JP2003509429A - タンパク質チロシンホスファターゼ（ｐｔｐアーゼ）のモジュレーター - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、新規化合物、新規組成物、それらの使用方法、およびそれらの製造方法を提供する。このような式（１）の化合物は、PTP1B、T細胞PTP、を含むタンパク質チロシンホスファターゼ（PTPアーゼ）の薬理学的に有用な阻害剤であり、式（１）におけるn、m、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆およびR₇は、明細書においてより完全に定義されている。この化合物は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、グルコース耐性障害、インスリン抵抗性、肥満および他の疾患の治療に有用である。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の分野】

本発明は新規な化合物、それらの製造方法、それらの化合物を含んでなる組成
物、これらの化合物の薬剤としての使用およびそれらの治療における使用に関す
る。なお、式1のかかる化合物はPTP1B、CD45、SHP-1、SHP-2、PTPα、LARおよび
HePTPなどのタンパク質チロシンホスファターゼ(PTPアーゼ)の薬理上有用な阻害
剤である。

【化８】

【０００２】 式中、ｎ、m、X、Y、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅およびR₆は以下でさらに十分定義する
。

【０００３】 PTPアーゼは代謝、成長、増殖、および分化に関与する基本的な細胞のシグナ
ル伝達機構の細胞内調節(modulation and regulation)に主要な役割を果たすこ
とが分かっている(Hunter, Phil. Trans. R. Soc. Lond. B 353: 583-605 (1998
); Chan et al., Annu. Rev. Immunol. 12: 555-592 (1994); Zhang, Curr. Top
. Cell. Reg. 35: 21-68 (1997); Matozaki and Kasuga, Cell. Signal. 8: 113
-19 (1996); Flint et al., The EMBO J. 12: 1937-46 (1993); Fischer et al.
, Science 253:401-6 (1991))。チロシンホスファターゼの過剰発現または活性
の変更はまた、種々の疾病の症状および進行の一因となり得る(Wiener, et al.,
J. Natl. cancer Inst. 86: 372-8 (1994); Hunter and Cooper, Ann. Rev. Bi
ochem, 54: 897-930 (1985))。さらに、これらのPTPアーゼの阻害はI型およびII
型糖尿病、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨粗鬆症ならびに種々の形態の
癌など、ある種の疾病を治療する助けとなり得ることを示唆する証拠が増えつつ
ある。 5252-263:1397-b-PTP-PTP-colony-270: 20824-16104 (1993), Brady-

【発明の背景】

タンパク質のリン酸化は今や、種々のステージの細胞機能の際にシグナルを伝
達および調節するために細胞に利用される重要な機構であると十分認識されてい
る(Hunter, Phil. Trans. R. Soc. Lond. B 353: 583-605 (1998); Chan et al.
, Annu. Rev. Immunol. 12: 555-592 (1994); Zhang, Curr. Top. Cell. Reg. 3
5: 21-68 (1997); Matozaki and Kasuga, Cell. Signal. 8: 113-19 (1996); Fi
scher et al., Science 253: 401-6 (1991); Flint et al., EMBO J. 12: 1937-
46 (1993))。少なくとも2つの主要な種のホスファターゼが存在する：(1)セリン
またはトレオニン部分にリン酸基を含むタンパク質(またはペプチド)をリン酸化
するもの(Ser/Thrホスファターゼと呼ばれる)および(2)アミノ酸チロシンからリ
ン酸基を除去するもの(タンパク質チロシンホスファターゼ、すなわちPTPアーゼ
またはPTPと呼ばれる)。

【０００４】 PTPアーゼとは、a)細胞内または非トランスメンブランPTPアーゼと、b)受容体
型またはトランスメンブランPTPアーゼの2軍に分類できる酵素の一ファミリーで
ある。

【０００５】 細胞内PTPアーゼ： 既知の細胞内型PTPアーゼの大部分は220-240のアミノ酸
残基からなる1つの保存された触媒ホスファターゼドメインを含んでいる。PTPア
ーゼドメインの外側の領域は細胞内PTPアーゼを細胞下に局在させる重要な役割
を果たすと考えられている(Mauro, L.J. and Dixon, J.E. TIBS 19: 151-155 (1
994))。精製および同定された最初の細胞内PTPアーゼはPTP1Bであり、これはヒ
ト胎盤から単離されたものであった(Tonks et al., J. Biol. Chem. 263: 6722-
6730 (1988))。その後間もなく、PTP1Bがクローニングされた(Charbonneau et a
l., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86: 5252-5256 (1989); Chernoff et al., Pr
oc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 2735-2789 (1989))。その他の細胞内PTPアーゼ
の例としては、(1)T細胞PTPアーゼ/TC-PTP (Cool et al. Proc. Natl. Acad. Sc
i. USA 86: 5257-5261 (1989))、(2)ラット脳PTPアーゼ(Guan et al., Proc. Na
tl. Acad. Sci. USA 87: 1501-1502 (1990))、(3)神経ホスファターゼSTEP (Lom
broso et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 7242-7246 (1991))、(4)エズ
リンドメインを含有するPTPアーゼ：PTPMEG1 (Gu et al., Proc. Natl. Acad. S
ci. USA 88: 5867-57871 (1991))、PTPH1 (Yang and Tonks, Proc. Natl. Acad.
Sci. USA 88: 5949-5953 (1991))、PTPD1およびPTPD2 (Moller et al., Proc.
Natl. Acad. Sci. USA 91: 7477-7481 (1994))、FAP-1/BAS (Sato et al., Scie
nce 268: 411-415 (1995); Banville et al., J. Biol. Chem. 269: 22320-2232
7 (1994); Maekawa et al., FEBS Letters 337: 200-206 (1994))、およびSH2ド
メインを含有するPTPアーゼ：PTP1C/SH-PTP1/SHP-1 (Plutzky et al., Proc. Na
tl. Acad. Sci. USA 89: 1123-1127 (1992); Shen et al., Nature Lond. 352:
736-739 (1991))、およびPTP1D/Syp/SH-PTP2/SHP-2 (Vogel et al., Science 25
9: 1611-1614 (1993); Feng et al., Science 259: 1607-1611 (1993); Bastein
et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 196: 124-133 (1993))が挙げられる。

【０００６】 受容体型のPTPアーゼは、a)推定されるリガンド結合細胞外ドメイン、b)トラ
ンスメンブランセグメント、およびc)細胞内触媒領域からなる。受容体型PTPア
ーゼの推定されるリガンド結合細胞外ドメインの構造および大きさは極めて多様
である。これに対し、受容体型PTPアーゼの細胞内触媒領域は互いに、また細胞
内PTPアーゼと極めて相同である。大部分の受容体型PTPアーゼは2つのタンデム
に重複した触媒PTPアーゼドメインを有する。

【０００７】 同定された最初の受容体型PTPアーゼは(1)CD45/LCA (Ralph, S.J., EMBO J. 6
: 1251-1257 (1987))および(2)LAR (Streuli et al., J. Exp. Med. 168: 1523-
1530 (1988))であり、これらはPTP1Bとの相同性に基づいてこの酵素種に属する
ものと認識された(Charbonneau et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86: 5252
-5256 (1989))。CD45は高分子量糖タンパク質の一ファミリーであり、白血球細
胞表面糖タンパク質が最も豊富なものであり、もっぱら造血系の細胞で発現する
ものと思われる(Trowbridge and Thomas, Ann. Rev. Immunol. 12: 85-116 (199
4))。

【０００８】 CD45およびLARがPTPアーゼ系に属するものであると同定された後、すぐさまこ
の受容体型PTPアーゼ群の違うメンバーがいくつか同定およびクローニングされ
た。このように5種の異なるPTPアーゼ(3)PTPα、(4)PTPβ、(5)PTPδ、(6)PTPε
、(7)PTPζがある初期の研究で同定された(Krueger et al., EMBO J. 9: 3241-3
252 (1990))。その他の受容体型PTPアーゼの例としては、(8)PTPγ(Barnea et a
l., Mol. Cell. Biol. 13: 1497-1506 (1995))これは、PTPζ(Krueger and Sait
o, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 7417-7421 (1992))同様、細胞内領域にカ
ルボニックアンヒドラーゼ様ドメインを含む、(9)PTPμ(Gebbink et al., FEBS
Letters 290: 123-130 (1991))、(10)PTPκ(Jiang et al., Mol. Cell. Biol. 1
3: 2942-2951 (1993))が挙げられる。受容体型PTPアーゼは構造の違いに基づい
て次のサブタイプに分類できる(Fischer et al., Science 253: 401-406 (1991)
)：(I)CD45；(II)LAR、 PTPδ、(11)PTPσ；(III)PTP、(12)SAP-1 (Matozaki et
al., J. Biol. Chem. 269: 2075-2081 (1994))、(13)PTP-U2/GLEPP1 (Seimiya
et.al., Oncogene 10: 1731-1738 (1995); Thomas et al., J. Biol. Chem. 269
: 19953-19962 (1994))、および(14)DEP-1；(IV)PTPα、PTPε。III型を除くす
べての受容体型PTPアーゼは2つのPTPドメインを含む。新規なPTPアーゼが連続し
て同定されている。PTPアーゼ研究の初期には、PTPの数はタンパク質チロシンキ
ナーゼ(PTK)の数に見合ったものであると考えられていた(Hanks and Hunter, FA
SEB J. 9: 576-596 (1995))。しかし、c.エレガンス(c. elegans)の約90のオー
プンリーディングフレームがPTPのホールマークモチーフを含んでいるものの、
現在では「従来の」PTPアーゼの見積もりはヒトではおそらく100から200の間に
縮小するにちがいないと思われる。

【０００９】 PTPアーゼはタンパク質チロシンキナーゼと生物学的に相対するものである。
従ってPTPアーゼの1つの重要な機能はPTKの活性を制御、ダウンレギュレートす
ることである。しかし、PTPアーゼの機能についてはより複雑な姿が現れてきた
。例えばいくつかの研究では、いくつかのPTPアーゼが実際に細胞のシグナル伝
達の正のメディエーターとして作用することが示されている。一例として、SH2
ドメインを含有するSHP-2はインスリン刺激性のRas活性の(Noguchi et al., Mol
. Cell. Biol. 14: 6674-6682 (1994))、また成長因子により誘導される細胞分
裂促進シグナル伝達の(Xiao et al., J. Biol. Chem. 269: 21244-21248 (1994)
)正のメディエーターとして作用すると思われ、一方、相同なSHP-1は成長因子に
より刺激される増殖の負のレギュレーターとして作用すると思われる(Bignon an
d Siminovitch, Clin. Immunol. Immunopathol. 73: 168-179 (1994))。正のレ
ギュレーターとしてのPTPアーゼの別の例は、Src系のチロシンキナーゼの活性化
を定義するために計画された研究によってもたらされた。特に、いくつかの系統
の証拠は、CD45がおそらくFynおよびLckのC末端チロシンの脱リン酸化によって
造血細胞の活性化を正の方向に調節することを示している(Chan et al., Annu.
Rev. Immunol. 12: 555-592 (1994))。

【００１０】 PTPアーゼは種々の人工的な基質を用いて細胞および組織溶解物から独自に同
定・精製されたものであるので、それらの天然の脱リン酸機能はよく分かってい
ない。チロシンキナーゼによるチロシンのリン酸化は通常細胞増殖、細胞の形質
転換および細胞増殖と関連があることから、PTPアーゼもまたこれらの事柄と関
連があるものと推測された。この関連は今や多くのPTPアーゼでそうであること
が分かってきた。その構造が解明しようとする第1のPTPアーゼであったPTP1B(Ba
rford et al., Science 263: 1397-1404 (1994))はインスリンにより誘導される
卵母細胞の成熟に関与することが示されており(Flint et al., The EMBO J. 12:
1937-46 (1993))、また、この酵素の過剰発現がp185^{c-erb B2}関連の乳癌および
卵巣癌に関与することが示唆された(Wiener et al., J. Natl. cancer Inst. 86
: 372-8 (1994); Weiner et al., Am. J. Obstet. Gynecol. 170: 1177-883 (19
94))。癌との関連はPTP1Bの過剰発現が卵巣癌および乳癌におけるp185^{c-erb B2}
レベルと統計学的に相関していることを示唆する最近の証拠である。病因および
疾病の進行におけるPTP1Bの役割はまだ解明されていない。従ってPTPB１阻害剤
は、癌におけるPTP1Bの役割を明らかにする助けとなり、また、いくつかの症例
においてある種の癌に治療処置を提供し得る。

【００１１】 PTPアーゼ：インスリン受容体シグナル伝達経路/糖尿病 インスリンは種々の代謝プロセスの重要なレギュレーターであり、血中グルコ
ースの制御において鍵となる役割を果たす。その合成またはシグナル伝達に関す
る欠陥は新生糖尿病をもたらす。インスリンのインスリン受容体(IR)への結合は
βサブユニットの細胞内部分におけるいくつかのチロシン残基の急速な(自己)リ
ン酸化を引き起こす。インスリン受容体基質-1(IRS-1)をはじめ、その他の細胞
基質のチロシンリン酸化により、インスリン受容体チロシンキナーゼ(IRTK)の完
全な活性化を選るには、近接している3つのチロシン残基(チロシン1150ドメイン
)がすべてリン酸化されなければならない(Wilden et al., J. Biol. Chem. 267:
16660-16668 (1992): Myers and White, Diabetes 42: 643-650 (1993); Lee a
nd Pilch, Am. J. Physiol. 266: C319-C334 (1994); White et al., J. Biol.
Chem. 263: 2969-2980 (1988))。チロシントリプレットの機能のための構造基礎
は、その非リン酸化状態で自己阻害されることが示されているチロシン-1150IRT
Kの (Hubbard et al., Nature 372: 746-754 (1994))の、また活性化されたIRTK
(Hubbard. EMBO J. 16: 5572-5581 (1997))のX線結晶学的研究によって得られて
いる。

【００１２】 いくつかの研究では自己リン酸化されたIRTKの活性がin vitro脱リン酸化によ
り逆転し得ることが明らかに示されており(Goldstein, Receptor 3: 1-15 (1993
); Mooney and Anderson, J. Biol. Chem. 264: 6850-6857 (1989)に概説)、こ
こでは二および一リン酸化形態に比べ、三リン酸化チロシン-1150ドメインがタ
ンパク質チロシンホスファターゼ(PTPアーゼ)に対する最も感受性の高い標的で
ある(King et al., Biochem. J. 275: 413-418 (1991))。このチロシントリプレ
ットはIRTK活性の制御スイッチとして機能し、IRTKはPTPによって媒介されるin
vivo脱リン酸化により厳格に調節されると考えられる(Khan et al., J. Biol. C
hem. 264: 12931-12940 (1989); Faure et al., J. Biol. Chem. 267: 11251-11
221 (1992); Rothenberg et al., J. Biol. Chem. 266: 8302-8311 (1991))。PT
Pアーゼとインスリンシグナル伝達経路との緊密な関連は、インスリンがラット
肝癌細胞(Meyerovitch et al., Biochemistry 31: 10338-10344 (1992))とアロ
キサン性糖尿病ラット由来の肝臓(Boylan et al., J. Clin. Invest. 90: 174-1
79 (1992))とではPTPアーゼ活性を違った調節を行うという知見によってさらに
証明される。

【００１３】 最近まで、IRTK調節に関与するPTPアーゼの正体についてはほとんど分かって
いなかった。しかし、インスリン受容体に対して活性を有するPTPアーゼが存在
することは上記で示されたように証明することができる。さらに、強力なPTPア
ーゼ阻害剤である過バナジウム酸塩を完全な細胞に加えた場合、含脂肪細胞 (Fa
ntus et al., Biochemistry 28: 8864-8871 (1989); Eriksson et al., Diabeto
logia 39: 235-242 (1995))および骨格筋(Leighton et al., Biochem. J. 276:
289-292 (1991))ではほとんど完全なインスリン応答を得ることができる。さら
に、その他の研究では、新規な種のペルオキソバナジウム化合物がin vivoにお
いて有効な低血糖性化合物として作用することが示されている(Posner et al.,
同上)。これらの2種の化合物はEGF受容体の場合よりもインスリン受容体の脱リ
ン酸化のより有効な阻害剤であることが証明されており、従ってこのことはかか
る比較的非選択性の阻害剤であっても種々のシグナル伝達経路を調節する際にい
くらかの特異性を導くことを示唆している。

【００１４】 最近、モントリオールに拠点を置く研究グループによって、タンパク質チロシ
ンホスファターゼ-1B遺伝子(PTP1B)(Elchebly et al., Science 283: 1544-1548
(1999))を欠損したマウスが高いインスリン感受性と食事による肥満に対する抵
抗性を示す健常なマウスとなることを見出した。重要なことには、これらの結果
はボストンの別の研究チームによっても独自に確認、進展させられた(Klaman et
al., Mol. Cell. Biol. 20: 5479-5489 (2000))。PTP^-/-マウスのインスリン感
受性の向上はまた、グルコースおよびインスリン耐性試験でも明らかとなった。
PTP-1Bノックアウトマウスは抗糖尿病治療に備わっていることが極めて望ましい
多くの特徴を示した。最も重要にことには、ノックアウトマウスは正常に成長し
て生殖能もあり、インスリンの細胞***誘発性を考えた場合に明らかに懸念され
てきたような癌の発生率の上昇が見られなかった。糖如病についての展望から、
ノックアウト動物の第1の顕著な特徴は血中グルコースおよびインスリンレベル
が低下したことであり、この結果はノックアウト動物におけるインスリン感受性
の増大を示した。さらに、インスリンにより刺激されるIRおよびIRS-1のチロシ
ンリン酸化レベルは筋肉および肝臓では増大/延長されるが、脂肪組織ではそう
ではないことが分かった。従って、この種のアプローチの主要な標的組織が肝臓
および筋肉においてインスリン作用を示すことが明らかとなろう。これはインス
リン増感剤種(「ジオン類」)に対するPPARγの主要な標的組織、すなわち脂肪組
織とは対照的である(Murphy & Nolan, Exp. Opin. Invest. Drugs 9: 1347-1361
(2000))。ノックアウトマウスでは血漿トリグリセリドが低下するなど、その他
いくつかの糖尿病パラメーターも改善された。しかし、おそらく遙かに顕著であ
って意外なことには、これらのノックアウト動物はまた、高脂肪食下に置いた場
合にも体重増加に対して耐性を示した。これもまた、むしろ体重増加を誘導し(M
urphy & Nolan, 同上)するインスリン増感剤種に対するPPARγの作用とは対照的
であって、PTP−1B阻害剤がII型糖尿病の肥満の治療にとって特に魅力的な選択
肢となり得ることを示唆している。またこのことは、この研究からの異型接合性
マウスがこれらの望ましい特徴の多くを示したという事実によっても支持される
。モントリオールでの研究では性による違いはないと考えられ、一方、ボストン
での研究では一般に雄個体の方がノックアウトされたPTP-1Bに対してより大きな
応答を有していた。両研究では、高脂肪食下のノックアウト動物の体重増加の低
下は脂肪細胞塊が小さくなることによるものであることが分かったが、脂肪細胞
の数の点では違いは見られなかった。ノックアウトマウスではおそらくは脂肪塊
の減少の反映としてレプチンレベルも低かった。重要なことに、ボストングルー
プもまた、ノックアウト動物が野生型に比べて20%前後の高いエネルギー消費と
高い呼吸率を有しており、ここでも異型接合性動物は中間レベルのエネルギー消
費を示した。この代謝速度の上昇がインスリンシグナル伝達に対するPTP−1Bの
作用を反映したものなのか、あるいはその他の細胞成分に対するPTP−1Bの作用
を反映したものなのかはまだ確定していないが、この酵素の阻害が有効な抗糖尿
病治療、おそらくはさらに抗肥満治療となり得るという核心のメッセージは明ら
かである。

【００１５】 また、PTP−1Bノックアウトマウスにおいてインスリン受容体チロシンキナー
ゼのチロシンリン酸化の基底レベルは上昇するとは考えられないことに着目すべ
きであり、これはリン酸化が増加または延長するインスリン処理後の状況とは対
照的である。このことは、ノックアウトマウスにおいて、またおそらくはヒトに
おいても、その他のPTPがインスリン受容体の基底リン酸化状態を制御すること
を示すことになろう。

【００１６】 これまでの知見はElchebly et al. (同上)により報告された結果によるもので
ある(最近、Kennedy, Biomed, Pharmacother. 53: 466-470 (1999)に概説)。こ
のように、ヒトインスリン受容体を発現するラット繊維芽細胞においては、高グ
ルコース濃度はインスリン耐性を誘導し、PTP1Bの発現を増強することが分かっ
ている(Maegawa et al., J. Biol. Chem. 270: 7724-7730 (1995))。ラットL6細
胞では、インスリンおよびインスリン様成長因子(IGF-I)がPTP1B発現の増強をは
じめ、PTPアーゼ活性の増強を誘導することが分かった(Kenner et al., J. Biol
. Chem. 266: 25455-25462 (1933))。さらに同グループは、PTP1Bが活性化され
たIRと直接相互作用し(Seely et al., Diabetes 45: 1379-1385 (1996))、イン
スリンおよびIGF-Iにより刺激されるシグナル伝達の負のレギュレーターとして
直接作用する(Kenner et al., J. Biol. Chem. 271: 19810-19816 (1996))こと
を示した。ラットKRC-7肝癌細胞への中和抗PTP1B抗体の浸透圧的添加もまた、イ
ンスリンシグナル伝達経路の負の調節におけるPTP1Bの役割を示した(Akmad et a
l., J. Biol. Chem. 270: 20503-20508 (1995))。

【００１７】 またその他のPTPアーゼもインスリンシグナル伝達経路のレギュレーターとし
て関連づけられてきた。例えば、PTPアーゼ、PTP1D/SHP-2(Vogel et al., 1993,
同上)を含有する偏在発現性SH2ドメインがIRS-1と会合し、これを脱リン酸化す
るが、IR自体は明らかにこの限りでない(Kuhne et al., J. Biol. Chem. 268: 1
1479-11481 (1993); (Kuhne et al., J. Biol. Chem. 269: 15833-15837 (1994)
)。

【００１８】 その他の研究は受容体型または膜会合PTPアーゼがIRTK調節に関与しているこ
とを示唆している(Faure et al., J. Biol. Chem. 267: 11215-11221 (1992), (
Haring et al., Biochemistry 23: 3298-3306 (1984); Sale, Adv. Prot. Phosp
hatases 6: 159-186 (1991))。Hashimoto et al.はLARが完全な細胞においてイ
ンスリン受容体の生理学的調節において役割を果たす可能性があると提案してい
る(Hashimoto et al., J. Biol. Chem. 267: 13811-13814 (1992))。かれらの結
果は組換えPTP1BならびにLARおよびPTPαの細胞質ドメインを用いて精製IRの脱
リン酸化/不活性化速度を比較することによりもたらされた。ラット肝癌細胞系
統においてインスリンシグナル伝達に対するLARの作用を研究するためにアンチ
センス阻害剤が用いられた(Kulas et al., J. Biol. Chem. 270: 2435-2438 (19
95))。約60%のLARタンパク質レベルの抑制には、インスリンにより誘導される自
己リン酸化における約150%の増加が並行していた。しかしIRTK活性ではせいぜい
35%の増加が見られたにすぎず、一方、インスリン依存性ホルファチジルイノシ
トール3-キナーゼ(PI 3-キナーゼ)活性は350%まで著しく増大した。LARレベルが
低下してもIRTKチロシンリン酸化または活性の基底レベルは変わらなかった。筆
者らはLARがインスリン受容体または下流の基質のいずれかに対するPI 3-キナー
ゼ活性化に重要なチロシン残基を特異的に脱リン酸化する可能性があると推測し
ている。矛盾する結果がPTP-LARノックアウトマウスで報告されている。例えばG
oldsteinおよび共同研究者らは、PTP-LARが欠損したトランスジェニックマウス
がグルコースホメオスタシスに著しい欠陥を示すことを報告している(Ren et al
., Diasbetes 47: 493-497 (1998))。しかし、対照マウスがノックアウトマウス
とは遺伝的バックグラウンドが異なっていたことから、これらのマウスでグルコ
ースホメオスタシスに対するLAR欠損の寄与を十分評価することは困難である。
さらに、種々の系統のPTP-LARノックアウトマウスで正常なグルコースホメオス
タシスも報告されている(Sorensen et al., Diabetologia 40: A143 (1997))。

【００１９】 種々の報告がsrcの活性化を介するシグナル伝達においてPTPαの役割 (Zheng
et al., Nature 359: 336-339 (1992); den Hertog et al., EMBO J. 12: 3789-
3798 (1993))およびGRB-2との相互作用(den Hertog et al., EMBO J. 13: 3020-
3032 (1994): Su et al., J. Biol. Chem. 269: 18731-18734 (1994))を示し、M
oller, Lammersおよび共同研究者らはこのホスファターゼおよびインスリン受容
体シグナルの負のレギュレーターとしての密接に関連するそのPTPの機能を示唆
する結果を得ている(Moller et al., 1995 同上; Lammers, et al., FEBS Lett.
404: 37-40 (1997))。これらの研究はまた、受容体様PTPアーゼがIRTKの調節に
おいて重要な役割を果たしている可能性があることを示している。その他の研究
はPTP1BおよびTC-PTPが、記載したインスリンシグナル伝達における調節機能の
他、いくつかの細胞プロセスの調節に関与している可能性があることを示してい
る。従ってPTP1Bおよび/またはTC-PTP、ならびにPTP1BおよびTC-PTPと共通の鍵
となる構造的特徴を示すその他のPTPアーゼは種々のヒトおよび動物の疾病にお
いて重要な治療標的となり得る。本発明の化合物はPTP1BおよびTC-PTPおよび/ま
たは該PTPアーゼと共通の鍵となる構造的特徴を示すその他のPTPアーゼを調節ま
たは阻害するため、また、そのうような調節または阻害が必要とされる疾病を治
療するために有用である。以下、いくつかの例を示すが、これらはPTP1Bによっ
て調節され得る基質に関する本発明の範囲を何ら限定するものではない。

【００２０】 Tonksおよび共同研究者らはCOS細胞におけるPTP1Bの主要な基質としての上皮
細胞成長因子受容体(EGF-R)の同定を可能とし精巧な「基質捕捉」技術を開発し
た(Flint et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 1680-1685 (1997))。さら
に、まだ未確認のPTP1B基質として他の3種のものを単離した。これらの研究の一
例として、上記の基質捕捉技術を用い、EGF-Rに加えてPTP1Bは活性型血小板由来
成長因子受容体(PDGF-R)と会合するが、コロニー刺激因子1受容体(CSF-1R)とは
会合しないことが分かった(Liu & Chemoff, Biochem. J. 327: 139-145 (1997))
。

【００２１】 初期の研究では、PTP1Bの細胞下の位置ならびにその酵素活性がアゴニストに
より誘導されるカルパインに触媒されるヒト血小板の切断によって調節される可
能性があることが示された(Frangioni et al., EMBO J. 12: 4843-4856 (1993))
。さらにPTP1Bの切断は可逆的から不可逆的な血小板凝集へのトランスアクショ
ンと関係していた。このように限定されるものではないが、本発明はそれを必要
とする患者において不可逆的な血小板凝集を妨げる、または誘導するのに使用で
きよう。切断により誘導されるPTP1Bの細胞下の位置の変化(膜からサイトソルへ
)は血小板だけでなくその他の細胞種においても種々の基質特異性をもたらすも
のと提案されている(Frangioni et al.,同上)。

【００２２】 上記基質捕捉法はさらに、タンパク質チロシンキナーゼp210^bcr-ablをPTP1B基
質として同定することにも使用された(LaMontagne. Jr. et al., Mol. Cell. Bi
ol. 18: 2965-2975 (1998))。これらの研究はPTP1Bがin vivoにおいてp210^{bcr-a bl} シグナル伝達の負のレギュレーターとして働く可能性があることを示唆してい
る。PTP1Bは最近、ラット繊維芽細胞において結合タンパク質p130Casと結合して
それを脱リン酸化し、それによりv-crk、v-src、およびv-rasによる形質転換は
抑制するが、v-rafによる形質転換は抑制しないことが分かった(Liu et al., Mo
l. Cell. Biol. 18: 250-259 (1998))。

【００２３】 トランスメンブランPTPアーゼCD45は造血細胞特異的であると考えられ、ヒト
マルチプルメラノーマ細胞系統U266においてインスリン受容体チロシンキナーゼ
を負の方向に調節することが分かっている(Kulas et al., J. Biol. Chem. 271:
755-760 (1996))。

【００２４】 さらにPTPアーゼはPCT公報WO99/15529に開示されているような以下のホルモン
または疾病または病状：ソマトスタチン、免疫系/自己免疫、細胞間相互作用/癌
、血小板凝集、骨粗鬆症、および微生物に影響を及ぼす。

【００２５】 ソマトスタチンは細胞増殖をはじめとするいくつかの生物学的機能を阻害する
(Lamberts et al., Molec. Endocrinol. 8: 1289-1297 (1994))。ソマトスタチ
ンの増殖阻害活性のあるものはそのホルモン阻害および増殖因子分泌(例えば、
成長因子および表皮成長因子)の二次的なものであるが、またあるソマトスタチ
ンの増殖阻害作用は標的細胞に対する直接的作用によるものである。一例として
、ソマトスタチン類似体は細胞における全般的なPTPアーゼレベルの活性化では
なくむしろ、おそらくは単一のPTPアーゼまたはPTPアーゼサブセットの刺激を介
して膵臓癌の増殖を阻害する(Liebow et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:
2003-2007 (1989); Colas et al., Eur, J. Biochem. 207: 1017-1024 (1992))
。

【００２６】 PTPアーゼ：免疫系/自己免疫 いくつかの研究では、受容体方型のPTPアーゼCD45はT細胞の活性化の阻害だけ
でなく、T細胞受容体により媒介されるシグナル伝達カスケードの維持にも重要
な役割を果たすことが示唆されている。これらの研究は(Weiss A., Ann. Rev. G
enet. 25: 487-510 (1991); Chan et al., Annu. Rev. Immunol. 12: 555-592 (
1994); Trowbridge and Thomas. Annu. Rev. Immunol. 12: 85-116 (1994))に概
説されている。

【００２７】 CD45は最も豊富な細胞表面糖タンパク質の1つであり、もっぱら造血細胞で発
現する。T細胞では、CD45がリンパ球のシグナル伝達機構の重要な化合物の1つで
あることが示されている。特に証拠は、抗原がT細胞受容体に結合した後、CD45
ホスファターゼが抗原により刺激されるTリンパ球の増殖に中枢的役割を果たす
ことを示唆している(Trowbridge, Ann. Rev. Immunol. 12: 85-116 (1994))。い
くつかの研究では、CD45のPTPアーゼ活性はSrc系タンパク質チロシンキナーゼの
リンパ球特異的メンバーであるLckの活性化に役割を果たすことが示唆されてい
る(Mustelin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86: 6302-6306 (1989); Ost
ergaard et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86: 8959-8963 (1989))。これら
の著者は、CD45のホスファターゼ活性がC末端チロシン残基の脱リン酸化によりL
ckを活性化し、このことが次ぎにT細胞の活性化と関連しているとの仮説を立て
ている。このように組換えp56lacは、関連のPTPαの細胞質ドメインではなく、
組換えCD45細胞質ドメインタンパク質と特異的に会合することが分かった(Ng et
al., J. Biol. Chem. 271: 1295-1300 (1996))。P56lck-CD45の相互作用はホス
ホチロシンを必要としない通常でないSH2ドメイン相互作用によって媒介される
と思われる。成熟B細胞では、Src系タンパク質チロシンキナーゼの別のメンバー
であるFynが、LckおよびSykに比べてCD45に対する選択的基質であると思われる(
Katagiri et al., J. Biol. Chem. 270: 27987-27990 (1995))。

【００２８】 CD45-エキソン6に突然変異を有するトランスジェニックマウスを用いた研究で
は、成熟T細胞の欠損を示した。これらのマウスは典型的なT細胞媒介性の応答を
伴う抗原攻撃には応答しなかった(Kishihara et al., Cell 74: 143-56 (1993))
。従ってCD45ホスファターゼの阻害剤は、限定されるものではないが、慢性関節
リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、I型糖尿病および炎症性腸疾患を伴う自己免疫疾
患と関連する症状において極めて有効な治療薬となろう。CD45阻害剤の別の重要
な用途として、組織または細胞翻訳、および免疫抑制療法に必要とされるその他
の条件に関する免疫抑制に関するものがある。

【００２９】 CD45はまた、抗体により媒介されるマスト細胞の分解にも不可欠であることが
示されている(Berger et al., J. Exp. Med. 180: 471-6 (1994))。これらの研
究はCD45が欠損したマウスでも行われた。この場合、IgEにより媒介される分解
がマウス由来の野生型T細胞では実証されたが、CD45欠損T細胞では実証されなか
った。これらのデータはCD45阻害剤がまた、限定されるものではないが、喘息、
アレルギー性鼻炎、食物アレルギー、湿疹、じんま疹、および過敏症を伴うアレ
ルギー性疾患の症候性処置または治療的処置にも役割を果たす。

【００３０】 別のPTPアーゼである誘導性リンパ系特異的タンパク質チロシンホスファター
ゼ(HePTP)もまた免疫応答に関連づけれている。このホスファターゼは休止中のT
およびBリンパ球の双方で発現するが、非造血系細胞では発癌しない。これらの
細胞が刺激されると、HePTP遺伝子からのmRNAレベルが10ないし15倍上昇する(Za
nke et al., Eur. J. Immunol. 22: 235-239 (1992))。T細胞でもB細胞でも、He
PTPは持続性の刺激の際に特異的残基の脱リン酸化を介して免疫応答を調節する
働きをする可能性がある。しかしその正確な役割はまだ定義されていない。

【００３１】 同様に、造血系細胞特異的SHC-1は負のレギュレーターとして働き、免疫細胞
の発達に不可欠な役割を果たすものと思われる。上記のCD45、HePTPおよびSHP-1
の重要な機能によれば、選択的PTPアーゼ阻害剤は免疫抑制剤としても免疫刺激
剤としても魅力的な薬剤候補となり得る。最近の研究では、非選択的バナジウム
ベースのPTPアーゼ阻害剤であるBMLOVの、T細胞に比べ、明らかにB細胞選択的ア
ポトーシスを誘導する能力を実証することで、PTPアーゼ阻害剤の免疫抑制剤と
しての可能性を示している(Dawson et al., FEBS Lett. 478: 233-236; Schieve
n et al., J. Biol. Chem. 270: 20824-20831 (1995))。

【００３２】 PTPアーゼ：細胞間相互作用/癌 適当な基体上で繊維芽細胞が増殖する際に特異的な接点が形成されるin vitro
における現象である限局性接着プラークは、少なくともある部分、細胞とそれら
の自然状態の周囲を模倣していると思われる。繊維芽細胞が細胞外マトリックス
に接着し、そこで広がった際、いくつかの限局性接着タンパク質がチロシン残基
でリン酸化される(Gumbiner, Neuron 11: 551-564 (1993))。しかし、これらの
タンパク質の異常なチロシンリン酸化は細胞の形質転換をもたらし得る。PTPア
ーゼと限局性接着との間の緊密な関係は、エズリン様N末端ドメインを有するい
くつかの細胞内PTPアーゼ、例えばPTPMEG1(Gu et al., Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 88: 5867-5871 (1991)、PTPH1(Yang and Tonks, Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 88: 5949-5953 (1991))およびPTPD1(Moller et al., Proc. Natl. Acad. Sc
i. USA 91: 7477-7481 (1994))の発見により支持される。このエズリン様ドメイ
ンは細胞膜と細胞骨格との間の結合として働くと考えられるいくつかのタンパク
質との類似性を示す。PTPD1はin vitroでc-srcによりリン酸化されてそれと会合
することが分かっており、限局性接着のリン酸化の調節に関与すると過程される
(Moller et al.,同上)。

【００３３】 PTPアーゼは、限局性接着タンパク質のリン酸化を担うことをはじめとするチ
ロシンキナーゼの作用に対抗することから、天然の形質転換阻害剤として機能し
得る。TC-PTPおよび特にこの酵素の末端切断型(Cool et al., Proc. Natl. Acad
. Sci. USA 87: 7280-7284 (1990))はv-erbおよびv-fmsの活性の転換を阻害する
ことができる(Lammers et al., J. Biol. Chem. 268: 22456-22462 (1993); Zan
der et al., Oncogene 8: 1175-1182 (1993))。さらに、PTP 1Bを過剰発現するN
IH 3T3繊維芽細胞では、発癌型のHER2/new遺伝子による形質転換が抑制されるこ
とが分かった(Brown-Shimer et al., Cancer Res. 52: 478-482 (1992))。

【００３４】 PTP1Bの発現レベルはneuで形質転換された哺乳類細胞系統で上昇することが分
かった(Zhay et al., Cancer Res. 53: 2272-2278 (1993))。癌の発達における
チロシンキナーゼとPTPアーゼの間の緊密な関係は、c-neuおよびv-Ha-rasを過剰
発現するがc-mycまたはint-2は過剰発現しないトランスジェニックマウスのネズ
ミ乳癌でPTPεが著しく発現するという発見によりさらに根拠づけられる(Elson
and Leder, J. Biol. Chem. 270: 26116-26122 (1995))。さらにPTPγをコード
するヒト遺伝子が、腎臓癌腫および肺癌種で頻繁に欠失している染色体領域であ
る3p21にマッピングされた(LaForgia et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:
5036-5040 (1991))。

【００３５】 これに関して、繊維芽細胞の増殖の制御にPTPアーゼが関与しているようであ
るということが重要である。このように、高い密度で回収されたスイス3T3細胞
が、その平均活性が低密度または中程度の密度で回収された細胞より8倍高い、
膜会合性PTPアーゼを含んでいることが分かった(Pallen and Tong, Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 88: 6996-7000 (1991))。密度依存性の細胞増殖阻害は問題のP
TPアーゼの活性の調節された上昇に関与していると著者らにより仮定された。こ
の知見によれば、膜結合型・受容体型のPTPアーゼであるDEP-1はWI-38ヒト胎児
肺繊維芽細胞、およびAG1518繊維芽細胞系統の細胞密度の上昇を伴う発現レベル
の増大を示した(≧10倍)(Ostman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91: 968
0-9684 (1994))。

【００３６】 2つの密接に関係する受容体型PTPアーゼ、PTPκおよびPTPμは非接着性昆虫細
胞で発現した場合、ホモ親和性細胞間相互作用を媒介することができ、このこと
はこれらのPTPアーゼが細胞間シグナル伝達において正常な生理学的機能を持ち
得る(Gebbink et al., J. Biol. Chem. 268: 16101-16104 (1993); Brady-Kalna
y et al., J. Cell. Biol. 122: 961-972 (1993); Sap et al., Mol. Cell. Bio
l. 14: 1-9 (1994))。興味深いことに、PTPκおよびPTPμはそれらの構造的類似
性にもかかわらず互いに相互作用しない(Zondag et al., J. Biol. Chem. 270:
14247-14250 (1995))。上記の研究から、PTPアーゼが正常な細胞増殖の調節に重
要な役割を果たし得ることが明らかである。しかし、上記で指摘したように、他
の研究ではPTPアーゼはまた細胞内シグナル伝達の正のメディエーターとして働
き、それにより***促進応答を誘導または増強し得ることが示されている。従っ
てある種のPTPアーゼの活性の増強は細胞の形質転換および腫瘍形成をもたらし
得る。実際、ある研究では、PTPαの過剰発現はラット胎児繊維芽細胞の形質転
換をもたらすことが分かった(Zheng,同上)。さらに、SAP-1は膵臓癌および結腸
直腸癌細胞で著しく発現することが分かった、SAP-1は第19染色体のq13.4領域に
マッピングされ、19q13.2にマッピングされた癌胚抗原に関連している可能性が
ある(Uchida et al., J. Biol. Chem. 269: 12220-12228 (1994))。さらに、dsP
TPアーゼであるcdc25はThr14/Tyr-15においてcdc2を脱リン酸化し、それにより
有糸***の正のレギュレーターとして働く(Hunter, Cell 80: 225-236 (1995)に
より概説)。従って、特異的PTPアーゼの阻害剤はある形態の癌の治療に著しい治
療価値があると考えられる。

【００３７】 PTPアーゼ：血小板凝集 PTPアーゼは血小板凝集に中枢的に関与すると思われる。従って、アゴニスト
により誘導される活性化は、PTPアーゼ活性の2倍の刺激を伴い、カルパインによ
り触媒されるPTP1Bの切断をもたらす(Frangioni et al., EMBO J. 12: 4843-485
6 (1993))。PTP1Bの切断は酵素の細胞下の再配置をもたらし、血小板豊富な血漿
における可逆性から不可逆性の血小板凝集への遷移に関連する。さらに、PTPア
ーゼを含むSH2ドメインであるSHP-1は、凝集に依存したトロンビン刺激の後に血
小板の細胞骨格に転移することが分かった(Li et al., FEBS Lett. 343: 89-93
(1994))。

【００３８】 上記2つの研究の詳細のいくつかには異議が唱えられているが、PTP1BおよびSH
P-1が血小板凝集に重要な役割を果たすことは総合的に賛同が得られている(Ezum
i et al., J. Biol. Chem. 270: 11927-11934 (1995))。これらの知見によれば
、PTPアーゼ阻害剤過バナジウム酸塩による血小板の処理はチロシンリン酸化、
分泌および凝集の著しい増強をもたらす(Pumiglia et al., Biochem. J. 286: 4
41-449 (1992))。

【００３９】 PTPアーゼ：骨粗鬆症 骨の形成率は骨芽細胞の数と活性によって決定され、それは明らかにそれぞれ
骨芽細胞始原細胞の増殖および分化率により決定される。組織形態測定研究では
、骨芽細胞数がヒトの骨形成率の主要な決定因子であることが示されている(Gru
ber et al., Mineral Electrolyte Metab. 12: 246-254 (1987)、Lau et al., B
iochem. J. 257: 23-36 (1989)に概説)。酸ホスファターゼ/PTPアーゼは骨芽細
胞増殖の負の調節に関与する可能性がある。従ってホスファターゼ阻害活性を有
するフッ化物は、骨芽細胞の増殖の増大によって骨粗鬆症における脊髄の骨密度
を高めることが分かっている(Lau et al.,同上)。この知見と一致して、PTPアー
ゼ活性を有する骨芽細胞酸ホスファターゼがフッ化物の***促進濃度に極めて感
受性が高いことが分かった(Lau et al., J. Biol. Chem. 260: 4653-4660 (1985
); Lau et al., J. Biol. Chem. 262: 1389-1397 (1987); Lau et al., Adv. Pr
otein Phosphatases 4: 165-198 (1987))。興味深いことに、骨芽細胞様細胞系
統UMR 106.06をI型コラーゲンマトリックス上で増殖させた場合、被覆していな
い組織培養プレートで増殖させた場合に比べて、膜結合型PTPアーゼ活性のレベ
ルが劇的に上昇した。密度依存性増殖停止繊維芽細胞でPTPアーゼ活性の有意な
増強が見られたことから(Pallen and Tong, Proc. Natl. Acad. Sci. 88: 6996-
7000 (1991))、上昇したPTPアーゼ活性が細胞増殖を直接阻害するものと推測さ
れる。このようにフッ化物その他のホスファターゼ阻害剤(モリブデン酸塩およ
びバナジウム酸塩)の***促進作用は、骨芽細胞の細胞増殖を負の方向に調節す
るそれらの酸ホスファターゼ/PTPアーゼ阻害剤により説明できる。骨形成におけ
るPTPアーゼの関与の複雑な性質はさらに、骨および精巣で発現する、新規な副
甲状腺により調節される受容体様PTPアーゼであるOST-PTPの同定により示唆され
る(Mauro et al., J. Biol. Chem. 269: 30659-30667 (1994))。OST-PTPは始原
骨芽細胞の分化およびマトリックス形成の後にアップレギュレーションされ、次
ぎに培養において盛んに骨を無機化する骨芽細胞ではダウンレギュレーションさ
れる。PTPアーゼ阻害剤はOST-PTPまたはその他のPTPアーゼの阻害を介して分化
を妨げ、それにより継続した増殖をもたらすと仮定される。このことは上記のフ
ッ化物の作用、ならびにチロシンホスファターゼ阻害剤オルトバナジウム酸塩が
骨芽細胞増殖およびマトリックス形成を促進すると思われるという知見に一致す
る(Lau et al., Endocrinology 116: 2463-2468 (1988))。さらに、バナジウム
酸塩、バナジルおよび過バナジウム酸塩はすべて骨芽細胞系統UMR106の増殖を高
めることが認められた。バナジルおよび過バナジウム酸塩はバナジウム酸塩より
強力な細胞増殖刺激因子であった。細胞アルカリ性ホスファターゼ活性によって
測定した場合、バナジウム酸塩だけが細胞分化を調節することができた(Cortizo
et al., Mol. Cell. Biochem. 145: 97-102 (1995))。いくつかの研究がアエン
ドロン酸塩およびチルドロン酸塩などのビスホスホン酸塩が骨芽細胞においてPT
Pアーゼ活性を阻害し、PTPアーゼ活性の阻害がin vitroにおける破骨細胞形成お
よび骨の再吸収の阻害と関連することを示したということは本発明によって特に
興味深いことである(Schmidt et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93: 306
8-3073 (1996); Murakami et al., Bone 20: 399-404 (1997); Opas et al., Bi
ochem. Pharmacol. 54: 721-727 (1997); Skorey et al., J. Biol. Chem. 272:
22472-22480 (1997))。このように、PTPアーゼ阻害剤(ただし、ビスホスホン酸
塩以外)は骨粗鬆症の予防および/または治療に効果的である可能性がある。

【００４０】 PTPアーゼ：微生物 Dixonおよび共同研究者らはPTPアーゼがエルシニア菌の病原性の鍵となる要素
である可能性があるということに着目した(Clemens et al., Molecular Microbi
ology 5: 2617-2620 (1991))。細菌ではリン酸チロシンは存在しないと思われる
ことから、この発見はかなり驚きに値することであった。エルシニア属はペスト
菌(Y. pestis)(腺ペストの原因)、偽結核エルシニア菌(Y. pseudotuberculosis)
およびエンテロコリチカ菌(Y. enterocolitica)(腸間リンパ節炎の病原体)の3種
からなる。興味深いことに、二重特異性ホスファターゼVH-1がワクシニアウイル
スで確認されている(Guan et al., Nature 350: 359-263 (1991))。これらの知
見は、PTPアーゼが微生物および寄生虫感染に重要な役割を果たすことを示し、
さらに感染症の新規な、推定される治療原理としてのPTPアーゼ阻害剤を指摘し
ている。

【００４１】 WO99/46267はPTPアーゼの薬理学上有用な阻害剤である化合物を開示している
。しかし、本発明はWO99/46267のもとで新規な選択を示し、驚くことにタンパク
質チロシンホスファターゼ(例えば、PTP1B)に対してWO99/46267で開示されたも
のよりも効力のある化合物種を開示する。

【００４２】

【発明の記述】

本発明は式1

【化９】

【００４３】 (式中、n、m、X、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅およびR₆は下記に定義されている) の化合物、または医薬上許容される酸もしくは塩基とのその塩、またはそのいず
れかの光学異性体もしくはラセミ混合物をはじめとする光学異性体混合物、また
はいずれかの互変体、またはプロドラッグに関する。

【００４４】 上記式１において、 nは0、1または2であり； mは1または2であり； XはSまたはOであり； R₁は水素もしくはCOOR₃であるか、または以下の5員複素環からなる群より選択
され；

【化１０−１】

【００４５】 R₂は水素、C₁-C₆アルキル、ヒドロキシまたはNR₈R₉であり； R₃は水素、C₁-C₆アルキル、アリールC₁-C₆アルキル、C₁-C₆アルキルカルボニル
オキシC₁-C₆アルキルまたはC₁-C₆アルキルカルボニルオキシアリールC₁-C₆アル
キルであり； R₄、R₅およびR₆は独立に水素、トリハロメチル、C₁-C₆アルキル、アリール、
アリールC₁-C₆アルキル、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、カルボキシC₁-C₆ア
ルキル、C₁-C₆アルキルオキシ-カルボニル、アリールオキシカルボニル、アリー
ルC₁-C₆アルキルオキシカルボニル、C₁-C₆アルキルオキシ、C₁-C₆アルキルオキ
シC₁-C₆アルキル、アリールオキシ、アリールC₁-C₆アルキルオキシ、アリールC₁ -C₆アルキルオキシC₁-C₆アルキル、チオ、C₁-C₆アルキルチオ、C₁-C₆アルキルチ
オC₁-C₆アルキル、アリールチオ、アリールC₁-C₆アルキルチオ、アリールC₁-C₆
アルキルチオC₁-C₆アルキル、NR₈R₉、R₈R₉NC₁-C₆アルキル、C₁-C₆アルキルアミ
ノC₁-C₆アルキル、アリールアミノC₁-C₆アルキル、アリールC₁-C₆アルキルアミ
ノC₁-C₆アルキル、ジ(アリールC₁-C₆アルキル)アミノC₁-C₆アルキル、C₁-C₆アル
キルカルボニル、C₁-C₆アルキル-カルボニルC₁-C₆アルキル、アリールC₁-C₆アル
キルカルボニル、アリールC₁-C₆アルキルカルボニルC₁-C₆アルキル、C₁-C₆アル
キルカルボキシ、C₁-C₆アルキルカルボキシC₁-C₆アルキル、アリールカルボキシ
、アリールカルボキシC₁-C₆アルキル、アリールC₁-C₆アルキルカルボキシ、アリ
ールC₁-C₆アルキルカルボキシC₁-C₆アルキル、C₁-C₆アルキルカルボニルアミノ
、C₁-C₆アルキルカルボニルアミノC₁-C₆アルキル、アリールカルボニルアミノC₁ -C₆アルキル、-カルボニルNR₈C₁-C₆アルキルCOR₁₂、アリールC₁-C₆アルキルカル
ボニルアミノ、アリールC₁-C₆アルキル-カルボニルアミノC₁-C₆アルキル、CONR₈ R₉、またはC₁-C₆アルキル-CONR₈R₉であり、ここで、アルキルおよびアリール基
は所望により置換されていてもよく、R₁₂はNR₈R₉、またはC₁-C₆アルキルNR₈R₉で
あり； R₇は水素、C₁-C₆アルキル、アリール、アリールC₁-C₆アルキル、C₁-C₆アルキ
ルカルボニル、C₁-C₆アルキルオキソカルボニル、アリールカルボニル、アリー
ルオキソカルボニル、アリールC₁-C₆アルキルカルボニル、アリールC₁-C₆アルキ
ルオキソカルボニル、C₁-C₆アルキルカルボキシ、アリールC₁-C₆アルキルカルボ
キシ、R₁₀R₁₁NカルボニルC₁-C₆アルキルであり、ここで、R₁₀およびR₁₁は独立に
水素、C₁-C₆アルキル、アリール、アリールC₁-C₆アルキル、C₁-C₆アルキルカル
ボニル、アリールカルボニル、アリールC₁-C₆アルキルカルボニル、C₁-C₆アルキ
ルカルボキシまたはアリールC₁-C₆アルキル-カルボキシから選択され、ここで、
アルキルおよびアリール基は所望により置換されていてもよく; R₈およびR₉は独立に水素、C₁-C₆アルキル、アリール、アリールC₁-C₆アルキル
、C₁-C₆アルキルカルボニル、C₁-C₆アルキルオキソカルボニル、アリールカルボ
ニル、アリールオキソカルボニル、アリールC₁-C₆アルキルカルボニル、アリー
ルC₁-C₆アルキルオキソカルボニル、C₁-C₆アルキルカルボキシ、アリールC₁-C₆
アルキルカルボキシ、R₁₀R₁₁NカルボニルC₁-C₆アルキルからなる群より選択され
、ここで、アルキルおよびアリール基は所望により置換されていてもよく;また
は R₈およびR₉はそれらが結合している窒素と一緒になって、3ないし14個の炭素
原子と、窒素、酸素または硫黄から選択される0ないし3個のさらなるヘテロ原子
を含む飽和、部分飽和または芳香族環、二環または三環構造を形成し、なお、こ
の環構造は所望により少なくとも1つのC₁-C₆アルキル、アリール、アリールC₁-C ₆ アルキル、ヒドロキシ、オキソ、C₁-C₆アルキルオキシ、アリールC₁-C₆アルキ
ルオキシ、C₁-C₆アルキルオキシC₁-C₆アルキル、NR₁₀R₁₁またはC₁-C₆アルキル-
アミノC₁-C₆アルキルで置換されていてもよく、ここで、R₁₀およびR₁₁は独立に
水素、C₁-C₆アルキル、アリール、アリールC₁-C₆アルキル、C₁-C₆アルキルカル
ボニル、アリールカルボニル、アリールC₁-C₆アルキルカルボニル、C₁-C₆アルキ
ルカルボキシまたはアリールC₁-C₆アルキルカルボキシから選択され、ここで、
アルキルおよびアリール基は所望により置換されていてもよく；あるいは、 R₈および R₉は独立に飽和または部分飽和環式5、6または7員のアミン、イミド
またはラクタムである。

【００４６】 本発明の化合物はさらにプロドラッグとして働くように修飾することができる
。

【００４７】 薬剤送達において、酵素阻害剤などの化合物は生化学アッセイにおいては極め
て有効かつ選択的であるが、in vivoでは不活性であるということはよく知られ
た問題である。いわゆるこのバイオアベラビリティーの欠如は腸管で吸収されな
い、あるいは吸収が不十分であること、肝臓で急速に代謝を経過すること、細胞
での取り込みが不十分なことといったいくつかの異なる因子によるものとされて
いる。バイオアベラビリティーを決定する因子は完全には理解されていないが、
当業者に十分公知の科学文献に、いかにして生化学アッセイで有効かつ選択的で
ありながら、in vivoでは低い活性しか示さないか、全く活性を示さない化合物
を生物学的に活性のある薬剤へ修飾するかという多くの例がある。細胞または哺
乳類における取り込みが促進されるようにその化合物のバイオアベラビリティー
を改良する化学基を付加することにより、本発明の化合物(「オリジナル薬剤」
と呼ぶ)を修飾することは本発明の範囲内にある。該修飾の例としては、本発明
の範囲を何ら限定するものではないが、1以上のカルボキシ基のエステルへの変
更(例えば、メチルエステル、エチルエステル、アセトキシメチルエステル、ま
たはその他のアシルオキシメチルエステル)が挙げられる。このように化学基の
付加によって修飾された本発明の化合物、すなわちオリジナル薬剤は「修飾化合
物」と呼ばれる。該化学基は本発明の請求の範囲において明らかにされているも
のであっても、明らかにされていないものであってもよい。修飾化合物のその他
の例としては、本発明の範囲を何ら限定するものではないが、特定の位置で環化
された化合物、いわゆる「環式化合物」(細胞または哺乳類に取り込まれた際に
、分子内のその特定の位置で加水分解されて本発明の化合物、すなわち次ぎに「
非環式」と呼ばれるオリジナル化合物となる)である。疑いを避けるため、上記
のオリジナル化合物はほとんどの場合、細胞または哺乳類に取り込まれた後に加
水分解されない他の環式または複素環式構造を含むと解釈する。一般に、該修飾
化合物はオリジナル化合物、すなわち、化学基の付加すなわちこのような修飾を
持たない本発明の対応する化合物の場合と同等の生化学アッセイにおける挙動を
示さない。該修飾化合物は生化学アッセイにおいておしなべて不活性であると考
えられる。しかし、細胞または哺乳類に取り込まれた後、修飾化合物のこれらの
結合化学基は次ぎに自然に、あるいは内在する酵素または酵素系によって除去さ
れて本発明の化合物、すなわち「オリジナル化合物」となる。「取り込み」とは
、細胞または哺乳類内への化合物の実質的集中をもたらすいずれかのプロセスと
定義される。細胞または哺乳類における取り込みの後、さらに該環式化合物の結
合化学基の除去または加水分解後、それらの化合物はオリジナル化合物と同じ構
造を持つようになり、それによりそれらの活性を復帰し、従って、取り込み後に
細胞および/またはin vivoで活性型となる。当業者に十分公知のいくつかの方法
を用いて、細胞または哺乳類に取り込まれた後に結合化学基が除去されたこと、
または環式化合物が加水分解されたことを確認することができる。本発明の範囲
を何ら限定するものではないが、以下に例を示す。American Tissue Type Colle
ctionまたはその他の同等の公的または商業的ソースから入手することができる
哺乳類細胞系統を該修飾化合物とともにインキュベーションする。当業者に十分
公知の条件でインキュベーションした後、細胞を適宜洗浄し、溶解し、細胞溶解
物を単離する。当業者に十分公知の適当な対照を含める必要がある。次ぎに、当
業者に十分公知の異なるいくつかの方法を用いて、該細胞溶解物からその化合物
を抽出および精製すればよい。該化合物は結合化学基を保持しているかもしれな
いし、保持していないかもしれず、あるいは該環式化合物は加水分解されている
かもしれないし、加水分解されていないかもしれない。同様に、当業者に十分公
知の異なるいくつかの方法を用いて、該精製化合物を構造的また化学的に同定し
てもよい。該精製化合物は該細胞溶解物から単離したものであるので、該細胞系
統によって取り込まれたものであり、構造的また化学的に同定された化合物と非
修飾オリジナル化合物(すなわち、結合化学基を持たない、または非環式化合物)
の場合との比較により、当業者ならば即座に、細胞内で結合化学基が除去された
かどうか、あるいは環式化合物が加水分解されたかどうかについての情報が得ら
れる。さらなる分析としては、該精製化合物に対して、本発明に詳細に記載され
るような酵素動態分析を行う。動態プロフィールが該結合化学基を持たないオリ
ジナル化合物のものと同じであって、修飾化合物とは異なっているならば、該化
学基は除去され、あるいは該環式化合物は加水分解されていることが確認される
。同様の技術を用いて本発明の化合物を動物および哺乳類個体として分析するこ
ともできる。

【００４８】 好ましいプロドラッグとしては、以下の一般法(C. Schultz et al, The Journ
al of Biological Chemisrty, 1993, 268, 6316-6322)によって製造できる本発
明の化合物のアセトキシメチルエステルがある。

【００４９】 カルボン酸(1当量)を乾燥アセトニトリル(2ml/0.1ミリモル)に懸濁させる。ジ
イソプロピルアミン(3.0当量)を加えた後、酢酸ブロモメチル(1.5当量)を加える
。混合物を窒素下、室温で一晩攪拌する。減圧下でアセトニトリルを除去してオ
イルを得、これを酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する(3×)。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥させる。濾過した後に減圧下で溶媒を除去すると、未精製オ
イルが得られる。この生成物を適当な溶媒系を用いてシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより精製する。

【００５０】 ＜定義＞ 本明細書において「結合」または「-」(例えば、骨格に対するカルボニル結合
点を示す-COR₁₁)とは安定共有結合を表し、当業者ならば結合点の好ましい点が
明らかである。

【００５１】 「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。

【００５２】 「アルキル」とは、C₁-C₆直鎖飽和、メチレンおよびC₂-C₆不飽和脂肪族炭化水
素基、C₁-C₆分枝飽和、およびC₂-C₆不飽和脂肪族炭化水素基、C₃-C₆環式飽和お
よびC₅-C₆不飽和脂肪族炭化水素基、ならびにC₃-C₆環式飽和および示された数の
炭素原子を有する不飽和脂肪酸炭化水素基で置換されたC₁-C₆直鎖または分枝飽
和およびC₂-C₆直鎖または分枝不飽和脂肪族炭化水素基を含む。例えば、この定
義にはは、限定されるものではないが、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(Pr)
、ブチル(Bu)、ペンチル、ヘキシル、へプチル、エテニル、プロペニル、ブテニ
ル、ペネンチル、ヘキセニル、イソプロピル(i-Pr)、イソブチル(i-Bu)、tert-
ブチル(t-Bu)、sec-ブチル(s-Bu)、イソペンチル、ネオペンチル、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シク
ロヘキセニル、メチルシクロプロピル、エチルシクロヘキセニル、ブテニルシク
ロペンチルなどが含まれる。

【００５３】 「置換アルキル」または「所望により置換されていてもよいアルキル」とは、
置換基がハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、カルバモイル、ヒドロキシ、
オキソ、COOR₃、CONR₈R₉から独立に選択される上記で定義されたアルキル基を表
す。

【００５４】 C₁-C₆アルキル、C₁-C₆アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールC₁-C₆アル
キルオキシ、チオ、C₁-C₆アルキルチオ、アリールチオ、アリールC₁-C₆アルキル
チオ、NR₈R₉、C₁-C₆アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールC₁-C₆アルキル
アミノ、ジ(アリールC₁-C₆アルキル)アミノ、C₁-C₆アルキルカルボニル、アリー
ルC₁-C₆アルキルカルボニル、C₁-C₆アルキルカルボキシ、アリーリカルボキシ、
アリールC₁-C₆アルキルカルボキシ、C₁-C₆アルキルカルボニルアミノ、-C₁-C₆ア
ルキルアミノCOR₁₂、アリールC₁-C₆アルキルカルボニルアミノ、テトラヒドロフ
ラニル、モルホリニル、ピペラジニル、-CONR₈R₉、C₁-C₆アルキルCONR₈R₉、また
は飽和もしくは部分飽和環式5、6もしくは7員アミン、イミンもしくはラクタム(
ここで、R₁₁はヒドロキシ、C₁-C₆アルキル、アリール、アリールC₁-C₆アルキル
、C₁-C₆アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールC₁-C₆アルキルオキシであり
、R₃は上記のように定義されるか、またはNR₈R₉であり、R₈、R₉は上記のように
定義される。

【００５５】 「飽和、部分飽和または芳香族環、二環または三環構造」とは、限定されるも
のではないが、アジリジニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾ
リル、2-イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、2-ピラゾリニル、1,
2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、チオモ
ルホリニル、ピペラジニル、インドリル、イソインドリル、1,2,3,4-テトラヒド
ロ-キノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロ
-キノキサリニル、インドリニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ
トリアゾリル、プリニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェノチアジニル、フ
ェノキシアジニル、イミノジベンジル、イミノスチルベニルを表す。

【００５６】 「アルキルオキシ」(例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、アリー
ルオキシ、シクロヘキシルオキシ)とは、酸素橋を介して結合した、示された数
の炭素原子を有する上記で定義される「アルキル」基を表す。

【００５７】 「アルキルオキシアルキル」とは、示された数の炭素原子を有する、上記で定
義されるアルキル基を介して結合した「アルキルオキシ」基を表す。

【００５８】 「アルキルオキシアルキルオキシ」とは、示された数の炭素原子を有する、上
記で定義される酸素を介して結合した「アルキルオキシアルキル」を示す。

【００５９】 「アリールオキシ」(例えば、フェノキシ、ナフチルオキシなど)とは、酸素橋
を介して結合した、上記で定義されるアリール基を表す。

【００６０】 「アリールアルキルオキシ」(例えば、フェネチルオキシ、ナフチルメチルオ
キシなど)とは、酸素橋を介して結合した、以下で定義される「アリールアルキ
ル」基を表す。

【００６１】 「アリールアルキルオキシアルキル」とは、示された炭素原子を有する、上記
で定義される「アルキル」基を介して結合した、上記で定義される「アリールア
ルキルオキシ」基を表す。

【００６２】 「アリールチオ」(例えば、フェニルチオ、ナフチルチオなど)とは、硫黄橋を
介して結合した、以下で定義される「アリール」基を表す。

【００６３】 「アリールオキシカルボニル」(例えば、メチルホルミアット、エチルモルミ
アットなど)とは、カルボニル基を介して結合した、上記で定義される「アルキ
ルオキシ」基を表す。

【００６４】 「アリールオキシカルボニル」(例えば、フェニルホルミアット、2-チアゾリ
ルホルミアットなど)とは、カルボニル基を介して結合した、上記で定義される
「アリールオキシ」基を表す。

【００６５】 「アリールアルキルオキシカルボニル」(例えば、ベンジルホルミアット、フ
ェニルエチルホルミアットなど)とは、カルボニル基を介して結合した、上記で
定義される「アリールアルキルオキシ」基を表す。

【００６６】 「アルキルオキシカルボニルアルキル」とは、示された炭素原子を有する、上
記で定義される「アルキル」基を介して結合した、上記で定義される「アルキル
オキシカルボニル」基を表す。

【００６７】 「アリールアルキルオキシカルボニルアルキル」とは、示された炭素原子を有
する、上記で定義される「アルキル」基を介して結合した、上記で定義される「
アリールアルキルオキシカルボニル」基を表す。

【００６８】 「アルキルチオ」(例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、シクロ
ヘキセニルチオなど)とは、硫黄橋を介して結合した、示された数の炭素原子を
有する、上記で定義される「アルキル」基を表す。

【００６９】 「アリールアルキルチオ」(例えば、フェニルメチルチオ、フェニルエチルチ
オなど)とは、硫黄橋を介して結合した、示された数の炭素原子を有する、上記
で定義される「アリールアルキル」基を表す。

【００７０】 「アルキルチオアルキル」とは、示された数の炭素原子を有する、上記で定義
されるアルキル基を介して結合した「アルキルチオ」基を表す。

【００７１】 「アリールアルキルチオアルキル」とは、示された数の炭素原子を有する、上
記で定義されるアルキル基を介して結合した「アリールアルキルチオ」基を表す
。

【００７２】 「アルキルアミノ」(例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ブチルアミノ
、N-プロピル-N-ヘキシルアミノ、(2-シクロペンチル)プロピルアミノ、ヘキセ
ニルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニルなど)とは、アミン橋を介して結合し
た、示された数の炭素原子を有する、上記で定義される1または2個の「アルキル
」基を表す。この2個のアルキル基はそれらが結合している窒素と一緒になって
、3ないし14個の炭素原子と、窒素、酸素または硫黄から選択される0ないし3個
のさらなるヘテロ原子を含む飽和、部分飽和または芳香族環、二環もしくは三環
構造を形成しており、この環構造は所望により少なくとも1つのC₁-C₆アルキル、
アリール、アリールC₁-C₆アルキル、ヒドロキシ、オキソ、C₁-C₆アルキルオキシ
、C₁-C₆アルキルオキシC₁-C₆アルキル、NR₈R₉、C₁-C₆アルキルアミノC₁-C₆アル
キル置換基で置換されていてもよい(なおここで、アルキルおよびアリール基は
所望により定義の節で定義されたように置換されていてもよく、R₈およびR₉は上
記のように定義される)。

【００７３】 「アリールアルキルアミノ」(例えば、ベンジルアミノ、ジフェニルエチルア
ミノなど)とは、アミン橋を介して結合した、示された数の炭素原子を有する、
上記で定義される1または2個の「アリールアルキル」基を表す。この2個の「ア
リールアルキル」基はそれらが結合している窒素と一緒になって、3ないし14個
の炭素原子と、窒素、酸素または硫黄から選択される0ないし3個のさらなるヘテ
ロ原子を含む飽和、部分飽和または芳香族環、二環もしくは三環構造を形成して
おり、この環構造は所望により少なくとも1つのC₁-C₆アルキル、アリール、アリ
ールC₁-C₆アルキル、ヒドロキシ、オキソ、C₁-C₆アルキルオキシ、C₁-C₆アルキ
ルオキシC₁-C₆アルキル、NR₈R₉、C₁-C₆アルキルアミノC₁-C₆アルキル置換基で置
換されていてもよい(なおここで、アルキルおよびアリール基は所望により定義
の節で定義されたように置換されていてもよく、R₈およびR₉は上記のように定義
される)。

【００７４】 「アルキルアミノアルキル」とは、示された数の炭素原子を有する、上記で定
義されるアルキル基を介して結合した「アルキルアミノ」基を表す。

【００７５】 「アリールアルキルアミノアルキル」基とは、示された数の炭素原子を有する
、上記で定義されるアルキル基を介して結合した「アリールアルキルアミノ」基
を表す。

【００７６】 「アリールアミノ」基とは、アミノ基を介して結合した、以下に定義される「
アリール」基を表す。

【００７７】 「アリールアミノアルキル」とは、示された数の炭素原子を有する、上記で定
義されるアルキル基を介して結合した「アリールアミノ」基を表す。

【００７８】 「アリールアルキル」(例えば、ベンジル、フェニルエチル)とは、示された数
の炭素原子、または上記で定義される置換アルキル基を有するアルキルを介して
結合した、以下に定義される「アリール」基を表す。

【００７９】 「アルキルカルボニル」(例えば、シクロオクチルカルボニル、ペンチルカル
ボニル、3-ヘキセニルカルボニル)とは、カルボニル基を介して結合した、示さ
れた数の炭素原子を有する、上記で定義される「アルキル」基を表す。

【００８０】 「アリールカルボニル」(ベンゾイル)とは、カルボニル基を介して結合した、
上記で定義される「アリール」基を表す。

【００８１】 「アリールアルキルカルボニル」(例えば、フェニルシクロプロピルカルボニ
ル、フェニルエチルカルボニルなど)とは、カルボニル基を介して結合した、示
された数の炭素原子を有する、上記で定義される「アリールアルキル」基を表す
。

【００８２】 「アルキルカルボニルアルキル」とは、示された数の炭素原子を有する、上記
で定義される「アリール」基を介して結合した「アルキルカルボニル」基を表す
。

【００８３】 「アリールアルキルカルボニルアルキル」とは、示された数の炭素原子を有す
る、上記で定義されるアルキル基を介して結合した「アリールアルキルカルボニ
ル」基を表す。

【００８４】 「アリールカルボニルアミノ」とは、アミノ基を介して結合した、上記で定義
される「アリールカルボニル」基を表す。

【００８５】 「アリールカルボニルアミノアルキル」とは、示された数の炭素原子を有する
、上記で定義されるアルキル基を介して結合した「アリールカルボニルアミノ」
基を表す。

【００８６】 「アルキルカルボニル」(例えば、ヘプチルカルボキシ、シクロプロピルカル
ボキシ、3-ペンテニルカルボキシ)とは、そのカルボニルが次ぎに酸素橋を介し
て結合する、上記で定義される「アルキルカルボニル」基を表す。

【００８７】 「アリールカルボキシアルキル」(例えば、フェニルカルボキシメチル)とは、
そのカルボニルが次ぎに酸素橋を介して、示された数の炭素原子を有するアルキ
ル鎖と結合する、上記で定義される「アリールカルボニル」基を表す。

【００８８】 「アリールアルキルカルボキシ」(例えば、ベンジルカルボキシ、フェニルシ
クロプロピルカルボキシなど)とは、そのカルボニルが次ぎに酸素橋を介して結
合する、上記で定義される「アリールアルキルカルボニル」基を表す。

【００８９】 「アルキルカルボキシアルキル」とは、示された数の炭素原子を有する、上記
で定義される「アルキル」基を介して結合した「アルキルカルボキシ」基を表す
。

【００９０】 「アリールアルキルカルボキシアルキル」とは、示された数の炭素原子を有す
る、上記で定義される「アルキル」基を介して結合した「アリールアルキルカル
ボキシ」基を表す。

【００９１】 「アルキルカルボニルアミノ」(例えば、ヘキシルカルボニルアミノ、シクロ
ペンチルカルボニルアミノメチル、メチルカルボニルアミノフェニル)とは、そ
のカルボニルが次ぎにアミノ基の窒素原子を介して結合した、上記で定義される
「アルキルカルボニル」基を表す。この窒素原子自体はアルキルまたはアリール
基で置換されていてもよい。

【００９２】 「アリールアルキルカルボニルアミノ」(例えば、ベンジルカルボニルアミノ
など)とは、そのカルボニルが次ぎにアミノ基の窒素原子を介して結合した、上
記で定義される「アリールアルキルカルボニル」基を表す。この窒素原子自体は
アルキルまたはアリール基で置換されていてもよい。

【００９３】 「アルキルカルボニルアミノアルキル」とは、示された数の炭素原子を有する
、上記で定義される「アルキル」基を介して結合した「アルキルカルボニルアミ
ノ」基を表す。この窒素原子自体はアルキルまたはアリール基で置換されていて
もよい。

【００９４】 「アリールアルキルカルボニルアミノアルキル」とは、示された数の炭素原子
を有する、上記で定義される「アルキル」基を介して結合した「アリールアルキ
ルカルボニルアミノ」基を表す。この窒素原子自体はアルキルまたはアリール基
で置換されていてもよい。

【００９５】 「アルキルカルボニルアミノアルキルカルボニル」とは、カルボニル基を介し
て結合したアルキルカルボニルアミノアルキル基を表す。この窒素原子はさらに
アルキルまたはアリール基で置換されていてもよい。

【００９６】 「アリール」とは、安定共有結合を形成し得る環の位置で共有結合した不飽和
、単環、多環、ビアリール、および複素環式芳香族基を表し、当業者ならば特定
の好ましい結合点が明らかである(例えば、3-インドリル、4(5)-イミダゾリル)
。

【００９７】 アリールの定義としては、限定されるものではないが、フェニル、ビフェニル
、インデニル、フルオレニル、ナフチル(1-ナフチル、2-ナフチル)、ピロリル(2
-ピロリル)、ピラゾリル(3-ピラゾリル)、イミダゾリル(1-イミダゾリル、2-イ
ミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル)、トリアゾリル(1,2,3-トリアゾ
ール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-2-イル、1,2,3-トリアゾール-4-イル、1,2,4
-トリアゾール-3-イル)、オキサゾリル、(2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-
オキサゾリル)、イソキサゾリル(3-イソキサゾリル、4-イソキサゾリル、5-イソ
キサゾリル)、チアゾリル(2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル)、チオ
フェニル(2-チオフェニル、3-チオフェニル、4-チオフェニル、5-チオフェニル)
、フラニル(2-フラニル、3-フラニル、4-フラニル、5-フラニル)、ピリジル(2-
ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、5-ピリジル)、5-テトラゾリル、ピリミジ
ニル(2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、6-ピリミジニル)、ピ
ラジニル、ピリダジニル(3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、5-ピリダジニル)、
キノリル(2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、5-キノリル、6-キノリル、7-
キノリル、8-キノリル)、イソキノリル(1-イソキノリル、3-イソキノリル、4-イ
ソキノリル、5-イソキノリル、6-イソキノリル、7-イソキノリル、8-イソキノリ
ル)、ベンゾ[b]フラニル(2-ベンゾ[b]フラニル、3-ベンゾ[b]フラニル、4-ベン
ゾ[b]フラニル、5-ベンゾ[b]フラニル、6-ベンゾ[b]フラニル、7-ベンゾ[b]フラ
ニル)、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル(2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)
、3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)
、5-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、6-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)
、7-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル))、ベンゾ[b]チオフェニル(2-ベンゾ[b]
チオフェニル、3-ベンゾ[b]チオフェニル、4-ベンゾ[b]チオフェニル、5-ベンゾ
[b]チオフェニル、6-ベンゾ[b]チオフェ ニル、7-ベンゾ[b]チオフェニル)、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]-チオフェニル(2-(2
,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]-チオフェニル)、3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]-チオフェ
ニル)、4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]-チオフェニル)、5-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b
]-チオフェニル)、6-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]-チオフェニル)、7-(2,3-ジヒド
ロ-ベンゾ[b]-チオフェニル))、4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル(
2-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、3-(4,5,6,7-テトラヒドロ-
ベンゾ[b]チオフェニル)、4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、
5-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、6-(4,5,6,7-テトラヒドロ-
ベンゾ[b]チオフェニル)、7-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル))
、4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジル(4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-チ
エノ[2,3-c]ピリジル)、5-(4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジル)、6-
(4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジル)、7-(4,5,6,7-テトラヒドロ-チ
エノ[2,3-c]ピリジル))、インドリル(1-インドリル、2-インドリル、3-インドリ
ル、4-インドリル、5-インドリル、6-インドリル、7-インドリル)、イソインド
リル(1-イソインドリル、2-イソインドリル、3-イソインドリル、4-イソインド
リル、5-イソインドリル、6-イソインドリル、7-イソインドリル)、1,3-ジヒド
ロ-イソインドリル(1-(1,3-ジヒドロ-イソインドリル)、2-(1,3-ジヒドロ-イソ
インドリル)、3-(1,3-ジヒドロ-イソインドリル)、4-(1,3-ジヒドロ-イソインド
リル)、5-(1,3-ジヒドロ-イソインドリル)、6-(1,3-ジヒドロ-イソインドリル)
、7-(1,3-ジヒドロ-イソインドリル))、インダゾール(1-インダゾリル、3-イン
ダゾリル、4-インダゾリル、5-インダゾリル、6-インダゾリル、7-インダゾリル
)、ベンズイミダゾリル(1-ベンズイミダゾリル、2-ベンズイミダゾリル、4-ベン
ズイミダゾリル、5-ベンズイミダゾリル、6-ベンズイミダゾリル、7-ベンズイミ
ダゾリル、8-ベンズイミダゾリル)、ベンゾキサゾリル(1-ベンゾキサゾリル、2-
ベンゾキサゾリル)、ベンゾチアゾリル(1-ベンゾチアゾリル、2-ベンゾチアゾリ
ル、4-ベンゾチアゾリル、5-ベンゾチアゾリル、6-ベンゾチアゾリル、7-ベンゾ
チアゾリル)、 カルバゾリル(1-カルバゾリル、2-カルバゾリル、3-カルバゾリ
ル、4-カルバゾリル)、5H-ジベンズ[b,f]アゼピン(5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-
１-イル、5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-2-イル、5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-3-イ
ル、5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-4-イル、5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-5-イル)、1
0,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピン(10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]ア
ゼピン-１-イル、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-2-イル、10,11-ジ
ヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-3-イル、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]
アゼピン-4-イル、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-5-イル)、ピペリ
ジニル(2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル)、ピロリジニル(1-
ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル)、フェニルピリジル(2-フェニ
ル-ピリジル、3-フェニル-ピリジル、4-フェニル-ピリジル)、フェニルピリミジ
ニル(2-フェニルピリミジニル、4-フェニルピリミジニル、5-フェニルピリミジ
ニル、6-フェニルピリミジニル)、フェニルピラジニル、フェニルピリダジニル(
3-フェニルピリダジニル、4-フェニルピリダジニル、5-フェニルピリダジニル)
が挙げられる。

【００９８】 「所望により置換されていてもよいアリール」とは、上記で定義される一、二
または三置換アリールを表し、ここで、置換基はハロ、ニトロ、シアノ、トリハ
ロメチル、C₁-C₆アルキル、アリール、アリールC₁-C₆アルキル、ヒドロキシ、CO
OR₃、CONR₈R₉、C₁-C₆アルキルオキシ、C₁-C₆アルキルオキシC₁-C₆アルキル、ア
リールオキシ、アリールC₁-C₆アルキルオキシ、アリールC₁-C₆アルキルオキシC₁ -C₆アルキル、チオ、C₁-C₆アルキルチオ、C₁-C₆アルキルチオC₁-C₆アルキル、ア
リールチオ、アリールC₁-C₆アルキルチオ、アリールC₁-C₆アルキルチオC₁-C₆ア
ルキル、NR₈R₉、C₁-C₆アルキルアミノ、C₁-C₆アルキルアミノC₁-C₆アルキル、ア
リールアミノ、アリールC₁-C₆アルキルアミノ、アリールC₁-C₆アルキルアミノC₁ -C₆アルキル、ジ(アリールC₁-C₆アルキル)アミノC₁-C₆アルキル、C₁-C₆アルキル
カルボニル、C₁-C₆アルキルカルボニルC₁-C₆アルキル、アリールC₁-C₆アルキル
カルボニル、アリールC₁-C₆アルキルカルボニルC₁-C₆アルキル、C₁-C₆アルキル-
カルボキシ、C₁-C₆アルキルカルボキシC₁-C₆アルキル、アリールC₁-C₆アルキル
カルボキシ、アリールC₁-C₆アルキルカルボキシC₁-C₆アルキル、カルボキシC₁-C ₆ アルキルオキシ、C₁-C₆アルキルカルボニルアミノ、C₁-C₆アルキルカルボニル
アミノC₁-C₆アルキル、-カルボニルNR₇C₁-C₆アルキルCOR₁₁、アリールC₁-C₆アル
キルカルボニル-アミノ、アリールC₁-C₆アルキルカルボニルアミノC₁-C₆アルキ
ル、-CONR₈R₉、またはC₁-C₆アルキル-CONR₈R₉からなる群より独立に選択され、R ₃ 、R₈、R₉およびR₁₁は上記のように定義され、アルキルおよびアリールは所望に
より定義の節で定義されたように置換されていてもよい。

【００９９】 「アリールカルボニル」(例えば、2-チオフェニルカルボニル、3-メトキシ-ア
ントリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル)とは、カルボニル基を介して結
合した、上記で定義される「アリール」基を表す。

【０１００】 「アリールアルキルカルボニル」(例えば、(2,3-ジメトキシフェニル)プロピ
ルカルボニル、(2-クロロナフチル)ペンテニルカルボニル、イミダゾリルシクロ
ペンチルカルボニル)とは、その「アリール」基が次ぎにカルボニル基を介して
結合する、上記で定義される「アリールアルキル」基を表す。

【０１０１】 本発明の化合物は不斉中心を有し、ラセミ化合物、ラセミ混合物として、また
、個々の鏡像異性体またはジアステレオマーとして存在する可能性があり、その
混合物同様、あらゆる異性体が本発明に含まれる。

【０１０２】 その構造中に塩基性基または酸性基が存在する式1の化合物の医薬上許容され
る塩も本発明の範囲内に含まれる。-COOH、5-テトラゾリルまたは-P(O)(OH)₂な
どの酸性置換基が存在する場合、投与形として用いられるアンモニウム、モルホ
リニウム、ナトリウム、カリウム、バリウム、カルシウム塩などが形成可能であ
る。アミノなどの塩基性基、ピリジルなどのヘテロアリールラジカルが存在する
場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸
塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピルビン酸塩、マロン酸塩、コハク酸
塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩
、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ピクリン酸塩などの酸性塩、およ
びJournal of Pharmaceutical Science, 66, 2(1977)(参照により本明細書に組
み入れる)に挙げられている医薬上許容される塩に関連する酸を含み、これらは
投与形として使用できる。

【０１０３】 また、-COOHまたは-P(O)(OH)₂が存在する場合、医薬上許容されるエステル、(
例えばメチル、tert-ブチル、ピバロイルオキシメチルなど)、および徐放性また
はプロドラッグ製剤として用いられる、溶解性または加水分解性を改変するのに
当技術分野で公知のエステルも使用できる。

【０１０４】 さらに、本発明のいくつかの化合物は水または通常の有機溶媒と溶媒和物を形
成し得る。かかる溶媒和物も本発明の範囲内に含まれる。

【０１０５】 「治療上有効な量」とは、研究者、獣医、医師その他によって求められる、組
織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘起する薬剤または医薬
の量を意味する。

【０１０６】 好ましい実施形態では、本発明は式1

【化１０−２】

【０１０７】 ｛式中、 nは0、1または2であり； mは1または2であり； XはSまたはOであり； R₁は水素もしくはCOOR₃であるか、または以下の5員複素環からなる群より選択
され；

【化１０−３】

【０１０８】 R₂は水素、C₁-C₆アルキル、ヒドロキシまたはNR₈R₉であり； R₃は水素、C₁-C₆アルキル、アリールC₁-C₆アルキル、C₁-C₆アルキルカルボニ
ルオキシC₁-C₆アルキルまたはC₁-C₆アルキルカルボニルオキシアリールC₁-C₆ア
ルキルであり； R₄、R₅およびR₆は独立に水素、トリハロメチル、C₁-C₆アルキル、アリール、
アリールC₁-C₆アルキル、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、カルボキシC₁-C₆ア
ルキル、C₁-C₆アルキルオキシ-カルボニル、アリールオキシカルボニル、アリー
ルC₁-C₆アルキルオキシカルボニル、C₁-C₆アルキルオキシ、C₁-C₆アルキルオキ
シC₁-C₆アルキル、アリールオキシ、アリールC₁-C₆アルキルオキシ、アリールC₁ -C₆アルキルオキシC₁-C₆アルキル、チオ、C₁-C₆アルキル-チオ、C₁-C₆アルキル
チオC₁-C₆アルキル、アリールチオ、アリールC₁-C₆アルキルチオ、アリールC₁-C ₆ アルキルチオC₁-C₆アルキル、NR₈R₉、C₁-C₆アルキルアミノC₁-C₆アルキル、ア
リールC₁-C₆アルキルアミノC₁-C₆アルキル、ジ(アリールC₁-C₆アルキル)アミノC ₁ -C₆アルキル、C₁-C₆アルキルカルボニル、C₁-C₆アルキルカルボニルC₁-C₆アル
キル、アリールC₁-C₆アルキルカルボニル、アリールC₁-C₆アルキルカルボニルC₁ -C₆アルキル、C₁-C₆アルキル-カルボキシ、C₁-C₆アルキルカルボキシC₁-C₆アル
キル、アリールカルボキシ、アリールカルボキシC₁-C₆アルキル、アリールC₁-C₆ アルキルカルボキシ、アリールC₁-C₆アルキルカルボキシC₁-C₆アルキル、C₁-C₆
アルキルカルボニルアミノ、C₁-C₆アルキルカルボニルアミノC₁-C₆アルキル、カ
ルボニルNR₈C₁-C₆アルキルCOR₁₂、アリールC₁-C₆アルキルカルボニルアミノ、ア
リールC₁-C₆アルキルカルボニルアミノC₁-C₆アルキル、CONR₈R₉、またはC₁-C₆ア
ルキルCONR₈R₉であり、ここで、アルキルおよびアリール基は所望により置換さ
れていてもよく、R₁₂はNR₈R₉、またはC₁-C₆アルキルNR₈R₉であり； R₇は水素、C₁-C₆アルキル、アリール、アリールC₁-C₆アルキル、C₁-C₆アルキ
ルカルボニル、C₁-C₆アルキルオキソカルボニル、アリールカルボニル、アリー
ルオキソカルボニル、アリールC₁-C₆アルキルカルボニル、アリールC₁-C₆アルキ
ルオキソカルボニル、C₁-C₆アルキルカルボキシ、アリールC₁-C₆アルキルカルボ
キシ、R₁₀R₁₁NカルボニルC₁-C₆アルキルであり、ここで、R₁₀およびR₁₁は独立に
水素、C₁-C₆アルキル、アリール、アリールC₁-C₆アルキル、C₁-C₆アルキルカル
ボニル、アリールカルボニル、アリールC₁-C₆アルキルカルボニル、C₁-C₆アルキ
ルカルボキシまたはアリールC₁-C₆アルキルカルボキシであり、ここで、アルキ
ルおよびアリール基は所望により置換されていてもよく; R₈およびR₉は独立に水素、C₁-C₆アルキル、アリール、アリールC₁-C₆アルキル
、C₁-C₆アルキルカルボニル、C₁-C₆アルキルオキソカルボニル、アリールカルボ
ニル、アリールオキソカルボニル、アリールC₁-C₆アルキルカルボニル、アリー
ルC₁-C₆アルキルオキソカルボニル、C₁-C₆アルキルカルボキシ、アリールC₁-C₆
アルキルカルボキシ、R₁₀R₁₁NカルボニルC₁-C₆アルキルからなる群より選択され
、ここで、アルキルおよびアリール基は所望により置換されていてもよく;また
は R₈およびR₉はそれらが結合している窒素と一緒になって、3ないし14個の炭素
原子と、窒素、酸素または硫黄から選択される0ないし3個のさらなるヘテロ原子
を含む飽和、部分飽和または芳香族単環、二環または三環構造を形成し、なお、
この環構造は所望により少なくとも1つのC₁-C₆アルキル、アリール、アリールC₁ -C₆アルキル、ヒドロキシ、オキソ、C₁-C₆アルキルオキシ、アリールC₁-C₆アル
キルオキシ、C₁-C₆アルキルオキシC₁-C₆アルキル、NR₁₀R₁₁またはC₁-C₆アルキル
-アミノC₁-C₆アルキルで置換されていてもよく、ここで、R₁₀およびR₁₁は独立に
水素、C₁-C₆アルキル、アリール、アリールC₁-C₆アルキル、C₁-C₆アルキルカル
ボニル、アリールカルボニル、アリールC₁-C₆アルキルカルボニル、C₁-C₆アルキ
ルカルボキシまたはアリールC₁-C₆アルキルカルボキシから選択され、ここで、
アルキルおよびアリール基は所望により置換されていてもよく；あるいは、 R₈および R₉は独立に飽和または部分飽和環式5、6または7員のアミン、イミド
またはラクタムである｝ で示される化合物、またはその医薬上許容される酸もしくは塩基との塩、または
そのいずれかの光学異性体もしくはラセミ混合物をはじめとする光学異性体混合
物、またはいずれかの互変体に関する。

【０１０９】 もう1つの好ましい実施形態では、本発明は、Xが硫黄である化合物に関する。

【０１１０】 もう1つの好ましい実施形態では、本発明は、R₁がCOOR₃であり、R₂が水素であ
る(ここで、R₃は上記のように定義される)化合物に関する。

【０１１１】 もう1つの好ましい実施形態では、本発明は、nおよびmが1である化合物に関す
る。

【０１１２】 もう1つの好ましい実施形態では、本発明は、R₅がC₁-C₆アルキルNR₈R₉である
化合物に関する。

【０１１３】 もう1つの好ましい実施形態では、本発明は、R₄およびR₅が水素である化合物
に関する。

【０１１４】 もう1つの好ましい実施形態では、本発明は、R₁が5-テトラゾリルであり、R₂
が水素であり、R₅がC₁-C₆アルキルNR₈R₉である化合物に関する。

【０１１５】 もう1つの好ましい実施形態では、本発明は、R₆がC₁-C₆アルキルNR₈R₉である
化合物に関する。

【０１１６】 もう1つの好ましい実施形態では、本発明は、R₄およびR₅が水素である化合物
に関する。

【０１１７】 もう1つの好ましい実施形態では、本発明は、R₁が5-テトラゾリルであり、R₂
が水素であり、R₆がC₁-C₆アルキルNR₈R₉である化合物に関する。

【０１１８】 もう1つの好ましい実施形態では、本発明は、R₅およびR₆がC₁-C₆アルキルNR₈R ₉ である化合物に関する。

【０１１９】 もう1つの好ましい実施形態では、本発明は、R₁がCOOR₃であり、R₂が水素であ
る(ここで、R₃は上記のように定義される)化合物に関する。

【０１２０】 もう1つの好ましい実施形態では、本発明は、R₁が5-テトラゾリルである化合
物に関する。

【０１２１】 もう1つの好ましい実施形態では、本発明は、R₈およびR₉がそれらが結合して
いる窒素と一緒になって、8個の炭素原子を含む部分飽和二環構造を形成してい
る(なお、この環構造は所望により2個のオキソ基で置換されていてもよい)化合
物に関する。

【０１２２】 もう1つの好ましい実施形態では、本発明は、環構造がイソインドリルである
化合物に関する。

【０１２３】 もう1つの好ましい実施形態では、本発明は、R₇がC₁-C₆アルキルオキソ-カル
ボニルである化合物に関する。

【０１２４】 もう1つの好ましい実施形態では、本発明は、R₈およびR₉がそれらが結合して
いる窒素と一緒になって、8個の炭素原子を含む部分飽和二環構造を形成してい
る(なお、この環構造は所望により2個のオキソ基で置換されていてもよい)化合
物に関する。

【０１２５】 もう1つの好ましい実施形態では、本発明は、環構造がイソインドリルである
化合物に関する。

【０１２６】 もう1つの好ましい実施形態では、本発明は、R₈およびR₉がそれらが結合して
いる窒素と一緒になって、7個の炭素原子と1個の硫黄原子を含む部分飽和二環構
造を形成している(なお、この環構造は所望により3個のオキソ基で置換されてい
てもよい)化合物に関する。

【０１２７】 もう1つの好ましい実施形態では、本発明は、環構造が2,3-ジヒドロ-ベンゾ[d
]イソチアゾリルである化合物に関する。

【０１２８】 もう1つの好ましい実施形態では、本発明は、R₈およびR₉がそれらが結合して
いる窒素と一緒になって、7個の炭素原子と1個の硫黄原子を含む部分飽和二環構
造を形成している(なお、この環構造は所望により2個のオキソ基で置換されてい
てもよい)化合物に関する。

【０１２９】 もう1つの好ましい実施形態では、本発明は、環構造が2,3-ジヒドロ-ベンゾ[d
]イソチアゾリルである化合物に関する。

【０１３０】 もう1つの好ましい実施形態では、本発明は、R₇がC₁-C₆アルキルオキソ-カル
ボニルである化合物に関する。

【０１３１】 もう1つの好ましい実施形態では、本発明は、R₈およびR₉がそれらが結合して
いる窒素と一緒になって、8個の炭素原子を含む部分飽和二環構造を形成してい
る(なお、この環構造は所望により1個のオキソ基で置換されていてもよい)化合
物に関する。

【０１３２】 もう1つの好ましい実施形態では、本発明は、環構造が所望により置換イソイ
ンドリルであってもよい化合物に関する。

【０１３３】 もう1つの好ましい実施形態では、本発明は、環構造が所望により置換1-オキ
ソ-1,3-ジヒドロ-イソインドリルであってもよい化合物に関する。

【０１３４】 もう1つの好ましい実施形態では、本発明は、R₇がC₁-C₆アルキルオキソ-カル
ボニルである化合物に関する。

【０１３５】 もう1つの好ましい実施形態では、本発明は、R₅およびR₆がC₁-C₆アルキルNR₈R ₉ である化合物に関する。

【０１３６】 もう1つの好ましい実施形態では、本発明は、R₅が窒素原子に隣接した原子位
において1または2個のオキソ基で置換され、さらに所望によりヒドロキシ、C_1-6 -アルキルオキシ、アリールC_1-6-アルキルオキシまたはC_1-6-アルキルカルボキ
シで置換されていてもよい1,3-ジヒドロ-イソインドールであり、R₇が水素、ア
ルキル、アルキルオキシカルボニル、アリールアルキルまたはアリール(なおこ
こで、アリールは所望によりメトキシで置換されていてもよい)である、式1の化
合物に関する。

【０１３７】 もう1つの好ましい実施形態では、本発明は、R₅が1,1,3-トリオキソ-1,2-ジヒ
ドロ-1H-ベンゾ[d]イソチアゾール-2-イルであり、R₇が水素またはアリールアル
キルである式1の化合物に関する。

【０１３８】 もう1つの好ましい実施形態では、本発明は、R₅またはR₆がアリールアミノア
ルキルであり、ここでアリールが1,1-ジオキソ-1,2-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イソ
チアゾール-2-イルである式1の化合物に関する。

【０１３９】 もう1つの好ましい実施形態では、本発明は、R₅またはR₆がアリールカルボニ
ルアミノアルキルであり、ここでアリールがフェニル、インドール-3-イル、イ
ンドール-2-イル、1,2,3-トリアゾール-4-イル、キノリン-4-イル、またはナフ
ト-1-イルであり(なお、アリールは所望により置換されていてもよい)、R₇が水
素または所望によりメトキシで置換されていてもよいアリールアルキルである式
1の化合物に関する。 載の化合物。

【０１４０】 もう1つの好ましい実施形態では、本発明は、R₅がアリールアルキルアミノア
ルキルであり、ここで、アリールがフェニル、ジベンゾフラニル、ナフト-2-イ
ル、またはインド-3-イルであり(なお、アルキルおよびアリールは所望により置
換されていてもよい)、R₇が水素または所望によりメトキシで置換されていても
よいアリールアルキルである式1の化合物に関する。

【０１４１】 もう1つの好ましい実施形態では、本発明は、R₆がアルキルNR₈R₉であり、ここ
で、R₈がアルキルカルボニルであり、R₉がアリールアルキルである(なお、アリ
ールは所望により置換されていてもよい)式1の化合物に関する。

【０１４２】 本発明の好ましい実施形態では、式1のXは硫黄である。

【０１４３】 本発明のもう1つの好ましい実施形態では、R₁はCOOR₃であり、R₂は水素である
(ここで、R₃は水素、C₁-C₆-アルキルまたはアリールC₁-C₆-アルキルである)。

【０１４４】 本発明のさらなる好ましい実施形態では、nおよびmは1である。

【０１４５】 本発明のさらなる好ましい実施形態では、R₄およびR₆はともに水素であり、R₅ はC₁-C₆アルキルNR₈R₉であり、R₈およびR₉はそれらが結合している窒素と一緒に
なって、8個の炭素原子を含む部分飽和二環構造を形成している(なお、この環構
造は所望により2個のオキソ基で置換されていてもよい)。

【０１４６】 最も好ましくは、R₈およびR₉はそれらが結合している窒素と一緒になって、所
望により置換されていてもよいイソインドリル-1,3-ジオンを形成している。

【０１４７】 本発明のもう1つの好ましい実施形態では、R₄およびR₆はともに水素であり、R ₅ はC₁-C₆アルキルNR₈R₉であり、R₈およびR₉はそれらが結合している窒素と一緒
になって、8個の炭素原子を含む部分飽和二環構造を形成している(なお、この環
構造は所望により3個のオキソ基で置換されていてもよい)。

【０１４８】 最も好ましくは、R₈およびR₉はそれらが結合している窒素と一緒になって、所
望により置換されていてもよい1,1-ジオキソ-1,2-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イソチ
アゾリル-3-オンを形成している。

【０１４９】 本発明のさらなる好ましい実施形態では、R₄およびR₅はともに水素であり、R₆ はC₁-C₆アルキルNR₈R₉であり、R₈およびR₉はそれらが結合している窒素と一緒に
なって、8個の炭素原子を含む部分飽和二環構造を形成している(なお、この環構
造は所望により2個のオキソ基で置換されていてもよい)。

【０１５０】 最も好ましくは、R₈およびR₉はそれらが結合している窒素と一緒になって、所
望により置換されていてもよいイソインドリル-1,3-ジオンを形成している。

【０１５１】 本発明のさらなる好ましい実施形態では、R₄およびR₆はともに水素であり、R₅ はC₁-C₆アルキルNR₈R₉であり、R₈およびR₉はそれらが結合している窒素と一緒に
なって、8個の炭素原子を含む部分飽和二環構造を形成している(なお、この環構
造は所望により1個のオキソ基で置換されていてもよい)。

【０１５２】 最も好ましくは、R₈およびR₉はそれらが結合している窒素と一緒になって、所
望により置換されていてもよい1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドリル環を形成
している。

【０１５３】 本発明のもう1つの好ましい実施形態では、R₄およびR₅はともに水素であり、R ₆ はC₁-C₆アルキルNR₈R₉であり、R₈およびR₉はそれらが結合している窒素と一緒
になって、8個の炭素原子を含む部分飽和二環構造を形成している(なお、この環
構造は所望により1個のオキソ基で置換されていてもよい)。

【０１５４】 最も好ましくは、R₈およびR₉はそれらが結合している窒素と一緒になって、所
望により置換されていてもよい1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドリル環を形成
している。

【０１５５】 本発明のさらなる好ましい実施形態では、R₇はC₁-C₆アルキルオキシカルボニ
ルである。

【０１５６】 以下の化合物： 5-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2-(オキサリ
ル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3,6-ジカルボン酸6-
エチルエステル； 5-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2-(オキサリ
ル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸； (L)-5-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2-(オキ
サリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸； 7-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2-(オキサリ
ル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸； 5-(4-ヒドロキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)
-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カル
ボン酸； 2-(オキサリル-アミノ)-5-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメ
チル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸； 2-(オキサリル-アミノ)-7-(1,1,3-トリオキソ-1,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イ
ソチアゾール-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-
カルボン酸； 7-(1,1-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イソチアゾール-2-イルメチル)-
2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カル
ボン酸； 5-(7-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2-(
オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン
酸、またはその医薬上許容される塩が好ましい。

【０１５７】 以下の化合物： 5-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2-(オキサリ
ル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3,6-ジカルボン酸-6
-エチルエステル； 5-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2-(オキサリ
ル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸； (S)-5-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2-(オキ
サリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸； 7-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2-(オキサリ
ル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸； 5-(4-ヒドロキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)
-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カル
ボン酸； 2-(オキサリル-アミノ)-5-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメ
チル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸； 5-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2-(
オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン
酸； 5-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-6-
メチル-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-
3-カルボン酸； 5-((1,1-ジオキソ-1H-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イルアミノ)-メチル)-2-(
オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン
酸； 7-((1,1-ジオキソ-1H-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イルアミノ)-メチル)-2-(
オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン
酸； 5-(7-メトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2-(オ
キサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸
； 5-(7-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2-(
オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン
酸； 5-(7-ベンジルオキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)
-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カル
ボン酸； 5-(7-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-6-(
4-メトキシ-ベンジル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2
,3-c]ピリジン-3-カルボン酸； 5-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-6-(4-メトキ
シ-ベンジル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピ
リジン-3-カルボン酸； 7-(7-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2-(
オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン
酸； 7-(7-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-6-(
4-メトキシ-ベンジル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2
,3-c]ピリジン-3-カルボン酸； 7-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-6-(4-メトキ
シ-ベンジル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピ
リジン-3-カルボン酸； 5-(S)-(7-メトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2
-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボ
ン酸； 5-(R)-(7-メトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2
-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボ
ン酸； 5-(4-ベンジルオキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメ
チル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3
-カルボン酸； 5-(6-メトキシ-4-メトキシカルボニル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドー
ル-2-イルメチル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c
]ピリジン-3-カルボン酸； 2-(オキサリル-アミノ)-5-(1,1,3-トリオキソ-1,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イ
ソチアゾール-2-イルメチル)-4,7-ジヒドロ5H-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボ
ン酸； 2-(オキサリル-アミノ)-7-(1,1,3-トリオキソ-1,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イ
ソチアゾール-2-イルメチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カル
ボン酸； 7-カルバモイル-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c
]ピリジン-3-カルボン酸； 2-(オキサリル-アミノ)-5-(2-オキソ-テトラヒドロ-チオフェン-3-イルカルバ
モイル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸； 2-(オキサリル-アミノ)-5-フェニルカルバモイル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエ
ノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸； 2-(オキサリル-アミノ)-7-フェニルカルバモイル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエ
ノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸、またはその医薬上許容される塩も好ましい。

【０１５８】 以下の化合物： 5-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2-(オキサリ
ル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3,6-ジカルボン酸6-
エチルエステル； 5-(1,3ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2-(オキサリル
-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸； 5-(S)-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2-(オキ
サリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸； 7-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2-(オキサリ
ル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸； 5-(4-ヒドロキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)
-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カル
ボン酸； 7-(4-ヒドロキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)
-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カル
ボン酸； 2-(オキサリル-アミノ)-5-(S)-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イ
ルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸； 5-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2-(
オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン
酸； 5-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-6-
メチル-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-
3-カルボン酸； 5-((1,1-ジオキソ-1H-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イルアミノ)メチル)-2-(オ
キサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸
； 7-((1,1-ジオキソ-1H-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イルアミノ)メチル)-2-(オ
キサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸
； 5-(7-メトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2-(オ
キサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸
； 5-(7-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2-(
オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン
酸； 5-(7-ベンジルオキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)
-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カル
ボン酸； 5-(7-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-6-(
4-メトキシ-ベンジル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2
,3-c]ピリジン-3-カルボン酸； 5-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-6-(4-メトキ
シ-ベンジル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピ
リジン-3-カルボン酸； 7-(7-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2-(
オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン
酸； 7-(7-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-6-(
4メトキシ-ベンジル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,
3-c]ピリジン-3-カルボン酸； 7-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-6-(4-メトキ
シ-ベンジル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピ
リジン-3-カルボン酸； 7-(((5-ベンジルオキシ-1H-インドール-2-カルボニル)アミノ)メチル)-6-(4-
メトキシ-ベンジル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3
-c]ピリジン-3-カルボン酸； 7-(((6-ブロモ-2-p-トリル-キノリン-4-カルボニル)アミノ)メチル)-6-(4-メ
トキシ-ベンジル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c
]ピリジン-3-カルボン酸； 6-(4-メトキシ-ベンジル)-7-(((5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾー
ル-4-カルボニル)アミノ)メチル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒド
ロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸； 7-(((1H-インドール-3-カルボニル)アミノ)メチル)-6-(4-メトキシ-ベンジル)
-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カル
ボン酸； 7-((4-エトキシ-2-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)メチル)-6-(4-メトキシ-ベ
ンジル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン
-3-カルボン酸； 7-((4-ベンゾイルアミノ-ベンゾイルアミノ)メチル)-6-(4-メトキシ-ベンジル
)-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カ
ルボン酸； 7-(((ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ)メチル)-6-(4-メトキシ-ベンジル)-2
-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボ
ン酸； 7-(((1H-インドール-2-カルボニル)アミノ)メチル)-6-(4-メトキシ-ベンジル)
-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カル
ボン酸； 7-((3-ビフェニル-4-イル-アクリロイルアミノ)メチル)-6-(4-メトキシ-ベン
ジル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3
-カルボン酸； 6-(4-メトキシ-ベンジル)-7-(((5-メトキシ-1H-インドール-2-カルボニル)ア
ミノ)メチル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピ
リジン-3-カルボン酸； 7-((4-ベンジル-ベンゾイルアミノ)メチル)-6-(4-メトキシ-ベンジル)-2-(オ
キサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸
； 6-(4-メトキシ-ベンジル)-7-(((ナフタレン-1-カルボニル)アミノ)メチル)-2-
(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボ
ン酸； 6-(4-メトキシ-ベンジル)-5-((2-ナフタレン-2-イル-エチルアミノ)メチル)-2
-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボ
ン酸； 5-((2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-アセチルアミノ)メチル)-2-(オキサ
リル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸； 5-((2-ジベンゾフラン-2-イル-エチル) アミノ)メチル)-6-(4-メトキシ-ベン
ジル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3
-カルボン酸； 6-(4-メトキシ-ベンジル)-5-((2-(5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イ
ル)-アセチルアミノ)メチル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チ
エノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸； 5-((2-(1H-インドール-3-イル)-2-オキソ-アセチルアミノ)メチル)-2-(オキサ リル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸； 5-(R)-(7-メトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2
-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボ
ン酸； 5-(S)-(7-メトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2
-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボ
ン酸； 5-(S)-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)
-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カル
ボン酸； 2-(オキサリル-アミノ)-5-(S)-((4-フェノキシ-ベンジルアミノ)メチル)-4,5,
6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸； 5-(S)-((4-アセチルアミノ-ベンジルアミノ)メチル)-2-(オキサリル-アミノ)-
4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸； 7-(S)-((アセチル-(4-フェノキシ-ベンジル)アミノ)メチル)-2-(オキサリル-
アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸； 7-(S)-((アセチル-ベンジル-アミノ)メチル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7
-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸； 5-(S)-((1,1-ジオキソ-1H-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イルアミノ)メチル)-2
-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボ
ン酸； 5-(4-ベンジルオキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメ
チル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3
-カルボン酸； 5-(6-メトキシ-4-メトキシカルボニル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドー
ル-2-イルメチル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c
]ピリジン-3-カルボン酸； 2-(オキサリル-アミノ)-5-(1,1,3-トリオキソ-1,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イ
ソチアゾール-2-イルメチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カル
ボン酸； 2-(オキサリル-アミノ)-7-(1,1,3-トリオキソ-1,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イ
ソチアゾール-2-イルメチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カル
ボン酸； 7-(R)-カルバモイル-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2
,3-c]ピリジン-3-カルボン酸； 2-(オキサリル-アミノ)-5-(S)-(2-オキソ-テトラヒドロ-チオフェン-3-イルカ
ルバモイル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸； 2-(オキサリル-アミノ)-5-(S)-フェニルカルバモイル-4,5,6,7-テトラヒドロ-
チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸； 2-(オキサリル-アミノ)-7-(R)-フェニルカルバモイル-4,5,6,7-テトラヒドロ-
チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸； 5-(R),7-(R)-ビス-ベンジルオキシメチル-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テ
トラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸； 6-ベンジル-2-(オキサリル-アミノ)-5-(1,1,3-トリオキソ-1,3-ジヒドロ-1,6-
ベンゾ[d]イソチアゾール-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]
ピリジン-3-カルボン酸、またはその医薬上許容される酸もしくは塩基との塩、
またはそのいずれかの光学異性体もしくはラセミ混合物をはじめとする光学異性
体混合物、またはいずれかの互変体、またはプロドラッグも好ましい。

【０１５９】 ＜薬理学的方法＞ これらの化合物を、大腸菌(E. coli)で発現させ、当業者に十分公知の公開さ
れ た前駆体を用いて明らかに見掛け上均一になるよう精製した末端切断型PTP1β(
最初の321のアミノ酸に相当)を用いて生物学的活性に関して評価する。酵素反応
は実質的にBurke et al. (Biochemisty 35, 15989-15996 (1996))によって記載
されたような標準的な条件を用いて行う。アッセイ条件は以下の通り。適当な濃
度の本発明の化合物を、種々の濃度の基質、リン酸p-ニトロフェニルを含む反応
混合物に加える(最終アッセイ濃度0.16〜10mM)。用いたバッファーは50mM HEPES
pH7.0、100mM塩化ナトリウム、0.1%(w/v)ウシ結成アルブミン、5mMグルタチオ
ンおよび1mM EDTAとした。反応は酵素の添加によって開始し、マイクロタイター
プレートにて25℃で60分間行った。NaOHの添加により反応を停止した。酵素活性
は、405nmでの吸光度を測定し、化合物およびリン酸p-ニトロフェニルの405nmで
の吸光度に対して適宜補正して求めた。このデータをMichaelis Menten酵素動態
モデルの非線形回帰に当てはめて解析する。阻害はKi値(nM)で表す。典型的な実
験の結果を表１に示す。

【表１】

【０１６０】 ＜血中グルコース低下作用の分析＞ 本発明の化合物を糖尿病性肥満の雌ob/obマウスにおける血中グルコース低下
作用について試験する。マウスは同じ齢および体重のものであり、10個体の群に
無作為化する。実験中、餌と水は自由に与える。化合物は胃管栄養法、皮下注射
、静脈注射または腹腔内注射のいずれかで投与する。対照群としては化合物をマ
ウスに与えた場合と同じビヒクル量を施す。限定されるものではないが、例とし
ては0.1、0.3、1.0、3.0、10、30、100mg/体重kgである。血中グルコースレベル
は本発明の化合物および(対照については)ビヒクルの投与前に2回測定する。化
合物の投与後、以下の時点：１、２、４、６および８時間の時点で血中グルコー
スレベルを測定する。陽性応答は、(i)いずれかの時点でビヒクルを施した群に
対して本発明の化合物を施した群で血中グルコースレベルが25%を超えて低下、
または(ii)ビヒクルを施した群に対して本発明の化合物で処置した群において全
期間(すなわち、8時間)、血中グルコース曲線下の面積が統計学的に有意な減少(
すなわちp<0.05)のいずれかとして定義する。

【０１６１】 陽性応答を示す化合物は開発候補として用いることができ、糖尿病および肥満
症などのヒト疾病の治療に用いることができる。

【０１６２】 ＜化合物の合成＞ 本発明の１つの態様によれば、本発明の化合物は以下の反応スキームに示され
るように製造される。

【０１６３】 方法A

【化１１】

【０１６４】 a)NCCH₂COOR₃、硫黄、モルホリン、またはトリエチルアミン、エタノール；b)
R₃OCOCOイミダゾール、テトラヒドロフラン；c)25%トリフルオロ酢酸/ジクロロ
メタン(なお、n、m、X、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆およびR₇は上記で定義されてい
る)。

【０１６５】 R₄が水素であるとき、方法Aの反応工程a)により、当業者に公知のカラムクロ
マトグラフィーの使用によって分離可能な位置異性体混合物が得られる。

【０１６６】 方法B

【化１２】

【０１６７】 塩基性条件(例えば、N,N-ジメチルホルムアミドまたはメチルエチルケトン中
のK₂CO₃)下、またはミツノブの条件(Oyo Mitsunobu, Synthesis, (1981) 1-28)
下でアミン(I)と置換オキサリルアミド(II)を反応させてWがOH、OSO₂Meまたはハ
ロであり、n、m、X、R₁、R₂、R₃、R₄、R₆、R₇およびR₈が上記で定義されている(
III)を得る。

【０１６８】 方法C

【化１３】

【０１６９】 塩基性条件(例えば、N,N-ジメチルホルムアミドまたはメチルエチルケトン中
のK₂CO₃)下、またはミツノブの条件(Oyo Mitsunobu, Synthesis, (1981) 1-28)
下でアミン(I)と置換オキサリルアミド(II)を反応させてWがOH、OSO₂Meまたはハ
ロであり、n、m、X、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₇およびR₈が上記で定義されている(
III)を得る。

【０１７０】 薬理製剤 もう1つの態様では、本発明はその範囲内に、有効成分として少なくとも1種の
一般式1の化合物またはその医薬上許容される塩を、医薬上許容される担体また
は賦形剤とともに含んでなる医薬組成物も含む。

【０１７１】 本化合物はまた、例えば抗肥満薬、抗糖尿病薬、抗高血圧薬、糖尿病による、
または糖尿病に伴う合併症の治療および/または予防のための薬剤、ならびに肥
満症による、または肥満症に伴う合併症および疾患の治療および/または予防の
ための薬剤から選択される1以上のさらなる薬理活性物質と組み合わせて投与し
てもよい。

【０１７２】 このように本発明のさらなる態様では、本化合物は1以上の抗肥満薬または食
欲調節剤と組み合わせて投与してもよい。

【０１７３】 かかる薬剤はCART(コカイン・アンフェタミン調節転写)アゴニスト、NPY(神経
ペプチドY)アンタゴニスト、MC4(メラノコルチン4)アゴニスト、オレキシンアン
タゴニスト、TNF(腫瘍壊死因子)アゴニスト、CRF(コルチコトロピン放出因子)ア
ゴニスト、CRF BP(コルチコトロピン放出因子結合タンパク質)アゴニスト、ウロ
コルチンアゴニスト、β3アゴニスト、MSH(メラノサイト刺激ホルモン)アゴニス
ト、MCH(メラノサイト凝集ホルモン)アンタゴニスト、CCK(コレシストキニン)ア
ゴニスト、セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニンおよびノルアドレナリン再
取り込み阻害剤、セロトニン・ノルアドレナリン混合化合物、5HT(セロトニン)
アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン成
長ホルモン放出化合物、TRH(チレオトロピン放出ホルモン)アゴニスト、UCP 2ま
たは3(結合解離タンパク質2または3)モジュレーター、レプチンアゴニスト、DA
アゴニスト(ブロモクリプチン、ドプレキシン)、リパーゼ/アミラーゼ阻害剤、P
PAR(ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体)モジュレーター、RXR(レチノイドX
受容体)モジュレーターまたはTRβアゴニストからなる群より選択され得る。

【０１７４】 本発明の１つの実施形態では、抗肥満薬はレプチンである。

【０１７５】 もう１つの実施形態では、抗肥満薬はデクスアンフェタミンまたはアンフェタ
ミンである。

【０１７６】 もう１つの実施形態では、抗肥満薬はフェンフルラミンまたはデクスフェンフ
ルラミンである。

【０１７７】 さらにもう１つの実施形態では、抗肥満薬はシブトラミンである。

【０１７８】 さらなる実施形態では、抗肥満薬はオルリスタットである。

【０１７９】 もう1つの実施形態では、抗肥満薬はマジンドールまたはフェンテルミンであ
る。

【０１８０】 好適な抗糖尿病薬はインスリン、Novo Nordisk A/Sに対するWO98/08871(参照
により本明細書に組み入れられる)に開示されているもののようなGLP-1(グルカ
ゴン様ペプチド-1)誘導体、ならびに経***性のある低血糖薬を含んでなる。

【０１８１】 経***性のある低血糖薬は好ましくはスルホニル尿素、ビグアニド、メグリチ
ニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤
、Novo Nordisk A/Sに対するWO99/01423およびAgouron Pharmaceuticals, Inc.,
に開示されているもののようなグルカゴンアンタゴニスト、Novo Nordisk A/S
に対するWO97/26265およびWO99/03861(参照により本明細書に組み入れられる)に
開示されているもののようなカリウムチャンネル開放剤、インスリン増感剤、DP
P-IV(ジペプチジルペプチダーゼ-IV)阻害剤、糖新生および/またはグリコーゲン
分解の刺激に関与する肝臓酵素の阻害剤、グルコース取り込みモジュレーター、
抗高脂血症剤などの脂質代謝を改変する化合物、およびHMG CoA阻害剤(スタチン
類)などの高脂血症剤、食物摂取を低回させる化合物、PPARおよびRXRアゴニスト
、ならびにβ細胞のATP依存性カリウムチャンネルを含んでなる。

【０１８２】 本発明の1つの実施形態では、本化合物はインスリンと組み合わせて投与され
る。

【０１８３】 本発明のさらなる実施形態では、本化合物はスルホニル尿素、例えばトルブタ
ミド、グリベンクラミド、グリピジドまたはグリカジドと組み合わせて投与され
れる。

【０１８４】 もう1つの実施形態では、本化合物はビグアニド、例えばメトフォルミンと組
み合わせて投与される。

【０１８５】 さらにもう1つの実施形態では、本化合物はメグリチニド、例えばレパグリニ
ドと組み合わせて投与される。

【０１８６】 なおもう1つの実施形態では、本化合物はチアゾリジンジオン、例えばトログ
リタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンまたは5-[[4-[3-メ
チル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2-キナゾリニル]メトキシ-フェニル-メチル]チア
ゾリジン-2,4-ジオンまたはその医薬上許容される塩、好ましくはカリウム塩な
どのWO97/41097に開示されている化合物と組み合わせて投与される。

【０１８７】 さらに、本化合物は(-)3-[4-[2-フェノキサジン-10-イル]エトキシ]フェニル]
-2-エトキプロパノン酸またはその医薬上許容される塩、好ましくはアルギニン
塩などのWO99/19313に開示されているインスリン増感剤とともに投与される。

【０１８８】 さらなる実施形態では、本化合物はα-グルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリ
トールまたはアカルボースと組み合わせて投与される。

【０１８９】 もう1つの実施形態では、本化合物はβ細胞のATP依存性カリウムチャンネルに
作用する薬剤、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジドまたはレパ
グリニドと組み合わせて投与される。

【０１９０】 さらに本化合物はナテグリニドと組み合わせて投与してもよい。

【０１９１】 なおもう1つの実施形態では、本化合物は抗高脂血症薬または抗脂血症薬、例
えばコレスチルアミン、コレスチポール、クロフィブレート、ゲムフィブロジル
、ロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、プロブコールまたはデクス
トロチロキシンと組み合わせて投与される。さらなる実施形態では、本化合物は
1以上の上記化合物と組み合わせて、例えばスルホニル尿素とメトフォルミン、
スルホニル尿素とアカルボース、レパグリニドとメトフォルミン、インスリンと
スルホニル尿素、インスリンとメトフォルミン、インスリン、インスリンとラバ
スタチンなどと組み合わせて投与される。

【０１９２】 さらに、本化合物は1以上の抗高血圧剤と組み合わせて投与してもよい。抗高
血圧剤の例としてはアルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロー
ル、プロパノロールおよびメトプレロールなどのβ-遮断剤、ベナゼプリル、カ
プトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリルおよび
ラミプリルなどのACE(アンギオテンシン変換酵素)阻害剤、ニフェジピン、フェ
ロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼムおよびベラ
パミルなどのカルシウムチャンネル遮断剤、ならびにドキサゾシン、ウラピジル
、プラゾシンおよびテラゾシンなどのα-遮断剤がある。さらにRemington: The
Science and Practice of Pharmacy, 19^TH Edition, Gennaro, Ed., Mack Publi
shing Co., Easton, PA, 1995を参照できる。

【０１９３】 本発明の化合物と1以上の上記化合物および所望により1以上の薬理活性物質と
の好適な組合せはいずれも本発明の範囲内にあるものと理解すべきである。

【０１９４】 上記に関して、用量は用いる本発明の化合物、投与様式および望まれる治療に
よって異なるが、一般に、約0.5mgないし約1000mg、好ましくは約1mgないし約50
0mgの本発明の化合物、便宜には1日1ないし5回、所望により徐放性形態における
投与で満足のいく結果が得られる。通常、経口投与に好適な投与形は、医薬担体
または賦形剤と混合した本発明の化合物約0.5mgないし約1000mg、好ましくは約1
mgないし約500mgを含んでなる。本発明の化合物は医薬上許容される酸付加塩形
、またはできるだけ金属もしくはC_1-6-アルキルアンモニウム塩で投与すればよ
い。

【０１９５】 本発明はまた、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩を含んでなる医
薬組成物に関し、通常かかる組成物はまた医薬担体または賦形剤を含む。本発明
の化合物を含有する組成物は常法にて製造することができ、通常の形態、例えば
カプセル剤、錠剤、溶液または懸濁液で提供される。

【０１９６】 用いる医薬担体は通常の固体または液体担体であってよい。固体担体の例とし
てはラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラ
ビアガム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸がある。液体担体の例
としてはシロップ、落花生油、オリーブ油および水がある。

【０１９７】 同様に担体または賦形剤は一ステアリン酸グリセリルまたは二ステアリンサン
グリセリル単独、あるいはワックスと混合するなど、当技術分野で公知のいずれ
の徐放性材料を含んでもよい。

【０１９８】 経口投与用の固体担体を用いる場合、その製剤は錠剤としてもよいし、粉末ま
たはペレット状で硬カプセルに入れてもよいし、あるいはトローチまたはロゼン
ジ剤の形態としてもよい。固体担体の量は多様であるが、通常、約25mgないし約
1gである。液体担体を用いる場合、その製剤はシロップ、エマルション、何カプ
セル、または水性もしくは非水性液体懸濁液もしくは溶液などの滅菌注射液の形
であってよい。

【０１９９】 一般に、本発明の化合物は、単位用量あたり10mgないし200mgの有効成分を医
薬上許容される担体中、または担体とともに含んでなる単位投与形に分配する。

【０２００】 本発明の化合物の用量は、患者、例えばヒトに薬剤として投与する場合は1な
いし500mg/日、例えば約100mg/投与である。

【０２０１】 通常の錠剤法によって製造できる典型的な錠剤は、コア： 有効化合物(遊離化合物として100mgまたはその塩) コロイド状二酸化珪素(Areosil(登録商標)) 1.5mg セルロース、微晶質(Avicel(登録商標)) 70mg 変性セルローズガム(Ac-Di-Sol(登録商標)) 7.5mg ステアリン酸マグネシウムコーティング： HPMC 約9mg^* Mywacett(登録商標) 約0.9mg^* フィルムコーティングの可塑剤としてアシル化モノグリセリドを使用 投与経路としては、経口または非経口、例えば直腸、経皮、皮下、経鼻、筋肉
内、局所、静脈内、尿道内、眼用液または軟膏など、適当または望まれる作用部
位へ有効化合物を有効に送達するいずれの経路であってもよい。経口経路が好ま
しい。

【０２０２】

【実施例】

式１の化合物およびそれらを含有する製剤の製造方法を以下の例で詳細に説明
するが、これらに限定されるものではない。

【０２０３】 以下、TLCは薄層クロマトグラフィー、CDCl₃はジュウテリオクロロホルム、CD ₃ ODはテトラジュウテリオメタノール、およびDMSO-d₆はヘキサジュウテリオジメ
チルスルホキシドである。化合物の構造は元素分析またはNMRのいずれかによっ
て確認し、標題化合物中の特有のプロトンに割り当てられたピークは適正であっ
た。¹H NMRシフト(δ_H)は、内部対照標準としてのテトラメチルシランからのダ
ウンフィールドを100万の一(ppm)の単位で示す。M.P.:は融点で、摂氏(℃)で示
し、補正はしていない。カラムクロマトグラフィーは、W. C. Still et al., J.
Org. Chem. 43: 2923 (1798)に記載のMerck社製シリカゲル60 (Art. 9385)に関
する技術を用いて行った。HPLC分析は、実験の節に記載の通り、水およびアセト
ニトリルの種々の混合物で溶出する5μm C184×250mmカラムを用い、流量＝1ml/
分で実施した。

【０２０４】 出発物質として用いられる化合物は公知の化合物であるか、またはそれ自体公
知の方法によって容易に製造し得る化合物のいずれかである。

【０２０５】 例１

【化１４】

【０２０６】 5-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2-(オキサリル-
アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3,6-ジカルボン酸6-エ
チルエステル ジクロロメタン(500ml)および飽和重炭酸ナトリウム(500ml)の混合物中の4-(2
-スピロ[1,3]ジオキソラン)-ピペリジン(51.5g、0.36モル)溶液に、二炭酸ジ-te
rt-ブチル(69.8g、0.32モル)を加え、反応物を3時間激しく攪拌し、層を分離し
た。有機層を1N塩酸(2×150ml)、ブライン(100ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、
濾過し、溶媒を真空蒸発させて結晶性オイルとして4-(2-スピロ[1,3]ジオキソラ
ン)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル75.5g(97%)を得た。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 3.96 (s, 4H), 3.49 (bm, 4H), 1.65 (bm, 4H),
1.45 (s, 9H)。

【０２０７】 無水ジエチルエーテル(32ml)に溶解した上記4-(2-スピロ[1,3]ジオキソラン)-
ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(4.0g、16.4ミリモル)に、2,2’
ビピリジル(1mg)を加え、溶液を-75℃まで冷却した。テトラメチル-エチレンジ
アミン(3.2ml、21.4ミリモル)を加え、続いてsec-ブチルリチウム(16.4ml、21.4
ミリモル、シクロヘキサン中1.3M)を滴下した。混合物を-75℃で10分間攪拌し、
次いで徐々に-20℃まで加温し、その温度で0.5時間攪拌し、次いで-30℃まで冷
却した。この温度で、パラホルムアルデヒドを150℃で加熱することによりホル
ムアルデヒドを生成し、退色して灰白色となるまで混合物に乾燥窒素を通じ、水
(40ml)を加えた。層を分離し、水層をジエチルエーテル(2×50ml)で抽出した。
合した有機抽出物を1N塩酸(2×75ml)、飽和重炭酸ナトリウム(50ml)で洗浄し、
乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。残渣(2.9g)をシリカゲルク
ロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、10%酢酸エチル〜30%酢酸エチルグラジ
ェント)によって精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を真空蒸発させて濃厚な
オイルとして2-ヒドロキシメチル-4-(2-スピロ[1,3]ジオキソラン)-ピペリジン-
1-カルボン酸tert-ブチルエステル1.3g(29%)を得た。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 4.42 (bm, 1H), 4.08-3.96 (m, 5H), 3.96-3.88
(m, 1H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.30-3.16 (bm, 1H), 2.30-1.98 (bs, 1H), 1.96
-1.78 (m, 2H), 1.74-1.64 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)。

【０２０８】 無水テトラヒドロフラン(20ml)に溶解した2-ヒドロキシメチル-4-(2-スピロ[1
,3]ジオキソラン)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.4g、1.5ミ
リモル)に、フタルイミド(0.28g、1.9ミリモル)、トリフェニルホスフィン(0.5g
、1.9ミリモル)を加え、混合物を氷浴中で0℃まで冷却した。アゾ二カルボン酸
ジエチル(0.29ml、1.82ミリモル)を滴下し、混合物を0℃で0.5時間攪拌し、次い
で周囲温度で18時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、18%酢酸エチル〜25%酢酸エチルグラジェント)
によって精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を真空蒸発させて2-(1,3-ジオキ
ソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-4-(2-スピロ[1,3]ジオキソラ
ン)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.29g(48%)を得た。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.94-7.80 (bs, 2H), 7.80-7.64 (bd, 2H), 4.96-4.
70 (2bs, 1H), 4.66-4.52 (m, 1H), 4.30-4.14 (bm, 1H), 4.12-4.04 (m, 2H),
4.04-3.94 (m, 2H), 3.56-3.32 (m, 2H), 2.04-1.92 (m, 1H), 1.90-1.60 (m, 4
H), 1.22-1.00 (bs, 9H)。 MS: m/z: 403 [M+H]⁺, 303 [M-Boc] ジクロロメタン(6ml)に溶解した上記2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソイン
ドール-2-イルメチル)-4-(2-スピロ[1,3]ジオキソラン)-ピペリジン-1-カルボン
酸tert-ブチルエステル(1.1ｇ、2.7ミリモル)に、ジエチルエーテル(50ml)中の1
.0N塩化水素を加え、溶液を62時間周囲温度に保った。沈殿を濾別し、ジエチル
エーテルで洗浄し、窒素で乾燥させて固体として2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ
-イソインドール-2-イルメチル)-4-(2-スピロ[1,3]ジオキソラン)-ピペリジンヒ
ドロクロリド0.83g(90%)を得た。¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 9.2-8.8 (2bs, 2H), 7.8-8.1 (m, 2H), 4,1-3.
6 (m, 5H), 2.9 (bs, 1H), 2.2-1.6 (m, 5H)。 MS: m/z: 303.5 [M+H]⁺ 窒素下、氷浴中で冷却した無水テトラヒドロフラン(14ml)中の、上記2-(1,3-
ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-4-(2-スピロ[1,3]ジオ
キソラン)-ピペリジンヒドロクロリド(0.7g、2.1ミリモル)およびエチルクロロ
ホルメート（0.24ｇ、2.5ミリモル）の懸濁液に、ジイソプロピル-エチルアミン
(0.95ml、5.4ミリモル)を加え、反応混合物を周囲温度で3時間攪拌した。揮発性
物質を真空除去し、残渣をジクロロメタン(25ml)および1N塩酸(25ml)とで分液し
た。層を分離し、水層をジクロロメタン(20ml)で抽出した。合した有機抽出物を
飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、溶媒
を真空蒸発させた。残渣をn-塩化ブチルでトリチュレートし、濾過し、窒素で乾
燥させてオイルとして2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメ
チル)-4-(2-スピロ[1,3]ジオキソラン)-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステ
ル0.47g(61%)を得た。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.9 (s, 2H), 7.7 (s, 2H), 4.9-4.7 (bs, 1H),
4.7-4.5 (m, 1H), 4.3-3.9 (m, 5H), 3.9-3.6 (bs, 1H), 3.6-3.3 (m, 2H), 2.0
-1.9 (m, 1H), 1.9-1.5 (m, 4H), 1.1-0.7 (bs, 3H)。 MS: m/z: 373 [M-H]^-。

【０２０９】 1N塩酸(18ml)およびテトラヒドロフラン(18ml)の混合物中の上記2-(1,3-ジオ
キソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-4-(2-スピロ[1,3]ジオキソ
ラン)-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル(0.44g、1.2ミリモル)の溶液を
攪拌しながら窒素下75℃で18時間加熱した。テトラヒドロフランを真空除去し、
残渣をジクロロメタン(2×75ml)で抽出した。合した有機抽出物を飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液(50ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、溶媒を真空除去し
て固体として2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-4-
オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル0.42g(>100%)を得た。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.9 (s, 2H), 7.8 (s, 2H), 5.3-5.0 (bm, 1H),
4.6-4.2 (bm, 1H), 4.0 (m, 2H), 3.8-3.6 (bm, 3H), 2.8 (m, 1H), 2.7-2.4 (b
m, 3H), 1.0 (bs, 3H)。 MS: m/z: 330.6 [M+H]⁺。

【０２１０】 エタノール(1.5ml)中の、上記2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール
-2-イルメチル)-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル(0.39g、1.2
ミリモル)、シアノ酢酸tert-ブチル(0.22g、1.55ミリモル)、硫黄(42mg、1.3ミ
リモル)の混合物を脱気した。窒素下、この混合物にモルホリン(205μl)を加え
、混合物を50℃で13時間加熱した。溶媒を真空除去した。残渣(0.74g)をヘキサ
ン/酢酸エチル(7:3)の混合物を溶出剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィ
ーで精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を真空蒸発させた。残渣(0.29g)をア
セトニトリルでトリチュレートし、濾過し、窒素で乾燥させて2-アミノ-5-(1,3-
ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-
チエノ[2,3-c]ピリジン-3,6-ジカルボン酸3-tert-ブチルエステル6-エチルエス
テル84mg(15%)を得た。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.9-7.7 (2m, 4H), 6.0 (bs, 2H), 5.1-4.8 (bm,
1H), 4.8-4.5 (m, 1H), 4.5-4.2 (m, 1H), 4.1-3.4 (3m, 4H), 3.0 (m, 2H), 1
.8-1.4 (m, 10H), 1.1-0.9 (m, 3H)。 MS: m/z: 486 [M+H]⁺。

【０２１１】 乾燥テトラヒドロフラン(1ml)に溶解した上記2-アミノ-5-(1,3-ジオキソ-1,3-
ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]
ピリジン-3,6-ジカルボン酸3-tert-ブチルエステル6-エチルエステル(48mg、0.1
ミリモル)に、イミダゾール-1-イル-オキソ-酢酸tert-ブチルエステル(0.4ml)を
加え、この溶液を周囲温度で18時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をジクロ
ロメタン(25ml)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(25ml)を加えた。層を分
離し、水層をジクロロメタン(25ml)で抽出した。合した有機抽出物を乾燥させ(M
gSO₄)、濾過し、溶媒を真空除去した。残渣(63mg)を酢酸エチルに溶解し、シリ
カゲル1gに通し、溶媒を真空蒸発させて固体として2-(tert-ブトキシオキサリル
-アミノ)-5-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-4,5,6
,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3,6-ジカルボン酸3-tert-ブチルエス
テル6-エチルエステル55mg(90%)を得た。

【０２１２】 上記2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-5-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イ
ソインドール-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3,
6-ジカルボン酸3-tert-ブチルエステル6-エチルエステル(55mg、0.09ミリモル)
をジクロロメタン(2ml)中の50%トリフルオロ酢酸に溶解し、周囲温度で18時間攪
拌した。揮発性物質を真空除去し、残渣を分取HPLC(カラム:Kromasil C18、250
×4.6mm、流量:2ml/分、グラジェント:20分間にわたってアセトニトリル/水、20
%アセトニトリル〜60%アセトニトリル)によって精製し、溶媒を真空蒸発させて
、固体のトリフルオロ酢酸として標題化合物13.8mg(31%)を得た。¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 14-13 (bs, 1H), 12.4 (s, 1H), 7.9 (s, 4H),
4.9 (m, 2H), 4.4 (m, 1H), 4.0-2.8 (m, 13H), 0.8 (m, 3H)。 MS: m/z: δ02 [M+H]⁺。

【０２１３】 例２

【化１５】

【０２１４】 5-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2-(オキサリル-
アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸 2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-4-(2-スピロ[
1,3]ジオキソラン)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(353mg、0.88
ミリモル)を氷浴中で冷却し、次いで20%トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(7ml)
の溶液に溶解した。反応物を氷浴中で5分間攪拌し、次いで周囲温度でさらに3時
間攪拌した後、真空濃縮して固体の残渣を得た。この固体に2N塩酸(9ml)を加え
、混合物を攪拌しながら24時間50℃で加熱した(油浴)。冷却した反応混合物を飽
和重炭酸ナトリウム水溶液でpHが塩基性になるまでクエンチした。水層をクロロ
ホルム(3×20ml)で抽出し、合した有機抽出物を乾燥させ(K₂CO₃)、濾過し、溶媒
を真空蒸発させて固体として2-(4-オキソ-ピペリジン-2-イルメチル)-イソイン
ドール-1,3-ジオン205mg(91%)を得た。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.90-7.83 (m, 2H), 7.78-7.71 (m, 2H), 3.81-3
.73 (m, 2H), 3.43-3.35 (m, 1H), 3.30-3.22 (m, 1H), 2.83 (dt, 1H, J = 13
Hz and J = 3 Hz), 2.46 (d, 1H, J = 15 Hz), 2.42-2.32 (m, 2H), 2.21 (dd, 1H, J = 14 Hz and J = 13 Hz)。 APCl-MS: m/z: 259 [M+H]⁺ 上記2-(4-オキソ-ピペリジン-2-イルメチル)-イソインドール-1,3-ジオン(0.2
0g、0.76ミリモル)をジクロロメタン(5ml)に溶解した。飽和重炭酸ナトリウム水
溶液(5ml)を加え、続いて二カルボン酸ジ-tert-ブチル (0.20g、0.91ミリモル)
を加えた。反応物を16時間激しく攪拌した後、有機層を分離した。水層をジクロ
ロメタン(2×10ml)で抽出し、合した有機抽出物を乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、
溶媒を真空蒸発させた。残渣を酢酸エチル/ジクロロメタン(0〜10%グラジェント
)のグラジェントを溶出剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって
精製した。純粋な画分を回収し溶媒を真空蒸発させて2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒ
ドロ-イソインドール-2-イルメチル)-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-
ブチルエステル0.23g(85%)を得た。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.86 (bs, 2H), 7.72 (bs, 2H), 5.15-4.98 (m,
1H), 4.23-4.14 (m, 1H), 3.90 (t, 1H, J = 12 Hz), 3.61-3.52(m, 2H), 2.78-
2.70 (m, 1H) 2.57-2.39 (m, 3H) 1.15 (s, 9H)。 APCl-MS: m/z: 359 [M+H]⁺ 上記2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-4-オキソ
-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.43g、1.2ミリモル)を無水エ
タノール(9ml)に溶解した。この溶液に硫黄(42mg、1.32ミリモル)およびシアノ
酢酸tert-ブチル(0.22g、1.56ミリモル)を加えた。混合物を窒素下に置き50℃の
油浴中で攪拌した。モルホリン(0.21ml、2.4ミリモル)を加え、反応物を16時間
攪拌した。生じた沈殿を濾別し、アセトニトリル(2×3ml)で洗浄し、乾燥させて
2-アミノ-5-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-4,5,6
,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3,6-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエス
テル(A)0.18gを得た(30%)。濾液を真空濃縮し、残渣を酢酸エチル/ヘキサン(1:4
〜1:3グラジェント)のグラジェントを溶出剤として用いるシリカゲルクロマトグ
ラフィーによって精製した。純粋な画分を回収し溶媒を真空蒸発させて2-アミノ
-5-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-4,5,6,7-テト
ラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3,6-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステルお
よび2-アミノ-7-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-4
,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3,6-ジカルボン酸ジ-tert-ブチル
エステルの混合物0.3gを得た。この混合物の少量をHPLCにより精製して純粋な2-
アミノ-7-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-4,5,6,7
-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3,6-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステ
ル(B)28mgを得た。 (A):¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.87-7.82 (m, 2H) 7.73-7.66 (m, 2H), 6.0
0 (bs, 2H), 5.02-4.87 (m, 1H), 4.72-4.21 (m, 2H), 4.03-3.93 (m, 1H), 3.5
1 (t, 1H, J = 14 Hz), 2.97-2.91 (m, 2H), 1.56 (s, 9H), 1.12-1.09 (s, 9H)
。 LC-MS: R_t = 3.96 min, m/z: 514.4 [M+H]⁺ (B):¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.88-7.82 (m, 2H), 7.74-7.66 (m, 2H), 5.
39-5.19 (m, 1H), 4.30-4.02 (m, 2H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.33-3.18 (m, 1H)
, 2.86 (dd, 1H, J = 18 Hz and J = 4 Hz), 2.75-2.61 (m, 1H), 1.54 (s, 9H)
, 1.13-1.05 (s, 9H)。 LC-MS: R_t = 4.01 min, m/z: 514.4 [M+H]⁺ ジクロロメタン(3ml)中の上記2-アミノ-5-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソ
インドール-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3,6-
ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル(50mg、0.097ミリモル)の溶液に、イミダ
ゾール-1-イル-オキソ-酢酸tert-ブチルエステル(60mg、0.29ミリモル)を加えた
。反応物を窒素下に置き、周囲温度で3時間攪拌した。溶液を真空濃縮し、残渣
を酢酸エチル/ジクロロメタンの5%混合物を溶出剤として用いるシリカゲルクロ
マトグラフィーによって精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を真空蒸発させて
2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-5-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソイン
ドール-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3,6-ジカ
ルボン酸ジ-tert-ブチルエステル54mg(87%)を得た。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ 12.52 (s, 1H), 7.85 (bs, 2H), 7.74-7.67 (m,
2H), 5.08-4.92 (m, 1H), 4.93-4.40 (m, 2H), 3.97-3.87 (m, 1H), 3.53 (t,
1H, J = 14 Hz), 3.11-2.99 (m, 2H), 1.62 (s, 18H), 1.14-1.12 (2s, 9H)。 APCl-MS: m/z: 641 [M-H]^- 上記2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-5-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イ
ソインドール-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3,
6-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル(54mg、0.084ミリモル)を50%トリフルオ
ロ酢酸/ジクロロメタンの溶液(2ml)に溶解した。反応物を周囲温度で7時間攪拌
し、真空濃縮し、残渣をジクロロメタン(3×10ml)から真空蒸発させた。得られ
た沈殿をジクロロメタンで洗浄し、濾別し、真空乾燥させて固体のトリフルオロ
酢酸として標題化合物41mg(90%)を得た。¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 12.31 (s, 1H), 9.36 (bs, 2H), 7.93-7.90 (m
, 2H), 7.88-7.85 (m, 2H), 4.43 (d, 1H, J = 16 Hz), 4.26 (d, 1H, J = 16 H
z), 4.03-3.91 (m, 2H), 3.83-3.76 (m, 1H), 3.31 (dd, 1H, J = 18 Hz and J
= 4 Hz), 2.82 (dd, 1H, J = 18 Hz and J = 10 Hz)。 APCl-MS: m/z: 430 [M+H]⁺ HPLC (254.4nm): R_t = 6.72 min, 98% 例３

【化１６】

【０２１５】 5-(S)-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2-(オキサ
リル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3,6-カルボン酸 -20℃まで冷却したメタノール(600ml)中のL-アスパラギン酸(120g、0.90モル)
の溶液に、塩化チオニル(93ml、1.29モル)を0.5時間にわたり滴下した。冷却浴
を取り外し、混合物を1時間攪拌し、冷却時すぐにジエチルエーテル(1.8L、ジエ
チルエーテル中1N塩酸50mlを含有)を加えた。得られた沈殿を濾別し、ジエチル
エーテルで洗浄した。生成物を2回結晶化させた:1回目の再結晶:生成物を温メタ
ノール(600ml)に溶解し、ジエチルエーテル1.8ml(ジエチルエーテル中に1N塩酸5
0mlを含有)で再び沈殿させた。2回目の再結晶:生成物を温メタノール(250ml)に
溶解し、ジエチルエーテル1.0ml(ジエチルエーテル中に1N塩酸50mlを含有)で再
び沈殿させた。

【０２１６】 これにより固体としてL-アスパラギン酸β-メチルエステルヒドロクロリド75g
(45%)を得た。

【０２１７】 0℃まで冷却した水(120ml)中の上記β-メチルエステル(50g、0.27モル)の溶液
にトリエチルアミン(95ml、0.68モル)およびアクリル酸メチル(74ml、0.82モル)
を加えた。反応混合物を3時間攪拌し、冷却浴を取り外した。さらに1時間攪拌し
た後、混合物を石油エーテル(2×400ml)で洗浄し、tert-ブタノール(40ml)およ
び二カルボン酸ジ-tert-ブチル (74g、0.34モル)を加えて反応混合物を16時間攪
拌した。混合物を石油エーテル(2×400ml)で洗浄し、0℃まで冷却し、濃塩酸でp
Hを3に調整した。酢酸エチル(3×200ml)で抽出した後、有機相をブライン(200ml
)で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、揮発性物質を真空蒸発させた。残渣を、
酢酸エチル/ヘキサン/メタノール/酢酸(25:25:2.5:1)の混合物を溶出剤として用
いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。純粋な画分を回収し、溶媒
を真空蒸発させて固体として2-(tert-ブトキシカルボニル-(2-メトキシカルボニ
ル-エチル)-アミノ)-コハク酸4-メチルエステル60g(66%)を得た。

【０２１８】 脱気した乾燥テトラヒドロフラン(1.0l)中の上記ジ-エチルエステル(96.9g、0
.29モル)の溶液に、ナトリウムメトキシド(161ml、メタノール中30%溶液)を加え
、反応混合物を機械攪拌しながら窒素下で16時間還流した。反応混合物を室温ま
で冷却し、容器が濡れてくるまで揮発性物質を真空除去する。水(500ml)を加え
、反応混合物を16時間還流した。残った有機溶媒を真空蒸発させ、濃塩酸でpHを
2.5に調整した。水相を酢酸エチル(3×300ml)で抽出し、合した有機相をブライ
ン(100ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過した。攪拌しながらtert-ブチルア
ミン(25.36g、0.350モル)を滴下すると灰白色の沈殿が生じた。沈殿を濾別し、
酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥させ、固体として4-オキソ-ピペリジン-1,2-ジカ
ルボン酸1-tert-ブチルエステル,tert-ブチルアミン塩74.4g(81%)を得た。 エタノール中の化合物(化合物10gに対して約100ml)を加熱することによりエタ
ノール-ジイソプロピルエーテルから得た粗精製物の再結晶によって分析上純粋
な化合物が得られ、まだ熱いジイソプロピルエーテルを加えた(化合物10gに対し
て約250ml)。再結晶での収率は約50%。

【０２１９】 上記4-オキソ-ピペリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル,tert-ブ
チルアミン塩(3.0g、9.48ミリモル)、シアノ酢酸tert-ブチル(2.01g、14.22ミリ
モル)、硫黄(0.46g、14.22ミリモル)およびジイソプロピル-エチルアミン(1.64m
l、9.48ミリモル)を窒素下で12時間、50℃まで加熱した。溶液を室温に放冷し、
小さな沈殿を濾去した。濾液を真空蒸発させ、残渣を酢酸エチル(50ml)と飽和塩
化アンモニウム(100ml)とで分液した。水相を酢酸エチル(3×50ml)で抽出し、合
した有機相をブライン(50ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、溶媒を真空
蒸発させた。残渣を石油エーテル/酢酸エチル/メタノール(8:4:1)の混合物を溶
出剤として用いるカラムクロマトグラフィーに付した。純粋な画分を回収し、溶
媒を真空蒸発させて固体として2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]
ピリジン-3,5,6-トリカルボン酸3,6-ジ-tert-ブチルエステル2.22g(58%)を得た
。

【０２２０】 -20℃に冷却したジメトキシエタン(10ml)中の上記3,5,6-トリカルボン酸3,6-
ジ-tert-ブチルエステル(0.63g、1.58ミリモル)の溶液にN-メチルモルホリン(17
4ml、1.58ミリモル)を加え、続いてイソブチルクロロホルメート(205ml、1.58ミ
リモル)を加え、反応混合物を2分間攪拌し、沈殿を濾別した。沈殿をジメトキシ
エタン(2×2.5ml)で素早く洗浄し、再び-20℃まで冷却し、水(1ml)中の水素化ホ
ウ素ナトリウム(90mg、2.37ミリモル)溶液を一度に濾液に加えた。（注：ガス発
生）。

【０２２１】 反応混合物をガスの発生が止まるまで(約3分)攪拌し、混合物を水(25ml)に注
入し、酢酸エチル(10ml)で抽出し、ブライン(5ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、
濾過し、溶媒を真空蒸発させて固体として2-アミノ-5-(S)-ヒドロキシメチル-4,
5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3,6-ジカルボン酸ジ-tert-ブチル
エステル0.40g(66%)を得た。

【０２２２】 窒素雰囲気下、0℃まで冷却した無水テトラヒドロフラン(30ml)中の上記2-ア
ミノ-5-(S)-ヒドロキシメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3
,6-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル(2.00g、5.20ミリモル)、フタルイミド
(0.92g、6.24ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(1.64g、6.24ミリモル)の
混合物にジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)(0.98ml、6.24ミリモル)を加え
た。反応混合物を室温まで徐々に加温しながら一晩攪拌した。翌日反応混合物を
再び0℃まで冷却し、フタルイミド(0.46g、3.12ミリモル)、トリフェニルホスフ
ィン(0.82g、3.12ミリモル)およびアゾ二カルボン酸ジエチル(DEAD)(0.49ml、3.
12ミリモル)を順に加え、反応混合物を室温まで徐々に加温しながら一晩攪拌し
た。揮発性物質を真空蒸発させ、得られた固体をジクロロメタン(20ml)に溶解し
た。残渣を酢酸エチル/ヘキサン(1:2)の混合物を溶出剤として用いるフラッシュ
カラムクロマトグラフィーに付した。画分を回収し、真空蒸発させてフタルイミ
ドの混入した所望の化合物1.0gを得た。エタノールから再結晶化させ、固体とし
て純粋な2-アミノ-5-(S)-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル
メチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3,6-ジカルボン酸ジ-te
rt-ブチルエステル0.23g(9%)を得た。

【０２２３】 ジクロロメタン(4ml)中に溶解した上記ジ-tert-ブチルエステル(0.20g、0.39
ミリモル)に窒素下でジクロロメタン(1ml)中のイミダゾール-1-イル-オキソ-酢
酸tertブチルエステル(0.23g、1.17ミリモル)の混合物を加えた。反応混合物を
室温で一晩攪拌した。反応混合物にジクロロメタン(5ml)を加え、1%塩酸(10ml)
で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、有機相を真空蒸発させて2-(tert-ブトキ
シオキサリル-アミノ)-5-(S)-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-
イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3,6-ジカルボン酸
ジ-tert-ブチルエステル0.25g(100%)を得た。

【０２２４】 上記トリ-tert-ブチルエステル(0.25g、0.39ミリモル)をジクロロメタン(5ml)
中の20%トリフルオロ酢酸に溶解した。反応物を室温で24時間攪拌し、ジエチル
エーテル(5ml)を加えた。沈殿を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥
させて固体150mgを得た。NMRでは、不完全な脱保護から生じた微量物質の存在が
明らかになった。粗精製物100gをジクロロメタン(5ml)中の20%トリフルオロ酢酸
に再び溶解し、室温で24時間攪拌し、ジエチルエーテル(5ml)を加えた。生成物
を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥させて固体のトリフルオロ酢酸
として標題化合物50mg(40%)を得た。 融点:分解>240℃ C₁₉H₁₅N₃O₇S、1/3xC₂HF₃O₂、0.5xH₂Oの理論値；C, 49.58%; H, 3.46%; N, 8.82%
。分析値；C, 49.84%; H, 3.83%; N, 8.99%。

【０２２５】 例４

【化１７】

【０２２６】 7-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2-(オキサリル-
アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸 ジクロロメタン(2ml)中の純粋な2-アミノ-7-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イ
ソインドール-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3,
6-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル(28mg、0.057ミリモル)の溶液にミダゾ
ール-1-イル-オキソ-酢酸tert-ブチルエステル(35mg、0.17ミリモル)を加えた。
反応物を窒素下に置き、周囲温度で12時間攪拌した。揮発性物質を真空蒸発させ
、残渣を酢酸エチル/ヘキサン(1:3)の混合物を溶出剤として用いるシリカゲルク
ロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を真空蒸発させ
てオイルとして2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-7-(1,3-ジオキソ-1,3-ジ
ヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピ
リジン-3,6-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル25mg(67%)を得た。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 12.59-12.53 (bs, 1H), 7.89-7.84 (m, 2H), 7.7
5-7.67 (m, 2H), 5.61-5.41 (m, 1H), 4.36-4.15 (m, 1H), 4.12-4.06 (m, 1H),
3.90-3.82 (m, 1H), 3.34-3.21 (m, 1H), 2.99-2.93 (m, 1H), 2.84-2.68 (m,
1H), 1.62-1.59 (s, 18H), 1.12-1.06 (s, 9H)。

【０２２７】 上記2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-7-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イ
ソインドール-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3,
6-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル(25mg、0.039ミリモル)を50%トリフルオ
ロ酢酸/ジクロロメタン(1.5ml)の溶液に溶解した。反応物を7時間周囲温度に置
き、真空濃縮して残渣をジクロロメタン(3×10ml)から真空蒸発させた。得られ
た沈殿をジクロロメタンで洗浄し、濾別し、真空乾燥させて固体のトリフルオロ
酢酸として標題化合物41mg(85%)を得た。¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 12.32 (s, 1H), 9.48 (bs, 2H), 7.95-7.91 (m
, 2H), 7.89-7.84 (m, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.15-4.07 (m, 2H), 3.43-3.28 (2m
, 2H, 水分によって部分的に不明瞭となった), 3.04 (bs, 2H)。 LC-MS: R_t = 1.51 min, m/z: 428.4 [M-H]^- 例５

【化１８】

【０２２８】 5-(4-ヒドロキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2
-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボ
ン酸 7-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-1,4-ジオキサ
-8-アザ-スピロ[4,5]デカン-8-カルボン酸-tert-ブチルエステル(1.55g、3.85ミ
リモル)を氷浴中で冷却し、次いで20%トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(15ml)
の溶液に溶解した。反応物を攪拌し、3時間徐々に周囲温度まで加温した。溶液
を真空濃縮して粗2-(1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4,5]デシ-7-イルメチル)イソ
インドール-1,3-ジオンを得、これをそのまま次の工程で用いた(推定収率100%)
。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.26 (bs, 1H), 8.19 (bs, 1H), 7.78-7.75 (m,
2H), 7.74-7.71 (m, 2H), 4.11-3.98 (m, 5H), 3.90-3.79 (m, 3H), 3.26-3.17
(m, 1H), 2.10-2.00 (m, 3H), 1.92-1.88 (m, 1H)。

【０２２９】 無水エタノール(25ml)中の上記2-(1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4,5]デシ-7-
イルメチル)イソインドール-1,3-ジオン(3.85ミリモル)の懸濁液にヒドラジン(0
.36ml、11.55ミリモル)を加えた。反応物を80℃(油浴)で6時間攪拌し、次いで周
囲温度まで冷却し、さらに12時間攪拌した。濃厚な沈殿を濾別し、エタノールで
洗浄した。濾液を真空濃縮してジクロロメタン(20ml)中で再構成すると、少量の
別の沈殿が生じ、これを濾去した。濾液を真空蒸発させて得られたオイルを水(1
0ml)に溶解し、1N水酸化ナトリウムでpH=10となるまで塩基性化した。水層を20%
イソプロピルアルコール/クロロホルム(12×40ml)で抽出した。合した有機抽出
物を乾燥させ(K₂CO₃)、濾過し、溶媒を真空蒸発させてオイルとして(1,4-ジオキ
サ-8-アザ-スピロ[4,5]デシ-7-イル)メチルアミン0.42g(63%)を得た。¹ H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 3.94 (bs, 4H), 3.11-3.05 (m, 1H), 2.81 (dt,
1H, J = 12 Hz および J = 3 Hz), 2.76-2.65 (m, 2H), 2.58-2.50 (m, 1H), 1.
70-1.57 (m, 3H), 1.31 (t, 1H, J = 12 Hz)。 APCl-MS: m/z: 173.2 [M+H]⁺ 窒素下、無水N,N-ジメチルホルムアミド(7ml)中の4-ヒドロキシ-イソベンゾフ
ラン-1,3-ジオン(0.51g、3.09ミリモル)の溶液に水素化ナトリウム(130mg、3.25
ミリモル)を加えた。直ちにガスの発生および明黄色を観察した。混合物を5分間
攪拌した後、臭化ベンジル(1.8ml、15.45ミリモル)を加えた。反応物を72時間攪
拌した。飽和重炭酸ナトリウム(2ml)を加え、混合物を2分間攪拌し、酢酸エチル
(35ml)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(5ml)、1N塩酸(5ml)、ブライン(2×5ml)
で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。粗物
質にヘキサンを加え、生じた沈殿を濾別し、さらにヘキサンで洗浄し、真空乾燥
させて固体として4-(ベンジルオキシ)-イソベンゾフラン-1,3-ジオン0.54g(69%)
を得た。¹ H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.74 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 8 H
z), 7.47-7.29 (m, 6H), 5.36 (s, 2H)。

【０２３０】 (1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4,5]デシ-7-イル)メチルアミン(0.19g、1.1ミ
リモル)および4-(ベンジルオキシ)-イソベンゾフラン-1,3-ジオン(0.27g、1.05
ミリモル)の溶液を、蒸留したジクロロメタン(3ml)および無水N,N-ジメチルホル
ムアミド(2.5ml)の混合物中に窒素下で調製した。1-(3-ジメチルアミノプロピル
)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(0.23g、1.21ミリモル)を加え、続い
てトリエチルアミン(0.46ml、3.3ミリモル)を加え、反応物を周囲温度で18時間
攪拌した。溶液を真空濃縮し、残渣を酢酸エチル(25ml)で希釈し、水(5ml)、飽
和重炭酸ナトリウム(5ml)およびブライン(5ml)で洗浄した。有機層を真空蒸発さ
せ、残渣を5%メタノール/ジクロロメタン/1%トリエチルアミンを溶出剤として用
いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を真
空蒸発させて半固体として4-(ベンジルオキシ)-2-(1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ
[4,5]デシ-7-イルメチル)-イソインドール-1,3-ジオン0.22g(50%)を得た。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.57 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.48 (d, 2H, J = 7 H
z), 7.42-7.29 (m, 4H), 7.18 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.31 (s, 2H), 3.94-3.90 (
m, 4H), 3.65 (d, 2H, J = 6 Hz), 3.16-3.09 (m, 1H), 3.07-3.02 (m, 1H), 2.
76 (dt, 1H, J = 13 Hz and J = 3 Hz), 1.78 (d, 1H, J = 12 Hz), 1.64-1.54
(m, 3H), 1.37 (t, 1H, J = 12 Hz), 1.08 (t, 1H, J = 7 Hz)。 LC-MS: R_t = 2.59 min, m/z: 409 [M+H]⁺ 1,4-ジオキサン(4ml)中の上記4-(ベンジルオキシ)-2-(1,4-ジオキサ-8-アザ-
スピロ[4,5]デシ-7-イルメチル)-イソインドール-1,3-ジオン(0.22g、0.54ミリ
モル)の溶液に、4N塩酸(4ml)を加え、反応物を65℃(油浴)で6時間攪拌した。混
合物を飽和重炭酸ナトリウムでpH=8になるまで塩基性化し、ジクロロメタン(3×
20ml)で抽出した。合した有機抽出物を乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、溶媒を真空蒸
発させてオイルとして粗4-ベンジルオキシ-2-(4-オキソ-ピペリジン-2-イルメチ
ル)-イソインドール-1,3-ジオンを得た。これをさらなる精製または同定を行わ
ずに用いた。

【０２３１】 上記粗4-ベンジルオキシ-2-(4-オキソ-ピペリジン-2-イルメチル)-イソインド
ール-1,3-ジオン(0.17g、0.47ミリモル)をジクロロメタン(4ml)に溶解した。飽
和重炭酸ナトリウム(4ml)を加え、続いて二カルボン酸ジ-tert-ブチル (0.11g、
0.52ミリモル)を加えた。反応物を16時間激しく攪拌し、次いで層を分離した。
水層をジクロロメタン(2×10ml)で抽出し、合した有機相を乾燥させ(MgSO₄)、濾
過し、溶媒を真空蒸発させた。残渣を酢酸エチル/ヘキサン(1:2)の混合物を溶出
剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を
回収し、溶媒を真空蒸発させて2-(4-ベンジルオキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒド
ロ-イソインドール-2-イルメチル)-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸-tert-ブ
チルエステル0.14g(64%)を得た。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.57 (bs, 1H), 7.47-7.31 (m, 6H), 7.18 (bs,
1H), 5.34 (s, 2H), 5.03 (bs, 1H), 4.45-4.14 (m, 1H), 3.89 (t, 1H, J = 12
Hz), 3.55 (bs, 2H), 2.76-2.71 (m, 1H), 2.57-2.38 (m, 3H), 1.17 (s, 9H)
。

【０２３２】 無水エタノール(4ml)中の2-(4-ベンジルオキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-
イソインドール-2-イルメチル)-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸-tert-ブチ
ルエステル(0.14g、0.30ミリモル)、硫黄(10.6mg、0.33ミリモル)およびtert-シ
アノ酢酸ブチル(55mg、0.39ミリモル)の溶液を50℃(油浴)で攪拌した。モルホリ
ン(53μl、0.6ミリモル)を加え、反応物を窒素下に置き16時間攪拌した。溶液を
周囲温度まで冷却し、真空濃縮させ、残渣を酢酸エチル/ジクロロメタン(0〜5%
グラジェント)のグラジェントを溶出剤として用いるシリカゲルクロマトグラフ
ィーで精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を真空蒸発させて2-アミノ-5-(4-ベ
ンジルオキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-4,5,
6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3,6-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエ
ステルおよび2-アミノ-7-(4-ベンジルオキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソ
インドール-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3,6-
ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステルのクロマトグラフィーによって分離できな
い位置異性体の混合物0.15g(80%)を得た。

【０２３３】 窒素下、蒸留したジクロロメタン(4ml)中の上記2-アミノ-5-(4-ベンジルオキ
シ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラ
ヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3,6-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステルおよ
び2-アミノ-7-(4-ベンジルオキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-
2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3,6-ジカルボン
酸ジ-tert-ブチルエステルの混合物(0.15g、0.24ミリモル)の溶液に、イミダゾ
ール-1-イル-オキソ-酢酸tertブチルエステル(0.14g、0.72ミリモル)を加え、反
応混合物を周囲温度で1.5時間攪拌した。揮発性物質を真空蒸発させ、粗残渣を
、ジクロロメタンを溶出剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し
た。純粋な画分を回収し、溶媒を真空蒸発させて2-(tert-ブトキシオキサリル-
アミノ)-5-(4-ベンゾイルオキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2
-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3,6-ジカルボン酸
ジ-tert-ブチルエステル(A)50mgおよび2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-7-
(4-ベンゾイルオキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチ
ル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3,6-ジカルボン酸ジ-tert-
ブチルエステル(B)50mgを得た。さらに50mgが2つの異性体(A)および(B)の混合物
として残った。 (A):¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 12.52 (s, 1H), 7.60-7.31 (m, 7H), 7.20-7
.10 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.05-4.38 (m, 3H), 3.96-3.83 (m, 1H), 3.52-3.
41 (m, 1H), 3.01 (bs, 2H), 1.60 (s, 9H), 1.59 (s, 9H), 1.17-1.14 (s, 9H)
。 LC-MS: R_t = 4.93 min, m/z: 748.1 [M+H]⁺ (B):¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 12.58-12.52 (s, 1H), 7.60-7.30 (m, 7H),
7.20-7.10 (m, 1H), 5.60-5.39 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.36-4.02 (m, 2H), 3
.86-3.75 (m, 1H), 3.33-3.18 (m, 1H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.83-2.68 (m, 1H
), 1.60 (s, 9H), 1.58-1.57 (s, 9H), 1.15-1.09 (s, 9H) LC-MS: R_t = 4.93 min, m/z: 748.1 [M+H]⁺ 上記2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-5-(4-ベンゾイルオキシ-1,3-ジオ
キソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエ
ノ[2,3-c]ピリジン-3,6-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル(50mg、0.067ミリ
モル)を酢酸エチル/エタノール(3ml、1:1)の混合物に溶解した。パラジウム・活
性炭(10%、10mg)を加え、溶液を脱気し、水素(1気圧)下で72時間攪拌した。TLC
分析では反応が不完全であることが示された。混合物をセライトで濾過し、濾過
ケーキを熱した酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空濃縮し、酢酸エチル/ジクロ
ロメタン(0〜5%グラジェント)のグラジェントを溶出剤として用いるシリカゲル
クロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を真空蒸発さ
せて2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-5-(4-ヒドロキシ-1,3-ジオキソ-1,3-
ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]
ピリジン-3,6-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル15mg(30%)を得た。¹ H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 12.50 (s, 1H), 7.61-7.51 (m, 1H), 7.39-7.34
(m, 1H), 7.17-7.09 (m, 1H), 5.04-4.64 (m, 2H), 4.49-4.34 (m, 1H), 3.90-3
.78 (m, 1H), 3.51-3.42 (m, 1H), 3.02 (bs, 2H), 1.60 (s, 18H), 1.17-1.14
(2s, 9H)。

【０２３４】 上記2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-5-(4-ヒドロキシ-1,3-ジオキソ-1,
3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-
c]ピリジン-3,6-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル(15mg、0.023ミリモル)を
50%トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(2ml)の溶液に溶解した。反応物を周囲温
度で12時間攪拌し、真空濃縮し、ジクロロメタン(3×10ml)から真空蒸発させた
。得られた沈殿をジクロロメタンで洗浄し、真空乾燥させて固体のトリフルオロ
酢酸として標題化合物6mg(47%)を得た。¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 12.32 (s, 1H), 11.17 (s, 1H), 9.25 (bs, 2H
), 7.64 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 8 Hz
), 4.41-4.23 (m, 2H), 3.96-3.71 (m, 3H), 3.5-3.2 (水分によって不明瞭とな
った, 1H), 2.83-2.75 (m, 1H)。 LC-MS: R_t = 1.53 min, m/z: 446.2 [M+H]⁺ 例６

【化１９】

【０２３５】 7-(4-ヒドロキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2
-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボ
ン酸 2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-7-(4-ベンゾイルオキシ-1,3-ジオキソ-
1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,
3-c]ピリジン-3,6-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル(50mg、0.067ミリモル)
を酢酸エチル/エタノール(3mL、1:1)の混合物に溶解した。パラジウム・活性炭(
10%、10mg)を加え、溶液を脱気し、水素(1気圧)下で72時間攪拌した。混合物を
セライトで濾過し、濾過ケーキを熱した酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空濃縮
し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ジクロロメタン)によ
って精製し、オイルとして2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-7-(4-ヒドロキ
シ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラ
ヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3,6-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル42mg(
95%)を得た。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 12.59-12.53 (2s, 1H), 7.64-7.53 (m, 1H), 7.42
-7.36 (m, 1H), 7.19-7.11 (m, 1H), 5.58-5.37 (m, 1H), 4.37-4.00 (m, 2H),
3.86-3.78 (m, 1H), 3.32-3.18 (m, 1H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.84-2.69 (m, 1
H), 1.62-1.59 (3s, 18H), 1.17-1.11 (2s, 9H); LC-MS: R_t = 4.55 min, m/z: 658 [M+H]⁺, 2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-7-(4-ヒドロキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジ
ヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピ
リジン-3,6-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル(42mg、0.064ミリモル)を50%
トリフルオロ酢酸/塩化メチレン(3mL)の溶液に溶解した。反応物を周囲温度で7
時間攪拌し、真空濃縮し、ジクロロメタン(10ml)から3回蒸発させた。得られた
沈殿をジクロロメタンで洗浄し、真空乾燥させて固体のトリフルオロ酢酸として
標題化合物29mg(81%)を得た。¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.32 (bs, 1H), 11.26 (s, 1H), 9.30 (bs, 2H
), 7.64 (t, 1H, J = 7 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 7 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 7 Hz
), 4.84 (s, 1H), 4.06-3.96 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.05 (bs, 2H), LC-MS: R_t = 1.26 min, m/z: 446 [M+H]⁺, 例７

【化２０】

【０２３６】 2-(オキサリル-アミノ)-5-(S)-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル
メチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸 2-メチル-安息香酸メチルエステル(1.50g、10ミリモル)、N-ブロモ-スクシン
イミド(1.96g、11ミリモル)および2,2’-アゾビス(2-メチル-プロピオニトリル)
(AIBN)(25mg、0.15ミリモル)をクロロホルム(3ml)中に溶解した。溶液を還流で1
6時間加熱し、冷却し、溶媒を真空蒸発させた。残渣を酢酸エチル/ヘキサン(1〜
2%)のグラジェントを溶出剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製
した。純粋な画分を回収し、溶媒を真空蒸発させて固体として2-ブロモメチル-
安息香酸メチルエステル2.05g(89%)を得た。¹ H-NMR (CDCl₃): δ 7.97 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.45-7.52 (m, 2H), 7.38 (dt
, 1H, J = 1.2 Hz および J = 7.6 Hz), 4.96 (s, 2H), 3.95 (s, 1H)。

【０２３７】 アセトニトリル(1ml)中の2-アミノ-5-(S)-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソ
インドール-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3,6-
ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル(100mg、0.20ミリモル)およびピリジン(0.
18ml、2.0ミリモル)の溶液に、室温で48時間にわたり10アリコート中のベンジル
クロロホルメート(0.28ml、2.0ミリモル)を加えた。次いで溶液を酢酸エチル(30
ml)にとり、0.5N塩酸(3×10ml)、飽和重炭酸ナトリウム(3×10ml)、ブライン(10
ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過した。溶媒を真空蒸発させた。得られたオ
イルを2日間置いて結晶化させた。沈殿を濾別し、ジエチルエーテル(3×1ml)で
洗浄し、真空乾燥させて固体として2-ベンゾイルオキシ-カルボニルアミノ-5-(S
)-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラ
ヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3,6-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル59mg(
47%)を得た。¹ H-NMR (CDCl₃): δ 10.60 (s, 1H), 7.60-7.92 (m, 4H), 7.38 (m, 5H), 5.26
(s, 2H), 4.30-5.10 (m, 3H), 3.40-4.00 (m, 2H), 1.57 (m, 9H), 1.15 (m, 9H
)。

【０２３８】 酢酸エチル(1.0ml)中の1N塩酸の溶液に、2-ベンゾイルオキシ-カルボニルアミ
ノ-5-(S)-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-4,5,6,7
-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3,6-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステ
ル(52mg、0.08ミリモル)を加えた。溶液を室温で48時間攪拌した。沈殿を濾別し
て固体として2-ベンゾイルオキシ-カルボニルアミノ-5-(S)-(1,3-ジオキソ-1,3-
ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]
ピリジン-3-カルボン酸-tert-ブチルエステルヒドロクロリド42mg(90%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10.45 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 7.89 (m,
4H), 7.39 (m, 5H), 5.22 (s, 2H), 4.39 (d, 1H, J = 15 Hz), 4.28 (m, 1H),
3.95 (m, 2H), 3.79 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 1.48 (s, 9H)。

【０２３９】 エタノール(0.5ml)中の上記2-ベンゾイルオキシ-カルボニルアミノ-5-(S)-(1,
3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒド
ロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸-tert-ブチルエステルヒドロクロリド(
42mg、0.072ミリモル)の溶液にヒドラジン(68μl、0.22ミリモル)を加えた。溶
液を80℃で5時間攪拌し、室温で16時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を真空
蒸発させた。残渣をジクロロメタン(5×1ml)で抽出した。合したジクロロメタン
の洗液を真空蒸発させてオイルとして5-(S)-アミノメチル-2-ベンゾイルオキシ-
カルボニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸
-tert-ブチルエステル20mg(67%)を得た。¹ H-NMR (CDCl₃): δ 10.55 (bs, 1H), 7.37 (m, 5H), 5.23 (s, 2H), 3.92 (s,
2H), 2.60-3.10 (m, 3H), 1.53 (s, 9H)。

【０２４０】 アセトニトリル(1ml)中の上記5-(S)-アミノメチル-2-ベンジルオキシ-カルボ
ニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3,6-カルボン酸tert
-ブチルエステル(20mg、0.048ミリモル)の溶液に、0℃でジイソプロピルエチル
アミン(18ml、0.15ミリモル)および2-ブロモメチル-安息香酸メチル(12mg、0.04
8ミリモル)を加えた。この溶液を0℃で3時間、さらに室温で16時間攪拌した。次
いでこの溶液に二炭酸ジ-tert-ブチル(21mg、0.096ミリモル)を加えた。その後
、この溶液を室温で16時間攪拌した。この溶液を酢酸エチル(30ml)にとり、0.5N
塩酸(3×10ml)、飽和重炭酸ナトリウム(3×10ml)およびブライン(10ml) で洗浄
し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過した。溶媒を真空蒸発させた。固体残渣を酢酸エチ
ル/ヘキサン5%混合物を溶出剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによ
り精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を真空蒸発させて固体として2-(ベンジ
ルオキシ-カルボニルアミノ)-5-(S)-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2
-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3,6-ジカルボン酸
ジ-tert-ブチルエステル10mg(33%)を得た。¹ H-NMR (CDCl₃): δ 10.59 (s, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.39 (m, 7
H), 5.25 (s, 1H), 4.22-5.00 (m, 4H), 4.40-4.80 (m, 2H), 2.80-3.10 (m, 2H
), 1.55 (s, 9H), 1.25 (s, 9H)。

【０２４１】 メタノール中の上記2-ベンジルオキシ-カルボニルアミノ-5-(S)-(1-オキソ-1,
3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-
c]ピリジン-3,6-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル(9mg、0.014ミリモル)の
溶液に、10%Pd/C(4mg)を加えた。混合物を水素(1気圧)下で3時間攪拌した後、濾
過した。濾液を真空蒸発させて固体として2-アミノ-5-(S)-(1-オキソ-1,3-ジヒ
ドロ-イソインドール-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリ
ジン-3,6-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル6mg(93%)を得た。¹ H-NMR (CDCl₃): δ 7.80 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 4.22-5.00 (
m, 4H), 4.40-4.80 (m, 2H), 2.80-3.10 (m, 2H), 1.63 (s, 9H), 1.25 (s, 9H)
。

【０２４２】 アセトニトリル(0.5ml)中の上記2-アミノ-5-(S)-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イ
ソインドール-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3,
6-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステルの溶液に、室温で、イミダゾール-1-イ
ル-オキソ-酢酸tert-ブチルエステル(27mg、0.13ミリモル)を加えた。この溶液
を室温で3時間攪拌した後、酢酸エチル(20ml)で希釈し、0.5N塩酸(2×5ml)、飽
和重炭酸ナトリウム(2×5ml)およびブライン(10ml) で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)
、濾過した。溶媒を真空蒸発させた。残渣を酢酸エチル/ヘキサン(10〜25%グラ
ジェント)のグラジェントを溶出剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィー
により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を真空蒸発させて固体として2-(ter
t-ブトキシオキサリル-アミノ)-5-(S)-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール
-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3,6-ジカルボン
酸ジ-tert-ブチルエステル4mg(50%)を得た。¹ H-NMR (CDCl₃): δ 12.49 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.44 (m, 2
H), 4.22-5.00 (m, 4H), 4.20-4.90 (m, 2H), 2.90-3.20 (m, 2H), 1.63 (s, 9H
), 1.60 (s, 9H), 1.25 (s, 9H)。

【０２４３】 トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(0.5ml、1:1)の溶液に室温で上記2-(tert-
ブトキシオキサリル-アミノ)-5-(S)-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2
-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3,6-ジカルボン酸
ジ-tert-ブチルエステル(4mg、0.006ミリモル)を加えた。溶液を3時間攪拌した
。溶媒を真空除去した。残渣をジクロロメタンで洗浄し、固体のトリフルオロ酢
酸として定量的収量の標題化合物を得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆): δ 12.32 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.62-3.7
8 (m, 2H), 3.40-3.52 (m, 1H), 2.83 (m, 2H)。 MS: m/z: 416 [M+H]⁺。

【０２４４】 例8

【化２１】

【０２４５】 5-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2-(
オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン
酸 塩化アセチル(5.4mL，5.96g，76mmol)を、密閉された50mL 丸底フラスコ内の
メタノール(15mL)に０℃で滴下添加した。この溶液を撹拌しながら室温にまで１
時間加温した。この溶液に、3-ヒドロキシ-2-メチル-安息香酸(519mg，3.4mmol)
を添加し、溶液を室温で42時間撹拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
および固体の炭酸水素ナトリウムを用いてクエンチした。揮発成分を真空下で除
去し、その後、母水溶液液をジクロロメタン(4×40mL)で抽出した。合体した有
機抽出物を乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、493mg(87％)
の3-ヒドロキシ-2-メチル-安息香酸メチルエステルを固体で得た。¹ H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.43(d，1H，J＝9Hz)，7.12(t，1H，J＝8Hz)，6.95
(d，1H，J＝8Hz)，5.05(bs，1H)，3.90(s，3H)，2.47(s，3H)。

【０２４６】 ジクロロメタン(8mL)中の、上記メチルエステル(256mg，1.54mmol)およびN,N-
ジイソプロピルエチルアミン(530μL，3.0mmol)の溶液に、０℃でメチルオキシ
メチルクロリド(175μL，2.3mmol)を滴下添加した。溶液をゆっくりと室温にま
で加温し、24時間撹拌した。溶液をジクロロメタン(12mL)で希釈し、水(20mL)、
塩水(20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、真空下で濃縮した。得られた
油状物を、ヘキサン／酢酸エチル(4：1)の混合物を溶離剤として用いたシリカゲ
ルクロマトグラフィにより精製し、269mg(85％)の3-メトキシメトキシ-2-メチル
-安息香酸メチルエステルを油状物で得た。¹ H-NMR(300MHz，CDCl₃):δ7.48(d，1H，J＝8Hz)，7.24-7.15(m，2H)，5.22(s，2
H)，3.90(s，3H)，3.50(s，3H)，2.47(s，3H)。

【０２４７】 25mL 丸底フラスコ内で、N-ブロモスクシンイミド(236mg，1.3mmol)およびア
ゾビス(シクロヘキサンカルボニトリル)(33mg，0.14mmol)を、四塩化炭素(6.5mL
)中の3-メトキシメトキシ-2-メチル-安息香酸メチルエステル(265mg，1.26mmol)
の溶液に添加した。反応物を、撹拌しながら3.5時間加熱して還流させた。揮発
成分を真空下で除去し、残渣をヘキサン／酢酸エチル(9：1)の混合物を溶離剤と
して用いたシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、364mg(100％)の2-ブロモ
メチル-3-メトキシメトキシ-安息香酸メチルエステルを固体で得た。¹ H-NMR(300MHz，CDCl₃):δ7.55(dd，1H，J＝6,3Hz)，7.29(d，2H，J＝3Hz)，5.2
7(s，2H)，5.05(s，2H)，3.91(s，3H)，3.50(s，3H)。

【０２４８】 100mL 丸底フラスコ内で、2-アミノ-5-アミノメチル-6-(4-メトキシ-ベンジル
)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエス
テル(298mg，0.74mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(195μL，1.12mm
ol)をアセトニトリル(40mL)中に溶解させた。アセトニトリル(5mL)中の2-ブロモ
メチル-3-メトキシメトキシ-安息香酸メチルエステル(193mg，0.67mmol)を、上
記アミン溶液にシリンジを介して24時間にわたり滴下添加し、さらに36時間室温
で撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(25mL)中に溶解させ、炭
酸水素ナトリウム飽和水溶液(25mL)、および塩水(25mL)で洗浄した。有機相を乾
燥させ(MgSO₄)、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をヘキサン／酢酸エ
チルの混合物(1：1)を溶離剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィにより精
製し、345mg(81％)の2-アミノ-6-(4-メトキシ-ベンジル)-5-(4-メトキシメトキ
シ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒド
ロ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを固体で得た。¹ H-NMR(300MHz，CDCl₃):δ7.67(d，1H，J＝8Hz)，7.57-7.38(m，5H)，7.14(d，2
H，J＝8Hz)，6.96(m，2H)，6.77(d，2H，J＝9Hz)，6.20(d，2H，J＝6Hz)，5.96(
s，2H)，4.69-2.58(m，17H)，1.55(s，9H)。

【０２４９】 50mL 丸底フラスコ内で、ジクロロメタン(20mL)中の2-アミノ-6-(4-メトキシ-
ベンジル)-5-(4-メトキシメトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-
イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル
エステル(338mg，0.58mmol)の溶液を、イミダゾール-1-イル-オキソ-酢酸tert-
ブチルエステル(575mg，2.9mmol)を用いて処理した。18時間室温で撹拌した後、
混合物を真空下で濃縮して乾燥させた。残渣を、ヘキサン／酢酸エチルの混合物
(1：1)を溶離剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、310mg(
75％)の2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-6-(4-メトキシ-ベンジル)-5-(4-
メトキシメトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-4,5,
6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを
固体で得た。¹ H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 12.57(s，1H)，7.53(d，1H，J＝8Hz)，7.43(t，1H
，J＝8Hz)，7.26(d，1H，J＝8Hz)，7.13(d，2H，J＝9Hz)，6.78(d，2H，J＝9Hz)
，5.28(s，2H)，4.47(q，2H，J＝18Hz)，4.02-3.44(m，11H)，2.97(dd，1H，J＝
18HzおよびJ＝5Hz)，2.76(dd，1H，J＝17HzおよびJ＝5Hz)，1.63(s，9H)，1.59(
s，9H)。

【０２５０】 10％Pd／C(145mg，重量50％)10％蟻酸中の2-(tert-ブトキシオキサリル-アミ
ノ)-6-(4-メトキシ-ベンジル)-5-(4-メトキシメトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-
イソインドール-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-
3-カルボン酸tert-ブチルエステル(283mg，0.40mmol)とメタノール(10mL)との混
合物に添加した。室温で18時間撹拌した後、さらなるPd／C(141mg，50％重量)を
上記反応混合物に添加した。さらに20時間室温で撹拌した後、触媒をセライトを
介した濾過により除去した。新鮮なPd／C(255mg)および蟻酸アンモニウム(1.0g)
を、メタノール(10mL)中で、10％蟻酸中に溶解した残渣(253mg，0.36mmol)に添
加した。溶液を4０℃にまで48時間加熱した。触媒を、セライトを介した濾過お
よびメタノールを用いた充分な洗浄により除去した。クロマトトロン(酢酸エチ
ル／トリエチルアミン(99：1))による精製を経て、63mg(27％)の2-(tert-ブトキ
シオキサリル-アミノ)-5-(4-メトキシメトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソイ
ンドール-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カル
ボン酸tert-ブチルエステルＡおよび46mg(19％)の2-(tert-ブトキシオキサリル-
アミノ)-5-(4-メトキシメトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イ
ルメチル)-6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン
酸tert-ブチルエステルＢを得た。 Ａ:¹H-NMR(300MHz，CDCl₃):δ12.54(s，1H)，7.50(d，1H，J＝8Hz)，7.41(t，1H
，J＝8Hz)，7.25(d，1H，J＝8Hz)，5.27(s，2H)，4.52(dd，2H，J＝30HzおよびJ
＝19Hz)，4.08-3.90(m，2H)，3.86-3.67(m，2H)，3.51(s，3H)，3.27(m，1H)，2
.99(dd，1H，J＝18HzおよびJ＝4Hz)，2.53(dd，1H，J=18HzおよびJ＝11Hz)，1.6
1(s，9H)，1.53(s，9H)。LC-MS(APCl⁺)m/z：588[M+H]⁺；R_t＝1.32分。 Ｂ：¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ12.56(s，1H)，7.50(d，1H，J＝7Hz)，7.41(t，
1H，J＝8Hz)，7.25(d，1H，J＝8Hz)，5.27(s，2H)，4.50(dd，J＝28HzおよびJ＝
18Hz)，3.93-3.68(m，4H)，3.51(s，1H)，3.51(s，3H)，3.31(m，1H)，2.88(dd
，1H，J＝18HzおよびJ＝4Hz)，2.68(dd，1H，J＝19HzおよびJ＝9Hz)，2.46(s，3
H)，1.61(s，9H)，1.54(s，9H)。LC-MS(APCl⁺)m/z：602[M+H]⁺；R_t＝1.35分。

【０２５１】 2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-5-(4-メトキシメトキシ-1-オキソ-1,3-
ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]
ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルＡ(63mg，0.11mmol)を、ジクロロメ
タン(4mL)中の30％トリフルオロ酢酸中に溶解させた。溶液を撹拌することなく
空気にさらした。24時間沈殿物を濾過除去し、ジエチルエーテルで洗浄した後、
57mg(90％)の標題化合物を固体のトリフルオロ酢酸として得た。¹ H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ 12.30(s，1H)，10.17(s，1H)，9.23(s，2H，J＝5
HzおよびJ＝7Hz)，7.34(t，1H，J＝6Hz)，7.19(d，1H，J＝5Hz)，7.03(d，1H，J
＝6Hz)，5.76(s，2H)，4.53(d，1H，J＝13Hz)，4.43-4.22(m，3H)，4.07(m，1H)
，3.91(m，1H)，3.70(m，1H)，3.10(m，1H)，2.82(dd，1H，J＝14HzおよびJ=8Hz
)。

【０２５２】 例9

【化２２】

【０２５３】 5-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-6-
メチル-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-
3-カルボン酸 上記2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-5-(4-メトキシメトキシ-1-オキソ-
1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-
チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルB(46mg，0.08mmol)を
、ジクロロメタン(4mL)中の30％トリフルオロ酢酸中に溶解した。溶液を撹拌せ
ずに空気にさらした。24時間沈殿物を濾過除去し、ジエチルエーテルで洗浄した
後、41mg(90％)の標題化合物を固体のトリフルオロ酢酸で得た。¹ H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ 12.39(s，1H)，10.19(s，1H，10.10(s，1H)，7.32(
t，1H，J＝7.6Hz)，7.17(d，1H，J＝7.2Hz)，7.02(t，1H，J＝7.2Hz)，4.55(d，
2H，J＝15Hz)，4.0-4.5(m，4H)，2.95-3.70(m，5H)，2.85(s，3H)。LC-MS(APCl+
)m/z：446[M+H]⁺；R_t＝1.02分。

【０２５４】 例10

【化２３】

【０２５５】 5-((1,1-ジオキソ-1H-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イルアミノ)メチル)-2-(オ
キサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸 サッカリン(8.8g，48mmol)および五塩化リン(15g，72mmol)を、ショートパス
蒸留カラムを取り付けた丸底フラスコにニートで添加した。この混合物を175℃
にまで加熱した。約0.5時間後、オキシ塩化リンをゆっくりと蒸留させ除去した
。反応が終了した後、混合物を冷却し、得られた固体をベンゼンから再結晶化さ
せて3.6g(37％)の3-クロロ-ベンゾ[d]イソチアゾール-1,1-二酸化物を固体で得
た。¹ H-NMR(CDCl₃):δ7.92(d，1H，J＝6.9Hz)，7.8(m，3H)。

【０２５６】 ジクロロメタン(2mL)中の2-アミノ-5-アミノメチル-6-(4-メトキシ-ベンジル)
-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエス
テル(155mg，0.384mmol)およびトリエチルアミン(59μL，0.423mmol)の溶液に、
０℃で、ジクロロメタン(2mL)中の3-クロロ-ベンゾ[d]イソチアゾール-1,1-二酸
化物(85.2mg，0.423mmol)の溶液を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し
た。ＴＬＣ(ジクロロメタン／酢酸エチル(1：1))により反応が完了したと判断し
た。反応混合物を水(3×20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過して溶媒を真空
下で蒸発させた。粗製の残渣を100％ジクロロメタンからジクロロメタン／酢酸
エチル(80／20)の勾配を溶離剤として用いたフラッシュクロマトグラフィに供し
、200mg(92％)の2-アミノ-5-((1,1-ジオキソ-1H-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イ
ルアミノ)メチル)-6-(4-メトキシ-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3
-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを泡状物で得た。¹ H-NMR(CD₃OD)：δ 7.99(m，1H)，7.87(m，1H)，7.79(m，2H)，7.19(d，2H，J＝
8.4Hz)，6.75(d，2H，J＝8.7Hz)，3.88-3.79(m，2H)，3.75-3.59(m，3H)，3.69(
s，3H)，3.52-3.46(m，2H)，2.84(dd，1H，J＝15.3HzおよびJ＝5.4Hz)，2.68(dd
，J＝18HzおよびJ＝4.5Hz)，1.46(s，9H)。LC-MS：R_t＝2.83，m/z：569[M+H]⁺。

【０２５７】 テトラヒドロフラン(3mL)中の2-アミノ-5-((1,1-ジオキソ-1H-ベンゾ[d]イソ
チアゾール-3-イルアミノ)メチル)-6-(4-メトキシ-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒ
ドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(129mg，0.227m
mol)の溶液に、イミダゾール-1-イル-オキソ-酢酸tert-ブチルエステル(1.1mL，
1.1mmol，テトラヒドロフラン中に1M)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹
拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル／ジクロロメタン(10
：90)の混合物を溶離剤として用いたフラッシュクロマトグラフィに供し、142mg
(90%)の2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-5-((1,1-ジオキソ-1H-ベンゾ[d]
イソチアゾール-3-イルアミノ)メチル)-6-(4-メトキシ-ベンジル)-4,5,6,7-テト
ラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを油状物で
得た。¹ H-NMR(CDCl₃):δ7.92(d，1H，J＝6.3Hz)，7.73(m，2H)，7.56(d，1H，J＝5.7Hz
)，7.20(d，2H，J＝6.3Hz)，7.05(bs，1H)，6.87(d，2H，J＝6.6Hz)，3.91(m，2
H)，3.82-3.72(m，2H)，3.79(s，3H)，3.61-3.49(m，2H)，3.44(m，1H)，3.11(d
d，1H，J＝15HzおよびJ＝3.6Hz)，2.72(dd，1H，J＝12HzおよびJ＝4.2Hz)，1.63
(s，18H)；LC-MS：R_t=3.48，m/z：697[M+H]⁺。

【０２５８】 2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-5-((1,1-ジオキソ-1H-ベンゾ[d]イソチ
アゾール-3-イルアミノ)メチル)-6-(4-メトキシ-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒド
ロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(120mg，0.172mmo
l)をエタノール(4mL)および蟻酸(0.5mL)の混合物中に溶解させた。10％Pd-C(20m
g)を添加し、反応混合物を周囲温度で４日間撹拌した(２日経過後、150mgのさら
なる10％Pd-Cを添加した)。反応混合物をセライトに通して濾過し、ジクロロメ
タンで洗浄した。有機分画を合体させ、真空下で濃縮した。得られた油状物を、
分取用薄膜クロマトグラフィ(ジクロロメタン／メタノール(95：5))に供し、17m
g(17%)の2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-5-((1,1-ジオキソ-1H-ベンゾ[d]
イソチアゾール-3-イルアミノ)メチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピ
リジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを固体で得た。¹ H-NMR(CDCl₃):δ7.91(m，1H)，7.72(m，3H)，7.34(bs，1H)，4.16-4.08(m，1H)
，4.07(dd，2H，J＝36.3HzおよびJ＝8.7Hz)，3.38-3.30(m，1H)，3.22-3.06(m，
2H)，2.51(dd，1H，J＝16.8HzおよびJ＝9.9Hz)，1.61(s，18H)。

【０２５９】 2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-5-((1,1-ジオキソ-1H-ベンゾ[d]イソチ
アゾール-3-イルアミノ)メチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン
-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(15mg，0.026mmol)を、50％トリフルオロ酢
酸／ジクロロメタン(3mL)の溶液中に溶解させた。反応混合物を周囲温度で 18時
間撹拌し、真空下で濃縮し、アセトニトリル(2×)から再び蒸発させた。残渣を
ジクロロメタンで洗浄し、真空下で乾燥させ、16mg(90％)の標題化合物を固体の
トリフルオロ酢酸で得た。¹ H-NMR(CD3OD):δ7.98(d，1H，J＝7.2Hz)，7.92(d，1H，J＝6.6Hz)，7.83(m，2H
)，4.51-4.39(m，2H)，4.11-4.08(m，1H)，3.97-3.91(m，2H)，3.53-3.47(m，1H
)，3.16-3.10(m，1H)。

【０２６０】 例11

【化２４】

【０２６１】 7-((1,1-ジオキソ-1H-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イルアミノ)メチル)-2-(オ
キサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸 3-クロロ-ベンゾ[d]イソチアゾール-1,1-二酸化物(160mg，0.79mmol)およびジ
イソプロピルエチルアミン(150μL，0.86mmol)をジクロロメタン(7mL)中に０℃
で溶解させた。2-アミノ-7-アミノメチル-6-(4-メトキシ-ベンジル)-4,5,6,7-テ
トラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(284mg，
0.70mmol)を添加し、混合物を15分０℃で撹拌し、ジクロロメタン(10mL)で希釈
し、水(20mL)、および塩水(20mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO₄)、濾過
し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル(1：1)から純粋
な酢酸エチルへの勾配を溶離剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィを用い
て精製し、309mg(77％)の2-アミノ-7-((1,1-ジオキソ-1H-ベンゾ[d]イソチアゾ
ール-3-イルアミノ)メチル)-6-(4-メトキシ-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-
チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを泡状物で得た。¹ H-NMR(300MHz，CDCl₃):δ 7.89(d，1H，J＝8Hz)，7.77-7.63(m，2H)，7.37(d，
1H，J＝7Hz)，7.25(d，2H，J＝10Hz)，6.82(d，2H，J＝8Hz)，6.62(bs，1H)，6.
08(s，2H)，3.91(m，1H)，3.71(s，3H)，3.49-2.65(m，8H)，1.59(s，9H)。 LC-MS(APCI+)m/z：569[M+H]⁺,[M+Na]591；R_t＝2.85分。

【０２６２】 ジクロロメタン(10mL)中の2-アミノ-7-((1,1-ジオキソ-1H-ベンゾ[d]イソチア
ゾール-3-イルアミノ)メチル)-6-(4-メトキシ-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ
-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(102mg，0.18mmol)
を、イミダゾール-1-イル-オキソ-酢酸tert-ブチルエステル(85mg，0.43mmol)を
用いて処理した。18時間室温で撹拌した後、反応溶液を真空下で濃縮して乾燥さ
せた。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル(1：1)から純粋な酢酸エチルのへ勾配を溶
離剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、98mg(78％)の2-(t
ert-ブトキシオキサリル-アミノ)-7-((1,1-ジオキソ-1H-ベンゾ[d]イソチアゾー
ル-3-イルアミノ)メチル)-6-(4-メトキシ-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チ
エノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを固体で得た。¹ H-NMR(300MHz，CDCl₃):δ12.57(s，1H)，7.89(d，1H，J＝8Hz)，7.77-7.63(m，
2H)，7.39(d，1H，J＝7Hz)，7.25(d，2H，J＝9Hz)，6.84(d，2H，J＝9Hz)，6.64
(bs，1H)，3.99-2.76(m，12H)，1.64(s，9H)，1.63(s，9H)。

【０２６３】 10％Pd／C(100mg)を、メタノール(10mL)中で、10％蟻酸中の2-(tert-ブトキシ
オキサリル-アミノ)-7-((1,1-ジオキソ-1H-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イルア
ミノ)メチル)-6-(4-メトキシ-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]
ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(98mg，0.14mmol)からなる混合物に
添加した。室温で48時間撹拌した後、触媒をセライトを介した濾過により除去し
、liberal washing with メタノール。揮発成分を真空下で除去し、残渣をクロ
マトトロン(酢酸エチル／トリエチルアミン，99：1)により精製し、32mg(40％)
の2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-7-((1,1-ジオキソ-1H-ベンゾ[d]イソチ
アゾール-3-イルアミノ)メチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン
-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを油状物で得た。 ¹ H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 12.48(s，1H)，10.21-9.15(m，2H)，8.49-7.42(m，
3H)，5.62-5.00(bs，1H)，4.53-2.87(m，8H)，1.61(s，18H)。HPLC(254.4 nm)R_t ＝3.67分。

【０２６４】 2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-7-((1,1-ジオキソ-1H-ベンゾ[d]イソチ
アゾール-3-イルアミノ)メチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン
-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(32mg)を、ジクロロメタン(4mL)中の30％ト
リフルオロ酢酸からなる混合物中に溶解させた。溶液を撹拌せずに空気にさらし
た。24時間後、沈殿物を濾過除去し、ジエチルエーテルで洗浄し、29mg(90％)の
標題化合物を固体のトリフルオロ酢酸で得た。¹ H-NMR(300MHz，DMSO-d₆):δ12.36(s，1H)，9.92(bs，1H)，9.73(bs，1H)，9.38
(bs，1H)，8.20(m，1H)，8.05(m，1H)，7.89(m，2H)，4.95(s，1H)，4.12-3.00(
水により部分的に不明瞭なm、8H)。 LC-MS(APCl+)m/z：466[M+H]⁺；R_t＝0.66分。

【０２６５】 例12

【化２５】

【０２６６】 四塩化炭素(10mL)中の5-(7-メトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール
-2-イルメチル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]
ピリジン-3-カルボン酸 2-メトキシ-6-メチル安息香酸エチルエステル(500mg，2.67mmol)、N-ブロモス
クシンイミド(483.8mg，2.72mmol)および2,2'-アゾビス(2-メチル-プロピオニト
リル)(30.2mg，0.123mmol)を加熱して還流させた。18時間後、反応混合物を真空
下で乾固させた。残渣をジクロロメタン(100mL)中に溶解させ、水(2×50mL)で洗
浄した。有機相を乾燥させ(MgSO₄)、濾過して溶媒を真空下で蒸発させた。残渣(
702mg)を、ヘキサン／ジクロロメタン(1：1)の混合物を溶離剤として用いたカラ
ムクロマトグラフィにより精製し、573mg(85％)の6-ブロモメチル-2-メトキシ-
安息香酸エチルエステルを油状物で得た。¹ H-NMR(CDCl₃):δ7.37(t，1H，J＝8.4Hz)，7.01(d，1H，J＝8.1Hz)，6.90(d，1H
，J＝8.4Hz)，4.54(s，2H)，4.45(q，2H，J＝7.2Hz)，3.82(s，3H)，1.42(t，3H
，J＝9Hz)。

【０２６７】 アセトニトリル(5mL)中に溶解した6-ブロモメチル-2-メトキシ-安息香酸エチ
ルエステル(71.1mg，0.260mmol)、およびジイソプロピルエチルアミン(453μL，
2.60mmol)を室温で撹拌した。この混合物に、アセトニトリル(5mL)中に溶解した
2-アミノ-5-アミノ-メチル-6-(4-メトキシ-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チ
エノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(200mg，0.52mmol)をシ
リンジ・ポンプで添加した(0.2mL／分)。添加が一旦終了した後、反応混合物を
２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(50mL)で希釈
した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム(2×25mL)、および塩水(2×25mL)で洗浄
した。有機相を乾燥させ(MgSO₄)、濾過して真空下で濃縮した。残渣(308mg)を、
ヘキサン／酢酸エチル(95：5)から(50：50)へ、その後ジクロロメタン／酢酸エ
チル(95：5)への勾配を溶離剤として用いたカラムクロマトグラフィに供し、106
mg(75％)の2-アミノ-6-(4-メトキシ-ベンジル)-5-(7-メトキシ-1-オキソ-1,3-ジ
ヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピ
リジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを油状物で得た。¹ H-NMR(CDCl₃)：δ 7.48(t，1H，J＝7.5Hz)，7.12(d，2H，J＝8.4Hz)，7.01(d，
1H，J＝7.5Hz)，6.91(d，1H，J＝8.4Hz)，6.76(d，2H，J＝7.8Hz)，5.95(bs，2H
)，4.37(s，2H)，4.05(m，1H)，3.97(s，3H)，3.88-3.78(m，2H)，3.81(s，3H)
，3.71-3.39(m，4H)，2.90(dd，1H，J＝18HzおよびJ＝5.4Hz)，2.62(dd，1H，J
＝18HzおよびJ＝5.4Hz)，1.53(s，9H)。

【０２６８】 テトラヒドロフラン(3mL)中の2-アミノ-6-(4-メトキシ-ベンジル)-5-(7-メト
キシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒ
ドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(105mg，0.192m
mol)の溶液に、イミダゾール-1-イル-オキソ-酢酸tert-ブチルエステル(テトラ
ヒドロフラン中に0.534mL，0.534mmol，1M)を添加した。反応混合物を室温で18
時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を、酢酸エチル／ジクロロメ
タン(10：90)の混合物を溶離剤として用いた、フラッシュクロマトグラフィに供
し、85mg(66％)の2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-6-(4-メトキシ-ベンジ
ル)-5-(7-メトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-4,5
,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル
を得た。¹ H-NMR(CDCl₃):δ7.47(t，1H，J＝5.7Hz)，7.10(d，2H，J＝6Hz)，6.99(d，1H，
J＝5.7Hz)，6.90(d，1H，J＝6.3Hz)，6.76(d，2H，J＝6.3Hz)，4.37(q，2H，J＝
11.4Hz)，3.99-3.92(m，1H)，3.97(s，3H)，3.79-3.76(m，2H)，3.77(s，3H)，3
.66(d，1H，J＝12.6Hz)，3.58-3.50(m，3H)，2.95(dd，1H，J＝13.5HzおよびJ＝
3.6Hz)，2.70(dd，1H，J＝13.5HzおよびJ＝3.6Hz)，1.61(d，9H)，1.57(s，9H)
。

【０２６９】 2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-6-(4-メトキシ-ベンジル)-5-(7-メトキ
シ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒド
ロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(66mg，0.12mmol)
を、エタノール(2mL)および蟻酸(0.3mL)中に溶解させた。10％Pd-C(15mg)を添加
し、反応混合物を室温で３日間撹拌したTLC(ヘキサン／酢酸エチル(1／1))によ
れば反応は完了した。反応混合物をセライトに通して濾過し、セライトをジクロ
ロメタンで洗浄した。有機分画 を合体させ、分取用薄膜クロマトグラフィ(ヘキ
サン／酢酸エチル(1／1)に供し、14.7mg(22％)の2-(tert-ブトキシオキサリル-
アミノ)-5-(7-メトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)
-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエス
テルを油状物で得た。¹ H-NMR(CDCl₃):δ7.48(t，1H，J＝7.5Hz)，7.01(d，1H，J＝7.2Hz)，6.90(d，1H
，J＝8.4Hz)，5.50(d，2H，J＝6.6Hz)，4.04-3.90(m，1H)，3.97(s，3H)，3.24(
m，1H)，3.01-2.95(m，1H)，2.57-2.43(m，2H)，1.62(s，9H)，1.57(s，9H)。

【０２７０】 2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-5-(7-メトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ
-イソインドール-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン
-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(14.7mg，0.026mmol)を50％トリフルオロ酢
酸／ジクロロメタン(2mL)の溶液中に溶解させた。反応混合物を周囲温度で18時
間撹拌し、真空下で濃縮し、アセトニトリル(2×)から再び蒸発させた。得られ
た沈殿物をジクロロメタンで洗浄し、真空下で乾燥させ、13mg(89％)の標題化合
物を固体のトリフルオロ酢酸で得た。¹ H-NMR(CD₃OD):δ7.56(t，1H，J＝8.1Hz)，7.13(d，1H，J＝7.2Hz)，7.01(d，1H
，J＝8.1Hz)，4.87-4.44(m，4H)，4.15(m，1H)，3.90(s，3H)，3.88-3.79(m，1H
)，3.43(m，1H)，2.98(m，2H);LC-MS：R_t＝0.71，m/z：446[M+H]⁺。

【０２７１】 例13

【化２６】

【０２７２】 5-(7-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2-(
オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン
酸 ジクロロメタン(100mL)中の2-ヒドロキシ-6-メチル-安息香酸エチルエステル(
5.00g，27.8mmol)およびt-ブチル-ジ-メチルシリルクロリド(6.27g，41.6mmol)
の溶液に、ジイソプロピルエチルアミンを添加した。溶液を50℃で24時間撹拌し
、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過して溶媒を真空下で蒸発させ、7.6
g(93％)の2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-6-メチル-安息香酸エチル
エステルを油状物で得た。¹ H-NMR(CDCl₃):δ7.13(t，1H，J＝7.5Hz)，6.78(d，1H，J＝7.5Hz)，6.67(d，1H
，J＝7.5Hz)，4.35(q，2H，J＝7.2Hz)，2.29(s，3H)，1.38(t，3H，J=7.2Hz)，0
.97(s，9H)，0.23(s，6H)。

【０２７３】 2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-6-メチル-安息香酸エチルエステ
ル(7.6g，25.8mmol)、N-ブロモスクシンイミド(4.82g，27.1mmol)およびアゾビ
ス(シクロヘキサンカルボニトリル)(0.32g，1.3mmol)をテトラクロロメタン(130
mL)中に溶解させた。溶液を室温で60時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、
残渣を、1-2％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を溶離剤として用いた、シリカゲル
カラム状のクロマトグラフィにかけ、8.0g(83％)の6-ブロモメチル-2-(tert-ブ
チル-ジメチル-シラニルオキシ)-安息香酸エチルエステルを油状物で得た。¹ H-NMR(CDCl₃):δ7.21(t，1H，J＝8.4Hz)，7.00(d，1H，J＝8.4Hz)，6.81(d，1H
，J＝8.4Hz)，4.51(s，2H)，4.40(q，2H，J＝7.2Hz)，1.42(t，3H，J＝7.2Hz)，
0.98(s，9H)，0.23(s，6H)。

【０２７４】 アセトニトリル中の2-アミノ-5-アミノメチル-6-(4-メトキシ-ベンジル)-4,5,
6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(3
.00g，7.45mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(1.93mL，11.2mmol)の溶液
に、アセトニトリル中の6-ブロモメチル-2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオ
キシ)-安息香酸エチルエステル(2.78g，7.45mmol)の溶液を、室温で48時間にわ
たり添加した。添加が完了した後、溶液を12時間撹拌した。揮発成分を真空下で
蒸発させ、残渣を酢酸エチル(50mL)中に取り出し、水、1N 塩酸、塩水で洗浄し
、乾燥させ(MgSO₄)、濾過して溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を、20％酢酸エ
チル／ヘキサンの混合物で溶離するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィにか
け、3.2g(66％)の2-アミノ-5-(7-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1-オ
キソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-6-(4-メトキシ-ベンジル)-4
,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステ
ルを油状物で得た。¹ H-NMR(CDCl₃):δ7.36(t，1H，J＝8.0Hz)，7.11(d，2H，J＝8.8Hz)，6.99(d，1H
，J＝8.0Hz)，6.82(d，1H，J＝8.0Hz)，6.76(d，2H，J＝8.8Hz)，5.94(s，2H)，
4.48(d，1H，J＝16.8Hz)，4.33(d，1H，J＝16.8Hz)，3.90-3.45(m，7H)，3.78(s
，3H)，2.95(dd，1H，J＝17.2HzおよびJ＝5.2Hz)，2.72(dd，1H，J=17HzおよびJ
＝5.6Hz)，1.52(s，9H)，1.05(s，9H)，0.26(s，6H)。

【０２７５】 テトラヒドロフラン(50mL)中の2-アミノ-5-(7-(tert-ブチル-ジメチル-シラニ
ルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-6-(4-メトキ
シ-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert
-ブチルエステル(2.37g，3.64mmol)の撹拌した溶液に、テトラヒドロフラン(10m
L)中のイミダゾール-1-イル-オキソ-酢酸tert-ブチルエステル(2.14mg，10.9mmo
l)を添加した。混合物を室温で24時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣
を酢酸エチル(100mL)中に取り出した。溶液を0.5N 塩酸溶液(2×20mL)、飽和炭
酸水素ナトリウム(2×20mL)、および塩水(20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾
過して溶媒を真空下で除去した。残渣を、10-20％酢酸エチル／ヘキサンの勾配
を溶離剤として用いたクロマトグラフィにかけ、2.40g(92％)の2-(tert-ブトキ
シオキサリル-アミノ)-5-(7-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1-オキソ
-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-6-(4-メトキシ-ベンジル)-4,5,6
,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを
固体で得た。¹ H-NMR(CDCl₃)：δ12.59(s，1H)，7.37(t，1H，J＝8.0Hz)，7.10(d，2H，J＝8.8
Hz)，7.00(d，1H，J＝8.0Hz)，6.83(d，1H，J＝8.0Hz)，6.77(d，2H，J＝8.8Hz)
，4.50(d，1H，J＝16.8Hz)，4.34(d，1H，J＝16.8Hz)，3.90-3.45(m，7H)，3.77
(s，3H)，2.95(dd，1H，J=17.2HzおよびJ＝5.2Hz)，2.72(dd，1H，J＝18 and J
＝5.6Hz)，1.61(s，9H)，1.58(s，9H)，1.06(s，9H)，0.26(s，6H)。

【０２７６】 10％蟻酸／メタノール(50mL)中の2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-5-(7-
(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドー
ル-2-イルメチル)-6-(4-メトキシ-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3
-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(2.40g，3.34mmol)の溶液に、室
温で窒素下にて、10％Pd／C(1.2g)を添加した。この混合物を48時間撹拌した。P
d／Cを濾過除去し、ろ液を真空下で蒸発させた。残渣をジクロロメタン(10mL)中
に溶解させた。得られた溶液をヘキサン中に注いだ。沈殿物を濾過除去し、真空
下で除去し、1.3g(61％)の2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-5-(7-(tert-ブ
チル-ジメチル-シラニルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イ
ルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブ
チルエステルを得た。¹ H-NMR(CDCl₃):δ12.45(s，1H)，8.05(s，1H)，7.39(t，1H，J＝8.0Hz)，7.00(d
，1H，J＝8. 0Hz)，6.83(d，1H，J＝8.0Hz)，4.50(d，1H，J＝16.8Hz)，4.45(q
，2H，J＝17Hz)，4.05(q，2H，J＝17Hz)，3.82(dd，1H，J＝17.2HzおよびJ＝5.2
Hz)，3.72(dd，1H，J＝17HzおよびJ＝5.6Hz)，3.40(s，1H)，3.08(d，1H，J＝17
Hz)，2.61(dd，1H，J＝18HzおよびJ＝7.2Hz)，1.61(s，9H)，1.54(s，9H)，1.05
(s，9H)，0.26(s，6H)。

【０２７７】 トリフルオロ酢酸(33.3mL)およびH₂O(2.7mL)からなる溶液に、2-(tert-ブトキ
シオキサリル-アミノ)-5-(7-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1-オキソ
-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2
,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.70g，1.04mmol)を添加した
。溶液を室温で40時間撹拌した。溶媒をエチルエーテル(400mL)中に注いだ。沈
殿物を濾過除去し、真空下で乾燥させ、450mg(80％)の標題化合物を固体のトリ
フルオロ酢酸で得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆):δ12.30(s，1H)，9.71(s，1H)，9.20(s，2H)，7.39(t，1H，J
＝8.0Hz)，6.99(d，1H，J＝8.0Hz)，6.82(d，1H，J＝8.0Hz)，4.52(d，1H，J＝1
6.8Hz)，4.36(d，2H，J＝17Hz)，4.22(d，2H，J＝17Hz)，4.00(dd，1H，J＝17.2
HzおよびJ＝5.2Hz)，3.86(s，1H)，3.62(d，1H，J=17Hz)，2.81(dd，1H，J=18Hz
およびJ＝7.2Hz)；LC-MS：R_t＝1.20分；m/z＝432[M+H]⁺。

【０２７８】 例14

【化２７】

【０２７９】 5-(7-ベンジルオキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)
-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カル
ボン酸 10％蟻酸／メタノール(50mL)中の2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-5-(7-
(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドー
ル-2-イルメチル)-6-(4-メトキシ-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3
-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(2.40g，3.34mmol)の溶液に、室
温で窒素下にて、10％Pd／C(1.2g)を添加した。混合物を48時間撹拌した。Pd／C
を濾過除去し、ろ液を真空下で蒸発させた。残渣をジクロロメタン(10mL)中に溶
解させ、得られた溶液をヘキサン中に注いだ。沈殿物を濾過除去し(1.3g)、ろ液
を真空下で蒸発させた。残渣の泡状物(1.1g)をジクロロメタン(50mL)中に取り出
し、ジカルボン酸ジ-tert-ブチル(1.1g，5.0mmol)および飽和炭酸水素ナトリウ
ム(20mL)を用いて処理した。混合物を２時間撹拌し、有機相を分離させて乾燥さ
せた(MgSO₄)。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を、10-30％エチル酢酸／ヘキサン
の勾配を用いたクロマトグラフィにかけ、175mgの2-(tert-ブトキシオキサリル-
アミノ)-5-(7-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチ
ル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピリジン-3,6-カルボン酸ジ-tert-ブチルエ
ステルを得た。¹ H-NMR(CDCl₃):δ12.55(s，1H)，8.53(s，1H)，7.37(t，1H，J＝7.6Hz)，6.92(d
，1H，J＝7.6Hz)，6.83(d，1H，J＝7.6Hz)，4.95(s，1H)，4.84(d，1H，J＝16.4
Hz)，4.72(d，1H，J＝16.0Hz)，4.56(d，1H，J＝16.0Hz)，4.28(d，1H，J＝17.6
Hz)，4.13(m，1H)，3.68(s，0.5H)，3.42(s，0.5H)，3.16-2.94(m，2H)，1.62(s
，9H)，1.61(s，9H)，1.26(s，9H)。

【０２８０】 N,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)中の2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-
5-(7-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-4,7-
ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピリジン-3,6-カルボン酸ジ-tert-ブチルエステル(1
6mg，0.025mmol)の溶液に窒素下で、水酸化ナトリウム(1.0mg，0.026mmol)を室
温で添加した。溶液を２時間撹拌し、続いて臭化ベンジル(5.9mL，0.050mmol)を
添加した。溶液を16時間撹拌し、酢酸エチル(20mL)で希釈し、0.5N 塩酸溶液(2
×10mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(2×10mL)、塩水(10mL)で洗浄し、乾燥させ(M
gSO₄)、濾過した。溶媒を真空下で除去した。残渣を10-20％酢酸エチル／ヘキサ
ンの勾配を溶離剤として用いたクロマトグラフィにかけ、14mg(76％)の5-(7-ベ
ンジルオキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2-(tert-
ブトキシオキサリル-アミノ)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピリジン-3,6-カ
ルボン酸ジ-tert-ブチルエステルを固体で得た。¹ H-NMR(CDCl₃):δ12.49(s，1H)，7.48(d，2H，J＝7.2Hz)，7.35(m，3H)，7.28(d
，1H，J＝7.2Hz)，6.97(d，1H，J＝7.6Hz)，6.80(d，1H，J＝7.6Hz)，5.32(s，2
H)，4.97(m，2H)，4.82-4.62(m，2H)，4.45-4.15(m，2H)，3.68(s，0.5H)，3.48
(s，0.5H)，3.16-2.94(m，2H)，1.62(s，9H)，1.60(s，9H)，1.26(s，9H)。

【０２８１】 トリフルオロ酢酸(0.5mL)およびジクロロメタン(2.7mL)からなる溶液に、5-(7
-ベンジルオキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2-(te
rt-ブトキシオキサリル-アミノ)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピリジン-3,6-
カルボン酸ジ-tert-ブチルエステル(14mg，0.019mmol)を添加した。

【０２８２】 溶液を室温で40時間撹拌した。反応混合物をエチルエーテル(20mL)中に取り出
した。沈殿物を濾過除去し、真空下で乾燥させ、8.0mg(68％)の標題化合物を固
体のトリフルオロ酢酸で得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆):δ12.25(s，1H)，9.28(s，1H)，9.02(s，1H)，7.53(m，3H)，7
.39(t，2H，J＝7.6Hz)，7.13(d，1H，J＝7.6Hz)，7.11(d，1H，J＝8.4Hz)，5.27
(m，2H)，4.54(d，1H，J＝17.2Hz)，4.38(d，2H，J＝17.6Hz)，4.22(m，2H)，4.
00(dd，1H，J＝17.2HzおよびJ＝5.2Hz)，3.86(s，1H)，3.64(d，1H，J＝17.2Hz)
，2.81(dd，1H，J＝18HzおよびJ＝7.2Hz)；LC-MS：R_t＝2.96分；m/z：522[M+H]⁺ 。

【０２８３】 例15

【化２８】

【０２８４】 5-(7-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-6-(
4-メトキシ-ベンジル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2
,3-c]ピリジン-3-カルボン酸 トリフルオロ酢酸(0.5mL)およびジクロロメタン(0.5mL)からなる溶液に、2-(t
ert-ブトキシオキサリル-アミノ)-5-(7-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ
)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-6-(4-メトキシ-ベン
ジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル
エステル(11mg，0.014mmol)を添加した。溶液を室温で16時間撹拌した。

【０２８５】 反応混合物をエチルエーテル(20mL)中に注いだ。沈殿物を濾過除去し、真空下
で乾燥させ、7.0mg(79％)の標題化合物を固体のトリフルオロ酢酸で得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆):δ12.39(s，1H)，9.95(s，1H)，9.75(s，2H)，7.42(t，1H，J
＝8.0Hz)，7.30(s，2H)，7.02(d，1H，J＝7.2Hz)，6.96(s，2H)，6.85(d，1H，J
＝7.2Hz)，4.95-3.65(m，11H)，3.76(s，3H)。LC-MS：R_t＝1.93分，m/z：553[M+
H]⁺。

【０２８６】 例16

【化２９】

【０２８７】 5-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-6-(4-メトキ
シ-ベンジル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピ
リジン-3-カルボン酸 テトラヒドロフラン(1.0mL)中の、2-アミノ-5-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-
イソインドール-2-イルメチル)-6-(4-メトキシベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ
-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(15mg，0.028mmol)
の撹拌した溶液に、テトラヒドロフラン(1.0mL)中のイミダゾール-1-イル-オキ
ソ-酢酸tert-ブチルエステル(27mg，0.11mmol)を添加した。混合物を室温で24時
間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル(20mL)中に取り出した
。溶液を0.5N 塩酸溶液(2×10mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(2×10mL)、および
塩水(10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)濾過した。溶媒を真空下で除去した。残
渣を、10-25％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を溶離剤として用いたクロマトグラ
フィにかけ、17mg(93％)の2-(tert-ブトキシオキサリルアミノ)-5-(1,3-ジオキ
ソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-6-(4-メトキシ-ベンジル)-4,5
,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル
を固体で得た。¹ H-NMR(CDCl₃):δ12.54(s，1H)，7.86(m，2H)，7.40(m，2H)，7.08(d，2H，J＝8
.4Hz)，6.72(d，2H，J＝8.4Hz)，4.08(dd，1H，J＝13.6HzおよびJ＝8.8Hz)，3.9
4(d，1H，J＝16.8Hz)，3.82(d，1H，J＝12.8Hz)，3.78(s，3H)，3.92(s，3H)，3
.70-3.56(m，3H)，3.53(d，1H，J＝12.8)，2.93(dd，1H，J＝16.8HzおよびJ＝4.
8Hz)，2.75(dd，1H，J＝18.0HzおよびJ＝5.6Hz)，1.61(s，9H)，1.58(s，9H)。

【０２８８】 トリフルオロ酢酸(0.5mL)およびジクロロメタン(0.5mL)の溶液に、2-(tert-ブ
トキシオキサリル-アミノ)-5-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-
イルメチル)-6-(4-メトキシ-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピ
リジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(15mg，0.023mmol)を添加した。溶液
を室温で40時間で撹拌した。反応混合物をエチルエーテル(20mL)中に取り出した
。沈殿物を濾過除去し、真空下で乾燥させ、13mg(87％)の標題化合物を固体のト
リフルオロ酢酸で得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆):δ12.38(s，1H)，7.89(d，4H，J＝11.2Hz)，7.18(s，2H)，6.8
5(s，2H)，4.20-3.60(m，9H)，3.71(s，3H)；LC-MS：R_t＝2.05分，m/z：550[M+H
]⁺。

【０２８９】 例17

【化３０】

【０２９０】 7-(7-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2-(
オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン
酸 アセトニトリル(10mL)中の、2-アミノ-7-アミノメチル-6-(4-メトキシ-ベンジ
ル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエ
ステル(80mg，0.20mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(35μL，0.40mmol)
の溶液に、6-ブロモメチル-2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-安息香
酸エチルエステル(69mg，0.20mmol)の溶液を室温で添加した。溶液を12時間室温
で撹拌し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル(50mL)中に溶解させ、
水、1N 塩酸、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過して溶媒を真空下で蒸発さ
せた。残渣を20％酢酸エチル／ヘキサンで溶離されたシリカゲルカラム上のクロ
マトグラフィにかけ、42mg(33％)の2-アミノ-7-(7-(tert-ブチル-ジメチル-シラ
ニルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-6-(4-メト
キシ-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸te
rt-ブチルエステルを油状物で得た。¹ H-NMR(CDCl₃):δ7.64(d，1H，J＝8.8Hz)，7.39(t，1H，J＝8.0Hz)，7.10-6.80(
m，5H)，6.09(s，2H)，5.0-4.2(m，4H)，3.80(s，3H)，3.66-2.92(m，3H)，1.55
(s，9H)，1.04(s，9H)，0.22(s，6H)。

【０２９１】 テトラヒドロフラン(1mL)中の2-アミノ-7-(7-(tert-ブチル-ジメチル-シラニ
ルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-6-(4-メトキ
シ-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert
-ブチルエステル(40mg，0.060mmol)の撹拌した溶液に、テトラヒドロフラン(1mL
)中のイミダゾール-1-イル-オキソ-酢酸tert-ブチルエステル(59mg，0.30mmol)
を添加した。混合物を室温で24時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を
酢酸エチル(20mL)中に溶解させ、溶液を5N 塩酸(2×20mL)、飽和炭酸水素ナトリ
ウム(2×20mL)、塩水(20mL)を用いて処理し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過した。溶媒
を真空下で除去し、残渣を、10-20％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を溶離剤とし
て用いたクロマトグラフィにかけ、40mg(83％)の2-(tert-ブトキシオキサリル-
アミノ)-7-(7-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ
-イソインドール-2-イルメチル)-6-(4-メトキシ-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒド
ロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを固体で得た。¹ H-NMR(CDCl₃):δ12.52(s，1H)，7.37(t，1H，J＝8.0Hz)，6.97(d，2H，J＝8.4H
z)，6.94(d，1H，J＝8.0Hz)，6.83(d，1H，J＝8.0Hz)，6.54(d，1H，J＝8.4Hz)
，4.26(d，1H，J＝16.8Hz)，3.93-3.84(m，2H)，3.77(d，1H，J＝16.8Hz)，3.69
(s，3H)，3.66-3.48(m，3H)，3.42-3.32(m，1H)，2.95(dd，1H，J＝14.4Hzおよ
びJ＝4.8Hz)，2.92-2.82(m，1H)，2.73(dd，1H，J＝14.4HzおよびJ＝4.8Hz)，1.
60(s，9H)，1.59(s，9H)，1.02(s，9H)，0.22(d，6H，J＝1.6Hz)。

【０２９２】 10％蟻酸／メタノール(1mL)中の2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-7-(7-(
tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドー
ル-2-イルメチル)-6-(4-メトキシ-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3
-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(4.0mg，5.1mol)の溶液に、室温
で窒素下にて、10％Pd／C(4mg)を添加した。この混合物１時間撹拌した。Pd／C
を濾過除去し、ろ液を真空下で蒸発させ、2.8mg(82％)の2-(tert-ブトキシオキ
サリル-アミノ)-7-(7-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1-オキソ-1,3-
ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-5H-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3
-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを固体で得た。¹ H-NMR(CDCl₃):δ12.45(s，1H)，8.05(s，1H)，7.39(t，1H，J＝8.0Hz)，6.99(d
，1H，J＝8.0Hz)，6.79(d，1H，J＝8.0Hz)，4.50(d，1H，J＝17.2Hz)，4.45(d，
1H，J＝17.2Hz)，4.24(d，1H，8.4Hz)，4.03(dd，1H，J＝16.0HzおよびJ＝7.2Hz
)，3.78-3.68(m，2H)，3.38-3.28(m，1H)，3.21(d，1H，J＝18.8Hz)，3.08-2.98
(m，1H)，1.57(s，9H)，1.56(s，9H)，0.98(s，9H)，0.15(d，6H，J＝1Hz)。

【０２９３】 トリフルオロ酢酸(0.5mL)およびジクロロメタン(0.5mL)からなる溶液に、2-(t
ert-ブトキシオキサリル-アミノ)-7-(7-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ
)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-5H-4,5,6,7-テトラヒ
ドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(2.8mg，0.0042
mmol)を添加した。溶液を室温で16時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣
をジクロロメタンで洗浄し、1.8mg(79％)の標題化合物を固体のトリフルオロ酢
酸で得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)：δ12.30(s，1H)，9.76(s，1H)，9.40(s，1H)，8.95(s，1H)，
7.40(t，1H，J＝7.6Hz)，7.00(d，1H，J＝7.6Hz)，6.83(d，1H，J＝7.6Hz)，4.9
2(s，1H)，4.54(d，1H，J＝18.4Hz)，4.40(d，2H，J＝18.4Hz)，4.08-4.00(m，1
H)，3.91(d，1H，J＝15.2Hz)，3.60(s，2H)，3.06(s，2H)；LC-MS：R_t：1.41分
，m/z：432[M+H]⁺。

【０２９４】 例18

【化３１】

【０２９５】 7-(7-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-6-(
4-メトキシ-ベンジル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2
,3-c]ピリジン-3-カルボン酸 トリフルオロ酢酸(0.5mL)およびジクロロメタン(0.5mL)からなる溶液に、2-(t
ert-ブトキシオキサリル-アミノ)-7-(7-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ
)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-6-(4-メトキシ-ベン
ジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル
エステル(10mg，0.013mmol)を添加した。溶液を室温で16時間撹拌した。溶媒を
真空下で除去し、残渣をジクロロメタンを用いて洗浄し、6.8mg(92％)の標題化
合物を固体のトリフルオロ酢酸で得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)：δ12.35(s，1H)，9.90(s，1H)，9.70(s，2H)，7.41(t，1H，J
＝8.0Hz)，7.28(s，2H)，7.04(d，1H，J＝7.2Hz)，6.92(s，2H)，6.83(d，1H，J
＝7.2Hz)，4.90-3.60(m，11H)，3.80(s，3H)。LC-MS：R_t＝1.92分，m/z：552[M+
H]⁺。

【０２９６】 例19

【化３２】

【０２９７】 7-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-6-(4-メトキ
シ-ベンジル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピ
リジン-3-カルボン酸 テトラヒドロフラン(1.0mL)中の2-アミノ-7-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イ
ソインドール-2-イルメチル)-6-(4-メトキシベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-
チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(10mg，0.019mmol)の
撹拌した溶液に、テトラヒドロフラン(1.0mL)中のイミダゾール-1-イル-オキソ-
酢酸tert-ブチルエステル(18mg，0.092mmol)を添加した。混合物を室温で24時間
撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル(20mL)中に溶解させ、0.
5N 塩酸溶液(2×10mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(2×10mL)、塩水(10mL)で洗浄
し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過した。溶媒を真空下で除去し、残渣を、10-25％酢酸
エチル／ヘキサンの勾配を溶離剤として用いたクロマトグラフィにかけ、11mg(8
9％)の2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ-7-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イ
ソインドール-2-イルメチル)-6-(4-メトキシ-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-
チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを固体で得た。¹ H-NMR(CDCl₃):δ12.54(s，1H)，7.76(m，4H)，6.82(d，2H，J＝11.6Hz)，6.33(
d，2H，J＝11.6Hz)，4.02(d，1H，J＝14.4Hz)，3.98(d，1H，J＝14.4Hz)，3.62(
s，3H)，3.62-3.54(m，2H)，3.48-3.34(m，2H)，3.02-2.70(m，3H)，1.60(s，9H
)，1.59(s，9H)。

【０２９８】 トリフルオロ酢酸(0.5mL)およびジクロロメタン(0.5mL)からなる溶液に、2-(t
ert-ブトキシオキサリル-アミノ-7-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドー
ル-2-イルメチル)-6-(4-メトキシ-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3
-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(10mg，0.015mmol)を添加した。
溶液を室温で16時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメタンを
用いて洗浄し、6.8mg(80％)の標題化合物を固体のトリフルオロ酢酸で得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆):δ12.38(s，1H)，7.86(m，4H)，6.82(s，2H)，6.30(s，2H)，4
.002.86(m，9H)，3.58(s，3H)；LC-MS：R_t＝2.02分；m/z：550[M+H]⁺。

【０２９９】 例20

【化３３】

【０３００】 7-(((5-ベンジルオキシ-1H-インドール-2-カルボニル)アミノ)メチル)-6-(4-
メトキシ-ベンジル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3
-c]ピリジン-3-カルボン酸 2-アミノ-7-アミノメチル-6-(4-メトキシ-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-
チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.50g；1.2mmol)をN
,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中に溶解させた。1-ヒドロキシ-7-アザベンゾト
リアゾール(0.19g；1.3mmol)およびN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカ
ルボジイミドヒドロクロリド(0.26g；1.3mmol)およびジイソプロピル-エチルア
ミン(0.23mL；1.3mmol)を添加し、混合物を15分撹拌した。5-ベンジルオキシイ
ンドール(0.36g；1.3mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)に添加した。ジイ
ソプロピルエチルアミン(0.23mL；1.3mmol)を添加し、この混合物を一晩撹拌し
た。溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメタン(30mL)中に溶解させ、有機相
を炭酸水素ナトリウム(15mL)の水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO₄)、
濾過して溶媒を真空下で除去した。残渣を、酢酸エチル／ヘプタン(1：1)を溶離
剤として用いたシリカ上のクロマトグラフィにかけ、569mgの2-アミノ-7-(((5-
ベンジルオキシ-1H-インドール-2-カルボニル)アミノ)メチル)-6-(4-メトキシ-
ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブ
チルエステルを油状物で得た。標題化合物を、例１に記載の方法と同様の方法で
、先に記載した２つの工程を用いて調製した。 MS：m/z：669.4[M+H]⁺。C₃₅H₃₂N₄O₈S，2/3×C₂HF₃O₂，4/3×H₂Oについての計算
値：C，56.77%；H，4.63%；N，7.29%。実測値：C，56.43%；H，4.57%；N，7.13%
。

【０３０１】 例21

【化３４】

【０３０２】 7-(((6-ブロモ-2-p-トリル-キノリン-4-カルボニル)アミノ)メチル)-6-(4-メ
トキシ-ベンジル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c
]ピリジン-3-カルボン酸 標題化合物を、例１９と同様の方法で、6-ブロモ-2-p-トリル-キノリン-4-カ
ルボン酸および2-アミノ-7-アミノメチル-6-(4-メトキシ-ベンジル)-4,5,6,7-テ
トラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを開始物
質として使用し、調製した。 LC-MS：m/z：745.2[M+H]⁺。C₃₆H₃₁BrN₄O₇S，2×C₂HF₃O₂についての計算値：C，4
9.44%；H，3.42%；N，5.77%。実測値：C，49.19%；H，3.59%；N，6.00%。

【０３０３】 例22

【化３５】

【０３０４】 6-(4-メトキシ-ベンジル)-7-(((5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾー
ル-4-カルボニル)アミノ)メチル)-2-(オキサリール-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒ
ドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸 標題化合物を、例１９と同様の方法で、5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリ
アゾール-4-カルボン酸および2-アミノ-7-アミノメチル-6-(4-メトキシ-ベンジ
ル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエ
ステルを開始物質として使用し、調製した。 LC-MS：m/z：605.2[M+H]⁺。C₂₉H₂₈N₆O₇S，1.3×C₂HF₃O₂，1.7×H₂Oについての計
算値：C，48.14%；H，3.94%；N，10.94%。実測値：C，48.35%；H，4.19%；N，10
.68%。

【０３０５】 例23

【化３６】

【０３０６】 7-(((1H-インドール-3-カルボニル)アミノ)メチル)-6-(4-メトキシ-ベンジル)
-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カル
ボン酸 標題化合物を、例１９と同様の方法で、出発材料として3-インドール-カルボ
ン酸および2-アミノ-7-アミノメチル-6-(4-メトキシ-ベンジル)-4,5,6,7-テトラ
ヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを使用し、調
製した。LC-MS：m/z：563.2[M+H]⁺。C₂₈H₂₆N₄O₇S，5/3×C₂HF₃O₂についての計算
値；C，49.63%；H，3.82%；N，7.35%。実測値：C，50.00%；H，3.71%；N，7.44%
。

【０３０７】 例24

【化３７】

【０３０８】 7-((4-エトキシ-2-ヒドロキシ-ベンジルアミノ)メチル)-6-(4-メトキシ-ベン
ジル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3
-カルボン酸 標題化合物を、例１９と同様の方法で、出発材料として4-エトキシ-2-ヒドロ
キシ-安息香酸および2-アミノ-7-アミノメチル-6-(4-メトキシ-ベンジル)-4,5,6
,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを
使用して調製した。LC-MS：m/z：584[M+H]⁺。HPLC:(B6)：23.8分。

【０３０９】 例25

【化３８】

【０３１０】 7-((4-ベンゾイルアミノ-ベンゾイルアミノ)メチル)-6-(4-メトキシ-ベンジル
)-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カ
ルボン酸 標題化合物を、例１９と同様の方法で、出発材料として4-ベンゾイルアミノ安
息香酸および2-アミノ-7-アミノメチル-6-(4-メトキシ-ベンジル)-4,5,6,7-テト
ラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを使用して
調製した。LC-MS：m/z：643.1[M+H]⁺。 C₃₃H₃₀N₄O₈S，3×C₂HF₃O₂についての計算値：C，47.57%；H，3.38%；N，5.69%。
実測値：C，47.34%；H，3.55%；N，5.62%。

【０３１１】 例26

【化３９】

【０３１２】 7-(((ビフェニル-4-カルボニル)(((ビフェニル-4-カルボニル)アミノ)メチル)
-6-(4-メトキシ-ベンジル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエ
ノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸 標題化合物を、例１９と同様の方法で、出発材料として4-フェニル安息香酸お
よび2-アミノ-7-アミノメチル-6-(4-メトキシ-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ
-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを使用して調製した
。LC-MS：m/z：599.0[M+H]⁺。 C₃₂H₂₉N₃O₇S，2×C2HF₃O₂，1×H₂Oについての計算値：C，51.13%；H，3.93%；N
，4.97%。実測値：C，52.02%；H，4.02%；N，5.16%。

【０３１３】 例27

【化４０】

【０３１４】 7-(((1H-インドール-2-カルボニル)アミノ)メチル)-6-(4-メトキシ-ベンジル)
-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カル
ボン酸 標題化合物を、例１９と同様の方法で、出発材料としてインドール-2-カルボ
ン酸および2-アミノ-7-アミノメチル-6-(4-メトキシ-ベンジル)-4,5,6,7-テトラ
ヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを使用して調
製した。 LC-MS：m/z：563.2[M+H]⁺。HPLC(B6)R_t＝23.07分。

【０３１５】 例28

【化４１】

【０３１６】 7-((3-ビフェニール-4-イル-アクリロイルアミノ)メチル)-6-(4-メトキシ-ベ
ンジル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン
-3-カルボン酸 標題化合物を、例１９と同様の方法で、出発材料として3-ビフェニール-4-イ
ルアクリル酸および2-アミノ-7-アミノメチル-6-(4-メトキシ-ベンジル)-4,5,6,
7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを使
用して調製した。LC-MS：m/z：626.2[M+H]⁺。HPLC(B6)R_t＝28.74分。 C₃₄H₃₁N₃O₇S，2×C₂HF₃O₂についての計算値：C，53.46%；H，3.90%；N，4.92%。
実測値：C，53.89%；H，4.23%；N，5.08%。

【０３１７】 例29

【化４２】

【０３１８】 6-(4-メトキシ-ベンジル)-7-(((5-メトキシ-1H-インドール-2-カルボニル)ア
ミノ)-メチル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピ
リジン-3-カルボン酸 標題化合物を、例１９と同様の方法で、出発材料として5-メトキシインドール
-2-カルボン酸および2-アミノ-7-アミノメチル-6-(4-メトキシ-ベンジル)-4,5,6
,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを
使用して調製した。 LC-MS：m/z：593.2[M+H]⁺。HPLC(B6)R_t＝21.81分。

【０３１９】 例30

【化４３】

【０３２０】 7-((4-ベンジル-ベンゾイルアミノ)メチル)-6-(4-メトキシ-ベンジル)-2-(オ
キサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸 標題化合物を、例１９と同様の方法で、出発材料として4-ベンジル安息香酸お
よび2-アミノ-7-アミノメチル-6-(4-メトキシ-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ
-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを使用して調製した
。LC-MS：m/z：614.2[M+H]⁺。HPLC(B6)R_t＝27.23分。 C₃₃H₃₁N₃O₇S，1.5×C₂HF₃O₂，1×H₂Oについての計算値：C，53.87%；H，4.33%；
N，5.23%。実測値：C，53.92%；H，4.24%；N，5.18%。

【０３２１】 例31

【化４４】

【０３２２】 6-(4-メトキシ-ベンジル)-7-(((ナフタレン-1-カルボニル)アミノ)メチル)-2-
(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボ
ン酸 標題化合物を、例１９と同様の方法で、出発材料として1-ナフチルカルボン酸
および2-アミノ-7-アミノメチル-6-(4-メトキシ-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒド
ロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを使用して調製し
た。LC-MS：m/z：574.0[M+H]⁺。HPLC(B6)R_t＝22.51分。 C₃₀H₂₇N₃O₇S，2×C₂HF₃O₂についての計算値：C，50.94%；H，3.65%；N，5.24%。
実測値：C，51.39%；H，3.79%；N，5.16%。

【０３２３】 例32

【化４５】

【０３２４】 6-(4-メトキシ-ベンジル)-5-((2-ナフタレン-2-イル-エチルアミノ)メチル)-2
-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボ
ン酸 トルエン(18mL)、酢酸エチル(18mL)、および水(3mL)の混合物中の、2-ナフタ
レン-2-イル-エタノール(1.02g，5.8mmol)、2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジ
ニルオキシ(TEMPO)(9mg，0.058mmol)および臭化ナトリウム(0.65g，6.4mmol)の
溶液を０℃にまで冷却し、次亜塩素酸ナトリウム(17.2mL，0.37M，6.4mmol)およ
び炭酸水素ナトリウム(1.46g，17.4mmol)を含んだ溶液を１時間にわたり滴下添
加した。反応混合物を０℃で10分撹拌し、相を分離した。水相を酢酸エチル(150
mL)で抽出した。合体した有機相を、10％カリウム水素硫酸塩水溶液(150mL)中の
ヨウ化カリウム(0.2g)の溶液、水(150mL)、塩水(150mL)、乾燥させ(MgSO₄)、濾
過し、真空下で濃縮し、ナフタレン-2-イル-アセトアルデヒドおよび2-ナフタレ
ン-2-イル-エタノールの３：１混合物980mgを得た。¹ H-NMR(CDCl₃):δ9.81(t，1H，J＝1.5Hz)，7.92-7.80(m，3H)，7.68(bs，1H)，7
.55-7.42(m，3H)，3.87(d，2H，J＝1.5Hz)。

【０３２５】 1,2-ジクロロエタン(3mL)中の2-アミノ-5-アミノメチル-6-(4-メトキシ-ベン
ジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル
エステル(290mg，0.71mmol)からなる溶液に、上記混合物の2-ナフチル-アセトア
ルデヒド(100mg，0.59mmol)、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム(190mg，0.8
8mmol)を添加し、混合物を室温で窒素下にて2.5時間撹拌した。粗製反応混合物
を飽和炭酸水素ナトリウム(50mL)で反応を停止させ、溶液を酢酸エチル(100mL)
で抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、真空下で濃縮し、泡状物を得
、これを次なる工程に直接用いた。LC-MSによれば、2-アミノ-6-(4-メトキシ-ベ
ンジル)-5-((2-ナフタレン-2-イル-エチルアミノ)-メチル)-4,5,6,7-テトラヒド
ロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルが主な成分であっ
た。LC-MS：m/z：558.1[M+H]⁺，R_f＝2.23分。

【０３２６】 テトラヒドロフラン(3mL)中の2-アミノ-6-(4-メトキシ-ベンジル)-5-((2-ナフ
タレン-2-イル-エチルアミノ)メチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピ
リジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルの溶液に、ジカルボン酸ジ-tert-ブチ
ル(188mg，0.85mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(18mg，0.14mmol)を添加
した。反応物を室温で7時間窒素下で撹拌した。粗製反応混合物をジクロロメタ
ン(50mL)で希釈し、水(50mL)、および塩水(50mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ
(MgSO₄)、濾過し、真空下で濃縮し、泡状物を得、これをさらに精製することな
く次なる工程に用いた。LC-MSによれば、2-アミノ-5-((tert-ブトキシカルボニ
ル-(2-ナフタレン-2-イル-エチル)-アミノ)-メチル)-6-(4-メトキシ-ベンジル)-
4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステ
ルが主な成分であった。R_f＝2.74，m/z：658.1[M+H]⁺，計算値：657.4。

【０３２７】 粗製2-アミノ-5-((tert-ブトキシカルボニル-(2-ナフタレン-2-イル-エチル)-
アミノ)-メチル)-6-(4-メトキシ-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-
c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルに、ジクロロメタン(5mL)および
イミダゾール-1-イル-オキソ-酢酸tert-ブチルエステル(400mg，1.78mmol)を添
加し、反応混合物を室温で12時間撹拌した。粗製反応混合物をジクロロメタン(5
0mL)に添加し、水(50mL)、および塩水(50mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgS
O₄)、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／酢酸エチル(10：1)
の混合物を溶離剤として用いたフラッシュクロマトグラフィにより精製し、20.3
mg(３段階にわたり39％)の2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-5-((tert-ブト
キシカルボニル-(2-ナフタレン-2-イル-エチル)-アミノ)メチル)-6-(4-メトキシ
-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-
ブチルエステルを泡状物で得た。¹ H NMR(CDCl₃)δ7.99-7.92(m，3H)，7.88(s，1H)，7.68-7.57(m，3H)，7.45(d，
2H，J＝7.8Hz)，6.99(d，2H，J＝8.1Hz)，3.90-3.75(m，7H)，3.56-3.42(m，5H)
，3.19-3.13(m，2H)，2.88-2.82(m，2H)，1.79(s，9H)，1.71(s，18H)；LC-MS：
m/z：786.2[M+H]⁺，R_f＝3.03分。

【０３２８】 乾燥ジクロロメタン(200μL)中の2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-5-((t
ert-ブトキシカルボニル-(2-ナフタレン-2-イル-エチル)-アミノ)メチル)-6-(4-
メトキシ-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン
酸tert-ブチルエステル(20mg，0.03mmol)の溶液に、０℃でジクロロメタン(2.5m
L)中の50％トリフルオロ酢酸を添加した。反応物を14時間室温で撹拌した後、真
空下で濃縮した。得られた固体をジクロロメタン中に再び懸濁させ、濾過し、真
空下で乾燥させて13mg(90％)の標題化合物を固体で得た。¹ H NMR(DMSO-d₆)δ 9.15(s，1H)，8.09-8.01(m，3H)，7.93(s，1H)，7.68-7.57(
m，3H)，7.45(d，2H，J＝7.8Hz)，6.99(d，2H，J＝8.1Hz)，4.18-4.12(m，2H)，
3.90-3.75(m，7H)，3.56-3.42(m，3H)，3.19-3.13(m，2H)，2.88-2.82(m，2H)；
LC-MS：m/z：574.7[M+H]⁺，R_t＝1.36分。

【０３２９】 例33

【化４６】

【０３３０】 5-((2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-アセチルアミノ)メチル)-2-(オキサ
リル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸 アセトニトリル(5mL)中の2-アミノ-5-アミノメチル-6-(4-メトキシ-ベンジル)
-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエス
テル(300mg，0.74mmol)、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-酢酸(134mg，0.74mm
ol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(111mg，0.82mmol)、およびN,N-ジ
イソプロピル-エチルアミン(258L，1.48mmol)の混合物に、室温で1-(3-ジメチル
アミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(157mg，0.82mmol)を添加した
。反応混合物を16時間撹拌し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル(5
0mL)中に取り出し、水、1N 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、塩水で洗浄し、乾
燥させ(MgSO₄)、濾過して溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を10-20％エチル酢酸
／ヘキサンの勾配を溶離剤として用いたフラッシュクロマトグラフィに供し、26
8mg(64％)の2-アミノ-5-((2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-アセチルアミノ)
メチル)-6-(4-メトキシ-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジ
ン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを油状物で得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ6.95(bs，2H)，6.75-6.85(m，5H)，5.96(bs，2H)，5.95(s，2H)
，3.81(s，3H)，3.75-3.30(m，5H)，3.53(s，2H)，3.18(bs，2H)，2.82(d，1H，
J＝17Hz)，2.52(d，1H，J＝17Hz)。

【０３３１】 テトラヒドロフラン(1mL)中の、2-アミノ-5-((2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-
イル-アセチルアミノ)メチル)-6-(4-メトキシ-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ
-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(133mg，0.235mmol)
の溶液に、イミダゾール-1-イル-オキソ-酢酸tert-ブチルエステル(100mg，0.51
mmol)を添加した。混合物を室温で24時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。
残渣を酢酸エチル(50mL)中に取り出し、飽和炭酸水素ナトリウム、塩水で洗浄し
、乾燥させ(Na₂SO₄)濾過した。溶媒を真空下で除去し、残渣を10-20％酢酸エチ
ル／ジクロロメタン勾配を用いたクロマトグラフィにかけ、130mg(80％)の2-(te
rt-ブトキシオキサリル-アミノ)-5-((2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-アセ
チルアミノ)メチル)-6-(4-メトキシ-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2
,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを油状物で得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ12.50(s，1H)，7.95-7.75(m，7H)，5.96(s，2H)，3.81(s，3H)
，3.803.40(m，5H)，3.15(bs，2H)，2.90(d，1H，J＝17Hz)，2.58(d，1H，J＝17
Hz)，1.61(s，9H)，1.60(s，9H)。

【０３３２】 テトラヒドロフラン(2mL)中の、2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-5-((2-
ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-アセチルアミノ)メチル)-6-(4-メトキシ-ベン
ジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル
エステル(130mg，0.188mmol)の溶液を、ラネーニッケル床(120mg，50％ラネーニ
ッケル-水をメタノール(6mL)およびテトラヒドロフラン(6mL)で洗浄し、使用前
に乾燥させた)に通過させた。ラネーニッケル床をテトラヒドロフラン(10mL)で
洗浄した。ろ液と洗浄液とを合体させ、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を10％
蟻酸／メタノール(6mL)中に溶解させ、10％Pd／C(120mg)を用いて13時間撹拌し
た。この溶液に炭酸水素ナトリウム飽和溶液(60mL)を添加した。混合物をジクロ
ロメタンで抽出した。抽出物を合体させ、乾燥させ(Na₂SO₄)濾過した。溶媒を真
空下で除去し、残渣を50％ヘキサン／ジエチルエーテルで洗浄し、62mg(57％)の
2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-5-((2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-
アセチルアミノ)メチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カル
ボン酸tert-ブチルエステルを油状物で得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ 12.59(s，1H)，6.80-6.70(m，3H)，5.96(s，2H)，4.05(q，2H
，J＝15Hz)，3.85-3.60(m，2H)，3.25-3.00(m，4H)，2.58(m，1H)，1.61(s，9H)
，1.59(s，9H)；LC-MS：R_t＝1.75分，m/z：574[M+H]⁺。

【０３３３】 50％トリフルオロ酢酸-ジクロロメタン(2mL)中の2-(tert-ブトキシオキサリル
-アミノ)-5-((2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-アセチルアミノ)メチル)-4,5
,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(
62mg，0.11mmol)の溶液を、開口フラスコ内に一週間に亘り静置し、その後溶媒
を真空下で除去した。残渣をジクロロメタンで洗浄し、固体を濾過して除去し、
39mg(62％)の標題化合物を固体のトリフルオロ酢酸で得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.39(s，1H)，9.18(bs，1H)，9.10(bs，1H)，8.35(s，1H)
，6.83(d，1H，J=1.2Hz)，6.82(d，1H，J＝8.4Hz)，6.70(dd，1H，J＝8.4Hzおよ
びJ=1.2Hz)，5.96(s，2H)，4.38(d，1H，J＝14Hz)，4.28(m，1H)，3.60-3.40(m
，4H)，3.16(d，2H，J＝14Hz)，2.80(dd，1H，J＝14HzおよびJ＝11Hz)；LC-MS：
R_t＝1.11分，m/z：462[M+H]⁺。

【０３３４】 例34

【化４７】

【０３３５】 5-((2-ジベンゾフラン-2-イル-エチル)アミノ)メチル)-6-(4-メトキシ-ベンジ
ル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-
カルボン酸 ジクロロメタン(2mL)中の、2-ジベンゾフラン-2-イル-エタノール(200mg，0.9
4mmol)および2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシ(TEMPO)(2mg，0.009m
mol)の溶液に、臭化ナトリウム水溶液(0.7M 溶液、1.3mLの水中に97mg，0.94mmo
l)を添加し、０℃にまで冷却した。この混合物に、次亜塩素酸ナトリウム(1.4mL
，0.74M，1.03mmol)および炭酸水素ナトリウム(120mg，1.4mmol)と水(1.4mL)と
を含んだ溶液を３０分にわたり滴下添加した。反応混合物を０℃で0.5時間撹拌
し、室温にまで加温した。有機相および水相を分離させ、水相をジクロロメタン
(20mL)で抽出した。合体した有機相を、ヨウ化カリウム(0.2g)の10％水溶液で洗
浄した。カリウム水素硫酸塩(20mL)、水(20mL)、塩水(20mL)、乾燥させ(MgSO₄)
、濾過し、真空下で濃縮し、ジベンゾフラン-2-イルアセトアルデヒドおよび2-
ジベンゾフラン-2-イル-エタノールの５：１混合物198mgを油状物で得た。¹ H-NMR(CDCl₃)：δ 9.80(t，1H，J＝1.5Hz)，8.02(d，2H，J＝8.2Hz)，7.71(bs
，1H)，7.75-7.42(m，4H)，3.82(d，2H，J＝1.5Hz)。

【０３３６】 1,2-ジクロロエタン(3mL)中の、2-アミノ-5-アミノメチル-6-(4-メトキシ-ベ
ンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチ
ルエステル(340mg，0.85mmol)の溶液に、上記混合物のジベンゾフラン-2-イル-
アセトアルデヒド(150mg，0.70mmol)およびトリアセトキシホウ化水素ナトリウ
ム(225mg，1.07mmol)を添加し、混合物を室温で窒素下にて2.5時間撹拌した。粗
製反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム(50mL)を用いて反応を停止させ、溶液を
酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、溶媒を真空
下で蒸発させた。粗製残渣を、次なる工程に直接用いた。LC-MSによれば、2-ア
ミノ-5-((2-ジベンゾフラン-2-イル-エチルアミノ)メチル]-6-(4-メトキシ-ベン
ジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル
エステルが、粗製混合物の主な成分であった：m/z：598.1[M+H]⁺，R_t＝2.40分)
。

【０３３７】 粗製2-アミノ-5-((2-ジベンゾフラン-2-イル-エチルアミノ)メチル]-6-(4-メ
トキシ-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸
tert-ブチルエステルをテトラヒドロフラン(3mL)中で希釈し、ジ炭酸ジ-tert-ブ
チル(262mg，1.20mmol)および4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン(25mg，0.20mmol
)を添加した。反応物を室温にて７時間窒素下で撹拌した。粗製反応混合物をジ
クロロ-メタン(50mL)に添加し、水(50mL)、および塩水(50mL)で洗浄した。有機
相を乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を次なる工程に直接用
いた。LC-MSによれば、2-アミノ-5-((tert-ブトキシカルボニル-(2-ジベンゾフ
ラン-2-イル-エチル)アミノ)メチル)-6-(4-メトキシ-ベンジル)-4,5,6,7-テトラ
ヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルは、粗生成物
の主要な成分であった：R_f＝2.76，m/z：698.2[M+H]⁺。

【０３３８】 化合物2-アミノ-5-((tert-ブトキシカルボニル-(2-ジベンゾフラン-2-イル-エ
チル)アミノ)メチル)-6-(4-メトキシ-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[
2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルに、ジクロロメタン(5mL)お
よびイミダゾール-1-イル-オキソ-酢酸tert-ブチルエステル(420mg，2.12mmol)
を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。粗製反応混合物をジクロロメ
タン(50mL)に添加し、水(50mL)および塩水(50mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ
(MgSO₄)、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／酢酸エチル(10
：1)の混合物を溶離剤として用いたフラッシュクロマトグラフィにかけ、35.2mg
(３工程で51％を越す)の2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-5-((tert-ブトキ
シカルボニル-(2-ジベンゾフラン-2-イル-エチル)アミノ)メチル)-6-(4-メトキ
シ-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert
-ブチルエステルを泡状物で得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ7.95-7.90(m，3H)，7.84(s，1H)，7.68-7.57(m，3H)，7.45(d，
2H，J＝7.8Hz)，6.95(m，3H)，3.90-3.75(m，7H)，3.56-3.42(m，5H)，3.19-3.1
3(m，2H)，2.88-2.82(m，2H)，1.79(s，9H)，1.71(s，18H)；LC-MS：R_f＝3.03分
，m/z：826.2[M+H]⁺。

【０３３９】 乾燥ジクロロメタン(200μL)中の2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-5-((t
ert-ブトキシカルボニル-(2-ジベンゾフラン-2-イル-エチル)アミノ)メチル)-6-
(4-メトキシ-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カル
ボン酸tert-ブチルエステル(28mg，0.034mmol)の溶液に、０℃でジクロロメタン
(2.5mL)中の50％トリフルオロ酢酸を添加した。反応物を14時間室温で撹拌した
後、真空下で濃縮した。得られた固体をジクロロメタン中に再び懸濁させ、濾過
し、真空下で乾燥させ、22mg(90％)の標題化合物を固体のトリフルオロ酢酸で得
た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ9.15(s，1H)，8.11-8.21(m，3H)，7.93(s，1H)，7.68-7.57(m
，3H)，7.45(d，2H，J＝7.8Hz)，6.99(d，2H，J＝8.1Hz)，4.18-4.12(m，2H)，3
.90-3.75(m，7H)，3.56-3.42(m，3H)，3.19-3.13(m，2H)，2.88-2.82(m，2H)；L
C-MS：R_f＝3.03，m/z：614.7[M+H]⁺。

【０３４０】 例35

【化４８】

【０３４１】 6-(4-メトキシ-ベンジル)-5-((2-(5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イ
ル)-アセチルアミノ)メチル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チ
エノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸 N,N-ジメチルホルムアミド(4mL)中の2-アミノ-5-アミノメチル-6-(4-メトキシ
-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-
ブチルエステル(202mg，0.50mmol)の溶液に、5-メトキシ-2-メチル-3-インドー
ル酢酸(170mg，0.74mmol)、1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-3-エチルカルボジ
イミド、塩酸塩(150mg，0.75mmol)、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(10
5mg，0.74mmol)を添加した。この混合物を室温で12時間撹拌した。粗製反応混合
物をジクロロメタン(100mL)で希釈し、水(100mL)、塩水(100mL)で洗浄し、乾燥
させ(MgSO₄)、濾過し、真空下で濃縮し、2-アミノ-6-(4-メトキシ-ベンジル)-5-
((2-(5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)アセチルアミノ)メチル)-4,5
,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル
を油状物で得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ7.16(d，2H，J＝10.8Hz)，6.99(d，1H，J＝2.5Hz)，6.94(m，1H
)，6.85(dd，1H，J＝8.4HzおよびJ＝1.2Hz)，6.78(dd，1H，J＝8.3HzおよびJ＝1
.2Hz)，6.65(m，3H)，6.57(m，4H)，3.57(t，4H，J＝3.0Hz)，3.53(m，6H)，3.5
9-3.29(m，5H)，3.12-2.92(m，4H)，2.39(s，3H)，1.6(s，9H)；LC-MS R_t＝2.19
，m/z：605[M+H]⁺。

【０３４２】 ジクロロメタン(5mL)中の2-アミノ-6-(4-メトキシ-ベンジル)-5-((2-(5-メト
キシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)アセチルアミノ)メチル)-4,5,6,7-テトラ
ヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(96mg，0.5mm
ol)の溶液に、イミダゾール-1-イル-オキソ-酢酸tert-ブチルエステル(583mg，3
.0mmol)を添加し、反応物を室温で24時間撹拌した。その後混合物を真空下で濃
縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(25％酢酸エチル／ジクロロ
メタン)により精製し、53mg(15％)の2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-6-(4
-メトキシ-ベンジル)-5-((2-(5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)アセ
チルアミノ)メチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン
酸tert-ブチルエステルを油状物で得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ7.16(d，2H，J＝10.8Hz)，6.99(d，1H，J＝2.5Hz)，6.94(m，1H
)，6.85(dd，1H，J＝8.4HzおよびJ＝1.2Hz)，6.78(dd，1H，J＝8.3HzおよびJ＝1
.2Hz)，6.65(m，3H)，6.56(m，3H)，3.57(m，3H)，3.53(m，6H)，3.59-3.29(m，
5H)，3.12-2.92(m，4H)，2.39(s，3H)，1.6(s，18H)；LC-MS R_t＝2.36分，m/z：
733[M+H]⁺。

【０３４３】 2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-6-(4-メトキシ-ベンジル)-5-((2-(5-メ
トキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)アセチルアミノ)メチル)-4,5,6,7-テト
ラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを50％トリ
フルオロ酢酸／ジクロロメタン(3mL)中に溶解させ、室温で48時間撹拌した。溶
媒を真空下で除去し、残渣のトリフルオロ酢酸を減圧下で除去して17mg(49％)の
標題化合物を固体のトリフルオロ酢酸で得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ 10.62(s，1H)，7.31(s，1H)，7.08(d，1H，J＝10.2Hz)，6.9
3(s，2H)，6.58(dd，1H，J，＝5.25HzおよびJ2＝2.8Hz)，3.84-3.44(m，19H，溶
媒により部分的に不明瞭)，2.95(s，1H)，2.28(s，3H)，1.31(s，1H)，1.19(s，
2H)；LC-MS R_t＝1.89分，m/z：621[M+H]⁺。

【０３４４】 例36

【化４９】

【０３４５】 5-((2-(1H-インドール-3-イル)-2-オキソ-アセチルアミノ)メチル)-2-(オキサ
リル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸 乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(4mL)中の2-アミノ-5-アミノメチル-6-(4-メト
キシ-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸te
rt-ブチルエステル(209mg，0.51mmol)の溶液に、3-インドール-グリオキシル酸(
141mg，0.74mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド，
塩酸塩(152mg，0.76mmol)、および1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール(100mg，0.
74mmol)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌し、ジクロロメタン(100mL)で希
釈し、水(100mL)、塩水(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、真空下で
濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンの混合物(2：5)を溶離剤として用いた、
フラッシュクロマトグラフィに供し、143mg(40％)の2-アミノ-5-((2-(1H-インド
ール-3-イル)-2-オキソ-アセチルアミノ)メチル)-6-(4-メトキシ-ベンジル)-4,5
,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル
を油状物で得た。LC-MS R_t＝2.31分，m/z：574.9[M+H]⁺。

【０３４６】 ジクロロメタン(5mL)中の、2-アミノ-5-((2-(1H-インドール-3-イル)-2-オキ
ソ-アセチルアミノ)メチル)-6-(4-メトキシ-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-
チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(143mg，0.25mmol)の
溶液に、イミダゾール-1-イル-オキソ-酢酸tert-ブチルエステル(144mg，0.75mm
ol)を添加し、フラスコを窒素でパージした。24時間後、さらなるイミダゾール-
1-イル-オキソ-酢酸tert-ブチルエステル(169mg，0.86mmol)を添加し、反応混合
物をさらに24時間撹拌した。その後混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチ
ル／ヘキサンの混合物(2：5)を溶離剤として用いた、フラッシュクロマトグラフ
ィにより精製し、101mg(58％)の2-(tert-ブチオキシオキサリル-アミノ)-5-((2-
(1H-インドール-3-イル)-2-オキソ-アセチルアミノ)メチル)-6-(4-メトキシ-ベ
ンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチ
ルエステルを油状物で得た¹ H-NMR(CDCl₃)δ9.23(s，1H)，9.07(d，1H，J＝3.6Hz)，8.50(d，1H，J＝7.6Hz)
，8.15(d，1H，J＝4.0Hz)，7.47(d，2H，J＝7.2Hz)，7.38-7.27(m，6H)，6.89(d
，2H，J＝8.8Hz)，3.87-3.59(m，6H)，3.04(dd，2H，J＝23.6Hz)，2.74(dd，2H
，J＝22.4Hz)，1.62(s，18H)；LC-MS R_t＝2.49分，m/z：703[M+H]⁺。

【０３４７】 2-(tert-ブチオキシオキサリル-アミノ)-5-((2-(1H-インドール-3-イル)-2-オ
キソ-アセチルアミノ)メチル)-6-(4-メトキシ-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ
-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(101mg，0.143mmol)
を乾燥テトラヒドロフラン(6mL)中に溶解させ、ラネー(Raney)2800 ニッケル(0.
38g)を含んだ綿布で塞いだピペットに通過させた。このピペットを乾燥テトラヒ
ドロフラン(6mL)を用いてフラッシュさせ、ろ液を真空下で濃縮した。炭素上のP
d(10%，102mg，供給源：Avocado)および蟻酸(メタノール中に10％、5mL)を、2-(
tert-ブチオキシオキサリル-アミノ)-5-((2-(1H-インドール-3-イル)-2-オキソ-
アセチルアミノ)メチル)-6-(4-メトキシ-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエ
ノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを含んだフラスコに添加
した。18時間撹拌した後、溶液をセライトのパッドに通して濾過し、真空下で濃
縮した。残渣を酢酸エチル中で希釈させ、飽和炭酸水素ナトリウム(2×25mL)、
塩水(2×25mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過して真空下で濃縮した。残渣を
、10％メタノール／ジクロロメタンの混合物を溶離剤として用いたフラッシュク
ロマトグラフィに供し、2-(tert-ブチオキシオキサリル-アミノ)-5-((2-(1H-イ
ンドール-3-イル)-2-オキソ-アセチルアミノ)メチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チ
エノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ 9.23(s，1H)，9.07(d，1H，J＝3.6Hz)，8.50(d，1H，J＝7.6Hz
)，8.15(d，1H，J＝4.0Hz)，7.27(s，2H)，7.09(d，1H，J＝8.8Hz)，6.81(d，1H
，J＝8.8Hz)。3.79(s，1H)，2.29(s，1H)，1.62-1.57(m，18H)，0.08(s，5H)；L
C-MS：R_t＝2.17分，m/z：583[M+H]⁺。

【０３４８】 上記2-(tert-ブチオキシオキサリル-アミノ)-5-((2-(1H-インドール-3-イル)-
2-オキソ-アセチルアミノ)メチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジ
ン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを、50％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタ
ン(3mL)中に溶解させ、室温で18時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣の
トリフルオロ酢酸を減圧下で除去し、17.1mgの標題化合物を固体のトリフルオロ
酢酸で得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.28(s，2H)，9.26(s，1H)，9.13(s，1H)，8.83(d，1H，J
＝2.8Hz)，8.26(d，1H，J＝8.8Hz)，7.55(d，1H，J=4. 8Hz)，7.27(d，2H，J＝7
.6Hz)，4.42(d，1H，J＝15.2Hz)，4.29(d，1H，J＝16.4Hz)，3.76-3.22(m，4H，
溶媒により部分的に不明瞭)，2.912.834(m，1H)，1.23(s，1H)；LC-MS：R_t＝0.9
9分，m/z 471.4[M+H]⁺。

【０３４９】 一般的なキラル合成 4-オキソ-1-((S)-1-フェニル-エチル)-ピペリジン-(R)-2-カルボン酸エチルエ
ステル

【化５０】

【０３５０】 ジクロロメタン(1L)および分子篩３Å(113g)およびアミン(S)-(-)α-メチルベ
ンジルアミン(71.7mL)を、２Ｌの三首のビンの中で混合し、−５℃にまで冷却し
た(エタノール／水／氷浴を用いて)。

【０３５１】 トルエン(117,6mL)中のグリオキシル酸エチルの50％溶液を２０分にわたり、
温度を−５乃至０℃に保ちながら滴下添加し、混合物を0.5時間撹拌した後、−3
0℃にまで冷却した。トリフルオロ酢酸(45.2mL)を３〜４分にわたって添加した
。ボロントリフルオライドジエチルエーテル(69.8mL)を５分にわたり−55℃で滴
下添加した。氷浴を取り去り、混合物を−45℃にまで加温した直後から2-(トリ
メチルシリルオキシ)-1,3-ブタジエン(100mL)を10分にわた滴下添加した。添加
する間、混合物を冷却し、−20℃を下回る温度を維持した。上記の添加はすべて
発熱を伴うため、冷却槽は、急速な添加の間に発生した熱を除去するための充分
な容積を有しているべきである。反応混合物を−15℃で２時間、および０℃で１
時間撹拌した後、氷／水に注ぎ、15分撹拌した。固体の炭酸水素ナトリウムを添
加してｐＨ７〜８にした。混合物を一晩室温で撹拌した。層を分離させ、水相を
ジクロロメタンで抽出した。合体した有機相をジクロロメタンで溶出するシリカ
のプラグに通して濾過した。目的の分画を真空下で濃縮した。残渣を高温のヘプ
タン中に溶解させ、冷却した。これにより、黄色がかったガム状の物質がフラス
コの側面に残り、結晶の形成が始まった。ヘプタン溶液を再び加熱して結晶を溶
解し、フラスコの側面に粘着性のある物質が残り、混合物を高温のまま濾過した
。ヘプタン溶液を室温にまで冷却し、沈殿物を濾過除去し、真空下で乾燥させ、
38gの4-オキソ-1-((S)-1-フェニル-エチル)-ピペリジン-(R)-2-カルボン酸エチ
ルエステルを固体で得た。ろ液を冷蔵庫に入れ、第２の生成物が形成された。こ
れは純度が低く、必要とするヘプタンからの再結晶化を経て、さらに7.5gの4-オ
キソ-1-((S)-1-フェニル-エチル)-ピペリジン-(R)-2-カルボン酸エチルエステル
を得た。

【０３５２】 4,4-ジエトキシ-1-((S)-1-フェニル-エチル)-ピペリジン-(S)-2-カルボン酸エ
チルエステル

【化５１】

【０３５３】 上記の結晶化からの母液を真空下で濃縮した。得られた5.0gの物質(18.16mmol
)をエタノール(100mL)中に溶解させ、トリエチルオルトホルメート(26.9g，181.
6mmol)およびパラ-トルエンスルホン酸(6.9g，36.32mmol)を添加した。反応物を
室温で16時間撹拌した後、混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)に注ぎ、
酢酸エチル(4×75mL)で抽出した。合体した抽出物を真空下で濃縮し、カラムク
ロマトグラフィ(SiO₂，フラッシュ40，石油エーテル-酢酸エチル10：1)により精
製した。第１のバンド(R_f＝0.68)の回収を経て1.14g(18％)の4,4-ジエトキシ-1-
((S)-1-フェニル-エチル)-ピペリジン-(R)-2-カルボン酸エチルエステルを得、
また第２のバンド(R_f＝0.4)の回収を経て3.60g(57％)の標題化合物を得た。

【０３５４】 4,4-ジエトキシ-1-((S)-1-フェニル-エチル)-ピペリジン-(R)-2-カルボン酸エ
チルエステル

【化５２】

【０３５５】 4-オキソ-1-((S)-1-フェニル-エチル)-ピペリジン-(R)-2-カルボン酸エチルエ
ステル(11.0g，0.040mmol)を、トリエチルオルトホルメートおよびエタノールの
１：１混合物(140mL)中に溶解させ、パラトルエン-4-スルホン酸(15.2g，80mmol
)を添加し、反応混合物を16時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムを
用いて中和し(ｐＨ７〜８まで)、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出し、乾燥させ
(MgSO₄)、濾過して真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(SiO₂，石
油エーテル／酢酸エチル10：1)により精製し、12.0g(86％)の標題化合物を油状
物で得た 4,4-ジエトキシ-1-((S)-1-フェニル-エチル)-(R)-2-ヒドロキシメチル-ピペリ
ジン

【化５３】

【０３５６】 乾燥ジエチルエーテル(150mL)中の、4,4-ジエトキシ-1-((S)-1-フェニル-エチ
ル)-ピペリジン-(R)-2-カルボン酸エチルエステル(36.0g，0.103mol)の溶液に、
乾燥ジエチルエーテル(300mL)中のリチウムアルムニウムハイドライド(5.88g，0
.155mol)を、窒素雰囲気下にて、溶液が穏やかに還流するような速度で添加した
。反応混合物を一晩撹拌し、０℃にまで冷却し、酢酸エチル(30mL)を滴下添加し
て、過剰なリチウムアルムニウムハイドライドを粉砕した。さらに0.5時間撹拌
した後、水(12mL)を滴下添加した。10〜15分撹拌した後、沈殿物をセライトに通
して濾過除去し、フィルターケージ(filter cage)を多量のジエチルエーテルで
洗浄した。ろ液を塩水(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過して溶媒を真空
下で蒸発させ、30g(95％)の標題化合物を油状物で得た。

【０３５７】 4,4-ジエトキシ-1-((S)-1-フェニル-エチル)-(R)-2-フタルイミドメチル-ピペ
リジン

【化５４】

【０３５８】 テトラヒドロフラン(700mL)中の、4,4-ジエトキシ-1-((S)-1-フェニル-エチル
)-(R)-2-ヒドロキシメチル-ピペリジン(65.35g，0.213mmol)、トリフェニルホス
フィン(61.3g，0.234mol)およびフタルイミド(34.4g，0.234mol)の溶液を０℃に
まで冷却し、アゾジカルボン酸ジエチルを1.5時間にわたり添加した。反応混合
物を０℃でさらに２時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。残渣を高温のヘ
プタン-トルエン(3：2)(650mL)中に溶解させた後、氷浴で冷却した。トリフェニ
ルホスフィンオキシドを含んだ沈殿物を濾過除去し、ヘプタンで洗浄した。ろ液
を真空下で濃縮し、残渣を、トルエン-酢酸エチル-ヘプタン(3：1：3)の混合物
を溶離剤として用いたカラムクロマトグラフィに供した。溶媒を真空下で蒸発さ
せた後、粘り気のある油状物を得た。軽石油エーテルを添加し、生成物を結晶化
して67.4g(73％)の標題化合物を固体で得た。

【０３５９】 例37

【化５５】

【０３６０】 5-(R)-(7-メトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2
-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボ
ン酸 4,4-ジエトキシ-1-((S)-1-フェニル-エチル)-(R)-2-フタルイミドメチル-ピペ
リジン(5.25g，12.0mmol)およびヒドラジン水和物(2.92mL，60mmol)の混合物を
一晩エタノール(100ml)中で室温にて撹拌した。溶媒を真空下で除去し、固体残
渣を還流するジエチルエーテルを用いて抽出した。ジエチルエーテル分画を合体
させ、真空下で蒸発させ、3.94g(94％)の4,4-ジエトキシ-1-((S)-1-フェニル-エ
チル)-(R)-2-アミノメチル-ピペリジンを油状物で得た。

【０３６１】 アセトニトリル(50mL)中の4,4-ジエトキシ-1-((S)-1-フェニル-エチル)-(R)-2
-アミノメチル-ピペリジン(2.25g，7.37mmol)、およびトリエチルアミン(1.49g
，14.7mmol)を60℃にまで加熱した後、アセトニトリル(25mL)中の2-クロルメチ
ル-6-メトキシ-安息香酸メチルエステル(1.58g，7.37mmol)を1.5時間にわたり添
加した。添加の後、反応混合物を一晩60℃で撹拌した。溶媒を真空下で除去し、
残渣をジクロロエタン(50mL)中に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した
。乾燥させた後(MgSO₄)、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をフラッシュ
カラムクロマトグラフィ(SiO₂，酢酸エチル-石油エーテル(1：1))に供して2.3g(
69％)の2-(R)-(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン-2-イルメチル
)-4,4-ジエトキシ-1-(1-(S)-フェニル-エチル)-ピペリジンを得た。

【０３６２】 2-(R)-(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン-2-イルメチル)-4,4
-ジエトキシ-1-(1-(S)-フェニル-エチル)-ピペリジン(2.0g，4.4mmol)を、トリ
フルオロ酢酸および水の氷冷混合物(10mL，9：1)中に溶解させ、氷浴で0.5時間
撹拌した。反応混合物を炭酸ナトリウム水溶液(100mL)に注ぎ、ジクロロメタン(
2×50mL)で抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO₄)、濾過して真空下で蒸発させ、1
.67g(100％)の2-(R)-(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン-2-イル
メチル)-4-オキソ-1(1-(S)-フェニル-エチル)-ピペリジンを得た。

【０３６３】 2-(R)-(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン-2-イルメチル)-4-
オキソ-1(1-(S)-フェニル-エチル)-ピペリジン(1.67g，4.41mmol)、硫黄(0.155g
，4.85mmol)、シアノ酢酸tert-ブチル(0.684g，4.85mmol)、N-メチルモルホリン
(0.892g，8.82mmol)および分子篩(４Å，2g)を、エタノール中で窒素雰囲気下に
て50℃にまで16時間加熱した。反応混合物をSiO₂のプラグ(1cm)に通して濾過し
、シリカをジクロロ-メタン酢酸エチルで洗浄し、溶媒を真空下で除去した。得
られた残渣をカラムクロマトグラフィ(フラッシュ40，SiO₂，トルエン-酢酸エチ
ル(3:1))に供し、1.17g(50％)の2-アミノ-5-(R)-(7-メトキシ-1-オキソ-1,3-ジ
ヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-6-(1-(S)-フェニル-エチル)-4,5,6,7-テ
トラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび2-
アミノ-7-(S)-(7-メトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチ
ル)-6-(1-(S)-フェニル-エチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン
-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを３：１の混合物で得た。

【０３６４】 5-および7-位置異性体(1.17g，2.19mmol)およびイミダゾール-2-イルオキソ-
酢酸tert-ブチルエステル(1.29g，7.57mmol)およびトリエチルアミン(0.66g，6.
57mmol)の上記混合物を窒素下にてジクロロメタン(25mL)中で16時間撹拌した。
溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィ(SiO₂，フラッシュ40，
酢酸エチル-石油エーテル(1：1))に供した。目的の分画を回収して0.61g(42％)
の2-(tert-ブトキシオキサリル-アミン)-5-(R)-(7-メトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒ
ドロ-イソインド-2-イルメチル)-6-(1-(S)-フェニル-エチル-エチル)-4,5,6,7-
テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た
。

【０３６５】 2-(tert-ブトキシオキサリル-アミン)-5-(R)-(7-メトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒ
ドロ-イソインド-2-イルメチル)-6-(1-(S)-フェニル-エチル-エチル)-4,5,6,7-
テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.60g
，0.91mmol)を、メタノールおよび蟻酸(10：1)(20mL)の混合物中で、炭素上の10
％パラジウム(50％水)の存在下にて16時間撹拌した。反応混合物をセライトのプ
ラグに通して濾過し、メタノールで洗浄した。揮発成分を真空下で除去し、残渣
をジクロロメタン(50mL)中に溶解させ、炭酸ナトリウムの半飽和水溶液(50mL)で
洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過して溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をカラム
クロマトグラフィ(SiO₂，フラッシュ40，酢酸エチル-メタノール(100：15))によ
り精製し、0.36g(71％)の2-(tert-ブトキシオキサリル-アミン)-5-(R)-(7-メト
キシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインド-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ
-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。

【０３６６】 2-(tert-ブトキシオキサリル-アミン)-5-(R)-(7-メトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒ
ドロ-イソインド-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン
-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(349mg，0.63mmol)を、16時間、トリフルオ
ロ酢酸およびジクロロメタンの混合物(1：1)(10mL)中で撹拌した後すぐにジエチ
ルエーテル(20mL)を添加した。沈殿物を濾過除去し、ジエチルエーテルで洗浄し
、215mg(61％)の標題化合物を固体のトリフルオロ酢酸で得た。LC-MS：R_t＝1.17
分，m/z：446[M+H]⁺。 C₂₀H₁₉N₃O₇S，C₂HF₃O₂,0.5×H₂Oについての計算値：C，46.48%；H，3.72%；N，7
.39%；実測値：C，46.45%；H，3.97%；N，7.43%。

【０３６７】 例38

【化５６】

【０３６８】 5-(S)-(7-メトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2
-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボ
ン酸 ジエチルエーテル(150mL)中の4,4-ジエトキシ-1-((S)-1-フェニル-エチル)-ピ
ペリジン-(S)-2-カルボン酸エチルエステル(35.98g，0.103mol)の溶液を、ジエ
チルエーテル(300mL)中のリチウムアルミニウムハイドライド(5.88g，0.155mol)
の懸濁液に１時間にわたり滴下添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、
氷浴で冷却し、酢酸エチル(30mL)を滴下添加することにより反応を停止させ、続
いて水(12mL)を滴下添加した後、灰色の沈殿物が形成された。混合物をセライト
のプラグに通して濾過し、フィルターケイジを多量のジエチルエーテルで洗浄し
た。ろ液を乾燥させ(MgSO₄)、その後濾過して溶媒を真空下で除去し、24.5g(79
％)の4,4-ジエトキシ-1-(1-(S)-フェニル-エチル)-(S)-2-ヒドロキシメチルピペ
リジンを油状物で得た。

【０３６９】 テトラヒドロフラン(200mL)中の、4,4-ジエトキシ-1-(1-(S)-フェニル-エチル
)-(S)-2-ヒドロキシメチル-ピペリジン(20g，65mmol)、トリフェニルホスフィン
(18.76g，72mmol)およびフタルイミド(10.52g，72mmol)の懸濁液を０℃にまで冷
却し、アゾジカルボン酸ジエチル(11.34mL，72mmol)を１時間にわたり１時間に
わたり添加した。反応混合物を０℃でさらに２時間撹拌した後、揮発成分を真空
下で除去した。残渣を高温のヘプタン-トルエン(3：2)(100mL)中に溶解させ、そ
の後氷浴で冷却した。沈殿物を濾過除去し、ヘプタンで洗浄した。ろ液を真空下
で濃縮し、残渣を、トルエン／酢酸エチル／ヘプタン(3：1：3)の混合物を溶離
剤として用いたカラムクロマトグラフィに供した。溶媒を真空下で蒸発させ、残
渣を、軽石油エーテル(250mL)を添加することにより結晶化させた。沈殿物を濾
過除去し、24g(85％)の4,4-ジエトキシ-1-(1-(S)-フェニル-エチル)-2-(S)-フタ
ルイミドメチル-ピペリジンを固体で得た。

【０３７０】 4,4-ジエトキシ-1-(1-(S)-フェニル-エチル)-2-(S)-フタルイミドメチル-ピペ
リジン(4.0g，9.2mmol)をトリフルオロ酢酸および水(9：1)の混合物(100mL)中に
０℃で溶解させ、この温度で２時間撹拌した。混合物を半飽和水溶液炭酸ナトリ
ウムで塩基性にし、酢酸エチルで抽出し、２時間乾燥させた(MgSO₄)。溶媒を真
空下で除去し、残渣を4０℃で２日間、真空オーブンにて乾燥させた。これによ
り3.23g(98％)の4-オキソ-1-(1-(S)-フェニル-エチル)-2-(S)-フタルイミドメチ
ル-ピペリジンを、さらなる精製を必要としない純度(98％)で得た。

【０３７１】 エタノール(150mL)中の4-オキソ-1-(1-(S)-フェニル-エチル)-2-(S)-フタルイ
ミドメチル-ピペリジン(17.28g，47.73mmol)、シアノ酢酸tert-ブチル(7.41g，5
2.17mmol)、硫黄(1.71g，52.17mmol)およびモルホリン(8.31g，95.46mmol)の混
合物を、窒素下で5０℃で加熱した。揮発成分を真空下で除去し、残渣をシリカ
ゲル上のカラムクロマトグラフィ(ヘプタン-酢酸エチル5：1)に供した。5-およ
び7-異性体の混合物を含んだ分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を
、フラッシュ40系を用いた逆相(C₁₈)カラムで精製した。残渣を最低限の体積の
アセトニトリルに加えた後、0.1％トリフルオロ酢酸を含んだ水中の40％アセト
ニトリルを用いて溶出した。。5-異性体を回収した際には溶離剤を0.1％トリフ
ルオロ酢酸を含んだ水中の50％アセトニトリルに変えて、7-異性体を回収した。
2-アミノ-5-(S)-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-6
-(1-(S)-フェニル-エチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カ
ルボン酸tert-ブチルエステルの収量は7.96gであり、2-アミノ-7-(R)-(1,3-ジオ
キソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-6-(1-(S)-フェニル-エチル)
-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエス
テルの収量は3.72g(全体で47％)であった。

【０３７２】 エタノール(250mL)中の2-アミノ-5-(S)-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソイ
ンドール-2-イルメチル)-6-(1-(S)-フェニル-エチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チ
エノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(7.96g，15.4mmol)およ
びヒドラジン水和物(3.85g，77.0mmol)を16時間室温で撹拌した。溶媒を真空下
で除去し、固体の残渣をジエチルエーテル(3×200mL)で抽出した。分画を合体さ
せ、溶媒を真空下で除去し、5.9g(100％)の2-アミノ-5-(S)-アミノメチル-6-(1-
(S)-フェニル-エチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボ
ン酸tert-ブチルエステルを得た。

【０３７３】 2-アミノ-5-(S)-アミノメチル-6-(1-(S)-フェニル-エチル)-4,5,6,7-テトラヒ
ドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.55g，1.42mm
ol)およびトリエチルアミン(396L，2.84mmol)をアセトニトリル(15mL)中で、窒
素雰囲気下で60℃にまで加熱し、その後アセトニトリル(5mL)中の2-クロロメチ
ル-6-メトキシ-安息香酸メチルエステル(0.32g，1.49mmol)の溶液を、反応混合
物を60℃に保ちながら、３時間にわたり滴下添加した。反応物を室温にまで冷却
し、１６時間静置した後、溶媒を真空下で蒸発させた。生成物を、カラムクロマ
トグラフィ(SiO₂，フラッシュ40，酢酸エチル-石油エーテル)に供し、400mg(53%
)の2-アミノ-5-(S)-(7-メトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イ
ルメチル)-6-((S)-1-フェニル-エチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピ
リジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを油状物で得た。

【０３７４】 上記の３工程を用い例３２に記載の方法と同様の方法で、標題化合物をトリフ
ルオロ酢酸として得た。

【０３７５】 例39

【化５７】

【０３７６】 5-(S)-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)
-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カル
ボン酸 3-ヒドロキシ-2-メチル安息香酸(0.5g，3.2mmol)を、HPLC等級メタノール(5mL
)中に溶解させ、０℃にまで窒素下にて冷却した。塩化アセチル(5mL)を滴下添加
した。添加が一旦終了した後、氷浴を取り除き、反応混合物を室温にまで18時間
にわたり加温した。ＴＬＣ(R_f=0.5，1：1酢酸エチル／ヘキサン)により反応が完
了し、飽和炭酸水素ナトリウムを用いてクエンチした。反応混合物を濃縮し、ジ
クロロメタンおよび水で希釈し、層を分離させた。水相をジクロロメタン(3×)
で抽出した。有機層を合体させ、乾燥させ(MgSO₄)、濾過して真空下で濃縮し、0
.5g(91％)の3-ヒドロキシ-2-メチル安息香酸メチルエステルを固体で得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ7.39(dd，1H，J＝8.1HzおよびJ＝1.5Hz)，7.09(t，1H，J＝8.1H
z)，6.92(dd，1H，J＝8.1HzおよびJ＝1.2Hz)，5.11(bs，1H)，3.87(s，3H)，2.4
3(s，3H)。

【０３７７】 ジクロロメタン(15mL)中の3-ヒドロキシ-2-メチル安息香酸メチルエステル(0.
5g，3.01mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.57mL，9.03mmol)を０
℃にまで窒素下にて冷却した。クロロメチルメチルエーテル(0.46mL，6.02mmol)
を滴下添加し、反応物18時間にわたり室温にまで加温した。ＴＬＣ(1：2 酢酸エ
チル／ヘキサン，I₂)によれば反応は50％完了したと判断されたので、N,N-ジイ
ソプロピルエチルアミン(1.57mL，9.03mmol)を添加し、反応混合物を０℃にまで
冷却し、クロロメチルメチルエーテル(0.46mL，6.02mol)をもう一度添加した。
反応混合物を室温にまで加温し、５時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、層
を分離させた。水相をジクロロメタンで一度抽出し、有機相を合体させ、乾燥さ
せ(MgSO₄)、濾過し、真空下で濃縮した。粗製残渣をカラムクロマトグラフィ(20
％酢酸エチル／ヘキサン)により精製して0.44g(69％)の3-メトキシメトキシ-2-
メチル-安息香酸メチルエステルを油状物で得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ 7.46(dd，1H，J＝7.6HzおよびJ＝1.2Hz)，7.21(dd，1H，J＝8H
zおよびJ＝1.2Hz)，7.18(d，1H，J＝8Hz)，5.21(s，2H)，3.88(s，3H)，3.48(s
，3H)，2.46(s，3H)。

【０３７８】 四塩化炭素(10mL)中の3-メトキシメトキシ-2-メチル-安息香酸メチルエステル
(0.44g，2.09mmol)からなる混合物に、N-ブロモスクシンイミド(0.39g，2.19mmo
l)および1,1'-アゾビス(シクロヘキサン-カルボニトリル)(0.051g，0.21mmol)を
添加した。混合物を乾留で３時間加熱した時点で、ＴＬＣ(1：4 エチル酢酸／ヘ
キサン)により反応が完了したと判断した。反応混合物を、室温にまで冷却し、
固体になるまで真空下で濃縮した。この固体をヘキサンから再結晶化させ、0.44
g(82％)の2-ブロモメチル-3-メトキシメトキシ-安息香酸メチルエステルを固体
で得た。¹H-NMR(CDCl₃)δ7.58(dd，1H，J＝6.8HzおよびJ＝2.4Hz)，7.33-7.29(m
，2H)，5.30(s，2H)，5.07(s，2H)，3.94(s，3H)，3.52(s，3H)。

【０３７９】 アセトニトリル(30mL)中の2-アミノ-5-(S)-アミノメチル-6-(1-(S)-フェニル-
エチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチ
ルエステル(0.24g，0.67mmol)からなる撹拌した混合物に、N,N-ジイソプロピル
エチルアミン(0.16mL，0.93mmol)窒素下で添加した。アセトニトリル中に溶解し
た2-ブロモ-メチル-3-メトキシメトキシ-安息香酸メチルエステル(0.16g，0.55m
mol)を、シリンジポンプを介して0.3mL／時間の速さで添加した。いったん添加
を終了し、反応混合物を室温で24時間撹拌した。ＴＬＣ分析(1：1 酢酸エチル／
ヘキサン)によれば反応は完了した。揮発成分を真空下で除去し、得られたオイ
ルを酢酸エチル／水中に溶解させた。層を分離し、水相を酢酸エチル(3×)で抽
出した。有機相を合体させ、乾燥させ(MgSO₄)、濾過して溶媒を真空下で蒸発さ
せ、0.34g(100％)の2-アミノ-5-(S)-(4-メトキシメトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒド
ロ-イソインドール-2-イルメチル)-6-(1-(S)-フェニル-エチル)-4,5,6,7-テトラ
ヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを得、これを
さらに精製することなく次なる工程に用いた。¹ H-NMR(CDCl₃)δ7.51(d，1H，J＝6.8Hz)，7.42(t，2H，J＝7.6Hz)，7.23-7.17(m
，5H)，5.93(s，2H)，5.25(s，2H)，4.23(s，2H)，4.12(q，1H，J＝7.2Hz)，3.9
4(m，1H)，3.85(q，1H，J＝6.4Hz)，3.66(d，1H，J＝16.4Hz)，3.50(s，3H)，3.
48-3.46(m，1H)，3.20(dd，1H，J＝14HzおよびJ＝6Hz)，2.94-2.87(m，1H)，2.6
0(m，1H)，1.49(s，9H)，1.36(d，3H，J＝6.4Hz)；LC-MS：m/z：564.1[M+H]⁺。

【０３８０】 ジクロロメタン(10mL)中の2-アミノ-5-(S)-(4-メトキシメトキシ-1-オキソ-1,
3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-6-(1-(S)-フェニル-エチル)-4,5,6,
7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.3
4g，0.60mmol)の溶液に、イミダゾール-1-イル-オキソ酢酸tert-ブチルエステル
(0.35g，1.8mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間で撹拌し、溶媒を真空
下で濃縮した。残渣を酢酸エチル中に溶解させ、水(2×20mL)、および塩水(2×2
5mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO₄)、濾過して溶媒を真空下で蒸発させ
た。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン(1：1)の混合物を溶離剤として用いたフラッ
シュクロマトグラフィに供した。その後得られた残渣をクロマトロン精製(1％メ
タノール／ジクロロメタン)に供し、その後さらにフラッシュクロマトグラフィ(
20％酢酸エチル／ヘキサンから25％酢酸エチル／ヘキサン)にかけて210mg(50％)
の2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-5-(S)-(4-メトキシメトキシ-1-オキソ-
1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-6-(1-(S)-フェニル-エチル)-4,5,
6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを
油状物で得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ 12.50(s，1H)，7.51(dd，1H，J＝6.8HzおよびJ＝1.2Hz)，7.42
(t，2H，J＝8Hz)，7.25-7.17(m，5H)，5.23(s，2H)，4.24(q，2H，J＝16. 8Hz)
，4.08(d，1H，J＝16.8Hz)，4.01(dd，1H，J＝14HzおよびJ＝8.8Hz)，3.89(d，1
H，J＝17.6Hz)，3.82(q，1H，J=6.8Hz)，3.56(q，1H，J＝6.4Hz)，3.51(s，3H)
，2.28(dd，1H，J＝14HzおよびJ＝6.4)，2.98-2.92(m，1H)，2.69(d，1H，J＝17
.2)，1.56(s，9H)，1.54(s，9H)，1.38(d，3H，J＝6.8Hz)；LC-MS：m/z：692.5[
M+H]⁺。

【０３８１】 蟻酸(メタノール中に10％、全体で5mL)中の、2-(tert-ブトキシオキサリル-ア
ミノ)-5-(S)-(4-メトキシメトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-
イルメチル)-6-(1-(S)-フェニル-エチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]
ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.16g，0.23mmol)の溶液に、添加
し、炭素上の10％パラジウム(85mg，供給元：Avacado)を添加し、反応混合物を
室温で撹拌した。６時間後、ＴＬＣ（1：1 酢酸エチル／ヘキサン)分析によれば
反応は完全であった。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、真空下で
濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ(勾配：3％イソプロピルア
ルコール／ジクロロメタンから5％イソプロピルアルコール／ジクロロメタン(イ
ソプロピルアルコール1％ずつ増分))を介して精製し、0.11g(82％)の2-(tert-ブ
トキシオキサリル-アミノ)-5-(S)-(4-メトキシメトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ
-イソインドール-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン
-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを油状物で得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ12.50(bs，1H)，7.48(dd，1H，J＝7.6HzおよびJ＝0.8Hz)，7.38
(t，1H，J＝8Hz)，7.22(dd，1H，J＝8HzおよびJ＝0.8Hz)，5.24(s，2H)，4.50(q
，2H，J＝17.3Hz)，4.02-3.90(m，2H)，3.74(ddd，2H，J＝34Hz，J＝13.6Hzおよ
びJ＝5.6Hz)，3.49(s，3H)，3.24(m，1H)，2.97(ddd，1H，J＝20Hz，J＝4. 4Hz
およびJ＝2.8Hz)，2.50(m，1H)，1.59(s，9H)，1.51(s，9H)；LC-MS：m/z：587.
8[M+H]⁺。

【０３８２】 2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-5-(S)-(4-メトキシメトキシ-1-オキソ-
1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,
3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.11g，0.18mmol)を、ニート
のトリフルオロ酢酸(4mL)中に溶解させ、室温で48時間撹拌した。反応混合物を
真空下で濃縮し、得られた固体をジクロロメタンで数回洗浄し、100mg(83％)の
標題化合物を固体のトリフルオロ酢酸で得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.29(bs，1H)，10.13(s，1H)，9.29(bs，1H)，9.10(bs，1H
)，7.32(t，1H，J＝7.6Hz)，7.17(d，1H，J＝7.2Hz)，7.01(d，1H，J＝8Hz)，4.
52(d，1H，J＝17.2Hz)，4.40-4.22(m，3H)，4.05(dd，1H，J＝14.4HzおよびJ＝9
.6Hz)，3.90(bs，1H)，3.69(dm，1H)，3.22(dm，1H)，2.80(dm，1H)；LC-MS：m/
z：432.2[M+H]⁺。

【０３８３】 例40

【化５８】

【０３８４】 2-(S)-(オキサリル-アミノ)-5-((4-フェノキシ-ベンジルアミノ)メチル)-4,5,
6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸 2-アミノ-5-(S)-アミノメチル-6-(1-(S)-フェニル-エチル)-4,5,6,7-テトラヒ
ドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(500mg，1.29mm
ol)および4-フェノキシベンズアルデヒド(256mg，1.29mmol)の溶液を、エタノー
ル(50mL)中で１時間、分子篩(4Å，5mL)の存在中にて50℃にまで加熱した。反応
混合物を、氷浴で冷却した後、ホウ化水素ナトリウム(98mg，2.59mmol)を３回に
分け、４５分にわたり添加した。冷却槽を取り除き、反応混合物を室温にまで昇
温させた。混合物をセライトのプラグに通して濾過し、フィルターケイジをジク
ロロメタン(3×25mL)で洗浄した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル(50
mL)中に溶解させ、炭酸水素ナトリウム(50mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO₄)。溶
媒を真空下で除去した後、残渣をアセトニトリル(20mL)中に再び溶解させた。ト
リエチルアミン(130mg，1.29mmol)、ジカルボン酸ジ-tert-ブチル(282mg，1.29m
mol)および4-(N,N-ジメチル-アミノ)ピリジン(5mg，触媒)を添加し、反応混合物
を16時間室温で撹拌した。揮発成分を真空下で除去および酢酸エチル(50mL)を添
加し、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム(50mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO₄)。粗
生成物をカラムクロマトグラフィ(SiO₂，石油エーテル-酢酸エチル(9：1))によ
り精製し、325mg(全体で38％)の2-アミノ-5-(S)-((4-フェノキシ-ベンジルアミ
ノ)メチル)-6-(1-(S)-フェニル-エチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]
ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。

【０３８５】 上記の３工程を用いて例３２に記載のと同様の方法にて、標題化合物をトリフ
ルオロ酢酸として得た。

【０３８６】 オキサル化：標準的な手順(16時間，82％) 水素化分解：標準的な手順(Pd／C，10％Pd，メタノール-蟻酸、16時間,((10：1)
)(82%収率) TFA 開裂：標準的な手順。収量 150mg(87%)。 LC-MS m/z：482[M+H]⁺，R_t＝1.87分 C₂₄H₂₃N₃O₆S，2×(C₂HF₃O₂)についての計算値：C，47.40%；H，3.55%；N，5.92%
；実測値：C，47.47%；H，3.87%；N，5.88%。

【０３８７】 例41

【化５９】

【０３８８】 5-(S)-((4-アセチルアミノ-ベンジルアミノ)-メチル)-2-(オキサリル-アミノ)
-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸 標題化合物を、例３５に記載のと同様の方法にて2-アミノ-5-(S)-アミノメチ
ル-6-(1-(S)-フェニル-エチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-
3-カルボン酸tert-ブチルエステルおよびN-(4-ホルミル-フェニル)アセトアミド
を開始物質として用い、トリフルオロ酢酸として調製した。 C₂₀H₂₂N₄O₆S，1.5×H₂Oについての計算値C，43.78%；H，3.99%；N，8.88%；実測
値：C，44.20%；H，4.43%；N，8.75%。

【０３８９】 例42

【化６０】

【０３９０】 7-(S)-((アセチル-(4-フェノキシ-ベンジル)アミノ)メチル)-2-(オキサリル-
アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸 2-アミノ-7-(S)-アミノメチル-6-(1-(S)-フェニル-エチル)-4,5,6,7-テトラヒ
ドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(500mg，1.29mm
ol)および4-フェノキシベンズアルデヒド(256mg，1.29mmol)の溶液を、エタノー
ル(50mL)中で1時間、分子篩(4Å，5mL)の存在中で5０℃にまで加熱した。この反
応混合物を氷浴で冷却した後、ホウ化水素ナトリウム(98mg，2.59mmol)45分にわ
たり３回に分けて添加した。

【０３９１】 氷浴を除去し、反応混合物を室温にまで上昇させた。混合物をセライトのプラ
グに通して濾過し、フィルターケイジをジクロロメタンを用いて洗浄した(3×25
mL)。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル(50mL)中に再び溶解させ、炭酸
水素ナトリウム(50mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO₄)。溶媒を真空下で除去した
後、生成物をジクロロメタン(10mL)中に溶解させた。溶液を氷浴で冷却した後、
ジ-イソプロピル-エチルアミン(101mg，1.29mmol)を添加し、その後、クロロメ
タン(1mL)中の塩化アセチル(101mg，1.29mmol)を滴下添加した。反応混合物を１
時間０℃で撹拌し、溶液を炭酸水素ナトリウム(10mL)で洗浄し、乾燥させた(MgS
O₄)。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(SiO₂，酢酸エチル-石油エ
ーテル1:3)により精製し、320mg(41%)の7-(S)-((アセチル-(4-フェノキシ-ベン
ジル)アミノ)メチル)-2-アミノ-6-(1-(S)フェニル-エチル)-4,5,6,7-テトラヒド
ロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸を得た。

【０３９２】 例３２に記載のと同様の方法にて上記の３工程を用い、標題化合物をトリフル
オロ酢酸として得た。 オキサル化：標準的な手順（収率69%） １工程における水素化分解およびトリフルオロ酢酸開裂，標準的な手順(全体の
収率 6%) LC-MS m/z＝524[M+H]⁺，R_t＝2.58分， C₂₆H₂₅N3O₇S，C₂HF₃O₂，0.5×H₂Oについての計算値：C，52.01%；H，4.21%；N，
6.50%；実測値：C，51.82%；H，4.34%；N，6.36%。

【０３９３】 例43

【化６１】

【０３９４】 7-(S)-((アセチル-ベンジル-アミノ)メチル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7
-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸 2-アミノ-7-(S)-アミノメチル-6-(1-(S)-フェニル-エチル)-4,5,6,7-テトラヒ
ドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(400mg，1.03mm
ol)およびベンズアルデヒド(105mg，1.03mmol)の溶液を、エタノール(20mL)で１
時間、分子篩の存在下で(4Å，7mL)50℃にまで加熱した。反応混合物を氷浴で冷
却した後、ホウ化水素ナトリウム(78mg，2.06mmol)を45分にわたり３回に分けて
添加した。氷浴を除去した後、反応混合物を室温にまで上昇させた。混合物をセ
ライトのプラグに通して濾過し、フィルターケイジをジクロロメタン(3×25mL)
を用いて洗浄した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル(50mL)中に再び溶
解させ、炭酸水素ナトリウム(50mL)を持ちいて洗浄し、乾燥させた(MgSO₄)。溶
媒を真空下で除去した後、生成物をジクロロメタン(20mL)中に溶解させた。溶液
を氷浴で冷却した後、ジ-イソプロピル-エチルアミン(267mg，2.06mmol)を添加
し、その後、ジクロロメタン(1mL)中の塩化アセチル(81mg，1.03mmol)を滴下添
加した。反応混合物を１時間０℃で撹拌した後、炭酸水素ナトリウム(20mL)を添
加した。混合物をジクロロメタン(2×10mL)を用いて抽出し、合体した有機分画
を乾燥させた(MgSO₄)。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(石油エー
テル／酢酸エチル(3:1))により精製し、250mg(46％)の7-(S)-((アセチル-ベンジ
ルアミノ)メチル)-2-アミノ-6-(1-(S)-フェニル-エチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ
-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。

【０３９５】 例３２に記載のと同様の方法にて上記の３工程を用い、標題化合物をトリフル
オロ酢酸として得た。 シュウ酸化：標準的な手順(54%) 水素化分解：標準的な手順(メタノール-蟻酸(10：1))収量(26%) トリフルオロ酢酸開裂：標準的な手順 33mg(80%) LC-MS m/z：432[M+H]⁺，R_t＝1.52分 C₂₀H₂₁N₃O₆S×1.5×C2HF₃O₂，2×H₂Oについての計算値：C，43.26%；H，4.18%；
N，6.58%；実測値：C，43.19%；H，3.86%；N，6.46%。

【０３９６】 例44

【化６２】

【０３９７】 5-(S)-((1,1-ジオキソ-1H-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イルアミノ)メチル)-2
-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボ
ン酸 ジクロロメタン(10mL)中の(S)-2-アミノ-5-アミノメチル-6-(1-(S)-フェニル-
エチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチ
ルエステル(1.0g，2.58mmol)の溶液に、０℃でN,N-ジイソプロピルエチルアミン
(0.54mL，5.16mmol)を添加した。その後ジクロロメタン(10mL)中の3-クロロ-ベ
ンゾ[d]イソチアゾール-1,1-二酸化物(0.52g，2.58mmol)の溶液を滴下添加し、3
0分撹拌した。溶液を室温にまで加温し、水を用いて洗浄し、乾燥させた(MgSO₄)
。その後溶媒を真空下で除去した。残渣をジクロロメタン(15mL)中に取り出し、
イミダゾール-1-イル-オキソ-酢酸tert-ブチルエステル(1.0g，5.16mmol)を添加
した。溶液を２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル(100
mL)中に取り出した。溶液を、0.5N 塩酸溶液、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、お
よび塩水を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過した。溶媒を真空下で除去し
た。残渣を0〜5%酢酸エチル／ジクロロメタンの混合物を溶離剤として用いたク
ロマトグラフィにかけ、0.6g(34%)の2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-5-(S
)-((1,1-ジオキソ-1H-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イルアミノ)メチル)-6-(1-(S
)-フェニル-エチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン
酸tert-ブチルエステルを、油状物で得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ12.50(s，1H)，7.94-7.92(m，1H)，7.79-7.71(m，2H)，7.59-7.
50(m，1H)，7.38-7.27(m，4H)，6.86(d，1H，J=4Hz)，4.14(d，1H，J=12Hz)，3.
95(d，1H，J=17Hz)，3.88(q，1H，J=6Hz)，3.70-3.62(m，1H)，3.47(t，1H，J=1
3Hz)，3.34-3.24(m，1H)，3.06(dd，1H，J=17,6Hz)，2.53(d，1H，J=17Hz)，1.6
2(s，9H)，1.61(s，9H)，1.44(d，3H，J=7Hz)。

【０３９８】 テトラヒドロフラン(12mL)中の2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-5-(S)-(
(1,1-ジオキソ-1H-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イルアミノ)メチル)-6-(1-(S)-
フェニル-エチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸
tert-ブチルエステル(252mg，0.37mmol)の溶液を、ラネー(Raney)ニッケル(0.95
g，50％ラネー(Raney)ニッケル-水をメタノール(6mL)およびテトラヒドロフラン
(10mL)で洗浄し、使用前に乾燥させたもの)に通過させた。溶媒を真空下で除去
した。残渣を酢酸(7mL)中に溶解させ、10％Pd／C(250mg)を用いて50 psiで15時
間水素化した。混合物を濾過し、ろ液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液に添加した
。その後、溶液を酢酸エチル(3×100mL)を用いて抽出した。抽出物を合体させ、
乾燥させた(MgSO₄)。溶媒を真空下で除去した。残渣をジエチルエーテルを用い
て洗浄し、156mg(73％)の2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-5-(S)-((1,1-ジ
オキソ-1H-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イルアミノ)メチル)-4,5,6,7-テトラヒ
ドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを油状物で得た
。

【０３９９】 1H-NMR(CDCl₃)δ12.59(s，1H)，7.94-7.90(m，1H)，7.70-7.66(m，3H)，7.51(
s，1H)，4.11(d，1H，J=12Hz)，4.08(q，2H，J=17Hz)，3.40(dd，1H，J=12,6Hz)
，3.26-3.18(m，1H)，3.18(d，1H，J=17Hz)，2.55(dd，1H，J=12,6Hz)，1.62(s
，18H)。LC-MS：R_t＝3.58分，m/z：577[M+H]⁺。

【０４００】 50％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン(1mL)中の2-(tert-ブトキシオキサリ
ル-アミノ)-5-(S)-((1,1-ジオキソ-1H-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イルアミノ)
メチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチ
ルエステル(149mg，0.26mmol)の溶液を、開口フラスコ内に60時間静置した。揮
発成分を真空下で除去し、残渣をジクロロメタンを用いて洗浄し、80mg(54％)の
標題化合物を固体のトリフルオロ酢酸で得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.29(s，1H)，9.80(s，1H)，9.51(bs，2H)，8.19(d，1H，J
=5Hz)，8.028.00(m，1H)，7.89-7.84(m，2H)，4.46(d，1H，J=16Hz)，4.30(d，1
H，J=16Hz)，3.96-3.80(m，3H)，3.30(d，1H，J=17Hz)，2.93(dd，1H，J＝18，1
0Hz)；LC-MS：R_t＝0.68分，m/z：465[M+H]⁺。

【０４０１】 例45 5-(4-ベンジルオキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-
イルメチル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリ
ジン-3-カルボン酸

【化６３】

【０４０２】 標題化合物を、例５に記載のと同様の方法にて、トリフルオロ酢酸として調製
した。¹ H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 12.31(s，1H)，9.25(bs，2H)，7.80(t，1H，J＝8Hz
)，7.59-7.32(m，7H)，5.37(s，2H)，4.42-4.21(m，2H)，3.95-3.70(m，3H)，3.
4-3.2(obscured by 水、1H)，2.83-2.75(m，1H)。LC-MS：R_t＝2.16分，m/z：536
.1[M+H]⁺。

【０４０３】 例46

【化６４】

【０４０４】 5-(6-メトキシ-4-メトキシカルボニル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドー
ル-2-イルメチル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c
]ピリジン-3-カルボン酸 アセトニトリル(20mL)中の2-アミノ-5-アミノメチル-6-(4-メトキシ-ベンジル
)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエス
テル(57.4mg，0.142mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(49 μL，0.28mmol
)の溶液に、室温で2-ブロモメチル-5-メトキシ-イソフタル酸ジメチルエステル(
3.00g，7.45mmol)を添加した。溶液を16時間撹拌し、溶媒を真空下で蒸発させた
。残渣を酢酸エチル(50mL)中に取り出し、水(2×20mL)、1N 塩酸(20mL)、塩水を
用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過して溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を
、酢酸エチル／ヘキサンの混合物(1：1)を溶離剤として用いたシリカゲルカラム
上のクロマトグラフィにかけ、62mg(71％)の2-アミノ-6-(4-メトキシ-ベンジル)
-5-(6-メトキシ-4-メトキシカルボニル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール
-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸te
rt-ブチルエステルを固体で得た。¹ H-NMRδ(CDCl₃)：δ7.75(d，1H，J＝2.4Hz)，7.55(d，1H，J＝2.4Hz)，7.11(bs
，2H)，6.74(d，2H，J＝8.0Hz)，5.97(s，2H)，4.71(d，1H，J＝18.4Hz)，4.62(
d，1H，J＝18.4Hz)，4.09(m，1H)，3.93(s，3H)，3.92(s，3H)，3.80(m，1H)，3
.76(s，3H)，3.66-3.40(m，5H)，2.80(d，1H，J=17.2Hz)，2.64(d，1H，J=17.2H
z)，1.52(s，9H)。

【０４０５】 テトラヒドロフラン(1.0mL)中の2-アミノ-6-(4-メトキシ-ベンジル)-5-(6-メ
トキシ-4-メトキシカルボニル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル
メチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチ
ルエステル(60mg，0.10mmol)の撹拌した溶液に、テトラヒドロフラン(1.0mL)中
のイミダゾール-1-イル-オキソ-酢酸tert-ブチルエステル(60mg，0.30mmol)を添
加した。この混合物を室温で24時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を
エチル酢酸(20mL)中に取り出し、0.5N 塩酸(2×10mL)、飽和炭酸水素ナトリウム
(2×10mL)および塩水(10mL)を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過した。溶媒
を真空下で除去し、残渣を、酢酸エチル／ヘキサン(10-25％)の勾配を溶離剤と
して用いたクロマトグラフィにかけ、40mg(58％)の2-(tert-ブトキシオキサリル
-アミノ)-6-(4-メトキシ-ベンジル)-5-(6-メトキシ-4-メトキシカルボニル-1-オ
キソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエ
ノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを固体で得た。¹ H-NMRδ(CDCl₃):δ12.54(s，1H)，7.75(d，1H，J＝2.4Hz)，7.55(d，1H，J＝2.
4Hz)，7.10(d，2H，J＝8.0Hz)，6.74(d，2H，J＝8.0Hz)，4.74(d，1H，J＝18.4H
z)，4.62(d，1H，J＝18.4Hz)，4.05-3.90(m，2H)，3.94(s，3H)，3.92(s，3H)，
3.82-3.48(m，5H)，3.77(s，3H)，2.95(dd，1H，J=17.2HzおよびJ＝5.2Hz)，2.6
7(dd，1H，J＝17.2HzおよびJ＝5.2Hz)，1.61(s，9H)，1.58(s，9H)。

【０４０６】 10%蟻酸／メタノール(1.0mL)中の2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-6-(4-
メトキシ-ベンジル)-5-(6-メトキシ-4-メトキシカルボニル-1-オキソ-1,3-ジヒ
ドロ-イソインドール-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリ
ジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(38mg，0.055mmol)の溶液に、室温で窒
素下にて10％Pd／C(38mg)を添加した。

【０４０７】 混合物を16時間撹拌し、Pd／Cを濾過除去し、ろ液をを真空下で蒸発させた。
残渣を、ヘキサン中に注いだジクロロメタン(1.0mL)中に取り出した。沈殿物を
濾過除去し、28mg(82％)の2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-5-(6-メトキシ
-4-メトキシカルボニル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)
-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエス
テルを固体で得た。¹ H-NMRδ(CDCl₃):δ12.45(s，1H)，10.90(s，1H)，10.69(s，H)，7.73(s，1H)，
7.42(s，1H)，4.85(bs，2H)，4.65(bs，1H)，4.42(bs，2H)，3.99(bs，2H)，3.9
6(s，3H)，3.89(s，3H)，3.35(bs，1Hz)，3.21(bs，1H)，1.62(s，9H)，1.56(s
，9H)。

【０４０８】 トリフルオロ酢酸(0.5mL)およびジクロロメタン(0.5mL)の溶液に、2-(tert-ブ
トキシオキサリル-アミノ)-5-(6-メトキシ-4-メトキシカルボニル-1-オキソ-1,3
-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c
]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(14mg，0.023mmol)を添加した。溶
液を室温で40時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル(20mL)中に注いだ。
沈殿物を濾過除去し、10mg(75％)の標題化合物を固体のトリフルオロ酢酸で得た
。¹ H-NMRδ(DMSO-d₆):δ12.28(s，1H)，9.32(s，1H)，9.10(s，1H)，7.65(d，1H，
J＝2.4Hz)，7.50(d，1H，J＝2.4Hz)，4.82(d，1H，J＝17.2Hz)，4.65(d，1H，J
＝17.6Hz)，4.40(d，1H，J＝17.6Hz)，4.30(m，1H)，4.10(dd，1H，J＝17.2Hzお
よびJ＝5.2Hz)，3.95(s，1H)，3.89(s，6H)，3.85(d，1H，J＝17.2Hz)，2.81(dd
，1H，J＝18HzおよびJ＝7.2Hz)。LC-MS：R_t＝1.30分；m/z：504[M+H]⁺。

【０４０９】 例47

【化６５】

【０４１０】 2-(オキサリル-アミノ)-5-(1,1,3-トリオキソ-1,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イ
ソチアゾール-2-イルメチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カル
ボン酸および2-(オキサリル-アミノ)-7-(1,1,3-トリオキソ-1,3-ジヒドロ-1H-ベ
ンゾ[d]イソチアゾール-2-イルメチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピリジ
ン-3-カルボン酸 ０℃にまで冷却したアセトニトリル(10mL)中の2-アミノメチル-4-(2-スピロ[1
,3]ジオキソラン)-ピペリジン(193mg，1.12mmol)およびジイソプロピルエチルア
ミン(0.46mL，2.55mmol)の溶液に、2-クロロスルホニル-安息香酸メチルエステ
ル(278mg，1.18mmol)を添加した。溶液を25℃で24時間撹拌した。溶媒を真空下
で除去し、残渣を、酢酸エチル／ヘキサン(1：3)の混合物を溶離剤として用いた
クロマトグラフィにかけ、199mg(51％)の2-(4-(2-スピロ[1,3]ジオキソラン)ピ
ペリジン-2-イルメチル)-1,1-ジオキソ-1,2-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イソチアゾ
ール-3-オンを固体で得た。¹ H-NMR(CDCl₃):δ7.99-7.96(m，1H)，7.66-7.53(m，3H)，5.01(s，1H)，4.73(dm
，1H，J＝14.4Hz)，4.06-3.93(m，6H)，3.25(dd，1H，J＝12.6Hz)，3.06(td，1H
，J＝13.5HzおよびJ＝3.6Hz)，1.93(dd，1H，J＝14.1HzおよびJ＝5.7Hz)，1.87(
dd，1H，J＝14.1HzおよびJ＝3.0Hz)，1.76(dd，1H，J＝13. 5HzおよびJ＝5.1Hz)
。LC-MS：R_t＝1.78；m/z：339[M+H]⁺。

【０４１１】 2-(4-(2-スピロ[1,3]ジオキソラン)ピペリジン-2-イルメチル)-1,1-ジオキソ-
1,2-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-オン(199mg，0.588mmol)を2M 塩
酸(12mL)中に溶解させ、溶液を50℃にまで24時間加熱した。揮発成分を真空下で
除去し、残渣(341mg)をさらに精製することなく飽和炭酸ナトリウム(12mL)、ジ
クロロメタン(8mL)およびジカルボン酸ジ-t-ブチル(1.64g，7.5mmol)で処理した
。混合物を35℃で３日間撹拌し、ジクロロメタン(30mL)で抽出させた。有機溶液
を飽和炭酸水素ナトリウム、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過して溶媒を
真空下で蒸発させた。残渣を、酢酸エチル／ヘキサンの混合物(1:3)を溶離剤と
して用いたシリカゲルカラム上のクロマトグラフィにかけ、115mg(50％)の4-オ
キソ-2-(1,1,3-トリオキソ-1,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イソチアゾール-2-イル
メチル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを油状物で得た。¹ H-NMR(CDCl₃)：δ8.06(dd，1H，J＝6.0,1.8Hz)，7.95-7.80(m，3H)，5.02(bs，
1H)，4.35(bs，1H)，3.91(dd，1H，J＝15.0HzおよびJ＝8.4Hz)，3.78(dd，1H，J
＝14.7HzおよびJ＝5.7Hz)，3.53(t，1H，J＝10.8Hz)，2.74(dd，1H，J＝15.0Hz
およびJ＝7.5Hz)，2.60-2.38(m，3H)，1.32(s，9H)。

【０４１２】 無水エタノール(5mL)中の4-オキソ-2-(1,1,3-トリオキソ-1,3-ジヒドロ-1H-ベ
ンゾ[d]イソチアゾール-2-イルメチル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエ
ステル(115mg，0.292mmol)の溶液に、シアノ酢酸t-ブチル(57L，0.41mmol)、硫
黄(13mg，0.41mmol)、およびモルホリン(55μL，0.63mmol)を添加した。溶液を5
0℃で14時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル／ヘキサン
の混合物(1:4)を溶離剤として用いたシリカゲルカラム上のクロマトグラフィに
かけ、100mg(62％)の2-アミノ-5-(1,1,3-トリオキソ-1,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d
]イソチアゾール-2-イルメチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピリジン-3,6-
ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステルおよび2-アミノ-7-(1,1,3-トリオキソ-1,3
-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イソチアゾール-2-イルメチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエ
ノ[2,3-c]ピリジン-3,6-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステルを混合物で得た。
¹H-NMR(CDCl₃):δ8.10-8.00(m，1H)，7.98-7.77(m，2.8H)，7.66-7.58(m，0.2H)
，6.11(s，0.4H)，6.06(s，0.6H)，5.59(m，0.2H)，5.39(t，0.3H，J＝5.7Hz)，
5.23(bs，0.3H)，5.04(bs，0.4H)，4.77(d，0.4H，J＝14.4Hz)，4.60(d，0.4H，
J＝14.4Hz)，4.45-4.18(m，1H)，4.023.82(m，1.5H)，3.64(dd，0.5H，J＝14.7H
zおよびJ＝5.2Hz)，3.30-2.60(m，2H)，1.54(s，7H)，1.53(s，2H)，1.26(s，7H
)，1.21(s，2H)。

【０４１３】 アセトニトリル(7mL)中の上記2-アミノ-5-(1,1,3-トリオキソ-1,3-ジヒドロ-1
H-ベンゾ[d]イソチアゾール-2-イルメチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピ
リジン-3,6-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステルおよび2-アミノ-7-(1,1,3-ト
リオキソ-1,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イソチアゾール-2-イルメチル)-4,7-ジヒ
ドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピリジン-3,6-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル混合
物(100mg，0.18mmol)の撹拌した溶液に、アセトニトリル(1mL)中のイミダゾール
-1-イル-オキソ-酢酸tert-ブチルエステル(290mg，1.46mmol)を添加した。混合
物を室温で16時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル中に取り
出した。溶液を0.5N 塩酸溶液、飽和炭酸水素ナトリウム、塩水を用いて洗浄し
、乾燥させ（MgSO₄)、濾過した。溶媒を真空下で除去し、残渣を、酢酸エチル／
ヘキサンの混合物(1：4)を溶離剤として用いたシリカゲル上のクロマトグラフィ
にかけ、2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-5-(1,1,3-トリオキソ-1,3-ジヒ
ドロ-1H-ベンゾ[d]イソチアゾール-2-イルメチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3
-c]ピリジン-3,6-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステルおよび2-(tert-ブトキシ
オキサリル-アミノ)-7-(1,1,3-トリオキソ-1,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イソチア
ゾール-2-イルメチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピリジン-3,6-ジカルボ
ン酸ジ-tert-ブチルエステルの混合物98mg(80％)を固体で得た。¹ H-NMR(CDCl₃):δ12.60(s，0.3H)，12.54(s，0.7H)，8.12-8.06(m，1H)，7.98-7
.80(m，2.8H)，7.66-7.58(m，0.2H)，5.83(bs，0.1H)，5.61(t，0.2H)，5.40-4.
54(m，0.9H)，4.53-4.40(m，0.8H)，4.02-3.70(m，1.42H)，3.66(dd，0.58H，J
＝14.7HzおよびJ＝5.2Hz)，3.30-2.99(m，3H)，1.68(s，6H)，1.62(s，6H)，1.6
0(s，6H)，1.31(s，4.5H)，1.25(s，4.5H)；LC-MS：R_t＝4.45；m/z：678[M+H]⁺
。

【０４１４】 トリフルオロ酢酸(4mL)およびジクロロメタン(2mL)の溶液に、2-(tert-ブトキ
シオキサリル-アミノ)-5-(1,1,3-トリオキソ-1,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イソチ
アゾール-2-イルメチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピリジン-3,6-ジカル
ボン酸ジ-tert-ブチルエステルおよび2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-7-(
1,1,3-トリオキソ-1,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イソチアゾール-2-イルメチル)-4
,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピリジン-3,6-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエス
テル(78mg，0.12mmol)の混合物を添加した。溶液を室温で24時間撹拌した。その
後溶媒を真空下で蒸発させ、50mg(72％)の標題化合物を、トリフルオロ酢酸の混
合物で得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆):δ12.32(s，1H)，9.75-9.20(m，2H)，8.40(t，1H，J＝6.0Hz)
，8.22-8.02(m，3H)，5.03(bs，0.5H)，4.52(d，1H)，4.38-4.10(m，2H)，3.88(
bs，0.5H)，3.70-3.64(m，0.5H)，3.44-3.34(m，0.5H)，3.20-2.90(m，2H)。 LC-MS：R_t＝1.28分，m/z：466[M+H]⁺。

【０４１５】 例48

【化６６】

【０４１６】 7-(R)-カルバモイル-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2
,3-c]ピリジン-3-カルボン酸 −20℃にまで冷却したテトラヒドロフラン(50mL)中の、2-(S)-4-オキソ-ピペ
リジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル(18.4g，75.6mmol)およびトリ
エチルアミン(12.65mL，90.79mmol)の溶液に、イソブチルクロロホルメート(11.
81mL，90.79mmol)を添加し、この混合物を10分間−20℃で撹拌した後、25％のア
ンモニア水(100mL)を添加した。温度を-20℃に30分間保った後、冷却槽を除去し
て反応混合物を室温にまで上昇させ、さらに１時間撹拌を続けた。反応混合物を
酢酸エチル(6×50mL)を用いて抽出させ、合体した有機相を乾燥させた(MgSO₄)。
溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィ(SiO₂，フラッシュ40，
酢酸エチル)により精製して8.51g(46％)の2-(S)-カルバモイル-4-オキソ-ピペリ
ジン-1-カルボン酸1-tert-ブチルエステルを得た。

【０４１７】 メタノール(20mL)中の、2-(S)-カルバモイル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボ
ン酸1-tert-ブチルエステル(3.51g，14.48mmol)、シアノ酢酸tert-ブチル(2.04g
，14.48mmol)、硫黄(0.464g，14.48mmol)、およびジイソプロピルエチルアミン(
2.5mL，14.48mmol)の溶液を16時間40℃でＮ₂下にて加熱した。揮発成分を真空下
で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィ(SiO₂，フラッシュ40，石油エーテル
／酢酸エチル3:1)を用いて精製し、2-アミノ-5-(S)-カルバモイル-4,7-ジヒドロ
-5H-チエノ[2,3-c]ピリジン-3,6-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステルおよび2-
アミノ-7-(R)-カルバモイル-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピリジン-3,6-ジカ
ルボン酸ジ-tert-ブチルエステルの異性体の混合物1.33g(23%)を得た。

【０４１８】 0.5g(1.25mmol)の上記混合物をジクロロメタン(10mL)中に溶解させ、イミダゾ
ール-1-イル-オキソ-酢酸tert-ブチルエステル(0.74g，3.77mmol)およびトリエ
チルアミン(525μL，3.77mmol)を添加した。反応混合物を16時間室温で撹拌した
後、揮発成分を真空下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィ(SiO₂，フラ
ッシュ40，石油エーテル／酢酸エチル(4：1))により精製し、75mg(11％)の2(ter
t-ブトキシオキサリル-アミノ)-7-(R)-カルバモイル-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2
,3-c]ピリジン-3,6-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステルを得た。

【０４１９】 これをトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン(1：1)の混合物(10mL)中に溶解させ
、16時間室温で撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。残渣をメタノールから再
結晶化させて24mg(39％)の標題化合物を得た。LC-MS；R_t＝1.56分，m/z：314[M+
H]⁺。C₁₁H₁₁N₃O₆S，0.25×C₂HF₃O₂，0.75×H₂Oについての計算値：C，38.88％；
H，3.62％；N，11.83％。実測値：C，38.92％；H，3.92％；N，11.81％。

【０４２０】 例49

【化６７】

【０４２１】 2-(オキサリル-アミノ)-5-(S)-(2-オキソ-テトラヒドロ-チオフェン-3-イルカ
ルバモイル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸 テトラヒドロフラン(10mL)中の、2-アミノ-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピ
リジン-3,5-(S),6-三カルボン酸3,6-ジ-tert-ブチルエステル(0.30g，0.75mmol)
およびトリエチルアミン(0.21mL，1.51mmol)の溶液を−20℃にまで冷却した後、
イソブチルクロロホルメート(103 L，0.75mmol)を添加した。反応混合物を15分
間、−20℃で撹拌した後、塩酸ホモシステイン(116mg，0.75mmol)を添加した。
冷却槽を除去し、反応混合物を16時間室温で静置した。溶媒を真空下で除去し、
残渣をカラムクロマトグラフィ(SiO₂，フラッシュ40，ヘプタン／酢酸エチル-2
：1)に供して、212mg(56%)の2-アミノ-5-(S)-(2-オキソ-テトラヒドロ-チオフェ
ン-3-イルカルバモイル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピリジン-3,6-ジカル
ボン酸ジ-tert-ブチルエステルを得た。

【０４２２】 ジクロロメタン(10mL)中の2-アミノ-5-(S)-(2-オキソ-テトラヒドロ-チオフェ
ン-3-イルカルバモイル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピリジン-3,6-ジカル
ボン酸ジ-tert-ブチルエステル(200mg，0.40mmol)、イミダゾール-1-イル-オキ
ソ-酢酸tert-ブチルエステル(235mg，1.20mmol)およびトリエチルアミン(168 μ
L，1.20mmol)の溶液を16時間室温で撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。残渣
をカラムクロマトグラフィ(SiO₂，フラッシュ40，ヘプタン／酢酸エチル-2：1)
により精製し、250mg(100%)の2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-5-(S)-(2-
オキソ-テトラヒドロ-チオフェン-3-イルカルバモイル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエ
ノ[2,3-c]ピリジン-3,6-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステルを得た。

【０４２３】 これをトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン(1：1)の混合物(3mL)中に溶解させ
、16時間室温で撹拌した後、ジエチルエーテル(6mL)を添加した。沈殿物を濾過
除去し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、172mg(81％)の標題化合物を固体の
トリフルオロ酢酸で得た。LC-MS；R_t＝0.41分，m/z：414[M+H]⁺。 C₁₅H₁₅N₃O₇S₂，1.5×C₂HF₃O₂，H₂Oについての計算値：C，35.88％；H，3.10％；
N，6.97％；実測値：C，35.91％；H，3.54％；N，6.97％。

【０４２４】 例50

【化６８】

【０４２５】 2-(オキサリル-アミノ)-5-(S)-フェニルカルバモイル-4,5,6,7-テトラヒドロ-
チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸 テトラヒドロフラン(10mL)中の2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c
]-ピリジン-3,5-(S),6-三カルボン酸-3,5-ジ-tert-ブチルエステル(300mg，0.75
mmol)およびトリエチルアミン(210，μL，1.51mmol)の溶液を−20℃にまで冷却
した後、イソブチルクロロホルメート(103mg，0.75mmol)を導入した。反応混合
物を20分撹拌した後、アニリン(70mg，0.75mmol)を添加した。冷却槽を除去し、
反応物を16時間室温で静置した後、溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル
(50mL)および水(50mL)の間で分配した。有機相を乾燥させ(MgSO₄)、溶媒を真空
下で除去した。残渣をジクロロメタン(10mL)中に溶解させ、イミダゾール-1-イ
ル-オキソ-酢酸tert-ブチルエステル(443mg，2.26mmol)およびトリエチルアミン
(315μL，2.26mmol)を添加した。反応混合物を16時間室温で撹拌した後、溶媒を
真空下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィ(SiO₂，フラッシュ40，ヘプ
タン／酢酸エチル(3:1)により精製し、250mgの2-(tert-ブトキシオキサリル-ア
ミノ)-5-(S)-フェニルカルバモイル-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピリジン-3
,6-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステルを得た。

【０４２６】 2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-5-(S)-フェニルカルバモイル-4,7-ジヒ
ドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピリジン-3,6-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステルをト
リフルオロ酢酸／ジクロロメタン(1：1)の混合物(3mL)中に溶解させ、16時間室
温で撹拌した後、ジエチルエーテル(6mL)を添加した。沈殿物を濾過除去し、ジ
エチルエーテルを用いて洗浄し、155mg(41％)の標題化合物を固体のトリフルオ
ロ酢酸で得た。LC-MS；R_t＝0.86分，m/z：390[M+H]⁺。 C₁₇H₁₅N₃O₆S，1.5×C₂HF₃O₂，H₂Oについての計算値：C，41.53％；H，3.22％；N
，7.26％；実測値：C，41.77％；H，3.29％；N，7.28％。

【０４２７】 例51

【化６９】

【０４２８】 2-(オキサリル-アミノ)-7-(R)-フェニルカルバモイル-4,5,6,7-テトラヒドロ-
チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸 −20℃にまで冷却したテトラヒドロフラン(20mL)中の2-(S)-4-オキソ-ピペリ
ジン-1,2-ジカルボン酸1-tertブチルエステル(2.06g，8.47mmol)およびトリエチ
ルアミン(1.42mL，10.16mmol)の溶液に、イソブチルクロロホルメート(1.39g，1
0.16mmol)を添加し、混合物を10分−20℃で撹拌した後、アニリン(946mg，10.16
mmol)を添加した。冷却槽を除去し、反応混合物を16時間室温で撹拌した後、溶
媒を真空下で除去した。残渣を水(50mL)および酢酸エチル(50mL)の間で分配した
。有機相を飽和食塩(25mL)を用いて洗浄し、乾燥させた(MgSO₄)。濾過および真
空下での濃縮の後、残渣をカラムクロマトグラフィ(SiO₂，フラッシュ40，石油
エーテル／酢酸エチル5：1)を用いて精製し、1.3g(48%)の4-オキソ-2-(S)-フェ
ニルカルバモイル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。

【０４２９】 メタノール(10mL)中の、4-オキソ-2-(S)-フェニルカルバモイル-ピペリジン-1
-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.3g，4.08mmol)、シアノ酢酸tert-ブチル(0.
58g，4.08mmol)、硫黄(0.133g，4.08mmol)、およびジイソプロピルエチルアミン
(0.7mL，4.08mmol)の溶液を、窒素下で40℃にまで16時間加熱した後、溶媒を真
空下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィ(SiO₂，フラッシュ40，石油エ
ーテル／酢酸エチル6：1)に供し、2-アミノ-5-(S)-フェニルカルバモイル-4,7-
ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピリジン-3,6-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル
および2-アミノ-7-(R)-フェニルカルバモイル-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]
ピリジン-3,6-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステルの異性体の混合物0.70g(36%
)を得た。

【０４３０】 上記混合物をジクロロメタン(20mL)中に溶解させ、イミダゾール-1-イルオキ
ソ-酢酸tert-ブチルエステル(872mg，4.44mmol)およびトリエチルアミン(618 fi
L，4.44mmol)を添加した。反応混合物を16時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去
し、残渣をカラムクロマトグラフィ(SiO₂，フラッシュ40，石油エーテル／酢酸
エチル5：1)に供し、2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-5-(S)-フェニルカル
バモイル-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピリジン-3,6-ジカルボン酸ジ-tert-
ブチルエステルおよび2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-7-(R)-フェニルカ
ルバモイル-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピリジン-3,6-ジカルボン酸ジ-tert
-ブチルエステルの混合物0.50g(56%)を得た。

【０４３１】 300mgの上記混合物をトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン(1：1)(6.0mL)の混合
物に溶解させ、溶液を16時間室温で撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。残渣
を分取用HPLCで精製して70mg(34%)の標題化合物を固体のトリフルオロ酢酸で得
た。LC-MS；R_t＝0.95分，m/z：390[M+H]⁺。 C₁₇H₁₅N₃O₆S，C₂HF₃O₂，H₂Oについての計算値：C，43.77%；H，3.48％；N，8.06
％；実測値：C，43.92%；H，3.44%；N，7.97％。

【０４３２】 例52

【化７０】

【０４３３】 5-(R)，7-(R)-ビス-ベンジルオキシメチル-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-
テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸 ベンジルオキシアセトアルデヒド(0.90g；6.0mmol)および(2-オキソメチル)-
ホスホン酸ジメチル(1.0g；6.0mmol)をテトラヒドロフラン(25mL)および水(20mL
)の混合物中に溶解させた。1N 水酸化カリウム水溶液(6mL)を添加し、混合物を3
0分撹拌した。ジクロロメタン(50mL)を添加し、有機相を分離させ、乾燥させ(Mg
SO₄)、真空下で蒸発させて5-ベンジルオキシペント-3-エン-2-オンを得た。¹H-N
MR:(CDCl₃):δ2.25(s，3H)；4.19(dd，2H)；4.55(s，2H)；6.34(dt；1H)；6.70(
dt，1H)；7.26(m，5H)。

【０４３４】 5-ベンジルオキシペント-3-エン-2-オンをメタノール(5mL)中に溶解させ、こ
れに酢酸アンモニウム(13mmol，1.03g)をベンジルオキシアセトアルデヒド(1.8g
；12mmol)および酢酸(0.69mL)とともに混合し、混合物を２日間撹拌した。溶媒
を真空下で除去し、残渣を100％ジクロロメタンから100％酢酸エチルへの勾配溶
離を用いたシリカ上のクロマトグラフィにかけた。精製されていない状態の2,5-
ジ(ベンジルオキシメチル)-4-ピペリドンを分画(411mg)を分離した。粗製混合物
をエタノール(3mL)中に溶解させ、シアノ酢酸tert-ブチル(400mg)、硫黄(100mg)
、およびトリエチルアミンを添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濾
過して溶媒を真空下で除去した。残渣をジクロロメタン／(エタノール中の25%ア
ンモニア水が7%)(40：1)の混合物におけるシリカ上のクロマトグラフィにかけ、
0.14gの2-アミノ-5-(R)，7-(R)-ビス-ベンジルオキシメチル-4,5,6,7-テトラヒ
ドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを油状物で得た
。 LC-MS：R_t：6.03分；m/z：495.2[M+H]⁺。

【０４３５】 2-アミノ-5-(R)，7-(R)-ビス-ベンジルオキシメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-
チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.14g；0.28mmol)を
ジクロロメタン(5mL)中に溶解させ、イミダゾール-1-イル-オキソ-酢酸tert-ブ
チルエステル(0.1g；0.5mmol)およびトリエチルアミン(70μL；0.5mmol)で処理
し、一晩撹拌し、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、溶媒を真空下で除去した。残
渣を酢酸エチル／ジクロロメタン(1：3)を溶離剤として用いたシリカ上のクロマ
トグラフィにかけた。残渣をジクロロメタン(0.5mL)中のトリフルオロ酢酸(0.5m
L)を用いて処理し、4時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、37mgの標題化合
物を得た。LC-MS：R_t：4.74分；m/z：511.4[M+H]⁺。

【０４３６】 例53

【化７１】

【０４３７】 6-ベンジル-2-(オキサリル-アミノ)-5-(1,1,3-トリオキソ-1,3-ジヒドロ-1,6-
ベンゾ[d]イソチアゾール-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]
ピリジン-3-カルボン酸 1-ベンジル-4-オキソ-ピペリジン-2-カルボン酸エチルエステル(2.9g；11.1mm
ol)(4-オキソ-1-((S)-1-フェニル-エチル-ピペリジン-(R)-2-カルボン酸エチル
エステルの「一般的なキラル合成」に記載の方法と同様に、1-(S)-フェネチルア
ミンの代わりにベンジルアミンを用いて調製した)を、無水エタノール(50mL)中
に溶解させ、硫黄(0.35g，11.1mmol)、トリエチルアミン(1.6mL，11.1mmol)、お
よびシアノ酢酸tert-ブチル(1.7g，11.1mmol)を添加し、この混合物を２日間室
温で撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプ
タン(1：4)の混合物を用いたシリカ上のクロマトグラフィにかけ、2-アミノ-6-
ベンジル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3,7-ジカルボン酸3-te
rt-ブチルエステル-7-エチルエステルおよび2-アミノ-6-ベンジル-4,5,6,7-テト
ラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3,7-ジカルボン酸3-tert-ブチルエステル-5-
エチルエステルの混合物(700mg；NMRに基づき1：1)を得、これを精製することな
く次なる工程に用いた。この混合物に、テトラヒドロフラン(5mL)およびリチウ
ムホウ化水素(1.1mLの、テトラヒドロフラン中の2M 溶液)を混合し、混合物を18
時間撹拌した。さらなるリチウムホウ化水素(テトラヒドロフラン中の2M溶液5.0
mL)を添加し、混合物をさらに４日間撹拌した。酢酸エチル(10mL)を滴下添加し
、１時間混合物を水(100mL)中に注ぎ、ジクロロメタン(2×100mL)で抽出し、シ
リカ上のクロマトグラフィ(酢酸エチル／ヘプタン 1：1 を溶離剤として用いた
）にかけ、2-アミノ-6-ベンジル-7-ヒドロキシメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チ
エノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび2-アミノ-6-ベン
ジル-5-ヒドロキシメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カ
ルボン酸tert-ブチルエステルの混合物を得た(全体で187mg)。この混合物に、乾
燥テトラヒドロフラン(10mL)、2,3-ジヒドロ-1,2-ベンズイソチアゾール-3-オン
-1,1-二酸 化物(100mg；0.55mmol)、トリフェニルホスフィン(144mg，0.55mmol)を添加し、
この混合物を氷を用いて冷却した。アゾジカルボン酸ジエチル(86μL)を添加し
、混合物を一晩室温で撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をエチル酢酸/
ヘプタンの混合物(1:1)を溶離剤として用いたシリカ上のクロマトグラフィにか
け、94mgの2-アミノ-6-ベンジル-5-(1,1,3-トリオキソ-1,3-ジヒドロ-1,6-ベン
ゾ[d]イソチアゾール-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリ
ジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル。¹ H-NMR：(CDCl₃)：δ 1.52(s，9H)；2.75(dd，IH)；2.90(dd，IH)；3.55(d，1H)
；3.72(m，4H)；3.94(d，IH)；4.12(d，IH)；5.97(s，2H)；7.14-7.37(m，5H)；
7.80-803(m，4H)。LC-MS：R_t 5.47 分，m/z: 540.4[M+H]⁺。

【０４３８】 2-アミノ-6-ベンジル-5-(1,1,3-トリオキソ-1,3-ジヒドロ-1,6-ベンゾ[d]イソ
チアゾール-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カ
ルボン酸tert-ブチルエステル(94mg；0.17mmol)をジクロロメタン(5mL)中に溶解
させ、イミダゾール-1-イル-オキソ-酢酸tert-ブチルエステル(0.07g；0.3mmol)
およびトリエチルアミン(49μL；0.3mmol)を用いて処理し、一晩撹拌し、水、1N
クエン酸水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、溶媒を真空下で除去し、104mgの2
-(tert-ブトキシオキサリール-アミノ)-6-ベンジル-5-(1,1,3-トリオキソ-1,3-
ジヒドロ-1,6-ベンゾ[d]イソチアゾール-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-
チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを油状物で得た。LC-
MS：R_t：5.50mm，m/z：668.6[M+H]⁺。

【０４３９】 2-(tert-ブトキシオキサリール-アミノ)-6-ベンジル-5-(1,1,3-トリオキソ-1,
3-ジヒドロ-1,6-ベンゾ[d]イソチアゾール-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒド
ロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(100mg；0.15mmol
)を、ジクロロメタン(4mL)中のトリフルオロ酢酸(1m)で処理し、２日間撹拌した
。溶媒を真空下で蒸発させて90mgの標題化合物を固体のトリフルオロ酢酸で得た
。 C₂₅H₂₁N₃O₈S₂，1.5×C₂HF₃O₂，0.5×H₂Oについての計算値：C，45.72%；H，3.22
%；N，5.71%。実測値：C，45.48%；H，3.46%；N，5.72%。LC-MS：R_t：4.16分；m
/z：556.2[M+H]⁺。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１３年１１月８日（２００１．１１．８）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 ｛式中、 nは0、1または2であり； mは1または2であり； XはSまたはOであり； R₁は水素もしくはCOOR₃であるか、または以下の5員複素環からなる群より選択
され；

【化２】 R₂は水素、C₁-C₆アルキル、ヒドロキシまたはNR₈R₉であり； R₃は水素、C₁-C₆アルキル、アリールC₁-C₆アルキル、C₁-C₆アルキルカルボニル
オキシC₁-C₆アルキルまたはC₁-C₆アルキルカルボニルオキシアリールC₁-C₆アル
キルであり； R₄、R₅およびR₆は独立に水素、トリハロメチル、C₁-C₆アルキル、アリール、
アリールC₁-C₆アルキル、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、カルボキシC₁-C₆ア
ルキル、C₁-C₆アルキルオキシ-カルボニル、アリールオキシカルボニル、アリー
ルC₁-C₆アルキルオキシカルボニル、C₁-C₆アルキルオキシ、C₁-C₆アルキルオキ
シC₁-C₆アルキル、アリールオキシ、アリールC₁-C₆アルキルオキシ、アリールC₁ -C₆アルキルオキシC₁-C₆アルキル、チオ、C₁-C₆アルキル-チオ、C₁-C₆アルキル
チオC₁-C₆アルキル、アリールチオ、アリールC₁-C₆アルキルチオ、アリールC₁-C ₆ アルキルチオC₁-C₆アルキル、NR₈R₉、R₈R₉NC₁-C₆アルキル、C₁-C₆アルキルアミ
ノC₁-C₆アルキル、アリールアミノC₁-C₆アルキル、アリールC₁-C₆アルキルアミ
ノC₁-C₆アルキル、ジ(アリールC₁-C₆アルキル)アミノC₁-C₆アルキル、C₁-C₆アル
キルカルボニル、C₁-C₆アルキルカルボニルC₁-C₆アルキル、アリールC₁-C₆アル
キルカルボニル、アリールC₁-C₆アルキルカルボニルC₁-C₆アルキル、C₁-C₆アル
キルカルボキシ、C₁-C₆アルキルカルボキシC₁-C₆アルキル、アリールカルボキシ
、アリールカルボキシC₁-C₆アルキル、アリールC₁-C₆アルキルカルボキシ、アリ
ールC₁-C₆アルキル-カルボキシC₁-C₆アルキル、C₁-C₆アルキルカルボニルアミノ
、C₁-C₆アルキルカルボニルアミノC₁-C₆アルキル、カルボニルNR₈C₁-C₆アルキル
COR₁₂、アリールC₁-C₆アルキルカルボニルアミノ、アリールC₁-C₆アルキル-カル
ボニルアミノC₁-C₆アルキル、アリールカルボニルアミノC₁-C₆アルキル、CONR₈R ₉ 、またはC₁-C₆アルキル-CONR₈R₉であり、ここで、アルキルおよびアリール基は
所望により置換されていてもよく、R₁₂はNR₈R₉、またはC₁-C₆アルキルNR₈R₉であ
り； R₇は水素、C₁-C₆アルキル、アリール、アリールC₁-C₆アルキル、C₁-C₆アルキ
ルカルボニル、C₁-C₆アルキルオキソカルボニル、アリールカルボニル、アリー
ルオキソカルボニル、アリールC₁-C₆アルキルカルボニル、アリールC₁-C₆アルキ
ルオキソカルボニル、C₁-C₆アルキルカルボキシ、アリールC₁-C₆アルキルカルボ
キシ、R₁₀R₁₁NカルボニルC₁-C₆アルキルであり、ここで、R₁₀およびR₁₁は独立に
水素、C₁-C₆アルキル、アリール、アリールC₁-C₆アルキル、C₁-C₆アルキルカル
ボニル、アリールカルボニル、アリールC₁-C₆アルキルカルボニル、C₁-C₆アルキ
ルカルボキシまたはアリールC₁-C₆アルキルカルボキシから選択され、ここで、
アルキルおよびアリール基は所望により置換されていてもよく; R₈およびR₉は独立に水素、C₁-C₆アルキル、アリール、アリールC₁-C₆アルキル
、C₁-C₆アルキルカルボニル、C₁-C₆アルキルオキソカルボニル、アリールカルボ
ニル、アリールオキソカルボニル、アリールC₁-C₆アルキルカルボニル、アリー
ルC₁-C₆アルキルオキソカルボニル、C₁-C₆アルキルカルボキシ、アリールC₁-C₆
アルキルカルボキシ、R₁₀R₁₁NカルボニルC₁-C₆アルキルからなる群より選択され
、ここで、アルキルおよびアリール基は所望により置換されていてもよく;また
は R₈およびR₉はそれらが結合している窒素と一緒になって、3ないし14個の炭素
原子と、窒素、酸素または硫黄から選択される0ないし3個のさらなるヘテロ原子
を含む飽和、部分飽和または芳香族単環、二環または三環構造を形成し、なお、
この環構造は所望により少なくとも1つのC₁-C₆アルキル、アリール、アリールC₁ -C₆アルキル、ヒドロキシ、オキソ、C₁-C₆アルキルオキシ、アリールC₁-C₆アル
キルオキシ、C₁-C₆アルキルオキシC₁-C₆アルキル、NR₁₀R₁₁またはC₁-C₆アルキル
-アミノC₁-C₆アルキルで置換されていてもよく、ここで、R₁₀およびR₁₁は独立に
水素、C₁-C₆アルキル、アリール、アリールC₁-C₆アルキル、C₁-C₆アルキルカル
ボニル、アリールカルボニル、アリールC₁-C₆アルキルカルボニル、C₁-C₆アルキ
ルカルボキシまたはアリールC₁-C₆アルキルカルボキシから選択され、ここで、
アルキルおよびアリール基は所望により置換されていてもよく；あるいは、 R₈および R₉は独立に飽和または部分飽和環式5、6または7員のアミン、イミド
またはラクタムである｝ で示される化合物、またはその医薬上許容される酸もしくは塩基との塩、または
そのいずれかの光学異性体もしくはラセミ混合物をはじめとする光学異性体混合
物、またはいずれかの互変体、またはプロドラッグ。

【化３】 ｛式中、 nは0、1または2であり； mは1または2であり； XはSまたはOであり； R₁は水素もしくはCOOR₃であるか、または以下の5員複素環からなる群より選択
され；

【化４】 R₂は水素、C₁-C₆アルキル、ヒドロキシまたはNR₈R₉であり； R₃は水素、C₁-C₆アルキル、アリールC₁-C₆アルキル、C₁-C₆アルキルカルボニ
ルオキシC₁-C₆アルキルまたはC₁-C₆アルキルカルボニルオキシアリールC₁-C₆ア
ルキルであり； R₄、R₅およびR₆は独立に水素、トリハロメチル、C₁-C₆アルキル、アリール、
アリールC₁-C₆アルキル、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、カルボキシC₁-C₆ア
ルキル、C₁-C₆アルキルオキシ-カルボニル、アリールオキシカルボニル、アリー
ルC₁-C₆アルキルオキシカルボニル、C₁-C₆アルキルオキシ、C₁-C₆アルキルオキ
シC₁-C₆アルキル、アリールオキシ、アリールC₁-C₆アルキルオキシ、アリールC₁ -C₆アルキルオキシC₁-C₆アルキル、チオ、C₁-C₆アルキル-チオ、C₁-C₆アルキル
チオC₁-C₆アルキル、アリールチオ、アリールC₁-C₆アルキルチオ、アリールC₁-C ₆ アルキルチオC₁-C₆アルキル、NR₈R₉、C₁-C₆アルキルアミノC₁-C₆アルキル、ア
リールC₁-C₆アルキルアミノC₁-C₆アルキル、ジ(アリールC₁-C₆アルキル)アミノC ₁ -C₆アルキル、C₁-C₆アルキルカルボニル、C₁-C₆アルキルカルボニルC₁-C₆アル
キル、アリールC₁-C₆アルキルカルボニル、アリールC₁-C₆アルキルカルボニルC₁ -C₆アルキル、C₁-C₆アルキル-カルボキシ、C₁-C₆アルキルカルボキシC₁-C₆アル
キル、アリールカルボキシ、アリールカルボキシC₁-C₆アルキル、アリールC₁-C₆ アルキルカルボキシ、アリールC₁-C₆アルキルカルボキシC₁-C₆アルキル、C₁-C₆
アルキルカルボニルアミノ、C₁-C₆アルキルカルボニルアミノC₁-C₆アルキル、カ
ルボニルNR₈C₁-C₆アルキルCOR₁₂、アリールC₁-C₆アルキルカルボニルアミノ、ア
リールC₁-C₆アルキルカルボニルアミノC₁-C₆アルキル、CONR₈R₉、またはC₁-C₆ア
ルキル-CONR₈R₉であり、ここで、アルキルおよびアリール基は所望により置換さ
れていてもよく、R₁₂はNR₈R₉、またはC₁-C₆アルキルNR₈R₉であり； R₇は水素、C₁-C₆アルキル、アリール、アリールC₁-C₆アルキル、C₁-C₆アルキ
ルカルボニル、C₁-C₆アルキルオキソカルボニル、アリールカルボニル、アリー
ルオキソカルボニル、アリールC₁-C₆アルキルカルボニル、アリールC₁-C₆アルキ
ルオキソカルボニル、C₁-C₆アルキルカルボキシ、アリールC₁-C₆アルキルカルボ
キシ、R₁₀R₁₁NカルボニルC₁-C₆アルキルであり、ここで、R₁₀およびR₁₁は独立に
水素、C₁-C₆アルキル、アリール、アリールC₁-C₆アルキル、C₁-C₆アルキルカル
ボニル、アリールカルボニル、アリールC₁-C₆アルキルカルボニル、C₁-C₆アルキ
ルカルボキシまたはアリールC₁-C₆アルキルカルボキシであり、ここで、アルキ
ルおよびアリール基は所望により置換されていてもよく; R₈およびR₉は独立に水素、C₁-C₆アルキル、アリール、アリールC₁-C₆アルキル
、C₁-C₆アルキルカルボニル、C₁-C₆アルキルオキソカルボニル、アリールカルボ
ニル、アリールオキソカルボニル、アリールC₁-C₆アルキルカルボニル、アリー
ルC₁-C₆アルキルオキソカルボニル、C₁-C₆アルキルカルボキシ、アリールC₁-C₆
アルキルカルボキシ、R₁₀R₁₁NカルボニルC₁-C₆アルキルからなる群より選択され
、ここで、アルキルおよびアリール基は所望により置換されていてもよく;また
は R₈およびR₉はそれらが結合している窒素と一緒になって、3ないし14個の炭素
原子と、窒素、酸素または硫黄から選択される0ないし3個のさらなるヘテロ原子
を含む飽和、部分飽和または芳香族単環、二環または三環構造を形成し、なお、
この環構造は所望により少なくとも1つのC₁-C₆アルキル、アリール、アリールC₁ -C₆アルキル、ヒドロキシ、オキソ、C₁-C₆アルキルオキシ、アリールC₁-C₆アル
キルオキシ、C₁-C₆アルキルオキシC₁-C₆アルキル、NR₁₀R₁₁またはC₁-C₆アルキル
-アミノC₁-C₆アルキルで置換されていてもよく、ここで、R₁₀およびR₁₁は独立に
水素、C₁-C₆アルキル、アリール、アリールC₁-C₆アルキル、C₁-C₆アルキルカル
ボニル、アリールカルボニル、アリールC₁-C₆アルキルカルボニル、C₁-C₆アルキ
ルカルボキシまたはアリールC₁-C₆アルキルカルボキシから選択され、ここで、
アルキルおよびアリール基は所望により置換されていてもよく；あるいは、 R₈および R₉は独立に飽和または部分飽和環式5、6または7員のアミン、イミド
またはラクタムである｝ で示される化合物、またはその医薬上許容される酸もしくは塩基との塩、または
そのいずれかの光学異性体もしくはラセミ混合物をはじめとする光学異性体混合
物、またはいずれかの互変体。

【化５】 a)NCCH₂COOR₃、硫黄、モルホリン、またはトリエチルアミン、エタノール；b)
R₃OCOCOイミダゾール、テトラヒドロフラン；c)25%トリフルオロ酢酸/ジクロロ
メタン(なお、n、m、X、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆およびR₇は上記で定義されてい
る)、または B)

【化６】 塩基性条件(例えば、N,N-ジメチルホルムアミドまたはメチルエチルケトン中
のK₂CO₃)下、またはミツノブの条件(Oyo Mitsunobu, Synthesis, (1981) 1-28)
下でアミン(I)と置換オキサリルアミド(II)を反応させてWがOH、OSO₂Meまたはハ
ロであり、n、m、X、R₁、R₂、R₃、R₄、R₆、R₇およびR₈が上記で定義されている(
III)を得ることによるか、または C)

【化７】 塩基性条件(例えば、N,N-ジメチルホルムアミドまたはメチルエチルケトン中
のK₂CO₃)下、またはミツノブの条件(Oyo Mitsunobu, Synthesis, (1981) 1-28)
下でアミン(I)と置換オキサリルアミド(II)を反応させてWがOH、OSO₂Meまたはハ
ロであり、n、m、X、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₇およびR₈が上記で定義されている(
III)を得ることによる、 式Iの化合物の製造方法。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００３

【補正方法】変更

【補正の内容】

【０００３】 PTPアーゼは代謝、成長、増殖、および分化に関与する基本的な細胞のシグナ
ル伝達機構の細胞内調節(modulation and regulation)に主要な役割を果たすこ
とが分かっている(Hunter, Phil. Trans. R. Soc. Lond. B 353: 583-605 (1998
); Chan et al., Annu. Rev. Immunol. 12: 555-592 (1994); Zhang, Curr. Top
. Cell. Reg. 35: 21-68 (1997); Matozaki and Kasuga, Cell. Signal. 8: 113
-19 (1996); Flint et al., The EMBO J. 12: 1937-46 (1993); Fischer et al.
, Science 253:401-6 (1991))。チロシンホスファターゼの過剰発現または活性
の変更はまた、種々の疾病の症状および進行の一因となり得る(Wiener, et al.,
J. Natl. cancer Inst. 86: 372-8 (1994); Hunter and Cooper, Ann. Rev. Bi
ochem, 54: 897-930 (1985))。さらに、これらのPTPアーゼの阻害はI型およびII
型糖尿病、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨粗鬆症ならびに種々の形態の
癌など、ある種の疾病を治療する助けとなり得ることを示唆する証拠が増えつつ
ある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4439 Ａ６１Ｋ 31/4439 31/4709 31/4709 31/517 31/517 31/536 31/536 Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 3/10 3/10 5/02 5/02 5/06 5/06 17/06 17/06 19/10 19/10 25/18 25/18 25/28 25/28 31/00 31/00 35/00 35/00 37/02 37/02 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 アンデルセン、ヘンリーク・スーネ デンマーク国、ディーケー − 2800 リ ングビー、グスタフ・アドルフスベイ ２ (72)発明者 ハンセン、トーマス・クルーセ デンマーク国、ディーケー − 2730 ヘ ルレフ、ティベバンゲン 78 (72)発明者 ラウ、イェスパー デンマーク国、ディーケー − 3520 フ ァールム、ディベダルスベイ 27 (72)発明者 モラー、ニエルス・ペーテル・フンダール デンマーク国、ディーケー − 2100 コ ペンハーゲン・オー、ミッテルモレン ４，３ (72)発明者 オルセン、オーレ・フビルステッド デンマーク国、ディーケー − 2700 ブ ロンスホイ、バケスコフベイ 38 (72)発明者 アクセ、フランク・アーバン アメリカ合衆国、カリフォルニア州 92027 エスコンディド、バーチ・アベニ ュー 1250 (72)発明者 ゲー、ユー アメリカ合衆国、カリフォルニア州 92129 サン・ディエゴ、ブリッケラ・ス トリート 12455 (72)発明者 ホルスワース、ダニエル・デイル アメリカ合衆国、カリフォルニア州 92129 サン・ディエゴ、チャボラ・ロー ド 9462 (72)発明者 ジョーンズ、トッド・ケビン アメリカ合衆国、カリフォルニア州 92075 ソラナ・ビーチ、マービュー・ド ライブ 546 (72)発明者 ジャッジ、ルーク・ミルバーン アメリカ合衆国、カリフォルニア州 92037 ラ・ジョラ、ボネアー・ウェイ 644 (72)発明者 リプカ、ウィリアム・チャールズ アメリカ合衆国、カリフォルニア州 92131 サン・ディエゴ、レッド・ロッ ク・ドライブ 10819 (72)発明者 シャピラ、バリー・ズビ アメリカ合衆国、カリフォルニア州 92037 ラ・ジョラ、ラ・ジョラ・コロ ナ・ドライブ 5925 (72)発明者 ウエダ、ロイ・テルユキ アメリカ合衆国、カリフォルニア州 92122 サン・ディエゴ、トスカーナ・ウ ェイ 5385、アパートメント 342 Ｆターム(参考） 4C071 AA01 BB01 CC01 CC21 DD13 EE13 FF06 GG03 GG05 HH17 HH28 JJ04 JJ05 JJ06 KK01 LL01 4C086 AA02 AA03 BA02 BC74 BC82 CB22 CB26 GA02 GA07 GA08 GA16 MA02 MA03 MA05 MA52 MA55 NA14 ZA16 ZA18 ZA70 ZA89 ZA97 ZB07 ZB13 ZB26 ZB31 ZC03 ZC20 ZC35

Claims (95)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式1 【化１】 ｛式中、 nは0、1または2であり； mは1または2であり； XはSまたはOであり； R₁は水素もしくはCOOR₃であるか、または以下の5員複素環からなる群より選択
   され； 【化２】 R₂は水素、C₁-C₆アルキル、ヒドロキシまたはNR₈R₉であり； R₃は水素、C₁-C₆アルキル、アリールC₁-C₆アルキル、C₁-C₆アルキルカルボニル
   オキシC₁-C₆アルキルまたはC₁-C₆アルキルカルボニルオキシアリールC₁-C₆アル
   キルであり； R₄、R₅およびR₆は独立に水素、トリハロメチル、C₁-C₆アルキル、アリール、
   アリールC₁-C₆アルキル、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、カルボキシC₁-C₆ア
   ルキル、C₁-C₆アルキルオキシ-カルボニル、アリールオキシカルボニル、アリー
   ルC₁-C₆アルキルオキシカルボニル、C₁-C₆アルキルオキシ、C₁-C₆アルキルオキ
   シC₁-C₆アルキル、アリールオキシ、アリールC₁-C₆アルキルオキシ、アリールC₁ -C₆アルキルオキシC₁-C₆アルキル、チオ、C₁-C₆アルキル-チオ、C₁-C₆アルキル
   チオC₁-C₆アルキル、アリールチオ、アリールC₁-C₆アルキルチオ、アリールC₁-C ₆ アルキルチオC₁-C₆アルキル、NR₈R₉、R₈R₉NC₁-C₆アルキル、C₁-C₆アルキルアミ
   ノC₁-C₆アルキル、アリールアミノC₁-C₆アルキル、アリールC₁-C₆アルキルアミ
   ノC₁-C₆アルキル、ジ(アリールC₁-C₆アルキル)アミノC₁-C₆アルキル、C₁-C₆アル
   キルカルボニル、C₁-C₆アルキルカルボニルC₁-C₆アルキル、アリールC₁-C₆アル
   キルカルボニル、アリールC₁-C₆アルキルカルボニルC₁-C₆アルキル、C₁-C₆アル
   キルカルボキシ、C₁-C₆アルキルカルボキシC₁-C₆アルキル、アリールカルボキシ
   、アリールカルボキシC₁-C₆アルキル、アリールC₁-C₆アルキルカルボキシ、アリ
   ールC₁-C₆アルキル-カルボキシC₁-C₆アルキル、C₁-C₆アルキルカルボニルアミノ
   、C₁-C₆アルキルカルボニルアミノC₁-C₆アルキル、カルボニルNR₈C₁-C₆アルキル
   COR₁₂、アリールC₁-C₆アルキルカルボニルアミノ、アリールC₁-C₆アルキル-カル
   ボニルアミノC₁-C₆アルキル、アリールカルボニルアミノC₁-C₆アルキル、CONR₈R ₉ 、またはC₁-C₆アルキル-CONR₈R₉であり、ここで、アルキルおよびアリール基は
   所望により定義の節で定義されたように置換されていてもよく、R₁₂はNR₈R₉、ま
   たはC₁-C₆アルキルNR₈R₉であり； R₇は水素、C₁-C₆アルキル、アリール、アリールC₁-C₆アルキル、C₁-C₆アルキ
   ルカルボニル、C₁-C₆アルキルオキソカルボニル、アリールカルボニル、アリー
   ルオキソカルボニル、アリールC₁-C₆アルキルカルボニル、アリールC₁-C₆アルキ
   ルオキソカルボニル、C₁-C₆アルキルカルボキシ、アリールC₁-C₆アルキルカルボ
   キシ、R₁₀R₁₁NカルボニルC₁-C₆アルキルであり、ここで、R₁₀およびR₁₁は独立に
   水素、C₁-C₆アルキル、アリール、アリールC₁-C₆アルキル、C₁-C₆アルキルカル
   ボニル、アリールカルボニル、アリールC₁-C₆アルキルカルボニル、C₁-C₆アルキ
   ルカルボキシまたはアリールC₁-C₆アルキルカルボキシから選択され、ここで、
   アルキルおよびアリール基は所望により定義の節で定義されたように置換されて
   いてもよく; R₈およびR₉は独立に水素、C₁-C₆アルキル、アリール、アリールC₁-C₆アルキル
   、C₁-C₆アルキルカルボニル、C₁-C₆アルキルオキソカルボニル、アリールカルボ
   ニル、アリールオキソカルボニル、アリールC₁-C₆アルキルカルボニル、アリー
   ルC₁-C₆アルキルオキソカルボニル、C₁-C₆アルキルカルボキシ、アリールC₁-C₆
   アルキルカルボキシ、R₁₀R₁₁NカルボニルC₁-C₆アルキルからなる群より選択され
   、ここで、アルキルおよびアリール基は所望により定義の節で定義されたように
   置換されていてもよく;または R₈およびR₉はそれらが結合している窒素と一緒になって、3ないし14個の炭素
   原子と、窒素、酸素または硫黄から選択される0ないし3個のさらなるヘテロ原子
   を含む飽和、部分飽和または芳香族単環、二環または三環構造を形成し、なお、
   この環構造は所望により少なくとも1つのC₁-C₆アルキル、アリール、アリールC₁ -C₆アルキル、ヒドロキシ、オキソ、C₁-C₆アルキルオキシ、アリールC₁-C₆アル
   キルオキシ、C₁-C₆アルキルオキシC₁-C₆アルキル、NR₁₀R₁₁またはC₁-C₆アルキル
   -アミノC₁-C₆アルキルで置換されていてもよく、ここで、R₁₀およびR₁₁は独立に
   水素、C₁-C₆アルキル、アリール、アリールC₁-C₆アルキル、C₁-C₆アルキルカル
   ボニル、アリールカルボニル、アリールC₁-C₆アルキルカルボニル、C₁-C₆アルキ
   ルカルボキシまたはアリールC₁-C₆アルキルカルボキシから選択され、ここで、
   アルキルおよびアリール基は所望により定義の節で定義されたように置換されて
   いてもよく；あるいは、 R₈および R₉は独立に飽和または部分飽和環式5、6または7員のアミン、イミド
   またはラクタムである｝ で示される化合物、またはその医薬上許容される酸もしくは塩基との塩、または
   そのいずれかの光学異性体もしくはラセミ混合物をはじめとする光学異性体混合
   物、またはいずれかの互変体、またはプロドラッグ。
2. 【請求項２】 式1 【化３】 ｛式中、 nは0、1または2であり； mは1または2であり； XはSまたはOであり； R₁は水素もしくはCOOR₃であるか、または以下の5員複素環からなる群より選択
   され； 【化４】 R₂は水素、C₁-C₆アルキル、ヒドロキシまたはNR₈R₉であり； R₃は水素、C₁-C₆アルキル、アリールC₁-C₆アルキル、C₁-C₆アルキルカルボニ
   ルオキシC₁-C₆アルキルまたはC₁-C₆アルキルカルボニルオキシアリールC₁-C₆ア
   ルキルであり； R₄、R₅およびR₆は独立に水素、トリハロメチル、C₁-C₆アルキル、アリール、
   アリールC₁-C₆アルキル、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、カルボキシC₁-C₆ア
   ルキル、C₁-C₆アルキルオキシ-カルボニル、アリールオキシカルボニル、アリー
   ルC₁-C₆アルキルオキシカルボニル、C₁-C₆アルキルオキシ、C₁-C₆アルキルオキ
   シC₁-C₆アルキル、アリールオキシ、アリールC₁-C₆アルキルオキシ、アリールC₁ -C₆アルキルオキシC₁-C₆アルキル、チオ、C₁-C₆アルキル-チオ、C₁-C₆アルキル
   チオC₁-C₆アルキル、アリールチオ、アリールC₁-C₆アルキルチオ、アリールC₁-C ₆ アルキルチオC₁-C₆アルキル、NR₈R₉、C₁-C₆アルキルアミノC₁-C₆アルキル、ア
   リールC₁-C₆アルキルアミノC₁-C₆アルキル、ジ(アリールC₁-C₆アルキル)アミノC ₁ -C₆アルキル、C₁-C₆アルキルカルボニル、C₁-C₆アルキルカルボニルC₁-C₆アル
   キル、アリールC₁-C₆アルキルカルボニル、アリールC₁-C₆アルキルカルボニルC₁ -C₆アルキル、C₁-C₆アルキル-カルボキシ、C₁-C₆アルキルカルボキシC₁-C₆アル
   キル、アリールカルボキシ、アリールカルボキシC₁-C₆アルキル、アリールC₁-C₆ アルキルカルボキシ、アリールC₁-C₆アルキルカルボキシC₁-C₆アルキル、C₁-C₆
   アルキルカルボニルアミノ、C₁-C₆アルキルカルボニルアミノC₁-C₆アルキル、カ
   ルボニルNR₈C₁-C₆アルキルCOR₁₂、アリールC₁-C₆アルキルカルボニルアミノ、ア
   リールC₁-C₆アルキルカルボニルアミノC₁-C₆アルキル、CONR₈R₉、またはC₁-C₆ア
   ルキル-CONR₈R₉であり、ここで、アルキルおよびアリール基は所望により置換さ
   れていてもよく、R₁₂はNR₈R₉、またはC₁-C₆アルキルNR₈R₉であり； R₇は水素、C₁-C₆アルキル、アリール、アリールC₁-C₆アルキル、C₁-C₆アルキ
   ルカルボニル、C₁-C₆アルキルオキソカルボニル、アリールカルボニル、アリー
   ルオキソカルボニル、アリールC₁-C₆アルキルカルボニル、アリールC₁-C₆アルキ
   ルオキソカルボニル、C₁-C₆アルキルカルボキシ、アリールC₁-C₆アルキルカルボ
   キシ、R₁₀R₁₁NカルボニルC₁-C₆アルキルであり、ここで、R₁₀およびR₁₁は独立に
   水素、C₁-C₆アルキル、アリール、アリールC₁-C₆アルキル、C₁-C₆アルキルカル
   ボニル、アリールカルボニル、アリールC₁-C₆アルキルカルボニル、C₁-C₆アルキ
   ルカルボキシまたはアリールC₁-C₆アルキルカルボキシであり、ここで、アルキ
   ルおよびアリール基は所望により置換されていてもよく; R₈およびR₉は独立に水素、C₁-C₆アルキル、アリール、アリールC₁-C₆アルキル
   、C₁-C₆アルキルカルボニル、C₁-C₆アルキルオキソカルボニル、アリールカルボ
   ニル、アリールオキソカルボニル、アリールC₁-C₆アルキルカルボニル、アリー
   ルC₁-C₆アルキルオキソカルボニル、C₁-C₆アルキルカルボキシ、アリールC₁-C₆
   アルキルカルボキシ、R₁₀R₁₁NカルボニルC₁-C₆アルキルからなる群より選択され
   、ここで、アルキルおよびアリール基は所望により置換されていてもよく;また
   は R₈およびR₉はそれらが結合している窒素と一緒になって、3ないし14個の炭素
   原子と、窒素、酸素または硫黄から選択される0ないし3個のさらなるヘテロ原子
   を含む飽和、部分飽和または芳香族単環、二環または三環構造を形成し、なお、
   この環構造は所望により少なくとも1つのC₁-C₆アルキル、アリール、アリールC₁ -C₆アルキル、ヒドロキシ、オキソ、C₁-C₆アルキルオキシ、アリールC₁-C₆アル
   キルオキシ、C₁-C₆アルキルオキシC₁-C₆アルキル、NR₁₀R₁₁またはC₁-C₆アルキル
   -アミノC₁-C₆アルキルで置換されていてもよく、ここで、R₁₀およびR₁₁は独立に
   水素、C₁-C₆アルキル、アリール、アリールC₁-C₆アルキル、C₁-C₆アルキルカル
   ボニル、アリールカルボニル、アリールC₁-C₆アルキルカルボニル、C₁-C₆アルキ
   ルカルボキシまたはアリールC₁-C₆アルキルカルボキシから選択され、ここで、
   アルキルおよびアリール基は所望により置換されていてもよく；あるいは、 R₈および R₉は独立に飽和または部分飽和環式5、6または7員のアミン、イミド
   またはラクタムである｝ で示される化合物、またはその医薬上許容される酸もしくは塩基との塩、または
   そのいずれかの光学異性体もしくはラセミ混合物をはじめとする光学異性体混合
   物、またはいずれかの互変体。
3. 【請求項３】 Xが硫黄である、請求項２に記載の化合物。
4. 【請求項４】 R₁がCOOR₃であり、R₂が水素である(ここで、R₃は上記のよう
   に定義される)、請求項３に記載の化合物。
5. 【請求項５】 nおよびmが1である、請求項４に記載の化合物。
6. 【請求項６】 R₅がC₁-C₆アルキルNR₈R₉である、請求項４または５に記載の
   化合物。
7. 【請求項７】 R₄およびR₅が水素である、請求項６に記載の化合物。
8. 【請求項８】 R₁が5-テトラゾリルであり、R₂が水素であり、R₅がC₁-C₆ア
   ルキルNR₈R₉である、請求項３に記載の化合物。
9. 【請求項９】 R₆がC₁-C₆アルキルNR₈R₉である、請求項４または５に記載の
   化合物。
10. 【請求項１０】 R₄およびR₅が水素である、請求項９に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 R₁が5-テトラゾリルであり、R₂が水素であり、R₆がC₁-C₆
    アルキルNR₈R₉である、請求項３に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 R₅およびR₆がC₁-C₆アルキルNR₈R₉である、請求項３に記載
    の化合物。
13. 【請求項１３】 R₁がCOOR₃であり、R₂が水素である(ここで、R₃は上記のよ
    うに定義される)、請求項１２に記載の化合物。
14. 【請求項１４】 nおよびmが1である、請求項１３に記載の化合物。
15. 【請求項１５】 R₁が5-テトラゾリルである、請求項１２に記載の化合物。
16. 【請求項１６】 R₈およびR₉がそれらが結合している窒素と一緒になって、
    8個の炭素原子を含む部分飽和二環構造を形成している(なお、この環構造は所望
    により2個のオキソ基で置換されていてもよい)、請求項６および７に記載の化合
    物。
17. 【請求項１７】 環構造がイソインドリルである、請求項１６に記載の化合
    物。
18. 【請求項１８】 R₇がC₁-C₆アルキルオキソカルボニルである、請求項１７
    に記載の化合物。
19. 【請求項１９】 R₈およびR₉がそれらが結合している窒素と一緒になって、
    8個の炭素原子を含む部分飽和二環構造を形成している(なお、この環構造は所望
    により2個のオキソ基で置換されていてもよい)、請求項９および１０に記載の化
    合物。
20. 【請求項２０】 環構造がイソインドリルである、請求項１９に記載の化合
    物。
21. 【請求項２１】 R₈およびR₉がそれらが結合している窒素と一緒になって、
    7個の炭素原子と1個の硫黄原子を含む部分飽和二環構造を形成している(なお、
    この環構造は所望により3個のオキソ基で置換されていてもよい)、請求項９およ
    び１０に記載の化合物。
22. 【請求項２２】 環構造が2,3-ジヒドロ-ベンゾ[d]イソチアゾリルである、
    請求項２１に記載の化合物。
23. 【請求項２３】 R₈およびR₉がそれらが結合している窒素と一緒になって、
    7個の炭素原子と1個の硫黄原子を含む部分飽和二環構造を形成している(なお、
    この環構造は所望により2個のオキソ基で置換されていてもよい)、請求項９およ
    び１０に記載の化合物。
24. 【請求項２４】 環構造が2,3-ジヒドロ-ベンゾ[d]イソチアゾリルである、
    請求項２１に記載の化合物。
25. 【請求項２５】 R₇がC₁-C₆アルキルオキソカルボニルである、請求項２０
    に記載の化合物。
26. 【請求項２６】 R₈およびR₉がそれらが結合している窒素と一緒になって、
    8個の炭素原子を含む部分飽和二環構造を形成している(なお、この環構造は所望
    により1個のオキソ基で置換されていてもよい)、請求項９および１０に記載の化
    合物。
27. 【請求項２７】 環構造が所望により置換イソインドリルであってもよい、
    請求項２２に記載の化合物。
28. 【請求項２８】 環構造が所望により置換1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソイン
    ドリルであってもよい、請求項２２に記載の化合物。
29. 【請求項２９】 R₇がC₁-C₆アルキルオキソカルボニルである、請求項２２
    に記載の化合物。
30. 【請求項３０】 R₅およびR₆がC₁-C₆アルキルNR₈R₉である、請求項４または
    ５に記載の化合物。
31. 【請求項３１】 Xが硫黄である、上記請求項のいずれか1項に記載の化合物
    。
32. 【請求項３２】 R₁がCOOR₃であり、R₂が水素である(ここで、R₃は上記のよ
    うに定義される)、上記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
33. 【請求項３３】 nおよびmが1である、上記請求項のいずれか1項に記載の化
    合物。
34. 【請求項３４】 R₅がC₁-C₆アルキルNR₈R₉である、上記請求項のいずれか1
    項に記載の化合物。
35. 【請求項３５】 R₄およびR₆が水素である、上記請求項のいずれか1項に記
    載の化合物。
36. 【請求項３６】 R₁が5-テトラゾリルであり、R₂が水素であり、R₅がC₁-C₆
    アルキルNR₈R₉である、上記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
37. 【請求項３７】 R₆がC₁-C₆アルキルNR₈R₉である、上記請求項のいずれか1
    項に記載の化合物。
38. 【請求項３８】 R₄およびR₅が水素である、上記請求項のいずれか1項に記
    載の化合物。
39. 【請求項３９】 R₁が5-テトラゾリルであり、R₂が水素であり、R₅がC₁-C₆
    アルキルNR₈R₉である、上記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
40. 【請求項４０】 R₅およびR₆がC₁-C₆アルキルNR₈R₉である、上記請求項のい
    ずれか1項に記載の化合物。
41. 【請求項４１】 R₁がCOOR₃であり、R₂が水素である(ここで、R₃は上記のよ
    うに定義される)、上記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
42. 【請求項４２】 nおよびmが1である、上記請求項のいずれか1項に記載の化
    合物。
43. 【請求項４３】 R₁が5-テトラゾリルである、上記請求項のいずれか1項に
    記載の化合物。
44. 【請求項４４】 R₈およびR₉がそれらが結合している窒素と一緒になって、
    8個の炭素原子を含む部分飽和二環構造を形成している(なお、この環構造は所望
    により2個のオキソ基で置換されていてもよい)、上記請求項のいずれか1項に記
    載の化合物。
45. 【請求項４５】 環構造がイソインドリルである、上記請求項のいずれか1
    項に記載の化合物。
46. 【請求項４６】 R₇がC₁-C₆アルキルオキソカルボニルである、上記請求項
    のいずれか1項に記載の化合物。
47. 【請求項４７】 R₈およびR₉がそれらが結合している窒素と一緒になって、
    8個の炭素原子を含む部分飽和二環構造を形成している(なお、この環構造は所望
    により2個のオキソ基で置換されていてもよい)、上記請求項のいずれか1項に記
    載の化合物。
48. 【請求項４８】 環構造がイソインドリルである、上記請求項のいずれか1
    項に記載の化合物。
49. 【請求項４９】 R₈およびR₉がそれらが結合している窒素と一緒になって、
    7個の炭素原子と1個の硫黄原子を含む部分飽和二環構造を形成している(なお、
    この環構造は所望により3個のオキソ基で置換されていてもよい)、上記請求項の
    いずれか1項に記載の化合物。
50. 【請求項５０】 環構造が2,3-ジヒドロ-ベンゾ[d]イソチアゾリルである、
    上記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
51. 【請求項５１】 R₈およびR₉がそれらが結合している窒素と一緒になって、
    7個の炭素原子と1個の硫黄原子を含む部分飽和二環構造を形成している(なお、
    この環構造は所望により2個のオキソ基で置換されていてもよい)、上記請求項の
    いずれか1項に記載の化合物。
52. 【請求項５２】 環構造が2,3-ジヒドロ-ベンゾ[d]イソチアゾリルである、
    上記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
53. 【請求項５３】 R₇がC₁-C₆アルキルオキソカルボニルである、上記請求項
    のいずれか1項に記載の化合物。
54. 【請求項５４】 R₈およびR₉がそれらが結合している窒素と一緒になって、
    8個の炭素原子を含む部分飽和二環構造を形成している(なお、この環構造は所望
    により1個のオキソ基で置換されていてもよい)、上記請求項のいずれか1項に記
    載の化合物。
55. 【請求項５５】 環構造が所望により置換イソインドリルであってもよい、
    上記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
56. 【請求項５６】 環構造が所望により置換1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソイン
    ドリルであってもよい、上記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
57. 【請求項５７】 R₇がC₁-C₆アルキルオキソカルボニルである、上記請求項
    のいずれか1項に記載の化合物。
58. 【請求項５８】 R₅およびR₆がC₁-C₆アルキルNR₈R₉である、上記請求項のい
    ずれか1項に記載の化合物。
59. 【請求項５９】 R₅が、窒素原子と隣接する原子位で1または2個のオキソ基
    で置換され、また、所望によりヒドロキシ、C₁-C₆アルキルオキシ、アリールC₁-
    C₆アルキルオキシもしくはC₁-C₆アルキルカルボキシで置換されていてもよい1,3
    -ジヒドロ-イソインドールであり、R₇が水素、アルキル、アルキルオキシカルボ
    ニル、アリールアルキルまたはアリール(ここで、アリールは所望によりメトキ
    シで置換されていてもよい)である、上記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
    合物。
60. 【請求項６０】 R₅が1,1,3-トリオキソ-1,2-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イソチ
    アゾール-2-イルであり、R₇が水素またはアリールアルキルである、上記請求項
    のいずれか1項に記載の化合物。
61. 【請求項６１】 R₅またはR₆がアリールアミノアルキルであり、ここでアリ
    ールが1,1-ジオキソ-1,2-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イソチアゾール-2-イルである
    、上記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
62. 【請求項６２】 R₅またはR₆がアリールカルボニルアミノアルキルであり、
    ここでアリールがフェニル、インドール-3-イル、インドール-2-イル、1,2,3-ト
    リアゾール-4-イル、キノリン-4-イル、またはナフト-1-イルであり(なお、アリ
    ールは所望により置換されていてもよい)、R₇が水素または所望によりメトキシ
    で置換されていてもよいアリールアルキルである、上記請求項のいずれか1項に
    記載の化合物。
63. 【請求項６３】 R₅がアリールアルキルアミノアルキルであり、ここで、ア
    リールがフェニル、ジベンゾフラニル、ナフト-2-イル、またはインド-3-イルで
    あり(なお、アルキルおよびアリールは所望により置換されていてもよい)、R₇が
    水素または所望によりメトキシで置換されていてもよいアリールアルキルである
    、上記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
64. 【請求項６４】 R₆がアルキルNR₈R₉であり、ここで、R₈がアルキルカルボ
    ニルであり、R₉がアリールアルキルである(なお、アリールは所望により置換さ
    れていてもよい)、上記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
65. 【請求項６５】 5-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2-(オキサリ
    ル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3,6-ジカルボン酸6-
    エチルエステル； 5-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2-(オキサリ
    ル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸； (L)-5-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2-(オキ
    サリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸； 7-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2-(オキサリ
    ル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸； 5-(4-ヒドロキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)
    -2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カル
    ボン酸； 2-(オキサリル-アミノ)-5-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメ
    チル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸； 2-(オキサリル-アミノ)-7-(1,1,3-トリオキソ-1,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イ
    ソチアゾール-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-
    カルボン酸； 7-(1,1-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イソチアゾール-2-イルメチル)-
    2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カル
    ボン酸； 5-(7-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2-(
    オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン
    酸 から選択される請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその医薬上許容され
    る塩。
66. 【請求項６６】 5-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2-(オキサリ
    ル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3,6-ジカルボン酸-6
    -エチルエステル； 5-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2-(オキサリ
    ル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸； (S)-5-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2-(オキ
    サリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸； 7-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2-(オキサリ
    ル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸； 5-(4-ヒドロキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)
    -2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カル
    ボン酸； 2-(オキサリル-アミノ)-5-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメ
    チル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸； 5-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2-(
    オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン
    酸； 5-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-6-
    メチル-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-
    3-カルボン酸； 5-((1,1-ジオキソ-1H-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イルアミノ)-メチル)-2-(
    オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン
    酸； 7-((1,1-ジオキソ-1H-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イルアミノ)-メチル)-2-(
    オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン
    酸； 5-(7-メトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2-(オ
    キサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸
    ； 5-(7-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2-(
    オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン
    酸； 5-(7-ベンジルオキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)
    -2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カル
    ボン酸； 5-(7-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-6-(
    4-メトキシ-ベンジル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2
    ,3-c]ピリジン-3-カルボン酸； 5-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-6-(4-メトキ
    シ-ベンジル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピ
    リジン-3-カルボン酸； 7-(7-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2-(
    オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン
    酸； 7-(7-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-6-(
    4-メトキシ-ベンジル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2
    ,3-c]ピリジン-3-カルボン酸； 7-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-6-(4-メトキ
    シ-ベンジル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピ
    リジン-3-カルボン酸； 5-(S)-(7-メトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2
    -(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボ
    ン酸； 5-(R)-(7-メトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2
    -(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボ
    ン酸； 5-(4-ベンジルオキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメ
    チル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3
    -カルボン酸； 5-(6-メトキシ-4-メトキシカルボニル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドー
    ル-2-イルメチル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c
    ]ピリジン-3-カルボン酸； 2-(オキサリル-アミノ)-5-(1,1,3-トリオキソ-1,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イ
    ソチアゾール-2-イルメチル)-4,7-ジヒドロ5H-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボ
    ン酸； 2-(オキサリル-アミノ)-7-(1,1,3-トリオキソ-1,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イ
    ソチアゾール-2-イルメチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カル
    ボン酸； 7-カルバモイル-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c
    ]ピリジン-3-カルボン酸； 2-(オキサリル-アミノ)-5-(2-オキソ-テトラヒドロ-チオフェン-3-イルカルバ
    モイル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸； 2-(オキサリル-アミノ)-5-フェニルカルバモイル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエ
    ノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸； 2-(オキサリル-アミノ)-7-フェニルカルバモイル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエ
    ノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸 から選択される請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその医薬上許容され
    る塩。
67. 【請求項６７】 5-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2-(オキサリ
    ル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3,6-ジカルボン酸6-
    エチルエステル； 5-(1,3ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2-(オキサリル
    -アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸； 5-(S)-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2-(オキ
    サリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸； 7-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2-(オキサリ
    ル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸； 5-(4-ヒドロキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)
    -2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カル
    ボン酸； 7-(4-ヒドロキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)
    -2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カル
    ボン酸； 2-(オキサリル-アミノ)-5-(S)-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イ
    ルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸； 5-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2-(
    オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン
    酸； 5-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-6-
    メチル-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-
    3-カルボン酸； 5-((1,1-ジオキソ-1H-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イルアミノ)メチル)-2-(オ
    キサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸
    ； 7-((1,1-ジオキソ-1H-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イルアミノ)メチル)-2-(オ
    キサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸
    ； 5-(7-メトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2-(オ
    キサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸
    ； 5-(7-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2-(
    オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン
    酸； 5-(7-ベンジルオキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)
    -2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カル
    ボン酸； 5-(7-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-6-(
    4-メトキシ-ベンジル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2
    ,3-c]ピリジン-3-カルボン酸； 5-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-6-(4-メトキ
    シ-ベンジル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピ
    リジン-3-カルボン酸； 7-(7-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2-(
    オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン
    酸； 7-(7-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-6-(
    4メトキシ-ベンジル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,
    3-c]ピリジン-3-カルボン酸； 7-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-6-(4-メトキ
    シ-ベンジル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピ
    リジン-3-カルボン酸； 7-(((5-ベンジルオキシ-1H-インドール-2-カルボニル)アミノ)メチル)-6-(4-
    メトキシ-ベンジル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3
    -c]ピリジン-3-カルボン酸； 7-(((6-ブロモ-2-p-トリル-キノリン-4-カルボニル)アミノ)メチル)-6-(4-メ
    トキシ-ベンジル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c
    ]ピリジン-3-カルボン酸； 6-(4-メトキシ-ベンジル)-7-(((5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾー
    ル-4-カルボニル)アミノ)メチル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒド
    ロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸； 7-(((1H-インドール-3-カルボニル)アミノ)メチル)-6-(4-メトキシ-ベンジル)
    -2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カル
    ボン酸； 7-((4-エトキシ-2-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)メチル)-6-(4-メトキシ-ベ
    ンジル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン
    -3-カルボン酸； 7-((4-ベンゾイルアミノ-ベンゾイルアミノ)メチル)-6-(4-メトキシ-ベンジル
    )-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カ
    ルボン酸； 7-(((ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ)メチル)-6-(4-メトキシ-ベンジル)-2
    -(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボ
    ン酸； 7-(((1H-インドール-2-カルボニル)アミノ)メチル)-6-(4-メトキシ-ベンジル)
    -2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カル
    ボン酸； 7-((3-ビフェニル-4-イル-アクリロイルアミノ)メチル)-6-(4-メトキシ-ベン
    ジル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3
    -カルボン酸； 6-(4-メトキシ-ベンジル)-7-(((5-メトキシ-1H-インドール-2-カルボニル)ア
    ミノ)メチル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピ
    リジン-3-カルボン酸； 7-((4-ベンジル-ベンゾイルアミノ)メチル)-6-(4-メトキシ-ベンジル)-2-(オ
    キサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸
    ； 6-(4-メトキシ-ベンジル)-7-(((ナフタレン-1-カルボニル)アミノ)メチル)-2-
    (オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボ
    ン酸； 6-(4-メトキシ-ベンジル)-5-((2-ナフタレン-2-イル-エチルアミノ)メチル)-2
    -(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボ
    ン酸； 5-((2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-アセチルアミノ)メチル)-2-(オキサ
    リル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸； 5-((2-ジベンゾフラン-2-イル-エチル) アミノ)メチル)-6-(4-メトキシ-ベン
    ジル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3
    -カルボン酸； 6-(4-メトキシ-ベンジル)-5-((2-(5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イ
    ル)-アセチルアミノ)メチル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チ
    エノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸； 5-((2-(1H-インドール-3-イル)-2-オキソ-アセチルアミノ)メチル)-2-(オキサ
    リル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸； 5-(R)-(7-メトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2
    -(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボ
    ン酸； 5-(S)-(7-メトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2
    -(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボ
    ン酸； 5-(S)-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)
    -2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カル
    ボン酸； 2-(S)-(オキサリル-アミノ)-5-((4-フェノキシ-ベンジルアミノ)メチル)-4,5,
    6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸； 5-(S)-((4-アセチルアミノ-ベンジルアミノ)メチル)-2-(オキサリル-アミノ)-
    4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸； 7-(S)-((アセチル-(4-フェノキシ-ベンジル)アミノ)メチル)-2-(オキサリル-
    アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸； 7-(S)-((アセチル-ベンジル-アミノ)メチル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7
    -テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸； 5-(S)-((1,1-ジオキソ-1H-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イルアミノ)メチル)-2
    -(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボ
    ン酸； 5-(4-ベンジルオキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメ
    チル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3
    -カルボン酸； 5-(6-メトキシ-4-メトキシカルボニル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドー
    ル-2-イルメチル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c
    ]ピリジン-3-カルボン酸； 2-(オキサリル-アミノ)-5-(1,1,3-トリオキソ-1,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イ
    ソチアゾール-2-イルメチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カル
    ボン酸； 2-(オキサリル-アミノ)-7-(1,1,3-トリオキソ-1,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イ
    ソチアゾール-2-イルメチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カル
    ボン酸； 7-(R)-カルバモイル-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2
    ,3-c]ピリジン-3-カルボン酸； 2-(オキサリル-アミノ)-5-(S)-(2-オキソ-テトラヒドロ-チオフェン-3-イルカ
    ルバモイル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸； 2-(オキサリル-アミノ)-5-(S)-フェニルカルバモイル-4,5,6,7-テトラヒドロ-
    チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸； 2-(オキサリル-アミノ)-7-(R)-フェニルカルバモイル-4,5,6,7-テトラヒドロ-
    チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸； 5-(R),7-(R)-ビス-ベンジルオキシメチル-2-(オキサリル-アミノ)-4,5,6,7-テ
    トラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸； 6-ベンジル-2-(オキサリル-アミノ)-5-(1,1,3-トリオキソ-1,3-ジヒドロ-1,6-
    ベンゾ[d]イソチアゾール-2-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]
    ピリジン-3-カルボン酸 から選択される請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその医薬上許容され
    る酸もしくは塩基との塩、またはそのいずれかの光学異性体もしくはラセミ混合
    物をはじめとする光学異性体混合物、またはいずれかの互変体、またはプロドラ
    ッグ。
68. 【請求項６８】 タンパク質チロシンホスファターゼの阻害剤として働く、
    上記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
69. 【請求項６９】 請求項１ないし６７のいずれか1項に記載の化合物、また
    は医薬上許容される酸もしくは塩基とのその医薬上許容される塩、またはいずれ
    かの光学異性体もしくはラセミ混合物をはじめとする光学異性体混合物、または
    いずれかの互変体を、医薬上許容される1以上の担体または賦形剤とともに含ん
    でなる医薬組成物。
70. 【請求項７０】 請求項１ないし６７のいずれか1項に記載の化合物、また
    は医薬上許容される酸もしくは塩基とのその医薬上許容される塩、またはいずれ
    かの光学異性体もしくはラセミ混合物をはじめとする光学異性体混合物、または
    いずれかの互変体を、医薬上許容される1以上の担体または賦形剤とともに含ん
    でなる、I型糖尿病、II型糖尿病、グルコース耐性障害、インスリン耐性または
    肥満症の治療に好適な医薬組成物。
71. 【請求項７１】 請求項１ないし６７のいずれか1項に記載の化合物、また
    は医薬上許容される酸もしくは塩基とのその医薬上許容される塩、またはいずれ
    かの光学異性体もしくはラセミ混合物をはじめとする光学異性体混合物、または
    いずれかの互変体を、医薬上許容される1以上の担体または賦形剤とともに含ん
    でなる、自己免疫をはじめとする免疫不全、凝集系の不全を伴う疾患、アレルギ
    ー性疾患、骨粗鬆症、癌および乾癬をはじめとする増殖性疾患、成長ホルモンの
    合成または作用の低下または増強を伴う疾患、成長ホルモンの放出または成長ホ
    ルモンに対する応答を調節するホルモンまたはサイトカインの合成の低下または
    増強を伴う疾患、アルツハイマー病および精神***病をはじめとする脳の疾患、
    および感染症の治療に好適な医薬組成物。
72. 【請求項７２】 経口投与単位または非経口投与単位の形態の、請求項６９
    、７０または７１に記載の医薬組成物。
73. 【請求項７３】 該化合物が約0.05ないし1000mg、好ましくは約0.1ないし5
    00mgの範囲、特には50ないし200mg/日の範囲の用量として投与される、請求項６
    ９、７０または７１に記載の医薬組成物。
74. 【請求項７４】 治療用の、請求項１ないし６７のいずれか1項に記載の化
    合物、または医薬上許容される酸もしくは塩基とのその医薬上許容される塩、ま
    たはいずれかの光学異性体もしくはラセミ混合物をはじめとする光学異性体混合
    物、またはいずれかの互変体。
75. 【請求項７５】 I型糖尿病、II型糖尿病、グルコース耐性障害、インスリ
    ン耐性または肥満症の治療または予防における処置用の、請求項１ないし６７の
    いずれか1項に記載の化合物、または医薬上許容される酸もしくは塩基とのその
    医薬上許容される塩、またはいずれかの光学異性体もしくはラセミ混合物をはじ
    めとする光学異性体混合物、またはいずれかの互変体。
76. 【請求項７６】 自己免疫をはじめとする免疫不全、凝集系の不全を伴う疾
    患、アレルギー性疾患、骨粗鬆症、癌および乾癬をはじめとする増殖性疾患、成
    長ホルモンの合成または作用の低下または増強を伴う疾患、成長ホルモンの放出
    または成長ホルモンに対する応答を調節するホルモンまたはサイトカインの合成
    の低下または増強を伴う疾患、アルツハイマー病および精神***病をはじめとす
    る脳の疾患、および感染症の治療または予防における処置用の、請求項１ないし
    ６７のいずれか1項に記載の化合物、または医薬上許容される酸もしくは塩基と
    のその医薬上許容される塩、またはいずれかの光学異性体もしくはラセミ混合物
    をはじめとする光学異性体混合物、またはいずれかの互変体。
77. 【請求項７７】 請求項１ないし６７のいずれか1項に記載の化合物、また
    は医薬上許容される酸もしくは塩基とのその医薬上許容される塩、またはいずれ
    かの光学異性体もしくはラセミ混合物をはじめとする光学異性体混合物、または
    いずれかの互変体の薬剤としての使用。
78. 【請求項７８】 薬剤を製造するための、請求項１ないし６７のいずれか1
    項に記載の化合物使用。
79. 【請求項７９】 I型糖尿病、II型糖尿病、グルコース耐性障害、インスリ
    ン耐性または肥満症の治療または予防に好適な薬剤の製造のための、請求項１な
    いし６７のいずれか1項に記載の化合物、または医薬上許容される酸もしくは塩
    基とのその医薬上許容される塩、またはいずれかの光学異性体もしくはラセミ混
    合物をはじめとする光学異性体混合物、またはいずれかの互変体の使用。
80. 【請求項８０】 自己免疫をはじめとする免疫不全、凝集系の不全を伴う疾
    患、アレルギー性疾患、骨粗鬆症、癌および乾癬をはじめとする増殖性疾患、成
    長ホルモンの合成または作用の低下または増強を伴う疾患、成長ホルモンの放出
    または成長ホルモンに対する応答を調節するホルモンまたはサイトカインの合成
    の低下または増強を伴う疾患、アルツハイマー病および精神***病をはじめとす
    る脳の疾患、および感染症の治療または予防に好適な薬剤の製造のための、請求
    項１ないし６７のいずれか1項に記載の化合物、または医薬上許容される酸もし
    くは塩基とのその医薬上許容される塩、またはいずれかの光学異性体もしくはラ
    セミ混合物をはじめとする光学異性体混合物、またはいずれかの互変体の使用。
81. 【請求項８１】 被験体に対して有効量の請求項１ないし６７のいずれか1
    項に記載の化合物をそれを必要とする被験体に投与することを含んでなる、I型
    糖尿病、II型糖尿病、グルコース耐性障害、インスリン耐性または肥満症の治療
    方法。
82. 【請求項８２】 被験体に対して有効量の請求項１ないし６７のいずれか1
    項に記載の化合物をそれを必要とする被験体に投与することを含んでなる、自己
    免疫をはじめとする免疫不全、凝集系の不全を伴う疾患、アレルギー性疾患、骨
    粗鬆症、癌および乾癬をはじめとする増殖性疾患、成長ホルモンの合成または作
    用の低下または増強を伴う疾患、成長ホルモンの放出または成長ホルモンに対す
    る応答を調節するホルモンまたはサイトカインの合成の低下または増強を伴う疾
    患、アルツハイマー病および精神***病をはじめとする脳の疾患、および感染症
    の治療方法。
83. 【請求項８３】 請求項１ないし６７のいずれか1項に記載の化合物または
    その医薬上許容される塩を生薬投与形とすることを含んでなる、特にI型糖尿病
    、II型糖尿病、グルコース耐性障害、インスリン耐性または肥満症の治療または
    予防に用いる薬剤の製造方法。
84. 【請求項８４】 請求項１ないし６７のいずれか1項に記載の化合物または
    その医薬上許容される塩を生薬投与形とすることを含んでなる、特に自己免疫を
    はじめとする免疫不全、凝集系の不全を伴う疾患、アレルギー性疾患、骨粗鬆症
    、癌および乾癬をはじめとする増殖性疾患、成長ホルモンの合成または作用の低
    下または増強を伴う疾患、成長ホルモンの放出または成長ホルモンに対する応答
    を調節するホルモンまたはサイトカインの合成の低下または増強を伴う疾患、ア
    ルツハイマー病および精神***病をはじめとする脳の疾患、および感染症の治療
    または予防に用いる薬剤の製造方法。
85. 【請求項８５】 本明細書に記載のいずれかの新規な特徴または特徴の組合
    せ。
86. 【請求項８６】 A) 【化５】 a)NCCH₂COOR₃、硫黄、モルホリン、またはトリエチルアミン、エタノール；b)
    R₃OCOCOイミダゾール、テトラヒドロフラン；c)25%トリフルオロ酢酸/ジクロロ
    メタン(なお、n、m、X、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆およびR₇は上記で定義されてい
    る)、または B) 【化６】 塩基性条件(例えば、N,N-ジメチルホルムアミドまたはメチルエチルケトン中
    のK₂CO₃)下、またはミツノブの条件(Oyo Mitsunobu, Synthesis, (1981) 1-28)
    下でアミン(I)と置換オキサリルアミド(II)を反応させてWがOH、OSO₂Meまたはハ
    ロであり、n、m、X、R₁、R₂、R₃、R₄、R₆、R₇およびR₈が上記で定義されている(
    III)を得ることによるか、または C) 【化７】 塩基性条件(例えば、N,N-ジメチルホルムアミドまたはメチルエチルケトン中
    のK₂CO₃)下、またはミツノブの条件(Oyo Mitsunobu, Synthesis, (1981) 1-28)
    下でアミン(I)と置換オキサリルアミド(II)を反応させてWがOH、OSO₂Meまたはハ
    ロであり、n、m、X、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₇およびR₈が上記で定義されている(
    III)を得ることによる、 式Iの化合物の製造方法。
87. 【請求項８７】 請求項１ないし６７のいずれか1項に記載の化合物、また
    は医薬上許容される酸もしくは塩基とのその医薬上許容される塩、またはいずれ
    かの光学異性体もしくはラセミ混合物をはじめとする光学異性体混合物、または
    いずれかの互変体を、1以上の医薬上許容される担体または賦形剤、およびチア
    ゾリジンジオン、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシ
    グリタゾン、5-[[4-[3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2-キナゾリニル]メトキ
    シ]フェニル-メチル]チアゾリジン-2,4-ジオンまたはその医薬上許容される塩、
    好ましくはカリウム塩、または(-)3-[4-[2-フェノキサジン-10-イル]エトキシ]
    フェニル]-2-エトキシプロパノン酸もしくはその医薬上許容される塩、好ましく
    はアルギニン塩などのインスリン増感剤を含んでなる、I型糖尿病、II型糖尿病
    、グルコース耐性障害、インスリン耐性または肥満症の治療に好適な医薬組成物
    。
88. 【請求項８８】 I型糖尿病、II型糖尿病、グルコース耐性障害、インスリ
    ン耐性または肥満症の治療または予防に好適な薬剤の製造のための、請求項１な
    いし６７のいずれか1項に記載の化合物、または医薬上許容される酸もしくは塩
    基とのその医薬上許容される塩、またはいずれかの光学異性体もしくはラセミ混
    合物をはじめとする光学異性体混合物、またはいずれかの互変体、およびチアゾ
    リジンジオン、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグ
    リタゾン、5-[[4-[3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2-キナゾリニル]メトキシ]
    フェニル-メチル]チアゾリジン-2,4-ジオンまたはその医薬上許容される塩、好
    ましくはカリウム塩、または(-)3-[4-[2-フェノキサジン-10-イル]エトキシ]フ
    ェニル]-2-エトキシプロパノン酸もしくはその医薬上許容される塩、好ましくは
    アルギニン塩などのインスリン増感剤の使用。
89. 【請求項８９】 被験体に対して有効量の請求項１ないし６７のいずれか1
    項に記載の化合物、およびチアゾリジンジオン、例えばトログリタゾン、シグリ
    タゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、5-[[4-[3-メチル-4-オキソ-3,4-ジ
    ヒドロ-2-キナゾリニル]メトキシ]フェニル-メチル]チアゾリジン-2,4-ジオンま
    たはその医薬上許容される塩、好ましくはカリウム塩、または(-)3-[4-[2-フェ
    ノキサジン-10-イル]エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパノン酸もしくはその
    医薬上許容される塩、好ましくはアルギニン塩などのインスリン増感剤を、それ
    を必要とする被験体に投与することを含んでなる、I型糖尿病、II型糖尿病、グ
    ルコース耐性障害、インスリン耐性または肥満症の治療方法。
90. 【請求項９０】 請求項１ないし６７のいずれか1項に記載の化合物、また
    は医薬上許容される酸もしくは塩基とのその医薬上許容される塩、またはいずれ
    かの光学異性体もしくはラセミ混合物をはじめとする光学異性体混合物、または
    いずれかの互変体を、1以上の医薬上許容される担体または賦形剤およびレパグ
    リニドなどのβ細胞からのインスリン放出を刺激する薬剤とともに含んでなる、
    I型糖尿病、II型糖尿病、グルコース耐性障害、インスリン耐性または肥満症の
    治療の好適な医薬組成物。
91. 【請求項９１】 I型糖尿病、II型糖尿病、グルコース耐性障害、インスリ
    ン耐性または肥満症の治療または予防に好適な薬剤の製造のための、請求項１な
    いし６７のいずれか1項に記載の化合物、または医薬上許容される酸もしくは塩
    基とのその医薬上許容される塩、またはいずれかの光学異性体もしくはラセミ混
    合物をはじめとする光学異性体混合物、またはいずれかの互変体、およびレパグ
    リニドなどのβ細胞からのインスリン放出を刺激する薬剤の使用。
92. 【請求項９２】 被験体に対して有効量の請求項１ないし６７のいずれか1
    項に記載の化合物およびレパグリニドなどのβ細胞からのインスリン放出を刺激
    する薬剤を、それを必要とする被験体に投与することを含んでなる、I型糖尿病
    、II型糖尿病、グルコース耐性障害、インスリン耐性または肥満症の治療方法。
93. 【請求項９３】 請求項１ないし６７のいずれか1項に記載の化合物、また
    は医薬上許容される酸もしくは塩基とのその医薬上許容される塩、またはいずれ
    かの光学異性体もしくはラセミ混合物をはじめとする光学異性体混合物、または
    いずれかの互変体を、1以上の医薬上許容される担体または賦形剤およびオルリ
    スタットなどの抗糖尿病薬を含んでなる、I型糖尿病、II型糖尿病、グルコース
    耐性障害、インスリン耐性または肥満症の治療に好適な医薬組成物。
94. 【請求項９４】 I型糖尿病、II型糖尿病、グルコース耐性障害、インスリ
    ン耐性または肥満症の治療または予防に好適な薬剤の製造のための、請求項１な
    いし６７のいずれか1項に記載の化合物、または医薬上許容される酸もしくは塩
    基とのその医薬上許容される塩、またはいずれかの光学異性体もしくはラセミ混
    合物をはじめとする光学異性体混合物、またはいずれかの互変体、およびオルリ
    スタットなどの抗糖尿病薬の使用。
95. 【請求項９５】 被験体に対して有効量の請求項１ないし６７のいずれか1
    項に記載の化合物およびオルリスタットなどの抗糖尿病薬を、それを必要とする
    被験体に投与することを含んでなる、I型糖尿病、II型糖尿病、グルコース耐性
    障害、インスリン耐性または肥満症の治療方法。