KR20160138000A - Lsd1 저해제로서 사이클로프로필아민 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 암과 같은 질환의 치료에서 유용한 LSD1 저해제인 사이클로프로필아민 유도체에 관한 것이다.

Description

LSD1 저해제로서 사이클로프로필아민{CYCLOPROPYLAMINES AS LSD1 INHIBITORS}
본 발명은 데메틸라제를 선택적으로 조절하는 효소 저해제 및 이에 대한 용도에 관한 것이다. 특정 실시형태는 라이신 특이적 데메틸라제-1(LSD1)의 조절에 의한 치료를 할 수 있는 화합물 및 질환 적응증을 상정한다.
후성적 변형은 유전 변이에 영향을 미칠 수 있지만, 잘못 조절될 때, 또한 다양한 질환 발생의 원인이 될 수 있다(Portela, A. and M. Esteller, Epigenetic modifications and human disease. Nat Biotechnol, 2010. 28(10): p. 1057-68; Lund, A.H. and M. van Lohuizen, Epigenetics and cancer. Genes Dev, 2004. 18(19): p. 2315-35). 최근에, 심도있는 암 유전체학 연구는 다수의 후성적 조절 유전자가 종종 돌연변이되거나 또는 그들 자신의 발현이 다수의 암에서 비정상적이라는 것을 발견하였다(Dawson, M.A. and T. Kouzarides, Cancer epigenetics : from mechanism to therapy. Cell, 2012. 150(1): p. 12-27; Waldmann, T. and R. Schneider, Targeting histone modifications-- epigenetics in cancer. Curr Opin Cell Biol, 2013. 25(2): p. 184-9; Shen, H. and P.W. Laird, Interplay between the cancer genome and epigenome . Cell, 2013. 153(1): p. 38-55). 이는 암 유발자로서의 후성적 조절자 기능을 암시하거나 또는 종양형성 또는 질환 진행에 대해 허용된다. 따라서, 탈조절된 후성적 조절자는 매력적인 치료적 표적이다.
인간 질환과 관련된 하나의 특정 효소는 처음 발견된 히스톤 데메틸라제인 라이신 특이적 데메틸라제-1(LSD1)이다(Shi, Y., et al., Histone demethylation mediated by the nuclear amine oxidase homolog LSD1. Cell, 2004. 119(7): p. 941-53). 이는 3개의 주된 도메인으로 이루어진다: 뉴클레오솜 표적화에서 작용하는 N-말단 SWIRM, 단백질-단백질 상호작용에 연루된 타워 도메인, 예컨대 전사 보조 억제자(co-repressor)인 RE1-침묵 전사 인자의 보조 억제자(CoREST) 및 최종적으로 서열 및 구조가 플라빈 아데닌 다이뉴클레오타이드(FAD)-의존적 모노아민 옥시다제(즉, MAO-A 및 MAO-B)와 상동성을 공유하는 C 말단의 촉매 도메인(Forneris, F., et al., Structural basis of LSD1 - CoREST selectivity in histone H3 recognition. J Biol Chem, 2007. 282(28): p. 20070-4; Anand, R. and R. Marmorstein, Structure and mechanism of lysine-specific demethylase enzymes. J Biol Chem, 2007. 282(49): p. 35425-9; Stavropoulos, P., G. Blobel, and A. Hoelz, Crystal structure and mechanism of human lysine-specific demethylase -1. Nat Struct Mol Biol, 2006. 13(7): p. 626-32; Chen, Y., et al., Crystal structure of human histone lysine-specific demethylase 1 ( LSD1 ). Proc Natl Acad Sci U S A, 2006. 103(38): p. 13956-61). LSD1은 다른 라이신 특이적 데메틸라제(LSD2)와 상당한 정도의 상동성을 공유한다(Karytinos, A., et al., A novel mammalian flavin -dependent histone demethylase. J Biol Chem, 2009. 284(26): p. 17775-82). 생화학적 작용 메커니즘이 2개의 아이소폼에서 보존되지만, 기질 특이성은 상대적으로 적은 중복을 지니는 것이 분명한 것으로 생각된다. LSD1 및 LSD2의 효소적 상호작용은 FAD의 산화환원 과정에 의존적이며, 메틸화된 라이신에서 양성자화된 질소의 필요는 히스톤 3의 4번 또는 9번 위치(H3K4 또는 H3K9)에서 모노- 및 다이-메틸화되는 LSD1/2의 활성을 제한하는 것으로 생각된다. 이들 메커니즘은 LSD1/2를 알파-케토글루타레이트 의존 반응을 통해 모노-, 다이- 및 트라이-메틸화된 라이신을 탈메틸화할 수 있는 다른 히스톤 데메틸라제 패밀리(즉, 주모니(Jumonji) 도메인 함유 패밀리)와 완전히 다르게 만든다(Kooistra, S.M. and K. Helin, Molecular mechanisms and potential functions of histone demethylases. Nat Rev Mol Cell Biol, 2012. 13(5): p. 297-311; Mosammaparast, N. and Y. Shi, Reversal of histone methylation : biochemical and molecular mechanisms of histone demethylases. Annu Rev Biochem, 2010. 79: p. 155-79).
K3K4 및 H3K9 상의 메틸화된 히스톤 마크는 일반적으로 각각 전사 활성화 및 억제와 결합된다. 보조억제인자 복합체(예를 들어, CoREST)의 부분으로서, LSD1은 H3K4를 탈메틸화하고 전사를 억제하는 것으로 보고된 반면, 핵 호르몬 수용체 복합체(예를 들어, 안드로겐 수용체)에서 LSD1은 유전자 발현을 활성화하기 위해 H3K9를 탈메틸화할 수 있다(Metzger, E., et al., LSD1 demethylates repressive histone marks to promote androgen-receptor-dependent transcription. Nature, 2005. 437(7057): p. 436-9; Kahl, P., et al., Androgen receptor coactivators lysine-specific histone demethylase 1 and four and a half LIM domain protein 2 predict risk of prostate cancer recurrence. Cancer Res, 2006. 66(23): p. 11341-7). 이는 LSD1의 기질 특이성이 관련된 인자에 의해 결정됨으로써 상황 의존적 방식으로 대안의 유전자 발현을 조절할 수 있다는 것을 시사한다. 히스톤 단백질에 추가적으로, LSD1은 비-히스톤 단백질을 탈메틸화할 수 있다. 이들은 p53(Huang, J., et al., p53 is regulated by the lysine demethylase LSD1. Nature, 2007. 449(7158): p. 105-8.), E2F(Kontaki, H. and I. Talianidis, Lysine methylation regulates E2F1 -induced cell death. Mol Cell, 2010. 39(1): p. 152-60), STAT3(Yang, J., et al., Reversible methylation of promoter-bound STAT3 by histone -modifying enzymes. Proc Natl Acad Sci U S A, 2010. 107(50): p. 21499-504), Tat(Sakane, N., et al., Activation of HIV transcription by the viral Tat protein requires a demethylation step mediated by lysine-specific demethylase 1 ( LSD1 / KDM1 ). PLoS Pathog, 2011. 7(8): p. e1002184), 및 미오신 포스파타제 표적 서브세트 1(MYPT1)(Cho, H.S., et al., Demethylation of RB regulator MYPT1 by histone demethylase LSD1 promotes cell cycle progression in cancer cells. Cancer Res, 2011. 71(3): p. 655-60)를 포함한다. 기능성 단백질체학 연구에서 기술적 이점을 지니는 비-히스톤 기질의 목록은 증대되고 있다. 이들은 염색질 리모델링을 조절함에 있어서 LSD1 이상의 추가적인 종양 형성 역할을 시사한다. LSD1은 또한 다른 후성적 조절자, 예컨대 DNA 메틸트랜스퍼라제 1(DNMT1)(Wang, J., et al., The lysine demethylase LSD1 ( KDM1 ) is required for maintenance of global DNA methylation. Nat Genet, 2009. 41(1): p. 125-9) 및 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 복합체와 관련된다(Hakimi, M.A., et al., A core-BRAF35 complex containing histone deacetylase mediates repression of neuronal-specific genes. Proc Natl Acad Sci U S A, 2002. 99(11): p. 7420-5; Lee, M.G., et al., Functional interplay between histone demethylase and deacetylase enzymes. Mol Cell Biol, 2006. 26(17): p. 6395-402; You, A., et al., CoREST is an integral component of the CoREST - human histone deacetylase complex. Proc Natl Acad Sci U S A, 2001. 98(4): p. 1454-8). 이들 관련은 DNMT 또는 HDAC의 활성을 증가시킨다. 따라서 LSD1 저해제는 HDAC 또는 DNMT 저해제의 효과를 강력하게 할 수 있다. 사실, 전임상 연구는 이러한 가능성을 이미 보여주었다(Singh, M.M., et al., Inhibition of LSD1 sensitizes glioblastoma cells to histone deacetylase inhibitors. Neuro Oncol, 2011. 13(8): p. 894-903; Han, H., et al., Synergistic re-activation of epigenetically silenced genes by combinatorial inhibition of DNMTs and LSD1 in cancer cells. PLoS One, 2013. 8(9): p. e75136).
LSD1은 세포 증식, 상피간엽이행(EMT), 및 줄기 세포 생물학(배아 줄기 세포와 암 줄기 세포 둘 다) 또는 자기 재생 및 체세포의 세포 형질전환을 포함하는 다양한 생물학적 과정에 기여하는 것으로 보고되었다(Chen, Y., et al., Lysine-specific histone demethylase 1 ( LSD1 ): A potential molecular target for tumor therapy. Crit Rev Eukaryot Gene Expr, 2012. 22(1): p. 53-9; Sun, G., et al., Histone demethylase LSD1 regulates neural stem cell proliferation. Mol Cell Biol, 2010. 30(8): p. 1997-2005; Adamo, A., M.J. Barrero, and J.C. Izpisua Belmonte, LSD1 and pluripotency : a new player in the network. Cell Cycle, 2011. 10(19): p. 3215-6; Adamo, A., et al., LSD1 regulates the balance between self-renewal and differentiation in human embryonic stem cells. Nat Cell Biol, 2011. 13(6): p. 652-9). 특히, 암 줄기 세포 또는 암 개시 세포는 암 세포의 이질성에 기여하는 일부 다능성 줄기세포 특성을 가진다. 이 특징은 암 세포를 전통적인 요법, 예컨대 화학요법 또는 방사선요법에 대해 더 저항성으로 만들고, 이어서 치료 후 재발을 발생시킬 수 있다(Clevers, H., The cancer stem cell: premises, promises and challenges. Nat Med, 2011. 17(3): p. 313-9; Beck, B. and C. Blanpain, Unravelling cancer stem cell potential. Nat Rev Cancer, 2013. 13(10): p. 727-38). LSD1은 암 범위에서 미분화 종양 개시 또는 암 줄기 세포 표현형을 유지하는 것으로 보고되었다(Zhang, X., et al., Pluripotent Stem Cell Protein Sox2 Confers Sensitivity to LSD1 Inhibition in Cancer Cells. Cell Rep, 2013. 5(2): p. 445-57; Wang, J., et al., Novel histone demethylase LSD1 inhibitors selectively target cancer cells with pluripotent stem cell properties. Cancer Res, 2011. 71(23): p. 7238-49). 급성 골수성 백혈병(AML)은 일부 그들의 덜 분화된 줄기 세포 유사 표현형 또는 백혈병 줄기 세포(LSC) 가능성을 보유하는 신생 세포의 예이다. 유전자 발현 배열 및 차세대 시퀀싱을 이용하는 염색질 면역침강법(ChIP-Seq)을 포함하는 AML 세포의 분석은 LSD1이 LSC를 유지하기 위한 다중 종양 형성 프로그램에 수반된 유전자의 서브세트를 조절할 수 있다는 것을 나타내었다(Harris, W.J., et al., The histone demethylase KDM1A sustains the oncogenic potential of MLL - AF9 leukemia stem cells. Cancer Cell, 2012. 21(4): p. 473-87; Schenk, T., et al., Inhibition of the LSD1 ( KDM1A ) demethylase reactivates the all-trans- retinoic acid differentiation pathway in acute myeloid leukemia. Nat Med, 2012. 18(4): p. 605-11). 이들 발견들은 줄기 세포 특성을 갖는 암, 예컨대 AML을 표적화하는 LSD1 저해제의 가능한 치료적 이점을 시사한다.
LSD1의 과발현은 방광암, NSCLC, 유방 암종, 난소암, 신경교종, 결장직장암, 육종(연골육종, 유잉 육종, 골육종 및 횡문근육종을 포함함), 신경아세포종, 전립선 암, 식도 편평세포 암종, 및 유두상 갑상선 암종을 포함하는 다수 유형의 암에서 빈번하게 관찰된다. 특히, LSD1의 과발현을 발견한 연구는 임상적으로 공격적인 암, 예를 들어, 재발성 전립선암, NSCLC, 신경교종, 유방, 결장암, 난소암, 식도 편평세포 암종, 및 신경아세포종과 상당히 관련되었다. 이들 연구에서, LSD1의 소분자 저해제에 의한 LSD1 발현의 넉다운 또는 치료는 감소된 암세포 증식 및/또는 세포자멸사의 유도를 야기하였다. 예를 들어, 문헌[Hayami, S., et al., Overexpression of LSD1 contributes to human carcinogenesis through chromatin regulation in various cancers. Int J Cancer, 2011. 128(3): p. 574-86; Lv, T., et al., Over-expression of LSD1 promotes proliferation, migration and invasion in non-small cell lung cancer. PLoS One, 2012. 7(4): p. e35065; Serce, N., et al., Elevated expression of LSD1 (Lysine-specific demethylase 1) during tumour progression from pre-invasive to invasive ductal carcinoma of the breast. BMC Clin Pathol, 2012. 12: p. 13; Lim, S., et al., Lysine-specific demethylase 1 ( LSD1 ) is highly expressed in ER-negative breast cancers and a biomarker predicting aggressive biology. Carcinogenesis, 2010. 31(3): p. 512-20; Konovalov, S. and I. Garcia-Bassets, Analysis of the levels of lysine-specific demethylase 1 ( LSD1 ) mRNA in human ovarian tumors and the effects of chemical LSD1 inhibitors in ovarian cancer cell lines. J Ovarian Res, 2013. 6(1): p. 75; Sareddy, G.R., et al., KDM1 is a novel therapeutic target for the treatment of gliomas. Oncotarget, 2013. 4(1): p. 18-28; Ding, J., et al., LSD1 -mediated epigenetic modification contributes to proliferation and metastasis of colon cancer. Br J Cancer, 2013. 109(4): p. 994-1003; Bennani-Baiti, I.M., et al., Lysine-specific demethylase 1 (LSD1/KDM1A/AOF2/BHC110) is expressed and is an epigenetic drug target in chondrosarcoma, Ewing's sarcoma, osteosarcoma , and rhabdomyosarcoma. Hum Pathol, 2012. 43(8): p. 1300-7; Schulte, J.H., et al., Lysine-specific demethylase 1 is strongly expressed in poorly differentiated neuroblastoma : implications for therapy. Cancer Res, 2009. 69(5): p. 2065-71; Crea, F., et al., The emerging role of histone lysine demethylases in prostate cancer. Mol Cancer, 2012. 11: p. 52; Suikki, H.E., et al., Genetic alterations and changes in expression of histone demethylases in prostate cancer. Prostate, 2010. 70(8): p. 889-98; Yu, Y., et al., High expression of lysine-specific demethylase 1 correlates with poor prognosis of patients with esophageal squamous cell carcinoma. Biochem Biophys Res Commun, 2013. 437(2): p. 192-8; Kong, L., et al., Immunohistochemical expression of RBP2 and LSD1 in papillary thyroid carcinoma. Rom J Morphol Embryol, 2013. 54(3): p. 499-503).
최근에, LSD1 활성을 저해하는 것에 의한 CD86 발현의 유도가 보고되었다(Lynch, J.T., et al., CD86 expression as a surrogate cellular biomarker for pharmacological inhibition of the histone demethylase lysine-specific demethylase 1. Anal Biochem, 2013. 442(1): p. 104-6). CD86 발현은 항종양 면역 반응에 연루된 수지상 세포(DC) 성숙의 마커이다. 현저하게, CD86은 T 세포 증식을 활성화하는 공동자극 인자로서 작용한다(Greaves, P. and J.G. Gribben, The role of B7 family molecules in hematologic malignancy. Blood, 2013. 121(5): p. 734-44; Chen, L. and D.B. Flies, Molecular mechanisms of T cell co-stimulation and co-inhibition. Nat Rev Immunol, 2013. 13(4): p. 227-42).
암에서 어떤 역할을 하는 것에 추가적으로, LSD1 활성은 또한 바이러스 발병과 관련되었다. 특히, LSD1 활성은 바이러스 복제 및 바이러스 유전자의 발현과 관련되는 것으로 나타난다. 예를 들어, LSD1은 단순포진바이러스(HSV), 수두 대상 포진 바이러스(VZV), 및 β-헤르페스바이러스 인간 거대세포바이러스를 포함하는 다양한 유형의 헤르페스 바이러스의 바이러스 전초기 유전자로부터의 유전자 발현을 유도하는 공동 활성자로서 작용한다(Liang, Y., et al., Targeting the JMJD2 histone demethylases to epigenetically control herpesvirus infection and reactivation from latency. Sci Transl Med, 2013. 5(167): p. 167ra5; Liang, Y., et al., Inhibition of the histone demethylase LSD1 blocks alpha-herpesvirus lytic replication and reactivation from latency. Nat Med, 2009. 15(11): p. 1312-7). 이 상황에서, LSD1 저해제는 바이러스 복제를 차단하고 바이러스 관련 유전자 발현을 변경함으로써 항바이러스 활성을 나타내었다.
최근의 연구는 또한 유전자 고갈 또는 약학적 개입에 의한 LSD1의 저해는 적혈구에서 태아 글로빈 유전자 발현을 증가시켰다는 것을 나타내었다(Shi, L., et al., Lysine-specific demethylase 1 is a therapeutic target for fetal hemoglobin induction. Nat Med, 2013. 19(3): p. 291-4; Xu, J., et al., Corepressor-dependent silencing of fetal hemoglobin expression by BCL11A. Proc Natl Acad Sci U S A, 2013. 110(16): p. 6518-23). 태아 글로빈 유전자를 유도하는 것은 성인 헤모글로빈의 구성성분인 정상 β-글로빈의 생성이 손상된 β-탈라세미아 및 낫 적혈구병을 포함하는 β-글로빈증의 질환에 대해 잠재적으로 치료적으로 유리하다(Sankaran, V.G. and S.H. Orkin, The switch from fetal to adult hemoglobin. Cold Spring Harb Perspect Med, 2013. 3(1): p. a011643; Bauer, D.E., S.C. Kamran, and S.H. Orkin, Reawakening fetal hemoglobin: prospects for new therapies for the beta- globin disorders. Blood, 2012. 120(15): p. 2945-53). 게다가, LSD1 저해는 하이드록시유레아 또는 아자시티딘과 같은 다른 임상적으로 사용되는 요법을 강력하게 할 수 있다. 이들 제제는 상이한 메커니즘을 통해 γ-글로빈 유전자 발현을 증가시킴으로써 적어도 부분적으로 작용할 수 있다.
요약하면, LSD1은 히스톤 및 비-히스톤 단백질 상에서 후성적 마커를 변경시킴으로써 종양 발생에 기여한다. 데이터를 축적하는 것은 유전자 고갈 또는 LSD1의 약학적 개입이 변경된 유전자 발현을 정상화함으로써 분화 프로그램을 성숙 세포 유형으로 유도하고, 세포 증식을 감소시키며, 암 세포에서 세포자멸사를 촉진시킨다는 것을 입증하였다. 따라서, LSD1 저해제는 단독으로 또는 확립된 치료적 약물과 조합하여 LSD1 활성과 관련된 질환을 치료하는데 효과적으로 된다.
본 발명은 특히 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
식 중, 구성 성분 변수는 본 명세서에서 정의된다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 LSD1을 화학식 I의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 LSD1을 저해하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 환자에서 LSD1-매개 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은, 특히, LSD1-저해 화합물, 예컨대 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00002
식 중:
고리 A는 C6-10 아릴 또는 탄소 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
고리 B는 탄소 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬이며;
고리 C는 (1) 일환식 C3-7 사이클로알킬, (2) 탄소 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 일환식 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 또는 (3) 하기 화학식 (A)를 갖는 축합된 이환식 모이어티이고:
Figure pct00003
식 중,
고리 C1은 C5-6 사이클로알킬 또는 탄소 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클로알킬이고;
고리 C2는 (1) 페닐, (2) C5 -6 사이클로알킬, (3) 탄소 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로아릴, 또는 (4) 탄소 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클로알킬이되;
상기 화학식 (A)의 축합된 이환식 모이어티는 고리 C1을 통해 고리 B에 결합되고, 고리 C 치환체 R3 및 R4는 C1과 C2 중 하나 또는 둘 다에서 치환되며;
RZ 가 결합된 고리 B의 고리-형성 원자를 제외하고 고리 C는 고리 B의 임의의 고리-형성 원자 상에서 치환되고;
각각의 R1은 할로, C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C1 -6 할로알킬, C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 사이아노알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 할로, C1-6 알킬, CN, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬은 할로, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R2는 RZ가 결합된 고리 B의 고리-형성 원자를 제외하고 고리 B의 임의의 고리-형성 원자 상에서 치환되고;
각각의 R3은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 사이아노알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
R4는 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 또는 S(O)2NRc3Rd3이되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 사이아노알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 각각 H, 할로, CN, C1-4 알킬, C1-4 사이아노알킬, C1-4 할로알킬 및 -(C1-4 알킬)-ORa5로부터 독립적으로 선택되며;
RZ는 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4 및 S(O)2NRc4Rd4이되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1 -4 사이아노알킬, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Ra2, Rb2, Rc2, Rd2, Ra3, Rb3, Rc3, Rd3, Ra4, Rb4, Rc4 및 Rd4는 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 사이아노알킬, 할로, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
또는 임의의 Rc 및 Rd는 그들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 사이아노알킬, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
또는 임의의 Rc2 및 Rd2는 그들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 사이아노알킬, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
또는 임의의 Rc3 및 Rd3은 그들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 사이아노알킬, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되며;
또는 임의의 Rc4 및 Rd4는 그들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 사이아노알킬, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra1, Rb1, Rc1, Rd1은 할로, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환된 H 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 Ra5, Rb5, Rc5 및 Rd5는 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-4 알켄일 및 C2-4 알킨일로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-4 알킬, C2-4 알켄일 및 C2-4 알킨일은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아미노, 다이(C1-4 알킬)아미노, C1-4 할로알킬 및 C1-4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Re, Re1, Re2, Re3, Re4 및 Re5는 H, C1-4 알킬 및 CN으로부터 독립적으로 선택되며;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
p는 0, 1, 2, 3이고;
q는 0, 1 또는 2이다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 탄소 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 일환식 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 탄소 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬이되, 상기 고리 B는 적어도 하나의 고리-형성 N 원자를 포함한다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 탄소 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬이되, 상기 고리 B는 적어도 하나의 고리-형성 N 원자를 포함한다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 탄소 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리이되, 상기 고리 B는 적어도 하나의 고리-형성 N 원자를 포함한다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 아제티딘 또는 피페리딘이다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 아제티딘이다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 피페리딘이다.
일부 실시형태에서, 고리 C는 고리 B의 고리-형성 N 원자에 결합된다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 C6-10 아릴 또는 탄소 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴이다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 탄소 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시형태에서, 고리 C는 (1) 일환식 C3-7 사이클로알킬, (2) 탄소 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 일환식 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 또는 (3) 하기 화학식 (A)를 갖는 축합된 이환식 모이어티이다:
Figure pct00004
식 중:
고리 C1은 C5-6 사이클로알킬 또는 탄소 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로사이클로알킬이고;
고리 C2는 (1) 페닐, (2) C5-6 사이클로알킬, (3) 탄소 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴, 또는 (4) 탄소 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
[화학식 II]
Figure pct00005
식 중, 고리 A는 C6-10 아릴 또는 탄소 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
고리 C는 (1) 일환식 C3-7 사이클로알킬, (2) 탄소 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 일환식 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 또는 (3) 화학식 (A)를 갖는 축합된 이환식 모이어티이며:
Figure pct00006
식 중,
고리 C1은 C5-6 사이클로알킬 또는 탄소 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클로알킬이고;
고리 C2는 (1) 페닐, (2) C5-6 사이클로알킬, (3) 탄소 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로아릴, 또는 (4) 탄소 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클로알킬이며;
화학식 A의 상기 축합된 이환식 모이어티는 고리 C1을 통해 고리 B에 결합되고, 고리 C 치환체 R3 및 R4는 C1과 C2 중 하나 또는 둘 다에서 치환되며;
X는 -CH2- 또는 -CH2-CH2-이고;
Y는 -CH2- 또는 -CH2-CH2-이며;
각각의 R1은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 사이아노알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 할로, C1-6 알킬, CN, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬은 할로, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R2는 RZ가 결합된 고리-형성 탄소 원자를 제외하고 X 및 Y를 함유하는 화학식 II에서 고리의 임의의 고리-형성 탄소 원자로 치환되며;
각각의 R3은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 사이아노알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
R4는 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3이되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 사이아노알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
R5 및 R6은 각각 H, 할로, CN, C1-4 알킬, C1-4 사이아노알킬, C1-4 할로알킬 및 -(C1-4 알킬)-ORa5로부터 독립적으로 선택되고;
RZ는 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4 및 S(O)2NRc4Rd4이되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1 -4 사이아노알킬, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Ra2, Rb2, Rc2, Rd2, Ra3, Rb3, Rc3, Rd3, Ra4, Rb4, Rc4 및 Rd4는 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 사이아노알킬, 할로, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
또는 임의의 Rc 및 Rd 그들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 사이아노알킬, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5,및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되며;
또는 임의의 Rc2 및 Rd2는 그들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 사이아노알킬, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고;
또는 임의의 Rc3 및 Rd3은 그들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 사이아노알킬, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고;
또는 임의의 Rc4 및 Rd4는 그들이 부착된 N 원자와 함께 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6 -10 아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 사이아노알킬, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되며;
각각의 Ra1, Rb1, Rc1, Rd1은 할로, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환된 H 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra5, Rb5, Rc5 및 Rd5는 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-4 알켄일 및 C2-4 알킨일로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-4 알킬, C2-4 알켄일 및 C2-4 알킨일은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아미노, 다이(C1-4 알킬)아미노, C1-4 할로알킬 및 C1-4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
각각의 Re, Re1, Re2, Re3, Re4 및 Re5는 H, C1 -4 알킬 및 CN으로부터 독립적으로 선택되고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
p는 0, 1, 2, 3이고;
q는 0 또는 1이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IIIa 또는 IIIb의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
[화학식 IIIa]
Figure pct00007
[화학식 IIIb]
Figure pct00008
식 중,
고리 A는 C6-10 아릴 또는 탄소 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
고리 C는 (1) 일환식 C3-7 사이클로알킬, (2) 탄소 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 일환식 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 또는 (3) 하기 화학식 (A)를 갖는 축합된 이환식 모이어티이며:
Figure pct00009
식 중:
고리 C1은 C5-6 사이클로알킬 또는 탄소 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클로알킬이고;
고리 C2는 (1) 페닐, (2) C5-6 사이클로알킬, (3) 탄소 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로아릴, 또는 (4) 탄소 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클로알킬이며;
화학식 A의 상기 축합된 이환식 모이어티는 고리 C1을 통해 고리 B에 결합되고, 고리 C 치환체 R3 및 R4는 C1과 C2 중 하나 또는 둘 다에서 치환되며;
각각의 R1은 할로, C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C1 -6 할로알킬, C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 사이아노알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 할로, C1-6 알킬, CN, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬은 할로, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R2는 RZ가 결합된 고리-형성 탄소 원자를 제외하고 화학식 IIIa에 나타낸 아제티딘 고리 또는 화학식 IIIb에 나타낸 피페리딘 고리의 임의의 고리-형성 탄소 원자 상에서 치환되며;
각각의 R3은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 사이아노알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
R4는 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3이되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 사이아노알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 각각 H, 할로, CN, C1-4 알킬, C1-4 사이아노알킬, C1-4 할로알킬 및 -(C1-4 알킬)-ORa5로부터 독립적으로 선택되며;
RZ는 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, 및 S(O)2NRc4Rd4이되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1 -4 사이아노알킬, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Ra2, Rb2, Rc2, Rd2, Ra3, Rb3, Rc3, Rd3, Ra4, Rb4, Rc4 및 Rd4는 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 사이아노알킬, 할로, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
또는 임의의 Rc 및 Rd는 그들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 사이아노알킬, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고;
또는 임의의 Rc2 및 Rd2는 그들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 사이아노알킬, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고;
또는 임의의 Rc3 및 Rd3은 그들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 사이아노알킬, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되며;
또는 임의의 Rc4 및 Rd4는 그들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 사이아노알킬, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra1, Rb1, Rc1, Rd1은 할로, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환된 H 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 Ra5, Rb5, Rc5 및 Rd5는 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-4 알켄일 및 C2-4 알킨일로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-4 알킬, C2-4 알켄일 및 C2-4 알킨일은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아미노, 다이(C1-4 알킬)아미노, C1-4 할로알킬 및 C1-4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Re, Re1, Re2, Re3, Re4 및 Re5는 H, C1-4 알킬 및 CN으로부터 독립적으로 선택되며;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
p는 0, 1, 2, 3이고;
q는 0, 1 또는 2이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IVa 또는 IVb의 화합물을 포함한다:
[화학식 IVa]
Figure pct00010
[화학식 IVb]
Figure pct00011
.
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 Va 또는 Vb의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
[화학식 Va]
Figure pct00012
[화학식 Vb]
Figure pct00013
식 중,
고리 A는 C6 -10 아릴 또는 탄소 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
고리 C는 (1) 일환식 C3-7 사이클로알킬, (2) 탄소 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 일환식 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 또는 (3) 하기 화학식 (A)를 갖는 축합된 이환식 모이어티이며:
Figure pct00014
식 중:
고리 C1은 C5 -6 사이클로알킬 또는 탄소 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클로알킬이고;
고리 C2는 (1) 페닐, (2) C5 -6 사이클로알킬, (3) 탄소 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로아릴, 또는 (4) 탄소 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클로알킬이며;
화학식 A의 상기 축합된 이환식 모이어티는 고리 C1을 통해 고리 B에 결합되고, 고리 C 치환체 R3 및 R4는 C1과 C2 중 하나 또는 둘 다에서 치환되고;
각각의 R1은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1 -4 사이아노알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
각각의 R3은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 사이아노알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R4는 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3이되, 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6 -10 아릴-C1 -4 알킬-, C3 -10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 사이아노알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Ra2, Rb2, Rc2, Rd2, Ra3, Rb3, Rc3 및 Rd3은 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 사이아노알킬, 할로, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
또는 임의의 Rc 및 Rd는 그들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 사이아노알킬, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고;
또는 임의의 Rc2 및 Rd2는 그들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 사이아노알킬, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되며;
또는 임의의 Rc3 및 Rd3은 그들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 사이아노알킬, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra5, Rb5, Rc5 및 Rd5는 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-4 알켄일 및 C2-4 알킨일로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-4 알킬, C2-4 알켄일 및 C2-4 알킨일은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아미노, 다이(C1-4 알킬)아미노, C1-4 할로알킬 및 C1-4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
각각의 Re, Re2, Re3 및 Re5는 H, C1-4 알킬 및 CN으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
p는 0, 1, 2, 3이고;
q는 0, 1 또는 2이다.
일부 실시형태에서, q는 0이다.
일부 실시형태에서, q는 1이다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 페닐이다.
일부 실시형태에서, n은 0이다.
일부 실시형태에서, n은 1이다.
일부 실시형태에서, R1은 할로이다.
일부 실시형태에서, R1은 F이다.
일부 실시형태에서, R5와 R6은 둘 다 H이다.
일부 실시형태에서, 고리 C는 일환식 C3-7 사이클로알킬이다.
일부 실시형태에서, 고리 C는 탄소 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 일환식 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시형태에서, 고리 C는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로헥실, 아제티딘일 또는 피페리딘일이다.
일부 실시형태에서, 고리 C는 사이클로프로필, 사이클로헥실, 아제티딘일 또는 피페리딘일이다.
일부 실시형태에서, R4는 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3 또는 S(O)2Rb3이되, 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원 헤테로아릴은 각각 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 사이아노알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R4는 CN, C(O)NRc3Rd3, ORa3 또는 C(O)ORa3에 의해 선택적으로 치환된 C1-4 알킬이다.
일부 실시형태에서, R4는 CN, C(O)NRc3Rd3, 또는 C(O)ORa3에 의해 선택적으로 치환된 C1-4 알킬이다.
일부 실시형태에서, R4는 C1-4 알킬이다.
일부 실시형태에서, R4는 메틸이다.
일부 실시형태에서, R4는 페닐이다.
일부 실시형태에서, R4는 CN이다.
일부 실시형태에서, R4는 -CH2-CN, -CH2-C(=O)OH, -CH2-C(=O)NH(CH3), -CH2-C(=O)N(CH3)2, 또는 -CH2CH2OH이다.
일부 실시형태에서, R4는 -CH2-CN, -CH2-C(=O)OH, -CH2-C(=O)NH(CH3), 또는 -CH2-C(=O)N(CH3)2이다.
일부 실시형태에서, R4는 -CH2-CN이다.
일부 실시형태에서, 각각의 R3은 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 각각 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 사이아노알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 각각의 R3은 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원 헤테로아릴은 각각 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 사이아노알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 각각의 R3은 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, 및 S(O)2Rb2로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원 헤테로아릴은 각각 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 사이아노알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 각각의 R3은 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 각각 F, Cl, CF3, CN, OH, C(O)OH, C(O)OCH3, C(O)NH2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)2, C(O)NH(i-Pr), CONH(CH(CH3)(CF3)), 페닐, 사이클로프로필, 피리미딘일 및 티아졸릴로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, RZ는 H, C1-4 알킬 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬-이되, 상기 C1-4 알킬 및 C6-10 아릴-C1-4 알킬-은 각각 할로 또는 ORa4에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, RZ는 C1-4 알킬이다.
일부 실시형태에서, RZ는 메톡시에 의해 치환된 C1-4 알킬이다.
일부 실시형태에서, RZ는 플루오로에 의해 치환된 C6-10 아릴-C1-4 알킬-이다.
일부 실시형태에서, RZ는 H, 메틸, 메톡시메틸 또는 4-플루오로페닐메틸이다.
일부 실시형태에서, RZ는 H이다.
일부 실시형태에서, p는 0이다.
일부 실시형태에서, p는 1이다.
일부 실시형태에서, p는 2이다.
일부 실시형태에서, m은 0이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 I(또는 임의의 화학식 II, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va 및 Vb)에 나타낸 이치환된 사이클로프로필기에 대해 트랜스 입체배치를 가진다.
일부 실시형태에서, 각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 사이아노알킬, 할로, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 각각의 Ra2, Rb2, Rc2 및 Rd2은 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 사이아노알킬, 할로, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 각각의 Ra3, Rb3, Rc3 및 Rd3은 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 사이아노알킬, 할로, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 각각의 Ra4, Rb4, Rc4 및 Rd4는 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 사이아노알킬, 할로, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아미노, 다이(C1-4 알킬)아미노, C1-4 할로알킬 및 C1-4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 각각의 Ra2, Rb2, Rc2 및 Rd2는 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아미노, 다이(C1-4 알킬)아미노, C1-4 할로알킬 및 C1-4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 각각의 Ra3, Rb3, Rc3 및 Rd3은 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아미노, 다이(C1-4 알킬)아미노, C1-4 할로알킬 및 C1-4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 각각의 Ra4, Rb4, Rc4 및 Rd4는 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아미노, 다이(C1-4 알킬)아미노, C1-4 할로알킬 및 C1-4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 H 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, 각각의 Ra2, Rb2, Rc2 및 Rd2는 H 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, 각각의 Ra3, Rb3, Rc3 및 Rd3은 H 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, 각각의 Ra4, Rb4, Rc4 및 Rd4는 H 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
명확함을 위해 별도의 실시형태와 관련하여 기재된 본 발명의 특정 특징은 또한 단일 실시형태와 조합하여 제공될 수 있다는 것이 인식된다. 대조적으로, 간략함을 위해 단일 실시형태와 관련하여 기재된 본 발명의 다양한 특징이 또한 별도로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 제공될 수 있다.
본 명세서에 나타낸 임의의 구조 또는 화학식에서 고리 모이어티를 교차하는 유동적 결합은 달리 표시되지 않는 한, 결합이 고리 모이어티의 임의의 고리-형성 원자에 연결될 수 있다는 것을 나타내는 것으로 의도된다. 예를 들어, 화학식 I에서 고리 A가 나프틸기인 경우, R1 치환체는 존재한다면 나프틸기를 형성하는 두 고리 중 하나 상에서 치환될 수 있다.
실시형태에서, 고리 C는 축합된 화학식 (A)의 이환식 모이어티일 때, 어구 "화학식 (A)의 상기 축합된 이환식 모이어티는 고리 C1을 통해 고리 B에 결합되고, 고리 C 치환체 R3 및 R4는 C1과 C2 중 하나 또는 둘 다에서 치환되고"는 (1) 화학식 I의 고리 B는 고리 C1에 연결되고, 고리 C2에는 연결되지 않으며, (2) R4는 고리 C1 또는 고리 C2 중 하나에서 치환되고, (3) 존재하는 임의의 R3은 고리 C1 또는 고리 C2 중 하나에서 치환되는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 화학식 (A)에서 고리 C1 위의 유동적 결합은 고리 C1(고리 C2는 아님)가 고리 B에 연결된다는 것을 나타내는 것으로 의도된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 어구 "선택적으로 치환된"은 비치환 또는 치환을 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "치환된"은 수소 원자가 제거되고 치환체에 의해 대체된다는 것을 의미한다. 주어진 원자에서 치환은 원자가에 의해 제한된다는 것이 이해되어야 한다. 정의 전체적으로, 용어 "Ci-j"는 종점을 포함하는 범위를 표시하되, i 및 j는 정수이고, 탄소수를 표시한다. 예는 C1-4, C1-6 등을 포함한다.
용어 "z-원"(z가 정수인 경우)은 전형적으로 고리-형성 원자의 수가 z인 모이어티에서의 고리-형성 원자의 수를 기재한다. 예를 들어, 피페리딘일은 6-원 헤테로사이클로알킬 고리의 예이고, 피라졸릴은 5-원 헤테로아릴 고리의 예이며, 피리딜은 6-원 헤테로아릴 고리의 예이고, 1, 2, 3, 4-테트라하이드로-나프탈렌은 10-원 사이클로알킬기의 예이다.
용어 "탄소"는 하나 이상의 탄소 원자를 지칭한다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "Ci -j 알킬"은 i 내지 j개의 탄소를 갖는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 포화 탄화수소기를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 6 탄소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬 모이어티의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, s-뷰틸 및 t-뷰틸과 같은 화학기를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "Ci-j 알콕시"는 화학식 -O-알킬기를 지칭하되, 알킬기는 i 내지 j개의 탄소를 가진다. 예시적 알콕시기는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시(예를 들어, n-프로폭시 및 아이소프로폭시)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 3 탄소 원자를 가진다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "Ci-j 알켄일"은 하나 이상의 이중 탄소-탄소 결합을 갖고, i 내지 j개의 탄소를 갖는 불포화 탄화수소기를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 알켄일 모이어티는 2 내지 6개 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 예시적 알켄일기는 에텐일, n-프로펜일, 아이소프로펜일, n-뷰텐일, sec-뷰텐일 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "Ci-j 알킨일"은 하나 이상의 삼중 탄소-탄소 결합을 갖고 i 내지 j개의 탄소를 갖는 불포화 탄화수소기를 지칭한다. 예시적 알킨일기는 에틴일, 프로핀-1-일, 프로핀-2-일 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 알킨일 모이어티는 2 내지 6개 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "Ci-j 알킬아미노"는 화학식 -NH(알킬)의 기를 지칭하되, 알킬기는 i 내지 j개의 탄소 원자를 가진다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진다. 예시적인 알킬아미노기는 메틸아미노, 에틸아미노 등을 포함한다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "다이-Ci-j-알킬아미노"는 -N(알킬)2의 기를 지칭하되, 각각의 2개의 알킬기는 독립적으로, i 내지 j개의 탄소 원자를 가진다. 일부 실시형태에서, 각각의 알킬기는 독립적으로 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진다. 일부 실시형태에서, 다이알킬아미노기는 -N(C1-4 알킬)2, 예를 들어, 다이메틸아미노 또는 다이에틸아미노이다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "Ci-j 알킬티오"는 화학식 -S-알킬의 기를 지칭하되, 알킬기는 i 내지 j개의 탄소 원자를 가진다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진다. 일부 실시형태에서, 알킬티오기는 C1-4 알킬티오, 예를 들어, 메틸티오 또는 에틸티오이다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "아미노"는 화학식 -NH2의 기를 지칭한다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "아릴"은 일환식 또는 다환식(예를 들어, 2, 3 또는 4개의 축합 고리를 가짐) 방향족 탄화수소, 예컨대, 이하로 제한되는 것은 아니지만, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 안트라센일, 페난트렌일 등을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 아릴은 C6-10 아릴이다. 일부 실시형태에서, 아릴기는 나프탈렌 고리 또는 페닐 고리이다. 일부 실시형태에서, 아릴기는 페닐이다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "카본일"은 -C(O)-기를 지칭한다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "Ci-j 사이아노알킬"은 CN 기에 의해 치환된 알킬기를 지칭한다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "Ci -j 사이클로알킬"은 고리 구조의 부분으로서 하나 이상의 알켄일렌기를 선택적으로 함유할 수 있는 i 내지 j개의 고리-형성 탄소 원자를 갖는 비방향족 환식 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 사이클로알킬기는 일- 또는 다환식(예를 들어, 2, 3 또는 4개의 축합 고리를 가짐) 고리계를 포함할 수 있다. 또한 사이클로알킬 고리에 축합된 하나 이상의 방향족 고리, 예를 들어, 사이클로펜탄, 사이클로펜텐, 사이클로헥산 등의 벤조 유도체를 갖는(즉, 사이클로 알킬 고리와 공통으로 결합을 갖는) 모이어티가 사이클로알킬의 정의에 포함된다. 사이클로알킬기의 하나 이상의 고리-형성 탄소 원자는 카본일 결합을 형성하도록 산화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬은 C3-10 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C5-6 사이클로알킬이다. 예시적인 사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일, 사이클로헥사다이엔일, 사이클로헵타트라이엔일, 노르본일, 노르핀일, 노르카닐 등을 포함한다. 추가적인 예시적 사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "Ci -j 할로알콕시"는 i 내지 j개의 탄소 원자를 갖는 화학식 -O-할로알킬의 기를 지칭한다. 예시적인 할로알콕시기는 OCF3이다. 추가적인 예시적 할로알콕시기는 OCHF2이다. 일부 실시형태에서, 할로알콕시기는 단지 플루오린화된다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진다. 일부 실시형태에서, 할로알콕시기는 C1-4 할로알콕시이다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "할로"는 F, Cl, I 또는 Br로부터 선택되는 할로겐 원자를 지칭한다. 일부 실시형태에서, "할로"는 F, Cl 또는 Br로부터 선택되는 할로겐 원자를 지칭한다. 일부 실시형태에서,할로 치환체는 F이다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "Ci -j 할로알킬"은 동일 또는 상이할 수 있는 1개의 할로겐 원자 내지 2s+1개의 할로겐 원자를 갖는 알킬기를 지칭하며, "s"는 알킬기의 탄소 원자 수이되, 알킬기는 i 내지 j개의 탄소 원자를 가진다. 일부 실시형태에서, 할로알킬기는 단지 플루오린화된다. 일부 실시형태에서, 할로알킬기는 플루오로메틸, 다이플루오로메틸 또는 트라이플루오로메틸이다. 일부 실시형태에서, 할로알킬기는 트라이플루오로메틸이다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 6개 또는 1 내지 4 탄소 원자를 가진다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로아릴"은 질소, 황 및 산소로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 고리 원을 갖는, 일환식 또는 다환식(예를 들어, 2, 3 또는 4개의 축합 고리를 가짐) 방향족 복소환식 모이어티를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴기는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리 원을 가진다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴기는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 원을 가진다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴기는 1 또는 2개의 헤테로원자 고리 원을 가진다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴기는 1개의 헤테로원자 고리 원을 가진다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴기는 5- 내지 10-원 또는 5- 내지 6-원이다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴기는 5-원이다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴기는 6-원이다. 헤테로아릴기가 하나 이상의 헤테로원자 고리원을 함유할 때, 헤테로원자는 동일 또는 상이할 수 있다. 헤테로아릴기의 고리(들)에서 질소 원자는 산화되어 N-옥사이드를 형성할 수 있다. 예시적 헤테로아릴기는 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 피리다진일, 피롤릴, 피라졸릴, 아졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 이미다졸릴, 퓨란일, 티오페닐, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 티아다이아졸릴, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 인돌릴, 벤조티오페닐, 벤조퓨란일, 벤즈아이소옥사졸릴, 이미다조[1, 2-b]티아졸릴, 퓨린일, 트라이아진일 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
5-원 헤테로아릴은 5개의 고리-형성 원자를 갖는 헤테로아릴기이되, 고리-형성 원자의 하나 이상은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시형태에서, 5-원 헤테로아릴기는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 원을 가진다. 일부 실시형태에서, 5-원 헤테로아릴기는 1 또는 2개의 헤테로원자 고리 원을 가진다. 일부 실시형태에서, 5-원 헤테로아릴기는 1 헤테로원자 고리원을 가진다. 예시적 고리-형성원은 CH, N, NH, O 및 S를 포함한다. 예시적 5-원 고리 헤테로아릴은 티엔일, 퓨릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 아이소티아졸릴, 아이소옥사졸릴, 1, 2, 3-트라이아졸릴, 테트라졸릴, 1, 2, 3-티아다이아졸릴, 1, 2, 3-옥사다이아졸릴, 1, 2, 4-트라이아졸릴, 1, 2, 4-티아다이아졸릴, 1, 2, 4-옥사다이아졸릴, 1, 3, 4-트라이아졸릴, 1, 3, 4-티아다이아졸릴, 및 1, 3, 4-옥사다이아졸릴이다.
6-원 헤테로아릴은 6개의 고리-형성 원자를 갖는 헤테로아릴기이되, 고리-형성 원자 중 하나 이상은 N이다. 일부 실시형태에서, 6-원 헤테로아릴기는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리원을 가진다. 일부 실시형태에서, 6-원 헤테로아릴기는 1 또는 2개의 헤테로원자 고리원을 가진다. 일부 실시형태에서, 6-원 헤테로아릴기는 1개의 헤테로원자 고리원을 가진다. 예시적 고리-형성원은 CH 및 N을 포함한다. 예시적 6-원 고리 헤테로아릴은 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 트라이아진일 및 피리다진일이다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로사이클로알킬"은 고리 구조의 부분으로서 하나 이상의 불포화를 선택적으로 함유하고, 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 고리원을 갖는 비방향족 복소환식 고리계를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬기는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리 원을 가진다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬기는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 원을 가진다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬기는 1 또는 2개의 헤테로원자 고리 원을 가진다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬기는 1 헤테로원자 고리원을 가진다. 헤테로사이클로알킬기가 고리에서 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 때, 헤테로원자는 동일 또는 상이할 수 있다. 예시적 고리-형성원은 CH, CH2, C(O), N, NH, O, S, S(O), 및 S(O)2를 포함한다. 헤테로사이클로알킬기는 스피로계를 포함하는 일- 또는 다환식(예를 들어, 2, 3 또는 4개의 축합 고리를 가짐) 고리계를 포함할 수 있다. 또한 비방향족 고리, 예를 들어, 1, 2, 3, 4-테트라하이드로-퀴놀린, 다이하이드로벤조퓨란 등에 축합된 하나 이상의 방향족 고리를 갖는(즉, 이들과 공통으로 결합을 갖는) 모이어티가 헤테로사이클로알킬의 정의에 포함된다. 헤테로사이클로알킬기의 고리(들)에서 탄소 원자 또는 헤테로원자는 산화되어 카본일, 설핀일 또는 설폰일기(또는 다른 산화된 결합)를 형성할 수 있거나 또는 질소 원자는 4차화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬은 5- 내지 10-원, 4- 내지 10-원, 4- 내지 7-원, 5-원 또는 6-원이다. 헤테로사이클로알킬기의 예는 1, 2, 3, 4-테트라하이드로-퀴놀린일, 다이하이드로벤조퓨란일, 아제티딘일, 아제판일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 몰폴린일, 티오몰폴린일 및 피란일을 포함한다.
본 명세서에 기재된 화합물은 비대칭(예를 들어, 하나 이상의 입체중심을 가짐)일 수 있다. 달리 표시되지 않는 한, 모든 입체이성질체, 예컨대 거울상체 및 부분입체이성질체가 의도된다. 비대칭으로 치환된 탄소 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학적으로 활성이거나 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학적으로 불활성인 출발 물질로부터 광학적으로 활성인 형태를 준비하는 것에 대한 방법은, 예컨대 라세미 혼합물의 분해능에 의해 또는 입체선택적 합성에 의해 당업계에 공지되어 있다. 올레핀의 다수의 기하학적 이성질체, C=N 이중 결합 등은 또한 본 명세서에 기재된 화합물에 존재할 수 있고, 모든 이러한 안정한 이성질체는 본 발명에서 상정된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하학적 이성질체가 기재되며, 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다.
본 발명의 화합물이 카이랄 중심을 함유할 때, 화합물은 임의의 가능한 입체이성질체일 수 있다. 단일 카이랄 중심을 지니는 화합물에서, 카이랄 중심의 입체화학은 (R) 또는 (S)일 수 있다. 2개의 카이랄 중심을 지니는 화합물에서, 카이랄 중심의 입체 화학은 각각 독립적으로 (R) 또는 (S)일 수 있고, 따라서 카이랄 중심의 입체배치는 (R)과 (R), (R)과 (S); (S)와 (R), 또는 (S)와 (S)일 수 있다. 3개의 카이랄 중심을 지니는 화합물에서, 각각의 3개의 카이랄 중심의 입체화학은 각각 독립적으로 (R) 또는 (S)일 수 있고, 따라서 카이랄 중심의 입체배치는 (R), (R)과 (R); (R), (R)과 (S); (R), (S)와 (R); (R), (S)와 (S); (S), (R)과 (R); (S), (R)과 (S); (S), (S)와 (R); 또는 (S), (S)와 (S)일 수 있다.
화합물의 라세미 혼합물의 분해능은 당업계에 공지된 임의의 수많은 방법에 의해 수행될 수 있다. 예시적 방법은 광학적으로 활성인, 염-형성 유기산인 카이랄 분해산을 이용하는 분획 재결정화를 포함한다. 분획 재결정화 방법에 대한 적합한 분할제(resolving agent)는, 예를 들어, 광학적으로 활성 산, 예컨대 타르타르산, 다이아세틸타르타르산, 다이벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산 또는 다양한 광학적으로 활성인 캠퍼설폰산, 예컨대 β-캠퍼설폰산의 D 및 L 형태이다. 분획 결정화 방법에 적합한 다른 분할제는 α-메틸-벤질-아민의 입체이성질체적으로 순수한 형태(예를 들어, S 및 R 형태, 또는 부분입체이성질체적으로 순수한 형태), 2-페닐글리신올, 노르에페드린, 에페드린, N-메틸에페드린, 사이클로헥실에틸아민, 1, 2-다이아미노사이클로헥산 등을 포함한다.
라세미 혼합물의 분해능은 또한 광학적으로 활성인 분할제(예를 들어, 다이나이트로벤조일페닐글리신)로 패킹된 칼럼 상에서의 용리에 의해 수행될 수 있다. 적합한 용리 용매 조성물은 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 호변체 형태를 포함한다. 호변체 형태는 양성자의 수반되는 이동과 함께 단일 결합의 인접한 이중 결합으로의 교환으로부터 초래된다. 호변체 형태는 동일한 실험식 및 총 전하를 갖는 이성질체 양성자화 상태인 양성자성 호변체를 포함한다. 예시적인 양성자성 호변체는 케톤 - 엔올 쌍, 아마이드 - 이미드산 쌍, 락탐 - 락팀쌍, 아마이드 - 이미드산 쌍, 엔아민 - 이민 쌍, 및 환상 형태를 포함하며, 여기서 양성자는 복소환식계, 예를 들어, 1H- 및 3H-이미다졸, 1H-, 2H- 및 4H- 1, 2, 4-트라이아졸, 1H- 및 2H-아이소인돌, 및 1H- 및 2H-피라졸의 2 이상의 위치를 점유할 수 있다. 호변체 형태는 평형상태이거나 적절한 치환에 의해 하나의 형태로 입체적으로 잠금될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 중간체 또는 최종 화합물에서 생기는 원자의 모든 동위원소를 포함할 수 있다. 동위원소는 동일한 원자수를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 해당 원자를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "화합물"은 나타낸 구조의 모든 입체이성질체, 기하학적 이성질체, 호변체 및 동위원소를 포함하는 것을 의미한다. 하나의 특정 호변체 형태로서 명칭 또는 구조에 의해 동정되는 본 명세서의 화합물은 달리 구체화되지 않는 한 다른 호변체 형태를 포함하는 것으로 의도된다(예를 들어, 퓨린 고리의 경우에, 달리 표시되지 않는 한, 화합물 명칭 또는 구조가 9H 호변체를 가질 때, 7H 호변체가 또한 포함된다는 것이 이해된다).
모든 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 물 및 용매(예를 들어, 수화물 및 용매화물)과 같은 다른 물질과 함께 발견될 수 있거나 또는 단리될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 염은 실질적으로 단리된다. "실질적으로 단리된"은 화합물이 형성 또는 검출되는 환경으로부터 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 분리되는 것을 의미한다. 부분적 분리는, 예를 들어, 본 발명의 화합물이 풍부한 조성물을 포함할 수 있다. 실질적인 분리는 적어도 약 50중량%, 적어도 약 60중량%, 적어도 약 70중량%, 적어도 약 80중량%, 적어도 약 90중량%, 적어도 약 95중량%, 적어도 약 97중량% 또는 적어도 약 99중량%의 본 발명의 화합물, 또는 이의 염을 함유하는 조성물을 포함할 수 있다. 화합물 및 이들의 염을 단리하는 방법은 당업계에서 일상적이다.
어구 "약제학적으로 허용가능한"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하는데 적합하고, 합리적인 유해/유익비에 비례하는 해당 화합물, 물질, 조성물 및/또는 제형을 지칭하기 위해 본 명세서에서 사용된다.
본 명세서에서 사용되는 표현 "주위 온도" 및 "실온"은 당업계에서 이해되며, 온도, 예를 들어 반응 온도, 즉, 대략 반응이 수행되는 실험실의 온도, 예를 들어 약 20℃ 내지 30℃의 온도를 지칭한다.
본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "약제학적으로 허용가능한 염"은 개시된 화합물의 유도체를 지칭하되, 모 화합물은 존재하는 산 또는 염기 모이어티를 그의 염 형태로 전환함으로써 변형된다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 염기성 잔기, 예컨대 아민의 무기염 또는 유기산염; 산성 잔기, 예컨대 카복실산의 알칼리 또는 유기염 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어 비독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 전통적인 비독성염을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 염은 전통적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 수 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 둘의 혼합물 중에서 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 반응시킴으로써 제조될 수 있고; 일반적으로, 에터, 에틸 아세테이트, 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 아이소-프로판올 또는 뷰탄올) 또는 아세토나이트릴(MeCN)과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, 1985), p. 1418, Berge et al., J. Pharm . Sci ., 1977, 66(1), 1-19] 및 문헌[Stahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002)]에서 발견된다.
다음의 약어는 본 명세서에서 사용될 수 있다: AcOH(아세트산); Ac2O(아세트산 무수물); aq.(수성); atm.(대기압(들)); Boc(t-뷰톡시카본일); BOP((벤조트라이아졸-1-일옥시)트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트); br(광범위); Cbz(카복시벤질); calc.(계산치); d(이중선); dd(이중선의 이중선); DBU(1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔); DCM(다이클로로메탄); DIAD (N, N-다이아이소프로필 아지도다이카복실레이트); DIEA (N,N-다이아이소프로필에틸아민); DIPEA(N, N-다이아이소프로필에틸아민); DMF(N, N-다이메틸폼아마이드); EA(에틸 아세테이트); Et(에틸); EtOAc (에틸 아세테이트); g(그램(들)); h(시간(들)); HATU(N, N, N', N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트); HCl(염산); HPLC(고성능 액체 크로마토그래피); Hz(헤르츠); J (결합 상수); LCMS(액체 크로마토그래피 - 질량 스펙트럼); m(다중선); M(몰농도); mCPBA (3-클로로퍼옥시벤조산); MS(질량분석법); Me(메틸); MeCN(아세토나이트릴); MeOH(메탄올); ㎎(밀리그램(들)); 분.(분(들)); ㎖(밀리리터(들));　m㏖(밀리몰(들)); N(노르말); nM(나노몰); NMP(N-메틸피롤리디논); NMR(핵자기 공명법); OTf(트라이플루오로메탄설포네이트); Ph(페닐); pM(피코몰); RP-HPLC(역상 고성능 액체 크로마토그래피); s(단일선); t(삼중선 또는 3차); TBS (tert-뷰틸다이메틸실릴); tert(3차); tt(삼중선의 삼중선); TFA(트라이플루오로아세트산); THF(테트라하이드로퓨란); ㎍(마이크로그램(들)); ㎕(마이크로리터(들)); μM(마이크로몰농도); 중량%(중량 백분율).
합성
본 발명의 화합물(이들의 염을 포함)은 공지된 유기 합성 기법을 이용하여 제조될 수 있고, 임의의 수많은 가능한 합성 경로에 따라 합성될 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 반응은 유기 합성의 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있는 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 반응이 수행되는 온도, 예를 들어 용매의 동결 온도로부터 비등 온도의 범위에 있을 수 있는 온도에서 출발 물질(반응물), 중간체 또는 생성물과 실질적으로 비반응성일 수 있다. 주어진 반응은 하나의 용매 또는 하나 이상의 용매의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 특정 반응 단계 에 따라서, 특정 반응 단계를 위한 적합한 용매는 당업자에 의해 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조는 다양한 화학적 기의 보호 및 탈보호를 수반할 수 있다. 보호 및 탈보호에 대한 필요, 및 적절한 보호기의 선택은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호기의 화학은, 예를 들어, 전문이 본 명세서에 참고로 포함되는 문헌[P. G. M. Wuts and T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (2006)]에서 발견할 수 있다. 합성 반응식에서 보호기는 전형적으로 "PG"에 의해 표시된다.
반응은 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은 분광학적 수단, 예컨대 핵자기 공명법(예를 들어, 1H 또는 13C), 적외선 분광법, 분광광도법(예를 들어, UV-가시광선), 질량 스펙트럼에 의해, 또는 크로마토그래피 방법, 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 액체 크로마토그래피-질량 분광학(LCMS), 또는 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터링될 수 있다. 화합물은 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)(본 명세서에 전문이 참고로 포함된 문헌["Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization" Karl F. Blom, Brian Glass, Richard Sparks, Andrew P. Combs J. Combi . Chem . 2004, 6(6), 874-883]) 및 정상상 실리카 크로마토그래피를 포함하는, 다양한 방법에 의해 당업자에 의해 정제될 수 있다.
화학식 3의 화합물은 반응식 1에 약술된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 1의 사이클로프로필아민 유도체는 유기 합성 분야에서 잘 공지된 환원성 아미노화 조건 하에서 화학식 2의 알데하이드와 반응하여 화학식 3의 대응하는 생성물을 제공할 수 있다. 예를 들어, 환원성 아미노화 반응은 선택적으로 아세트산과 같은 산의 존재 하에 트라이아세톡시보로하이드라이드 나트륨과 같지만, 이것으로 제한되지 않는 환원제를 이용하여 DCM 또는 THF와 같은 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다. 임의의 부반응을 회피하기 위해 화합물 1 또는 2에서 임의의 작용기가 보호된다면, 후속 탈보호 단계 가 수행되어 화학식 3 의 최종 생성물을 얻을 수 있다. 탈보호 조건은 문헌에서 찾을 수 있거나 또는 이하에 기재하는 구체적 예에서 상술될 수 있다. 화학식 1 또는 2의 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같이 제조될 수 있거나 또는 문헌에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다.
반응식 1
Figure pct00015
화학식 3a의 화합물은 대안적으로 반응식 2에 약술된 방법에 의해 합성될 수 있다. 반응식 1에 기재된 것과 유사한 조건을 이용하여 화학식 4의 알데하이드에 의한 화학식 1의 사이클로프로필아민 유도체의 환원성 아미노화로 화학식 5의 화합물을 제공할 수 있다. 이어서, 화합물 5에서 유리 아민기는 적합한 보호기(PG), 예컨대, 이하로 제한되는 것은 아니지만, CF3CO 및 Cbz에 의해 보호된 다음에, 산에 의해 Boc 보호기가 선택적으로 제거되어 화합물 6을 제공할 수 있다. 트라이아세톡시보로하이드라이드 나트륨과 같은 환원제를 지니는 DCM과 같은 적합한 용매 중에서 케톤 7을 이용하는 화합물 6의 환원성 아미노화로 화합물 8을 제공할 수 있고, 이를 탈보호하여 화학식 3a의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 2
Figure pct00016
화학식 3b의 화합물은 선택적으로 아세트산과 같은 산의 존재 하에, 트라이아세톡시보로하이드라이드나트륨과 같지만, 이것으로 제한되지 않는 환원제를 이용하여 DCM 또는 THF와 같은 적합한 용매 중에서 환원적 아미노화에 의해 화학식 1 및 화합물 9의 화합물로부터 출발하여 반응식 3에서 약술한 방법에 의해 제조될 수 있다. 임의의 부반응을 회피하기 위해 화합물 1 또는 9에서의 임의의 작용기가 보호된다면, 후속 탈보호 단계는 화학식 3b의 최종 생성물을 얻기 위해 수행될 수 있다.
반응식 3
Figure pct00017
화학식 1의 사이클로프로필아민 유도체는 상업적으로 입수가능하거나 또는 문헌에 개시되거나 또는 본 명세서에 상술된 방법을 이용하여 제조되는 화학식 10의 α,β-불포화 에스터(여기서 R은 알킬, 예컨대 에틸임)로부터 출발하여, 반응식 4에서 약술된 바와 같은 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 코레이-차이코프스키(Corey-Chaykovsky) 반응과 같은 표준 조건 하에서 화합물 10의 사이클로프로판화는 화학식 11의 사이클로프로필 유도체를 제공할 수 있다. 에스터는 비누화되어 화학식 12의 산을 제공할 수 있고, 이것에 표준 쿠르티우스 자리옮김 조건 다음에 탈보호를 실시하여 화학식 1의 사이클로프로필아민 유도체를 제공할 수 있다.
반응식 4
Figure pct00018
사용방법
본 발명의 화합물은 LSD1 저해제이며, 따라서, LSD1의 활성과 관련된 질환 및 장애를 치료함에 있어서 유용하다. 본 명세서에서 기재된 용도를 위해, 임의의 본 발명의 화합물(이들의 임의의 실시형태를 포함함)이 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 LSD2 이상으로 LSD1에 대해 선택적인데, 이는 화합물이 LSD2에 비해 더 큰 친화도 또는 효능으로 LSD1에 결합하거나 또는 저해한다는 것을 의미한다. 일반적으로, 선택성은 적어도 약 5-배, 적어도 약 10-배, 적어도 약 20-배, 적어도 약 50-배, 적어도 약 100-배, 적어도 약 200-배, 적어도 약 500-배 또는 적어도 약 1000-배일 수 있다.
LSD1의 저해제로서, 본 발명의 화합물은 LSD1-매개 질환 및 장애를 치료하는데 유용하다. 용어 "LSD1-매개 질환" 또는 "LSD1-매개 장애"는 LSD1이 어떤 역할을 하거나 또는 질환 또는 병태가 LSD1의 발현 또는 활성과 관련되는 임의의 질환 또는 병태를 지칭한다. 따라서 본 발명의 화합물은 LSD1이 어떤 역할을 하는 것으로 알려진 질환 및 병태의 중증도를 치료하거나 또는 줄이기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물을 이용하여 치료할 수 있는 질환 및 병태는 일반적으로 암, 염증, 자가면역 질환, 바이러스 유도 발병, 베타-지중해빈혈, 및 LSD1 활성과 관련된 다른 질환을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물을 이용하여 치료가능한 암은, 예를 들어, 혈액학적암, 육종, 폐암, 위장암, 비뇨생식기관암, 간암, 골암, 신경계암, 부인과 암 및 피부암을 포함한다.
예시적인 혈액학적암은 예를 들어, 림프종 및 백혈병, 예컨대 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 전골수성 백혈병(APL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 맨틀세포 림프종, 비호지킨 림프종(재발 또는 난치성 NHL 및 재발성 여포성을 포함), 호지킨 림프종, 골수증식성 질환(예를 들어, 일차성 골수섬유증(PMF), 진성적혈구 증가증(PV), 특발성 혈소판 증가증(ET)), 골수이형성증후군(MDS) 및 다발성 골수종을 포함한다.
예시적인 육종은, 예를 들어, 연골육종, 유잉 육종, 골육종, 횡문근육종, 혈관육종, 섬유육종, 지방육종, 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종, 과오종, 및 기형종을 포함한다.
예시적인 폐암은, 예를 들어, 비소세포 폐암(NSCLC), 기관지원성암종(편평세포, 미분화 소세포, 미분화 거대세포, 선암종), 치경음(세기관지) 암종, 기관지 선종, 연골종성 과오종 및 중피세포종을 포함한다.
예시적인 위장암은, 예를 들어, 식도(편평세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위(암종, 림프종, 평활근육종), 췌장 (유관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 유암종, 혈관활성 장펩타이드종), 소장(선암종, 림프종, 유암종, 카포씨 육종, 자궁근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장(선암종, 관상 선종, 융모 선종, 과오종, 자궁근종) 및 결장직장암의 암을 포함한다.
예시적인 비뇨생식기관암은, 예를 들어, 신장(선암종, 윌름 종양[신아세포종]), 방광 및 요도(편평세포 암종, 이행세포 암종, 선암종), 전립선(선암종, 육종) 및 고환(정상피종, 기형종, 배아 암종, 기형암종, 융모막 암종, 육종, 사이세포암종, 섬유종, 섬유선종, 유선종성 종양, 지방종)의 암을 포함한다.
예시적인 간암은, 예를 들어, 간세포암(간세포 암종), 담관암종, 간아세포종, 혈관육종, 간세포 선종 및 혈관종을 포함한다.
예시적인 골암은, 예를 들어, 골원성 육종(골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종(세망 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 척삭종, 골연골종(골연골성 외골종증), 양성 척삭종, 연골 모세포종, 연골점액유사섬유종, 유골종, 및 거대세포 종양을 포함한다.
예시적인 신경계암은, 예를 들어, 두개골(골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 뇌척수막(뇌수막종, 뇌수막육종, 신경교종증), 뇌(성상세포종, 속질모세포종, 신경교종, 상의세포종, 배아세포종(송과체종), 다형성 신경교아증, 핍지교종, 신경초종, 망막아세포종, 선천성 종양), 및 척수(신경섬유종, 뇌수막종, 신경교종, 육종)뿐만 아니라 신경아세포종 및 레르미트 뒤클로 질환의 암을 포함한다.
예시적인 부인과 암은, 예를 들어, 자궁(자궁내막 암종), 자궁경부(자궁경부 암종, 전종양 자궁경부 이형성증), 난소(난소 암종(장액 낭선종, 점액 낭성선암종, 비분류 암종), 과립막-난포막 세포 종양, 세르톨리-레디히 세포종양, 태아성기형종, 악성 기형종), 외음부(편평세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질(투명 세포 암종, 편평세포 암종, 포도상구상체 육종(배아 횡문근육종), 및 나팔관(암종)의 암을 포함한다.
예시적인 피부암은, 예를 들어, 흑색종, 기저 세포 암종, 편평세포 암종, 카포씨 육종, 모반 이형성 반, 지방종, 맥관종, 피부섬유종 및 켈로이드를 포함한다.
본 발명의 화합물은 추가로, 예를 들어, 유방, 전립선, 두경부, 후두, 경구 및 갑상선암(예를 들어, 유두상 갑상선 암종)을 포함하는 LSD1이 과발현될 수 있는 암 유형을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 추가로 카우덴 증후군 및 바나얀-조나나(Bannayan-Zonana) 증후군과 같은 유전자 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 추가로 단순포진바이러스(HSV), 수두 대상 포진 바이러스(VZV), 인간 거대세포바이러스, B형 간염 바이러스(HBV) 및 아데노바이러스와 같은 바이러스성 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 추가로, 예를 들어, 베타-탈라세미아 및 겸상 적혈구 빈혈증을 포함하는 베타-지중해빈혈을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "접촉시키는"은 시험관내 또는 생체내 시스템에서 표시된 모이어티와 합쳐지는 것을 지칭한다. 예를 들어, LSD1 단백질을 본 발명의 화합물과 "접촉시키는"은 LSD1 단백질을 갖는 인간과 같은 개체 또는 환자에 대한 본 발명의 화합물의 투여뿐만 아니라, 예를 들어, 세포를 함유하는 샘플 또는 LSD1 단백질을 함유하는 정제된 제제 내로 본 발명의 화합물을 도입하는 것을 포함한다.
상호호환적으로 사용되는 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "개체" 또는 "환자"는 포유류, 바람직하게는 마우스, 래트, 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류 및 가장 바람직하게는 인간을 포함하는 임의의 동물을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 어구 "치료적 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 조직, 시스템, 동물, 개체 또는 인간에서 추구되는 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 질환을 저해하는 것; 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 징후를 경험하거나 또는 나타내는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 저해하는 것(즉, 병리 및/또는 징후의 추가적인 발생을 막는 것) 또는 질환을 개선시키는 것; 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 징후를 경험하거나 또는 나타내는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 개선시키는 것(즉, 병리 및/또는 징후를 반전시키는 것), 예컨대 질환 중증도를 감소시키는 것을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "예방하는" 또는 "예방"은 질환을 예방하는 것; 예를 들어 질환, 병태 또는 장애의 성향이 있을 수 있지만 질환의 병리 또는 징후를 아직 경험하지 않았거나 나타내지 않는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 예방하는 것을 지칭한다.
병용 요법
본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물이 하나 이상의 추가적인 치료제의 투여와 같은 다른 치료와 함께 투여되는 병용 치료에서 사용될 수 있다. 추가적인 치료제는 전형적으로 치료될 특정 병태를 치료하기 위해 정상적으로 사용되는 것이다. 추가적인 치료제는 LSD1-매개 질환, 장애 또는 병태의 치료를 위해, 예를 들어, 화학치료제, 항염증제, 스테로이드, 면역억제제뿐만 아니라 Bcr-Abl, Flt-3, RAF, FAK, JAK, PIM, PI3K 저해제를 포함할 수 있다. 하나 이상의 추가적인 약제학적 제제는 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 후성적 조절제를 표적화하는 치료제와 병용하여 사용될 수 있다. 후성적 조절제의 예는 히스톤 라이신 메틸트랜스퍼라제, 히스톤 알기닌 메틸 트랜스퍼라제, 히스톤 데메틸라제, 히스톤 데아세틸라제, 히스톤 아세틸라제, 및 DNA 메틸트랜스퍼라제를 포함한다. 히스톤 데아세틸라제 저해제는, 예를 들어, 보리노스타트를 포함한다.
암 및 다른 증식성 질환의 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 화학치료제 또는 다른 항증식제와 병용하여 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 의학적 요법, 예컨대 수술 또는 방사선요법, 예를 들어, 감마선, 중성자 빔 방사선요법, 전자빔 방사선요법, 양자선요법, 근접요법 및 전신 방사성 동위원소와 병용하여 사용될 수 있다. 적합한 화학치료제의 예는 임의의 아바렐릭스, 알데스류킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알로퓨린올, 알트레타민, 아나스트로졸, 삼산화비소, 아스파라기나제, 아자시티딘, 벤다무스틴, 베바시주맙, 벡사로텐, 블레오마이신, 보르테놈비, 보르테조밉, 정맥내 부설판, 경구용 부설판, 칼루스테론, 카펙시타빈, 카보플라틴, 카무스틴, 세툭시맙, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 사이클로포스파마이드, 사이타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 달테파린 나트륨, 다사티닙, 다우노루비신, 데시타빈, 데니류킨, 데니류킨 다이프티톡스, 덱스트라족산, 도세탁셀, 독소루비신, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에쿨리주맙, 에피루비신, 에를로티닙, 에스트라무스틴, 에토포사이드 포스페이트, 에토포사이드, 엑세메스탄, 펜타닐 시트레이트, 필그라스팀, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로유라실, 풀베스트란트, 게피티닙, 겜시타빈, 겜투주맙, 오조가미신, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 이브리투모맙 티욱세탄, 이다루비신, 이포스파마이드, 이마티닙 메실레이트, 인터페론 알파 2a, 이리노테칸, 라파티닙 다이토실레이트, 레날리도마이드, 레트로졸, 류코보린, 류프로라이드 아세테이트, 레바미졸, 로무스틴, 메클로레타민, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 난드롤론, 펜프로피오네이트, 넬라라빈, 노페투모맙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 파니투무맙, 파노비노스타트, 페가스파라가제, 페그필그라스팀, 페메트렉세드 이나트륨, 펜토스타틴, 피포브로만, 플리카마이신, 프로카바진, 퀴나크린, 라스부리카제, 리툭시맙, 룩솔리티닙, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙, 수니티닙 말리에이트, 타목시펜, 테모졸로마이드, 테니포사이드, 테스토락톤, 탈리도마이드, 티오구아닌, 티오테파, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레티노인, 유라실 머스터드, 발루비신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 보리노스타트 및 졸레드로네이트를 포함한다.
암 및 다른 증식성 질환을 치료하기 위해, 본 발명의 화합물은 룩솔리티닙과 병용하여 사용될 수 있다.
암 및 다른 증식성 질환을 치료하기 위해, 본 발명의 화합물은 JAK 키나제 저해제(룩솔리티닙, JAK1-선택적), Pim 키나제 저해제, PI3K-델타 선택적 및 광범위 PI3K 저해제를 포함하는 PI3 키나제 저해제, MEK 저해제, 사이클린 의존성 키나제 저해제, b-RAF 저해제, mTOR 저해제, 프로테아좀 저해제(보르테조밉, 카르필조밉), HDAC-저해제(파노비노스타트, 보리노스타트), DNA 메틸 트랜스퍼라제 저해제, 덱사메타손, 브로모 및 여분의 말단 패밀리 구성원 저해제 및 인돌아민 2,3-다이옥시게나제 저해제를 포함하는 표적화된 요법과 병용하여 사용될 수 있다.
자가면역 또는 염증성 병태를 치료하기 위해, 본 발명의 화합물은 코르티코스테로이드, 예컨대 트라이암시놀론, 덱사메타손, 플루오시놀론, 코티손, 프레드니솔론 또는 플루메토론과 병용하여 투여될 수 있다.
자가면역 또는 염증성 병태를 치료하기 위해, 본 발명의 화합물은 플루오시놀론 아세토나이드(레티서트(Retisert)(등록상표)), 리멕솔론(AL-2178, 벡솔, 알콘) 또는 사이클로스포린(레스타시스(Restasis)(등록상표))와 같은 면역 억제제와 병용하여 투여될 수 있다.
자가면역 또는 염증성 병태를 치료하기 위해, 본 발명의 화합물은 데하이드렉스(Dehydrex)(상표명)(홀레스 랩스(Holles Labs)), 시바마이드(옵코(Opko)), 하이알루론산나트륨(비스메드(Vismed), 란티바이오(Lantibio)/TRB 케메디아(Chemedia)), 사이클로스포린(ST-603, 시리온 세라퓨틱스(Sirion Therapeutics)), ARG101(T)(테스토스테론, 아르겐티스(Argentis)), AGR1012(P)(아르겐티스), 에카베트나트륨(센주-이스타(Senju-Ista)), 게파르네이트(산텐(Santen)), 15-(s)-하이드록시에이코사테트라엔산(15(S)-HETE), 세빌레민, 독시사이클린(ALTY-0501, 알라크리티(Alacrity)), 미노사이클린, 이데스트린(iDestrin)(상표명)(NP50301, 나센트 파마슈티칼스(Nascent Pharmaceuticals)), 사이클로스포린 A(노바22007, 노바갈리(Novagali)), 옥시테트라사이클린(듀라마이신, MOLI1901, 란티바이오), CF101(2S, 3S, 4R, 5R)-3, 4-다이하이드록시-5-[6-[(3-요오도페닐)메틸아미노]퓨린-9-일]-N-메틸-옥솔란-2-카바밀, 칸-파이트 바이오파마(Can-Fite Biopharma)), 보클로스포린(LX212 또는 LX214, 룩스 바이오사이언시즈(Lux Biosciences)), ARG103(아젠티스(Agentis)), RX-10045(합성 레졸빈 유사체, 레졸빅스(Resolvyx)), DYN15(다이안미스 세라퓨틱스(Dyanmis Therapeutics)), 리보글리타존(DE011, 다이이치 산코(Daiichi Sanko)), TB4(RegeneRx), OPH-01(오프탈미스 모나코(Ophtalmis Monaco)), PCS101(페리코르 사이언스(Pericor Science)), REV1-31(에볼류테크(Evolutec)), 라크리틴(Lacritin)(센주(Senju)), 레바미파이드(오트수카-노바티스(Otsuka-Novartis)), OT-551(오테라(Othera)), PAI-2(유니버시티 오브 펜실베니아(University of Pennsylvania) 및 템플 유니버시티(Temple University)), 필로카르핀, 타크롤리무스, 피메크롤리무스(AMS981, 노바티스), 로테프레드놀 에타보네이트, 리툭시맙, 다이쿠아포졸 사나트륨(INS365, 인스파이어(Inspire)), KLS-0611(키세이 파마슈티칼스(Kissei Pharmaceuticals)), 데하이드로에피안드로스테론, 아나킨라, 에팔리주맙, 마이코페놀레이트 나트륨, 에타네르셉트(엠브렐(Embrel)(등록상표)), 하이드록시클로로퀸, NGX267(토레이파인 세라퓨틱스(TorreyPines Therapeutics)) 또는 탈리도마이드로부터 선택된 하나 이상의 추가적인 제제와 병용하여 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 스테로이드성 및 비스테로이드성 항염증 및 항알레르기제를 포함하는 항생제, 항바이러스제, 항진균제, 마취제, 항염증제로부터 선택된 하나 이상의 제제와 병용하여 투여될 수 있다. 적합한 의약의 예는 아미노글라이코사이드, 예컨대 아미카신, 겐타마이신, 토브라마이신, 스트렙토마이신, 네틸마이신 및 카나마이신; 플루오로퀴놀론, 예컨대 시프로플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 트로바플록사신, 로메플록사신, 레보플록사신 및 에녹사신; 나프티리딘; 설폰아마이드; 폴리믹신; 클로람페니콜; 네오마이신; 파라모마이신; 콜리스티메테이트; 바시트라신; 반코마이신; 테트라사이클린; 리팜핀 및 그의 유도체("리팜핀"); 사이클로세린; 베타-락탐; 세팔로스포린; 암포테리신; 플루코나졸; 플루사이토신; 나타마이신; 미코나졸; 케토코나졸; 코르티코스테로이드; 다이클로페낙; 플루르비프로펜; 케토롤락; 수프로펜; 크로몰린; 로독사마이드; 레보카바스틴; 나파졸린; 안타졸린; 페니라민; 또는 아잘라이드 항생제를 포함한다.
제공된 화합물 중 하나 이상이 또한 조합될 수 있는 제제의 다른 예는 알츠하이머병에 대한 치료, 예컨대 도네페질 및 리바스티그민; 파킨슨병에 대한 치료, 예컨대 L-DOPA/카비도파, 엔타카폰, 로피니롤, 프라미펙솔, 브로모크립틴, 페르골라이드, 트라이헥시페니딜, 및 아만타딘; 다발성 경화증(MS)을 치료하기 위한 제제, 예컨대 베타 인터페론(예를 들어, 아보넥스(Avonex)(등록상표) 및 레비프(Rebif)(등록상표), 글라티라머 아세테이트, 및 미톡산트론; 천식에 대한 치료, 예컨대 알부테롤 및 몬테류카스트; 조현병의 치료하기 위한 제제, 예컨대 자이프렉사, 리스페달, 세로쿠엘 및 할로페리돌; 항염증제, 예컨대 코르티코스테로이드, 예컨대 덱사메타손 또는 프레드니손, TNF 차단제, IL-1 RA, 아자티오프린, 사이클로포스파마이드 및 설파살라진; 면역억제제를 포함하는 면역조절제, 예컨대 사이클로스포린, 탁크롤리무스, 라파마이신, 마이코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 사이클로포스파마이드, 아자티오프린 및 설파살라진; 신경영양인자, 예컨대 아세틸콜린스테라제 저해제, MAO 저해제, 인터페론, 항경련제, 이온 채널 차단제, 릴루졸 또는 항파킨슨제; 심혈관계 질환을 치료하기 위한 제제, 예컨대 베타-차단제, ACE 저해제, 이뇨제, 질산염, 칼슘 채널 차단제 또는 스타틴; 간 질환을 치료하기 위한 제제, 예컨대 코르티코스테로이드, 콜레스티라민, 인터페론, 및 항바이러스제; 혈액 장애를 치료하기 위한 제제, 예컨대 코르티코스테로이드, 항 백혈병제, 또는 성장인자; 또는 면역결핍장애를 치료하기 위한 제제, 예컨대 감마 글로불린을 포함한다.
항암제로서 사용되는 생물학적 약물, 예컨대 항체 및 사이토카인은 본 발명의 화합물과 병용될 수 있다. 추가로, 미세환경 또는 면역 반응을 조절하는 약물은 본 발명의 화합물과 병용될 수 있다. 이러한 약물의 예는 항-Her2 항체, 항-CD20 항체, 항-CTLA1, 항-PD-1, 항-PDL1 및 다른 면역치료제이다.
제형, 투약 형태 및 투여
약제로서 사용될 때, 본 발명의 화합물은 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 약제학적 분야에 잘 공지된 방식으로 제조될 수 있고, 국소 또는 전신 치료가 요망되는지에 따라서 그리고 치료될 면적에 따라서 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 투여는 국소(경피, 상피, 눈 및 비강내, 질 및 직장 전달을 포함하는 점막을 포함), 폐(예를 들어 네뷸라이저에 의한 것을 포함하는 분말 또는 에어로졸의 흡입 또는 통기; 기관내 또는 비강내에 의해), 경구 또는 비경구일 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내 근육내 또는 주사 또는 주입; 또는 두개내, 예를 들어, 척추강내 또는 뇌실내, 투여를 포함한다. 비경구 투여는 단일 볼루스 용량의 형태일 수 있거나, 또는 관류 펌프에 의할 수 있다. 국소 투여를 위한 약제학적 조성물 및 제형은 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 겔, 점적, 좌약, 스프레이, 액체 및 분말을 포함할 수 있다. 전통적인 약제학적 담체, 수성, 분말 또는 유성 베이스, 증점제 등은 필수적이거나 또는 바람직할 수 있다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체(부형제)와 조합하여 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 국소 투여에 적합하다. 본 발명의 조성물을 제조함에 있어서, 활성 성분은 전형적으로 부형제와 혼합되고, 부형제에 의해 희석되거나 또는, 예를 들어 캡슐, 사쉐, 종이 또는 다른 용기의 형태로 이러한 담체 내에 동봉된다. 부형제가 희석제로서 작용할 때, 이는 고체, 반고체, 또는 액체 물질일 수 있고, 이는 활성 성분에 대한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용한다. 따라서, 조성물은 정제, 알약, 분말, 로젠지, 사쉐, 카쉐, 엘릭시르, 현탁액, 에멀전, 용액, 시럽, 에어로졸(고체로서 또는 액체 매질 중에서), 예를 들어, 10중량%까지의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 멸균 주사 용액 및 멸균 패키징 분말의 형태일 수 있다.
제형을 제조함에 있어서, 활성 화합물은 다른 성분과 조합하기 전에 적절한 입자 크기를 제공하도록 분쇄될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성이라면, 200 메쉬 미만의 입자크기로 분쇄될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성이라면, 입자 크기는 제형에서 실질적으로 균일한 분포, 예를 들어 약 40 메쉬를 제공하기 위해 분쇄됨으로써 조절될 수 있다.
본 발명의 화합물은 정제 형성을 위한 그리고 다른 제형 유형을 위한 적절한 입자 크기를 얻기 위해 습식 분쇄와 같은 공지된 분쇄 절차를 이용하여 분쇄될 수 있다. 본 발명의 화합물의 미세하게 나뉘어진 (나노입자) 제제는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다, 예를 들어, 국제 특허 출원 WO 2002/000196 참조.
적합한 부형제의 일부 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아검, 인산칼슘, 알긴산염, 트래거캔스, 젤라틴, 규산칼슘, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 제형은 추가적으로 하기를 포함할 수 있다: 윤활제, 예컨대 탈크, 스테아르산마그네슘 및 광유; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 보존제, 예컨대 메틸- 및 프로필하이드록시-벤조에이트; 감미제; 및 향미제. 본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 절차를 이용함으로써 환자에게 투여 후 활성 성분의 빠른, 지속적 또는 지연된 방출을 제공하기 위해 제형화될 수 있다.
조성물은 단위 제형으로 제형화될 수 있고, 각각의 투약량은 약 5 내지 약 1,000㎎(1g), 더 보통으로는 약 100㎎ 내지 약 500㎎의 활성 성분을 함유한다. 용어 "단위 제형"은 인간 대상체 및 다른 포유류에 대한 단위 투약량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 적합한 약제학적 부형제와 함께 목적으로 하는 치료적 효과를 생성하기 위해 계산된 사전결정된 양의 활성 물질을 함유한다.
활성 화합물은 넓은 투약량 범위에 걸쳐 효과적일 수 있으며, 일반적으로 약제학적으로 효과적인 양으로 투여된다. 그러나, 실질적으로 투여되는 화합물의 양은 보통 치료될 병태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개개 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자 증상의 중증도 등을 포함하는 적절한 환경에 따라 의사에 의해 결정될 것이라는 것이 이해될 것이다.
정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, 원칙적 활성 성분은 약제학적 부형제와 혼합되어 본 발명의 화합물의 균질한 화합물을 함유하는 고체 사전제형 조성물을 형성한다. 이들 사전 제형 조성물을 균질한 것으로 언급할 때, 활성 성분은 전형적으로 조성물 전체적으로 균일하게 분산되며, 따라서 조성물은 동일하게 효과적인 단위 제형, 예컨대 정제, 알약 및 캡슐로 용이하게 다시 분할될 수 있다. 이어서, 고체 사전제형은, 예를 들어, 약 0.1 내지 약 1000㎎의 본 발명의 활성 성분을 함유하는 상기 기재한 유형의 단위 제형으로 다시 분할된다.
본 발명의 정제 또는 알약은 코팅 또는 달리 조제되어 제형을 제공하고 장기간 작용의 이점을 얻을 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 알약은 내부 투약량 및 외부 투약량 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자 위의 외피의 형태이다. 두 성분은 위 내에서의 붕괴에 저항하는 작용을 하고 내부 성분이 십이지장 내로 완전하게 통과하게 하거나 또는 방출을 지연시키는 장용층에 의해 분리될 수 있다. 이러한 장용층 또는 코팅에 대해 다양한 물질이 사용될 수 있으며, 이러한 물질은 다수의 중합체 산 및 셸락, 세틸 알코올 및 셀룰로스 아세테이트로서 이러한 물질과 중합체 산의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물 및 조성물이 경구로 또는 주사에 의한 투여를 위해 혼입될 수 있는 액체 형태는 면실유, 참깨유, 코코넛유 또는 땅콩유와 같은 식용유뿐만 아니라 엘릭시르 및 유사한 약제학적 비히클과 함께 수용액, 적합하게 가향된 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 가향된 에멀전을 포함한다.
흡입 또는 통기를 위한 조성물은 약제학적으로 허용가능한, 수성 또는 유기 용매 또는 이들의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기 기재한 바와 같은 적합힌 약제학적으로 허용가능한 부형제를 함유할 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여된다. 조성물은 비활성 기체의 사용에 의해 네뷸라이징될 수 있다. 네뷸라이징된 용액은 네뷸라이징 장치로부터 직접 흡입될 수 있거나 또는 네뷸라이징 장치는 안면 마스크 텐트 또는 간헐적 양압 호흡 장치에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 적절한 방식으로 제형을 전달하는 장치로부터 경구로 또는 비강으로 투여될 수 있다.
국소 제형은 하나 이상의 전통적인 담체를 함유할 수 있다. 일부 실시형태에서, 연고는, 예를 들어 액체 파라핀, 폴리옥시에틸렌 알킬 에터, 프로필렌 글리콜, 화이트 바세린 등으로부터 선택된 하나 이상의 소수성 담체 및 물을 함유할 수 있다. 크림의 담체 조성물은 글리세롤 및 하나 이상의 다른 성분, 예를 들어, 글리세린모노스테아레이트, PEG-글리세린모노스테아레이트 및 세틸스테아릴 알코올과 조합된 물에 기반할 수 있다. 겔은, 예를 들어, 글리세롤, 하이드록시에틸 셀룰로스 등과 같은 다른 성분과 적합하게 조합하여 아이소프로필 알코올 및 물을 이용하여 제형화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 국소 제형은 적어도 약 0.1, 적어도 약 0.25, 적어도 약 0.5, 적어도 약 1, 적어도 약 2 또는 적어도 약 5중량%의 본 발명의 화합물을 함유한다. 국소 제형은 선택 적응증, 예를 들어, 건선 또는 다른 피부 병태의 치료를 위한 지침과 선택적으로 관련된, 예를 들어, 100g의 관 내에 적합하게 패키징될 수 있다.
환자에게 투여되는 화합물 또는 조성물의 양은 투여 중인 것, 투여의 목적, 예컨대 예방 또는 치료, 환자의 상태, 투여 방식 등에 따라서 다를 것이다. 치료 용도에서, 조성물은 질환으로 이미 고통받고 있는 환자에게 치료에 충분한 양으로 투여될 수 있거나 또는 질환 및 그의 합병증의 증상을 적어도 부분적으로 저지할 수 있다. 효과적인 용량은 치료 중인 질환 병태에 의존할 뿐만 아니라 담당 의사의 판단에 의해 질환의 중증도, 환자의 연령, 체중 및 일반적 병태와 같은 인자에 따를 것이다.
환자에게 투여되는 조성물은 상기 기재한 약제학적 조성물의 형태일 수 있다. 이들 조성물은 전통적인 멸균 기법에 의해 멸균화될 수 있거나, 또는 멸균 여과될 수 있다. 수용액은 사용을 위해 있는 그대로 패키징될 수 있거나, 동결건조될 수 있고, 동결건조된 제제는 투여 전에 멸균 수성 담체와 조합될 수 있다. 화합물 제제의 pH는 전형적으로 3 내지 11, 바람직하게는 5 내지 9 및 가장 바람직하게는 7 내지 8일 것이다. 특정의 앞서 언급한 부형제, 담체 또는 안정제의 사용은 약제학적 염의 형성을 초래할 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 화합물의 치료적 투약량은, 예를 들어, 치료가 이루어지는 특정 용도, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강상태 및 병태, 및 처방하는 의사의 판단에 따라 다를 수 있다. 약제학적 조성물에서 본 발명의 화합물의 비율 또는 농도는 투약량, 화학적 특징(예를 들어, 소수성) 및 투여 경로를 포함하는 다수의 인자에 따라서 다를 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 비경구 투여를 위해 약 0.1 내지 약 10% w/v의 화합물을 함유하는 수성 생리학적 완충제 용액 중에서 제공될 수 있다. 일부 전형적인 용량 범위는 1일에 약 1㎍/㎏ 내지 약 1g/㎏의 체중이다. 일부 실시형태에서, 용량 범위는 1일에 약 0.01㎎/㎏ 내지 약 100㎎/㎏의 체중이다. 투약량은 질환 또는 장애의 유형 및 진행 정도, 특정 환자의 전반적인 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적 생물학적 효능과 같은 변수에 의존할 가능성이 있다. 효과적인 용량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유래된 용량-반응 곡선으로부터 추론될 수 있다.
본 발명의 조성물은 하나 이상의 추가적인 약제학적 제제, 예컨대 화학치료제, 스테로이드, 항염증 화합물 또는 면역억제제를 추가로 포함할 수 있으며, 이들의 예는 본 명세서에서 상기 열거되어 있다.
본 발명의 화합물은 동반 진단과 함께 제공되거나 또는 사용될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "동반 진단"은 치료제의 안전하고 효과적인 사용을 결정하는데 유용한 진단 장치를 지칭한다. 예를 들어, 동반 진단은 주어진 대상체에 대한 치료제의 투약량을 맞춤하거나, 치료를 위한 적절한 하위 집단을 동정하거나, 또는 심각한 부작용의 증가된 위험 때문에 특정 치료를 받아서는 안 되는 집단을 동정하기 위해 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 동반 진단은 환자에서의 치료 반응을 모니터링하기 위해 사용된다. 일부 실시형태에서, 동반 진단은 주어진 화합물 또는 치료제가 유리할 가능성이 있는 대상체를 동정하기 위해 사용된다. 일부 실시형태에서, 동반 진단은 기준 표준에 비해 치료제의 투여로부터의 유해한 부작용의 증가된 위험을 갖는 대상체를 동정하기 위해 사용된다. 일부 실시형태에서, 동반 진단은 FDA 허가 또는 승인된 동반 진단 장치의 목록으로부터 선택된 시험관내 진단 또는 영상화 도구이다. 일부 실시형태에서, 동반 진단은 기기 및 방사선 보건 센터(Center for Devices and Radiological Health)에 의해 허가 또는 승인된 시험 목록으로부터 선택된다.
표지된 화합물 및 분석 방법
본 발명의 다른 양상은 인간을 포함하는 조직 샘플에서 LSD1을 국소화 및 정량화하기 위해 그리고 표지된 화합물의 저해 결합에 의해 LSD1을 동정하기 위해 영상화 기법뿐만 아니라 시험관내 및 생체내 둘 다의 분석에서 유용한 본 발명의 표지된 화합물(방사성 표지, 형광 표지 등)에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 이러한 표지된 화합물을 함유하는 LSD1 분석을 포함한다.
본 발명은 추가로 본 발명의 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. "동위원소로" 또는 "방사성 표지된" 화합물은 하나 이상의 원자가 천연에서 전형적으로 발견되는(즉, 자연적으로 생기는) 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체 또는 치환된 본 발명의 화합물이다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 적합한 방사성핵종은 3H(또한 삼중수소에 대해 T로 기재됨), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I 및 131I을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 본 방사성 표지 화합물에 혼입된 방사성핵종은 해당의 방사성 표지 화합물의 구체적 적용에 의존할 것이다.
"방사성 표지" 또는 "표지된 화합물"은 적어도 하나의 방사성핵종이 혼입된 화합물이다. 일부 실시형태에서 방사성핵종은 3H, 14C, 125I, 35S 및 82Br로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 화합물은 1, 2 또는 3개의 중수소 원자를 혼입한다.
본 발명은 본 발명의 화합물 내로 방사성 동위원소를 혼입하는 합성 방법을 추가로 포함할 수 있다. 유기 화합물 내로 방사성 동위원소를 혼입하는 합성 방법은 당업계에 잘 공지되어 있으며, 당업자는 본 발명의 화합물에 적용가능한 방법을 용이하게 인식할 것이다.
표지된 본 발명의 화합물은 화합물을 동정/평가하기 위한 선별 분석에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 표지된 새로 합성 또는 동정된 화합물(즉, 시험 화합물)은 표지의 추적을 통해 LSD1과 접촉시킬 때 그의 농도 변화를 모니터링함으로써 LSD1에 결합하는 그의 능력에 대해 평가될 수 있다. 예를 들어, 시험 화합물(표지됨)은 LSD1에 결합하는 것으로 알려진 다른 화합물(즉, 표준 화합물)의 결합을 감소시키는 그의 능력에 대해 평가될 수 있다. 따라서, LSD1에 대한 결합을 위해 표준 화합물과 경쟁하는 시험 화합물의 능력은 그의 결합 친화도와 직접적으로 상관관계가 있다. 대조적으로, 일부 다른 선별 분석에서, 표준 화합물은 표지되고, 시험 화합물은 비표지된다. 따라서, 표지된 표준 화합물의 농도는 표준 화합물과 시험 화합물 사이의 경쟁을 평가하기 위해 모니터링되고, 따라서 시험 화합물의 상대적 결합 친화도가 확인된다.
본 발명은 구체적 실시예에 의해 더 상세하게 기재될 것이다. 다음의 실시예는 예시적 목적을 위해 제공되고, 임의의 방식으로 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 당업자는 본질적으로 동일한 결과를 수득하기 위해 변화 또는 변형될 수 있는 다양한 중요하지 않은 매개변수를 용이하게 인식할 것이다. 실시예의 화합물은 이하에 기재하는 바와 같은 LSD1의 저해제가 되는 것을 발견하였다.
실시예
본 발명의 화합물의 실험 절차를 이하에 제공한다. 제조한 일부 화합물의 준비를 위한 LC-MS 정제를 워터스 질량 유도 분획화 시스템 상에서 수행하였다. 기본 장비 설치, 프로토콜 및 이들 시스템의 작동을 위한 제어 소프트웨어를 문헌에서 상세하게 기재하였다. 예를 들어 문헌["Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K. Blom, J. Combi . Chem., 4, 295 (2002); "Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi . Chem., 5, 670 (2003); 및 "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi . Chem., 6, 874-883 (2004)] 참조. 분리한 화합물에 전형적으로 다음의 조건 하에서 순도 확인을 위해 분석적 액체 크로마토그래피 질량 스펙트럼(LCMS)을 실시하였다: 기기; 애질런트(Agilent) 1100 시리즈, LC/MSD, 칼럼: 워터스 선파이어(Waters Sunfire)(상표명) C18 5㎛ 입자 크기, 2.1 x 5.0㎜, 완충제: 이동상 A: 수 중에서 0.025% TFA 및 이동상 B: 아세토나이트릴; 유속 2.0㎖/분으로 3분에 구배 2% 내지 80%의 B.
준비한 일부 화합물을 또한 실시예에서 표시한 바와 같이 MS 검출기를 지니는 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC) 또는 플래시 크로마토그래피(실리카겔)에 의해 분취 규모로 분리시켰다. 전형적인 분취 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC) 칼럼 조건은 다음과 같다:
pH = 2 정제: 워터스 선파이어(상표명) C18 5㎛ 입자 크기, 19 x 100㎜ 칼럼, 이동상 A: 수 중의 0.1% TFA(트라이플루오로아세트산) 및 이동상 B: 아세토나이트릴로 용리시킴; 유속은 30㎖/분이며, 분리 구배는 문헌에 기재한 바와 같은 화합물 특이적 방법 최적화 프로토콜을 이용하여 각각의 화합물에 대해 최적화시켰다["Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem ., 6, 874-883 (2004) 참조]. 전형적으로, 30 x 100㎜ 칼럼을 이용하여 사용한 유속은 60㎖/분이었다.
pH = 10 정제: 워터스 엑스브릿지(Waters XBridge) C18 5㎛ 입자 크기, 19 x 100㎜ 칼럼, 이동상 A: 수 중의 0.15% NH4OH 및 이동상 B: 아세토나이트릴로 용리시킴; 유속은 30㎖/분이며, 분리 구배는 문헌에 기재한 바와 같은 화합물 특이적 방법 최적화 프로토콜을 이용하여 각각의 화합물에 대해 최적화시켰다["Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem ., 6, 874-883 (2004) 참조]. 전형적으로, 30 x 100㎜ 칼럼을 이용하여 사용한 유속은 60㎖/분이었다.
실시예 1:
(1-{4-[(트랜스-2- 페닐사이클로프로필 )아미노]피페리딘-1-일} 사이클로뷰틸 )아세토나이트릴
Figure pct00019
단계 1: [1-(4-옥소 피페리딘 -1-일) 사이클로뷰틸 ] 아세토나이트릴
Figure pct00020
아세토나이트릴(2㎖, 40m㏖) 중의 피페리딘-4-온 하이드로클로라이드 수화물(154㎎, 1.00m㏖, 알드리치, 카탈로그 번호 151769)의 혼합물에 DBU(225㎕, 1.50m㏖), 다음에 사이클로뷰틸리덴아세토나이트릴(187㎎, 2.00m㏖, WO 2009/114512와 같은 문헌에서 개시된 방법을 이용하여 제조)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 70℃로 가열하고 나서, 밤새 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 나서, EtOAc로 희석시켰다. 이어서, 혼합물을 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 이어서, 농축시켰다. 잔사(황색 오일)를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C11H17N2O에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 193.1; 실측치 193.2.
단계 2: (1-{4-[(트랜스-2- 페닐사이클로프로필 )아미노]피페리딘-1-일} 사이클로뷰틸 )아세토나이트릴
DCM(2㎖) 중의 2-페닐사이클로프로판아민 하이드로클로라이드(36㎎, 0.21m㏖)(트랜스, 라세미, 아크로스: 카탈로그 번호 130470050, 로트: A0295784) 및 [1-(4-옥소피페리딘-1-일)사이클로뷰틸]아세토나이트릴(41㎎, 0.21m㏖)(단계 1로부터의 조질의 생성물)의 용액에 아세트산(36㎕, 0.64m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 황색 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, Na(OAc)3BH(140㎎, 0.64m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 이어서, 포화 Na2CO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 분취 HPLC에 의해 정제하여 (pH = 10, 아세토나이트릴/물+NH4OH) 생성물을 백색 고체로서 제공하였다(트랜스, 라세미). C20H28N3에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 310.2; 실측치 310.2.
실시예 2:
(1- 메틸 -3-{4-[(트랜스-2- 페닐사이클로프로필 )아미노]피페리딘-1-일} 아제티딘 -3-일)아세토나이트릴
Figure pct00021
단계 1: tert - 뷰틸 3-( 사이아노메틸 )-3-(4- 옥소피페리딘 -1-일) 아제티딘 -1- 카복실레이트
Figure pct00022
아세토나이트릴(7㎖) 중의 피페리딘-4-온 하이드로클로라이드 수화물(1.08g, 7.00m㏖)　및 tert-뷰틸 3-(사이아노메틸렌)아제티딘-1-카복실레이트(2.04g, 10.5m㏖, WO 2009/114512와 같은 문헌에서 개시된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조)의 용액에 DBU(1.36㎖, 9.10m㏖)를 첨가하였다. 모든 고체가 용해될 때까지 얻어진 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 이어서, 얻어진 용액을 70℃로 가열하고 나서, 48시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 나서, EtOAc로 희석시키고, 이어서, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 0 내지　7% MeOH/DCM로 용리하는 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 생성물(844㎎, 41%)을 황색 오일로서 제공하였다. C11H16N3O3에 대한 LC-MS 계산치(M-tBu+2H)+: m/z = 238.1; 실측치 238.2.
Figure pct00023
단계 2: tert - 뷰틸 3-( 사이아노메틸 )-3-{4-[(트랜스-2- 페닐사이클로프로필 )아미노]피페리딘-1-일}아제티딘-1-카복실레이트
DCM(15㎖) 중의　2-페닐사이클로프로판아민 하이드로클로라이드(540㎎, 3.2m㏖, 아크로스: 카탈로그 번호 130470050, 로트: A0295784) 및 tert-뷰틸 3-(사이아노메틸)-3-(4-옥소피페리딘-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(937㎎, 3.19m㏖)의 용액에 아세트산(540㎕, 9.6m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 황색 용액을 실온에서 밤새 교반시키고, 이어서, Na(OAc)3BH(1.4g, 6.4m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서, DCM으로 희석시키고 나서, 포화 Na2CO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 0 내지 10% MeOH/DCM으로 용리하는 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 목적으로 하는 생성물(1.07g, 82%) 황색 오일로서 제공하였다. C24H35N4O2에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 411.3; 실측치 411.3.
단계 3: tert - 뷰틸 3-( 사이아노메틸 )-3-{4-[(트랜스-2- 페닐사이클로프로필 )(트라이플루오로아세틸)아미노]피페리딘-1-일}아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00024
0℃에서 DCM(15㎖) 중의 tert-뷰틸 3-(사이아노메틸)-3-{4-[(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아미노]피페리딘-1-일}아제티딘-1-카복실레이트(1.07g, 2.61m㏖)의 용액에 DIEA(1.4㎖, 7.8m㏖)를 첨가한 다음, 트라이플루오로아세트산 무수물(0.41㎖, 2.87m㏖)을 적가하였다. 얻어진 황색 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서,　반응을 포화 NaHCO3 용액으로 중단시키고 나서,　DCM으로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 이어서, 여과 후, 농축시켰다. 잔사를 0 내지 60% EtOAc/헥산으로 용리하는 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 목적으로 하는 생성물(922㎎, 70%)을 황색 오일로서 제공하고, 이를 방치하여 고형화시켜서 밝은 황색 고체를 제공하였다. C26H34F3N4O3에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 507.3; 실측치 507.4.
단계 4: N-{1-[3-( 사이아노메틸 ) 아제티딘 -3-일]피페리딘-4-일}-2,2,2- 트라이플루오로 -N-(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아세트아마이드
Figure pct00025
DCM(7.2㎖) 중의 tert-뷰틸 3-(사이아노메틸)-3-{4-[(트랜스-2-페닐사이클로프로필)(트라이플루오로아세틸)아미노]피페리딘-1-일}아제티딘-1-카복실레이트(922㎎, 1.82m㏖)의 용액에　TFA(2.80㎖, 36.4m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 황색 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc 중에서 용해시키고, 이어서, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 0 내지 20% MeOH/DCM로 용리하는 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 목적으로 하는 생성물(700㎎, 95%) 황색 오일로서 제공하여 이를 방치하여 고형화시켜 밝은 황색 고체를 제공하였다. C21H26F3N4O에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 407.2; 실측치 407.2. 　
단계 5: N-{1-[3-( 사이아노메틸 )-1- 메틸아제티딘 -3-일]피페리딘-4-일}-2,2,2-트라이플루오로-N-(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아세트아마이드
Figure pct00026
DCM(2㎖) 중의 N-{1-[3-(사이아노메틸)아제티딘-3-일]피페리딘-4-일}-2,2,2-트라이플루오로-N-(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아세트아마이드(24㎎, 0.059m㏖)의 용액에 폼알데하이드(수 중의 37중량%, 22㎕, 0.30m㏖), 다음에 아세트산(10.㎕, 0.18m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 이어서, Na(OAc)3BH(38㎎, 0.18m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서, 포화 Na2CO3 용액으로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C22H28F3N4O에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 421.2; 실측치 421.2. 　
단계 6: (1- 메틸 -3-{4-[(트랜스-2- 페닐사이클로프로필 )아미노]피페리딘-1-일} 아제티딘 -3-일) 아세토나이트릴
단계 5로부터의 조질의 생성물을 THF(1㎖) 및 MeOH(1㎖) 중에 용해시키고, 이어서, 수 중의 2.0M 수산화나트륨(0.15㎖, 0.30m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반시키고 나서, 실온으로 냉각시키고, 아세토나이트릴로 희석시키고, 이어서, 여과 후 분취 HPLC(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA)에 의해 정제하여 백색 고체로서 TFA 염의 형태로 생성물을 제공하였다. C20H29N4에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 325.2; 실측치 325.2.
실시예 3:
(3-{4-[( 트랜스- 2- 페닐사이클로프로필 )아미노]피페리딘-1-일} 아제티딘 -3-일)아세토나이트릴
Figure pct00027
DCM(1㎖) 중의 tert-뷰틸 3-(사이아노메틸)-3-{4-[(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아미노]피페리딘-1-일}아제티딘-1-카복실레이트(20㎎, 0.049m㏖, 실시예 2, 단계 2에 기재한 바와 같이 제조)의 용액에 TFA(0.5㎖)를 첨가하였다. 얻어진 황색 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 아세토나이트릴 중에서 용해시키고, 이어서 분취 HPLC(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA)에 의해 정제하여 백색 고체로서 TFA 염의 형태로 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C19H27N4에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 311.2; 실측치 311.2.
실시예 4:
(1- 벤질 -3-{4-[( 트랜스- 2- 페닐사이클로프로필 )아미노]피페리딘-1-일} 아제티딘 -3-일)아세토나이트릴
Figure pct00028
DCM(2㎖) 중의 N-{1-[3-(사이아노메틸)아제티딘-3-일]피페리딘-4-일}-2,2,2-트라이플루오로-N-(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아세트아마이드(24㎎, 0.059m㏖, 실시예 2, 단계 4에 기재한 것과 같이 제조)의 용액에 벤즈알데하이드(30㎕, 0.29m㏖), 다음에 아세트산(10㎕, 0.18m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물 실온에서 밤새 교반시키고, 이어서, Na(OAc)3BH(38㎎, 0.18m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 LC-MS가 반응이 완료되었음을 나타내는 시간인 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 포화 Na2CO3 용액으로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 THF(1㎖)　및　MeOH(1㎖) 중에서 용해시키고, 이어서, 수 중의 2.0 M 수산화나트륨(0.15㎖, 0.30m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 30℃에서 1.5시간 동안 교반시키고, 이어서, 실온으로 냉각시키고 나서 아세토나이트릴로 희석시켰다. 이어서, 혼합물을 여과시키고 나서, 분취 HPLC(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA)에 의해 정제하여 목적으로 하는 생성물을 백색 고체로서 TFA 염의 형태로 제공하였다. C26H33N4에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 401.3; 실측치 401.2.
실시예 5:
3-(3-( 사이아노메틸 )-3-{4-[( 트랜스- 2- 페닐사이클로프로필 )아미노]피페리딘-1-일}아제티딘-1-일)프로판산
Figure pct00029
아세토나이트릴(1㎖) 중의 N-{1-[3-(사이아노메틸)아제티딘-3-일]피페리딘-4-일}-2,2,2-트라이플루오로-N-(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아세트아마이드(33㎎, 0.081m㏖, 실시예 2, 단계 4에서 기재한 바와 같이 제조)의 용액에 메틸 아크릴레이트(36㎕, 0.40m㏖), 다음에 DBU(12㎕, 0.081m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 물로 희석시키고 나서, DCM으로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 THF(1㎖)　및 MeOH(1㎖) 중에 용해시키고, 이어서, 수 중의 2.0M 수산화나트륨(0.30㎖, 0.60m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, MeOH/아세토나이트릴로 희석시켰다. 이어서, 혼합물을 여과시키고, 분취 HPLC(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA)에 의해 정제하여 목적으로 하는 생성물을 백색 고체로서 TFA 염의 형태로 제공하였다. C22H31N4O2에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 383.2; 실측치 383.3.
실시예 6:
(1-아세틸-3-{4-[( 트랜스- 2- 페닐사이클로프로필 )아미노]피페리딘-1-일} 아제티딘 -3-일)아세토나이트릴
Figure pct00030
THF(1.0㎖) 중의 N-{1-[3-(사이아노메틸)아제티딘-3-일]피페리딘-4-일}-2,2,2-트라이플루오로-N-(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아세트아마이드(22㎎, 0.054m㏖, 실시예 2, 단계 4에서 기재한 바와 같이 제조)의 용액에 DIEA(47㎕, 0.27m㏖), 다음에 염화아세틸(7.7㎕, 0.11m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, MeOH(1.0㎖)를 첨가한 다음, 수 중의 2.0M 수산화나트륨(0.14㎖, 0.27m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 LC-MS가 목적으로 하는 생성물로 반응이 완료되었음을 나타내는 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 아세토나이트릴로 희석시키고, 이어서, 분취 HPLC(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA)에 의해 정제하여 목적으로 하는 생성물을 백색 고체로서 TFA 염의 형태로 제공하였다. C21H29N4O에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 353.2; 실측치 353.3.
실시예 7:
(1- 벤조일 -3-{4-[( 트랜스- 2- 페닐사이클로프로필 )아미노]피페리딘-1-일} 아제티딘 -3-일)아세토나이트릴
Figure pct00031
THF(1.0㎖) 중의 N-{1-[3-(사이아노메틸)아제티딘-3-일]피페리딘-4-일}-2,2,2-트라이플루오로-N-(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아세트아마이드(22㎎, 0.054m㏖, 실시예 2, 단계 4에서 기재한 바와 같이 제조)의 용액에 DIEA(47㎕, 0.27m㏖), 다음에 염화벤조일(12㎕, 0.11m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, MeOH(1.0㎖)를 첨가한 다음, 수 중의 2.0M 수산화나트륨(0.14㎖, 0.27m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서, 아세토나이트릴로 희석시키고 나서, 분취 HPLC(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA)에 의해 정제하여 목적으로 하는 생성물을 백색 고체로서 TFA 염의 형태로 제공하였다. C26H31N4O에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 415.2; 실측치 415.3.
실시예 8:
메틸 3-( 사이아노메틸 )-3-{4-[( 트랜스- 2- 페닐사이클로프로필 )아미노]피페리딘-1-일}아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00032
THF(1.0㎖) 중의 N-{1-[3-(사이아노메틸)아제티딘-3-일]피페리딘-4-일}-2,2,2-트라이플루오로-N-(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아세트아마이드(20.㎎, 0.049m㏖, 실시예 2, 단계 4에서 기재한 바와 같이 제조)의 용액에 DIEA(43㎕, 0.25m㏖), 다음에 메틸 클로로폼에이트(7.6㎕, 0.098m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시키고, 이어서, MeOH(1.0㎖)를 첨가한 다음에, 수 중의 2.0M 수산화나트륨(0.12㎖, 0.25m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서　2시간 동안 교반시키고, 이어서, 아세토나이트릴로 희석시키고 나서, 분취 HPLC(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA)에 의해 정제하여 목적으로 하는 생성물을 백색 고체로서 TFA 염의 형태로 제공하였다. C21H29N4O2에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 369.2; 실측치 369.3.
실시예 9:
(1-( 메틸설폰일 )-3-{4-[( 트랜스- 2- 페닐사이클로프로필 )아미노]피페리딘-1-일}아제티딘-3-일)아세토나이트릴
Figure pct00033
THF(1.0㎖) 중의 N-{1-[3-(사이아노메틸)아제티딘-3-일]피페리딘-4-일}-2,2,2-트라이플루오로-N-(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아세트아마이드(20.㎎, 0.049m㏖, 실시예 2, 단계 4에 기재한 바와 같이 제조)의 용액에 DIEA(43㎕, 0.25m㏖)를 첨가함 다음에, 메탄설폰일 클로라이드(7.6㎕, 0.098m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시키고, 이어서, MeOH(1.0㎖)를 첨가하고, 이어서, 수 중의 2.0 M 수산화나트륨(0.12㎖, 0.25m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서　2시간 동안 교반시키고, 이어서, 아세토나이트릴로 희석시키고, 분취 HPLC(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA)에 의해 정제하여 목적으로 하는 생성물을 백색 고체로서 TFA 염의 형태로 제공하였다. C20H29N4O2S에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 389.2; 실측치 389.2.
실시예 10:
2-(3-( 사이아노메틸 )-3-{4-[( 트랜스- 2- 페닐사이클로프로필 )아미노]피페리딘-1-일}아제티딘-1-일)니코티노나이트릴
Figure pct00034
NMP(1.0㎖, 10.m㏖) 중의 N-{1-[3-(사이아노메틸)아제티딘-3-일]피페리딘-4-일}-2,2,2-트라이플루오로-N-(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아세트아마이드(23㎎, 0.056m㏖, 실시예 2, 단계 4에서 기재한 바와 같이 제조)　및 2-플루오로니코티노나이트릴(14㎎, 0.11m㏖)의 용액에 DIEA(39㎕, 0.23m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 120℃로 가열하고 나서, LC-MS가 반응이 완료되었음을 나타내는 시간인 1시간 동안 교반시켜 목적으로 하는 중간체를 제공하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서, MeOH(1.0㎖)를 첨가한 다음, 수 중의 2.0M 수산화나트륨(0.14㎖, 0.28m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반시키고, 이어서, 아세토나이트릴로 희석시키고 나서, 분취 HPLC(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA)에 의해 정제하여 목적으로 하는 생성물을 황색 고체로서 TFA 염의 형태로 제공하였다. C25H29N6에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 413.2; 실측치 413.3.
실시예 11:
3- 사이아노 -4-(3-( 사이아노메틸 )-3-{4-[( 트랜스- 2- 페닐사이클로프로필 )아미노]피페리딘-1-일}아제티딘-1-일)벤조산
Figure pct00035
실시예 10에 기재한 것과 유사한 절차를 이용해서 2-플루오로니코티노나이트릴을 대신하여 3-사이아노-4-플루오로벤조산을 이용하여 이 화합물을 제조하였다. 생성물을 분취 HPLC(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA)에 의해 정제하여 화합물을 백색 고체로서 TFA 염의 형태로 제공하였다. C27H30N5O2에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 456.2; 실측치 456.3.
실시예 12:
2-(3-( 사이아노메틸 )-3-{4-[( 트랜스- 2- 페닐사이클로프로필 )아미노]피페리딘-1-일} 아제티딘 -1-일) 벤조나이트릴
Figure pct00036
실시예 10에 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 2-플루오로니코티노나이트릴을 대신해서 2-플루오로벤조나이트릴을 이용하여 이 화합물을 제조하였다. 생성물을 분취 HPLC(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA)에 의해 정제하여 화합물을 백색 고체로서 TFA 염의 형태로 제공하였다. C26H30N5에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 412.2; 실측치 412.3.
실시예 13:
4-(3-( 사이아노메틸 )-3-{4-[( 트랜스- 2- 페닐사이클로프로필 )아미노]피페리딘-1-일}아제티딘-1-일)벤조나이트릴
Figure pct00037
실시예 10에 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 2-플루오로니코티노나이트릴을 대신해서 4-플루오로벤조나이트릴을 이용하여 이 화합물을 제조하였다. 생성물을 분취 HPLC(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA)에 의해 정제하여 화합물을 백색 고체로서 TFA 염의 형태로 제공하였다. C26H30N5에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 412.2; 실측치 412.3.
실시예 14:
[1-(3-{[( 트랜스- 2- 페닐사이클로프로필 )아미노] 메틸 } 아제티딘 -1-일) 사이클로뷰틸 ] 아세토나이트릴
Figure pct00038
단계 1: tert - 뷰틸 3-{[(트랜스-2- 페닐사이클로프로필 )아미노] 메틸 } 아제티딘 -1-카복실레이트
Figure pct00039
DCM(10㎖) 중의 tert-뷰틸 3-폼일아제티딘-1-카복실레이트(556㎎, 3.00m㏖, 알파 에이사(Alfa Aesar): 카탈로그 번호 H52794)　및 2-페닐사이클로프로판아민 하이드로클로라이드(600.㎎, 3.54m㏖, 트랜스, 라세미, 제이앤더블유 팜랩(J&W PharmLab): 카탈로그 번호20-0073S, 로트: JW152-128A)의 용액에 아세트산(510㎕, 9.0m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 황색 용액을 실온에서 밤새 교반시키고, 이어서, Na(OAc)3BH(1.9g, 9.0m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, DCM으로 희석시키고 나서, 포화 Na2CO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 0 내지 100% EtOAc/헥산으로 용리하는 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 목적으로 하는 생성물을(513㎎, 57%) 밝은 황색 오일로서 제공하였다. C14H19N2O2에 대한 LC-MS 계산치(M-tBu+2H)+: m/z = 247.1; 실측치 247.2.
단계 2: tert - 뷰틸 3-{[[( 알릴옥시 ) 카보닐 ](트랜스-2- 페닐사이클로프로필 )아미노]메틸}아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00040
DCM(5㎖, 80m㏖) 중의 tert-뷰틸 3-{[(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아미노]메틸}아제티딘-1-카복실레이트(513㎎, 1.70m㏖, 단계 1에서 제조)의 용액에 DIEA(890㎕, 5.1m㏖)를 첨가한 다음에, 알릴 클로로폼에이트(234㎕, 2.20m㏖)를 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반시키고, 이어서, 물로 중단시킨 다음, DCM으로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 0 내지 60% EtOAc/헥산으로 용리하는 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 목적으로 하는 생성물(632㎎, 96%)을 밝은 황색 오일로서 제공하였다. C22H31N2O4에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 387.2; 실측치 387.2.
단계 3: 알릴 ( 아제티딘 -3- 일메틸 )(트랜스-2- 페닐사이클로프로필 ) 카바메이트
Figure pct00041
DCM(3㎖) 중의 tert-뷰틸 3-{[[(알릴옥시)카보닐](트랜스-2-페닐사이클로프로필)아미노]메틸}아제티딘-1-카복실레이트(632㎎, 1.64m㏖)의 용액에 TFA(3㎖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc 중에 용해시키고, 이어서, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C17H23N2O2에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 287.2; 실측치 287.2.
단계 4: 알릴 ({1-[1-( 사이아노메틸 ) 사이클로뷰틸 ] 아제티딘 -3-일} 메틸 )(트랜스-2-페닐사이클로프로필)카바메이트
Figure pct00042
아세토나이트릴(0.5㎖) 중의 알릴(아제티딘-3-일메틸)(트랜스-2-페닐사이클로프로필)카바메이트(48㎎, 0.17m㏖)　및 사이클로뷰틸리덴아세토나이트릴(31㎎, 0.34m㏖, WO 2009/114512와 같은 문헌에 기재된 방법을 이용하여 제조)의 용액에 DBU(10㎕, 0.08m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 0 내지 10% MeOH/DCM으로 용리하는 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 목적으로 하는 생성물(26㎎, 41%)을 황색 오일로서 제공하였다. C23H30N3O2에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 380.2; 실측치 380.2.
단계 5: [1-(3-{[(트랜스-2- 페닐사이클로프로필 )아미노] 메틸 } 아제티딘 -1-일)사이클로뷰틸]아세토나이트릴
이어서, THF(3㎖) 중의 알릴 ({1-[1-(사이아노메틸)사이클로뷰틸]아제티딘-3-일}메틸)(트랜스-2-페닐사이클로프로필)카바메이트(26㎎, 0.068m㏖)　및 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0)(4㎎, 0.003m㏖)의 혼합물을 탈기시키고, 이어서, 질소로 다시 채웠다. 이어서, N-에틸에탄아민(71㎕, 0.68m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 85℃로 가열하고 나서, LS-MS가 반응이 완료되었음을 나타내는 시간인 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 아세토나이트릴로 희석시키고 나서, 여과 후, 분취 HPLC(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA)에 의해 정제하여 목적으로 하는 생성물을 백색 고체로서 TFA 염의 형태로 제공하였다. C19H26N3에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 296.2; 실측치 296.2.
실시예 15:
(1'-( 에틸설폰일 )-3-{[( 트랜스- 2- 페닐사이클로프로필 )아미노] 메틸 }-1,3'- 바이아제티딘 -3'-일)아세토나이트릴
Figure pct00043
실시예 14에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 단계 4에서 사이클로뷰틸리덴아세토나이트릴을 대신하여 [1-(에틸설폰일)아제티딘-3-일리덴]아세토나이트릴(WO 2009/114512와 같은 문헌에 개시된 것과 유사한 조건을 이용하여 제조)을 이용해서 이 화합물을 제조하였다. 생성물을 분취 HPLC(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA)에 의해 정제하여 화합물을 백색 고체로서 TFA 염의 형태로 제공하였다. C20H29N4O2S에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 389.2; 실측치 389.2.
실시예 16:
[4-(3-{[( 트랜스- 2- 페닐사이클로프로필 )아미노] 메틸 } 아제티딘 -1-일)피페리딘-4-일] 아세토나이트릴
Figure pct00044
단계 1: tert - 뷰틸 4-( 사이아노메틸 )-4-(3-{[(트랜스-2- 페닐사이클로프로필 )아미노]메틸}아제티딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00045
실시예 14에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 단계 4에서 사이클로뷰틸리덴아세토나이트릴을 대신하여 tert-뷰틸 4-(사이아노메틸렌)피페리딘-1-카복실레이트(WO 2008/064157와 같은 문헌에 개시된 것과 유사한 조건을 이용하여 제조)를 이용해서 이 화합물을 제조하였고, 단계 4의 반응을 60℃에서 48시간 동안 수행하였다. C25H37N4O2에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 425.3; 실측치 425.3.
단계 2: [4-(3-{[(트랜스-2- 페닐사이클로프로필 )아미노] 메틸 } 아제티딘 -1-일)피페리딘-4-일]아세토나이트릴
단계 1로부터의 조질의 생성물을 DCM(1㎖) 중에 용해시키고, 이어서, TFA(1㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 MeOH 중에 용해시키고, 이어서, 분취 HPLC(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA)에 의해 정제하여 목적으로 하는 생성물을 TFA 염의 형태로 제공하였다. C20H29N4에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 325.2; 실측치 325.2.
실시예 17:
[1- 메틸 -4-(3-{[( 트랜스- 2- 페닐사이클로프로필 )아미노] 메틸 } 아제티딘 -1-일)피페리딘-4-일]아세토나이트릴
Figure pct00046
단계 1: tert - 뷰틸 3-{[(트랜스-2- 페닐사이클로프로필 )( 트라이플루오로아세틸 )아미노]메틸}아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00047
0℃에서 DCM(5㎖) 중의 tert-뷰틸 3-{[(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아미노]메틸}아제티딘-1-카복실레이트(187㎎, 0.618m㏖, 실시예 14, 단계 1에 기재한 바와 같이 제조)의 용액에 트라이에틸아민(0.431㎖, 3.09m㏖)을 첨가한 다음에, 트라이플루오로아세트산 무수물(114㎕, 0.804m㏖)을 적가하였다. 얻어진 황색 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 포화 NaHCO3 용액으로 중단시키고 나서, DCM으로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 0 내지 60% EtOAc/헥산으로 용리하는 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 목적으로 하는 생성물(228㎎, 93%)을 황색 오일로서 제공하였다. C16H18F3N2O3에 대한 LC-MS 계산치(M-tBu+2H)+: m/z = 343.1; 실측치 343.2.
단계 2: N-( 아제티딘 -3- 일메틸 )-2,2,2- 트라이플루오로 -N-(트랜스-2- 페닐사이클로프로필 )아세트아마이드
Figure pct00048
DCM(3㎖)　중의 tert-뷰틸 3-{[(트랜스-2-페닐사이클로프로필)-(트라이플루오로아세틸)아미노]메틸}아제티딘-1-카복실레이트(228㎎, 0.572m㏖)의 용액에 TFA(3㎖)를 첨가하였다. 얻어진 밝은 황색 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 농축시켰다. 잔사(TFA 염)를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C15H18F3N2O에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 299.1; 실측치 299.2.
단계 3: tert - 뷰틸 4-( 사이아노메틸 )-4-(3-{[(트랜스-2- 페닐사이클로프로필 )(트라이플루오로아세틸)아미노]메틸}아제티딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00049
아세토나이트릴(5㎖) 중의 N-(아제티딘-3-일메틸)-2,2,2-트라이플루오로-N-(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아세트아마이드(TFA 염: 0.93g, 2.2m㏖), tert-뷰틸 4-(사이아노메틸렌)피페리딘-1-카복실레이트(0.50g, 2.2m㏖, WO 2008/064157와 같은 문헌에 개시된 유사한 조건을 이용하여 제조)의 용액에 DBU(0.7㎖, 4m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 중단시키고 나서, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 헥산 중의 에틸아세테이트(0 내지 50%)로 용리하는 실리카겔 칼럼 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적으로 하는 생성물을 (95㎎, 8%)을 얻었다.　C27H36F3N4O3에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 521.3; 실측치 521.2.
단계 4: N-({1-[4-( 사이아노메틸 )피페리딘-4-일] 아제티딘 -3-일} 메틸 )-2,2,2-트라이플루오로-N-(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아세트아마이드
Figure pct00050
DCM(1㎖) 중의 tert-뷰틸 4-(사이아노메틸)-4-(3-{[(트랜스-2-페닐사이클로프로필)(트라이플루오로아세틸)아미노]메틸}아제티딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(95㎎, 0.18m㏖)의 용액에 TFA(1㎖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C22H28F3N4O에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 421.2; 실측치 421.2.
단계 5: [1- 메틸 -4-(3-{[(트랜스-2- 페닐사이클로프로필 )아미노] 메틸 } 아제티딘 -1-일)피페리딘-4-일]아세토나이트릴
THF(0.5㎖) 중의 N-({1-[4-(사이아노메틸)피페리딘-4-일]아제티딘-3-일}메틸)-2,2,2-트라이플루오로-N-(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아세트아마이드(TFA 염, 10㎎, 0.02m㏖)의 용액에 수 중의 10.0M 폼알데하이드(10㎕, 0.1m㏖), 다음에 아세트산(5.8㎕, 0.10m㏖) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서, 트라이아세톡시보로하이드라이드 나트륨(22㎎, 0.10m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서, MeOH(1㎖) 및 수 중의 2N NaOH(0.2㎖)를 첨가하였다.　반응 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 실온으로 냉각시키고 나서, 여과 후, 분취 HPLC에 의해 정제하여 (pH = 10, 아세토나이트릴/물+NH4OH) 목적으로 하는 생성물을 얻었다. C21H31N4에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 339.3; 실측치 339.3.
실시예 18:
[1-아세틸-4-(3-{[( 트랜스- 2- 페닐사이클로프로필 )아미노] 메틸 } 아제티딘 -1-일)피페리딘-4-일]아세토나이트릴
Figure pct00051
THF(1㎖) 중의 N-({1-[4-(사이아노메틸)피페리딘-4-일]아제티딘-3-일}메틸)-2,2,2-트라이플루오로-N-(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아세트아마이드(TFA 염, 실시예 17, 단계 4에 기재한 바와 같이 제조: 9㎎, 0.02m㏖) 및 DIEA(8.8㎕, 0.05m㏖)의 용액에 아세트산 무수물(3.2㎕, 0.034m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 수 중의 1N NaOH(0.5㎖) 및 MeOH(1㎖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 분취 HPLC에 의해 정제하여(pH = 10, 아세토나이트릴/물+NH4OH) 목적으로 하는 생성물을 얻었다. C22H31N4O에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 367.2; 실측치 367.3.
실시예 19:
[1-(4- 플루오로벤조일 )-4-(3-{[( 트랜스- 2- 페닐사이클로프로필 )아미노] 메틸 }아제티딘-1-일)피페리딘-4-일]아세토나이트릴
Figure pct00052
실시예 18의 합성을 위해 기재한 것과 유사한 절차를 이용함으로써 아세트산 무수물을 대신하여 4-플루오로-벤조일 클로라이드를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. C27H32FN4O에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 447.3; 실측치 447.3.
실시예 20:
[1-( 메틸설폰일 )-4-(3-{[( 트랜스- 2- 페닐사이클로프로필 )아미노] 메틸 } 아제티딘 -1-일)피페리딘-4-일]아세토나이트릴
Figure pct00053
실시예 18의 합성을 위해 기재한 것과 유사한 절차를 이용함으로써 아세트산 무수물을 대신하여 메탄설폰일 클로라이드를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. C21H31N4O2S에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 403.2; 실측치 403.2.
실시예 21:
[4-(3-{[( 트랜스- 2- 페닐사이클로프로필 )아미노] 메틸 } 아제티딘 -1-일)-1-( 페닐설폰일 )피페리딘-4-일]아세토나이트릴
Figure pct00054
실시예 18의 합성을 위해 기재한 것과 유사한 절차를 이용함으로써 아세트산 무수물을 대신하여 벤젠설폰일 클로라이드를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. C26H33N4O2S에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 465.2; 실측치 465.2.
실시예 22:
에틸 4-( 사이아노메틸 )-4-(3-{[( 트랜스- 2- 페닐사이클로프로필 )아미노] 메틸 }아제티딘-1-일)피페리딘-1- 카복실레이트
Figure pct00055
실시예 18의 합성을 위해 기재한 것과 유사한 절차를 이용함으로써 아세트산 무수물을 대신하여 에틸 클로로폼에이트를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. C23H33N4O2에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 397.3; 실측치 397.2.
실시예 23:
4-( 사이아노메틸 )-N,N- 다이메틸 -4-(3-{[( 트랜스- 2- 페닐사이클로프로필 )아미노] 메틸 } 아제티딘 -1-일)피페리딘-1- 카복스아마이드
Figure pct00056
실시예 18의 합성을 위해 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 아세트산 무수물을 대신하여 N,N-다이메틸카바모일 클로라이드를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. C23H34N5O에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 396.3; 실측치 396.3.
실시예 24:
4-( 사이아노메틸 )-N- 아이소프로필 -4-(3-{[( 트랜스- 2- 페닐사이클로프로필 )아미노] 메틸 } 아제티딘 -1-일)피페리딘-1- 카복스아마이드
Figure pct00057
실시예 18의 합성을 위해 기재한 것과 유사한 절차를 이용함으로써 아세트산 무수물을 대신하여 2-아이소사이아네이토프로판을 이용하여 이 화합물을 제조하였다. C24H36N5O에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 410.3; 실측치 410.3.
실시예 25:
4-( 사이아노메틸 )-N-(4- 플루오로페닐 )-4-(3-{[( 트랜스- 2- 페닐사이클로프로필 )아미노]메틸}아제티딘-1-일)피페리딘-1-카복스아마이드
Figure pct00058
실시예 18의 합성을 위해 기재한 것과 유사한 절차를 이용함으로써 아세트산 무수물을 대신하여 1-플루오로-4-아이소사이아네이토벤젠을 이용하여 이 화합물을 제조하였다. C27H33FN5O에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 462.3; 실측치 462.2.
실시예 26:
(3-{[( 트랜스- 2- 페닐사이클로프로필 )아미노] 메틸 }-1,3'-바이 아제티딘 -3'-일) 아세토나이트릴
Figure pct00059
단계 1: tert - 뷰틸 3'-( 사이아노메틸 )-3-{[(트랜스-2- 페닐사이클로프로필 )(트라이플루오로아세틸)아미노]메틸}-1,3'-바이아제티딘-1'-카복실레이트
Figure pct00060
아세토나이트릴(1.0㎖) 중의 N-(아제티딘-3-일메틸)-2,2,2-트라이플루오로-N-(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아세트아마이드(30㎎, 0.07m㏖, 실시예 17, 단계 2에 기재된 것과 같이 제조), tert-뷰틸 3-(사이아노메틸렌)아제티딘-1-카복실레이트(27㎎, 0.14m㏖, WO 2009/114512와 같은 문헌에 개시된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조)의 용액에 DBU(20㎕, 0.1m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 이어서, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 이어서, 여과 후, 농축시켰다. 잔사를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C25H32F3N4O3에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 493.2; 실측치 493.2.
단계 2 : (3-{[(트랜스-2- 페닐사이클로프로필 )아미노] 메틸 }-1,3'- 바이아제티딘 -3'-일)아세토나이트릴
THF(1㎖) 및 MeOH(1㎖) 중의 단계 1로부터의 조질의 생성물의 용액에 수 중의 2N NaOH 용액(0.5㎖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 실온으로 냉각시키고 나서 농축시켰다. 잔사를 DCM 중에 용해시키고, 이어서, 여과 후, 농축시켰다. 이어서, 잔사를 DCM(1㎖) 중에 용해시키고 나서, TFA(1㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 아세토나이트릴 중에 용해시키고, 이어서, 분취 HPLC에 의해 정제하여(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA) 목적으로 하는 생성물을 TFA 염의 형태로 제공하였다. C18H25N4에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 297.2; 실측치 297.2.
실시예 27:
4-(3'-( 사이아노메틸 )-3-{[( 트랜스- 2- 페닐사이클로프로필 )아미노] 메틸 }-1,3'-바이아제티딘-1'-일)-2,5-다이플루오로-N-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸에틸]벤즈아마이드
Figure pct00061
아세토나이트릴(1.0㎖) 중의 N-(아제티딘-3-일메틸)-2,2,2-트라이플루오로-N-(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아세트아마이드 TFA 염(25㎎, 0.061m㏖, 실시예 17, 단계 2에 기재한 바와 같이 제조)　및 4-[3-(사이아노메틸렌)아제티딘-1-일]-2,5-다이플루오로-N-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸에틸]벤즈아마이드(24㎎, 0.070m㏖, WO 2012/177606과 같은 문헌에서 개시한 것과 유사한 방법을 이용하여 제조)의 용액에 DBU(12㎎, 0.08m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 이어서, 2N NaOH(1㎖) 및 MeOH(1㎖)를 첨가하였다.　반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 이어서, 여과 후, 분취 HPLC에 의해 정제하여 (pH = 10, 아세토나이트릴/물+NH4OH) 목적으로 하는 생성물을 얻었다. C28H31F5N5O에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 548.2; 실측치 548.2.
실시예 28:
N-{[1-(1- 메틸피페리딘 -4-일) 아제티딘 -3-일] 메틸 }- 트랜스- 2- 페닐사이클로프로판아민
Figure pct00062
THF(1.0㎖) 중의 N-(아제티딘-3-일메틸)-2,2,2-트라이플루오로-N-(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아세트아마이드 TFA 염(30㎎, 0.07m㏖, 실시예 17, 단계 2에 기재한 바와 같이 제조), 및 1-메틸-4-피페리딘온(11㎎, 0.10m㏖)의 용액에 아세트산(17㎕, 0.30m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 이어서,　Na(OAc)3BH(64㎎, 0.30m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 수 중의 2N NaOH(0.5㎖) 및 MeOH(1㎖)를 첨가하였다.　얻어진 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 실온으로 냉각시키고 나서, 여과 후, RP-HPLC에 의해 정제하여(pH = 10, 아세토나이트릴/물+NH4OH) 목적으로 하는 생성물을 얻었다. C19H30N3에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 300.2; 실측치 300.2.
실시예 29:
트랜스- 2-페닐-N-{[1-(1- 페닐피페리딘 -4-일) 아제티딘 -3-일] 메틸 }사이클로프로판 아민
Figure pct00063
실시예 28의 합성을 위해 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 1-메틸-4-피페리딘온을 대신하여 1-페닐피페리딘-4-온을 이용하여 이 화합물을 제조하였다. C24H32N3에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 362.3; 실측치 362.2.
실시예 30:
1- 페닐 -4-(3-{[( 트랜스- 2- 페닐사이클로프로필 )아미노] 메틸 } 아제티딘 -1-일) 사이클로헥산카보나이트릴
Figure pct00064
실시예 28의 합성을 위해 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 1-메틸-4-피페리딘온을 대신하여 4-옥소-1-페닐사이클로헥산카보나이트릴(란카스터(Lancaster), 카탈로그 번호 5281)을 이용하여 이 화합물을 제조하였다. 생성물을 분취 HPLC에 의해 정제하여(pH = 10, 아세토나이트릴/물+NH4OH) 트랜스- 및 시스- 사이클로헥실에 대응하는 두 이성질체를 제공하였다. C26H32N3에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 386.3;
이성질체 (I): LC-MS (pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA): 실측치 m/z = 386.2; 체류시간 = 1.45분
이성질체 (II): LC-MS (pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA): 실측치 m/z = 386.2; 체류시간 = 1.55분
실시예 31:
[1-(에틸 설폰일 )-3-(4-{[( 트랜스- 2- 페닐사이클로프로필 )아미노] 메틸 }피페리딘-1-일)아제티딘-3-일]아세토나이트릴
Figure pct00065
단계 1: {1-(에틸 설폰일 )-3-[4-( 하이드록시메틸 )피페리딘-1-일] 아제티딘 -3-일} 아세토나이트릴
Figure pct00066
아세토나이트릴(1.0㎖) 중의 4-피페리딘메탄올(60㎎, 0.5m㏖) 및 [1-(에틸설폰일)아제티딘-3-일리덴]아세토나이트릴(110㎎, 0.60m㏖, WO 2009/114512와 같은 문헌에 개시된 것과 유사한 조건을 이용하여 제조)의 용액에 DBU(20㎕, 0.1m㏖)를 첨가하였다.　 얻어진 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 이어서, DCM으로 희석시키고 나서, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 DCM(0 내지 8%) 중의 MeOH로 용리하는 실리카겔 칼럼 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C13H24N3O3S에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 302.2; 실측치 302.1.
단계 2: [1-( 에틸설폰일 )-3-(4- 폼일피페리딘 -1-일) 아제티딘 -3-일] 아세토나이트릴
Figure pct00067
염화메틸렌(4.0㎖) 중의 {1-(에틸설폰일)-3-[4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일]아제티딘-3-일}아세토나이트릴(200㎎, 0. 66m㏖)의 용액에 데스-마틴 페리오디난(420㎎, 1.0m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 이어서, 포화 Na2S2O3 수용액을 첨가하고 나서 10분 동안 교반시켰다. 혼합물을 DCM으로 희석시키고 나서, 1N NaOH, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 DCM 중의 MeOH(0 내지 8%)로 용리하는 실리카겔 칼럼 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. C13H22N3O3S에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 300.1; 실측치 300.1.
단계 3: [1-( 에틸설폰일 )-3-(4-{[(트랜스-2- 페닐사이클로프로필 )아미노] 메틸 }피페리딘-1-일)아제티딘-3-일]아세토나이트릴
DCM(0.5㎖) 중의 [1-(에틸설폰일)-3-(4-폼일피페리딘-1-일)아제티딘-3-일]아세토나이트릴(15.0㎎, 0.050m㏖)　및　2-페닐사이클로프로판아민(10.0㎎, 0.075m㏖, 트랜스, 라세미, 아크로스: 카탈로그 번호 130470050)의 용액에 아세트산(4.3㎕, 0.075m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서, 트라이아세톡시보로하이드라이드 나트륨(32㎎, 0.15m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서　1시간 동안 교반시키고, 이어서, DCM으로 희석시키고 나서 포화 NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 아세토나이트릴 중에서 용해하고, 이어서, 분취 HPLC에 의해 정제하여(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA) TFA 염의 형태로 생성물을 제공하였다. C22H33N4O2S에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 417.2; 실측치 417.1.
실시예 32:
[1-(4-{[( 트랜스- 2- 페닐사이클로프로필 )아미노] 메틸 }피페리딘-1-일) 사이클로뷰틸 ]아세토나이트릴
Figure pct00068
단계 1: {1-[4-( 하이드록시메틸 )피페리딘-1-일] 사이클로뷰틸 } 아세토나이트 릴
Figure pct00069
아세토나이트릴(2.0㎖) 중의 4-피페리딘메탄올(230㎎, 2.0m㏖) 및 사이클로뷰틸리덴아세토나이트릴(280㎎, 3.0m㏖, WO 2009/114512와 같은 문헌에 개시된 방법을 이용하여 제조)의 용액에 DBU(90㎕, 0.6m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서, DCM으로 희석시키고 나서, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 DCM 중의 MeOH(0 내지 8%)로 용리하는 실리카겔 칼럼 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. C12H21N2O에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 209.2; 실측치 209.2.
단계 2 : [1-(4- 폼일피페리딘 -1-일) 사이클로뷰틸 ] 아세토나이트릴
Figure pct00070
실시예 31, 단계 2의 합성을 위해 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 {1-[4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일]사이클로뷰틸}아세토나이트릴로부터 출발하여 이 화합물을 제조하였다. C12H19N2O에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 207.1; 실측치 207.1.
단계 3: [1-(4-{[(트랜스-2- 페닐사이클로프로필 )아미노] 메틸 }피페리딘-1-일)사이클로뷰틸]아세토나이트릴
실시예 31, 단계 3의 합성을 위해 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 [1-(4-폼일피페리딘-1-일)사이클로뷰틸]아세토나이트릴로부터 출발하여 화합물을 제조하였다. 생성물을 분취 HPLC에 의해 정제하여(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA) 목적으로 하는 생성물을 TFA 염의 형태로 제공하였다. C21H30N3에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 324.2; 실측치 324.3.
실시예 33:
[3-(4-{[( 트랜스- 2- 페닐사이클로프로필 )아미노] 메틸 }피페리딘-1-일) 아제티딘 -3-일]아세토나이트릴
Figure pct00071
단계 1: tert - 뷰틸 4-{[(트랜스-2- 페닐사이클로프로필 )아미노] 메틸 }피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00072
DCM(9㎖) 중의 tert-뷰틸 4-폼일피페리딘-1-카복실레이트(430㎎, 2.0m㏖), 및 트랜스-2-페닐사이클로프로판아민(0.35g, 2.6m㏖, 아크로스: 카탈로그 번호 130470050)의 용액에 아세트산(0.17㎖, 3.0m㏖)을 첨가하였다.　 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서, 트라이아세톡시보로하이드라이드 나트륨(1.3g, 6.0m㏖)을 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 DCM으로 희석시키고 나서, 1N NaOH, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 DCM 중의 MeOH(0 내지 10%)로 용리하는 실리카겔 칼럼 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. C16H23N2O2에 대한 LC-MS 계산치(M-tBu+2H)+: m/z = 275.2; 실측치 275.2.
단계 2: tert - 뷰틸 4-{[[( 알릴옥시 )카본일](트랜스-2- 페닐사이클로프로필 )아미노]메틸}피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00073
알릴 클로로포메이트(0.23㎖, 2.2m㏖)를 0℃에서 DCM(9.0㎖)　 중의 tert-뷰틸 4-{[(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아미노]메틸}피페리딘-1-카복실레이트(0.59g, 1.8m㏖) 및 N,N - 다이아이소프로필에틸아민(0.63㎖, 3.6m㏖)의 용액에 첨가하고, 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다.　 혼합물을 DCM으로 희석시키고 나서, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 농축시켰다. 잔사를 헥산 중의 EtOAc(0 내지 20%)로 용리하는 실리카겔 칼럼 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. C24H34N2NaO4에 대한 LC-MS 계산치(M+Na)+: m/z = 437.2; 실측치 437.3.
단계 3: 알릴(트랜스-2-페닐사이클로프로필) (피페리딘-4- 일메틸 ) 카바메이트
Figure pct00074
DCM(2㎖) 중의 tert-뷰틸 4-{[[(알릴옥시)카본일](트랜스-2-페닐사이클로프로필)아미노]메틸}피페리딘-1-카복실레이트(225.0㎎, 0.5428m㏖)의 용액에 다이옥산(2㎖) 중의 4.0M 염화수소를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고 이어서, 농축시켰다. 　 잔사를 DCM 중에 용해시키고, 1N NaOH 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 DCM(0 내지 10%) 중의 메탄올로 용리하는 실리카겔 칼럼 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C19H27N2O2에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 315.2; 실측치 315.2.
단계 4: tert - 뷰틸 3-(4-{[[( 알릴옥시 )카본일](트랜스-2- 페닐사이클로프로필 )아미노]메틸}피페리딘-1-일)-3-(사이아노메틸)아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00075
아세토나이트릴(0.5㎖) 중의 알릴(트랜스-2-페닐사이클로프로필)(피페리딘-4-일메틸)카바메이트(80.0㎎, 0.254m㏖) 및 tert-뷰틸 3-(사이아노메틸렌)아제티딘-1-카복실레이트(59㎎, 0.30m㏖)의 용액에 DBU(10㎕, 0.08m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 이어서, DCM으로 희석시키고 나서, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 농축시켰다. 잔사를 DCM 중의 EtOAc(0 내지 20%)로 용리하는 실리카겔 칼럼 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C29H41N4O4에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 509.3; 실측치 509.3.
단계 5 : 알릴 ({1-[3-( 사이아노메틸 ) 아제티딘 -3-일]피페리딘-4-일} 메틸 )(트랜스-2-페닐사이클로프로필)카바메이트
Figure pct00076
DCM(0.5㎖) 중의 tert-뷰틸 3-(4-{[[(알릴옥시)카본일](트랜스-2-페닐사이클로프로필)아미노]메틸}피페리딘-1-일)-3-(사이아노메틸)아제티딘-1-카복실레이트(100.0㎎, 0.1966m㏖)의 용액에 다이옥산 중의 4.0M 염화수소(0.5㎖, 2m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C24H33N4O2에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 409.3; 실측치 409.3.
단계 6: [3-(4-{[(트랜스-2- 페닐사이클로프로필 )아미노] 메틸 }피페리딘-1-일)아제티딘-3-일]아세토나이트릴
THF(1.0㎖) 중의 알릴({1-[3-(사이아노메틸)아제티딘-3-일]피페리딘-4-일}메틸)(트랜스-2-페닐사이클로프로필)카바메이트(30.1㎎, 0.0736m㏖), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(8.5㎎, 0.0074m㏖) 및 N,N-다이에틸아민(0.0761㎖, 0.736m㏖)의 혼합물을 질소 하에서 85℃에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서, 실온으로 냉각시키고 나서, 여과시켰다. 여과액을 분취 HPLC에 의해 정제하여(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA) TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 얻었다. C20H29N4에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 325.2; 실측치 325.3.
실시예 34
2-[3-( 사이아노메틸 )-3-(4-{[( 트랜스- 2- 페닐사이클로프로필 )아미노] 메틸 }피페리딘-1-일)아제티딘-1-일]니코티노나이트릴
Figure pct00077
단계 1: 알릴 ({1-[3-( 사이아노메틸 )-1-(3- 사이아노피리딘 -2-일) 아제티딘 -3-일]피페리딘-4-일}메틸)(트랜스-2-페닐사이클로프로필)카바메이트
Figure pct00078
NMP(0.6㎖) 중의 알릴({1-[3-(사이아노메틸)아제티딘-3-일]피페리딘-4-일}메틸)(트랜스-2-페닐사이클로프로필)카바메이트(25.0㎎, 0.0612m㏖, 실시예 33, 단계 5에 기재한 바와 같이 제조) 및 2-플루오로니코티노나이트릴(15㎎, 0.12m㏖)의 용액에 DIEA(43㎕, 0.24m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서, 실온으로 냉각시키고 나서 염화메틸렌으로 희석시켰다. 혼합물을 포화 NaHCO3로 세척하고 나서, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 농축시켰다. 잔사를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C30H35N6O2에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 511.3; 실측치 511.3.
단계 2: 2 -[3-( 사이아노메틸 )-3-(4-{[(트랜스-2- 페닐사이클로프로필 )아미노]메틸}피페리딘-1-일)아제티딘-1-일]니코티노나이트릴
단계 1로부터의 조질의 생성물을 THF(0.5㎖) 중에 용해시키고, 이어서, 다이에틸아민(60㎕)을 첨가한 다음, Pd(PPh3)4(10㎎)를 첨가하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 지니는 용기를 비우고, 이어서 질소로 채운 다음 80℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 나서, 여과하고, 이어서, 분취 HPLC에 의해 정제하여(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA) TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 얻었다. C26H31N6에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 427.3; 실측치 427.3.
실시예 35
4-[3-( 사이아노메틸 )-3-(4-{[( 트랜스- 2- 페닐사이클로프로필 )아미노] 메틸 }피페리딘-1-일)아제티딘-1-일]-2,5-다이플루오로-N-아이소프로필벤즈아마이드
Figure pct00079
실시예 34의 합성을 위해 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 단계 1에서 2-플루오로니코티노나이트릴을 대신하여 2,4,5-트라이플루오로-N-아이소프로필벤즈아마이드를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. C30H38F2N5O에 대한 LC-MS 계산치 (M+H)+: m/z = 522.3; 실측치 522.4.
실시예 36
{3-(4-{[( 트랜스- 2- 페닐사이클로프로필 )아미노] 메틸 }피페리딘-1-일)-1-[3-(트 라이플루오로메틸 )피리딘-2-일] 아제티딘 -3-일} 아세토나이트릴
Figure pct00080
실시예 34의 합성을 위해 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 단계 1에서 2-플루오로니코티노나이트릴을 대신하여 2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)피리딘을 이용하여 이 화합물을 제조하였다. C26H31F3N5에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 470.3; 실측치 470.2.
실시예 37
{3-(4-{[( 트랜스- 2- 페닐사이클로프로필 )아미노] 메틸 }피페리딘-1-일)-1-[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아제티딘-3-일}아세토나이트릴
Figure pct00081
실시예 34의 합성을 위해 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 단계 1에서 2-플루오로니코티노나이트릴을 대신하여 2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘을 이용하여 이 화합물을 제조하였다. C26H31F3N5에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 470.3; 실측치 470.2.
실시예 38
2- 클로로 -6-[3-( 사이아노메틸 )-3-(4-{[( 트랜스- 2- 페닐사이클로프로필 )아미노]메틸}피페리딘-1-일)아제티딘-1-일]벤조나이트릴
Figure pct00082
실시예 34의 합성을 위해 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 단계 1에서 2-플루오로니코티노나이트릴을 대신하여 2-클로로-6-플루오로벤조나이트릴을 이용하여 이 화합물을 제조하였다. C27H31ClN5에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 460.2; 실측치 460.1.
실시예 39
2-[3-( 사이아노메틸 )-3-(4-{[( 트랜스- 2- 페닐사이클로프로필 )아미노] 메틸 }피페리딘-1-일)아제티딘-1-일]벤조나이트릴
Figure pct00083
실시예 34의 합성을 위해 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 단계 1에서 2-플루오로니코티노나이트릴을 대신하여 2-플루오로벤조나이트릴을 이용하여 이 화합물을 제조하였다. C27H32N5에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 426.3; 실측치 426.3.
실시예 40
4-[3-( 사이아노메틸 )-3-(4-{[( 트랜스- 2- 페닐사이클로프로필 )아미노] 메틸 }피페리딘-1-일)아제티딘-1-일]벤조나이트릴
Figure pct00084
실시예 34의 합성을 위해 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 단계 1에서 4-플루오로니코티노나이트릴을 대신하여 2-플루오로벤조나이트릴을 이용하여 이 화합물을 제조하였다. C27H32N5에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 426.3; 실측치 426.3.
실시예 41
메틸 3-( 사이아노메틸 )-3-(4-{[( 트랜스- 2- 페닐사이클로프로필 )아미노] 메틸 }피페리딘-1-일)아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00085
0℃에서 DCM(0.5㎖) 중에서 알릴({1-[3-(사이아노메틸)아제티딘-3-일]피페리딘-4-일}메틸)(트랜스-2-페닐사이클로프로필)카바메이트(20.0㎎, 0.0490m㏖, 실시예 33, 단계 5에서 기재한 바와 같이 제조) 및 트라이에틸아민(27㎕, 0.20m㏖)의 용액에 메틸 클로로포메이트(7.6㎕, 0.098m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시키고, 이어서, DCM으로 희석시키고 나서, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 농축시켰다. 잔사를 THF(0.5㎖) 중에서 용해시키고, 이어서, 다이에틸아민(60㎕)을 첨가한 다음, Pd(PPh3)4(10㎎)를 첨가하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 지니는 용기를 질소로 채우고 나서, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 나서, 여과시키고, 이어서, 분취 HPLC에 의해 정제하여 (pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA) TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 얻었다. C22H31N4O2에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 383.2; 실측치 383.3.
실시예 42
3-( 사이아노메틸 )-N-(2,4- 다이플루오로페닐 )-3-(4-{[( 트랜스- 2- 페닐사이클로프로필 )아미노]메틸}피페리딘-1-일)아제티딘-1-카복스아마이드
Figure pct00086
실시예 41의 합성을 위해 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 메틸 클로로폼에이트를 대신해서 2,4-다이플루오로-1-아이소사이아네이토벤젠을 이용하여 이 화합물을 제조하였다. C27H32F2N5O에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 480.3; 실측치 480.3.
실시예 43
N-(3- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-3-( 사이아노메틸 )-3-(4-{[( 트랜스- 2- 페닐사이클로프로필 )아미노] 메틸 }피페리딘-1-일) 아제티딘 -1- 카복스아마이드
Figure pct00087
실시예 41의 합성을 위해 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 메틸 클로로폼에이트를 대신해서 1-클로로-2-플루오로-3-아이소사이아네이토벤젠을 이용하여 이 화합물을 제조하였다. C27H32ClFN5O에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 496.2; 실측치 496.2.
실시예 44
[1-(3,5- 다이플루오로벤조일 )-3-(4-{[( 트랜스- 2- 페닐사이클로프로필 )아미노]메틸}피페리딘-1-일) 아제티딘 -3-일] 아세토나이트릴
Figure pct00088
실시예 41의 합성을 위해 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 메틸 클로로폼에이트를 대신해서 3,5-다이플루오로벤조일 클로라이드를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. C27H31F2N4O에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 465.2; 실측치 465.2.
실시예 45
[1- 벤조일 -3-(4-{[( 트랜스- 2- 페닐사이클로프로필 )아미노] 메틸 }피페리딘-1-일) 아제티딘 -3-일] 아세토나이트릴
Figure pct00089
실시예 41의 합성을 위해 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 메틸 클로로폼에이트를 대신해서 벤조일 클로라이드를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. C27H33N4O에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 429.3; 실측치 429.2.
실시예 46
[1-(2- 플루오로벤조일 )-3-(4-{[( 트랜스- 2- 페닐사이클로프로필 )아미노] 메틸 }피페리딘-1-일) 아제티딘 -3-일] 아세토나이트릴
Figure pct00090
실시예 41의 합성을 위해 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 메틸 클로로폼에이트를 대신해서 2-플루오로벤조일 클로라이드를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. C27H32FN4O에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 447.3; 실측치 447.3.
실시예 47
[1-(3- 플루오로벤조일 )-3-(4-{[( 트랜스- 2- 페닐사이클로프로필 )아미노] 메틸 }피페리딘-1-일) 아제티딘 -3-일] 아세토나이트릴
Figure pct00091
실시예 41의 합성을 위해 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 메틸 클로로폼에이트를 대신해서 3-플루오로벤조일 클로라이드를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. C27H32FN4O에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 447.3; 실측치 447.3.
실시예 48
[1-(4- 플루오로벤조일 )-3-(4-{[( 트랜스- 2- 페닐사이클로프로필 )아미노] 메틸 }피페리딘-1-일) 아제티딘 -3-일] 아세토나이트릴
Figure pct00092
실시예 41의 합성을 위해 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 메틸 클로로폼에이트를 대신해서 4-플루오로벤조일 클로라이드를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. C27H32FN4O에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 447.3; 실측치 447.3.
실시예 49
[1- 메틸 -3-(4-{[( 트랜스- 2- 페닐사이클로프로필 )아미노] 메틸 }피페리딘-1-일)아제티딘-3-일]아세토나이트릴
Figure pct00093
DCM(0.5㎖) 중의 알릴({1-[3-(사이아노메틸)아제티딘-3-일]피페리딘-4-일}메틸)(트랜스-2-페닐사이클로프로필)카바메이트(20.0㎎, 0.0490m㏖, 실시예 33, 단계 5에서 기재한 바와 같이 제조)의 용액에 수 중의 7.0M 폼알데하이드(2.7㎕, 0.019m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 트라이아세톡시보로하이드라이드 나트륨(16㎎, 0.076m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 다른 1시간 동안 실온에서 교반시키고, 이어서, DCM으로 희석시키고 나서, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 이어서, 여과 후, 농축시켰다. 잔사를 THF(0.5㎖) 중에서 용해시키고, 이어서, 다이에틸 아민(60㎕)을 첨가한 다음, Pd(PPh3)4(10㎎)를 첨가하였다. 혼합물을 지니는 용기를 비우고, 이어서, 질소로 채우고, 이어서, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 나서, 여과시키고, 이어서, 분취 HPLC에 의해 정제하여(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA) TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 얻었다. C21H31N4에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 339.3; 실측치 339.3.
실시예 50
[3-(4-{[( 트랜스- 2- 페닐사이클로프로필 )아미노] 메틸 }피페리딘-1-일) 아제티딘 -3-일]아세트산
Figure pct00094
단계 1: tert - 뷰틸 3-(2- tert - 뷰톡시 -2- 옥소에틸리덴 ) 아제티딘 -1- 카복실레이트
Figure pct00095
0℃에서 THF(15㎖) 중의 tert-뷰틸 (다이에톡시포스포릴)아세테이트(알드리치, 카탈로그 번호 348333: 1.1g, 4.6m㏖)의 용액에 THF 중의 1.0M 칼륨 tert-뷰톡사이드(4.6㎖, 4.6m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 가온시키고, 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이어서, THF(5㎖) 중의 tert-뷰틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트(알드리치, 카탈로그 번호 696315: 0.6g, 4m㏖)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 나서, 밤새 교반시키고, 이어서, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 농축시켰다. 잔사를 헥산 중의 EtOAc(0 내지 20%)로 용리하는 실리카겔 칼럼 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C6H8NO4에 대한 LC-MS 계산치(M-2tBu+3H)+: m/z = 158.0; 실측치 158.1.
단계 2: tert - 뷰틸 3-(4-{[[(알릴옥시)카본일](트랜스-2-페닐사이클로프로필)아미노]메틸}피페리딘-1-일)-3-(2-tert-뷰톡시-2-옥소에틸)아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00096
아세토나이트릴(0.5㎖) 중의 알릴(트랜스-2-페닐사이클로프로필)(피페리딘-4-일메틸)카바메이트(80.0㎎, 0.254m㏖, 실시예 33, 단계 3에 기재한 바와 같이 제조) 및 tert-뷰틸 3-(2-tert-뷰톡시-2-옥소에틸리덴)아제티딘-1-카복실레이트(82㎎, 0.30m㏖)의 용액에 DBU(10㎕, 0.08m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 65℃에서 밤새 교반시키고, 이어서, 실온으로 냉각시키고 나서, DCM으로 희석시키고 나서, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 농축시켰다. 잔사를 헥산 중의 EtOAc(0 내지 30%)로 용리하는 실리카겔 칼럼 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C33H50N3O6에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 584.4; 실측치 584.3.
단계 3: [3-(4-{[(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아미노]메틸}피페리딘-1-일)아제티딘-3-일]아세트산
테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(8.5㎎)을 THF(1.0㎖) 중의 tert-뷰틸 3-(4-{[[(알릴옥시)카본일](트랜스-2-페닐사이클로프로필)아미노]메틸}피페리딘-1-일)-3-(2-tert-뷰톡시-2-옥소에틸)아제티딘-1-카복실레이트(43.0㎎, 0.0736m㏖) 및 다이에틸아민(0.0761㎖, 0.736m㏖)의 혼합물에 첨가하였다.　얻어진 혼합물을 지니는 용기를 비우고, 이어서, 질소로 채우고 나서, 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 나서 이어서, 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2(0.5㎖) 중에서 용해시키고, 이어서 TFA(0.5㎖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고 이어서, 농축시켰다. 잔사를 아세토나이트릴 중에 용해시키고, 이어서, 분취 HPLC에 의해 정제하여(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA) TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 얻었다. C20H30N3O2에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 344.2; 실측치 344.2.
실시예 51
N - 메틸 -2-(3-(4-(( 트랜스- 2- 페닐사이클로프로필아미노 ) 메틸 )피페리딘-1-일)아제티딘-3-일)아세트아마이드
Figure pct00097
단계 1: [3-(4-{[[( 알릴옥시 )카본일](트랜스-2- 페닐사이클로프로필 )아미노]메틸}피페리딘-1-일)-1-(tert-뷰톡시카본일)아제티딘-3-일]아세트산
Figure pct00098
DCM(1.0㎖) 중의 tert-뷰틸 3-(4-{[[(알릴옥시)카본일](트랜스-2-페닐사이클로프로필)아미노]메틸}피페리딘-1-일)-3-(2-tert-뷰톡시-2-옥소에틸)아제티딘-1-카복실레이트(0.10g, 0.17m㏖, 실시예 50, 단계 2에서 기재한 바와 같이 제조)의 용액에 TFA(1.0㎖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시키고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 THF(4㎖)/물(1㎖) 중에서 용해시키고, 이어서, 다이-tert-뷰틸다이카보네이트(56㎎, 0.26m㏖) 및 탄산나트륨(73㎎, 0.68m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 이어서, 물로 희석시키고,다이에틸 에터로 추출하였다. 이어서, 수성상을 차가운 1N HCl을 첨가함으로써 산성화하고, 이어서, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C29H42N3O6에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 528.3; 실측치 528.3.
단계 2: tert - 뷰틸 3-(4-(((알릴옥시카본일)(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-3-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00099
DMF(0.9㎖) 중의 [3-(4-{[[(알릴옥시)카본일](트랜스-2-페닐사이클로프로필)아미노]메틸}피페리딘-1-일)-1-(tert-뷰톡시카본일)아제티딘-3-일]아세트산(20.0㎎, 0.0379m㏖) 및 BOP(27㎎, 0.060m㏖)의 용액에 THF(0.4㎖, 0.7m㏖) 중의 2.0M 메틸아민을 첨가한 다음, 트라이에틸아민(36.6㎕, 0.263m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, EtOAc로 희석시키고 나서, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 농축시켰다. 잔사를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C30H45N4O5에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 541.3; 실측치 541.3.
단계 3: N- 메틸 -2-(3-(4-((트랜스-2- 페닐사이클로프로필아미노 ) 메틸 )피페리딘-1-일)아제티딘-3-일)아세트아마이드
단계 2로부터의 조질의 생성물을 THF(1.0㎖) 중에 용해시키고, 이어서, Pd(PPh3)4 (10.0㎎)를 첨가한 다음, 다이에틸아민(0.1㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 지니는 용기를 질소로 다시 채우고 나서 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 나서 이어서, 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2(0.5㎖) 중에 용해시키고, 이어서, TFA(0.5㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 농축시켰다. 　잔사를 아세토나이트릴 중에서 용해시키고, 이어서, 분취 HPLC에 의해 정제하여 (pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA) TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 얻었다. C21H33N4O에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 357.3; 실측치 357.3.
실시예 52
N,N - 다이메틸 -2-(3-(4-(( 트랜스- 2- 페닐사이클로프로필아미노 ) 메틸 )피페리딘-1-일)아제티딘-3-일)아세트아마이드
Figure pct00100
실시예 51의 합성에 대해 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 단계 2에서 메틸아민을 대신하여 N,N -다이메틸아민을 이용해서 이 화합물을 제조하였다. C22H35N4O에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 371.3; 실측치 371.3.
실시예 53
{1-[4-(4- 플루오로벤질 )-4-({[(1R,2S)-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노} 메틸 )피페리딘-1-일] 사이클로뷰틸 }아세트산
Figure pct00101
단계 1: 1 - tert - 뷰틸 4- 메틸 4-(4- 플루오로벤질 )피페리딘-1,4- 다이카복실레이트
Figure pct00102
-78℃에서 테트라하이드로퓨란(80㎖) 중의 N,N-다이아이소프로필아민(4.9㎖, 35m㏖)의 용액에 n-뷰틸리튬(헥산 중의 2.5M, 14㎖, 35m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 -20℃로 가온시키고 나서, 10분 동안 교반시키고, 이어서,　-78℃로 냉각시키고, THF(10㎖) 중의 1-tert-뷰틸 4-메틸 피페리딘-1,4-다이카복실레이트(아스타테크(AstaTech), 카탈로그 번호 B56857: 6.08g, 25.0m㏖)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 가온시켜 -40℃로 1시간 동안 교반시켰다.　 이어서, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, α-브로모-4-플루오로톨루엔(4.9㎖, 40.m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 포화 NH4Cl로 중단시키고 나서, 실온으로 가온시키고 에틸 에터로 희석시켰다. 이어서, 혼합물을 물, 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 농축시켰다. 잔사를 헥산 중의 EtOAc(0 내지 20%)로 용리하는 실리카겔 칼럼 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적으로 하는 생성물(6.5g, 74%)을 제공하였다. C15H19FNO4 (M-tBu+2H)+에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 296.1; 실측치 296.1.
단계 2: tert - 뷰틸 4-(4- 플루오로벤질 )-4-( 하이드록시메틸 )피페리딘-1- 카복실레이트
Figure pct00103
0℃에서 테트라하이드로퓨란(90㎖) 중의 1-tert-뷰틸 4-메틸 4-(4-플루오로벤질)피페리딘-1,4-다이카복실레이트(6.5g, 18m㏖)의 용액에 LiAlH4(THF 중의 1M, 24㎖, 24m㏖)를 서서히 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시키고, 이어서, 물(0.9㎖)를 첨가한 다음, NaOH(수 중의 15중량%, 0.9㎖) 및 물(0.9㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반시키고, 이어서, 여과 후, THF로 세척하였다. 여과액을 농축시키고 나서, 잔사(5.8g, 97%)를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C14H19FNO3에 대한 LC-MS 계산치(M-tBu+2H)+: m/z = 268.1; 실측치 268.1.
단계 3: tert - 뷰틸 4-(4- 플루오로벤질 )-4- 폼일피페리딘 -1- 카복실레이트
Figure pct00104
염화메틸렌(6㎖) 중의 다이메틸 설폭사이드(4.3㎖, 60.m㏖)의 용액을 염화메틸렌 중의 염화옥살릴(2.6㎖, 30m㏖)의 용액에 -78℃에서 10분에 걸쳐 첨가하고, 이어서, 얻어진 혼합물을 -60℃로 25분에 걸쳐 가온하였다. 염화메틸렌(6㎖) 중의 tert-뷰틸 4-(4-플루오로벤질)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(5.2g, 16m㏖)의 용액을 서서히 첨가하고, 이어서, -45℃로 30분에 걸쳐 가온시켰다. 이어서, N,N-다이아이소프로필에틸아민(21㎖, 120m㏖)을 첨가하고 나서, 혼합물을 0℃로 15분에 걸쳐 가온시켰다. 혼합물을 차가운 1N HCl 수용액에 붓고, 이어서, 에틸 에터로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 농축시켰다. 잔사를 헥산 중의 EtOAc(0 내지 20%)로 용리하는 실리카겔 칼럼 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적으로 하는 생성물(4.3g, 83%)을 제공하였다. C14H17FNO3에 대한 LC-MS 계산치(M-tBu+2H)+: m/z = 266.1; 실측치 266.1.
단계 4: tert - 뷰틸 4-(4- 플루오로벤질 )-4-({[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00105
1,2-다이클로로에탄(50㎖) 중의　tert-뷰틸 4-(4-플루오로벤질)-4-폼일피페리딘-1-카복실레이트(4.2g, 13m㏖) 및　(1R, 2S)-2-페닐사이클로프로판아민(1.96g, 14.7m㏖)(문헌[Bioorg. Med . Chem . Lett., 2011, 21, 4429]에 기재한 바와 같은 절차를 이용하여 제조)의 용액에 아세트산(1.1㎖, 20.m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서, 트라이아세톡시보로하이드라이드 나트륨(5.7g, 27m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시키고, 이어서, 염화메틸렌으로 희석시키고, 1N NaOH 수용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 농축시켰다. 잔사를 DCM 중의 MeOH(0 내지 6%)로 용리하는 실리카겔 칼럼 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적으로 하는 생성물(5.0g, 87%)을 제공하였다. C27H36FN2O2에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 439.3; 실측치 439.2.
단계 5: tert - 뷰틸 4-(4- 플루오로벤질 )-4-{[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 -(트라이플루오로아세틸)아미노]-메틸}피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00106
0℃에서 트라이플루오로아세트산 무수물(2.08㎖, 14.7m㏖)을 염화메틸렌(40㎖) 중의 tert-뷰틸 4-(4-플루오로벤질)-4-({[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}메틸)피페리딘-1-카복실레이트(4.3g, 9.8m㏖) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(4.3㎖, 24m㏖)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 에터로 희석시키고 나서, 1N HCl, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 농축시켰다. 잔사를 헥산 중의 EtOAc(0 내지 30%)로 용리하는 실리카겔 칼럼 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적으로 하는 생성물(4.6g, 88%)을 제공하였다. C25H27F4N2O3에 대한 LC-MS 계산치(M-tBu+2H)+: m/z = 479.2; 실측치 479.2.
단계 6: 2 ,2,2- 트라이플루오로 -N-{[4-(4- 플루오로벤질 )피페리딘-4-일] 메틸 }-N-[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아세트아마이드
Figure pct00107
염화수소(1,4-다이옥산 중의 4M, 20㎖, 80m㏖)를 염화메틸렌(6㎖) 중의 tert-뷰틸 4-(4-플루오로벤질)-4-{[[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필](트라이플루오로아세틸)아미노]메틸}-피페리딘-1-카복실레이트(4.6g, 8.6m㏖)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C24H27F4N2O에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 435.2; 실측치 435.2.
단계 7: tert - 뷰틸 사이클로뷰틸리덴아세테이트
Figure pct00108
0℃에서 테트라하이드로퓨란(20㎖) 중의 수소화나트륨(1.2g, 30m㏖)의 현탁액에 tert-뷰틸(다이에톡시포스포릴)아세테이트(6.8g, 27m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 이어서, 사이클로부탄온(1.0g, 14m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서, 포화 NaHCO3 수용액으로 중단시키고 나서, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과시키고 이어서, 농축시켰다. 잔사를 헥산 중의 EtOAc(0 내지 10%)로 용리하는 실리카겔 칼럼 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적으로 하는 생성물(2.0g, 84%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.50 - 5.46 (m, 1H), 3.14 - 3.05 (m, 2H), 2.84 - 2.76 (m, 2H), 2.11 - 2.02 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
단계 8: tert - 뷰틸 [1-(4-(4- 플루오로벤질 )-4-{[[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ](트라이플루오로아세틸)아미노]메틸}피페리딘-1-일)사이클로뷰틸]아세테이트
Figure pct00109
1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(57㎕, 0.38m㏖)을 아세토나이트릴(0.6㎖, 10m㏖) 중의 2,2,2-트라이플루오로-N-{[4-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-일]메틸}-N-[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아세트아마이드(단계 6: 110.㎎, 0.25m㏖) 및 tert-뷰틸 사이클로뷰틸리덴아세테이트(64㎎, 0.38m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 65℃에서 3일 동안 교반시키고, 이어서, 실온으로 냉각시키고 나서 농축시켰다. 잔사를 헥산 중의 EtOAc(0 내지 20%)로 용리하는 실리카겔 칼럼 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적으로 하는 생성물(90㎎, 59%)을 제공하였다. C34H43F4N2O3에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 603.3; 실측치 603.3.
단계 9: {1-[4-(4- 플루오로벤질 )-4-({[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}메틸)피페리딘-1-일]사이클로뷰틸}아세트산
염화메틸렌(0.5㎖) 중의 tert-뷰틸 [1-(4-(4-플루오로벤질)-4-{[[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필](트라이플루오로아세틸)아미노]메틸}피페리딘-1-일)사이클로뷰틸]아세테이트(22.0㎎, 0.0364m㏖)의 용액에 트라이플루오로아세트산(0.5㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시키고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 THF/메탄올(0.3/0.3㎖) 중에 용해시키고, 이어서, NaOH(수 중에서 1N, 1.0㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서, 실온으로 냉각시키고 나서 분취 HPLC(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA)에 의해 정제하여 TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C28H36FN2O2에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 451.3; 실측치 451.3.
실시예 54
{1-[4-( 메톡시메틸 )-4-({[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노} 메틸 )피페리딘-1-일]사이클로뷰틸}아세트산
Figure pct00110
단계 1: 1 - tert - 뷰틸 4- 메틸 4-( 메톡시메틸 )피페리딘-1,4- 다이카복실레이트
Figure pct00111
-40℃에서 테트라하이드로퓨란(30㎖) 중의 1-tert-뷰틸 4-메틸 피페리딘-1,4-다이카복실레이트(아스타테크, 카탈로그 번호 B56857: 2.43g, 10.0m㏖)의 용액에 다이아이소프로필아마이드 리튬(THF 중의 2M, 5.8㎖, 12m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 -40℃에서 30분 동안 교반시키고, 이어서, 클로로메틸 메틸 에터 (1.2㎖, 16m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -40℃에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 포화 NH4Cl 수용액으로 중단시키고 나서, 실온으로 가온시켰다.　혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 농축시켰다. 조질의 물질을 실리카겔 칼럼 상의 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 20% EtOAc)를 통해 정제하여 목적으로 하는 생성물(2.6g, 90%)을 제공하였다. C9H18NO3에 대한 LC-MS 계산치(M-Boc+2H)+: m/z = 188.1; 실측치 188.1.
단계 2: tert - 뷰틸 4-( 하이드록시메틸 )-4-( 메톡시메틸 )피페리딘-1- 카복실레이트
Figure pct00112
0℃에서 테트라하이드로퓨란(40㎖) 중의 1-tert-뷰틸 4-메틸 4-(메톡시메틸)피페리딘-1,4-다이카복실레이트(2.3g, 8.0m㏖)의 용액에 LiAlH4(THF 중의 1M, 10.㎖, 10.m㏖)를 서서히 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시키고, 물(0.1㎖), NaOH(수 중에서 15중량%, 0.1㎖) 및 물(0.1㎖)의 첨가로 중단시켰다. 혼합물을 10분 동안 교반시키고, 이어서, 여과 후, THF로 세척하였다. 여과액을 농축시키고 나서, 잔사를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C9H18NO4에 대한 LC-MS 계산치(M-tBu+2H)+: m/z = 204.1; 실측치 204.1.
단계 3: tert - 뷰틸 4-폼일-4-( 메톡시메틸 )피페리딘-1- 카복실레이트
Figure pct00113
-78℃에서 10분에 걸쳐 염화메틸렌(2㎖) 중의 다이메틸 설폭사이드(1.7㎖, 24m㏖)를 염화메틸렌(3㎖) 중의 염화옥살릴(1.0㎖, 12m㏖)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 -60℃로 25분에 걸쳐 가온시키고, 이어서, 염화메틸렌(5㎖) 중의 tert-뷰틸 4-(하이드록시메틸)-4-(메톡시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(1.6g, 6.0m㏖)의 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -45℃로 30분에 걸쳐 가온시키고, 이어서, 트라이에틸아민(6.7㎖, 48m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 15분에 걸쳐 가온시켰다.　이어서, 반응 혼합물을 차가운 1N HCl 수용액에 붓고 나서, 다이에틸 에터로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 농축시켰다. 잔사를 헥산 중의 0 내지 20% EtOAc로 용리하는 실리카겔 칼럼 상의 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적으로 하는 생성물(1.3g, 84%)을 제공하였다. C8H16NO2에 대한 LC-MS 계산치(M-Boc+2H)+: m/z = 158.1; 실측치 158.1.
단계 4 : tert - 뷰틸 4-( 메톡시메틸 )-4-({[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}메틸)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00114
1,2-다이클로로에탄(20㎖) 중의 tert-뷰틸 4-폼일-4-(메톡시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(1.3g, 5.0m㏖), 아세트산(0.43㎖, 7.5m㏖)　및　(1R,2S)-2-페닐사이클로프로판아민(699㎎, 5.25m㏖)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 트라이아세톡시보로하이드라이드 나트륨(2.1g, 10.m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서, 염화메틸렌으로 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 농축시켰다. 잔사를 DCM 중의 0 내지 8% 메탄올로 용리하는 실리카겔 칼럼 상의 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적으로 하는 생성물(1.7g, 91%)을 제공하였다. C22H35N2O3에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 375.3; 실측치 375.2.
단계 5: tert - 뷰틸 4-( 메톡시메틸 )-4-{[[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]-( 트라이플루오로아세틸 )아미노]메틸}피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00115
0℃에서 트라이플루오로아세트산 무수물(0.96㎖, 6.8m㏖)을 염화메틸렌(25㎖) 중의 tert-뷰틸 4-(메톡시메틸)-4-({[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}메틸)피페리딘-1-카복실레이트(1.7g, 4.5m㏖) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.6㎖, 9.1m㏖)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 염화메틸렌으로 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액, 물, 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 농축시켰다. 잔사를 헥산 중의 0 내지 20% EtOAc로 용리하는 실리카겔 칼럼 상의 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적으로 하는 생성물(1.8g, 84%)을 제공하였다. C19H26F3N2O2에 대한 LC-MS 계산치(M-Boc+2H)+: m/z = 371.2; 실측치 371.1.
단계 6: 2 ,2,2- 트라이플루오로 -N-{[4-( 메톡시메틸 )피페리딘-4-일] 메틸 }-N-[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아세트아마이드
Figure pct00116
다이옥산(7㎖, 28m㏖) 중의 4.0M 염화수소를 염화메틸렌(4㎖) 중의 tert-뷰틸 4-(메톡시메틸)-4-{[[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필](트라이플루오로아세틸)아미노]메틸}-피페리딘-1-카복실레이트(1.8g, 3.8m㏖)의 용액에 첨가하였다.　 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 　C19H26F3N2O2에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 371.2; 실측치 371.2.
단계 7: 메틸 [1-(4-( 메톡시메틸 )-4-{[[(1R,2S)-2- 페닐사이클로프로필 ]( 트라이플루오로아세틸 )아미노]- 메틸 }피페리딘-1-일) 사이클로뷰틸 ]아세테이트
Figure pct00117
1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(40.㎕, 0.26m㏖)를 아세토나이트릴(0.4㎖) 중의 2,2,2-트라이플루오로-N-{[4-(메톡시메틸)피페리딘-4-일]메틸}-N-[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아세트아마이드(65.㎎, 0.17m㏖)　및 메틸 사이클로뷰틸리덴아세테이트(신켐(SynChem), 카탈로그 번호 SC-25429: 33㎎, 0.26m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 65℃에서 3일 동안 교반시키고, 이어서, 실온으로 냉각시키고 나서, 염화메틸렌으로 희석시키고, 이어서,　물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 농축시켰다. 잔사를 헥산 중의 0 내지 50% EtOAc로 용리하는 실리카겔 칼럼 상의 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C26H36F3N2O4에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 497.3; 실측치 497.2.
단계 8: {1-[4-( 메톡시메틸 )-4-({[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노} 메틸 )피페리딘-1-일]사이클로뷰틸}아세트산
MeOH/THF(0.5/0.5㎖) 중의 메틸 [1-(4-(메톡시메틸)-4-{[[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필](트라이플루오로아세틸)아미노]메틸}피페리딘-1-일)사이클로뷰틸]아세테이트(60.0㎎, 0.12m㏖)의 용액에 1N NaOH(1㎖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 40℃에서 6시간 동안 교반시키고, 이어서, 실온으로 냉각시키고 나서, 분취 HPLC(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA)에 의해 정제하여 TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C23H35N2O3에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 387.3; 실측치 387.3.
실시예 55
{1-[4- 메틸 -4-({[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노} 메틸 )피페리딘-1-일]사이클로뷰틸}아세트산
Figure pct00118
단계 1 : tert - 뷰틸 4- 메틸 -4-({[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노} 메틸 )피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00119
1,2-다이클로로에탄(40㎖) 중의 tert-뷰틸 4-폼일-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(신노베이터(Synnovator), 카탈로그 번호 PBN2011767: 2.50g, 11.0m㏖), 아세트산(0.94㎖, 16m㏖)　및　(1R,2S)-2-페닐사이클로프로판아민(1.54g, 11.5m㏖)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 트라이아세톡시보로하이드라이드 나트륨(4.7g, 22m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서, 염화메틸렌으로 희석시키고, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 농축시켰다. 잔사를 DCM 중의 0 내지 8% MeOH로 용리하는 실리카겔 칼럼 상의 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적으로 하는 생성물(3.4g, 90%)을 제공하였다. C21H33N2O2에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 345.3; 실측치 345.2.
단계 2: tert - 뷰틸 4- 메틸 -4-{[[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]( 트라이플루오로아세틸 )아미노]메틸}-피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00120
0℃에서 트라이플루오로아세트산 무수물(0.96㎖, 6.8m㏖)을 염화메틸렌(25㎖) 중의 tert-뷰틸 4-메틸-4-({[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}메틸)피페리딘-1-카복실레이트(1.6g, 4.5m㏖) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.6㎖, 9.1m㏖)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 염화메틸렌으로 희석시키고, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 농축시켰다. 잔사를 헥산 중의 0 내지 20% EtOAc로 용리하는 실리카겔 칼럼 상의 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적으로 하는 생성물(1.8g, 90%)을 제공하였다. C19H24F3N2O3에 대한 LC-MS 계산치 (M-tBu+2H)+: m/z = 385.2; 실측치 385.2.
단계 3: 2 ,2,2- 트라이플루오로 -N-[(4- 메틸피페리딘 -4-일) 메틸 ]-N-[( 1R,2S )-2-페닐사이클로프로필]-아세트아마이드
Figure pct00121
염화메틸렌(3㎖) 중의 tert-뷰틸 4-메틸-4-{[[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필](트라이플루오로아세틸)-아미노]메틸}피페리딘-1-카복실레이트(1.5g, 3.4m㏖)의 용액에 염화수소(1,4-다이옥산 중의 4M, 6㎖, 24m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C18H24F3N2O에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 341.2; 실측치 341.2.
단계 4: tert - 뷰틸 [1-(4- 메틸 -4-{[[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]( 트라이플루오로아세틸 )아미노]-메틸}피페리딘-1-일)사이클로뷰틸]아세테이트
Figure pct00122
1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔 (40.㎕, 0.26m㏖)을 아세토나이트릴(0.4㎖) 중의 2,2,2-트라이플루오로-N-[(4-메틸피페리딘-4-일)메틸]-N-[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아세트아마이드(60.0㎎, 0.176m㏖)　및 tert-뷰틸 사이클로뷰틸리덴아세테이트(실시예 53, 단계 7: 44㎎, 0.26m㏖)의 혼합물에 첨가하였다.　 얻어진 혼합물을 65℃에서 3일 동안 교반시키고, 이어서, 실온으로 냉각시키고 나서, 염화메틸렌으로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 농축시켰다. 잔사를 헥산 중의 0 내지 30% EtOAc로 용리하는 실리카겔 칼럼 상의 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적으로 하는 생성물(60㎎, 67%)을 제공하였다. C28H40F3N2O3에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 509.3; 실측치 509.3.
단계 5: {1-[4- 메틸 -4-({[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노} 메틸 )피페리딘-1-일]사이클로뷰틸}아세트산
염화메틸렌(0.5㎖) 중의 tert-뷰틸 [1-(4-메틸-4-{[[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필](트라이플루오로아세틸)아미노]메틸}피페리딘-1-일)사이클로뷰틸]아세테이트(60㎎)의 용액에 트라이플루오로아세트산(0.5㎖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시키고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 메탄올/THF(0.5/0.5㎖) 중에 용해시키고, 이어서, NaOH(수 중의 15중량%, 0.5　㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시키고, 이어서, 분취-HPLC(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA)에 의해 정제하여 TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C22H33N2O2에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 357.3; 실측치 357.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 2H), 3.16 - 2.97 (m, 6H), 2.96 - 2.89 (m, 1H), 2.83 (s, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 3H), 2.30 - 2.20 (m, 2H), 1.90 - 1.75 (m, 4H), 1.75 - 1.65 (m, 2H), 1.56 - 1.44 (m, 1H), 1.32 - 1.21 (m, 1H), 1.10 (s, 3H).
실시예 56
N,N-다이메틸 -2-{1-[4- 메틸 -4-({[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노} 메틸 )피페리딘-1-일]사이클로뷰틸}아세트아마이드
Figure pct00123
N,N-다이메틸폼아마이드(0.6㎖) 중의 {1-[4-메틸-4-({[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}메틸)피페리딘-1-일]사이클로뷰틸}아세트산(실시예 55: 9.0㎎, 0.025m㏖) 및 (벤조트라이아졸-1-일옥시)트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(21㎎, 0.04m㏖)의 용액에 다이메틸아민(THF 중의 2M, 0.2㎖, 0.5m㏖)을 첨가한 다음, 트라이에틸아민(24.㎕, 0.17m㏖)을 첨가하였다.　얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 분취-HPLC(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA)에 의해 정제하여 TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C24H38N3O에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 384.3; 실측치 384.3.
실시예 57
N- 메틸 -2-{1-[4- 메틸 -4-({[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노} 메틸 )피페리딘-1-일]사이클로뷰틸}아세트아마이드
Figure pct00124
실시예 56의 합성을 위해 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 다이메틸아민을 대신해서 메틸아민을 이용하여 이 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC에 의해 정제하여(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA) TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C23H36N3O에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 370.3; 실측치 370.3.
실시예 58
[1-( 메틸설폰일 )-3-(4-{[(1R,2S)-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일) 아제티딘 -3-일] 아세토나이트릴
Figure pct00125
단계 1: tert - 뷰틸 3-( 사이아노메틸 )-3-(4-옥소 피페리딘 -1-일) 아제티딘 -1- 카복실레이트
Figure pct00126
아세토나이트릴(10㎖) 중의 피페리딘-4-온 하이드로클로라이드 수화물(알드리치, 카탈로그 번호 151769: 1.54g, 10.0m㏖)　및 tert-뷰틸 3-(사이아노메틸렌)아제티딘-1-카복실레이트(WO 2012/177606과 같은 문헌에 개시된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조: 2.33g, 12.0m㏖)의 혼합물에 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔 (1.94㎖, 13.0m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 75℃로 가열하고 나서, 2일 동안 교반시키고, 이어서, 실온으로 냉각시키고 나서 EtOAc로 희석시키고, 이어서, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 헥산 중의 0 내지 60% EtOAc로 용리하는 실리카겔 칼럼 상의 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적으로 하는 생성물(2.26g, 77%)을 제공하였다. C11H16N3O3에 대한 LC-MS 계산치(M-tBu+2H)+: m/z = 238.1; 실측치 238.2.
단계 2: tert - 뷰틸 3-( 사이아노메틸 )-3-(4-{[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00127
염화메틸렌(80㎖) 중의 (1R,2S)-2-페닐사이클로프로판아민(2.16g, 16.2m㏖)(문헌[Bioorg. Med . Chem . Lett., 2011, 21, 4429]에 기재한 바와 같은 절차를 이용하여 제조)　및 tert-뷰틸 3-(사이아노메틸)-3-(4-옥소피페리딘-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(4.77g, 16.2m㏖)의 용액에 아세트산(1.85㎖, 32.5m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반시키고, 이어서, 트라이아세톡시보로하이드라이드 나트륨(10.3g, 48.8m㏖)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 이어서, 0℃로 냉각시키고 나서, 포화 NaHCO3 수용액으로 중단시켰다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 DCM 중의 0 내지 10% MeOH로 용리하는 실리카겔 칼럼 상의 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적으로 하는 생성물(5.62g, 84%)을 제공하였다. C24H35N4O2에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 411.3; 실측치 411.3.
단계 3: tert - 뷰틸 3-( 사이아노메틸 )-3-{4-[[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ](트라이플루오로아세틸)아미노]피페리딘-1-일}아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00128
0℃에서 염화메틸렌(80㎖) 중의 tert-뷰틸 3-(사이아노메틸)-3-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(5.62g, 13.7m㏖)의 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(5.96㎖, 34.2m㏖)을 첨가한 다음, 트라이플루오로아세트산 무수물(2.90㎖, 20.5m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 포화 NaHCO3 수용액으로 중단시켰다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 헥산 중의 0 내지 60% EtOAc로 용리하는 실리카겔 칼럼 상의 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적으로 하는 생성물(5.66g, 82%)을 제공하였다. C26H34F3N4O3에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 507.3; 실측치 507.2.
단계 4: N-{1-[3-( 사이아노메틸 ) 아제티딘 -3-일]피페리딘-4-일}-2,2,2- 트라이플루오로 -N-[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아세트아마이드
Figure pct00129
0℃에서 염화메틸렌(60㎖) 중의 단계 3　으로부터의 생성물(5.66g)의 용액에 트라이플루오로아세트산(10.5㎖)을 첨가하였다. 얻어진 황색 용액을 실온에서 밤새 교반시키고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 50㎖의 DCM 중에 용해시키고, 이어서, 0℃로 냉각시키고 나서, 포화 NaHCO3 수용액으로 중화시켰다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 DCM 중의 0 내지 20% MeOH로 용리하는 실리카겔 칼럼 상의 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적으로 하는 생성물(4.32 g)을 제공하였다. C21H26F3N4O에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 407.2; 실측치 407.2.
단계 5: N-{1-[3-( 사이아노메틸 )-1-( 메틸설폰일 ) 아제티딘 -3-일]피페리딘-4-일}-2,2,2-트라이플루오로-N-[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아세트아마이드
Figure pct00130
0℃에서 염화메틸렌(30㎖) 중의 N-{1-[3-(사이아노메틸)아제티딘-3-일]피페리딘-4-일}-2,2,2-트라이플루오로-N-[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아세트아마이드(2.00g, 4.92m㏖)의 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(2.57㎖, 14.8m㏖)을 첨가한 다음, 메탄설폰일 클로라이드(0.57㎖, 7.38m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 황색 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, DCM으로 희석시키고 나서 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 헥산 중의 0 내지 50% EtOAc로 용리하는 실리카겔 칼럼 상의 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적으로 하는 생성물(2.13g, 89%)을 백색 고체로서 제공하였다. C22H28F3N4O3S에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 485.2; 실측치 485.1.
단계 6: [1-( 메틸설폰일 )-3-(4-{[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-3-일]아세토나이트릴
테트라하이드로퓨란(20㎖)　및 메탄올(10㎖) 중의 단계 5로부터의 생성물(2.13 g)의 용액에 수산화나트륨(수 중의 2M, 12㎖, 24m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 포화 NH4Cl 수용액으로 중단시키고 나서, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 DCM 중의 0 내지 10% MeOH로 용리하는 실리카겔 칼럼 상의 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적으로 하는 생성물(1.48 g)을 백색 고체로서 제공하였고, 이를 분취-HPLC(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA)에 의해 추가로 정제하여 TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C20H29N4O2S에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 389.2; 실측치 389.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.07 (br, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 2H), 3.91 - 3.81 (m, 2H), 3.75 - 3.68 (m, 2H), 3.29 - 3.17 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 3.00 - 2.92 (m, 3H), 2.86 - 2.75 (m, 2H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.27 - 2.12 (m, 2H), 2.09 - 1.96 (m, 2H), 1.63 - 1.49 (m, 2H), 1.48 - 1.38 (m, 1H), 1.37 - 1.28 (m, 1H).
실시예 59
[1- 메틸 -3-(4-{[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일) 아제티딘 -3-일]아세토나이트릴
Figure pct00131
염화메틸렌(4㎖) 중의 N-{1-[3-(사이아노메틸)아제티딘-3-일]피페리딘-4-일}-2,2,2-트라이플루오로-N-[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아세트아마이드(실시예 58, 단계 4: 50.0㎎, 0.123m㏖)의 용액에 폼알데하이드(수 중의 37중량%, 46㎕, 0.62m㏖)를 첨가한 다음, 아세트산(21㎕, 0.37m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 트라이아세톡시보로하이드라이드 나트륨(78㎎, 0.37m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 이어서, 포화 Na2CO3 수용액으로 중화시키고 나서, DCM으로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 테트라하이드로퓨란(2㎖) 및 메탄올(2㎖) 중에 용해시키고, 이어서, 수 중의 2.0M 수산화나트륨(0.31㎖, 0.62m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 30℃에서 5시간 동안 교반시키고, 이어서, 실온으로 냉각시키고 나서, DCM으로 희석시키고 나서. 혼합물을 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 아세토나이트릴 중에 용해시키고, 이어서, 분취-HPLC(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA)에 의해 정제하여 TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C20H29N4에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 325.2; 실측치 325.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 2H), 4.31 - 4.11 (m, 2H), 3.98 - 3.78 (m, 2H), 3.32 - 3.18 (m, 1H), 3.08 - 2.94 (m, 3H), 2.94 - 2.76 (m, 5H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.31 - 2.20 (m, 2H), 2.13 - 1.99 (m, 2H), 1.66 - 1.51 (m, 2H), 1.50 - 1.41 (m, 1H), 1.39 - 1.29 (m, 1H).
실시예 60
[3-(4-{[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일) 아제티딘 -3-일]아세토나이트릴
Figure pct00132
DCM(0.5㎖) 중의 tert-뷰틸 3-(사이아노메틸)-3-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(실시예 58, 단계 2: 20㎎)의 용액에 TFA(0.5㎖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 아세토나이트릴 중에서 용해시키고, 이어서, 분취-HPLC(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA)에 의해 정제하여 TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C19H27N4에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 311.2; 실측치 311.2.
실시예 61
[3-(4-{[( 1S,2R )-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일) 아제티딘 -3-일]아세토나이트릴
Figure pct00133
실시예 60의 합성에 대해 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 (1R,2S)-2-페닐사이클로프로판아민을 대신하여 (1S,2R)-2-페닐사이클로프로판아민(문헌[Bioorg . Med . Chem . Lett., 2011, 21, 4429]에 기재한 바와 같은 절차를 이용하여 제조)을 이용해서 이 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC에 의해 정제하여(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA) TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C19H27N4에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 311.2; 실측치 311.2.
실시예 62
[1-(에틸 설폰일 )-3-(4-{[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일) 아제티딘 -3-일]아세토나이트릴
Figure pct00134
실시예 58의 합성에 대해 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC에 의해 정제하여(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA) TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C21H31N4O2S에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 403.2; 실측치 403.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.99 (br, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 2H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.72 - 3.60 (m, 2H), 3.31 - 3.17 (m, 1H), 3.13 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.02 - 2.91 (m, 3H), 2.82 - 2.70 (m, 2H), 2.43 - 2.33 (m, 1H), 2.25 - 2.13 (m, 2H), 2.06 - 1.97 (m, 2H), 1.62 - 1.47 (m, 2H), 1.46 - 1.38 (m, 1H), 1.37 - 1.30 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 63
3-( 사이아노메틸 )- N,N-다이메틸 -3-(4-{[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-1-설폰아마이드
Figure pct00135
실시예 58의 합성에 대해 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 단계 5에서 메탄설폰일 클로라이드를 대신해서 다이메틸설파모일 클로라이드를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC에 의해 정제하여(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA) TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C21H32N5O2S에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 418.2; 실측치 418.2.
실시예 64
3-( 사이아노메틸 )-N- 메틸 -3-(4-{[(1R,2S)-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일) 아제티딘 -1- 설폰아마이드
Figure pct00136
실시예 58의 합성에 대해 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 단계 5에서 메탄설폰일 클로라이드를 대신해서 메틸설파모일 클로라이드를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC에 의해 정제하여(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA) TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C20H30N5O2S에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 404.2; 실측치 404.2. 1H NMR (500 MHz, CD3CN) δ 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 3.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.38 - 3.22 (m, 1H), 2.89 - 2.76 (m, 5H), 2.67 (s, 3H), 2.60 - 2.48 (m, 1H), 2.38 - 2.24 (m, 2H), 2.19 - 2.05 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.63 - 1.51 (m, 1H), 1.42 - 1.29 (m, 1H).
실시예 65
3-( 사이아노메틸 )-3-(4-{[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-1-설폰아마이드
Figure pct00137
0℃에서 염화메틸렌(1.0㎖) 중의 클로로설폰일 아이소사이아네이트(86㎕, 0.98m㏖)의 용액에 염화메틸렌(1.0㎖) 중의 tert-뷰틸 알코올(94㎕, 0.98m㏖) 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반시키고, 이어서, 실온으로 가온시키고 1시간 동안 교반시켰다.　이어서, 혼합물을 테트라하이드로퓨란(5㎖) 중의 N-{1-[3-(사이아노메틸)아제티딘-3-일]피페리딘-4-일}-2,2,2-트라이플루오로-N-[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아세트아마이드(실시예 58, 단계 4: 100.㎎, 0.246m㏖)　및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(210㎕, 1.2m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 실온으로 가온시키고 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 중단시키고, 이어서, DCM으로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다.　잔사를 염화메틸렌(1.5㎖) 중에 용해시키고, 이어서, 트라이플루오로아세트산(1.5㎖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 테트라하이드로퓨란(2.0㎖)　중에 용해시키고, 이어서, 수 중의 2.0M 수산화나트륨(1.8㎖, 3.7m㏖)을 첨가하고, 이어서, 메탄올(2.0㎖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 이어서, 분취-HPLC(pH = 10, 아세토나이트릴/물+NH4OH)에 의해 정제하여 목적으로 하는 생성물을 백색 분말로서 제공하였다. C19H28N5O2S에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 390.2; 실측치 390.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.23 - 7.18 (m, 2H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 7.02 - 6.98 (m, 2H), 6.94 (s, 2H), 3.68 - 3.62 (m, 2H), 3.50 - 3.45 (m, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.64 - 2.55 (m, 2H), 2.55 - 2.50 (m, 1H), 2.37 - 2.28 (m, 1H), 2.21 - 2.11 (m, 3H), 1.81 - 1.70 (m, 3H), 1.30 - 1.18 (m, 2H), 0.96 - 0.90 (m, 2H).
실시예 66
[1- 메틸 -3-(4-{[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일) 아제티딘 -3-일]아세트산
Figure pct00138
단계 1 : tert - 뷰틸 3-(2- tert - 뷰톡시 -2- 옥소에틸리덴 ) 아제티딘 -1- 카복실레이트
Figure pct00139
THF(20.0㎖, 20.0m㏖) 중의 1.0M 칼륨 tert-뷰톡사이드를 0℃에서 테트라하이드로퓨란(22.0㎖) 중의 tert-뷰틸(다이에톡시포스포릴)아세테이트(5.00g, 19.8m㏖)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 이어서, 0℃로 냉각시키고, 10㎖의 THF 중의 tert-뷰틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트(2.83g, 16.5m㏖)　용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 이어서, 에틸 아세테이트로 희석시키고 나서, 포화 NaHCO3 수용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 농축시켰다. 잔사를 헥산 중의 0 내지 20% EtOAc로 용리하는 실리카겔 칼럼 상의 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적으로 하는 생성물(4.46g, 정량적)을 제공하였다.
단계 2: tert - 뷰틸 3-(2- tert - 뷰톡시 -2- 옥소에틸 )-3-(4- 옥소피페리딘 -1-일)아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00140
아세토나이트릴(5.0㎖) 중의 피페리딘-4-온 하이드로클로라이드 수화물(922㎎, 6.00m㏖)의 혼합물에 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(1.08㎖, 7.20m㏖), 다음에 tert-뷰틸 3-(2-tert-뷰톡시-2-옥소에틸리덴)아제티딘-1-카복실레이트(1080㎎, 4.00m㏖)를 첨가하였다.　얻어진 혼합물을 75℃로 가열하고 나서, 2일 동안 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서, EtOAc로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 헥산 중의 0 내지 60% EtOAc로 용리하는 실리카겔 칼럼 상의 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적으로 하는 생성물(424㎎, 29%)을 제공하였다. C19H33N2O5에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 369.2; 실측치 369.2.
단계 3: tert - 뷰틸 3-(2- tert - 뷰톡시 -2- 옥소에틸 )-3-(4-{[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}-피페리딘-1-일)아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00141
염화메틸렌(6㎖) 중의 (1R,2S)-2-페닐사이클로프로판아민(173㎎, 1.30m㏖)　및 tert-뷰틸 3-(2-tert-뷰톡시-2-옥소에틸)-3-(4-옥소피페리딘-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(479㎎, 1.30m㏖)의 용액에 아세트산(150㎕, 2.6m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 이어서, 트라이아세톡시보로하이드라이드 나트륨(550㎎, 2.6m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서, DCM으로 희석시키고 나서, 포화 NaHCO3 수용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 DCM 중의 0 내지 10% MeOH로 용리하는 실리카겔 칼럼 상의 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적으로 하는 생성물(512㎎, 81%)을 제공하였다. C28H44N3O4에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 486.3; 실측치 486.4.
단계 4: tert - 뷰틸 3-(2-tert-뷰톡시-2-옥소에틸)-3-{4-[[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필](트라이플루오로아세틸)아미노]피페리딘-1-일}아제티딘-1-카복실레이 트
Figure pct00142
0℃에서 염화메틸렌(8㎖) 중의 tert-뷰틸 3-(2-tert-뷰톡시-2-옥소에틸)-3-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(497㎎, 1.02m㏖)의 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(530㎕)을 첨가한 다음, 트라이플루오로아세트산 무수물(190㎕, 1.3m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 황색 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 포화 NaHCO3 용액으로 중단시켰다. 얻어진 혼합물을　DCM으로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 헥산 중의 0 내지 60% EtOAc로 용리하는 실리카겔 칼럼 상의 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적으로 하는 생성물(583㎎, 98%)을 제공하였다. C30H43F3N3O5에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 582.3; 실측치 582.3.
단계 5: (3-{4-[[(1R,2S)-2- 페닐사이클로프로필 ]( 트라이플루오로아세틸 )아미노]피페리딘-1-일} 아제티딘 -3-일)아세트산 다이하이드로클로라이드
Figure pct00143
염화메틸렌(6㎖) 중의 단계 4로부터의 생성물의 용액에 1,4-다이옥산(2.0㎖, 8.0m㏖) 중의 4.0M 염화수소를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 이어서, 밝은 황색 고체(548㎎)를 제공하고 나서, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C21H27F3N3O3에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 426.2; 실측치 426.1.
단계 6: [1- 메틸 -3-(4-{[(1R,2S)-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일) 아제티딘 -3-일]아세트산
염화메틸렌(2㎖, 30m㏖) 중의 (3-{4-[[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필](트라이플루오로아세틸)아미노]피페리딘-1-일}아제티딘-3-일)아세트산 다이하이드로클로라이드(30.㎎, 0.060m㏖)의 용액에 폼알데하이드(수 중에서 37중량%, 22㎕, 0.30m㏖)를 첨가한 다음, 아세트산(10.㎕, 0.18m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 트라이아세톡시보로하이드라이드 나트륨(38㎎, 0.18m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 테트라하이드로퓨란(1.0㎖) 중에 용해시키고, 이어서, 수 중의 2.0M 수산화나트륨(1.0㎖, 2.0m㏖)을 첨가한 다음, 메탄올(1.0㎖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 이어서, 분취-HPLC(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA)에 의해 정제하여 TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C20H30N3O2에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 344.2; 실측치 344.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 4.40 - 4.28 (m, 1H), 4.15 - 4.03 (m, 1H), 3.99 - 3.87 (m, 1H), 3.84 - 3.70 (m, 1H), 3.31 - 3.17 (m, 1H), 3.03 - 2.75 (m, 6H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 2H), 2.07 - 1.96 (m, 2H), 1.65 - 1.49 (m, 2H), 1.50 - 1.40 (m, 1H), 1.38 - 1.25 (m, 1H).
실시예 67
[1-에틸-3-(4-{[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일) 아제티딘 -3-일]아세트산
Figure pct00144
실시예 66의 합성을 위해 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 폼알데하이드를 대신해서 아세트알데하이드(THF 중에서 5M)를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC에 의해 정제하여(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA) TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C21H32N3O2에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 358.2; 실측치 358.2.
실시예 68
N,N-다이메틸 -2-[1-(4-{[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일) 사이클로뷰틸 ]아세트아마이드
Figure pct00145
단계 1: tert - 뷰틸 [1-(4-옥소 피페리딘 -1-일) 사이클로뷰틸 ]아세테이트
Figure pct00146
아세토나이트릴(3.0㎖) 중의 피페리딘-4-온 하이드로클로라이드 수화물(614㎎, 4.00m㏖)의 혼합물에 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(0.69㎖, 4.6m㏖)을 첨가한 다음, tert-뷰틸 사이클로뷰틸리덴아세테이트(336㎎, 2.00m㏖)를 첨가하였다.　얻어진 혼합물을 75℃로 가열하고 나서, 2일 동안 교반시켰다. 　혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서, EtOAc로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 헥산 중의 0 내지 50% EtOAc로 용리하는 실리카겔 칼럼 상의 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적으로 하는 생성물(57㎎, 11%)을 제공하였다. C15H26NO3에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 268.2; 실측치 268.1.
단계 2: tert - 뷰틸 [1-(4-{[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일)사이클로뷰틸]아세테이트
Figure pct00147
염화메틸렌(3㎖) 중의 (1R,2S)-2-페닐사이클로프로판아민(28㎎, 0.21m㏖)　및 tert-뷰틸 [1-(4-옥소피페리딘-1-일)사이클로뷰틸]아세테이트(57㎎, 0.21m㏖)의 용액에 아세트산(24㎕, 0.43m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 이어서, 트라이아세톡시보로하이드라이드 나트륨(90.㎎, 0.43m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서, DCM으로 희석시키고 나서, 포화 NaHCO3 수용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 DCM 중의 0 내지 10% MeOH로 용리하는 실리카겔 칼럼 상의 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적으로 하는 생성물(79㎎, 96%)을 제공하였다. C24H37N2O2에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 385.3; 실측치 385.3.
단계 3: [1-(4-{[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일) 사이클로뷰틸 ]아세트산 다이하이드로클로라이드
Figure pct00148
단계 2로부터의 생성물을 염화메틸렌(3㎖) 중에 용해시키고, 이어서, 1,4-다이옥산(0.533㎖, 2.13m㏖) 중의 4.0M 염화수소를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 (73㎎, 백색 고체) 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C20H29N2O2에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 329.2; 실측치 329.2.
단계 4: N,N - 다이메틸 -2-[1-(4-{[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일)사이클로뷰틸]아세트아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(2㎖) 중의 [1-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)사이클로뷰틸]아세트산 다이하이드로클로라이드(24㎎, 0.060m㏖)의 용액에 THF(0.15㎖, 0.30m㏖) 중의 N,N-다이아이소프로필에틸아민(100.㎕, 0.574m㏖)　및 2.0 M 다이메틸아민을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반시키고, 이어서, 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(29.㎎, 0.066m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서, 아세토나이트릴로 희석시키고 나서, 분취-HPLC(pH = 10, 아세토나이트릴/물+NH4OH)에 의해 정제하여 목적으로 하는 생성물을 백색 고체로서 제공하였다. C22H34N3O에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 356.3; 실측치 356.3.
실시예 69
N- 메틸 -2-[1-(4-{[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일) 사이클로뷰틸 ]아세트아마이드
Figure pct00149
실시예 68의 합성에 대해 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 다이메틸아민을 대신해서 메틸아민(THF 중의 2M)을 이용하여 이 화합물을 제조하였다. 얻어진 혼합물을 분취-HPLC에 의해 정제하여(pH = 10, 아세토나이트릴/물+NH4OH) 목적으로 하는 생성물을 백색 고체로서 제공하였다. C21H32N3O에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 342.3; 실측치 342.3.
실시예 70
2-[1-( 에틸설폰일 )-3-(4-{[(1R,2S)-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일) 아제티딘 -3-일]-N,N- 다이메틸아세트아마이드
Figure pct00150
단계 1 : tert - 뷰틸 3-(2- 메톡시 -2- 옥소에틸 )-3-(4- 옥소피페리딘 -1-일) 아제티딘 -1-카복실레이트
Figure pct00151
아세토나이트릴(5㎖) 중의 피페리딘-4-온 하이드로클로라이드 수화물(0.77g, 5.0m㏖)　및 tert-뷰틸 3-(2-메톡시-2-옥소에틸리덴)아제티딘-1-카복실레이트(MolBridge, 카탈로그 번호 MB00001187: 1.2g, 5.5m㏖)의 혼합물에 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(0.90㎖, 6.0m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 75℃로 가열하고 나서, 2일 동안 교반시켰다. 　혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 이어서, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 헥산 중의 0 내지 70% EtOAc로 용리하는 실리카겔 칼럼 상의 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적으로 하는 생성물(1.08g, 66%)을 제공하였다. C12H19N2O5에 대한 LC-MS 계산치(M-tBu+2H)+: m/z = 271.1; 실측치 271.2.
단계 2: tert - 뷰틸 3-(2- 메톡시 -2- 옥소에틸 )-3-(4-{[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}-피페리딘-1-일)아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00152
염화메틸렌(8㎖) 중의 (1R,2S)-2-페닐사이클로프로판아민(133㎎, 1.00m㏖)　및 tert-뷰틸 3-(2-메톡시-2-옥소에틸)-3-(4-옥소피페리딘-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(326㎎, 1.00m㏖)의 용액에 아세트산(110㎕, 2.0m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 이어서, 트라이아세톡시보로하이드라이드 나트륨(420㎎, 2.0m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 이어서, DCM으로 희석시키고 나서, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 DCM 중의 0 내지 10% MeOH로 용리하는 실리카겔 칼럼 상의 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적으로 하는 생성물(483㎎, 정량적)을 제공하였다. C25H38N3O4에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 444.3; 실측치 444.3.
단계 3: tert - 뷰틸 3-(2- 메톡시 -2- 옥소에틸 )-3-{4-[[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ](트라이플루오로아세틸)아미노]피페리딘-1-일}아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00153
염화메틸렌(8㎖) 중의 tert-뷰틸 3-(2-메톡시-2-옥소에틸)-3-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(444㎎, 1.00m㏖)의 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(520㎕, 3.0m㏖)을 첨가한 다음, 트라이플루오로아세트산 무수물(180㎕, 1.3m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 황색 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 포화 NaHCO3 용액으로 중단시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 헥산 중의 0 내지 60% EtOAc로 용리하는 실리카겔 칼럼 상의 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적으로 하는 생성물(446㎎, 83%)을 제공하였다. C27H37F3N3O5에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 540.3; 실측치 540.2.
단계 4: 메틸 (3-{4-[[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]( 트라이플루오로아세틸 )아미노]피페리딘-1-일}아제티딘-3-일)아세테이트 다이하이드로클로라이드
Figure pct00154
염화메틸렌(6㎖) 중의 단계 3으로부터의 생성물의 용액에 1,4-다이옥산(2.50㎖, 10.0m㏖) 중의 4.0 M 염화수소를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 이어서, 농축시켜 400㎎ 밝은 황색 고체를 제공하고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C22H29F3N3O3에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 440.2; 실측치 440.2.
단계 5: 메틸 (1-( 에틸설폰일 )-3-{4-[[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]( 트라이플루오로아세틸 )아미노]-피페리딘-1-일}아제티딘-3-일)아세테이트
Figure pct00155
테트라하이드로퓨란(5㎖) 중의 메틸 (3-{4-[[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필](트라이플루오로아세틸)아미노]피페리딘-1-일}아제티딘-3-일)아세테이트 다이하이드로클로라이드(150㎎, 0.29m㏖)의 현탁액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(255㎕, 1.46m㏖)을 첨가하고, 이어서, 에탄설폰일 클로라이드(55.5㎕, 0.585m㏖)를 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 물로 중단시키고 DCM으로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 헥산 중의 0 내지 60% EtOAc으로 용리하는 실리카겔 칼럼 상의 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C24H33F3N3O5S에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 532.2; 실측치 532.2.
단계 6: [1-( 에틸설폰일 )-3-(4-{[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-3-일]아세트산
Figure pct00156
단계 5으로부터의 생성물을 테트라하이드로퓨란(2.5㎖)　및 메탄올(2.5㎖) 중에 용해시키고, 이어서, 수 중의 2.0M 수산화나트륨(1.0㎖, 2.0m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서, 분취 HPLC(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA)에 의해 정제하여 TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C21H32N3O4S에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 422.2; 실측치 422.1.
단계 7: 2 -[1-( 에틸설폰일 )-3-(4-{[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-3-일]-N,N-다이메틸아세트아마이드
테트라하이드로퓨란(2.0㎖) 중의 [1-(에틸설폰일)-3-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-3-일]아세트산 비스(트라이플루오로아세테이트)(36㎎, 0.055m㏖)의 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(58㎕, 0.33m㏖)을 첨가한 다음, THF(150㎕, 0.30m㏖) 중의 2.0M 다이메틸아민을 첨가하였다. 이어서, 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스-(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(27㎎, 0.061m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 아세토나이트릴로 희석시키고, 분취 HPLC(pH = 10, 아세토나이트릴/물+NH4OH)에 의해 정제하여 목적으로 하는 생성물을 백색 고체로서 제공하였다. C23H37N4O3S에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 449.3; 실측치 449.3. 1H NMR (500 MHz, CD3CN) δ 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 2H), 3.99 - 3.90 (m, 2H), 3.78 - 3.69 (m, 2H), 3.07 - 2.95 (m, 5H), 2.85 (s, 3H), 2.75 - 2.66 (m, 2H), 2.62 (s, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 2H), 1.88 - 1.80 (m, 2H), 1.80 - 1.73 (m, 1H), 1.37 - 1.22 (m, 5H), 1.03 - 0.91 (m, 2H).
실시예 71
2-[1-(에틸 설폰일 )-3-(4-{[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일) 아제티딘 -3-일]-N-메틸아세트아마이드
Figure pct00157
실시예 70의 합성을 위해 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 단계 7에서 다이메틸아민을 대신해서 메틸아민(THF 중의 2M)을 이용하여 이 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 분취 HPLC(pH = 10, 아세토나이트릴/물+NH4OH)로 목적으로 하는 생성물을 백색 고체로서 제공하였다. C22H35N4O3S에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 435.2; 실측치 435.3.
실시예 72
[1-(트랜스-4- 하이드록시사이클로헥실 )-3-(4-{[(1R,2S)-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일) 아제티딘 -3-일] 아세토나이트릴
Figure pct00158
단계 1: N-{1-[1-(4-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}사이클로헥실)-3-(사이아노메틸)아제티딘-3-일]피페리딘-4-일}-2,2,2-트라이플루오로-N-[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아세트아마이드
Figure pct00159
염화메틸렌(2㎖) 중의 N-{1-[3-(사이아노메틸)아제티딘-3-일]피페리딘-4-일}-2,2,2-트라이플루오로-N-[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아세트아마이드(실시예 58, 단계 4: 20.㎎, 0.049m㏖)의 용액에 4-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}사이클로헥산온(알드리치, 카탈로그 번호 638153: 62㎕, 0.25m㏖)을 첨가한 다음, 아세트산(8.4㎕, 0.15m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 트라이아세톡시보로하이드라이드 나트륨(31㎎, 0.15m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시키고, 이어서, 포화 NaHCO3 용액으로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C33H50F3N4O2Si에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 619.4; 실측치 619.3.
단계 2: N-{1-[3-(사이아노메틸)-1-(4-하이드록시사이클로헥실)아제티딘-3-일]피페리딘-4-일}-2,2,2-트라이플루오로-N-[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아세트아마이드
Figure pct00160
단계 1로부터의 조질의 생성물을 THF(1㎖) 중에 용해시키고, 이어서, 1,4-다이옥산(0.5㎖, 2m㏖) 중의 4.0M 염화수소를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C27H36F3N4O2에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 505.3; 실측치 505.3.
단계 3 : [1-(트랜스-4- 하이드록시사이클로헥실 )-3-(4-{[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-3-일]아세토나이트릴
단계 2로부터의 조질의 생성물을 THF(1㎖) 및 MeOH(1㎖) 중에 용해시키고, 이어서, 물 중의 2.0 M 수산화나트륨(0.5㎖, 1m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켜 시스- 및 트랜스- 생성물의 혼합물을 제공하였고, 이를 분리시키고, 분취-HPLC에 의해 정제하였다(pH = 10, 아세토나이트릴/물+NH4OH). C25H37N4O에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 409.3; 실측치 409.2.
트랜스-이성질체에 대해: 1H NMR (500 MHz, CD3CN) δ 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 2H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.22 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.66 - 2.53 (m, 3H), 2.29 - 2.18 (m, 3H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.86 - 1.68 (m, 7H), 1.30 - 1.11 (m, 4H), 1.02 - 0.90 (m, 4H). 사이클로헥산 고리의 트랜스 입체배치를 2D NMR에 의해 확인하였다. 분석적 LC-MS (pH = 10, 아세토나이트릴/물+NH4OH) 체류시간 t = 1.91 분.
실시예 73
[1-( 시스 -4- 하이드록시사이클로헥실 )-3-(4-{[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-3-일]아세토나이트릴
시스-이성질체를 또한 실시예 72, 단계 3의 반응에서 형성하였다. 이를 분취-HPLC(pH = 10, 아세토나이트릴/물+NH4OH)를 통해 단리시켜 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C25H37N4O에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 409.3; 실측치 409.2. 1H NMR (500 MHz, CD3CN) δ 7.29 - 7.24 (m, 2H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 7.09 - 7.05 (m, 2H), 3.68 - 3.61 (m, 1H), 3.30 - 3.24 (m, 2H), 2.85 - 2.80 (m, 4H), 2.71 - 2.56 (m, 3H), 2.33 - 2.22 (m, 4H), 1.89 - 1.78 (m, 3H), 1.66 - 1.59 (m, 2H), 1.54 - 1.44 (m, 4H), 1.44 - 1.36 (m, 2H), 1.32 - 1.22 (m, 2H), 1.02 - 0.96 (m, 2H). 분석적 LC-MS (pH = 10, 아세토나이트릴/물+NH4OH) 체류시간 t = 2.06 분.
실시예 74
[1-(2-하이드록시에틸)-3-(4-{[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-3-일]아세토나이트릴
Figure pct00162
실시예 72의 절차에 따라 단계 1에서 4-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}사이클로헥산온을 대신해서 {[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}아세트알데하이드(알드리치, 카탈로그 번호 449458)를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC에 의해 정제하여(pH = 10, 아세토나이트릴/물+NH4OH) 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C21H31N4O에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 355.2; 실측치 355.2.
실시예 75
[3-(4-{[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일)-1-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)아제티딘-3-일]아세토나이트릴
Figure pct00163
실시예 72의 절차에 따라 단계 1에서 4-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}-사이클로헥산온을 대신해서 테트라하이드로-4H-피란-4-온(알드리치, 카탈로그 번호 198242)을 이용하여 이 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC에 의해 정제하여(pH = 10, 아세토나이트릴/물+NH4OH) 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C24H35N4O에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 395.3; 실측치 395.2.
실시예 76
[3-(4-{[(1R,2S)-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일)-1-( 테트라하이드로퓨란 -3-일) 아제티딘 -3-일] 아세토나이트릴 (부분입체이성질체의 혼합물)
Figure pct00164
실시예 72의 절차에 따라 단계 1에서 4-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}-사이클로헥산온을 대신해서 다이하이드로퓨란-3(2H)-온(제이 앤드 더블유 팜랩, 카탈로그 번호 10-0169)을 이용하여 이 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC에 의해 정제하여(pH = 10, 아세토나이트릴/물+NH4OH) 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C23H33N4O에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 381.3; 실측치 381.2.
실시예 77
2-(3-( 사이아노메틸 )-3-(4-((( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 )아미노)피페리딘-1-일)아제티딘-1-일)-N,N-다이메틸아세트아마이드
Figure pct00165
단계 1 : [3-( 사이아노메틸 )-3-(4-{[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-1-일]아세트산
Figure pct00166
염화메틸렌(2㎖) 중의 톨루엔(88㎕, 0.44m㏖) 중에서 N-{1-[3-(사이아노메틸)아제티딘-3-일]피페리딘-4-일}-2,2,2-트라이플루오로-N-[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아세트아마이드(실시예 58, 단계 4: 150㎎, 0.37m㏖) 및 5.0M 에틸 글리옥실레이트의 용액에 아세트산(62.9㎕, 1.11m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 이어서, 트라이아세톡시보로하이드라이드 나트륨(160㎎, 0.74m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서, DCM으로 희석시키고 나서, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 농축시켰다. 잔사를 THF(2㎖) 및 MeOH(2㎖)중에 용해시키고, 이어서, 물(1㎖) 중에서 수산화리튬, 일수화물 용액(46㎎, 1.1m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 HCl(aq.)을 이용하여 pH = 4로 조절하고 나서, 감압 하에 농축시켜 조질의 생성물을 얻었고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C21H29N4O2에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 369.2; 실측치 369.2.
단계 2: 2 -(3-( 사이아노메틸 )-3-(4-((( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 )아미노)피페리딘-1-일)아제티딘-1-일)-N,N-다이메틸아세트아마이드
THF(41㎕, 0.081m㏖) 중의 2.0M 다이메틸아민을 DMF(1㎖) 중의 [3-(사이아노메틸)-3-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-1-일]아세트산(20㎎, 0.05m㏖) 및 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(29㎎, 0.065m㏖)의 혼합물에 첨가한 다음, 트라이에틸아민(20㎕, 0.2m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, TFA를 이용하여 pH=2로 조절하고, 분취-HPLC에 의해 정제하여(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA) TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C23H34N5O에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 396.3; 실측치 396.2.
실시예 78
2-[3-( 사이아노메틸 )-3-(4-{[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-1-일]-N-메틸아세트아마이드
Figure pct00167
실시예 77의 절차에 따라 단계 2에서 다이메틸아민을 대신하여 메틸아민을 이용해서 이 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC에 의해 정제하여(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA) TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C22H32N5O에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 382.3; 실측치 382.2.
실시예 79
2-[3-( 사이아노메틸 )-3-(4-{[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-1-일]아세트아마이드
Figure pct00168
실시예 77의 절차에 따라 단계 2에서 다이메틸아민을 대신하여 탄산암모늄을 이용해서 이 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC에 의해 정제하여(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA) TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C21H30N5O에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 368.2; 실측치 368.2.
실시예 80
[1-[(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)카본일]-3-(4-{[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-3-일]아세토나이트릴
Figure pct00169
아세토나이트릴(1.0㎖) 중의 N-{1-[3-(사이아노메틸)아제티딘-3-일]피페리딘-4-일}-2,2,2-트라이플루오로-N-[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아세트아마이드(실시예 58, 단계 4: 25㎎, 0.061m㏖), 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(알드리치, 카탈로그 번호 682063: 9.9㎎, 0.079m㏖)의 혼합물에 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(35㎎, 0.079m㏖)를 첨가하고 나서, 트라이에틸아민(25㎕, 0.18m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 이어서, 포화 수성 NaHCO3로 중단시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 농축시켰다. 잔사를 THF(1㎖) 및 MeOH(1㎖) 중에 용해시키고, 이어서, 2N NaOH(1㎖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 이어서, TFA로 산성화시키고, 분취-HPLC에 의해 정제하여(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA) TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C24H31N6O에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 419.3; 실측치 419.3. 생성물의 TFA 염을 중화시켜 생성물의 유리 염기 형태를 얻었고, 이를 사용하여 NMR 데이터를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.15 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.21 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.26 - 4.13 (m, 2H), 3.88 - 3.76 (m, 5H), 2.94 (s, 2H), 2.72 - 2.62 (m, 2H), 2.56 - 2.50 (m, 1H), 2.22 - 2.10 (m, 3H), 1.84 - 1.70 (m, 3H), 1.34 - 1.20 (m, 2H), 0.99 - 0.89 (m, 2H).
실시예 81
[1-[(1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)카본일]-3-(4-{[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-3-일]아세토나이트릴
Figure pct00170
실시예 80의 절차에 따라 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산을 대신해서 1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산을 이용하여 이 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC에 의해 정제하여(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA) TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C24H31N6O에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 419.3; 실측치 419.3.
실시예 82
[1-[(트랜스-4- 하이드록시사이클로헥실 )카본일]-3-(4-{[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-3-일]아세토나이트릴
Figure pct00171
실시예 80의 절차에 따라 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산을 대신해서 트랜스-4-하이드록시사이클로헥산카복실산을 이용하여 이 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC에 의해 정제하여(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA) TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C26H37N4O2에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 437.3; 실측치 437.3.
실시예 83
[1-[( 시스 -4- 하이드록시사이클로헥실 )카본일]-3-(4-{[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-3-일]아세토나이트릴
Figure pct00172
실시예 80의 절차에 따라 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산을 대신해서 시스-4-하이드록시사이클로헥산카복실산을 이용하여 이 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC에 의해 정제하여(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA) TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C26H37N4O2에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 437.3; 실측치 437.3.
실시예 84
[1-[(1- 하이드록시사이클로프로필 )카본일]-3-(4-{[(1R,2S)-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일) 아제티딘 -3-일] 아세토나이트릴
Figure pct00173
실시예 80의 절차에 따라 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산을 대신해서 1-하이드록시사이클로프로판카복실산을 이용하여 이 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC에 의해 정제하여(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA) TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C23H31N4O2에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 395.2; 실측치 395.2.
실시예 85
[1-[(1- 하이드록시사이클로펜틸 )카본일]-3-(4-{[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-3-일]아세토나이트릴
Figure pct00174
실시예 80의 절차에 따라 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산을 대신해서 1-하이드록시사이클로펜탄카복실산을 이용하여 이 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC에 의해 정제하여(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA) TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C25H35N4O2에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 423.3; 실측치 423.3.
실시예 86
[1-( 몰폴린 -4- 일카본일 )-3-(4-{[(1R,2S)-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일) 아제티딘 -3-일] 아세토나이트릴
Figure pct00175
0℃에서 아세토나이트릴(1㎖) 중의 N-{1-[3-(사이아노메틸)아제티딘-3-일]피페리딘-4-일}-2,2,2-트라이플루오로-N-[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아세트아마이드(실시예 58, 단계 4: 30㎎, 0.08m㏖) 및 트라이에틸아민(30㎕, 0.2m㏖)의 혼합물에 포스겐(톨루엔 중의 15중량%, 80㎕, 0.1m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 감압 하에 농축시켰다. 잔사에 아세토나이트릴(1㎖) 중의 몰폴린(10.㎕, 0.11m㏖) 및 트라이에틸아민(20㎕, 0.2m㏖)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 이어서, 2N NaOH(1㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 이어서, 분취-HPLC(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA)에 의해 정제하여 TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C24H34N5O2에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 424.3; 실측치 424.3.
실시예 87
[1-[(4- 하이드록시피페리딘 -1-일)카본일]-3-(4-{[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-3-일]아세토나이트릴
Figure pct00176
실시예 86의 절차에 따라 몰폴린을 대신해서 4-하이드록시피페리딘을 이용하여 이 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC에 의해 정제하여(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA) TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C25H36N5O2에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 438.3; 실측치 438.3.
실시예 88
[1-[(4- 메톡시피페리딘 -1-일)카본일]-3-(4-{[(1R,2S)-2-페 닐사 이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일) 아제티딘 -3-일] 아세토나이 트릴
Figure pct00177
실시예 86의 절차에 따라 몰폴린을 대신해서 4-메톡시피페리딘을 이용하여 이 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC에 의해 정제하여(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA) TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C26H38N5O2에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 452.3; 실측치 452.3.
실시예 89
[1-[(3- 하이드록시아제티딘 -1-일)카본일]-3-(4-{[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-3-일]아세토나이트릴
Figure pct00178
실시예 86의 절차에 따라 몰폴린을 대신해서 아제티딘-3-올 하이드로클로라이드를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC에 의해 정제하여(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA) TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C23H32N5O2에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 410.3; 실측치 410.3.
실시예 90
N,N - 다이메틸 -2-(1-( 메틸설폰일 )-3-(4-((( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 )아미노)피페리딘-1-일)아제티딘-3-일)아세트아마이드
Figure pct00179
실시예 70의 절차에 따라 단계 5에서 에탄설폰일 클로라이드를 대신해서 메탄설폰일 클로라이드를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC에 의해 정제하여(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA) TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C22H35N4O3S에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 435.2; 실측치 435.3.
실시예 91
N- 메틸 -2-[1-( 메틸설폰일 )-3-(4-{[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-3-일]아세트아마이드
Figure pct00180
실시예 70의 절차에 따라 단계 5에서 에탄설폰일 클로라이드를 대신해서 메탄설폰일 클로라이드를 이용하고; 단계 7에서 다이메틸아민을 대신해서 메틸아민을 이용하여 이 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC에 의해 정제하여(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA) TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C21H33N4O3S에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 421.2; 실측치 421.3.
실시예 92
2-[1-( 에틸설폰일 )-3-(4-{[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-3-일]에탄올
Figure pct00181
0℃에서 테트라하이드로퓨란(1.5㎖) 중의 [1-(에틸설폰일)-3-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-3-일]아세트산 비스(트라이플루오로아세테이트)(실시예 70, 단계 6: 33㎎, 0.051m㏖)의 용액에 THF(300㎕, 0.30m㏖) 중의 1.0 M 리튬 테트라하이드로알루미네이트를 적가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반시키고, 이어서, 0.1㎖ 물, 0.1㎖ NaOH(수 중의 15%) 다음에, 0.3㎖ 물로 중단시켰다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반시키고, 이어서, THF로 희석시키고 나서, 여과시켰다. 여과액을 분취-HPLC에 의해 정제하여(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA) TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C21H34N3O3S에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 408.2; 실측치 408.2.
실시예 93
2-[1-( 메틸설폰일 )-3-(4-{[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-3-일]에탄올
Figure pct00182
실시예 70(단계 5, 6) 및 실시예 92의 절차에 따라 실시예 70, 단계 5에서 에탄설폰일 클로라이드를 대신해서 메탄설폰일 클로라이드를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC에 의해 정제하여(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA) TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C20H32N3O3S에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 394.2; 실측치 394.2.
실시예 94
메틸 3-[2-( 다이메틸아미노 )-2- 옥소에틸 ]-3-(4-{[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00183
실시예 70의 절차에 따라 에탄설폰일 클로라이드를 대신해서 메틸 클로로폼에이트를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC에 의해 정제하여(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA) TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C23H35N4O3에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 415.3; 실측치 415.3.
실시예 95
메틸 3-[2-( 메틸아미노 )-2- 옥소에틸 ]-3-(4-{[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00184
실시예 70의 절차에 따라 다이메틸아민을 대신해서 메틸아민을 이용하여 이 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC에 의해 정제하여(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA) TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C22H33N4O3에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 401.3; 실측치 401.2.
실시예 96
3-[2-( 다이메틸아미노 )-2- 옥소에틸 ]-N,N- 다이메틸 -3-(4-{[(1R,2S)-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일) 아제티딘 -1- 카복스아마이드
Figure pct00185
실시예 70의 절차에 따라 단계 5에서 에탄설폰일 클로라이드을 대신해서 N,N-다이메틸카바모일 클로라이드를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC에 의해 정제하여(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA) TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C24H38N5O2에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 428.3; 실측치 428.3.
실시예 97
N,N - 다이메틸 -3-[2-( 메틸아미노 )-2- 옥소에틸 ]-3-(4-{[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-1-카복스아마이드
Figure pct00186
실시예 70의 절차에 따라 단계 5에서 에탄설폰일 클로라이드을 대신해서 N,N-다이메틸카바모일 클로라이드를 이용하고, 단계 7에서 다이메틸아민을 대신해서 메틸아민을 이용하여 이 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC에 의해 정제하여(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA) TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C23H36N5O2에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 414.3; 실측치 414.2.
실시예 98
[1-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3-(4-{[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-3-일]아세토나이트릴
Figure pct00187
톨루엔(2㎖) 중의 N-{1-[3-(사이아노메틸)아제티딘-3-일]피페리딘-4-일}-2,2,2-트라이플루오로-N-[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아세트아마이드(실시예 58, 단계 4: 40㎎, 0.1m㏖), 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸(24㎎, 0.15m㏖), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 (0)(4㎎, 0.004m㏖), 다이사이클로헥실(2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐-2-일)포스핀(8.2㎎, 0.017m㏖) 및 탄산세슘(70.㎎, 0.22m㏖)의 혼합물을 질소를 이용하여 퍼지하고, 이어서, 110℃에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서, 포화 수성 NaHCO3로 중단시키고 나서, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 THF(2㎖) 중에 용해시키고, 이어서, 2N NaOH(2㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서, 분취-HPLC(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA)에 의해 정제하여 TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C23H31N6에 대한 LC-MS 계산치 (M+H)+: m/z = 391.3; 실측치 391.2.
실시예 99
테트라하이드로퓨란 -3-일 3-( 사이아노메틸 )-3-(4-{[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로 프로필]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-1-카복실레이트((부분입체 이성질체의 혼합물)
Figure pct00188
아세토나이트릴(0.8㎖) 중의 N-{1-[3-(사이아노메틸)아제티딘-3-일]피페리딘-4-일}-2,2,2-트라이플루오로-N-[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아세트아마이드(실시예 58, 단계 4: 20㎎, 0.05m㏖) 및 트라이에틸아민(20㎕, 0.14m㏖)의 혼합물에 4-나이트로페닐 테트라하이드로퓨란-3-일 카보네이트(WO 2010/108059에서 기재한 바와 같이 제조: 16㎎, 0.063m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 포화 수성 NaHCO3로 중단시키고 나서, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 THF(1㎖) 중에서 용해시키고, 이어서, 2N NaOH(1㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서, 분취-HPLC(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA)에 의해 정제하여 TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C24H33N4O3에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 425.3; 실측치 425.3.
실시예 100
[1-[(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 설폰일 ]-3-(4-{[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-3-일]아세토나이트릴
Figure pct00189
실시예 58의 절차에 따라 단계 5에서 메탄설폰일 클로라이드를 대신해서 1-메틸-1H-피라졸-4-설폰일 클로라이드를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC에 의해 정제하여(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA) TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C23H31N6O2S에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 455.2; 실측치 455.2.
실시예 101
[3-(4-{[(1R,2S)-2-(4- 플루오로페닐 ) 사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일)-1-(메 틸설폰 일) 아제티딘 -3-일] 아세토나이트릴
Figure pct00190
실시예 58의 절차에 따라 단계 2에서 (1R,2S)-2-페닐사이클로프로판아민을 대신해서 (1R,2S)-2-(4-플루오로페닐)사이클로프로판아민(엔아민, 카탈로그 번호 EN300-189082)을 이용하여 이 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC에 의해 정제하여(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA) TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C20H28FN4O2S에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 407.2; 실측치 407.1.
실시예 102
3-( 사이아노메틸 )-3-(4-{[( 1R,2S )-2-(4- 플루오로페닐 ) 사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-1-설폰아마이드
Figure pct00191
실시예 65의 절차에 따라 (1R,2S)-2-페닐사이클로프로판아민을 대신해서 (1R,2S)-2-(4-플루오로페닐)사이클로프로판아민(엔아민, 카탈로그 번호 EN300-189082)을 이용하여 이 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC에 의해 정제하여(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA) TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C19H27FN5O2S에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 408.2; 실측치 408.1.
실시예 103
[3-(4-{[(1R,2S)-2- (4- 플루오로페닐 ) 사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일)-1-(4-하이드록시사이클로헥실)아제티딘-3-일]아세토나이트릴(이성질체 1)
Figure pct00192
실시예 72의 절차에 따라 (1R,2S)-2-페닐사이클로프로판아민을 대신해서 (1R,2S)-2-(4-플루오로페닐)사이클로프로판아민(엔아민, 카탈로그 번호 EN300-189082)을 이용하여 이 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC에 의해 정제하여(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA) 두 이성질체를 그들의 각각의 TFA 염으로서 분리시켰다. 이성질체 하나를 실시예 103으로서 부여하였다. C25H36FN4O에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 427.3; 실측치 427.2.
실시예 104
[3-(4-{[( 1R,2S )-2-(4- 플루오로페닐 ) 사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일)-1-(4-하이드록시사이클로헥실)아제티딘-3-일]아세토나이트릴(이성질체 2)
Figure pct00193
실시예 72의 절차에 따라 (1R,2S)-2-페닐사이클로프로판아민을 대신해서 (1R,2S)-2-(4-플루오로페닐)사이클로프로판아민(엔아민, 카탈로그 번호 EN300-189082)을 이용하여 이 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC에 의해 정제하여(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA) 두 이성질체를 그들의 각각의 TFA 염으로서 분리시켰다. 이성질체 2를 실시예 104로서 부여하였다. C25H36FN4O에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 427.3; 실측치 427.2.
실시예 105
{1-[4-({[(1R,2S)-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노} 메틸 )피페리딘-1-일] 사이클로뷰틸 }아세트산
Figure pct00194
실시예 55의 절차에 따라 단계 1에서 tert-뷰틸 4-폼일-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트를 대신해서 1-boc-4-피페리딘카복스알데하이드(아크 팜(Ark pharm), 카탈로그 번호 AK-21827)를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC에 의해 정제하여(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA) TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C21H31N2O2에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 343.2; 실측치 343.2.
실시예 106
[1-(3- 하이드록시사이클로뷰틸 )-3-(4-{[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-3-일]아세토나이트릴
Figure pct00195
염화메틸렌(2㎖) 중의 N-{1-[3-(사이아노메틸)아제티딘-3-일]피페리딘-4-일}-2,2,2-트라이플루오로-N-[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아세트아마이드(실시예 58, 단계 4: 20㎎, 0.05m㏖)의 용액에 3-옥소사이클로뷰틸 벤조에이트(19㎎, 0.098m㏖)를 첨가한 다음, 아세트산(8.4㎕, 0.15m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 트라이아세톡시보로하이드라이드 나트륨(31㎎, 0.15m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시키고, 이어서, 포화 수성 NaHCO3로 중단시키고 나서, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 아세토나이트릴(1㎖) 중에서 용해시키고, 이어서, 4N NaOH(1㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서, 분취-HPLC(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA)에 의해 정제하여 TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C23H33N4O에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 381.3; 실측치 381.2.
실시예 107
2-(3-(4-((( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 )아미노)피페리딘-1-일)-1-(테트라하이드로퓨란-2-카본일)아제티딘-3-일)아세토나이트릴
Figure pct00196
실시예 80의 절차에 따라 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산을 대신해서 테트라하이드로퓨란-2-카복실산을 이용하여 이 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC에 의해 정제하여(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA) TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C24H33N4O2에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 409.3; 실측치 409.2.
실시예 108
[3-(4-{[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일)-1-( 테트라하이드로퓨란 -3-일카본일)아제티딘-3-일]아세토나이트릴
Figure pct00197
실시예 80의 절차에 따라 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산을 대신해서 테트라하이드로퓨란-3-카복실산을 이용하여 이 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC에 의해 정제하여(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA) TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C24H33N4O2에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 409.3; 실측치 409.3.
실시예 109
[3-(4-{[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일)-1-(1,3-티아졸-5-일카본일)아제티딘-3-일]아세토나이트릴
Figure pct00198
실시예 80의 절차에 따라 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산을 대신해서 티아졸-5-카복실산(아스타테크, 카탈로그 번호 69866)을 이용하여 이 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC에 의해 정제하여(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA) TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C23H28N5OS에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 422.2; 실측치 422.2.
실시예 110
[1-( 아이소티아졸 -5- 일카본일 )-3-(4-{[(1R,2S)-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일) 아제티딘 -3-일] 아세토나이트릴
Figure pct00199
실시예 80의 절차에 따라 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산을 대신해서 아이소티아졸-5-카복실산(아스타테크, 카탈로그 번호 62856)을 이용하여 이 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC에 의해 정제하여(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA) TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C23H28N5OS에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 422.2; 실측치 422.2.
실시예 111
[3-(4-{[(1R,2S)-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일)-1-(피라진-2-일카본일) 아제티딘 -3-일] 아세토나이트릴
Figure pct00200
실시예 80의 절차에 따라 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산을 대신해서 2-피라진카복실산(알드리치, 카탈로그 번호 P56100)을 이용하여 이 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC에 의해 정제하여(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA) TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C24H29N6O에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 417.2; 실측치 417.2.
실시예 112
[3-(4-{[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일)-1-(1H- 피라졸 -4-일카본일)아제티딘-3-일]아세토나이트릴
Figure pct00201
실시예 80의 절차에 따라 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산을 대신해서 1H-피라졸-4-카복실산(아크 팜, 카탈로그 번호 AK-25877)을 이용하여 이 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC에 의해 정제하여(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA) TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C23H29N6O에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 405.2; 실측치 405.3.
실시예 113
[3-(4-{[(1R,2S)-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일)-1-(1H-피라졸-5-일 카본 일) 아제티딘 -3-일] 아세토나이트릴
Figure pct00202
실시예 80의 절차에 따라 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산을 대신해서 1H-피라졸-5-카복실산(오크우드, 카탈로그 번호 014533)을 이용하여 이 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC에 의해 정제하여(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA) TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C23H29N6O에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 405.2; 실측치 405.2.
실시예 114
{3-(4-{[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일)-1-[(3R)- 테트라하이드로퓨란- 3-일카본일]아제티딘-3-일}아세토나이트릴
Figure pct00203
실시예 80의 절차에 따라 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산을 대신해서 (R)-테트라하이드로퓨란-3-카복실산(알드리치, 카탈로그 번호 712280)을 이용하여 이 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC에 의해 정제하여(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA) TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C24H33N4O2에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 409.3; 실측치 409.4.
실시예 115
{3-(4-{[(1R,2S)-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일)-1-[(3S)- 테트라하이드로퓨란 -3- 일카본일 ] 아제티딘 -3-일} 아세토나이트릴
Figure pct00204
실시예 80의 절차에 따라 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산을 대신해서 (S)-테트라하이드로퓨란-3-카복실산(아스테크(Astech), 카탈로그 번호 66517)을 이용하여 이 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC에 의해 정제하여(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA) TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C24H33N4O2에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 409.3; 실측치 409.3.
실시예 116
{3-(4-{[(1R,2S)-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일)-1-[(2S)- 테트라하이드로퓨란 -2- 일카본일 ] 아제티딘 -3-일} 아세토나이트릴
Figure pct00205
실시예 80의 절차에 따라 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산을 대신해서 (S)-2-테트라하이드로퓨론산(알드리치, 카탈로그 번호 527890)을 이용하여 이 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC에 의해 정제하여(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA) TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C24H33N4O2에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 409.3; 실측치 409.3.
실시예 117
{3-(4-{[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일)-1-[(2R)- 테트라하이드로퓨란- 2-일카본일]아제티딘-3-일}아세토나이트릴
Figure pct00206
실시예 80의 절차에 따라 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산을 대신해서 (R)-2-테트라하이드로퓨론산(알드리치, 카탈로그 번호 479292)을 이용하여 이 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC에 의해 정제하여(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA) TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C24H33N4O2에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 409.3; 실측치 409.2.
실시예 118
[3-(4-{[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일)-1-(피리딘-2-일아세틸)아제티딘-3-일]아세토나이트릴
Figure pct00207
실시예 80의 절차에 따라 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산을 대신해서 2-피리딜아세트산 하이드로클로라이드(알드리치, 카탈로그 번호 P65606)을 이용하여 이 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC에 의해 정제하여(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA) TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C26H32N5O에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 430.3; 실측치 430.3.
실시예 119
[3-(4-{[(1R,2S)-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일)-1-(1,3-티아졸-4- 일카본일 ) 아제티딘 -3-일] 아세토나이트릴
Figure pct00208
실시예 80의 절차에 따라 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산을 대신해서 티아졸-4-카복실산(알드리치, 카탈로그 번호 633658)을 이용하여 이 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC에 의해 정제하여(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA) TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C23H28N5OS에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 422.2; 실측치 422.2.
실시예 120
[3-(4-{[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일)-1-(1,3-티아졸-2-일카본일)아제티딘-3-일]아세토나이트릴
Figure pct00209
실시예 80의 절차에 따라 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산을 대신해서 티아졸-2-카복실산(아크 팜, 카탈로그 번호 AK-21895)을 이용하여 이 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC에 의해 정제하여(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA) TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C23H28N5OS에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 422.2; 실측치 422.2.
실시예 121
N,N- 다이메틸 -2-[3-(4-{[(1R,2S)-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일)-1-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 아제티딘 -3-일] 아세트아마이드
Figure pct00210
단계 1 : [3-(4-{[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아제티딘-3-일]아세트산
Figure pct00211
염화메틸렌(10㎖) 중의 메틸 (3-{4-[[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필](트라이플루오로아세틸)아미노]피페리딘-1-일}아제티딘-3-일)아세테이트(실시예 70, 단계 4: 150㎎, 0.29m㏖)의 용액에 테트라하이드로-4H-피란-4-온(알드리치, 카탈로그 번호 198242: 100㎕, 1m㏖) 다음에, 아세트산(100㎕, 2m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 트라이아세톡시보로하이드라이드 나트륨(190㎎, 0.88m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서, DCM으로 희석시키고 나서, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 농축시켰다. 잔사를 테트라하이드로퓨란(2㎖) 중에서 용해시키고, 이어서, 수 중의 2.0M 수산화나트륨(2㎖, 4m㏖)을 첨가한 다음, 메탄올(5㎖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 이어서, MeOH로 희석시키고, 여과 후, 분취-HPLC(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA)에 의해 정제하여 TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C24H36N3O3에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 414.3; 실측치 414.3.
단계 2 : N,N - 다이메틸 -2-[3-(4-{[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아제티딘-3-일]아세트아마이드
[3-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아제티딘-3-일]아세트산(TFA 염, 20㎎)을 테트라하이드로퓨란(1㎖) 중에 용해시키고, 이어서, THF(80㎕, 0.2m㏖) 중의 (벤조트라이아졸-1-일옥시)트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(19㎎, 0.037m㏖), N,N-다이아이소프로필에틸아민(150㎕, 0.86m㏖) 및 2.0 M 다이메틸아민을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서, MeOH로 희석시키고, 분취-HPLC에 의해 정제하여(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA) TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C26H41N4O2에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 441.3; 실측치 441.3.
실시예 122
N- 메틸 -2-[3-(4-{[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아제티딘-3-일]아세트아마이드
Figure pct00212
실시예 121의 절차에 따라 단계 2에서 다이메틸아민을 대신해서 메틸아민을 이용하여 이 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC에 의해 정제하여(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA) TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C25H39N4O2에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 427.3; 실측치 427.3.
실시예 123
2-[1-( 사이클로프로필메틸 )-3-(4-{[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-3-일]-N,N-다이메틸아세트아마이드
Figure pct00213
실시예 121의 절차에 따라 단계 1에서 테트라하이드로-4H-피란-4-온을 대신해서 사이클로프로판카복스알데하이드를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC에 의해 정제하여(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA) TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C25H39N4O에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 411.3; 실측치 411.4.
실시예 124
2-[1-( 사이클로프로필메틸 )-3-(4-{[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-3-일]-N-메틸아세트아마이드
Figure pct00214
실시예 123의 절차에 따라 다이메틸아민을 대신해서 메틸아민을 이용하여 이 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC에 의해 정제하여(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA) TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C24H37N4O에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 397.3; 실측치 397.3.
실시예 125
[3-(4-{[(1R,2S)-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일)-1-(피리미딘-2-일 메 틸) 아제티딘 -3-일]아세트산
Figure pct00215
실시예 121, 단계 1의 절차에 따라 테트라하이드로-4H-피란-4-온을 대신해서 피리미딘-2-카브알데하이드(신노베이터, 카탈로그 번호 PB00379)를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC에 의해 정제하여(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA) TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C24H32N5O2에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 422.3; 실측치 422.2.
실시예 126
[3-(4-{[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일)-1-(피리미딘-5-일메틸)아제티딘-3-일]아세트산
Figure pct00216
실시예 121, 단계 1의 절차에 따라 테트라하이드로-4H-피란-4-온을 대신해서 피리미딘-5-카브알데하이드(매트릭스 사이언티픽, 카탈로그 번호 007321)를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC에 의해 정제하여(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA) TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C24H32N5O2에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 422.3; 실측치 422.2.
실시예 127
[3-(4-{[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일)-1-(1,3-티아졸-4-일메틸)아제티딘-3-일]아세트산
Figure pct00217
실시예 121, 단계 1의 절차에 따라 테트라하이드로-4H-피란-4-온을 대신해서 티아졸-4-카복스알데하이드(알드리치, 카탈로그 번호 681105)를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC에 의해 정제하여(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA) TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C23H31N4O2S에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 427.2; 실측치 427.2.
실시예 128
[3-(4-{[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일)-1-(1,3-티아졸-5-일메틸)아제티딘-3-일]아세트산
Figure pct00218
실시예 121, 단계 1의 절차에 따라 테트라하이드로-4H-피란-4-온을 대신해서 티아졸-5-카복스알데하이드(알드리치, 카탈로그 번호 658103)를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC에 의해 정제하여(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA) TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C23H31N4O2S에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 427.2; 실측치 427.2.
실시예 129
[3-(4-{[( 1R,2S )-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일)-1-(1,3-티아졸-2-일메틸)아제티딘-3-일]아세트산
Figure pct00219
실시예 121, 단계 1의 절차에 따라 테트라하이드로-4H-피란-4-온을 대신해서 티아졸-2-카복스알데하이드(알드리치, 카탈로그 번호 422460)를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC에 의해 정제하여(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA) TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C23H31N4O2S에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 427.2; 실측치 427.2.
실시예 130
[3-(4-{[(1R,2S)-2- 페닐사이클로프로필 ]아미노}피페리딘-1-일)-1-(3,3,3- 트라이플루오로프로필 ) 아제티딘 -3-일]아세트산
Figure pct00220
실시예 121, 단계 1의 절차에 따라 테트라하이드로-4H-피란-4-온을 대신해서 3,3,3-트라이플루오로프로판알(알파 에이사, 카탈로그 번호 H50472)을 이용하여 이 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC에 의해 정제하여(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA) TFA 염으로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. C22H31F3N3O2에 대한 LC-MS 계산치(M+H)+: m/z = 426.2; 실측치 426.2.
실시예 A: LSD1 히스톤 데메틸라제 생화학적 분석
분석 완충제(50 mM 트리스, pH 7.5, 0.01% 트윈-20, 25mM NaCl, 5mM DTT) 중의 LANCE LSD1/KDM1A 데메틸라제 분석- 10㎕의 1nM LSD-1 효소(ENZO BML-SE544-0050)를 검정색 384 웰 폴리스타이렌 플레이트에서 점을 찍은 0.8㎕ 화합물/DMSO와 함께 1시간 동안 25℃에서 사전 인큐베이션시켰다. 0.4μM 바이오틴-표지된 히스톤 H3 펩타이드 기질(ART-K(Me1)-QTARKSTGGKAPRKQLA-GGK(Biotin) 서열번호 1(AnaSpec 64355))을 함유하는 10㎕의 분석 완충제의 첨가에 의해 반응을 시작하였고, 1시간 동안 25℃에서 인큐베이션시켰다. 0.9mM 트란일사이프로민-HCl(밀리포어(Millipore) 616431)과 함께 1.5nM Eu-항-비변형 H3K4 항체(퍼킨엘머 TRF0404), 및 225nM 란스 울트라 스트렙타비딘(LANCE Ultra Streptavidin)(퍼킨엘머 TRF102)으로 보충한 10 ㎕ 1X 란스(LANCE) 검출 완충제(퍼킨엘머(PerkinElmer) CR97-100)의 첨가에 의해 반응을 중단시켰다. 반응 플레이트를 중단시킨 후에, 30분 동안 인큐베이션시키고, PHERAstar FS 플레이트 판독기(BMG 랩테크(BMG Labtech)) 상에서 판독하였다. 1μM 이하의 IC50을 갖는 화합물을 활성으로 고려하였다. 예시적 화합물에 대한 IC50 데이터를 표 1에 제공한다(+는 IC50이 100nM 이하임을 지칭하고; ++는 IC50이 100nM 초과이며, 500nM 이하임을 지칭한다).
Figure pct00221
Figure pct00222
Figure pct00223
Figure pct00224
본 명세서에 기재된 것에 추가로 본 발명의 다양한 변형은 앞서 언급한 기재로부터 당업자에게 명확할 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구범위의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다. 본 출원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 간행물을 포함하는 각각의 참고문헌은 그의 전문이 참고로 본 명세서에 포함된다.
SEQUENCE LISTING <110> INCYTE CORPORATION <120> CYCLOPROPYLAMINES AS LSD1 INHIBITORS <130> WO/2015/123424 <140> PCT/US2015/015635 <141> 2015-02-12 <150> US 61/939,458 <151> 2014-02-13 <150> US 62/061,258 <151> 2014-10-08 <160> 1 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 1 Gln Thr Ala Arg Lys Ser Thr Gly Gly Lys Ala Pro Arg Lys Gln Leu 1 5 10 15 Ala Gly Gly Lys 20

Claims (46)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00225

    식 중:
    고리 A는 C6-10 아릴 또는 탄소 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
    고리 B는 탄소 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬이며;
    고리 C는 (1) 일환식 C3-7 사이클로알킬, (2) 탄소 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 일환식 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 또는 (3) 하기 화학식 (A)를 갖는 축합된 이환식 모이어티이고:
    Figure pct00226

    식 중,
    고리 C1은 C5-6 사이클로알킬 또는 탄소 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클로알킬이고;
    고리 C2는 (1) 페닐, (2) C5-6 사이클로알킬, (3) 탄소 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로아릴, 또는 (4) 탄소 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클로알킬이되;
    상기 화학식 (A)의 축합된 이환식 모이어티는 고리 C1을 통해 고리 B에 결합되고, 고리 C 치환체 R3 및 R4는 C1과 C2 중 하나 또는 둘 다에서 치환되며;
    RZ 가 결합된 고리 B의 고리-형성 원자를 제외하고 고리 C는 고리 B의 임의의 고리-형성 원자 상에서 치환되고;
    각각의 R1은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 사이아노알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
    각각의 R2는 할로, C1-6 알킬, CN, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬은 할로, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R2는 RZ가 결합된 고리 B의 고리-형성 원자를 제외하고 고리 B의 임의의 고리-형성 원자 상에서 치환되고;
    각각의 R3은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 사이아노알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
    R4는 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 또는 S(O)2NRc3Rd3이되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 사이아노알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    R5 및 R6은 각각 H, 할로, CN, C1-4 알킬, C1-4 사이아노알킬, C1-4 할로알킬 및 -(C1-4 알킬)-ORa5로부터 독립적으로 선택되며;
    RZ는 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4 및 S(O)2NRc4Rd4이되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 사이아노알킬, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Ra2, Rb2, Rc2, Rd2, Ra3, Rb3, Rc3, Rd3, Ra4, Rb4, Rc4 및 Rd4는 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 사이아노알킬, 할로, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    또는 임의의 Rc 및 Rd는 그들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 사이아노알킬, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
    또는 임의의 Rc2 및 Rd2는 그들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 사이아노알킬, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    또는 임의의 Rc3 및 Rd3은 그들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 사이아노알킬, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되며;
    또는 임의의 Rc4 및 Rd4는 그들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 사이아노알킬, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고;
    각각의 Ra1, Rb1, Rc1, Rd1은 할로, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환된 H 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    각각의 Ra5, Rb5, Rc5 및 Rd5는 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-4 알켄일 및 C2-4 알킨일로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-4 알킬, C2-4 알켄일 및 C2-4 알킨일은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아미노, 다이(C1-4 알킬)아미노, C1-4 할로알킬 및 C1-4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Re, Re1, Re2, Re3, Re4 및 Re5는 H, C1-4 알킬 및 CN으로부터 독립적으로 선택되며;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이며;
    p는 0, 1, 2, 3이고;
    q는 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, 고리 B는 탄소 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 일환식 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 II]
    Figure pct00227

    식 중:
    X는 -CH2- 또는 -CH2-CH2-이고;
    Y는 -CH2- 또는 -CH2-CH2-이며;
    각각의 R2는 RZ가 결합되는 고리-형성 탄소 원자를 제외하고 X 및 Y를 함유하는 화학식 II에서 고리의 임의의 고리-형성 탄소 원자로 치환된다.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 IIIa]
    Figure pct00228

    [화학식 IIIb]
    Figure pct00229

    식 중, 각각의 R2는 RZ가 결합되는 고리-형성 탄소 원자를 제외하고 화학식 IIIa에 나타낸 아제티딘 고리 또는 화학식 IIIb에 나타낸 피페리딘 고리의 임의의 고리-형성 탄소 원자에서 치환된다.
  5. 제4항에 있어서, 하기 화학식 IVa 또는 화학식 IVb를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 IVa]
    Figure pct00230

    [화학식 IVb]
    Figure pct00231
    .
  6. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Va 또는 화학식 Vb를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 Va]
    Figure pct00232

    [화학식 Vb]
    Figure pct00233
    .
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, q는 0인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, q는 1인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 페닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 할로인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 F인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R5와 R6은 둘 다 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 C는 일환식 C3 -7 사이클로알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 C는 탄소 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 일환식 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 C는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로헥실, 아제티딘일 또는 피페리딘일인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  18. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 C는 사이클로프로필, 사이클로헥실, 아제티딘일 또는 피페리딘일인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 C1 -6 알킬, C6 -10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3 또는 S(O)2Rb3이되, 상기 C1 -6 알킬, C6 -10 아릴, 및 5 내지 10원 헤테로아릴은 각각 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C1-4 사이아노알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 CN, C(O)NRc3Rd3, ORa3 또는 C(O)ORa3에 의해 선택적으로 치환된 C1 -4 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  21. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 CN, C(O)NRc3Rd3 또는 C(O)ORa3에 의해 선택적으로 치환된 C1 -4 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  22. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -CH2-CN, -CH2-C(=O)OH, -CH2-C(=O)NH(CH3), -CH2 -C(=O)N(CH3)2, 또는 -CH2CH2OH인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R3은 C1 -6 알킬, C6 -10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C3 -10 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 각각 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 사이아노알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  24. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R3은 C1 -6 알킬, C6 -10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1 -6 알킬, C6 -10 아릴, 및 5 내지 10원 헤테로아릴은 각각 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 사이아노알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  25. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R3은 C1 -6 알킬, C6 -10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, 및 S(O)2Rb2로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1 -6 알킬, C6 -10 아릴, 및 5 내지 10원 헤테로아릴은 각각 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 사이아노알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  26. 제1항 내지 제5항 및 제7항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, RZ는 H, C1-4 알킬, 또는 C6 -10 아릴-C1 -4 알킬-이되, 상기 C1 -4 알킬 및 C6 -10 아릴-C1 -4 알킬-은 각각 할로 또는 ORa4에 의해 선택적으로 치환된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  27. 제1항 내지 제5항 및 제7항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, RZ는 C1 -4 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  28. 제1항 내지 제5항 및 제7항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, RZ는 메톡시에 의해 치환된 C1 -4 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  29. 제1항 내지 제5항 및 제7항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, RZ는 플루오로에 의해 치환된 C6 -10 아릴-C1 -4 알킬-인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  30. 제1항 내지 제5항 및 제7항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, RZ는 H, 메틸, 메톡시메틸 또는 4-플루오로페닐메틸인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  31. 제1항 내지 제5항 및 제7항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, RZ는 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, p는 0인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  33. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, p는 1인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  34. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, p는 2인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  35. 제1항 내지 제5항 및 제7항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, m은 0인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I에 나타낸 이치환된 사이클로프로필기에 대해 트랜스 입체배치를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  37. 제1항에 있어서,
    (1-{4-[(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아미노]피페리딘-1-일}사이클로뷰틸)아세토나이트릴;
    (1-메틸-3-{4-[(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아미노]피페리딘-1-일}아제티딘-3-일)아세토나이트릴;
    (3-{4-[(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아미노]피페리딘-1-일}아제티딘-3-일)아세토나이트릴;
    (1-벤질-3-{4-[(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아미노]피페리딘-1-일}아제티딘-3-일)아세토나이트릴;
    3-(3-(사이아노메틸)-3-{4-[(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아미노]피페리딘-1-일}아제티딘-1-일)프로판산;
    (1-아세틸-3-{4-[(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아미노]피페리딘-1-일}아제티딘-3-일)아세토나이트릴;
    (1-벤조일-3-{4-[(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아미노]피페리딘-1-일}아제티딘-3-일)아세토나이트릴;
    메틸 3-(사이아노메틸)-3-{4-[(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아미노]피페리딘-1-일}아제티딘-1-카복실레이트;
    (1-(메틸설폰일)-3-{4-[(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아미노]피페리딘-1-일}아제티딘-3-일)아세토나이트릴;
    2-(3-(사이아노메틸)-3-{4-[(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아미노]피페리딘-1-일}아제티딘-1-일)니코티노나이트릴;
    3-사이아노-4-(3-(사이아노메틸)-3-{4-[(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아미노]피페리딘-1-일}아제티딘-1-일)벤조산;
    2-(3-(사이아노메틸)-3-{4-[(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아미노]피페리딘-1-일}아제티딘-1-일)벤조나이트릴;
    4-(3-(사이아노메틸)-3-{4-[(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아미노]피페리딘-1-일}아제티딘-1-일)벤조나이트릴;
    [1-(3-{[(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아미노]메틸}아제티딘-1-일)사이클로뷰틸]아세토나이트릴;
    (1'-(에틸설폰일)-3-{[(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아미노]메틸}-1,3'-바이아제티딘-3'-일)아세토나이트릴;
    [4-(3-{[(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아미노]메틸}아제티딘-1-일)피페리딘-4-일]아세토나이트릴;
    [1-메틸-4-(3-{[(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아미노]메틸}아제티딘-1-일)피페리딘-4-일]아세토나이트릴 ;
    [1-아세틸-4-(3-{[(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아미노]메틸}아제티딘-1-일)피페리딘-4-일]아세토나이트릴;
    [1-(4-플루오로벤조일)-4-(3-{[(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아미노]메틸}아제티딘-1-일)피페리딘-4-일]아세토나이트릴;
    [1-(메틸설폰일)-4-(3-{[(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아미노]메틸}아제티딘-1-일)피페리딘-4-일]아세토나이트릴;
    [4-(3-{[(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아미노]메틸}아제티딘-1-일)-1-(페닐설폰일)피페리딘-4-일]아세토나이트릴;
    에틸 4-(사이아노메틸)-4-(3-{[(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아미노]메틸}아제티딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트;
    4-(사이아노메틸)-N,N-다이메틸-4-(3-{[(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아미노]메틸}아제티딘-1-일)피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-(사이아노메틸)-N-아이소프로필-4-(3-{[(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아미노]메틸}아제티딘-1-일)피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-(사이아노메틸)-N-(4-플루오로페닐)-4-(3-{[(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아미노]메틸}아제티딘-1-일)피페리딘-1-카복스아마이드;
    (3-{[(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아미노]메틸}-1,3'-바이아제티딘-3'-일)아세토나이트릴;
    4-(3'-(사이아노메틸)-3-{[(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아미노]메틸}-1,3'-바이아제티딘-1'-일)-2,5-다이플루오로-N-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸에틸]벤즈아마이드;
    N-{[1-(1-메틸피페리딘-4-일)아제티딘-3-일]메틸}-트랜스-2-페닐사이클로프로판아민;
    트랜스-2-페닐-N-{[1-(1-페닐피페리딘-4-일)아제티딘-3-일]메틸}사이클로프로판아민;
    1-페닐-4-(3-{[(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아미노]메틸}아제티딘-1-일)사이클로헥산카보나이트릴;
    [1-(에틸설폰일)-3-(4-{[(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아미노]메틸}피페리딘-1-일)아제티딘-3-일]아세토나이트릴;
    [1-(4-{[(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아미노]메틸}피페리딘-1-일)사이클로뷰틸]아세토나이트릴;
    [3-(4-{[(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아미노]메틸}피페리딘-1-일)아제티딘-3-일]아세토나이트릴;
    2-[3-(사이아노메틸)-3-(4-{[(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아미노]메틸}피페리딘-1-일)아제티딘-1-일]니코티노나이트릴;
    4-[3-(사이아노메틸)-3-(4-{[(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아미노]메틸}피페리딘-1-일)아제티딘-1-일]-2,5-다이플루오로-N-아이소프로필벤즈아마이드;
    {3-(4-{[(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아미노]메틸}피페리딘-1-일)-1-[3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아제티딘-3-일}아세토나이트릴;
    {3-(4-{[(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아미노]메틸}피페리딘-1-일)-1-[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아제티딘-3-일}아세토나이트릴;
    2-클로로-6-[3-(사이아노메틸)-3-(4-{[(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아미노]메틸}피페리딘-1-일)아제티딘-1-일]벤조나이트릴;
    2-[3-(사이아노메틸)-3-(4-{[(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아미노]메틸}피페리딘-1-일)아제티딘-1-일]벤조나이트릴;
    4-[3-(사이아노메틸)-3-(4-{[(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아미노]메틸}피페리딘-1-일)아제티딘-1-일]벤조나이트릴;
    메틸 3-(사이아노메틸)-3-(4-{[(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아미노]메틸}피페리딘-1-일)아제티딘-1-카복실레이트;
    3-(사이아노메틸)-N-(2,4-다이플루오로페닐)-3-(4-{[(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아미노]메틸}피페리딘-1-일)아제티딘-1-카복스아마이드;
    N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3-(사이아노메틸)-3-(4-{[(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아미노]메틸}피페리딘-1-일)아제티딘-1-카복스아마이드;
    [1-(3,5-다이플루오로벤조일)-3-(4-{[(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아미노]메틸}피페리딘-1-일)아제티딘-3-일]아세토나이트릴;
    [1-벤조일-3-(4-{[(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아미노]메틸}피페리딘-1-일)아제티딘-3-일]아세토나이트릴;
    [1-(2-플루오로벤조일)-3-(4-{[(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아미노]메틸}피페리딘-1-일)아제티딘-3-일]아세토나이트릴;
    [1-(3-플루오로벤조일)-3-(4-{[(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아미노]메틸}피페리딘-1-일)아제티딘-3-일]아세토나이트릴;
    [1-(4-플루오로벤조일)-3-(4-{[(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아미노]메틸}피페리딘-1-일)아제티딘-3-일]아세토나이트릴;
    [1-메틸-3-(4-{[(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아미노]메틸}피페리딘-1-일)아제티딘-3-일]아세토나이트릴;
    [3-(4-{[(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아미노]메틸}피페리딘-1-일)아제티딘-3-일]아세트산;
    N-메틸-2-(3-(4-((트랜스-2-페닐사이클로프로필아미노)메틸)피페리딘-1-일)아제티딘-3-일)아세트아마이드; 및
    N,N- 다이메틸-2-(3-(4-((트랜스-2-페닐사이클로프로필아미노)메틸)피페리딘-1-일)아제티딘-3-일)아세트아마이드로부터 선택되는 화합물,
    또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  38. 제1항에 있어서,
    {1-[4-(4-플루오로벤질)-4-({[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}메틸)피페리딘-1-일]사이클로뷰틸}아세트산;
    {1-[4-(메톡시메틸)-4-({[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}메틸)피페리딘-1-일]사이클로뷰틸}아세트산;
    {1-[4-메틸-4-({[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}메틸)피페리딘-1-일]사이클로뷰틸}아세트산;
    N,N-다이메틸-2-{1-[4-메틸-4-({[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}메틸)피페리딘-1-일]사이클로뷰틸}아세트아마이드;
    N-메틸-2-{1-[4-메틸-4-({[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}메틸)피페리딘-1-일]사이클로뷰틸}아세트아마이드;
    [1-(메틸설폰일)-3-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-3-일]아세토나이트릴;
    [1-메틸-3-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-3-일]아세토나이트릴;
    [3-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-3-일]아세토나이트릴;
    [3-(4-{[(1S,2R)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-3-일]아세토나이트릴;
    [1-(에틸설폰일)-3-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-3-일]아세토나이트릴;
    3-(사이아노메틸)-N,N-다이메틸-3-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-1-설폰아마이드;
    3-(사이아노메틸)-N-메틸-3-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-1-설폰아마이드;
    3-(사이아노메틸)-3-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-1-설폰아마이드;
    [1-메틸-3-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-3-일]아세트산;
    [1-에틸-3-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-3-일]아세트산;
    N,N-다이메틸-2-[1-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)사이클로뷰틸]아세트아마이드;
    N-메틸-2-[1-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)사이클로뷰틸]아세트아마이드;
    2-[1-(에틸설폰일)-3-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-3-일]-N,N-다이메틸아세트아마이드;
    2-[1-(에틸설폰일)-3-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-3-일]-N-메틸아세트아마이드로부터 선택되는 화합물,
    또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  39. 제1항에 있어서,
    [1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-3-일]아세토나이트릴;
    [1-(2-하이드록시에틸)-3-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-3-일]아세토나이트릴;
    [1-(3-하이드록시사이클로뷰틸)-3-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-3-일]아세토나이트릴;
    [1-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-3-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-3-일]아세토나이트릴;
    [1-(아이소티아졸-5-일카본일)-3-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-3-일]아세토나이트릴;
    [1-(몰폴린-4-일카본일)-3-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-3-일]아세토나이트릴;
    [1-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-3-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-3-일]아세토나이트릴;
    [1-[(1-하이드록시사이클로펜틸)카본일]-3-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-3-일]아세토나이트릴;
    [1-[(1-하이드록시사이클로프로필)카본일]-3-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-3-일]아세토나이트릴;
    [1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)카본일]-3-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-3-일]아세토나이트릴;
    [1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)설폰일]-3-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-3-일]아세토나이트릴;
    [1-[(1-메틸-1H-피라졸-5-일)카본일]-3-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-3-일]아세토나이트릴;
    [1-[(3-하이드록시아제티딘-1-일)카본일]-3-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-3-일]아세토나이트릴;
    [1-[(4-하이드록시피페리딘-1-일)카본일]-3-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-3-일]아세토나이트릴;
    [1-[(4-메톡시피페리딘-1-일)카본일]-3-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-3-일]아세토나이트릴;
    [1-[(시스-4-하이드록시사이클로헥실)카본일]-3-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-3-일]아세토나이트릴;
    [1-[(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)카본일]-3-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-3-일]아세토나이트릴;
    [3-(4-{[(1R,2S)-2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)-1-(4-하이드록시사이클로헥실)아제티딘-3-일]아세토나이트릴;
    [3-(4-{[(1R,2S)-2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)-1-(메틸설폰일)아제티딘-3-일]아세토나이트릴;
    [3-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)-1-(1,3-티아졸-5-일카본일)아제티딘-3-일]아세토나이트릴;
    [3-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)-1-(1H-피라졸-4-일카본일)아제티딘-3-일]아세토나이트릴;
    [3-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)-1-(피라진-2-일카본일)아제티딘-3-일]아세토나이트릴;
    [3-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아제티딘-3-일]아세토나이트릴;
    [3-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)아제티딘-3-일]아세토나이트릴;
    [3-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일카본일)아제티딘-3-일]아세토나이트릴;
    {1-[4-({[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}메틸)피페리딘-1-일]사이클로뷰틸}아세트산;
    2-(3-(4-(((1R,2S)-2-페닐사이클로프로필)아미노)피페리딘-1-일)-1-(테트라하이드로퓨란-2-카본일)아제티딘-3-일)아세토나이트릴;
    2-(3-(사이아노메틸)-3-(4-(((1R,2S)-2-페닐사이클로프로필)아미노)피페리딘-1-일)아제티딘-1-일)-N,N-다이메틸아세트아마이드;
    2-[1-(에틸설폰일)-3-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-3-일]에탄올;
    2-[1-(메틸설폰일)-3-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-3-일]에탄올;
    2-[3-(사이아노메틸)-3-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-1-일]아세트아마이드;
    2-[3-(사이아노메틸)-3-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-1-일]-N-메틸아세트아마이드;
    3-(사이아노메틸)-3-(4-{[(1R,2S)-2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-1-설폰아마이드;
    3-[2-(다이메틸아미노)-2-옥소에틸]-N,N-다이메틸-3-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-1-카복스아마이드;
    메틸 3-[2-(다이메틸아미노)-2-옥소에틸]-3-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-1-카복실레이트;
    메틸 3-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-3-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-1-카복실레이트;
    N,N-다이메틸-2-(1-(메틸설폰일)-3-(4-(((1R,2S)-2-페닐사이클로프로필)아미노)피페리딘-1-일)아제티딘-3-일)아세트아마이드;
    N,N-다이메틸-3-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-3-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-1-카복스아마이드;
    N-메틸-2-[1-(메틸설폰일)-3-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-3-일]아세트아마이드;
    테트라하이드로퓨란-3-일 3-(사이아노메틸)-3-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-1-카복실레이트;
    [3-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)-1-(1H-피라졸-5-일카본일)아제티딘-3-일]아세토나이트릴;
    {3-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)-1-[(3R)-테트라하이드로퓨란-3-일카본일]아제티딘-3-일}아세토나이트릴;
    {3-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)-1-[(3S)-테트라하이드로퓨란-3-일카본일]아제티딘-3-일}아세토나이트릴;
    {3-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)-1-[(2S)-테트라하이드로퓨란-2-일카본일]아제티딘-3-일}아세토나이트릴;
    {3-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)-1-[(2R)-테트라하이드로퓨란-2-일카본일]아제티딘-3-일}아세토나이트릴;
    [3-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)-1-(피리딘-2-일아세틸)아제티딘-3-일]아세토나이트릴;
    [3-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)-1-(1,3-티아졸-4-일카본일)아제티딘-3-일]아세토나이트릴;
    [3-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)-1-(1,3-티아졸-2-일카본일)아제티딘-3-일]아세토나이트릴;
    N,N-다이메틸-2-[3-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아제티딘-3-일]아세트아마이드;
    N-메틸-2-[3-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아제티딘-3-일]아세트아마이드;
    2-[1-(사이클로프로필메틸)-3-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-3-일]-N,N-다이메틸아세트아마이드;
    2-[1-(사이클로프로필메틸)-3-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)아제티딘-3-일]-N-메틸아세트아마이드;
    [3-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)-1-(피리미딘-2-일메틸)아제티딘-3-일]아세트산;
    [3-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)-1-(피리미딘-5-일메틸)아제티딘-3-일]아세트산;
    [3-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)-1-(1,3-티아졸-4-일메틸)아제티딘-3-일]아세트산;
    [3-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)-1-(1,3-티아졸-5-일메틸)아제티딘-3-일]아세트산;
    [3-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)-1-(1,3-티아졸-2-일메틸)아제티딘-3-일]아세트산; 및
    [3-(4-{[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)아제티딘-3-일]아세트산으로부터 선택되는 화합물,
    또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  41. LSD1을 저해하는 방법으로서, 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 화합물을 상기 LSD1과 접촉시키는 단계를 포함하는, LSD1을 저해하는 방법.
  42. 질환의 치료방법으로서, 환자에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하되, 상기 질환은 암인, 질환의 치료방법.
  43. 제42항에 있어서, 상기 암은 혈액학적 암인, 질환의 치료방법.
  44. 제43항에 있어서, 상기 혈액학적 암은 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 전골수성 백혈병(APL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 맨틀세포 림프종, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 일차성 골수섬유증(PMF), 진성적혈구 증가증(PV), 특발성 혈소판 증가증(ET)), 골수이형성증후군(MDS) 또는 다발성 골수종으로부터 선택되는, 질환의 치료방법.
  45. 제43항에 있어서, 상기 암은 육종, 폐암, 위장암, 비뇨생식기관 암, 간암, 골암, 신경계 암, 부인과암 또는 피부암인, 질환의 치료방법.
  46. 질환의 치료방법으로서, 환자에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하되, 상기 질환은 바이러스성 질환 또는 베타-지중해빈혈인, 질환의 치료방법.
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