JP5638961B2 - Ｂｍｐシグナル伝達経路のインヒビター - Google Patents

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Description

（連邦によって後援された研究または開発に関する表明）
本発明は、米国政府により、国立衛生研究所の助成（５Ｒ０１ＨＬ０７４３５２、５Ｋ０８ＨＬ０７９９４３、および５Ｒ０１ＨＬ０７９２６７）の下で一部援助された。政府は、本発明における特定の権利を有し得る。
（関連出願への相互参照）
本出願は、２００８年３月１３日に出願された米国仮特許出願第６１／０６９，２１９号および２００８年７月９日に出願された米国仮特許出願第６１／１３４，４８４号の全内容を本明細書において参考として援用し、これらの米国仮出願に対する優先権およびこれらの利益を主張する。
（発明の背景）
トランスフォーミング成長因子β（ＴＧＦ−β）スーパーファミリーのリガンドが関与するシグナル伝達は、広範な細胞プロセス（例えば、細胞の成長、増殖、分化、およびアポトーシス）の中核を成す。ＴＧＦ−βシグナル伝達は、Ｉ型受容体を漸増しかつリン酸化する、ＩＩ型受容体（セリン／トレオニンキナーゼ）へのＴＧＦ−βリガンドの結合が関与する。次いで、このＩ型受容体が、ＳＭＡＤ４に結合する受容体制御ＳＭＡＤ（Ｒ−ＳＭＡＤ；例えば、ＳＭＡＤ１、ＳＭＡＤ２、ＳＭＡＤ３、ＳＭＡＤ５、ＳＭＡＤ８、またはＳＭＡＤ９）をリン酸化し、次いで、このＳＭＡＤ複合体が転写調節において役割を果たす核に入る。リガンドのＴＧＦスーパーファミリーは、２つの大きな分科を含み、ＴＧＦ−β／アクチビン／結節性および骨形成タンパク質（ＢＭＰ）により特徴付けられる。
骨形成タンパク質（ＢＭＰ）リガンドにより媒介されるシグナルは、脊椎動物の一生にわたって多様な役割を果たす。胚形成の間に、背腹軸は、リガンド、受容体、補助受容体、および可溶性アンタゴニストの協調発現により形成されるＢＭＰシグナル伝達の勾配によって確立される（非特許文献１）。過剰なＢＭＰシグナル伝達は、腹側化（ｖｅｎｔｒａｌｉｚａｔｉｏｎ）（背側構造を犠牲にしての腹側の拡大）を引き起こすのに対し、減少したＢＭＰシグナル伝達は背側化（ｄｏｒｓａｌｉｚａｔｉｏｎ）（腹側構造を犠牲にしての背側の拡大）を引き起こす（非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５）。ＢＭＰは、原腸形成、中胚葉誘導、器官形成、および軟骨性骨形成の重要なレギューレータであり、多能性細胞集団の運命を制御する（非特許文献６）。ＢＭＰシグナルはまた、生理機能および疾患において重大な役割を果たし、原発性肺高血圧症、遺伝性出血性毛細管拡張症候群、進行性骨化性線維形成異常症、および若年性ポリポーシス症候群に関与する（非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９）。
ＢＭＰシグナル伝達ファミリーは、ＴＧＦ−βスーパーファミリーの別種のサブセットである（非特許文献１０）。２０種を超える公知のＢＭＰリガンドが、３種の異なるＩＩ型受容体（ＢＭＰＲＩＩ、ＡｃｔＲＩＩａ、およびＡｃｔＲＩＩｂ）および少なくとも３種のＩ型受容体（ＡＬＫ２、ＡＬＫ３、およびＡＬＫ６）により認識される。二量体のリガンドは、受容体ヘテロマーの会合を促進し、構成要素的に活性な（ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅｌｙ−ａｃｔｉｖｅ）ＩＩ型受容体セリン／トレオニンキナーゼがＩ型受容体セリン／トレオニンキナーゼをリン酸化するのを可能にする。活性化されたＩ型受容体は、ＢＭＰ応答性（ＢＲ）ＳＭＡＤエフェクタ（ＳＭＡＤ１、ＳＭＡＤ５、およびＳＭＡＤ８）をリン酸化し、ＳＭＡＤ４（ＴＧＦシグナル伝達もまた促進するｃｏ−ＳＭＡＤ）との複合体において核転座を促進する。加えて、ＢＭＰシグナルは、ＳＭＡＤ非依存性様式で細胞内エフェクタ（例えば、ＭＡＰＫｐ３８）を活性化させ得る（非特許文献１１）。可溶性ＢＭＰアンタゴニスト（例えば、ノギン、コーディン、グレムリン、およびフォリスタチン）は、リガンド隔離によりＢＭＰシグナル伝達を制限する。
ヘプシジン（ｈｅｐｃｉｄｉｎ）（ペプチドホルモンであり、全身の鉄のバランスのレギュレータ）の発現を制御するときのＢＭＰシグナルにとっての役割もまた示唆されてきた（非特許文献１２；非特許文献１３；非特許文献１４；非特許文献１５）。ヘプシジンは、結合し、フェロポーチン（ｆｅｒｒｏｐｏｒｔｉｎ）（脊椎動物における唯一の鉄のエクスポータ）の分解を促進する。フェロポーチン活性の低下は、腸細胞、マクロファージ、および肝細胞中の細胞内貯蔵から血流への鉄の流動化を妨げる（非特許文献１６）。ＢＭＰシグナル伝達と鉄代謝の間のつながりは、治療学の潜在的な対象を表す。
リガンド（現在、２５種を超える異なるリガンド）および受容体（ＢＭＰを認識する３種のＩ型受容体および３種のＩＩ型受容体）のレベルでのＢＭＰおよびＴＧＦ−βスーパーファミリーの途方もない構造的多様性、ならびに結合している受容体のヘテロ四量体の様式を考慮すると、可溶性受容体、内在性インヒビター、または中和抗体によってＢＭＰシグナルを阻害するための慣習的なアプローチは、実践的でも効果的でもない。内在性インヒビター（例えば、ノギンおよびフォリスタチン）は、リガンドサブクラスに対する限定された特異性を有する。単一受容体は、リガンドに対する限定された親和性を有する一方で、リガンドヘテロ四量体は、むしろ、特定のリガンドに対する正確な特異性を示す。中和抗体は、特定のリガンドまたは受容体に対して特異的であり、また、このシグナル伝達系の構造的多様性によって限定される。
Ｍａｓｓａｇｕｅら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１：１６９−１７８、２０００ Ｎｇｕｙｅｎら、Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．１９９：９３−１１０、１９９８ Ｆｕｒｔｈａｕｅｒら、Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．２１４：１８１−１９６、１９９９ Ｍｉｎｔｚｅｒら、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ １２８：８５９−８６９、２００１ Ｓｃｈｍｉｄら、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ １２７：９５７−９６７、２０００ Ｚｈａｏ、Ｇｅｎｅｓｉｓ、３５：４３−５６、２００３ Ｗａｉｔｅら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔ．４：７６３−７７３、２００３ Ｐａｐａｎｉｋｏｌａｏｕら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．３６：７７−８２、２００４ Ｓｈｏｒｅら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．３８：５２５−５２７、２００６ Ｓｅｂａｌｄら、Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．３８５：６９７−７１０、２００４ Ｎｏｈｅら、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ １６：２９１−２９９、２００４ Ｐｉｇｅｏｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：７８１１−７８１９、２００１ Ｆｒａｅｎｋｅｌら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１５：１５３２−１５４１、２００５ Ｎｉｃｏｌａｓら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９９：４５９６−４６０１、２００２ Ｎｉｃｏｌａｓら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．３４：９７−１０１、２００３ Ｎｅｍｅｔｈら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ３０６：２０９０−２０９３、２００４
従って、ＢＭＰシグナル伝達経路に特異的に拮抗し、かつ、治療的または実験的適用（例えば、列挙されたもの）においてこれらの経路を操るために使用され得る薬理学的薬剤に対する必要性が当該分野においてある。
（発明の概要）
一局面において、本発明は、一般式Ｉ：
Figure 0005638961
 により表される化合物を含む、ＳＭＡＤ１／５／８のＢＭＰ誘導リン酸化を阻害する化合物であって、
ここで、
Ｘは、ＣＲ１５およびＮから選択され；
Ｙは、ＣＲ１５およびＮから選択され；
Ｚは、ＣＲ３およびＮから選択され；
Ａｒは、置換もしくは非置換の、アリールおよびヘテロアリール（例えば、六員環、例えば、フェニル）から選択され；
Ｌ１は存在しないか、あるいは、置換もしくは非置換の、アルキルおよびヘテロアルキルから選択され；
ＡおよびＢは、各存在について独立して、ＣＲ１６およびＮ、好ましくはＣＲ１６（例えば、ＣＨ）から選択され；
ＥおよびＦは、各存在について独立して、ＣＲ５およびＮ、好ましくはＣＲ５から選択され；
好ましくは、Ａ、Ｂ、Ｅ、およびＦのうちの２つ以下が、Ｎであるように選択され；
Ｒ３は、置換基（例えば、Ｈ、および、置換もしくは非置換の、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アシルアミノ、カルバメート、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミドから選択される置換基（例えば、低級アルキル））を表し；
Ｒ４は、置換もしくは非置換の、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アシル、カルボキシル、エステル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミド（例えば、置換もしくは非置換の、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アシル、カルボキシル、エステル、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミド）から、好ましくは、置換もしくは非置換の、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され；
Ｒ５は、各存在について独立して、置換基（例えば、Ｈ、および、置換もしくは非置換の、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、アシル、カルボキシル、エステル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミド（好ましくは、Ｈ、あるいは、置換もしくは非置換の、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、アシル、カルボキシル、エステル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、またはシアノ）から選択される置換基）を表すか、あるいは、２個存在するＲ５が、それらが結合する原子と一緒になって、置換もしくは非置換の、５員または６員シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、アリール環、またはヘテロアリール環を、好ましくは、アリールまたはヘテロアリール環（例えば、置換もしくは非置換のベンゾ環）を形成し；
Ｒ１３は存在しないか、あるいは、それらが結合する環上の１〜２個の置換基を表し、各存在について独立して、置換もしくは非置換の、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アシルアミノ、カルバメート、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミドから、好ましくは、置換もしくは非置換の、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アシルアミノ、カルバメート、またはシアノから選択され；
Ｒ１５は、各存在について独立して、置換基（例えば、Ｈ、および置換もしくは非置換の、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アシルアミノ、カルバメート、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミドから、好ましくは、Ｈ、あるいは、置換もしくは非置換の、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アシルアミノ、カルバメート、またはシアノから選択される置換基）を表し；
Ｒ１６は、各存在について独立して、置換基（例えば、Ｈ、および置換もしくは非置換の、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、アシル、カルボキシル、エステル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミドから、好ましくは、Ｈ、あるいは、置換もしくは非置換の、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、アシル、カルボキシル、エステル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、またはシアノから選択される置換基）を表す、
化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、エステル、またはプロドラッグを提供する。
特定の実施形態において、ＹがＮであるか、または、Ａｒがその環の中に窒素原子を含むかのいずれかである。
特定の実施形態において、ＥおよびＦはそれぞれＣＲ５であり、存在するＲ５の両方が、それらの間にある原子と一緒になって、置換もしくは非置換の、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、アシル、カルボキシル、エステル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミド（好ましくは置換もしくは非置換の、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、アシル、カルボキシル、エステル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、またはシアノ）で必要に応じて置換される５員環、６員環、または７員環を形成する。特定の実施形態において、ＥおよびＦが一緒になって、置換もしくは非置換の、６員シクロアルキル環、ヘテロシクリル環、アリール環、またはヘテロアリール環（例えば、ピリジン環、ピペリジン環、ピラン環、またはピペラジン環など）を形成する。特定のそのような実施形態において、上記環は１〜４個のアミン基を含むのに対し、他の実施形態において、上記環は、置換もしくは非置換のベンゾ環（例えば、
Figure 0005638961
 ）である。特定のそのような実施形態において、上記環は、例えば、必要に応じて置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、アシル、カルボキシル、エステル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミド（好ましくはアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、アシル、カルボキシル、エステル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、またはシアノ）で置換される。
特定の実施形態において、Ａｒは、置換もしくは非置換のヘテロアリール（例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、キノリン、およびピリミジン）を表す。特定の実施形態において、Ａｒは、置換もしくは非置換のアリール（例えば、フェニル）を表す。特定の実施形態において、Ａｒは、６員環（例えば、フェニル環（例えば、そのフェニル環において、Ｌ１が二環式コアに対してＡｒのパラ位に配置される））である。
上記で考察されたような特定の実施形態において、Ａｒ上の置換基は、置換もしくは非置換の、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、アシル、カルボキシル、エステル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミド（好ましくは、置換もしくは非置換の、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、アシル、カルボキシル、エステル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、またはシアノ）から選択される。
特定の実施形態において、Ｌ１はリンカーＭｋを表し、ここで、ｋは１〜８、好ましくは２〜４の整数であり、各Ｍは、Ｃ（Ｒ１８）２、ＮＲ１９、Ｓ、ＳＯ２、またはＯから選択される単位を表し、好ましくは、２個のヘテロ原子が隣接する位置に存在しないように、より好ましくは任意の窒素原子と別のヘテロ原子との間に少なくとも２個の炭素原子を有するように選択され；ここで、Ｒ１８は、各存在について独立して、Ｈ、および置換もしくは非置換の、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミドから、好ましくは、Ｈまたは低級アルキルから選択され；そして、Ｒ１９は、Ｈ、および置換もしくは非置換の、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、オキシド、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルファモイル、またはスルホンアミドから、好ましくは、Ｈまたは低級アルキルから選択される。
特定の実施形態において、Ｌ１は存在しない。特定の実施形態において、Ｌ１は、置換もしくは非置換の、アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８鎖、好ましくはＣ２−Ｃ４鎖）、およびヘテロアルキルから選択される。特定のそのような実施形態において、Ｌ１は、以下の構造：
Figure 0005638961
 を有し、ここで、ｎは０〜４の整数であり、Ｑは、ＣＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳＯ２から選択され；Ｒ１０およびＲ１１は、各存在について独立して、Ｈ、および置換もしくは非置換の、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミドから、好ましくは、Ｈまたは低級アルキルから選択され；そして、Ｒ１２は、Ｈ、および置換もしくは非置換の、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、オキシド、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルファモイル、またはスルホンアミドから、好ましくは、Ｈまたは低級アルキルから選択される。特定の実施形態において、Ｌ１は、以下の構造：
Figure 0005638961
 を有し、ここで、Ｑは、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ２、またはＯであり、好ましくは、Ｏである。
特定の実施形態において、Ｒ４は
Figure 0005638961
 であり、ここで、Ｒ２１は、各存在について独立して、Ｈ、および置換もしくは非置換の、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、スルホニル、スルファモイル、またはスルホンアミドから、好ましくは、Ｈまたは低級アルキルから選択される。
特定の実施形態において、Ｒ４はヘテロシクリルであり、例えば、１個または２個のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｓ、またはＯ）を含むヘテロシクリル（例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、またはラクタム）である。特定のそのような実施形態において、Ｒ４は、１個の窒素原子を含むヘテロシクリル（例えば、ピペリジンまたはピロリジン）であり、例えば、
Figure 0005638961
 であり、ここで、Ｒ２０は存在しないか、あるいは、それが結合する環上の１〜４個の置換基（例えば、置換もしくは非置換の、アルキル、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、およびスルホンアミドから、好ましくは、Ｈまたは低級アルキルから選択される、それが結合する環上の１〜４個の置換基）を表す。特定の実施形態において、Ｒ４は、２個の窒素原子を含むヘテロシクリル（例えば、ピペラジン）である。特定の実施形態において、Ｒ４は、窒素原子および酸素原子を含むヘテロシクリル（例えば、モルホリン）である。
特定の実施形態において、Ｒ４は、環原子の内にアミンを含むヘテロシクリルまたはヘテロアリール（例えば、ピリジル、イミダゾリル、ピロリル、ピペリジル、ピロリジル、ピペラジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルなど）であり、かつ／あるいは、アミノ置換基を有する。特定の実施形態において、Ｒ４は
Figure 0005638961
 であり、ここで、Ｒ２０は、上記で定義される通りであり；Ｗは、結合を表すか、あるいは、Ｃ（Ｒ２１）２、Ｏ、またはＮＲ２１から選択され；そして、Ｒ２１は、各存在について独立して、Ｈ、および置換もしくは非置換の、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、スルホニル、スルファモイル、またはスルホンアミドから、好ましくは、Ｈまたは低級アルキルから選択される。
特定の好ましい実施形態において、Ｌ１は存在せず、Ａｒ−Ｒ４は、以下の構造：
Figure 0005638961
 を有する。
上記で考察されたような特定の実施形態において、Ｒ４上の置換基は、置換もしくは非置換の、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、アシル、カルボキシル、エステル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミド（好ましくは、置換もしくは非置換の、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、アシル、カルボキシル、エステル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、またはシアノ）から選択される。
特定の実施形態において、Ｌ１は存在せず、Ｒ４はＡｒに直接結合する。ある実施形態において、ここで、Ｒ４は、Ａｒに直接結合する六員環であり、かつ、Ｎに対してその環の４位にアミノ置換基を有する。
特定の実施形態において、Ｌ１−Ｒ４は、塩基性窒素含有基を含む（例えば、Ｌ１-が窒素含有ヘテロアルキル、またはアミン置換されたアルキルを含むか、あるいは、Ｒ４が置換もしくは非置換の、窒素含有ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを含み、かつ／または、アミン置換基で置換されるかのいずれかである）。特定のそのような実施形態において、上記塩基性窒素含有基の共役酸のｐＫａは、６以上か、あるいは、８以上でさえある。
特定の実施形態において、Ｌ１は、以下の構造：
Figure 0005638961
 を有し、ここで、ｎは０〜４の整数であり、Ｒ４はヘテロシクリルである。特定のそのような実施形態において、ＥおよびＦは一緒になって環（例えば、ベンゾ環）を形成するのに対し、他の実施形態において、ＥおよびＦは環を形成しない。
特定の実施形態において、Ｌ１は存在せず、Ｒ４は、ヘテロシクリル、特に、窒素含有ヘテロシクリルである。特定のそのような実施形態において、ＥおよびＦは一緒になって環（例えば、ベンゾ環）を形成するのに対し、他の実施形態において、ＥおよびＦは環を形成しない。特定の実施形態において、Ｌ１は存在せず、Ｒ４は、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、またはモルホリンである。
上記で開示された実施形態のうちの特定のものにおいて、Ｌ１がアルキルまたはヘテロアルキルであり、かつＲ４がヘテロシクリル、特に、窒素含有ヘテロシクリルである場合、そこで、ＥおよびＦは一緒になって環（例えば、ベンゾ環）を形成する。上記で開示された実施形態のうちの特定のものにおいて、Ｌ１が、以下の構造：
Figure 0005638961
 を有し、ここで、ｎは０〜４（特に、１〜２）の整数であり、かつ、ＱがＳまたはＯである場合、そこで、ＥおよびＦは一緒になって環（例えば、ベンゾ環）を形成する。
特定の実施形態において、ＥおよびＦは両方ともＣＲ５であり、かつ、存在するＲ５の両方がＥおよびＦと一緒になって、環（例えば、ベンゾ環）を形成するか、あるいは、Ｌ１が存在しないかのいずれかである。特定のそのような実施形態において、Ｒ４は、置換もしくは非置換の、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アシル、カルボキシル、エステル、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、およびスルホンアミドから選択される。特定の実施形態において、ＥおよびＦは両方ともＣＲ５であり、かつ、存在するＲ５の両方がＥおよびＦと一緒になって、環（例えば、ベンゾ環）を形成するか、あるいは、Ｒ４が、置換もしくは非置換の、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、カルボキシル、エステル、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、およびスルホンアミドから選択されるかのいずれかである。
上記で開示された実施形態のうちの特定のものにおいて、Ｌ１が存在しない場合、Ｒ４は、シクロアルキルまたはヘテロシクリル（例えば、窒素含有ヘテロ環（例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリンなど））である。
上記で開示された実施形態のうちの特定のものにおいて、Ｌ１がヘテロアルキルであり、かつ、Ｒ４がヘテロシクリル（特に、窒素含有ヘテロ環）である場合、そこで、ＹはＣＲ１５であり、ここで、Ｒ１５は上記で定義される通りである。上記で開示された実施形態のうちの特定のものにおいて、Ｌ１がヘテロアルキルであり、かつ、Ｒ４がピペリジンである場合、そこで、ＹはＣＲ１５であり、ここで、Ｒ１５は上記で定義される通りである。ＹがＣＲ１５である特定の実施形態において、Ｒ１５は、Ｈ、低級アルキル、ヘテロアルキル、およびエステル（例えば、低級アルキルエステル（例えば、メチルエステル））から選択される。
上記で開示された実施形態のうちの特定のものにおいて、Ｌ１がヘテロアルキルであり、かつ、Ｒ４がヘテロシクリル（特に、窒素含有ヘテロシクリル）である場合、そこで、ＸはＣＲ１５であり、ここで、Ｒ１５は上記で定義される通りである。上記で開示された実施形態のうちの特定のものにおいて、Ｌ１がヘテロアルキルであり、かつ、Ｒ４がピペリジンである場合、そこで、ＸはＣＲ１５であり、ここで、Ｒ１５は上記で定義される通りである。ＸがＲ１５である特定の実施形態において、Ｒ１５は、Ｈ、低級アルキル、およびヘテロアルキルから選択される。
上記で開示された実施形態のうちの特定のものにおいて、Ｌ１がヘテロアルキルであり、かつ、Ｒ４がヘテロシクリル（特に、窒素含有ヘテロシクリル）である場合、そこで、ＺはＣＲ３であり、ここで、Ｒ３は上記で定義される通りである。上記で開示された実施形態のうちの特定のものにおいて、Ｌ１がヘテロアルキルであり、かつ、Ｒ４がピペリジンである場合、そこで、ＺはＣＲ３であり、ここで、Ｒ３は上記で定義される通りである。ＺがＣＲ３である特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、およびヘテロアルキルから選択される。
上記で開示された実施形態のうちの特定のものにおいて、Ｌ１がヘテロアルキルであり、かつ、Ｒ４がヘテロシクリル（特に、窒素含有ヘテロ環（例えば、ピペリジン））である場合、Ｒ１３は、それが結合する環上の２個の置換基を表し、各存在について独立して、置換もしくは非置換の、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アシルアミノ、カルバメート、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミドから選択される。
上記で開示された実施形態のうちの特定のものにおいて、Ｌ１がヘテロアルキルであり、かつ、Ｒ４がヘテロシクリル（特に、窒素含有ヘテロ環（例えば、ピペリジン））である場合、Ａｒは、置換もしくは非置換の、ヘテロアリール（例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、キノリン、およびピリミジン）を表す。特定のそのような実施形態において、Ａｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、アシル、カルボキシル、エステル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミドから選択される１個以上の置換基で置換される。
上記で開示された実施形態のうちの特定のものにおいて、Ｌ１がヘテロアルキルであり、かつ、Ｒ４がヘテロシクリル（例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタムなど）である場合、Ｒ４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、アシル、カルボキシル、エステル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミドから選択される１個以上の置換基で置換される。
上記で開示された実施形態のうちの特定のものにおいて、化合物は、以下の：
ＹがＮであるか、または、Ａｒがその環の中に窒素原子を含むかのいずれかである；
Ｌ１は存在しない；
ＥおよびＦは一緒になって環を形成する；
Ｒ４は、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである；
ＸはＣＲ１５である；
ＹはＣＲ１５である；
ＺはＣＲ３である；
Ｒ１３は、それが結合する環上の１〜２個の置換基を表し、各存在について独立して、置換もしくは非置換の、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アシルアミノ、カルバメート、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミドから選択される；
Ａｒは、置換もしくは非置換の、ヘテロアリール（例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、キノリン、およびピリミジン）を表す；
Ａｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、アシル、カルボキシル、エステル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミドから選択される１個以上の置換基で置換される；および
Ｒ４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、アシル、カルボキシル、エステル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミドから選択される１個以上の置換基で置換される、
という特徴のうちの１つ以上を有する。
一局面において、本発明は、一般式ＩＩ：
Figure 0005638961
 により表される化合物を含むＳＭＡＤ１／５／８のＢＭＰ誘導リン酸化を阻害する化合物であって、
ここで、
Ｘは、ＣＲ１５およびＮから選択され；
Ｙは、ＣＲ１５およびＮから選択され；
Ｚは、ＣＲ３およびＮから選択され；
Ａｒは、置換もしくは非置換の、アリールおよびヘテロアリール（例えば、六員環（例えば、フェニル））から選択され；
Ｌ１は存在しないか、あるいは、置換もしくは非置換の、アルキルおよびヘテロアルキルから選択され；
Ｐｙは、置換もしくは非置換の、４−ピリジニルまたは４−キノリニル（例えば、置換もしくは非置換の、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、アシル、カルボキシル、エステル、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミドで必要に応じて置換された４−ピリジニルまたは４−キノリニル）であり；そして
Ｒ３は、置換基（例えば、Ｈ、および置換もしくは非置換の、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アシルアミノ、カルバメート、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミドから選択される置換基（例えば、低級アルキル））を表し；
Ｒ４は、置換もしくは非置換の、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アシル、カルボキシル、エステル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミド（例えば、置換もしくは非置換の、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アシル、カルボキシル、エステル、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミド）から、好ましくは、置換もしくは非置換の、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され；
Ｒ５は、各存在について独立して、置換基（例えば、Ｈ、および置換もしくは非置換の、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、アシル、カルボキシル、エステル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミド（好ましくは、Ｈ、あるいは、置換もしくは非置換の、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、アシル、カルボキシル、エステル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、またはシアノ）から選択される置換基）を表すか、あるいは、２個存在するＲ５が、それらが結合する原子と一緒になって、置換もしくは非置換の、５員または６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル環、アリール環、またはヘテロアリール環、好ましくは、アリール環またはヘテロアリール環（例えば、置換もしくは非置換のベンゾ環）を形成し；
Ｒ１３は、存在しないか、あるいは、それが結合する環上の１〜２個の置換基を表し、各存在について独立して、置換もしくは非置換の、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アシルアミノ、カルバメート、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミドから、好ましくは置換もしくは非置換の、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アシルアミノ、カルバメート、またはシアノから選択され；
Ｒ１５は、各存在について独立して、置換基（例えば、Ｈ、および置換もしくは非置換の、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アシルアミノ、カルバメート、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミドから、好ましくは、Ｈ、あるいは、置換もしくは非置換の、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アシルアミノ、カルバメート、またはシアノから選択される置換基）を表し；
Ｒ１６は、各存在について独立して、置換基（例えば、Ｈ、および置換もしくは非置換の、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、アシル、カルボキシル、エステル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミドから、好ましくは、Ｈ、あるいは、置換もしくは非置換の、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、アシル、カルボキシル、エステル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、またはシアノから選択される置換基）を表す、
化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、エステル、またはプロドラッグを提供する。
特定の実施形態において、ＹがＮであるか、または、Ａｒがその環の中に窒素原子を含むかのいずれかである。
特定の実施形態において、Ｐｙは、置換もしくは非置換の、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、アシル、カルボキシル、エステル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミド（好ましくは置換もしくは非置換の、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、アシル、カルボキシル、エステル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、またはシアノ）で置換される。
特定の実施形態において、Ａｒは、置換もしくは非置換のヘテロアリール（例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、キノリン、およびピリミジン）を表す。特定の実施形態において、Ａｒは、置換もしくは非置換のアリール（例えば、フェニル）を表す。特定の実施形態において、Ａｒは６員環（例えば、フェニル環（例えば、そのフェニル環において、Ｌ１は、二環式コアに対してＡｒのパラ位に配置される）である。
上記で考察されたような特定の実施形態において、Ａｒ上の置換基は、置換もしくは非置換の、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、アシル、カルボキシル、エステル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミド（好ましくは置換もしくは非置換の、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、アシル、カルボキシル、エステル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、またはシアノ）から選択される。
特定の実施形態において、Ｌ１は、リンカーＭｋを表し、ここで、ｋは１〜８、好ましくは２〜４の整数であり、各Ｍは、Ｃ（Ｒ１８）２、ＮＲ１９、Ｓ、ＳＯ２、またはＯから選択される単位を表し、好ましくは、２個のヘテロ原子が隣接する位置に存在しないように、より好ましくは任意の窒素原子と別のヘテロ原子との間に少なくとも２個の炭素原子を有するように選択され；ここで、Ｒ１８は、各存在について独立して、Ｈ、および置換もしくは非置換の、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミドから、好ましくは、Ｈまたは低級アルキルから選択され；そして、Ｒ１９は、Ｈ、および置換もしくは非置換の、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、オキシド、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルファモイル、またはスルホンアミドから、好ましくは、Ｈまたは低級アルキルから選択される。
特定の実施形態において、Ｌ１は存在しない。特定の実施形態において、Ｌ１は、置換もしくは非置換の、アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８鎖、好ましくはＣ２−Ｃ４鎖）、およびヘテロアルキルから選択される。特定のそのような実施形態において、Ｌ１は、以下の構造：
Figure 0005638961
 を有し、ここで、ｎは０〜４の整数であり、Ｑは、ＣＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳＯ２から選択され；Ｒ１０およびＲ１１は、各存在について独立して、Ｈ、および置換もしくは非置換の、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミドから、好ましくは、Ｈまたは低級アルキルから選択され；そして、Ｒ１２は、Ｈ、および置換もしくは非置換の、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、オキシド、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルファモイル、またはスルホンアミドから、好ましくは、Ｈまたは低級アルキルから選択される。特定の実施形態において、Ｌ１は、以下の構造：
Figure 0005638961
 を有し、ここで、Ｑは、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ２、またはＯであり、好ましくはＯである。
特定の実施形態において、Ｒ４は
Figure 0005638961
 であり、ここで、Ｒ２１は、各存在について独立して、Ｈ、および置換もしくは非置換の、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、スルホニル、スルファモイル、またはスルホンアミドから、好ましくは、Ｈまたは低級アルキルから選択される。
特定の実施形態において、Ｒ４はヘテロシクリルであり、例えば、１個または２個のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｓ、またはＯ）を含むヘテロシクリル（例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、またはラクタム）である。特定のそのような実施形態において、Ｒ４は、１個の窒素原子を含むヘテロシクリル（例えば、ピペリジンまたはピロリジン）であり、例えば、
Figure 0005638961
 であり、ここで、Ｒ２０は存在しないか、あるいは、それが結合する環上の１〜４個の置換基（例えば、置換もしくは非置換の、アルキル、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、およびスルホンアミドから、好ましくは、Ｈまたは低級アルキルから選択される）を表す。特定の実施形態において、Ｒ４は、２個の窒素原子を含むヘテロシクリル（例えば、ピペラジン）である。特定の実施形態において、Ｒ４は、窒素原子および酸素原子を含むヘテロシクリル（例えば、モルホリン）である。
特定の実施形態において、Ｒ４は、環原子の内にアミンを含むヘテロシクリルまたはヘテロアリール（例えば、ピリジル、イミダゾリル、ピロリル、ピペリジル、ピロリジル、ピペラジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルなど）であり、かつ／あるいは、アミノ置換基を有する。特定の実施形態において、Ｒ４は
Figure 0005638961
 であり、ここで、Ｒ２０は、上記で定義される通りであり；Ｗは、結合を表すか、あるいは、Ｃ（Ｒ２１）２、Ｏ、またはＮＲ２１から選択され；そして、Ｒ２１は、各存在について独立して、Ｈ、および置換もしくは非置換の、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、スルホニル、スルファモイル、またはスルホンアミドから、好ましくは、Ｈまたは低級アルキルから選択される。
上記で考察されたような特定の実施形態において、Ｒ４上の置換基は、置換もしくは非置換の、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、アシル、カルボキシル、エステル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミド（好ましくは置換もしくは非置換の、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、アシル、カルボキシル、エステル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、またはシアノ）から選択される。
特定の実施形態において、Ｌ１は存在せず、Ｒ４はＡｒに直接結合する。Ｒ４がＡｒに直接結合する六員環であり、かつ、Ｎに対してその環の４位にアミノ置換基を有するある実施形態において、このＮおよびアミン置換基は、その環のトランスに配置され得る。
特定の実施形態において、Ｌ１−Ｒ４は、塩基性窒素含有基を含む（例えば、Ｌ１が窒素含有ヘテロアルキル、またはアミン置換されたアルキルを含むか、あるいは、Ｒ４が置換もしくは非置換の、窒素含有ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを含み、かつ／または、アミン置換基で置換されるかのいずれかである）。特定のそのような実施形態において、上記塩基性窒素含有基の共役酸のｐＫａは、６以上か、あるいは、８以上である。
特定の実施形態において、Ｌ１は、以下の構造：
Figure 0005638961
 を有し、ここで、ｎは０〜４の整数であり、Ｒ４はヘテロシクリルである。特定のそのような実施形態において、Ｐｙは４−キノリニルであるのに対し、他の実施形態において、Ｐｙは、４−ピリジニルである。
特定の実施形態において、Ｌ１は存在せず、Ｒ４は、ヘテロシクリル、特に、窒素含有ヘテロシクリルである。特定のそのような実施形態において、Ｐｙは、４−キノリニルであるのに対し、他の実施形態において、Ｐｙは、４−ピリジニルである。特定の実施形態において、Ｌ１は存在せず、Ｒ４は、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、またはモルホリンである。
上記で開示された実施形態のうちの特定のものにおいて、Ｌ１がアルキルまたはヘテロアルキルであり、かつＲ４がヘテロシクリル、特に、窒素含有ヘテロシクリルである場合、そこで、Ｐｙは４−キノリニルである。上記で開示された実施形態のうちの特定のものにおいて、Ｌ１が以下の構造：
Figure 0005638961
 を有し、ここで、ｎは０〜４（特に、１〜２）の整数であり、かつ、ＱがＳまたはＯである場合、そこで、Ｐｙは４−キノリニルである。
特定の実施形態において、Ｐｙが４−キノリニルであるか、あるいは、Ｌ１が存在しないかのいずれかである。特定のそのような実施形態において、Ｒ４は、置換もしくは非置換の、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アシル、カルボキシル、エステル、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、およびスルホンアミドから選択される。特定の実施形態において、Ｐｙが４−キノリニルであるか、あるいは、Ｒ４が、置換もしくは非置換の、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、カルボキシル、エステル、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、およびスルホンアミドから選択されるかのいずれかである。
上記で開示された実施形態のうちの特定のものにおいて、Ｌ１が存在しない場合、Ｒ４は、シクロアルキルまたはヘテロシクリル（例えば、窒素含有ヘテロ環（例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリンなど））である。
上記で開示された実施形態のうちの特定のものにおいて、Ｌ１がヘテロアルキルであり、かつＲ４がヘテロシクリル（特に、窒素含有ヘテロ環）である場合、そこで、ＹはＣＲ１５であり、ここで、Ｒ１５は上記で定義される通りである。上記で開示された実施形態のうちの特定のものにおいて、Ｌ１がヘテロアルキルであり、かつ、Ｒ４がピペリジンである場合、そこで、ＹはＣＲ１５であり、ここで、Ｒ１５は上記で定義される通りである。ＹがＣＲ１５である特定の実施形態において、Ｒ１５は、Ｈ、低級アルキル、ヘテロアルキル、およびエステル（例えば、低級アルキルエステル（例えば、メチルエステル））から選択される。
上記で開示された実施形態のうちの特定のものにおいて、Ｌ１がヘテロアルキルであり、かつ、Ｒ４がヘテロシクリル（特に、窒素含有ヘテロシクリル）である場合、そこで、ＸはＣＲ１５であり、ここで、Ｒ１５は上記で定義される通りである。上記で開示された実施形態のうちの特定のものにおいて、Ｌ１がヘテロアルキルであり、かつ、Ｒ４がピペリジンである場合、そこで、ＸはＣＲ１５であり、ここで、Ｒ１５は、上記で定義される通りである。ＸがＲ１５である特定の実施形態において、Ｒ１５は、Ｈ、低級アルキル、およびヘテロアルキルから選択される。
上記で開示された実施形態のうちの特定のものにおいて、Ｌ１がヘテロアルキルであり、かつ、Ｒ４がヘテロシクリル（特に、窒素含有ヘテロシクリル）である場合、ＺはＣＲ３であり、ここで、Ｒ３は上記で定義される通りである。上記で開示された実施形態のうちの特定のものにおいて、Ｌ１がヘテロアルキルであり、かつ、Ｒ４がピペリジンである場合、そこで、ＺはＣＲ３であり、ここで、Ｒ３は上記で定義される通りである。ＺがＣＲ３である特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、およびヘテロアルキルから選択される。
上記で開示された実施形態のうちの特定のものにおいて、Ｌ１がヘテロアルキルであり、かつ、Ｒ４がヘテロシクリル（特に、窒素含有ヘテロ環（例えば、ピペリジン））である場合、Ｒ１３は、それが結合する環上の２個の置換基を表し、各存在について独立して、置換もしくは非置換の、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アシルアミノ、カルバメート、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミドから選択される。
上記で開示された実施形態のうちの特定のものにおいて、Ｌ１がヘテロアルキルであり、かつ、Ｒ４がヘテロシクリル（特に、窒素含有ヘテロ環（例えば、ピペリジン））である場合、Ａｒは、置換もしくは非置換の、ヘテロアリール（例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、キノリン、およびピリミジン）を表す。特定のそのような実施形態において、Ａｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、アシル、カルボキシル、エステル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミドから選択される１個以上の置換基で置換される。
上記で開示された実施形態のうちの特定のものにおいて、Ｌ１がヘテロアルキルであり、かつ、Ｒ４がヘテロシクリル（例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタムなど）である場合、Ｒ４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、アシル、カルボキシル、エステル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミドから選択される１個以上の置換基で置換される。
上記で開示された実施形態のうちの特定のものにおいて、化合物は、以下の：
ＹがＮであるか、または、Ａｒがその環の中に窒素原子を含むかのいずれかである；
Ｌ１は存在しない；
Ｐｙは４−キノリニルである；
Ｒ４はシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである；
ＸはＣＲ１５である；
ＹはＣＲ１５である；
ＺはＣＲ３である；
Ｒ１３は、それが結合する環上の１〜２個の置換基を表し、各存在について独立して、置換もしくは非置換の、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アシルアミノ、カルバメート、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミドから選択される；
Ａｒは、置換もしくは非置換の、ヘテロアリール（例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、キノリン、およびピリミジン）を表す；
Ａｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、アシル、カルボキシル、エステル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミドから選択される１個以上の置換基で置換される；および
Ｒ４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、アシル、カルボキシル、エステル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミドから選択される１個以上の置換基で置換される、
という特徴のうちの１つ以上を有する。
式Ｉおよび式ＩＩの例示的化合物としては、以下の化合物：
Figure 0005638961
Figure 0005638961
Figure 0005638961
Figure 0005638961
 ならびに、上記のものの塩（例えば、薬学的に受容される塩）が挙げられる。
一局面において、本発明は、本明細書中に開示される通りの化合物、および、薬学的に受容可能な賦形剤または溶媒を含有する薬学的組成物を提供する。特定の実施形態において、薬学的組成物は、本明細書中に開示される通りの化合物のプロドラッグを含有し得る。
別の局面において、本発明は、本明細書中で開示される通りの化合物と細胞を接触させる工程を包含する、ＳＭＡＤ１／５／８のＢＭＰ誘導リン酸化を阻害する方法を提供する。特定の実施形態において、上記方法は、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）シグナル伝達の阻害により利益を得ることになる被験体の疾患または状態を処置または予防する。特定の実施形態において、上記疾患または状態は、肺高血圧症、遺伝性出血性毛細管拡張症候群、心臓弁先天異常、心臓構造先天異常（ｃａｒｄｉａｃ ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｍａｌｆｏｒｍａｔｉｏｎ）、進行性骨化性線維形成異常症、若年性ポリポーシス症候群、上皮小体疾患、がん（例えば、乳癌、前立腺癌、腎細胞癌、骨転移、肺転移、骨肉腫、および多発性骨髄腫）、貧血、血管石灰化、アテローム性動脈硬化症、弁石灰化、腎性骨形成異常症、炎症性障害（例えば、強直性脊椎炎）、ウィルス、細菌、真菌、ヒト型結核菌、および寄生生物による感染症から選択される。
別の局面において、本発明は、本明細書中で開示される通りの化合物と細胞を接触させる工程を包含する、細胞の膨張または分化を誘導する方法を提供する。特定の実施形態において、上記細胞は、胚性幹細胞および成体幹細胞から選択される。特定の実施形態において、上記細胞は、インビトロである。
特定の実施形態において、本発明の方法は、本明細書中で開示される通りの化合物のプロドラッグと細胞を接触させる工程を包含し得る。
一側面において本発明は以下の発明を包含する。
（発明１）
式Ｉ：
Figure 0005638961
 の構造を有する化合物であって、
式中、
ＸおよびＹは、独立してＣＲ 15 およびＮから選択され；
Ｚは、ＣＲ 3 およびＮから選択され；
Ａｒは、置換もしくは非置換の、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｌ 1 は存在しないか、あるいは、置換もしくは非置換の、アルキルおよびヘテロアルキルから選択され；
ＡおよびＢは、各存在について独立して、ＣＲ 16 およびＮから選択され；
ＥおよびＦは、各存在について独立して、ＣＲ 5 およびＮから選択され；
Ａ、Ｂ、Ｅ、およびＦのうちの２つ以下が、Ｎであり；そして
ＥおよびＦが両方ＣＲ 5 であり、かつＲ 5 の出現の両方が、ＥおよびＦと一緒になって環を形成するか、あるいはＬ 1 が存在しないかのいずれかであり；
Ｒ 3 は、Ｈおよび、置換もしくは非置換の、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、アシルアミノ、カルバメート、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミドから選択され；
Ｒ 4 は、Ｈおよび、置換もしくは非置換の、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アシル、カルボキシル、エステル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミドから選択され；
Ｒ 5 は、各存在について独立して、Ｈ、および置換もしくは非置換の、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、アシル、カルボキシル、エステル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミドから選択されるか、あるいは２個存在するＲ 5 が、それらが結合する原子と一緒になって、置換もしくは非置換の、５員または６員、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、アリール環、またはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ 15 は、各存在について独立して、Ｈ、および置換もしくは非置換の、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、アシルアミノ、カルバメート、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミドから選択され；
Ｒ 16 は、各存在について独立して、存在しないか、あるいは、Ｈ、および置換もしくは非置換の、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、アシル、カルボキシル、エステル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミドから選択される、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグ。
（発明２）
ＡおよびＢが、各々、ＣＨである、発明１に記載の化合物。
（発明３）
ＥおよびＦが、各々ＣＲ 5 であり、そして、Ｒ 5 の存在両方が結合している原子が６員環を形成する、発明１または２に記載の化合物。
（発明４）
ＥおよびＦが一緒になって、以下の基：
Figure 0005638961
 を表し、式中、Ｒ 40 は、存在しないか、あるいは、置換もしくは非置換の、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、アシルアミノ、カルバメート、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択される１個〜４個の置換基を表す、発明３に記載の化合物。
（発明５）
Ｌ 1 が、以下の構造：
Figure 0005638961
 を有し、式中、
Ｑは、ＣＲ 10 Ｒ 11 、ＮＲ 12 、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳＯ 2 から選択され；そして
Ｒ 10 およびＲ 11 は、各存在について独立して、Ｈ、および置換もしくは非置換の、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミドから選択され；
Ｒ 12 は、Ｈ、および置換もしくは非置換の、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルファモイル、またはスルホンアミドから選択され、そして
ｎは、０〜４の整数である、
前述の発明のいずれかに記載の化合物。
（発明６）
Ｒ 4 が以下：
Figure 0005638961
 から選択され、式中、
Ｗは、存在しないか、あるいは、Ｃ（Ｒ 21 ） 2 、Ｏ、またはＮＲ 21 であり；
Ｒ 20 は存在しないか、あるいは、置換もしくは非置換の、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、およびスルホンアミドから選択され；そして
Ｒ 21 は、各存在について独立して、Ｈ、および置換もしくは非置換の、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、スルホニル、スルファモイル、またはスルホンアミドから選択される、
前述の発明のいずれかに記載の化合物。
（発明７）
Ａｒが、６員の、アリール環またはヘテロアリール環である、
前述の発明のいずれかに記載の化合物。
（発明８）
Ｌ 1 が、二環式コアに対してＡｒのパラ位に位置する、発明７に記載の化合物。
（発明９）
前述の発明のいずれかに記載の化合物および薬学的に受容可能な、賦形剤または溶媒を含有する、薬学的組成物。
（発明１０）
ＳＭＡＤ１／５／８のＢＭＰ誘導性リン酸化を阻害する方法であって、細胞と前述の発明のいずれかに記載の化合物とを接触させる工程を包含する、方法。
（発明１１）
骨形成タンパク質（ＢＭＰ）シグナル伝達を阻害することにより利益を得る被験体の疾患または状態を処置または予防する、発明１０に記載の方法。
（発明１２）
前記疾患または状態が、肺高血圧症、遺伝性出血性毛細管拡張症候群、心臓弁先天異常、心臓構造先天異常、進行性骨化性線維形成異常症、若年性家族性ポリポーシス症候群、上皮小体疾患、がん、貧血、血管石灰化、アテローム性動脈硬化症、弁石灰化、腎性骨形成異常症、炎症性障害、ならびにウィルス、細菌、真菌、ヒト型結核菌、および寄生生物による感染症から選択される、発明１１に記載の方法。
（発明１３）
前記がんが、乳癌、前立腺癌、腎細胞癌、骨転移、肺転移、骨肉腫、および多発性骨髄腫から選択される、発明１２に記載の方法。
（発明１４）
前記炎症性障害が強直性脊椎炎である、発明１２に記載の方法。
（発明１５）
細胞の膨張または分化を誘導する方法であって、該細胞と発明１〜８のいずれかに記載の化合物とを接触させる工程を包含する、方法。
（発明１６）
前記細胞が、胚性幹細胞および成体幹細胞から選択される、発明１５に記載の方法。
（発明１７）
前記細胞が、インビトロである、発明１５または１６に記載の方法。


図１は、細胞ＥＬＩＳＡにより測定されたＢＭＰ４誘導ＳＭＡＤ１／５／８リン酸化のプロットを示しており、ドルソモルフィンと化合物１３の効果を比較する。 図２は、細胞ＥＬＩＳＡにより測定されたＢＭＰ４誘導ＰＤＧＦ−ＢＢ−誘導Ａｋｔリン酸化のプロットを示しており、ドルソモルフィンと化合物１３の効果を比較する。 図３は、ドルソモルフィンを有するＣ５７ＢＬ／６マウスおよび有しないＣ５７ＢＬ／６マウスにおける、ヘプシジンの相対的発現を示す。 図４は、ドルソモルフィンを有するＣ５７ＢＬ／６マウスおよび有しないＣ５７ＢＬ／６マウスにおける、血清鉄のレベルを示す。 図５は、４８ｈｐｆであるゼブラフィッシュ胚が、５０００個の生きているＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（ＰＳＡ）細菌またはＰＢＳと一緒に微量注入され、５時間後に収集した、ＲＴ−ｑＰＣＲ実験からの結果を示す。ＴＮＦαレベル、血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）レベル、ＩＬ−１βレベル、およびＩＬ−１１α ｍＲＮＡレベルが測定された。 図６は、ゼブラフィッシュ胚が、６μＭの化合物１３の存在下または非存在下でＰｓＡまたはＰＢＳと一緒に注入され、ヘプシジンｍＲＮＡレベルが５時間後に測定された、ＲＴ−ｑＰＣＲ実験からの結果を示す。 図７は、化合物１３またはビヒクルで３０分間前処理され、次いでＩＬ６と共にインキュベートされたヒトＨｅｐＧ２細胞、およびＩＬ６無しでインキュベートされたヒトＨｅｐＧ２細胞に由来する、相対的ＲＮＡレベル測定の結果を示す。 図８は、化合物１３と共にテルペンチンの皮下注射を受けたマウス、および化合物１３を伴わずにテルペンチンの皮下注射を受けたマウスの血清鉄レベルのヒストグラムを示す。 図９は、化合物１３と共にテルペンチンの皮下注射を受けたマウス、および化合物１３を伴わずにテルペンチンの皮下注射を受けたマウスにおける、相対的肝ヘプシジン遺伝子発現のヒストグラムを示す。 図１０は、化合物１３と共に３週間、週１回テルペンチンの皮下注射を受けたマウス、および化合物１３を伴わずに３週間、週１回テルペンチンの皮下注射を受けたマウスの血液に由来するヘモグロビン（Ｈｂ）レベルのヒストグラムを示す。 図１１は、化合物１３と共に３週間、週１回テルペンチンの皮下注射を受けたマウス、および化合物１３を伴わずに３週間、週１回テルペンチンの皮下注射を受けたマウスの血液に由来するＭＣＶレベルのヒストグラムを示す。 図１２は、化合物１３と共に３週間、週１回テルペンチンの皮下注射を受けたマウス、および化合物１３を伴わずに３週間、週１回テルペンチンの皮下注射を受けたマウスの血液由来の絶対好中球数のヒストグラムを示す。 図１３は、ビヒクルまたは化合物１３で処置されたテルペンチンチャレンジマウスにおける肝ヘプシジン遺伝子発現の相対的レベルを示す。 図１４は、異所性石灰化に対する化合物１３の効果を例示するために、化合物１３を用いて、または用いずに処置された進行性骨化性線維形成異常症（ＦＯＰ）変異マウスの画像を示す。左後肢のＡ−Ｐ（前面−後面）像；ＬＡＴ（側面）像；Ｐ−Ａ（後面−前面）像。 図１５は、化合物１３を用いての処置、および化合物１３無しでの処置の結果としての、骨髄における造血幹細胞の頻度のヒストグラムを示す。 図１６は、化合物１３を用いる場合、および用いない場合の、Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおけるヘプシジンの相対的発現を示す。 図１７は、処置されなかったマウス、テルペンチンおよびビヒクルを用いて処置されたマウス、またはテルペンチンおよび化合物１３を用いて処置されたマウスにおける、血液ヘモグロビンレベルを示すヒストグラムを示す。 図１８は、処置されなかったマウス、テルペンチンおよびビヒクルを用いて処置されたマウス、またはテルペンチンおよび化合物１３を用いて処置されたマウスにおける、血液ヘマトクリットレベルを示すヒストグラムを示す。 図１９は、処置されなかったマウス、テルペンチンおよびビヒクルを用いて処置されたマウス、またはテルペンチンおよび化合物１３を用いて処置されたマウスにおける、ＭＣＶレベルを示すヒストグラムを示す。 図２０は、処置されなかったマウス、テルペンチンおよびビヒクルを用いて処置されたマウス、またはテルペンチンおよび化合物１３を用いて処置されたマウスにおける、網状赤血球レベルを示すヒストグラムを示す。 図２１は、処置されなかったマウス、テルペンチンおよびビヒクルを用いて処置されたマウス、またはテルペンチンおよび化合物１３を用いて処置されたマウスにおける、好中球レベルパーセントを示すヒストグラムを示す。 図２２は、未処置の野生型であるゼブラフィッシュ、未処置のＩＬ−６を発現するゼブラフィッシュ、またはＩＬ−６を発現する、化合物１３で処置されたゼブラフィッシュにおける、ヘプシジン発現の相対レベルを示すヒストグラムを示す。 図２３は、マウスにおける、その後の化合物１３の血漿薬物動態を示すグラフを示す。 図２４は、Ｏｓｔｅｏｓｅｎｓｅプローブ（ＶｉｓＥＮ）を用いた静脈内注射後にＬＩＣＯＲレーザースキャナーでスキャンすることにより可視化された、高脂肪性食餌を与えビヒクルコントロールで処置したＬＤＬ−Ｒ欠損マウス（ｅ、ｆ、およびｇ）、高脂肪性食餌を与え化合物１３で処置したＬＤＬ−Ｒ−欠損マウス（ｈ、ｉ、およびｊ）、および通常の食餌を与えた野生型マウス（ａ、ｂ）から取得した大動脈の画像を示す。野生型大動脈の非蛍光画像もまた表された（ｃ、ｄ）。
（発明の詳細な説明）
本発明は、ＢＭＰシグナル伝達経路を阻害する化合物、ならびに、ＢＭＰシグナル伝達の阻害により利益を得ることになる被験体の疾患または状態を処置または予防するための方法を提供する。
（Ｉ．化合物）
本発明の化合物としては、上記で開示された通りの式Ｉの化合物および式ＩＩの化合物が挙げられる。このような化合物は、本明細書中で開示される組成物および方法に適する。他の実施形態において、以下の化合物およびそれらの塩（例えば、薬学的に受容可能な塩）は、本発明の化合物であり、本明細書中で開示される組成物および方法に適する：
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 （ＩＩ．定義）
用語「アシル」は、当該技術分野において認識されており（ａｒｔ−ｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ）、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）−、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）−により表される基を意味する。
用語「アシルアミノ」は、当該技術分野において認識されており、アシル基で置換されたアミノ基を意味し、そして、例えば、式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）ＮＨ−、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）ＮＨ−により表され得る。
用語「アシルオキシ」は、当該技術分野において認識されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）Ｏ−、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）Ｏ−により表される基を意味する。
用語「脂肪族」は、本明細書中で使用される場合、完全に飽和しているか、または、１つ以上の単位の不飽和を含む、直鎖状、鎖状、分枝鎖状、または環状炭化水素を含む。脂肪族基は、置換されていても、非置換であってもよい。
用語「アルコキシ」は、アルキル基が結合している酸素を意味する。代表的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
用語「アルケニル」、本明細書中で使用される場合、少なくとも１個の二重結合を含む脂肪族基を意味し、「非置換アルケニル」および「置換アルケニル」の両方を含むことが意図される。これらのうち後者は、アルケニル基の１個以上の炭素上の水素を置き換える置換基を有するアルケニル部分を意味する。そのような置換基は、１個以上の二重結合に含まれるかまたは含まれない１個以上の炭素上に存在し得る。さらに、そのような置換基としては、安定性により許容されない場合を除いて、以下で検討される通り、アルキル基に対して企図される全ての置換基が挙げられる。例えば、１個以上のアルキル基、カルボシクリル基、アリール基、ヘテロシクリル基、またはヘテロアリール基でのアルケニル基の置換が企図される。好ましい実施形態において、直鎖状または分枝鎖状アルケニルは、その主鎖中に１〜１２個の炭素、好ましくはその主鎖中に１〜８個の炭素、および、より好ましくはその主鎖中に１〜６個の炭素を有する。例示的なアルケニル基としては、アリル、プロペニル、ブテニル、および２−メチル−２−ブテニルなどが挙げられる。
用語「アルキル」は、飽和脂肪族基（例えば、直鎖状アルキル基、および分枝鎖状アルキル基）の基を意味する。好ましい実施形態において、直鎖状アルキルまたは分枝鎖状アルキルは、その主鎖中に３０個以下（例えば、直鎖ではＣ１〜Ｃ３０、分枝鎖ではＣ３〜Ｃ３０）、より好ましくは２０個以下の炭素原子を有する。特定の実施形態において、アルキル基は、低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチルおよびｎ−ペンチル）である。
さらに、本明細書、実施例および特許請求の範囲の中で使用される場合には、用語「アルキル」（または「低級アルキル」）は、「非置換アルキル」および「置換アルキル」の両方を含むことが意図され、これらのうちの後者は、炭化水素主鎖の１個以上の炭素上の水素を置き換える置換基を有するアルキル部分を意味する。特定の実施形態において、直鎖状アルキルまたは分枝鎖状アルキルは、その主鎖中に３０個以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖ではＣ１〜Ｃ３０、分枝鎖ではＣ３〜Ｃ３０）。好ましい実施形態において、上記鎖は、その主鎖中に１０個以下の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ１０）を有する。他の実施形態において、上記鎖は、その主鎖中に６個以下の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ６）を有する。
このような置換基としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメート）、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、またはアリール部分、もしくはヘテロアリール部分が挙げられ得る。
用語「Ｃｘ−ｙ」は、化学的部分（例えば、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ）と組み合わせて使用される場合、鎖中にｘ個からｙ個までの炭素を含有する基を含むことを意味する。例えば、用語「Ｃｘ−ｙアルキル」は、置換もしくは非置換の飽和炭化水素基（例えば、鎖中にｘ個からｙ個までの炭素を含有する直鎖状アルキル基および分枝鎖状アルキル基（例えば、ハロアルキル基（例えば、トリフルオロメチルおよび２，２，２−トリ（ｔｉｒ）フルオロエチルなど）））を意味する。Ｃ０アルキルは、その基が末端の位置に存在する場合は、水素を示し、内部である場合は結合を示す。用語「Ｃ２−ｙアルケニル」および「Ｃ２−ｙアルキニル」は、長さおよび可能な置換基が上記アルキルと類似した置換または非置換の不飽和脂肪族基を意味しするが、少なくとも１個の二重結合または三重結合をそれぞれ含有する。
用語「アルキルアミノ」は、本明細書中で使用される場合、少なくとも１個のアルキルで置換されたアミノ基を意味する。
用語「アルキルチオ」は、本明細書中で使用される場合、アルキル基で置換されたチオール基を意味し、一般式アルキルＳ−により表され得る。
用語「アルキニル」は、本明細書中で使用される場合、少なくとも１個の三重結合を含有する脂肪族基を意味し、「不飽和アルキニル」および「飽和アルキニル」の両方を含むことが意図される。これらのうちの後者は、上記アルキニル基の１個以上の炭素上の水素を置き換える置換基を有するアルキニル部分を意味する。そのような置換基は、１個以上の三重結合中に含まれるかまたは含まれない１個以上の炭素上に存在し得る。さらに、そのような置換基としては、安定性により許容されない場合を除いて、上記で検討された通り、アルキル基に対して企図される全ての置換基を含む。例えば、１個以上のアルキル基、カルボシクリル基、アリール基、ヘテロシクリル基、またはヘテロアリール基でのアルキニル基の置換が企図される。好ましい実施形態において、アルキニルは、その主鎖中に１〜１２個の炭素、好ましくは、その主鎖中に１〜８個の炭素、そして、より好ましくは、その主鎖中に１−６個の炭素を有する。例示的なアルキニル基としては、プロピニル、ブチニル、および３−メチルペンタ−１−イニルなどが挙げられる。
用語「アミド」は、本明細書中で使用される場合、以下の基：
Figure 0005638961
 を意味する。
ここで、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素またはヒドロカルビル基を表し、あるいは、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、環構造中に４〜８個の原子を有するヘテロ環を完成させる。
用語「アミン」および「アミノ」は、当該技術分野において認識されており、
非置換アミンおよび置換アミンの両方、ならびにそれらの塩を意味する（例えば、以下の：
Figure 0005638961
 により表され得る部分であって、ここで、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１０’は、それぞれ独立して、水素またはヒドロカルビル基を表すか、あるいは、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、環構造中に４〜８個の原子を有するヘテロ環を完成させる。）。
用語「アミノアルキル」は、本明細書中で使用される場合、アミノ基で置換されたアルキル基を意味する。
用語「アラルキル」は、本明細書中で使用される場合、１個以上のアリール基で置換されたアルキル基を意味する。
用語「アリール」は、本明細書中で使用される場合、環の各原子が炭素である、置換または非置換の単環式芳香族基を含む。好ましくは、上記環は、５員環〜７員環であり、より好ましくは、６員環である。アリール基としては、フェニル、フェノール、およびアニリンなどが挙げられる。
用語「カルバメート」は、当該技術分野において認識されており、以下の基：
Figure 0005638961
 を意味し、ここで、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素またはヒドロカルビル基（例えば、アルキル基）を表す。
用語「炭素環」、「カルボシクリル」、および「炭素環式」は、本明細書中で使用される場合、環の各原子が炭素である、飽和または不飽和非芳香族環を意味する。好ましくは、炭素環は、３〜１０個の原子、より好ましくは、５〜７個の原子を含有する。
用語「カルボシクリルアルキル」は、本明細書中で使用される場合、炭素環基で置換されたアルキル基を意味する。
用語「カルボネート」は、当該技術分野において認識されており、基−ＯＣＯ２−Ｒ９を意味し、ここで、Ｒ９は、ヒドロカルビル基（例えば、アルキル基）を表す。
用語「カルボキシ」は、本明細書中で使用される場合、式−ＣＯ２Ｈにより表される基を意味する。
用語「シクロアルキル」は、本明細書中で使用される場合、飽和脂肪族環の基を意味する。好ましい実施形態において、シクロアルキルは、その環構造中に３〜１０個の炭素原子を、より好ましくは、その環構造中に５〜７個の炭素原子を有する。適切なシクロアルキルとしては、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、およびシクロプロピルが挙げられる。
用語「エステル」は、本明細書中で使用される場合、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９を意味し、ここで、Ｒ９は、ヒドロカルビル基（例えば、アルキル基またはアラルキル基）を表す。
用語「エーテル」は、本明細書中で使用される場合、別のヒドロカルビル基に酸素を介して結合したヒドロカルビル基を意味する。従って、ヒドロカルビル基のエーテル置換基は、ヒドロカルビル−Ｏ−であり得る。エーテルは、対称的または非対称的のいずれかであり得る。エーテルの例としては、限定はされないが、ヘテロ環−Ｏ−ヘテロ環、およびアリール−Ｏ−ヘテロ環が挙げられる。エーテルは、「アルコキシアルキル」基として挙げられ、これは、一般式アルキル−Ｏ−アルキルにより表され得る。
用語「ハロ」および「ハロゲン」は、本明細書中で使用される場合、ハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモ、およびヨードが挙げられる。
用語“ヘテロアルキル”は、本明細書中で使用される場合、少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ５０（例えば、ここで、Ｒ５０はＨもしくは低級アルキルである））を含有する、炭素原子の飽和鎖または不飽和鎖を意味し、ここで、２個のヘテロ原子は隣接しない。
用語「ヘタラルキル（ｈｅｔａｒａｌｋｙｌ）」および「ヘテロアラルキル」は、本明細書中で使用される場合、ヘタリール基で置換されたアルキル基を意味する。
用語「ヘテロアリール」および「ヘタリール」は、置換または非置換の、芳香族単環式構造、好ましくは５員環〜７員環、より好ましくは５員環〜６員環を含み、これらの環構造は、少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）、好ましくは、１〜４個または１〜３個のヘテロ原子、より好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含有する。２個以上のヘテロ原子がヘテロアリール環中に存在する場合、そのヘテロ原子は同じであっても異なっていてもよい。用語「ヘテロアリール」および「ヘタリール」はまた、２個以上の炭素が２つの隣接する環に共通する、二またはそれを超える環式環を有する多環式環系を含み、ここで、上記環のうちの少なくとも１つが、ヘテロ環式芳香族である（例えば、他の環式環が、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであり得る）。好ましい多環式環系は、環の両方が芳香族である二環式環を有する。ヘテロアリール基としては、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、キノリン、およびピリミジンなどが挙げられる。
用語「ヘテロ原子」は、本明細書中で使用される場合、炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、および硫黄である。
用語「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環」、および「ヘテロ環式」は、置換または非置換の、非芳香族環構造、好ましくは３員環〜１０員環、より好ましくは３員環〜７員環を意味し、これらの環構造は、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含有する。ヘテロシクリル基としては、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、およびラクタムなどが挙げられる。
用語「ヘテロシクリルアルキル」は、本明細書中で使用される場合、ヘテロ環基で置換されたアルキル基を意味する。
用語「ヒドロカルビル」は、本明細書中で使用される場合、炭素原子を通して結合した基を意味し、この基は＝Ｏ置換基も＝Ｓ置換基も有さず、代表的には、少なくとも１個の炭素−水素結合、および、主として炭素主鎖を有するが、必要に応じてヘテロ原子を含有し得る。それゆえ、メチル、エトキシエチル、２−ピリジル、およびトリフルオロメチルのような基は、本出願の目的のためのヒドロカルビルであるとみなされるが、例えば、アセチル（結合している炭素上に＝Ｏ置換基を有する）、およびエトキシ（炭素ではなく、酸素を介して結合する）といった置換基は、そうみなされない。ヒドロカルビル基としては、以下に限定はされないが、アリール、ヘテロアリール、炭素環、ヘテロ環、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
用語「低級」は、化学的部分（例えば、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ）と組み合わせて使用される場合、置換基中に１０個以下、好ましくは６個以下の非水素原子が存在する基を意味する。「低級アルキル」は、例えば、１０個以下、好ましくは６個以下の炭素原子を含有するアルキル基を意味する。直鎖状低級アルキルまたは分枝鎖状低級アルキルの例としては、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられる。特定の実施形態において、本明細書中で定義されるアシル置換基、アシルオキシ置換基、アルキル置換基、アルケニル置換基、アルキニル置換基、またはアルコキシ置換基は、それらが単独で現れても、他の置換基と組み合わされて現れても（アラルキルとの記載（アラルキルの場合、例えば、アルキル置換基中の炭素原子を数えるとき、そのアリール基内部の原子の数は数えない）のように）、それぞれ、低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、または低級アルコキシである。
用語「ポリシクリル」、「多環」、および「多環式」は、２個以上の原子が２個の隣接する環に対して共通である、２個以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリル）を意味し、例えば、その環は、「縮合環」である。好ましい多環は、２〜３個の環を有する。多環のそれぞれの環は、置換されていても非置換であってもよい。特定の実施形態において、多環の各環は、その環中に３〜１０個、好ましくは５〜７個の原子を含有する。
用語「置換（される）」は、主鎖の１個以上の炭素上の水素を置換している置換基を有する部分を意味する。「置換」または「で置換される」は、その置換が、置換される原子および置換基の許容される価数に従い、ならびに、その置換が安定な化合物（例えば、（例えば、転移、環化、脱離などによって）自発的に変換されない化合物）をもたらすという潜在的な条件を含むことが理解される。本明細書中で使用される場合、用語「置換（される）」は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことが企図される。広範な局面において、上記許容される置換基としては、有機化合物の非環式置換基および環式置換基、分枝鎖状置換基および非分枝鎖状置換基、炭素環式置換基およびヘテロ環式置換基、芳香族置換基および非芳香族置換基が挙げられる。この許容される置換基は、適切な有機化合物では、１個であっても複数であってもよく、そして、同じであっても異なっていてもよい。本発明の目的のために、ヘテロ原子（例えば、窒素）は、そのヘテロ原子の価数を満たす、水素置換基、および／または、本明細書中に記載される有機化合物の任意の許容される置換基を有し得る。置換基としては、本明細書中に記載される任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメート）、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、あるいは、芳香族部分またはヘテロ環式芳香族部分が挙げられ得る。
「非置換」と具体的に述べられない場合、本明細書中では、化学的部分に対する参照事項は、置換された変異体を含むと理解される。例えば、「アリール」基または「アリール」部分に対する参照事項は、置換された変異体および非置換の変異体の両方を暗に含む。
用語「スルフェート」は、当該技術分野において認識されており、基−ＯＳＯ３Ｈ、あるいは、その薬学的に受容可能な塩またはエステルを意味する。
用語「スルホンアミド」は、当該技術分野において認識されており、以下の一般式：
Figure 0005638961
 により表される基を意味し、ここで、Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素またはヒドロカルビル（例えば、アルキル）を表す。
用語「スルホキシド」は、当該技術分野において認識されており、基−Ｓ（Ｏ）−Ｒ９を意味し、ここで、Ｒ９は、ヒドロカルビル（例えば、アルキル、アリール、またはヘテロアリール）を表す。
用語「スルホネート」は、当該技術分野において認識されており、基−ＳＯ３Ｈ、あるいは、その薬学的に受容可能な塩またはエステルを意味する。
用語「スルホン」は、当該技術分野において認識されており、基−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９を意味し、ここで、Ｒ９はヒドロカルビル（例えば、アルキル、アリール、またはヘテロアリール）を表す。
用語「チオエステル」は、本明細書中で使用される場合、基−Ｃ（Ｏ）ＳＲ９または−ＳＣ（Ｏ）Ｒ９を意味し、ここで、Ｒ９はヒドロカルビル（例えば、アルキル）を表す。
用語「チオエーテル」は、本明細書中で使用される場合、酸素が硫黄に置き換えられたエーテルに等しい。
用語「尿素」は、当該技術分野において認識されており、以下の一般式：
Figure 0005638961
 により表され得、ここで、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素またはヒドロカルビル（例えば、アルキル）を表す。
本明細書中の様々な場所で、本発明の化合物の置換基は、群または範囲で開示される。本発明は、そのような群および範囲のメンバーの、それぞれのおよびあらゆる個別の下位の組み合わせを含むことが、明確に意図される。例えば、用語「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルなどを個別に開示することが、明確に意図される。
用語「約」により限定される数値について、２％、５％、１０％、または２０％の変動は、限定される数値の範囲内である。
本明細書中で使用される場合、障害または状態を「予防する」治療剤は、統計的サンプルにおいて、未処置の対照サンプルと比較して処置されたサンプルの障害もしくは状態の発生を減少させるか、または、発症を遅らせるか、または、未処置の対照サンプルと比較して障害もしくは状態の１つ以上の症状の重篤度を下げる化合物を意味する。
用語「プロドラッグ」は、生理的条件下で、本発明の治療活性薬剤（例えば、式Ｉまたは式ＩＩの化合物）へ変換される化合物を包含することが意図される。プロドラッグを作製するための一般的方法は、生理的条件下で加水分解され所望の分子を現す、１つ以上の選択された部分を含むことである。他の実施形態において、上記プロドラッグは、宿主動物の酵素活性により変換される。例えば、エステル（例えば、アルコールのエステル、またはカルボン酸のエステル）は、本発明の好ましいプロドラッグである。本明細書中に開示される種々の実施形態（例えば、種々の化合物、組成物、および方法）において、上記で表された処方物中の、式Ａの化合物の一部もしくは全て、式Ｉもしくは式ＩＩのいずれか１つの化合物、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物の全てまたは一部分は、適したプロドラッグ（例えば、ここで、親化合物中に存在するヒドロキシルまたはカルボン酸は、エステルとして与えられるプロドラッグ）で置き換えられ得る。
用語「処置（すること）」は、予防処置および／または治療処置を含む。用語「予防処置または治療処置」は、当該技術分野において認識されており、宿主への、組成物のうちの１つ以上の投与を含む。所望されない状態（例えば、宿主動物の疾患または他の所望されない状態）の臨床症状の発現前に組成物が投与される場合、そのとき処置は予防的である（例えば、この処置は、その所望されない状態を発生させることから、宿主を保護する）のに対し、所望されない状態の症状の発現後にそれが投与される場合、その処置は治療的である（例えば、存在する所望されない状態、またはその副作用を低下させるか、改善するか、安定化させることが意図される）。
（ＩＩＩ．薬学的組成物）
本発明の化合物は、患者へ投与するために薬学的組成物において、例えば、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わされ、用いられ得る。そのような組成物はまた、当該分野において周知である希釈剤、充填剤、塩、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤、および他の物質を含有し得る。用語「薬学的に受容可能な」は、活性成分の生物学的活性の効果に干渉しない非毒性物質を意味する。キャリアの特徴は、投与の経路に依存する。そのような追加の因子および／または追加の薬剤は、薬学的組成物中に含有され得、本発明の化合物との相乗効果をもたらし得るか、あるいは、本発明の化合物により引き起こされる副作用を減少させ得る。
本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物が、他の薬学的に受容可能なキャリアに加えて、両親媒性薬剤（例えば、水溶液中で、ミセル、不溶性単一層、液晶、または層状層として凝集形態で存在する脂質）と組み合わされた、リポソームまたはミセルの形態であり得る。リポソーム処方物に適した脂質としては、限定はされないが、モノグリセリド、ジグリセリド、スルファチド、リゾレシチン、リン脂質、サポニン、および胆汁酸などが挙げられる。このようなリポソーム処方物の調製は、例えば、米国特許第４，２３５，８７１号；同第４，５０１，７２８号；同第４，８３７，０２８号；および同第４，７３７，３２３号（これらの全てが、参考として本明細書中で援用される）において開示されるように、当該分野の技術レベルの範囲内である。
用語「薬学的有効量」または「治療有効量」は、本明細書中で使用される場合、意味のある患者の利益（例えば、生理的応答または状態（例えば、炎症性状態もしくは疼痛）の処置、治癒、予防、阻害、または改善、あるいは、そのような状態の処置、治癒、予防、阻害、または改善のペースの増加）を示すのに十分である薬学的組成物または方法の各活性成分の総量を意味する。単独で投与される、個々の活性成分に適用される場合、上記用語は、その成分単独を意味する。ある組み合わせに適用される場合、上記用語は、組み合わせて連続して投与されても、同時に投与されても、治療効果をもたらす活性成分の合わせた量を意味する。
各々の本発明の処置または使用の方法は、本明細書中に記載される通り、その処置または使用を必要とする哺乳動物に、薬学的有効量または治療有効量の本発明の化合物、または、その薬学的に受容可能な塩もしくはエステル形態を投与する工程を包含する。本発明の化合物は、単独か、あるいは他の治療と組み合わせて本発明の方法に従って投与され得る。
薬学的組成物において、または、本発明の方法を実施するために使用される本発明の化合物の投与は、様々な慣習的手段（例えば、経口摂取、吸入、または皮膚注射、皮下注射、または静脈内注射、筋肉内注射、および腹腔内注射）で実行され得る。
治療有効量の本発明の化合物が経口投与される場合、本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤またはエリキシル剤の形態であり得る。錠剤形態で投与される場合、本発明の薬学的組成物は、固体キャリア（例えば、ゼラチンまたはアジュバント）をさらに含有し得る。錠剤、カプセル剤、および散剤は、約５％〜９５％の本発明の化合物、そして、好ましくは約１０％〜９０％の本発明の化合物を含有し得る。液体形態で投与される場合、液体キャリア（例えば、水、石油、動物もしくは植物由来の油（例えば、落花生油、鉱油、リン脂質、ｔｗｅｅｎｓ、トリグリセリド（例えば、中鎖トリグリセリド）、大豆油、もしくはゴマ油、または、合成油）が加えられ得る。薬学的組成物の液体形態は、生理食塩水溶液、デキストロース溶液もしくは他の糖類溶液、または、グリコール（例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、もしくはポリエチレングリコール）をさらに含有し得る。液体形態で投与される場合、薬学的組成物は、代表的には、約０．５重量％〜９０重量％の本発明の化合物、そして、好ましくは約１％〜５０％の本発明の化合物を含有する。
治療有効量の本発明の化合物が静脈内注射、皮膚注射または皮下注射により投与される場合、本発明の化合物は、発熱物質を含まない、非経口の受容可能な水溶液の形態であり得る。然るべきｐＨ、等張性、および安定性などを有する、そのような非経口の受容可能な溶液の調製は、当該分野の技術の範囲内である。静脈内注射、皮膚注射、または皮下注射に対して好ましい薬学的組成物は、本発明の化合物に加えて、等張性ビヒクル（例えば、塩化ナトリウム注射、リンガー液、デキストロース注射、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射、乳酸加リンガー液）、または当該分野において公知である他のビヒクルを含有すべきである。本発明の薬学的組成物はまた、安定化剤、保存剤、緩衝剤、抗酸化剤、または当業者に公知である他の添加剤を含有し得る。
本発明の薬学的組成物中の本発明の化合物の量は、処置される状態の性質および重篤度、ならびに、以前に患者が経験してきた処置の性質に依存する。最終的には、医師が、本発明の化合物の量を決定し、その化合物を用いてそれぞれ個々の患者を処置する。最初に、医師は、低用量の本発明の化合物を投与し得、患者の反応を観察し得る。より高い用量の本発明の化合物が、患者に対して最適な治療効果が得られるまで投与され得、その時点で、投与量はさらに増加させない。本発明の方法を実施するために使用される種々の薬学的組成物は、体重１ｋｇ当たり約０．１μｇ〜約１００ｍｇ（好ましくは、約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇ、より好ましくは、約１ｍｇ〜約２ｍｇ）の本発明の化合物を含有すべきであることが企図される。
本発明の薬学的組成物を用いる静脈注射での治療の期間は、処置されている疾患の重篤度、ならびに、それぞれ個々の患者の状態および起こりうる特異体質性反応に依存して変わる。本発明の化合物の適用の期間は、継続的静脈内投与において１２〜２４時間の範囲であることが企図される。最終的には、医師は、本発明の薬学的組成物を用いる静脈注射での治療の適切な期間を決定する。
（ＩＶ．ポリマーとの使用）
本明細書中に開示される通りの化合物は、例えば、化合物の制御された送達のためにポリマーマトリクスに結合し得る。上記化合物は、共有結合または非共有性会合によって共役し得る。上記化合物がポリマーマトリクスに共有結合する特定の実施形態において、その結合は、生物学的条件下で開裂可能な部分（例えば、エステル、アミド、カルボネート、カルバメート、イミドなど）を含み得る。特定の実施形態において、上記の結合した化合物は、本明細書中に開示される化合物の薬学的に受容可能な塩、エステル、またはプロドラッグであり得る。本明細書中で開示される通りの化合物は、治療剤の送達のために、当該分野で公知である任意のタイプのポリマーマトリクスと会合し得る。
（Ｖ．合成的調製）
本明細書中に開示される化合物は、有機合成の分野の当業者に公知である様々な手段で、および、本明細書中にその合成が記載される例示的化合物からの類推で調製され得る。これらの化合物を調製するときに使用される出発物質は、市販されているか、あるいは公知の方法で調製され得る。化合物の調製は、種々の化学的基の保護および脱保護を含み得る。保護および脱保護の必要性、ならびに、適切な保護基の選択は、当業者により容易に決定され得る。保護基の化学は、例えば、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、４４ｔｈ． Ｅｄ．、Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、２００６（これは、その全体が本明細書中で参考として援用される）の中に見出され得る。
本明細書中に記載されるプロセスの反応は、有機合成の分野の当業者により容易に選択され得る適した溶媒中で実行され得る。適した溶媒は、反応が実行される温度（例えば、その溶媒が凝固する温度から、その溶媒が沸騰するまでの範囲であり得る温度）で出発物質（反応体）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であり得る。所定の反応は、１つの溶媒中で、または、複数の溶媒の混合物中で実行され得る。特定の反応工程に依存して、特定の反応工程に適した溶媒が選択され得る。
（ＶＩ．使用）
ＢＭＰおよびＴＧＦ−βシグナル伝達経路は、正常な器官発生およびパターン形成に必須であり、ならびに成熟組織の正常なリモデリングおよび病的なリモデリングにも必須である。ＢＭＰシグナル伝達経路における欠損は、遺伝性出血性毛細血管拡張症、原発性肺高血圧症、若年性家族性ポリポーシス、ならびに散発性腎細胞癌腫および前立腺癌腫を含む、多数の先天性および後天性疾患プロセスの原因として示唆されている。ＢＭＰシグナル伝達の減衰は、シグナル伝達成分の欠損に関連するある種の疾患状態の要因となり得ることが示唆されているが、一方発明者らの発見は、いくつかの状況においては、過剰なＢＭＰシグナル伝達は病原となり得ることを示唆している（Ｗａｉｔｅら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔ．４：７６３〜７７３，２００５；Ｙｕら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８０：２４４４３〜２４４５０，２００３）。ＢＭＰシグナル伝達を実験的に調節する能力は、これらの病状の治療を研究するための手段、およびこれらの病状の根本的原因を決定するための手段を提供する。
（Ａ．鉄欠乏および慢性疾患の貧血を含む、貧血の処置）
概観のためには、Ｗｅｉｓｓら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５２：１０１１〜１０２３，２００５を参照のこと。炎症性貧血（慢性疾患の貧血とも呼ばれる）は、慢性感染症、自己免疫疾患（全身性エリテマトーデスおよび慢性関節リウマチ、ならびにキャッスルマン病など）、炎症性腸疾患、がん（多発性骨髄腫を含む）、および腎不全を有する患者において見られ得る。炎症性貧血は、ペプチドホルモンのヘプシジンの不適切な発現によってしばしば引き起こされる。ヘプシジンは、マクロファージの細胞内ストアからの鉄輸送および腸管上皮細胞からの鉄輸送を可能にしている重要なタンパク質の、フェロポーチン（ｆｅｒｒｏｐｏｒｔｉｎ）の分解を引き起こす。腎不全を有する多くの患者は、エリスロポエチンの欠乏と過剰なヘプシジン発現との組み合わせを有する。ＢＭＰシグナル伝達はヘプシジン発現を誘導し、ならびに、ＢＭＰアンタゴニストでのヘプシジン発現の阻害は鉄レベルを増大させる。本明細書に記載の化合物は、慢性疾患または炎症による貧血および高ヘプシジン状態（ｈｙｐｅｒｈｅｐｃｉｄｉｎｅｍｉｃ ｓｔａｔｅ）に関連する貧血の処置に用いられ得る。
種々の病因の炎症性貧血におけるＩＬ−６の上昇、インビボでの慢性的ＩＬ−６投与の影響、およびＩＬ−６欠損げっ歯目が貧血から防護されること（Ｗｅｉｓｓら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５２：１０１１〜１０２３，２００５）に基づき、炎症性サイトカインＩＬ−６は、炎症性状態におけるヘプシジン発現上昇の本質的原因であると考えられている。ＩＬ−６による肝細胞癌細胞株の刺激は、ヘプシジン発現を誘導するが、一方、ＢＭＰアンタゴニストによる処置は、ＩＬ−６誘導性ヘプシジン発現を阻害することが示されている（Ｙｕら、Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．４：３３〜４１，２００８）。さらに、発明者らは、ＢＭＰアンタゴニストは、インビボでの病原性細菌注入によるヘプシジン発現誘導を阻害し得ることを見出している（実施例８を参照）。マウスおよびゼブラフィッシュにおける全身的鉄投与は、ＢＭＰ応答性ＳＭＡＤおよび肝臓でのヘプシジン発現を迅速に活性化すること、ならびにＢＭＰ拮抗作用は、効果的にこれらの応答をブロックすることもまた示されている（Ｙｕら、Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．４：３３〜４１，２００８）。鉄調節におけるＢＭＰシグナル伝達の機能的重要性は、ＢＭＰアンタゴニストはヘプシジン発現を阻害し得、かつインビボでの血清鉄レベルを上昇させ得るという発明者らの発見（実施例７を参照）によって支持される。総合すれば、これらのデータは、ヘプシジンおよび循環鉄レベルの鉄媒介性調節および炎症媒介性調節は、ＢＭＰシグナル伝達を必要とすることを示唆する。本明細書に記載の化合物は、治療的利益のため、種々の状況における鉄の利用可能性を変えるために使用され得る。
本明細書に記載の化合物は、（ｉ）食餌療法の鉄または経口の鉄補給（これらは、鉄の静脈内投与よりも安全である）の効能を高め、血清鉄濃度を増大させるため；（ｉｉ）手術前に前もって血液中のヘモグロビン蓄積（ｂｕｉｌｄ ｕｐ）を高めるか、または自分自身のために手術前に前もって献血することを可能にするため；ならびに（ｉｉｉ）エリスロポエチンおよびその関連物の効能を高めるため、貧血状態において使用され得、これにより、貧血のために投与されるべきエリスロポエチン投与量の低下を可能にしながら、エリスロポエチンの公知の毒性および副作用（すなわち、高血圧、心血管イベント、および腫瘍増殖）を最小限にし得る。
（Ｂ．進行性骨化性線維形成異常症（ＦＯＰ）の処置）
ＦＯＰは、病気に冒された個体において、ＡＬＫ２の構成的に活性な変異形態の存在によって引き起こされる。（Ｓｈｏｒｅら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．３８：５２５〜５２７，２００６）。本明細書に記載の化合物などのＢＭＰシグナル伝達の特異的インヒビターは、外傷、筋骨格のストレスまたは炎症に応答した過剰な骨形成を防ぐために使用され得る。上記化合物はまた、病的な骨の退行を助けるためにも使用され得る。上記ＢＭＰインヒビターは、全身に、または、外傷もしくは炎症の領域に効果を集中もしくは限定するため局所的に、投与され得る。
本明細書に記載のＢＭＰインヒビターは、非常に感染しやすい個体における自発的骨形成を抑えるための慢性的治療として使用され得る。一時的治療は、最も頻繁には外傷と関連して骨腫または病的な骨を発症するＦＯＰ個体において、異常な骨形成を防ぐために、その外傷的出来事の前に、最中に、またはさらに後で施すことによって使用され得る。本明細書に記載のＢＭＰインヒビターによる一時的治療は、ＦＯＰを有する個体において、必要または緊急の内科的手順または外科的手順（およびさらに、重要な免疫処置および抜歯）の前、最中または直後に使用され得、病的な石灰化を防ぎ得る。他の骨阻害剤、免疫調節薬または抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ、ステロイド、シクロスポリン、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、リツキシマブ、エタネルセプト、または類似の薬など）との組み合わせ治療は、上記障害における異所性の骨形成を阻害し、ＢＭＰアンタゴニストの有効性を増大させ得る。
Ｃｒｅリコンビナーゼの発現をもたらす（ｄｉｒｅｃｔ）アデノウイルスを、遺伝的に改変されたマウスの膝窩に注射することによって、ＡＬＫ２の構成的に活性な変異形態の発現が誘導される、ＦＯＰのマウスモデルが開発されている。このモデルは、ＦＯＰ患者において見られる異所性石灰化および障害を再現する。化合物１３（３ｍｇ／ｋｇ ｉｐ）の１日２回の投与は、上記の異所性石灰化および障害を防いだ（実施例１０を参照）。
（Ｃ．がんの処置）
過剰なＢＭＰシグナル伝達（これはＢＭＰの過剰発現のために、または逆説的になるがＢＭＰＩＩ型受容体発現の欠損の結果として生じ得る）は、腫瘍形成、ある種の固形腫瘍（乳癌、前立腺癌腫を含む）、骨癌腫、肺癌腫および腎臓細胞癌腫の増殖または転移に寄与し得る（Ｙｕら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８０：２４４４３〜２４４５０，２００８；Ｗａｉｔｅら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔ．４：７６３〜７７３，２００３；Ａｌａｒｍｏら、Ｇｅｎｅｓ，Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ Ｃａｎｃｅｒ ４５：４１１〜４１９，２００６；Ｋｉｍら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６０：２８４０〜２８４４，２０００；Ｋｉｍら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．９：６０４６〜６０５１，２００３；Ｋｉｍら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２３：７６５１〜７６５９，２００４）。ＢＭＰ過剰発現またはＢＭＰＩＩ型受容体欠損と関連するＢＭＰ活性の増大が疾患の病因に寄与する場合、本明細書に記載の化合物を用いて、ＢＭＰＩ型受容体（リガンドおよびＩＩ型受容体の両方の下流）のレベルでＢＭＰシグナル伝達活性を阻害することは、ＢＭＰシグナル伝達活性を正常化し、そして腫瘍増殖または転移を潜在的に阻害する有効な手段であり得る。
本明細書に記載の化合物は、補助的な化学療法または主要な化学療法のいずれかとして、臨床的利益のために、上記腫瘍細胞（ならびに他の腫瘍構成細胞型）の増殖または転移を遅くするかまたは停止させるために使用され得る。同様に、本明細書に記載のＢＭＰインヒビターはまた、がんのある種の型（例えば、前立腺癌腫および乳癌などの腺癌）の骨転移性特性を妨げるために使用され得る。加えて、本明細書に記載の化合物は、骨を形成する腫瘍または骨に由来する腫瘍（骨肉種など）のいずれかにおける骨芽細胞活性を阻害するために、（補助的な化学療法または主要な化学療法として）使用され得る。さらに、本明細書に記載の化合物は、破骨活性（ＢＭＰ標的遺伝子のＲＡＮＫＬの働きを介して、ＢＭＰによっても調節される）を阻害するために使用され得、破骨活性は、多発性骨髄腫および他の骨標的腫瘍などの病状において異常に増大する。これらの病状におけるＢＭＰインヒビターの適用は、腫瘍の関与による骨溶解性病変および骨折の存在を低減し得る。
（Ｄ．ＢＭＰアンタゴニストによる免疫調節）
ＢＭＰは、炎症性応答または免疫応答を減衰させることが報告されており（Ｃｈｏｉら、Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７：１０５７〜１０６５，２００６；Ｋｅｒｓｔｅｎら、ＢＭＣ Ｉｍｍｕｎｏｌ．６：９，２００５）、これは、個体が感染症（すなわち、ウイルス感染、細菌感染、真菌感染、寄生生物感染またはヒト型結核菌感染）と戦う能力を害し得る。本明細書に記載のＢＭＰシグナル伝達インヒビターは、したがって、炎症性応答または免疫応答を高め得、このことは、個体がより速く感染症を排除することを可能にし得る。
リンパ球および他の免疫細胞は、それらの細胞表面上にＢＭＰ受容体を発現しており、そして、ＢＭＰは種々の液性および細胞性免疫学的コンパートメントの分化および成熟を調節しているということ、ならびにＢＭＰは成熟した生物において液性および細胞性免疫応答を調節しているということの証拠が増加している。免疫学的に重要な多数のサイトカインの効果について一般に知られているのと同様に、免疫細胞へのＢＭＰシグナルの効果は状況特異的であり得、したがって、ＢＭＰシグナルの効果が、特定のリンパ球集団の分化または機能を増大させるかまたは減少させるかは、経験的に決定されるはずである。本明細書に記載の化合物を用いたＢＭＰ拮抗作用は、治療のために細胞性免疫コンパートメント、先天性免疫コンパートメントもしくは液性免疫コンパートメントの分化を意図的に偏らせるための有効な戦略になり得、または成熟した免疫系において免疫応答を治療上逸脱させる（ｄｅｖｉａｔｉｏｎ）ための戦略になり得る。これらの戦略は、細胞性免疫、先天性免疫もしくは液性免疫の先天的障害を標的にし得、または免疫応答が不適切に弱い障害を標的とし得（例えば、他の手段による免疫処置が難しいかもしくは効果がない場合、良好な抗原感作を促進するためのアジュバントとして）、または免疫応答が過剰もしくは不適切である場合の障害を標的とし得る（例えば、自己免疫および自己感作）。本明細書に記載のＢＭＰアンタゴニストはまた、いくつかの状況において（すなわち、同種移植術または自己免疫において）、免疫寛容の意図的誘導のために有効であり得る。
（Ｅ．病的骨形成の処置）
本明細書に記載の化合物は、強直性脊椎炎または他の「セロネガティブな」脊椎関節症などの炎症性障害における病的骨形成／骨融合を改善させるために使用され得る（上記障害における自己免疫および炎症は、骨形成を刺激するようだ）。上記化合物の適用の一つは、特に脊椎炎または慢性関節リウマチを有する患者において、関節手術後の過剰な骨形成を防ぐ。本明細書に記載の化合物はまた、全身性エリテマトーデス、強皮症、または皮膚筋炎などの疾患において、石灰沈着症（異栄養性軟組織石灰化）を防ぐために使用され得る。
筋肉への鈍的外傷性損傷は、ある種の個体において筋肉内に異常な骨形成を引き起こし得、これによって骨化性筋炎性外傷と呼ばれる障害を生じ得る（Ｃｕｓｈｎｅｒら、Ｏｒｔｈｏｐ．Ｒｅｖ．２１：１３１９〜１３２６，１９９２）。頭部外傷および熱傷はまた、異所性の骨形成を誘導し得、これは、患者のリハビリテーションおよび回復を著しく害し得る。本明細書に記載のＢＭＰインヒビターでの処置、必要に応じて上記病状のために通常処方される抗炎症薬（例えば、インドメタシンまたはイブプロフェンなどの非ステロイド系抗炎症性薬）を加えた処置は、病的な骨形成を起しやすい個体における病的な骨形成を防ぐために役立ち得、または最近もしくは以前に発症した個体における病変を小さくするかもしくは退行させるために役立ち得る。他の筋肉（心筋を含む）が、損傷または外傷の存在下で骨化を発症するとの記載は非常にまれであるが、本明細書に記載のＢＭＰインヒビターによる類似の処置は、これらの状況において役立ち得る。
（Ｆ．異所性骨形成または不適応骨形成の処置）
ＢＭＰシグナルおよびそれらの転写標的は、初期血管リモデリングおよび中期血管リモデリングならびにメンケベルク血管石灰化疾患およびアテローム性血管疾患の石灰化の原因として示唆されている（Ｂｏｓｔｒｏｍら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９１：１８００〜１８０９，１９９３；Ｔｙｓｏｎら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２３：４８９〜４９４，２００３）。ＢＭＰおよびＢＭＰ誘導性骨分化（ｏｓｔｅｏｄｉｆｆｅｒｅｎｔａｔｉｏｎ）はまた、心臓弁石灰化の原因として示唆されている。生得の心臓弁は、特にかねてから異常である場合、石灰化し得る。典型的な例は、大動脈二尖弁であり、これらの弁は、一般に、狭窄症を導く石灰化を起こす。石灰性大動脈弁狭窄症を有する患者は、しばしば、弁置換のための心臓手術を必要とする。異常な石灰化は、人工器官の血管移植片または心臓弁の機能に有害な影響を及ぼし得る。例えば、人工器官の心臓弁は、狭窄およびしばしば漏出を導く石灰化を起こす。
本明細書に記載の化合物は、血管のもしくは弁の石灰性疾患のみを阻害するために使用され得、または、アテローム性疾患、腎性疾患、腎性骨形成異常症もしくは副甲状腺性疾患と組み合わさった血管のもしくは弁の石灰性疾患を阻害するためにも使用され得る。
本明細書に記載の化合物は、全身投与もしくは局所投与によって、または人工器官材料もしくは他の移植片への直接的組み込みによって（例えば、移植片または人工器官の全てまたは一部を覆うまたは構成するポリマーを有する混合物中に）、人工器官の血管材料または弁材料の石灰化を阻害するために使用され得る。
いくつかの例において、骨折後の骨折治癒を遅らせること、または不適応な骨形成による機能損傷を防ぐために特定の部位において骨折治癒を意図的に阻害することが望まれる。例えば、骨折が生じたけれども医学的または現実的な理由からすぐに手術を実施できない場合、最終的な手術または治療が実施され得るまで、骨折治癒は、本明細書に記載のＢＭＰインヒビターの使用によって一時的に「延期」され得る。これは、例えば、骨フラグメントの骨折面相互の適切な位置的関係（ａｐｐｏｓｉｔｉｏｎ）を保証するために、後で意図的に再骨折（ｒｅ−ｆｒａｃｔｕｒｅ）させる必要性を抑え得る。処置期間が比較的短い場合、ＢＭＰインヒビターの中止に際して、正常な骨折治癒プロセスが起こることは予期される。他の場合において、例えば骨折が関節に直接的に影響している場合、少しの量でも新規の骨増殖は機能を害し得る。この場合において、ＢＭＰ活性の全体的または局所的阻害（本明細書に記載のＢＭＰアンタゴニストの全身的送達によって、または局所的移植片もしくはマトリックスからの拡散を介した、本明細書に記載のＢＭＰアンタゴニストの局所的送達によって）は、標的（ｃｒｉｔｉｃａｌ）領域において、骨折治癒を阻害するためまたは骨折仮骨を妨げるために使用され得る。
（Ｇ．皮膚疾患の処置）
培養されたケラチノサイトの増殖−インビトロにおいて、ＢＭＰは、ケラチノサイト増殖を阻害し、分化を促進する（Ｂｏｔｃｈｋａｒｅｖら、Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ７２：５１２〜５２６，２００４に概説されている）。皮膚移植を必要としている患者において（例えば、熱傷の後など）、植皮片は、培養されたケラチノサイトから作製される。ケラチノサイトは、他の動物由来でもあり得るが（異種移植片）、これらは免疫系によって拒絶されるため、単に一時的なものにすぎない。ケラチノサイトは、患者自身に由来し得、かつ、実験室内において細胞シートへと増殖し得る（培養された上皮自家移植片）。患者は、自分自身の体に由来するケラチノサイトを拒絶しない。ケラチノサイト培養物への本明細書に記載のＢＭＰアンタゴニストの添加は、ケラチノサイト増殖を促進するために使用され得、これにより患者はより早く移植片を受け取ることが可能になる。
上皮形成の改善−ＢＭＰ６は皮膚損傷部において高度に発現されており、高レベルのＢＭＰ６は、種々の病因の慢性的なヒトの創傷において検出される（Ｋａｉｓｅｒら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１１１：１１４５〜１１５２，１９９８）。皮膚でＢＭＰ６を過剰に発現しているマウスにおいて、再上皮形成および皮膚創傷の治癒は有意に遅延した（Ｋａｉｓｅｒら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１１１：１１４５〜１１５２，１９９８）。上皮形成の改善は、瘢痕形成を低減し得る。本明細書に記載のＢＭＰアンタゴニストの表面的投与または全身的投与は、例えば、圧迫潰瘍（とこずれ）または治癒していないかもしくは治癒が不十分である皮膚瘢痕（例えば、末梢血管疾患、真性糖尿病、静脈不全を有する患者における）の処置において、皮膚創傷の上皮形成を高めるために使用され得る。化合物はまた、瘢痕形成を減らすことが予期される。
体毛増殖の促進−頭皮の毛包増殖は３つの期：成長期（増殖期）、退行期（退縮期）、および休止期（静止期）を有するサイクルである。最近の証拠は、ＢＭＰシグナルは休止期から成長期への移行を遅らせていることを示唆している（Ｐｌｉｋｕｓら、Ｎａｔｕｒｅ ４５１：３４０〜３４４，２００８）。本明細書に記載の化合物を用いたＢＭＰシグナル伝達の阻害は、休止期を短くし得、成長期にある毛包の数を増大し得る。本明細書に記載の化合物は、毛包が不十分であるような処置状況または体毛が増殖するよりも高い頻度で失われる場合に、使用され得る。このような状況は、アンドロゲン性脱毛症（男性型脱毛症）、円形脱毛症、および休止期脱毛を含む。
乾癬の処置−乾癬は、炎症性皮膚障害であり、しばしば皮膚外傷ならびにその後の修復および炎症後に生じる（Ｋｏｅｂｎｅｒ現象）。マウスの皮膚におけるＢＭＰ６の過剰発現は、乾癬を有する患者で見られるものと類似した皮膚病変を導くことから（Ｂｌｅｓｓｉｎｇら、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１３５：２２７〜２３９，１９９６）、ＢＭＰは、乾癬を引き起こす炎症性メカニズムおよびその修復に関与し得る。本明細書に記載の化合物は、樹立した乾癬を処置するため、または皮膚損傷後に乾癬の発症を防ぐため、表面的にまたは全身的に投与され得る。
角膜瘢痕化の処置−ＢＭＰ６発現は、結膜の瘢痕化に関連する（Ａｎｄｒｅｅｖら、Ｅｘｐ．Ｅｙｅ Ｒｅｓ．８３：１１６２〜１１７０，２００６）。本明細書に記載の化合物は、角膜瘢痕化およびその結果としての失明を予防または処置するために使用され得る。
（Ｈ．全身性高血圧の処置）
ＢＭＰ４の注入は、マウスに全身性高血圧を誘導する（Ｍｉｒｉｙａｌａら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １１３：２８１８〜２８２５，２００６）。血管平滑筋細胞は、種々のＢＭＰリガンドを発現する。ＢＭＰは、電位依存性カリウムチャネルの発現を増大させ、これによって血管平滑筋の収縮を増大させる（Ｆａｎｔｏｚｚｉら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２９１：Ｌ９９３〜１００４，２００６）。ＢＭＰシグナル伝達を阻害する本明細書に記載の化合物は、血圧を低減するために使用され得る。高血圧を有する患者における血圧の持続的低減は、心筋梗塞、うっ血性心不全、脳血管障害、および腎不全を防ぐと予期される。本明細書に記載のＢＭＰインヒビターは、局所的送達を介して（例えば、エアロゾルを介して）肺高血圧症などの、特異的な血管床における高血圧を標的とするために使用され得る。
（Ｉ．肺高血圧症の処置）
ＢＭＰシグナル伝達は、肺高血圧症の病因に寄与する。例えば、ＢＭＰ４レベルが低下しているマウスは、肺高血圧症および長期間にわたって低酸素濃度で呼吸することから誘導される肺性血管リモデリングから保護される（Ｆｒａｎｋら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．９７：４９６〜５０４，２００５）。さらに、ＩＩ型ＢＭＰ受容体（ＢＭＰＲＩＩ）をコードする遺伝子中の変異は、散発性および家族性肺動脈性肺高血圧を有する患者において頻繁に発見される。ＢＭＰシグナル伝達の低減は、肺高血圧症を引き起こし得ることが予想され得る。しかしながら、Ｙｕおよびその同僚（Ｙｕら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８０：２４４４３〜２４４５０，２００８）は、ＢＭＰＲＩＩ欠損は、一部のＢＭＰリガンドによるＢＭＰシグナル伝達を逆説的に増大させることを報告し、したがって、本明細書に記載の化合物を用いたＢＭＰシグナル伝達の増大は、実際は、肺高血圧症の発症に寄与し得る。
本明細書に記載の化合物は、肺動脈性肺高血圧のリスクがある患者（例えば、ＢＭＰＲＩＩ変異を有する患者）においてこの疾患の発症を防ぐために、または特発性もしくは後天性肺動脈性肺高血圧を有する患者を処置するために、使用され得る。本明細書に記載の化合物で処置された個体における肺高血圧症の低減は、息切れ、右心室肥大、および右心室不全を低減させると予期される。
（Ｊ．心室肥大の処置）
ＢＭＰ−１０レベルは、高血圧を有するラットの肥大した心室において増大し、このＢＭＰリガンドは、培養された新生仔ラット心室筋細胞において肥大を誘導する（Ｎａｋａｎｏら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｈｅａｒｔ．Ｃｉｒｃ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２９３：Ｈ３３９６〜３４０３，２００７）。本明細書に記載の化合物によるＢＭＰ−１０シグナル伝達の阻害は、心室肥大を予防／処置し得る。心室肥大は、拡張機能障害によるうっ血性心不全を導き得る。本明細書に記載の化合物は、うっ血性心不全を予防／処置すると予期される。
（Ｋ．神経学的障害の処置）
脊髄損傷および神経障害の処置−ＢＭＰは、脊髄損傷後の成体の脊髄における軸索再生の強力な抑制因子である（Ｍａｔｓｕｕｒａら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．２００８）。ＢＭＰ発現は、脊髄挫傷後、損傷部位の周囲の希突起神経膠細胞および神経膠星状細胞において上昇することが報告されている。ＢＭＰインヒビターであるノギン（ｎｏｇｇｉｎ）の鞘内投与は、脊髄挫傷後の、運動活性の増強および皮質脊髄路の有意な再増殖を導いた。
ＲＧＭａは脊髄損傷後の軸索増殖および回復ならびにシナプス再形成を阻害し、ＲＧＭａの効果はＲＧＭａに対する抗体によってブロックされる（Ｈａｔａら、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１７３：４７〜５８，２００６；Ｋｙｏｔｏら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１１８６：７４〜８６，２００７）。ＲＧＭａはＢＭＰシグナル伝達を増強し（Ｂａｂｉｔｔら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８０：２９８２０〜２９８２７，２００５）、このことは、ＢＭＰシグナル伝達が、軸索増殖および回復の妨害の原因であり得ることを示唆する。
この考察に基づき、本明細書に記載の化合物は、脊髄損傷後の軸索増殖および回復を増強させることが予期される。本明細書に記載の化合物は、真性糖尿病を含む広範な障害に関連する神経障害を予防／処置すると予期される。本明細書に記載の化合物は、神経障害に関連する疼痛および運動機能障害のいずれもを処置することが予期される。
中枢神経系の炎症に関連する神経学的障害の処置−ＢＭＰ４および５は、多発性硬化症およびクロイツフェルト−ヤーコプ病の病変内で検出されている（Ｄｅｉｎｉｎｇｅｒら、Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．９０：７６〜７９，１９９５）。ＢＭＰはまた、実験的自己免疫脳脊髄炎を有するマウス（多発性硬化症の動物モデル）においても検出されている（Ａｒａら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．８６：１２５〜１３５，２００８）。本明細書に記載の化合物は、多発性硬化症を、および中枢神経系の炎症に関連するかまたはＢＭＰシグナルによって媒介される不適応な損傷修復プロセスに関連する他の神経学的障害を、予防または処置するために使用され得る。
痴呆の処置−ＢＭＰシグナル伝達のインヒビターは、マウスの神経前駆細胞における神経発生を促進し得る（Ｋｏｉｋｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８２：１５８４３〜１５８５０，２００７）。本明細書に記載の化合物は、ニューロンの加速度的損失を伴なう種々の神経学的障害（脳血管障害およびアルツハイマー疾患、ならびに他の痴呆を含む）において神経発生を増強するために使用され得る。
記憶および学習の変化−ＢＭＰシグナル伝達は、記憶および認知行動に関与するニューロンの発生および維持において重要な役割を有している。例えば、ＢＭＰアンタゴニストであるコーディン（ｃｈｏｒｄｉｎ）が欠損しているマウスは、空間学習は向上するが、新規の環境における探査的行動は低下する（Ｓｕｎら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２７：７７４０〜７７５０，２００７）。本明細書に記載の化合物は、記憶もしくは学習を変化させるためかもしくは防ぐために使用され得（例えば、麻酔のための健忘もしくは苦痛を引き起こすであろう他の状況においてを含む）、または心的外傷後ストレス障害を防ぐために使用され得る。
（Ｌ．動脈硬化症の処置）
多くの証拠は、ＢＭＰリガンドは血管壁において炎症促進性（ｐｒｏ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）およびアテローム促進性（ｐｒｏ−ａｔｈｅｒｏｇｅｎｉｃ）であることを示唆している（Ｃｈａｎｇら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １１６：１２５８〜１２６６，２００７）。ＢＭＰ４発現のノックダウンは、炎症性シグナルを減少させ、一方ＢＭＰアンタゴニスト（例えば、フォリスタチン（ｆｏｌｌｉｓｔａｔｉｎ）またはノギン）のノックダウンは、炎症性シグナルを増大させる。本明細書に記載の化合物は、アテローム性動脈硬化症、自己免疫疾患、および他の血管炎に関連する血管炎症を低減するために使用され得る。アテローム性動脈硬化症の減少から、本明細書に記載の化合物は、急性冠症候群（狭心症および心臓発作）、一過性脳虚血発作、脳卒中、末梢血管疾患、および他の血管性虚血イベントを減少させると予想される。さらに、アテローム性動脈硬化症が動脈瘤形成の病因に寄与する限りにおいて、本明細書に記載の化合物は、動脈瘤形成の進行を遅くするために使用され得、このことは、動脈瘤構造の頻発および血管手術の必要性を低減し得る。
マトリックスリモデリングに影響するＢＭＰおよび多くのＢＭＰ誘導性遺伝子産物は、初期アテローム硬化性病変において過剰に発現されているため、ＢＭＰシグナルは、プラーク形成および進行を促進し得る（Ｂｏｓｔｒｏｍら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．９１：１８００〜１８０９．１９９３；Ｄｈｏｒｅら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ．２１：１９９８〜２００３．２００１）。アテローム性プラークにおけるＢＭＰシグナル伝達活性は、したがって、不適応な損傷修復の一形態を表し得、または炎症に寄与し得る。ＢＭＰシグナルはまた、徐々に、常在性血管細胞集団または新生血管細胞集団の骨芽細胞様細胞への分化を誘導し得、このことは、血管の初期および中期石灰化を導き得る（Ｈｒｕｓｋａら、Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ．９７：１０５〜１１２．２００５）。石灰性血管疾患または動脈硬化症は、血管進展性の減少ならびに心血管イベントのリスクおよび死亡率の増大に関連し、そして潜在的アテローム硬化性疾患が付随する場合、特に問題である。（Ｂｏｓｔｒｏｍら、Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｅｕｋａｒｙｏｔ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒ．１０：１５１〜１５８．２０００）。しかしながら、アテローム硬化性病変および石灰性病変の進行に寄与するシグナルが遮断され得る場合、これらの病変はいずれも退縮し得る（ａｍｅｎａｂｌｅ）（Ｓａｎｏら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．１０３：２９５５〜２９６０．２００１）。ある種の局面において、化合物１３またはＢＭＰ Ｉ型受容体活性の別のインヒビターは、インビボにおいてアテローム性プラークおよび血管石灰化の進行を制限するために使用され得る。
（Ｍ．インビトロおよびインビボにおける、胚細胞および成体幹細胞を含む前駆細胞の増殖、生着および分化）
ＢＭＰシグナルは、前駆細胞集団および幹細胞集団（いくつかの状況においてはさらに組織も）の分化および再生の調節に重要であり、この調節は、分化系列への分化を防ぐ（一方で他の状況では分化を方向づける）。本明細書に記載の化合物は、（ｉ）インビボまたはインビトロにおいて、幹細胞集団または多能性（ｍｕｌｔｉｐｏｔｅｎｔ）細胞集団の多能性状態を維持するため；（ｉｉ）インビボまたはインビトロにおいて、幹細胞集団または多能性細胞集団を増殖させるため；（ｉｉｉ）インビボまたはインビトロにおいて、幹細胞集団または多能性細胞集団の分化を方向づけるため；（ｉｖ）インビボまたはインビトロにおいて、幹細胞集団または多能性細胞集団の分化を操作または方向づけるため（単独で、または他処置と組み合わせて、もしくは他の処置と連続してのいずれかで）；ならびに（ｖ）分化細胞集団から多能性集団または前駆体集団への脱分化を調節するため、に使用され得る。
多くの幹細胞系列および前駆体系列は、増殖するか、特異的な組織系列に分化するか、特定の組織型にたどり着きそして統合するか、またはプログラム細胞死を起こすかを決定するためにＢＭＰシグナルを必要とする。しばしば、ＢＭＰシグナルは、増殖因子（ｂＦＧＦ、ＰＤＧＦ、ＶＥＧＦ、ＨＢＥＧＦ、ＰｌＧＦ、およびその他）、ソニックヘッジホッグ（Ｓｏｎｉｃ Ｈｅｄｇｅｈｏｇ（ＳＨＨ））、ノッチ（ｎｏｔｃｈ）、およびＷｎｔシグナル伝達経路によって提供されるシグナルと相互作用し、上記変化に影響する（Ｏｋｉｔａら、Ｃｕｒｒ．Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．Ｔｈｅｒ．１：１０３〜１１１，２００６）。本明細書に記載の化合物は、治療的適用のため、幹細胞（例えば、胚性幹細胞）または組織前駆細胞の特異的系列への分化を方向づけるために使用され得る（Ｐａｒｋら、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ １３１：２７４９〜２７６２，２００４；Ｐａｓｈｍｆｏｒｏｕｓｈら、Ｃｅｌｌ １１７：３７３〜３８６，２００４）。または、ある種の細胞集団において、本明細書に記載のＢＭＰインヒビターは、臨床的適用に有効となる十分な数の細胞を製造するために、分化を防ぎ増殖を促進する上で有効であり得る。ＢＭＰアンタゴニストと増殖因子またはシグナル伝達分子との的確な組み合わせは、各細胞および組織型に対して非常に特異的であり得る。
例えば、ある種の胚性幹細胞株は、培養されたある種の胚性幹細胞株の分化を阻害し多能性を維持するために、白血病抑制因子（ＬＩＦ）との共培養（ｃｏ−ｃｕｌｔｕｒｅ）を必要とする（Ｏｋｉｔａら、Ｃｕｒｒ．Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．Ｔｈｅｒ．１：１０３〜１１１，２００６）。本明細書に記載のＢＭＰインヒビターの使用は、ＬＩＦ非存在下において多能性を維持するために用いられ得る。他のＥＳ細胞株は、多能性を維持するために、特定のフィーダー細胞層との共培養を必要とする。単独または他の薬剤と組み合わせにおける本明細書に記載のＢＭＰインヒビターの使用は、フィーダー細胞層による汚染が懸念される場合、またはそのＤＮＡもしくはタンパク質成分がヒト治療への細胞の使用を困難にするかもしくは妨げる場合、多能性を維持する上で有効であり得る。
別の例において、いくつかの状況において、培養物中でＬＩＦの休止直前にノギンなどのタンパク質によってＢＭＰシグナルに拮抗することは、心筋細胞分化系列への分化を誘導し得る（Ｙｕａｓａら、Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２３：６０７〜６１１，２００５）。本明細書に記載の薬理学的ＢＭＰアンタゴニストの使用は、類似の（もしそうでないなら、強力な）効果を達成し得る。上記分化細胞は、病的な心筋に治療的に導入され得る。または、そのような処置は、実際は、すでに病的な心筋にたどり着いている生着前駆細胞に対し、より有効であり得る。ＢＭＰのタンパク質性アンタゴニスト（ノギンなど）による全身的治療は、非常に費用がかかり、かつ複雑な投薬を必要とする。本明細書に記載のＢＭＰアンタゴニストの全身的または局所的な送達は、インサイチューで、上記前駆細胞の分化を機能する心筋細胞へと偏らせる得る。
（Ｎ．さまざまな程度での選択性を有する化合物の適用：特定のＢＭＰ Ｉ型受容体を介してＢＭＰシグナル伝達を阻害する化合物、またはＴＧＦ−β、アクチビン、ＡＭＰキナーゼ、もしくはＶＥＧＦ受容体を介したシグナル伝達にも影響する化合物）
ＡＬＫ特異的アンタゴニスト−ドルソモルフィン（ｄｏｒｓｏｍｏｒｐｈｉｎ）は、ＢＭＰ Ｉ型受容体である、ＡＬＫ２、ＡＬＫ３、およびＡＬＫ６の活性を阻害する。ドルソモルフィンは、ＡＬＫ２およびＡＬＫ３を、ＡＬＫ６よりも高い程度まで阻害する（Ｙｕら、Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．４：３３〜４１，２００８）。本明細書に記載の化合物のいくつかは、特定のＢＭＰ Ｉ型受容体に対し相対的により高い選択性を有する。ある種の疾患の病因は、ある特定の受容体の、シグナル伝達の機能障害によると考えられ得る。例えば、進行性骨化性線維形成異常症は、異常な（構成的に活性な）ＡＬＫ２機能によって引き起こされる疾患である（Ｙｕら、Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．４：３３〜４１，２００８）。そのような例において、一部のＢＭＰ Ｉ型受容体の機能に特異的に拮抗する本明細書に記載の化合物は、毒性もしくは副作用の低減またはより高い有効性という利点、またはそのいずれもの利点を有し得る。
本明細書に記載の化合物のいくつかは、ＴＧＦ−β、アクチビン、ＡＭＰキナーゼ、およびＶＥＧＦ受容体シグナル伝達と比較してＢＭＰへの高い程度の選択性を有し得る。他の化合物は、より低い特異性であり得、ＢＭＰシグナル伝達に加えて他の経路も標的にし得る。例えば、腫瘍の処置において、特定の患者の腫瘍の分子フェノタイピング（ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｎｇ）が複数経路の調節障害を示す場合、ＢＭＰシグナル伝達と一つまたはそれより多い上記経路とを阻害する薬剤は、有益な効果（例えば、腫瘍の大きさの減少）を有し得る。
（Ｏ．ヒト以外の種における化合物の適用）
本明細書に記載の化合物は、当業者によって適切に決定された投与量および投与レジメンの使用によって、被験体（例えば、ヒト、家庭のペット、家畜、または他の動物）を処置するために用いられ得、投与量および投与レジメンのパラメーターは、例えば、処置されるべき障害のタイプおよび程度、被験体の総合的な健康状態、その化合物の治療指数、ならびに投与経路に依存して変わり得る。標準的臨床試験は、本発明の任意の特定の薬学的組成物について、用量および投与頻度を最適化するために使用され得る。使用され得る例示的投与経路としては、経口投与、非経口投与、静脈内投与、動脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、表面投与、頭蓋内投与、眼窩内投与、眼投与、心室内投与、嚢内投与、脊椎内投与、槽内投与、腹腔内投与、鼻内投与、エアロゾルでの投与、または坐剤による投与が挙げられる。本発明において使用され得る処方物を作製するための方法は当該分野において周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅｄ．，Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００において見られ得る。
（Ｐ．組み合わせ治療）
ＢＭＰのみを阻害する効果は、それ単独では最善ではないかもしれず、および／または、ＢＭＰシグナル伝達と機能的相互作用がある別経路に作用する治療との組み合わせ、もしくはＢＭＰ経路それ自体に作用する治療との組み合わせにおいて、相乗的もしくはより高度に有効であるかもしれないため、ある例において、本明細書に記載のＢＭＰアンタゴニストは、他の現代の薬物治療または将来的な薬物治療と組み合わせて使用され得る。組み合わせ治療のいくつかの例は、以下のものを含み得る。
エリスロポエチン（Ｅｐｏｇｅｎ）と本明細書に記載のＢＭＰアンタゴニストとの共投与（ｃｏａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）は、上記のように、炎症性貧血のあるタイプに、特に末期腎臓疾患（この疾患において、慢性的炎症およびエリスロポエチン不足のいずれもが貧血を促進するように作用する）などの疾患に、特に有効であり得る。
ＳＵ−５４１６などのチロシンキナーゼ受容体インヒビターと本明細書に記載のＢＭＰアンタゴニストとは、血管形成の阻害、特に腫瘍に対する抗血管形成療法において相乗効果を有し得る。ＢＭＰシグナル（ＢＭＰ−４）は、造血／内皮共通前駆細胞への幹細胞または前駆細胞の分化（ｃｏｍｍｉｔｍｅｎｔ）にとって重要であると考えられており、ならびに、血管形成に必要な成熟内皮細胞の増殖、生存、および移動を促進し得る（Ｐａｒｋら、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ １３１：２７４９〜２７６２，２００４）。したがって、本明細書に記載の化合物を用いたＢＭＰシグナルへの拮抗は、内皮前駆体および内皮細胞レベルでの、血管形成のさらなる阻害を提供し得る。同様に、本明細書に記載のＢＭＰアンタゴニストとイマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ）などの他のチロシンキナーゼ受容体インヒビターとの共処置（ｃｏ−ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）は、ある種の腫瘍の血管リモデリングおよび血管形成を阻害するために使用され得る。
ソニックヘッジホッグアゴニストと本明細書に記載のＢＭＰアンタゴニストとの組み合わせは、ＳＨＨ活性が毛包の休止期（静止期）からの移行を刺激する（Ｐａｌａｄｉｎｉら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１２５：６３８〜６４６，２００５）と知られていると同時に、ＢＭＰ経路の阻害は休止期を短くする（Ｐｌｉｋｕｓら、Ｎａｔｕｒｅ ４５１：３４０〜３４４，２００８）ことから、体毛増殖を促進する上で特に有用であり得る。両者の使用は、成長期または増殖期における時間の相対的増大を引き起こすことが予期される。
ノッチ調節因子（例えば、γ−セクレターゼインヒビター）と本明細書に記載のＢＭＰアンタゴニストとの組み合わせ使用は、両者の経路が協同して機能し、細胞分化および血管細胞移動に影響することを示唆する証拠が増加しているため（Ｋｌｕｐｐｅｌら、Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ ２７：１１５〜１１８，２００５）、血管リモデリングまたは骨分化を阻害するように設計された適用において、どちらかの薬剤のみでの使用よりも有効であり得る。これらの治療は、一つまたは両方の経路が乱れている腫瘍の処置において相乗的であり得る（Ｋａｔｏｈ，Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｒｅｖ．３：３０〜３８，２００７）。
インディアンヘッジホッグ（Ｉｎｄｉａｎ Ｈｅｄｇｅｈｏｇ（ＩＨＨ））アンタゴニストと本明細書に記載のＢＭＰアンタゴニストとの組み合わせ使用は、病的な骨形成を阻害し得る。ＩＨＨは、軟骨細胞または軟骨形成細胞への骨前駆体の分化の原因である。軟骨内骨形成は、軟骨形成（ＢＭＰシグナルおよびＩＨＨシグナルによって促進される）および鉱化作用プログラム（これはＢＭＰシグナルによって開始される）によるその後の石灰化の、よく調節された活性を必要とする（Ｓｅｋｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９：１８５４４〜１８５４９，２００４；Ｍｉｎｉｎａら、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ １２８：４５２３〜４５３４，２００１）。ＩＨＨアンタゴニストと本明細書に記載のＢＭＰアンタゴニストとの共投与は、したがって、過剰に活性な（ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｅ）ＢＭＰシグナル伝達（ＦＯＰにおいてなど）による病的骨増殖の阻害において、または、上記病的骨形成の任意の炎症性障害もしくは外傷性障害において、より有効であり得る。
グリア芽細胞腫の処置に対するＳｍｏ拮抗作用およびＢＭＰ拮抗作用、両者の効果について、強力な実験的証拠が存在する。本明細書に記載の化合物は、グリア芽細胞腫の処置のためにＳｍｏアンタゴニストと組み合わせて使用され得る。
（Ｑ．昆虫におけるＢＭＰシグナル伝達の阻害）
本明細書に記載の化合物のいくつかは、節足動物のＢＭＰ受容体に対し活性を有し得、そしておそらく、脊索動物のＢＭＰ受容体と比較して節足動物のＢＭＰ受容体への選択性も有し得る。節足動物の幼虫または卵におけるＢＭＰシグナル伝達の阻害は、深刻な発達異常を引き起し得、ならびにおそらく、彼らの繁殖能力に障害を生じさせ得る（例えば、ゼブラフィッシュおよびショウジョウバエにおいてこの経路が阻害された場合に観察されるのと同様の背側化を介して）。本明細書に記載のＢＭＰアンタゴニストが、ヒトＢＭＰ受容体と比較して節足動物ＢＭＰ受容体への非常に強い選択性を有する場合、本明細書に記載のＢＭＰアンタゴニストは、明らかに毒性がより低いかまたは環境保護の立場から現時での戦略より安全な、殺虫薬またはペストコントロール剤として使用され得る。
治療法において患者に投与されることに加えて、本明細書に記載の化合物はまた、エクスビボで、患者に移植される細胞および組織ならびに構造的材料（上記参照）を処理するために使用され得る。例えば、上記化合物は、例えば移植術において使用され得る、外植された（ｅｘｐｌａｎｔｅｄ）組織を処理するために使用され得る。
本発明は、目下のところ一般的に記述されているが、以下の実施例を参照することにより、本発明はより容易に理解される。以下の実施例は、単に、本発明の特定の局面および実施形態の例示を目的として含まれるのであり、本発明を制限するとは意図されない。
（例示）
実施例１：置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体の調製
置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体の合成を、スキーム１に従って実行した。
スキーム１．＊置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体の一般的合成。
Figure 0005638961
 ＊試薬および条件：（ａ）（ＭｅＯ）２ＣＨＮＭｅ２または（ＭｅＯ）２ＣＭｅＮＭｅ２、Ｅｔ３Ｎ（ピリジン塩およびキノリン塩に対して）、ＤＭＦ、１１０℃、４〜６時間、１００％；（ｂ）ＮＨ２ＮＨ２・ＨＢｒ、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ、１１０℃、６時間、４５〜８０％；（ｃ）ＡｒＣＨ（ＣＨＯ）２、ＡｃＯＨ、ＥｔＯＨ、１１０℃、６時間（またはＭＷで１７０℃、５分間）；（ｄ）ＡｒＢ（ＯＨ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、Ｋ３ＰＯ４、ｎ−ＢｕＯＨ、ＭＷにて１５０℃、８分、８４〜９０％；（ｅ）ＨＢｒ／ＨＯＡｃ、ＭＷ、１３０℃、８分、６５〜８６％；（ｆ）Ｒ２Ｎ（ＣＨ２）ｎＣｌ・ＨＣｌ、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＩ（触媒）、ＤＭＦ、６０℃、３時間、（またはＭＷ、１４０℃、６分間）、３０〜７５％またはＣｌ（ＣＨ２）ｎＣｌ、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、ＭＷ、１４０℃、６分、次いでＲ２ＮＨ、ＮａＩ（触媒）、ＤＭＦ、ＭＷ、１５０℃、１０分、３０〜６０％。
アリールアセトニトリル２を、ジメチル（ｍｅｔｈｙ）ホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦ−ＤＭＡ）またはジメチルアセトアミドジメチルアセタール（ＤＭＡ−ＤＭＡ）と反応させ、３を得た。ピリジンアセトニトリルまたはキノリンアセトニトリルの場合には、１当量のトリエチルアミンもまた加えた。ヒドラジンの存在下での３の環化により、２−アミノ−１Ｈ−ピラゾール４ａ−ｃを得た。続く、慣習的な加熱またはマイクロ波（ＭＷ）加熱のいずれかの下で、酢酸およびエタノール中で、種々の２−アリールマロンジアルデヒドとの縮合により、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体５ａ−ｃを得た。５ｃの場合には、アリールボロン酸とクロスカップリングするパラジウム媒介カップリングにより、５ａを得た。この反応は、対応するアリールアセトニトリルが容易に入手可能ではない場合の誘導体に対して有用であった。張り出したフェニル環上の３−または４−メトキシ基の脱アルキル化を、酢酸中のＨＢｒを用いてマイクロ波加熱することで達成し、６を得た。最後に、Ｒ２Ｎ（ＣＨ２）ｎＣｌを用いる１工程でのアルキル化、またはＣｌ（ＣＨ２）ｎＣｌの後にアミンを用いる２工程でのアルキル化により、７を得た。
スキーム１を経由する、６−（４−メトキシフェニル）−３−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３８）、および６−［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］−３−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３９）の合成
４−ピリジルアセトニトリル塩酸塩（１５５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液へ、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．１当量）を加えた。この混合物を１１０℃で９時間加熱後、濃縮し、３−ジメチルアミノ−２−ピリジン−４−イルアクリロニトリル（３、Ａｒ＝４−Ｐｙ）を暗褐色結晶として得、さらに精製すること無く次の工程に使用した。
ヒドラジン臭化水素酸塩（４５２ｍｇ）を、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２-Ｏ（０．３ｍＬ）の混合物中の３（Ａｒ＝４−Ｐｙ、１ｍｍｏｌ）に加えた。この混合物を、１１０℃で５時間加熱した。この反応混合物をＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）で希釈し、次いでＮａ２ＣＯ３をこの混合物が塩基性になるまで加えた。この混合物を、ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１、３×２ｍＬ）で抽出した。この有機層を、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、１４３ｍｇ（収率８９％）の４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾル−３−イルアミン（４ａ、Ａｒ＝４−Ｐｙ）を赤色固体として得た。
４ａ（Ａｒ＝４−Ｐｙ）（１４３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）および２−（４−メトキシフェニル）マロンジアルデヒド（１５９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）および酢酸（１．０ｍＬ）の溶液を、１１０℃で６時間加熱した。反応混合物を冷却した際、３８を明黄褐色結晶（１０６ｍｇ、４０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ９．７２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．３１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ３０３．１２４０（Ｃ１８Ｈ１５Ｎ４Ｏ，ＭＨ＋の計算値、３０３．１２４１）。
ＨＢｒを含有する酢酸（４５％ｗ／ｗ、２ｍＬ）中の３８（１９７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、反応用マイクロ波（ｒｅａｃｔｉｏｎ ｍｉｃｒｏｗａｖｅ）中にて１３０℃で１０分間加熱した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃと共に磨砕し、次いでろ過し、６（Ｒ１＝４−Ｐｙ、Ｒ２＝４−ＯＨ−Ｐｈ、２１２ｍｇ、８８％）を黄色固体として得た。
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の、６（Ｒ１＝４−Ｐｙ、Ｒ２＝４−ＯＨ−Ｐｈ、１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（１１６ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５７０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、および触媒量のＮａＩの混合物を、６０℃で２４時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーにより、溶離液として最初にジクロロメタン／ＭｅＯＨ、次いでジクロロメタン／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎを用いて精製し、７０ｍｇ（収率５０％）の３９を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ９．７３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．３１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８−３．９（ｍ，４Ｈ），３．５−３．６（ｍ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ４０２．１９２５（Ｃ２３Ｈ２４Ｎ５Ｏ２，ＭＨ＋の計算値、４０２．１９１９）。
スキーム１を経由する、６−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−３−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４１）の合成
反応用マイクロ波容器に、６（Ｒ１＝４−Ｐｙ、Ｒ２＝４−ＯＨ−Ｐｈ、１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ジクロロエタン（０．２ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（２４０ｍｇ）、およびＤＭＦ（２ｍＬ）を入れた。この混合物を、マイクロ波反応装置中にて１４０℃で５分間加熱し、次いで、この反応混合物をろ過した。このろ液を濃縮し、次いで、反応用マイクロ波容器中へＮ−メチルピペラジン（０．０３ｍＬ）、触媒量のＮａＩ、およびＤＭＦ（１ｍＬ）と一緒に導入した。この混合物を、マイクロ波反応装置中にて１５０℃で１５分間加熱し、次いで、濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーにより、溶離液として最初にジクロロメタン／ＭｅＯＨ、次いでジクロロメタン／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎを用いて精製し５０ｍｇ（収率３４％）の４１を黄色結晶として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ９．５５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．１５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．６Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２８−２．５２（ｍ，８Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ４１５．２２４１（Ｃ２４Ｈ２７Ｎ６Ｏ，ＭＨ＋の計算値、４１５．２２４３）。
実施例２：他の置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体の調製
次いで、２つの他の合成経路を、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体１３、および、張り出したフェニル環の３位または４位にアミンを含む他のアナログの合成のために開発した。スキーム２に示す第一ルートは、２−（４−ブロモフェニル）マロンジアルデヒドを使用して１１を得たことを除いて、以前に記載されたのと同様の様式で、８を初めに用いて開始した。次に、Ｎ−Ｃｂｚ−ピペラジンを用いるパラジウム媒介クロスカップリングにより、１２を得た。水素（１ａｔｍ）を用いる５％Ｐｄ／Ｃの存在下での脱保護により、１３を得た。
スキーム２．＊１３の合成。
Figure 0005638961
 ＊試薬および条件：（ａ）（ＭｅＯ）２ＣＨＮＭｅ２、１１０℃、１６時間、１００％；（ｂ）ＮＨ２ＮＨ２・ＨＢｒ、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ、１１０℃、４時間、８０％；（ｃ）４−ＢｒＰｈＣＨ（ＣＨＯ）２、ＡｃＯＨ、ＥｔＯＨ、ＭＷ、１７０℃、５分間、５４％；（ｄ）Ｎ−Ｃｂｚ−ピペラジン、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ、ＤＭＥ、１００℃、２０時間、２０〜３０％；（ｅ）Ｈ２（１ａｔｍ）、５％Ｐｄ／Ｃ（５７％Ｈ２Ｏ）、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、室温、４時間、８６％。
スキーム２を経由する４−［６−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］キノリン（１３）の合成
ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）の混合物中の、４−キノリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾル−３−イルアミン（１０、２１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）（スキーム１を利用して調製した）および２−（４−ブロモフェニル）マロンジアルデヒド（２３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応装置中にて１７０℃で５分間加熱した。この反応混合物を冷却後、ろ過により、１１（２２０ｍｇ、収率５４％）を黄色結晶として得た。
ジクロロエタン（２ｍＬ）中のＮ−Ｃｂｚ−ピペラジン、（０．１５ｍＬ）、１１（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ）、（２−ビフェニリル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（６ｍｇ）、およびＫＯ−ｔ−Ｂｕ（４２ｍｇ）を、１００℃で窒素雰囲気下にて２０時間加熱した。この反応物を、カラムクロマトグラフィーによりＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを用いて精製し、１２（２０ｍｇ、１５％）を得た。次に、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）の混合物中の５％Ｐｄ／Ｃおよび１２（２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を脱気し、次いで、室温で４時間水素雰囲気下に置換した。この反応混合物をろ過し、濃縮し、１３（１３ｍｇ、８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ９．７５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．４０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．２９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），９．２８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５１−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，４Ｈ）。
実施例３：他の置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体の代替調製
スキーム３に示される、１３への第二の代替経路は、２−アミノ−１Ｈ−ピラゾール、４ｂを用いて始め、４ｂを２−ブロモマロンジアルデヒドと反応させ、６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、１５ａを得た。４−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペラジン−１−イルフェニルボロン酸ピナコールエステルとのパラジウム媒介クロスカップリングにより、１６を得た。次いで、室温にてジクロロメタン中でＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）を用いるＣ−３炭素の位置選択的臭素化により、１７ａを収率７９％で得た。キノリン−４−ボロン酸を用いるこのアリールブロミドのパラジウム媒介クロスカップリングにより、１８ａを４６％という中程度の収率で得た。最後に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌおよびメタノールを用いる脱保護により、１３をその塩酸塩として得た。この方法はまた、数種の他の誘導体（例えば、Ｃ−２置換基を含む１８ｃ）を調製するためにも使用した。
スキーム３．＊１３の代替合成
Figure 0005638961
 ＊試薬および条件：（ａ）ＢｒＣＨ（ＣＨＯ）２（または１５ｂに対しては４−ＯＭｅＰｈＣＨ（ＣＨＯ）２） ＡｃＯＨ、ＥｔＯＨ、８０℃、７時間、４９％；（ｂ）Ｂ（Ｏ［Ｃ（ＣＨ３）２］２Ｏ）−４−Ｐｈ−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｋ２ＣＯ３、ジオキサン／Ｈ２Ｏ、ＭＷ、１５０℃、８分間、９０％（または１１０℃、３時間、８６％）；（ｃ）ＮＢＳ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、５時間、７９％；（ｄ）キノリン−４−ボロン酸、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、Ｋ３ＰＯ４、ｎ−ＢｕＯＨ、ＭＷ、１５０℃、１５分間、４６％；（ｅ）１，４−ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ、ＭｅＯＨ、室温、２４時間、９５％；（ｆ）ＨＢｒ／ＨＯＡｃ、ＭＷ、１３０℃、８分間、８１％；（ｇ）Ｃｌ（ＣＨ２）２Ｃｌ、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、ＭＷ、１４０℃、６分間、次いでＮ−Ｍｅ−ピペリジン、ＮａＩ（触媒）、ＤＭＦ、ＭＷ １５０℃、１０分間、５７％。
４−［６−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］キノリン塩酸塩（１３・ＨＣｌ）の合成
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）および酢酸（５ｍＬ）の混合物中の２−ブロモマロンジアルデヒド（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピラゾル−３−イルアミン（４ｂ、０．８３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１．５時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５：１）を用いて精製し、１５ａ（１．１５ｇ、収率５８％）を明黄色結晶として得た。
１５ａ（０．８７ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）、４−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］フェニルボロン酸ピナコールエステル（１．７ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．５ｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．８２ｇ、１３．１７）、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）の混合物を、密封バイアル中で、１１０℃で窒素雰囲気下にて５時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによりＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを用いて精製し、１６（１．４ｇ、収率８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ８．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）， ８．１６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．２８（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）。
１６（１．９５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）の溶液へ、０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＮＢＳ（２２５ｍｇ、１．０５当量）を滴下して加えた。次いで、得られた混合物を０℃で５時間撹拌後、Ｈ２Ｏ（６ｍＬ×２）で洗浄した。この有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、１７ａ（１．３６ｇ、収率７９％）をオフホワイトの結晶として得た。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ８．７２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５２−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．２０（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
マイクロ波反応バイアルに、１７ａ（２４０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、４−キノリンボロン酸（１３５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１８ｍｇ）、Ｋ３ＰＯ４（２４０ｍｇ）、およびｎ−ＢｕＯＨ（４ｍＬ）を入れた。この混合物を脱気し、窒素雰囲気下に置き、マイクロ波反応装置にて１５０℃で１５分間加熱した。この反応混合物をろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。このろ液を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、１８ａ（１４１ｍｇ、収率４６％）を明黄色結晶として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ９．１７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．３０−８．３６（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．７６（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７４−３．８２（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．４８（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｓ，９Ｈ）。
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および１，４−ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、６．３ｍＬ）中の１８ａ（６４０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２４時間撹拌し、その後、濃縮し、乾燥した。残渣を、少量のＭｅＯＨで洗浄し、１３・ＨＣｌ（５５０ｍｇ、収率９８％）を黄色固体として得た。 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ９．７５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．４０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．２９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），９．２８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５１−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，４Ｈ）；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ４０７．１９７９（Ｃ２５Ｈ２３Ｎ６，ＭＨ＋の計算値、４０７．１９７９）。
実施例４：ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン誘導体の調製
ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン誘導体の合成を、スキーム４に示す。
スキーム４．＊ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン誘導体の合成
Figure 0005638961
 ＊試薬および条件：（ａ）Ｂｒ２、ＣＨＣｌ３、０℃、５７％；（ｂ）ＨＮＯ３（７０％）、Ａｃ２Ｏ、−４０℃〜室温、４０％；（ｃ）ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ、室温、９９％；（ｄ）キノリン−４−ボロン酸、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｎａ２ＣＯ３、１，４−ジオキサン、還流、１６時間、６０％；（ｅ）Ｈ２（１ａｔｍ）、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、室温、０．５時間；（ｆ）４−ＭｅＯＰｈＣＨ（ＣＨＯ）２、ＡｃＯＨ、ＥｔＯＨ、還流、１６時間、７３％；（ｇ）４０％水性Ｈ２ＳＯ４、１１０℃、２時間、９１％；（ｈ）４０％水性Ｈ２ＳＯ４、１１０℃、２日間、７１％；（ｉ）ピペリジル−Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ・ＨＣｌ、６０％ＮａＨ、ＤＭＦ、室温、２４時間、８０％。
２−トリクロロメチルケトピロール１９の位置選択的臭素化を、臭素の存在下で達成し、２０を得た（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，１４４３−１４４７，１９９７を参照のこと）。濃硝酸を用いる位置選択的ニトロ化により、２１を得た（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ ８５：４４８５−４５１７，２００２を参照のこと）。この化合物を、メタノール中でナトリウムメトキシドと反応させ、メチルエステル２２を得た。キノリン−４−ボロン酸とこのピロールブロミドとのパラジウム媒介クロスカップリングにより、２３を得た（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１２：２７６７−２７７０，２００２を参照のこと）。１０％Ｐｄ／Ｃの存在下での水素（１ａｔｍ）を用いるニトロ基の還元により、２４を得、この２４は、精製すること無く次の反応にすぐに使用した。酢酸およびエタノール中での、２−（４−メトキシフェニル）マロンジアルデヒドとの縮合により、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン誘導体２５を得た。水性硫酸中にてこの物質を１１０℃で２時間加熱することにより、エステル加水分解および続く脱炭酸（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４４：２６９１−２６９４，２００１を参照のこと）を経由して２６を得た。２５を２日間という長期間で加熱することにより、エーテル加水分解を起こし２７を得た。最後に、フェノールのアルキル化により２８を得た。
スキーム４を経由する４−ブロモ−２−トリクロロアセチルピロール（２０）の合成
２−トリクロロアセチルピロール（１９、１．７１ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、臭素（２．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次いで、この混合物を０℃で２０分間、そして室温で５分間撹拌後、水でクエンチした。この有機層を飽和ＮａＨＣＯ３および水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、ヘキサン／酢酸エチル（９０：１０から７５：２５へ）を用いて精製し、２０を白色固体（１．６５ｇ、５７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ） δ９．２１（ｂｒ． ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）；ｍｐ １３５−１３７℃（文献，１６ １３６−１３８℃）。
スキーム４を経由する４−ブロモ−５−ニトロ−２−トリクロロアセチルピロール（２１）の合成
４−ブロモ−２−トリクロロアセチルピロール（２０、８７３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＡｃ２Ｏ（７ｍＬ）溶液を−４０℃に冷却し、７０％硝酸（０．２４ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。この混合物を、２時間かけて室温に温めた後、氷水でクエンチし、次いで、酢酸エチルで抽出した。この有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３および水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５）を用いて精製し、２１を淡黄色固体（４０４ｍｇ、４０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ） δ７．３８（ｓ，１Ｈ）；ｍｐ １２５−１２６℃。
スキーム４を経由するメチル４−ブロモ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２２）の合成
４−ブロモ−５−ニトロ−２−トリクロロアセチルピロール（２１、８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中０．５ＭでＭｅＯＮａに室温で加えた。この反応混合物を、室温で２時間撹拌後、０℃でＨ２ＳＯ４を用いてクエンチし、次いで氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。この有機層を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、２２を黄色固体（６０ｍｇ、９９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ） δ６．６６（ｓ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）；ｍｐ ＞２５５℃。
スキーム４を経由するメチル５−ニトロ−４−キノリン−４−イル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２３）の合成
メチル４−ブロモ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２２、１２４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、キノリン−４−ボロン酸（１７４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０．５ｍＬ）、および１，４−ジオキサン（６ｍＬ）の混合物を、１０１℃で終夜撹拌後、室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。この有機相を、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５）を用いて精製し、２３を黄色固体（９０ｍｇ、６０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ） δ１４．５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）；ｍｐ ２０４−２０５℃。
スキーム４を経由するメチル３−（４−メトキシフェニル）−８−キノリン−４−イル−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（２５）の合成
メチル５−ニトロ−４−キノリン−４−イル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２３、９０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（５％、４５ｍｇ）、およびＭｅＯＨ（４５ｍＬ）の混合物を、アルゴン下で５分間、次いで水素下で４０分間撹拌後、セライトを通してろ過することにより触媒を除去した。橙色のろ液へ、２−（４−メトキシフェニル）マロンジアルデヒド（５４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）に続いてＡｃＯＨ（２ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を、８２℃で終夜撹拌した後、室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、酢酸エチルおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９０：１０）を用いて精製し、２５を黄色固体（９０ｍｇ、７３％）として得た。 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ） δ９．８０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）；ｍｐ ２３０−２３１℃。
スキーム４を経由する４−［３−（４−メトキシフェニル）ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル］キノリン（２６）の合成
濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）を１．５ｍＬのＨ２Ｏへ０℃でゆっくりと加え、得られた溶液を２５（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）に加えた。この混合物を１１０℃に加熱し、４時間撹拌後、室温に冷却し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３でゆっくりをクエンチし、酢酸エチル／ＭｅＯＨ（９５：５）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５）を用いて精製し、２６を褐色固体（８ｍｇ、９１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ８．９８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）；ｍｐ １４４−１４５℃。
スキーム４を経由する４−（８−キノリン−４−イル−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−フェノール（２７）の合成
濃Ｈ２ＳＯ４（２ｍＬ）を３ｍＬのＨ２Ｏに０℃でゆっくりと加え、得られた溶液を２５（４１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）に加えた。この混合物を１１０℃に加熱し、２日間撹拌後、室温に冷却し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３でゆっくりとクエンチし、酢酸エチル／ＭｅＯＨ（９５：５）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５）を用いて精製し、２７を黄色固体（２４ｍｇ、７１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ） δ９．７５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．５９−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；ｍｐ ＞２５５℃。
スキーム４を経由する４−｛３−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル｝キノリン（２８）の合成
アルゴン雰囲気下、２７（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＤＭＦ溶液へ、ＮａＨ（６０％、８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）に続いてＮ−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩（１８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１日間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。この有機層を分離し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（８８：１２）を用いて精製し、褐色油状物質（１５ｍｇ、８０％）として２８、および７ｍｇの回収された出発物質を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ） δ８．９７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｍ，４Ｈ），１．７３（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ）。
実施例５：ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体の調製
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体の合成を、スキーム５に概説する。
スキーム５．＊ ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体の合成
Figure 0005638961
 ＊試薬および条件：（ａ）４−ＭｅＯＰｈＢ（ＯＨ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｋ３ＰＯ４、１，４−ジオキサン、１００℃、１８時間、５８％；（ｂ）２，４−ジ−ＮＯ２ＰｈＯＮＨ２、ＣＨ３ＣＮ、４０℃、２０時間；（ｃ）ＨＣ≡ＣＣＯ２Ｍｅ、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、室温、２工程で３３〜３７％（３２ａ：３２ｂおよび３３ａ：３３ｂ 約１：２）；（ｄ）Ｂ（Ｏ［Ｃ（ＣＨ３）２］２Ｏ）−４−Ｐｈ−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｋ２ＣＯ３、１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ、１１０℃、５時間、７３％；（ｅ）ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（６：１）、Δ、３時間；（ｆ）４−ブロモキノリン、Ｐｄ（ａｃａｃ）２、ＣｕＩ、Ｋ２ＣＯ３、１，１０−フェナントロリン、４ÅＭＳ、ＮＭＰ、１６５℃、２４時間、１０〜２２％（２工程で）；（ｇ）１，４−ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ、ＭｅＯＨ、室温、２４時間。
４−メトキシフェニルボロン酸と、この３−ブロモピリジン２９とのパラジウム媒介クロスカップリングにより、３０を収率５８％で得た（Ｓｙｎｌｅｔｔ，２００５，２０５７−２０６１を参照のこと）。このピリジン誘導体を、Ｏ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミンを用いて、１−アミノピリジン塩３１ａへ変換した。メチルプロピオレートで処理する３１ａの環化により、位置異性体である３２ａおよび３２ｂを１：２の比で、かつ、２工程で合わせた収率３３％で得た（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１ ４０６−４０９，１９７５を参照のこと）。同様の様式で、２９を、中間体３１ｂを経由して３３ａおよび３３ｂ（１：２の比）へ収率３７％で変換した。化合物３３ａを、パラジウム媒介カップリングを経由して３４へとさらに変換した。次いで、３２ａおよび３４を水性水酸化ナトリウムで加水分解し、得られたカルボン酸を、Ｐｄ（ａｃａｃ）２およびＣｕＩの存在下で４−ブロモキノリンを用いる、パラジウムおよび銅媒介脱炭酸カップリングに供し、３５および３６をそれぞれ得た。最後に、１，４−ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌに３６を曝露することにより、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートの除去をもたらし、３７をその塩酸塩として得た。
スキーム５を経由する３−（４−メトキシフェニル）ピリジン（３０）の合成
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の３−ブロモピリジン（２９、１９０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸（１５２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３５．０ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（４３０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１８時間加熱した。溶媒を減圧下除去し、酢酸エチルを固体残渣に加えた。この有機層を水、ブラインで順次洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ろ液を濃縮後、クロマトグラフィー［シリカ、ヘキサン／酢酸エチル（３：１）］により、３０を白色固体（１０８ｍｇ、収率５８％）として得た。ｍｐ ６１−６３℃。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ３．８６（ｓ，３Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８１−７．８３（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
スキーム５を経由するメチル６−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（３２ａ）およびメチル４−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（３２ｂ）の合成
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の３０（５４５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）および２，４−ジ−ＮＯ２ＰｈＯＮＨ２（６４５ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃で２０時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、得られた残渣をＥｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）と共に磨砕し、３１ａを黄色固体として得、この３１ａを減圧下乾燥し、さらに精製すること無く次の工程に使用した。ＤＭＦ（６ｍＬ）中の３１ａの混合物へ、０℃で、Ｋ２ＣＯ３（６２０ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）およびメチルプロピオレート（３７８ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、室温で１８時間激しく撹拌し、次いで、溶媒を減圧下除去し暗褐色残渣を得た。この残渣をＣＨＣｌ３に溶解し、不溶物質をろ過により除去した。ろ液の濃縮後、クロマトグラフィー［シリカ、ヘキサン／酢酸エチル（３：１）］により、３２ａを白色固体（９０ｍｇ、収率１０％）、３２ｂを淡黄色固体（２００ｍｇ、収率２３％）として得た。３２ａ： ｍｐ １６２−１６４℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。３２ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ３．３９（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）。
スキーム５を経由する４−［６−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］キノリン（３５）の合成
ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の３２ａ（１９５ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）の撹拌している懸濁液へ、ＮａＯＨ（９７．０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液を加えた。得られた懸濁液を３時間加熱還流した。この反応混合物は、高温で透明な溶液になった。溶媒を、減圧下完全に留去し、固体残渣を、０℃で１Ｎ ＨＣｌを用いて酸性にした。対応する酸が、白色固体として沈殿した。この固体を、ろ過により収集し、減圧下終夜乾燥し、さらに精製すること無く使用した。ＮＭＰ（２ｍＬ）中の上記粗製酸、Ｋ２ＣＯ３（５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、および４Åモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）の不均一混合物を、アルゴン雰囲気下で、５０〜６０℃で３０分間加熱した。次いで、４−ブロモキノリン（６２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、パラジウムアセチルアセトネート（２．０ｍｇ、０．００６５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４．０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）および１，１０−フェナントロリン（ｐｈｅｎａｎｔｈｏｌｉｎｅ）（６．０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を、この反応混合物に室温で順次加えた。次いで、この反応混合物を、１６５℃で２４時間加熱した。溶媒を濃縮し、その残渣にＣＨ２Ｃｌ２を加えた。この不均一混合物をろ過し、そのろ液を、水、ブラインで順次洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ろ過および濃縮後、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いる粗製混合物のシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、３５を淡黄色固体（２４ｍｇ、収率２２％）として得た： ｍｐ １５０−１５２℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ３．８２（ｓ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６１−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７９−７．８５（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ３５２．１４４４（Ｃ２３Ｈ１８Ｎ３Ｏ，ＭＨ＋の計算値、３５２．１４４５）。
スキーム５を経由するメチル６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（３３ａ）およびメチル４−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（３３ｂ）の合成
上記の手順に従って、３３ａおよび３３ｂを、２９からそれぞれ収率１１％および２６％で調製した。３３ａ： ｍｐ １１６−１１８℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ３．９２（ｓ，３Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。３３ｂ： １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ３．９１（ｓ，３Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）。
スキーム５を経由するメチル６−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（３４）の合成
３３ａ（１２８ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル ４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルピペラジンカルボキシレート（２３３ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液を撹拌しながら、そこへＫ２ＣＯ３（１０４ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）水溶液（最小量の水で溶解させた）、その後Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２９．０ｍｇ、０．０２５０ｍｍｏｌ）を加え、その均一混合物を、１１０℃で５時間加熱した。溶媒を減圧下除去し、過剰なＣＨ２Ｃｌ２を固体残渣に加えた。この有機層を水（３×１０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ろ液の濃縮後、クロマトグラフィー［シリカ、ヘキサン／酢酸エチル（３：２）］により、３４を淡黄色固体（１６０ｍｇ、収率７３％）として得た。ｍｐ ２１１−２１３℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ１．５０（ｓ，９Ｈ），３．２１−３．２３（ｍ，４Ｈ），３．６０−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ）。
スキーム５を経由するＮ−Ｂｏｃ−４−［６−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−キノリン（３６）の合成
３５のための上記の手順に従って、化合物３６を３４から収率１０％で調製した： ｍｐ １９８−２００℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ１．５２（ｓ，９Ｈ），３．２２−３．２４（ｍ，４Ｈ），３．６１−３．６３（ｍ，４Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４４−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．６５−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．７９（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）。
スキーム５を経由する４−［６−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−キノリン（３７）の合成
ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中の３６（３７ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の撹拌している懸濁液に、室温でジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（０．２５ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を滴下して、処理した。１０〜１５分後に透明な溶液になり、その後室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下濃縮し、黄色固体を得た。この固体をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、この不均一混合物を、ろ別した。ろ液の濃縮後、逆相ＨＰＬＣ精製により、３７を黄色固体（４ｍｇ、収率１２％）として得た： １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ３．２２−３．４０（ｍ，８Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６３−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ４０６．２０２６（Ｃ２６Ｈ２４Ｎ５，ＭＨ＋の計算値、４０６．２０３０）。
実施例６：４−（６−（４−（４−メトキシピペリジン−４−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン（４４）の調製。
４−（６−（４−（４−メトキシピペリジン−４−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン（４４）の合成を、スキーム６に概説する。
スキーム６．４−（６−（４−（４−メトキシピペリジン−４−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン（４４）の合成。
Figure 0005638961
 ３８（５００ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液へ、（Ｂｏｃ）２Ｏ（５２０ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．３５０ｍＬｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で１．５時間撹拌した。さらに１５０ｍｇの（Ｂｏｃ）２ＯおよびＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加え、次いで、この混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、３９を得た。３９（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液へ、ＮａＨ（６０％、１１２ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を、室温で１５分間撹拌した。ＭｅＩ（０．１７４ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、この混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物を、水でクエンチし、濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、４０を得た。ジオキサン（５ｍＬ）中の４０（５００ｍｇ）、４１（０．３００ｍＬ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３０ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（０．５６５ｍＬ）の混合物を脱気し（３回）、窒素雰囲気下に置換した。次いで、この混合物をマイクロ波により１６０℃で１０分間加熱した。次いで、この反応混合物を濃縮し、分取用ＨＰＬＣを用いて精製し、４２（２６０ｍｇ）を得た。ジオキサン（３．２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．８００ｍＬ）中の４２（２６０ｍｇ）、４−（６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン（２０２ｍｇ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（５０ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（３４４ｍｇ）の混合物を、脱気し（３回）、窒素雰囲気下に置いた。この混合物を、マイクロ波により１５０℃で８分間加熱した。次いで、この反応混合物を濃縮し、分取用ＨＰＬＣを用いて精製し、４３（５５ｍｇ）を得た。ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１、１０ｍＬ）中の４３（５０ｍｇ）へ、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、０．２５０ｍＬ）を０℃で加え、この混合物を、室温で終夜撹拌し、その後濃縮した。残渣をＭＴＢＥ／ＭｅＯＨ（１０：１）で洗浄後、化合物４４を黄色固体として得た。
実施例７：４−［６−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−キノリン（３７）の代替合成
４−［６−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−キノリン（３７）の代替合成を、スキーム７に概説する。
スキーム７．４−［６−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−キノリン（３７）の代替合成の合成。
Figure 0005638961
 ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の４５（１ｇ）およびＴＦＡ（１０ｍＬ）の混合物を、７０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、添加したトルエンの補助の下、ＴＦＡを完全に除去した（３回）。粗生成物４６を、さらに精製すること無く次の工程に使用した。４６のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液へ、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．１ｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．８２０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を、室温で１．５時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、４７を得た。ジオキサン（６ｍＬ）中の４７（１．２ｇ）、４１（０．７２０ｍＬ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１００ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（１．２ｍＬ）の混合物を脱気し（３回）、次いで、窒素雰囲気下に置いた。この混合物を、マイクロ波により１６０℃で１０分間加熱した。この反応混合物を濃縮し、分取用ＨＰＬＣを用いて精製し、４８（４８０ｍｇ）を得た。ジオキサン（３．２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．８００ｍＬ）中の４８（２００ｍｇ）、４３（２６１ｍｇ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（５０ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（３４４ｍｇ）の混合物を脱気し（３回）、次いで、窒素雰囲気下に置いた。この混合物を、マイクロ波により１５０℃で８分間加熱し、次いで、この反応混合物を濃縮し、分取用ＨＰＬＣを用いて精製し、４９（２７０ｍｇ）を得た。４９（１１０ｍｇ）のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１、１０ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（Ｃ、５％、１１０ｍｇ）、ＰｔＯ２（１１０ｍｇ）を加え、終夜、水素添加した。この混合物をろ過し、分取用ＨＰＬＣを用いて精製し、５０（３５ｍｇ）を得た。ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１、５ｍＬ）中の５０（３５ｍｇ）へ、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、０．５００ｍＬ）を０℃で加え、この混合物を、終夜室温で撹拌後、濃縮した。化合物３７を、分取用ＨＰＬＣを用いて、明黄色固体として得た。
実施例８：４−（４−（３−（キノリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペリジン−４−オール（７０）の調製。
４−（４−（３−（キノリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペリジン−４−オール（７０）の合成を、スキーム８に概説する。
スキーム８．４−（４−（３−（キノリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペリジン−４−オール（７０）の合成。
Figure 0005638961
 ＮａＢＨ４（１．２６ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）を、５９（５．０ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍｌ）溶液へ少量ずつ０℃で２０分間かけて加えた。この反応混合物を、室温で１時間撹拌後、Ｈ２Ｏでクエンチし、続いて酢酸エチルで抽出し、６０を得た。ＳＯＣｌ２（４．２ｍＬ、５７．２ｍｍｏｌ）を、６０のＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）溶液へ０℃で２０分間かけて滴下して加えた。次いで、この反応混合物を室温で２時間撹拌後、水性飽和ＮａＨＣＯ３で注意深くクエンチし、その溶液を塩基性ｐＨにした。この水溶液を３回ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。濃縮後、オフホワイトの固体（６１）を得た。ＫＣＮ（２．２２ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）を、６１のＤＭＦ（４２ｍＬ）溶液へ室温で加えた。得られた混合物を、８０℃で６時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）後、物質６２（１．７３ｇ、３２％）を得た。６２（８００ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール（５ｍＬ）溶液を、１２０℃で６時間加熱した。次いで、この反応混合物を減圧下濃縮し、暗い濃密油状物６３を得た。６３のＥｔＯＨ（９ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．２ｍＬ）の溶液へ、Ｈ２ＮＮＨ２−ＨＢｒ（２ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、１１０℃で５時間加熱後、濃縮し、揮発性溶媒を減圧下除去した。残渣をＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１、２０ｍＬ）に溶解させ、次いで、この混合物が塩基性になるまで水性飽和Ｎａ２ＣＯ３を加えた。この混合物を、ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１、３×１０ｍＬ）で抽出した。この有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製し、Ｓ２６（８５０ｍｇ、８５％）をオフホワイトの固体として得た。ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）およびＨＯＡｃ（２５０ｍＬ）中の６４（８００ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）および６５（５８０ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で５時間加熱した。この混合物を濃縮し、シリカゲル（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）上で精製し、６６（４８０ｍｇ、３８．７％）をオフホワイトの結晶として得た。フラスコに、６７（１０６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、６８（８４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で入れた。ＤＭＦを加え、この反応物は、８０℃で４時間撹拌した。この溶液を室温に冷却後、６６（９７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１．０ｍＬ）を加え、この混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で終夜撹拌した。溶液を室温に冷却し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨを用いてシリカゲル上で精製することにより、６９（８４ｍｇ、５４％）を得た。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、５００μＬ）を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１、１４ｍＬ）中の６９（４２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）へ０℃で加え、この混合物を室温で終夜撹拌後、濃縮し、Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ（１０：１）で洗浄し、７０（３４ｍｇ、９２％）を黄色固体として得た。
（実施例９：ＳＭＡＤ１／５／８のＢＭＰ誘導性リン酸化の評価）
ＳＭＡＤ１／５／８のＢＭＰ４誘導性リン酸化の評価を、高感度サイトブロット（ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｃｙｔｏｂｌｏｔ）（細胞性ＥＬＩＳＡ）技術を用いて、様々な濃度の本明細書に記載された化合物の存在下で行った。マウスの肺動脈平滑筋細胞を、以前記載されたように、単離、外植（ｅｘｐｌａｎｔ）そして培養し（Ｔａｋａｔａら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２８０：Ｌ２７２，２００１を参照のこと）、その後、密集する（ｃｏｎｆｌｕｅｎｃｅ）まで９６ウェル組織培養プレート中で増殖させた。細胞を血清非含有培地中で１８時間インキュベートし、その後、様々な濃度の組換え型ＢＭＰ２リガンド、ＢＭＰ４リガンド、ＢＭＰ６リガンド、ＢＭＰ９リガンド、ＧＤＦ５リガンド、ＴＧＦ−βリガンド、またはアクチビンＡリガンド（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）と共に、二連で２０分間インキュベートした。細胞を固定し、その後、リン酸緩衝生理食塩水中の２％ウシ血清アルブミンを用いて、一晩ブロックした。細胞を、ウサギポリクローナルの抗ホスホＳＭＡＤ１／５／８または抗ホスホＳＭＡＤ２または抗ホスホＳＭＡＤ３（１：１０００，Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）と共にインキュベートし、その後、ＨＲＰが結合体化した抗ウサギＩｇＧと共にインキュベートし、そして超高感度化学発光基質（ＢｉｏＦｘ，Ｍａｒｙｌａｎｄ）を用いて発光させ（ｄｅｖｅｌｏｐ）、ビクターマルチラベルカウンター（Ｖｉｃｔｏｒ ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ ｃｏｕｎｔｅｒ）（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）上でそれを読み取った。
ＳＭＡＤ１／５／８のリン酸化に対する種々の化合物の阻害効果についての、機能的ＩＣ５０を計算した。ＢＭＰ媒介性シグナル伝達に対する特異性を、ＴＧＦ−βを介するＳＭＡＤ２もしくはＳＭＡＤ３の活性化またはアクチビンＡの活性化をアッセイする細胞性ＥＬＩＳＡ技術を改変したものを用いて、別個に決定した。上記のシグナル伝達経路に対するこれらの化合物の効果について、対応するＩＣ５０を計算した。ドルソモルフィン（ｄｏｒｓｏｍｏｒｐｈｉｎ）（ＤＭ）と化合物１３との比較を図１に示す。ドルソモルフィンは、約４００ｎＭの機能的ＩＣ５０を示す。化合物１３は、約５〜１０ｎＭの機能的ＩＣ５０を示す。種々の化合物および誘導体の、ＢＭＰ媒介性ＳＭＡＤ１／５／８活性化に対するおおよそのＩＣ５０を表１に示す。
Figure 0005638961
Figure 0005638961
（実施例１０：チロシンキナーゼ受容体シグナル伝達に対する、ＢＭＰ受容体の拮抗作用の選択性の評価）
ドルソモルフィンは、チロシンキナーゼ受容体（ＫＤＲおよびＰＤＧＦＲが挙げられる）を阻害することが報告されている、多数の化合物と構造が類似している（Ｆｒａｌｅｙら、Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１２：２７６７，２００２）。ＰＤＧＦＲ媒介性シグナル伝達に対するドルソモルフィンおよび構造的に関連した化合物の相対的効果を試験するため、ＰＤＧＦ誘導性ＡＫＴリン酸化を、細胞性ＥＬＩＳＡを用いて、化合物で１０分間、その後ＰＤＧＦで３０分間処理したＰａＳＭＣ中でのホスホＡＫＴを検出することにより測定した。ドルソモルフィンは、約５００ｎＭの機能的ＩＣ５０を示し、一方化合物１３は、約２μＭの機能的ＩＣ５０を示す（図２を参照のこと）。したがって、化合物１３は、ドルソモルフィンと比較して、ＰＤＧＦシグナル伝達に対するＢＭＰシグナル伝達の選択性を改善させる。同様に、ドルソモルフィンの活性に対して化合物１３の活性を比較した場合、ＫＤＲ媒介性シグナル伝達の拮抗作用において１／５〜１／６への低減を見出し（これは示していない）、このことは、ＶＥＧＦ媒介性シグナル伝達に対するＢＭＰシグナル伝達の選択性の上昇と一致する。
（実施例１１：ヘプシジン（ｈｅｐｃｉｄｉｎ）の肝発現の評価）
Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおいて、ドルソモルフィン（１０ｍｇ／ｋｇ）の単回尾静脈注射の６時間後、肝臓のヘプシジンｍＲＮＡのレベルを、定量的ＲＴ−ＰＣＲによって測定し、そして上記ｍＲＮＡのレベルがコントロールの１／３であることを見出した（図３を参照のこと；各グループはｎ＝６，Ｐ＜０．０１）。Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおいて、１２時間の間隔おいた２回のドルソモルフィン（１０ｍｇ／ｋｇ）のＩＰ注射は、血清鉄のレベルを、Ｆｅｒｅｎｅ Ｓアッセイ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）によって第一の注射の２４時間後に測定したとき、６０％より大きく上昇させた（図４を参照のこと；ビヒクルはｎ＝８，ドルソモルフィンはｎ＝７，Ｐ＜０．００１）。結果を、平均±ＳＤとして表す。
これらの結果は、本発明の化合物が、同様に、ヘプシジンの肝発現を減少させ得、そして血清鉄のレベルを上昇させ得ることを示す。
（実施例１２：プールされたマウス肝ミクロソームにおける、ミクロソームでの安定性の決定）
試験化合物（３μＭの最終濃度）を、０．５ｍｇ／ｍＬのミクロソームタンパク質および１ｍＭのＮＡＤＰＨと共に０、５、１５、３０および６０分間インキュベートした。ＮＡＤＰＨ非存在下での試験化合物およびミクロソームのインキュベーションは、ネガティブコントロールとして役立てた。上記サンプルを、メタノールを用いてクエンチングし、そして、タンパク質を沈殿させるため、２５００ｒｐｍで２０分間遠心分離した。サンプルの上清をＬＣ／ＭＳによって分析した（Ｎ＝３）。ｌｎピーク面積比（化合物のピーク面積／内部標準のピーク面積）を時間に対してプロットし、消失速度定数［ｋ＝（−１）（傾き）］を得るために、その線の傾きを決定した。半減期（ｔ１／２（分））およびインビトロ内因性クリアランス（ＣＬｉｎｔ（μＬ／分／ｍｇタンパク質））の値を、以下の方程式：
Figure 0005638961
 に従って計算した（式中、Ｖ＝インキュベーション体積（μＬ）／ｍｇタンパク質）。
ドルソモルフィンおよびより強力な化合物５３はいずれも、マウス肝ミクロソームにおいて低い代謝安定性を示した（ドルソモルフィン：１０．４分の半減期（ｔ１／２）および１３３±６．６μＬ／分／ｍｇタンパク質の内因性クリアランス（ＣＬｉｎｔ）；５３：１３．３分のｔ１／２および１０４±３．４μＬ／分／ｍｇタンパク質のＣＬｉｎｔ）（Ｂａｒａｎｃｚｅｗｓｋｉら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｐ．５８：４５３，２００６を参照のこと）。しかしながら、側鎖フェニル環のエーテルのピペラジンでの置換は、マウス肝ミクロソームでの安定性において、有意な上昇をもたらした。例えば、１３は、８２分のｔ１／２および１６．９±５．６μＬ／分／ｍｇタンパク質のＣＬｉｎｔを示した。
（実施例１３：化合物１３・ＨＣｌの薬物動態分析）
１３・ＨＣｌの効力および代謝安定性に基づき、１３・ＨＣｌをインビボ薬物動態分析のために選択した。１３・ＨＣｌの薬物動態を、雄性および雌性Ｃ５７Ｂ１６マウス（この研究の前に、市販のげっ歯類用食餌および水を自由摂取させた）における単回ボーラス腹腔内投与（３ｍｇ／ｋｇ）後、評価した。化合物の血漿レベルを、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって決定し、そしてその薬物動態パラメータを、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏ．，Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ）を用いて決定した。投与溶液（０．６ｍｇ／ｍＬ）を、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の２％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ｈｙｄｒｏｐｒｏｐｙｌ−β−ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ）を含むビヒクル中で調製した。各時点（投与前、投与５分後、１０分後、１５分後、３０分後、６０分後、１２０分後、２４０分後、４８０分後、１４４０分後）において、Ｎ＝３／性別で投与した。各血液サンプルを、ＣＯ２を用いた安楽死の後、心臓穿刺によって採取し、へパリンナトリウムを含む冷却チューブ内に入れた。サンプルを、４℃、１３，０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、その後、アセトニトリルを用いて抽出し、そして分析した。
この研究の結果を表２に示す。１３の薬物動態は、雄性マウスと雌性マウスとで類似していた。平均最大血漿濃度は、雌性（１．２９μＭ）よりも雄性（１．５４μＭ）においてわずかに高く、そして、投与後すぐに（＜５分）平均最大血漿濃度に到達した。血漿半減期（１．６ｈ）および平均ＡＵＣ∞値（９９４および１０３０ｎｇ・ｈ／ｍＬ）は、雄性マウスと雌性マウスとで類似していた。
Figure 0005638961
 （実施例１４：化合物４４・ＨＣｌおよび３７・ＨＣｌの薬物動態分析）
４４・ＨＣｌおよび３７・ＨＣｌの薬物動態を、雄性Ｃ５７Ｂ１６マウス（この研究の前に、市販のげっ歯類用食餌および水を自由摂取させた）における単回ボーラス腹腔内投与（３ｍｇ／ｋｇ）後、評価した。化合物の血漿レベルを、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって決定し、そしてその薬物動態パラメータを、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏ．，Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ）を用いて決定した。投与溶液（０．６ｍｇ／ｍＬ）を、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の２％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含むビヒクル中で調製した。各時点（投与前、投与５分後、１０分後、１５分後、３０分後、６０分後、１２０分後、２４０分後、４８０分後、１４４０分後）において、Ｎ＝３／性別で投与した。各血液サンプルを、ＣＯ２を用いた安楽死の後、心臓穿刺によって採取し、へパリンナトリウムを含む冷却チューブ内に入れた。サンプルを、４℃、１３，０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、その後、アセトニトリルを用いて抽出し、そして分析した。この研究の結果を表３に示す。
Figure 0005638961
 （実施例１５：経口投与後の薬物動態分析）
化合物７０の薬物動態を、雄性Ｃ５７Ｂ１６マウス（この研究の前に、市販のげっ歯類用食餌および水を自由摂取させた）における単回経口投与（３ｍｇ／ｋｇ）後、評価した。化合物の血漿レベルを、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって決定し、そしてその薬物動態パラメータを、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏ．，Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ）を用いて決定した。投与溶液（０．６ｍｇ／ｍＬ）を、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の２％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含むビヒクル中で調製した。各時点（投与前、投与１５分後、３０分後、６０分後、１２０分後、２４０分後、３６０分後、４８０分後および１４４０分後）において、Ｎ＝３で投与した。各血液サンプルを、ＣＯ２を用いた安楽死の後、心臓穿刺によって採取し、へパリンナトリウムを含む冷却チューブ内に入れた。サンプルを、４℃、１３，０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、その後、アセトニトリルを用いて抽出し、そして分析した。この研究の結果を表４に示す。
Figure 0005638961
 １３・ＨＣｌの薬物動態を、雄性Ｃ５７Ｂ１６マウス（この研究の前に、市販のげっ歯類用食餌および水を自由摂取させた）における単回経口投与（３ｍｇ／ｋｇ）後、評価した。化合物の血漿レベルを、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって決定し、そしてその薬物動態パラメータを、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏ．，Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ）を用いて決定した。投与溶液（０．６ｍｇ／ｍＬ）を、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の２％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含むビヒクル中で調製した。各時点（投与前、投与１５分後、３０分後、６０分後、１２０分後、２４０分後、３６０分後、４８０分後および１４４０分後）において、Ｎ＝３で投与した。各血液サンプルを、ＣＯ２を用いた安楽死の後、心臓穿刺によって採取し、へパリンナトリウムを含む冷却チューブ内に入れた。サンプルを、４℃、１３，０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、その後、アセトニトリルを用いて抽出し、そして分析した。この研究の結果を表３に示す。
Figure 0005638961
 （実施例１６：ゼブラフィッシュモデルにおける、ヘプシジンのＢＭＰインヒビター妨害の評価）
以下は、容易な遺伝学的操作および薬理学的操作の適用が可能である、炎症誘導性ヘプシジン発現のインビボモデルの開発について記載する。ゼブラフィッシュは、モルホリノ（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ）オリゴヌクレオチドによる遺伝子機能の迅速なノックダウンが可能であり、かつ、薬理学的操作の適用が大いに可能であるため、魅力的な生物である。迅速かつ堅調な炎症応答を誘導するため、生きているＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（ＰｓＡ）を、ゼブラフィッシュの卵黄（３日目のもの）に微量注入した。細菌の注入は、炎症マーカーの堅調な発現を誘導することを発見した。４８ｈｐｆである胚に、５０００個の生きているＰｓＡ細菌またはリン酸ＰＢＳを注入し、５ｈ後に収集した。ＴＮＦα、血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）、ＩＬ−１β、およびＩＬ−１１αのｍＲＮＡレベルをＲＴ−ｑＰＣＲによって測定した（図５；＊Ｐ＜０．００１（対ＰＢＳ）、♯Ｐ＜０．００２（対ＰＢＳ））。これらの結果は、ＰｓＡがゼブラフィッシュ胚において炎症マーカーの発現を著しく上昇させたことを示す。
次に、ゼブラフィッシュにおいてＰｓＡによって惹起される炎症応答が、ヘプシジンの誘導を伴なうか否かを調査した。胚に、６μＭの化合物１３の存在下または非存在下において、ＰｓＡまたはＰＢＳを注入し、５ｈ後にヘプシジンのｍＲＮＡレベルを、ＲＴ−ｑＰＣＲによって測定した。ＰｓＡ注入は、５ｈ以内に、１５倍を超えるヘプシジン誘導を誘導した（図６；＊Ｐ＜０．０００５（対ＰＢＳ）、♯Ｐ＜０．０１（対ＰｓＡ））。注入されたゼブラフィッシュを化合物１３で処置することによって、このヘプシジン誘導は、ほぼ完全にブロックされた。これらのデータは、マウスおよびヒトにおいて観察された炎症誘導性ヘプシジン発現が、ゼブラフィッシュにおいて保存されていること、ならびに、その活性はＢＭＰシグナル伝達に依存することを示す。
（実施例１７：化合物１３は、ＨｅｐＧ２ヘパトーム細胞におけるＩＬ６誘導性ヘプシジン発現を阻害する）
インターロイキン６（ＩＬ６）とのＨｅｐ３Ｂ細胞の６ｈのインキュベーションは、ヘプシジンのｍＲＮＡレベルを上昇させること（約２倍）、およびそのヘプシジン発現の誘導は、ドルソモルフィンによって阻害され得ることが、以前に示された。ＩＬ６とのヒトＨｅｐＧ２細胞の１．５ｈのインキュベーションは、ヘプシジンのｍＲＮＡレベルを約７〜８倍上昇させることを、今回示す。化合物１３（５〜６２５ｎＭ）またはビヒクルで３０分間前処理したＨｅｐＧ２細胞を、ＩＬ６（５０ｎｇ／ｍＬ）と共に１．５ｈインキュベートした。細胞を収集し、ヘプシジンのｍＲＮＡレベルおよび１８Ｓ ｒＲＮＡレベルを、定量的ＲＴ−ＰＣＲによって測定した。遺伝子発現における変化を、相対的サイクル閾値法（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｃｙｃｌｅ ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ ｍｅｔｈｏｄ）を用いて、１８ＳリボソームＲＮＡレベルに対して正規化した。相対的なヘプシジンのＲＮＡレベルを、ビヒクルで処理した細胞におけるレベルと比較した変化倍数として示す（図７，条件ごとにＮ＝４；＊Ｐ＜０．００００１（対コントロール）；†Ｐ＜０．０１（対ＩＬ−６）；‡Ｐ＜０．００１（対ＩＬ−６））。化合物１３とのインキュベーションは、投与量依存的様式で、ヘプシジンのｍＲＮＡレベルにおけるＩＬ６媒介性上昇を妨げた。シクロヘキシミド（タンパク質合成のインヒビター）での前処理は、ヘプシジン遺伝子発現を誘導するＩＬ６の能力をブロックしなかった（データは示していない）。これらの結果は、本発明者らの現時でのリードＢＭＰＩ型受容体インヒビターである化合物１３が、ＩＬ６によるヘプシジンの誘導を防ぎ得ることを示す。
（実施例１８：化合物１３は、マウスにおける（ｉｎ ｉｃｅ）、テルペンチン誘導性ハイポフェリネミア（ｈｙｐｏｆｅｒｒｉｎｅｍｉａ）および小球性貧血を防ぐ）
炎症性貧血のモデルを作製するため、週に１度のテルペンチンの皮下注射によって慢性炎症を誘導したＣ５７ＢＬ／６マウスを研究した。
マウスにテルペンチンを皮下注射し、２４ｈ後、鉄濃度の測定のために血清を取得した。化合物１３（３ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルを、テルペンチンと同時およびその１２時間後にｉｐ投与した。テルペンチン注射をせずにビヒクルで処置したマウスを、コントロールとして研究した。１群あたりＮ＝４〜５匹のマウスであった。テルペンチン注射後２４ｈで、血清鉄レベルは、基礎鉄レベルの４０％未満に下がったことを見出した。化合物１３の投与は、血清鉄レベルのテルペンチン誘導性低減を防いだ（図８；＊Ｐ＜０．０１（対ビヒクル単独）、♯Ｐ＜０．０１（対テルペンチンおよびビヒクル））。テルペンチン注射の２４時間後、肝ヘプシジンのｍＲＮＡレベルは、約５０％上昇した（＊Ｐ＜０．０１（対ビヒクル））。ＬＤＮ−１９３１８９の２回の投与（１２時間おきに３ｍｇ／ｋｇをＩＰ）による動物の処置（これは、テルペンチンチャレンジと同時に始める）は、肝ヘプシジンのｍＲＮＡレベルの上昇を防いだ（♯Ｐ＜０．０５（対テルペンチン），図９）。
マウスに３週間の間、週に１度、１００μＬテルペンチンの皮下注射を与えた。化合物１３またはビヒクル（３ｍｇ／ｋｇ）をｉｐ投与し（これは、最初のテルペンチン注射と共に始める）、その後１２ｈおきに投与した。テルペンチン注射をせずにビヒクルで処置したマウスを、コントロールとして研究した。最後のテルペンチン投与から１週間後、血液を採取した（ｄｒａｗ）（Ｈｂレベル、平均赤血球容積（ＭＣＶ）、および絶対好中球数のため）。テルペンチンをチャレンジしかつビヒクルで処置されたマウスにおいて、ヘモグロビン（Ｈｂ）レベル（図１０）および平均赤血球容積（ＭＣＶ；図１１）は減少し、そして絶対好中球数（図１２）は上昇したが、一方、化合物１３の投与は、ＨｂレベルおよびＭＣＶの低下を防いだが、絶対好中球数の上昇には影響しなかった（１群ごとにＮ＝３〜５匹のマウス、＊Ｐ＜０．０１（対ビヒクル）；†Ｐ＜０．０１（対テルペンチンおよびビヒクル）；♯Ｐ＜０．０５（対テルペンチン）‡Ｐ＜０．０５（対ビヒクル））。注目すべきことに、化合物１３の投与（３週間の間、１２ｈごと）は、マウスにおける体重減少または他の明らかな毒性を誘導しなかった。これらの観察は、テルペンチンの皮下投与が、マウスにおける小球性貧血を誘導することを確証する。さらに、これらの発見は、ＢＭＰシグナル伝達の阻害が、炎症性貧血の動物モデルにおいて、貧血を防ぎ得ることの初めて実証である。
（実施例１９：化合物１３は、２４ｈ〜９６ｈにおけるテルペンチン誘導性肝ヘプシジン発現を抑制する）
１０週齢の雄性野生型Ｃ５７ＢＬ／６マウスへの、１００μＬテルペンチンの肩甲骨内（ｉｎｔｒａｓｃａｐｕｌａｒｌｙ）注射は、肝ヘプシジンレベルにおける早期の増加（６ｈにおいて、基礎レベルの７〜８倍）を誘導し、これは、１２〜４８時間において、基礎レベルの約３倍で、プラトーとなる。肝ヘプシジンレベルにおけるその後の増加を、９６時間で観察した。テルペンチンチャレンジ後の、化合物１３での継続的な処置（１２ｈごとに３ｍｇ／ｋｇをＩＰ）は、ビヒクル処置と比較して、２４〜９６時間におけるヘプシジン上昇を効果的に抑制した（図１３；各処置および時間において、ｎ＝５匹のマウス）。
（実施例２０：化合物１３での野生型マウスの処置は、赤血球系列、骨髄系列、リンパ球系列または血小板系列の循環数に影響しない）
１０週齢の雄性野生型Ｃ５７ＢＬ／６マウスの、化合物１３（３ｍｇ／ｋｇ／ｄ ＩＰ）での３０日間の処置は、骨髄抑制も、血小板減少症も、貧血も、または逆に赤血球増加症も引き起こさないようであった（表６を参照のこと）。加えて、この処置は、３０日間の処置後の定常状態において、ビヒクルで処置したコントロールと比較したとき、血清鉄の上昇を引き起こさなかった（データは示していない）。
Figure 0005638961
 （実施例２１：異所性石灰化に対する化合物１３の効果）
進行性骨化性線維形成異常症（ＦＯＰ）は、病気に冒された個体において、ＡＬＫ２の構成的に活性な変異形態の存在によって引き起こされる。（Ｓｈｏｒｅら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．３８：５２５〜５２７（２００６））。外傷、筋骨格のストレスまたは炎症に応答した過剰な骨形成を防ぐために、ＢＭＰシグナル伝達の特異的インヒビターを使用し得る。上記ＢＭＰインヒビターをまた、病的な骨の退行を助けるためにも使用し得る。上記ＢＭＰインヒビターを、全身に、または、外傷もしくは炎症の領域に効果を集中もしくは限定するため局所的に、投与し得る。
Ｃｒｅリコンビナーゼの発現をもたらす（ｄｉｒｅｃｔ）アデノウイルスを、遺伝的に改変されたマウスの膝窩に注射することによって、ＡＬＫ２の構成的に活性な変異形態の発現を誘導した、ＦＯＰのマウスモデルを開発した。このモデルは、ＦＯＰ患者において見られる異所性石灰化および障害を再現する。アデノウイルスで処置されたＦＯＰ変異マウスは、処置後１５日以内に異所性石灰化を発症する。化合物１３（３ｍｇ／ｋｇ ｉｐ）の１日２回の投与は、上記の異所性石灰化および障害を防いだ（図１４）。マウスを固定し、Ａｌｉｚａｒｉｎ ＲｅｄおよびＡｌｃｉａｎ Ｂｌｕｅで染色し、ＦＯＰマウスのみにおける、病気に冒された四肢の腓腹筋ヒラメ筋（ｇａｓｔｒｏｓｏｌｅｕｓ ｍｕｓｃｌｅ）での（染色された）異所性石灰化を示した。化合物１３（３ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ）またはビヒクルで処置した野生型マウスは、正常な骨格の発達を示した。ビヒクルではなく、化合物１３を用いたＦＯＰ変異マウスの処置は、異所性石灰化の発症を阻害した。
本明細書に引用される全ての刊行物および特許は、その全容が参照によって本明細書に援用される。
当業者は、本明細書に記載された本発明の特定の実施形態の多くの等価物を認識し、または、慣用されている範囲内の実験法を用いてそれを確かめることが可能である。そのような等価物は、以下の特許請求の範囲に含まれることが意図される。
（実施例２２：化合物１３での処置は、骨髄における造血幹細胞の頻度を有意には変更しない）
１０週齢の雄性Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、化合物１３（３ｍｇ／ｋｇ／ｄ ＩＰ）で３０日間慢性的に処置し、その後、その骨髄を収集し、細胞表面のマーカー発現に基づいて造血幹細胞系列を定量化するため、マルチカラーフローサイトメトリ（ｍｕｌｔｉｃｏｌｏｒ ｆｌｏｗ ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ）に供した。骨髄における造血幹細胞の頻度において、化合物１３で処置したマウス対ビヒクルを注射したコントロールで、有意な差を検出しなかった（図１５）。
（実施例２３：化合物１３での処置は、定常状態における肝ヘプシジン発現を低減する）
鉄を十分に含む通常の食餌を与えた、１０週齢の雄性Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、化合物１３（３ｍｇ／ｋｇ／ｄ ＩＰ）またはビヒクルで３０日間慢性的に処置し、肝ヘプシジンのｍＲＮＡレベルを、定量的ＲＴ−ＰＣＲによって測定した。ビヒクルで処置したマウスで観察されたレベルの４０％のレベルへの、基礎ヘプシジンレベルの有意な低減が、薬物処置に応答して観察された（図１６）。
（実施例２４：炎症性貧血についてのテルペンチン誘導性モデル）
野生型１０週齢の雄性Ｃ５７ＢＬ／６マウスに、貧血を誘導するため、３週間の間、１週間に１度、肩甲骨内に１００μＬのテルペンチンを注射した。貧血の確立後、確立したテルペンチン誘導性炎症性貧血からの救出の可能性について評価するため、ビヒクルまたは化合物１３（３ｍｇ／ｋｇ／ｄ ＩＰ）の何れかを用いた処置を始め、同時に、さらに３週間の間、週に１度テルペンチンを注射する。
（化合物１３は、確立されたテルペンチン誘導性貧血を改善する）
３週間のテルペンチン注射後、テルペンチンで処置した動物は、貧血を有することを見出した（斜線の領域は、各パラメータについてのＣ５７ＢＬ／６マウスの標準値を示す）。その後の３週間の化合物１３処置（３ｍｇ／ｋｇ／ｄ ＩＰ）開始後、ビヒクルを注射したコントロールと比較して、血液ヘモグロビンまたはヘマトクリットによって測定される貧血の有意な改善が観察され（図１７）、ヘマトクリットは正常範囲内の値へ回復した（図１８）。
（化合物１３は、確立されたテルペンチン誘導性貧血において、網状赤血球数およびＭＣＶを正常化する）
３週間のテルペンチン注射後、テルペンチンで処置した動物は、相対的小赤血球症を有することを見出した。マウスを、テルペンチン注射後の３週間の間、ビヒクルで処置する場合、平均赤血球容積は異常なレベルまでさらに下がるが、一方、化合物１３（３ｍｇ／ｋｇ／ｄ ＩＰ）での処置は、ＭＣＶを、低いが正常であるレベルに回復させる（図１９）。連続６週間にわたるテルペンチンでの処置は、血液循環における網状赤血球数の上昇をもたらし、一方、最後の３週間の間の、化合物１３との併用処置（ｃｏｔｒｅａｔｍｅｎｔ）は、高いが正常である網状赤血球数に回復させる（図２０）。テルペンチン注射は、ビヒクルでの処置または化合物１３での処置にかかわらず、好中球増加症を誘導した（図２１）。斜線の領域は、各パラメータについてのＣ５７ＢＬ／６マウスの標準値を示す。
（実施例２５：マトリックスＧＬＡタンパク質欠損マウスにおける、血管石灰化の発症の防止）
以下は、ＢＭＰインヒビターが、マトリックスＧＬＡタンパク質（ＭＧＰ）欠損マウスにおいて血管石灰化の発症を防ぎ得るか否かを決定するために使用され得るアッセイについて記載する。ビヒクルまたはＢＭＰインヒビターで、野生型マウスおよびＭＧＰノックアウト（ＭＧＰ−／−）マウスを処置し得る（これは、１週齢で開始し得る）。上記薬剤の効果を種々の時点（例えば、処置の７日後、１４日後、２１日後、２８日後、３５日後、および４２日後）で決定し得る。マウスを屠殺し得、そしてそのマウスの大動脈を、組織学（血管石灰化を評価するため）または抽出および免疫ブロット法（ＢＭＰシグナル伝達の尺度であるＳＭＡＤ１／５／８のリン酸化を測定するため）のいずれかのため、収集し得る。上記モデルの変動性および上記処置の効能を評価するため、研究は、各実験群において１０匹のマウスを含み得る（組織学のために５匹および免疫ブロット法のために５匹）。マウスは、一対のＭＧＰ＋／−マウスの交配によって作製し得る。
野生型マウスおよびＭＧＰ−／−マウスに、１日２回、ＢＭＰインヒビターまたはビヒクルの腹腔内注射を与え得、これは、７日齢（ＭＧＰ−／−マウスにおける血管石灰化の発症前）で開始し得る。上記インヒビターを、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の２％（ｗ／ｖ）（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン、ｐＨ７．４中に、３ｍｇ／ｋｇで溶解し得る。安楽死後、血管組織を、１０％ホルマリンでインサイチュで固定し得る。エラスチン（Ｖｅｒｈｏｅｆｆ-ｖａｎ Ｇｉｅｓｅｎ染色）および血管カルシウム（フォン・コッサ染色）の特徴づけのため、組織切片を調製し得る。ＢＭＰ阻害の効率（ｅｆｆｉｃｉｃａｃｙ）を評価するため、大動脈組織を固定せずに収集し得、そして、溶解緩衝液中でホモジナイズし得る。タンパク質抽出物を、ＳＤＳゲル電気泳動にかけ得、ニトロセルロース膜に移し得、そしてリン酸化されたＳＭＡＤ１／５／８および全ＳＭＡＤ１に対する抗体と反応させ得る。
（実施例２６：体毛喪失の処置）
体毛の増殖は、活発な体毛増殖（成長期）、休止（休止期）、および退行（退行期）のサイクルを含む複合的なプロセスである。体毛の毛包増殖の調節におけるＢＭＰシグナル伝達の重要な役割を指摘している証拠が増えている。重要なことに、ＢＭＰシグナル伝達は、休止期から成長期への移行を阻害しているようである。ＢＭＰリガンドを除去するタンパク質であるノギン（ｎｏｇｇｉｎ）の発現上昇は、体毛の毛包増殖の誘導に必要とされるようである。
皮膚においてノギンを過剰発現しているトランスジェニックマウスにおける研究（Ｐｌｉｋｕｓら、Ｎａｔｕｒｅ ４５１：３４０〜３４４．２００８）、および、ノギンが皮下に注射されたマウスの研究（Ｂｏｔｃｈｋａｒｅｖら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１１８：３〜１０，２００２）は、ＢＭＰ阻害が体毛の毛包増殖を増大させ得ることを示している。体毛喪失の処置としては、ノギンの投与は、大量の上記タンパク質が非経口投与されなくてはならないという不都合を有する。対照的に、小分子ＢＭＰインヒビターを、経口投与または局所的投与のために開発し得る。
以下は、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）シグナル伝達のインヒビターが、種々の要因によって引き起こされた体毛喪失を処置するために用いられ得るか否かを決定するために使用され得るアッセイについて記載している。具体的には、成体マウスにおける体毛除去後の、体毛の再増殖（ｒｅｇｒｏｗｔｈ）を促進するための分子の能力を試験するために、分子を試験し得る。例えば、５匹のマウスを、皮膚組織学のために使用し得、そして別の５匹を、皮膚組織におけるＢＭＰインヒビターおよびＢＭＰシグナル伝達（免疫ブロット法においてＳＭＡＤ１／５／８リン酸化）のレベルを測定するために使用し得る。
１つの群のマウスを、体毛除去前に研究し得、第二の群を、体毛除去後ただちに研究し得る。マウスを、ＢＭＰインヒビターまたはそのビヒクルで処置し得る。１０匹のマウスの群を、異なる時点（例えば、処置６日後、１２日後、および／または１８日後）に研究し得る。
マウスを、体毛増殖のサイクルを誘導するため、市販の体毛除去剤を用いて処置し得る。いくつかの時点の後（例えば、５日後）、皮膚の色は暗くなり始め（これは初期の体毛増殖を反映している）、そして３週間後、体毛は増殖により元に戻る。注射によって（例えば、１日２回の注射によって）腹腔内に送達されるＢＭＰインヒビターで、およびＢＭＰインヒビターなしで、マウスを処置し得る。体毛をより速く増殖させ元に戻すＢＭＰインヒビターの能力を、その後、測定し得る。
１つの実施例において、ＢＭＰインヒビター（２％シクロデキストリン（ｗｔ／ｖｏｌ）を含むＰＢＳ中に３ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル単独を、脱毛後ただちに開始して、１日２回、ｉｐ投与し得る。体毛の再増殖を、６日目、１２日目および１８日目に肉眼で評価し得る。これらの時点において、動物を安楽死させ得、そしてその皮膚の組織切片を、小胞の数および大きさについて調査する。皮膚組織をまた、薬剤のレベルおよびＳＭＡＤ１／５／８リン酸化（ＢＭＰシグナル伝達の指標）を測定するために使用し得る。コントロールとして、さらなるマウスを、脱毛前および直後に研究し得る。
（実施例２７：化合物１３は、ヘプシジン発現におけるＩＬ−６誘導性上昇を防ぐ）
心筋ミオシン軽鎖２（ｃｍｌｃ）プロモーターの制御下にあるＧａｌ４タンパク質を発現しているトランスジェニックゼブラフィッシュと、ＵＡＳ上流活性化配列の制御下にあるヒトＩＬ−６遺伝子（ＩＬ−６）を保持しているトランスジェニックゼブラフィッシュとの交配によって、ＩＬ−６の発現を、生きているゼブラフィッシュの心筋細胞において駆動した。両方のトランスジーンを保持する動物は、その心筋細胞においてＩＬ−６を発現した。ＩＬ−６発現動物を、一晩浸すことによって、６μＭの化合物１３またはＤＭＳＯコントロールで処置した（図２２）。受精後７日目に、動物を溶解させ、全ＲＮＡを抽出し、そしてヘプシジンの発現レベルを定量的ＲＴ−ＰＣＲによって決定した（ハウスキーピング遺伝子であるＲＰＬ１３に対して正規化した）。ＩＬ−６の発現は、野生型コントロールと比較して、ヘプシジン発現において６倍の上昇を引き起こした。化合物１３での処置は、ＩＬ−６発現動物におけるヘプシジン発現を野生型のレベルにまで低減させた。これらのデータは、化合物１３が炎症性サイトカインＩＬ−６によるヘプシジン発現の誘導を防ぎ得ることを示唆する。
（実施例２８：骨形成タンパク質のシグナル伝達の阻害による、血管石灰化の調節）
ＢＭＰＩ型受容体活性の選択的インヒビターである化合物１３でのＢＭＰシグナル伝達の薬理学的阻害は、インビボでのアテローム性プラークおよび血管石灰化の進行を制限し得る。ＡｐｏＥ欠損マウスおよびＬＤＬ受容体欠損マウスは、特に、高脂質性食餌を与えられた場合、アテローム硬化性血管損傷および石灰性血管損傷を受けやすい（Ｂｏｓｔｒｏｍら、Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｅｕｋａｒｙｏｔ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒ １０：１５１〜１５９．２０００）。したがって、これらマウスを、アテローム硬化性疾患をモデル化するために頻繁に使用している。これらの遺伝的に改変されたマウスを用いて、自発的なアテローム硬化性損傷および石灰性損傷の発症に対する化合物１３の影響、ならびに、脈管傷害を伴なっておこる血管再構成（血管形成術およびステント療法後の再狭窄のモデル）に対する化合物１３の潜在的な影響を、評価し得る。
野生型マウス（Ｃ５７ＢＬ／６）に対し、化合物１３の単回投与（３ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内に施すことによって、予備的な薬物動態研究を実行した（図２３）。化合物１３の血漿レベルを介した薬物動態を、注射後様々な間隔で、個々のマウスにおいて連続的にＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いて測定した（各点においてｎ＝３匹のマウス、平均±ｓ．ｄ．）。注射後８ｈにおいて、血漿レベルは、Ｓｍａｄ１／５／８のＢＭＰ４媒介性活性化に対する化合物１３のインビトロＩＣ５０（点線で示している）よりも、５倍を超えて高かった。これらの結果は、化合物１３の単回ＩＰ注射によって、ＢＭＰシグナル伝達の持続的阻害を、＞８時間にわたって取得し得ることを示唆する。したがって、１日２回の、３ｍｇ／ｋｇの化合物１３の腹腔内注射を用いて、次の研究を行った。
成体（１０週齢）のＬＤＬ−Ｒ欠損マウス（Ｃ５７ＢＬ／６バックグラウンド）に、高脂質性アテローム発生食餌を与え、同時にビヒクル処置または薬物処置（１日２回、ｍｇ／ｋｇの化合物１３をＩＰ）を行った（この処置は、アテローム発生食餌と同時に開始した）。高脂肪性食餌および薬物処置の１６週間後、大動脈、頚動脈および左心室流出路を収集し、表面の（ｅｎ ｆａｃｅ）マウンティングおよび固定によって組織化学的染色もしくは免疫組織学的染色のために適切に調製し、または組織学のためのパラフィン包理組織切片に向けて適切に調製した。
（石灰化への前駆としての）初期骨形成を分析するため、マウスに、Ｏｓｔｅｏｓｅｎｓｅプローブ（ＶｉｓＥｎ）を、収集の２４時間前に静脈内注射し、そして収集した大動脈を、リン酸緩衝生理食塩水で濯いだ。Ｏｓｔｅｏｓｅｎｓｅプローブの可視化を、ＬＩＣＯＲレーザースキャナーを用いた近ＩＲ蛍光（７５０ｎＭ）によって達成した。この技術によって、高脂肪性食餌を与えビヒクルコントロールで処置したＬＤＬ−Ｒ欠損マウスから取得した大動脈において、容易にシグナルを検出し（ｅ、ｆ、およびｇ）、一方、通常の食餌を与えた野生型マウスにおいて、相対的にごく僅かであるバックグラウンドシグナルを取得した（ａ、ｂ）。野生型の大動脈の、蛍光ではないイメージもまた示す（ｃ、ｄ）。高脂肪性食餌を与え化合物１３で処置したＬＤＬ−Ｒ欠損マウス由来の大動脈は、ビヒクルで処置したコントロールよりも強くない蛍光を示し（ｈ、ｉおよびｊ）、このことは、ＢＭＰシグナル伝達の阻害は、アテローム性動脈硬化症に関連する血管石灰化を調節する上で有効であり得ることを示唆する。これらのデータは、処置群ごとに６匹のマウスを利用した、２回の独立した実験において取得されたデータの代表である（図２４）。

Claims (15)

  1. 式Ｉ：
    Figure 0005638961
     の構造を有する化合物であって、
    式中、
    ＸおよびＹは、独立してＣＲ15およびＮから選択され；
    Ｚは、ＣＲ3およびＮから選択され；
    Ａｒは、置換もしくは非置換の、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
    Ｌ1は存在しないか、または、置換もしくは非置換の、アルキルおよびヘテロアルキルから選択され；
    ＡおよびＢは、各存在について独立して、ＣＲ16およびＮから選択され；
    ＥおよびＦは、両方ＣＲ5であり、かつＲ5の出現の両方が、ＥおよびＦと一緒になって、置換又は非置換の５員または６員のシクロアルキル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成し、；
    Ｒ3は、Ｈおよび、置換もしくは非置換の、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、アシルアミノ、カルバメート、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミドから選択され；
    Ｒ4は、Ｈおよび、置換もしくは非置換の、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アシル、カルボキシル、エステル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミドから選択され；
    Ｒ15は、各存在について独立して、Ｈ、および置換もしくは非置換の、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、アシルアミノ、カルバメート、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミドから選択され；
    Ｒ16は、各存在について独立して、Ｈ、および置換もしくは非置換の、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、アシル、カルボキシル、エステル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミドから選択され、
    カルバメートは、
    Figure 0005638961
     又は
    Figure 0005638961
     であり、
    アミドは、
    Figure 0005638961
     であり、
    エステルは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ 24 であり、
    スルホンアミドは、
    Figure 0005638961
     又は
    Figure 0005638961
     であり、
    スルホキシドは、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ 24 であり、
    スルホニルは−Ｓ（Ｏ） 2 −Ｒ 24 であり、
    Ｒ 22 及びＲ 23 は、それぞれ独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり、
    Ｒ 24 は、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、又はアルキニルである、
    化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  2. ＡおよびＢが、各々、ＣＨである、請求項１に記載の化合物。
  3. ＥおよびＦが、各々ＣＲ5であり、そして、ともにＲ5の存在両方が結合している原子が６員環を形成する、請求項１または２に記載の化合物。
  4. ＥおよびＦが一緒になって、以下の基：
    Figure 0005638961
     を表し、式中、Ｒ40は、存在しないか、または、置換もしくは非置換の、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、アシルアミノ、カルバメート、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択される１個〜４個の置換基を表す、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｌ1が、以下の構造：
    Figure 0005638961
     を有し、式中、
    Ｑは、ＣＲ10Ｒ11、ＮＲ12、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳＯ2から選択され；そして
    Ｒ10およびＲ11は、各存在について独立して、Ｈ、および置換もしくは非置換の、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミドから選択され；
    Ｒ12は、Ｈ、および置換もしくは非置換の、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルファモイル、またはスルホンアミドから選択され、そして
    ｎは、０〜４の整数である、
    請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ4が以下：
    Figure 0005638961
     から選択され、式中、
    Ｗは、存在しないか、または、Ｃ（Ｒ21）2、Ｏ、またはＮＲ21であり；
    Ｒ20は存在しないか、または、置換もしくは非置換の、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、およびスルホンアミドから選択され；そして
    Ｒ21は、各存在について独立して、Ｈ、および置換もしくは非置換の、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、スルホニル、スルファモイル、またはスルホンアミドから選択される、
    請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ａｒが、６員の、アリール環またはヘテロアリール環である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｌ1が、二環式コアに対してＡｒのパラ位に位置する、請求項７に記載の化合物。
  9. 請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に受容可能な、賦形剤または溶媒を含有する、薬学的組成物。
  10. 細胞内のＳＭＡＤ１／５／８のＢＭＰ誘導性リン酸化を阻害するための請求項９の薬学的組成物。
  11. 骨形成タンパク質（ＢＭＰ）シグナル伝達を阻害することにより利益を得る被験体の疾患または状態を治療または予防するための請求項９の薬学的組成物。
  12. 前記疾患または状態が、異所性骨化、肺高血圧症、遺伝性出血性毛細管拡張症候群、先天性心臓弁異常、先天性心臓構造異常、進行性骨化性線維形成異常症、若年性家族性ポリポーシス症候群、上皮小体疾患、がん、貧血、血管石灰化、アテローム性動脈硬化症、弁石灰化、腎性骨形成異常症、炎症性障害、ならびにウィルス、細菌、真菌、ヒト型結核菌、および寄生生物による感染症から選択される、請求項１１に記載の薬学的組成物。
  13. （ａ）前記疾患または状態が、乳癌、前立腺癌、腎細胞癌、骨転移、肺転移、骨肉腫、および多発性骨髄腫から選択される癌であり；又は
    （ｂ）前記疾患または状態が、強直性脊椎炎である、
    請求項１２に記載の薬学的組成物。
  14. 細胞の膨張または分化を誘導するための請求項９の薬学的組成物。
  15. 前記細胞が、胚性幹細胞および成体幹細胞から選択される、請求項１４に記載の薬学的組成物。
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