JP2015061860A - Ａｔｐ結合カセット輸送体のモジュレーター - Google Patents

Ａｔｐ結合カセット輸送体のモジュレーター Download PDF

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Abstract

【課題】ＡＴＰ結合カセット（“ＡＢＣ”）輸送体活性を調節し、ＡＢＣ輸送体仲介疾患を処置する。【解決手段】本発明の化合物およびその薬学的に許容される組成物は、嚢胞性線維症膜貫通伝導制御因子（“ＣＦＴＲ”）を含む、ＡＴＰ結合カセット（“ＡＢＣ”）輸送体またはその断片のモジュレーターとして有用である。本発明はまた、本発明の化合物を用いるＡＢＣ輸送体仲介疾患の処置方法に関する。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本特許出願は、２００８年１１月６日付け出願の米国仮特許出願第６１／１１２，１５２号に対して優先権を主張する。その内容全体は、引用により本明細書中に包含させる。
発明の技術分野
本発明は、嚢胞性線維症膜貫通伝導制御因子（“ＣＦＴＲ”）を含む、ＡＴＰ結合カセット（“ＡＢＣ”）輸送体(transporter）またはその断片のモジュレーター、その組成物およびその使用方法に関する。本発明はまた、かかるモジュレーターを用いるＡＢＣ輸送体仲介疾患の処置方法に関する。
発明の背景
ＡＢＣ輸送体は、種々の薬剤、毒性である可能性のある薬物、および異物、ならびに陰イオンなどの輸送を制御する膜輸送タンパク質のファミリーである。ＡＢＣ輸送体は、細胞質アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）に結合し、それを、その特異的活性のために用いる相同性膜タンパク質である。これらの輸送体のいくつかは、化学療法剤に対して悪性癌細胞を守る、多剤耐性タンパク質類（ＭＤＲ１−Ｐ 糖タンパク質、または多剤耐性タンパク質ＭＲＰ１など）として発見された。現在までに、４８個のＡＢＣ輸送体が同定されており、それらの配列同一性および機能を基に７個のファミリーにグループ分けされている。
ＡＢＣ輸送体は、体内で様々な重要な生理的役割を制御し、有害な環境化合物に対する防御を提供する。このため、それらは、該輸送体の欠失と関係する疾患の処置、標的細胞からの薬物排出の阻止、およびＡＢＣ輸送体活性の調節が有益であり得る他の疾患への介入の重要な可能性のある薬物標的である。
疾患と一般的に関係のあるＡＢＣ輸送体ファミリーの１つのメンバーは、ｃＡＭＰ／ＡＴＰにより仲介される陰イオンチャネルであるＣＦＴＲである。ＣＦＴＲは、吸収性および分泌性上皮細胞を含む種々の細胞タイプにおいて発現され、そこで、膜を通過する陰イオン流量を制御し、同時に他のイオンチャネルおよびタンパク質の活性を制御する。上皮細胞において、ＣＦＴＲの正常な機能は、呼吸器および消化器組織を含む身体全体の電解質輸送の維持に重要である。ＣＦＴＲは、６個の膜貫通ヘリックスおよび１個のヌクレオチド結合ドメインをそれぞれ含む、膜貫通ドメインの反復配列を構成するタンパク質をコード化する約１４８０アミノ酸から構成される。２個の膜貫通ドメインは、チャネル活性および細胞輸送を制御する、複数のリン酸化部位を有する、大きな極性調節性（Ｒ）−ドメインにより結合する。
ＣＦＴＲをコードする遺伝子は、同定され、配列決定されている（Gregory, R. J. et al. (1990) Nature 347:382−386; Rich, D. P. et al. (1990) Nature 347:358−362；Riordan, J. R. et al. (1989) Science 245:1066−1073を参照のこと）。この遺伝子の欠失は、ＣＦＴＲの変異をもたらし、ヒトにおける最もよく見られる致死的遺伝疾患である嚢胞性線維症（“ＣＦ”）をもたらす。嚢胞性線維症は、合衆国において２，５００名におよそ１名の幼児に影響を与える。全アメリカ合衆国民中、１千万名程度までの人々が、疾患の影響を現すことなく、１コピーの欠損遺伝子を有する。対照的に、２コピーのＣＦ関連遺伝子を有する個体は、慢性肺疾患を含むＣＦの、消耗性で、かつ致死的影響を受ける。
嚢胞性線維症を有する患者において、呼吸器上皮に内生的に発現するＣＦＴＲにおける変異は、イオンおよび液体輸送の不均衡をもたらす頂端側（apical）の陰イオン分泌の低下をもたらす。その陰イオン輸送の減少は、肺における粘液貯留の増大および付随する微生物感染に寄与し、最終的にＣＦ患者の死をもたらす。呼吸器疾患に加えて、ＣＦ患者は、典型的に、消化器異常および膵臓不全を有し、治療せずに放置すると死に至る。さらに、嚢胞性線維症を有する男性の多くは不妊症であり、嚢胞性線維症を有する女性は、生殖能力が低下している。２コピーのＣＦ関連遺伝子の深刻な影響とは対照的に、１コピーのＣＦ関連遺伝子を有する個体は、コレラおよび下痢による脱水症に対して増大した耐性を呈することから、集団内でＣＦ遺伝子が比較的高頻度であることが説明されると考えられる。
ＣＦ染色体のＣＦＴＲ遺伝子の配列解析により、病因となる種々の変異が明らかにされている（Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366−369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; および Kerem, B−S. et al. (1989) Science 245:1073−1080; Kerem, B−S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447−8451）。現在までに、ＣＦ遺伝子における１０００を越える病因となる変異が同定されている（http:／／www.genet.sickkids.on.ca／cftr／）。最も一般的な変異は、ＣＦＴＲアミノ酸配列の５０８位でのフェニルアラニンの欠失であり、一般的にはΔＦ５０８−ＣＦＴＲと称される。この変異は、嚢胞性線維症の症例の約７０％で起こり、重篤な疾患と関連している。
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲにおける残基５０８の欠失により、形成されつつあるタンパク質の正確な折りたたみが妨げられる。この結果、変異タンパク質がＥＲを出て、細胞膜へ輸送されることが不可能となる。結果として、該膜に存在するチャンネルの数は、野生型ＣＦＴＲを発現する細胞で観察されるものより遥かに少ない。該変異は、損なわれた輸送機構に加えて、チャンネル開閉にも欠陥をもたらす。まとめると、膜におけるチャンネル数の減少および欠陥のある開閉により、上皮を通過する陰イオン輸送は減少し、イオンおよび体液輸送の欠陥を招くことになる（Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709−2727）。しかしながら、本発明は、膜における減少した数のΔＦ５０８−ＣＦＴＲが、野生型ＣＦＴＲより少ないが、機能的であることを示している（Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526−528; Denning et al., 前出; Pasyk and Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347−50）。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲに加えて、輸送機構、合成および／またはチャネル開閉に欠陥をもたらす、他の疾患の原因となるＣＦＴＲにおける変異を上方または下方制御することにより、陰イオン分泌が改変され、疾患の進行および／または重症度も緩和され得る。
ＣＦＴＲは陰イオンに加えて種々の分子を輸送するが、この役割（陰イオンの輸送）が、上皮を通過してイオンおよび水を輸送する重要な機構における一要素であることは明らかである。他の要素には、上皮性Ｎａ＋チャンネル、ＥＮａＣ、Ｎａ＋／２Ｃｌ−／Ｋ＋共輸送体、Ｎａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅポンプおよび基底側膜Ｋ＋チャネルが含まれ、これらは細胞へのクロライドの取込みに関与する。
これらの要素が共に作用して、細胞内におけるそれらの選択的発現および局在性により上皮を通過する指向性の輸送を達成する。塩化物吸収は、頂端側膜に存在するＥＮａＣおよびＣＦＴＲの協調的活性および細胞の基底膜側表面で発現されるＮａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅポンプおよびＣｌ−チャネルにより行われる。内腔側（luminal side）からの塩化物の二次的能動輸送により、細胞内塩化物の蓄積が促され、次いでＣｌ−チャネルにより受動的に細胞から排出されることにより、ベクトル輸送となり得る。Ｎａ＋／２Ｃｌ−／Ｋ＋共輸送体、Ｎａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅポンプおよび基底膜側表面での基底膜Ｋ＋チャネルおよび内腔側でのＣＦＴＲの配置を調和させることにより、内腔側でのＣＦＴＲを介した塩化物の分泌を促す。水はそれ自体能動輸送されないと考えられるため、上皮を通過するその流動は、ナトリウムおよび塩化物の大きな流動により生じた小さな経上皮浸透圧勾配に依存する。
嚢胞性線維症に加えて、ＣＦＴＲ活性の調節は、ＣＦＴＲでの変異によって直接誘発されない他の疾患、例えば分泌性疾患およびＣＦＴＲにより仲介される他のタンパク質フォールディング病にも有益であり得る。これらには、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、角膜乾燥症、およびシェーグレン症候群が含まれるが、これらに限定されない。
ＣＯＰＤは、進行性であり、完全には可逆性ではない気流閉塞（airflow limitation）を特徴とする。気流閉塞は、粘液過剰分泌、気腫および細気管支炎に起因する。変異体または野生型ＣＦＴＲの活性化因子は、ＣＯＰＤに共通する粘液過剰分泌および損なわれた粘膜毛様体クリアランスの治療の可能性を提供する。具体的には、ＣＦＴＲを通過する陰イオン分泌の増加によって、気道表面液への体液輸送が促され、粘液を水和し、繊毛周囲（periciliary）液の粘度を最適化し得る。これにより、粘膜毛様体クリアランスは向上し、ＣＯＰＤに伴う症状は軽減される。角膜乾燥症は、涙液産生量低下および異常な涙液膜脂質、タンパク質およびムチンプロフィールを特徴とする。角膜乾燥症には多くの原因があり、そのいくつかの例としては、加齢、レーシック眼科手術、関節炎、薬物療法、化学的熱傷／熱傷、アレルギー、ならびに例えば嚢胞性線維症およびシェーグレン症候群などの疾患が含まれる。ＣＦＴＲを介する陰イオン分泌の増加により、角膜内皮細胞および眼の周囲の分泌腺からの液体輸送が増大し、角膜水和作用が高まり得る。これは、角膜乾燥症に伴う症状を軽減する一助となり得る。シェーグレン症候群は、免疫系が、眼、口腔、皮膚、呼吸器組織、肝臓、膣、および消化管を含む体内の水分産生腺（moisture−producing gland）を攻撃する自己免疫疾患である。症状としては、眼、口腔および膣の乾燥、ならびに肺疾患が含まれる。この疾患はまた、リウマチ性関節炎、全身紅斑性狼瘡（systemic lupus）、全身性硬化症および多発性筋炎（polymypositis）／皮膚筋炎とも関係する。欠陥のあるタンパク質輸送は、治療の選択肢が制限されるため、疾患を引き起こすと考えられている。ＣＦＴＲ活性のモジュレーターは、疾患に冒された様々な臓器を水和し、随伴症状の向上を促し得る。
上記で検討した通り、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲにおける残基５０８の欠失により、形成されつつあるタンパク質の正確な折りたたみが阻止され、その結果、この変異タンパク質がＥＲを出て、細胞膜へ輸送されることが不可能になると考えられる。結果として、細胞膜に存在する成熟タンパク質の量は不十分となり、上皮組織内での塩化物輸送は著しく低下する。事実、ＥＲ機構によるＡＢＣ輸送体の欠陥ＥＲプロセッシングというこの細胞現象は、ＣＦ疾患だけでなく、広範囲の他の単発的および遺伝的疾患の基礎原因であることが示されている。ＥＲ機構が機能不全に陥り得る２つの過程は、分解に至るタンパク質のＥＲ輸送へのカップリングの喪失によるか、またはこれらの欠損／ミスフォールディングタンパク質のＥＲ蓄積によるものである［Aridor M, et al., Nature Med., 5(7), pp 745−751 (1999); Shastry, B.S., et al., Neurochem. International, 43, pp 1−7 (2003); Rutishauser, J., et al., Swiss Med Wkly, 132, pp 211−222 (2002); Morello, JP et al., TIPS, 21, pp. 466−469 (2000); Bross P., et al., Human Mut., 14, pp. 186−198 (1999)］。前者のクラスのＥＲ機能不全に伴う疾患は、嚢胞性線維症（上記のミスフォールディングΔＦ５０８−ＣＦＴＲに起因）、遺伝性気腫（ａ１−抗トリプシンに起因；非Ｐｉｚ変異型）、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝血−線維素溶解欠損症、例えばプロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質代謝異常症、例えば家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク血症、リソソーム蓄積疾患、例えばアイセル疾患／偽ハーラー病、ムコ多糖症（リソソームプロセッシング酵素に起因）、サンドホッフ／テイ−サックス病（β−ヘキソサミニダーゼに起因）、クリグラー−ナジャーII型（ＵＤＰ−グルクロニル−シアル−トランスフェラーゼに起因）、多発性内分泌腺症／高インスリン血症、真性糖尿病（インスリン受容体に起因）、ラロン型小人症（成長ホルモン受容体に起因）、ミエロペルオキシダーゼ(myleoperoxidase)欠損症、原発性副甲状腺機能低下症（プレプロ副甲状腺ホルモンに起因）、黒色腫（チロシナーゼに起因）である。後者のクラスのＥＲ機能不全に伴う疾患は、グリカン糖鎖異常(glycanosis)ＣＤＧ１型、遺伝性気腫（α１−抗トリプシンに起因（ＰｉＺ変異型））、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症（Ｉ、II、IV型プロコラーゲンに起因）、遺伝性低フィブリノーゲン血症（フィブリノーゲンに起因）、ＡＣＴ欠損症（α１−抗キモトリプシンに起因）、尿崩症（ＤＩ）、中枢性ＤＩ（バソプレッシンホルモン／Ｖ２−受容体に起因）、腎性ＤＩ（アクアポリンIIに起因）、シャルコー−マリー−トゥース症候群（末梢ミエリンタンパク質２２に起因）、ペリツェーウス−メルツバッヒャー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病（βＡＰＰおよびプレセニリンに起因）、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺(plasy)、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン病、脊髄小脳性運動失調Ｉ型、脊髄性および延髄性筋萎縮症、歯状核赤核(dentatorubral)・淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳障害、例えば遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセッシング欠損に起因）、ファブリー病（リソソーム性α−ガラクトシダーゼＡに起因）およびストロイスラー−シャインカー症候群（Ｐｒｐプロセッシング欠損に起因）である。
ＣＦＴＲ活性の上方制御に加えて、ＣＦＴＲモジュレーターによる陰イオン分泌の低下は、分泌性下痢の処置に有益であり得て、上皮水分輸送は、分泌促進物質活性化塩化物輸送の結果として劇的に増大する。この機構は、ｃＡＭＰの上昇およびＣＦＴＲの刺激を伴う。
下痢には多くの原因があるが、過度の塩化物輸送から生じる下痢性疾患の主たる結果は全てに共通しており、脱水症、アシドーシス、成長障害および死が含まれる。
急性および慢性下痢は、世界の多くの地域における主たる医学的問題である。下痢は、栄養失調における重大な因子であると共に５歳未満の子供の最も多い死因である（死者５００万名／年）。
分泌性下痢はまた、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）および慢性炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の患者においては危険な状態である。毎年１６００万名の先進国から開発途上国への旅行者が下痢を発症し、下痢の症例の重症度および数は、旅行した国および地域によって様々である。
白痢（scours）としても公知の、家畜およびペット、例えばウシ、ブタおよびウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコおよびイヌの下痢は、これらの動物の主たる死因である。下痢は、主たる移行期、例えば離乳期または身体的運動、ならびに種々の細菌またはウイルス感染に応答して起こり得て、一般的には動物において最初の数時間以内に起こる。
下痢の最も一般的な病原菌は、Ｋ９９線毛抗原を有する腸毒素産生性大腸菌(E.coli)（ＥＴＥＣ）である。下痢の一般的ウイルス病因には、ロタウイルスおよびコロナウイルスが含まれる。他の感染源には、特にクリプトスポリジウム、ランブル鞭毛虫およびサルモネラ等が含まれる。
ロタウイルス感染の症状には、水様便の***、脱水症および衰弱が含まれる。コロナウイルスは、生まれたての動物ではさらに深刻な疾患を引き起こし、ロタウイルス感染よりも死亡率は高い。しかしながら、多くの場合、若年動物は、一時に複数のウイルス、またはウイルスおよび細菌性微生物の組合せに感染し得る。このことにより、疾患の重症度は劇的に増大する。
従って、哺乳動物の細胞膜でのＡＢＣ輸送体の活性を調節するのに使用され得るＡＢＣ輸送体活性のモジュレーター、およびその組成物が必要とされている。
ＡＢＣ輸送体活性のかかるモジュレーターを用いたＡＢＣ輸送体仲介疾患の処置方法が必要とされている。
エスクビボでの哺乳動物の細胞膜におけるＡＢＣ輸送体活性の調節方法が必要とされている。
哺乳動物の細胞膜におけるＣＦＴＲの活性を調節するのに使用され得るＣＦＴＲ活性のモジュレーターが必要とされている。
ＣＦＴＲ活性のかかるモジュレーターを用いたＣＦＴＲ仲介疾患の処置方法が必要とされている。
エスクビボでの哺乳動物の細胞膜におけるＣＦＴＲ活性の調節方法が必要とされている。
発明の概要
今回、本発明の化合物、およびその薬学的に許容される組成物が、ＡＢＣ輸送体活性、特にＣＴＦＲ活性のモジュレーターとして有用であることが見出された。これらの化合物は、一般式：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、環Ａ、環Ｂおよびｎは、以下に定義の通りである。）
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
今回、本発明の化合物、およびその薬学的に許容される組成物は、ＡＢＣ輸送体活性のモジュレーターとして有用であることもまた見いだされた。これらの化合物は、一般式ＩＩ：
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、以下に定義の通りである。）
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
これらの化合物および薬学的に許容される組成物は、嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝血−線維素溶解欠損症、例えばプロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質代謝異常症、例えば家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク血症、リソソーム蓄積疾患、例えばアイセル病／偽ハーラー病、ムコ多糖症、サンドホッフ／テイ−サックス病、クリグラー−ナジャーII型、多発性内分泌腺症／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカン糖鎖異常ＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、中枢性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー−マリー−トゥース症候群、ペリツェーウス−メルツバッヒャー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン病、脊髄小脳性運動失調１型、脊髄性および延髄性筋萎縮症、淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳障害、例えば遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病、ファブリー病、ストロイスラー−シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、角膜乾燥症またはシェーグレン病を含むが、これらに限定されない種々の疾患、障害、または状態の処置または重症度の軽減に有用である。
発明の詳細な説明
Ｉ．定義
本明細書で用いる通り、以下の定義を、他に特記しない限り適用するものとする。
本明細書で用いる用語“ＡＢＣ輸送体”は、ＡＢＣ輸送体タンパク質または少なくとも１つの結合ドメインを含むその断片を意味し、該タンパク質またはその断片は、インビボまたはインビトロで存在する。本明細書で用いる用語“結合ドメイン”は、モジュレーターと結合し得るＡＢＣ輸送体のドメインを意味する。例えば、Hwang, T. C. et al., J. Gen. Physiol. (1998): 111(3), 477−90を参照のこと。
本明細書で用いる用語“ＣＦＴＲ”は、嚢胞性線維症膜貫通伝導制御因子、またはΔＦ５０８ ＣＦＴＲおよびＧ５５１Ｄ ＣＦＴＲを含むが、これらに限定されない、調節活性能力を有するその変異体を意味する（ＣＦＴＲ変異については、例えば、http:／／www.genet.sickkids.on.ca／cftr／を参照のこと）。
本明細書で用いる用語“調節”は、例えば活性の、測定可能な量での増大または低下を意味する。ＡＢＣ輸送体、例えば、ＣＦＴＲ陰イオンチャネルの活性を増大することにより、ＡＢＣ輸送体活性、例えば、ＣＦＴＲ活性を調節する化合物を、アゴニストと称する。ＡＢＣ輸送体、例えば、ＣＦＴＲ陰イオンチャネルの活性を低下することにより、ＡＢＣ輸送体活性、例えば、ＣＦＴＲ活性を調節する化合物を、アンタゴニストとする。アゴニストは、ＡＢＣ輸送体、例えばＣＦＴＲ陰イオンチャネルと相互作用し、内生リガンド結合に応答して細胞内シグナルを伝達する受容体の能力を増大する。アンタゴニストは、ＡＢＣ輸送体、例えば、ＣＦＴＲと相互作用し、そして内生リガンド（複数可）または基質（複数可）と受容体上の結合部位（複数可）に対して競合し、内生リガンド結合に応答して細胞内シグナルを伝達する受容体の能力を低下する。
“ＡＢＣ輸送体仲介疾患を処置するかまたは重症度を低下させる”という記載は、ＡＢＣ輸送体および／またはＣＦＴＲ活性により直接的に引き起こされる疾患を処置すること、およびＡＢＣ輸送体および／またはＣＦＴＲ陰イオンチャネル活性により直接的にではなく引き起こされる疾患の症状を軽減することの両方を意味する。症状がＡＢＣ輸送体および／またはＣＦＴＲ活性により影響を受け得る疾患の例には、嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝血−線維素溶解欠損症、例えばプロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質代謝異常症、例えば家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク血症、リソソーム蓄積疾患、例えばアイセル病／偽ハーラー病、ムコ多糖症、サンドホッフ／テイ−サックス病、クリグラー−ナジャーII型、多発性内分泌腺症／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカン糖鎖異常ＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、中枢性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー−マリー−トゥース症候群、ペリツェーウス−メルツバッヒャー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン病、脊髄小脳性運動失調１型、脊髄性および延髄性筋萎縮症、淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳障害、例えば遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病、ファブリー病、ストロイスラー−シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、角膜乾燥症またはシェーグレン病が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の目的に関して、化学元素は元素周期表、CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Edに従って同定する。さらに、有機化学の一般的原理は、“Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999および“March's Advanced Organic Chemistry”, 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley ＆ Sons, New York: 2001に記載されており、それらの全内容を引用により本明細書に包含させる。
本明細書で記載の通り、本発明の化合物は、一般的に上記の説明または例示のように、本発明の特定のクラス、サブクラスおよび化学種により、所望により１個以上の置換基で置換されていてよい。
本明細書で用いる用語“脂肪族”は、用語アルキル、アルケニル、アルキニルを含み、それらはそれぞれ、下記の通り所望により置換されていてよい。
本明細書で用いる“アルキル”基は、１−１２個（例えば、１−８個、１−６個または１−４個）の炭素原子を含む飽和脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基は直鎖でも分枝鎖でもよい。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチル、または２−エチルヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。アルキル基は、ハロ、ホスホ、シクロ脂肪族［例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル］、ヘテロシクロ脂肪族［例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル］、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル、（シクロ脂肪族）カルボニルまたは（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル］、ニトロ、シアノ、アミド［例えば、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、またはヘテロアリールアミノカルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ、シクロ脂肪族アミノ、またはヘテロシクロ脂肪族アミノ］、スルホニル［例えば、脂肪族−Ｓ（Ｏ）２−］、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、シクロ脂肪族オキシ、ヘテロシクロ脂肪族オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、または、ヒドロキシのような１個以上の置換基で置換されていてよい（すなわち、所望により置換されていてよい。）。置換アルキルのいくつかの例には、カルボキシアルキル（例えば、ＨＯＯＣ−アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、およびアルキルカルボニルオキシアルキル）、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルアルキル、アラルキル、（アルコキシアリール）アルキル、（スルホニルアミノ）アルキル（例えば、（アルキル−Ｓ（Ｏ）２−アミノ）アルキル）、アミノアルキル、アミドアルキル、（シクロ脂肪族）アルキル、または、ハロアルキルが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる“アルケニル”基は、２−１２個（例えば、２−８個、２−６個または２−４個）の炭素原子および少なくとも１個の二重結合を含む脂肪族炭素基を意味する。アルキル基同様、アルケニル基は直鎖でも分枝鎖でもよい。アルケニル基の例には、アリル、イソプレニル、２−ブテニル、および２−ヘキセニルが含まれるが、これらに限定されない。アルケニル基は、所望によりハロ、ホスホ、シクロ脂肪族［例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル］、ヘテロシクロ脂肪族［例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル］、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル、（シクロ脂肪族）カルボニル、または（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル］、ニトロ、シアノ、アミド［例えば、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、またはヘテロアリールアミノカルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ、シクロ脂肪族アミノ、ヘテロシクロ脂肪族アミノ、または脂肪族スルホニルアミノ］、スルホニル［例えば、アルキル−ＳＯ２−、シクロ脂肪族−ＳＯ２−、またはアリール−ＳＯ２−］、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、シクロ脂肪族オキシ、ヘテロシクロ脂肪族オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、またはヒドロキシのような１個以上の置換基で置換されていてよい。置換アルケニルのいくつかの例には、シアノアルケニル、アルコキシアルケニル、アシルアルケニル、ヒドロキシアルケニル、アラルケニル、（アルコキシアリール）アルケニル、（スルホニルアミノ）アルケニル（例えば、（アルキル−ＳＯ２−アミノ）アルケニル）、アミノアルケニル、アミドアルケニル、（シクロ脂肪族）アルケニル、またはハロアルケニルが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる“アルキニル”基は、２−１２個（例えば、２―８個、２−６個または２−４個）の炭素原子および少なくとも１個の三重結合を含む脂肪族炭素基を意味する。アルキニル基は直鎖でも分枝鎖でもよい。アルキニル基の例には、プロパルギルおよびブチニルが含まれるが、これに限定されない。アルキニル基は、所望によりアロイル、ヘテロアロイル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホ、メルカプト、スルファニル［例えば、脂肪族スルファニルまたはシクロ脂肪族スルファニル］、スルフィニル［例えば、脂肪族スルフィニルまたはシクロ脂肪族スルフィニル］、スルホニル［例えば、脂肪族−ＳＯ２−、脂肪族アミノ−ＳＯ２−、またはシクロ脂肪族−ＳＯ２−］、アミド［例えば、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノまたはヘテロアリールアミノカルボニル］、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アシル［例えば、（シクロ脂肪族）カルボニルまたは（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ］、スルホキシ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、（シクロ脂肪族）オキシ、（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ、または（ヘテロアリール）アルコキシのような１個以上の置換基で置換されていてよい。
本明細書で用いる“アミド”は、“アミノカルボニル”および“カルボニルアミノ”の両方を包含する。単独でまたは他の基と関連して用いるとき、これらの用語は、末端に用いるとき−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（Ｏ）−ＲＹまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＸ）２、ならびに内部に用いるとき−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＸ）−または−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（Ｏ）−｛ここで、ＲＸおよびＲＹは、下記に定義の通りである。｝のようなアミド基を意味する。アミド基の例には、アルキルアミド（例えば、アルキルカルボニルアミノまたはアルキルアミノカルボニル）、（ヘテロシクロ脂肪族）アミド、（ヘテロアラルキル）アミド、（ヘテロアリール）アミド、（ヘテロシクロアルキル）アルキルアミド、アリールアミド、アラルキルアミド、（シクロアルキル）アルキルアミド、またはシクロアルキルアミドが含まれる。
本明細書で用いる“アミノ”基は、−ＮＲＸＲＹ(ここで、ＲＸおよびＲＹは、それぞれ独立して水素、脂肪族、シクロ脂肪族、（シクロ脂肪族）脂肪族、アリール、芳香脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族、ヘテロアリール、カルボキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、（脂肪族）カルボニル、（シクロ脂肪族）カルボニル、（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、アリールカルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル、（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、（ヘテロアリール）カルボニル、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルであり、各々が本明細書で定義の通りであり、そして所望により置換されていてよい。）を意味する。アミノ基の例は、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアリールアミノを含む。用語“アミノ”が末端基ではないとき（例えば、アルキルカルボニルアミノ）、それは−ＮＲＸ−（ここで、ＲＸは、上記の定義と同じ意味を有する。）により表される。
本明細書で用いる、単独で、または“アラルキル”、“アラルコキシ”もしくは“アリールオキシアルキル”のような大きな部分の一部として使用される“アリール”基は、単環式（例えば、フェニル）；二環式（例えば、インデニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロインデニル）；および、三環式（例えば、フルオレニル、テトラヒドロフルオレニル、またはテトラヒドロアントラセニル、アントラセニル）環系｛ここで、単環式環系が芳香族性であるか、または二環式もしくは三環式環系の少なくとも１個の環が芳香族性である。｝を意味する。該二環式および三環式基には、ベンゾ縮合２−３員の炭素環式環が含まれる。例えば、ベンゾ縮合基は、２個以上のＣ４−８炭素環式部分と縮合したフェニルを含む。アリールは、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニルまたはアルキニル］；シクロ脂肪族；（シクロ脂肪族）脂肪族；ヘテロシクロ脂肪族；（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（シクロ脂肪族）オキシ；（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（芳香脂肪族）オキシ；（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；（ベンゾ縮合二環式または三環式アリールの非芳香族性炭素環式環上の）オキソ；ニトロ；カルボキシ；アミド；アシル［例えば、脂肪族カルボニル、（シクロ脂肪族）カルボニル、（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル、（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］；スルホニル［例えば、脂肪族−ＳＯ２−またはアミノ−ＳＯ２−］；スルフィニル［例えば、脂肪族−Ｓ（Ｏ）−またはシクロ脂肪族−Ｓ（Ｏ）−］；スルファニル［例えば、脂肪族−Ｓ−］；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホキシ；ウレア；チオウレア；スルファモイル；スルファミド；または、カルバモイルを含む１個以上の置換基で所望により置換されていてよい。あるいは、アリールは、非置換でもよい。
置換アリールの例には、ハロアリール［例えば、モノ−、ジ（例えば、ｐ，ｍ−ジハロアリール）、および（トリハロ）アリール］；（カルボキシ）アリール［例えば、（アルコキシカルボニル）アリール、（（アラルキル）カルボニルオキシ）アリール、および（アルコキシカルボニル）アリール］；（アミド）アリール［例えば、（アミノカルボニル）アリール、（（（アルキルアミノ）アルキル）アミノカルボニル）アリール、（アルキルカルボニル）アミノアリール、（アリールアミノカルボニル）アリール、および（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）アリール］；アミノアリール［例えば、（（アルキルスルホニル）アミノ）アリールまたは（（ジアルキル）アミノ）アリール］；（シアノアルキル）アリール；（アルコキシ）アリール；（スルファモイル）アリール［例えば、（アミノスルホニル）アリール］；（アルキルスルホニル）アリール；（シアノ）アリール；（ヒドロキシアルキル）アリール；（（アルコキシ）アルキル）アリール；（ヒドロキシ）アリール、（（カルボキシ）アルキル）アリール；（（（ジアルキル）アミノ）アルキル）アリール；（ニトロアルキル）アリール；（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）アリール；（（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル）アリール；（（アルキルスルホニル）アルキル）アリール；（シアノアルキル）アリール；（ヒドロキシアルキル）アリール；（アルキルカルボニル）アリール；アルキルアリール；（トリハロアルキル）アリール；ｐ−アミノ−ｍ−アルコキシカルボニルアリール；ｐ−アミノ−ｍ−シアノアリール；ｐ−ハロ−ｍ−アミノアリール；または、（ｍ−（ヘテロシクロ脂肪族）−ｏ−（アルキル））アリールが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる“アラルキル”基のような“芳香脂肪族”基は、アリール基で置換されている脂肪族基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）を意味する。“脂肪族”、“アルキル”および“アリール”は、本明細書中に定義されている。アラルキル基のような芳香脂肪族の例はベンジルである。
本明細書で用いる“アラルキル”基は、アリール基で置換されているアルキル基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）を意味する。“アルキル”および“アリール”は両方とも上記で定義されている。アラルキル基の例はベンジルである。アラルキルは、所望により、脂肪族［例えば、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたはトリフルオロメチルのようなハロアルキルを含むアルキル、アルケニルまたはアルキニル］、シクロ脂肪族［例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル］、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミド［例えば、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノまたはヘテロアラルキルカルボニルアミノ］、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、または、カルバモイルのような１個以上の置換基で置換されていてよい。
本明細書で用いる“二環式環系”は、２環を形成する８−１２（例えば、９、１０または１１）員構造を含み、ここで、該２環は、少なくとも１個の原子を共通して有する（例えば、２個の原子が共通である）。二環式環構造は、ビシクロ脂肪族（例えば、ビシクロアルキルまたはビシクロアルケニル）、ビシクロヘテロ脂肪族、二環式アリール、および二環式ヘテロアリールを含む。
本明細書で用いる“炭素環”または“シクロ脂肪族”基は、“シクロアルキル”基および“シクロアルケニル”基（それぞれ、下記の通りに所望により置換されていてよい。）を含む。
本明細書で用いる“シクロアルキル”基は、３−１０個（例えば、５−１０個）の炭素原子の飽和炭素環式単環式または二環式（縮合または架橋）環を意味する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボロニル、クビル、オクタヒドロ−インデニル、デカヒドロ−ナフチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．３．２．］デシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチル、または（（アミノカルボニル）シクロアルキル）シクロアルキルが含まれる。
本明細書で用いる“シクロアルケニル”基は、１個以上の二重結合を有する３−１０個（例えば、４−８個）の炭素原子の、非芳香族性炭素環式環を意味する。シクロアルケニル基の例には、シクロペンテニル、１，４−シクロヘキサ−ジ−エニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ヘキサヒドロ−インデニル、オクタヒドロ−ナフチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、ビシクロ［２．２．２］オクテニルまたはビシクロ［３．３．１］ノネニルが含まれる。
シクロアルキルまたはシクロアルケニル基は、所望により、ホスホ、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル］、シクロ脂肪族、（シクロ脂肪族）脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（シクロ脂肪族）オキシ、（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（芳香脂肪族）オキシ、（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド［例えば、（脂肪族）カルボニルアミノ、（シクロ脂肪族）カルボニルアミノ、（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（芳香脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニルアミノ、（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルアミノ］、ニトロ、カルボキシ［例えば、ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシ］、アシル［例えば、（シクロ脂肪族）カルボニル、（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル、（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル［例えば、アルキル−ＳＯ２−およびアリール−ＳＯ２−］、スルフィニル［例えば、アルキル−Ｓ（Ｏ）−］、スルファニル［例えば、アルキル−Ｓ−］、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルのような１個以上の置換基で置換されていてよい。
本明細書で用いる用語“ヘテロ環”または“ヘテロシクロ脂肪族”は、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロシクロアルケニル基（それぞれ、下記の通りに所望により置換されていてよい。）を含む。
本明細書で用いる“ヘテロシクロアルキル”基は、１個以上の環原子がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓまたはそれらの組合せ）である、３−１０員の単環式または二環式（縮合または架橋）（例えば、５員ないし１０員の単環式または二環式)飽和環構造を意味する。ヘテロシクロアルキル基の例には、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、１，４−ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリジル、イソキサゾリジル、モルホリニル、チオモルホリル、オクタヒドロベンゾフリル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロチオクロメニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロピリンジニル（octahydropyrindinyl）、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニル（thiopheneyl）、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、および２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルが含まれる。単環式ヘテロシクロアルキル基は、フェニル部分と縮合してテトラヒドロイソキノリンのような構造を形成していてよく、それらはヘテロアリールとして分類され得る。
本明細書で用いる“ヘテロシクロアルケニル”基は、１個以上の二重結合を有し、そして１個以上の環原子がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）である、単環式または二環式（例えば、５員ないし１０員の単環式または二環式）非芳香環構造を意味する。単環式および二環式ヘテロシクロ脂肪族は、標準化学命名法に従い命名される。
ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基は、ホスホ、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル］、シクロ脂肪族、（シクロ脂肪族）脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（シクロ脂肪族）オキシ、（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（芳香脂肪族）オキシ、（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド［例えば、（脂肪族）カルボニルアミノ、（シクロ脂肪族）カルボニルアミノ、（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（芳香脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニルアミノ、（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルアミノ］、ニトロ、カルボキシ［例えば、ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシ］、アシル［例えば、（シクロ脂肪族）カルボニル、（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル、（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］、ニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル［例えば、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル］、スルフィニル［例えば、アルキルスルフィニル］、スルファニル［例えば、アルキルスルファニル］、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルのような１個以上の置換基で置換されていてよい。
本明細書で用いる“ヘテロアリール”基は、４ないし１５個の環原子を有する単環式、二環式、または三環式環系を意味し、環原子の１個以上がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはそれらの組合せ）であり、そして単環式環系が芳香族性であるか、または二環式もしくは三環式環系の少なくとも１個の環が芳香族性である。ヘテロアリール基は、２〜３環を有するベンゾ縮合環系を含む。例えば、ベンゾ縮合基は、１個または２個の４員ないし８員のヘテロシクロ脂肪族部分と縮合したベンゾ（例えば、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニル、またはイソキノリニル）を含む。ヘテロアリールのいくつかの例は、アゼチジニル、ピリジル、１Ｈ−インダゾリル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフリル、イソキノリニル、ベンズチアゾリル、キサンテン、チオキサンテン、フェノチアジン、ジヒドロインドール、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリル、シンノリニル、キノリル、キナゾリニル、フタラジル、キノキサリニル、イソキノリニル、４Ｈ−キノリジル、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾリル、または１，８−ナフチリジルである。
単環式ヘテロアリールには、フリル、チオフェニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４−Ｈ−ピラニル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピラジル、または１，３，５−トリアジルが含まれるが、これらに限定されない。単環式ヘテロアリールは、標準化学命名法に従い命名される。
二環式ヘテロアリールには、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ[ｂ]フリル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリジル、イソインドリル、インドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベクソ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダジル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジル、キノリル、イソキノリル、シンノリル、フタラジル、キナゾリル（quinazolyl）、キノキサリル、１，８−ナフチリジル、またはプテリジルが含まれるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールは、標準化学命名法に従い命名される。
ヘテロアリールは、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル］；シクロ脂肪族；（シクロ脂肪族）脂肪族；ヘテロシクロ脂肪族；（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（シクロ脂肪族）オキシ；（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（芳香脂肪族）オキシ；（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；（二環式または三環式ヘテロアリールの非芳香族性炭素環式またはヘテロ環式環上の）オキソ；カルボキシ；アミド；アシル［例えば、脂肪族カルボニル；（シクロ脂肪族）カルボニル；（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル；（芳香脂肪族）カルボニル；（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル；（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル；または、（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］；スルホニル［例えば、脂肪族スルホニルまたはアミノスルホニル］；スルフィニル［例えば、脂肪族スルフィニル］；スルファニル［例えば、脂肪族スルファニル］；ニトロ；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホキシ；ウレア；チオウレア；スルファモイル；スルファミド；またはカルバモイルのような１個以上の置換基で置換されていてよい。あるいは、ヘテロアリールは非置換でもよい。
置換ヘテロアリールの例には、（ハロ）ヘテロアリール［例えば、モノ−およびジ−（ハロ）ヘテロアリール］；（カルボキシ）ヘテロアリール［例えば、（アルコキシカルボニル）ヘテロアリール］；シアノヘテロアリール；アミノヘテロアリール［例えば、（（アルキルスルホニル）アミノ）ヘテロアリールおよび（（ジアルキル）アミノ）ヘテロアリール］；（アミド）ヘテロアリール［例えば、アミノカルボニルヘテロアリール、（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール、（（（（アルキル）アミノ）アルキル）アミノカルボニル）ヘテロアリール、（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）ヘテロアリール、（（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル）ヘテロアリール、および（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール］；（シアノアルキル）ヘテロアリール；（アルコキシ）ヘテロアリール；（スルファモイル）ヘテロアリール［例えば、（アミノスルホニル）ヘテロアリール］；（スルホニル）ヘテロアリール［例えば、（アルキルスルホニル）ヘテロアリール］；（ヒドロキシアルキル）ヘテロアリール；（アルコキシアルキル）ヘテロアリール；（ヒドロキシ）ヘテロアリール；（（カルボキシ）アルキル）ヘテロアリール；（（（ジアルキル）アミノ）アルキル）ヘテロアリール；（ヘテロシクロ脂肪族）ヘテロアリール；（シクロ脂肪族）ヘテロアリール；（ニトロアルキル）ヘテロアリール；（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）ヘテロアリール；（（アルキルスルホニル）アルキル）ヘテロアリール；（シアノアルキル）ヘテロアリール；（アシル）ヘテロアリール［例えば、（アルキルカルボニル）ヘテロアリール］；（アルキル）ヘテロアリール、および（ハロアルキル）ヘテロアリール［例えば、トリハロアルキルヘテロアリール］が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる“ヘテロ芳香脂肪族”基（例えば、ヘテロアラルキル基）は、ヘテロアリール基で置換されている脂肪族基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）を意味する。“脂肪族”、“アルキル”および“ヘテロアリール”は、上記で定義されている。
本明細書で用いる“ヘテロアラルキル”基は、ヘテロアリール基で置換されているアルキル基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）を意味する。“アルキル”および“ヘテロアリール”は両方とも上記で定義されている。ヘテロアラルキルは、所望により、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびトリフルオロメチルのようなハロアルキルを含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルのような１個以上の置換基で置換されていてよい。
本明細書で用いる“環式部分”および“環式基”は、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール（それぞれ、上記で定義されている。）を含む、単環式、二環式、および三環式環系を意味する。
本明細書で用いる“架橋二環式環系”は、二環式ヘテロ環式脂肪族環系または二環式シクロ脂肪族環系（該環は架橋されている。）を意味する。架橋二環式環系の例には、アダマンタニル、ノルボロニル（norbornanyl）、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．２．３］ノニル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、および２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルが含まれるが、これらに限定されない。架橋二環式環系は、所望によりアルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルおよびのトリフルオロメチルようなハロアルキル）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルのような１個以上の置換基で置換されていてよい。
本明細書で用いる“アシル”基は、ホルミル基またはＲＸ−Ｃ（Ｏ）−（例えば、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、“アルキルカルボニル”とも称する）を意味し、ここで、ＲＸおよび“アルキル”は、上記に定義の通りである。アセチルおよびピバロイルは、アシル基の例である。
本明細書で用いる“アロイル”または“ヘテロアロイル”は、アリール−Ｃ（Ｏ）−またはヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−を意味する。アロイルまたはヘテロアロイルのアリールおよびヘテロアリール部分は、上記の通り所望により置換されていてよい。
本明細書で用いる“アルコキシ”基は、アルキル−Ｏ−基（“アルキル”は上記で定義の通りである。）を意味する。
本明細書で用いる“カルバモイル”基は、構造−Ｏ−ＣＯ−ＮＲＸＲＹまたは−ＮＲＸ−ＣＯ−Ｏ−ＲＺ（式中、ＲＸおよびＲＹは上記で定義の通りであり、そしてＲＺは脂肪族、アリール、芳香脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、ヘテロアリール、またはヘテロ芳香脂肪族であり得る。）を有する基を意味する。
本明細書で用いる“カルボキシ”基は、末端基として用いるとき、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲＸ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＸを意味し；または、内部基として用いるとき、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を意味する。
本明細書で用いる“ハロ脂肪族“基は、１−３個のハロゲンで置換された脂肪族基を意味する。例えば、用語ハロアルキルは基−ＣＦ３を含む。
本明細書で用いる“メルカプト”基は、−ＳＨを意味する。
本明細書で用いる“スルホ”基は、末端に用いるとき−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ３ＲＸを意味し、または内部に用いるとき−Ｓ（Ｏ）３−を意味する。
本明細書で用いる“スルファミド”基は、末端に用いるとき構造−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＹＲＺを意味し、内部に用いるとき−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＹ−を意味する（式中、ＲＸ、ＲＹおよびＲＺは、上記で定義の意味を有する。）。
本明細書で用いる“スルホンアミド”基は、末端に用いるとき構造−Ｓ(Ｏ)２−ＮＲＸＲＹまたは−ＮＲＸ−Ｓ(Ｏ)２−ＲＺを意味し；または、内部に用いるとき−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＸ−もしくは−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−を意味する（式中、ＲＸ、ＲＹ、およびＲＺは、上記で定義されている。）。
本明細書で用いる“スルファニル”基は、末端に用いるとき−Ｓ−ＲＸを意味し、内部に用いるとき−Ｓ−を意味する（式中、ＲＸは上記で定義されている。）。スルファニルの例は、脂肪族−Ｓ−、シクロ脂肪族−Ｓ−、アリール−Ｓ−等を含む。
本明細書で用いる“スルフィニル”基は、末端に用いるとき−Ｓ（Ｏ）−ＲＸを意味し、内部に用いるとき−Ｓ（Ｏ）−を意味する（式中、ＲＸは上記で定義されている。）。スルフィニル基の例は、脂肪族−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、（シクロ脂肪族（脂肪族））−Ｓ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）−、ヘテロシクロ脂肪族−Ｓ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）−等を含む。
本明細書で用いる“スルホニル”基は、末端に用いるとき−Ｓ（Ｏ）２−ＲＸを意味し、内部に用いるとき−Ｓ（Ｏ）２−を意味する（式中、ＲＸは上記で定義されている。）。スルホニル基の例は、脂肪族−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−、（シクロ脂肪族（脂肪族））−Ｓ（Ｏ）２−、シクロ脂肪族−Ｓ（Ｏ）２−、ヘテロシクロ脂肪族−Ｓ（Ｏ）２−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−、（シクロ脂肪族（アミド（脂肪族）））−Ｓ（Ｏ）２−等を含む。
本明細書で用いる“スルホキシ”基は、末端で用いるとき−Ｏ−ＳＯ−ＲＸまたは−ＳＯ−Ｏ−ＲＸを意味し、内部に用いるとき−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−を意味する（式中、ＲＸは上記で定義されている。）。
本明細書で用いる“ハロゲン”または“ハロ”基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
本明細書で用いる、単独でまたは他の基と関連して用いられる、用語カルボキシを包含する“アルコキシカルボニル”は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−のような基を意味する。
本明細書で用いる“アルコキシアルキル”は、アルキル−Ｏ−アルキル−（ここで、アルキルは、上記で定義されている。）のようなアルキル基を意味する。
本明細書で用いる“カルボニル”は−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
本明細書で用いる“オキソ”は＝Ｏを意味する。
本明細書で用いる“ホスホ”は、ホスフィナートおよびホスホナートを意味する。ホスフィナートおよびホスホナートの例には、−Ｐ（Ｏ）（ＲＰ）２〔式中、ＲＰは、脂肪族、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（シクロ脂肪族）オキシ、（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族またはアミノである。〕が含まれる。
本明細書で用いる“アミノアルキル”は構造（ＲＸ）２Ｎ−アルキル−を意味する。
本明細書で用いる“シアノアルキル”は構造（ＮＣ）−アルキル−を意味する。
本明細書で用いる“ウレア”基は、構造−ＮＲＸ−ＣＯ−ＮＲＹＲＺを意味し、“チオウレア”基は、末端に用いるとき構造−ＮＲＸ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲＹＲＺを意味し、内部に用いるとき構造−ＮＲＸ−ＣＯ−ＮＲＹ−または−ＮＲＸ−ＣＳ−ＮＲＹ−を意味し、ここでＲＸ、ＲＹ、およびＲＺは、上記で定義されている。
本明細書で用いる“グアニジン”基は、構造−Ｎ＝Ｃ（Ｎ（ＲＸＲＹ））Ｎ（ＲＸＲＹ）または−ＮＲＸ−Ｃ（＝ＮＲＸ）ＮＲＸＲＹ｛式中、ＲＸおよびＲＹは、上記で定義されている。｝を意味する。
本明細書で用いる用語“アミジノ”基は、構造−Ｃ＝（ＮＲＸ）Ｎ（ＲＸＲＹ）｛式中、ＲＸおよびＲＹは、上記で定義されている。｝を意味する。
一般に、用語“ビシナル”は、複数の置換基が隣接炭素原子に結合している、２個以上の炭素原子を含む基上の置換基の配置を意味する。
一般に、用語“ジェミナル”は、複数の置換基が同じ炭素原子に結合している、２個以上の炭素原子を含む基上の置換基の配置を意味する。
用語“末端に”および“内部に”は、置換基内の基の位置を意味する。基は、該基が、置換基の末端に存在し、他の残りの化学構造にさらに結合しないとき“末端”である。カルボキシアルキル、すなわちＲＸＯ（Ｏ）Ｃ−アルキルは、末端で用いるカルボキシ基の例である。基は、該基が、化学構造の置換基の中間に存在するとき“内部”である。アルキルカルボキシ（例えば、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはアルキル−ＯＣ（Ｏ）−）およびアルキルカルボキシアリール（例えば、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール−またはアルキル−Ｏ（ＣＯ）−アリール−）は、内部で用いるカルボキシ基の例である。
本明細書で用いる“脂肪族鎖”は、分枝鎖もしくは直鎖脂肪族基（例えば、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基)を意味する。直鎖脂肪族鎖は、構造−[ＣＨ２]ｖ−（ここで、ｖは１−１２である。）を有する。分枝鎖脂肪族鎖は、１個以上の脂肪族基で置換されている直鎖脂肪族鎖である。分枝鎖脂肪族鎖は、構造−[ＣＱＱ]ｖ−（ここで、Ｑは、独立して、水素または脂肪族基である；しかしながら、Ｑは、少なくとも一例において、脂肪族基でなければならない。）を有する。用語脂肪族鎖は、アルキル鎖、アルケニル鎖、およびアルキニル鎖を含み、ここでアルキル、アルケニル、およびアルキニルは上記で定義されている。
“所望により置換されていてよい”という記載は、“置換または非置換”という記載と互換的に用いられる。本明細書に記載の通り、本発明の化合物は、一般的に上記の説明または例示のように、本発明の特定のクラス、サブクラスおよび化学種により、所望により１個以上の置換基で置換されていてよい。本明細書に記載の通り、本明細書に記載の式に包含される可変基Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３ならびに他の可変基は、アルキルおよびアリールのような特定の基を含む。他に特記されない限り、そこに包含される可変基Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３、ならびに他の可変基についての特定の基はそれぞれ、所望により本明細書に記載の１個以上の置換基で置換されていてよい。特定の基の置換基はそれぞれ、所望により１ないし３個の、ハロ、シアノ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、ヘテロアリール、ハロアルキル、およびアルキルでさらに置換されていてよい。例えば、アルキル基は、アルキルスルファニルで置換されていてよく、該アルキルスルファニルは、所望により１ないし３個の、ハロ、シアノ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキル、およびアルキルで置換されていてよい。さらなる例として、（シクロアルキル）カルボニルアミノのシクロアルキル部分は、所望により１ないし３個のハロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキルおよびアルキルで置換されていてよい。２個のアルコキシ基が同じ原子または隣接原子に結合するとき、２個のアルコキシ基は、それらが結合する原子（複数可）と一体と成って環を形成し得る。
一般に、用語“置換”は、用語“所望により”が前にあってもなくても、所定の構造上の水素ラジカルの、特定の置換基のラジカルでの置換を意味する。特定の置換基は、定義については上記の通りであり、各化合物およびその実施例については下記の通りである。他に特記しない限り、所望により置換されていてよい基は、該基の各置換可能な位置に置換基を有してよく、そして、所定の構造において２個以上の位置を、特定の基から選択された２個以上の置換基で置換されていてよく、該置換基は、全ての位置で同一であっても異なっていてもよい。ヘテロシクロアルキルのような環置換基は、シクロアルキルのような他の環と結合して、スピロ二環式環系を形成可能であり、例えば、両方の環が共通原子を共有する。当業者には理解され得る通り、本発明により想定される置換基の組合せは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらす組合せである。
本明細書で用いる“安定なまたは化学的に実現可能な”という記載は、それらの製造、検出、および好ましくはそれらの回収、精製、および本明細書に開示の目的の１つ以上のための使用を可能にする条件に付されたときに、実質的に変わらない化合物を意味する。ある態様において、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、４０℃以下の温度で、湿気または他の化学的反応条件の非存在下に維持したとき、少なくとも１週間実質的に変わらないものである。
本明細書で用いる“有効量”は、処置する患者に対して治療的効果を与えるのに必要な量として定義され、典型的に患者の年齢、体表面積、体重、および状態に基づき決定される。動物およびヒトの投与量の相互関係（体表面積の平方メートルあたりのミリグラムに基づく）は、Freireich et al., Cancer Chemother. Rep., 50:219(1966) に記載されている。体表面積は、患者の身長および体重からおおよそ決定できる。例えば、Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, New York, 537(1970)を参照のこと。本明細書で用いる“患者”は、ヒトを含む哺乳動物を意味する。
他に特記しない限り、本明細書に記載の構造は、該構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座））形態；例えば、各不斉中心に対するＲおよびＳ配置、(Ｚ)および(Ｅ)二重結合異性体、ならびに(Ｚ)および(Ｅ)配座異性体を含むことも意図する。故に、本発明化合物の１個の立体化学的異性体ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座）混合物は、本発明の範囲内である。他に特記しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体形態は本発明の範囲内である。加えて、他に特記しない限り、本明細書に記載の構造はまた、１個以上の同位体富化原子の存在によってのみ異なる化合物を含むことも意図する。例えば、水素の重水素またはトリチウムによる置換、または炭素の１３Ｃ−または１４Ｃ−富化炭素による置換以外の本発明構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。かかる化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして、または治療剤として有用である。
本発明の化合物は、ＡＢＣ輸送体のモジュレーターとして有用であり、ＡＢＣ輸送体仲介疾患の処置において有用である。
ＩＩ．化合物
Ａ．一般的化合物
本発明は、ＡＢＣ輸送体活性のモジュレーターとして有用な、式Ｉ：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
Ｒ１は、−ＺＡＲ４（式中、ＺＡは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であって、ＺＡの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＡ−、−ＣＯＮＲＡＮＲＡ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＡＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＡＣＯＮＲＡ−、−ＯＣＯＮＲＡ−、−ＮＲＡＮＲＡ−、−ＮＲＡＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＡ−、−ＳＯ２ＮＲＡ−、−ＮＲＡＳＯ２−、または−ＮＲＡＳＯ２ＮＲＡ−により置換されていてよく、Ｒ４は、それぞれ独立して、ＲＡ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＯＣＦ３であり、そしてＲＡは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。）である。
Ｒ２は、−ＺＢＲ５（式中、ＺＢは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であって、ＺＢの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯＮＲＢＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣＯＮＲＢ−、−ＯＣＯＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−ＮＲＢＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＢ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳＯ２−、または−ＮＲＢＳＯ２ＮＲＢ−により置換されていてよく、Ｒ５は、それぞれ独立して、ＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり、そしてＲＢは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。あるいは、何れかの２個の隣接するＲ２基は、それらが結合する原子と一体となって、所望により置換されていてよい炭素環または所望により置換されていてよいヘテロ環を形成する。）である。
環Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０−３個のヘテロ原子を有する、所望により置換されていてよい３−７員の単環式環である。
環Ｂは、式Ｉａ：
の基、またはその薬学的に許容される塩である。（式中、ｐは、０−３であり、Ｒ３およびＲ’３は、それぞれ独立して、−ＺＣＲ６（式中、ＺＣは、それぞれ独立して、結合または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であって、ＺＣの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＣ−、−ＣＯＮＲＣＮＲＣ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＣＯＮＲＣ−、−ＯＣＯＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣ−、−ＮＲＣＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＣ−、−ＳＯ２ＮＲＣ−、−ＮＲＣＳＯ２−、または−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ−により置換されていてよく、Ｒ６は、それぞれ独立して、ＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＯＣＦ３であり、そしてＲＣは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。あるいは、何れかの２個の隣接するＲ３基は、それらが結合する原子と一体となって、所望により置換されていてよい炭素環または所望により置換されていてよいヘテロ環を形成する。さらに、Ｒ’３および隣接Ｒ３基は、それらが結合する原子と一体となって、所望により置換されていてよいヘテロ環を形成する。
）である。
ｎは１−３である。
しかしながら、いくつかの態様において、環Ａが非置換シクロペンチルであり、ｎが１であり、Ｒ２が、４−クロロであり、そしてＲ１が水素であるとき、環Ｂは、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）インドール−５−イル、または（２，６−ジクロロフェニル（カルボニル））−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルではなく；かつ、環Ａが非置換シクロペンチルであり、ｎが０であり、そしてＲ１が水素であるとき、環Ｂは、
ではない。
Ｂ． 具体的化合物
１． Ｒ １ 基：
Ｒ１は、−ＺＡＲ４（式中、ＺＡは、それぞれ独立して、結合または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であって、ＺＡの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＡ−、−ＣＯＮＲＡＮＲＡ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＡＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＡＣＯＮＲＡ−、−ＯＣＯＮＲＡ−、−ＮＲＡＮＲＡ−、−ＮＲＡＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＡ−、−ＳＯ２ＮＲＡ−、−ＮＲＡＳＯ２−または−ＮＲＡＳＯ２ＮＲＡ−で置換されていてよく、Ｒ４は、それぞれ独立して、ＲＡ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり、そしてＲＡは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。）である。
いくつかの態様において、Ｒ１は、−ＺＡＲ４（式中、ＺＡは、それぞれ独立して、結合または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であって、各Ｒ４は水素である。）である。
他の態様において、Ｒ１は、−ＺＡＲ４（式中、各ＺＡは、結合であり、そして各Ｒ４は水素である。）である。
２．Ｒ ２ 基
Ｒ２は、それぞれ独立して、−ＺＢＲ５（式中、ＺＢは、それぞれ独立して、結合または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であって、ＺＢの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯＮＲＢＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣＯＮＲＢ−、−ＯＣＯＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−ＮＲＢＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＢ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳＯ２−、または−ＮＲＢＳＯ２ＮＲＢ−により置換されていてよく、Ｒ５は、それぞれ独立して、ＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり、ＲＢは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。あるいは、何れか２個の隣接するＲ２基は、それらが結合する原子と一体となって、所望により置換されていてよい炭素環または所望により置換されていてよいヘテロ環を形成する。）である。
いくつかの態様において、Ｒ２は、所望により置換されていてよい脂肪族である。例えば、Ｒ２は、所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖である。他の例では、Ｒ２は、所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６アルキル鎖、所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ２−６アルケニル鎖、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ２−６アルキニル鎖である。別の態様において、Ｒ２は、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、シアノ、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組合せで置換されていてよい、分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖である。例えば、Ｒ２は、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、シアノ、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組合せで置換されていてよい、分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６アルキルである。さらに別の例では、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルであって、それらはそれぞれ、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族で置換されていてよい。さらに他の例では、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、またはｔｅｒｔ−ブチルであって、それらはそれぞれ、非置換である。
いくつかの他の態様において、Ｒ２は、所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−５アルコキシである。例えば、Ｒ２は、所望により１−３個のヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族またはそれらの組合せで置換されていてよい、Ｃ１−５アルコキシである。他の例において、Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、またはペントキシであって、それらはそれぞれ、所望により１−３個のヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族またはそれらの組合せで置換されていてよい。
他の態様において、Ｒ２は、ヒドロキシ、ハロまたはシアノである。
いくつかの態様において、Ｒ２は、−ＺＢＲ５であり、ＺＢは、独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−４脂肪族鎖であって、ＺＢの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−ＮＨ−により置換されていてよく、Ｒ５は、ＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり、そしてＲＢは、水素またはアリールである。
いくつかの態様において、２個の隣接するＲ２基は、所望により置換されていてよい炭素環または所望により置換されていてよいヘテロ環を形成する。例えば、２個の隣接するＲ２基は、所望により置換されていてよい炭素環または所望により置換されていてよいヘテロ環を形成し、それらはそれぞれ、式Ｉのフェニルと縮合しており、該炭素環またはヘテロ環は、式Ｉｂである。
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、それぞれ独立して、結合、−ＣＲ７Ｒ’７−、−ＮＲ７−、または−Ｏ−であり、Ｒ７は、それぞれ独立して、−ＺＤＲ８（式中、ＺＤは、それぞれ独立して、所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であって、ＺＤの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＤ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＤＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＤＣＯＮＲＤ−、−ＯＣＯＮＲＤ−、−ＮＲＤＮＲＤ−、−ＮＲＤＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＤ−、−ＳＯ２ＮＲＤ−、−ＮＲＤＳＯ２−、または−ＮＲＤＳＯ２ＮＲＤ−により置換されていてよく、Ｒ８は、それぞれ独立して、ＲＤ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり、ＲＤは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり、Ｒ’７は、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６脂肪族、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロまたはそれらの組合せで置換されていてよい。あるいは、何れか２個の隣接するＲ７基は、それらが結合する原子と一体となって、所望により置換されていてよいシクロブチル環のような、所望により置換されていてよい３−７員の炭素環式環を形成するか、または何れか２個のＲ７およびＲ’７基は、それらが結合する１個の原子または複数の原子と一体となって、所望により置換されていてよい３−７員の炭素環式環またはヘテロ炭素環式環を形成する。
いくつかの他の例において、２個の隣接するＲ２基は、所望により置換されていてよい炭素環を形成する。例えば、２個の隣接するＲ２基は、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、シアノ、アルコキシ、アルキルまたはそれらの組合せで置換されていてよい、所望により置換されていてよい５−７員の炭素環を形成する。別の例において、２個の隣接するＲ２基は、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、シアノ、アルコキシ、アルキルまたはそれらの組合せで置換されていてよい、５−６員の炭素環を形成する。さらに別の例において、２個の隣接するＲ２基は、非置換５−７員炭素環を形成する。
別の例において、２個の隣接するＲ２基は、所望により置換されていてよいヘテロ環を形成する。例えば、２個の隣接するＲ２基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１−３個のヘテロ原子を有する、所望により置換されていてよい５−７員のヘテロ環を形成する。いくつかの例において、２個の隣接するＲ２基は、１−２個の酸素原子を有する、所望により置換されていてよい５−６員のヘテロ環を形成する。他の例において、２個の隣接するＲ２基は、１−２個の酸素原子を有する、非置換５−７員ヘテロ環を形成する。他の態様において、２個の隣接するＲ２基は、以下：
から選択されるヘテロ環式環を形成する。
別の例において、２個の隣接するＲ２基は、所望により置換されていてよい炭素環または所望により置換されていてよいヘテロ環を形成し、第３のＲ２基は、式Ｉのフェニル上の何れかの化学的に可能な位置に結合する。例えば、２個の隣接するＲ２基により形成される、所望により置換されていてよい炭素環または所望により置換されていてよいヘテロ環；第３のＲ２基；および、式Ｉのフェニルは、式Ｉｃ：
を有する基を形成する。
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、上記の式Ｉｂに定義の通りであり、Ｒ２は、上記の式Ｉに定義の通りである。
いくつかの態様において、Ｒ２基は、それぞれ独立して、水素、ハロ、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３および−ＯＣＦ３から選択され、かつ／または２個の隣接するＲ２基は、それらが結合する原子と一体となって、以下：
を形成する。
他の態様において、Ｒ2は、少なくとも１個は、水素、ハロ、メトキシ、フェニルメトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメトキシおよびメチルから選択される。
いくつかの態様において、２個の隣接するＲ2基は、それらが結合する原子と一体となって、以下：
を形成する。
３．環Ａ
環Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０−３個のヘテロ原子を有する、所望により置換されていてよい３−７員の単環式環である。
いくつかの態様において、環Ａは、所望により置換されていてよい３−７員の単環式シクロ脂肪族である。例えば、環Ａは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであって、それらはそれぞれ、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−５脂肪族またはそれらの組合せで置換されていてよい。
他の態様において、環Ａは、所望により置換されていてよい３−７員の単環式ヘテロシクロ脂肪族である。例えば、環Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１−２個のヘテロ原子を有する、所望により置換されていてよい３−７員の単環式ヘテロシクロ脂肪族である。他の例において、環Ａは、テトラヒドロフラン−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−イル、ピロリドン−イルまたはピペリジン−イルであって、それらはそれぞれ、所望により置換されていてよい。
さらに他の例において、環Ａは、以下
から選択される。
Ｒ８は、それぞれ独立して、−ＺＥＲ９（式中、ＺＥは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−５脂肪族鎖であって、ＺＥの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＥ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＥＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＥＣＯＮＲＥ−、−ＯＣＯＮＲＥ−、−ＮＲＥＮＲＥ−、−ＮＲＥＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＥ−、
−ＳＯ２ＮＲＥ−、−ＮＲＥＳＯ２−、または−ＮＲＥＳＯ２ＮＲＥ−により置換されていてよく、Ｒ９は、それぞれ独立して、ＲＥ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、オキソ、または−ＯＣＦ３である。ＲＥは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。
ｑは０−５である。
他の態様において、環Ａは、以下：
から選択されるうちの１個である。
いくつかの態様において、環Ａは、
である。
４．環Ｂ
環Ｂは、式Ｉａ：
（式中、ｐは０−３である。）
で示される基、またはその薬学的に許容される塩である。
Ｒ３およびＲ’３は、それぞれ独立して、−ＺＣＲ６（式中、ＺＣは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であって、ＺＣの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＣ−、−ＣＯＮＲＣＮＲＣ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＣＯＮＲＣ−、−ＯＣＯＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣ−、−ＮＲＣＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＣ−、−ＳＯ２ＮＲＣ−、−ＮＲＣＳＯ２−、または−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ−により置換されていてよく、Ｒ６は、それぞれ独立して、ＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり、ＲＣは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。あるいは、何れか２個の隣接するＲ３基は、それらが結合する原子と一体となって、所望により置換されていてよい炭素環または所望により置換されていてよいヘテロ環を形成するか、またはＲ’３および隣接するＲ３、すなわち、式Ｉａのインドールの２位に結合するＲ3は、それらが結合する原子と一体となって、所望により置換されていてよいヘテロ環を形成する。
いくつかの態様において、環Ｂは、以下：
から選択される。
ｑは、０−３であり、そして各Ｒ２０は、−ＺＧＲ２１（式中、ＺＧは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−５脂肪族鎖であって、ＺＧの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＧ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＧＣＯ２−、−Ｏ−、−ＯＣＯＮＲＧ−、−ＮＲＧＮＲＧ−、−ＮＲＧＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＧ−、−ＳＯ２ＮＲＧ−、−ＮＲＧＳＯ２−、または−ＮＲＧＳＯ２ＮＲＧ−により置換されていてよく、Ｒ２１は、それぞれ独立して、ＲＧ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＯＣＦ３であり、ＲＧは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。
例えば、環Ｂは、以下：
である。
いくつかの態様において、Ｒ’３は水素であり、そしてＲ３は、式Ｉａのインドールの２、３、４、６または７位に結合する。いくつかの他の例において、Ｒ３は、式Ｉａのインドールの２または３位に結合し、そしてＲ３は、独立して、所望により置換されていてよい脂肪族である。例えば、Ｒ３は、所望により置換されていてよいアシル基である。いくつかの例において、Ｒ３は、所望により置換されていてよい（アルコキシ）カルボニルである。他の例において、Ｒ３は、（メトキシ）カルボニル、（エトキシ）カルボニル、（プロポキシ）カルボニル、または（ブトキシ）カルボニルであって、それらはそれぞれ、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシまたはそれらの組合せで置換されていてよい。他の例において、Ｒ３は、所望により置換されていてよい（脂肪族）カルボニルである。例えば、Ｒ３は、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシまたはそれらの組合せで置換されていてよい、所望により置換されていてよい（アルキル）カルボニルである。他の例において、Ｒ３は、（メチル）カルボニル、（エチル）カルボニル、（プロピル）カルボニル、または（ブチル）カルボニルであって、それらはそれぞれ、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシまたはそれらの組合せで置換されていてよい。
いくつかの態様において、Ｒ３は、所望により置換されていてよい（シクロ脂肪族）カルボニルまたは所望により置換されていてよい（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニルである。いくつかの例において、Ｒ３は、所望により置換されていてよい（Ｃ３−７シクロ脂肪族）カルボニルである。例えば、Ｒ３は、（シクロプロピル）カルボニル、（シクロブチル）カルボニル、（シクロペンチル）カルボニル、（シクロヘキシル）カルボニル、または（シクロヘプチル）カルボニルであって、それらはそれぞれ、所望により、脂肪族、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノまたはそれらの組合せで置換されていてよい。いくつかの別の例において、Ｒ３は、所望により置換されていてよい（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニルである。例えば、Ｒ３は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１−３個のヘテロ原子を有する、所望により置換されていてよい（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニルである。他の例において、Ｒ３は、ＮおよびＯから独立して選択される１−３個のヘテロ原子を有する、所望により置換されていてよい（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニルである。さらに他の例において、Ｒ３は、ＮおよびＯから独立して選択される１−３個のヘテロ原子を有する、所望により置換されていてよい４−７員の単環式（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニルである。あるいは、Ｒ３は、（ピペリジン−１−イル）カルボニル、（ピロリジン−１−イル）カルボニル、または（モルホリン−４−イル）カルボニル、（ピペラジン−１−イル）カルボニルであって、それらはそれぞれ、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロまたは脂肪族で置換されていてよい。
さらに他の例において、Ｒ３は、式Ｉａのインドール環上の２位または３位に結合する、所望により置換されていてよい、(脂肪族(アミノ(カルボニル))のような(脂肪族)アミドである。いくつかの態様において、Ｒ３は、式Ｉａのインドール環上の２位または３位に結合する、所望により置換されていてよい(アルキル(アミノ))カルボニルである。他の態様において、Ｒ３は、式Ｉａのインドール環上の２位または３位に結合する、所望により置換されていてよい直鎖または分枝鎖(脂肪族(アミノ))カルボニルである。いくつかの例において、Ｒ３は、(Ｎ,Ｎ−ジメチル(アミノ))カルボニル、(メチル(アミノ))カルボニル、(エチル(アミノ))カルボニル、(プロピル(アミノ))カルボニル、(プロプ−２−イル(アミノ))カルボニル、(ジメチル(ブト−２−イル(アミノ)))カルボニル、(ｔｅｒｔブチル(アミノ))カルボニル、(ブチル(アミノ))カルボニルであって、それらはそれぞれ、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリールまたはそれらの組合せで置換されていてよい。
他の態様において、Ｒ３は、所望により置換されていてよい(アルコキシ)カルボニルである。例えば、Ｒ３は、(メトキシ)カルボニル、(エトキシ)カルボニル、(プロポキシ)カルボニル、または(ブトキシ)カルボニルであって、それらはそれぞれ、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシまたはそれらの組合せで置換されていてよい。いくつかの例において、Ｒ３は、所望により置換されていてよい直鎖または分枝鎖Ｃ１−６脂肪族である。例えば、Ｒ３は、所望により置換されていてよい直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルキルである。他の例において、Ｒ３は、独立して、所望により置換されていてよいメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、またはｔｅｒｔ−ブチルであって、それらはそれぞれ、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、またはそれらの組合せで置換されていてよい。他の態様において、Ｒ3は、所望により置換されていてよいＣ３−６シクロ脂肪族である。例示的態様には、シクロプロピル、１−メチル−シクロプロプ−１−イルなどが包含される。他の例において、ｐは２であり、そして２個のＲ3置換基は、２,４−または２,６−または２,７−位で式Ｉａのインドールに結合する。例示的態様には、６−Ｆ,３−(所望により置換されていてよいＣ１−６脂肪族またはＣ３−６シクロ脂肪族）；７−Ｆ−２−（−（所望により置換されていてよいＣ１−６脂肪族またはＣ３−６シクロ脂肪族））、４Ｆ−２−（所望により置換されていてよいＣ１−６脂肪族またはＣ３−６シクロ脂肪族）；７−ＣＮ−２−（所望により置換されていてよいＣ１−６脂肪族またはＣ３−６シクロ脂肪族）；７−Ｍｅ−２−（所望により置換されていてよいＣ１−６脂肪族またはＣ３−６シクロ脂肪族）ならびに７−ＯＭｅ−２−（所望により置換されていてよいＣ１−６脂肪族またはＣ３−６シクロ脂肪族）が包含される。
いくつかの態様において、Ｒ３は水素である。
いくつかの態様において、Ｒ３は、以下：
−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、ハロ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
から選択されるうちの１個である。
別の態様において、２個の隣接するＲ３基は、
を形成する。
いくつかの態様において、Ｒ’３は、独立して、−ＺＣＲ６（式中、ＺＣが、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であって、ＺＣの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＣ−、−ＣＯＮＲＣＮＲＣ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＣＯＮＲＣ−、−ＯＣＯＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣ−、ＮＲＣＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＣ−、−ＳＯ２ＮＲＣ−、−ＮＲＣＳＯ２−、または−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ−により置換されていてよい。Ｒ６は、それぞれ独立して、ＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３である。ＲＣは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。一態様において、各ＲＣは、水素、Ｃ１−６脂肪族、またはＣ３−６シクロ脂肪族であって、ここで、脂肪族またはシクロ脂肪族の何れかが、所望により４個までの−ＯＨ置換基で置換されていてよい。別の態様において、ＲＣは、水素、または所望により４個までの−ＯＨ置換基で置換されていてよいＣ１−６アルキルである。
例えば、多くの態様において、Ｒ’３は、独立して、−ＺＣＲ６（式中、ＺＣは、独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であって、ＺＣの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲＣＳ（Ｏ）２−、または−ＮＲＣ−により置換されていてよい。Ｒ６は、それぞれ独立して、ＲＣ、−ＯＨ、または−ＮＨ２である。ＲＣは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。一態様において、各ＲＣは、水素、Ｃ１−６脂肪族、またはＣ３−６シクロ脂肪族であって、脂肪族またはシクロ脂肪族の何れかが、所望により４個までの−ＯＨ置換基で置換されていてよい。別の態様において、ＲＣは、水素、または所望により４個までの−ＯＨ置換基で置換されていてよいＣ１−６アルキルである。
他の態様において、Ｒ’３は、水素、または
であり、式中、Ｒ３１は、Ｈまたは所望により１−３個のハロ、−ＯＨもしくはそれらの組合せで置換されていてよいＣ１−２脂肪族であり、Ｒ３２は、−Ｌ−Ｒ３３であって、ここでＬは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、または−ＣＨ２ＮＨ−であり；そして、Ｒ３３は、水素、またはＣ１−２脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、またはヘテロアリールであって、それらはそれぞれ、所望により１個の−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＣＮで置換されていてよい。例えば、一態様において、Ｒ３１は、水素であり、そしてＲ３２は、所望により−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＣＮで置換されていてよいＣ１−２脂肪族である。
いくつかの態様において、Ｒ’３は、独立して、以下：
−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、
から選択されるうちの１個である。
いくつかの態様において、環Ｂは、以下：
から選択されるうちの１個である。
５．用語ｎ
ｎは、１−３である。
いくつかの態様において、ｎは１である。他の態様において、ｎは２である。さらに他の態様において、ｎは３である。
一局面において、本発明は、ＡＢＣ輸送体活性のモジュレーターとして有用な、式ＩＩ：
（式中、それぞれ独立して、
Ｒは、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３であるか、または２個のＲが、一体となって、−ＯＣＨ２Ｏ−または−ＯＣＦ２Ｏ−を形成し；
Ｒ１は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ２は、ＨまたはＦであり；
Ｒ３は、ＨまたはＣＮであり；
Ｒ４は、Ｈ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨであるか、またはＲ４およびＲ５は、一体となって、５員環を形成する。）
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
一態様において、本発明は、式ＩＩの化合物を提供し、以下に記載される化合物は除かれる。
一態様において、化合物は、２個のＲが、一体となって、−ＯＣＦ２Ｏ−を形成し、Ｒ１がＨであり、そしてＲ２がＦである。別の態様において、２個のＲが、一体となって、−ＯＣＦ２Ｏ−を形成し、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、そしてＲ３がＨである。別の他の態様において、２個のＲが、一体となって、−ＯＣＦ２Ｏ−を形成し、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４がＨである。別の態様において、２個のＲが、一体となって、−ＯＣＦ２Ｏ−を形成し、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４が、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３である。別の態様において、２個のＲが、一体となって、−ＯＣＦ２Ｏ−を形成し、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４が、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである。別の態様において、２個のＲが、一体となって、−ＯＣＦ２Ｏ−であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４およびＲ５が、一体となって、５員環を形成する。
一態様において、化合物は、２個のＲが、一体となって、−ＯＣＨ２Ｏ−を形成し、Ｒ１がＨであり、そしてＲ２がＦである。別の態様において、２個のＲが、一体となって、−ＯＣＨ２Ｏ−を形成し、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、そしてＲ３がＨである。別の態様において、２個のＲが、一体となって、−ＯＣＨ２Ｏ−を形成し、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４が、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである。
一態様において、化合物は、Ｒが−ＯＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４が、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである。
一態様において、化合物は、少なくとも１個のＲが−ＯＣＨ３であり、少なくとも２個のＲ１がメチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４がＨである。別の態様において、少なくとも１個のＲが、−ＯＣＨ３であり、少なくとも２個のＲ１がメチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４が、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである。
一態様において、化合物は、２個のＲが、一体となって、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を形成し、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４が、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである。
一態様において、化合物は、式ＩＩａ：
（式中、Ｒ４は、Ｈ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；そして、Ｒ５は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨであるか、またはＲ４およびＲ５は、一体となって５員環を形成する。）
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
一態様において、化合物は、Ｒ４が、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。別の態様において、Ｒ５が、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ２ＯＨである。別の態様において、Ｒ４が、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；そして、Ｒ５が、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ２ＯＨである。
Ｃ．本発明の例示的化合物
本発明の例示的化合物には、以下の表１に記載の化合物が含まれるが、これらに限定されない。
別の局面において、本発明は、（ｉ）本発明の化合物；および、（ｉｉ）薬学的に許容される担体、を含む医薬組成物に関する。別の態様において、該組成物は、粘液溶解薬、気管支拡張薬、抗生物質、抗感染剤、抗炎症剤、ＣＦＴＲ修正剤（corrector）、または栄養剤から選択される追加薬剤をさらに含む。別の態様において、該組成物は、２００５年６月２４日出願の米国公開特許公報２００６／００７４０７５として刊行された米国特許出願第１１／１６５，８１８号であって、その内容全体が引用により本明細書に包含されるものに開示の化合物から選択される追加薬剤をさらに含む。別の態様において、該組成物は、Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドをさらに含む。これらの組成物は、嚢胞性線維症を含む下記の疾患の処置に有用である。これらの組成物はまた、下記のキットに有用である。
別の局面において、本発明は、細胞膜中の機能的ＡＢＣ輸送体の数を増大する方法であって、該細胞と以下の式ＩＩの化合物：
（式中、それぞれ独立して、
Ｒは、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３であるか、または２個のＲが、一体となって、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２Ｏ−または−ＯＣＦ２Ｏ−を形成し；
Ｒ１は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ２は、ＨまたはＦであり；
Ｒ３は、ＨまたはＣＮであり；
Ｒ４は、Ｈ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；そして、
Ｒ５は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨであるか、またはＲ４およびＲ５は、一体となって、５員環を形成する。）
を接触させる工程を含む方法に関する。
本方法の一態様において、ＡＢＣ輸送体はＣＦＴＲである。
本方法の一態様において、２個のＲが、一体となって、−ＯＣＦ２Ｏ−を形成し、Ｒ１がＨであり、そしてＲ２がＦである。別の態様において、２個のＲが、一体となって、−ＯＣＦ２Ｏ−を形成し、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、そしてＲ３がＨである。別の態様において、２個のＲが、一体となって、−ＯＣＦ２Ｏ−を形成し、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４がＨである。別の態様において、２個のＲが、一体となって、−ＯＣＦ２Ｏ−を形成し、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４が−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３である。別の態様において、２個のＲが、一体となって、−ＯＣＦ２Ｏ−を形成し、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４が−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである。別の態様において、２個のＲが、一体となって、−ＯＣＦ２Ｏ−を形成し、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４およびＲ５が、一体となって５員環を形成する。
本方法の一態様において、２個のＲが、一体となって、−ＯＣＨ２Ｏ−を形成し、Ｒ１がＨであり、そしてＲ２がＦである。別の態様において、２個のＲが、一体となって、−ＯＣＨ２Ｏ−を形成し、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、そしてＲ３がＨである。別の態様において、２個のＲが、一体となって、−ＯＣＨ２Ｏ−を形成し、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４が−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである。
本方法の一態様において、Ｒが−ＯＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３が Ｈであり、そしてＲ４が、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである。
本方法の一態様において、少なくとも１個のＲが、−ＯＣＨ３であり、少なくとも２個のＲ１がメチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４がＨである。別の態様において、少なくとも１個のＲが、−ＯＣＨ３であり、少なくとも２個のＲ１がメチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４が−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである。
本方法の一態様において、２個のＲが、一体となって、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を形成し、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４が、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである。
本方法の一態様において、化合物は、式ＩＩａ：
（式中、Ｒ４は、Ｈ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；そして、Ｒ５は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨであるか、またはＲ４およびＲ５は、一体となって５員環を形成する。）
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
本方法の一態様において、Ｒ４が、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。別の態様において、Ｒ５が−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ２ＯＨである。別の態様において、Ｒ４が、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；そして、Ｒ５が、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ２ＯＨである。
本方法の一態様において、化合物は表１から選択される。
別の局面において、本発明は、ＡＢＣ輸送体活性が関係する患者における状態、疾患、または障害の処置方法であって、該患者に式ＩＩ：
（式中、それぞれ独立して、
Ｒは、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３であるか、または２個のＲが、一体となって、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２Ｏ−または−ＯＣＦ２Ｏ−を形成し；
Ｒ１は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ２は、ＨまたはＦであり；
Ｒ３は、ＨまたはＣＮであり；
Ｒ４は、Ｈ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；そして、
Ｒ５は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨであるか、またはＲ４およびＲ５は、一体となって、５員環を形成する。）
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法に関する。
本方法の一態様において、２個のＲが、一体となって、−ＯＣＦ２Ｏ−を形成し、Ｒ１がＨであり、そしてＲ２がＦである。別の態様において、２個のＲが、一体となって、−ＯＣＦ２Ｏ−を形成し、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、そしてＲ３がＨである。別の態様において、２個のＲが、一体となって、−ＯＣＦ２Ｏ−を形成し、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４がＨである。別の態様において、２個のＲが、一体となって、−ＯＣＦ２Ｏ−を形成し、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４が−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３である。別の態様において、２個のＲが、一体となって、−ＯＣＦ２Ｏ−を形成し、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４が−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである。別の態様において、２個のＲが、一体となって、−ＯＣＦ２Ｏ−を形成し、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４およびＲ５が、一体となって、５員環を形成する。
本方法の一態様において、２個のＲが、一体となって、−ＯＣＨ２Ｏ−を形成し、Ｒ１がＨであり、そしてＲ２がＦである。別の態様において、２個のＲが、一体となって、−ＯＣＨ２Ｏ−を形成し、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、そしてＲ３がＨである。別の態様において、２個のＲが、一体となって、−ＯＣＨ２Ｏ−を形成し、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４が−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである。
本方法の一態様において、Ｒが−ＯＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４が−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである。
本方法の一態様において、少なくとも１個のＲが−ＯＣＨ３であり、少なくとも２個のＲ１がメチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４がＨである。別の態様において、少なくとも１個のＲが−ＯＣＨ３であり、少なくとも２個のＲ１がメチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４が−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである。
本方法の一態様において、２個のＲが、一体となって、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を形成し、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４が−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである。
本方法の一態様において、化合物は式ＩＩａ：
（式中、Ｒ４は、Ｈ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；そして、
Ｒ５は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨであるか、またはＲ４およびＲ５は、一体となって５員環を形成する。）
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
本方法の一態様において、Ｒ４が、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。別の態様において、Ｒ５が、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ２ＯＨである。別の態様において、Ｒ４が、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；そして、Ｒ５が、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ２ＯＨである。
本方法の一態様において、化合物は表１から選択される。
本方法の一態様において、該状態、疾患または障害は、嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝血−線維素溶解欠損症、例えばプロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質代謝異常症、例えば家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク血症、リソソーム蓄積疾患、例えばアイセル病／偽ハーラー病、ムコ多糖症、サンドホッフ／テイ−サックス病、クリグラー−ナジャーＩＩ型、多発性内分泌腺症／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ（ｍｙｌｅｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ）欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカン糖鎖異常（ｇｌｙｃａｎｏｓｉｓ）ＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ｄｉ）、中枢性ｄｉ、腎性ＤＩ、シャルコー−マリー−トゥース症候群、ペリツェーウス−メルツバッヒャー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン病、脊髄小脳性運動失調１型、脊髄性および延髄性筋萎縮症、淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳障害、例えば遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病、ファブリー病、ストロイスラー−シャインカー疾患、ＣＯＰＤ、角膜乾燥症、およびシェーグレン症候群から選択される。
別の局面において、本発明は、インビトロまたはインビボで生物学的試料におけるＡＢＣ輸送体またはその断片の活性を測定するのに用いるためのキットであって、以下：
（ｉ）式ＩＩ：
［式中、それぞれ独立して、
Ｒは、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３であるか、または２個のＲが、一体となって、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２Ｏ−または−ＯＣＦ２Ｏ−を形成し；
Ｒ１は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ２は、ＨまたはＦであり；
Ｒ３は、ＨまたはＣＮであり；
Ｒ４は、Ｈ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；そして、
Ｒ５は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨであるか、またはＲ４およびＲ５は、一体となって、５員環を形成する。］
の化合物を含む第一の組成物；ならびに、（ｉｉ）ａ）該組成物を生物学的試料と接触させるための指示書；および、ｂ）該ＡＢＣ輸送体またはその断片の活性を測定するための指示書
を含む、キットに関する。
一態様において、該キットは、ａ）追加組成物を生物学的試料と接触させるための指示書；ｂ）該ＡＢＣ輸送体またはその断片の活性を、該追加化合物の存在下で測定するための指示書；および、ｃ）追加化合物の存在下における該ＡＢＣ輸送体の活性を、第一の組成物の存在下におけるＡＢＣ輸送体の密度と比較するための指示書をさらに含む。
一態様において、該キットをＣＦＴＲの密度を測定するために用いる。
このキットの一態様において、２個のＲが、一体となって、−ＯＣＦ２Ｏ−を形成し、Ｒ１がＨであり、そしてＲ２がＦである。別の態様において、２個のＲが、一体となって、−ＯＣＦ２Ｏ−を形成し、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、そしてＲ３がＨである。別の態様において、２個のＲが、一体となって、−ＯＣＦ２Ｏ−を形成し、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４がＨである。別の態様において、２個のＲが、一体となって、−ＯＣＦ２Ｏ−を形成し、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４が、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３である。別の態様において、２個のＲが、一体となって、−ＯＣＦ２Ｏ−を形成し、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４が、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである。別の態様において、２個のＲが、一体となって、−ＯＣＦ２Ｏ−を形成し、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４およびＲ５が、一体となって、５員環を形成する。
このキットの一態様において、２個のＲが、一体となって、−ＯＣＨ２Ｏ−を形成し、Ｒ１がＨであり、そしてＲ２がＦである。別の態様において、２個のＲが、一体となって、−ＯＣＨ２Ｏ−を形成し、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、そしてＲ３がＨである。別の態様において、２個のＲが、一体となって、−ＯＣＨ２Ｏ−を形成し、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４が、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである。別の態様において、Ｒが−ＯＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４が、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである。別の態様において、少なくとも１個のＲが−ＯＣＨ３であり、少なくとも２個のＲ１がメチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４がＨである。別の態様において、少なくとも１個のＲが−ＯＣＨ３であり、少なくとも２個のＲ１がメチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４が、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである。別の態様において、２個のＲが、一体となって、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を形成し、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４が、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである。
このキットの一態様において、化合物は、式ＩＩａ：
（式中、Ｒ４は、Ｈ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；そして、
Ｒ５は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨであるか、またはＲ４およびＲ５は、一体となって５員環を形成する。）
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
このキットの一態様において、Ｒ４が、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。別の態様において、Ｒ５が−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ２ＯＨである。別の態様において、Ｒ４が、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；そして、Ｒ５が、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ２ＯＨである。
このキットの一態様において、化合物は表１から選択される。
ＩＩＩ．本発明の下位化合物
本発明の別の局面は、ＡＢＣ輸送体活性の調節に有用な化合物を提供する。該化合物は、式Ｉｃ：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
Ｒ１、Ｒ２および環Ａは、上記の式Ｉに定義の通りであり、そして環Ｂ、Ｒ３およびｐは、上記の式Ｉａに定義の通りである。さらに、環Ａが、非置換シクロペンチルであり、ｎが１であり、Ｒ２が、４−クロロであり、そしてＲ１が水素であるとき、環Ｂは、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）インドール−５−イル、または（２，６−ジクロロフェニル（カルボニル））−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルではなく；そして、環Ａが、非置換シクロペンチルであり、ｎが０であり、そしてＲ１が水素であるとき、環Ｂは、
ではない。
本発明の別の局面は、ＡＢＣ輸送体活性の調節に有用な化合物を提供する。該化合物は、式Ｉｄ：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
Ｒ１、Ｒ２および環Ａは、上記の式Ｉに定義の通りであり、そして環Ｂ、Ｒ３およびｐは、上記の式Ｉａに定義の通りである。
しかしながら、Ｒ１がＨであり、ｎが０であり、環Ａが、非置換シクロペンチルであり、そして環Ｂが、１−２個のＲ３で置換されたインドール−５−イルであるとき、各Ｒ３は、独立して、−ＺＧＲ１２（式中、ＺＧは、それぞれ独立して、結合であるか、または非置換分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であって、ここで、ＺＧの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＧＮＲＧ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＧＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＧＣＯＮＲＧ−、−ＯＣＯＮＲＧ−、−ＮＲＧＮＲＧ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＧ−、−ＳＯ２ＮＲＧ−、−ＮＲＧＳＯ２−、または−ＮＲＧＳＯ２ＮＲＣ−により置換されていてよく、各Ｒ１２は、独立して、ＲＧ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり、そしてＲＧは、それぞれ独立して、水素、非置換脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、非置換アリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであるか；または、何れか２個の隣接するＲ３基は、それらが結合する原子と一体となって、所望により置換されていてよいヘテロ環を形成する。）である。さらに、Ｒ１がＨであり、ｎが１であり、Ｒ２が４−クロロであり、環Ａが非置換シクロペンチルであり、そして環Ｂが、１−２個のＲ３で置換されたインドール−５−イルであるとき、各Ｒ３は、独立して、−ＺＨＲ２２（式中、ＺＨは、それぞれ独立して、結合であるか、または非置換分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−３脂肪族鎖であって、ここで、ＺＨの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＨＮＲＨ、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＨＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＨＣＯＮＲＨ−、−ＯＣＯＮＲＨ−、−ＮＲＨＮＲＨ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＨ−、−ＳＯＮＲＨ−、−ＮＲＨＳＯ２−、または−ＮＲＨＳＯ２ＮＲＨ−により置換されていてよく、Ｒ２２は、それぞれ独立して、ＲＨ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり、ＲＨは、それぞれ独立して、水素、置換Ｃ４アルキル、所望により置換されていてよいＣ２−６アルケニル、所望により置換されていてよいＣ２−６アルキニル、所望により置換されていてよいＣ４アルケニル、所望により置換されていてよいＣ４アルキニル、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロアリール、非置換フェニル、または一置換フェニルであるか、または２個の隣接するＲ３基は、それらが結合する原子と一体となって、所望により置換されていてよいヘテロ環を形成する。）である。
本発明の別の局面は、ＡＢＣ輸送体活性の調節に有用な化合物を提供する。化合物は、式ＩＩ：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
Ｒ１、Ｒ２および環Ａは、上記の式Ｉに定義の通りであり；Ｒ３、Ｒ’３およびｐは、上記の式Ｉａに定義の通りであり；そして、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、上記の式Ｉｂに定義の通りである。
本発明の別の局面は、ＡＢＣ輸送体活性の調節に有用な化合物を提供する。化合物は、式ＩＩａ：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
Ｒ１、Ｒ２および環Ａは、上記の式Ｉに定義の通りであり；Ｒ３、Ｒ’３およびｐは、上記の式Ｉａに定義の通りであり；そして、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、上記の式Ｉｂに定義の通りである。
本発明の別の局面は、ＡＢＣ輸送体活性の調節に有用な化合物を提供する。化合物は、式ＩＩｂ：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
Ｒ１、Ｒ２および環Ａは、上記の式Ｉに定義の通りであり；Ｒ３、Ｒ’３およびｐは、上記の式Ｉａに定義の通りであり；そして、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、上記の式Ｉｂに定義の通りである。
本発明の別の局面は、ＡＢＣ輸送体活性の調節に有用な化合物を提供する。化合物は、式ＩＩｃ：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
Ｒ１、Ｒ２およびｎは、上記の式Ｉに定義の通りであり；そして、Ｒ３、Ｒ’３およびｐは、式Ｉａに定義の通りである。
本発明の別の局面は、ＡＢＣ輸送体活性の調節に有用な化合物を提供する。化合物は、式ＩＩｄ：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
両方のＲ２基は、それらが結合する原子と一体となって、以下：
から選択される基を形成する。
Ｒ’３は、独立して、以下：
−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、
から選択されるうちの１個であり；そして、Ｒ３は、それぞれ独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、ハロ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
から選択される。
ＩＶ．一般的合成法
式（Ｉ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃおよびＩＩｄ）の化合物は、公知の方法により、市販されているかまたは公知の出発物質から容易に合成され得る。式（Ｉ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃおよびＩＩｄ）の化合物を製造する合成方法の例を以下のスキーム１−２２に記載する。
本発明の化合物の製造は、スキーム１に記載の通り、環Ｂ−アミンを環Ａ−カルボン酸とカップリングすることにより達成される。
ａ）ＳＯＣｌ２、ＤＭＦ（触媒）、ＤＣＭ；
ｂ）
、ｐｙｒ．；
ｃ）
、ＨＡＴＵ、ＴＥＡ、ＤＣＭ／ＤＭＦ。
スキーム１を参照して、酸１ａは、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下、塩化チオニルを用いて対応する酸塩化物１ｂに変換され得る。酸塩化物とアミン
の反応により、本発明の化合物Ｉが得られる。あるいは、酸１ａを、トリエチルアミンの存在下、例えば、ＨＡＴＵのような公知のカップリング剤を用いてアミンと直接的にカップリングさせ得る。
酸１ａの製造は、スキーム２に記載の通りに達成され得る。
ａ）ＮａＯＨ、ＢＴＥＡＣ；ｂ）ＮａＯＨ、Δ
スキーム２を参照して、ニトリル２ａを、水酸化ナトリウムおよびブチルトリエチル塩化アンモニウムのような相間移動触媒の存在下、適当なブロモクロロアルカンと反応させて、中間体２ｂを得る。２ｂのニトリルの加水分解により、酸１ａが得られる。いくつかの例において、中間体２ｂの単離は必要ない。
フェニルアセトニトリル２ａは、市販されているか、またはスキーム３に記載の通りに製造され得る。
ａ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＣＯ、ＭｅＯＨ；ｂ）ＬｉＡｌＨ４、ＴＨＦ；ｃ）ＳＯＣｌ２；ｄ）ＮａＣＮ
スキーム３を参照して、メタノールおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下での、臭化アリール３ａと一酸化炭素の反応により、エステル３ｂが得られる。３ｂを水素化リチウムアルミニウムで還元してアルコール３ｃを得て、それを、塩化チオニルを用いてハロゲン化物３ｄに変換する。３ｄをシアン化ナトリウムと反応させて、ニトリル２ａを得る。
ニトリル２ａの製造の他の方法を、以下のスキーム４および５に記載する。
ａ）ＴｏｓＭＩＣ；ｂ）ＮａＢＨ４、ＴＨＦ；ｃ）ＳＯＣｌ２；ｄ）ＮａＣＮ
ａ）ＮＢＳ、ＡＩＢＮ、ＣＣｌ４；ｂ）ＮａＣＮ、ＥｔＯＨ
成分
の製造を、以下のスキームに記載する。環Ｂ化合物（ここで、環Ｂはインドールである。）の多くの製造方法が報告されている。例えば、Angew. Chem. 2005, 44, 606； J. Am. Chem. Ｓoc. 2005, 127, 5342,)； J. Comb. Chem. 2005, 7, 130； Tetrahedron 2006, 62, 3439； J. Chem. Ｓoc. Perkin Trans. 1, 2000, 1045を参照のこと。
の１つの製造方法をスキーム６に記載する。
ａ）ＮａＮＯ２、ＨＣｌ、ＳｎＣｌ２；ｂ）ＮａＯＨ、Ｒ３ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＥｔＯＨ；ｃ）Ｈ３ＰＯ４、トルエン；ｄ）Ｈ２、Ｐｄ−Ｃ、ＥｔＯＨ
スキーム６を参照して、ニトロアニリン６ａを、ＨＣｌおよび塩化錫の存在下で亜硝酸を用いてヒドラジン６ｂに変換させる。６ｂとアルデヒドまたはケトン ＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３の反応により、ヒドラゾン６ｃが得られ、それを、トルエン中、リン酸で処理して、ニトロインドール６ｄおよび６ｅの混合物を得る。パラジウム炭素の存在下での接触水素化により、アミノインドール６ｆおよび６ｇの混合物を得て、それを、例えば、クロマトグラフィーのような公知の方法を用いて分離できる。
別法を、スキーム７に記載する。
ａ）Ｒ３ａＣＯＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｂ）ｎ−ＢｕＬｉ、ＴＨＦ；ｃ）ＮａＢＨ４、ＡｃＯＨ；ｄ）ＫＮＯ３、Ｈ２ＳＯ４；ｅ）ＤＤＱ、１，４−ジオキサン；ｆ）ＮａＮＯ２、ＨＣｌ、ＳｎＣｌ２、２Ｈ２Ｏ、Ｈ２Ｏ；ｇ）ＭｅＣＯＲ３、ＥｔＯＨ；ｈ）ＰＰＡ；ｉ）Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨまたはＨ２、ラネーＮｉ、ＥｔＯＨまたはＭｅＯＨ。
ａ）ＨＮＯ３、Ｈ２ＳＯ４；ｂ）Ｍｅ２ＮＣＨ（ＯＭｅ）２、ＤＭＦ；ｃ）Ｈ２、ラネーＮｉ、ＥｔＯＨ。
ａ）ＮＢＳ、ＤＭＦ；ｂ）ＫＮＯ３、Ｈ２ＳＯ４；ｃ）ＨＣ≡Ｃ−ＴＭＳ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、ＣｕＩ、Ｅｔ３Ｎ、トルエン、Ｈ２Ｏ；ｄ）ＣｕＩ、ＤＭＦ；ｅ）Ｈ２、ラネーＮｉ、ＭｅＯＨ。
ａ）ＨＮＯ３、Ｈ２ＳＯ４；ｂ）ＳＯＣｌ２；ＥｔＯＨ；ｃ）ＤＭＡ、ＤＭＦ；ｄ）ラネーＮｉ、Ｈ２、ＭｅＯＨ。
ａ）ＤＭＡ、ＤＭＦ；ｂ）ラネーＮｉ、Ｈ２、ＭｅＯＨ。
ａ）Ｒ３ａＣＨ２ＣＯＲ３ｂ、ＡｃＯＨ、ＥｔＯＨ；ｂ）Ｈ３ＰＯ４、トルエン；ｃ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ。
ａ）ＮａＢＨ３ＣＮ；ｂ）ＰＧ＝ＳＯ２Ｐｈのとき、ＰｈＳＯ２Ｃｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＡＰ、ＣＨ２Ｃｌ２；ＰＧ＝Ａｃのとき、ＡｃＣｌ、ＮａＨＣＯ３、ＣＨ２Ｃｌ２；ｃ）ＲＶ＝ＲＣＯのとき、（ＲＣＯ）２Ｏ、ＡｌＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２；ＲＶ＝Ｂｒのとき、Ｂｒ２、ＡｃＯＨ；ｄ）ＨＢｒまたはＨＣｌ；ｅ）ＫＮＯ３、Ｈ２ＳＯ４；ｆ）ＭｎＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２またはＤＤＱ、１，４−ジオキサン；ｇ）Ｈ２、ラネーＮｉ、ＥｔＯＨ。
ａ）ＮａＢＨ３ＣＮ；ｂ）ＲＳＯ２Ｃ、ＤＭＡＰ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｃ）ＲＤＣ（Ｏ）Ｃｌ、ＡｌＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２；ｄ）ＮａＢＨ４、ＴＨＦ；ｅ）ＨＢｒ；ｆ）ＫＮＯ３、Ｈ２ＳＯ２；ｇ）ＭｎＯ２；ｇ）ラネーＮｉ、Ｈ２、ＥｔＯＨ。
ａ）Ｒ３Ｘ（Ｘ＝Ｂｒ、Ｉ）、亜鉛トリフラート、ＴＢＡＩ、ＤＩＥＡ、トルエン；ｂ）Ｈ２、ラネーＮｉ、ＥｔＯＨまたはＨ２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨまたはＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ；ｃ）ＣｌＳＯ２ＮＣＯ、ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ。
ａ）Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＴｓのとき、Ｒ’３Ｘ、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦまたはＣＨ３ＣＮ；ｂ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨまたはＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨまたはＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ、ＤＩＥＡ、ＥｔＯＨ。
ａ）Ｂｒ２、ＡｃＯＨ；ｂ）ＲＣ（Ｏ）Ｃｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｃ）ＨＣ≡ＣＲ３ａ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、ＣｕＩ、Ｅｔ３Ｎ；ｄ）ＴＢＡＦ、ＴＨＦまたはｔＢｕＯＫ、ＤＭＦまたはＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、ＣｕＩ、ＤＭＦ；ｅ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨまたはＳｎＣｌ２、ＭｅＯＨまたはＨＣＯ２ＮＨ４、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ。
ａ）Ｂｒ２、ＡｃＯＨ、ＣＨＣｌ３；ｂ）Ｒ３ａＣ≡ＣＨ、ＣｕＩ、Ｅｔ３Ｎ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２；ｃ）ＲＣＯＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｄ）ＴＢＡＦ、ＤＭＦ；ｅ）ラネーＮｉ、Ｈ２、ＭｅＯＨ；ｆ）ＲＯＫ、ＤＭＦ。
ａ）Ｂｒ２、ＡｃＯＨ；ｂ）ＨＣ≡ＣＲ３ａ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、ＣｕＩ、Ｅｔ３Ｎ；ｃ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、ＣｕＩ、ＤＭＦ；ｄ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨまたはＳｎＣｌ２、ＭｅＯＨまたはＨＣＯ２ＮＨ４、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ。
ａ）Ｈ２ＮＲ'３；ｂ）Ｘ＝Ｂｒ：Ｂｒ２、ＨＯＡｃ；Ｘ＝Ｉ：ＮＩＳ；ｃ）ＨＣ≡ＣＲ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、ＣｕＩ、Ｅｔ３Ｎ；ｄ）ＣｕＩ、ＤＭＦまたはＴＢＡＦ、ＴＨＦ；ｅ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨまたはＳｎＣｌ２、ＭｅＯＨまたはＨＣＯ２ＮＨ４、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ。
ａ）Ｒ'３ＮＨ２、ＤＭＳＯ；ｂ）Ｂｒ２、ＡｃＯＨ；ｃ）ＴＭＳ−Ｃ≡ＣＨ、ＣｕＩ、ＴＥＡ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２；ｄ）ＣｕＩ、ＤＭＳＯ；ｅ）ラネーＮｉ、Ｈ２、ＭｅＯＨ。
ａ）Ｒ３ａＣ≡ＣＨ、ＣｕＩ、ＴＥＡ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２；ｂ）ＴＢＡＦ、ＴＨＦ；ｃ）ラネーＮｉ、ＭｅＯＨ。
ａ）ＮａＢＨ４、ＮｉＣｌ２、ＭｅＯＨ；ｂ）ＲＣ（Ｏ）Ｃｌ；ｃ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２、ＨＣ≡Ｃ−Ｒ３、ＣｕＩ、Ｅｔ３Ｎ；ｄ）ｔＢｕＯＫ、ＤＭＦ；ｅ）ＫＮＯ３、Ｈ２ＳＯ４；ｆ）ＮａＢＨ４、ＮｉＣｌ２、ＭｅＯＨ。
ａ）ＳｎＣｌ２、ＥｔＯＨまたはＰｄ／Ｃ、ＨＣＯ２ＮＨ４またはＨ２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨまたはラネーＮｉ、Ｈ２、ＥｔＯＨ。
ａ）ＰＰｈ３、ＨＢｒ；ｂ）Ｃｌ（Ｏ）ＣＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ；ｃ）ｔＢｕＯＫ；ｄ）（Ｂｏｃ）２Ｏ、ＤＭＡＰ；ｅ）ＫＨＭＤＳ、Ｒ−Ｘ；ＫＨＭＤＳ、Ｒ−Ｘ；ｆ）ＴＦＡ；ｇ）ＮａＮＯ３、Ｈ２ＳＯ４；ｈ）ＬｉＡｌＨ４、ＴＨＦ；ｉ）ＳｎＣｌ２、ＥｔＯＨ。
ａ）ＬｉＯＨ；ｂ）ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｅｔ３Ｎ、ＨＮＲｙＲｚ；ｃ）ＢＨ３−ＴＨＦ；ｄ）Ｒｚ＝Ｈのとき、ＲＣ（Ｏ）Ｃｌ（Ｚ＝ＲＣ（Ｏ）−）またはＲＳＯ２Ｃｌ（Ｚ＝ＲＳＯ２−）またはＲＯ（ＣＯ）Ｃｌ（Ｚ＝ＲＯ（ＣＯ）−）または（ＲＯ（ＣＯ））２Ｏ（Ｚ＝Ｚ＝ＲＯ（ＣＯ）−）、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２。
ａ）Ｒ’３−Ｘ（Ｘ＝Ｂｒ、ＩまたはＯＴｓ）、塩基（Ｋ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３）、ＤＭＦまたはＣＨ３ＣＮ；ｂ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨまたはＰｄ／Ｃ、ＨＣＯ２ＮＨ４。
ａ）Ｒ３ａＸ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＡｌＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２；ｂ）ラネーＮｉ、Ｈ２、ＭｅＯＨ。
ａ）ＨＣｌ／ＭｅＯＨ；ＰｔＯ２、Ｈ２；ｂ）（Ｂｏｃ）２Ｏ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ。
ａ）ＮａＯＨまたはＬｉＯＨ；ｂ）ＲＯＨ、ＨＣｌ；ｃ）ＮａＢＨ４またはＬｉＡｌＨ４またはＤＩＢＡＬ−Ｈ、ＴＨＦ；ｄ）ＨＮＲｙＲｚ、ＨＡＴＵ、Ｅｔ３Ｎ、ＥｔＯＨまたはＤＭＦ；ｅ）ＬｉＡｌＨ４、ＴＨＦまたはＢＨ３ＴＨＦ；ｆ）Ｈ２Ｏ２、Ｈ２Ｏ（Ｒｙ＝Ｒｚ＝Ｈ）；ｇ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ。
ａ）Ｒａ−Ｘ、ＮａＨ；Ｒｂ−Ｘ、ＮａＨ；ｂ）ＰＣｌ５、ＣＨ２Ｃｌ２；ｃ）ＮａＯＨ；ｄ）ＮａＮＨ２、ＤＭＳＯ；ｅ）ＣＨ２Ｎ２；ｆ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＣｕＩ、Ｅｔ３Ｎ；ｇ）ＲＣ（Ｏ）Ｃｌ、ｐｙｒ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｈ）Ｐｄ（ＣＨ３ＣＮ）２Ｃｌ２、ＣＨ３ＣＮ；ｉ）ラネーＮｉ、Ｈ２、ＭｅＯＨ。
ａ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ；ｂ）ＨＮＲｙＲｚ、ＨＡＴＵ、ＴＥＡ、ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２。
ａ）ＬｉＢＨ４、ＴＨＦ／Ｈ２ＯまたはＬｉＡｌＨ４、ＴＨＦ；ｂ）Ｒａ−Ｌｉ、ＴＨＦ。
ａ）ＮａＮＯ２、ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ；ｂ）Ｚｎ、ＡｃＯＨ。
ａ）ＮａＢＨ３ＣＮ；ｂ）Ｒ’３ＣＨＯ、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３、ＴＦＡ、ＤＣＥ；ｃ）クロラニルまたはＣＤＣｌ３、光またはＤＤＱ。
ａ）ＮａＨ、ＤＭＦ−ＴＨＦ；Ｒ３−Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＴｓ）。
ａ）ＮＢＳ；ｂ）Ａｒ−Ｂ（ＯＲ）２、Ｐｄ−FibreCat 1007、Ｋ２ＣＯ３、ＥｔＯＨ。
ａ）ＲＳＯ２Ｃｌ、ＮａＨ、ＴＨＦ−ＤＭＦ；ｂ）Ｒ３−Ｘ（Ｘ＝Ｂｒ、ＩまたはＯＴｓ）、ＮａＨ、ＴＨＦ−ＤＭＦ；ｃ）エチレンジオキシド、ＩｎＣｌ３；ｄ）ＰＯＣｌ３、ＤＭＦ；ｅ）Ｈ２Ｎ−ＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２；Ａｃ２Ｏ。
ａ）ＮａＨ、ＴＨＦ−ＤＭＦ；エピクロロヒドリン；ｂ）ＲＯＨ；ｃ）ＨＮＲｙＲｚ。
ａ）ＴｓＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｂ）ＮａＣＮ、ＤＭＦ；ｃ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ；ｄ）ＮａＮ３、ＮＨ４Ｃｌ；ｅ）ＮａＮ３、ＤＭＦ；ｆ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＭｅＯＨ（Ｒ＝Ｈ）；ｈ）ＲｘＣ（Ｏ）Ｃｌ（Ｚ＝ＲｘＣ（Ｏ）−）またはＲｘＳＯ２Ｃｌ（Ｚ＝ＲｘＳＯ２−）またはＲｘＯ（ＣＯ）Ｃｌ（Ｚ＝ＲｘＯ（ＣＯ）−）または（ＲｘＯ（ＣＯ））２Ｏ（Ｚ＝ＲｘＯ（ＣＯ）−）、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２。
ａ）ＣｌＣＨ２ＣＨＯ、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３、ＣＨ２Ｃｌ２；ＣＤＣｌ３、光；ｂ）ＮａＮ３、ＮａＩ、ＤＭＦ；ｃ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、ＡｃＯＨ；ｄ）ＲＣ（Ｏ）Ｃｌ（Ｚ＝ＲＣ（Ｏ）−）またはＲＳＯ２Ｃｌ（Ｚ＝ＲＳＯ２−）またはＲＯ（ＣＯ）Ｃｌ（Ｚ＝ＲＯ（ＣＯ）−）または（ＲＯ（ＣＯ））２Ｏ（Ｚ＝ＲＯ（ＣＯ）−）、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２。
ｂ）Ｒａ−Ｘ、ＮａＨ；Ｒｂ−Ｘ、ＮａＨ；ｂ）ＰＣｌ５、ＣＨ２Ｃｌ２；ｃ）ＮａＯＨ；ｄ）ＮａＮＨ２、ＤＭＳＯ；ｅ）Ｒ−ＯＨ、ＤＣＣ；ｆ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、ＣｕＩ、Ｅｔ３Ｎ；ｇ）ＰｄＣｌ２、ＣＨ３ＣＮ。
ｎ＝０または１
ａ）ＤＩＢＡＬ−Ｈ；ｂ）Ｐ−ＬＧ；Ｐ＝ＴＢＤＭＳのような保護基、およびＬＧ＝Ｃｌのような脱離基；ｃ）Ｒ４−ＬＧ、Ｃｓ２ＣＯ３のような塩基；Ｒ４は、アルキルであり、そしてＬＧはトシレートであり、Ｒｃ＝ＨまたはＲ４；ｄ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２またはギ酸アンモニウムのような還元条件。
Ｒ４−ＬＧ、Ｃｓ２ＣＯ３のような塩基；Ｒ４は、アルキルであり、そしてＬＧは、トシレートである；ｂ）ＬｉＡｌＨ４；ｃ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２またはギ酸アンモニウムのような還元条件。
上記のスキームにおいて、本明細書中に用いる基Ｒは、置換基、例えば、上記に定義のＲＷである。当業者は、本発明の種々の置換基に適当な合成経路は、用いた反応条件および工程が意図する置換基を変更しないということを容易に理解し得る。
Ｖ．製剤、投与、および使用
従って、本発明の別の局面において、薬学的に許容される組成物を提供し、これらの組成物は、本明細書に記載の何れかの化合物を含み、そして所望により薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含んでいてよい。任意の態様において、これらの組成物は、所望により１個以上の追加治療剤をさらに含んでいてよい。
本発明の任意の化合物は、処置のために遊離形で存在し得るか、または適当なとき、その薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグとして存在し得ることも理解され得る。本発明に従い、薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグは、必要な患者への投与により、直接的または間接的に、他に本明細書に記載がない化合物、またはその代謝物もしくは残基を提供できる、薬学的に許容される塩、エステル、かかるエステルの塩、または何らかの他の付加物もしくは誘導体を含むが、これらに限定されない。
本明細書で用いる用語“薬学的に許容される塩”は、医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答等を伴わずに、ヒトおよび下等動物の組織との接触に用いるのに適し、適当な利益／リスク比に相応する塩を意味する。“薬学的に許容される塩”は、レシピエントへの投与により、本発明の化合物またはその阻害活性代謝物もしくは残基を直接的または間接的に提供できる、本発明の全ての非毒性塩またはエステルの塩を意味する。
薬学的に許容される塩は、当技術分野でよく知られている。例えば、薬学的に許容される塩は、S. M. Bergeらの、引用により本明細書中に包含するJ. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, １−19に詳細に記載される。本発明の化合物の薬学的に許容される塩類は、適当な無機および有機の酸および塩基由来のものを含む。薬学的に許容される、非毒性の酸付加塩の例は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸と、または有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸と形成されるアミノ基の塩、または当技術分野で用いられる他の方法、例えばイオン交換法を用いて形成される塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸、パモ酸塩(palmoate)、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピコリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエン硫酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などを含む。適当な塩基由来の塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩を含む。本発明はまた、本発明の化合物の何れかの塩基性窒素含有基の四級化を想定している。水もしくは油可溶性または分散性生成物を、そのような四級化により得ることができる。典型的アルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を含む。さらなる薬学的に許容される塩は、適当なとき、非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、およびハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩のような、対イオンを用いて形成されるアミンカチオンを含む。
上記の通り、本発明の薬学的に許容される組成物は、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルをさらに含み、本明細書で用いる通り、それらは、何れかおよび全ての溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散体または懸濁液助剤、所望の特定の投与量形態に適する、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固体結合剤、滑剤等を含む。Remington’s Pharmaceutical Sciences、第６版、E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)は、薬学的に許容される組成物の製剤に用いる種々の担体およびそれらの製造のための公知の技術を開示する。何れかの常套的担体媒体の場合以外は、本発明の化合物と不適合であり、例えば何らかの望ましくない生物学的効果を生じるか、または他に、薬学的に許容される組成物の何らかの他の成分（複数可）と有害な方法で相互作用し、その使用は、本発明の範囲内に意図される。薬学的に許容される担体として機能し得る物質のいくつかの例は、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばホスフェート、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖類、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン類、例えばトウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばカカオバターおよび坐薬ワックス；油類、例えばピーナッツ油、綿実油；サフラワー油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油およびダイズ油；グリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱物質不含有水；等張食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液、ならびに他の非毒性適合性滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに製剤業者の判断に従い組成物中に存在してもよい着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料、防腐剤および抗酸化剤を含むが、これらに限定されない。
さらに別の局面において、本発明は、ＡＢＣ輸送体活性が関係する状態、疾患または障害の処置方法を提供する。任意の態様において、本発明は、ＡＢＣ輸送体活性の欠失が関係する状態、疾患、または障害の処置方法であって、式（Ｉ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃおよびＩＩｄ）の化合物を含む組成物を、それを必要とする対象、好ましくは哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
任意の好ましい態様において、本発明は、嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝血−線維素溶解欠損症、例えばプロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質代謝異常症、例えば家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク血症、リソソーム蓄積疾患、例えばアイセル病／偽ハーラー病、ムコ多糖症、サンドホッフ／テイ−サックス病、クリグラー−ナジャーII型、多発性内分泌腺症／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカン糖鎖異常ＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、中枢性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー−マリー−トゥース症候群、ペリツェーウス−メルツバッヒャー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン病、脊髄小脳性運動失調１型、脊髄性および延髄性筋萎縮症、淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳障害、例えば遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング異常による）、ファブリー病、ストロイスラー−シャインカー疾患、分泌性下痢、多嚢胞性腎臓疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、角膜乾燥症、およびシェーグレン症候群の処置方法であって、式（Ｉ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃおよびＩＩｄ）の化合物、または上記のその好ましい態様を含む組成物の有効量を、該哺乳動物に投与する工程を含む方法を提供する。
別の好ましい態様に従い、本発明は、式（Ｉ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃおよびＩＩｄ）の化合物、または上記のその好ましい態様を含む組成物の有効量を該哺乳動物に投与する工程を含む、嚢胞性線維症の処置方法を提供する。
本発明に従い、化合物または薬学的に許容される組成物の“有効量”は、嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝血−線維素溶解欠損症、例えばプロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質代謝異常症、例えば家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク血症、リソソーム蓄積疾患、例えばアイセル病／偽ハーラー病、ムコ多糖症、サンドホッフ／テイ−サックス病、クリグラー−ナジャーII型、多発性内分泌腺症／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカン糖鎖異常ＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、中枢性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー−マリー−トゥース症候群、ペリツェーウス−メルツバッヒャー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン病、脊髄小脳性運動失調１型、脊髄性および延髄性筋萎縮症、淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳障害、例えば遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病、ファブリー病、ストロイスラー−シャインカー疾患、分泌性下痢、多嚢胞性腎臓疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、角膜乾燥症、およびシェーグレン症候群の１種以上の処置、またはその重症度の軽減に有効な量である。
本発明の方法に従い、化合物および組成物を、嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝血−線維素溶解欠損症、例えばプロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質代謝異常症、例えば家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク血症、リソソーム蓄積疾患、例えばアイセル病／偽ハーラー病、ムコ多糖症、サンドホッフ／テイ−サックス病、クリグラー−ナジャーII型、多発性内分泌腺症／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカン糖鎖異常ＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、中枢性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー−マリー−トゥース症候群、ペリツェーウス−メルツバッヒャー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン病、脊髄小脳性運動失調１型、脊髄性および延髄性筋萎縮症、淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳障害、例えば遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病、ファブリー病、ストロイスラー−シャインカー疾患、分泌性下痢、多嚢胞性腎臓疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、角膜乾燥症、およびシェーグレン症候群の１種以上の処置、または重症度の軽減に有効な何れかの量および何れかの投与経路を用いて投与し得る。
必要とされる正確な量は、対象の種、年齢、および全身状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与方法などによって、対象によって変わり得る。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にするための単位投与量形態、および単一の投与量に製剤される。本明細書で用いる表現“単位投与量形態”は、処置すべき患者に適当な、物理的に別個の単位薬剤を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の一日の総利用量は、医学的判断の範囲内で担当医により決定され得ることが理解され得る。何れかの特定の患者または生物についての特定の有効投与量レベルは、処置される障害および障害の重症度；用いる特定の化合物の活性；用いる特定の組成物；患者の年齢、体重、全身的健康状態、性別および食生活；投与時間、投与経路、および用いる特定の化合物の排出速度；処置期間；用いる特定の化合物と組合せで、または同時に使用する薬剤類、ならびに薬学分野で公知のそのような因子を含む種々の因子によって変化し得る。本明細書で用いる用語“患者”は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
本発明の薬学的に許容される組成物は、ヒトおよび他の動物に、処置する感染の重症度に応じて、経口的、経直腸的、非経腸的、嚢内（intracisternally）、膣内、腹腔内、局所的（粉末、軟膏または液滴として）、頬内（bucally）に、口もしくは鼻スプレーなどとして投与され得る。任意の態様において、本発明の化合物を、所望の治療効果を得るために、１日当たり、対象の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇないし約５０ｍｇ、好ましくは約１ｍｇないし約２５ｍｇの投与量レベルで、１日１回以上、経口的または非経腸的に投与し得る。
経口投与のための液体投与量形態は、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含むが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、液体投与量形態は、当技術分野で常用される不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１,３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含み得る。不活性希釈剤以外に、経口組成物はまた、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味料、香味料および香料を含み得る。
注射可能調製物、例えば滅菌注射可能水溶液または油性懸濁液は、適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤を用いる公知技術にしたがって製剤され得る。滅菌注射可能製剤はまた、非毒性の非経腸的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液、懸濁液またはエマルジョン、例えば１,３−ブタンジオール中の溶液でもあり得る。使用可能な許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、Ｕ.Ｓ.Ｐ.および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、好都合には滅菌固定油が溶媒または懸濁媒体として使用される。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを含む低刺激の固定油が使用され得る。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸が注射可能液の製造に使用される。
注射可能製剤は、例えば、除菌フィルターでの濾過、または使用前に滅菌水または他の無菌注射可能媒体に溶解または分散され得る滅菌固体組成物形態で滅菌剤を組み込むことにより滅菌され得る。
本発明の化合物の効果を長引かせるために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせるのがしばしば望ましい。これは、水難溶性の結晶性またはアモルファス材料の液体懸濁液の使用により達成され得る。また、化合物の吸収速度は、その溶解速度に左右され、その溶解速度は結晶の大きさおよび結晶形態に左右され得る。あるいは、化合物を油性ビヒクルに溶解または懸濁することにより、経腸投与化合物形態の吸収を遅らせる。注射可能デポー形態は、生物分解性ポリマー、例えばポリラクチド−ポリグリコリドで化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成させることにより製造される。ポリマーに対する化合物の割合および用いる特定ポリマーの性質によって、化合物の放出速度は制御され得る。他の生物分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）がある。デポー形注射可能製剤はまた、身体組織と適合し得るリポソームまたはマイクロエマルジョンに化合物を封入することにより製造される。
直腸または膣投与用組成物は、好ましくは、環境温度では固体であるが体温では液体であるため、直腸または膣腔で溶解し、活性化合物を放出する、適当な非刺激性賦形剤または担体、例えばカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスと本発明化合物を混合することにより製造され得る坐薬である。
経口投与用固体投与量形態は、カプセル剤、錠剤、丸薬、粉末剤および顆粒を含む。かかる固体投与量形態では、活性化合物を少なくとも１種の薬学的に許容される不活性賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよび／またはａ）充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアゴム、ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケート、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセリンモノステアレート、ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、およびｉ）滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物と混合する。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合、投与量形態は緩衝剤も含み得る。
類似タイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を用いる軟および硬ゼラチンカプセルにおける充填剤としても使用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬および顆粒の固体投与量形態は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティングおよび製薬業界で公知の他のコーティングにより製造され得る。それらは、所望により乳白剤を含んでいてもよく、それらが活性成分（複数可）のみを、または優先的に腸管の任意の部分で、所望により遅延方法で放出する組成であり得る。使用可能な埋め込み組成物の例には、ポリマー物質および蜜蝋が含まれる。類似タイプの固体組成物はまた、賦形剤、例えばラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどを用いる軟および硬ゼラチンカプセルにおける充填剤としても使用され得る。
活性化合物はまた、上記の１種以上の賦形剤を含むマイクロカプセル形態でもあり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬および顆粒の固体投与量形態は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティング、放出制御型コーティングおよび製薬業界で公知の他のコーティングにより製造され得る。上記固体投与量形態では、活性化合物を、少なくとも１種の不活性希釈剤、例えばスクロース、ラクトースまたはデンプンと混合し得る。かかる投与量形態はまた、通常実施している通り、不活性希釈剤以外の付加物質、例えば錠剤滑剤および他の錠剤化助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースを含み得る。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合、該投与量形態は緩衝剤も含み得る。それらは、所望により乳白剤を含んでいてよく、それらが活性成分（複数可）のみを、または小腸管の任意の部分で優先的に、所望により遅延方法で放出する組成であり得る。使用可能な埋め込み組成物の例には、ポリマー物質および蜜蝋が含まれる。
本発明化合物の局所または経皮投与用投与量形態には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入薬またはパッチが含まれる。滅菌条件下で、活性成分を薬学的に許容される担体および必要な防腐剤と、または必要に応じて緩衝剤と混合する。眼用製剤、点耳薬および点眼薬もまた、本発明の範囲内に含まれるものとする。さらに、本発明は、身体への化合物の制御送達という追加利点を有する経皮パッチの使用も包含する。かかる投与量形態は、化合物を適切な媒体に溶解または分散することにより製造される。吸収促進剤を用いることによっても、皮膚への化合物の浸透を高め得る。速度制御膜を設けるか、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることにより速度を制御し得る。
概して本明細書に上記の通り、本発明の化合物は、ＡＢＣ輸送体のモジュレーターとして有用である。故に、何らかの特定の理論にとらわれることなく、化合物および組成物は、特に、ＡＢＣ輸送体の過剰活性または不活性が、疾患、状態または障害に関係するとき、該疾患、状態または障害の処置または重症度の軽減に有用である。ＡＢＣ輸送体の過剰活性または不活性が、特定の疾患、状態または障害と関係するとき、該疾患、状態または障害は、“ＡＢＣ輸送体仲介疾患、状態または障害”とも称され得る。従って、別の局面において、本発明は、ＡＢＣ輸送体の過剰活性または不活性が疾患状態に関係するとき、該疾患、状態または障害の処置方法または重症度の軽減方法を提供する。
本発明においてＡＢＣ輸送体のモジュレーターとして用いる化合物の活性を、当技術分野で、および本明細書の実施例に一般的に記載の方法によりアッセイし得る。
本発明の化合物および薬学的に許容される組成物を、併用療法に用いることができ、すなわち該化合物および薬学的に許容される組成物を、１種以上の他の所望の治療剤または医学的処置と同時に、先行して、または後続して投与し得ることも当然理解され得る。併用レジメンで用いる治療（治療剤または処置法）の特定の組合せでは、所望の治療剤および／または処置法の適合性および達成すべき所望の治療効果を考慮すべきである。また、用いる治療剤は、同じ障害に対して所望の効果を達成し得る（例えば、本発明化合物は、同じ障害の処置に使用される別の薬剤と同時に投与され得る）か、またはそれらは異なる効果（例えば、副作用の制御）を達成し得る。本明細書で用いる、特定の疾患または状態を処置または予防するために通常投与される追加治療剤は、「処置すべき疾患または状態に適当である」ものとして知られている。
本発明の組成物中に存在する追加治療薬の量は、唯一の活性成分としてその治療剤を含む組成物において通常投与される量を超えることはない。好ましくは、本発明で開示している組成物における追加治療薬の量は、唯一の治療的活性成分としてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲であり得る。
本発明の化合物またはその薬学的に許容される組成物はまた、移植可能な医療装置、例えばプロテーゼ（人工器官）、人工弁、血管移植片、ステントおよびカテーテルをコーティングする組成物に組み込まれ得る。従って、本発明は、別の局面において、一般的に上記の本発明の化合物、ならびに本明細書のクラスおよびサブクラスにおける化合物、ならびに上記の移植可能な装置のコーティングに適切な担体を含む移植可能な装置をコーティングする組成物を包含する。さらに別の局面において、本発明は、上記に一般的に記載の本発明の化合物、ならびに本明細書のクラスおよびサブクラスにおける化合物、ならびに上記の移植可能な装置のコーティングに適切な担体を含む組成物でコーティングされた移植可能な装置を包含する。適切なコーティングおよびコーティングされた移植可能な装置の一般的製法は、米国特許第６，０９９，５６２号；同第５，８８６，０２６号；および同第５，３０４，１２１号に記載されている。コーティングは、典型的には生物適合性ポリマー材料、例えばヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテート、およびそれらの混合物である。コーティングは、所望により、組成物において放出制御特性を付与するためのフルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質またはそれらの組合せの適切な保護膜によりさらに被覆され得る。
本発明の別の局面は、生物学的試料または患者において（例えば、インビトロまたはインビボで）ＡＢＣ輸送体活性を調節する方法であって、患者に投与すること、または該生物学的試料と式Ｉの化合物または該化合物を含む組成物を接触させることを含む方法に関する。本明細書で用いる用語“生物学的試料”には、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られる生検材料またはその抽出物；および、血液、唾液、尿、***物、***、涙、または他の体液もしくはそれらの抽出物が含まれるが、これらに限定されない。
生物学的試料におけるＡＢＣ輸送体活性の調節は、当業者に公知の種々の目的に有用である。かかる目的の例には、生物学的および病理学的現象におけるＡＢＣ輸送体の研究；ならびに、ＡＢＣ輸送体の新規モジュレーターの比較評価が含まれるが、これに限定されない。
さらに別の態様において、陰イオンチャネルと式（Ｉ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃおよびＩＩｄ）の化合物を接触させる工程を含む、インビトロまたはインビボでの該チャネルの活性の調節方法を提供する。好ましい態様において、陰イオンチャネルは、クロライドチャネルまたは重炭酸イオンチャネルである。他の好ましい態様において、該陰イオンチャネルはクロライドチャネルである。
別の態様に従い、本発明は、細胞膜中の機能的ＡＢＣ輸送体の数を増大する方法であって、該細胞と式（Ｉ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃおよびＩＩｄ）の化合物を接触させる工程を含む方法を提供する。本明細書で用いる用語“機能的ＡＢＣ輸送体”は、輸送活性能力を有するＡＢＣ輸送体を意味する。好ましい態様において、該機能的ＡＢＣ輸送体はＣＦＴＲである。
別の好ましい態様に従い、ＡＢＣ輸送体の活性を、貫膜電位差を測定することにより測定する。生物学的試料における膜を越える電位差を測定する手段は、当技術分野で公知の方法、例えば光学的膜電位アッセイまたは他の電気生理的方法の何れかを用いることができる。
光学的膜電位アッセイは、蛍光変化の測定装置、例えば電位差／イオンプローブリーダー（ＶＩＰＲ）（Gonzalez, J. E., K. Oades, et al. (1999) “Cell−based assays and instrumentation for screening ion−channel targets” Drug Discov Today 4(9): 43１−439を参照のこと）と組み合わせて、GonzalezおよびTsienにより記載される膜電位感受性ＦＲＥＴセンサーを利用する（Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1995) “Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells” Biophys J 69(4): 127２−80、およびGonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1997) “Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer” Chem Biol 4(4): 269−77を参照のこと）。
これらの電位感受性アッセイは、膜−可溶性の電位−感受性色素であるＤｉＳＢＡＣ２（３）と、蛍光リン脂質であるＣＣ２−ＤＭＰＥ（それは、原形質膜の外側に結合して、ＦＲＥＴ供与体として作用する。）の間の、蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）における変化に基づく。膜電位（Ｖｍ）の変化は、負電荷のＤｉＳＢＡＣ２（３）が原形質膜を通過して再分布するのを誘発し、それによってＣＣ２−ＤＭＰＥからのエネルギー伝達量が変化する。蛍光放射の変化を、ＶＩＰＲ（登録商標）ＩＩを用いて測定することができ、それは、９６−または３８４−ウェルマイクロタイタープレートにおいて細胞ベースのスクリーニングを行うよう設計された、統合した液体処理システム（handler）および蛍光検出器である。
別の局面において、本発明は、インビトロまたはインビボで生物学的試料におけるＡＢＣ輸送体またはその断片の活性を測定するのに用いるための、（ｉ）式（Ｉ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃおよびＩＩｄ）の化合物または上記態様の何れかを含む組成物；ならびに、（ｉｉ）ａ．）該組成物と生物学的試料を接触させるための指示書、および、ｂ．）該ＡＢＣ輸送体またはその断片の活性を測定するための指示書、を含むキットを提供する。一態様において、該キットは、ａ．）追加組成物と生物学的試料を接触させる指示書；ｂ．）該ＡＢＣ輸送体またはその断片の活性を該追加化合物の存在下で測定するための指示書、そしてｃ．）該追加化合物の存在下での該ＡＢＣ輸送体の活性と、式（Ｉ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃおよびＩＩｄ）の化合物の存在下での該ＡＢＣ輸送体の密度を比較するための指示書、をさらに含む。好ましい態様において、該キットは、ＣＦＴＲの密度を測定するために用いられる。
本明細書に記載の本発明をより一層理解し得るように、以下の実施例を記載する。これらの実施例は説明のみを目的としており、いかなる方法によっても本発明を制限するものではないことが理解されるべきである。
ＶＩ．製造例および実施例
一般的方法Ｉ：カルボン酸ブロック
ベンジルトリエチル塩化アンモニウム（０．０２５当量）および適当なジハロ化合物（２．５当量）を、置換フェニルアセトニトリルに添加した。混合物を７０℃に加熱し、次いで５０％水酸化ナトリウム（１０当量）を該混合物にゆっくり添加した。反応液を７０℃で１２−２４時間撹拌し、シクロアルキル部分の完全な形成を確認し、１３０℃で２４−４８時間加熱して、ニトリルからカルボン酸への完全な変換を確認した。暗褐色／黒色の反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出して、副生成物を除去した。塩基性水溶液を、濃塩酸でｐＨ１未満まで酸性化し、ｐＨ４で形成し始めた沈殿を濾過して、１Ｍ塩酸で２回洗浄した。該固体物質をジクロロメタン中に溶解し、１Ｍ塩酸で２回抽出し、塩化ナトリウムの飽和水溶液で１回抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発乾固して、シクロアルキルカルボン酸を得た。収率および純度は、典型的に９０％以上であった。
実施例１：１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロプロパンカルボン酸
２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセトニトリル（５．１０ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−クロロ−エタン（９．００ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）、およびベンジルトリエチル塩化アンモニウム（０．１８１ｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で加熱し、次いで５０％（ｗｔ．／ｗｔ．）水酸化ナトリウム水溶液（２６ｍＬ）を該混合物にゆっくり添加した。反応液を７０℃で２４時間撹拌し、次いで１３０℃で４８時間加熱した。暗褐色の反応混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、等量の酢酸エチルで１回抽出し、等量のジクロロメタンで１回抽出した。塩基性水溶液を、濃塩酸でｐＨ１未満まで酸性化し、沈殿を濾過し、１Ｍ塩酸で洗浄した。固体物質をジクロロメタン（４００ｍＬ）中に溶解し、等量の１Ｍ塩酸で２回抽出し、塩化ナトリウムの飽和水溶液で１回抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固して、白色から僅かにオフホワイト色−白色固体（５．２３ｇ、８０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２０６．１、実測値２０７．１（Ｍ＋１）＋。保持時間２．３７分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.07−1.11 (m, 2H), 1.38−1.42 (m, 2H), 5.98 (s, 2H), 6.79 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 12.26 (s, 1H)。
一般的方法ＩＩ：カルボン酸ブロック
水酸化ナトリウム（５０％水溶液、７．４当量）を、７０℃で、適当なフェニルアセトニトリル、ベンジルトリエチル塩化アンモニウム（１．１当量）、および適当なジハロ化合物（２．３当量）の混合物にゆっくり添加した。混合物を７０℃で一晩撹拌し、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固し、粗シクロプロパンカルボニトリルを得て、それを次工程に直接用いた。
粗シクロプロパンカルボニトリルを、２．５時間、１０％水酸化ナトリウム水溶液（７．４当量）中で還流した。冷却した反応混合物を、エーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、水層を２Ｍ塩酸でｐＨ２まで酸性化した。沈殿した固体を濾取し、シクロプロパンカルボン酸を白色固体として得た。
一般的方法ＩＩＩ：カルボン酸ブロック
実施例２：１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸
２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸メチルエステル
アセトニトリル（３０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１０ｍＬ）を含むメタノール（２０ｍＬ）中、５−ブロモ−２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール（１１．８ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、５．７８ｇ、５．００ｍｍｏｌ］の溶液を、一酸化炭素雰囲気（５５ＰＳＩ）下で、７５℃（油浴温度）にて１５時間撹拌した。冷却した反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸メチルエステル（１１．５ｇ）を得て、それを直接次工程に用いた。
（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−メタノール
２０ｍＬの無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中に溶解した粗２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸メチルエステル（１１．５ｇ）を、０℃にて、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、水素化アルミニウムリチウム（４．１０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）の懸濁液にゆっくり添加した。次いで、混合物を室温まで温めた。室温で１時間撹拌後、反応混合物を０℃まで冷却し、水（４．１ｇ）で処理し、次いで水酸化ナトリウム（１０％水溶液、４．１ｍＬ）で処理した。得られるスラリーを濾過し、ＴＨＦで洗浄した。合わせた濾液を蒸発乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−メタノール（７．２ｇ、３８ｍｍｏｌ、２段階で７６％）を無色油状物として得た。
５−クロロメチル−２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール
塩化チオニル（４５ｇ、３８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中、（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−メタノール（７．２ｇ、３８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ゆっくり添加した。得られる混合物を一晩室温で撹拌し、次いで蒸発乾固した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）とジクロロメタン（１００ｍＬ）の間に分配させた。分離した水層をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、粗５−クロロメチル−２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール（４．４ｇ）を得て、それを直接次工程に用いた。
（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アセトニトリル
ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）中、粗５−クロロメチル−２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール（４．４ｇ）およびシアン化ナトリウム（１．３６ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、氷中に注ぎ、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固して、粗（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アセトニトリル（３．３ｇ）を得て、それを直接次工程に用いた。
１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボニトリル
水酸化ナトリウム（５０％水溶液、１０ｍＬ）を、７０℃にて、粗（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アセトニトリル、ベンジルトリエチル塩化アンモニウム（３．００ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、および１−ブロモ−２−クロロエタン（４．９ｇ、３８ｍｍｏｌ）の混合物にゆっくり添加した。
混合物を７０℃にて一晩撹拌し、その後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固して、粗１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボニトリルを得て、それを直接次工程に用いた。
１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸
１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボニトリル（最後の工程からの粗物質）を、１０％水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）中、２．５時間還流した。冷却した反応混合物をエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、水相を２Ｍ塩酸を用いてｐＨ２まで酸性化した。沈殿した固体を濾過して、１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸を白色固体として得た（０．１５ｇ、４段階で１．６％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２４２．０４、実測値２４１．５８（Ｍ＋１）＋；1H NMR (CDCl3) δ 7.14−7.04 (m, 2H), 6.98−6.96 (m, 1H), 1.74−1.64 (m, 2H), 1.26−1.08 (m, 2H)。
実施例３：２−(２，２−ジメチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール−５−イル)アセトニトリル
(３，４−ジヒドロキシ−フェニル)−アセトニトリル
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−アセトニトリル（０．５０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１５ｍＬ）に、Ｎ２下、−７８℃で、ＢＢｒ３（０．７８ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温までゆっくり温め、一晩撹拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×７ｍＬ）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル ５：１）で精製して、（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−アセトニトリル（０．２５ｇ、５４％）を白色固体として得た。１H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 9.07 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 6.68−6.70 (m, 2H), 6.55 (dd, J＝8.0, 2.0 Hz, 1H), 3.32 (s, 2H)。
２−（２，２−ジメチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセトニトリル
（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−アセトニトリル（０．２０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（４ｍＬ）に、２，２−ジメトキシ−プロパン（０．２８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（０．０１０ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、一晩、加熱還流した。反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル中に溶解した。有機層をＮａＨＣＯ３溶液、Ｈ２Ｏ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて残渣を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル １０：１）により精製して、２−（２，２−ジメチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセトニトリルを得た（４０ｍｇ、２０％）。１H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.68−6.71 (m, 3H), 3.64 (s, 2H), 1.67 (s, 6H)。
実施例４：１−（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸
１−（３，４−ビス−ベンジルオキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボニトリル
ＮａＯＨ（５０ｇ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中、（ｎ−Ｃ４Ｈ９）４ＮＢｒ（０．５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、トルエン（７ｍＬ）および（３，４−ビス−ベンジルオキシ−フェニル）−アセトニトリル（１４ｇ、４２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢｒＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（３０ｇ、０．２１ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で５時間撹拌し、その後、室温まで冷却した。トルエン（３０ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、Ｈ２Ｏ、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル １０：１）により精製して、１−（３，４−ビス−ベンジルオキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボニトリルを得た（１０ｇ、６６％）。１H NMR (DMSO 300 MHz) δ 7.46−7.30 (m, 10H), 7.03 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 6.89 (dd, J＝2.4, 8.4 Hz, 1H), 5.12 (d, J＝7.5 Hz, 4H), 1.66−1.62 (m, 2H), 1.42−1.37 (m, 2H)。
１−（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボニトリル
１−（３，４−ビス−ベンジルオキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボニトリル（１０ｇ、２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（５０ｍＬ）に、窒素雰囲気下でＰｄ／Ｃ（０．５ｇ）を添加した。混合物を、水素雰囲気（１ａｔｍ）下、室温で４時間撹拌した。触媒をセライトパッドを通して濾取し、濾液を真空下で蒸発させて、１−（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボニトリルを得た（４．５ｇ、９２％）。１H NMR (DMSO 400 MHz) δ 9.06 (br s, 2H), 6.67−6.71 (m, 2H), 6.54 (dd, J＝2.4, 8.4 Hz, 1H), 1.60−1.57 (m, 2H), 1.30−1.27 (m, 2H)。
１−（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸
Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中、ＮａＯＨ（２０ｇ、０．５０ｍｏｌ）の溶液に、１−（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボニトリル（４．４ｇ、２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、３時間、加熱還流し、その後、室温まで冷却した。混合物をＨＣｌ（０．５Ｎ）でｐＨ３−４に中和し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３）。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、１−（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸を得た（４．５ｇ、粗物質）。９００ｍｇの粗物質から、分取ＨＰＬＣにより、５００ｍｇの純粋な１−（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸が得られた。１H NMR (DMSO, 300 MHz) δ 12.09 (br s, 1H), 8.75 (br s, 2H), 6.50−6.67 (m, 3H), 1.35−1.31 (m, 2H), 1.0１−0.97 (m, 2H)。
実施例５：１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）シクロプロパン−カルボン酸
１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（５０ｇ、０．２６ｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（５００ｍＬ）に、室温で、トルエン−４−スルホン酸一水和物（２．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０時間加熱還流した。ＭｅＯＨを、真空下で蒸発により除去し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを得た（５３ｇ、９９％）。１H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.25−7.27 (m, 2H), 6.85 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 1.58 (q, J＝3.6 Hz, 2H), 1.15 (q, J＝3.6 Hz, 2H)。
１−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（３０．０ｇ、１４６ｍｍｏｌ）のＡｃ２Ｏ溶液（３００ｍＬ）に、０℃で、ＨＮＯ３（１４．１ｇ、１４６ｍｍｏｌ、６５％）のＡｃＯＨ溶液（７５ｍＬ）を添加した。反応混合物を０〜５℃で３時間撹拌し、その後、ＨＣｌ水溶液（２０％）を０℃で滴下した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、次いで塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、１−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを得て（３６．０ｇ、９８％）、それを次工程に直接用いた。１H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.84 (d, J＝2.1 Hz, 1H), 7.54 (dd, J＝2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J＝8.7 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 1.68−1.64 (m, 2H), 1.22−1.18 (m, 2H).
１−（４−ヒドロキシ−３−ニトロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
１−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−シクロプロパン−カルボン酸メチルエステル（１０．０ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１００ｍＬ）に、−７０℃で、ＢＢｒ３（１２．０ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７０℃で１時間撹拌し、次いで−３０℃まで温め、この温度で３時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を−２０℃で滴下し、得られた混合物を室温まで温め、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル １５：１）により精製して、１−（４−ヒドロキシ−３−ニトロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを得た（８．３ｇ、７８％）。１H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 10.5 (s, 1H), 8.05 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J＝2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 1.68−1.64 (m, 2H), 1.20−1.15 (m, 2H)。
１−（３−アミノ−４−ヒドロキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
１−（４−ヒドロキシ−３−ニトロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（８．３ｇ、３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１００ｍＬ）に、窒素雰囲気下で、ラネーニッケル（０．８ｇ）を添加した。混合物を、水素雰囲気（１ａｔｍ）下、３５℃で８時間撹拌した。触媒をセライトパッドを通して濾取し、濾液を真空下で蒸発させて粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル １：１）により精製して、１−（３−アミノ−４−ヒドロキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを得た（５．３ｇ、７４％）。１H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.77 (s, 1H), 6.64 (d, J＝2.0 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 1.55−1.52 (m, 2H), 1.15−1.12 (m, 2H)。
１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
１−（３−アミノ−４−ヒドロキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（２．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）に、室温で、トリホスゲン（４．２ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、この温度で２０分間撹拌し、その後、水（２０ｍＬ）を０℃で滴下した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを得て（２．０ｇ、９１％）、それを次工程で直接用いた。 １H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.66 (s, 1H), 7.13−7.12 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 1.68−1.65 (m, 2H), 1.24−1.20 (m, 2H)。
１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中、１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１．９ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．７ｇ、４１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を５０℃で２０時間撹拌した。ＭｅＯＨを、真空下で蒸発により除去し、その後、水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。水層を分離し、ＨＣｌ（３ｍｏｌ／Ｌ）で酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸を得た（１．５ｇ、８４％）。１H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 12.32 (brs, 1H), 11.59 (brs, 1H), 7.16 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 1.44−1.41 (m, 2H), 1.13−1.10 (m, 2H). MS (ESI) m／e (M＋H＋) 218.1。
実施例６：１−（６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸
２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中、２−フルオロ−４，５−ジメトキシ−ベンズアルデヒド（３．００ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、窒素雰囲気下、−７８℃で、ＢＢｒ３（１２．２ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、混合物を−３０℃まで温め、この温度で５時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、沈殿した固体を濾過により集め、ジクロロメタンで洗浄して、２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド（８．０ｇ）を得て、それを次工程に直接用いた。
６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルバルデヒド
乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド（８．０ｇ）およびＢｒＣｌＣＨ２（２４．８ｇ、１９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６２．０ｇ、１９０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた混合物を６０℃で一晩撹拌し、次いで水に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５−２０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルバルデヒドを得た（７００ｍｇ、２工程、収率２４％）。１H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.19 (s, 1H), 7.23 (d, J＝5.6, 1H), 6.63 (d, J＝9.6, 1H), 6.08 (s, 2H)。
（６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−メタノール
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中、６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルバルデヒド（７００ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（３２０ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いで、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮し、（６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−メタノールを得て（６５０ｍｇ、９２％）、それを次工程に直接用いた。
５−クロロメチル−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール
（６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−メタノール（６５０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＳＯＣｌ２（２０ｍＬ）に少しずつ添加した。混合物を１時間、室温に温め、次いで、１時間、加熱還流した。過剰なＳＯＣｌ２を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、それを飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ〜７まで塩基性にした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、５−クロロメチル−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール（６４０ｍｇ、９０％）を得て、それを次工程に直接用いた。
（６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アセトニトリル
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中、５−クロロメチル−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール（６４０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（３４０ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）の混合物を、３０℃で１時間撹拌し、次いで、水に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５−１０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、（６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アセトニトリルを得た（５３０ｍｇ、７０％）。１H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.82 (d, J＝4.8, 1H), 6.62 (d, J＝5.4, 1H), 5.99 (s, 2H), 3.65 (s, 2H)。
１−（６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボニトリル
フラスコに水（１０ｍＬ）を入れ、次いで、５分間かけて、３度に分けてＮａＯＨ（１０ｇ、０．２５ｍｏｌ）を素早く添加した。混合物を室温まで冷却した。その後、フラスコにトルエン（６ｍＬ）、テトラブチル−臭化アンモニウム（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、（６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アセトニトリル（６００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−クロロエタン（１．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を、５０℃で一晩、激しく撹拌した。冷却したフラスコに、さらなるトルエン（２０ｍＬ）を入れた。有機層を分離し、水（３０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空下で除去し、粗生成物を得て。それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５−１０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、１−（６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボニトリルを得た（４００ｍｇ、６０％）。１H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.73 (d, J＝3.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J＝9.3 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 1.67−1.62 (m, 2H), 1.31−1.27 (m, 2H)。
１−（６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸
１−（６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボニトリル（４００ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）および１０％ＮａＯＨ（１０ｍＬ）の混合物を、１００℃で一晩撹拌した。反応物を冷却後、５％ＨＣｌをｐＨ＜５まで添加し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を反応混合物に添加した。層を分離し、合わせた有機層を真空下で蒸発させて、１−（６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸を得た（３３０ｍｇ、７６％）。１H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.2 (s, 1H), 6.87−6.85 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 1.42−1.40 (m, 2H), 1.14−1.07 (m, 2H)。
実施例７：１−（ベンゾフラン−５−イル）シクロプロパンカルボン酸
１−［４−（２，２−ジエトキシ−エトキシ）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１５．０ｇ、８４．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（６．７ｇ、１７０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を添加した。水素発生の終了後、２−ブロモ−１，１−ジエトキシ−エタン（１６．５ｇ、８４．３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応物を１６０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を氷上（１００ｇ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させて、１−［４−（２，２−ジエトキシ−エトキシ）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸（１０ｇ）を得て、それを精製することなく次工程に直接用いた。
１−ベンゾフラン−５−イル−シクロプロパンカルボン酸
キシレン（１００ｍＬ）中、１−［４−（２，２−ジエトキシ−エトキシ）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸（２０ｇ、〜６５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、ＰＰＡ（２２．２ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１時間加熱還流（１４０℃）士、その後、室温まで冷却して、ＰＰＡから傾斜した。溶媒を真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、それを分取ＨＰＬＣにより精製して、１−（ベンゾフラン−５−イル）シクロプロパンカルボン酸を得た（１．５ｇ、５％）。１H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.25 (br s, 1H), 7.95 (d, J＝2.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J＝11.6 Hz, 1H), 7.25 (dd, J＝2.4, 11.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J＝1.6 Hz, 1H), 1.47−1.44 (m, 2H), 1.17−1.14 (m, 2H)。
実施例８：１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）シクロプロパンカルボン酸
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中、１−（ベンゾフラン−６−イル）シクロプロパンカルボン酸（３７０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＰｔＯ２（７５ｍｇ、２０％）を添加した。反応混合物を、水素雰囲気（１ａｔｍ）下、２０℃で３日間撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、それを分取ＨＰＬＣにより精製して、１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）シクロプロパンカルボン酸を得た（１５５ｍｇ、４２％）。１H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.13 (d, J＝7.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.55 (t, J＝8.7 Hz, 2H), 3.18 (t, J＝8.7 Hz, 2H), 1.56−1.53 (m, 2H), 1.19−1.15 (m, 2H)。
実施例９：１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）シクロプロパンカルボン酸
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
ジクロロメタン（８０ｍＬ）中、メチル １−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキシレート（１０．０ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、氷水浴下でＥｔＳＨ（１６ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で２０分間撹拌し、その後、ＡｌＣｌ３（１９．５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を０どでゆっくり添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、有機層を分離し、そして水層をジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを得た（８．９ｇ、９５％）。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20−7.17 (m, 2H), 6.75−6.72 (m, 2H), 5.56 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 1.60−1.57 (m, 2H), 1.17−1.15 (m, 2H)。
１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジヨード−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
ＣＨ３ＣＮ（８０ｍＬ）中、１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（８．９ｇ、４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（１５．６ｇ、６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル １０：１）により精製して、１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジヨード−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを得た（３．５ｇ、１８％）。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (s, 2H), 5.71 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 1.59−1.56 (m, 2H), 1.15−1.12 (m, 2H)。
１−［３，５−ジヨード−４−（２−メチル−アリルオキシ）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
アセトン（２０ｍＬ）中、１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジヨード−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（３．２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、３−クロロ−２−メチル−プロパン（１．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．１ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で一晩撹拌した。固体を濾取し、濾液を真空下で濃縮して、１−［３，５−ジヨード−４−（２−メチル−アリルオキシ）−フェニル］−シクロプロパン−カルボン酸メチルエステルを得た（３．５ｇ、９７％）。１H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 2H), 5.26 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.62−1.58 (m, 2H), 1.18−1.15 (m, 2H).
１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
トルエン（１５ｍＬ）中、１−［３，５−ジヨード−４−（２−メチル−アリルオキシ）−フェニル］−シクロプロパン−カルボン酸メチルエステル（３．５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｕ３ＳｎＨ（２．４ｇ、８．４ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（０．１ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、一晩加熱還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル ２０：１）により精製して、１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを得た（１．０５ｇ、６２％）。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10−7.07 (m, 2H), 6.71 (d, J＝8 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 1.58−1.54 (m, 2H), 1.34 (s, 6H), 1.17−1.12 (m, 2H)。
１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）シクロプロパンカルボン酸
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．４０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で一晩撹拌した。ＨＣｌ（１０％）を、ｐＨ５に合わせるためにゆっくり添加した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×３）。抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）シクロプロパンカルボン酸を得た（０．３７ｇ、４１％）。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11−7.07 (m, 2H), 6.71 (d, J＝8 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 1.66−1.63 (m, 2H), 1.32 (s, 6H), 1.26−1.23 (m, 2H)。
実施例１０：２−（７−メトキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセトニトリル
３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシベンゾアート
３，４，５−トリヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（５０ｇ、０．２７ｍｏｌ）およびＮａ２Ｂ４Ｏ７（５０ｇ）の水溶液（１０００ｍＬ）に、室温で、Ｍｅ２ＳＯ４（１２０ｍＬ）を、次にＮａＯＨ水溶液（２５％、２００ｍＬ）を添加した。混合物を室温で６時間撹拌し、その後、０℃まで冷却した。混合物を、濃Ｈ２ＳＯ４の添加によりｐＨ〜２まで酸性化し、次いで濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した（５００ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、メチル ３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシベンゾアートを得て（１５．３ｇ、４７％）、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。
メチル ７−メトキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキシレート
アセトン（５００ｍＬ）中、メチル ３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシベンゾアート（１５．３ｇ、０．０７８０ｍｏｌ）の溶液に、８０℃で、ＣＨ２ＢｒＣｌ（３４．４ｇ、０．２７０ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７５．０ｇ、０．５４０ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、４時間、加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、固体Ｋ２ＣＯ３を濾取した。濾液を減圧下で濃縮して、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解した。有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）により精製して、メチル ７−メトキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキシレートを得た（１２．６ｇ、８０％）。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.05 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (s, 3H)。
（７−メトキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メタノール
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、メチル ７−メトキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキシレート（１４ｇ、０．０４０ｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＬｉＡｌＨ４（３．１ｇ、０．０８０ｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、水（３．１ｇ）で、次いでＮａＯＨ（１０％、３．１ｍＬ）で処理した。スラリーを濾取し、ＴＨＦで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で蒸発させて、（７−メトキシ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メタノールを得た（７．２ｇ、５２％）。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.55 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.96 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.90 (s, 3H)。
６−（クロロメチル）−４−メトキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール
ＳＯＣｌ２（１５０ｍＬ）の溶液に、０℃で、（７−メトキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メタノール（９．０ｇ、５４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を０．５時間撹拌した。過剰なＳＯＣｌ２を、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、それを、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ〜７まで塩基性にした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、６−（クロロメチル）−４−メトキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールを得て（１０ｇ、９４％）、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.58 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.90 (s, 3H)。
２−（７−メトキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセトニトリル
ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中、６−（クロロメチル）−４−メトキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（１０ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＮａＣＮ（２．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間撹拌し、水（５００ｍＬ）に注いだ。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得て、それをエーテルで洗浄して、２−（７−メトキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセトニトリルを得た（４．６ｇ、４５％）。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.49 (s, 2H), 5.98 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.65 (s, 2H). 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 148.9, 143.4, 134.6, 123.4, 117.3, 107.2, 101.8, 101.3, 56.3, 23.1。
実施例１１：２−（３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル）アセトニトリル
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中、ｔ−ＢｕＯＫ（２０．２ｇ、０．１６５ｍｏｌ）の懸濁液に、−７８℃で、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、ＴｏｓＭＩＣ（１６．１ｇ、８２．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を１５分間撹拌し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（１０．０ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して処理し、そして−７８℃で１．５時間撹拌を継続した。冷却した反応混合物に、メタノール（５０ｍＬ）を添加した。混合物を３０分間加熱還流した。溶媒を除去し、粗生成物を得て、それを水（３００ｍＬ）に溶解した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル １０：１）により精製して、２−（３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル）−アセトニトリルを得た（５．０ｇ、４８％）。１H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.48−7.33 (m, 5H), 6.89−6.86 (m, 3H), 5.17 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.66 (s, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 149.6, 148.6, 136.8, 128.8, 128.8, 128.2, 127.5, 127.5, 122.1, 120.9, 118.2, 113.8, 112.2, 71.2, 56.2, 23.3。
実施例１２：２−（３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル）アセトニトリル
（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）アセトニトリル
ＢＢｒ３（１７ｇ、６６ｍｍｏｌ）を、−７８℃でＮ２下、ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中、２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）アセトニトリル（１２ｇ、６６ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり添加した。反応温度を、室温からゆっくり上昇させた。反応混合物を一晩撹拌し、次いで氷水に注いだ。有機層を分離し、そして水層をジクロロメタンで抽出した（４０ｍＬ×３）。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮して、（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−アセトニトリルを得た（９．３ｇ、８５％）。１H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J＝2.1 Hz, 1H), 6.87 (dd, J＝2.1, 8.4 Hz, 1H), 5.15 (brs, 1H), 3.72 (s, 2H)。
２−（３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル）アセトニトリル
ＣＨ３ＣＮ（８０ｍＬ）中、（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）アセトニトリル（６．２ｇ、３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０ｇ、７４ｍｍｏｌ）およびＢｎＢｒ（７．６ｇ、４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で一晩撹拌した。固体を濾取し、濾液を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル ５０：１）により精製して、２−（３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル）−アセトニトリルを得た（５．６ｇ、６０％）。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48−7.32 (m, 6H), 6.94 (d, J＝2 Hz, 2H), 6.86 (dd, J＝2.0, 8.4 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.71 (s, 2H)。
実施例１３：２−（３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル）アセトニトリル
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中、ｔ−ＢｕＯＫ（２０．２ｇ、０．１６５ｍｏｌ）の懸濁液に、−７８℃で、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、ＴｏｓＭＩＣ（１６．１ｇ、８２．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を１５分間撹拌し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（１０．０ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して処理し、−７８℃で１．５時間撹拌を継続した。冷却した反応混合物に、メタノール（５０ｍＬ）を添加した。混合物を３０分間加熱還流した。反応混合物の溶媒を除去して、粗生成物を得て、それを水（３００ｍＬ）に溶解した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発して、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル １０：１）により精製して、２−（３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル）アセトニトリルを得た（５．０ｇ、４８％）。１H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.48−7.33 (m, 5H), 6.89−6.86 (m, 3H), 5.17 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.66 (s, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 149.6, 148.6, 136.8, 128.8, 128.8, 128.2, 127.5, 127.5, 122.1, 120.9, 118.2, 113.8, 112.2, 71.2, 56.2, 23.3。
実施例１４：２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）アセトニトリル
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、ｔ−ＢｕＯＫ（４．８ｇ、４０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、−７８℃で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、ＴｏｓＭＩＣ（３．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を１０分間撹拌し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、３−クロロ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（１．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して処理し、−７８℃で１．５時間、撹拌を継続した。冷却した反応混合物に、メタノール（１０ｍＬ）を添加した。混合物を３０分間加熱還流した。反応混合物の溶媒を除去し、粗生成物を得て、それを水（２０ｍＬ）に溶解した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×３）。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル １０：１）により精製して、２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）アセトニトリルを得た（１．５ｇ、８３％）。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J＝2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.68 (s, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 154.8, 129.8, 127.3, 123.0, 122.7, 117.60, 112.4, 56.2, 22.4。
実施例１５：２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アセトニトリル
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中、ｔ−ＢｕＯＫ（２５．３ｇ、０．２０７ｍｏｌ）の懸濁液に、−７８℃で、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、ＴｏｓＭＩＣ（２０．３ｇ、０．１０４ｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を１５分間撹拌し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、３−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（８．００ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して処理し、そして−７８℃で１．５時間撹拌を継続した。冷却した反応混合物に、メタノール（５０ｍＬ）を添加した。混合物を、３０分間、加熱還流した。反応混合物の溶媒を除去し、粗生成物を得て、それを水（２００ｍＬ）に溶解した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル １０：１）により精製して、２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アセトニトリルを得た（５．０ｇ、５８％）。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.02−7.05 (m, 2H), 6.94 (t, J＝8.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.67 (s, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 152.3, 147.5, 123.7, 122.5, 117.7, 115.8, 113.8, 56.3, 22.6。
実施例１６：２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）アセトニトリル
クロロ−２−メトキシ−４−メチル−ベンゼン
ＣＨ３ＣＮ（７００ｍＬ）中、２−クロロ−５−メチル−フェノール（９３ｇ、０．６５ｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ３Ｉ（１１０ｇ、０．７８ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１８０ｇ、１．３ｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で一晩撹拌した。固体を濾取し、濾液を真空下で蒸発させて、１−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−ベンゼンを得た（９０ｇ、８９％）。１H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.22 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 6.74−6.69 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)。
４−ブロモメチル−１−クロロ−２−メトキシ−ベンゼン
ＣＣｌ４（３５０ｍＬ）中、１−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−ベンゼン（５０ｇ、０．３２ｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（５７ｇ、０．３２ｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１０ｇ、６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、３時間、加熱還流した。溶媒を真空下で蒸発させて、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１）により精製して、４−ブロモメチル−１−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンを得た（６９ｇ、９２％）。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33−7.31 (m, 1H), 6.95−6.91 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.92 (s, 3H)。
２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）アセトニトリル
Ｃ２Ｈ５ＯＨ（９０％、５００ｍＬ）中、４−ブロモメチル−１−クロロ−２−メトキシ−ベンゼン（６８．５ｇ、０．２９０ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＣＮ（２８．５ｇ、０．５８０ｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で一晩撹拌した。エタノールを蒸発させ、残渣をＨ２Ｏ中に溶解した。混合物を酢酸エチルで抽出した（３００ｍＬ×３）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル ３０：１）により精製して、２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）アセトニトリルを得た（２５ｇ、４８％）。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J＝8 Hz, 1H), 6.88−6.84 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.74 (s, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 155.4, 130.8, 129.7, 122.4, 120.7, 117.5, 111.5, 56.2, 23.5。
実施例１７：１−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸
１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中、１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（５０ｇ、０．２６ｍｏｌ）の溶液に、室温で、トルエン−４−スルホン酸一水和物（２．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、２０時間、加熱還流した。ＭｅＯＨを、真空下で蒸発により除去し、そしてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを得た（５３ｇ、９９％）。１H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.2５−7.27 (m, 2H), 6.85 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 1.58 (m, 2H), 1.15 (m, 2H)。
１−（３−クロロメチル−４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
ＣＳ２（３００ｍＬ）中、１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（３０．０ｇ、１４６ｍｍｏｌ）およびＭＯＭＣｌ（２９．１ｇ、３６４ｍｍｏｌ）の溶液に、５℃で、ＴｉＣｌ４（８．３０ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１日、３０℃で加熱し、氷水に注いだ。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１５０ｍＬ×３）。合わせた有機抽出物を真空下で蒸発させて、１−（３−クロロメチル−４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを得て（３８．０ｇ）、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。
１−（３−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
水（３５０ｍＬ）中、１−（３−クロロメチル−４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（２０ｇ）の懸濁液に、室温で、Ｂｕ４ＮＢｒ（４．０ｇ）およびＮａ２ＣＯ３（９０ｇ、０．８５ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、一晩、６５℃で加熱した。得られた溶液を、ＨＣｌ水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ）で酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをカラム（石油エーテル／酢酸エチル １５：１）により精製して、１−（３−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを得た（８．０ｇ、３９％）。１H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.23−7.26 (m, 2H), 6.83 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 1.58 (q, J＝3.6 Hz, 2H), 1.14−1.17 (m, 2H).
１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−メトキシ−フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中、１−（３−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（８．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、イミダゾール（５．８ｇ、８５ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（７．６ｇ、５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で一晩、撹拌した。混合物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをカラム（石油エーテル／酢酸エチル ３０：１）により精製して、１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−メトキシ−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを得た（６．７ｇ、５６％）。１H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.44−7.45 (m, 1H), 7.19 (dd, J＝2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 1.57−1.60 (m, 2H), 1.15− 1.18 (m, 2H), 0.96 (s, 9H), 0.11 (s, 6H)。
１−（３−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸
ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中、１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−メトキシ−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（６．２ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．５ｇ、３６ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を、４０℃で一晩撹拌した。ＭｅＯＨを、真空下で蒸発により除去した。ＡｃＯＨ（１ｍｏｌ／Ｌ、４０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、１−（３−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸を得た（５．３ｇ）。
実施例１８：２−（７−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセトニトリル
３−クロロ−４，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド
ジクロロメタン（３００ｍＬ）中、３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド（１０ｇ、５４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、−４０℃でＮ２下、ＢＢｒ３（２６．７ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、混合物を、この温度で５時間撹拌し、次いで、氷水に注いだ。沈殿した固体を濾過し、石油エーテルで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、３−クロロ−４，５−ジヒドロキシベンズアルデヒドを得て（９．８ｇ、８９％）、それを次工程に直接用いた。
７−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルバルデヒド
乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、３−クロロ−４，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド（８．０ｇ、４６ｍｍｏｌ）およびＢｒＣｌＣＨ２（２３．９ｇ、１８５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２５ｇ、１９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で一晩撹拌し、次いで、水に注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた抽出物を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、７−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルバルデヒドを得た（６．０ｇ、７０％）。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.74 (s, 1H), 7.42 (d, J＝0.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J＝3.6 Hz, 1H), 6.15 (s, 2H)。
（７−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メタノール
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、７−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルバルデヒド（６．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（２．５ｇ、６４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を、この温度で３０分間撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌ水溶液に注いだ。有機層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、（７−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メタノールを得て、それを次工程に直接用いた。
４−クロロ−６−（クロロメチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、（７−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル）メタノール（５．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（５．０ｍＬ、６７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで、氷水に注いだ。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた抽出物を水およびＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させて、４−クロロ−６−（クロロメチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールを得て、それを次工程に直接用いた。
２−（７−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセトニトリル
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中、４−クロロ−６−（クロロメチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（６．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（１．６ｇ、３２ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃で１時間撹拌し、次いで、水に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させて、２−（７−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセトニトリルを得た（３．４ｇ、５８％）。１H NMR δ 6.81 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.07 (s, 2H), 3.64 (s, 2H). 13 C−NMR δ 149.2, 144.3, 124.4, 122.0, 117.4, 114.3, 107.0, 102.3, 23.1。
実施例１９：１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸
１−ベンゾオキサゾール−５−イル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ中、１−（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（３．００ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、オルトギ酸トリメチル（５．３０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．３ｇ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、１−ベンゾオキサゾール−５−イル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを得て（３．１ｇ）、それを次工程に直接用いた。１H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.09 (s, 1), 7.75 (d, J＝1.2 Hz, 1H), 7.53−7.51 (m, 1H), 7.42−7.40 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 1.69−1.67 (m, 2H), 1.27−1.24 (m, 2H)。
１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸
ＥｔＳＨ（３０ｍＬ）中、１−ベンゾオキサゾール−５−イル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（２．９ｇ）の溶液に、０℃で、ＡｌＣｌ３（５．３ｇ、４０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を０℃で滴下した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル １：２）により精製して、１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸を得た（２８０ｍｇ、２工程で１１％）。１H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 12.25 (brs, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.70−7.64 (m, 2H), 7.40 (dd, J＝1.6, 8.4 Hz, 1H), 1.49−1.46 (m, 2H), 1.21−1.18 (m, 2H). MS (ESI) m／e (M＋H＋) 204.4。
実施例２０：２−（７−フルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセトニトリル
３−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中、３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド（１．３５ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、−７８℃でＮ２下、ＢＢｒ３（１．５ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、混合物を−３０℃まで温め、それをこの温度で５時間撹拌した。反応混合物を氷水に注いだ。沈殿した固体を濾過により集め、ジクロロメタンで洗浄して、３−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒドを得て（１．１ｇ、８９％）、それを次工程に直接用いた。
７−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルバルデヒド
乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、３−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１．５ｇ、９．６ｍｍｏｌ）およびＢｒＣｌＣＨ２（４．９ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１２．６ｇ、３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、６０℃で一晩撹拌し、次いで、水に注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、７−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルバルデヒドを得た（０．８０ｇ、４９％）。１H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.78 (d, J＝0.9 Hz, 1H), 7.26 (dd, J＝1.5, 9.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J＝1.2 Hz, 1H), 6.16 (s, 2H)。
（７−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−メタノール
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中、７−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルバルデヒド（０．８０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（０．３６ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を、この温度で３０分間撹拌し、次いで濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解した。ＥｔＯＡｃ層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固して、（７−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−メタノールを得て（０．８０ｇ、９８％）、それを次工程に直接用いた。
６−クロロメチル−４−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール
ＳＯＣｌ２（２０ｍＬ）に、０℃で、（７−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−メタノール（０．８０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を、１時間かけて室温まで温め、次いで、１時間、加熱還流した。過剰なＳＯＣｌ２を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、それを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ〜７まで塩基性にした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、６−クロロメチル−４−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソールを得て（０．８０ｇ、９２％）、それを次工程に直接用いた。
２−（７−フルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセトニトリル
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中、６−クロロメチル−４−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール（０．８０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（４１７ｍｇ、８．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、３０℃で１時間撹拌し、次いで、水に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、２−（７−フルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセトニトリルを得た（５３０ｍｇ、７０％）。１H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.68−6.64 (m, 2H), 6.05 (s, 2H), 3.65 (s, 2H). 13 C−NMR δ 151.1, 146.2, 134.1, 124.2, 117.5, 110.4, 104.8, 102.8, 23.3。
実施例２１：１−（１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸
メチル １−フェニルシクロプロパンカルボキシレート
ＣＨ３ＯＨ（２００ｍＬ）中、１−フェニルシクロプロパンカルボン酸（２５ｇ、０．１５ｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＴｓＯＨ（３ｇ、０．１ｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩還流した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをＥｔＯＡｃ中に溶解した。ＥｔＯＡｃ層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、メチル １−フェニルシクロプロパンカルボキシレートを得て（２６ｇ、９６％）、それを次工程に直接用いた。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37−7.26 (m, 5H), 3.63 (s, 3H), 1.63−1.60 (m, 2H), 1.22−1.19 (m, 2H)。
メチル １−（４−ニトロフェニル）シクロプロパンカルボキシレート
Ｈ２ＳＯ４／ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ／４０ｍＬ）中、１−フェニルシクロプロパンカルボキシレート（２０．６２ｇ、０．１４ｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＫＮＯ３（１２．８ｇ、０．１３ｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を、０℃で０．５時間撹拌した。氷水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、メチル １−（４−ニトロフェニル）シクロプロパンカルボキシレートを得て（２１ｇ、６８％）、それを次工程に直接用いた。１H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.18(dd, J＝2.1, 6.9 Hz, 2H), 7.51(dd, J＝2.1, 6.9 Hz, 2H), 3.64(s, 3H), 1.72−1.69(m, 2H), 1.25−1.22(m, 2H)。
メチル １−（４−アミノフェニル）シクロプロパンカルボキシレート
ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中、メチル １−（４−ニトロフェニル）シクロプロパンカルボキシレート（２０ｇ、０．０９ｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、Ｎｉ（２ｇ）を添加した。混合物を、水素雰囲気（１ａｔｍ）下、室温で一晩撹拌した。触媒をセライトパッドを通して濾取し、濾液を真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）により精製して、メチル １−（４−アミノフェニル）シクロプロパンカルボキシレートを得た（１１．３８ｇ、６６％）。１H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.16 (d, J＝8.1 Hz, 2H), 6.86 (d, J＝7.8 Hz, 2H), 4.31 (br, 2H), 3.61 (s, 3H), 1.55−1.50 (m, 2H), 1.30−1.12 (m, 2H)。
メチル １−（４−アミノ−３−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボキシレート
アセトニトリル（２００ｍＬ）中、メチル １−（４−アミノフェニル）シクロプロパンカルボキシレート（１０．３８ｇ、０．０５ｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＮＢＳ（９．３ｇ、０．０５ｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌した。水（２００ｍＬ）をてんかした。有機層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出した（８０ｍＬ×３）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、メチル １−（４−アミノ−３−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボキシレートを得て（１０．６ｇ、７８％）、それを次工程に直接用いた。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J＝1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 1.56−1.54 (m, 2H), 1.14−1.11(m, 2H)。
メチル １−（４−アミノ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）シクロプロパンカルボキシレート
Ｅｔ３Ｎ（１００ｍＬ）中、メチル １−（４−アミノ−３−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボキシレート（８ｇ、０．０３ｍｏｌ）の脱気溶液に、Ｎ２下、エチニル−トリメチル−シラン（３０ｇ、０．３ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５％ｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５％ｍｏｌ）を添加した。混合物を、７０℃で一晩還流した。不溶性固体を濾取し、ＥｔＯＡｃで洗浄した（１００ｍＬ×３）。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１）により精製して、メチル １−（４−アミノ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）シクロプロパンカルボキシレートを得た（４．８ｇ、５６％）。１H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.27 (s, 1H), 7.10 (dd, J＝2.1, 8.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 1.55−1.51 (m, 2H), 1.12−1.09 (m, 2H), 0.24 (s, 9H)。
メチル １−（１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキシレート
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、メチル １−（４−アミノ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）シクロプロパンカルボキシレート（４．６９ｇ、０．０２ｍｏｌ）の脱気溶液に、Ｎ２下で、室温にて、ＣｕＩ（１．５ｇ、０．００８ｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で３時間撹拌した。不溶性固体を濾取し、ＥｔＯＡｃで洗浄した（５０ｍＬ×３）。濾液を減圧下で蒸発させて、残渣を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１）により精製して、メチル １−（１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキシレートを得た（２．２ｇ、５１％）。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (s, 1H), 7.33 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 7.23−7.18 (m, 2H), 6.52−6.51 (m, 1H) 3.62 (s, 3H), 1.65−1.62 (m, 2H), 1.29−1.23(m, 2H)。
１−（１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸
ＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中、メチル １−（１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキシレート（１．７４ｇ、８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１．７ｇ、０．０４ｍｏｌ）を添加した。混合物を、４５℃で３時間加熱した。水を添加し、混合物を、濃ＨＣｌでｐＨ〜３まで酸性にし、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、１−（１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸を得た（１．４ｇ、８７％）。１H NMR (300 MHz, DMSO−d6) 7.43 (s, 1H), 7.30−7.26 (m, 2H), 7.04 (dd, J＝1.5, 8.4 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 1.45−1.41 (m, 2H), 1.14−1.10 (m, 2H)。
実施例２２：１−（４−オキソクロマン−６−イル）シクロプロパンカルボン酸
１−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシ）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍＬ）中、１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（７．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、Ｎａ（４２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１１０℃で１時間加熱した。室温まで冷却後、得られた混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル ２０：１）により精製して、１−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシ）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（６．３ｇ、５４％）および未反応の出発物質（３．０ｇ）を得た。１H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24 (d, J＝8.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J＝8.7 Hz, 2H), 4.20 (t, J＝6.6 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.69 (t, J＝6.6 Hz, 2H), 1.59−1.56 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.17−1.42 (m, 2H)。
１−［４−（２−カルボキシ−エトキシ）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
ＨＣｌ（２０％、２００ｍＬ）中、１−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシ）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（６．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で１時間、加熱した。室温まで冷却後、得られた混合物を濾過した。固体を水で洗浄し、真空下で乾燥させて、１−［４−（２−カルボキシ−エトキシ）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを得た（５．０ｇ、９６％）。１H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.23−7.19 (m, 2H), 6.85−6.81 (m, 2H), 4.13 (t, J＝6.0 Hz, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.66 (t, J＝6.0 Hz, 2H), 1.43−1.39 (m, 2H), 1.14−1.10 (m, 2H)。
１−（４−オキソクロマン−６−イル）シクロプロパンカルボン酸
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中、１−［４−（２−カルボキシ−エトキシ）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、塩化オキサリル（４．８ｇ、３８ｍｍｏｌ）および２滴のＤＭＦを添加した。混合物を、０〜５℃で１時間撹拌し、次いで、真空下で蒸発させた。得られた混合物に、０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を添加し、０〜５℃で１時間撹拌を継続した。反応を水でゆっくりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル ２０：１−２：１）により精製して、１−（４−オキソクロマン−６−イル）シクロプロパンカルボン酸（８３０ｍｇ、１９％）およびメチル １−（４−オキソクロマン−６−イル）シクロプロパンカルボキシレート（１．８ｇ、３８％）を得た。１−（４−オキソクロマン−６−イル）シクロプロパン−カルボン酸：１H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.33 (br s, 1H), 7.62 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J＝2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 4.50 (t, J＝6.4 Hz, 2H), 2.75 (t, J＝6.4 Hz, 2H), 1.44−1.38 (m, 2H), 1.10−1.07 (m, 2 H). MS (ESI) m／z (M＋H＋) 231.4。１−(4−オキソクロマン−６−イル)シクロプロパンカルボキシレート： １H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J＝2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 4.55−4.52 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.80 (t, J＝6.4 Hz, 2H), 1.62−1.56 (m, 2H), 1.18−1.15 (m, 2 H)。
実施例２３：１−（４−ヒドロキシ−４−メトキシクロマン−６−イル）シクロプロパンカルボン酸
１−（４−ヒドロキシ−４−メトキシクロマン−６−イル）シクロプロパンカルボン酸
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中、メチル １−（４−オキソクロマン−６−イル）シクロプロパンカルボキシレート（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．７０ｇ、１６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、その後、ＭｅＯＨを、真空下で蒸発により除去した。水およびＥｔ２Ｏを残渣に添加し、水層を分離し、ＨＣｌで酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、１−（４−ヒドロキシ−４−メトキシクロマン−６−イル）シクロプロパンカルボン酸を得た（４８０ｍｇ、４４％）。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.16 (s, 1H), 7.73 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J＝2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J＝8.8 Hz, 1H), 3.83−3.80 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.28−3.25 (m, 2H), 1.71−1.68 (m, 2H), 1.25−1.22 (m, 2 H). MS (ESI) m／z (M＋H＋) 263.1。
実施例２４：１−（４−ヒドロキシ−４−メトキシクロマン−６−イル）シクロプロパンカルボン酸
１−クロマン−６−イル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）に、０℃で、Ｎ２雰囲気下、ＮａＢＨ４（０．７０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。５分間撹拌後、１−（４−オキソ−クロマン−６−イル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１．６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液を１５℃で添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌し、その後、水でゆっくりクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、１−クロマン−６−イル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを得て（１．４ｇ、９２％）、それを次工程に直接用いた。１H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.07−7.00 (m, 2H), 6.73 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 4.17 (t, J＝5.1 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.79−2.75 (m, 2H), 2.05−1.96 (m, 2H), 1.57−1.54 (m, 2H), 1.16−1.13 (m, 2 H)。
１−（４−ヒドロキシ−４−メトキシクロマン−６−イル）シクロプロパンカルボン酸
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中、１−クロマン−６−イル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１．４ｇ、６０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．０ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を、室温で一晩撹拌し、その後、ＭｅＯＨを、真空下で蒸発により除去した。水およびＥｔ２Ｏを添加し、水層を分離し、ＨＣｌで酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、１−（４−ヒドロキシ−４−メトキシクロマン−６−イル）シクロプロパンカルボン酸を得た（１．０ｇ、７６％）。１H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.10 (br s, 1H), 6.95 (d, J＝2.4 Hz, 2H), 6.6１−6.59 (m, 1H), 4.09−4.06 (m, 2H), 2.70−2.67 (m, 2H), 1.88−1.86 (m, 2H), 1.37−1.35 (m, 2H), 1.04−1.01 (m, 2 H). MS (ESI) m／z (M＋H＋) 217.4。
実施例２５：１−（３−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸
１−（３−アセチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
ＣＳ２（５００ｍＬ）中、ＡｌＣｌ３（５８ｇ、４４０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、室温で、塩化アセチル（７．４ｇ、９５ｍｍｏｌ）を添加した。５分間撹拌後、メチル １−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキシレート（１５ｇ、７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間加熱還流し、その後、氷水を、室温で、混合物に注意深く添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１５０ｍＬ×３）。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、１−（３−アセチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを得て（１５ｇ、８１％）、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。１H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 12.28 (s, 1H), 7.67 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J＝2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.65−1.62 (m, 2H), 1.18−1.16(m, 2H)。
１−［４−ヒドロキシ−３−（１−ヒドロキシイミノ−エチル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中、１−（３−アセチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１４．６ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、塩酸ヒドロキシルアミン（９．００ｇ、１２９ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１１．６ｇ、１４１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、一晩、加熱還流した。真空下でＥｔＯＨを除去後、水（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、１−［４−ヒドロキシ−３−（１−ヒドロキシイミノ−エチル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを得て（１４．５ｇ、９８％）、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。１H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 11.09 (s, 1H), 7.39 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.91 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.62−1.59 (m, 2H), 1.18−1.15 (m, 2H)。
（Ｅ）−メチル １−（３−（１−（アセトキシイミノ）エチル）−４−ヒドロキシフェニル）シクロプロパンカルボキシレート
Ａｃ２Ｏ（２５０ｍＬ）中、１−［４−ヒドロキシ−３−（１−ヒドロキシイミノ−エチル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１０．０ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）の溶液を、４５℃で４時間加熱した。Ａｃ２Ｏを、真空下で蒸発により除去し、その後、水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×２）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、（Ｅ）−メチル １−（３−（１−（アセトキシイミノ）エチル）−４−ヒドロキシフェニル）シクロプロパンカルボキシレートを得て（１０．５ｇ、９９％）、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。
メチル １−（３−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキシレート
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中、（Ｅ）−メチル １−（３−（１−（アセトキシイミノ）エチル）−４−ヒドロキシフェニル）シクロプロパンカルボキシレート（１０．５ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）およびピリジン（３１．３ｇ、３９６ｍｍｏｌ）の溶液を、１２５℃で１０時間加熱した。冷却した反応混合物を水（２５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル ５０：１）により精製して、メチル １−（３−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキシレートを得た（７．５ｇ、８２％）。 １H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 7.58−7.54 (m, 2H), 7.48 (dd, J＝1.5, 8.1 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.71−1.68 (m, 2H), 1.27−1.23 (m, 2H)。
１−（３−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中、メチル １−（３−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキシレート（１．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＬｉＯＨＨ２Ｏ（０．８０ｇ、１９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、その後、ＭｅＯＨを、真空下で蒸発により除去した。水およびＥｔ２Ｏを添加し、そして水層を分離し、ＨＣｌで酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、真空下で蒸発させて、１−（３−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸を得た（４５５ｍｇ、３２％）。１H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.40 (br s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.60−7.57 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.52−1.48 (m, 2H), 1.23−1.19 (m, 2 H). MS (ESI) m／z (M＋H＋) 218.1。
実施例２６：１−（スピロ［ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−２，１’−シクロブタン］−５−イル）シクロプロパンカルボン酸
１−（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中、１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸（４．５ｇ）の溶液に、ＴｓＯＨ（０．２５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で一晩撹拌を継続し、その後、混合物を室温まで冷却した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル ３：１）により精製して、１−（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを得た（２．１ｇ）。１H NMR (DMSO 300 MHz) δ 8.81 (brs, 2H), 6.66 (d, J＝2.1 Hz, 1H), 6.61 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 6.53 (dd, J＝2.1, 8.1 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 1.38−1.35 (m, 2H), 1.07−1.03 (m, 2H)。
メチル １−（スピロ［ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−２，１’−シクロブタン］−５−イル）シクロプロパンカルボキシレート
トルエン（３０ｍＬ）中、１−（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＯＨ（０．１０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびシクロブタノン（０．７０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間加熱還流し、その後、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル １５：１）により精製して、メチル １−（スピロ［ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−２，１’−シクロブタン］−５−イル）シクロプロパンカルボキシレートを得た（０．６ｇ、５０％）。１H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 6.78−6.65 (m, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.64−2.58 (m, 4H), 1.89−1.78 (m, 2H), 1.56−1.54 (m, 2H), 1.53−1.12(m, 2H)。
１−（スピロ［ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−２，１’−シクロブタン］−５−イル）シクロプロパンカルボン酸
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１、１０ｍＬ）中、メチル １−（スピロ［ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−２，１’−シクロブタン］−５−イル）シクロプロパンカルボキシレート（０．６０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ（０．３０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で２４時間撹拌した。ＨＣｌ（０．５Ｎ）を、０℃で、ｐＨ２−３になるまで混合物にゆっくり添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ×３）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして石油エーテルで洗浄して、１−（スピロ［ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−２，１’−シクロブタン］−５−イル）シクロプロパンカルボン酸を得た（３３０ｍｇ、５９％）。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.78−6.65 (m, 3H), 2.65−2.58 (m, 4H), 1.86−1.78 (m, 2H), 1.63−1.60 (m, 2H), 1.26−1.19 (m, 2H)。
実施例２７：２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）アセトニトリル
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ（１０００ｍＬ）中、Ｃｓ２ＣＯ３（２７０ｇ、１．４９ｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、３，４−ジヒドロキシ安息香酸エチルエステル（５４．６ｇ、０．３ｍｏｌ）および１，２-ジブロモエタン（５４．３ｇ、０．２９ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、８０℃で一晩撹拌し、次いで、氷水に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層を水（２００ｍＬ×３）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル ５０：１）により精製して、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸エチルエステルを得た（１８ｇ、２９％）。１H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.53 (dd, J＝1.8, 7.2 Hz, 2H), 6.84−6.87 (m, 1H), 4.22−4.34 (m, 6H), 1.35 (t, J＝7.2 Hz, 3H)。
（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−メタノール
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、ＬｉＡｌＨ４（２．８ｇ、７４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、Ｎ２下、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸エチルエステル（１５ｇ、７２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、冷却しながら水（２．８ｍＬ）およびＮａＯＨ（１０％、２８ｍＬ）を注意深く添加してクエンチした。沈殿した固体を濾取し、そして濾液を蒸発乾固して、（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−メタノールを得た（１０．６ｇ）。１H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 6.73−6.78 (m, 3H), 5.02 (t, J＝5.7 Hz, 1H), 4.34 (d, J＝6.0 Hz, 2H), 4.17−4.20 (m, 4H)。
６−クロロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン
ＳＯＣｌ２（１０ｍＬ）中、（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）メタノール（１０．６ｇ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いで、氷水に注いだ。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３（飽和溶液）、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固して、６−クロロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（１２ｇ、２工程で８８％）を得て、それを次工程に直接用いた。
２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）アセトニトリル
ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中、６−クロロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（１２．５ｇ、６７．７ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（４．３０ｇ、８７．８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を水（１５０ｍＬ）に注ぎ、次いで、ジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬ×４）。合わせた有機層を水（５０ｍＬ×２）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル ５０：１）により精製して、２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）アセトニトリルを黄色油状物として得た（１０．２ｇ、８６％）。１H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.78−6.86 (m, 3H), 4.25 (s, 4H), 3.63 (s, 2H).
以下の表２は、市販されているか、または上記の３方法のうち１方法で製造されるカルボン酸ブロックのリストを含む：
特定方法：アミノインドールブロックの合成
実施例２８：３−メチル−１Ｈ−インドール−６−アミン
(３−ニトロ−フェニル)−ヒドラジン塩酸塩
３−ニトロ−フェニルアミン（２７．６ｇ、０．２ｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）および３７％ＨＣｌ（４０ｍＬ）の混合物に溶解した。Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）中、ＮａＮＯ２（１３．８ｇ、０．２ｍｏｌ）の溶液を、０℃で該混合物に添加し、次いで、３７％ＨＣｌ（１００ｍＬ）中、ＳｎＣｌ２．Ｈ２Ｏ（１３５．５ｇ、０．６ｍｏｌ）の溶液を、その温度で添加した。０℃で０．５時間撹拌後、不溶性物質を濾過により単離し、水で洗浄して、塩酸（３−ニトロフェニル）ヒドラジンを得た（２７．６ｇ、７３％）。
Ｎ−（３−ニトロ−フェニル）−Ｎ’−プロピリデン−ヒドラジン
水酸化ナトリウム溶液（１０％、１５ｍＬ）を、ｐＨ６になるまで、エタノール（２０ｍＬ）中、塩酸（３−ニトロフェニル）ヒドラジン（１．８９ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液にゆっくり添加した。酢酸（５ｍＬ）を該混合物に添加し、その後、プロピオンアルデヒド（０．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌後、混合物を氷水に注ぎ、得られた沈殿を濾過により単離し、水で洗浄し、空気乾燥させて、（Ｅ）−１−（３−ニトロフェニル）−２−プロピリデンヒドラジンを得て、それを次工程に直接用いた。
３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール３および３−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール
８５％Ｈ３ＰＯ４（２０ｍＬ）およびトルエン（２０ｍＬ）中に溶解した（Ｅ）−１−（３−ニトロフェニル）−２−プロピリデンヒドラジンの混合物を、９０−１００℃で２時間加熱した。冷却後、トルエンを減圧下で除去した。得られた油状物を、１０％ＮａＯＨでｐＨ８まで塩基性にした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬｘ３）。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドールおよび３−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドールの混合物［全量１．５ｇ、８６％、塩酸（３−ニトロフェニル）ヒドラジンから２工程］を得て、それをさらに精製することなく次工程に用いた。
３−メチル−１Ｈ−インドール−６−アミン
エタノール（３０ｍＬ）中、前記工程からの粗混合物（３ｇ、１７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（０．５ｇ）を、室温にて、Ｈ２（１ａｔｍ）下で一晩撹拌した。Ｐｄ−Ｃを濾取し、濾液を減圧下で濃縮した。固体残渣をカラムにより精製して、３−メチル−１Ｈ−インドール−６−アミンを得た（０．６ｇ、２４％）。１H NMR (CDCl3) δ 7.59 (br s. 1H), 7.34 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.57 (m, 1H), 3.57 (brs, 2 H), 2.28 (s, 3 H)； MS (ESI) m／e (M＋H＋) 147.2。
実施例２９：３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−アミン
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中、５−ニトロ−１Ｈ−インドール（６．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（２４ｇ、０．１８ｍｏｌ）の混合物に、０℃で、２−ブロモ−２−メチル−プロパン（８．１ｇ、３７ｍｍｏｌ）を滴下した。１５℃で一晩撹拌後、混合物を氷（１００ｍＬ）に注いだ。沈殿した塩を濾過により除去し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層を、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１）により精製して、３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドールを得た（２．５ｇ、３１％）。１H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.49 (d, J＝1.6 Hz, 1H), 8.31 (brs, 1H), 8.05 (dd, J＝2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J＝8.8 Hz, 1H), 6.42 (d, J＝1.6 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H)。
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−アミン
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中、３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（２．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２保護下、ラネーニッケル（０．２ｇ）を添加した。混合物を、水素雰囲気（１ａｔｍ）下、１５℃で１時間撹拌した。触媒を濾取し、濾液を真空下で濃縮乾固した。残渣を分取ＨＬＰＣにより精製して、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−アミンを得た（０．４３ｇ、１９％）。１H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.72 (br.s, 1H), 7.11 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 6.59 (dd, J＝2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.09 (d, J＝1.6 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H)； MS (ESI) m／e (M＋H＋) 189.1。
実施例３０：２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−アミンおよび６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−アミン
２−ブロモ−５−フルオロ−４−ニトロアニリン
ＡｃＯＨ（８０ｍＬ）およびクロロホルム（２５ｍＬ）中、３−フルオロ−４−ニトロアニリン（６．５ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、Ｂｒ２（２．１５ｍＬ、４２．２ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで氷水に注いだ。混合物を、冷却しながら、ＮａＯＨ水溶液（１０％）でｐＨ〜８．０−９．０まで塩基性にし、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層を水（８０ｍＬ×２）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−ブロモ−５−フルオロ−４−ニトロアニリンを得た（９ｇ、９０％）。１H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.26 (d, J＝8.0, Hz, 1H), 7.07 (brs, 2 H), 6.62 (d, J＝9.6 Hz, 1H)。
２−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−５−フルオロ−４−ニトロアニリン
トルエン（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中、２−ブロモ−５−フルオロ−４−ニトロアニリン（９．０ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチル−ブト−１−イン（９．９５ｇ、１２１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３．４ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１４ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で４時間加熱した。水層を分離し、そして有機層を水（８０ｍＬ×２）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。残渣をエーテルで再結晶させて、２−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−５−フルオロ−４−ニトロアニリンを得た（４．２ｇ、４６％）。１H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.84 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 6.84 (brs, 2 H), 6.54 (d, J＝14.4 Hz, 1H), 1.29 (s, 9 H)。
Ｎ−（２−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−５−フルオロ−４−ニトロフェニル）ブチルアミド
ジクロロメタン（５０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（１０．３ｍＬ、７１．２ｍｍｏｌ）中、２−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−５−フルオロ−４−ニトロアニリン（４．２ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、塩化ブチリル（１．９ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、水に注いだ。水層を分離し、そして有機層を水（５０ｍＬ×２）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。残渣をエーテルで洗浄して、Ｎ−（２−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−５−フルオロ−４−ニトロフェニル）ブチルアミド（３．５ｇ、６７％）を得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中、Ｎ−（２−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−５−フルオロ−４−ニトロフェニル）ブチルアミド（３．０ｇ、９．８ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（４．５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で一晩、加熱した。混合物を水に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃで抽出した（８０ｍＬ×３）。合わせた抽出物を、水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル ２０：１）により精製して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール化合物を得た（１．５ｇ、６５％）。１H−NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.30(d, J＝7.2 Hz, 1H), 7.12(d, J＝11.6 Hz, 1H), 6.35(d, J＝1.2 Hz, 1H), 1.40(s, 9H)。
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−アミン
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（１．５ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）およびＮｉ（０．５ｇ）の懸濁液を、Ｈ２雰囲気（１ａｔｍ）下、室温で３時間、撹拌した。触媒を濾取し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残渣をエーテル中で再結晶させて、２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−アミンを得た（５２０ｍｇ、３８％）。１H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 10.46 (brs, 1H), 6.90 (d, J＝8.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J＝9.0 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.37 (brs, 2 H), 1.29 (s, 9 H)； MS (ESI) m／e 206.6。
６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、Ｎ−（２−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−５−フルオロ−４−ニトロフェニル）ブチルアミド（５００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（０．３７ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で２時間加熱した。混合物を水に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた抽出物を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドールを得た（１００ｍｇ、２１％）。１H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 11.35 (brs, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.30 (s, 9H)。
６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−アミン
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびラネーＮｉ（０．５ｇ）の懸濁液を、Ｈ２雰囲気（１ａｔｍ）下、室温で２．５時間撹拌した。触媒を濾取し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残渣を、エーテル中で再結晶し、６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−アミン（３０ｍｇ、３２％）を得た。１H−NMR (300 MHz, MeOD) 6.98 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.94 (d, J＝0.6 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.36 (s, 9H)； MS (ESI) m／e 205.0。
実施例３１：１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−アミン
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロアニリン
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中、１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（１ｇ、７．１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン（１．５ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液を、７５℃で一晩撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（７ｍＬ×３）。合わせた有機層を、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル ３０：１）により精製して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロアニリン（１ｇ、７３％）を得た。１H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.03−8.00 (m, 2H), 6.6１−6.57 (m, 2H), 4.67 (brs, 1H), 1.42 (s, 9 H)。
（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−ｔｅｒｔ−ブチル−アミン
ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロアニリン（１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、１５℃で、Ｂｒ２（０．８６ｇ、５４ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、混合物を３０℃で３０分間撹拌し、次いで濾過した。濾過ケーキを、ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８−９まで塩基性にした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ×３）。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−ｔｅｒｔ−ブチル−アミンを得た（０．６ｇ、４３％）。１H−NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.37 (dd, J＝2.4 Hz, 1H), 8.07 (dd, J＝2.4, 9.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J＝9.2 Hz, 1H), 5.19 (brs, 1H), 1.48 (s, 9 H)。
ｔｅｒｔ−ブチル−（４−ニトロ−２−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−アミン
Ｅｔ３Ｎ（１０ｍＬ）中、（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−ｔｅｒｔ−ブチル−アミン（０．６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２保護下、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２０．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびエチニル−トリメチル−シラン（０．３２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を連続して添加した。反応混合物を７０℃で一晩加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃで洗浄した（１０ｍＬ×３）。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル ２０：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−（４−ニトロ−２−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−アミン（１００ｍｇ、１６％）を得た。１H−NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.20 (d, J＝2.4, Hz, 1H), 8.04 (dd, J＝2.4, 9.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J＝9.6 Hz, 1H), 5.62 (brs, 1H), 1.41 (s, 9H), 0.28 (s, 9 H)。
１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル−（４−ニトロ−２−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−アミン（１０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２保護下で、ＣｕＩ（１３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。この時、ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）を混合物に添加した。混合物を濾過し、濾液を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（７ｍｇ、９３％）を得た。１H−NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.57 (d, J＝2.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J＝2.4, 9.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J＝9.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J＝3.3 Hz, 1H), 6.63 (d, J＝3.3 Hz, 1H), 1.76 (s, 9 H)。
１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−アミン
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中、１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（６．５ｇ、０．０３０ｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２保護下で、ラネーニッケル（０．６５ｇ、１０％）を添加した。混合物を、水素雰囲気（１ａｔｍ）下、３０℃で１時間撹拌した。触媒を濾取し、濾液を真空下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ １：２）により精製して、１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−アミン（２．５ｇ、４５％）を得た。１H−NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.44 (d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J＝3.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J＝2.0, 8.8 Hz, 1H), 6.26 (d, J＝3.2 Hz, 1H), 1.67 (s, 9H). MS (ESI) m／e (M＋H＋) 189.2。
実施例３２：２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミン
（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−メチル−アミン
ＡｃＯＨ（１５０ｍＬ）およびＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）中、メチル−（４−ニトロ−フェニル）−アミン（１５．２ｇ、０．１ｍｏｌ）の溶液に、５℃で、Ｂｒ２（１６．０ｇ、０．１ｍｏｌ）を滴下した。混合物を１０℃で１時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性にした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（１００ｍＬ×３）、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−メチル−アミン（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−メチル−アミン（２３．０ｇ、９９％）を得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。１H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 8.13 (dd, J＝2.4, 9.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J＝9.0 Hz, 1H), 5.17 (brs, 1H), 3.01 (d, J＝5.4 Hz, 3H)。
［２−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−４−ニトロ−フェニル］−メチル−アミン
トルエン（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中、（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−メチル−アミン（２２．５ｇ、９７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２保護下で、Ｅｔ３Ｎ（１９．７ｇ、１９５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６．８ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．７ｇ、３．９ｍｍｏｌ）および３，３−ジメチル−ブト−１−イン（１６．０ｇ、１９５ｍｍｏｌ）を連続して添加した。混合物を７０℃で３時間加熱し、次いで室温まで冷却した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、［２−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−４−ニトロ−フェニル］−メチル−アミン（２０．１ｇ、９４％）を得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 8.08 (dd, J＝2.8, 9.2 Hz, 1H), 6.50 (d, J＝9.2 Hz, 1H), 5.30 (brs, 1H), 3.00 (s, 3H), 1.35 (s, 9H)。
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、［２−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−４−ニトロ−フェニル］−メチル−アミン（５．０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（２３．９ｇ、９１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩、加熱還流した。溶媒を、真空下で蒸発により除去し、残渣を塩水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（５．０ｇ、９９％）を得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。１H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.47 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 8.07 (dd, J＝2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.26−7.28 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.50 (s, 9H)。
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミン
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（３．００ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、ラネーＮｉ（０．３ｇ）を添加した。混合物を、室温で一晩、水素雰囲気（１ａｔｍ）下で撹拌した。混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｐ．Ｅ／ＥｔＯＡｃ ２０：１）により精製して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミン（１．７ｇ、６６％）を得た。１H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.09 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 6.89−6.9 (m, 1H), 6.66 (dd, J＝2.4, 8.7 Hz, 1H), 6.14 (d, J＝0.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.40 (brs, 2H), 1.45 (s, 9H)； MS (ESI) m／e (M＋H＋) 203.1。
実施例３３：２−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−５−アミン
２−ブロモ−４−ニトロアニリン
ＨＯＡｃ（１５０ｍＬ）中、４−ニトロ−アニリン（２５ｇ、０．１８ｍｏｌ）の溶液に、室温で、液体Ｂｒ２（３０ｇ、０．１９ｍｏｌ）を滴下した。混合物を２時間撹拌した。固体を濾過により集め、水（１００ｍＬ）に注ぎ、それを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７まで塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、２−ブロモ−４−ニトロアニリン（３０ｇ、８０％）を得て、それを次工程に直接用いた。
２−（シクロプロピルエチニル）−４−ニトロアニリン
トリエチルアミン（２０ｍＬ）中、２−ブロモ−４−ニトロアニリン（２．１７ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、エチニル−シクロプロパン（１ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の脱酸素化溶液に、Ｎ２下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２１０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で加熱し、２４時間撹拌した。固体を濾取し、ＥｔＯＡｃで洗浄した（５０ｍＬ×３）。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、２−（シクロプロピルエチニル）−４−ニトロアニリンを得た（４７０ｍｇ、２３％）。１H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, J＝2.7 Hz, 1H), 7.97 (dd, J＝2.7, 9.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J＝9.0 Hz, 1H), 4.81 (brs, 2H), 1.55−1.46 (m, 1H), 0.98−0.90 (m, 2H), 0.89−0.84 (m, 2H)。
Ｎ−（２−（シクロプロピルエチニル）フェニル）−４−ニトロブチルアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中、２−（シクロプロピルエチニル）−４−ニトロアニリン（３．２ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．４７ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、塩化ブチリル（２．５４ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。得られた混合物を氷水に注いだ。有機層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、Ｎ−（２−（シクロプロピルエチニル）フェニル）−４−ニトロブチルアミド（３．３ｇ、７６％）を得た。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, J＝9.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J＝2.8 Hz, 1H), 8.18 (brs, 1H), 8.13 (dd, J＝2.4, 9.2 Hz, 1H), 2.46 (t, J＝7.2 Hz, 2H), 1.83−1.76 (m, 2H), 1.59−1.53 (m, 1H), 1.06 (t, J＝7.2 Hz, 3H), 1.03−1.01 (m, 2H), 0.91−0.87 (m, 2H)。
２−シクロプロピル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、Ｎ−（２−（シクロプロピルエチニル）フェニル）−４−ニトロブチルアミド（３．３ｇ、０．０１ｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（９．５ｇ、０．０４ｍｏｌ）の混合物を、２４時間、加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、氷水に注いだ。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、２−シクロプロピル−５−ニトロ−１Ｈ−インドールを得た（１．３ｇ、６４％）。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 8.40 (brs, 1H), 8.03 (dd, J＝2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J＝8.8 Hz, 1H), 6.29 (d, J＝0.8 Hz, 1H), 2.02−1.96 (m, 1H) 1.07−1.02 (m, 2H), 0.85−0.81(m, 2H)。
２−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−５−アミン
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中、２−シクロプロピル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（１．３ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、ラネーニッケル（０．３ｇ）を添加した。混合物を、水素雰囲気（１ａｔｍ）下、室温で一晩撹拌した。触媒をセライトパッドを通して濾過し、濾液を真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製して、２−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−５−アミン（５１０ｍｇ、５６％）を得た。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.89 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J＝1.6 Hz, 1H), 6.33 (dd, J＝2.0, 8.4 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.33 (brs, 2H), 1.91−1.87 (m, 1H), 0.90−0.85(m, 2H), 0.70−0.66 (m, 2H)； MS (ESI) m／e (M＋H＋) 173.2。
実施例３４：３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−アミン
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中、５−ニトロ−１Ｈ−インドール（６ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（２４ｇ、０．１８ｍｏｌ）の混合物に、０℃で、２−ブロモ−２−メチル−プロパン（８．１ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）を滴下した。１５℃で一晩撹拌後、反応混合物を氷（１００ｍＬ）に注いだ。沈殿した塩を濾過により除去し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル ２０：１）により精製して、３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（２．５ｇ、３１％）を得た。１H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.49 (d, J＝1.6 Hz, 1H), 8.31 (brs, 1H), 8.05 (dd, J＝2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J＝8.8 Hz, 1H), 6.42 (d, J＝1.6 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H)。
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−アミン
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中、３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（２．５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２保護下で、ラネーニッケル（０．２ｇ）を添加した。混合物を、水素雰囲気（１ａｔｍ）下、１５℃で１時間撹拌した。触媒を濾取し、濾液を真空下で濃縮乾固した。残渣を分取ＨＬＰＣにより精製して、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−アミン（０．４３ｇ、１９％）を得た。１H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.72 (brs, 1H), 7.11 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 6.59 (dd, J＝2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.09 (d, J＝1.6 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H)； MS (ESI) m／e (M＋H＋) 189.1。
実施例３５：２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−アミン
２−ブロモ−４−ニトロアニリン
ＡｃＯＨ（５００ｍＬ）中、４−ニトロアニリン（５０ｇ、０．３６ｍｏｌ）の溶液に、５℃で、液体Ｂｒ２（６０ｇ、０．３８ｍｏｌ）を滴下した。混合物をその温度で３０分間撹拌した。不溶性固体を濾過により集め、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に注いだ。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７まで塩基性にした。有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬ×３）。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させて、２−ブロモ−４−ニトロアニリン（５６ｇ、７２％）を得て、それを次工程に直接用いた。
４−ニトロ−２−（フェニルエチニル）アニリン
トリエチルアミン（２０ｍＬ）中、２−ブロモ−４−ニトロアニリン（２．１７ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、エチニル−ベンゼン（１．５３ｇ、０．０１５ｍｏｌ）およびＣｕＩ（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の脱酸素化溶液に、Ｎ２下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２１０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、７０℃で加熱しながら、２４時間撹拌した。固体を濾取し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、４−ニトロ−２−（フェニルエチニル）アニリンを得た（３４０ｍｇ、１４％）。１H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.37−8.29(m, 1H), 8.08−8.00(m, 1H), 7.56−7.51(m, 2H), 7.41−7.37(m, 3H), 6.72(m, 1H), 4.95(brs, 2H)。
Ｎ−（２−（フェニルエチニル）フェニル）−４−ニトロブチルアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中、４−ニトロ−２−（フェニルエチニル）アニリン（１７ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびピリジン（１１．１ｇ、０．１４ｍｏｌ）の溶液に、０℃で、塩化ブチリル（１１．５ｇ、０．１ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めながら、３時間撹拌した。得られた混合物を氷水に注いだ。有機層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、Ｎ−（２−（フェニルエチニル）フェニル）−４−ニトロブチルアミド（１２ｇ、５５％）を得た。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (d, J＝9.2 Hz, 1H), 8.39 (d, J＝2.8 Hz, 1H), 8.25−8.20 (m, 2H), 7.58−7.55 (m, 2H), 7.45−7.42 (m, 3H), 2.49 (t, J＝7.2 Hz, 2H), 1.85−1.79 (m, 2H), 1.06 (t, J＝7.2 Hz, 3H)。
５−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、Ｎ−（２−（フェニルエチニル）フェニル）−４−ニトロブチルアミド（５．０ｇ、０．０２０ｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（１２．７ｇ、０．０５０ｍｏｌ）の混合物を、２４時間、加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、氷水に注いだ。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、５−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール（３．３ｇ、６９％）を得た。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 8.06 (dd, J＝2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J＝7.6 Hz, 2H), 7.54 (d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J＝7.6 Hz, 2H), 7.36 (t, J＝7.6 Hz, 1H). 6.95 (s, 1H)。
２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−アミン
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中、５−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール（２．８３ｇ、０．０１ｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、ラネーＮｉ（５１０ｍｇ）を添加した。混合物を、水素雰囲気（１ａｔｍ）下で、室温で一晩撹拌した。触媒をセライトパッドを通して濾過し、濾液を真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製して、２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−アミン（１．６ｇ、７７％）を得た。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J＝7.6 Hz, 2H), 7.39 (t, J＝7.6 Hz, 2H), 7.24 (t, J＝7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J＝1.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J＝1.2 Hz, 1H), 6.48 (dd, J＝2.0, 8.4 Hz, 1H), 4.48 (brs, 2H)； MS (ESI) m／e (M＋H＋) 209.0。
実施例３６：２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−アミン
２−ブロモ−３−フルオロアニリン
ＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）中、２−ブロモ−１−フルオロ−３−ニトロベンゼン（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮｉＣｌ２（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（０．５０ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、混合物を５分間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、２−ブロモ−３−フルオロアニリン（６００ｍｇ、７０％）を得た。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.07−7.02 (m, 1H), 6.5５−6.49(m, 1H), 4.22 (br s, 2H)。
Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロフェニル）ブチルアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中、２−ブロモ−３−フルオロアニリン（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、塩化ブチリル（１．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．７ｇ、２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロフェニル）ブチルアミド（２．０ｇ、７３％）を得て、それを次工程に直接用いた。
Ｎ−（２−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−フルオロフェニル）ブチルアミド
Ｅｔ３Ｎ（１００ｍＬ）中、Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロフェニル）ブチルアミド（２．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、Ｎ２下、４，４−ジメチルペント−２−イン（６．０ｇ、６０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５００ｍｇ）を連続して添加した。混合物を８０℃で一晩加熱した。冷却した混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中、１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−（２−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−フルオロフェニル）ブチルアミド（１．１ｇ、５５％）を得た。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J＝7.6, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.21 (m, 1H), 6.77 (t, J＝7.6 Hz, 1H), 2.39 (t, J＝7.6 Hz, 2H), 1.82−1.75 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.12 (t, J＝7.2 Hz, 3H)。
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−１Ｈ−インドール
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、Ｎ−（２−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−フルオロフェニル）ブチルアミド（６．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ｔ−ＢｕＯＫ（５．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で一晩加熱し、その後、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。有機層を飽和ＮａＣｌおよび水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−１Ｈ−インドール（５．８ｇ、９７％）を得た。１H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.17(br s, 1H), 7.11(d, J＝7.2 Hz, 1H), 7.05−6.99(m, 1H), 6.76−6.71(m, 1H), 6.34(m, 1H), 1.41(s, 9H)。
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール
Ｈ２ＳＯ４（３０ｍＬ）中、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−１Ｈ−インドール（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＫＮＯ３（１．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−１０℃で０．５時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。有機層を飽和ＮａＣｌおよび水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中、１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（９００ｍｇ、７３％）を得た。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (br s, 1H), 7.86 (dd, J＝7.6, 8.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J＝8.8 Hz, 1H), 6.52 (dd, J＝0.4, 2.0 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H)。
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−アミン
メタノール（５０ｍＬ）中、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（２．１ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮｉＣｌ２（４．２ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（１．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、混合物を５分間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×３）。有機層を飽和ＮａＣｌおよび水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−アミン（９００ｍｇ、５０％）を得た。１H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.80 (brs, 1H), 6.91 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 6.64 (dd, J＝0.9, 2.4 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 1.38 (s, 9H)。
実施例３７：２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−アミン
２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−アミン
６−ニトロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール（０．１００ｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）を、磁性スターラーバーおよび２ｍＬのエタノールを含む、４０ｍＬシンチレーションバイアル中に溶解した。塩化錫（ＩＩ）二水和物（１．０４ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、得られた懸濁液を７０℃で１６時間加熱した。次いで、粗反応混合物を、１５ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、等量の酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発乾固させて、２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−アミン（８２ｍｇ、９５％）を得て、それをさらなる精製なしに用いた。
実施例３８：２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−アミン
２−ブロモ−６−フルオロ−４−ニトロ−フェニルアミン
ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中、２−フルオロ−４−ニトロ−フェニルアミン（１２ｇ、７７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、Ｂｒ２（３．９ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、２−ブロモ−６−フルオロ−４−ニトロ−フェニルアミン（１８ｇ、９７％）を得た。１H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.22(m, 1H), 7.90(dd, J＝2.4, 10.8 Hz, 1H), 4.88(brs, 2H)。
２−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−６−フルオロ−４−ニトロ−フェニルアミン
乾燥Ｅｔ３Ｎ（１００ｍＬ）中、２−ブロモ−６−フルオロ−４−ニトロ−フェニルアミン（１１ｇ、４７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２保護下、ＣｕＩ（４４５ｍｇ、５％ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５５０ｍｇ、５％ｍｏｌ）および３，３−ジメチル−ブト−１−イン（９．６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、氷（１００ｇ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル ５０：１）により精製して、２−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−６−フルオロ−４−ニトロ−フェニルアミン（４．０ｇ、３６％）を得た。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J＝1.2 Hz, 1H), 7.84 (dd, J＝2.4, 10.8 Hz, 1H), 4.85 (brs, 2H), 1.36 (s, 9H)。
Ｎ−［２−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−６−フルオロ−４−ニトロ−フェニル］−ブチルアミド
無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中、２−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−６−フルオロ−４−ニトロ−フェニルアミン（４．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．７ｇ、３４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化ブチリル（１．８ｇ、１７ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で５時間撹拌後、反応混合物を氷（５０ｇ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、Ｎ−［２−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−６−フルオロ−４−ニトロ−フェニル］−ブチルアミド（３．２ｇ、６２％）を得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。１H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.10 (dd, J＝1.5, 2.7 Hz, 1H), 7.95 (dd, J＝2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.22 (brs, 1H), 2.45 (t, J＝7.5 Hz, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.06 (t, J＝7.5 Hz, 3H)。
２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、Ｎ−［２−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−６−フルオロ−４−ニトロ−フェニル］−ブチルアミド（３．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ｔ−ＢｕＯＫ（２．３ｇ、２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で２時間加熱し、その後、室温まで冷却した。水（５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（２．０ｇ、８１％）を得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。１H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.95 (brs, 1H), 8.30 (d, J＝2.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, J＝1.8, 11.1 Hz, 1H), 6.43 (dd, J＝2.4, 3.3 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H)。
２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−アミン
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（２．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、Ｎｉ（０．３ｇ）を添加した。反応混合物を、水素雰囲気（１ａｔｍ）下、室温で一晩撹拌した。触媒をセライトパッドを通して濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル １００：１）により精製して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−アミン（５５０ｍｇ、２４％）を得た。１H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.87 (brs, 1H), 6.64 (d, J＝1.5 Hz, 1H), 6.37 (dd, J＝1.8, 12.3 Hz, 1H), 6.11 (dd, J＝2.4, 3.6 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H). MS (ESI) m／z (M＋H＋) 207。
実施例３９：５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル
２−アミノ−３−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−５−ニトロベンゾニトリル
乾燥Ｅｔ３Ｎ（６０ｍＬ）中、２−アミノ−３−ブロモ−５−ニトロベンゾニトリル（２．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、ＣｕＩ（３８０ｍｇ、５％ｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４７０ｍｇ、５％ｍｏｌ）を添加した。３，３−ジメチル−ブト−１−イン（２．１ｇ、２５ｍｍｏｌ）を、室温で混合物に滴下した。反応混合物を８０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を氷（６０ｇ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中、２−１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−アミノ−３−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−５−ニトロベンゾニトリル（１．７ｇ、７１％）を得た。１H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J＝2.7 Hz, 1H), 8.27 (d, J＝2.7 Hz, 1H), 5.56 (br s, 2H), 1.37 (s, 9H)。
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中、２−アミノ−３−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−５−ニトロベンゾニトリル（１．７ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＴＢＡＦ（９．５ｇ、２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を冷却し、ＴＨＦを減圧下で除去した。水（５０ｍｌ）を残渣に添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させて、０．８７ｇの粗生成物２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリルを得て、それをさらなる精製なしに次工程に直接用いた。
５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、粗生成物２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（０．８７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、−５℃で、ＮｉＣｌ２．６Ｈ２Ｏ（１．８ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いでＮａＢＨ４（０．４８ｇ、１４．３２ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合物に添加した。５分後、反応混合物を水でクエンチし、濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中、５−２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（４７０ｍｇ、２工程で３２％）を得た。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 7.06 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 6.14 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 3.57 (br s, 2H), 1.38 (s, 9H). MS (ESI) m／z： 214 (M＋H＋)。
実施例４０：メチル ５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（４．６ｇ、１９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０％、１００ｍＬ）中、ＫＯＨの溶液に添加し、混合物を一晩加熱還流した。溶液を蒸発させてアルコールを除去し、少量の水を添加し、次いで混合物を希塩酸で酸性にした。冷蔵庫に立てておくと、橙色−黄色固体が沈殿し、それをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中、１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（４．０ｇ、７７％）を得た。１H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 10.79 (brs, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.45(s, 1H), 6.57 (s, 1H), 1.39 (s, 9H)。
メチル ２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート
ＳＯＣｌ２（３．６ｇ、３０ｍｏｌ）を、０℃で、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（４．０ｇ、１５ｍｏｌ）およびメタノール（３０ｍＬ）の溶液に滴下した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中、５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、メチル ２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート（２．９５ｇ、７０％）を得た。１H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.99 (brs, 1H), 8.70 (d, J＝2.1 Hz, 1H), 8.65 (d, J＝2.1 Hz, 1H), 6.50 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 1.44(s, 9H)。
メチル ５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート
ＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）中、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート（２．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（２００ｍｇ）の溶液を、Ｈ２雰囲気下、室温で５時間撹拌した。触媒をセライトパッドを通して濾過し、濾液を真空下で蒸発させて、メチル ５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート（１．２ｇ、６８％）を得た。１H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.34 (brs, 1H), 7.24 (d, J＝1.6 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.12 (d, J＝1.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)。
実施例４１：（５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−７−イル）メタノール
（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−７−イル）メタノール
メチル ２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート（６．１５ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（３０ｍｌ）の溶液に、７８℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．０Ｍ、２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌し、その後、水（１０ｍＬ）をゆっくり添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−７−イル）メタノール（４．０ｇ、７３％）を得て、それを次工程に直接用いた。
（５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−７−イル）メタノール
（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−７−イル）メタノール（４．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（４００ｍｇ）の混合物を、ＣＨ３ＯＨ（１００ｍＬ）中、Ｈ２下、室温で５時間撹拌した。触媒をセライトパッドを通して濾過し、濾液をを、真空下で蒸発させて、（５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−７−イル）メタノール（３．４ｇ、８０％）を得た。１H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.53 (br s, 1H), 6.80 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 6.38 (d, J＝1.6 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 1.37 (s, 9H)。
実施例４２：２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−５−アミン
トリメチル−（１−メチル−シクロプロピルエチニル）−シラン
エーテル（２０ｍＬ）中、シクロプロピルエチニル−トリメチル−シラン（３．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（８．６ｍＬ、２１．７ｍｏｌ、ヘキサン中、２．５Ｍ溶液）を滴下した。反応混合物を、環境温度で２４時間撹拌し、その後、硫化ジメチル（６．８５ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）を−１０℃で滴下した。得られた溶液を１０℃で３０分間撹拌し、次いで２０℃で３０分間撹拌した。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および２５％アンモニア水溶液の混合物（１：３、１００ｍＬ）の添加によりクエンチした。次いで、混合物を、環境温度で１時間撹拌した。水層をジエチルエーテルで抽出し（３×５０ｍＬ）、そして合わせた有機層を、５％塩酸水溶液（１００ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、および水（１００ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層を無水ＮａＳＯ４で乾燥させ、環境気圧で濃縮した。減圧下で分留後、トリメチル−（１−メチル−シクロプロピルエチニル）−シラン（１．７ｇ、５２％）を無色液体として得た。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (s, 3H), 0.92−0.86 (m, 2H), 0.58−0.56 (m, 2H), 0.15 (s, 9H)。
１−エチニル−１−メチル−シクロプロパン
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中、トリメチル−（１−メチル−シクロプロピルエチニル）−シラン（２０ｇ、０．１３ｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（６９ｇ、０．２６ｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、有機層を分離した。水層をＴＨＦで抽出した（５０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、環境気圧下で蒸留して、１−エチニル−１−メチル−シクロプロパン（７．０ｇ、１／２ ＴＨＦ含有、３４％）を得た。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.82 (s, 1H), 1.26 (s, 3H), 0.90−0.88 (m, 2H), 0.57−0.55 (m, 2H)。
２−ブロモ−４−ニトロアニリン
ＡｃＯＨ（５００ｍＬ）中、４−ニトロ−フェニルアミン（５０ｇ、０．３６ｍｏｌ）の溶液に、５℃で、Ｂｒ２（６０ｇ、０．３８ｍｏｌ）を添加した。混合物をその温度で３０分間撹拌した。不溶性固体を濾過により集め、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７まで塩基性にした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬ×３）。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させて、化合物 ２−ブロモ−４−ニトロアニリンを得て（５６ｇ、７２％）、それを次工程に直接用いた。
２−（（１−メチルシクロプロピル）エチニル）−４−ニトロアニリン
トリエチルアミン（２０ｍＬ）中、２−ブロモ−４−ニトロアニリン（４３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および１−エチニル−１−メチル−シクロプロパン（６３０ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）の脱酸素化溶液に、Ｎ２下で、ＣｕＩ（７６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で加熱し、２４時間撹拌した。固体を濾取し、ＥｔＯＡｃで洗浄した（５０ｍＬ×３）。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、２−（（１−メチルシクロプロピル）エチニル）−４−ニトロアニリン（３４０ｍｇ、７９％）を得た。１H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.15−8.14 (m, 1H), 7.98−7.95 (m, 1H), 6.63 (d, J＝6.9 Hz, 1H), 4.80 (brs, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.04−1.01 (m, 2H), 0.76−0.73 (m, 2H)。
Ｎ−［２−（１−メチル−シクロプロピルエチニル）−４−ニトロ−フェニル］−ブチルアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中、２−（（１−メチルシクロプロピル）エチニル）−４−ニトロアニリン（２２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（１６０ｍｇ、２．０ｍｏｌ）の溶液に、０℃で、塩化ブチリル（１４０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。混合物を氷水に注いだ。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、Ｎ−［２−（１−メチル−シクロプロピル−エチニル）−４−ニトロ−フェニル］−ブチルアミドを得て（２３０ｍｇ、８２％）、それを次工程に直接用いた。
２−（１−メチルシクロプロピル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、Ｎ−［２−（１−メチル−シクロプロピルエチニル）−４−ニトロ−フェニル］−ブチルアミド（１．３ｇ、４．６ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（２．４ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の混合物を、２４時間、加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、氷水に注いだ。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、２−（１−メチルシクロプロピル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（０．７０ｇ、７１％）を得た。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (brs, 1H), 8.44 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 8.01 (dd, J＝2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J＝8.8 Hz, 1H), 6.34 (d, J＝1.6 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.03−0.97 (m, 2H), 0.89−0.83 (m, 2H)。
２−（１−メチル−シクロプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミン
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中、２−（１−メチルシクロプロピル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（０．７０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、ラネーニッケル（１００ｍｇ）を添加した。混合物を、水素雰囲気（１ａｔｍ）下、室温で一晩撹拌した。触媒をセライトパッドを通して濾取し、濾液を、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製して、２−（１−メチル−シクロプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミン（１７０ｍｇ、２８％）を得た。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (brs, 1H), 7.08 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.57 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.45 (brs, 2H), 1.47 (s, 3H), 0.82−0.78 (m, 2H), 0.68−0.63 (m, 2H)。
実施例４３：メチル ２−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパノアート
メチル ２，２−ジメチル−３−オキソブタノアート
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中、ＮａＨ（４２ｇ、１．１ｍｏｌ、６０％）の懸濁液に、０℃で、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、メチル ３−オキソブタノアート（１１６ｇ、１．００ｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物をその温度で０．５時間撹拌し、その後、ＭｅＩ（１４６ｇ、１．１ｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。ＮａＨ（４２ｇ、１．０５ｍｏｌ、６０％）を０℃で少しずつ添加し、得られた混合物を、この温度で０．５時間撹拌し続けた。ＭｅＩ（１４６ｇ、１．０５ｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（５００ｍＬ×３）。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させて、メチル ２，２−ジメチル−３−オキソブタノアート（８５ｇ）を得て、それを次工程に直接用いた。
メチル ３−クロロ−２，２−ジメチルブト−３−エノアート
ＣＨ２Ｃｌ２（１０００ｍＬ）中、ＰＣｌ５（２７０ｇ、１．３ｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、メチル ２，２−ジメチル−３−オキソブタノアート（８５ｇ）を滴下し、次いで、乾燥ＤＭＦを約３０滴添加した。混合物を、一晩、加熱還流した。反応混合物を環境温度まで冷却し、ゆっくり氷水に注いだ。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５００ｍＬ×３）。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発し、残渣を減圧下で蒸留して、メチル ３−クロロ−２，２−ジメチルブト−３−エノアート（３７ｇ、２３％）を得た。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.33 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 1.44 (s, 6H)。
３−クロロ−２，２−ジメチルブト−３−エン酸
水（２００ｍＬ）中、メチル ３−クロロ−２，２−ジメチルブト−３−エノアート（３３ｇ、０．２ｍｏｌ）およびＮａＯＨ（９．６ｇ、０．２４ｍｏｌ）の混合物を、５時間、加熱還流した。混合物を環境温度まで冷却し、エーテルで抽出した。有機層を捨てた。水層を、冷２０％ＨＣｌ溶液で酸性にし、エーテルで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させて、３−クロロ−２，２−ジメチル−ブト−３−エン酸（２１ｇ、７０％）を得て、それを次工程に直接用いた。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (brs, 1H), 5.37 (dd, J＝2.4, 6.8 Hz, 2H), 1.47 (s, 6H)。
２，２−ジメチル−ブト−３−イン酸
液体ＮＨ３を、３ツ口の２５０ｍＬ丸底フラスコ中、−７８℃で凝縮した。Ｎａ（３．９８ｇ、０．１７３ｍｏｌ）を、該フラスコに少しずつ添加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、その後、無水ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）を−７８℃で滴下した。混合物を、ＮＨ３が発生しなくなるまで、室温で撹拌した。ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中、３−クロロ−２，２−ジメチル−ブト−３−エン酸（６．５ｇ、４３ｍｍｏｌ）の溶液を、−４０℃で滴下した。混合物を温め、５０℃で５時間撹拌し、次いで、室温で一晩撹拌した。混濁した、薄緑色溶液を、冷２０％ＨＣｌ溶液に注ぎ、次いで、エーテルで３回抽出した。エーテル抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗２，２−ジメチル−ブト−３−イン酸（２ｇ）を得て、それを次工程に直接用いた。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.30 (s, 1H), 1.52 (s, 6H)。
メチル ２，２−ジメチルブト−３−イノアート
エーテル（４００ｍＬ）中、ジアゾメタン（〜１０ｇ）の溶液に、０℃で、２，２−ジメチル−ブト−３−イン酸（１０．５ｇ、９３．７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。混合物を大気圧下で蒸留して、粗メチル ２，２−ジメチルブト−３−イノアート（１４ｇ）を得て、それを次工程に直接用いた。１H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.76(s, 3H), 2.28(s, 1H), 1.50(s, 6H)。
メチル ４−（２−アミノ−５−ニトロフェニル）−２，２−ジメチルブト−３−イノアート
トルエン／Ｈ２Ｏ（１００／３０ｍＬ）中、化合物 ２−ブロモ−４−ニトロアニリン（９．４３ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）、メチル ２，２−ジメチルブト−３−イノアート（５．００ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７５４ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．０３ｇ、７９．４ｍｍｏｌ）の脱酸素化溶液に、Ｎ２下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６．１７ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で加熱し、２４時間撹拌した。冷却後、固体を濾取し、ＥｔＯＡｃで洗浄した（５０ｍＬ×３）。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで洗浄した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させて、残渣を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、メチル ４−（２−アミノ−５−ニトロフェニル）−２，２−ジメチルブト−３−イノアートを得た（９００ｍｇ、９％）。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J＝2.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J＝2.8, 9.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J＝9.2 Hz, 1H), 5.10 (brs, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.60 (s, 6H)。
メチル ４−（２−ブチルアミド−５−ニトロフェニル）−２，２−ジメチルブト−３−イノアート
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中、メチル ４−（２−アミノ−５−ニトロフェニル）−２，２−ジメチルブト−３−イノアート（２６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（１６０ｍｇ、２．０ｍｏｌ）の溶液に、０℃で、塩化ブチリル（１４０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温め、３時間撹拌し、その後、混合物を氷水に注いだ。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、メチル ４−（２−ブチルアミド−５−ニトロフェニル）−２，２−ジメチルブト−３−イノアートを得て（１５０ｍｇ、４５％）、それを次工程に直接用いた。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (brs, 1H), 8.71 (d, J＝9.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J＝2.8 Hz, 1H), 8.17 (dd, J＝2.8, 9.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.55 (t, J＝7.2 Hz, 2H), 1.85−1.75 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.06 (t, J＝6.8 Hz, 3H)。
メチル ２−メチル−２−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパノアート
アセトニトリル（３０ｍＬ）中、メチル ４−（２−ブチルアミド−５−ニトロフェニル）−２，２−ジメチルブト−３−イノアート（１．８ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の脱酸素化溶液に、Ｎ２下で、Ｐｄ（ＣＨ３ＣＮ）２Ｃｌ２（０．４２ｇ、１．６＝ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２４時間、加熱還流した。混合物を環境温度まで冷却後、固体を濾取し、ＥｔＯＡｃで洗浄した（５０ｍＬ×３）。濾液を減圧下で蒸発させて、残渣を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１）により精製して、メチル ２−メチル−２−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパノアートを得た（３２０ｍｇ、２３％）。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.05 (brs, 1H), 8.52 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 8.09 (dd, J＝2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J＝8.8 Hz, 1H), 6.54 (d, J＝1.6 Hz, 1H), 3.78 (d, J＝9.6 Hz, 3H), 1.70 (s, 6H)。
メチル ２−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパノアート
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、メチル ２−メチル−２−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパノアート（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（１０ｍｇ）の懸濁液を、水素（１ａｔｍ）下、室温で一晩、水素化した。触媒をセライトパッドを通して濾取し、濾液を、真空下で蒸発させて、残渣を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製して、メチル ２−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパノアートを得た（２０ｍｇ、３８％）。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (br s, 1H), 7.13 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 6.63 (dd, J＝2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.20 (d, J＝1.2 Hz, 1H), 3.72 (d, J＝7.6 Hz, 3H), 3.43 (br s, 1H), 1.65 (s, 6H)； MS (ESI) m／e (M＋H＋) 233.2。
実施例４４：２−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−アミン
２−イソプロピル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、メチル ４−（２−ブチルアミド−５−ニトロフェニル）−２，２−ジメチルブト−３−イノアート（０．５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（７９０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注いだ。混合物をエーテルで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、残渣を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）により精製して、２−イソプロピル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（１００ｍｇ、３３％）を得た。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.25 (br s, 1H), 8.21 (dd, J＝2.4, 10.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J＝8.8 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.07−3.14 (m, 1H), 1.39 (d, J＝6.8 Hz, 6H)。
２−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−アミン
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、２−イソプロピル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（１０ｍｇ）の懸濁液を、水素（１ａｔｍ）下、室温で一晩、水素化した。触媒をセライトパッドを通して濾取し、濾液を、真空下で蒸発させ、残渣を得て、それをカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製して、２−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−アミンを得た（３５ｍｇ、４１％）。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (br s, 1H), 7.10 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J＝2.4Hz, 1H), 6.58 (dd, J＝2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.07 (t, J＝1.2 Hz, 1H), 3.55 (br s, 2H), 3.06−2.99 (m, 1H), 1.33 (d, J＝7.2 Hz, 6H)； MS (ESI) m／e (M＋H＋) 175.4。
実施例４５：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
トリフェニル（２−アミノベンジル）ホスホニウムブロマイド
２−アミノベンジルアルコール（６０．０ｇ、０．４８７ｍｏｌ）を、アセトニトリル（２．５Ｌ）中に溶解し、還流した。トリフェニルホスフィンヒドロブロマイド（１６７ｇ、０．４８７ｍｏｌ）を添加し、混合物を、３時間、加熱還流した。反応混合物を約５００ｍＬに濃縮し、室温で１時間置いた。沈殿を濾過し、冷アセトニトリルで洗浄し、次いでヘキサンで洗浄した。固体を、真空下、４０℃で一晩乾燥させて、トリフェニル（２−アミノベンジル）ホスホニウムブロマイド（１９３ｇ、８８％）を得た。
トリフェニル（（エチル（２−カルバモイル）アセテート）−２−ベンジル）ホスホニウムブロマイド
無水ジクロロメタン（１Ｌ）中、トリフェニル（２−アミノベンジル）ホスホニウムブロマイド（１９０ｇ、０．４３ｍｏｌ）の懸濁液に、塩化エチルマロニル（５５ｍｌ、０．４３ｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で３時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、その後、エタノール（４００ｍＬ）を添加した。混合物を、透明溶液が得られるまで、加熱還流した。溶液を、室温で３時間置いた。沈殿を濾過し、冷エタノールで洗浄し、次いでヘキサンで洗浄して乾燥させた。第二の生成物を、同様の方法で母液から得た。残余エタノールを除去するため、両生成物を合わせ、加熱しながらジクロロメタン（約７００ｍＬ）中に溶解し、蒸発させた。固体を、真空下、５０℃で一晩乾燥させて、トリフェニル（（エチル（２−カルバモイル）アセテート）−２−ベンジル）−ホスホニウムブロマイドを得た（１３９ｇ、５８％）。
エチル ２−（１Ｈ−インドール−２−イル）アセテート
トリフェニル（（エチル（２−カルバモイル）アセテート）−２−ベンジル）ホスホニウムブロマイド（３２．２ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）を、無水トルエン（１５０ｍＬ）に添加し、混合物を加熱還流した。新鮮なカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（７．０８ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）を１５分かけて少しずつ添加した。還流をさらに３０分間継続した。混合物を、熱いうちにセライト栓を通して濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０−３０％酢酸エチル、４５分かけて）により精製して、エチル ２−（１Ｈ−インドール−２−イル）アセテートを得た（９．１２ｇ、７８％）。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（エトキシカルボニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中、エチル ２−（１Ｈ−インドール−２−イル）アセテート（１４．７ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（８．８３ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２３．７ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。室温で２時間撹拌後、混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０乃至２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（エトキシカルボニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２０．０ｇ、９１％）を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−（エトキシカルボニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（エトキシカルボニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１６．７ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に添加し、−７８℃まで冷却した。ヘキサメチルジシラザンカリウム（１６５ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ溶液を、内部温度が−６０℃以下を維持するようにゆっくり添加した。撹拌を、−７８℃で３０分間継続した。この混合物に、ヨウ化メチル（５．６４ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で３０分間撹拌し、次いで−７８℃まで冷却した。ヘキサメチルジシラザンカリウム（２１０ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ溶液をゆっくり添加し、混合物を、−７８℃でさらに３０分間撹拌した。さらにヨウ化メチル（８．６ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、室温で１．５時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水とジクロロメタンの間に分配させた。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０乃至２０％酢酸エチル）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−（エトキシカルボニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１７．１ｇ、９４％）を得た。
エチル ２−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパノアート
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−（エトキシカルボニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２２．９ｇ、６９．１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中に溶解し、その後、ＴＦＡ（７０ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で５時間撹拌した。混合物を、蒸発乾固し、ジクロロメタン中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水および塩水で洗浄した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０−２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、エチル ２−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパノアートを得た（１２．５ｇ、７８％）。
エチル ２−メチル−２−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパノアート
エチル ２−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパノアート（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を、濃硫酸（６ｍＬ）中に溶解し、−１０℃まで冷却した（塩／氷−混合物）。濃硫酸（３ｍＬ）中、硝酸ナトリウム溶液（３７０ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を、３０分かけて添加した。撹拌を−１０℃でさらに３０分間継続した。混合物を氷に注ぎ、生成物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を少量の飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、５−３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、エチル ２−メチル−２−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパノアート（０．６８ｇ、５７％）を得た。
２−メチル−２−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパン−１−オール
ＴＨＦ（５ｍＬ）中、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中、１．０Ｍ、１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、０℃で、ＴＨＦ（３．４ｍＬ）中、エチル ２−メチル−２−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパノアート（０．２０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。添加後、混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、その後、水（２ｍＬ）をゆっくり添加し、次いで１５％ＮａＯＨ（２ｍＬ）および水（４ｍＬ）を注意深く添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌し、酢酸エチルを用いてセライトの短いプラグを通して濾過した。有機層を水層から分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）により精製して、２−メチル−２−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパン−１−オールを得た（０．０９８ｇ、５８％）。
２−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
エタノール（４ｍＬ）中、２−メチル−２−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパン−１−オール（０．０９４ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化錫二水和物（０．４５１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、マイクロ波中、１２０℃で１時間加熱した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。反応混合物を、酢酸エチルを用いてセライト栓を通して濾過した。有機層を水層から分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、２−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（０．０８０ｇ、９８％）を得た。
実施例４６：２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミン
４−ニトロ−２−（ピリジン−２−イルエチニル）アニリン
ＤＭＦ（６０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（６０ｍＬ）中、２−ヨード−４−ニトロアニリン（３．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、２−エチニルピリジン（３．０ｇ、４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６００ｍｇ）およびＣｕＩ（２００ｍｇ）を添加した。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５−１０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、４−ニトロ−２−（ピリジン−２−イルエチニル）アニリン（１．５ｇ、６０％）を得た。１H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.13 (d, J＝2.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J＝1.8, 6.9 Hz, 1H), 7.87−7.80 (m, 2H), 7.42−7.39 (m, 1H), 7.05 (brs, 2H), 6.80 (d, J＝6.9 Hz, 1H)。
５−ニトロ−２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、４−ニトロ−２−（ピリジン−２−イルエチニル）アニリン（１．５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（１．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、９０℃で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５−１０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、５−ニトロ−２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、６７％収率）を得た。１H NMR (300 MHz, d−DMSO) δ 12.40 (s, 1H), 8.66 (d, J＝2.1 Hz, 1H), 8.58 (d, J＝1.8 Hz, 1H), 8.07−7.91 (m, 3H), 7.59 (d, J＝6.6 Hz, 1H), 7.42−7.37 (m, 2H)。
２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミン
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中、５−ニトロ−２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（７００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳｎＣｌ２（２．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１０時間加熱還流した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５−１０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（１２０ｍｇ、２０％）を得た。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (brs, 1H), 8.55 (dd, J＝1.2, 3.6 Hz, 1H), 7.76−7.67 (m, 2H), 7.23 (d, J＝6.4 Hz, 1H), 7.16−7.12 (m, 1H), 6.94 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 6.71−6.69 (dd, J＝2.0, 8.4 Hz, 1H)。
実施例４７：２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミン
［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−（２−ヨード−４−ニトロ−フェニル）−アミン
メタノール（３０ｍＬ）中、２−ヨード−４−ニトロアニリン（２．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）および２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−アセトアルデヒド（３．５ｇ、７５％純度、１５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を、この温度で３０分間撹拌し、その後、ＮａＣＮＢＨ３（９００ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を２時間撹拌し、次いで、水でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３０ｍＬ×３）、合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／石油）により精製して、［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−（２−ヨード−４−ニトロ−フェニル）−アミン（８００ｍｇ、２５％）を得た。１H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J＝2.7 Hz, 1H), 8.12 (dd, J＝2.4 ,9.0 Hz, 1H), 6.49 (d, J＝9.3 Hz, 1H), 5.46 (br s, 1H), 3.89 (t, J＝5.4 Hz, 2H), 3.35 (q, J＝5.4 Hz, 2H), 0.93 (s, 9H), 0.10 (s, 6H)。
５−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチルアミノ］−５−ニトロ−フェニル｝−３，３−ジメチル−ペント−４−イン酸エチルエステル
Ｅｔ３Ｎ（２０ｍＬ）中、［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−（２−ヨード−４−ニトロ−フェニル）−アミン（８００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２保護下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３００ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７６ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）および３，３−ジメチル−ブト−１−イン（８８０ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）を連続して添加した。反応混合物を、８０℃で６時間加熱し、次いで室温まで冷却した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、５−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチルアミノ］−５−ニトロ−フェニル｝−３，３−ジメチル−ペント−４−イｎ酸エチルエステル（７００ｍｇ、８２％）を得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 8.00 (d, J＝9.2 Hz, 1H), 6.54 (d, J＝9.2 Hz, 1H), 6.45 (brs, 1H), 4.17−4.10 (m, 4H), 3.82 (t, J＝5.6 Hz, 2H), 3.43 (q, J＝5.6 Hz, 2H), 2.49 (s, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.28 (t, J＝7.2 Hz, 3H), 0.84 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
３−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−３−メチル−酪酸エチルエステル
ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中、５−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチルアミノ］−５−ニトロ−フェニル｝−３，３−ジメチル−ペント−４−イン酸エチルエステル（６００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（６５０ｍｇ）の溶液を、一晩、加熱還流した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、そしてＴＢＡＦ（７８０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を真空下で除去し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／石油）により精製して、３−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−３−メチル−酪酸エチルエステル（２７０ｍｇ、６０％）を得た。１H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J＝2.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J＝2.1, 9.0 Hz, 1H), 6.36 (d, J＝9.0 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.46 (t, J＝6.6 Hz, 2H), 4.00−3.91 (m, 4H), 2.76 (s, 2H), 1.61 (s, 6H), 0.99 (t, J＝7.2 Hz, 1H), 0.85 (s, 9H), 0.03 (s, 6H)。
３−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−３−メチル−ブタン−１−オール
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中、３−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−３−メチル−酪酸エチルエステル（７００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．０Ｍ、４．２ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。水（２ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／石油）により精製して、３−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−３−メチル−ブタン−１−オール（３００ｍｇ、４９％）を得た。１H NMR (300 MHz, d−DMSO) δ 8.42 (d, J＝1.5 Hz, 1H), 7.95 (dd, J＝1.2, 8.7 Hz, 1H), 6.36 (d, J＝9.3 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.25 (br s, 1H), 4.4６−4.42 (m, 4H), 3.69−3.66 (m ,2H), 3.24−3.21 (m, 2H), 1.42 (s, 6H)。
３−［５−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−３−メチル−ブタン−１−オール
ＣＨ３ＯＨ（３０ｍＬ）中、３−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−３−メチル−ブタン−１−オール（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（２００ｍｇ）の溶液を、Ｈ２雰囲気下、室温で５時間撹拌した。触媒をセライトパッドを通して濾過し、濾液を、真空下で蒸発させて、残渣を得て、それを分取ＴＬＣにより精製して、３−［５−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−３−メチル−ブタン−１−オール（７０ｍｇ、２６％）を得た。１H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.07 (d, J＝8.7 Hz, 1H), 6.83 (d, J＝2.1 Hz, 1H), 6.62 (dd, J＝2.1, 8.4 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.47 (t, J＝5.4 Hz, 2H), 4.07 (t, J＝5.4 Hz, 2H), 3.68 (t, J＝5.7 Hz, 2H), 2.16 (t, J＝5.7 Hz, 2H), 4.00−3.91 (m, 4H), 2.76 (s, 2H), 1.61 (s, 6H), 1.42 (s, 6H)。
実施例４８：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
２−（ピペリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミン
５−ニトロ−２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２Ｍ、５０ｍＬ）に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を、真空下で蒸発させた。ＰｔＯ２（２００ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中、残渣の溶液に添加し、反応混合物を、水素雰囲気（１ａｔｍ）下、室温で２時間撹拌した。触媒をセライトパッドを通して濾過し、溶媒を、真空下で蒸発させて、２−（ピペリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（１．０ｇ）を得て、それを次工程に直接用いた。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Ｅｔ３Ｎ（２５ｍＬ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）中、２−（ピペリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（１．０ｇ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（６４０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（３×２５ｍＬ）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５−１０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製し、次いで分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５ｍｇ、２工程で１％）を得た。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.22 (d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J＝1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.91−3.88 (m, 1H), 3.12−3.10 (m, 1H), 2.81−2.76 (m, 1H), 2.06-1.97 (m, 4H), 1.70−1.58 (m, 2H), 1.53 (s, 9H)。
実施例４９：６−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル
（３−ニトロフェニル）ヒドラジン塩酸塩
３−ニトロアニリン（２８ｇ、０．２０ｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）および３７％ＨＣｌ（４０ｍＬ）の混合物中に溶解した。ＮａＮＯ２（１４ｇ、０．２０ｍｏｌ）の水溶液（６０ｍＬ）を、０℃で、混合物に添加し、次いで、３７％ＨＣｌ（１００ｍＬ）中、ＳｎＣｌ２．Ｈ２Ｏ（１４０ｇ、０．６０ｍｏｌ）の溶液を添加した。０℃で０．５時間撹拌後、不溶性物質を濾過により分離し、水で洗浄し、（３−ニトロフェニル）ヒドラジン塩酸塩（２８ｇ、７３％）を得た。
（Ｅ）−エチル ２−（２−（３−ニトロフェニル）ヒドラゾノ）プロパノアート
（３−ニトロフェニル）ヒドラジン塩酸塩（３０ｇ、０．１６ｍｏｌ）および２−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（２２ｇ、０．１９ｍｏｌ）を、エタノール（３００ｍＬ）中に溶解した。混合物を、室温で４時間撹拌し、その後、溶媒を減圧下で蒸発させて、（Ｅ）−エチル ２−（２−（３−ニトロフェニル）ヒドラゾノ）プロパノアートを得て、それを次工程に直接用いた。
エチル ４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートおよびエチル ６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
（Ｅ）−エチル ２−（２−（３−ニトロフェニル）ヒドラゾノ）プロパノアートを、トルエン（３００ｍＬ）中に溶解し、そしてＰＰＡ（３０ｇ）を添加した。混合物を、一晩、加熱還流し、次いで室温まで冷却した。溶媒を捨て、蒸発させて、粗混合物を得て、それを精製なしに次工程に用いた（１５ｇ、４０％）。
４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸および６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
エチル ６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（０．５ｇ）および１０％ＮａＯＨ（２０ｍＬ）の混合物を、一晩、加熱還流し、次いで、室温まで冷却した。混合物をエーテルで抽出し、水層をＨＣｌでｐＨ１〜２まで酸性にした。不溶性固体を濾過により分離し、粗混合物を得て、それを精製なしに次工程に用いた（０．３ｇ、６８％）。
４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドおよび６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
ベンゼン（１５０ｍＬ）中、６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１２ｇ、５８ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（５０ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間、加熱還流した。ベンゼンおよび過剰なＳＯＣｌ２を減圧下で除去した。残渣を無水ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中に溶解し、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２２ｇ、０．３２ｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を室温で１時間撹拌した。不溶性固体を濾過により分離し、粗混合物（９．０ｇ、６８％）を得て、それを次工程に直接用いた。
４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルおよび６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル
６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（５．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中に溶解した。Ｅｔ３Ｎ（２４ｇ、０．２４ｍｏｌ）および（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ（５１ｇ、０．２４ｍｏｌ）を、室温で、混合物に滴下した。混合物を１時間撹拌し続け、次いで、水（１００ｍＬ）に注いだ。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬｘ３）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルの不純なサンプルを得た（２．５ｇ、５５％）。
６−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中、６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（２．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（５００ｍｇ）の混合物を、Ｈ２（１ａｔｍ）下、室温で１時間撹拌した。ラネーニッケルを濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発させて、残渣を得て、それをシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（１．０ｇ、４９％）を得た。１H NMR(DMSO−d6) δ 12.75(br s, 1H), 7.82(d, J＝8 Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.15(d, J＝8 Hz, 1H); MS(ESI) m／e(M＋H＋) 158.2。
実施例５０：６−アミノ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
ＤＭＦ（２４ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（２４０ｍＬ）中、６−ニトロインドール（４．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＣＨ３ＣＮ（３９ｍＬ）中、ＣｌＳＯ２ＮＣＯ（５．０ｍＬ）の溶液を滴下した。添加後、反応物を室温まで温め、２時間撹拌した。次いで、混合物を氷水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ７〜８まで塩基性にした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（４．６ｇ、８２％）を得た。
６−アミノ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中、６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（４．６ｇ、２５ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（０．４６ｇ）の懸濁液を、Ｈ２（１ａｔｍ）下、室温で一晩撹拌した。濾過後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して、６−アミノ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（１．０ｇ、９８％）をピンク色固体として得た。１H NMR (DMSO−d6) δ 11.51 (s, 1H), 7.84 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.56 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 5.0 (s, 2H)； MS (ESI) m／e (M＋H＋) 157.1。
実施例５１：２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−アミン
Ｎ−ｏ−トリルピバルアミド
ＣＨ２Ｃｌ２中、ｏ−トリルアミン（２１ｇ、０．２０ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２２ｇ、０．２２ｍｏｌ）の溶液に、１０℃で、塩化２，２−ジメチル−プロピオニル（２５ｇ、０．２１ｍｏｌ）を添加した。添加後、混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物をＨＣｌ水溶液（５％、８０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、Ｎ−ｏ−トリルピバルアミドを得た（３５ｇ、９１％）。１H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.88(d, J＝7.2 Hz, 1H), 7.15−7.25(m, 2H), 7.05(t, J＝7.2 Hz, 1H), 2.26(s, 3H), 1.34(s, 9H)。
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール
乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、Ｎ−ｏ−トリルピバルアミド（３０．０ｇ、１５９ｍｍｏｌ）の溶液に、１５℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中、２．５Ｍ、１９０ｍＬ）を滴下した。添加後、混合物を、１５℃で、一晩撹拌した。混合物を氷水浴で冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌで処理した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール（２４ｇ、８８％）を得た。１H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.99 (br. s, 1H), 7.54 (d, J＝7.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 7.06−7.13 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 1.39 (s, 9H)。
２−ｔｅｒｔ−ブチルインドリン
ＡｃＯＨ（４０ｍＬ）中、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール（１０ｇ、４８ｍｍｏｌ）の溶液に、１０℃で、ＮａＢＨ４を添加した。混合物を、１０℃で２０分間撹拌し、その後、氷冷下でＨ２Ｏを滴下した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、２−ｔｅｒｔ−ブチルインドリン（９．８ｇ）を得て、それを次工程に直接用いた。
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロインドリンおよび２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール
Ｈ２ＳＯ４（９８％、８０ｍＬ）中、２−ｔｅｒｔ−ブチルインドリン（９．７ｇ）の溶液に、０℃で、ＫＮＯ３（５．６ｇ、５６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。添加後、反応混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を砕いた氷に注意深く注ぎ、Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ８まで塩基性にし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロインドリン（４．０ｇ、２工程で３１％）を得た。１H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.52 (dd, J＝1.8, 8.1 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.08 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 3.76 (t, J＝9.6 Hz, 1H), 2.98−3.07 (m, 1H), 2.82−2.91 (m, 1H), 0.91 (s, 9H)。
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中、２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロインドリン（２．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＤＤＱ（６．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２．５時間加熱還流し、その後、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール（１．６ｇ、８０％）を得た。１H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.30 (br. s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.00 (dd, J＝2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J＝9.3 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 1.43 (s, 9H)。
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−アミン
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール（１．３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーニッケル（０．２ｇ）を添加した。混合物を、１ａｔｍの水素下、室温で３時間、水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を石油エーテルで洗浄して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−アミン（１．０ｇ、８９％）を得た。１H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 10.19 (s, 1H), 6.99 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.25 (dd, J＝1.8, 8.1 Hz, 1H), 5.79 (d, J＝1.8 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 1.24 (s, 9H)； MS (ESI) m／e (M＋H＋) 189.1。
実施例５２：３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−アミン
３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール
無水トルエン（１１ｍＬ）中、６−ニトロインドール（１．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、亜鉛トリフラート（２．１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、およびＴＢＡＩ（１．７ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素下、室温で、ＤＩＥＡ（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１２０℃で１０分間撹拌し、次いで、臭化ｔ−ブチル（０．７１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、１２０℃で４５分間撹拌した。固体を濾取し、濾液を濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１）により精製して、３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール（０．２５ｇ、１９％）を黄色固体として得た。１H NMR (CDCl3) δ 8.32 (d, J＝2.1 Hz, 1H), 8.00 (dd, J＝2.1, 14.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J＝8.7 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 1.46 (s, 9H)。
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−アミン
３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール（３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（０．５ｇ）の懸濁液を、Ｈ２（１ａｔｍ）下、室温で３時間、水素化した。触媒を濾過し、濾液を濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）により精製して、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−アミン（２．０ｇ、７７％）を灰色固体として得た。１H NMR (CDCl3) δ 7.58 (m, 2H), 6.73 (d, J＝1.2 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.57(dd, J＝0.8, 8.6 Hz, 1H), 3.60 (br, 2H), 1.42 (s, 9H)。
実施例５３：５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−６−アミン
１−メチル−２，４−ジニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン
ＨＮＯ３（９８％、３０ｍＬ）およびＨ２ＳＯ４（９８％、３０ｍＬ）の混合物に、０℃で、１−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼン（１０ｇ、６３ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、混合物を、室温で３０分間撹拌し、次いで、氷水に注いだ。沈殿を濾過し、水で洗浄し、１−メチル−２，４−ジニトロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼン（２．０ｇ、１３％）を得た。
（Ｅ）−２−（２，４−ジニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエテンアミン
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、１−メチル−２，４−ジニトロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼン（２．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（１．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３０分間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、１時間撹拌した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、（Ｅ）−２−（２，４−ジニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエテンアミン（２．１ｇ、８６％）を得た。
５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−６−アミン
エタノール（８０ｍＬ）中、（Ｅ）−２−（２，４−ジニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエテンアミン（２．１ｇ、６．９ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（１ｇ）の懸濁液を、Ｈ２（１ａｔｍ）下、室温で５時間撹拌した。触媒を濾過し、そして濾液を濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムにより精製して、５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−６−アミン（２００ｍｇ、１４％）を得た。１H NMR (DMSO−d6) δ 10.79 (br s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.27(s, 1H), 4.92 (s, 2H)； MS (ESI) m／e (M＋H＋)： 200.8。
実施例５４：５−エチル−１Ｈ−インドール−６−アミン
１−（フェニルスルホニル）インドリン
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中、ＤＭＡＰ（１．５ｇ）、塩化ベンゼンスルホニル（２４．０ｇ、１３６ｍｍｏｌ）およびインドリン（１４．７ｇ、１２４ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（１９．０ｇ、１８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。有機層を水で洗浄し（２ｘ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮乾固して、１−（フェニルスルホニル）インドリン（３０．９ｇ、９６％）を得た。
１−（１−（フェニルスルホニル）インドリン−５−イル）エタノン
ＣＨ２Ｃｌ２（１０７０ｍＬ）中、ＡｌＣｌ３（１４４ｇ、１．０８ｍｏｌ）の懸濁液に、無水酢酸（５４ｍＬ）を添加した。混合物を１５分間撹拌し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２（１０７０ｍＬ）中、１−（フェニルスルホニル）インドリン（４６．９ｇ、０．１８０ｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を５時間撹拌し、砕いた氷をゆっくり添加してクエンチした。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、１−（１−（フェニルスルホニル）インドリン−５−イル）エタノン（４２．６ｇ）を得た。
５−エチル−１−（フェニルスルホニル）インドリン
ＴＦＡ（１６００ｍＬ）に、０℃で、１時間かけて、水素化ホウ素ナトリウム（６４．０ｇ、１．６９ｍｏｌ）を添加した。この混合物に、１時間かけて、ＴＦＡ（７００ｍＬ）中、１−（１−（フェニルスルホニル）インドリン−５−イル）エタノン（４０．０ｇ、０．１３３ｍｏｌ）の溶液を滴下した。次いで、混合物を、２５℃で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏ（１６００ｍＬ）で希釈後、混合物を。０℃で、水酸化ナトリウムペレットの添加により塩基性にした。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムにより精製して、５−エチル−１−（フェニルスルホニル）インドリン（１６．２ｇ、２工程で４７％）を得た。
５−エチルインドリン
ＨＢｒ（４８％、１６２ｍＬ）中、５−エチル−１−（フェニルスルホニル）インドリン（１５ｇ、０．０５０ｍｏｌ）の混合物を、６時間、加熱還流した。混合物を、飽和ＮａＯＨでｐＨ９まで塩基性にし、次いで、それを酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムにより精製して、５−エチルインドリン（２．５ｇ、３２％）を得た。
５−エチル−６−ニトロインドリン
Ｈ２ＳＯ４（９８％、２０ｍＬ）中、５−エチルインドリン（２．５ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＫＮＯ３（１．７ｇ、１７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を、０−１０℃で、１０分間撹拌した。次いで、混合物を注意深く氷に注ぎ、ＮａＯＨ溶液でｐＨ９まで塩基性にし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をシリカカラムにより精製して、５−エチル−６−ニトロインドリン（１．９ｇ、５８％）を得た。
５−エチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中、５−エチル−６−ニトロインドリン（１．９ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｎＯ２（４．０ｇ、４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、環境温度で８時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を濃縮乾固して、５−エチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール（１．９ｇ）を得た。
５−エチル−１Ｈ−インドール−６−アミン
５−エチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（１ｇ）の懸濁液を、Ｈ２（１ａｔｍ）下、室温で２時間、水素化した。触媒を濾過し、濾液を濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムにより精製して、５−エチル−１Ｈ−インドール−６−アミン（７６０ｍｇ、２工程で４８％）を得た。１H NMR(CDCl3) δ 7.90(br s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.00(s, 1H), 6.78(s, 2H), 6.39(s, 1H), 3.39(br s, 2H), 2.63(q, J＝7.2 Hz, 2H), 1.29(t, J＝6.9 Hz, 3H); MS(ESI) m／e(M＋H＋) 161.1。
実施例５５：エチル ６−アミノ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
２−メチル−３，５−ジニトロ安息香酸
ＨＮＯ３（９５％、８０ｍＬ）およびＨ２ＳＯ４（９８％、８０ｍＬ）の混合物に、０℃で、２−メチル安息香酸（５０ｇ、０．３７ｍｏｌ）をゆっくり添加した。添加後、反応混合物を、３０℃以下で１．５時間撹拌した。次いで、混合物を氷水に注ぎ、１５分間撹拌した。沈殿を濾過し、水で洗浄して、２−メチル−３，５−ジニトロ安息香酸（７０ｇ、８４％）を得た。
エチル ２−メチル−３，５−ジニトロベンゾアート
ＳＯＣｌ２（８０ｍＬ）中、２−メチル−３，５−ジニトロ安息香酸（５０ｇ、０．２２ｍｏｌ）の混合物を、４時間、加熱還流し、次いで、濃縮乾固した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に溶解し、それに、ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）を添加し、混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ１００ｍＬ）。合わせた抽出物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３（８０ｍＬ）、水（２ｘ１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮乾固して、エチル ２−メチル−３，５−ジニトロベンゾエート（５０ｇ、８８％）を得た。
（Ｅ）−エチル ２−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−３，５−ジニトロベンゾアート
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中、エチル ２−メチル−３，５−ジニトロベンゾアート（３５ｇ、０．１４ｍｏｌ）およびＤＭＡ（３２ｇ、０．２７ｍｏｌ）の混合物を、１００℃で５時間加熱した。混合物を氷水に注ぎ、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄して、（Ｅ）−エチル ２−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−３，５−ジニトロベンゾアート（１１ｇ、４８％）を得た。
エチル ６−アミノ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
エタノール中、（Ｅ）−エチル ２−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−３，５−ジニトロベンゾアート（１１ｇ、０．０３７ｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２（８３ｇ、０．３７ｍｏｌ）の混合物を、４時間、加熱還流した。混合物を濃縮乾固し、残渣を水に注ぎ、飽和Ｎａ２ＣＯ３を用いてｐＨ８まで塩基性にした。沈殿した固体を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した（３ｘ１００ｍＬ）。合わせた抽出物を水（２ｘ１００ｍＬ）および塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムにより精製して、エチル ６−アミノ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（３．０ｇ、４０％）を得た。１H NMR (DMSO−d6) δ 10.76 (br s, 1H), 7.11−7.14 (m, 2H), 6.81−6.82 (m, 1H), 6.67−6.68 (m, 1H), 4.94 (br s, 2H), 4.32−4.25 (q, J＝7.2 Hz, 2H), 1.35−1.31 (t, J＝7.2, 3H)； MS (ESI) m／e (M＋H＋) 205.0。
実施例５６：５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−アミン
１−フルオロ−５−メチル−２，４−ジニトロベンゼン
ＨＮＯ３（６０ｍＬ）およびＨ２ＳＯ４（８０ｍＬ）の撹拌溶液に、温度が３５℃より高くならないような速度で、氷冷しながら、１−フルオロ−３−メチルベンゼン（２８ｇ、２５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を、室温で３０分間撹拌し、次いで氷水（５００ｍＬ）に注いだ。得られた沈殿（１−フルオロ−５−メチル−２，４−ジニトロベンゼンおよび１−フルオロ−３−メチル−２，４−ジニトロベンゼンの混合物、３２ｇ、約７：３比）を濾過により集め、５０ｍＬのイソプロピルエーテルからの再結晶により精製して、純粋な１−フルオロ−５−メチル−２，４−ジニトロ−ベンゼンを白色固体（１８ｇ、３６％）として得た。
（Ｅ）−２−（５−フルオロ−２，４−ジニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエテンアミン
１−フルオロ−５−メチル−２，４−ジニトロ−ベンゼン（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（１２ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）の混合物を、１００℃で４時間加熱した。溶液を冷却し、水に注いだ。沈殿した赤色固体を集め、水で洗浄し、乾燥させて、（Ｅ）−２−（５−フルオロ−２，４−ジニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエテンアミン（８．０ｇ、６３％）を得た。
５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−アミン
ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中、（Ｅ）−２−（５−フルオロ−２，４−ジニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエテンアミン（８．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（８ｇ）の懸濁液を、Ｈ２（４０ｐｓｉ）下、室温で１時間撹拌した。濾過後、濾液を集め、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製して、５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−アミン（１．０ｇ、１６％）を褐色固体として得た。１H NMR (DMSO−d6) δ 10.56 (br s, 1H), 7.07 (d, J＝12 Hz, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.71 (d, J＝8 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 3.91 (br s , 2H)； MS (ESI) m／e (M＋H＋) 150.1。
実施例５７：５−クロロ−１Ｈ−インドール−６−アミン
１−クロロ−５−メチル−２，４−ジニトロベンゼン
ＨＮＯ３（５５ｍＬ）およびＨ２ＳＯ４（７９ｍＬ）の撹拌溶液に、温度が３５℃より高くならないような速度で、氷冷しながら、１−クロロ−３−メチルベンゼン（２５．３ｇ、２００ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を、環境温度で３０分間撹拌し、次いで氷水（５００ｍＬ）に注いだ。得られた沈殿を濾過により集め、再結晶により精製して、１−クロロ−５−メチル−２，４−ジニトロベンゼン（２６ｇ、６０％）を得た。
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２，４−ジニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエテンアミン
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、１−クロロ−５−メチル−２，４−ジニトロ−ベンゼン（１１．６ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（１１．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で、４時間加熱した。溶液を冷却し、水に注いだ。沈殿した赤色固体を濾過により集め、水で洗浄し、乾燥させて、（Ｅ）−２−（５−クロロ−２，４−ジニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエテンアミン（９．８４ｇ、７２％）を得た。
５−クロロ−１Ｈ−インドール−６−アミン
ＥｔＯＨ（１４０ｍＬ）中、（Ｅ）−２−（５−クロロ−２，４−ジニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエテンアミン（９．８ｇ、３６ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（９．８ｇ）の懸濁液を、Ｈ２（１ａｔｍ）下、室温で４時間撹拌した。濾過後、濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）により精製して、５−クロロ−１Ｈ−インドール−６−アミン（０．９７ｇ、１６％）を灰色粉末として得た。１H NMR (CDCl3) δ 7.85 (br s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.91 (br s, 1H)； MS (ESI) m／e (M＋H＋) 166.0。
実施例５８：エチル ６−アミノ−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート
３−メチル−２，６−ジニトロ安息香酸
ＨＮＯ３（９５％、８０ｍＬ）およびＨ２ＳＯ４（９８％、８０ｍＬ）の混合物に、０℃で、３−メチル安息香酸（５０ｇ、０．３７ｍｏｌ）をゆっくり添加した。添加後、混合物を、３０℃以下で１．５時間撹拌した。次いで、混合物を氷水に注ぎ、１５分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄して、３−メチル−２，６−ジニトロ−安息香酸および５−メチル−２，４−ジニトロ安息香酸の混合物を得た（７０ｇ、８４％）。ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中、この混合物（７０ｇ、０．３１ｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（５４ｇ、０．４５ｍｏｌ）を滴下した。混合物を、２時間、加熱還流し、その後、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＮａ２ＣＯ３水溶液（１０％、１２０ｍＬ）の間に分配させた。有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮乾固して、エチル ５−メチル−２，４−ジニトロベンゾアート（２０ｇ）を得て、それを取り置いた。水層をＨＣｌによりｐＨ２〜３まで酸性にし、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、そして空気乾燥させて、３−メチル−２，６−ジニトロ安息香酸（３９ｇ、４７％）を得た。
エチル ３−メチル−２，６−ジニトロベンゾアート
３−メチル−２，６−ジニトロ安息香酸（３９ｇ、０．１５ｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（８０ｍＬ）の混合物を、４時間、加熱還流した。過剰なＳＯＣｌ２を、減圧下で蒸発により除去し、残渣を、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（５０ｍＬ）の溶液に滴下した。混合物を２０℃で１時間撹拌し、その後、蒸発乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３（１０％、４０ｍＬｘ２）、水（５０ｍＬｘ２）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮し、エチル ３−メチル−２，６−ジニトロベンゾアート（２０ｇ、５３％）を得た。
（Ｅ）−エチル ３−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−２，６−ジニトロベンゾアート
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中、エチル ３−メチル−２，６−ジニトロベンゾアート（３５ｇ、０．１４ｍｏｌ）およびＤＭＡ（３２ｇ、０．２７ｍｏｌ）の混合物を、１００℃で５時間加熱した。混合物を氷水に注いだ。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄して、（Ｅ）−エチル ３−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−２，６−ジニトロベンゾアートを得た（２５ｇ、５８％）。
エチル ６−アミノ−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート
ＥｔＯＨ（１０００ｍＬ）中、（Ｅ）−エチル ３−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−２，６−ジニトロベンゾアート（３０ｇ、０．０９７ｍｏｌ）およびラネーニッケル（１０ｇ）の混合物を、５０ｐｓｉの水素下、室温で２時間、水素化した。触媒を濾過し、濾液を濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムにより精製して、エチル ６−アミノ−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレートをオフホワイト色固体として得た（３．２ｇ、１６％）。１H NMR (DMSO−d6) δ 10.38 (s, 1H), 7.42 (d, J＝8.7 Hz, 1H), 6.98 (t, J＝3.0 Hz, 1H), 6.65 (s, 2H), 6.48 (d, J＝8.7 Hz, 1H), 6.27−6.26 (m, 1H), 4.38 (q, J＝7.2 Hz, 2H), 1.35 (t, J＝7.2 Hz, 3H)。
実施例５９：エチル ６−アミノ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
（Ｅ）−エチル ５−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−２，４−ジニトロベンゾアート
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中、エチル ５−メチル−２，４−ジニトロベンゾアート（３９ｇ、０．１５ｍｏｌ）およびＤＭＡ（３２ｇ、０．２７ｍｏｌ）の混合物を、１００℃で５時間加熱した。混合物を氷水に注ぎ、そして沈殿した固体を濾過し、水で洗浄して、（Ｅ）−エチル ５−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−２，４−ジニトロベンゾアート（１５ｇ、２８％）を得た。
エチル ６−アミノ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中、（Ｅ）−エチル ５−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−２，４−ジニトロベンゾアート（１５ｇ、０．０５０ｍｏｌ）およびラネーニッケル（５ｇ）の混合物を、５０ｐｓｉの水素下、室温で２時間、水素化した。触媒を濾過し、濾液を濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムにより精製して、エチル ６−アミノ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（３．０ｇ、３０％）を得た。１H NMR (DMSO−d6) δ 10.68 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.01−7.06 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.27−6.28 (m, 1H), 6.16 (s, 2H), 4.22 (q, J＝7.2 Hz, 2H), 1.32−1.27 (t, J＝7.2 Hz, 3H)。
実施例６０：５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−アミン
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェニルジエチルホスフェート
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中、ＮａＨ（鉱油中、６０％、８．４ｇ、０．２１ｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（３３ｇ、０．２０ｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を、０℃で１５分間撹拌し、次いでホスホロクロリジル酸ジエチルエステル（３７ｇ、０．２１ｍｏｌ）を、０℃で滴下した。添加後、混合物を、環境温度で３０分間撹拌した。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）でクエンチし、次いで、Ｅｔ２Ｏで抽出した（３５０ｍＬｘ２）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空下で蒸発させて、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェニルジエチルホスフェート（鉱油との汚染）を無色油状物として得た。
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルベンゼン
ＮＨ３（液体、１０００ｍＬ）に、Ｎ２雰囲気下、−７８℃で、Ｅｔ２Ｏ（無水、５００ｍＬ）中、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェニルジエチルホスフェート（６０ｇ、最後の工程からの粗物質、約０．２ｍｏｌ）の溶液を添加した。リチウム金属の小片を、青色が持続するまで、該溶液に添加した。反応混合物を、−７８℃で１５分間撹拌し、次いで、混合物が無色になるまで、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。液体ＮＨ３を蒸発させ、残渣を水に溶解した。混合物をＥｔ２Ｏで抽出した（４００ｍＬｘ２）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルベンゼン（鉱油との汚染）を無色油状物として得て（２７ｇ、９１％）、それを次工程に直接用いた。
１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−２，４−ジニトロベンゼンおよび１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−２，４−ジニトロ−ベンゼン
ＨＮＯ３（９５％、１４ｍＬ）に、０℃で、Ｈ２ＳＯ４（９８％、２０ｍＬ）を添加し、次いで、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルベンゼン（７．４ｇ、〜５０ｍｍｏｌ、最終工程からの粗物質）を、３０℃以下の温度を維持しながら、滴下した。混合物を環境温度で３０分間撹拌し、砕いた氷（１００ｇ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬｘ３）。合わせた有機層を、水および塩水で洗浄し、その後、蒸発させて、褐色油状物を得て、それをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−２，４−ジニトロベンゼンおよび１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−２，４−ジニトロベンゼン（ＮＭＲによると、２：１）の混合物を黄色油状物として得た（９．０ｇ、６１％）。
（Ｅ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，４−ジニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエテンアミン
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−２，４−ジニトロベンゼンおよび１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−２，４−ジニトロベンゼン（９．０ｇ、３８ｍｍｏｌ、ＮＭＲによると２：１）ならびにＤＭＡ（５．４ｇ、４５ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間、加熱還流し、その後、室温まで冷却した。反応混合物を水−氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬｘ３）。合わせた有機層を、水および塩水で洗浄し、その後、カラムにより精製して、（Ｅ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，４−ジニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエテン−アミン（５．０ｇ、６８％）を得た。
５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−アミン
エタノール（２００ｍＬ）中、（Ｅ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，４−ジニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエテン−アミン（５．３ｇ、１８ｍｍｏｌ）および塩化錫（ＩＩ）二水和物（３７ｇ、０．１８ｍｏｌ）の溶液を、一晩、加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。残ったスラリーを水（５００ｍＬ）に希釈し、そして１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８まで塩基性にした。得られた懸濁液を酢酸エチルで抽出した（３ｘ１００ｍＬ）。酢酸エチル抽出物を、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。残りの固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して、黄色粉末を得て、それをカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−アミン（０．４０ｇ、１２％）を得た。１H NMR (DMSO−d6) δ 10.34 (br s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.43 (br s, 2H), 2.48 (s, 9H)； MS (ESI) m／e (M＋H＋) 189.1。
一般法ＩＶ：アシルアミノインドールの合成
１当量の適当なカルボン酸および１当量の適当なアミンを、トリエチルアミン（３当量）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に溶解した。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）を添加し、溶液を撹拌した。粗生成物を、逆相分取液体クロマトグラフィーにより精製して、純粋な生成物を得た。
実施例６１：Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−シクロプロパンカルボキサミド
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−アミン（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および１−（４−メトキシフェニル）−シクロプロパンカルボン酸（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（２８μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．００ｍＬ）中に溶解した。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、得られた溶液を３時間撹拌した。粗反応混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３６２．２、実測値３６３．３（Ｍ＋１）＋；保持時間３．４８分。
一般法Ｖ：アシルアミノインドールの合成
１当量の適当なカルボン酸を、窒素下、オーブン乾燥したフラスコに入れた。最小量（３当量）の塩化チオニルおよび触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加し、溶液を、６０℃で２０分間撹拌した。過剰な塩化チオニルを真空下で除去し、得られた固体を、最小量の無水ピリジン中に懸濁した。この溶液を、最小量の無水ピリジン中に溶解した１当量の適当なアミンの撹拌溶液にゆっくり添加した。得られた混合物を、１１０℃で１５時間、撹拌した。混合物を蒸発乾固し、ジクロロメタン中に懸濁し、次いで１Ｎ ＨＣｌで３回抽出した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固し、次いでカラムクロマトグラフィーにより精製した。
実施例６２：エチル ５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（化合物２８）
１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロプロパンカルボン酸（２．０７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、塩化チオニル（２．２ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）を添加し、溶液を３０分間撹拌した。過剰な塩化チオニルを真空下で除去し、得られた固体を、トリエチルアミン（２．８ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を含む無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）中に溶解した。１５ｍＬの無水ジクロロメタン中、エチル ５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（２．０４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を、反応混合物にゆっくり添加した。得られた溶液を１時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタンで５０ｍＬに希釈し、５０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固して、エチル ５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートを灰色固体として得た（３．４４ｇ、８８％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３９２．４；実測値３９３．１（Ｍ＋１）＋。保持時間３．１７分。１H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 11.80 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.33−7.26 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.96−6.89 (m, 2H), 6.02 (s, 2H), 4.33 (q, J＝7.1 Hz, 2H), 1.42−1.39 (m, 2H), 1.33 (t, J＝7.1 Hz, 3H), 1.06−1.03 (m, 2H)。
実施例６３：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロプロパンカルボン酸（１．０９ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を、窒素下、２ｍＬの塩化チオニルに溶解した。触媒量（０．３ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。過剰な塩化チオニルを蒸発させ、得られた残渣を、１５ｍＬのジクロロメタン中に溶解した。この溶液を、トリエチルアミン（１．６９ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）を含む１０ｍＬのジクロロメタン中、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−アミン（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり添加した。得られた溶液を、１０分間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、粗反応混合物を、ヘキサン中、５−５０％酢酸エチルの勾配を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固して、淡ピンク色粉末を得た（１．２４ｇ、６２％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３７６．１８、実測値 ３７７．３（Ｍ＋１）＋。保持時間 ３．４７分。１H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.77 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.56 (d, J＝1.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J＝8.6 Hz, 1H), 7.05−6.87 (m, 4H), 6.03 (s, 3H), 1.44−1.37 (m, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.05−1.00 (m, 2H)。
実施例６４：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
１−メチル−２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（２０．０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）および１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（２０．６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（４２．１μＬ、０．３００ｍｍｏｌ）および磁性スターラーバーを含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中に溶解した。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、該混合物に添加し、得られた溶液を８０℃で６時間撹拌した。次いで、粗生成物をｐ、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中、０−９９％アセトニトリルの勾配を利用して、分取ＨＰＬＣにより精製して、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３８８．２、実測値 ３８９．２（Ｍ＋１）＋。保持時間 ３．０５分。
実施例６５：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−７−イル）シクロプロパンカルボキサミド
１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−７−アミン（４０．０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）および１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（４１．２ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（８４．２μＬ、０．６００ｍｍｏｌ）および磁性スターラーバーを含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中に溶解した。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、該混合物に添加し、得られた溶液を、室温で５分間撹拌した。次いで、粗生成物を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中、０−９９％アセトニトリルの勾配を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］−インドール−７−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３８８．２、実測値 ３８９．２（Ｍ＋１）＋。保持時間 ２．０２分。１H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.41 (s, 1H), 7.59 (d, J＝1.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J＝8.6 Hz, 1H), 7.06−7.02 (m, 2H), 6.96−6.90 (m, 2H), 6.03 (s, 2H), 5.98 (d, J＝0.7 Hz, 1H), 4.06 (t, J＝6.8 Hz, 2H), 2.35 (t, J＝6.8 Hz, 2H), 1.42−1.38 (m, 2H), 1.34 (s, 6H), 1.05−1.01 (m, 2H)。
実施例６６：メチル ５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボニルクロライド（４５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびメチル ５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート（４９．３ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を、磁性スターラーバーおよびトリエチルアミン（０．０８４ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液を、室温で１０分間撹拌した。次いで、粗生成物を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中、０−９９％アセトニトリルの勾配を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、メチル ５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレートを得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４３４．２、実測値 ４３５．５．（Ｍ＋１）＋。保持時間 ２．１２分。
実施例６７：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
アセトニトリル（１．５ｍＬ）中、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（０．０７５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＨＢＴＵ（０．１３８ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１５２μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、その後、アセトニトリル（１．９４ｍＬ）中、２−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（０．０７４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。添加後、反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（１ｘ３ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｘ３ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）により精製して、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た（０．１１ｇ、７５％）。１H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.64 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.15 (d, J＝8.6 Hz, 1H), 7.04−6.90 (m, 4H), 6.06 (s, 1H), 6.03 (s, 2H), 4.79 (t, J＝2.7 Hz, 1H), 3.46 (d, J＝0.0 Hz, 2H), 1.41−1.39 (m, 2H), 1.26 (s, 6H), 1.05−1.02 (m, 2H)。
実施例６８：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド
２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−アミン（８１．８ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）および１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（９０．４ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルエチルアミン（０．２３０ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）および磁性スターラーバーを含むアセトニトリル（３ｍＬ）中に溶解した。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１８３ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、得られた溶液を、７０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次いで、粗生成物を、ヘキサン中、５−５０％酢酸エチルの勾配を利用して４０ｇのシリカゲルで精製して、乾燥後、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−イル）シクロプロパンカルボキサミドをベージュ色粉末として得た（０．１１５ｇ、７０％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３７４．２、実測値 ３７５．３（Ｍ＋１）＋。保持時間 ３．４３分。１H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.52 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.46 (d, J＝1.8 Hz, 1H), 7.10−6.89 (m, 5H), 6.03 (s, 2H), 2.68−2.65 (m, 2H), 2.56−2.54 (m, 2H), 1.82−1.77 (m, 4H), 1.41−1.34 (m, 2H), 1.04−0.97 (m, 2H)。
実施例６９：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボニルクロライド（４３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、磁性スターラーバーおよびトリエチルアミン（０．０５６ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液を、２日間、室温で撹拌した。次いで、粗生成物を蒸発乾固し、最少量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、そして０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中、０−９９％アセトニトリルの勾配を用いて分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５０３．２、実測値 ５０４．５．（Ｍ＋１）＋。保持時間 １．９９分。
実施例７０：エチル ２−（５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパノアート
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２９ｍＬ）に添加し、−７８℃まで冷却した。０．５Ｍ溶液のカリウムヘキサメチルジシラザン（２０ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）を、内部温度が−６０℃以下に維持されるようにゆっくり添加した。撹拌を、−７８℃で１時間継続した。ヨウ化メチル（７２７μＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を、室温で３０分間撹拌した。混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水とジクロロメタンの間に分配させた。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／９）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートを得た（２．８ｇ、８８％）。
エチル ２−（１Ｈ−インドール−２−イル）プロパノアート
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２．７７ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中に溶解し、その後、ＴＦＡ（９．８ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で１．５時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、ジクロロメタン中に入れ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０−２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、エチル ２−（１Ｈ−インドール−２−イル）プロパノアートを得た（０．９２ｇ、５０％）。
エチル ２−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパノアート
エチル ２−（１Ｈ−インドール−２−イル）プロパノアート（０．９１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、濃硫酸（３．９ｍＬ）中に溶解し、−１０℃まで冷却した（塩／氷−混合物）。濃硫酸（７．８ｍＬ）中、硝酸ナトリウム（０．３６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液を、３５分かけて添加した。撹拌を、−１０℃でさらに３０分間継続した。混合物を氷に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、少量の飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、５−３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、エチル ２−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパノアートを得た（０．３４ｇ、３１％）。
エチル ２−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパノアート
エタノール（４ｍＬ）中、エチル ２−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパノアート（０．１０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化錫二水和物（０．４３１ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、マイクロ波中、１２０℃で１時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、その後、水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。反応混合物を、酢酸エチルを用いてセライトパッドを通して濾過した。有機層を水層から分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させて、エチル ２−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパノアートを得た（０．０８８ｇ、９９％）。
エチル ２−（５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパノアート
アセトニトリル（１．５ｍＬ）中、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（０．０７９ｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＨＢＴＵ（０．１４６ｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１６０μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、その後、アセトニトリル（２．１６ｍＬ）中、エチル ２−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパノアート（０．０８９ｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。添加後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解した。有機層を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し（１ｘ３ｍＬ）、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した（１ｘ３ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）により精製して、エチル ２−（５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパノアートを得た（０．０８１ｇ、５０％）。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.23−7.19 (m, 2H), 7.04−7.01 (m, 3H), 6.89 (d, J＝0.0 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.25−4.17 (m, 2H), 3.91 (q, J＝7.2 Hz, 1H), 1.72−1.70 (m, 2H), 1.61 (s, 2H), 1.29 (t, J＝7.1 Hz, 4H), 1.13−1.11 (m, 2H)。
実施例７１：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロピルカルバメート
２−メチル−２−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパン酸
エチル ２−メチル−２−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパノアート（４．６０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／水（２：１、３０ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．４０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で３時間撹拌した。混合物を、３Ｎ ＨＣｌを注意深く添加して酸性にした。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、２−メチル−２−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパン酸を得た（４．１５ｇ、９９％）。
２−メチル−２−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパンアミド
２−メチル−２−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−プロパン酸（４．１２ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（８０ｍＬ）中に溶解した。ＥＤＣ（３．８０ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．７０ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（６．９ｍＬ、０．０５０ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１．３４ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、２−メチル−２−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパンアミドを得た（４．３ｇ、９９％）。
２−メチル−２−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパン−１−アミン
２−メチル−２−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパンアミド（２００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍｌ）中に懸濁し、０℃まで冷却した。ボラン−ＴＨＦ複合体溶液（１．０Ｍ、２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、混合物を、室温で一晩、ゆっくり撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、３Ｎ ＨＣｌで注意深く酸性にした。ＴＨＦを蒸発により除去し、水を添加し、そして混合物を酢酸エチルで洗浄した。水層を５０％ＮａＯＨでアルカリ性にし、混合物をを、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、２−メチル−２−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパン−１−アミンを得た（８２ｍｇ、４３％）。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル−２−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロピルカルバメート
２−メチル−２−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパン−１−アミン（１３７ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。Ｅｔ３Ｎ（８２μＬ、０．５９ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１２９ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、１０−４０％酢酸エチル）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル−２−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロピルカルバメートを得た（１３１ｍｇ、６７％）。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロピルカルバメート
ＴＨＦ（９ｍＬ）および水（２ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル−２−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロピルカルバメート（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（６０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加した。混合物を室温で４５分間撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過により除去し、有機溶媒を蒸発により除去した。残余水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロピルカルバメートを得た（５８ｍｇ、８０％）。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロピルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロピルカルバメート（５８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル）シクロプロパンカルボン酸（４７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８０μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中に溶解し、室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、１０−３０％酢酸エチル）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロピル−カルバメートを得た（８８ｍｇ、９４％）。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 7.62 (d, J＝1.5 Hz, 1H), 7.18−7.16 (m, 2H), 7.02−6.94 (m, 3H), 6.85 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 6.19 (d, J＝1.5 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 4.54 (m, 1H), 3.33 (d, J＝6.2 Hz, 2H), 1.68 (dd, J＝3.7, 6.8 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.35 (s, 6H), 1.09 (dd, J＝3.7, 6.8 Hz, 2H)。
実施例７２：（Ｒ）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホナート（１．５８ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素ガス下、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（１．００ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＣｓ２ＣＯ３（２．９９ｇ、９．１６ｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌し、窒素ガス下、８０℃で加熱した。２０時間後、５０％変換をＬＣＭＳにより観察した。反応混合物を、Ｃｓ２ＣＯ３（２．９９ｇ、９．１６ｍｏｌ）および（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホナート（１．５８ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）で再処理し、８０℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。固体を濾過し、酢酸エチルおよびヘキサン（１：１）で洗浄した。層を分離し、有機層を水（２ｘ１０ｍＬ）および塩水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ヘキサン＝１．５／１）により精製して、（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドールを得た（１．０ｇ、６６％）。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J＝2.2 Hz, 1H), 8.08 (dd, J＝2.2, 9.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J＝9.1 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.52−4.45 (m, 3H), 4.12 (dd, J＝6.0, 8.6 Hz, 1H), 3.78 (dd, J＝6.0, 8.6 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.33 (s, 3H)。
（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール−５−アミン
エタノール（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中、（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ギ酸アンモニウム（０．７６ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで１０％パラジウム炭素（０．４ｇ）をゆっくり添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、酢酸エチルで濯いだ。濾液を減圧下で蒸発させ、粗生成物を酢酸エチルに溶解した。有機層を水（２ｘ５ｍＬ）および塩水（２ｘ５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール−５−アミン（０．８９ｇ、９８％）を得た。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04 (d, J＝4 Hz, 1H), 6.70 (d, J＝2.2 Hz, 1H), 6.48 (dd, J＝2.2, 8.6 Hz, 1H), 6.05 (s, １H), 4.38−4.1 (m, 2H), 4.21 (dd, J＝7.5, 16.5 Hz, 1H), 3.87 (dd, J＝6.0, 8.6 Hz, 1H), 3.66 (dd, J＝6.0, 8.6 Hz, 1H), 3.33 (br s, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.34 (s, 9H), 1.25 (s, 3H)。
Ｎ−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（０．７３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）に、室温で、塩化チオニル（６６０μＬ、９．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０μＬ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、その後、過剰な塩化チオニルを減圧下で蒸発させた。得られた酸塩化物に、ジクロロメタン（６．０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（２．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。ジクロロメタン（３．０ｍＬ）中、（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール−５−アミン（３．０ｍｍｏｌ）の溶液を、冷却した該酸塩化物溶液に添加した。添加後、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝３／７）により精製し、Ｎ−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た（１．３３ｇ、８４％）。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J＝2 Hz, １Ｈ,), 7.31 (dd, J＝2, 8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J＝2, 8 Hz, 1H), 7.23 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.14 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J＝2, 8 Hz, 1H), 6.92 (br s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.38−4.05 (m, 3H), 3.91 (dd, J＝5, 8 Hz, 1H), 3.75 (dd, J＝5, 8 Hz, 1H), 2.33 (q, J＝8 Hz, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.22 (s, 3H), 1.10 (q, J＝8 Hz, 2H)。
Ｎ−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ−［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
メタノール（３４ｍＬ）および水（３．７ｍＬ）中、Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１．２８ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、パラ−トルエンスルホン酸−水和物（１．８７ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を撹拌し、８０℃で２５分間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を酢酸エチルに溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ１０ｍＬ）および塩水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１３／７）により精製して、Ｎ−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た（０．９６ｇ、８１％）。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J＝2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J＝2, 8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J＝2, 8 Hz, 1H), 7.23 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.14 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.02 (br s, １Ｈ,), 6.96 (dd, J＝2, 8 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.35 (dd, J＝8, 15 Hz, 1H), 4.26 (dd, J＝4, 15 Hz, １H), 4.02−3.95 (m, 1H), 3.60 (dd, J＝4, 11 Hz, 1H), 3.50 (dd, J＝5, 11 Hz, 1H), 1.75 (q, J＝8 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.14 (q, J＝8 Hz, 3H)。
実施例７３：３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン酸
３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−オキソプロパン酸
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中、Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパン−カルボキサミド（９７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、Dess−Martin ペルヨージナン（１３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃと水の間に分配させた。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去後、残渣を分取ＴＬＣにより精製して、３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−オキソプロパン酸を得て、それをさらなる精製なしに用いた。
３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン酸
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中、３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−オキソプロパン酸（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（１９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃと水の間に分配させた。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去後、残渣をＤＭＳＯ中に溶解し、分取ＬＣ／ＭＳにより精製して、３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン酸を得た。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (s), 7.27−7.23 (m, 2H), 7.15−7.11 (m, 2H), 6.94 (d, J＝8.5 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.71 (s, 3H), 4.59 (q, J＝10.3 Hz, 1H), 4.40−4.33 (m, 2H), 1.70 (d, J＝1.9 Hz, 2H), 1.15 (q, J＝4.0 Hz, 2H)。13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 173.6, 173.1, 150.7, 144.1, 143.6, 136.2, 135.4, 134.3, 131.7, 129.2, 129.0, 127.6, 126.7, 116.6, 114.2, 112.4, 110.4, 110.1, 99.7, 70.3, 48.5, 32.6, 30.9, 30.7, 16.8. MS (ESI) m／e (M＋H＋) 501.2。
実施例７４：（Ｒ）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−二重水素化ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
メチル １−（３，４−ジヒドロキシフェニル）シクロプロパンカルボキシレート
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中、１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸（１９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルベンゼンスルホン酸（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃと水の間に分配させた。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた、溶媒の除去後、残渣を真空下で乾燥させ、メチル １−（３，４−ジヒドロキシフェニル）シクロプロパンカルボキシレートを得て（１９０ｍｇ、９１％）、それをさらなる精製なしに用いた。１H NMR(400 MHz, DMSO−d6) δ 6.76−6.71(m, 2H), 6.66(d, J＝7.9 Hz, 1H), 3.56(s, 3H), 1.50(q, J＝3.6 Hz, 2H), 1.08(q, J＝3.6 Hz, 2H)。
メチル １−（２，２−二重水素化ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキシレート
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中、メチル １−（３，４−ジヒドロキシフェニル）シクロプロパンカルボキシレート（２１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＣＤ２Ｂｒ２（３５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間に分配させた。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を１Ｎ ＮａＯＨおよび塩水で洗浄し、その後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去後、残渣を真空下で乾燥させて、メチル １−（２，２−二重水素化ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキシレート（２２ｍｇ）を得て、それをさらなる精製なしに用いた。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.76−6.71 (m, 2H), 6.66 (d, J＝7.9 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 1.50 (q, J＝3.6 Hz, 2H), 1.08 (q, J＝3.6 Hz, 2H)。
１−（２，２−二重水素化ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中、メチル １−（２，２−二重水素化ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキシレート（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１Ｎ、０．２５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと１Ｎ ＮａＯＨの間に分配させた。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、１Ｎ ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去後、残渣を真空下で乾燥させ、１−（２，２−二重水素化ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（２１ｍｇ）を得て、それをさらなる精製なしに用いた。
（Ｒ）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−二重水素化ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、１−（２，２−二重水素化ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（２１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４２ｍｇ、０．１１ｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０３０ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間に分配させた。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を１Ｎ ＮａＯＨ、１Ｎ ＨＣｌ、および塩水で洗浄し、その後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去後、残渣をカラムクロマトグラフィー（２０−４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、（Ｒ）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−二重水素化ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た（２４ｍｇ、メチル １−（３，４−ジヒドロキシフェニル）シクロプロパンカルボキシレートから４９％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋） ４９３．５。
（Ｒ）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−二重水素化−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
メタノール（０．５ｍＬ）および水（０．０５ｍＬ）中、（Ｒ）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−二重水素化−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルベンゼンスルホン酸（２．０ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で３０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間に分配させた。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、その後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去後、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−二重水素化ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た（１２ｍｇ、５２％）。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J＝22.8, 14.0 Hz, 2H), 6.95−6.89 (m, 2H), 6.78 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.28 (dd, J＝15.1, 8.3 Hz, 1H), 4.19 (dd, J＝15.1, 4.5 Hz, 1H), 4.05 (q, J＝7.1 Hz, 1H), 3.55 (dd, J＝11.3, 4.0 Hz, 1H), 3.45 (dd, J＝11.3, 5.4 Hz, 1H), 1.60 (q, J＝3.5 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.02 (q, J＝3.5 Hz, 2H). 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 171.4, 149.3, 147.1, 146.5, 134.8, 132.3, 129.2, 126.5, 123.6, 114.3, 111.4, 110.4, 109.0, 107.8, 98.5, 70.4, 63.1, 46.6, 31.6, 30.0, 29.8, 15.3. MS (ESI) m／e (M＋H＋) 453.5。
この化合物の一重水素化類似体は、実施例７４に記載の方法に従い、反応材ＣＤ２ＢＲ２をＣＨＤＢＲ２に置換して合成され得ることがさらに特記される。さらに、本発明の他の化合物の一重水素化類似体は、本明細書に記載の工程に従い、反応材ＣＤ２ＢＲ２をＣＨＤＢＲ２に置換して合成され得る。
実施例７５：４−（５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−メチルペンタン酸
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−（４−シアノ−２−メチルブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（０．０６８ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、塩化チオニル（７２μＬ、０．９９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０μＬ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、その後、過剰な塩化チオニルを減圧下で蒸発させた。得られた酸塩化物に、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（２３０μＬ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中、４−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−メチルペンタンニトリル（０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、該酸塩化物溶液に添加し、混合物を室温で１．５時間撹拌した。得られた混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２ｘ２ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ２ｍＬ）および塩水（２ｘ２ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−（４−シアノ−２−メチルブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。
４−（５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−メチルペンタン酸
５０％ＥｔＯＨ／水（２ｍＬ）中、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−（４−シアノ−２−メチルブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．０６０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（０．０８１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波中、１００℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、４−（５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−メチルペンタン酸を得た。１H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 11.98 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.15 (d, J＝8.6 Hz, 1H), 7.03−6.90 (m, 4H), 6.05 (s, 1H), 6.02 (s, 2H), 1.97−1.87 (m, 4H), 1.41−1.38 (m, 2H), 1.30 (s, 6H), 1.04−1.02 (m, 2H).
実施例７６：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
２−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパン−１−オール
ＴＨＦ（５．３ｍＬ）中、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中、１．０Ｍ、１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、０℃で、ＴＨＦ（３．６６ｍＬ）中、エチル ２−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパノアート（０．２０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。添加後、混合物を室温まで温め、室温で３時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却した。水（２ｍＬ）をゆっくり添加し、次いで、１５％ＮａＯＨ（２ｍＬ）および水（４ｍＬ）を注意深く添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで、酢酸エチルを用いて短いセライト栓を通して濾過した。有機層を水層から分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）により精製して、２−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパン−１−オールを得た（０．１４ｇ、８１％）。
２−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパン−１−オール
エタノール（５ｍＬ）中、２−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパン−１−オール（０．１３ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化錫二水和物（０．６７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、マイクロ波中、１２０℃で１時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、その後、水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。反応混合物を、酢酸エチルを用いてセライト栓を通して濾過した。有機層を水層から分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、２−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパン−１−オールを得た（０．０９３ｇ、８２％）。
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
アセトニトリル（２．０ｍＬ）中、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（０．１０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＨＢＴＵ（０．１８５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２０５μＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で１０分間撹拌し、その後、アセトニトリル（２．７ｍＬ）中、２−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパン−１−オール（０．０９３ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のスラリーを添加した。添加後、反応混合物を、室温で５．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（１ｘ３ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｘ３ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１３／７）により精製して、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た（０．０９５ｇ、５１％）。１H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.74 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.14 (d, J＝8.6 Hz, 1H), 7.02−6.90 (m, 4H), 6.06 (s, 1H), , 6.02 (s, 2H), 4.76 (t, J＝5.3 Hz, 1H), 3.68−3.63 (m, 1H), 3.50−3.44 (m, 1H), 2.99−2.90 (m, 1H), 1.41−1.38 (m, 2H), 1.26 (d, J＝7.0 Hz, 3H), 1.05−1.02 (m, 2H)。
実施例７７：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミン（２０．２ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）および１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（２０．６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（４２．１μＬ、０．３００ｍｍｏｌ）および磁性スターラーバーを含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中に溶解した。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を該混合物に添加し、得られた溶液を８０℃で１６時間撹拌した。次いで、粗生成物を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中、０−９９％アセトニトリルの勾配を利用して分取ＨＰＬＣにより精製して、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミドを得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３９０．２、実測値 ３９１．３（Ｍ＋１）＋。保持時間 ３．４１分。
実施例７８：Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド
水素化ナトリウム（０．０２８ｇ、０．７０ｍｍｏｌ、６０重量％油中分散液）を、４．５ｍＬの無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および０．５ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の混合物中、Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．２５０ｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にゆっくり添加した。得られた懸濁液を２分間撹拌し、次いで、ヨードメタン（０．０６２ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。さらに２回の水素化ナトリウムおよびヨードメタンのアリコートの添加が、全ての出発物質の消費に必要とされ、それはＬＣ／ＭＳにより測定された。粗反応生成物を蒸発乾固し、最少量のＤＭＦに再溶解し、分取ＬＣ／ＭＳクロマトグラフィーにより精製して、純粋な生成物を得た（０．０３４３ｇ、１３％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４０４．２、実測値 ４０５．３（Ｍ＋１）＋。保持時間３．６５分。
実施例７９：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
エチル ５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（１．１８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中、ＬｉＢＨ４（１３２ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、その後、それを水（１０ｍＬ）でクエンチし、そして１Ｎ ＨＣｌをゆっくり添加して酸性にした。混合物を、５０ｍＬずつの酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た（７７０ｍｇ、７３％）。少量をさらに逆相ＨＰＬＣにより精製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３５０．４、実測値 ３５１．３（Ｍ＋１）＋；保持時間 ２．５９分。
実施例８０：５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
エチル ５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（３９２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（１２６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中に溶解した。混合物を、油浴中、１００℃で２４時間加熱し、その後、室温まで冷却した。混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性にし、それを２０ｍＬずつのジクロロメタンで３回抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を得た（３０２ｍｇ、８３％）。少量をさらに逆相ＨＰＬＣにより精製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３６４．１、実測値 ３６５．１（Ｍ＋１）＋；保持時間２．７０分。
５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパン−カルボキサミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および２−メチルプロパン−２−アミン（８．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（２８μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中に溶解した。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を該混合物に添加し、得られた溶液を３時間撹拌した。混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドを得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４１９．２、実測値 ４２０．３（Ｍ＋１）＋；保持時間３．１２分。
実施例８１：Ｎ−（３−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＡｃＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、４５℃まで温めた。混合物に、ＮａＮＯ２（９ｍｇ）の水溶液（０．０３ｍＬ）を添加した。混合物を４５℃で３０分間撹拌し、その後、沈殿を集め、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。この物質をさらなる精製なしに次工程に用いた。粗物質である１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロソ−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドに、ＡｃＯＨ（２ｍＬ）およびＺｎ粉末（５ｍｇ）を添加した。混合物を、環境温度で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを混合物に添加した。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解し、分取ＨＰＬＣを用いて精製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３９２．３；保持時間２．１８分。
実施例８２：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
無水ＤＭＦ−ＴＨＦ（３．３ｍＬ、１：９）中、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮａＨ（鉱油中、６０％、４９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２下で３０分後、懸濁液を−１５℃まで冷却し、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中、塩化メタンスルホニル（１．１当量）を滴下した。反応混合物を−１５℃で３０分間撹拌し、次いで室温で６時間撹拌した。水（０．５ｍＬ）を０℃で添加し、溶媒を除去し、そして残渣をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製して、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。１H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.6 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 7.94 (d, J＝1.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J＝8.7 Hz, 1H), 7.33 (dd, J1＝1.9 Hz, J2＝8.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J＝1.7 Hz, 1H), 6.95 (dd, J1＝1.7 Hz, J2＝8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.5６−1.40 (m, 9H), 1.41 (dd, J1＝4.0 Hz, J2＝6.7 Hz, 2H), 1.03 (dd, J1＝4.0 Hz, J2＝6.7 Hz, 2H). MS (ESI) m／e (M＋H＋) 455.5。
実施例８３：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（３−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（３−ブロモ−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
新たに再結晶したＮ−ブロモスクシンイミド（０．２７８ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．５００ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、２分かけて、少しずつ添加した。反応混合物を光から保護し、バーで５分間撹拌した。得られた緑色溶液を４０ｍＬの水に注いだ。形成した灰色沈殿を濾過し、水で洗浄し、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（３−ブロモ−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た（０．５６４ｇ、９１％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３９８．０、実測値 ３９９．３（Ｍ＋１）＋。保持時間３．３８分。１H NMR (400 MHz, DMSO−d6) 11.37 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.67 (d, J＝1.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J＝2.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J＝2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J＝1.6 Hz, 1H), 6.96−6.88 (m, 2H), 6.03 (s, 2H), 1.43−1.40 (m, 2H), 1.09−1.04 (m, 2H)。
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（３−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
フェニルボロン酸（２４．６ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を、FibreCat 1001（６ｍｇ）および１Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．２６０ｍＬ）を含むエタノール（１ｍＬ）中、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（３−ブロモ−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３９．９ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで、反応混合物を、マイクロ波反応器中、１３０℃で２０分間、加熱した。次いで、粗生成物を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中、０−９９％アセトニトリルの勾配を利用して分取ＨＰＬＣにより精製して、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（３−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３９６．２、実測値 ３９７．３（Ｍ＋１）＋。保持時間３．５２分。１H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 11.27 (d, J＝1.9 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.08 (d, J＝1.6 Hz, 1H), 7.65−7.61 (m, 3H), 7.46−7.40 (m, 2H), 7.31 (d, J＝8.7 Hz, 1H), 7.25−7.17 (m, 2H), 7.03 (d, J＝1.6 Hz, 1H), 6.98−6.87 (m, 2H), 6.02 (s, 2H), 1.43−1.39 (m, 2H), 1.06−1.02 (m, 2H)。
実施例８４：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパン−カルボキサミド
ＰＯＣｌ３（１２ｇ、８０ｍｍｏｌ）を、−２０℃に維持しながらＤＭＦ（４０ｍＬ）に滴下した。添加の完了後、反応混合物を０℃まで温め、１時間撹拌した。１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃まで温めた。３０分間撹拌後、反応混合物を氷に注ぎ、２時間撹拌した。次いで、混合物を１００℃で３０分間加熱した。混合物を冷却し、固体沈殿を集め、水で洗浄した。次いで、固体を２００ｍＬのジクロロメタン中に溶解し、２００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパン−カルボキサミドを得た（２．０ｇ、６１％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４０４．５、実測値 ４０５．５（Ｍ＋１）＋；保持時間３．３０分。１H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 11.48 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.35−7.31 (m, 2H), 7.04−7.03 (m, 1H), 6.97−6.90 (m, 2H), 6.03 (s, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.42−1.39 (m, 2H), 1.05−1.03 (m, 2H)。
（Ｚ）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
ジクロロメタン（５ｍＬ）中、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（２１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。４８時間撹拌後、混合物を蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィー（０−１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、（Ｚ）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た（８１ｍｇ、７７％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４１９．５、実測値 ４２０．５（Ｍ＋１）＋；保持時間３．４２分。１H NMR(400 MHz, DMSO−d6) δ 10.86(s, 0.5H), 10.55(s, 0.5H), 8.56−8.50(m, 2H), 8.02(m, 1H), 7.24−7.22(m, 1H), 7.12−7.10(m, 1H), 7.03(m, 1H), 6.96−6.90(m, 2H), 6.03(s, 2H), 1.43(s, 9H), 1.40−1.38(m, 2H), 1.04−1.01(m, 2H)。
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパン−カルボキサミド
（Ｚ）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（ヒドロキシｉｍｉｎｏ）−メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３９ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を、無水酢酸（１ｍＬ）中に溶解し、３時間加熱還流した。混合物を氷浴中で冷却し、沈殿を集め、水で洗浄した。固体を、高真空下でさらに乾燥させて、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４０１．５、実測値 ４０２．５（Ｍ＋１）＋；保持時間３．７０分。１H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 11.72 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.03−7.02 (m, 1H), 6.95−6.89 (m, 2H), 6.03 (s, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.43−1.41 (m, 2H), 1.06−1.04 (m, 2H)。
実施例８５：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１２５μＬ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、密封管中、１２０℃で２４時間加熱した。反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３９０．５、実測値３９１．３（Ｍ＋１）＋；保持時間２．０４分。１H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.30 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.13−7.11 (m, 1H), 7.03−6.90 (m, 4H), 6.03 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.40−1.38 (m, 11H), 1.03−1.01 (m, 2H)。
実施例８６：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
約１００μＬの二酸化エチレンを、反応管中、−７８℃で凝縮した。ジクロロメタン（２ｍＬ）中、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および三塩化インジウム（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を、１００℃で２０分間、マイクロ波を照射した。揮発物を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（０−１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た（５ｍｇ、３％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４２０．５、実測値４２１．３（Ｍ＋１）＋；保持時間１．６７分。１H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.78 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.95−6.87 (m, 3H), 6.79 (m, 1H), 5.91 (s, 2H), 3.51 (dd, J＝5.9, 7.8 Hz, 2H), 2.92−2.88 (m, 2H), 2.64 (t, J＝5.8 Hz, 1H), 1.50 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.06 (m, 2H)。
実施例８７：２−（５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−２−イル）酢酸
ＴＨＦ（０．３ｍＬ）中、エチル ２−（５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−２−イル）アセテート（０．０１０ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．００２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、そして水（０．１５ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で２時間撹拌した。ジクロロメタン（３ｍＬ）を反応混合物に添加し、有機層を１Ｎ ＨＣｌ（２ｘ１．５ｍＬ）および水（２ｘ１．５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、２−（５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−２−イル）−酢酸を得た。１H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.53 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.17 (d, J＝8.6 Hz, 1H), 7.05−6.90 (m, 4H), 6.17 (s, 1H), 6.02 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 1.41−1.39 (m, 2H), 1.04−1.02 (m, 2H)。
実施例８８：５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
メチル ５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を、磁性スターラーバーおよび水酸化リチウム（３０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を含む、１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物中に溶解した。得られた溶液を７０℃で４５分間撹拌した。次いで、粗生成物を２．６Ｍ塩酸で酸性にし、等量のジクロロメタンで３回抽出した。ジクロロメタン抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固した。残渣を最小量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解し、次いで、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中、０−９９％アセトニトリルの勾配を用いて分取ＨＰＬＣにより精製して、５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４３４．２、実測値４３５．５。保持時間１．８５分。１H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 13.05 (s, 1H), 9.96 (d, J＝1.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J＝1.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J＝1.6 Hz, 1H), 6.96−6.88 (m, 2H), 6.22 (d, J＝2.3 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 1.43−1.40 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.06−1.02 (m, 2H)。
実施例８９：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）インドリン−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルインドリン−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（０．２０ｍＬ）および２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オン（０．２０ｍＬ）中に溶解した。トリフルオロ酢酸を添加し（０．０３９ｍＬ）、得られた溶液を２０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを添加し（５５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、反応混合物を３０分間撹拌した。次いで、粗反応混合物を蒸発乾固し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中、０−９９％アセトニトリルの勾配を用いて分取ＨＰＬＣにより精製した。
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）インドリン−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（トリフルオロ酢酸塩として、４０．３ｍｇ、０．０７１１ｍｍｏｌ）を、トルエン（１ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液に、２，３，５，６−テトラクロロシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（３５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を、油浴中、１００℃で１０分間加熱した。次いで、粗生成物を蒸発乾固し、１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中、０−９９％アセトニトリルの勾配を用いて分取ＨＰＬＣにより精製して、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４５０．２、実測値 ４５１．５（Ｍ＋１）＋。保持時間 １．５９分。
実施例９０：Ｎ−（７−（アミノメチル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（７−（アミノメチル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３７５ｍｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）を、３５ｍＬの酢酸エチル中に溶解した。溶液を、１００ｂａｒの水素下、１００℃で８時間、１０％パラジウム炭素を含む連続流動水素化反応器（continuous flow hydrogenation reactor）を通して再循環した。次いで、粗生成物を蒸発乾固し、ヘキサン中、０−１００％酢酸エチル（０．５％トリエチルアミンを含む）の勾配を利用して１２ｇのシリカゲルで精製して、Ｎ−（７−（アミノメチル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボキサミドを得た（１２１ｍｇ、３２％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４０５．２、実測値 ４０６．５（Ｍ＋１）＋。保持時間 １．４８分。
実施例９１：５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）−シクロプロパンカルボキサミド（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、メタノール（１．８ｍＬ）、３０％過酸化水素水溶液（０．１４ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）および１０％水酸化ナトリウム水溶液（０．１５０ｍＬ）の混合物に懸濁した。得られた懸濁液を、室温で７２時間撹拌した。次いで、過酸化水素を亜硫酸ナトリウムでクエンチした。反応混合物を０．５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで希釈し、濾過し、そして０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中、０−９９％アセトニトリルの勾配を用いて分取ＨＰＬＣにより精製して、５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパン−カルボキサミド）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４１９．２、実測値４２０．３（Ｍ＋１）＋。保持時間１．７４分。
実施例９２：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（メチルスルホンアミド−メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（メチルスルホンアミドメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（７−（アミノメチル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（２０．６μＬ、０．１４７ｍｍｏｌ）および磁性スターラーバーを含むＤＭＦ（０．５ｍＬ）中に溶解した。次いで、塩化メタンスルホニル（４．２μＬ、０．０５４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。粗生成物を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中、０−９９％アセトニトリルの勾配を用いて分取ＨＰＬＣにより精製して、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（メチルスルホンアミドメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４８３．２、実測値４８４．３（Ｍ＋１）＋。保持時間１．８４分。
実施例９３：Ｎ−（７−（アセトアミドメチル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（７−（アミノメチル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（２０．６μＬ、０．１４７ｍｍｏｌ）および磁性スターラーバーを含むＤＭＦ（０．５ｍＬ）中に溶解した。次いで、塩化アセチル（４．２μＬ、０．０５４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物をを室温で１６時間撹拌した。粗生成物を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中、０−９９％アセトニトリルの勾配を用いて分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（７−（アセトアミドメチル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４４７．２、実測値４４８．３（Ｍ＋１）＋。保持時間１．７６分。
実施例９４：Ｎ−（１−アセチル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボキサミド
無水ＤＭＦ−ＴＨＦ（３．３ｍＬ、１：９）中、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＮａＨ（鉱油中、６０％、４９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２下で３０分後、懸濁液を−１５℃まで冷却し、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中、塩化アセチル（１．１当量）の溶液を滴下した。反応混合物を、−１５℃で３０分間撹拌し、次いで室温で６時間撹拌した。水（０．５ｍＬ）を０℃で添加し、溶媒を除去し、そして残渣をＭｅＯＨ中に希釈し、濾過し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（１−アセチル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロ−プロパンカルボキサミドを得た。１H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.9 (s, 1H), 7.74 (d, J＝2.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J＝9.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J1＝2.1 Hz, J2＝9.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J＝1.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J1＝1.7 Hz, J2＝8.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 6.54 (bs, 1H), 6.02 (s, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.42−1.40 (m, 11H), 1.06−1.05 (m, 2H). MS (ESI) m／e (M＋H＋) 419.3.
実施例９５：Ｎ−（１−（２−アセトアミドエチル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（１−（２−アミノエチル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ−［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）エチルカルバメート（６２０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１．５時間撹拌し、その後、固体のＮａＨＣＯ３で中和した。溶液をＨ２ＯとＣＨ２Ｃｌ２の間に分配させた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物をクリーム色固体として得た（３６５ｍｇ、７１％）。１H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.38 (s, 1H), 7.87 (br s, 3Ｈ, ＮＨ3 ＋), 7.52 (s, 1H), 7.45−7.38 (m, 3H), 7.32 (dd, J＝8.3, 1.5 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.46 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.14 (m, 2H). HPLC 保持時間1.66分, 10−99％ CH3CN, 3分泳動； ESI−MＳ 474.4 m／z (M＋H＋)。
Ｎ−（１−（２−アセトアミドエチル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、Ｎ−（１−（２−アミノエチル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパン−カルボキサミド（４７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２８μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（７．１μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、Ｎ−（１−（２−アセトアミドエチル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。１H NMR(400 MHz, DMSO−d6) δ 8.35(s, 1H), 8.15(t, J＝5.9 Hz, 1H), 7.53(s, 1H), 7.43−7.31(m, 4H), 6.17(s, 1H), 4.22(m, 2H), 3.30(m, 2H), 1.85(s, 3H), 1.47(m, 2H), 1.41(s, 9H), 1.13(m, 2H). HPLC 保持時間 2.06 分, 10−99% CH3CN, 3分泳動; ESI−MS 516.4 m／z(M＋H＋)。
実施例９６：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３２０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）および無水ＴＨＦ（５ｍＬ）からなる混合物中に溶解した。ＮａＨ（鉱油中、６０％、１２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。３０分の撹拌後、反応混合物を−１５℃まで冷却し、その後、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中、エピクロロヒドリン（７９μＬ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物をを−１５℃で１５分間撹拌し、次いで室温で８時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加し、混合物を、マイクロ波オーブン中、１０５℃で１０分間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製して、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。１H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.44 (s, 1H), 7.59 (d, J＝1.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J＝8.9 Hz, 1H), 7.03 (dd, J＝8.7, 1.9 Hz, 2H), 6.95 (dd, J＝8.0, 1.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 6.03 (s, 2H), 4.33 (dd, J＝15.0, 4.0 Hz, 1H), 4.19 (dd, J＝15.0, 8.1 Hz, 1H), 4.02 (ddd, J＝8.7, 4.8 Hz, 1H), 3.41−3.32 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.41−1.38 (m, 2H), 1.03 (dd, J＝6.7, 4.0 Hz, 2H). MS (ESI) m／e (M＋H＋) 465.0。
実施例９７：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−ヒドロキシ−３−（メチル−アミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３２０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）および無水ＴＨＦ（５ｍＬ）からなる混合物中に溶解した。ＮａＨ（鉱油中、６０％、１２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。３０分の撹拌後、反応混合物を−１５℃まで冷却し、その後、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中、エピクロロヒドリン（７９μＬ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物をを−１５℃で１５分間撹拌し、次いで室温で８時間撹拌した。ＭｅＮＨ２（ＭｅＯＨ中、２．０Ｍ、１．０ｍＬ）を添加し、混合物を、マイクロ波オーブン中、１０５℃で１０分間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製して、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。１H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.50 (s, 1H), 7.60−7.59 (m, 1H), 7.35 (dd, J＝14.3, 8.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J＝8.8 Hz, 1H), 1H), 6.94 (dd, J＝8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J＝7.9 Hz, 1H), 6.20 (d, J＝2.3 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 2.82 (d, J＝4.7 Hz, 1H), 2.72 (d, J＝4.7 Hz, 1H), 2.55 (dd, J＝5.2, 5.2 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.39 (dd, J＝6.4, 3.7 Hz, 2H), 1.04 (dd, J＝6.5, 3.9 Hz, 2H). MS (ESI) m／e (M＋H＋) 464.0。
実施例９８：（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
（Ｒ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル−４−メチルベンゼンスルホナート
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、（Ｒ）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（２ｍＬ）およびパラ−トルエンスルホニルクロライド（１．３ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、反応混合物を１０ｍＬの水と１０ｍＬの酢酸エチルの間に分配させた。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−６０％酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製して、（Ｒ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル−４−メチル−ベンゼンスルホナートを得た（３．２１ｇ、８６％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）＝６４１．２。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, 2H, J＝16 Hz), 7.55 (d, 1H, J＝2 Hz), 7.35 (d, 2H, J＝16 Hz), 7.31 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 6.94 (dd, 1H, J＝2, 8 Hz), 6.22 (s, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.31 (dd, 1H, J＝6, 15 Hz), 4.28 (dd, 1H, J＝11, 15 Hz), 4.18 (m, 1H), 3.40 (dd, １H, J＝3, 6 Hz), 3.36 (dd, 1H, J＝3, 6 Hz), 2.46 (s, 3H), 2.40 (br s, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.11 (m, 2H)。
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−アジド−２−ヒドロキシプロピル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
ＤＭＦ（６ｍＬ）中、（Ｒ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル−４−メチルベンゼンスルホナート（３．２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（２．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、８０℃で２時間加熱した。混合物を、２０ｍＬの酢酸エチルと２０ｍＬの水の間に分配させた。層を分離し、有機層を蒸発した。残渣をカラムクロマトグラフィー（０−８５％酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−アジド−２−ヒドロキシプロピル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボキサミドを得た（２．４８ｇ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）＝５１２．５。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, 1H, J＝2 Hz), 7.31 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 6.94 (dd, 1H, J＝2, 8 Hz), 6.22 (s, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.31 (dd, 1H, J＝6, 15 Hz), 4.28 (dd, 1H, J＝11, 15 Hz), 4.18 (m, 1H), 3.40 (dd, 1H, J＝3, 6 Hz), 3.36 (dd, 1H, J＝3, 6 Hz), 2.40 (br s, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.11 (m, 2H)。
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−アジド−２−ヒドロキシプロピル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２．４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素ガス充填バルーン下、５％Ｐｄ／Ｃ（２．４ｇ）を添加した。１８時間後、反応混合物をセライトを通して濾過し、３００ｍＬの酢酸エチルで濯いだ。有機層を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、蒸発させて、（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル）シクロプロパン−カルボキサミドを得た（１．３７ｇ）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４８６．５。
実施例９９：（Ｓ）−メチル ３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシプロピルカルバメート
メタノール（１ｍＬ）中、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．１０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２滴のトリエチルアミンおよび塩化メチルクロロホルミル（０．０２０ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣを用いて精製して、（Ｓ）−メチル ３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロ−プロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシプロピルカルバメートを得た。３分泳動時の保持時間は１．４０分である。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）＝５４４．３。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, 1H, J＝2Hz), 7.30 (dd, １Ｈ, J＝2, 8 Hz), 7.28(m, 1H), 7.22 (d, 1H, J＝8 Hz), 7.14 (d, 1H, J＝8 Hz), 7.04 (br s, 1H), 6.97 (dd, 1H, J＝2, 8 Hz), 6.24 (s, 1H), 5.19 (1H, br s), 4.31 (dd, 1H, J＝6, 15 Hz), 4.28 (dd, 1H, J＝11, 15 Hz), 4.18 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.40 (dd, 1H, J＝3, 6 Hz), 3.36 (dd, 1H, J＝3, 6 Hz), 3.26 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.11 (m, 2H)。
実施例１００：４−（５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタン酸
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルインドリン−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
酢酸（６０ｍＬ）中、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロ−プロパンカルボキサミド（８５１ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮａＢＨ３ＣＮ（３０９ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌し、その後、出発物質の不存在をＬＣＭＳにより検出し得た。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５−４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルインドリン−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（７６０ｍｇ、８９％）を得た。
４−（５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−２−ｔｅｒｔ−ブチルインドリン−１−イル）ブタン酸
無水メタノール（６．５ｍＬ）およびＡｃＯＨ（６５μＬ）中、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルインドリン−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、室温で、４−オキソブタン酸（水中、１５％、７１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。２０分撹拌後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を、室温でさらに４時間撹拌した。反応混合物を、０℃で、ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）の添加によりクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５−７５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、４−（５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−２−ｔｅｒｔ−ブチルインドリン−１−イル）ブタン酸を得た（１３０ｍｇ、３０％）。
４−（５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタン酸
４−（５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−２−ｔｅｒｔ−ブチルインドリン−１−イル）ブタン酸（１３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡの混合物中に溶解した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をＣＤＣｌ３中に溶解した。日光への短い暴露（５−１０分）後、溶液は紫色に変化した。混合物を、出発物質が完全になくなるまで（８時間）、室温で、大気にさらされた状態で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して、４−（５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタン酸を得た。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J＝1.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J＝2.1 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.03 (dd, J＝9.4, 1.9 Hz, 1H), 7.00−6.98 (m, 2H), 6.85 (d, J＝7.9 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 6.02 (s, 2H), 4.29−4.24 (m, 2H), 2.48 (dd, J＝6.9, 6.9 Hz, 2H), 2.12−2.04 (m, 2H), 1.69 (dd, J＝6.8, 3.7 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.09 (dd, J＝6.8, 3.7 Hz, 2H). MS (ESI) m／e (M＋H＋) 463.0。
実施例１０１：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（２−ヒドロキシエチル−アミノ）−４−オキソブチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
無水ＤＭＦ（０．２５ｍＬ）中、４−（５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタン酸（１０ｍｇ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（９．５ｍＬ、０．０６９ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（８．２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を連続して添加した。６０℃で１０分間撹拌後、エタノールアミン（１．３μＬ、０．０２２ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を６０℃でさらに４時間撹拌した。１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（２−ヒドロキシエチル−アミノ）−４−オキソブチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（５．８ｍｇ、６４％）を、分取ＨＰＬＣによる精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋） ５０６．０。
実施例１０２：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
無水ＤＭＦ（０．１１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルインドリン−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（６２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、室温で、ＮａＨ（鉱油中、６０％、２１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。３０分撹拌後、反応混合物を０℃まで冷却し、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１１ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、次いで、室温で１０時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、得られた固体を、Ｐｄ−Ｃ（１０ｍｇ）の存在下、ＤＭＦ（０．６ｍＬ）中に溶解した。混合物を、室温で一晩、空気下で撹拌した。反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製して、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）４６２．０。
実施例１０３：３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロ−プロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−クロロエチル）インドリン−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
無水ジクロロメタン（１ｍＬ）中、Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−シアノエチル）インドリン−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（７１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、室温で、クロロアセトアルデヒド（５３μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。２０分撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を２回に分けて添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２−１５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−クロロエチル）インドリン−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た（５１ｍｇ、６３％）。
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−シアノエチル）インドリン−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
ＥｔＯＨ（０．６ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中、Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−クロロエチル）インドリン−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（５１ｍｇ）、ＮａＣＮ（１６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＫＩ（ｃａｔ）を合わせ、マイクロ波中、１１０℃で３０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２−１５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−シアノエチル）インドリン−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た（２４ｍｇ、４８％）。
３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロ−プロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−シアノエチル）インドリン−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパン−カルボキサミド（２４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を、５０％ＫＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中に溶解した。混合物を、１２５℃で２時間加熱した。溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。残渣をＣＤＣｌ３（１ｍＬ）中に溶解し、次いで日光に短時間暴露した。形成した紫色溶液を、出発物質が完全になくなるまで（１時間）、撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロ−プロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋） ４８５．０。
実施例１０４：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
１％の酢酸を含む無水ＭｅＯＨ（５．７ｍＬ）中、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロインドリン−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３４０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、室温で、水中、４０％グリオキサル（０．６０ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を添加した。２０分撹拌後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１２０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０−４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、淡黄色油状物を得て、それを０．０５％ＴＦＡおよびＣＤＣｌ３を含む５０／５０ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏで処理した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０−３５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J＝2.1 Hz, 1H), 6.93 (dd, J＝1.6, 7.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J＝1.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J＝1.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J＝7.9 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.92 (s, 2H), 4.21 (dd, J＝6.9, 6.9 Hz, 2H), 3.68 (m, 2H), 2.28 (s, 1H), 1.60 (dd, J＝3.7, 6.7 Hz, 2H), 1.35−1.32 (m, 9H), 1.04 (dd, J＝3.7, 6.8 Hz, 2H). MS (ESI) m／e (M＋H＋) 439.0。
実施例１０５：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
３−（ベンジルオキシ）プロパナール
無水ジクロロメタン（８ｍＬ）中、ＰＣＣ（６０６ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２下、室温で、無水ジクロロメタン中、３−ベンジルオキシ−１−プロパノール（３１０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、セライトを通して濾過し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１−１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、３−（ベンジルオキシ）プロパナールを得た（２４３ｍｇ、７９％）。
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
無水ジクロロメタン（３．４ｍＬ）中、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロインドリン−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１６０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、３−（ベンジルオキシ）プロパナール（１６０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。１０分撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１４０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を、室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を０．０５％ＴＦＡを含む５０／５０ ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏの混合物中に溶解した。混合物を濃縮乾固し、残渣をＣＤＣｌ３（５ｍＬ）中に溶解し、日光に短時間暴露した。紫色溶液を、室温で２時間、大気にさらした状態で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、１ａｔｍのＨ２下、２時間、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中、Ｐｄ−Ｃ（１０ｍｇ）で処理した。触媒をセライトを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて分取ＴＬＣにより精製して、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た（１８ｍｇ、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロインドリン−５−イル）シクロプロパン−カルボキサミドから８％）。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J＝2.2 Hz, 1H), 6.94 (dd, J＝7.9, 1.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J＝1.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J＝11.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J＝7.9 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.25−4.21 (m, 2H), 3.70 (dd, J＝5.7, 5.7 Hz, 2H), 1.93−1.86 (m, 2H), 1.61 (dd, J＝6.8, 3.7 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.04 (dd, J＝6.8, 3.7 Hz, 2H). MS (ESI) m／e (M＋H＋) 453.0。
実施例１０６：Ｎ−（１−（２−アセトアミドエチル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（１−（２−アジドエチル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボキサミド
無水ジクロロメタン（１．２ｍＬ）中、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルインドリン−５−イル）シクロプロパン−カルボキサミド（７３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、クロロアセトアルデヒド（６０μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。１０分撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を、室温でさらに３０分撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、インドリンを得て、それは、ＣＤＣｌ３中に溶解したとき、酸化されて対応するインドールを得た。得られたインドールを、８５℃で、２時間、無水ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中、ＮａＮ３（５８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（触媒量）で処理した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（１−（２−アジドエチル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た（１５ｍｇ、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルインドリン−５−イル）シクロプロパン−カルボキサミドから１８％）。
Ｎ−（１−（２−アセトアミドエチル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ（０．２ｍＬ、９９：１）中、Ｎ−（１−（２−アジドエチル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１３ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐｄ−Ｃ（２ｍｇ）の存在下、１ａｔｍのＨ２下、室温で、２時間撹拌し、セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、０℃で、３０分間、無水ＴＨＦ（０．２ｍＬ）中、ＡｃＣｌ（０．０５ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．０５ｍＬ）で処理し、次いで、室温で１時間処理した。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（１−（２−アセトアミドエチル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋） ４６２．０。
実施例１０７： Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノ−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル−４−メチルベンゼンスルホナート
無水ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中、Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１７２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（５６μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）の存在下、ＴｓＣｌ（７１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後、０℃まで冷却し、さらにＴｓＣｌ（７１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌後、混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０−３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル−４−メチルベンゼン−スルホナートを得た（１４６ｍｇ、６４％）。
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノ−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中、Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノ−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボキサミド（１４５ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を、８５℃で２時間、粉末ＮａＣＮ（３４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温まで冷却し、その後、それをジクロロメタン（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した（２ｘ１０ｍＬ）。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５−５５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノ−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た（８９ｍｇ、７９％）。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J＝1.9 Hz, 1H), 7.20−7.16 (m, 2H), 7.08 (d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J＝8.2 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.88 (dd, J＝8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.32−4.19 (m, 3H), 2.83 (s, 1H), 2.40 (dd, J＝5.2, 5.2 Hz, 2H), 1.62 (dd, J＝6.6, 3.6 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.04 (dd, J＝6.9, 3.9 Hz, 2H). MS (ESI) m／e (M＋H＋) 496.0。
実施例１０８：Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−ヒドロキシ−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
無水ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中、Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノ−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＮＨ４Ｃｌ（３５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（４３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を連続して添加した。反応混合物を、マイクロ波中、１１０℃で４時間撹拌し、その段階で、５０％の出発物質が所望の生成物に変換された。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−ヒドロキシ−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ−［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋） ５３９．０。
実施例１０９：４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロ−プロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−ヒドロキシブタン酸
メタノール（０．８ｍＬ）および４Ｍ ＮａＯＨ（０．８ｍＬ）中、Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノ−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を４Ｍ ＨＣｌで中和し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−ヒドロキシブタン酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋） ５１５．０。
実施例１１０：Ｎ−（１−（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−シアノエチル）インドリン−５−イル）−シクロプロパンカルボキサミド
エタノール（０．８ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−クロロエチル）インドリン−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（６６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＮａＣＮ（２２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＫＩ（触媒）を添加した。反応混合物を、マイクロ波中、１１０℃で３０分間撹拌し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５−１５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−シアノ−エチル）インドリン−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た（５０ｍｇ、７７％）。
Ｎ−（１−（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
無水ＤＭＦ（２．６ｍＬ）中、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−シアノ−エチル）インドリン−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（２３０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（２８０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波中、１１０℃３０分間撹拌し、濾過し、そして分取ＨＰＬＣにより精製した。固体残渣をＣＤＣｌ３（３ｍＬ）中に溶解し、日光に短時間（２乃至４分）暴露し、それにより色の変化が始まった（紫色）。室温で大気にさらした状態で２時間撹拌後、溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（１−（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋） ４７３．０。
実施例１１１：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
無水ジクロロメタン（２．３ｍＬ）中、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロインドリン−５−イル）シクロプロパン−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、Ｎ２下、テトラヒドロピラン−３−カルバルデヒド（５４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。２０分撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１１０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を室温で一度に添加した。反応混合物を、室温で６時間撹拌し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５−２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）インドリン−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た（９５ｍｇ、５０％）。ＣＤＣｌ３を該インドリンに添加し、溶液を、環境温度で一晩撹拌した。溶液を濃縮して、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋） ４９３．０。
実施例１１２：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
メチル ５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパン−カルボキサミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中に溶解した。溶液を、氷水浴中、０℃まで冷却し、その後、メチルリチウム（０．８５ｍＬ、ジエチルエーテル中、１．６Ｍ）をシリンジにより添加した。混合物を室温まで温めた。次いで、粗生成物を飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）とジクロロメタン（５ｍＬ）の間に分配させた。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、そして、ヘキサン中、２０−８０％酢酸エチルの勾配を利用して、１２ｇのシリカゲルにより精製して、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３５ｍｇ、３６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３７８．２、実測値 ３７９．１（Ｍ＋１）＋。保持時間２．１８分。１H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.78 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.57 (d, J＝1.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J＝8.6 Hz, 1H), 7.03−6.90 (m, 4H), 6.12 (d, J＝1.5 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.18 (s, 1H), 1.50 (s, 6H), 1.41−1.38 (m, 2H), 1.05−0.97 (m, 2H)。
実施例１１３：Ｎ−（２−（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
トリフルオロ酢酸（０．７５ｍＬ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロピルカルバメート（７７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を蒸発させ、ジクロロメタン中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして蒸発乾固して、Ｎ−（２−（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た（５３ｍｇ、８６％）。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.58 (s, 1H), 7.60 (d, J＝1.6 Hz, 1H), 7.18−7.15 (m, 2H), 7.02−6.94 (m, 3H), 6.85 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 6.14 (d, J＝1.2 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 2.84 (s, 2H), 1.68 (dd, J＝3.6, 6.7 Hz, 2H), 1.32 (s, 6H), 1.08 (dd, J＝3.7, 6.8 Hz, 2H)。
実施例１１４：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、Ｎ−（２−（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（７．０μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌した。水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発し、トルエン（３ｘ）で共蒸発（coevaporated）し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０−３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た（７ｍｇ、３３％）。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.74 (s, 1H), 7.58 (d, J＝1.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J＝8.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.01−6.95 (m, 3H), 6.85 (d, J＝7.9 Hz, 1H), 6.10 (d, J＝0.9 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 2.43 (s, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.68 (dd, J＝3.7, 6.7 Hz, 2H), 1.33 (s, 6H), 1.08 (dd, J＝3.7, 6.8 Hz, 2H)。
実施例１１５：Ｎ−（２−（１−アセトアミド−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
ジクロロメタン（１ｍＬ）中、Ｎ−（２−（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１４μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、無水酢酸（６．０μＬ、０．０５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌した。水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出し、蒸発し、トルエン（３ｘ）で共蒸発（coevaporated）し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、６０−１００％酢酸エチル）により精製して、Ｎ−（２−（１−アセトアミド−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た（１７ｍｇ、７３％）。１H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.79 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.66 (t, J＝6.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J＝1.7 Hz, 1H), 7.18−7.14 (m, 1H), 7.02−6.89 (m, 4H), 6.08 (d, J＝1.5 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 3.31 (d, J＝6.2 Hz, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.41−1.38 (m, 2H), 1.26 (s, 6H), 1.04−1.01 (m, 2H)。
実施例１１６：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−（２−メチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−（４−シアノ−２−メチルｂｕｔａｎ−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（８３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、塩化アンモニウム（１２８ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１５６ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）および磁性スターラーバーを含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を、マイクロ波反応器中、１１０℃で４０分間加熱した。粗生成物を濾過し、次いで０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中、０−９９％アセトニトリルの勾配を用いて分取ＨＰＬＣにより精製して、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−（２−メチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４５８．２、実測値 ４５９．２（Ｍ＋１）＋。保持時間１．５３分。１H NMR (400 MHz, CD3CN) 9.23 (s, 1H), 7.51−7.48 (m, 2H), 7.19 (d, J＝8.6 Hz, 1H), 7.06−7.03 (m, 2H), 6.95−6.89 (m, 2H), 6.17 (dd, J＝0.7, 2.2 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 2.61−2.57 (m, 2H), 2.07−2.03 (m, 2H), 1.55−1.51 (m, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.12−1.09 (m, 2H)。
実施例１１７：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロ−プロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を含むジクロロメタン（２．５ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を、室温で６時間撹拌した。粗生成物を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中、０−９９％アセトニトリルの勾配を用いて分取ＨＰＬＣにより精製して、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４０３．２、実測値 ４０４．４（Ｍ＋１）＋。保持時間０．９５分。
実施例１１８：５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン
２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミン
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中、４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミン（４４７ｇ、３．００ｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（５００ｍＬ）中、ＮＢＳ（５３１ｇ、３．００ｍｏｌ）を室温で滴下した。添加の完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をさらなる精製なしに次工程に用いた。
２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニルアミン
２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミン（１６０ｇ、０．７１ｍｏｌ）を、Ｈ２ＳＯ４（４１０ｍＬ）に室温で滴下し、透明な溶液を得た。次いで、この透明溶液を−５ないし−１０℃まで冷却した。Ｈ２ＳＯ４（４１０ｍＬ）中、ＫＮＯ３（８３ｇ、０．８２ｍｏｌ）の溶液を滴下し、その間、温度を−５ないし−１０℃に維持した。添加の完了後、反応混合物を氷／水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を５％Ｎａ２ＣＯ３および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル１：１０）により精製して、２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニルアミンを黄色固体として得た（１５０ｇ、７８％）。
４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−２−トリメチルシラニルエチニル−フェニルアミン
トルエン（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中、２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニルアミン（２７．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（２７．９ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２．１１ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９５０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアセチレン（２１．２ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。密閉した圧力フラスコ中で反応混合物を７０℃で２．５時間加熱し、室温まで冷却し、そしてセライトの短いプラグを通して濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を５％ＮＨ４ＯＨ溶液および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成をカラムクロマトグラフィー（０−１０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−２−トリメチルシラニルエチニル−フェニルアミンを褐色粘性液体として得た（２５ｇ、８１％）。
５−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−２−トリメチルシラニルエチニル−フェニルアミン（２５ｇ、８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（８．２ｇ、４３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を、密閉した圧力フラスコ中で１３５℃にて一晩加熱し、室温まで冷却し、セライトの短いプラグを通して濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１０−２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、５−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドールを黄色固体として得た（１３ｇ、６９％）。
５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン
ラネーニッケル（３ｇ）を、メタノール（１００ｍＬ）中、５−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール（１５ｇ、６７ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を水素（１ａｔｍ）下で３０℃にて３時間撹拌した。触媒を濾過により除いた。濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗暗褐色粘性油状物を、カラムクロマトグラフィー（１０−２０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミンを灰色固体として得た（１１ｇ、８７％）。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 10.3 (br s, 1H), 7.2 (s, 1H), 6.9 (m, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.1 (m, 1H), 4.4 (br s, 2H), 1.3 (s, 9H)。
１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）シクロプロパンカルボン酸
a) Ac2O, AlCl3, CH2Cl2; b) NaClO; c) LiAlH4, THF, −78℃; d) SOCl2, CHCl3; e) NaCN, DMSO; f) BrCH2CH2Cl, NaOH, Bu4NBr, トルエン; g) NaOH。
工程ａ:１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−６−イル）エタノン
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（１００．０ｇ、０．８５ｍｏｌ）および無水酢酸（１０４．２ｇ、１．３５ｍｏｌ）の混合物を、０℃で、３時間かけて、ＣＨ２Ｃｌ２（１０００ｍｌ）中、ＡｌＣｌ３（２７２．０ｇ、２．０４ｍｏｌ）のスラリーに少しずつ添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で１５時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷水（５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（５００ｍＬ×３）。合わせた有機層を塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）により精製して、生成物を得た（１２０．０ｇ、８８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.08-2.15 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.95 (t, J＝7.2, 4 H), 7.28 (d, J＝8.0, 1H), 7.75 (d, J＝8.0, 1H) 7.82 (s,1H)。
工程ｂ：２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸
撹拌した次亜塩素酸ナトリウム水溶液（２２３０ｍｌ、１．８０ｍｍｏｌ、６％）に、５５℃で、１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−６−ｙｌ）エタノン（１２０．０ｇ、０．７５ｍｏｌ）を添加し、混合物を５５℃で２時間撹拌した。室温まで冷却後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を、該溶液が透明になるまで添加した。精製した沈殿を濾過し、水で数回洗浄し、乾燥させて、所望の生成物を得た（１２０．０ｇ、９９％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 2.07−2.17 (m, 2H), 2.96 (t, J＝7.5Hz, 4H), 7.30 (d, J＝7.8, 1H,), 7.91 (d, J＝7.8, 1H), 7.96 (s, 1H)。
工程ｃ：（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−ｙｌ）メタノール
ＴＨＦ（２．５Ｌ）中、ＬＡＨ（７２．８ｇ、１．９２ｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸（１００．０ｇ、０．６２ｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、反応を、Ｈ２Ｏ（７２ｍｌ）およびＮａＯＨ（６８ｍｌ、２０％）でクエンチした。混合物を濾過し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、所望の生成物を得た（８２．０ｇ、９０％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz); δ 2.03−2.13 (m, 2H), 2.91 (t, J＝7.5Hz, 4H), 4.64 (s, 2H), 7.13 (d, J＝7.5, 1H), 7.18−7.24 (m, 2H)。
工程ｄ：５−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン
塩化チオニル（１２０ｍｌ、１．６５ｍｏｌ）を、０℃で、素早く撹拌した、クロロホルム（５００ｍｌ）中、（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メタノール（８１．４ｇ、０．５５ｍｏｌ）の混合物に滴下した。添加の完了後、得られた混合物を室温まで温め、撹拌をさらに１２時間継続した。クロロホルムを減圧下で蒸発させて残渣を得て、それをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）により精製して、５−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデンを得た（９０．５ｇ、９９％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.06−2.19 (m, 4H), 2.93 (t, J＝7.5, 4H), 4.54 (s, 2H), 7.15−7.31 (m, 3H)。
工程ｅ：２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−ｙｌ）アセトニトリル
ＤＭＳＯ（５００ｍｌ）中、５−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（９０．０ｇ、０．５４ｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、シアン化ナトリウム（５４．０ｇ、１．０８ｍｏｌ）を少しずつ添加した。次いで、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応を、水（１０００ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アセトニトリル（８２．２ｇ、９７％）を得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。
工程ｆ：１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−６−イル）シクロプロパンカルボニトリル
トルエン（１５０ｍＬ）中、２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アセトニトリル（５０．０ｇ、０．３２ｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（３００ｍＬ、水中、５０％Ｗ／Ｗ）、１−ブロモ−２−クロロエタン（９２．６ｍｌ、１．１２ｍｏｌ）および（ｎ−Ｂｕ）４ＮＢｒ（５ｇ、１５．５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、６０℃で一晩加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を、水（４００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、からむクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−６−イル）シクロプロパンカルボニトリルを得た（９．３ｇ、１６％）。1H NMR (CDCl3,300MHz) δ 1.35−1.38 (m, 2H), 1.66−1.69 (m, 2H), 2.05−2.13 (m, 2H), 2.87−294 (m, 4H), 7.07−7.22 (m,3H)。
工程ｇ：１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−６−イル）シクロプロパンカルボン酸
メタノール（４０ｍＬ）中、撹拌した１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−６−ｙｌ）シクロプロパンカルボニトリル（９．３ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）に、１５０ｍＬの水酸化ナトリウム（水中、２５％ｗ／ｗ ＮａＯＨ）の溶液を添加した。混合物を１００℃で８時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を氷水（０℃）に注ぎ、ｐＨを塩化水素（１Ｎ）でｐＨ＝４に合わせ、そして混合物をジクロロメタンで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−６−ｙｌ）シクロプロパンカルボン酸を得た（４．８ｇ、４７％）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.23−1.26 (m, 2H), 1.62−1.65 (m, 2H), 2.03−210 (m, 2H), 2.81−2.91 (m, 4H), 7.11−7.21 (m, 3H)。
５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル
ａ）ＫＣＮ、ＤＭＳＯ；ｂ）Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＡｃ
工程ａ：２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（４．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（３０ｍＬ）に、ＫＣＮ（３．４ｇ、５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で３時間撹拌し、水（８０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中、７％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル（２．２ｇ、５３％）を得た。1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ 12.23 (br s, 1 H), 8.09 (d, J＝9.0 Hz, 1 H), 7.75 (d, J＝9.0 Hz, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 1.38 (s, 9 H). MS (ESI) m／z: 244.2 [M＋H＋]。
工程ｂ：５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル（５５０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（１０ｍＬ）に、窒素雰囲気下でラネーＮｉ（０．１ｇ）を添加した。混合物を、室温にて１時間、水素雰囲気（１ａｔｍ）下で撹拌した。触媒をセライトで濾取し、濾液を真空下で蒸発させて、５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル（２５０ｍｇ、５１％）を得た。1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ 10.93 (br s, 1 H), 7.25 (d, J＝8.7 Hz, 1 H), 6.49 (d, J＝8.7 Hz, 1 H), 5.94 (d, J＝2.1 Hz, 1 H), 5.40 (br s, 2 H), 1.30 (s, 9 H). MS (ESI) m／z: 214.0 [M＋H＋]．
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
工程ａ：Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボニルクロライド（２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中、５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル（２１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４１．７μＬ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで濾過し、逆相ＨＰＬＣで精製することにより生成物Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４３７．２、実測値 ４３８．７ （Ｍ＋１）＋。保持時間２．１０分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 11.48 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.52 (d, J＝8.5 Hz, 2H), 7.41 (d, J＝8.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J＝1.5, 8.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J＝8.6 Hz, 1H), 6.21 (d, J＝1.8 Hz, 1H), 1.51−1.49 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.18−1.16 (m, 2H)。
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
工程ａ：２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、２−ヨードエタノール（７７μＬ、０．９８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５３４ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．３ｍＬ）の混合物を、一晩９０℃に加熱した。次いで、さらに２−ヨードエタノール（７７μＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃で３日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水の間に分配させた。水層を酢酸エチルで洗浄し、次いで合わせた酢酸エチル層を水（ｘ３）および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（５０−１００％ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン）により精製して、生成物を黄色固体として得た（１８０ｍｇ、ＮＭＲにより〜２５％純度、インドール出発物質との共溶出生成物）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２８７．１、実測値 ２８８．５ （Ｍ＋１）＋。保持時間１．５９分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.23 (s, 1H), 8.14 (d, J＝9.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J＝9.1 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.10 (t, J＝5.5 Hz, 1H), 4.55 (t, J＝6.3 Hz, 2H), 3.78−3.73 (m, 2H) および 1.49 (s, 9H) ppm。
工程ｂ：５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル（１８０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（６ｍＬ）に、Ｎ２雰囲気下で、Ｐｄ−Ｃ（５％重量、１８ｍｇ）を添加した。反応物を、Ｎ２（ｇ）でフラッシュし、次いでＨ２（ｇ）でフラッシュし、Ｈ２（ａｔｍ）下で室温にて１．５時間撹拌した。反応物をセライトを通して濾過し、濃縮して、生成物を得た（１５０ｍｇ、９３％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２５７．２、実測値 ２５８．５ （Ｍ＋１）＋。保持時間１．２６分。
工程ｃ：Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボニルクロライド（１９６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４２μＬ、１．７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）に添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液（ｘ２）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（ｘ２）、塩水で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮した。残渣をＤＭＳＯ中に溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４８１．２、実測値 ４８２．５ （Ｍ＋１）＋。保持時間１．９９分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.93 (s, 1H), 7.71 (d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.42 (d, J＝8.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J＝1.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J＝8.8 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.05 (t, J＝5.6 Hz, 1H), 4.42 (t, J＝6.8 Hz, 2H), 3.70−3.65 (m, 2H), 1.51−1.48 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.19−1.16 (m, 2H)。
２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアミニウムクロライド
工程ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）エチルカルバメート
塩化チオニル（８１．２８μＬ、１．１１７ｍｍｏｌ）中、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（９０．１４ｍｇ、０．３７２２ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．２０４μＬ、０．１０６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、過剰な塩化チオニルおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを真空下で除去して、酸塩化物を得た。次いで、該酸塩化物をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）エチルカルバメート（１５６．１ｍｇ、０．４４６７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５５．６μＬ、１．１１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１．５ｍＬ）にゆっくり添加した。得られる反応混合物を室温で２１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０−３０％酢酸エチル）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）エチルカルバメートを白色固体として得た（１４０ｍｇ、６６％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５７３．２、実測値 ５７４．７ （Ｍ＋１）＋。保持時間２．４１分。1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 8.35 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44−7.41 (m, 2H), 7.34−7.29 (m, 2H), 7.13−7.10 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.24−4.20 (m, 2H), 3.20−3.17 (m, 2H), 1.48−1.45 (m, 2H), 1.41 (s, 18H) および 1.15−1.12 (m, 2H) ppm。
工程ｂ：Ｎ−（１−（２−アミノエチル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）エチルカルバメート（１３７．５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１．８ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（４４４μＬ、５．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）および塩水（３ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、０−１０％メタノール）により精製して、Ｎ−（１−（２−アミノエチル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを白色固体として得た（９３．７ｍｇ、８２％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４７３．１９、実測値 ４７４．５ （Ｍ＋１）＋。保持時間１．６１分。
工程ｃ：２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアミニウムクロライド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中、Ｎ−（１−（２−アミノエチル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（５０ｍｇ、０．１０５６ｍｍｏｌ）の透明溶液に、ヨウ化メチル（３３６．８ｍｇ、１４７．７μＬ、２．３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０６．９ｍｇ、１４７．２μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で２時間加熱した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。この生成物２２ｍｇを、メタノール中、１．２５Ｍ ＨＣｌ（１１２μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）に溶解し、６０℃で１時間加熱した。反応物を室温まで冷却した。生成物をまず乾燥させ、次いでジクロロメタン中に溶解し、再び乾燥させた。この方法を４回繰り返して、２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアミニウムクロライドを得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５１６．２５、実測値 ５１６．７ （Ｍ＋１）＋。保持時間１．６９分。1H NMR (400.0 MHz, DMSO) δ 8.43 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.4５−7.41 (m, 2H), 7.36−7.31 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 4.74−4.70 (m, 2H), 3.57−3.53 (m, 2H), 3.29 (s, 9H), 1.48−1.42 (m, 11H), および 1.15 (dd, J＝3.9, 6.8 Hz, 2H) ppm。
２−（４−（Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルブタン−２−イル）−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール
工程ａ：３−フルオロ−４−ニトロアニリン
ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）中、Ｎ−（３−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（８７．０ｇ、０．３６ｍｏｌ）および６Ｎ塩酸（８００ｍＬ）の混合物を、２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物を１０００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、炭酸カリウム（５００．０ｇ）を少しずつ添加した。水溶液を分離し、有機層を塩水で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル ３０：１）により精製して、３−フルオロ−４−ニトロアニリン（５６．０ｇ、９９％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.07 (t, J＝8.7 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J＝2.1, 13.2 Hz 1 H), 7.59 (brs, 2 H), 7.22 (s, 1 H)。
工程ｂ：２−ブロモ−５−フルオロ−４−ニトロアニリン
３−フルオロ−４−ニトロアニリン（５６ｇ、０．３６ｍｏｌ）の酢酸溶液（５００ｍＬ）に、１時間かけて、臭素（１７．７ｍＬ、０．３６ｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を、氷浴中、０−５℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬｘ３）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル １０：１）により精製して、２−ブロモ−５−フルオロ−４−ニトロアニリン（４５．６ｇ、８４％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, J＝7.6 Hz, 1 H), 653 (d, J＝12.4 Hz, 1 H), 4.94 (br s, 2 H)。
工程ｃ：エチル５−（２−アミノ−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３，３−ジメチルペント−４−イノアート
２−ブロモ−５−フルオロ−４−ニトロアニリン（４５．７ｇ、０．１９ｍｏｌ）およびエチル３，３−ジメチルペント−４−イノアート（８８．３ｇ、０．５７ｍｏｌ）のＥｔ３Ｎ溶液（７００ｍＬ）に、Ｎ２下、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１３．８ｇ、０．０２ｍｏｌ）およびＣｕＩ（３．６ｇ、０．０２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、７０℃で８時間撹拌した。反応混合物を、５００ｍＬの酢酸エチルおよび１５００ｍＬの水で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し（５００ｍＬ×３）、合わせた有機層を塩水で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル １０：１）により精製して、エチル−５−（２−アミノ−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３，３−ジメチルペント−４−イノアート（３４．５ｇ、５７％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J＝8.1Hz, 1 H), 6.36 (d, J＝13.2 Hz, 1 H), 5.60 (brs, 2 H), 4.16 (q, J＝7.2 Hz, 2 H), 2.51 (s, 2 H), 1.40 (s, 6 H), 1.28 (t, J＝7.2 Hz, 3 H)。
工程ｄ：エチル３−（６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチルブタノエート
ＣＨ３ＣＮ（３５０ｍＬ）中、エチル５−（２−アミノ−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３，３−ジメチルペント−４−イノアート（３４．５ｇ、０．１１ｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（１０．４ｇ、５８．６ｎｍｏｌ）の混合物を、１．５時間、加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した。酢酸エチル（３００ｍＬ）を添加し、沈殿を濾取し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル ４０：１）により精製して、エチル３−（６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチルブタノエート（３４．０ｇ、９８％）を濃黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.11 (brs, 1 H), 8.30 (d, J＝7.2 Hz, 1 H), 7.14 (d, J＝11.7 Hz, 1 H), 6.35 (d, J＝1.5 Hz, 1 H), 4.17 (q, J＝7.2 Hz, 2 H), 2.69 (s, 2 H), 1.51 (s, 6 H), 1.25 (t, J＝7.2 Hz, 3 H)。
工程ｅ：３−（６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチルブタン−１−オール
エチル３−（６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチルブタノエート（３４ｇ、０．１１ｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２溶液（４００ｍＬ）に、−７８℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（２８３．４ｍＬ、０．２７ｍｏｌ）を２時間かけて少しずつ添加した。反応混合物を−７８℃で１０時間撹拌し、次いで水（２００ｍＬ）を添加して急冷した。沈殿を濾取し、メタノールで洗浄した。濾液をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル ５０：１）により精製して、３−（６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチルブタン−１−オールを得た（６．６ｇ、２２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 (brs, 1 H), 8.30 (d, J＝7.6 Hz, 1 H), 7.11 (d, J＝12.0 Hz, 1 H), 6.35 (d, J＝1.2 Hz, 1 H), 3.74 (t, J＝6.4 Hz, 2 H), 1.9 (t, J＝6.4 Hz, 2 H), 1.4 (s, 6 H)。
工程ｆ：２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルブタン−２−イル）−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール
３−（６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチルブタン−１−オール（６．６ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（８０ｍＬ）に、０℃で、ＴＢＳＣｌ（３．７ｇ、２５ｎｍｏｌ）およびイミダゾール（４．２ｇ、６２ｎｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。沈殿を濾取し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル １０：１）により精製して、所望の生成物を褐色固体として得た（５．０ｇ、５３％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.80 (brs, 1 H), 8.30 (d, J＝7.2 Hz,1 H), 7.05 (d, J＝11.7 Hz, 1 H), 6.33 (t, J＝1.2 Hz, 1 H), 3.7 (t, J＝6.0 Hz, 2 H), 1.91 (t, J＝6.0 Hz, 2 H), 1.42 (s , 6 H), 0.94 (s , 9 H), 0.12 (s , 6 H)。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ＋）： ３８１．１。
ベンジル２，２−ジメチルブタ−３−イノアート
工程ａ：メチル２，２−ジメチル−３−オキソブタノエート
ＴＨＦ（２７０ｍＬ）中、ＮａＨ（２８．５ｇ、０．７１８ｍｏｌ、６０％）の懸濁液に、０℃で、３−オキソ−酪酸メチルエステル（７８．６ｇ、０．６７７ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（７０ｍＬ）を滴下した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。ＭｅＩ（９９．０ｇ、０．６９８ｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。ＮａＨ（２８．５ｇ、０．７１８ｍｏｌ、６０％）を０℃で少しずつ添加し、得られる混合物を０℃で０．５時間撹拌し続けた。次いで、ＭｅＩ（９９．０ｇ、０．６９８ｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。混合物を氷水に注いだ。有機層を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬ×３）。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させて、メチル ２，２−ジメチル−３−オキソブタノエート（５２ｇ、５３％）を得て、それを次工程に直接用いた。
工程ｂ：メチル ３−クロロ−２，２−ジメチルブタ−３−エノアート
ジクロロメタン（６００ｍＬ）中、ＰＣｌ５（１６１ｇ、０．７７２ｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、メチル２，２−ジメチル−３−オキソブタノエート（５２ｇ、０．３６１ｍｏｌ、最後の工程からの粗物質）を少しずつ添加し、次いで、乾燥ＤＭＦを約２０滴添加した。混合物を一晩、加熱還流した。冷却後、反応混合物を氷水にゆっくり注いだ。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した（３００ｍＬ×３）。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、生成物メチル３−クロロ−２，２−ジメチルブタ−３−エノアートを得て、それをさらに精製することなく用いた（４７ｇ、８２％）。
工程ｃ：３−クロロ−２，２−ジメチルブタ−３−エン酸
水（３００ｍＬ）中、メチル３−クロロ−２，２−ジメチルブタ−３−エノアート（４２．０ｇ、０．２６ｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１２．４ｇ、０．３１ｍｏｌ）の混合物を、一晩、加熱還流した。冷却後、反応混合物をエーテルで抽出した。有機層は、２０ｇのメチル３−クロロ−２，２−ジメチルブタ−３−エノアートを含んでいた（４８％回収）。水層を冷２０％ ＨＣｌ溶液で酸性にし、エーテルで抽出した（２５０ｍＬ×３）。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させて、３−クロロ−２，２−ジメチルブタ−３−エン酸（１７ｇ、４４％）を得て、それを次工程に直接用いた。
工程ｄ：２，２−ジメチルブタ−３−イン酸
三つ口フラスコ（５００ｍＬ）に、ＮａＮＨ２（１７．８ｇ、０．４５８ｍｍｏｌ、ペレット）およびＤＭＳＯ（５０ｍＬ）を添加した。混合物を、もはやＮＨ３（ｇ）が放出されなくなるまで、室温で撹拌した。３−クロロ−２，２−ジメチルブタ−３−エン酸（１７．０ｇ、１１４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（５０ｍＬ）を０℃で滴下した。混合物を温め、５０℃で５時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。混合物を冷２０％ＨＣｌ溶液に注ぎ、次いでエーテルで３回抽出した。エーテル抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、６：１比で出発物質とアルキン産物を得た。残渣をエーテルおよびＮａ２ＳＯ４を用いて再び乾燥させて、上記の反応条件に再び反応させた。反応混合物を同様の方法で後処理し、２，２−ジメチルブタ−３−イン酸を得た（１２．０ｇ、９４％）。
ベンジル２，２−ジメチルブタ−３−イノアート
ジクロロメタン（８００ｍＬ）中、２，２−ジメチルブタ−３−イン酸（８７．７ｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）およびベンジルアルコール（１１４．６ｇ、０．９３８ｍｏｌ）の撹拌溶液に、−２０℃で、ＤＣＣ（１９３．５ｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤として、石油エーテル中、２％酢酸エチル）により精製して、ベンジル２，２−ジメチルブタ−３−イノアートを得た（１００ｇ、５９％収率）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.37−7.36 (m, 5 H), 5.19 (s, 2 H), 2.28 (s, 1 H), 1.52 (s, 6 H)。
２−（１−（Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール
工程ａ：ベンジル４−（２−アミノ−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）−２，２−ジメチルブタ−３−イノアート
２−ブロモ−５−フルオロ−４−ニトロアニリン（２３．０ｇ、０．１ｍｏｌ）のＥｔ３Ｎ溶液（２５０ｍＬ）に、ベンジル２，２−ジメチルブタ−３−イノアート（５９．０ｇ、０．２９ｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．８５ｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２．３ｇ）を室温で添加した。混合物を８０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、反応物を水で急冷し、水層を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中、１０％酢酸エチル）により精製して、ベンジル４−（２−アミノ−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）−２，２−ジメチルブタ−３−イノアートを得た（２０．０ｇ、５６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.05 (d, J＝8.4 Hz, 1 H), 7.39−7.38 (m, 5 H), 6.33 (d, J＝13.2 Hz, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 4.89 (br s, 2 H), 1.61 (s, 6 H)。
工程ｂ：ベンジル２−（６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパノエート
ベンジル４−（２−アミノ−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）−２，２−ジメチルブタ−３−イノアート（２０．０ｇ、５６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１００ｍＬ）に、室温で、ＰｄＣｌ２（５．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を濾取し、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中、１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ベンジル２−（６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパノエートを得た（１８．０ｇ、９０％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.96 (br s, 1 H), 8.33 (d, J＝7.2 Hz, 1 H) 7.35−7.28 (m, 5 H) 7.08 (d, J＝11.7 Hz, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 5.18 (s, 2 H) 1.69 (s, 6 H)。
工程ｃ：２−（６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
ベンジル２−（６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパノエート（１８．０ｇ、０．０５ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１００ｍＬ）に、−７８℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１２ｍＬ）を添加した。混合物をその温度で１時間撹拌し、室温まで温めた。反応物を水で急冷し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中、１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−（６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オールを得た（１０．０ｇ、７７％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) 9.37 (s, 1 H), 8.32 (d, J＝7.2 Hz, 1 H), 7.11 (d, J＝11.7 Hz, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 3.73 (d, J＝5.1 Hz 2 H), 1.97 (t, J＝5.1 Hz, 1 H), 1.39 (s, 6 H)。
工程ｄ：２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール
ＣＨ２Ｃｌ２中、２−（６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（１０．０ｇ）の撹拌溶液に、室温で、ＴＢＳＣｌ（８．９ｇ）、イミダゾール（８．１ｇ、０．１２ｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中、１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドールを得た（５．３ｇ、３８％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) 9.51 (s, 1 H), 8.31 (d, J＝7.5 Hz, 1 H), 7.02 (d, J＝11.7 Hz, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 3.63 (s, 2 H), 1.35 (s, 6 H), 0.99 (s, 9 H), 0.11 (s, 6 H)。
６−フルオロ−１，１−ジメチル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール、（Ｒ）−３−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチルブタン−１−オール、２−（４−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−２−メチルブタン−２−イル）−１−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール、３−（６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチルブタン−１−オールおよび（Ｒ）−２−（４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−２−メチルブタン−２−イル）−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール
工程ａ：６−フルオロ−１，１−ジメチル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール、（Ｒ）−３−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチルブタン−１−オール、２−（４−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−２−メチルブタン−２−イル）−１−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール、３−（６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチルブタン−１−オールおよび（Ｒ）−２−（４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−２−メチルブタン−２−イル）−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルブタン−２−イル）−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（１．９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル（２．８６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４．８８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で２４時間加熱した。反応物を酢酸エチルと水の間に分配させた。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去後、残渣をカラムクロマトグラフィー（１０−５０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、６−フルオロ−１，１−ジメチル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドールを得た（６００ｍｇ、４８％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２４８．１、実測値 ２４９．２ （Ｍ＋１）＋。保持時間２．００分；２−（４−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−２−メチルブタン−２−イル）−１−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（２７０ｍｇ、（Ｒ）−２−（４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−２−メチルブタン−２−イル）−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドールを幾らか含む）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４９４．２および３８０．２、実測値 ４９５．４および３８１．４ （Ｍ＋１）＋。保持時間２．１２および１．９２分；（Ｒ）−３−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチルブタン−１−オール（１．０ｇ、３−（６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチルブタン−１−オールを含む）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３８０．２および２６６．１、実測値 ３８１．２および２６７．２ （Ｍ＋１）＋。保持時間１．７４および１．４８分。
（Ｒ）−２−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オールおよび３−（６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチルブタン−１−オール
（Ｒ）−２−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オールおよび３−（６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチルブタン−１−オールの混合物を、２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドールから出発して上記の方法に従って得た。（Ｒ）−２−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３６６．２、実測値 ３６７．２ （Ｍ＋１）＋。保持時間１．７１分；３−（６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチルブタン−１−オール、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２５２．１、実測値 ２５３．４ （Ｍ＋１）＋。保持時間１．４２分。
１−(２，２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(６−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[１，２−a]インドール−７−イル)シクロプロパンカルボキサミド
工程ａ：６−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[１，２−a]インドール−７−アミン
エタノール（１５ｍＬ）中、６−フルオロ−１，１−ジメチル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール（６００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（６００ｍｇ、９．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、１２９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１０分間還流した。Ｐｄ触媒をセライトを通して濾過により除去し、エタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（２０−４０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、６−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−７−アミンを得た（２６０ｍｇ、４９％）。ESI−MS m／z 計算値 ２１８．１、実測値 ２１９．２(M＋1)＋。保持時間１．０１分。
Ｓｔｅｐｂ：１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−７−イル）シクロプロパンカルボキサミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（３４６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、６−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−７−アミン（２６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５４３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で一晩撹拌し、次いで、酢酸エチルと水の間に分配させた。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去後、残渣をカラムクロマトグラフィー（１０−２０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−７−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た（３４２ｍｇ、６５％）。ESI−MS m／z 計算値 442.2、実測値 443.5 (M＋1)＋。保持時間2.30分。１Ｈ NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.20 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 7.30−7.25 (m, 3H), 7.20 (m, 1H), 7.12 (d, J＝8.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J＝11.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J＝0.5 Hz, 1H), 3.98 (t, J＝6.8 Hz, 2H), 2.37 (t, J＝6.8 Hz, 2H), 1.75 (dd, J＝3.8, 6.9 Hz, 2H), 1.37 (s, 6H) and 1.14 (dd, J＝3.9, 6.9 Hz, 2H) ppm。
（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（４−ヒドロキシ−２−メチルブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
工程ａ：（Ｒ）−３−（５−アミノ−１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチルブタン−１−オール
エタノール（１０ｍＬ）中、３−（６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチルブタン−１−オール（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を幾らか含む（Ｒ）−３−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチルブタン−１−オールの溶液に、ギ酸アンモニウム（５００ｍｇ、７．９ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、１３９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間還流した。Ｐｄ触媒をセライト濾過により除去し、エタノールで洗浄した。濾液を蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィー（３０−５０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、（Ｒ）−３−（５−アミノ−１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチルブタン−１−オールを得た（２２０ｍｇ、４８％、３−（５−アミノ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチルブタン−１−オールを幾らか含む）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３５０．２ 実測値 ３５１．４ （Ｍ＋１）＋。保持時間０．９４分。
工程ｂ：（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−２−（４−ヒドロキシ−２−メチルブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（１８３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、３−（５−アミノ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチルブタン−１−オール（２２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を幾らか含む（Ｒ）−３−（５−アミノ−１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチルブタン−１−オール、ならびにＨＡＴＵ（２８７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミンを添加した（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで酢酸エチルと水の間に分配させた。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去後、残渣をカラムクロマトグラフィー（２０−４０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−２−（４−ヒドロキシ−２−メチルブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た（３１５ｍｇ、８７％、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−（４−ヒドロキシ−２−メチルブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを幾らか含む）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５７４．２、実測値 ５７５．７ （Ｍ＋１）＋。保持時間２．０８分。
工程ｃ：（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（４−ヒドロキシ−２−メチルブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
メタノール（３ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−（４−ヒドロキシ−２−メチルブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３１５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を幾らか含む（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−２−（４−ヒドロキシ−２−メチルブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドに、ｐ−ＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で３０分間加熱した。反応物を酢酸エチルと水の間に分配させて、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去後、残渣をカラムクロマトグラフィー（２０−８０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（４−ヒドロキシ−２−メチルブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た（９２ｍｇ、３１％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５３４．２、実測値 ５３５．５ （Ｍ＋１）＋。保持時間１．７２分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.32 (s, 1H), 7.53 (d, J＝1.0 Hz, 1H), 7.4３−7.31 (m, 4H), 6.17 (s, 1H), 4.97−4.92 (m, 2H), 4.41 (dd, J＝2.4, 15.0 Hz, 1H), 4.23 (t, J＝5.0 Hz, 1H), 4.08 (dd, J＝8.6, 15.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.48−3.44 (m, 1H), 3.4１−3.33 (m, 1H), 3.20 (dd, J＝7.4, 12.7 Hz, 2H), 1.94−1.90 (m, 2H), 1.48−1.45 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.41 (s, 3H) および 1.15−1.12 (m, 2H) ppm。
１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−（４−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−メチルブタン−２−イル）−１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドおよび（Ｓ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−メチルブタン−２−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−（４−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−メチルブタン−２−イル）−１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドおよび（Ｓ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−メチルブタン−２−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−（４−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−メチルブタン−２−イル）−１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドおよび（Ｓ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−メチルブタン−２−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを、（Ｒ）−２−（４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−２−メチルブタン−２−イル）−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール）を幾らか含む２−（４−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−２−メチルブタン−２−イル）−１−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドールから出発して、上記の方法と同様にして製造した。１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−（４−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−メチルブタン−２−イル）−１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６０８．２、実測値 ６０９．５ （Ｍ＋１）＋。保持時間１．６７分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.32 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.4３−7.31 (m, 4H), 6.19 (s, 1H), 4.95−4.93 (m, 2H), 4.51 (d, J＝5.0 Hz, 1H), 4.4２−4.39 (m, 2H), 4.10−4.04 (m, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.49−3.43 (m, 2H), 3.4１−3.33 (m, 1H), 3.30−3.10 (m, 6H), 2.02−1.97 (m, 2H), 1.48−1.42 (m, 8H) および 1.13 (dd, J＝4.0, 6.7 Hz, 2H) ppm；（Ｓ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−メチルブタン−２−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５３４．２、実測値 ５３５．５ （Ｍ＋１）＋。保持時間１．８１分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.91 (d, J＝1.5 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42−7.33 (m, 3H), 7.03 (d, J＝10.9 Hz, 1H), 6.07 (d, J＝1.6 Hz, 1H), 4.56 (d, J＝5.0 Hz, 1H), 4.43 (t, J＝5.7 Hz, 1H), 3.51−3.46 (m, 1H), 3.31−3.13 (m, 6H), 1.88 (t, J＝7.3 Hz, 2H), 1.48−1.45 (m, 2H), 1.31 (s, 6H) および 1.15−1.12 (m, 2H) ppm。
１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを、（Ｒ）−２−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オールおよび３−（６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチルブタン−１−オールを含む混合物から出発して、上記の方法に従い製造した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４４６．２、実測値 ４４７．５ （Ｍ＋１）＋。保持時間１．８８分。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.20 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 7.30−7.21 (m, 3H), 7.12 (d, J＝8.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J＝11.2 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.64 (s, 2H), 1.75 (dd, J＝3.8, 6.8 Hz, 2H), 1.34 (s, 6H) および 1.14 (dd, J＝3.9, 6.9 Hz, 2H) ppm。
（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
工程ａ：（Ｒ）−ベンジル ２−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパノエートおよび（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル ２−（１−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパノエート
炭酸セシウム（８．２３ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１７ｍＬ）中、ベンジル ２−（６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパノエート（３．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホネート（７．２３ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応物を、窒素雰囲気下で、８０℃にて４６時間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルと水の間に分配させた。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。上記の生成物の両方を含む粘性の褐色油状物である粗生成物を、さらに精製することなく直接用いた。（Ｒ）−ベンジル ２−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパノエート、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４７０．２、実測値 ４７１．５ （Ｍ＋１）＋。保持時間２．２０分。（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル ２−（１−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパノエート、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４９４．５、実測値 ４９５．７ （Ｍ＋１）＋。保持時間２．０１分。
工程ｂ：（Ｒ）−２−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
工程（ａ）で得られた粗反応混合物をＴＨＦ（４２ｍＬ）中に溶解し、氷浴中で冷却した。ＬｉＡｌＨ４（１６．８ｍＬの１Ｍ溶液、１６．８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加の完了後、反応物をさらに５分間撹拌した。反応物を、水（１ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ溶液（１ｍＬ）、その後、水（３ｍＬ）の添加により急冷した。混合物をセライト濾過し、固体をＴＨＦおよび酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（３０−６０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、生成物を褐色油状物として得た（２．６８ｇ、２工程で８７％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３６６．４、実測値 ３６７．３ （Ｍ＋１）＋。保持時間１．６８分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.34 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J＝13.4 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.94 (t, J＝5.4 Hz, 1H), 4.64−4.60 (m, 1H), 4.52−4.42(m, 2H), 4.16−4.14 (m, 1H), 3.76−3.74 (m, 1H), 3.63−3.53 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.38−1.36 (m, 6H) および 1.19 (s, 3H) ppm。
工程ｃ：（Ｒ）−２−（５−アミノ−１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
（Ｒ）−２−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（２．５ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）を、エタノール（７０ｍＬ）に溶解し、反応物をＮ２でフラッシュした。次いで、Ｐｄ−Ｃ（２５０ｍｇ、５％重量）を添加した。反応物を再び窒素でフラッシュし、次いでＨ２（ａｔｍ）下で撹拌した。２．５時間後、生成物への部分的な変換がＬＣＭＳにより観察された。反応物をセライトを通して濾過した。残渣を、上記の条件に再び付した。２時間後、ＬＣＭＳにより、生成物への完全な変換が示された。反応混合物をセライトを通して濾過した。濾液を濃縮して、生成物を黒色固体として得た（１．８２ｇ、７９％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３３６．２、実測値 ３３７．５ （Ｍ＋１）＋。保持時間０．８６分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.17 (d, J＝12.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J＝9.0 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.79−4.76 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.37−4.31 (m, 3H),4.06 (dd, J＝6.1, 8.3 Hz, 1H), 3.70−3.67 (m, 1H), 3.55−3.52 (m, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.32 (s, 6H) および 1.21 (s, 3H) ppm。
工程ｄ：（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
ＤＭＦ（３滴）を、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（１．８７ｇ、７．７ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（１．３０ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加した。１時間後、透明溶液が形成された。該溶液を真空下で濃縮し、次いでトルエン（３ｍＬ）を添加し、混合物を再び濃縮した。トルエン工程をもう一度繰り返し、残渣を高真空下に１０分間置いた。次いで、酸塩化物をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、ジクロロメタン（４５ｍＬ）中、（Ｒ）−２−（５−アミノ−１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（１．８ｇ、５．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．２４ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を１Ｎ ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、生成物を黒色泡状固体として得た（３ｇ、１００％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５６０．６、実測値 ５６１．７ （Ｍ＋１）＋。保持時間２．０５分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.31 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42−7.40 (m, 2H), 7.34−7.30 (m, 3H), 6.24 (s, 1H), 4.51−4.48 (m, 1H), 4.39−4.34 (m,2H), 4.08 (dd, J＝6.0, 8.3 Hz, 1H), 3.69 (t, J＝7.6 Hz, 1H), 3.58−3.51 (m, 2H), 1.48−1.45 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.34−1.33 (m, 6H), 1.18 (s, 3H) および 1.14−1.12 (m, 2H) ppm。
工程ｅ：（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を、メタノール（５２ｍＬ）中に溶解した。水（５．２ｍＬ）を添加し、次いでｐ−ＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（２０４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で４５分間加熱した。溶液を濃縮し、次いで酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３溶液の間に分配させた。酢酸エチル層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（５０−１００％酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、生成物をクリーム色の泡状固体として得た（１．３ｇ、４７％、ＳＦＣによりｅｅ＞９８％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５２０．５、実測値 ５２１．７ （Ｍ＋１）＋。保持時間１．６９分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.31 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42−7.38 (m, 2H), 7.3３−7.30 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 5.01 (d, J＝5.2 Hz, 1H), 4.90 (t, J＝5.5 Hz, 1H), 4.75 (t, J＝5.8 Hz, 1H), 4.40 (dd, J＝2.6, 15.1 Hz, 1H), 4.10 (dd, J＝8.7, 15.1 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.65−3.54 (m, 2H), 3.48−3.33 (m, 2H), 1.48−1.45 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.32 (s, 3H) および 1.14−1.11 (m, 2H) ppm。
（Ｓ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
工程ａ：（Ｓ）−ベンジル ２−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパノエートおよび（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル ２−（１−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパノエート
炭酸セシウム（２．７４ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５．６ｍＬ）中、ベンジル ２−（６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパノエート（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホネート（３．２１ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応物を、窒素雰囲気下で、８０℃にて６４時間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルと水の間に分配させた。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮した。上記の生成物の両方を含む粘性の褐色油状物である粗生成物を、さらに精製することなく直接用いた。（Ｓ）−ベンジル ２−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパノエート、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４７０．２、実測値 ４７１．５ （Ｍ＋１）＋。保持時間２．２２分。（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル ２−（１−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパノエート、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４９４．５、実測値 ４９５．５ （Ｍ＋１）＋。保持時間２．０３分。
工程ｂ：（Ｓ）−２−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
（Ｓ）−ベンジル ２−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパノエートおよび（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル ２−（１−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパノエートの粗反応混合物の混合物を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解し、氷水浴中で冷却した。ＬｉＡｌＨ４（２．８ｍＬの１Ｍ溶液、２．８ｍｍｏｌ）を滴下した。添加の完了後、反応物を５分間撹拌した。反応物を水（０．５ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ溶液（０．５ｍＬ）、次いで水（１．５ｍＬ）の添加により急冷した。混合物をセライトで濾過し、固体をＴＨＦおよび酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（３０−６０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、生成物を褐色油状物として得た（５０５ｍｇ、２工程で４９％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３６６．４、実測値 ３６７．３ （Ｍ＋１）＋。保持時間１．６８分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.34 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 7.65(d, J＝13.5 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.94 (t, J＝5.4 Hz, 1H), 4.64−4.60 (m, 1H), 4.52−4.42 (m, 2H), 4.14 (dd, J＝6.2, 8.4 Hz, 1H), 3.74 (dd, J＝7.0, 8.3 Hz, 1H), 3.63−3.53 (m,2H), 1.42 (s, 3H), 1.37 (m, 6H) および 1.19 (s, 3H) ppm。
工程ｃ：（Ｓ）−２−（５−アミノ−１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
（Ｓ）−２−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、エタノール（１５ｍＬ）中に溶解し、反応物をＮ２でフラッシュした。次いで、Ｐｄ−Ｃ（５０ｍｇ、５％重量）を添加した。反応物を再び窒素でフラッシュし、次いでＨ２（ａｔｍ）下で撹拌した。１時間後、生成物への部分的な変換がＬＣＭＳにより観察された。反応物をセライトを通して濾過し濃縮した。残渣を、上記の条件に再び付した。１時間後、ＬＣＭＳにより、生成物への完全な変換が示された。反応混合物をセライトを通して濾過した。濾液を濃縮して、生成物を黒色固体として得た（４２０ｍｇ、９１％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３３６．２、実測値 ３３７．５ （Ｍ＋１）＋。保持時間０．９０分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.17 (d, J＝12.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J＝9.0 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.78 (br s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.41−4.27 (m, 3H), 4.06(dd, J＝6.1, 8.3 Hz, 1H), 3.70−3.67 (m, 1H), 3.53 (dd, J＝10.7, 17.2 Hz, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.32 (s, 6H) および 1.21 (s, 3H) ppm。
工程ｄ：（Ｓ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
ＤＭＦ（３滴）を、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（１８７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（０．１３ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加した。３０分後、透明溶液が形成された。少量をピペリジンと混合して、酸塩化物が形成されたことを試験した。溶液をｒｏｔｏｖａｐ中で濃縮し、次いでトルエン（１ｍＬ）を添加し、混合物を再び濃縮した。トルエン工程をもう一度繰り返し、残渣を高真空下に１０分間置いた。次いで、酸塩化物をジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解し、ジクロロメタン（４ｍＬ）中、（Ｓ）−２−（５−アミノ−１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応物を室温で４５分間撹拌した。反応物を１Ｎ ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、生成物を黒色泡状固体として得た（３２０ｍｇ、９６％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５６０．６、実測値 ５６１．５ （Ｍ＋１）＋。保持時間２．０５分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.31 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42−7.40 (m, 2H), 7.34−7.30 (m, 3H), 6.24 (s, 1H), 4.84 (t, J＝5.5 Hz, 1H), 4.51−4.46 (m, 1H), 4.41−4.32 (m, 2H), 4.08 (dd, J＝6.0, 8.3 Hz, 1H), 3.71−3.67 (m, 1H), 3.58−3.50 (m, 2H), 1.48−1.45 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.34−1.33 (m, 6H), 1.18 (s, 3H) および 1.14−1.12 (m, 2H) ppm。
工程ｅ：（Ｓ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
（Ｓ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２９０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）中に溶解した。水（０．５ｍＬ）を添加し、次いでｐ−ＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で４５分間加熱した。次いで、溶液を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３溶液の間に分配させた。酢酸エチル層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（５０−１００％酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、生成物をクリーム色の泡状固体として得た（１４６ｍｇ、５４％、ＳＦＣによりｅｅ＞９７％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５２０．５、実測値 ５２１．５ （Ｍ＋１）＋。保持時間１．６７分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.31 (s, 1H), 7.53 (d, J＝1.1 Hz, 1H), 7.42−7.37 (m, 2H), 7.33−7.30 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 5.01 (d, J＝5.0 Hz, 1H), 4.91 (t, J＝5.5 Hz, 1H), 4.75 (t, J＝5.8 Hz, 1H), 4.42−4.38 (m, 1H), 4.10 (dd, J＝8.8, 15.1 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.64−3.54 (m, 2H), 3.48−3.33 (m, 2H), 1.48−1.45 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.32 (s, 3H) および 1.14−1.11 (m, 2H) ppm。
（Ｒ）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
（Ｒ）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸および２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドールから、実施例７２と同様の実験方法を用いて製造した。
（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸および２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドールから、実施例７２と同様の実験方法を用いて製造した。
(Ｒ)−Ｎ−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−(２，３−ジヒドロキシプロピル)−１Ｈ−インドール−５−イル)−１−(３，４−ジヒドロキシフェニル)シクロプロパンカルボキサミド
(Ｒ)−Ｎ−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−(２，３−ジヒドロキシプロピル)−１Ｈ−インドール−５−イル)−１−(３，４−ジヒドロキシフェニル)シクロプロパンカルボキサミドを、実施例７２ from １−(３，４−ジヒドロキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸および２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドールから、実施例７２と同様の実験方法を用いて製造した。
(Ｒ)−Ｎ−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−(２，３−ジヒドロキシプロピル)−１Ｈ−インドール−５−イル)−１−(２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド
(Ｒ)−Ｎ−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−(２，３−ジヒドロキシプロピル)−１Ｈ−インドール−５−イル)−１−(２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドを、１−(２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル)シクロプロパンカルボン酸および２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドールから、実施例７２と同様の実験方法を用いて製造した。
化学分野の当業者は、下記の表３の化合物を含む本発明の化合物を合成するための公知の合成方法と合わせて、実施例およびスキームを用いることができる。
表３：例示化合物の物理的データ
化合物のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ矯正（correction）特性を検出および測定するためのアッセイ
化合物のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ調節特性をアッセイするための光学的膜電位方法
該アッセイは、ＮＩＨ３Ｔ３細胞における機能的ΔＦ５０８−ＣＦＴＲの増大を読み出すために、蛍光プレートレーダー（例えば、FLIPR III, Molecular Devices, Inc.）を用いて膜電位の変化を測定するために蛍光電圧検出色素を利用する。応答の駆動力は、細胞を予め化合物で処理し、その後、電圧検出色素を充填した後の、単回液体添加工程によるチャネル活性化と関連する塩化物イオン勾配の構築である。
矯正化合物の同定
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲと関係する輸送障害を矯正する小分子を同定するため、単一付加（single−addition）ＨＴＳアッセイフォーマットを開発した。細胞を含むアッセイプレートを、３７℃、５％ＣＯ２、９０％湿度で組織培養インキュベーター中、〜２−４時間インキュベートする。次いで、細胞を、アッセイプレートの底に接着後に、化合物暴露様に準備する。
細胞を、血清不含有媒体中、試験化合物の存在または不存在下（陰性対照）で、３７℃、５％ＣＯ２、９０％湿度の組織培養インキュベーター中、１６−２４時間インキュベートした。その後、細胞をクレブスリンゲル溶液で３回濯ぎ、電位感受性再分布色素を充填した。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを活性化するため、１０μＭフォルスコリンおよびＣＦＴＲ増強剤、ゲニステイン（２０μＭ）を、各ウェルにＣｌ−不含有媒体と共に添加した。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性化に応答してＣｌ−排出を促進するＣｌ−不含有媒体の添加およびその結果の膜脱分極を、電位感受性色素を用いて光学的に測定した。
増強化合物の同定
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲの増強剤を同定するため、二重付加（double−addition）ＨＴＳアッセイフォーマットを開発した。このＨＴＳアッセイは、温度矯正ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ ＮＩＨ ３Ｔ３細胞において、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲの開閉（伝導性）の増強を測定するために、ＦＬＩＰＲ ＩＩＩ上で膜電位の変化を測定するための蛍光電位感受性色素を利用する。応答の駆動力は、細胞を予め増強化合物（または、ＤＭＳＯビヒクル対照）で処理し、その後、再分配色素を充填した後の、ＦＬＩＰＲ ＩＩＩのような蛍光プレートレーダーを用いる単回液体添加工程における、フォルスコリンでのチャネル活性化と関連する塩素イオン勾配である。
溶液：浴溶液＃１：ＮａＣｌ １６０ｍＭ、ＫＣｌ ４．５ｍＭ、ＣａＣｌ２ ２ｍＭ、ＭｇＣｌ２ １ｍＭ、ＨＥＰＥＳ １０ｍＭ、ＮａＯＨでｐＨ７．４。
塩化物不含有浴溶液：浴溶液＃１中塩化物塩を、グルコン酸塩に置き換える。
細胞培養
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定に発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、膜電位の光学的測定に用いた。細胞を、１７５ｃｍ２培養フラスコ中、２ｍＭグルタミン、１０％ウシ胎仔血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ、および２５ｍＭ ＨＥＰＥＳを添加したダルベッコの修飾イーグルス媒体中で、３７℃にて５％ＣＯ２下で、９０％湿度にて維持した。全ての光学アッセイに関して、細胞を、３８４ウェルマトリゲル−コートしたプレート中〜２０，０００／ウェルで播種し、３７℃で２時間培養し、その後、増強剤アッセイのために２７℃で２４時間培養した。矯正アッセイに関して、細胞を１６−２４時間、化合物を含有または不含有下、２７℃または３７℃で培養した。
化合物のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ調節特性をアッセイするための電気生理的アッセイ
１．ユッシングチャンバーアッセイ
ユッシングチャンバー実験を、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを発現する極性化上皮細胞で行い、光学的アッセイで同定したΔＦ５０８−ＣＦＴＲモジュレーターをさらに特徴付けた。非ＣＦおよびＣＦ気道上皮細胞を、既報の培養された気管支組織から単離し（Galietta, L.J.V., Lantero, S., Gazzolo, A., Sacco, O., Romano, L., Rossi, G.A., ＆ Zegarra−Moran, O. (1998) In vitro Cell. Dev. Biol. 34, 478−481）、ＮＩＨ３Ｔ３−馴化培地で予めコーティングしたCostar（商標）Snapwell（登録商標）フィルター上にプレーティングした。４日後、頂端部媒体（apical media）を除去し、細胞を、使用前に＞１４日間、気液界面で増殖させた。この結果、繊毛化した完全分化したカラム化細胞の単層が得られ、それは気道上皮の特徴を示す。非ＣＦ ＨＢＥを、何らかの公知の肺疾患を有さない非喫煙者から単離した。ＣＦ−ＨＢＥを、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲのホモ接合体患者から単離した。
Costar（商標）Snapwell（登録商標）細胞培養インサート上で増殖したＨＢＥを、ユッシングチャンバー（Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA）中にマウントし、基底外側から頂端部のＣｌ−勾配（ＩＳＣ）の存在下、経上皮抵抗性および短絡回路電流を、電圧固定システム（Department of Bioengineering, University of Iowa, IA）を用いて測定した。簡単には、ＨＢＥを、電圧固定記録条件（Ｖｈｏｌｄ＝０ｍＶ）下、３７℃で調べた。基底外側溶液は、１４５ｍＭ ＮａＣｌ、０．８３ｍＭ Ｋ２ＨＰＯ４、３．３ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、１．２ｍＭ ＭｇＣｌ２、１．２ｍＭ ＣａＣｌ２、１０ｍＭ グルコース、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ＮａＯＨでｐＨ７．３５に合わせた）を含み、頂端部溶液は、１４５ｍＭ グルコン酸Ｎａ、１．２ｍＭ ＭｇＣｌ２、１．２ｍＭ ＣａＣｌ２、１０ｍＭ グルコース、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ＮａＯＨでｐＨ７．３５に合わせた）を含んでいた。
矯正化合物の同定
典型的なプロトコールは、基底側から頂端膜のＣｌ−濃度勾配を利用した。この勾配を設定するため、通常のリンゲル溶液を基底側膜に用い、一方、頂端ＮａＣｌを、等モルのグルコン酸ナトリウムに置き換え（ＮａＯＨを用いてｐＨ７．４に滴定）、上皮を横切る大きなＣｌ−濃度勾配を得た。全ての実験を、無傷の単層で行った。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを完全に活性化するため、頂端側に、フォルスコリン（１０μＭ）、ＰＤＥ阻害物質、ＩＢＭＸ（１００μＭ）およびＣＦＴＲ増強剤、ゲニステイン（５０μＭ）を添加した。
他の細胞タイプにおける観察として、△Ｆ５０８−ＣＦＴＲを発現する、ＦＲＴ細胞およびＣＦ罹患患者から単離したヒト気管支上皮細胞（ＣＦ−ＨＢＥ）の低温でのインキュベートは、細胞膜でのＣＦＴＲの機能的密度を増大する。矯正化合物の活性を決定するため、細胞を試験化合物と共に２４−４８時間３７℃にてインキュベートし、その後、３回洗浄して、記録した。化合物処理した細胞におけるｃＡＭＰ−およびゲニステイン−仲介ＩＳＣを、３７℃対照に標準化し、ｗｔ−ＨＢＥにおけるＣＦＴＲ活性の活性％として現した。細胞と矯正化合物のプレインキュベーションは、３７℃対照と比較して、ｃＡＭＰ−およびゲニステイン−仲介ＩＳＣを顕著に増大した。
増強化合物の同定
典型的なプロトコールは、基底側から頂端膜のＣｌ−濃度勾配を利用した。この勾配を設定するため、通常のリンゲル溶液を基底側膜に用い、一方、頂端ＮａＣｌを、等モルのグルコン酸ナトリウムに置き換え（ＮａＯＨを用いてｐＨ７．４に滴定）、上皮を横切る大きなＣｌ−濃度勾配を得た。フォルスコリン（１０μＭ）および全ての試験化合物を、頂端側の細胞培養インサートに添加した。推定上のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ増強剤の効果を、公知の増強剤であるゲニステインのそれと比較した。
２．パッチクランプ記録
ΔＦ５０８−ＮＩＨ３Ｔ３細胞中、全Ｃｌ−電流を、既報の有孔パッチ記録構成（Rae, J., Cooper, K., Gates, P., ＆ Watsky, M. (1991) J. Neurosci. Methods 37, 1５−26）を用いて測定した。電圧−クランプ記録を、Axopatch 200B パッチクランプ増幅器（Axon Instruments Inc., Foster City, CA）を用いて２２℃で行った。ピペット溶液は、１５０ｍＭ Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン（ＮＭＤＧ）−Ｃｌ、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１０ｍＭ ＥＧＴＡ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳおよび２４０μｇ／ｍｌアンホテリシン−Ｂ（ＨＣｌでｐＨ７．３５に合わせた）を含んでいた。細胞外培地は、１５０ｍＭ ＮＭＤＧ−Ｃｌ、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ＨＣｌでｐＨ７．３５に合わせた）を含んでいた。パルス発生、データ収集および分析を、Ｃｌampex 8に接続されたDigidata 1320 Ａ／Ｄインターフェースを備えたＰＣ（Axon Instruments Inc.）を用いて実施した。活性化するために、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ、１０μＭ フォルスコリンおよび２０μＭ ゲニステインを浴に添加し、電流電圧関係を３０秒毎にモニターした。
矯正化合物の同定
細胞膜における機能的△Ｆ５０８−ＣＦＴＲの密度を増大するための矯正化合物の活性を決定するため、本発明者らは、上記の有孔パッチ−記録技術を矯正化合物で２４時間処理後の電流密度を測定するために用いた。△Ｆ５０８−ＣＦＴＲを完全に活性化するため、１０μＭフォルスコリンおよび２０μＭゲニステインを細胞に添加した。本発明の記録条件下で、２７℃で２４時間インキュベート後の電流密度は、３７℃で２４時間インキュベート後に観察される密度よりも高かった。これらの結果は、細胞膜における△Ｆ５０８−ＣＦＴＲの密度に対する低温インキュベートの公知の効果と一致する。ＣＦＴＲ電流密度に対する矯正化合物の効果を決定するため、細胞を、３７℃で２４時間、１０μＭの試験化合物と共にインキュベートし、電流密度を２７℃および３７℃対照と比較した（％活性）。記録の前に、細胞を細胞外記録培地で３回洗浄して、残っている試験化合物を除去した。１０μＭの矯正化合物とのプレインキュベーションは、３７℃対照と比較して、ｃＡＭＰ−およびゲニステイン−依存性電流を顕著に増大した。
増強化合物の同定
△Ｆ５０８−ＣＦＴＲを安定に発現するＮＩＨ３Ｔ３細胞における巨視的ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ Ｃｌ−電流（ＩΔＦ５０８）を増大するΔＦ５０８−ＣＦＴＲ増強剤の能力もまた、有孔パッチ−記録技術を用いて調査した。光学アッセイで同定された増強剤は、光学アッセイにおいて同様の効力および観察された効果を有するＩΔＦ５０８において用量依存的増大を引き起こした。試験した全ての細胞において、増強剤適用前および適用中の逆転電位は、約−３０ｍＶであって、それは、計算されたＥＣｌである（−２８ｍＶ）。
細胞培養
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定に発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、全細胞記録に用いた。該細胞を、１７５ｃｍ２培養フラスコ中、２ｍＭグルタミン、１０％ウシ胎仔血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ、および２５ｍＭ ＨＥＰＥＳを添加したダルベッコの修飾イーグルス培地中、５％ＣＯ２および９０％湿度にて、３７℃で維持した。全細胞記録のために、２，５００−５，０００細胞を、ポリ−Ｌ−リシン−コートしたガラスのカバースリップ上に播種し、２７℃にて２４−４８時間培養し、その後、増強剤の活性を試験するために用いた；そして、矯正体の活性を測定するために、３７℃にて矯正化合物の有無においてインキュベートした。
３．単一チャネル記録
ＮＩＨ３Ｔ３細胞において安定に発現される温度修正ΔＦ５０８−ＣＦＴＲの単一チャネル活性および増強化合物の活性を、Axopatch 200B patch−clamp amplifier （Axon Instruments Inc.）を用いて、既報（Dalemans, W., Barbry, P., Champigny, G., Jallat, S., Dott, K., Dreyer, D., Crystal, R.G., Pavirani, A., Lecocq, J−P., Lazdunski, M. (1991) Nature 354, 52６−528）の通り切り離した内側−外側細胞膜パッチを用いて観察した。ピペットは、１５０ｍＭ ＮＭＤＧ、１５０ｍＭ アスパラギン酸、５ｍＭ ＣａＣｌ２、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、および１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（トリス塩基でｐＨ７．３５に合わせた）を含んでいた。浴は、１５０ｍＭ ＮＭＤＧ−Ｃｌ、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、５ｍＭ ＥＧＴＡ、１０ｍＭ ＴＥＳおよび１４ｍＭ トリス塩基（ＨＣｌでｐＨ７．３５に合わせた）を含んでいた。切除後、野生型およびΔＦ５０８−ＣＦＴＲの両方ともが、１ｍＭ Ｍｇ−ＡＴＰ、７５ｎＭ ｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼの触媒サブユニット（ＰＫＡ； Promega Corp. Madison, WI）、およびタンパク質ホスファターゼの阻害のための１０ｍＭ ＮａＦの添加により活性化され、それは電流低下を阻止した。ピペット電位は、８０ｍＶで維持した。チャネル活性を、≦２活性チャネルを含む膜パッチから分析した。同時に開く最大数が、実験コース中、活性チャネルの数を決定した。単一チャネル電位振幅を決定するため、１２０秒のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性から記録されたデータを、１００Ｈｚで“オフライン”フィルター処理し、次いで、Bio−Patch Analysisソフトウェア（Bio−Logic Comp. France）を用いてマルチガウス関数に合わせた、全ての振幅点ヒストグラムを構築するために用いた。顕微鏡的総電位および開確率（Ｐｏ）が、１２０秒のチャネル活性から決定された。Ｐｏを、Ｂｉｏ−Ｐａｔｃｈソフトウェアを用いて決定するか、またはＰｏ＝Ｉ／ｉ（Ｎ）（式中、Ｉ＝平均電流、ｉ＝単一チャネル電位振幅であり、Ｎ＝パッチにおける活性チャネルの数である。）の関係から決定した。
細胞培養
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定に発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、切除した膜のパッチクランプ記録に用いた。該細胞を、１７５ｃｍ２培養フラスコ中、２ｍＭグルタミン、１０％ウシ胎仔血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ、および２５ｍＭ ＨＥＰＥＳを添加したダルベッコの修飾イーグルス培地中、５％ＣＯ２および９０％湿度で、３７℃にて維持した。単一チャネル記録のため、２，５００−５，０００細胞を、ポリ−Ｌ−リシン−コートしたガラスのカバースリップ上に播種し、２７℃で２４−４８時間インキュベートし、その後使用した。
表１の化合物は、上記のアッセイで測定された通り、矯正活性を示すことが見いだされた。
本発明の化合物は、ＡＴＰ結合カセット輸送体のモジュレーターとして有用である。上記の方法を用いて、本発明の化合物の活性、すなわちＥＣ５０は、約３．８ｎＭないし約１３．５μＭであると測定された。さらに、上記の方法を用いて、本発明の化合物の効力は、約３５％ないし約１１０％であると測定された。
表４において、以下の意味が適用される：
ＥＣ５０：“＋＋＋”は、＜２ｕＭを意味する；“＋＋”は、２ｕＭないし５ｕＭを意味する；“＋”は、５ｕＭないし２５ｕＭを意味する。
％効果：“＋”は、＜２５％を意味する；“＋＋”は、２５％ないし１００％を意味する；“＋＋＋”は、＞１００％を意味する。
他の態様
本発明をその詳細な記載と関連して記載しているが、前記は説明を意図するものであり、本発明の範囲を制限するものではなく、それは添付の特許請求の範囲により定義されるものであることは理解されるべきである。他の局面、利点および修飾は、特許請求の範囲の範囲内である。

Claims (82)

  1. 式ＩＩ：

    ［式中、それぞれ独立して、
    Ｒは、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３であるか、または２個のＲは、一体となって、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２Ｏ−または−ＯＣＦ２Ｏ−を形成し；
    Ｒ１は、Ｈまたは２個までのＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ２は、ＨまたはＦであり；
    Ｒ３は、ＨまたはＣＮであり；
    Ｒ４は、Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋(ＣＨ３)３、または−ＣＨ2ＣＨ２ＯＨであり；そして、
    Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨであるか、またはＲ4およびＲ５は、一体となって縮合ピロリジン環を形成する。］
    で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  2. ２個のＲが、一体となって、−ＯＣＦ２Ｏ−を形成し、Ｒ１がＨであり、そしてＲ２がＦである、請求項１記載の化合物。
  3. ２個のＲが、一体となって、−ＯＣＦ２Ｏ−を形成し、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、そしてＲ３がＨである、請求項１記載の化合物。
  4. ２個のＲが、一体となって、−ＯＣＦ２Ｏ−を形成し、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４がＨである、請求項１記載の化合物。
  5. ２個のＲが、一体となって、−ＯＣＦ２Ｏ−を形成し、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４が、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋(ＣＨ３)３である、請求項１記載の化合物。
  6. ２個のＲが、一体となって、−ＯＣＦ２Ｏ−を形成し、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ4が、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨである、請求項１記載の化合物。
  7. ２個のＲが、一体となって、−ＯＣＦ2Ｏ−を形成し、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４が、(Ｒ)−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨである、請求項１記載の化合物。
  8. ２個のＲが、一体となって、−ＯＣＦ２Ｏ−を形成し、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４が、(Ｓ)−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨである、請求項１記載の化合物。
  9. ２個のＲが、一体となって、−ＯＣＦ２Ｏ−を形成し、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４およびＲ５が、一体となって、縮合ピロリジン環を形成する、請求項１記載の化合物。
  10. ２個のＲが、一体となって、−ＯＣＨ２Ｏ−を形成し、Ｒ１がＨであり、そしてＲ２がＦである、請求項１記載の化合物。
  11. ２個のＲが、一体となって、−ＯＣＨ２Ｏ−を形成し、Ｒ1がＨであり、Ｒ２がＦであり、そしてＲ３がＨである、請求項１記載の化合物。
  12. ２個のＲが、一体となって、−ＯＣＨ２Ｏ−を形成し、Ｒ1がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４が、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨである、請求項１記載の化合物。
  13. ２個のＲが、一体となって、−ＯＣＨ２Ｏ−を形成し、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４が、（Ｒ）−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである、請求項１記載の化合物。
  14. ２個のＲが、一体となって、−ＯＣＨ２Ｏ−を形成し、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４が、（Ｓ）−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである、請求項１記載の化合物。
  15. 式ＩＩａ：

    ［式中、Ｒ４は、Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；そして、
    Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨであるか、またはＲ４およびＲ５は、一体となって、縮合ピロリジン環を形成する。］
    で示される請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ４が、（Ｒ）−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、（Ｓ）−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、請求項１５記載の化合物。
  17. Ｒ５が、ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ２ＯＨである、請求項１５記載の化合物。
  18. Ｒ４が、（Ｒ）−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、（Ｓ）−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；そして、Ｒ５が、ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ２ＯＨである、請求項１５記載の化合物。
  19. 表１から選択される化合物。
  20. （ｉ）請求項１記載の化合物；および、
    （ｉｉ）薬学的に許容される担体
    を含む、医薬組成物。
  21. 粘液溶解薬、気管支拡張薬、抗生物質、抗感染剤、抗炎症剤、ＣＦＴＲ修正剤、ＣＦＴＲ増強剤、または栄養剤から選択される追加薬剤をさらに含む、請求項２０記載の組成物。
  22. 細胞膜中の機能的ＡＢＣ輸送体の数を増大する方法であって、該細胞と、式ＩＩ：

    ［式中、それぞれ独立して、
    Ｒが、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３であるか、または２個のＲが、一体となって、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２Ｏ−または−ＯＣＦ２Ｏ−であり；
    Ｒ１が、Ｈ、または２個までのＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ２が、ＨまたはＦであり；
    Ｒ３が、ＨまたはＣＮであり；
    Ｒ４が、Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；そして、
    Ｒ５が、Ｈ、ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨであるか、またはＲ４およびＲ５が、一体となって、縮合ピロリジン環を形成する。］
    で示される化合物を接触させる工程を含む、方法。
  23. ＡＢＣ輸送体がＣＦＴＲである、請求項２２記載の方法。
  24. ２個のＲが、一体となって、−ＯＣＦ２Ｏ−であり、Ｒ１がＨであり、そしてＲ２がＦである、請求項２２記載の方法。
  25. ２個のＲが、一体となって、−ＯＣＦ２Ｏ−であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、そしてＲ３がＨである、請求項２２記載の方法。
  26. ２個のＲが、一体となって、−ＯＣＦ２Ｏ−であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４がＨである、請求項２２記載の方法。
  27. ２個のＲが、一体となって、−ＯＣＦ２Ｏ−であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４が−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３である、請求項２２記載の方法。
  28. ２個のＲが、一体となって、−ＯＣＦ２Ｏ−であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４が−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである、請求項２２記載の方法。
  29. ２個のＲが、一体となって、−ＯＣＦ２Ｏ−であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４が、（Ｒ）−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである、請求項２２記載の方法。
  30. ２個のＲが、一体となって、−ＯＣＦ２Ｏ−であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４が（Ｓ）−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである、請求項２２記載の方法。
  31. ２個のＲが、一体となって、−ＯＣＦ２Ｏ−であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４およびＲ５が、一体となって、縮合ピロリジン環を形成する、請求項２２記載の方法。
  32. ２個のＲが、一体となって、−ＯＣＨ２Ｏ−であり、Ｒ１がＨであり、そしてＲ２がＦである、請求項２２記載の方法。
  33. ２個のＲが、一体となって、−ＯＣＨ２Ｏ−であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、そしてＲ３がＨである、請求項２２記載の方法。
  34. ２個のＲが、一体となって、−ＯＣＨ２Ｏ−であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４が、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである、請求項２２記載の方法。
  35. ２個のＲが、一体となって、−ＯＣＨ２Ｏ−であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４が、（Ｒ）−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである、請求項２２記載の方法。
  36. ２個のＲが、一体となって、−ＯＣＨ２Ｏ−であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４が、（Ｓ）−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである、請求項２２記載の方法。
  37. 化合物が、式ＩＩａ：

    ［式中、Ｒ４が、Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；そして、
    Ｒ５が、Ｈ、ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨであるか、またはＲ４およびＲ５が、一体となって、縮合ピロリジン環を形成する。］
    で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項２２記載の方法。
  38. Ｒ４が、（Ｒ）−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、（Ｓ）−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、請求項３７記載の方法。
  39. Ｒ５が、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ２ＯＨである、請求項３７記載の方法。
  40. Ｒ４が、Ｒ）−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、（Ｓ）−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；そして、Ｒ５が、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ２ＯＨである、請求項３７記載の方法。
  41. 化合物が表１から選択される、請求項２２記載の方法。
  42. ＡＢＣ輸送体活性が関係する患者における状態、疾患、または障害の処置方法であって、該患者に、式ＩＩ：

    ［式中、それぞれ独立して、
    Ｒが、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３であるか、または２個のＲが、一体となって、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２Ｏ−または−ＯＣＦ２Ｏ−であり；
    Ｒ１が、Ｈ、または２個までのＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ２が、ＨまたはＦであり；
    Ｒ３が、ＨまたはＣＮであり；
    Ｒ４が、Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；そして、
    Ｒ５が、Ｈ、ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨであるか、またはＲ４およびＲ５が、一体となって、縮合ピロリジン環を形成する。］
    で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む、方法。
  43. ２個のＲが、一体となって、−ＯＣＦ２Ｏ−であり、Ｒ１がＨであり、そしてＲ２がＦである、請求項４２記載の方法。
  44. ２個のＲが、一体となって、−ＯＣＦ２Ｏ−であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、そしてＲ３がＨである、請求項４２記載の方法。
  45. ２個のＲが、一体となって、−ＯＣＦ２Ｏ−であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４がＨである、請求項４２記載の方法。
  46. ２個のＲが、一体となって、−ＯＣＦ２Ｏ−であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４が、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３である、請求項４２記載の方法。
  47. ２個のＲが、一体となって、−ＯＣＦ２Ｏ−であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４が、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである、請求項４２記載の方法。
  48. ２個のＲが、一体となって、−ＯＣＦ２Ｏ−であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４が、（Ｒ）−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである、請求項４２記載の方法。
  49. ２個のＲが、一体となって、−ＯＣＦ２Ｏ−であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４が、（Ｓ）−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである、請求項４２記載の方法。
  50. ２個のＲが、一体となって、−ＯＣＦ２Ｏ−であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４およびＲ５が、一体となって、縮合ピロリジン環を形成する、請求項４２記載の方法。
  51. ２個のＲが、一体となって、−ＯＣＨ２Ｏ−であり、Ｒ１がＨであり、そしてＲ２がＦである、請求項４２記載の方法。
  52. ２個のＲが、一体となって、−ＯＣＨ２Ｏ−であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、そしてＲ３がＨである、請求項４２記載の方法。
  53. ２個のＲが、一体となって、−ＯＣＨ２Ｏ−であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４が、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである、請求項４２記載の方法。
  54. Ｔ２個のＲが、一体となって、−ＯＣＨ２Ｏ−であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４が、（Ｒ）−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである、請求項４２記載の方法。
  55. ２個のＲが、一体となって、−ＯＣＨ２Ｏ−であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４が、（Ｓ）−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである、請求項４２記載の方法。
  56. 化合物が、式ＩＩａ：

    ［式中、Ｒ４が、Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；そして、
    Ｒ５が、Ｈ、ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨであるか、またはＲ４およびＲ５が、一体となって、縮合ピロリジン環を形成する。］
    で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項４２記載の方法。
  57. Ｒ４が、（Ｒ）−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、（Ｓ）−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、請求項５６記載の方法。
  58. Ｒ５が、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ２ＯＨである、請求項５６記載の方法。
  59. Ｒ４が、（Ｒ）−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、（Ｓ）−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；そして、Ｒ５が、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ２ＯＨである、請求項５６記載の方法。
  60. 化合物が表１から選択される、請求項４２記載の方法。
  61. 状態、疾患、または障害が、嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝血−線維素溶解欠損症、例えばプロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質代謝異常症、例えば家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク血症、リソソーム蓄積疾患、例えばアイセル病／偽ハーラー病、ムコ多糖症、サンドホッフ／テイ−サックス病、クリグラー−ナジャーＩＩ型、多発性内分泌腺症／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ（ｍｙｌｅｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ）欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカン糖鎖異常（ｇｌｙｃａｎｏｓｉｓ）ＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ｄｉ）、中枢性ｄｉ、腎性ＤＩ、シャルコー−マリー−トゥース症候群、ペリツェーウス−メルツバッヒャー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン病、脊髄小脳性運動失調１型、脊髄性および延髄性筋萎縮症、淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳障害、例えば遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病、ファブリー病、ストロイスラー−シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、角膜乾燥症またはシェーグレン病から選択される、請求項４２記載の方法。
  62. インビトロまたはインビボで、生物学的サンプルにおけるＡＢＣ輸送体またはその断片の活性の測定に用いるためのキットであって、下記：
    （ｉ）式ＩＩ

    ［式中、それぞれ独立して、
    Ｒが、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３であるか、または２個のＲが、一体となって、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２Ｏ−または−ＯＣＦ２Ｏ−であり；
    Ｒ１が、Ｈまたは２個までのＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ２が、ＨまたはＦであり；
    Ｒ３が、ＨまたはＣＮであり；
    Ｒ４が、Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；そして、
    Ｒ５が、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨであるか、またはＲ４およびＲ５が、一体となって、縮合ピロリジン環を形成する。］
    の化合物を含む第一の組成物；ならびに
    （ｉｉ）ａ）該組成物を生物学的サンプルと接触させるための指示書；および
    ｂ）該ＡＢＣ輸送体またはその断片の活性を測定するための指示書
    を含む、キット。
  63. ａ）追加組成物を生物学的サンプルと接触させるための指示書；
    ｂ）該ＡＢＣ輸送体またはその断片の活性を、該追加化合物の存在下で測定するための指示書；および
    ｃ）追加化合物の存在下における該ＡＢＣ輸送体の活性を、第一の組成物の存在下におけるＡＢＣ輸送体の密度と比較するための指示書
    をさらに含む、請求項６２記載のキット。
  64. キットを、ＣＦＴＲの密度を測定するために用いる、請求項６２記載のキット。
  65. ２個のＲが、一体となって、−ＯＣＦ２Ｏ−であり、Ｒ１がＨであり、そしてＲ２がＦである、請求項６２記載のキット。
  66. ２個のＲが、一体となって、−ＯＣＦ２Ｏ−であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、そしてＲ３がＨである、請求項６２記載のキット。
  67. ２個のＲが、一体となって、−ＯＣＦ２Ｏ−であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４がＨである、請求項６２記載のキット。
  68. ２個のＲが、一体となって、−ＯＣＦ２Ｏ−であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４が、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３である、請求項６２記載のキット。
  69. ２個のＲが、一体となって、−ＯＣＦ２Ｏ−であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４が、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである、請求項６２記載のキット。
  70. ２個のＲが、一体となって、−ＯＣＦ２Ｏ−であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４が、（Ｒ）−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである、請求項６２記載のキット。
  71. ２個のＲが、一体となって、−ＯＣＦ２Ｏ−であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４が、（Ｓ）−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである、請求項６２記載のキット。
  72. ２個のＲが、一体となって、−ＯＣＦ２Ｏ−であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４およびＲ５が、一体となって、縮合ピロリジン環を形成する、請求項６２記載のキット。
  73. ２個のＲが、一体となって、−ＯＣＨ２Ｏ−であり、Ｒ１がＨであり、そしてＲ２がＦである、請求項６２記載のキット。
  74. ２個のＲが、一体となって、−ＯＣＨ２Ｏ−であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、そしてＲ３がＨである、請求項６２記載のキット。
  75. ２個のＲが、一体となって、−ＯＣＨ２Ｏ−であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４が、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである、請求項６２記載のキット。
  76. ２個のＲが、一体となって、−ＯＣＨ２Ｏ−であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４が、（Ｒ）−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである、請求項６２記載のキット。
  77. ２個のＲが、一体となって、−ＯＣＨ２Ｏ−であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４が、（Ｓ）−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである、請求項６２記載のキット。
  78. 化合物が、式ＩＩａ：

    ［式中、Ｒ４が、Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；そして、
    Ｒ５が、Ｈ、ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨであるか、またはＲ４およびＲ５が、一体となって、縮合ピロリジン環を形成する。］
    で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項６２記載のキット。
  79. Ｒ４が、（Ｒ）−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、（Ｓ）−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、請求項７８記載のキット。
  80. Ｒ５が、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ２ＯＨである、請求項７８記載のキット。
  81. Ｒ４が、（Ｒ）−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、（Ｓ）−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；そして、Ｒ５が、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ２ＯＨである、請求項７８記載のキット。
  82. 化合物が表１から選択される、請求項６２記載のキット。
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