JP2020537671A - ピリミジンTBK/IKKεインヒビター化合物およびそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年10月17日に出願された米国仮出願62/573,251の利益を主張するものである。先述の出願の内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、免疫学的障害を処置するのに使用され得るTBKとIKKεとの二重(dual)インヒビターとしての式(I)で表される化合物、TBKおよび/またはIKKεインヒビター、ならびにがん、およびTBKおよび/またはIKKε過剰発現に関する他の疾患(リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、またはループス腎炎を包含する)の処置におけるそれらの使用を提供する。
タンパク質キナーゼは、代謝、細胞増殖、細胞分化、および細胞生存を包含するほぼ全ての細胞プロセスを調節するため、それらは様々な病状に対する治療的介入のための格好の標的である。例えば、タンパク質キナーゼが中心的役割を果たす細胞周期制御および血管新生は、多数の病的状態(これらに限定されないが、がん、炎症性疾患、正常でない血管新生およびこれに関する疾患、アテローム性動脈硬化、黄斑変性症、糖尿病、肥満、ならびに疼痛など)に関連する細胞プロセスである。
一側面において、本発明は、式(I):
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物、塩、水和物、もしくは立体異性体を提供する。
1. 本発明の化合物の一般記載
ある側面において、本発明は、TBKとIKKεとの二重インヒビターを提供する。いくつかの態様において、かかる化合物は、本明細書に記載の式で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩を包含するが、ここで各異型(variable)は、本明細書に定義され、かつ記載されるとおりである。
本発明の化合物は、上に一般に記載されるものを包含し、本明細書に開示のクラス、サブクラス、および種によってさらに説明される。本明細書に使用されるとき、以下の定義が、そのように指し示されない限り、適用されるものとする。本発明の目的上、化学元素は、Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Edの周期表に従って同定される。加えて、有機化学の一般原則は、“Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999、および“March’s Advanced Organic Chemistry”, 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001に記載されており、これらの内容の全体は参照により本明細書に組み込まれる。
との両方を包含する。
は、少なくとも
を指す;および
は、少なくとも
を指す)から、明示的または黙示的のいずれかの1個以上の水素に適用される。そのように指し示されない限り、「任意に置換されていてもよい」基は、その基の置換可能な各位置にて好適な置換基を有し、いずれか所定の構造体中1より多くの位置が、特定の基から選択される1より多くの置換基で置換されているとき、その置換基は、どの位置でも同じかまたは異なるかのいずれかである。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。用語「安定な(した)」は、本明細書に使用されるとき、本明細書に開示される1以上の目的のためにそれらの生成、検出、ある態様においてそれらの回収、精製、および使用を可能にする状態に供されたときに実質的に変わらない化合物を指す。
−F、−Cl、−Br、−I、重水素、
−OH、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、チオオキソ、
−NO2、−CN、CF3、N3、
−NH2、保護されたアミノ、−NHアルキル、−NHアルケニル、−NHアルキニル、−NHシクロアルキル、−NH−アリール、−NH−ヘテロアリール、−NH−ヘテロ環式、−ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、
−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−アルキニル、−O−シクロアルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−O−ヘテロ環式、
−C(O)−アルキル、−C(O)−アルケニル、−C(O)−アルキニル、−C(O)−カルボシクリル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロアリール、−C(O)−ヘテロシクリル、
−CONH2、−CONH−アルキル、−CONH−アルケニル、−CONH−アルキニル、−CONH−カルボシクリル、−CONH−アリール、−CONH−ヘテロアリール、−CONH−ヘテロシクリル、
−OCO2−アルキル、−OCO2−アルケニル、−OCO2−アルキニル、−OCO2−カルボシクリル、−OCO2−アリール、−OCO2−ヘテロアリール、−OCO2−ヘテロシクリル、−OCONH2、−OCONH−アルキル、−OCONH−アルケニル、−OCONH−アルキニル、−OCONH−カルボシクリル、−OCONH−アリール、−OCONH−ヘテロアリール、−OCONH−ヘテロシクリル、
−NHC(O)−アルキル、−NHC(O)−アルケニル、−NHC(O)−アルキニル、−NHC(O)−カルボシクリル、−NHC(O)−アリール、−NHC(O)−ヘテロアリール、−NHC(O)−ヘテロシクリル、−NHCO2−アルキル、−NHCO2−アルケニル、−NHCO2−アルキニル、−NHCO2−カルボシクリル、−NHCO2−アリール、−NHCO2−ヘテロアリール、−NHCO2−ヘテロシクリル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH−アルキル、−NHC(O)NH−アルケニル、−NHC(O)NH−アルケニル、−NHC(O)NH−カルボシクリル、−NHC(O)NH−アリール、−NHC(O)NH−ヘテロアリール、−NHC(O)NH−ヘテロシクリル、NHC(S)NH2、−NHC(S)NH−アルキル、−NHC(S)NH−アルケニル、−NHC(S)NH−アルキニル、−NHC(S)NH−カルボシクリル、−NHC(S)NH−アリール、−NHC(S)NH−ヘテロアリール、−NHC(S)NH−ヘテロシクリル、−NHC(NH)NH2、−NHC(NH)NH−アルキル、−NHC(NH)NH−アルケニル、−NHC(NH)NH−アルケニル、−NHC(NH)NH−カルボシクリル、−NHC(NH)NH−アリール、−NHC(NH)NH−ヘテロアリール、−NHC(NH)NH−ヘテロシクリル、−NHC(NH)−アルキル、−NHC(NH)−アルケニル、−NHC(NH)−アルケニル、−NHC(NH)−カルボシクリル、−NHC(NH)−アリール、−NHC(NH)−ヘテロアリール、−NHC(NH)−ヘテロシクリル、
−C(NH)NH−アルキル、−C(NH)NH−アルケニル、−C(NH)NH−アルキニル、−C(NH)NH−カルボシクリル、−C(NH)NH−アリール、−C(NH)NH−ヘテロアリール、−C(NH)NH−ヘテロシクリル、
−S(O)−アルキル、−S(O)−アルケニル、−S(O)−アルキニル、−S(O)−カルボシクリル、−S(O)−アリール、−S(O)−ヘテロアリール、−S(O)−ヘテロシクリル−SO2NH2、−SO2NH−アルキル、−SO2NH−アルケニル、−SO2NH−アルキニル、−SO2NH−カルボシクリル、−SO2NH−アリール、−SO2NH−ヘテロアリール、−SO2NH−ヘテロシクリル、
−NHSO2−アルキル、−NHSO2−アルケニル、−NHSO2−アルキニル、−NHSO2−カルボシクリル、−NHSO2−アリール、−NHSO2−ヘテロアリール、−NHSO2−ヘテロシクリル、
−CH2NH2、−CH2SO2CH3、
−モノ−、ジ−、またはトリ−アルキルシリル、
−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−シクロアルキル、−炭素環式、−ヘテロ環式、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−SH、−S−アルキル、−S−アルケニル、−S−アルキニル、−S−カルボシクリル、−S−アリール、−S−ヘテロアリール、−S−ヘテロシクリル、またはメチルチオメチル。
一側面によると、本発明は、式I、
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物、塩、水和物、もしくは立体異性体を提供するが、式中:
R1は、水素、任意置換のC1〜6脂肪族、−OR、またはハロゲンである;
環Zは、フェニル、または1個、2個、もしくは3個の窒素を有する5〜6員ヘテロアリールである;
各R2は、独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、または−N(R)2である;
各R3は、独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、または−N(R)2である;
環Aは、フェニル、または1個、2個、もしくは3個の窒素を有する5〜6員ヘテロアリールである;
R4は、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、または−N(R)2である;
各R5は、独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、または−N(R)2である;
各Rは、独立して、水素、C1〜6脂肪族、C3〜10アリール、飽和のもしくは部分的に不飽和の3〜8員の炭素環式の環、1〜4個のヘテロ原子(独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される)を有する3〜7員のヘテロ環式の環、1〜4個のヘテロ原子(独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される)を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環;あるいは、1〜4個のヘテロ原子(独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される)を有する6〜12員のスピロ、縮合、もしくは架橋の、二環式の炭素環式またはヘテロ環式の環;これらの各々は、任意に置換されていてもよい;あるいは
同じ原子上の2個のR基は、これらが付着している原子と一緒になって、C3〜10アリール、飽和のもしくは部分的に不飽和の3〜8員の炭素環式の環、1〜4個のヘテロ原子(独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される)を有する3〜7員のヘテロ環式の環、または1〜4個のヘテロ原子(独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される)を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環を形成する;これらの各々は、任意に置換されていてもよい;
nは、1または2である;
pは、0、1、または2である;および
qは、0、1、または2である。
である。
である。
である。
である。
である。
で表される化合物;またはその薬学的に許容し得る塩を提供し、式中環A、R、R1、R2、R3、R4、R5、n、p、およびqの各々は、上に定義されたとおりであり、かつ上に、および本明細書に、態様、クラス、およびサブクラスにおいて、単独でまたは組み合わせて記載されているとおりである。
で表される化合物;またはその薬学的に許容し得る塩を提供し、式中環A、R、R1、R2、R3、R4、R5、n、p、およびqの各々は、上に定義されたとおりであり、かつ上に、および本明細書に、態様、クラス、およびサブクラスにおいて、単独でまたは組み合わせて記載されているとおりである。
で表される化合物;またはその薬学的に許容し得る塩を提供し、式中環Z、R、R1、R2、R3、R4、R5、n、p、およびqの各々は、上に定義されたとおりであり、かつ上に、および本明細書に、態様、クラス、およびサブクラスにおいて、単独でまたは組み合わせて記載されているとおりである。
で表される化合物;またはその薬学的に許容し得る塩を提供し、式中環Z、R、R1、R2、R3、R4、R5、n、p、およびqの各々は、上に定義されたとおりであり、かつ上に、および本明細書に、態様、クラス、およびサブクラスにおいて、単独でまたは組み合わせて記載されているとおりである。
で表される化合物;またはその薬学的に許容し得る塩を提供し、式中環Z、R、R1、R2、R3、R4、R5、n、p、およびqの各々は、上に定義されたとおりであり、かつ上に、および本明細書に、態様、クラス、およびサブクラスにおいて、単独でまたは組み合わせて記載されているとおりである。
表1
は、
であると理解される)。
薬学的に許容し得る組成物
他の態様によると、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容し得る誘導体、および薬学的に許容し得る担体、アジュバント、またはビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生体試料においてまたは患者において、TBKおよびIKKεまたはその突然変異体を測定可能な程度に阻害するのに有効であるような量である。ある態様において、本発明の組成物中の化合物の量は、生体試料においてまたは患者において、TBKおよびIKKεまたはその突然変異体を測定可能な程度に阻害するのに有効であるような量である。ある態様において、本発明の組成物は、かかる組成物を必要とする患者への投与のために製剤化されている。
本発明はさらにまた、TBKまたはIKKεに関する障害を患う対象を処置するための方法に関し、前記方法は、式Iまたは本明細書に提示されるいずれの式で表される化合物の有効量を該対象へ投与することを含む。
アルキル化剤:アルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、インプロスルファン、トシル酸塩(tosilate)、ロムスチン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、メクロレタミン、カルボコン;アパジコン、ホテムスチン、グルホスファミド、パリホスファミド、ピポブロマン、トロホスファミド、ウラムスチン、TH-3024、VAL-0834など;
白金化合物:カルボプラチン、シスプラチン、エプタプラチン(eptaplatin)、ミリプラチン水和物、オキサリプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン;ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチンなど;
DNA改変剤:アムルビシン、ビサントレン、デシタビン、ミトキサントロン、プロカルバジン、トラベクテジン、クロファラビン;アムサクリン、ブロスタリシン、ピクサントロン、ラロムスチン1,3など;
トポイソメラーゼインヒビター:エトポシド、イリノテカン、ラゾキサン、ソブゾキサン、テニポシド、トポテカン;アモナファイド、ベロテカン、エリプチニウムアセタート、ボレロキシンなど;
微小管修飾因子:カバジタキセル、ドセタキセル、エリブリン、イクサベピロン、パクリタキセル、ビンプラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン;フォスブレタブリン、テセタキセル(tesetaxel)など;
抗代謝産物:アスパラギナーゼ3、アザシチジン、レボホリナート カルシウム、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、プララトレキサート、アザチオプリン、チオグアニン、カルモフール;ドキシフルリジン、エラシタビン、ラルチトレキセド、セパシタビン、テガフール2,3、トリメトトレキサートなど;
抗がん抗生物質:ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、レバミソール、ミルテホシン、マイトマイシンC、ロミデプシン、ステレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチン、ゾルビシン、ダウノルビシン、プリカマイシン;アクラルビシン、ペプロマイシン、ピラルビシンなど;
ホルモン/アンタゴニスト:アバレリックス、アビラテロン、ビカルタミド、ブセレリン、カルステロン、クロロトニアニセン、デガレリクス、デキサメタゾン、エストラジオール、フルトコルトロン、フルオキシメステロン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、メゲステロール、ミトタン、ナファレリン、ナンドロロン、ニルタミド、オクトレオチド、プレドニゾロン、ラロキシフェン、タモキシフェン、サイロトロピンアルファ、トレミフェン、トリロスタン、トリプトレリン、ジエチルスチルベストロール;アコルビフェン、ダナゾール、デスロレリン、エピチオスタノール、オルテロネル、エンザルタミド1,3など;
アロマターゼインヒビター:アミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、テストラクトン;ホルメスタンなど;
小分子キナーゼインヒビター:クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、アキシチニブ;アファチニブ、アリセルチブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ディナシクリブ、ドビチニブ、エンザスタウリン、ニンテダニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ、マシチニブ、ミドスタウリン、モテサニブ、ネラチニブ、オランチニブ、ペリフォシン、ポナチニブ、ラドチニブ、リゴサチブ、ティピファニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トラメチニブ、ピマセルチブ、ブリバニブアラニナート、セジラニブ、アパチニブ4、カボザンチニブS-マラート1,3、イブルチニブ1,3、イコチニブ4、ブパルリシブ2、シパチニブ(cipatinib)4、コビメチニブ1,3、イデラリシブ1,3、フェドラチニブ1、XL-6474など;
光増感剤:メトキサレン3;ポリフィマーナトリウム、タラポルフィン、テモポルフィンなど;
抗体:アレムツズマブ、ベシレソマブ、ブレンツキシマブ ベドチン、セツキシマブ、デノスマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ2,3;カツマキソマブ、エロツズマブ、エプラツズマブ、ファーレツズマブ、モガムリズマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オレゴボマブ、ラムシルマブ、リロツムマブ、シルツキシマブ、トシリズマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、マツズマブ、ダロツズマブ1,2,3、オナルツズマブ1,3、ラコツモマブ(racotumomab)1、タバルマブ1,3、EMD-5257974、ニボルマブ1,3など;
サイトカイン:アルデスロイキン、インターフェロン アルファ2、インターフェロン アルファ2a3、インターフェロン アルファ2b2,3;セルモロイキン、タソネルミン、テセロイキン、オペレルベキン1,3、組み換えインターフェロン ベータ-1a4など;
薬物コンジュゲート:デニロイキンジフチトクス、イブリツモマブ チウキセタン、ヨーベングアン(iobenguane)I123、プレドニムスチン、トラスツズマブ エムタンシン、エストラムスチン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、アフリベルセプト;シントレデキン ベスドトクス、エドトレオチド、イノツズマブ オゾガマイシン、ナプツモマブ エスタフェナトクス、オポルツズマブ モナトクス、テクニチウム(99mTc)アルシツモマブ1,3、ビンタフォリド1,3など;
ワクチン:シプリューセル3;ビテスペン3、エメペピムト-S3、オンコバックス(oncoVAX)4、リンドペピムト3、トロバックス(troVax)4、MGN-16014、MGN-17034など;ならびに
その他:アリトレチノイン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、エベロリムス、イバンドロン酸、イミキモド、レナリドミド、レンチナン、メチロシン、ミファムルチド、パミドロン酸、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、シプリューセル3、シゾフィラン、タミバロテン、テムシロリムス、サリドマイド、トレチノイン、ビスモデギブ、ゾレドロン酸、ボリノスタット;セレコキシブ、シレンジタイド、エンチノスタット、エタニダゾール、ガネテスピブ、イドロノキシル、イニパリブ、イキサゾミブ、ロニダミン、ニモラゾール、パラビノスタット、ペレチノイン、プリチデプシン、ポマリドミド、プロコダゾール(procodazol)、リダフォロリムス、タスキニモド、テロトリスタット、サイマルファシン、チラパザミン、トセドスタット、トラベデルセン、ウベニメクス、バルスポダール、ゲンディシン4、ピシバニール4、レオライシン4、レタスピマイシン塩酸塩1,3、トレバナニブ2,3、ビリルジン4、カーフィルゾミブ1,3、エンドスタチン4、イムノコテル(immucothel)4、ベリノスタット3、MGN-17034。
(1 Prop. INN(提案された国際一般名);2 Rec. INN(推奨された国際一般名);3 USAN(米国一般名);4INNなし)。
一般条件および分析方法
下の例において描かれているとおり、ある例示態様において、化合物を、以下の一般手順に従い調製する。一般の方法が、本発明のある化合物の合成を描くが、以下の一般の方法および当業者に知られている他の方法も、本明細書に記載のとおりのすべての化合物、およびこれら化合物の各々のサブクラスおよび種に対して適用され得ることは解されるであろう。
BPDは、4,4,5,5-テトラメチル-2-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロランの略語である。
6-クロロ-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミド:
N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-カルボン酸(190mg、1.01mmol)の溶液へHATU(722mg、1.90mmol)、ジメチルアミン塩酸塩(165mg、2.03mmol)、およびDIEA(614mg、4.75mmol)を室温にて加えた。その結果得られた混合物を35℃にて6h撹拌した。反応が終わったら反応混合物をH2O(20mL)で希釈し酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄しNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し残渣をEtOAc中MeOH(0%〜10%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで6-クロロ-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドが黄色油として生産された(129mg、59%)。MS:m/z=214.9[M+H]+。
6-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミド:
ジオキサン(6mL)中5-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル(78mg、0.26mmol)の溶液へ6-クロロ-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミド(62mg、0.29mmol)、Pd(OAc)2(38mg、0.17mmol)、Xphos(76mg、0.16mmol)、およびCs2CO3(238mg、0.73mmol)を室温にて加えた。その結果得られた混合物を120℃にて2h撹拌した。反応が終わったら、その結果得られた混合物を減圧下で濃縮して残渣を分取HPLCによって精製することで6-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドが黄色固体として得られた(27mg、22%)。HPLC:97.0%純度、RT=1.28min。MS:m/z=475.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),9.12-9.01(m,2H),8.95-8.85(m,1H),8.64(s,1H),8.43(s,1H),8.08-7.92(m,2H),5.41-5.34(m,1H),4.41(s,3H),4.34-4.23(m,2H),4.01-3.94(m,2H),3.40(s,3H),3.26(s,3H),2.47-2.41(m,2H),2.16-2.05(m,2H)。
標題化合物を、方法Aを使用して2-アミノエタン-1-オールおよび6-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシピリジン-3-カルボン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、150×19mm、5um;移動相、水中(0.05%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに30%〜60%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。6-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミドが白色固体として得られた(24mg、42%)。HPLC:98.9%純度、RT=1.60min。MS:m/z=491.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),8.72-8.58(m,2H),8.58-8.46(m,1H),8.34-8.24(m,1H),8.19-8.08(m,1H),8.05-7.96(m,1H),7.71-7.62(m,1H),7.61-7.52(m,1H),5.01-4.89(m,1H),4.87-4.77(m,1H),4.03(s,3H),3.95-3.81(m,2H),3.63-3.47(m,4H),3.44-3.34(m,2H),2.11-2.00(m,2H),1.79-1.61(m,2H)。
標題化合物を、方法Aを使用して2-(メチルアミノ)エタン-1-オールおよび6-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシピリジン-3-カルボン酸から合成した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、150×19mm、5um;移動相、水中(0.05%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに35%〜65%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。6-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-メトキシ-N-メチルピリジン-3-カルボキサミドが白色固体として得られた(25mg、32%)。HPLC:99.6%純度、RT=2.68min。MS:m/z=505.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.93-9.83(m,1H),8.69-8.58(m,2H),8.55-8.45(m,1H),7.96-7.86(m,1H),7.69-7.51(m,3H),5.01-4.91(m,1H),4.81-4.65(m,1H),3.95-3.81(m,5 H),3.63-3.39(m,5 H),3.22-3.16(m,1H),2.98および2.88(sおよびs,3H),2.10-1.99(m,2H),1.78-1.60(m,2H)。
標題化合物(21mg)を、方法Aを使用して6-{4-[3-シアノ-4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]-ピリミジン-2-イルアミノ}-2-メトキシ-ニコチン酸(30mg)、DIPEA(26mg)、HUTA(44mg)、および(S)-3-アミノ-プロパン-1,2-ジオール(12mg)を使用し60%収率で合成した。1H NMR(DMSO-d6):8.63(m,1H),8.51(1H),7.94(1H),7.76(m,2H),7.59(m,1H),4.96(s,1H),4.09(1H),3.90(m,5H),3.57(m,1H),3.47(1H),3.20(1H),2.90(2H),2.05(m,2H),1.67(2H),1.47(2H),0.96(2H)。m/z:521[M+H]+。
標題化合物(20mg)を、方法Aを使用して6-{4-[3-シアノ-4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]-ピリミジン-2-イルアミノ}-2-メトキシ-ニコチン酸(50mg)、DIPEA(43mg)、HATU(74mg)、および1,1-ジオキソ-チオモルホリン(30mg)を使用し31%収率で合成した。1H NMR(DMSO-d6):8.63(m,1H),8.51(1H),7.94(1H),7.76(m,2H),7.59(m,1H),4.96(s,1H),4.09(1H),3.90(m,5H),3.57(m,1H),3.47(1H),3.20(1H),2.90(2H),2.05(m,2H),1.74(2H)。m/z:565[M+H]+。
標題化合物(22mg)を、方法Aを使用して6-{4-[3-シアノ-4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]-ピリミジン-2-イルアミノ}-2-メトキシ-ニコチン酸(50mg)、DIPEA(43mg)、HUTA(74mg)、およびピペラジン-2-オン(22mg)を使用し37%収率で合成した。1H NMR(DMSO-d6):8.63(m,1H),8.51(1H),7.94(1H),7.76(m,2H),7.59(m,1H),4.96(s,1H),4.09(1H),3.90(m,5H),3.57(m,1H),3.47(1H),3.20(1H),2.90(2H),2.05(m,4H),1.74(4H)。m/z:530[M+H]+。
5,6-ジブロモピリジン-2-アミン:
5,6-ジブロモピリジン-2-アミンを、方法29を使用して6-ブロモピリジン-2-アミンおよびNBSから調製した。最終産物を減圧下で濃縮することで6-アミノ-4-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドが黄色固体として生産された(10.00g、72%)。MS:m/z=250.8[M+H]+。
5-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-アミン:
メタノール(100mL)中5,6-ジブロモピリジン-2-アミン(9.50g、37.71mmol)の溶液へNaOMe溶液(MeOH中30%、100g、555.55mmol)を室温にて加えた。その結果得られた混合物を120℃にて1h撹拌した。反応が終わったらそれをリン酸緩衝(phosphate buffer)溶液(200mL、pH=7)の添加によってクエンチした。その結果得られた混合物から沈殿した固体を濾過によって収集して減圧下で乾燥させることで5-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-アミンがオレンジ色固体として生産された(5.40g、71%)。MS:m/z=202.8[M+H]+。
メチル6-アミノ-2-メトキシピリジン-3-カルボキシラート:
メタノール(50mL)中5-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-アミン(4.50g、22.16mmol)の溶液へPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(950mg、1.16mmol)を窒素雰囲気下で加えた。反応槽を吸引しCOでフラッシュした。次いで反応混合物を20atm CO雰囲気下120℃にて16h撹拌した。反応が終わったら反応混合物を減圧下で濃縮し残渣をヘキサン中EtOAc(0%〜100%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することでメチル6-アミノ-2-メトキシピリジン-3-カルボキシラートが黄色固体として生産された(2.07g、51%)。MS:m/z=182.9[M+H]+。
標題化合物を、方法Aを使用して3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-アミン塩酸塩および6-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシピリジン-3-カルボン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、150×19mm、5um;移動相、水中(0.05%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに35%〜65%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。6-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシ-N-[3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]ピリジン-3-カルボキサミドが白色固体として得られた(20mg、54%)。HPLC:95.8%純度、RT=1.96min。MS:m/z=529.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,クロロホルム-d)δ8.61-8.51(m,2H),8.45-8.26(m,3H),8.15-8.06(m,1H),7.83-7.75(m,1H),7.28-7.11(m,2H),4.85-4.73(m,1H),4.14-3.98(m,7H),3.83-3.60(m,4H),2.79-2.72(m,1H),2.19-1.82(m,6H)。
標題化合物(24mg)を、方法Aを使用して6-{4-[3-シアノ-4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]-ピリミジン-2-イルアミノ}-2-メトキシ-ニコチン酸(30mg)、DIPEA(26mg)、HUTA(44mg)、および2-アミノ-シクロペンタノール(17mg)から67%収率で合成した。1H NMR(DMSO-d6):8.63(m,1H),8.51(1H),7.94(1H),7.76(m,2H),7.59(m,1H),4.96(s,1H),4.09(1H),3.90(m,5H),3.57(m,1H),3.47(1H),3.20(1H),2.90(2H),2.05(m,2H),1.67(2H),1.47(2H),0.96(2H)。m/z:531[M+H]+。
標題化合物を、方法Aを使用して8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩および6-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシピリジン-3-カルボン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、150×19mm、5um;移動相、水中(0.05%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに42%〜62%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。5-(2-[[6-メトキシ-5-([8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]カルボニル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルが白色固体として得られた(25mg、66%)。HPLC:99.5%純度、RT=1.86min。MS:m/z=543.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,クロロホルム-d)δ8.59-8.51(m,1H),8.41-8.22(m,2H),8.09-7.98(m,2H),7.67(s,1H),7.23-7.07(m,2H),4.83-4.71(m,1H),4.49-4.33(m,2H),4.28-4.21(m,1H),4.12-3.97(m,2H),3.95(s,3H),3.74-3.60(m,2H),3.47-3.41(m,1H),3.20-3.08(m,2H),2.22-1.65(m,8 H)。
標題化合物を、方法Aを使用してビス(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.2]オクタン)シュウ酸および6-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシピリジン-3-カルボン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、150×19mm、5um;移動相、水中(0.05%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに40%〜70%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。5-(2-[[6-メトキシ-5-([2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-5-イル]カルボニル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルが白色固体として得られた(20mg、66%)。HPLC:99.8%純度、RT=1.19min。MS:m/z=543.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,クロロホルム-d)δ8.60-8.51(m,1H),8.37-8.22(m,2H),8.08-7.98(m,1H),7.97-7.91(m,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.23-7.07(m,2H),4.83-4.72(m,1H),4.69-4.63(m,1H),4.30-3.60(m,11H),3.59-3.52(m,1H),2.35-1.40(m,8 H)。
標題化合物を、方法Aを使用してヘキサヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピロールおよび6-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシピリジン-3-カルボン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、150×19mm、5um;移動相、水中(0.05%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに30%〜55%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。5-(2-[[5-([ヘキサヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピロール-5-イル]カルボニル)-6-メトキシピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルが白色固体として得られた(40mg、88%)。HPLC:99.5%純度、RT=1.53min。MS:m/z=543.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ8.56(d,J=5.3Hz,1H),8.34-8.23(m,2H),8.06-7.99(m,1H),7.86(s,1H),7.74-7.67(m,1H),7.21-7.08(m,2H),4.82-4.72(m,1H),4.09-3.83(m,8H),3.75-3.52(m,6H),3.30-3.21(m,1H),3.10-2.83(m,2H),2.16-2.04(m,2H),2.00-1.87(m,2H)。
標題化合物(20mg)を、6-{4-[3-シアノ-4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]-ピリミジン-2-イルアミノ}-2-メトキシ-ニコチン酸(50mg)、DIPEA(43mg)、HUTA(74mg)、およびピペリジン-4-カルボン酸(17mg)から31%収率で合成した。1H NMR(DMSO-d6):8.63(m,1H),8.51(1H),7.94(1H),7.76(m,2H),7.59(m,1H),4.96(s,1H),4.09(1H),3.90(m,5H),3.57(m,1H),3.47(1H),3.20(1H),2.90(2H),2.05(m,2H),1.67(2H),1.47(2H),0.96(2H)。m/z:559[M+H]+。
標題化合物を、方法Aを使用して1-メチルピペリジン-4-アミンおよび6-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシピリジン-3-カルボン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、150×19mm、5um;移動相、水中(0.05%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに46%〜60%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。6-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-3-カルボキサミドが白色固体として得られた(22mg、27%)。HPLC:97.2%純度、RT=1.41min。MS:m/z=544.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),8.72-8.58(m,2H),8.56-8.46(m,1H),8.26-8.17(m,1H),8.04-7.95(m,1H),7.88-7.79(m,1H),7.71-7.62(m,1H),7.62-7.52(m,1H),5.02-4.90(m,1H),4.03(s,3H),3.95-3.81(m,2H),3.81-3.74(m,1H),3.63-3.49(m,2H),2.71-2.61(m,2H),2.17(s,3H),2.11-2.01(m,4H),1.90-1.44(m,6H)。
標題化合物(20mg)を、方法Aで6-{4-[3-シアノ-4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]-ピリミジン-2-イルアミノ}-2-メトキシ-ニコチン酸(30mg)、DIPEA(26mg)、HUTA(44mg)、および2-ピペラジン-1-イル-エタノール(17mg)から52%収率で合成した。1H NMR(DMSO-d6):8.63(m,1H),8.51(1H),7.94(1H),7.76(m,2H),7.59(m,1H),4.96(s,1H),4.09(1H),3.90(m,5H),3.57(m,1H),3.47(1H),3.20(1H),2.90(2H),2.05(m,2H),1.67(2H),1.47(2H),0.96(2H)。m/z:560[M+H]+。
標題化合物を、方法Aを使用して3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン塩酸塩および6-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシピリジン-3-カルボン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、150×19mm、5um;移動相、水中(0.05%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに40%〜70%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。5-(2-[[6-メトキシ-5-([3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル]カルボニル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルが白色固体として得られた(27mg、87%)。HPLC:99.6%純度、RT=3.13min。MS:m/z=557.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,クロロホルム-d)δ8.55(d,J=5.3Hz,1H),8.37-8.23(m,2H),8.14-8.07(m,1H),8.06-7.97(m,1H),7.70(d,J=8.0Hz,1H),7.24-7.07(m,2H),4.83-4.72(m,1H),4.69-4.63(m,1H),4.12-3.80(m,9H),3.74-3.60(m,2H),3.49-3.43(m,1H),2.59-2.53(m,1H),2.20-1.53(m,9H)。
標題化合物を、方法Aを使用して3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オール塩酸塩および6-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシピリジン-3-カルボン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、150×19mm,5um;移動相、水中(0.05%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに35%〜65%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。5-(2-[[5-([7-ヒドロキシ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル]カルボニル)-6-メトキシピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルが白色固体として得られた(17mg、42%)。HPLC:99.3%純度、RT=1.29min。MS:m/z=573.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,クロロホルム-d)δ8.56(d,J=5.3Hz,1H),8.40-8.21(m,2H),8.11-8.00(m,2H),7.75-7.66(m,1H),7.25-7.16(m,1H),7.17-7.07(m,1H),5.55-5.44(m,1H),4.82-4.74(m,2H),4.13-3.78(m,10H),3.74-3.60(m,3H),2.40-2.26(m,1H),2.24-1.75(m,7H)。
標題化合物を、方法Aを使用して2-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンおよび6-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシピリジン-3-カルボン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、150×19mm、5um;移動相、水中(0.05%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに40%〜70%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。5-(2-[[6-メトキシ-5-([5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-イル]カルボニル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルが白色固体として得られ(30mg、43%)。HPLC:99.0%純度、RT=1.38min。MS:m/z=556.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),8.69-8.57(m,2H),8.55-8.44(m,1H),7.97-7.86(m,1H),7.72-7.58(m,2H),7.60-7.51(m,1H),5.02-4.90(m,1H),3.97-3.81(m,5H),3.79-3.68(m,1H),3.63-3.49(m,2H),3.43-3.33(m,2H),2.95-2.59(m,3H),2.36-2.26(m,3H),2.14-1.44(m,8H)。
標題化合物を、方法Aを使用して3-メチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-アミンおよび6-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシピリジン-3-カルボン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、150×19mm、5um;移動相、水中(0.05%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに30%〜60%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。cisおよびtrans異性体6-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシ-N-[(1R,5S,6s)-3-メチル-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル]ピリジン-3-カルボキサミドおよび6-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシ-N-[(1R,5S,6r)-3-メチル-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを分離した。
HPLC:91.7%純度、RT=1.91min。MS:m/z=556.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ10.15(s,1H),9.32(d,J=9.5Hz,1H),8.72-8.59(m,2H),8.57-8.47(m,1H),8.38-8.28(m,1H),8.08-7.98(m,1H),7.68(d,J=5.3Hz,1H),7.58(d,J=9.2Hz,1H),5.02-4.90(m,1H),4.57-4.47(m,1H),4.06(s,3H),3.95-3.81(m,2H),3.63-3.49(m,2H),3.16-3.06(m,2H),2.76-2.65(m,2H),2.58-2.50(m,2H),2.42(s,3H),2.07-2.00(m,2H),1.82-1.62(m,3H),1.17-1.00(m,1H)。
HPLC:98.8%純度、RT=1.06min。MS:m/z=556.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),8.72-8.59(m,2H),8.57-8.47(m,1H),8.33-8.25(m,1H),8.23-8.13(m,1H),8.05-7.95(m,1H),7.71-7.63(m,1H),7.62-7.53(m,1H),5.01-4.91(m,1H),4.05(s,3H),3.93-3.83(m,2H),3.72-3.62(m,1H),3.63-3.50(m,2H),3.04-2.94(m,2H),2.80-2.73(m,2H),2.37-2.30(m,6H),2.11-2.00(m,2H),1.81-1.60(m,3H)。
標題化合物を、方法Aを使用して1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-アミンおよび6-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシピリジン-3-カルボン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、150×19mm、5um;移動相、水中(0.05%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに65%〜85%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。6-((4-(3-シアノ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)フェニル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-メトキシ-N-(キヌクリジン-3-イル)ニコチンアミドが灰白色固体として得られた(9mg、8%)。HPLC:99.3%純度、RT=2.76min。MS:m/z=556.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.57(d,J=5.3Hz,1H),8.49-8.37(m,2H),8.33-8.22(m,1H),8.17-8.08(m,1H),7.48-7.34(m,2H),4.14-4.07(m,4H),4.05-3.91(m,2H),3.72-3.57(m,2H),3.42-3.31(m,1H),2.93-2.79(m,4H),2.71-2.58(m,1H),2.22-1.48(m,10H)。
標題化合物を、方法A、37、17、および28を使用して6-クロロニコチン酸、ジメチルアミン塩酸塩、カルバミン酸tert-ブチル、および5-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep Phenyl OBDカラム、150×19mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル、8minまでに20%〜40%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。6-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドが灰白色固体として得られた(4ステップで40mg、3.6%)。HPLC:98.1%純度、RT=1.31min。MS:m/z=445.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,メタノール-d4) 8.75(d,J=5.9Hz,1H),8.65-8.58(m,1H),8.57-8.46(m,2H),8.29(dd,J=9.0,2.2Hz,1H),7.86(d,J=5.9Hz,1H),7.49(dd,J=22.8,9.0Hz,2H),5.00-4.90(m,1H),4.05-3.91(m,2H),3.72-3.58(m,2H),3.11(s,6H),2.17-2.04(m,2H),1.92-1.74(m,2H)。
標題化合物を、方法A、37、17、および28を使用して5-クロロピコリン酸、ジメチルアミン塩酸塩、カルバミン酸tert-ブチル、および5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep Phenyl OBDカラム、150×19mm、5um;移動相、水中(0.05%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに35%〜65%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。5-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミドが白色固体として得られた(4ステップで65mg、13%)。HPLC:99.1%純度、RT=1.04min。MS:m/z=445.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),8.99-8.92(m,1H),8.66-8.51(m,2H),8.50-8.40(m,1H),8.39-8.28(m,1H),7.63-7.51(m,3H),5.00-4.87(m,1H),3.94-3.80(m,2H),3.62-3.47(m,2H),3.08-2.96(m,6H),2.09-1.98(m,2H),1.77-1.59(m,2H)。
6-アミノ-4-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミド:
6-アミノ-4-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドを、方法17および28を使用して6-クロロ-4-メトキシ-N,N-ジメチルニコチンアミドおよびカルバミン酸tert-ブチルから調製した。最終産物を減圧下で濃縮することで6-アミノ-4-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドが黄色固体として生産された(2ステップで399mg、64%)。MS:m/z=196.0[M+H]+。
3-(オキサン-4-イルオキシ)-6-(トリブチルスタンニル)ピリジン-2-カルボニトリル:
−78℃にて、THF(5mL)中6-ブロモ-3-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-2-カルボニトリル(115mg、0.41mmol)の溶液へヘキサン(0.24mL、0.60mmol、2.5M)中n-BuLiを滴加した。その結果得られた溶液を−78℃にて30min撹拌し、次いでトリブチル(クロロ)スタンナン(158mg、0.48mmol)が加えられた。その結果得られた混合物を−78℃にて1h撹拌して最大−40℃まで加温され、−40℃にてもう2h撹拌し続けた。反応が終わったらそれを水(20mL)の添加によってクエンチした。その結果得られた混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄しNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し残渣をヘキサン中EtOAc(0%〜15%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで3-(オキサン-4-イルオキシ)-6-(トリブチルスタンニル)ピリジン-2-カルボニトリルが黄色油として生産された(65mg、32%)。MS:m/z=495.1[M+H]+。
標題化合物を、方法28を使用して3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-6-(トリブチルスタンニル)ピコリノニトリル、2,4-ジクロロピリミジン、および6-アミノ-4-メトキシ-N,N-ジメチルニコチンアミドから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep Phenyl OBDカラム、150×19mm、5um;移動相、水中(0.05%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに25%〜50%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。6-([4-[6-シアノ-5-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-4-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドが白色固体として得られた(2ステップで10mg、19%)。HPLC:99.8%純度、RT=1.63min。MS:m/z=476.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),8.74(d,J=5.1Hz,1H),8.65(d,J=9.1Hz,1H),8.24-8.12(m,2H),8.02(s,1H),7.73(d,J=5.1Hz,1H),5.05-4.94(m,1H),3.98(s,3H),3.94-3.82(m,2H),3.63-3.49(m,2H),2.98(s,3H),2.84(s,3H),2.12-2.01(m,2H),1.80-1.65(m,2H)。
標題化合物を、方法28を使用して6-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピコリノニトリルおよび5-アミノ-3-メトキシ-N,N-ジメチルピコリンアミドから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep Pheny OBDカラム、150×19mm、5um;移動相、水中(0.05%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに15%〜45%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。5-([4-[6-シアノ-5-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-3-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミドが灰白色固体として得られた(16mg、89%)。HPLC:97.3%純度、RT=3.32min。MS:m/z=476.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.72-8.62(m,2H),8.59-8.51(m,1H),8.35-8.28(m,1H),7.93(d,J=9.1Hz,1H),7.79(d,J=5.1Hz,1H),5.01-4.92(m,1H),4.09-3.94(m,5H),3.75-3.61(m,2H),3.14(s,3H),2.93(s,3H),2.16-2.09(m,2H),1.96-1.81(m,2H)。
標題化合物を、方法28を使用して6-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピコリノニトリルおよび6-アミノ-2-メトキシ-N,N-ジメチルニコチンアミドから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep Phenyl OBDカラム、150×19mm、5um;移動相、水中(0.05%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに30%〜55%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。6-([4-[6-シアノ-5-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドが白色固体として得られた(27mg、37%)。HPLC:99.1%純度、RT=11.2min。MS:m/z=476.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.97(s,1H),8.75-8.58(m,2H),8.19-8.09(m,1H),7.95-7.86(m,1H),7.75-7.59(m,2H),5.02-4.95(m,1H),3.94-3.81(m,5H),3.60-3.47(m,2H),2.95(s,3H),2.82(s,3H),2.06-1.99(m,2H),1.75-1.68(m,2H)。
6-([4-[6-シアノ-5-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミド。
6-([4-[6-シアノ-5-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドを、方法28を使用して6-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピコリノニトリルおよび6-アミノ-N,N-ジメチルニコチンアミドから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep Phenyl OBDカラム、150×19mm、5um;移動相、水中(0.05%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに25%〜55%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。6-([4-[6-シアノ-5-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドが白色固体として得られた(29mg、30%)。HPLC:97.0%純度、RT=1.00min。MS:m/z=446.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),8.78-8.69(m,1H),8.69-8.59(m,1H),8.44-8.32(m,2H),8.20-8.10(m,1H),7.93-7.84(m,1H),7.78-7.68(m,1H),5.03-4.96(m,1H),3.94-3.84(m,2H),3.62-3.49(m,2H),3.01(s,6H),2.08-2.01(m,2H),1.77-1.67(m,2H)。
標題化合物を、方法28を使用して6-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピコリノニトリルおよび5-アミノ-N,N-ジメチルピコリンアミドから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep Phenyl OBDカラム、150×19mm、5um;移動相、水中(0.05%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに15%〜45%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。5-([4-[6-シアノ-5-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミドが灰白色固体として得られた(35mg、20%)。HPLC:99.5%純度、RT=1.58min。MS:m/z=446.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ9.03-8.95(m,1H),8.72-8.60(m,2H),8.51-8.41(m,1H),7.92(d,J=9.1Hz,1H),7.79(d,J=5.0Hz,1H),7.63(d,J=8.7Hz,1H),5.02-4.91(m,1H),4.08-3.95(m,2H),3.75-3.61(m,2H),3.18-3.09(m,6H),2.19-2.08(m,2H),1.96-1.78(m,2H)。
標題化合物を、方法23、12a、28、TおよびAを使用して4-クロロピリミジン−2-アミン、3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-6-(トリメチルスタンニル)ピコリノニトリル、メチル 6-クロロ-2-メトキシニコチナート、およびキヌクリジン-3-アミンから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×19mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに40%〜80%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。N-[1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル]-6-([4-[6-シアノ-5-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミドが白色固体として得られた(6ステップで15mg、2.1%)。HPLC:92.5%純度、RT=1.42min。MS:m/z=557.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ10.23(s,1H),8.82-8.60(m,2H),8.27-7.95(m,4H),7.79-7.71(m,1H),5.06-4.93(m,1H),4.13-3.80(m,6H),3.63-3.49(m,2H),3.28-3.14(m,1H),2.96-2.52(m,5H),2.14-1.32(m,9H)。
標題化合物を、方法Aを使用してピペリジンおよび6-([4-[6-シアノ-5-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシピリジン-3-カルボン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、150×19mm、5um;移動相、水中(0.05%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに54%〜73%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。6-[2-([6-メトキシ-5-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]-3-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-2-カルボニトリルが白色固体として得られた(19mg、39%)。HPLC:94.0%純度、RT=1.76min。MS:m/z=516.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),8.76-8.60(m,2H),8.20-8.10(m,1H),7.97-7.87(m,1H),7.76-7.59(m,2H),5.06-4.94(m,1H),3.94-3.81(m,5H),3.69-3.47(m,4H),3.20-3.13(m,2H),2.11-2.00(m,2H),1.82-1.32(m,8H)。
標題化合物を、方法Aを使用して1-メチルピペラジンおよび6-([4-[6-シアノ-5-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシピリジン-3-カルボン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、150×19mm、5um;移動相、水中(0.05%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに41%〜50%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。6-[2-([6-メトキシ-5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]-3-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-2-カルボニトリルが白色固体として得られた(14mg、28%)。HPLC:93.8%純度、RT=5.29min。MS:m/z=531.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.03(s,1H),8.78-8.61(m,2H),8.21-8.11(m,1H),7.99-7.89(m,1H),7.77-7.62(m,2H),5.09-4.95(m,1H),4.03-3.79(m,5H),3.74-3.47(m,4H),3.38-3.07(m,4H),2.41-1.95(m,7H),1.81-1.61(m,2H)。
標題化合物を、方法Aを使用して6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンおよび6-([4-[6-シアノ-5-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシピリジン-3-カルボン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、150×19mm、5um;移動相、水中(0.05%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに40%〜56%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。6-(2-[[6-メトキシ-5-([6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]カルボニル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-3-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-2-カルボニトリルが白色固体として得られた(17mg、24%)。HPLC:99.1%純度、RT=2.44min。MS:m/z=530.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.03(s,1H),8.78-8.61(m,2H),8.20-8.11(m,1H),8.00-7.90(m,1H),7.78-7.68(m,2H),5.07-4.95(m,1H),4.69-4.62(m,1H),4.53-4.46(m,1H),3.98-3.82(m,6H),3.68-3.50(m,5H),3.14-3.04(m,1H),2.12-2.02(m,2H),1.86-1.65(m,3H)。
1-(2-メトキシピリジン-3-イル)-4-メチルピペラジン:
トルエン(10mL)中3-ブロモ-2-メトキシピリジン(950mg、5.05mmol)の溶液へ1-メチルピペラジン(685mg、6.85mmol)、Pd2(dba)3CHCl3(265mg、0.26mmol)、Davephos(303mg、0.77mmol)、t-BuONa(739mg、7.69mmol)を室温にて加えた。その結果得られた溶液を60℃にて1.5h撹拌した。室温まで冷却後、反応を次いで水(20mL)の添加によってクエンチした。その結果得られた溶液を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄しNa2SO4上で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し残渣をEtOAc中MeOH(0%〜90%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することによって1-(2-メトキシピリジン-3-イル)-4-メチルピペラジンが茶色油として生産された(625mg、60%)。MS:m/z=208.3[M+H]+。
−30℃にて、DMF(14mL)中1-(2-メトキシピリジン-3-イル)-4-メチルピペラジン(625mg、3.02mmol)の溶液へDMF(7mL)中NBS(637mg、3.58mmol)の溶液をゆっくり加えた。その結果得られた溶液を−30℃にて30min撹拌した。反応が終わったら次いで反応を水(20mL)の添加によってクエンチした。その結果得られた溶液を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄しNa2SO4上で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮して残渣をEtOAc中MeOH(0%〜80%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで1-(6-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-メチルピペラジンが茶色固体として生産された(745mg、86%)。MS:m/z=286.2[M+H]+。
エタン-1,2-ジオール(9mL)中1-(6-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-メチルピペラジン(745mg、2.60mmol)の溶液へNH3(9mL、24mmol、7M)の溶液、Cu2O(24mg、0.17mmol)を室温にて加えた。その結果得られた溶液を100℃にて12h撹拌した。室温まで冷却後、反応を次いで水(20mL)の添加によってクエンチした。その結果得られた溶液を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄しNa2SO4上で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮して残渣をC18ゲルカラム上へアプライし、水中MeCN(30minまでに0%〜1%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミンが茶色油として生産された(265mg、46%)。MS:m/z=223.2[M+H]+。
ジオキサン(30mL)中2,4-ジクロロピリミジン(3g、20.14mmol)の溶液へ2-(オキサン-4-イルオキシ)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル(6.6g、20.05mmol)、Pd(PPh3)4(400mg、0.35mmol)、炭酸カリウム(5.4g、39.07mmol)、H2O(9mL)を室温にて加えた。その結果得られた溶液を90℃にて16h撹拌した。室温まで冷却後、反応を次いで水(150mL)の添加によってクエンチした。その結果得られた溶液を酢酸エチル(250mL×3)で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄しNa2SO4上で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し残渣をヘキサン中EtOAc(0%〜70%勾配)を溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルが灰色固体として生産された(2.80g、44%)。MS:m/z=316.3[M+H]+。
ジオキサン(1mL)中5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル(7mg、0.02mmol)の溶液へ6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン(10mg、0.04mmol)、Pd(OAc)2(1mg、0.20equiv)、BINAP(5.6mg、0.01mmol)、Cs2CO3(22mg、0.06mmol)を室温にて加えた。その結果得られた溶液を90℃にて4h撹拌した。室温まで冷却後、反応を次いで水(3mL)の添加によってクエンチした。その結果得られた溶液をDCM(10mL×3)で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄しNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し残渣を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、19×150mm 5um;水中(0.05%NH3.H2Oとともに)MeCN、8minまでに20%〜40%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。黄色固体としての5-(2-[[6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル(9.7mg、90%)。HPLC:96.6%純度、RT=1.42min。MS:m/z=502.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,メタノール-d4,ppm)δ8.52-8.36(m,3H),7.86(d,J=8.3Hz,1H),7.42-7.27(m,3H),4.05-3.91(m,6H),3.70-3.58(m,2H),3.24-3.04(m,4H),2.68-2.54(m,4H),2.33(s,3H),2.13-2.03(m,2H),1.88-1.78(m,2H)。
方法N1
N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2-メトキシ-N-メチルピリジン-3-アミン:
トルエン(10mL)中3-ブロモ-2-メトキシピリジン(950mg、5.05mmol)の溶液へ[2-(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミン(618mg、6.04mmol)、Pd2(dba)3CHCl3(265mg、0.26mmol)、Davephos(303mg、0.77mmol)、およびt-BuONa(739mg、7.69mmol)を室温にて加えた。その結果得られた混合物を60℃にて1.5h撹拌した。反応が終わったら、反応混合物を減圧下で濃縮し残渣をヘキサン中EtOAc(0%〜53%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することでN-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2-メトキシ-N-メチルピリジン-3-アミンが黄色固体として生産された(349mg、33%)。MS:m/z=210.0[M+H]+。
6-ブロモ-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2-メトキシ-N-メチルピリジン-3-アミン:
−30℃にて、N,N-ジメチルホルムアミド(4mL)中N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2-メトキシ-N-メチルピリジン-3-アミン(179mg、0.86mmol)の溶液へN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中NBS(166mg、0.93mmol)の溶液をゆっくり加えた。その結果得られた混合物を−30℃にて30min撹拌した。反応が終わったら、反応混合物をH2O(10mL)で希釈して酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄しNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し残渣を水中MeOH(30minまでに1%〜68%勾配)で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製することで6-ブロモ-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2-メトキシ-N-メチルピリジン-3-アミンが茶色固体として生産された(39mg、16%)。MS:m/z=288.0[M+H]+。
5-[2-[(5-[[2-(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]-6-メトキシピリジン-2-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル塩酸塩:
1,4-ジオキサン(14mL)中6-ブロモ-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2-メトキシ-N-メチルピリジン-3-アミン(68mg、0.24mmol)の溶液へ5-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル(69mg、0.23mmol)、Pd2(dba)3CHCl3(12mg、0.01mmol)、BINAP(15mg、0.02mmol)、およびCs2CO3(150mg、0.46mmol)を室温にて加えた。その結果得られた混合物を100℃にて3h撹拌した。反応が終わったら反応混合物を減圧下で濃縮し残渣を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、150×19mm、5um;移動相、水中(0.05%HClとともに)アセトニトリル、8minまでに30%〜50%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。5-[2-[(5-[[2-(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]-6-メトキシピリジン-2-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル塩酸塩が黄色固体として得られた(21mg、17%)。HPLC:97.1%純度、RT=2.22min。MS:m/z=504.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.75-8.63(m,2H),8.65-8.54(m,1H),7.89-7.80(m,1H),7.76-7.66(m,1H),7.55-7.45(m,1H),6.98-6.89(m,1H),5.03-4.96(m,1H),4.22(s,3H),4.04-3.90(m,2H),3.73-3.58(m,2H),3.46-3.40(m,4H),2.99(s,6H),2.87(s,3H),2.18-2.05(m,2H),1.91-1.75(m,2H)。
方法K
エチル2-[(6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ]アセタート:
N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-アミン(210mg、1.32mmol)の溶液へ水素化ナトリウム(35mg、1.45mmol)を0℃にて加えた。その結果得られた混合物を0℃にて30min撹拌し、次いで2-ブロモ酢酸エチル(299mg、1.79mmol)をゆっくり加えた。次いで反応混合物を100℃にて6h撹拌した。反応が終わったらそれを水(10mL)の添加によってクエンチしその結果得られた混合物を酢酸エチルで抽出した(20mL×3)。有機相を合わせてブラインで洗浄しNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去することでエチル2-[(6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ]アセタートが黄色固体として生産された(223mg、69%)。MS:m/z=259.0[M+H]+。
エチル2-[(6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-イル)(メチル)アミノ]アセタート:
N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中5-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル(107mg、0.36mmol)の溶液へエチル2-[(6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-イル)(メチル)アミノ]アセタート(71mg、0.27mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(37mg、0.05mmol)、XPhos(36mg、0.08mmol)、Cs2CO3(247mg、0.76mmol)を室温にて加えた。その結果得られた混合物を110℃にて3h撹拌した。反応が終わったら固体を濾別した。溶液を減圧下で濃縮し残渣をヘキサン中EtOAc(0%〜100%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することでエチル2-[[6-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシピリジン-3-イル](メチル)アミノ]アセタートが黄色固体として生産された(122mg、86%)。MS:m/z=519.8[M+H]+。
標題化合物を、方法TおよびAを使用してエチル2-((6-(4-(3-シアノ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)フェニル)ピリミジン-2-イルアミノ)-2-メトキシピリジン-3-イル)(メチル)アミノ)アセタートおよびジメチルアミン塩酸塩から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、150×19mm、5um;移動相、水中(0.05%HClとともに)アセトニトリル、8minまでに30%〜60%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[[6-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシピリジン-3-イル](メチル)アミノ]-N,N-ジメチルアセトアミド塩酸塩が茶色固体として得られた(2ステップで7mg、5.4%)。HPLC:97.2%純度、RT=1.04min。MS:m/z=518.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.69-8.38(m,3H),7.84-7.44(m,4H),4.98-4.86(m,1H),4.44(s,2H),3.97(s,3H),3.90-3.76(m,2H),3.56(s,1H),3.68-3.51(m,2H),3.00(s,3H),2.92(s,3H),2.77(s,3H),2.07-1.94(m,2H),1.75-1.56(m,2H)。
標題化合物を、方法N1および37aを使用して3-ブロモ-6-クロロ-2-メトキシピリジン、(2R,6S)-1,2,6-トリメチルピペラジン、および5-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、150×19mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに35%〜62%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。5-[2-([6-メトキシ-5-[cis-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(2ステップで26mg、13%)。HPLC:95.5%純度、RT=4.32min。MS:m/z=530.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,クロロホルム-d)δ8.55-8.47(m,1H),8.37-8.20(m,2H),7.91-7.82(m,1H),7.65(s,1H),7.29-7.19(m,1H),7.15-7.05(m,2H),4.83-4.69(m,1H),4.12-3.94(m,5H),3.74-3.60(m,2H),3.37-3.27(m,2H),2.70-2.27(m,7H),2.18-1.83(m,4H),1.19(br s,6H)。
標題化合物を、方法 N2および37aを使用して3-ブロモ-6-クロロ-2-メトキシピリジン、(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン、および5-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、150×19mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに52%〜60%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。5-[2-([5-[cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-6-メトキシピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(2ステップで24mg、4.6%)。HPLC:95.0%純度、RT=5.89min。MS:m/z=517.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,クロロホルム-d)δ8.49(d,J=5.2Hz,1H),8.37-8.17(m,2H),7.90-7.80(m,1H),7.65(s,1H),7.25-7.16(m,1H),7.12-6.97(m,2H),4.80-4.68(m,1H),4.09-3.85(m,7H),3.71-3.57(m,2H),3.33-3.23(m,2H),2.38-2.24(m,2H),2.14-1.79(m,4H),1.26-1.17(m,6H)。
5-[2-([5-[cis-3,5-ジメチル-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]-6-メトキシピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル:
5-[2-([5-[cis-3,5-ジメチル-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]-6-メトキシピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルを、方法27、35、N1および37aを使用して(3S,5R)-tert-ブチル3,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシラート、オキセタン-3-オン、3-ブロモ-6-クロロ-2-メトキシピリジン、および5-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、150×19mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに30%〜50%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。5-[2-([5-[cis-3,5-ジメチル-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]-6-メトキシピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(4ステップで20mg、0.2%)。HPLC:99.4%純度、RT=4.64min。MS:m/z=572.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.68-8.43(m,3H),7.78-7.68(m,1H),7.59-7.47(m,2H),7.27-7.18(m,1H),4.99-4.88(m,1H),4.56-4.47(m,4H),4.14-3.80(m,6H),3.62-3.48(m,2H),3.05-2.59(m,6H),2.10-1.99(m,2H),1.75-1.61(m,2H),1.07-0.98(m,6H)。
方法11
5-(2-[[6-メトキシ-5-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル塩酸塩:
ジオキサン(6mL)中5-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-アミン(475mg、2.34mmol)の溶液へtert-ブチル4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボキシラート(1425mg、4.61mmol)、Pd(OAc)2(55mg、0.24mmol)、S-Phos(203mg、0.49mmol)、およびK3PO4溶液(2mL水中1570mg、7.40mmol)を室温にて加えた。その結果得られた混合物を120℃にて3h撹拌した。反応が終わったら反応混合物を減圧下で濃縮し残渣をヘキサン中EtOAc(0%〜60%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することでtert-ブチル4-(6-アミノ-2-メトキシピリジン-3-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボキシラートが黄色油として生産された(437mg、61%)。MS:m/z=306.1[M+H]+。
5-(2-[[6-メトキシ-5-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル塩酸塩:
MeOH(30mL)中tert-ブチル4-(6-アミノ-2-メトキシピリジン-3-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボキシラート(380mg、1.24mmol)の溶液へパラジウム炭素(400mg、3.76mmol)を窒素雰囲気下で加えた。反応槽を脱気して水素でフラッシュした。次いで反応混合物を、水素バルーンを使用し水素雰囲気下室温にて5h水素化した。反応が終わったら反応混合物をセライトパッドに通して濾過し濾過物を減圧下で濃縮することでtert-ブチル4-(6-アミノ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシラートが黄色油として生産された(368mg、96%)。MS:m/z=307.9[M+H]+。
5-(2-[[6-メトキシ-5-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル塩酸塩を、方法28および17aを使用してtert-ブチル4-(6-アミノ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシラートおよび5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge BEH C18 OBD Prepカラム、150×19mm、5um;移動相、水中(0.05%HClとともに)アセトニトリル、8minまでに30%〜55%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。5-(2-[[6-メトキシ-5-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル塩酸塩が黄色固体として得られた(2ステップで23mg、14%)。HPLC:92.3%純度、RT=1.38min。MS:m/z=487.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.72-8.61(m,2H),8.61-8.51(m,1H),7.83-7.68(m,2H),7.52-7.42(m,1H),7.13-7.04(m,1H),5.02-4.91(m,1H),4.13(s,3H),4.04-3.90(m,2H),3.72-3.58(m,2H),3.55-3.44(m,2H),3.21-3.07(m,3H),2.18-1.73(m,8H)。
標題化合物を、方法11、15および28を使用して5-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-アミン、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、および5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルから調製した。最終産物を水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル(30minまでに0%〜50%勾配)で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。5-(2-[[6-メトキシ-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(3ステップで96mg、36%)。HPLC:97.9%純度、RT=1.80min。MS:m/z=501.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.46(s,1H),8.64-8.55(m,2H),8.53-8.43(m,1H),7.84-7.75(m,1H),7.60-7.50(m,3H),5.00-4.92(m,1H),3.92-3.82(m,5H),3.62-3.49(m,2H),2.91-2.80(m,2H),2.67-2.61(m,1H),2.18(s,3H),2.10-1.87(m,4H),1.77-1.51(m,6H)。
方法27a
N-[(6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-イル)メチル]-1-メチルピペリジン-4-アミン:
MeOH(2mL)中6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-カルバルデヒド(95mg、0.55mmol)の溶液へ1-メチルピペリジン-4-アミン(63mg、0.55mmol)を室温にて加えた。その結果得られた溶液を室温にて30min撹拌し、次いでAcOH(0.03mL、0.50mmol)およびナトリウムボランカルボニトリル(35mg、0.56mmol)を室温にて順次加えた。その結果得られた混合物を室温にて22h撹拌した。反応が終わったら反応混合物をsat.Na2CO3溶液(10mL)によってクエンチした。その結果得られた混合物をジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄しNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去することでN-[(6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-イル)メチル]-1-メチルピペリジン-4-アミンが無色油として生産された(131mg、87%)。MS:m/z=270.1[M+H]+。
5-[2-[(6-メトキシ-5-[[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]メチル]ピリジン-2-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル塩酸塩を、方法28を使用してN-[(6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-イル)メチル]-1-メチルピペリジン-4-アミンおよび5-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、150×19mm、5um;移動相、水中(0.05%HClとともに)アセトニトリル、8minまでに30%〜60%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。5-[2-[(6-メトキシ-5-[[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]メチル]ピリジン-2-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル塩酸塩が白色固体として得られた(28mg、17)。HPLC:98.5%純度、RT=3.82min。MS:m/z=530.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.82-8.66(m,2H),8.66-8.55(m,1H),8.09-8.00(m,1H),7.98-7.89(m,1H),7.55-7.45(m,1H),6.99(d,J=8.0Hz,1H),5.04-4.93(m,1H),4.31(s,2H),4.24(s,3H),4.04-3.90(m,1H),3.73-3.58(m,6H),3.27-3.11(m,2H),2.89(s,3H),2.55-2.44(m,2H),2.17-2.06(m,4H),1.92-1.75(m,2H)。
標題化合物を、方法11、15、36および14を使用して5-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-アミン、tert-ブチル3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-ピロール-1(5H)-カルボキシラート、5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル、およびホルマリンから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、150×19mm、5um;移動相、水中(0.05%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、10minまでに30%〜50%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。5-(2-[[6-メトキシ-5-(1-メチルピロリジン-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルが白色固体として得られた(4ステップで14mg、10%)。HPLC:94.6%純度、RT=3.00min。MS:m/z=487.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,クロロホルム-d)δ8.53(d,J=5.2Hz,1H),8.37-8.22(m,2H),7.95-7.86(m,1H),7.72(s,1H),7.65-7.56(m,1H),7.17-7.07(m,2H),4.83-4.71(m,1H),4.12-3.98(m,2H),3.92(s,3H),3.74-3.60(m,3H),3.21-3.09(m,1H),2.99-2.86(m,2H),2.80-2.71(m,1H),2.56(s,3H),2.44-2.26(m,1H),2.17-1.77(m,5H)。
方法47
tert-ブチル(3R,4S)-3-フルオロ-4-[[(4-メチルベンゼン)スルホニル]オキシ]ピペリジン-1-カルボキシラート:
0℃にて、ジクロロメタン(8mL)中tert-ブチル(3R,4S)-3-フルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート(180mg、0.87mmol)の溶液へ4-ジメチルアミノピリジン(10mg、0.09mmol)、トリエチルアミン(184mg、1.80mmol)を加えた。その結果得られた溶液に次いでジクロロメタン(0.25M、3.6mL、0.90mmol)中4-メチルベンゼン-1-スルホニル塩化物の溶液を0℃にて滴加した。その結果得られた混合物を室温にて16h撹拌した。反応が終わったら反応混合物を減圧下で濃縮しおよび残渣をヘキサン中EtOAc(0%〜30%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することでtert-ブチル(3R,4S)-3-フルオロ-4-[[(4-メチルベンゼン)スルホニル]オキシ]ピペリジン-1-カルボキシラートが灰白色固体として生産された(94mg、29%)。
tert-ブチル4-(6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシラート:
DMA(7.5mL)中3-ブロモ-6-クロロ-2-メトキシピリジン(95mg、0.43mmol)の溶液へtert-ブチル3-フルオロ-4-[[(4-メチルベンゼン)スルホニル]オキシ]ピペリジン-1-カルボキシラート(90mg、0.24mmol)、4-tert-ブチル-2-(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)ピリジン(25mg、0.09mmol)、4-エチルピリジン(48mg、0.44mmol)、NiBr2.グリム(29mg、0.09mmol)、KI(38mg、0.23mmol)、およびMn(38mg、0.69mmol)を室温にて加えた。反応混合物をマイクロ波で100℃にて4h照射した。反応が終わったら反応混合物中の不溶性固体を濾別して濾過物を減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中EtOAc(0%〜100%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで4-(6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシラートが薄黄色固体として生産された(27mg、18%)。MS:m/z=345.1[M+H]+。
5-(2-[[5-(3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルを、方法37および14を使用してtert-ブチル4-(6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシラート、5-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル、および(HCHO)nから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、150×19mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに5%〜52%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。5-(2-[[5-(3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(2ステップで1.5mg、2.2%)。HPLC:96.8%純度、RT=4.77min。MS:m/z=519.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.55(s,1H),8.65-8.55(m,2H),8.54-8.43(m,1H),7.87-7.77(m,1H),7.75-7.65(m,1H),7.61-7.51(m,2H),5.03-4.69(m,2H),3.93-3.82(m,5H),3.61-3.50(m,2H),3.24-3.14(m,1H),3.00-2.65(m,2H),2.26(s,3H),2.07-1.92(m,4H),1.72-1.65(m,4H)。
標題化合物を、方法28を使用して6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミンおよび2-(2-クロロピリミジン-4-イル)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)イソニコチノニトリルから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep Phenyl OBDカラム、150×19mm、5um;移動相、水中(0.05%HClとともに)アセトニトリル、8minまでに10%〜40%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-(2-[[6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-5-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-4-カルボニトリル塩酸塩がオレンジ色固体として得られた(9mg、8%)。HPLC:92.8%純度、RT=2.17min。MS:m/z=503.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),8.73(d,J=5.3Hz,1H),8.63(s,1H),7.73(d,J=5.3Hz,1H),7.68-7.62(m,1H),7.47-7.37(m,1H),5.23-5.11(m,1H),4.00-3.81(m,5H),3.64-3.44(m,6H),3.29-3.14(m,2H),3.14-2.99(m,2H),2.82(s,3H),2.15-2.02(m,2H),1.82-1.64(m,2H)。
標題化合物を、方法28を使用して2-(2-クロロピリミジン-4-イル)-5-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-4-カルボニトリルおよび6-メトキシ-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-アミンから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、150×19mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル、8minまでに35%〜65%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-(2-[[6-メトキシ-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-5-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-4-カルボニトリルが薄黄色固体として得られた(53mg、37%)。HPLC:98.9%純度、RT=1.83min。MS:m/z=502.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H),8.96(s,1H),8.74-8.60(m,2H),7.87-7.77(m,1H),7.68(d,J=5.1Hz,1H),7.62-7.53(m,1H),5.20-5.08(m,1H),3.94-3.82(m,5H),3.63-3.49(m,2H),3.19-3.09(m,2H),2.83-2.72(m,1H),2.50-2.43(m,5H),2.15-2.04(m,2H),1.87-1.64(m,6H)。
標題化合物を、方法28を使用して6-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-2-カルボニトリルおよび6-メトキシ-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-アミンから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、150×19mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに59%〜59%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。6-(2-[[6-メトキシ-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-3-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-2-カルボニトリルが黄色固体として得られた(29mg、28%)。HPLC:96.1%純度、RT=1.00min。MS:m/z=502.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ8.68-8.60(m,2H),7.94-7.87(m,1H),7.85-7.72(m,2H),7.59-7.51(m,2H),4.85-4.75(m,1H),4.13-4.02(m,2H),3.94(s,3H),3.75-3.64(m,2H),3.12-3.04(m,2H),2.87-2.77(m,1H),2.42(s,3H),2.31-1.72(m,10H)。
標題化合物を、方法37、17および36を使用して2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル、2,4-ジクロロピリミジン、および6-アミノ-5-メトキシ-N,N-ジメチルニコチンアミドから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep C18カラム、150×19mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル、8minまでに25%〜60%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。5-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-4-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミドが白色固体として得られた(3ステップで13mg、7.4%)。HPLC:93.1%純度、RT=1.18min。MS:m/z=475.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ9.58(s,1H),8.60-8.52(m,1H),8.50-8.38(m,2H),7.47-7.31(m,3H),5.00-4.90(m,1H),4.10(s,3H),4.05-3.90(m,2H),3.76-3.62(m,2H),3.16(s,3H),3.12(s,3H),2.21-2.07(m,2H),1.96-1.78(m,2H)。
標題化合物を、方法38および36を使用して5-ブロモ-6-メトキシ-N,N-ジメチルピコリンアミド、5-アミノ-6-メトキシ-N,N-ジメチルピコリンアミド、および5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep C18カラム、150×19mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル、8minまでに20%〜60%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。5-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-6-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミドが白色固体として得られた(2ステップで10mg、4.4%)。HPLC:99.9%純度、RT=1.52min。MS:m/z=475.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.69-8.37(m,5H),7.62-7.48(m,2H),7.32(d,J=8.0Hz,1H),4.99-4.90(m,1H),3.98(s,3H),3.94-3.81(m,2H),3.63-3.49(m,2H),3.12(s,3H),3.01(s,3H),2.11-1.99(m,2H),1.78-1.60(m,2H)。
方法T
6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-カルボン酸:
THF(10mL)中メチル6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-カルボキシラート(804mg、3.99mmol)の溶液へ水(2.5mL)中LiOH(299mg、12.50mmol)の溶液を室温にて加えた。その結果得られた混合物を室温にて2h撹拌した。反応が終わったら反応混合物のpH値を塩化水素溶液(2mol/L)で2〜3に調整した。その結果得られた混合物を減圧下で濃縮し、残存する溶液を酢酸エチルで抽出した(50mL×3)。有機相を合わせてブラインで洗浄しNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去することで6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-カルボン酸が灰白色固体として生産された(770mg、90%)。MS:m/z=188.1[M+H]+。
6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-カルボニル塩化物:
0℃にて、THF(8mL)中6-ブロモ-4-メトキシピリジン-3-カルボン酸(670mg、2.85mmol)の溶液へN,N-ジメチルホルムアミド(0.2mL)および塩化オキサリル(2.81g、22.30mmol)を順次加えた。その結果得られた混合物を室温にて1h撹拌した。反応が終わったら反応混合物を減圧下で濃縮することで6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-カルボニル塩化物を黄色固体として生産した(850mg、粗)。
6-クロロ-4-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミド:
ジクロロメタン(10mL)中ジメチルアミン塩酸塩(485mg、5.94mmol)の溶液へDIEA(2mL)および6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-カルボニル塩化物(850mg、粗)を室温にて加えた。その結果得られた混合物を室温にて2h撹拌した。反応が終わったら反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中EtOAc(0%〜70%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで6-クロロ-4-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドが黄色油として生産された(2ステップで706mg、92%)。MS:m/z=215.2[M+H]+。
5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル):
ジオキサン(30mL)中2,4-ジクロロピリミジン(3.00g、20.14mmol)の溶液へ2-(オキサン-4-イルオキシ)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル(6.60g、20.05mmol)、Pd(PPh3)4(400mg、0.35mmol)、および炭酸カリウム溶液(9mL水中5.40 g、39.07mmol)を室温にて加えた。その結果得られた混合物を90℃にて16h撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物をEtOAc(150mL)によって希釈した。有機相をブラインで洗浄しNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して残渣をヘキサン中EtOAc(0%〜66%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルが灰色固体として生産された(2.80g、44%)。MS:m/z=316.0[M+H]+。
tert-ブチルN-[4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]カルバマート:
ジオキサン(25mL)中5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル(930mg、3.0mmol)の溶液へカルバミン酸tert-ブチル(450mg、3.8mmol)、Pd(OAc)2(70mg、0.3mmol)、BINAP(590mg、0.9mmol)、およびCs2CO3(1550mg、4.8mmol)を室温にて加えた。その結果得られた混合物を120℃にて3h撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し残渣をヘキサン中EtOAc(0%〜66%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することでtert-ブチルN-[4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]カルバマートが黄色固体として生産された(680mg、58%)。MS:m/z=397.3[M+H]+。
5-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル:
DCE(24mL)中tert-ブチルN-[4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]カルバマート(500mg、0.99mmol)の溶液へTFA(8.90g、91.55mmol)を室温にて加えた。その結果得られた溶液を室温にて12h撹拌した。反応が終わったら、その結果得られた混合物を減圧下で濃縮することで5-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルが黄色固体として生産された(350mg、粗)。
6-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-4-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドを、方法28を使用して5-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルおよび6-クロロ-4-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、19×150mm 5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル、8minまでに30%〜55%勾配;検出器、UV 254/220nmの下で精製した。6-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-4-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドが白色固体として得られた(2ステップで20mg、12%)。HPLC:95.0%純度、RT=1.31min。MS:m/z=475.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),8.69-8.58(m,2H),8.52-8.42(m,1H),8.21(s,1H),8.00(s,1H),7.65-7.49(m,2H),4.98-4.91(m,1H),3.98(s,3H),3.91-3.80(m,2H),3.58-3.51(m,2H),2.97(s,3H),2.83(s,3H),2.04-1.98(m,2H),1.73-1.62(m,2H)。
方法36
5-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-3-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド:
DMF(10mL)中5-ブロモ-3-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド(100mg、0.39mmol)の溶液へ5-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル(280mg、0.94mmol)、Cs2CO3(377mg、1.16mmol)、PCy3.HBF4(85mg、0.23mmol)、およびPd2(dba)3.CHCl3(80mg、0.08mmol)を室温にて加えた。反応混合物をマイクロ波で160℃にて15min照射した。反応が終わったら、その結果得られた混合物を減圧下で濃縮し残渣を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、19×150mm 5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル、8minまでに30%〜60%勾配;検出器、UV 254/220nmの下で精製した。5-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-3-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミドが白色固体として得られた(15mg、8%)。HPLC:99.6%純度、RT=2.45min。MS:m/z=475.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),8.65-8.54(m,2H),8.50-8.40(m,2H),8.27-8.21(m,1H),7.59-7.51(m,2H),4.98-4.89(m,1H),3.88-3.84(m,5H),3.59-3.51(m,2H),2.96(s,3H),2.74(s,3H),2.06-1.98(m,2H),1.74-1.60(m,2H)。
方法12a
2-(2-クロロピリミジン-4-イル)-5-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-4-カルボニトリル:
ジオキサン(8mL)中5-(オキサン-4-イルオキシ)-2-(トリメチルスタンニル)ピリジン-4-カルボニトリル(540mg、1.47mmol)の溶液へ2,4-ジクロロピリミジン(230mg、1.54mmol)およびPd(PPh3)4(255.02mg、0.22mmol)を室温にて加えた。その結果得られた混合物を120℃にて2h撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し残渣を石油(petroleum)エーテル中EtOAc(0%〜70%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで2-(2-クロロピリミジン-4-イル)-5-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-4-カルボニトリルが薄黄色固体として生産された(349mg、75%)。MS:m/z=317.2[M+H]+。
tert-ブチルN-[5-(ジメチルカルバモイル)-4-メトキシピリジン-2-イル]カルバマートを、方法28を使用して6-クロロ-4-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドおよびカルバミン酸tert-ブチルから調製した。最終産物をヘキサン中EtOAc(0%〜70%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することでtert-ブチルN-[5-(ジメチルカルバモイル)-4-メトキシピリジン-2-イル]カルバマートが黄色固体として生産された(570mg、60%)。MS:m/z=296.3[M+H]+。
6-([4-[4-シアノ-5-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-4-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミド:
室温にてtert-ブチルN-[5-(ジメチルカルバモイル)-4-メトキシピリジン-2-イル]カルバマート(570mg、1.93mmol)をジオキサン(6M、3.2mL、19.3mmol)中塩化水素の溶液へ加えた。その結果得られた溶液を50℃にて16h撹拌した。反応が終わったら反応混合物を減圧下で濃縮することで6-アミノ-4-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドが黄色固体として生産された(700mg、粗)。MS:m/z=196.0[M+H]+。
標題化合物を、方法28を使用して2-(2-クロロピリミジン-4-イル)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)イソニコチノニトリルおよび6-アミノ-4-メトキシ-N,N-ジメチルニコチンアミドから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、150mm 5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル、8minまでに30%〜55%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。6-([4-[4-シアノ-5-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-4-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドが薄黄色固体として得られた(35mg、23%)。HPLC:96.7%純度、RT=0.94min。MS:m/z=476.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),8.98(s,1H),8.80-8.69(m,2H),8.27(s,1H),8.04(s,1H),7.79-7.73(m,1H),5.19-5.13(m,1H),4.05(s,3H),3.93-3.85(m,2H),3.62-3.55(m,2H),2.99(s,3H),2.86(s,3H),2.15-2.06(m,2H),1.77-1.71(m,2H)。
方法38
5-アミノ-3-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド:
NMP(2mL)中5-ブロモ-3-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド(164mg、0.63mmol)の溶液へアンモニア溶液(水中30%、2mL、15.41mmol)、Cu2O(19mg、0.13mmol)を室温にて加えた。その結果得られた混合物を90℃にて16h撹拌した。反応が終わったら反応混合物をH2O(10mL)によって希釈し酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄しNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去することで5-アミノ-3-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミドが黄色油として生産された(150mg、粗)。
標題化合物を、方法28を使用して5-アミノ-3-メトキシ-N,N-ジメチルピコリンアミドおよび2-(2-クロロピリミジン-4-イル)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)イソニコチノニトリルから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、SunFire Prep C18 OBDカラム、150×19mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル、8minまでに30%〜55%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。5-([4-[4-シアノ-5-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-3-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミドが白色固体として得られた(6mg、6%)。HPLC:99.6%純度、RT=3.20min。MS:m/z=476.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.75(s,1H),8.6-8.57(m,2H),8.47-8.36(m,2H),7.81-7.72(m,1H),5.11-5.02(m,1H),4.05-3.91(m,5H),3.72-3.58(m,2H),3.10(s,3H),2.90(s,3H),2.20-2.08(m,2H),1.85(m,2H)。
5-ブロモ-4-メトキシピリジン-2-アミン:
5-ブロモ-4-メトキシピリジン-2-アミンを、方法25を使用して4-メトキシピリジン-2-アミンおよび臭素から調製した。産物をヘキサン中EtOAc(30%〜70%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで5-ブロモ-4-メトキシピリジン-2-アミンが白色固体として生産された(3.15g、41%)。MS:m/z=203.0[M+H]+。
5-アミノ-3-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド:
0℃にて硫酸(36mL)中5-ブロモ-4-メトキシピリジン-2-アミン(2.98g、14.65mmol)の溶液へ硫酸(36mL)中H2O2(32mL、1.30mol、30%)の溶液を滴加した。その結果得られた混合物を0℃にて10min撹拌して室温まで加温し室温にてもう1h撹拌した。反応が終わったら反応混合物のpH値をsat.炭酸ナトリウム溶液で7〜8に調整した。その結果得られた混合物を酢酸エチルで抽出した(500mL×3)。有機相を合わせてブラインで洗浄しNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し残渣をヘキサン中EtOAc(0%〜95%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで5-ブロモ-4-メトキシ-2-ニトロピリジンが白色固体として生産された(801mg、25%)。MS:m/z=234.6[M+H]+。
1-(4-メトキシ-6-ニトロピリジン-3-イル)-4-メチルピペラジンを、方法28を使用して5-ブロモ-4-メトキシ-2-ニトロピリジンおよび1-メチルピペラジンから調製した。産物をEtOAc中MeOH(0%〜20%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで1-(4-メトキシ-6-ニトロピリジン-3-イル)-4-メチルピペラジンが黄色固体として生産された(326mg、63%)。MS:m/z=253.1[M+H]+。
4-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン:
THF(15mL)中1-(4-メトキシ-6-ニトロピリジン-3-イル)-4-メチルピペラジン(653mg、2.59mmol)の溶液へギ酸アンモニウム(1.14g、18.08mmol)およびパラジウム炭素(57mg、0.54mmol)を窒素雰囲気下で加えた。反応槽を脱気して水素でフラッシュした。次いで反応混合物を、水素バルーンを使用して水素雰囲気下室温にて15h水素化した。反応が終わったら反応混合物をセライトパッドに通して濾過し濾過物を減圧下で濃縮することで4-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミンが黄色固体として生産された(400mg、70%)。MS:m/z=223.0[M+H]+。
5-(2-[[4-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル塩酸塩を、方法28を使用して5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルおよび4-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミンから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、150×19mm、5um;移動相、水中(0.05%HClとともに)アセトニトリル、8minまでに20%〜50%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。5-(2-[[4-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル塩酸塩が灰色固体として得られた(6mg、5%)。HPLC:96.4%純度、RT=8.25min。MS:m/z=502.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.77-8.68(m,1H),8.59-8.52(m,1H),8.51-8.41(m,1H),7.86(s,1H),7.75(d,J=5.4Hz,1H),7.42(d,J=9.0Hz,1H),6.95(s,1H),4.94-4.90(m,1H),4.13(s,3H),4.04-3.90(m,2H),3.71-3.59(m,6H),3.41-3.11(m,4H),2.96(s,3H),2.12-2.05(m,2H),1.91-1.76(m,2H)。
方法41
2-ブロモ-5-クロロ-3-メトキシピリジン:
0℃にてN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中2-ブロモ-5-クロロピリジン-3-オール(0.95g、4.56mmol)の溶液へ水素化ナトリウム(180mg、7.50mmol)を分けて(in portions)加えた。その結果得られた混合物を20min撹拌し次いでMeI(741mg、5.22mmol)を0℃にて加えた。その結果得られた混合物を0℃にて0.5h撹拌して室温まで加温し室温にて16h撹拌した。反応が終わったらそれを水(50mL)の添加によってクエンチした。その結果得られた混合物を酢酸エチルで抽出した(50mL×3)。有機相を合わせてブラインで洗浄しNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し残渣をヘキサン中EtOAc(0%〜2%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで2-ブロモ-5-クロロ-3-メトキシピリジンが白色固体として生産された(764mg、75%)。MS:m/z=221.8[M+H]+。
2-ブロモ-5-クロロ-3-メトキシピリジン(382mg、1.72mmol)を1-メチルピペラジン(1.65g、16.5mmol)に室温にて溶解した。次いで溶液を100℃にて1.5h撹拌した。反応が終わったらそれをsat.NaHCO3溶液(20mL)によってクエンチした。その結果得られた混合物を酢酸エチルで抽出した(30mL×3)。有機相を合わせてブラインで洗浄しNa2SO4上で乾燥させた。溶液を減圧下で除去することで1-(5-クロロ-3-メトキシピリジン-2-イル)-4-メチルピペラジンが薄黄色固体として生産された(423mg、98%)。MS:m/z=241.9[M+H]+。
1-(4-メトキシ-6-ニトロピリジン-3-イル)-4-メチルピペラジンを、方法28を使用して5-ブロモ-4-メトキシ-2-ニトロピリジンおよび1-メチルピペラジンから調製した。産物をEtOAc中MeOH(0%〜20%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで1-(4-メトキシ-6-ニトロピリジン-3-イル)-4-メチルピペラジンが黄色固体として生産された(326mg、63%)。MS:m/z=253.1[M+H]+。
5-(2-[[5-メトキシ-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルを、方法37、17および28を使用して1-(5-クロロ-3-メトキシピリジン-2-イル)-4-メチルピペラジン、5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル、およびカルバミン酸tert-ブチルから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、Atlantis Prep T3 OBDカラム、250×19mm 5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル、8minまでに35%〜60%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。5-(2-[[5-メトキシ-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルが灰色固体として得られた(3ステップで29mg、14%)。HPLC:96.0%純度、RT=1.52min。MS:m/z=502.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ8.50-8.37(m,3H),8.15(d,J=2.2Hz,1H),7.93(d,J=2.3Hz,1H),7.38(d,J=9.0Hz,1H),7.29(d,J=5.2Hz,1H),4.95-4.88(m,1H),4.05-3.88(m,5H),3.72-3.61(m,2H),3.23-3.33(m,4H),2.67-2.62(m,4H),2.36(s,3H),2.16-2.06(m,2H),1.93-1.78(m,2H)。
標題化合物を、方法28を使用して4-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミンおよび2-(2-クロロピリミジン-4-イル)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)イソニコチノニトリルから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep Phenyl OBDカラム、250×19mm 5um;移動相、水中(0.05%HClとともに)アセトニトリル、8minまでに30%〜60%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-(2-[[4-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-5-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-4-カルボニトリル塩酸塩が黄色固体として得られた(18mg、14%)。HPLC:96.4%純度、RT=2.11min。MS:m/z=503.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.99-8.90(m,2H),8.81(s,1H),8.26-8.17(m,1H),8.03(s,1H),7.14(s,1H),5.28-5.21(m,1H),4.29(s,3H),4.19-4.05(m,2H),3.87-3.71(m,6H),3.54-3.44(m,2H),3.40-3.25(m,2H),3.11(s,3H),2.35-2.24(m,2H),2.11-1.94(m,2H)。
標題化合物を、方法28を使用して5-メトキシ-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-アミンおよび2-(2-クロロピリミジン-4-イル)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)イソニコチノニトリルから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep Phenyl OBDカラム、250×19mm 5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル、8minまでに30%〜60%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-(2-[[5-メトキシ-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-5-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-4-カルボニトリルが黄色固体として得られた(49mg、36%)。HPLC:98.2%純度、RT=2.36min。MS:m/z=503.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.72(s,1H),8.59(s,1H),8.50(d,J=5.1Hz,1H),8.15-8.08(m,1H),7.94-7.86(m,1H),7.64(d,J=5.2Hz,1H),5.10-4.98(m,1H),4.04-3.90(m,5H),3.71-3.57(m,2H),3.38-3.29(m,4H),2.64-2.58(m,4H),2.33(s,3H),2.19-2.08(m,2H),1.93-1.76(m,2H)。
標題化合物を、方法11、15および28を使用して6-ブロモ-5-メトキシピリジン-3-アミン、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、および5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep C18カラム、150×19mm、5um;移動相、水中(0.05%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに48%〜63%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。5-(2-[[5-メトキシ-6-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(3ステップで68mg、54%)。HPLC:99.4%純度、RT=2.95min。MS:m/z=501.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.80(s,1H),8.60-8.53(m,2H),8.47-8.39(m,2H),8.07-8.01(m,1H),7.60-7.47(m,2H),5.00-4.89(m,1H),3.93-3.81(m,5H),3.61-3.50(m,2H),2.98-2.80(m,3H),2.18(s,3H),2.12-1.57(m,10H)。
方法46
5-ヒドロキシ-6-ニトロピリジン-3-カルボン酸:
0℃にて硫酸(9mL)中5-ヒドロキシピリジン-3-カルボン酸(6.65g、47.80mmol)の溶液へHNO3(12.60g、0.2mol)を滴加した。その結果得られた混合物を55℃にて48h撹拌した。反応が終わったら反応混合物を氷水(100mL)で希釈した。混合物のpH値を水酸化ナトリウム溶液(5M)で5に調整した。その結果得られた混合物をイソプロピルアルコール(200mL×3)で抽出した。有機相を合わせて減圧下で濃縮することで5-ヒドロキシ-6-ニトロピリジン-3-カルボン酸が黄色固体として生産された(8.00g、91%)。
5-ヒドロキシ-6-ニトロピリジン-3-カルボン酸:
室温にてN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中5-ヒドロキシ-6-ニトロピリジン-3-カルボン酸(4.80g、26.07mmol)の溶液へ炭酸カリウム(8.5g、61.50mmol)を加え、次いでヨードメタン(8.74g、61.58mmol)をゆっくり加えた。その結果得られた混合物を室温にて16h撹拌した。反応が終わったら反応混合物を氷水(60mL)で希釈し酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄しNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し残渣を石油エーテル中EtOAc(0%〜56%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することでメチル5-メトキシ-6-ニトロピリジン-3-カルボキシラートが黄色固体として生産された(438mg、8%)。MS:m/z=213.1[M+H]+。
6-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-5-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドを、方法T、A、15、34および36を使用してメチル5-メトキシ-6-ニトロニコチナート、ジメチルアミン塩酸塩、2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル、および2,4-ジクロロピリミジンから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep C18カラム、150×19mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル、7minまでに20%〜50%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。6-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-5-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドが白色固体として得られた(5ステップで24mg、3.8%)。HPLC:99.0%純度、RT=1.22min。MS:m/z=475.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,1H),8.58-8.32(m,3H),8.04-7.99(m,1H),7.55-7.46(m,3H),4.95-4.90(m,1H),3.99-3.78(m,5H),3.60-3.50(m,2H),3.03(s,6H),2.07-1.98(m,2H),1.71-1.66(m,2H)。
標題化合物を、方法11、15および28を使用して5-ブロモ-4-メトキシピリジン-2-アミン、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、および5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep C18カラム、150×19mm、5um;移動相、水中(0.05%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに45%〜60%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。5-(2-[[4-メトキシ-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル塩酸塩が薄黄色固体として得られた(3ステップで23mg、19%)。HPLC:97.0%純度、RT=3.06min。MS:m/z=501.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.84-8.76(m,1H),8.64-8.48(m,2H),8.16(s,1H),7.86-7.77(m,1H),7.53-7.44(m,1H),7.01(s,1H),5.10-4.93(m,1H),4.19(s,3H),4.10-3.96(m,2H),3.80-3.60(m,4H),3.32-3.17(m,2H),2.96(s,3H),2.32-1.75(m,8H)。
標題化合物を、方法34および36を使用して2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル、2,4-ジクロロピリミジンおよび6-アミノ-5-メトキシ-N,N-ジメチルニコチンアミドから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep C18カラム、150×19mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル、8minまでに20%〜50%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。6-[(4-[3-シアノ-4-[(オキサン-4-イル)アミノ]フェニル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-5-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドが白色固体として得られた(2ステップで24mg、3.5%)。HPLC:99.1%純度、RT=1.17min。MS:m/z=474.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.11(s,1H),8.46-8.38(m,1H),8.31-8.23(m,1H),8.20-8.10(m,1H),8.03-7.96(m,1H),7.50-7.35(m,2H),7.02(d,J=9.2Hz,1H),6.31(d,J=8.0Hz,1H),3.94-3.70(m,6H),3.50-3.35(m,2H),3.02(s,6H),1.89-1.78(m,2H),1.72-1.54(m,2H)。
標題化合物を、方法36を使用して5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルおよび5-アミノ-4-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミドから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep C18カラム、150×19mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル、8minまでに25%〜60%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。5-[(4-[3-シアノ-4-[(オキサン-4-イル)アミノ]フェニル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-4-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミドが白色固体として得られた(12mg、15%)。HPLC:96.8%純度、RT=1.30min。MS:m/z=474.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ9.57(s,1H),8.47-8.39(m,1H),8.29-8.16(m,2H),7.33-7.25(m,2H),7.00(d,J=9.0Hz,1H),4.05(s,3H),4.01-3.93(m,2H),3.86-3.72(m,1H),3.63-3.48(m,2H),3.11(s,3H),307(s,3H),2.05-1.94(m,2H),1.75-1.55(m,2H)。
標題化合物を、方法36を使用して5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)アミノ]ベンゾニトリルおよび5-アミノ-6-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミドから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep C18カラム、150×19mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル、8minまでに20%〜50%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。5-[(4-[3-シアノ-4-[(オキサン-4-イル)アミノ]フェニル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-6-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミドが薄黄色固体として得られた(25mg、11%)。HPLC:98.2%純度、RT=1.57min。MS:m/z=474.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.63(d,J=8.0Hz,1H),8.50(d,J=5.4Hz,1H),8.39-8.31(m,2H),8.28-8.18(m,1H),7.46(d,J=5.4Hz,1H),7.31(d,J=8.0Hz,1H),7.05(d,J=9.1Hz,1H),6.38(d,J=8.1Hz,1H),3.98(s,3H),3.90-3.66(m,3H),3.50-3.36(m,2H),3.12(s,3H),3.00(s,3H),1.90-1.78(m,2H),1.73-1.59(m,2H)。
標題化合物を、方法34および36を使用して2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル、2,4-ジクロロピリミジン、および6-アミノ-2-メトキシ-N,N-ジメチルニコチンアミドから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、150×19mm、5um;移動相、水中(0.05%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに40%〜70%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。6-[(4-[3-シアノ-4-[(オキサン-4-イル)アミノ]フェニル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドが白色固体として得られた(2ステップで28mg、15%)。HPLC:92.4%純度、RT=2.67min。MS:m/z =474.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.75(s,1H),8.59-8.50(m,1H),8.44-8.36(m,1H),8.32-8.17(m,1H),7.97-7.88(m,1H),7.68-7.59(m,1H),7.54-7.46(m,1H),7.12-6.94(m,1H),6.46-6.36(m,1H),3.95-3.85(m,5H),3.80-3.74(m,1H),3.52-3.37(m,2H),2.97(s,3H),2.83(s,3H),1.91-1.79(m,2H),1.75-1.57(m,2H)。
標題化合物を、方法Bを使用してオキサン-4-アミンおよび6-[[4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ]-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×19mm、5um;移動相、水中(0.05%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに40%〜42%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。6-[(4-[6-シアノ-5-[(オキサン-4-イル)アミノ]ピリジン-2-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドが白色固体として得られた(15mg、39%)。HPLC:99.5%純度、RT=1.32min。MS:m/z=475.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.83(s,1H),8.66-8.57(m,1H),8.44-8.34(m,1H),7.96-7.87(m,1H),7.68-7.56(m,3H),6.79-6.70(m,1H),3.99-3.67(m,6H),3.48-3.34(m,2H),2.95(s,3H),2.82(s,3H),1.92-1.51(m,4H)。
標題化合物を、方法B、15および28を使用して5-ブロモ-2-ニトロピリジン、1-メチル-4-(6-ニトロピリジン-3-イル)ピペラジン、および5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、150×19mm、5um;移動相、水中(0.05%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに31%〜53%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。5-(2-[[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(5ステップで25mg、1%)。HPLC:99.7%純度、RT=1.17min。MS:m/z=472.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),8.59-8.51(m,2H),8.51-8.41(m,1H),8.15-8.05(m,1H),8.05-7.97(m,1H),7.59-7.39(m,3H),4.99-4.88(m,1H),3.94-3.81(m,2H),3.63-3.49(m,2H),3.18-3.08(m,4H),2.49-2.43(m,4H),2.23(s,3H),2.10-1.99(m,2H),1.76-1.63(m,2H)。
標題化合物を、方法28を使用して5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-ベンゾニトリルおよび6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルアミンから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、150×19mm、5um;移動相、水中(0.05%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに31%〜53%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。5-(2-[[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルが白色固体として得られた。MS:m/z=472.8[M+H]+。
標題化合物を、方法34および28を使用して2,4-ジクロロ-5-フルオロ-ピリミジン(2.60g;15.57mmol;1.00eq.)、2-(オキサン-4-イルオキシ)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル(5.13g;15.57mmol;1.00eq.)、および6-メトキシ-5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミンから白色固体として調製した(2ステップで25mg、10%)。MS:m/z=520.5[M+H]+。
標題化合物を、方法Kを使用してオキソラン-3-オールおよび6-[[4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ]-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×19mm、5um;移動相、水中(0.05%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに37%〜39%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。6-([4-[6-シアノ-5-(オキソラン-3-イルオキシ)ピリジン-2-イル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドが白色固体として得られた(19mg、31%)。HPLC:99.0%純度、RT=1.18min。MS:m/z=462.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.99(s,1H),8.77-8.61(m,2H),8.10-8.00(m,1H),7.98-7.88(m,1H),7.76-7.62(m,2H),5.42-5.34(m,1H),4.04-3.75(m,7H),2.97(s,3H),2.84(s,3H),2.46-1.99(m,2H)。
標題化合物を、方法28およびKを使用して5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-フルオロベンゾニトリル、6-アミノ-2-メトキシ-N,N-ジメチルニコチンアミド、および1-メチルアゼチジン-3-オール塩酸塩から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×19mm、5um;移動相、水中(0.05%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに35%〜65%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。6-[(4-[3-シアノ-4-[(1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ]フェニル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドが白色固体として得られた(2ステップで11mg、11%)。HPLC:98.5%純度、RT=2.37min。MS:m/z=460.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),8.69-8.58(m,2H),8.53-8.42(m,1H),7.95-7.86(m,1H),7.69-7.57(m,2H),7.20(d,J=9.0Hz,1H),5.11-4.97(m,1H),3.92(s,3H),3.86-3.75(m,2H),3.16-3.05(m,2H),2.97(s,3H),2.83(s,3H),2.33(s,3H)。
標題化合物を、方法Kを使用して6-[[4-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ]-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドおよび1-メチルピロリジン-3-オールから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×19mm、5um;移動相、水中(0.05%HClとともに)アセトニトリル、8minまでに35%〜65%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。6-[(4-[3-シアノ-4-[(1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ]フェニル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミド塩酸塩が黄色固体として得られた(25mg、28%)。HPLC:98.2%純度、RT=1.24min。MS:m/z=488.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.77-8.56(m,3H),7.88-7.74(m,2H),7.63-7.48(m,1H),7.27-7.15(m,1H),5.20-4.92(m,1H),4.12(s,3H),4.06-3.80(m,2H),3.60-3.51(m,1H),3.38-3.29(m,1H),3.09(s,3H),2.93(s,6H),2.55-1.90(m,5H)。
標題化合物を、方法Kを使用して6-[[4-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ]-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドおよび1-メチルピペリジン-4-オールから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×19mm、5um;移動相、水中(0.05%HClとともに)アセトニトリル、8minまでに5%〜50%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。6-[(4-[3-シアノ-4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]フェニル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミド塩酸塩が黄色固体として得られた(25mg、26%)。HPLC:96.2%純度、RT=2.04min。MS:m/z=515.2 [M+H]+。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.52-8.35(m,3H),7.86-7.78(m,2H),7.60-7.51(m,1H),7.24-7.18(m,1H),5.16-4.9(m,1H),4.12(s,3H),3.68-3.64(m,2H),3.54-3.49(m,1H),3.35-3.20(m,1H),3.08(s,3H),2.94(s,6H),2.50-2.02(m,4H)。
標題化合物を、方法28および17を使用してtert-ブチル4-(4-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシラートおよび6-クロロ-2-メトキシ-N,N-ジメチルニコチンアミドから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep C18カラム、150×19mm、5um;移動相、水中(0.05%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、7minまでに32%〜33%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。6-([4-[3-シアノ-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドが白色固体として得られた(2ステップで20mg、11%)。HPLC:99.1%純度、RT=1.51min。MS:m/z=474.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),8.69-8.56(m,2H),8.53-8.43(m,1H),7.96-7.87(m,1H),7.70-7.58(m,2H),7.56-7.46(m,1H),4.86-4.73(m,1H),3.92(s,3H),3.05-2.91(m,5H),2.83(s,3H),2.68-2.55(m,2H),2.01-1.90(m,2H),1.64-1.49(m,2H)。
標題化合物を、方法Aを使用して2-ヒドロキシ酢酸および6-([4-[3-シアノ-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep C18カラム、150×19mm、5um;移動相、水中(0.05%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、7minまでに32%〜37%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。6-[[4-(3-シアノ-4-[[1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]オキシ]フェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ]-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドが白色固体として得られた(25mg、29%)。HPLC:98.9%純度、RT=2.81min。MS:m/z=532.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),8.70-8.58(m,2H),8.56-8.46(m,1H),7.96-7.87(m,1H),7.70-7.52(m,3H),5.05-4.99(m,1H),4.63-4.53(m,1H),4.18-4.09(m,2H),3.92(s,3H),3.82-3.35(m,4H),2.97(s,3H),2.83(s,3H),2.03-1.96(m,2H),1.74-1.68(m,2H)。
標題化合物を、方法Kおよび17を使用して6-(4-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イルアミノ)-2-メトキシ-N,N-ジメチルニコチンアミドおよび(cis+/-)-tert-ブチル3-フルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラートから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep C18カラム、150×19mm、5um;移動相、水中(0.05%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、7minまでに34%〜35%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。6-[[4-(3-シアノ-4-[[(3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル]オキシ]フェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ]-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドが白色固体として得られた(2ステップで18mg、41%)。HPLC:99.6%純度、RT=1.26min。MS:m/z=492.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H),8.70-8.42(m,3H),7.95-7.84(m,1H),7.69-7.50(m,3H),5.12-4.95(m,1H),4.92-4.70(m,1H),3.90(s,3H),3.17-3.05(m,1H),2.95(s,3H),2.81-2.76(m,5H),2.68-2.54(m,1H),1.94-1.72(m,2H)。
標題化合物を、方法Aを使用して6-[[4-(3-シアノ-4-[[(3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル]オキシ]フェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ]-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドおよび2-ヒドロキシ酢酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep C18カラム、150×19mm、5um;移動相、水中(0.05%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、7minまでに34%〜35%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。6-[[4-(3-シアノ-4-[[(3R,4S)-3-フルオロ-1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]オキシ]フェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ]-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミド塩酸塩が黄色固体として得られた(42mg、71%)。HPLC:97.4%純度、RT=2.30min。MS:m/z=550.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.41(br s,1H),8.63(d,J=5.4Hz,1H),8.54(s,1H),8.47-8.40(m,1H),7.84(d,J=8.1Hz,1H),7.66-7.52(m,3H),5.16-4.86(m,2H),4.20-4.10(m,2H),4.00-3.74(m,4H),3.69-3.61(m,2H),3.37-3.26(m,1H),2.94-2.87(br s,6H),2.02-1.93(m,2H)。
標題化合物を、方法Kおよび17を使用してtert-ブチル3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラートおよび6-[[4-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ]-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep C18カラム、150×19mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、7minまでに35%〜55%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。6-[(4-[3-シアノ-4-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]フェニル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドが白色固体として得られた(2ステップで22mg、11%)。HPLC:99.4%純度、RT=0.92min。MS:m/z=510.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),8.70-8.60(m,2H),8.56-8.48(m,1H),7.95-7.88(m,1H),7.68-7.61(m,3H),5.29-5.20(m,1H),3.92(s,3H),3.25-2.62(m,10H),2.16-1.77(m,2H)。
標題化合物を、方法Aを使用して1,3-オキサゾール-4-カルボン酸および6-([4-[3-シアノ-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep C18カラム、150×19mm、5um;移動相、水中(0.05%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、7minまでに35%〜43%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。6-([4-[3-シアノ-4-([1-[(1,3-オキサゾール-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル]オキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドが白色固体として得られた(34mg、30%)。HPLC:98.0%純度、RT=1.38min。MS:m/z=569.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),8.74-8.47(m,5H),7.96-7.87(m,1H),7.70-7.53(m,3H),5.10-5.04(m,1H),4.22-3.49(m,7H),2.97(s,3H),2.83(s,3H),2.10-2.03(m,2H),1.82-1.75(m,2H)。
標題化合物を、方法Aを使用して5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸および6-([4-[3-シアノ-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep C18カラム、150×19mm、5um;移動相、水中(0.05%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、7minまでに25%〜49%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。6-([4-[3-シアノ-4-([1-[(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル]オキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドが白色固体として得られた(36mg、31%)。HPLC:97.4%純度、RT=1.26min。MS:m/z=583.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ14.06(s,1H),9.90(s,1H),8.77-8.43(m,3H),7.96-7.87(m,1H),7.70-7.53(m,3H),5.20-4.97(m,1H),4.13-3.58(m,7H),2.97(s,3H),2.83(s,3H),2.37(s,3H),2.08-2.01(m,2H),1.81-1.74(m,2H)。
標題化合物を、方法Aを使用して1,3-オキサゾール-5-カルボン酸および6-([4-[3-シアノ-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep C18カラム、150×19mm、5um;移動相、水中(0.05%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、7minまでに35%〜42%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。6-([4-[3-シアノ-4-([1-[(1,3-オキサゾール-5-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル]オキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドが白色固体として得られた(35mg、17%)。HPLC:97.6%純度、RT=1.35min。MS:m/z=569.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),8.69-8.48(m,4H),7.97-7.87(m,1H),7.75(s,1H),7.70-7.54(m,3H),5.12-5.05(m,1H),3.96-3.83(m,5H),3.73-3.67(m,2H),2.97(s,3H),2.83(s,3H),2.12-2.05(m,2H),1.86-1.79(m,2H)。
標題化合物を、方法Kを使用して1-メチルアゼチジン-3-オール塩酸塩および2-フルオロ-5-(2-[[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep C18カラム、150×19mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、7minまでに34%〜35%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[(1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ]-5-(2-[[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(18mg、17%)。HPLC:99.2%純度、RT=2.61min。MS:m/z=457.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H),8.65-8.38(m,3H),8.15-7.98(m,2H),7.52-7.39(m,2H),7.23-7.13(m,1H),5.10-4.96(m,1H),3.85-3.73(m,2H),3.18-3.03(m,6H),2.51-2.44(m,4H),2.31(s,3H),2.23(S,3H)。
標題化合物を、方法K、17および27を使用して2-フルオロ-5-(2-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル、(HCHO)n、およびtert-ブチル3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラートから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep C18カラム、150×19mm、5um;移動相、水中(0.05%HClとともに)アセトニトリル、7minまでに30%〜50%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。5-(2-[[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-[(1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩がオレンジ色固体として得られた(3ステップで25mg、13.3%)。HPLC:99.9%純度、RT=0.79min。MS:m/z=471.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.78-8.70(m,1H),8.63-8.48(m,2H),8.24-8.13(m,1H),7.99-7.92(m,1H),7.81-7.72(m,1H),7.54-7.35(m,2H),5.52-5.46(m,1H),4.18-3.79(m,4H),3.73-3.46(m,3H),3.48-3.27(m,5H),3.12(s,1.2H),3.04(s,1.8H),3.02(s,3H),2.91-2.75(m,0.6H),2.57-2.17(m,1.4H)。
標題化合物を、方法28、K、27および17を使用して5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-フルオロベンゾニトリル、5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン、tert-ブチル4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート、およびPOMから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep C18カラム、150×19mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、7minまでに35%〜36%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。5-(2-[[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(4ステップで25mg、4%)。HPLC:99.8%純度、RT=2.08min。MS:m/z=485.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H),8.58-8.41(m,3H),8.16-7.97(m,2H),7.53-7.39(m,3H),4.79-4.70(m,1H),3.18-3.08(m,4H),2.67-2.38(m,6H),2.37-2.13(m,8H),2.06-1.89(m,2H),1.83-1.64(m,2H)。
標題化合物を、方法K、17、および27を使用して2-フルオロ-5-(2-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル、(3R,4S)-tert-ブチル3-フルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート、およびPOMから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep C18カラム、150×19mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、7minまでに34%〜35%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[[(3R,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]オキシ]-5-(2-[[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルが茶色固体として得られた(3ステップで26mg、8.6%)。HPLC:99.3%純度、RT=3.09min。MS:m/z=503.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.57(s,1H),8.58-8.52(m,2H),8.49-8.42(m,1H),8.10(d,J=9.0Hz,1H),8.04-7.98(m,1H),7.61-7.41(m,3H),5.09-4.82(m,2H),3.16-3.09(m,4H),2.89-2.56(m,3H),2.51-2.43(m,4H),2.36-2.31(m,1H),2.27-2.20(m,6H),2.10-1.82(m,2H)。
標題化合物を、方法Kおよび14を使用して2-フルオロ-5-(2-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル、tert-ブチル3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート、およびホルマリンから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep C18カラム、150×19mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、7minまでに30%〜50%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[(3,3-ジフルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]-5-(2-[[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルが茶色固体として得られた(2ステップで22mg、16%)。HPLC:92.1%純度、RT=1.57min。MS:m/z=521.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),8.70-8.40(m,3H),8.16-8.00(m,2H),7.75-7.34(m,3H),5.22-5.06(m,1H),3.18-3.08(m,4H),3.01-2.38(m,8H),2.32-2.20(m,6H),2.14-1.86(m,2H)。
標題化合物を、方法D、28およびKを使用して2-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル、2,4-ジクロロピリミジン、6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン、および1-メチルアゼチジン-3-オールから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、150×19mm、5um;移動相、水中(0.05%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに40%〜60%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。5-(2-[[6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-[(1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(3ステップで11mg、2.8%)。HPLC:90.9%純度、RT=1.84min。MS:m/z=487.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.57-8.38(m,3H),7.94-7.85(m,1H),7.40-7.31(m,2H),7.14-7.04(m,1H),5.18-5.11(m,1H),4.20-4.07(m,2H),3.99(s,3H),3.70-3.63(m,2H),3.22-3.15(m,4H),3.05-2.99(m,4H),2.68-2.59(m,6H)。
標題化合物を、方法Kを使用して1-メチルピロリジン-3-オールおよび2-フルオロ-5-(2-(6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×19mm、5um;移動相、水中(0.05%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに35%〜65%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。5-(2-[[6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-[(1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(16mg、28%)。HPLC:97.7%純度、RT=1.01min。MS:m/z=501.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.52-8.36(m,3H),7.86(d,J=8.3Hz,1H),7.36-7.18(m,2H),5.16-5.09(m,1H),3.96(s,3H),3.15-2.79(m,7H),2.71-2.45(m,6H),2.40(s,3H),2.34(s,3H),2.11-2.01(m,1H)。
標題化合物を、方法Kを使用して1-メチルピペリジン-4-オールおよび2-フルオロ-5-(2-(6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×19mm、5um;移動相、水中(0.05%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに35%〜65%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。5-(2-[[6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(13mg、22%)。HPLC:96.2%純度、RT=2.04min。MS:m/z=515.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.52-8.35(m,3H),7.86(d,J=8.4Hz,1H),7.40-7.27(m,3H),4.77(br s,1H),3.96(s,3H),3.08-3.02(m,4H),2.83-2.41(m,8H),2.34(br s,6H),2.09-2.03(m,2H),1.98-1.91(m,2H)。
標題化合物を、方法K、G、R、37および17を使用して5-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル、tert-ブチル4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート、BPD、4-クロロピリミジン−2-アミン、および1-(6-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-メチルピペラジンから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep C18カラム、150×19mm、5um;移動相、水中(0.05%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、7minまでに34%〜36%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。5-(2-[[6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(5ステップで25mg、13.6%)。HPLC:98.5%純度、RT=0.71min。MS:m/z=501.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.51-8.34(m,3H),7.90-7.80(m,1H),7.40-7.26(m,3H),4.85-4.71(m,1H),3.95(s,3H),3.22-2.97(m,6H),2.89-2.73(m,2H),2.64-2.58(m,4H),2.33(s,3H),2.13-2.00(m,2H),1.89-1.74(m,2H)。
標題化合物を、方法Aを使用して5-(2-[[6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルおよび2-ヒドロキシ酢酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep C18カラム、150×19mm、5um;移動相、水中(0.05%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、7minまでに39%〜41%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[[1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-(2-[[6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(24mg、23%)。HPLC:93.5%純度、RT=2.50min。MS:m/z=559.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.60-8.43(m,3H),7.76-7.67(m,1H),7.59-7.46(m,2H),7.29-7.19(m,1H),5.02-4.96(m,1H),4.60-4.50(m,1H),4.15-4.07(m,2H),3.88(s,3H),3.82-3.35(m,4H),2.96-2.90(m,4H),2.47-2.40(m,4H),2.20(s,3H),2.10-1.56(m,4H)。
標題化合物を、方法Aを使用して5-(2-[[6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルおよび2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep C18カラム、150×19mm、5um;移動相、水中(0.05%HClとともに)アセトニトリル、7minまでに25%〜55%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[[1-(2-ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-(2-[[6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル塩酸塩がオレンジ色固体として得られた(14mg、12%)。HPLC:95.2%純度、RT=4.23min。MS:m/z=573.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.77-8.60(m,3H),7.93-7.84(m,1H),7.63-7.52(m,2H),6.99-6.90(m,1H),5.15-5.09(m,1H),4.22(s,3H),4.08-3.51(m,9H),3.42-3.32(m,2H),3.23-3.08(m,2H),3.00(s,3H),2.31-1.76(m,4H),1.43-1.36(m,3H)。
標題化合物を、方法Aを使用して5-(2-[[6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルおよび1,3-オキサゾール-5-カルボン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep C18カラム、150×19mm、5um;移動相、水中(0.05%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、7minまでに39%〜40%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。5-(2-[[6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-([1-[(1,3-オキサゾール-5-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル]オキシ)ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(24mg、26%)。HPLC:98.1%純度、RT=2.74min。MS:m/z=596.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.53-8.39(m,3H),8.33(s,1H),7.91-7.81(m,1H),7.67(s,1H),7.47-7.27(m,4H),5.10-4.97(m,1H),3.99-3.87(m,7H),3.20-2.94(m,5H),2.70-2.50(m,4H),2.33(s,3H),2.20-1.85(m,4H)。
標題化合物を、方法Aを使用して5-(2-[[6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルおよび1,3-オキサゾール-4-カルボン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep C18カラム、150×19mm、5um;移動相、水中(0.05%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、7minまでに42%〜42%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。5-(2-[[6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-([1-[(1,3-オキサゾール-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル]オキシ)ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(27mg、24%)。HPLC:97.3%純度、RT=2.79min。MS:m/z=596.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.53-8.32(m,5H),8.26-8.19(m,1H),7.91-7.81(m,1H),7.46-7.27(m,4H),5.05-4.98(m,1H),4.24-3.78(m,7H),3.18-2.89(m,4H),2.64-2.58(m,4H),2.33(s,3H),2.21-1.82(m,4H)。
標題化合物を、方法Aを使用して5-(2-[[6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルおよび5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep C18カラム、150×19mm、5um;移動相、水中(0.05%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、7minまでに33%〜37%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。5-(2-[[6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-([1-[(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル]オキシ)ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(34mg、15%)。HPLC:98.1%純度、RT=1.07min。MS:m/z=610.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ14.09(s,1H),9.40(s,1H),8.67-8.46(m,3H),7.79-7.70(m,1H),7.62-7.49(m,2H),7.32-7.23(m,1H),5.10-5.03(m,1H),4.16-3.55(m,7H),2.98(br s,4H),2.59-2.52(m,4H),2.38(s,3H),2.29(s,3H),2.08-2.02(m,2H),1.87-1.65(m,2H)。
標題化合物を、方法Kおよび17を使用して2-フルオロ-5-(2-(6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルおよび(3R,4S)-tert-ブチル3-フルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラートから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep C18カラム、150×19mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに50%〜70%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。tert-ブチル(3R,4S)-4-[2-シアノ-4-(2-[[6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)フェノキシ]-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシラートが薄黄色固体として得られた(2ステップで63mg、33%)。HPLC:98.2%純度、RT=0.93min。MS:m/z=519.6[M+H]+。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.49-8.31(m,3H),7.87-7.77(m,1H),7.45-7.21(m,3H),5.05-4.80(m,2H),3.93(s,3H),3.38-3.27(m,1H),3.15-2.90(m,6H),2.85-2.57(m,5H),2.38(s,3H),2.18-1.82(m,2H)。
標題化合物を、方法Kおよび14を使用して2-フルオロ-5-(2-(6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル、(3R)-tert-ブチル3-フルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート、および(HCHO)nから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、150×19mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに35%〜47%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-(((3R,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)-5-(2-((6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(2ステップで29mg、17%)。HPLC:97.6%純度、RT=2.90min。MS:m/z=553.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.52-8.34(m,3H),7.89-7.80(m,1H),7.44-7.26(m,3H),4.99-4.93(m,2H),3.95(s,3H),3.16-2.81(m,5H),2.79-2.42(m,7H),2.35(s,3H),2.33(s,3H),2.24-1.85(m,2H)。
標題化合物を、方法Kおよび17を使用して2-フルオロ-5-(2-(6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルおよびtert-ブチル3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラートから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep C18カラム、150×19mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに37%〜55%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-(2-[[6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルが白色固体として得られた(2ステップで37mg、22%)。HPLC:99.3%純度、RT=2.03min。MS:m/z=537.6[M+H]+。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.56-8.35(m,3H),7.94-7.84(m,1H),7.52-7.28(m,3H),5.12-5.05(m,1H),3.97(s,3H),3.39-3.28(m,8H),3.27-3.04(m,3H),2.93-2.87(m,4H),2.17-2.11(m,2H)。
方法14
HCOOH(10mL)中tert-ブチル4-[2-シアノ-4-(2-{[6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}ピリミジン-4-イル)フェノキシ]-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラートの溶液へホルマリン(100equiv)を室温にて加えた。その結果得られた混合物を140℃にて1.5h撹拌した。反応が終わったら反応混合物を減圧下で濃縮し残渣を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、150×19mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに38%〜45%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[(3,3-ジフルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]-5-(2-[[6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(29mg、59%)。HPLC:96.0%純度、RT=3.03min。MS:m/z=551.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.51-8.33(m,3H),7.87-7.77(m,1H),7.48-7.38(m,1H),7.34-7.24(m,2H),5.00-4.89(m,1H),3.95(s,3H),3.13-2.76(m,6H),2.68-2.50(m,6H),2.37(s,3H),2.32(s,3H),2.16-2.10(m,2H)。
標題化合物を、方法Aを使用して2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-(2-[[6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルおよび2-ヒドロキシ酢酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、150×19mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに30%〜55%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[[3,3-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-(2-[[6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(2ステップで226mg、22%)。HPLC:99.0%純度、RT=6.90min。MS:m/z=595.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),8.64-8.47(m,3H),7.80-7.61(m,2H),7.58-7.49(m,1H),7.31-7.21(m,1H),5.43-5.32(m,1H),4.91-4.84(m,1H),4.25-3.40(m,9H),2.98-2.91(m,4H),2.48-2.42(m,4H),2.30-1.74(m,5H)。
例100:2-[[(4S)-3,3-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-(2-[[6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル100:(73mg、37%、黄色固体)
HPLC:97.8%純度、RT=3.76min。MS:m/z=595.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),8.65-8.47(m,3H),7.79-7.48(m,3H),7.31-7.21(m,1H),5.45-5.31(m,1H),4.93-4.85(m,1H),4.37-3.39(m,9H),3.00-2.92(m,4H),2.50-2.42(m,4H),2.30-1.78(m,5H)。
例101:2-[[(4R)-3,3-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-(2-[[6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル101:(67mg、34%、黄色固体)
HPLC:97.6%純度、RT=9.74min。MS:m/z=595.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.38(s,2H),8.65-8.47(m,6H),7.78-7.62(m,4H),7.54(d,J=5.2Hz,2H),7.26(d,J=8.3Hz,2H),5.45-5.31(m,1H),4.89(br s,1H),4.28-3.41(m,9H),2.98-2.92(m,7H),2.49-2.42(m,7H),2.22(s,5H)。
標題化合物(177mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[5-((S)-3,4-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-6-メトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル塩酸塩(127mg)、(R)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(19.48mg)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(98mg)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(0.11mL)から65%収率で合成した。m/z:623(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.38(s,1H),8.62-8.58(m,2H),8.53(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),7.74(d,J=8.2Hz,1H),7.67(d,J=9.2Hz,1H),7.54(d,J=5.2Hz,1H),7.27(d,J=8.3Hz,1H),5.49-5.33(m,1H),5.25-5.08(m,2H),4.97(p,J=6.7Hz,0H),4.51(d,J=9.3Hz,1H),4.21(d,J=6.6Hz,1H),3.91(s,3H),2.90(d,J=11.3Hz,1H),2.83-2.60(m,1H),2.66-2.39(m,7H),2.33(s,3H),2.12(d,J=37.0Hz,1H),1.56-1.19(m,3H),1.26(dd,J=22.8,6.7Hz,5H),1.07(d,J=5.3Hz,3H)。
標題化合物(24.5mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[5-((R)-3,4-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-6-メトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル塩酸塩(86mg)、(R)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(13mg)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(66mg)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(56mg)から27%収率で合成した。m/z:623(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.35(s,1H),8.63-8.49(m,3H),8.28(s,1H),7.70(dd,J=25.9,8.6Hz,2H),7.54(d,J=5.2Hz,1H),7.25(d,J=8.3Hz,1H),5.38(dd,J=13.4,7.3Hz,1H),4.51(q,J=6.5Hz,1H),3.91(s,4H),3.21(dd,J=27.3,10.9Hz,2H),2.84-2.59(m,2H),2.51(p,J=1.8Hz,2H),2.22(s,3H),1.23(d,J=6.4Hz,3H),1.02(d,J=6.1Hz,3H)。
標題化合物(24.3mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル塩酸塩(80mg)、(R)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(13mg)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート(HATU)(63mg)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(54mg)から29%収率で合成した。m/z:609(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.35(d,J=2.2Hz,1H),8.63-8.57(m,2H),8.53(dd,J=9.0,2.2Hz,1H),7.73(d,J=8.3Hz,1H),7.67(dd,J=9.3,1.9Hz,1H),7.54(d,J=5.2Hz,1H),7.26(d,J=8.3Hz,1H),5.37(d,J=13.7Hz,1H),5.22(s,1H),4.51(s,1H),3.91(s,3H),2.96(s,4H),2.52-2.43(m,6H),2.24(s,3H),1.23(dd,J=6.7,3.3Hz,4H)。
標題化合物(66mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[5-((S)-3,4-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-6-メトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル塩酸塩(127mg)、(S)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(19.48mg)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(98mg)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(0.11mL)から44%収率で合成した。m/z:623(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.38(s,1H),8.62-8.58(m,2H),8.53(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),7.74(d,J=8.2Hz,1H),7.67(d,J=9.2Hz,1H),7.54(d,J=5.2Hz,1H),7.27(d,J=8.3Hz,1H),5.49-5.33(m,1H),5.25-5.08(m,2H),4.97(p,J=6.7Hz,0H),4.51(d,J=9.3Hz,1H),4.21(d,J=6.6Hz,1H),3.91(s,3H),2.90(d,J=11.3Hz,1H),2.83-2.60(m,1H),2.66-2.39(m,7H),2.33(s,3H),2.12(d,J=37.0Hz,1H),1.56-1.19(m,3H),1.26(dd,J=22.8,6.7Hz,5H),1.07(d,J=5.3Hz,3H)。
標題化合物(19.3mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[5-((R)-3,4-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-6-メトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル塩酸塩(86mg)、(S)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(13mg)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(66mg)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(56mg)から21%収率で合成した。m/z:623(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.35(s,1H),8.63-8.49(m,3H),8.28(s,1H),7.70(dd,J=25.9,8.6Hz,2H),7.54(d,J=5.2Hz,1H),7.25(d,J=8.3Hz,1H),5.38(dd,J=13.4,7.3Hz,1H),4.51(q,J=6.5Hz,1H),3.91(s,4H),3.21(dd,J=27.3,10.9Hz,2H),2.84-2.59(m,2H),2.51(p,J=1.8Hz,2H),2.22(s,3H),1.23(d,J=6.4Hz,3H),1.02(d,J=6.1Hz,3H)。
標題化合物(19.6mg)を例9に記載の手順に従って2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル(78.5mg、0.15mmol)、(S)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(14.28mg;0.24mmol;2.00eq.)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(66.70mg;0.21mmol;1.75eq.)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(0.08mL)を使用して92%収率で合成した。m/z:609(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.36(s,1H),8.64-8.49(m,3H),7.70(dd,J=24.4,8.8Hz,2H),7.54(d,J=5.3Hz,1H),7.27(d,J=8.3Hz,1H),5.42-5.34(m,1H),5.22(d,J=6.8Hz,1H),4.51(s,1H),4.17(s,1H),3.91(s,4H),3.65(s,1H),2.96(s,4H),2.46(s,4H),2.23(s,3H),1.26-1.13(m,4H)。
(R)-1-(6-ブロモ-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2,4-ジメチル-ピペラジン
DMF(30mL)中(R)-1-(2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2,4-ジメチル-ピペラジン(4600.00mg;20.79mmol;1.00eq.)の溶液を−50℃まで冷却し、次いでこれへDMF(10mL)中1-ブロモ-ピロリジン-2,5-ジオン(4439.57mg;24.94mmol;1.20eq.)を滴加した。その結果得られた溶液をこの温度にて2時間撹拌した。200mLの水を加えて冷却浴を除去した。溶液を水性の炭酸カリウムの添加でpHを8〜9まで中性化して混合物をEtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗産物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(0%から、1%トリエチルアミンを含有する100%までのHex/EtOAc)に通して精製することで所望の産物(S)-1-(6-ブロモ-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2,4-ジメチル-ピペラジン(4150.00mg;13.82mmol)が66%収率で提供された。m/z 301(M+H)
マイクロ波バイアル中のジオキサン(10mL)中4-[4-(2-アミノ-ピリミジン-4-イル)-2-シアノ-フェノキシ]-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(200.00mg;0.46mmol;1.00eq.)、(R)-1-(6-ブロモ-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2,4-ジメチル-ピペラジン(417.48mg;1.39mmol;3.00eq.)、4,5-ビス-ジフェニルホスファニル-9,9-ジメチル-9H-キサンテン(90mg、0.14mmol;0.30eq.)、およびCs2CO3(476.97mg;1.39mmol;3.00eq.)の混合物をアルゴンで3分間パージした。次いでPd2(dba)3CHCl3(101.02mg;0.09mmol;0.20eq.)を加えた。反応混合物を100℃にて5時間加熱した。反応混合物を濾過し濃縮した。粗生成物をDMF(4mL)に溶解し逆相HPLC上にロードすることで4-(2-シアノ-4-{2-[5-((S)-2,4-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-6-メトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェノキシ)-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(200.00mg;0.18mmol)が62%収率で提供された。m/z:651(M+H)。
標題化合物(500mg)を方法34に記載の手順に従って4-(2-シアノ-4-{2-[5-((R)-2,4-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-6-メトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェノキシ)-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1200mg)およびHCl 中 ジオキサン(4M、25mL)を使用して47%収率で合成した。m/z:551(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.41(1H),8.62(2H),8.51(1H),7.76(1H),7.67(1H),7.55(1H),7.34(1H),5.22(1H),3.89(3H),3.13(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.67(2H),2.58(1H),2.38(1H),2.20(3H),2.05(2H),1.90(2H),0.82(3H)。
標題化合物を、例108に記載の手順に従い(S)-1-(2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2,4-ジメチル-ピペラジンと4-[4-(2-アミノ-ピリミジン-4-イル)-2-シアノ-フェノキシ]-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルとをカップリングさせることによって、4-(2-シアノ-4-{2-[5-((S)-2,4-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-6-メトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェノキシ)-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを確保し、これに続きHCl(ジオキサン中4M)で処置して調製した。m/z:551(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.41(1H),8.62(2H),8.51(1H),7.76(1H),7.67(1H),7.55(1H),7.34(1H),5.22(1H),3.89(3H),3.13(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.67(2H),2.58(1H),2.38(1H),2.20(3H),2.05(2H),1.90(2H),0.82(3H)。
標題化合物(56mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[5-((R)-2,4-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-6-メトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル(80mg)、DIPEA(94mg)、HATU(97mg)、および(R)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(26.18mg)を使用して59%収率で合成した。m/z:623(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.41(1H),8.62(2H),8.51(1H),7.76(1H),7.67(1H),7.55(1H),7.34(1H),5.38(1H),5.22(1H),4.53(1H),3.89(3H),3.13(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.67(2H),2.58(1H),2.38(1H),2.20(3H),2.05(2H),1.90(2H),1.25 93H),0.82(3H)。
標題化合物を、DMF(3mL)中の2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[5-((S)-2,4-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-6-メトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル(80.00mg;0.15mmol;1.00eq.)、(R)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(26.18mg;0.29mmol;2.00eq.)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(96.94mg;0.25mmol;1.75eq.)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(93.89mg;0.73mmol;5.00eq.)を使用することによって調製した。粗生成物を、方法Aを使用して逆相HPLC上で精製することで2-[3,3-ジフルオロ-1-((R)-2-ヒドロキシ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-{2-[5-((S)-2,4-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-6-メトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル(25.90mg;0.04mmol)が28%収率で提供された。m/z:623(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.41(1H),8.62(2H),8.51(1H),7.76(1H),7.67(1H),7.55(1H),7.34(1H),5.38(1H),5.22(1H),4.53(1H),3.89(3H),3.13(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.67(2H),2.58(1H),2.38(1H),2.20(3H),2.05(2H),1.90(2H),1.25 93H),0.82(3H)。
標題化合物(90mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[5-((R)-2,4-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-6-メトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル(80mg)、DIPEA(94mg)、HATU(97mg)、および(S)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(26.18mg)を使用して91%収率で合成した。m/z:623(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.41(1H),8.62(2H),8.51(1H),7.76(1H),7.67(1H),7.55(1H),7.34(1H),5.38(1H),5.22(1H),4.53(1H),3.89(3H),3.13(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.67(2H),2.58(1H),2.38(1H),2.20(3H),2.05(2H),1.90(2H),1.25 93H),0.82(3H)。
標題化合物(40mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[5-((S)-2,4-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-6-メトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル(80mg)、DIPEA(94mg)、HUTA(97mg)、および(R)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(26.18mg)から45%収率で合成した。m/z:623(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.41(1H),8.62(2H),8.51(1H),7.76(1H),7.67(1H),7.55(1H),7.34(1H),5.38(1H),5.22(1H),4.53(1H),3.89(3H),3.13(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.67(2H),2.58(1H),2.38(1H),2.20(3H),2.05(2H),1.90(2H),1.25 93H),0.82(3H)。
標題化合物(17.6mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[5-((R)-2,4-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-6-メトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル(80mg)、DIPEA(94mg)、HUTA(97mg)、および2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオン酸(30.25mg;0.29mmol;2.00eq.)から18%収率で合成した。m/z:637(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.43(1H),8.62(2H),8.53(1H),7.76(1H),7.65(1H),7.55(1H),7.34(1H),5.65(1H),5.38(1H),5.22(1H),3.89(3H),3.13(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.67(2H),2.58(1H),2.38(1H),2.20(3H),2.05(2H),1.90(2H),1.37(6H),0.82(3H)。
方法N
1-(2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン:
トルエン(50mL)中3-ブロモ-2-メトキシピリジン(1.80g、9.59mmol)の溶液へ1-(オキセタン-3-イル)ピペラジン(1.85g、13.06mmol)、Pd2(dba)3CHCl3(479mg、0.46mmol)、DavePhos(578mg、1.47mmol)、およびt-BuONa(1.41g、14.64mmol)を室温にて加えた。その結果得られた混合物を60℃にて1.5h撹拌した。反応が終わったら反応混合物を減圧下で濃縮し残渣をヘキサン中EtOAc(0%〜70%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで1-(2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジンが茶色油として生産された(1.28g、54%)。MS:m/z=250.1[M+H]+。
1-(6-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジンを、方法29を使用して1-(2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジンおよびNBSから調製した。最終産物をヘキサン中EtOAc(0%〜70%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで1-(6-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジンが黄色固体として生産された(1.46g、86%)。MS:m/z=327.9[M+H]+。
1-(2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン:
ジオキサン(40mL)中2-フルオロ-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル(1.71g、6.92mmol)の溶液へ4-クロロピリミジン−2-アミン(950mg、7.33mmol)、炭酸ナトリウム溶液(水中1.4M、10mL、14.00mmol)、およびPd(PCy3)2Cl2(1.08g、1.47mmol)を室温にて加えた。その結果得られた混合物を100℃にて3h撹拌した。反応が終わったら反応混合物を減圧下で濃縮し残渣をヘキサン中EtOAc(0%〜100%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで5-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-フルオロベンゾニトリルが黄色固体として生産された(990mg、66%)。MS:m/z=215.0[M+H]+。
tert-ブチル(3R,4S)-4-[4-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ]-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシラートを、方法Kを使用してtert-ブチル(3R,4S)-3-フルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラートおよび5-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-フルオロベンゾニトリルから調製した。tert-ブチル(3R,4S)-4-[4-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ]-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシラートが茶色油として生産された(484mg、94%)。MS:m/z=414.4[M+H]+。
tert-ブチル(3R,4S)-4-[2-シアノ-4-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]フェノキシ]-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシラート:
1,4-ジオキサン(30mL)中tert-ブチル(3R,4S)-4-[4-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ]-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシラート(504mg、1.22mmol)の溶液へ1-(6-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン(866mg、2.64mmol)、Pd2(dba)3CHCl3(133mg、0.13mmol)、Xantphos(149mg、0.26mmol)、およびCs2CO3(851mg、2.61mmol)を室温にて加えた。その結果得られた混合物を90℃にて3h撹拌した。反応が終わったら反応混合物を減圧下で濃縮し残渣をヘキサン中EtOAc(0%〜100%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することでtert-ブチル(3R,4S)-4-[2-シアノ-4-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]フェノキシ]-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシラートが黄色固体として生産された(173mg、21%)。MS:m/z=661.3[M+H]+。
2-[[(3R,4S)-3-フルオロ-1-[(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルを、方法35およびAを使用して2-[[(3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルおよび1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、150×19mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、7minまでに25%〜34%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[[(3R,4S)-3-フルオロ-1-[(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(2ステップで30mg、21%)。HPLC:98.4%純度、RT=2.28min。MS:m/z=656.6[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.38(s,1H),8.67-8.45(m,3H),8.24(s,1H),7.81-7.47(m,3H),7.32-7.23(m,1H),5.38-4.91(m,2.5H),4.70-4.17(m,5.5H),4.04-3.55(m,5H),3.54-3.42(m,1H),3.02-2.95(m,4H),2.44-2.38(m,4H),2.15-1.88(m,2H)。
(3R,4S)-4-[4-(2-アミノ-ピリミジン-4-イル)-2-シアノ-フェノキシ]-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
耐圧瓶中の4-クロロ-ピリミジン-2-イルアミン(0.50g;3.86mmol;1.00eq.)、(3R,4S)-4-[2-シアノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシ]-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(2.07g;4.63mmol;1.20eq.)、およびリン酸カリウム(1.64g;7.72mmol;2.00eq.)の混合物へN,N-ジメチル-ホルムアミド(15.00ml)および水(3.00ml)を加えた。反応混合物をアルゴンで15minパージした。シクロペンチル(ジフェニル)ホスファン;ジクロロパラジウム;鉄(0.56g;0.77mmol;0.20eq.)(Pd(dppf)を加えた。反応混合物を油浴を使用し110℃にて終夜加熱した。濾過してメタノールで洗浄した。溶液を除去して粗生成物をIntechim 120gカラム上酢酸エチル-メタノールで精製することで(3R,4S)-4-[4-(2-アミノ-ピリミジン-4-イル)-2-シアノ-フェノキシ]-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルが得られた(1.03g;64.5%)。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ8.38(d,J=5.1Hz,1H),8.34-8.26(m,1H),8.19(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.16(d,J=8.9Hz,1H),6.98(d,J=5.2Hz,1H),5.15(s,2H),4.92(d,J=5.2Hz,1H),4.76(d,J=46.0Hz,1H),3.96(s,1H),3.70(d,J=14.2Hz,2H),3.53(ddd,J=13.6,9.8,3.2Hz,1H),2.94(d,J=28.7Hz,1H),2.15(tt,J=9.8,4.7Hz,1H),1.50(s,8H)。MS:m/z=414.2[M+H]+。
マイクロ波バイアル中のN,N-ジメチル-ホルムアミド(15.00ml)中(3R,4S)-4-[4-(2-アミノ-ピリミジン-4-イル)-2-シアノ-フェノキシ]-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(275.00mg;0.67mmol;1.00eq.)、1-(6-ブロモ-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン(218.30mg;0.67mmol;1.00eq.)、Xantphos(145.32mg;0.22mmol;0.33eq.)、およびCs2CO3(456.24mg;1.33mmol;2.00eq.)の混合物をアルゴンで15minパージした。次いでPd2(dba)3CHCl3(79.72mg;0.07mmol;0.11eq.)を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下100℃にて1h加熱した。濾過してDMFを除去し酢酸エチルを残渣へ加えることで固体が確保された。濾過して酢酸エチルで洗浄することで(3R,4S)-4-(2-シアノ-4-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェノキシ)-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルが得られた(330.00mg、65.3%)。MS:m/z=661.3[M+H]+。
(3R,4S)-4-(2-シアノ-4-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェノキシ)-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(338.00mg;0.43mmol;1.00eq.)(84%純度)をジクロロメタン(50.00ml)に溶解した。これへジオキサン中塩化水素(1.07ml;2.15mmol;5.00eq.)を加えた。室温にて終夜撹拌した。産物2-((3R,4S)-3-フルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル塩酸塩(245.00mg;95%)が黄色い(yellow colored)固体として沈殿した。MS:m/z=561.3[M+H]+。
N,N-ジメチル-ホルムアミド(3.00ml)中の2-((3R,4S)-3-フルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル塩酸塩(125.00mg;0.21mmol;1.00eq.)、[ジメチルアミノ(トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシ)メチレン]-ジメチル-アンモニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(95.52mg;0.25mmol;1.20eq.)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(0.11ml;0.63mmol;3.00eq.)の混合物を室温にて終夜撹拌した。反応混合物を逆相HPLC上で精製することで2-[(3R,4S)-3-フルオロ-1-((S)-2-ヒドロキシ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリルが得られた(15.00mg;11%)。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ8.54(d,J=5.2Hz,1H),8.36(d,J=2.3Hz,1H),8.29(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.89(d,J=8.2Hz,1H),7.70(s,1H),7.32-7.19(m,2H),7.12(d,J=5.2Hz,1H),5.02(ddd,J=11.5,5.8,2.8Hz,1H),4.74(dd,J=6.6,2.6Hz,4H),4.54(q,J=6.6Hz,1H),4.46-4.08(m,1H),3.99(s,3H),3.90-3.45(m,4H),3.18(s,4H),2.64(d,J=6.9Hz,4H),2.37-2.16(m,1H),1.96(s,2H),1.40(dd,J=18.5,6.6Hz,3H)。MS:m/z=633.3[M+H]+。
標題化合物を、例116に記載の手順に従い4-クロロ-ピリミジン-2-イルアミン、(3S,4R)-4-[2-シアノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシ]-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、1-(6-ブロモ-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン、および(R)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸を使用して調製した。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ8.54(d,J=5.2Hz,1H),8.36(d,J=2.2Hz,1H),8.28(dd,J=8.9,2.2Hz,1H),7.88(d,J=8.3Hz,1H),7.74(s,1H),7.35-7.16(m,2H),7.11(d,J=5.2Hz,1H),5.01(ddt,J=11.3,5.5,2.5Hz,1H),4.87(s,1H),4.80-4.64(m,4H),4.54(q,J=6.6Hz,1H),4.13(p,J=6.6,5.9Hz,1H),3.98(s,3H),3.92-3.50(m,3H),3.13(s,4H),2.58(t,J=4.8Hz,3H),1.49-1.33(m,3H),1.27(d,J=10.2Hz,4H)。MS:m/z=633.3[M+H]+。
N,N-ジメチル-ホルムアミド(3.00ml)中の2-((3S,4R)-3-フルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル塩酸塩(150.00mg;0.18mmol;1.00eq.)、(S)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(20mg、0.22mmol)、[ジメチルアミノ(トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシ)メチレン]-ジメチル-アンモニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(82.53mg;0.22mmol;1.20eq.)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(0.09ml;0.54mmol;3.00eq.)の混合物を室温にて終夜撹拌した。粗生成物を逆相HPLC上で精製することで2-[(3S,4R)-3-フルオロ-1-((S)-2-ヒドロキシ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリルが得られた(30.00mg;26%)。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ8.55(d,J=5.2Hz,1H),8.37(d,J=2.2Hz,1H),8.30(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.89(d,J=8.2Hz,1H),7.68(s,1H),7.37-7.19(m,2H),7.13(d,J=5.2Hz,1H),5.08-4.82(m,2H),4.74(d,J=6.6Hz,4H),4.53(t,J=13.0Hz,2H),3.99(s,3H),3.87-3.63(m,4H),3.18(s,4H),2.65(s,3H),2.27(d,J=15.3Hz,1H),2.03-1.86(m,1H),1.56(s,3H),1.41(d,J=6.6Hz,3H)。MS:m/z=633.2[M+H]+。
標題化合物を、方法N1、R1、37a、35を使用して3-ブロモ-6-クロロ-2-メトキシピリジン、1-(オキセタン-3-イル)ピペラジン、tert-ブチル4-(2-シアノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラート、4-クロロピリミジン−2-アミン、1-(6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン、および(S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×19mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに30%〜50%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(5ステップで308mg、12%)。HPLC:98.9%純度、RT=3.47min。MS:m/z=579.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.42(s,1H),8.86-8.30(m,3H),7.96-7.41(m,3H),7.33-7.26(m,1H),5.27-5.20(m,1H),4.80-4.34(m,4H),3.95-3.88(m,3H),3.21-2.66(m,10H),2.46-2.20(m,3H),2.18-1.68(m,2H)。
標題化合物を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリルおよび(S)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸から調製した。産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×19mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに30%〜50%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(5ステップで308mg、12%)。HPLC:98.3%純度、RT=4.24min。MS:m/z=651.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.41(s,1H),8.65-8.48(m,3H),7.79-7.63(m,2H),7.55(d,J=5.3Hz,1H),7.28(d,J=8.3Hz,1H),5.39(br s,1H),5.29-5.19(m,1H),4.62-4.41(m,5H),4.29-3.54(m,7H),3.53-3.41(m,1H),3.02-2.95(m,4H),2.44-2.38(m,4H),2.25-1.80(m,2H),1.23(d,J=6.5Hz,3H)。
標題化合物が以下の条件:カラム、CHIRALPAK IC-3、0.46×10cm、3um;移動相、IPA中(とともに0.1%DEA)MtBE、30minまでに60%均一濃度;検出器、UV 254nmの下キラル分取HPLC上の2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルの分離によって得られた。
(S)-4-(6-ブロモ-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2-メチル-1-オキセタン-3-イル-ピペラジン
THF(30mL)中(S)-1-(6-ブロモ-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-3-メチル-ピペラジン(4000.00mg;13.98mmol;1.00eq.)、オキセタン-3-オン(2014.56mg;27.96mmol;2.00eq.)、および酢酸(167.88mg;2.80mmol;0.20eq.)の溶液を室温にて終夜撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(8887.40mg;41.93mmol;3.00eq.)を加えて混合物をもう3時間撹拌した。溶液を除去し粗産物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(0%から、0.1%トリエチルアミンを含有する50%までのヘキサン中EtOAcs)に通して精製することで(S)-4-(6-ブロモ-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2-メチル-1-オキセタン-3-イル-ピペラジン(3800.00mg;11.10mmol)が79%収率で提供された。m/z:343(M+H)。
マイクロ波バイアル中のジオキサン中4-[4-(2-アミノ-ピリミジン-4-イル)-2-シアノ-フェノキシ]-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(200.00mg;0.46mmol;1.00eq.)、(S)-4-(6-ブロモ-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2-メチル-1-オキセタン-3-イル-ピペラジン(158.65mg;0.46mmol;1.00eq.)、4,5-ビス-ジフェニルホスファニル-9,9-ジメチル-9H-キサンテン(0.09ml;0.14mmol;0.30eq.)、およびCs2CO3(317.98mg;0.93mmol;2.00eq.)の混合物をアルゴンで3minパージした。次いでPd2(dba)3CHCl3(101.02mg;0.09mmol;0.20eq.)を加えた。反応混合物を100℃にて終夜加熱して濾過し溶媒を除去して残渣をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(50:50〜0:100のHex:EtOAc、次いで0%〜15%のEtOAc中MeOH)によって精製することで4-(2-シアノ-4-{2-[6-メトキシ-5-((S)-3-メチル-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェノキシ)-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(260.00mg;0.38mmol)が81%収率で提供された。m/z:693(M+H)。
標題化合物(340mg)を、ジオキサン(4M、10mL)中4-(2-シアノ-4-{2-[6-メトキシ-5-((S)-3-メチル-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェノキシ)-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1300.00mg;1.88mmol;1.00eq.)およびHClを使用して30%収率で合成した。m/z:593(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.41(1H),8.62(2H),8.51(1H),7.76(1H),7.67(1H),7.55(1H),7.34(1H),5.22(1H),3.89(3H),3.13(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.67(2H),2.58(1H),2.38(1H),2.20(3H),2.05(2H),1.90(2H),0.82(3H)。
(R)-4-(6-ブロモ-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2-メチル-1-オキセタン-3-イル-ピペラジン
THF(30mL)中(S)-1-(6-ブロモ-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-3-メチル-ピペラジン(4000.00mg;13.98mmol;1.00eq.)、オキセタン-3-オン(2014.56mg;27.96mmol;2.00eq.)、および酢酸(167.88mg;2.80mmol;0.20eq.)の溶液を室温にて終夜撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(8887.40mg;41.93mmol;3.00eq.)を加えて混合物をもう3時間撹拌した。粗産物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(0%から、0.1%トリエチルアミンを含有する50%までのヘキサン中EtOAcs)に通して精製することで(S)-4-(6-ブロモ-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2-メチル-1-オキセタン-3-イル-ピペラジン(4100.00mg;11.10mmol)が81%収率で提供された。m/z:343(M+H)。
マイクロ波バイアル中のジオキサン中4-[4-(2-アミノ-ピリミジン-4-イル)-2-シアノ-フェノキシ]-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(200.00mg;0.46mmol;1.00eq.)、(R)-4-(6-ブロモ-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2-メチル-1-オキセタン-3-イル-ピペラジン(158.65mg;0.46mmol;1.00eq.)、4,5-ビス-ジフェニルホスファニル-9,9-ジメチル-9H-キサンテン(0.09ml;0.14mmol;0.30eq.)、およびCs2CO3(317.98mg;0.93mmol;2.00eq.)の混合物アルゴンで3minパージした。次いでPd2(dba)3CHCl3(101.02mg;0.09mmol;0.20eq.)を加えた。反応混合物を100℃にて終夜加熱した。濾過して溶媒を除去し残渣をEtOAcに溶解してシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(50:50〜0:100のHex:EtOAc、次いで0%〜15%のEtOAc中MeOH)にロードすることで産物4-(2-シアノ-4-{2-[6-メトキシ-5-((S)-3-メチル-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェノキシ)-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(240.00mg;0.38mmol)が75%収率で提供された。m/z:693(M+H)。
標題化合物(220mg)を、ジオキサン(4M、10mL)中4-(2-シアノ-4-{2-[6-メトキシ-5-((R)-3-メチル-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェノキシ)-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1150.00mg;1.88mmol;1.00eq.)、およびHClを使用して21%収率で合成した。m/z:593(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.41(1H),8.62(2H),8.51(1H),7.76(1H),7.67(1H),7.55(1H),7.34(1H),5.22(1H),3.89(3H),3.13(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.67(2H),2.58(1H),2.38(1H),2.20(3H),2.05(2H),1.90(2H),0.82(3H)。
標題化合物(41.7mg)を、2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[6-メトキシ-5-((S)-3-メチル-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル(70.00mg;0.12mmol;1.00eq.)、(R)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(21.28mg;0.24mmol;2.00eq.)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(78.80mg;0.21mmol;1.75eq.)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(76.33mg;0.59mmol;5.00eq.)を使用して50%収率で合成した。m/z:665(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.24(1H),4.59(2H),4.49(1H),4.45(1H),3.92(3H),3.45(2H),3.17(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.74(2H),2.58(1H),2.38(1H),2.30(2H),1.90(1H),1.86(1H),1.26(3H),0.82(3H)。
標題化合物(31mg)を、2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[6-メトキシ-5-((R)-3-メチル-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル(70.00mg;0.12mmol;1.00eq.)、(R)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(21.28mg;0.24mmol;2.00eq.)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(78.80mg;0.21mmol;1.75eq.)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(76.33mg;0.59mmol;5.00eq.)を使用して38%収率で合成した。m/z:665(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.24(1H),4.59(2H),4.49(1H),4.45(1H),3.92(3H),3.45(2H),3.17(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.74(2H),2.58(1H),2.38(1H),2.30(2H),1.90(1H),1.86(1H),1.26(3H),0.82(3H)。
標題化合物(36.5mg)を、2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[6-メトキシ-5-((S)-3-メチル-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル(70.00mg;0.12mmol;1.00eq.)、(S)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(21.28mg;0.24mmol;2.00eq.)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(78.80mg;0.21mmol;1.75eq.)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(76.33mg;0.59mmol;5.00eq.)を使用して44%収率で合成した。m/z:665(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.24(1H),4.59(2H),4.49(1H),4.45(1H),3.92(3H),3.45(2H),3.17(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.74(2H),2.58(1H),2.38(1H),2.30(2H),1.90(1H),1.86(1H),1.26(3H),0.82(3H)。
標題化合物(42mg)を、2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[6-メトキシ-5-((R)-3-メチル-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル(70.00mg;0.12mmol;1.00eq.)、(S)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(21.28mg;0.24mmol;2.00eq.)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(78.80mg;0.21mmol;1.75eq.)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(76.33mg;0.59mmol;5.00eq.)を使用して51%収率で合成した。m/z:665(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.24(1H),4.59(2H),4.49(1H),4.45(1H),3.92(3H),3.45(2H),3.17(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.74(2H),2.58(1H),2.38(1H),2.30(2H),1.90(1H),1.86(1H),1.26(3H),0.82(3H)。
(R)-4-(6-ブロモ-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン
THF(30mL)中(R)-1-(6-ブロモ-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-3-メチル-ピペラジン(2250.00mg;13.98mmol;1.00eq.)、オキセタン-3-オン(1133.56mg;27.96mmol;2.00eq.)、および酢酸(94.88mg;2.80mmol;0.20eq.)の溶液を室温にて終夜撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(4999.40mg;41.93mmol;3.00eq.)を加えて混合物をもう3時間撹拌した。溶液を除去して粗産物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(0%から、0.1%トリエチルアミンを含有する50%までのヘキサン中EtOAcs)に通して精製することで(R)-4-(6-ブロモ-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン(4100.00mg;11.10mmol)が81%収率で提供された。m/z:343(M+H)。
マイクロ波バイアル中のジオキサン中4-[4-(2-アミノ-ピリミジン-4-イル)-2-シアノ-フェノキシ]-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(200.00mg;0.46mmol;1.00eq.)、(R)-4-(6-ブロモ-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン(134.65mg;0.46mmol;1.00eq.)、4,5-ビス-ジフェニルホスファニル-9,9-ジメチル-9H-キサンテン(101mg;0.14mmol;0.30eq.)、およびCs2CO3(317.98mg;0.93mmol;2.00eq.)の混合物をアルゴンで3minパージした。次いでPd2(dba)3CHCl3(101.02mg;0.09mmol;0.20eq.)を加えた。反応混合物を100℃にて終夜加熱した。濾過して溶媒を除去した。残渣をシリカゲル上クロマトグラフィー(50:50〜0:100のHex:EtOAc、次いで0%〜15%のEtOAc中MeOH) によって精製することで産物4-(2-シアノ-4-{2-[6-メトキシ-5-((R)-2-メチル-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェノキシ)-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(270.00mg;0.38mmol)が84%収率で提供された。m/z:693(M+H)。
標題化合物(300mg)を、ジオキサン(4M、20mL)中4-(2-シアノ-4-{2-[6-メトキシ-5-((R)-2-メチル-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェノキシ)-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1350.00mg;1.95mmol;1.00eq.)およびHClを使用して23%収率で合成した。m/z:593(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.24(1H),4.59(1H),4.50(2H),3.92(3H),3.43(2H),3.17(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.74(2H), 2.58(1H),2.38(1H),2.30(2H),1.90(1H),1.86(1H),0.82(3H)。
標題化合物(22.5mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[6-メトキシ-5-((R)-3-メチル-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル(80.00mg;0.12mmol;1.00eq.)、(R)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(21.28mg;0.24mmol;2.00eq.)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(78.80mg;0.21mmol;1.75eq.)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(76.33mg;0.59mmol;5.00eq.)を使用して21%収率で調製した。m/z:665(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.24(1H),4.59(2H),4.49(1H),4.45(1H),3.92(3H),3.45(2H),3.17(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.74(2H),2.58(1H),2.38(1H),2.30(2H),1.90(1H),1.86(1H),1.26(3H),0.82(3H)。
標題化合物(4.1mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[6-メトキシ-5-((S)-2-メチル-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル(50.00mg;0.12mmol;1.00eq.)、(S)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(15.28mg;0.24mmol;2.00eq.)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(56.80mg;0.21mmol;1.75eq.)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(54.33mg;0.59mmol;5.00eq.)を使用して6.7%収率で合成した。m/z:665(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.24(1H),4.59(2H),4.49(1H),4.45(1H),3.92(3H),3.45(2H),3.17(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.74(2H),2.58(1H),2.38(1H),2.30(2H),1.90(1H),1.86(1H),1.26(3H),0.82(3H)。
標題化合物(24.9mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[6-メトキシ-5-((R)-2-メチル-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル(80.00mg;0.12mmol;1.00eq.)、(S)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(21.28mg;0.24mmol;2.00eq.)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(78.80mg;0.21mmol;1.75eq.)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(76.33mg;0.59mmol;5.00eq.)を使用して23%収率で合成した。m/z:665(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.24(1H),4.59(2H),4.49(1H),4.45(1H),3.92(3H),3.45(2H),3.17(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.74(2H),2.58(1H),2.38(1H),2.30(2H),1.90(1H),1.86(1H),1.26(3H),0.82(3H)。
標題化合物(13.1mg)を、2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[6-メトキシ-5-((R)-2-メチル-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル(80.00mg;0.12mmol;1.00eq.)、(S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピオン酸(25.06mg;0.24mmol;2.00eq.)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(78.80mg;0.21mmol;1.75eq.)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(76.33mg;0.59mmol;5.00eq.)を使用して15%収率で合成した。m/z:681(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):H NMR(DMSO-d6):9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.41(1H),5.24(1H),4.59(2H),4.49(1H),4.45(1H),3.92(3H),3.45(2H),3.17(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.74(2H), 2.58(1H),2.38(1H),2.30(2H),2.02(2H),0.82(3H)。
標題化合物を、方法28を使用して5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-ベンゾニトリル(150.00mg;0.48mmol;1.00eq.)、4-(4-シクロプロピル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミン(103.23mg;0.48mmol;1.00eq.)から白色固体として調製した(40mg、17%)。m/z:497.8(M+H)。
標題化合物を、方法28を使用して5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルおよび4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]アニリンから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、150×19mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに30%〜47%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-(オキサン-4-イルオキシ)-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(37mg、17%)。HPLC:98.1%純度、RT=3.03min。MS:m/z=513.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.42(s,1H),8.54-8.37(m,3H),7.69-7.48(m,3H),7.42-7.34(m,1H),6.98-6.86(m,2H),5.01-4.87(m,1H),4.61-4.42(m,4H),3.94-3.81(m,2H),3.62-3.39(m,3H),3.15-3.05(m,4H),2.46-2.36(m,4H),2.11-1.98(m,2H),1.78-1.60(m,2H)。
標題化合物を、方法51、15、28、Eおよび35を使用して1-(オキセタン-3-イル)ピペラジン、1-フルオロ-4-ニトロベンゼン、5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-フルオロベンゾニトリル、およびtert-ブチル3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラートから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、150×19mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに30%〜42%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(5ステップで20mg、8.8%)。HPLC:99.3%純度、RT=3.15min。MS:m/z=548.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),8.56-8.36(m,3H),7.63-7.52(m,3H),7.40-7.31(m,1H),6.93-6.82(m,2H),5.23-5.09(m,1H),4.62-4.37(m,4H),3.49-3.34(m,1H),3.22-2.49(m,9H),2.42-2.32(m,4H),2.08-1.71(m,2H)。
標題化合物を、方法Aを使用して2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルおよび2-ヒドロキシ酢酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、150×19mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに32%〜39%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[[3,3-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(25mg、24%)。HPLC:99.3%純度、RT=1.11min。MS:m/z=606.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,1H),8.63-8.42(m,3H),7.73-7.54(m,3H),7.48-7.36(m,1H),7.01-6.85(m,2H),5.45-5.29(m,1H),4.98-4.81(m,1H),4.65-4.42(m,4H),4.27-3.39(m,7H),3.20-3.03(m,4H),2.45-2.35(m,4H),2.25-1.80(m,2H)。
標題化合物を、方法Aを使用して2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルおよび(2S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、150×19mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに31%〜35%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(33mg、31%)。HPLC:97.9%純度、RT=3.93min。MS:m/z=620.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.43(s,1H),8.58-8.42(m,3H),7.71-7.57(m,3H),7.44-7.36(m,1H),6.97-6.87(m,2H),5.50-5.13(m,2H),4.63-4.42(m,5H),4.34-3.37(m,5H),3.15-3.06(m,4H),2.46-2.37(m,4H),2.25-1.75(m,2H),1.23(d,J=6.5Hz,3H)。
2つのジアステレオマーが、以下の条件:カラム、CHIRALPAK IF-3、0.46×10cm、3um;移動相、MeOH中(0.1%DEAとともに)MtBE、30minまでに90%均一濃度;検出器、UV 254nmの下キラル分取HPLC上2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルの分離によって得られた。
(100mg、40%、黄色固体) HPLC:97.1%純度、RT=6.44min。MS:m/z=620.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,1H),8.60-8.43(m,3H),7.70-7.57(m,3H),7.41(d,J=5.2Hz,1H),6.96-6.88(m,2H),5.43-5.32(m,1H),5.24(d,J=6.9Hz,1H),4.69-4.39(m,5H),4.32-3.39(m,5H),3.14-3.07(m,4H),2.45-2.38(m,4H),2.24-1.78(m,2H),1.23(d,J=4.9Hz,3H)。
(99mg、39%、黄色固体) HPLC:98.8%純度、RT=10.84min。MS:m/z=664.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,1H),8.58-8.45(m,3H),7.70-7.58(m,3H),7.41(d,J=5.2Hz,1H),6.96-6.89(m,2H),5.37(br s,1H),5.26-5.19(m,1H),4.62-4.44(m,5H),4.28-3.39(m,5H),3.14-3.07(m,4H),2.45-2.37(m,4H),2.24-1.82(m,2H),1.22(d,J=6.5Hz,3H)。
標題化合物を、方法Aを使用して2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルおよび(2R)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、150×19mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに31%〜35%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(25mg、24%)。HPLC:98.2%純度、RT=3.58min。MS:m/z=620.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.44(s,1H),8.58-8.42(m,3H),7.71-7.57(m,3H),7.46-7.36(m,1H),6.97-6.87(m,2H),5.50-5.14(m,2H),4.63-4.42(m,5H),4.32-3.38(m,5H),3.15-3.05(m,4H),2.46-2.36(m,4H),2.28-1.74(m,2H),1.22(d,J=6.4Hz,3H)。
2つのジアステレオマーが以下の条件:カラム、CHIRALPAK IG-3、0.46×10cm、3 um;移動相、EtOH中(0.1%DEAとともに)MtBE、30minまでに70%均一濃度;検出器、UV 254nmの下キラル分取HPLC上2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルの分離によって得られた。
(61mg、25%、黄色固体) HPLC:97.9%純度、RT=4.27min。MS:m/z=619.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,1H),8.58-8.42(m,3H),7.71-7.56(m,3H),7.41(d,J=5.2Hz,1H),6.97-6.87(m,2H),5.42-5.32(m,1H),5.24(d,J=6.9Hz,1H),4.63-4.42(m,5H),4.32-3.37(m,5H),3.15-3.05(m,4H),2.46-2.36(m,4H),2.23-1.79(m,2H),1.22(d,J=6.4Hz,3H)。
(77mg、31%、黄色固体) HPLC:99.8%純度、RT=4.29min。MS:m/z=620.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,1H),8.58-8.42(m,3H),7.71-7.57(m,3H),7.41(d,J=5.2Hz,1H),6.97-6.87(m,2H),5.40-5.34(m,1H),5.22(d,J=6.9Hz,1H),4.63-4.43(m,5H),4.35-3.37(m,5H),3.16-3.06(m,4H),2.46-2.36(m,5H),2.24-1.78(m,2H),1.22(d,J=6.5Hz,3H)。
標題化合物を、方法C、15、28、35を使用して5-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-アミン、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、tert-ブチル4-(4-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラート、および2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。HPLC:95.9%純度、RT=3.70min。MS:m/z=536.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H),8.66-8.57(m,2H),8.57-8.46(m,1H),7.85-7.75(m,1H),7.70-7.53(m,3H),5.28-5.18(m,1H),3.89(s,3H),3.21-3.07(m,1H),3.0-2.82(m,4H),2.73-2.62(m,2H),2.19(s,3H),2.13-1.78(m,5H),1.72-1.54(m,4H)。
標題化合物を、方法E、G、R1、28、35およびAを使用して5-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル、tert-ブチル3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート、BPD、2,4-ジクロロピリミジン、4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンゼン」アミン、および(R)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、Atlantis HILIC OBDカラム、150×19mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに25%〜55%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-(2-[[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルが灰白色固体として得られた(6ステップで26mg、3.2%)。HPLC:92.4%純度、RT=3.10min。MS:m/z=577.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),8.61-8.44(m,3H),7.75-7.62(m,3H),7.51-7.41(m,1H),7.23-7.13(m,2H),5.42-5.35(m,1H),5.29-5.19(m,1H),4.56-4.45(m,1H),4.30-3.49(m,4H),2.91-2.81(m,2H),2.48-2.32(m,1H),2.21-2.16(m,4H),2.03-1.89(m,3H),1.78-1.56(m,4H),1.22(d,J=6.5Hz,3H)。
標題化合物を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-[2-(2-メトキシ-1'-メチル-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリルおよび2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×19mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに30%〜60%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[[3,3-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-(2-[[6-メトキシ-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルが灰白色固体として得られた(5ステップで16mg、1.2%)。HPLC:91.0%純度、RT=4.49min。MS:m/z=608.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H),9.02-8.41(m,3H),8.01-7.48(m,4H),5.43-5.36(m,1H),5.30-5.21(m,1H),4.54-4.47(m,1H),4.33-3.50(m,7H),2.91-2.81(m,2H),2.68-2.61(m,1H),2.19(s,3H),2.18-2.05(m,1H),2.02-1.87(m,3H),1.78-1.49(m,4H),1.22(d,J=6.4Hz,3H)。
標題化合物を、方法Aを使用して2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-(2-[[6-メトキシ-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルおよび(2R)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×19mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに30%〜60%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-(2-[[6-メトキシ-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルが灰白色固体として得られた(16mg、20%)。HPLC:90.2%純度、RT=4.51min。MS:m/z=608.5[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H),8.77-8.48(m,3H),7.89-7.48(m,4H),5.43-5.36(m,1H),5.30-5.21(m,1H),4.63-4.43(m,1H),4.30-3.53(m,7H),2.91-2.81(m,2H),2.68-2.61(m,1H),2.18-2.00(m,4H),2.01-1.87(m,3H),1.72-1.57(m,4H),1.22(d,J=6.5Hz,3H)。
標題化合物を、方法Aを使用して2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-(2-[[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルおよび2-ヒドロキシ酢酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×19mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに25%〜55%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[[3,3-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-(2-[[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルが灰白色固体として得られた(26mg、23%)。HPLC:97.1%純度、RT=2.97min。MS:m/z=563.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),8.61-8.44(m,3H),7.75-7.60(m,3H),7.47(d,J=5.2Hz,1H),7.23-7.13(m,2H),5.45-5.31(m,1H),4.95-4.84(m,1H),4.28-3.40(m,6H),2.91-2.81(m,2H),2.49-2.31(m,1H),2.19(s,3H),2.18-1.81(m,4H),1.79-1.56(m,4H)。
標題化合物を、方法Aを使用して2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-(2-[[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルおよび2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×19mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに25%〜55%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[[3,3-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-(2-[[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルが灰白色固体として得られた(26mg、16%)。HPLC:94.7%純度、RT=3.11min。MS:m/z=577.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,1H),8.59-8.42(m,3H),7.73-7.61(m,3H),7.49-7.41(m,1H),7.21-7.11(m,2H),5.37(br s,1H),5.28-5.17(m,1H),4.49(br s,1H),4.34-3.40(m,4H),2.90-2.79(m,2H),2.46-2.31(m,1H),2.17(s,3H),2.15-1.87(m,4H),1.78-1.55(m,4H),1.21(d,J=6.5Hz,3H)。
標題化合物を例116に記載の手順に従い4-[4-(2-アミノ-ピリミジン-4-イル)-2-シアノ-フェノキシ]-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを4-(4-ブロモ-フェニル)-1-オキセタン-3-イル-ピペリジンとカップリングさせ、これに続き4-(2-シアノ-4-{2-[4-(1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェノキシ)-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルをジオキサン中HClとともに処置することによって調製した。MS:m/z=547.2[M+H]+。
標題化合物を例116に記載の手順に従い5-(2-アミノ-ピリミジン-4-イル)-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-ベンゾニトリルおよび4-(4-ブロモ-フェニル)-1-オキセタン-3-イル-ピペリジンを使用して調製した。MS:m/z=512.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d) d 8.47(d,J=5.2Hz,1H),8.32(d,J=2.3Hz,1H),8.25(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.61(d,J=8.2Hz,2H),7.26(d,J=8.3Hz,2H),7.08(dd,J=15.9,7.1Hz,2H),4.83-4.65(m,5H),4.05(ddd,J=11.2,7.1,3.6Hz,2H),3.67(ddd,J=11.3,7.2,3.6Hz,2H),2.95(d,J=14.2Hz,3H),2.63-2.47(m,1H),2.18-1.80(m,11H)。
標題化合物(26.5mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-[2-(2-メトキシ-1'-オキセタン-3-イル-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル(50mg)、(S)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(15mg)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(57mg)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(55mg)を使用して43%収率で合成した。m/z:650(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.47(1H),8.62(2H),8.52(1H),7.81(1H),7.65(1H),7.59(1H),5.20(1H),4.56(2H),4.45(2H),3.90(3H),3.42(1H),3.18(1H),2.91(2H),2.81(1H),2.73(1H),2.07(1H),1.86(3H),1.70(3H)。
標題化合物(10.1mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-[2-(2-メトキシ-1'-オキセタン-3-イル-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル(50mg)、(S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピオン酸(18mg)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(57mg)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(55mg)を使用して17%収率で合成した。m/z:665(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.47(1H),8.62(2H),8.52(1H),7.81(1H),7.65(1H),7.59(1H),5.20(1H),4.56(2H),4.45(2H),3.90(3H),3.42(1H),3.18(1H),2.91(2H),2.81(1H),2.73(1H),2.07(1H),1.86(5H)。
標題化合物(22.1mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-[2-(2-メトキシ-1'-オキセタン-3-イル-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル(50mg)、ヒドロキシ-酢酸(13mg)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(57mg)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(55mg)を使用して40%収率で合成した。m/z:636(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.47(1H),8.62(2H),8.52(1H),7.81(1H),7.65(1H),7.59(1H),5.37(1H),4.56(2H),4.45(2H),4.21(1H),4.11(1H),3.90(3H),3.42(1H),3.18(1H),2.91(2H),2.81(1H),2.73(1H),2.07(1H),1.82(2H),1.72(4H)。
標題化合物を例116に記載の手順に従い4-(2-シアノ-4-{2-[4-(1-オキセタン-3-イル-ピロリジン-3-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェノキシ)-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを3-(4-ブロモ-フェニル)-1-オキセタン-3-イル-ピロリジンとカップリングさせること、これに続く4-(2-シアノ-4-{2-[4-(1-オキセタン-3-イル-ピロリジン-3-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェノキシ)-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルのジオキサン中HClとの処置によって調製した。MS:m/z=533.3[M+H]+。
ジオキサン中4-(2-シアノ-4-{2-[3-(1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェノキシ)-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(680.00mg;1.05mmol;1.00eq.)の混合物をジオキサン(3mL)中4M HClへ加えた。反応混合物を室温にて2時間撹拌した。LCMSが反応の完了を示したら産物が得られていた。溶液を除去して産物をDMC(50mL)に懸濁させた。溶液のpHを水性K2CO3の添加によって9〜10に調整した。DCM層を合わせて濃縮した。産物を40mL/分の流速にて22分までに水中30%MeOH(0.1%NH4OHを含有)〜100%MeOH(0.1%NH4OHを含有)での逆相HPLCに通して精製することで産物(300.00mg;0.53mmol)が51%で提供された。m/z:565(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.62(1H),8.57(1H),8.49(1H),7.83(1H),7.62(1H),7.53(1H),7.49(1H),7.23(1H),6.86(1H),5.26(1H),3.59(1H),3.41(1H),3.18(1H),2,89(3H),2.03(2H),1.78(2H),1.68(2H)。
標題化合物(18.6mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[3-(1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル(50mg)、(S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピオン酸(18mg)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(57mg)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(55mg)を使用して33%収率で合成した。m/z:637(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.62(1H),8.57(1H),8.51(1H),7.73(1H),7.62(1H),7.53(1H),7.49(1H),7.23(1H),6.86(1H),5.55(1H),5.39(1H),5.26(1H),3.59(1H),3.41(1H),3.18(1H),2,89(3H),2.03(2H),1.78(2H),1.68(2H),1.24(3H)。
標題化合物(12.3mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[3-(1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル(60mg)、(R)-2,3-ジヒドロキシ-プロピオン酸(19mg)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(90mg)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(68mg)を使用して33%収率で合成した。m/z:637(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.62(1H),8.57(1H),8.51(1H),7.73(1H),7.62(1H),7.53(1H),7.49(1H),7.23(1H),6.86(1H),5.55(1H),5.39(1H),5.26(1H),3.59(1H),3.41(1H),3.18(1H),2,89(3H),2.03(2H),1.78(2H),1.68(2H),1.24(3H)。
標題化合物を、方法Eを使用して2-フルオロ-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルおよびオキセタン-3-オールから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに25%〜47%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(オキソラン-3-イルオキシ)ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(28mg、28%)。HPLC:99.2%純度、RT=4.20min。MS:m/z=530.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.42(s,1H),8.57-8.36(m,3H),7.66-7.57(m,2H),7.41-7.35(m,1H),7.10-7.03(m,1H),6.96-6.87(m,2H),5.59-5.49(m,1H),5.05-4.96(m,2H),4.67-4.53(m,4H),4.52-4.44(m,2H),3.51-3.40(m,1H),3.14-3.07(m,4H),2.45-2.38(m,4H)。
標題化合物を、方法Eを使用して2-フルオロ-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルおよびオキセタン-3-オールから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに27%〜50%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(オキセタン-3-イルオキシ)ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(25mg、25%)。HPLC:98.2%純度、RT=4.07min。MS:m/z=516.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,クロロホルム-d,ppm)δ8.56-8.48(m,1H),8.40-8.33(m,1H),8.28-8.18(m,1H),7.91-7.82(m,1H),7.65(s,1H),7.31-7.21(m,1H),7.13-7.05(m,1H),6.70-6.61(m,1H),5.46-5.32(m,1H),5.10-4.99(m,2H),4.94-4.83(m,2H),4.75-4.66(m,4H),3.97(s,3H),3.66-3.59(m,1H),3.17-3.10(m,4H),2.62-2.55(m,4H)。
標題化合物を、方法Eを使用して2-フルオロ-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルおよびオキソラン-3-オールから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに30%〜60%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(オキソラン-3-イルオキシ)ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(26mg、19%)。HPLC:98.8%純度、RT=4.34min。MS:m/z=499.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.41(s,1H),8.54-8.40(m,3H),7.65-7.58(m,2H),7.46-7.35(m,2H),6.98-6.89(m,2H),5.36-5.30(m,1H),4.62-4.53(m,2H),4.52-4.44(m,2H),4.00-3.85(m,3H),3.85-3.75(m,1H),3.48-3.43(m,1H),3.13-3.08(m,4H),2.44-2.39(m,4H),2.39-2.27(m,1H),2.11-2.01(m,1H)。
標題化合物を、方法Eを使用して2-フルオロ-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルおよびオキソラン-3-オールから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに25%〜55%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(オキソラン-3-イルオキシ)ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(24mg、24%)。HPLC:99.2%純度、RT=4.20min。MS:m/z=530.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,クロロホルム-d,ppm)δ8.56-8.47(m,1H),8.38-8.21(m,2H),7.92-7.83(m,1H),7.65(s,1H),7.31-7.22(m,1H),7.14-6.97(m,2H),5.16-5.06(m,1H),4.77-4.66(m,4H),4.18-3.98(m,4H),3.97(s,3H),3.65-3.58(m,1H),3.16-3.09(m,4H),2.61-2.54(m,4H),2.41-2.23(m,2H)。
マイクロ波バイアル中のジオキサン中5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-ベンゾニトリル(200.00mg;0.63mmol;1.00eq.)、4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミン(145.38mg;0.76mmol;1.20eq.)、4,5-ビス-ジフェニルホスファニル-9,9-ジメチル-9H-キサンテン(0.12ml;0.19mmol;0.30eq.)、およびCs2CO3(434.48mg;1.27mmol;2.00eq.)の混合物をアルゴンで3minパージした。次いで Pd2(dba)3CHCl3(138.03mg;0.13mmol;0.20eq.)を加えた。反応混合物を100℃にて終夜加熱した。濾過して溶媒を除去した。残渣をEtOAcに溶解しシリカゲル上で精製することで(50:50〜0:100のHex:EtOAc、次いで0%〜15%のEtOAc中MeOH)5-{2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-ベンゾニトリル(49.10mg;0.10mmol)が16%収率で提供された。M/Z:471(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.40(1H),8.50(2H),8.41(1H),7.63(2H),7.51(1H),7.38(1H),6.93(2H),4.93(1H),3.88 92H0,3.56(2H),3.09(4H),2.27(3H0,2.06(2H),1.86(2H)。
方法B1
1-メチル-4-(6-ニトロピリジン-3-イル)ピペラジン:
DMSO(2.5mL)中5-ブロモ-2-ニトロピリジン(475mg、2.34mmol)の溶液へ炭酸カリウム(651mg、4.71mmol)、1-メチルピペラジン(343mg、3.43mmol)、およびTBAI(9mg、0.02mmol)を室温にて加えた。その結果得られた混合物を120℃にて16h撹拌した。反応が終わったら反応混合物をH2O(30mL)で希釈しジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄しNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し残渣をEtOAc中MeOH(0%〜50%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで1-メチル-4-(6-ニトロピリジン-3-イル)ピペラジンが黄色固体として生産された(433mg、83%)。MS:m/z=222.9[M+H]+。
標題化合物を、方法15および28を使用して調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、150×19mm、5um;移動相、水中(0.05%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに31%〜53%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。5-(2-[[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(2ステップで25mg、21%)。HPLC:99.7%純度、RT=1.17min。MS:m/z=472.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),8.59-8.51(m,2H),8.51-8.41(m,1H),8.15-8.05(m,1H),8.05-7.97(m,1H),7.59-7.39(m,3H),4.99-4.88(m,1H),3.94-3.81(m,2H),3.63-3.49(m,2H),3.18-3.08(m,4H),2.49-2.43(m,4H),2.23(s,3H),2.10-1.99(m,2H),1.76-1.63(m,2H)。
標題化合物を、方法28を使用してN,N-ジメチル-ホルムアミド(15.00ml)中5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-ベンゾニトリル(150.00mg;0.48mmol;1.00eq.)、5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミン(111.30mg;0.48mmol;1.00eq.)、BINAP(147.90mg;0.24mmol;0.50eq.)、Cs2CO3(464.35mg;1.43mmol;3.00eq.)、およびPd(OAc)2(53.33mg;0.24mmol;0.50eq.)から調製した。HPLC:94%純度;MS:m/z=546.3[M+H]+。
標題化合物を、方法51を使用して5-(2-(6-メトキシ-5-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルおよび1-ブロモ-2-メトキシエタンから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×19mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)MeCN、8minまでに35%〜65%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-2-イル]アミノ)-1,3-ジアジナン-4-イル]-2-(オキサン-4-イルオキシ)シクロヘキサン-1-カルボニトリルが黄色固体として得られた(28mg、26%)。HPLC:99.8%純度、RT=4.88min。MS:m/z=546.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.36(s,1H),8.59-8.52(m,2H),8.49-8.39(m,1H),7.73-7.69(m,1H),7.57-7.47(m,2H),7.28-7.21(m,1H),5.00-4.85(m,1H),3.93-3.78(m,5H),3.59-3.49(m,2H),3.48-3.41(m,2H),3.25(s,3H),3.00-2.86(m,4H),2.58-2.51(m,6H),2.08-1.99(m,2H),1.74-1.62(m,2H)。
標題化合物を、方法28、37aおよび35を使用して3-ブロモ-6-クロロ-2-メトキシピリジン、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシラートおよび5-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルから調製した。5-(2-[[6-メトキシ-5-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(2ステップで603mg、69%)。MS:m/z=488.0[M+H]+。
5-[2-([5-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-6-メトキシピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル:
0℃にてH2O(60mL)中5-(2-[[6-メトキシ-5-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル(140mg、0.286mmol)の溶液へオキシラン(31.80mg、0.721mmol)を窒素雰囲気下で加えた。その結果得られた混合物を0℃にて13h撹拌した。反応が終わった後、反応混合物を減圧下で濃縮し残渣を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、150×19mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル、7minまでに24%〜51%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。5-[2-([5-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-6-メトキシピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(37mg、11%)。HPLC:99.9%純度、RT=4.32min。MS:m/z=532.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.34(s,1H),8.59-8.52(m,2H),8.51-8.41(m,1H),7.76-7.67(m,1H),7.58-7.46(m,2H),7.28-7.20(m,1H),4.99-4.88(m,1H),4.44-4.34(m,1H),3.95-3.77(m,5H),3.61-3.45(m,4H),2.96-2.90(m,4H),2.57-2.51(m,4H),2.47-2.37(m,2H),2.09-1.98(m,2H),1.76-1.59(m,2H)。
標題化合物を、方法Aを使用して5-(2-(6-メトキシ-5-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルおよび酢酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×19mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)MeCN、8minまでに25%〜55%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。5-(2-[[5-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(25mg、16%)。HPLC:98.7%純度、RT=5.18min。MS:m/z=530.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.41(s,1H),8.59-8.54(m,2H),8.49-8.42(m,1H),7.70-7.85(m,1H),7.58-7.46(m,2H),7.20-7.30(m,1H),4.99-4.88(m,1H),3.90(s,3H),3.80-3.90(m,2H),3.62-3.48(m,6H),3.01-2.76(m,4H),2.10-1.98(m,5H),1.75-1.56(m,2H)。
マイクロ波バイアル中のN,N-ジメチル-ホルムアミド(15.00ml;220.68mmol;373.67eq.)中5-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル(175.00mg;0.59mmol;1.00eq.)、1-(6-ブロモ-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン(193.83mg;0.59mmol;1.00eq.)、Xantphos(129.03mg;0.20mmol;0.33eq.)、およびCs2CO3(405.09mg;1.18mmol;2.00eq.)の混合物をアルゴンで15minパージした。次いでPd2(dba)3CHCl3(70.78mg;0.06mmol;0.11eq.)を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下100℃にて1h加熱した。濾過してDMFを除去した。メタノール(20ml)を残渣へ加えた。所望の化合物が沈殿しメタノール-DCM混合物から再結晶化されたことで5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(150.00mg;46.7%)。HPLC:100%純度、RT:2.33;MS:m/z=544.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ8.53(d,J=5.1Hz,1H),8.35(d,J=2.2Hz,1H),8.27(dd,J=9.0,2.1Hz,1H),7.89(d,J=8.3Hz,1H),7.68(s,1H),7.31-7.22(m,1H),7.17-7.06(m,2H),4.87-4.61(m,5H),4.06(m,2H),3.99(s,3H),3.73-3.58(m,3H),3.13(br s,4H),2.58(br s,4H),2.11(m,2H),1.96(m,J=14.7,7.4,3.8Hz,2H)。
マイクロ波バイアル中のジオキサン中5-(2-アミノ-ピリミジン-4-イル)-2-(3-フルオロ-テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-ベンゾニトリル(200.00mg;0.64mmol;1.00eq.)、1-(6-ブロモ-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン(208.84mg;0.64mmol;1.00eq.)、4,5-ビス-ジフェニルホスファニル-9,9-ジメチル-9H-キサンテン(0.12ml;0.19mmol;0.30eq.)、および炭酸セシウム(436.47mg;1.27mmol;2.00eq.)の混合物をアルゴンで3minパージした。次いでPd2(dba)3CHCl3(138.66mg;0.13mmol;0.20eq.)を加えた。反応混合物を120℃にて終夜加熱した。濾過後、溶媒を除去し混合物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(100:0から0:100までのHex:EtOAcおよびEtOAc中MeOHを0%から〜10%)によって精製することで2-(3-フルオロ-テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリルが提供された(83.60mg 23%収率で)。m/z:562(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.36(1H),8.60(1H),8.52(1H),7.76(1H),7.62(1H),7.53(1H),7.29(1H),5.03(1H),4.89(1H),4.57(2H),4.48(2H),4.03(1H),3,90(3H0,3.79-3.56(2H),3.47(1H),2.98(3H),2.41(3H),1.99(2H)。
例172:2-([1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]アゼチジン-3-イル]オキシ)-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル:
2-(アゼチジン-3-イルオキシ)-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルを、方法Eおよび35を使用してtert-ブチル3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシラートおよび2-フルオロ-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに16%〜46%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-(アゼチジン-3-イルオキシ)-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(2ステップで4.8mg、7%)。HPLC:98.4%純度、RT=3.76min。MS:m/z=556.2[M+H]+。HPLC:98.1%純度、RT=3.16min。MS:m/z=484.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.40(s,1H),8.54-8.34(m,3H),7.64-7.55(m,2H),7.39-7.31(m,1H),7.16-7.07(m,1H),6.95-6.86(m,2H),5.27-5.17(m,1H),4.61-4.41(m,4H),3.89-3.78(m,2H),3.61-3.50(m,2H),3.48-3.38(m,1H),3.12-3.04(m,4H),2.44-2.35(m,4H)。
2-([1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]アゼチジン-3-イル]オキシ)-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル:
DMF(10mL)中2-(アゼチジン-3-イルオキシ)-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル(93mg、0.19mmol)の溶液へ(2S)-2-ヒドロキシプロパン酸(87mg、0.96mmol)、HOBT(52mg、0.38mmol)、EDC.HCl(73mg、0.38mmol)、およびDIEA(248mg、1.92mmol)を室温にて加えた。その結果得られた混合物を室温にて2h撹拌した。反応が終わったら反応をH2O(100mL)の添加によってクエンチした。その結果得られた混合物を酢酸エチルで抽出した(100mL×3)。有機相を合わせてブラインで洗浄しNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で濃縮し残渣を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに17%〜47%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]アゼチジン-3-イル]オキシ)-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(35mg、32%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.42(s,1H),8.57-8.51(m,1H),8.52-8.38(m,2H),7.64-7.55(m,2H),7.41-7.34(m,1H),7.22-7.13(m,1H),6.95-6.86(m,2H),5.31-5.25(m,1H),5.25-5.13(m,1H),4.86-4.72(m,1H),4.61-4.50(m,2H),4.50-4.41(m,2H),4.41-4.25(m,2H),4.21-4.07(m,1H),3.93-3.83(m,1H),3.50-3.38(m,1H),3.13-3.04(m,4H),2.44-2.35(m,4H),1.19(d,J=6.7Hz,3H)。
標題化合物を、方法63を使用して(2R)-2-ヒドロキシプロパン酸および2-(アゼチジン-3-イルオキシ)-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに17%〜47%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]アゼチジン-3-イル]オキシ)-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(28mg、37%)。HPLC:98.1%純度、RT=3.64min。MS:m/z=556.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.42(s,1H),8.57-8.51(m,1H),8.51-8.37(m,2H),7.64-7.55(m,2H),7.41-7.34(m,1H),7.22-7.13(m,1H),6.95-6.86(m,2H),5.31-5.25(m,1H),5.25-5.13(m,1H),4.86-4.71(m,1H),4.61-4.50(m,2H),4.50-4.41(m,2H),4.42-4.24(m,2H),4.21-4.07(m,1H),3.88-3.78(m,1H),3.50-3.36(m,1H),3.13-3.04(m,4H),2.44-2.35(m,4H),1.19(d,J=6.7Hz,3H)。
例175:2-([1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]アゼチジン-3-イル]オキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル:
2-(アゼチジン-3-イルオキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルを、方法Eおよび35を使用してtert-ブチル3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシラートおよび2-フルオロ-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに30%〜60%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-(アゼチジン-3-イルオキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(2ステップで3mg、6.6%)。HPLC:96.0%純度、RT=3.15min。MS:m/z=515.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.35(s,1H),8.60-8.52(m,2H),8.48-8.39(m,1H),7.77-7.68(m,1H),7.53-7.45(m,1H),7.31-7.22(m,1H),7.17-7.08(m,1H),5.28-5.18(m,1H),4.54(t,J=6.4Hz,2H),4.45(t,J=6.1Hz,2H),3.91-3.78(m,5H),3.61-3.51(m,2H),3.50-3.40(m,1H),2.99-2.93(m,4H),2.80-2.74(m,1H),2.42-2.36(m,4H)。
標題化合物を、方法Aを使用して2-(アゼチジン-3-イルオキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルおよび(2S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに17%〜47%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]アゼチジン-3-イル]オキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(30mg、36%)。HPLC:96.0%純度、RT=3.69min。MS:m/z=578.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm )δ9.37(s,1H),8.64-8.53(m,2H),8.52-8.42(m,1H),7.77-7.68(m,1H),7.55-7.47(m,1H),7.33-7.14(m,2H),5.33-5.27(m,1H),5.26-5.14(m,1H),4.87-4.72(m,1H),4.65-4.25(m,6H),4.22-4.09(m,1H),3.88(s,3H),3.91-3.82(m,1H),3.50-3.40(m,1H),3.00-2.94(m,4H),2.42-2.36(m,4H),1.19(d,J=6.7Hz,3H)。
例178:2-([1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピロリジン-3-イル]オキシ)-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル:
5-(2-(4-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)-2-(ピロリジン-3-イルオキシ)ベンゾニトリルを、方法Eおよび35を使用して2-フルオロ-5-(2-(4-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルおよびtert-ブチル3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラートから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに22%〜36%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。5-(2-(4-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)-2-(ピロリジン-3-イルオキシ)ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(2ステップで16mg、24%)。HPLC:95.9%純度、RT=3.36min。MS:m/z=498.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.40(s,1H),8.52-8.36(m,3H),7.65-7.55(m,2H),7.44-7.32(m,2H),6.95-6.86(m,2H),5.15(brs,1H),4.61-4.50(m,2H),4.51-4.40(m,2H),3.56-3.15(m,2H),3.14-3.04(m,3H),3.02-2.79(m,1H),2.45-2.35(m,4H),2.19-2.03(m,1H),1.93-1.82(m,1H)。
標題化合物を、方法Aを使用して5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(ピロリジン-3-イルオキシ)ベンゾニトリルおよび(S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに23%〜37%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピロリジン-3-イル]オキシ)-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(19mg、17%)。HPLC:99.0%純度、RT=3.68min。MS:m/z=549.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.41(s,1H),8.53-8.40(m,3H),7.65-7.55(m,2H),7.54-7.44(m,1H),7.42-7.33(m,1H),6.95-6.86(m,2H),5.41-5.28(m,1H),5.00-4.93(m,1H),4.61-4.50(m,2H),4.51-4.40(m,2H),4.36-4.19(m,1H),3.96-3.85(m,1H),3.74-3.56(m,2H),3.49-3.38(m,1H),3.12-3.05(m,4H),2.43-2.36(m,4H),2.30-2.05(m,2H),1.23-1.10(m,3H)。
標題化合物を、方法Aを使用して5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(ピロリジン-3-イルオキシ)ベンゾニトリルおよび(R)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに20%〜45%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピロリジン-3-イル]オキシ)-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(19mg、17%)。HPLC:98.6%純度、RT=3.83min。MS:m/z=570.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.40(s,1H),8.54-8.39(m,3H),7.65-7.55(m,2H),7.54-7.44(m,1H),7.41-7.33(m,1H),6.95-6.86(m,2H),5.41-5.34(m,1H),5.01-4.86(m,1H),4.61-4.50(m,2H),4.51-4.41(m,2H),4.35-4.19(m,1H),4.01-3.36(m,5H),3.14-3.04(m,4H),2.45-2.35(m,4H),2.34-2.03(m,2H),1.24-1.10(m,3H)。
標題化合物を、方法Eを使用して2-フルオロ-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルおよびオキソラン-3-オールから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに30%〜60%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(オキソラン-3-イルオキシ)ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(26mg、19%)。HPLC:98.8%純度、RT=4.34min。MS:m/z=499.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.41(s,1H),8.54-8.40(m,3H),7.65-7.58(m,2H),7.46-7.35(m,2H),6.98-6.89(m,2H),5.36-5.30(m,1H),4.62-4.53(m,2H),4.52-4.44(m,2H),4.00-3.85(m,3H),3.85-3.75(m,1H),3.48-3.43(m,1H),3.13-3.08(m,4H),2.44-2.39(m,4H),2.39-2.27(m,1H),2.11-2.01(m,1H)。
標題化合物を、方法Aを使用して5-(2-(6-メトキシ-5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)-2-(ピロリジン-3-イルオキシ)ベンゾニトリルおよび(R)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに25%〜45%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピロリジン-3-イル]オキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(25mg、24%)。HPLC:99.7%純度、RT=3.77min。MS:m/z=601.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.35(s,1H),8.60-8.54(m,2H),8.54-8.45(m,1H),7.73(d,J=8.3Hz,1H),7.55-7.47(m,2H),7.27(d,J=8.3Hz,1H),5.42-5.36(m,1H),5.01-4.87(m,1H),4.60-4.50(m,2H),4.50-4.40(m,2H),4.37-4.18(m,1H),3.90-3.85(m,4H),3.80-3.35(m,4H),3.00-2.94(m,4H),2.42-2.36(m,4H),2.30-2.07(m,2H),1.24-1.11(m,3H)。
例183:2-([1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピロリジン-3-イル]オキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル:
5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(ピロリジン-3-イルオキシ)ベンゾニトリルを、方法Eおよび35を使用して2-フルオロ-5-(2-(6-メトキシ-5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルおよびtert-ブチル3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラートから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに20%〜45%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(ピロリジン-3-イルオキシ)ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(2ステップで6mg、15%)。HPLC:96.8%純度、RT=3.20min。MS:m/z=529.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.34(s,1H),8.59-8.51(m,2H),8.51-8.41(m,1H),7.77-7.69(m,1H),7.53-7.45(m,1H),7.44-7.35(m,1H),7.31-7.22(m,1H),5.12(br s,1H),4.59-4.49(m,2H),4.49-4.40(m,2H),3.88(s,3H),3.52-3.40(m,1H),3.22-3.10(m,1H),3.07-2.70(m,7H),2.42-2.36(m,4H),2.19-2.05(m,1H),1.89-1.75(m,1H)。
標題化合物を、方法E、35およびAを使用して2-フルオロ-5-(2-(6-メトキシ-5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル、tert-ブチル3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラートおよび(S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに25%〜45%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピロリジン-3-イル]オキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(3ステップで27mg、11%)。HPLC:99.7%純度、RT=3.77min。MS:m/z=601.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.36(s,1H),8.60-8.53(m,2H),8.53-8.45(m,1H),7.73(d,J=8.3Hz,1H),7.51(d,J=5.4Hz,2H),7.27(d,J=8.3Hz,1H),5.42-5.36(m,1H),5.02-4.87(m,1H),4.60-4.50(m,2H),4.50-4.40(m,2H),4.37-4.17(m,1H),3.90-3.86(m,4H),3.84-3.38(m,4H),3.00-2.94(m,4H),2.42-2.36(m,4H),2.18-2.12(m,2H),1.23-1.10(m,3H)。
標題化合物を、方法Aを使用して5-(2-(6-メトキシ-5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)-2-(ピロリジン-3-イルオキシ)ベンゾニトリルおよび(R)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに25%〜45%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピロリジン-3-イル]オキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(25mg、24%)。HPLC:99.7%純度、RT=3.77min。MS:m/z=601.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.35(s,1H),8.60-8.54(m,2H),8.54-8.45(m,1H),7.73(d,J=8.3Hz,1H),7.55-7.47(m,2H),7.27(d,J=8.3Hz,1H),5.42-5.36(m,1H),5.01-4.87(m,1H),4.60-4.50(m,2H),4.50-4.40(m,2H),4.37-4.18(m,1H),3.90-3.85(m,4H),3.80-3.35(m,4H),3.00-2.94(m,4H),2.42-2.36(m,4H),2.30-2.07(m,2H),1.24-1.11(m,3H)。
例186:2-(1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イルオキシ)-5-(2-(6-メトキシ-5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル:
標題化合物を、方法E、35およびAを使用して2-フルオロ-5-(2-(6-メトキシ-5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル、tert-ブチル4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート、および2-ヒドロキシ酢酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル、8minまでに25%〜55%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-(1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イルオキシ)-5-(2-(6-メトキシ-5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(3ステップで24mg、15%)。HPLC:99.2%純度、RT=3.90min。MS:m/z=601.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.36(s,1H),8.60-8.52(m,2H),8.47(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),7.73(d,J=8.3Hz,1H),7.59-7.47(m,2H),7.26(d,J=8.4Hz,1H),5.12-4.94(m,1H),4.60-4.39(m,5H),4.12(d,J=5.5Hz,2H),3.88(s,3H),3.78-3.34(m,5H),3.00-2.94(m,4H),2.42-2.36(m,4H),2.01-1.90(m,2H),1.73-1.67(m,2H)。
標題化合物を、方法Aを使用して5-ブロモ-2-クロロピリジン、1-(オキセタン-3-イル)ピペラジン、tert-ブチル4-(4-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラート、および(S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×19mm、5um;移動相、水中EtOH(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)、8minまでに33%〜55%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(32mg、31%)。HPLC:96.2%純度、RT=4.00min。MS:m/z=615.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.35(s,1H),8.60-8.52(m,2H),8.52-8.42(m,1H),7.75-7.71(m,1H),7.59-7.46(m,2H),7.26(d,J=8.4Hz,1H),5.06-4.84(m,2H),4.62-4.50(m,2H),4.49-4.39(m,3H),3.94(s,3H),3.83-3.63(m,2H),3.60-3.39(m,3H),3.02-2.94(m,4H),2.41-2.32(m,4H),2.02-1.96(m,2H),1.74-1.68(m,2H),1.19(d,J=6.5Hz,3H)。
標題化合物(460mg、100%)を、DCM中(3S,4S)-4-{2-シアノ-4-[2-(2-メトキシ-1'-オキセタン-3-イル-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-フェノキシ}-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(500.00mg;0.76mmol;1.00eq)およびTFA(2.90mL、37.89mmol)を使用して合成した。m/z:560(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.69(s,1H),9.61(s,1H),9.18(d,J=49.1Hz,3H),8.64(d,J=3.7Hz,3H),8.54(d,J=8.7Hz,1H),7.84(d,J=8.0Hz,1H),7.62(dd,J=14.6,7.2Hz,3H),7.53(d,J=8.1Hz,1H),7.32-6.96(m,1H),6.08(s,0H),5.20(s,1H),5.02(d,J=5.0Hz,1H),4.78(dt,J=18.8,7.6Hz,5H),4.39(s,1H),3.95-3.89(m,4H),3.21(s,3H),3.05-2.94(m,4H),2.33(d,J=27.9Hz,0H),2.07-1.81(m,7H)。
標題化合物(25mg)を、2-((3S,4S)-3-フルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-[2-(2-メトキシ-1'-オキセタン-3-イル-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル(200.00mg;0.36mmol;1.00eq.)、(S)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(64.38mg;0.71mmol;2.00eq.)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(238.43mg;0.63mmol;1.75eq.)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(0.18ml;1.79mmol;5.00eq.)を使用して9%収率で合成した。m/z:632(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.51(s,1H),8.62(d,J=5.7Hz,2H),8.52(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),7.82(d,J=8.1Hz,1H),7.68-7.54(m,3H),5.13(s,1H),4.77(s,1H),4.64(s,2H),4.56(s,2H),4.53-4.44(m,1H),4.15(dd,J=30.1,15.2Hz,1H),3.91(s,2H),3.50(s,2H),2.80(s,2H),2.54(d,J=1.4Hz,1H),2.16(s,1H),1.73(s,6H),1.23(s,2H),1.23(d,J=13.5Hz,1H)。
標題化合物を、方法Aを使用して2-[[(3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルおよび2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに20%〜50%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[[(3R,4S)-3-フルオロ-1-(2-ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(27mg、18%)。HPLC:98.3%純度、RT=2.97min。MS:m/z=633.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.35(s,1H),8.65-8.53(m,2H),8.53-8.44(m,1H),7.78-7.68(m,1H),7.67-7.58(m,1H),7.55-7.49(m,1H),7.32-7.22(m,1H),5.28-4.93(m,3H),4.65-4.28(m,5H),4.25-3.95(m,2H),3.88(s,3H),3.73-3.38(m,2H),3.24-3.06(m,1H),3.06-2.87(m,4H),2.45-2.33(m,4H),2.06-1.65(m,2H),1.20(d,J=6.6,2.6Hz,3H)。
標題化合物(37mg)を、2-((3R,4S)-3-フルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-[2-(2-メトキシ-1'-オキセタン-3-イル-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル(108.00mg;0.19mmol;1.00eq.)、(S)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(17.38mg;0.19mmol;1.00eq.)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(128.75mg;0.34mmol;1.75eq.)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(0.10ml;0.96mmol;5.00eq.)を使用して31%収率で合成した。m/z:632(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.47(s,1H),8.61(d,J=5.8Hz,2H),8.51(d,J=8.9Hz,1H),7.80(d,J=8.0Hz,1H),7.66-7.54(m,3H),5.14(d,J=19.8Hz,2H),5.08-4.96(m,2H),4.50(dt,J=38.1,6.3Hz,6H),4.19(d,J=9.5Hz,1H),4.12-4.03(m,1H),3.96(d,J=13.0Hz,1H),3.90(s,3H),3.46-3.38(m,1H),3.24(s,1H),2.89(s,1H),2.80(d,J=10.7Hz,2H),2.76-2.64(m,2H),2.03-1.93(m,2H),1.86(t,J=11.2Hz,3H),1.77-1.57(m,5H),1.32-1.11(m,6H)。
標題化合物(11mg)を、2-((3R,4R)-3-フルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-[2-(2-メトキシ-1'-オキセタン-3-イル-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル(200.00mg;0.36mmol;1.00eq.)、(S)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(32.19mg;0.36mmol;1.00eq.)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(238.43mg;0.63mmol;1.75eq.)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(0.18ml;1.79mmol;5.00eq.)を使用して5%収率で合成した。m/z:632(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,1H),8.63(d,J=5.8Hz,2H),8.52(d,J=9.2Hz,1H),7.86(d,J=8.1Hz,1H),7.68-7.52(m,3H),6.64(s,1H),5.14(s,1H),4.78(d,J=6.5Hz,4H),4.49(s,1H),4.38(s,1H),3.93(s,3H),2.92(s,2H),2.81(s,2H),2.72(d,J=11.7Hz,2H),2.17(s,2H),2.06-1.97(m,5H),1.90(t,J=12.8Hz,2H),0.86(t,J=6.7Hz,3H)。
標題化合物(53mg)を、2-((3R,4R)-3-フルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-[2-(2-メトキシ-1'-オキセタン-3-イル-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル(200.00mg;0.36mmol;1.00eq.)、(R)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(32.19mg;0.36mmol;1.00eq.)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(238.43mg;0.63mmol;1.75eq.)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(0.18ml;1.79mmol;5.00eq.)を使用して24%収率で合成した。m/z:632(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),9.61(s,1H),8.63(t,J=4.5Hz,2H),8.52(d,J=9.1Hz,1H),7.85(d,J=8.1Hz,1H),7.68-7.52(m,3H),5.12(d,J=8.8Hz,1H),4.78(d,J=6.7Hz,5H),4.64(s,1H),4.49(q,J=6.6Hz,1H),4.42-4.35(m,1H),4.16(dd,J=27.5,13.7Hz,1H),3.93(s,3H),3.81(s,1H),3.01(dd,J=18.8,8.6Hz,3H),2.17(d,J=13.2Hz,1H),2.02(d,J=13.9Hz,2H),1.92(t,J=12.3Hz,2H),1.83-1.77(m,1H),1.31-1.19(m,2H),1.23(s,3H)。
標題化合物(13mg)を、2-((3S,4R)-3-フルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-[2-(2-メトキシ-1'-オキセタン-3-イル-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル(200.00mg;0.36mmol;1.00eq.)、(S)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(32.19mg;0.36mmol;1.00eq.)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(238.43mg;0.63mmol;1.75eq.)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(0.18ml;1.79mmol;5.00eq.)を使用して6%収率で合成した。m/z:632(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),9.61(s,1H),8.66-8.59(m,2H),8.51(d,J=9.0Hz,1H),7.85(d,J=8.1Hz,1H),7.67-7.51(m,3H),5.19(s,1H),5.16-5.07(m,1H),4.97(d,J=6.8Hz,1H),4.78(p,J=8.0Hz,4H),4.50(q,J=7.7,7.0Hz,1H),4.36(dt,J=28.6,8.7Hz,2H),4.21(s,1H),3.93(s,3H),3.48(s,1H),3.04(t,J=7.9Hz,1H),3.00(s,2H),2.05-1.95(m,4H),1.95-1.84(m,2H),1.23(d,J=6.5Hz,3H)。
標題化合物(38mg)を、2-((3S,4R)-3-フルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-[2-(2-メトキシ-1'-オキセタン-3-イル-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル(200.00mg;0.36mmol;1.00eq.)、(R)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(32.19mg;0.36mmol;1.00eq.)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(238.43mg;0.63mmol;1.75eq.)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(0.18ml;1.79mmol;5.00eq.)を使用して17%収率で合成した。m/z:632(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H),9.61(s,1H),8.62(t,J=4.7Hz,2H),8.51(dd,J=8.9,2.2Hz,1H),7.85(d,J=8.0Hz,1H),7.66-7.51(m,2H),5.18(d,J=8.5Hz,0H),5.11(s,1H),4.78(d,J=6.8Hz,3H),4.48(dq,J=12.8,6.5Hz,1H),4.38(p,J=7.6,7.0Hz,1H),4.27-3.95(m,1H),3.93(s,2H),3.46-3.30(m,1H),3.21(t,J=11.0Hz,1H),3.10-2.94(m,2H),2.51(d,J=2.7Hz,2H),2.01(d,J=13.3Hz,3H),1.98-1.86(m,1H),1.86(s,1H),1.22(dd,J=6.7,3.1Hz,3H)。
標題化合物(29.7mg)を、方法Aを使用して2-((3S,4S)-3-フルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル(80mg)および(S)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(25.40mg)を使用して32%収率で合成した。m/z:633(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.36(1H),8.58(2H),8.47(1H),7.75(1H),7.67(1H),7.29(1H),5.12(2H),5.27(1H),4.77(1H),4.53(2H),4.48(2H),4.18(1H),3,91(3H),3.46(3H),2.98(3H),2.41(3H),2.13(2H),1.22(3H)。
標題化合物(30.7mg)を、方法Aを使用して2-((3S,4S)-3-フルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル(80mg)および(S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピオン酸(32.40mg)を使用して33%収率で合成した。m/z:645(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.36(1H),8.58(2H),8.47(1H),7.75(1H),7.67(1H),7.29(1H),5.12(2H),5.27(1H),4.77(1H),4.53(2H),4.48(2H),4.18(1H),3.91(3H),3.46-3.52(2H),2.98(3H),2.41(3H),2.13(2H)。
例199:2-[[(3R,4S)-3-フルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル):
2-[[(3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル:
標題化合物を、方法37a、Eおよび35を使用して5-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-フルオロベンゾニトリル、1-(6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン、およびtert-ブチル(3R,4S)-3-フルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラートから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに20%〜45%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[[(3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(3ステップで10mg、1.5%)。HPLC:97.7%純度、RT=3.38min。MS:m/z=561.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.39(s,1H),8.62-8.54(m,2H),8.53-8.43(m,1H),7.80-7.70(m,1H),7.62-7.48(m,2H),7.33-7.24(m,1H),5.17-4.97(m,1H),4.96-4.70(m,1H),4.62-4.42(m,4H),3.90(s,3H),3.54-3.43(m,1H),3.23-3.06(m,1H),3.02-2.89(m,4H),2.91-2.76(m,2H),2.67-2.60(m,1H),2.45-2.38(m,4H),2.17-2.10(m,1H),1.88-1.80(m,2H)。
標題化合物を、方法Aを使用して2-[[(3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルおよび(2S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに28%〜33%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[[(3R,4S)-3-フルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(198mg、57%)。HPLC:98.1%純度、RT=8.50min。MS:m/z=633.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.41(s,1H),8.64-8.45(m,3H),7.79-7.70(m,1H),7.68-7.58(m,1H),7.58-7.50(m,1H),7.32-7.23(m,1H),5.17-4.94(m,3H),4.65-4.31(m,5H),4.24-4.03(m,2H),3.90(s,3H),3.75-3.39(m,2H),3.30-3.10(m,1H),3.01-2.95(m,4H),2.44-2.37(m,4H),2.09-1.73(m,2H),1.26-1.16(m,3H)。
標題化合物を例116に記載の手順に従い4-クロロ-ピリミジン-2-イルアミン、(3R,4R)-4-[2-シアノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシ]-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、1-(6-ブロモ-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン、および(S)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸を使用して調製した。HPLC:純度98%、RT:2.00;MS:m/z=633.9[M+H]+。
標題化合物を、方法37a、35およびAを使用してtert-ブチル4-(4-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゼン」アミン、および5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに20%〜50%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[[1-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボニル)ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-(2-[[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(3ステップで33mg、26%)。HPLC:99.5%純度、RT=3.96min。MS:m/z=615.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ14.02(br s,1H),9.40(s,1H),8.60-8.37(m,3H),7.64-7.49(m,3H),7.37(d,J=5.2Hz,1H),6.89(d,J=9.1Hz,2H),5.06-5.00(m,1H),4.07-3.54(m,4H),3.10-3.01(m,4H),2.48-2.39(m,4H),2.35(s,3H),2.20(s,3H),2.05-1.99(m,2H),1.78-1.72(m,2H)。
2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-[(ピリジン-3-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル:
標題化合物を、方法37aおよび35を使用してtert-ブチル4-(4-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラートおよびピリジン-3-アミンから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18、30×150mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに21%〜51%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-[(ピリジン-3-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが茶色固体として得られた(2ステップで7mg、5%)。HPLC:98.5%純度、RT=2.30min。MS:m/z=409.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.88(s,1H),8.98-8.90(m,1H),8.63-8.50(m,2H),8.50-8.40(m,1H),8.27-8.13(m,2H),7.68-7.58(m,1H),7.57-7.49(m,1H),7.39-7.28(m,1H),5.25-5.16(m,1H),3.19-3.12(m,1H),3.03-2.75(m,2H),2.74-2.67(m,1H),2.58-2.49(m,1H),2.06-1.99(m,1H),1.87-1.80(m,1H)。
標題化合物を、方法Aを使用して2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-[(ピリジン-3-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルおよび(2S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、Xselect CSH F-Phenyl OBDカラム、150×19mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに10%〜30%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[[3,3-ジフルオロ-1-(2-メチルプロパノイル)ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-[(ピリジン-3-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが白色固体として得られた(29mg、19%)。HPLC:99.0%純度、RT=4.15min。MS:m/z=481.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.91(s,1H),9.03-8.91(m,1H),8.66-8.44(m,3H),8.30-8.14(m,2H),7.75-7.61(m,1H),7.60-7.48(m,1H),7.45-7.28(m,1H),5.47-5.10(m,2H),4.55-4.38(m,1H),4.30-3.48(m,4H),2.28-1.76(m,2H),1.21(d,J=6.4Hz,3H)。
標題化合物を、方法Aを使用して2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-[(ピリジン-3-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルおよび(2R)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに15%〜35%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-[(ピリジン-3-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが白色固体として得られた(28mg、20%)。HPLC:97.7%純度、RT=3.12min。MS:m/z=481.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.89(s,1H),8.98-8.90(m,1H),8.63-8.52(m,2H),8.53-8.42(m,1H),8.27-8.13(m,2H),7.71-7.62(m,1H),7.58-7.50(m,1H),7.39-7.28(m,1H),5.41-5.32(m,1H),5.27-5.18(m,1H),4.54-4.43(m,1H),4.32-3.37(m,4H),2.27-1.74(m,2H),1.21(d,J=6.5Hz,3H)。
2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-[(ピリジン-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル:
標題化合物を、方法37aおよび35を使用してtert-ブチル4-(4-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラートおよびピリジン-4-アミンから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18、30×150mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに21%〜51%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-[(ピリジン-3-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが茶色固体として得られた(2ステップで6mg、7.9%)。HPLC:99.3%純度、RT=3.18min。MS:m/z=409.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ10.17(s,1H),8.70-8.61(m,1H),8.61-8.53(m,1H),8.53-8.43(m,1H),8.41-8.32(m,2H),7.83-7.74(m,2H),7.69-7.58(m,2H),5.32-5.11(m,1H),3.20-3.05(m,1H),3.03-2.78(m,2H),2.74-2.67(m,1H),2.60-2.48(m,1H),2.06-2.00(m,1H),1.88-1.79(m,1H)。
標題化合物を、方法Aを使用して2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-[(ピリジン-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルおよび(2S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、Gemini-NX C18 AXAI Packedカラム、150×21.2mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに10%〜40%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-[(ピリジン-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが白色固体として得られた(27mg、14%)。HPLC:99.7%純度、RT=4.16min。MS:m/z=481.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ10.17(s,1H),8.70-8.62(m,1H),8.62-8.46(m,2H),8.41-8.33(m,2H),7.83-7.75(m,2H),7.73-7.59(m,2H),5.39-5.34(m,1H),5.27-5.16(m,1H),4.54-4.43(m,1H),4.29-3.39(m,4H),2.32-1.66(m,2H),1.21(d,J=6.4Hz,3H)。
標題化合物を、方法Aを使用して2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-[(ピリジン-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルおよび(2R)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、Gemini-NX C18 AXAI Packed、150×21.2mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに10%〜40%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-[(ピリジン-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが白色固体として得られた(30mg、23%)。HPLC:HPLC:99.7%純度、RT=3.14min。MS:m/z=481.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ10.17(s,1H),8.71-8.62(m,1H),8.63-8.46(m,2H),8.41-8.33(m,2H),7.83-7.75(m,2H),7.73-7.59(m,2H),5.41-5.35(m,1H),5.27-5.17(m,1H),4.54-4.43(m,1H),4.33-3.38(m,4H),2.25-1.73(m,2H),1.21(d,J=6.5Hz,3H)。
中間体:2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-(2-フェニルアミノ-ピリミジン-4-イル)-ベンゾニトリル塩酸塩:
標題化合物(36.5mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-(2-フェニルアミノ-ピリミジン-4-イル)-ベンゾニトリル塩酸塩(100mg)および(S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピオン酸(48.40mg)を使用して32%収率で合成した。m/z:496(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):10.4(1H),8.72(2H),6.64(1H),8.54(1H),8.41(1H),7.99(2H),7.76(1H),7.68(1H),5.39(1H),5.23(1H),4.49(1H),4.10(1H),4.06(1H),3.65(1H),2.18(1H),2.00(1H)。
中間体:2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-[2-(5,6-ジメトキシ-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル塩酸塩:
標題化合物を、方法Aを使用して2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([4-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルおよび(2S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに32%〜42%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([4-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(25mg、25%)。HPLC:99.8%純度、RT=4.55min。MS:m/z=619.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.61(s,1H),8.58-8.42(m,3H),7.73-7.61(m,3H),7.49-7.41(m,1H),7.22-7.13(m,2H),5.39-5.33(m,1H),5.26-5.18(m,1H),4.58-4.38(m,5H),4.30-3.47(m,3H),3.43-3.33(m,1H),2.83-2.73(m,2H),2.47-.38(m,1H),2.25-1.91(m,2H),1.91-1.54(m,6H),1.21(d,J=6.5Hz,3H)。
標題化合物を、方法59、45、35、およびAを使用してオキセタン-3-オン、3-(4-クロロフェニル)ピロリジン、tert-ブチル4-(4-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラート、および(S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル、8minまでに30%〜60%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([4-[1-(オキセタン-3-イル)ピロリジン-3-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(4ステップで26mg、9%)。HPLC:95.9%純度、RT=4.51min。MS:m/z=605.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.60(s,1H),8.58-8.43(m,3H),7.74-7.61(m,3H),7.45(d,J=5.2Hz,1H),7.22(d,J=8.4Hz,2H),5.39-5.33(m,1H),5.23-5.17(m,1H),4.62-4.42(m,5H),4.30-3.53(m,5H),3.30-3.22(m,1H),2.96-2.85(m,1H),2.71-2.54(m,2H),2.44-2.32(m,1H),2.30-1.69(m,4H),1.21(d,J=6.5Hz,3H)。
標題化合物を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イルオキシ)-5-(2-(4-(1-(オキセタン-3-イル)ピロリジン-3-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルおよび(R)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル、8minまでに20%〜50%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([4-[1-(オキセタン-3-イル)ピロリジン-3-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(26mg、27%)。HPLC:97.5%純度、RT=4.51min。MS:m/z=605.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.60(s,1H),8.58-8.49(m,2H),8.53-8.43(m,1H),7.74-7.61(m,3H),7.45(d,J=5.2Hz,1H),7.22(d,J=8.5Hz,2H),5.39-5.33(m,1H),5.25-5.17(m,1H),4.66-4.40(m,5H),4.31-3.50(m,5H),3.30-3.23(m,1H),2.90(t,J=8.3Hz,1H),2.71-2.57(m,2H),2.38(t,J=8.3Hz,1H),2.31-1.66(m,4H),1.21(d,J=6.5Hz,3H)。
2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-(2-[[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル:
標題化合物を、方法45および35を使用してtert-ブチル4-(4-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラートおよび4-(4-ブロモフェニル)モルホリンから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに27%〜47%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-(2-[[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(2ステップで4mg、19%)。HPLC:97.5%純度、RT=3.03min。MS:m/z=493.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.44(s,1H),8.54-8.44(m,2H),8.48-8.38(m,1H),7.66-7.56(m,3H),7.42-7.35(m,1H),6.95-6.86(m,2H),5.22-5.16(m,1H),3.77-3.68(m,4H),3.25-2.63(m,8H),2.20-1.70(m,2H)。
標題化合物を、方法45、35およびAを使用してtert-ブチル4-(4-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラート、4-(4-ブロモフェニル)モルホリン、および(R)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル、8minまでに35%〜65%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-(2-[[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(3ステップで26mg、20%)。HPLC:98.6%純度、RT=4.86min。MS:m/z=565.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.45(s,1H),8.57-8.41(m,3H),7.69-7.57(m,3H),7.39(d,J=5.2Hz,1H),6.95-6.86(m,2H),5.38-5.32(m,1H),5.27-5.17(m,1H),4.54-4.44(m,1H),4.28-3.44(m,8H),3.08-2.98(m,4H),2.33-1.73(m,2H),1.21(d,J=6.5Hz,3H)。
標題化合物を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イルオキシ)-5-(2-(4-モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルおよび(S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:の下で精製したカラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中アセトニトリル(とともに10mmol/L NH4HCO3)、25%〜45%勾配 8minまでに;検出器、UV 254nm。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-(2-[[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(29mg、28%)。HPLC:96.5%純度、RT=7.38min。MS:m/z=566.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.47(s,1H),8.59-8.43(m,3H),7.71-7.58(m,3H),7.41(d,J=5.2Hz,1H),6.99-6.87(m,2H),5.42-5.32(m,1H),5.29-5.19(m,1H),4.56-4.45(m,1H),4.29-3.55(m,8H),3.10-3.00(m,4H),2.16-1.85(m,2H),1.23(d,J=6.4Hz,3H)。
標題化合物を、方法37a、45、35およびAを使用して1-ブロモ-4-クロロ-2-メトキシベンゼン、1-(オキセタン-3-イル)ピペラジン、tert-ブチル4-(4-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラート、および(S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×19mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)EtOH、8minまでに30%〜40%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([3-メトキシ-4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(4ステップで18mg、4%)。HPLC:97.3%純度、RT=4.45min。MS:m/z=650.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.54(s,1H),8.61-8.43(m,3H),7.69-7.57(m,2H),7.43(d,J=5.2Hz,1H),7.26-7.17(m,1H),6.84(d,J=8.6Hz,1H),5.40-5.34(m,1H),5.27-5.17(m,1H),4.62-4.38(m,5H),4.30-3.83(m,2H),3.80(s,3H),3.72-3.56(m,2H),3.51-3.42(m,1H),2.97-2.91(m,4H),2.42-2.36(m,4H),2.24-1.82(m,2H),1.21(d,J=6.5Hz,3H)。
標題化合物を、方法28、35およびAを使用してtert-ブチル4-(4-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート、6-メトキシピリジン-2-アミンおよび5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに30%〜60%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。5-[2-[(6-メトキシピリジン-2-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]-2-[[1-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボニル)ピペリジン-4-イル]オキシ]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(3ステップで32mg、2%)。HPLC:98.2%純度、RT=4.71min。MS:m/z=512.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ14.00(br s,1H),9.58(s,1H),8.65-8.56(m,2H),8.54-8.44(m,1H),7.89-7.81(m,1H),7.73-7.62(m,1H),7.62-7.52(m,2H),6.41(d,J=7.9Hz,1H),5.05(s,1H),4.16-3.54(m,7H),2.36(s,3H),2.06-2.00(m,2H),1.79-1.73(m,2H)。
2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-[(ピリジン-2-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル:
標題化合物を、方法37aおよび35を使用してtert-ブチル4-(4-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラートおよびピリジン-2-アミンから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、Gemini-NX C18 AXAI Packed、21.2×150mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに22%〜50%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-[(ピリジン-2-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが白色固体として得られた(2ステップで7mg、18%)。HPLC:99.9%純度、RT=2.38min。MS:m/z=409.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.87(s,1H),8.66-8.54(m,2H),8.54-8.44(m,1H),8.34-8.24(m,2H),7.84-7.71(m,1H),7.68-7.54(m,2H),7.05-6.94(m,1H),5.25-5.18(m,1H),3.24-3.05(m,1H),3.04-2.79(m,2H),2.79-2.62(m,1H),2.61-2.48(m,1H),2.06-2.00(m,1H),1.88-1.78(m,1H)。
標題化合物を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イルオキシ)-5-(2-(ピリジン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルおよび(S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、Xselect Peptide CSHカラム、150×19mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに34%〜42%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([3-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが白色固体として得られた(26mg、19%)。HPLC:97.8%純度、RT=4.23min。MS:m/z=480.9[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.92-9.85(m,1H),8.67-8.56(m,2H),8.57-8.47(m,1H),8.34-8.24(m,2H),7.84-7.67(m,1H),7.73-7.56(m,2H),7.06-6.95(m,1H),5.40-5.35(m,1H),5.27-5.17(m,1H),4.54-4.43(m,1H),4.32-3.43(m,4H),2.27-1.71(m,2H),1.21(d,J=6.4Hz,3H)。
標題化合物(16.10mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-[2-(ピリジン-2-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル塩酸塩(100mg)およびヒドロキシ-酢酸(34.19mg)を使用して15%収率で合成した。m/z:467(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.84(1H),8.57(2H),8.51(1H),8.31(2H),7.79(1H),7.67(1H),7.63(1H),7.01(1H),5.37(1H),4.86(1H),4.17(2H),4.07(1H),3.89(2H),3.61(1H),3.51(1H),2,51(1H),2.01(1H),1.89(1H)。
標題化合物(36.7mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-[2-(ピリジン-2-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル塩酸塩(100mg)および(R)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(40.50mg)を使用して33%収率で合成した。m/z:481(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.84(1H),8.57(2H),8.51(1H),8.31(2H),7.79(1H),7.67(1H),7.63(1H),7.01(1H),5.37(1H),4.86(1H),4.17(2H),4.07(1H),3.89(1H),3.61(1H),3.51(1H),2,51(1H),2.01(1H),1.89(1H),1.22(3H)。
標題化合物(280mg)を、4-(2-シアノ-4-{2-[3-(1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェノキシ)-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(680mg)をTFA(5mL)とともに使用して48%収率で合成した。m/z:547(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.62(1H),8.57(2H),8.49(1H),7.83(1H),7.62(1H),7.53(2H),7.23(1H),6.86(1H),5.26(1H),4.57(1H0,4.46(1H),3.39(1H),3.18(1H),2,84(3H),2.69(1H),2.03(1H),1.85(4H),1.68(2H)。
標題化合物(31mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[3-(1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル(50mg)、ヒドロキシ-酢酸(14mg)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(57mg)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(55mg)を使用して56%収率で合成した。m/z:605(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.62(1H),8.57(2H),8.49(1H),7.83(1H),7.62(1H),7.53(2H),7.23(1H),6.86(1H),5.37(1H),5.26(1H),4.57(1H),4.46(1H),3.39(1H),3.18(1H),2,84(3H),2.69(1H),2.03(1H),1.85(4H),1.68(2H)。
標題化合物(14.6mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[3-(1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル(50mg)、(S)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(21mg)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(57mg)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(55mg)を使用して25%収率で合成した。m/z:619(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.62(1H),8.57(2H),8.49(1H),7.83(1H),7.62(1H),7.53(2H),7.23(1H),6.86(1H),5.37(1H),5.26(1H),4.57(1H),4.46(1H),3.39(1H),3.18(1H),2,84(3H),2.69(1H),2.03(1H),1.85(4H),1.68(2H),1.22(3H)。
標題化合物(18.7mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[3-(1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル(50mg)、(R)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(21mg)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(57mg)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(55mg)を使用して32%収率で合成した。m/z:619(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.62(1H),8.57(2H),8.49(1H),7.83(1H),7.62(1H),7.53(2H),7.23(1H),6.86(1H),5.37(1H),5.26(1H),4.57(1H),4.46(1H),3.39(1H),3.18(1H),2,84(3H),2.69(1H),2.03(1H),1.85(4H),1.68(2H),1.22(3H)。
4-(4-ニトロフェニル)-1-(オキセタン-3-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン:
標題化合物を、方法C、15および18を使用してtert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート、4-ブロモベンゼン」アミンおよびオキセタン-3-オンから調製し、4-(4-ニトロフェニル)-1-(オキセタン-3-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンが薄黄色固体として生産された(3ステップで1.06g、29%)。MS:m/z=261.0[M+H]+。
4-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]アニリン:
MeOH(20mL)中4-(4-ニトロフェニル)-1-(オキセタン-3-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(0.99g、3.80mmol)の溶液へパラジウム炭素(80mg、0.75mmol)を窒素雰囲気下で加えた。反応フラスコを脱気して水素でフラッシュした。次いで反応混合物を、水素バルーンを使用して水素雰囲気下55℃にて16h水素化した。反応が終わったら反応混合物をセライトパッドに通して濾過し濾過物を減圧下で濃縮するこで4-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]アニリンが薄黄色固体として生産された(725mg、82%)。MS:m/z=233.1[M+H]+。
標題化合物を、方法R1、37aおよび35を使用して4-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]アニリン、tert-ブチル4-[4-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ]-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラート、および(2R)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、7minまでに3%〜12%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([4-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(3ステップで4mg、1.7%)。HPLC:92.3%純度、RT=6.81min。MS:m/z=547.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.72(s,1H),8.65-8.46(m,3H),7.80-7.73(m,2H),7.68-7.59(m,1H),7.52-7.45(m,1H),7.26-7.17(m,2H),5.44(br s,1H),4.83-4.70(m,4H),4.40(br s,1H),3.80-3.70(m,3H),3.65-3.53(m,2H),3.27-3.08(m,2H),3.09-2.64(m,3H),2.44-1.71(m,6H)。
標題化合物を、方法Aを使用して2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([4-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルおよび(2R)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、7minまでに35%〜48%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([4-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが灰白色固体として得られた(13mg、13%)。HPLC:97.8%純度、RT=7.67min。MS:m/z=619.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.62(s,1H),8.59-8.42(m,3H),7.73-7.61(m,3H),7.49-7.41(m,1H),7.22-7.13(m,2H),5.41-5.34(m,1H),5.28-5.19(m,1H),4.58-4.38(m,5H),4.33-3.54(m,3H),3.52-3.34(m,2H),2.83-2.73(m,2H),2.44-2.38(m,1H),2.28-1.93(m,2H),1.91-1.50(m,6H),1.25-1.16(m,3H)。
標題化合物を、方法Aを使用して2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([3-メトキシ-4-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルおよび(2R)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに32%〜43%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([3-メトキシ-4-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(23mg、21%)。HPLC:97.9%純度、RT=4.80min。MS:m/z=649.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.66(s,1H),8.71-8.46(m,3H),7.79-7.62(m,2H),7.56-7.45(m,1H),7.33-7.19(m,1H),7.17-7.07(m,1H),5.39(br s,1H),5.28-5.19(m,1H),4.63-4.37(m,5H),4.33-3.80(m,2H),3.83(s,3H),3.73-3.45(m,2H),3.45-3.35(m,1H),2.93-2.69(m,3H),2.25-1.94(m,2H),1.92-1.74(m,2H),1.75-1.55(m,4H),1.26-1.15(m,3H)。
2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([2-メトキシ-4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル:
標題化合物を、方法28、57、37aおよび35を使用して4-ブロモ-2-メトキシ-1-ニトロベンゼン、1-(オキセタン-3-イル)ピペラジンおよび4-[4-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ]-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラートから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、Atlantis HILIC OBD C18カラム、150×19mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに25%〜49%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([2-メトキシ-4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(4ステップで5mg、1.6%)。HPLC:99.5%純度、RT=3.61min。MS:m/z=578.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.52-8.34(m,3H),8.11(s,1H),7.78-7.68(m,1H),7.63-7.54(m,1H),7.41-7.32(m,1H),6.68-6.61(m,1H),6.56-6.45(m,1H),5.21-5.14(m,1H),4.62-4.51(m,2H),4.52-4.41(m,2H),3.80(s,3H),3.49-3.38(m,1H),3.18-3.10(m,5H),3.04-2.57(m,4H),2.45-2.35(m,4H),2.16-1.69(m,2H)。
標題化合物を、方法Aを使用して2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([2-メトキシ-4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルおよび(2S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、Atlantis HILIC OBD C18カラム、150×19mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに25%〜49%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([2-メトキシ-4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(31mg、18%)。HPLC:98.6%純度、RT=4.40min。MS:m/z=650.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.56-8.39(m,3H),8.14(s,1H),7.79-7.70(m,1H),7.69-7.59(m,1H),7.44-7.35(m,1H),6.70-6.62(m,1H),6.57-6.47(m,1H),5.41-5.34(m,1H),5.29-5.20(m,1H),4.64-4.43(m,5H),4.33-3.92(m,3H),3.82(s,3H),3.72-3.40(m,2H),3.22-3.12(m,4H),2.47-2.37(m,4H),2.24-1.73(m,2H),1.22(d,J=6.5Hz,3H)。
2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([3-エトキシ-4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル:
標題化合物を、方法28、57および35を使用して1-ブロモ-2-エトキシ-4-ニトロベンゼン、1-(オキセタン-3-イル)ピペラジンおよびtert-ブチル4-(4-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラートから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに30%〜60%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-[(2-メトキシピリジン-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(4ステップで5mg、2.6%)。HPLC:99.3%純度、RT=2.26min。MS:m/z=592.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.51(s,1H),8.57-8.49(m,2H),8.48-8.40(m,1H),7.66-7.57(m,2H),7.45-7.39(m,1H),7.25-7.17(m,1H),6.87-6.80(m,1H),5.29-5.16(m,1H),4.60-4.52(m,2H),4.51-4.42(m,2H),4.10-4.00(m,2H),3.50-3.42(m,1H),3.22-2.60(m,8H),2.62-2.51(m,1H),2.42-2.38(m,4H),2.14-1.73(m,2H),1.42-1.33(m,3H)。
標題化合物を、方法Aを使用して2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([3-エトキシ-4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルおよび(2S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、Gemini-NX C18 AXAI Packed、21.2×150mm 5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに33%〜63%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([3-エトキシ-4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(31mg、21%)。HPLC:96.7%純度、RT=3.48min。MS:m/z=665.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.54(s,1H),8.65-8.44(m,3H),7.70-7.58(m,2H),7.47-7.41(m,1H),7.26-7.18(m,1H),6.88-6.80(m,1H),5.39(s,1H),5.29-5.20(m,1H),4.60-4.43(m,5H),4.20-4.15(m,1H),4.11-4.00(m,2H),3.98-3.55(m,3H),3.52-3.41(m,1H),3.01-2.96(m,4H),2.43-2.38(m,4H),2.24-1.81(m,2H),1.39(t,J=6.9Hz,3H),1.23(d,J=6.5Hz,3H)。
例231:2-((R)-3,3-ジフルオロ-1-((R)-2-ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン-4-イルオキシ)-5-(2-(2-メトキシピリジン-4-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル:
標題化合物が以下の条件:カラム、CHIRALPAK IA、0.46×150cm、3um;移動相、MeOH(0.1%DEA)、25min間均一濃度;検出器、UV 254nmの下キラル分取HPLC上の分離によって得られた。
標題化合物(100mg)を、方法17を使用してジオキサン(4M)中4-{2-シアノ-4-[2-(2-メトキシ-ピリミジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-フェノキシ}-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(300mg)およびHClを用いて41%収率で合成した。。m/z:440(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):8.62(2H),8.54(1H),7.77(2H),7.66(1H),7.50(1H),7.37(2H),7.00(2H),5.46(1H),3.74(5H),3.24(2H),2.38(1H),2.20(1H)。
標題化合物(32.2mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-[2-(2-メトキシ-ピリミジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル(100mg)および(R)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(40.50mg)を使用して27%収率で合成した。m/z:512(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):10.4(1H),8.72(2H),6.64(1H),8.54(1H),8.41(1h),7.99(2H),7.76(1H),7.68(1H),5.39(1H),5.23(1H),4.49(1H),4.10(1H),4.06(1H),3.90(3H),3.65(1H),2.18(1H),2.00(1H). 1.23(3H)。
2-[[3,3-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-(2-[[6-メトキシ-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル:
2-[[3,3-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-(2-[[6-メトキシ-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルを、方法Aを使用し2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-(2-[[6-メトキシ-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルおよび2-ヒドロキシ酢酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、Atlantis HILIC OBDカラム、150×19mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに32%〜58%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[[3,3-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-(2-[[6-メトキシ-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルが灰白色固体として得られた(16mg、20%)。HPLC:93.4%純度、RT=4.37min。MS:m/z=594.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H),8.67-8.50(m,3H),7.84-7.75(m,1H),7.73-7.63(m,1H),7.63-7.51(m,2H),5.43-5.36(m,1H),4.94-4.87(m,1H),4.22-4.16(m,2H),3.89(s,3H),3.86-.375(m,2H),3.70-3.42(m,2H),2.91-2.81(m,2H),2.68-2.61(m,1H),2.18(s,3H),2.10-1.87(m,4H),1.75-1.53(m,4H)。
標題化合物(25mg)を、(3S,4R)-4-{2-シアノ-4-[2-(2-メトキシ-1'-オキセタン-3-イル-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-フェノキシ}-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(300mg)をTFAとともに使用して10%収率で合成した。m/z:560(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.42(1H),8.62(2H),8.52(1H),7.81(2H),7.59(3H),5.07(1H),5.02(1H),4.91(1H),4.79(1H),4.55(2H),4.49(2H),3.90(3H),3.42(1H),3.18(1H),2.91(2H),2.81(1H),2.73(2H),1.86(4H),1.70(5H)。
標題化合物(19.5mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-[2-(2-メトキシ-1'-オキセタン-3-イル-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル(50mg)、(S)-2-ヒドロキシ-3-メチル-酪酸(20mg)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(57mg)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(55mg)を使用して31%収率で合成した。m/z:678(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.50(1H),8.62(2H),8.56(1H),7.81(1H),7.65(1H),7.59(2H),7.43(1H),5.42(1H),5.37(1H),4.56(2H),4.45(2H),3.90(3H),3.42(1H),2.81(2H),2.73(2H),2.14(1H),1.92(1H),1.84(2H),1.72(4H),0.88(6H)。
標題化合物(28.8mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-[2-(2-メトキシ-1'-オキセタン-3-イル-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル(50mg)、1-ヒドロキシ-シクロプロパンカルボン酸(17mg)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(57mg)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(55mg)を使用して50%収率で合成した。m/z:662(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.50(1H),8.62(2H),8.56(1H),7.81(1H),7.65(1H),7.59(2H),6.52(1H),5.37(1H),4.56(2H),4.45(2H),3.90(3H),3.42(1H),2.81(2H),2.73(2H),2.14(1H),1.92(1H),1.84(2H),1.72(4H),1.01(2H),0.88(2H)。
標題化合物(24.7mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-[2-(2-メトキシ-1'-オキセタン-3-イル-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル(50mg)、(R)-2-ヒドロキシ-3-メチル-酪酸(20mg)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(57mg)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(55mg)を使用して42%収率で合成した。m/z:678(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.47(1H),8.62(2H),8.52(1H),7.81(1H),7.65(1H),7.59(1H),5.63(1H),5.38(1H),4.56(2H),4.45(2H),3.90(3H),3.42(1H),2.81(2H),2.68(1H),2.13(1H),1.96(1H),1.86(2H),1.63(4H),0.87(6H)。
標題化合物(19mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-[2-(2-メトキシ-1'-オキセタン-3-イル-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル(50mg)、シクロプロピル-ヒドロキシ-酢酸(21mg)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(57mg)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(55mg)を使用して31%収率で合成した。m/z:676(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.47(1H),8.62(2H),8.52(1H),7.81(1H),7.65(1H),7.59(1H),5.63(1H),5.38(1H),4.56(2H),4.45(2H),3.90(3H),3.42(1H),2.81(2H),2.68(1H),2.13(1H),1.96(1H),1.86(2H),1.63(4H),0.45(4H),0.31(1H)。
例241:2-[[(4R)-3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-[(6-メトキシピリジン-2-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル:
標題化合物が以下の条件:カラム、Lux 3um Cellulose-4、4.6×100cm、3um;移動相、EtOH:MeCN=1:1(10mM NH3)、15min間均一濃度;検出器、UV 254nmの下キラル分取HPLC上の分離によって得られた。
標題化合物(12.9mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-[2-(6-メトキシ-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル(100mg)および(S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピオン酸(48.40mg)を使用して10%収率で合成した。m/z:527(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.74(1H),8.54(2H),8.41(1h),7.68(1H),7.61(1H),7.49(1H),7.29(1H),7.23(1H),5.56(1H),5.39(1H),5.23(1H),4.77(1H),4.49(1H),3.90(3H),3.55(1H),3.50(2H)。
標題化合物(35.1mg)を、方法Aを使用して2-[1-((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピオニル)-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-[2-(5,6-ジメトキシ-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリルおよび(S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピオン酸(48.40mg)を使用して32%収率で合成した。m/z:557(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.46(1H),8.62(2H),8.54(1H),7.72(1H),7.66(1H),7.35(1H),7.37(1H),5.39(1H),5.23(1H),4.74(1H),4.40(1H),3.90(3H),3.75(3H),3.57(1H),3.53(1H)。
標題化合物を、方法37a、37a、35およびAを使用して5-ブロモ-2-クロロピリジン、1-(オキセタン-3-イル)ピペラジン、tert-ブチル4-(4-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラート、および(S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×19mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)EtOH、8minまでに43%〜65%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(4ステップで24mg、7%)。HPLC:93.3%純度、RT=3.61min。MS:m/z=621.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.65(s,1H),8.60-8.53(m,2H),8.53-8.44(m,1H),8.14-8.05(m,1H),8.05-7.99(m,1H),7.70-7.61(m,1H),7.55-7.41(m,2H),5.41-5.35(m,1H),5.25-5.19(m,1H),4.67-4.41(m,5H),4.29-3.41(m,5H),3.24-3.06(m,4H),2.59-2.50(m,4H),2.24-1.79(m,2H),1.21(d,J=6.5Hz,3H)。
標題化合物(10.60mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-[2-(ピリジン-2-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル塩酸塩(80mg)および(S)-2-メトキシ-プロピオン酸(28.73mg)を使用して11%収率で合成した。m/z:665(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.24(1H),4.78(1H),4.59(2H),4.49(1H),3.92(3H),3.75(2H),3.66(1H),3.46(1H),3.04(3H),2.38(3H),2.06(3H),1.38(2H)。
標題化合物(57.70mg)をSGFキラルカラム中MeOH含有水酸化アンモニウム(20mM)で2-[3,3-ジフルオロ-1-((S)-2-ヒドロキシ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-{2-[6-メトキシ-5-((S)-3-メチル-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル(260mg)から21.5%収率で分離した。M/Z:645(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):H NMR(DMSO-d6):9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.24(1H),4.59(2H),4.49(1H),4.45(1H),3.92(3H),3.45(2H),3.17(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.74(2H),2.58(1H),2.38(1H),2.30(2H),1.90(1H),1.86(1H),1.26(3H),0.82(3H)。
標題化合物(58.50mg)をSGFキラルカラム中MeOH含有水酸化アンモニウム(20mM)で2-[3,3-ジフルオロ-1-((S)-2-ヒドロキシ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-{2-[6-メトキシ-5-((S)-3-メチル-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル(260mg)から21.5%収率で分離した。M/Z:645(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):H NMR(DMSO-d6):9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.24(1H),4.59(2H),4.49(1H),4.45(1H),3.92(3H),3.45(2H),3.17(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.74(2H),2.58(1H),2.38(1H),2.30(2H),1.90(1H),1.86(1H),1.26(3H),0.82(3H)。
N-[6-エトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アセトアミド:
N-[6-エトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アセトアミドを、方法47および37aを使用して5-ブロモ-6-エトキシピリジン-2-アミン、塩化アセチル、および1-(オキセタン-3-イル)ピペラジンから調製した。最終産物をヘキサン中EtOAc(0%〜90%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することでN-[6-エトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アセトアミドが茶色固体として生産された(2ステップで120mg、20%)。MS:m/z=321.2[M+H]+。
6-エトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-アミン:
MeOH(5mL)中N-[6-エトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アセトアミド(106mg、0.33mmol)の溶液へ水酸化ナトリウム水性溶液(3M、8mL、24mmol)を室温にて加えた。その結果得られた混合物を100℃にて3h撹拌した。反応が終わったら反応混合物をH2O(10mL)で希釈し、その結果得られた混合物をジクロロメタン(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄しNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し残渣をヘキサン中EtOAc(0%〜90%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで6-エトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-アミンが茶色固体として生産された(61mg、66%)。MS:m/z=279.1[M+H]+。
標題化合物を、方法37aおよび35を使用して6-エトキシ-5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミンおよびtert-ブチル4-(4-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラートから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに20%〜39%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([6-エトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(2ステップで40mg、22%)。HPLC:99.8%純度、RT=3.66min。MS:m/z=593.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.33(s,1H),8.60-8.52(m,2H),8.53-8.42(m,1H),7.74-7.57(m,2H),7.55-7.46(m,1H),7.28-7.19(m,1H),5.28-5.06(m,1H),4.60-4.49(m,2H),4.50-4.39(m,2H),4.41-4.27(m,2H),3.53-3.40(m,1H),3.19-3.09(m,1H),3.04-2.76(m,6H),2.74-2.67(m,1H),2.43-2.36(m,4H),2.12-1.71(m,2H),1.38-1.26(m,3H)。
標題化合物を、方法Aを使用して2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([6-エトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルおよび(S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに35%〜50%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([6-エトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(7mg、21%)。HPLC:96.7%純度、RT=4.47min。MS:m/z=665.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.34(s,1H),8.62-8.46(m,3H),7.74-7.60(m,2H),7.56-7.47(m,1H),7.28-7.19(m,1H),5.40-5.33(m,1H),5.25-5.19(m,1H),4.60-4.41(m,5H),4.41-4.27(m,2H),4.19-3.63(m,2H),3.49-3.42(m,2H),3.01-2.95(m,4H),2.44-2.25(m,4H),2.23-1.67(m,2H),1.34(t,J=6.6Hz,3H),1.25-1.16(m,3H)。
標題化合物(12.30mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-[2-(ピリジン-2-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル塩酸塩(80mg)およびオキセタン-2-カルボン酸(28.23mg)を使用して13%収率で合成した。m/z:663(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.24(1H),4.78(1H),4.59(2H),4.49(1H),3.92(3H),3.75(2H),3.66(1H),3.46(1H),3.04(3H),2.38(3H),2.06(3H),1.38(2H)。
標題化合物(15.10mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-[2-(ピリジン-2-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル塩酸塩(80mg)およびシアノ-メチル-酢酸(27.40mg)を使用して16%収率で合成した。m/z:660(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.44(1H),4.59(2H),4.49(1H),4.25(1H),3.92(3H),3.55(2H),3.47(2H),3.04(3H),2.38(3H),2.23(1H),2.09(1H),1.30(3H)。
標題化合物(18.2mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-[2-(ピリジン-2-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル塩酸塩(80mg)および(S)-3-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオン酸(28.70mg)を使用して20%収率で合成した。m/z:665(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.24(1H),4.59(2H),4.49(1H),4.45(1H),3.92(3H),3.45(2H),3.17(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.74(2H),2.58(1H),2.38(1H),2.30(2H),1.90(1H),1.86(1H),1.26(2H),0.98(3H)。
標題化合物(21.10mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-[2-(ピリジン-2-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル塩酸塩(80mg)およびシアノ-酢酸(23.70mg)を使用して23%収率で合成した。m/z:646(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.44(1H),4.59(2H),4.49(1H),4.25(1H),3.92(3H),3.55(2H),3.47(2H),3.04(3H),2.38(3H),2.23(1H),2.09(1H)。
標題化合物(18.50mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-[2-(ピリジン-2-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル塩酸塩(80mg)および(S)-テトラヒドロ-フラン-2-カルボン酸(32.70mg)を使用して20%収率で合成した。m/z:677(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.24(1H),4.78(1H),4.59(2H),4.49(1H),3.92(3H),3.75(2H),3.66(1H),3.46(1H),3.04(3H),2.38(3H),2.06(3H),1.98(1H)。
標題化合物(26.70mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-[2-(ピリジン-2-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル塩酸塩(80mg)および(S)-2,2-ジフルオロ-シクロプロパンカルボン酸(33.70mg)を使用して28%収率で合成した。m/z:683(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.40(1H),4.59(2H),4.49(1H),3.92(3H),3.45(1H),3.04(3H),2.40(2H),2.16(1H),1.90(2H)。
標題化合物(35.4mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-[2-(ピリジン-2-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル塩酸塩(80mg)および(S)-5-オキソ-ピロリジン-2-カルボン酸(35.70mg)を使用して37%収率で合成した。m/z:690(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.24(1H),4.59(2H),4.49(1H),4.45(1H),3.92(3H),3.45(2H),3.17(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.74(2H), 2.58(1H),2.38(1H),2.30(2H),1.90(1H),1.86(1H)。
標題化合物(24mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-[2-(ピリジン-2-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル塩酸塩(80mg)および(R)-3-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオン酸(28.79mg)を使用して26%収率で合成した。m/z:665(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.24(1H),4.59(2H),4.49(1H),4.45(1H),3.92(3H),3.45(2H),3.17(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.74(2H), 2.58(1H),2.38(1H),2.30(2H),1.90(1H),1.86(1H),1.0(3H)。
標題化合物(30.4mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-[2-(ピリジン-2-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル塩酸塩(80mg)および(S)-2-ヒドロキシ-酪酸(28.78mg)を使用して32%収率で合成した。m/z:665(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.38(1H0,5.14(1H),4.59(2H),4.49(2H),4.25(1H),3.92(3H),3.45(2H),3.17(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.74(2H),2.58(1H),2.38(1H),2.30(2H),1.90(1H),1.86(1H),1.65(1H),1.52(1H),0.89(3H)。
標題化合物(34.1mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-[2-(ピリジン-2-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル塩酸塩(80mg)および2-フルオロ-プロピオン酸(25.43mg)を使用して36%収率で合成した。m/z:663(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.24(1H),4.59(2H),4.49(1H),4.45(1H),3.92(3H),3.45(2H),3.17(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.74(2H),2.58(1H),2.38(1H),2.30(2H),1.90(1H),1.86(1H),1.45-1.42(3H)。
標題化合物(17.8mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-[2-(ピリジン-2-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル塩酸塩(80mg)および(S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピオン酸(29.33mg)を使用して19%収率で合成した。m/z:667(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.24(1H),4.59(2H),4.49(1H),4.45(1H),3.92(3H),3.45(2H),3.17(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.74(2H),2.58(1H),2.38(1H),2.40(2H),2.30(2H),1.90(1H),1.86(1H)。
標題化合物を、方法Aを使用して2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルおよび(2S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに30%〜40%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(32mg、20%)。HPLC:99.6%純度、RT=4.23min。MS:m/z=651.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.38(s,1H),8.64-8.57(m,2H),8.57-8.49(m,1H),7.77-7.71(m,1H),7.71-7.63(m,1H),7.57-7.51(m,1H),7.31-7.24(m,1H),5.41-5.36(m,1H),5.26-5.18(m,1H),4.62-4.38(m,5H),4.29-3.94(m,2H),3.90(s,3H),3.87-3.53(m,2H),3.52-3.42(m,1H),3.01-2.96(m,4H),2.43-2.39(m,4H),2.23-1.79(m,2H),1.23(d,J=6.5Hz,3H)。
標題化合物(19.1mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[6-メトキシ-5-((R)-3-メチル-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル(100mg)および(S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピオン酸(48.40mg)を使用して17%収率で合成した。m/z:681(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):10.4(1H),8.72(2H),6.64(1H),8.54(1H),8.41(1h),7.99(2H),7.76(1H),7.68(1H),5.39(1H),5.23(1H),4.49(1H),4.10(1H),4.06(1H),3.90(3H),3.65(1H),2.18(1H),2.00(1H),1.23(3H)。
標題化合物(900mg)を、方法17を使用して4-(2-シアノ-4-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェノキシ)-3,3-ジフルオロ-4-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1300mg)およびTFA(4mL)を使用して77%収率で合成した。m/z:593(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.47(1H),8.62(2H),8.52(1H),7.81(1H),7.65(1H),7.59(1H),5.20(1H),4.56(2H),4.45(2H),3.90(3H),3.42(1H),3.18(1H),2.91(2H),2.81(1H),2.73(1H),2.07(1H),1.86(3H),1.70(3H)。
標題化合物(30.2mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-4-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル(100mg)および(S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピオン酸(35.80mg)を使用して26%収率で合成した。m/z:681(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.37(1H),8.62(2H),8.54(1H),7.76(1H),7.59(1H),7.51(1H),7.30(1H),4.87(1H),4.58(2H),4.46(2H),3.90(3H),3.45(2H),2.99(3H),2.43(2H),1.77(2H),1.59(2H),1.32(1H),1.21(2H)。
標題化合物(71.6mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-4-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル(100mg)および(R)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(32.50mg)を使用して63%収率で合成した。m/z:665(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.37(1H),8.62(2H),8.54(1H),7.76(1H),7.59(1H),7.51(1H),7.30(1H),4.87(1H),4.58(2H),4.46(2H),3.90(3H),3.45(2H),2.99(3H),2.43(2H),1.77(2H),1.59(2H),1.32(1H),1.21(2H)。
標題化合物(5.70mg)を、方法Aを使用して5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-(2-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ベンゾニトリル(80mg)および(S)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(28.73mg)を使用して5%収率で合成した。m/z:629(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.24(1H),4.78(1H),4.59(2H),4.49(1H),3.92(3H),3.75(2H),3.66(1H),3.46(1H),3.04(3H),2.38(3H),2.06(3H),1.38(2H)。
標題化合物(880mg)を、方法17を使用して4-(2-シアノ-4-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェノキシ)-4-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1600mg)およびTFA(4mL)を使用して62%収率で合成した。m/z:557(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.47(1H),8.62(2H),8.52(1H),7.81(1H),7.65(1H),7.59(1H),5.20(1H),4.56(2H),4.45(2H),3.90(3H),3.42(1H),3.18(1H),2.91(2H),2.81(1H),2.73(1H),2.07(1H),1.86(3H),1.70(3H)。
標題化合物(28.6mg)を、方法Aを使用して5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-(4-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ベンゾニトリル(100mg)および(R)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(32.50mg)を使用して23%収率で合成した。m/z:629(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.37(1H),8.62(2H),8.54(1H),7.76(1H),7.59(1H),7.51(1H),7.30(1H),4.87(1H),4.58(2H),4.46(2H),3.90(3H),3.45(2H),2.99(3H),2.43(3H),2.18(2H),1.77(2H),1.59(2H), 1.32(1H),1.21(2H)。
標題化合物(17.40mg)を、方法Aを使用して5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-(4-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ベンゾニトリル(100mg)および(S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピオン酸(32.50mg)を使用して15%収率で合成した。m/z:645(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.37(1H),8.62(2H),8.54(1H),7.76(1H),7.59(1H),7.51(1H),7.30(1H),4.87(1H),4.58(2H),4.46(2H),3.90(3H),3.45(2H),2.99(3H),2.43(2H),2.18(2H),1.77(2H),1.59(2H),1.32(1H),1.21(2H)。
標題化合物(400mg)を、方法17を使用して4-(2-シアノ-4-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェノキシ)-3-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1300mg)およびTFA(4mL)を使用して36%収率で合成した。m/z:557(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.36(1H),8.58(2H),8.47(1H),7.76(1H),7.53(2H),7.29(1H),4.53(2H),4.48(2H),4.33(1H),3,90(3H),3.43(1H),2.99(3H),2.73(2H),2.41(2H),2.05(1H),1.82(1H),1.41(1H),0.93(2H)。
標題化合物(53.1mg)を、方法Aを使用して5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-(3-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ベンゾニトリル(100mg)および(S)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(32.40mg)を使用して46%収率で合成した。m/z:629(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.66(1H),8.58(2H),8.52(1H),7.86(1H),7.67(1H),7.53(2H),7.29(1H),4.77(1H),4.93(2H),4.71(2H),4.55(2H),4.48(2H),4.38(1H),4.08(1H),3.91(3H),3.48-3.52(4H),3.30(1H),2.99(4H),2.42(2H),2.18(2H),1.89(2H),1.03(3H)。
標題化合物(26.20mg)を、方法Aを使用して5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-(3-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ベンゾニトリル(100mg)および(S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピオン酸(32.40mg)を使用して23%収率で合成した。m/z:645(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.66(1H),8.58(2H),8.52(1H),7.86(1H),7.67(1H),7.53(2H),7.29(1H),4.77(1H),4.93(2H),4.71(2H),4.55(2H),4.48(2H),4.38(1H),4.08(1H),3.91(3H),3.48(2H),3.30(1H),2.99(4H),2.42(2H),2.18(2H),1.89(2H),1.03(3H)。
5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル:
標題化合物を、方法37aおよび35を使用してtert-ブチル3-[4-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ]ピペリジン-1-カルボキシラートおよび4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]アニリンから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに20%〜50%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(2ステップで3mg、2.6%)。HPLC:97.6%純度、RT=3.36min。MS:m/z=512.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.40(s,1H),8.51-8.43(m,2H),8.43-8.34(m,1H),7.64-7.54(m,2H),7.52-7.43(m,1H),7.39-7.31(m,1H),6.95-6.86(m,2H),4.78-4.72(m,1H),4.55(t,J=6.5Hz,2H),4.46(t,J=6.0Hz,2H),3.50-3.36(m,1H),3.13-3.04(m,4H),3.00-2.90(m,2H),2.66-2.48(m,2H),2.44-2.35(m,4H),1.99-1.88(m,2H),1.61-1.48(m,2H)。
2-[[1-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボニル)ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルを、方法Aを使用して5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルおよび5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに18%〜48%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[[1-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボニル)ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(31mg、22%)。HPLC:99.8%純度、RT=3.91min。MS:m/z=621.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ14.01(br s,1H),9.41(s,1H),8.53-8.38(m,3H),7.67-7.49(m,3H),7.41-7.33(m,1H),6.95-6.86(m,2H),5.06-5.00(m,1H),4.55(t,J=6.5Hz,2H),4.46(t,J=6.0Hz,2H),4.09-3.54(m,4H),3.50-3.36(m,1H),3.13-3.04(m,4H),2.44-2.37(m,4H),2.35(s,3H),2.14-1.91(m,2H),1.84-1.62(m,2H)。
標題化合物を、方法37a、37、35およびAを使用してモルホリン、3-ブロモ-6-クロロ-2-メトキシピリジン、tert-ブチル4-(4-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラート、および(S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル、8minまでに30%〜60%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-(2-[[6-メトキシ-5-(モルホリン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(4ステップで33mg、12%)。HPLC:97.3%純度、RT=8.45min。MS:m/z=596.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.41(s,1H),8.61-8.57(m,2H),8.53-8.50(m,1H),7.75(d,J=8.4Hz,1H),7.66(d,J=9.1Hz,1H),7.53(d,J=5.1Hz,1H),7.26(d,J=8.4Hz,1H),5.38-5.36(m,1H),5.24-5.20(m,1H),4.51-4.45(m,1H),4.31-3.41(m,11H),2.94-2.91(m,4H),2.50-1.81(m,2H),1.24-1.20(m,3H)。
標題化合物(62.8mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[3-(1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル(100mg)および(S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピオン酸(48.40mg)を使用して52%収率で合成した。m/z:635(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.66(1H),8.58(2H),8.52(1H),7.86(1H),7.67(1H),7.53(1H),7.29(1H),6.90(1H),5.42(1H),5.27(1H),4.77(1H),4.53(2H),4.48(2H),4.38(1H),3,86(1H),3.56(2H),3.30(1H),2.83(2H),2.11(1H),1.89(3H),1.70(2H)。
2-[(アゼチジン-3-イル)メトキシ]-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル:
標題化合物を、方法Eおよび35を使用して2-フルオロ-5-(2-(4-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルおよびtert-ブチル3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-カルボキシラートから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル、8minまでに22%〜42%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[(アゼチジン-3-イル)メトキシ]-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(2ステップで3mg、32%)。HPLC:90.0%純度、RT=3.26min。MS:m/z=498.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.41(s,1H),8.52-8.40(m,3H),7.63-7.60(m,2H),7.50-7.41(m,1H),7.41-7.33(m,1H),6.95-6.86(m,2H),4.60-4.52(m,2H),4.51-4.42(m,2H),4.42-4.33(m,2H),3.61-3.58(m,1H),3.32-3.20(m,4H),3.12-3.06(m,5H),2.43-2.37(m,4H)。
標題化合物を、方法E、35およびAを使用して2-フルオロ-5-(2-(4-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル、tert-ブチル3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-カルボキシラート、および(S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル、8minまでに18%〜35%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]アゼチジン-3-イル]メトキシ)-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(3ステップで22mg、30%)。HPLC:98.3%純度、RT=6.53min。MS:m/z=570.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,メタノール-d4,ppm)δ8.61-8.53(m,2H),8.36-8.27(m,1H),7.67(d,J=6.8Hz,1H),7.53-7.42(m,3H),7.30-7.19(m,2H),5.02-4.86(m,5H),4.64-4.52(m,2H),4.50-4.42(m,2H),4.41-4.29(m,2H),4.26-4.24(m,1H),4.03-3.99(m,1H),3.69-3.63(m,4H),3.48-3.42(m,5H),1.36(d,J=6.8Hz,3H)。
標題化合物を、方法Aを使用して2-(アゼチジン-3-イルメトキシ)-5-(2-(4-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルおよび(R)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル、8minまでに18%〜35%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]アゼチジン-3-イル]メトキシ)-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(15mg、42%)。HPLC:99.4%純度、RT=3.77min。MS:m/z=570.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.42(s,1H),8.53-8.40(m,3H),7.60(d,J=8.9Hz,2H),7.50-7.34(m,2H),6.91(d,J=9.0Hz,2H),5.06-4.96(m,1H),4.61-4.36(m,7H),4.19-3.92(m,2H),3.77-3.68(m,1H),3.48-3.38(m,1H),3.39-3.35(m,1H),3.13-3.04(m,5H),2.44-2.37(m,4H),1.17(d,J=6.7Hz,3H)。
2-[(アゼチジン-3-イル)メトキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル:
標題化合物を、方法Eおよび35を使用して2-フルオロ-5-(2-(6-メトキシ-5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルおよびtert-ブチル3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-カルボキシラートから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル、8minまでに20%〜50%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[(アゼチジン-3-イル)メトキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(2ステップで5mg、19%)。HPLC:99.8%純度、RT=3.73min。MS:m/z=601.2[M+H]+。HPLC:96.0%純度、RT=3.23min。MS:m/z=529.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.33(s,1H),8.64-8.39(m,3H),7.77-7.68(m,1H),7.54-7.41(m,2H),7.31-7.22(m,1H),4.64-4.30(m,6H),4.00-3.92(m,1H),3.88(s,3H),3.74-3.40(m,4H),3.00-2.94(m,5H),2.43-2.37(m,4H)。
標題化合物を、方法E、35およびAを使用して2-フルオロ-5-(2-(6-メトキシ-5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル、tert-ブチル3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-カルボキシラート、および(S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル、8minまでに20%〜50%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]アゼチジン-3-イル]メトキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(3ステップで29mg、9%)。HPLC:99.8%純度、RT=3.73min。MS:m/z=601.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.33(s,1H),8.60-8.45(m,3H),7.72(d,J=8.3Hz,1H),7.55-7.42(m,2H),7.26(d,J=8.4Hz,1H),5.03-4.93(m,1H),4.60-4.33(m,7H),4.20-4.07(m,2H),4.07-3.94(m,1H),3.89(s,3H),3.78-3.68(m,1H),3.51-3.41(m,1H),3.14-3.08(m,1H),3.00-2.94(m,4H),2.43-2.37(m,4H),1.17(d,J=6.7,1.9Hz,3H)。
標題化合物を、方法Aを使用して2-(アゼチジン-3-イルメトキシ)-5-(2-(6-メトキシ-5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルおよび(R)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル、8minまでに30%〜60%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]アゼチジン-3-イル]メトキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(18mg、25%)。HPLC:99.8%純度、RT=3.74min。MS:m/z=601.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.33(s,1H),8.60-8.45(m,3H),7.72(d,J=8.3Hz,1H),7.55-7.42(m,2H),7.26(d,J=8.4Hz,1H),5.03-4.93(m,1H),4.60-4.33(m,7H),4.20-4.07(m,2H),4.07-3.94(m,1H),3.89(s,3H),3.78-3.68(m,1H),3.51-3.41(m,1H),3.14-3.08(m,1H),3.00-2.94(m,4H),2.43-2.37(m,4H),1.17(d,J=6.7,1.9Hz,3H)。
5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]-2-[(ピロリジン-3-イル)メトキシ]ベンゾニトリル:
標題化合物を、方法Eおよび35を使用して2-フルオロ-5-(2-(6-メトキシ-5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルおよびtert-ブチル3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラートから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに25%〜45%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]-2-[(ピロリジン-3-イル)メトキシ]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(2ステップで8mg、29%)。HPLC:99.2%純度、RT=3.34min。MS:m/z=543.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.36(s,1H),8.59-8.52(m,2H),8.52-8.44(m,1H),7.77-7.68(m,1H),7.54-7.47(m,1H),7.47-7.38(m,1H),7.31-7.22(m,1H),4.60-4.50(m,2H),4.50-4.40(m,2H),4.30-4.07(m,2H),3.88(s,3H),3.52-3.40(m,1H),3.05-2.62(m,8H),2.42-2.36(m,4H),2.11-1.81(m,2H),1.48-1.40(m,1H)。
標題化合物を、方法E、35およびAを使用して2-フルオロ-5-(2-(6-メトキシ-5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル、tert-ブチル3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート、および(S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル、8minまでに40%〜70%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピロリジン-3-イル]メトキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(3ステップで30mg、18%)。HPLC:99.5%純度、RT=3.96min。MS:m/z=615.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.37(s,1H),8.60-8.53(m,2H),8.53-8.45(m,1H),7.73(d,J=8.3Hz,1H),7.51(d,J=5.3Hz,1H),7.45(d,J=9.2Hz,1H),7.26(d,J=8.3Hz,1H),4.92-4.76(m,1H),4.60-4.50(m,2H),4.50-4.40(m,2H),4.28-4.22(m,3H),3.88(s,3H),3.69-3.33(m,4H),3.20-3.18(m,1H),3.00-2.94(m,4H),2.82-2.62(m,1H),2.42-2.36(m,4H),2.22-1.61(m,2H),1.17(d,J=6.6Hz,3H)。
2-([1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピロリジン-3-イル]メトキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル:
2-([1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピロリジン-3-イル]メトキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルを、方法Aを使用して5-(2-(6-メトキシ-5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)-2-(ピロリジン-3-イルメトキシ)ベンゾニトリルおよび(R)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル、8minまでに40%〜70%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピロリジン-3-イル]メトキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(28mg、45%)。HPLC:98.6%純度、RT=3.96min。MS:m/z=615.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.37(s,1H),8.60-8.53(m,2H),8.53-8.45(m,1H),7.73(d,J=8.3Hz,1H),7.51(d,J=5.3Hz,1H),7.45(d,J=9.2Hz,1H),7.26(d,J=8.3Hz,1H),4.92-4.76(m,1H),4.60-4.50(m,2H),4.50-4.40(m,2H),4.28-4.22(m,3H),3.88(s,3H),3.69-3.33(m,4H),3.20-3.18(m,1H),3.00-2.94(m,4H),2.82-2.62(m,1H),2.42-2.36(m,4H),2.22-1.61(m,2H),1.22-1.12(m,3H)。
2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル:
標題化合物を、方法R1、37aおよび35を使用してtert-ブチル4-(2-シアノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラート、4-クロロ-5-メチルピリミジン−2-アミン、および1-(6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジンから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに28%〜51%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(3ステップで3.4mg、5.2%)。HPLC:99.6%純度、RT=3.61min。MS:m/z=593.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.20(s,1H),8.45(s,1H),8.14-8.09(m,1H),8.07-7.99(m,1H),7.72-7.65(m,1H),7.63-7.56(m,1H),7.26-7.19(m,1H),5.20-5.16(m,1H),4.55(t,J=6.5Hz,2H),4.46(t,J=6.1Hz,2H),3.87(s,3H),3.51-3.42(m,1H),3.31(s,2H),3.19-3.15(m,1H),3.05-2.80(m,6H),2.73-2.69(m,1H),2.42-2.37(m,4H),2.26(s,3H),2.14-1.68(m,2H)。
標題化合物を、方法Aを使用して2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルおよび(2S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに30%〜60%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(33mg、36%)。HPLC:93.8%純度、RT=4.40min。MS:m/z=665.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.20(s,1H),8.46(s,1H),8.16-8.11(m,1H),8.10-8.02(m,1H),7.73-7.60(m,2H),7.25-7.19(m,1H),5.42-5.30(m,1H),5.26-5.18(m,1H),4.63-.41(m,5H),4.30-3.93(m,2H),3.87(s,3H),3.84-3.53(m,2H),3.51-3.41(m,1H),3.03-2.88(m,4H),2.42-2.37(m,4H),2.27(s,3H),2.20-1.84(m,2H),1.23(d,J=6.5Hz,3H)。
例285:2-[[(4R)-3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル:
標題化合物を、方法Aを使用して2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルおよび(2R)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに28%〜51%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(25mg、20%)。HPLC:97.1%純度、RT=4.42min。MS:m/z=665.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.21(s,1H),8.46(s,1H),8.17-8.12(m,1H),8.10-8.02(m,1H),7.72-7.66(m,1H),7.66-7.60(m,1H),7.26-7.19(m,1H),5.38-5.34(m,1H),5.26-5.18(m,1H),4.60-4.41(m,5H),4.30-3.54(m,7H),3.52-3.41(m,1H),2.98-2.93(m,4H),2.42-2.37(m,4H),2.27(s,3H),2.23-1.81(m,2H),1.23(d,J=6.5Hz,3H)。
標題化合物を、方法R1、28、35およびAを使用して1-tert-ブチル4-(2-シアノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラート、4-クロロ-5-フルオロピリミジン−2-アミン、1-(6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン、および(S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×19mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)EtOH、8minまでに30%〜40%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[5-フルオロ-2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(4ステップで35mg、16%)。HPLC:97.1%純度、RT=7.72min。MS:m/z=669.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.57(s,1H),8.71-8.63(m,1H),8.44-8.31(m,2H),7.74-7.65(m,1H),7.65-7.57(m,1H),7.24(d,J=8.3Hz,1H),5.41-5.35(m,1H),5.26-5.17(m,1H),4.60-4.40(m,5H),4.29-3.93(m,2H),3.88(s,3H),3.84-3.52(m,2H),3.52-3.38(m,1H),2.99-2.93(m,4H),2.42-2.36(m,4H),2.26-1.77(m,2H),1.21(d,J=6.5Hz,3H)。
例289:2-[[(4R)-3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[5-フルオロ-2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル:
2つのジアステレオマーが以下の条件:カラム、Lux 3um Cellulose-4、0.46×15cm、3um;移動相、IPA(とともに0.1%DEA)、30minまでに50%均一濃度;検出器、UV 254nmの下キラル分取HPLC上2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[5-フルオロ-2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルの分離によって得られた。
DMF(225mL)中NaH(8.35g、208.0mmol、60.0%純度、1.1eq)の混合物へDMF(90mL)中化合物Z9(45.0g、190.0mmol、1eq)の溶液を0℃にて加えて混合物を0℃にて0.5h撹拌した。DMF(45mL)中化合物1A(37.9g、190.0mmol、1eq)の溶液を滴加して混合物を25℃にて0.5h撹拌した。反応混合物を水性の飽和NH4Cl(500mL)中へ注ぎ酢酸エチル(800mL×2)で抽出した。有機相を水(300mL×2)、ブライン(300mL)で洗浄し硫酸ナトリウム上で乾燥させ濾過して真空下で濃縮することで粗産物が与えられた。粗産物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1、1/2)によって精製することで化合物Z10が黄色油として供与された(79.0g、177.0mmol、93.3%収率、93.5%純度)。LCMS:RT=0.994min、MS[M+Na]+=439.0;1HNMR:CDCl3 400MHz。δ7.69(d,J=3.6Hz,1H),7.65(dd,J=3.6,8.8Hz,1H),6.99(d,J=8.8Hz,1H),4.65(dd,J=3.2,6.4Hz,1H),4.38-4.13(m,1H),4.05-3.84(m,1H),3.76-3.51(m,1H),3.48-3.22(m,1H),2.14-2.05(m,2H),1.48(s,9H)。
1,4-ジオキサン(125mL)中の化合物Z10(25.0g、59.9mmol、1eq)、化合物2A(16.7g、65.9mmol、1.1eq)、KOAc(17.6g、180.0mmol、3eq)の混合物へPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(2.45g、3.00mmol、0.05eq)を25℃にて加えて混合物を窒素雰囲気下80℃まで12h加熱した。反応混合物を濾過して酢酸エチル(400mL)で洗浄し濾過物を水(400mL)で希釈した。相を分離して水性層を酢酸エチルで抽出した(400mL)。有機相を合わせて水(200mL×2)およびブライン(200mL)で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空下で濃縮することで化合物Z11(32g、粗)が黒色ゴム質として与えられたが、精製せずに直接使用した。LCMS:RT=1.009min、MS:[M+Na]+、487.1。1HNMR:CDCl3 400MHz。δ8.04(d,J=1.2Hz,1H),7.96(dd,J=1.6,8.8Hz,1H),7.05(d,J=8.0Hz,1H),4.75(m,1H),4.35-3.87(m,2H),3.68-3.18(m,2H),2.07(s,2H),1.48(s,9H),1.34(s,12H)。
1,4-ジオキサン(160mL)中の化合物Z11(32.0g、68.9mmol、1eq)および化合物3A(11.5g、68.9mmol、1eq)の溶液へPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(2.81g、3.45mmol、0.05eq)およびNa2CO3(11.0g、103.4mmol、1.5eq)を加えた。混合物を90℃にて12h撹拌した。混合物を真空下で濃縮することで残渣が与えられた。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1〜5/1)によって精製することで化合物Z12(22.0g、38.5mmol、55.9%、82.1%純度)が黄色油として与えられた。LCMS:RT=0.959min、MS:[M+Na]+、491.0。1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.57(d,J=3.2Hz,1H),8.47(d,J=3.6Hz,1H),8.42(dd,J=2.4,9.2Hz,1H),7.24(br d,J=9.2Hz,1H),4.83(br s,1H),4.51-4.19(m,1H),4.03(br s,1H),3.81-3.13(m,2H),2.23-2.07(m,2H),1.50-1.49(m,9H)。
ジオキサン(20mL)中の化合物Z12(1.60g、3.40mmol、1eq)、化合物4A(900.0mg、3.40mmol、1eq)、Cs2CO3(2.22g、6.81mmol、2eq)、BINAP(424.0mg、681.0umol、0.2eq)、およびPd(OAc)2(152.9mg、681.0umol、0.2eq)の混合物を脱気しN2で3時間パージし、次いで混合物をN2雰囲気下90℃にて2hr撹拌した。水(40mL)を反応混合物中へ注いだ。水性相を酢酸エチル/エタノール(v/v=10/1、100mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し無水Na2SO4で乾燥させて濾過し真空濃縮することで粗産物が与えられた。粗化合物Z13(2.30g、粗)を精製せずに直接使用し確認した。LCMS:RT=0.888min、MS:[M+1]+、697.2。
EtOAc(25mL)中の化合物Z13(2.30g、3.30mmol、1eq)の溶液へ水性HCl(1M、75mL、22.7eq)を加えた。混合物を25℃にて12h撹拌した。混合物のpHをNa2CO3で〜8に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した(100mL×2)。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し無水Na2SO4で乾燥させて濾過し真空濃縮させることで粗産物が与えられた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/1〜酢酸エチル/エタノール=5/1)によって精製することで標題化合物(743.0mg、1.18mmol、35.9%収率、95.1%純度)が黄色固体として供与された。LCMS:RT=0.936min、MS:[M+1]+、597.3。1HNMR:(CDCl3 400MHz)δ8.40-8.44(m,2H),8.37(dd,J=2.4,9.2Hz,1H),7.78(d,J=8.4Hz,1H),7.64(s,1H),7.26-7.20(m,2H),4.81(m,1H),4.70-4.73(m,4H),3.97(s,3H),3.61(t,J=6.4Hz,1H),3.51-3.34(m,1H),3.24-3.03(m,6H),2.92(d,J=14.0Hz,1H),2.57(s,4H),2.20-2.09(m,2H)。
DMF(5mL)中2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[5-フルオロ-2-({6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル(200.0mg、335.0umol、1eq)、化合物14A(30.6mg、402.0umol、24.5uL、1.2eq)、HATU(140.0mg、369.0umol、1.1eq)、およびDIPEA(65.0mg、503.0umol、87.6uL、1.5eq)の混合物を25℃にて4h撹拌した。残渣を水(20mL)中へ注いだ。水性相を酢酸エチルで抽出した(30mL×3)。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し無水Na2SO4で乾燥させて濾過し真空濃縮することで粗産物が与えられた。粗産物をpre-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini 150×25mm×10um;移動相:[水(0.04%NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN];B%:30%〜60%、10min)によって精製し凍結乾燥することで標題化合物(64.8mg、98.9umol、29.5%収率、100%純度)が黄色固体として与えられた。LCMS:RT=0.915min、MS:[M+1]+、655.4;HPLC:RT=1.815min、100%純度;1HNMR:(CDCl3,400MHz)δ8.48-8.36(m,3H),7.76(d,J=8.0Hz,1H),7.67(s,1H),7.22-7.27(m,1H),4.92-4.49(m,6H),4.35-4.18(m,2H),3.97(s,3H),3.92-3.28(m,5H),3.12(s,4H),2.57(s,4H),2.30-2.09(m,2H)。
DMF(5mL)中2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[5-フルオロ-2-({6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル(200.0mg、335.0umol、1eq)、2-ヒドロキシ酢酸、6A(36.2mg、402.0umol、30.0uL、1.2eq)、HATU(140.0mg、369.0umol、1.1eq)、およびDIPEA(65.0mg、503.0umol、87.6uL、1.5eq)の混合物を25℃にて4h撹拌した。残渣を水(20mL)中へ注いだ。水性相を酢酸エチルで抽出した(30mL×3)。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し無水Na2SO4で乾燥させて濾過し真空濃縮することで粗産物が与えられた。粗産物をpre-HPLC(カラム:Phenomenex Synergi C18 150×25×10um;移動相:[水(0.225%FA)-ACN];B%:19%〜37%、9min)によって精製し凍結乾燥することで標題化合物(70.9mg、106.0umol、31.5%収率、99.7%純度)が黄色固体として得られた。LCMS:RT=0.931min、MS:[M+1]+、669.4;HPLC:RT=1.918min、99.7%純度。1HNMR:(CDCl3,400MHz),δ8.50-8.36(m,3H),8.11(s,2H),7.85-7.69(m,2H),7.26-7.20(m,1H),4.90(s,1H),4.88-4.81(m,2H),4.79-4.71(m,2H),4.61-4.49(m,1H),3.98(s,3H),3.95(s,6H),3.82-3.76(m,1H),3.71(s,1H),3.63-3.30(m,1H),3.28-3.05(m,4H),2.80(s,4H),2.31-2.08(m,2H),1.52-1.34(m,3H)。
DMF(5mL)中2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[5-フルオロ-2-({6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル(200.0mg、335.0umol、1eq)、(2S)-2-ヒドロキシプロパン酸(30.2mg、335.0umol、25.0uL、1eq)、HATU(140.0mg、369.0umol、1.1eq)、およびDIPEA(65.0mg、503.0umol、87.6uL、1.5eq)の混合物を25℃にて12h撹拌した。残渣を水(20mL)中へ注いだ。水性相を酢酸エチルで抽出した(30mL×3)。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し無水Na2SO4で乾燥させて濾過し真空濃縮することで粗産物が与えられた。粗産物をpre-HPLC(カラム:Phenomenex Synergi C18 150×25×10um;移動相:[水(0.225%FA)-ACN];B%:25%〜55%、10min)によって精製し凍結乾燥することで標題化合物7(35.11mg、52.3umol、15.6%収率、99.5%純度)が黄色固体として与えられた。LCMS:RT=0.732min、MS:[M+1]+、669.4;HPLC:RT=1.552min、99.5%純度。1HNMR:(CDCl3,400MHz)δ8.47-8.38(m,3H),8.10(s,2H),7.80-7.73(m,2H),7.25(s,1H),4.90(s,1H),4.84-4.71(m,4H),4.61-4.49(m,1H),3.98(s,4H),3.80-3.29(m,3H),3.25-3.17(m,4H),3.12-3.03(m,4H),2.74(s,4H),2.21(m,2H),1.51-1.34(m,3H)。
Z17:tert-ブチル4-{2-シアノ-4-[5-フルオロ-2-({6-メトキシ-5-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)ピリミジン-4-イル]フェノキシ}-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラート:
ジオキサン(10mL)中の化合物Z12(500.0mg、1.07mmol、1.00eq)の溶液へ化合物B3(351.0mg、1.33mmol、1.25eq)、X-phos(152.0mg、320.0umol、0.300eq)、Cs2CO3(695.0mg、2.13mmol、2.00eq)、およびPd(dba)2(293.0mg、320.0umol、0.300eq)を加えた。混合物を100℃にて1.5h撹拌した。反応混合物をH2O(50mL)で希釈しEtOAc 180mL(60mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(80mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させて濾過し減圧下で濃縮することで赤色固体が与えられた。化合物Z17(1.40g、粗)が赤色固体として得られたが、これを次のステップに直接使用した。LCMS:RT=0.948min、m/z(M+H+)=696.4。
EtOAc(80mL)中の化合物Z17(1.43g、2.06mmol、1.00eq)の溶液へHCl(12.0M、20.8mL、121.6eq)およびH2O(150mL)を加えた。混合物を30℃にて18h撹拌した。水性相をsat.Na2CO3で中性化することで標題化合物が白色固体(1.00g、粗)として得られたが、これを次のステップに直接使用した。LCMS:RT=0.748min、m/z(M+H+)=596.2。
標題化合物を、方法Aを使用して2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[5-フルオロ-2-({6-メトキシ-5-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル(500.0mg、840.0umol、1.00eq)および(S)-2-ヒドロキシプロパン酸(152.0mg、1.68mmol、125.0uL、2.00eq)から調製した。産物を分取HPLC(カラム:Luna C18 150×25×5u;移動相:[水(0.225%FA)-ACN];B%:20%〜50%、10min)によって精製することで標題化合物(47.2mg、7.43%)が黄色固体として得られた。LCMS:RT=0.995min、m/z(M+H+)=668.3、HPLC:RT=5.84min、1HNMR:(400MHZ,CDCl3)δ8.32-8.38(m,3H),7.69-7.71(s,1H),7.64(m,1H),7.42-7.44(m,1H),7.15-7.22(m,1H),4.64(s,2H),4.62-4.63(m,4H),4.44(dd,J=6.90,13.44Hz,2H),3.84(s,4H),3.50-3.62(m,3H),3.48(d,J=10.04Hz,1H),2.84(d,J=10.8Hz,2H),2.78(s,1H),1.92(d,J=12.80Hz,2H),1.82(m,2H),1.78-1.79(s,3H),1.30-1.33(m,3H)。
標題化合物を、方法Aを使用して2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[5-フルオロ-2-({6-メトキシ-5-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル(500.0mg、840.0umol、1.00eq)および2-ヒドロキシプロパン酸(151.0mg、1.68mmol、125.0uL、2.00eq)から調製した。産物を分取HPLCによって精製することで標題化合物(60.9mg、9.89%)が赤色油として得られた。LCMS:RT=1.00min、m/z(M+H+)=668.4。HPLC:RT=2.79min、97.2%。1HNMR:(400MHZ,CDCl3)δ8.41-8.45(m,3H),7.77(s,1H),7.73(m,1H),7.48-7.52(m,1H),7.30(m,1H),4.75(s,2H),4.69-4.72(m,4H),4.52(dd,J=6.90,13.44Hz,2H),3.92(s,4H),3.61-3.70(m,3H),3.31(d,J=10.04Hz,1H),2.98(d,J=10.8Hz,2H),2.84(s,1H),2.23(d,J=12.80Hz,2H),2.19(m,2H),1.88(s,3H),1.38-1.45(m,3H)。
Z2:tert-ブチル4-(4-ブロモ-2-シアノフェノキシ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシラート:
DMF(150mL)中NaH(1.75g、43.7mmol、60%純度、1.10eq)の混合物へDMF(10mL)中Z1(8.70g、39.7mmol、1.00eq)の溶液を0℃にて加えた。次いで混合物を0℃にて0.5h撹拌した。次いでDMF(10mL)中1A(7.94g、39.7mmol、1.00eq)の溶液を混合物へ加え、次いで混合物を0℃にてもう0.5h撹拌した。混合物を飽和NH4Cl溶液(600mL)でクエンチし、次いでEtOAc(300mL×3)で抽出した。合わせた有機相を水(300mL×2)で洗浄し無水Na2SO4で乾燥させて濾過し濃縮することでtert-ブチル4-(4-ブロモ-2-シアノフェノキシ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシラート、Z2(17.0g、粗)が黄色油として与えられたが、これを次のステップに直接使用した。1HNMR:(CDCl3,400MHZ)δ7.61(d,J=2.4Hz,1H),7.56(dd,J=2.8,9.2Hz,1H),6.91(d,J=8.8Hz,1H),4.71-4.67(m,2H),3.60-3.57(m,1H),3.45-3.39(m,1H),2.05-2.00(m,1H),1.79-1.74(m,1H),1.40(s,9H),0.81-0.76(m,2H)。LCMS:RT=1.52min、m/z(M-56+H+)=342.8。
Z3:tert-ブチル4-[2-シアノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシラート:
ジオキサン(100mL)中Z2(17.0g、42.6mmol、1.00eq)、2A(11.9g、46.8mmol、1.10eq)、およびAcOK(8.36g、85.2mmol、2.00eq)の混合物へPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.74g、2.13mmol、0.05eq)をN2下で加えた。次いで混合物を80℃にて2h撹拌した。混合物を濃縮することでジオキサンを除去し、次いで水(500mL)およびEtOAc(500mL)で希釈した。水性相をEtOAc(500mL×3)で抽出し無水Na2SO4で乾燥させて濾過し濃縮することでtert-ブチル4-[2-シアノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシラート(19.0g、粗)が粗茶色油として与えられたが、これを次のステップに直接使用した。LCMS:RT=1.058min、m/z(M-56+H+)=391.3;1HNMR:EW8546-5-P1A1(CDCl3,400MHz)δ8.05(d,J=1.6Hz,1H),7.96(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.06(d,J=8.4Hz,1H),4.90-4.85(m,2H),3.96-3.77(m,2H),3.56-3.53(m,2H),2.16-2.12(m,1H),1.87-1.82(m,1H),1.49(s,9H),1.35(s,12H),0.81-0.76(m,2H)。
1,4-ジオキサン(150mL)およびH2O(7.5mL)中のZ3(19.0g、42.6mmol、1.00eq)、3A(7.11g、42.6mmol、1eq)、およびK2CO3(17.7g、128.0mmol、3.00eq)の混合物へPd(dppf)Cl2・CH2Cl2(1.74g、2.13mmol、0.05eq)をN2下で加えた。次いで混合物を90℃にて2h撹拌した。混合物を水(500mL)で洗浄し、次いでEtOAc(300mL×3)で抽出し合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥させて濾過し濃縮することで粗産物が与えられた。粗産物をシリカゲルクロマトグラフィーによって50:1〜10:1の石油エーテル:EtOAcで精製することで標題化合物(13.0g、28.7mmol、67.4%収率、99.5%純度)が黄色油として与えられた。1HNMR:(CDCl3,400MHz)。δ8.48(d,J=3.6Hz,1H),8.38(d,J=2.4Hz,1H),8.33(d,J=2.4,9.2Hz,1H),7.15(d,J=8.8Hz,1H),4.92-4.88(m,2H),3.94-3.39(m,4H),2.10-2.06(m,1H),1.85-1.82(m,1H),1.57(s,9H);LCMS:RT=1.004min、m/z(M+Na+)=473.2。
1,4-ジオキサン(20mL)中の化合物Z4(531.0mg、1.18mmol、1.10eq)の溶液へ化合物B1(250mg、1.07mmol、1.00eq)、BINAP(102.0mg、214.0umol、0.20eq)、Pd(dba)2(123.0mg、214.0umol、0.200eq)、およびCs2CO3(697.0mg、2.14mmol、2.00eq)を加えた。反応混合物をH2O(20mL)で希釈しEtOAc 90mL(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させて濾過し減圧下で濃縮することでgive 標題化合物が茶色油として与えられたが(500mg)、これを次のステップに直接使用した。LCMS:RT=0.890min、m/z(M+H+)=648.6。
化合物Z5(500.0mg、772.0umol、1.00eq)の溶液をEtOAc(150mL)に溶解し、次いでHCl(12.0M、23.3mL、362.4eq)およびH2O(110mL)を加えた。混合物を30℃にて6h撹拌した。水性層をsat.Na2CO3(pH=9)で中性化し、次いでEtOAc 300mL(100mL×3)で抽出して合わせた有機層をブライン 100mLで洗浄しNa2SO4上で乾燥させて濾過し減圧下で濃縮することで標題化合物(600.0mg)が与えられたが、これを次のステップに直接使用した。LCMS:RT=0.748min、m/z(M+H+)=548.4。
DMF(10mL)中5-[5-フルオロ-2-({4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピリミジン-4-イル]-2-[(3-フルオロピペリジン-4-イル)オキシ]ベンゾニトリル(400.0mg、730.0umol、1.00eq)の溶液へ化合物2-ヒドロキシプロパン酸、6A(131.0mg、1.46mmol、109.0uL、2.00eq)、HATU(556.0mg、1.46mmol、2.00eq)、およびDIPEA(189.0mg、1.46mmol、254.0uL、2.00eq)を加えた。混合物を30℃にて2h撹拌した。反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈しH2O 150mL(50mL×3)で洗浄した。有機層をブライン(50mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させて濾過し減圧下で濃縮することで黒褐色(black brown)油が与えられた。粗生成物を分取HPLC(カラム:Boston Green ODS 150×30×5u;移動相:[水(0.225%FA)-ACN];B%:15%〜45%、10min)によって精製することで標題化合物が黄色固体として得られた(88.5mg、127.1umol、17.4%収率、95.5%純度)。LCMS:RT=0.812min、m/z(M+H+)=620.4;HPLC:RT=6.98、95.6%純度;1HNMR:(400MHZ,CDCl3)δ8.42(s,1H),8.30-8.38(m,2H),7.45-7.52(m,2H),7.21(s,1H),6.97(d,J=9.03Hz,2H),5.01(d,J=11.54Hz,1H),4.86(s,1H),4.69-4.75(m,4H),4.47-4.57(m,1H),4.11(d,J=14.80Hz,1H),3.93(d,J=8.78Hz,1H),3.67-3.77(m,1H),3.61(td,J=6.49,12.86Hz,2H),3.18-3.28(m,4H),2.49-2.62(m,4H),2.36(s,2H),2.18(d,J=4.78Hz,1H),1.95(s,1H),1.32-1.44(m,3H)。
標題化合物を、方法Aを使用して5-[5-フルオロ-2-({4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピリミジン-4-イル]-2-[(3-フルオロピペリジン-4-イル)オキシ]ベンゾニトリル(250.0mg、457.0umol、1.00eq)および(S)-2-ヒドロキシプロパン酸(82.3mg、913.0umol、67.9uL、2.00eq)から調製した。産物を分取HPLCによって精製することで標題化合物(60.9mg、9.89%)が黄色固体として得られた。LCMS:RT=0.925min、m/z(M+H+)=620.5;HPLC:RT=7.02、92.8%純度;1HNMR:(400MHZ,CDCl3)δ8.42(s,1H),8.30-8.38(m,2H),7.45-7.52(m,2H),7.21(s,2H),6.97(d,J=9.00Hz,2H),5.01(d,J=11.54Hz,1H),4.86(s,1H),4.69-4.75(m,4H),4.47-4.57(m,1H),4.11(d,J=14.80Hz,1H),3.93(d,J=8.78Hz,1H),3.67-3.77(m,1H),3.61(td,J=6.49,12.86Hz,1H),3.18-3.28(m,4H),2.49-2.62(m,4H),2.36(s,2H),2.18(d,J=4.78Hz,1H),1.95(s,1H),1.32-1.44(m,3H)。
Z7:tert-ブチル4-{2-シアノ-4-[5-フルオロ-2-({6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)ピリミジン-4-イル]フェノキシ}-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシラート:
ジオキサン(10mL)中の化合物Z4(1.05g、2.32mmol、1.1eq)、6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-アミン(0.60g、2.11mmol、1eq)、Cs2CO3(1.38g、4.22mmol、2eq)、Pd(OAc)2(94.8mg、422.0umol、0.2eq)、BINAP(263.0mg、422.0umol、0.2eq)の混合物を脱気しN2で3時間パージし、次いで混合物をN2雰囲気下90℃にて1h撹拌した。反応物を濾過し濾過物をH2O(10mL)で希釈してEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン(20mL×3)で洗浄し無水Na2SO4上で乾燥させて濾過し減圧下で濃縮することでZ7が黄色固体として与えられた(2g、粗)。LCMS:RT=1.072min、MS(M+H+):679.4。
EtOAc(20mL)中のtert-ブチル4-{2-シアノ-4-[5-フルオロ-2-({6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)ピリミジン-4-イル]フェノキシ}-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシラート、Z7(1.43g、2.11mmol、1eq)の溶液へHCl(1M、20mL、9.49eq)を加えた。混合物を25℃にて12h撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3でpH=7〜8に調整しEtOAc(50mL×3)で抽出することで極性の小さい(less polar)不純物を除去した。次いで水性相をDCM(80mL×3)で抽出し合わせた有機層をブライン(80mL×3)で洗浄し無水Na2SO4上で乾燥させて濾過し減圧下で濃縮することで標題化合物(0.60g)が黄色固体として与えられたが、これを直接次のステップ用とした。LCMS:RT=0.948min、MS(M+H+):579.5。
DMF(3mL)中の化合物Z8(0.26g、449.0umol、1eq)の溶液へ化合物6A(56.7mg、629.0umol、46.8uL、1.4eq)、HATU(188.0mg、494.0umol、1.1eq)、DIPEA(87.1mg、674.0umol、117.0uL、1.5eq)を加えて25℃にて3h撹拌した。反応物をH2O(15mL)で希釈しDCM(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL×3)で洗浄し無水Na2SO4上で乾燥させて濾過し減圧下で濃縮することで残渣が与えられた。残渣をMTBE(5mL)で粉末にすることで標題化合物(46.1mg、66.3umol、14.8%収率、93.5%純度)が黄色固体として与えられた。LCMS:RT=0.907min、MS(M+H+):651.4;HPLC:RT=2.225min、93.5%純度;1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:9.56(s,1H),8.76(d,J=3.2Hz,1H),8.41-8.34(m,2H),7.67-7.61(m,2H),7.25(d,J=8.4Hz,1H),5.16-4.99(m,3H),4.57-4.44(m,5H),4.36-3.93(m,2H),3.87(s,3H),3.71-3.56(m,1H),3.49-3.43(m,1H),2.97(s,4H),2.40(s,4H),2.08-1.87(m,3H),1.22(d,J=6.4Hz,3H)。
標題化合物を、方法Aを使用して5-[5-フルオロ-2-({6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)ピリミジン-4-イル]-2-[(3-フルオロピペリジン-4-イル)オキシ]ベンゾニトリル(0.26g、449.0umol、1eq)および(S)-2-ヒドロキシプロパン酸(56.7mg、629.0umol、46.8uL、1.4eq)から調製した。産物を分取HPLCによって精製することで標題化合物(59.05mg、85.5umol、19.0%収率、94.2%純度)が黄色固体として得られた。LCMS:RT=0.917min、MS(M+H+):651.4;HPLC:RT=2.239min、94.2%純度;1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:9.56(s,1H),8.67(d,J=3.2Hz,1H),8.40-8.34(m,2H),7.67-7.61(m,2H),7.25(d,J=8.4Hz,1H),5.16-4.99(m,3H),4.57-4.54(m,5H),4.47-4.45(m,2H),3.89(s,3H),3.48-3.45(m,1H),3.43-3.33(m,1H),2.97(s,4H),2.40(s,4H),2.08-2.00(m,3H),1.22(d,J=6.4Hz,3H)。
標題化合物を、tert-ブチル4-[4-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ]-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラートおよび4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]アニリンから出発し例293にあるような手順を使用して合成した。粗の最終化合物を分取HPLC(カラム:Luna C18 150×25×5u;移動相:[水(0.225%FA)-ACN];B%:14%〜44%、10min)によって精製することで黄色固体が得られた。LCMS:RT=0.884min、m/z(M+H+)=638.3;HPLC:EW8892-14-P1C、RT=7.33min、98.9%純度;1HNMR:(400MHZ,CDCl3)δ8.43(s,1H),8.33-8.36(s,1H),8.07(s,1H),7.46-7.53(m,2H),7.19-7.25(s,2H),6.94-6.98(m,2H),5.07-5.29(m,1H),4.88(s,1H),4.68-4.75(m,4H),4.54(dd,J=6.66,13.18Hz,2H),3.86-3.98(m,1H),3.67-3.77(m,1H),3.59-3.64(m,1H),3.20-3.27(m,4H),2.54-2.60(m,4H),1.47-1.63(m,3H),1.37-1.46(m,3H)。
標題化合物を、方法Aを使用して2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[5-フルオロ-2-({4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル(200.0mg、354.0umol、1.00eq)および(S)-2-ヒドロキシプロパン酸(63.7mg、707.0umol、52.7uL、2.00eq)から調製した。産物を分取HPLCによって精製することで標題化合物(32.8mg、13.1%)が黄色固体として得られた。LCMS:RT=0.894min、m/z(M+H+)=638.4;HPLC:RT=7.31min、96.7%純度;1HNMR:(400MHZ,CDCl3)δ8.43(s,1H),8.33-8.36(s,1H),8.07(s,1H),7.46-7.53(m,2H),7.19-7.25(s,2H),6.94-6.98(m,2H),5.20-5.24(m,1H),4.88(s,1H),4.68-4.75(m,4H),4.54(dd,J=6.66,13.18Hz,2H),3.90-3.96(m,1H),3.60-3.63(m,2H),3.23-3.25(m,4H),2.58-2.64(m,4H),1.55-1.61(m,3H),1.38-1.55(m,3H)。
標題化合物を、tert-ブチル4-[4-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ]-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラートおよび4-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]アニリンから出発して例293にあるような手順を使用して合成した。粗産物をpre-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini 150×25mm×10um;移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN];B%:38%〜68%、10min)によって精製して凍結乾燥することで2-({3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-5-[5-フルオロ-2-({4-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]フェニル}アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル(18.0mg、19.9%、100%純度)が黄色固体として与えられた。LCMS:RT=0.951min、MS:[M+1]+、637.3;HPLC:RT=3.314min、100%純度;1HNMR:(CDCl3、400MHz) δ8.47-8.36(m、3H)、7.54(d、J=8.4Hz、2H)、7.24(s、3H)、7.14(s、1H)、4.89(s、1H)、4.73-4.65(m、4H)、4.54(s、1H)、4.05-3.84(m、1H)、3.69(s、2H)、3.52(t、J=6.4Hz、1H)、2.90(d、J=11.6Hz、2H)、2.62-2.42(m、1H)、2.20(m、2H)、2.01-1.76(m、6H)、1.54(s、1H)、1.36-1.35(m、3H)。
標題化合物を、方法E、12a、12b、37a、35およびAを使用して2-ブロモ-5-フルオロイソニコチノニトリル、tert-ブチル3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート、1,1,1,2,2,2-ヘキサメチルジスタンナン、4-クロロピリミジン−2-アミン、1-(6-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン、および(S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに30%〜50%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。5-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-2-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ピリジン-4-カルボニトリルが黄色固体として得られた(6ステップで17mg、3.6%)。HPLC:94.7%純度、RT=6.45min。MS:m/z=652.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,クロロホルム-d,ppm)δ8.71-8.58(m,3H),7.89-7.80(m,1H),7.75-7.65(m,2H),7.33-7.24(m,1H),5.04-4.93(m,1H),4.87-4.32(m,6H),3.98(s,3H),3.92-3.86(m,1H),3.76-3.28(m,4H),3.16-3.10(m,4H),2.60-2.53(m,4H),2.29-2.23(m,2H),1.52-1.34(m,3H)。
3-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-6-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-カルボニトリル:
標題化合物を、方法E、12b、12a、37aおよび35を使用してtert-ブチル3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート、6-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-カルボニトリル、4-クロロピリミジン−2-アミン、および1-(6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジンから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、Atlantis HILIC OBD C18カラム、150×19mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに30%〜50%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。3-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-6-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-カルボニトリルが黄色固体として得られた(5ステップで8mg、2.7%)。HPLC:99.7%純度、RT=3.72min。MS:m/z=580.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.52(s,1H),8.71-8.61(m,2H),8.28-8.18(m,1H),7.81-7.71(m,1H),7.67-7.59(m,1H),7.34-7.24(m,1H),5.30-5.23(m,1H),4.62-4.41(m,4H),3.90(s,3H),3.54-3.41(m,1H),3.22-3.08(m,1H),3.02-2.85(m,6H),2.73-2.66(m,2H),2.45-2.38(m,4H),2.16-1.77(m,2H)。
標題化合物を、方法Aを使用して3-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-6-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-カルボニトリルおよび(2S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、Atlantis HILIC OBD C18カラム、150×19mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに22%〜51%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。3-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-6-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-カルボニトリルが黄色固体として得られた(30mg、27%)。HPLC:95.0%純度、RT=3.71min。MS:m/z=652.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.53(s,1H),8.73-8.63(m,2H),8.31-8.21(m,1H),7.81-7.71(m,1H),7.68-7.60(m,1H),7.34-7.24(m,1H),5.46-5.40(m,1H),5.31-5.21(m,1H),4.64-4.40(m,5H),4.35-3.95(m,1H),3.90(s,3H),3.88-3.37(m,4H),3.10-2.87(m,4H),2.45-2.38(m,4H),2.35-1.89(m,2H),1.23(d,J=6.4Hz,3H)。
方法64
2-(アゼチジン-3-イルオキシ)-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル:
THF(15mL)中5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-カルボニトリル(950mg、4.37mmol)の溶液へtert-ブチル3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート(1250mg、5.27mmol)、およびt-BuOK(1230mg、10.97mmol)を室温にて加えた。反応混合物をマイクロ波で90℃にて15min照射した。反応が終わったら固体を濾別し濾過物を減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中EtOAc(0%〜10%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することでtert-ブチル4-[(5-ブロモ-3-シアノピリジン-2-イル)オキシ]-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラートが淡黄色油として生産された(725mg、39%)。MS:m/z=440.0[M+H]+。
標題化合物を、方法O、R1、37a、35およびAを使用してtert-ブチル4-(5-ブロモ-3-シアノピリジン-2-イルオキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラート、BPD、4-クロロピリミジン−2-アミン、1-(6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン、および(S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに30%〜50%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ピリジン-3-カルボニトリルが薄黄色固体として得られた(5ステップで30mg、7.4%)。HPLC:94.0%純度、RT=9.42min。MS:m/z=652.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.44(s,1H),9.28-9.23(m,1H),9.08-9.03(m,1H),8.67-8.61(m,1H),7.76-7.69(m,1H),7.59-7.53(m,1H),7.33-7.27(m,1H),5.94-5.90(m,1H),5.22(d,J=6.8Hz,1H),4.60-4.43(m,5H),4.33-4.19(m,1H),4.10-3.93(m,2H),3.90(s,3H),3.86-3.57(m,1H),3.53-3.43(m,1H),3.01-2.97(m,4H),2.43-2.39(m,4H),2.29-1.75(m,2H),1.27-1.20(m,3H)。
3-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-6-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-カルボニトリル:
標題化合物を、方法37aおよび35を使用してtert-ブチル4-(6-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-シアノピリジン-3-イルオキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラートおよび1-(4-ブロモフェニル)-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジンから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに18%〜42%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。3-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-6-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-カルボニトリルが薄黄色固体として得られた(2ステップで16mg、16%)。HPLC:98.7%純度、RT=3.68min。MS:m/z=549.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.51(s,1H),8.61-8.51(m,2H),8.24-8.15(m,1H),7.66-7.55(m,2H),7.53-7.45(m,1H),6.96-6.87(m,2H),5.26-5.20(m,1H),4.61-4.50(m,2H),4.51-4.41(m,2H),3.51-3.36(m,1H),3.25-3.05(m,5H),3.01-2.81(m,2H),2.71-2.60(m,2H),2.45-2.35(m,4H),2.13-1.68(m,2H)。
標題化合物を、方法Aを使用して3-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-6-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-カルボニトリルおよび(S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、Atlantis HILIC OBDカラム、150×19mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに30%〜60%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。3-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-6-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-カルボニトリルが薄黄色固体として得られた(9mg、11%)。HPLC:99.5%純度、RT=4.56min。MS:m/z=621.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.53(s,1H),8.65-8.52(m,2H),8.27-8.17(m,1H),7.66-7.56(m,2H),7.54-7.45(m,1H),6.97-6.87(m,2H),5.40-5.33(m,1H),5.27-5.17(m,1H),4.62-4.42(m,5H),4.30-3.54(m,4H),3.51-3.36(m,1H),3.15-3.05(m,4H),2.45-2.35(m,4H),2.26-1.77(m,2H),1.22(d,J=6.6Hz,3H)。
2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]-4-メチルベンゾニトリル:
標題化合物を、方法E、G、R1、37aおよび35を使用して5-ブロモ-2-フルオロ-4-メチルベンゾニトリル、tert-ブチル3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート、BPD、4-クロロピリミジン−2-アミン、および1-(6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジンから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに28%〜51%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]-4-メチルベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(5ステップで5mg、3.5%)。HPLC:99.6%純度、RT=4.42min。MS:m/z=593.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.37(s,1H),8.60-8.52(m,1H),7.88(s,1H),7.70-7.62(m,1H),7.45(s,1H),7.27-7.19(m,1H),7.11-7.03(m,1H),5.17-5.11(m,1H),4.54(t,J=6.5Hz,2H),4.44(t,J=6.0Hz,2H),3.86(s,3H),3.49-3.39(m,1H),3.40-3.35(m,1H),3.17-3.11(m,1H),3.04-2.79(m,6H),2.75-2.62(m,1H),2.62-2.50(m,2H),2.41-2.35(m,4H),2.15-1.71(m,2H)。
標題化合物を、方法Aを使用して2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]-4-メチルベンゾニトリルおよび(2S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに26%〜56%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]-4-メチルベンゾニトリルが灰白色固体として得られた(15mg、34%)。HPLC:97.4%純度、RT=4.13min。MS:m/z=665.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.38(s,1H),8.60-8.53(m,1H),7.91(s,1H),7.70-7.62(m,1H),7.49(s,1H),7.27-7.18(m,1H),7.12-7.04(m,1H),5.40-5.14(m,2H),4.63-4.35(m,5H),4.27-3.91(m,2H),3.86(s,3H),3.82-3.55(m,2H),3.51-3.39(m,1H),2.99-2.91(m,4H),2.52(m,3H),2.41-2.35(m,4H),2.24-1.74(m,2H),1.21(d,J=6.5Hz,3H)。
tert-ブチル4-[2-シアノ-5-メチル-4-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]フェノキシ]-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラート:
標題化合物を、方法45、35およびAを使用してtert-ブチル4-(4-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-シアノ-5-メチルフェノキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラート、1-(4-ブロモフェニル)-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン、および(S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに20%〜50%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。tert-ブチル4-[2-シアノ-5-メチル-4-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]フェノキシ]-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラートが黄色固体として得られた(3ステップで24mg、7%)。HPLC:97.6%純度、RT=4.45min。MS:m/z=634.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,クロロホルム-d,ppm)δ8.45(d,J=5.0Hz,1H),7.72(s,1H),7.53-7.44(m,1H),7.13-6.87(m,3H),6.74(d,J=5.0Hz,1H),4.97-4.80(m,1H),4.73-4.65(m,4H),4.60-4.42(m,2H),4.00-3.83(m,1H),3.75-3.46(m,4H),3.27-3.17(m,4H),2.57-2.49(m,7H),2.19-2.13(m,2H),1.48-1.34(m,3H)。
2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([3-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル:
標題化合物を、方法N2、29、37aおよび35を使用して3-ブロモ-5-メトキシピリジン、1-(オキセタン-3-イル)ピペラジン、およびtert-ブチル4-(4-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラートから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、Gemini-NX C18 AXAI Packed、21.2×150mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに18%〜45%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([3-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(4ステップで9mg、4.5%)。HPLC:97.9%純度、RT=3.05min。MS:m/z=579.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.90(s,1H),8.45-8.26(m,3H),7.67-7.50(m,2H),7.38-7.29(m,1H),7.09-7.01(m,1H),5.20-5.09(m,1H),4.64-4.42(m,4H),3.73(s,3H),3.53-3.38(m,1H),3.29-3.19(m,4H),3.18-3.08(m,1H),3.02-2.57(m,3H),2.47-2.37(m,4H),2.10-1.72(m,2H)。
標題化合物を、方法Aを使用して2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([3-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルおよび(S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに18%〜45%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([3-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(14mg、13%)。HPLC:90.7%純度、RT=3.62min。MS:m/z=651.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.91(s,1H),8.47-8.29(m,3H),7.67-7.54(m,2H),7.35(d,J=5.2Hz,1H),7.05(d,J=2.5Hz,1H),5.35-5.31(m,1H),5.26-5.15(m,1H),4.65-4.40(m,5H),4.35-3.77(m,3H),3.73(s,3H),3.68-3.38(m,2H),3.28-3.19(m,4H),2.47-2.37(m,4H),2.23-1.78(m,2H),1.20(d,J=6.5Hz,3H)。
標題化合物を、方法N1、37a、35およびAを使用して4-ブロモ-1-クロロ-2-メチルベンゼン、1-(オキセタン-3-イル)ピペラジン、tert-ブチル4-(4-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラート、および(S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに23%〜55%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([2-メチル-4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(4ステップで27mg、3%)。HPLC:99.1%純度、RT=4.18min。MS:m/z=634.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.70(s,1H),8.45(d,J=2.2Hz,1H),8.41-8.31(m,2H),7.60(d,J=9.1Hz,1H),7.31(d,J=5.2Hz,1H),7.23(d,J=8.6Hz,1H),6.85-6.71(m,2H),5.33(s,1H),5.26-5.16(m,1H),4.62-4.40(m,5H),4.28-3.52(m,4H),3.51-3.36(m,1H),3.17-3.08(m,4H),2.44-2.35(m,4H),2.16(s,3H),2.03-1.78(m,1H),1.20(d,J=6.5Hz,3H)。
標題化合物を、方法Aを使用して2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([3-メトキシ-4-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルおよび(2S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、Atlantis HILIC OBD C18カラム、150×19mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに45%〜75%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([3-メトキシ-4-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(18mg、17%)。HPLC:96.0%純度、RT=4.77min。MS:m/z=649.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.65(s,1H),8.68-8.46(m,3H),7.75-7.60(m,2H),7.51-7.42(m,1H),7.30-7.18(m,1H),7.14-7.05(m,1H),5.37(br s,1H),5.29-5.16(m,1H),4.61-4.34(m,5H),4.29-3.93(m,3H),3.81(s,3H),3.71-3.53(m,1H),3.44-3.35(m,1H),2.92-2.67(m,3H),2.23-1.93(m,2H),1.90-1.74(m,2H),1.74-1.54(m,2H),1.20(d,J=6.4Hz,3H)。
標題化合物(350mg)を、方法17を使用して2-(2-シアノ-4-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェニル)-2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチルエステル(500mg)およびTFA(4mL)を使用して82%収率で合成した。m/z:568(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.20(1H),8.44(1H),8.27(1H),7.74(1H),7.42(1H),7.27(1H),6.67(1H),4.58(2H),4.48(2H),3.91(3H),3.89(3H),349(1H),3.17(1H),2.99(4H),2.64(3H),2.41(4H),1.68(3H)。
標題化合物(130mg)を、方法17を使用して7-(2-シアノ-4-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェニル)-2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(200mg)およびTFA(4mL)を使用して73%収率で合成した。m/z:568(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.30(1H),8.56(1H),8.50(1H),8.35(1H),7.74(1H),7.42(1H),7.27(2H),4.58(2H),4.48(2H),3.91(3H),3.89(3H),349(1H),3.17(1H),2.99(4H),2.64(3H),2.41(4H),1.86(2H),1.79(2H)。
標題化合物(16.9mg)を、方法Aを使用して2-(2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノナ2-イル)-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル(100mg)および(S)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(31.40mg)を使用して12%収率で合成した。m/z:640(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.19(1H),8.48(1H),8.37(1H),8.25(1H),7.74(1H),7.40(1H),7.27(1H),6.70(1H),4.82(1H),4.58(2H),4.48(2H),3.91(3H),3.89(3H),349(1H),3.17(1H),2.99(4H),2.64(3H), 2.41(4H),1.86(2H),1.79(2H),1.71(3H)。
標題化合物(40.4mg)を、方法Aを使用して2-(2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノナ2-イル)-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル(100mg)および(S)-2,4-ジヒドロキシ-酪酸(42.40mg)を使用して35%収率で合成した。m/z:656(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.19(1H),8.48(1H),8.37(1H),8.25(1H),7.74(1H),7.40(1H),7.27(1H),6.70(1H),4.82(1H),4.58(2H),4.48(2H),4.03(2H),3.91(3H),3.89(3H),349(1H),3.17(1H),2.99(4H),2.64(3H),2.41(4H),1.86(2H),1.79(2H)。
標題化合物(2.1mg)を、方法Aを使用して2-(2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノナ-7-イル)-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル(60mg)および(S)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(19.40mg)を使用して3%収率で合成した。m/z:640(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.19(1H),8.48(1H),8.37(1H),8.25(1H),7.74(1H),7.40(1H),7.27(1H),6.70(1H),4.82(1H),4.58(2H),4.48(2H),3.91(3H),3.89(3H),349(1H),3.17(1H),2.99(4H),2.64(3H),2.41(4H),1.86(2H),1.79(2H),1.71(3H)。
標題化合物(1.1mg)を、方法Aを使用して2-(2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノナ-7-イル)-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル(60mg)および(S)-2,4-ジヒドロキシ-酪酸(22.40mg)を使用して2%収率で合成した。m/z:656(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):9.19(1H),8.48(1H),8.37(1H),8.25(1H),7.74(1H),7.40(1H),7.27(1H),6.70(1H),4.82(1H),4.58(2H),4.48(2H),4.03(2H),3.91(3H),3.89(3H),349(1H),3.17(1H),2.99(4H),2.64(3H),2.41(4H),1.86(2H),1.79(2H)。
標題化合物を、方法37a、35およびAを使用して1-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン、tert-ブチル4-(4-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート、および(S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに30%〜60%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([4-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(3ステップで16mg、7%)。HPLC:99.9%純度、RT=2.88min。MS:m/z=615.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.68(s,1H),8.62-8.55(m,2H),8.46(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),8.07(s,1H),7.77(s,1H),7.58-7.48(m,2H),5.08-4.89(m,2H),4.63-4.37(m,5H),3.94(s,3H),3.87-3.62(m,2H),3.58-3.37(m,3H),3.03-2.97(m,4H),2.42-2.36(m,4H),2.01-1.95(m,2H),1.82-1.48(m,2H),1.19(d,J=6.5Hz,3H)。
標題化合物を、方法63を使用して5-(2-(4-メトキシ-5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)-2-(ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルおよび(R)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに30%〜60%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([4-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(26mg、22%)。HPLC:96.2%純度、RT=5.15min。MS:m/z=615.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.75(s,1H),8.63-8.58(m,2H),8.50 8.43(m,1H),8.09(s,1H),7.81(s,1H),7.58-7.50(m,2H),5.07-4.90(m,2H),4.62-4.42(m,5H),3.95(s,3H),3.87-3.64(m,2H),3.63-3.39(m,3H),3.04-2.99(m,4H),2.43-2.38(m,4H),2.10-1.87(m,2H),1.87-1.56(m,2H),1.20(d,J=6.5Hz,3H)。
例320:2-([1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([5-メトキシ-6-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル:
標題化合物を、方法N1、29、N2、35およびAを使用して2-ブロモ-3-メトキシピリジン、1-(オキセタン-3-イル)ピペラジン、NBS、tert-ブチル4-(4-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート、および(S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、Xselect CSH OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル、8minまでに30%〜35%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([5-メトキシ-6-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(5ステップで28mg、1%)。HPLC:98.4%純度、RT=7.34min。MS:m/z=615.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.58(s,1H),8.55-8.47(m,2H),8.41(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),8.15(d,J=2.1Hz,1H),7.86(d,J=2.1Hz,1H),7.53(d,J=9.1Hz,1H),7.42(d,J=5.3Hz,1H),5.08-4.77(m,2H),4.61-4.36(m,5H),3.83(s,3H),3.78-3.63(m,2H),3.54-3.36(m,3H),3.27-3.18(m,4H),2.42-2.32(m,4H),2.01-1.95(m,2H),1.74-1.68(m,2H),1.19(d,J=6.5Hz,3H)。
標題化合物を、方法Aを使用して5-(2-(5-メトキシ-6-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)-2-(ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルおよび(R)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、Xselect CSH OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル、8minまでに30%〜35%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([5-メトキシ-6-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(32mg、23%)。HPLC:99.1%純度、RT=3.17min。MS:m/z=615.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.58(s,1H),8.55-8.47(m,2H),8.41(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),8.15(d,J=2.1Hz,1H),7.86(d,J=2.2Hz,1H),7.54(d,J=9.1Hz,1H),7.42(d,J=5.3Hz,1H),5.05-4.86(m,2H),4.60-4.41(m,5H),3.82(s,3H),3.79-3.62(m,2H),3.58-3.36(m,3H),3.27-3.18(m,4H),2.41-2.32(m,4H),2.01-1.95(m,2H),1.73-1.67(m,2H),1.19(d,J=6.5Hz,3H)。
2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([4-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル:
標題化合物を、方法N1、28および35を使用して5-ブロモ-4-メトキシピリジン-2-アミン、1-(オキセタン-3-イル)ピペラジンおよびtert-ブチル4-(4-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラートから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル、8minまでに30%〜60%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([4-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(3ステップで6mg、14%)。HPLC:97.2%純度、RT=2.20min。MS:m/z=579.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.75(s,1H),8.64-8.56(m,2H),8.52-8.43(m,1H),8.06(s,1H),7.78(s,1H),7.66-7.57(m,1H),7.57-7.50(m,1H),5.23(br s,1H),4.68-4.41(m,4H),3.94(s,3H),3.50-3.44(m,2H),3.03-2.65(m,8H),2.43-2.37(m,4H),2.17-1.74(m,2H)。
標題化合物を、方法N1、28、35およびAを使用して5-ブロモ-4-メトキシピリジン-2-アミン、1-(オキセタン-3-イル)ピペラジン、tert-ブチル4-(4-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラート、および(S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに22%〜49%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([4-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(4ステップで25mg、9%)。HPLC:98.3%純度、RT=2.78min。MS:m/z=651.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.93(s,1H),8.69-8.61(m,2H),8.53(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),8.02(s,1H),7.81(s,1H),7.62-7.58(m,2H),5.47-5.22(m,2H),4.70-4.35(m,4H),4.26-3.94(m,5H),3.93-3.47(m,4H),3.05-3.03(m,4H),2.45-2.21(m,4H),2.19-1.89(m,2H),1.22(d,J=6.5Hz,3H)。
標題化合物を、方法N1、29、N2、35およびAを使用して2-ブロモ-3-メトキシピリジン、1-(オキセタン-3-イル)ピペラジン、NBS、tert-ブチル4-(4-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート、および(S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル、8minまでに20%〜50%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([5-メトキシ-6-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(3ステップで35mg、9%)。HPLC:97.9%純度、RT=3.58min。MS:m/z=651.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.63(s,1H),8.59-8.39(m,3H),8.15(d,J=2.1Hz,1H),7.87(s,1H),7.66(d,J=9.1Hz,1H),7.46(d,J=5.3Hz,1H),5.41-5.15(m,2H),4.60-4.32(m,5H),4.23-3.54(m,7H),3.48-3.38(m,1H),3.25-3.15(m,4H),2.37-2.30(m,4H),2.21-1.78(m,2H),1.21(d,J=6.5Hz,3H)。
6-[(4-[3-シアノ-4-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]フェニル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミド:
標題化合物を、方法Eおよび35を使用して6-(4-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イルアミノ)-2-メトキシ-N,N-ジメチルニコチンアミドおよびtert-ブチル3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラートから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル、8minまでに30%〜60%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。6-[(4-[3-シアノ-4-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]フェニル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドが黄色固体として得られた(2ステップで420mg、27%)。HPLC:99.5%純度、RT=6.65min。MS:m/z=510.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.87(s,1H),8.69-8.58(m,2H),8.55-8.46(m,1H),7.94-7.85(m,1H),7.68-7.59(m,3H),5.25-5.21(m,1H),3.91(s,3H),3.18-3.10(m,1H),3.03-2.79(m,8H),2.71-2.61(m,1H),2.09-1.83(m,2H)。
標題化合物を、方法E、35およびAを使用して6-(4-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イルアミノ)-2-メトキシ-N,N-ジメチルニコチンアミド、tert-ブチル3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート、および(S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル、8minまでに25%〜48%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。6-([4-[3-シアノ-4-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドが黄色固体として得られた(3ステップで27mg、7%)。HPLC:99.1%純度、RT=5.28min。MS:m/z=581.8[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.93(s,1H),8.73-8.63(m,2H),8.56(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),7.93(d,J=8.1Hz,1H),7.74-7.62(m,3H),5.50-5.34(m,1H),5.34-5.18(m,1H),4.61-4.43(m,1H),4.00-4.30(m,1H),3.93(s,3H),3.89-3.59(m,2H),2.98(s,3H),2.84(s,3H),2.29-1.84(m,2H),1.21(d,J=6.3Hz,3H)。
標題化合物を、方法Aを使用して6-(4-(3-シアノ-4-(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イルオキシ)フェニル)ピリミジン-2-イルアミノ)-2-メトキシ-N,N-ジメチルニコチンアミドおよび(R)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル、8minまでに35%〜62%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。6-([4-[3-シアノ-4-([3,3-ジフルオロ-1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドが黄色固体として得られた(31mg、15%)。HPLC:99.1%純度、RT=5.28min。MS:m/z=581.8[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.92(s,1H),8.67-8.63(m,2H),8.55(d,J=9.0Hz,1H),7.92(d,J=8.0Hz,1H),7.76-7.55(m,3H),5.50-5.33(m,1H),5.31-5.18(m,1H),4.59-4.42(m,1H),4.29-3.96(m,2H),3.92(s,3H),3.86-3.55(m,2H),2.97(s,3H),2.83(s,3H),2.21-1.87(m,2H),1.22(d,J=6.3Hz,3H)。
2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-[(2-メトキシピリジン-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル:
標題化合物を、方法28および35を使用してtert-ブチル4-[4-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ]-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラートおよび2-メトキシピリジン-4-アミンから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、Atlantis HILIC OBD C18カラム、150×19mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに25%〜48%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-[(2-メトキシピリジン-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが白色固体として得られた(2ステップで5mg、1.2%)。HPLC:98.8%純度、RT=2.59min。MS:m/z=439.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ10.16(s,1H),8.71-8.63(m,1H),8.62-8.55(m,1H),8.53-8.43(m,1H),8.03-7.94(m,1H),7.72-7.60(m,2H),7.48-7.41(m,1H),7.36-7.26(m,1H),5.31-5.17(m,1H),3.84(s,3H),3.19-3.12(m,1H),3.06-2.81(m,2H),2.76-2.69(m,1H),2.58-2.51(m,1H),2.13-1.74(m,2H)。
標題化合物を、方法Aを使用して2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-[(2-メトキシピリジン-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルおよび2-ヒドロキシ酢酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに30%〜50%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[[3,3-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-[(2-メトキシピリジン-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(25mg、23%)。HPLC:97.1%純度、RT=5.67min。MS:m/z=497.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ10.14(s,1H),8.69-8.54(m,2H),8.53-8.43(m,1H),8.01-7.92(m,1H),7.73-7.58(m,2H),7.46-7.39(m,1H),7.33-7.24(m,1H),5.45-5.31(m,1H),4.93-4.87(m,1H),4.25-3.96(m,3H),3.95-3.81(m,1H),3.81(s,3H),3.68-3.43(m,2H),2.26-1.73(m,2H)。
2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-[(2-メトキシピリジン-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル:
標題化合物を、方法Aを使用して2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-[(2-メトキシピリジン-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルおよび(2S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに33%〜55%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル] ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-[(2-メトキシピリジン-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが白色固体として得られた(26mg、25%)。HPLC:97.8%純度、RT=4.48min。MS:m/z=511.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ10.13(s,1H),8.68-8.60(m,1H),8.60-8.52(m,1H),8.52-8.42(m,1H),8.00-7.91(m,1H),7.71-7.53(m,2H),7.45-7.38(m,1H),7.32-7.23(m,1H),5.40-5.33(m,1H),5.29-5.23(m,1H),4.52-4.45(m,1H),4.33-3.50(m,7H),2.23-1.75(m,2H),1.20(d,J=6.5Hz,3H)。
2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([2-メトキシ-4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル:
標題化合物を、方法37aおよび35を使用してtert-ブチル4-[4-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ]-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラートおよび6-メトキシピリジン-2-アミンから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、Atlantis HILIC OBD C18カラム、150×19mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともにアセトニトリル)、8minまでに30%〜60%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([2-メトキシ-4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが白色固体として得られた(2ステップで6mg、1.6%)。HPLC:98.1%純度、RT=4.60min。MS:m/z=439.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.63(s,1H),8.66-8.56(m,2H),8.55-8.45(m,1H),7.90-7.80(m,1H),7.73-7.55(m,3H),6.46-6.36(m,1H),5.29-5.10(m,1H),3.84(s,3H),3.18-3.11(m,1H),3.01-2.76(m,2H),2.73-2.66(m,1H),2.56-2.49(m,1H),2.12-1.70(m,2H)。
標題化合物を、方法Aを使用して2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-[(6-メトキシピリジン-2-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルおよび(2S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep Phenyl OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに30%〜45%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル] ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-[(6-メトキシピリジン-2-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが白色固体として得られた(25mg、22%)。HPLC:99.0%純度、RT=5.72min。MS:m/z=511.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.63(s,1H),8.67-8.58(m,2H),8.58-8.48(m,1H),7.90-7.80(m,1H),7.74-7.56(m,3H),6.46-6.37(m,1H),5.41-5.35(m,1H),5.28-5.17(m,1H),4.54-4.43(m,1H),4.25-3.95(m,2H),3.85(s,3H),4.25-3.95(m,2H),2.26-1.73(m,2H),1.21(d,J=6.4Hz,3H)。
2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル:
標題化合物を、方法37aおよび35を使用してtert-ブチル4-[4-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ]-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラートおよび6-メトキシ-5-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]ピリジン-2-アミンから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに35%〜60%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[[3,3-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが白色固体として得られた(2ステップで9mg、9.4%)。HPLC:94.3%純度、RT=13.87min。MS:m/z=578.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.52(s,1H),8.66-8.57(m,2H),8.56-8.46(m,1H),7.85-7.75(m,1H),7.69-7.54(m,3H),5.26-5.20(m,1H),4.60-4.49(m,2H),4.50-4.40(m,2H),3.89(s,3H),3.52-3.38(m,1H),3.22-3.08(m,1H),3.04-2.60(m,7H),2.08-2.01(m,1H),1.90-1.80(m,3H),1.78-1.55(m,4H)。
標題化合物を、方法Aを使用して2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルおよび2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに35%〜60%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[[3,3-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが白色固体として得られた(25mg、39%)。HPLC:95.5%純度、RT=4.66min。MS:m/z=650.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.53(s,1H),8.67-8.58(m,2H),8.59-8.49(m,1H),7.85-7.75(m,1H),7.73-7.63(m,1H),7.63-7.54(m,2H),5.43-5.36(m,1H),5.30-5.19(m,1H),4.60-4.39(m,5H),4.33-3.97(m,2H),3.89(s,3H),3.85-3.54(m,2H),3.45-3.34(m,1H),2.85-2.74(m,2H),2.74-2.63(m,1H),2.24-1.90(m,2H),1.91-1.78(m,2H),1.78-1.55(m,4H),1.27-1.18(m,3H)。
標題化合物を、方法Aを使用して2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルおよび(2R)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに32%〜60%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが白色固体として得られた(18mg、25%)。HPLC:90.0%純度、RT=4.58min。MS:m/z=650.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.50(s,1H),8.65-8.47(m,3H),7.83-7.74(m,1H),7.71-7.61(m,1H),7.61-7.52(m,2H),5.37(br s,1H),5.27-5.17(m,1H),4.58-4.37(m,5H),4.29-3.93(m,1H),3.87(s,3H),3.82-3.54(m,2H),3.45-3.35(m,1H),2.83-2.62(m,3H),2.20-1.89(m,2H),1.90-1.76(m,2H),1.76-1.53(m,4H),1.28-1.14(m,3H)。
2-[[(3S,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル:
標題化合物を、方法Eおよび35を使用してtert-ブチル(3S,4R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラートおよび2-フルオロ-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに23%〜53%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[[(3S,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(2ステップで4.6mg、6%)。HPLC:99.8%純度、RT=3.34min。MS:m/z=561.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.35(s,1H),8.60-8.54(m,2H),8.50-8.43(m,1H),7.77-7.71(m,1H),7.60-7.54(m,1H),7.54-7.49(m,1H),7.31-7.24(m,1H),5.10-4.97(m,1H),4.92-4.72(m,1H),4.56(t,J=6.5Hz,2H),4.47(t,J=6.1Hz,2H),3.90(s,3H),3.52-3.41(m,1H),3.18-3.07(m,1H),3.05-2.93(m,4H),2.94-2.79(m,2H),2.68-2.58(m,1H),2.43-2.39(m,4H),2.15-2.11(m,1H),1.91-1.77(m,2H)。
標題化合物を、方法Aを使用して2-[[(3S,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルおよび(2S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um;移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1%NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに23%〜53%勾配;検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[[(3S,4R)-3-フルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(209mg、32%)。HPLC:99.8%純度、RT=3.98min。MS:m/z=633.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.36(s,1H),8.61-8.56(m,2H),8.53-8.46(m,1H),7.77-7.71(m,1H),7.66-7.59(m,1H),7.56-7.50(m,1H),7.30-7.24(m,1H),5.25-4.89(m,3H),4.60-4.43(m,5H),4.40-3.94(m,2H),3.90(s,3H),3.74-3.58(m,0.5H),3.52-3.34(m,2H),3.23-3.13(m,0.5H),3.00-2.96(m,4H),2.43-2.38(m,4H),2.07-1.75(m,2H),1.22(d,J=6.6Hz,3H)。
試験化合物をLabcyteポリプロピレン384ウェルプレート(P055-25)中へ移し、DMSOを使用して3mMまで希釈した。3mM試験化合物を、Labcyte ECHO用量応答モジュール(dose response module)を使用してGreiner 784075プレート(列3〜12および13〜22、10点(point)1:4)中へ、高濃度が最終的に30uMになるよう分注した。100uMの参照化合物(1uM最終高濃度)。必要なら、すべてのウェルが最終的に1%DMSOを含有するよう裏込注入(backfilling)を実施した:
Labcyte Echo.を使用し、列1、2および24中へ75nl DMSO/ウェルを加える
Labcyte Echoを使用し、列23中へ75nl 1.0mMスタウロスポリン/ウェルを加える(最終10uM)
マルチドロップディスペンサーを使用し、4.5ul酵素/ウェルを加える
マルチドロップディスペンサーを使用し、3ul基質/ウェルを加える
Heidolphインキュベーター中25℃にて90min.インキュベートする
マルチドロップディスペンサーを使用し、7.5ul 2×停止緩衝液を加える
labchip ezリーダーII上TBK1.jobを使用し読み取る
試験化合物をLabcyteポリプロピレン384ウェルプレート(P055-25)中へ移し、DMSOを使用して3mMまで希釈した。3mM試験化合物を、Labcyte ECHO用量応答モジュールを使用してGreiner 784075プレート(列3〜12および13〜22、10点1:4)中へ、高濃度が最終的に30uMになるよう分注した。100uMの参照化合物(1uM最終高濃度)。必要なら、すべてのウェルが最終的に1%DMSOを含有するよう裏込注入を実施した:
Labcyte Echo.を使用し、列1、2および24中へ75nl DMSO/ウェルを加える
Labcyte Echoを使用し、列23中へ75nl 1.0mMスタウロスポリン/ウェルを加える(最終10uM)
マルチドロップディスペンサーを使用し、4.5ul酵素/ウェルを加える
マルチドロップディスペンサーを使用し、3ul基質/ウェルを加える
25℃にて90min.インキュベートする
7.5ul 2×停止緩衝液を加える
labchip ezリーダーII上IKKεを使用し読み取る
D IC50>5μM
C IC50が1μMから〜5μMに及ぶ
B IC50が100nMから〜1.0μMに及ぶ
A IC50<100nM
(A)注射バイアル:2回蒸留(bidistilled)した水中の本発明に従う活性成分100gおよびリン酸水素二ナトリウム5gの溶液を、2N塩酸を使用してpH6.5まで調整し、滅菌濾過して注射バイアル中へ移し、滅菌条件下で凍結乾燥させて滅菌条件下で密封する。各注射バイアルは5mgの活性成分を含有する。
Claims (20)
- 式I、
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物、塩、水和物、もしくは立体異性体であって、式中:
R1は、水素、任意置換C1〜6脂肪族、−OR、またはハロゲンである;
環Zは、フェニル、または1個、2個、もしくは3個の窒素を有する5〜6員ヘテロアリールである;
各R2は、独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、または−N(R)2である;
各R3は、独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、または−N(R)2である;
環Aは、フェニル、または1個、2個、もしくは3個の窒素を有する5〜6員ヘテロアリールである;
R4は、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、または−N(R)2である;
各R5は、独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、または−N(R)2である;
各Rは、独立して、水素、C1〜6脂肪族、C3〜10アリール、飽和のもしくは部分的に不飽和の3〜8員の炭素環式の環、1〜4個のヘテロ原子(独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される)を有する3〜7員のヘテロ環式の環、1〜4個のヘテロ原子(独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される)を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環;あるいは、1〜4個のヘテロ原子(独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される)を有する6〜12員のスピロ、縮合、もしくは架橋の、二環式の炭素環式またはヘテロ環式の環;これらの各々は、任意に置換されていてもよい;あるいは
同じ原子上の2個のR基は、これらが付着している原子と一緒になって、C3〜10アリール、飽和のもしくは部分的に不飽和の3〜8員の炭素環式の環、1〜4個のヘテロ原子(独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される)を有する3〜7員のヘテロ環式の環、または1〜4個のヘテロ原子(独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される)を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環を形成する;これらの各々は、任意に置換されていてもよい;
nは、1または2である;
pは、0、1、または2である;および
qは、0、1、または2である、前記化合物。 - R1が、HまたはFである、請求項1に記載の化合物。
- 環Zが、フェニル、ピリジン、またはピリミジンである、請求項1または請求項2に記載の化合物。
- 環Zが、
である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。 - 各R2が、独立して、−R、ハロゲン、−OR、または−N(R)2である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R2が、独立して、
である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。 - 各R3が、独立して、−R、ハロゲン、−OR、または−N(R)2である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
- 環Aが、フェニルまたはピリジルである、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
- 環Aが、
である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。 - R4が、−Rまたは−ORである、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R5が、独立して、−R、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、または−N(R)2である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R5が、独立して、
である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。 - 式II、
で表される化合物;またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物、塩、水和物、もしくは立体異性体である、請求項1に記載の化合物。 - 式VI、
で表される化合物;またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物、塩、水和物、もしくは立体異性体である、請求項1に記載の化合物。 - 表1から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容し得るアジュバント、担体、またはビヒクルとを含む、医薬組成物。
- 患者におけるTBKおよびIKKε活性を阻害するための方法であって、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物、塩、水和物、もしくは立体異性体を該患者へ投与することというステップを含む、前記方法。
- TBK/IKKεに関する障害の処置を、これを必要とする患者においてするための方法であって、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物、塩、水和物、もしくは立体異性体を該患者へ投与することというステップを含む、前記方法。
- 障害が、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、骨関節炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、強直性脊椎炎、骨粗鬆症、全身性硬化症、多発性硬化症、乾癬、I型糖尿病、II型糖尿病、炎症性腸疾患(クローン病および潰瘍性大腸炎)、高IgD血症および周期熱症候群、クリオピリン関連周期性症候群、シュニッツラー症候群、全身性若年性特発性関節炎、成人発症スチル病、痛風、偽痛風、SAPHO症候群、キャッスルマン病、敗血症、脳卒中、アテローム性動脈硬化、セリアック病、DIRA(IL−1受容体アンタゴニスト欠損症)、アルツハイマー病、パーキンソン病、ならびにがんから選択される、請求項18に記載の方法。
- 対象における全身性エリテマトーデスを処置するための方法であって、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物、塩、水和物、もしくは立体異性体を該対象へ投与することというステップを含む、前記方法。
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