WO2005037802A1 - ５－アリールピリミジン誘導体 - Google Patents

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WO2005037802A1
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phenyl
acceptable salt
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methylaminosulfonylphenyl
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PCT/JP2004/015653
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Hiroyuki Tsuruoka
Kiyono Ueda
Yuichi Sugano
Toru Tatsuta
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Sankyo Company, Limited
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    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
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Definitions

  • the present invention relates to a pyrimidine derivative having an inhibitory action on mixed lymphocyte reaction (hereinafter abbreviated as ML), a pharmacologically acceptable salt thereof, and a medicament containing the same as an active ingredient.
  • ML mixed lymphocyte reaction
  • autologous lymphocyte cells on the recipient side react with non-autologous cells in the transplanted tissue to activate and proliferate lymphocyte cells. It is caused by eliminating attacks.
  • the rejection reactions were 1) recognition of non-self cells, 2) increased expression of costimulatory molecules on the surface of lymphocyte cells and production of proliferative cytokins, 3) activation and proliferation of lymphocytes, 4) proliferation It is a multi-step reaction consisting of steps such as attacking the graft with lymphocyte cells.
  • Recognition of non-self cells by lymphocytes is performed via major histocompatibility antigen (MHC).
  • Lymphocyte cells that recognize and activate non-self cells due to differences in MHC produce cytolein such as interleukin 2 (hereinafter abbreviated as IL-2), and this IL-2 provides various immune systems.
  • the cells are activated for proliferation.
  • the activated lymphocytes activate proliferation of various immune cells via costimulatory molecules expressed on the membrane surface.
  • Proliferative activity (spoon T cells, B cells, such as killer T cells, attack eliminate implanted lymphoid-tissue cells (IM UN0BI0L0GY 3 rd edi t ion
  • MLR is considered to be a simple evaluation system that reflects the activated proliferation reaction of autologous lymphocytes to non-autologous lymphocytes in this rejection reaction, and is one of the evaluation systems frequently used in the development of existing immunosuppressants. Has become one. Recently been found, some effective der Ru compounds in suppressing the rejection of transplants, in the present system has proved to exhibit a significant inhibitory effect (IMMUN0BI0L0GY 3 rd edi t ion, 505 ). Therefore, compounds that inhibit MLR are expected to be useful drugs that suppress rejection in bone marrow transplantation and organ transplantation and maintain long-term survival of transplanted bone marrow and organs.
  • the experimental system for evaluating MLR is an experimental system that reflects cell-mediated immunity such as lymphocyte cell proliferation and cell killing activity, and humoral immune functions such as antibody production. Is considered to be also effective against the following diseases involving excessive cellular and humoral immune functions.
  • excessive cellular immunity and humoral immunity can be caused by chronic inflammatory rheumatism, an inflammatory disease, or multiple sclerosis, an organ-specific autoimmune disease, inflammatory bowel disease, diabetes, glomeruli Nephritis, primary biliary cirrhosis, chronic active hepatitis, pernicious anemia, Hashimoto's thyroiditis, atrophic gastritis, myasthenia gravis, psoriasis, and systemic lupus erythematosus, which is a non-organ-specific autoimmune disease with Siedalen syndrome, It is thought to be involved in the allergic diseases rhinitis, asthma, and atopic dermatitis [Immunol.
  • the present inventors conducted a sharp study on a derivative having an MLR inhibitory action.
  • the pyrimidine derivative of the present invention has an excellent MLR inhibitory action, has low cytotoxicity, and is transplantable in bone marrow transplantation, organ transplantation, etc.
  • Inhibitors of rejection of fragments, inhibitors of cancer cells by selective cytocidal activity eg, inhibitors of cancerous lymphocytes
  • inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis and organ-specific autoimmunity Diseases (e.g., multiple sclerosis, inflammatory bowel disease, diabetes, glomerulonephritis, primary biliary cirrhosis, chronic active hepatitis, pernicious anemia, Hashimoto's thyroiditis, atrophic gastritis, myasthenia gravis, psoriasis or schizophrenia)
  • Prophylactic agent for 1 Spotify syndrome Non-organ-specific autoimmune diseases (eg, systemic lupus erythematosus) or allergic diseases (eg, rhinitis, asthma or atopic dermatitis) Z or a therapeutic agent (preferably, an agent for suppressing rejection of a transplant in bone marrow transplantation-organ transplantation or a preventive and / or therapeutic agent for rhe
  • R 1 and R 3 are the same or different and represent a lower alkyl group
  • R 2 and R 4 are the same or different and each represent an aryl group, a heterocyclic group or an aryl group independently substituted with 1 to 5 arbitrary groups selected from a substituent group a;
  • R 5 represents an aryl group or an aryl group independently substituted with 1 to 5 aryl groups or an arbitrary group selected from substituent group b;
  • R 6 represents a saturated heterocyclic group formed together with R 5 including the nitrogen atom to which they are bonded
  • R 7 is an arbitrary group selected from a cycloalkyl group, an aryl group, a heterocyclic group, or a substituent group b, and an arbitrary group independently selected from an aryl group or a substituent group b substituted with 1 to 5 substituent (s).
  • 1 to 3 independently represents a heterocyclic group substituted by 1 to 3,
  • Substituent group a is a lower alkylsulfonyl group, a mono-lower alkylaminosulfonyl group, a mono-cycloalkylaminosulfonyl group, a mono-hydroxy lower alkylaminosulfonyl group, a di-lower alkylaminosulfonyl group, and a nitrogen-containing saturated heterocycle.
  • Substituent group b represents a group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an aryl group, an aryloxy group, a phenyl group substituted with a halogen atom, and a phenyloxy group substituted with an octane atom.
  • R 2 and R 4 are the same or different and are a pyrimidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein the pyrimidine derivative is an aryl group substituted by one heterocyclic group or an arbitrary group selected from substituent group a. ,.
  • R 2 and R 4 are the same or different and each represents a pyridyl group or a lower alkylsulfonyl group, a mono-lower alkylaminosulfonyl group, a mono-cycloalkylaminosulfonyl group, a mono-hydroxy lower alkylaminosulfonyl group or a (1-azetidinyl)
  • 1 ⁇ 2 and 1 4 are the same or different, 4 one pyridyl group, 4-methylsulfonyl Erufe two group, 4-E chill sulfo El phenyl group, 4 one methylaminosulfonyl phenylalanine group, 4- Echirua
  • a pyrimidine derivative which is a minosulfonylphenyl group, a 4-cyclopropylaminosulfonylphenyl group, a 4-[(2-hydroxyethyl) aminosulfonyl] phenyl group or a 4-[(1-azetidyl) sulfonyl] phenyl group or a pyrimidine derivative thereof;
  • Pharmacologically acceptable salts is a minosulfonylphenyl group, a 4-cyclopropylaminosulfonylphenyl group, a 4-[(2-hydroxyethyl) aminosulfonyl] phenyl
  • a pyrimidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein R 2 and R 4 are the same or different and are a 4-pyridyl group, a 4-methylsulfonylphenyl group or a 4-methylaminosulfonylphenyl group;
  • R 2 and R 4 are the same or different and each is a pyrimidine derivative or a pharmacologically acceptable pyrimidine derivative in which a pyridyl group or a lower alkylsulfonyl group or a mono-lower alkylaminosulfonyl group is a phenyl group substituted at the 4-position. Salt,
  • R 2 and R 4 are the same or different and are 4-pyridyl, 4-methylsulfonylphenyl, 4-tylsulfonylphenyl, 4-methylaminosulfonylphenyl or 4-ethyl
  • a pyrimidine derivative which is an aminosulfonylphenyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof
  • R 5 is an aryl group independently substituted with one or two aryl groups or an arbitrary group selected from substituent group b.
  • a pyrimidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein R 5 is a phenyl group or a phenyl group independently substituted by one or two fluorine atoms, chlorine atoms or methyl groups,
  • R 5 is a phenyl group pyrimidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • a pyrimidine derivative in which R 5 is a phenyl group or a 5-fluoro-2-methylphenyl group is a pharmacologically acceptable salt thereof
  • R 6 is a hydrogen atom pyrimidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • R 7 is an aryl group, a heterocyclic group, or an arbitrary group selected from the substituent group b, and independently one or two substituted aryl groups or an arbitrary group selected from the substituent group b
  • R 7 is a phenyl group; a phenyl group; a phenyl group independently substituted with 1 or 2 fluorine atoms, chlorine atoms, methyl groups or methoxy groups; or a pyrimolyl group substituted with 1 to 3 methyl groups.
  • Derivatives or pharmacologically acceptable salts thereof, (18) In any one selected from (1) to (15),
  • R 7 is phenyl, 3- ⁇ phenyl, 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 2-chlorophenyl, 2-methylphenyl, 3-methylphenyl, 4-methylphenyl, 3-fluoro- 4 a pyrimidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is a monomethylphenyl group or a 1,3,5-trimethyl-4-birazolyl group;
  • a pyrimidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof wherein R 7 is an aryl group, a heterocyclic group or an aryl group independently substituted with one or two substituents selected from a substituent group b,
  • R 7 is a phenyl group, a phenyl group, or a phenyl group independently substituted with one or two fluorine atoms, chlorine atoms, methyl groups or methoxy groups, or a pharmacologically acceptable ⁇ , ⁇ ⁇
  • R 7 is a phenyl group, a 3-phenyl group, a 2-fluorophenyl group, a 3-fluorophenyl group, a 2-chlorophenyl group, a 2-methylphenyl group, a 3-methylphenyl group, a 4-methylphenyl group or a 3-methylphenyl group;
  • a pyrimidine derivative which is a —fluoro-4-methylphenyl group or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • a pyrimidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof wherein R 7 is a phenyl group, a 3-phenyl group, a 4-methylphenyl group or a 3-fluoro-4-methylphenyl group;
  • R 1 and R 3 are methyl groups
  • R 2 and R 4 are the same or different and are a pyridyl group Or a phenyl group in which a lower alkylsulfonyl group, a mono-lower alkylaminosulfonyl group, a mono-dialkylalkylanosulfonyl group, a mono-hydroxy lower alkylaminosulfonyl group or a (1-azetidinyl) sulfonyl group is substituted at the 4-position
  • R 5 is a phenyl group or a phenyl group independently substituted by one or two fluorine atoms, chlorine atoms or methyl groups
  • R 6 is a hydrogen atom
  • R 7 is a phenyl group
  • R 1 and R 3 are methyl groups
  • R 2 and R 4 are the same or different and are 4-pyridyl group, 4-methylsulfonylphenyl group, 4-ethylsulfonylphenyl group, 4-methyl Tylaminosulfonylphenyl, 4-ethylaminosulfonylphenyl, 4-cyclopropylaminosulfonylphenyl, 4-[(2-hydroxyethyl) aminosulfonyl] phenyl or 4- [ 1-azetidinyl) sulfonyl] phenyl group
  • R 5 is a phenyl group, 2-fluorophenyl group, 4-fluorophenyl group or 5-fluoro-2-methylphenyl group
  • R 6 is a hydrogen atom
  • R 7 is, Hue group, 3-thienyl group, 2-fluorophenyl group, 3-fluorophenyl group, 2-black port Hue group, 2-methylphenyl
  • R 1 and R 3 are methyl groups;
  • R 2 and R 4 are the same or different and are a 4-pyridyl group, a 4-methylsulfoerphenyl group or a 4-methylaminosulfoerphenyl group;
  • R 5 is a phenyl group, 2-fluorophenyl group, 4-fluorophenyl group or 5-fluoro-2-methylphenyl group,
  • R 6 is a hydrogen atom,
  • R 7 is a phenyl group, 3-phenyl group Group, 2-fluorophenyl group, 3-fluorophenyl group, 2-chlorophenyl group, 2-methylphenyl group, 3-methylphenyl group, 4-methylphenyl group, 3-fluoro-4-methylphenyl group, or 1,3,5 —Trimethyl-4-pyrazolyl pyrimidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • ⁇ And 1 3 are a methyl group.
  • 2 and 1 4 are the same or different, 4-pyridine group, a 4-methylsulfonyl-phenylalanine group or 4 one methyl A miso sulfonyl phenylalanine radical
  • R 5 is a phenyl group, a 2-fluorophenyl group, a 4-fluorophenyl group or a 5-fluoro-2-methylphenyl group
  • R 6 is a hydrogen atom
  • R 7 is a phenyl 3 ⁇ 4, 3-— '
  • a pyrimidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof which is a phenyl group, a 2-fluorophenyl group, a 3-fluorophenyl group, a 2-methylphenyl group, a 4-methylphenyl group or a 3-fluoro-4-methylphenyl group;
  • R 1 and R 3 are methyl groups; R 2 and R 4 are 4-methylaminosulfophenyl groups; R 5 is a phenyl group; R 6 is a hydrogen atom; R A pyrimidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein 7 is a phenyl group or a 3-phenyl group, (30)
  • R 1 and R 3 are methyl groups, and R 2 and R 4 are the same or different and are each independently substituted with one heterocyclic group or any group selected from substituent group a.
  • R 5 is an aryl group or an aryl group independently substituted with one or two aryl groups or an arbitrary group selected from substituent group b;
  • R 6 is a hydrogen atom;
  • R 1 and R 3 are methyl groups
  • R 2 and R 4 are the same or different and are 4-pyridyl group, 4-methylsulfonylphenyl group, 4-ethylsulfonylphenyl group, 4-methyl A phenylaminosulfonylphenyl group or a 4-ethylaminosulfoerphenyl group
  • R 5 is a phenyl group or a 5-fluoro-2-methylphenyl group
  • R 6 is a hydrogen atom
  • R 7 is A phenyl group, a phenyl group, a 3-phenyl group or a halogen atom, a phenyl group independently substituted with one or two methyl groups or methoxy groups, or a pharmacologically acceptable salt thereof;
  • R 1 and R 3 are methyl groups;
  • R 2 and R 4 are the same or different and are a 4-pyridyl group, a 4-methylsulfonylphenyl group or a 4-methylaminosulfonylphenyl group;
  • 5 is a phenyl group,
  • R 6 is a hydrogen atom,
  • R 7 is a phenyl group, 3_Chenyl group, 2-fluorophenyl group, 3-fluorophenyl: t-nyl group, 2-chlorophenyl group, 2-methylphenyl group, 3-methylphenyl group, 4-methylphenyl group or 3-fluoro-4-methylphenyl group
  • R 1 and R 3 are methyl groups
  • R 2 and R 4 are 4-methylaminosulfonylphenyl groups
  • R 5 is a phenyl group
  • R 6 is a hydrogen atom
  • R 7 Is a phenyl group, a 3-phenyl group, a 2-fluorophenyl group, a 3-fluorophenyl group, a 2-chlorophenyl group, a 2-methylphenyl group, a 3-methylphenyl group, a 4-methylphenyl group or A p-U-midine derivative which is a 3-fluoro-4-monomethylphenyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof,
  • R 1 and R 3 are methyl groups
  • R 2 and R 4 are 4-methylaminosulfonylphenyl groups
  • R 5 is a phenyl group
  • R 6 is a hydrogen atom
  • R 7 is a phenyl group, a 3-phenyl group, a 4-methylphenyl group or a 3-fluoro-4-methylphenyl group, a pyrimidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • a pyrimidine derivative selected from the group consisting of or a pharmacologically acceptable salt thereof,
  • 'A pyrimidine derivative selected from the group consisting of or a pharmacologically acceptable salt thereof
  • a pyrimidine derivative selected from the group consisting of or a pharmacologically acceptable salt thereof,
  • a pyrimidine derivative selected from the group consisting of or a pharmacologically acceptable salt thereof,
  • a pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, the pyrimidine derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (38).
  • a medicament for inhibiting a mixed lymphocyte culture reaction comprising, as an active ingredient, the pyrimidine derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (38).
  • a pharmaceutical composition for inhibiting cancer cells comprising, as an active ingredient, the pyrimidine derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (38);
  • the pharmaceutical composition suppresses rejection of transplants in bone marrow transplantation, fl-vessel transplantation, etc. or prevents inflammatory diseases, organ-specific autoimmune diseases, non-organ-specific autoimmune diseases or allergic diseases, and Z Or the use according to (46), which is a composition for treatment; (49) the pharmaceutical composition is used for rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, inflammatory bowel disease, diabetes, glomerulonephritis, primary biliary cirrhosis, A composition for the prevention and / or treatment of chronic active hepatitis, pernicious anemia, Hashimoto's thyroiditis, atrophic gastritis, myasthenia gravis, psoriasis, Siedalen syndrome, systemic lupus erythematosus, rhinitis, asthma or atopic dermatitis.
  • composition for suppressing rejection of a transplant in bone marrow transplantation, organ transplantation, or the like, or for preventing and / or treating rheumatoid arthritis.
  • the disease is an inflammatory disease.
  • the “lower alkyl group” includes, for example, methyl, ethyl, propyl, diisopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, Hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methyl ⁇ , methyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl Linear or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, such as 1,1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 51-ethylbutyl or 2-ethylbutyl groups And preferably a —C 4 alkyl group, more
  • the “aryl group” is, for example, an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms such as phenyl, indenyl, naphthyl, phenanthrenyl, anthracenyl or fluorenyl group, preferably C 6 — Aryl group, more preferably a phenyl or naphthyl group, even more preferably a phenyl group.
  • the “heterocyclic group” refers to a 5- to 7-membered heterocyclic group containing 1 to 3 sulfur atoms, oxygen atoms or nitrogen atoms, and includes, for example, furyl, chenyl, pyrrolyl, azepinyl, Aromatic heterocyclic groups such as pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, 5-isothiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, viranyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl or pyrazinyl groups, Pierer, tetrahydrophenyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, villazolidinyl, piberidinyl
  • R 2 and R 4 preferably the same or different And a 6-membered aromatic heterocyclic group, more preferably a 4-pyridyl group, and in R 7 , preferably 3-phenyl, 4-pyrazolyl, 1,3-benzodithiol Oxolan-5-yl or 1,4-benzodioxane-16-yl; more preferably, 3-phenyl or 4-pyrazolyl; even more preferably, 3-phenyl. Group.
  • R 6 together with R 5, a saturated heterocyclic group which they are shape formed including the nitrogen atom bonded" saturated heterocyclic group moiety of include 1 to 3 nitrogen atoms 5 To 7-membered heterocyclic group, for example, morpholino, thiomorpholino, aziridino, azetidino, pyrrolidino, pyrrolino, imidazolidino, pyrazolidino, piperidino, piperazi, isoxazolidino, thiazolidino or birazolidino, preferably a isoxazolidino, thiazolidino or birazolidino group. It is a heterocyclic group, more preferably a 4-morpholinyl group (ie, a morpholino group).
  • the “cycloalkyl group” is a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl group, and is preferably a cyclopentyl group.
  • the “lower alkylsulfonyl group” refers to a group in which the “lower alkyl group” is bonded to a sulfonyl group, and includes, for example, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylpyrusulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, isobutyl Sulfonyl, s-butylsulfonyl, t-butylsulfonyl, pentylsulfonyl, isopentylsulfonyl, 2-methylbutylsulfonyl, neopentylsul
  • “mono-lower alkylaminosulfonyl” refers to a group in which one amino group to which the above “lower alkyl group” is bonded is bonded to a sulfonyl group, such as methylaminosulfonyl, Tylaminosulfonyl, propylaminosulfonyl, isopropylaminosulfonyl, butylaminosulfonyl, isobutyla, minosulfonyl, s-butylaminosulfonyl, t-butylaminosulfonyl, pentylaminosulfonyl, isopentylaminosulfonyl, 2-methylbutylaminosulfonyl , Neopentylaminosulfonyl, 1-ethylpropylaminosulfonyl, hexylaminosulfonyl, isohexylaminosulfon
  • the “mono-cycloalkylaminosulfonyl group” is a cyclopropylaminosulfonyl, cyclobutylaminosulfonyl, cyclopentylaminosulfonyl or cyclohexylaminosulfonyl group, preferably a mono-C 3 —C 4 group.
  • “mono-hydroxy lower alkylaminosulfonyl group” refers to a group in which one hydroxy group is substituted at the "lower alkyl" site of the "mono-lower alkylaminosulfonyl group", for example, hydroxymethyl Aminosulfonyl, 2-hydroxyethylaminosulfonyl, 1-hydroxyethylaminosulfonyl, 3-hydroxypropylaminosulfonyl, 4-hydroxybutylaminosulfonyl, 5-hydroxypentylaminosulfonyl or 6-hydroxyhexyla
  • a minosulfonyl group preferably a hydroxy C, —C 4 alkylaminosulfonyl group, more preferably a hydroxy-alkylaminosulfonyl group, even more preferably, 2-hydroxyethylaminosulfonyl group.
  • di-lower alkylaminosulfonyl refers to a group in which an amino group in which two same or different “lower alkyl groups” are bonded to a sulfonyl group, for example, dimethylamino A sulfonyl, getylaminosulfonyl, N-ethyl-N-methylaminosulfonyl, dipropylaminosulfonyl, dibutylaminosulfonyl, dipentylaminosulfonyl or dihexylaminosulfonyl group, preferably two identical or different in ⁇ di one C 2 alkylaminosulfonyl group which the alkyl group is bonded - is an C 4 Arukirua Minosuruhoniru group, more preferably the same or different two C ⁇ - one C 4 alkyl group bonded di And even more preferably a dimethylaminosulfonyl group.
  • the “nitrogen-containing saturated heterocyclic sulfonyl group” refers to a group in which a sulfonyl is bonded to a 3- to 7-membered saturated heterocyclic group containing 1 to 3 nitrogen atoms, for example, morpholine-'1-yl- Sulfonyl, thiomorpholine-1-1yl-sulfonyl, aziridine-1-yl-sulfonyl, azetidine-1-yl-sulfonyl, pyrrolidine-1-1-ylsulfonyl, piperidine-1-1-yl-sulfonyl,, pyrroline-1-yl- Sulfonyl, imidazolidine-1-ylsulfonyl, virazolidine-1-ylsulfonyl, piperidine-1-ylsulfonyl, piperazine-1-ylsulfonyl, isoxazolidin
  • the “halogen atom” is a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and more preferably a fluorine atom.
  • the “lower alkoxy group” refers to a group in which the above “lower alkyl group” is bonded to an oxygen atom, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, s-butoxy, t —Butoxy, pentoxy, isopentoxy, 2-methylbutoxy, 1-ethylpropoxy, 2-ethylpropoxy, neopentoxy, hexyloxy, 4-methylpentoxy, 3-methylpentoxy, 2-methylpentoxy, 3, 3-dimethylbutoxy, 2,2-dimethylbutoxy, 1,1-dimethylbutoxy, 1,2-dimethylbutoxy, 1,3-dimethylbutoxy or 2,3-dimethylbutoxy, preferably — alkoxy And more preferably, -An alkoxy group, even more preferably a methoxy group.
  • the “aryloxy group” represents a group in which the above “aryl group” is bonded to an oxygen atom, and includes, for example, phenyloxy, indenyloxy, naphthyloxy, phenanthrenyloxy, anthracenyloxy or fluorenyloxy. And preferably C 6 —.
  • a phenyl group substituted with a halogen atom is a phenyl group in which the same or different “halogen atom” is substituted with 1 to 5 and includes, for example, fluorophenyl, octaphenyl, bromophenyl or difluoro.
  • a rophenyl group preferably a fluorophenyl group; more preferably a 4-fluorophenyl group.
  • the “phenyloxy group substituted by a halogen atom” is a phenyloxy group in which the same or different “halogen atom” is substituted by 1 to 5 and includes, for example, fluorophenyloxy, chlorophenyloxy, bromophenyl An enyloxy or difluorophenyloxy group, preferably a 4-fluorophenyloxy group.
  • the “substituent group a” is preferably a lower alkylsulfonyl group, a mono-lower alkylaminosulfonyl group, a mono-cycloalkylaminosulfonyl group, a mono-hydroxylower alkylaminosulfonyl group, or (1-azetidinyl)
  • a sulfonyl group, more preferably a lower alkylsulfonyl group or a mono-lower alkylaminosulfonyl group, even more preferably methylsulfonyl, ethylsulfonyl, and methylaminosulfonyls are an ethylaminosulfonyl group. is there.
  • the “substituent group b” is preferably a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group, and more preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl or a methoxy group.
  • an aryl group which is independently substituted with 1 to 5 arbitrary groups selected from the substituent group a” is an arbitrary group selected from the substituent group a in the above “aryl group”.
  • a group in which 1 to 5 groups are independently substituted for example, a phenyl group in which an arbitrary group selected from the substituent group a is 1′-substituted, preferably a 4-methylsulfonylphenyl group , 4-ethylsulfonylphenyl, 4-methylaminosulfonylphenyl, 4-ethylaminosulfonylphenyl, 4-cyclopropylaminosulfonylphenyl, 4-[(2-hydroxyethyl) aminosulfonyl] Phenyl group or 4- [( Dinyl) sulfonyl] phenyl group, more preferably, '4-methylsulfonylphenyl, 4_ethylsulfonylphenyl, 4-methylaminosulfonylphenyl or 4-ethylaminosulfonylphenyl group. Still more preferably, it is a 4-methylsulfophenyl or
  • an aryl group independently substituted with 1 to 5 arbitrary groups selected from the substituent group b is the above “aryl group” in which any group selected from the substituent group b is A independently substituted 1 to 5 groups, for example, a phenyl group independently substituted by 1 or 2 groups selected from the substituent group b, preferably a halogen atom, methyl Or a phenyl group independently substituted with one or two methoxy groups.
  • R 5 a 2-fluorophenyl group, a 4-fluorophenyl group or a 5-fluoro-2-methylphenyl group is more preferred.
  • R 7 more preferably 2-fluorophenyl,
  • a heterocyclic group independently substituted by 1 to 3 substituent (s) selected from an arbitrary group selected from the substituent group b is an arbitrary group selected from the substituent group b in the above “heterocyclic group”.
  • the group is a group in which 1 to 3 groups are independently substituted, for example, a 1,3,5-trimethyl-4-pyrazolyl group.
  • preferred R 1 and R 3 are a methyl group.
  • R 2 and R 4 are the same or different and are each independently a heterocyclic group or an aryl group independently substituted with an arbitrary group selected from substituent group a.
  • 2 and R 4 are the same or different and are 4-pyridyl, 4-methylsulfonylphenyl, 4-ethylsulfonylphenyl, 4-methylaminosulfonylphenyl, 4-ethylaminosulfonylphenyl Group, 4-cyclopropylaminosulfonylphenyl group,
  • R 2 and R 4 are the same or different and are a 4-pyridyl group, a 4-methylsulfonylphenyl group or a 4-methylamisosulfonylphenyl group, and the most preferred R 2 and R 4 are the same or different.
  • 2 and R 4 are a 4-methylaminosulfonylphenyl group.
  • preferred R 5 is an aryl group or an aryl group independently substituted by one or two groups selected from a substituent group b, and more preferred R 5 is a phenyl group or a 2-fluoro group.
  • preferred R 6 is a hydrogen atom.
  • R 7 is an aryl group, a heterocyclic group, an aryl group substituted with one or two substituents independently of an arbitrary group selected from substituent group b, or an arbitrary group selected from substituent group b.
  • R 7 is a phenyl group; a phenyl group; a phenyl group; a phenyl group; a phenyl group; a phenyl group; a phenyl group; a phenyl group; a phenyl group; A phenyl group; or a pyrazolyl group substituted with 1 to 3 methyl groups, and more preferably, R 7 is a phenyl group, a 3-phenyl group or a halogen atom, a methyl group or a methoxy group, and 1 or 2 independently.
  • a substituted phenyl group, and even more preferred R 7 is phenyl, 3-phenyl, 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 2-chlorophenyl, 2-methylphenyl, 3 — Chirufu Eniru group, 4 is an methylphenyl group or a 3 Furuoro 4 one-methylphenyl group, especially preferred R 7 is phenyl group, 3-thienyl group, 4 one-methylphenyl group or a 3 full silo - is 4 one methylphenyl group Most preferably, R 7 is a phenyl group or a 3-phenyl group. ,
  • “Pharmacologically acceptable salt thereof” means that the pyrimidine derivative having the general formula (I) of the present invention, when having a basic group such as an amino group, is reacted with an acid to form a salt. Show that salt so you can.
  • the salt based on a basic group is preferably a hydrofluoride, a hydrochloride, a hydrobromide, a hydrohalide such as iodidani, a nitrate, a perchlorate.
  • Sulphates, phosphates and other inorganic acid salts such as methanesulphonate, trifluoromethanesulphonate, ethanesulphonate, benzenesulphonate and p-toluenesulphonate
  • aryl sulfonate acetate, malate, fumarate,
  • Organic salts such as succinate, citrate, ascorbate, tartrate, oxalate, and maleate
  • glycine lysine, arginine, orditin, glutamate, and aspartate
  • amino acid salts such as salts, and most preferred are octahydrogen hydrate, inorganic acid salts and organic acid
  • the pyrimidine derivative having the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention has various isomers since an asymmetric carbon atom is present in the molecule.
  • these isomers and a mixture of these isomers are all represented by a single formula, that is, the general formula (I). Accordingly, the present invention includes all such isomers and mixtures of these isomers in any proportion.
  • the pyrimidine derivative having the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention has a geometric isomer because a double bond is present in the molecule.
  • all geometric isomers and mixtures of geometric isomers are represented by a single formula, ie, general formula (I). Accordingly, the present invention includes all geometric isomers and mixtures of geometric isomers in any proportion.
  • the pyrimidine derivative having the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof of the present invention absorbs water and adsorbs water when left in the air or recrystallized, It may be a hydrate, and such a hydrate is also included in the salt of the present invention.
  • Specific examples of the compound having the general formula (I) of the present invention include the compounds shown in Table 1 below, but the present invention is not limited to these groups. The meanings of the abbreviations in Table 1 below are as follows. That is,
  • Me represents a methyl group
  • Et represents an ethyl group
  • Ph represents a phenyl group
  • Ph (A) represents a 5- Furuoro 2 Mechirufue two group, '4-1 ⁇ 61 ⁇ 113_Rei 2 (6 11 4 represents 4-methyl ⁇ amino sulfonyl phenyl group,
  • Ph (B) represents a 4- [(2-hydro'xicetyl) aminosulfonyl] phenyl group, and-2,4- (MeO) 2 — C 6 H 3 represents a 2,4-dimethoxyphenyl group.
  • P (C) represents a 3- (4-fluorophenyloxy) phenyl group
  • Ph (D) has a 1,3-benzodioxolan-5-yl group
  • Ph (E) represents a 1,4-benzodioxan-1-yl group.
  • More preferred compounds are Compound Nos. 1, 2, 3, 4, 5, 8, 10, 13, 24, 28, 51, 55, 56, 74, 91, 108, 110, 112, 170, 171, 1
  • Method A is a method for producing a compound having the general formula (I).
  • R 1 R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 have the same meanings as described above, and X represents a halogen atom, an arylsulfonate group or a lower alkylsulfone. Represents a group.
  • This step is a step for producing a compound having the general formula (II).
  • the compound having the general formula (V) is reacted with a compound having the general formula (V) in the presence or absence (preferably, in the absence) of an inert solvent.
  • the reaction is carried out by reacting with monohydrate or anhydrous hydrazine.
  • the inert solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • formamide, N, N-dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethyl Amides such as acetoamide; getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol Ethers such as alcohol dimethyl ether; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane and dichlorobenzene; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; or methanol, ethanol, Alcohols such as n-propanol, i-prop D-anol, n-butanol, t-butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin, octanol, cyclohexanol, and
  • the reaction temperature in this step varies depending on the starting compound, the inert solvent used, and the like, but is usually from room temperature to 1.20 ° C (preferably 50 ° C to 110).
  • reaction time in this step varies depending on the starting compound, the inert solvent used, the reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 24 hours (preferably 1 hour to 3 hours).
  • This step is a process for producing a compound having the formula (I), and converting a compound having the general formula (II) into a compound having the general formula (III) and a compound having the general formula (IV) in the presence of an inert solvent.
  • a compound having the following formula When the compound having the general formula (III) and the compound having the general formula (IV) are the same compound, the reaction is carried out by reacting them at the same time, and when they are different, the reaction is carried out with the compound having the general formula (I.II) After completion of the reaction, the reaction is carried out by reacting with a compound having the general formula (IV).
  • the inert solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetate Amides such as amides; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl>ether; dichloromethane, 1,2-dichloro p-ethane; Halogenated hydrocarbons such as chlorobenzene, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, i-propanol, diethylene glycol and glycerin; dimethyl sulfoxide Sulfoxides, such as sulfolane; aceto Nitriles such as tolyl; esters such as ethyl formate,
  • the reaction time of this step varies depending on the starting compound, the inert solvent used, the reaction temperature and the like, but is usually 1 hour to 48 hours (preferably 15 hours to 24 hours).
  • each target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insolubles are present, they are removed by filtration, and then an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate is added, and the organic layer containing the target compound is added. It is obtained by separating, washing with water, etc., drying with anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, anhydrous sodium hydrogen carbonate, etc., and distilling off the solvent.
  • the target compound obtained may be combined with a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, etc., using a method commonly used for the separation and purification of organic compounds, applying chromatography, and using an appropriate eluent. It can be separated and purified by elution.
  • Method B is a process for producing a compound having the general formula (V), which is a starting compound of Method A.
  • R 5 , R 6 , R 7 and X have the same meaning as described above, and R 8 represents a lower alkyl group.
  • This step is a step of producing a compound having the general formula (VI), and is preferably carried out in an inert solvent (preferably amides, ethers, alcohols, or halogenated hydrocarbons.
  • an inert solvent preferably amides, ethers, alcohols, or halogenated hydrocarbons.
  • a base preferably alkali metal alkoxides, alkali metal carbonates or organic bases, most preferably alkali metal alkoxides
  • a compound represented by the general formula (VII) Is reacted with a compound having the general formula (VIII) at room temperature to 120 (preferably 80 ° C. to 100) for 1 to 48 hours (preferably 10 to 24 hours). It is done by doing.
  • Step B 2 is a step of producing a compound having the general formula (VI), and is preferably carried out in an inert solvent (preferably amides, ethers, alcohols, or halogenated hydrocarbons.
  • a base preferably alkali metal alkoxide
  • This step is a step of producing a compound having the general formula (V),
  • each target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insolubles are present, they are removed by filtration, and then an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate is added to separate the organic layer containing the target compound. It is obtained by washing with water or the like, drying with anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, anhydrous sodium hydrogen carbonate, etc., and distilling off the solvent.
  • the desired compound obtained can be combined with a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, etc., in a suitable combination of methods commonly used for the separation and purification of organic compounds. Can be separated and purified.
  • Method C is a method for producing a compound having the general formula (VII) ′ which is a raw material compound of method B.
  • R 5 and R 6 have the same meaning as described above.
  • This step is a step for producing a compound having the general formula (VII), and is performed in an inert solvent (preferably, amides, ethers, alcohols, water or a mixed solvent of the above solvents, and most preferably Amides or alcohols), compounds having the general formula (IX) with guanidine derivatives (for example, cyanamide hydrochloride 1H-pyrazole-1-potoxymidine; 3,5-dimethylpyrazole-1-carboxyamidine, etc.) Pyrazo) is a carboxamidine compound activated by urea; preferably, cyanamide or 1 H-pyrazole-l-carpoxyamidine hydrochloride) and room temperature to 120 ° C (preferably 80 ° C to 100 ° C). ) For 1 hour to 48 hours (preferably 10 hours to 24 hours).
  • an inert solvent preferably, amides, ethers, alcohols, water or a mixed solvent of the above solvents, and most preferably Amides or alcohols
  • each target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insolubles are present, they are removed by filtration, and then an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate is added thereto. It is obtained by separating, washing with water, etc., drying with anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, anhydrous sodium hydrogen carbonate, etc., and distilling off the solvent.
  • the target compound obtained may be combined with a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, etc., using a method commonly used for the separation and purification of organic compounds, applying chromatography, and using an appropriate eluent. Separation and purification can be achieved by elution.
  • Method D is a method for producing a compound having the general formula (VIII), which is a starting compound of the above method B.
  • This step is a step of producing a compound having the general formula (VIII), and is carried out in an inert solvent according to the method described in Hennessy, EJ, Buchwald, SL Org. Lett. 4, 2, 2002, 269-272.
  • ethers most preferably tetrahydrofuran or dioxane
  • copper preferably copper (I) chloride, copper (I) bromide, copper (I) iodide, trifluoromethanesulfonate 'copper (I) or a monovalent 'copper salt, most preferably (I) iodide or copper (I) trifluoromethanesulfonate)
  • phenol preferably 2-phenylphenol
  • base preferably Cesium carbonate
  • each target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insolubles are present, they are removed by filtration, and then an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate is added to separate the organic layer containing the target compound. It is obtained by washing with water or the like, drying with anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, anhydrous sodium hydrogen carbonate, etc., and distilling off the solvent.
  • the obtained target compound is subjected to a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, etc., usually in a suitable combination of methods commonly used for the separation and purification of organic compounds, by applying chromatography, and using an appropriate eluent. Separation and purification can be achieved by elution.
  • the method E is a method for producing a compound having the general formula (I) separately from the method A.
  • RR 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7 and Y have the same meanings as those described above. '
  • This step is a step for producing a compound having the general formula (XII), in the presence or absence of an inert solvent (preferably in the presence of ethers, aromatic hydrocarbons or halogenated hydrocarbons).
  • an inert solvent preferably in the presence of ethers, aromatic hydrocarbons or halogenated hydrocarbons.
  • a compound having the general formula (VI) obtained in Step B of Method B is converted to a halogenating agent (preferably, an oxyhalogen such as phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide or phosphorus oxyiodide).
  • Phosphoric acid most preferably phosphorus oxychloride
  • 20 ° C to 120 ° C preferably 80 ° C to 100
  • 30 minutes to 24 hours preferably 4 hours to
  • the reaction is carried out by converting a hydroxy group in the compound having the general formula (VI) into a halogen atom. '.
  • This step is a process for producing a compound having the general formula (XI II), and converting the compound having the general formula (XI I) with hydrazine monohydrate or anhydrous hydrazine in the presence of an inert solvent. It is performed by reacting.
  • the inert solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • examples include getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane.
  • Diethylene glycol dimethy Ethers such as toluene ether; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane and dichloromethane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; methanol, ethanol, n-propanol, i -Alcohols such as propanol, diethylene glycol and glycerin; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and sulfolane; or a mixed solvent of the above solvents, preferably alcohols (also preferably Ethanol).
  • Diethylene glycol dimethy Ethers such as toluene ether
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane and dichloromethane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • the reaction temperature in this step varies depending on the starting compound, the inert solvent used, and the like, but is usually from 0 ° C to 100 ° C (preferably from room temperature to 60 ° C).
  • the reaction time of this step varies depending on the starting compound, the inert solvent used, the reaction temperature and the like, but is usually 1 hour to 48 hours (preferably 15 hours to 36 hours).
  • a compound having the general formula (XIV) is produced by reacting a compound having the general formula (XIII) with a compound having the general formula (III) in the presence of an inert solvent. Done.
  • the inert solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • examples thereof include formamide, N, N-dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethyla Amides such as cetamide; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; halogens such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, dichlorobenzene Aromatic hydrocarbons such as fluorinated hydrocarbons, benzene, toluene and xylene; alcohols such as methanol, ethanol, ⁇ -propanol, i-propanol, diethylene glycol, glycerin; dimethyl sulfoxide, Sulfoxides such as sulfolane; Nitriles such as cetonitrile; esters such as eth
  • the reaction temperature of this step varies depending on the starting compound, the inert solvent used and the like, but is usually from room temperature to 120 (preferably from 60 to 100 ° C).
  • reaction time of this step varies depending on the starting compound, the inert solvent used, the reaction temperature and the like, but is usually 1 hour to 24 hours (preferably 3 hours to 15 hours).
  • This step is a step for producing a compound having the general formula (I), and converting the compound having the general formula (XIV) in an inert solvent in the presence of a palladium catalyst, a phosphorus compound and a base into a compound represented by the general formula (XIV) XV) by reaction with a compound having
  • the inert solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • Examples thereof include formamide, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethyl.
  • Amides such as acetoamide, ⁇ -methyl-2-pyrrolidone, ⁇ -methylpyrrolidinone, hexamethylphosphoric triamide; getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethoxyethane, and diethylene glycol dimethyl : Ethers such as monoter; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and sulfolane; Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichlorobenzene and dichlorobenzene; or benzene, toluene, and xylene Aromatic hydrocarbons such as Class, an ether or an aromatic hydrocarbon Motorui,
  • the palladium catalyst used in this step is, for example, a divalent palladium catalyst or a zero-valent palladium.
  • Palladium-activated carbon palladium (II) acetate, palladium trifluoroacetate (11), palladium black, palladium bromide (11), palladium chloride (11), palladium iodide (palladium catalyst) 11), palladium cyanide (11), palladium nitrate (11), palladium oxide (11), palladium (II) sulfate, dichlorobis (acetonitrile) palladium (II), dichlorobis (benzonitrile) palladium (1) 1), dichloro (1,5-cyclooctadiene) palladium (11), acetylacetone palladium (11), palladium sulfide (11), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), tetrakis ( (Acetonitrile)
  • the phosphorus compound used in this step is, for example, an alkyl phosphine, an aryl phosphine or an aryl phosphite, preferably an aryl phosphine or a dialkyl aryl phosphine, more preferably , Trifenylphosph In, tri-t-butylphosphine, 2,2,1-bis (diphenylphosphino) 1-1,1, -binaphthyl, bis (2-diphenylphosphinophenyl) ether, 2- (di-t-butylphosphino) biphenyl , 2- (dicyclohexylphosphino) biphenyl, 2-dicyclohexylphosphino 2 '-(N, N-dimethylamino) -biphenyl, 2- (dicyclohexylphosphino) 1-2'-methyl-1-biphenyl, 9, 9 — Di
  • the base used in this step is, for example, an alkali metal carbonate such as sodium carbonate, potassium carbonate, or lithium carbonate; an alkali metal bicarbonate such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, or lithium hydrogen carbonate; hydrogen Alkali metal hydrides such as lithium hydroxide, sodium hydride and potassium hydride; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide and lithium hydroxide; sodium fluoride, Inorganic bases such as alkali metal fluorides such as potassium fluoride; alkali metal such as sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium tertoxide, potassium methoxide, potassium ethoxide, potassium tert-butoxide, lithium methoxide Alkoxides; methylmer Butane sodium, ethyl mercaph Mercap alkali metals such as sodium butane; N-methylmorpholine, triethylamine, tripropylamine, triptylamine
  • DBN Nona-5-ene
  • DABCO 1,8-Diazabicyclo [5.
  • Organic bases such as 7-ene (DBU); or butyllithium, lithium diisopropylamide, lithium bis Organic metal bases such as trimethylsilyl) amide, preferably alkali metal carbonates, alkali metal hydroxides, alkali metal alkoxides or organic metal salts, more preferably potassium carbonate, cesium carbonate , Sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium-t-butoxide, potassium-t-butoxide or lithium bis (trimethylsilicide) F) Method on amide.
  • DBU 7-ene
  • butyllithium lithium diisopropylamide
  • lithium bis Organic metal bases such as trimethylsilyl) amide
  • the reaction temperature in this step varies depending on the starting compound, the inert solvent used, and the like, but is usually 50 ° C to 200 ° C, preferably 80 ° C to 150 ° C. It is.
  • the reaction time in this step varies depending on the starting compound, the inert solvent used, the reaction temperature and the like, but is usually 0.5 to 48 hours, preferably 3 to 24 hours. .
  • each target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the reaction mixture is neutralized as appropriate, and if insolubles are present, they are removed by filtration, and then a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate is added, and the organic layer containing the target compound is added. It is obtained by separating, washing with water and the like, drying with anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, anhydrous sodium hydrogen carbonate and the like, and distilling off the solvent. If necessary, the obtained target compound can be combined with a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, etc., in a suitable combination of methods commonly used for the separation and purification of organic compounds. Can be separated and purified.
  • Method F is a method for producing a compound having the general formula (XV), which is a raw material compound in Step E4 of Method E.
  • Step F 1 Step N '
  • R 3 and R 4 have the same meaning as described above.
  • This step is a step for producing a compound having the general formula (XV), and is performed by reacting a compound having the general formula (IV) with hydrazine monohydrate or anhydrous hydrazine in the presence of an inert solvent. It is.
  • the inert solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • examples include, but are not limited to, dimethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane Ethers such as diethylene glycol dimethyl ether; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, dichlorobenzene, benzene, toluene and xylene Aromatic hydrocarbons; alcohols such as methanol, i-noanol, n-propanol, i-propanol, diethylene glycol and daliline; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and sulfolane; It is a mixed solvent, preferably alcohols (most preferably, methanol or ethanol).
  • the reaction temperature in this step varies depending on the starting compound, the inert solvent used, and the like, but is usually from 0 ° C to 100 ° C (preferably from room temperature to 60 ° C).
  • the reaction time of this step varies depending on the starting compound, the inert solvent used, the reaction temperature and the like, but is usually 1 hour to 24 hours (preferably 2 hours to 8 hours).
  • each target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insolubles are present, they are removed by filtration, and then an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate is added to separate the organic layer containing the target compound. It is obtained by washing with water or the like, drying with anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, anhydrous sodium hydrogen carbonate, etc., and distilling off the solvent.
  • the target compound obtained may be combined with a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, etc., using a method commonly used for the separation and purification of organic compounds, applying chromatography, and using an appropriate eluent. Separation and purification can be achieved by elution. '
  • the starting compounds (111), (IV), (IX), (X) and (XI) are known compounds or are easily produced according to known methods or methods similar thereto.
  • the excipient or diluent itself or an appropriate pharmacologically acceptable salt is used.
  • the excipient or diluent itself or an appropriate pharmacologically acceptable salt is used.
  • excipients eg, lactose, sucrose, glucose, mannitol, saccharide derivatives such as sorbitol; corn starch, potato starch, starch derivatives such as starch, dextrin; Organic derivatives such as Arabic gum, dextran, pullulan, silicate derivatives such as light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, calcium silicate, magnesium aluminate silicate; calcium hydrogen phosphate And inorganic excipients such as a phosphate such as calcium carbonate; a carbonate such as calcium carbonate; and a sulfate such as calcium sulfate.
  • excipients eg, lactose, sucrose, glucose, mannitol, saccharide derivatives such as sorbitol; corn starch, potato starch, starch derivatives such as starch, dextrin; Organic derivatives such as Arabic gum, dextran, pullulan, silicate derivatives such as light anhydrous silicic acid, synthetic
  • gold stearates such as stearic acid, calcium stearate, and magnesium stearate; gold salts such as tall; colloidal silica; waxes such as veegum and gay; boric acid; adipic acid; sulfates such as sodium sulfate; Fumaric acid; sodium benzoate; DL leucine; sodium salt of fatty acid; lauryl sulfate such as sodium lauryl sulfate and magnesium lauryl sulfate; silicic acids such as anhydrous silicic acid and silicic acid hydrate; be able to.
  • Binders for example, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvierpyrrolidone, macrogol, and the same compounds as the above-mentioned excipients
  • disintegrants for example, low degree of substitution Cellulose derivatives such as hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, calcium propyloxylcellulose calcium, internally cross-linked carboxylmethylcellulose sodium; Modified starch nocelluloses can be mentioned.
  • Stabilizers paraoxybenzoic acid esters such as methyl paraben and propyl paraben; chlorobutanol, benzyl alcohol
  • Alcohols such as coal and phenylethyl alcohol; benzalconidum chloride; phenols such as phenol and cresol; thimerosal; acetic acid at the mouth; and sorbic acid.
  • the dosage varies depending on symptoms, age, etc., but for oral administration, the lower limit per day should be 0.0015 mg / kg body weight (preferably 0.008 mg / kg body weight), the upper limit should be 70 mg / kg kg body weight (preferably 7 mg / kg body weight), and in the case of intravenous administration, the lower limit is 0.000015 mg / kg body weight per day (preferably 0.0008 mg / kg body weight). 8. It is desirable to administer 5 mg / kg body weight (preferably 5 mg / kg body weight) to an adult 1 to 6 times daily according to symptoms. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • the liquid chromatography-mass spectrometry (LCMS) measuring apparatus used was HP-1100 LC / MSD manufactured by Hewlett-Packard Company.
  • the column used was an invert layer type CD-C18 manufactured by Intact.
  • the analysis conditions were a column temperature of 40 ° C and a moving bed of acetate nitrile and water (containing 0.01% trifluoroacetic acid). The flow rate was 1.5 ml / min and acetonitrile was a linear gradient from 8% to 99% for 10 minutes.
  • Atmospheric pressure chemical ionization (APCI) was used for the mass spectrometer.
  • Example 3 The same reaction as in Example 3 was carried out using the same method as in birch, followed by purification to obtain the desired product (45 mg, 61%).
  • Phosphorus oxychloride (1 ml) was added to 4,6-dihydroxy-5-phenyl-2-phenylamino-pyrimidine (279 mg, 1 mol) produced in Reference Example 1 and the mixture was stirred at 100 ° C. for 6 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethyl acetate. The organic layer was washed with a phosphate buffer (PH7.0) and water. After concentration, hydrazine monohydrate-ethanol (2: 1, v / v, 3 ml) solution was added to the residue obtained after purification by silica gel column chromatography, and the mixture was stirred at 95 for 2 hours.
  • PH7.0 phosphate buffer
  • the reaction system was cooled to room temperature, water was added to the reaction solution, and the precipitated solid was pulverized and filtered. The obtained solid was washed with water and ethyl acetate, and dried under reduced pressure to obtain the desired product (154 mg, 50).
  • the target product (339 mg, 25%) was obtained from getyl 2-cyclopentylmalonate (3.2 tmol) in the same manner as in Reference Example 1.
  • the target compound (60 mg, 20%) was prepared from 5-cyclopentyl-4,6-dihydroxy-2-phenylamino-pyrimidine (271 mg, 1 tmol) prepared in Reference Example 3 in the same manner as in Reference Example 2.
  • Got. HPLC (reversed): Rt. (Min) 2.79.
  • the target product (170 mg, 27 mg) was obtained from 2- (4-chlorophenyl) -maleic acid getyl (3.2 bandages 01) produced in Reference Example 5 in the same manner as in Reference Example 1.
  • the target compound (76 mg, 51%) was obtained from 5_ (4-chlorophenyl)-, 6-dihydroxy-2-phenylamino-pyrimidine (170nig, 0.54 tmol) prepared in Reference Example 6 in the same manner as in Reference Example 2. Got.
  • the target product (0.65 mg, 60%) was obtained from getyl 2- (3-fluorophenyl) -malonate (5.47 mmol) produced in Reference Example 8 in the same manner as in Reference Example 1.
  • the desired product (3.90 g, 91%) was obtained in the same manner as in Reference Example 5 from 2-fluoro-4-iodo-methylbenzene (3.78 g, 16 mmol).
  • the target product (1.31 g, 84%) was obtained in the same manner as in Reference Example 1 from getyl 2- (3-fluoro-4-methylphenyl) -maproate prepared in Reference Example 11 (8.5 mmol).
  • the desired product (3.77 g, 94%) was obtained in the same manner as in Reference Example 5 from 3-eodothiophene (2.1 ml, 16 gol).
  • the desired product (929 mg, 65%) was obtained from 2-thiophene-3-yl-jetyl malonate (5.6 marl ol) produced in Reference Example 14 in the same manner as in Reference Example 1.
  • the target substance (1.35 g, 34%) was obtained from todo-2-methoxybenzene (2.0 ml, 15 t ol) in the same manner as in Reference Example 5.
  • the target compound (0.48 mg, 79%) was obtained in the same manner as in Reference Example 1 from 2- (2-methoxyphenyl) -methyl malate (2.97 folds) produced in Reference Example 17. '
  • the target compound (0.17 g) was prepared from 4,6-dihydroxy-5- (2-methoxyphenyl) -2-phenylamino-pyrimidine (0.4 g, 1.29 pt.ol) produced in Reference Example 18 in the same manner as in Reference Example 2. , 39%).
  • the desired product (4.12 g, 93%) was obtained from 1-iodo-2,4-dimethoxybenzene (4.0 g, 15 mmol) in the same manner as in Reference Example 5.
  • the target product (1.81 g, 453 ⁇ 4) was obtained from todo-3-methoxybenzene (1.8 ml, 15 t ol) in the same manner as in Reference Example 5.
  • the target product (0.64 g, 55%) was obtained in the same manner as in Reference Example 1 from 2- (3-methoxyphenyl) -getyl malonate (3.76 tmol) produced in Reference Example 23.
  • the target product (1.88 g, 47%) was obtained in the same manner as in Reference Example 5 from toluene-4-methoxybenzene (3.5 g, 15 mmol). -
  • the desired product (1.1 g, 11%) was obtained from Tokuroguchi-2-odobenzene (1.8 ⁇ 1, 15 ol) in the same manner as in Reference Example 5.
  • the desired product (1.62 g, 40%) was obtained from Tokuroguchi-3-hydrobenzene (1.86 ml, 15 t ol) in the same manner as in Reference Example 5.
  • the desired product (0.4 g, 43%) was obtained from 2- (3-chlorophenyl) -ethyl malate (3.9 mmol) produced in Reference Example 32 in the same manner as in Reference Example 1.
  • the target product (0.3 g, 34%) was obtained from getyl 2- (4-fluorophenyl) -malonate (3.9 mmol) produced in Reference Example 35 in the same manner as in Reference Example 1. .
  • the target compound (0.14 g, 42%) was prepared in the same manner as in Reference Example 2 from 4, 6-dihydroghis-5- (4-fluorophenyl) -2-phenylamino-pyrimidine (0.3 g, 1.01 mmol) produced in Reference Example 36. %).
  • the desired product (2.50 g, 613 ⁇ 4) was obtained from 1-fluoro-2-odobenzene (1.8 ml, 16 mmol) in the same manner as in Reference Example 5.
  • the target product (805 mg, 54%) was obtained from getyl 2- (2-fluorophenyl) -malonate (7.9 mmol) produced in Reference Example 38 in the same manner as in Reference Example 1.
  • the target product (3.72 g, 93%) was obtained from todo-2-methylbenzene (2.0 ml, 16 mmol) in the same manner as in Reference Example 5. ;

Description

明細書
5—ァリ一ルビリミジン誘導体 技術分野
本発明は、 混合リンパ球培養反応 （Mixed Lymphocyte React ion :以下、 ML と 略す。 ） 阻害作用を有するピリミジン誘導体又はその薬理上許容される塩及びそれら を有効成分として含有する医薬に関する。 背景技術
骨髄移植 ·臓器移植などにおける移植片に対する拒絶反応は、 移植を受ける側の自 己リンパ球細胞と、 移植される側の組織内の非自己細胞とが反応し、 リンパ球細胞が 活性化 ·増殖し、 攻撃排除することにより生じる。
この拒絶反応は、 1 ) 非自己細胞の認識、 2 ) リンパ球細胞の表面の共刺激分子の 発現増加や増殖性サイト力インの産生、 3 ) リンパ球の活性化 ·増殖、 4 ) 増殖した リンパ球細胞による移植片への攻撃などのステップからなる多段階反応である。 リン パ球による非自己細胞の認識は、 主要組織適合性抗原 (Maj or His tocompat ibi l i ty; MHC) を介して行われる。 MHCの違いにより非自己細胞を認識し活性化されたリンパ球 細胞は、 インターロイキン 2 (以下、 IL-2と略す。 ） と呼ばれるサイト力インなどを 産生し、 この IL- 2により、 各種免疫細胞が増殖活性化される。 また、 活性化されたリ ンパ球は膜表面に発現した共刺激分子を介して、 各種免疫細胞を増殖活性化させる。 増殖活性 (匕された T細胞、 B細胞、 キラー T細胞などが、 移植されたリンパ球 ·組織細 胞を攻撃排除する (IM UN0BI0L0GY 3rd edi t ion, 67) 。
ML Rはこの拒絶反応における、 自己リンパ球の非自己リンパ球への活性化増殖反 応を反映した簡易な評価系と考えられ、既存の免疫抑制剤の開発において多用されて いる評価系の一つとなっている。近年見出された、 移植の拒絶反応の抑制に有効であ る化合物のいくつかは、本系においても著明な抑制作用を示すことが明らかとなって いる (IMMUN0BI0L0GY 3rd edi t ion, 505)。 従 て、 ML Rを阻害する化合物は、 骨髄 移植 ·臓器移植などにおける拒絶反応を抑制し、 移植された骨髄 ·臓器の長期の生着 を維持する有用な薬剤として期待される。 一方、 M L Rを評価する実験系は、 リンパ球細胞の増殖 '殺細胞活性など細胞性免 疫、 及び抗体産生などの液性免疫機能を反映した実験系であることから、 M L R阻害 作用を有する薬剤は、 細胞性免疫機能 ·液性免疫機能の過剰が関与する以下の疾患に 対じても有効であると考えられている。 ' すなわち、 細胞性免疫機能 ·液性免疫機能の過剰は、 炎症性疾患である慢性闋節リ ゥマチや、 臓器特異的自己免疫疾患である多発性硬化症、 炎症性腸疾患、 糖尿病、 糸 球体腎炎、 原発性胆汁性肝硬変、 慢性活動性肝炎、 悪性貧血、 橋本甲状腺炎、 萎縮性 胃炎、 重症筋無力症、 乾癬、 及びシエーダレン症候群、 臓器非特異的自己免疫疾患で ある全身性エリテマト一デス、 アレルギ一性疾患である鼻炎 ·喘息 ·アトピ ^性皮膚 炎の疾患に関与していると考えられていることから [Immunol . Today, Vol . 16, 34-38, (1995)、 Sc ience Vol . 260, 547-549, (1993)、 Immuni ty, Vo l . 3, 171-174, (1995)、 J. Exp. Med. , Vol . 190, 995-1003, (1999)、 Kidney Int . , Vol . 52, 52-59, (1997)、 J. Exp. Med. , Vol . 185, 65-70, (1997)、 NANZAND0' S MEDICAL DICTIONARY, 797]、 ML R阻害剤が上記疾患の治療又は予防において、 有効性を示すと考えられている。 以上の背景から、優れた M L R阻害作用を有する化合物を見出すことが試みられて いる。 発明の開示
本発明者らは、 M L R阻害作用を有する誘導体について鋭利研究を行った結果、 本 発明のピリミジン誘導体が、 優れた M L R阻害作用を有し、 細胞毒性が低く、 骨髄移 植 ·臓器移植などにおける移植片に対する拒絶反応の抑制剤、 選択的殺細胞活性によ る癌細胞の柙制剤 （例えば、 癌化したリンパ球の抑制剤） 或いは、 炎症性疾患である 慢性関節リウマチ、臓器特異的自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症、炎症性腸疾患、 糖尿病、 糸球体腎炎、 原発性胆汁性肝硬変、 慢性活動性肝炎、 悪性貧血、 橋本甲状腺 炎、 萎縮性胃炎、 重症筋無力症、 乾癬又はシェ一ダレン症候群） 、 臓器非特異的自己' 免疫疾患 （例えば、 全身性エリテマトーデス） 若しくはアレルギー性疾患 （例えば、 鼻炎、喘息又はアトピー性皮膚炎）の予防剤及び Z又は治療剤（好適には、骨髄移植- 臓器移植などにおける移植片に対する拒絶反応の抑制剤又は慢性関節リウマチの予 防剤及び/又は治療剤） として有用であることを見出し、 本発明を完成した。 本発明は、
( 1 ) 一般式
R1
Figure imgf000005_0001
[式中、
R 1及び R 3は、 同一又は異なって、 低級アルキル基を示し、
R 2及び R 4は、 同一又は異なって、 ァリ一ル基、 複素環基又は置換基群 aから選択 される任意の基で独立に 1乃至 5個置換されたァリール基を示し、
' R 5は、 ァリール基若しくは置換基群 bから選択される任意の基で独立に 1乃至 5 個置換されたァリール基を示し、
6は、 水素原子を示すか、 又は
R 6は R 5と一緒に、それらが結合している窒素原子を含めて形成する飽和複素環基 を示し、
R 7は、 シクロアルキル基、 ァリール基、 複素環基、 置換基群 bから選択される任 意の基で独立に 1乃至 5個置換されたァリール基又は置換基群 bから選択される任 意の基で独立に 1乃至 3個置換された複素環基を示し、
置換基群 aは、 低級アルキルスルホニル基、 モノ -低級アルキルァミノスルホニル 基、 モノ-シクロアルキルアミノスルホニル基、 モノ -ヒドロキシ低級 ルキルアミノ スルホニル基、 ジ -低級アルキルァミノスルホニル基及び含窒素飽和複素環スルホ二 ル基からなる群を示し、
置換基群 bは、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ァリール基、 ァリールォキシ基、ハロゲン原子で置換されたフエニル基及び八口ゲン原子で置換さ れたフエニルォキシ基からなる群を示す。 ]
を有するピリミジン誘導体又はその薬理上許容される塩に関する。
本発明において、 好適には、
( 2 ) ( 1 ) において、 R 1及び R 3がメチル基であるピリミジン誘導体 Xはその薬理上許容される塩、
(3) (1) '又は （2) から選択されるいずれか一項において、
R2及び R4が、 同一又は異なって、複素環基又は置換基群 aから選択される任意の 基で 1個置換されたァリ一ル基であるピリミジン誘導体又はその薬理上許容される 塩、 .
(4) (1) 又は （2) から選択されるいずれか一項において、
R2及び R4が、 同一又は異なって、 ピリジル基又は低級アルキルスルホニル基、 モ ノ-低級アルキルアミノスルホニル基、 モノ-シクロアルキルアミノスルホニル基、 モ ノ-ヒドロキシ低級アルキルアミノスルホニル基若しくは （1ーァゼチジニル） スル ホニル基が 4位に置換したフエニル基であるピリミジン誘導体又はその薬理上許容 される塩、
(5) (1) 又は （2) から選択されるいずれか一項において、
1^2及び1 4が、 同一又は異なって、 4一ピリジル基、 4—メチルスルホエルフェ二 ル基、 4—ェチルスルホエルフェニル基、 4一メチルアミノスルホニルフエニル基、 4-ェチルァミノスルホニルフェニル基、 4ーシクロプロピルアミノスルホニルフエ ニル基、 4— [(2—ヒドロキシェチル）アミノスルホニル]フエニル基又は 4— [(1 一ァゼチジ ル） スルホニル] フエニル基であるピリミジン誘導体又はその薬理上許 容される塩、
(6) (1) 又は （2) から選択されるいずれか一項において、
R2及び R4が、 同 又は異なって、 4—ピリジル基、 4ーメチルスルホニルフエ二 ル基又は 4—メチルアミノスルホニルフエニル基であるピリミジン誘導体又はその 薬理上許容される塩、
' (7) (1) 又は （2) 力 ら選択されるいずれか一項において、 - R 2及び R 4が、 4—メチルァミノスルホニルフエニル基であるピリミジン誘導体又 はその薬理上許容される塩、
(8) (1) 又は （2) から選択されるいずれか一項において、
R2及び R4が、 同一又は異なって、 ピリジル基又は低級アルキルスルホニル基若し くはモノ -低級アルキルァミノスルホニル基が 4位に置換したフエニル基であるピリ ミジン誘導体又はその薬理上許容される塩、
(9) (1) 又は （2) から選択されるいずれか一項において、 R2及び' R4が、 同一又は異なって、 4一ピリジル基、 4—メチルスルホニルフエ二 ル基、 4— チルスルホニルフエニル基、 4—メチルアミノスルホニルフエ二ル基又 は 4—ェチルアミノスルホニルフエニル基であるピリミジン誘導体又はその薬理上 許容される塩、
(10) (1) 乃至 （9) から選択されるいずれか一項において、
R 5がァリ ル基又は置換基群 bから選択される任意の基で独立に 1若しくは 2個 置換されたァリール基であるピリミジン.誘導体又はその薬理上許容される塩、
(11) (1) 乃至 （9) から選択されるいずれか一項において、 '
R 5がフエニル基又はフッ素原子、 塩素原子若しくはメチル基で独立に 1若しくは 2個置換されたフエニル基であるピリミジン誘導体又はその薬理上許容される塩、
(12) (1) 乃至 （9) から選択されるいずれか一項において、
R 5がフエニル基、 2—フルオロフェニル基、 4—フルオロフェニル基又は 5—フ ルォロ _ 2—メチルフエニル基であるピリミジン誘導体又はその薬理上許容される ¾、
(13) (1) 乃至 （9) から選択されるいずれか一項において、
R 5がフエニル基であるピリミジン誘導体又はその薬理上許容される塩、
(14) · (1) 乃至 （9) から選択されるいずれか一項において、
R 5がフエニル基又は 5—フルォ口— 2—メチルフエニル基であるピリミジン誘導 体スはその薬理上許容される塩、
(15) (1) 乃至 （14) から選択されるいずれか一項において、
R 6が水素原子であるピリミジン誘導体又はその薬理上許容される塩、
(16) .(1) 乃至 （15) から選択されるいずれか一項において、
R7がァリ一ル基、 複素環基、 置換基群 bから選択される任意の基で独立に 1若し くは 2個置換されたァリール基又は置換基群 bから選択される任意の基で独立に 1 乃至 3個置換されたピラゾリル基であるピリミジン誘導体又はその薬理上許容され る塩、
(17) (1) 乃至 （15) から選択されるいずれか一項において、
R7がフエニル基；チェニル基；フッ素原子、 塩素原子、 メチル基若しくはメトキ シ基で独立に 1若しくは 2個置換されたフエニル基；又はメチル基で 1乃至 3個置換 されたピラゾリル基であるピリミジン誘導体又はその薬理上許容される塩、 (18) (1) 乃至 （15) から選択されるいずれか一項において、
R7がフエニル基、 3—^ェニル基、 2—フルオロフェニル基、 3—フルオロフェ ニル基 2—クロ口フエ二ル基、 2—メチルフエニル基、 3—メチルフエニル基、 4 一メチルフエニル基、 3—フルオロー 4一メチルフエニル基又は 1, 3， 5—トリメ チル— 4 -ビラゾリル基であるピリミジン誘導体又はその薬理上許容される塩、
(19) (1) 乃至 （15) から選択されるいずれか一項において、
R7がフエニル基、 3—チェニル基、 2—フルオロフェニル基、 3—フルオロフェ ニル基、 2—メチルフエニル基、 4一メチルフエニル基又は 3—フルオロー 4ーメチ ルフエニル基であるピリミジン誘導体又はその薬理上許容される塩、
(20) (1) 乃至 （15) から選択されるいずれか一: ¾において、
R 7がフエニル基又は 3—チェニル基であるピリミジン誘導体又はその薬理上許容 される塩、
(21) (1Γ乃至 （15) から選択されるいずれか一項において、
R7がァリール基、 複素環基又は置換基群 bから選択される任意の基で独立に 1若 しくは 2個置換されたァリール基であるピリミジン誘導体又はその薬理上許容され る塩、
(22) ' (1) 乃至 （15) から選択されるいずれか一項において、
R7がフエニル基、 チェニル基又はフッ素原子、 塩素原子、 メチル基若しくはメト キシ基で独立に 1若しくは 2個置換されたフエエル基であるピリミジン誘導体又は その薬理上許容される挥、 '
(23) (1) 乃至 （15) から選択されるいずれか一項において、
R7がフエニル基、 3—チェニル基、 2—フルオロフェニル基、 3—フルオロフェ ニル基、 2—クロ口フエ二ル基、 2—メチルフエニル基、 3—メチルフエニル基、 4 一メチルフエ二ル基又は 3—フルオロー 4—メチルフエニル基であるピリミジン誘 導体又はその薬理上許容される塩、
(24) (1) 乃至 （15) から選択されるいずれか一項において、
R7がフエニル基、 3—チェニル基、 4—メチルフエニル基又は 3—フルオロー 4 一メチルフエニル基であるピリミジン誘導体又はその薬理上許容される塩、
(25) (1) において、
R1及び R3が、 メチル基であり、 R2及び R4が、 同一又は異なって、 ピリジル基 又は低級アルキルスルホニル基、 モノ-低級アルキルアミノスルホニル基、 モノ-ジク 口アルキルァ ノスルホニル基、 モノ-ヒドロキシ低級アルキルアミノスルホニル基 若しくは （1—ァゼチジニル） スルホニル基が 4位に置換したフエニル基であり、 R 5が、 フエニル基又はフッ素原子、 塩素原子若しくはメチル基で独立に 1若しくは 2 個置換されたフエニル基であり、 R6が、 水素原子であり、 R7が、 フエニル基；チェ 二ル基；フッ素原子、 塩素原子、 メチル基若しぐはメトキシ基で独立に 1若しくは 2 個置換されたフェニル基；又はメチル基で 1乃至 3個置換されたピラゾリル基である ピリミジン誘導体又はその薬理上許容される塩、
(26) (1) において、
R1及び R3が、 メチル基であり、 R2及び R4が、 同一又は異なって、 4—ピリジ ル基、 4—メチルスルホニルフエニル基、 4—ェチルスルホニルフエニル基、 4ーメ チルアミノスルホニルフエニル基、 4—ェチルアミノスルホニルフエニル基、 4ーシ ク口プロピルァミノスルホニルフエニル基、 4— [ (2—ヒドロキシェチル) ァミノ スルホニル] フエニル基又は 4一 [ (1—ァゼチジニル） スルホニル] フエニル基で あり、 R5が、 フエ ル基、 2—フルオロフェニル基、 4一フルオロフェニル基又は 5—フルオロー 2—メチルフエニル基であり、 R6が、 水素原子であり、 R7が、 フエ ニル基、 3—チェニル基、 2—フルオロフェニル基、 3—フルオロフェニル基、 2— クロ口フエ二ル基、 2—メチルフエニル基、 3—メチルフエニル基、 4一メチルフエ ニル基、 3—フルオロー 4—メチルフエニル基又は 1, 3, 5—トリメチル—4—ピ ラゾリル基であるピリミジン誘導体又はその薬理上許容される塩、
(27) (1) において、 ，
R1及び R3が、 メチル基であり、 R2及び R4が、 同一又は異なって、 4—ピリジ ル基、 4—メチルスルホエルフェニル基又は 4ーメチルァミノスルホエルフェニル基 であり、 R5が、 フエニル基、 2—フルオロフェニル基、 4一フルオロフェニル基又 は 5—フルオロー 2—メチルフエニル基であり、 R6が、 水素原子であり、 R7が、 フ ェニル基、 3—チェニル基、 2—フルオロフェニル基、 3—フルオロフェニル基、 2 —クロ口フエニル基、 2—メチルフエニル基、 3—メチルフエニル基、 4—メチルフ ェニル基、 3—フルオロー 4—メチルフエニル基又は 1, 3， 5—トリメチルー 4— ピラゾリル基であるピリミジン誘導体又はその薬理上許容される塩、
(28) (1) において、 !^及び1 3が、 メチル基であり.、 2及び1 4が、 同一又は異なって、 4—ピリジ ル基、 4ーメチルスルホニルフエニル基又は 4一メチルアミソスルホニルフエニル基 であり、 R 5が、 フエニル基、 2—フルオロフェニル基、 4—フルオロフェニル基又 は 5—フルオロー 2—メチルフエニル基であり、 R6が、 水素原子であり、 R7が、 フ ェニル ¾、 3—チェ'ニル基、 2 _フルオロフェニル基、 3—フルオロフェニル基、 2 一メチルフエニル基、 4—メチルフエニル基又は 3—フルオロー 4一メチルフエニル 基であるピリミジン誘導体又はその薬理上許容される塩、
(29) (1) において、
R1及び R3が、 メチル基であり、 R2及び R4が、 4一メチルアミノスルホエルフ ェニル基であり、 R5が、 フエニル基であり、 R6が、 水素廐子であり、 R7が、 フエ ニル基又は 3—チェニル基であるピリミジン誘導体又はその薬理上許容される塩、 (30) (1) において、
R1及び R3が、 メチル基であり、 R2及び R4が、 同一又は異なって、 複素環基又 は置換基群 aから選択される任意の基で独立に 1個置換されたァリール基であり、 R 5が、 ァリ一ル基又は置換基群 bから選択される任意の基で独立に 1若しくは 2個置 換されたァリール基であり、 R6が、 水素原子であり、 R7が、 ァリール基、 複素環基 又は置換基群 bから選択される任意の基で独立に 1若しくは 2個置換されたァリ― ル基であるピリミジン誘導体又はその薬理上許容される塩、
(31) (1) において、
R1及び R3が、 メチル基であり、 R2及び R4が、 同一又は異なって、 4一ピリジ ル基、 4—メチルスルホエルフェニル基、 4—ェチルスルホニルフエニル基、 4ーメ チルアミノスルホニルフエニル基又は 4—ェチルアミノスルホエルフェニル基であ り、 R5が、 フエニル基又は 5—フルオロー 2—メチルフエニル基であり、 R6が、 水 素原子であり、 R7が、 フエニル基、 3—チェニル基又はハロゲン原子、 メチル基若 しくはメトキシ基で独立に 1若しくは 2個置換されたフエニル基であるピリミジン 誘導体又はその薬理上許容される塩、
(32) (1) において、
R1及び R3が、 メチル基であり、 R2及び R4が、 同一又は異なって、 4一ピリジ ル基、 4ーメチルスルホニルフエニル基又は 4一メチルアミノスルホニルフエニル基 であり、 R5が、 フエニル基であり、 R6が、 水素原子であり、 R7が、 フエニル基、 3 _チェニル基、 2—フルオロフェニル基、 3—フルオロフ: tニル基、 2—クロロフ ェニル基、 2—メチルフエ ル基、 3—メチルフエニル基、 4一メチルフエ二ル基又 は 3—フルオロー 4一メチルフエニル基であるピリミジン誘導体又はその薬理上許 容される塩、
(33) (1) において、
R1及び R3が、 メチル基であり、 R2及び R4が、 4一メチルアミノスルホニルフ ェニル基であり、 R5が、 フエニル基であり、 R6が、 水素原子であり、 R7が、 フエ ニル基、 3—チェニル基、 2—フルオロフェニル基、 3—フルォロ'フエニル基、 2— クロ口フエ二ル基、 2—メチルフエニル基、 3—メチルフエニル基、 4一メチルフエ 二ル基又は 3—フルオロー 4一メチルフエニル基であるピ Uミジン誘導体又はその 薬理上許容される塩、
(34) (1) において、
R1及び R3が、 メチル基であり、 R2及び R4が、 4一メチルアミノスルホニルフ 王ニル基であり、 R5が、 フエニル基であり、 R6が、 水素原子であり、 R7が、 フエ ニル基、 3—チェニル基、 4一メチルフエニル基又は 3—フルオロー 4一メチルフエ ニル基であるピリミジン誘導体又はその薬理上許容される塩、
(35) (1) において、
1—(4—メチルアミノスルホニルフエ二ル）一 1—エタノン Ν— (2—ァニリノ一 6— {2—[1—(4—メチルアミノスルホニルフエニル）ェチリデン]ヒドラジノ }― 5—（ 3—チェニル）— 4—ピリミジニル）ヒドラゾン、
1—(4一メチルアミノスルホエルフェニル）一 1—エタノン Ν— (2—ァニリノ一 6— {2— [1—（4—メチルァミノスルホニルフエニル）ェチリデン]ヒドラジノ }一 5—フエ二ルー 4—ピリミジニル）ヒドラゾン、 ，
1— (4—メチルアミノスルホニルフエ二ル）一 1—エタノン Ν— (2—ァニリノ一 5— (4—メチルフエ二ル）一 6—{2—[1— (4—メチルアミノスルホエルフェ二 ル)ェチリデン]ヒドラジノ }— 4—ピリミジニル）ヒドラゾン、
1—(4一メチルアミノスルホエルフェ二ル）一 1—エタノン Ν—（2—ァニリノ一
5— (3—フルオロー 4—メチルフエニル）一 6— {2— [1—(4—メチルアミノスル ホニルフエニル)ェチリデン]ヒドラジノ }— 4—ピリミジニル）ヒドラゾン、
1—(4一メチルアミノスルホエルフェ二ル）— 1—エタノン Ν—（2—ァニリノ一 5— ( 2—フルォロフエニル）一 6— { 2— [ 1— ( 4—メチルァミノスルホニルフエ二 ル)ェチリデン〕ヒドラジノ _} _ 4—ピリミジニル）ヒドラゾ 、
1 - (4 -メチルアミノスルホユルフェニル) -卜エタノノヽ Ν- (2-ァニリノ—5— 0-トルイ ル- 6- {2- [1- (4 -メチルァミノスルホニルフエニル）ェチリデン]ヒドラジノ } -4-ピリ， ミジニル）ヒドラゾン、
卜 (4-メチルアミノスルホエルフェニル) -卜エタノン Ν -（2-ァニリノ— 5— (1，3，5-ト リメチル -1H-ピラゾ一ル- 4-ィル) -6 - {2 - [1 - (4-メチルァミノスルホニルフエニル）ェ チリデン]ヒドラジノ卜 4 -ピリミジニル）ヒドラゾン、
1- (4-メチルアミノスルホエルフェニル) -卜ェ夕ノン Ν- (2- (5 -フルォロ- 2 メチルフ ェニルァミノ）一5—フエニル -6- {2 - [Γ- (4-メチルアミノスルホエルフェニル）ェチリ デン]ヒドラジノ卜 4-ピリミジニル）ヒドラゾン、
1- (4 -メチルァミノスルホエルフェニル) -卜エタノン Ν- (2-モルホリン- 1-ィルー 5— フェニル- 6- {2- [1- (4-メチルァミノスルホニルフエニル）ェチリデン]ヒドラジ ノ卜 4-ピリミジニル）ヒドラゾン、
卜 (4 -ピリジル) -卜エタノン Ν- (2-ァニリノ一5-フエニル- 6- {2- [卜 (4-ピリジル）ェ チリデン]ヒドラジノ } -4-ピリミジニル）ヒドラゾン、
1—( 4ーメチルスルホニルフエニル）一 1一エタノン Ν— ( 2—ァニリノ一 5—フ ェニルー 6— { 2—[ 1— ( 4—メチルスルホニルフエニル）ェチリデン]ヒドラジノ } — 4—ピリミジニル）ヒドラゾン、
1— ( 4—メチルスルホニルフエ二ル）一 1—エタノン Ν— ( 2—ァニリノ一 5—（3 —フルオロフェニル）— 6—{ 2—[ 1— ( 4—メチルスルホエルフェニル）ェチリデ ン]ヒドラジノ }— 4—ピリミジニル）ヒドラゾン、
卜 (4-メチルスルホニルフエニル) - 1 -エタノン Ν- (2-ァニリノ.一 5 - (2-クロロフエ二 ル) -6- {2- [1- (4-メチルスルホニルフェニル）ェチリデン]ヒドラジノ } -4-ピリミジ二 ル）ヒドラゾン、
卜（4 -エタンスルホニルフエニル）-1-エタノン Ν -（2-ァニリノ一 5-フエニル
-6- {2- [1- (4-エタンスルホニルフエニル)ェチリデン]ヒドラジノ }- 4-ピリミジェル） ヒドラゾン、
1 - (4 -ェチルアミノスルホニルフエニル) -卜エタノン Ν -（2-ァニリノ— 5—フ'ェニル -6- {2- [1 - (4 -ェチルァミノスルホニルフェニル）ェチリデン]ヒドラジノ } -4-ピリミ ジニル）ヒドラゾン、
1 - (4-ァゼチジン- 1 -ィル-ズルホニルフエニル) -1-エタノ N- (2-ァニリノ一 5—フ ェニル -6- {2- [1- (4-ァゼチジン- 1-ィル-スルホエルフェニル）ェチリデン]ヒドラジ ノト 4-ピリミジニル）ヒドラ.ゾン、
1-(4-シクロプロピルアミノスルホエルフェ二ル)- 1 -エタノン N-(2-ァニリノー5— フエニル- 6- {2- [卜 (4-シクロプロピルアミノスルホニルフエ二ル)'ェチリデン]ヒド ラジノ } -4-ピリミジニリレ）ヒドラゾン、
1-C4- (2-ヒドロキシェチル) -ァミノスルホエルフェニル] -卜エタノン N- [2 -ァニリ ノ— 5—フエニル -6- (2-{1-[4- (2-ヒドロキシェチル) -ァミノスルホニルフエニル]ェ チリデン }ヒ ラジノ） -4 -ピリミジニル]ヒドラゾン、
N -メチル- 4- {卜 [ (5-フエニル- 2-フエニルアミノ- 6 - {Ν' - [卜ピリジン- 4 -ィル-ェチリ デン] -ヒドラジノ }-ピリミジン- 4-ィル) -ヒドラゾノ] -ェチル} -ベンゼンスルホンァ ミド、
4-{1-[(2- (4-フルォ口-フエ: ϋルァミノ ) -5-フエニル- 6- {Ν' -[卜ピリジン- 4 -ィル-ェ チリデン] -ヒドラジノ } -ピリミジン- 4-ィル)-ヒドラゾノ] -ェチル} -Ν-メチル-ベン ゼンスルホンアミド又は
4- {1- [(2- (2-フルォロ-フエニルァミノ）- 5-フエニル- 6- {Ν'- [卜ピリジン- 4-ィル-ェ チリデン] -ヒドラジノ } -ピリミジン -4-ィル) -ヒドラゾノ] -ェチル} - Ν-メチル-べン ゼンスルホンアミド
からなる群から選択されるピリミジン誘導体又はその薬理上許容される塩、
(3 6) (1) において、
1— (4—メチルアミノスルホニルフエ二ル）一 1一エタノン Ν— (2—ァニリノ一 6— {2— [1— (4—メチルァミノスルホニルフエニル）ェチリデン]ヒドラジノ J -
5—（ 3—チェニル）一 4一ピリミジニル）ヒドラゾン、
1— (4—メチルアミノスルホニルフエニル）ー 1—エタノン N— (2—ァニリノ一
6— {2— [1— (4—メチルァミノスルホニルフェニル）ェチリデン]ヒドラジノ }—
5—フエ二ルー 4—ピリミジニル）ヒドラゾン、
1一（ 4—メチルァミノスルホニルフエニル）一 1—エタノン N— (2—ァニリノ一 5一（4—メチルフエニル）一 6— {2— [ 1一（4一メチルアミノスルホニルフエ二 ル)ェチリデン]ヒドラジノ }一 4—ピリミジニル）ヒドラゾン、 1一（4—メチルアミノスルホニルフエニル）一 1—エタノン N— (2—ァニリノ一 5— (3—フルオロー 4—メチレフェニル）—6— {2— [1— (4—メチルアミノスル ホニルフエニル)ェチリデン]ヒドラジノ }— 4一ピリミジニル)ヒドラゾン、
1一（4—メチルアミノスルホエルフェニル）一 1—エタノン N— (2—ァニリノ一 5— (2—フルオロフェニル）ー 6—{2—[1—（4一メチルアミノスル ニルフエ二 ル)ェチリデン]ヒドラジノ }— 4—ピリミジニル）ヒドラゾン、
1 - (4 -メチルアミノスルホエルフェ二ル)- 1-エタノン N_(2-ァニリノ—5— 0-トルィ ル- 6_{2-[1- (4-メチルアミノスルホニルフエニル)ェチリデン]ヒドラジノ }- 4-ピリ ミジニル）ヒドラゾン、
卜 (4 -ピリジル) -卜エタノン N- (2 -ァニリノ—5-フエニル- 6- {2- [卜 (4-ピリジル）ェ チリデン]ヒドラジノ } -4-ピリミジニル）ヒドラゾン、
1一（4—メチルスルホニルフエ二ル）一 1—エタノン N—（2—ァニリノ一 5—フ ェニル一 6— { 2— [ 1— ( 4—メチルスルホニルフエニル）ェチリデン」ヒドラジノ } —4—ピリミジニル）ヒドラゾン、
1ー（4—メチルスルホニルフエ二ル）— 1—エタノン N— (2—ァニリノ— 5—（3 —フルオロフェニル）— 6—{2—[1—(4—メチルスルホニルフエニル)ェチリデ ン]ヒドラジノ }— 4一ピリミジニル）ヒドラゾン、
N-メチル- 4- {卜 [ (5-フエニル _2 -フエニルァミノ- 6- {Ν' - [1 -ピリジン- 4 -ィル-ェチリ デン] -ヒドラジノ卜ピリミジン- 4-ィル) -ヒドラゾノ] -ェチル} -ベンゼンスルホンァ ミド、
4-{1- [(2- (4-フルォ口-フエニルァミノ）- 5-フエニル- 6- {Ν'- [1-ピリジン- 4-ィル-ェ チリデン] -ヒドラジノ卜ピリミジン- 4-ィル) -ヒドラゾノ] -ェチル} - Ν-メチル-ベン ゼンスルホンアミド又は ,- 4-{1-[ (2- (2 -フルォ口-フエニルァミノ） -5-フエニル- 6 - {Ν' - [卜ピリジン- 4-ィル-ェ チリデン] -ヒドラジノ卜ピリミジン- 4-ィル) -ヒドラゾノ] -ェチル} - Ν-メチル-ベン ゼンスルホンアミド
'からなる群から選択されるピリミジン誘導体又はその薬理上許容される塩、
(37) (1) において、
1—(4一メチルアミノスルホエルフェ二ル）一 1—エタノン Ν— (2—ァニリノ一 6— {2— [1—（4—メチルァミノスルホエルフェニル）ェチ 5— ( 3—チェニル）一 4—ピリミジニル）ヒドラゾン、
1—(4—メチルアミノスルホニルフエ二ル）一 1—エタノン N— (2—ァニリノ一
6— {2— [1—（4一メチルアミノスルホニルフエニル)ェチリデン]ヒドラジノ }一 5—フエ二ルー 4—ピリミジニル）ヒドラゾン、
1一（4—メチルアミノスルホエルフェニル）ー 1—エタノン N—（2—ァニリノ一 5一（4—メチルフエニル）一 6— {2— [1— (4—メチルアミノスルホエルフェ二 ル)ェチリデン]ヒドラジノ }— 4—ピリミジニル）ヒドラゾン、
1—(4一メチルアミノスルホニルフエ二ル）一 1—エタノン N— (2—ァニリノ一 5— (3—フルオロー 4一,メチルフエ二ル）— 6—{2—[1—(4—メチルアミノスル ホニルフエニル）ェチリデン]ヒドラジノ }一 4—ピリミジニル）ヒドラゾン、
1— (4—メチルアミノスルホニルフエ二ル）一 1一エタノン N— (2—ァニリノ一 5—（2—フルオロフェニル）一 6— {2—[1—(4—メチルアミノスルホニルフエ二 ル）ェチリデン]ヒドラジノ }一 4一ピリミジニル）ヒドラゾン、
1_ (4-メチルァミ.ノスルホニルフエニル) -卜エタノン N -（2-ァニリノ一 5— 0-トルイ ル -6- {2- [1 - (4-メチルアミノスルホニルフエニル）ェチリデン]ヒドラジノ }- 4-ピリ ミジニル）ヒドラゾン、
1- (4 -メチルァミノスルホニルフエニル) - 1 -エタノン N - (2- (5-フルォロ- 2 -メチルフ ェニルァミノ）一5—フエニル -6- {2-[1-(4-メチルアミノスルホエルフェニル）ェチリ デン]ヒドラジノ }- 4-ピリミジニル）ヒドラゾン、
1- (4-メチルアミノスルホエルフェ二ル)- 1 -エタノン N- (2-モルポリン- 1-ィルー 5— フエニル- 6- {2- [卜 (4-メチルァミノスルホニルフエニル）ェチリデン]ヒドラジ ノ } -4-ピリミジニル）ヒドラゾン、
1- (4-ピリジル) -1-ェ夕ノン N -（2-ァニリノ一5-フエニル -6- {2 - [卜 (4-ピリジル）ェ チリデン]ヒドラジノ } -4-ピリミジニル）ヒドラゾン、
1一（4—メチルスルホニルフエニル）一 1—エタノン N— (2—ァニリノ一 5—フ ェニルー 6— {2— [1— (4—メチルスルホニルフエニル）ェチリデン]ヒドラジノ } _ 4—ピリミジニル）ヒドラゾン、
1一（4—メチルスルホニルフエ二ル）一 1—エタノン N—(2 アニリノ一 5— (3 -フルオロフェニル）ー6—{2— [1— (4—メチルスルホニルフエニル）ェチリデ ン]ヒドラジノ }ー4—ピリミジニル）ヒドラゾン、 卜 (4-メチルスルホニルフエニル) - 1 -エタノン N- (2-ァニリノ一 5—（2-クロロフエ二 ル) -6-{2-[1- (4 -メチルスルホニルフエニル）ェチリデン] ラジノ }- 4-ピリミジニ ル）ヒドラゾン、
1 4-エタンスルホニルフエ二ル)- 1 -エタノン N- (2-ァニリノ一5-フエニル
-6 - {2- - (4 -エタンスルホニルフエニル）ェチリデン]ヒドラジノ }-4-ピリミジニル） ヒドラゾン又は、 ，
1-（4 -ェチルアミノスルホエルフェ二ル)- 1-エタノン N- (2-ァニリノ— 5—フエニル -6- {2- [1- (4-ェチルァミノスルホニルフエニル)ェチリデン]ヒドラジノ }- 4_ピリミ ジニル）ヒドラゾン
からなる群から選択されるピリミジン誘導体又はその薬理上許容される塩、
(38) ^ (1) において、
1— (4—メチルアミノスルホニルフエニル）一 1一エタノン N— (2—ァニリノ一 6_{2— [1一（4—メチルァミノスルホエルフェニル)ェチリデン]ヒドラジノ }一 5— ( 3—チェニル）一 4—ピリミジニル）ヒドラゾン、
1一（4—メチルアミノスルホニルフエニル）一 1—エタノン N— (2—ァニリノ一 6— {2— [1— (4ーメチルァミノスルホニルフエニル）ェチリデン]ヒドラジノ }一 5—フエ二ルー 4一ピリミジニル）ヒドラゾン、 . 、
1一（4—メチルアミノスルホエルフェ二ル）一 1—エタノン N— (2—ァニリノ一 5一（4—メチルフエニル） - 6 - { 2 - [ 1— (4一メチルアミノスルホニルフエ二 ル）ェチリデン]ヒドラジノ }— 4一ピリミジニル）ヒドラゾン、
1— (4—メチルアミノスルホエルフェニル）一 1—エタノン N— (2—ァニリノ一 5—（3—フルオロー 4—メチルフエ二ル）— 6— {2— [1— (4—メデルアミノスル ホニルフエニル)ェチリデン]ヒドラジノ }— 4—ピリミジニル）ヒドラゾン、 . 1一（4一メチルアミノスルホニルフエ二ル）一 1—エタノン N— (2—ァニリノ一 5 - ( 2 -フルオロフェニル）— 6_{2— [1— (4—メチルァミノスルホニルフエ二 ル)ェチリデン]ヒドラジノ }一 4—ピリミジニル)ヒドラゾン、
1一（4—メチルスルホニルフエ二ル）— 1—エタノン N— (2—ァニリノ一 5—フ ェニルー 6— {2—[1—（4—メチルスルホニルフエニル）ェチリデン]ヒドラジノ } — 4—ピリミジニル）ヒドラゾン又は
1—(4ーメチルスルホニルフエニル）一 1—エタノン N— (2—ァニリノ一 5—（3 —フルオロフェニル）— 6—{2—[1—(4—メチルスルホニルフエニル）ェチリデ ン]ヒドラジノ Γ一 4—ピリ ジニル）ヒドラゾン
からなる群から選択されるピリミジン誘導体又はその薬理上許容される塩、
(39) (1) 乃至 （38) から選択されるいずれか一項に記載されたピリミジン 誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
(40) (1) 乃至 （38) から選択されるいずれか一項に記載されたピリミジン 誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する混合リンパ球培養反 応を阻害するための医薬組成物、
(41) (1) 乃至 （38) から選択されるいずれか一項に記載されたピリミジン 誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する骨髄移植 ·臓器移植な どにおける移植片に対する拒絶反応の抑制又は炎症性疾患、臓器特異的自己免疫疾患、 臓器非特異的自己免疫疾患若しくはァレルギ一性疾患の予防及び Z又は治療のため の医薬組成物、
(42) (1) 乃至 （38) から選択されるいずれか一項に記載されたピリミジン 誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する慢性関節リゥマチ、多 発性硬化症、 炎症性腸疾患、 糖尿病、 糸球体腎炎、 原発性胆汁性肝硬変、 慢性活動性 肝炎、 悪性貧血、 橋本甲状腺炎、 萎縮性胃炎、 重症筋無力症、 乾癬、 シヱーダレン症 .候群、 全身性エリテマトーデス、 鼻炎、 喘息又はァ卜ピ一性皮膚炎の予防及び Z又は 治療のための,医薬組成物、
(43) (1) 乃至 （38) から選択されるいずれか一項に記載されたピリミジン 誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する癌細胞の抑制のため の医薬組成物、 '
(44) (1) 乃至 （38) から選択されるいずれか一項に記載されたピリミ.ジン 誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する癌化したリンパ球の 抑制のための医薬組成物、
(45) (1) 乃至 （38) から選択されるいずれか一項に記載されたピリミジン ' 誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する骨髄移植 ·臓器移植な どにおける移植片に対する拒絶反応の抑制又は慢性関節リウマチの予防及び Z又は 治療のための医薬組成物、
(46) 医薬組成物を製造するための、 （1) 乃至（38) から選択されるいずれ か一項に記載されたピリミジン誘導体又はその薬理上許容される塩の使用、
(47) 医藥組成物が混合リンパ球培養反応を阻害す ための組成物である （4 6) に記載の使用、
(48) 医薬組成物が骨髄移植 · fl蔵器移植などにおける移植片に対する拒絶反応の 抑制又は炎症性疾患、 臓器特異的自己免疫疾患、 臓器非特異的自己免疫疾患若しくは アレルギー性疾患の予防及び Z又は治療のための組成物である（46)に記載の使用、 (49) 医薬組成物が慢性関節リウマチ、 多発性硬化症、 炎症性腸疾患、 糖尿病、 糸球体腎炎、 原発性胆汁性肝硬変、 慢性活動性肝炎、 悪性貧血、 橋本甲状腺炎、 萎縮 性胃炎、重症筋無力症、乾癬、 シエーダレン症候群、全身性エリテマトーデス、鼻炎、 喘息又はアトピー性皮膚炎の予防及び 又は治療のための組成物である （46) に記 載の使用、
(50) 医薬組成物が癌細胞の抑制のための組成物である （46) に記載の使用、 (51) 医薬組成物が癌化したリンパ球の抑制のための組成物である （46) に記 載の使用、
(52) 医薬組成物が骨髄移植 ·臓器移植などにおける移植片に対する拒絶反応の 抑制又は慢性関節リウマチの予防及び/又は治療のための組成物である （46) に記 載の使用、 '
(53) (1) 乃至 （38) 力 選択されるいずれか一項に記載のピリミジン誘導 体又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する骨髄移植 ·臓 器移植などにおける移植.片に対する拒絶反応の抑制方法、
(54) (1) 乃至 （38) から選択されるいずれか一項に記載のピリミジン誘導 体又はその孳理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する疾病の予防 及び Z又は治療方法、
(55) 疾病が炎症性疾患、。臓器特異的自己免疫疾患、 臓器非特異的自己免疫疾患 又はアレルギー性疾患である （54) に記載の方法、
(56) 疾病が慢性関節リウマチ、 多発性硬化症、 炎症性腸疾患、 糖尿病、 糸球体 ' 腎炎、原発性胆汁性肝硬変、慢性活動性肝炎、悪性貧血、橋本甲状腺炎、萎縮性胃炎、 重症筋無力症、 乾癬、 シエーダレン症候群、 全身性エリテマトーデス、 鼻炎、 喘息又 はアトピー性皮膚炎である （54) に記載の方法、
(57) 疾病が慢性関節リウマチである （54) に記載の方法、 ( 5 8 ) ( 1 ) 乃至 （3 8 ) から選択されるいずれか一項に記載のピリミジン誘導 体又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する癌細胞の抑 . 制方法、
( 5 9 ) 癌細胞が癌化したリンパ球である （5 8 ) に記載の方法、
5 ( 6 0 ) 温血動物がヒトである （5 3 ) 乃至 （5 9 ) から選択されるいずれか一 項に記載の方法 '
を挙げることができる。 本発明において、 「低級アルキル基」 は、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ィ0 ソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 s—ブチル、 t—ブチル、 ペンチル、 イソペンチ ル、 2—メチルブチル、 ネオペンチル、 1一ェチルプロピル、 へキシル、 イソへキシ ル、 4—メチルペンチル、 3—メチルペンチル、 2—メチルペンチル、 1—メチルぺ , ンチル、 3 , 3—ジメチルブチル、 2， 2—ジメチルブチル、 1， 1—ジメチルブチ ル、 1， 2—ジメチルブチル、 1， 3—ジメチルブチル、 2 , 3—ジメチルブチル、5 1一ェチルブチル又は 2—ェチルブチル基のような炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分 枝鎖アルキル基であり、 好適には、 — C4アルキル基であり、 より好適には、 一 C2アルキル基であり、 更により好適には、 メチル基である。
本発明において、 「ァリール基」 は、 例えば、 フエニル、 インデニル、 ナフチル、 フエナンスレニル、アントラセニル又はフルォレニル基のような炭素数 6乃至 1 4個0 の芳香族炭化水素基であり、 好適には、 C6— 。ァリール基であり、 より好適には、 フエニル又はナフチル基であり、 更により好適には、 フエニル基である。
本発明において、 「複素環基」 は、 硫黄原子、 酸素原子又は 及び窒素原子を 1乃 至 3個含む 5乃至 7員複素環基を示し、 例えば、 フリル、 チェニル、 ピロリル、 ·ァゼ ピニル、 ピラゾリル、 イミダゾリル、 ォキサゾリル、 イソキサゾリル、 チアゾリル、5 イソチアゾリル、 1 , 2， 3—ォキサジァゾリル、 トリァゾリル、 テトラゾリル、 チ アジアゾリル、 ビラニル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリミジニル若しくはピラジ二 ル基のような芳香族複素環基、 テトラヒドロピラエル、 テトラヒドロチェニル、 モル ホリニル、 チオモルホリニル、 ピロリジニル、 ピロリニル、 イミダゾリジニル、 ビラ ゾリジニル、ピベリジニル、ピペラジニル、ォキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、0 チアゾリジニル、 ビラゾリジニル、 ジォキソラニル若しくはジォキサニル基のような 部分若しくは完全還元型の飽和複素環基であり、 上記複素環基は、 ベンゼン環のよう な他の環式基と'縮環していてもよく、 例えば、 ベンゾチェ二ル、 ベンゾチアゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 イソベンゾフラニル、 キノリル、 1， 3—ベンゾジォキソラ二 ル、 ベンゾジォキサニル、 インドリル、 イソインドリル若しくはインドリニル基であ り、 R 2及び R 4においては、 好適には、 同一又は異なって、 6員芳香族複素環基であ り、 より好適には、 4一ピリジル基であり、 R 7においては、 好適には、 3—チェ二 ル、 4—ピラゾリル、 1， 3—ベンゾジォキソラン一 5—ィル又は 1， 4一べンゾジ ォキサン一 6—ィル基であり、 より好滴には、 3—チェニル又は 4—ピラゾリル基で あり、 更により好適には、 3—チェニル基である。
本発明において、 「R 6は R 5と一緒に、それらが結合している窒素原子を含めて形 成する飽和複素環基」 の飽和複素環基部分は、 窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員 複素環基であり、 例えば、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 アジリジノ、 ァゼチジノ、 ピロリジノ、 ピロリノ、 イミダゾリジノ、 ピラゾリジノ、 ピペリジノ、 ピペラジ 、 イソキサゾリジノ、 チアゾリジノ若しくはビラゾリジノ基であり、 好適には、 5又は 6員飽和複素環基であり、 より好適には、 4-モルホリニル基 （即ち、 モルホリノ基） である。
本発明において、 「シクロアルキル基」 は、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シク 口ペンチル又はシクロへキシル基であり、 好適には、 シクロペンチル基である。 本発明において、 「低級アルキルスルホニル基」 は、 前記 「低級アルキル基」 がス ルホニル基に結合した基を示し、 例えば、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル、 プ 口ピルスルホニル、 イソプロピルスルホニル、 ブチルスルホニル、 イソブチルスルホ ニル、 s—ブチルスルホニル、 t—ブチルスルホニル、 ペンチルスルホニル、 イソべ ンチルスルホニル、 2—メチルブチルスルホニル、 ネオペンチルスルホニル、 1ーェ チルプロピルスルホニル、 へキシルスルホニル、 4—メチルペンチルスルホニル、 3 一メチルペンチルスルホニル、 2—メチルペンチルスルホニル、 1ーメチルペンチル スルホニル、 3， 3—ジメチルブチルスルホニル、 2， 2—ジメチルブチルスルホニ 'ル、 1.， 1一ジメチルブチルスルホニル、 1， 2—ジメチルブチルスルホニル、 1， 3—ジメチルブチルスルホニル、 2 , 3—ジメチルブチルスルホニル又は 2—ェチル プチルスルホニル基のような — アルキルスルホニル基であり、 好適には、 一 C4アルキルスルホニル基であり、 より好適には、 一 C2アルキルスルホニル基であ り、 更により好適には、 メチルスルホニル基である。
本発明において、 「モノ— -低級アルキルアミノスルホニル¾」 は、 1個の前記 「低 ' 級アルキル基」 が結合したァミノ碁がスルホニル基に結合した基を示し、 例えば、 メ チルアミノスルホニル、 ェチルアミノスルホニル、 プロピルアミノスルホニル、 イソ プロピルアミノスルホニル、ブチルアミノスルホニル、イソプチルァ,ミノスルホニル、 s—ブチルアミノスルホニル、 t一ブチルアミノスルホニル、 ペンチルアミノスルホ ニル、 イソペンチルアミノスルホニル、 2—メチルブチルアミノスルホニル、 ネオべ ンチルアミノスルホニル、 1一ェチルプロピルアミノスルホニル、 へキシルアミノス . ルホニル、 イソへキシルアミノスルホニル、 4—メチルペンチルアミノスルホニル、 3—メチルペンチルアミノスルホエル、 2—メチルペンチルアミノスルホニル、 ' 1一 メチルペンチルアミノスルホニル、 3 , 3—ジメチルブチルアミソスルホニル、 2 , 2—ジメチルブチルアミノスルホニル、 1， 1—ジメ.チルブチルアミノスルホニル、 1， 2—ジメチルブチルアミノスルホニル、 1， 3—ジメチルブチルアミノスルホニ ル、. 2， 3—ジメチルブチルアミノスルホニル又は 2—ェチルブチルアミノスルホニ ル基であり.、 好適には、 モノー — ァルキルアミノスルホニル基であり、.より好 適には、 モノー 一 C 2アルキルアミノスルホニル基であり、 更により好適には、 メ チルアミノスルホニル基である。
本発明において、 「モノ-シクロアルキルアミノスルホニル基」 は、 シクロプロピ ルアミノスルホニル、 シクロブチルアミノスルホニル、 シクロペンチルアミノスルホ ニル又はシクロへキシルアミノスルホニル基であり、 好適には、 モノ— C 3— C4シク 口アルキルアミノスルホニル基であり、 より好適には、 シクロプロピルアミノスルホ ニル基である。
本発明において、 「モノ-ヒドロキシ低級アルキルアミノスルホニル基」 は、 .1個 のヒドロキシ基が前記 「モノ-低級アルキルアミノスルホニル基」 の 「低級アルキル」 部位に置換した基を示し、 例えば、 ヒドロキシメチルアミノスルホニル、 2—ヒドロ キシェチルアミノスルホニル、 1ーヒドロキシェチルアミノスルホニル、 3—ヒドロ キシプロピルアミノスルホニル、 4ーヒドロキシブチルアミノスルホニル、 5—ヒド ロキシペンチルァミノスルホニル又は 6—ヒドロキシへキシルァミノスルホニル基 であり、 好適には、 ヒドロキシ C ,— C4アルキルアミノスルホニル基であり、 より好 適には、ヒドロキシ — アルキルアミノスルホニル基であり、更により好適には、 2—ヒドロキシェチルアミノスルホニル基である。
本発明にお て、 「ジ -低級アルキルアミノスルホニル¾」 は、 同一又は異なった 2個の前記 「低級アルキル基」 が結合したァミノ基がスルホニル基に結合した基を示 し、 例えば、 ジメチルアミノスルホニル、 ジェチルアミノスルホニル、 N—ェチルー N—メチルアミノスルホニル、 ジプロピルアミノスルホニル、 ジブチルアミノスルホ ニル、 ジペンチルアミノスルホニル又はジへキシルアミノスルホニル基であり、 好適 には、同一又は異なつた 2個の 一 C4アルキル基が結合したジ— 一 C4アルキルァ ミノスルホニル基であり、 より好適には、 同一又は異なった 2個の C^— ^アルキル 基が結合したジー 一 C2アルキルアミノスルホニル基であり、 更により好適には、 ジメチルアミノスルホニル基である。
本発明において、 「含窒素飽和複素環スルホニル基」 は、 窒素原子を 1乃至 3個含 む 3乃至 7員飽和複素環基にスルホニルが結合した基を示し、 例えば、 モルホリンー ' 1—ィル—スルホニル、 チオモルホリン— 1一ィル—スルホニル、 アジリジン— 1 ィルースルホニル、 ァゼチジン— 1—ィルースルホニル、 ピロリジン一 1ーィルース ルホニル、 ピぺリジン一 1—ィルースルホニル、，ピロリン— 1—ィルースルホニル、 イミダゾリジン— 1—ィルースルホニル、 ビラゾリジン— 1—ィルースルホニル、 ピ ペリジン— 1—ィルースルホニル、 ピぺラジン— 1—ィルースルホニル、 イソキサゾ リジン— 1ーィルースルホニル、チアゾリジン— 1一ィル一スルホニル又はピラゾリ ジン— 1—ィル—スルホニル基であり、 好適には、 ァゼチジン— 1—ィルースルホニ ル基である。 ，
本発明において、 「ハロゲン原子」 は、 フッ素、 塩素、 臭素又は沃素原子であり、 好適には、 弗素原子又は塩素原子であり、 より好適には、 弗素原子である。
, 本発明において、 「低級アルコキシ基」 は、 前記 「低級アルキル基」 が酸素原子に 結合した基を示し、 例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブ トキシ、イソブトキシ、 s—ブト午シ、 t—ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、 2—メチルブトキシ、 1一ェチルプロポキシ、 2—ェチルプロポキシ、 ネオペントキ シ、 へキシルォキシ、 4ーメチルペントキシ、 3—メチルペントキシ、 2—メチルぺ ントキシ、 3 , 3—ジメチルブトキシ、 2， 2—ジメチルブトキシ、 1 ， 1—ジメチ ルブトキシ、 1， 2—ジメチルブトキシ、 1， 3—ジメチルブトキシ又は 2， 3—ジ メチルブトキシ基であり、 好適には、 — アルコキシ基であり、 より好適には、 - アルコキシ基であり、 更により好適には、 メトキシ基である。
本発明において、 「ァリールォキシ基」 は、 前記 「ァリール基」 が酸素原子に結合 した基を示し、 例えば、 フエニルォキシ、 インデニルォキシ、 ナフチルォキシ、 フエ ナンスレニルォキシ、 アントラセニルォキシ又はフルォレニルォキシ基であり、 好適 には、 C 6— 。ァリールォキシ基であり、 より好適には、 .フエニルォキシ又はナフチ ルォキシ基であり、 更により好適には、 フエニルォキシ基である。
本発明において、 「ハロゲン原子で置換されたフエニル基」 は、 同一又は異なった 前記 「ハロゲン原子」 が 1乃至 5置換したフエニル基であり、 例えば、 フルオロフェ ニル、ク口口フエニル、ブロモフエニル又はジフルォロフエニル基であり、好適には、 フルオロフェニル基であり； より好適には、 4 _フルオロフェニル基である。
本発明において、 「ハロゲン原子で置換されたフエニルォキシ基」 は、 同一又は異 なった前記 「ハロゲン原子」 が 1乃至 5置換したフエニルォキシ基であり、 例えば、 フルオロフェニルォキシ、 クロ口フエニルォキシ、 ブロモフエニルォキシ又はジフル オロフェニルォキシ基であり、 好適には、 4一フルオロフェニルォキシ基である。 本発明において、 「置換基群 a」 は、 好適には、 低級アルキルスルホニル基、 モノ -低級アルキルアミノスルホニル基、 モノ-シクロアルキルアミノスルホニル基、 モノ -ヒドロキシ低級アルキルアミノスルホニル基又は （ 1ーァゼチジニル） スルホニル 基であり、 より好適には、 低級アルキルスルホニル基又はモノ-低級アルキルアミノ スルホニル基であり、 更により好適には、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル、 メ チルアミノスルホニルスはェチルアミノスルホニル基である。
本発明において、 「置換基群 b」 は、 好適には、 ハロゲン原子、 低級アルキル基又 は低級アルコキシ基であり、 より好適には、 フッ素原子、 塩素原子、 メチル又はメト キシ基である。 . 本発明において、 「置換基群 aから選択される任意の基で独立に 1乃至 5個置換さ 'れたァリール基」 は、 上記 「ァリール基」 に置換基群 aより選択される任意の基が独 立に 1乃至 5個置換した基であり、 例えば、 置換基群 aから選択される任意の基が 1 ' 個置換したフエニル基であり、 好適には、 4—メチルスルホニルフエニル基、 4ーェ チルスルホニルフエニル基、 4—メチルアミノスルホエルフェニル基、 4ーェチルァ ミノスルホニルフエニル基、 4—シクロプロピルアミノスルホエルフェニル基、 4— [ ( 2—ヒドロキシェチル） アミノスルホニル] フエニル基又は 4— [ ( 1一ァゼチ ジニル） スルホニル] フエニル基であり、 より好適には、' 4.ーメチルスルホニルフエ ニル、 4 _エヂルスルホニルフエニル、 4—メチルアミノスルホニルフエニル又は 4 —ェチルアミノスルホニルフエニル基であり、 更により好適には、 4ーメチルスルホ エルフェニル又は 4—メチルアミノスルホニルフエニル基であり、 特に好適には、 4 一メチルアミノスルホニルフエニル基である。
本発明において、 「置換基群 bから選択ざれる任意の基で独立に 1乃至 5個置換さ れたァリール基」 は、 上記 「ァリール基」 に置換基群 bより選択される任意の基が独 立に 1乃至 5個置換した基であり、 例えば、 置換基群 bから選択される任意の基で独 立に 1若しくは 2個置換されたフエニル基であり、 好適には、 ハロゲン原子、 メチル 基若しくはメトキシ基で独立に 1若しくは 2個置換ざれたフエニル基であり、 R 5に おいては、 より好適には、 2—フルオロフェニル基、 4一フルオロフェニル基又は 5 一フルオロー 2—メチルフエニル基であり、 更により好適には、 5—フルオロー 2— 'メチルフエニル塞であり、 R 7においては、 より好適には、 2—フルオロフェニル、
3—フルオロフェニル、 2—クロ口フエニル、 2—メチルフエニル、 3—メチルフエ ニル、 4—メチルフエニル又は 3—フルオロー 4—メチルフエニル基であり、 更によ り好適には、 4一メチルフエニル又は 3—フルオロー 4—メチルフエニル基である。 本発明において、 「置換基群 bから選択される任意の基で独立に 1乃至 3個置換さ れた複素環基」 は、 上記 「複素環基」 に置換基群 bより選択される任意の基が独立に 1乃至 3個置換した基であり、 例えば、 1， 3 , 5—トリメチル—4—ピラゾリル基 である。
本発明において、 好適な R 1及び R 3はメチル基である。
本発明において、 好適な R 2及び R 4は、 同一又は異なって、 複素環基又は置換基群 aから選択される任意の基で独立に 1個置換されたァリール基であり、 より好適な R 2及び R 4は、同一又は異なって、 4一ピリジル基、 4—メチルスルホニルフエニル基、 4—ェチルスルホニルフエニル基、 4一メチルアミノスルホエルフェニル基、 4—ェ チルアミノスルホニルフエニル基、 4ーシクロプロピルアミノスルホニルフエニル基、
4 - [ ( 2—ヒドロキシェチル） アミノスルホニル] フエニル基又は 4— [ ( 1—ァ ゼチジニル） スルホニル] フエニル基であり、 更により好適な R 2及び R 4は、 同一又 は異なって、 4—ピリジル基、 4—メチルスルホニルフエニル基、 4—ェチルスルホ. ニルフエニル基、 4—メチルアミノスルホニルフエニル基又は 4一ェチルアミノスル ホニルフエニル基であり、 特に好適な R 2及び R 4は、 同一又は異なって、 4一ピリジ ル基、 4ーメチルスルホニルフエニル基又は 4—メチルァミソスルホニルフエニル基 であり、 最も好適な R 2及び R 4は 4一メチルアミノスルホニルフエニル基である。 本発明において、 好適な R 5はァリール基又は置換基群 bから選択される任意の基 で独立に 1若しくは 2個置換されたァリール基であり、より好適な R 5はフエニル基、 2—フルオロフェニル基、 4一フルオロフェニル基又は 5—フルオロー 2—メチルフ ェニル基であり、 更により好適な R 5はフェニル基又は 5—フルオロー 2—メチルフ ェニル基であり、 特に好適な R 5はフエニル基である。
本発明において、 好適な R 6は水素原子である。
本発明において、 好適な R 7はァリール基、 複素環基、 置換基群 bから選択される 任意の基で独立に 1若しくは 2個置換されたァリール基又は置換基群 bから選択さ れる任意の基で独立に 1乃至 3個置換されたピラゾリル基であり、 より好適な R 7は 'フエニル基；チェニル基；フッ素原子、 塩素原子、 メチル基若しくはメトキシ基で独 立に 1若しくは 2個置換されたフエニル基；又はメチル基で 1乃至 3個置換されたピ ラゾリル基であり、更に好適な R 7はフエニル基、 3—チェニル基又はハロゲン原子、 メチル基若しくはメトキシ基で独立に 1若しくは 2個置換されたフエニル基であり、 更により好適な R 7はフエニル基、 3—チェニル基、 2—フルオロフェニル基、 3 - フルオロフェニル基、 2—クロ口フエ二ル基、 2—メチルフエニル基、 3—メチルフ ェニル基、 4一メチルフエニル基又は 3—フルオロー 4一メチルフエニル基であり、 特に好適な R 7はフエニル基、 3—チェニル基、 4一メチルフエニル基又は 3—フル 才ロ— 4一メチルフエニル基であり、 最も好適な R 7はフエニル基又は 3—チェニル 基である。 ，
「その薬理上許容される塩」 とは、 本発明の一般式 ( I ) を有するピリミジン誘導 体は、 ァミノ基のような塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより、 塩 にすることができるので、 その塩を示す。
塩基性基に基づく塩としては、 好適には、 弗化水素酸塩、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ' 沃ィ匕水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、 硝酸塩、 過塩素酸塩、 硫酸塩、 燐酸塩等 ' の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、 トリフルォロメタンスルホン酸塩、 エタンスルホ ン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホ 酸塩、 p—トルエンス ルホン酸塩のようなァリールスルホン酸塩、 酢酸塩、 りんご酸塩、 フマール酸塩、 コ ハク酸塩、 クェン酸塩、 ァスコルビン酸塩、 酒石酸塩、 蓚酸塩、 マレイン酸塩等の有 機酸塩；及び、 グリシン塩； りジン塩、 アルギニン塩、 オル二チン塩、 グルタミン酸 塩、 ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができ、 最も好適には、 八口 ゲン化水素酸塩、 無機酸塩又は有機酸塩である。
本発明の一般式 (I) を有するピリミジン誘導体又はその薬理上許容される塩は、 その分子内に不斉炭素原子が存在するので、 種々の異性体を有する。 本発明の化合物 においては、 これらの異性体およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式、 即ち 一般式 (I) で示されている。 従って、 本発明はこれらの異性体およびこれらの異性 体の任意の割合の混合物をもすベて含むものである。
本発明の一般式 (I) を有するピリミジン誘導体又はその薬理上許容される塩は、 その分子内に二重結合が存在するので、 幾何異性体を有する。 本発明の化合物におい ては、 幾何異性体および幾何異性体の混合物がすべて単一の式、 即ち一般式 （ I ) で '示されている。従って、 本発明は幾何異性体および幾何異性体の任意の割合の混合物 をもすベて含むものである。
、本発明の一般式 (I) を有するピリミジン誘導体又はその薬理上許容される塩は、 大気中に放置したり、 又は、 再結晶をすることにより、 水分を吸収し、 吸着水が付い たり、 水和物となる場合があり、 そのような水和物も本発明の塩に包含される。 本発明の一般式 (I) を有する化合物の具体例としては、 例えば、 下記表 1に示 す化合物を挙げることができるが、本発明はこれらの基に限定されるものでは い。 下記表 1における、 略号の意味は以下のとおりである。 即ち、
Meはメチル基を表し、
Etはェチル基を表し、 . Phはフエ二ル基を表し、
Ph (A) は 5—フルオロー 2—メチルフエ二ル基を表し、 ' 4—1^61^113〇2( 6114は4—メチルァミノスルホニルフェニル基を表し、
3— F— 4一 Me— C6H3は 3—フルオロー 4—メチルフエ二ル基を表し、
4— Pyは 4一ピリジル基を表し、
3.— T hは 3—チェニル基を表し、
1， 3, 5—Me3— 4— Py r aは 1， 3, 5—トリメチル— 4一ピラゾリル基を 表し、
c P e n tはジク口ペンチル墓を表し、
4一 (1 -Az t) — S〇2C6H4は 4一 [ (1ーァゼチジニル） スルホニル] フエ 二ル基を表し、
4一 cPrNHS02C6H4は 4—シクロプロピルアミノスルホエルフェ二ル基を表 し、
Ph (B)は 4— [ (2—ヒドロ'キシェチル）アミノスルホニル]フエ二ル基を表し、 - 2, 4一 (MeO) 2— C6H3は 2, 4—ジメトキシフエ二ル基を表し、
P (C) は 3— （4—フルオロフェニルォキシ） フエ二ル基を表し、
Ph (D) は 1， 3—べンゾジォキソラン一 5—ィル基を衾し、
Ph (E) は 1， 4—ベンゾジォキサン一 6—ィル基を表す。
R1
Figure imgf000027_0001
化合物 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 番号
1 Me 4 - Me藝 02C6 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph H 3-Th
2 Me 4 - Me匪 02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph H Ph
3 Me 4-Me HS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph H 4- e-C6H4
4 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph H 3 - F- 4 - Me - C6¾
5 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph H 2-F-C6H4
6 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph H 3-F-C6H4
7 Me 4- eNHS02C6H4 Me 4-MeMS02C6H4 Ph H 2-CI-C6H4
8 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph . H 2-Me-C6H4
9 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph H cPent 10 Me . -Me HS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph H 1, 3, 5- Me3- 4-Py r a
11 Me 4-MeNHS02C6H4― Me 4-MeNHS02C6H4 Ph n u gilg
12 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph (A) 11
13 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph (A)
14 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph (A) n
15 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4- eNHS02C6H4 Ph (A) t nr
一 4一 K16—し 6tl3
16 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4- eNHS02C6H4 Ph (A) u
n ί— i1一し 6ti4
17 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4- eNHS02C6H4 Ph (A) H 3-F-C6H4
18 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02G6H4 Ph (A) H 2-Cl-C6H4
19 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 P (A) H 2-Me-C6H4
20 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph (A) H cPent
21 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph (A) H l, 3, 5-Me3-4-Pyra
22 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph (A) H 2-C卜4 -Me- C6¾
23 . Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4- eNHS02G6H4 - CH2 CH20 CH2 CH9 - 3-Th
24 Me 4-MeNHS'02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 - CH2 CH20 CH2 CH9- Ph
25 Me , ■4-MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 - CH2 CH20 CH2 CHり― 4 - Me- C6H4
26 Me ■ 4-MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 - CH^CB^OCB^CI^- 3-F-4-Me-C6H3
27 Me 4-Py Me 4-Py Ph . H 3-Th
28 Me 4-Py Me 4-Py Ph H Ph
29 Me 4-Py Me 4-Py Ph H 4- Me- C6H4
30 Me 4-Py Me 4-Py Ph H 3-F-4-Me-C6H3
31 Me 4-Py Me 4-Py Ph H 2-F-C6H4
32 Me 4-Py Me 4-Py Ph H 3-F-C6H4 .
33 Me 4-Py Me 4-Py Ph H 2-Cl-C6H4
34 Me 4-Py ' Me 4-Py Ph H 2- e-C6H4
35 Me 4-Py Me 4-Py Ph H cPent
36 Me • 4-Py Me 4-Py ' Ph H 1, 3, 5-Me3-4-Pyra
37 Me 4-Py Me 4-Py Ph H 2-Cト 4 - Me- C6H3
38 Me 4-Py Me 4-Py Ph (A) H 3-Th
39 Me 4-Py Me 4-Py Ph (A) H Ph 40 Me 4-Py Me 4-Py Ph (A) H 4-Me-C6H4
41 Me 4-Py ― Me 4-Py Ph (A) H 3-F-4-Me-C6¾
42 Me 4-Py Me 4-Py Ph (A) H 2- F-C6H4
43 Me 4-Py Me 4-Py Ph (A) H 3- F-C6H4
44 Me 4-Py Me . 4-Py Ph (A) H 2- Cl-C6H4
45 Me 4-Py Me 4-Py Ph (A) H 2 - Me- C6H4
46 Me 4-Py Me 4-Py - CH2CH2OC CH2- 3- Th '
, 47 Me 4-Py - Me 4-Py -CH2CH2OC CH2- Ph
48 Me 4-Py Me 4-Py - CH9 CH2OCH2CH2- - 4 - Me - C6H4
49 Me 4-Py Me 4-Py -CH ±o2 CH, 0C 2CH 3 - F- 4- Me- C6¾
50 Me 4 - MeS02C6H4 Me 4-MeS02C6H4 Ph H 3-Th
51 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-MeS02C6H4 Ph H Ph
' 52 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-MeS02C6H4 Ph H 4 - Me- C6H4
53 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-MeS02C6H4 Ph H 3- - F-4 - Me - C6H3
54 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-MeS02C6H4 Ph H 2-F-C6H4
55 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-MeS02C6H4 Ph H 3-F-C6H4
56 Me ' 4-MeS02C6H4 Me 4-MeS02C6H4 Ph H 2-Cl-C6H4
57 Me 4 - MeS02C6H4 , Me 4-MeS02C6H4 Ph H 2- Me- C6H4
58 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-MeS02C6H4 Ph H cPent
59 Me 4-MeS02C6H4 Me 4 MeS02C6H4 Ph H 1, 3, 5-Me3-Pyra
60 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-MeS02C6H4 Ph H 2- -Cl-4-Me-C6E
' 61 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-MeS02C6H4 Ph (A) H 3-Th
62 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-MeSOzC6H4 Ph (A) H Ph
63 Me 4 - MeS02C6H4 Me 4-MeS02C6H4 Ph (A) H 4 - Me - C6H4
64 Me 4-Me,S02C6H4 Me 4-MeS02C6H4 Ph (A) H 3- -F-4-Me-C6H3
65 Me 4-MeS02G6H4 Me 4-MeS02C6H4 Ph (A) H 2-F-C6H4
66 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-MeS02C6H4 Ph (A) H
67 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-MeS02C6H4 Ph (A) H 2-Cl-C6H4
68 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-MeS02C6H4 Ph (A) H 2 - Me - C6H4
69 Me 4-MeS02C6H4 Me 4- MeS02C6 - CH9CH20CH2CH2 - 3-Th 70 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-MeS02C6H4
Figure imgf000030_0001
Ph .
71 Me 4-MeS02C6H4 - Me 4-MeS02C6H4 - CH2 CH20 CH2 CH2 - 4-Me-C6H4
72 Me 4- MeS02C6H4 Me 4-MeS02C6H4 ""CH2 CH2OCH2 CH2 - 3-F-4-Me-C6H3
73 Me 4-EtS02C6H4 Me 4-EtS02C6H4 Ph H 3 - Til
74 Me 4-E tS02C6H4 Me 4 - EtS02C6 Ph H Ph
75 Me 4 - E tS02C6H4 Me 4-EtS02C6H4 Ph H 4-Me-C6H4
76 Me 4-EtS02C6H4 Me 4-E tS02C6H4 Ph H 3- -F-4-Me-C6H3
77 Me 4-EtS02C6H4 ' Me 4-EtS02C6H4 Ph H 2-F-C6H4
78 Me 4-E tS02C6H4 Me 4 - EtS02C6H4 Pn H 3 - F- C6H4
79 Me 4- E tS02C6H4 Me 4 - EtS02C6H4 Pn H 2-Cl-C6H4
80 Me 4-EtS02C6H4 Me 4-EtS02C6H4 Pn H -Me-L6H4
81 Me 4-EtS02C6H4 Me ' 4 - E tS02C6 Pn (A) H 3 - Til 82 Me . 4 - EtS02C6H4 Me 4-EtS02C6H4 Pn (A; H
83 Me 4- EtS02C6H4 Me 4-EtS02C6H4 Ph (A) H 4-Me-LgH4
84 Me 4 - E tS02C6H4 Me 4 - EtS02C6H4 Ph (A) H 3- -F - 4 - Me - C6H3
85 Me 4-E tS02C6H4 Me 4-EtS02C6H4 Ph (A) H 2-F-C6H4
86 Me . 4-EtS02C6H4 Me 4-EtS02C6H4 Ph (A) H 3-F-C6H4
87 Me 4-EtS02C6H4 Me 4-EtS02C6H4 Ph (A) H 2-Cl-C6H4
88 Me 4-EtS02C6H4 Me 4-EtS02C6H4 Ph (A) H -Me-L6H4
89 Me 4-EtS02C6H4 Me 4-EtS02C6H4 - CH2 CH20 CH2 CH2 -
90 Me 4-EtNHS'02C6H4 Me 4-EtNHS02C6H4 Ph . H
91 Me 4-EtNHS02C6H4 Me 4-EtNHS02C6H4 Ph H Pn
92 Me 4-EtNHS02C6H4 Me 4-EtNHS02C6H4 Ph H 4- Me - C6H4.
93 Me 4-EtNHS02C6H4 Me 4-E tNHS02C6H4 Ph H 3- -F-4 - Me- C6
94 Me 4 - EtNHS02C6H4' Me 4-EtNHS02C6H4 Ph H 2-F-C6H4
95 Me 4-EtNHS02C6H4 Me 4-Et HS02C6H4 Ph H 3-F-C6H4
96 Me 4 - EtNHS02C6H4 Me 4-EtNHS02C6H4 Ph H 2-Cl-C6H4
97 Me 4-EtNHS02C6H4 Me 4-E tNHS02C6H4 Ph H 2-Me-C6H4
98 Me 4-EtNHS0zC6H4 Me 4-E tNHS02C6H4 Ph (A) H 3-Th
99 Me 4-EtNHS02C6H4 Me 4-E tNHS02C6H4 Ph (A) H Ph 100 Me 4-EtNHS02C6H4 Me 4-EtNHS02C6H4 Ph(A) H 4- Me- C6H4
101 Me 4-EtNHS02C6H4 " Me 4-EtNHS02C6H4 Ph(A) H 3 - F- 4- Me- C6¾
102 Me 4-EtNHS0zC6H4 Me 4- E画 S02C6H4 Ph(A) H 2-F-C6H4
103 Me 4-E函 S02C6H4 Me 4-E画 S02C6H4 Ph(A) H 3-F-C6H4
104 Me 4-EtNHS02C6H4 Me 4-EtNHS02C6H4 Ph(A) H 2-Cl-C6H4
105 Me 4 - E画 S02C6 Me 4-Et HS02C6H4 Ph(A) H 2- e-C6H4
106 Me 4-EtNHS02C6H4 Me 4-EtNHS02C6H4 - CH2CH2OCH2CH 2" 3-T,h
107 Me 4-(l-Azt)-S02C6H4 Me 4-(l-Azt)-S02C6H4 Ph H 3-T
108 Me 4-(l-Azt)-S02C6H4 Me 4-(l-Azt)-S02C6H4 n H Ph
109 Me 4-cPrNHS02C6H4 Me 4-cPrNHS02C6H4 rti H 3-Th
110 Me 4-cPrNHS02C6H4 Me 4-cPrNHS02C6H4 rn H Ph
111 Me Ph(B) Me Ph(B) rn H 3-Th
Ϊ12 Me Ph(B) Me Ph(B) rn H Ph
113- Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 ril Π 4-C1- C6H4
114 ' Me 4-MeS02C6H4 Me 4-MeS02C6H4 rtl 4-Cl-C6H4
115 Me 4-Py Me 4-Py rtl H 4-Cl-C6H4
116 Me ' -MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 rn H 2-MeO-C6H4
117 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-MeS02C6H4 rtl H 2-MeO-C6H4
118 Me 4-Py Me 4-Py rtl H , 2-MeO-C6H4
119 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph H ' 3-MeO-C6H4
120 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-MeS02C6H4 · Ph H 3-MeO-C6H4
12.1 Me 4-Py Me 4-Py Ph H 3-MeO-C6H4
122 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph H 4-MeO-C6H4.
123 Me 4- MeS02C6H4 Me 4-MeS02C6H4 Ph H 4-MeO-C6H4
124 Me 4-Py Me 4-Py Ph H 4 - MeO - C6H4
125 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph H 2,4-(MeO) 2- C6
126 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-MeS02C6H4 Ph H ■ 2,4-(MeO)2-C6H3
127 Me 4-Py Me 4-Py Ph H 2,4-(MeO)2-C6H3
128 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph H 3-Cl-C6H4
129 Me 4- eS02C6H4 Me 4-MeS02C6H4 Ph H 3-Cl-C6H4 130 Me 4-Py Me 4-Py Ph H
131 Me 4-MeNHS02C6H4" Me 4-MeNHS02C6H4 Ph H 4-トし 6H4
132 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-MeS02C6H4 Ph H 4-トし 6H4
133 Me 4-Py Me , 4-Py P H 4-F-L6H4
134 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph H d - Me - ' n
し 6ϋ4
135 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-MeS02C6H4 . Ph H d"Me- nL6ti4.
136 Me 4-Py Me 4-Py Ph H 3- Me- C6H4
137 Me 4-MeNHS02CfiH4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph H 2， 3- Me2- C6H3
138 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-MeS02C6H4 Ph H 2， 3-Me2- C6H3
139 Me 4-Py Me 4-Py Ph H 2， 3 - Me2- C6H3
140 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph H
141 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-MeS02C6H4 Ph H Λ Ό Γ ム， H 6n3
'142 Me 4-Py Me 4-Py Ph H Λ Ώ
¾一 2 'し 6n3
143. Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-Me腿 02C6H4 Ph H ό一し 1一 Z— —し 6il3
144 Me 4-MeS02G6H4 Me 4-MeS02C6H4 Ph H Q p
し 1— Z— i1— pし 6M3
145 Me 4-Py Me 4-Py Ph H. 3 - Cト 2 - F - C6H3
146 Me ' 4-MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph H 4 - CI- 2- F- C6H3
147 Me 4 - MeS02C6H4 Me 4-MeS02C6H4 Ph H 4- :i-2-F-C6H3
148 Me 4-Py Me 4-Py Ph H 4- Cト 2- F- C6H3
149 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph H
Figure imgf000032_0001
150 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-MeS02C6H4 Ph H 2， C 1 _ CgHg
151 Me 4-Py Me 4-Py Ph H ，
Figure imgf000032_0002
152 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph H 2-F-5-Me-C6¾
153 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-MeS02C6H4 Ph H 2- F- 5- Me- C6H3
154 Me 4-Py Me 4-Py Ph H 2-F-5-Me-C6H3
155 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph H 2-Cl-4-Me-C6H3
156 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-MeS02C6H4 Ph H 2-Cl-4-Me-C6H3
157 Me 4-Py Me 4-Py Ph H 2-Cl-4-Me-C6H3
158 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph H 2-Me0-5-Ph-C6H3
159 Me 4- eS02C6H4 Me . 4-MeS02C6H4 . Ph H 2-MeO-5-Ph-C6H3 160 Me 4-Py Me 4-Py Ph H 2-MeO-5-Ph-C6H3 161 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph H Ph (C) 162 Me 4-MeS02C6H4 Me 4 - MeS02C6H4 Ph H Ph (C) 163 Me 4-Py Me 4-Py Ph H Ph (C) 164 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-Me HS02C6H4 Ph H Ph (D) 165 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-MeS02C6H4 Ph H Ph (D) 166 Me 4-Py Me 4-Py Ph H Ph.(D) 167 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph H Ph (E) 168 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-MeS02C6H4 Ph H Ph (E) 169 Me 4-Py Me 4-Py Ph H Ph (E) 170 Me 4 - MeNHS02C6H4 Me 4-Py Ph H 3-Th 171 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-Py Ph H Ph '172 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-Py Ph . H 4- Me- C6H4 173 Me 4-MeNHS02C6¾ Me 4-Py ' Ph H 3-F-4-Me-C6H3 174 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-Py . Ph H 2-F-C6H4 . 175 Me 4 - MeNHS02C6 Me 4-Py Ph H 3-F-C6H4 176 Me ' 4-MeNHS02C6H4 Me 4-Py Ph H 2-Cl-C6H4 177 Me 4-MeNHS02C6H4 ' Me 4-Py Ph H 2-Me-C6H4 178 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-Py 4-F-C6H4 H 3-Th 179 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-Py 4- F - C6H4 H Ph 180 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-Py 4-F-C6H4 H 4- Me-C6H4 181 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-Py 4- F - C6H4 H 3-F-4-Me-C6H3 182 Me 4-Me HS02C6H4 Me 4-Py 4-F-C6H4 H 2-F-C6H4 . 183 Me ' 4-MeNHS02C6H4 Me 4-Py 4-F-C6H4 H 3-F-C6H4 184 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-Py 4-F-C6H4 H 2-Cl-C6H4 185 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-Py ' 4 - F- C6H4 H 2-Me-C6H4 186 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-Py 2-F-C6H4 H 3-Th 187 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-Py 2- F- C6H4 H Ph 188 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-Py 2-F-C6H4 H 4- Me- C6H4 189 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-Py 2-F-C6H4 H 3-F-4-Me-C6H3 190 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-Py 2-F-C6H4 H 2-F-C6H4
191 Me 4-MeNHS02C6H4 -. Me 4-Py 2-F-C6H4 ' H 3-F-C6H4
192 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-Py 2-F-C6H4 H 2-Cl-C6H4
193 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-Py 2-F-C6H4 H 2-Me-C6H4
194 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-Py Ph (A) H 3-Th
195 Me 4- Me腦 02C6H4 Me 4-Py Ph (A) H Ph
196 Me 4-Me HS02C6H4 Me 4-Py Ph (A) H 4-Me- C6H4
197 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-Py Ph (A) H 3-F-4-Me-C6H3
198 Me 4 - MeNHS02C6H4 Me 4-Py Ph (A) H 2-F-C6H4
199 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-Py Ph (A) ' H 3-F-C6H4
200 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-Py Ph (A) H 2-Cl-C6H4
201 Me • 4-MeNHS02C6H4 Me 4-Py Ph (A) H 2-Me-C6H4
202 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-Py Ph H 3-Th
203 . Me 4-MeS02C6H4 Me 4-Py ' Ph H Ph
204 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-Py Ph H 4-Me-C6H4
205 Me 4-MeS02C6H4 Me . 4-Py Ph H 3-F-4-Me-C6H3
206 Me ' 4 - MeS02C6H4 Me 4-Py Ph H 2-F-C6H4
207 . Me 4-MeS02C6H4 Me, 4-Py Ph H 3-F-C6H4
208 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-Py Ph H 2-Cl-C6H4
209 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-Py Ph H 2-Me-C6H4
210 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-Py 4-F-C6H4 H 3-Th
211 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-Py 4-F-C6H4 H Ph
212 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-Py 4-F-C6H4 H 4-Me- C6H4.
213 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-Py . -F-C6H4 H 3 - F- 4- Me- C6H3
214 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-Py 4"F-C6H4 H 2-F-C6H4
215 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-Py 4"F-C6H4 H 3-F-C6H4
' 216 Me 4- eS02C6H4 Me 4-Py 4-F-C6H4 H 2 - CI- C6H4
217 Me 4- MeS02C6 Me 4-Py 4-F-C6H4 H 2-Me-C6H4
218 Me 4 - MeS02C6H4 Me 4-Py 2-F-C6H4 H 3-Th
219 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-Py 2-F-C6H4 · H Ph 220' Me 4-MeS02C6H4 Me 4-Py 2- -F-C6H4 H 4-Me-C6H4
221' Me 4 - MeS02C6H4 " Me 4-Py 2- -F-C6H4 ' H 3-F-4-Me-C6H3
222 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-Py 2· _F - C6¾ H 2-F-C6H4
223 Me 4- MeS02C6H4 Me 4-Py - 2· -F-C6H4 H 3-F-C6H4
224 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-Py 2· - F - C6H4 H 2-Cl-C6H4
225 Me 4 - MeS02C6H4 Me 4-Py 2- - F-C6H4 H 2 - Me- C6
226 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-Py Ph (A) H 3-Th
227 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-Py Ph (A) H Ph
228 Me 4-MeS02C6H4 Me. 4-Py Ph (A) H 4- Me- C6H4
229 Me 4-MeS0zC6H4 Me 4-Py Ph (A) H 3-F-4-Me-C6H3
230 Me 4 - MeS02C6H4 Me 4-Py Ph (A) H 2-F-C6¾
231 Me -MeS02C6H4 Me 4-Py Ph (A) H 3-F-C6H4
232 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-Py Ph (A) H 2-Cl-C6H4
233- Me 4-MeS02C6H4 Me 4-Py ' Ph (A) H 2-Me-C6H4
234 Me 4 - Me腿 02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 4- F- C6H4 H 3-Th
235 Me 4-Me HS02C6H4 Me 4-Me HS02C6H4 4-F-C6H4 ' H Ph
236 Me■ 4- MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 4- F - C6H4 H , -Me-C6H4
237 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 4-F-C6H4 H 3-F-4-Me-C6H3
238 Me 4-MeNHS02C6H4 Me '4-MeNHS02C6H4 4_F - C6H4 H 2-F-C6H4
239 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS0?C6H4 4-F-C6H4 H 3-F-C6H4
240 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 4-F-C6H4 H , 2-Cl-C6H4
241 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 4-F'-C6H4 H 2-Me-C6H4
242 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 2-F-C6H4 H 3-Th .
'243 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 2-F-C6H4 H Ph
244 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 2-F-C6H4 H 4- Me- C6H4
245 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 2 - F - C6H4 H 3-F-4-Me-C6H3
246 Me 4- eNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 2-F-C6H4 H 2-F-C6H4
247 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 2-F-C6H4 H 3-F-C6H4
248 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 2- F- C6H4 H 2-Cl-C6H4
249 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS0zC6H4 2-F-C6H4 H 2 - Me - Cfi 250 Me 4-MeS02C6H4 Me 4 - MeS02C6H4 4-F-C6H4 H 3-Th
251 Me 4-MeS02C6H4 ― Me 4-MeS02C6H4 4-F-C6H4 H Ph
252 . Me ' 4- eS02C6H4 Me 4 - MeS02C6H4 4-F-C6H4 H 4-Me-C6H4
253 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-MeS02C6H4 4-F-C6H4 H 3-F-4- Me- C6¾
254 Me 4-MeS02C6H4 Me '4-MeS02C6H4 4-F-C6H4 H 2-F-C6H4
255 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-MeS02C6H4 4-F-C6H4 H 3-F-C6H4
256 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-MeS02C6H4 4-F-C6H4 H 2-Cl-C6H4
257 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-MeS02C6H4 4 - F_C6 H 2-Me-C6H4
258 Me 4-MeS02C6H4 ' Me 4-MeS02C6H4 2-F-C6H4 H 3-Th
259 Me 4-MeS,02C6H4 Me 4-MeS02C6H4 2-F-C6H4 H Ph
260 Me 4-MeS02C6H4 Me 4- MeS02C6H4 2-F-C6H4 H 4- Me- C6H4
261 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-MeS02C6H4 2-F-C6H4 H 3- F- 4- Me- C6
262 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-MeS02C6H4 2-F-C6H4 H 2-F-C6H4
263 . Me 4-MeS02C6H4 Me 4- MeS02C6H4 2-F-C6H4 H 3-F-C6H4
264 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-MeS02C6H4 2-F-C6H4 H 2 - C卜 C6H4
265 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-MeS02C6H4 2-F-C6H4 H 2 - Me - C6H4
266 Me ' 4-Py Me 4-Py 4-F-C6H4 H 3-Th
267 Me 4-Py Me 4-Py 4"F-C6H4 H Ph
268 Me 4-Py Me 4-Py 4-F-C6H4 H 4-Me-C6H4
269 Me 4-Py Me 4-Py 4"F-C6H4 H 3-F-4-Me-C6H;
270 Me 4-Py Me. 4-Py 4-F-C6H4 H 2-F-C6H4
271 Me 4-Py Me 4-Py 4-F-C6H4 H 3-F-C6H4
272 Me 4-Py Me 4-Py 4-F-C6H4 H 2-Cl-C6H4.
273 Me 4-Py Me 4-Py 4-F-C6H4 H 2- e-C6H4
274 Me 4-Py Me 4-Py 2-F-C6H4 H 3-Th
275 Me • 4-Py Me 4-Py 2-F-C6H4 H Ph
276 Me . -Py Me 4-Py 2-F-C6H4 H 4 - Me- C6H4
277 Me 4-Py Me 4-Py 2-F-C6H4 H 3-F-4-Me-C6H.
278 Me 4-Py Me 4-Py 2-F-C6H4 H ' 2-F-C6H4
279 Me 4-Py Me 4-Py 2- F- C6H4 H 3-F-C6H4 280 Me 4-Py Me 4-Py 2-F-C6H4 H 2-Cl-C6H4 281 Me 4-Py Me 4-Py 2-F-C6H4' H 2 - Me - C6 282 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-Py Ph (A) H 3-Me- C6H4 283 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-Py Ph H 3-Me-C6H4 284 Me 4-MeS02C6H4 Me · 4-Py 4-•F-C6H4 H 3-Me-C6H4 285 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-Py 2-•F-C6H4 H 3-Me-C6H4 286 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-Py Ph (A) H 3-Me-C6H4 287 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 4 - F- C6H4 H 3 - Me - C6H4 288 Me 4-MeNHS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 2-F-C6H4 H 3-Me-C6H4 289 Me 4 - MeS02C6H4 Me 4-MeS02C6H4 4- F - C6H4 H 3-Me-C6H4 290 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-MeS02C6H4 2-F-C6H4 H 3 - Me - C6H4 291 Me 4-Py Me 4-Py 4-F-C6H4 H 3-Me-C6H4 292 Me 4-Py Me 4-Py 2_F- C6H4 H 3 - Me_C6H4 293. Me 4-MeNHS0zC6H4 Me 4-Py Ph H 3-Me-C6H4 294 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph H 3-Th 295 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph H Ph 296 Me ' 4-MeS02G6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph H 4- Me- C6 297 Me 4-MeS02C6H4 r, Me 4-MeNHS02C6H4 Ph H 3- -F-4-Me-C6H3 298 Me .4-MeS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph H 2-F-C6H4 299 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph H 3-F-C6H4 300 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-Me HS02C6H4 Ph H 2-Cl-C6H4 301 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph H 2-Me- C6H4 302 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph H 3- Me - C6H4. 303 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph (A) H 3-Th 304 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph (A) H Ph 305 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph (A) H 4-Me-C6H4 306 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph (A) H 3- -F-4-Me-C6H3 307 ■ Me 4-MeS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph (A) H 2-F-C6H4 308 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph (A) H 3 - F - C6H4 309 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 P (A) H 2-Cl-C6H4 310 Me 4-MeS02C6H4 Me 4-MeNHS02C6H4 Ph(A) H 2-Me-C6H4 311 Me 4-MeS02C6H4 " Me 4-MeNHS02C6H4 Ph (A) ' " H 3 - Me- C6H4 表 1において、好適な化合物は、 化合物番号 1、 2、 3、 4、 5、 8、 10、 13、 24、 28、 51、 55、 56、 74、 91、 108、 110、 1 12、 170、 1
71、 172、 173、 174、 175、 176、 177、 178、 179、 180、' 181、 182、 183、 184、 185、 186、 187、 1.88、 189、 19 0、 191、 192、 193、 194、 195、 196、 197、 198、 199、 200、 201、 202、 203、 20.4、 205、 206、 207、 208、 20 9、 211、 219、 227、 235、 243、 251、 259、 267、 275、 283又は 293番の化合物であり、
より好適な化合物は、 化合物番号 1、 2、 3、 4、 5、 8、 10、 13、 24、 2 8、 51、 55、 56、 74、 91、 108、 110、 112、 170、 171、 1
72、 173、 174、 175、 176、 177、 179、 187、 202、 203、 204、 205、 206、 207、 208、 209、 211、 219、 227、 23
5、 243、 251、 259、 267、 275、 283又は 293番の化合物であり、 更により好適な化合物は、化合物番号 1、 2、 3、 4、 5、 8、 10、 13、 24、 28、 51、 55、 56、 74、 91、 108、 110、 112、 170、 171、 172、 173、 174、 175、 176、 177、 17 , 9、 187、 203、 21 1、 219、 235、 243、 251、 259、 267又は 275番の化合物であり、 特に好適な化合物は、
1—(4一メチルアミノスルホユルフェニル）一 1一エタノン N— (2—ァニリノ一 6— {2— [1— (4—メチルァミノスルホニルフェニル)ェチリデン]ヒドラジノ }— '5—（3—チェニル）ー4一ピリミジェル）ヒドラゾン （化合物番号 1) 、
1—(4一メチルアミノスルホニルフエ二ル）一 1—エタノン N— (2—ァニリノ一 6— {2— [1—(4—メチルアミノスルホニルフエニル）ェチリデン]ヒドラジノ }— 5—フエニル— 4一ピリミジニル）ヒドラゾン （化合物番号 2) 、
1— (4一メチルアミノスルホニルフエニル）一 1一エタノン N— (2—ァニリノ一 5— (4—メチルフエニル）— 6— { 2— [ 1—（4一メチルアミノスルホエルフェ二 ル）ェチリデン]ヒドラジノ }ー4—ピリミジニル）ヒドラゾン （化合物番号 3) 、 1—(4一メチルアミノスルホニルフエ二ル）一 1—エタノン (2—ァニリノ一 5— (3—フルオロー 4— チルフエ二ル）— 6— {2— [1— (4—メチルアミノスル ホニルフエニル)ェチリデン]ヒドラジノ }— 4—ピリミジニル）ヒドラゾン（化合物審 号 4) 、 . — 1
1ー（4一メチルアミノスルホニルフエ二レ）一 1—エタノン N— (2—ァニリノ一 、 5一（2—フルオロフェニル）一 6— {2— [ 1— (4—メチルアミノスルホニルフエ二 ル)ェチリデン]ヒドラジノ }— 4ーピリミジニル）ヒドラゾン （化合物番号 5) 、 卜 (4-メチルァミノスルホニルフエニル) - 1 -エタノン N- (2 -ァニリノー 5— 0-トルイ ル -6 - {2- [1- (4 -メチルアミノスルホニルフエニル)ェチリデン]ヒドラジノ }-4-ピリ ミジニル）ヒドラゾン （化合物番号 8 ) 、
1 - (4-メチルアミノスルホエルフェ二ル)- 1 -エタノン N- (2-ァニリノー 5— (1， 3， 5-ト リメチル - 1H-ピラゾール -4-ィル) -6- {2- [1- (4-メチルァミノスルホニルフエニル）ェ 'チリデン]ヒドラジノ }-4-ピリミジニル）ヒドラゾン （化合物番号 10) 、
1- (4-メチルァミノスルホニルフエニル) - 1-エタノン N- (2- (5-フルォロ- 2-メチルフ ェニルァミノ）— 5 _フエニル- 6- {2-[1- (4-メチルアミノスルホニルフエ ^ル）ェチリ デン]ヒドラジノ }_4-ピリミジニル)ヒドラゾン （化合物番号 13) 、
1 - (4 -メチルァミノスルホニルフエニル) - 1-エタノン N- (2-モルホリン- 1-ィル— 5— フエ二ル- 6- {2- [1- (4-メチルァミノスルホニルフエニル）ェチリデン]ヒドラジ ノ}- 4-ピリミジニル）ヒドラゾン （化合物番号 24) 、
1- (4-ピリジル) - 1 -エタノン N- (2 -ァニリノ— 5-フエニル _6-{2 - [1- (4 -ピリジル）ェ チリデン]ヒドラジノ } -4-ピリミジニル）ヒド ゾン （化合物番号 28),、
1—(4ーメチルスルホエルフェ二ル）一 1—エタノン N— (2—ァニリノ _ 5—フ ェニル— 6— {2— [1—（4—メチルスルホニルフエニル）ェチリデン]ヒドラジノ } —4一ピリミジニル）ヒドラゾン （化合物番号 51) 、
1—(4ーメチルスルホニルフエ二ル）一 1—エタノン N— (2—ァニリノ一 5—（3 ―フルオロフェニル）— 6— {2— [1— (4—メチルスルホニルフエニル）ェチリデ ン]ヒドラジノ }— 4—ピリミジェル）ヒドラゾン （化合物番号 55) 、
1 - (4-メチルスルホエルフェ二ル)- 1-エタノン N- (2-ァニリノー 5_ (2-クロ口フエ二 ル) -6-{2- [1- (4-メチルスルホニルフエニル)ェチリデン]ヒドラジノ卜 4 -ピリミジニ ル）ヒドラゾン （化合物番号 56) 、 卜 (4 -エタンスルホニルフエニル) -卜エタノン N -（2-ァニリノー 5-フエニル
- 6 - {2- [1- (4 -エタンスルホニルフエニル）ェチリデン]ヒドラジノ } -4-ピリミジニル） ヒドラゾン （化合物番号 74) 、
1 - (4-ェチルァミノスルホエルフェニル) - 1-エタノン N -（2-ァニリノー 5—フエニル -6- {2- [卜 (4-ェチルアミノスルホニルフエニル）ェチリデン]ヒ ラジノ卜 4 -ピリミ ジニル）ヒドラゾン （化合物番号 91) 、
1- (4 -ァゼチジン- 1-ィル-スルホエルフェニル) - 1-エタノン N- (2 -ァニリノ _ 5—フ ェニル -6- {2- [卜 (4-ァゼチジン- 1-ィル-スルホニルフエニル）ェチリデン]ヒドラジ ノ} - 4-ピリミジニル）ヒドラゾン （化合物番号 108) 、
卜 (4-シクロプロピルアミノスルホニルフエニル )_1-エタノン N- (2-ァニリノー5— フェ二ル- 6- {2 - [1 - (4-シクロプロピルアミノスルホニルフェニル）ェチリ ン]ヒド ■ ラジノ }- 4-ピリミジェル）ヒドラゾン （化合物番号 1 10) 、
1-[4- (2-ヒド口キシェチル) -ァミノスルホニルフエニル] -卜エタノン N- [2-ァニリ ノー 5—フエニル -6 -（2_U-[4- (2 -ヒドロキシェチル） -アミノスルホニルフエ二レ]ェ チリデン }ヒドラジノ） -4-ピリミジニル]ヒドラゾン （化合物番号 1 12) 、
N-メチル -4- U - [ (5-フエニル- 2. -フエニルァミノ -6- {Ν' -[卜ピリジン- 4-ィル-ェチリ デン] -ヒドラジノ } -ピリミジン- ィル)-ヒドラゾノ] -ェチル} -ベンゼンスルホンァ ミド （化合物番号 17 1) 、
4-{1- [(2- (4-フルォ口-フエ二ルァミノ） -5 -フエニル- 6- {N'-[l-ピリジン- 4-ィル-ェ チリデン] -ヒドラジノ卜ピリミジン- 4-ィル) -ヒドラゾノ] -ェチル} -Ν-メチル-べン ■ ゼンスルホンアミド （化合物番号 179) 又は
4-{1-[ (2- (2-フルォロ-フエニルァミノ） - 5 -フエニル- 6_{Ν' - [卜ピリジン- 4-ィル-ェ チリデン] -ヒドラジノ卜ピリミジン- 4-ィル)-ヒドラゾノ] -ェチル } -Ν-メチル -ベン ゼンスルホンアミド （化合物番号 187)
であり、
最も好適な化合物は、
1— (4一メチルアミノスルホニルフエニル）一 1—エタノン Ν— (2—ァニリノ一 6— {2— [1— (4—メチルァミノスルホニルフエニル）ェチリデン]ヒドラジノ }— 5— (3—チェ二ル）— 4一ピリミジェル）ヒドラゾン （化合物番号 1) 、
1一（4一メチルアミノスルホニルフエ二ル）一 1—エタノン Ν— (2—ァニリノ一 6—{2— [1ー（4—メチルァミノスルホニルフエニル）ェチリデン]ヒドラジノ }一 , 5—フエ二ルー 4一ピリミ―ジ二ル）ヒドラゾン （化合物番夸 2) 、
1ー（4一メチルアミノスルホエルフェ二ル）一 1一エタノン N— (2—ァニリノ一 5一（4—メチルフエニル）— 6— {2— [ 1— (4—メチルアミノスルホエルフェ二 ル)ェチリデン]ヒドラジノ }— 4—ピリミジニル）ヒドラゾン （化合物番号 3) 、
1一（4—メチルアミノスルホニルフエニル）一 1—エタノン N— (2—ァニリノ一 5— (3—フルオロー 4一メチルフエ二ル）— 6— {2— [1— (4—メチルアミノスル ホニルフエニル)ェチリデン]ヒドラジノ }一 4—ピリミジニル）ヒドラゾン（化合物番 号 4) 、
1— (4—メチルアミノスルホニルフエ二ル）一 1—エタノン N— (2—ァニリノ一 5— (2—フルオロフェニル）一 6—{2— [1—(4一メチルアミノスルホニルフエ二 ル)ェチリデン]ヒドラジノ }— 4—ピリミジニル）ヒドラゾン （化合物番号 5) 、
'1- (4-メチルアミノスルホエルフェニル) -卜エタノン N-(2-ァニリノ一 5— 0-トルイ ル- 6 - {2- [1-(4-メチルアミノスルホニルフエニル)ェチリデン]ヒドラジノ }-4_ピリ ミジニル）ヒドラゾン （化合物番号 8) 、
1- (4 -ピリジル) -卜エタノン N- (2 -ァニリノ一 5-フエニル- 6 - { 2 - [1- (4-ピリジル） X チリデン]ヒドラジノ }- 4-ピリミジニル）ヒドラゾン （化合物番号 28) 、
1 - (4—メチルスルホニルフエニル)一 1—エタノン N— (2—ァニリノ一 5—フ ェニル— 6— {2— [1— (4—メチルスルホエルフェニル）ェチリデン]ヒドラジノ } _ 4—ピリミジニル）ヒドラゾン （化合物番号 51) 、
1一（4—メチルスルホニルフエニル）一 1—エタノン N— (2—ァニリノ一 5— (3 一フルオロフェニル）— 6— {2— [1—（4—メチルスルホニルフェニル)ェチリデ ン]ヒドラジノ }— 4—ピリミジェル）ヒドラゾン （化合物番号 55) 、
N-メチル- 4 - {卜 [ (5-フエニル- 2-フエニルァミノ -6- {Ν' -[卜ピリジン- 4-ィル-ェチリ デン] -ヒドラジノ } -ピリミジン- 4-ィル) -ヒドラゾノ] -ェチル} -ベンゼンスルホンァ ミド （化合物番号 171) 、
4- { 1 - [ (2- (4-フルォロ-フエニルァミノ）- 5 -フエニル- 6 - {Ν' - [卜ピリジン- 4 -ィル-ェ チリデン] -ヒドラジノ } -ピリミジン- 4-ィル) -ヒドラゾノ] -ェチル} -Ν-メチル-ベン ゼンスルホンアミド （化合物番号 179 ) 又は
4-{1- [(2- (2-フルォ口-フエニルァミノ）- 5-フエニル- 6 - {Ν'- [卜ピリジン- 4-ィル-ェ チリデン] -ヒドラジノ } -ピリミジン- 4-ィル) -ヒドラゾノ] -ェチル} -N-メチル-べン ゼンスルホン Tミド （化合物審号 187)
である。 本発明の一般式 (I) を有する化合物は、 以下に記載する方法に従って製造するこ とができる。
A法は、 一般式 (I) を有する化合物を製造する方法である。
Figure imgf000042_0001
本発明において、 R1 R2、 R3、 R4、 R5、 R6及び R7は、 前述したものと同意 義を示し、 Xは、 ハロゲン原子、 ァリールスルホネート基又は低級アルキルスルホネ —ト基を示す。
第 A1工程
本工程は、 一般式 (I I) を有する化合物を製造する工程であり、 不活性溶媒の存. 在下又は非存在下 （好適には、 非存在下） 、 一般式 (V) を有する化合物をヒドラジ ン 1水和物又は無水ヒ'ドラジンと反応させることにより行なわれる。
本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解 するものであれば特に限定はないが、 例えば、 ホルムアミド、 N，N-ジメチルホルムァ ミド、 Ν,Ν-ジメチルァセトアミドのようなアミド類；ジェチルエーテル、 ジイソプロ ピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレング リコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ジクロロメタン、 1， 2—ジクロロ ェタン、 ジク口口ベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キ シレンのような芳香族炭化水素類；又はメタノール、 エタノール、 n-プロパノール、 i -プ Dパノール、 n-ブタノール、 t -ブ夕ノール、 イソアミルアルコール、 ジエチレン グリコール、 グリセリン、 ォク夕ノール、 シクロへキサノール、 メチルセ口ソルブの ようなアルコール類であり,、 好適には、 アルコール類 （最も好適には、 エタノール） である。
本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なるが、 通常、 室温乃至 1.2 0 °C (好適には、 5 0 °C乃至 1 1 0 ） である。
本工程における反応時間は、 原料化合物、 使用される不活性溶媒、 反応温度等によ り異なるが、 通常、 3 0分間乃至 2 4時間 （好適には、 1時間乃至 3時間） である。 第 A 2工程
' 本工程は、一 式 ( I ) を有する化合物を製造する工程であり、 不活性溶媒の存在 下、 一般式 ( I I ) 有する化合物を、 一般式 ( I I I ) を有する化合物及び一般式 ( I V) を有する化合物と反応させることにより行なわれる。 一般式 ( I I I ) を有 する化合物と一般式 ( I V) を有する化合物が同一の化合物の場合は同時に反応させ ることにより行なわれ、異なる場合は、一般式（I . I I )を有する化合物と反応させ、 反応完結後、 一般式 ( I V) を有する化合物と反応させることにより行なわれる。 本工程に使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するも のであれば特に限定はないが、 例えば、 ホルムアミド、 N，N-ジメチルホルムアミド、 N，N-ジメチルァセトアミドのようなアミド類；ジェチルェ一テル、 ジイソプロピルェ 一テル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコー ルジメチ>レェ一テルのようなエーテル類；ジクロロメタン、 1 , 2—ジクロ pエタ.ン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンの ような芳香族炭化水素類；メタノール、 エタノール、 n-プロパノール、 i-プロパノー ル、 ジエチレングリコール、 グリセリンのようなアルコール類；ジメチルスルホキシ ド、 スルホランのようなスルホキシド類；ァセトニトリルのような二トリル類；蟻酸 ェチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジェチルのようなエステル類； 又は、 上記溶媒の混合溶媒であり、 好適には、 エーテル類又はアルコール類 （最も好 適には、 ジォキサン又はエタノール） である。 本工程の反応温度は、 原料化合物、 使用される不活性溶媒等により異なるが、 通 常、 室温乃至 120°C (好 ¾には、 90°C乃至 100°C) である。
本工程の反応時間は、 原料化合物、 使用される不活性溶媒、 反応温度等により異 なるが、 通常、 1時間乃至 48時間 （好適には、 15時間乃至 24時間） である。 上記 A法における各工程の反応終了後、 各目的化合物は常法に従って、 反応混合物 から採取される。 例えば、 反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物が存在する場合には 濾過により除去した後、 '水と酢酸ェチルのような混和しない有機溶媒を加え、 目的化 合物を含む有機層を分離し、 水等で洗浄後、 無水硫酸マグネシウム、 無水硫酸ナトリ ゥム、 無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、 溶剤を留去することによって得られる。 得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿等の通常、 有機化合 物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、 クロマトグラフィーを応用し、 適 切な溶離剤で溶出することによって分離、，精製することができる。
B法は、 A法の原料化合物である一般式 (V) を有する化合物を製造する工程であ る。
Figure imgf000044_0001
本発明において、 R5、 R6、 R7及び Xは、 前述したものと同意義を示し、 R8は、 低級アルキル基を示す。
第 B 1工程
本工程は、一般式 (V I)を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中（好 適には、 アミド類、 エーテル類、 アルコー,ル類又はハロゲン化炭化水素類であり、 最 も好適には、 アルコール類） 、 塩基の存在下 （好適には、 アルカリ金属アルコキシド 類、 アルカリ金属炭酸塩類又は有機塩基類であり、 最も好適には、 アルカリ金属アル コキシド類） 、 一般式 (V I I) を有する化合物を一般式 (V I I I) を有する化合 物と、室温乃至 120で（好適には、 80°C乃至 100 ）で 1時間乃至 48時間（好 適には、 10時間乃至 24時間） 反応させることにより行なわれる。 第 B 2工程
本工程は、 一般式 (V) を有する化合物を製造する工程であり、
( i ) が、ハロゲン原子を示す場合、不活性溶媒の存在下又は非存在下（好適には、 エーテル類、芳香族炭化水素類又は八ロゲン化炭化水素類の存在下）、一般式 (V I ) を有する化合物を八ロゲン化剤 （好適には、 ォキシ塩化燐、 ォキシ臭化燐、 ォキシ沃 化燐のようなォキシハロゲン化燐類であり、最も好適には、ォキシ塩化燐）と、 2 0 °C 乃至 1 2 0 °C (好適には、 8 0で乃至 1 0 0 °C)で 3 0分間乃至 2 4時間（好適には、 4時間乃 S 8時間) 反応させ、 一般式 (V I ) を有する化合物におけるヒドロキシ基 をハロゲン原子に変換することにより行なわれ、
( i i ) Xが、ァリールスルホネート基又は低級アルキルスルホネート基を示す場合、 不活性溶媒の存在下又は非存在下 （好適には、 八ロゲン化炭化水素類の存在下）、一 般式（V I ) を有する化合物をスルホ二ル化剤（好適には、 トシルク口リド、 2， 4 , 6—トリメチルベンゼンスルホニルク口リド、 2 , 4 , 6—トリイソプロピルべンゼ ンスルホニルクロリド、 メタンスルホ^ルクロリド、 トリフルォロメタンスルホニル クロリドのようなスルホニルクロリドであり、 最も好適には、 2， 4 , 6—トリイソ プロピルベンゼンスルホニルクロリド） と、 0 °C乃至 8 0 °C (好適には、 室温乃至 4 0 °C)で 3 Ό分間乃至 2 4時間（好適には、 4時間乃至 8時間）反応させ、一般式 (V I ) を有する化合物におけるヒドロキシ基をァリ一ルスルホネート基又は低級アルキ ルスルホネート基に変換することにより行なわれる。
上記 B法における各工程の反応終了後、 各目的化合物は常法に従って、 反応混合物 かち採取される。 例えば、 反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物が存在する場合には 濾過により除去した後、 水と酢酸ェチルのような混和しない有機溶媒を加え、 目的化 合物を含む有機層を分離し、 水等で洗浄後、 無水硫酸マグネシウム、 無水硫酸ナ卜リ ゥム、 無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、 溶剤を留去することによって得られる。 得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿等の通常、 有機化合 物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、 クロマトグラフィーを応用し、 適 ' 切な溶離剤で溶出することによって分離、 精製することができる。
C法は、 B法の原料化合物である一般式 (V I I ) 'を有する化合物を製造する方法 である。 C法
R。
第 C 1工程
.NH 5- ,M、 ,NH
(IX) NH2
(VII) 本発明において、 R5及び R6は、 前述したものと同意義を示す。
第 C 1工程
本工程は、 一般式 (V I I) を有する化合物を製造する工程であり、 不活性溶媒中 (好適には、 アミド類、 エーテル類、 アルコール類、 水又は上記溶媒の混合溶媒であ り、 最も好適には、 アミド類又はアルコール類） 、 一般式 (I X) を有する化合物を グァニジン誘導体 （例えば、 シアナミドゃ塩酸 1H—ピラゾールー 1—力ルポキシァ ミジン； 硝酸 3， 5—ジメチルピラゾール— 1—カルボキシアミジンなどのピラゾー )レにより活性化されたカルボキシアミジン化合物であり、 好適には、 シアナミド又は 塩酸 1 H—ピラゾールー 1—カルポキシアミジン）と、室温乃至 120°C (好適には、 80°C乃至 100°C) で 1時間乃至 48時間 （好適には、 10時間乃至 24時間）反 応させることにより行なわれる。
上記 C法における各工程の反応終了後、 各目的化合物は常法に従って、 反応混合物 から採取される。 例えば、.反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物が存在する場合には 濾過により除去した後、 水と酢酸ェチルのような混和しない有機溶媒を加え、 目的化 合物を含む有機層を分離し、 水等で洗浄後、 無水硫酸マグネシウム、 無水硫酸ナトリ ゥム、 無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、 溶剤を留去することによって得られる。 得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿等の通常、 有機化合 物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、 クロマトグラフィーを応用し、 適 切な溶離剤で溶出することによって分離、 精製することができる。
D法は、 前記 B法の原料化合物である一般式 (V I I I) を有する化合物を製造す る方法である。
D
Figure imgf000046_0001
(X) fXI) 本発明において、 R7及び R8は、 前述したものと同意義を示し、 Yは、 ハロゲン原- 子を示す。 ' - '
第 D 1工程
本工程は、一般式 (V I I I)を有する化合物を製造する工程であり、 Hennessy, E. J., Buchwald, S. L. Org. Lett. 4, 2, 2002, 269-272に記載の方法に従って、 不活 性溶媒中（好適には、エーテル類、最も好適にはテトラヒドロフラン又はジォキサン）、 銅 （好適には、 塩化銅 （I) 、 臭化銅 （I) 、 沃化銅 （I) 、 トリフルォロメ夕ンス ' ルホン酸銅 （I) 又は 1価'の銅塩、 最も好適には沃化輝 (I) 又はトリフルォロメ夕 ンスルホン酸銅 （I) ) 、 フエノール （好適には、 2—フエニルフエノール） 、 塩基 (好適には、 炭酸セシウム） 、 一般式 (X I) を有するハロゲン化ァリールと一般式 (X) を有する化合物を室温乃至 100°C (好適には 60°C乃至 80°C) で 2時間乃 至 7日間 （好適には 15時間乃至 48時間） 反応させることにより行われる。
' 上記 D法における各工程の反応終了後、 各目的化合物は常法に従って、 反応混合物 から採取される。 例えば、 反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物が存在する場合には 濾過により除去した後、 水と酢酸ェチルのような混和しない有機溶媒を加え、 目的化 合物を含む有機層を分離し、 水等で洗浄後、 無水硫酸マグネシウム、 無水硫酸ナトリ ゥム、 無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、 溶剤を留去することによって得られる。 得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿等め通常、 有機化合 物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、 クロマトグラフィーを応用し、 適 切な溶離剤で溶出することによって分離、 精製することができる。
E法は、前記 A法とは別途に、一般式（ I )を有する化合物を製造する方法である。
Figure imgf000048_0001
本発明において、 R R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7及び Yは、 前述したものと 同意義を示す。 '
第 E 1工程 .
本工程は、 一般式 (X I I) を有する化合物を製造する工程であり、 不活性溶媒の 存在下又は非存在下 （好適には、 エーテル類、 芳香族炭化水素類又はハロゲン化炭化 水素類の存在下）、前記 B法第 B 1工程で得られる一般式 (V I )を有する化合物を、 ハロゲン化剤 （好適には、 ォキシ塩化燐、 ォキシ臭化燐、 ォキシ沃化燐のようなォキ シハロゲン化燐類であり、最も好適には、ォキシ塩化燐） と、 20°C乃至 120°C (好 適には、 80°C乃至 100 ） で 30分間乃至 24時間 （好適には、 4時間乃至 8時 間） 反応させ、 一般式 (VI) を有する化合物におけるヒドロキシ基をハロゲン原子 に変換することにより行なわれる。 ' .
第 E 2工程
' 本工程は、 一般式 (XI I I) を有する化合物を製造する工程であり、 不活性溶媒 の存在下、 一般式 (XI I) を有する化合物を、 ヒドラジン 1水和物又は無水ヒドラ ' ジンと反応させることにより行われる。
本工程に使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するも のであれば特に限定はないが、例えば、ジェチルエーテル、ジィソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコールジメチ ルエーテルのようなエーテル類；ジクロロメタン、 1， 2—ジクロロェタン、 ジクロ 口ベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような 芳香族炭化水素類；メタノール、 エタノール、 n-プロパノール、 i-プロパノ一ル、 ジ エチレングリコール、 グリセリンのようなアルコール類；ジメチルスルホキシド、 ス ルホランのようなスルホキシド類；又は、 上記溶媒の混合溶媒であり、 好適には、 ァ ルコール類 （ も好適には、 エタノール） である。
本工程の反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なるが、通常、 0 °C乃至 1 0 0 °C (好適には、 室温乃至 6 0 °C) である。
本工程の反応時間は、 原料化合物、 使用される不活性溶媒、 反応温度等により異な るが、 通常、 1時間乃至 4 8時間 （好適には、 1 5時間乃至 3 6時間） である。
第 E 3工程
本工程は、 一般式 (X I V) を有する化合物を製造する工程であり、 不活性溶媒の '存在下、 一般式 (X I I I ) を有する化合物を、 一般式 ( I I I ) を有する化合物と 反応させることにより行なわれる。
本工程に使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するも のであれば特に限定はないが、、 例えば、 ホルムアミド、 N，N-ジメチルホルムアミド、 Ν, Ν-ジメチルァセトアミドのようなアミド類；ジェチルエーテル、 ジイソプロピルェ —テル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコ一 ルジメチルェ一テルのようなエーテル類；ジクロロメタン、 1， 2—ジクロロェタン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンの ような芳香族炭化水素類；メタノール、 エタノール、 η -プロパノール、 i-プロパノー ル、 ジエチレングリコ^ "ル、 グリセリンのようなアルコール類；ジメチルスルホキシ - ド、 スルホランのようなスルホキシド類；ァセトニトリルのような二トリル類；.蟻酸 ェチル、酢酸ェチル、酢 プロピル、酢酸プチル、炭酸ジェチルのようなエステル類； 又は、 上記溶媒の混合溶媒であり、 好適には、 エーテル類又はアルコール類 （最も好 適には、 ジォキサン又はエタノール） である。
' 本工程の反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なるが、通常、 室温乃至 1 2 0 （好適には、 6 0 乃至 1 0 0 °C) である。
本工程の反応時間は、 原料化合物、 使用される不活性溶媒、 反応温度等により異な るが、 通常、 1時間乃至 2 4時間 （好適には、 3時間乃至 1 5時間） である。 第 E4工程
本工程は、 一般式 (I) ¾有する化合物を製造する工程であり、 不活性溶媒中、 パ ラジウム触媒、 リン化合物及び塩基の存在下、 一般式 (XI V) を有する化合物を、 一般式 (XV) を有する化合物と反応させることにより行われる p
本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解 するものであれば特に限定はないが、 例えば、 ホルムアミド、 Ν,Ν-ジメチルホルムァ ミド、 Ν，Ν-ジメチルァセトアミド、 Ν-メチル -2-ピロリドン、 Ν-メチルピロリジノン、 へキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジェチルエーテル、 ジイソプロピ ルエーテル、 テトラヒドロフラン、 1， 4一ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジェチ レングリコールジメチル:一テルのようなエーテル類；ジメチルスルホキシド、 スル ホランのようなスルホキシド類；ジクロロメタン、 1， 2—ジク.ロロェタン、 ジクロ 口ベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；又は、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンの 'ような芳香族炭化水素類であり、 好適には、 アミド類、 エーテル類又は芳香族炭化水 素類であり、 より好適には Ν,Ν-ジメチルホルムアミド、 Ν，Ν-ジメチルァセトアミド、 テトラヒドロフラン、 1， 4一ジォキサン、 トルエン又はキシレンである。
本工程において使用されるパラジウム触媒は、 例えば、 2価のパラジウム触媒又は 0価の八。ラジウム触媒であり、好適には、パラジウム—活性炭素、酢酸パラジウム（ I I )、 トリフルォロ酢酸パラジウム（1 1)、パラジウム黒、臭化パラジウム（1 1)、 塩化パラジウム （1 1) 、 沃化パラジウム （1 1) 、 シアン化パラジウム （1 1) 、 硝酸パラジウム （1 1) 、 酸化パラジウム （1 1) 、 硫酸パラジウム （I I) 、 ジク ロロビス （ァセトニトリル） パラジウム （I I) 、 ジクロロビス （ベンゾニトリル） パラジウム （1 1) 、 ジクロロ （1， 5—シクロォクタジェン） パラジウム （1 1) 、 ァセチルアセトンパラジウム （1 1) 、 硫化パラジウム （1 1) 、 トリス （ジベンジ リデンアセトン） ジパラジウム （0)、テトラキス （ァセトニトリル）パラジウム（I I) テトラフルォロポレート又は塩化ァリールパラジウムダイマーであり、 より好適 には、 酢酸パラジウム （I I) 又はトリス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム (0) である。
本工程において使用されるリン化合物は、 例えば、 アルキルホスフィン類、 ァリー ルホスフィン類又はァリールホスファイト類であり、 好適には、 ァリールホスフィン 類又はジアルキルァリールホスフィン類であり、 より好適には、 トリフエニルホスフ イン、 トリー t一ブチルホスフィン、 2， 2， 一ビス（ジフエニルホスフイノ）一 1， 1， ービナフチル、 ビス （2—ジフエニルホスフイノフエニル） エーテル、 2— (ジ — t一プチルホスフイノ） ビフエニル、 2— (ジシクロへキシルホスフイノ） ビフエ ニル、 2—ジシクロへキシルホスフィノー 2 ' ― (N, N—ジメチルァミノ） ービフエ ニル、 2— （ジシクロへキシルホスフイノ） 一 2 ' —メチル一ビフエニル、 9， 9— ジメチルー 4 , 5—ビス （ジフエニルホスフイノ） キサンテン、 2— (ジフエニルホ スフイノ） 一 2 ' — (N, N—ジメチルァミノ） ビフエ二ル又は 1， 1—ビス （ジフエ ニルホスフイノ） フエ口センである。
本工程において使用される塩基は、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸 リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸水素リチウムのようなアル力リ金属炭酸水素塩類；水素化リチウム、 水素化ナト リウム、 水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、 水酸 匕カリウム、 水酸化バリウム、 水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；弗 化ナトリウム、 弗化カリウムのようなアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類；ナトリ ゥムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 ナトリウム— tープトキシド、 カリウムメ トキシド、 カリウムエトキシド、 カリウム— t—ブトキシド、 リチウムメトキシドの ようなアルカリ金属アルコキシド類；メチルメルカブタンナトリウム、 ェチルメル力 プタンナトリウムのようなメルカプ夕ンァルカリ金属類； N—メチルモルホリン、 ト リエチルァミン、 トリプロピルァミン、 トリプチルァミン、 ジイソプロピルェチルァ ミン、 ジシク ΰへキシルァミン、 Ν—メチルビペリジン、 ピリジン、 4一ピロリジノ ピリジン、 ピコリン、 4— (Ν， Ν—ジメチルァミノ） ピリジン、 2， 6—ジ （t— プチル） —4—メチルピリジン、 キノリン、 N, N—ジメチルァ: リン、 N， N—ジ ェチルァニリン、 1， 5—ジァザビシクロ [ 4. 3 . 0 ] ノナ一 5—ェン（D B N) '、 1 , 4—ジァザビシクロ [ 2 . 2 . 2 ] オクタン （D A B C O) 、 1 , 8—ジァザビ シクロ [ 5 . 4. 0 ] ゥンデ力— 7—ェン （D B U) のような有機塩基類；又は、 ブ チルリチウム、 リチウムジイソプロピルアミド、 リチウム ビス（トリメチルシリル） アミドのような有機金属塩基類であり、 好適には、 アルカリ金属炭酸塩類、 アルカリ 金属水酸化物類、 アルカリ金属アルコキシド類又は有機金属塩類であり、 より好適に は、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 ナトリウム 一 t—ブトキシド、 カリウム一 t一ブトキシド又はリチウム ビス （トリメチルシリ ル F）法 onアミドである。
本工程にお る反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なるが、 通常、 5 0 °C乃至 2 0 0 °Cであり、 好適には 8 0 °C乃至 1 5 0でである。
本工程における反応時間は、 原料化合物、 使用される不活性溶媒、 反応温度等によ り異なるが、 通常、 0 . 5時間乃至 4 8時間であり、 好適には 3時間乃至 2 4時間で ある。
上記 E法における各工程の反応終了後、 各目的化合物は常法に従って、 反応混合物 から採取される。 例えば、 反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物が存在する場合には 濾過により除去した後、 水と酢酸ェチルのような混和.しない有機溶媒を加え、 目的化 合物を含む有機層を分離し、'水等で洗浄後、 無水硫酸マグネシウム、 無水硫酸ナトリ ゥム、 無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、 溶剤を留去することによって得られる。 得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿等の通常、 有機化合 '物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、 クロマトグラフィーを応用し、 適 切な溶離剤で溶出することによって分離、 精製することができる。
F法は、 前記 E法の第 E 4工程の原料化合物である一般式 （XV) を有する化合物 を製造する方法である。
- NH,
第 F 1工程 N'
Ft4, 、R3 H2N— NH2 R4 Zヽ R3
(IV) (XV)
本発明において、 R 3及び R 4は、 前述したものと同意義を示す。
第 F 1工程
本工程は、 一般式 (XV) を有する化合物を製造する工程であり、 不活性溶媒の存 在下、 一般式 ( I V) を有する化合物を、 ヒドラジン 1水和物又は無水ヒドラジンと 反応させることにより行なわれる。
本工程に使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するも のであれば特に限定はないが、例えば、ジェチルェ一テル、ジィソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコールジメチ ルエーテルのようなエーテル類；ジクロロメタン、 1， 2—ジクロロェタン、 ジクロ 口ベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような 芳香族炭化水素類；メタノール、 i夕ノール、 n -プロパノール、 i -プロパノール、 ジ . エチレングリコール、 ダリ ½リンのようなアルコール類；ジメチルスルホキシド、 ス ルホランのようなスルホキシド類；又は、 上記溶媒の混合溶媒であり、 好適には、 ァ 'ルコール類 （最も好適には、 'メタノール又はエタノール） である。
本工程の反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なるが、通常、 0 °C乃至 1 0 0 C (好適には、 室温乃至 6 0 C) である。
本工程の反応時間は、 原料化合物、 使用される不活性溶媒、 反応温度等により異な るが、 通常、 1時間乃至 2 4時間 （好適には、 2時間乃至 8時間） である。
上記 F法における各工程の反応終了後、 各目的化合物は常法に従って、 反応混合物 から採'取される。 例えば、 反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物が存在する場合には 濾過により除去した後、 水と酢酸ェチルのような混和しない有機溶媒を加え、 目的化 合物を含む有機層を分離し、 水等で洗浄後、 無水硫酸マグネシウム、 無水硫酸ナトリ ゥム、 無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、 溶剤を留去することによって得られる。 得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿等の通常、 有機化合 物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、 クロマトグラフィーを応用し、 適 切な溶離剤で溶出することによって分離、 精製することができる。 '
原料化合物 ( 1 1 1 ) 、 ( I V) , ( I X) 、 (X) 及び （X I ) は、 公知化合物 であるか、 或いは公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
本発明の前記一般式 ( I ) を有するピリミジン誘導体又はその薬理上許容される塩 を、 医薬として使用する場合には、 それ自体或は適宜の薬理学的に許容される、 賦形 剤、 希釈剤等と混合し、 例えば、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒 散剤若しくはシロップ 剤等による経口的又は注射剤若しくは坐剤等による非経口的に投与することができ る。 - これらの製剤は、 賦形剤 （例えば、 乳糖、 白糖、 葡萄糖、 マンニトール、 ソルビト ールのような糖誘導体； トウモロコシデンプン、 パレイショデンプン、 ひ澱粉、 デキ ストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビア ' ゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤；軽質無水珪酸、 合成珪酸アル ミニゥム、 珪酸カルシウム、 メ夕珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導 体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；及び、 硫 酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例 えば、 ステアリン酸、 ステアリン酸カルシウム、 ステアリン酸マグネシウムのような ステアリン酸金 S塩；タル ；コロイドシリカ；ビーガム、 ゲイ蠟のようなワックス 類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安 息香酸ナトリウム； D Lロイシン；脂肪酸ナトリゥム塩；ラウリル硫酸ナトリゥム、 ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、 珪酸水和物のような 珪酸類；及び、 上記澱粉誘導体を挙げることができる。 ） 、 結合剤 （例えば、 ヒドロ キシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ポリビエルピロリ ドン、 マクロゴール、 及び、 前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。 ） 、 崩壊剤 （例えば、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、 カルボキシルメチルセル ロース、 力ルポキシルメチルセルロースカルシウム、 内部架橋カルポキシルメチルセ ルロースナトリゥムのようなセルロース誘導体；及び、カルボキシルメチルスターチ、 カルポキシルメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修 飾されたデンプンノセルロース類を挙げることができる。 ） 、 安定剤 （メチルパラべ ン、 プロピルパラベンのようなパラォキシ安息香酸エステル類；クロロブ夕ノール、 ベンジルアルコール、 フエニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザ ルコニゥム；フエノール、 クレゾールのようなフエノール類；チメロサール；デヒド 口酢酸；及び、 ソルビン酸を挙げることができる。 ） 、 矯味矯臭剤 （例えば、 通常使 用される、 甘味料、 酸味料及び香料等を挙げることができる。 ） 、 希釈剤等の添加剤 を用いて周知の方法で製造される。 ' その使用量は症状、 年齢等により異なるが、 経口投与の場合には、 1回当り 1日下 限 0. 0015mg/kg体重 （好適には、 0. 008mg/kg体重） 、 上限 70m g/kg体重 (好適には、 7mg/kg体重） を、 静脈内投与の場合には、 1回当り 1 日下限 0. 00015mg/k g体重 （好適には、 0. 0008 mg/k g体重） .、 上 8. 5mg/kg体重 （好適には、 5mg/kg体重） を成人に対して、 1日当り 1 乃至 6回症状に応じて投与することが望ましい。 発明を実施するための最良の形態
以下に、 実施例、 参考例及び試験例を示し、 本発明を更に詳細に説明するが、 本発 明の範囲はこれらに限定するものではない。
各種分析データを測定した装置ならびに液体ク口マトグラフィ一の測定条件は、下 記の通りである。
(液体ク口マトグラフィー及ぴ質量分析の測定条件）
液体クロマトグラフィ一—質量分析 （LCMS) の測定装置はヒューレットパッカ 一ド社製 HP— 1100 LC/MSDを使用した。カラムは逆層系でインタクト 社製の CD— C 18を使用した。 分析条件はカラム温度 40°C、 移動層としてァセト 二トリルと水 （含 0. 01%トリフルォロ酢酸） を使用した。 流速は 1. 5ml/m i nでァセトニトリルは 8%から 99%まで 10分間の直線グラジェントとした。質 量分析装置では大気圧化学イオン化法 （以下、 APC Iと略す。 ） を使用した。
(核磁気共鳴スぺクトル （以下、 Ή- NMRスぺクトルと略す。 ） の測定装置）
- NMRスペクトルデータは、 J EOL J NM - GX 270 FT— NMR、 Va r i an Me r c u ry 400 もしくは V a r i an I n o v a 500 測 定装置にて測定した。テトラメチルシランを基準物質としてケミカルシフト値を δ p pmにて記載した。 ***パターンは一重線は s、 二重線は d、 三重線は t、 四重線は q 等で記載した。
また、 下記において DMFとは、 ジメチルホルムアミドを示す。 実施例 1 ' '
1-(4-ピリジル) -卜ェ夕ノン N- (2 -ァニリノ—5-フエニル- 6- {2- [卜 (4-ピリジル)ェ チリデン]ヒドラジノ }- 4-ピリミジニル）ヒドラゾン （化合物番号 28)
参考例 2で製造した 4, 6—ジヒドラジノ- 5-フエニル- 2 -フエニルァミノ-ピリミジ ン （0.1腿 ol) をエタノール （1ml) に溶解し、 4—ァセチルビリジン （0.66ml, 0.3 mmol) を加えた後、 18時間攪拌した。 析出した固体を粉砕した後に、 ろ取すること により目的物 (28 mg, 55¾) を得た。
- NMRスペクトル（270 MHz, DMS0-d6) δ ριη ： 9.24 (s, 1H), 8.55 (brs, 2H), 8.52 (d, 4H, J = 6.2 Hz), 8.17 (d， 2H, J = 8. Hz) , 7.61-7.39 (m, 9H)， 7.31 (t, 2H， J = 8.4 Hz), 6.95 (t, 1H, J = 7.3 Hz)， 1.99 (s, 6H).
' MS (APC I, m/z)： 514 (M+l)+.
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 3.21。 ' 実施例 2 1 - (4 -メチルスルホエルフェニル) _1 -エタノン N- (2-ァニリノ― 5-フエニル
- 6- {2_ [卜 (4-メチルスルホニルフエニル）ェチリデン]ヒドラジノ }_4-ピリミジェル） ヒドラゾン （化合物番号 51)
参考例 2で製造した 4， 6—ジヒドラジノ- 5-フエニル- 2-フエニルァミノ-ピリミジ ン （0.1醒 ol) をエタノール （1 ml) に溶解し、 4—メチルスルホニルァセトフエノ ン （59 mg, 0,3 mmol) を加えた後、 18時間攪拌した。 析出した固体を粉碎した後 に、 ろ取することにより目的物 （41 mg, 61%) を得た。
'H-NMRスペクトル（270 MHz, DMSO- d6) δρριη ： 9.23 (s， 1H)， 8.52 (brs， 2H), 8.18 (d, 2H， J = 8.4 Hz) , 7.85 (d, 4H, J = 8.6 Hz), 7.68 (d, 4H, J = 8.6 Hz) , 7.61-7.46 (m, 5H), 732 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 6.97 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 3.24 (s， 6H), 2.04 (s, 6H).
MS (APCI, m/z)： 668 (M+l)+. '
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 4.49。 実施例 3
1- (4-メチルアミノスルホエルフェ二ル)-卜エタノン N- (2-ァニリノ一 5—フエニル
-6- {2- [卜 (4 -メチルァミノスルホニルフェ二ル),ェチリデン]ヒドラジノ } -4-ピリミ ジニル）ヒドラゾン （化合物番号 2)
参考例 2で製造した 4， 6—ジヒドラジノ- 5-フエニル- 2 -フエニルァミノ-ピリミジ ン （0.1 讓 ol) をエタノール （1 ml) に溶解し、 4-ァセチル- N-メチルベンゼンスル ホナミド （64 mg， 0.3 mmol) を加えた後、 18時間攪拌した。 析出した固体を粉砕 した後に、 ろ取することにより目的物 （49 mg, 70%) を得た。
-蘭 Rスペクトル（270 MHz, DMS0-d6) (5ppm ： 9.21 (s，' 1H), 8.49 (brs, 2H), .8.17
(d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.72-7.46 (m, 15H), 7.27 (t， 2H, J = 8.1 Hz), 6.96 (t, 1H， J = 7.3 Hz), 2.41 (d, 6H， J = 4.1 Hz), 1.90 (s， 6H).
MS (APCI, m/z)： 698 (M+l)+.
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 4.09。 実施例 4
卜 (4-メチルアミノスルホニルフエニル) -卜エタノン N- (2-ァニリノ一 5—シクロべ ンチル -6- {2- [1 - (4-メチルァミノスルホエルフェニル)ェチリデン]ヒドラ ^ノ }-4 - ピリミジニル）ヒドラゾン—(ィ匕合物番号 9 )
実施例 3と同様の方法で反応させ、 精製し、 目的物 （21 mg, 30¾) を得た。
Ή - MRスペクトル（270 MHz, DMS0-d6) 6 pm ： 9.03 (s, 1H), 8.47 (brs, 2H), 8.02-7.90 (m, 6H), 7.84 (d, 4H， J -8.4 Hz), 7.50 (brs, 2H), 7.38-7.20 (m, 2H), 7.10-6.90 (m, 1H)， 3.78-3. 0 (m, 1H), 2.45 (brs, 6H), 2.39 (s, 6H), 2.05-1.60 (m, , 8H) .
MS (APCI, m/z)： 690 (M+l)+.
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 4.12。 実施^ 5
1 - (4 -ェチルァミノスルホニルフエニル) -卜エタノン N- (2-ァニリノ一 5—フエニル '-6-{2- [卜 (4-ェチルァミノスルホニルフエニル）ェチリデン]ヒドラジノ } -4-ピリミ ジニル）ヒドラゾン （化合物番号 91)
参考例 2で製造した 4， 6—ジヒドラジノ -5-フエニル- 2 _フエニルァミノ-ピリミジ ン （0.1 腿 ol) をエタノール （1 ml) に溶解し、 4-ァセチル- N-ェチルベンゼンスル ホナミド （68 mg, 0.3讓 ol) を加えた後、 18時間攪拌した。. 析出した固体を粉碎 した後に、 ろ取することにより目的物 （53 mg, 72%) を得た。
Ή - NMRスペクトル（270 MHz， DMS0-d6) <5 pm ： 9.21 (s, 1H)， 8.48 (brs, 2H), 8.17 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.73-7.45 (m, 15H), 7.29 (t， 2H, J = 7.8 Hz), 6.95 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 2.78 (q, 4H, J = 7.2 Hz), 2.02 (s, 6H)， 0.97 (t, 6H， J = 7.2 Hz). MS (APCI, m/z)： 726 (M+l)+. 、
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 4.43。 実施例 6 '
卜 (4 -エタンスルホニルフエニル) -卜エタノン N- (2-ァニリノ一 5-フエニル
-6-{2- [卜 (4 -エタンスルホニルフエニル)ェチリデン]ヒドラジノ } -4-ピリミジニル） ヒドラゾン （化合物番号 74)
参考例 2で製造した 4, 6—ジヒドラジノ -5-フエ二ル- 2 -フエニルァミノ-ピリミジ ン （0.1醒 ol) をエタノール （1 ml) に溶解し、 4—ェチルスルホニルァセトフエノ ン （59 mg, 0.3 mmol) を加えた後、 18時間攪拌した。 析出した固体を粉砕した後 に、 ろ取することにより目 物 （47 mg， 68%) を得た。
'H-NMRスペクトル（270 MHz, DMS0-d6) δρριη： 9.20 (s, 1H)， 8.52 (s， 2H)， 8.16 (d,
2H, J = 8.6 Hz), 7.80 (d， 4H， J = 8.6 Hz), 7.68 (d, 4H， J = 8.1 Hz), 7.63-7.45
(m， 5H)， 7.31 (t， 2H, J = 8.1 Hz), 6.96 (t, 1H， J = 7.4 Hz), 3.34-3.27 (m, 4H)，
2.04 (s， 6H), 1.11 (t, 6H， J = 7.3 Hz).
MS (APCI, m/z) : 696 (M+l)+.
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 4.44. 実施例 7 '
卜 (4-メチルァミノスルホニルフエニル) -卜エタノン N- (2-ァニリノ一 5— (4-ク口口 フエニル) -6- {2- [卜 (4-メチルァミノスルホエルフェニル）ェチリデン]ヒドラジ ノ }-4 -ピリミジニル）ヒドラゾン （化合物番号 113)
実施例 3と同様の方法で反応させ、 精製し、 目的物 （34 mg, 53%) を得た。
¾ - NMRスペクトル（270 MHz, DMS0-d6) άρρηι ： 9.18 (s， 1H)， 8.56 (brs, 2H), 8.15 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.74-7.56 (m, 匪), 7.46 (d， 4H， J = 8. Hz) 7.29 (d, 2H, J = 7.8. Hz) 6.96 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 2.42 (s, 6H)， 2.09 (s; 6H). , MS (APCI, m/z): 732 (M+l)+.
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 4.35. 実施例 8
卜 (4 -メチルァミノスルホエルフェニル) - 1-エタノン N- (2-ァニリノ一 5― (3-フルォ 口フエニル) -6- {2- [卜（4-メチルァミノスルホニルフエニル）ェチリデン]ヒドラジ ノ}-4 -ピリミジェル）ヒドラゾン （化合物番号 6)
実施例 3と同様の方法で反応させ、 精製し、 目的物 （67 mg, 93%) を得た。
'H-NMRスペクトル（270 MHz, DMS0-d6) <5 pm ： 9.21 (s， 1H)， 8.58 (brs, 2H)， 8.16 (d, 2H, J - 7.8 Hz), 7.73-7.26 (m, 16H), 6.96 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 2.41 (s, 6H)， 2.08 (s， 6H).
MS (APCI, m/z)： 716 (M+l)+.
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 4.33. 実施例 9
卜（4-ァゼチジン -卜ィル-スルホニルフエニル) -卜エタノン N -（2-ァニリノ一 5—フ ェニル -6- {2- [1-(4-ァゼチジン-卜ィル-スルホニルフエニル)ェチリデン]ヒドラジ ノ } -4 -ピリミジニル）ヒドラゾン （化合物番号 108)
参考例 2で製造した 4， 6—ジヒドラジノ- 5-フエニル- 2 -フエニルァミノ-ピリミジ ン （0.1 mmol) をエタノール （1 ml) に溶解し、 1- [4- (ァゼチジン- 1-スルホニル) - フエニル] -エタノン （72 mg, 0.3廳 ol) を加えた後、 18時間攪拌した。 析出した 固体を粉碎した後に、 ろ取することにより目的物を定量的に得た。
Ή - NMRスペクトル（270 MHz, DMSO- d6) dppm ： 9.22 (s， 1H), 8.55 (brs, 2H), 8.16 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.72-7.46 (m， 13H), 7.34-7： 28 (m, 2H), 6.98-6.96 (m， 1H)， 3.70-3.64 (in, 8H)， 2.06 (s, 6H), 2.03-1.96 (m， 4H). '
MS (APCI, m/z)： 750 (M+l)+".
HPLG (reversed)： Rt. (min) = 4.74. 実施例 10
卜 (4-シク Πプロピルァミノスルホニルフエニル) -卜エタノン Ν -（2-ァニリノ一 5— フエニル- 6- {2- [1- (4-シク口プロピルァミノスルホニルフエニル）ェチリデン]ヒド ラジノ } -4-ピリミジニル）ヒドラゾン （化合物番号 1 10)
参考例 2で製造した 4, 6—ジヒドラジノ- 5-フエニル -2-フエニルァミノ-ピリミジ ン （0.1 mmol) をエタノール （1 ml) に溶解し、 4-ァセチル -N-シクロプロピルベン ゼンスルフすナミド （72 mg, 0.3 mmol) を加えた後、 18時間攪拌した。 析出した 固体を粉碎した後に、 ろ取することにより目的物 （68 mg, 91¾) を得た。
'H-NMRスペクトル（270 MHz， DMS0-d6) δ pm ： 9.20 (s， 1H)， 8.49 (brs, 2H), 8.16 (d, 2H， J = 7.8 Hz) , 8.91 (brs, 2H), 7.74-7.46 (m, 13H), 7.29 (t， 2H, H = 7.3 Hz), 6.98-6.96 (m， 1H), 2.26-2.07 (m, 1H), 2.03 (s, 6H), 0.49-0.45 (m, 4H), 0.39-0.33 (m， 4H).
MS (APCI, m/z): 750 (M+l)+.
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 4.58。 実施例 11
卜 [4- (2-ヒドロキシェチル) アミノスルホニルフエ二ル]-卜 夕ノン N-[2-ァニリ ノ一 5—フエニル- 6- (2-{1-[4- (2-ヒド口キシェチル) -ァミノスルホニルフエニル]ェ チリデン }ヒドラジノ） -4-ピリミジェル]ヒドラゾン （化合物番号 112)
参考例 2で製造した 4， 6—ジヒドラジノ- 5-フエニル- 2-フエニルァミノ-ピリミジ ン（0. lmmol) をエタノール (1 ml) に溶解し、 4-ァセチル- N- (2-ヒドロキシェチル) - ベンゼンスルホナミド （73 mg, 0.3 mmol) を加えた後、 18時間攪拌した。 析出し た固体を粉碎した後に、 ろ取することにより目的物 （74 mg， 97¾) を得た。
Ή-NMRスペクトル（270 MHz, DMS0-d6) δ ριη ： 9.21 (s, 1H)， 8.47 (brs， 2H), 8.16 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.73-7.45 (m， 15H), 7.29 (t, 2H, H = 8.1 Hz), 6.93-6.97 (m, 1H), 4.68 (t， 2H, J = 5.7 Hz), 3.39-3.31 (m, 4H), 2.78 (q, 4H, J = 6.2 Hz), 2.02 (s, 6H).
MS (APCI, m/z): 758 (M+l)+.
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 3.69. , 実施例 12
1 - (4-メチルァミノスルホニルフエニル) - 1 -エタノン N- (2-ァニリノ— 5— (3-フルォ 口- 4-メチルフエ二ル)- 6- {2- [1- (4 -メチルアミノスルホニルフエニル)ェチリデン] ヒドラジノ } -4-ピリミジニル)七ドラゾン （化合物番号 4 )
実施例 3と同様の方法で反応させ、 精製し、 目的物 （86 mg, 59%) を得た。
'H-NMRスペクトル（270 MHz, DMSO- d6) δ ρηι ： 9.18 (s， 1H), 8.58 (brs, 2H)， 8.16 (d, 2H, J = 7.6 Hz)， 7.74-7.66 (m， 8H)， 7.50-7.44 (m, 3H), 7.32-7.19 ( , H), 6.96 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 2.42 (s, 6H), 2.33 (s， 3H), 2.09 (s, 6H).
MS (APCI, m/z)： 730 ( +l)+.
· HPLC (reversed)： Rt. din) = 4.41. 実施例 13 '
1—(4—メチルアミノスルホエルフェニル）一 1—エタノン N— (2—ァニリノ一 6— {2— [1— (4—メチルァミノスルホニルフェニル)ェチリデン]ヒドラジノ }— 5— (3—チェ二ル）— 4一ピリミジニル）ヒドラゾン （化合物番号 1) 実施例 3と同様の方法で反応させ、 精製し、 目的物 （135 mg, 96%) を得た。
- NMRスペクトル（270 MHz,— DMS0- d6) δρριη ： 9.23 (s, 1Η)', 8.61 (brs, 2Η), 8.18 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.86-7.74 (m， 11H), 7.47 (brs, 1H), 7.33-7.23 (m, 3H), 6.96 (t， 1H, J = 7.4 Hz), 2.43 (s， 6H), 2.11 (s, 6H).
MS (APCI, m/z)： 704 (M+l)+.
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 4.29. 実施例 14
1 - (4-メチルァミノスルホエルフェニル) - 1 -エタノン N- (2-ァニリノ _ 5—（2-メトキ シフエニル) -6- {2-[1- (4-メチルァミノスルホニルフェエル）ェチリデン]ヒドラジ ノ} - 4-ピリミジニル）ヒドラゾン （化合物番号 116)
実施例 3と同様の方法で反応させ、 精製し、 目的物 （37 mg, 51¾) を得た。
Ή-NMRスペクトル（270 MHz, DMSO- d6) δρρπι ： 9.15 (s， 1H), 8.47 (brs, 2H), 8.16 (d，.2H， J = 8.1 Hz)， 7.72-7.13 (m, 16H) , 6.98—6.92 (m, 1H) , 3.73 (s, 3H)， 2.41 (s， 6H), 2.03 (s, 6H).
MS (APCI, m/z)： 728 (M+l)+.
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 4.17. 実施例 15
卜 (4-メチルアミノスルホニルフエニル) -卜ェタノン N -（2-ァニリノー 5—（2， 4-ジメ トキシフエ二ル) -6- {2- [1- (4-メチルァミノスルホニルフエニル）ェチリデン]ヒドラ ジノ }- 4-ピリミジェル）ヒドラゾン （化合物番号 125)
実施例 3と同様の方法で反応させ、 精製し、 目的物 （44 mg, 58%) を得た。 . - NMRスペクトル（270 MHz, DMSO- d6) <5ppm： 9.15 (s， 1H), 8.42 (s, 2H), 8.17 (d， 2H， J = 7.8 Hz), 7.77-7.70 (m， 9H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.31-7.21 (m, 3H), 7.02-6.92 (m, 1H), 6.77-6.71 (m, 1H)， 3.85 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.42 (d, 6H, J = 3.8 Hz), 2.05 (s， 6H).
MS (APCI, m/z): 758 (M+l)+.
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 4.166。 実施例 16
卜 (4-メチルアミノスルホニルフエニル) -卜エタノン N- (2 -ァニリノ一5—（3-メトキ シフエニル) -6- {2- [1- (4-メチルァミノスルホニルフエニル）ェチリデン]ヒドラジ ノ}- 4-ピリミジニル）ヒドラゾン （化合物番号 119)
実施例 3と同様の方法で反応させ、 精 1¾し、 目的物 （52 mg， 71%) を得た。
Ή - NMRスペクトル（270 MHz, DMSO- d6) <5ppm： 9.21 (s, 1H)， 8.54 (s, 2H), 8.18 (d， 2H, J = 7.6 Hz)， 7.91 (m， 8H), 7.55-7.49 (m, 3H) , 7.32-7.26 (m, 2H), 7.09-6.93 (m, 4H), 3.78 (s, 3H)， 2.41 (s， 6H)， 2.06 (s, 6H).
MS (APCI, m/z)： 728 (M+l)+.
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 4.21. 実施例 17
'1 - (4 -メチルアミノスルホニルフエニル) -卜エタノン N- (2-ァニリノ—5— (4 -メトキ シフエ二ル)- 6- { 2- [ 1 - (4-メチルアミノスルホニルフエニル）ェチリデン]ヒドラジ ノ}- 4-ピリミジ: ル）ヒドラゾン （化合物番号 122)
実施例 3と同様の方法で反応させ、 精製し、 目的物 （55 mg, 75¾) を得た。
'H-NMRスペクトル（270 MHz, DMS0-d6) δρριη： 9.21 (s, 1H), 8.43 (s， 2H), 8.18 (d， 2H, ' J = 7.6 Hz), 7.77-7.70 (m, 8H), 7.46 (brs, 2H)， 7.39 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.29 (m, 2H), 7.15 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.95 (t， 1H, J = 7.3 Hz), 3.84 (s, 3H), 2.42 (s, 6H)， 2.04 (s, 6H).
MS (APCI, m/z): 728 (M+l)+.
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 4.18. 実施例 18 .
卜 (4-メチルスルホエルフェニル) -卜エタノン N- (2-ァニリノ一 5—（4-クロ口フエ二 ル)- 6- { 2- [1 - (4-メチルスルホエルフェニル）ェチリデン]ヒドラジノ } -4-ピリミジ二 ' ル）ヒドラゾン （化合物番号 114)
実施例 2と同様の方法で反応させ、 精製し、 目的物 （37 mg, 90¾) を得た。
'H-NMRスペクトル（270 MHz， DMS0-d6) 5ppm： 9.21 (s, 1H), 8.61 (s， 2H), 8.16 (d, 2H， J - 8.6 Hz), 7.87 (d, 4H, J = 8.4 Hz) , 7.71-7.59 (m， 6H), 7.47 (d, 2H， J = 8.1 Hz), 7.31 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 6.97 (t, IH, J = 7.0 Hz), 3.24 (s， 6H),
2.10 (s， 6H). ·
MS (APCI, m/z)： 702 (M+l)+.
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 4.33. 実施例 19
1 - (4-メチルスルホニルフエニル) -卜エタノン N- (2 -ァニリノ一 5—（2-メトキシフエ ニル) -6-{2- [1- (4-メチルスルホニルフエニル)ェチリデン]ヒドラジノ卜 4-ピリミジ ニル）ヒドラゾン （化合物番号 1 17)
実施例 2と同様の方法で反応させ、 精製し、 目的物 （50 mg, 71%) を得た。
一 NMRスペクトル（270 MHz, DMS0-d6) δρριη： 9.18 (s, IH), 8.52 (s， 2H), 8.18-6.93
(m, 17H), 3.73 (s， 3H)， 3.24 (s, 6H), 2.04.(s, 6H).
MS (APCI, m/z)： 698 (M+l)+.
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 4.08. 実施例 20
1- (4-メチルスルホニルフエニル) -卜エタノン N -（2-ァニリノー 5—（3-メトキシフエ 二ル)- 6- {2- [1- (4-メチルスルホニルフエニル)ェチリデン]ヒドラジノ }- 4-ピリミジ ニル）ヒドラゾン （化合物番号 120)
実施例 2と同様の方法で反応させ、 精製し、 目的物 （65 mg, 93%) を得た。
NMRスペクトル（270 MH?；， DMS0-d6) δρριη： 9.23 (s, IH), 8.57 (s, 2H)， 8.18 (d，
2H, J = 7.8 Hz), 7.87 (d, 4H, J = 8.6 Hz), 7.75 (d, 4H, J = 8.4 Hz), 7.52 (t，
IH, J = 7.8 Hz), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.11-6.94 (m, 4H), 3.78 (s, ,3H), 3.24. (s，
6H)， 2.07 (s， 6H).
MS (APCI, m/z): 698 (M+l)+.
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 4.18。 実施例 21
1 - (4 -メチルスルホニルフエニル) -卜エタノン N -（2-ァニリノ一 5—（4-メトキシフエ ニル) - 6 - {2-[1- (4-メチルスルホニルフエニル)ェチリデン]ヒドラジノ }- 4-ピリミジ ニル）ヒドラゾン （化合物番号 123)
実施例 2と同^の方法で反応させ、 精製し、 目的物 （60 mg, 86%) を得た。
'H—NMRスペクトル（270 MHz, DMS0 - d6) δρριη： 9.23 (s, 1H), 8.45 (s， 2H), 8.19 (d, 2H, J = 7.8 Hz) , 7.89-7.78 (m, 8H)， 7.41-7.29 (m, 4H)， 7.17-7.14 (m， 2H), 6.99-6.94 (m, 1H), 3.85 (s， 3H), 3.24 (s, 6H), 2.05 (s, 6H).
MS (APCI, m/z)： 698 (M+l)+.
HPLC (reversed)： Rt. din) = 4.15. ' 実施例 22
1 - (4-メチルスルホニルフエニル) -卜エタノン N- (2 -ァニリノー5—（2，4-ジメトキシ フェニル) -6-{2-[1- (4-メチルスルホニルフェニル）ェチリデン]ヒドラジノ } -4-ピリ ミジニル）ヒドラゾン （化合物番号 126)
' 実施例 2と同様の方法で反応させ、，精製し、 目的物 （63 mg, 86%) 得た。
-NMRスペクトル（270 MHz, DMSO- d6) άρρηι： 9.18 (s， 1H)， 8.46 (s， 2H)， 8.18 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.90-7.77 On, 8H)， 7.34-7.25 (m, 3H), 6.98-6.93 (m, 1H)， 6.77-6.72 (m， 2H), 3.85 (s, 3H), 3.73 (s, 3H)， 3.24 (s， 6H), 2.06 (s， 6H). MS (APCI, in/z): 728 (M+l)+.
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 4.12. 実施例 23
1- (4-メチルスルホエルフェニル) -卜エタノン N- (2-ァニリノ一 5— (3-フルオロフェ ニル) -6- {2-[1- (4-メチルスルホニルフェニル）ェチリデン]ヒドラジノ } -4-ピリミジ ニル）ヒドラゾン （化合物番号 55) .
実施例 2と同様の方法で反応させ、 精製し、 目的物 （59 mg, 86%) を得た。
'H—NMRスペクトル（270 MHz， DMS0-d6) δρριη： 9.23 (s, 1H), 8.61 (s， 2H), 8.16 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.88-7.85 (m, 4H), 7.72-7.59 (m, 5H), 7.37-7.29 (m, 5H)， 6.97 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 3.24 (s, 6H), 2.09 (s， 6H).
MS (APCI, m/z): 686 (M+l)+.■ - HPLC (reversed)： Rt. (min) = 4.24. 実施例 24
卜 (4 -メチルァミノスルホエルフェニル) - 1 -エタノン N- (2-ァニリノ一 5— (2-ク口口 フエ二ル)- 6- {2- [1- (4-メチルアミノスルホニルフエニル)ェチリデン]ヒドラジ ノ}-4-ピリミジェル）ヒドラゾン （化合物番号 7)
実施例 3と同様の方法で反応させ、 精製し、 目的物 （44 mg, 60¾) を得た。
'H-NMRスペクトル（270 MHz, DMS0 - d6) 5ppm ： 9.16 (s, 1H), 8.57 (brs, 1H), 8.13 (d, 2H, J = 7.8 Hz)， 7.74-7.20 (m， 17H), 6.96 (t, 1H， J = 7.3 Hz) , 2.41 (s， 6H), 2.06 (s, 6H). '
MS (APCI, m/z)： 732 (M+l)+.
HPLC (reversed): Rt. (min) = 4.31. ' 実施例 25
1- (4-メチルアミノスルホニルフエニル) -卜エタノン N- (2-ァニリノ— 5— (3-クロ口 フエニル) -6-{2- [1- (4-メチルアミノスルホニルフエニル）ェチリデン]ヒドラジ ノ卜 4 -ピリミジニル）ヒドラゾン （化合物番号 128)
実施例 3と同様の方法で反応させ、 精製し、 目的物 （60 mg, 82%) を得た。
¾ - NMRスペクトル（270 MHz, DMS0-d6) dppm 9.19 (s, 1H), 8.60 (s， 2H)， 8.15 (d， 2H, J = 7.6 Hz), 7.73-7.26 On, 16H)， 6.96 (t, 1H， J = 7.3 Hz), 2.42 (s, 6H), 2.09 (s, 6H).
MS (APCI, m/z)： 732 (M+l)+.
HPLC (reversed): Rt. (min) = 4.36。 実施例 26 - 1- (4 -メチルアミノスルホニルフエニル) -卜エタノン N - (2-ァニリノー 5— (4-フルォ 口フエニル) -6-{2- [1- (4-メチルァミノスルホニルフエニル)ェチリデン]ヒドラジ ノ}- 4-ピリミジニル）ヒドラゾン (化合物番号 131)
実施例 3と同様の方法で反応させ、 精製し、 目的物 （62 mg, 86¾) を得た。
—NMRスペクトル（270 MHz, DMSO- d6) <5 pm ： 9.19 (s, 1H), 8.48 (brs, 2H), 8.16 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.74-7.71 (i, 8H)， 7.53-7.26 (m, 8H)， 6.96 (t， 1H, J = 7.2 Hz), 2.42 (s, 6H), 2.07 (s， 6H). MS (APCI, m/z)： 716 (M+l)+.
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 4.20. 実施例 27 '
卜（4-メチルスルホエルフェニル) -卜エタノン N -（2-ァニリノ一 5— (2-クロ口フエ二 ル )-6- {2- [1 - (4-メチルスルホニルフエニル)ェチリデン] 'ヒドラジノ }- 4-ピリミジニ ル）ヒドラゾン （化合物番号 56)
実施例 2と同様の方法で反応させ、 精製し、 目的物 （59 mg, 84%) を得た。
Ή - NMRスペクトル（270 MHz, DMS0 - d6) ά ριη ： 9.18 (s， 1H), 8.61 (brs， 2H), 8.13 (d, 2H， J = 8.1 Hz), 7.82 (d, 4H, J = 8.6 Hz), 7.66-7.53 (m, 8H), 7.32 (t， 2H, J = 7.8 Hz), 6.97 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 3.23 (s， 6H)， 2.08 (s, 6H).
MS (APCI, m/z)： 702 (M+l)+.
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 4.36. 実施例 28 ；
卜 (4-メチルスルホニルフエニル) -卜エタノン N-(2-ァニリノ一 5— (3-クロ口フエ二 ル) -6- {2- [卜 (4-メチルスルホニルフエニル)ェチリデン]ヒドラジノ卜 4 -ピリミジニ ル）ヒドラゾン （化合物番号 129)
実施例 2と同様の方法で反応させ、 精製し、 目的物 （60 mg, 86%) を得た。
'H-NMRスペクトル（270 MHz, DMSO- d6) δ ριη： 9.22 (s， 1H), 8.63 (s， 2H), 8.15 (d,
2H, J = 7.8 Hz), 7.86 (d， 4H, J = 8.6 Hz), 7.69 (d, 4H, J = 8.4 Hz), 7.61-7.55
(m, 3H)， 7.44-7.41 (m， 1H),7.31 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 6.97 (t, 1H, J = 7.3 Hz),
3.24 (s, 6H), 2.10 (s， 6H).
MS (APCI, m/z)： 702 (M+l)+.
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 4.40. 実施例 29 .
卜 (4-メチルスルホニルフエニル) -卜エタノン N- (2-ァニリノ一 5—（4-フルオロフェ ニル) -6- {2-[1- (4-メチルスルホニルフエニル）ェチリデン]ヒドラジノ } -4-ピリミジ ニル）ヒドラゾン （化合物番号 132) 実施例 2と同様の方法で反応させ、 精製し、 目的物 （59 mg， 86%) を得た。
Ή- NMRスペクト （270 MHz DMS0 - d6) Sppm： 9.22 (s， 1H),'8.51 (s, 2H), 8.17 (d, 2H, J = 8.1 Hz) , 7.88 (d, 4H, J = 8.6 Hz), 7.74 (d, 4H, J = 8.6 Hz), 7.53-7.29 (m， 6H), 6.97 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 3.24 (s， 6H), 2.08 (s， 6H).
MS (APCI, m/z)： 686 (M+l)+. '
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 4.22. 実施例 30
l-(4-メチルアミノスルホエルフェニル) -卜エタノン N- (2-ァニリノ—5— (2-フルォ 口フエニル) -6-{2- [卜 (4-メチルァミノスルホ二ルフ; ϋニル）ェチリデン]ヒドラジ ノ } -4-ピリミジニル）ヒドラゾン （化合物番号 5 )
実施例 3と同様の方法で反応させ、 精製し、 目的物 （109 mg， 76%) を得た。
'Η-蘭 Rスペクトル（270 MHz, DMS0 - d6) δρριη ： 9.18 (s, 1H)， 8.65 (brs, 2H)， 8.13 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.68 (d, 4H， J = 8.6 Hz), 7.60-7.27 (m, 12H), 6.96 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 2.41 (s, 6H), 2.08 (s， 6H).
MS (APCI, m/z): 716 (M+l)+.
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 4.35。 実施例 31
1 - (4-メチルアミノスルホニルフエ二ル)- 1 -エタノン N-(2-ァニリノー5— 0-トルィ ル- 6- {2- [卜 (4-メチルアミノスルホニルフエニル)ェチリデン]ヒドラジノ }- 4-ピリ ミジェル）ヒドラゾン （化合物番号 8)
実施例 3と同様の方法で反応させ、 精製し、 目的物 （75 mg, 53%) を得た。 . 【H-NMRスペクトル（270 MHz， DMSO- d6) <5 pm ： 9.15 (s, 1H), 8.42 (brs, 2H), 8.15 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.67 (d， 4H， J = 8.6 Hz), 7.55 (d, 4H, J = 8.6 Hz) , 7.48-7.23 (m, 8H)， 6.96 (t， 1H, J = 7.2 Hz), 2.41 (d, 6H, J = 5.1 Hz), 2.12 (s， 3H)， 2.00 (s, 6H). ,
MS (APCI, m/z): 712 (M+l)+.
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 4.32. 実施例 32
1 - (4-メチルアミソスルホニルフエニル) -卜エタノン N - (2 -ァニリノ— 5— m-トルイ ル- 6- {2-[1-(4-メチルアミノスルホニルフエニル)ェチリデン]ヒドラジノ }-4-ピリ ミジニル）ヒドラゾン （化合物番号 134)
実施例 3と同様の方法で反応させ、 精製し、 目的物 （27 nig, 19¾) を得た。
'H-NMRスペクトル（270 MHz, DMS0-d6) δρρηι : 9.19 (s, 1H), 8.49 (brs， 2H), 8.17 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.73-7.65 (m, 8H)， 7.50-7.45 (m, 3H), 7.37-7.23 (m, 5H), 6.96 (t， 1H, J = 7.3 Hz), 2.42 (d, 6H， J = 4.6 Hz)， 2.38 (s, 3H), 2.03 (s， 6H). MS (APCI, m/z): 712 (M+l)+.
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 4.39. 実施例 33
'1- (4 -メチルアミノスルホニルフエニル) -卜エタノン N- (2 -ァニリノ— 5— P-トルイ ル- 6- {2- [1 - (4-メチルアミノスルホ ルフェニル）ェチリデン]ヒドラジノ } -4-ピリ ミジニル）ヒドラゾン （化合物番号 3)
実施例 3と同様の方法で反応させ、 精製し、 目的物 （39 mg, 27%) を得た。
¾- MRスペクトル（270 MHz, DMS0-d6) δρριη ： 9.19 (s, 1H), 8,47 (brs, 2H)， 8.18 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.70 (brs, 8H)， 7.48-7.26 (m, 8H), 6.96 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 2.44-2.41 (m, 9H), 2.04 (s, 6H).
MS (APCI, m/z): 712 (M+l)+.
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 4.45. 実施例 34 . 1- (4-メチルァミノスルホニルフエニル) -卜エタノン N- (2-ァニリノ— 5— [3- (4-フ ルオロフエノキシ）フエニル] -6- {2- [1- (4-メチルァミノスルホニルフエニル）ェチリ デン]ヒドラジノ卜 4-ピリミジニル）ヒドラゾン （化合物番号 161)
実施例 3と同様の方法で反応させ、 精製し、 目的物 （54 ig, 67%) を得た。
'Η - NMRスペクトル（270.MHz， DMSO- d6) (5ppm ： 9.18 (s, 1H), 8.63 (brs, 2H), 8.15 (d， 2H, J = 7.8 Hz) , 7.76-7.59 (m, 9H), 7.49 (brs, 2H), 7.33-7.26 (m, 3H), 7.16-7.06 (m, 3H), 6.98-6.86 (m, 4H), 2.41 (s， 6H)， 2.10 (s, 6H). MS (APCI, m/z)： 808 (Mil)4.
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 4.69. 実施例 35
1- (4-メチルァミノスルホニルフエニル) -卜エタノン N - (2 -ァニリノ— 5— (4-メトキ シビフエ二ル- 3-ィル) -6-{2- [1- (4-メチルァミノスルホニルフエニル)ェチリデン] ヒドラジノ }- 4-ピリミジニル）ヒドラゾン （化合物番号 158)
実施例 3と同様の方法で反応.させ、 精製し、 目,的物 （42 mg, 52%) を得た。
—NMRスペクトル（270 MHz, DMS0-d6) δρριη ： 9.17 (s, 1H), 8.59 (brs, 2H), 8.17 (d， 2H, J = 7.8 Hz), 7.83-7.23 (m, 2 OH), 6.95 (t, 1H， J = 7.4 Hz) , 3.77 (s, 3H) , 2.39 (s, 6H), 2.04 (s, 6H). '
MS (APCI, m/z)： 804 (M+l)+.
HPLC (reversed)： Rt. (min) - 4.61。 実施例 36
卜 (4-メチルァミノスルホエルフェニル) - 1 -エタノン N- (2-ァニリノ一 5—ベンゾ [1,3]ジォキソール -5-ィル - 6- {2_ [1- (4-メチルァミノスルホニルフェニル）ェチリデ ン]ヒドラジノ }- 4-ピリミジェル）ヒドラゾン （化合物番号 164)
実施例 3と同様の方法で反応させ、 精製し、 目的物 （25 rag,' 34¾) を得た。
'H-NMRスペクトル（270 MHz, DMS0-d6) δρρπι ： 9.19 (s， 1H)， 8.50 (brs, 2H), 8.18 (d， 2H, J = 7.8 Hz), 7.77 (dd， 8H， J = 8.6 Hz, 14.6 Hz), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.29 (t， 2H, J = 7.8 Hz)， 7.14 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.00-6.92 (m， 3H)， 6.06 (s， 2H), 2.43 (d， 6H, J = 5.1 Hz), 2.09 (s, 6H).
MS (APCI, m/z)： 742 (M+l)+.
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 4.25.
' 実施例 37
1- (4-メチルアミノスルホニルフエニル) -卜エタノン N -（2-ァニリノ一 5— (2， 3 -ジヒ ドロべンゾ [1， ]ジォキシン- 6-ィル) -6- {2- [1- (4 -メチルァミノスルホニルフエ二 ル)ェチリデン]ヒドラジノ卜 4-ピリミジニル）ヒドラゾン （化合物番号 167) 実施例 3と同様の方法で反応させ、 精製し、 目的物 （39 mg, 52%) を得た。
Ή一 NMRスペクトル（270 MHz DMS0- d6) (5卯 m ： 9.18 (s, 1H), 8.52 (brs, 2H)， 8.17 (d, 2H, J = 7.8 Hz)， 7.79-7.71 (m, 8H)， 7.49 (brs, 2H), 7.29 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 7.08 (d, 1H， J = 8.6 Hz)， 6.98-6.92 (m, 3H), 4.30-4.20 (m, 4H), 2.43 (s， 6H), 2.08 (s, 6H),
MS (APCI, m/z): 756 (M+l)+.
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 4.27. 実施例 38
卜 (4-メチルアミノスルホエルフェニル) -卜エタノン N- (2- (5-フルォロ- 2-メチルフ ェニルァミノ）一 5—フエニル- 6 - {2- [1- (4-メチルアミノスルホニルフエニル）ェチリ デン]ヒドラジノ }- 4-ピリミジニル）ヒドラゾン （化合物番号 13)
実施例 3と同樺の方法で反応させ、 精製し、 目的物 （45 mg, 61%) を得た。
'H-NMRスペクトル（270 MHz, DMS0-d6) ά ριη： 8.82-8.62 (m, 3H), 7.65-7.45 (m, 16H), 7.24 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 6.83 (t, 1H， J = 8. Hz), 2.40 (d, 6H， J = 4.9 Hz), 2.34 (s， 3H), 2.04 (s， 6H).
MS (APCI, m/z): 730 (M+l)+.
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 4.50. 実施例 39
J - (4-メチルアミノスルホエルフェ二ル)- 1 -エタノン N- (2 -ァニリノー 5— (2， 3 -ジメ チルフエニル) -6-{2- [1- (4-メチルァミノスルホニルフエニル)ェチリデン]ヒドラジ ノ}- 4-ピリミジ二'ル）ヒドラゾン （化合物番号 137) - 実施例 3と同様の方法で反応させ、 精製し、 目的物 （26 mg, 36%) を得た。
'H-NMRスペクトル（270 MHz, DMS0-d6) δ ρπι ： 9.14 (s, 1H), 8.41 (brs, 2H), 8.14 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.67 (d, 4H, J = 8.5 Hz), 7.56 (d， 4H, J = 8.5 Hz), 7.47 ' (q, 2H， J = 5.0 Hz), 7.36-7.15 (m, 5H)， 6.95 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 2.41 (d, 6H, J = 4.9 Hz), 2.29 (s， 3H), 2.04 (s， 3H), 2.00 (s, 6H).
MS (APCI, m/z)： 726 (M+l)+.
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 4.50. 実施例 40 . '
1- (4-メチルァミノスルホニルフエニル) - 1-エタノン N- (2-ァニリノー 5—（2， 4-ジフ ルォロフエニル) -6-{2- [1- (4-メチルァミノスルホニルフエニル)ェチリデン]ヒドラ ジノ } -4-ピリミジニル）ヒドラゾン （化合物番号 140)
実施例 3と同様の方法で反応させ、 精製し、 目的物を得た。 '
Ή-NMRスペクトル（270 MHz， DMS0 - d6) δρριη ： 9.17 (s, 1H), 8.72 (brs, 2H)， 8.12 (d， 2Η,· J = 7.8 Hz), 7.71 (d, 4H， J = 8.6 Hz), 7.64-7.55 (m, 5H), 7.50-7.40 (m, 1H)， 7.35-7.23 (m, 5H)， 6.96 (t， 1H， J = 7.3 Hz), 2.42 (d, 6H， J = 4.9 Hz), 2.13 (s，. 6H).
MS (APCI, m/z)： 734 (M+l)+.
HPLC (reversed)： Rt. din) = 4.24。 実施例 41
卜（4-メチルァミノスルホニルフエニル） -卜エタノン N- (2-ァニリノ一 5— (3 -ク口口 -2 -フルオロフェニル) -6-{2- [1- (4-メチルァミノスルホニルフエニル)ェチリデン]、 ヒドラジノ }- 4-ピリミジニル）ヒドラゾン （化合物番号 143) .
実施例 3と同様の方法で反応させ、， 精製し、 目的物を得た。
Ή - NMRスペクトル（270 MHz, DMS0-d6) δρρηι ： 9.16 (s， 1H), 8.84 (brs, 2H), 8.10 (d， 2H, J = 7.8 Hz), 7.69 (d, 4H, J = 8.9 Hz) , 7.61-7.26 (in, 11H), 6.96 (t， 1H, J = 7.4 Hz), 2.42 (d, 6H, J = 4.9 Hz) , 2.14 (s, 6H).
MS (APCI, m/z)： 750 (M+l)+.
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 4.39. 実施例 42
卜 (4-メチルァミノスルホニルフエニル) -卜エタノン N- (2-ァニリノ一 5— (4-ク口口 - 2-フルオロフェニル )-6- {2- [卜 (4-メチルアミノスルホニルフエニル)ェチリデン] ヒドラジノ } -4-ピリミジニル）ヒドラゾン （化合物番号 146)
実施例 3と同様の方法で反応させ、 精製し、 目的物を得た。
Ή - NMRスペクトル（270 MHz, DMS0-d6) <5 ρι ： 9.16 (s, 1H), 8.80 (brs, 2H)， 8.11 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.71 (d, 4H， J = 8.4 Hz), 7.59-7.26 (m, 11H), 6.96 (t, 1H,
J = 7.3 Hz), 2.43 (d, 6H," J = 4.6 Hz), 2.15 (s， 6H).
MS (APCI, m/z)： 750 (M+l)+. ,
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 4.39. 実施例 43 '
1 - (4-メチルァミノスルホニルフエニル) -卜エタノン N- (2-モルホリン- 1-ィルー 5— フエニル- 6- {2- [1- (4-メチルァミノスルホニルフエニル）ェチリデン]ヒドラジ ノ}- 4-ピリミジニル）ヒドラゾン （化合物番号 24)
実施例 3と同様の方法で反応させ、 精製し、 目的物を得た。
- MRスペクトル（270 MHz, DMS0_d6) άρρπι： .8.53 (brs， 2H), 7.63 (d, 4H, J = 8.6
Hz), 7.58-7.30 (m, 11H), 3.85-3.78 (ι, 4H), 3.76-3.65 (m, 4H), 2.39 (d， 6H, J
= 4.9 Hz), 1.99 (s， 6H).
MS (APCI, m/z)： 692 (M+l)+.
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 4.12.
,実施例 44'
卜 (4 -メチルアミノスルホニルフエニル) -卜エタノン N- (2-ァニリノ _5—（2, 3-ジク ロロフエニル) -6- {2- [卜 (4-メチルァミノスルホニルフェニル）ェチリデン]ヒドラジ ノ }- 4-ピリミジニル）ヒドラゾン （化合物番号 149)
実施例 3と同様の方法で反応させ、 精製し、 目的物 （41 mg, 53¾) を得た。
- MRスペクトル（270 MHz, DMS0-d6) δρριη : 9.13 (s, 1H)， 8.74 (brs， 2H), 8.09 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.69-7.25 (m, 15H), 6.98-6.92 (m, 1H), 2.42 (s， 6H)， 2.12 (s， 6H). '
MS (APCI, m/z): 766 (M+l)+.
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 4.47. 実施例 45
卜 (4-メチルアミノスルホニルフエニル) -卜エタノン N-(2-ァニリノー 5— (1, 3， 5 -ト リメチル -1H-ピラゾーレ -4-ィル) -6-{2- [1- (4 -メチルァミノスルホニルフエニル）ェ チリデン]ヒドラジノ }- 4-ピリミジェル）ヒドラゾン （化合物番号 10) 実施例 3と同 の方法で反応させ、 精製し、 目的物 （37 mg, 50%) を得た。
'H-NMRスペクトル（270 MHz, DMSO- d6) <5ppm ： 9.20 (s， 1H), 8.33 (brs, 2H)， 8.18 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 7.89 (d, 4H, J = 8.1 Hz), 7.78 (d, 4H， J = 8.1 Hz), 7.47 (brs, 2H), 7.30-7.23 (m, 2H), 6.94 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 3.76 (s, 3H), 2.43 (brs, 6H), 2.10 (brs, 9H), 2.00 (s, 3H). .
MS (APCI, m/z): 730 则 +·
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 3.86。 実施例 46
卜 (4-メチルァミノスルホニルフェニル) -卜エタノン N- (2-ァニリノ一 5— (2-フルォ 口- 5-メチルフエ二ル)- 6- {2- [1- (4-メチルアミノスルホニルフエニル)ェチリデン] ヒドラジノ }_4-ピリミジェル）ヒドラゾン （化合物番号 152)
実施例 3と同様の方法で反応させ、 精製し、 目的物 （10 mg, 9%) を得た。
'H-NMRスペクトル（270 MHz, DMS0-d6) δ ppm : 9.18 (s， 1H), 8.68 (brs, 2H), 8.13 (d， 2H， J = 7.6 Hz), 7.72-7.65 On,' 5H), 7.59 (d, 4H, J = 8.6 Hz), 7.49-7.15 (m, 6H), 6.96 (t， 1H, J = 7.3 Hz), 2.42 (d, 6H, J = 5.1 Hz), 2.39 (s， 3H), 2.09 (s, 6H).
MS (APCI, m/z)： 730 (M+l)+.
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 4.49. 実施例 47 .
卜 (4-メチルアミノスルホエルフェニル )_1 -エタノン N-(2-ァニリノ一 5— (2-ク Π口 -4-メチルフエニル) -6- {2- [1- (4-メチルァミノスルホニルフエニル）ェチリデン]ヒ ドラジノ }- 4-ピリミジニル）ヒドラゾン （化合物番 155)
実施例 3と同様の方法で反応させ、 精製し、 目的物 （33 ig, 79 %) を得た。
Ή - NMRスペクトル（270 MHz, DMS0-d6) δ ρπι： 9.14 (s, 1Η)， 8.58 (s, 2Η), 8.13 (d, 2H, J = 7.8 Hz) , 7.70-7.26 (m, 15H), 6.96 (t， 1H, J = 7.2 Hz), 2.42 (d, 9H, J = .9 Hz), 2.07 (s, 6H).
MS (APCI, m/z): 746 (M+l)+. HPLC (reversed)： Rt. (min) = 4.44. 実施例 48
N-メチル- 4 - U- [ (5-フエニル- 2-フェニルァミノ -6 - {Ν' - [1-ピリジン - 4-ィル-ェチ 'j デン] -ヒドラジノ } -ピリミジン -4 -ィル) -ヒドラゾノ] -ェチル} -ベンゼンスルホンァ ミド （化合物番号 1 Ί 1)
4- {1- [ (6-クロ口- 5-フエごル- 2 -フエニルァミノ-ピリミジン- 4 -ィル)-ヒドラゾ ノ]-ェチル }-N-メチル -ベンゼンスルホンアミ ド （l.U g, 2.0腿 ol) 、 [卜ピリジン
-4 -ィル-ェチリデン] -ヒドラジン （406 mg， 3.0 mmol) を 1,4 -ジォキサン （35 ml) に溶解し、 トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（92 mg, 0.1 mmol), 2-ジ シクロへキシルホスフイノ- 2'- (N, N -ジ-メチルァミノ）ビフエ二ル（157 mg, 0.4 腿 ol)、 ナトリウム- tert-ブトキシド（577 mg, 6.0腿 ol)を加えた後、 窒素雰囲気下 100°Cで 14時間攪拌した。 濃縮後、 カラムクロマトグラフィーを行うことにより 目的物 （1.67 g， 35%) を得た。
1H-腿 Rスぺクトル（500 MHz, DMS0-d6) δρρι： 9.22 (s， 1H), 8.52 (d， 3H, < J = 5.86
Hz), 8.17 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.70-7.28 (m,' 14H), 6.95 (t， 1H， J = 7.3 Hz),
2.40 (s, 3H), 2.03 (s, 3H)， 1.96 (s， 3H).
MS (APCI, m/z)： 606 (M+l)+.
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 3.74. 実施例 49
4-{l-[(2- (4-フルォロ-フエニルァミノ） -5-フエニル- 6- {Ν' - [1-ピリジン- 4-ィル-ェ チリデン] -ヒドラジノ卜ピリミジン- 4 -ィル) -ヒドラゾノ] -ェチル} - Ν -メチル-べン ゼンスルホンアミド （化合物番号 179)
4- (卜 {[6-クロ口- 2- (4-フルォ口-フエニルァミノ）- 5-フエニル-ピリミジン- 4 -ィ ル] -ヒドラゾノ卜 Xチル) -Ν -メチル -ベンゼンスルホンアミ ド （2.00g， 3.81腿01)、 [卜ピリジン- 4-ィル-ェチリデン] -ヒドラジン.（0.772 g, 5.71 讓 ol) を N, N-ジメチ ルホルムアミド （20 ml) に溶解し、 トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム (175 mg, 0.191 匪 ol)、 2-ジシクロへキシルホスフイノ- 2' -(N， N-ジ-メチルァミノ） ビフエニル（300 mg, 0.762匪 ol)、 ナトリウム- ter卜ブトキシド（1.10 g, 11.'4匪 ol) を加えた後、 窒素雰囲気下 100°Cで 4時間攪拌した。 濃縮後、 カラムクロマトダラ フィーを行うことにより目的物 （1.17 g, 49%) を得た。
Ή-NMRスペクトル（500 MHz, DMS0-d6) δρρπι： 9.28 (brs, 1H), 8.49 (d， 4H, J = 6.3 Hz), 8.15 (dd， 2H, J = 5.1, 9.4 Hz), 7.67 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.60-7.43 (m, 8H), 7.36 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 7.09 (t， 2H, J = 9.0 Hz) , 2.41 (d， 3H, J = 5.1 Hz), 2.02 (s, 3H), 1.97 (s, 3H).
MS (APCI, m/z): 624 (M+l)+.
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 3.66. 実施例 50
4- U - [ (2- (2-フルォロ-フエニルァミノ）- 5-フエニル- 6 - {N'-[l-tリジン- 4 -ィル-ェ チリデン] -ヒドラジノ卜ピリミジン -4-ィル) -ヒドラゾノ] -ェチル} - N-メチル-ベン ゼンスルホンアミド （化合物番号 187) ' 4- (1- { [6-ク口口- 2_ (2-フルォ口-フエニルァミノ） -5-フエニル-ピリミジン- 4 -ィ ル]-ヒドラゾノ卜ェチル) メチル -ベンゼンスルホンアミド（2.63g, 5.01mmol)、 [卜ピリジン- 4-ィル-ェチリデン] - ドラジン （ 1.24 g， 7.51匪01) を N， N-ジメチ ルホルムアミド （20 ml) に溶解し、 トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム (229 mg, 0.251 mmol)、 2 -ジシクロへキシルホスフイノ- 2' -(N, N-ジ-メチルァミノ） ビフエニル（394 mg, 1.00匪 ol)、 ナトリウム - tert-ブトキシ,ド（1, 44 g, 15.0 mmol) を加えた後、 窒素雰囲気下 100°Cで 3.5時間攪拌した。 濃縮後、 カラムクロマトグ ラフィ一を行うことにより目的物 （2.06 g, 66¾) を得た。
-NMRスぺク十ル（500 MHz, DMSO- d6) δ ρηι： 9.68 (td, 1H, J = 8.2, 1.5 Hz), 8.61 (brd, 2H, J = 5.8 Hz), 8.47 (d， 2H, J = 6.3 Hz), 8.18 (brd, 1H， J = 2.2 Hz), 7.64 (d， 2H, J = 8.6 Hz), 7.57-7.41 (m， 8H)， 7.30 (d， 2H, J = 5.8 Hz), 7.26-7.18 (m, 2H), 7.09-7.03 (i, 1H)， 2.40 (d, 3H, J = 2.2 Hz), 2.01 (s, 3H)， 1.96 (s, 3H).
MS (APCI, m/z): 624 (M+l)+.
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 3.80。 参考例 1 4, 6 -ジヒドロキシ- 5-フェニル- 2 -フェニルァミノ-ピリミジン
ァニリン （0.456 ml, 5匪 ol) をエタノール （2 ml) に^解し、 この溶液に対し塩 酸 1H-ピラゾール一 1—カルボキシアミジン （733 mg， 5腿 ol) を加え 15時間加 熱還流した。反応後の溶液にエタノール（1.8ml)、ナトリウムエトキシド（21wt%， 9.3 ml, 25 mmol) 及びフエニルマロン酸ジェチル （3.2 ml, 15 mmol) を加え、 15時間 加熱還流を行った後、 酢酸を加えて反応を停止し溶媒を減圧留去した。 残渣を酢酸ェ チルに溶解し、 水で有機層を洗浄した。 有機層を濃縮後、 残渣にェ一テルを加え、 析 出した固体を粉砕した後にろ取を行い、 再度エーテルで洗浄し目的物 （558 mg， 40%) を得た。
'H-NMRスペクトル （270 MHz, DMS0-d6) ά ρι: 10.67 (brs, 2H), 8.80 (s, 1H)， 7.69 (d, 2H， J = 7.3 Hz), 7.46 (d, 2H， J = 7.6 Hz), 7.34 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.28 (t， 2H, J = 7.3 Hz), 7.14 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.06 (t， 1H, J = 7.3 Hz). HPLC (reversed)： Rt. (min) = 3.42.
MS (APCI, m/z)： 280 (M+l)+。 参考例 2 ,
4， 6-ジヒドラジノ _5-フエニル- 2-フエニルァミノ-ピリミ,ジン
参考例 1で製造した 4, 6-ジヒドロキシ- 5-フェニル- 2-フエニルァミノ-ピリミジン (279 mg, 1 顧 ol) にォキシ塩化リン （1 ml) を加え、 100°Cで 6時間攪拌した。 反応終了 、減圧留去を行い、残渣を酢酸工チルに溶解した後にりん酸緩衝液 (PH7.0) と水で有機層を洗浄した。 濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製 した後に得られた残差にヒドラジン 1水和物一エタノール （2:1, v/v, 3 ml) 溶液を 加え、 95 で 2時間攪拌した。 反応系を室温まで冷却し反応液に水を加え、 析出し た固体を粉碎した後にろ取をした。 得られた固体を、 水、 酢酸ェチルで洗浄し、 減圧 下乾燥することにより目的物（154 mg， 50 )を得た。
'H-NMRスぺクトル （270 MHz, DMS0- d6) δρρηι: 9.03 (s， 1H)， 7.87 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 7.79-7.18 (m, 7H), 6.88 (t， 1H, J = 7.3 Hz), 6.23 (s， 2H), 4.45 (brs, 4H). HPLC (reversed)： Rt. (min) = 2.82.
MS (APCI, m/z): 308 (M+l)+。 参考例 3
5 -シクロべンチル- 4， 6 -ジ bド口キシ- 2 -フエニルァミノ-ヒ°リミジン
2-シクロペンチルマロン酸ジェチル （3.2腿 ol) から参考例 1と同様な方法で目的 物 （339 mg， 25%) を得た。
HPLC (reversed): Rt. (min) = 3.81. '
MS (APCI, m/z): 272 (M+l)+。 参考例 4
5ーシク口ペンチル- 4， 6 -ジヒドラジノ- 2-フエニルアミノ-ピリミジン
参考例 3で製造した 5-シクロべンチル -4， 6-ジヒドロキシ- 2-フエニルァミノ-ピリ ミジン （271 mg， 1腿 ol) から参考例 2と同様の方法で目的物 （60 mg， 20%) を得た。 HPLC (reversed)： Rt. (min) = 2.79.
MS (APCI, m/z): 300 (M+l)+。 参考例 5
2- (4-クロ口フエニル) -マロン酸ジェチル
ヨウ化銅' (95 mg. 0.5腿 ol)、 2-フエニルフエノール（170 mg, 1 mmol)、 炭酸セシ ゥム (4.89 g， 15腿 ol).のテトラヒドロフラン溶液（10 ml)に卜クロ口- 4-ョ ドベン ゼン（2.38 g, 10腿 ol)、 マロン酸ジェチル（3.04 ml, 20 mmol)を加え、 70°Cで 2 4時間加熱撹拌した。 反応後の溶液をセライトろ過後、 濃縮しカラムクロマトグラフ ィ一により精製し目的物（0.85 g, 31 %)を得た。
¾-NMRスペクトル (270 MHz, DMS0-d6) δ ριη: 7.48-7.26 (m, 4H)， 4.57 (s, 1H), 4.26-4.17 (m, 4H), 1.26 (t, 6H, J = 7.0 Hz). - MS (APCI, m/z)： 271 (M+l)+。 参考例 6
5- (4-クロ口フエニル) -4， 6 -ジヒドロキシ- 2-フエニルァミノ-ピリミジン
参考例 5で製造した 2- (4-クロ口フエ二ル)-マロン酸ジェチル （3.2匪01) から参考 例 1と同様な方法で目的物 （170 mg， 27¾) を得た。
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 3.86. MS (APCI, m/z)： 314 (M+l)+。 , 参考例 7
(4-クロ口フエニル) -4, 6 -ジヒドラジノ - 2 -フエニルァミノ-ピリミジン
参考例 6で製造した 5_ (4-クロ口フエニル) - , 6-ジヒドロキシ- 2-フエニルァミノ- ピリミジン （170nig， 0.54腿 ol) から参考例 2と同様の方法で目的物 （76 mg, 51 %) を得た。
¾ - MRスペクトル（270 MHz， DMS0-d6) <5ppm: 8.92 (s, 1H), 7.86 (d， 2H, J= 7.8Hz), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.25-7.17 (m， 4H), 6.86 (t, 1H， J= 7.3Hz), 6.35 (s, 2H), 4.09 (brs， 4H). '
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 2.91.
MS (APCI, m/z)： 342(M+l)+。 参考例 8
2_(3-フルオロフェニル) -マロン酸ジェチル
卜フルォロ- 3-ョードベンゼン （1.2 ml， 10 mmol) より参考例 5と同様の方法で目 的物 （1.39 g， 56%) を得た'。
¾一 NMRスペクトル（270 MHz, DMS0-d6) δρριη: 7.48-6.97 (m， 4H), 4.60 (s， 1H), 4.28-4.14 (m, 4H), 1.27 (t， 6H， J = 7.2 Hz).
MS (APCI, m/z)： 255 (M+l)+。 参考例 9 .
4,6-ジヒドロキシ- 5- (3-フルオロフェニル )-2-フエニルァミノ-ピリミジン
参考例 8で製造した 2- (3-フルオロフェニル) -マロン酸ジェチル （5.47 mmol) から 参考例 1と同様な方法で目的物 （0.65 mg， 60¾) を得た。
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 3.49.
MS (APCI, m/z)： 298(Μ+1)+。 参考例 10
4， 6 -ジヒドラジノ- 5- (3-フルオロフェニル )-2-フエニルァミノ-ピリミジン 参考例 9で製造した 4, 6-ジヒドロキシ- 5- (3 -フルオロフェニル) -2-フエニルァミノ -ピリミジン （0.5 g， 1.68 mmol) から参考例 2と同様の方法で目的物 （0.15 g， 27%) を得た。 、
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 2.88.
MS (APCI, m/z)： 326(Μ+1)+ 0
' 参考例 11 . ,
2 -（3-フルォロ- 4-メチルフエニル) -マ口ン酸ジェチル
2 -フルォロ- 4-ョード -卜メチルベンゼン （3.78 g, 16 mmol) より参考例 5と同様の 方法で目的物 （3.90 g， 91%) を得た。
- MRスペクトル （270 MHz, DMS0-d6) ^ppm: 7.19-7.03 (m, 3H), 4.56 (s， 1H)， 4.30-4.13 (m, 4H)， 2.26 (d， 3H, J - 1.9 Hz), 1.25 (t, 6H, J = 7.0 Hz) . · 'HPLC (reversed): Rt. (min) = 5.39. - MS (APCI, m/z)： 269 (M+l)+0
.
参考例 12 - ,
4, 6-ジヒドロキシ- 5- (3-フルォロ- 4-メチルフエ二ル)- 2-フエニルァミノ-ピリミジ ン ·
参考例 11で製造した 2- (3-フルォロ- 4-メチルフエニル) -マ口ン酸ジェチル （8.5 mmol) から参考例 1と同様な方法で目的物 （1.31 g， 84%) を得た。
-NMRスペクトル（270 MHz, DMS0-d6) δ ριη: 11.45 (brs, 2H)„ 8.55 (brs, 1H), 7.66 , (dd, 2H， J = 1.1 Hz, 8.4 Hz), 7.34-7.26 (m， '4H)， 7.09-6.98 (m， 2H), 2.20 (s, 3H) . - HPLC (reversed)： Rt. (min) = 3.81.
MS (APCI, m/z)： 312(M+l)+。
' 参考例 13
4, 6 -ジヒドラジノ -5- (3-フルォ口- 4-メチルフエニル) -2-フエニルァミノ-ピリミジ ン
参考例 12で製造した 4, 6-ジヒドロキシ- 5- (3-フルォ口- 4-メチルフエ二ル)- 2-フエ ニルァミノ-ピリミジン（623 mg， 2腿 ol)から参考例 2と同様の方法で目的物を得た。 Ή— NMRスぺクトル（270 MHz, DMS0-d6) δρρηι: 8.91 (s, 1H), 7.86 (dd, 2H, J = 1.1 Hz, 8.6 Hz) , 7.33 (t, 1H, J= 7.8 Hz), 7.25-7.19 (m, 2H), 6.93-6.82 (m, 3H), 6.30 (s, 2H), 4.15 (s， 4H), 2.26 (d， 3H, J= 1.6 Hz).
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 3.03.
MS (APCI, m/z)： 340(M+l)+。 参考例 14
2-チォフェン- 3-ィル-マロン酸ジェチル
3-ョードチォフェン （2.1 ml, 16謹 ol) より参考例 5と同様の方法で目的物 （3.77 g, 94%) を得た。
H - NMRスペクトル（270 MHz, DMS0-d6) δρρι: 7.37-7.26 (m, 2H), 7.18-7.15 (m, 1H)， 4.75 (s, 1H),.4.31-4.11 (m, 4H), 1.27 (t, 6H， J = 7.3 Hz).
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 4.74.
MS (APCI, m/z)： 243(M+l)+ 0 参考例 15
4， 6-ジヒドロキシ- 2-フエニルァミノ -5-チオフェン- 3 -ィル-ピリミジン
参考例 14で製造した 2-チォフェン - 3 -ィル -マロン酸ジェチル （5.6匪 ol) から参考 例 1と同様な方法で目的物 （929 mg， 65%) ·を得た。
Ή - NMRスペクトル（270 MHz, DMS0-d6) δρρηι: 11.10 (brs, 2H), 8.81 (brs, 1H), 7.83 (dd, 1H, J = 1.1 Hz, 3.0 Hz), 7.74-7.65 (m， 3H), 7.39-7.30 (m， 3H), 7.06 (t, 1H, J = 7.3 Hz).
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 3.51.
MS (APCI, m/z) : 286 (M+l)+o
. 参考例 16 .
4, 6-ジヒドラジノ- 2-フエニルァミノ -5-チオフェン- 3-ィル-ピリミジン
参考例 15で製造した 4, 6 -ジヒドロキシ- 2-フエニルァミノ- 5-チォフェン- 3-ィル- ピリミジン （571 mg, 2匪 ol) から参考例 2と同様の方法で目的物 （511 mg, 79%) を 得た。
'H-NMRスペクトル（270 MHz， DMS0-d6) δρριη: 8.92 (s， IH), 7.86 (d, 2H, J= 7.8 Hz),
7.67 (dd, IH, J = 3.0 Hz, 5.1 Hz), 7.40 (dd, 1H， J = 1.1 Hz, 3.0 Hz), 7.23 (t，
2H, J= 7.8 Hz), 6.99 (dd, IH, J = 1.4 Hz, 5.1 Hz), 6.86 (t, IH, J= 7.3 Hz) , 6.22 (s， 2H), 4.18 (s， 4H). .
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 2.62. .
MS (APCI, m/z)： 314(M+l)+。 参考例 17 '
2-(2-メトキシフエニル) -マロン酸ジェチル
卜ョード -2-メトキシベンゼン （2.0 ml, 15腿 ol) より参考例 5と同様の方法で目 的物 （1.35 g, 34%) を得た。
'H-NMRスペクトル（270 MHz, DMS0-d6) άρριη: 7.35-7.26 (m， 2H)， 7.00-6.88 On, 2H)， 5.11 (s， IH), 4.27-4.17 (m， 4H)， 3.82 (s, 3H)， 1.27 (t, 6H, J = 7.0 Hz). MS (APCI, m/z)： 267 (M+l)+。 参考例 18
4, 6-ジヒドロキシ- 5 -（2 -メトキシフエニル) -2二フエニルァミノ-ピリミジン
参考例 17で製造した 2- (2-メトキシフエニル) -マロン酸ジェチル （2.97腿 ol) から 参考例 1と同様な方法で目的物 （0.48 mg, 79%) を得た。 '
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 3.16.
MS (APCI, m/z)： 310 (Mil) + 0 参考例 19 ' .
4, 6-ジヒドラジノ -5- (2-メトキシフエニル) -2-フ ニルァミノ-ピリミジン
参考例 18で製造した 4, 6-ジヒドロキシ -5- (2-メ卜キシフエニル) -2-フエニルアミ ノ-ピリミジン（0.4g, 1.29腿 ol)から参考例 2と同様の方法で目的物（0.17g, 39%) を得た。
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 2.77.
MS (APCI, m/z): 338(M+l)+。 参考例 20 "
2_(2,4-ジメトキシフエ二ル) -マロン酸ジェチル
1 -ョ一ド- 2， 4-ジメトキシベンゼン （4.0 g， 15 mmol) より参考例 5と同様の方法で 目的物 （4.12 g, 93%) を得た。
'H-NMRスペクトル （270 MHz， DMS0-d6) (5 pm: 7.29-7.24 (m, 1H)， 6.52-6.46 (m, 2H), 5.02 (s， 1H), 4.26-4.17 (m， 4H), 3.80 (d， 6H, J= 1.6Hz), 1.26 (t, 6H， J = 6.5 Hz).
MS (APCI, m/z): 297(M+l)+。 参考例 21
4, 6 -ジヒドロ.キシ _5- (2， 4 -ジメトキシフェニル) -2-フェニルァミノ-ピリミジン ' 参考例 20で製造した 2- (2， 4-ジメトキシフエ二ル)-マロン酸ジェチル （13.8 mmol) から参考例 1と同様な方法で目的物 （2.66 g， 86%) を得た。 .
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 3.25.
MS (APCI, m/z): 340(M+l)+ o 考例22
4， 6 -ジヒドラジノ -5- (2, 4-ジメトキシフエニル) -2 フエニルァミノ-ピリミジン 参考例 21で製造した 4， 6 -ジヒドロキシ 5 -（2， 4 -ジメトキシフエニル) - 2-フエニル ァミノ-ピリミジン（lg， 2.95腿 ol)から参考例 2と同様の方法で目的物（0.41 g, 38%) を得た。
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 2.89.
MS (APCI, m/z)： 368 (Mil) + 0 参考例 23
2 -（3 -メトキシフエ二ル)-マロン酸ジェチル
卜ョード -3-メトキシベンゼン （1.8 ml， 15腿 ol) より参考例 5と同様の方法で目 的物 （1.81 g, 45¾) を得た。
Ή-NMRスペクトル（270 MHz, DMS0-d6) <5 pm: 7.30-7.24 (m， 1H)， 6.98-6.90 (m， 2H), 6.89-6.86 (m, 1H), 4.58 Cs, 1H), 4.28-4.13 (m, 4H)， 3.81 (s， 3H), 1.27 (t， 6H， J = 7.0 Hz).
MS (APCI, i/z)： 267 (M+l)+。 参考例 24
4, 6 -ジヒドロキシ- 5- (3 -メトキシフエニル) -2-フェニルァミノ-ピリミジン
参考例 23で製造した 2 -（3-メトキシフエ二ル)-マロン酸ジェチル （3.76腿 ol) ら 参考例 1と同様な方法で目的物 （0.64 g， 55%) を得た。
, HPLC (reversed)： Rt. (min) = 3.37.
MS (APCI, m/z)： 310(M+l)+ o 参考例 25
4,6-ジヒドラジノ- 5- (3-メトキシフエ二ル)- 2-フエニルァミノ-ピリミジン
参考例 24で製造した 4， 6-ジヒドロキシ- 5- (3-メトキシフエ；!ル)- 2-フエニルアミ ノ-ピリミジン （0.55g, 1.78腿 ol) から参考例 2と同様の方法で目的物 （0.14g, 23%) を得た。
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 2.72.
MS (APCI, m/z):.338(M+l)+。 参考例 26
2-(4-メトキシフエ二ル)-マロン酸ジェチル
卜ョード- 4-メトキシベンゼン （3.5 g， 15 mmol) より参考例 5と同様の方法で目的 物 （1.88 g, 47%) を得た。 -
'Η - NMRスペクトル（270 MHz, DMS0-d6) δρριη: 7.35-7.28 (m, 2H)， 6.92-6.85 (m, 2H), 4.55 (s， 1H), 4.31-4.13 (m, 4H), 3.80 (s， 3H)， 1.26 (t， 6H， J = 7.2 Hz) .
MS (APCI, m/z)： 267 (M+l)+。 参考例 27 '
4, 6-ジヒドロキシ- 5- (4-メトキシフエ二ル)- 2-フエニルァミノ-ピリミジン
参考例 26で製造した 2 -（4-メトキシフエニル) -マロン酸ジェチル （3.76龍 ol)'から 参考例 1と同様な方法で目的物 （0.75 g, 65%) を得た。
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 3.37.
MS (APCI, m/z): 310(M+l)+。 '参考例 28
4， 6-ジヒドラジノ -5- (4-メ、トキシフエニル) -2-フェニルァミノ-ピリミジン
参考例 27で製造した 4， 6-ジヒドロキシ- 5- (4-メトキシフエ二ル)- 2-フエニルアミ ノ-ピリミジン （0.65g， 2.1 mmol) から参考例 2と同様の方法で目的物 （0.26 g, 37%) を得た。 ，
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 2.77.
MS (APCI, m/z)： 338(Μ+1)+。
' 参考例 29 .
' 2- (2-クロ口フエニル) -マロン酸ジェチル
卜クロ口- 2-ョードベンゼン （1·8 ιη1， 15顧 ol) より参考例 5と同様の方法で目的 物 （1.1 g, 11%) を得た。
'1!-腿11スぺ'クトル（270皿2， D S0-d6) ά ρπι: 7.50-7.46 (m, IH), 7.42-7.38 (m, 1H)， 7.31-7.24 (m, 2H) , 5.21 (s, IH), 4.31-4.19 (m， 4H), 1.28 (t， 6H, J = 7.0 Hz). MS (APCI, m/z):'271(M+l)+o 参考例 30
5- (2-クロ口フエニル) -4, 6-ジヒド口キシ- 2-フエニルァミノ-ピリミジン
参考例 29で製造した 2- (2-クロ口フエニル) -マロン酸ジェチル （3.9. mmol) かち参 考例 1と同様な方法で目的物 （0.34 g, 36¾) を得た。
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 3.39.
MS (APCI, m/z): 314(M+l)+ 0 参考例 31 ' 5 -（2-クロ口フエ二ル)- 4， 6 -ジヒドラジノ- 2 -フエ二.ルァミノ-ピリミジン
参考例 30で製造した 5 -（2-クロ口フエニル) -4, 6-ジヒドロキシ -2 -フェニルァミノ- ピリミジン （0.34 g， 1.08麵 ol) から参考例 2と同様の方法で目的物 （0.13 g， 35¾) を得た。 '
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 2.81.
MS (APCI, m/z): 342(M+l)+ 0 参考例 32 ' '
2- (3 -ク口口フエニル) -マ口ン酸ジェチル
卜クロ口- 3-ョ一ドベンゼン （1.86 ml， 15腿 ol) より参考例 5と同様の方法で目的 物 （1.62 g, 40%) を得た。
'H—NMRスペクトル（270 MHz, DMS0-d6) δ ρπι: 7.42 (s， 1H), 7.31-7.30 (ι, 3H), 4.57 (s， 1H), 4.28-4.17 (m， 4H), 1.27 (t， 6H, J = 7.2' Hz).
MS (APCI, m/z)： 271( +l)+ 0 , 参考例 33 , - 5_ (3-クロ口フエニル) -4， 6-ジヒドロキシ- 2-フエニルァミノ-ピリミジン
参考例 32で製造した 2-(3-クロ口フエニル) -マロン酸ジェチル （3.9 mmol) から参 考例 1と同榛な方法で目的物 （0.4g， 43%) を得た。
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 3.80.
MS (APCI, m/z): 314(M+l)+ 0 参考例 34
5- (3-クロ口フエニル) -4， 6-ジヒドラジノ- 2 -フエニルァミノ-ピリミジン
参考例 33で製造した 5- (3-クロ口フエ二ル)- 4, 6-ジヒドロキシ- 2-フエニルアミノ- ピリミジン （04 g, 1.27 mmol) から参考例 2と同様の方法で目的物 （0.18 g， 42¾) を得た。
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 2.99.
MS (APCI, m/z)： 342 (M+1)† D 参考例 35
2 - (4-フルオロフェニル) -マロン酸ジェチル 卜フルォロ- 4-ョードベンゼン （1.8 ml， 15腿 ol) より参考例 5と同様の方法で目 的物 （1.45 g, 38¾) を得た。 ，
Ή - NMRスペクトル （270MHz, DMSO- d6) δρριη: 7.41-7.36 (in, 2H), 7.08-7.02 (m， 2H), 4.59 (s, IH), 4.28-4.16 (m, 4H), 1.26 (t, 6H, J = 7.3 Hz).
MS (APCI, m/z): 255 (M+l)+ 0 参考例 36
4,6-ジヒドロキシ- 5- (4-フルオロフェニル )-2-フエニルァミノ-ピリミジン
参考例 35で製造した 2-(4-フルオロフェニル) -マロン酸ジェチル （3.9 mmol) から 参考例 1と同様な方法で目的物 （0.3g, 34¾) を得た。.
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 3.47.
MS (APCI, m/z): 298(M+l)+。 参考例 37
4, 6-ジヒドラジノ -5- (4-フルォ口フエニル) -2-フエニルァミノ-ピリミジン
参考例 36で製造した 4, 6-ジヒドロギシ- 5- (4-フルオロフェニル )-2-フエニルアミ ノ-ピリミジン （0.3g， 1.01 mmol) から参考例 2と同様の方法で目的物 （0.14g， 42%) を得た。
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 2.73.
MS (APCI, m/z): 326 (M+l)+ 0 参考例 38. '
2- (2-フルオロフェニル)-マロン酸ジェチル -
1 -フルォロ- 2-ョードベンゼン （1.8 ml, 16 mmol) より参考例 5と同様の方法で目 的物 (2.50 g, 61¾) を得た。
- NMRスペクトル（270 MHz， DMSO- d6) 5ppm: 7.50-7.44 (m, IH), 7.36-7.26 (m, 1H)， 7.19-7.05 (m，2H)， 4.98 (s, IH), 4.33-4.16 (m,' 4H), 1.27 (t, 6H, J = 7.3 Hz). HPLC (reversed)： Rt. (min) = 4.90.
MS (APCI, m/z): 255 (M+l)+。 参考例 39 '
4, 6-ジヒドロキシ- 5- (2-フルオロフェニル )-2 -フエニルァミノ-ピリミジン
参考例 38で製造した 2-(2-フルオロフェニル) -マロン酸ジェチル （7.9 mmol) から 参考例 1と^様な方法で目的物 （805 mg, 54%) を得た。
Ή - NMRスペクトル（270 MHz, DMS0-d5) δρρι: 11.20 (brs, 2H), 8.47 (brs, 1H), 7.67 (dd, 2H, J = 0.8 Hz, 7.6 Hz), 7.34-7.22 (m, 4H), 7.14-7.01 (m, 3H).
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 3.25.
MS (APCI, m/z)： 298 (M+l)+ 0 参考例 40
4， 6-ジヒドラジノ- 5- (2-フルオロフェニル) -2 -フエニルァミノ-ピリミジン
参考例 39で製造した 4， 6-ジヒドロキシ -5- (2-フルオロフェニル) -2-フエニルアミ ノ-ピリミジン (595 mg, 2腿 ol) から参考例 2と同様の方法で目的物 （526 mg, 79%) を得た。. -
Ή - NMRスぺクトル（270 MHz, DMSO- d6) <5ppi:,8.92 (s, 1H)， 7.87 (dd, 2H, J = 1.1 Hz,
8.4 Hz), 7.44-7.36 (m, 1H), 7.28-7.16 (m， 5H)， 6.86 (t, 1H， J= 7.3 Hz), 6.31
(s， 2H), 4.17 (brs, 4H).
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 2.84.
MS (APCI, m/z)： 326 (M+l)+ 0 参考例 41
2-0-トルイルマロン酸ジェチル
卜ョード -2-メチルベンゼン （2.0 ml， 16 mmol) より参考例 5と同様の方法で目的 物 （3.72 g, 93%) を得た。 ；
-NMRスペクトル（270 MHz, DMS0-d6) <5ppm: 7.42-7.36 (m, 1H), 7.26-7.16 (m， 3H), 4.87 (s, 1H), 4.31-4.15 (m， 4H) , 2.34 (s, 3H), 1.27 (t， 6H, J = 7.0 Hz). HPLC (reversed)： Rt. (min) = 5.14.
MS (APCI, m/z)： 251(M+l)+„ 参考例 42 4, 6-ジヒドロキシ- 2-フエニルァミノ- 5-0-トルィル-ピリミジン
参考例 41で製造した 2-0-トルイルマロン酸ジェチル （8.3腿 ol) から参考例 1と同 様な方法で目的物 （1.03 g， 70%) を得た。
Ή - NMRスペクトル（270 MHz, DMS0-d6) δ ppm: Ίΐ.15 (brs, 2H)， 8.86 (brs, 1H)， 7.68 '(dd， 2H， J = 1.4 Hz, 7.6 Hz), 7.32 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 7.18-7.01 (m， 5H), 2.11 (s, 3H).
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 3.47.
MS (APCI, m/z): 294(M+l)+。 参考例 43
4, 6 -ジヒドラジノ- 2-フエニルァミノ- 5-0-トルィル-ピリミジン
参考例 42で製造した 4， 6-ジヒドロキシ -2-フエニルアミノ -5-0-トルイル-ピリミジ ン （587 mg, 2.腿 ol) から参考例 2と同様の方法で目的物 （447 mg, 68%) を得た。
Ή - NMRスぺクトル（270 MHz, DMS0-d6) 5ppm: 8.90 (s, 1H), 7.89 (dd， 2H， J = 1.1 Hz, 7.6 Hz), 7.34-7.19 (m, 6H), 6.85 (t, 1H, J= 7.6 Hz), 5.80 (s， 2H), 4.16 (brs,
4H)， 2.07 (s， 3H).
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 2.76.
MS (APCI, m/z): 322 (M+l)+ 0 参考例 44
2 - m-トルイルマロン酸ジェチル
1 -ョード -3 -メチルベンゼン （2.1 ml, 16 mmol) より参考例 5と同様の方法で目的 物 （3.77 g, 94%) を得た。
Ή -蘭 Rスペクトル（270 MHz, DMS0-d6) άρριη: 7.28-7.13 (m, 3H), 4.57 (s, 1H) , 4.30-4.13 (m， 4H), 2.36 (s, 3H), 1.31-1.24 (m, 6H).
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 5.19.
MS (APCI, m/z):.251(M+l)+o 参考例 45
4,6-ジヒドロキシ- 2-フエニルアミノ- 5- m -トルィル-ピリミジン 参考例 44で製造した 2-m -トルイルマロン酸ジェチル （5.6腿 ol) から参考例 1と同 様な方法で目的物を得た。
'H-NMRスペクトル（270 MHz, DMS0-d6) δ ριη: 10.64 (brs, 2H), 8.81 (brs, 1H)， 7.68 (dd， 2H, J = 1.1 Hz, 8.6 Hz), 7.37-7.30 (m, 2H)， 7.25-7.13 (m, 3H), 7.09-7.02 (m, 1H)， 6.96 (d, IH, J = 7.3 Hz), 2.28 (s， 3H).
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 3.73.
MS (APCI, m/z)： 294(M+l)+ 0 参考例 46
4， 6-ジヒドラジノ- 2 -フエニルァミノ -5- m-トルイル-ピリミジン
参考例 45で製造した 4, 6-ジヒドロキシ- 2-フエニルァミノ - 5- m-トルイル-ピリミジ ン （587 mg, 2腿 ol) から参考例 2と同様の方法で目的物 （457 mg, 69%) を得た。 Ή一 NMRスペクトル（270 MHz, DMS0-d5) δρρπι: 8.92 (s， IH), 7.87 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.39-7.17 (m， 4H), 7.10-6.97 (m, 2H)， 6.86 (t, IH, J= 7.3 Hz), 6.06 (s， 2H), 4.22 (brs, 4H), 2.33 (s， 3H).
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 2.93.
MS (APCI, m/z)： 322 (M+l)+。 参考例 47 .
2- p-トルイルマロン酸ジェチル
卜ョード -4-メチルベンゼン （3.49 g, 16腿 ol) より参考例 5と同様の方法で目的 物 （3.70 g,.93%) を得た。
Ή一 NMRスぺクトル（270 MHz, DMS0-d6) (5 pm: 7.29 (d， 2H, J = 7.8 Hz), 7.17 (d; 2H, J = 7.8 Hz) , 4.57 (s， IH), 4.27-4.15 (m, 4H)， 2.34 (s, 3H)， 1.26 (t， 6H, J = 7.0 Hz).
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 5.24.
MS (APCI, m/z)： 251(M+l).+。 参考例 48 '
4， 6-ジヒドロキシ -2-フエニルァミノ- 5-p-トルィル-ピリミジン 参考例 47で製造した 2- p-トルイルマロン酸ジェチル （8.6 mmol) から参考例 1と同 様な方法で目的物 （1.36 g, 93%) を得た。
Ή- Rスペクトル（270 MHz, DMS0-d6) δ ρι: 10.90 (brs, 2H)， 8.83 (brs, 1H)， 7.67 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.34-7.29 (m, 4H)， 7.08-7.01 (m, 3H), 2.27 (s， 3H). HPLC (reversed)： Rt. (min) = 3.66..
MS (APCI, i/z)： 294(M+l
. 参考例 49
4,6-ジヒドラジノ- 2 -フエニルァミノ- 5- p-トルィル-ピリミジン
参考例 48で製造した 4， 6-ジヒドロキシ- 2-フエニルァミノ- 5-P-トルィル-ピリミジ ン （587 mg, 2匪 ol) から参考例 2と同様の方法で目的物 （495 mg， 75%) を得た。 Ή-NMRスペクトル（270 MHz， DMSO- d6) δρριη: 8.91 (s, 1H)， 7.87 (d， 2H, J = 7.8 Hz), 7.28-7.19 (m， .4H), 7.09 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.86 (t, 1H, J= 7.3 Hz), 6.03 (s， 2H), 4.23 (bis, 4H), 2.34 (s, 3H).
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 2.95.
MS (APCI, m/z): 322(M+l)+。 参考例 50
2 - [3- (4 -フルォロフエノキシ）フエニル] -マ口ン酸ジェチル
1- (4-フルオロフエノキシ) -3-ョ一ドベンゼン （4.0 g， 13 mmol) より参考例 5と同 様の方法で目的物 （3.21 g, 72%) を得た。
Ή - NMRスペクトル（270 MHz, DMS0-d6) <5 pm: 7.33-7.24 (m, IH), 7.13-6.85 (m, 6H), 4.57 (s, IH), 4.27-4.08 (m, 4H), 1.25 (t， 6H, J = 7.0 Hz).
HPLC (reversed)： Rt. (rain) = 5.93.
MS (APCI, m/z): 347 (Mil) + 0 参考例 51 ·
4， 6-ジヒドロキシ- 5- [3- (4 -フルオロフエノキシ) -フェニル] -2-フエニルァミノ-ピ リミジン '
参考例 50で製造した 2- [3- (4-フルオロフエノキシ） -フエニル) -マロン酸ジェチル (5.5腿01) から参考例 1と同様な方法で目的物 （603 mg, 31%) を得た。
'H-NMRスペクトル（270 MHz， DMS0-d6) δρρπι: 10.93 (brs, 2H)， 8.84 (brs, IH), 7.67 (dd, 2H， J = 1.1 Hz, 7.8 Hz), 7.36-7.16 (m, 7H), 7.10-7.02 (m, 3H), 6.77 (dt, 2H, J = 2.2 Hz, 7.0 Hz).
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 4.37. .
Figure imgf000091_0001
参考例 52
4, 6-ジヒドラジノ- 5- [3- (4-フルオロフエノキシ) -フエ二ル]- 2-フエニルァミノ-ピ リミジン
参考例 51で製造した 4， 6-ジヒドロキシ- 5- [3- (4-フルオロフエノキシ) -フエ二 ル]- 2-フエニルァミノ-ピリミジン （386 mg， 1 mmol) から参考例 2と同様の方法で目 的物 （329 mg, 80%) を得た。
NMRスぺグトル（270 MHz, DMS0-d6) δ ρπι: 8.91 (s， IH), 7.86 (dd, 2H， J = 1.1 Hz, 8.6 Hz), 7.43 (t, IH, J= 7.8 Hz), 7.25-7.16 (m, 6H), 6.99-6.77 (m, 4H), 6.35 (s， 2H)， 4.17 (brs, 4H).
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 3.63.
MS (APCI, m/z): 418(M+l)+ 0 参考例 53
2 -（4-メトキシピフエニル- 3-ィル) -マロン酸ジェチル
3-ョード -4-メトキシビフエニル （4.96 g， 16誦 ol) より参考例 5と同様の方法で 目的物 （2.30 g, 42%) を得た。
Ή-NMRスペクトル（270 MHz, DMS0-d6) δρριιι: 7.59-7.49 (ra， 4H), 7.43-7.37 (m， 2H)， 7.32-7.25 (m， IH), 6.96 (d, IH, J = 8.4 Hz), 5.15 (s, IH), 4.33-4.16 (m, 4H), 3.86 (s， 3H), 1.28 (t， 6H, J = 7.0 Hz).
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 5.95.
MS (APCI, m/z)： 343(M+l)+ 0 参考例 54 4， 6-ジヒドロキシ- 5-(4-メトキシビフエニル- 3 -イ^/ )-2_フエニルァミノ-ピリミジ ン .
参考例 53で製造した 2- (4-メトキシビフエニル- 3-ィル) -マロン酸ジェチル （5.5 mmol) から参考例 1と同様な方法で目的物 （1.21 g, 63¾) を得た。
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 4.13. , MS (APCI, m/z)： 386(M+l)+。 参考例 55
4， 6-ジヒドラジノ- 5- (4-メトキシピフエニル- 3-ィル) -2-フエニルァミノ-ピリミジ ン
参考例 54で製造した 4， 6-ジヒドロキシ- 5- (4-メトキシビフエニル- 3-ィル) -2-フエ ニルァミノ-ピリミジン（391 mg， 1腿 ol)から参考例 2と同様の方法で目的物（150 mg， 36¾) を得た。 .
¾-腿!1スぺクトル（270 ¾1112， DMS0-d6) δ ρπι: 8.89 (s， 1H), 7.88 (d， 2H, J = 7.8 Hz), 7.68-7.62 (m, 3H), 7.43 (t, 2H， J= 7.3 Hz), 7.34-7.15 (m, 5H), 6.85 (t, 1H， J= 7.3 Hz) , 6.11 (s， 2H), 4.16 (brs, 4H), 3.77 (s， 3H) .
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 3.57.
MS (APCI, m/z): 414(M+l)+。 参考例 56 > 2 -べンゾ [1， 3]ジォキソ一ル- 5-ィル-マロン酸ジェチル
5 -ョード-ベンゾ [1， 3]ジォキソール （2.1 ml， 16 mmol) より参考例 5と同様の方法 で目的物 （2.63 g, 59¾) を得た。
NMRスぺクトル（270 MHz, DMS0 - d6) δ ριη: 6.95 (d, 1H， J = 1.5 Hz), 6.82 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 7.9 Hz), 6.77 (dd, 1H， J = 0.5 Hz, 7.9 Hz), 5.96 (s, 2H), 4.52 (s, 1H)， 4.30-4.08 (m， 4H), 1.27 (t, 6H， J = 7.1 Hz) .
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 4.73.
MS (APCI, m/z)： 281(M+l)+。 参考例 57 5-ベンゾ [1, 3]ジォキソール -5 -ィル- 4, 6-ジヒドロキシ -2-フエニルァミノ-ピリミジ ン
参考例 56で製造した 2-ベンゾ [1， 3]ジォキソール -5-ィル-マ口ン酸ジェチル （4.3 腿 ol) から参考例 1と同様な方法で目的物 （231 mg, 14%) を得た。
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 3.29. '
MS (APCI, m/z)： 324(Μ+1)+。 参考例 58
5 -べンゾ [1， 3]ジォキソール -5-ィル -4, 6 -ジヒドラジノ- 2 -フエニルァミノ-ピリミジ ン
参考例 57で製造した 5-ベンゾ [1， 3]ジォキソール -5-ィル _4， 6-ジヒドロキシ- 2 -フ ェニルァミノ-ピリミジン （230 mg, 0.71 腿 ol) から参考例 2と同様の方法で目的物
(66 mg, 26%).を得た。
-?¾¾スぺク.トル（270皿2， DMS0-d6) (5 pm: 8.89 (s, 1H)， 7.86 (d, 2H， J = 7.8 Hz) , 7.22 (t, 2H， J= 7.6 Hz), 6.97 (d, 1H, J=7.8Hz), 6.85 (t， 1H, J=7.3Hz), 6.68-6.61 (m, 2H), 6.21 (s, 2H), 6.04 (s, 2H), 4.23 (brs, 4H).
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 2.9.
MS (APCI, m/z)： 352 (M+l)+。 参考例 59
2- (2, 3-ジヒドロべンゾ [1， 4]ジォキシン- 6-ィル） -マ口ン酸ジェチル
6 -ョード -2， 3-ジヒドロ-ベンゾ [1,4]ジォキシン （4.19 g， 16 imol) より参考例 5 と同様の方法で目的物 （3.90 g, 83%) を得た。
'Η— NMRスぺクトル（270 MHz, DMS0-d6) ppm: 6.94-6.93 (m, 1H), 6.84 (d， 2H, J = 1.5 Hz), 4.49 (s, 1H)， 4.32-4.12 (m, 8H), 1.34-1.21 (m, 6H).
HPLC (reversed): Rt. (min) = 4.74. .
MS (APCI, m/z)： 295(M+l)+。 参考例 60
5- (2,3-ジヒドロべンゾ [1， 4]ジォキシン- 6-ィル) -4， 6-ジヒドロキシ- 2-フエニルァ ミノ-ピリミジン
参考例 59で製造した 2-(2, 3-ジヒドロべンゾ [1,4]ジォキシン- 6-ィル) -マロン酸ジ ェチル （5.5 mmol) から参考例 1と同様な方法で目的物を得た。
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 3.32.
MS (APCI, i/z)： 338(Μ+1)+。 参考例 61
4, 6-ジヒドラジノ -5- (2, 3-ジヒドロベンゾ [1， 4]ジォキシン- 6-ィル) -2-フエニルァ ミノ-ピリミジン
参考例 60で製造した 5- (2， 3-ジヒドロべンゾ [1,4]ジォキシ - 6-ィル) -4， 6-ジヒド ロキシ -2-フエニルァミノ-ピリミジン （332 mg, 1 醒 ol) から参考例 2と同様の方法 で目的物 （130 mg, 36%) を得た。
Ή-NMRスペクトル（270 MHz, DMS0-d6) δρρηι: 8.88 (s， 1H), 7.86 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.22 (t, 2H， . J= 7.6 Hz)， 6.93-6.82 (m, 2H), 6.65-6.60 (m， 2H), 6.09 (s， 2H), 4.26 (s, 4H), 4.19 (brs, 4H).
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 2.99.
MS (APCI, m/z)： 366(M+l)+。 参考例 62
4， 6-ジヒドロキシ -2- (5-フルォロ- 2-メチルフエニルァミノ）- 5-フエニル-ピリミジ ン
5-フルォロ- 2-メチルァニリン （1.25g， 10 mmol) をエタノール （4ml) に溶解し、 この溶液に塩酸 1H-ピラゾ一ル— 1—カルポキシアミジン （1.47.g， 10 mmol) を加 え、 15時間加熱還流した。 反応後の溶液にエタノール （36 mi) 、 ナトリウムエト キシド （21wt%， 18.6ml, 50腿 ol) 及びフエニルマロン酸ジェチル （6.4ml， 30 mmol) を加え、 15時間加熱還流を行った後、 酢酸を加えて反応を停止し、 溶媒を減圧留去 した。 残渣を酢酸ェチルに溶解し、 水で有機層を洗浄した。 有機層を濃縮後、 残渣に エーテルを如え、 析出した固体を粉砕した後にろ取を行い、 再度エーテルで洗浄し目 的物 （2.10 g， 34%) を得た。
'H-NMRスペクトル（270 MHz, DMS0-d6) δρρι: 10.95 (brs, 2H)， 8.15-8.10 (m, 2H), 7.45 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.30-7.21 (m, 3H), 7.17-7.11 (m, 1H)， 6.84 (dt, 1H， J = 2.4 Hz, 8.4 Hz), 2.24 (s, 3H).
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 3.83. , MS (APCI, m/z)： 312(M+l)+。 参考例 63
4, 6-ジヒドラジノ -2- (5-フルオロ- 2-メチルフエニルァミノ） -5-フエニル-ピリミジ ン
参考例 62で製造した 4， 6-ジヒドロキシ- 2- (5-フルォロ- 2-メチルフエニルアミ ノ）- 5-フエニル-ピリミジン （360 mg， 1.2墮 ol) から参考例 2と同様の方法で目的物 (185 mg, 47¾) を得た。
'H-NMRスペクトル（270 MHz, DMS0-d6) δρριη: 8.05 (dd， 2H, J = 2.7 Hz, 12.2 Hz), 7.81 (s, 1H), 7.48-7.31 (in, 3H)， 7.21-7.13 (m, 3H)， 6.71 (dt, 1H, J = 2.7 Hz, 8.4 Hz), 6.11. (s, 2H), 4.15 (brs， 4H), 2.27 (s， 3H).
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 3.01.
MS (APCI, m/z): 340(M+l)+。 参考例 64
2-（2， 3-ジメチルフエニル) -マロン酸ジェチル
卜ョ一ド- 2， 3-ジメチルベンゼン （2.3 ml, 16 inmol) より参考例 5と同様の方法で 目的物 (2.63 g, 62%) を得た。
'H—NMRスペクトル（270 MHz， DMS0-d6) <5ppm: 7.21-7.07 (m, 3H), 4.92 (s, 1H), 4.31-4.15 (m, 4H), 2.30 (s， 3H), 2.22 (s, 3H), 1.27 (t， 6H, J = 7.0 Hz); HPLC (reversed)： Rt. (min) = 5.39.
MS (APCI, m/z): 265 (M+l)+„ 参考例 65
4， 6-ジヒドロキシ -5- (2, 3-ジメチルフエニル) -2-フエニルァミノ-ピリミジン
参考例 64で製造した 2- (2， 3-ジメチルフエニル) -マロン酸ジェチル （5.8腿 ol) か ら参考例 1と同様な方法で目的物 （1.24 g， 81%) を得た。 ' - NMRスペクトル（270 MHz， D S0-d6) δρρπι: 11.40 (brs, 2H)， 8.79 (brs, IH), 7.69 (d， 2H, J = 7.6 Hz), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.07-6.97 (m, 3H)， 6.93—6.90 (m, IH), 2.18 (s， 3H), 2.00 (s， 3H)..
HPLC (reversed)： Rt. (mill) = 3.70.
MS (APCI, m/z)： 308(M+l)+。 参考例 66
4, 6-ジヒドラジノ- 5- (2， 3-ジメチルフエ二ル)- 2-フエニルァミノ-ピリミジン
参考例 65で製造した 4， 6-ジヒドロキシ- 5- (2， 3-ジメチルフエ二ル)- 2-フエニルァ ミノ-ピリミジン （615mg， 2腿 ol) から参考例 2と同様の方法で目的物 （143 mg, 21¾) を得た。 '
_丽!1スぺクトル（270 MHz, DMS0-d6) δρριη: 8.90 (s, 1H)， 7.89 (dd， 2H， J = 1.1 Hz, 8.6 Hz), 7.31-6.83 (m, 6H), 5.76 (s， 2H), 4.20 (brs, 4H)， 2.28 (s, 3H), 1.92 (s, 3H).
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 3.12. '
MS (APCI, m/z)： 336 (M+l)+。 参考例 67
2 -（2,4-ジフルオロフェニル) -マロン酸ジェチル
1， 3 -ジフルォロ- 4-ョ一ドベンゼン （1.9 ml， 16 匪 ol) より参考例 5と同様の方法 で目的物'（1.47 g， 34%) を得た。 、 lH - NMRスペクトル（270 MHz， DMS0-d6) .5 ppm: 7.53-7.44 (m, IH), 6.96-6.80 (m, 2H), 4.92 (s, 1H)， 4.32-4.16 (m， 4H), 1.28 (t, 6H， J = 7.0 Hz).
MS (APCI, m/z): 273(M+l)+。 参考例 68
5 -（2， 4-ジフルォ口フエニル) -4， 6-ジヒドロキシ- 2-フエニルァミノ-ピリミジン 参考例 67で製造した 2-(2， 4-ジフルオロフェニル) -マロン酸ジェチル （5.4腿 ol) から参考例 1と同様な方法で目的物 （799 mg， 51%) を得た。
Ή-NMRスペクトル（270 MHz, DMS0-d6) 5ppm: 12.18 (brs, 2H), 8.91 (brs, IH), 7.67 (dd, 2H, J = 1.1 Hz, 8.6 Hz), 7.37-7.27 (m, 3H), 7.18-6.98 (m, 3H).
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 3.42.
MS (APCI, ra/z): 316(M+l)+。 参考例 69
5-（2， 4-ジフルオロフェニル )-4， 6-ジヒドラジノ- 2-フエニルァミノ-ピリミジン 参考例 68で製造した 5- (2， 4-ジフルオロフェニル )-4， 6 -ジヒドロキシ- 2-フエニル ァミノ-ピリミジン （799 mg， 2.5 mmol) から参考例 2と同様の方法で目的物 （250 mg, 29¾) を得た。
'H-NMRスペクトル（270 MHz, DMS0-d6) <5 pm: 8.91 (s, IH), 7.86 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.25-7.17 (m, 4H), 7.12-7.04 (in, 1H)， 6.89-6.82 (m， IH), 6.55 (s， 2H), 4.15 (brs, 4H).
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 2.94.
MS (APCI, m/z): 344 (Mil) + 0 参考例 70
2 -（3 -ク口ロ- 2-フルオロフェニル) -マ口ン酸ジェチル
卜クロ口- 2-フルォロ -3-ョ一ドベンゼン （4.10 g， 16腿 ol) より参考例 5と同様の 方法で目的物 (2.87 g， 62%) を得た。
'H-NMRスペクトル（270 MHz, DMS0-d6) δρρηι: 7.42-7.35 (in, 2H), 7.11 (dt, 1H， J = 1.0 Hz, 7.8 Hz), 4.98 (s， 1H)， 4.33-4.17 (m, 4H), 1.28 (t, 6H， J = 7.0 Hz). HPLC (reversed)： Rt. (min) = 5.44.
MS (APCI, m/z): 289 (M+l)+ 0 参考例 71
5- (3 -ク口口- 2-フルォ口フエニル) -4, 6-ジヒドロキシー 2-フエニルァミノ-ピリミジ ン
参考例 70で製造した 2- (3 -ク口口- 2-フルォ口フエニル) -マ口ン酸ジェチル （5.5 匪 ol) から参考例 1と同様な方法で目的物 （688 mg， 41%) を得た。
Ή一 NMRスペクトル（270 MHz, DMSO- d6) <5ppm: 12.64 (brs, 2H), 7.94 (brs, 1H)， 7.66 (d, 2H， J = 7.8 Hz), 7.50-7.04 (m, 6H).
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 3.66.
MS (APCI, m/z)： 332 (M+l)+ 0 参考例 72
5- (3-クロロ- 2-フルオロフェニル) -4, 6-ジヒドラジノ- 2-フエニルァミノ-ピリミジ ン
参考例 71で製造した 5- (3-ク口口- 2-フルオロフェニル) -4， 6 -ジヒドロキシ- 2-フェ ニルァミノ-ピリミジン （688 mg， 2.1腦 ol) から参考例 2と同様の方法で目的物 （65 mg, 9%) を得た。
lH - NMRスペクトル （270 MHz, DMS0-d6) <5ppm: 8.94 (s， IH), 7.87 (d， 2H, J = 8.4 Hz) , 7.53-7.47 (m， IH), 7.26-7.16 (m, 3H), 7.14-7.08 (m, IH), 6.86 (t, IH, J = 7.4 Hz), 6.69 (s,.2H), 4.22 (brs, 4H)'.
HPLC (reversed)： Rt. (rain) = 3.18.
MS (APCI, m/z)： 360(M+l)+。 参考例 73.
2 - (4-ク口口- 2-フルォロフエニル) -マ口ン酸ジェチル
卜クロ口- 3-フルォロ- 4-ョ一ドベンゼン （2.1 ml, 16 mmol) より参考例 5と同様の 方法で目的物 （1.95 g, 42%) を得た。
¾ - NMRスペクトル (270 MHz, DMS0-d6) 5 pm: 7.49-7.38 (m, IH), 7.19-7.10 (m, 2H), 4.92 (s， IH), 4.32-4.18 (m, 4H), 1.27 (t， 6H， J = 7.0 Hz).
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 5.55. ' MS (APCI, m/z)： 289 (M+l)+。 参考例 74
' 5- (4 -クロ口- 2 -フルオロフェニル) -4, 6-ジヒドロキシ- 2 -フェニルァミノ-ピリミジ ン
参考例 73で製造した 2- (4-クロ口- 2-フルオロフェニル) -マロン酸ジェチル （5.8 mmol) から参考例 1と同様な方法で目的物 （728 mg， 44¾) を得た。 - NMRスペクトル （270 MHz, DMS0-d6) άρριη: 12.21 (brs, 2H), 8.90 (brs, 1H), 7.67 (d, 2H, J ： 7.6 Hz), 7.38-7.18 (m， 5H), 7.07 (t， 1H， J = 7.6 Hz).
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 3.70.
MS (APCI, m/z)： 332 (M+l)+。 参考例 75 '
5- (4-クロ口- 2-フルオロフェニル) - 4， 6-ジヒドラジノ- 2-フエニルァミノ-ピリミジ ン
参考例 74で製造した 5- (4-ク口口- 2-フルオロフェニル) -4, 6-ジヒド口キシ- 2_フエ ニルァミノ-ピリミジン （728 mg, 2.2腿01) から参考例 2と同様の方法で目的物 （145 mg, 18%) を得た。
NMRスぺクトル（270 MHz, DMSO— d6) δρριη: 8.92 (s， 1H)， 7.86 (dd, 2H, J = 1.1 Hz, 8.6 Hz) , 7.40. (dd, 1H, J = 2,2 Hz, 9.5 Hz), 7.30-7.14 (m, 4H)， 6.86 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 6.64 (s， 2H), 4.17 (brs, 4H).
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 3.1.
MS (APCI, m/z): 360(M+l)+ o 参考例 76
4， 6-ジヒドロキシ- 2-モルホリン- 1-ィル- 5-フエニル ピリミジン
モルホリン （436 ml， 5腿 ol) をエタノール （2 ml) に溶解し、 この溶液に塩酸 1
H -ピラゾール— 1—カルポキシアミジン （733 mg, 5 mmol) を加え、 1 5時間加熱還 '流した。反応後の溶液にエタノール（18ml)、ナトリウムエトキシド （21wt%， 9.3ml,
25腿 ol) 及びフエニルマロン酸ジェチル （3.2 ml, 15 mmol) 'を加え、 15時間加熱 還流を行った後、 酢酸を加えて反応を停止し、 溶媒を減圧留去した。 残渣を酢酸ェチ ルに溶解し、 水で有機層を洗浄した。 有機層を濃縮後、 残渣にエーテルを加え、 析出 した固体を粉砕した後にろ取を行い、 再度エーテルで洗浄し目的物 （928 mg, 68¾) を得た。
Ή -腿 Rスペクトル （270 MHz, DMS0-d6) δρρα: 10.84 (brs, 2H), 7.45-7.39 (ι, 2H), 7.29-7.20 (m， 2H), 7.14-7.07 (m， 1H), 3.66-3.56 (m, 8H).
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 2.71. MS (APCI, m/z)： 27豪 1)+。 参考例 77
4， 6-ジヒドラジノ -2 -モルホリノ -5 -フエ二ル-ピリミジン
参考例 76で製造した 4， 6-ジヒドロキシ- 2-モルホリン- 1-ィル- 5-フエニル-ピリミ ジン （273 mg， 1腿 ol) から参考例 2と同様の方法で目的物 （ 90.3mg， 30%) を得た。 'H-NMRスペクトル （270 MHz, DMS0-d6) δρρηι: 7.46-7.38 (in, 2H)， 7.35-7.27 (m, 1H)， 7.18-7.12 (m, 2H), 5.91 (brs, 2H)， 4.10 (brs, 4H)， 3.75-3.70 (m, 4H), 3.68-3.62 (m, 4H).
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 1.73.
MS (APCI, m/z)： 302(M+l)+。 参考例 78 . '
2 -（2， 3-ジクロロフエニル） -マロン酸ジェチル
1，2-ジクロロ- 3-ョ一ドベンゼン （4.1 g, 15匪 ol) より参考例 5.と同様の方法で目 的物 （1.81 g, 40¾) を得た。
'H-NMRスペクトル（270 MHz, DMS0-d6) δρρπι: 7.47-7.38 (m, 2H), 7.28-7.20 (m, IH), 5.24 (s, IH), 4.30-4.21 (m, 4H), 1.28 (t, 6H, J = 7.2 Hz). '
MS (APCI, m/z): 305 (Mil) 参考例 79
5- (2, 3-ジクロ口フエニル) -4, 6-ジヒドロキシ- 2-フエニルァミノ-ピリミジン
参考例 78で製造した 2- (2， 3-ジクロ.口フエニル) -マロン酸ジェチル （5.9腿 ol) か ら参考例 1と同様な方法で目的物 （1.08g, 68%) を得た。
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 3.75.
MS (APCI, m/z)： 348(Μ+1)+。 参考例 80
5 - (2, 3-ジク口口フエニル) -4, 6-ジヒドラジノ -2-フエニルァミノ-ピリミジン
参考例 79で製造した 5- (2， 3-ジクロロフエ二ル)- 4， 6-ジヒドロキシ- 2-フエニルァ ミノ-ピリミジン （1.08g， 4.5 mmol) から参考例 2と同様の方法で目的物 （83 mg, 5%) を得た。
HPLC (reversed)： Rt. (min) .= 3.27. "
MS (APCI, m/z): 376 (M+l)+。 参考例 81
2 -（1， 3, 5-トリメチル- 1H-ピラゾール- 4-ィル) -マロン酸ジェチル
4 -ョード -1， 3， 5-トリメチル -1H-ピラゾール （3.78 g， 16腿 ol) より参考例 5と同 様の方法で目的物 （1.69 g， 39¾) を得た。
スペクトル （270 MHz， DMSO- d6) ppm: 4.29-4.13 (m, 4H), 3.79 (s, 3H)， 3.71 (s, 3H), 2.26 (s， 3H), 1.33-1.21 (m, 6H).
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 3.76.
MS (APCI, m/z): 269(M†0+ o 参考例 82
4, 6 -ジヒドロキシ- 2-フエニルァミノ- 5 -（1， 3， 5-トリメチル -1H-ピラゾール- 4 -ィ ル)-ピリミジン
参考例 81で製造した 2- (1 , 3， 5-トリメチル -1H -ピラゾール -4 -ィル) -マ口ン酸ジェ チル （6.3 imol) から参考例 1と同様な方法で目的物 （321 mg, 21%) を得た。
'H-NMRスペクトル（270 MHz, DMS0-d6) dppm: 10.49 (brs, 2H), 8.90 (brs, 1H), 7.68 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.32 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.03 (t, 1H， J = 7.6 Hz), 3.63 (s, 3H), 1.98 (s， 3H), 1.92 (s, 3H).
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 2.27.
MS (APCI, m/z): 312(M+l)+。 参考例 83
4, 6 -ジヒドラジノ - 2 -フエニルァミノ -5- (1， 3, 5-卜リメチル- 1H -ピラゾ一ル- 4 -ィ ル)—ピリミジン .
参考例 82で製造した 4, 6 -ジヒドロキシ- 2-フエニルァミノ- 5- (1， 3, 5-トリメチル - 1H-ピラゾール -4-ィル) -ピリミジン （321 mg, 1腿 ol) から参考例 2と同様の方法で 目的物 （45 mg, 13%) を得た。
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 2.51.
MS (APCI, m/z)： 340( +l)+ o 参考例 84
2 -（2-フルォロ- 5-メチルフエニル) -マ口ン酸ジェチル
卜フルオロ- 2-ョード -4 -メチルベンゼン （2.1 ml, 16腿 ol) より参考例 5と同様の 方法で目的物 （2.69 g, 63¾) を得た。 '
Ή - NMRスペクトル（270 MHz, DMS0-d6) <5 pm: 7.26-7.22 (m, 1H)， 7.12-7.06 (m, 1H), 6.99-6.92 (m, 1H), 4.93 (s, 1H)， 4.33-4.16 (m， 4H), 2.32 (s, 3H)， 1.30-1.24 (m, 6H). ' HPLC (reversed)： Rt.'(min) = 5.44.
MS (APCI, m/z)： 26寒 1)+。 参考例 85
4, 6-ジヒドロキシ- 5- (2-フルォ口 -5-メチルフェニル) -2-フエニルァミノ-ピリミジ ン
参考例 84で製造した 2- (2-フルォロ- 5-メチルフエニル) -マロン酸ジェチル （5.5 mraol) から参考例 1と同様な方法で目的物 （813 mg, 52%) を得た。
Ή-NMRスペクトル （270 MHz, DMS0-d6) δρρηι: 12.00 (brs, 2H), 8.85 (brs, 1H), 7.67 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.37-7.31 (m, 2H)， 7.09-6.96 (m, 4H), 2.27 (s， 3H). HPLC (reversed)： Rt. (min) = 3.72. ' '
MS (APCI, m/z)： 312(M+l)+。 - 参考例 86
4, 6-ジヒドラジノ- 5- (2-フルォロ- 5-メチルフエニル) -2-フエニルァミノ-ピリミジ ン
参考例 85で製造した 4, 6-ジヒドロキシ- 5- (2-フルォロ- 5-メチルフエ二ル)- 2-フエ ニルァミノ-ピリミジン（615mg， 2腿 ol)から参考例 2と同様の方法で目的物を得た。 'H-NMRスペクトル （270 MHz, DMS0-d6) Sppm: 8.92 (s， 1H)， 7.87 (dd, 2H, J = 1.1 ' Hz, 8.6 Hz), 7.32-6.83 (m, 6H), 6.30 (s, 2H)， 4.25 (brs, 4H), 2.30 (s, 3H). HPLC (reversed)： Rt. (min) = 3.06.
MS (APCI, m/z)： 340(M+l)+。 参考例 87 '
2- (2-クロ口- 4-メチルフエニル) -マロン酸ジェチル
2-クロ口-卜ョ一ド- 4-メチルベンゼン （3.79 g， 15 mmol) より参考例 5と同様の方 法で目的物 （1.52 g， 36 %) を得た。
!H-NMRスぺクトル （270 MHz, DMS0 - d6) δρριη: 7.35 (d， 1H, J = 8.1 Hz), 7.22 (s, 1H), 7.09 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 5.16 (s， 1H)， 4.29-4.18 (m, 4H), 2.32 (s， 3H), 1.27 (t, 6H, J = 7.2 Hz).
MS (APCI, m/z)： 285 (M+l)+0 参考例 88 . '
5- (2-クロ口- 4-メチルフエ二ル)- 4， 6-ジヒドロキシ- 2-フエニルァミノ-ピリミジン 参考例 87で製造した 2- (2-クロ口- 4-メチルフエニル) -マロン酸ジェチル （5.27 mmol) から参考例 1と同様な方法で目的物 （250 mg, 19 %) を得た。
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 3.71.
MS (APCI, m/z)： 328 (M+l)+。 .
,
参考例 89
5 -（2-クロ口- 4-メチルフエニル) -4， 6-ジヒドラジノ- 2-フエニルァミノ-ピリミジン 参考例 88で製造した 5- (2-クロロ- 4-メチルフエニル) -4， 6-ジヒド口キシ- 2-フ i二 ルァミノ-ピリミジン （250 mg, 0.76 mmol) から参考例 2と同様の方法で目的物を得 た。 .
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 3.16.
MS (APCI, m/z)： 356 (M+l)+。 参考例 90
4-ァセチル- N-メチル -ベンゼンスルホンアミド 4 -ァセチルベンゼンスルホニルクロリド （0.2mol, 3.7 g) をジォキサン （200 ml) に溶解し、 トリェチルァミン （0.3 mol， 41.8 ml) 、 40%メチルァミン -メタノール溶 液 （0.3 mmol， 23.3 ml) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応溶媒を減圧留去後、 酢 酸ェチル—水により抽出操作を行い、 有機層を濃縮した。 得られた残渣をジェチルェ 一テルにより再結晶を行い精製し目的物 （25.6 g, 60%) を得た
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 3.14.
MS (APCI, m/z)： 214 (M+l)+。 参考例 91
4-ァセチル- N-ェチル -ベンゼンスルホンアミド
参考例 87と同様の方法で反応させ精製して、 目的物を得た。
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 3.58.
MS (APCI, m/z)： 228 (M+l)+。 参考例 92
1-U -（ァゼチジン- 1-ィル-スルホニル）フエ二ル} -エタノン .
参考例 87と同様の方法で反応させ精製して、 目的物を得た。
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 3.76.
MS (APCI, m/z): 240(M+l)+ o 参考例 93
4 -ァセチル- N-シクロプロピル-ベンゼンスルホンアミド
参考例 87と同様の方法で反応させ精製して、 目的物を得た。 - HPLC (reversed)： Rt. (min) = 3.69.
MS (APCI, m/z): 240(M+l)+。 参考例 94
4-ァセチル- N- (2-ヒドロキシェチル) -ベンゼンスルホンアミド
参考例 87と同様の方法で反応させ精製して、 目的物を得た。
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 2.79. MS (APCI, m/z)： 244(M+l)+。 参考例 95
(卜ピリジン- 4 -ィル-ェチリデン） -ヒドラジン . ，
4一アセリルピリジン (5.53 ml， 50腿 ) をメタノール （50 ml) に溶解し、 ヒ ドラジン一水和物 （3.64 ml, 75讓 ol) を加えた後、 5時間攪拌した。 濃縮後、 析出 した固体をイソプロピルェ一テルでろ取することにより目的物 （7.02g) を定量的に 得た。
¾- NMRスぺクトル （500 MHz, DMS0-d6) δρρι: 8.48 (d, 2H, J = 4.6 Hz), 7.56 (d， 2H, J = 4.6 Hz), 6.94 (brs, 2H), 2.01 (s, 3H).
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 0.80.
MS (APCI, m/z): 136 (M+l)+. 参考例 96
4, 6 -ジクロロ- 5-フエ二ル- 2-フエニルァミノピリミジン
4， 6-ジヒドロキシ- 5-フエニル- 2-フエニルァミノピリミジン （279mg , 1 mmol) に ォキシ塩化リン （1 ml) を加え、 100°Cで 6時間攪拌した。 反応終了後、 ，減圧留去 を行い、 残渣を酢酸ェチルに溶解した後に水で有機層を洗浄した。 濃縮後、 シリカゲ ルカラムクロマトグラフィーにより精製し目的物（167 mg， 53%)を得た。
iH-NMRス クトル （270 MHz, DMS0-d6) <5ppm: 10.44 (brs, 1H)， 7.70 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.53-7.30 (m, 7H), 7.06 (t, 1H, J = 7.6 Hz).
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 6.32.
MS (APCI, m/z)： 316 (M+l)+. " 参考例 97
(4 -クロ口 -6-ヒドラジノ- 5-フエニル-ピリミジン- 2-ィル)-フエ二ル-ァミン
4， 6-ジクロロ- 5-フエニル- 2-フエニルァミノピリミジン （4.74 g， 15 mmol) にェ 夕ノール （50 ml) 、 ヒドラジン 1水和物 （1.6 ml, 33腿 ol) を加え、 室温下 72時 間攪拌した。 反応液に水を加え、 析出した固体を粉碎した後にろ取した。 得られた固 体を、 水で洗浄し、 減圧下乾燥することにより目的物 (4.56 g， 98%)を得た。 -NMRスペクトル (500 MHz, DMS0-d6) δρρπι: 9.58 (brs'， 1H)， 7.82 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.48-7.25 (m, 7H)， 6.96-6.63 (m, 1H), 4.44 (brs, 2H).
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 4.24.
MS (APCI, m/z)： 312 (M+l)+. ' 参考例 98 '
4 - {1-[(6-クロ口 -5_フエニル- 2-フエニルァミノ-ピリミジン- 4-ィル) -ヒドラゾノ] - ェチル }-N-メチル -ベンゼンスルホンアミド
(4 -クロ口 - 6_ヒドラジノ- 5-フエ二ル-ピリミジン -2 -ィル)-フエ二ル-ァミン（4.05 g, 13璧 ol) をエタノール （80 ml) に溶解し、 4-ァセチル- N-メチルベンゼンスルホ ンアミド (3.05 g, 14.3 mmol) を加えた後、 5時間攪拌した。 析出した固体を粉碎 した後、 エタノールでろ取することにより目的物 （6.45 g， 98¾) を得た。
tH-NMRスペクトル （500 MHz, DMSO- d6) ppm: 9.89 (brs, 1H)，.8.84 (brs, 1H), 8.04 (d， 2H, J = .7.1 Hz), 7.77-7.7.44 (m, 10H), 7.33 (t, 1H， J = 7.7 Hz), 7.02 (t, 1H， J = 8.4 Hz), 2.44 (d, 3H, J = 5.1 Hz), 2.10 (s， 3H).
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 6.00.
MS (APCI, m/z)： 507 値） +. 参考例 99 、
2- (4-フルォ口-フエニルァミノ）- 5-フエニル-ピリミジン- 4， 6-ジオール
4—フルォロアニリン (10.4 ml， 110 mmol) をエタノール （50 ml) に溶解し、 こ の溶液に対し塩酸 1H-ピラゾール— 1一力ルポキシアミジン （16.1 g, 110 mmol) を加え 15時間加熱還流した。 反応後の溶液にエタノール （200 ml) 、 ナトリヴムェ トキシド （21wt , 170ml, 455腿 ol) 、 フエニルマロン酸ジェチル （50 ml, 232 mmol) を加え、 1 5時間加熱還流を行った後、酢酸により反応を停止し溶媒を減圧留去した。 残渣を酢酸ェチルに溶解し、 水により有機層を洗浄した。 有機相を濃縮後、 残渣に対 しエーテルを加え、 析出した固体を粉枠した後にろ取を行い、 再度エーテルにより洗 浄し目的物 （15.7 g, 48%) を得た。
Ή - NMRスペクトル （500 MHz, DMS0-d6) δ ριη: 8.83 (brs, 1H), 7.69 (dd， 2H, J = 5.0, 7.0 Hz), 7.44 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.27 (dd， J = 7.0, 7.0 Hz), 7.19-7.12 (m, 1H)， 7.16 (d， 2H， J = 8.0 Hz).
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 3.46.
MS (APCI, m/z)： 298 (M+l)+. 参考例 100
4, 6-ジクロロ- 5-フェニル -2- (4 -フルォ口フエニル) -アミノビリミジン
2-(4 -フルォ口-フエニルァミノ）- 5-フエエル-ピリミ.ジン- 4, 6-ジオール （15.7 g, 52.9醒01) にォキシ塩化リン （15 ml) を加え、 100 °Cで 6時間攪拌した。 反応終 了後、 減圧留去を行い、 残渣を酢酸ェチルに溶解した後に水で有機層を洗浄した。 濃 縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し目的物（12.9 g, 73%)を得 た。
'H-NMRスペクトル （500 MHz, DMS0-d6) dpp : 10.48 (s, 1H), 7.70-7.68 (m, 2H), 7.50-7.45 (m，.3H)， 7.38 (d， 2H, J = 5.0 Hz), 7.21 (t, 2H, J = 7.5 Hz).
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 6.47.
MS (APCI, m/z)： 334 (M+l)+。 参考例 101
(4-クロロ- 6-ヒドラジノ- 5 -フエニル-ピリミジン -2 -ィル) - (4 -フルォ口-フエニル) - ァミン
4，6-ジクロロ- 5 -フエニル- 2-(4-フルオロフェニル) -アミノビリミジン （4.68 g, 14.0腿 ol) にエタノール （70 ml) 、 ヒドラジン 1水和物 （2.17 ml) を加え、 室温 下 68時間攪拌した。 反応液に水を加え、 析出した固体を粉砕した後にろ取した。 得ら れた固体を、 水で洗浄し、 減圧下乾燥することにより目的物 (4.24 g， 92%)を得た。 HPLC (reversed)： Rt. (min) = 4.25.
MS (APCI, m/z): 330 (Mil) +. 参考例 102
4- (1- {[6-クロ口- 2 - (4-フルォ口-フエ二ルァミノ）- 5-フエニル-ピリミジン- 4 -ィ ル]-ヒドラゾノ } -ェチル) メチル -ベンゼンスルホンアミド
(4-クロ口- 6-ヒドラジノ- 5-フエニル-ピリミジン- 2-ィル) -（4-フルォ口-フエ二 ル)-ァミン （4.24 g, 12.9 mmol) をエタノール （80 ml) に懸濁し、 4-ァセチル- N- メチルベンゼンスルホンアミド （4.11 g， 19.3 mmol) を加えた後、 3. 5時間加熱 還流した。 室温に冷却し析出した固体を粉砕した後、 エタノールでろ取することによ り目的物 （6.56 g, 97%) を得た。
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 6.07.
MS (APCi; m/z)： 525 (M+1)+. ' 参考例 103
2 -（2-フルォロ-フエニルァミノ）- 5-フエニル-ピリミジン- 4， 6-ジオール
2—フルォロア二リン （14.0 mL， 0.145 mol) ¾エタノール （67 ml) に溶解し、 この溶液に対し塩酸 1H-ピラゾールー 1—カルポキシアミジン（21.5 g， 0.147腿 ol) を加え 12時間加熱還流した。 反応後の溶液にエタノール （290 ml) 、 ナトリウムェ トキシド （21wt%， 250 ml, 3.19 mol) 、 フエニルマロン酸ジェチル (67.4 ml, 0.319 tool) を加え、 15時間加熱還流を行った後、 酢酸により反応を停止し溶媒を減圧留 去した。 残渣を酢酸ェチルに溶解し、 水により有機層を洗浄した。 有機相を濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し目的物 （5.87 g， 14%) を得た。 Ή-NMRスペクトル （500 MHz, DMS0- d6) δρρηι: 8.71 (brs， 1H), 8.45 (t, 1H, 8.5 Hz), 7.45 (d, 2H， 8.0 Hz), 7.32-7.26 (m, 3H), 7.20 (t, 1H， J = 8.0 Hz), 7.17-7.10 (m, 2H).
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 3.53.
MS (APCI, m/z)： 298(M+1)+. 参考例 104
4, 6-ジクロロ- 5-フエニル- 2- (2-フルオロフェニル) -アミノピリミジン
2 -（2-フルォ口-フエニルァミノ） - 5-フエ二ル-ピリミジン- 4,6-ジオール （5.00 g, 2.27讓01) にォキシ塩化リン （23 ml) を加え、 100 で 3時間攪拌した。 反応終 了後、 減圧留去を行い、 残渣を酢酸ェチルに溶解した後に水で有機層を洗浄した。 濃 縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し目的物（2.74 g, 49%)を得 た。 .
Ή - NMRスペクトル （500 MHz， DMS0-d6) <5ppm: 10.09 (brs, 1H), 7.59 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.52-7.42 (m, 2H), 7.47 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 7.0 Hz)，
7.33-7.21 (m, 2H).
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 6.45.
MS (APCI, i/z)： 334(M+1)+. 参考例 105
(4 -クロ口 -6-ヒドラジノ- 5 -フエニル-ピリミジン- 2 -ィリレ) -（2-フルォ口-フエ二レ) - ァミン
4， 6-ジクロロ- 5-フエニル- 2 -（2 -フルオロフェニル)-ァミノピリミジン （2.74 g, 8.20 mmol) にエタノール （40 ml) 、 ヒドラジン 1水和物 （1.27 ml) を加え、 室温 下 91時間攪拌した。 反応液に水を加え、 析出した固体を粉碎した後にろ した。 得 られた固体を、 水で洗浄し、 減圧下乾燥することにより目的物（2.08 g， 77%)を得た。 Ή - NMRスペクトル （500 MHz, DMS0-d6) δρριη: 8.97 (brs, 1H), 7.97-7.93 (i, 1H), 7.48-7.08 (m, 9H)， 4.38 (brs, 2H).
HPLC (reversed)： Rt. (min) = 4. 4.
MS (APCI, m/z)： 330(M+l)+。 '， 参考例 106
4 -（卜 {[6-クロ口- 2- (2-フルォ口-フエニルァミノ）- 5-フエニル-ピリミジン _4-ィ ル]-ヒドラゾノ } -ェチル) メチル -ベンゼンスルホンアミド
(4 -クロ口- 6-ヒドラジノ -5-フエエル-ピリミジン- 2-ィル) -（2 -フルォ口-フエ二 ル)-ァミン （2.00 g， 6.07 mmol) をエタノール （40 ml) に溶解し、 4 -ァセチル- N- メチルベンゼンスルホンアミド （L94 g， 9.10匪01) を加えた後、 5時間加熱還流 した。 室温に冷却した後析出した固体を粉砕した後、 エタノールでろ取することによ り目的物 （2.92 g, 92%) を得た。
'H—NMRスペクトル （500 MHz, DMS0-d6) 5 pm: 9.26 (brs, 1H)， 8.90 (brs, 1H), 8.14 (brs, 1H), 7.71-7.16 (m, 13H), 2.42 (d, 3H, J = 4.9 Hz) , 2.07 (s, 3H).
HPLC (reversed)： Rt. din) = 5.97.
MS (APCI, m/z)： 525 (M+l)+。 試難例 1 ： M L R阻害作用の測定
被験化合物は、 ジメチルスルホキシドにて、 lOmg/mlとなるように溶解し、 培地で 希釈して所定の濃度となるように添加した。 ヒト末消血リンパ球は、 相異なる 2人の 健常者から提供された末消血より、 Ficol卜 PaquePLUS (Pharmacia社製） を用いて、 Ficoll密度勾配遠心法により調製した。 調製した 2種のヒト末消血リンパ球のうち、 一方に 6000 rad の X線を照射し増殖不能とし刺激細胞とした。 X線を照射していない 別のヒト末消血リンパ球、 刺激細胞、 それぞれ 130000個を、 段階希釈された被験化合 物及び 10%牛胎児血清、 5 2-メルカプトエタノールを含む RPMI培地 （Life
Technologies社製） 0.2 ml中に混合し、 96穴丸底プレート （コ一二ング社製） 内で培 養した。 120時間後、. [¾] Thymidine (アマシャム社製） を、 最終放射活性が 82 kBq/ml となるように、 25 l/wellずつ添加したのち、 さらに 16時間培養し、 細胞内に取り 込まれた放射活性を beta-plate (WALLAC社製） にて測定した。 各化合物の 50%阻害濃 度を、 化合物の濃度と、 ML R反応の被験化合物非存在下に対する％を片対数プロッ トし算出した。 その結果を表 2に示す。 ， 表 2 被験化合物 ML R阻害活性 I C5() (n g/m 1 ) 実施例 3 0. 53
実施例 13 0. 25
実施例 3.3 0. 29
実施例 48 0. 50 上記結果より、本発明の化合物は優れた ML R阻害作用を有することが明らかであ る ( 製剤例 1 ：カプセル剤
実施例 2又は 30の化合物 50 m g
乳糖 128mg
トウモロコシデンプン 70mg ステアリン酸マグネシウム 2mg
25 Omg
上記処方の粉末を混合し、 60メッシュのふるいを通した後、 この粉末を 25 Omg の 3号ゼラチンカプセルに入れ、 カプセル剤とする。
製剤例 2 :錠剤
実施例 2又は 30の化合物 5 Omg
乳糖 126mg
トウモロコシデンプン 23mg
ステアリン酸マグネシウム lmg
20 Omg
上記処方の粉末を混合し、 トウモロコシデンプン糊を用いて湿式造粒、 乾燥した後、 打錠機により打錠して、 1錠 20 Omgの錠剤とする。 この錠剤は必要に応じて糖衣 を施すことができる。 産業上の利用可能性
本発明の前記一般式 ( I ) を有するピリミジン誘導体又はその薬理上許容される塩 は、 優れた ML R阻害作用を有し、 細胞毒性が低く、 骨髄移植 ·臓器移植などにおけ る移植片に対する拒絶反応の抑制剤、 選択的殺細胞活性による癌細胞の抑制剤. (例え ば、 癌化したリンパ球の抑制剤） 或いは、 炎症性疾患である慢性関節リウマチや、 臓 器特異的自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症、炎症性腸疾患、糖尿病、糸球体腎炎、 原発性胆汁性肝硬変、 慢性活動性肝炎、 悪性貧血、 橋本甲状腺炎、 萎縮性胃炎、 重症 筋無力症、 乾癬又はシエーダレン症候群） 、 臓器非特異的自己免疫疾患 （例えば、 全 身性エリテマトーデス） 、 アレルギー性疾患 （例えば、 鼻炎、 喘息又はアトピー性皮 膚炎） の予防剤及び Z又は治療剤 （好適には、 骨髄移植 ·臓器移植などにおける移植 片に対する拒絶反応の抑制剤又は慢性関節リゥマチの予防剤及び Z又は治療剤） とし て有用である。

Claims

請求の範囲 一般式
Figure imgf000112_0001
[式中、
R 1及び R 3は、 同一又は異なって、 低級アルキル基を示し、
R 2及び R 4は、 同一又は異なって、 ァリール基、 複素環基又は置換基群 aから選択 'される任意の基で独立に 1乃至 5個置換されたァリ一ル基を示し、
R 5は、 ァリール基若しくは置換基群 bから選択される任意の基で独立に 1-乃至 5 個置換されたァリ一ル基を示し、
R 6は、 水素原子を示すか、 又は
R 6は と一緒に、それらが結合している窒素原子を含めて形成する飽和複素環基 示し、
R 7は、 シクロアルキル基、 ァリール基、 複素環基、 置換基群 bから選択される任 意の基で独立に 1乃至 5個置換されたァリール基又は置換基群 bから選択される任 意の基で独立に 1乃至 3個置換された複素環基を示し、
置換基群 aは、 低級アルキルスルホニル基、 モノ-低級アルキルアミノスルホニル 基、 モノ-シクロアルキルアミノスルホニル基、 モノ-ヒドロキシ低級アルキルアミノ スルホニル基、 ジ-低級アルキルァミノスルホニル基及び含窒素飽和複素環スルホ二 ル基からなる群を示レ、
置換基群 bは、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アル,コキシ基、 ァリール基、 ァリールォキシ基、ハロゲン原子で置換されたフエニル基及び八ロゲン原子で置換さ れたフエニルォキシ基からなる群を示す。 ]
を有するピリミジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
2 . 請求の範囲第 1項において、 R 1及び R 3がメチル基であるピリミジン誘導体 又はその薬理上許容される塩。
3 . 請求の範囲第 1項又は第 2項からなる群から選択されるいずれか一項におい て、 R 2及び R4が、 同一又は異なって、 複素環基又は置換基群 aから選択される任 意の基で 1個置換されたァリール基であるピリミジン誘導体又はその薬理上許容さ れる塩。
4. 請求の範囲第 1項又は第 2項からなる群から選択されるいずれか一項におい て、 R 2及び R4が、同一又は異なって、ピリジル基又は低級アルキルスルホニル基、 モノ -低級アルキルァミノスルホニル基、モノ-シクロアルキルァミノスルホニル基、 モノ-ヒドロキシ低級アルキルアミノスルホニル基若しくは（1—ァゼチジニル）ス ルホニル基が 4位に置換したフエニル基であるピリミジン誘導体又はその薬理上許 容される塩。.
5 . 請求の範囲第 1項又は第 2項からなる群から選択されるいずれか一項におい て、 R 2及び R 4が、 同一又は異なって、 4—ピリジル基、 4—メチルスルホニルフ ェニル基、 4ーェチルスルホニルフエニル基、 4—メチルアミノスルホニルフエ二 ル基、 4—ェチルアミノスルホニルフエニル基、 4—シクロプロピルアミノスルホ ニルフエニル基、 4一 [ ( 2—ヒドロキシェチル） アミノス'ルホニル] フエ二ル基又 は 4一 [ ( 1—ァゼチジニル）スルホニル] フエニル基であるピリミジン誘導体又は その薬理上許容される塩。
6 . 請求の範囲第 1項又は第 2項からなる群から選択されるいずれか一項におい て、 2及び1^ 4が、 同一又は異なって、 4一ピリジル基、 4—メチルスルホニルフ ェニル基又は 4—メチルァミノスルホニルフエニル基であるピリミジン誘導体又は その薬理上許容される塩。
7 . 請求の範囲第 1項又は第 2項からなる群から選択されるいずれか一項におい て、 R 2及び R 4が、 4—メチルアミノスルホニルフエニル基であるピリミジン誘導 体又はその薬理上許容される塩。
8 . 請求の範囲第 1項乃至第 7項からなる群から選択されるいずれか一項におい て、 R 5がァリール基又は置換基群 bから選択される任意の基で独立に 1若しくは 2個置換されたァリール基であるピリミジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
9 . 請求の範囲第 1項乃至第 7項からなる群から選択されるいずれか一項におい て、 R 5がフエニル基又はフッ素原子、 塩素原子若しくは チル基で独立に 1若し くは 2個置換されたフエニル基であるピリミジン誘導体又はその薬理上許容される 塩。
1 0 . 請求の範囲第 1項乃至第 7項からなる群から選択されるいずれか一項にお いて、 R 5がフエニル基、 2—フルオロフェニル基、 4—フルオロフェニル基又は 5—フルオロー 2—メチルフエニル基であるピリミジン誘導体又はその薬理上許容 される塩。
1 1 . .請^の範囲第 1項乃至第 7項からなる群から選択されるいずれか一項にお いて、 R 5がフエニル基であるピリミジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
1 2 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 1項からなる群から選択されるいずれか一項に おいて、 R 6が水素原子であるピリミジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
1 3 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 2項からなる群から選択されるいずれか一項に おいて、 R 7がアリ ル基、 複素環基、 置換基群 bから選択される任意の基で独立 に 1若しくは 2個置換されたァリ一ル基又は置換基群 bから選択される任意の基で 独立に 1乃至 3個置換されたピラゾリル基であるピリミジン誘導体又はその薬理上 許容される塩。
1 4. 請求の範囲第 1項乃至第 1 2項からなる群から選択されるいずれか一項にお いて、 R 7がフエニル基；チェニル基；フッ素原子、 塩素原子、 メチル基若しくはメ トキシ基で独立に 1若しくは 2個置換されたフエニル基；又はメチル基で 1乃至 3個 置換されたピラゾリル基であるピリミジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
15. 請求の範囲第 1項乃至第 12項からなる群から選択されるいずれか一項に おいて、 R7がフエニル基、 3—チェニル基、 2—フルオロフェニル基、 3—フル オロフェニル基、 2—クロ口フエ二ル基、 2—メチルフエニル基、 3—メチルフエ ニル基、 4—メチルフエニル基、 3—フルオロー 4—メチルフエニル基又は 1， 3,
5—トリメチル— 4 -ビラゾリル基であるピリミジン誘導体又はその薬理上許容さ れる塩。
16. 請求の範囲第 1項乃至第 12項からなる群から選択されるいずれか一項に ' おいて、 請求項 1乃至 12から選択されるいずれか一項において、 R7がフエニル 基、 3—チェニル基、 2—フルオロフェニル基、 3—フルオロフェニル基、 2—メ チルフエニル基、 4—メチルフエニル基又は 3—フルオロー 4—メチルフエニル基 であるピリミジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
17. 請求の範囲第 1項乃至第 12項からなる群から選択されるいずれか一項に おいて、 R7がフエニル基又は 3 _チェニル基であるピリミジン誘導体又はその薬 理上許容される塩。 '、
18. 請求の範囲第 1項において、
1一（4—メチルアミノスルホニルフエ二ル）一 1—エタノン N— (2—ァニリノ一
6— {2— [1— (4—メチルァミノスルホニルフエニル）ェチリデン]ヒドラジノ }—
5—（ 3—チェニル）一 4—ピリミジニル）ヒドラゾン、
1— (4—メチルアミノスルホニルフエニル）一 1—エタノン N— (2—ァニリノ一
6— {2— [1— (4—メチルァミノスルホニルフエニル）エヂリデン]ヒドラジノ }— 5—フエニル一 4一ピリミジニル）ヒドラゾン、
1― (4—メチルアミノスルホニルフエニル）― 1—エタノン N— (2—ァニリノ一 5 - (4—メチルフエニル） -6-{2-[1- (4一メチルアミノスルホエルフェ二 ル)ェチリデン]ヒドラジノ }— 4一ピリミジニル）ヒドラゾン、 1— ( 4—メチルァミノスルホニルフエニル）一 1一エタノン N—（2—ァニリノ一 5—（3—フルオロー 4—メチルフエニル）一 6— { 2— [ 1—( 4—メチルアミノスル ホニルフエニル）ェチリデン]ヒドラジノ }— 4—ピリミジニル）ヒドラゾン、
1—( 4一メチルアミノスルホニルフエニル）一 1一エタノン N— ( 2—ァニリノ一 5— ( 2—フルオロフェニル）一 6— { 2— [ 1—( 4—メチルアミノスルホニルフエ二 ル）ェチリデン]ヒドラジノ }一 4—ピリミジニル）ヒドラゾン、
卜 (4-メチルアミノスルホエルフェニル) - 1 -エタノン N- (2-ァニリノ一 5— 0-トルイ ル- 6- {2- [1- (4-メチルアミノスルホエルフェニル）ェチリデン]ヒドラジノ }- 4-ピリ ミジェル）ヒドラゾン、
卜 (4-ピリジル) - 1-エタノン N -（2 -ァニリノ一5-フエ二ル- 6- {2- [卜 (4 -ピリジル）ェ チリデン]ヒドラジノ卜 4-ピリミジニル）ヒドラゾン、
1— (4—メチルスルホニルフエニル）ー 1—エタノン N— ( 2—ァニリノ一 5—フ ェニルー 6— { 2— [ 1—（ 4—メチルスルホニルフエニル）ェチリデン]ヒドラジノ } 一 4'一ピリミジニル）ヒドラゾン、
1— ( 4—メチルスルホニルフエ二ル）一 1—ェ夕ノン N— ( 2—ァニリノ一 5— ( 3 —フルオロフェニル）一 6—{ 2— [ 1— ( 4—メチルスルホニルフエニル）ェチリデ ン]ヒドラ ノ }— 4一ピリミジニル）ヒドラゾン、
N-メチル - 4 - {1- [ (5-フエニル- 2-フエニルァミノ - 6-{Ν' - [卜ピリジン- 4-ィル-ェチリ デン] -ヒドラジノ卜ピリミジン -4-ィル) -ヒドラゾノ] -ェチル} -ベンゼンスルホンァ ミド、.
4 - U - [ (2- (4-フルォ口-フエニルァミノ） -5-フエニル- 6- - [卜ピリジン- 4-ィル-ェ チリデン] -ヒドラジノ卜ピリミジン- 4-ィル) -ヒドラゾノ] -ェチル} -Ν-メチル-ベン ' ゼンスルホンアミド又は '
4- {1- [ (2- (2 -フルオロ-フェニルァミノ ) - 5 -フエニル- 6- {Ν'一 [トビリジン- 4 -ィル-ェ チリデン] -ヒドラジノ } -ピリミジン- 4 -ィル) -ヒドラゾノ] -ェチル } -Ν-メチル-ベン ， ゼンスルホンアミド
からなる群から選択されるピリミジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
1 9 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 8項からなる群から選択されるいずれか一項に記 載されたピリミジン誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する 医薬組成物。
2 0 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 8項からなる群から選択されるいずれか一項に記 載されたピリミジン誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する 混合リンパ球培養反応を阻害するための医薬組成物。
2 1 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 8項からなる群から選択されるいずれか一項に記 載されたピリミジン誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する 骨髄移植 ·臓器移植などにおける移植片に対する拒絶反応の抑制又は炎症性疾患、 臓 器特異的自己免疫疾患、臓器非特異的自己免疫疾患若しくはァレルギ一性疾患の予防 及び Z又は治療のための医薬組成物。
2 2 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 8項からなる群から選択されるいずれか一項に記 載されたピリミジン誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する 慢性関節リウマチ、 多発性硬化症、 炎症性腸疾患、 糖尿病、 糸球体腎炎、 原発性胆汁 性肝硬変、 慢性活動性肝炎、 悪性貧血、 橋本甲状腺炎、 萎縮性胃炎、 重症筋無力症、 乾癬、 シエーダレン症候群、 全身性エリテマトーデス、 鼻炎、 喘息又はアトピー性皮 膚炎の予防及び Z又は治療のための医薬組成物。
2 3 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 8項からなる群から選択されるいずれか一項に記 載されたピリミジン誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する 癌細胞の抑制のための医薬組成物。
2 4. 請求の範囲第 1項乃至第 1 8項からなる群から選択されるいずれか一項に記 載されたピリミジン誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する 癌化したリンパ球の抑制のための医薬組成物。
2 5. 請求の範囲第 1項乃至第 1 8項からなる群から選択されるいずれか 項に記 載されたピリミジン誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する 骨髄移植 ·臓器移植などにおける移植片に対する拒絶反応の抑制又は慢性関節リゥマ チの予防及び z又は治療のための医薬組成物。
2 6 . 医薬組成物を製造するための、 請求の範囲第 1項乃至第 1 8項から選択さ れるいずれか一項に記載のピリミジン誘導体又はその薬理上許容される塩の使用。
2 7 . ' 医薬組成物が混合リンパ球培養反応を阻害するための組成物である請求の 範囲第 2 6項に記載の使用。
2 8 . 医薬組成物が骨髄移植 ·臓器移植などにおける移植片に対する拒絶反応の抑 制又は炎症性疾患、 臓器特異的自己免疫疾患、 臓 非特異的自己免疫疾患若しくはァ レルギ一性疾患の予防及び Z又は治療のための組成物である請求の範囲第 2 6項に 記載の使用。 '
2 9 . 医薬組成物が慢性関 リウマチ、 多発性硬化症、 炎症性腸疾患、 糖尿病、 糸 球体腎炎、.原発性胆汁性肝硬変、 慢性活動性肝炎、 悪性貧血、 橋本甲状腺炎、 萎縮性 胃炎、 重症筋無力症、 乾癬、 シエーダレン症候群、 全身性エリテマトーデス、 鼻炎、 喘息又はァ'トピー性皮膚炎の予防及び/又は治療のための組成物である請求の範囲 第 2 6項に記載の使用。
3 0 . 医薬組成物が癌細胞の抑制のための組成物である請求の範囲第 2 6項に記載 の使用。
3 1 . 医薬組成物が癌化したリンパ球の抑制のための組成物である請求の範囲第 2 6項に記載の使用。 '
3 2 . 医薬組成物が骨髄移植 ·臓器移植などにおける移植片に対する拒絶反応の抑 '制又は慢性関節リゥマチの予防及び/又は治療のための組成物である請求の範囲第 2 6項に記載の使用。
3 3 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 8項から選択されるいずれか一項に記載のピリミ
o
117 ジン誘導体又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する骨 髄移植 ·臓器移植などにおける移植片に対する拒絶反応の抑制方法。
3 4. 請求の範囲第 1項乃至第 1 8項から選択されるいずれか一項に記載のピリミ ジン誘導体又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する疾 病の予防及び Z又は治療方法。
3 5 . 疾病が炎症性疾患、 臓器特異的自己免疫疾患、 臓器非特異的自己免疫疾患又 はアレルギー性疾患である請求の範囲第 3 4項に記載の方法。
3 6 . 疾病が慢性関節リウマチ、 多発性硬化症、 炎症性腸疾患、 糖尿病、 糸球体腎 炎、 原発性胆汁性肝硬変、 慢性活動性肝炎、 悪性貧血、 橋本甲状腺炎、 萎縮性胃炎、 重症筋無力症、.乾癬、 シエーダレン症候群、 全身性エリテマトーデス、. 鼻炎、 喘息又 はァトピー性皮膚炎である請求の範囲第 3 4項に記載の方法。
5
3 7 . 疾病が慢性関節リゥマチである請求の範囲第 3 4項に記載の方法。
3 8 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 8項から選択されるいずれか一項に記載のピリミ ジン誘導体又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する癌0 細胞の抑制方法。
3 9 . 癌細胞が癒化したリンパ球である請求の範囲第 3 8項に記載の方法。
4 0 . 温血動物がヒトである請求の範囲第 3 3項乃至第 3 9項から選択されるいず5 れか一項に記載の方法。
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