CN102397552B - 一种含喹诺酮类的药物复合制剂及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含喹诺酮类的药物复合制剂及其制备方法和应用。本发明含喹诺酮类的药物复合制剂包括如下按质量百分数计的组分:喹诺酮类药物或其盐类化合物0.5~95%,有机酸或其盐类化合物1~97%,甜味剂1~98.5%,增味剂0~45%,香味剂0~10%,余量为赋形剂。本发明含喹诺酮类的药物复合制剂制得的成品稳定,分散性良好,适口性好,易于吸收,可作为广谱抗菌剂,具有杀菌活性强、体内分布广、与其它抗菌药物无交叉耐药性的优点,对细菌、支原体均有效,可用于动物因敏感菌或支原体所致的消化***、呼吸***、泌尿***或皮肤软组织的各种感染性疾病的治疗。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域,具体涉及一种含喹诺酮类的药物复合制剂及其制备方法和应用。
背景技术
喹诺酮类(4-quinolones),又称吡酮酸类或吡啶酮酸类,是一类较新的合成抗菌药,通常是以细菌的DNA为靶,妨碍DNA回旋酶,再进一步造成细菌DNA的不可逆损害,从而达到抗菌效果。该类药物之间几乎无交叉耐药性,是理想的抗菌药。
传统的喹诺酮类药物制剂及给药方法存在许多不足,如:使用不便、药物生物利用度不高和使用者不乐意接受等,极大的局限了喹诺酮药物的使用范围,给用药者和使用者都带来了不便。申请号为92110768.4的中国专利公开了一种含喹诺酮类药物的透皮制剂,是由喹诺酮类药物与酸性或碱性物质发生反应生成的盐类与皮肤渗透促进剂等辅料制成,通过皮肤给药、透皮吸收,可以直接涂擦敷贴患者或患畜皮肤上;申请号为20020089783的韩国专利通过β-环糊精包合恩诺沙星、添加掩味剂如锅巴香、阿斯巴甜等;专利号为200610049243.X的中国专利通过采用明胶包囊技术来掩味,制成饲料添加剂;专利号为200510050039.5的中国专利保护了一种恩诺沙星微囊及制备方法,其通过使用包衣剂将恩诺沙星制成微胶囊,进而达到掩味的目的;申请号为200810091851.6的中国专利公开了一种通过包膜微胶囊技术来改善恩诺沙星的适口性等,但上述专利只能通过外用皮肤上,由于透皮给药载药量小,且家畜的表皮层、真皮层和皮下组织均较厚,作为全身性给药,体内很难达到有效血药浓度,所以无法保证疗效;或者添加于饲料中,遇水或者在经过动物口腔过程中遇到唾液或经咀嚼破碎,主药的不愉快味道易释放出来,使动物拒绝采食。
WO2010034853公开了一种采用木糖醇和精氨酸作为掩味剂的喹诺酮类固体和液体制剂,但木糖醇的使用量要高达主药的20~70倍以上时猪才会采食,无法制成主药浓度超过5%的制剂,因此在生产过程中极大地增加了生产成本相应地也增加了使用成本,而且动物食用大量的木糖醇可能导致腹部不适、涨气,甚至轻度腹泻等不利影响;此外,该专利申请中仅公开了40kg以下的猪采食情况。众所周知,苦味能引起动物的厌恶反应,被认为是一种抵御有毒物质的防御机制,它在动物的长期进化过程中起着至关重要的作用(HernessMS,GilbertsonTA.AnnuRevPhysiol,1999,61:873-900)。怀孕母猪、哺乳母猪和种公猪因其生物本能,为保证繁衍后代对苦味物质尤其敏感,肥育后期的大猪由于各项器官发育成熟,其嗅觉和味觉也较之40kg以下的猪更加敏感,因此40kg以下的猪可以接受的味道,怀孕母猪、哺乳母猪、种公猪及肥育后期的大猪未必可以接受。
目前喹诺酮类药物的给药方式可以是注射或混饲给药,但这两种给药方法均存在一些缺陷。如注射给药主药针对发病个体,若群体给药则劳动强度大,动物的应激反应也大。混饲给药的主要缺点在于,动物生病后的采食量下降,影响了药物的摄入量,从而也影响了药物的作用效果。
饮水给药的优点在于适合群体给药,不会产生应激反应,不受动物采食量的限制,可以保证药物的摄入剂量,方便快捷。
发明内容
本发明的目的在于根据现有的喹诺酮类药物在用药时由于药物本身的气味或味道给动物带来的不愉快感觉,导致动物拒食的问题,提供一种可以使动物正常用药,不会因药物的气味或味道而产生拒食的含喹诺酮类的药物复合制剂。
本发明另一目的在于提供上述含喹诺酮类的药物复合制剂的制备方法。
本发明还有一个目的在于提供上述含喹诺酮类的药物复合制剂的应用。
本发明上述目的通过以下技术方案予以实现:
一种含喹诺酮类的药物复合制剂,包括如下按质量百分数计的组分:喹诺酮类药物或其盐类化合物0.5~95%,有机酸或其盐类化合物0.1~97%,甜味剂0.1~98.5%,增味剂0~45%,香味剂0~10%,余量为赋形剂。
作为一种优选方案,上述含喹诺酮类的药物复合制剂包括如下按质量百分数计的组分:喹诺酮类药物或其盐类化合物1~50%,有机酸或其盐类化合物1~65%,甜味剂1~50%,增味剂1~30%,香味剂0.1~5%,余量为赋形剂。
作为一种最优选方案,上述含喹诺酮类的药物复合制剂包括如下按质量百分数计的组分:喹诺酮类药物或其盐类化合物2.5~30%,有机酸或其盐类化合物5~35%,甜味剂3~35%,增味剂3~20%,香味剂0.5~1%,余量为赋形剂。
作为一种优选方案,所述含喹诺酮类的药物复合制剂中的喹诺酮类药物或其盐类化合物为诺氟沙星或其盐类化合物、恩诺沙星或其盐类化合物、氧氟沙星或其盐类化合物、环丙沙星或其盐类化合物、培氟沙星或其盐类化合物、洛美沙星或其盐类化合物、二氟沙星或其盐类化合物,沙拉沙星或其盐类化合物,达氟沙星或其盐类化合物,马波沙星或其盐类化合物,奥比沙星或其盐类化合物;所述有机酸为柠檬酸、丁二酸、富马酸、苹果酸、烟酸、酒石酸或水杨酸;甜味剂为糖精、阿力甜、纽甜、三氯蔗糖、AK糖或对乙氧基苯脲;所述增味剂为谷氨酸钠或氯化钠;所述香味剂为香兰素、乙基香兰素、柑橘香精、奶油香精或巧克力香精;所述赋形剂为葡萄糖、蔗糖、乳糖、糊精、环糊精或淀粉。
作为一种最优选方案,所述含喹诺酮类的药物复合制剂中的喹诺酮类药物为环丙沙星或恩诺沙星,所述有机酸为丁二酸;所述有机酸的盐类化合物为丁二酸钠;所述甜味剂为阿力甜或三氯蔗糖。
很多动物对碳水化合物的感受与人相似,但对非碳水化合物的甜味剂却有显著的不同,很多人类感觉甜度非常高的物质,一些动物(如猪)却没有感觉(D.Glaseretal./FoodChemistry,68(2000)375-385),比如对人来说甜度很高的阿斯巴甜、索马甜、甜蜜素、NHDC等均无法被猪识别,这是因为猪的味觉受体T1R1、T1R2、T1R3上的蛋白不同,因此这些甜味剂不能用来作为喹诺酮类药物的掩味剂。
有机酸或其盐类化合物因其口感具有强烈的酸味,在一定程度上可以降低动物对苦味和甜味的感觉;但不同的有机酸对苦味识别的干扰是不同的,有些可能造成更加不愉快的感觉,例如牛对醋酸和乳酸均表现出厌恶和拒绝(渡边昭之,兽医畜产新报)。丁二酸,又称琥珀酸是制造无味氯霉素的原料,丁二酸上的羧基与氯霉素上的羟基发生酯化反应得到氯霉素琥珀酸酯可以使氯霉素苦味极大地降低,但是将丁二酸与氯霉素仅仅是物理混合,则无法减弱或消除氯霉素的苦味。因此并非所有口感为酸的物质都能作为掩味剂使用。
适宜的香味剂可以引诱动物采食,一些动物(如猪)喜欢奶香、柑桔香、巧克力香等。
适宜的增味剂也是动物喜好的一类物质。
当本发明含喹诺酮类药物的复合制剂中含有的是喹诺酮类药物时,其制备方法是先将喹诺酮类药物与有机酸在有机溶剂中成盐,然后再与其它各组分混合均匀;或者将喹诺酮类药物与其它各组分混合均匀即可;当制剂中含有的是喹诺酮类药物的盐类化合物时,其制备方法是将喹诺酮类药物的盐类化合物与其它组分混匀即可。
本发明含喹诺酮类药物的复合制剂可以作为广谱抗菌药,对细菌、支原体均有效,可用于动物因敏感菌或支原体所致的消化***、呼吸***、泌尿***或皮肤软组织的各种感染性疾病的治疗。该复合制剂可以通过常规方法制备成颗粒剂、粉剂、溶液剂或泡腾剂。对动物的给药方式不限,可以是混饲给药或饮水给药。
与现有技术相比,本发明具有如下有益效果:
本发明含喹诺酮类药物的复合制剂通过将特定用量范围的喹诺酮类药物和甜味剂、有机酸、增味剂(可选)、香味剂(可选)、赋形剂混合,制得的复合制剂成品稳定,分散性良好,适口性好,易于吸收,不再有不愉快气味,解决了动物拒食的问题。本发明含喹诺酮类药物的复合制剂还可以溶于水,通过饮水给药的方法让动物摄入药物,避免动物因生病食欲下降而导致药物摄入不充分的问题。
具体实施方式
以下结合实施例来进一步解释本发明,但实施例并不对本发明做任何形式的限定。
实施例1
将恩诺沙星359g置于5L的三口烧瓶中,加入无水甲醇1000ml中,开动搅拌。另将118g丁二酸溶于600ml无水甲醇中,将其滴加至上述烧瓶中,加热回流4小时,取样检验,判断反应终点后,停止反应,过滤、无水甲醇洗涤、烘干,得470g恩诺沙星丁二酸盐。
实施例2
将左氧氟沙星361g置于5L的三口烧瓶中,加入无水乙醇1200ml中,开动搅拌。另将192g柠檬酸溶于750ml无水乙醇中,将其滴加至上述烧瓶中,加热回流5小时,取样检验,判断反应终点后,停止反应,过滤、无水乙醇洗涤、烘干,得543g左氧氟沙星柠檬酸盐。
实施例3
将实施例1制备的恩诺沙星丁二酸盐与其他组分按下列组方经混合、粉碎、过筛,常法制备恩诺沙星粉剂。
恩诺沙星丁二酸盐13.3%
三氯蔗糖5%
乙基香兰素0.5%
氯化钠30%
无水葡萄糖加至全量100%。
实施例4
恩诺沙星0.5%
丁二酸95%
三氯蔗糖3%
香兰素0.1%
蔗糖加至全量100%
混合、粉碎、过筛,湿法制粒,烘干,常法制得颗粒剂。
实施例5
恩诺沙星20%
柠檬酸15%
阿力甜3%
乙基香兰素0.5
氯化钠15%
淀粉加至全量100%
混合、粉碎、过筛,常法制得粉剂。
实施例6
按实施例3方法制得的恩诺沙星粉剂,以PVP的5%乙醇溶液为粘合剂,湿法制粒,烘干,常法制得颗粒剂。
实施例7
恩诺沙星75%
富马酸12%
阿力甜10%
糊精加至全量100%
混合、粉碎、过筛,常法制得粉剂。
实施例8
恩诺沙星钠盐95%
丁二酸钠盐1%
谷氨酸钠3%
纽甜0.1%
乳糖加至全量100%
混合、粉碎、过筛,常法制得粉剂,或常法制成颗粒剂。
实施例9
环丙沙星盐酸盐35%
苹果酸10%
AK糖50%
可溶性淀粉加至全量100%
混合、粉碎、过筛,常法制得粉剂。
实施例10
将实施例9制得的粉剂,以淀粉浆为粘合剂,湿法制粒,烘干,得颗粒剂。
实施例11
诺氟沙星烟酸盐14%
柠檬酸24%g
碳酸氢钠30%
对乙氧基苯脲10%
糊精10%
乳糖加至全量100%
将上述组分分别粉碎、过筛、烘干,控制水分在1%以下,将诺氟沙星烟酸盐、对乙氧基苯脲、糊精和乳糖混合均匀;再将碳酸氢钠、柠檬酸分别制粒后加入前述组分混匀,以PVP无水乙醇溶液为粘合剂,常法制粒,得泡腾颗粒剂。
实施例12
按实施例11的组方及制备方法,再加入适量的PEG6000作为脱模剂,以PVP为粘合剂,常法压片,制得诺氟沙星泡腾片。
实施例13
左旋氧氟沙星柠檬酸盐0.5%
AK糖98.5%
葡萄糖加至全量100%
混合、粉碎、过筛,常法制得粉剂。
实施例14
沙拉沙星盐酸盐11%
水杨酸40%
三氯蔗糖20%
奶油香精0.5%
谷氨酸钠12.5%
乳糖加至全量100%
混合、粉碎、过筛,常法制得粉剂。
实施例15
恩诺沙星2.5%
丁二酸45%
阿力甜8%
EDTA0.05%
氯化钠10%
柑桔香精1%
纯化水加至全量100%w/vw
将恩诺沙星置于全量纯化水的1/2中,加丁二酸搅拌溶解,再将其余组分加入搅拌溶解,加剩余纯化水,定容,用0.45微米膜过滤,灌装,灭菌,制得溶液剂。
实施例16
二氟沙星20%
酒石酸44%
阿力甜12%
巧克力香精0.5%
氯化钠22%
葡萄糖加至全量100%
混合、粉碎、过筛,常法制得粉剂。
实施例17
恩诺沙星钠盐10.7%
柠檬酸钾12.5%
糖精40%
谷氨酸钠20%
奶油香精0.8%
葡萄糖加至全量100%
混合、粉碎、过筛,常法制得粉剂。
实施例18
达氟沙星甲磺酸盐25.4%
富马酸8%
三氯蔗糖9.5%
柑桔香精1%
乳糖加至全量100%
混合、粉碎、过筛,常法制得粉剂。
实施例19
培氟沙星甲磺酸盐12.9%
水杨酸5%
阿力甜5%
奶油香精1%
糊精加至全量100%
混合、粉碎、过筛,常法制得粉剂。
实施例20
马波沙星20%
富马酸10%
丁二酸8%
阿力甜15%
香兰素0.1%
葡萄糖加至全量100%
混合、粉碎、过筛,常规方法制得粉剂。
实施例21
盐酸洛美沙星35%
水杨酸5%
酒石酸10%
对氧乙基苯脲20%
巧克力香精5%
乳糖加至全量100%
混合、粉碎、过筛,即得粉剂。
实施例22
奥比沙星15%
丁二酸25%
酒石酸10%
三氯蔗糖20%
奶油香精0.5%
蔗糖加至全量100%
混合、粉碎、过筛,即得粉剂。
实施例23
健康怀孕母猪96头(怀孕9周),随机平均分成3组,给药方式:饮水给药。设空白对照组:饮水为不加任何物质的清水;盐酸恩诺沙星组:饮水中添加盐酸恩诺沙星,按恩诺沙星计浓度为0.1g/L(100ppm);本发明实施例3组:饮水中添加本发明实施例3制得的粉剂,按恩诺沙星计浓度为0.1g/L(100ppm)。
预实验3天(分组但不添加药物),记录3组的饮水量,基本相同无差异。第四天添加,观察12小时,纪录各组饮水量如表1示:
表1
实施例24
健康怀孕母猪96头(怀孕11周),随机平均分成3组,给药方式:饮水给药。设空白对照组:饮水为不加任何物质的清水;盐酸恩诺沙星组:饮水中添加盐酸恩诺沙星,按恩诺沙星计浓度为0.025g/L(25ppm);本发明实施例15组:饮水中添加本发明实施例15制得的溶液剂,按恩诺沙星计浓度为0.025g/L(25ppm)。
预实验3天(分组但不添加药物),记录3组的饮水量,基本相同无差异。第四天添加,观察12小时,纪录各组饮水量如表2示:
表2
实施例25
健康哺乳母猪48头(产后2周),随机平均分成3组,给药方式:饮水给药。设空白对照组:饮水为不加任何物质的清水;恩诺沙星钠盐组:饮水中添加恩诺沙星钠盐,按恩诺沙星计浓度为0.1g/L(100ppm);本发明实施例17组:饮水中添加本发明实施例17制得的粉剂,按恩诺沙星计浓度为0.1g/L(100ppm)。
预实验3天(分组但不添加药物),记录3组的饮水量,基本相同无差异。第四天添加,观察12小时,纪录各组饮水量如表3示:
表3
实施例26
健康杜洛克种公猪48头(产后2周),随机平均分成3组,给药方式:饮水给药。设空白对照组:饮水为不加任何物质的清水;盐酸环丙沙星组:饮水中添加盐酸环丙沙星,按环丙沙星计浓度为0.125g/L(125ppm);本发明实施例9组:饮水中添加本发明实施例9制得的粉剂,按环丙沙星计浓度为0.125g/L(125ppm)。
预实验3天(分组但不添加药物),记录3组的饮水量,基本相同无差异。第四天添加,观察12小时,纪录各组饮水量如表4示:
表4
实施例27
平均体重22kg的发生细菌性腹泻的猪60头,随机平均分成3组,给药方式:饮水给药。设空白对照组:饮水为不加任何物质的清水;甲磺酸培氟沙星组:饮水中添加甲磺酸培氟沙星,按培氟沙星计浓度为0.10g/L(100ppm);本发明实施例19组:饮水中添加本发明实施例19制得的粉剂,按培氟沙星计浓度为0.10g/L(100ppm)。
观察24小时,纪录各组饮水量及治疗效果如表5示:
表5
实施例28
健康大猪(平均体重85kg)180头,随机平均分成3组,给药方式:饮水给药。设空白对照组:饮水为不加任何物质的清水;盐酸左氧氟沙星组:饮水中添加盐酸左氧氟沙星,按左氧氟沙星计浓度为0.05g/L(50ppm);本发明实施例13组:饮水中添加本发明实施例13制得的粉剂,按左氧氟沙星计浓度为0.05g/L(50ppm)。
观察24小时,纪录各组饮水量如表6示:
表6
实施例29
健康猪(平均体重67kg)120头,随机平均分成3组,给药方式:混饲给药;设空白对照组:饲料不添加任何药物;盐酸恩诺沙星组:饲料中添加盐酸恩诺沙星,按恩诺沙星计浓度为0.10g/L(100ppm);本发明实施例5组:饲料中添加本发明实施例5制得的粉剂,按恩诺沙星计浓度为0.10g/L(100ppm)。
预实验3天(分组,但各组均不添加任何药物),各组采食量正常,基本相同;第四天开始在饲料中连续添加3天,纪录各组采食量如表7示。之后停药,再观察3天,各组采食量恢复正常,且基本相同。
表7
*注:本组采食量是指24小时数据。考虑到猪的生长,24小时后即恢复供给空白饲料。
实施例30
平均体重35kg的发生细菌性腹泻的猪60头,随机平均分成5组,给药方式:饮水给药。设空白对照组:饮水为不加任何物质的清水;盐酸二氟沙星沙星组:饮水中添加盐酸二氟沙星,按二氟沙星计浓度为0.025g/L(25ppm);本发明实施例16组:饮水中添加本发明实施例16制得的粉剂,按二氟沙星计浓度为0.025g/L(25ppm);盐酸恩诺沙星组:饮水中添加盐酸恩诺沙星,按恩诺沙星计浓度为0.05g/L(50ppm);本发明实施例4组:饮水中添加本发明实施例4制得的颗粒剂,按恩诺沙星计浓度为0.05g/L(50ppm)观察24小时,纪录各组饮水量及治疗效果如表8示:
表8
实施例31
发生喘气病猪(平均体重59kg,支原体感染,临床指征为非痰性干咳、喘气、呼吸困难、发烧)60头,随机平均分成3组,给药方式:混饲给药;设空白对照组:饲料不添加任何药物;盐酸恩诺沙星组:饲料中添加盐酸恩诺沙星,按恩诺沙星计浓度为0.10g/L(100ppm);本发明实施例5组:饲料中添加本发明实施例5制得的粉剂,按恩诺沙星计浓度为0.10g/L(100ppm)。
饲料中连续添加3天,纪录各组采食量及临床症状改善如表9示。之后停药,再观察3天,各组采食量恢复正常,且基本相同。
表9
*注:盐酸恩诺沙星对照组采食量是指24小时数据。考虑到猪的生长健康,24小时后即恢复供给空白饲料,但未计入。临床症状改善标准是指无咳嗽、发烧,精神状态正常,采食和饮水正常。
实施例32
患有急性***炎的奶牛6头,临床症状:触诊***有轻度发热、疼痛、肿胀。乳汁有絮状物或凝块,乳汁变稀,pH值偏碱性,体细胞计数和氯化物含量均增加,随机平均分成2组,给药方式:饮水给药。设对照组:肌肉注射,取市售恩诺沙星注射液,按每公斤体重2.5mg(以恩诺沙星计)肌肉注射,每天1次,连用5天;本发明实施例4组:饮水中添加本发明实施例4制得的颗粒剂,按恩诺沙星计浓度为0.025g/L(25ppm)
观察5天,纪录各组饮水量及治疗效果如表10示:
表10
*注:临床症状改善率是将各项临床症状指标加和计算而得
实施例33
35日龄发生大肠杆菌病的白羽肉鸡90只,随机平均分成3组,给药方式:饮水给药。设空白对照组:饮水为不加任何物质的清水;恩诺沙星钠盐组:饮水中添加恩诺沙星钠盐,按恩诺沙星计浓度为0.10g/L(100ppm);本发明实施例17组:饮水中添加本发明实施例17制得的粉剂,按恩诺沙星计浓度为0.10g/L(100ppm);连续用药3天,观察并纪录各组饮水量及治疗效果如表11示:
表11
Claims (4)
1.一种含喹诺酮类的药物复合制剂,其特征在于包括如下按质量百分数计的组分:喹诺酮类药物或其盐类化合物2.5~30%,有机酸或其盐类化合物5~35%,甜味剂3~35%,增味剂3~20%,香味剂0.5~1%,余量为赋形剂;
所述有机酸为柠檬酸、丁二酸、或苹果酸;甜味剂为糖精、阿力甜、三氯蔗糖或AK糖;所述增味剂为谷氨酸钠或氯化钠;所述香味剂为香兰素、乙基香兰素、柑橘香精、奶油香精或巧克力香精;所述赋形剂为葡萄糖、蔗糖、乳糖、糊精、环糊精或淀粉;所述复合制剂适用于猪、牛;所述喹诺酮类药物或其盐类化合物为诺氟沙星、环丙沙星、培氟沙星、恩诺沙星、二氟沙星、沙拉沙星、洛美沙星、氧氟沙星、马波沙星、奥比沙星或其盐类化合物。
2.根据权利要求1所述的含喹诺酮类的药物复合制剂,其特征在于所述喹诺酮类药物为环丙沙星或恩诺沙星。
3.根据权利要求1所述的含喹诺酮类的药物复合制剂,其特征在于所述有机酸为丁二酸,所述有机酸的盐类化合物为丁二酸钠。
4.权利要求1~3所述含喹诺酮类药物的复合制剂的制备方法,其特征在于当制剂中含有的是喹诺酮类药物时,所述制备方法是先将喹诺酮类药物与有机酸在有机溶剂中成盐,然后再与其它各组分混合均匀;或者将喹诺酮类药物与其它各组分混合均匀即可;当制剂中含有的是喹诺酮类药物的盐类化合物时,所述制备方法是将喹诺酮类药物的盐类化合物与其它组分混匀。
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