JP2018510198A - 複素環式化合物及びそれらの細菌感染症の予防または治療のための使用 - Google Patents
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Abstract
Description
Wは、非置換または1以上のTで置換された、N-R2および基(X)nの少なくとも1の基を含む、非芳香族、不飽和5員または6員複素環を表し;
Xは、同一または異なって、独立してC(O), O, N, N(R2), S, S(O) または S(O)2 を表し;
R1 は、炭素結合され、非置換または1以上のT1で置換された、芳香族の、飽和の、完全にまたは部分的に不飽和の、少なくとも1の窒素原子を含む、4、5または6員複素環; 水素原子; -CN ; -C(O)NHQ1 ; -C(O)NHOQ1 ; -C(O)NH-NHQ1 ; -C(O)O-NHQ1 ; -C(O)OQ1 ; -(CH2)mOC(O)OQ1 ; -(CH2)mOQ1 ; -(CH2)mOC(O)Q1 ; -(CH2)mOC(O)NQ1Q2 ; -(CH2)m-NHC(O)Q1 ; -(CH2)mNHS(O)2Q1 ; -(CH2)mNHS(O)2NQ1Q2 ; -(CH2)mNHC(O)OQ1 ; -(CH2)mNHC(O)NQ1Q2 ; -(CH2)mNHQ3 ; -(CH2)mNH-C(NHQ3)=NQ4 ; -(CH2)mNH-CH=NQ3 ; -C(NHQ3)=NQ4 ; を表し、
R2は、同一または異なって、 独立して、(CH2)qOQ5 ; -C(O)(CH2)vOQ5 ; -(C(O))w(CH2)v-CN ; -(CH2)qOC(O)Q5 ; -C(O)-(CH2)vOC(O)Q5; -(C(O))w(CH2)v-C(O)OQ5 ; -(CH2)q-OC(O)OQ5 ; -C(O)(CH2)v-OC(O)OQ5 ; -(CH2)q-OC(O)NQ5Q6 ; -C(O)(CH2)v-OC(O)NQ5Q6 ; -(C(O))w(CH2)v-C(O)NQ5Q6 ; -(C(O))w(CH2)v-C(O)ONQ5 ; -(C(O))w(CH2)v-C(O)NHOQ5 ; -(C(O))w(CH2)v-C(O)NH-NHQ5 ; -(C(O))w(CH2)v-C(O)O-NHQ5; -(CH2)q-NHC(O)Q5 ; -C(O)(CH2)v-NHC(O)Q5 ; -(CH2)qNHS(O)2Q5 ; -C(O)(CH2)vNHS(O)2Q5 ; -(CH2)qNHS(O)2NQ5Q6 ; -C(O)(CH2)vNHS(O)2NQ5Q6 ; (CH2)q-NHC(O)OQ5 ; -C(O)(CH2)v-NHC(O)OQ5 ; -(CH2)q-NHC(O)NQ5Q6 ; -C(O)(CH2)v-NHC(O)NQ5Q6 ; -(CH2)qNQ5Q6 ; -C(O)(CH2)vNQ5Q6 ; -(CH2)q-NH-C(NHQ3)=NQ4 ; -C(O)(CH2)v-NH-C(NHQ3)=NQ4 ; (CH2)q-NH-CH=NQ3 ; -C(O)(CH2)v-NH-CH=NQ3 ; -(C(O))w(CH2)v-C(NHQ3)=NQ4 ; -C(O)NQ5Q6 ; -C(NHQ3)=NQ4 を表すか、または、R2は、同一または異なって、独立して、非置換または1以上のT2,で置換され、独立して(C(O))w-C1-C3-アルキル ; (C(O))w-C1-C3-フルオロアルキル; (C(O))w(CH2)p-C3-C6-シクロアルキル ; -(C(O))w-(CH2)p-C3-C6-シクロアルキル ; -(C(O))w-(CH2)p-(芳香族の、 飽和の、 完全にまたは部分的に不飽和の、4、 5または6員複素環) ;
R3 は、 SO3H, CFHCO2Hまたは CF2CO2H を表し;
Q1 および Q2は、同一または異なって、独立して、水素原子; -(CH2)qNHQ3 ; -(CH2)q-NH-C(NHQ3)=NQ4 ; (CH2)q-NH-CH=NQ3 ; (CH2)v-C(NHQ3)=NQ4 ; -(CH2)qOQ3 ; -(CH2)vCONHQ3; を表すか、または
Q1 および Q2は、 同一または異なって、独立して、非置換のまたは1以上のT2で置換された、C1-C3-アルキル; -(CH2)p-(4、 5 または 6員複素環) ;を表すか、または
それらに結合するQ1, Q2 および窒素原子は、 飽和のまたは部分的に不飽和の、1, 2, 3 または4のヘテロ原子を含む4、 5 または 6員複素環を形成し、
Q3 および Q4は、同一または異なって、独立して、水素原子またはC1-C3-アルキル を表し;
Q5 および Q6は、同一または異なって、独立して、水素原子; -(CH2)qNHQ3 ; -(CH2)q-NH-C(NHQ3)=NQ4 ; (CH2)q-NH-CH=NQ3 ; (CH2)v-C(NHQ3)=NQ4 ; -(CH2)qOQ3 ; -(CH2)vCONHQ3 ; を表すか、または
Q5 および Q6は、同一または異なって、独立して、非置換のまたは1以上のT2,で置換された、C1-C4-アルキル ; -(CH2)p-(4、 5または 6員の複素環) ;を表すか、または
それらに結合するQ5, Q6 および窒素原子は、飽和のまたは部分的に不飽和の、1, 2, 3 または4個のヘテロ原子を含む4、 5 または 6員複素環を形成し、
T1は、同一または異なって、独立して、フッ素原子; -(CH2)pOQ1 ; -(CH2)p-CN ; -(CH2)pOC(O)Q1 ; -(CH2)p-C(O)OQ1 ; -(CH2)p-OC(O)OQ1 ; -(CH2)p-OC(O)NHQ1 ; -(CH2)p-C(O)NHQ1 ; -(CH2)p-C(O)NHOQ1 ; -(CH2)p-C(O)NH-NHQ1 ; -(CH2)p-C(O)O-NHQ1, ; -(CH2)p-NHC(O)Q1 ; -(CH2)pNHS(O)2Q1 ; -(CH2)pNHS(O)2NQ1Q2 ; -(CH2)p-NHC(O)OQ1 ; -(CH2)p-NHC(O)NQ1Q2 ; -(CH2)pNHQ1 ; -(CH2)p-NH-C(NHQ3)=NQ4 ; -(CH2)p-NH-CH=NQ3 ; (CH2)p-C(NHQ3)=NQ4 ; を表すか、または
T1は、非置換であるか、または1以上のT2で置換された、同一または異なって、独立して、 C1-C3-アルキル ; C1-C3-フルオロアルキル ; O-C1-C3-フルオロアルキル ; -(CH2)p-(芳香族の、飽和の、完全にまたは部分的に不飽和の、少なくとも1の窒素原子を含む4、 5 または 6員複素環) ; を表し、
T2は、同一または異なって、独立して、 OH ; NH2 または CONH2 を表し;
Tは、同一または異なって、独立して、フッ素原子; C1-C3-アルキル ; C1-C3-フルオロアルキル ; O-C1-C3-フルオロアルキル ; -(L)w-(CH2)p-C3-C6-シクロアルキル ; -(L)w-(CH2)p-C3-C6-シクロフルオロアルキル ; -(L)w-(CH2)p-ヘテロサイクル ; -(L)w-(CH2)p-CN ; -(L)w-(CH2)pOC(O)Q5; -(L)w-(CH2)p-C(O)OQ5 ; -(L)w-(CH2)p-OC(O)OQ5 ; -(L)w(CH2)p-OC(O)NQ5Q6 ; -(L)w-(CH2)p-C(O)NQ5Q6 ; -(L)w-(CH2)p-C(O)NQ5OQ6 ; -(L)w-(CH2)p-C(O)NQ5-NQ5Q6 ; -(L)w-(CH2)p-NQ5C(O)Q6 ; -(L)w-(CH2)pNQ5Q(O)2Q6 ; -(L)w-(CH2)p-NQ5C(O)OQ6 ; -(L)w-(CH2)p-NQ5C(O)NQ5Q6 ; -(L)w-(CH2)pNQ5Q6 ; -(L)w-(CH2)p-NH-C(NHQ3)=NQ4 ; -(L)w-(CH2)p-NH-CH=NQ3 ; -(L)w(CH2)p-C(NHQ3)=NQ4 ;を表し、
Lは、同一または異なって、独立して、O, S, N(R2), S(O) または S(O)2 ;を表し、
m は、1 または 2 を表し;
n は、 0, 1 または 2 を表し;
pは、同一または異なって、独立して0, 1, 2 または 3 を表し;
qは、同一または異なって、独立して2 または 3 を表し;
vは、同一または異なって、独立して1, 2 または 3 を表し;
wは、同一または異なって、独立して0 または 1 を表し;
ここで、
アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、シクロフルオロアルキルおよび複素環から選択される基に存在する任意の炭素原子は、酸化されてC=O を形成されてもよく;
複素環内に存在するの任意の硫黄原子は、酸化されてS=O 基またはS(O)2 基を形成されてもよく ;
複素環内に存在する任意の窒素原子、3級アミノ基を形成する3置換された基に存在する任意の窒素原子は、さらにメチル基により4級化されてもよく、
および、それらの薬学的に許容される塩、両性イオン、光学異性体、ラセミ体、ジアステレオ異性体、光学異性体、幾何異性体または回転異性体である。
Wは、非置換または1以上のTで置換された、少なくとも1のN-R2 基および (X)n基を含む、非芳香族の、不飽和の5または6員複素環であり、
Xは、同一または異なって、独立してC(O), O, N, N(R2), S, S(O) または S(O)2 を表し;
R1 は、炭素結合され、非置換または1以上のT1で置換された、芳香族の、飽和の、完全にまたは部分的に不飽和の、少なくとも1の窒素原子を含む4、 5 または 6員複素環; 水素原子; -CN ; -C(O)NHQ1 ; -C(O)NHOQ1 ; -C(O)NH-NHQ1 ; -C(O)O-NHQ1 ; -C(O)OQ1 ; -(CH2)mOC(O)OQ1 ; -(CH2)mOQ1 ; -(CH2)mOC(O)Q1 ; -(CH2)mOC(O)NQ1Q2 ; -(CH2)m-NHC(O)Q1 ; -(CH2)mNHS(O)2Q1 ; -(CH2)mNHS(O)2NQ1Q2 ; -(CH2)mNHC(O)OQ1 ; -(CH2)mNHC(O)NQ1Q2 ; -(CH2)mNHQ3 ; -(CH2)mNH-C(NHQ3)=NQ4 ; -(CH2)mNH-CH=NQ3 ; -C(NHQ3)=NQ4 ;
R2は、同一または異なって、独立して、-(CH2)qOQ5 ; -(CH2)v-CN ; -(CH2)qOC(O)Q5 ; -(CH2)v-C(O)OQ5 ; -(CH2)q-OC(O)OQ5 ; -(CH2)q-OC(O)NQ5Q6 ; -(CH2)v-C(O)NQ5Q6 ; -(CH2)v-C(O)ONQ5 ; -(CH2)v-C(O)NHOQ5 ; -(CH2)v-C(O)NH-NHQ5 ; -(CH2)v-C(O)O-NHQ5; -(CH2)q-NHC(O)Q5 ; -(CH2)qNHS(O)2Q5 ; -(CH2)qNHS(O)2NQ5Q6 -(CH2)q-NHC(O)OQ5 ; -(CH2)q-NHC(O)NQ5Q6 ; -(CH2)qNQ5Q6 ; -(CH2)q-NH-C(NHQ3)=NQ4 ; -(CH2)q-NH-CH=NQ3 ; (CH2)v-C(NHQ3)=NQ4 ;を表すか、または、
R2は、同一または異なって、独立して、非置換のまたは1以上のT2で置換され, 独立して、C1-C3-アルキル ; C1-C3-フルオロアルキル ; -(CH2)p-C3-C6-シクロアルキル ; -(CH2)p-C3-C6-シクロフルオロアルキル ; -(CH2)p-(芳香族の、飽和の、完全にまたは部分的に不飽和の4、 5 または 6員複素環) ; を表し、
R3 は、SO3H, CFHCO2H または CF2CO2H を表し;
Q1 および Q2は、同一または異なって、独立して、水素原子; -(CH2)qNHQ3 ; -(CH2)q-NH-C(NHQ3)=NQ4 ; (CH2)q-NH-CH=NQ3 ; (CH2)v-C(NHQ3)=NQ4 ; -(CH2)qOQ3 ; -(CH2)vCONHQ3 ;を表すか、または
Q1 および Q2は、同一または異なって、独立して、非置換のまたは1以上のT2で置換され、独立して、C1-C3-アルキル ; -(CH2)p-(4、 5 または 6員複素環) ; を表すか、または
Q1, Q2 およびそれらに結合する窒素原子は一緒になって、飽和のまたは部分的に不飽和の、1, 2, 3 または 4 のヘテロ原子を含む、4、 5 または6員複素環を表し;
Q3 および Q4は、同一または異なって、独立して、水素原子またはC1-C3-アルキル ;を表し、
Q5 および Q6は、同一または異なって、独立して、水素原子; -(CH2)qNHQ3 ; -(CH2)q-NH-C(NHQ3)=NQ4 ; (CH2)q-NH-CH=NQ3 ; (CH2)v-C(NHQ3)=NQ4 ; -(CH2)qOQ3 ; -(CH2)vCONHQ3 ;を表すか、または
Q5 および Q6は、同一または異なって、独立して、非置換のまたは1以上のT2で置換され, 独立して、C1-C3-アルキル ; -(CH2)p-(4、 5 または 6員複素環) ; を表すか、または
Q5, Q6 およびそれらに結合する窒素原子は一緒になって、飽和のまたは部分的に不飽和の、1, 2, 3 または 4 のヘテロ原子を含む、4、 5 または6員複素環を表し;
T1は、同一または異なって、独立して、フッ素原子; -(CH2)pOQ1 ; -(CH2)p-CN ; -(CH2)pOC(O)Q1 ; -(CH2)p-C(O)OQ1 ; -(CH2)p-OC(O)OQ1 ; -(CH2)p-OC(O)NHQ1 ; -(CH2)p-C(O)NHQ1 ; -(CH2)p-C(O)NHOQ1 ; -(CH2)p-C(O)NH-NHQ1 ; -(CH2)p-C(O)O-NHQ1 ; -(CH2)p-NHC(O)Q1 ; -(CH2)pNHS(O)2Q1 ; -(CH2)pNHS(O)2NQ1Q2 ; -(CH2)p-NHC(O)OQ1 ; -(CH2)p-NHC(O)NQ1Q2 ; -(CH2)pNHQ1 ; -(CH2)p-NH-C(NHQ3)=NQ4 ; -(CH2)p-NH-CH=NQ3 ; (CH2)p-C(NHQ3)=NQ4 ; を表すか、または
T1は、非置換であるか、または1以上のT2で置換され、同一または異なって、独立して、C1-C3-アルキル ; C1-C3-フルオロアルキル ; O-C1-C3-フルオロアルキル ; -(CH2)p-(芳香族の、飽和の、完全にまたは部分的に不飽和の、少なくとも1以上の窒素原子を含む、4、 5 または 6員複素環) ; を表し、
T2は、同一または異なって、独立して、OH ; NH2 または CONH2 を表し;
Tは、同一または異なって、独立して、フッ素原子; C1-C3-アルキル; C1-C3-フルオロアルキル ; O-C1-C3-フルオロアルキル ; -(L)w-(CH2)p-C3-C6-シクロアルキル ; -(L)w-(CH2)p-C3-C6-シクロフルオロアルキル ; -(L)w-(CH2)p-ヘテロサイクル ; -(L)w-(CH2)p-CN ; -(L)w-(CH2)pOC(O)Q5; -(L)w-(CH2)p-C(O)OQ5 ; -(L)w-(CH2)p-OC(O)OQ5 ; -(L)w(CH2)p-OC(O)NQ5Q6 ; -(L)w-(CH2)p-C(O)NQ5Q6 ; -(L)w-(CH2)p-C(O)NQ5OQ6 ; -(L)w-(CH2)p-C(O)NQ5-NQ5Q6 ; -(L)w-(CH2)p-NQ5C(O)Q6 ; -(L)w-(CH2)pNQ5Q(O)2Q6 ; -(L)w-(CH2)p-NQ5C(O)OQ6 ; -(L)w-(CH2)p-NQ5C(O)NQ5Q6 ; -(L)w-(CH2)pNQ5Q6 ; -(L)w-(CH2)p-NH-C(NHQ3)=NQ4 ; -(L)w-(CH2)p-NH-CH=NQ3 ; -(L)w(CH2)p-C(NHQ3)=NQ4 ; を表し、
Lは、同一または異なって、独立して、O, S, N(R2), S(O) または S(O)2 ;を表し、
m は、 1 または 2 ;を表し、
n は、 0, 1 または 2 を表し;
pは、同一または異なって、独立して0, 1, 2 または 3 を表し;
qは、同一または異なって、独立して2 または 3 を表し;
vは、同一または異なって、独立して1, 2 または 3 を表し;
wは、同一または異なって、独立して0 または 1 を表し;
ここで、
アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、シクロフルオロアルキルおよび複素環から選択される基に存在する任意の炭素原子は、酸化されてC=O を形成されてもよく;
複素環内に存在するの任意の硫黄原子は、酸化されてS=O 基またはS(O)2 基を形成されてもよく ;
複素環内に存在する任意の窒素原子、3級アミノ基を形成する3置換された基に存在する任意の窒素原子は、さらにメチル基により4級化されてもよい。
R1 は水素原子; 炭素結合され、非置換であるかまたは1以上のT1で置換された、芳香族の、飽和の、完全にまたは部分的に不飽和の、少なくとも1の窒素原子を含む4、5または6員複素環; -CN ; -C(O)NHQ1 ; -C(O)NHOQ1 ; -C(O)NH-NHQ1 ; -(CH2)OQ1; または -C(O)OQ1, を表し、式中、Q1 は本発明に記載のとおりであり、好ましくは水素またはメチルを表すか; または、R1は、-(CH2)NHQ3 ; -(CH2)2NHQ3 ; -(CH2)NH-C(NHQ3)=NQ4 ; -(CH2)2NH-C(NHQ3)=NQ4 ; -(CH2)NH-CH=NQ3 ; -(CH2)2NH-CH=NQ3 ; -C(NHQ3)=NQ4,を表し、さらに好ましくは、R1 は -(CH2)NHQ3 ; -(CH2)NH-C(NHQ3)=NQ4,を表し、式中、Q3 およびQ4 は本発明に記載のとおりであり、好ましくは水素であり; または
R1 は水素原子;炭素結合され、非置換であるかまたは1以上のT1で置換された、芳香族の、飽和の、完全にまたは部分的に不飽和の、少なくとも1の窒素原子を含む4、5または6員複素環; -CN; -C(O)NHQ1 ; -C(O)NHOQ1 ; -C(O)NH-NHQ1 ; -C(O)OQ1; -(CH2)OQ1 または-(CH2)NHQ3 ; -(CH2)2NHQ3 ; -(CH2)NH-C(NHQ3)=NQ4 ; -(CH2)2NH-C(NHQ3)=NQ4 ; -(CH2)NH-CH=NQ3 ; -(CH2)2NH-CH=NQ3 ; -C(NHQ3)=NQ4,を表し、式中、 Q1, Q3 および Q4 は本発明に記載のとおりであり、好ましくはQ1 は水素またはメチルであり、そして、Q3 および Q4 は水素を表し;そして、
R3 は SO3H または CF2COOH, 好ましくは SO3H; を表し、
W は非芳香族の、不飽和の、N-R2 基およびX基を含む5員複素環であり、式中、R2 は-(CH2)qNQ5Q6, -C(O)(CH2)vNQ5Q6, -(CH2)q-NH-C(NHQ3)=NQ4 ; C(O)NQ5Q6; -(C(O))w(CH2)v-C(NHQ3)=NQ4; -C(NHQ3)=NQ4 ; -(C(O))w(CH2)v-C(O)NQ5Q6 ; -(C(O))w-(CH2)p-(飽和の、完全にまたは部分的に不飽和の4、5または6員複素環) ; -(CH2)qNHS(O)2NQ5Q6 ; -C(O)(CH2)vNHS(O)2NQ5Q6 ; -(CH2)qNHC(O)NQ5Q6 ; -C(O)(CH2)vNHC(O)NQ5Q6 ; -(C(O))w(CH2)v-C(O)OQ5 ; (C(O))w-C1-C3-アルキル ; -(CH2)q-NHC(O)OQ5; -C(O)(CH2)v-NHC(O)OQ5; -(CH2)qOQ5, -C(O)(CH2)vOQ5, より選択され、式中、Q5 およびQ6 は本発明に定義されるとおりであり、好ましくは、水素またはC1-C4-アルキル, (CH2)q NHQ3,より選択され、好ましくは、水素またはC1-C4-アルキルであり、Q3 および Q4 は本発明に定義されるとおりであり、好ましくは水素であり、w, q, p, vは前記と同義であり、そして、Xはヘテロ原子であり、好ましくは、S, O または Nであり、好ましくはSである。
R1 は水素原子; 炭素結合され、非置換であるかまたは1以上のT1で置換された、芳香族の、飽和の、完全にまたは部分的に不飽和の、少なくとも1の窒素原子を含む4、5または6員複素環; -CN ; -C(O)NHQ1 ; -C(O)NHOQ1 ; -C(O)NH-NHQ1 ; -(CH2)OQ1; または -C(O)OQ1,を表し、式中、Q1 は本発明に記載のとおりであり、好ましくは水素またはメチルを表すか; または、
R1 は -(CH2)NHQ3 ; -(CH2)2NHQ3 ; -(CH2)NH-C(NHQ3)=NQ4 ; -(CH2)2NH-C(NHQ3)=NQ4 ; -(CH2)NH-CH=NQ3 ; -(CH2)2NH-CH=NQ3 ; -C(NHQ3)=NQ4, より好ましくは、R1 は -(CH2)NHQ3 ; -(CH2)NH-C(NHQ3)=NQ4, を表し、式中、 Q3 および Q4は本発明に記載のとおりであり、好ましくは水素であり; または
R1 は水素原子; 炭素結合され、非置換であるかまたは1以上のT1で置換された、芳香族の、飽和の、完全にまたは部分的に不飽和の、少なくとも1の窒素原子を含む4、5または6員複素環; -CN; -C(O)NHQ1 ; -C(O)NHOQ1 ; -C(O)NH-NHQ1 ; -C(O)OQ1; -(CH2)OQ1 または -(CH2)NHQ3 ; -(CH2)2NHQ3 ; -(CH2)NH-C(NHQ3)=NQ4 ; -(CH2)2NH-C(NHQ3)=NQ4 ; -(CH2)NH-CH=NQ3 ; -(CH2)2NH-CH=NQ3 ; -C(NHQ3)=NQ4,を表し、式中、 Q1, Q3 および Q4 は本発明に記載のとおりであり、好ましくは、 Q1 は水素またはメチルであり、Q3 およびQ4 は水素を表し; そして、
R3 は SO3H または CF2COOH,を表し、好ましくはSO3H; を表し、
W は非芳香族の、不飽和の、N-R2 基およびX基を含む5員複素環であり、式中、R2 は(C(O))w-C1-C3-アルキル, (C(O))w-(CH2)v-C(O)OQ5, -(CH2)q-NH-C(NHQ3)=NQ4 ; -(C(O))w(CH2)v-C(O)NQ5Q6 ; (C(O))w-(CH2)qNQ5Q6, -C(O)(CH2)vNHC(O)NQ5Q6 ; (C(O))w-(CH2)qOQ5, (C(O))w-(CH2)q-NHC(O)OQ5 ; -(C(O))w-(CH2)p-(芳香族の、飽和の、完全にまたは部分的に不飽和の4、5または6員複素環) , より選択され、式中、Q5 および Q6 は本発明に記載のとおりであり、好ましくはH または C1-C4-アルキル, (CH2)q NHQ3より選択され、好ましくはH または C1-C4-アルキル;であり、 式中、Q3 は本発明に定義されるとおりであり、好ましくは水素であり、 q および v は前記と同義であり、そして、w は前記と同義であり、好ましくは、w は 0であり、X はヘテロ原子であり、好ましくはS, O または N、好ましくはSである。
R1 は水素を表し;
R3 は SO3H または CF2COOH, 好ましくはSO3Hを表し;
Wは、非芳香族の、不飽和の、N-R2基およびX基を含む5員複素環であり、式中R2 は -(CH2)p-(芳香族の、飽和の、完全にまたは部分的に不飽和の4、5または6員複素環), C1-C3-アルキル, -(CH2)v-C(O)OQ5; -(CH2)q-NHC(O)OQ5; -(CH2)qNQ5Q6, -(CH2)qOQ5, -(CH2)qC(O)NQ5Q6,より選択され、式中、Q5 および Q6 は本発明に定義されるとおりであり、好ましくはH または C1-C4-アルキル, (CH2)qNHQ3から選択され、好ましくは水素またはC1-C4-アルキルであり; 式中、Q3 は本発明に定義されるとおりであり, 好ましくは水素であり、 q およびv は前記と同義であり; X はヘテロ原子であり, 好ましくは、 S, O または N、好ましくは Sである。
R1 は水素を表し;
R3 は SO3H または CF2COOH、好ましくはSO3H;を表し、
W は非芳香族の、不飽和の、N-R2 基およびX基を含む5員複素環であり、式中、R2 は(CH2)p-(芳香族の、飽和の、完全にまたは部分的に不飽和の4、5または6員複素環), C1-C3-アルキル, -(CH2)v-C(O)OQ5; -(CH2)q-NHC(O)OQ5; -(CH2)qNQ5Q6, -(CH2)qOQ5, -(CH2)qC(O)NQ5Q6から選択され、式中、 Q5 および Q6 は本発明に定義されるとおりであり、好ましくはH または C1-C4-アルキル, (CH2)q NHQ3, 好ましくは水素または C1-C4-アルキルであり; 式中、Q3 は本発明に定義されるとおりであり、好ましくは水素であり、q および v は前記と同義であり; そして、X はヘテロ原子であり、好ましくはS, O または N, 好ましくは Sである。
R1 は水素を表し;
R3 は SO3H または CF2COOH、好ましくはSO3H;を表し、
R2 は -(CH2)p-(芳香族の、飽和の、完全にまたは部分的に不飽和の4、 5- または 6員複素環), C1-C3-アルキル, -(CH2)v-C(O)OQ5; -(CH2)q-NHC(O)OQ5; -(CH2)qNQ5Q6, -(CH2)qOQ5, -(CH2)qC(O)NQ5Q6から選択され、式中、Q5 および Q6 は本発明に定義されるとおりであり、好ましくは水素またはC1-C4-アルキル, (CH2)q NHQ3,から選択され、好ましくは 水素または C1-C4-アルキルから選択され、q, および v は前記と同義であり、X はヘテロ原子であり、好ましくは、S, O または N, 好ましくは Sである。
R1 は水素原子; 炭素結合され、場合により1以上のT1で置換された、芳香族の、飽和の、完全にまたは部分的に不飽和の、少なくとも1の窒素原子を含む、4、 5または6員複素環; -CN ; -C(O)NHQ1 ; -C(O)NHOQ1 ; -C(O)NH-NHQ1 ; -(CH2)OQ1; または -C(O)OQ1, を表し、式中、Q1 は本発明に記載のとおりであり、好ましくは水素またはメチルであり; または、
R1 は、-(CH2)NHQ3 ; -(CH2)2NHQ3 ; -(CH2)NH-C(NHQ3)=NQ4 ; -(CH2)2NH-C(NHQ3)=NQ4 ; -(CH2)NH-CH=NQ3 ; -(CH2)2NH-CH=NQ3 ; -C(NHQ3)=NQ4, より好ましくは, R1 は、-(CH2)NHQ3 ; -(CH2)NH-C(NHQ3)=NQ4,を表し、式中、Q3 および Q4本発明に記載のとおりであり、好ましくは水素であり; または
R1 は水素原子; 炭素結合され、場合により1以上のT1で置換された、芳香族の、飽和の、完全にまたは部分的に不飽和の、少なくとも1の窒素原子を含む、4、5または6員複素環; -CN; -C(O)NHQ1 ; -C(O)NHOQ1 ; -C(O)NH-NHQ1 ; -C(O)OQ1; -(CH2)OQ1 または-(CH2)NHQ3 ; -(CH2)2NHQ3 ; -(CH2)NH-C(NHQ3)=NQ4 ; -(CH2)2NH-C(NHQ3)=NQ4 ; -(CH2)NH-CH=NQ3 ; -(CH2)2NH-CH=NQ3 ; -C(NHQ3)=NQ4, 式中、Q1, Q3 および Q4 は本発明に記載のとおりであり, 好ましくは、 Q1は水素またはメチルを表し、 Q3 および Q4 は水素を表し、
R3 は SO3H または CF2COOH、好ましくはSO3H;を表し、
W は非芳香族の、不飽和の、N-R2 基およびX基を含む5-員複素環であり、式中、R2 は-(CH2)qNQ5Q6, -C(O)(CH2)vNQ5Q6, C(O)NQ5Q6; -(C(O))w(CH2)v-C(NHQ3)=NQ4; -C(NHQ3)=NQ4 ; -(C(O))w(CH2)v-C(O)NQ5Q6 ; -(C(O))w-(CH2)p-(芳香族の、飽和の、完全にまたは部分的に不飽和の4, 5または6員複素環) ; -(CH2)qNHS(O)2NQ5Q6 ; -C(O)(CH2)vNHS(O)2NQ5Q6 ; -(CH2)qNHC(O)NQ5Q6 ; -C(O)(CH2)vNHC(O)NQ5Q6; -(C(O))w(CH2)v-C(O)OQ5 ; (C(O))w-C1-C3-アルキル ; --(CH2)q-NHC(O)OQ5; -C(O)(CH2)v-NHC(O)OQ5;-(CH2)qOQ5, -C(O)(CH2)vOQ5, より選択され、式中、Q5 および Q6 は前記と同義であり、好ましくはH または C1-C4-アルキル,より選択され、式中、Q3 および Q4 は前記と同義であり、好ましくは水素であり、 w, q, p, v は前記と同義であり、 X はヘテロ原子、好ましくはS, O または N, 好ましくは Sである。
R1 は水素原子; 炭素結合され、場合により1以上のT1で置換された、芳香族の、飽和の、完全にまたは部分的に不飽和の、少なくとも1の窒素原子を含む、4, 5または6員複素環 ; -CN ; -C(O)NHQ1 ; -C(O)NHOQ1 ; -C(O)NH-NHQ1 ; -(CH2)OQ1; または -C(O)OQ1を表し、式中、Q1 は本発明に記載のとおりであり、水素またはメチルであり; または、
R1 は-(CH2)NHQ3 ; -(CH2)2NHQ3 ; -(CH2)NH-C(NHQ3)=NQ4 ; -(CH2)2NH-C(NHQ3)=NQ4 ; -(CH2)NH-CH=NQ3 ; -(CH2)2NH-CH=NQ3 ; -C(NHQ3)=NQ4, より好ましくは、 R1 は -(CH2)NHQ3 ; -(CH2)NH-C(NHQ3)=NQ4,を表し、式中 Q3 および Q4 は本発明に記載のとおりであり、好ましくは水素であり; または
R1 は水素原子; 炭素結合され、場合により1以上のT1で置換された、芳香族の、飽和の、完全にまたは部分的に不飽和の、少なくとも1の窒素原子を含む、4, 5または6員複素環; -CN; -C(O)NHQ1 ; -C(O)NHOQ1 ; -C(O)NH-NHQ1 ; -C(O)OQ1; -(CH2)OQ1 または-(CH2)NHQ3 ; -(CH2)2NHQ3 ; -(CH2)NH-C(NHQ3)=NQ4 ; -(CH2)2NH-C(NHQ3)=NQ4 ; -(CH2)NH-CH=NQ3 ; -(CH2)2NH-CH=NQ3 ; -C(NHQ3)=NQ4, 式中、Q1, Q3 および Q4 は本発明に記載のとおりであり, 好ましくは、 Q1 は水素またはメチルを表し、Q3および Q4 は水素;を表し、そして
R3 は SO3H または CF2COOH、好ましくはSO3H;を表し、
W は非芳香族の、不飽和の、N-R2 基およびX基を含む5-員複素環であり、式中、 R2は、(C(O))w-C1-C3-アルキル, (C(O))w-(CH2)v-C(O)OQ5, (C(O))w-(CH2)qNQ5Q6, (C(O))w-(CH2)qOQ5, (C(O))w-(CH2)q-NHC(O)OQ5,より選択され、 式中、 Q5 およびQ6 は前記と同義であり, 好ましくは水素または C1-C4-アルキル;より選択され、 q および v は前記と同義であり、w は前記と同義であり、好ましくは、w は 0であり; X はヘテロ原子、好ましくはS, O または N, 好ましくは Sである。
R1 は水素を表し;
R3 は SO3H または CF2COOH、好ましくはSO3H;を表し;
W は非芳香族の、不飽和の、N-R2 基およびX基を含む5-員複素環であり、式中、R2 は(C(O))w-C1-C3-アルキル, (C(O))w-(CH2)v-C(O)OQ5, (C(O))w-(CH2)qNQ5Q6, (C(O))w-(CH2)qOQ5, (C(O))w-(CH2)q-NHC(O)OQ5, より選択され、式中、Q5 および Q6 は前記と同義であり、好ましくは、水素またはC1-C4-アルキル;から選択され、 q および v は前記と同義であり、w は前記と同義であり、好ましくは、w は 0であり; そして はヘテロ原子であり、 S, O または N、好ましくはSである。
R1 は水素を表し;
R3 は SO3H または CF2COOH、好ましくはSO3H;を表し;
W は非芳香族の、不飽和の、N-R2 基およびX基を含む5-員複素環であり、式中、R2 は(C(O))w-C1-C3-アルキル, (C(O))w-(CH2)v-C(O)OQ5, (C(O))w-(CH2)qNQ5Q6, (C(O))w-(CH2)qOQ5, (C(O))w-(CH2)q-NHC(O)OQ5,から選択され、式中、Q5 および Q6 は前記と同義であり、好ましくは、水素またはC1-C4-アルキル;から選択され、 q および v は前記と同義であり、w は前記と同義であり、好ましくは、w は 0であり; そして はヘテロ原子であり、 S, O または N、好ましくはSである。
R1 は水素を表し;
R3 は SO3H または CF2COOH、好ましくはSO3H;を表し;
R2 は(C(O))w-C1-C3-アルキル, (C(O))w-(CH2)v-C(O)OQ5, (C(O))w-(CH2)qNQ5Q6, (C(O))w-(CH2)qOQ5, (C(O))w-(CH2)q-NHC(O)OQ5,より選択され、式中、Q5 および Q6 は前記と同義であり、好ましくは水素またはC1-C4-アルキルより選択され; q および v は前記と同義であり;w は前記と同義であり、好ましくは、w は 0であり; X はヘテロ原子であり、 S, O または N、 好ましくは Sである。
アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、シクロフルオロアルキルおよび複素環から選択される基に存在する任意の炭素原子は、酸化されてC=O を形成されてもよく;複素環内に存在するの任意の硫黄原子は、酸化されてS=O 基またはS(O)2 基を形成されてもよく ;複素環内に存在する任意の窒素原子、3級アミノ基を形成する3置換された基に存在する任意の窒素原子は、さらにメチル基により4級化されてもよい。
から選ばれる化合物の式(I), (A), (B), (A1) 〜 (A68), (B1) 〜 (B8), (I*), (A*), (B*), (A1*) 〜 (A68*) および (B1*) 〜 (B8*)から選択される化合物の製造方法を提供する。本発明の特定の製造方法をスキーム1, 2, 3, 4, 5 および6に示す。
本明細書で使用される略語または記号には、下記を含む:
ACHN:1,1'-アゾビス(シクロヘキサンカルボニトリル)
ACN:アセトニトリル
AcOH:酢酸
Bn:ベンジル
Boc:tert-ブトキシカルボニル
Boc2O:tert-ブトキシカルボニル無水物
BocON:[2-(tert-ブトキシカルボニルオキシイミノ)-2-フェニルアセトニトリル]
bs:ブロードシングレット
バージェス試薬(Burgess reagent):メチルN-(トリエチルアンモニオスルホニル)カルバメート
CFU:コロニー形成単位
CLSI:臨床検査標準研究所
d:ダブレット
DBU:1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
DCM:ジクロロメタン
dd:ダブルオブダブレット
ddd:ダブルオブダブルオブダブレット
ddt:ダブルオブダブルオブトリプレット
dq:ダブルオブカルテット
dt:ダブルオブトリプレット
DTA:ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート
DEAD:アゾジカルボン酸ジエチル
デスマーチンペルヨージナン(Dess-Martin periodinane):1,1,1-トリス(アセチルオキシ)-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードオキソ-3-(1H) - オン
DIAD:ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DIPEA:N、N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP:4-ジメチルアミノピリジン
DMF:N、N-ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
EtOAc:酢酸エチル
Et2O:ジエチルエーテル
h:時
HATU:1- [ビス(ジメチルアミノ)メチレン] -1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム-3-オキシヘキサフルオロホスフェート
m:マルチプレット
min:分
MeOH:メタノール
MeONa:ナトリウムメトキシド
MIC:最小阻害濃度
MS:質量分析
Ms:メタンスルホニル
MsCl:塩化メタンスルホニル
NBS:N-ブロモスクシンイミド
NMR:核磁気共鳴分光法
Ns:ノシル、ニトロベンゼンスルホニル
Pd(Ph3)4:テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
PG:保護基
PhSH:チオフェノール
PMe3:トリメチルホスフィン
PPh3:トリフェニルホスフィン
ppm:百万分の1
q:カルテット
rt:室温
s:シングレット
SEM:[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル
t:トリプレット
td:トリプルオブダブレット
TBAF:テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオライド
TBDMSOTf:トリフルオロメタンスルホン酸tert-ブチルジメチルシリルエステル
TBSOTf:トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート
tBuOK:カリウムtert-ブトキシド
TEA:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
THP:テトラヒドロピラニル
TLC:薄層クロマトグラフィー
TMSI:ヨードトリメチルシラン
Tr:トリチル(トリフェニルメチル)
0℃の不活性雰囲気下、tert-ブチル3,5-ジオキソピペリジン-1-カルボキシレート(3g、14.07mmol)の無水DCM(60mL)溶液に、NBS(2.5g、14.07mmol) およびACHN(0.223g、0.91mmol)を順に加えた。 反応混合物を0℃で2時間撹拌した。 溶液を水で、次にNaCl水溶液で洗浄した。 有機層をNa 2 SO 4で乾燥し、減圧下で蒸発させて、tert-ブチル4-ブロモ-3,5-ジオキソ - ピペリジン-1-カルボキシレート(1a)(4.11g、14.07mmol、定量的収率)を灰白色固体として得た 。MS m/z ([M+H-tertbutyl]+) 236/238.MS m/z ([M-H]-) 290/292.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.48 (s, 9H), 4.35 (bs, 4H).
不活性雰囲気下、無水MeOH(8mL)中のtert-ブチル4-ブロモ-3,5-ジオキソ - ピペリジン-1-カルボキシレート(1a)(0.500g、1.71mmol)の溶液に、チオ尿素(0.226g、3.42mmol) mmol)を加えた。 室温で30分間撹拌した後、TEA(0.477mL、3.42mmol)を加え、混合物を5時間還流した。 MeOHを蒸発させ、残渣をEtOAcで可溶化した。 溶液を水、10%Na 2 CO 3水溶液およびNaCl水溶液で洗浄した。 有機相をNa 2 SO 4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。 固体をシクロヘキサンでトリチュレートし、濾過し、tert-ブチル2-アミノ-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート(1b)を(0.350g、1.30 mmol、76%)をオフホワイトの固体として得た。MS m/z ([M+H]+) 270.MS m/z ([M-H]-) 268.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.48 (s, 9H), 4.23 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 5.77 (bs, 2H).
tert-ブチル2-アミノ-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート(1b)(0.473g、1.76mmol)の無水ACN( 33mL)溶液に、-20℃の不活性雰囲気下で、亜硝酸イソアミル(0.710mL、5.27mmol)を添加した。 -20℃で10分後、塩化銅(II)(0.473g、3.52mmol)を添加した。 混合物を-20℃で1時間、次に室温で4時間撹拌した。 溶液をDCMで抽出し、10%Na 2 CO 3水溶液で洗浄した。 有機相をNa 2 SO 4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。 生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(DCM / EtOAc 98/2)で精製して、tert-ブチル2-クロロ-7-オキソ-4,6-ジヒドロチアゾロ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート(1c )(0.458g、1.59mmol、90%)をオフホワイトの固体として得た。MS m/z ([M+H-tertbutyl]+) 233/235.MS m/z ([M-H]-) 287/289.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.48 (s, 9H), 4.31 (s, 2H), 4.83 (s, 2H).
tert-ブチル2-クロロ-7-オキソ-4,6-ジヒドロチアゾロ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート(1c)(3.75g、12.98mmol)の無水MeOH(97mL)溶液に、 -78℃の不活性雰囲気に、MeONa の0.5M溶液 (28.6 mL, 14.30 mmol)を滴下した。 反応混合物を-78℃で15分間、次いで室温で30分間撹拌した。 MeOHを真空下で除去し、得られた残渣をDCMで希釈し、シリカゲルとセライトの混合物で濾過した。 生成物をDCM / EtOAc 8/2で溶離し、減圧下で濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/ EtOAc 90/10〜80/20)により精製して、tert-ブチル2-メトキシ-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート(1d)(2.23g、7.84mmol、60%)を黄色固体として得た。MS m/z ([M+H]+) 285.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.49 (s, 9H), 4.17 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 4.70 (s, 2H).
tert-ブチル2-メトキシ-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート(1d)(1.92g、6.74mmol)をピリジン(1.1mL、 13.49 mmol)に溶解させ、マイクロ波照射下、90℃で30分間加温した。 混合物を蒸発させ、残留物を0℃、DCM(57mL)で希釈した。 MeI(0.840mL、13.49mmol)のDCM(15mL)溶液を反応混合物に滴下した。 0℃で1時間および室温で2時間撹拌した後、沈殿物を濾過した。 濾液を蒸発させ、EtOAcに可溶化し、シリカゲルケーキで濾過して、tert-ブチル3-メチル-2,7-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-4H-チアゾロ[4,5-c]ピリジン‐5-カルボキシレート (1e)(1.63g、5.72mmol、85%)を得た。MS m/z ([M+H]+) 285.MS m/z ([M-H]-) 283.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.49 (s, 9H), 3.36 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 4.61 (s, 2H).
tert-ブチル3-メチル-2,7-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-4H-チアゾロ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート(1e)(1.78g、6.25)の無水MeOH (62 mL) 溶液に、 0℃、不活性雰囲気下、水素化ホウ素ナトリウム(0.236g、6.25mmol)を少しずつ加えた。 反応混合物を1時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。 残留物をEtOAcで希釈し、シリカゲルケーキで濾過して、tert-ブチル7-ヒドロキシ-3-メチル-2-オキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-4H-チアゾロ[4,5-c]ピリジン -5-カルボキシレート(1f)(1.56g、5.45mmol、87%)を黄色固体として得た。MS m/z ([M+H]+) 287.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.50 (s, 9H), 3.22 (s, 3H), 3.55 (dd, J = 3.0/13.6 Hz, 1H), 3.97-4.01 (m, 1H), 4.04 (bs, 1H), 4.52 (bs, 2H).
tert-ブチル7-ヒドロキシ-3-メチル-2-オキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-4H-チアゾロ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート(1f)(1.56g 、5.45 mmol)の無水トルエン(60 mL)溶液に、不活性条件下、N-アリルオキシ-2-ニトロ - ベンゼンスルホンアミド(1.41g、5.45 mmol)およびPh 3 P(1.43g、5.45 mmol)を加えた。 DTA(1.42g、6.16mmol)を少しずつ加え、混合物を室温で4時間撹拌した。 溶液を濾過し、真空下で濃縮した。 残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(DCM /シクロヘキサン70/30〜DCM / MeOH 99/1)で精製して、tert-ブチル7- [アリルオキシ - (2-ニトロ - ベンゼンスルホニル) - アミノ] -3-メチル - 2-オキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-4H-チアゾロ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート(1g)(2.39g、4.53mmol、83%)を黄色固体として得た。
MS m/z ([M+H]+) 527.
tert-ブチル7- [アリルオキシ - (2-ニトロ - ベンゼンスルホニル) - アミノ] -3-メチル-2-オキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-4H-チアゾロ[4,5-c ]ピリジン-5-カルボキシレート(1g)(0.500g、0.95mmol)の無水ACN(6mL)溶液に、PhSH(0.487mL、4.75mmol)およびK 2 CO 3(0.985g、7.12mmol)を連続して添加した。 反応混合物を室温で16時間撹拌した。 反応混合物を減圧下で濃縮し、DCMで希釈し、濾過して塩を除去した。 残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(DCM / MeOH 100/0〜95/5)で精製し、分取TLC(DCM / MeOH 95/5)で精製してtert-ブチル7-アリルオキシアミノ-3-メチル-2-オキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-4H-チアゾロ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート(1h)(0.289g、0.84mmol、89%)を得た。MS m/z ([M+H]+) 342.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.47 (s, 9H), 3.21 (s, 3H), 3.30-3.40 (m, 1H), 3.81-4.06 (m, 2H), 4.17-4.26 (m, 2H), 4.35-4.69 (m, 1H), 5.16-5.32 (m, 2H), 5.38-5.43 (m, 1H), 5.87-5.97 (m, 1H), 6.21 (bs, 1H).
tert-ブチル7-アリルオキシアミノ-3-メチル-2-オキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-4H-チアゾロ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート(1h)( 0.289g、0.85mmol)の無水DCM(5mL)溶液に、TFA(1mL、12.7mmol)を添加した。 室温で2時間撹拌した後、溶液を0℃で冷却し、28%NH4OH溶液でpH8に中和した。 溶液を水で希釈し、有機層を水層から分離し、Na 2 SO 4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、7-アリルオキシアミノ-3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-チアゾロ[4,5-c]ピリジン-2-オン(1i)(0.140g、0.58mmol、68%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2.97 (dd, J = 3.6/13.6 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.30 (dd, J = 2.8/13.6 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 1.5/16.5 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 1.0/16.3 Hz, 1H), 3.75 (bs, 1H), 4.20 (dt, J = 1.2/6.0 Hz, 2H), 5.20-5.25 (m, 2H), 5.61 (bs, 1H), 5.88-5.97 (m, 1H).
7-アリルオキシアミノ-3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-チアゾロ[4,5-c]ピリジン-2-オン(1i)(0.140g、0.58mmol)の無水ACN 溶液(90mL)に、-10℃、不活性雰囲気下でTEA(0.323mL、2.32mmol)を添加した。ジホスゲン(0.035mL、0.29mmol)のACN(11mL)溶液を-10℃で滴下した。 -10℃で2時間、次いで室温で18時間後、混合物の反応を窒素下で30分間泡立たせ、真空下で濃縮した。 残渣をDCMで希釈し、水およびNaCl水溶液で洗浄した。 有機層をNa 2 SO 4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。 生成物を分取TLC(DCM / MeOH96 / 4)により精製して、10-アリルオキシ-5-メチル-3-チア-5,8,10-トリアザ - トリシクロ[6.2.1.02,6]ウンデカ-2(6 ) - エン-4,9-ジオン(1j)(0.045g、0.17mmol、29%)を無色油状物として得た。MS m/z ([M+H]+) 268.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 3.16 (s, 3H), 3.28 (dd, J = 0.4/11 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 3.2/11 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.20-4.24 (m, 2H), 4.39-4.51 (m, 2H), 5.32-5.38 (m, 2H), 5.97-6.07 (m, 1H).
10-アリルオキシ-5-メチル-3-チア-5,8,10-トリアザ - トリシクロ[6.2.1.02,6]ウンデカ-2(6) - エン-4,9-ジオン(1j) (0.050 g, 0.19 mmol)及び氷酢酸(0.011mL、0.19mmol)の無水DCM(3.2mL)溶液に、Pd(PPh 3)4(0.108g、0.09mmol)を一度に加えた。室温で3時間撹拌した後、混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(DCM /アセトン100/0〜80/20)で精製して、10-ヒドロキシ-5-メチル-3-チア-5,8,10-トリアザ - トリシクロ[6.2.1.02,6]ウンデカ-2(6) - エン-4,9-ジオン(1k)(0.022g、0.10mmol、51%)を得た。MS m/z ([M+H]+) 228.1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm)3.13 (s, 3H), 3.24 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 2.9/10.9 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.15 (s, 1H), 4.18 (d, J = 16.8 Hz, 1H).
10-ヒドロキシ-5-メチル-3-チア-5,8,10-トリアザ - トリシクロ[6.2.1.02,6]ウンデカ-2(6) - ジエン-4,9-ジオン(1k)(0.022g、0.10mmol)の無水DCM(1.5mL)溶液に、三酸化硫黄ピリジン錯体(0.092mg、0.58mmol)の乾燥ピリジン(1mL)懸濁液を添加し、得られた溶液を光から保護し、硫酸化が完了するまで室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、DCMで希釈し、濾過した。 濾液をトルエンと共沸させ、真空下で乾燥させた。 残渣を最少量の水に溶解し、ダウエックスナトリウムフォームカラム(2N NaOHの水溶液中で保存したDowex(登録商標)50WX8水素形で、水で中性pHになるまで洗浄)にかけた。 所望の化合物を含有する画分を合わせ、凍結し、凍結乾燥して、ナトリウム(5-メチル-4,9-ジオキソ-3-チア-5,8,10-トリアザ - トリシクロ[6.2.1.02,6]ウンデカ-2( 6) - エン-10-イル)スルフェート(実施例1)(0.032g、0.10mmol、定量的収量)を白色固体として得た。
MS m/z ([M-H]-) 306.1H NMR (300 MHz, D2O): δ (ppm) 3.20 (s, 3H), 3.58 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 3.0/11.5 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.80 (bs, in D2O peak, 1H).
tert-ブチル2-メトキシ-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート(1d)(7.19g、25.31mmol)の無水ジオキサン( 193mL)溶液に、12N HCl(2.50mL)を滴下して加えた。 反応混合物を70℃で4時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。 残渣をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。 有機層をNa 2 SO 4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、tert-ブチル2,7-ジオキソ-4,6-ジヒドロ-3H-チアゾロ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート(2a)(3.43 g、12.70 mmol、50%)を橙色の固体として得た。MS m/z ([M-tBu+H]+) 215.MS m/z ([M-H]-) 269.
tert-ブチル2,7-ジオキソ-4,6-ジヒドロ-3H-チアゾロ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート(2a)(418mg、1.55mmol)の無水アセトン(15mL)中の溶液に、 K 2 CO 3(214mg、1.55mmol)およびメチル-2-ブロモアセテート(146μL、1.55mmol)を添加し、混合物を55℃で2時間撹拌し、減圧濃縮した。 残渣をEtOAcで希釈し、NaCl水溶液で洗浄し、Na 2 SO 4で乾燥し、濾過し、濃縮した。 粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(DCM / MeOH 98/2)により精製して、tert-ブチル3-(2-メトキシ-2-オキソ - エチル)-2,7-ジオキソ-4,6-ジヒドロチアゾロ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート(2b)(493mg、1.44mmol、93%)を黄色の油状物として得た。MS m/z ([M-tBu+H]+) 287.MS m/z ([M-H]-) 341.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.48 (s, 9H), 3.82 (s, 3H), 4.28 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 5.55 (s, 2H).
実施例1(工程6)に記載の手順を使用して、tert-ブチル3-(2-メトキシ-2-オキソ - エチル)-2,7-ジオキソ-4,6-ジヒドロチアゾロ[4,5-c]ピリジン-5カルボキシレート(2b)(570mg、1.66mmol)を、tert-ブチル7-ヒドロキシ-3-(2-メトキシ-2-オキソ - エチル)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルボキシレート(2c)(424mg、1.23mmol、74%)へ変換、黄色の油状物として得た。MS m/z ([M+Na]+) 367.MS m/z ([M-H]-) 343.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.49 (s, 9H), 3.57 (dd, J = 3.4/13.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.91-3.98 (m, 1H), 4.01 (dd, J = 3.9/13.8 Hz, 1H), 4.29-4.59 (m, 4H).
実施例1(工程7)に記載の手順を使用して、tert-ブチル7-ヒドロキシ-3-(2-メトキシ-2-オキソ - エチル)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[4,5-c]ピリジン‐5‐カルボキシレート(2c)) (424 mg, 1.2 mmol)を、tert-ブチル7- [アリルオキシ - (2-ニトロフェニル)スルホニル - アミノ] -3-(2-メトキシ-2-オキソ - エチル)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H- チアゾロ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート(2d)へ変換、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAc 6/4)で精製後、黄色油状化合物(257mg、0.44mmol、35%)として得た。
実施例1(工程8)に記載の手順を用いて、tert-ブチル7- [アリルオキシ - (2-ニトロフェニル)スルホニル - アミノ] -3-(2-メトキシ-2-オキソ - エチル)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H- チアゾロ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート(2d)(256mg、0.40mmol)をtert-ブチル7-(アリルオキシアミノ)-3-(2-メトキシ-2-オキソ - エチル)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[4,5-c]ピリジン -5-カルボキシレート(2e)へ変換、調製用TLC DCM / MeOH 95/5)により精製した(118mg、0.30mmol、69%)MS m/z ([M+H]+) 400.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.44 (s, 9H), 3.31-3.42 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.84-3.96 (m, 2H), 4.19 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.25-4.29 (m, 1H), 4.34-4.52 (m, 2H), 5.14-5.17 (m, 1H), 5.22-5.29 (m, 2H), 5.83-5.93 (m, 1H).
tert-ブチル7-(アリルオキシアミノ)-3-(2-メトキシ-2-オキソ - エチル)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[4,5-c]ピリジン -5-カルボキシレート(2e)(1.5g、3.77mmol)の無水DCM(38mL)溶液へ、TFA(4.4mL、56.48mmol)を滴下して加えた。 混合物を0℃で3時間撹拌し、次いで水酸化アンモニウム28%溶液(pH7〜8)で中和し、DCMで2回抽出した。 合わせた有機層をNa 2 SO 4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をACN(627mL)に溶解し、-10℃で冷却した。 TEA(2.1mL、15.06mmol)およびジホスゲン(227μL、0.1.88mmol)のACN(70mL)溶液を添加した。rtで1時間後、混合物を45℃で撹拌し、出発物質の全ての量が消費されるまでTEAを添加した。 粗生成物を真空中で濃縮し、シリカゲル(DCM / MeOH 96/4)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、10-アリルオキシ-5-(2-メトキシ-2-オキソ - エチル)-3-チア-5,8,9,10-テトラヒドロ - トリシクロ[6.2.1.02,6]ウンデカ-2(6) - エン-4,9-ジオン(2f)(569mg、1.74mmol、51%)を得た。MS m/z ([M+H]+) 326.1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 3.31 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 2.9/11.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.97-4.11 (m, 3H), 4.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.34-4.48 (m, 2H), 4.60 (d, J = 17.8 Hz, 1H) , 5.27-5.38 (m, 2H), 5.91-6.04 (m, 1H) .
10-アリルオキシ-5-(2-メトキシ-2-オキソ - エチル)-3-チア-5,8,9,10-テトラヒドロ - トリシクロ[6.2.1.02,6]ウンデカ-2(6) - エン-4,9-ジオン(2f)(42.2 mg, 0.13 mmol)及び氷酢酸(15 μL, 0.23 mmol)の無水DCM(930μL)溶液にPd(Ph 3)4(75mg、0.07mmol)を一度に加えた。室温で30分間撹拌した後、乾燥ピリジン(772μL)および三酸化硫黄ピリジン錯体(103mg、0.65mmol)を混合物に加え、得られた溶液を光から保護し、硫酸化(sulfatation)が完了するまで室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、DCMで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲル(DCM /アセトン100 / 0〜60 / 40)で精製して、トリフェニル - (プロペニル) - ホスホニウム塩[5-(2-メトキシ-2-オキソ - エチル)-4,9-ジオキソ-3-チア‐5,8,10‐トリアザ - トリシクロ[6.2.1.02,6]ウンデカ-2(6) - エン-10-イル]スルフェートを、38mg, 無色油状物で得た。この油状物を、最小量の水とACNに溶解し、Dowexナトリウム形カラム(Dowex(登録商標)50WX8水素形、2NNaOH水溶液で保存され、水で中性pHになるまで洗浄した)に適用した。所望の化合物を含む画分を合わせ、凍結し、凍結乾燥して、ナトリウム[5-(2-メトキシ-2-オキソ - エチル)-4,9-ジオキソ-3-チア-5,8,10-トリアザ - トリシクロ[6.2.1.02,6]ウンデカ-2(6) - エン-10-イル]スルフェート(実施例2)(11.4 mg, 0.029 mmol, 22%)を白色固体として得た。MS m/z ([M-H]-) 364.1H NMR (400 MHz, D2O): δ (ppm) 3.63 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.87 (dd, J = 3.0/11.5 Hz, 1H), 4.20-4.36 (m, 2H), 4.52-4.62 (m, 2H), 4.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H).
tert-ブチル2,7-ジオキソ-4,6-ジヒドロ-3H-チアゾロ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート(2a)(11g、40.70mmol)の無水ACN(90mL)溶液に、不活性条件下、 K 2 CO 3(7.3g、52.90mmol)およびヨードエタノール(12.7mL、162mmol)を添加し、混合物を7時間70℃で撹拌し、減圧濃縮した。 残渣をEtOAcおよび水で希釈した。 水層を1N塩酸溶液で酸性化(pH2)し、EtOAcで2回抽出した。 有機層を合わせ、水およびNaCl水溶液で洗浄し、Na 2 SO 4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、tert-ブチル3-(2-ヒドロキシエチル)-2,7-ジオキソ-4,6-ジヒドロチアゾロ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート(3a)(18g)を黄色の油状物として得た。 粗生成物を精製することなく次の工程に用いた。MS m/z ([M+H]+) 315.MS m/z ([M-H]-) 313.1H NMR (400 MHz, DMSO): δ (ppm) 1.42 (s, 9H), 3.60 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.77 (bs, 2H).
粗生成物tert-ブチル3-(2-ヒドロキシエチル)-2,7-ジオキソ-4,6-ジヒドロチアゾロ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート(3a)(2.70g、8.64mmol)の無水DMF溶液に、 tert-ブチル - クロロ - ジメチル - シラン(1.43g、9.50mmol)およびイミダゾール(1.17g、17.18mmol)を加えた。 混合物を室温で1時間撹拌し、次いで氷およびEtOAcを添加した。 有機層を分離し、NaClの飽和溶液で洗浄し、Na 2 SO 4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、tert-ブチル3- [2- [tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル] -2,7-ジオキソ -4,6-ジヒドロチアゾロ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート(3b)(2.46g、5.74mmol、2工程で66%)を褐色の油状物として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。MS m/z ([M+H]+) 429.MS m/z ([M-H]-) 427.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 0.00 (s, 6H), 0.83 (s, 9H), 1.49 (s, 9H), 3.87 (s, 4H), 4.23 (s, 2H), 4.68 (bs, 2H).
実施例1(工程6)に記載の手順を用いて、tert-ブチル3- [2- [tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル] -2,7-ジオキソ-4,6-ジヒドロチアゾロ[4,5-c] ピリジン-5-カルボキシレート(3b)(15.09g、35.20mmol)を、ジヒドロtert-ブチル3- [2- [tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル] -7-ヒドロキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ - -4H-チアゾロ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシラート(3c)へ変換、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(DCM / MeOH 100/0)で精製した後、黄色油状化合物として得た(6.76g、15.6mmol、44% 〜98/2)。MS m/z ([M+H]+) 431.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 0.00 (bs, 6H), 0.84 (s, 9H), 1.50 (s, 9H), 3.48 (dd, J = 3.4/13.7 Hz, 1H), 3.66-3.84 (m, 4H), 4.00-4.10 (m, 2H), 4.50-4.73 (m, 2H)
実施例1(工程7)に記載の手順を使用して、tert-ブチル3- [2- [tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル] -7-ヒドロキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[ 4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート(3c)(6.70g、15.56mmol)を、N-アリルオキシ-2-ニトロ - ベンゼンスルホンアミド(4.82g 、18.67mmol)、PPh 3(4.08g、18.67mmol)およびDTA(4.30g、18.6mmol)を加えることによりtert-ブチル7- [アリルオキシ - (2-ニトロフェニル)スルホニル - アミノ] -3- [2- [ (ジメチル)シリル]オキシエチル] -2-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシラート(3d)へ変換した。 反応1時間後、塩化マグネシウム(3.60g、37.30mmol)を加え、反応混合物を60℃で2時間、次いで室温で一晩撹拌した。 溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。 残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(トルエン/アセトン100/0〜90/10)により精製して、化合物(3d)(5.54g、8.20mmol、53%)を黄色の油状物として得た。
実施例1(工程8)に記載の手順を用いて、tert-ブチル 7- [アリルオキシ - (2-ニトロフェニル)スルホニル - アミノ] -3- [2- [tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル] -2-オキソ -6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート(3d)(5.2g、7.76mmol)を、シリカゲルでの精製(シクロヘキサン/ EtOAc 80/20から60/40)後、tert-ブチル7-(アリルオキシアミノ)-3- [2- [tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル] -2-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート(3e)(2.53g、5.21mmol、67%)を得た。
tert-ブチル7-(アリルオキシアミノ)-3- [2- [tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル] -2-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[4,5-c] ピリジン‐5‐カルボキシレート(3e)(4.29g、8.83mmol)のDCM(88.3mL)溶液に、TEA(2.46mL、17.7mmol)およびジホスゲン(1.58mL、11.48mmol)を加えた。 5分後、溶液をNaCl水溶液で洗浄した。有機層をNa 2 SO 4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた黄色油状物を4M HClのジオキサン溶液(88.3mL)と共に1時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、DCM(88.4mL)中の粗生成物にTEA(2.25mL、17.67mmol)を滴下した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いでDCMで希釈し、水で洗浄した。有機層をNa 2 SO 4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(DCM / MeOH 100/0〜90/10)により精製して、10-アリルオキシ-5-(2-ヒドロキシ - エチル)-3-チア-5,8,10-トリアザ - トリシクロ[6.2.1.02,6]ウンデカ-2(6) - エン-4,9-ジオン(3f)(1.72g、5.78mmol、66%)を得た。MS m/z ([M+H]+) 298.1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 3.27 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.52-3.78 (m, 7H), 4.18 (s, 1H), 4.33-4.47 (m, 2H), 5.28-5.38 (m, 2H), 5.90-6.04 (m, 1H).
10-アリルオキシ-5-(2-ヒドロキシ - エチル)-3-チア-5,8,10-トリアザ - トリシクロ[6.2.1.02,6]ウンデカ-2(6) - エン-4,9 - ジオン(3f)(316mg、1.06mmol)の無水ピリジン(5.3 mL)溶液に、0℃で、MsCl(132μL、1.70mmol)を加えた。 混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。 残渣をDCMで希釈し、2N HCl溶液で洗浄した。 有機層をNa 2 SO 4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、10-アリルオキシ-5-(2-メチルスルホニルオキシエチル)-3-チア-5,8,10-トリアザ - トリシクロ[6.2.1.02,6]ウンデカ-2 (6) - エン-4,9-ジオン(3g)を得た。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。MS m/z ([M+H]+) 376.
密閉したフラスコ中で、10-アリルオキシ-5-(2-メチルスルホニルオキシエチル)-3-チア-5,8,10-トリアザ - トリシクロ[6.2.1.02,6]ウンデカ-2(6)- エン-4 、9-ジオン (3g)(1.06mmol)の無水DMF(5.30mL)溶液に、NaN 3(345mg、5.31mmol)を加えた。反応混合物を65℃で18時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、NaCl水溶液で洗浄した。有機層をNa 2 SO 4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。黄色の油状物を無水THF(3.2mL)およびトルエン(3.2mL)に溶解し、PMe 3 の1M THF溶液(1.6mL)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで0℃に冷却し、BocON(392mg、1.6mmol)の無水THF(2.2mL)溶液をゆっくりと加えた。室温で1時間後、反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/ EtOAc 100/0〜0/100)で精製して、10-アリルオキシ-5-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル)-3-チア-5,8,10-トリアザ - トリシクロ[6.2.1.02,6]ウンデカ-2(6)-エン -4,9-ジオン(3h)(190mg、0.50mmol、2工程通算45%)をオフホワイトの油状物として得た。MS m/z ([M+H]+) 397.1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.41-1.42 (m, 9H), 3.27-3.36 (m, 2H), 3.47-3.55 (m, 1H), 3.65 (dd, J = 2.8/10.9 Hz, 1H), 3.72-3.81 (m, 1H), 4.15 (dd, J = 1.9/4.8 Hz, 2H), 4.34-4.48 (m, 2H), 4.37-4.90 (m, 1H), 5.28-5.38 (m, 2H), 5.91-6.05 (m, 1H), 7-13-7.24 (m, 1H).
実施例1(工程7)に記載の手順を使用して、10-アリルオキシ-5-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル)-3-チア-5,8,10-トリアザ - トリシクロ[6.2.1.02,6]ウンデク -2(6) - ジン-4,9-ジオン(3h)(190mg、0.48mmol)をナトリウム[5-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル)-4,9-ジオキソ-3-チア -5,8,10-トリアザ - トリシクロ[6.2.1.02,6]ウンデカ-2(6) - エン-10-イル]スルフェート(実施例3)へ変換、白色固体として得た(62.4mg、0.14mmol、28%)。MS m/z ([M-H]-) 435.1H NMR (400 MHz, D2O): δ (ppm) 1.36-1.38 (s, 9H), 3.24-3.40 (m, 2H), 3.44-3.53 (m, 1H), 3.62-3.67 (m, 2H), 3.82 (dd, J = 2.99/11.6 Hz, 1H), 4.20-4.35 (m, 2H), 4.76 (m, in D2O peak, 1H).
0℃、TFA(155μL)のDCM(105μL)溶液を調製し、ナトリウム[5-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル)-4,9-ジオキソ-3- 5-チア-5,8,10-トリアザ - トリシクロ[6.2.1.02,6]ウンデク-2(6) - エン-10-イル]スルフェート(実施例3)(5.7mg、0.013mmol)のDCM(155μL)溶液へ0℃で加えた。 反応混合物をこの温度で30分間撹拌し、次いで窒素気流下で濃縮した。 固体を水(1mL)に溶解し、濾過し、凍結し、凍結乾燥させて、ナトリウムおよび2,2,2-トリフルオロアセタート[5-(2-アザチエニル)-4,9-ジオキソ-3-チア-5,8,9,10-テトラヒドロ - トリシクロ[6.2.1.02,6]ウンデカ-2(6) - エン-10-イル]スルフェート(実施例4)(3.2mg、0.007mmol、54%)を白色固体として得た。
MS m/z ([M-H]-) 335.1H NMR (300 MHz, D2O): δ (ppm) 3.26 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.54 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 3.0/11.5 Hz, 1H), 3.92-3.98 (m, 2H), 4.25 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.70-4.86 (m, in D2O peak, 1H).
10-アリルオキシ-5-(2-ヒドロキシ - エチル)-3-チア-5,8,10-トリアザ - トリシクロ[6.2.1.02,6]ウンデカ-2(6) - エン-4,9 - ジオン(3f)(150mg、0.50mmol)の無水DMF溶液に、TBDMSCl(84mg、0.56mmol)およびイミダゾール(69mg、1.01mmol)を加えた。 室温で1時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。 有機層を分離し、Na 2 SO 4で乾燥し、減圧下で濃縮した。 粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/ EtOAc 8/2〜2/8)により精製して、10-アリルオキシ-5- [2- [tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル] -3-チア-5 、8,10-トリアザ - トリシクロ[6.2.1.02,6]ウンデク-2(6) - エン-4,9-ジオン(5a)(174mg、0.42mmol、83%)を得た。MS m/z ([M+H]+) 412.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 0.02 (d, J = 7.3 Hz, 6H), 0.86 (s, 9H), 3.16-3.23 (m, 1H), 3.37-3.46 (m, 1H), 3.63-3.86 (m, 4H), 4.16-4.21 (m, 3H), 4.35-4.50 (m, 2H), 5.28-5.39 (m, 2H), 5.93-6.06 (m, 1H).
実施例2(工程7)に記載の手順を用いて、10-アリルオキシ-5- [2- [tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル] -3-チア-5,8,10-トリアザ - トリシクロ[6.2.1.02,6]ウンデカ-2(6) - エン-4,9-ジオン(5a)(170mg、0.41mmol)をトリフェニル - (プロペニル) - ホスホニウム[5- [2- [tert-ブチル(ジメチル) シリル]オキシエチル] -4,9-ジオキソ-3-チア-5,8,10-トリアザ - トリシクロ[6.2.1.02,6]ウンデカ-2(6) - エン-10-イル]スルフェート(5b)へ変換した(135 mg、0.18mmol、43%)。MS m/z ([M-H]-) 450.
トリフェニル - (プロペニル) - ホスホニウム[5- [2- [tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル] -4,9-ジオキソ-3-チア-5,8,10-トリアザ - トリシクロ[[6.2.1.02,6]ウンデカ-2(6) - エン-10-イル]スルフェート(5b)の無水ACN(1.46mL)溶液に、不活性雰囲気下、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(29μL、0.18mmol)を加えた。出発物質の変換が完了するまで、反応混合物を45℃で5時間激しく撹拌した。 反応混合物を窒素気流下で濃縮し、Dowexナトリウム型カラムに直接かけた。 所望の化合物を含む画分を合わせ、濃縮した。 固体を最小MeOH(300μL)で希釈し、ミリポア(Millipore)で濾過してフッ化ナトリウム塩を除去し、濃縮した。 固体を水で希釈し、凍結乾燥して、化合物ナトリウム[5-(2-ヒドロキシエチル)-4,9-ジオキソ-3-チア-5,8,10-トリアザ - トリシクロ[6.2.1.02,6]ウンデカ-2(6) 10-イル)スルフェート(実施例5)(16.6mg、0.05mmol、28%)を白色固体として得た。MS m/z ([M-H]-) 336.1H NMR (300 MHz, D2O): δ (ppm) 3.58 (dd, J = 0.4/11.5Hz, 1H), 3.74 (s, 4H), 3.85 (dd, J = 3.0/11.5Hz, 1H), 4.34 (d, J = 18 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 18 Hz, 1H), 4.70-4.86 (m, in D2O peak, 1H).
10-アリルオキシ-5-(2-ヒドロキシ - エチル)-3-チア-5,8,10-トリアザ - トリシクロ[6.2.1.02,6]ウンデカ-2(6) - エン-4,9‐ジオン(3f)(130 mg, 0.44 mmol)の無水THF溶液(4.4ml)に、不活性条件下、Ph 3 P(137mg、0.52ミリモル)、DIAD(106mg、0.52mmol)を加え、混合物を室温で1時間30分撹拌した。 溶液を濾過し、真空下で濃縮した。 残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/ EtOAc 80/20から20/80)、次いで分取TLC(DCM / MeOH 96/4)で精製して、10-アリルオキシ-5-(2 - [[N、N (tert-ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル]アミノ]エチル)-3-チア-5,8,10-トリアザ - トリシクロ[6.2.1.02,6]ウンデカ-2(6) - エン-4,9-ジオン( 6a)(139.6mg、0.26mmol、59%)を白色固体として得た。MS m/z ([M+H]+) 539.MS m/z ([M-H]-) 537.1H NMR (300MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.49 (s, 9H), 1.55 (s, 9H), 3.31 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.42-3.51 (m, 1H), 3.63 (dd, J = 2.9/10.8 Hz, 1H), 3.87-4.06 (m, 2H), 4.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.15-4.27 (m, 2H), 4.34-4.48 (m, 3H), 5.27-5.38 (m, 2H), 5.94-6.03 (m,1H).
実施例3(工程9)に記載の手順を使用して、10-アリルオキシ-5-(2 - [[N、N'-ビス(tert-ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル]アミノ]エチル)-3-チア-5,8, トリアザ - トリシクロ[6.2.1.02,6]ウンデカ-2(6) - エン-4,9-ジオン(6a)(139.6mg、0.26mmol)をナトリウム[5-(2 - [[N、N'-ビス(tert-ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル]アミノ]エチル)-4,9-ジオキソ-3-チア-5,8,10-トリアザ - トリシクロ[6.2.1.02,6]ウンデカ-2(6) - エン-10-イル]スルフェート(6b)へ変換、白色固体として得た(30mg、0.05mmol、3工程で19%)。MS m/z ([M+H]+) 579.MS m/z ([M-H]-) 577.1H NMR (300 MHz, D2O): δ (ppm) 1.45 (s, 9H), 1.49 (s, 9H), 3.48 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.86-3.98 (m, 2H), 4.01-4.15 (m, 2H), 4.26-4.32 (m, 1H), 4.79 (m under D2O peak, 1H).
0℃において、TFA(636μL)のDCM(636μL)溶液を調製し、ナトリウム[5-(2 - [[N、N'-ビス(tert-ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル]アミノ]エチル)-4,9-ジオキソ-3-チア-5,8,10-トリアザ - トリシクロ[6.2.1.02,6]ウンデカ-2(6) - エン-10-イル] スルフェート(6b)(17mg、0.028mmol)のDCM(636μL)溶液に0℃で滴下した。 混合物をこの温度で9時間撹拌し、次いで窒素気流下で濃縮した。 残渣をC18逆相クロマトグラフィーにより精製して、ナトリウムおよび2,2,2-トリフルオロアセテート[5-(2-グアニジニウムエチル)-4,9-ジオキソ-3-チア-5,8,10-トリアザ - トリシクロ[6.2.1.02,6]ウンデク -2(6) - エン-10-イル]スルフェート(実施例6)(2.3mg、4.4μmol、16%)を白色固体として得た。MS m/z ([M+H]+) 379.MS m/z ([M-H]-) 377.1H NMR (300 MHz, DMSO): δ (ppm) 3.33 (m under D2O peak, 3H), 3.56 (dd, J = 2.7/11.2 Hz, 1H), 3.66 (m, 2H), 4.11 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.00-7.34 (m, 3H), 7.55-7.59 (m, 1H).
方法1:β-ラクタマーゼ阻害活性、IC50の測定(表1)
酵素活性は、485nm、室温およびアッセイ緩衝液A:100mMホスフェートpH7,2%グリセロールおよび0.1mg / mLウシ血清アルブミン(Sigma、B4287)中、ニトロセフィン(NCF-TOKU-E、N005)加水分解の分光光度測定により測定された。酵素を大腸菌発現ベクターにクローニングし、自社の従来法を用いて発現および精製した。透明ポリスチレンプレート(Corning、3628)の各ウェルに5μLのDMSOまたはDMSO中の阻害剤希釈物、および緩衝液A中の酵素80μLを添加した。プレートをマイクロプレート分光光度計(BioTek、PowerWave HT)において485nmで直ちに読み取り、バックグラウンド除去を可能にした。室温で30分間プレインキュベートした後、最終的に15μLのNCF(最終的に200μM)を各ウェルに添加した。最終酵素濃度は、0.1nM(TEM-1)、0.075nM(SHV-1)、0.4nM(CTX-M-15)、1nM(KPC-2)、0.2nM(P99 AmpC)、0.2nM(CMY-37)、0.4nM (AmpC 緑膿菌(P. aeruginosa))、0.2nM(OXA-1)、1.2nM(OXA-11)、0.4nM(OXA-15)および0.3nM(OXA-48)であった。室温で20分間インキュベートした後、プレートを再び485nmで読取った。酵素活性は、最終シグナルをバックグラウンドで差し引くことによって得られ、非阻害のウェルの値を用いて酵素阻害活性値へ変換された。IC50曲線は、XLFIT(IDBS)を用いてヒル曲線(Hill slope)とともに古典的ラングミュア平衡モデルへ適合させた。
本発明の化合物は、単独またはβ-ラクタムセフタジジム(CAZ)と組合せて遺伝子型細菌株に対して評価した。アッセイにおいて、前記化合物の固定濃度での前記化合物またはセフタジジムのMICは、臨床検査標準研究所(CLSI-M7-A7)に従ったブロス微量希釈法によって測定した。簡潔には、本発明による化合物単独をDMSO中で調製し、滅菌ポリスチレンプレート(Corning、3788)上にスポットした(各2μL)。化合物およびセフタジジム希釈液をDMSO中で調製し、滅菌ポリスチレンプレート(Corning、3788)上にスポットした(それぞれ1μL)。対数期バクテリア懸濁液をカチオン調整ミューラーヒントンブロス(Becton-Dickinson)中で5×105 cfu / mLの最終密度に調整し、各ウェル(98μL)に添加した。マイクロプレートを周囲空気中、35℃で16〜20時間インキュベートした。化合物のMICは、目視検査によって読み取った細菌増殖を妨げた前記化合物の最低濃度として定義した。各化合物濃度でのセフタジジムのMICは、目視検査によって読取った細菌増殖を阻止するセフタジジムの最低濃度として定義した。
Claims (23)
- 式(I)で示される化合物:
Wは、非置換または1以上のTで置換された、少なくとも1のN-R2基および基(X)nを含む、非芳香族の、不飽和の5または6員複素環; を表し、
Xは、同一または異なって、独立してC(O), O, N, N(R2), S, S(O) または S(O)2; を表し、
R1 は、炭素結合され、非置換または1以上のT1で置換された、芳香族の、飽和の、完全にまたは部分的に不飽和の、少なくとも1の窒素原子を含む、4、 5 または 6員複素環; 水素原子; -CN ; -C(O)NHQ1 ; -C(O)NHOQ1 ; -C(O)NH-NHQ1 ; -C(O)O-NHQ1 ; -C(O)OQ1 ; -(CH2)mOC(O)OQ1 ; -(CH2)mOQ1 ; -(CH2)mOC(O)Q1 ; -(CH2)mOC(O)NQ1Q2 ; -(CH2)m-NHC(O)Q1 ; -(CH2)mNHS(O)2Q1 ; -(CH2)mNHS(O)2NQ1Q2 ; -(CH2)mNHC(O)OQ1 ; -(CH2)mNHC(O)NQ1Q2 ; -(CH2)mNHQ3 ; -(CH2)mNH-C(NHQ3)=NQ4 ; -(CH2)mNH-CH=NQ3 ; -C(NHQ3)=NQ4 ; を表し、
R2は、同一または異なって、独立して、(CH2)qOQ5 ; -C(O)(CH2)vOQ5 ; -(C(O))w(CH2)v-CN ; -(CH2)qOC(O)Q5 ; -C(O)-(CH2)vOC(O)Q5; -(C(O))w(CH2)v-C(O)OQ5 ; -(CH2)q-OC(O)OQ5 ; -C(O)(CH2)v-OC(O)OQ5 ; -(CH2)q-OC(O)NQ5Q6 ; -C(O)(CH2)v-OC(O)NQ5Q6 ; -(C(O))w(CH2)v-C(O)NQ5Q6 ; -(C(O))w(CH2)v-C(O)ONQ5 ; -(C(O))w(CH2)v-C(O)NHOQ5 ; -(C(O))w(CH2)v-C(O)NH-NHQ5 ; -(C(O))w(CH2)v-C(O)O-NHQ5; -(CH2)q-NHC(O)Q5 ; -C(O)(CH2)v-NHC(O)Q5 ; -(CH2)qNHS(O)2Q5 ; -C(O)(CH2)vNHS(O)2Q5 ; -(CH2)qNHS(O)2NQ5Q6 ; -C(O)(CH2)vNHS(O)2NQ5Q6 ; (CH2)q-NHC(O)OQ5 ; -C(O)(CH2)v-NHC(O)OQ5 ; -(CH2)q-NHC(O)NQ5Q6 ; -C(O)(CH2)v-NHC(O)NQ5Q6 ; -(CH2)qNQ5Q6 ; -C(O)(CH2)vNQ5Q6 ; -(CH2)q-NH-C(NHQ3)=NQ4 ; -C(O)(CH2)v-NH-C(NHQ3)=NQ4 ; (CH2)q-NH-CH=NQ3 ; -C(O)(CH2)v-NH-CH=NQ3 ; -(C(O))w(CH2)v-C(NHQ3)=NQ4 ; -C(O)NQ5Q6 ; -C(NHQ3)=NQ4を表すか、または、
R2は、同一または異なって、独立して、非置換または1以上のT2で置換され、独立して、(C(O))w-C1-C3-アルキル ; (C(O))w-C1-C3-フルオロアルキル; (C(O))w(CH2)p-C3-C6-シクロアルキル ; -(C(O))w-(CH2)p-C3-C6-シクロアルキル ; -(C(O))w-(CH2)p-(芳香族の、 飽和の、 完全にまたは部分的に不飽和の、4、 5 または6員複素環) ; を表し、
R3 は、 SO3H, CFHCO2Hまたは CF2CO2H; を表し
Q1 および Q2は、同一または異なって、独立して、水素原子; -(CH2)qNHQ3 ; -(CH2)q-NH-C(NHQ3)=NQ4 ; (CH2)q-NH-CH=NQ3 ; (CH2)v-C(NHQ3)=NQ4 ; -(CH2)qOQ3 ; -(CH2)vCONHQ3; を表すか、または
Q1 および Q2は、 同一または異なって、独立して、非置換のまたは1以上のT2で置換された、C1-C3-アルキル; -(CH2)p-(4、 5または 6員複素環) ;を表すか、または
それらに結合するQ1, Q2 および窒素原子は、 飽和のまたは部分的に不飽和の、1, 2, 3 または4のヘテロ原子を含む4、 5または 6員複素環を形成し、
Q3 および Q4は、同一または異なって、独立して、水素原子またはC1-C3-アルキル を表し;
Q5 および Q6は、同一または異なって、独立して、水素原子; -(CH2)qNHQ3 ; -(CH2)q-NH-C(NHQ3)=NQ4 ; (CH2)q-NH-CH=NQ3 ; (CH2)v-C(NHQ3)=NQ4 ; -(CH2)qOQ3 ; -(CH2)vCONHQ3 ; を表すか、または
Q5 および Q6は、同一または異なって、独立して、非置換のまたは1以上のT2で置換された、C1-C4-アルキル ; -(CH2)p-(4、 5または 6員の複素環) ;を表すか、または
それらに結合するQ5, Q6 および窒素原子は、飽和のまたは部分的に不飽和の、1, 2, 3 または4のヘテロ原子を含む4、 5または 6員複素環を形成し、
T1は、同一または異なって、独立して、フッ素原子; -(CH2)pOQ1 ; -(CH2)p-CN ; -(CH2)pOC(O)Q1 ; -(CH2)p-C(O)OQ1 ; -(CH2)p-OC(O)OQ1 ; -(CH2)p-OC(O)NHQ1 ; -(CH2)p-C(O)NHQ1 ; -(CH2)p-C(O)NHOQ1 ; -(CH2)p-C(O)NH-NHQ1 ; -(CH2)p-C(O)O-NHQ1, ; -(CH2)p-NHC(O)Q1 ; -(CH2)pNHS(O)2Q1 ; -(CH2)pNHS(O)2NQ1Q2 ; -(CH2)p-NHC(O)OQ1 ; -(CH2)p-NHC(O)NQ1Q2 ; -(CH2)pNHQ1 ; -(CH2)p-NH-C(NHQ3)=NQ4 ; -(CH2)p-NH-CH=NQ3 ; (CH2)p-C(NHQ3)=NQ4 ; を表すか、または
T1は、非置換かまたは1以上のT2で置換された、同一または異なって、独立して、 C1-C3-アルキル ; C1-C3-フルオロアルキル ; O-C1-C3-フルオロアルキル ; -(CH2)p-(芳香族の、飽和の、完全にまたは部分的に不飽和の、少なくとも1の窒素原子を含む4、 5または 6員複素環); を表し、
T2は、同一または異なって、独立して、 OH ; NH2 または CONH2 を表し;
Tは、同一または異なって、独立して、フッ素原子; C1-C3-アルキル ; C1-C3-フルオロアルキル ; O-C1-C3-フルオロアルキル ; -(L)w-(CH2)p-C3-C6-シクロアルキル ; -(L)w-(CH2)p-C3-C6-シクロフルオロアルキル ; -(L)w-(CH2)p-ヘテロサイクル ; -(L)w-(CH2)p-CN ; -(L)w-(CH2)pOC(O)Q5; -(L)w-(CH2)p-C(O)OQ5 ; -(L)w-(CH2)p-OC(O)OQ5 ; -(L)w(CH2)p-OC(O)NQ5Q6 ; -(L)w-(CH2)p-C(O)NQ5Q6 ; -(L)w-(CH2)p-C(O)NQ5OQ6 ; -(L)w-(CH2)p-C(O)NQ5-NQ5Q6 ; -(L)w-(CH2)p-NQ5C(O)Q6 ; -(L)w-(CH2)pNQ5Q(O)2Q6 ; -(L)w-(CH2)p-NQ5C(O)OQ6 ; -(L)w-(CH2)p-NQ5C(O)NQ5Q6 ; -(L)w-(CH2)pNQ5Q6 ; -(L)w-(CH2)p-NH-C(NHQ3)=NQ4 ; -(L)w-(CH2)p-NH-CH=NQ3 ; -(L)w(CH2)p-C(NHQ3)=NQ4 ;を表し、
Lは、同一または異なって、独立して、O, S, N(R2), S(O) または S(O)2 ;を表し、
m は、1 または 2 を表し;
n は、 0, 1 または 2 を表し;
pは、同一または異なって、独立して0, 1, 2 または 3 を表し;
qは、同一または異なって、独立して2 または 3 を表し;
vは、同一または異なって、独立して1, 2 または 3 を表し;
wは、同一または異なって、独立して0 または 1 を表し;
ここで、
アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、シクロフルオロアルキルおよび複素環から選択される基に存在する任意の炭素原子は、酸化されてC=O を形成されてもよく;
複素環内に存在するの任意の硫黄原子は、酸化されてS=O 基またはS(O)2 基を形成されてもよく ;
複素環内に存在する任意の窒素原子、3級アミノ基を形成する3置換された基に存在する任意の窒素原子は、さらにメチル基により4級化されてもよく、
および、それらの薬学的に許容される塩、両性イオン、光学異性体、ラセミ体、ジアステレオ異性体、光学異性体、幾何異性体または回転異性体である、化合物。 - 請求項1〜2のいずれか1項に記載の化合物であって、以下
式(I)の化合物であって、式中、 Wは非置換または1以上のTで置換され、非芳香族の、不飽和の、少なくとも1のN-R2基および基(X)nを含む、5員複素環を表す;
式(I)の化合物であって、式中、 Wは非置換または1以上のTで置換され、非芳香族の、不飽和の、少なくとも1のN-R2基および基(X)nを含む、6員複素環を表す;
式(A)の化合物であって、式中、 Wは非置換または1以上のTで置換され、非芳香族の、不飽和の、少なくとも1のN-R2基および基(X)nを含む、5員複素環を表す;
式(A)の化合物であって、式中、 Wは非置換または1以上のTで置換され、非芳香族の、不飽和の、少なくとも1のN-R2基および基(X)nを含む、6員複素環を表す;
式(B)の化合物であって、式中、 Wは非置換または1以上のTで置換され、非芳香族の、不飽和の、少なくとも1のN-R2基および基(X)nを含む、6員複素環を表す;
式(I*)の化合物であって、式中、 Wは非置換または1以上のTで置換され、非芳香族の、不飽和の、少なくとも1のN-R2基および基(X)nを含む、5員複素環を表す;
式(I*)の化合物であって、式中、 Wは非置換または1以上のTで置換され、非芳香族の、不飽和の、少なくとも1のN-R2基および基(X)nを含む、6員複素環を表す;
式(A*)の化合物であって、式中、 Wは非置換または1以上のTで置換され、非芳香族の、不飽和の、少なくとも1のN-R2基および基(X)nを含む、5員複素環を表す;
式(A*)の化合物であって、式中、 Wは非置換または1以上のTで置換され、非芳香族の、不飽和の、少なくとも1のN-R2基および基(X)nを含む、6員複素環を表す;
式(B*)の化合物であって、式中、 Wは非置換または1以上のTで置換され、非芳香族の、不飽和の、少なくとも1のN-R2基および基(X)nを含む、6員複素環を表す;
式中、W は非置換であるか、または1以上のT, X, n, R1, R2 および R3 により置換された、請求項1に定義される、化合物。 - 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物であって、式中、
R1 は、炭素結合された、非置換または1以上のT1で置換された、芳香族の、飽和の、完全にまたは部分的に不飽和の、少なくとも1の窒素原子を含む4、 5 または 6員複素環; 水素原子;-CN ; -C(O)NHQ1 ; -C(O)NHOQ1 ; -C(O)NH-NHQ1 ; -C(O)O-NHQ1 ; -C(O)OQ1 ; -(CH2)OC(O)OQ1 ; -(CH2)2OC(O)OQ1 ; -(CH2)OQ1 ; -(CH2)2OQ1 ; -(CH2)OC(O)Q1 ; -(CH2)2OC(O)Q1 ; -(CH2)-OC(O)NQ1Q2 ; -(CH2)2OC(O)NQ1Q2 ; -(CH2)NHC(O)Q1 ; -(CH2)2-NHC(O)Q1 ; -(CH2)NHS(O)2Q1 ; -(CH2)2NHS(O)2Q1 ; -(CH2)NHS(O)2NQ1Q2 ; -(CH2)2NHS(O)2Q1Q2 ; -(CH2)NHC(O)OQ1 ; -(CH2)2NHC(O)OQ1 ; -(CH2)NHC(O)NQ1Q2 ; -(CH2)2NHC(O)NQ1Q2 ; 好ましくは、R1 は、炭素結合された、非置換または1以上のT1で置換された、芳香族の、飽和の、完全にまたは部分的に不飽和の、少なくとも1の窒素原子を含む4, 5または6員の複素環; 水素原子;-CN ; -C(O)NHQ1 ; -C(O)NHOQ1 ; -C(O)NH-NHQ1 ; -(CH2)OQ1 ; C(O)OQ1;を表すか、または
R1 は、-(CH2)NHQ3 ; -(CH2)2NHQ3 ; -(CH2)NH-C(NHQ3)=NQ4 ; -(CH2)2NH-C(NHQ3)=NQ4 ; -(CH2)NH-CH=NQ3 ; -(CH2)2NH-CH=NQ3 ; -C(NHQ3)=NQ4,を表し、好ましくは-(CH2)NHQ3 ; -(CH2)NH-C(NHQ3)=NQ4を表す、化合物。 - 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物であって、式中、
R1 は -CN, -C(O)OQ1, -C(O)NHQ1, -C(O)NHOQ1, -C(O)NH-NHQ1, -C(O)O-NHQ1を表し, 好ましくは-CN ; C(O)NHQ1, -C(O)NHOQ1,-C(O)NH-NHQ1, を表し、ここで、Q1 は請求項1に定義されるとおりであり、または、
R1 は -(CH2)m-OQ1, -(CH2)m-OC(O)Q1, -(CH2)m-OC(O)OQ1,-(CH2)m-OC(O)NQ1Q2, -(CH2)m-NHS(O)2NQ1Q2, -(CH2)m-NHC(O)Q1, -(CH2)m-NHS(O)2Q1, -(CH2)m-NHC(O)OQ1, -(CH2)m-NHC(O)NQ1Q2,を表し、好ましくは -(CH2)m-OQ1, -(CH2)m-OC(O)Q1, -(CH2)m-NHS(O)2NQ1Q2, -(CH2)m-NHC(O)Q1, -(CH2)m-NHC(O)OQ1 または -(CH2)m-NHC(O)NQ1Q2 , を表し、さらに好ましくは、-(CH2)m-OQ1, -(CH2)m-NHC(O)Q1, -(CH2)m-NHC(O)OQ1, -(CH2)m-NHC(O)NQ1Q2 を表し、ここで、Q1 および Q2は請求項1に定義され; または、
R1 は、少なくとも1の窒素原子を含む、炭素結合された、飽和の、完全にまたは部分的に不飽和のまたは芳香族の、場合により1以上のT1で置換された4、 5または 6員の複素環であり、それは他のヘテロ原子を含むことができ、例えば少なくとも1個のさらなるヘテロ原子、例えば1, 2 または 3 個のさらなるヘテロ原子であり、さらなるヘテロ原子は、好ましくは、N, O, S, S(O) または S(O)2より選択され; または、
R1 は水素を表す、化合物。 - 請求項1〜6に記載の化合物であって、式中、
R2 は、-(CH2)qNQ5Q6, -C(O)(CH2)vNQ5Q6, -(CH2)q-NH-C(NHQ3)=NQ4 ; C(O)NQ5Q6; -(C(O))w(CH2)v-C(NHQ3)=NQ4; -C(NHQ3)=NQ4 ; -(C(O))w(CH2)v-C(O)NQ5Q6 ; -(C(O))w-(CH2)p-(芳香族の、飽和の、完全にまたは部分的に不飽和の4、5または6員複素環) ; -(CH2)qNHS(O)2NQ5Q6 ; -C(O)(CH2)vNHS(O)2NQ5Q6 ; -(CH2)qNHC(O)NQ5Q6 ; -C(O)(CH2)vNHC(O)NQ5Q6; -(C(O))w(CH2)v-C(O)OQ5 ; (C(O))w-C1-C3-アルキル ; -(CH2)q-NHC(O)OQ5; -C(O)(CH2)v-NHC(O)OQ5; -(CH2)qOQ5, -C(O)(CH2)vOQ5, を表し、ここで、Q5 およびQ6 は本発明に定義されるとおりであり、好ましくは、水素, (CH2)q NHQ3 または C1-C4-アルキルより選択され、 ここで、Q3 および Q4 は本発明に定義されるとおりであり、好ましくは水素であり、w, q, p, v は前記と同義である、化合物。 - 請求項1〜6に記載の化合物であって、式中、
R2 は、-(CH2)p-(芳香族の, 飽和の、完全にまたは部分的に不飽和の4、 5または 6員複素環), C1-C3-アルキル, -(CH2)v-C(O)OQ5; -(CH2)q-NHC(O)OQ5; -(CH2)qNQ5Q6, -(CH2)qOQ5, -(CH2)vC(O)NH(CH2)qNHQ3 から選択され、ここで、Q5 および Q6 は本発明に定義され、好ましくは水素または C1-C4-アルキルであり; q および v は前記と同義であり、ここで、Q3 は本発明に定義されるとおりであり、好ましくは水素である、化合物。 - 請求項1〜8に記載の化合物であって、式中、
R1 は、水素;炭素結合された、非置換または1以上のT1で置換された、 芳香族の、飽和の、完全にまたは部分的に不飽和の、少なくとも1の窒素原子を含む4、 5または 6員複素環; -CN ; -C(O)NHQ1 ; -C(O)NHOQ1 ; -C(O)NH-NHQ1 ; -(CH2)OQ1; または -C(O)OQ1を表し、ここで、Q1 は本発明に記載のとおりであり、好ましくは水素またはメチルを表し、
R1 は -(CH2)NHQ3 ; -(CH2)2NHQ3 ; -(CH2)NH-C(NHQ3)=NQ4 ; -(CH2)2NH-C(NHQ3)=NQ4 ; -(CH2)NH-CH=NQ3 ; -(CH2)2NH-CH=NQ3 ; -C(NHQ3)=NQ4,を表し、より好ましくは , R1 は -(CH2)NHQ3 ; -(CH2)NH-C(NHQ3)=NQ4, を表し、ここで、Q3 および Q4 は本発明に記載のとおりであり、好ましくは水素であり、または、
R1 は、水素原子; 炭素結合され、非置換のまたは1またはそれ以上のT1で置換された、芳香族の、飽和の、完全にまたは部分的に不飽和の、少なくとも1の窒素原子を含む4、 5または 6員複素環; -CN; -C(O)NHQ1 ; -C(O)NHOQ1 ; -C(O)NH-NHQ1 ; -C(O)OQ1; -(CH2)OQ1 または-(CH2)NHQ3 ; -(CH2)2NHQ3 ; -(CH2)NH-C(NHQ3)=NQ4 ; -(CH2)2NH-C(NHQ3)=NQ4 ; -(CH2)NH-CH=NQ3 ; -(CH2)2NH-CH=NQ3 ; -C(NHQ3)=NQ4,を表し、 ここで、 Q1, Q3 および Q4 は本発明に記載のとおりであり、好ましくは、Q1 は水素またはメチル基を表し、Q3およびQ4 は水素を表し、そして、
R3 は SO3H または CF2COOH、好ましくはSO3Hを表し、
W は非芳香族の、不飽和の、N-R2 基およびX基を含む5員複素環を表し, ここでR2 は (C(O))w-C1-C3-アルキル, (C(O))w-(CH2)v-C(O)OQ5, -(CH2)q-NH-C(NHQ3)=NQ4 ; -(C(O))w(CH2)v-C(O)NQ5Q6 ; (C(O))w-(CH2)qNQ5Q6, -C(O)(CH2)vNHC(O)NQ5Q6 ; (C(O))w-(CH2)qOQ5, (C(O))w-(CH2)q-NHC(O)OQ5 ; -(C(O))w-(CH2)p-(飽和の、完全にまたは部分的に不飽和の4、 5または 6員複素環) より選択され、ここで、 Q5 および Q6 は本発明に定義されるとおりであり、好ましくは, 水素 またはC1-C4-アルキル, (CH2)q NHQ3,より選択され、 好ましくは H またはC1-C4-アルキルから選択され、ここで、 Q3 は本発明に定義されるとおりであり、好ましくは水素であり、 q および v は前記に定義され、そしてw は前記と同義であり、, 好ましくは w は 0であり、 および X はヘテロ原子であり、好ましくは S, O または Nであり、好ましくはSである、化合物。 - 請求項1〜8に記載の化合物であって、式中、R1 は水素を表し;R3 はSO3Hまたは CF2COOH、好ましくは SO3Hを表し; W は非芳香族の、不飽和の、N-R2基およびX基を含む5員の複素環であって、式中、R2 は-(CH2)p-(飽和の、完全にまたは部分的に不飽和の4、 5または 6員複素環), C1-C3-アルキル, -(CH2)v-C(O)OQ5; -(CH2)q-NHC(O)OQ5; -(CH2)qNQ5Q6, -(CH2)qOQ5, -(CH2)qC(O)NQ5Q6, から選択され、ここで、 Q5 およびQ6 は本発明に定義されるとおりであり、好ましくは、H または C1-C4-アルキル, (CH2)qNHQ3, 好ましくは H または C1-C4-アルキルより選択され; ここで、Q3 は本発明で定義され、好ましくは水素であり, q および v は前記と同義であり、; X はヘテロ原子であり、好ましくは, S, O または Nであり、 好ましくは Sである、化合物。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物を少なくとも1つ含む、医薬組成物。
- 請求項11の医薬組成物であって、さらに抗菌化合物、好ましくはβ‐ラクタム化合物から選択される少なくとも1つの化合物を含む、医薬組成物。
- 請求項11〜12のいずれか1項に記載の医薬組成物であって、
請求項1〜10のいずれか1項に記載の単一化合物;
請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物、および1またはそれ以上の抗菌化合物;
請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物、および1またはそれ以上のβ‐ラクタム化合物;
請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物、1またはそれ以上の抗菌化合物、および1以上のβ‐ラクタム化合物;
を含む、医薬組成物。 - 請求項12〜13のいずれか1項に記載の医薬組成物であって、
抗菌化合物は、アミノグリコシド系、β‐ラクタム系、グリシルサイクリン系、テトラサイクリン系、キノロン系、フルオロキノロン系、グリコペプチド系、リポペプチド系、マクロライド系、ケトライド系、リンコサミド系、ストレプトグラミン系、オキサゾリジノン系、ポリミキシン系およびそれらの混合物から選択され、または、
β‐ラクタム化合物は、β‐ラクタム系、およびそれらの混合物であって、好ましくはペニシリン、セファロスポリン、ペネム類、カルバペネム類およびモノバクタムより選択される、医薬組成物。 - 請求項11の医薬組成物であって、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物およびセフタジジムを含む、医薬組成物。
- 請求項11の医薬組成物であって、さらに請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
- 請求項11〜16のいずれか1項に記載の医薬組成物および請求項11〜16のいずれか1項に記載の少なくとも1つの第2の組成物を含む、キット。
- 請求項1〜10に記載の少なくとも1の化合物を含む医薬組成物、およびセフタジジムを含む医薬組成物、を含む、請求項17に記載のキット。
- 細菌感染の治療または予防に用いられる医薬としての使用のための、請求項1〜16に記載の化合物または組成物。
- 1以上のβ‐ラクタマーゼ産生細菌により引き起こされる細菌感染の治療または予防のための使用のための、請求項19に記載の化合物または組成物。
- グラム陽性菌またはグラム陰性菌による細菌感染、好ましくはグラム陰性菌による細菌感染の治療または予防のための使用のための、請求項19〜20のいずれか1項に記載の化合物または組成物。
- それを必要とする患者に対し同時に、別々にまたは連続して投与することによる、細菌感染の治療または予防のための、請求項17〜18に記載のキット。
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Cited By (2)
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