CN103373996A - 作为crth2受体拮抗剂的二并环衍生物 - Google Patents

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CN103373996A CN2013101364180A CN201310136418A CN103373996A CN 103373996 A CN103373996 A CN 103373996A CN 2013101364180 A CN2013101364180 A CN 2013101364180A CN 201310136418 A CN201310136418 A CN 201310136418A CN 103373996 A CN103373996 A CN 103373996A
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吴永谦
张艳
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SHANDONG HENRY MEDICAL SCIENCE AND TECHNOLOGY Co Ltd
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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(Ⅰ)所示的作为CRTH2受体拮抗剂的二并环衍生物，其药学上可接受的盐，及其立体异构体：其中X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、Y、Z、R1和R2如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防与CRTH2活性相关的疾病的药物中的应用。

Description

作为CRTH2受体拮抗剂的二并环衍生物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及作为CRTH2受体拮抗剂的二并环衍生物，其药学上可接受的盐及其立体异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及这些化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备治疗和/或预防与CRTH2活性相关的疾病的药物中的应用。
背景技术
CRTH2是G蛋白偶联的化学引诱剂受体，在Th2细胞、嗜酸性粒细胞上表达。在过敏性疾病，如哮喘、过敏性鼻炎、遗传性过敏皮炎和过敏性结膜炎中已观察到Th2-极化。Th2细胞通过产生Th2细胞因子，如IL-4、IL-5和IL-3来调节过敏性疾病。在过敏性疾病中，这些Th2细胞因子直接或间接诱导了效应细胞，如嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的迁移、激活、触发和延长的存活。
PGD2（***素D2），CRTH2的配基，在过敏性疾病中，是由肥大细胞和其它重要的效应细胞产生的。在人细胞中，PGD2通过CRTH2诱导了Th2细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性的迁移和激活。因而，抑制CRTH2和PGD2结合的拮抗剂对治疗过敏性疾病，如哮喘、过敏性鼻炎、遗传性过敏皮炎和过敏性结膜炎应该有用。
此外，几个系列的实验证据证明了嗜酸性粒细胞在鼻窦炎和Churg-Strauss综合症中的作用。在这些病人的组织里，能够观察到肥大细胞与嗜酸性粒细胞共同定位。这表明肥大细胞产生的PGD2诱导了嗜酸性粒细胞的募集。因而，CRTH2受体拮抗剂对治疗其他的嗜酸性粒细胞相关的疾病，如Churg-Strauss综合症和鼻窦炎也是有用的。由于CRTH2在嗜碱性粒细胞上的高水平表达，CRTH2受体拮抗剂对治疗某些嗜碱性粒细胞相关的疾病，如嗜碱性白血病、慢性风疹和嗜碱性白细胞增多也是有用的。
雷马曲班（Ramatroban）作为血栓烷A2受体拮抗剂上市，具有极强的血小板活化作用，对CRTH2受体的拮抗作用弱，其选择性差，主要不良反应为紫斑、凝血酶原时间/活化部分凝血活酶时间延长、皮下出血。
Figure BDA00003067615800021
因此目前市场上缺乏有效的CRTH2拮抗活性的药物，需要开发高选择性、高活性、结构新颖的化合物，优化理化性质，提高成药性。
发明内容
本发明要解决的技术问题是，提供一种二并环衍生物的CRTH2受体拮抗剂。
本发明的技术方案如下：
通式（Ⅰ）所示的化合物，其药学上可接受的盐，及其立体异构体：
Figure BDA00003067615800022
其中，X1、X2、X3、X4和X7分别独立地为N或C(R3)；
X5、X6和X8分别独立地为N或C，且X5和X6至少有一个为N；
代表环上的键为单键或双键；
Y为-(C(RaRb))p-；
Z为-(C(RaRb))p-或-S-；
R1为R4OC(O)-、(R4)2NC(O)-、R4C(O)NHC(O)-或四氮唑基；
R2为芳基、苯并C3-8环烷基或杂芳基，所述的芳基、苯并C3-8环烷基和杂芳基可任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基或C3-8环烷基；
R3为氢原子、氰基、硝基、羟基、氧代、羧基、氨基、卤素原子、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、羟基C3-8环烷基、卤代C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、卤代C3-8环烷基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、卤代C2-6烯基、羟基C2-6烯基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-8环烷基硫基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基胺基磺酰基、C1-6烷基磺酰胺基、二(C1-6烷基)胺基甲酰基或二(C1-6烷基)胺基磺酰基；
R4为氢、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基或芳基，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基或芳基可任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氧代、氰基、羟基、羧基、氨基、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
Ra和Rb分别独立地为氢、C1-6烷基或卤素原子，其中Ra和Rb可以与它们所连接的碳形成C3-8环烷基，所述C3-8环烷基可任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氧代、氰基、羟基、羧基、氨基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
p为0，1，2，3或4。
通式（Ⅰ）所示的化合物，其药学上可接受的盐，及其立体异构体的优选技术方案为：
其中，X1、X2、X3、X4和X7分别独立地为N或C(R3)；
X5、X6和X8分别独立地为N或C，且X5和X6至少有一个为N；
Figure BDA00003067615800031
代表环上的键为单键或双键；
Y为-(C(RaRb))p-；
Z为-(C(RaRb))p-或-S-；
R1为R4OC(O)-、(R4)2NC(O)-或四氮唑基；
R2为芳基或苯并C3-8环烷基，所述的芳基和苯并C3-8环烷基可任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
R3为氢原子、氰基、羟基、氧代、氨基、卤素原子、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、羟基C3-8环烷基、卤代C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、卤代C3-8环烷基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基胺基磺酰基或C1-6烷基磺酰胺基；
R4为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基或苯基，所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基或苯基可任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氧代、氰基、羟基、羧基、氨基或C1-6烷基；
Ra和Rb分别独立地为氢、C1-6烷基或卤素原子，其中Ra和Rb可以与它们所连接的碳形成C3-8环烷基，所述C3-8环烷基可任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氧代、氰基、羟基、羧基、氨基、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
p为0，1，2或3。
通式（Ⅰ）所示的化合物，其药学上可接受的盐，及其立体异构体的优选技术方案为：
其中，X1、X2、X3、X4和X7分别独立地为N或C(R3)；
X5、X6和X8分别独立地为N或C，且X5和X6至少有一个为N；
代表环上的键为单键或双键；
Y为-(C(RaRb))p-；
Z为-(C(RaRb))p-或-S-；
R1为R4OC(O)-或四氮唑基；
R2为芳基，所述的芳基可任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
R3为氢原子、氰基、羟基、氧代、氨基、卤素原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基C1-6烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基或C1-6烷基磺酰胺基；
R4为氢、C1-6烷基或C3-8环烷基，所述C1-6烷基或C3-8环烷基可任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氧代、氰基、羟基、羧基、氨基或C1-6烷基；
Ra和Rb分别独立地为氢、C1-6烷基或卤素原子，其中Ra和Rb可以与它们所连接的碳形成C3-6环烷基，所述C3-6环烷基任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氧代、氰基、羟基、羧基、氨基、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
p为0，1或2。
通式（Ⅰ）所示的化合物，其药学上可接受的盐，及其立体异构体的优选技术方案为：
其中，X1、X2、X3、X4和X7分别独立地为N或C(R3)；
X5、X6和X8分别独立地为N或C，且X5和X6至少有一个为N；
Figure BDA00003067615800042
代表环上的键为单键或双键；
Y为-CH2-；
Z为-S-；
R1为-C(O)OH或四氮唑基；
R2为苯基，所述的苯基可任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R3为氢原子、氰基、羟基、氧代、氨基、卤素原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基酰胺基或C3-8环烷基C1-6烷基。
通式（Ⅰ）所示的化合物，其药学上可接受的盐，及其立体异构体的优选技术方案为：
其中，X1、X2、X3、X4和X7分别独立地为N或C(R3)；
X5、X6和X8分别独立地为N或C，且X5和X6至少有一个为N；
Figure BDA00003067615800051
代表环上的键为单键或双键；
Y为-CH2-；
Z为-S-；
R1为-C(O)OH；
R2为苯基，所述的苯基可任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基或三氟甲基；
R3为氢原子、羟基、氧代、卤素原子或C1-4烷基。
本发明的技术方案，还包括通式（II）所示的化合物，其药学上可接受的盐，及其立体异构体：
其中，Y为-CH2-；
R1为-C(O)OH；
Z为-S-；
R2为苯基，所述苯基可被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基或三氟甲基。
通式（II）所示的化合物，其药学上可接受的盐，及其立体异构体的优选技术方案为：
其中，Y为-CH2-；
R1为-C(O)OH；
Z为-S-；
R2为苯基，所述苯基可被1个选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、氨基、C1-4烷基或三氟甲基。
利用以下定义对本发明进行描述，具体定义方式包括但不限于以下描述。
本发明所述的“卤素原子”包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
本发明所述的“C1-6烷基”指含有1-6个碳原子的烷烃去除一个氢原子衍生的直链或支链的烷基，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基等。本发明所述的“C1-4烷基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C1-6烷氧基”指“C1-6烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团，如甲氧基、乙氧基、丙基氧基、异丙基氧基、丁基氧基、异丁基氧基、叔丁基氧基、仲丁基氧基、戊基氧基、新戊基氧基、己基氧基等。
本发明所述的“C3-8环烷基”为含有3-8个碳原子的环状烷基，具体实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、1-甲基环丙基、1-戊基环丙基、1,2-二乙基环丁基、1-甲基环丁基、1-丁基环丁基、1,3-二甲基环丁基、1-甲基环戊基、1-丁基环戊基、1-甲基环己基、1-乙基环戊基等。
本发明所述的“卤代C1-6烷基”指一至多个“卤素原子”取代“C1-6烷基”所衍生的基团，所述“卤素原子”和“C1-6烷基”如前文所定义。
本发明所述的“C2-6烯基”是指含有双键的碳原子数为2-6的直链或支链或环状的烯基，具体实例包括但不限于：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、3-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、1,4-二甲基-2-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基、1,3-丁二烯基、1,4-戊二烯基、1,4-己二烯基、环戊烯基、1,3-环戊二烯基、环己烯基、1,4-环己二烯基、1,3,5-己三烯基等。
本发明所述的“卤代C1-6烷氧基”指一至多个“卤素原子”取代“C1-6烷氧基”所衍生的基团，所述“卤素原子”和“C1-6烷氧基”如前文所定义。
本发明所述的“C1-6烷硫基”是指C1-6烷基通过硫原子(-S-)与其它部分相连接所衍生的基团，即C1-6烷基-S-，所述“C1-6烷基”如前文所述。
本发明所述的“芳基”是指环原子全部为碳原子的环状芳香基团，包括6-8元单环芳基和8-14元稠环芳基。
6-8元单环芳基是指全部不饱和的芳基，具体实例包括但不限于：苯基、环辛四烯基等。
8-14元稠环芳基是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的，至少有一个环为芳香环的稠环基团，包括8-14元全部不饱和稠环芳基，具体实例包括但不限于：萘、菲等。
本发明所述的“C3-8杂环烷基”指C3-8环烷基中的一至多个碳原子被S、O、N或C(O)原子取代所衍生的基团，所述“C3-8环烷基”如前文所述。本发明所述的“C3-6杂环烷基”指上述实例中的含有3-6个环原子的具体实例。
本发明所述的“杂芳基”，是指含有5-14个环原子（其中至少含有一个杂原子）的不饱和的具有芳香性的环状基团，包括5-8元单杂芳基、6-14元稠杂芳基，所述的杂原子有氮、氧和硫等，同时包括碳原子和硫原子可以被氧代。
5-8元单杂芳基是指芳香性的含有杂原子的环状基团，具体实例包括但不仅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-***基、1,2,4-***基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、1,4-二氧杂环己二烯基、2H-1,2-噁嗪基、4H-1,2-噁嗪基、6H-1,2-噁嗪基、4H-1,3-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、4H-1,4-噁嗪基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,3,4-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚三烯基、氮杂环庚三烯基、1,3-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基等。
6-14元稠杂芳基，是指含有6-14个环原子（其中至少含有一个杂原子）由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的环原子连接起来形成的不饱和的具有芳香性的稠环结构，具体实例包括但不限于：苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并***基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、酚嗪基、喋啶基、嘌呤基、萘啶基等。
本发明所述的“C1-6杂烷基”指C1-6烷基中的一至多个碳原子被S、O、N或C(O)原子替换所衍生的基团，所述“C1-6烷基”如前文所述。
本发明所述立体异构体包括所有旋光异构体、非对映异构体、几何异构体和互变异构体，式(I)的化合物包含一种或多种不对称中心，并由此能够作为消旋体和外消旋混合物、单对映体、非对映异构体混合物和单非对映异构体混合物存在。一些本发明描述的化合物包含烯烃双健，并且除非特别指明，意在包括E几何异构体和Z几何异构体。一些本发明描述的化合物可以存在不同的氢连接点，被称为互变异构体。此实例可以为酮及其烯醇形式，称为酮-烯醇互变异构体。式(I)的化合物包括单个互变异构体及其混合物。本发明意在包含式(I)的化合物所有此类异构形式。所述异构体可以通过标准分离技术和立体化学控制合成获得充分纯度异构体。
本发明上述任一化合物药学上可接受的盐包括碱金属盐，如钠盐、钾盐、锂盐等；碱土金属盐，如钙盐、镁盐等；其他金属盐，如铝盐、铁盐、锌盐、铜盐、镍盐、钴盐等；无机碱盐，如铵盐；有机碱盐，如叔辛基胺盐、二苄基胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己基胺盐、N,N’-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基-苯乙基胺盐、哌嗪盐、四甲基胺盐、三(羟甲基)胺基甲烷盐；当本发明的化合物为碱性时，可以由包括无机酸和有机酸在内的药学上可接受的无毒酸制备盐，此类酸包括：氢卤酸盐，如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等；无机酸盐，如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；低级烷磺酸盐，如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等；芳基磺酸盐，如苯磺酸盐、对苯磺酸盐等；有机酸盐，如醋酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等；氨基酸盐，如甘氨酸盐、三甲基甘氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐等。为了避免疑问，可能有一个、两个或三个成盐阳离子，但这取决于羧基官能团的数量以及所述阳离子的价数。对于本领域专业人员来说显而易见的是，本发明化合物的药学上可接受的盐可以在该化合物的游离羧基处等形成，可以通过常规方法制得。
可以与载体物质组合从而产生单剂量形式的活性成分的量，将根据治疗个体和具体的给药模式而变化。例如，要经口施用给人患者的制剂可以包含约0.05mg至约5g活性试剂并结合以适当量和常规量的载体物质，其中载体物质的量可以为整个组合物的约5%指约99.95%。剂量单位形式通常包含约0.1mg至约0.4g式(I)的化合物作为活性成分，通常为0.5mg、1mg、2mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、200mg或400mg.
本发明所述的“药物组合物”，是指通式(Ⅰ)所示的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。其药学上可接受的盐及其立体异构体与一种或多种药用载体制成药学上可接受的药物制剂，以口服、肠胃外等方式施用于需要这种治疗的患者。口服给药时，可以与常规的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、稀释剂等制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；用于肠胃外给药时，可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。
本发明还提供了通式(Ⅰ)所示的化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体在制备治疗和/或预防与CRTH2活性相关的疾病的药物中的应用，与CRTH2活性相关的疾病选自哮喘、过敏性鼻炎、过敏性皮炎、过敏性结膜炎、Churg-Strauss综合症、鼻窦炎、嗜碱性白血病、慢性风疹、嗜碱性白细胞增多、牛皮癣、湿疹、炎症性的肠疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、关节炎或慢性阻塞性肺病。
本发明还提供了包含通式(Ⅰ)所示的化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体和一种或多种治疗活性物质的药物组合物，所述治疗活性物质选自TNF-α抑制剂、COX-1/COX-2抑制剂、COX-2抑制剂、糖皮质激素、白介素的灭活抗体、趋化因子受体调节剂、组胺H1受体拮抗剂/抗组胺剂、白三烯D4受体拮抗剂、白三烯拮抗剂、LTD4拮抗剂、VLA-4拮抗剂、皮质类固醇、皮质类固醇类似物、β2-激动剂、茶碱、白三烯生物合成抑制剂、环氧酶-2抑制剂、磷酸二酯酶Ⅳ型抑制剂、阿片类镇痛药、抗凝血剂、β-阻断剂、β-肾上腺素能激动剂、血管紧张素转化酶抑制剂或HMG-CoA还原酶抑制剂。
本发明所述的“治疗”，是指减轻、改善、消除或减少与疾病或病症相关的征兆和症状。
本发明所述的“预防”，是指防止或延迟疾病或病症的发生或发展、或者防止或延迟与此疾病或病症相关的征兆或症状。
本发明所述的“组合物”，是指在药物组合物中，旨在包括含有活性成分和构成载体的惰性络合或聚合，或者从一种或多种成分的分解，或者从一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用产生的任何产品，因此，本发明的药物组合物包括通过将式(I)的化合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合而制备的任何组合物。
本发明的部分化合物：
Figure BDA00003067615800101
以下通过体外药理活性实验进一步阐述本发明化合物的有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
实验例 本发明化合物对CRTH2受体的体外药理活性
供试品：
本发明化合物1，由实施例1方法自制；
实验方法：准确称取供试品，加入DMSO溶解，充分混匀，配成10mM。然后用pH7.4的20mM的HEPES（羟乙基哌嗪乙硫磺酸）缓冲液稀释到50μM，再5倍稀释为10000，2000，400，80，16，3.2，0.64，0.128，0.0256nM备用。
FLIPR检测（实时荧光成像分析）
在384黑色微孔板中加入20μl含20000个CHO-K1/CRTH2/Gα15细胞溶液，37℃，5%CO2孵育18h后加入20μl
Figure BDA00003067615800111
Calcium4assay kit（试剂盒）中的染色剂，再加入10μl化合物溶液，然后37℃孵育60min，室温孵育15min。在20秒内加入激动剂PDG2（环***素）EC80浓度下的PDG2HEPES缓冲液，检测21-120秒的荧光值。
数据处理
ΔRFU（相对荧光强度）=21-120秒的最大的荧光值减去1-20秒的荧光值的平均值。
抑制率={1-(ΔRFU化合物-ΔRFU背景)/(ΔRFU激动剂对照-ΔRFU背景)}×100
根据抑制率计算每个化合物的IC50值(即阻断PGD2在EC80浓度下所诱导CRTH2受体活化50%所需要的待测化合物的浓度)。
实验结果和结论：
表1 本发明化合物对CRTH2受体的拮抗作用
供试品 IC50(μM)
化合物1 ++
+++表示IC50为0-300nM，说明化合物具有很好的拮抗作用；++表示IC50为0.3-3μM，说明化合物具有较好的拮抗作用；+表示IC50为>3μM，说明化合物的拮抗作用一般；
由上表可知，本申请化合物1对CRTH2受体具有较好的拮抗作用。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1 2-[1-(4-氯苯硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基]乙酸（化合物1）的制备
Figure BDA00003067615800121
(1)丙二酸乙酯单酰氯
将丙二酸乙酯(13.2g,100.0mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(0.05mL)搅拌溶于二氯甲烷(200mL)中，冰水浴冷却至0℃，滴加草酰氯(25.4g,200mmol)，混合物室温下搅拌2h，浓缩得到丙二酸乙酯单酰氯(14.5g,97%)，为白色油状物。
(2)3-氧代-3-(吡啶-2-基亚甲基胺基)丙酸乙酯
Figure BDA00003067615800122
将丙二酸乙酯单酰氯(14.5g,96.7mmol)溶于二氯甲烷(150mL)中，冰水浴冷却至0℃，滴加溶于50mL二氯甲烷的三乙胺(19.5g,193mmol)和2-胺甲基吡啶(13.6g,125.7mmol)，室温搅拌3小时。然后旋蒸除去溶剂，残余物经硅胶柱层析(V(EtOAc)/V(PE)=1/5～2/1)分离得3-氧代-3-(吡啶-2-基亚甲基胺基)丙酸乙酯(16.0g,75%)，为黄色油状物。
(3)2-(咪唑并[15-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯
Figure BDA00003067615800123
将3-氧代-3-(吡啶-2-基亚甲基胺基)丙酸乙酯(16.0g,72.1mmol)溶于1,2-二氯乙烷(150mL)中，冰水浴冷却至0℃，滴加三氯氧磷(20mL,216.2mmol)，然后回流4小时。完毕后冷却至室温，混合物倾至冰水混合物中，碳酸钠调pH至8，二氯甲烷提取。合并的有机相依次用水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物经柱层析(V(EtOAc)/V(PE)=0～1/2)分离得2-(咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯(8.0g,54%)，为淡黄色固体。
(4)2-(1-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯
Figure BDA00003067615800124
将2-(咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯(8.0g,39.2mmol)溶于冰乙酸(100mL)中，然后滴加液溴(6.2g,38.8mmol)的60mL冰乙酸溶液，完毕后室温搅拌2小时，然后浓缩。残余物溶于400mL乙酸乙酯，依次用饱和碳酸钠，盐溶液洗，无水碳酸钠干燥，浓缩。所得粗品经硅胶柱(V(EtOAc)/V(PE)=0～1/4)纯化得2-(1-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯(4.0g,36%)，为棕色油状物。
(5)2-[1-(4-氯苯硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基]乙酸乙酯
将2-(1-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯(500mg,1.75mmol)和4-氯苯硫酚(500mg,3.5mmol)置于50mL二甲苯中加热至140℃保持16小时，然后冷却至室温，旋蒸除去溶剂，硅胶柱(V(EtOAc)/V(PE)=0～1/3)层析得2-[1-(4-氯苯硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基]乙酸乙酯(200mg,33%)，为淡黄色固体。
(6)2-[1-(4-氯苯硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基]乙酸
Figure BDA00003067615800132
将2-[1-(4-氯苯硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基]乙酸乙酯(200mg,0.57mmol)溶于15mL的四氢呋喃和甲醇(体积比1/1)混合液中，加入氢氧化锂(48mg,2mmol)的水(7.5mL)溶液。反应液室温搅拌4小时。旋蒸除去溶剂，加20mL水稀释，用1N的盐酸调pH至3，有沉淀析出，抽滤并干燥得产物2-[1-(4-氯苯硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基]乙酸(170mg,92%)，为白色固体。质谱(m/e)：320.0(M+1)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:8.30(m,1H),7.53(m,1H),7.27(m,2H),7.00(m,3H),6.84(m,1H),4.19(m,2H).
参照上述方法，还可以制备本发明其他化合物：
Figure BDA00003067615800141

Claims (11)

1.通式（I）所示的化合物，其药学上可接受的盐，及其立体异构体，
Figure FDA00003067615700011
环烷基硫基及其立体异构体其中，X1、X2、X3、X4和X7分别独立地为N或C(R3)；
X5、X6和X8分别独立地为N或C，且X5和X6至少有一个为N；
代表环上的键为单键或双键；
Y为-(C(RaRb))p-；
Z为-(C(RaRb))p-或-S-；
R1为R4OC(O)-、(R4)2NC(O)-、R4C(O)NHC(O)-或四氮唑基；
R2为芳基、苯并C3-8环烷基或杂芳基，所述的芳基、苯并C3-8环烷基和杂芳基可任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基或C3-8环烷基；
R3为氢原子、氰基、硝基、羟基、氧代、羧基、氨基、卤素原子、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、羟基C3-8环烷基、卤代C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、卤代C3-8环烷基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、卤代C2-6烯基、羟基C2-6烯基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-8环烷基硫基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基胺基磺酰基、C1-6烷基磺酰胺基、二(C1-6烷基)胺基甲酰基或二(C1-6烷基)胺基磺酰基；
R4为氢、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基或芳基，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基或芳基可任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氧代、氰基、羟基、羧基、氨基、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
Ra和Rb分别独立地为氢、C1-6烷基或卤素原子，其中Ra和Rb可以与它们所连接的碳形成C3-8环烷基，所述C3-8环烷基可任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氧代、氰基、羟基、羧基、氨基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
p为0，1，2，3或4。
2.如权利要求1所述的化合物，其药学上可接受的盐，及其立体异构体，
其中，X1、X2、X3、X4和X7分别独立地为N或C(R3)；
X5、X6和X8分别独立地为N或C，且X5和X6至少有一个为N；
Figure FDA00003067615700021
代表环上的键为单键或双键；
Y为-(C(RaRb))p-；
Z为-(C(RaRb))p-或-S-；
R1为R4OC(O)-、(R4)2NC(O)-或四氮唑基；
R2为芳基或苯并C3-8环烷基，所述的芳基和苯并C3-8环烷基可任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
R3为氢原子、氰基、羟基、氧代、氨基、卤素原子、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、羟基C3-8环烷基、卤代C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、卤代C3-8环烷基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基胺基磺酰基或C1-6烷基磺酰胺基；
R4为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基或苯基，所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基或苯基可任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氧代、氰基、羟基、羧基、氨基或C1-6烷基；
Ra和Rb分别独立地为氢、C1-6烷基或卤素原子，其中Ra和Rb可以与它们所连接的碳形成C3-8环烷基，所述C3-8环烷基可任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氧代、氰基、羟基、羧基、氨基、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
p为0，1，2或3。
3.如权利要求2所述的化合物，其药学上可接受的盐，及其立体异构体，
其中，X1、X2、X3、X4和X7分别独立地为N或C(R3)；
X5、X6和X8分别独立地为N或C，且X5和X6至少有一个为N；
代表环上的键为单键或双键；
Y为-(C(RaRb))p-；
Z为-(C(RaRb))p-或-S-；
R1为R4OC(O)-或四氮唑基；
R2为芳基，所述的芳基可任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
R3为氢原子、氰基、羟基、氧代、氨基、卤素原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基C1-6烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基或C1-6烷基磺酰胺基；
R4为氢、C1-6烷基或C3-8环烷基，所述C1-6烷基或C3-8环烷基可任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氧代、氰基、羟基、羧基、氨基或C1-6烷基；
Ra和Rb分别独立地为氢、C1-6烷基或卤素原子，其中Ra和Rb可以与它们所连接的碳形成C3-6环烷基，所述C3-6环烷基任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氧代、氰基、羟基、羧基、氨基、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
p为0，1或2。
4.如权利要求3所述的化合物，其药学上可接受的盐，及其立体异构体，
其中，X1、X2、X3、X4和X7分别独立地为N或C(R3)；
X5、X6和X8分别独立地为N或C，且X5和X6至少有一个为N；
代表环上的键为单键或双键；
Y为-CH2-；
Z为-S-；
R1为-C(O)OH或四氮唑基；
R2为苯基，所述的苯基可任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R3为氢原子、氰基、羟基、氧代、氨基、卤素原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基酰胺基或C3-8环烷基C1-6烷基。
5.如权利要求4所述的化合物，其药学上可接受的盐，及其立体异构体，
其中，X1、X2、X3、X4和X7分别独立地为N或C(R3)；
X5、X6和X8分别独立地为N或C，且X5和X6至少有一个为N；
代表环上的键为单键或双键；
Y为-CH2-；
Z为-S-；
R1为-C(O)OH；
R2为苯基，所述的苯基可任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基或三氟甲基；
R3为氢原子、羟基、氧代、卤素原子或C1-4烷基。
6.通式（II）所示的化合物，其药学上可接受的盐及其立体异构体，
Figure FDA00003067615700041
其中，Y为-CH2-；
R1为-C(O)OH；
Z为-S-；
R2为苯基，所述苯基可被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基或三氟甲基。
7.如权利要求6所述的化合物，其药学上可接受的盐及其立体异构体，
其中，R2为苯基，所述苯基可被1个选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、氨基、C1-4烷基或三氟甲基。
8.如权利要求1所述的化合物，其药学上可接受的盐及其立体异构体，
Figure FDA00003067615700042
9.含有权利要求1～8任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物制剂，其特征在于包括一种或多种药用载体。
10.权利要求1～8任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备治疗和/或预防与CRTH2活性相关的疾病的药物中的应用，与CRTH2活性相关的疾病选自哮喘、过敏性鼻炎、过敏性皮炎、过敏性结膜炎、Churg-Strauss综合症、鼻窦炎、嗜碱性白血病、慢性风疹、嗜碱性白细胞增多、牛皮癣、湿疹、炎症性的肠疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、关节炎或慢性阻塞性肺病。
11.药物组合物，其特征在于包含权利要求1～8任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体和一种或多种治疗活性物质，所述治疗活性物质选自TNF-α抑制剂、COX-1/COX-2抑制剂、COX-2抑制剂、糖皮质激素、白介素的灭活抗体、趋化因子受体调节剂、组胺H1受体拮抗剂/抗组胺剂、白三烯D4受体拮抗剂、白三烯拮抗剂、LTD4拮抗剂、VLA-4拮抗剂、皮质类固醇、皮质类固醇类似物、β2-激动剂、茶碱、白三烯生物合成抑制剂、环氧酶-2抑制剂、磷酸二酯酶Ⅳ型抑制剂、阿片类镇痛药、抗凝血剂、β-阻断剂、β-肾上腺素能激动剂、血管紧张素转化酶抑制剂或HMG-CoA还原酶抑制剂。
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