetil)-4-metoxifenil) ciclopropanocarboxilico
Figure img0155
Éster metilico do . ácido 1-(4-Metoxi-fenil)-ciclopropanocarboxilico
A uma solução do ácido 1-(4-metoxi-fenil)- ciclopropanocarboxilico (50 g, 0,26 mol) em MeOH (500 mL) foi adicionado ácido tolueno-4-sulfônico monoidratado (2,5 g, 13 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida sob refluxo por 20 horas. 0 MeOH foi removido pela evaporação sob vácuo e EtOAc (200 mL) foi adicionado. A camada orgânica foi lavada com NaHCOs aq. saturado (100 mL) e salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e evaporada sob vácuo para dar o éster metilico do ácido 1-(4-metoxi-fenil)- ciclopropanocarboxilico (53 g, 99%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 7,25-7,27 (m, 2 H) , 6,85 (d, J= 8,8 Hz, 2 H) , 3,80 (s, 3 H), 3,62 (s, 3 H), 1,58 (m, 2 H), 1,15 (m, 2 H).
Figure img0156
Éster metilico do ácido 1-(3-Clorometil-4-metoxi- fenil) -ciclopropanocarboxilico
A uma solução de éster metilico do ácido l-(4-metoxi- fenil)-ciclopropanocarboxilico (30,0 g, 146 mmol) e MOMC1 (29,1 g, mmol 364) em CS2 (300 mL) foi adicionado TÍC14 (8,30 g, 43,5 mmol) a 5°C. A mistura reacional foi aquecida a 30°C por Ide vertida em água gelada. A mistura foi extraida com CH2C12 (150 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram evaporados sob vácuo para dar o éster metilico do ácido 1-(3-clorometil-4-metoxi-fenil)- ciclopropanocarboxilico (38,0 g), o qual foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Figure img0157
Éster metilico do ácido 1-(3-HidroximetiI-4-metoxi- fenil) -ciclopropanocarboxilico
A uma suspensão do éster metilico do ácido l—(3— clorometil-4-metoxi-fenil) -ciclopropanocarboxilico (20 g) em água (350 mL) foram adicionados Bu4NBr (4,0 g) e NaaCCb (90 g, 0,85 mol) na temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida a 65°C durante a noite. A solução resultante foi acidificada com HC1 aq. (2 mol/L) e extraido com EtOAc (200 mL x 3) . A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e evaporada sob o vácuo para dar o produto bruto, que foi purificado por coluna (15:1 do éter de petróleo/acetato de etila) para dar o éster metilico do ácido 1-(3-hidroximetil-4-metoxi-fenil) - ciclopropanocarboxilico (8,0 g, 39%). 1H RMN (CDC13, 400 MHz) δ 7,23-7,26 (m, 2 H) , 6,83 (d, J= 8,0 Hz, 1 H) , 4,67 (s, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,62 (s, 3 H), 1,58 (q, J= 3,6 Hz, 2 H) 31,14-1,17 (m, 2 H).
Figure img0158
Éster metilico do ácido l-[3-(tert-Butil-dimetil- silaniloximetil)-4-metoxi-fenil] ciclopropano carboxilico
A uma solução do éster metilico do ácido l-(3- hidroximetil-4-metoxi-fenil)-ciclopropanocarboxilico (8,0 g, 34 mmol) em CH2CI2 (100 mL) foi adicionado imidazola (5,8 g, 85 mmol) e TBSC1 (7,6 g, 51 mmol) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e evaporada sob vácuo para dar o produto bruto, que foi purificado por coluna (30:1 de éter de petróleo/acetato de etila) para dar o éster metilico do ácido 1-[3-(tert-Butil-dimetil-silaniloximetil)-4-metoxi- fenil] ciclopropano carboxilico (6,7 g, 56%). RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 7, 44-7,45 (m, 1 H) , 7,19 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1 H), 6,76 (d, J= 8,4 Hz, 1 H) , 4,75 (s, 2 H), 3,81 (s, 3 H) , 3,62 (s, 3 H) , 1,57-1,60 (m, 2 H) , 1,15 - 1,18 (m, 2 H), 0,96 (s, 9 H) , 0,11 (s, 6 H) .
Figure img0159
Ácido1- (3-Hidroximetil-4-metoxi-fenil) -ciclopropanocarboxilico
A uma solução de éster metilico do ácido l-[3-(tert- Butil-dimetil-silaniloximetil)-4-metoxi-fenil] ciclopropano 5 carboxilico (6,2 g, 18 mmol) em MeOH (75 mL) foi adicionado uma solução de LiOH.H2O (1,5 g, 36 mmol) em água (10 mL) a 0°C. A mistura reacional foi agitada durante a noite a 40°C. O MeOH foi removido pela evaporação sob vácuo. AcOH (1 mol/L, 40 mL) e EtOAc (200 mL) foram adicionados. A 10 camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e evaporada sob o vácuo para fornecer o ácido 1- (3-hidroximetil-4-metoxi-fenil) - ciclopropanocarboxilico (5,3 g) . Exemplo 18: 2-(7-Clorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)acetonitrila.
Figure img0160
3-Cloro-4,5-diidroxibenzaldeido
A uma suspensão de 3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi- benzaldeido (10 g, 54 mmol) em diclorometano (300 mL) foi adicionado BBrs (26,7 g, 107 mmol) gota a gota a 0°C sob N2 • Após a adição, a mistura foi agitada nesta temperatura por 5 h e então vertida em água gelada. O sólido precipitado foi filtrado e lavado com éter de petróleo. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para proporcionar 3-cloro-4,5-diidroxibenzaldeido (9,8 g, 89%), o qual foi usado diretamente na etapa seguinte.
Figure img0161
7-Clorobenzo[d][1,3]dioxola-5-carbaldeido
A uma solução de 3-cloro-4,5-diidroxibenzaldeido (8,0 g, mmol 46) e de BrClCFb (23,9 g, mmol 185) em DMF seco (100 mL) foi adicionado CS2CO3 (25 g, 190 mmol). A mistura foi agitada a 60°C durante a noite e vertida então em água. A mistura resultante foi extraida com EtOAc (50 mL x 3). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (100 mL) , secos sobre Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida para proporcionar o 7-clorobenzo[d][1,3]dioxola-5-carbaldeido (6,0 g, 70%). RMN (400 MHz, CDC13) δ 9,74 (s, 1 H) , 7,42 (d, J= 0,4 Hz, 1 H), 7,26 (d, J= 3,6 Hz, 1 H), 6,15 (s, 2 H) .
Figure img0162
<7-Clorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)metanol
A uma solução de 7-clorobenzo[d] [1,3]dioxola-5- carbaldeido (6,0 g, 33 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado 5 NaBH4 (2,5 g, mmol 64)) em porções a 0°C. A mistura foi agitada nesta temperatura por 30 minutos e vertida então na solução aquosa de NH4C1. A camada orgânica foi separada, e a fase aquosa foi extraida com EtOAc (50 mL x 3) . Os extratos combinados foram secos sobre Na2SO4 e evaporados 10 sob pressão reduzida para proporcionar o (7- clorobenzo [d] [1,3]dioxol-5-il)metanol, que foi usado diretamente na etapa seguinte.
Figure img0163
4-Cloro-6-(clorometil)benzo[d][1,3]dioxola
Uma mistura de (7-clorobenzo[d] [ 1,3]dioxol-5- il)metanol (5,5 g, 30 mmol) e de SOC12 (5,0 mL, 67 mmol) em diclorometano (20 mL) foi agitada à temperatura ambiente por lhe vertida então na água gelada. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraida com diclorometano  (50 mL x 3) . Os extratos combinados foram lavados com água e solução aquosa de NaHCO3, secos sobre Na2SO4 e evaporados sob pressão reduzida para proporcionar a 4-cloro-6- (clorometil)benzo[d] [1,3]dioxola, que foi usada diretamente na etapa seguinte.
Figure img0164
2-(7-Clorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)acetonitrila
Uma mistura de 4-cloro-6-(clorometil)benzo [d] [l,3]dioxola (6,0 g, 29 mmol) e NaCN (1,6 g, 32 mmol) em DMSO (20 mL) foi agitada a 40°C por lhe vertidos então em água. A mistura foi extraida com EtOAc (30 mL x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas sobre Na2SO4 e evaporadas sob pressão reduzida para proporcionar a 2-(7-clorobenzo[d] [1,3]dioxol- 5-il) acetonitrila (3,4 g, 58%). XH δ RMN 6,81 (s, 1 H) , 6,71 (s, 1 H), 6,07 (s, 2 H) , 3,64 (s, 2 H) . 13C-NMR 5149,2, 144,3, 124,4, 122,0, 117,4, 114,3, 107,0, 102,3, 23, 1. Exemplo 19: ácido 1-(Benzo[d]oxazol-5- il) ciclopropanocarboxilico.
Figure img0165
Éster metilico do ácido l-Benzooxazol-5-il- ciclopropanocarboxilico
A uma solução do éster metilico do ácido l-(3-amino- 4-hidroxifenil) ciclopropanocarboxilico (3,00 g, 14,5 mmol) em DMF foi adicionado trimetil ortoformato (5,30 g, 14,5 mmol) e uma quantidade catalítica de ácido p- toluenosulfônico monoidratado (0,3 g) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 3 horas à temperature ambiente. A mistura foi diluida com água e extraida com EtOAc (100 mL x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e evaporaram sob vácuo para dar o éster metilico do ácido l-benzooxazol-5-il- ciclopropanocarboxilico (3,1 g) , que foram usados diretamente na etapa seguinte. XH RMN (CDC13, 400 MHz) 5 8,09 (s, 1), 7,75 (d, J= 1,2 Hz, 1 H) , 7,53-7,51 (M. 1 H) , 7,42 - 7,40 (m, 1 H) , 3,66 (s, 3 H) , 1,69-1, 67 (m, 2 H) , 1,27-1,24 (m, 2 H).
Figure img0166
Acido 1- (Benzo [d] oxazol-5-il) ciclopropanocarboxilico
A uma solução do éster metilico do ácido 1- benzooxazol-5-il-ciclopropanocarboxilico (2,9 g) em EtSH (30 mL) foi adicionado A1C13 (5,3 g, mmol 40) em porções a 0°C. A mistura reacional foi agitada por 18 horas na temperatura ambiente. A água (20 mL) foi adicionada gota a gota a 0°C. A mistura resultante foi extraida com EtOAc (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e evaporadas sob vácuo para dar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (1:2 de éter de petróleo/acetato de etila) para dar o ácido 1-(benzo[d]oxazol-5-il) ciclopropanocarboxilico (280 mg, 11% sobre duas etapas) . 1H RMN (DMSO, 400 MHz) δ 12,25 (brs, 1 H) , 8,71 (s, 1 H) , 7,70-7,64 (m, 2 H) , 7,40 (dd, J= 1,6, 8,4 Hz, 1 H) , 1,49- 1,46 (m, 2 H), 1,21-1,18 (m, 2 H) . MS (ESI) m/e (M+H+) 204,4. Exemplo 20: 2-(7-Fluorbenzo[d][1,3]dioxol-5- il)acetonitrila
Figure img0167
3-Fluor-4,5-diidroxi-benzaldeido
A uma suspensão de 3-fluor-4-hidroxi-5-metoxi- benzaldeido (1,35 g, 7,94 mmol) em diclorometano (100 mL) foi adicionado BBrg (1,5 mL, 16 mmol) gota a gota a -78°C sob N2. Após a adição, a mistura foi aquecida para -30°C e foi agitada nesta temperatura por 5 h. A mistura reacional foi vertida em água gelada. 0 sólido precipitado foi coletado por filtragem e lavado com diclorometano para 10 proporcionar o 3-fluor-4,5-diidroxi-benzaldeido (1,1 g, 89%), que foi usado diretamente na etapa seguinte.
Figure img0168
7-Fluor-benzo[1,3]dioxola-5-carbaldeido
A uma solução de 3-fluor-4,5-diidroxi-benzaldeido (1,5 g, 9,6 mmol) e de BrClCH2 (4,9 g, 38,5 mmol) em DMF seco (50 mL) foi adicionado Cs2CC>3 (12,6 g, 39 mmol). A mistura foi agitada a 60°C durante a noite e vertida então em água. A mistura resultante foi extraida com EtOAc (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL) , secas sobre Na2SO4 e evaporadas sob pressão reduzida para dar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 10/1) para proporcionar o 7- fluor-benzo[1,3]dioxola-5-carbaldeido (0,80 g, 49%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 9,78 (d, J= 0,9 Hz, 1 H) , 7,26 (dd, J= 1,5, 9,3 Hz, 1H) , 7,19 (d, J= 1,2 Hz, 1 H) , 6,16 (s, 2 H) .
Figure img0169
(7-Fluor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-metanol
A uma solução de 7-fluor-benzo[1,3]dioxola-5- carbaldeido (0,80 g, 4,7 mmol) em MeOH (50 mL) foi adicionado NaBH4 (0,36 g, 9,4 mmol) em porções a 0°C. A mistura foi agitada nesta temperatura por 30 minutos e concentrada então à secura. 0 residue foi dissolvido em EtOAc. A camada de EtOAc foi lavada com água, seca sobre Na2SO4 e concentrada à secura para proporcionar o (7-fluor- benzo[1,3]dioxol-5-il)-metanol (0,80 g, 98%), que foi usado diretamente na etapa seguinte.
Figure img0170
6—Clorometil-4-fluor-benzo[1,3]dioxola Ao SOC12 (20 mL) foi adicionado (7-fluor- benzo[1,3]dioxol-5-il)-metanol (0,80 g, 4,7 mmol) em porções a 0°C. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente por lhe foi então aquecida sob refluxo por 1 h. O excesso de SOC12 foi evaporado sob pressão reduzida para dar o produto bruto, que foi basificado com o NaHCO3 aquoso saturado para pH ~ 7. A fase aquosa foi extraida com EtOAc (50 mL x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e evaporadas sob pressão reduzida para dar a S-clorometil-4-fluor-benzo[1,3]dioxola (0,80 g, 92%), que foi usada diretamente na etapa seguinte.
Figure img0171
2-(7-Fluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)acetonitrila
A uma mistura de β-clorometil-4-fluor- benzo [ 1,3]dioxola (0,80 g, 4,3 mmol) e NaCN (417 mg, 8,51  mmol) em DMSO (20 mL) foi agitada a 30°C por 1 h e vertida então em água. A mistura foi extraida com EtOAc (50 mL x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL) e salmoura (50 mL), secas sobre Na2SO4 e evaporadas 5 sob pressão reduzida para dar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 10/1) para proporcionar a 2- (7-fluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)acetonitrila (530 mg, 70%). RMN (300 MHz, CDC13) δ 6, 68-6, 64 (m, 2 H) , 6,05 10 (s, 2 H), 3,65 (s, 2 H) . 13C-NMR 5151,1, 146, 2, 134,1, 124,2, 117,5, 110,4, 104,8, 102,8, 23,3. Exemplo 21: ácido 1-(1H-Indol-5-il) ciclopropanocarboxilico
Figure img0172
Metil 1-fenilciclopropanocarboxilato
A uma solução do ácido 1-fenilciclopropanocarboxílico (25 g, 0,15 mol) em CH3OH (200 mL) era TsOH adicionado (3 g, 0,1 mol) na temperatura ambiente. A mistura foi refluxada durante a noite. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o produto bruto, que foi dissolvido em EtOAc. A camada de EtOAc foi lavada com NaHCOa aq. saturado. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e evaporada sob pressão reduzida para dar o metil 1- fenilciclopropanocarboxilato (26 g, 96%) , que foi usado diretamente na etapa seguinte. 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,37-7,26 (m, 5 H) , 3,63 (s, 3 H) , 1,63-1,60 (m, 2 H) , 1,22-1,19 (m, 2 H) .
Figure img0173
Metil 1-(4-nitrofenil)ciclopropanocarboxilato
A uma solução de 1-fenilciclopropanocarboxilato (20, 62 g, 0,14 mol) em H2SO4/CH2CI2 (40 mL/40 mL) foi adicionado KNO3 (g 12,8, 0,13 mol) em porções a 0°C. A mistura foi agitada por 0,5 horas a 0°C. A água gelada foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (100 mL x 3) . As camadas orgânicas foram secas com Na2SO4 anidro e evaporadas para dar o metil 1-(4-nitrofenil) ciclopropanocarboxilato (21 g, 68%), que foi usado diretamente na etapa seguinte. XH RMN (300 MHz, CDC13) δ 8,18 (dd, J= 2,1, 6,9 Hz, 2 H) , 7,51 (dd, J= 2,1, 6,9 Hz, 2 H), 3,64 (s, 3 H), 1,72-1,69 (m, 2 H) , 1,25-1,22 (m, 2 H).
Figure img0174
Metil 1- (4-aminofenil)ciclopropanocarboxilato
A uma solução de metil 1-(4-nitrofenil) ciclopropanocarboxilato (20 g, 0,09 mol) em MeOH (400 mL) foi adicionado Ni (2 g) sob atmosfera do nitrogênio. A mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (1 atm) à temperatura ambiente durante a noite. O catalisador foi retirado por filtração através de uma almofada de Celite e o filtrado foi evaporado sob vácuo para dar o produto bruto, que foi purificado por coluna de cromatografia de silica gel (éter de petróleo/acetato de etila =10: 1) para dar metil 1-(4-aminofenil)ciclopropanocarboxilato (11,38 g, 66%). 1H RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,16 (d, J= 8,1 Hz, 2 H) , 6,86 (d, J= 7,8 Hz, 2 H) , 4,31 (Br, 2 H) , 3,61 (s, 3 H) , 1,55-1,50 (m, 2 H) ; 1,30-1,12 (m, 2 H) .
Figure img0175
Metil 1- (4-amino-3-bromofenil) ciclopropanocarboxilato
A uma solução de metil 1-(4-aminofenil) ciclopropanocarboxilato (10,38 g, 0,05 mol) em acetonitrila (200 mL) foi adicionado NBS (9,3 g, 0,05 mol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante a noite. A água (200 mL) foi adicionada. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraida com EtOAc (80 mL x 3) . As camadas orgânicas foram secas com Na2SO4 anidro e evaporadas para dar o metil 1-(4-amino-3-bromofenil)ciclopropanocarboxilato (10,6 g, 78%), que foi usado diretamente na etapa seguinte. 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,38 (d, J= 2,0 Hz, 1 H) , 7,08 (dd, J= 1,6, 8,4 Hz, 1 H) , 6,70 (d, J = 8,4 Hz, 1 H) , 3,62 (s, 3 H), 1,56-1,54 (m, 2 H), 1,14-1,11 (m, 2 H).
Figure img0176
Metil 1-(4-amino-3-((trimetilsilil)etinil)fenil) ciclopropano carboxilato
A uma solução desgaseifiçada de metil 1-(4-amino-3- bromofenil) ciclopropanocarboxilato (8,0 g, 0,03 mol) em Et3N (100 mL) foi adicionado etinil-trimetil-silano (30 g, 0,3 mol), DMAP (5% mol) e Pd(PPh3)2Cl2 (5% mol) sob N2. A mistura foi refluxada a 70°C durante a noite. O sólido insolúvel foi retirado por filtração e lavado com EtOAc (100 mL x 3). O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para dar um resíduo, que foi purificado por coluna de cromatografia de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 20:1) para dar o metil 1-(4-amino-3- ((trimetilsilil)etinil) f enil)ciclopropanocarboxilato (4,8 g, 56%). 2H RMN (300 MHz, CDC13) δ 57,27 (s, 1 H) , 7,10 (dd, J= 2,1, 8,4 Hz. 1 H) , 6,64 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 3,60 (s, 3 H), 1,55-1,51 (m, 2 H), 1,12-1,09 (m, 2 H), 0,24 (s, 9 H) .
Figure img0177
Metil 1-(1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxilato
A uma solução desgaseifiçada de metil 1-(4-amino-3- ((trimetilsilil)etinil) fenil)ciclopropanocarboxilato (4,69 g, 0,02 mol) em DMP (20 mL) foi adicionado Cul (1,5 g, 0, 008 mol) sob N2 à temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 3 horas na temperatura ambiente. O sólido insolúvel foi retirado por filtração e lavado com EtOAc (50 mL x 3). O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para dar um resíduo, que foi purificado por coluna de cromatografia de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila =20:1) para dar o metil 1-(1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxilato (2,2 g, 51%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,61 (s, 1 H), 7,33 (d, J= 8,4 Hz, 1 H) , 7,23-7,18  (m, 2 H), 6,52-6,51 (m, 1 H) H) , 1,29-1,23 (m, 2 H).
Figure img0178
Ácido 1-(1H-Indol-5-il)ciclopropanocarboxilico
A uma solução de metil 1-(1H-indol-5- il) ciclopropanocarboxilato (1,74 g, mmol 8) em CH3OH (50 mL) e água (20 mL) foi adicionado LiOH (1,7 g, 0,04 mol). A mistura foi aquecida a 45°C por 3 horas. Água foi adicionada e a mistura foi acidificada com HC1 concentrado 10 para pH ~3 antes de ser extraida com EtOAc (20 mL x 3) . As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4 anidro e evaporadas para dar o ácido 1- (1H-Indol-5- il) ciclopropanocarboxilico (1,4 g, 87%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 7,43 (s, 1 H) , 7,30-7,26 (m, 2 H) 5 7,04 (dd, J= 15 1,5, 8,4 Hz, 1 H) , 6,35 (s, 1 H) 5 1,45-1,41 (m, 2 H) 5 1,14- 1,10 (m, 2 H) . Exemplo 22: ácido 1- (4-Oxocroman-6-il) ciclopropanocarboxilico
Figure img0179
Éster metilico 1-[4(2-tert-Butoxicarbonil-etoxi) fenil]-ciclopropanocarboxilico
A uma solução de 1-(4-hidroxi-fenil)- 5 ciclopropanocarboxilico metil éster (7,0 g, 3,6 mmol) em éster tert-butil acrilico (50 mL) foi adicionado Na (42 mg, 1,8 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 110°C por 1 h. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura resultante foi extinta com água e extraida com 10 EtOAc (100 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 anidro e evaporados sob vácuo para dar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (20:1 de éter de petróleo/acetato de etila) para dar o éster metilico 1-[4-(2-tert- Butoxicarbonil-etoxi)-fenil]-ciclopropanocarboxilico (6,3 g, 54%) e o material de partida não reagido (3,0 g). XH RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,24 (d, J= 8,7 Hz5 2 H) , 6,84 (d, J= 8,7 Hz, 2 H) , 4,20 (t, J = 6,6 Hz, 2 H) , 3,62 (s, 3 H) , 2,69 (t, J= 6,6 Hz, 2 H) , 1,59-1,56 (m, 2 H) , 1,47 (s, 9 H), 1,17-1,42 (m, 2 H) .
Figure img0180
Éster metilico 1-[4-(2-Carboxi-etoxi)-fenil]- ciclopropanocarboxilico
Uma solução do éster metilico 1-[4-(2-tert- Butoxicarbonil-etoxi)-fenil]-ciclopropanocarboxilico (6, 3 g, 20 mmol) em HC1 (20%, em 200 mL) foi aquecida a 110°C por 1 h. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura resultante foi filtrada. O sólido foi lavado com água e seco sob vácuo para dar o éster metilico 1-[4-(2-carboxi- etoxi)-fenil]-ciclopropanocarboxilico (5,0 g, 96%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,23-7,19 (m, 2 H) , 6,85-6,81 (m, 2 H) , 4,13 (t, J= 6,0 Hz, 2 H) , 3,51 (s, 3 H) , 2,66 (t, J= 6,0 Hz, 2 H), 1,43-1,39 (m, 2 H), 1,14-1,10 (m, 2 H).
Figure img0181
Acido 1- (4-Oxocroman-6-il) ciclopropanocarboxilico
A uma solução do éster metilico 1-[4-(2-carboxi- etoxi)-fenil]-ciclopropanocarboxilico (5,0 g, 20 mmol) em CH2CI2 (50 mL) foi adicionado cloreto de oxalil (4,8 g, 38 mmol) e duas gotas de DMF a 0°C. A mistura foi agitada a 0- 5°C por lhe evaporada então sob vácuo. À mistura resultante foi adicionado CH2CI2 (50 mL) a 0°C e a agitação continuou a 0~5°C por 1 h. A reação foi extinta lentamente com água e extraida com EtOAc (50 mL x 3) . Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SÜ4 anidro e evaporados sob vácuo para dar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (20:1 de éter de petróleo/acetato de etila - 2:1) para dar o ácido 1-(4-oxocroman-6-il) ciclopropanocarboxilico (830 mg, 19%) e metil 1-(4-oxocroman-6-il) ciclopropanocarboxilato (1,8 g, 38%). Ácido 1-(4-Oxocroman-6-il) ciclopropanocarboxilico: RMN (400 MHz, CDCI3) δ 12,33 (Br s, 1 H) , 7,62 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,50 (dd, J= 2,4, 8,4 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1 H) , 4,50 (t, J= 6,4 Hz, 2 H) , 2,75 (t, J= 6,4 Hz, 2 H), 1,44-1, 38 (m, 2 H) , 1,10-1,07 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H+) 231,4. 1-(4-Oxocroman-6-il) ciclopropanocarboxilato: 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,83 (d, J= 2,4 Hz, 1 H), 7,48 (dd, J= 2,4, 8,4 Hz, 1 H) , 6,93 (d, J= 8,4 Hz, 1 H) 3 4,55-4,52 (m, 2 H) , 3,62 (s, 3 H) , 2,80 (t, J= 6,4 Hz, 2 H), 1,62-1,56 (m, 2 H) , 1,18-1,15 (m, 2H) . Exemplo 23: ácido 1-(4-Hidroxi-4-metoxicroman-6-il) ciclopropanocarboxilico
Figure img0182
Ácido 1- (4-Hidroxi-4-metoxicroman-6-il) ciclopropanocarboxilico
A uma solução de metil 1-(4-oxocroman-6- il) ciclopropanocarboxilato (1,0 g, 4,1 mmol) em MeOH (20 mL) e água (20 mL) foi adicionado LiOH.H2O (0,70 g, 16 mmol) em porções na temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante a noite na temperatura ambiente antes que o MeOH fosse removido por evaporação sob vácuo. A água e Et2O foram adicionados ao residue e a camada aquosa foi separada, acidificada com HC1 e extraida com EtOAc (50 mL x 3) . Os extratos orgânicos combinados secaram sobre Na2SO4 anidro e evaporaram sob vácuo para dar o ácido l-(4- hidroxi-4-metoxicroman-6-il) ciclopropanocarboxilico (480 mg, 44%). *H RMN (300 MHz, CDC13) δ 12,16 (s, 1 H) , 7,73 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) , 7,47 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1 H) , 6,93 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 3, 83-3, 80 (m, 2 H) , 3,39 (s, 3 H) , 3,28 - 3,25 (m, 2 H) , 1,71-1,68 (m, 2 H) , 1,25-1,22 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H+) 263,1. Exemplo 24: ácido 1- (4-Hidroxi-4-metoxicroman-6-il) ciclopropanocarboxilico
Figure img0183
Éster metilico l-Croman-6-il-ciclopropanocarboxilico Ao ácido trifluoracético (20 mL) foi adicionado NaBH4 (0,70 g, 130 mmol) em porções a 0°C sob atmosfera de N2. Após a agitação por 5 minutos, uma solução do éster metilico 1-(4-oxo-croman-6-il)-ciclopropanocarboxilico (1,6 g, 6,5 mmol) foi adicionada a 15°C. A mistura reacional foi agitada por 1 h na temperatura ambiente antes de ser lentamente extinta com água. A mistura resultante foi extraida com EtOAc (50 mL x 3) . Os extratos orgânicos combinados secaram sobre Na2SO4 anidro e evaporaram sob vácuo para dar o éster metilico l-croman-6-il- ciclopropanocarboxilico. (1,4 g, 92%), que foi usado diretamente na etapa seguinte. XH RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,07-7,00 (m, 2 H) , 6,73 (d, J= 8,4 Hz, 1 H) , 4,17 (t, J= 5,1 Hz, 2 H), 3,62 (s, 3 H) , 2,79-2,75 (m, 2 H) , 2,05-1,96 (m, 2 H), 1,57-1,54 (m, 2 H), 1,16-1,13 (m, 2H).
Figure img0184
Ácido 1- (4-Hidroxi-4-metoxicroman-6-il) ciclonronanocarboxílico
A uma solução do éster metilico l-croman-6-il- ciclopropanocarboxilico (1,4 g, 60 mmol) em MeOH (20 mL) e água (20 mL) foi adicionado LiOH.H2O (1,0 g, 240 mmol) em porções na temperatura ambiente. A mistura foi agitada 5 durante a noite na temperatura ambiente antes que o MeOH fosse removido por evaporação sob vácuo. A água e Et2O foram adicionados e a camada aquosa foi separada, acidificada com HC1 e extraida com EtOAc (50 mL x 3) . Os extratos orgânicos combinados secaram sobre Na2SO4 anidro e evaporaram sob vácuo para dar o ácido 1-(4-Hidroxi-4- metoxicroman-6-il) ciclopropanocarboxilico (1,0 g, 76%). 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 12,10 (Br s, 1 H) , 6,95 (d, J= 2,4 Hz, 2 H), 6,61-6,59 (m, 1 H) , 4,09-4,06 (m, 2 H) , 2,70-2,67 (m, 2 H), 1,88-1,86 (m, 2 H), 1,37-1,35 (m, 2 H), 1,04-1,01 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (M+H+) 217,4. Exemplo 25: ácido 1-(3-Metilbenzo[d]isoxazol-5-il) ciclopropanocarboxilico
Figure img0185
Figure img0186
Éster metilico 1-(3-Acetil-4-hidroxi-fenil)- ciclopropanocarboxilico
A uma suspensão agitada de AICI3 (58 g, 440 mmol) em CS2 (500 mL) foi adicionado cloreto de acetila (7,4 g, 95 mmol) na temperatura ambiente. Após a agitação por 5 minutos, foi adicionado o metil 1-(4-metoxifenil) ciclopropanocarboxilato (15 g, 73 mmol). A mistura reacional foi aquecida em refluxo por 2 h antes que a água gelada fosse adicionada com cuidado à mistura na temperatura ambiente. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (150 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 anidro e evaporados sob pressão reduzida para dar o éster metilico 1-(3-acetil-4-hidroxi-fenil)- ciclopropanocarboxilico (15 g, 81%), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ 12,28 (s, 1 H), 7,67 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,47 (dd, J= 2,0, 8,4 Hz, 1 H), 6,94 (d, J= 8,4 Hz, 1 H) , 3,64 (s, 3 H) , 2,64 (s, 3 H), 1, 65-1, 62 (m, 2 H) , 1,18-1,16 (m, 2 H) .
Figure img0187
Éster metilico 1-[4-Hidroxi~3-(1-hidroxiimino-etil)- fenil]-ciclopropanocarboxilico
A uma solução agitada do éster metilico l-(3-acetil- 4-hidroxi-fenil)-ciclopropanocarboxilico (14,6 g, 58,8 mmol) em EtOH (500 mL) foi adicionado hidrocloreto de hidroxilamina (9,00 g, 129 mmol) e acetato do sódio (11,6 g, 141 mmol) na temperatura ambiente. A mistura resultante foi aquecida sob refluxo durante a noite. Após a remoção de EtOH sob vácuo, água (200 mL) e EtOAc (200 mL) foram adicionados. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraida com EtOAc (100 mL x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e evaporadas sob vácuo para dar o éster metilico 1— [4 — hidroxi-3-(1-hidroxiimino-etil)-fenil] - ciclopropanocarboxilico (14,5 g, 98%), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 11,09 (s, 1 H), 7,39 (d, J= 2,0 Hz, 1 H) , 7,23 (d, J= 2,0 Hz, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1 H) , 3,63 (s, 3 H), 2,36 (s, 3 H) , 1, 62-1,59 (m, 2 H) , 1,18-1,15 (m, 2 H) .
Figure img0188
(E) -Metil 1- (3-(1-(acetoxiimino)etil)-4-hidroxifenil) ciclopropano carboxilato
A solução do éster metilico l-[4-hidroxi-3-(l- hidroxiimino-etil)-fenil]-ciclopropanocarboxilico (10,0 g, 40,1 mmol) em AC2O (250 mL) foi aquecido a 45 °C por 4 h. O AC2Ofoi removido por evaporação sob vácuo antes da água (100 mL) e EtOAc (100 mL) serem adicionados. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraida com EtOAc (100 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e evaporaram sob o vácuo para dar (E)-metil 1- (3 - (1-(acetoxiimino)etil)-4-hidroxifenil) ciclopropano carboxilato (10,5 g, 99%), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Figure img0189
Metil 1-(3-metilbenzo[d]isoxazol-5-il) ciclopropanocarboxilato
Uma solução de (E) -metil 1-(3-(1-(acetoxiimino)etil) - 4-hidroxifenil)ciclopropano carboxilato (10,5 g, 39,6 mmol) e piridina (31,3 g, 396 mmol) em DMF (150 mL) foi aquecida a 125°C por 10 h. A mistura reacional resfriada foi vertida em água (250 mL) e extraida com EtOAc (100 mL x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e evaporadas sob vácuo para dar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (50:1 de éter de petróleo/acetato de etila) para dar o metil 1-(3-metilbenzo[d]isoxazol-5-il) ciclopropanocarboxilato (7,5 g, 82%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,58-7,54 (m, 2 H) , 7,48 (dd, J= 1,5, 8,1 Hz, 1 H), 3,63 (s, 3 H), 2,58 (s, 3 H) , 1,71-1,68 (m, 2 H) , 1,27- 1,23 (m, 2 H).
Figure img0190
Ácido 1- (3-Metilbenzo[d]isoxazol-5-il) ciclopropanocarboxilico
A uma solução de metil 1-(3-metilbenzo[d]isoxazol-5- il) ciclopropanocarboxilato (1,5 g, 6,5 mmol) em MeOH (20 mL) e água (2 mL) foi adicionado LiOH.H2O (0,80 g, 19 mmol) em porções à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite antes que o MeOH fosse removido por evaporação sob vácuo. Água e Et2O foram adicionados e a camada aquosa foi separada, acidificada com HC1 e extraida com EtOAc (50 mL x 3) . Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre NasSOí anidro e evaporados sob vácuo para dar o ácido l-(3- metilbenzo[d]isoxazol-5-il) ciclopropanocarboxilico (455 mg, 32%). XH RMN (400 MHz, DMSO) δ 12,40 (Br s, 1 H) , 7,76 5 (s, 1 H), 7,60-7,57 (m, 2 H) , 2,63 (s, 3 H) , 1,52-1, 48 (m, 2 H), 1,23-1,19 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M H) 218,1. Exemplo 26: ácido 1-(Spiro[benzo[d] [1,3]dioxola-2,1'~ ciclobutano]-5-il) ciclopropano carboxilico
Figure img0191
Éster metilico 1-(3,4-Diidroxi-fenil)- ciclopropanocarboxilico
A uma solução de ácido l-(3,4- diidroxifenil)ciclopropanocarboxilico (4,5 g) em MeOH (30 mL) foi adicionado TsOH (0,25 g, 1,3 mmol). A agitação foi 15 continuada a 50°C durante a noite antes que a mistura fosse resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob vácuo e o residuo purificado por cromatografia de etila) para dar o éster metilico 1-(3,4-diidroxi-fenil)- ciclopropanocarboxilico (2,1 g) . 1H RMN (DMSO 300 MHz) δ 8,81 (brs, 2 H) , 6,66 (d, J= 2,1 Hz, 1 H) , 6,61 (d, J= 8,1 Hz, 1 H), 6,53 (dd, J= 2,1, 8,1 Hz, 1 H) , 3,51 (s, 3 H) , 1,38-1,35 (m, 2 H) , 1,07-1,03 (m, 2 H)
Figure img0192
Metil 1- (spiro[benzo[d] [1,3]dioxola-2,1'- ciclobutano] -5-il) ciclopropano carboxilato
A uma solução do éster metilico 1-(3,4-diidroxi- fenil ) -ciclopropanocarboxilico (1,0 g, 4,8 mmol) em tolueno (30 mL) foi adicionado TsOH (0,10 g, 0,50 mmol) e ciclobutanona (0,70 g, 10 mmol). A mistura reacional foi aquecida sob refluxo por 2 h antes de ser concentrada sob vácuo. O residue foi purificado por cromatografia de silica gel (15:1 de éter de petróleo/acetato de etila) para dar o metil 1-(spiro[benzo[d] [1,3]dioxola-2,1'-ciclobutano]-5- il)ciclopropano carboxilato (0,6 g, 50%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 6, 78-6, 65 (m, 3 H) , 3,62 (s, 3 H) , 2,64-2,58 (m, 4 H), 1,89-1,78 (m, 2 H), 1,56-1,54 (m, 2 H), 1,53-1,12 (m, 2 H) .
Figure img0193
Ácido 1-(Spiro[benzo[d] [1,3]dioxola-2,1'- ciclobutano]-5-il)ciclopropano carboxilico
A uma mistura de metil 1-(spiro[benzo[d][l,3]dioxola- 2,1'-ciclobutano]-5-il)ciclopropano carboxilato (0,60 g, 5 2,3 mmol) em THF/H2O (4:1, 10 mL) foi adicionado LiOH (0,30 g, 6,9 mmol). A mistura foi agitada a 60°C por 24 h. HC1 (0,5 N) foi adicionado lentamente à mistura a 0°C até pH 2- 3. A mistura foi extraida com EtOAc (10 mL x 3) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 anidro, e lavadas com éter de petróleo para dar o ácido 1-(spiro[benzo[d] [1,3]dioxola-2,1'-ciclobutano]-5- il)ciclopropano carboxilico (330 mg, 59%). XH RMN (400 MHz, CDCI3) δ 6, 78-6,65 (m, 3 H) , 2, 65-2,58 (m, 4 H) , 1,86-1,78 (m, 2 H), 1,63-1,60 (m, 2 H), 1,26-1,19 (m, 2 H). Exemplo 27: 2-(2,3-Diidrobenzo [b] [1,4] dioxin-6-il) acetonitrila
Figure img0194
Éster etilico do ácido 2,3-Diidro-benzo [1,4] dioxina- 6-carboxilico
A uma suspensão de CS2CO3 (270 g, 1,49 mol) em DMF (1000 mL) foram adicionados o éster etílico do ácido 3,4- diidroxibenzóico (54,6 g, 0,3 mol) e 1,2-dibromoetano (54,3 g, 0,29 mol) na temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada a 80°C durante a noite e vertida então em água gelada. A mistura foi extraída com EtOAc (200 mL x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (200 mL x 3) e salmoura (100 mL) , secas sobre Na2SO4 e concentradas à secura. 0 resíduo purificado por coluna de sílica gel (50:1 de éter de petróleo/acetato de etila) para obter o éster etílico do ácido 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina-6- carboxílico (18 g, 29%). RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,53 (dd, J = 1,8, 7,2 Hz, 2 H), 6, 84-6, 87 (m, 1 H) , 4,22-4,34 (m, 6 H) , 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) .
Figure img0195
(2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-6-il) -metanol
A uma suspensão de LiAlH4 (2,8 g, 74 mmol) em THF (20 mL) foi adicionada, gota a gota, uma solução do éster etílico do ácido 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina-6-carboxílico (15 g, 72 mmol) em THF (10 mL) a 0°C sob N2. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por lhe então cuidadosamente extinta com adição de água (2,8 mL) e NaOH (10%, 28 mL) com resfriamento. 0 sólido precipitado foi retirado por filtração e o filtrado foi evaporado à secura para obter (2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-metanol (10,6 g) . XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 6, 73-6, 78 (m, 3 H) , 5,02 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 4,34 (d, J = 6,0 Hz, 2 H) , 4,17-4,20 (m, 4 H) .
Figure img0196
6-Clorometil-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina
Uma mistura (2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-il) metanol (10,6 g) em SOCI2 (10 mL) foi agitada na temperatura ambiente por 10 minutos e então vertida em água gelada. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraida com diclorometano (50 mL x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCCb (solução sentada), água e salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas à secura para obter a 6-clorometil-2,3-diidro- benzo [ 1 , 4 ] dioxina (12 g, 88% sobre duas etapas), que foi usado diretamente na etapa seguinte.
Figure img0197
2- [ (2,3-Diidrobenzo [b] [1,4] dioxin-6-il) acetonitrila
Uma mistura de 6-clorometil-2,3-diidro-benzo[1,4] dioxina (12,5 g, 67,7 mmol) e NaCN (4,30 g, 87,8 mmol) em DMSO (50 mL) foi agitada à TA por 1 h. A mistura foi 5 vertida em água (150 mL) e extraida então com diclorometano (50 mL x 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL x 2) e salmoura (50 mL) , secas sobre Na2SC>4 e concentradas à secura. O resíduo foi purificado por coluna de sílica gel (50:1 de éter de petróleo/acetato de 10 etila) para obter 2-(2,3-diidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)acetonitrila como um óleo amarelo (10,2 g, 86%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) δ 6, 78-6, 86 (m, 3 H) , 4,25 (s, 4 H) , 3,63 (s, 2 H) .
A tabela 2 a seguir contém uma lista de blocos de 15 construção de ácido carboxílico que são comercialmente disponíveis, ou preparado por um dos três métodos descritos acima:
Tabela 2: Blocos de construção de ácido carboxílico.
Figure img0198
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Procedimentos Específicos: Síntese de blocos de construção de aminoindol. Exemplo 28: 3-Metil-1H-indol-6-amina
Figure img0208
Sal cloridrato de (3-Nitro-fenil)-hidrazina 3-Nitro-fenilamina (27,6 g, 0,2 mol) foram dissolvidos na mistura de H2O (40 mL) e HC1 37% (40 mL) . Uma solução de NaNO2 (13,8 g, 0,2 mol) em H20 (60 mL) foi adicionada à mistura a 0°C, e então uma solução de SnCl2.H2O (135,5 g, 10 0,6 mol) em HC1 37% (100 mL) foi adicionada nessa temperatura. Após a agitação a 0°C por 0,5 h, o material insolúvel foi isolado por filtração e lavado com água para dar o cloridrato da (3-nitro-fenil)-hidrazina (27,6 g, 73%) .
Figure img0209
N-(3-Nitro-fenil)-N'-propilideno-hidrazina
Solução de hidróxido de sódio (10%, 15 mL) foi adicionada lentamente a uma suspensão agitada do cloridrato da (3-nitro-fenil)-hidrazina (1,89 g, 10 mmol) em etanl (20 mL) até pH 6. Ácido acético (5 mL) foi adicionado à mistura seguido pelo propionaldeido (0,7 g, 12 mmol). Após a agitação por 3 h à temperatura ambiente, a mistura foi vertida em água gelada e o precipitado resultante foi isolado por filtração, lavado com água e seco no ar para obter (E)-1-(3-nitrofenil)-2-propilidenoidrazina, que foi usado diretamente na etapa seguinte.
Figure img0210
3-Metil-4-nitro-1H-indol 3 e 3-metil~6-nitro-1H-indol
Uma mistura de (E)-1-(3-nitrofenil)-2- propilidenoidrazina dissolvida em H3PO4 85% (20 mL) e tolueno (20 mL) foi aquecida a 90-100°C por 2 h. Após o resfriamento, o tolueno foi removido sob pressão reduzida. O óleo resultante foi alcalinizado para pH 8 com NaOH 10%. A camada aquosa foi extraida com EtOAc (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e concentradas sob pressão reduzida proporcionar a mistura de 3-metil-4-nitro-1H-indol e 3-metil-6-nitro-1H-indol [1,5 g no total, 86%, duas etapas do cloridrato de (3- nitrofenil)hidrazina] que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Figure img0211
3-Metil-1H-indol-6-amina
A mistura bruta das etapas precedentes (3 g, 17 mmol) e Pd-C 10% (0,5 g) em etanol (30 mL) foi agitada durante a noite sob H2 (1 atm) à temperatura ambiente. O Pd-C foi retirado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O residue sólido foi purificado por coluna para dar 3-metil-1H-indol-6-amina (0,6 g, 24%). 1H RMN (CDCI3) δ 7,59 (Br S. 1H) , 7,34 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,64 (s, 1H) , 6,57 (m, 1H) , 3,57 (brs, 2H) , 2,28 (s, 3H); MS (ESI) m/e (M+H+) 147,2. Exemplo 29:3-tert -Butil-5-nitro-1H-indol
Figure img0212
3-tert -Butil-5-nitro-1H-indol
A uma mistura de 5-nitro-1H-indol (6,0 g, 37 mmol) e AICI3 (24 g, 0,18 mol) em CH2C12 (100 mL) a 0°C foi adicionado 2-bromo-2-metil-propano (8,1 g, 37 mmol) gota a gota. Após a agitação a 15°C durante a noite, a mistura foi vertida em gelo (100 mL) . Os sais precipitados foram removidos por filtração e a camada aguosa foi extraida com CH2C12 (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas sob vácuo para obter o produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 20:1) para dar o 3-tert- butil-5-nitro-1H-indol (2,5 g, 31%). RMN (CDC13, 400 MHz) δ 8,49 (d, J = 1,6 Hz, 1 H) , 8,31 (brs, 1 H) , 8,05 (dd, J= 2,0, 8,8 Hz, 1 H), 7,33 (d, J= 8,8 Hz, 1 H) , 6,42 (d, J= 1,6 Hz, I H), 1,42 (s, 9 H) .
Figure img0213
3-tert-Butil-1H-indol-5-amina
A uma solução de 3-tert-butil-5-nitro-1H-indol (2,5 g, 12 mmol) em MeOH (30 mL) foi adicionado Ni Raney (0,2 g) sob a proteção de N2. A mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (1 atm) a 15°C por 1 h. O catalisador foi retirado por filtração e o filtrado foi concentrado à secura sob vácuo. 0 residuo foi purificado por HLPC preparativa para proporcionar 3 tert-butil-1H-indol-5-amina (0,43 g, 19%). (CDC13, 400 MHz) δ RMN 7,72 (br.s, 1 H) , 7,1 1 (d, J= 8,4 Hz, 1 H) , 6,86 (d, J= 2,0 Hz, 1 H) , 6,59 (dd, J= 2,0, 8,4 Hz, 1 H) , 6,09 (d, J= 1,6 Hz, 1 H) , 1,37 (s, 9 H); MS (ESI) m/e (M+H+) 189,1. Exemplo 30: 2-tert-Butil-6-flúor-1H-indol-5-amina e 6~ tert-bu'toxi-2-tert-butil-1H-indol-5~amina
Figure img0214
2-Bromo-5-flúor-4-nitroanilina
A uma mistura de 3-flúor-4-nitroanilina (6,5 g, 42,2 mmol) em AcOH (80 mL) e clorofórmio (25 mL) foi adicionado Brz gota a gota (2,15 mL, 42,2 mmol) a 0°C. Após a adição, 15 a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 h e então vertida em água gelada, A mistura foi alcalinizada com NaOH aquoso (10%) para pH -- 8,0-9,0 sob resfriamento e foi extraída então com EtOAc (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (80 mL x 2) e salmoura (100 mL), secas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para dar 2-bromo-5-flúor-4- nitroanilina (9 g, 90%). XH-RMN (400 MHz, DMSO-ds) δ 8,26 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 7,07 (brs, 2H) , 6,62 (d, J= 9,6 Hz, 1H) .
Figure img0215
2-(3,3-Dimetilbut-l-inil)-5-flúor-4-nitroanilina
Uma mistura de 2-bromo-5-flúor-4-nitroanilina (9,0 g, 38,4 mmol), 3,3-dimetil-but-l-ino (9,95 g, 121 mmol), de Cul (0,5 g 2,6 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (3,4 g, 4,86 mmol) e Et3N (14 mL, 6,9 mmol) em tolueno (100 mL) e água (50 mL) foi aquecida a 70°C por 4 h. A camada aquosa foi separada e a camada orgânica foi lavada com água (80 mL x 2) e salmoura (100 mL) , seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida à secura. O resíduo foi recristalizado com éter para proporcionar 2-(3,3-dimetilbut-l-inil)-5-flúor-4- nitroanilina (4,2 g, 46%). 1H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) δ 7,84 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 6,84 (brs, 2H) , 6,54 (d, J= 14,4 Hz, 1H), 1,29 (s, 9H).
Figure img0216
N- (2-(3,3-Dimetilbut-l-inil)-5-flúor-4- nitrofenil)butiramida
A uma solução de 2-(3,3-dimetilbut-l-inil)-5-flúor-4- 5 nitroanilina (4,2 g, 17,8 mmol) em diclorometano (50 mL) e Et3N (10,3 mL, 71,2 mmol) foi adicionado cloreto de butirila (1,9 g, 17,8 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por lhe então vertida em água. A fase aquosa foi separada e a camada orgânica foi lavada com 10 água (50 mL x 2) e salmoura (100 mL) , seca sobre Na2SC>4 e concentrada sob pressão reduzida à secura. O residuo foi lavado com éter para dar o N- (2-(3,3-dimetilbut-l-inil)-5- flúor-4-nitrofenil) butiramida (3,5 g, 67%), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Figure img0217
2-tert-Butil-6-flúor-5-nitro-1H-indol
Uma solução de N- (2-(3,3-dimetilbut-l-inil)-5-flúor-4- nitrofenil)butiramida (3,0 g, 9,8 mmol) e TBAF (4,5 g, 17,2 mmol) em DMF (25 mL) foi aquecida a 100°C durante a noite. (80 mL x 3) . Os extratos combinados foram lavados com água (50 mL) e salmoura (50 mL) , secos sobre Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida à secura. O residue foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (20:1 de éter de petróleo/acetato de etila) para dar o composto 2-tert-butil-6-flúor-5-nitro-1H-indol (1,5 g, 65%). ^-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,30 (d, J= 7,2 Hz, 1H) , 7,12 (d, J= 11,6 Hz, 1H), 6,35 (d, J= 1,2 Hz, 1H) , 1,40 (s, 9H) .
Figure img0218
2-tert-Butil-6-flúor-1H-indol-5-amina
Uma suspensão de 2-tert-butil-6-flúor-5-nitro-1H-indol (1,5 g, 6,36 mmol) e Ni (0,5 g) em MeOH (20 mL) foi agitada sob atmosfera H2 (1 atm) à temperatura ambiente por 3 h. O catalisador foi retirado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida à secura. O residue foi recristalizado em éter para dar a 2-tert-butil-6-fIúor-1H- indol-5-amina (520 mg, 38%) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,46 (brs, 1H) , 6,90 (d, J= 8,7 Hz, 1H) , 6,75 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 5,86 (s, 1H), 4,37 (brs, 2H) , 1,29 (s, 9H) ; MS (ESI) m/e 206,6.
Figure img0219
6-tert-Butoxi-2-tert-butil-5-nitro-1H-indol
Uma solução de N-(2-(3,3-dimetilbut-l-inil)-5-flúor-4- nitrofenil) butiramida (500 mg, 1,63 mmol) e de J-BuOK (0,37 g, 3,26 mmol) em DMF (10 mL) foi aquecida a 70°C por 2 h. A mistura foi vertida em água e extraida então com EtOAc (50 mL x 3). Os extratos combinados foram lavados com água (50 mL) e salmoura (50 mL) , secos sobre Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida para dar 6-tert-butoxi-2- tert-butil-5-nitro-1H-indol (100 mg, 21%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-dg) δ 11,35 (brs, 1H) , 7,99 (s, 1H) , 7,08 (s, 1H) , 6,25 (s, 1H), 1,34 (s, 9H), 1,30 (s, 9H).
Figure img0220
6-tert-Butoxi-2-tert-butil-1H-indol-5-amina
Uma suspensão de 6-tert-butoxi-2-tert-butil-5-nitro- IH-indol (100 mg, 0,36 mmol) e Ni Raney (0,5 g) em MeOH (15 mL) foi agitada sob atmosfera de H2 (1 atm) à temperatura ambiente por 2,5 h. 0 catalisador foi retirado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida à secura. O residuo foi recristalizado em éter para dar a 6-tert-butoxi-2-tert-butil-1H-indol-5-amina (30 mg, 32%) . 1H-RMN (300 MHz, MeOD) 6,98 (s, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 5,94 (d, J= 0,6 Hz, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,36 (s, 9H) ; MS (ESI) m/e 205,0. Exemplo 31: l-tert-Butil-1H-indol-5-amina
Figure img0221
N-tert-Butil-4-nitroanilina
Uma solução de 1-flúor-4-nitro-benzeno (1 g, 7,1 mmol) e de tert-butilamina (1,5 g, 21 mmol) em DMSO (5 mL) foi agitada a 75°C durante a noite. A mistura foi vertida em água (10 mL) e extraida com EtOAc (7 mL x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas sob vácuo à secura. O residue foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (30:1 de éter de petróleo/acetato de etila) para proporcionar N-tert-butil-4-nitroanilina (1 g, 73%). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 8,03 - 8,00 (m, 2H) , 6,61-6,57 (m, 2H) , 15 4,67 (brs, 1H) 5 1,42 (s, 9H).
Figure img0222
(2-Bromo-4-nitro-fenil) -tert-butil -amina
A uma solução de N-tert-butil-4-nitroanilina (1 g, 5,1 mmol) em AcOH (5 mL) foi adicionado Br2 (0,86 g, 54 mmol) 5 gota a gota a 15°C. Após a adição, a mistura foi agitada a 30°C por 30 minutos e então filtrada. 0 bolo do filtro foi alcalinizado para pH 8-9 com NaHCO3aquoso. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (10 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas sobre 10 Na2SO4 e concentradas sob vácuo para dar (2-bromo-4-nitro- fenil)-tert-butil-amina (0,6 g, 43%). XH-RMN (CDC13, 400 MHz) δ 8,37 (dd, J= 2,4 Hz, 1H), 8,07 (dd, J= 2,4, 9,2 Hz, 1H), 6,86 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 5,19 (brs, 1H) , 1,48 (s, 9H) .
Figure img0223
tert-Butil-(4-nitro-2-trimetilsilaniletinil-fenil)- amina
A uma solução de (2-bromo-4-nitro-fenil)-tert-butil- amina (0,6 g, 2,2 mmol) em Et3N (10 mL) foi adicionado Pd(PPh3)2Cl2 (70 mg, 0,1 mmol), Cul (20,9 mg, 0,1 mmol) e etinil-trimetil-silano (0,32 g, 3,3 mmol) sucessivamente sob proteção de N2. A mistura reacional foi aquecida a 70°C durante a noite. 0 solvente foi removido sob vácuo e o residue foi lavado com EtOAc (10 mL x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas sob vácuo à secura. O residue foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (20:1 de éter de petróleo/acetato de etila) para proporcionar tert-butil-(4-nitro-2-trimetilsilaniletinil- fenil)-amina (100 mg, 16%). 1H-RMN (CDC13, 400 MHz) δ 8,20 (d, J= 2,4, Hz, 1H), 8,04 (dd, J= 2,4, 9,2 Hz, 1H) , 6,79 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 5,62 (brs, 1H), 1,41 (s, 9H), 0,28 (s, 9H) .
Figure img0224
1-tert-Butil-5-nitro-1H-indol
A uma solução de tert-butil-(4-nitro-2- trimetilsilaniletinil-fenil)-amina (10 mg, 0,035 mmol) em DMF (2 mL) , foi adicionado Cul (13 mg, 0,07 mmol) sob proteção de N2 • A mistura reacional foi agitada a 100 °C durante a noite. Neste tempo, EtOAc (4 mL) foi adicionado à mistura. A mistura foi filtrada e o filtrado foi lavado com água, salmoura, seco sobre Na2SO4 e concentrado sob o vácuo para obter l-tert-butil-5-nitro-1H-indol (7 mg, 93%) . 1H- RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 8,57 (d, J= 2,1 Hz, 1H) , 8,06 (dd, J= 2,4, 9,3 Hz, 1H), 7,65 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 7,43 (d, J= 3,3 Hz, 1H) , 6,63 (d, J= 3,3 Hz, 1H) , 1,76 (s, 9H) .
Figure img0225
1-tert-Butil-1H-indol-5-amina
A uma solução de 1-tert-butil-5-nitro-1H-indol (6,5 g, 0,030 mol) em MeOH (100 mL) foi adicionado Ni Raney (0,65 g, 10%) sob proteção de N2. A mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (1 atm) a 30°C por 1 h. O catalisador foi retirado por filtração e o filtrado foi concentrado sob o vácuo à secura. O residuo foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (1:2 de PE/EtOAc) para dar l-tert-butil-1H-indol-5-amina (2,5 g, 45%). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 7,44 (d, J= 8,8 Hz, 1H) , 7,19 (dd, J = 3,2 Hz, 1H) , 6,96 (d, J= 2,0 Hz, 1H) , 6,66 (d, J= 2,0, 8,8 Hz, 1H) , 6,26 (d, J= 3,2 Hz, 1H) , 1,67 (s, 9H) . MS (ESI) m/e (M+H+) 189,2. Exemplo 32: 2-tert-Butil-l-metil-1H-indol-5-amina
Figure img0226
Figure img0227
(2-Bromo-4-nitro-fenil) -metil-amina
A uma solução de metil-(4-nitro-fenil)-amina (15,2 g, 0,1 mol) em AcOH (150 mL) e CHC13 (50 mL) foi adicionado 5 Br2 (16,0 g, 0,1 mol) gota a gota a 5°C. A mistura foi agitada a 10°C por 1 h e então alcalinizada com NaHCO3 aq. saturado. A mistura resultante foi extraida com EtOAc (100 mL x 3), e os produtos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 anidro e evaporaram sob o vácuo para dar (2- 10 bromo-4-nitro-fenil)-metil-amina (2-bromo-4-nitro-fenil)- metil-amina (23,0 g, 99%), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. ÃH RMN (300 MHz, CDC13) δ 8,37 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 8,13 (dd, J = 2,4, 9,0 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 5,17 (brs, 1H) , 3,01 (d, J = 5,4 Hz, 15 3H) .
Figure img0228
[2-(3,3-Dimetil-but-l-inil)-4-nitro-fenil]-metil-amina
A uma solução de (2-bromo-4-nitro-fenil)-metil-amina (22,5 g, 97,4 mmol) em tolueno (200 mL) e água (100 mL) foram adicionados Et3N (19,7 g, 195 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (6,8 g, 9,7 mmol), Cul (0,7 g, 3,9 mmol) e 3,3-dimetil-but-l-ino (16,0 g, 195 mmol) sucessivamente sob proteção de N2. A mistura foi aquecida a 70°C por 3 horas e então resfriada para temperatura ambiente. A mistura resultante foi extraida com EtOAc (100 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 anidro e evaporados sob vácuo para dar [2-(3,3-dimetil-but-l-inil)-4-nitro-fenil]- metil-amina (20,1 g, 94%), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,15 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 8,08 (dd, J = 2,8, 9,2 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,30 (brs, 1H), 3,00 (s, 3H), 1,35 (s, 9H) .
Figure img0229
2-tert-Butil-l-metil-5-nitro-1H-indol
Uma solução de [2-(3,3-dimetil-but-l-inil)-4-nitro- fenil ] -metil-amina (5,0 g, 22,9 mmol) e TBAF (23,9 g, 91,6 mmol) em THF (50 mL) foi aquecida sob refluxo durante a noite. O solvente foi removido por evaporação sob vácuo e o residuo foi dissolvido em salmoura (100 mL) e EtOAc (100 mL) . A fase orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4 e evaporada sob vácuo para dar 2—tert-butil—1—metil—5—nitro— 1H-indol (5,0 g, 99%), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN (CDC13, 400 MHz) δ 8,47 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 2,4, 9,2 Hz, 1H) , 7,26-7,28 (m, 1H), 6,47 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 1,50 (s, 9H).
Figure img0230
2-tert-Butil-1-metil-1H-indol-5-amina
A uma solução de 2-tert-butil-l-metil-5-nitro-1H-indol (3,00 g, 13,7 mmol) em MeOH (30 mL) foi adicionado Ni Raney (0,3 g) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (1 atm) à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite e o filtrado foi evaporado sob vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (20:1 de P.E/EtOAc) para dar 2-tert-butil-l- metil-1H-indol-5-amina (1,7 g, 66%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,89-6,9 (m, 1H) , 6,66 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H) , 6,14 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,40 (brs, 2H) , 1,45 (s, 9H) ; MS (ESI) m/e (M+H+) 203,1. Exemplo 33: 2-Ciclopropil-1H-indol-5-amina
Figure img0231
2-Bromo-4-nitroanilina
A uma solução de 4-nitro-anilina (25 g, 0,18 mol) em HOAc (150 mL) foi adicionado Br2liquido (30 g, 0,19 mol) gota a gota à temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 2 horas. O sólido foi coletado por filtração e vertido em água (100 mL) , que foi alcalinizada com NaHCOs aq. saturado para pH 7 e extraido com EtOAc (300 mL x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e evaporadas sob pressão reduzida para dar a 2- bromo-4-nitroanilina (30 g, 80%), que foi usada diretamente na etapa seguinte.
Figure img0232
2-(Ciclopropiletinil)-4-nitroanilina
A uma solução desoxigenada de 2-bromo-4-nitro-anilina (2,17 g, 0,01 mmol), etinil-ciclopropano (1 g, 15 mmol) e Cui (10 mg, 0,05 mmol) em trietilamina (20 mL) foi adicionado Pd(PPh3)2Cl2 (210 mg, 0,3 mmol) sob N2. A mistura foi aquecida a 70°C e foi agitada por 24 horas. O sólido foi retirado por filtração e lavado com EtOAc (50 mL x 3) . O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida, e o residue foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 10/1) para dar 2- (ciclopropiletinil)-4-nitroanilina (470 mg, 23%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,14 (d, J= 2,7 Hz, 1H) , 7,97 (dd, J= 2,7, 9,0 Hz, 1H), 6,63 (d, J= 9,0 Hz, 1H) , 4,81 (brs, 2H), 1,55 - 1,46 (m, 1H) , 0, 98-0,90 (m, 2H) , 0,89-0,84 (m, 2H) .
Figure img0233
N- (2- (Ciclopropiletinil) fenil) -4-nitrobutiramida
A uma solução de 2-(ciclopropiletinil)-4-nitroanilina (2,47 g, 31,7 mmol) e de piridina (3,2 g, 15,8 mmol) em CH2CI2 (60 mL) foi adicionado cloreto de butirila (2,54 g, 23,8 mmol) a 0°C. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 3 horas. A mistura resultante foi vertida em água gelada. A camada orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraida com CH2CI2 (30 mL x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e evaporadas sob pressão reduzida para dar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 10/1) para dar o N-(2-(ciclopropiletinil)fenil)-4-nitrobutiramida (3,3 g, 76%). RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,61 (d, J= 9,2 Hz, 1H) , 8,22 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 8,18 (brs, 1H) , 8,13 (dd, J = 2,4, 9,2 Hz, 1H), 2,46 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,83-1,76 (m, 2H) , 1,59-1,53 (m, 1H), 1,06 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,03-1,01 (m, 2H), 0, 91-0,87 (m, 2H) .
Figure img0234
2-Ciclopropil-5-nitro-1H-indol
Uma mistura de N-(2-(ciclopropiletinil)fenil)-4- nitrobutiramida (3,3 g, 0,01 mol) e TBAF (9,5 g, 0,04 mol) em THF (100 mL) foi aquecida sob refluxo por 24 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e vertida em água gelada. A mistura foi extraida com CH2CI2 (50 mL x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e evaporadas sob pressão reduzida. O residuo foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 10/1) para dar 2- ciclopropil-5-nitro-1H-indol (1,3 g, 64%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,44 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 8,40 (brs, 1H), 8,03 (dd, J= 2,0, 8,8 Hz, 1H) , 7,30 (d, J= 8,8 Hz, 1H) , 6,29 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 2,02-1,96 (m, 1H) 1,07-1,02 (m, 2H) , 0,85-0,81 (m, 2H).
Figure img0235
2-Ciclopropil-1H-indol-5-amina
A uma solução de 2-ciclopropil-5-nitro-1H-indol (1,3 g, 6,4 mmol) em MeOH (30 mL) foi adicionado Ni Raney (0,3 g) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada sob a atmosfera de hidrogênio (1 atm) à temperatura ambiente durante a noite. 0 catalisador foi filtrado através de uma almofada de Celite e o filtrado foi evaporado sob vácuo para dar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 5/1) para dar 2-ciclopropil-1H- indol-5-amina (510 mg, 56%). XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,50 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 6,33 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 5,76 (s, 1H) , 4,33 (brs, 2H), 1,91-1,87 (m, 1H), 0,90-0,85 (m, 2H), 0,70-0,66 (m, 2H); MS (ESI) m/e (M+H+) 173,2. Exemplo 34: 3-tert-Butil-1H-indol-5-amina
Figure img0236
Figure img0237
3-tert-Butil-5-nitro-1H-indol
A uma mistura de 5-nitro-1H-indol (6 g, 36,8 mmol) e AICI3 (24 g, 0,18 mol) em CH2CI2 (100 mL) foi adicionado 2- bromo-2-metil-propano (8,1 g, 36,8 mmol) gota a gota a 0°C. Após a agitação a 15°C durante a noite, a mistura reacional foi vertida em gelo (100 mL) . Os sais precipitados foram removidos por filtração e a camada aquosa foi extraida com CH2CI2 (30 mL x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas sob vácuo para obter o produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (20:1 de éter de petróleo/acetato de etila) para dar 3-tert- butil-5-nitro-1H-indol (2,5 g, 31%). RMN (CDC13, 400 MHz) δ 8,49 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 8,31 (brs, 1H) , 8,05 (dd, J= 2,0, 8,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 6,42 (d, J= 1, 6 Hz, 1H), 1,42 (s, 9H) .
Figure img0238
3-tert-Butil-1H-indol-5-amina
A uma solução de 3-tert-butil-5-nitro-1H-indol (2,5 g, 11,6 mmol) em MeOH (30 mL) foi adicionado Ni Raney (0,2 g) sob proteção de N2. A mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (1 atm) a 15°C por 1 hora. O catalisador foi retirado por filtração e o filtrado foi concentrado sob vácuo à secura. O residuo foi purificado por HLPC preparativa para proporcionar 3-tert-butil-1H-indol-5-amina (0,43 g, 19%). XH RMN (CDC13, 400 MHz) δ 7,72 (brs, 1H) , 7,11 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J= 2,0 Hz, 1H) , 6,59 (dd, J= 2,0, 8,4 Hz, 1H), 6,09 (d, J= 1,6 Hz, 1H) , 1,37 (s, 9H); MS (ESI) m/e (M+H+) 189,1. Exemplo 35: 2-Fenil-1H-indol-5-amina
Figure img0239
2-Bromo-4-nitroanilina
A uma solução de nitroanilina 4 (50 g, 0,36 mol) em AcOH (500 mL) foi adicionado Br2 liquido (60 g, 0,38 mol) gota a gota a 5°C. A mistura foi agitada por 30 minutos nessa temperatura. 0 sólido insolúvel foi coletado por filtração e vertido em EtOAc (200 mL) . A mistura foi alcalinizada com NaHCO3aquoso saturado para pH 7. A camada orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraida com EtOAc (300 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas e evaporadas sob pressão reduzida para dar a 2-bromo-4- nitroanilina (56 g, 72%), que foi usado diretamente na etapa seguinte.
Figure img0240
4-Nitro-2-(feniletinil)anilina
A uma solução desoxigenada de 2-bromo-4-nitroanilina (2,17 g, 0,01 mmol), etinil-benzeno (1,53 g, 0,015 mol) e Cul (10 mg, 0,05 mmol) em trietilamina (20 mL) foi adicionado Pd(PPh3)2Cl2 (210 mg, 0,2 mmol) sob N2. A mistura foi aquecida a 70°C e foi agitada por 24 horas. 0 sólido foi retirado por filtração e lavado com EtOAc (50 mL x 3) . O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o residuo foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 10/1) para dar a 4- nitro-2-(feniletinil) anilina (340 mg, 14%). XH RMN (300 MHz, CDC13) δ 8,37-8,29 (m, 1H), 8,08-8,00 (m, 1H), 7,56- 7,51 (m, 2H), 7,41-7,37 (m, 3H) , 6,72 (m, 1H) , 4,95 (brs,2H) .
Figure img0241
N-(2-(Feniletinil)fenil)-4-nitrobutiramida
A uma solução de 4-nitro-2-(feniletinil)anilina (17 g, 0,07 mmol) e piridina (11,1 g, 0,14 mol) em CH2C12 (100 mL) foi adicionado cloreto de butirila (11,5 g, 0,1 mol) a 0°C. A mistura foi aguecida à temperatura ambiente e agitada por 3 horas. A mistura resultante foi vertida em água gelada. A camada orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraida com CH2CI2 (30 mL x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SCh anidro e evaporadas sob pressão reduzida. O residuo foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 10/1) para dar a N-(2-(feniletinil)fenil)-4-nitrobutiramida (12 g, 55%). ÃH RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,69 (d, J=9,2 Hz, 1H) , 8,39 (d, J=2,8 Hz, 1H), 8,25-8,20 (m, 2H), 7,58-7,55 (m, 2H), 7,45-7,42 (m, 3H), 2,49 (t, J =7,2 Hz, 2H), 1,85- 1,79 (m, 2H), 1,06 (t, J= 7,2 Hz, 3H) .
Figure img0242
5-Nitro-2-fenil-1H-indol
Uma mistura de N-(2-(feniletinil)fenil)-4- nitrobutiramida (5,0 g, 0,020 mol) e TBAF (12,7 g, 0,050 mol) em THF (30 mL) foi aquecida sob refluxo por 24 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e vertida em água gelada. A mistura foi extraida com CH2CI2 (50 mL x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e evaporadas sob pressão reduzida. 0 residue foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (éter de petróleo/ acetato de etila = 10/1) para dar 5-nitro-2- fenil-1H-indol (3,3 g, 69%). XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,67 (s, 1H), 8,06 (dd, J= 2,0, 8,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J =7,6 Hz, 2H), 7,54 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,45 (t, J=7,6 Hz, 2H) , 7,36 (t, J= 7,6 Hz, 1H) . 6,95 (s, 1H) .
Figure img0243
2-Fenil-1H-indol-5-amina
A uma solução de 5 nitro-2-fenil-1H-indol (2,83 g, 0,01 mol) em MeOH (30 mL) foi adicionado Ni Raney (510 mg) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (1 atm) à temperatura ambiente durante a noite. 0 catalisador foi filtrado através de uma almofada de Celite e o filtrado foi evaporado sob vácuo para dar o produto bruto, que foi purificado por cromatograf ia de coluna de silica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 5/1) para dar 2-fenil-1H-indol- amina (1,6 g, 77%). ΣH RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,76 (d, J =7,6 Hz, 2H), 7,39 (t, J= 7,6 Hz, 2H) , 7,24 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 7,07 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,64 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 6,60 (d, J=l,2 Hz, 1H) , 6,48 (dd, J= 2,0, 8,4 Hz, 1H) , 4,48 5 (brs, 2H); MS (ESI) m/e (M+H+) 209,0. Exemplo 36: 2-tert-Butil-4-flúor-1H-indol-5-amina
Figure img0244
2-Bromo-3-fluoranilina
A uma solução de 2-bromo-l-flúor-3-nitrobenzeno (1,0 10 g, 5,0 mmol) em CH3OH (50 mL) foi adicionado NÍCI2 (2,2 g 10 mmol) e NaBH4 (0,50 g 14 mmol) a 0°C. Após a adição, a mistura foi agitada por 5 minutos. Água (20 mL) foi adicionada e a mistura foi extraida com EtOAc (20 mL x 3). As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4 anidro e 15 evaporadas sob vácuo para dar 2-bromo-3-fluoranilina (600 mg, 70%). XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,07-7,02 (m, 1 H) , 6,55-6,49 (m, 1 H) , 4,22 (Br s, 2 H) .
Figure img0245
N-(2-Bromo-3-flúorfenil)butiramida
A uma solução de 2-bromo-3-fluoranilina (2,0 g, 11 mmol) em CH2CI2 (50 mL) foi adicionado cloreto de butila (1,3 g, 13 mmol) e a piridina (1,7 g, 21 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 24 h. Água (20 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com CH2C12(50 mL x 3). As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4 anidro e evaporadas sob vácuo para dar a N-(2-bromo-3- f lúorf enil) butiramida (2,0 g, 73%), gue foi usado diretamente na etapa seguinte.
Figure img0246
N-(2-(3,3-Dimetilbut-l-inil)-3-flúorfenil)butiramida
A uma solução de N-(2-bromo-3-flúorfenil)butiramida (2,0 g, 7,0 mmol) em Et3N (100 mL) foram adicionados 4,4 dimetilpent-2-ino (6,0 g, 60 mmol), Cul (70 mg, 3,8 mmol), e Pd(PPh3)2C12 (500 mg) sucessivamente à temperatura ambiente sob N2. A mistura foi aguecida a 80°C durante a noite. A mistura resfriada foi filtrada e o filtrado foi extraído com EtOAc (40 mL x 3). As camadas orgânicas foram lavadas com NaCl saturado, seco sobre Na2SO4 anidro, e evaporado sob vácuo. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (10% EtOAc no éter de petróleo) para dar a N-(2-(3,3-dimetilbut-l-inil)-3- flúorfenil)butiramida (1,1 g, 55%). 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,20 (d, J = 7,6, 1H), 7,95 (s, 1H) , 7,21 (m, 1H), 6,77 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 2,39 (t, J= 7,6 Hz, 2H) , 1,82-1,75 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,12 (t, J= 7,2 Hz, 3H) .
Figure img0247
2-tert-Butil-4-flúor-1H-indol
A uma solução de N-(2-(3,3-dimetilbut-l-inil)-3- flúorfenil)butiramida (6,0 g, 20 mmol) em DMF (100 mL) foi adicionado t-BuOK (5,0 g, 50 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 90°C durante a noite antes que fosse vertida em água e extraida com EtOAc (100 mL x 3). As camadas orgânicas foram lavadas com NaCl saturado e água, secas sobre Na2SO4 anidro, e evaporadas sob vácuo para dar o 2-tert-butil-4-f lúor-1H-indol (5,8 g, 97%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,17 (Br s, 1H) , 7,11 (d, J=7,2 Hz, 1H) , 7,05 - 6,99 (m, 1H), 6,76-6,71 (m, 1H) , 6,34 (m, 1H) , 1,41 (s, 9H)
Figure img0248
2-tert-Butil-4-flúor-5-nitro-1H-indol
A uma solução de 2-tert-butil-4-flúor-1H-indol (2,5 g, 10 mmol) em H2SO4 (30 mL) estava KNO3adicionado (1,3 g, 10 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada por 0,5 h a -10 °C. A mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc (100 mL x 3) . As camadas orgânicas foram lavadas com NaCl saturado e água, secas sobre Na2SO4 anidro, e evaporadas sob vácuo. 0 composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (10% EtOAc em éter de petróleo) para dar 2- tert-butil-4-f lúor-5-nitro-1H-indol (900 mg, 73%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,50 (Br s, 1H) , 7,86 (dd, J= 7,6, 8,8 Hz, 1H) , 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 6,52 (dd, J = 0,4, 2,0 Hz, 1H), 1,40 (s, 9H).
Figure img0249
2-tert-Butil-4-flúor-1H-indol-5-amina
A uma solução de 2-tert-butil-4-flúor-5-nitro-1H-indol (2,1 g, 9,0 mmol) em metanol (50 mL) foi adicionado NiCl2 (4,2 g, 18 mmol) e NaBH4 (1,0 g, 27 mmol) a 0°C. Após a adição, a mistura foi agitada por 5 minutos. Água (20 mL) foi sdicioriudâ o 3 mistuxs foi oxtxâids com EtOAc r30 mL x 3) . As camadas orgânicas foram lavadas com NaCl saturado e a água, secas sobre Na2SO4 anidro, evaporadas sob vácuo para dar 2-tert-butil-4-flúor-1H-indol-5-amina (900 mg, 50%). XH RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,80 (brs, 1 H) , 6,91 (d, J= 8,4 Hz, 1 H) , 6,64 (dd, J= 0,9, 2,4 Hz, 1H) , 6,23 (s, 1H), 1,38 (s, 9H). Exemplo 37: 2,3,4,9-Tetraidro-1H-carbazol-6-amina
Figure img0250
2,3,4,9-Tetraidro-1H-carbazol-6-amina 6-Nitro-2,3,4,9-tetraidro-1H-carbazola (0,100 g, 0,462 mmol) foi dissolvido em um frasco de cintilação de 40 mL contendo uma barra magnética de agitação e 2 mL de etanol. Cloreto de Estanho (II) diidratado (1,04 g, 4,62 mmol) foi adicionado à mistura reacional e a suspensão resultante foi aquecida a 70°C por 16 h. A mistura reacional bruta então foi diluida com 15 mL de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraida três vezes com um volume equivalente de acetato de etila. Os extratos do acetato de etila foram combinados, secos sobre o sulfato de sódio, e evaporados à secura para render 2,3,4,9-tetraidro-1H- carbazol-6-amina (82 mg, 95%) que foi usado sem purificação adicional. Exemplo 38: 2-tert-Butil-7-flúor-1H-indol-5-amina
Figure img0251
2-Bromo-6-flúor-4-nitro-fenilamina
A uma solução de 2-flúor-4-nitro-fenilamina (12 g, 77 mmol) em AcOH (50 mL) foi adicionado Br2 (3,9 mL, 77 mmol) gota a gota a 0°C. A mistura foi agitada a 20°C por 3 h. A mistura reacional foi alcalinizada com NaHCO3 aq. saturado, e extraido com EtOAc (100 mL x 3) . Os produtos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 anidro e evaporados sob vácuo para dar 2-bromo-6-flúor-4-nitro-fenilamina (18 g, 97%). XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,22 (m, 1 H) , 7,90 (dd, J = 2,4, 10,8 Hz, 1 H), 4,88 (brs, 2 H).
Figure img0252
2-(3,3-Dimetil-but-l-inil)-6-flúor-4-nitro-fenilamina
A uma solução de 2-bromo-6-flúor-4-nitro-fenilamina (11 g, 47 mmol) em Et3N seco (100 mL) foi adicionado Cul (445 mg, 5% mol), Pd(PPh3)2Cl2 (550 mg, 5% mol) e 3,3- dimetil-but-l-ino (9,6 g, 120 mmol) sob proteção de N2. A mistura foi agitada a 80°C por 10 h. A mistura reacional foi filtrada, vertida em gelo (100 g) , e extraido com EtOAc (50 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 anidro e evaporados sob vácuo para dar o produto bruto, o gual foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (50:1 de éter de petróleo/acetato de etila) para dar 2-(3,3-dimetil-but-l-inil)-6-flúor-4-nitro- fenilamina (4,0 g, 36%). XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,02 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 7,84 (dd, J = 2,4, 10,8 Hz, 1H) , 4,85 (brs, 2H), 1,36 (s, 9H) .
Figure img0253
N-[2-(3,3-Dimetil-but-l-inil)-6-flúor-4-nitro-fenil]- butiramida
A uma solução de 2-(3,3-dimetil-but-l-inil)-6-flúor-4- nitro-fenilamina (4,0 g, 17 mmol) e piridina (2,7 g, 34 mmol) em CH2C12 anidro (30 mL) foi adicionado cloreto de butirila (1,8 g, 17 mmol) gota a gota a 0°C. Após agitação por 5 h a 0°C, a mistura reacional foi vertida em gelo (50 g) e extraida com CH2C12 (30 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 anidro e evaporados sob vácuo para dar N- [2-(3,3-dimetil-but-l-inil)-6-flúor-4- nitro-fenil]-butiramida (3,2 g, 62%), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN (300 MHz, DMSO) δ 8,10 (dd, J = 1,5, 2,7 Hz, 1H), 7,95 (dd, J= 2,4, 9,6 Hz, 1H), 7,22 (brs, 1H), 2,45 (t, J= 7,5 Hz, 2H) , 1,82 (m, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,06 (t, J= 7,5 Hz, 3H).
Figure img0254
2-tert-Butil-7-flúor-5-nitro-1H-indol
A uma solução de N-[2-(3,3-dimetil-but-l-inil)-6- flúor-4-nitro-fenil]-butiramida (3,2 g, 10 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionado t-BuOK (2,3 g, 21 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 120°C por 2 g antes de ser resfriada para a temperatura ambiente. Água (50 mL) foi adicionada à mistura reacional e a mistura resultante foi extraida com CH2CI2 (30 mL x 3) . Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 anidro e evaporados sob vácuo para dar o 2-tert-butil-7-flúor-5-nitro-1H-indol (2,0 g, 81%), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. XH RMN (300 MHz, CDC13) δ 9,95 (brs, 1 H) , 8,30  (d, J= 2,1 Hz, 1H) , 7,74 (dd, J= 1,8, 11,1 Hz, 1H) , (dd, J= 2,4, 3,3 Hz, 1H), 1,43 (s, 9H).
Figure img0255
2-tert-Butil-7-flúor-1H-indol-5-amina
A uma solução de 2-tert-butil-7-flúor-5-nitro-1H-indol (2,0 g, 8,5 mmol) em MeOH (20 mL) foi adicionado Ni (0,3 g) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi agitada sob atmosfera do hidrogênio (1 atm) à temperatura ambiente durante a noite. 0 catalisador foi retirado por filtração através de almofada de celite e o filtrado foi evaporado sob vácuo. 0 produto bruto foi purificado por cromatograf ia de coluna de silica gel (100:1 de éter de petróleo/acetato de etila) para dar a 2-tert-butil-7-flúor- 1H-indol-5-amina (550 mg, 24%). ΣHRMN (300 MHz, CDC13) δ 7,87 (brs, 1H) , 6,64 (d, J= 1,5 Hz, 1H) , 6,37 (dd, J= 1,8, 12,3 Hz, 1H), 6,11 (dd, J= 2,4, 3,6 Hz, 1H) , 1,39 (s, 9H) . MS (ESI) m/z (M+H+) 207. Exemplo 39. 5-Amino-2-tert-butil-1H-indol-7- carbonitrila
Figure img0256
Figure img0257
2-Amino-3-(3,3-dimetilbut-l-inil)-5-nitrobenzonitrila
A uma solução agitada de 2-amino-3-bromo-5- nitrobenzonitrila (2,4 g, 10 mmol) em Et3N seco (60 mL) foi adicionado Cui (380 mg, 5% mol) e Pd(PPh3)2Cl2 (470 mg, 5% mol) à temperatura ambiente. 3,3-dimetil-but-l-ino (2,1 g, 25 mmol) foi adicionado gota a gota à mistura na temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada a 80°C por 10 h. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi vertido em gelo (60 g) , extraido com acetato de etila. As fases foram separadas e a fase orgânica foi seca sobre Na2SO4. 0 solvente foi removido sob vácuo para obter o produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna (2-10% de EtOAc em éter de petróleo) para obter 2-amino-3-(3,3-dimetilbut-l-inil)-5-nitrobenzonitrila (1,7 g, 71%). XH RMN (300 MHz, CDC13) δ 8,28 (d, J= 2,7 Hz, 1 H) , 8,27 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 5,56 (Br s, 2 H) , 1,37 (s, 9 H) .
Figure img0258
2-tert-Butil-5-nitro-1H-indol-7-carbonitrila
A uma solução de 2-amino-3-(3,3-dimetilbut-l-inil)-5- nitrobenzonitrila (1,7 g, 7,0 mmol) em THF (35 mL) foi adicionado TBAF (9,5 g, 28 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida sob refluxo durante a noite. A mistura reacional foi resfriada e o THF foi removido sob pressão reduzida. Água (50ml) foi adicionada ao resíduo e à mistura foi extraída com EtOAc. Os produtos orgânicos foram secos sobre NaaSO4 e o solvente foi evaporado sob vácuo para obter 0,87 g do produto bruto 2-tert-butil-5-nitro-1H- indol-7-carbonitrila que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
Figure img0259
5-Araino-2-tert-butil-1H-indol-7-carbonitrila
A uma solução do produto bruto 2-tert-butil-5-nitro- 1H-indol-7-carbonitrila (0,87 g, 3,6 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado NÍCI2.6H2O (1,8 g, 7,2 mmol) a -5°C. A mistura reacional foi agitada por 30 minutos, então NaBH4 (0,48g, 14,32 mmol) foi adicionado à mistura reacional a 0°C. Após 5 minutos, a mistura reacional foi extinta com água, filtrada e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas sob vácuo para obter o produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna (5-20% de EtOAc em éter de petróleo) para obter 5-amino-2-tert-butil-1H-indol-7- carbonitrila (470 mg, 32% sobre duas etapas) . XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,25 (s, 1H) , 7,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 6,84 5 (d, J= 2,4 Hz, 1H) , 6,14 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 3,57 (Br s, 2H), 1,38 (s, 9H) . MS (ESI) m/z: 214 (M+H+) . Exemplo 40: Metil-5-amino-2-tert-butil-1H-indol-7- carboxilato
Figure img0260
Ácido 2-tert-Butil-5-nitro-1H-indol-7-carboxilico 2-tert-Butil-5-nitro-1H-indol-7-carbonitrila (4,6 g, 19 mmol) foi adicionado a uma solução de KOH em EtOH (10%, 100 mL) e na mistura foi aquecida sob refluxo durante a noite. A solução foi evaporada para remover o álcool, uma 15 pequena quantidade de água foi adicionada, e a mistura foi então acidificada com ácido clorídrico diluido. Permanecendo sob o refrigerador, um sólido laranja  o qual foi purificado por cromatografia de silica gel (15% EtOAc em éter de petróleo) para proporcionar o ácido de 2-tert-butil-5-nitro-1H-indol- 7-carboxilico (4,0 g, 77%). XH RMN (CDC13, 300 MHz) δ 10,79 (brs, 1H), 8,66 (s, 1H) , 8,45 (s, 1H) , 6,57 (s, 1H), 1,39 (s, 9H) .
Figure img0261
Metil 2-tert-butil-5-nitro-1H-indol-7-carboxilato SOCI2 (3,6 g, 30mol) foi adicionado gota a gota a uma solução do ácido 2-tert-butil-5-nitro-1H-indol-7- carboxilico (4,0 g, 15 mol) e metanol (30 mL) a 0°C. A mistura foi agitada a 80°C por 12 h. O solvente foi evaporado sob vácuo e o residuo foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (5% EtOAc em éter de petróleo) para proporcionar metil 2-tert-butil-5-nitro-1H- indol-7-carboxilato (2,95 g, 70%). XH RMN (CDC13, 300 MHz) δ 9,99 (brs, 1H), 8,70 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 6,50 (d, J= 2,4 Hz, 1H) , 4,04 (s, 3H) , 1,44 (s, 9H) .
Figure img0262
Metil 5-amino-2-tert-butil-1H-indol-7-carboxilato
Uma solução de 2-tert-butil-5-nitro-1H-indol-7- carboxilato (2,0 g, 7,2 mmol) e Ni Raney (200 mg) em CH3OH (50 mL) foi agitada por 5 h à temperatura ambiente sob atmosfera de H2. 0 catalisador foi retirado por filtração 5 através de uma almofada de celite e o filtrado foi evaporado sob vácuo para dar o metil 5-amino-2-tert-butil- 1H-indol-7-carboxilato (1,2 g, 68%) RMN (CDC13, 400 MHz) δ 9,34 (brs, 1H) , 7,24 (d, J= 1,6 Hz, 1H) , 7,10 (s, 1H) , 6,12 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 1,45 (s, 9H). Exemplo 41: (5-Amino-2-tert-butil-1H-idol-7-il)methanol
Figure img0263
(2-tert-Butil-5-nitro-1H-indol-7-il) metanol
A uma solução de metil 2-tert-butil-5-nitro-1H-indol- 7-carboxilato (6,15 g, 22,3 mmol) e diclorometano (30ml) foi adicionado DIBAL-H (1,0 M, 20 mL, 20 mmol) a 78°C. A mistura foi agitada por 1 h antes que a água (10 mL) fosse adicionada lentamente. A mistura resultante foi extraida com EtOAc (120 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 anidro e evaporados sob vácuo para dar o (2-tert-butil-5-nitro-1H-indol-7-il) metanol (4,0 g.  73%) que foi usado na etapa seguinte diretamente.
Figure img0264
(5-Amino-2-tert-butil-1H-indol-7-il)metanol
Uma mistura de (2-tert-butil-5-nitro-1H-indol-7- il)metanol (4,0 g, 16 mmol) e Ni Raney (400 mg) em CH3OH (100 mL) foi agitada por 5 g à temperatura ambiente sob H2. O catalisador foi retirado por filtração através de uma almofada de celite e o filtrado foi evaporado sob vácuo para dar o (5-amino-2-tert-butil-1H-indol-7-il)metanol 10 (3,4g, 80%). XH RMN (CDC13, 400 MHz) δ 8,53 (Br s, 1H) , 6,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 6,38 (d, J= 1,6 Hz, 1H) , 4,89 (s, 2H), 1,37 (s, 9H). Exemplo 42: 2-(1-Metilciclopropil)-1H-indol-5-amina
Figure img0265
Trimetil-(1-metil-ciclopropiletinil)-silano
A uma solução de ciclopropiletinil-trimetil-silano (3,0 g, 22 mmol) em éter (20 mL) foi adicionado n-BuLi gota a gota (8,6 mL, 21,7 mol, solução em hexano 2,5 M) em 0°C. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiental por 24 h, antes dimetil sulfato (6,85 g, 54,3 mmol) foi adicionado gota a gota a -10°C. A solução resultante foi agitada a 10°C e então a 20°C por 30 minutos cada um. A reação foi extinta adicionando uma mistura de NH4C1 ag. saturado e amónia aq. 25% (1:3, 100 mL) . A mistura foi então agitada à temperatura ambiente por 1 h. A fase aquosa foi extraida com éter dietililico (3 x 50 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com ácido cloridrico aquoso 5% (100 mL), solução aquosa de NaHCO3 5% (100 mL) , e água (100 mL) . Os produtos orgânicos foram secos sobre NaSO4 anidro e concentrados em pressão ambiental. Após destilação fracionada sob pressão reduzida, trimetil-(1-metil-ciclopropiletinil)-silano (1,7 g, 52%) foi obtido como um liquido incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,25 (s, 3H), 0, 92-0, 86 (m, 2H) , 0, 58 - 0, 56 (m, 2H) , 0,15 (s, 9H).
Figure img0266
1-Etinil-1-metil-ciclopropano
A uma solução de trimetil-(1-metil-ciclopropiletinil)- silano (20 g, 0,13 mol) em THF (250 mL) foi adicionado TBAF (69 g, 0,26 mol). A mistura foi agitada durante a noite a 20°C. A mistura foi vertida em água e a camada orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraida com THF (50 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e destiladas sob pressão atmosférica para obter 1- etinil-l-metil-ciclopropano (7,0 g, contidos 1/2 THF, 34%). ÃH RMN (400 MHz, CDC13) δ 1,82 (s, 1H) , 1,26 (s, 3H) , 0,90- 0,88 (m, 2H), 0,57-0,55 (m, 2H) .
Figure img0267
2-Bromo-4-nitroanilina
A uma solução de 4 nitro-fenilamina (50 g, 0,36 mol) em AcOH (500 mL) foi adicionado Br2 (60 g, 0,38 mol) gota a gota a 5°C. A mistura foi agitada por 30 minutos nessa temperatura. O sólido insolúvel foi coletado por filtração e alcalinizado com NaHCO3 aquoso saturado para pH 7. A fase aquosa foi extraida com EtOAc (300 mL x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram secas e evaporadas sob pressão reduzida para obter o composto 2-bromo-4-nitroanilina (56 g, 72%), que foi usado diretamente na etapa seguinte.
Figure img0268
2- ((1-Metilciclopropil) etinil) -4-nitroanilina
A uma solução desoxigenada de 2 bromo-4-nitroanilina (430 mg, 2,0 mmol) e 1-etinil-l-metil-ciclopropano (630 mg, 8,0 mmol) em trietilamina (20 mL) foi adicionado Cui (76 mg, 0,40 mmol) e Pd(PPh3)2C12 (140 mg, 0,20 mmol) sob N2. A mistura foi aquecida a 70°C e foi agitada por 24 h. O sólido foi retirado por filtração e lavado com EtOAc (50 mL x 3). O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o residuo foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 10/1) para dar 2-((1-metilciclopropil)etinil)-4-nitroanilina (340 mg, 79%). ΣH RMN (300 MHz, CDC13) δ 8,15-8,14 (m, 1H) , 7,98- 7,95 (m, 1H), 6,63 (d, J= 6,9 Hz, 1H) , 4,80 (brs, 2H) , 1,38 (s, 3H) , 1,04-1,01 (m, 2H) , 0,76-0,73 (m, 2H) .
Figure img0269
N-[2- (1-Metil-ciclopropiletinil) -4-nitro-fenil]- butiramida
A uma solução de 2-((1-metilciclopropil)etinil)-4- nitroanilina (220 mg, 1,0 mmol) e piridina (160 mg, 2,0 mol) em CH2C12 (20 mL) foi adicionado cloreto de butirila (140 mg, 1,3 mmol) a 0°C. A mistura foi aquecida a temperature 3 h. A mitura foi vertida em água gelada. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraida com CH2C12 (30 mL x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e evaporadas sob pressão reduzida para obter N-[2-(1-metil- ciclopropiletinil )-4-nitro-fenil]-butiramida (230 mg, 82%), que foi usado diretamente na etapa seguinte.
Figure img0270
2-(1-Metilciclopropil)-5-nitro-1H-indol
Uma mistura de N-[2-(1-metil-ciclopropiletinil)-4- nitro-fenil]-butiramida (1,3 g, 4,6 mmol) e TBAF (2,4 g, 9,2 mmol) em THF (20 mL) foi aquecida sob refluxo por 24 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e vertida em água gelada. A mistura foi extraida com CH2C12 (30 mL x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e evaporadas sob pressão reduzida. 0 residuo foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 10/1) para proporcionar 2- (1-metilciclopropil)-5-nitro-1H-indol (0,70 g, 71%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,56 (brs, 1H) , 8,44 (d, J= 2,0 Hz, 1H) , 8,01 (dd, J= 2,4, 8,8 Hz, 1H) , 7,30 (d, J= 8,8 Hz, 1H) , 6,34 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 1,52 (s, 3H), 1,03-0,97 (m, 2H),  0,89-0,83 (m, 2H).
Figure img0271
2- (1-Metil-ciclopropil)-1H-indol-5-ilamina
A uma solução de 2-(1-metilciclopropil)-5-nitro-1H- indol (0,70 g, 3,2 mmol) em EtOH (20 mL) foi adicionado Ni Raney (mg 100) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (1 atm) à temperatura ambiente durante a noite. O catalisador foi retirado por filtração através de uma almofada de celite e o filtrado foi evaporado sob vácuo. 0 residuo foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 5/1) para proporcionar 2—(l— metil-ciclopropil)-1H-indol-5-ilamina (170 mg, 28%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,65 (brs, 1H) , 7,08 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 6,82 (s, 1H), 6,57 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 6,14 (s, 1H) , 3,45 (brs, 2H), 1,47 (s, 3H), 0,82-0,78 (m, 2H), 0,68-0,63 (m, 2H) . Exemplo 43: Metil 2-(5-amino-1H-indol-2-il)-2- metilpropanoato
Figure img0272
Figure img0273
Metil 2,2-dimetil-3-oxobutanoato
A uma suspensão de NaH (42 g, 1,1 mol, 60%) em THF (400 mL) foi adicionado gota a gota uma solução de metil 3- oxobutanoato (116 g, 1,00 mol) em THF (100 mL) a 0°C. A mistura foi agitada por 0,5 h nessa temperatura antes de Mel (146 g, 1,1 mol) ser adicionado gota a gota a 0°C. A mistura resultante foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 1 h. NaH (42 g, 1,05 mol, 60%) foi adicionado em porções a 0°C e a mistura resultante continuou a agitar por 0,5 h nesta temperatura. Mel (146 g, 1,05 mol) foi adicionado gota a gota a 0°C. A mistura reacional foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi vertida em água gelada e a camada organic foi separada. A fase aquosa foi extraida com EtOAc (500 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas e  evaporadas sob pressão reduzida dimetil-3-oxobutanoato (85 g) , que etapa seguinte.
Figure img0274
Metil 3-cloro-2,2-dimetilbut-3-enoato
A uma suspensão de PC15 (270 g, 1,3 mol) em CH2CI2 (1000 mL) foi adicionado gota a gota metil 2,2-dimetil-3- oxobutanoato (85 g) a 0°C, seguido pela adição de aproximadamente 30 gotas de DMF seco. A mistura foi aquecida sob refluxo durante a noite. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiental e vertido lentamente em água gelada. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraida com CH2CI2 (500 mL x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCOβ aquoso saturado e secas sobre Na2SO4 anidro. O solvente foi evaporado e o residuo foi destilado sob pressão reduzida para dar o metil 3-cloro-2,2-dimetilbut-3-enoato (37 g, 23%). XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 5,33 (s, 1H) , 3,73 (s, 3H) , 1,4 4 (s, 6H).
Figure img0275
Ácido 3-Cloro-2,2-dimetilbut-3-enóico
Uma mistura de metil 3-cloro-2,2-dimetilbut-3-enoato (33 g, 0,2 mol) e NaOH (9,6 g, 0,24 mol) em água (200 mL) foi aquecida sob refluxo por 5 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e extraida com éter. A camada orgânica foi rejeitada. A camada aquosa foi acidificada com solução gelada de HC1 20% e extraida com éter (200 mL x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram secas e evaporadas sob pressão reduzida para dar o ácido 3-cloro-2,2-dimetil-but- 3-enóico (21 g, 70%), que foi usado diretamente na etapa seguinte. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,90 (brs, 1 H) , 5,37 (dd, J= 2,4, 6,8 Hz, 2H), 1,47 (s, 6 H).
Figure img0276
Ácido 2,2-Dimetil-but-3-inóico NH3 liquido foi condensado em um frasco de fundo redondo de 3 bocas, de 250 mL, a -78°C. Na (3,98 g, 0,173 mol) foi adicionado ao frasco em porções. A mistura foi agitada por 2 h a -78 °C antes que DMSO anidro (20 mL) fosse adicionado gota a gota a -78 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente até que o NH3 não fosse mais desprendido. Uma solução do ácido 3-cloro-2,2-dimetil-but- 3-enóico (6,5 g, 43 mmol) em DMSO (10 mL) foi adicionada gota a gota a -40°C. A mistura foi aquecida e agitada a 50°C por 5 h, então agitada à temperatura ambiente durante a noite. A solução verde-oliva, nebulosa, foi vertida em solução gelada de HC1 20% e então extraida três vezes com éter. Os extratos de éter foram secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados para dar o ácido 2,2-dimetil-but-3-inóico bruto (2 g) , que foi usado diretamente na etapa seguinte. XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 2,30 (s, 1H) , 1,52 (s, 6H) .
Figure img0277
Metil 2,2-dimetilbut-3-inoato
A uma solução de diazometano (~10 g) em éter (400 mL) foi adicionado, gota a gota, o ácido 2,2-dimetil-but-3- inóico (10,5 g, 93,7 mmol) a 0°C. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi destilada sob pressão atmosférica para dar o metil 2,2- dimetilbut-3-inoato bruto (14 g) , que foi usado diretamente na etapa seguinte. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 3,76 (s, 3H) ,2,28 (s,1h),1,50 (s,6H).
Figure img0278
Metil 4- (2-amino-5-nitrofenil) -2,2-dimetilbut-3-inoato
A uma solução desoxigenada do composto 2-bromo-4- -í +- 1 i nb ( Q Δ9 rr 4 9 9 mm rs 1 \ mo +~ T 1 9 9 — di me-*- -í 1 hiib- 3~ inoato (5,00 g, 39,7 mmol), de Cui (754 mg, 3,97 mmol) e trietilamina (8,03 g, 79,4 mmol) em tolueno/H20 (100/30 mL) foi adicionado Pd(PPh3)4 (6,17 g, 3,97 mmol) sob N2. A mistura foi aquecida a 70°C e agitada por 24 h. Após resfriar, o sólido foi retirado por filtração e lavado com EtOAc (50 mL x 3) . A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi lavada com EtOAc (50 mL x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram secas e evaporadas sob pressão reduzida para dar um residue, que foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 10/1) para obter metil 4-(2- amino-5-nitrofenil)-2,2-dimetilbut-3-inoato (900 mg, 9%). XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,17 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 8,01 (dd, J= 2,8, 9,2 Hz, 1H) , 6,65 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 5,10 (brs, 2H), 3,80 (s, 3H), 1,60 (s, 6H) .
Figure img0279
Metil 4- (2-butiramido-5-nitrofenil) -2,2-d.imetílbut-3- inoato
A uma solução de metil 4-(2-amino-5-nitrofenil)-2,2- dimetilbut-3-inoato (260 mg, 1,0 mmol) e piridina (160 mg, 2,0 mol) em CH2C12 (20 mL) foi adicionado cloreto de butirila (140 mg, 1,3 mmol) a 0°C. A mistura reacional foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 3 h antes que a mistura fosse vertida em água gelada. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraida com CH2C12 (30 mL x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4 anidro e evaporadas sob pressão reduzida para obter metil 4-(2-butiramido-5-nitrofenil)-2,2-dimetilbut-3-inoato (150 mg, 45%), o qual foi usado diretamente na etapa seguinte. XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,79 (brs, 1H) , 8,71 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 8,24 (d, J= 2,8 Hz, 1H) , 8,17 (dd, J= 2,8, 9,2 Hz, 1H) , 3,82 (s, 3H) , 2,55 (t, J= 7,2 Hz, 2H) , 1,85-1,75 (m, 2H), 1,63 (s, 6H) , 1,06 (t, J= 6,8 Hz, 3H) .
Figure img0280
Metil 2-metil-2- (5-nitro-1H-indol-2-il) propanoato
A uma solução desoxigenada de metil 4-(2-butiramido-5- nitrofenil)-2,2-dimetilbut-3-inoato (1,8 g, 5,4 mmol) em acetonitrila (30 mL) foi adicionado Pd (CH3CN) 2C12 (0,42 g, 1,6 =mmol) sob N2. A mistura foi aquecida sob refluxo por 24 h. Após ter resfriado a mistura à temperatura ambiental, o sólido foi retirado por filtração e lavado com EtOAc (50 mL x 3). O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para dar um residuo, que foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 30/1) para dar o de metil 2-metil-2-(5-nitro-1H-indol-2- il)propanoato (320 mg, 23%). :H RMN (400 MHz, CDC13) δ 9,05 (brs, 1H), 8,52 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 8,09 (dd, J= 2,0, 8,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J= 8,8 Hz, 1H) , 6,54 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 3,78 (d, J= 9,6 Hz, 3H), 1,70 (s, 6H) .
Figure img0281
Metil 2- (5-amino-1H-indol-2-il) -2-metilpropanoato
Uma suspensão de metil 2-metil-2-(5-nitro-1H-indol-2- il)propanoato (60 mg, 0,23 mmol) e Ni Raney (10 mg) em MeOH (5 mL) foi hidrogenada sob hidrogênio (1 atm) à temperatura ambiente durante a noite. O catalisador foi retirado por filtração através de uma almofada de celite e o filtrado foi evaporado sob vácuo para dar um residuo, que foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 5/1) para dar metil 2-(5- amino-1H-indol-2-il)-2-metilpropanoato (20 mg, 38%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,37 (Br s, 1H) , 7,13 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 6,87 (d, J= 2,0 Hz, 1H) , 6,63 (dd, J= 2,0, 8,4 Hz, 1H) , 6,20 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 3,72 (d, J= 7,6 Hz, 3H), 3,43 (Br s, 1H), 1,65 (s, 6 H); MS (ESI) m/e (M+H+) 233,2. Exemplo 44: 2-Isopropil-1H-indol-5-amina
Figure img0282
2-Isopropil-5-nitro-1H-indol
Uma mistura de metil 4-(2-butiramido-5-nitrofenil)- 2,2-dimetilbut-3-inoato (0,50 g, 1,5 mmol) e TBAF (790 mg, 3,0 mmol) em DMF (20 mL) foi aquecida a 70°C por 24 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e vertida em água gelada. A mistura foi extraida com éter (30 mL x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e evaporadas sob pressão reduzida para dar um residue, o qual foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 20/1) para dar 2-isopropil-5-nitro-1H-indol (100 mg, 33%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,68 (s, 1H) , 8,25 (Br s, 1H) , 8,21 (dd, J= 2,4, 10,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J= 8,8 Hz, 1H) , 6,41 (s, 1H) , 3,07-3,14 (m, 1H), 1,39 (d, J= 6,8 Hz, 6H) .
Figure img0283
2-Isopropil-1H-indol-5-amina
Uma suspensão de 2 isoprooil—5—nitro—IH-indol (100 mg.  0,4 9 mmol) e de Ni Raney (10 mg) em MeOH (10 mL) foi hidrogenada sob hidrogênio (1 atm) à temperatura ambiente durante a noite. 0 catalisador foi retirado por filtração através de uma almofada de celite e o filtrado foi evaporado sob vácuo para dar um residue, que foi purificado por coluna (éter de petróleo/acetato de etila = 5/1) para dar 2-isopropil-1H-indol-5-amina (35 mg, 41%). 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ7,69 (Br s, 1H) , 7,10 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 6,86 (d, J= 2,4Hz, 1H), 6,58 (dd, J= 2,4, 8,8 Hz, 1H), 6,07 10 (t, J= 1,2 Hz, 1H) , 3,55 (Br s, 2H) , 3,06-2,99 (m, 1H) , 1,33 (d, J = 7,2 Hz, 6H) ; MS (ESI) m/e (M+H+) 175,4. Exemplo 45: l-(Benzo[d][l,3]dioxol-5-il)-N-(2-(l- hidroxi-2-metilpropan-2-il) -1H-indol-5- il) ciclopropanocarboxamida
Figure img0284
Brometo de Trifenil(2-aminobenzil)fosfônio
O álcool 2-Aminobenzilico (60,0 g, 0,487 mol) foi dissolvido em acetonitrila (2,5 L) e trazido para refluxo. O hidrobrometo de Trifenilfosfina (167 g, 0,487 mol) foi adicionado e a mistura foi aquecida sob refluxo por 3 h. A mistura reacional foi concentrada a aproximadamente 500 mL e deixada à temperatura ambiente por 1 h. O precipitado foi filtrado e lavado com acetonitrila fria seguida por hexano. O sólido foi seco durante a noite a 40°C sob vácuo para dar o brometo de trifenil(2-aminobenzil)fosfônio (193 g, 88%).
Figure img0285
Brometo de trifenil ((etil (2-carbamoil) acetato)-2- benzil)fosfônio
A uma suspensão do brometo de trifenil(2- aminobenzil) fosfônio (190 g, 0,43 mol) em diclorometano anidro (1 L) foi adicionado cloreto de etil malonil (55 ml, 0,43 mol). A reação foi agitada por 3 h à temperatura ambiente. A mistura foi evaporada à secura antes que o etanol (400 mL) fosse adicionado. A mistura foi aquecida sob refluxo até que uma solução desobstruída fosse obtida. A solução foi deixada à temperatura ambiente por 3 h. O precipitado foi filtrado, lavado com etanol gelado seguido por hexano e seco. Uma segunda produção foi obtida a partir do licor mãe da mesma maneira. Afim remover o etanol residual, ambas as produções foram combinadas e dissolvidas em diclorometano (aproximadamente 700 mL) sob aquecimento e evaporado. O sólido foi seco durante a noite a 50°C sob vácuo para dar o brometo de trifenil ( (etil(2- carbamoil)acetato)-2-benzil)fosfônio (139 g, 58%).
Figure img0286
Etil 2-(1H-indol-2-il)acetato
Brometo de trifenil((etil(2-carbamoil)acetato)-2- benzil) fosfônio (32,2 g, 57,3 mmol) foi adicionado ao tolueno anidro (150 mL) e a mistura foi aquecida em refluxo. Tert-butóxido de potássio fresco (7,08 g, 63,1 mmol) foi adicionado em porções durante 15 minutos. O Refluxo foi continuado por outros 30 minutos. A mistura foi filtrada a quente através de um plugue de celite e evaporada sob pressão reduzida. O residuo foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (0-30% de acetato de etila em hexano durante 45 minutos) para dar o etil 2- (1H-indol-2-il)acetato (9,12 g, 78%).
Figure img0287
tert-Butil-2-((etoxicarbonil)metil)-IH-indol-l- carboxilato
A uma solução de etil 2-(1H-indol-2-il)acetato (14,7 g, 72,2 mmol) em diclorometano (150 mL) foram adicionados 4-dimetilaminopiridina (8,83 g, 72,2 mmol) e di-tert-butil carbonato (23,7 g, 108 mmol) em porções. Após a agitação por 2 h à temperatura ambiente, a mistura foi diluida com diclorometano, lavada com água, seca sobre o sulfato de magnésio e purificado por cromatografia de silica gel (0 a 20% EtOAc no hexano) para dar tert-butil 2- ((etoxicarbonil)metil)-IH-indol-l-carboxilato (20,0 g, 91%) .
Figure img0288
tert-Butil 2-(2-(etoxicarbonil) propan-2-il)-1H-indol- 1-carboxilato tert-butil 2-((etoxicarbonil)metil)-1H-indol-1- carboxilato (16,7 g, 54,9 mmol) foi adicionado ao THF anidro (100 mL) e resfriado a -78°C. Uma solução de 0,5 M de hexametildisilazano de potássio (165 mL, 82 mmol) foi adicionada lentamente de forma que a temperatura interna permanoceu abaixo de -60°C. A agitação foi continuada por 30 minutos a -78°C. A esta mistura, foi adicionado o iodeto de metila (5,64 mL, 91 mmol). A mistura foi agitada por 30 minutos a temperatura ambiente e resfriada então para —  78°C. Uma solução de 0,5M de hexametildisilazano de potássio (210 mL, 104 mmol) foi adicionada lentamente e a mistura foi agitada por outros 30 minutos a -8°C. Mais iodeto de metila (8,6 mL, 137 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 1,5 h à temperatura ambiente. A reação foi extinta com cloreto de amónio aq. saturado e dividido entre água e diclorometano. A fase aquosa foi extraida com diclorometano e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre o sulfato de magnésio e evaporadas sob pressão reduzida. 0 residue foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (0 a 20% de etilacetato em hexano) para dar o tert-butil 2-(2- (etoxicarbonil)propan-2-il)-IH-indol-l-carboxilato (17,1 g, 94%).
Figure img0289
Etil 2-(1H-indol-2-il)-2-metilpropanoato tert-Butil 2-(2-(etoxicarbonil)propan-2-il)-IH-indol- 1-carboxilato (22,9 g, 69,1 mmol) foi dissolvido em diclorometano (200 mL) antes que o TFA (70 mL) fosse adicionado. A mistura foi agitada por 5 h à temperatura ambiente. A mistura foi evaporada à secura, tomada em diclorometano e lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio, água e salmoura. 0 produto foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (0-20% EtOAc em hexano) para dar o etil 2-(1H-indol-2-il)-2-metilpropanoato (12,5 g, 78%).
Figure img0290
Etil 2-metil-2-(5-nitro-1H-indol-2-il) propanoato Etil 2-(1H-indol-2-il)-2-metilpropanoato (1,0 g, 4,3 mmol) foi dissolvido em ácido sulfúrico concentrado (6 mL) e resfriado a -10°C (mistura sal/gelo). Uma solução de nitrato de sódio (370 mg, 4,33 mmol) em ácido sulfúrico concentrado (3 mL) foi adicionada gota a gota durante 30 minutos. A agitação foi continuada por outros 30 minutos a -10°C. A mistura foi vertida em gelo e o produto foi extraido com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma pequena quantidade de bicarbonato de sódio aq. saturado. 0 produto foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (5-30% EtOAc em hexano) para dar o etil 2-metil-2-(5-nitro-1H-indol-2-il) propanoato (0,68 g, 57%).
Figure img0291
2-Metil-2-(5-nitro-1H-indol-2-il)propan-l-ol
A uma solução resfriada de LiAlH4 (1,0 M em THF, 1,1 mL, 1,1 mmol) em THF (5 mL) a 0°C foi adicionado uma solução de etil 2-metil-2-(5-nitro-1H-indol-2-il) propanoato (0,20 g, 0,72 mmol) em THF (3,4 mL) gota a gota. Após a adição, a mistura foi permitida aquecer à temperatura ambiente e agitada por 3 h. A mistura foi resfriada a 0°C antes que a água (2 mL) fosse adicionada lentamente seguida por uma adição cuidadosa de NaOH 15% (2 mL) e água (4 mL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 0,5 h e filtrada através de um tampão curto de celite usando acetato de etila. A camada orgânica foi separada da camada aquosa, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. 0 residuo foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (acetato de etila/hexano = 1/1) para dar o 2-metil-2-(5-nitro-1H-indol- 2-il)propan-l-ol (0,098 g, 58%).
Figure img0292
2-(5-Amino-1H-indol-2-il)-2-metilpropan-l-ol
A uma solução de 2-metil-2-(5-nitro-l H-indol-2-il) - propan-l-ol (0,094 g, 0,40 mmol) em etanol (4 mL) foi adicionado cloreto de estanho diidratado (0,451 g, 2,0 mmol) . A mistura foi aquecida em microondas a 120 °C por 1 h. A mistura foi diluida com acetato de etila e água antes sθf θxtiπts corn N3.HCO3 scjuoso sstuirscio. A mistucs reacional foi filtrada através de um tampão de celite usando acetato de etila. A camada orgânica foi separada da camada aquosa, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para dar 2-(5-amino-1H-indol-2-il)-2- 5 metilpropan-l-ol (0,080 g, 98%). Exemplo 46: 2-(Piridin-2-il)-1H-indol-5-amina
Figure img0293
4-Nitro-2-(piridin-2-iletinil) anilina
À solução de 2-iodo-4-nitroanilina (3,0 g, 11 mmol) em DMF (60mL) e Et3N (60 mL) foram adicionados 2- etinilpiridina (3,0 g, 45 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (600 mg) e Cul (200 mg) sob N2. A mistura reacional foi agitada a 60°C por 12 h. A mistura foi diluida com água e extraida com diclorometano (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SC>4 anidro e concentradas no vácuo. O residue foi purificado por cromatografia de silica gel (5-10% acetato de etila/éter de petróleo) para proporcionar a 4-nitro-2-(piridin-2- iletinil) anilina (1,5 g, 60%) . 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,60 (s, 1 H), 8,13 (d, J= 2,1 Hz5 1 H), 7,98 (d, J= 1,8, 6,9 Hz, 1 H) , 7,87-7,80 (m, 2 H), 7, 42-7,39 (m, 1 H), 7,05 (brs, 2 H), 6,80 (d, J= 6,9 Hz, 1 H).
Figure img0294
5-Nitro-2-(piridin-2-il)-1H-indol
À solução de 4-nitro-2-(piridin-2-iletinil) anilina (1,5 g, 6,3 mmol) em DMF (50 mL) foi adicionado t-BuOK (1,5 g, 13 mmol) . A mistura reacional foi agitada a 90°C por 2 h. A mistura foi diluida com água e extraida com diclorometano (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia de silica gel (5-10% acetato de etila /éter de petróleo) para proporcionar 5-nitro-2-(piridin-2-il)-1H- indol (1,0 g, 67% de rendimento) . 1H RMN (300 MHz, d-DMSO) δ 12,40 (s, 1H), 8,66 (d, J= 2,1 Hz, 1 H), 8,58 (d, J= 1,8 Hz, 1 H) , 8,07-7,91 (m, 3 H) , 7,59 (d, J= 6,6 Hz, 1 H) , 7,42-7,37 (m, 2 H) .
Figure img0295
2-(Piridin-2-il)-1H-indol-5-amina
A uma solução de 5-nitro-2-(piridin-2-il)-1H-indol (700 mg, 2,9 mmol) em EtOH (20 mL) foi adicionado SnC12 (2,6 g, 12 mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo por 10 h. A água foi adicionada e a mistura foi extraida com EtOAc (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia de silica gel (5-10% acetato de etila/éter de petróleo) para proporcionar 2-(piridin-2-il)-1H-indol-5-amina (120 mg, 20%). RMN (400 MHz, CDC13) δ 9,33 (brs, 1 H) , 8,55 (dd, J= 1,2, 3,6 Hz, 1 H), 7,76-7,67 (m, 2 H) , 7,23 (d, J= 6,4 Hz, 1 H), 7,16-7,12 (m, 1 H) , 6,94 (d, J= 2,0 Hz, 1 H) , 6,84 (d, J= 2,4 Hz, 1 H), 6,71-6,69 (dd, J= 2,0, 8,4 Hz, 1 H) .
Exemplo 47: 2-(Piridin-2-il)-1H-indol-5-amina
Figure img0296
[2-(tert-Butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-(2-iodo-4 nitro-fenil)-amina
A uma solução de 2-iodo-4-nitroanilina (2,0 g, 7,6 mmol) e de 2-(tert-butildimetilsililoxi)-acetaldeido (3,5 g, 75% de pureza, 15 mmol) em metanol (30 mL) foi adicionado TFA (1,5 mL) a 0°C. A mistura reacional foi agitada nesta temperatura por 30 minutos antes de NaCNBH3 (mmol 900 mg, 15) ser adicionado em porções. A mistura foi agitada por 2 h e extinta então com água. A mistura resultante foi extraida com EtOAc (30 mL x 3), os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 anidro e evaporado sob vácuo, e o residuo foi purificado por cromatografia de silica gel (5% acetato de etila/petróleo) para proporcionar [2-(tert-Butil-dimetil-silaniloxi)-etil]- (2-iodo-4-nitro-fenil)-amina (800 mg, 25%). XH RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,57 (d, J= 2,7 Hz, 1 H) , 8,12 (dd, J= 2,4, 9,0 Hz, 1 H), 6,49 (d, J= 9,3 Hz, 1 H), 5,46 (Br s, 1 H) , 3,89 (t, J= 5,4 Hz, 2 H) , 3,35 (q, J= 5,4 Hz, 2 H) , 0,93 (s, 9 H), 0,10 (s, 6 H).
Figure img0297
Éster etílico do ácido 5-{2-[2-(tert-Butil-dimetilsilaniloxi) -etilamino]-5-nitro-fenil}-3,3-dimetil-pent-4- inóico
A uma solução de [2-(tert-Butil-dimetil-silaniloxi)- etil]-(2-iodo-4-nitro-fenil)-amina (800 mg, 1,9 mmol) em EtβN (20 mL) foi adicionado Pd(PPh3)2C12 (300 mg, 0,040 mmol), Cui (76 mg, 0,040 mmol) e 3,3 dimetil-but-l-ino (880 mg, 5,7 mmol) sucessivamente sob a proteção de N2. A mistura reacional foi aquecida a 80°C por 6 h e permitida resfriar para a temperatura ambiente. A mistura resultante foi extraida com EtOAc (30 mL x 3) . Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 anidro e evaporados sob vácuo para dar o éster etilico do ácido 5-{2-[2-(tertButil-dimetil-silaniloxi)-etilamino]-5-nitro-fenil}-3,3- dimetil-pent-4-inóico (700 mg, 82%), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,09 (s, 1 H), 8,00 (d, J= 9,2 Hz, 1 H) , 6,54 (d, J= 9,2 Hz, 1 H) , 6,45 (brs, 1 H), 4,17-4,10 (m, 4 H) , 3,82 (t, J= 5,6 Hz, 2 H) , 3,43 (q, J= 5,6 Hz, 2 H) , 2,49 (s, 2 H) , 1,38 (s, 6 H), 1,28 (t, J= 7,2 Hz, 3 H) , 0,84 (s, 9 H) , 0,00 (s, 6 H) .
Figure img0298
Éster etílico do ácido 3-[1-(2-Hidroxi-etil)-5-nitrolH-indol-2-il] -3-metil-butírico.
Uma solução de ester etílico do acido 5—{2—[2—(tert—Butil-dimetil-silaniloxi)-etilamino]-5-nitro-fenil}-3,3- dimetil-pent-4-inóico (600 mg, 1,34 mmol) e PdCl2 (650 mg) em CH3CN (30 mL) foi aquecida em refluxo durante a noite. A mistura resultante foi extraida com EtOAc (30 mL x 3) . Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 anidro e evaporados sob vácuo. 0 residuo foi dissolvido em THF (20 mL) e TBAF (780 mg, 3,0 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 h, o solvente foi removido sob vácuo, e o residuo foi purificado por cromatografia de silica gel (10% acetato de etila/petróleo) para proporcionar o éster etilico do ácido 3- [1- (2-Hidroxi-etil)-5-nitro-lH-indol-2-il]-3-metilbutirico (270 mg, 60%). RMN (300 MHz, CDC13) δ 8,45 (d, J= 2,1Hz, 1 H) , 8,05 (dd, J= 2,1, 9,0 Hz, 1 H) , 6,36 (d, J= 9,0Hz, 1 H), 6,48 (s,1 H) , 4,46 (t, J = 6,6 Hz, 2 H) , 4,00-3,91 (m,4 H) , 2,76 (s, 2 H) , 1,61 (s, 6 H) , 0,99 (t, J= 7,2Hz, 1 H), 0,85 (s, 9 H), 0,03 (s, 6 H).
Figure img0299
3- [1-(2-Hidroxi-etil)-5-nitro-lH-indol-2-il]-3-metilbutan-l-ol
A uma solução de éster etilico do ácido 3—[1—(2-Hydroxi-etil)-5-nitro-1H-indol-2-il]-3-metil-butirico 700 mg, 2,1 mmol) em THF (25 mL) foi adicionado DIBAL-H (1,0 M, 4,2 mL, 4,2 mmol) a -78°C. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 h. Água (2 mL) foi adicionada e a mistura resultante foi extraida com EtOAc (15 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e evaporadas sob vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia de silica gel (15% acetato de etila/petróleo) para proporcionar 3-[1-(2-hidroxi-etil)-5-nitro-1H-indol-2- il]-3-metil-butan-l-ol (300 mg, 49%). ÃH RMN (300 MHz, d- DMSO) δ 8,42 (d, J= 1,5 Hz, 1 H), 7,95 (dd, J= 1,2, 8,7 Hz, 1 H) , 6,36 (d, J= 9,3 Hz, 1 H) , 6,50 (s, 1 H) , 5,25 (Br s, 1 H) , 4,46-4,42 (m, 4 H), 3,69-3,66 (m, 2 H), 3,24-3,21 (m, 2 H) , 1, 42 (s, 6 H) .
Figure img0300
3-[5-Amino-1-(2-hidroxi-etil)-1H-indol-2-il]-3-metil- butan-1-ol
Uma solução de 3-[1-(2-hidroxi-etil)-5-nitro-1H-indol- 2-il]-3-metil-butan-l-ol (300 mg, 1,03 mmol) e Ni Raney (200 mg) em CH3OH (30 mL) foi agitada por 5 h à temperature ambiente sob atmosfera de H2. O catalisador foi filtrado através de uma almofada de celite e o filtrado foi evaporado sob vácuo para dar um residuo, que foi purificado por TLC preparativa para proporcionar 3-[5-amino-l-(2- hidroxi-etil)-1H-indol-2-il]-3-metil-butan-l-ol (70 mg, 26%). RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,07 (d, J= 8,7 Hz, 1 H) , 6,83 (d, J= 2,1 Hz, 1 H), 6,62 (dd, J= 2,1, 8,4 Hz, 1 H) , 6,15 (s, 1 H) , 4,47 (t, J= 5,4 Hz, 2 H) , 4,07 (t, J= 5,4 Hz, 2 H), 3,68 (t, J= 5,7 Hz, 2 H), 2,16 (t, J= 5,7 Hz, 2 H), 4,00-3,91 (m, 4 H), 2,76 (s, 2 H) , 1,61 (s, 6 H) , 1,42 (s, 6 H) . Exemplo 48: tert-Butil 2-(5-amino-1H-indol-2- il) piperidina-l-carboxilato
Figure img0301
2-(Piperidin-2-il)-1H-indol-5-amina 5-Nitro-2-(piridin-2-il)-IH-indol (1,0 g, 4,2 mmol) foi adicionado a HCl/MeOH (2 M, 50 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 1 h e o solvente foi evaporado sob vácuo. PtO2 (200 mg) foi adicionado a uma solução do residuo em MeOH (50 mL) e a mistura reacional foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (1 atm) à temperatura ambiente por 2 h. O catalisador foi filtrado através de uma almofada de celite e o solvente foi evaporado sob vácuo para proporcionar a 2-(piperidin-2-il)- 1H-indol-5-amina (1,0 g) , que foi usada diretamente na etapa seguinte.
Figure img0302
tert-Butil 2-(5-amino-1H-indol-2-il)piperidina-l- carboxilato
A uma solução de 2-(piperidin-2-il)-1H-indol-5-amina (1,0 g) em Et3N (25 mL) e THF (25mL) foi adicionado Boc20 (640 mg, 2,9 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluida com água e extraida com diclorometano (3 x 25 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas no vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia de silica gel (5- 10%acetato de etila/éter de petróleo) seguido pela HPLC preparativa para proporcionar o tert-butil 2-(5-amino-1H- indol-2-il)piperidina-l-carboxilato (15 mg, 1% sobre 2 etapas). RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,82 (s, 1 H) , 7,58 (s, 1 H) , 7,22 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 7,02 (d, J= 1,6, 8,0 Hz, 1 H), 6,42 (s, 1H) , 6,25 (s, 1 H) , 3,91-3,88 (m, 1 H) , 3,12- 3,10 (m, 1 H) , 2,81-2,76 (m, 1 H) , 2,06-1,97 (m, 4 H) , 1,70-1,58 (m, 2H), 1,53 (s, 9 H). Exemplo 49: 6 amino—1H-indol-2-carbonitrila
Figure img0303
Cloridrato de (3-Nitrofenil)hidrazina 3-Nitroanilina (28 g, 0,20 mol) foram dissolvidos em uma mistura de H2O (40 mL) e HC1 37% (40 mL). Uma solução de NaNO2 (14 g, 0,20 mol) em H2O (60 mL) foi adicionada à mistura a 0°C, e então uma solução de SnCl2.H2O (140 g, 0,60 mol) em HC1 37% (100 mL) foi adicionada. Após a agitação a 0°C por 0,5 h, o material insolúvel foi isolado 10 por filtração e lavado com água para dar o cloridrato de (3-nitrofenil)hidrazina (28 g, 73%).
Figure img0304
(E)-Etil 2-(2(3-nitrofenil)hidrazono)propanoato Cloridrato de (3-nitrofenil)hidrazina (30 g, 0,16 mol) e o éster etilico do ácido 2-oxo-propiônico (22 g, 0,19 mol) foram dissolvidos em etanol (300 mL) . A mistura foi  agitada à temperatura ambiente por 4 h antes que o solvente fosse evaporado sob pressão reduzida para dar (E)-etil 2- (2 (3-nitrofenil)hidrazono)propanoato, que foi usado diretamente na etapa seguinte.
Figure img0305
Etil 4-nitro-1H-indol-2-carboxilato e etil 6-nitro-1H- indol-2-carboxilato (E)-etil 2-(2(3-nitrofenil)hidrazono)propanoato foi dissolvido em tolueno (300 mL) e PPA (30 g) foi adicionado. A mistura aquecida em refluxo foi resfriada durante a noite e então à temperatura ambiente. 0 solvente foi decantado e evaporado para obter uma mistura bruta que foi tomada para a etapa seguinte sem purificação (15 g, 40%).
Figure img0306
Ácido 4-Nitro-1H-indol-2-carboxilico e ácido 6-nitro- IH-indol-l-carboxilico
Uma mistura de etil 6-nitro-1H-indol-2-carboxilato (0,5 g) e NaOH 10% (20 mL) aquecida em refluxo foi resfriada durante a noite e então à temperatura ambiente. A mistura foi extraida com éter e a fase aquosa foi acidificada com HC1 para pH 1~2. O sólido insolúvel foi  isolado por filtração para dar uma mistura bruta que foi tomada para a etapa seguinte sem purificação (0,3 g, 68%).
Figure img0307
4-Nitro-1H-indol-2-carboxamida e 6-nitro-1H-indol-2- 5 carboxamida
Uma mistura do ácido 6-nitro-1H-indol-carboxilico (12 g, 58 mmol) e SOCI2 (50 mL, 64 mmol) em benzeno (150 mL) foi aquecida em refluxo por 2 h. O benzeno e o excesso de SOC12 foram removidos sob pressão reduzida. 0 residuo foi 10 dissolvido em CH2C12 anidro (250 mL) e NH3.H2O (22 g, 0,32 mol) foi adicionado gota a gota a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. 0 sólido insolúvel foi isolado por filtração para obter a mistura bruta (9,0 g, 68%), que foi usada diretamente na etapa seguinte.
Figure img0308
4-Nitro-1H-indol-2-carbonitrila e 6 nitro-1H-indol-2- carbonitrila 6~Nitro-1H-indol-2-carboxamida (5,0 g, 24 mmol) foi dissolvida em CH2C12 (200 mL) . Et3N (24 g, 0,24 mol) e (CF3CO)2O (51 g, 0,24 mol) foram adicionados gota a gota à mistura na temperatura ambiente. A mistura continuou a agitar por lhe então foi vertida em água (100 mL) . A camada orgânica foi separada e a camada aguosa foi extraida com EtOAc (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SÜ4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel para dar uma amostra impura de 4-nitro-1H-indol-2-carbonitrila (2,5 g, 55%).
Figure img0309
6-Amino-1H-indol-2-carbonitrila
Uma mistura de 6 nitro-1H-indol-2-carbonitrila (2,5 g, 13 mmol) e Ni Raney (500 mg) em EtOH (50 mL) foi agitada na temperatura ambiente sob H2 (1 atm) por 1 h. Ni Raney foi removido através da filtração e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para dar um residuo, que foi purificado por coluna de cromatografia em silica gel para dar 6-amino-1H-indol-2-carbonitrila (1,0 g, 49%). 1H RMN (DMSO-d6) δ 12,75 (Br s, 1 H) , 7,82 (d, J= 8 Hz, 1 H) , 7,57 (s, 1H) , 7,42 (s, 1 H) , 7,15 (d, J = 8 Hz, 1 H) ; MS (ESI) m/e (M+H+) 158,2. Exemplo 50: 6-Amino-1H-indol-3-carbonitrila
Figure img0310
Figure img0311
6-Nitro-1H-indol-3-carbonitrila
A uma solução de 6-nitroindol (4,9 g 30 mmol) em DMF (24 mL) e CH3CN (240 mL) foi adicionado gota a gota uma solução de CISO2NCO (5,0 mL) em CH3CN (39 mL) a 0°C. Após a adição, a reação foi permitida aquecer à temperatura ambiente e agitada por 2 h. A mistura foi então vertida em água gelada e alcalinizada com solução saturada de NaHCO3 para pH 7-8. A mistura foi extraida com acetato de etila. Os produtos orgânicos foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4 e concentrados para dar 6-nitro-1H-indol-3- carbonitrila (4,6 g, 82%).
Figure img0312
6 - Amino-1H-indo1-1-carbonitri1a
Uma suspensão de 6-nitro-1H-indol-3-carbonitrila (4,6 g, 25 mmol) e de Pd-C 10% (0,46 g) em EtOH (50 mL) foi agitada sob H2 (1 atm) na temperatura ambiente durante a noite. Após a filtração, o filtrado foi concentrado e o residuo foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 3/1) para dar 6-amino-1H-indol-3-carbonitrila (1,0 g, 98%) como um sólido cor-de-rosa. XH RMN (DMSO-d6) δ 11,51 (s, 1 H), 7,84 (d, J= 2,4 Hz, 1 H), 7,22 (d, J= 8,4 Hz, 1 H) , 6,62 (s, 1H), 6,56 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,0 (s, 2H); MS (ESI) m/e (M+H+) 157,1. 5 Exemplo 51: 2-tert-Butil-1H-indol-6-amina
Figure img0313
N-o-Tolilpivalamida
A uma solução de o-tolilamina (21 g, 0,20 mol) e EtsN (22 g, 0,22 mol) em CH2C12 foi adicionado cloreto de 2,2- 10 dimetil-propionil (25 g, 0,21 mol) a 10°C. Após a adição, a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi lavada com HC1 aq. (5%, 80 mL) , NaHCO3 aq saturado, e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada sob vácuo para dar a N-o- 15 tolilpivalamida (35 g, 91%). 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,88 (d, J= 7,2 Hz, 1 H), 7,15-7,25 (m, 2 H) , 7,05 (t, J= 7,2 Hz, 1 H), 2,26 (s, 3 H), 1,34 (s, 9 H) .
Figure img0314
2-tert-Butil-1H-indol
A uma solução de N-o-tolilpivalamida (30,0 g, 159 mmol) em THF seco (100 mL) foi adicionado n-BuLi gota a gota (2,5 M em hexano, 190 mL) a 15°C. Após a adição, a mistura foi agitada durante a noite a 15°C. A mistura foi resfriada em banho de gelo e tratada com NH4C1 saturado. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraida com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas, e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel para dar o 2-tert-butil-1H-indol (24 g, 88%). RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,99 (Br. s, 1 H) , 7,54 (d, J= 7,2 Hz, 1 H), 7,05 (d, J= 7,8 Hz, 1 H), 7,06 -7,13 (m, 2 H) , 6,26 (s, 1 H), 1,39 (s, 9 H) .
Figure img0315
2-tert-Butilindolina
A uma solução de 2-tert-butil-1H-indol (10 g, 48 mmol) em AcOH (40 mL) foi adicionado NaBH4 a 10°C. A mistura foi agitada por 20 minutos a 10°C antes de ser tratada gota a gota com H2O sob resfriamento com gelo. A mistura foi  extraida com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas, e concentradas sob vácuo para dar a 2-tert-butilindolina (9,8 g) , que foi usada diretamente na etapa seguinte.
Figure img0316
2-tert-butil-6-nitroindolina e 2-tert-butil-5-nitro- IH-indol
A uma solução de 2-tert-butilindolina (9,7 g) em H2SO4 (98%, 80 mL) foi lentamente adicionado KNO3 (5,6 g, 56 mmol) a 0°C. Após a adição, a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi vertida com cuidado em gelo rachado, alcalinizada com Na2CO3 para pH 8 e extraida com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob vácuo. 0 residue purificado por cromatografia de coluna para dar 2-tert-butil-6- nitroindolina (4,0 g, 31% sobre duas etapas). XH RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,52 (dd, J= 1,8, 8,1 Hz, 1 H) , 7,30 (s, 1 H) , 7,08 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 3,76 (t, J= 9,6 Hz, 1 H) , 2,98 - 3,07 (m, 1 H) , 2,82 - 2,91 (m, 1 H) , 0,91 (s, 9 H) .
Figure img0317
2-tert-Butil-6-nitro-1H-indol
A uma solução de 2-tert-butil-6-nitroindolina (2,0 g, 9,1 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) foi adicionado DDQ (6,9 g, 30 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida sob refluxo por 2,5 h antes de ser filtrada e concentrada sob vácuo. 0 residuo foi purificado por cromatografia de coluna para dar o 2-tert-butil-6-nitro-1H-indol (1,6 g, 80%). 1H RMN (300 MHz, CDC13) δ 8,30 (Br. s, 1 H) , 8,29 (s, 1 H) , 8,00 (dd, J= 2,1, 8,7 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 6,38 (s, 1 H) , 1,43 (s, 9 H) .
Figure img0318
2-tert-Butil-1H-indol-6-amina
A uma solução de 2-tert-butil-6-nitro-1H-indol (1,3 g, 6,0 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado Ni Raney (0,2 g). A mistura foi hidrogenada sob 1 atm de hidrogênio à temperatura ambiente por 3 h. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O residuo foi lavado com éter de petróleo para dar a 2-tert-butil-1H-indol-6- amina (1,0 g, 89%). XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,19 (s, 1 H), 6,99 (d, J= 8,1 Hz, 1 H) , 6,46 (s, 1 H) , 6,25 (dd, J= 1,8, 8,1 Hz, 1 H) s 5,79 (d, J= 1,8 Hz, 1 H) , 4,52 (s, 2 H), 1,24 (s, 9 H); MS (ESI) m/e (M+H+) 189,1. Exemplo 52:3-tert-Butil-6-nitro-1H-indol 6-amina
Figure img0319
3-tert-Butil-6-nitro-1H-indol
A uma mistura de 6-nitroindol (1,0 g, 6,2 mmol), triflato de zinco (2,1 g, 5,7 mmol), e TBAI (1,7 g, 5,2 mmol) em tolueno anidro (11 mL) foi adicionado DIEA (1,5 g, 11 mmol) à temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura reacional foi agitada por 10 minutos a 120°C, seguida pela adição de brometo de t-butila (0,71 g, 5,2 mmol). A mistura resultante foi agitada por 45 minutos a 120°C. 0 sólido foi retirado por filtração e o filtrado foi concentrado à secura. O residue foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 20:1) para dar o 3-tert-butil-6-nitro-1H-indol (0,25 g, 19%) como um sólido amarelo. 1H-RMN (CDC13) δ 8,32 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 8,00 (dd, J= 2,1, 14,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 1,46 (s, 9H).
Figure img0320
3-tert-Butil-1H-indol~6-amina
Uma suspensão de 3 tert-butil-6-nitro-1H-indol (3,0 g, 14 mmol) e Ni Raney (0,5 g) foi hidrogenada sob H2 (1 atm) à temperatura ambiente por 3 h. O catalisador foi retirado por filtração e o filtrado foi concentrado à secura. O residuo foi purificado por coluna de silica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 4:1) para dar 3-tert-butil-1H- indol-6-amina (2,0 g, 77%) como um sólido cinzento. 1H-RMN (CDCI3) δ 7,58 (m, 2H) , 6,73 (d, J= 1,2 Hz, 1H) , 6,66 (s, 1H), 6,57 (dd, J= 0,8, 8,6 Hz, 1H), 3,60 (Br, 2H), 1,42 (s, 9H) . Exemplo 53: 5-(Triflúormetil)-1H-indol-6-amina
Figure img0321
l-Metil-2,4-dinitro-5-(triflúormetil)benzeno
A uma mistura de HNO3 (98%, 30 mL) e H2SO4 (98%, 30 mL) foi adicionado l-metil-3-triflúormetil-benzeno gota a gota (10 g, 63 mmol) a 0°C. Após a adição, a mistura foi agitada à TA por 30 minutos e então vertida em água gelada. O precipitado foi filtrado e lavado com água para dar 1- metil-2,4-dinitro-5-triflúormetil-benzeno (2,0 g, 13%).
Figure img0322
(E)-2- (2,4-Dinitro-5-(triflúormetil)fenil)-N,N- dimetiletenamina
A uma mistura de l-metil-2,4-dinitro-5-triflúormetil- benzeno (2,0 g, 8,0 mmol) e DMA (1,0 g, 8,2 mmol) em DMF (20 mL) foi agitada a 100°C por 30 Min. A mistura foi vertida em água gelada e agitada por 1 h. 0 precipitado foi filtrado e lavado com água para dar (E)-2-(2,4-dinitro-5- (triflúormetil)fenil)-N,N-dimetiletenamina (2,1 g, 86%).
Figure img0323
5-(Triflúormetil)-1H-indol-6-amina
Uma suspensão de (E)-2-(2,4-dinitro-5-(triflúormetil) fenil)-N,N-dimetiletenamina (2,1 g, 6,9 mmol) e Ni Raney (1 g) em etanol (80 mL) foi agitada sob H2 (1 atm) à temperatura ambiente por 5 h. O catalisador foi retirado por filtração e o filtrado foi concentrado à secura. O residuo foi purificado por coluna de sílica gel para dar a 5-(triflúormetil)-1H-indol-6-amina (200 mg, 14%). XH RMN δ (DMSO-d6) 10,79 (Br s, 1 H) , 7,55 (s, 1 H) , 7,12 (s, 1 H) , 6,78 (s, 1 H) , 6,27 (s, 1 H) , 4,92 (s, 2 H) ; MS (ESI) m/e  (M+H+) : 200,8. Exemplo 54: 5-Etil-1H-indol-6-amina
Figure img0324
1-(Fenilsulfonil)indolina
A uma mistura de DMAP (1,5 g) , cloreto de benzenosulfonil (24,0 g, 136 mmol) e indolina (14,7 g, 124 mmol) em CH2CI2 (200 mL) foi adicionado EtsN (19,0 g, 186 mmol) gota a gota a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A camada orgânica foi lavada com água (2x) , seca sobre Na2SC>4 e concentrada à secura sob pressão reduzida para obter 1-(fenilsulfonil) indolina (30,9 g, 96%).
Figure img0325
1-(1-(Fenilsulfonil)indolin-5-il)etanona
A uma suspensão de AICI3 (144 g, 1,08 mol) em CH2CI2 (1070 mL) foi adicionado anidrido acético (54 mL). A mistura foi agitada por 15 minutos antes de uma solução de 1-(fenilsulfonil)indolina (46,9 g, 0,180 mol) em CH2C12 (1070 mL) ser adicionada gota a gota. A mistura foi agitada por 5 h e extinta pela adição lenta de gelo esmagado. A camada orgânica foi separada e a camada aguosa foi extraida com CH2CI2. Os produtos orgânicos combinados foram lavados com o NaHCO3 aguoso saturado e salmoura, secos sobre Na2SO4, e concentrados sob vácuo para obter a 1—(1— (fenilsulfonil)indolin-5-il)etanona (42,6 g) .
Figure img0326
5-Etil-l-(fenilsulfonil)indolina Ao TFA (1600 mL) a 0°C foi adicionado boroidreto de sódio (64,0 g, 1,69 mol) durante 1 h. A esta mistura foi adicionada gota a gota uma solução de 1-(1- (fenilsulfonil) indolin-5-il) etanona (40,0 g, 0,133 mol) em TFA (700 mL) durante 1 h. A mistura foi então agitada durante a noite a 25°C. Após a diluição com H2O (1600 mL) , a mistura foi tornada básica pela adição de pellets de hidróxido de sódio a 0°C. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraida com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. 0 residuo foi purificado por coluna de silica para dar a 5-etil-l- (fenilsulfonil)indolina (16,2 g, 47% sobre duas etapas).
Figure img0327
5-Etilindolina
Uma mistura de 5-etil-l-(fenilsulfonil)indolina (15 g, 0,050 mol) em HBr (48%, 162 mL) foi aquecida sob refluxo por 6 h. A mistura foi alcalinizada com NaOH saturado para pH 9 e então foi extraida com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com a salmoura, seca sobre Na2SO4, e 15 concentrada sob pressão reduzida. O residuo foi purificado por coluna do silica para dar a 5-etilindolina (2,5 g, 32%) .
Figure img0328
5-Etil-6-nitroindolina
A uma solução de 5-etilindolina (2,5 g, 17 mmol) em H2SO4 (98%, 20 mL) foi adicionado KNO3 lentamente (1,7 g, 17 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada a 0—10°C por 10 minutos. A mistura foi vertida então com cuidado em gelo, alcalinizada com solução de NaOH para pH 9, e extraida com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4 e concentrados à secura. O residuo foi purificado por coluna de silica para dar 5- etil-6-nitroindolina (1,9 g, 58%).
Figure img0329
5-Etil-6-nitro-1H-indol
A uma solução de 5 etil-6-nitroindolina (1,9 g, 9,9 mmol) em CH2C12 (30 mL) foi adicionado MnO2 (4,0 g, 4 6 mmol) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 8 h. O sólido foi retirado por filtração e o filtrado foi concentrado à secura para dar o 5 etil-6-nitro-1H-indol d, 9 g) .
Figure img0330
5-Etil-1H-indol-6-amina
Uma suspensão de 5-etil-6-nitro-1H-indol (1,9 g, 10 mmol) e Ni Raney (1 g) foi hidrogenada sob H2 (1 atm) à temperatura ambiente por 2 h. 0 catalisador foi retirado por filtração e o filtrado foi concentrado à secura. O residuo foi purificado por coluna de silica gel para dar a 5-etil-1H-indol-6-amina (760 mg, 48% sobre dua etapas). 1H 5 RMN (CDCI3) δ 7,90 (Br s, 1H) , 7,41 (s, 1H) , 7,00 (s, 1H) , 6,78 (s, 2H), 6,39 (s, 1H), 3,39 (Br s, 2H) , 2,63 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 1,29 (t, J= 6,9 Hz, 3H) ; MS (ESI) m/e (M+H+) 161,1. Exemplo 55: Etil 6-amino-1H-indol-4-carboxilato
Figure img0331
Ácido 2-Metil-3,5-dinitrobenzóico
A uma mistura de HNO3 (95%, 80 mL) e H2SO4 (98%, 80 mL) foi adicionado ácido 2-metilbenzilico lentamente (50 g, 0,37 mol) a 0°C. Após a adição, a mistura reacional foi agitada abaixo de 30°C por 1,5 h. A mistura foi então vertida em áaua oelada e anitada nor 15 Min. O precipitado foi filtrado e lavado com água para 3,5-dinitrobenzóico (70 g, 84%).
Figure img0332
Etil 2-metil-3,5-dinitrobenzoato
Uma mistura de ácido 2-metil-3,5-dinitrobenzóico (50 g, 0,22 mol) em SOC12 (80 mL) foi aquecida sob refluxo por 4 h e foi então concentrada à secura. O residuo foi dissolvido em CH2C12 (50 mL) , ao qual EtOH (80 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente 10 por 1 h. A mistura foi vertida em água gelada e extraida com EtOAc (3 x 100 mL) . Os extratos combinados foram lavados com Na2CO3 saturado (80 mL) , água (2 x 100 mL) e salmoura (100 mL) , secos sobre Na2SO4 e concentrados à secura para dar o etil 2-metil-3,5-dinitrobenzoato (50 g, 15 88%)
Figure img0333
(E)-Etil 2-(2-(dimetilamino)vinil)-3,5-dinitrobenzoato
Uma mistura de etil 2-metil-3,5-dinitrobenzoato (35 g, 0,14 mol) e DMA (32 g, 0,27 mol) em DMF (200 mL) foi aquecida a 100°C por 5 h. A mistura foi vertida em água gelada e o sólido precipitado foi filtrado e lavado com água para dar (E)-etil 2-(2-(dimetilamino)vinil)-3,5- dinitrobenzoato (11 g, 48%)
Figure img0334
Etil 6-amino-1H-indol-4-carboxilato
Uma mistura de (E)-etil 2-(2-(dimetilamino)vinil)-3,5- dinitrobenzoato (11 g, 0,037 mol) e SnCl2 (83 g, 0,37 mol) em etanol foi aquecida em refluxo por 4 h. A mistura foi concentrada à secura e o residuo foi vertido em água e alcalinizado usando Na2CO3 aq. saturado para pH 8. O sólido precipitado foi filtrado e o filtrado foi extraido com acetato de etila (3 x 100 mL). Os extratos combinados foram lavados com água (2 x 100 mL) e salmoura (150 mL) , secos sobre Na2SO4, e concentrados à secura. O residuo foi purificado por coluna de silica gel para dar o etil 6- amino-1H-indol-4-carboxilato (3,0 g, 40%). 1H RMN (DMSO-d6) δ 10,76 (Br s, 1 H) , 7,11-7,14 (m, 2 H), 6,81-6,82 (m, 1 H) , 6, 67-6, 68 (m, 1 H) , 4,94 (Br s, 2 H) , 4,32-4,25 (q, J= 7,2 Hz, 2 H), 1,35-1,31 (t, J= 7,2, 3 H) ; MS (ESI) m/e (M+H+) 205, 0. Exemplo 56: 5-Flúor-1H-indol-6-amina
Figure img0335
1-Flúor-5-metil-2,4-dinitrobenzeno
A uma solução agitada de HNO3 (60 mL) e H2SO4 (80 mL) foi adicionado gota a gota 1-flúor-3-metilbenzeno (28 g, 25 mmol) sob resfriamento de gelo em tal taxa que a temperatura não se eleva acima de 35°C. A mistura foi permitida agitar por 30 minutos a TA e vertida então em água gelada (500 mL). O precipitado resultante (uma mistura de 1-flúor-5-metil-2,4-dinitrobenzeno e de l-flúor-3-metil— 2,4-dinitrobenzeno, 32 g, ca. relação de 7:3) foi coletado por filtração e purificado por recristalização a partir de 50 mL de éter isopropilico para dar 1-f lúor-5-metil-2,4 - dinitro-benzeno puro como um sólido branco (18 g, 36%).
Figure img0336
(E)-2-(5-Flúor-2,4-dinitrofenil)-N,N-dimetiletenamina
Uma mistura de 1-flúor-5-metil-2,4-dinitro-benzeno (10 g, 50 mmol), DMA (12 g, 100 mmol) e DMF (50 mL) foi aquecida a 100°C por 4h. A solução foi resfriada e vertida em água. 0 sólido vermelho precipitado foi coletado, lavado com água, e seco para dar (E)-2-(5-flúor-2,4-dinitrofenil)- N, N-dimetiletenamina (8,0 g, 63%).
Figure img0337
5-Flúor-1H-indol-6-amina
Uma suspensão de (E)-2-(5-flúor-2,4-dinitrofenil)-N,N- dimetiletenamina (8,0 g, 31 mmol) e Ni Raney (8 g) em EtOH (80 mL) foi agitada sob H2 (40 psi) à temperatura ambiente por 1 h. Após a filtragem, o filtrado foi concentrado e o residuo foi purificado por cromatografia de coluna (éter de petróleo/acetato de etila = 5/1) para dar a 5-flúor-1H- indol-6-amina (1,0 g, 16%) como um sólido marrom. 1H RMN (DMSO-d6) δ 10,56 (Br s, 1 H) , 7,07 (d, J= 12 Hz, 1 H) , 7,02 (m, 1H), 6,71 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 3,91 (Br s, 2H) ; MS (ESI) m/e (M+H+) 150,1. Exemplo 57: 5-Cloro-1H-indol-6-amina
Figure img0338
Figure img0339
l-Cloro-5-metil-2,4-dinitrobenzeno
A uma solução agitada de HNO3 (55 mL) e H2SO4 (79 mL) foi adicionado gota a gota l-cloro-3-metilbenzeno (25,3 g, 5 200 mmol) sob resfriamento de gelo em tai taxa que a temperatura não se elevou acima de 35°C. A mistura foi permitida agitar por 30 minutos à temperatura ambiente e então vertida em água gelada (500 mL) . O precipitado resultante foi coletado por filtração e purificado por 10 recristalização para dar o l-cloro-5-metil-2,4- dinitrobenzeno (26 g, 60%) .
Figure img0340
(E) -2-(5-Cloro-2,4-dinitrofenil)-N,N-dimetiletenamina
Uma mistura de l-cloro-5-metil-2,4-dinitro-benzeno (11,6 g, 50,0 mmol), DMA (11,9 g, 100 mmol) em DMF (50 mL) foi aquecida a 100°C por 4 h. A solução foi resfriada e vertida em água. O sólido vermelho precipitado foi coletado por filtração, lavado com água, e seco para dar (E)-2-(5-  cloro-2,4-dinitrofenil)-N,N-dimetiletenamina (9,84 g, 72%).
Figure img0341
5-Cloro-1H-indol-6-amina
Uma suspensão de (E)-2-(5-cloro-2,4-dinitrofenil)-N,N- dimetiletenamina (9,8 g, 36 mmol) e Ni Raney (9,8 g) em EtOH (140 mL) foi agitada sob H2 (1 atm) à temperatura ambiente por 4 h. Após a filtração, o filtrado foi concentrado e o residuo purificado por coluna de cromatograf ia (éter de petróleo/acetato de etila = 10:1) para dar a 5-cloro-1H-indol-6-amina (0,97 g, 16%) como um pó cinza. 1H RMN (CDC13) δ 7,85 (Br s, 1 H) 5 7,52 (s, 1 H), 7,03 (s, 1H) , 6,79 (s, 1H) , 6,34 (s, 1H) 5 3,91 (Br s, 1H); MS (ESI) m/e (M+H+) 166,0. Exemplo 58: Etil 6-amino-1H-indol-7-carboxilato
Figure img0342
Ácido 3-Metil-2,6-dinitrobenzóico
A uma mistura de HNO3 (95%, 80 mL) e H2SO4 (98%, 80 mL) foi adicionado ácido 3-metilbenzilico lentamente (50 g, 0,37 mol) a 0°C. Após a adição, a mistura foi agitada abaixo de 30°C por 1,5 horas. A mistura então foi vertida em água gelada e agitada por 15 Min. O sólido do precipitado foi filtrado e lavado com água para dar uma mistura de ácido 3-metil-2,6-dinitro-benzóico e ácido 5- metil-2,4-dinitrobenzóico (70 g, 84%). A uma solução desta mistura (70 g, 0,31 mol) em EtOH (150 mL) foi adicionado SOC12 gota a gota (54 g, 0,45 mol). A mistura foi aguecida sob refluxo por 2 h antes de ser concentrada à secura sob pressão reduzida. 0 residuo foi dividido entre EtOAc (100 mL) e Na2CO3 (10%, 120 mL) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL) , seca sobre Na2SO4, e concentrada à secura para obter o etil 5-metil-2,4- dinitrobenzoato (20 g) , o gual foi colocado de lado. A camada aquosa foi acidificada por HC1 para pH 2~3 e o precipitado sólido foi filtrado, lavado com água, e seco no ar para dar o ácido 3-metil-2,6-dinitrobenzóico (39 g, 47%) .
Figure img0343
Etil 3-metil-2,6-dinitrobenzoato
Uma mistura do ácido 3-metil-2,6-dinitrobenzóico (39 g, 0,15 mol) e SOC12 (80 mL) foi aquecida sob refluxo por 4 h. O excesso de SOC12 foi evaporado sob pressão reduzida e o residuo foi adicionado gota a gota a uma solução de EtOH (100 mL) e de EtsN (50 mL) . A mistura foi agitada a 20°C por 1 h e concentrada então à secura. O residuo foi dissolvido em EtOAc (100 mL) , lavado com Na2CO3 (10%, 40 mL x 2), água (50 mL x 2) e salmoura (50 mL) , seco sobre Na2SO4 e concentrado para dar o etil 3-metil-2,6- dinitrobenzoato (20 g, 53%) .
Figure img0344
(E)-Etil 3-(2-(dimetilamino)vinil)-2,6-dinitrobenzoato
Uma mistura de Etil 3-metil-2,6-dinitrobenzoato (35 g, 0,14 mol) e DMA (32 g, 0,27 mol) em DMF (200 mL) foi aquecida a 100°C por 5 h. A mistura foi vertida em água gelada. O precipitado sólido foi filtrado e lavado com água para dar (E)-etil 3-(2-(dimetilamino)vinil)-2,6- dinitrobenzoato (25 g, 58%).
Figure img0345
Etil 6-amino-1H-indol-7-carboxilato
Uma mistura de (E)-etil 3-(2-(dimetilamino)vinil)-2,6- dinitrobenzoato (30 g, 0,097 mol) e Ni Raney (10 g) em EtOH (1000 mL) foi hidrogenada à temperatura ambiente sob 50 psi por 2 h. O catalisador foi retirado por filtração e o filtrado foi concentrado à secura. 0 residuo foi purificado por coluna de silica gel para dar o etil 6-amino-1H-indol- 7-carboxilato como um sólido branco amarelado (3,2 g, 16%). 1H RMN (DMSO-d6) δ 10,38 (s, 1 H) , 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 1 10 H) , 6,98 (t, J= 3,0 Hz, 1 H), 6,65 (s, 2 H), 6,48 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,27-6,26 (m, 1 H), 4,38 (q, J= 7,2 Hz, 2 H), 1,35 (t, J= 7,2 Hz, 3 H). Exemplo 59: Etil 6-amino-1H-indol-5-carboxilato
Figure img0346
(E)-Etil 5-(2-(dimetilamino)vinil)-2,4-dinitrobenzoato
Uma mistura de etil 5-metil-2,4-dinitrobenzoato (39 g, 0,15 mol) e DMA (32 g, 0,27 mol) em DMF (200 mL) foi aquecida a 100°C por 5 h. A mistura foi vertida em água gelada e o precipitado sólido foi filtrado e lavado com 20 água para proporcionar (E)-etil 5-(2-(dimetilamino)vinil)- 2,4-dinitrobenzoato (15 g, 28%).
Figure img0347
Etil 6-amino-1H-indol-5-carboxilato
Uma mistura de (E)-etil 5-(2-(dimetilamino)vinil)-2,4- dinitrobenzoato (15 g, 0,050 mol) e Ni Raney (5 g) em EtOH (500 mL) foi hidrogenada à temperatura ambiente sob 50 psi de hidrogênio por 2 h. O catalisador foi retirado por filtração e o filtrado foi concentrado à secura. O residuo foi purificado por coluna de silica gel para dar o etil 6- amino-1H-indol-5-carboxilato (3,0 g, 30%). XH RMN (DMSO-dg) δ 10,68 (s, 1 H) , 7,99 (s, 1 H) , 7,01-7,06 (m, 1 H) , 6,62 (s, 1 H) , 6,27-6,28 (m, 1 H) , 6,16 (s, 2 H) , 4,22 (q, J= 7,2 Hz, 2 H), 1,32-1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). Exemplo 60: 5 tert-Butil-1H-indol-6-amina
Figure img0348
2 —tert-Butil—4-metilfenil dietil fosfato
A uma suspensão de NaH (60% em óleo mineral, 8,4 g, 0,21 mol) em THF (200 mL) foi adicionado gota a gota uma solução de 2-tert-butil-4-metilfenol (33 g, 0,20 mol) em THF (100 mL) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por 15 minutos e o éster dietilico do ácido fosforocloridrico (37 g, 0,21 mol) foi então adicionado gota a gota a 0°C. Após a adição, a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 Min. A reação foi extinta com NH4C1 saturado (300 mL) e extraido então com Et2<0 (350 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, e então evaporadas sob vácuo para dar o 2-tert- butil-4-metilfenil dietil fosfato (contaminado com o óleo mineral) como um óleo incolor (60 g, -100%), que foi usado diretamente n a etapa seguinte.
Figure img0349
1-tert-Butil-3-metilbenzeno Ao NH3 (liquido, 1000 mL) foi adicionado uma solução de 2-tert-butil-4-metilfenil dietil fosfato (60 g, bruta da última etapa, aproximadamente 0,2 mol) em Et2O (anidro, 500 ml) a -78°C sob atmosfera de N2. 0 metal de litio foi adicionado à solução em partes pequenas até que a cor azul persistiu. A mistura reacional foi agitada a -78°C por 15 minutos e então extinta com NH4CI saturado até que a mistura se tornou incolor. 0 NH3 líquido foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em água. A mistura foi extraída com Et2O (4 00 mL x 2). Os produtos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 e evaporados para dar o 1-tert-butil-3- metilbenzeno (contaminado com óleo mineral) como um óleo incolor (27 g, 91%), que foi usado diretamente na etapa seguinte.
Figure img0350
l-tert-Butil-5-metil-2,4-dinitrobenzeno e 1-tert- butil-3-metil-2,4-dinitro-benzeno. Ao HNO3 (95%, 14 mL) foi adicionado H2SO4 (98%, 20 mL) a 0°C e então l-tert-butil-3-metilbenzeno (7,4 g, ~50 mmol, bruto da última etapa) gota a gota com a temperatura sendo mantida abaixo de 30°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos, vertida no gelo esmagado (100 g) , e extraída com EtOAc (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, antes de serem evaporadas para dar um óleo marrom, que foi purificado por cromatografia de coluna para dar uma mistura de l-tert-butil-5-metil-2,4-dinitrobenzeno e de 1—tert- butil-3-metil-2,4-dinitrobenzeno (2:1 por RMN) como um óleo amarelo (9.0 g, 61%).
Figure img0351
(E) -2-(5-tert-Butil-2,4-dinitrofenil)-N,N- dimetiletenamina
Uma mistura de l-tert-butil-5-metil-2, 4-dinitrobenzeno e de l-tert-butil-3-metil-2,4-dinitrobenzeno (9,0 g, 38 mmol, 2:1 por RMN) e DMA (5,4 g, 45 mmol) em DMF (50 mL) foi aquecida sob refluxo por 2 h antes de ser resfriada à temperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida em água gelada e extraida com EtOAc (50 mL x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, antes de serem evaporadas para dar um óleo marrom, que foi purificado por coluna para dar (E)-2-(5-tert-butil-2,4- dinitrofenil)-N,N-dimetiletenamina (5,0 g, 68%).
Figure img0352
5-tert-Butil-1H-indol-6-amina
Uma solução de (E)-2-(5-tert-butil-2,4-dinitrofenil) - N, N-dimetiletenamina (5,3 g, 18 mmol) e cloreto de estanho (II) diidratado (37 g, 0,18 mol) em etanol (200 mL) foi aquecida em refluxo durante a noite. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e o solvente foi removido sob vácuo. A pasta residual foi diluida com água (500 mL) e alcalinizada com Na2CO3 aq 10% para pH 8. A suspensão resultante foi extraida com acetato de etila (3 x 100 mL). O extrato do acetato de etila foi lavado com água e a salmoura, seco sobre Na2SO4, e concentrado. O sólido residual foi lavado com CH2C12 para proporcionar um pó amarelo, que foi purificado por cromatografia de coluna para dar a 5-tert-butil-1H-indol-6-amina (0,40 g, 12%) . 1H RMN (DMSO-dg) δ 10,34 (Br s, 1 H) , 7,23 (s, 1 H) , 6,92 (s, 1 H) , 6,65 (s, 1H) , 6,14 (s, 1 H) , 4,43 (Br s, 2 H) , 2,48 (s, 9 H) ; MS (ESI) m/e (M+H+) 189,1. Procedimento geral IV: Síntese de acilaminoindois
Figure img0353
Um equivalente do ácido carboxilico apropriado e um equivalente da amina apropriada foram dissolvidos em N,N- dimetilformamida (DMF) contendo trietilamina (3 equivalentes) . O- (7-Azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'- tetrametilurônio hexaflúorfosfato (HATU) foi adicionado e a solução foi deixada agitar. 0 produto bruto foi purificado produzir o produto puro. Exemplo 61: N-(2-tert-Butil-1H-indol-5-il)-1-(4- metoxifenil) -ciclopropanocarboxamida
Figure img0354
2-tert-Butil-1H-indol-5-amina (19 mg, 0,10 mmol) e ácido 1-(4-metoxifenil)-ciclopropanocarboxilico (19 mg, 0,10 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (1,00 mL) contendo trietilamina (28 pL, 0,20 mmol). O- (7- Azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio hexaflúorfosfato (42 mg, 0,11 mmol) foi adicionado à mistura e a solução resultante foi deixada agitar por 3 horas. A mistura reacional bruta foi filtrada e purificada por HPLC de fase reversa. ESI-MS m/z calculado 362,2, encontrado 363,3 (M+l)+; Tempo de retenção 3,48 minutos. Procedimento geral V: Síntese de acilaminoindois
Figure img0355
Um equivalente do ácido carboxilico apropriado foi colocado em um frasco seco em estufa sob nitrogênio. Um mínimo (3 equivalentes) de cloreto de tionila e uma quantidade catalítica de e um N, N-dimetilformamida foram adicionados e a solução foi permitida agitar por 20 minutos a 60°C. O excesso de cloreto de tionila foi removido sob vácuo e o sólido resultante foi suspenso em um minimo de piridina anidra. Esta solução foi adicionada lentamente a uma solução agitada de um equivalente de uma amina apropriada dissolvida em um minimo de piridina anidra. A mistura resultante foi deixada agitar por 15 horas a 110°C. A mistura foi evaporada à secura, suspensa em diclorometano, e extraida então três vezes com HC1. A camada orgânica foi então seca sobre o sulfato de sódio, evaporada à secura, e então purificada por cromatografia de coluna. Exemplo 62: Etil 5-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il) Ciclopropanocarboxamida) - 1H-indol-2-carboxilato (Composto. 28)
Figure img0356
Ácido 1-Benzo[1,3]dioxol-5-il-ciclopropanocarboxilico (2,07 g, 10,0 mmol) foi dissolvido em cloreto de tionila (2,2 mL) sob N2. N, N-dimetilformamida (0,3 mL) foi adicionado e a solução foi deixada agitar por 30 minutos. O excesso de cloreto de Lionila foi removido sob vácuo e o sólido resultante foi dissolvido em diclorometano anidro (15 mL) contendo trietilamina (2,8 mL, 20,0 mmol). Etil 5- amino-1H-indol-2-carboxilato (2,04 g, 10,0 mmol) em 15 mL de diclorometano anidro foi adicionado lentamente à reação. A solução resultante foi deixada agitar por 1 hora. A mistura reacional foi diluida para 50 mL com diclorometano e lavada três vezes com 50 mL de HC1, bicarbonato de sódio aquoso saturado, e cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada à secura para produzir o etil 5-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il) ciclopropanocarboxamida)-1H-indol-2-carboxilato como um sólido cinza (3,44 g, 88%). ESI-MS m/z calculado 392,4; encontrado 393,1 (M+l + ) . Tempo de retenção de 3,17 minutos. RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,80 (s, 1H) , 8,64 (s, 1H) , 7,83 (m, 1H), 7,33 - 7,26 (m, 2H), 7,07 (m, 1H) , 7,02 (m, 1H) , 6, 96-6,89 (m, 2H), 6,02 (s, 2H) , 4,33 (q, J= 7,1 Hz, 2H) , 1,42-1,39 (m, 2H), 1,33 (t, J= 7,1 Hz, 3H) , 1,06-1,03 (m, 2H). Exemplo 63: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert- butil-1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida
Figure img0357
Ácido 1-Benzo[1,3]dioxol-5-il-ciclopropanocarboxilico (1,09 g, 5,30 mmol) foi dissolvido em 2 mL de cloreto de tionila sob nitrogênio. Uma guantidade catalítica (0,3 mL) de N,N-dimetilformamida (DMF) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada por 30 minutos. 0 excesso de cloreto de tionila foi evaporado e o residuo resultante foi dissolvido em 15 mL de diclorometano. Esta solução foi adicionada lentamente a uma solução de 2-tert-butil-1H- indol-5-amina (1,0 g, 5,3 mmol) em 10 mL de diclorometano contendo trietilamina (1,69 mL, 12,1 mmol). A solução resultante foi deixada agitar por 10 minutos. O solvente foi evaporado à secura e a mistura reacional bruta foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel usando um gradiente de 5-50% de acetato de etila em hexanos. As frações puras foram combinadas e evaporadas à secura para render um pó cor-de-rosa pálido (1,24 g 62%). ESI-MS m/z calculado 376, 18, encontrado 377,3 (M+l + ) . Tempo de retenção de 3,47 minutos. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 10,77 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,56 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,15 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,05 - 6,87 (m, 4H), 6,03 (s, 3H) , 1,44 - 1,37 (m, 2H), 1,33 (s, 9H), 1,05-1,00 (m, 2H). Exemplo 64: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(l-metil-2- (1-metilciclopropil)-1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida
Figure img0358
l-Metil-2-(1-metilciclopropil)-1H-indol-5-amina (mg 20,0, 0,100 mmol) e o ácidò 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxilico (mg 20,6, 0,100 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (1 mL) contendo trietilamina (42,1 pL, 0,300 mmol) e uma barra magnética de agitação. O-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N, N, N’ ,N’- tetrametilurônio hexaflúorfosfato (42 mg, 0,11 mmol) foram adicionados à mistura e a solução resultante foi deixada agitar por 6 h a 80°C. O produto bruto foi então purificado por HPLC preparativa utilizando um gradiente de acetonitrila 0-99% em água contendo 0,05% de ácido trifluoracético para produzir o 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)-N-(l-metil-2- (1-metilciclopropil)-1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida. ESI-MS m/z calculado 388,2, encontrado 389,2 (M+l + ) . Tempo de retenção de 3,05 minutos. Exemplo 65: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1,1- dimetil-2,3-diidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-7-il) ciclopropanocarboxamida
Figure img0359
1,1-Dimetil-2,3-diidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-7-amina (40,0 mg, 0,200 mmol) e ácido 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxilico (41,2 mg, 0,200 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (1 mL) contend trietilamina (84,2 pL, 0,600 mmol) e uma barra magnética de agitação. O-(7-Azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'- tetrametilurônio hexaflúorfosfato (84 mg, 0,22 mmol) foi adicionado à mistura e a solução resultante foi deixada agitar por 5 minutos à temperatura ambiente. O produto bruto foi purificado então por HPLC preparativa que utiliza um gradiente de 0-99% de acetonitrila em água que contém 0,05% de ácido trifluoracético para produzir o 1- (benzo [d] [1,3]dioxol-5-il)-N-(1,l-dimetil-2,3-diidro-1H- pirrolo[1,2-a]indol-7-il)ciclopropanocarboxamida. ESI-MS m/z calculado 388,2, encontrado 389,2 (M+l + ) . Tempo de retenção de 2,02 minutos. 1H RMN (400 MHz, DMSO-dβ) δ 8,41 (s, 1H), 7,59 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,06 - 7,02 (m, 2H) , 6, 96 - 6, 90 (m, 2H) , 6,03 (s, 2H) , 5,98 (d, J= 0,7 Hz, 1H) , 4,06 (t, J= 6,8 Hz, 2H) , 2,35 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 1,42 - 1,38 (m, 2H) , 1,34 (s, 6H) , 1,05- 1,01 (m, 2H) . Exemplo 66: Metil 5- (1-(benzo[d] [1,3]dioxol-5-il) Ciclopropanocarboxamida) -2-tert-butil-1H-indol_7- carboxilato 
Figure img0360
ciclopropanocarbonil (45 mg, 0,20 mmol) e metil 5-amino-2- tert-butil-1H-indol-7-carboxilato (49,3 mg, 0,200 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (2 mL) que contem uma barra de agitação magnética e trietilamina (0,084 mL, 0,60 mmol). A solução resultante foi permitida agitar por 10 minutos à temperatura ambiente. O produto bruto foi então purificado por HPLC preparativa usando um gradiente de acetonitrila 0-99% em água contendo ácido trifluoracético 0,05% para produzir o metil 5— (1 — (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida)-2-tert- butil-1H-indol-7-carboxilato. ESI-MS m/z calculado 434,2, encontrado 435,5. (M+l)+. Tempo de retenção de 2,12 minutos. Exemplo 67: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-(1- hidroxi-2-metilpropan-2-il) -1H-indol-5- il) ciclopropanocarboxamida
Figure img0361
A uma solução de ácido 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxilico (0,075 g, 0,36 mmol) em acetonitrila (1,5 mL) foi adicionado HBTU (0,138 g, 0,36 mmol) e EtsN (152 pL, 1,09 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos antes de uma solução de 2-(5-amino-1H-indol-2-il)-2- metilpropan-l-ol (0,074 g, 0,36 mmol) em acetonitrila (1,94 mL) foi adicionada. Após a adição, a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o residuo foi dissolvido em diclorometano. A camada orgânica foi lavada com HC1 IN (1x3 mL) e NaHCCh aquoso saturado (1 x 3 mL) . A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. 0 material bruto foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (acetato de etila/hexano - 1/1) para dar 1-(benzo[d] [1,3]dioxol-5-il)- N- (2- (l-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida (0,11 g, 75%). ÃH RMN (400 MHz, DMSO-dg) δ 10,64 (s, 1H) , 8,38 (s, 1H) , 7,55 (s, 1H) , 7,15 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,04-6,90 (m, 4H), 6,06 (s, 1H), 6,03 (s, 2H), 4,79 (t, J = 2,7 Hz, 1H) , 3,46 (d, J = 0,0 Hz, 2H), 1,41-1,39 (m, 2H), 1,26 (s, 6H), 1,05-1,02 (m, 2H). Exemplo 67: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2,3,4,9- tetraidro-1H-carbazol-6-il) ciclopropanocarboxamida
Figure img0362
2,3, 4,9-Tetraidro-1H-carbazol-6-amina (81,8 mg, 0,439 mmol) e ácido l-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il) ciclopropanocarboxilico (90,4 mg, 0,439 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (3 mL) contendo diisopropiletilamina (0,230 mL, 1,32 mmol) e uma barra magnética de agitação. 0-(7-Azabenzotriazol-l-il)- N,N,N',N'-tetrametilurônio hexaflúorfosfato (183 mg, 0,482 mmol) foi adicionado à mistura e a solução resultante foi permitida agitar por 16 h a 70°C. 0 solvente foi evaporado e o produto bruto foi então purificado em 40 g de silica gel utilizando um gradiente de acetato de etila 5-50% em hexanos para produzir o 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N- (2,3,4,9-tetraidro-1H-carbazol-6-il) ciclopropanocarboxamida como um pó bege (0,115 g, 70%) após a secagem. ESI-MS m/z calculado 374,2, encontrado 375,3 (M+l)+. Tempo de retenção de 3,43 minutos. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,52 (s, 1H), 8,39 (s, 1H) , 7,46 (d, J= 1,8 Hz, 1H) , 7,10 - 6,89 (m, 5H) , 6,03 (s, 2H) , 2,68 - 2,65 (m, 2H) , 2,56 - 2,54 (m, 2H), 1,82 - 1,77 (m, 4H), 1,41 - 1,34 (m, 2H), 1,04 - 0,97 (m, 2H). Exemplo 69: tert-Butil 4-(5-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il) ciclopropanocarbox-amida) -1H-indol-2-il) piperidina-1- carboxilato
Figure img0363
Cloreto de 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarbonil (43 mg, 0,19 mmol) e tert-butil 4-(5- amino-1H-indol-2-il) piperidina-l-carboxilato (60 mg, 0,19 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (1 mL) que contem uma barra de agitação magnética e trietilamina (0,056 mL, 0,40 mmol). A solução resultante foi permitida agitar por dois dias à temperatura ambiente. 0 produto bruto foi então evaporado à secura, dissolvido em um minimo de N,N- dimetilformamida, e então purificado por HPLC preparativa usando um gradiente de acetonitrila 0-99% em água contendo ácido trifluoroacético 0,05% para produzir tert-butil 4-(5- (l-(benzo[d] [1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarbox-amido)-1H- indol-2-il) piperidina-l-carboxilato. ESI-MS m/z calculado 503,2, encontrado 504,5. (M+l)+. Tempo de retenção de 1,99 minutos. Exemplo 70: Etil 2-(5-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida) -1H-indol-2-il)propanoato
Figure img0364
tert-Butil 2-(l-etoxi-l-oxopropan-2-il)-1H-indol-1- carboxilato tert-Butil 2-(2-etoxi-2-oxoetil)-1H-indol-1- carboxilato (3,0 g, 9,9 mmol) foi adicionado ao THF anidro (29 mL) e resfriado a -78°C. Uma solução 0,5 M de hexametildisilazano de potássio (20 mL, 9, 9 mmol) foi adicionada lentamente de forma que a temperatura interna permaneceu abaixo de -60°C. A agitação foi continuada por 1 ha -78°C. 0 iodeto metilico (727 pL, 11,7 mmol) foi adicionado à mistura. A mistura foi agitada por 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura foi extinta com cloreto de amónio aq. saturado e dividido entre água e diclorometano. A fase aquosa foi extraida com diclorometano e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e evaporadas sob pressão reduzida. O residuo foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (etilacetato/hexano = 1/9) para dar tert-butil 2-(l-etoxi-  l-oxopropan-2-il)-IH-indol-l-carboxilato (2,8 g, 88%).
Figure img0365
Etil 2-(1H-indol-2-il)propanoato tert-Butil 2- (l-etoxi-l-oxopropan-2-il)-1H-indol-1- carboxilato (2,77 g, 8,74 mmol) foi dissolvido em diclorometano (25 mL) antes que o TFA (9,8 mL) fosse adicionado. A mistura foi agitada por 1,5 h à temperatura ambiente. A mistura foi evaporada à secura, tomada em diclorometano e lavada com bicarbonato de sódio aq. saturado, água, e salmoura. 0 produto foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (0-20% EtOAc em hexano) para dar o etil 2-(1H-indol-2-il)propanoato (0,92 g, 50%).
Figure img0366
Etil 2-(5-nitro-1H-indol-2-il)propanoato O etil 2-(1H-indol-2-il)propanoato (0,91 g, 4,2 mmol) foi dissolvido em ácido sulfúrico concentrado (3,9 mL) e resfriado a -10°C (mistura de sal/gelo). Uma solução de nitrato de sódio (0,36 g, 4,2 mmol) em ácido sulfúrico concentrado (7,8 mL) foi adicionada gota a gota durante 35 -10°C. A mistura foi vertida em gelo e o produto foi extraido com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma pequena quantidade de bicarbonato de sódio aq. saturado. 0 produto foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (5-30% EtOAc em hexano) para dar o etil 2-(5-nitro-1H-indol-2-il)propanoato (0,34 g, 31%).
Figure img0367
Etil 2-(5-amino-1H-indol-2-il)propanoato
A uma solução de etil 2-(5-nitro-1H-indol-2- il) propanoato (0,10 g, 0,38 mmol) em etanol (4 mL) foi adicionado cloreto de estanho diidratado (0,431 g, 1,91 mmol) . A mistura foi aquecida em microondas a 120°C por 1 h. A mistura foi diluida com acetato de etila antes da água e do NaHCOs aquoso saturado serem adicionados. A mistura reacional foi filtrada através de um tampão de celite usando acetato de etila. A camada orgânica foi separada da camada aquosa. A camada orgânica foi seca sobre Na2SC>4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para dar o etil 2-(5-amino-1H-indol-2-il)propanoato (0,088 g, 99%).
Figure img0368
Etil 2-(5-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida) -1H-indol-2-il)propanoato
A uma solução de ácido 1-(benzo[d] [1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxilico (0,079 g, 0,384 mmol) em acetonitrila (1,5 mL) foi adicionado HBTU (0,146 g, 0,384 mmol) e EtβN (160 pL, 1,15 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi permitida agitar à temperatura ambiente por 10 minutos antes gue uma solução de etil 2-(5-amino-1H-indol- 2-il)propanoato (0,089 g, 0,384 mmol) em acetonitrila (2,16 mL) fosse adicionado. Após a adição, a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o residuo foi dissolvido em diclorometano. A camada orgânica foi lavada com HC1 1 N (1 x 3 mL) e então NaHCO3aquoso saturado (1x3 mL) . A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O material bruto purificado por cromatografia de coluna de silica gel (acetato de etila/hexano = 1/1) para dar o do etil 2-(5-(l- (benzo [d] [1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida)-1H- indol-2-il) propanoato (0,081 g, 50%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,51 (s, 1H), 7,67 (s, 1H) , 7,23-7,19 (m, 2H) , 7,04-7,01 (m, 3H) , 6,89 (d, J = 0,0 Hz, 1H) , 6,28 (s, 1H) , 6,06 (s, 2H) , 4,25-4,17 (m, 2H), 3,91 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 1 T?_1 70 /m 9UÍ 1 7 o 1 9Q l +- 7—71 /I U \ -t- f > f ' \ xx t r \ f <-líl / -L. rÍ ' \ f ' f kki-. r m li / f 1,13-1,11 (m, 2H) . Exemplo 71: tert-Butil 2-(5-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il) ciclopropanocarbox-amida) -1H-indol-2-il) -2- metilpropilcarbamato
Figure img0369
Ácido 2-Metil-2-(5-nitro-1H-indol-2-il)propanoic© O etil 2 metil-2- (5-nitro-1H-indol-2-il)propanoato (4,60 g, 16,7 mmol) foi dissolvido em THF/água (2:1, 30 mL) . LiOH.H2O (1,40 g, 33,3 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 50°C por 3 h. A mistura foi tornada ácida pela adição cuidadosa de HC1 3N. O produto foi extraido com etilacetato e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre sulfato de magnésio para dar o ácido 2-metil-2-(5-nitro-1H-indol-2-il) propanóico (4,15 g, 99%). 
Figure img0370
2-Metil-2-(5-nitro-1H-indol-2-il)propanamida Ácido 2-Metil-2-(5-nitro-1H-indol-2-il)-propanóico (4,12 g, 16,6 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (80 mL). EDC (3,80 g, 0,020 mmol), HOBt (2,70 g, 0,020 mmol), Et3N (6,9 mL, 0,050 mmol) e o cloreto de amónio (1,34 g, 0,025 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A água foi adicionada e a mistura foi extraída com etilacetato. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio e secas para dar a 2-metil-2-(5-nitro-1H-indol- 2-il)propanamida (4,3 g, 99%).
Figure img0371
2-Metil-2- (5-nitro-1H-indol-2-il)propan-l-amina 2-Metil-2-(5-nitro-1H-indol-2-il)propanamida (200 mg, 0,81 mmol) foi suspenso em THF (5 mL) e resfriado a 0°C. A solução do complexo Borano-THF (1,0 M, 2,4 mL, 2,4 mmol) foi adicionada lentamente e a mistura foi reservada agitar durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi resfriada a 0°C e acidificada com cuidado com HC1 3 N. O THF foi evaporado, a água foi adicionada e a mistura foi  lavada com etilacetato. A camada aquosa foi tornada alcalina com NaOH 50% e a mistura foi extraida com etilacetato. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas para dar a 2-metil-2-(5-nitro-1H-indol-2-il)propan-l-amina (82 mg, 43%) .
Figure img0372
tert-Butil 2-metil-2-(5-nitro-1H-indol-2-il) propilcarbamato 2-Meti1-2-(5-nitro-1H-indol-2-il)propan-l-amina (137 mg, 0,587 mmol) foi dissolvida em THF (5 mL) e resfriada a 0°C. EtsN (82 pL, 0,59 mmol) e di-tert-but il dicarbonato (129 mg, 0,587 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A água foi adicionada e a mistura foi extraida com etilacetato. O residuo foi purificado por cromatografia de silica gel (10- 40% etilacetato no hexano) para dar o tert-Butil 2-metil-2- (5-nitro-1H-indol-2-il) propilcarbamato (131 mg, 67%).
Figure img0373
tert-Butil 2-(5-amino-1H-indol-2-il)-2- metilpropilcarbamato
A uma solução de tert-Butil 2-metil-2-(5-nitro-1H- indol-2-il)propilcarbamato (80 mg, 0,24 mmol) em THF (9 mL) e água (2 mL) foi adicionado formato de amónio (60 mg, 0,96 mmol) seguido por 10% Pd/C (50 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 45 minutos. Pd/C foi retirado por filtração e o solvente orgânico foi removido por evaporação. A fase aquosa restante foi extraida com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas para dar tert-butil 2-(5-amino-1H-indol-2-il)-2-metilpropilcarbamato (58 mg, 80%) .
Figure img0374
tert-Butil 2-(5-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida) -1H-indol-2-il) -2- xnetilpropilcarbamato Tert-Butil 2-(5-amino-1H-indol-2-il)-2- metilpropilcarbamato (58 mg, 0,19 mmol), ácido 1- (benzo[d] [ 1,3] dioxol-6-il)ciclopropanocarboxilico (47 mg, 0,23 mmol), EDC (45 mg, 0,23 mmol), HOBt (31 mg, 0,23 mmol) e EtaN (80 pL, 0,57 mmol) foram dissolvidos em DMF (4 mL) e agitados durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi diluida com água e extraida com etilacetato. As fases  orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas à secura. 0 residuo foi purificado por cromatografia de silica gel (10-30% etilacetato em hexano) para dar tert-butil 2-(5-(1-(benzo[d] [1,3]dioxol-5- 5 il) ciclopropanocarboxamida)-1H-indol-2-il)-2-metilpropil- carbamato (88 mg, 94%). 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,32 (s, 1H) , 7,62 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,18 - 7,16 (m, 2H) , 7,02 - 6,94 (m, 3H), 6,85 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,19 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 6,02 (s, 2H), 4,54 (m, 1H) , 3,33 (d, J = 6,2 Hz, 10 2H), 1,68 (dd, J = 3,7, 6,8 Hz, 2H), 1,36 (s, 9H) , 1,35 (s, 6H), 1,09 (dd, J = 3,7, 6,8 Hz, 2H). Exemplo 72: (R)-N-(2-tert-Butil-l-(2,3- diidroxipropil) -1H-indol-5-il) -1- (2,2-diflúorbenzo[d] [1,3] dioxol-5-il) cidopropanocarboxamida
Figure img0375
(R)-2-tert-Butil-l-((2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4- -5-nitro-1H-indol
A uma solução agitada de (S)-(2,2-dimetil-l, 3- dioxolan-4-il)metil 4-metilbenzenosulfonato (1,58 g, 5,50 mmol) em DMF anidro (10 mL) sob gás de nitrogênio foi adicionado 2 tert-butil-5-nitro-1H-indol (1,00 g, 4,58 mmol) seguidos por CS2CO3 (2,99 g, 9,16 mol). A mistura foi agitada e aquecida a 80°C sob gás de nitrogênio. Após 20 horas, 50% de conversão foi observada por LCMS. A mistura reacional foi retratada com Cs2CO3 (2,99 g, 9,16 mol) e (S) -(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metil 4- metilbenzenosulfonato (1,58 g, 5,50 mmol) e aquecida a 80°C por 24 horas. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados e lavados com acetato de etila e hexano (1:1). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água (2 x 10 mL) e salmoura (2 x 10 mL) . A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O residuo foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (diclorometano /hexano = 1,5/1) para dar (R)-2- tert-butil-1-((2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metil) -5- nitro-1H-indol (1,0 g, 66%). 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,48 (d, J = 2,2 Hz, III) , 8,08 (dd, J = 2,2, 9,1 Hz, 1H) , 7,49  (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,00 (s, 1H), 4,52-4,45 (m, 3H), 4,12 (dd, J = 6,0, 8,6 Hz, 1H) , 3,78 (dd, J = 6,0, 8,6 Hz, 1H) , 1,53 (s, 3H), 1,51 (s, 9H), 1,33 (s, 3H) .
Figure img0376
(R)-2-tert-Butil-l-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il)metil-1H-indol-5-amina
A uma solução agitada de (R)-2-tert-butil-l-((2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-il) metil)-5-nitro-1H-indol (1,0 g, 3,0 mmol) em etanol (20 mL) e água (5 mL) foi adicionado formato de amónio (0,76 g, 12 mmol) seguido por uma adição lenta de paládio em carbono 10% (0,4 g) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. A mistura reacional foi filtrada através de um tampão de celite e rinsada com acetato de etila. 0 filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o produto bruto foi dissolvido em acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água (2x5 mL) e salmoura (2x5 mL) . A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para dar (R) -2-tert-butil-l-((2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metil- 1H-indol-5-amina (0,89 g, 98%). ÃH RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,04 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,48 (dd J = 2,2, 8,6 Hz, 1H), 6,05 (s, 1H,), 4,38-4,1 (m, 2H), 4,21 (dd, J = 7,5, 16,5 Hz, 1H) , 3,87 (dd, J - 6,0, 8,6 Hz, 1H) , 3,66 (dd, J = 6,0, 8,6 Hz, 1H) , 3,33 (Br s, 2H) , 1,40 (s, 3H), 1,34 (s, 9H), 1,25 (s, 3H).
Figure img0377
N-((R)-2-tert-Butil-l-((2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il) metil)-1H-indol-5-il)-1-(2,2-diflúorbenzo[d][1,3]dioxol-5- il) ciclopropanocarboxamida Ao ácido 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxilico (0,73 g, 3,0 mmol) foi adicionado cloreto de tionila (660 pL, 9,0 mmol) e DMF (20 pL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 30 minutos antes que o excesso de cloreto de tionila fosse evaporado sob pressão reduzida. Ao cloreto ácido resultante, foram adicionados diclorometano (6,0 mL) e EtsN (2,1 mL, 15 mmol). Uma solução de (R)-2-tert-butil-l-((2,2-dimetil-l,3- dioxolan-4-il) metil-1H-indol-5-amina (3,0 mmol) em diclorometano (3,0 mL) foram adicionados à solução ácida resfriada de cloreto. Após a adição, a mistura reacional foi agitada â temperatura ambiente por 45 minutos. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. 0 residuo foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (acetato de etila/hexano = 3/7) para dar o N-((R)-2-tert-butil-l-((2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-1-(2,2- diflúorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (1,33 g, 84%). NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,48 (d, J = 2 Hz, 1H,), 7,31 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H) , 7,27 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H) , 7,23 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,14 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,02 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H) , 6,92 (Br s, 1H) , 6,22 (s, 1H) , 4,38- 4,05 (m, 3H), 3,91 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H) , 3,75 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H) , 2,33 (g, J = 8 Hz, 2H), 1,42 (s, 3H), 1,37 (s, 9H), 1,22 (s, 3H), 1,10 (g, J = 8 Hz, 2H).
Figure img0378
N-((R) -2-tert-Butil-l-((2,3-diidroxipropil)-1H-indol- 5-il)-1-(2,2-diflúorbenzo-[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida
A uma solução agitada de N-((R)-2-tert-butil-l-((2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-il) metil)-1H-indol-5-il)-1-(2,2- diflúorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (1,28 g, 2,43 mmol) em metanol (34 mL) e água (3,7 mL) foi adicionado o hidrato do ácido para-toluenosulfônico (1,87 g, 9,83 mmol). A mistura reacional foi agitada e aquecida a 80°C por 25 minutos. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvido em acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com NaHCCh aquoso saturado (2 x 10 mL) e salmoura (2 x 10 mL) . A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. 0 residuo foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (acetato de etila/hexano = 13/7) para dar N-((R)-2-tert-Butil-l-((2,3- diidroxipropil)-1H-indol-5-il)-1-(2,2-diflúorbenzo- [d] [1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (0,96 g, 81%). RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,50 (d, J = 2 Hz, 1H) , 7,31 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,02 (Br s, 1H,), 6,96 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,35 (dd, J = 8,15 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 4,15 Hz, IH,), 4,02-3,95 (m, 1H), 3,60 (dd, J = 4,11 Hz, 1H), 3,50 (dd, J = 5,11 Hz, 1H), 1,75 (q, J = 8Hz, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,14 (q, J = 8 Hz, 3H). Exemplo 73: Ácido 3-(2-tert-Butil-5-(1-(2,2— diflúorbenzo[d] [1,31 dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida)-1H-indol-1-il)-2-hidroxipropanoico
Figure img0379
Ácido 3-(2-tert-Butil-5-(1-(2,2-diflúorbenzo[d][1,31 dioxol-5-il) ciclopropanocarbox-amida) -IH-indol-l-il) -2- oxopropanóico
A uma solução de N-(2-tert-butil-l-(2,3- diidroxipropil)-1H-indol-5-il)-1-(2,2-diflúorbenzo-[d] [1,3]dioxol-5-il)-ciclopropano-carboxamida (97 mg, 0,20 mmol) em DMSO (1 mL) foi adicionado periodinano de Dess- Martin (130 mg, 0,30 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. 0 sólido foi retirado por filtração e lavado com EtOAc. O filtrado foi dividido entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraida com EtOAc duas vezes e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre MgSO4. Após a remoção do solvente, o  residuo foi purificado por TLC preparativa para produzir o ácido 3-(2-tert-Butil-5-(1-(2,2-diflúorbenzo[d][l,3]dioxol~ 5-il)ciclopropanocarbox-amida)-1H-indol-l-il)-2-oxopropanóico que foi usado sem purificação adicional.
Figure img0380
Ácido (2-tert-Butil-5-(1-(2,2-diflúorbenzo[d][1,3] dioxol-5-il) ciclopropanocarbox-amida)-1H-indol-l-il)-2- hidroxipropanóico
A uma solução de ácido 3-(2-tert-Butil-5-(1-(2,2- diflúorbenzo [d] [1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarbox-amida) - IH-indol-l-il) -2-oxopropanóico (50 mg, 0,10 mmol) em MeOH (1 mL) foi adicionado NaBH4 (19 mg, 0,50 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 15 Min. A mistura resultante foi dividida entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraida com EtOAc duas vezes e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e seco sobre MgSO4 anidro. Após a remoção do solvente, o residuo foi tomado em DMSO e purificado por LC/MS preparativa para dar o ácido (2-tert-Butil-5-(1-(2,2- diflúorbenzo[d] [ 1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarbox-amida)- 1H-indol-l-il) -2-hidroxipropanóico. 1H RMN (400 MHz, CDCI3)  δ 7,36 (s), 7,27-7,23 (m, 2H) , 7,15 - 7,11 (m, 2H) , 6,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,71 (s, 3H) , 4,59 (q, J = 10,3 Hz, 1H), 4,40-4,33 (m, 2H) , 1,70 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 1,15 (q, J = 4,0 Hz, 2H) . 13C RMN (400 MHz, CDC13) δ 5 173, 6, 173, 1, 150,7, 144,1, 143, 6, 136, 2, 135, 4, 134,3, 131,7, 129,2, 129,0, 127,6, 126,7, 116,6, 114,2, 112,4, 110,4, 110, 1, 99, 7, 70,3, 48,5, 32,6, 30, 9, 30,7, 16, 8. MS (ESI) m/e (M+H+) 501,2. Exemplo 74: (R)-N-(2-tert-Butil-l-(2,3- 0 diidroxipropil) -1H-indol-5-il) -1- (2,2-dideuteriobenzo[d] [1,3] dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida
Figure img0381
Metil 1-(3,4-diidroxifenil)ciclopropanocarboxilato
A uma solução do ácido 1—(3,4-diidroxifenil)  ciclopropanocarboxilico (190 mg, 1,0 mmol) em MeOH (3 mL) foi adicionado o ácido 4 metilbenzenosulfônico (19 mg, 0,10 mmol) . A mistura foi aquecida a 80°C durante a noite. A mistura reacional foi concentrada a vácuo e dividida entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraida com EtOAc duas vezes e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCOs saturado e salmoura e secas sobre MgSO4. Após a remoção do solvente, o residuo foi seco sob vácuo para produzir o metil 1-(3,4-diidroxifenil)- ciclopropanocarboxilato (190 mg, 91%) que foi usado sem purificação adicional. XH RMN (400 MHz, DMSO-dg) δ 6,76- 6,71 (m, 2H), 6,66 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 3,56 (s, 3H) , 1,50 (q, J = 3,6 Hz, 2H) , 1,08 (q, J = 3,6 Hz, 2H) .
Figure img0382
Metil 1-(2,2-dideuteriobenzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxilato
A uma solução de metil 1-(3,4-Diidroxifenil) - ciclopropanocarboxilato (21 mg, 0,10 mmol) e CÜ2Br2 (35 mg, 0,20 mmol) em DMF (0,5 mL) foi adicionado CS2CO3 (19 mg, 0,10 mmol) . A mistura foi aquecida a 120°C por 30 Min. A mistura reacional foi dividida entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraida com EtOAc duas vezes e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com em NaOH e antes de ser seca sobre MgSO4. Após a remoção do solvente, o residuo foi seco sob vácuo para produzir o metil l-(2,2- dideuteriobenzo[d] [1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxilato (22 mg) que foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 6,76-6,71 (m, 2H) , 6,66 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,56 (s, 3H), 1,50 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 1,08 (q, J = 3,6 Hz, 2H) .
Figure img0383
Ácido 1-(2,2-Dideuteriobenzo[d] [1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxilico
A uma solução de o metil 1-(2,2-dideuteriobenzo [d] [1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxilato (22 mg, 0,10 mmol) em THF (0,5 mL) foi adicionado NaOH (1 N, 0,25 mL, 0,25 mmol) . A mistura foi aquecida a 80°C por 2 h. A mistura reacional foi dividida entre EtOAc e NaOH. A camada aquosa foi extraida com EtOAc duas vezes, neutralizada com HC1 e extraida com EtOAc duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre MgSO4. Após a remoção do solvente, o residuo foi seco a vácuo para produzir o ácido 1-(2,2-dideuteriobenzo[d][1,3]dioxol-5- il) ciclopropanocarboxilico (21 mg) que foi usado sem purificação adicional.
Figure img0384
(R) -N-(2-tert-Butil-1-((2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4- il)metil)-1H-indol-5-il) - 1-(2,2-dideuteriobenzo[d] [1,3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida
A uma solução do ácido 1-(2,2-dideuteriobenzo [d] [1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxilico (21 mg, 0,10 mmol), (R)-2-tert-butil-l-((2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il) metil)-1H-indol-5-amina (30 mg, 0,10 mmol), HATU (42 mg, 0,11 mol) em DMF (1 mL) foi adicionado trietilamina (0,030 mL, 0,22 mmol). A mistura foi aquecida à temperatura ambiente por 5 Min. A mistura reacional foi dividida entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraida com EtOAc duas vezes e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaOH 1 N, HC1 1 N, e salmoura antes de serem secas sobre MgSO4. Após a remoção do solvente, o residuo foi purificado por cromatografia de coluna (20-40%acetato de etila/hexano) para produzir (R)-N-(2-tert-Butil-l-((2,2-dimetil-l, 3- dioxolan-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-1-(2,2-dideuteriobenzo [d] [1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida (24 mg, 49% a partir de metil 1-(3,4-diidroxifenil) ciclopropanocarboxilato). MS (ESI) m/e (M+H') 493,5.
Figure img0385
(R)-N-(2-tert-Butil-(2,3-diidroxipropil)-1H-indol-5- il) -1-(2,2-dideuterio-benzo[d][1,3]dioxol-5-il- ciclopropanocarboxamida
A uma solução de (R)-N-(2-tert-Butil-l-((2,2-dimetil- 1,3-dioxolan-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-1-(2,2- dideuteriobenzo[d][ 1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida (24 mg, 0,050 mmol), em metanol (0,5 mL) e água (0,05 mL) foi adicionado o ácido 4-metilbenzenosulfônico (2,0 mg, 0,010 mmol) . A mistura foi aquecida a 80°C por 30 Min. A mistura reacional foi dividida entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraida com EtOAc duas vezes e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCOβ saturado e salmoura antes de serem secas sobre MgSO4. Após a remoção do solvente, o residuo foi purificado por HPLC preparativa para produzir (R)-N-(2-tert-Butil-(2,3-diidroxipropil)-1H- indol-5-il)-1-(2,2-dideuterio-benzo[d] [1,3]dioxol-5-il- ciclopropanocarboxamida (12 mg, 52%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,14 (dd, J = 22,8, 14,0 Hz, 2H) , 6,95-6, 89 (m, 2H) , 6,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,14 (s, 1H), 4,28 (dd, J = 15,1, 8,3 Hz, 1H) , 4,19 (dd, J = 15,1, 4,5 Hz, 1H), 4,05 (q, J = 7,1 Hz, 1H) , 3,55 (dd, J = 11,3, 4,0 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 11,3, 5,4 Hz, 1H) , 1,60 (q, J = 3,5 Hz, 2H) , 1,35 (s, 9H) , 1,02 (q, J = 3,5 Hz, 2H) . 13C RMN (400 MHz, CDC13) δ 171,4, 149,3, 147, 1, 146, 5, 134,8, 132,3, 129,2, 126,5, 123,6, 114,3, 111,4, 110,4, 109, 0, 107,8, 98,5, 70,4, 63,1, 46, 6, 31, 6, 30,0, 29, 8, 15,3. MS (ESI) m/e (M+H+) 453,5.
É ainda notado que o análogo mono-deuterado para este composto pode ser sintetizado pela substituição do reagente CHDBR2 por CD2BR2 e seguindo os procedimentos descritos no exemplo 74. Além disso, análogos deuterados dos compostos conforme descritos aqui tal como os de fórmula I podem ser produzidos usando métodos de sintese conhecidos assim como a metodologia descrita aqui. Os análogos deuterados incluem ambos os análogos di e mono deuterados dos compostos da presente invenção. Os análogos di e mono deuterados dos compostos exibem atividade mensurável quando testados usando os ensaios descritos abaixo. Exemplo 75: Ácido 4-(5-(1-(Benzo[d] [1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida) -1H-indol-2-il) -4-metilpentanóico
Figure img0386
Figure img0387
1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-(4-ciano-2- metilbutan-2-il)-1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida
Ao ácido 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxilico (0,068 g, 0,33 mmol) foi adicionado cloreto de tionila (72 pL, 0,99 mmol) e DMF (20 pL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 30 minutos antes que o excesso de cloreto de tionila fosse evaporado sob pressão reduzida. Ao cloreto ácido resultante, foram adicionados diclorometano (0,5 mL) e Et3N (230 pL, 1,7 mmol). Uma solução de 4-(5-amino-1H-indol-2-il)-4- metilpentanonitrila (0,33 mmol) em diclorometano (0,5 mL) foi adicionada à solução do cloreto ácido e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1,5 h. A mistura resultante foi diluída com diclorometano e lavada com HC1 1 N (2 x 2 mL) , NaHCO3 aquoso saturado (2x2 mL) e a salmoura (2x2 mL) . A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e evaporada sob pressão reduzida para dar a 1-(Benzo [d] [1,3]dioxol-5-il)-N-(2-(4-ciano-2-metilbutan-2- il) -1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida.
Figure img0388
Ácido 4-(5- (1-(Benzo[d] [1,3]dioxol-5-il)-1H-indol-2- il) -4-metilpentanóico
Uma mistura de l-(Benzo[d][l,3]dioxol-5-il)-N-(2-(4- ciano-2-metilbutan-2-il)-1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida (0,060 g, 0,15 mmol) e KOH (0,081 g, 1,5 mmol) em 50% EtOH/água (2 mL) foi aquecida em microondas a 100°C por 1 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvido em DMSO (1 mL) , filtrado, e purificado por HPLC preparativa de fase reversa para dar o ácido 4-(5-(1-(benzo[d] [1,3]dioxol-5- il) ciclopropanocarboxamido)-1H-indol-2-il) -4- metilpentanóico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-dg) δ 11,98 (s, 1H) , 10,79 (s, 1H), 8,44 (s, 1H) , 7,56 (s, 1H) , 7,15 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,03-6, 90 (m, 4H) , 6,05 (s, 1H) , 6,02 (s, 2H) , 1,97-1,87 (m, 4H), 1,41-1,38 (m, 2H) , 1,30 (s, 6H), 1,04- 1,02 (m, 2H). Exemplo 76: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-(1 — hidroxipropan-2-il) -1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida
Figure img0389
Figure img0390
2-(5-Nitro-1H-indol-2-il)propan-l-ol
A uma solução resfriada de LÍAIH4 (1,0 M em THF, 1,2 mL, 1,2 mmol) em THF (5,3 mL) a 0°C foi adicionada uma solução de etil 2-(5-nitro-1H-indol-2-il) propanoato (0,20 g, 0,76 mmol) em THF (3,66 mL) gota a gota. Após a adição, a mistura foi permitida aquecer à temperatura ambiente e agitada à temperatura ambiente por 3 h. A mistura foi resfriada a 0°C. A água (2 mL) foi adicionada lentamente seguida por uma adição cuidadosa de NaOH 15% (2 mL) e água (4 mL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 0,5 he então filtrada através de um tampão curto de celite usando acetato de etila. A camada orgânica foi separada da camada aquosa, seca sobre Na2SC>4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila/hexano = 1/1) para dar o 2-(5-nitro-1H-indol-2-il) propan-l-ol (0,14 g, 81%).
Figure img0391
2-(5-Amino-1H-indol-2-il)-propan-l-ol
A uma solução de 2-(5-nitro-1H-indol-2-il) propan-l-ol (0,13 g, 0,60 mmol) em etanol (5 mL) foi adicionado cloreto de estanho diidratado (0,67 g, 3,0 mmol). A mistura foi aquecida em microondas a 120°C por 1 h. A mistura foi diluida com o acetato de etila antes que água e NaHCO3 aquoso saturado fossem adicionados. A mistura reacional foi filtrada através de um tampão de celite usando acetato de etila. A camada orgânica foi separada da camada aquosa, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para dar o 2-(5-amino-1H-indol-2-il) propan-l-ol (0,093 g, 82%).
Figure img0392
1-(Benzo[d] [1,3]dioxol-5-il)-N-(2-(l-hidroxipropan-2- il) -1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida
A uma solução do ácido 1-(benzo[d] [1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxilico (0,10 g, 0,49 mmol) em acetonitrila (2,0 mL) foram adicionados HBTU (0,185 g, 0,49 mmol) e Et3N (205 pL, 1,47 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi permitida agitar à temperatura ambiente por 10 minutos antes que uma pasta de 2-(5-amino-1H-indol-2-il)propan-l-ol (0,093 g, 0,49 mmol) em acetonitrila (2,7 mL) foi  adicionada. Após a adição, a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 5,5 h. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o residuo foi dissolvido em diclorometano. A camada orgânica foi lavada com HC1 1 N (1 x 3 mL) e NaHCO3 aquoso saturado (1 x 3 mL) . A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (acetato de etila/hexano = 13/7) para dar a l-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il) -N-(2-(l-hidroxipropan-2-il)-1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida (0,095 g, 51%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,74 (s, 1H) , 8,38 (s, 1H) , 7,55 (s, 1H) , 7,14 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,02-6, 90 (m, 4H) , 6,06 (s, 1H) , 6,02 (s, 2H) , 4,76 (t, J = 5,3 Hz, 1H) , 3,68-3,63 (m, 1H) , 3,50- 3,44 (m, 1H) , 2,99-2,90 (m, 1H) , 1,41-1,38 (m, 2H) , 1,26 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,05-1,02 (m, 2H). Exemplo 77: 1-(Benzo[d] [1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert- butil-1H-indol-5-il) -N-metilciclopropanocarboxamida
Figure img0393
1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert-butil-1H-indol- 5-il) -N-metilciclopropanocarboxamida 2-tert-Butil-N-metil-1H-indol-5-amina (20,2 mg, 0,100 mmol) e ácido 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxilico (20,6 mg, 0,100 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (1 mL) contendo trietilamina (42,1 pL, 0,300 mmol) e uma barra magnética de agitação. 0-(7-Azabenzotriazol-l-il)-N,N,N', N ’ - tetrametilurônio hexaflúorfosfato (42 mg, 0,11 mmol) foi adicionado à mistura e a solução resultante foi deixada agitar por 16 h a 80°C. O produto bruto foi então purificado por preparativa de HPLC utilizando um gradiente de acetonitrila 0-99% em água contendo 0,05% de ácido trifluoracético para produzir 1-(Benzo[d] [1,3]dioxol-5-il)- N-(2-tert-butil-1H-indol-5-il) -N- metilciclopropanocarboxamida. ESI-MS m/z calculado 390,2, encontrado 391,3 (M+l)+. Tempo de retenção de 3,41 minutos. Exemplo 78: N-(2-tert-Butil-metil-1H-indol-5-il)-1- (benzo[d] [1,3] dioxol-6-il) -N-metilciclopropanocarboxamida
Figure img0394
O hidreto de sódio (0,028 g, 0,70 mmol, dispersão de foi adicionado lentamente a uma N-(2-tert-butil-1H-indol-5-il)-N- (benzo[d] [1,3]dioxol-6-il)ciclopropanocarboxamida (0,250 g, 0,664 mmol) em uma mistura de 4,5 mL de tetraidrof urano  anidro (THF) e 0,5 mL de N,N-dimetilformamida (DMF) anidro. A suspensão resultante foi permitida agitar por 2 minutos e então o iodometano (0,062 mL, 1,0 mmol) foi adicionado à mistura reacional. Duas aliquotas adicionais de hidreto de sódio e iodometano foram requeridas para consumir todo o material de partida que foi monitorado por LC/MS. O produto bruto da reação foi evaporado à secura, redissolvido em um minimo de DMF e purificado por cromatografia preparativa de LC/MS para produzir o produto puro (0,0343 g, 13%) ESI-MS m/z calculado 404,2, encontrado 405,3 (M+l)+. Tempo de retenção de 3,65 minutos. Exemplo 79: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-2- (hidr oxime til) 1H-indol-5-il-ciclopropanocarboxamida
Figure img0395
Etil 5-(1-(benzo[d] [1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida)-1H-indol-2-carboxilato (1,18 g, 3,0 mmol) foi adicionado a uma solução de LÍBH4 (132 mg, 6,0 mmol) em THF (10 mL) e água (0,1 mL) . A mistura foi permitida agitar por 16 h a 25°C antes que fosse extinta com água (10 mL) e lentamente tornada ácida pela adição de HC1 1 N. A mistura foi extraida com três parcelas de 50 mL de acetato de etila. Os extratos orgânicos foram secos  sobre Na2SO4 e evaporados para produzir 1- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-2-(hidroximetil)1H-indol-5-il- ciclopropanocarboxamida (770 mg, 73%). Uma pequena quantidade purificada mais pela HPLC de fase reversa. ESI- MS m/£ calculado 350,4, encontrado 351,3 (M+l)+; tempo de retenção 2,59 minutos. Exemplo 80: 5-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida) -N-tert-butil-1H-indol-2- carboxamida
Figure img0396
Ácido 5-(1-(Benzo[d] [1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida-1H-indol-2-carboxilico Etil 5-(1-(benzo[d] [1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida)-1H-indol-2-carboxilato (392 mg, 1,0 mmol) e LiOH (126 mg, 3 mmol) foram dissolvidos em H2O (5 mL) e dioxano 1,4 (3 mL) . A mistura foi aquecida em um banho de óleo a 100°C por 24 horas antes que fosse resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi acidificada com HC1 e foi extraida com três parcelas de 20 mL de diclorometano. Os extratos orgânicos foram secos sobre Na2SO4 e evaporados para produzir o ácido 5-(l- (benzo [d] [ 1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida-1H-indol- 2-carboxilico (302 mg, 83%). Uma pequena quantidade foi ainda purificad por HPLC de fase reversa. ESI-MS m/z calculado 364,1, encontrado 365,1 (M+l)+; tempo de retenção 2,70 minutos.
Figure img0397
5-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida) -N-tert-butil-1H-indol-2- carboxamida O ácido 5-(1-(benzo[d] [1, 3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida-1H-indol-2-carboxilico (36 mg, 0,10 mmol) e 2 metilpropan-2-amina (8,8 mg, 0,12 mmol) foram dissolvidos em N, N-dimetilformamida (1,0 mL) contendo trietilamina (28 pL, 0,20 mmol). 0-(7-Azabenzotriazol-l- il)-N,N;N',N'-tetrainetilurônio hexaflúorfosfato (46 mg, 0,12 mmol) foi adicionado à mistura e a solução resultante foi permitida agitar por 3 horas. A mistura foi filtrada e purificada por HPLC de fase reversa para produzir 5— (1 — (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida)-N-tert- butil-1H-indol-2-carboxamida. ESI-MS m/z calculado 419,2, encontrado 420,3 (M+l)+; tempo de retenção 3,12 minutos. Exemplo 81: N- (3-Amino-2-tert-butil-1H-indol-5-il) -1- (benzo [d] [1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida
Figure img0398
Uma solução de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert- butil-1H-indol-5-il)ciclopropano-carboxamida (50 mg, 0,13 mmol) foi dissolvida em AcOH (2 mL) e aquecida a 45°C. À mistura foi adicionada uma solução de NaNO2 (9 mg) em H2O (0,03 mL). A mistura foi permitida agitar por 30 minutos a 45°C antes que o precipitado fosse coletado e lavado com Et2O. Este material foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Ao material bruto, 1-(benzo[d] [1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert-butil-3-nitroso-1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida, foi adicionado AcOH (2 mL) e pó de Zn (5 mg) . A mistura foi permitida agitar por lh à temperatura ambiente. EtOAc e H2O foram adicionados à mistura. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aq. saturado, seco sobre MgSO4, e concentrado a vácuo. 0 resíduo foi tomado em DMF (1 mL) e purificado usando HPLC preparativa. LCMS: m/z 392,3; tempo de retenção de 2,18 Min. Exemplo 82: 1-(Benzo [d] [1,3] dioxol-5-il) -N- (2-tert- butil-3- (metilsulfonil) -1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida
Figure img0399
1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert-butil-3- (metilsulfonil) -1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida
A uma solução de 1-(benzo[d] [1,3]dioxol-5-il)-N-(2- tert-butil-1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida (120 mg, 0,31 mmol) em DMF-THF anidro (3,3 mL, 1:9) foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 49 mg, 1,2 mmol) à temperatura ambiente. Após 30 minutos sob N2, a suspensão foi resfriada para -15°C e uma solução de cloreto de metanosulfonila (1,1 eq.) em DMF (0,5 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura reacional foi agitada por 30 minutos a -15°C e então por 6 h à temperatura ambiente. A água (0,5 mL) foi adicionada a 0°C, o solvente foi removido, e o resíduo foi diluído com MeOH, filtrado e purificado por HPLC preparativa para dar 1-(Benzo[d] [1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert-butil-3- (metilsulfonil)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 11,6 (s, 1H) , 8,7 (s, 1H), 7,94 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,38 (d, J=8,7 Hz, 1H) , 7,33 (dd, JI =1,9 Hz, J2 =8,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J =1,7 Hz, 1H), 6,95 (dd, JI =1,7 Hz, J2 =8,0 Hz, 1H), 6,90 (d, 7=8,0 Hz, 1H), 6,02 (s, 5 2H), 3,07 (s, 3H), 1,56-1,40 (m, 9H) , 1,41 (dd, JI =4,0 Hz, J2 =6,7 Hz, 2H), 1,03 (dd, JI =4,0 Hz, J2 =6,7 Hz, 2H). MS (ESI) m/e (M+H+) 455, 5. Exemplo 83: 1-(Benzo[d] [1,3]dioxol-5-il)-N-(3-fenil- 1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida
Figure img0400
1- (Benzo [d] [1,3] dioxol-5-il) -N- (3-bromo-1H-indol-5-il) ciclopropano carboxamida N-bromosuccinimida recentemente recristalizada (0,278 g, 1,56 mmol) foi adicionado em porções a uma solução de 1- (benzo[d] [1,3]dioxol-5-il)-N-(1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida (0,500 g, 1,56 mmol) em N, N-dimetilformamida (2 mL) durante 2 minutos. A mistura reacional foi protegida da luz e foi agitada por barra por 5 minutos. A solução verde resultante foi vertida em 40 mL de água. O precipitado  cinza o qual foi formado foi filtrado e lavado com água para produzir o 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(3-bromo-1H- indol-5-il)ciclopropanocarboxamida (0,564 g, 91%). ESI-MS m/z calculado 398,0, encontrado 399,3 (M+l)+. Tempo de retenção de 3,38 minutos. RMN (400 MHz, DMSO-d6) 11,37 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,67 (d, J= 1,8 Hz, 1H) , 7,50 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,22 (dd, J= 2,0, 8,8 Hz, 1H), 7,02 (d, J= 1,6 Hz, 1H) , 6, 96 - 6, 88 (m, 2H) , 6,03 (s) 2H), 1,43 - 1,40 (m, 2H), 1,09 - 1,04 (m, 2H).
Figure img0401
1- (Benzo [d] [1,3] dioxol-5-il) -N- (3-fenil-1H-indol-5-il) ciclopropano carboxamida O ácido fenil borônico (24,6 mg, 0,204 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-(benzo[d] [1, 3]dioxol-5-il)-N- (3-bromo-1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida (39,9 mg, 0,100 mmol) em etanol (1 mL) contendo FibreCat 1001 (6 mg) e carbonato de potássio aquoso 1 M (0,260 mL) . A mistura reacional foi aquecida então a 130°C em um reator de microondas por 20 minutos. 0 produto bruto foi então purificado por HPLC preparativa utilizando um gradiente de acetonitrila 0-99% em água e contendo 0,05% de ácido trifluoracético para produzir 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)- N-(3-fenil-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida. ESI-MS m/z calculado 396,2, encontrado 397,3 (M+l)+. Tempo de retenção de 3,52 minutos. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,27 5 (d, J= 1,9 Hz, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 8,08 (d, J= 1,6 Hz, 1H) , 7,65-7,61 (m, 3H) , 7,46-7,40 (m, 2H) , 7,31 (d, J= 8,7 Hz, 1H) , Al 1,25-1 (m, 2H) , 7,03 (d, J= 1,6 Hz, 1H) , 6,98-6,87 (m, 2H), 6,02 (s, 2H) , 1,43-1,39 (m, 2H) S 1,06-1,02 (m, 2H) . Exemplo 84: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert-butil-3-ciano-1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida
Figure img0402
1-(Benzo[d] [1,3] dioxol-5-il)-N-(2-tert-butil-3-formil- 1H-indol-5-il) ciclopropano-carboxamida POCI3 (12 g, 80 mmol) foi adicionado gota a gota a DMF(40 mL) mantendo em -20°C. Depois que a adição foi completada, a mistura reacional foi permitida aquecer a 0°Ce agitada por 1 h. l-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tertbutil-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida (3,0 g, 8,0 mmol) de foi adicionado e a mistura foi aquecida a 25°C. Após a agitação por 30 minutos a mistura reacional foi vertida sobre gelo e agitada por 2 h. A mistura foi então aquecida a 100°C por 30 Min. A mistura foi resfriada e o precipitado sólido foi coletado e lavado com água. O sólido então foi dissolvido em 200 mL de diclorometano e lavado com 200 mL de NaHCO3 aq. saturado.Os produtos orgânicos foram secos sobre Na2SO4 e evaporados para produzir o 1- (benzo[d] [1,3] dioxol-5-il)-N-(2-tert-butil-3-formil-1H- indol-5-il) ciclopropano-carboxamida (2,0 g, 61%). ESI-MS m/2 calculado 404,5, encontrado 405,5 (M+l)+; tempo de retenção 3,30 minutos. "H RMN (400 MHz, DMSO-dg) δ 11,48 (s, 1H), 10,39 (s, 1H), 8,72 (s, 1H) , 8,21 (s, 1H) , 7,35- 7,31 (m, 2H), 7,04-7,03 (m, 1H) , 6, 97 - 6, 90 (m, 2H) , 6,03 (s, 2H) , 1,53 (s, 9H) , 1,42-1,39 (m, 2H) , 1,05-1, 03 (m, 2H) .
Figure img0403
1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert-butil-3- ( (hidroxiimina)metil)-1H-indol-5-il) ciclopropano carboxamida
A uma solução de 1-(benzo [d] [1,3] dioxol-5-il)-N-(2 — tert-butil-3-formil-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida (100 mg, 0,25 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (21 mg, 0,30 mmol). Após agitação por 48 h, a mistura foi evaporada à secura e purificada por cromatografia de coluna (0-100% acetato de etila/hexanos) para produzir (Z)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il) -N-(2-tert-butil-3-((hidroxiimino)metil-1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida (81 mg, 77%). ESI-MS m/z calculado 419,5, encontrado 420,5 (M+l)+; tempo de retenção 3,42 minutos. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,86 (s, 0,5H), 10,55 (s, 0,5H), 8,56-8,50 (m, 2H), 8,02 (m, 1H), 7,24-7,22 (m, 1H) , 7,12-7,10 (m, 1H) , 7,03 (m, 1H) , 6, 96-6, 90 (m, 2H) , 6,03 (s, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,40 - 1,38 (m, 2H), 1,04-1,01 (m, 2H).
Figure img0404
1-(Benzo[d] [1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert-butil-3-ciano- 1H-indol-5-il) ciclopropano-carboxamida (Z)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert-butil-3- ( (hidroxiimino)metil-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida (39 mg, 0,090 mmol) foi dissolvido em anidrido acético (1 mL) e aguecido sob refluxo por 3 h. A mistura foi resfriada em banho de gelo e o precipitado foi coletado e lavado com água. O sólido ainda foi seco sob alto vácuo para produzir 1-(benzo[d] [1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert-butil-3-ciano-1H- indol-5-il) ciclopropano-carboxamida. ESI-MS m/z calculado 401,5, encontrado 402,5 (M+l)+; tempo de retenção 3,70 minutos. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,72 (s, 1H) 5 8,79 (s, 1H) , 7,79 (s, 1H) , 7,32 (m, 2H) , 7,03-7,02 (m, 1H) , 6, 95-6,89 (m, 2H) , 6,03 (s, 2H) , 1,47 (s, 9H) , 1,43-1,41 (m, 2H), 1,06-1,04 (m, 2H) . Exemplo 85: 1-(Benzo[d] [1,3] dioxol-5-il)-N-(2-tert- bu ti 1 - 3 -meti 1 - 1H- indol - 5 - i 1) ciclopropanocarboxamida
Figure img0405
Uma solução de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert- butil-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida (75 mg, 0,20 mmol) e iodometano (125 pL, 2,0 mmol) em N,N- dimetilf ormamida (1 mL) foi aquecida a 120°C em um tubo selado por 24 h. A reação foi filtrada e purificada por HPLC de fase reversa. ESI-MS m/z calculado 390,5, encontrado 391,3 (M+l)+;tempo de retenção 2,04 minutos. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,30 (s, 1H) , 8,39 (s, 1H) , 7,51 (m, 1H) , 7,13-7,11 (m, 1H) , 7,03-6, 90 (m, 4H) , 6,03 (s, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,40 - 1,38 (m, HH), 1,03-1,01 (m, 2H) . Exemplo 86: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert- butil-3- (2-hidroxietil) -1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida
Figure img0406
Aproximadamente 100 pL de dióxido de etileno foi condensado em um tubo de reação a -78°C. Uma solução de 1- (benzo[d] [1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert-butil-1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida (200 mg, 0,50 mmol) e tricloreto de indio (20 mg, 0,10 mmol) em diclorometano (2 mL) foi adicionada e a mistura reacional foi irradiada em microondas por 20 minutos a 100°C. Os voláteis foram removidos e o residuo foi purificado por cromatografia de coluna (0-100% acetato de etila/hexanos) para dar o 1- (benzo [d] [1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert-butil-3-(2- hidroxietil)-1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida (5 mg, 3%) . ESI-MS m/z calculado 420,5, encontrado 421,3 (M+l)+; tempo de retenção 1,67 minutos. 1H RMN (400 MHz, CD3CN) δ 8,78 (s, 1H) , 7,40 (m, 1H) , 7,33 (s, 1H) , 7,08 (m, 1H) , 6, 95 - 6, 87 (m, 3H) , 6,79 (m, 1H) , 5,91 (s, 2H) , 3,51 (dd, J = 5,9, 7,8 Hz, 2H), 2, 92 - 2,88 (m, 2H) , 2,64 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 1,50 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,06 (m, 2H). Exemplo 87: Ácido 2-(5- (1-(Benzo [d] [1,3] dioxol-5-ü) ciclopropanocarboxamida) -1H-indol-2-il) acético 
Figure img0407
A uma solução de Etil 2-(5-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il) ciclopropanocaxboxamida)-1H-indol-2-il) acetato (0,010 g, 0,025 mmol) em THF (0,3 mL) foi adicionado LÍOH.H2O (0, 002 g, 0,05 mmol) e água (0,15 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. Diclorometano (3 mL) foi adicionado à mistura reacional e a camada orgânica foi lavada com HC1 1 N (2 x 1,5 mL) e água (2 x 1,5 mL) . A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para dar o ácido 2-(5-(1-(Benzo[d] [1,3]dioxol-5- il) ciclopropanocarboxamida)-1H-indol-2-il) acético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-dg) δ 12,53 (s, 1H) , 10,90 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,05-6, 90 (m, 4H), 6,17 (s, 1H), 6,02 (s, 2H) , 3,69 (s, 2H) , 1,41-1,39 (m, 2H), 1,04-1,02 (m, 2H). Exemplo 88: Ácido 5- (1-(Benzo[d] [1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida) -2 - tert-butil-1H-indol - 7 – carboxilico
Figure img0408
Metil 5-(1-(benzo[d][ 1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida)-2-tert-butil-1H-indol-7- carboxilato (30 mg, 0,069 mmol) foi dissolvido em uma mistura de dioxano 1,4 (1,5 mL) e água (2 mL) contendo uma barra de estrela magnética e hidróxido de litio (30 mg, 0,71 mmol). A solução resultante foi agitada a 70°C por 45 minutos. 0 produto bruto então foi acidificado com ácido cloridrico 2,6 M e extraido três vezes com um volume equivalente de diclorometano. Os extratos de diclorometano foram combinados, secos sobre sulfato de sódio, filtrados, e evaporados à secura. 0 residuo foi dissolvido em um minimo de N,N-dimetilformamida e então purificado por HPLC preparativa usando um gradiente de 0-99% de acetonitrila em água contendo 0,05% de ácido trifluoracético para produzir o ácido 5-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida)-2-tert-butil-1H-indol-7- carboxilico. ESI-MS m/z calculado 434,2, encontrado 435,5. Tempo de retenção de 1,85 minutos. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 13,05 (s, 1H), 9,96 (d, J= 1,6 Hz, 1H) , 7,89 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,74 (d, J= 2,0 Hz, 1H) , 7,02 (d, J= 1,6 Hz, - 1H) , 6,96-6,88 (m, 2H) , 6,22 (d, J= 2,3 Hz, 1H) , 6,02 (s, 2H), 1,43 - 1,40 (m, 2H), 1,37 (s, 9H) , 1,06-1,02 (m, 2H) . Exemplo 89: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert- butil-1-(1,3-diidroxipropan-2-il)-1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida
Figure img0409
1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert-butil-l-(1,3- diidroxipropan-2-il) indolin-5-il) ciclopropanocarboxamida l-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert-butilindolin-5- il) ciclopropanocarboxamida (50 mg, 0,13 mmol) foi dissolvido em dicloroetano (0,20 mL) e em 2,2-dimetil-1,3- dioxan-5-ona (0,20 mL). 0 ácido trifluoracético foi adicionado (0,039 mL) e a solução resultante foi permitida agitar por 20 minutos. Triacetoxiboroidreto de sódio foi adicionado (55 mg, 0,26 mmol) e a mistura reacional foi agitada por 30 minutos. A mistura reacional bruta foi então evaporada à secura, dissolvida em N,N-dimetilformamida e purificada por HPLC preparativa usando um gradiente de 0- 99% de acetonitrila em água contendo 0,05% de ácido trifluoracético.
Figure img0410
1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert-butil-l- (1,3- diidroxipropan-2-il) -1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert-butil-l-(1,3- diidroxipropan-2-il)indolin-5-il)ciclopropanocarboxamida (40,3 mg, 0,0711 mmol como sal do ácido trif luoracét ico) foi dissolvido em tolueno (1 mL). À solução resultante foi adicionado 2,3,5,6-tetraclorociclohexa-2,5-dieno-l,4-diona (35 mg, 0,14 mmol). A suspensão resultante foi aquecida a 100°C em banho de óleo por 10 minutos. 0 produto bruto foi então evaporado à secura, dissolvido em 1 mL de N,N- dimetilformamida e purificado através de purificação por HPLC preparativa usando um gradiente de 0-99% de acetonitrila em água contendo 0,05% de ácido trifluoracético para produzir o 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)-N-(2-tert-butil-l-(1,3-diidroxipropan-2-il)-1H-indol- 5-il) ciclopropanocarboxamida. ESI-MS m/z calculado 450,2, encontrado 451,5 (M+l)+. Tempo de retenção de 1,59 minutos. Exemplo 90 : N- (7- (Aminometil) -2-tert-butil-1H-indol-5- il) -1- (benzo [d] [1,3] -dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida
Figure img0411
N- (7- (Aminometil) -2-tert-butil-1H-indol-5-il) -1- (benzo [d] [1,3] -dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida. 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert-butil-7-ciano- 1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida (375 mg, 0,934 mmol) foi dissolvido em 35 mL de acetato de etila. A solução foi recirculada através de um reator de hidrogenação de fluxo continuo que contém paládio em carbono 10% a 100°C sob 100 bar de hidrogênio por 8 h. 0 produto bruto foi então 10 evaporado à secura e purificado em 12 g de silica gel utilizando um gradiente de 0-100% de acetato de etila (que contem 0,5% de trietil aminas) em hexanos para produzir N- (7- (Aminometil)-2-tert-butil-1H-indol-5-il)-1-(benzo [d] [1,3]-dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida (121 mg, 32%). ESI-MS m/z calculado 405,2, encontrado 406,5 (M+l)+. Tempo de retenção de 1,48 minutos. Exemplo 91: 5-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida) -2-tert-butil-1H-indol-7- carboxamida
Figure img0412
5-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida) -2-tert-butil-1H-indol-7- carboxamida 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert-butil-7-ciano- 1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida (45 mg, 0,11 mmol) foi suspenso em uma mistura de metanol (1,8 mL) , peróxido de hidrogênio aquoso 30% (0,14 mL, 4,4 mmol) e hidróxido de sódio aquoso 10% (0,150 mL) . A suspensão resultante foi agitada por 72 h á temperatura ambiente. A água oxigenada foi então extinta com sulfito de sódio. A mistura reacional foi diluída com 0,5 mL de N.N-dimetilformamida, filtrada, e purificada por HPLC preparativa usando um gradiente de 0- 99% de acetonitrila em água contendo 0,05% de ácido trifiuoroacético para produzir 5-(1-(Benzo[d] [1,3]dioxol-5- il) ciclopropanocarboxamida)-2-tert-butil-1H-indol-7- carboxamida. ESI-MS m/z calculado 419,2, encontrado 420,3 (M+l)+. Tempo de retenção de 1,74 minutos. Exemplo 92: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert- butil-7- (metilsulfonamida-metil) -1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida
Figure img0413
1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert-butil-7- (metilsulfonamidametil) -1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida N-(7-(Aminometil)-2-tert-butil-1H-indol-5-il)-1-(benzo [d][1,3]-dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (20 mg, 0,049 mmol) foi dissolvido em DMF (0,5 mL) contendo trietilamina (20,6 pL, 0,147 mmol) e uma barra de agitação magnética. Cloreto de Metanosulfonila (4,2 pL, 0,054 mmol) foi então adicionado à mistura reacional. A mistura reacional foi permitida agitar por 12 h à temperatura ambiente. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa usando um gradiente de 0-99% de acetonitrila em água contendo 0,05% de ácido trifluoracético para produzir o 1-(benzo[d] [1,3] dioxol-5-il)-N-(2-tert-butil-7-(metilsulfonamidametil)-1H- indol-5-il) ciclopropanocarboxamida. ESI-MS m/z calculado 483,2, encontrado 484,3 (M+l)+. Tempo de retenção de 1,84 minutos. Exemplo 93: N- (7-(Acetamidametil) -2-tert-butil-1H- indol-5-il)-1-(benzo[d][1,3]-dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida 
Figure img0414
N-(7-(Aminometil)-2-tert-butil-1H-indol-5-il)-1-(benzo [d] [ 1,3]-dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (20 mg, 0,049 mmol) foi dissolvido em DMF (0,5 mL) contendo trietilamina (20,6 pL, 0,147 mmol) e uma barra de agitação magnética. Cloreto de Acetila (4,2 pL, 0, 054 mmol) foi então adicionado à mistura reacional. A mistura reacional foi permitida agitar por 16 h à temperatura ambiente. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa usando um gradiente de 0-99% de acetonitrila em água contendo 0,05% de ácido trifluoracético para produzir N-(7- (acetamidametil)-2-tert-butil-1H-indol-5-il) -1-(benzo[d] [ 1,3] -dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida. ESI-MS m/z calculado 447,2, encontrado 448,3 (M+l)+. Tempo de retenção de 1,76 minutos. Exemplo 94: N- (l-Acetil-2-tert-butil-1H-indol-5-il) -1- (benzo [d] [1,3] dioxol-5-il) -ciclopropanocarboxamida
Figure img0415
A uma solução de 1-(benzo[d] [1,3]dioxol-5-il)-N-(2- tert-butil-1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida (120 mg, 0,31 mmol) em DMF-THF anidro (3,3 mL, 1:9) foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 49 mg, 1,2 mmol) à temperatura ambiente. Após 30 minutos sob N2, a suspensão foi resfriada para -15°C e uma solução de cloreto de acetila (eq 1,1.) em DMF (0,5 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura reacional foi agitada por 30 minutos a -15°C então por 6 h à temperatura ambiente. A água (0,5 mL) foi adicionada a 0°C, o solvente foi removido, e o residuo foi diluído com MeOH, filtrado e purificado por HPLC preparativa para dar N- (l-acetil-2-tert-butil-1H-indol-5-il)-1-(benzo[d] [1,3] dioxol-5-il)-ciclopropanocarboxamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,9 (s, 1H), 7,74 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 7,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,28 (dd, J1 =2,1 Hz, J2 = 9,0 Hz, 1H) , 7,01 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,93 (dd, J1 =1,7 Hz, J2 =8,0 Hz, 1H) , 6,89 (d, J =8,0 Hz, 1H), 6,54 (bs, 1H) , 6,02 (s, 2H) , 2,80 (s, 3H), 1,42-1,40 (m, 11 H), 1,06-1,05 (m, 2H). MS (ESI) m/e (M+H+) 419,3. Exemplo 95: N-(1-(2-Acetamidaetil)-2-tert-butil-6- flúor-1H-indol-5-il)-1-(2,2-diflúorbenzo[d][1,3]dioxol-5- il) ciclopropanocarboxamida
Figure img0416
Figure img0417
N- (1- (2-Aminoetil) -2-tert-butil-6-flúor-1H-indol-5-il) -1- (2,2-diflúorbenzo[d] [1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida
A uma solução de tert-butil 2-(2-tert-butil-5-(1-(2,2- diflúorbenzo [d] [1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida)-6- flúor-1H-indol-1-il) etilcarbamato (620 mg, 1,08 mmol) em CH2C12 (8 mL) foi adicionado TFA (2 mL) . A reação foi agitada à temperatura ambiente por 1,5 h antes de ser neutralizada com NaHCO3 sólido. A solução foi dividida entre H2O e CH2C12. A camada orgânica foi seca sobre MgSC>4, filtrada e concentrada para produzir o produto como um sólido com cor de creme (365 mg, 71%) . 1H RMN (400 MHz, DMSO-dg) δ 8,38 (s, 1H) , 7,87 (Br s, 3H, NH3) , 7,52 (s, 15 1H) , 7,45-7,38 (m, 3H) , 7,32 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H) , 6,21 (s, 1H), 4,46 (m, 2H) , 3,02 (m, 2H) , 1,46 (m, 2H) , 1,41 (s, 9H) , 1,14 (m, 2H) . Tempo de retenção do HPLC de 1,66 minutos, 10-99% CH3CN3, corrida de 3 minutos; ESI-MS 474,4 m/z (M+H+) .
Figure img0418
N- (1- (2-Acetamidaetil) -2-tert-butil-6-flúor-1H-indol- 5-il) -1-(2,2-diflúorbenzo[d] [1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida
A uma solução de N-(1-(2-aminoetil)-2-tert-butil-6- flúor-1H-indol-5-il)-1-(2,2-diflúorbenzo[d][1,3]dioxol-5- il) ciclopropanocarboxamida (47 mg, 0,10 mmol) e Et3N (28 pL, 0,20 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado cloreto de acetila (7,1 pL, 0,10 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 h antes de ser filtrada e purificada por HPLC de fase reversa (10-99% CH3CN/H2O) para produzir N- (1- (2-Acetamidaetil)-2-tert-butil-6-fIúor-1H- indol-5-il)-1- (2,2-diflúorbenzo[d] [1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,35 (s, 1H) , 8,15 (t, J = 5,9 Hz, 1H) , 7,53 (s, 1H) , 7,43- 7,31 (m, 4H), 6,17 (s, 1H), 4,22 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 1,85 (s, 3H) , 1,47 (m, 2H), 1,41 (s, 9H) , 1,13 (m, 2H) . Tempo de retenção do HPLC de 2,06 minutos, 10-99% CH3CN, corrida de 3 minutos; ESI-MS 516,4 m/z (M+H+) . Exemplo 96: 1-(Benzo [d] [1,3] dioxol-5-il) -N- (2-tert- butil-1- (2-hidroxi-3-metoxi-propil) -1H-indol-5-il)  ciclopropanocarboxamida
Figure img0419
1-(Benzo[d] [1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert-butil-1H-indol- 5-il) ciclopropanocarboxamida (320 mg, 0,84 mmol) foi dissolvido em uma mistura composta de DMF anidro (0,5 mL) e THF anidro (5 mL) sob N2. NaH (60% em óleo mineral, 120 mg, 3,0 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente. Após 30 minutos de agitação, a mistura reacional foi resfriada a - 15°C antes que uma solução de epicloroidrina (79 pL, 1,0 mmol) em DMF anidro (1 mL) fosse adicionada gota a gota. A mistura reacional foi agitada por 15 minutos a -15°C, e então por 8 h à temperatura ambiente. MeOH (1 mL) foi adicionado e a mistura foi aquecida por 10 minutos a 105°C em forno de microondas. A mistura foi resfriada, filtrada e purificado por HPLC preparativa para dar 1- (benzo[d] [1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert-butil-l-(2-hidroxi-3- metoxi-propil)-1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8,44 (s, 1H) , 7,59 (d, J= 1,9 Hz, 1H) , 7,31 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 7,03 (dd, J= 8,7, 1,9 Hz, 2H) , 6,95 (dd, J= 8,0, 1,7 Hz, 1H) , 6,90 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,16 (s, 1H), 6,03 (s, 2H), 4,33 (dd, J= 15,0, 4,0 Hz, 1H) , 4,19 (dd, J= 15,0, 8,1 Hz, 1H), 4,02 (ddd, J= 8,7, 4,8 Hz, 1H), 3,41-3,32 (m, 2H) , 3,30 (s, 3H) , 1,41 (s, 9H) , 1,41-1,38 (m, 2H), 1,03 (dd, J= 6,7, 4,0 Hz, 2H) . MS (ESI) m/e (M+H+) 465,0. Exemplo 97: 1- (Benzo [d] [1,3] dioxol-5-il) -N- (2-tert- butil-l- (2-hidroxi-3- (metil-amino) -propil) -1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida
Figure img0420
1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-i1)-N-(2-tert-butil-1H-indol- 5-il) ciclopropanocarboxamida (320 mg, 0,84 mmol) foi dissolvido em uma mistura composta de DMF anidro (0,5 mL) e THE anidro (5 mL) sob N2. NaH (60% em óleo mineral, 120 mg, 3,0 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente. Após 30 minutos de agitação, a mistura reacional foi resfriada a - 15°C antes que uma solução de epicloroidrina (79 pL, 1,0 mmol) em DMF anidro (1 mL) fosse adicionada gota a gota. A mistura reacional foi agitada por 15 minutos a -15°C, e então por 8 h à temperatura ambiente. MeNH2 (2,0 M em MeOH, 1,0 mL) foi adicionado e a mistura foi aquecida por 10 minutos a 105°C em forno de microondas. A mistura foi resfriada, filtrada e purificada por HPLC preparativa para dar l-(Benzo[d] [1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert-butil-l-(2- hidroxi-3- (metil-amino)-propil)-1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (s, 1H) , 7,60-7,59 (m, 1H) , 7,35 (dd, J = 14,3, 8,9 Hz, 5 1H) , 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 1H) , 6,94 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H) , 6,91 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 6,20 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,03 (s, 2H), 2,82 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 2,72 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 2,55 (dd, J = 5,2, 5,2 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H), 1-43 (s, 9H), 1,39 (dd, J = 6,4, 3,7 Hz, 2H), 1,04 (dd, J = T0 6,5, 3,9 Hz, 2H) . MS (ESI) m/e (M+H+) 464,0. Exemplo 98: (S)-N-(1-(3-Amino-2-hidroxipropil)-2-tert- butil-1H-indol-5-il)-1-(2,2-diflúorbenzo[d][1,3]dioxol-5- il) –ciclopropanocarboxamida
Figure img0421
(R)-3-(2-tert-Butil-5-(1-(2,2-diflúorbenzo[d][1,3] dioxol-5-il) ciclopropanocarbox-amido)-1H-indol-l-il)-2- hidroxipropil-4-metilbenzenosulfonato
A uma solução agitada de (R)-N-(2-tert-butil-l-(2,3- diidroxipropil)-1H-indol-5-il)-1-(2,2-diflúor-benzo[d] [1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida (3,0 g, 6,1 mmol) em diclorometano (20 mL) foram adicionados trietilamina (2 mL) e (1,3 g, 7,0 mmol) cloreto de para-toluenosulfonila. Após 18 horas, a mistura reacional foi dividida entre 10 mL de água e 10 mL de acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre o sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. O residuo foi purificado usando cromatografia de coluna de silica gel (0-60% acetato de etila /hexano) fornecendo (R)- 3-(2-tert-Butil-5-(1-(2,2-diflúorbenzo[d] [1,3]dioxol-5-i1) ciclopropanocarbox-amido)-1H-indol-l-il) -2-hidroxipropil-4- metilbenzenosulfonato (3,21 g, 86%). LC/MS (M+l) = 641,2. XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,77 (d, 2H, J= 16 Hz), 7,55 (d, 1H, J= 2 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 16 Hz), 7,31 (m, 3H), 6,96 (s, 1H), 6,94 (dd, 1H, J = 2, 8 Hz), 6,22 (s, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,31 (dd, 1H, J= 6,15 Hz), 4,28 (dd, 1H, J= 11,15 Hz), 4,18 (m, 1H), 3,40 (dd, 1H, J= 3,6 Hz), 3,36 (dd, 1H, J= 3,6 Hz), 2,46 (s, 3H) , 2,40 (Br s, 1 H) , 1,74 (m, 2H) , 1,40 (s, 9H) , 1, 11 (m, 2 H) .
Figure img0422
(R) -N- (1- (3-Azida-2-hidroxipropil) -2-tert-butxl-1H- indol-5-il)-1-(2,2-diflúorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida
A uma solução agitada de (R)-3-(2-tert-butil-5-(1- (2,2-diflúorbenzo[d] [1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida)-IH-indol-il)-2-hidroxipropil-4- metilbenzenosulfonato (3,2 g, 5,0 mmol) em DMF (6 mL) foi adicionado azida de sódio (2,0 g, 30 mmol). A reação foi aquecida a 80°C por 2 h. A mistura foi dividida entre 20 mL de acetato de etila e 20 mL de água. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi evaporada. O residuo foi purificado usando cromatografia de coluna (0-85% acetato de etila/hexano) para dar (R)-N-(l-(3-azida-2-hidroxipropil)- 2-tert-butil-1H-indol-5-il)-1-(2,2-diflúorbenzo[d][1,3] dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (2,48 g) . LC/MS (M+l) = 512,5. RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,55 (d, 1H, J= 2 Hz), 7,31 (m, 3H), 6,96 (s, 1H) , 6,94 (dd, 1H, J= 2, 8 Hz), 6,22 (s, 1H), 4,33 (m, 1H) , 4,31 (dd, 1H, J = 6,15 Hz), 4,28 (dd, 1H, J= 11,15 Hz), 4,18 (m, 1H) , 3,40 (dd, 1H, J= 3,6 Hz), 3,36 (dd, 1H, J- 3,6 Hz), 2,40 (Br, S, 1H), 1,74 (m, 2H), 1,40 (s, 9H) , 1,11 (m, 2 H).
Figure img0423
(S)-N- (1-(3-Amino-2-hidroxipropil)-2-tert-butil-1H- indol-5-il)-1- (2,2-diflúor-benzo[d] [1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida
A uma solução agitada de (R)-N-(l-(3-azida-2- hidroxipropil)-2-tert-butil-1H-indol-5-il) -1- (2,2- diflúorbenzo [d] [1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (2,4 g, 4,0 mmol) em MeOH (25 mL) foi adicionado Pd/C 5% 10 (2,4 g) sob um balão preenchido com gás de hidrogênio. Após 18 h, a mistura reacional foi filtrada através de celite e rinsada com 300 mL de acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com HC1 1 N e evaporada para dar (S)-N-(l-(3- amino-2-hidroxipropil)-2-tert-butil-1H-indol-5-il)-1-(2,2- 15 diflúor-benzo[d] [ 1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (1,37 g). MS (M+l) = 486,5. Exemplo 99: (S)-Metil 3-tert-butil-5-(2,2-diflúorbenzo [d] [1,3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida) -IH-indol-l-il) -2 -hidroxipropilcarbamato
Figure img0424
A uma solução agitada de (R)-N-(1-(3-amino-2- hidroxipropil)-2-tert-butil-1H-indol-5-il)-1-(2,2- diflúorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (0,10 g, 0,20 mmol) em metanol (1 mL) foram adicionadas 2 gotas de trietilamina e cloreto de metilcloroformil (0,020 mL, 0,25 mmol). Após 30 minutos, a mistura reacional foi filtrada e purificada usando HPLC de fase reversa que fornece (S)-Metil 3-tert-butil-5-(2,2-diflúorbenzo[d] [1,3 ] dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida)-IH-indol-l-il)-2- hidroxipropilcarbamato. 0 tempo de retenção em uma corrida de três minutos é 1,40 minutos LC/MS (M+l) = 544,3. 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,52 (d, 1H, J= 2 Hz), 7,30 (dd, 1H, J= 2, 8 Hz), 7,28 (m, 1H), 7,22 (d, 1H, J= 8 Hz), 7,14 (d, 1H, J= 8 Hz), 7,04 (Br s, 1H) , 6,97 (dd, 1H, J= 2, 8 Hz), 6,24 (s, 1H), 5,19 (1H, Br s), 4,31 (dd, 1H, J= 6,15 Hz), 4,28 (dd, 1H, J= 11,15 Hz), 4,18 (m, 1H) , 3,70 (s, 3H) , 3,40 (dd, 1H, J= 3,6 Hz), 3,36 (dd, 1H, J= 3,6 Hz), 3,26 (m, 1H), 1,74 (m, 2H), 1,40 (s, 9 H), 1,11 (m, 2 H) Exemplo 100: Ácido 4- (5- (1-(Benzo [d] [1,3] dioxol-5-ü) ciclopropanocarboxamida) -2-tert-butil-1H-indol_l~il) butanóico
Figure img0425
1-(Benzo[d] [1,3]dioxol-5-il) -N-(2-tert-butilindolxn-5- xl) ciclopropanocarboxamida
A uma solução de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2- tert-butil-1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida (851 mg, 2,26 mmol) em ácido acético (60 mL) foi adicionado NaBH3CN (309 mg, 4,91 mmol) a 0°C. A mistura reacional foi agitada por 5 minutos à temperatura ambiente depois do que nenhum material de partida poderia ser detectado por LCMS. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o residuo foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (5-40% acetato de etila/hexanos) para dar o 1-(benzo[d] [1,3 ] dioxol-5-il)-N-(2-tert-butilindolin-5-il) ciclopropanocarboxamida (760 mg, 89%).
Figure img0426
Ácido 4-(5-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida) -2-tert-butilindolin-l-il)butanóico
A uma solução de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2- tert-butilindolin-5-il) ciclopropanocarboxamida (350 mg, 0,93 mmol, 1 eq) em metanol anidro (6,5 mL) e AcOH (65 pL) foi adicionado o ácido 4-oxobutanóico (15% em água, 710 mg, 1,0 mmol) à temperatura ambiente. Após 20 minutos de agitação, NaBH3CN (130 mg, 2,0 mmol) foi adicionado em uma porção e a mistura reacional foi agitada por outras 4 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi extinta pela adição de AcOH (0,5 mL) a 0°C e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O residuo foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (5-75% acetato de etila/hexanos) para dar o ácido 4-(5-(1-(Benzo[d][1,3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida) -2-tert-butilindolin- 1-il)butanóico (130 mg, 30%).
Figure img0427
Ácido 4-(5-(1-(Benzo [d] [1,3] dioxol-5-ü) ciclopropanocarboxamida) -2-tert-butil-1H-indol~l-il) butanóico O ácido 4-(5-(1-(Benzo[d] [1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida) -2-tert-butilindolin-l-il) butanóico (130 mg, 0,28 mmol) foi tomado em uma mistura de acetonitrila-H20-TFA. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o residuo obtido foi dissolvido em CDCI3. Após uma breve exposição à luz do dia (5-10 minutos), a solução se tornou roxa. A mistura foi agitada aberta à atmosfera à temperatura ambiente até o desaparecimento completo do material de partida (8 h). O solvente foi removido sob pressão reduzida e o residuo foi purificado por HPLC de fase reversa para dar o ácido 4-(5-(1-(Benzo[d] [1,3]dioxol- 5-il)ciclopropanocarboxamida)-2-tert-butil-1H-indol-l-il) butanóico. XH RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,52 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H) , 7,03 (dd, J = 9,4, 1,9 Hz, 1H) , 7,00-6,98 (m, 2H) , 6,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 6,16 (s, 1H), 6,02 (s, 2H) , 4,29-4,24 (m, 2H) , 2,48 (dd, J = 6,9, 6,9 Hz, 2H) , 2,12-2,04 (m, 2H) , 1,69 (dd, J = 6,8, 3,7 Hz, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,09 (dd, J = 6,8, 3,7 Hz, 2H) . MS (ESI) m/e (M+H+) 463, 0. Exemplo 101: 1-(Benzo[d] [1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert- butil-l- (4- (2-hidroxietil-amina) -4-oxobutil) -1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida
Figure img0428
A uma solução do ácido 4-(5-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5- il) ciclopropanocarboxamida)-2-tert-butil-1H-indol-l-il) butanóico (10 mg) em DMF anidro (0,25 mL) foi adicionado sucessivamente EtβN (9,5 mL, 0,069 mmol) e HBTU (8,2 mg, 0,022 mmol). Após agitação por 10 minutos a 60°C, etanolamina (1,3 pL, 0,022 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada por outras 4 h a 60°C. 1-(Benzo[d][1,3] dioxol-5-il)-N-(2-tert-butil-l-(4-(2-hidroxietil-amina)-4- oxobutil)-1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida (5,8 mg, 64%) foi obtido após purificação por HPLC preparativa. MS (ESI) m/e (M+H+) 506, 0. Exemplo 102: 1- (Benzo [d] [1,3] dioxol-5-il) -N- (2-tert- butil-l- (2-(dimetilamina)-2-oxoetil)-1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida
Figure img0429
A uma solução de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2- tert-butilindolin-5-il) ciclopropanocarboxamida (62 mg, 0,16 mmol) em DMF anidro (0,11 mL) e THF (1 mL) foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 21 mg, 0,51 mmol) à temperatura ambiente sob N2. Após 30 minutos de agitação, a mistura reacional foi resfriada a 0°C e 2-cloro-N,N- dimetilacetamida (11 mL, 0,14 mmol,) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada por 5 minutos a 0°C e então por 10 h à temperatura ambiente. A mistura foi purificada por HPLC preparativa e o sólido resultante foi dissolvido em DMF (0,6 mL) na presença de Pd-C (10 mg). A mistura foi agitada aberta à atmosfera durante a noite à temperatura ambiente. A mistura reacional foi filtrada e purificada por HPLC preparativa fornecendo 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N- (2-tert-butil-l-(2- (dimetilamina)-2-oxoetil)-1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida. MS (ESI) m/e (M+H+) 462,0. Exemplo 103: Ácido 3-(2-tert-Butil-5-(1-(2,2- dif lúorbenzo [d] [1,3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida)- 1H-indol-l-il) propanóico
Figure img0430
N-(2-tert-Butil-l-(2-cloroetil)indolin-5-il)-1- (2,2- dif lúorbenzo [d] [1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida
A uma solução de N-(2-tert-butil-l-(2-cianoetil) 5 indolin-5-il)-1- (2,2-diflúorbenzo[d] [1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida (71 mg, 0,17 mmol) em diclorometano anidro (1 mL) foi adicionado cloroacetaldeido (53 pL, 0,41 mmol) à temperatura ambiente sob N2. Após 20 minutos de agitação, NaBH(OAc)3 (90 mg, 0,42 mmol) foi adicionado em 10 duas porções. A mistura reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. 0 produto foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (2-15% acetato de etila/hexanos) fornecendo N-(2-tert-butil-l-(2-cloroetil) indolin-5-il)-1-(2,2-diflúorbenzo[d][1,3]dioxol-5- 15 il) ciclopropanocarboxamida (51 mg, 63%).
Figure img0431
N-(2-tert-butil-l-(2-cianoetil)indolin-5-il)-1-(2,2- dif lúorbenzo [d] 1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida N-(2-tert-butil-l-(2-cloroetil)indolin-5-il)-1- (2,2- dif lúorbenzo[d] [1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (51 mg), NaCN (16 mg, 0,32 mmol) e KI (catalisador) em EtOH (0,6 mL) e água (0,3 mL) foram combinados e aquecidos a 110°C por 30 minutos em microondas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o residuo foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (2-15% acetato de etila/hexanos) que fornece N-(2-tert-butil-l-(2-cianoetil) indolin-5-il)-1- (2,2-diflúorbenzo[d] [1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida (24 mg, 48%).
Figure img0432
Ácido 3-(2-tert-Butil-5-(1-(2,2-diflúorbenzo[d] [1,3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida) -IH-indol-l-il) propanóico N-(2-tert-butil-l-(2-cianoetil)indolin-5-il)-1-(2,2- diflúorbenzo [d] [ 1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (24 mg, 0,050 mmol) foi tornado em KOH aq. 50% (0,5 mL) e dioxano 1,4 (1 mL). A mistura foi aquecida a 125°C por 2 h. O solvente foi removido e o residuo foi purificado por HPLC preparativa. 0 residuo foi dissolvido em CDCI3 (1 mL) e então brevemente exposto à luz do dia. A solução roxa formada foi agitada até o desaparecimento completo do material de partida (1 h) . O solvente foi removido sob pressão reduzida e o residuo foi purificado por HPLC preparativa fornecendo o ácido 3-(2-tert-butil-5-(1-(2,2- diflúorbenzo [d] [1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida)- 1H-indol-l-il)propanóico. MS (ESI) m/e (M+H+) 485,0. Exemplo 104: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert- butil-6-flúor-1- (2-hidroxi-etil-1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida
Figure img0433
A uma solução de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2- tert-butil-6-flúorindolin-5-il)ciclopropanocarboxamida (340 mg, 0,86 mmol) em MeOH anidro (5,7 mL) contendo 1% de ácido acético, foi adicionado glioxal 40% em água (0,60 mL, 5,2 mmol) à temperatura ambiente sob N2- Após 20 minutos de agitação, NaBH3CN (120 mg, 1,9 mmol) foi adicionado em uma parcela e a mistura reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o residuo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (10-40% acetato de etila/hexanos) fornecendo um óleo amarelo pálido que foi tratado com 50/50 de CH3CN-H2O contendo 0,05% TFA e CDC13. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o residuo foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (20- 35% acetato de etila/hexanos) para dar 1-(benzo[d] [1,3] dioxol-5-il)-N-(2-tert-butil-6-flúor-1-(2-hidroxi-etil-1H- indol-5-il) ciclopropanocarboxamida. XH RMN (400 MHz, CDC13) 8,02 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,30 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 6,93 (dd, J = 1,6, 7,9 Hz, 1H) , 6,90 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 6,90 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 6,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 6,08 (s, 1H), 5,92 (s, 2H), 4,21 (dd, J = 6,9, 6,9 Hz, 2H) , 3,68 (m, 2H), 2,28 (s, 1H), 1,60 (dd, J = 3,7, 6,7 Hz, 2H) , 1,35- 1,32 (m, 9H), 1,04 (dd, J = 3,7, 6,8 Hz, 2H). MS (ESI) m/e (M+H+) 439,0. Exemplo 105: 1-(Benzo[d] [1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert- butil-6-flúor-1-(3-hidroxi-propil)-1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida
Figure img0434
3-(Benziloxi)propanal
A uma suspensão de PCC (606 mg, 2,82 mmol) em diclorometano anidro (8 mL) à temperatura ambiente sob N2 5 foi adicionado uma solução de 3-benziloxi-l-propanol (310 mg, 1,88 mmol) em diclorometano anidro. A mistura reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, filtrada através de Celite, e concentrada. O residuo foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (1-10% acetato de etila/hexanos) para dar o 3-(benziloxi)propanal (243 mg, 79%).
Figure img0435
1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert-butil-6-flúor- 1- (3-hidroxi-propil) -1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida
A uma solução de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2- tert-butil-6-flúorindolin-5-il)ciclopropanocarboxamida (160 mg, 0,50 mmol) em diclorometano anidro (3,4 mL) foi adicionado 3-(benziloxi)propanal (160 mg, 0,98 mmol) à temperatura ambiente. Após 10 minutos de agitação, NaBH(OAc)3 (140 mg, 0,65 mmol) foi adicionado em uma parcela e a mistura reacional foi agitada por 4 h à temperatura ambiente. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o residuo foi tomado em uma mistura 50/50 de CH3CN-H2O contendo 0,05% de TFA. A mistura foi concentrada à secura e o residuo foi dissolvido em CDC13 (5 mL) e brevemente exposto à luz do dia. A solução roxa foi agitada aberta à atmosfera à temperatura ambiente por 2 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o residuo foi tratado com Pd-C (10 mg) em MeOH (2 mL) sob 1 atm de H2 por 2 h. O catalisador foi filtrado através de Celite e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O residuo foi purificado por TLC preparativa 30% acetato de etila/hexanos para fornecer 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert-butil- 6-flúor-l-(3-hidroxi-propil)-1H-indol-5- il) ciclopropanocarboxamida (18 mg, 8% de 1-(benzo[d] [1,3] dioxol-5-il)-N- (2-tert-butil-6-flúorindolin-5-il)  ciclopropanocarboxamida). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,11 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 6,85 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 6,10 (s, 1H) , 5,94 5 (s, 2H), 4,25-4,21 (m, 2H), 3,70 (dd, J = 5,7, 5,7 Hz, 2H), 1, 93-1,86 (m, 2H) , 1,61 (dd, J = 6,8, 3,7 Hz, 2H) , 1,35 (s, 9H) , 1,04 (dd, J = 6,8, 3,7 Hz, 2H) . MS (ESI) m/e (M+H+) 453,0. Exemplo 106: N- (1-(2-Acetamidaetil)-2-tert-butil-1H- indol-5-il)-1-(benzo[d][1,3]-dioxol-5-il) c i c1opropanocarboxamida
Figure img0436
N-(1-(2-azidoetil)-2-tert-butil-1H-indol-5-il)-1- (benzo [d] [1,3] dioxol -5-il)-ciclopropanocarboxamida
A uma solução de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2- tert-butilindolin-5-il)ciclopropano-carboxamida 0,19 mmol) em diclorometano anidro (1,2 mL) foi adicionado cloroacetaldeido (60 pL, 0,24 mmol) à temperatura ambiente. Após 10 minutos de agitação, NaBH(OAc)3 (52 mg, 0,24 mmol) foi adicionado em uma porção e a mistura reacional foi agitada por outros 30 minutos à temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o residuo foi purificado por HPLC preparativa para dar a indolina, a gual oxidou ao indol correspondente guando tomado em CDC13. O indol resultante foi tratado com NaN3 (58 mg, 0,89 mmol) e Nal (catalisador) em DMF anidro (0,8 mL) por 2 h a 85°C. A mistura reacional foi purificada por HPLC preparativa fornecendo o N-(1-(2-azidoetil)-2-tert-butil-1H-indol-5- il) -1-(benzo[d] [1,3]dioxol-5-il)-ciclopropanocarboxamida (15 mg, 18% do 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert- butilindolin-5-il) ciclopropano-carboxamida).
Figure img0437
N-(1-(2-Acetamidoetil)-2-tert-butil-1H-indol-5-il)-1- (benzo[d] [1,3] -dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida
Uma solução de N-(l-(2-azidoetil)-2-tert-butil-1H- indol-5-il)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)- ciclopropanocarboxamida (13 mg, 0,029 mmol) em MeOH-AcOH (0,2 mL, 99:1) na presença de Pd-C (2 mg) foi agitada à temperatura ambiente sob 1 atm de H2 por 2 h, filtrada através de Celite, e concentrada sob pressão reduzida. O 5 produto bruto foi tratado com AcCl (0,05 mL) e Et3N (0,05 mL) em THF anidro (0,2 mL) a 0°C por 30 minutos e então por 1 h à temperatura ambiente. A mistura foi purificada por HPLC preparativa fornecendo o N-(l-(2-acetamidoetil)-2- tert-butil-1H-indol-5-il)-1-(benzo[d][1,3]-dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida. MS (ESI) m/e (M+H+) 462,0. Exemplo 107: N-(2-tert-Butil-l-(3-ciano-2- hidroxipropil) -1H-indol-5-il) -1- (2,2-dif lúorbenzo [d] [1,3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida
Figure img0438
3-(2-tert-Butil-5-(1-(2,2-diflúorbenzo[d][l,3]dioxol- 5-il) ciclopropanocarbox-amido)-1H-indol-l-il)-2- hidroxipropil-4-metilbenzenosulfonato
A uma solução de N-(2-tert-butil-!-(2> 3  [ 1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (172 mg, 0,35 mmol) em diclorometano anidro (1,4 mL) a 0°C na presença de EtgN (56 pL, 0,40 mmol) foi adicionado TsCl (71 mg, 0,37 mmol) . A mistura reacional foi agitada por 2 h à temperatura ambiente antes de ser resfriada a 0°C e uma outra parcela de TsCl (71 mg, 0,37 mmol) foi adicionada. Após 1 h de agitação à temperatura ambiente, a mistura foi purificada por cromatografia de coluna de silica gel (10- 30% acetato de etila/hexanos) fornecendo 3-(2-tert-Butil-5- (1-(2,2-diflúorbenzo[d] [1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarbox- amido)-IH-indol-l-il)-2-hidroxipropil-4- metilbenzenosulfonato (146 mg, 64%).
Figure img0439
N- (2-tert-Butil-l- (3-ciano-2-hidroxipropil) -1H-indol- 5-il) -1-(2,2-diflúorbenzo[d] [1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida N-(2-tert-Butil-l-(3-ciano-2-hidroxipropil)-IH-indol- 5-il)-1-(2,2-diflúorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida (145 mg, 0,226 mmol) foi tratado com NaCN pulverizado (34 mg, 0,69 mmol) em DMF anidro (1,5 mT.) a 85°C por 2 h. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente antes que fosse diluída com diclorometano (10 mL) e NaHCO3 aq. saturado (10 mL) . A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 10 mL) . As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio, filtradas e então concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (25- 55% acetato de etila/hexanos) fornecendo N-(2-tert-butil-l- (3-ciano-2-hidroxipropil)-1H-indol-5-il) -1-(2,2- diflúorbenzo [d] [1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (89 mg, 79%). RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,43 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,20-7,16 (m, 2H) , 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,04 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,88 (dd, J - 8,7, 2,0 Hz, 1H) , 6,16 (s, 1H), 4,32-4,19 (m, 3H) , 2,83 (s, 1H)', 2,40 (dd, J = 5,2, 5,2 Hz, 2H) , 1,62 (dd, J = 6,6, 3,6 Hz, 2H) , 1,35 (s, 9H), 1,04 (dd, J = 6,9, 3,9 Hz, 2H). MS (ESI) m/e (M+H+) 496,0. Exemplo 108: N-(2-tert-Butil-l-(2-hidroxi-3-(2H- tetrazol-5-il) propil) -1H-indol-5-il) -1- (2,2-dif lúorbenzo [d] [1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida
Figure img0440
A uma solução de N-(2-tert-butil-l-(3-ciano-2- hidroxipropil)-1H-indol-5-il)-1-(2,2-diflúorbenzo[d][1,3] dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (27 mg, 0,054 mmol) em DMF anidro (1,2 mL) foram sucessivamente adicionados NH4C1 (35 mg, 0,65 mmol) e NaN3 (43 mg, 0,65 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada por 4 h a 110°C em microondas, em qual estágio 50% do material de partida foi convertido ao produto desejado. A mistura reacional foi purificada por HPLC preparativa para fornecer N-(2-tert- butil-l- (2-hidroxi-3-(2H-tetrazol-5-il) propil)-1H-indol-5- il)-1-(2,2-diflúorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida. MS (ESI) m/e (M+H+) 539,0. Exemplo 109: Ácido 4-(2-tert-Butil-5-(1-(2,2- diflúorbenzo [d] [1,3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido) - 1H-indol-1 -il) -3-hidroxibutanóico
Figure img0441
Uma solução de N-(2-tert-butil-l-(3-ciano-2- hidroxipropil)-1H-indol-5-il)-1-(2,2-diflúorbenzo[d][1,3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida (14 mg, 0,028 mmol) em metanol (0,8 mL) e NaOH 4 M (0,8 mL) foi agitada a 60°C por 4 h. A mistura reacional foi neutralizada com HC1 4 M e  concentrada. O residuo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o ácido 4-(2-tert-butil~5-(1-(2,2- diflúorbenzo [d] [1,3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido) - 1H-indol-l-il)-3-hidroxibutanóico. MS (ESI) m/e (M+H+) 5 515,0. Exemplo 110: N- (1-(2-(2H-Tetrazol-5-il) etil) -2-tert- butil-1H-indol-5-il) -1- (benzo [d] [1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida
Figure img0442
1-(Benzo [d] [1,3] dioxol-5-il) -N- (2-tert-butil-l-(2- cianoetil) indolin-5-il) -ciclopropanocarboxamida
A uma solução de 1-(benzo[d] [1,3]dioxol-5-il)-N-(2- tert-butil-1- (2-cloroetil)indolin-5-il) - ciclopropanocarboxamida (66 mg, 0,15 mmol) em etanol (0,8 mL) e água (0,4 mL) foi adicionado NaCN (22 mg, 0,45 mmol) e Kl (catalisador) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada por 30 minutos a 110°C em microondas antes de ser purificada por cromatograf ia de coluna de silica gel (5-15% acetato de etila/hexanos) para fornecer 1-(benzo [d] [1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert-butil-l-(2- cianoetil)indolin-5-il)-ciclopropanocarboxamida (50 mg,77%) .
Figure img0443
N-(1-(2-(2H-Tetrazol-5-il)etil)-2-tert-butil-1H-indol- 5-il)-1-(benzo[d] [1,3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida
A uma solução de 1-(benzo[d] [1,3]dioxol-5-il)-N-(2- tert-butil-1-(2-cianoetil)indolin-5-il) - ciclopropanocarboxamida (50 mg, 0,12 mmol) em DMF anidro (2,6 mL) foi adicionado NH4C1 (230 mg, 4,3 mmol) e NaNa (280 mg, 4,3 mmol). A mistura reacional foi agitada por 30 minutos a 110°C em microondas, filtrada, e purificada por HPLC preparativa. 0 residuo sólido foi dissolvido em CDCI3 (3 mL) e brevemente (2 a 4 minutos) exposto à luz do dia, o que iniciou uma mudança de cor (roxo) . Após de 2 h de agitação aberta à atmosfera à temperatura ambiente, o solvente foi removido e o residuo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer N-(1-(2-(2H-Tetrazol-5-il)etil)- 2-tert-butil-1H-indol-5-il)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida. MS (ESI) m/e (M+H+) 473,0. Exemplo 111: 1-(Benzo [d] [1,3] dioxol-5-il) -N- (2-tert- butil-6-flúor-1- ( (tetraidro-2H-piran-3-il)metil) -IH-indol-  5-il) ciclopropanocarboxamida
Figure img0444
A uma solução de l-(benzo[d][l,3]dioxol-5-il)-N-(2- tert-butil-6-flúorindolin-5-il) ciclopropano-carboxamida (150 mg, 0,38 mmol) em diclorometano anidro (2,3 mL) à temperatura ambiente sob N2, foi adicionado tetraidropirano-3-carbaldeido (54 mg, 0,47 mmol). Após 20 minutos de agitação, NaBH(OAc)3 (110 mg, 0,51 mmol) foi adicionado em uma porção à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada por 6 h à temperatura ambiente antes de ser purificada por cromatografia de coluna de silica gel (5-20% acetato de etila/hexanos) para fornecer 1- (benzo [d] [1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert-butil-6-flúor-1- ( (tetraidro-2H-piran-3-il)metil)indolin-5-il) ciclopropanocarboxamida (95 mg, 50%). CDCI3 foi adicionado à indolina e a solução foi permitida agitar durante a noite à temperatura ambiente. A solução foi concentrada para dar 1-(Benzo [d] [1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert-buti1-6-flúor-1- ( (tetraidro-2H-piran-3-il)metil)-1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida. MS (ESI) m/e (M+H+) 493,0. Exemplo 112: 1- (Benzo[d] [1,3]dioxol-5-il)-N-(2-(2-hidroxipropan-2-il) -1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida
Figure img0445
Metil 5-(1-(benzo[d] [1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida)-1H-indol-2-carboxilato (100 mg, 0,255 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano anidro (2 mL) sob atmosfera de argônio. A solução foi resfriada a 0°C em um banho de gelo antes que o metil-litio (0,85 mL, 1,6 M em dietil éter) fosse adicionado pela seringa. A mistura foi permitida aquecer à temperatura ambiente. O produto bruto foi então dividido entre uma solução aquosa de cloreto de sódio saturada (5 mL) e diclorometano (5 mL) . As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas, evaporadas à secura, e purificadas em 12 g de silica gel utilizando um gradiente de 20-80% de acetato de etila em hexanos para produzir 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il) -N-(2-(2-hidroxipropan-2-il)-1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida (35 mg, 36%) como um sólido branco. ESI-MS m/z calculado 378,2, encontrado 379,1 (M+l)+. Tempo de retenção de 2,18 minutos. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,78 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,57 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 7,17 (d, J= 8,6 Hz, 1H) , 7,03 - 6, 90 (m, 4H) , 6,12 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,03 (s, 2H) , 5,18 (s, 1H) , 1,50 (s, 6H), 1,41 - 1,38 (m, 2H), 1,05-0,97 (m, 2H). Exemplo 113 : N- (2- (l-Amino-2-metilpropan-2-il) -1H- indol-5-il)-1-(benzo[d] [1,3]-dioxo-5-il) ciclopropanocarboxamida
Figure img0446
0 ácido Trifluoracético (0,75 mL) foi adicionado a uma solução de tert-butil 2-(5-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamida)-1H-indol-2-il) -2- metilpropilcarbamato (77 mg, 0,16 mmol) em diclorometano (3 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1,5 h. A mistura foi evaporada, dissolvida em diclorometano, lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada à secura para dar N- (2-(l-amino-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)-1-(benzo[d] [1,3]-dioxo-5-il) ciclopropanocarboxamida (53 mg, 86%). 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ 9,58 (s, 1H) , 7,60 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,18 - 7,15 (m, 2H) , 7,02 - 6, 94 (m, 3H) , 6,85 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,14 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 6,02 (s, 2H) , 2,84 (s, 2H) , 1,68 (dd, J = 3,6, 6,7 Hz, 2H) , 1,32 (s, 6H) , 1,08 (dd, J = 3,7, 6,8 Hz, 2H). Exemplo 114: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-(1- (dimetilamino) -2-metil-propan-2-il) -1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida
Figure img0447
A uma solução de N-(2-(l-amino-2-metilpropan-2-il)-1H- indol-5-il)-1-(benzo[d][1,3]-dioxo-5-il) ciclopropanocarboxamida (20 mg, 0,051 mmol) em DMF (1 mL) , foram adicionados carbonato de potássio (35 mg, 0,26 mmol) e iodometano (7,0 pL, 0,11 mmol). A mistura foi agitada por de 2 h. A água foi adicionada e a mistura foi extraida com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, evaporadas, co-evaporadas com tolueno (3x) e purificadas por cromatografia de silica gel (0-30% de EtOAc em hexano) para dar 1-(benzo[d][l,3]dioxol- 5-il) -N-(2-(1-(dimetilamino)-2-metilpropan-2-il)-1H-indol- 5-il) ciclopropanocarboxamida (7 mg, 33%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,74 (s, 1H), 7,58 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,01 - 6,95 (m, 3H), 6,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 6,10 (d, J = 0,9 Hz, 1H) , 6,02 (s, 2H) , 2,43 (s, 2H), 2,24 (s, 6H), 1,68 (dd, J = 3,7, 6,7 Hz, 2H), 1,33 (s, 6H), 1,08 (dd, J = 3,7, 6,8 Hz, 2H) . Exemplo 115: N-(2-(l-Acetamida-2-metilpropan-2-il)-1H- indol-5-il)-1-(benzo[d][1,3]-dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida
Figure img0448
A uma solução de N-(2-(l-amino-2-metilpropan-2-il)-1H- indol-5-il)-1-(benzo[d][1>3]-dioxo-5-il) ciclopropanocarboxamida (21 mg, 0,054 mmol) em diclorometano (1 mL) foi adicionada piridina (14 pL, 0,16 mmol) seguida por anidrido acético (6,0 pL, 0,059 mmol). A mistura foi agitada por 2 h. A água foi adicionada e a mistura foi extraida com diclorometano, evaporada, co- evaporada com tolueno (3x) e purificada por cromatografia de silica gel (60-100% de etilacetato em hexano) para dar N-(2-(l-acetamida-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)-1- (benzo[d][1,3]-dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida (17 mg, 73%). XH RMN (400 MHz, DMSO) δ 10,79 (s, 1H) , 8,39 (s, 1H) , 7,66 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,18 - 7,14 (m, 1H) , 7,02 - 6, 89 (m, 4H) , 6,08 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,03 (s, 2H), 3,31 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 1,80 (s, 3H) , 1,41 - 1,38 (m, 2H) , 1,26 (s, 6H) , 1,04 - 1,01 (m, 2H) . Exemplo 116: 1-(Benzo[d] [1,3]dioxol-5-il)-N-2-(2- metil-4-(1H-tetrazol-5-il)butan-2-il)-1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida
Figure img0449
1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-(4-ciano-2- metilbutan-2-il)-1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida (83 mg, 0,20 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (1 mL) contendo cloreto de amónio (128 mg, 2,41 mmol), azida de sódio (156 mg, 2,40 mmol), e uma barra de agitação magnética. A mistura reacional foi aquecida a 110°C por 40 minutos em um reator de microondas. O produto bruto foi filtrado e então purificado por HPLC preparativa usando um gradiente de 0-99% de acetonitrila em água contendo 0,05% de ácido trifluoracético para produzir 1-(benzo[d][1,3] dioxol-5-il)-N-2-(2-meti1-4-(1H-tetrazol-5-il)butan-2-il)- 1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida. ESI-MS m/z calculado 458,2, encontrado 459,2 (M+l)+. Tempo de retenção de 1,53 minutos. XH RMN (400 MHz, CD3CN) 9,23 (s, 1H) , 7,51 - 7,48 (m, 2H) , 7,19 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,06 - 7,03 (m, 2H) , 6,95 - 6,89 (m, 2H) , 6,17 (dd, J= 0,7, 2,2 Hz, 1H) , 6,02 (s, 2H) , 2,61 - 2,57 (m, 2H) , 2,07 - 2,03 (m, 2H) , 1,55- 1,51 (m, 2H), 1,39 (s, 6H), 1,12-1,09 (m, 2H). Exemplo 117: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2- (piperidin-2-il) -1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida
Figure img0450
Tert-Butil 2-(5-(1-(benzoo [d] [1,3]dioxo1-5-il)ciclo- propanocarboxamida)-1H-indol-2-il)piperidina-1-carboxilato (55 mg, 0,11 mmol) foi dissolvido em diclorometano (2,5 mL) contendo ácido trifluoracético (1 mL). A mistura reacional foi agitada por 6 h à temperatura ambiente. O produto bruto 5 purificado por HPLC preparativa usando um gradiente de 0- 99% de acetonitrila em água contendo 0,05% de ácido trifluoracético para produzir 1-(benzo[d] [1, 3]dioxol-5-il)- N-(2-(piperidin-2-il)-1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida. ESI-MS m/z calculado 403,2, 10 encontrado 404,4 (M+l)+. Tempo de retenção de 0,95 minutos. Exemplo 118: 5-tert-Butil-1H-indol-6-ilainina
Figure img0451
2-Bromo-4-tert-butil-fenilamina
A uma solução de 4-tert-Butil-fenilamina (447 g, 3,00 mol) em DMF (500 mL) foi adicionado NBS gota a gota (531 g, 3,00 mol) em DMF (500 mL) à temperatura ambiente. Quando completa, a mistura reacional foi diluida com água e extraida com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água,  salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional.
Figure img0452
2-Bronio-4-tert-butil-5-nitro-f enilamina 2-Bromo-4-tert-butil-fenilamina (160 g, 0,71 mol) foi adicionada gota a gota a H2SO4 (410 mL) à temperatura ambiente para produzir uma solução clara. Esta solução clara foi resfriada então para -5 a -10 °C. Uma solução de KNO3 (83 g, 0,82 mol) em H2SO4 (410 mL) foi adicionada gota a gota enquanto a temperatura foi mantida entre -5 e -10°C. Quando completa, a mistura reacional foi vertida em gelo/água e extraida com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 5% de Na2CO3 e salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas. O residuo foi purificado por uma cromatografia de coluna (acetato de etila/éter de petróleo 1: 10) para dar 2 bromo-4-tert-butil-5-nitro- fenilamina como um sólido amarelo (150 g, 78%).
Figure img0453
4-tert-Butil-5-nitro-2-trimetilsilaniletinil- fenilamina
A uma mistura de 2-bromo-4-tert-butil-5-nitro- fenilamina (27,3 g, 100 mmol) em tolueno (200 mL) e água (100 mL) foi adicionado Et3N (27,9 mL, 200 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (2,11 g, 3,00 mmol), Cui (950 mg, 0,500 mmol) e trimetilsilil acetileno (21,2 mL, 150 mmol) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi aquecida a 70°C em um frasco selado por pressão por 2,5 h., resfriada para temperatura ambiente e filtrada através de um tampão curto de Celite. O bolo do filtro foi lavado com EtOAc. O filtrado combinado foi lavado com solução de NH4OH 5%, e água, seco sobre Na2SO4 e concentrado. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (0-10% de acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer 4-tert-butil-5-nitro- 2-trimetilsilaniletinil-fenilamina como um liquido viscoso marrom (25 g, 81%).
Figure img0454
5-tert-Butil-6-nitro-1H-indol
A uma solução de 4-tert-butil-5-nitro-2- t rimetilsilaniletinil-f enilamina (25 g, 86 mmol) em DMF (100 mL) , foi adicionado Cul (8,2 g, 43 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi aquecida a 135°C em um frasco selado por pressão durante a noite, esfriada para a temperatura ambiente e filtrada através de um tampão curto de Celite. 0 bolo de filtro foi lavado com EtOAc. O filtrado combinado foi lavado com água, seco sobre Na2SO4 e concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (10-20% de acetato de etila /hexano) para fornecer 5-tert-butil-6-nitro-1H-indol como um sólido amarelo (13 g, 69%).
Figure img0455
5-tert-Butil-1H-indol-6-ilamina Ni Raney (3 g) foi adicionado ao 5-tert-butil-6-nitro- IH-indol (15 g, 67 mmol) em metanol (100 mL). A mistura foi agitada sob hidrogênio (1 atm) a 30°C por 3 h. O catalisador foi retirado por filtração. O filtrado foi seco sobre Na2SO4 e concentrado. O óleo viscoso bruto marrom escuro foi purificado por cromatografia de coluna (10-20% de acetato de etila/éter de petróleo) para dar 5 tert- butil-1H-indol-6-ilamina como um sólido cinza (11 g, 87%). RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,3 (Br s, 1H) , 7,2 (s, 1H) , 6,9 (m, 1H) , 6,6 (s, 1H) , 6,1 (m, 1H) , 4,4 (Br s, 2H) , 1,3 (s, 9H) .
Uma pessoa habilitada nas artes quimicas pode usar os exemplos e os esquemas junto com metodologias sintéticas conhecidas para sintetizar os compostos da presente invenção, incluindo os compostos da tabela 3, abaixo.
Tabela 3: Dados físicos dos compostos exemplares.
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VII. ENSAIOS PARA DETECTAR E MEDIR AS PROPRIEDADES DE CORREÇÃO DE ΔF508-CFTR DOS COMPOSTOS
Métodos ópticos potenciais de membrana para analisar as propriedades de modulação de ΔF508-CFTR dos compostos
O ensaio óptico de potencial de membrana utilizou sensores FRET sensíveis à voltagem descritos por Gonzalez e Tsien (Ver, Gonzalez, J. E. e R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells" Biophis J 69(4): 1272-80, e Gonzalez, J. E. e R. Y. Tsien (1997) "Improved indicators of cell membrane potential that use flúorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4): 269-77) em combinação com a instrumentação para mudanças na medição de fluorescência tais como o leitor de sonda voltagem/ion (VIPR) (ver, Gonzalez, J. E., K. Oades, et al. (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4(9): 431-439).
Estes ensaios sensiveis à voltagem são baseados na mudança na transferência de energia ressonante de flúorescência (FRET) entre um corante sensivel à voltagem, solúvel em membrana, DiSBAC2(3), e um fosfolipideo flúorescente, CC2-DMPE, o qual é ligado à face externa da membrana plasmática e atua como um doador de FRET. Mudanças no potencial de membrana (Vm) forçam o DiSBAC2(3) negativamente carregado a redistribuir através da membrana plasmática e a quantidade de transferência de energia de CC2-DMPE muda concordantemente. As mudanças na emissão de flúorescência foram monitoradas usando VIPR™ II, que é um mediador liquido integrado e um detetor flúorescente projetado para conduzir varreduras baseadas em célula em placas de microtitulação de 96- ou 384- poços.
Identificação de compostos de correção
Para identificar moléculas pequenas que corrigem o defeito de tráfico associado com o ΔF508-CFTR; um formato de ensaio de adição única de HTS foi desenvolvido. As células foram incubadas em um meio livre de soro por 16 horas a 37°C na presença ou na ausência (controle negativo) de composto de teste. Como um controle positivo, células plaqueadas em placas de 384 poços foram incubadas por 16 horas a 27 °C para "correção de temperatura"de ΔF508-CFTR. As células foram subseqüentemente rinsadas 3X com solução de Krebs Ringers e carregado com os corantes sensíveis à voltagem. Para ativar ΔF508-CFTR, 10 pM de forskolina e o potenciador de CFTR, genisteina (20 pM) , foram adicionados juntamente com o meio livre de Cl” a cada poço. A adição de meio livre de Cl” promoveu um efluxo de Cl” em resposta à ativação de ΔF508-CFTR e a despolarização de membrana resultante foi monitorada opticamente usando os corantes sensiveis à voltagem baseados em FRET. Soluções Solução de Banho #1: (em mM) NaCl 160, KC1 4,5, CaCl2 2, MgCl2 1, HEPES 10, pH 7,4 com NaOH.
Identificação de Compostos Potenciadores
Para identificar potenciadores de ΔF508-CFTR, um formato de ensaio de adição dupla de HTS foi desenvolvido. Durante a primeira adição, um meio livre de Cl’ com ou sem o composto de teste foi adicionado a cada poço. Após 22 segundos, uma segunda adição do meio livre de Cl” contendo 2-10 pM de forskolina foi adicionada para ativar ΔF508- CFTR r-nnconh racSn C1 Ωvf- rq PO 1 n 1 q r qpnii i ndn 3 adições foi 28 mM, que promoveu o efluxo de Cl"em resposta à ativação de ΔF508-CFTR e à despolarização de membrana resultante foi monitorado opticamente usando os corantes sensiveis à voltagem baseados em FRET. Soluções Solução de Banho #1: (em mM) NaCl 160, KC1 4,5, CaCl2 2, MgCl2 1, HEPES 10, pH 7,4 com NaOH.
Solução de banho livre de cloreto: Os sais cloreto na solução de banho #1 são substituídos por sais de gluconato. CC2-DMPE: Preparado como uma solução estoque de 10 mM em DMSO e armazenada a -20°C. DiSBAC2(3): Preparado como um estoque de 10 mM em DMSO e armazenada a -20°C.
Cultura celular
Os fibroblastos de camundongo NIH3T3 que expressam ΔF508-CFTR estável são usados para medidas ópticas do potencial de membrana. As células são mantidas a 37 °C em 5% de CO2 e umidade de 90% em meio de Eagle modificado por Dulbecco, suplementado com 2 mM de glutamina, 10% de soro bovino fetal, 1 X NEAA, β-ME, 1 X pen/estrep, e 25 mM de HEPES em frascos de cultura de 17 5 cm2. Para todos os ensaios ópticos, as células foram semeadas a 30.000/poço em placas de 384-poços revestidas com matrigel e cultivadas por 2 horas a 37°C antes de serem cultivadas a 27°C por 24 horas para o ensaio do potenciador. Para os ensaios de correção, as células são cultivadas a 27°C ou a 37°C com e sem os compostos por 16-24 horas. Ensaios Eletrofisiológicos para analisar as propriedades de modulação de ΔF508- CFTR dos compostos. Ensaios de Câmara de üssing. Experimentos de Câmara de Ussing foram realizados em células epiteliais polarizadas que expressam ΔF5O8-CFTR para caracterização adicional dos moduladores de ΔF508-CFTR identificados nos ensaios ópticos. Células epiteliais FRTΔF508-CFTcrescidas em inserções de cultura celular de Costar Snapwell foram montadas em uma câmara de Ussing (Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA), e as monocamadas foram continuamente colocadas em curto-circuito usando um sistema da Voltagem-braçadeira (Department of Bioengineering, University of Iowa, IA, e, Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA) . A resistência transepitelial foi medida aplicando um pulso de 2-mV. Sob estas condições, o epitélio FRT demonstrou resistências de 4 KΩ/cm2ou mais. As soluções foram mantidas a 27 °C e borbulhadas com ar. 0 potencial de contrabalanço e resistência ao fluido do elétrodo foram corrigidos usando uma inserção livre de célula. Sob estas condições, a corrente reflete o fluxo de através de ΔF508-CFTR expresso na membrana apical. 0 Isc foi digitalmente adquirido usando BIOPAC Systems, Santa Barbara, CA).
Identificação de compostos de correção
O protocolo tipico utilizou um gradiente de concentração de Cl" de membrana basolatoral para apical. Para levantar este gradiente, a campainha normal foi usada na membrana basolatoral, visto que o NaCl apical foi substituído por gluconato de sódio equimolar (titulado para pH 7,4 com NaOH) para dar um grande gradiente de concentração de Cl" através do epitélio. Todas as experiências foram executadas com monocamadas intactas. Para ativar completamente ΔF508-CFTR, o forskolina (10 pM) e o inibidor de PDE, IBMX (100 pM) , foram aplicados seguindo pela adição do potenciador de CFTR, genisteina (50 pM) .
Como observado em outros tipos de célula, a incubação em baixas temperaturas das células de FRT que expressam estavelmente ΔF508-CFTR aumenta a densidade funcional de CFTR na membrana plasmática. Para determinar a atividade dos compostos de correção, as células foram incubadas com 10 pM do composto de teste por 24 horas a 37 °C e lavadas subsequentemente 3 X antes de ser registrada. O Isc mediado por AMPc ou genisteina em células tratadas com os compostos foi normalizado aos controles de 27°C e 37°C e expresso o composto de correção aumentou significativamente Isc mediado por AMPc ou genisteina comparado aos controles de 37°C.
Identificação de Compostos Potenciadores
O protocolo tipico utilizou um gradiente de concentração de CT de membrana basolatoral para apical. Para levantar este gradiente, a campainha normal foi usada na membrana basolatoral e permeabilizada com nistatina (360 pg/mL), visto que o NaCl apical foi substituido por gluconato de sódio equimolar (titulado para pH 7,4 com NaOH) para dar um grande gradiente de concentração de Cl" através do epitélio. Todas as experiências foram executadas 30 minutos após a permeabilização de nistatina. Forskolina (10 pM) e todos os compostos de teste foram adicionados a ambos os lados das inserções de cultura celular. A eficácia dos potenciadores de ΔF508-CFTR putativos foi comparada àquela do potenciador conhecido, genisteina.
Soluções
Solução Basolatoral (em mM) : NaCl (135), CaCl2 (1,2), MgCl2 (1,2), K2HPO4 (2,4), KHPO4 (0,6), ácido N-2- hidroxietilpiperazina-N'-2-etanosulfônico (HEPES) (10), e dextrose (10). A solução foi titulada para pH 7,4 com NaOH.
Solução apical (em mM) : 0 mesmo que a solução basolatoral com NaCl substituido por gluconato de Na (135).
Cultura celular
Células epiteliais de camundongo Fisher (FRT) expressando ΔF508-CFTR ( FRTΔF508-CFTR)foram usadas para experiências da câmara de Ussing para os moduladores putativos de ΔF508-CFTR identificados a partir de nossos ensaios ópticos. As células foram cultivadas em inserções da cultura celular de Costar Snapwell e cultivadas por cinco dias a 37°C e 5% de CO2 no meio F-12 de Ham modificado por Coon suplementado com soro fetal bovino 5%, penicilina 100 U/ml, e estreptomicina 100 pg/ml. Antes do uso para caracterizar a atividade potenciadora dos compostos, as células foram incubadas a 27°C por 16-48 horas para corrigir para o ΔF508-CFTR. Para determinar a atividade dos compostos de correção, as células foram incubadas a 27 °C ou 37 °C com e sem os compostos por 24 horas.
A corrente macroscópica de ΔF508-CFTR (IΔFSOS)nas células NIH3T3 corrigidas em temperatura e compostos de teste que expressam estavelmente ΔF508-CFTR foi monitorada usando um remendo perfurado, registro de célula total. Brevemente, os registros de voltagem-braçadeira de IΔFSOS foram realizados à temperatura ambiente usando um amplificador de remendo-braçadeira Axopatch 200B (Axon Instruments Inc., cidade adoptiva, CA). Todos os registros foram adquiridos em uma freqüência de amostragem de 10 kHz e filtrados em passagem baixa a 1 kHz. As pipeta tiveram uma resistência de 5-β MΩ quando preenchidas com a solução intracelular. Sob estas condições de registro, o potencial de reversão calculado para Cl" (ECi) à temperatura ambiente foi -28 mV. Todas os registros tiveram uma resistência de sinal de 20 GΩ e uma resistência de série de 15 MΩ. A geração do pulso, aquisição de dados, e a análise foram executados usando um PC equipado com uma interface Digidata A/D 1320 conjuntamente com Clampex 8 (Axon Instruments Inc.) . O banho continha < 250 pL de salina e foi continuamente perfundido em uma taxa de 2 mL/min usando um sistema de perfusão direcionado por gravidade.
Identificação de Compostos de Correção
Para determinar a atividade dos compostos de correção para aumentar a densidade de ΔF508-CFTR funcional na membrana plasmática, nós usamos as técnicas de registro- remendo perfurado descritas acima para medir a densidade de corrente seguindo tratamentos de 24 horas com os compostos de correção. Para ativar completamente ΔF508-CFTR, 10 pM de forskolina e 20 pM de genisteina foram adicionados às células. Sob nossas condições de registro, a densidade de corrente seguindo uma incubação de 24 horas a 27 °C era mais elevada do que aquela observada depois da incubação de 24 horas a 37°C. Estes resultados são consistentes com os efeitos conhecidos da incubação de baixa temperatura na densidade de ΔF508-CFTR na membrana plasmática. Para determinar os efeitos dos compostos de correção na densidade de corrente de CFTR, as células foram incubadas com 10 pM do composto de teste por 24 horas a 37 °C e a densidade de corrente foi comparada aos controles de 27 °C e 37°C (% da atividade). Antes do registro, as células foram lavadas 3X com o meio extracelular do registro para remover qualquer composto de teste restante. A pré-incubação com 10 pM dos compostos de correção aumentou significativamente a corrente dependnete de AMPc e de genisteina comparada aos controles de 37°C.
Identificação de Compostos Potenciadores
A habilidade de potenciadores de ΔF508-CFTR de aumentar a corrente Cl” ΔF508-CFTR macroscópica (IΔFSOS)em células NIH3T3 expressando estavelmente ΔF508-CFTR foi também investigada usando técnicas de registro-remendo perfurado. Os potenciadores identificados nos ensaios ópticos evocaram um aumento dose dependente em IΔF508 com potência e eficácia similares às observadas nos ensaios ópticos. Em todas as células examinadas, o potencial de reversão antes e durante a aplicação do potenciador esteve ao redor de -30 mV, o qua] é o ECi calculado (-28 mV) .
Soluções
Solução Intracelular (em mM): Cs-aspartato (90), CsCl (50), MgCl2 (1), HEPES (10), e anfotericina-b de 240 pg/mL (pH ajustado para 7,35 com CsOH).
Solução Extracelular (em mM) : N-metil-D-glucamina (NMDG)-Cl (150), MgCl2 (2), CaCl2 (2), HEPES (10) (pH ajustado para 7,35 com HC1).
Cultura Celular
Os fibroblastos de camundongo NIH3T3 expressando estavelmente ΔF508-CFTR são usados para registros de célula total. As células são mantidas a 37°C com 5% de CO2 e umidade de 90% em meio de Eagle modificado por Dulbecco suplementado com 2 mM de glutamina, 10% de soro fetal bovino, 1 X NEAA, β-ME, 1 X pen/estrep, e 25 mM de HEPES em frascos de cultura de 175 cm2. Para registros de célula total, 2.500-5.000 células foram semeadas em laminulas de vidro revestidas com poli-L-lisina e cultivadas por 24-48 horas a 27°C antes do uso para testar a atividade dos potenciadores; e incubado com ou sem o composto de correção a 37 °C para medir a atividade dos corretores.
As atividades de canal único de ΔF508-CFTR de temperatura corrigida expresso estavelmente em células NIH3T3 e as atividades de compostos potenciadores foram observadas usando o remendo de membrana dentro—fora extirpado. Brevemente, os registros voltagem-braçadeira da atividade de canal único foram realizadas à temperatura ambiente com um amplificador de remendo-braçadeira Axopatch 200B (Axon Instruments Inc.). Todas os registros foram adquiridos em uma frequência de amostragem de de 10 kHz e filtrados em passagem baixa a 400 Hz. As pipetas do remendo foram fabricadas a partir do vidro #7052 de Corning Kovar Sealing (World Precision Instruments, Inc., Sarasota, FL) e têm uma resistência de 5-8 MΩ quando preenchidas com a solução extracelular. 0 ΔF508-CFTR foi ativado após a excisão, adicionando 1 mM de Mg-ATP, e 75 nM de proteina quinase dependente de AMPc, subunidade catalitica (PKA; Promega Corp. Madison, WI). Depois que a atividade de canal foi estabilizada, o remendo foi perfundido usando um sistema de microperfusão direcionado por gravidade. O influxo foi colocado adjacente ao remendo, resultando em uma troca completa da solução dentro de 1-2 segundos. Para manter a atividade de ΔF508-CFTR durante a perfusão rápida, o inibidor de fosfatase não especifico F~ (10 mM NAF) foi adicionado à solução do banho. Sob estas condições de registro, a atividade do canal permaneceu constante por toda a duração do registro do remendo (até 60 minutos). As correntes produzidas pela carga positiva movendo-se das soluções intra para as extracelulares (anions que se movem no sentido oposto) são mostradas como correntes positivas. O potencial da pipeta (Vp) foi mantido a 80 mV.
A atividade de canal foi analisada a partir dos remendos de membrana contendo atividade de membrana ã 2. O número máximo de aberturas simultâneas determinou o número de canais ativos durante o curso de uma experiência. Para determinar a amplitude da corrente de canal único, os dados registrados a partir de 120 segundos da atividade de ΔF508- CFTR foram filtrados "off-line"a 100 Hz e então usado para construir os histogramas da amplitude de todos os pontos que foram cabidos com as funções multigaussianas usando o software Bio-Patch Analysis (Bio-Logic Comp. France) . A corrente microscópica total e a probabilidade de abertura (Po) foram determinadas a partir de 120 segundos da atividade de canal. O Po foi determinado usando o software Bio-Patch ou a partir da relação Po = I/i(N), onde I = corrente mádia, i = amplitude da corrente de canal único, e N = número de canais ativos no remendo.
Soluções
Solução Extracelular (em mM) : NMDG (150), ácido aspártico (150), CaCl2 (5), MgCl2 (2), e HEPES (10) (pH ajustado para 7,35 com base de Tris).
Solução Intracelular (em mM) : NMDG-C1 (150), MgCl2 (2), EGTA (5), TF.S (10), e base de Tris (14) (pH ajustado para 7,35 com HC1).
Cultura Celular
Os fibroblastos de camundongo NIH3T3 expressando estavelmente ΔF508-CFTR são usados para registros de remendo-braçadeira de membrana extirpada. As células são mantidas a 37 °C com 5% de C02 e umidade de 90% em meio de Eagle modificado por Dulbecco suplementado com 2 mM de glutamina, 10% de soro fetal bovino, 1 X NEAA, β-ME, 1 X pen/estrep, e 25 mM de HEPES em frascos de cultura de 175 cm . Para registros de canal único, 2.500-5.000 células foram semeadas em laminulas de vidro revestidas com poli-L- lisina e cultivadas por 24-48 horas a 27°C antes do uso.
Os compostos da invenção são úteis como moduladores de transportadores de cassetes de ligação a ATP. Usando os procedimentos descritos acima, as atividades, isto é, EC50s, dos compostos da presente invenção foram medidas para ser de aproximadamente 3,8 nM a aproximadamente 13,5 pM. Além disso, usando aqueles métodos descritos acima, os eficácias dos compostos da presente invenção foram medidas para serem de aproximadamente 35% a aproximadamente 110%.
OUTRAS MODALIDADES
Deve ser compreendida que enquanto a invenção for descrita conjuntamente com a descrição detalhada da mesma, a descrição antecedente tem a intenção de ilustrar e não de limitar o escopo da invenção, que é definido pelo escopo das reivindicações adicionadas. Outros aspectos, vantagens, e modificações estão dentro do escopo das reivindicações a seguir.

Claims (33)

1. Composto de fórmula Ic:
Figure img0469
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo caracterizado pelo fato de que: - Ri é -ZAR4, em que: cada ZA é independentemente uma ligação ou uma cadeia Ci_6 alifática ramificada ou linear em que até duas unidades de carbono de ZA são opcionalmente e independentemente substituídas por -CO-, -CS-, -CONRA-, - CONRANRA-, -CO2-, -OCO-, -NRACO2-, -o-, -NRAC0NRA-, -0C0NRA-, -NRANRA-, -NRACO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRA-, -SO2NRA-,-NRASO2- ou -NRAS02NRA-; cada R4 é independentemente RA, halo, -OH, -NH2, -N02, -CN OU -OCF3; cada RA é independentemente hidrogênio, um alifático, um cicloalifático, um heterocicloalifático, um aril ou um heteroaril; - cada R2 é independentemente -ZBR5, em que: cada ZB é independentemente uma ligação ou uma cadeia Ci_5 alifática ramificada ou linear opcionalmente substituida com halo, -OH, ciano, C3-10 cicloalifático, heterocicloalifático de 3 a 10 membros, monociclico ou aril biciclico de 8-12 membros, heteroaryl de 4-15 membros ou suas combinações, em que até duas unidades de carbono de ZB são opcionalmente e independentemente substituídas por -C0- , -CS-, -CONRB-, -CONRBNRB-, —co2—, -OCO-, -NRBCO2-, -o-, - NRBCONRB-, -OCONRB-, -NRBNRB-, -NRBCO-, -S-, -SO-, -SO2-, - NRB-, -SO2NRB-, -NRBSO2- OU -NRBSO2NRB-; cada R5 é independentemente RB, halo, -OH, -NH2, -N02, -CN, -CF3OU -OCF3; cada RB é independentemente hidrogênio, um C3-io alifático, um cicloalifático C3-io, um heterocicloalifático de 3-10 membros, um monociclico ou aril biciclico de 8 - 12 membros ou um heteroaril de 4-15 membros, dois grupos R2 adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um carbociclo ou um heterociclo; - o anel A é um anel monociclico de 3 a 7 membros tendo de 0 a 3 heteroátomos selecionados de N, 0 e S; - o anel B é um grupo tendo a fórmula Ia:
Figure img0470
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que p é de 0 a 2; cada R3 e R'3 é independentemente -ZCR5em que cada Zc é independentemente uma ligação ou uma cadeia Ci-6 alifática ramificada ou linear opcionalmente substituída com halo, hidroxi ou suas combinações, em que até duas unidades de carbono de Zc são opcionalmente e independentemente substituídas por -CO-, - CS-, -CONRc-, - CONRCNRC-, -C02-, -OCO-, -NRCCO2-, -0-, - NRcCONRc-, -OCONRc-, -NRCNRC-, -NRCCO-, -S-, -SO-, -SO2-, - NRC-, -SO2NRC-, -NRCSO2- OU -NRCSO2NRC-; cada R5 é independentemente Rc, halo, -OH, -NH2, -N02, -CN, OU -OCF3; cada Rc é independentemente hidrogênio, um alifático opcionalmente substituido com halo, hidroxi ou suas combinações, um cicloalifático opcionalmente substituido com alifático, halo, hidroxi, nitro, ciano ou suas combinações, um heterocicloalifático opcionalmente substituido com alifático, halo, hidroxi, nitro, ciano ou suas combinações, um aril ou um heteroaril qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituido halo, hidroxi ou suas combinações, ou quaisquer dois grupos R3 adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um heterociclo; e - n é de 1 a 3, desde que quando o anel A é um ciclopentil não substituido, n é 1, R2 é 4-cloro, e Ri é hidrogênio, então o anel B não é 2-(terc-butil)indol-5-il ou (2,6- diclorofenil(carbonil))-3-metil-1H-indol-5-il, e quando o anel A é um ciclopentil não substituido, n é 0, e Rj. é hidrogênio, então o anel B não é
Figure img0471
Figure img0472
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Ri é -ZAR4, ZA é uma ligação e R4 é hidrogênio.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R2 é um Ci_6 alifático ramificado ou linear que é opcionalmente substituído com 1- 3 de halo, hidroxi, ciano, C3-10 cicloalifático heterocicloalifático de 3 a 10 membros, monociclico ou aril biciclico de 8 a 12 membros, heteroaril de 4 a 15 membros ou suas combinações..
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R2 é é um alcoxi Cl-5 ramificado ou linear que é opcionalmente substituído com 1- 3 de hidroxi, monociclico ou aril biciclico de 8-12 membros, heteroaril de 4-15 membros, heteroaril de 4-15 membros, cicloalifático C3-10, heterocicloalifático de 3-10 membros ou suas combinações.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R2 é hidroxi, halo ou ciano.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R2 é -ZBR5; ZB é independentemente uma ligação ou uma cadeia Ci-4 alifática ramificada ou linear que é opcionalmente substituida com halo, hidroxi, ciano, cicloalifático C3_10, heterocicloalifático de 3 a 10 membros, monocicico ou aril biciclico de 8 a 12 membros, heteroaril de 4 a 15 membros, em que até duas unidades de carbono de ZBsão opcionalmente e independentemente substituídas por -C(0)-, -0-, -S-, - S(0)2- ou -NH-; R5 é RB, halo, -OH, -NH2, -N02, -CN, -CF3 ou -OCF3, e RB é hidrogênio ou aril.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que dois grupos R2 adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados para formar um carbociclo ou um heterociclo ou um heteroaril, qualquer um dos quais sendo fundido ao fenil de fórmula I e é opcionalmente substituido com halo, hidroxi, ciano, cicloalifático C3-i0, heterocicloalifático de 3 a 10 membros, monocicico ou aril biciclico de 8 a 12 membros, heteroaril de 4 a 15 membros, em que o carbociclo ou o heterociclo tem a fórmula Ib:
Figure img0473
cada um de Zi, Z2, Z3, Z4 e Z5 é independentemente uma ligação, -CR7R'7-, -C(0)-, -NR7- ou - 0-; cada R7 é independentemente -ZDR8, em que cada ZD é independentemente uma ligação ou uma cadeia Ci-6 alifática ramificada ou linear que é opcionalmente substituída com halo, hidroxi, ciano, cicloalifático C3-i0, heterocicloalifático de 3 a 10 membros, monocicico ou aril biciclico de 8 a 12 membros, heteroaril de 4 a 15 membros, e, em que até duas unidades de carbono de ZD são opcionalmente e independentemente substituídas por -CO-, -CS-, -CONRD-, - C02, -OCO-, -NRDCO2-, -0-, -NRDC0NRD-, -OCONRD-, -NRDNRD-, - NRDCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRD-, -SO2NRD-, -NRDSO2- OU - NRDSO2NRD-; - cada R8 é independentemente Rc, halo, -OH, - NH2, -N02, -CN, -CF3OU -OCF3; - cada RD é independentemente hidrogênio, um cicloalifático, um heterocicloalifático, um aril ou um heteroaril; e - cada R7 é independentemente hidrogênio, Ci_6 alifático, hidroxi, halo, ciano, nitro ou combinações dos mesmos.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 7, caracterizado pelo fato de que dois grupos R2 adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um carbociclo com 5 a 6 membros que é opcionalmente substituido com 1 a 3 de halo, hidroxi, ciano, oxo, ciano, alcóxi, alquil ou combinações dos mesmos.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 7, caracterizado pelo fato de que dois grupos R2 adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um heterociclo com 5 a 7 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, 0 e S, e sendo opcionalmente substituido com 1 - 3 de halo, hidroxi, ciano, cicloalifático C3-i0, heterocicloalifático de 3 a 10 membros, monocicico ou aril biciclico de 8 a 12 membros, heteroaril de 4 a 15 membros.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 7, caracterizado pelo fato de que dois grupos R2 adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um heterociclo selecionado de:
Figure img0474
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que cada grupo R2 θ independentemente selecionado de hidrogênio, halo, -OCH3, - OH, -CH2OH, - CH3 e -OCF3, ou dois grupos R2 adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam
Figure img0475
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o anel A é ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil ou cicloheptil, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com 1 a 3 de halo, hidroxi, Ci_5 alifático ou combinações dos mesmos.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o anel A é um heterocicloalifático monociclico de 3 a 7 membros opcionalmente substituido.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o anel A é selecionado de:
Figure img0476
em que: - cada R9 é independentemente -ZER10, em que cada ZE é independentemente uma ligação ou uma cadeia Ci-6 alifática ramificada ou linear, em que até duas unidades de carbono de ZE são opcionalmente e independentemente substituídas por -CO-, -CS-, -CONRE-, -C02, -OCO-, -NRECO2-, -0-, -NREC0NRE-, -0C0NRE-, -NRENRE-, -NREC0-,-S-, -SO-, -so2, -NRE-, -S02NRE-, -NRES02- OU -NRESO2NRE-; cada R10 é independentemente RE, -OH, -NH2, -N02, -CN, -CF3, OXO OU-Ocra; cada RE é independentemente hidrogênio, um cicloalifático, um heterocicloalifático, um aril ou um heteroaril; e - q é de 0 a 5.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 14, caracterizado pelo fato de que o anel B é:
Figure img0477
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 15, caracterizado pelo fato de que o anel B é:
Figure img0478
17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 15, caracterizado pelo fato de que um de R'3 ou R3 é um grupo acil.
18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 15, caracterizado pelo fato de que um de R'3 ou R3 é um (alcóxi)carbonil substituído com 1 a 3 de halo, hidroxi ou combinações dos mesmos.
19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 15, caracterizado pelo fato de que um de R3OU R'3 é uma carbonila (alifática) substituida com 1 a 3 de halo, hidroxilas, ou combinações dos mesmos.
20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 15, caracterizado pelo fato de que um de R3 ouR'3é uma carbonila (cicloalifática) ou uma carbonila (heterocicloalifática) e cada uma é opcionalmente substituida com 1 a 3 cadeias alifáticas, halo, hidroxilas, nitro, cianos ou combinações dos mesmos.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que um de R3 ou R'3 é (piperidin-1- il)carbonil, (pirrolidin-l-il)carbonil,(morfolin- 4il)carbonil, (piperazin-l-il)carbonil, (ciclopropil)carbonil, (ciclobutil)carbonil, (ciclopentil)carbonil, cicloexil(carbonil) ou (cicloeptil)carbonil, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 3 halo, hidroxilas, cianos, nitros, cadeias alifáticas ou combinações das mesmas.
22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 15, caracterizado pelo fato de que R3 é uma amida (alifática) que é ligada à posição 2 ou 3 do anel indol da fórmula Ia.
23. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 15 ou 22, caracterizado pelo fato de que R3 é (N,N-dimetilamino)carbonil, (metilamino)carbonil,(etilamino)carbonil, (propilamino)carbonil, (prop-2-il)aminocarbonil, (dimetil(but-2-ilamino))carbonil, (tetrabutilamino)carbonil, (butilamino)carbonil, cada um dos quais é substituido com de 1 a 3 halo, hidroxilas, cadeias cicloalifáticas, heterocicloalifáticas, arilas, heteroarilas ou combinações das mesmas.
24. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 15, caracterizado pelo fato de que R'3
Figure img0479
em que R3i é H ou um Ci-2 alifático que é substituido com 1-3 halo, -OH ou combinações dos mesmos, R32 é -L-R33, em que L é uma ligação, -CH2-, -CH2O-, -CH2NHS (02)-, -CH2C(O)-, -CH2NHC(O)- OU -CH2NH- e R33 é hidrogênio ou Ci-2 alifático, cicloalifático, heterocicloalifático ou heteroaril, cada um dos quais é opcionalmente substituido com um de -OH, -NH2 ou -CN.
25. Composto, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que R'3 é selecionado independentemente de um dos seguintes: -H, -CH3, -CH2CH3, - C(O)CH3, -CH2CH2OH, -C(O)OCH3,
Figure img0480
Figure img0481
Figure img0482
26. Composto, de acordo com as reivindicações de 1 a 25 caracterizado pelo fato de que R3 é um hidrogênio.
27. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 15, caracterizado pelo fato de que R'3 é, independentemente, -ZCR6; onde cada Zc é, independentemente, uma cadeia Ci_6 simples ou ramificada onde duas unidades de carbono de Zc são opcionalmente e independentemente substituídas por -CO-, -CS-, -CONRc-, CONRcNRc-, -C02-, -OCO-, -NRCCO2-, -0-, -NRcC0NRc-, -0C0NRc-, -NRCNRC-, NRcCO-, -S-, -SO-, -S02-, -NRC-, -SO2NRC-, -NRCSO2-,or -NRCS02NRC-, onde cada R6 é, independentemente, Rc, halo, - OH, -NH2, -N02, -CN OU -OCF3, e cada Rc é, independentemente, hidrogênio, uma cadeia alifática opcionalmente substituída com halo, hidroxi ou suas combinações, uma cadeia cicloalifática opcionalmente substituída com alifático, halo, hidroxi, nitro, ciano e suas combinações, ou uma cadeia heterocicloalifática opcionalmente substituída com alifático, halo, hidroxi, nitro, ciano e suas combinações ou uma heteroarila opcionalmente substituída com halo, hidroxo ou suas combinações.
28. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado de:
Figure img0483
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Figure img0507
Figure img0508
29. Composto, de acordo com a revindicacao 28, caracterizado pelo fato de que o composto é:
Figure img0509
30. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto conforme definido por qualquer uma das reivindicações de 1 a 2 9 e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
31. Kit para uso na medição da atividade de um transportador ABC ou um fragmento do mesmo em uma amostra biológica in vitroou in vivo,caracterizado pelo fato de compreender: i) ) uma composição compreendendo um composto conforme definido por qualquer uma das reivindicações de 1 a 2 9; e j) i) instruções para: k) pôr a composição em contato com a amostra biológica; e l) medir a atividade do transportador ABC ou um fragmento do mesmo.
32. Kit, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de ainda compreender instruções para a) pôr uma composição adicional em contato dom a matéria biológica; b) medir a atividade do dito transportador ABC ou um fragmento do mesmo na presença do dito composto adicional; e c) comparar a atividade do transportador ABC na presença de um composto adicional com a densidade de um transportador ABC na presença de uma composição de fórmula Ic.
33. Kit, de acordo com a reivindicação 31 ou 32, caracterizado pelo fato de que o kit é usado para medir a densidade de CFTR.
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