CN103922934B - 活泼亚甲基化合物的烷基化方法 - Google Patents

活泼亚甲基化合物的烷基化方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103922934B
CN103922934B CN201410148592.1A CN201410148592A CN103922934B CN 103922934 B CN103922934 B CN 103922934B CN 201410148592 A CN201410148592 A CN 201410148592A CN 103922934 B CN103922934 B CN 103922934B
Authority
CN
China
Prior art keywords
active methylene
methylene compound
reaction
alkylation
thf
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201410148592.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103922934A (zh
Inventor
林子腾
谷杰
杨光
张海涛
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Lewei Pharmaceutical (Tianjin) Co., Ltd.
Original Assignee
BEIJING LAVIANA PHARMATECH Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BEIJING LAVIANA PHARMATECH Co Ltd filed Critical BEIJING LAVIANA PHARMATECH Co Ltd
Priority to CN201410148592.1A priority Critical patent/CN103922934B/zh
Publication of CN103922934A publication Critical patent/CN103922934A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103922934B publication Critical patent/CN103922934B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups

Abstract

本发明公开了一种活泼亚甲基化合物的烷基化方法。该方法包括以下步骤：步骤A：将活泼亚甲基化合物加至无机强碱-第一极性有机溶剂混合体系中，形成待反应混合物；步骤B：向待反应混合物中加入烷基化试剂，反应后过滤得到滤液，去除滤液中的溶剂得到烷基化活泼亚甲基化合物。上述的方法中，以无机强碱作为活泼亚甲基化合物的去质子试剂，既能保证其对活泼亚甲基化合物中α-氢的脱除作用，又能使活泼亚甲基化合物的烷基化反应在较温和的条件下进行，提高反应的安全性。同时，无机碱的价格较低，使烷基化反应的生产成本降低。

Description

活泼亚甲基化合物的烷基化方法
技术领域
本发明涉及化合物制备领域，具体而言，涉及一种活泼亚甲基化合物的烷基化方法。
背景技术
当一个饱和碳原子上连有羰基、酯基、苯基、硝基或氰基等吸电子基团时，与该碳原子相连的氢原子（α-氢）就具有了一定的酸性，相当于该碳原子被致活，这类化合物也被称为活泼亚甲基化合物。常见的活泼亚甲基化合物有直链酮、醛类化合物、丙二酸及其衍生物、乙腈及其衍生物、硝基烷烃类化合物和具有环状结构的单、双羰基化合物等。
与上述活泼亚甲基化合物相关的化学反应中，最重要的当数活泼亚甲基化合物的烷基化反应，其产物广泛用于药物合成等领域。例如：通过烷基化合成的2,2-二甲基乙酰乙酸甲酯可用于杀虫剂合成、抗疟药物合成，也是用于合成头孢素类抗生素的重要中间体。2,2-二甲基乙酰乙酸甲酯还可以作为纤维素酯溶剂及香料和涂料的溶剂。此外，作为聚合催化剂，2,2-二甲基乙酰乙酸甲酯可用于制备金属配位化合物。通过烷基化合成的2,2-二甲基丙二酸二乙酯化合物也是一些药物和天然产物合成的重要中间体，也已广泛应用于染料、香料、农药和医药等领域。因此，构建活泼亚甲基化合物的烷基化工艺生产具有重要意义。
目前，活泼亚甲基化合物的烷基化工艺方法有很多，比较典型的有以下几种：
方法1：将麦氏酸和碘甲烷在氧化银的作用下反应得到双甲基取代目标化合物：
该方法中乙腈的毒性较大，且氧化银成本较高，不适合工业上大量生产。
方法2：使用叔丁醇钾（t-BuOK）做碱，碘甲烷做甲基化试剂，得到2,2-二甲基乙酰乙酸甲酯。
该方法中，由于t-BuOK在遇到卤代烷的时候会生成相应的醚，在烷基化的过程中，需要分两次加入t-BuOK和碘甲烷。同时，t-BuOK易吸潮，导致其活性降低。此外，t-BuOK的生产成本较高。
方法3：利用锌与甲基α-溴代异丁酸制成格氏试剂，以氯化汞为催化剂，在***和苯的混合溶剂中合成了2,2-二甲基乙酰乙酸甲酯。
该方法中，要求将锌的粒径设为20目，用加热枪加热并引发回流，工艺难度较大，且氯化汞加热会有汞蒸气挥发。
方法4：利用氢化钠作为去质子试剂，二甲基亚砜做甲基化试剂合成了2，2-二甲基乙酰乙酸甲酯。目标化合物的产率为55%。
在此过程中使用NaH较为危险，在受热或与潮气、酸类接触即放出热量和氢气，引发燃烧和***。此外，二甲基亚砜污染比较严重，对皮肤有强渗透能力。在后处理过程中需要用水淬灭此反应。产品在强碱性条件下，遇水产品会发生水解，使产率下降。
方法5：使用甲醇钠作为去质子试剂，用碘甲烷做甲基化试剂合成2,2-二甲基乙酰乙酸甲酯。
该法制备方法简便，但需要醇钠做碱，其生产成本相对较高。
方法6：用四丁基溴化铵做相转移催化剂，丁基溴或苄溴为甲基化试剂，在无机或有机碱作用下对丙二腈的甲基化反应，目标化合物的收率在60%～70%之间。
此反应需要用相转移催化剂促进固液相间的反应，增加了成本，反应收率也相对较低。
方法7：用InCl3催化烯丙醇和丙二酸二乙酯反应形成碳-碳单键。反应在80℃条件下反应3h得到52%的目标产物。
该反应的缺陷是反应需要较高温度(80℃)下反应，用到稀土金属催化剂，工业生产成本较高。此外，反应收率也相对较低。
方法8：使用Yb(OTf)3做催化剂，CH3NO2做溶剂在室温下反应0.5h可以得到93%的目标产物。
该反应的缺陷是所用试剂Yb(OTf)3价格昂贵，且反应溶剂CH3NO2具有一定毒性。
由上述内容可知，目前对活泼亚甲基化合物进行烷基化处理时，一般选择碱金属的醇类化合物、氢化钠、离子液体或无机弱碱和相转移催化剂的混合物作为去质子试剂。这些反应产物纯度较低、反应原料过于昂贵或反应安全性较差，使得生产成本增加或不利于安全生产，不宜大规模工业化生产。因此，急需一种反应条件温和、生产成本较低的方法来完成活泼亚甲基化合物的烷基化。
发明内容
本发明旨在提供一种活泼亚甲基化合物的烷基化方法，以解决现有技术中活泼亚甲基化合物的烷基化成本高的问题。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种活泼亚甲基化合物的烷基化方法，其包括以下步骤：步骤A：将活泼亚甲基化合物加至无机强碱-第一极性有机溶剂混合体系中，形成待反应混合物；步骤B：向待反应混合物中加入烷基化试剂，反应后过滤得到滤液，去除滤液中的溶剂得到烷基化活泼亚甲基化合物。
进一步地，上述步骤A包括：步骤A1：将活泼亚甲基化合物加至第二极性有机溶剂，形成底物溶液；步骤A2：将底物溶液加至所述无机强碱-第一极性有机溶剂混合体系中，形成待反应混合物；其中，第一极性有机溶剂与第二极性有机溶剂相同或不同。
进一步地，上述步骤A1中，在-20～70℃的温度下，将活泼亚甲基化合物加至第二极性有机溶剂，形成活泼亚甲基化合物浓度为0.3～0.8g/ml的底物溶液；步骤A2中，在-20～70℃的温度下，将底物溶液加至无机强碱-第一极性有机溶剂混合体系中，形成活泼亚甲基化合物浓度为0.1～0.3g/ml的待反应混合物。
进一步地，上述步骤A中，按照无机强碱与活泼亚甲基化合物的摩尔比为2.0～25:1，优选为2.5～5:1，将活泼亚甲基化合物或底物溶液加至无机强碱-第一极性有机溶剂混合体系中。
进一步地，上述步骤B中，在第一温度下，采用滴加的方式将烷基化试剂加至待反应混合物中，滴毕后在第二温度下反应2～15h；优选滴加的速度为0.2～0.3g/min，反应温度为0～70℃，第一温度为-20～70℃，第二温度为-20～70℃，且第二温度高于等于第一温度。
进一步地，上述步骤B中，按照烷基化试剂与活泼亚甲基化合物的摩尔比为2.0～4.8:1，向待反应混合物中加入烷基化试剂。
进一步地，上述无机强碱-第一极性有机溶剂混合体系中，无机强碱为KOH、NaOH、LiOH，第一极性有机溶剂和第二极性有机溶剂分别为极性醚类溶剂和C1～C6的醇类溶剂中的一种或多种；优选极性醚类溶剂为***、丙醚、异丙醚、四氢呋喃、环氧丙烷或甲基叔丁基醚，更优选为四氢呋喃；优选C1～C6的醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、正戊醇、仲戊醇、异戊醇、正己醇或环己醇，更优选为甲醇或异丙醇，再优选为甲醇；优选第一极性有机溶剂和第二极性有机溶剂相同。
进一步地，活泼亚甲基化合物为具有式Ⅰ结构的化合物，其中式Ⅰ的结构如下：
其中，R1和R2为吸电子基团；优选R1和R2分别独立地选自由 及芳基所组成的组，R’和R’’分别独立地选自由烷基、烷氧基及烯基所组成的组。更优选R1和R2分别独立地选自由及所组成的组，R’和R’’分别为甲基或乙基。
进一步地，烷基化试剂为酯类烷基化试剂或C1～C2的卤烷类烷基化试剂；优选酯类烷基化试剂为硫酸二乙酯、磷酸三甲酯、对甲苯磺酸甲酯或硫酸二甲酯，更优选为硫酸二甲酯；优选C1～C2的卤烷类烷基化试剂为溴甲烷、氯甲烷、碘甲烷、氯乙烷、溴乙烷、碘乙烷、氯乙酸或氯乙醇，更优选为溴甲烷或碘甲烷。
进一步地，上述第一极性有机溶剂和第二极性有机溶剂为四氢呋喃，无机强碱为KOH、NaOH或LiOH，活泼亚甲基化合物的烷基化方法包括以下步骤：在0～40℃温度下，将与活泼亚甲基化合物的摩尔比为2.5～5:1的KOH、NaOH、LiOH加至四氢呋喃中，搅拌后，形成无机强碱-第一极性有机溶剂混合体系；在0～40℃温度下，将活泼亚甲基化合物加至四氢呋喃中，形成浓度为0.3～0.8g/mL的底物溶液；将底物溶液以0.5～1g/min滴加至无机强碱-第一极性有机溶剂混合体系，形成浓度为0.1～0.3g/ml的待反应混合物；维持温度在0～40℃，按照烷基化试剂与活泼亚甲基化合物的摩尔比为2.0～4.8:1，将烷基化试剂以0.2～0.3g/min滴加至待反应混合物，保温反应2～4h后，过滤得到滤液，浓缩滤液后进行蒸馏，得到烷基化的活泼亚甲基化合物。
进一步地，上述第一极性有机溶剂和第二极性有机溶剂为甲醇，无机强碱为KOH、NaOH、LiOH，活泼亚甲基化合物的烷基化方法包括以下步骤：在0～20℃温度下，将与活泼亚甲基化合物的摩尔比为2.5～5:1的KOH、NaOH、LiOH加至甲醇中，搅拌后，形成无机强碱-第一极性有机溶剂混合体系；在0～20℃温度下，将活泼亚甲基化合物加至甲醇中，形成浓度为0.2～0.25g/mL的底物溶液；将底物溶液以0.5～1g/min滴加至无机强碱-第一极性有机溶剂混合体系，形成浓度为0.05～0.1g/ml的待反应混合物；维持温度在-2～20℃，按照烷基化试剂与活泼亚甲基化合物的摩尔比为4～4.5:1，将烷基化试剂以0.2～0.3g/min滴加至待反应混合物，保温反应2～19h后，过滤得到滤液，浓缩滤液后进行蒸馏，得到烷基化的活泼亚甲基化合物。
应用本发明的活泼亚甲基化合物的烷基化方法，以无机强碱作为活泼亚甲基化合物的去质子试剂，其对活泼亚甲基化合物中α-氢的脱除作用较强。使得活泼亚甲基化合物的烷基化反应能够在较温和的温度条件下进行，这就能够有效提高反应的安全性。同时，相对于有机碱，无机碱的价格较低，使烷基化反应的生产成本降低。此外，由于无机强碱为极性化合物，将其加至极性有机溶剂中，能够增加二者的相容性，提高无机强碱的溶解度。从而使无机强碱更有效地作用于活泼亚甲基化合物，提高烷基化的速率。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。
正如背景技术部分所介绍的，活泼亚甲基化合物的烷基化方法存在成本高的问题。为了解决这一问题，本发明发明人提供了一种活泼亚甲基化合物的烷基化方法，其包括以下步骤：步骤A：将活泼亚甲基化合物加至无机强碱-第一极性有机溶剂混合体系中，形成待反应混合物；步骤B：向待反应混合物中加入烷基化试剂，反应后过滤得到滤液，去除滤液中的溶剂得到烷基化活泼亚甲基化合物。
本发明所提供的上述方法中，以无机强碱作为活泼亚甲基化合物的去质子试剂，既能保证其对活泼亚甲基化合物中α-氢的脱除作用，又能使活泼亚甲基化合物的烷基化反应在较温和的条件下进行，提高反应的安全性。同时，无机碱的价格较低，使烷基化反应的生产成本降低。此外，无机强碱在极性有机溶剂中的溶剂性较好，基于此，以极性有机溶剂作为烷基化反应的溶剂，有利于使更多的无机强碱与活泼亚甲基化合物出于同一均相体系，从而使无机强碱更充分地作用于活泼亚甲基化合物，进而有利于提高烷基化反应的速率。
只要按照上述方法，便能够得到烷基化活泼亚甲基化合物。在一种优选的实施方式中，上述步骤A包括：步骤A1：将活泼亚甲基化合物加至第二极性有机溶剂，形成底物溶液；步骤A2：将底物溶液加至无机强碱-第一极性有机溶剂混合体系中，形成待反应混合物；其中，第一极性有机溶剂与第二极性有机溶剂相同或不同。相比于直接将烷基化活泼亚甲基化合物加至无机强碱-第一极性有机溶剂混合体系中，先配置活泼亚甲基化合物的底物溶液，再将底物溶液加至无机强碱-第一极性有机溶剂混合体系中，能够使活泼亚甲基化合物的分散更加均匀。进而能够使烷基化反应速率提高。采用相同的极性有机溶剂更够使反应体系更加均一，从而能够进一步提高烷基化反应的速率和转化率。
根据本发明的教导，本领域技术人员有能力选择适合的工艺参数，以对活泼亚甲基化合物中的α-氢进行脱除处理，得到待反应混合物。在一种优选的实施方式中，上述步骤A1中，在-20～70℃温度下，将活泼亚甲基化合物加至第二极性有机溶剂，形成活泼亚甲基化合物浓度为0.3～0.8g/ml的底物溶液；步骤A2中，在-20～70℃温度下，将底物溶液加至无机强碱-第一极性有机溶剂混合体系中，形成活泼亚甲基化合物浓度为0.1～0.3g/ml的待反应混合物。本发明活泼亚甲基化合物的烷基化方法中步骤A并不局限于采用上述步骤和工艺参数，然而在上述的工艺条件下，烷基化反应的反应速率能够得到相对提高且所制备的产物的转化率更高、纯度更高。
本发明上述的方法中，对无机强碱的加入量没有特殊的要求，只要根据无机强碱与活泼亚甲基化合物进行去质子化反应的理论摩尔比进行添加即可。在一种优选的实施方式中，上述步骤A中，按照无机强碱与活泼亚甲基化合物的摩尔比为2.0～25:1，优选为2.5～5:1，将活泼亚甲基化合物或底物溶液加至无机强碱-第一极性有机溶剂混合体系中。在上述比例范围内，无机强碱的用量明显高于理论用量，此时所加入的无机强碱，一部分能够作为活泼亚甲基化合物的去质子化试剂，参与烷基化反应；一部分能够向烷基化反应提供碱性环境，促使处于动态平衡的烷基化反应向生成烷基化产物的正向进行。以上两方面的因素能够进一步提高烷基化反应的产物生成率和反应速率。
根据本发明的教导，本领域技术人员有能力选择具体的工艺条件，以促使烷基化反应的进行。在一种优选的实施方式中，上述步骤B包括，在第一温度下，采用滴加的方式将烷基化试剂加至待反应混合物中，滴毕后在第二温度下反应2～15h；优选滴加的速度为0.2～0.3g/min，反应温度为0～70℃，第二温度高于等于所述第一温度，且第一温度和所述第二温度分别为-20～70℃。在发明中，上述步骤B并不限于上述工艺方法和工艺参数。通过滴加的方式将烷基化试剂加至待反应混合物中，有利于烷基化试剂在待反应混合物中的分散更加均匀，从而提高烷基化反应的反应速率。上述烷基化反应为放热反应，使得反应体系能够自发升温。将滴加速度控制为0.2～0.3g/min，能够使烷基化反应更加充分，还能够避免滴速过快所导致的局部升温过快的问题。同时，将反应温度控制在上述范围内，能够避免低温时导致的反应速率过低，同时能够避免温度过高时导致的反应副产物增多，从而影响烷基化产物的生成率。
本发明上述的方法中，烷基化试剂的加入量可以根据待反应的活泼亚甲基化合物的加入量进行调整。优选地，上述步骤B中，按照烷基化试剂与活泼亚甲基化合物的摩尔比为2.0～4.8:1，向待反应混合物中加入烷基化试剂。采用上述比例的烷基化试剂，能够促使烷基化反应更加充分，进而提高烷基化反应的转化率。
本发明上述的方法中，无机强碱-第一极性有机溶剂混合体系中无机强碱采用常见的含有氢氧根的中强碱原料即可，包括但不限于KOH、NaOH、LiOH。这几种无机强碱，能够对活泼亚甲基化合物的α-氢进行有效脱出，促进烷基化反应的进行。且这些无机强碱的成本较低，能够有效降低烷基化反应的成本。同时，采用这几种无机强碱进行烷基化反应，条件温和，容易控制，且安全性较高。能够避免碱过量时产生的高沸点杂质对产物纯度的影响。此外，KOH、NaOH、LiOH在反应结束后无需淬灭，简化了烷基化反应的后处理工序。
本发明上述的方法中，第一极性有机溶剂和第二极性有机溶剂采用相互兼容，且能够在一定程度上溶解有机强碱和活泼亚甲基化合物的溶剂即可，优选第一极性有机溶剂和第二极性有机溶剂分别为极性醚类溶剂和C1～C6的醇类溶剂中的一种或多种。采用极性醚类溶剂作为第一极性有机溶剂时，无机强碱微溶于其中，但进一步加入活泼亚甲基化合物后，体系呈现分散性较好的悬浮液，其烷基化反应能够较稳定进行；采用C1～C6的醇类溶剂作为第一极性有机溶剂时，无机强碱能够溶解其中，混合体系呈现溶液状态，烷基化反应亦能够较稳定进行。
采用上述极性醚类溶剂能够为活泼亚甲基化合物的烷基化反应提供较为均一的反应体系。其中，这些极性醚类溶剂包括但不限于***、丙醚、异丙醚、四氢呋喃、环氧丙烷或甲基叔丁基醚。相较于其他极性醚类溶剂，上述这几种醚类溶剂具有较高的极性，无机强碱与溶剂的相容性更优。在此基础上，以这几种溶剂作为活泼亚甲基化合物烷基化反应的溶剂，其烷基化产品中产品含量和转化率均较高。更优选地，上述极性醚类溶剂为四氢呋喃。四氢呋喃是醚类溶剂中极性较强的一种，以其作为活泼亚甲基烷基化反应的溶剂，有利于进一步提高无机强碱在其中的分散性，进而有利于进一步提高烷基化产品的产品含量和转化率。此外，相比于其他极性醚类溶剂，四氢呋喃的稳定性更高，有利于提高烷基化反应的安全性，进而有利于活泼亚甲基化合物烷基化产品的工业化生产。
上述方法中，可以采用任意的C1～C6的醇类溶剂，其中优选C1～C6的醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、正戊醇、仲戊醇、异戊醇、正己醇或环己醇。无机强碱在这些醇类溶剂均具有较好的溶解性，以其作为烷基化反应的溶剂，能够为活泼亚甲基化合物提供更均一的反应体系，从而有利于提高烷基化产品的产品含量和转化率。更优选地，上述C1～C6的醇类溶剂为甲醇或异丙醇。相比于其他醇类溶剂，甲醇和异丙醇具有较高的极性，使无机强碱在其中具有更高的溶解性。从而有利于进一步提高烷基化产品的产品含量和转化率。其中，相比于异丙醇而言，甲醇具有更高的极性，故此上述醇类溶剂进一步优选为甲醇。此外，优选第一极性有机溶剂和第二极性有机溶剂相同。相容性较好的溶剂能够为烷基化反应提供较为均一的反应体系，促使反应高效进行。
本发明上述的方法适用于任何一种活泼亚甲基化合物，其中特别适用于具有式Ⅰ结构的活泼亚甲基化合物，其中式Ⅰ的结构如下：
其中，R1和R2为吸电子基团。当R1和R2为吸电子基团时，具有式Ⅰ结构的化合物中，与R1和R2之间的碳原子相连的氢原子即具有了一定的酸性（α-氢原子）。以该类化合物进行烷基化反应时，其α-氢原子在碱性的条件下容易被烷基化试剂中的烷基所取代，进而形成烷基化的活泼亚甲基化合物。
上述方法中，采用的活泼亚甲基化合物中，只要R1和R2为吸电子基团，二者之间的碳原子上的氢原子就能够在碱性条件下进行烷基化反应。在一种优选的实施方式中，R1和R2分别独立地选自由及芳基所组成的组，R’和R’’分别独立地选自由烷基、烷氧基及烯基所组成的组。相比于其他吸电子基团，上述的硝基、腈基、羰基和酯基具有更强的吸电子能力，其所对应的活泼亚甲基化合物中的α-氢原子具有更高的活性。这就使得这些α-氢原子更容易被烷基所取代，从而有利于促使烷基化反应的进行。更优选R1和R2分别独立地选自由及所组成的组，R’和R’’分别为甲基或乙基。相比于硝基而言，腈基、羰基和酯基所对应的活泼亚甲基化合物的稳定性更高、安全性更好。相比于芳基而言，腈基、羰基和酯基的吸电子能力更强，其所对应的活泼亚甲基化合物中的α-氢原子活性更高，能够促进烷基化反应的进行。此外，在上述羰基和酯基中，R’和R’’分别为甲基或乙基时，所对应的羰基和酯基的吸电子能力更强，亦有利于相应的活泼亚甲基化合物的烷基化反应。总而言之，上述R1和R2分别为或且R’和R’’分别为甲基或乙基时，所对应的活泼亚甲基化合物进行烷基化反应时，能够得到产率较高的烷基化产物，且其烷基化反应过程更加稳定。从而有利于烷基化反应的大规模进行。
本发明上述的方法适用于各种已有的烷基化试剂，其中特别适用于酯类烷基化试剂或C1～C2的卤烷类烷基化试剂。酯类烷基化试剂和C1～C2的卤烷类烷基化试剂的极性较强，能够使活泼亚甲基化合物中的α-氢更容易脱出，从而使烷基化反应的速率进一步提高。其中酯类烷基化试剂包括但不限于硫酸二乙酯、磷酸三甲酯、对甲苯磺酸甲酯或硫酸二甲酯。更优选为硫酸二甲酯。硫酸二甲酯相对于其他酯类烷基化试剂而言，具有更高的极性，且其反应条件温和，容易控制。其中C1～C2的卤烷类烷基化试剂包括但不限于溴甲烷、氯甲烷、碘甲烷、氯乙烷、溴乙烷、碘乙烷、氯乙酸或氯乙醇，更优选为溴甲烷或碘甲烷。采用溴甲烷或碘甲烷作为甲基化试剂，在烷基化反应结束后，无需用水淬灭，能够避免烷基化产品在强碱条件下遇水易发生分解的问题。
根据本发明的教导，本领域技术人员有能力选择具体的烷基化工艺，以制备烷基化产品。
在一种优选的实施方式中，上述第一极性有机溶剂和第二极性有机溶剂为四氢呋喃，无机强碱为KOH、NaOH、LiOH，活泼亚甲基化合物的烷基化方法包括以下步骤：在0～40℃温度下，将与活泼亚甲基化合物的摩尔比为2.5～5:1的KOH、NaOH、LiOH加至四氢呋喃中，搅拌后，形成无机强碱-第一极性有机溶剂混合体系；在0～40℃温度下，将活泼亚甲基化合物加至四氢呋喃中，形成浓度为0.3～0.8g/mL的底物溶液；将底物溶液以0.5～1g/min滴加至无机强碱-第一极性有机溶剂混合体系，形成浓度为0.1～0.3g/ml的待反应混合物；维持温度在0～40℃，按照烷基化试剂与活泼亚甲基化合物的摩尔比为2.0～4.8:1，将烷基化试剂以0.2～0.3g/min滴加至待反应混合物，保温反应2～4h，过滤得到滤液，浓缩滤液后进行蒸馏，得到烷基化的所述活泼亚甲基化合物。
上述实施方式中，采用四氢呋喃为溶剂时，烷基化反应的温度、无机强碱及用量、烷基化试剂及用量等条件更加匹配，在较短时间内就能得到转化率较高的烷基化产物。且上述的反应条件更加温和，能够有效提高烷基化反应的安全性，适用于工业大规模生产。
在另一种优选的实施方式中，上述第一极性有机溶剂和第二极性有机溶剂为甲醇，无机强碱为KOH、NaOH、LiOH，活泼亚甲基化合物的烷基化方法包括以下步骤：在0～20℃温度下，将与活泼亚甲基化合物的摩尔比为2.5～5:1的KOH、NaOH、LiOH加至甲醇中，搅拌后，形成无机强碱-第一极性有机溶剂混合体系；在0～20℃温度下，将活泼亚甲基化合物加至甲醇中，形成浓度为0.2～0.25g/mL的底物溶液；将底物溶液以0.5～1g/min滴加至无机强碱-第一极性有机溶剂混合体系，形成浓度为0.05～0.1g/ml的待反应混合物；维持温度在-2～20℃，按照烷基化试剂与活泼亚甲基化合物摩尔比为4～4.5，将烷基化试剂以0.2～0.3g/min滴加至所述待反应混合物，保温反应2～19h后，过滤得到滤液，浓缩滤液后进行蒸馏，得到烷基化的活泼亚甲基化合物。
上述实施方式中，采用甲醇为溶剂时，烷基化反应的温度、无机强碱用量等条件更加匹配，在较短时间内就能得到转化率较高的烷基化产物。且上述的反应条件更加温和，能够有效提高烷基化反应的安全性，适用于工业大规模生产。
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细描述，这些实施例不能理解为限制本发明所要求保护的范围。
实施例1
向100ml的三口烧瓶中加入KOH，在-20℃、搅拌的条件下向其中加入50ml四氢呋喃（THF），形成KOH/THF混合体系；
在-20℃、搅拌的条件下将5g乙酰乙酸甲酯加至上述KOH/THF混合体系中，形成乙酰乙酸甲酯浓度为0.1g/mL的待反应混合物，其中KOH与乙酰乙酸甲酯的摩尔比为2.5:1；
维持温度不变，在搅拌的条件下，将溴甲烷以0.2g/min的速度滴加至上述待反应混合物中，其中溴甲烷与乙酰乙酸甲酯的摩尔比为4.8:1，控制反应温度-20℃，经过15h，过滤得到滤液，将滤液进行旋蒸浓缩，得到烷基化粗产品。
将粗产品减压蒸馏，得到2，2-二甲基乙酰乙酸甲酯。
实施例2
向100ml的三口烧瓶中加入KOH，在0℃、搅拌的条件下向其中加入40ml四氢呋喃（THF），形成KOH/THF混合体系；
在0℃、搅拌的条件下将5g乙酰乙酸甲酯溶解于10mlTHF中，形成浓度为0.5g/mL的底物溶液；
维持温度不变，将上述底物溶液以0.5g/min的速度加至上述KOH/THF混合体系中，形成乙酰乙酸甲酯浓度为0.1g/mL的待反应混合物，其中KOH与乙酰乙酸甲酯的摩尔比为2.5:1；
维持温度不变，在搅拌的条件下，将溴甲烷以0.3g/min的速度滴加至上述待反应混合物中，其中溴甲烷与乙酰乙酸甲酯的摩尔比为4.8:1，控制反应温度0℃，经过4h，过滤得到滤液，将滤液进行旋蒸浓缩，得到烷基化粗产品。
将粗产品减压蒸馏，得到2，2-二甲基乙酰乙酸甲酯。
实施例3
向100ml的三口烧瓶中加入KOH，在30℃、搅拌的条件下向其中加入40ml四氢呋喃（THF），形成KOH/THF混合体系；
在30℃、搅拌的条件下将5g乙酰乙酸甲酯溶解于10mlTHF中，形成浓度为0.5g/mL的底物溶液；
维持温度不变，将上述底物溶液以0.5g/min的速度加至上述KOH/THF混合体系中，形成乙酰乙酸甲酯浓度为0.1g/mL的待反应混合物，其中KOH与乙酰乙酸甲酯的摩尔比为2.5:1；
维持温度不变，在搅拌的条件下，将溴甲烷以0.2g/min的速度滴加至上述待反应混合物中，其中溴甲烷与乙酰乙酸甲酯的摩尔比为4.8:1，控制反应温度30℃，经过2h，过滤得到滤液，将滤液进行旋蒸浓缩，得到烷基化粗产品。
将粗产品减压蒸馏，得到2，2-二甲基乙酰乙酸甲酯。
实施例4
向100ml的三口烧瓶中加入KOH，在40℃、搅拌的条件下向其中加入40ml四氢呋喃（THF），形成KOH/THF混合体系；
在40℃、搅拌的条件下将5g乙酰乙酸甲酯溶解于10mlTHF中，形成乙酰乙酸甲酯浓度为0.5g/mL的底物溶液；
维持温度不变，将上述底物溶液以0.5g/min的速度加至上述KOH/THF混合体系中，形成乙酰乙酸甲酯浓度为0.1g/mL的待反应混合物，其中KOH与乙酰乙酸甲酯的摩尔比为2.5:1；
维持温度不变，在搅拌的条件下，将溴甲烷以0.2g/min的速度滴加至上述待反应混合物中，其中溴甲烷与乙酰乙酸甲酯的摩尔比为4.8:1，控制反应温度40℃，经过2h，过滤得到滤液，将滤液进行旋蒸浓缩，得到烷基化粗产品。
将粗产品减压蒸馏，得到2，2-二甲基乙酰乙酸甲酯。
实施例5
向100ml的三口烧瓶中加入KOH，在60℃、搅拌的条件下向其中加入40ml四氢呋喃（THF），形成KOH/THF混合体系；
在60℃、搅拌的条件下将5g乙酰乙酸甲酯溶解于10mlTHF中，形成乙酰乙酸甲酯浓度为0.5g/mL的底物溶液；
维持温度不变，将上述底物溶液以0.5g/min的速度加至上述KOH/THF混合体系中，形成乙酰乙酸甲酯浓度为0.1g/mL的待反应混合物，其中KOH与乙酰乙酸甲酯的摩尔比为2.5:1；
维持温度不变，在搅拌的条件下，将溴甲烷以0.2g/min的速度滴加至上述待反应混合物中，其中溴甲烷与乙酰乙酸甲酯的摩尔比为4.8:1，控制反应温度60℃，经过2h，过滤得到滤液，将滤液进行旋蒸浓缩，得到烷基化粗产品。
将粗产品减压蒸馏，得到2，2-二甲基乙酰乙酸甲酯。
实施例6
向100ml的三口烧瓶中加入KOH，在67℃、搅拌的条件下向其中加入40ml四氢呋喃（THF），形成KOH/THF混合体系；
在67℃、搅拌的条件下将5g乙酰乙酸甲酯溶解于10mlTHF中，形成乙酰乙酸甲酯浓度为0.5g/mL的底物溶液；
维持温度不变，将上述底物溶液以0.5g/min的速度加至上述KOH/THF混合体系中，形成乙酰乙酸甲酯浓度为0.1g/mL的待反应混合物，其中KOH与乙酰乙酸甲酯的摩尔比为2.5:1；
维持温度不变，在搅拌的条件下，将溴甲烷以0.3g/min的速度滴加至上述待反应混合物中，其中溴甲烷与乙酰乙酸甲酯的摩尔比为4.8:1，控制反应温度67℃，经过2h，过滤得到滤液，将滤液进行旋蒸浓缩，得到烷基化粗产品。
将粗产品减压蒸馏，得到2，2-二甲基乙酰乙酸甲酯。
实施例7
向100ml的三口烧瓶中加入NaOH，在0℃、搅拌的条件下向其中加入40ml四氢呋喃（THF），形成KOH/THF混合体系；
在0℃、搅拌的条件下将5g乙酰乙酸甲酯溶解于10mlTHF中，形成乙酰乙酸甲酯浓度为0.5g/mL的底物溶液；
维持温度不变，将上述底物溶液以1g/min的速度加至上述KOH/THF混合体系中，形成乙酰乙酸甲酯浓度为0.1g/mL的待反应混合物，其中KOH与乙酰乙酸甲酯的摩尔比为2:1；
在0℃、搅拌的条件下，将溴甲烷以0.3g/min的速度滴加至上述待反应混合物中，其中溴甲烷与乙酰乙酸甲酯的摩尔比为4.8:1，控制反应温度20℃，经过4h，过滤得到滤液，将滤液进行旋蒸浓缩，得到烷基化粗产品。
将粗产品减压蒸馏，得到2，2-二甲基乙酰乙酸甲酯。
实施例8
向100ml的三口烧瓶中加入KOH，在0℃、搅拌的条件下向其中加入40ml四氢呋喃（THF），形成KOH/THF混合体系；
在0℃、搅拌的条件下将5g乙酰乙酸甲酯溶解于10mlTHF中，形成乙酰乙酸甲酯浓度为0.5g/mL的底物溶液；
维持温度不变，将上述底物溶液以1g/min的速度加至上述KOH/THF混合体系中，形成乙酰乙酸甲酯浓度为0.1g/mL的待反应混合物，其中KOH与乙酰乙酸甲酯的摩尔比为5:1；
在0℃、搅拌的条件下，将溴甲烷以0.3g/min的速度滴加至上述待反应混合物中，其中溴甲烷与乙酰乙酸甲酯的摩尔比为4.8:1，控制反应温度20℃，经过4h，过滤得到滤液，将滤液进行旋蒸浓缩，得到烷基化粗产品。
将粗产品减压蒸馏，得到2，2-二甲基乙酰乙酸甲酯。
实施例9
向100ml的三口烧瓶中加入KOH，在0℃、搅拌的条件下向其中加入40ml四氢呋喃（THF），形成KOH/THF混合体系；
在0℃、搅拌的条件下将5g乙酰乙酸甲酯溶解于10mlTHF中，形成乙酰乙酸甲酯浓度为0.5g/mL的底物溶液；
维持温度不变，将上述底物溶液以1g/min的速度加至上述KOH/THF混合体系中，形成乙酰乙酸甲酯浓度为0.1g/mL的待反应混合物，其中KOH与乙酰乙酸甲酯的摩尔比为15:1；
在0℃、搅拌的条件下，将溴甲烷以0.2g/min的速度滴加至上述待反应混合物中，其中溴甲烷与乙酰乙酸甲酯的摩尔比为4.8:1，控制反应温度20℃，经过4h，过滤得到滤液，将滤液进行旋蒸浓缩，得到烷基化粗产品。
将粗产品减压蒸馏，得到2，2-二甲基乙酰乙酸甲酯。
实施例10
向100ml的三口烧瓶中加入NaOH，在0℃、搅拌的条件下向其中加入40ml四氢呋喃（THF），形成NaOH/THF混合体系；
在0℃、搅拌的条件下将5g乙酰乙酸甲酯溶解于10mlTHF中，形成乙酰乙酸甲酯浓度为0.5g/mL的底物溶液；
维持温度不变，将上述底物溶液以1g/min的速度加至上述NaOH/THF混合体系中，形成乙酰乙酸甲酯浓度为0.1g/mL的待反应混合物，其中KOH与乙酰乙酸甲酯的摩尔比为25:1；
在0℃、搅拌的条件下，将溴甲烷以0.2g/min的速度滴加至上述待反应混合物中，其中溴甲烷与乙酰乙酸甲酯的摩尔比为4.8:1，控制反应温度20℃，经过4h，过滤得到滤液，将滤液进行旋蒸浓缩，得到烷基化粗产品。
将粗产品减压蒸馏，得到2，2-二甲基乙酰乙酸甲酯
实施例11
向100ml的三口烧瓶中加入KOH，在0℃、搅拌的条件下向其中加入40ml四氢呋喃（THF），形成KOH/THF混合体系；
在0℃、搅拌的条件下将5g乙酰乙酸甲酯溶解于10mlTHF中，形成乙酰乙酸甲酯浓度为0.5g/mL的底物溶液；
维持温度不变，将上述底物溶液以1g/min的速度加至上述KOH/THF混合体系中，形成乙酰乙酸甲酯浓度为0.1g/mL的待反应混合物，其中KOH与乙酰乙酸甲酯的摩尔比为2.5:1；
在0℃、搅拌的条件下，将溴甲烷以0.3g/min的速度滴加至上述待反应混合物中，其中溴甲烷与乙酰乙酸甲酯的摩尔比为4.8:1，控制反应温度20℃，经过4h，过滤得到滤液，将滤液进行旋蒸浓缩，得到烷基化粗产品。
将粗产品减压蒸馏，得到2，2-二甲基乙酰乙酸甲酯。
实施例12
向100ml的三口烧瓶中加入NaOH，在0℃、搅拌的条件下向其中加入40ml四氢呋喃（THF），形成NaOH/THF混合体系；
在0℃、搅拌的条件下将5g乙酰乙酸甲酯溶解于10mlTHF中，形成乙酰乙酸甲酯浓度为0.5g/mL的底物溶液；
维持温度不变，将上述底物溶液以1g/min的速度加至上述NaOH/THF混合体系中，形成乙酰乙酸甲酯浓度为0.1g/mL的待反应混合物，其中NaOH与乙酰乙酸甲酯的摩尔比为2.5:1；
在0℃、搅拌的条件下，将溴甲烷以0.2g/min的速度滴加至上述待反应混合物中，其中溴甲烷与乙酰乙酸甲酯的摩尔比为4.8:1，控制反应温度20℃，经过4h，过滤得到滤液，将滤液进行旋蒸浓缩，得到烷基化粗产品。
将粗产品减压蒸馏，得到2，2-二甲基乙酰乙酸甲酯。
实施例13
向100ml的三口烧瓶中加入LiOH，在0℃、搅拌的条件下向其中加入40ml四氢呋喃（THF），形成LiOH/THF混合体系；
在0℃、搅拌的条件下将5g乙酰乙酸甲酯溶解于10mlTHF中，形成乙酰乙酸甲酯浓度为0.5g/mL的底物溶液；
维持温度不变，将上述底物溶液以1g/min的速度加至上述LiOH/THF混合体系中，形成乙酰乙酸甲酯浓度为0.1g/mL的待反应混合物，其中LiOH与乙酰乙酸甲酯的摩尔比为2.5:1；
在0℃、搅拌的条件下，将溴甲烷以0.2g/min的速度滴加至上述待反应混合物中，其中溴甲烷与乙酰乙酸甲酯的摩尔比为4.8:1，控制反应温度20℃，经过4h，过滤得到滤液，将滤液进行旋蒸浓缩，得到烷基化粗产品。
将粗产品减压蒸馏，得到2，2-二甲基乙酰乙酸甲酯。
实施例14
向100ml的三口烧瓶中加入t-BuOK，在0℃、搅拌的条件下向其中加入40ml四氢呋喃（THF），形成t-BuOK/THF混合体系；
在0℃、搅拌的条件下将5g乙酰乙酸甲酯溶解于10mlTHF中，形成乙酰乙酸甲酯浓度为0.5g/mL的底物溶液；
维持温度不变，将上述底物溶液以1g/min的速度加至上述t-BuOK/THF混合体系中，形成乙酰乙酸甲酯浓度为0.1g/mL的待反应混合物，其中t-BuOK与乙酰乙酸甲酯的摩尔比为2.5:1；
在0℃、搅拌的条件下，将溴甲烷以0.3g/min的速度滴加至上述待反应混合物中，其中溴甲烷与乙酰乙酸甲酯的摩尔比为4.8:1，控制反应温度20℃，经过4h，过滤得到滤液，将滤液进行旋蒸浓缩，得到烷基化粗产品。
将粗产品减压蒸馏，得到2，2-二甲基乙酰乙酸甲酯。
实施例15
向100ml的三口烧瓶中加入NaH，在0℃、搅拌的条件下向其中加入40ml四氢呋喃（THF），形成NaH/THF混合体系；
在0℃、搅拌的条件下将5g乙酰乙酸甲酯溶解于10mlTHF中，形成乙酰乙酸甲酯浓度为0.5g/mL的底物溶液；
维持温度不变，将上述底物溶液以1g/min的速度加至上述NaH/THF混合体系中，形成乙酰乙酸甲酯浓度为0.1g/mL的待反应混合物，其中NaH与乙酰乙酸甲酯的摩尔比为2.5:1；
在0℃、搅拌的条件下，将溴甲烷以0.3g/min的速度滴加至上述待反应混合物中，其中溴甲烷与乙酰乙酸甲酯的摩尔比为4.8:1，控制反应温度20℃，经过4h，过滤得到滤液，将滤液进行旋蒸浓缩，得到烷基化粗产品。
将粗产品减压蒸馏，得到2，2-二甲基乙酰乙酸甲酯。
实施例16
向100ml的三口烧瓶中加入KOH，在0℃、搅拌的条件下向其中加入40ml甲醇，形成KOH/甲醇混合体系；
在0℃、搅拌的条件下将2.5g乙酰乙酸甲酯溶解于10ml甲醇中，形成乙酰乙酸甲酯浓度为0.5g/mL的底物溶液；
维持温度不变，将上述底物溶液以1g/min的速度加至上述KOH/甲醇混合体系中，形成乙酰乙酸甲酯浓度为0.05g/mL的待反应混合物，其中KOH与乙酰乙酸甲酯的摩尔比为2.5:1；
在0℃、搅拌的条件下，将溴甲烷以0.3g/min的速度滴加至上述待反应混合物中，其中溴甲烷与乙酰乙酸甲酯的摩尔比为4.0:1，控制反应温度20℃，经过2h，过滤得到滤液，将滤液进行旋蒸浓缩，得到烷基化粗产品。
将粗产品减压蒸馏，得到2，2-二甲基乙酰乙酸甲酯。
实施例17
向100ml的三口烧瓶中加入KOH，在0℃、搅拌的条件下向其中加入25ml甲醇，形成KOH/甲醇混合体系；
在0℃、搅拌的条件下将5g乙酰乙酸甲酯溶解于25ml甲醇中，形成乙酰乙酸甲酯浓度为0.5g/mL的底物溶液；
维持温度不变，将上述底物溶液以1g/min的速度加至上述KOH/甲醇混合体系中，形成乙酰乙酸甲酯浓度为0.1g/mL的待反应混合物，其中KOH与乙酰乙酸甲酯的摩尔比为2.5:1；
在0℃、搅拌的条件下，将溴甲烷以0.2g/min的速度滴加至上述待反应混合物中，其中溴甲烷与乙酰乙酸甲酯的摩尔比为4.0:1，控制反应温度-2℃，经过19h，过滤得到滤液，将滤液进行旋蒸浓缩，得到烷基化粗产品。
将粗产品减压蒸馏，得到2，2-二甲基乙酰乙酸甲酯。
实施例18
向100ml的三口烧瓶中加入KOH，在0℃、搅拌的条件下向其中加入40ml异丙醇，形成KOH/异丙醇混合体系；
在0℃、搅拌的条件下将5g乙酰乙酸甲酯溶解于10ml异丙醇中，形成乙酰乙酸甲酯浓度为0.5g/mL的底物溶液；
维持温度不变，将上述底物溶液以0.5g/min的速度加至上述KOH/异丙醇混合体系中，形成乙酰乙酸甲酯浓度为0.1g/mL的待反应混合物，其中KOH与乙酰乙酸甲酯的摩尔比为2.5:1；
在0℃、搅拌的条件下，将溴甲烷以0.2g/min的速度滴加至上述待反应混合物中，其中溴甲烷与乙酰乙酸甲酯的摩尔比为4.0:1，控制反应温度20℃，经15h，过滤得到滤液，将滤液进行旋蒸浓缩，得到烷基化粗产品。
将粗产品减压蒸馏，得到2，2-二甲基乙酰乙酸甲酯。
实施例19
向100ml的三口烧瓶中加入KOH，在0℃、搅拌的条件下向其中加入40ml四氢呋喃（THF），形成KOH/THF混合体系；
在0℃、搅拌的条件下将5g乙酰乙酸甲酯溶解于10mlTHF中，形成乙酰乙酸甲酯浓度为0.5g/mL的底物溶液；
维持温度不变，将上述底物溶液以0.5g/min的速度加至上述KOH/THF混合体系中，形成乙酰乙酸甲酯浓度为0.1g/mL的待反应混合物，其中KOH与乙酰乙酸甲酯的摩尔比为2.5:1；
在0℃、搅拌的条件下，将硫酸二甲酯以0.3g/min的速度滴加至上述待反应混合物中，其中硫酸二甲酯与乙酰乙酸甲酯的摩尔比为2:1，控制反应温度20℃，经过15h，过滤得到滤液，将滤液进行旋蒸浓缩，得到烷基化粗产品。
将粗产品减压蒸馏，得到2，2-二甲基乙酰乙酸甲酯。
实施例20
向100ml的三口烧瓶中加入KOH，在20℃、搅拌的条件下向其中加入40ml四氢呋喃（THF），形成KOH/THF混合体系；
在20℃、搅拌的条件下将5g乙酰乙酸甲酯溶解于10mlTHF中，形成乙酰乙酸甲酯浓度为0.5g/mL的底物溶液；
维持温度不变，将上述底物溶液加至上述KOH/THF混合体系中，形成乙酰乙酸甲酯浓度为0.1g/mL的待反应混合物，其中KOH与乙酰乙酸甲酯的摩尔比为2.5:1；
维持温度不变，在搅拌的条件下，将1-溴乙烷以0.2g/min的速度滴加至上述待反应混合物中，其中1-溴乙烷与乙酰乙酸甲酯的摩尔比为4:1，控制反应温度20℃，经过15h，过滤得到滤液，将滤液进行旋蒸浓缩，得到烷基化粗产品。
对比例1
以甲醇钠作为去质子化试剂
向100ml三口烧瓶中加入7g甲醇钠/甲醇混合体系，其中甲醇钠的质量分数为21wt%，并向其中加入10ml的四氢呋喃（THF），形成甲醇钠/甲醇/THF的混合体系；
在20℃、搅拌条件下将1g乙酰乙酸甲酯滴加入三口烧瓶中，其中甲醇钠与乙酰乙酸甲酯的摩尔比为2.5:1；
继续在20℃下，将溴甲烷以0.2g/min的速度滴加至上述待反应混合物中，其中溴甲烷与乙酰乙酸甲酯的摩尔比为4:1，控制反应温度，经过15小时，过滤得到滤液，将滤液进行旋蒸浓缩，得到烷基化粗产品。
将粗产品减压蒸馏，得到2，2-二甲基乙酰乙酸甲酯。
对上述实施例与对比例所制备的烷基化产品进行表征测试。
测试方法：
1）产品含量：采用北京佳分分析仪器公司的GC9900色谱仪对烷基化粗产品进行测试，以峰面积归一法计算烷基化粗产品中扣除溶剂后的产品含量；色谱条件如下：
仪器编号：LAVI-YS-0059；柱类型：AE-SE-54；柱规格：30m×0.32mm×0.5μm；载气类型：N2；柱前压（N2）：0.06Mpa；氢气：0.12MPa；空气：0.10MPa；进样量：1μL；检测器：FID；氢气：30mL/min；温度：280℃；进样器：分流；分流比：60：1；温度：250℃。
程序升温：初试温度60℃，保持1min，以10℃/min的速率升温至280℃，保持5min。
2）转化率：根据烷基化产品中原料的色谱含量，计算原料的转化率。
测试结果如表1所示：
表1
产品含量（%） 转化率（%） 产品含量（%） 转化率（%）
实施例1 83.3 100 实施例11 99.4 99
实施例2 99.4 100 实施例12 99.5 99
实施例3 99.1 100 实施例13 99.4 99
实施例4 99.3 100 实施例14 86.8 86
实施例5 99.1 100 实施例15 96.2 95
实施例6 99.1 100 实施例16 100 100
实施例7 48.7 100 实施例17 100 100
实施例8 99.1 100 实施例18 95 100
实施例9 85.9 100 实施例19 61 100
实施例10 47.9 100 实施例20 74 100
对比例1 82.7 100
从以上的数据中，可以看出，采用本发明上述实施例中的方法制备的烷基化活泼亚甲基化合物，其产品含量和转化率均较高。相比于采用对比例中以有机碱作为去质子试剂制备的2，2-二甲基乙酰乙酸甲酯，大部分采用本发明的方法所制备的2，2-二甲基乙酰乙酸甲酯，其产品含量和转化率较高。此外，相比于采用有机碱作为去质子试剂，本发明中采用无机碱作为去质子试剂的成本更低，更适用于烷基化活泼亚甲基化合物的工业化生产。
以下将进一步结合实施例说明本发明在工业化放大生产中的有益效果：
实施例21
向1000L反应釜中加入406.0kg的四氢呋喃（THF），将其中加入92.1Kg的LiOH，搅拌，降温至5℃，形成LiOH/THF混合体系；
在20℃温度、搅拌的条件下，将58.0kg丙二腈溶于40.6kg的THF中，形成底物溶液；
在20℃温度下，将上述底物溶液在3h滴入LiOH/THF混合体系中，形成待反应混合物，其中LiOH与丙二腈的摩尔比为2.5:1；
在500L反应釜内加入133.4kgTHF，在0℃温度下向其中加入333.7kg的溴甲烷，8h滴毕，形成烷基化试剂溶液；
在20℃温度下，向上述待反应混合物中加入烷基化试剂溶液，使其中溴甲烷与丙二腈的摩尔比为4.0:1。恒温反应8h后，将反应液转入2000L反应釜，向釜内滴加浓度为260kg1.2g/L的稀盐酸，调节PH=5，1h滴加完毕，得到酸化的反应液，以将反应液中的无机杂质萃取出来；
将上述酸化的反应液在25～30℃温度下减压浓缩至不出液，直接平压后，静置、分液得到有机相和水相。用30kg饱和食盐水洗涤有机相后，加入10kg无水硫酸钠干燥2h，过滤去除干燥剂后，在25～30℃温度下减压浓缩至不出液，得到浓缩液。用80kg乙酸乙酯对上述分液得到的水相进行2次萃取后，再次分液得到有机相。合并有机相后，用50kg饱和食盐水洗涤一次，加入20kg无水硫酸钠干燥2h，过滤去除干燥剂。再次在25～30℃的温度下减压浓缩至不出液，得到二次浓缩液。将两次浓缩液合并后，即得到烷基化粗产品；
将上述粗产品在200L精馏釜中精馏，收集底温为100～110℃，顶温为95～105℃的馏分，及得到烷基化产品2，2-二甲基丙二腈。经测试（测试方式同实施例1～19），产率为46.5%，产品含量为100%，转化率为100%。
实施例22
向1L的三口烧瓶中加入KOH，在0℃、搅拌的条件下向其中加入300ml四氢呋喃（THF），形成KOH/THF混合体系；
在0℃、搅拌的条件下将30g丙二酸二乙酯加至上述KOH/THF混合体系中，形成丙二酸二乙酯浓度为0.1g/mL的待反应混合物，其中KOH与丙二酸二乙酯的摩尔比为5:1；
在0℃、搅拌的条件下，将溴甲烷以0.3g/min的速度滴加至上述待反应混合物中，其中溴甲烷与丙二酸二乙酯的摩尔比为4:1，控制反应温度20℃，经过2h，过滤得到滤液，将滤液进行旋蒸浓缩，得到烷基化粗产品。
将粗产品减压蒸馏，得到2，2-二甲基丙二酸二乙酯。经测试（测试方式同实施例1～19），产率为45.7%，产品含量为99%，转化率为100%。
从实施例21和22可以看出，本发明所提供的活泼亚甲基烷基化方法，适用于工业化大规模生产。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (2)

1.一种活泼亚甲基化合物的烷基化方法，其特征在于：
所述的活泼亚甲基化合物为具有式Ⅰ结构的化合物，其中式Ⅰ的结构如下：
R1和R2分别独立地选自由-CN、及所组成的组，R’和R”分别为甲基或乙基；
所述活泼亚甲基化合物的烷基化方法包括以下步骤：
在0～40℃温度下，将与所述活泼亚甲基化合物的摩尔比为2.5～5:1的KOH或LiOH加至四氢呋喃中，搅拌后，形成无机强碱-第一极性有机溶剂混合体系；
在0～40℃温度下，将所述活泼亚甲基化合物加至四氢呋喃中，形成浓度为0.3～0.8g/mL的底物溶液；
将所述底物溶液以0.5～1g/min滴加至所述无机强碱-第一极性有机溶剂混合体系，形成浓度为0.1～0.3g/ml的待反应混合物；
维持温度在0～40℃，按照烷基化试剂与所述活泼亚甲基化合物的摩尔比为2.0～4.8:1，将烷基化试剂以0.2～0.3g/min滴加至所述待反应混合物，保温反应2～4h后，过滤得到滤液，浓缩所述滤液后进行蒸馏，得到烷基化的所述活泼亚甲基化合物；
其中，所述烷基化试剂为溴甲烷，所述无机强碱为KOH或者LiOH，所述第一极性有机溶剂为四氢呋喃。
2.一种活泼亚甲基化合物的烷基化方法，其特征在于：
所述的活泼亚甲基化合物为具有式Ⅰ结构的化合物，其中式Ⅰ的结构如下：
R1和R2分别独立地选自由-CN、及所组成的组，R’和R”分别为甲基或乙基；
所述活泼亚甲基化合物的烷基化方法包括以下步骤：
在0～20℃温度下，将与所述活泼亚甲基化合物的摩尔比为2.5～5:1的KOH或LiOH加至甲醇中，搅拌后，形成无机强碱-第一极性有机溶剂混合体系；
在0～20℃温度下，将所述活泼亚甲基化合物加至甲醇中，形成浓度为0.2～0.25g/mL的底物溶液；
将所述底物溶液以0.5～1g/min滴加至所述无机强碱-第一极性有机溶剂混合体系，形成浓度为0.05～0.1g/ml的待反应混合物；
维持温度在-2～20℃，按照烷基化试剂与所述活泼亚甲基化合物的摩尔比为4～4.5:1，将所述烷基化试剂以0.2～0.3g/min滴加至所述待反应混合物，保温反应2～19h后，过滤得到滤液，浓缩所述滤液后进行蒸馏，得到烷基化的所述活泼亚甲基化合物；
其中，所述烷基化试剂为溴甲烷，所述无机强碱为KOH或者LiOH，所述第一极性有机溶剂为甲醇。
CN201410148592.1A 2014-04-11 2014-04-11 活泼亚甲基化合物的烷基化方法 Active CN103922934B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410148592.1A CN103922934B (zh) 2014-04-11 2014-04-11 活泼亚甲基化合物的烷基化方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410148592.1A CN103922934B (zh) 2014-04-11 2014-04-11 活泼亚甲基化合物的烷基化方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103922934A CN103922934A (zh) 2014-07-16
CN103922934B true CN103922934B (zh) 2016-03-30

Family

ID=51141362

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410148592.1A Active CN103922934B (zh) 2014-04-11 2014-04-11 活泼亚甲基化合物的烷基化方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103922934B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106824285B (zh) * 2017-03-21 2019-08-23 邯郸学院 一种活泼亚甲基化合物烷基化催化剂的制备方法及其应用
CN109593047B (zh) * 2018-11-21 2022-12-27 沈阳新地药业有限公司 一种活泼亚甲基碳-烷基化的连续制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD237436A3 (de) * 1984-09-05 1986-07-16 Dresden Arzneimittel Verfahren zur herstellung von alpha, alpha-diethylacetessigsaeureestern
CN103254177A (zh) * 2006-04-07 2013-08-21 弗特克斯药品有限公司 Atp-结合盒转运蛋白调节剂

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD237436A3 (de) * 1984-09-05 1986-07-16 Dresden Arzneimittel Verfahren zur herstellung von alpha, alpha-diethylacetessigsaeureestern
CN103254177A (zh) * 2006-04-07 2013-08-21 弗特克斯药品有限公司 Atp-结合盒转运蛋白调节剂

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Sodium Hydroxide in Alcohol as a Base for the alkylation of Ethyl Acetoacetate;ARNE BRANDSTROM;《Acta Chem. Scand.》;19591231;第13卷(第3期);第607-608页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN103922934A (zh) 2014-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2562152B1 (en) A method for preparing 2,5-dimethylphenylacetic acid
CN107253912B (zh) 氰氟草酯的合成方法
CN109320489A (zh) 一种色烷类化合物及其制备方法
CN103922934B (zh) 活泼亚甲基化合物的烷基化方法
CN101012195A (zh) 一种4－羟基－6－癸氧基－7－乙氧基－3－喹啉羧酸乙酯的制备方法
CN112315963B (zh) 一种8-羟基喹啉稀土金属有机配合物在制备抗SARS-CoV-2试剂中的应用及其制备方法
CN102875421B (zh) 基于对硝基苯甲酸的氮杂环丙烷化合物开环方法
CN102838469B (zh) 一种乙酰丙酮钯的制备方法
CN105294570B (zh) 一种3,4‑二氢嘧啶酮/硫酮类化合物的合成方法
CN112028819A (zh) 一种四苯乙烯三联吡啶有机配体化合物、配位超分子及其制备和应用
CN104016915B (zh) 一种啶酰菌胺的制备方法
CN102718662A (zh) 一种制备盐酸西那卡塞的方法
CN110950778A (zh) 制备芳族丙二腈的方法和催化剂体系
CN109867695B (zh) 一种匹伐他汀钙中间体的新制备方法
CN104447576A (zh) 5-氟尿嘧啶的制备方法
CN108558758A (zh) 一种4-氟异喹啉-5-胺的合成方法
CN110218192B (zh) 一种2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备方法
CN103664815A (zh) 一种萘并二氢恶嗪类化合物的制备方法
CN105622642A (zh) 一种具有抑菌活性的伏立康唑硝酸铜配合物及其制备方法
CN106883185B (zh) 一种4-氯-2-三氟甲基嘧啶的制备方法
CN111978203A (zh) 一种苯甲醛肟类化合物的微波合成方法
CN103965100B (zh) 一种制备咪唑啉酮类除草剂中间体的方法
CN101434546B (zh) 一种2，6-二硝基-3，4-二甲苯基烷基醚的合成方法
CN102603777A (zh) 一种纳斯特试剂的制备方法
CN112441997B (zh) 一种合成α-(2-四氢呋喃基)-苯乙酮类化合物的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20170418

Address after: 300300 Tianjin District of Dongli City Huaming high-tech industrial zone HuaFeng Road No. 6, block A No. 4 Building B-201 room

Patentee after: Le Wei (Tianjin) Pharmaceutical Technology Development Co., Ltd.

Address before: 100085 Beijing, Haidian District, No. ten on the ground floor, No. 1, building 1614, No. four

Patentee before: Beijing Laviana Pharmatech Co., Ltd.

TR01 Transfer of patent right
CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: 300300 Tianjin District of Dongli City Huaming high-tech industrial zone HuaFeng Road No. 6, block A No. 4 Building B-201 room

Patentee after: Lewei Pharmaceutical (Tianjin) Co., Ltd.

Address before: 300300 Tianjin District of Dongli City Huaming high-tech industrial zone HuaFeng Road No. 6, block A No. 4 Building B-201 room

Patentee before: Le Wei (Tianjin) Pharmaceutical Technology Development Co., Ltd.

CP01 Change in the name or title of a patent holder