CN104173313B - 利伐沙班片剂药物组合物 - Google Patents
利伐沙班片剂药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104173313B CN104173313B CN201410420048.8A CN201410420048A CN104173313B CN 104173313 B CN104173313 B CN 104173313B CN 201410420048 A CN201410420048 A CN 201410420048A CN 104173313 B CN104173313 B CN 104173313B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- razaxaban
- pharmaceutical composition
- tablet
- weight
- cellulose
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明属于药物技术领域,涉及一种利伐沙班片剂药物组合物。具体地说,本发明涉及一种呈片剂形式的药物组合物,其中包含:利伐沙班、稀释剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂。该片剂每片中包含利伐沙班为1‑100mg。该片剂可以进一步地被包衣,例如其是薄膜包衣片剂。本发明片剂具有如说明书所述的优点。具有优异的溶出性能、稳定性、及其它制剂性能。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,涉及一种抗凝血药物的组合物,特别是涉及一种FXa抑制剂利伐沙班的药物组合物特别是其片剂,还涉及该药物组合物的制备方法。
背景技术
利伐沙班最早在WO01/47919中,其具有下列结构
分子式C19H18ClN3O5S,分子量435.89,英文名rivaroxaban,研发代号BAY5927939,商品名Xarelto,CAS366789-02-8,国内药品名称为拜瑞妥,中文化学名为5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺,英文化学名为5-Chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophenecarboxamide。临床上使用的利伐沙班是一种纯的(S)-对映异构体,其是一种无味、非吸湿性、白色至微黄色粉末。利伐沙班微溶于有机溶剂(例如丙酮、聚乙二醇400),几乎不溶于水和含水介质。临床上市的产品为口服片剂,每片含利伐沙班10mg、15mg或20mg。
利伐沙班是低分子量、口服给药的抗凝血药物。所述药物直接抑制丝氨酸蛋白酶因子Xa(FXa)的活性形式。利伐沙班能用于预防和治疗各种血栓栓塞性疾病,特别是预防和治疗深静脉血栓形成(DVT)、肺栓塞(PE)、心肌梗死、心绞痛、血管成形术或主动脉冠状动脉分流术(aortocoronary bypass)后的再闭塞和再狭窄、脑中风、短暂性脑缺血发作以及外周动脉闭塞性疾病。利伐沙班用于预防成年患者髋关节及膝关节置换手术后的静脉血栓栓塞及肺栓塞的形成。同时在静脉血栓患者的二级预防、治疗心房颤动和急性冠状动脉综合症等领域有一定的治疗效果。
目前临床上可使用的抗凝药物包括普通肝素(unfractionated heparin,UFH)、低分子量肝素(low molecular weight heparin,LMWH)、维生素K拮抗剂华法林(warfarin)以及戊多糖磺达肝素钠(fondaparinux,Arixtra)。
肝素类物质通过与各种血凝级联相关因子相互作用产生抗凝血效应,临床上主要用于短期预防血栓形成肝素类物质还常被限用于住院患者或短期(≤2wk)预防静脉血栓栓塞性事件)。鉴于市场机会较大和现有药物各有缺陷,制药公司对新型抗凝血药物研究与开发的关注和投人已明显加大。当然,这些抗凝血新药的疗效应至少相当于现有药物,但安全性必须得到改善,特别是需降低出血风险,同时给药方案简便(如能口服等)。
由于Xa因子是一种凝血酶形成所必需的凝血因子直接凝血酶抑制剂,研究Xa因子抑制剂对研究抗凝血药起到关键性作用。口服的选择性活化Xa因子抑制剂中备受关注成员是阿哌沙班(Apixaban,商品名Eliquis),达比加群、利伐沙班三个新型口服抗凝剂。在欧洲批准的这三种口服抗凝剂中,与目前骨科手术后预防静脉血栓栓塞症的标准治疗方案依诺肝素相比,利伐沙班和阿哌沙班分别在RECORD试验和ADVANCE试验中突显优势。专家表示,把这些试验的结果并排来看,利伐沙班的疗效显得更好。
利伐沙班由拜耳和强生公司联合研发。该药是通过高通量筛选得到的高效唑烷酮类FXa抑制剂作为先导化合物,再从衍生优化得到的一系列唑烷酮类化合物中筛选,最后经药效学、药动学等考察而成为临床候选物。目前已通过Ⅲ期临床,于2008年9月15日和10月1日分别在加拿大和欧盟获得上市批准。现已在包括中国在内的29个国家获准上市,用于预防成年患者髋关节及膝关节置换手术后的静脉血栓栓塞及肺栓塞的形成。理论上,安全性优于以往所有的抗凝剂。2011年7月经过美国FDA批准上市,同时在静脉血栓患者的二级预防、治疗心房颤动和急性冠状动脉综合症等领域有一定的治疗效果。利伐沙班通过高选择性直接抑制Xa因子达到抗凝血作用,与传统抗凝血药物相比,具有服用方便、起效迅速、安全性高等特点。
已有众多文献资料公开了利伐沙班的药物组合物特别是其片剂。
CN200680045548.1通过溶解法、熔化法、熔融挤出法制备得到无定型态和半稳定晶型II的利伐沙班,再将其应用于口服固体药物剂型中,能够显著提高其溶出速率和口服生物利用度。但由于用到无定形或亚稳定形态的利伐沙班,会受到稳定性问题的牵制,另一方面由于利伐沙班具有极差的溶解度,在药物可接受的溶剂例如乙醇或丙酮中也难溶,通过溶解法制备无定形需要大量的溶剂,溶剂回收及环境保护的问题导致其很难实现工业化生产,加上其熔点高,通过熔融法制备无定形也会产生不利的降解组分。
WO2010/146179A2使用微粉化主药和辅料共研磨、热熔挤出、干法制粒技术制备口服固体药物组合物制剂,其溶出速率能达到30min至少溶出70%。
CN103550165A(201310504757.X,浙江华海)涉及一种含有利伐沙班的快速释放的口服固体药物组合物及其制备方法,其通过湿法制粒工艺对合适的药用辅料进行处理,再与利伐沙班活性成分混合,得到溶出显著改善的药物组合物,特别是先将药学上可接受的辅料通过湿法制粒得到不含活性成分的空白颗粒,接着将利伐沙班与上述空白颗粒及额外的药学上可接受的添加剂混合,制成口服固体药物组合物。据信该发明的制备方法具有工艺简单,适宜工业化生产的特点,解决了现有技术的制备工艺比较复杂的问题。
CN103877060A(201410113352.8,正大清江)公开了包含利伐沙班的组合物及其制备方法。该发明以利伐沙班为活性成分,通过预处理使其粒径达到10μm以下,并采用与亲水性辅料、崩解剂、表面活性剂混匀后湿法制粒的工艺,有效的提高了利伐沙班的溶出度及溶出速率。
CN1886120B(200480035106.x)提出将利伐沙班悬浮在粘合剂溶液中使其亲水化,从而得到快速释放和显著改善生物利用度的利伐沙班制剂。
CN103705520A(201310732239.3,华润赛科)公开了一种利伐沙班固体组合物的制备方法。将利伐沙班采用湿法粉碎的方法粉碎,同时制备成混悬溶液;将混悬溶液喷入其他辅料中制成合适的颗粒;在进一步制备成最小药用剂量单位。该发明的具体方法包括以下步骤:将利伐沙班原料药(未微粉化)、粘合剂、润湿剂加水混合均匀,得混悬溶液I;将混悬溶液I进行湿法粉碎,得混悬溶液II;将混悬溶液II采用喷入的方式加入到药物组合物的稀释剂中,并干燥制备成利伐沙班药物组合物的颗粒和粉末;以及将颗粒和粉末制备成利伐沙班药用最小剂量单位。据信该发明有益效果包括:解决了采常规粉碎方法制备利伐沙班微粒时,粒径不能减小到5μm的问题,有利于增加利伐沙班制剂的溶出速率。
片剂包衣在许多情况下是有益的,例如不同的剂量的片剂采用不同颜色包衣以利于区分、片剂包衣还可以有助于使活性成分与外界的水分和空气离以提高药物的稳定性。然而,本发明人已经发现,使用现有技术方法制备得到的片剂,其脆碎度性能是不足的,这将严重影响将片剂进一步裹薄膜衣。
因此,本领域仍然期待有新的制备利伐沙班固体药物组合物特别是其片剂更特别地是其薄膜包衣片剂的方法,期待用此方法制备得到的组合物具有一个或多个方面的优良的药学性质。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的制备利伐沙班固体药物组合物特别是其片剂更特别地是其薄膜包衣片剂的方法,期待用此方法制备得到的组合物具有一个或多个方面的优良的药学性质。本发明出人意料地发现,使用本发明配方的薄膜包衣片剂呈现至少一个方面的有益药学性质。本发明基于此发现而得以完成。
为此,本发明第一方面涉及一种呈片剂形式的药物组合物,其中包含:利伐沙班、稀释剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂。
根据本发明第一方面任一项的药物组合物,其中所述利伐沙班是以微粉化形式使用的。在一个实施方案中,利伐沙班具有低于10μm、优选具有1-8μm的平均粒度X50以及低于20μm、优选低于15μm的X90(90%的比例)。
根据本发明第一方面任一项的药物组合物,其中所述片剂每片中包含利伐沙班为1-100mg,例如每片中包含利伐沙班为2-50mg,例如每片中包含利伐沙班为5-40mg,例如每片中包含利伐沙班为5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg。
根据本发明第一方面任一项的药物组合物,其中所述稀释剂是选自下列的一种或多种:纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、磷酸二钙、磷酸三钙、三硅酸镁、甘露糖醇、麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖(例如无水乳糖或乳糖一水合物)、右旋葡萄糖、麦芽糖、蔗糖、葡萄糖、果糖或者麦芽糖糊精。在一个实施方案中,所述稀释剂是微晶纤维素与乳糖的组合。在一个实施方案中,所述稀释剂是微晶纤维素与乳糖的组合,微晶纤维素与乳糖二者的重量比为0.1~10:1,例如0.2~5:1。
根据本发明第一方面任一项的药物组合物,其中以每10重量份的利伐沙班计,所述稀释剂的用量为20-200重量份,例如20-150重量份。
根据本发明第一方面任一项的药物组合物,其中所述崩解剂是选自下列的一种或多种:羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、羧甲基淀粉钠、淀粉羟乙酸钠、部分水解淀粉、小麦淀粉、玉米淀粉、大米淀粉或者土豆淀粉。
根据本发明第一方面任一项的药物组合物,其中以每10重量份的利伐沙班计,所述崩解剂的用量为1-20重量份,例如1.5-7.5重量份。
根据本发明第一方面任一项的药物组合物,其中所述粘合剂是选自下列的一种或多种:羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(钠盐或钙盐)、乙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羟丙基纡维素(HPC)、L-HPC、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、丙烯酸的聚合物及其盐、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(例如Kollidon@VA64,BASF)、明胶、瓜耳胶、部分水解淀粉、藻酸盐或者黄原胶。在一个实施方案中,所述粘合剂是HPMC。
根据本发明第一方面任一项的药物组合物,其中以每10重量份的利伐沙班计,所述粘合剂的用量为1-10重量份,例如1.5-5重量份。在一个实施方案中,所述粘合剂用水配制成浓度1-20%,例如1-10%的溶液,作为湿法制粒的粘合剂使用的。
根据本发明第一方面任一项的药物组合物,其中所述润湿剂是选自下列的一种或多种:硫酸脂肪醇酯的钠盐例如月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸钠,磺基琥珀酸盐例如二辛基磺基琥珀酸钠,多元醇的脂肪酸偏酯例如甘油单硬脂酸酯,脱水山梨糖醇的脂肪酸偏酯例如脱水山梨糖醇单月桂酸酯,多羟基亚乙基脱水山梨糖醇的脂肪酸偏酯例如多乙二醇—脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙二醇—脱水山梨糖醇单硬脂酸酯或者聚乙二醇—脱水山梨糖醇单油酸酯,多羟基亚乙基脂肪醇醚,多羟基亚乙基脂肪酸酯,环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物(例如Pluronic)或者乙氧基化的甘油三酯。优选使用月桂基硫酸钠或十二烷基硫酸钠作为润湿剂。
根据本发明第一方面任一项的药物组合物,其中以每10重量份的利伐沙班计,所述润湿剂的用量为0.2-5重量份,例如0.3-3重量份。在一个实施方案中,所述润湿剂是溶解于所述粘合剂溶液中使用的。
根据本发明第一方面任一项的药物组合物,其中所述润滑剂是选自下列的一种或多种:富马酸、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂基富马酸钠、高分子量脂肪醇、聚乙二醇、淀粉(例如,小麦淀粉、大米淀粉、玉米淀粉或者土豆淀粉)、滑石粉、高分散性(胶体)二氧化硅、山嵛酸甘油酯、氧化镁、碳酸镁、硅酸钙。在一个实施方案中,优选使用山嵛酸甘油酯和/或硬脂酸镁作为润滑剂。
根据本发明第一方面任一项的药物组合物,其中以每10重量份的利伐沙班计,所述硬脂酸镁的用量为0.1-10重量份,例如0.2-5重量份,例如0.5-2重量份。根据本发明第一方面任一项的药物组合物,其中以每10重量份的利伐沙班计,所述山嵛酸甘油酯的用量为0.1-10重量份,例如0.2-5重量份,例如0.5-2重量份。根据本发明第一方面任一项的药物组合物,其中山嵛酸甘油酯与硬脂酸镁的重量比为0.5~2:1。根据本发明第一方面任一项的药物组合物,其中以每10重量份的利伐沙班计,所述润滑剂的用量为0.1-10重量份,例如0.2-5重量份,例如0.5-2重量份。
根据本发明第一方面任一项的药物组合物,其为片剂,其进一步地被包衣。例如其是薄膜包衣片剂。为此,作为片剂,其中上述利伐沙班、稀释剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂构成片剂的片芯,该片芯通常亦称为素片;而包衣通常亦称为衣层等。
根据本发明第一方面任一项的药物组合物,所述包衣是在添加本领域技术人员熟悉的常规包衣介质和成膜剂(它们通常统称为包衣材料)的条件下进行,这些包衣材料可以是选自下列的一种或多种:羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(例如VA64,BASF)、虫胶、丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸三甲基铵的共聚物、二甲基氨基甲基丙烯酸和中性甲基丙烯酸酯的共聚物、甲基丙烯酸或甲基丙烯酸酯的聚合物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、丙二醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯和/或染料添加剂/颜料例如二氧化钛、氧化铁、靛蓝或者合适的色淀。本领域有许多可从商业途径获得的薄膜包衣材料,例如可直接从卡乐康公司购得的薄膜包衣材料,例如各种型号的欧巴代产品,例如欧巴代295F640021。
根据本发明第一方面任一项的呈片剂形式的药物组合物,如果其被包衣,所述包裹在片芯外的包衣层重量占整个片剂总重量的1-6%,例如1-4%。
根据本发明第一方面任一项的药物组合物,其呈片剂形式,其采用中国药典2010版附录XC溶出度测定法第二法(桨法)75rpm,以含0.2%十二烷基硫酸钠的pH4.5醋酸盐缓冲液900mL作为溶出介质检测,30min溶出度不低于85%。
根据本发明第一方面任一项的药物组合物,其呈片剂形式,并且其具有下文任一实施例所述的配方组成。根据本发明第一方面任一项的药物组合物,其呈片剂形式,并且其具有下文任一实施例所述的配方组成并由其相应制备方法制成。
根据本发明第一方面任一项的药物组合物,其是由本发明第二方面或第三方面任一项所述方法制备得到的。
进一步地,本发明第二方面提供了制备本发明第一方面任一项所述药物组合物的方法,其包括以下步骤:
(a)使粘合剂和润湿剂溶解于适量水中,使粘合剂在该溶液中的浓度达1-10%,接着加入经微粉化处理的原料药物利伐沙班,充分均化使药物混悬于混合液中,得到混悬液;
(b)使稀释剂和崩解剂在流化床造粒机中充分混合,接着将步骤(a)所得混悬液喷入流化床造粒机的混合颗粒中以进行湿法制粒,湿颗粒在流化床中干燥,得到干燥颗粒;
(c)使步骤(b)所得干燥颗粒与润滑剂混合均匀,压制成片剂;和任选地,
(d)将步骤(c)所得片剂包裹薄膜衣,得到呈薄膜衣片剂形式的药物组合物。
进一步地,本发明第三方面提供了制备呈片剂形式的药物组合物的方法,所述药物组合物中包含:利伐沙班、稀释剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂,该方法包括以下步骤:
(a)使粘合剂和润湿剂溶解于适量水中,使粘合剂在该溶液中的浓度达1-10%,接着加入经微粉化处理的原料药物利伐沙班,充分均化使药物混悬于混合液中,得到混悬液;
(b)使稀释剂和崩解剂在流化床造粒机中充分混合,接着将步骤(a)所得混悬液喷入流化床造粒机的混合颗粒中以进行湿法制粒,湿颗粒在流化床中干燥,得到干燥颗粒;
(c)使步骤(b)所得干燥颗粒与润滑剂混合均匀,压制成片剂;和任选地,
(d)将步骤(c)所得片剂包裹薄膜衣,得到呈薄膜衣片剂形式的药物组合物。
根据本发明第三方面任一项的方法,其中所述利伐沙班是以微粉化形式使用的。在一个实施方案中,利伐沙班具有低于10μm、优选具有1-8μm的平均粒度X50以及低于20μm、优选低于15μm的X90(90%的比例)。
根据本发明第三方面任一项的方法,其中所述片剂每片中包含利伐沙班为1-100mg,例如每片中包含利伐沙班为2-50mg,例如每片中包含利伐沙班为5-40mg,例如每片中包含利伐沙班为5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg。
根据本发明第三方面任一项的方法,其中所述稀释剂是选自下列的一种或多种:纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、磷酸二钙、磷酸三钙、三硅酸镁、甘露糖醇、麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖(例如无水乳糖或乳糖一水合物)、右旋葡萄糖、麦芽糖、蔗糖、葡萄糖、果糖或者麦芽糖糊精。在一个实施方案中,所述稀释剂是微晶纤维素与乳糖的组合。在一个实施方案中,所述稀释剂是微晶纤维素与乳糖的组合,微晶纤维素与乳糖二者的重量比为0.1~10:1,例如0.2~5:1。
根据本发明第三方面任一项的方法,其中以每10重量份的利伐沙班计,所述稀释剂的用量为20-200重量份,例如20-150重量份。
根据本发明第三方面任一项的方法,其中所述崩解剂是选自下列的一种或多种:羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、羧甲基淀粉钠、淀粉羟乙酸钠、部分水解淀粉、小麦淀粉、玉米淀粉、大米淀粉或者土豆淀粉。
根据本发明第三方面任一项的方法,其中以每10重量份的利伐沙班计,所述崩解剂的用量为1-20重量份,例如1.5-7.5重量份。
根据本发明第三方面任一项的方法,其中所述粘合剂是选自下列的一种或多种:羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(钠盐或钙盐)、乙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羟丙基纡维素(HPC)、L-HPC、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、丙烯酸的聚合物及其盐、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(例如Kollidon@VA64,BASF)、明胶、瓜耳胶、部分水解淀粉、藻酸盐或者黄原胶。在一个实施方案中,所述粘合剂是HPMC。
根据本发明第三方面任一项的方法,其中以每10重量份的利伐沙班计,所述粘合剂的用量为1-10重量份,例如1.5-5重量份。在一个实施方案中,所述粘合剂用水配制成浓度1-20%,例如1-10%的溶液,作为湿法制粒的粘合剂使用的。
根据本发明第三方面任一项的方法,其中所述润湿剂是选自下列的一种或多种:硫酸脂肪醇酯的钠盐例如月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸钠,磺基琥珀酸盐例如二辛基磺基琥珀酸钠,多元醇的脂肪酸偏酯例如甘油单硬脂酸酯,脱水山梨糖醇的脂肪酸偏酯例如脱水山梨糖醇单月桂酸酯,多羟基亚乙基脱水山梨糖醇的脂肪酸偏酯例如多乙二醇—脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙二醇—脱水山梨糖醇单硬脂酸酯或者聚乙二醇—脱水山梨糖醇单油酸酯,多羟基亚乙基脂肪醇醚,多羟基亚乙基脂肪酸酯,环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物(例如Pluronic)或者乙氧基化的甘油三酯。优选使用月桂基硫酸钠或十二烷基硫酸钠作为润湿剂。
根据本发明第三方面任一项的方法,其中以每10重量份的利伐沙班计,所述润湿剂的用量为0.2-5重量份,例如0.3-3重量份。在一个实施方案中,所述润湿剂是溶解于所述粘合剂溶液中使用的。
根据本发明第三方面任一项的方法,其中所述润滑剂是选自下列的一种或多种:富马酸、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂基富马酸钠、高分子量脂肪醇、聚乙二醇、淀粉(例如,小麦淀粉、大米淀粉、玉米淀粉或者土豆淀粉)、滑石粉、高分散性(胶体)二氧化硅、山嵛酸甘油酯、氧化镁、碳酸镁、硅酸钙。在一个实施方案中,优选使用山嵛酸甘油酯和/或硬脂酸镁作为润滑剂。
根据本发明第三方面任一项的方法,其中以每10重量份的利伐沙班计,所述硬脂酸镁的用量为0.1-10重量份,例如0.2-5重量份,例如0.5-2重量份。根据本发明第一方面任一项的药物组合物,其中以每10重量份的利伐沙班计,所述山嵛酸甘油酯的用量为0.1-10重量份,例如0.2-5重量份,例如0.5-2重量份。根据本发明第一方面任一项的药物组合物,其中以每10重量份的利伐沙班计,所述润滑剂的用量为0.1-10重量份,例如0.2-5重量份,例如0.5-2重量份。
根据本发明第三方面任一项的方法,其中所魔窟药物组合物为片剂,其进一步地被包衣。例如其是薄膜包衣片剂。为此,作为片剂,其中上述利伐沙班、稀释剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂构成片剂的片芯,该片芯通常亦称为素片;而包衣通常亦称为衣层等。
根据本发明第三方面任一项的方法,所述包衣是在添加本领域技术人员熟悉的常规包衣介质和成膜剂(它们通常统称为包衣材料)的条件下进行,这些包衣材料可以是选自下列的一种或多种:羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(例如VA64,BASF)、虫胶、丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸三甲基铵的共聚物、二甲基氨基甲基丙烯酸和中性甲基丙烯酸酯的共聚物、甲基丙烯酸或甲基丙烯酸酯的聚合物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、丙二醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯和/或染料添加剂/颜料例如二氧化钛、氧化铁、靛蓝或者合适的色淀。
根据本发明第三方面任一项的方法,其中所述呈片剂形式的药物组合物如果被包衣,所述包裹在片芯外的包衣层重量占整个片剂总重量的1-6%,例如1-4%。
根据本发明第三方面任一项的方法,其中所述药物组合物呈片剂形式,其采用中国药典2010版附录XC溶出度测定法第二法(桨法)75rpm,以含0.2%十二烷基硫酸钠的pH4.5醋酸盐缓冲液900mL作为溶出介质检测,30min溶出度不低于85%。
进一步地,本发明第四方面提供了本发明的药物组合物用于预防和/或治疗疾病的用途,所述疾病尤其是血栓栓塞疾病例如心肌梗塞、心绞痛(包括不规则绞痛)、在血管成形术或者主动脉冠状动脉分流术之后的再阻塞和再狭窄、大脑梗塞、暂时性局部缺血发作、外周动脉闭合症、肺栓塞或者深度静脉血栓。
本发明任一方面或该任一方面的任一实施方案所具有的任一技术特征同样适用其它任一实施方案或其它任一方面的任一实施方案,只要它们不会相互矛盾,当然在相互之间适用时,必要的话可对相应特征作适当修饰。下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献,它们的全部内容通过引用并入本文,并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时,以本发明的表述为准。此外,本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义,即便如此,本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释,提及的术语和短语如有与公知含义不一致的,以本发明所表述的含义为准。
在本发明中如未另外说明,涉及的%是重量/重量百分数。
本领域公知,月桂基硫酸钠亦称为十二烷基硫酸钠等,它们的名称可通用。
利伐沙班(Rivaroxaban)由德国拜耳医药和美国强生公司历经10年联合研发的新型抗凝药物,是全球第一个直接口服的Xa因子抑制剂。它能高度选择性和可竞争性抑制游离和结合的Xa因子以及凝血酶原活性,以剂量-依赖方式延长活化部分凝血活酶时间板(APTT)和凝血酶原时间(PT),从而延长凝血时间,减少凝血酶形成。其具有生物利用度高,治疗疾病谱广,量效关系稳定,口服方便,出血风险低的特点。2008年10月,在加拿大和欧盟获得批准上市,商品名为Xarelto。2011年在美国上市,至今已在全球50多个国家上市。2009年6月在中国批准进口上市,商品名为拜瑞妥。我国国内现有规格10mg,我公司仿制规格为10mg。
利伐沙班也是防治静脉血栓的药物。骨科大手术后,静脉血栓栓塞症(VTE)发生率较高,是患者围手术期死亡的主要原因之一,也是医院内非预期死亡的重要原因,对骨科大手术VTE的预防,可降低静脉血栓风险,减轻患者痛苦,降低医疗费用。临床上主要用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)的形成。也可用于预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒中和非中枢神经***性栓塞,降低冠状动脉综合征复发的风险等。
据艾美仕市场研究公司(IMS Health)数据显示,2008年全球抗血栓药物市场销售额为180亿美元,同比增长16%,2009年增长率为7.95%,达195亿美元,全球七大药品市场抗血栓药增长率为7.13%,市场前景广阔。2012年利伐沙班全球销售额为6.67亿美元,2013年全球销售额达到21.24亿美元。是继华法林之后50年来首个上市的抗凝血口服新药,是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的又一个里程碑。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述,然而,本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解,在不背离本发明的精神和范围的前提下,可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的,但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。
在以下具体实例部分,如未另外提及,提供的片剂是以每片用量来提供配方的;在实际制备时,以10000片/批的量投料。如未另外说明下面所用的原料药物利伐沙班以微粉化形式使用的,具有1-8μm的平均粒度X50以及低于15μm的X90(90%的比例)。在下面进行压片时,如未另外说明,使用适宜直径的平冲进行压片,使素片的硬度在60-80N范围内。
实施例1:制备利伐沙班片剂
处方组成(mg/片):
片芯:
利伐沙班(微粉化)20.0mg
微晶纤维素35.0mg
乳糖一水合物22.9mg
交联羧甲基纤维素(Ac-Di-FMC)3.0mg
羟丙基甲基纤维素(5cp)3.0mg
月桂基硫酸钠0.5mg
硬脂酸镁0.6mg;
包衣:
羟丙基甲基纤维素(15cp)1.5mg
分子量3350的聚乙二醇0.5mg
二氧化钛0.5mg;
总计87.5mg。
制法:将羟丙基甲基纤维素和月桂基硫酸钠溶于水中。将微粉化的利伐沙班悬浮到该溶液中。由此制备的悬浮液在流化床造粒阶段作为湿法制粒液体喷雾到由微晶纤维素、乳糖一水合物和交联羧甲基纤维素组成的流化状态的混合粉末物料上。在干燥和过筛(0.8mm网眼宽度)所得的颗粒后添加并混合硬脂酸镁。由此得到的即可压片的混合物被压制成6mm直径和硬度60-80N的片剂(该片剂可称为片芯或素片)。将包衣材料用适量水溶解/混悬作为包衣液,使用该包衣液对上述素片进行包衣,即得薄膜包衣片剂。
实施例2:制备利伐沙班片剂
处方组成(mg/片):
片芯:
利伐沙班(微粉化)5mg
微晶纤维素40mg
乳糖一水合物33.9mg
交联羧甲基纤维素(Ac-Di-FMC)3mg
羟丙基甲基纤维素(3cp)2mg
月桂基硫酸钠0.5mg
硬脂酸镁0.6mg;
包衣:
羟丙基甲基纤维素(15cp)1.5mg
分子量400的聚乙二醇0.5mg
氧化铁黄0.1mg
二氧化钛0.4mg;
总计87.5mg。
制法:照实施例1的制法进行。
实施例3:制备利伐沙班片剂
处方和制法参照实施例1,不同的仅是将其中的交联羧甲基纤维素替换为等量的交联羧甲基纤维素钠。
实施例4:制备利伐沙班片剂
处方和制法参照实施例2,不同的仅是将其中的交联羧甲基纤维素替换为等量的交联羧甲基纤维素钠。
实施例5:制备利伐沙班片剂
处方组成(mg/片):
利伐沙班10mg
微晶纤维素(PH101)40mg
乳糖一水合物27.9mg
羟丙基甲基纤维素3mg
交联羧甲基纤维素钠3mg
十二烷基硫酸钠0.5mg
硬脂酸镁0.6mg
欧巴代(295F640021)2mg。
1)将利伐沙班(未微粉化)、HPMC(E5)、十二烷基硫酸钠加约5ml水混合均匀,得混悬溶液I;
2)将混悬溶液I高速搅拌珠磨机进行湿法研磨粉碎,得混悬溶液II(经用马尔文激光粒度分析仪测定其粒度,其中利伐沙班的d(0.5)为1.73,d(0.9)为4.24);
3)将微晶纤维素PH101、乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠加入流化床中,流化混合均匀;
4)将混悬溶液Ⅱ采用流化床喷入到步骤3)的组合物的稀释剂中,并干燥制备成利伐沙班药物组合物的颗粒I;
5)将颗粒I加入硬脂酸镁混合均匀,得颗粒II;以及
6)颗粒II压片,片重85mg,为素片。
接着将以上所得素片使用欧巴代295F640021进行包衣,得到包衣片。
实施例6:制备利伐沙班片剂
本实施例进行5次试验,分别表示为实施例61、实施例62、实施例63、实施例64、实施例65。在上述5次试验中,分别参照实施例1-5的配方和方法,不同的是,将其中的硬脂酸镁替换为等量的山嵛酸甘油酯并在相应的工艺程序中添加。得到五批素片分别为实施例61、实施例62、实施例63、实施例64、实施例65,以及相应的5批包衣片剂。
实施例7:制备利伐沙班片剂
本实施例进行5次试验,分别表示为实施例71、实施例72、实施例73、实施例74、实施例75。在上述5次试验中,分别参照实施例1-5的配方和方法,不同的是,在添加硬脂酸镁的同时,还添加与该硬脂酸镁等量的山嵛酸甘油酯。得到五批素片分别为实施例71、实施例72、实施例73、实施例74、实施例75,以及相应的5批包衣片剂。
实施例8:制备利伐沙班片剂
处方组成(mg/片):
利伐沙班(微粉化)10.0mg
微晶纤维素25mg
乳糖一水合物125mg
交联羧甲基纤维素钠7.5mg
羟丙基甲基纤维素(5cp)5mg
月桂基硫酸钠0.3mg
山嵛酸甘油酯1.33mg
硬脂酸镁0.67mg;
制法:参照实施例1进行,山嵛酸甘油酯与硬脂酸镁一起添加,得到素片;该素片使用实施例1的包衣材料进行包衣,衣层占最终片剂总重的2.2%,得到包衣片。
实施例9:制备利伐沙班片剂
处方组成:
利伐沙班(微粉化)10mg
微晶纤维素20mg
乳糖一水合物4mg
交联羧甲基纤维素钠1.5mg
羟丙基甲基纤维素(5cp)1.5mg
月桂基硫酸钠3mg
山嵛酸甘油酯0.17mg
硬脂酸镁0.33mg;
制法:参照实施例1进行,山嵛酸甘油酯与硬脂酸镁一起添加,以每片含活性成分40mg压制成片剂,得到素片;该素片使用实施例1的包衣材料进行包衣,衣层占最终片剂总重的2.2%,得到包衣片。
试验例1:脆碎度检测
以上实施例1-9所得全部批次的素片,每批取10g测定,参照中国药典2010年版二部附录XG“片剂脆碎度检查法”,检测这些片剂在照药典设备条件下转动250次后的减失重量(药典规定转动100次时减失重量应小于1.0%,否则认为此种片剂不合格,在长期贮藏运输过程中会有磨损。本发明为考察的便利,转动次数改为250次,以减失重量评价片剂性质,如果减失重量过大,则不利于片剂的包衣,因为包衣过程中会出现较强片剂磨损)。
结果:实施例1-6中所得全部批次的素片,减失重量均在1.21~1.76%范围内,例如实施例61的素片减失重量为1.53%;实施例7-9中所得全部批次的素片,减失重量均在0.12~0.29%范围内,例如实施例71的素片减失重量为0.18%。以上实施例7-9均是使用流化床一步制粒法制备的片剂。发明人在补充的试验中,将实施例7-9这些配方照常规的混合湿法制粒的制片工艺(参照CN103877060A实施例1所记载的制备工艺)得到7批片剂。这7批片剂的素片照上述脆碎度检测法进行检测,结果减失重量均在1.13~1.56%范围内,表明显示不用本发明流化床一步制粒法的片剂制备工艺难以获得本发明上述技术效果。
试验例2:稳定性考察
以上实施例1-9所得全部批次的素片,将它们用铝塑复合膜袋密封包装,置42℃温度下放置5月(此处置在本发明中亦可称为高温处置)。照以下HPLC法测定各片剂在高温处置前、后的有关物质。
【HPLC】:
照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)测定;
色谱条件与***适用性试验:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(本试验中使用Purospher Star RP-18柱,55mm×4.0mm,3μm);以0.01mol/L的磷酸溶液为流动相A,按乙腈为流动相B,下表进行梯度洗脱:
时间(分钟) | A(%) | B(%) |
0 | 90 | 10 |
18 | 50 | 50 |
检测波长为250nm,柱温为45℃,流速1ml/min;
供试品溶液的制备:取供试品片剂20片,精密称定,研细,精密称取适量(约相当于利伐沙班20mg),置100ml量瓶中,加混合溶剂(乙腈-0.01mol/L的磷酸溶液=3∶2)约60ml,超声处理约15分钟使利伐沙班溶解,放冷至室温,用混合溶剂稀释至刻度,摇匀,过滤,取续滤液作为供试品溶液;
测定法:精密量取供试品溶液10μl,注入液相色谱仪,记录色谱图,计算各杂质峰相对于主峰的面积百分数(亦可称为含量(%)),各杂质峰的辨识以该杂质峰相对于主峰的相对保留时间(RRT)来确定。RRT<0.3范围为溶剂、辅料等峰,忽略不计,仅考察RRT>0.3范围的杂质峰变化情况。
已经发现,各片剂试样在高温处置后,在RRT=0.84±0.10范围内,不同批次的片剂出现一个不同大小的杂质峰,而在各批片剂未进行高温处置时,在此RRT=0.84±0.10范围内的杂质(该杂质在本发明可称为RRT0.84)峰基本上小于定量限(可以认为此时它们相对于主峰的面积百分数均为0%)。具体地说:实施例1-6中所得全部批次的素片,RRT0.84含量均达0.43~0.76%范围内,例如实施例61的素片的RRT0.84含量为0.58%;实施例7-9中所得全部批次的素片,RRT0.84含量均达0.07~0.19%范围内,例如实施例71的素片的RRT0.84含量为0.11%。
试验例3:测定片剂的溶出度
取以上实施例1-9所得全部批次的素片和包衣片以及市售的利伐沙班片(拜瑞妥,10mg),采用中国药典2010版附录XC溶出度测定法第二法(桨法)75rpm,以含0.2%十二烷基硫酸钠的pH4.5醋酸盐缓冲液900mL作为溶出介质检测,测定它们在30min时的溶出度。
结果,实施例1-9所得全部批次的素片和包衣片以及市售的利伐沙班片(拜瑞妥,10mg),它们的溶出度均在91~97%范围内。对于每一实施例的片剂,包衣与未包衣未见明显的溶出度差异(相差均在2个百分点以内)。对于实施例6中获得的五批素片,它们与其相应的实施例1-5的素片之间亦未见明显的溶出度差异(相差均在3个百分点以内)。对于实施例7中获得的五批素片,它们与其相应的实施例1-5的素片之间亦未见明显的溶出度差异(相差均在2.5个百分点以内)。另外,市售的利伐沙班片(拜瑞妥,10mg)使用上述方法测定。可见本发明片剂与现有技术片剂在溶出度方面未见明显差异。
Claims (11)
1.一种呈片剂形式的药物组合物,其组成为:利伐沙班10重量份、稀释剂20-200重量份、崩解剂1-20重量份、粘合剂1-10重量份、润湿剂0.2-5重量份、和润滑剂;
所述稀释剂是选自下列的一种或多种:微晶纤维素、硅化微晶纤维素、磷酸二钙、磷酸三钙、三硅酸镁、甘露糖醇、麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖、麦芽糖、蔗糖、葡萄糖、果糖或者麦芽糖糊精;
所述崩解剂是选自下列的一种或多种:羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、淀粉羟乙酸钠、部分水解淀粉、小麦淀粉、玉米淀粉、大米淀粉、土豆淀粉;
所述粘合剂是选自下列的一种或多种:羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羟丙基纡维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、丙烯酸的聚合物及其盐、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、明胶、瓜耳胶、部分水解淀粉;
所述润湿剂是选自下列的一种或多种:月桂基硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、甘油单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙二醇-脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚乙二醇-脱水山梨糖醇单油酸酯;
所述润滑剂是硬脂酸镁和山嵛酸甘油酯,以每10重量份的利伐沙班计,硬脂酸镁的用量为0.5-2重量份,山嵛酸甘油酯的用量为0.5-2重量份;
该片剂形式的药物组合物是照如下方法制备得到的:
(a)使粘合剂和润湿剂溶解于适量水中,使粘合剂在该溶液中的浓度达1-10%,接着加入经微粉化处理的原料药物利伐沙班,充分均化使药物混悬于混合液中,得到混悬液;
(b)使稀释剂和崩解剂在流化床造粒机中充分混合,接着将步骤(a)所得混悬液喷入流化床造粒机的混合颗粒中以进行湿法制粒,湿颗粒在流化床中干燥,得到干燥颗粒;
(c)使步骤(b)所得干燥颗粒与润滑剂混合均匀,压制成片剂;和任选地,
(d)将步骤(c)所得片剂包裹薄膜衣,得到呈薄膜衣片剂形式的药物组合物。
2.根据权利要求1的药物组合物,其中所述片剂每片中包含利伐沙班为1-100mg。
3.根据权利要求1的药物组合物,以每10重量份的利伐沙班计,所述稀释剂的用量为20-150重量份。
4.根据权利要求1的药物组合物,以每10重量份的利伐沙班计,所述崩解剂的用量为1.5-7.5重量份。
5.根据权利要求1的药物组合物,以每10重量份的利伐沙班计,所述粘合剂的用量为1.5-5重量份。
6.根据权利要求1的药物组合物,以每10重量份的利伐沙班计,所述润湿剂的用量为0.3-3重量份。
7.根据权利要求1的药物组合物,包裹薄膜衣所用的包衣材料是选自下列的一种或多种:羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、虫胶、丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸三甲基铵的共聚物、二甲基氨基甲基丙烯酸和中性甲基丙烯酸酯的共聚物、甲基丙烯酸或甲基丙烯酸酯的聚合物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、丙二醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、二氧化钛、氧化铁、靛蓝。
8.根据权利要求7的药物组合物,包裹在片芯外的包衣层重量占整个片剂总重量的1-6%。
9.根据权利要求7的药物组合物,包裹在片芯外的包衣层重量占整个片剂总重量的1-4%。
10.根据权利要求1的药物组合物,其采用中国药典2010版附录XC溶出度测定法第二法即桨法以75rpm,以含0.2%十二烷基硫酸钠的pH4.5醋酸盐缓冲液900mL作为溶出介质检测,30min溶出度不低于85%。
11.制备权利要求1-10任一项的药物组合物的方法,其包括以下步骤:
(a)使粘合剂和润湿剂溶解于适量水中,使粘合剂在该溶液中的浓度达1-10%,接着加入经微粉化处理的原料药物利伐沙班,充分均化使药物混悬于混合液中,得到混悬液;
(b)使稀释剂和崩解剂在流化床造粒机中充分混合,接着将步骤(a)所得混悬液喷入流化床造粒机的混合颗粒中以进行湿法制粒,湿颗粒在流化床中干燥,得到干燥颗粒;
(c)使步骤(b)所得干燥颗粒与润滑剂混合均匀,压制成片剂;和任选地,
(d)将步骤(c)所得片剂包裹薄膜衣,得到呈薄膜衣片剂形式的药物组合物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410420048.8A CN104173313B (zh) | 2014-08-25 | 2014-08-25 | 利伐沙班片剂药物组合物 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410420048.8A CN104173313B (zh) | 2014-08-25 | 2014-08-25 | 利伐沙班片剂药物组合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN104173313A CN104173313A (zh) | 2014-12-03 |
CN104173313B true CN104173313B (zh) | 2017-05-17 |
Family
ID=51954847
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201410420048.8A Active CN104173313B (zh) | 2014-08-25 | 2014-08-25 | 利伐沙班片剂药物组合物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN104173313B (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2021095048A1 (en) * | 2019-11-13 | 2021-05-20 | Unison Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Orally disintegrating pharmaceutical compositions of apixaban |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR102421235B1 (ko) | 2014-02-13 | 2022-07-15 | 인사이트 코포레이션 | Lsd1 저해제로서 사이클로프로필아민 |
CR20160395A (es) | 2014-02-13 | 2016-12-20 | Incyte Corp | Ciclopropilaminas como inhibidores de lsd1 |
US9695167B2 (en) | 2014-07-10 | 2017-07-04 | Incyte Corporation | Substituted triazolo[1,5-a]pyridines and triazolo[1,5-a]pyrazines as LSD1 inhibitors |
CN105769807B (zh) * | 2014-12-20 | 2019-03-15 | 长春海悦药业股份有限公司 | 一种含有非诺贝酸胆碱的药物组合物 |
MY191796A (en) | 2015-04-03 | 2022-07-15 | Incyte Corp | Heterocyclic compounds as lsd1 inhibitors |
CN110402244B (zh) | 2015-08-12 | 2023-02-03 | 因赛特公司 | Lsd1抑制剂的盐 |
CN105078915A (zh) * | 2015-08-27 | 2015-11-25 | 江苏中邦制药有限公司 | 一种利伐沙班片及其制备方法 |
CN106491514B (zh) * | 2015-09-08 | 2019-04-23 | 凯望药业有限公司 | 利伐沙班的固体制剂及其制备方法 |
CN112656772B (zh) * | 2015-10-15 | 2022-05-20 | 浙江东日药业有限公司 | 利伐沙班药物组合物 |
CN105726499B (zh) * | 2016-02-01 | 2020-09-08 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 一种利伐沙班药物组合物及其制备方法 |
CN107582531B (zh) * | 2016-07-06 | 2020-12-29 | 四川科伦药物研究院有限公司 | 一种利伐沙班固体制剂及其制备方法 |
WO2020047198A1 (en) | 2018-08-31 | 2020-03-05 | Incyte Corporation | Salts of an lsd1 inhibitor and processes for preparing the same |
CN111053753A (zh) * | 2018-10-16 | 2020-04-24 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种利伐沙班药物组合物及其制备方法 |
CN111265654B (zh) * | 2018-12-05 | 2023-05-16 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | Glp-1类似物的药物组合物及其制备方法 |
CN110693847B (zh) * | 2019-12-07 | 2020-11-06 | 邹金林 | 一种防治***的薄膜包衣片及其制备方法 |
CN116850173A (zh) * | 2023-06-06 | 2023-10-10 | 上海泰楚生物技术有限公司 | 一种二氢杨梅素在制备凝血X因子FXa抑制剂的药物中的应用 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1886120A (zh) * | 2003-11-27 | 2006-12-27 | 拜耳医药保健股份公司 | 用于制备可口腔给药的固态药物组合物的方法 |
CN103340855A (zh) * | 2013-07-16 | 2013-10-09 | 上海汉维生物医药科技有限公司 | 复方阿莫西林克拉维酸钾片剂及其制备方法 |
CN103550181A (zh) * | 2013-11-04 | 2014-02-05 | 深圳致君制药有限公司 | 一种阿奇霉素分散片及其制备方法 |
CN103550165A (zh) * | 2013-10-19 | 2014-02-05 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种含有利伐沙班的药物组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RS64942B1 (sr) * | 2012-03-22 | 2024-01-31 | Novo Nordisk As | Kompozicije koje obuhvataju sredstvo za isporuku i njihova priprema |
-
2014
- 2014-08-25 CN CN201410420048.8A patent/CN104173313B/zh active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1886120A (zh) * | 2003-11-27 | 2006-12-27 | 拜耳医药保健股份公司 | 用于制备可口腔给药的固态药物组合物的方法 |
CN103340855A (zh) * | 2013-07-16 | 2013-10-09 | 上海汉维生物医药科技有限公司 | 复方阿莫西林克拉维酸钾片剂及其制备方法 |
CN103550165A (zh) * | 2013-10-19 | 2014-02-05 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种含有利伐沙班的药物组合物及其制备方法 |
CN103550181A (zh) * | 2013-11-04 | 2014-02-05 | 深圳致君制药有限公司 | 一种阿奇霉素分散片及其制备方法 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2021095048A1 (en) * | 2019-11-13 | 2021-05-20 | Unison Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Orally disintegrating pharmaceutical compositions of apixaban |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN104173313A (zh) | 2014-12-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN104173313B (zh) | 利伐沙班片剂药物组合物 | |
JP6577980B2 (ja) | アピキサバン製剤 | |
RU2420290C2 (ru) | Твердые, пригодные для орального употребления фармацевтические формы применения, содержащие ривароксабан с модифицированным высвобождением | |
TWI389691B (zh) | 可口服且具有活性成分快速釋出之固態醫藥劑型 | |
TWI463999B (zh) | 含有6-氟-3-羥基-2-吡羧醯胺之錠劑及粒狀粉末 | |
JP4852423B2 (ja) | 固体の経口投与可能な医薬組成物の製造方法 | |
CN105232488B (zh) | 一种含有利伐沙班的固体药物组合物 | |
CN106102716A (zh) | 雄激素受体拮抗剂的固体药物组合物 | |
JP6014130B2 (ja) | アリピプラゾールi型微結晶、アリピプラゾール固形調製物及びそれらの調製方法 | |
WO2006038661A1 (ja) | 医薬組成物及びその製造方法、並びに医薬組成物におけるジヒドロピリジン系化合物の安定化方法 | |
CN111012756B (zh) | 一种达比加群酯药物组合物及其制备方法 | |
CA2733611A1 (en) | Pharmaceutical compositions with modified release properties comprising 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid | |
CN107260700A (zh) | 一种替格瑞洛复方口服固体制剂的制备方法 | |
CN102793706B (zh) | 托伐普坦固体分散体的制备方法 | |
TW201827049A (zh) | 含二胺衍生物之口腔崩散錠 | |
CN109157517A (zh) | 一种利伐沙班颗粒剂及制备方法 | |
JP2016044170A (ja) | オルメサルタンのプロドラッグ製剤 | |
CN111297822A (zh) | 一种利伐沙班微丸胶囊及其制备方法 | |
JP6639368B2 (ja) | 糖尿病治療用固形製剤 | |
CN106619520A (zh) | 一种右兰索拉唑钠的干混悬剂及其制备方法 | |
CN107998097A (zh) | 一种含奥美沙坦酯的片剂及其制备方法 | |
CN107823166A (zh) | 一种利伐沙班片的制备方法 | |
CN107028903A (zh) | 布南色林片剂药物组合物及其制备方法 | |
CN106176663A (zh) | 一种阿齐沙坦酯钾盐胶囊及其制备方法 | |
WO2020111089A1 (ja) | 医薬組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |