KR20140019300A - Ｊａｋ 억제제로서 사이클로부틸 치환된 피롤로피리딘 및 피롤로피리미딘 유도체 - Google Patents

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제임스 디. 로저스
스테이시 셰퍼드
원위 주
리신 사오
조셉 글렌
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Abstract

본 발명은 하기 식 I의 사이클로부틸 치환된 피롤로피리미딘 및 피롤로피리딘:
Figure pct00499

(여기서 X, Y, Z, L, A, R5, n 및 m은 상기에 정의되어 있다) 뿐만 아니라 야누스 키나제 (JAK)의 활성을 조절하고 예를 들면 염증성 장애, 자가면역 장애, 암, 및 다른 질환을 포함하는 JAK의 활성과 관련된 질환의 치료에 유용한 그의 조성물 및 사용 방법을 제공한다.

Description

ＪＡＫ 억제제로서 사이클로부틸 치환된 피롤로피리딘 및 피롤로피리미딘 유도체 {CYCLOBUTYL SUBSTITUTED PYRROLOPYRIDINE AND PYRROLOPYRIMIDINE DERIVATIVES AS JAK INHIBITORS}
본원은 미국 가출원 번호 61/415,705(2010년 11월 19일 출원)의 우선권의 이점을 주장하며, 이는 그 전체가 참고로 본원에 포함되어 있다.
본 발명은 사이클로부틸 치환된 피롤로피리미딘 및 피롤로피리딘, 뿐만 아니라 야누스 키나제 (JAK)의 활성을 조절하고 예를 들면 염증성 장애, 자가면역 장애, 암, 및 다른 질환을 포함하는 JAK의 활성과 관련된 질환의 치료에 유용한 그의 조성물 및 사용 방법을 제공한다.
단백질 키나제 (PKs)는 기타 중에서 세포 성장, 생존, 분화, 장기 형성, 형태발생, 신생혈관형성, 조직 치유, 및 재생을 포함하는 다양한 생물학적 과정을 조절한다. 단백질 키나제는 또한 암을 포함하는 인간 질환의 숙주에서 특별한 역할을 한다. 시토카인, 즉 저-분자량 폴리펩타이드 또는 당단백질은 패혈증에 대한 숙주 염증성 반응이 수반된 많은 경로를 조절한다. 시토카인은 세포 분화, 증식 및 활성화에 영향을 주고, 전-염증성 및 항염증 반응 모두를 조절하여 숙주가 병원체에 적절하게 반응하도록 조절할 수 있다. 광범위한 시토카인의 신호전달은 단백질 티로신 키나제의 야누스 키나제 패밀리 (JAK) 및 전사의 신호 변환체 및 활성체 (STATs)를 수반한다. 4개의 공지된 포유류 JAK가 있다: JAK1 (야누스 키나제-1), JAK2, JAK3 (야누스 키나제, 백혈구; JAKL; 및 L-JAK로도 공지됨), 및 TYK2 (단백질-티로신 키나제 2).
시토카인-자극 면역 및 염증성 반응은 질환의 병원균에 기여한다: 병리 예컨대 중증 복합성 면역결핍 (SCID)은 면역계의 억제로부터 생기지만, 과반응 또는 부적절한 면역/염증성 반응은 자가면역 질환 (예를 들면, 천식, 전신 홍반성 낭창, 갑상선염, 심근염), 및 병 예컨대 공피증 및 골관절염의 병리에 기여한다 (Ortmann, R. A., T. Cheng 등 (2000) Arthritis Res 2(1): 16-32).
JAK의 발현의 결핍은 많은 질환 상태와 연관된다. 예를 들면, Jak1-/- 마우스는 출생시 왜소하고, 병구완되지 못하고 주산기에 죽는다 (Rodig, S. J., M. A. Meraz 등 (1998) Cell 93(3): 373-83). Jak2-/- 마우스 배아는 빈혈이 있고 최종적인 적혈구생성의 부재로 인해 교배후 12.5 일 근처에서 죽는다.
JAK/STAT 경로, 및 특히 모두 4개의 JAK는 천식 반응, 만성 폐쇄성 폐질환, 기관지염, 및 하부 기도의 다른 관련 염증성 질환의 병원균에서 역할을 하는 것으로 믿는다. JAK를 통해 신호를 전달하는 다중 시토카인은 고전적 알러지 반응이든지 아니든지 상부 기도의 염증성 질환/상태, 예컨대 코 및 부비강 (예를 들면, 비염 및 부비강염)에 영향을 미치는 것과 연결되었다. JAK/STAT 경로는 또한 눈 및 만성 알러지 반응의 염증성 질환/상태와 연루되었다.
암에서의 JAK/STAT의 활성화는 사이토킨 자극 (예를 들면 IL-6 또는 GM-CSF)에 의해 또는 JAK 신호전달 예컨대 SOCS (억제제 또는 시토카인 신호전달)의 내인성 억제제 또는 PIAS (활성화된 STAT의 단백질 억제제)의 감소에 의해 일어날 수 있다 (Boudny, V., 및 Kovarik, J., Neoplasm. 49:349-355, 2002)이다. STAT 신호전달의 활성화, 뿐만 아니라 JAK (예를 들면, Akt)의 다른 경로 다운스트림은 많은 암 유형에서 서투른 예측과 관련되어 있었다 (Bowman, T. 등 Oncogene 19:2474-2488, 2000). JAK/STAT를 통해 신호를 전달하는 순환 시토카인의 높은 수준은 악액질 및/또는 만성 피로에서 원인적 역할을 한다. 그것으로서, JAK 억제는 잠재적인 항종양 활성을 넘어서 연장된 이러한 이유로 암 환자에게 유익할 수 있다.
JAK2 티로신 키나제는 골수증식성 장애, 예를 들면, 진성 적혈구증가증 (PV), 진성 혈소판증가증 (ET), 골수섬유증 (MMM)을 갖는 골수 화생이 있는 환자에게 유익할 수 있다 (Levin 등, Cancer Cell, vol. 7, 2005: 387-397). JAK2V617F 키나아제의 억제는 조혈 세포의 증식을 감소시키는데, 이는 PV, ET, 및 MMM가 있는 환자에서 약리학적 약제의 잠재 표적으로서 JAK2를 제안한다.
JAK의 억제는 피부 면역 장애 예컨대 건선, 및 피부 민감화를 앓고 있는 환자에게 유익할 수 있다. 건선의 유지는 다양한 케모카인 및 성장 인자 외에 수많은 염증성 시토카인에 의존하는 것으로 믿어지며 (JCI, 113:1664-1675), 많은 인자는 JAK를 통해 신호를 전달한다 (Adv Pharmacol. 2000;47:113-74).
따라서, 야누스 키나제 또는 관련 키나제의 억제제가 널리 추가된다. 예를 들면, 피롤로피리딘 및 피롤로피리미딘을 포함하는 어떤 JAK 억제제는 미국 시리즈 번호 11/637,545 (2006년 12월 12일 출원)에서 보고되어 있다.
따라서, 키나제 예컨대 JAK를 억제하는 신규 또는 개선된 제제는 면역 및 염증성 경로의 확대 또는 억제를 목적으로 하는 신규 및 더 효과적인 약품 (예컨대 장기 이식용 면역억제제), 뿐만 아니라 자가면역 질환의 예방 및 치료용 제제을 개발하는 계속적인 필요가 있고, 상기 질환은 과반응 염증성 반응 (예를 들면, 습진), 알러지, 암 (예를 들면, 전립선, 백혈병, 다발성 골수종), 및 다른 치료제에 의해 야기된 일부 면역 반응 (예를 들면, 피부 발진 또는 접촉 피부염 또는 설사)을 포함한다. 본원에 기재된 본 발명의 화합물, 뿐만 아니라 그의 조성물 및 방법은 이들 필요성 및 다른 목적에 관한 것이다.
발명의 요약
본 발명은, 그 중에서도, 식 I의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00001
여기서 A, L, W, X, Y, Z, R1, R2, R3, R5, n 및 m은 본원에 정의되어 있다.
본 발명은 추가로, 본 명세서에 기재된 바와 같은 식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 1의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 추가로, JAK1을 본 명세서에 기재된 바와 같은 식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 것을 포함하는, JAK1의 활성을 조절하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로, 환자에게 치료적 유효량의 본 명세서에 기재된 바와 같은 식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하여 환자의 비정상 키나아제 발현 또는 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로, 치료가 필요한 환자의 자가면역 질환, 암, 골수증식성 장애, 염증성 질환, 뼈 흡수 질환, 또는 장기 이식 거부를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 본 명세서에 기재된 바와 같은 식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 자가면역 질환, 암, 골수증식성 장애, 염증성 질환, 뼈 흡수 질환, 또는 장기 이식 거부를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명은 추가로, JAK1을 조절하는 방법에 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명은 또한, 자가면역 질환, 암, 골수증식성 장애, 염증성 질환, 뼈 흡수 질환, 또는 장기 이식 거부를 치료에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로, JAK1을 조절하는 방법에 사용하는 약제의 제조를 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
상세한 설명
본 발명은, 그 중에서도, 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00002
여기서:
X는 CH 또는 N이고;
Y는 H, 시아노, 할로, C1-3 알킬, 또는 C1-3 할로알킬이고;
Z는 CR4 또는 N이고;
W는 CH 또는 N이고;
W가 CH일 때, 이때 L은 O, S, C(R6)2, C(=O), C(=O)N(R7), C(=O)O, C(=O)C(R6)2, S(=O), S(=O)2, S(=O)N(R7), S(=O)2N(R7), 또는 C(=NR7a)N(R7)이거나; 또는
W가 N일 때, 이때 L은 C(R6)2, C(=O), C(=O)O, C(=O)N(R7), C(=O)C(R6)2, S(=O), S(=O)2, S(=O)N(R7), S(=O)2N(R7), 또는 C(=NR7a)N(R7)이고;
R1, R2, R3, 및 R4 각각은 독립적으로 H, 하이드록시, 할로, C1-3 알킬, 또는 C1-3 할로알킬이고;
각각의 R5는 독립적으로 하이드록시, C1-4 알콕시, 불소, C1-4 알킬, 하이드록시-C1-4-알킬, C1-4 알콕시-C1-4-알킬, 또는 C1-4 플루오로알킬이고;
각각의 R6은, 독립적으로, H 또는 C1-4 알킬이거나; 또는
2개의 R6 그룹은, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3-, 4-, 5-, 또는 6-원 사이클로알킬 고리를 형성하고;
R7은 H 또는 C1-4 알킬이고;
R7a는, H, OH, CN, C1-4 알콕시 또는 C1-4 알킬이고;
또는 R7 및 R7a는, 이들이 부착되는 C(=N)N 모이어티와 함께 취해서, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 고리 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
A는 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 또는 C1-10 헤테로아릴이고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 C1-10 헤테로아릴 각각은 p개의 독립적으로 선택된 R8 치환체로 임의 치환되고; 여기서 p는 1, 2, 3, 4, 또는 5이고; 단, L이 O, S, C(=O), C(=O)O, S(=O), 또는 S(=O)2일 때, 이때 A는 H가 아니고;
각각의 R8은 할로, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4-알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬-C1-4-알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-4-알킬, C1-10 헤테로아릴, C1-10 헤테로아릴-C1-4-알킬, -ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NReRf, -C(=O)Rb, -C(=O)ORa, -C(=O)NReRf, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NReRf, -NReRf, -NRcC(=O)Rd, -NRcC(=O)ORd, -NRcC(=O)NRd, -NRcS(=O)2Rd, 및 -NRcS(=O)2NReRf로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4-알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬-C1-4-알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-4-알킬, C1-10 헤테로아릴, 및 C1-10 헤테로아릴-C1-4-알킬 각각은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rg 그룹에 의해 임의 치환되고;
각각의 Ra, Rc, Rd, Re, 및 Rf는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4-알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬-C1-4-알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-4-알킬, C1-10 헤테로아릴, 및 C1-10 헤테로아릴-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4-알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬-C1-4-알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-4-알킬, C1-10 헤테로아릴, 및 C1-10 헤테로아릴-C1-4-알킬 각각은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rg 그룹에 의해 임의 치환되고;
각각의 Rb는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4-알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬-C1-4-알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-4-알킬, C1-10 헤테로아릴, 및 C1-10 헤테로아릴-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4-알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬-C1-4-알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-4-알킬, C1-10 헤테로아릴, 및 C1-10 헤테로아릴-C1-4-알킬 각각은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rg 그룹에 의해 임의 치환되고;
각각의 Rg는 할로, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-3-알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬-C1-3-알킬, 페닐, 페닐-C1-3-알킬, C1-7 헤테로아릴, C1-7 헤테로아릴-C1-3-알킬, -ORa1, -SRa1, -S(=O)Rb1, -S(=O)2Rb1, -S(=O)2NRe1Rf1, -C(=O)Rb1, -C(=O)ORa1, -C(=O)NRe1Rf1, -OC(=O)Rb1, -OC(=O)NRe1Rf1, -NRe1Rf1, -NRc1C(=O)Rd1, -NRc1C(=O)ORd1, -NRc1C(=O)NRd1, -NRc1S(=O)2Rd1, 및 -NRc1S(=O)2NRe1Rf1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-3-알킬, C2-7C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-3-알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬-C1-3-알킬, 페닐, 페닐-C1-3-알킬, C1-7 헤테로아릴, 및 C1-7 헤테로아릴-C1-3-알킬 각각은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rh 그룹으로 임의 치환되고;
각각의 Ra1, Rc1, Rd1, Re1, 및 Rf1는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-3-알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬-C1-3-알킬, 페닐, 페닐-C1-3-알킬, C1-7 헤테로아릴, 및 C1-7 헤테로아릴-C1-3-알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-3-알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬-C1-3-알킬, 페닐, 페닐-C1-3-알킬, C1-7 헤테로아릴, 및 C1-7 헤테로아릴-C1-3-알킬 각각은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rh 그룹에 의해 임의 치환되고;
각각의 Rb1는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-3-알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬-C1-3-알킬, 페닐, 페닐-C1-3-알킬, C1-7 헤테로아릴, 및 C1-7 헤테로아릴-C1-3-알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-3-알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬-C1-3-알킬, 페닐, 페닐-C1-3-알킬, C1-7 헤테로아릴, 및 C1-7 헤테로아릴-C1-3-알킬 각각은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rh 그룹에 의해 임의 치환되고;
각각의 Rh는 시아노, 할로, 하이드록시, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 C1-4 할로알콕시, 아미노, C1-4 알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, 하이드록시-C1-4 알킬, C1-4 알콕시-C1-4 알킬 시아노-C1-4 알킬, 티오, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, 카바밀, C1-6 알킬카바밀, 디(C1-6 알킬)카바밀, 카복시, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알콕시카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, C1-6 알킬아미노설포닐아미노, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐아미노, 아미노카보닐아미노, C1-6 알킬아미노카보닐아미노, 및 디(C1-6 알킬)아미노카보닐아미노로부터 독립적으로 선택되고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 구현예에서:
X는 CH 또는 N이고;
Y는 H, 시아노, 할로, C1-3 알킬, 또는 C1-3 할로알킬이고;
Z는 CR4 또는 N이고;
W는 CH 또는 N이고;
W가 CH일 때, 이때 L은 O, S, C(R6)2, C(=O), C(=O)N(R7), C(=O)O, C(=O)C(R6)2, S(=O), S(=O)2, S(=O)N(R7), 또는 S(=O)2N(R7)이거나; 또는
W가 N일 때, 이때 L은 C(R6)2, C(=O), C(=O)O, C(=O)N(R7), C(=O)C(R6)2, S(=O), S(=O)2, S(=O)N(R7), 또는 S(=O)2N(R7)이고;
R1, R2, R3, 및 R4 각각은 독립적으로 H, 하이드록시, 할로, C1-3 알킬, 또는 C1-3 할로알킬이고;
각각의 R5는 독립적으로 하이드록시, C1-4 알콕시, 불소, C1-4 알킬, 하이드록시-C1-4-알킬, C1-4 알콕시-C1-4-알킬, 또는 C1-4 플루오로알킬이고;
각각의 R6은, 독립적으로, H 또는 C1-4 알킬이거나; 또는
2개의 R6 그룹은, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3-, 4-, 5-, 또는 6-원 사이클로알킬 고리를 형성하고;
R7은 H 또는 C1-4 알킬이고;
A는 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 또는 C1-10 헤테로아릴이고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 C1-10 헤테로아릴이고 각각은 p개의 독립적으로 선택된 R8 치환체로 임의 치환되고; 여기서 p는 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
각각의 R8은 할로, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4-알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬-C1-4-알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-4-알킬, C1-10 헤테로아릴, C1-10 헤테로아릴-C1-4-알킬, -ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NReRf, -C(=O)Rb, -C(=O)ORa, -C(=O)NReRf, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NReRf, -NReRf, -NRcC(=O)Rd, -NRcC(=O)ORd, -NRcC(=O)NRd, -NRcS(=O)2Rd, 및 -NRcS(=O)2NReRf로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4-알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬-C1-4-알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-4-알킬, C1-10 헤테로아릴, 및 C1-10 헤테로아릴-C1-4-알킬 각각은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rg 그룹에 의해 임의 치환되고;
각각의 Ra, Rc, Rd, Re, 및 Rf는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4-알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬-C1-4-알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-4-알킬, C1-10 헤테로아릴, 및 C1-10 헤테로아릴-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4-알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬-C1-4-알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-4-알킬, C1-10 헤테로아릴, 및 C1-10 헤테로아릴-C1-4-알킬 각각은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rg 그룹에 의해 임의 치환되고;
각각의 Rb는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4-알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬-C1-4-알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-4-알킬, C1-10 헤테로아릴, 및 C1-10 헤테로아릴-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4-알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬-C1-4-알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-4-알킬, C1-10 헤테로아릴, 및 C1-10 헤테로아릴-C1-4-알킬 각각은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rg 그룹에 의해 임의 치환되고;
각각의 Rg는 할로, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-3-알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬-C1-3-알킬, 페닐, 페닐-C1-3-알킬, C1-7 헤테로아릴, C1-7 헤테로아릴-C1-3-알킬, -ORa1, -SRa1, -S(=O)Rb1, -S(=O)2Rb1, -S(=O)2NRe1Rf1, -C(=O)Rb1, -C(=O)ORa1, -C(=O)NRe1Rf1, -OC(=O)Rb1, -OC(=O)NRe1Rf1, -NRe1Rf1, -NRc1C(=O)Rd1, -NRc1C(=O)ORd1, -NRc1C(=O)NRd1, -NRc1S(=O)2Rd1, 및 -NRc1S(=O)2NRe1Rf1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-3-알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬-C1-3-알킬, 페닐, 페닐-C1-3-알킬, C1-7 헤테로아릴, 및 C1-7 헤테로아릴-C1-3-알킬 각각은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rh 그룹으로 임의 치환되고;
각각의 Ra1, Rc1, Rd1, Re1, 및 Rf1는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-3-알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬-C1-3-알킬, 페닐, 페닐-C1-3-알킬, C1-7 헤테로아릴, 및 C1-7 헤테로아릴-C1-3-알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-3-알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬-C1-3-알킬, 페닐, 페닐-C1-3-알킬, C1-7 헤테로아릴, 및 C1-7 헤테로아릴-C1-3-알킬 각각은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rh 그룹에 의해 임의 치환되고;
각각의 Rb1는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-3-알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬-C1-3-알킬, 페닐, 페닐-C1-3-알킬, C1-7 헤테로아릴, 및 C1-7 헤테로아릴-C1-3-알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-3-알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬-C1-3-알킬, 페닐, 페닐-C1-3-알킬, C1-7 헤테로아릴, 및 C1-7 헤테로아릴-C1-3-알킬 각각은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rh 그룹에 의해 임의 치환되고;
각각의 Rh는 시아노, 할로, 하이드록시, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 C1-4 할로알콕시, 아미노, C1-4 알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, 티오, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, 카바밀, C1-6 알킬카바밀, 디(C1-6 알킬)카바밀, 카복시, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알콕시카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, C1-6 알킬아미노설포닐아미노, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐아미노, 아미노카보닐아미노, C1-6 알킬아미노카보닐아미노, 및 디(C1-6 알킬)아미노카보닐아미노로부터 독립적으로 선택되고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 구현예에서, W가 CH일 때, 이때 L은 O 또는 S이고; W가 N일 때, 이때 L은 C(R6)2, C(=O), C(=O)N(R7), C(=O)C(R6)2, S(=O), S(=O)2, S(=O)N(R7), 또는 S(=O)2N(R7)이다.
일부 구현예에서, X는 N이다.
일부 구현예에서, Z는 N이다.
일부 구현예에서, Z는 CH이다.
일부 구현예에서, W는 N이다.
일부 구현예에서, L은 C(R6)2, C(=O), C(=O)N(R7), S(=O)2, 또는 S(=O)2N(R7)이다.
일부 구현예에서, L은 C(R6)2이다.
일부 구현예에서, L은 C(=O)N(R7)이다.
일부 구현예에서, L은 S(=O)2N(R7)이다.
일부 구현예에서, L은 C(R6)2, C(=O), C(=O)O, C(=O)N(R7), S(=O)2, S(=O)2N(R7) 또는 C(=NR7a)N(R7)이다.
일부 구현예에서, L은 C(=O)O이다.
일부 구현예에서, L은 C(=NR7a)N(R7)이다.
일부 구현예에서, R6는 H이다.
일부 구현예에서, R7은 H 또는 메틸.
일부 구현예에서, R7a는 CN이다.
일부 구현예에서, R6은 H이고, R7은 H 또는 메틸이고, R7a는 CN이다.
일부 구현예에서, L은 S(=O)2이다.
일부 구현예에서, L은 C(=O)이다.
일부 구현예에서, W는 CH이다.
일부 구현예에서, L는 O이다.
일부 구현예에서, Y는 시아노이다.
일부 구현예에서, R1, R2, R3, 및 R4 각각은 H이다.
일부 구현예에서, n은 0, 1, 또는 2이다.
일부 구현예에서, n은 0이다.
일부 구현예에서, m은 1이다.
일부 구현예에서, A는 p개의 독립적으로 선택된 R8 치환체로 임의 치환된 C1-6 알킬이다.
일부 구현예에서, A는 p개의 독립적으로 선택된 R8 치환체로 임의 치환된 C3-10 사이클로알킬이다.
일부 구현예에서, A는 p개의 독립적으로 선택된 R8 치환체로 임의 치환된 C6-10 아릴이다.
일부 구현예에서, A는 p개의 독립적으로 선택된 R8 치환체로 임의 치환된 C2-10 헤테로사이클로알킬이다.
일부 구현예에서, A는 p개의 독립적으로 선택된 R8 치환체로 임의 치환된 C1-10 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, A는 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 페닐, 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리, 피리딘 고리, 피리미딘 고리, 티아졸 고리, 또는 피라진 고리이고; 이들 각각은 p개의 독립적으로 선택된 R8 치환체로 임의 치환된다.
일부 구현예에서, A는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, 1,2-디메틸프로필, 1-(tert-부틸)메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 테트라하이드로피란 고리, 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리, 피리딘 고리, 피리미딘 고리, 티아졸 고리, 또는 피라진 고리이고; 이들 각각은 p개의 독립적으로 선택된 R8 치환체로 임의 치환되고; 단, L이 O, S, C(=O), C(=O)O, S(=O), 또는 S(=O)2이고, 이때 A는 H가 아니다.
일부 구현예에서, 각각의 R8은 할로, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4-알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬-C1-4-알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-4-알킬, C1-10 헤테로아릴, C1-10 헤테로아릴-C1-4-알킬, -ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NReRf, -C(=O)Rb, -C(=O)ORa, -C(=O)NReRf, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NReRf, -NReRf, -NRcC(=O)Rd, -NRcC(=O)ORd, -NRcC(=O)NRd, -NRcS(=O)2Rd, 및 -NRcS(=O)2NReRf로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4-알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬-C1-4-알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-4-알킬, C1-10 헤테로아릴, 및 C1-10 헤테로아릴-C1-4-알킬 각각은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rg 그룹에 의해 임의 치환된다.
일부 구현예에서, 각각의 R8은 할로, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NReRf, -C(=O)Rb, -C(=O)ORa, -C(=O)NReRf, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NReRf, -NReRf, -NRcC(=O)Rd, -NRcC(=O)ORd, -NRcC(=O)NRd, -NRcS(=O)2Rd, 및 -NRcS(=O)2NReRf로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rg 그룹에 의해 임의 치환된다.
일부 구현예에서, 각각의 R8은 할로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -ORa, 또는 -NReRf로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rg 그룹에 의해 임의 치환된다.
일부 구현예에서, 각각의 R8은 할로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬, -ORa, -C(=O)ORa, 또는 -NReRf로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rg 그룹에 의해 임의 치환된다.
일부 구현예에서, 각각의 R8은 할로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬, -ORa, -C(=O)ORa, 또는 -NReRf로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rg 그룹에 의해 임의 치환되고; 여기서 각각의 Ra, Re, 및 Rf는 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, 각각의 Rg는 할로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬, -ORa1, -S(=O)2Rb1, -S(=O)2NRe1Rf1, -C(=O)Rb1, -C(=O)ORa1, -C(=O)NRe1Rf1, -OC(=O)Rb1, -OC(=O)NRe1Rf1, -NRe1Rf1, -NRc1C(=O)Rd1, -NRc1C(=O)ORd1, -NRc1C(=O)NRd1, -NRc1S(=O)2Rd1, 및 -NRc1S(=O)2NRe1Rf1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, 및 C2-7 헤테로사이클로알킬은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rh 그룹으로 임의 치환된다.
일부 구현예에서, 각각의 Rg는 할로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬, -ORa1, -S(=O)2Rb1, -S(=O)2NRe1Rf1, -C(=O)Rb1, -C(=O)ORa1, 및 -NRe1Rf1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬 각각은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rh 그룹에 의해 임의 치환된다.
일부 구현예에서, 각각의 Rg는 C2-7 헤테로사이클로알킬 및 -NRe1Rf1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C2-7 헤테로사이클로알킬은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rh 그룹에 의해 임의 치환된다.
일부 구현예에서, 각각의 Rg는 C2-7 헤테로사이클로알킬, -ORa1, -NRe1Rf1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C2-7 헤테로사이클로알킬은 플루오로, OH, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 및 하이드록시-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 Rh 그룹에 의해 임의 치환되고; 여기서 각각의 Ra1, Re1 및 Rf1는 H, C3-7 사이클로알킬, 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, 각각의 Rh는 독립적으로 C1-4 알킬이다.
일부 구현예에서, 각각의 Rh는 플루오로, OH, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 및 하이드록시-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서:
각각의 Ra, Rc, Rd, Re, 및 Rf는 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rb는 C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra1, Rc1, Rd1, Re1, 및 Rf1는 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rb1는 C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, p는 1, 2, 또는 3이다.
일부 구현예에서:
X는 N이고;
Z는 N이고;
R1, R2, 및 R3 각각은 H이고;
Y는 시아노이고;
W는 N이고 L은 C(R6)2, C(=O), C(=O)N(R7), S(=O)2, 또는 S(=O)2N(R7)이거나; 또는
W는 CH이고 L은 O이고;
A는 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 또는 C1-10 헤테로아릴이고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 C1-10 헤테로아릴 각각은 p개의 독립적으로 선택된 R8 치환체로 임의 치환되고; 여기서 p는 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
각각의 R8은 할로, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NReRf, -C(=O)Rb, -C(=O)ORa, -C(=O)NReRf, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NReRf, -NReRf, -NRcC(=O)Rd, -NRcC(=O)ORd, -NRcC(=O)NRd, -NRcS(=O)2Rd, 및 -NRcS(=O)2NReRf로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rg 그룹에 의해 임의 치환되고;
각각의 Rg는 할로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬, -ORa1, -S(=O)2Rb1, -S(=O)2NRe1Rf1, -C(=O)Rb1, -C(=O)ORa1, -C(=O)NRe1Rf1, -OC(=O)Rb1, -OC(=O)NRe1Rf1, -NRe1Rf1, -NRc1C(=O)Rd1, -NRc1C(=O)ORd1, -NRc1C(=O)NRd1, -NRc1S(=O)2Rd1, 및 -NRc1S(=O)2NRe1Rf1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, 및 C2-7 헤테로사이클로알킬은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rh 그룹으로 임의 치환되고;
각각의 Ra, Rc, Rd, Re, 및 Rf는 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rb는 C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra1, Rc1, Rd1, Re1, 및 Rf1는 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0이고;
m은 1이다.
일부 구현예에서:
X는 N이고;
Z는 N이고;
R1, R2, 및 R3 각각은 H이고;
Y는 시아노이고;
W는 N이고 L은 C(R6)2, C(=O), C(=O)N(R7), S(=O)2, 또는 S(=O)2N(R7)이거나; 또는
W는 CH이고 L은 O이고;
A는 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 또는 C1-10 헤테로아릴이고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 C1-10 헤테로아릴 각각은 p개의 독립적으로 선택된 R8 치환체로 임의 치환되고; 여기서 p는 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
각각의 R8은 할로, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NReRf, -C(=O)Rb, -C(=O)ORa, -C(=O)NReRf, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NReRf, -NReRf, -NRcC(=O)Rd, -NRcC(=O)ORd, -NRcC(=O)NRd, -NRcS(=O)2Rd, 및 -NRcS(=O)2NReRf로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rg 그룹에 의해 임의 치환되고;
각각의 Rg는 할로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬, -ORa1, -S(=O)2Rb1, -S(=O)2NRe1Rf1, -C(=O)Rb1, -C(=O)ORa1, 및 -NRe1Rf1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬 각각은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rh 그룹에 의해 임의 치환되고;
각각의 Ra, Rc, Rd, Re, 및 Rf는 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rb는 C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra1, Rc1, Rd1, Re1, 및 Rf1는 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬이고;
각각의 Rb1는 C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0이고;
m은 1이다.
일부 구현예에서:
X는 N이고;
Z는 N이고;
R1, R2, 및 R3 각각은 H이고;
Y는 시아노이고;
W는 N이고 L은 C(R6)2, C(=O), C(=O)N(R7), S(=O)2, 또는 S(=O)2N(R7)이거나; 또는
W는 CH이고 L은 O이고;
A는 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 또는 C1-10 헤테로아릴이고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 C1-10 헤테로아릴 각각은 p개의 독립적으로 선택된 R8 치환체로 임의 치환되고; 여기서 p는 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
각각의 R8은 할로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -ORa, 또는 -NReRf로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rg 그룹에 의해 임의 치환되고;
각각의 Rg는 C2-7 헤테로사이클로알킬 및 -NRe1Rf1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C2-7 헤테로사이클로알킬은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rh 그룹에 의해 임의 치환되고;
각각의 Rh는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra, Re, 및 Rf는 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra1, Re1, 및 Rf1는 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0이고;
m은 1이다.
일부 구현예에서:
X는 N이고;
Z는 N이고;
R1, R2, 및 R3 각각은 H이고;
Y는 시아노이고;
W는 N이고 L은 C(R6)2, C(=O), C(=O)N(R7), S(=O)2, 또는 S(=O)2N(R7)이고;
R6은 H이고;
R7은 H 또는 메틸이고;
A는 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 페닐, 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리, 피리딘 고리, 피리미딘 고리, 티아졸 고리, 또는 피라진 고리이고; 이들 각각은 p개의 독립적으로 선택된 R8 치환체로 임의 치환되고; 여기서 p는 1, 2, 또는 3이고;
각각의 R8은 할로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -ORa, 또는 -NReRf로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rg 그룹에 의해 임의 치환되고;
각각의 Rg는 C2-7 헤테로사이클로알킬 및 -NRe1Rf1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C2-7 헤테로사이클로알킬은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rh 그룹에 의해 임의 치환되고;
각각의 Rh는 독립적으로 C1-4 알킬이고;
각각의 Ra, Re, 및 Rf는 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra1, Re1, 및 Rf1는 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0이고;
m은 1이다.
일부 구현예에서:
X는 N이고;
Z는 N이고;
R1, R2, 및 R3 각각은 H이고;
Y는 시아노이고;
W는 CH이고 L은 O이고;
R6은 H이고;
R7은 H 또는 메틸이고;
A는 p개의 독립적으로 선택된 R8 치환체로 임의 치환된 페닐이고; 여기서 p는 1, 2, 또는 3이고;
각각의 R8은 할로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -ORa, 또는 -NReRf로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 p개의 독립적으로 선택된 Rg 그룹에 의해 임의 치환되고;
각각의 Rg는 C2-7 헤테로사이클로알킬 및 -NRe1Rf1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C2-7 헤테로사이클로알킬은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rh 그룹에 의해 임의 치환되고;
각각의 Rh는 독립적으로 C1-4 알킬이고;
각각의 Ra, Re, 및 Rf는 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra1, Re1, 및 Rf1는 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0이고;
m은 1이다.
일부 구현예에서:
X는 N이고;
Z는 N이고;
R1, R2, 및 R3 각각은 H이고;
Y는 시아노이고;
W는 N이고 L은 C(R6)2, C(=O), C(=O)O, C(=O)N(R7), S(=O)2, S(=O)2N(R7) 또는 C(=NR7a)N(R7)이거나; 또는
W는 CH이고 L은 O이고;
R6은 H이고;
R7은 H 또는 메틸이고;
R7a는 CN이고;
A는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, 1,2-디메틸프로필, 1-(tert-부틸)메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 테트라하이드로피란 고리, 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리, 피리딘 고리, 피리미딘 고리, 티아졸 고리, 또는 피라진 고리이고; 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, 1,2-디메틸프로필, 1-(tert-부틸)메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 테트라하이드로피란 고리, 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리, 피리딘 고리, 피리미딘 고리, 티아졸 고리, 및 피라진 고리 각각은 p개의 독립적으로 선택된 R8 치환체로 임의 치환되고; 단, L이 O, S, C(=O), C(=O)O, S(=O), 또는 S(=O)2일 때, 이때 A는 H가 아니고;
각각의 R8은 할로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬, -ORa, -C(=O)ORa, 또는 -NReRf로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rg 그룹에 의해 임의 치환되고; 여기서 각각의 Ra, Re, 및 Rf는 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rg는 C2-7 헤테로사이클로알킬, -ORa1, -NRe1Rf1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C2-7 헤테로사이클로알킬은 플루오로, OH, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 및 하이드록시-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 Rh 그룹에 의해 임의 치환되고; 여기서 각각의 Ra1, Re1 및 Rf1는 H, C3-7 사이클로알킬, 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
p는 1, 2, 또는 3이고;
m은 1이고;
n은 0이다.
일부 구현예에서:
X는 N이고;
Z는 N이고;
R1, R2, 및 R3 각각은 H이고;
Y는 시아노이고;
W는 N이고 L은 C(R6)2, C(=O), C(=O)O, C(=O)N(R7), S(=O)2, 또는 S(=O)2N(R7)이거나; 또는
W는 CH이고 L은 O이고;
R6은 H이고;
R7은 H 또는 메틸이고;
A는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, 1,2-디메틸프로필, 1-(tert-부틸)메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 테트라하이드로피란 고리, 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리, 피리딘 고리, 피리미딘 고리, 티아졸 고리, 또는 피라진 고리이고; 이들 각각은 p개의 독립적으로 선택된 R8 치환체로 임의 치환되고;
각각의 R8은 할로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬, -ORa, -C(=O)ORa, 또는 -NReRf로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rg 그룹에 의해 임의 치환되고; 여기서 각각의 Ra, Re, 및 Rf는 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rg는 C2-7 헤테로사이클로알킬, -ORa1, -NRe1Rf1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C2-7 헤테로사이클로알킬은 플루오로, OH, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 및 하이드록시-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 Rh 그룹에 의해 임의 치환되고; 여기서 각각의 Ra1, Re1 및 Rf1는 H, C3-7 사이클로알킬, 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
p는 1, 2, 또는 3이고;
m은 1이고;
n은 0이다.
일부 구현예에서, 화합물은 식 II의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00003
일부 구현예에서, 화합물은 식 III의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00004
일부 구현예에서, 화합물은 식 IV의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00005
일부 구현예에서, 화합물은 V의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00006
일부 구현예에서, 화합물은 하기로부터 선택된 화합물이다:
3-[(4-{3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}피페라진-1-일)메틸]-5-플루오로벤조니트릴;
3-[(4-{3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}피페라진-1-일)메틸]-6-(디메틸아미노)-2-플루오로벤조니트릴;
4-{3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-카복사마이드;
{3-(4-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
{3-(4-{[(2S)-2-에틸피롤리딘-1-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
{3-{4-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페라진-1-일}-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
[1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-(4-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)사이클로부틸]아세토니트릴;
{3-[4-(3,5-디플루오로벤조일)피페라진-1-일]-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
{3-{4-[(2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)카보닐]피페라진-1-일}-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
{3-{4-[(5-플루오로피리딘-3-일)카보닐]피페라진-1-일}-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
{3-{4-[2-(디플루오로메틸)-3-플루오로이소니코티노일]피페라진-1-일}-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
3-[(4-{3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}피페라진-1-일)카보닐]-5-플루오로벤조니트릴;
[1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-(4-{[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]카보닐}피페라진-1-일)사이클로부틸]아세토니트릴;
[1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-(4-{[6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]카보닐}피페라진-1-일)사이클로부틸]아세토니트릴;
{3-[4-(3,4-디플루오로벤조일)피페라진-1-일]-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
{3-[4-(2-클로로-3,6-디플루오로벤질)피페라진-1-일]-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
{3-{4-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
{3-{4-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
{3-[4-(피롤리딘-1-일카보닐)피페라진-1-일]-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
{1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-(4-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카보닐}피페라진-1-일)사이클로부틸}아세토니트릴;
{3-(4-{[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
{3-{4-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
{3-{4-[(5-플루오로피리딘-3-일)메틸]피페라진-1-일}-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
{3-{4-[(2-이소프로필피리미딘-4-일)카보닐]피페라진-1-일}-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
{3-[4-(피페리딘-1-일카보닐)피페라진-1-일]-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
{3-{4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)벤조일]피페라진-1-일}-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
{3-(4-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
{3-{4-[4-클로로벤조일]피페라진-1-일}-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
{3-{4-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
4-{3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N,N-디메틸피페라진-1-카복사마이드;
{3-(4-{3-[(디메틸아미노)메틸]-5-플루오로벤조일}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
{3-(4-{3-[(디메틸아미노)메틸]-5-플루오로벤질}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
{3-[4-(에틸설포닐)피페라진-1-일]-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
{3-[4-(사이클로프로필설포닐)피페라진-1-일]-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
4-{3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N,N-디메틸피페라진-1-설폰아마이드;
4-{3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-에틸-N-메틸피페라진-1-카복사마이드;
{3-{4-[3-[(디메틸아미노)메틸]-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
{3-[4-(3-플루오로-5-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}페녹시)피페리딘-1-일]-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
{3-(4-{3-[(디메틸아미노)메틸]-5-플루오로페녹시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
[시스-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-(4-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)사이클로부틸]아세토니트릴-d1; 및
[트랜스-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-(4-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)사이클로부틸]아세토니트릴-d1;
또는 임의의 상기 언급된 것의 약제학적으로 허용가능한 염.
일부 구현예에서, 식 I의 사이클로부틸 고리는 시스 형태이다.
일부 구현예에서, 식 I의 사이클로부틸 고리는 트랜스 형태이다.
일부 구현예에서, R5는 하이드록시 또는 C1-4 알콕시이고 n이 0이 아니면, 이때 R5는 질소 고리 멤버에 인접한 탄소에 부착되지 않는다.
명괘함을 위해, 별도의 구현예의 맥락에서 기재된 본 발명의 어떤 특징은 또한 단일 구현예와 조합하여 제공될 수 있는 것을 인식한다. 반대로, 단일 구현예의 맥락에서 간결함을 위해 기재된 본 발명의 다양한 특징은 또한 별개로 또는 임의의 적당한 하위조합으로 제공될 수 있다.
본 발명의 다양한 곳에서, 2가 연결 치환체가 기재된다. 각각의 2가 연결 치환체는 연결 치환체의 전방 및 후방 형태 모두를 포함하는 것으로 구체적으로 의도된다. 예를 들면, -NR(CR'R'')n-은 -NR(CR'R'')n- 및 -(CR'R'')nNR- 모두를 포함한다. 구조가 분명히 연결 그룹을 필요로 하는 경우, 그 그룹에 대해 열거된 마쿠쉬 변수는 연결 그룹인 것으로 이해된다.
n이 정수인 용어 "n-원"은 전형적으로, 고리-형성 원자의 수가 n인 모이어티에서 고리-형성 원자의 수를 기재한다. 예를 들면, 피페리디닐은 6-원 헤테로사이클로알킬 고리의 예이고, 피라졸릴은 5-원 헤테로아릴 고리의 예이고, 피리딜은 6-원 헤테로아릴 고리의 예이고, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌은 10-원 사이클로알킬 그룹의 예이다.
변수가 1 초과인 것으로 나타난 본 발명의 화합물에 대해, 각 변수는변수를 정의하는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 상이한 모이어티일 수 있다. 예를 들면, 여기서 구조는 동일한 화합물 상에 동시에 존재하는 2개의 R 그룹을 갖는 것으로 기재되고, 2개의 R 그룹은 R에 대해 정의된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 상이한 모이어티를 나타낼 수 있다. 또 하나의 예에서, 임의의 다중 치환체가 하기 형태로 정의될 때:
Figure pct00007
이때 치환체 R이 고리 상의 p 횟수를 차지할 수 있고 R은 각 경우에 상이한 모이어티일 수 있다는 것으로 이해된다. 각각의 R 그룹은 (CH2)n 수소 원자의 하나 또는 둘 모두를 포함하는, 고리 원자에 부착된 임의의 수소 원자를 대체할 수 있다는 것으로 이해되어야 한다. 더욱이, 상기 예에서, 변수 Q가 수소를 포함하는 것으로 정의되면, 예컨대 Q가 CH2, NH 등일 때, 임의의 부유 치환체 예컨대 R은 상기 예에서, Q 변수의 수소 뿐만 아니라 고리의 임의의 다른 비-변수 성분에서의 수소를 대체할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 어구 "임의 치환된"은 비치환된 또는 치환된을 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치환된"은 수소 원자가 제거되어 치환체에 의해 대체된다는 것을 의미한다. 주어진 원자에의 치환은 가수에 의해 제한되는 것으로 이해된다. 정의에 걸쳐, 용어 "Cn-m"는 종점을 포함하는 범위를 나타내고, 여기서 n 및 m은 정수이고 탄소의 수를 나타낸다. 그 예는 C1-4, C1-6 등을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 이용된 용어 "Cn-m 알킬"은, 직쇄 또는 분지형일 수 있는 포화 탄화수소 그룹을 의미하고, 이는 n 내지 m개의 탄소를 갖는다. 일부 구현예에서, 알킬 그룹은 1 내지 6개의 탄소 원자, 1 내지 4개의 탄소 원자, 1 내지 3개의 탄소 원자, 또는 1 또는 2개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬 모이어티의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 화학적 그룹 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 이소부틸, sec-부틸; 더 높은 동족체 예컨대 2-메틸-1-부틸, n-펜틸, 3-펜틸, n-헥실, 1,2,2-트리메틸프로필 등.
본원에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 이용된 용어 "알킬렌"은 2가 알킬 연결 그룹을 의미한다. 알킬렌 그룹의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 에탄-1,2-디일, 프로판-1,3-디일, 프로판-1,2-디일, 부탄-1,4-디일, 부탄-1,3-디일, 부탄-1,2-디일, 2-메틸-프로판-1,3-디일 등.
본원에서 사용된 바와 같이, "Cn-m 알케닐"은 1 이상의 탄소-탄소 이중결합을 가지며 n 내지 m개의 탄소를 갖는 알킬 그룹을 의미한다. 일부 구현예에서, 알케닐 모이어티는 2 내지 6 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 알케닐 그룹의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 에테닐, n-프로페닐, 이소프로페닐, n-부테닐, sec-부테닐 등.
본원에서 사용된 바와 같이, "Cn-m 알키닐"은 1 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 가지며 n 내지 m개의 탄소를 갖는 알킬 그룹을 의미한다. 알키닐 그룹의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 에티닐, 프로핀-1-일, 프로핀-2-일 등. 일부 구현예에서, 알키닐 모이어티는 2 내지 6 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 이용된 용어 "Cn-m 알콕시"는 식 -O-알킬의 그룹을 의미하고 여기서 알킬 그룹은 n 내지 m개의 탄소를 갖는다. 알콕시 그룹의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (예를 들면, n-프로폭시 및 이소프로폭시), t-부톡시 등을 포함한다. 일부 구현예에서, 알킬 그룹은 1 내지 6 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "Cn-m 알킬아미노"는 식 -NH(알킬)의 그룹을 의미하고, 여기서 알킬 그룹은 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 알킬 그룹은 1 내지 6 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "디-Cn-m-알킬아미노"는 식 -N(알킬)2의 그룹을 의미하고, 여기서 상기 2개의 알킬 그룹 각각은, 독립적으로, n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 각각의 알킬 그룹은 독립적으로 1 내지 6 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "Cn-m 알콕시카보닐"은 식 -C(O)O-알킬의 그룹을 의미하고 여기서 알킬 그룹은 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 알킬 그룹은 1 내지 6 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "Cn-m 알킬카보닐"은 식 -C(O)-알킬의 그룹을 의미하고 여기서 알킬 그룹은 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 알킬 그룹은 1 내지 6 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "Cn-m 알킬카보닐아미노"는 식 -NHC(O)-알킬의 그룹을 의미하고 여기서 알킬 그룹은 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 알킬 그룹은 1 내지 6 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "Cn-m 알킬설포닐아미노"는 식 -NHS(O)2-알킬의 그룹을 의미하고 여기서 알킬 그룹은 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 알킬 그룹은 1 내지 6 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 이용된 용어 "아미노설포닐"은 식 -S(O)2NH2의 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "Cn-m 알킬아미노설포닐"은 식 -S(O)2NH(알킬)의 그룹을 의미하고, 여기서 알킬 그룹은 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 알킬 그룹은 1 내지 6 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "디(Cn-m 알킬)아미노설포닐"은 식 -S(O)2N(알킬)2의 그룹을 의미하고, 여기서 각 알킬 그룹은 독립적으로 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 각각의 알킬 그룹은, 독립적으로, 1 내지 6 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아미노설포닐아미노"는 식 -NHS(O)2NH2의 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "Cn-m 알킬아미노설포닐아미노"는 식 -NHS(O)2NH(알킬)의 그룹을 의미하고, 여기서 알킬 그룹은 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 알킬 그룹은 1 내지 6 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "디(Cn-m 알킬)아미노설포닐아미노"는 식 -NHS(O)2N(알킬)2의 그룹을 의미하고, 여기서 각 알킬 그룹은 독립적으로 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 각각의 알킬 그룹은, 독립적으로, 1 내지 6 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아미노카보닐아미노"는 식 -NHC(O)NH2의 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "Cn-m 알킬아미노카보닐아미노"는 식 -NHC(O)NH(알킬)의 그룹을 의미하고, 여기서 알킬 그룹은 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 알킬 그룹은 1 내지 6 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "디(Cn-m 알킬)아미노카보닐아미노"는 식 -NHC(O)N(알킬)2의 그룹을 의미하고, 여기서 각 알킬 그룹은 독립적으로 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 각각의 알킬 그룹은 , 독립적으로, 1 내지 6 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "Cn-m 알킬카바밀"은 식 -C(O)-NH(알킬)의 그룹을 의미하고, 여기서 알킬 그룹은 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 알킬 그룹은 1 내지 6 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "디(Cn-m-알킬)카바밀"은 식 -C(O)N(알킬)2의 그룹을 의미하고, 여기서 상기 2개의 알킬 그룹 각각은, 독립적으로, n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 각각의 알킬 그룹은 독립적으로 1 내지 6 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "티오"는 식 -SH의 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "Cn-m 알킬아미노"는 식 -S-알킬의 그룹을 의미하고 여기서 알킬 그룹은 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 알킬 그룹은 1 내지 6 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "Cn-m 알킬설피닐"은 식 -S(O)-알킬의 그룹을 의미하고 여기서 알킬 그룹은 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 알킬 그룹은 1 내지 6 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "Cn-m 알킬설포닐"은 식 -S(O)2-알킬의 그룹을 의미하고 여기서 알킬 그룹은 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 알킬 그룹은 1 내지 6 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아미노"는 식 -NH2의 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "하이드록시-Cn-m-알킬"은 식 -알킬렌-OH의 그룹을 의미하고, 여기서 상기 알킬렌 그룹은 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 알킬렌 그룹은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "Co-p 알콕시-Cn-m-알킬"은 식 -알킬렌-O-알킬의 그룹을 의미하고 여기서 상기 알킬렌 그룹은 n 내지 m개의 탄소 원자를 가지며 상기 알킬 그룹은 o 내지 p개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 알킬 및 알킬렌 그룹 각각은 독립적으로 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "시아노-Cn-m-알킬"은 식 -알킬렌-CN의 그룹을 의미하고, 여기서 상기 알킬렌 그룹은 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 알킬렌 그룹은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 이용된 용어 "아릴"는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 (예를 들면, 2, 3 또는 4개의 융합 고리를 가짐) 방향족 탄화수소, 예컨대, 비제한적으로, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 안트라세닐, 펜안트레닐 등을 의미한다. 일부 구현예에서, 아릴은 C6-10 아릴이다. 일부 구현예에서, 아릴 그룹은 나프탈렌 고리 또는 페닐 고리이다. 일부 구현예에서, 아릴 그룹은 페닐이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴알킬"은 식 -알킬렌-아릴의 그룹을 의미한다. 일부 구현예에서, 아릴알킬은 C6-10 아릴-C1-3 알킬이다. 일부 구현예에서, 아릴알킬는 벤질이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "카바밀"은 식 -C(O)NH2의 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 이용된 용어 "카보닐"은 -C(O)- 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "카복시"는 식 -C(O)OH의 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 이용된 용어 "사이클로알킬"은 비-방향족 사이클릭 탄화수소 모이어티를 의미하고, 이는 고리 구조의 일부로서 1 이상의 알케닐렌 그룹을 임의로 함유할 수 있다. 사이클로알킬 그룹은 모노- 또는 폴리사이클릭 (예를 들면, 2, 3 또는 4개의 융합 고리를 가짐) 고리계를 포함할 수 있다. 정의에 또한 포함되는 바와 같이 사이클로알킬은 사이클로알킬 고리에 (즉 그것과 공통인 결합을 갖는) 융합된 1 이상의 방향족 고리를 갖는 모이어티, 예를 들면, 사이클로펜탄, 사이클로펜텐, 사이클로헥산 등의 벤조 유도체이다. 사이클로알킬 그룹의1 이상의 고리-형성 탄소 원자는 산화되어 카보닐 결합을 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭인 C3-12 사이클로알킬이다. 예시적인 사이클로알킬 그룹은 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵타트리에닐, 노르보르닐, 노르피닐, 노르카르닐, 아다만틸 등이다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬 그룹은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "사이클로알킬알킬"은 식 -알킬렌-사이클로알킬의 그룹을 의미한다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬알킬은 C3-12 사이클로알킬-C1-3 알킬이고 여기서 상기 사이클로알킬부는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "Cn-m 할로알콕시"는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는 식 -O-할로알킬의 그룹을 의미한다. 할로알콕시 그룹의 예는 OCF3이다. 일부 구현예에서, 할로알콕시 그룹은 플루오르화 단독이다. 일부 구현예에서, 알킬 그룹은 1 내지 6 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 이용된 용어 "Cn-m 할로알킬"은 동일 또는 상이할 수 있는 하나의 할로겐 원자 내지 2s+1 할로겐 원자를 갖는 알킬 그룹이고, 여기서 "s"는 알킬 그룹에서 탄소 원자의 수이고, 여기서 알킬 그룹은 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 할로알킬 그룹은 플루오르화 단독이다. 일부 구현예에서, 알킬 그룹은 1 내지 6 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "Cn-m 플루오로알킬"은 Cn-m 할로알킬을 의미하고 여기서 상기 할로겐 원자는 불소로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 플루오르화 Cn-m 할로알킬은 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 또는 트리플루오로메틸이다. 일부 구현예에서, 알킬 그룹은 1 내지 6 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 이용된 용어 "헤테로아릴"는 질소, 황 및 산소로부터 선택된 1 이상의 헤테로원자 고리 멤버를 갖는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 (예를 들면, 2, 3 또는 4개의 융합 고리를 가짐) 방향족 탄화수소 모이어티를 의미한다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭이고 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자 고리 멤버를 갖는 5- 내지 10-원 C1-9 헤테로아릴이다. 헤테로아릴 그룹이 하나 초과의 헤테로원자 고리 멤버를 함유할 때, 헤테로원자는 동일 또는 상이할 수 있다. 헤테로아릴 그룹의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 피롤, 피라졸, 아졸릴, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 푸란, 티오펜, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인돌, 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤즈이속사졸, 이미다조[1,2-b]티아졸, 퓨린 등.
5-원 고리 헤테로아릴은 5개의 고리 원자를 갖는 고리를 갖는 헤테로아릴이고 여기서 1 이상의 (예를 들면, 1, 2, 또는 3) 고리 원자는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된다. 예시적인 5-원 고리 헤테로아릴은 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 및 1,3,4-옥사디아졸릴이다.
6-원 고리 헤테로아릴은 6개의 고리 원자를 갖는 고리를 갖는 헤테로아릴이고 여기서 1 이상의 (예를 들면, 1, 2, 또는 3) 고리 원자는 N, O, 및 S. 예시적인 6-원 고리 헤테로아릴은 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐 및 피리다지닐로부터 독립적으로 선택된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴알킬"은 식 -알킬렌-헤테로아릴의 그룹을 의미한다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴알킬은 C1-9 헤테로아릴-C1-3 알킬이고 여기서 헤테로아릴부는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭이고 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자 고리 멤버를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 이용된 용어 "헤테로사이클로알킬"은 비-방향족 고리계를 의미하고, 이 고리계는 고리 구조의 일부로서 1 이상의 알케닐렌 또는 알키닐렌 그룹을 임의로 함유할 수 있고, 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 적어도 1의 헤테로원자 고리 멤버를 갖는다. 헤테로사이클로알킬 그룹이 하나 초과의 헤테로원자를 함유할 때, 헤테로원자는 동일 또는 상이할 수 있다. 헤테로사이클로알킬 그룹은 모노- 또는 폴리사이클릭 (예를 들면, 2, 3 또는 4개의 융합 고리를 가짐) 고리계를 포함할 수 있다. 정의에서 또한 포함된 바와 같이 헤테로사이클로알킬은 비-방향족 고리에 (즉 그것과 공통인 결합을 갖는) 융합된 1 이상의 방향족 고리를 갖는 모이어티, 예를 들면, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린 등이다. 헤테로사이클로알킬 그룹의 고리(들)에서 탄소 원자 또는 헤테로원자는 산화되어 카보닐을 형성할 수 있고, 또는 설포닐 그룹 (또는 다른 산화 결합) 또는 질소 원자는 사원화될 수 있다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클로알킬은 5- 내지 10-원 C2-9 헤테로사이클로알킬이고, 이 알킬은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭이고 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자 고리 멤버를 갖는다. 헤테로사이클로알킬 그룹의 예는 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린, 아제티딘, 아제판, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모폴린, 티오모폴린, 피란, 및 2-옥소-1,3-옥사졸리딘 고리를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클로알킬알킬"은 식 -알킬렌-헤테로사이클로알킬의 그룹을 의미한다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클로알킬알킬은 C2-9 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬이고 여기서 헤테로사이클로알킬부는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭이고 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자 고리 멤버를 갖는다.
본원에 기재된 화합물은 (예를 들면, 1 이상의 입체중심을 갖는) 비대칭일 수 있다. 모든 입체이성질체, 예컨대 거울상이성질체들 및 부분입체이성질체는 달리 지적되지 않으면 의도된다. 비대칭으로 치환된 탄소 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학적 불활성 개시 물질로부터 광학 활성 형태를 어떻게 제조하는지에 대한 방법은 예컨대 라세미 혼합물의 분할 또는 입체선택적 합성에 의해 당해기술에 공지되어 있다. 올레핀, C=N 이중결합 등의 많은 기하학적 이성질체는 또한 본원에 기재된 화합물에서 존재할 수 있고, 및 모든 그와 같은 안정한 이성질체가 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하학적 이성질체가 기재되어 있고 이성질체의 혼합물 또는 별도의 이성질체 형태로서 단리될 수 있다.
화합물의 라세미 혼합물의 분할은 당해분야에서 공지된 임의의 수많은 방법에 의해 수행될 수 있다. 방법의 예는 광학 활성, 염-형성 유기산인 키랄 분할 산을 사용하여 분별 재결정화를 포함한다. 분별 재결정화 방법용 적당한 분할제는, 예를 들면, 광학 활성 산, 예컨대 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산 또는 다양한 광학 활성 캄포르설폰산 예컨대 β-캄포르설폰산의 D 및 L 형태이다. 분별 결정 방법에 적당한 다른 분할제는 α-메틸-벤질-아민 (예를 들면, S 및 R 형태, 또는 부분입체이성질체 순수한 형태), 2-페닐글라이시놀, 노르에페드린, 에페드린, N-메틸에페드린, 사이클로헥실에틸아민, 1,2-디아미노사이클로헥산 등의 입체이성질체적으로 순수한 형태를 포함한다.
라세미 혼합물의 분할은 또한 광학 활성 분할제 (예를 들면, 디나이트로벤조일페닐글리신)가 충전된 칼럼 상에서 용출에 의해 수행될 수 있다. 적당한 용출 용매 조성물은 당해분야의 숙련가에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 호변체 형태를 포함한다. 호변체 형태는 양성자의 부수적 이동과 함께 단일결합을 인접한 이중결합과 교환하여 생긴다. 호변체 형태는 동일한 실험식 및 총 전하를 갖는 이성질체 양성자첨가 상태인 양성자성 호변체를 포함한다. 양성자성 호변체의 예는 케톤 - 엔올 쌍, 아마이드 - 이미드산 쌍, 락탐 - 락팀 쌍, 아마이드 - 이미드산 쌍, 에나민 - 이민 쌍, 및 환상 형태를 포함하고 여기서 양성자는 헤테로사이클릭 시스템, 예를 들면, 1H- 및 3H-이미다졸, 1H-, 2H- 및 4H- 1,2,4-트리아졸, 1H- 및 2H- 이소인돌, 및 1H- 및 2H-피라졸의 2개 이상의 위치를 차지할 수 있다. 호변체 형태는 평형상태에 있거나 적절한 치환에 의해 하나의 형태로 입체 고정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 중간체 또는 최종 화합물에서 생기는 원자들의 모든 동위원소를 포함할 수 있다. 동위원소는 동일한 원자 번호이지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 예를 들면, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함한다. 일부 구현예에서, 식 I의 사이클로부틸 고리 중 1, 2, 또는 3개의 CH2 또는 CH 그룹은 CHD 또는 CD2 그룹에 의해 치환된다. 일부 구현예에서, 식 I의 모이어티
Figure pct00008
중 1, 2, 또는 3개의 CH2 또는 CH 그룹은 CHD, CD2 또는 CD 그룹 각각에 의해 치환된다.
예를 들면, 식 I의 화합물의 일부 구현예는 사이클로부틸 고리의 하나의 원자에 부착된 중수소 원자를 가질 수 있다:
Figure pct00009
용어, "화합물"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 인용된 구조의 모든 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변체, 및 동위원소를 포함하는 것을 의미한다. 하나의 특정 호변체 형태로서 명칭 또는 구조에 의해 확인된 본원의 화합물은 달리 구체화되지 않으면 다른 호변체 형태를 포함하는 것으로 의도된다 (예를 들면, 퓨린 고리의 경우에, 달리 지적되지 않으면, 화합물명 또는 구조가 9H 호변체를 가질 때, 7H 호변체가 또한 포함되는 것으로 이해된다).
모든 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 다른 물질 예컨대 물 및 용매 (예를 들면 히드레이트 및 용매화물)과 발견될 수 있고 또는 단리될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물, 또는 그의 염은 실질적으로 단리된다. "실질적으로 단리된"란, 화합물이 형성 또는 검출되는 환경으로부터 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 분리된다는 것을 의미한다. 부분적 분리는, 중량으로 예를 들면, 본 발명의 화합물이 풍부한 조성물을 포함할 수 있다. 실질적 분리는 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 97%, 또는 적어도 약 99%의 본 발명의 화합물, 또는 그의 염을 함유하는 조성물을 포함할 수 있다. 화합물 및 그의 염을 단리하는 방법은 당해기술에서 일상적인 것이다.
어구 "약제학적으로 허용가능한"은, 건전한 의학 판단의 범위 내에, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적당한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태인 것들을 의미하는 것으로 본원에서 이용되고, 합리적인 유익/유해 비율과 적합하다.
표현, "주위 온도" 및 "실온"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 당해기술에서 이해되고, 일반적으로 온도, 예를 들면 반응이 수행되는 약 실온인 반응 온도, 예를 들면, 온도 약 20 ℃ 내지 약 30 ℃를 의미한다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용가능한 염"은 개시된 화합물의 유도체를 의미하고 여기서 모 화합물은 존재하는 산 또는 염기 모이어티를 그의 염 형태로 전환시켜서 변형된다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 염기성 잔기의 무기 또는 유기 산 염 예컨대 아민; 산성 잔기 예컨대 카복실산의 알칼리 또는 유기 염; 등. 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 염은, 예를 들면, 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 종래의 비-독성 염을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 염은 종래의 화학적 방법으로 염기 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 그와 같은 염은 물 또는 유기 용매, 또는 이 둘의 혼합물에서 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학양론 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조될 수 있다: 일반적으로, 비-수성 매체 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 알코올 (예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소-프로판올, 또는 부탄올) 또는 아세토니트릴 (ACN) 가 바람직하다. 적당한 염의 목록은 하기에서 발견된다: Remington's Pharmaceutical Sciences, 제17판, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 및 Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), 이들 각각은 그 전체가 참고로 본원에 포함되어 있다.
합성
그의 염 및 N-산화물을 포함하는 본 발명의 화합물은 공지된 유기 합성 기술을 사용하여 제조될 수 있고 임의의 수많은 가능한 합성 경로에 따라 합성될 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는 반응은 유기 합성의 당해분야의 숙련가에 의해 쉽게 선택될 수 있는 적당한 용매에서 수행될 수 있다. 적당한 용매는, 반응이 수행되는 온도, 예를 들면, 용매의 냉동 온도 내지 용매의 비등 온도의 범위일 수 있는 온도에서 개시 물질 (반응물), 중간체, 또는 생성물과의 실질적으로 비-반응성일 수 있다. 주어진 반응은 하나 초과의 용매의 하나의 용매 또는 혼합물에서 수행될 수 있다. 특정한 반응 단계에 따라, 특정한 반응 단계의 적당한 용매는 숙련가에 의해 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조는 다양한 화학적 그룹의 보호 및 탈보호를 수반할 수 있다. 보호 및 탈보호의 필요, 및 적절한 보호 그룹의 선택은 당해분야의 숙련가에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 보호 그룹의 화학은 예를 들면 하기에서 발견될 수 있다: Wuts and Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 제4판, John Wiley & Sons: New Jersey, (2007), 이는 그 전체가 참고로 본원에 포함되어 있다.
반응은 당해기술에 공지된 임의의 적당한 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 예를 들면, 생성물 형성은 분광 수단, 예컨대 핵자기 공명 분광계 (예를 들면, 1H 또는 13C), 적외선 분광계, 분광광도계 (예를 들면, UV-가시광), 질량 분광분석법, 또는 크로마토그래피법 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 또는 박층 크로마토그래피 (TLC)에 의해 모니터링될 수 있다.
유용한 중간체 3-4는 도식 1에서 개요가 설명된 방법에 따라 만들어질 수 있다. 헤테로사이클로알킬 고리 화합물 3-1 (예컨대 tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트)는 미츠노부 커플링 반응 조건 하에서 페놀 7-2와 반응되어 에테르 3-3을 얻을 수 있다. [참조, Mitsunobu, O. (1981). "The Use of Diethyl Azodicarboxylate and Triphenylphosphine in Synthesis and Transformation of Natural Products". Synthesis 1982 (1): 1-28.] 아미노 보호 그룹 Pg1는 제거되어 중간체 3-4를 얻을 수 있다.
도식 1
Figure pct00010
식 I의 화합물 (여기서 W는 CH이다)은 또한 도식 2에서 보여진 방법으로 제조될 수 있다. 따라서, 화합물 4-2는 사이클로부타논 4-1과 Horner-Wadsworth-Emmons 시약과의 반응으로 형성될 수 있다. 식 4-3의 보호된 피라졸-4-일-피롤로[2,3-d]피리미딘 또는 피롤-3-일-피롤로[2,3-d]피리미딘은 커플링제의 존재에서 마이클 부가에서 보호된 알켄 4-2와 반응되어 화합물 4-4를 얻는다. 에테르 보호 그룹은 화합물 4-4로부터 제거되어 알코올 유도체 4-5를 얻을 수 있고, 이는 화합물 4-6를 얻을 수 있다. 화합물 4-6는 환원 아미노화를 통해 식 4-7 및 4-8의 화합물로 전환될 수 있고, 이 화합물은 탈보호되어 P1를 제거하여 식 I의 화합물을 얻을 수 있다.
도식 2
Figure pct00011
식 I의 추가 화합물(여기서 W는 N이다)은 도식 3에서 보여진 바와 같이 제조될 수 있다. 1,3-디브로모프로판-2-올은 0 ℃에서 DCM 중 tert-부틸클로로디페닐실란, 1H-이미다졸 및 4-디메틸아미노피리딘과의 반응에 의해 그의 tert-부틸디페닐실릴 에테르으로서 보호되어 [2-브로모-1-(브로모메틸)에톡시](tert-부틸)디페닐실란 a를 얻을 수 있다. (메틸설피닐)(메틸티오)메탄과 n-부틸리튬과의 반응에 의해 유래된 2 당량의 음이온과의 반응에 의해, tert-부틸{[3-(메틸설피닐)-3-(메틸티오)사이클로부틸]옥시}디페닐실란 b가 형성될 수 있다. 물 중 과염소산을 사용하는 이러한 중간체의 가수분해로 3-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}사이클로부타논 c를 얻을 수 있다. 적절한 포스포네이트를 이용하는 Horner-Wadsworth-Emmons 반응으로 콘주게이트 수용체 d를 얻는다. 아세토니트릴 중 DBU에 의해 매개된, 4-(1H-피라졸-4-일)-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 이러한 수용체에의 콘주게이트 부가는 TBDPS-보호된 알코올 e를 제공할 수 있다. 실릴 보호 그룹은 수성 NaOH의 작용, 그 다음 데스마틴(Dess-Martin) 페리오디난의 작용에 의한 수득한 알코올의 상응하는 케톤 f로의 산화에 의해 제거될 수 있다. 아연 (II) 클로라이드 및 나트륨 시아노보로하이드라이드의 조합에 의해 생성된 아연-변형된 환원 시약을 이용하는, 이러한 케톤에 의한 Boc-보호된 화합물 g의 환원 알킬화 (J. Org. Chem. 1985, 50, 페이지 1927-1932)는 대략 동등한 비율로 시스- 및 트랜스- 이성질체 h 및 i를 제공할 수 있다. 이들은 키랄 HPLC에 의해 별개의 이성질체로 분리될 수 있고, 입체화학은 nOe에 의해 결정될 수 있다. Boc 보호 그룹의 제거는 THF 중 수성 HCl과 함께 교반함으로써 영향을 받아서 염기를 얻을 수 있고, 그 다음 이 염기는 하기 방법에 따라 작용화될 수 있고, 그 다음 DCM 중 TFA 그 다음 메탄올 중 에틸렌디아민의 사용에 의해 탈보호되어 본원에 기재된 화합물을 얻는다.
NH-헤테로사이클은 염기 (예컨대 TEA 또는 휘니그 염기)의 존재에서 산 클로라이드와 반응하여 아마이드를 얻을 수 있다. 대안적으로, 아마이드는 상기 언급된 염기의 존재에서 BOP 또는 HATU를 커플링제로서 사용하여 카복실산과의 반응에 의해 형성될 수 있다. 우레아는 이소시아네이트, 또는 포스겐과 아민, 또는 카바모일 클로라이드와의 조합에 의해 형성된 중간체와의 반응(염기의 존재에서)에 의해 시스- 또는 트랜스- 사이클로부틸피페라진 개시 물질로부터 형성된다. 설폰아마이드는 염기의 존재에서 피페라진과 설포닐 클로라이드 또는 설파모일 클로라이드와의 반응에 의해 형성된다. 알킬화된 피페라진 (L=CH2)은 DCM 중 알데하이드, 피페라진, 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드의 조합에 의해 제조된다. 원하는 반응물이 상업적으로 이용가능한 것이 아닌 경우, 사용된 제제는 실시예에 기재되어 있다.
도식 3
Figure pct00012
a) 아마이드에 대해 L=CO: ACH3H, BOP 또는 HATU, TEA 또는 DIPEA; 또는 ACOCl 염기
b) 우레아에 대해 L=CO: ANCO, 염기; 또는 A-H, COCl2, 염기; 또는 ACOCl, 염기 (예를 들면 카바모일 클로라이드)
c) 설폰아마이드에 대해 L=SO2: ASO2Cl, 염기 (또한 설파모일 클로라이드)
d) L=CH2: ACHO, Na(OAc)BH3
e) 1) TFA, DCM 2) 에틸렌디아민, MeOH
식 I의 화합물은 또한 도식 IV에서 보여진 방법으로 제조될 수 있다. 따라서 식 4-2는 식 4-1의 사이클로부타논과 Horner-Wadsworth-Emmons 시약과의 반응으로 형성될 수 있다. 식 4-3의 보호된 피라졸-4-일-피롤로[2,3-d]피리미딘 또는 피롤-3-일-피롤로[2,3-d]피리미딘은 커플링제의 존재에서 마이클 부가에서 식 4-2의 보호된 알켄과 반응되어 식 4-4의 화합물을 얻는다. 식 4-4의 에테르 보호 그룹의 제거로 식 4-5의 알코올 유도체를 얻고, 이는 산화되어 식 4-6의 화합물을 얻을 수 있다. 식 4-6의 화합물은 환원 아미노화를 통해 식 4-7 및 4-8의 화합물로 전환될 수 있고, 이 화합물은 탈보호되어 P1을 제거하여 식 I의 화합물을 얻을 수 있다.
도식 4
Figure pct00013
방법
본 발명의 화합물은 JAK 억제제이고, 대다수의 본 발명의 화합물은 JAK1 선택적 억제제이다. JAK1 선택적 억제제는 바람직하게는 다른 야누스 키나제에 대해 JAK1 활성을 억제하는 화합물이다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 1 이상의 JAK2, JAK3, 및 TYK2에 대해 JAK1을 억제한다. 일부 구현예에서, 화합물은 바람직하게는 JAK2에 대해 JAK1을 억제한다 (예를 들면, JAK1/JAK2 IC50 비 >1를 갖는다).
JAK1는, 이상조절될 때, 질환 상태로 될 수 있거나 그것에 기여할 수 있는 수많은 시토카인 및 성장 인자 신호전달 경로에서 중추적 역할을 한다. 예를 들면, IL-6 수준은 유해한 효과를 갖는 것으로 제안된 질환인 류마티스성 관절염에서 높다 (Fonesca, J.E. 등, Autoimmunity Reviews, 8:538-42, 2009). 적어도 부분적으로, JAK1를 통한 IL-6 신호 때문에, JAK1 억제를 통해 IL-6에 직접적으로 또는 간접적으로 반대로 작용하는 것은 임상 이득을 제공하는 것으로 기대된다 (Guschin, D., N., et al Embo J 14:1421, 1995; Smolen, J. S. 등 Lancet 371:987, 2008). 또한, 일부 암에서 JAK1은 돌연변이되어 구성적 바람직하지 않은 종양 세포 성장 및 생존으로 된다 (Mullighan CG, Proc Natl Acad Sci U S A.106:9414-8, 2009; Flex E. 등 J Exp Med. 205:751-8, 2008). 다른 자가면역 질환 및 암에서 JAK1를 활성화시키는 높은 전신 수준의 염증성 시토카인은 또한 질환 및/또는 연관 증상에 기여할 수 있다. 따라서, 그와 같은 질환이 있는 환자는 JAK1 억제로부터 유익할 수 있다. JAK1의 선택적 억제제는 다른 JAK 키나제를 억제하는 불필요한 및 잠재적으로 바람직하지 않은 효과를 피하면서 유효할 수 있다.
다른 JAK 키나제에 대한 JAK1의 선택적 억제제는 덜 선택적 억제제에 대해 다중 치료 이점을 가질 수 있다. JAK2에 대항하는 선택성에 대해, 수많은 중요한 시토카인 및 성장 인자는, 예를 들면, 에리트로포이에틴 (Epo) 및 트롬보포이에틴 (Tpo)를 포함하는 JAK2를 통해 신호를 전달한다 (Parganas E 등 Cell. 93:385-95, 1998). Epo는 적혈구 생산을 위한 주요 성장 인자이고; 따라서 부족한 Epo-의존성 신호전달은 감소된 수의 적혈구 및 빈혈로 귀결될 수 있다 (Kaushansky K, NEJM 354:2034-45, 2006). JAK2-의존성 성장 인자의 또 하나의 예인 Tpo는, 혈소판이 생성된 거핵세포 - 세포의 증식 및 성숙을 조절하는데 충추적 역할을 한다 (Kaushansky K, NEJM 354:2034-45, 2006). 그것으로서, 감소된 Tpo 신호전달은 거핵세포 수를 감소시키고 (거핵구혈구감소) 순환 혈소판 수 (혈소판감소증)를 낮게 한다. 이것으로 바람직하지 않은 및/또는 통제되지 않는 출혈로 될 수 있다. 다른 JAK, 예컨대 JAK3 및 Tyk2의 감소된 억제는 또한, 이들 키나제의 기능성 버전이 부족한 인간이 수많은 병 예컨대 중증 복합성 면역결핍 또는 고면역글로불린 E 증후군을 앓고 있는 것으로 보여졌기 때문에 바람직할 수 있다 (Minegishi, Y 등 Immunity 25:745-55, 2006; Macchi P 등 Nature. 377:65-8, 1995). 따라서 다른 JAK에 대한 감소된 친화도를 갖는 JAK1 억제제는 면역 억제, 빈혈 및 혈소판감소증을 수반하는 감소된 부작용에 대해 덜 선택적 억제제에 대해 유의미한 이점을 갖는다.
본 발명의 또 하나의 측면은 그와 같은 치료가 필요한 상기 개체에게 치료적 효과적인 양 또는 용량의 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적 조성물을 투여하여 개체 (예를 들면, 환자)에서 JAK-연관 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 속한다. JAK-연관 질환은 과발현 및/또는 비정상 활성 수준을 포함하는 JAK의 발현 또는 활성과 직접적으로 또는 간접적으로 연결된 임의의 질환, 장애 또는 병태를 포함할 수 있다. JAK-연관 질환은 또한 JAK 활성을 조절하여 예방, 완화, 또는 치료될 수 있는 임의의 질환, 장애 또는 병태를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, JAK-연관 질환은 JAK1-연관 질환이다.
JAK-연관 질환의 예는, 예를 들면, 장기 이식 거부 (예를 들면, 동종이식편 거부 및 이식편대 숙주 질환)를 포함하는 면역계를 수반하는 질환을 포함한다.
JAK-연관 질환의 추가 예는 자가면역 질환 예컨대 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 소아 관절염, 건선성 관절염, 제I형 당뇨병, 낭창, 건선, 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 크론병, 중증 근무력증, 면역글로불린 신병증, 심근염, 자가면역 갑상선 장애 등을 포함한다. 일부 구현예에서, 자가면역 질환은 자가면역 수포성 피부 장애 예컨대 심상성 천포창 (PV) 또는 수포성 유천포창 (BP)이다.
JAK-연관 질환의 추가 예는 알러지성 병태 예컨대 천식, 음식 알러지, 아토피 피부염 및 비염을 포함한다. JAK-연관 질환의 추가 예는 바이러스 질환 예컨대 엡스타인 바르 바이러스 (EBV), 간염 B, 간염 C, HIV, HTLV 1, 수두-대상포진 바이러스 (VZV) 및 인간 유두종 바이러스 (HPV)를 포함한다.
JAK-연관 질환의 추가 예는 연골 산출량과 연관된 질환, 예를 들면, 통풍 관절염,패혈성 또는 감염성 관절염, 반응성 관절염, 반사성 교감신경 위축증, 동통성영양장애, 티에체 증후군, 늑골 관절병증, 변형성 지방병성 골관절염, 메셀레니병, 한디고두병, 섬유근육통으로 생기는 감퇴, 전신 홍반성 낭창, 공피증, 또는 강직 척추염을 포함한다.
JAK-연관 질환의 추가 예는 유전적 염색질융해, 연골이형성증, 및 가연골이형성증 (예를 들면, 소이증, 에노티아(enotia), 및 골간단 연골이형성증)를 포함하는 선천적 연골 기형을 포함한다.
JAK-연관 질환 또는 병태는 피부 장애 예컨대 건선 (예를 들면, 심상성 건선), 아토피 피부염, 피부 발진, 피부 자극, 피부 민감화 (예를 들면, 접촉 피부염 또는 알러지 접촉 피부염)를 포함한다. 예를 들면, 국소로 적용할 때 일부 약품을 포함하는 어떤 물질은 피부 민감화를 야기할 수 있다. 일부 구현예에서, 원치않는 민감화를 야기하는 제제와 함께 본 발명의 적어도 1의 JAK 억제제의 공-투여 또는 순차적 투여는 그와 같은 원치않는 민감화 또는 피부염을 치료하는데 도움이 될 수 있다. 일부 구현예에서, 피부 장애는 본 발명의 적어도 1의 JAK 억제제의 국소 투여에 의해 치료된다.
추가 구현예에서, JAK-연관 질환은 하기에 의해 특성화된 거을 포함하는 암이다: 고형 종양 (예를 들면, 전립선암, 신장암, 간암, 췌장암, 위 암, 유방암, 폐암, 두경부암, 갑상선암, 교모세포종, 카포시 육종, 캐슬만병, 흑색종 등), 혈액 암 (예를 들면, 림프종, 백혈병 예컨대 급성 림프모구 백혈병, 급성 골수성 백혈병 (AML) 또는 다발성 골수종), 및 피부암 예컨대 피부 T-세포 림프종 (CTCL) 및 피부 B-세포 림프종. 실시예 CTCL은 세자리(Sezary) 증후군 및 균상식육종을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재되거나, 다른 JAK 억제제, 예컨대 그 전체가 참고로 본원에 포함되어 있는 미국 시리즈 번호 11/637,545에서 보고된 것과 조합한 JAK 억제제는 염증-연관 암을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 암은 염증성 장질환과 연관된다. 일부 구현예에서, 염증성 장질환은 궤양성 대장염이다. 일부 구현예에서, 염증성 장질환은 크론병이다. 일부 구현예에서, 염증-연관 암은 대장염-연관 암이다. 일부 구현예에서, 염증-연관 암은 결장암 또는 결장직장암이다. 일부 구현예에서, 암은 위 암, 위장 카르시노이드 종양, 위장 기질 종양 (GIST), 선암종, 작은 창자 암, 또는 직장암이다.
JAK-연관 질환은 추가로 하기의 발현에 의해 특성화된 것을 포함할 수 있다: JAK2 돌연변이체 예컨대 가성-키나아제 도메인에서 적어도 1의 돌연변이를 가는 것 (예를 들면, JAK2V617F); 가성-키나아제 도메인 외부에 적어도 1의 돌연변이를 갖는 JAK2 돌연변이체; JAK1 돌연변이체; JAK3 돌연변이체; 에리트로포이에틴 수용체 (EPOR) 돌연변이체; 또는 CRLF2의 탈조절된 발현.
JAK-연관 질환은 골수증식성 장애 (MPDs) 예컨대 진성 적혈구증가증 (PV), 진성 혈소판증가증 (ET), 골수 화생 (MMM)을 갖는 골수섬유증, 일차 골수섬유증 (PMF), 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 골수단구성 백혈병 (CMML), 과호산구성 폐렴 증후군 (HES), 전신 비만 세포 질환 (SMCD) 등을 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 골수증식성 장애는 골수섬유증 (예를 들면, 일차 골수섬유증 (PMF) 또는 후 진성 적혈구증가증/진성 혈소판증가증 골수섬유증 (후-PV/ET MF))이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물을 함유하는 국소 제형을 투여하여 건선 또는 다른 피부 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 JAK 억제제는 폐 동맥 고혈압을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물의 투여에 의히 다른 약품의 피부 부작용을 치료하는 방법을 제공한다. 예를 들면, 수많은 약제학적 제제로 여드름모양 발진 또는 관련 피부염으로 나타날 수 있는 원치않는 알러지 반응이 생긴다. 그와 같은 바람직하지 않은 부작용을 갖는 약제학적 제제의 예는 항암 의약품 예컨대 게피티닙, 세툭시맙, 에를로티닙 등을 포함한다. 본 발명의 화합물은 바람직하지 않은 피부 부작용을 갖는 (예를 들면, 동시에 또는 순차적으로) 약제학적 제제와 병용하여 전신으로 또는 국소로 (예를 들면, 피부염의 부근에 국소화됨) 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 약품과 함께 국소로 투여될 수 있고, 여기서 본 발명의 화합물의 부재에서 국소로 적용될 때 다른 약품은 접촉 피부염, 알러지 접촉 민감화, 또는 유사한 피부 장애를 야기한다. 따라서, 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물을 함유하는 국소 제형 및 피부염, 피부 장애, 또는 관련 부작용을 야기할 수 있는 추가 약제학적 제제를 포함한다.
추가 JAK-연관 질환은 염증 및 염증성 질환을 포함한다. 염증성 질환의 예는 유육종증, 눈의 염증성 질환 (예를 들면, 홍채염, 포도막염, 공막염, 결막염, 또는 관련 질환), 기도의 염증성 질환 (예를 들면, 코 및 부비강 예컨대 비염 또는 부비강염을 포함하는 상부 기도 또는 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환 등을 포함하는 하부 기도), 염증성 근질환 예컨대 심근염, 및 다른 염증성 질환을 포함한다.
본원에 기재된 JAK 억제제는 염증성 허혈성 사건 예컨대 뇌졸중 또는 심장정지와 관련된 허혈 재관류 손상 또는 질환 또는 병태를 치료하기 위해 추가로 사용될 수 있다. 본원에 기재된 JAK 억제제는 식욕부진, 악액질, 또는 피로 예컨대 암으로부터 생기거나 그와 연관된 것을 치료하기 위해 추가로 사용될 수 있다. 본원에 기재된 JAK 억제제는 재협착증, 경화성피부염, 또는 섬유화을 치료하기 위해 추가로 사용될 수 있다. 본원에 기재된 JAK 억제제는 저산소증 또는 성상교세포증 예컨대, 예를 들면, 당뇨 망막병증, 암, 또는 신경퇴행과 연관된 병태를 치료하기 위해 추가로 사용될 수 있다. 참고, 예를 들면, Dudley, A.C. 등 Biochem. J. 2005, 390(Pt 2):427-36 및 Sriram, K. 등 J. Biol. Chem. 2004, 279(19):19936-47. Epub 2004 Mar 2, 이들 모두는 그 전체가 참고로 본원에 포함되어 있다. 본원에 기재된 JAK 억제제는 알츠하이머병을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본원에 기재된 JAK 억제제는 다른 염증성 질환 예컨대 전신 염증 반응 증후군 (SIRS) 및 패혈성 쇼크를 치료하기 위해 추가로 사용될 수 있다.
본원에 기재된 JAK 억제제는 통풍 및, 예를 들면, 양성 전립샘 비대 또는 전립샘비대로 인한 증가된 전립선 크기를 치료하기 위해 추가로 사용될 수 있다.
추가로 JAK-연관 질환은 뼈 흡수 질환 예컨대 골다공증, 골관절염을 포함한다. 뼈 흡수은 또한 다른 병태 예컨대 호르몬 불균형 및/또는 호르몬 요법, 자가면역 질환 (예를 들면 골성 유육종증), 또는 암 (예를 들면 골수종)와 연관될 수 있다. JAK 억제제로 인한 뼈 흡수의 감소는 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 또는 약 90%일 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 JAK 억제제는 안구 건조 장애를 치료하기 위해 추가로 사용될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "안구 건조 장애"는 하기와 같이 안구 건조를 정의한 안구 건조 워크샵 (DEWS)의 최근 공식 보고에서 요약된 질환 상태를 포함하는 것으로 의도된다: "안구 표면에 대한 잠재적인 손상과 함께 불편 증상, 시각 장애, 및 눈물막 불안정성이 생기는 눈물 및 안구 표면의 다인성 질환. 안구 표면의 눈물막 및 염증의 증가된 몰삼투압이 수반된다." Lemp, "The Definition and Classification of Dry Eye Disease: Report of the Definition and Classification Subcommittee of the International Dry Eye Workshop", The Ocular Surface, 5(2), 75-92 April 2007, 이는 그 전체가 참고로 본원에 포함되어 있다. 일부 구현예에서, 안구 건조 장애는 눈물 결핍 안구 건조 (ADDE) 또는 증발성 안구 건조 장애, 또는 적절한 이들의 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 안구 건조 장애는 쇼그렌 증후군 안구 건조 (SSDE)이다. 일부 구현예에서, 안구 건조 장애는 비-쇼그렌 증후군 안구 건조 (NSSDE)이다.
추가 측면에서, 본 발명은 결막염, 포도막염 (만성 포도막염 포함), 맥락막염, 망막염, 모양체염, 공막염, 상공막염, 또는 홍채염을 치료하고; 각막 이식, LASIK (레이저 이용 원위치 각막곡률성형), 광굴절 각막절제술, 또는 LASEK (레이저 이용 상피하 각막곡률성형)와 관련된 염증 또는 통증을 치료하고; 각막 이식, LASIK, 광굴절 각막절제술, 또는 LASEK과 관련된 시력 손실을 억제하고; 또는 필요한 환자의 이식 거부를 억제하는 방법을 제공하고, 이 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명의, 또는 다른 JAK 억제제, 예컨대 미국 시리즈 번호 11/637,545 (이는 그 전체가 참고로 본원에 포함되어 있다)에서 보고된 것과 조합한 본 발명은 바이러스성 감염, 예컨대 인플루엔자 및 SARS와 연관된 호흡 기능장애 또는 부전을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 임의의 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 본원의 구현예들 중 어떤 것에서 기재된 식 I의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 임의의 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 본원의 구현예들 중 어떤 것에서 기재된 식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 JAK1을 조절하는 방법에 사용하기 위한,본 명세서에 기재된 바와 같은 식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 또한 JAK1을 조절하는 방법에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 본 명세서에 기재된 바와 같은 식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "접촉시키는"은 시험관내 시스템 또는 생체내 시스템에서 지정된 모이어티를 맺어주는 것을 의미한다. 예를 들면, JAK를 본 발명의 화합물과 "접촉시키는"은 JAK를 갖는 본 발명의 화합물을 개체 또는 환자, 예컨대 인간에게 투여하는 것, 뿐만 아니라, 예를 들면, 본 발명의 화합물을, JAK를 함유하는 세포 또는 정제된 제제를 함유하는 샘플에 도입하는 것을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 상호교환적으로 사용되는 용어 "개체" 또는 "환자"는 포유류, 바람직하게는 마우스, 랫트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 또는 영장류, 및 가장 바람직하게는 인간을 포함하는 임의의 동물을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 어구 "치료적 효과적인 양"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 조직, 시스템, 동물, 개별적인 또는 인간에서 추구되는 생물학적 또는 약효 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 하기 중 1 이상을 의미한다: (1) 질환을 예방하고; 예를 들면, 질환, 병태 또는 장애에 취약하지만 질환의 병리 또는 징후를 아직 경험 또는 나타내지 않는 개체의 질환, 병태 또는 장애를 예방하는; (2) 질환을 억제하고; 예를 들면, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 징후를 형성하거나 나타내고 있는 개체의 질환, 병태 또는 장애를 억제하고 (즉, 병리 및/또는 징후의 추가 발달을 저지하고); 및 (3) 질환을 완화시키고; 예를 들면, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 징후를 경험하거나 나타내고 있는 개체의 질환, 병태 또는 장애를 완화시키고 (즉, 병리 및/또는 징후를 역전시키고) 예컨대 질환의 중증도를 감소시킨다.
병용 요법
1 이상의 추가 약제학적 제제 예컨대, 예를 들면, 화학치료, 항염증제, 스테로이드, 면역억제제, 뿐만 아니라 Bcr-Abl, Flt-3, RAF 및 FAK 키나아제 억제제 예컨대, WO 2006/056399(이는 그 전체가 참고로 본원에 포함되어 있다)에 기재된 것, 또는 다른 제제는 JAK-연관 질환, 장애 또는 병태의 치료하기 위해 본원에 기재된 화합물과 병용하여 사용될 수 있다. 1 이상의 추가 약제학적 제제는 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
화학치료제의 예는 프로테오좀 억제제 (예를 들면, 보르테조밉), 탈리도마이드, 레블리미드, 및 DNA-손상 제제 예컨대 멜팔란, 독소루비신, 사이클로포스파마이드, 빈크리스틴, 에토포사이드, 카르무스틴 등을 포함한다.
실시예 스테로이드는 코르티코스테로이드 예컨대 덱사메타존 또는 프레드니손을 포함한다.
Bcr-Abl 억제제의 예는 하기에 기재된 부류 및 종의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다 미국 특허 번호 5,521,184, WO 04/005281, 및 미국 시리즈 번호 60/578,491, 이들 모두는 그 전체가 참고로 본원에 포함되어 있다.
적당한 Flt-3 억제제의 예는 하기에 개시된 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다: WO 03/037347, WO 03/099771, 및 WO 04/046120, 이들 모두는 그 전체가 참고로 본원에 포함되어 있다.
적당한 RAF 억제제의 예는 하기에 개시된 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다: WO 00/09495 및 WO 05/028444, 이들 모두는 그 전체가 참고로 본원에 포함되어 있다.
적당한 FAK 억제제의 예는 하기에 개시된 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다: WO 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595, 및 WO 01/014402, 이들 모두는 그 전체가 참고로 본원에 포함되어 있다.
일부 구현예에서, 1 이상의 본 발명의 화합물은, 특히 이마티닙 또는 다른 키나아제 억제제에 내성이 있는 환자를 치료하기 위해, 이마티닙을 포함하는 하나 이상의 다른 키나아제 억제제와 병용하여 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 하나 이상의 JAK 억제제는 암, 예컨대 다발성 골수종의 치료에서 화학치료제와 병용하여 사용될 수 있고, 그의 독성 효과의 악화없이 화학요법제 단복에 대한 반응과 비교하여 치료 반응을 개선할 수 있다. 다발성 골수종의 치료에 사용되는 추가 약제학적 제제의 예는, 예를 들면 비제한적으로 하기를 포함할 수 있다: 멜팔란, 멜팔란 플러스 프레드니손 [MP], 독소루비신, 덱사메타존, 및 Velcade (보르테조밉). 또한 다발성 골수종의 치료에 사용되는 추가 제제는 include Bcr-Abl, Flt-3, RAF 및 FAK 키나아제 억제제를 포함한다. 부가 또는 상승 효과는 본 발명의 JAK 억제제를 추가 제제와 병용하는 바람직한 결과이다. 또한, 제제 예컨대 덱사메타존에 대한 다발성 골수종 세포의 내성은 본 발명의 JAK 억제제에 의한 치료시 가역적일 수 있다. 제제는 단일 또는 연속적 투여 형태로 본 화합물과 병용될 수 있고, 또는 제제는 동시에 또는 순차적으로 별도의 투여 형태로서 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 코르티코스테로이드 예컨대 덱사메타존은 적어도 1의 JAK 억제제와 병용하여 환자에게 투여되고 여기서 상기 덱사메타존은 지속적으로와는 반대로 간헐적으로 투여된다.
일부 추가로 구현예에서, 본 발명의 하나 이상의 JAK 억제제와 다른 치료제와의 병용은 골수 이식 또는 줄기세포 이식 전, 동안, 및/또는 후에 환자에게 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 추가 치료제는 플루오시놀론 아세토나이드 (Retisert®), 또는 리멕솔론 (AL-2178, Vexol, Alcon)이다.
일부 구현예에서, 추가 치료제는 사이클로스포린 (Restasis®)이다.
일부 구현예에서, 추가 치료제는 코르티코스테로이드이다. 일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는 트리암시놀론, 덱사메타존, 플루오시놀론, 코르티손, 프레드니솔론, 또는 플루메톨론이다.
일부 구현예에서, 추가 치료제는 하기로부터 선택된다: DehydrexTM (Holles Labs), 시바마이드 (Opko), 나트륨 히알루로네이트 (Vismed, Lantibio/TRB Chemedia), 사이클로스포린 (ST-603, Sirion Therapeutics), ARG101(T) (테스토스테론, Argentis), AGR1012(P) (Argentis), 에카베트 나트륨 (Senju-Ista), 제파르네이트 (Santen), 15-(s)-하이드록시에이코사테트라에노산 (15(S)-HETE), 세빌레민, 데옥시사이클린 (ALTY-0501, Alacrity), 미노사이클린, iDestrinTM (NP50301, Nascent Pharmaceuticals), 사이클로스포린 A (Nova22007, Novagali), 옥시테트라사이클린 (듀라마이신, MOLI1901, Lantibio), CF101 (2S,3S,4R,5R)-3,4-디하이드록시-5-[6-[(3-아이오도페닐)메틸아미노]푸린-9-일]-N-메틸-옥솔란-2-카바밀, Can-Fite Biopharma), 보클로스포린 (LX212 또는 LX214, Lux Biosciences), ARG103 (Agentis), RX-10045 (합성 레졸빈 유사물, Resolvyx), DYN15 (Dyanmis Therapeutics), 리보글리타존 (DE011, Daiichi Sanko), TB4 (RegeneRx), OPH-01 (Ophtalmis Monaco), PCS101 (Pericor Science), REV1-31 (Evolutec), 라크리틴 (Senju), 레바미파이드 (Otsuka-Novartis), OT-551 (Othera), PAI-2 (University of Pennsylvania 및 Temple University), 필로카르핀, 타크롤리무스, 피메크롤리무스 (AMS981, Novartis), 로테프레드놀 에타보네이트, 리툭시맙, 디쿠아포솔 테트라나트륨 (INS365, Inspire), KLS-0611 (Kissei Pharmaceuticals), 데하이드로에피안드로스테론, 아나킨라, 에팔리주맙, 마이코페놀레이트 나트륨, 에타네르셉트 (Embrel®), 하이드록시클로로퀸, NGX267 (TorreyPines Therapeutics), 또는 탈리도마이드.
일부 구현예에서, 추가 치료제는 하기이다: 항혈관형성제, 콜린성 작용제, TRP-1 수용체 조절인자, 칼슘 통로 차단제, 뮤신 분비촉진제, MUC1 흥분제, 칼시뉴린 억제제, 코르티코스테로이드, P2Y2 수용체 작용제, 무스카린성 수용체 작용제, 또 하나의 JAK 억제제, Bcr-Abl 키나아제 억제제, Flt-3 키나아제 억제제, RAF 키나아제 억제제, 및 FAK 키나아제 억제제 예컨대, 예를 들면, WO 2006/056399에 기재된 것, 이는 그 전체가 참고로 본원에 포함되어 있다. 일부 구현예에서, 추가 치료제는 테트라사이클린 유도체 (예를 들면, 미노사이클린 또는 독시클린)이다.
일부 구현예에서, 추가 치료제(들)는 하기를 비제한적으로 포함하는 진통 안약 ("인공눈물"로도 공지됨)이다: 폴리비닐알코올, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 글리세린, 폴리에틸렌 글라이콜 (예를 들면 PEG400), 또는 카복시메틸 셀룰로오스를 함유하는 조성물. 인공눈물은 눈물막의 감소된 수분 및 윤활 능력을 보상하여 안구 건조의 치료에 도움이 될 수 있다. 일부 구현예에서, 추가 치료제는 뮤코다당류 의약품, 예컨대 N-아세틸-시스테인이고, 이는 점액단백질과 상호작용할 수 있고, 따라서, 눈물막의 점도를 감소시킨다.
일부 구현예에서, 추가 치료제는 항생제, 항바이러스, 항진균, 마취제, 스테로이드 및 비-스테로이드 항염증제를 포함하는 항염증제, 및 항알러지제를 포함한다. 적당한 약제의 예는 하기를 포함한다: 아미노글리코사이드 예컨대 아미카신, 겐타마이신, 토브라마이신, 스트렙토마이신, 네틸마이신, 및 카나마이신; 플루오로퀴놀론 예컨대 시프로플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 트로바플록사신, 로메플록사신, 레보플록사신, 및 에녹사신; 나프티리딘; 설폰아마이드; 폴리믹신; 클로르암페니콜; 네오마이신; 파라모마이신; 콜리스티메테이트; 바시트라신; 반코마이신; 테트라사이클린; 리팜핀 및 그의 유도체 ("리팜핀"); 사이클로세린; 베타-락탐; 세팔로스포린; 암포테리신; 플루코나졸; 플루시토신; 나타마이신; 마코나졸; 코토코나졸; 코르티코스테로이드; 디클로페낙; 플루르바이프로펜; 케토롤락; 수프로펜; 크로몰린; 로독사마이드; 레보카바스틴; 나파졸린; 안타졸린; 페니라민; 또는 아잘라이드 항생제.
약제학적 제형 및 투여 형태
의약품으로서 이용될 때, 본 발명의 화합물은 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 약제학적 기술분야에서 공지된 방식으로 제조될 수 있고, 국소 또는 전신 치료가 필요한지 여부 및 치료될 부분에 따라 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 투여는 하기 일 수 있다: 국소 (경피, 상피, 안구 및 점막 비강내, 질 및 직장 전달을 포함하는 점막을 포함함), 폐 (예를 들면, 네뷸라이저에 의한 것을 포함하는 분말 또는 에어로졸의 흡입 또는 흡입법에 의해; 기관내 또는 비강내), 경구 또는 비경구. 비경구 투여는 하기를 포함한다: 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내 근육내 또는 주사 또는 주입; 또는 두개내, 예를 들면, 척추강내 또는 뇌실내, 투여. 비경구 투여는 단일 볼러스 용량의 형태 일 수 있고, 또는 예를 들면, 연속 관류 펌프에 의할 수 있다. 국소 투여용 약제학적 조성물 및 제형은 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 겔, 물약, 좌약, 스프레이, 액체 및 분말을 포함할 수 있다. 종래의 약제학적 담체, 수성, 분말 또는 오일성 베이스, 증점제 등이 필요하거나 바람직할 수 있다.
본 발명은 또한, 1 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 (부형제)와 병용하여, 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 국소 투여에 적당하다. 본 발명의 조성물의 제조시, 활성 성분은 전형적으로, 예를 들면, 캡슐, 샤세트(sachet), 종이, 또는 다른 용기의 형태로 부형제와 혼합되고, 부형제에 의해 희석되거나 그와 같은 담체 내에 포함된다. 부형제가 희석제로서 쓰일 때, 활성 성분용 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고형, 세미-고형, 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 알약, 분말, 로젠지, 샤세트(sachet), 카셰, 엘릭시르, 서스펜션, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸 (고형으로서 또는 액체 매체에서), 예를 들면, 최대 10중량%의 활성 화합물를 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 멸균 주사가능 용액, 및 멸균 포장된 분말의 형태일 수 있다.
제형의 제조시, 활성 화합물은 다른 성분과 조합하기 전에 분쇄되어 적절한 입자 크기를 제공할 수 있다. 활성 화합물은 실질적으로 불용성이면, 200 미만 메쉬의 입자 크기로 밀링될 수 있다. 활성 화합물은 실질적으로 수용성이면, 입자 크기는 제형 중 실질적으로 균일한 분포, 예를 들면 약 40 메쉬를 제공하도록 밀링하여 조정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 정제 형성 및 다른 제형 유형에 적절한 입자 크기를 얻도록 공지된 밀링 절차 예컨대 습식 밀링을 사용하여 밀링될 수 있다. 본 발명의 화합물의 미분 (나노미립자) 제제는 당해 기술는 예를 들면, 참고 국제 출원 번호 WO 2002/000196에 공지된 과정으로 제조될 수 있다.
적당한 부형제의 일부 예는 하기를 포함한다: 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 칼슘 포스페이트, 알기네이트, 트라가칸쓰, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 물, 시럽, 및 메틸 셀룰로오스. 제형은 추가로 하기를 포함할 수 있다: 윤활제 예컨대 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 및 미네랄 오일; 습윤제; 유화제 및 현탁화제; 보존제 예컨대 메틸- 및 프로필하이드록시-벤조에이트; 감미제; 및 풍미제. 본 발명의 조성물은 당해기술에 공지된 절차를 이용하여 환자에의 투여 후 활성 성분의 빠른, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 제형될 수 있다.
조성물은 단위 투여 형태로 제형될 수 있고, 각각의 투여량은 약 5 내지 약 1,000 mg (1 g), 더 통상 약 100 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유한다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 다른 포유류에 대한 통합 투여량으로 적당한 물리적으로 별개의 단위를 의미하고, 각각의 단위는 적당한 약제학적 부형제와 공동으로 원하는 치료 효과를 제공하기 위해 계산된 예정량의 활성 물질을 함유한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 약 5 mg 내지 약 50 mg의 활성 성분을 함유한다. 당해분야의 숙련가는, 이것이 약 5 mg 내지 약 10 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 15 mg 내지 약 20 mg, 약 20 mg 내지 약 25 mg, 약 25 mg 내지 약 30 mg, 약 30 mg 내지 약 35 mg, 약 35 mg 내지 약 40 mg, 약 40 mg 내지 약 45 mg, 또는 약 45 mg 내지 약 50 mg의 활성 성분을 함유하는 화합물 또는 조성물을 구체화한다는 것을 인식할 것이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 약 50 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유한다. 당해분야의 숙련가는, 이것이 약 50 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 150 mg, 약 150 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 250 mg, 약 250 mg 내지 약 300 mg, 약 350 mg 내지 약 400 mg, 또는 약 450 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유하는 화합물 또는 조성물을 구체화한다는 것을 인식할 것이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 약 500 mg 내지 약 1,000 mg의 활성 성분을 함유한다. 당해분야의 숙련가는, 이것이 약 500 mg 내지 약 550 mg, 약 550 mg 내지 약 600 mg, 약 600 mg 내지 약 650 mg, 약 650 mg 내지 약 700 mg, 약 700 mg 내지 약 750 mg, 약 750 mg 내지 약 800 mg, 약 800 mg 내지 약 850 mg, 약 850 mg 내지 약 900 mg, 약 900 mg 내지 약 950 mg, 또는 약 950 mg 내지 약 1,000 mg의 활성 성분을 함유하는 화합물 또는 조성물을 구체화한다는 것을 인식할 것이다.
활성 화합물은 넓은 투여량 범위에 걸쳐 효과적일 수 있고 일반적으로 약제학적으로 효과적인 양으로 투여된다. 그러나, 실제 투여된 화합물의 양은 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 투여된 실제 화합물, 개별 환자의 연령, 체중, 및 반응, 환자의 증상의 중증도 등을 포함하는 관련 상황에 따라 의사에 의해 통상 결정될 것이라는 것이 이해될 것이다.
고형 조성물 예컨대 정제의 제조를 위해, 주요한 활성 성분은 약제학적 부형제와 혼합되어 본 발명의 화합물의 균일 혼합물을 함유하는 전-제형 조성물을 형성한다. 이들 전-제형 조성물을 균일한 것으로 언급할 때, 활성 성분은 전형적으로 조성물을 통해 전형적으로 고르게 분산되어 조성물은 동등하게 효과적인 단위 투여 형태 예컨대 정제, 알약 및 캡슐로 쉽게 세분될 수 있다. 그 다음 이러한 고형 전-제형은 예를 들면, 본 발명의 약 0.1 내지 약 1000 mg의 활성 성분을 함유하는 상기 기재된 유형의 단위 투여 형태로 세분된다.
본 발명의 정제 또는 알약은 지속 작용의 이점을 부여하는 투여 형태를 제공하기 위해 코팅되거나 달리 화합될 수 있다. 예를 들면, 정제 또는 알약은 내부 투여량 및 외부 투여량 성분을 포함할 수 있고, 후자는 전자에 우선하여 엔빌로프의 형태이다. 2개의 성분은 위에서 붕해를 허용하고 내부 성분이 십이지장에 온전하게 통과하거나 방출이 지연되도록 하는 장용층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질은 그와 같은 장용 층 또는 코팅물을 위해 사용될 수 있고, 그와 같은 물질은 수많은 폴리머 산 및 폴리머 산과 셀락, 세틸 알콜, 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물을 포함한다.
화합물 및 본 발명의 조성물이 경구 투여를 위해 또는 주사로 혼합되는 액체 형태는 수용액, 적당한 풍미 시럽, 수성 또는 오일 서스펜션, 및 식용 오일 예컨대 목화씨 오일, 참께 오일, 코코넛 오일, 또는 땅콩 오일을 갖는 풍미 에멀젼, 뿐만 아니라 엘릭시르 및 유사한 약제학적 비히클을 포함한다.
흡입 또는 흡입법용 조성물은 약제학적으로 허용가능한, 수성 또는 유기 용매, 또는 그의 혼합물, 및 분말 중 용액 및 서스펜션을 포함한다. 액체 또는 고형 조성물은 상기에서 기재된 바와 같은 적당한 약제학적으로 허용가능한 부형제를 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여된다. 조성물은 불활성 가스의 사용에 의해 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접적으로 호흡될 수 있거나 상기 분무 장치는 안면 마스트 텐트, 또는 간헐적 양성 압력 숨쉬기 기계에 부착될 수 있다. 용액, 서스펜션, 또는 분말 조성물은 제형을 적절한 방식으로 전달하는 디바이스로부터 경구로 또는 비강으로 투여될 수 있다.
국소 제형은 1 이상의 종래의 담체를 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 연고는 물, 및 예를 들면, 액체 파라핀, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 프로필렌 글라이콜, 백색 바셀린 등으로부터 선택된 1 이상의 소수성 담체를 함유할 수 있다. 크림의 담체 조성물은 글리세롤 및 하나 이상의 다른 성분, 예를 들면 글리세린모노스테아레이트, PEG-글리세린모노스테아레이트 및 세틸스테아릴 알코올과 조합하여 물을 기반으로 할 수 있다. 겔은 다른 성분 예컨대, 예를 들면, 글리세롤, 하이드록시에틸 셀룰로오스 등과 조합하여 적당하게 이소프로필 알코올 및 물을 사용하여 제형될 수 있다. 일부 구현예에서, 국소 제형은 적어도 약 0.1, 적어도 약 0.25, 적어도 약 0.5, 적어도 약 1, 적어도 약 2, 또는 적어도 약 5 wt %의 본 발명의 화합물을 함유한다. 국소 제형은 선택된 징후, 예를 들면, 건선 또는 다른 피부 상태의 치료를 위해 설명서와 임의로 연관된 100 g의 튜브에서 적당하게 포장될 수 있다.
환자에게 투여된 화합물 또는 조성물의 양은 투여된 것, 투여 목적, 예컨대 예방 또는 요법, 환자의 상태, 투여 방식 등에 따라 변할 것이다. 치료 적용에서, 조성물은 질환 및 그의 합병증 증의 증상을 치유 또는 적어도 부분적으로 저지하는데 충분한 양으로 질환을 이미 앓고 있는 환자에게 투여될 수 있다. 효과적인 용량은 치료될 질환 상태에 따라 뿐만 아니라 인자 예컨대 환자의 질환의 중증도, 연령, 중량 및 일반적인 상태 등에 따라 주치 임상의의 판탄에 의해 의존할 것이다.
환자에게 투여된 조성물은 상기에 기재된 약제학적 조성물의 형태일 수 있다. 이들 조성물은 종래의 멸균 기술에 의해 멸균될 수 있고, 또는 멸균 여과될 수 있다. 수용액는 있는 그대로 사용하기 위해 포장될 수 있고, 또는 동결건조될 수 있고, 상기 동결건조 제제는 투여 전에 멸균 수성 담체와 결합된다. pH 화합물 제제는 전형적으로 3 내지 11, 더 바람직하게는 5 내지 9 및 가장 바람직하게는 7 내지 8일 것이다. 상기 부형제, 담체, 또는 안정제 중 어떤 것의 사용으로 약제학적 염이 형성될 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 화합물의 치료 투여량은, 예를 들면, 치료가 행해지는 특정 용도, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 상태, 및 처방의의 판단에 따라 변할 수 있다. 약제학적 조성물 중 본 발명의 화합물의 비율 또는 농도는 투여량, 화학적 특징 (예를 들면, 소수성), 및 투여 경로를 포함하는 수많은 인자에 따라 변할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 비경구 투여를 위해 약 0.1 내지 약 10% w/v의 화합물을 함유하는 수성 생리 버퍼 용액으로 제공될 수 있다. 일부 전형적인 용량 범위는 약 1 μg/kg 내지 약 1 g/kg의 체중 / 1일이다. 일부 구현예에서, 용량 범위는 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg의 체중 / 1일이다. 투여량은 질환 또는 장애의 진행의 유형 및 정도, 특정한 환자의 전체 건강 상태, 선택된 화합물의 상대 생물학적 효능, 제형의 부형제, 및 그의 투여 경로와 같은 변수에 따를 것 같다. 효과적인 용량은 시험관내 또는 동물 모형 시험 시스템으로부터 유래된 용량-반응 곡선으로부터 외삽될 수 있다.
본 발명의 조성물은 1 이상의 추가 약제학적 제제 예컨대 화학치료, 스테로이드, 항염증 화합물, 또는 면역억제제를 추가로 포함할 수 있고, 그의 예는 이하에서 열거되어 있다.
일부 구현예에서, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 안구 조성물로서 투여된다. 따라서, 일부 구현예에서, 이 방법은 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 안구적으로 허용가능한 담체의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 안구 조성물은 액체 조성물, 세미-고형 조성물, 삽입물, 필름, 마이크로입자 또는 나노입자이다.
일부 구현예에서, 안구 조성물은 액체 조성물이다. 일부 구현예에서, 안구 조성물은 세미-고형 조성물이다. 일부 구현예에서, 안구 조성물은 국소 조성물이다. 국소 조성물는 비제한적으로 액체 및 세미-고형 조성물을 포함한다. 일부 구현예에서, 안구 조성물은 국소 조성물이다. 일부 구현예에서, 국소 조성물은 수용액, 수성 서스펜션, 연고 또는 겔을 포함한다. 일부 구현예에서, 안구 조성물은 국소로 눈의 전면, 윗쪽 눈꺼풀 하에서, 아래쪽 눈꺼풀 상에서 및 맹관에서 적용된다. 일부 구현예에서, 안구 조성물은 멸균된다. 멸균는 용액의 멸균 여과과 같은 공지된 기술에 의해 또는 사용할 준비되어 있는 앰풀에서 용액의 가열에 의해 달성될 수 있다. 안구 본 발명의 조성물은 안구 제형의 제조에 적당한 약제학적 부형제를 추가로 함유할 수 있다. 그와 같은 부형제의 예는 보존제, 완충제, 킬레이트제, 항산화제 및 삼투압 조절용 염이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "안구적으로 허용가능한 담체"는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하고 방출하며 눈과 상용성이 있는 임의의 물질을 의미한다. 일부 구현예에서, 안구적으로 허용가능한 담체는 물 또는 수용액 또는 서스펜션이지만, 오일 예컨대 연고 폴리머 매트릭스을 만드는데 사용되는 것 예컨대 안구 삽입물에 사용되는 것을 또한 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 수성 서스펜션일 수 있다. 연고 및 서스펜션 모두는 포함하는 액체 안구 조성물은 선택된 투여 경로에 적합한 점도를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 안구 조성물은 약 1,000 내지 약 30,000 센티푸아즈 범위의 점도를 갖는다.
일부 구현예에서, 안구 조성물는 추가로 하기를 포함할 수 있다: 1 이상의 표면활성제, 보조약, 버퍼, 항산화제, 긴장성 조정제, 보존제 (예를 들면, EDTA, BAK (벤즈알코늄 클로라이드), 나트륨 클로라이트, 나트륨 퍼보레이트, 폴리쿠아테륨-1), 증점제 또는 점도 조절물질 (예를 들면, 카복시메틸 셀룰로오스, 하이드록시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 글라이콜, 글라이콜 400, 프로필렌 글라이콜 하이드록시메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필-구아르, 히알루론산, 및 하이드록시프로필 셀룰로오스) 등. 제형 중 부가물은 비제한적으로 하기를 포함할 수 있다: 나트륨 클로라이드, 중탄산나트륨, 소르브산, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 클로르헥시딘, 캐스터 오일, 및 나트륨 퍼보레이트.
수성 안구 조성물 (용액 또는 서스펜션)은 일반적으로 생리적으로 또는 안구적으로 해로운 구성요소를 함유하지 않는다. 일부 구현예에서, 정제수 또는 탈이온수가 조성물에서 사용된다. pH는 임의의 생리적으로 및 안구적으로 허용가능한 pH 조정 산, 염기 또는 버퍼를 약 5.0 내지 8.5 범위 내로 부가하여 조절될 수 있다. 산의 안구적으로 허용가능한 예는 아세트산, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산, 염산 등을 포함하고, 염기의 예는 나트륨 하이드록사이드, 나트륨 포스페이트, 나트륨 보레이트, 나트륨 시트레이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 락테이트, 트로메타민, 트리스하이드록시메틸아미노-메탄 등을 포함한다. 염 및 버퍼는 시트레이트/덱스트로오스, 중탄산나트륨, 암모늄 클로라이드 및 상기 언급된 산 및 염기의 혼합물을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 방법은 눈의 외표면과 접촉시 치료제이 데포를 형성 또는 공급하는 것을 수반한다. 데포(depot)는 눈물 또는 다른 눈 소거 기전에 의해 빠르게 제거되지 않는 치료제의 공급원을 의미한다. 이는, 계속된, 지연된 고농도의 치료제가 단일 적용에 의해 눈의 외표면에 상에 유체가 존재하도록 할 수 있다. 임의의 이론에 구속되기를 바라지 않으면서, 흡수 및 침투는 용해된 의약품 농도 및 외부 조직과 유체를 함유하는 의약품과의 접촉 지속시간 모두에 의존할 수 있는 것으로 믿어진다. 의약품은 안구 유체의 소거 및/또는 눈 조직에의 흡수에 의해 제거되기 때문에, 더 많은 의약품이 제공되고, 예를 들면 데포로부터, 보충된 안구 유체로 용해된다. 따라서, 데포의 사용은 더 많은 불용성 치료제에 대한 안구 조직의 로딩을 더 용이하게 촉진할 수 있다. 일부 구현예에서, 데포는 최대 8 시간 또는 그 초과 동안 유지될 수 있다. 일부 구현예에서, 안구 데포(depot) 형태는, 비제한적으로, 수성 폴리머 서스펜션, 연고, 고형 삽입물을 포함한다.
일부 구현예에서, 안구 조성물은 연고 또는 겔이다. 일부 구현예에서, 안구 조성물은 오일 기재 전달 비히클이다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은, 통상 0.1 내지 2%로서 활성 성분에 부가된 석유 또는 라놀린 기재, 및 부형제를 포함한다. 통상적인 기재는 비제한적으로 하기를 포함할 수 있다: 미네랄 오일, 바셀린 및 이들의 조합. 일부 구현예에서, 연고는 아래쪽 눈꺼풀 상에 리본으로서 적용된다.
일부 구현예에서, 안구 조성물은 안구 삽입물이다. 일부 구현예에서, 안구 삽입물은 생물학적으로 불활성, 연질, 생체붕괴성, 점탄성, 치료제에의 노출 후 안정한, 공기 중의 박테리아로부터의 감염에 대해 내성이 있는, 생체붕괴성, 생체적합성, 및/또는 점탄성이다. 일부 구현예에서, 삽입물은 안구적으로 허용가능한 매트릭스, 예를 들면, 폴리머 매트릭스를 포함한다. 매트릭스는 전형적으로 폴리머이고 치료제는 일반적으로 그 폴리머 내에 분산되거나 폴리머 매트릭스에 결합된다. 일부 구현예에서, 치료제는 공유결합의 용해 또는 가수분해를 통해 매트릭스로부터 서서히 방출될 수 있다. 일부 구현예에서, 폴리머는 생체붕괴성 (가용성)이고 그의 용해 속도는 그 폴리머 내에 분산된 치료제의 방출 속도를 조절할 수 있다. 또 하나의 형태에서, 폴리머 매트릭스는 예컨대 가수분해에 붕되되고 그렇게 함으로써 폴리머에 결합되거나 분산된 치료제를 방출하는 생분해성 폴리머이다. 추가 구현예에서, 매트릭스 및 치료제는 추가로 방출을 조절하도록 추가 폴리머 코팅물로 둘러싸일 수 있다. 일부 구현예에서, 삽입물은 생분해성 폴리머 예컨대 폴리카프로락톤 (PCL), 에틸렌/비닐 아세테이트 코폴리머 (EVA), 폴리알킬 시아노아크릴레이트, 폴리우레탄, 나일론, 또는 폴리 (dl-락타이드-코-글라이콜라이드) (PLGA), 또는 이들 중 임의의 것의 코폴리머를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료제는 매트릭스 물질로 분산되거나 중합 전에 매트릭스 물질을 만들기 위해 사용된 모노머 조성물 중에서 분산된다. 일부 구현예에서, 치료제의 양은 약 0.1 내지 약 50%, 또는 약 2 내지 약 20%이다. 추가 구현예에서, 생분해성 또는 생체붕괴성 폴리머 매트릭스가 사용되어 소비된 삽입물이 제거되지 않도록 한다. 생분해성 또는 생체붕괴성 폴리머가 분해 또는 용해되기 때문에, 치료제가 방출된다.
추가 구현예에서, 안구 삽입물은 하기에 기재된 것을 비제한적으로 포함하는 폴리머를 포함한다: Wagh 등, "Polymers used in ocular dosage from and drug delivery systems", Asian J. Pharm., 페이지 12-17 (Jan. 2008), 이는 그 전체가 참고로 본원에 포함되어 있다. 일부 구현예에서, 삽입물는 하기로부터 선택된 폴리머를 포함한다: 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 폴리머 또는 코폴리머 (예를 들면, 또는 Degussa로부터의 폴리머의 Eudragit® 패밀리), 하이드록시메틸 셀룰로오스, 폴리아크릴산, 폴리(아미도아민) 덴드리머, 폴리(디메틸 실록산), 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드), 폴리(2-하이드록시에틸메타크릴레이트), 폴리(비닐 알코올), 또는 폴리(프로필렌 푸마레이트). 일부 구현예에서, 삽입물은 Gelfoam® R을 포함한다. 일부 구현예에서, 삽입물은 450 kDa-시스테인 콘주게이트의 폴리아크릴산이다.
일부 구현예에서, 안구 조성물은 안구 필름이다. 그와 같은 필름에 적당한 폴리머는 Wagh 등 (ibid)에 기재된 것을 비제한적으로 하기를 포함하고, 일부 구현예에서, 필름은 소프트 콘택트 렌즈, 예컨대 에틸렌글라이콜 디메타크릴레이트와 가교결합된 N,N-디에틸아크릴아마이드 및 메타크릴산 가교결합의 코폴리머로부터 만들어진 것이다.
일부 구현예에서, 안구 조성물은 마이크로구형체 또는 나노입자를 포함한다. 일부 구현예에서, 마이크로구형체는 젤라틴을 포함한다. 일부 구현예에서, 마이크로구형체는 눈의 안구 후부에서, 맥락막 공간에서, 공막에서, 초자체내로 또는 망막하로 주입된다. 일부 구현예에서, 마이크로구형체 또는 나노입자는 Wagh 등 (ibid)에 기재된 것을 비제한적으로 포함하는 폴리머를 포함하고, 이는 그 전체가 참고로 본원에 포함되어 있다. 일부 구현예에서, 폴리머는 키토산, 폴리카복실산 예컨대 폴리아크릴산, 알부민 입자, 히알루론산 에스테르, 폴리이타콘산, 폴리(부틸)시아노아크릴레이트, 폴리카프로락톤, 폴리(이소부틸)카프로락톤, 폴리(락트산-코-글라이콜산), 또는 폴리(락트산)이다. 일부 구현예에서, 마이크로구형체 또는 나노입자는 고형 지질 입자를 포함한다.
일부 구현예에서, 안구 조성물은 이온-교환 수지를 포함한다. 일부 구현예에서, 이온-교환 수지는 무기 제올라이트 또는 합성 유기 수지이다. 일부 구현예에서, 이온-교환 수지는 Wagh 등 (ibid)에 기재된 것을 비제한적으로 포함하고, 이는 그 전체가 참고로 본원에 포함되어 있다. 일부 구현예에서, 이온교환 수지는 부분적으로 분무된 폴리아크릴산이다.
일부 구현예에서, 안구 조성물은 수성 폴리머 서스펜션.이다 일부 구현예에서, 치료제 또는 폴리머 현탁화제는 수성 매체에서 현탁된다. 일부 구현예에서, 수성 폴리머 서스펜션은 제형될 수 있고 이로써 눈에 투여되기 전에 갖는 눈에서 동일한 또는 실질적으로 동일한 점성을 유지한다. 일부 구현예에서, 제형될 수 있고 이로써 눈물과의 접촉시 겔화가 증가된다.
표지된 화합물 및 검정 방법
본 발명의 또 하나의 측면은 인간을 포함하는 조직 샘플에서 JAK를 국소화하고 정량화하기 위해 그리고 표지된 화합물의 결합을 억제하여 JAK 리간드를 확인하기 위해 이미지화 기술에서 뿐만 아니라 검정, 시험관내 및 생체내 모두에서 유용한 표지된 본 발명의 화합물 (방사선표지된, 형광-표지된 등)에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 그와 같은 표지된 화합물을 함유하는 JAK 검정을 포함한다.
본 발명은 추가로 본 발명의 동위원소로-표지된 화합물을 포함한다. "동위원소로" 또는 "방사선표지된" 화합물은, 하나 이상의 원자가 자연에서 전형적으로 발견된 원자 질량 또는 질량수 (즉, 천연 생성)로부터 상이한 원자 질량 도는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체 도는 치환되는 본 발명의 화합물이다. 본 발명의 화합물에 통합될 수 있는 적당한 방사선핵종은 비제한적으로 하기를 포함한다: 3H (삼중수소로서 T로도 씀), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I 및 131I. 본 방사선표지된 화합물에 통합된 방사선핵종은 방사선표지된 화합물의 구체적인 적용에 의존할 것이다. 예를 들면, 시험관내 JAK 표지 및 경쟁 검정에 대해, 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I, 35S를 통합하는 화합물이 일반적으로 가장 유용하다. 방사선-이미지화 적용에 대해 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br 또는 77Br는 일반적으로 가장 유용하다.
"방사선표지된 " 또는 "표지된 화합물"은 적어도 1의 방사선핵종을 통합한 화합물이라는 것으로 이해되어야 한다. 일부 구현예에서 방사선핵종은 3H, 14C, 125I, 35S 및 82Br로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 화합물은 1, 2, 또는 3개의 중수소 원자를 포함한다.
본 발명은 방사선동위원소를 본 발명의 화합물에 통합시키는 합성 방법을 추가로 포함한다. 방사선동위원소를 유기 화합물 혼입시키는 합성 방법은 당해분야에 잘 공지되어 있고, 당해분야의 숙련가는 본 발명의 화합물에 대해 적용가능한 방법을 쉽게 인식할 것이다.
본 발명의 표지된 화합물은 화합물을 확인/평가하기 위해 선별 검정에 사용될 수 있다. 예를 들면, 표지된 신규 합성된 또는 확인된 화합물 (즉, 시험 화합물)은 JAK와 접촉시 그의 농도 변화를, 표지의 추적을 통해 모니터링하여 JAK를 결합하는 그의 능력에 대해 평가될 수 있다. 예를 들면, 시험 화합물 (표지된)는 JAK에 결합하는 것으로 공지된 또 하나의 화합물 (즉, 표준 화합물)의 결합을 감소시키기 위한 그의 능력에 대해 평가될 수 있다. 따라서, JAK에 직접적으로 결합하는 위해 표준 화합물과 경쟁하는 시험 화합물의 능력은 그의 결합 친화도와 상관된다. 반대로, 일부 다른 선별 검정에서, 표준 화합물은 표지되고 시험 화합물은 비표지된다. 따라서, 표지된 표준 화합물의 농도는 표준 화합물 및 시험 화합물 사이의 경쟁을 평가하기 위해 모니터링되고, 따라서 시험 화합물의 상대 결합 친화도가 확인된다.
키트
본 발명은 또한, 예를 들면, JAK-연관 질환 또는 장애, 예컨대 암의 치료 또는 예방에서 유용한 약제학적 키트를 포함하고, 이 키트는 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 함유하는 1 이상의 용기를 포함한다. 그와 같은 키트, 원한다면, 당해분야의 숙련가에게 쉽게 명백한 바와 같이 1 이상의 다양한 종래의 약제학적 키트 구성요소, 예를 들면, 1 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체를 갖는 용기, 추가 용기 등을 추가로 포함할 수 있다. 투여될 성분의 양, 투여 지침, 및/또는 성분을 포함하기 위한 지침을 나타내는 삽입물로서 또는 표지로서 설명서가 또한 키트에 포함될 수 있다.
실시예
본 발명은 구체적인 실시예로 더 상세히 기재될 것이다. 하기 실시예는 설명적인 목적을 위해 제공되고, 임의의 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 의되되지 않는다. 당해분야의 숙련가는 본질적으로 동일한 결과를 얻도록 변화 또는 변형될 수 있는 다양한 비-임계 파라미터를 쉽게 인식할 것이다. 실시예의 화합물은 본원에 기재된 적어도 1의 검정에 따라 JAK 억제제인 것으로 발견되었다. 실시예에 걸친 요점에서, 사이클로부틸 고리의 입체화학은 nOe 실험후 현재 이해되는 바와 같이 Boc-보호된 피페라진 중간체를 나타내었다 (예를 들면, 실시예 1a, 단계 8의 생성물).
실시예 1a. 3-[(4-{시스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}피페라진-1-일)메틸]-5-플루오로벤조니트릴
Figure pct00014
단계 1. [2-브로모-1-(브로모메틸)에톡시](tert-부틸)디페닐실란
Figure pct00015
0 ℃로 냉각된 메틸렌 클로라이드 (DCM) (100 mL) 중 1,3-디브로모-2-프로판올 (20.00 g, 91.79 mmol)의 용액에 1H-이미다졸 (6.56 g, 96.4 mmol) 그 다음 tert-부틸클로로디페닐실란 (25.1 mL, 96.4 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (1.12 g, 9.18 mmol)을 부가했다. 반응을 밤새 실온으로 따뜻하게 하면서 교반했다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 물로 세정하고, 수성 층을 다시 에테르로 한번 추출하고, 조합된 유기 추출물을 물, 그 다음 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 데칸트하고 농축했다. 플래시 크로마토그래피 (0-15% 에틸 아세테이트/헥산으로부터의 구배로 용출)을 통해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다.
Figure pct00016
단계 2. tert-부틸{[3-(메틸설피닐)-3-(메틸티오)사이클로부틸]옥시}디페닐실란
Figure pct00017
테트라하이드로푸란 (90 mL) 중 (메틸설피닐)(메틸티오)메탄 (27.70 g, 223.0 mmol)의 용액에 -10 ℃에서 헥산 (89.2 mL, 223 mmol) 중 2.5 M n-부틸리튬의 용액을 적가했다. 혼합물을 -10 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 그 다음 그것을 -78 ℃로 냉각시키고 -78 ℃에서 유지된 테트라하이드로푸란 (70 mL, 900 mmol) 중 [2-브로모-1-(브로모메틸)에톡시](tert-부틸)디페닐실란 (42 g, 93 mmol, 단계 1로부터)의 용액에 느린 방식으로 캐뉼라로 이동시켰다. 혼합물을 2일 밤에 걸쳐 실온으로 따뜻하게 하면서 교반했다. 물을 부가하고, 그 다음 생성물을 3 부분의 DCM으로 추출했다. 조합된 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 플래시 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산로부터의 구배로 용출)을 통해 원하는 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다 (34.1 g, 88%).
Figure pct00018
단계 3. 3-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}사이클로부타논
Figure pct00019
0 ℃로 냉각된 에테르 (350 mL) 중 tert-부틸{[3-(메틸설피닐)-3-(메틸티오)사이클로부틸]옥시}디페닐실란 (17.05 g, 40.7 mmol, 단계 2로부터)의 용액을 물 (7 mL)로 미리 희석된 물 (10 mL) 중 6 M 과염소산의 용액으로 처리했다. 배쓰를 제거하고 밤새 교반했다. 혼합물을 pH 7 버퍼에 붓고, 생성물을 디에틸 에테르로 추출했다. 조합된 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 데칸트하고 농축했다. 반응을 동일한 규모로 다시 수행하고 2개의 배쓰를 정제하기 위해 조합했다. 0-5% 에틸 아세테이트/헥산으로부터의 구배로 용출하는 플래시 크로마토그래피로 원하는 생성물을 얻었다 (15.7 g, 59%).
Figure pct00020
단계 4. (3-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}사이클로부틸리덴)아세토니트릴
Figure pct00021
테트라하이드로푸란 (46.0 mL, 46.0 mmol) 중 1.0 M 칼륨 tert-부톡사이드의 용액에 0 ℃에서 디에틸 시아노메틸포스포네이트 (7.8 mL, 48 mmol)를 부가했다. 배쓰를 제거하고 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 따뜻하게 했다. 반응을 0 ℃로 재냉각시키고, 테트라하이드로푸란 (80 mL) 중 3-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}사이클로부타논 (15.7 g, 48.4 mmol, 단계 3으로부터)의 용액을 부가했다. 부가의 과정 동안에, 추가 테트라하이드로푸란 (50 mL)을 수용 플라스크에 부가하여 교반을 용이하게 했다. 케톤의 완전한 부가시, 배쓰를 제거하고 반응을 실온에 도달하도록 하고 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분할하고 수성 물질을 에틸 아세테이트로 총 3회 추출했다. 조합된 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 데칸트하고 농축했다. 핵산 중 0-10% 에틸 아세테이트의 구배로 용출하는 플래시 크로마토그래피로 생성물을 얻었다 (16.1 g, 96%).
Figure pct00022
단계 5. 시스 및 트랜스 {3-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00023
아세토니트릴 (100 mL) 중 (3-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}사이클로부틸리덴)아세토니트릴 (16.1 g, 35.2 mmol, 단계 4로부터) 및 4-(1H-피라졸-4-일)-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (11.1 g, 35.2 mmol) WO2007/070514 실시예 65, 단계 2에서와 같이 제조)의 용액에 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔 (5.3 mL, 35 mmol)을 부가했다. 반응을 3일 밤에 걸쳐 교반했다. 아세토니트릴을 진공에서 제거했다. 생성물이 용출하기 시작할 때까지 헥산 중 25% 에틸 아세테이트, 그 다음 헥산 중 40 내지 66% 에틸 아세테이트로 용출하는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 원하는 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 용출했다 (17.4 g, 75%).
Figure pct00024
단계 6. 시스 및 트랜스 {3-하이드록시-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00025
에탄올 (355 mL) 중 {3-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (8.7 g, 13.1 mmol, 단계 5로부터의 부분입체이성질체의 혼합물로서)에 물 (90 mL, 450 mmol) 중 5.0 M 나트륨 하이드록사이드를 부가했다. 반응을 5시간 동안 교반했다. 추가 물을 부가하고 그 다음 에탄올을 회전식 증발을 사용하여 제거했다. 그 다음 혼합물을 에틸아세테이트와 물 사이에서 분할했다. 수성부를 에틸 아세테이트로 총 3회 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물, 그 다음 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 데칸트하고 농축했다. 잔여물을 벤젠으로 공비증류시켰다. 이 반응을 동일한 규모로 다시 수행하고 두 번 시행의 조 생성물을 정제하기 위해 조합했다. DCM 중 0-10% MeOH로부터의 구배로 용출하는 플래시 크로마토그래피로 생성물을 회백색 폼으로서 얻었다 (9.3 g, 83%).
Figure pct00026
단계 7. {3-옥소-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00027
메틸렌 클로라이드 (300 mL) 중 {3-하이드록시-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (9.3 g, 22 mmol, 단계 6으로부터의 부분입체이성질체의 혼합물로서)의 용액에 0 ℃에서 데스마틴(Dess-Martin) 페리오디난 (10.0 g, 24 mmol)을 부가했다. 2 시간의 반응 시간 후, 혼합물을 1N NaOH에 붓고 3 부분의 DCM으로 추출했다. 조합된 추출물을 추가 1N NaOH로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 데칸트하고 용매 진공에서 제거했다. DCM 중 0-10% MeOH로부터의 구배로 용출하는 플래시 크로마토그래피로 생성물을 황색 폼으로서 얻었다. 이론 수율은 단계 8에서 사용하기 위한 것으로 추정되었다.
Figure pct00028
단계 8. tert-부틸 4-{시스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}피페라진-1-카복실레이트; 및 tert-부틸 4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00029
나트륨 시아노보로하이드라이드 (0.693 g, 11.0 mmol) 및 아연 디클로라이드 (0.752 g, 5.51 mmol)을 메탄올에서 미리 조합하고 하기에서 기재된 바와 같이 2시간 동안 교반했다: J. Org. Chem. 1985, 50, 페이지 1927-1932. {3-옥소-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (4.66 g, 11.0 mmol, 단계 7로부터) 및 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (4.11 g, 22.0 mmol)을 메탄올 (200 mL)에서 용해시키고, 그 다음 나트륨 시아노보로하이드라이드 및 아연 디클로라이드의 전-혼합 용액을 부가했다. 반응을 4일 밤에 걸쳐 교반되도록 했다. 메탄올을 진공에서 제거했다. 잔여물을 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨 용액 사이에서 분할했다. 수성 층을 2개의 추가 부분의 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. DCM 중 0-10% MeOH로부터의 구배로 용출하는 플래시 크로마토그래피로 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다. 키랄 HPLC (Chiralcel OJ-H, 20 x 250 mm, 5 u 팩킹, 12 mL/min의 유속에서 30% EtOH/70% 헥산, 약 31 mg/주사의 로딩)을 사용하여 시스 및 트랜스 부분입체이성질체를 분리했다. 피크 1, 시스: (체류 시간 9.80 min): 1.48 g, 23%; 및 피크 2, 트랜스: (체류 시간 13.54 min): 1.58 g, 24%.
Figure pct00030
단계 9. {시스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00031
1,4-디옥산 (90 mL) 중 tert-부틸 4-{시스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}피페라진-1-카복실레이트 (1.48 g, 2.50 mmol, 단계 8로부터의 피크 1)의 용액에 물 (20 mL, 60 mmol) 중 4.0 M HCl을 부가하고 2일 밤에 걸쳐 교반했다. 반응 혼합물을 염기성이 되는데 충분한 양의 포화 중탄산나트륨에 부었다. 디옥산을 진공에서 제거했다. 생성물을 3 부분의 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 데칸트하고 농축했다. 생성물을 추가 정제없이 사용했다 (1.18 g, 96%). LCMS (M+H)+: 493.1.
단계 10. 3-[(4-{시스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}피페라진-1-일)메틸]-5-플루오로벤조니트릴
Figure pct00032
{시스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.080 g, 0.16 mmol, 단계 9로부터) 및 3-브로모-5-플루오로벤즈알데하이드 (0.046 g, 0.23 mmol, Matrix Scientific)을 메틸렌 클로라이드 (3 mL)에서 조합하고 10분 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.138 g, 0.649 mmol)을 부가했다. 반응을 밤새 계속했다. 1N NaOH를 혼합물에 부가하고, 그 다음 생성물을 3 부분의 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 데칸트하고 농축했다. 그 다음 조 생성물을 N,N-디메틸포름아마이드 (2 mL)에서 용해시키고, 아연 시아나이드 (0.114 g, 0.974 mmol)을 부가했다. 혼합물을 10분 동안 혼합물을 통해 질소 흐름으로 거품을 일으켜서 탈가스했다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.04 g, 0.03 mmol)을 부가하고, 반응 용기를 밀폐하고 마이크로웨이브에서 120 ℃로 30분 동안 가열했다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분할했다. 수성 물질을 에틸 아세테이트로 총 3회 추출했다. 조합된 추출물을 물, 그 다음 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 데칸트하고 농축했다. 조 생성물을 TFA:DCM (4 mL)의 1:1 혼합물에서 2시간 동안 교반했다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 메탄올 (4 mL) 중 0.3 mL 에틸렌디아민로 밤새 교반했다. 혼합물을 여과하고, 분취 HPLC-MS (0.15% NH4OH를 함유하는 H2O/MeCN의 구배로 용출하는 C18)로 정제했다. 원하는 질량을 함유하는 용출물을 냉동시키고 동결건조하여 원하는 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (0.01 g, 10%).
Figure pct00033
실시예 1b. 3-[(4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}피페라진-1-일)메틸]-5-플루오로벤조니트릴
Figure pct00034
단계 1. {트랜스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00035
1,4-디옥산 (100 mL) 중 tert-부틸 4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}피페라진-1-카복실레이트 (1.58 g, 2.66 mmol, 실시예 1a, 단계 8로부터의 피크 2)의 용액에 물 (20 mL) 중 4.0 M 염화수소를 부가하고 밤새 2일 밤 동안 교반했다. 반응 혼합물을 중화되고 염기성이 되는 충분한 양으로 포화 중탄산나트륨에 부었다. 그 다음 디옥산을 진공에서 혼합물로부터 제거했다. 생성물을 3 부분의 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 데칸트하고 농축했다. 생성물을 추가 정제없이 사용했다 (1.3 g, 100%). LCMS (M+H)+: 493.1.
단계 2. 3-[(4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}피페라진-1-일)메틸]-5-플루오로벤조니트릴
Figure pct00036
{트랜스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.047 g, 0.095 mmol, 단계 1로부터) 및 3-브로모-5-플루오로벤즈알데하이드 (0.027 g, 0.13 mmol, Matrix Scientific)을 메틸렌 클로라이드 (1 mL)에서 10분 동안 교반하고, 그 다음 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.0809 g, 0.382 mmol)을 부가했다. 반응을 밤새 계속했다. 1N NaOH를 부가하고, 그 다음 생성물을 3 부분의 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 데칸트하고 농축했다. 조 생성물을 N,N-디메틸포름아마이드 (2 mL)에서 용해시키고, 아연 시아나이드 (0.12 g, 1.0 mmol)을 부가하고, 그 다음 혼합물을 10분 동안 질소의 스트림을 통과시켜서 탈가스했다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.040 g, 0.035 mmol)을 부가했다. 반응 용기를 밀폐하고 마이크로웨이브에서 30분 동안 120 ℃에서 가열했다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분할했다. 생성물을 총 3 부분의 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 추출물을 물, 그 다음 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 데칸트하고 농축했다. 잔여물을 트리플루오로아세트산 (TFA):DCM (4 mL)의 1:1 혼합물에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 진공에서 제거했다. 그 다음 잔여물을 4 mL 메탄올 중 0.3 mL 에틸렌디아민과 함께 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 분취 HPLC-MS (C18, 0.15% NH4OH을 함유하는 H2O/MeCN의 구배로 용출)을 통해 정제했다. 원하는 질량을 함유하는 용출물을 냉동시키고 동결건조하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (0.01 g, 10%).
Figure pct00037
실시예 2a. 3-[(4-{시스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}피페라진-1-일)메틸]-6-(디메틸아미노)-2-플루오로벤조니트릴
Figure pct00038
메틸렌 클로라이드 (1 mL) 중 {시스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.030 g, 0.061 mmol, 실시예 1a, 단계 9로부터) 및 6-(디메틸아미노)-2-플루오로-3-포르밀벤조니트릴 (0.018 g, 0.091 mmol)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.052 g, 0.24 mmol)을 부가하고 반응을 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 1N NaOH, 염수 및 DCM 사이에서 분할했다. 층들을 분리하고, 수성 층을 추가 2 부분의 DCM로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 데칸트하고 농축했다. 생성물을 2시간 동안 1:1 TFA:DCM과 함께 교반하면서 탈보호했다. 그 다음 용매를 진공에서 제거하고, 잔여물을 0.3 mL 에틸렌디아민을 함유하는 메탄올 (1.5 mL)의 용액에서 교반했다. 생성물을 분취 HPLC-MS (C18, 0.15% NH4OH를 함유하는 H2O/MeCN의 구배로 용출)를 통해 정제했다. 원하는 질량을 함유하는 용출물을 냉동시키고 동결건조하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (0.015 g, 40%).
Figure pct00039
실시예 2b. 3-[(4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}피페라진-1-일)메틸]-6-(디메틸아미노)-2-플루오로벤조니트릴
Figure pct00040
개시물질로서 {트랜스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.030 g, 0.061 mmol, 실시예 1b, 단계 1로부터)를 사용하는 실시예 2a에 대해서와 같은 절차에 따라 생성물을 유리 염기로서, 동일한 수율로 얻었다 (0.015 g, 46%).
Figure pct00041
실시예 3a. 4-{시스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-카복사마이드 2.4 x (트리플루오로아세테이트) 염
Figure pct00042
{시스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.027 g, 0.055 mmol, 실시예 1a, 단계 9에서와 같이 제조)을 테트라하이드로푸란 (2 mL) 및 트리에틸아민 (23 μL, 0.16 mmol)에서 용해시키고, 그 다음 4-플루오로-1-이소시아네이토-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (10 mg, 0.06 mmol, Aldrich)을 부가했다. 반응을 1시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거했다. 잔여물을 TFA/DCM 1:1로 1시간 동안 교반하고, 그 다음 증발시키고, 탈보호가 완료될 때까지 MeOH 중 과잉의 에틸렌디아민과 함께 교반했다. HPLC-MS (C18, 0.1% TFA를 함유하는 H2O/MeCN의 구배로 용출)을 사용하여 생성물을 정제했다. 원하는 질량을 함유하는 용출물을 냉동시키고 동결건조하여 생성물을 2.4 x TFA 염으로서 얻었다 (10 mg, 22%).
Figure pct00043
실시예 3b. 4-{3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-카복사마이드 2.3 x (트리플루오로아세테이트) 염
Figure pct00044
{트랜스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.015 g, 0.030 mmol, 실시예 1b, 단계 1에서와 같이 제조)을 테트라하이드로푸란 (1 mL) 및 트리에틸아민 (13 μL, 0.091 mmol)에서 용해시키고 그 다음 4-플루오로-1-이소시아네이토-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (7 mg, 0.03 mmol, Aldrich)을 부가했다. 반응을 1시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거했다. 잔여물을 1:1 DCM;TFA와 함께 1시간 동안, 그 다음 메탄올 중 과잉의 에틸렌디아민과 함께 교반하고 HPLC-MS (C18, 0.1% TFA를 함유하는 H2O/MeCN의 구배로 용출)을 사용하여 생성물을 정제했다. 원하는 질량을 함유하는 용출물을 냉동시키고 동결건조하여 생성물을 2.3 x 트리플루오로아세테이트 염으로서 얻었다 (7 mg, 28%).
Figure pct00045
실시예 4a. {시스-3-(4-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00046
메틸렌 클로라이드 (0.13 mL) 및 테트라하이드로푸란 (0.38 mL) 중 (2S)-2-메틸피롤리딘 (0.0142 mL, 0.142 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (0.099 mL, 0.710 mmol) 중 1.89 M 포스겐 그 다음 톨루엔 (0.113 mL, 0.213 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 그 다음 증발 및 고진공처리하여 과잉의 시약을 제거했다. 다시 트리에틸아민 (0.040 mL, 0.28 mmol)을, 그 다음 아세토니트릴 (0.4 mL) 및 테트라하이드로푸란 (0.38 mL)을 부가했다. 이 용액에 {시스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.035 g, 0.071 mmol, 실시예 1a, 단계 9로부터)을 부가하고 반응을 밤새 교반했다. 그 다음 용매를 진공에서 제거했다. 잔여물을 1:1 TFA:DCM과 함께 2시간 동안 교반하고, 그 다음 증발시키고 탈보호가 완료될 때까지 메탄올 (1.5 mL) 중 0.2 mL 에틸렌디아민과 함께 교반했다. 생성물을 분취 HPLC-MS (C18, 0.15% NH4OH를 함유하는 H2O/MeCN의 구배로 용출)를 통해 정제했다. 원하는 질량을 함유하는 용출물을 냉동시키고 동결건조하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (0.007 g, 20%).
Figure pct00047
실시예 4b. {트랜스-3-(4-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00048
메틸렌 클로라이드 (0.11 mL) 및 테트라하이드로푸란 (0.32 mL) 중 (2S)-2-메틸피롤리딘 (0.0122 mL, 0.122 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (0.0849 mL, 0.609 mmol) 중 1.89 M 포스겐 그 다음 톨루엔 (0.0966 mL, 0.183 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 그 다음 증발 및 고진공처리하여 과잉의 시약을 제거했다. 다시 트리에틸아민 (0.0339 mL, 0.244 mmol)을, 그 다음 아세토니트릴 (0.3 mL) 및 테트라하이드로푸란 (0.32 mL)을 부가했다. 이 용액에 {트랜스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.030 g, 0.061 mmol, 실시예 1b, 단계 1로부터)을 부가하고 반응을 밤새 교반했다. 그 다음 용매를 진공에서 제거했다. 잔여물을 1:1 TFA:DCM과 함께 2시간 동안 교반하고, 그 다음 증발시키고 탈보호가 완료될 때까지 메탄올 (1.5 mL) 중 0.2 mL 에틸렌디아민과 함께 교반했다. 생성물을 분취 HPLC-MS (C18, 0.15% NH4OH를 함유하는 H2O/MeCN의 구배로 용출)를 통해 정제했다. 원하는 질량을 함유하는 용출물을 냉동시키고 동결건조하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (0.007 g, 20%).
Figure pct00049
실시예 5. {트랜스-3-(4-{[(2S)-2-에틸피롤리딘-1-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00050
톨루엔 (0.0966 mL, 0.183 mmol) 중 1.89 M 포스겐을 메틸렌 클로라이드 (0.11 mL) 및 테트라하이드로푸란 (0.32 mL) 중 트리에틸아민 (0.0849 mL, 0.609 mmol)의 용액에 부가했다. 메틸렌 클로라이드 (0.7 mL) 중 (2S)-2-에틸피롤리딘 하이드로클로라이드 (0.0165 g, 0.122 mmol, Chemistry -- A European Journal, 12(28), 7398-7410; 2006 및 WO2005/103020에서 기재된 바와 같이 제조)의 용액을 부가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 교반했다. {트랜스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.030 g, 0.061 mmol, 실시예 1b, 단계1에서와 같이 제조)을 아세토니트릴 (0.5 mL)의 용액에서 부가했다. 반응을 밤새 교반했다. 용매를 진공에서 제거했다. 잔여물을 1:1 TFA:DCM과 함께 2시간 동안 교반하고, 그 다음 증발시키고 탈보호가 완료될 때까지 메탄올 (1.5 mL) 중 0.2 mL 에틸렌디아민과 함께 교반했다. 생성물을 분취 HPLC-MS (C18, 0.15% NH4OH를 함유하는 H2O/MeCN의 구배로 용출)를 통해 정제했다. 원하는 질량을 함유하는 용출물을 냉동시키고 동결건조하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (0.01 g, 30%).
Figure pct00051
실시예 6a. {시스-3-{4-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페라진-1-일}-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00052
N,N-디메틸포름아마이드 (5 mL) 중 3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴 산 (0.270 g, 1.29 mmol, Oakwood) 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (0.636 g, 1.44 mmol, Advanced ChemTech)의 혼합물에 트리에틸아민 (0.417 mL, 2.99 mmol)을 부가하고 이것을 10분 동안 교반하고, 그 다음 N,N-디메틸포름아마이드의 용액 중 {시스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.590 g, 1.20 mmol, 실시예 1a, 단계 9로부터)을 부가했다. 반응을 밤새 교반했다. 추가 트리에틸아민 (1.2 mL, 8 mmol), 3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴 산 (0.270 g, 1.29 mmol), 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (0.636 g, 1.44 mmol)을 N,N-디메틸포름아마이드 (5 mL, 60 mmol)을 측면에서 조합시키고 불완전한 반응 혼합물을 그것에 부가했다. 몇 시간 동안 교반 후, 이제 완전한 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨 용액 사이에서 분할했다. 층들을 분리하고, 수성부를 에틸 아세테이트로 총 3회 추출했다. 조합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 데칸트하고 농축했다. 조 생성물을 DCM (40 mL) 중 1:1 TFA와 함께 3시간 동안 교반하면서 탈보호하고, 그 다음 용매를 진공에서 제거했다. 탈보호를 메탄올 (20 mL) 중 과잉의 에틸렌디아민 (나누어서 부가된 총 2.4 mL)와 함께 교반하여 완료했다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분할했다. 수성부를 3 시간 추출했다. 조합된 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 데칸트하고 농축했다. DCM 중 0-10% MeOH로부터의 구배로 용출하는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 생성물을 정제했다. 유리인 생성물을 MeCN/H2O에서 재구성하고, 냉동시키고 동결건조했다 (260 mg, 39%).
Figure pct00053
실시예 6b. {트랜스-3-{4-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페라진-1-일}-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00054
N,N-디메틸포름아마이드 (6 mL) 중 3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴 산 (0.331 g, 1.58 mmol, Oakwood), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (0.700 g, 1.58 mmol, Advanced ChemTech), 및 트리에틸아민 (0.68 mL, 4.9 mmol)의 혼합물을 10분 동안 미리 교반하고, 그 다음 N,N-디메틸포름아마이드 (6 mL) 중 {트랜스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.600 g, 1.22 mmol, 실시예 1b, 단계 1로부터)을 부가했다. 반응을 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트 사이에서 분할했다. 층들을 분리하고 수성부를 추가 2 부분의 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 데칸트하고 농축했다. DCM 중 0-10% MeOH로부터의 구배로 용출하는 플래시 크로마토그래피로 SEM-보호된 중간체를 얻었다. 생성물을 메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중 트리플루오로아세트산 (5 mL)과 함께 4시간 동안 먼저 교반하여 탈보호하고, 그 다음 증발시키고, 그 다음 교반 탈보호가 완료될 때까지 메탄올 (10 mL) 중 에틸렌디아민 (1.63 mL, 24.4 mmol)와 함께 교반했다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분할하고, 수성부를 에틸 아세테이트로 총 3회 추출했다. 조합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 데칸트하고 농축했다. 0-10% MeOH/DCM로부터의 구배로 용출하는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 생성물을 정제했다. 이렇게 얻을 생성물을 분취 HPLC-MS (C18, 0.15% NH4OH를 함유하는 H2O/MeCN의 구배로 용출)을 통해 재정제했다. 원하는 질량을 함유하는 용출물을 냉동시키고 동결건조하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (0.2 g, 30%).
Figure pct00055
실시예 7a. [시스-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-(4-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)사이클로부틸]아세토니트릴
Figure pct00056
테트라하이드로푸란 (0.5 mL) 중 2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카복실산 (0.015 g, 0.076 mmol, WO2006/067445에서 기재된 바와 같이 Apollo로부터 얻은 메틸 에스테르의 가수분해로 제조), N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.023 g, 0.061 mmol, Aldrich) 및 트리에틸아민 (0.021 mL, 0.15 mmol)의 용액을 미리 교반하고, 그 다음 이것에 테트라하이드로푸란 (1 mL)의 용액 중 {시스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.025 g, 0.051 mmol, 실시예 1a, 단계 9로부터)을 부가했다. 반응을 밤새 교반하고, 그 다음 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 및 염수를 부가했다. 층들을 분리하고 유기 층을 희석 HCl로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 데칸트하고 농축했다. 조 생성물을 1:1 TFA:DCM과 함께 2시간 동안 교반하여 탈보호하고, 그 다음 용매를 증발시키고 탈보호를 메탄올 중 과잉의 에틸렌디아민과 함께 교반하면서 완료했다. 생성물을 분취 HPLC-MS (C18, 0.15% NH4OH를 함유하는 H2O/MeCN의 구배로 용출)을 통해 정제했다. 원하는 질량을 함유하는 용출물을 냉동시키고 동결건조하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (0.007 g, 20%).
Figure pct00057
실시예 7b. [트랜스-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-(4-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)사이클로부틸]아세토니트릴
Figure pct00058
테트라하이드로푸란 (6 mL) 중 2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카복실산 (0.225 g, 1.17 mmol, WO2006/067445에서 기재된 바와 같이 Apollo로부터 얻은 메틸 에스테르의 가수분해로 제조), N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.29 g, 0.76 mmol, Aldrich), 및 트리에틸아민 (0.26 mL, 1.9 mmol)의 혼합물을 15분 동안 미리 교반하고, 그 다음 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 {트랜스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.188 g, 0.380 mmol, 실시예 1b, 단계 1에서와 같이 제조)을 부가했다. 반응을 밤새 교반했다. THF를 진공에서 제거했다. 잔여물을 포화 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트 사이에서 분할했다. 수성부를 총 3회 추출했다. 조합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 데칸트하고 농축했다. DCM 중 0-10% MeOH로부터의 구배로 용출하는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 SEM-보호된 중간체를 정제했다. 탈보호를 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 트리플루오로아세트산 (10 mL)와 함께 2시간 동안 먼저 교반하여 영향을 주고, 그 다음 진공에서 용매를 증발시키고, 그 다음 에틸렌디아민 (0.5 mL, 7 mmol)을 함유하는 메탄올 (6 mL, 200 mmol)와 함께 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분할하고, 수성부를 에틸 아세테이트로 추가 2회 추출했다. 조합된 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 플래시 크로마토그래피를 사용하여 생성물을 정제하고, DCM 중 0-10% MeOH로부터의 구배로 용출했다. 생성물을 분취 HPLC-MS (C18, 0.1% TFA를 함유하는 H2O/MeCN의 구배로 용출)을 통해 재정제했다.아세토니트릴을 원하는 질량을 함유하는 용출물로부터 회전식 증발로 제거하고, 그 다음 잔류 수용액을 중탄산나트륨의 부가로 중화시키고 에틸 아세테이트로 몇 번 추출했다. 조합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 생성물을 분취 HPLC-MS (C18, 0.15% NH4OH를 함유하는 H2O/MeCN의 구배로 용출)을 통해 재정제했다. 원하는 질량을 함유하는 용출물을 냉동시키고 동결건조하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (99 mg, 48%).
Figure pct00059
실시예 8a. {시스-3-[4-(3,5-디플루오로벤조일)피페라진-1-일]-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
테트라하이드로푸란 (4 mL) 중 3,5-디플루오로벤조일 (54 mg, 0.30 mmol, Aldrich) 및 {시스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.100 g, 0.203 mmol, 실시예 1a, 단계 9로부터)의 용액에 트리에틸아민 (0.085 mL, 0.61 mmol)을 부가했다. 반응을 밤새 교반하고 용매 진공에서 제거했다. 그 다음 생성물을 1:1 TFA:DCM과 함께 2시간 동안 교반하여 탈보호하고, 그 다음 증발시키고 하이드록시메틸 제거 완전할 때까지 메탄올 중 과잉의 에틸렌디아민과 함께 교반했다. 그 다음 화합물을 분취 HPLC-MS (C18, 0.15% NH4OH를 함유하는 H2O/MeCN의 구배로 용출)을 통해 정제했다. 원하는 질량을 함유하는 용출물을 냉동시키고 동결건조하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (16 mg, 16%).
Figure pct00061
실시예 8b. {트랜스-3-[4-(3,5-디플루오로벤조일)피페라진-1-일]-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00062
테트라하이드로푸란 (1 mL) 중 {트랜스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.030 g, 0.061 mmol, 실시예 1b, 단계 1로부터)의 용액에 트리에틸아민 (0.025 mL, 0.18 mmol) 그 다음 3,5-디플루오로벤조일 (0.012 mL, 0.091 mmol, Aldrich)을 부가했다. 반응을 몇 시간 동안 교반하고, 그 다음 회전식 증발로 농축시켰다. 그 다음 생성물을 1:1 TFA:DCM과 함께 1시간 동안 먼저 교반하여 탈보호하고, 그 다음 증발시키고 SEM의 탈보호가 완료될 때까지 메탄올 중 과잉의 에틸렌디아민과 함께 교반했다. 화합물을 분취 HPLC-MS (C18, 0.15% NH4OH를 함유하는 H2O/MeCN의 구배로 용출)을 통해 정제했다. 원하는 질량을 함유하는 용출물을 냉동시키고 동결건조하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (20 mg, 60%).
Figure pct00063
실시예 9b. {트랜스-3-{4-[(2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)카보닐]피페라진-1-일}-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00064
테트라하이드로푸란 (0.6 mL) 중 2-클로로-5-플루오로니코틴 산 (0.027 g, 0.15 mmol, 매트릭스), 트리에틸아민 (0.041 g, 0.40 mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.046 g, 0.12 mmol, Aldrich)의 혼합물을 10분 동안 교반하고, 그 다음 테트라하이드로푸란 (0.6 mL) 중 {트랜스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.050 g, 0.10 mmol, 실시예 1b, 단계 1로부터)를 부가했다. 반응을 3시간 동안 교반하고, 용매를 증발시키고, 혼합물을 1:1 TFA:DCM과 함께 1시간 동안 교반하고, 그 다음 증발시키고 탈보호가 완료될 때까지 메탄올 중 0.2 mL 에틸렌디아민과 함께 교반했다. 생성물을 분취 HPLC-MS (C18, 0.15% NH4OH를 함유하는 H2O/MeCN의 구배로 용출)을 통해 정제했다. 원하는 질량을 함유하는 용출물을 냉동시키고 동결건조하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (23 mg, 43%).
Figure pct00065
실시예 10a. {시스-3-{4-[(5-플루오로피리딘-3-일)카보닐]피페라진-1-일}-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00066
테트라하이드로푸란 (0.6 mL) 중 2-클로로-5-플루오로니코틴 산 (0.027 g, 0.15 mmol, 매트릭스), 트리에틸아민 (0.041 g, 0.40 mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.046 g, 0.12 mmol, Aldrich)의 혼합물을 10분 동안 교반하고, 그 다음 테트라하이드로푸란 (0.6 mL) 중 {시스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.050 g, 0.10 mmol, 실시예 1a, 단계 9)을 부가했다. 반응을 3시간 동안 교반하고, 분취 HPLC-MS(C18, 0.15% NH4OH를 함유하는 H2O/MeCN의 구배로 용출)를 통해 정제했다. 원하는 질량을 함유하는 용출물을 증발시켜 깨끗한 SEM-보호된 중간체를 얻었다. 이것을, 탄소상 팔라듐 (0.011 g, 0.010 mmol, 10%, 습식 데구사 유형) 및 중탄산나트륨 (0.0259 g, 0.304 mmol)를 함유하는 에탄올 (5 mL)의 탈가스된 혼합물에서 55 psi의 수소 하에서 밤새 수소화했다. 반응 혼합물을 여과하고, 에탄올로 헹구고 용매를 진공에서 제거했다. 그 다음 잔여물을 톨루엔으로 한번 공비증류시켰다. 탈보호를 1:1 TFA:DCM과 함께 1시간 동안 교반하여 영향을 주고, 증발시키고, 그 다음 탈보호가 완료될 때까지 메탄올 중 0.4 mL 에틸렌디아민과 함께 교반했다. 생성물을 분취 HPLC-MS (C18, 0.15% NH4OH를 함유하는 H2O/MeCN의 구배로 용출)을 통해 정제했다. 원하는 질량을 함유하는 용출물을 냉동시키고 동결건조하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (0.01 g, 20%)
Figure pct00067
실시예 10b. {트랜스-3-{4-[(5-플루오로피리딘-3-일)카보닐]피페라진-1-일}-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 트리스(트리플루오로아세테이트) 염
Figure pct00068
에탄올 (5 mL) 중 {트랜스-3-{4-[(2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)카보닐]피페라진-1-일}-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (18 mg, 0.035 mmol, 실시예 9b로부터)의 용액에 중탄산나트륨 (0.0259 g, 0.304 mmol)을 부가하고, 혼합물을 탈가스했다. 탄소상 팔라듐 (0.011 g, 0.010 mmol, 탄소상 10%, 습식, 데구사 유형)을 부가하고 혼합물 교반하고 55 psi의 수소 하에서 밤새 진탕했다. 반응 혼합물을 여과하고, 메탄올로 헹구고 증발시키고, 그 다음 분취 HPLC-MS (C18, 0.1% TFA를 함유하는 H2O/MeCN의 구배로 용출)을 통해 정제했다. 원하는 질량을 함유하는 용출물을 냉동시키고 동결건조하여 생성물을 3 x TFA 염으로서 얻었다 (5 mg, 10%).
Figure pct00069
실시예 11a. {시스-3-{4-[2-(디플루오로메틸)-3-플루오로이소니코티노일]피페라진-1-일}-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00070
단계 1. 3-플루오로-2-비닐이소니코틴산
Figure pct00071
N,N-디메틸아세트아마이드 (9 mL) 및 물 (3 mL) 중 2-클로로-3-플루오로이소니코틴 산 (1.50 g, 8.55 mmol, 매트릭스), 디부틸 비닐보로네이트 (2.82 mL, 12.8 mmol, Aldrich), 및 탈산칼륨 (1.42 g, 10.25 mmol)의 용액을 20분 동안 용액을 통해 질소의 스트림으로 거품을 일으켜 탈가스 했다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.59 g, 0.51 mmol)을 부가하고 혼합물을 추가 10 분 동안 유사하게 탈가스했다. 반응 용기를 밀폐하고 마이크로웨이브에서 25 분 동안 135 ℃에서 가열했다. 반응 혼합물을 여과하고, 0.1% TFA를 함유하는 H2O/MeCN의 구배로 용출하는 분취 HPLC (UV-검출)를 사용하여 정제했다. 이 반응을 동일한 규모로 다시 시행하고 둘 시행의 생성물을 풀링했다. 용매를 원하는 생성물을 함유하는 용출물로부터 진공에서 제거했다 (1.3 g, 46%).
Figure pct00072
단계 2. 메틸 3-플루오로-2-비닐이소니코티네이트
Figure pct00073
0 ℃로 냉각된 메탄올 (20 mL) 중 3-플루오로-2-비닐이소니코틴 산 (1.3 g, 7.8 mmol, 단계 1로부터)의 용액에, 에테르 (21.6 mL, 44 mmol) 중 2.0 M 트리메틸실릴디아조메탄을 적가했다. 반응이 완료되었을 때, 아세트산을 적가하여 과잉의 시약을 켄칭하고 용매의 용적을 진공에서 감소시켰다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 및 DCM 사이에서 분할했다. 수성부를 총 3 부분의 DCM로 추출했다. 조합된 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 데칸트하고 농축하고 생성물을 추가 정제없이 사용했다 (1.4 g, 100%).
Figure pct00074
단계 3. 메틸 3-플루오로-2-포르밀이소니코티네이트
Figure pct00075
청색 색상의 과잉의 오존이 지속될 때까지 메틸렌 클로라이드 (100 mL) 중 메틸 3-플루오로-2-비닐이소니코티네이트 (1.4 g, 7.73 mmol, 단계 2로부터)의 용액에 -78 ℃에서 오존 거품을 일으켰다. 1분 동안 용액을 통해 질소 커품을 일으켜서 과잉의 오존을 퍼지하고 그 다음 트리페닐포스핀 (3.9 g, 15 mmol)을 부가하고 용액을 실온으로 따뜻하게 하고 밤새 교반했다. 화합물을 실리카겔 상에 건식 로딩했다. 헥산 중 40% 에틸 아세테이트로 용출하는 플래시 크로마토그래피로 생성물 (0.8 g, 57%)를 회백색 결정성 고형물로서 얻었다.
Figure pct00076
단계 4. 메틸 2-(디플루오로메틸)-3-플루오로이소니코티네이트
Figure pct00077
메틸렌 클로라이드 (30 mL) 및 에탄올 (0.06 mL) 중 메틸 3-플루오로-2-포르밀이소니코티네이트 (0.80 g, 4.4 mmol, 단계 3으로부터)의 용액에 0 ℃에서 Deoxo-Fluor® (Aldrich (3 mL, 20 mmol)을 부가했다. 반응을 이 온도에서 2시간 동안 계속했다. 물을 차가운 반응 혼합물에 부가했다. 생성물을 3 부분의 DCM으로 추출했다. 추출물을 물로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 데칸트하고 농축했다. 조 생성물을 추가 정제없이 사용했다 (0.44 g, 49%).
Figure pct00078
단계 5. 2-(디플루오로메틸)-3-플루오로이소니코틴산
Figure pct00079
테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 메틸 2-(디플루오로메틸)-3-플루오로이소니코티네이트 (0.44 g, 2.1 mmol, 단계 4로부터)의 용액에 물 (10 mL) 중 리튬 하이드록사이드 모노히드레이트 (0.45 g, 11 mmol)의 용액을 부가했다. 반응을 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 시트르산 용액의 부가로 산성화했다. 생성물을 3 부분의 DCM으로 추출했다. 조합된 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 데칸트하고 농축하여 생성물을 얻고, 이것을 단계 6에서 추가 정제없이 사용했다.
Figure pct00080
단계 6. {시스-3-{4-[2-(디플루오로메틸)-3-플루오로이소니코티노일]피페라진-1-일}-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00081
테트라하이드로푸란 (1.5 mL) 중 2-(디플루오로메틸)-3-플루오로이소니코틴 산 (0.014 g, 0.076 mmol, 단계 5로부터), N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.023 g, 0.061 mmol, Aldrich) 및 트리에틸아민 (0.027 mL, 0.19 mmol)의 미리 교반된 조합에 {시스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.025 g, 0.051 mmol, 실시예 1a, 단계 9)을 고형물로서 부가했다. 반응을 밤새 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세정하고, 그 다음 희석 HCl로 세정했다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 데칸트하고 농축했다. 조 생성물을 1:1 TFA:DCM과 함께 2시간 동안 교반하여 탈보호하고, 그 다음 용매를 진공에서 제거하고, 탈보호가 완료될 때까지 잔여물을 메탄올 중 과잉의 에틸렌디아민과 함께 교반했다. 생성물을 분취 HPLC-MS (C18, 0.15% NH4OH를 함유하는 H2O/MeCN의 구배로 용출)을 통해 정제했다. 원하는 질량을 함유하는 용출물을 냉동시키고 동결건조하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (0.007 g, 20%).
Figure pct00082
실시예 11b. {트랜스-3-{4-[2-(디플루오로메틸)-3-플루오로이소니코티노일]피페라진-1-일}-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00083
테트라하이드로푸란 (20 mL) 중 2-(디플루오로메틸)-3-플루오로이소니코틴 산 (0.34 g, 1.8 mmol, 실시예 11a, 단계 5로부터), N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.72 g, 1.9 mmol, Aldrich) 및 트리에틸아민 (0.81 mL, 5.8 mmol)의 혼합물을 15분 동안 미리 교반하고, 그 다음 이것에 테트라하이드로푸란 (30 mL)의 용액 중 {트랜스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.581 g, 1.18 mmol, 실시예 1b, 단계 1에서와 같이 제조)을 부가했다. 반응을 밤새 교반하고, 그 다음 THF를 진공에서 제거했다. 잔여물을 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨 용액 사이에서 분할했다. 층들을 분리하고 수성 물질을 2개의 추가 부분의 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 황산나트륨 상에서 건조시키고, 데칸트하고 농축했다. DCM 중 0-10% MeOH로부터의 구배로 용출하는 플래시 크로마토그래피로 SEM-보호된 중간체를 얻었다. 탈보호를 1:1 TFA:DCM과 함께 2시간 동안 교반하여 영향을 미치고, 그 다음 진공에서 용매를 제거하고 그 다음 탈보호가 완료될 때까지 메탄올 중 과잉의 에틸렌디아민과 함께 교반했다. 생성물을 분취 HPLC-MS(C18, 0.15% NH4OH를 함유하는 H2O/MeCN의 구배로 용출)을 통해 정제했다. 원하는 질량을 함유하는 용출물을 냉동시키고 동결건조하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (0.137 g, 22%).
Figure pct00084
실시예 12a. 3-[(4-{시스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}피페라진-1-일)카보닐]-5-플루오로벤조니트릴
Figure pct00085
3-시아노-5-플루오로벤조산 (12 mg, 0.076 mmol, Oakwood)을 실시예 11a의 단계 6에 개략적으로 기술된 절차 {시스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.025 g, 0.051 mmol, 실시예 1a, 단계 9에서와 같이 제조)와 커플링시켜, 3-[(4-{시스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}피페라진-1-일)카보닐]-5-플루오로벤조니트릴을 유리 염기로서 얻었다 (11 mg, 41%).
Figure pct00086
실시예 12b. 3-[(4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}피페라진-1-일)카보닐]-5-플루오로벤조니트릴
Figure pct00087
{트랜스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.030 g, 0.061 mmol, 실시예 1b, 단계 1에서와 같이 제조) 및 3-시아노-5-플루오로벤조산 (0.015 g, 0.091 mmol, Oakwood)를 사용하여 실시예 11a, 단계 6의 절차에 따라 생성물을 얻었다 (0.01 g, 30%).
Figure pct00088
실시예 13a. [시스-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-(4-{[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]카보닐}피페라진-1-일)사이클로부틸]아세토니트릴
Figure pct00089
실시예 11a, 단계 6과 유사한 절차로 4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-카복실산 (15 mg, 0.076 mmol, SynQuest), 및 {시스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.025 g, 0.051 mmol, 실시예 1a, 단계 9에서와 같이 제조)를 사용하여, [시스-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-(4-{[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]카보닐}피페라진-1-일)사이클로부틸]아세토니트릴 (10 mg, 38%)를 얻었다.
Figure pct00090
실시예 13b. [트랜스-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-(4-{[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]카보닐}피페라진-1-일)사이클로부틸]아세토니트릴
Figure pct00091
테트라하이드로푸란 (0.5 mL) 중 4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-카복실산 (0.021 g, 0.11 mmol, SynQuest), 트리에틸아민 (0.038 mL, 0.27 mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.032 g, 0.085 mmol)의 용액에 분취량의 테트라하이드로푸란 (0.5 mL) 중 용액으로서 {트랜스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.035 g, 0.071 mmol, 실시예 1b, 단계 1에서와 같이 제조)을 부가했다. 반응을 1N NaOH 및 에틸 아세테이트 사이의 분할로 워크업했다. 수성부를 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 조합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 데칸트하고 농축했다. 생성물을 1:1 TFA:DCM과 함께 2시간 동안 교반하여 탈보호하고, 그 다음 진공에서 용매를 제거하고, 그 다음 탈보호가 완료될 때까지 메탄올 중 에틸렌디아민 0.2 mL와 함께 교반했다. 생성물을 분취 HPLC-MS(C18, 0.15% NH4OH를 함유하는 H2O/MeCN의 구배로 용출)을 통해 정제했다. 원하는 질량을 함유하는 용출물을 냉동시키고 동결건조하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (0.007 g, 20%).
Figure pct00092
실시예 14a. [시스-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-(4-{[6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]카보닐}피페라진-1-일)사이클로부틸]아세토니트릴
Figure pct00093
6-(트리플루오로메틸)피라진-2-카복실산 (15 mg, 0.076 mmol, Anichem), 및 {시스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.025 g, 0.051 mmol, 실시예 1a, 단계 9에서와 같이 제조)의 용액을 커플링하고 예를 들면 11a, 단계 6에 기재된 절차에 따라 정제하여, 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (7 mg, 20%).
Figure pct00094
실시예 14b. [트랜스-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-(4-{[6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]카보닐}피페라진-1-일)사이클로부틸]아세토니트릴
Figure pct00095
6-(트리플루오로메틸)피라진-2-카복실산 (12 mg, 0.061 mmol, Anichem), 및 {트랜스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.025 g, 0.051 mmol, 실시예 1b, 단계 1에서와 같이 제조)의 용액을 커플링하고 예를 들면 11a, 단계 6에 기재된 절차에 따라 정제하여, 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (6 mg, 30%).
Figure pct00096
실시예 15a. {시스-3-[4-(3,4-디플루오로벤조일)피페라진-1-일]-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00097
테트라하이드로푸란 (1 mL) 중 {시스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.030 g, 0.061 mmol, 실시예 1a, 단계 9에서와 같이 제조)의 용액에 트리에틸아민 (0.025 mL, 0.18 mmol) 그 다음 3,4-디플루오로벤조일 (0.011 mL, 0.091 mmol, Aldrich)을 부가했다. 반응을 밤새 교반하고, 그 다음 용매를 진공에서 제거했다. 조 생성물을 1:1 TFA:DCM과 함께 2시간 동안 교반하여 탈보호하고, 그 다음 진공에서 용매를 제거하고, 그 다음 메탄올 중 과잉의 에틸렌디아민 (0.2 mL)과 함께 2시간 동안 교반했다. 생성물을 분취 HPLC-MS (C18, 0.15% NH4OH를 함유하는 H2O/MeCN의 구배로 용출)을 통해 정제했다. 원하는 질량을 함유하는 용출물을 냉동시키고 동결건조하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (0.01 g, 30%).
Figure pct00098
실시예 15b. {트랜스-3-[4-(3,4-디플루오로벤조일)피페라진-1-일]-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00099
{트랜스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (실시예 1b, 단계 1에서와 같이 제조)를 사용하여 실시예 15a의 절차에 따라 동일한 규모로, 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (0.01 g, 30%).
Figure pct00100
실시예 16a. {시스-3-[4-(2-클로로-3,6-디플루오로벤질)피페라진-1-일]-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00101
메틸렌 클로라이드 (1 mL) 중 {시스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.030 g, 0.061 mmol, 실시예 1a, 단계 9에서와 같이 제조) 및 2-클로로-3,6-디플루오로벤즈알데하이드 (0.016 g, 0.091 mmol)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.052 g, 0.24 mmol)을 부가하고 반응을 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 1N NaOH, 염수 및 DCM 사이에서 분할했다. 수성부를 3 부분의 DCM으로 추출했다. 조합된 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 데칸트하고 농축했다. 조 생성물을 2시간 동안 1:1 TFA:DCM과 함께 교반하면서 탈보호했다. 그 다음 용매를 진공에서 제거하고, 잔여물을, 탈보호가 완료될 때까지 메탄올 중 0.3 mL 에틸렌디아민과 함께 교반했다. 생성물을 분취 HPLC-MS(C18, 0.15% NH4OH를 함유하는 H2O/MeCN의 구배로 용출)를 통해 정제했다. 원하는 질량을 함유하는 용출물을 냉동시키고 동결건조하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (0.015 g, 47%).
Figure pct00102
실시예 16b. {트랜스-3-[4-(2-클로로-3,6-디플루오로벤질)피페라진-1-일]-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00103
{트랜스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.030 g, 0.061 mmol, 실시예 1b, 단계 1에서와 같이 제조)을 사용하여 실시예 16a의 절차에 따라 동일한 규모로, 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (0.015 g, 47%).
Figure pct00104
실시예 17. {시스-3-{4-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00105
3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일 (17 mg, 0.076 mmol, Aldrich) 및 {시스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.025 g, 0.051 mmol, 실시예 1a, 단계 9에서와 같이 제조)을 사용하여 실시예 15a의 절차에 따라, 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (11 mg, 40%).
Figure pct00106
실시예 18. {트랜스-3-{4-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 2.3 x (트리플루오로아세테이트) 염
Figure pct00107
아세토니트릴 (0.5 mL) 중 {트랜스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.033 g, 0.067 mmol, 실시예 1b, 단계 1에서와 같이 제조) 및 트리에틸아민 (0.0373 mL, 0.268 mmol)의 용액에 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일 (0.018 g, 0.080 mmol, Aldrich)을 부가했다. 반응을 2시간 동안 교반하고, 그 다음 1 N NaOH 및 에틸 아세테이트 사이의 분할로 워크업했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 데칸트하고 농축했다. 조 생성물을 1시간 동안 1:1 DCM: TFA와의 교반으로 탈보호하고, 그 다음 진공에서 용매를 제거하고, 메탄올 중 과잉의 에틸렌디아민과 함께 교반했다. 생성물을 분취 HPLC-MS(C18, 0.1% TFA를 함유하는 H2O/MeCN의 구배로 용출)를 통해 정제했다. 원하는 질량을 함유하는 용출물을 냉동시키고 동결건조하여 생성물을 2.3 x TFA 염으로서 얻었다 (0.01 g, 20%).
Figure pct00108
실시예 19. {트랜스-3-[4-(피롤리딘-1-일카보닐)피페라진-1-일]-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00109
메틸렌 클로라이드 (1 mL) 중 {트랜스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.035 g, 0.071 mmol, 실시예 1b, 단계 1에서와 같이 제조) 및 트리에틸아민 (0.030 mL, 0.21 mmol)의 용액에 1-피롤리딘카보닐 클로라이드 (0.010 mL, 0.092 mmol, Aldrich)을 부가했다. 밤새 교반 후, 용매를 진공에서 제거했다. 잔여물을 1:1 TFA:DCM과 함께 2시간 동안 교반하고, 그 다음 용매를 다시 증발시키고 탈보호가 완료될 때까지 잔여물을 메탄올 중 0.2 mL 에틸렌디아민과 함께 교반했다. 생성물을 분취 HPLC-MS (C18, 0.15% NH4OH를 함유하는 H2O/MeCN의 구배로 용출)을 통해 정제했다. 원하는 질량을 함유하는 용출물을 냉동시키고 동결건조하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (0.007 g, 20%).
Figure pct00110
실시예 20a. {시스-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-(4-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카보닐}피페라진-1-일)사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00111
6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카복실산 (0.014 g, 0.076 mmol, 매트릭스) 및 {시스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.025 g, 0.051 mmol, 실시예 1a, 단계 9에서와 같이 제조)을 사용하여 실시예 11a, 단계 6의 방법에 따라, 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (0.007 g, 20%).
Figure pct00112
실시예 20b. {트랜스-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-(4-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카보닐}피페라진-1-일)사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00113
6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카복실산 (0.012 g, 0.061 mmol, 매트릭스) 및 {트랜스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.020 g, 0.040 mmol, 실시예 1b, 단계 1에서와 같이 제조)을 사용하여 실시예 11a의 방법에 따라, 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (0.006 g, 30%).
Figure pct00114
실시예 21a. {시스-3-(4-{[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00115
단계 1. 메틸 6-(디플루오로메틸)피리딘-2-카복실레이트
Figure pct00116
소량의 에탄올 (0.1 mL)을 함유하는 메틸렌 클로라이드 (35 mL) 중 메틸 6-포르밀피리딘-2-카복실레이트 (1.00 g, 6.06 mmol) (ChemBridge 빌딩 블록)의 용액에 0 ℃에서 Deoxo-Fluor® (4.46 mL, 24.2 mmol, Aldrich)을 부가했다. 3 시간 후, 반응을 빙욕에서 냉각시키고 물의 부가로 켄칭했다. 생성물을 3 부분의 DCM으로 추출했다. 조합된 추출물을 물로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 데칸트하고 농축하여, 생성물을 얻었고 이것을 추가 정제없이 사용했다 (1.1 g, 100%).
Figure pct00117
단계 2. 6-(디플루오로메틸)피리딘-2-카복실산
Figure pct00118
물 (22 mL) 및 테트라하이드로푸란 (20 mL, 250 mmol) 중 메틸 6-(디플루오로메틸)피리딘-2-카복실레이트 (0.58 g, 3.1 mmol, 단계 1로부터)의 용액에 리튬 하이드록사이드, 모노히드레이트 (0.65 g, 15 mmol)을 부가했다. 반응을 2시간 동안 교반했다. 염기성 혼합물을 에테르로 추출하고, 이것을 버렸다. 그 다음 혼합물을 1 N HCl의 부가로 산성화하고 용매의 용적 진공에서 감소시켰다. 생성물을 분취 HPLC-MS(C18, 0.1% TFA를 함유하는 H2O/MeCN의 구배로 용출)를 통해 정제했다. 원하는 질량을 함유하는 용출물을 회전식 증발로 증발시켜 고형 생성물을 얻었다 (0.35 g, 65%).
Figure pct00119
단계 3. {시스-3-(4-{[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00120
6-(디플루오로메틸)피리딘-2-카복실산 (0.016 g, 0.091 mmol, 단계 2로부터) 및 {시스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.030 g, 0.061 mmol, 실시예 1a, 단계 9에서와 같이 제조)을 사용하여 실시예 11a (단계 6)의 절차에 따라, 단, 커플링 후의 워크업에서, 희석 HCl 세척을 제외했다. 정제로 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (0.01 g, 30%).
Figure pct00121
실시예 21b. {트랜스-3-(4-{[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00122
6-(디플루오로메틸)피리딘-2-카복실산 (0.016 g, 0.091 mmol, 실시예 21a, 단계 2) 및 {트랜스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.030 g, 0.061 mmol, 실시예 1b, 단계 1에서와 같이 제조)을 사용하여 실시예 11a (단계 6)의 절차에 따라, 단, 커플링 후의 워크업에서, 희석 HCl 세척을 제외했다. 정제로 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (0.01 g, 30%).
Figure pct00123
실시예 22. {시스-3-{4-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00124
{시스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (25 mg, 0.051 mmol, 실시예 1a, 단계 9로부터) 및 2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조일 (23 mg, 0.101 mmol)을 사용하여 실시예 8b의 절차에 따랐다. 정제 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (15 mg, 54%).
Figure pct00125
실시예 23a. {시스-3-{4-[(5-플루오로피리딘-3-일)메틸]피페라진-1-일}-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00126
{시스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.030 g, 0.061 mmol, 실시예 1a, 단계 9에서와 같이 제조) 및 5-플루오로니코틴알데하이드 (0.011 g, 0.085 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (1 mL)에서 조합하고 10분 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.0516 g, 0.244 mmol)을 부가했다. 반응을 밤새 계속했다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분할했다. 수성부를 에틸 아세테이트로 추가 2회 추출했다. 조합된 추출물을 물, 그 다음 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 데칸트하고 농축했다. 조 생성물을 TFA:DCM (4 mL)의 1:1 혼합물에서 2시간 동안 잔여물을 먼저 교반하여 탈보호하고, 그 다음 진공에서 용매를 제거하고 그 다음 2 mL 메탄올 중 0.2 mL 에틸렌디아민과 함께 밤새 교반했다. 용액을 여과하고, 생성물을 분취 HPLC-MS (C18, 0.15% NH4OH를 함유하는 H2O/MeCN의 구배로 용출)을 통해 정제했다. 원하는 질량을 함유하는 용출물을 냉동시키고 동결건조하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (0.01 g, 30%).
Figure pct00127
실시예 23b. {트랜스-3-{4-[(5-플루오로피리딘-3-일)메틸]피페라진-1-일}-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00128
{트랜스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.030 g, 0.061 mmol, 실시예 1b, 단계 1에서와 같이 제조) 및 5-플루오로니코틴알데하이드 (0.011 g, 0.085 mmol)을 사용하여 실시예 23a의 절차에 따랐다. 동일한 방법에 의한 정제로 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (0.01 g, 30%).
Figure pct00129
실시예 24a. {시스-3-{4-[(2-이소프로필피리미딘-4-일)카보닐]피페라진-1-일}-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00130
2-이소프로필피리미딘-4-카복실산 (0.013 g, 0.076 mmol, ChemBridge), 및 {시스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.025 g, 0.051 mmol, 실시예 1a의 절차에 따라 제조)을 사용하여 실시예 21a의 단계 3에 따라, 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (0.010 g, 38%).
Figure pct00131
실시예 25. {트랜스-3-[4-(피페리딘-1-일카보닐)피페라진-1-일]-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00132
피페리딘 (0.020 mL, 0.203 mmol, Aldrich)을 메틸렌 클로라이드 (0.18 mL) 및 아세토니트릴 (0.5 mL)에서 용해시키고, 톨루엔 (0.161 mL, 0.304 mmol) 중 1.89 M 포스겐, 그 다음 디이소프로필에틸아민 (0.177 mL, 1.01 mmol)을 도입했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 용매 및 과잉의 포스겐을 진공에서 제거했다. N,N-디이소프로필에틸아민 (0.100 mL, 0.574 mmol)을 다시 부가하고, 그 다음 아세토니트릴 (0.5 mL)을 부가했다. 이 용액에 아세토니트릴 (1 mL) 중 {트랜스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.050 g, 0.10 mmol, 실시예 1b, 단계 1에서와 같이 제조)을 부가했다. 반응을 밤새 교반하고 그 다음 용매 및 과잉의 시약을 증발로 제거했다. 조 생성물을 1:1 TFA:DCM과 함께 2시간 동안 교반하여 탈보호하고, 그 다음 증발시키고, 그 다음 탈보호가 완료될 때까지 메탄올 중 과잉의 에틸렌디아민과 함께 교반했다. 생성물을 분취 HPLC-MS (C18, 0.15% NH4OH를 함유하는 H2O/MeCN의 구배로 용출)를 통해 정제했다. 원하는 질량을 함유하는 용출물을 냉동시키고 동결건조하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (0.02 g, 40%).
Figure pct00133
실시예 26. {시스-3-{4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)벤조일]피페라진-1-일}-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00134
실온에서 15분 동안 미리 교반된 테트라하이드로푸란 (0.50 mL) 중 4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)벤조산 (17.0 mg, 0.0761 mmol, JRD Fluorochem), N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (23.2 mg, 0.0609 mmol) 및 트리에틸아민 (42.4 μL, 0.304 mmol)의 혼합물에, {시스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (25 mg, 0.051 mmol, 실시예 1a에서와 같이 제조)을 부가했다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트 및 물로 희석했다. 혼합물을 진탕하고 층들을 분리했다. 유기 층을 물, 0.1N NaOH 및 포화 NaCl 용액으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 데칸트하고 농축했다. 잔여물을 DCM:TFA의 1:1 혼합물에서 용해시키고, 1시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔여물을 1 mL 메탄올 및 0.2 ml 에틸렌디아민에서 용해시켰다. 이 용액을 1시간 동안 교반했다. 생성물을 분취 HPLC-MS (C18, 0.15% NH4OH를 함유하는 H2O/MeCN의 구배로 용출)을 통해 정제했다. 원하는 질량을 함유하는 용출물을 냉동시키고 동결건조하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (0.012 g, 42%).
Figure pct00135
실시예 27. {시스-3-(4-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00136
단계 1. 2-브로모-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘
Figure pct00137
N,N-디메틸포름아마이드 (2.9 mL, 38 mmol) 중 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-올 (1.0 g, 5.5 mmol, 매트릭스) 및 삼브롬화인 (1.6 g, 5.5 mmol)의 혼합물을 130 ℃로 70 분 동안 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 얼음 및 중탄산나트륨 용액의 혼합물에 부었다 (최종 pH=8). 생성물을 디에틸 에테르로 추출했다. 추출물을 물 (2회), 그 다음 염수로 세정하고, 건조시키고 용매 진공에서 제거했다. 헥산 중 0-10% 에틸 아세테이트로부터의 구배로 용출하는 플래시 크로마토그래피로 생성물을 무색 오일로서 얻었다 (0.59 g, 44%).
Figure pct00138
단계 2. 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카복실산
Figure pct00139
헥산 (1.1 mL, 2.7 mmol) 중 2.5 M n-부틸리튬을 톨루엔 (3.0 mL, 29 mmol)에 -75 ℃에서 부가했다. 톨루엔 (0.50 mL) 중 2-브로모-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (0.59 g, 2.4 mmol, 단계 1로부터)의 용액을 부가했다. 1시간 후 -75 ℃에서, CO2 가스 (측면 상 플라스크에서 드라이아이스의 증발로 산출되고 캐뉼라를 통해 반응 플라스크, 하위표면으로 인도함)로 -75 ℃에서 15분 동안 용액에 거품을 일으키고, 계속해서 반응이 주위 온도로 따뜻하도록 했다. 용매를 증발시켰다. 잔여물을 4 mL의 물과 혼합하고, 이러한 수성 혼합물을 에테르 (2x2 ml)로 세정하고, 이들 추출물을 버렸다. 그 다음 수성 물질을 농축 HCl의 부가로 pH 1로 산성화했다. 수득한 밝은 황색 침전물을 여과로 수집했다 (0.30 g, 59%).
Figure pct00140
단계 3. {시스-3-(4-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00141
3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카복실산 (16 mg, 0.076 mmol), 및 {시스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (25 mg, 0.051 mmol, 실시예 1a의 기재와 같이 제조)을 커플링하고, 탈보호하고 실시예 26의 절차에 따라 정제하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (13 mg, 46%).
Figure pct00142
실시예 24b. {트랜스-3-{4-[(2-이소프로필피리미딘-4-일)카보닐]피페라진-1-일}-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00143
2-이소프로필피리미딘-4-카복실산 (0.010 g, 0.061 mmol, ChemBridge), 및 {트랜스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.020 g, 0.040 mmol, 실시예 1b, 단계 1의 절차에 따라 제조)을 사용하여 실시예 21a의 단계 3에 따라, 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (0.008 g, 40%).
Figure pct00144
실시예 9a. {시스-3-{4-[(2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)카보닐]피페라진-1-일}-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00145
테트라하이드로푸란 (0.6 mL) 중 2-클로로-5-플루오로니코틴 산 (0.027 g, 0.15 mmol, 매트릭스), 트리에틸아민 (0.041 g, 0.40 mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.046 g, 0.12 mmol, Aldrich)의 혼합물을 10분 동안 교반하고, 그 다음 테트라하이드로푸란 (0.6 mL) 중 {시스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.050 g, 0.10 mmol, 실시예 1a에서와 같이 제조)을 부가했다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔여물을 1:1 TFA:DCM의 용액에서 1시간 동안 교반하고, 증발시키고, 그 다음 탈보호가 완료될 때까지 메탄올 중 0.2 mL 에틸렌디아민과 함께 교반했다. 생성물을 분취 HPLC-MS (C18, 0.15% NH4OH를 함유하는 H2O/MeCN의 구배로 용출)을 통해 정제했다. 원하는 질량을 함유하는 용출물을 냉동시키고 동결건조하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (22 mg, 42%).
Figure pct00146
실시예 28. {시스-3-{4-[4-클로로벤조일]피페라진-1-일}-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00147
{시스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (25 mg, 0.051 mmol, 실시예 1a, 단계 9로부터) 및 4-클로로벤조 산 클로라이드 (17.8 mg, 0.101 mmol)을 사용하여 실시예 8b의 절차에 따라, 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (15 mg, 59%).
Figure pct00148
실시예 29. {시스-3-{4-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 2.3 x (트리플루오로아세테이트) 염
Figure pct00149
아세토니트릴 (0.5 mL) 중 {시스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.033 g, 0.067 mmol, 실시예 1a에서와 같이 제조) 및 트리에틸아민 (0.0373 mL, 0.268 mmol)의 용액에 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일 (0.018 g, 0.080 mmol)을 부가했다. 반응을 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 1 N NaOH 및 에틸 아세테이트 사이에서 분할했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 데칸트하고 농축했다. 조 생성물을 1:1 DCM: TFA의 용액에서 1시간 동안 교반하면서 탈보호하고, 그 다음 증발시키고, 탈보호가 완료될 때까지 메탄올 중 과잉의 에틸렌디아민과 함께 교반했다. 생성물을 분취 HPLC-MS(C18, 0.1% TFA를 함유하는 H2O/MeCN의 구배로 용출)를 통해 정제했다. 원하는 질량을 함유하는 용출물을 냉동시키고 동결건조하여 생성물을 2.3 x TFA 염으로서 얻었다.
Figure pct00150
실시예 30. [시스-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-(4-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)사이클로부틸]아세토니트릴-d1
Figure pct00151
단계 1. tert-부틸 4-{시스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}피페라진-1-카복실레이트-d1 및 tert-부틸 4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}피페라진-1-카복실레이트-d1
Figure pct00152
나트륨 시아노(트리하이드리도)보레이트(1-)-d3 (0.02 g, 0.2 mmol, Aldrich) 및 아연 디클로라이드 (0.02 g, 0.1 mmol)을 소량의 메탄올에서 재조합하고 2시간 동안 교반했다. {3-옥소-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.100 g, 0.237 mmol, 실시예 1a, 단계 7) 및 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (0.0882 g, 0.473 mmol)을 메탄올 (4 mL, 100 mmol)에서 조합시키고 15분 동안 교반 용해시켰다. 그 다음 나트륨 시아노(트리하이드리도)보레이트(1-)-d3 및 아연 디클로라이드의 혼합물을 부가했다. 반응을 4시간 동안 계속했다. 메탄올을 진공에서 제거했다. 잔여물을 에틸 아세테이트에서 재구성하고, 이 용액을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세정했다. 수성 염기성 용액을 5개의 추가 부분의 에틸 아세테이트로 추출하고, 이것을 최초 유기 층과 조합했다. 조합된 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 시스 및 트랜스 이성질체를 키랄 HPLC (Chiralcel OJ-H, 20 x 250 mm, 5 u 팩킹, 30% EtOH/70% 헥산, 12 mL/min의 유속)로 분리했다. 피크 1, 시스-: 체류 시간 10.58 분, 55 mg (39%). 피크 2, 트랜스-: 체류 시간 14.95 분, 51 mg (36%).
Figure pct00153
Figure pct00154
단계 2. {시스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴-d1
Figure pct00155
1,4-디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 4-{시스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}피페라진-1-카복실레이트-d1 (0.083 g, 0.14 mmol, 피크 1, 단계 1의 방법에 따라 제조)의 용액에 물 (0.7 mL, 3 mmol) 중 4.0 M 염화수소를 부가하고, 탈보호 반응을 2일 밤에 걸쳐 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 충분한 포화 중탄산나트륨 용액에 부어서 혼합물을 염기성으로 만들고, 이것을 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 조합된 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하고, 생성물을 얻고, 이것을 추가 정제없이 사용했다 (0.07 g, 100%). LCMS (M+H)+: 494.0.
실시예 30의 단계 3. [시스-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-(4-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)사이클로부틸]아세토니트릴-d1
Figure pct00156
테트라하이드로푸란 (1 mL) 중 2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카복실산 (0.049 g, 0.25 mmol, WO2006/067445에서 기재된 바와 같이 Apollo로부터 이용가능한 에스테르의 가수분해에 의해 제조), N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.085 g, 0.22 mmol, Aldrich), 및 트리에틸아민 (0.10 mL, 0.75 mmol)의 혼합물을 5분 동안 미리 교반하고, 그 다음 테트라하이드로푸란 (4 mL) 중 {시스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴-d1 (0.07 g, 0.15 mmol, 단계 2로부터)을 부가했다. 반응을 밤새 교반했다. THF를 진공에서 제거하고, 잔여물을 포화 중탄산나트륨 용액 및 에틸 아세테이트 사이에서 분할했다. 층들을 분리하고 수성 물질을 2개의 추가 부분의 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 데칸트하고 농축했다. DCM 중 0-10% MeOH로부터의 구배로 용출하는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 SEM-보호된 중간체를 정제했다. 이 생성물을 메틸렌 클로라이드 (2 mL) 중 트리플루오로아세트산 (2 mL)와 함께 2시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거했다. 잔여물을 메탄올 (4 mL)에서 재구성하고 에틸렌디아민 (0.2 mL, 3 mmol)을 부가했다. 탈보호의 제2 단계를 밤새 계속했다. 반응을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분할로 워크업하고 수성부를 에틸 아세테이트로 총 3회 추출했다. 조합된 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 생성물을 분취 HPLC-MS(C18, 0.15% NH4OH를 함유하는 H2O/MeCN의 구배로 용출)를 통해 정제했다. 원하는 질량을 함유하는 용출물을 냉동시키고 동결건조하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (0.010 g, 12%).
Figure pct00157
실시예 31. [트랜스-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-(4-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)사이클로부틸]아세토니트릴-d1
Figure pct00158
단계 1. {트랜스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴-d1
Figure pct00159
실시예 30, 단계 1에서 생산된 피크 2: tert-부틸 4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}피페라진-1-카복실레이트-d1 (0.076 g, 0.13 mmol)을 사용하여 실시예 30, 단계 2의 절차에 따라 트랜스- 생성물을 얻었고, 이것을 추가 정제없이 사용했다 (47 mg, 74%). LCMS (M+H)+: 494.0.
단계 2. [트랜스-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-(4-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)사이클로부틸]아세토니트릴-d1
Figure pct00160
단계 1의 생성물, {트랜스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴-d1 (0.047 g, 0.095 mmol)을, 실시예 30, 단계 3의 절차에 따라 2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카복실산 (0.046 g, 0.24 mmol, WO2006/067445에서 기재된 바와 같이 Apollo로부터 이용가능한 에스테르의 가수분해에 의해 제조)와 커플링했다 (10 mg, 20%).
Figure pct00161
실시예 32. 4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N,N-디메틸피페라진-1-카복사마이드
Figure pct00162
{트랜스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.030 g, 0.061 mmol, 실시예 1b, 단계 1로부터)을 아세토니트릴 (1 mL) 및 메틸렌 클로라이드 (0.5 mL)에서 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (0.10 mL, 0.57 mmol) 그 다음 N,N-디메틸카바모일 클로라이드 (25 μL, 0.27 mmol, Aldrich)을 부가했다. 1.5 시간의 반응 시간 후, 용매를 진공에서 제거했다. 조 생성물을 1:1 TFA:DCM과 함께 2시간 동안 교반하고, 그 다음 증발시키고 탈보호가 완료될 때까지 메탄올 중 과잉의 에틸렌디아민 (0.2 mL)과 함께 교반했다. 생성물을 분취 HPLC-MS(C18, 0.15% NH4OH를 함유하는 H2O/MeCN의 구배로 용출)를 통해 정제했다. 원하는 질량을 함유하는 용출물을 냉동시키고 동결건조하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (0.012 g, 45%).
Figure pct00163
실시예 33. {트랜스-3-(4-{3-[(디메틸아미노)메틸]-5-플루오로벤조일}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00164
단계 1. 메틸 3-플루오로-5-메틸벤조에이트
Figure pct00165
아세톤 (40 mL) 중 3-플루오로-5-메틸벤조산 (1.50 g, 9.73 mmol, Oakwood)의 용액에을 탈산칼륨 (1.34 g, 9.73 mmol) 그 다음 메틸 아이오다이드 (0.73 mL, 12 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 65 ℃로 1시간 동안 가열하고, 가열을 중단하고 밤새 교반하고, 그 다음 가열을 그 온도에서 추가 2시간 동안 재개했다. 추가 메틸 아이오다이드 (0.5 mL, 8 mmol)을 부가하고 가열을 6시간 동안 계속했다. 고형물을 여과로 제거하고 아세톤을 진공에서 제거했다. 잔여물을 1N NaOH 및 에틸 아세테이트 사이에서 분할했다. 수성부를 추가 2 부분의 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 황산나트륨 상에서 건조시키고, 데칸트하고 농축했다. 이렇게 얻을 생성물을 추가 정제없이 사용했다 (1.64 g, 100%).
Figure pct00166
단계 2. 메틸 3-(브로모메틸)-5-플루오로벤조에이트
Figure pct00167
탄소 테트라클로라이드 (20 mL) 중 메틸 3-플루오로-5-메틸벤조에이트 (1.64 g, 9.75 mmol, 단계 1로부터) 및 N-브로모석신이마이드 (2.05 g, 11.5 mmol)의 용액에 과산화/벤조일 (0.1 g, 0.6 mmol)을 부가하고 혼합물을 4시간 동안 가열 환류했다. 그 다음 반응을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, DCM으로 희석했다. 용액을 나트륨 티오설페이트, 1N NaOH, 물, 및 염수로 연속하여 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 데칸트하고 농축했다. 0-헥산 중 20% 에틸 아세테이트로부터의 구배로 용출하는 플래시 크로마토그래피로, 부분 정제된 생성물을 얻었다. 가장 깨끗한 분획을 단계 3에서 아민으로 치환하여 사용했다.
Figure pct00168
단계 3. 메틸 3-[(디메틸아미노)메틸]-5-플루오로벤조에이트
Figure pct00169
THF (3.24 mL, 6.48 mmol) 중 2.0 M 디메틸아민의 용액에 메틸렌 클로라이드 (2 mL) 및 메틸 3-(브로모메틸)-5-플루오로벤조에이트 (0.200 g, 0.810 mmol 단계 2로부터)을 부가했다. 반응을 60 ℃에서 2시간 동안 유지된 밀봉된 반응 용기 오일 배쓰에서 가열했다. 용매 및 과잉의 시약을 진공에서 제거하고 잔여물에 대해, 일부 NH4OH를 함유하는 DCM 중 0-20% MeOH로부터의 구배로 용출하는 플래시 크로마토그래피를 수행했다 (50 mg, 29%).
Figure pct00170
단계 4. 3-[(디메틸아미노)메틸]-5-플루오로벤조산
Figure pct00171
메틸 3-[(디메틸아미노)메틸]-5-플루오로벤조에이트 (0.040 g, 0.19 mmol 단계 3으로부터)을 테트라하이드로푸란 (3 mL)에서 용해시키고 물 (1 mL)에서 용해된 리튬 하이드록사이드 모노히드레이트 (0.0954 g, 2.27 mmol)을 부가했다. 반응을 3시간 동안 교반했다. 조 반응 혼합물을 분취 HPLC-MS (C18, 0.15% NH4OH를 함유하는 H2O/MeCN의 구배로 용출)로 정제했다. 원하는 질량을 함유하는 용출물을 회전식 증발을 사용하여 증발시켜 생성물을 얻었다 (22 mg, 59%), 이것을 단계 5에서 직접 사용했다. LCMS (M+H)+: 198.1.
단계 5. {트랜스-3-(4-{3-[(디메틸아미노)메틸]-5-플루오로벤조일}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00172
N,N-디메틸포름아마이드 (1.5 mL, 19 mmol) 및 트리에틸아민 (0.06 mL, 0.4 mmol) 중 3-[(디메틸아미노)메틸]-5-플루오로벤조산 (0.018 g, 0.091 mmol, 단계 4로부터)의 혼합물에 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.028 g, 0.073 mmol)을 부가했다. 5분 동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란 (1.5 mL, 18 mmol) 중 {트랜스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.030 g, 0.061 mmol, 실시예 1b, 단계 1로부터)을 부가하고, 반응을 3시간 동안 교반했다. 포화 중탄산나트륨 용액을 부가하고, 생성물을 3 부분의 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 데칸트하고 농축했다. 잔여물을 1:1 TFA:DCM과 함께 1시간 동안 교반하고, 증발시키고, 그 다음 탈보호가 완료될 때까지 메탄올 중 0.2 mL 에틸렌디아민과 함께 교반했다. 생성물을 분취 HPLC-MS (C18, 0.15% NH4OH를 함유하는 H2O/MeCN의 구배로 용출)로 정제했다. 원하는 질량을 함유하는 용출물을 냉동시키고 동결건조하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (15 mg, 45%).
Figure pct00173
실시예 34. {트랜스-3-(4-{3-[(디메틸아미노)메틸]-5-플루오로벤질}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00174
단계 1. {3-[(디메틸아미노)메틸]-5-플루오로페닐}메탄올
Figure pct00175
에테르 (4 mL) 중 메틸 3-[(디메틸아미노)메틸]-5-플루오로벤조에이트 (0.14 g, 0.66 mmol, 실시예 33, 단계 3)의 용액에 0 ℃에서 빙욕에서 THF (1.32 mL, 1.32 mmol) 중 1.0 M 리튬 테트라하이드로일루미네이트를 적가했다. 반응을 실온으로 따뜻하게 하고 1.5시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 빙욕에서 재냉각시키고 메탄올, 그 다음 1 N NaOH을 첨가하여 반응을 켄칭했다. 생성물을 3 부분의 에틸 아세테이트를 갖는 반응 혼합물로부터 추출했다. 조합된 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 데칸트하고 농축하여, 생성물을 얻었고 이것을 추가 정제없이 사용했다 (0.100 g, 82%).
Figure pct00176
단계 2. 3-[(디메틸아미노)메틸]-5-플루오로벤즈알데하이드
Figure pct00177
클로로포름 (3 mL) 중 {3-[(디메틸아미노)메틸]-5-플루오로페닐}메탄올 (0.100 g, 0.546 mmol, 단계 1로부터)의 용액에 망간(IV) 옥사이드 (0.145 g, 1.42 mmol)을 첨가하고 혼합물을 80 ℃에서 7시간 동안에서 유지된 오일 배쓰에서 가열했다. 반응 혼합물을 여과하고, 엄청난 CHCl3로 헹구고 용매를 진공에서 여과물을 제거했다. 대략 50% 알데하이드 및 50% 미반응 알코올을 함유하는 반응의 생성물을 단계 3에서 추가 정제없이 사용했다.
Figure pct00178
단계 3. {트랜스-3-(4-{3-[(디메틸아미노)메틸]-5-플루오로벤질}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00179
메틸렌 클로라이드 (1 mL, 20 mmol) 중 {트랜스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.030 g, 0.061 mmol, 실시예 1b, 단계 1) 및 3-[(디메틸아미노)메틸]-5-플루오로벤즈알데하이드 (0.022 g, 0.12 mmol, 단계 2로부터)의 용액을 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.0645 g, 0.304 mmol)로 처리하고 밤새 교반했다. 용매를 진공에서 제거했다. SEM-보호된 중간체를 메탄올에서 재구성하고 분취 HPLC-MS (C18, 0.15% NH4OH를 함유하는 H2O/MeCN의 구배로 용출)로 정제했다. 원하는 질량을 함유하는 용출물에 대해 회전식 증발을 수행하여 용매를 제거했다. 탈보호하기 위해, 생성물을 1:1 TFA:DCM과 함께 1시간 동안 교반하고, 증발시키고, 그 다음 메탄올 중 0.2 mL 에틸렌디아민과 함께 30분 동안 교반했다. 탈보호된 생성물을 분취 HPLC-MS (C18, 0.15% NH4OH를 함유하는 H2O/MeCN의 구배로 용출)로 정제했다. 원하는 질량을 함유하는 용출물을 냉동시키고 동결건조하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (8 mg, 20%).
Figure pct00180
실시예 35. {트랜스-3-[4-(에틸설포닐)피페라진-1-일]-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00181
{트랜스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (30.0 mg, 0.061 mmol, 실시예 1b, 단계 1에서와 같이 제조)을 메틸렌 클로라이드 (0.50 mL)에서 용해시키고, 그 다음 트리에틸아민 (17 μL, 0.12 mmol) 및 에탄설포닐 클로라이드 (7.5 μL, 0.079 mmol)을 부가했다. 반응을 1시간 동안 교반하고, 혼합물을 농축했다. 잔여물을 1:1 TFA/DCM에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음 농축하고, 1 mL 메탄올에서 용해시키고, 0.2 mL 에틸렌디아민을 부가했다. 분취 HPLC-MS (0.15% NH4OH를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)로 정제 그 다음 동결건조하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (15 mg, 54%).
Figure pct00182
실시예 36. {트랜스-3-[4-(사이클로프로필설포닐)피페라진-1-일]-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00183
화합물을 사이클로프로판설포닐 클로라이드 (8.1 μL, 0.079 mmol)을 사용하여 실시예 35에서와 같이 제조했다. (10.2 mg, 36%).
Figure pct00184
실시예 37. 4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N,N-디메틸피페라진-1-설폰아마이드
Figure pct00185
화합물을 디메틸설파모일 클로라이드 (8.5 μL, 0.079 mmol)을 사용하여 실시예 35에서와 같이 제조했다. (13 mg, 45%).
Figure pct00186
실시예 38. 4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-에틸-N-메틸피페라진-1-카복사마이드
Figure pct00187
{트랜스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.030 g, 0.061 mmol, 실시예 1b, 단계 1에서와 같이 제조)을 메틸렌 클로라이드 (0.50 mL)에서 용해시키고, 트리에틸아민 (0.0339 mL, 0.244 mmol) 및 에틸(메틸)카밤산 클로라이드 (14.8 mg, 0.122 mmol, Toronto Research Chemicals)을 부가했다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 용매를 진공에서 제거했다. 잔여물을 1:1 TFA:DCM과 함께 1시간 동안 교반하고, 그 다음 증발시키고 탈보호가 완료될 때까지 메탄올 중 0.2 mL 에틸렌디아민과 함께 교반했다. 분취 HPLC-MS (0.15% NH4OH를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)에 의해 정제 그 다음 동결건조하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (15.4 mg, 56%).
Figure pct00188
실시예 39. {트랜스-3-{4-[3-[(디메틸아미노)메틸]-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00189
리튬 3-[(디메틸아미노)메틸]-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (23.1 mg, 0.0913 mmol, US 2010/197924)을 테트라하이드로푸란 (0.67 mL)에서 용해시키고, 트리에틸아민 (33.9 μL, 0.244 mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (32.4 mg, 0.0852 mmol)을 부가하고, 15분 동안 교반한 후, {트랜스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (30.0 mg, 0.0609 mmol, 실시예 1b, 단계 1에서와 같이 제조)을 부가했다. 반응을 2시간 동안 계속했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 진탕하고, 층들을 분리했다. 유기 층을 물, 0.1N NaOH 및 포화 NaCl 용액으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 잔여물을 DCM:TFA의 1:1 혼합물에서 용해시키고, 1시간 동안 교반하고, 용매를 진공에서 제거했다. 잔여물을 1 mL 메탄올에서 용해시키고, 0.2 mL의 에틸렌디아민을 부가했다. 반응을 탈보호가 완료될 때까지 교반했다. 분취 HPLC-MS (0.15% NH4OH를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)에 의해 정제 그 다음 동결건조하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (20 mg, 56%).
Figure pct00190
실시예 40. {시스-3-(4-{3-[(디메틸아미노)메틸]-5-플루오로페녹시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴; 및 {트랜스-3-(4-{3-[(디메틸아미노)메틸]-5-플루오로페녹시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00191
단계 1. (3-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}사이클로부틸리덴)아세토니트릴
테트라하이드로푸란 (5.95 mL, 5.95 mmol) 중1.0 M 칼륨 tert-부톡사이드의 용액에 0 ℃에서 디에틸 시아노메틸포스포네이트 (1.05 g, 5.95 mmol)를 부가했다. 배쓰를 제거하고 반응을 실온으로 1시간 동안 따뜻하게 했다. 반응을 0 ℃로 용해시키고 THF (10 mL) 중 3-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}사이클로부타논 (1.95 g, 6.01 mmol)의 용액을 부가했다. 부가 완료 시, 배쓰를 제거하고 반응을 실온으로 따뜻하게 하고 밤새 교반했다. 반응 용액을 물로 희석하고 에틸 아세테이트. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 조합된 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 데칸트하고 농축했다. 조 물질을 실리카겔 칼럼로 정제하여 원하는 생성물 (2.07 g, 90%)를 오일로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 348.2.
단계 2. {3-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
아세토니트릴 (10 mL) 중 (3-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}사이클로부틸리덴)아세토니트릴 (1.859 g, 4.065 mmol) 및 4-(1H-피라졸-4-일)-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1.28 g, 4.06 mmol)의 용액에 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔 (0.61 mL, 4.1 mmol)을 교반했다. 반응을 밤새 교반했다. 용매를 진공에서 제거했다. 조 물질을 실리카겔 칼럼으로 정제하여 생성물 (2.7 g, 79%)를 오일로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 663.3.
단계 3. {3-하이드록시-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
에탄올 (120 mL) 중 {3-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (2.85 g, 4.30 mmol)에 물 (29 mL, 150 mmol) 중 5.0 M 나트륨 하이드록사이드을 부가했다. 반응을 3시간 동안 교반하고 물로 희석했다. 에탄올을 감압 하에서 제거했다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. The 조합된 유기 용액을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 조 물질을 0-10% MeOH/DCM로부터의 구배로 용출하는 실리카겔 칼럼으로 정제하여 생성물 (1.62 g, 88%)를 회백색 폼으로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 425.2.
단계 4. {3-옥소-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
DCM (50 mL) 중 {3-하이드록시-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (1.62 g, 3.82 mmol)의 용액에 0 ℃에서 데스마틴(Dess-Martin) 페리오디난 (2.1 g, 5.0 mmol)을 부가했다. 2시간 동안 교반 후, 반응 용액을 에테르 및 포화 NaHCO3 용액으로 희석했다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 조합된 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 데칸트하고 증발시켰다. 조 물질을 다음 단계에서 정제없이 사용했다. LCMS (M+H)+: 423.2.
단계 5. tert-부틸 4-(3-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-카복실레이트
THF (20. mL) 중 트리페닐포스핀 (1.75 g, 6.66 mmol) 및 3-브로모-5-플루오로페놀 (795 mg, 4.16 mmol) 및 tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (922 mg, 4.58 mmol)의 혼합물에 디-tert-부틸 아조디카복실레이트 (1.53 g, 6.66 mmol) (DBAD)을 0 ℃에서 부가했다. 반응을 밤새 실온에서 교반했다. 용매를 제거하고 잔여물을 메탄올에서 용해시키고 분취-LCMS (0.15% NH4OH를 함유하는 ACN/H2O의 구배로 용출하는 C18 칼럼)로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다 (1.09 g, 70%). LCMS (M+Na)+: 396.0, 398.0.
단계 6. tert-부틸 4-{3-[(디메틸아미노)메틸]-5-플루오로페녹시}피페리딘-1-카복실레이트
마이크로웨이브 바이알에 THF (3.5 mL) 중 tert-부틸 4-(3-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-카복실레이트 (215 mg, 0.574 mmol), 세슘 카보네이트 (562 mg, 1.72 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (130 mg, 0.27 mmol), 칼륨 [(디메틸아미노)메틸](트리플루오로)보레이트(1-) (114 mg, 0.689 mmol), 팔라듐 아세테이트 (30.7 mg, 0.137 mmol) 및 5.05 M 물을 부가했다. 튜브를 밀폐하고 비우고 N2 (3×)로 재충전했다. 그 다음 밀봉 튜브를 80 ℃에서 20시간 동안 가열했다. 반응을 물로 희석하고 에틸 아세테이트. 수성 층을 에틸 아세테이트로 한 번 추출했다. 조합된 유기 용액을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 조 물질을 분취 LCMS (0.1% TFA를 함유하는 ACN/H2O의 구배로 용출하는 C18 칼럼)로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다 (180 mg, 89%). LCMS (M+H)+: 353.2.
단계 7. 1-[3-플루오로-5-(피페리딘-4-일옥시)페닐]-N,N-디메틸메탄아민 디하이드로클로라이드
DCM (2.4 mL) 중 tert-부틸 4-{3-[(디메틸아미노)메틸]-5-플루오로페녹시}피페리딘-1-카복실레이트 (180 mg, 0.51 mmol)의 용액에 디옥산 (1.0 mL, 4.1 mmol) 중 4.0 M 염화수소를 부가했다. 반응 용액을 실온에서 6시간 동안 교반했다. 용매를 제거하여 원하는 생성물을 백색 고형물로서 얻었다 (145 mg, 87%). LCMS (M+H)+: 253.1.
단계 8. {시스-3-(4-{3-[(디메틸아미노)메틸]-5-플루오로페녹시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴; 및 {트랜스-3-(4-{3-[(디메틸아미노)메틸]-5-플루오로페녹시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
메탄올 (2 mL) 중 아연 디클로라이드 (14.8 mg, 0.109 mmol)의 용액에 메탄올 (0.50 mL) 중 나트륨 시아노보로하이드라이드 (13.7 mg, 0.218 mmol)을 부가했다. 2시간 동안 교반 후, {3-옥소-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (91.9 mg, 0.217 mmol) 및 1-[3-플루오로-5-(피페리딘-4-일옥시)페닐]-N,N-디메틸메탄아민 (78 mg, 0.31 mmol)의 용액을 반응 바이알에 부가했다. 수득한 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 혼합물을 메탄올로 희석하고 분취-LCMS (0.15% NH4OH를 함유하는 ACN/H2O의 구배로 용출하는 C18 칼럼)으로 정제하여 2개의 이성질체를 얻었다.
이성질체 1 (용출에 대한 첫 번째): LCMS (M+H)+: 659.4.
이성질체 2 (용출에 대한 두 번째): LCMS (M+H)+: 659.4.
단계 9. {시스-3-(4-{3-[(디메틸아미노)메틸]-5-플루오로페녹시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴; 및 {트랜스-3-(4-{3-[(디메틸아미노)메틸]-5-플루오로페녹시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
DCM (0.5 mL) 중 {시스-3-(4-{3-[(디메틸아미노)메틸]-5-플루오로페녹시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (최종 단계로부터의 이성질체 1) (23.1 mg, 0.0350 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)을 부가했다. 반응 용액을 1시간 동안 교반했다. 그 다음 용매를 제거하고 잔여물을 메탄올 (1.0 mL)에서 용해시키고 에틸렌디아민 (100. μL, 1.50 mmol)을 부가했다. 반응 용액을 2시간 동안 교반하고 메탄올로 희석하고 분취-LCMS (0.15% NH4OH를 함유하는 ACN/H2O의 구배로 용출하는 C18 칼럼)로 정제하여 원하는 생성물을 백색 고형물로서 얻었다.
이성질체 1 (용출에 대한 첫 번째):
Figure pct00192
{트랜스-3-(4-{3-[(디메틸아미노)메틸]-5-플루오로페녹시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (최종 단계로부터의 이성질체 2)를 개시 물질로서 사용하여, 동일한 방식으로 트랜스 이성질체를 제조했다.
이성질체 2 (용출에 대한 두 번째):
Figure pct00193
실시예 41. {시스-3-[4-(3-플루오로-5-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}페녹시)피페리딘-1-일]-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴; 및 {트랜스-3-[4-(3-플루오로-5-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}페녹시)피페리딘-1-일]-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00194
단계 1. tert-부틸 4-(3-플루오로-5-포르밀페녹시)피페리딘-1-카복실레이트
THF (9.0 mL) 중 tert-부틸 4-(3-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-카복실레이트 (0.666 g, 1.78 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 헥산 (0.78 mL, 2.0 mmol) 중 2.5 M n-부틸리튬을 부가했다. 용액을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하고, 그 다음 N,N-디메틸포름아마이드 (1.4 mL, 18 mmol)을 반응 플라스크 부가했다. 반응 용액을 실온으로 따뜻하게 하고 밤새 교반했다. 반응을 물로 켄칭하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출했다. 조합된 유기 용액을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔여물을 메탄올로 희석하고 분취-LCMS (0.15% NH4OH를 함유하는 ACN/H2O의 구배로 용출하는 C18 칼럼)로 정제하여 원하는 생성물을 오일로서 얻었다 (75 mg, 13%). LCMS (M+H-100)+: 224.1.
단계 2. tert-부틸 4-(3-플루오로-5-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}페녹시)피페리딘-1-카복실레이트 트리플루오로아세테이트
DCM (1.3 mL) 중 (2S)-2-메틸피롤리딘 (30. μL, 0.30 mmol) 및 tert-부틸 4-(3-플루오로-5-포르밀페녹시)피페리딘-1-카복실레이트 (90.0 mg, 0.278 mmol)의 혼합물에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (13 mg, 0.032 mmol)의 수지를 부가했다. 수득한 혼합물을 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 추가 DCM로 세정하고, 농축했다. 잔여물을 분취-LCMS (0.1% 트리플루오로아세트산 (TFA)를 함유하는 아세토니트릴 (ACN)/H2O의 구배로 용출하는 C18 칼럼)로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다 (98 mg, 70%). LCMS (M+H)+: 393.2.
단계 3.(3-플루오로-5-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}페녹시)피페리딘
tert-부틸 4-(3-플루오로-5-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}페녹시)피페리딘-1-카복실레이트 트리플루오로아세테이트를 개시 물질로서 사용하여, 이 화합물을 실시예 40, 단계 7의 방법에 따라 제조했다. LCMS (M+H)+: 293.1.
단계 4. {시스-3-[4-(3-플루오로-5-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}페녹시)피페리딘-1-일]-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴; 및 {트랜스-3-[4-(3-플루오로-5-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}페녹시)피페리딘-1-일]-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
(3-플루오로-5-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}페녹시)피페리딘를 개시 물질로서 사용하여, 이들 화합물을 실시예 40, 단계 8의 방법에 따라 제조했다. LCMS (M+H)+: 699.5.
단계 5. {시스-3-[4-(3-플루오로-5-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}페녹시)피페리딘-1-일]-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴; 및 {트랜스-3-[4-(3-플루오로-5-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}페녹시)피페리딘-1-일]-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
{시스-3-[4-(3-플루오로-5-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}페녹시)피페리딘-1-일]-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 및 {트랜스-3-[4-(3-플루오로-5-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}페녹시)피페리딘-1-일]-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴을 개시 물질로서 사용하여, 이들 화합물을 실시예 40, 단계 9의 방법에 따라 제조했다.
이성질체 1 (용출에 대한 첫 번째):
Figure pct00195
이성질체 2 (용출에 대한 두 번째):
Figure pct00196
실시예 42. 3-[(4-{시스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}피페라진-1-일)카보닐]-5-[(디메틸아미노)메틸]벤조니트릴
Figure pct00197
{시스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (40.0 mg, 0.0812 mmol, 실시예 1a의 단계 9로부터)을 사용하여 실시예 136의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하여, 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (12.3 mg, 28%).
Figure pct00198
실시예 43. 3-[(4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}피페라진-1-일)메틸]-5-[(디메틸아미노)메틸]벤조니트릴
Figure pct00199
단계 A. 메틸 3-브로모-5-[(디메틸아미노)메틸]벤조에이트
메틸렌 클로라이드 (20 mL) 중 메틸 3-브로모-5-포르밀벤조에이트 (1.8 g, 7.4 mmol, 디메틸 5-브로모이소프탈레이트 (Alfa Aesar)로부터 개시하는 WO2003/048111에 기재된 바와 같이 제조)의 용액에 테트라하이드로푸란 (7.4 mL, 15 mmol) 중 2.0 M 디메틸아민의 용액을 부가하고 반응을 15분 동안 교반했다. 그 다음 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (4.7 g, 22 mmol)을 부가하고 수득한 혼합물을 밤새 교반했다. 포화 중탄산나트륨 용액을 부가하고 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 추출물을 물로 2회, 염수로 1회 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 생성물을 밝은 황색 오일을 얻었다 (1.87 g, 93%).
Figure pct00200
단계 B. {3-브로모-5-[(디메틸아미노)메틸]페닐}메탄올
헥산 (6.2 mL, 6.2 mmol) 중 1.0 M 디이소부틸알루미늄 하이드라이드를 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 메틸 3-브로모-5-[(디메틸아미노)메틸]벤조에이트 (0.50 g, 1.8 mmol, 단계 A로부터)의 용액에 -78 ℃에서 적가했다. 2시간 동안 교반 후, 혼합물을 포화 칼륨 나트륨 타르트레이트 용액으로 켄칭하고 실온으로 따뜻하게 했다. 에틸 아세테이트를 부가하고 그 다음 혼합물을 2상 용액이 형성될 때까기 교반했다. 에틸 아세테이트 층을 물 (3x), 그 다음 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 밝은 황색 오일을 얻었다 (0.41 g, 93%).
Figure pct00201
단계 C. 3-브로모-5-[(디메틸아미노)메틸]벤즈알데하이드
망간(IV) 옥사이드 (0.71 g, 8.2 mmol)을 톨루엔 (10 mL) 중 {3-브로모-5-[(디메틸아미노)메틸]페닐}메탄올 (0.40 g, 1.6 mmol, 단계 B로부터)의 용액에 부가했다. 혼합물을 2시간 동안 105 ℃로 가열하고, 그 다음 실온으로 냉각시키고 여과하고, 농축하여 밝은 황색 오일을 얻었다 (0.31 g, 80%).
Figure pct00202
LCMS (M+H)+: 241.9, 243.9.
단계 D. 3-[(4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}피페라진-1-일)메틸]-5-[(디메틸아미노)메틸]벤조니트릴
메틸렌 클로라이드 (1 mL) 중 {트랜스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (40. mg, 0.081 mmol, 실시예 1b의 단계 1로부터) 및 3-브로모-5-[(디메틸아미노)메틸]벤즈알데하이드 (39.3 mg, 0.162 mmol, 단계 C로부터)의 용액을 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (86.0 mg, 0.406 mmol)로 처리하고 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트와 물 사이에서 분할했다. 유기 층을 물, 0.1 N NaOH 및 포화 NaCl로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 잔여물을 N,N-디메틸포름아마이드 (1.0 mL)에서 용해시키고 아연 시아나이드 (57 mg, 0.48 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 10분 동안 혼합물을 통해 질소 흐름으로 거품을 일으켜서 탈가스했다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (19 mg, 0.016 mmol)을 부가했다. 반응을 마이크로웨이브에서 120 ℃로 30분 동안 가열했다. 반응을 물 및 에틸 아세테이트 사이의 분할로 워크업했다. 에틸 아세테이트 층을 물로 2회, 염수로 1회 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 그 다음 잔여물을 1:1 TFA:DCM과 함께 1시간 동안 교반하고, 증발시키고 메탄올 중 0.2 mL 에틸렌디아민과 함께 30분 동안 교반했다. HPLC-MS (0.15% NH4OH를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)에 의해 정제 그 다음 동결건조하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (12 mg, 28%).
Figure pct00203
실시예 44. 3-[(4-{시스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}피페라진-1-일)메틸]-5-[(디메틸아미노)메틸]벤조니트릴
Figure pct00204
{시스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (40. mg, 0.081 mmol, 실시예 1a의 단계 9로부터) 및 3-브로모-5-[(디메틸아미노)메틸]벤즈알데하이드 (39.3 mg, 0.162 mmol, 실시예 43, 단계 C)을 사용하여 실시예 43, 단계 D의 절차로 표제 화합물을 제조하여, 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (14.5 mg, 33%).
Figure pct00205
실시예 45. {트랜스-3-{4-[3-[(디메틸아미노)메틸]-5-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00206
단계 A. 1-[3-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N,N-디메틸메탄아민
메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드 (2.0 g, 7.9 mmol, 콤비-블락스)의 용액에 테트라하이드로푸란 (7.9 mL, 16 mmol) 중 2.0 M 디메틸아민의 용액을 부가하고 및 반응을 15분 동안 실온에서 교반했다. 그 다음 반응을 0 ℃로 냉각시키고 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (2.5 g, 12 mmol)을 부가했다. 수득한 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고 24시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거했다. 포화 중탄산나트륨 용액을 부가하고 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 10-헥산 중 40% 에틸 아세테이트로부터 구배로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 무색 오일로서 얻었다 (1.58 g, 71%).
Figure pct00207
단계 B. 3-[(디메틸아미노)메틸]-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드
헥산 (0.47 mL, 1.2 mmol) 중 2.5 M n-부틸리튬을 THF (6.0 mL) 중 1-[3-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N,N-디메틸메탄아민 (0.30 g, 1.1 mmol, 단계 A로부터)의 용액에 -78 ℃에서 적가했다. 이 온도에서 20분 동안 교반 후, N,N-디메틸포름아마이드 (160 μL, 2.1 mmol)을 적가했다. -78 ℃에서 58 분의 총 반응 시간 후, 반응을 물 (2.1 mL, 2.1 mmol) 중 1.0 M 염화수소로 켄칭했다. 실온으로 따뜻하게 한 후, 혼합물을 많은 양의 물로 희석하고, 포화 중탄산나트륨으로 처리하여 pH 7을 달성하고, 그 다음 에틸 아세테이트 (EtOAc)로 추출했다. 조합된 추출물을 물 (3x), 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 탈-브롬화 부산물과 함께 원하는 4:1 혼합물인 밝은 황색 오일을 얻었고, 이것을 추가 정제없이 사용했다 (0.2 g, 60%).
Figure pct00208
단계 C. {트랜스-3-{4-[3-[(디메틸아미노)메틸]-5-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
메틸렌 클로라이드 (DCM) (1 mL) 중 {트랜스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.030 g, 0.061 mmol, 실시예 1b의 단계 1로부터) 및 3-[(디메틸아미노)메틸]-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드 (0.0352 g, 0.122 mmol, 단계 B로부터)의 용액을 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.0645 g, 0.304 mmol)로 처리하고 밤새 교반했다. 혼합물을 0.1 N NaOH로 켄칭하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 3 부분의 물, 그 다음 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 잔여물을 1:1 TFA:DCM과 함께 1시간 동안 교반하고, 증발시키고 그 다음 메탄올 중 0.2 mL 에틸렌디아민과 함께 30분 동안 교반했다. 분취 HPLC-MS (0.15% NH4OH을 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)로 정제하고, 그 다음 동결건조 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (21.4 mg, 61%).
Figure pct00209
실시예 46. {시스-3-{4-[3-[(디메틸아미노)메틸]-5-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00210
{시스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.030 g, 0.061 mmol, 실시예 1a의 단계 9로부터) 및 3-[(디메틸아미노)메틸]-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드 (0.0352 g, 0.122 mmol, 실시예 45, 단계 B로부터)을 사용하여 실시예 45의 방법으로 제조하여, 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (29.4 mg, 84%).
Figure pct00211
실시예 47. {트랜스-3-(4-{[6-[(에틸아미노)메틸]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00212
단계 A. 에틸 6-(브로모메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카복실레이트
아세트산 (12 mL) 중 에틸 6-메틸-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카복실레이트 (2.00 g, 8.54 mmol, WO2007/090748에서 기재된 바와 같이 제조)의 용액을 브롬 (1.36 g, 8.54 mmol)로 처리하고 반응을 80 ℃로 밀봉된 바이알에서 30분 동안 가열하고, 그 시간에, 브롬의 색상이 없어졌다. 아세트산을 진공에서 제거하고 그 다음 톨루엔에서 잔여물을 용해시키고 진공에서 용매를 제거하고. 혼합물 중 중량 퍼센트의 원하는 성분 (미반응 개시 물질 및 과브롬화 생성물 함유)을 NMR로 측정하고 혼합물을 추가 정제없이 사용했다 (1.62 g, 61%).
Figure pct00213
단계 B. 에틸 6-[(아세틸옥시)메틸]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카복실레이트
에틸 6-(브로모메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카복실레이트 (1.62 g, 5.17 mmol, 단계 A로부터)을 아세토니트릴 (15 mL)에서 용해시키고 나트륨 아세테이트 (2.8 g, 34 mmol)을 부가했다. 혼합물을 80 ℃로 4시간 동안 가열하고, 그 다음 실온에서 밤새 정치했다. 아세토니트릴을 진공에서 제거했다. 잔여물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분할하고 수성 층을 2개의 추가 부분의 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 추출물을 물, 그 다음 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 0-60% EtOAc/헥산로부터의 구배로 용출하는 플래시 크로마토그래피로 수행하여 정제된 생성물을 얻었다 (0.95 g, 63%).
Figure pct00214
단계 C. 6-[(아세틸옥시)메틸]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카복실산
테트라하이드로푸란 (8.7 mL) 중 에틸 6-[(아세틸옥시)메틸]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카복실레이트 (0.95 g, 3.2 mmol, 단계 B로부터)의 용액을 0 ℃에서 물 (1.3 mL) 중 리튬 하이드록사이드, 모노히드레이트 (140 mg, 3.2 mmol)로 처리했다. 반응을 15분 동안 교반하고, 그 다음 여전히 빙욕에서 1N HCl로 처리하여 pH~4가 되도록했다. THF를 진공에서 혼합물로부터 제거했다. 생성물을 에틸 아세테이트로 먼저 추출하고, 그 다음 CHCl3 중 몇 부분의 10% iPrOH로 처리하는데, 이는 pH의 주기적 조정을 필요에 따라 포함한다. 추출물을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 황색 오일을 얻었고, 이것을 추가 정제없이 사용했다 (0.86 g, 100%).
Figure pct00215
단계 D. {트랜스-3-(4-{[6-(하이드록시메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
트리에틸아민 (3.5 mL, 25 mmol) 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (3.11 g, 7.02 mmol)을 N,N-디메틸포름아마이드 (50. mL) 중 {트랜스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (3.01 g, 6.11 mmol, 실시예 1b의 단계 1로부터) 및 6-[(아세틸옥시)메틸]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카복실산 (1.91 g, 7.23 mmol, 단계 C로부터)의 용액에 부가했다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트와 물 사이에서 분할했다. 수성부를 2개의 추가 부분의 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 생성물을 0-5% MeOH/에틸 아세테이트로부터의 구배로 용출하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 4.5 g 갈색 오일을 얻었다. 오일을 테트라하이드로푸란 (50.0 mL)에서 용해시키고, 물 (12 mL, 670 mmol) 중 리튬 하이드록사이드, 모노히드레이트 (0.31 g, 7.3 mmol)의 용액을 부가했다. 30분 동안 교반한 후, 1 N HCl을 사용하여 pH를 7로 조정했다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물로 2회, 염수로 1회 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 생성물을 밝은 황색 고형물로서 얻었다 (3.24 g, 76%).
Figure pct00216
단계 E. {트랜스-3-(4-{[6-[(에틸아미노)메틸]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
메틸렌 클로라이드 (1.5 mL) 중 메탄설포닐 클로라이드 (22 μL, 0.28 mmol)의 용액을 메틸렌 클로라이드 (7.1 mL) 중 {트랜스-3-(4-{[6-(하이드록시메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.15 g, 0.22 mmol, 단계 D로부터) 및 트리에틸아민 (0.060 mL, 0.43 mmol)의 혼합물에 부가했다. 15분 동안 교반한 후, 에틸아민 (0.5 mL, 9 mmol)을 부가했다. 1시간 후, 용매를 진공에서 제거하고 잔여물을 TFA/DCM의 1:1 혼합물에서 용해시키고, 1시간 동안 교반하고, 그 다음 다시 농축했다. 잔여물을 10 ml MeOH에서 재용해시키고, 0.5 ml 에틸렌디아민을 부가했다. 탈보호가 완료된 후, 생성물을 분취 HPLC-MS (0.15% NH4OH를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)를 통해 정제하고 동결건조하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (37 mg, 28%).
Figure pct00217
실시예 48. 6-[(4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}피페라진-1-일)카보닐]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카복실산
Figure pct00218
6-[(4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}피페라진-1-일)카보닐]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카복실산을 실시예 47, 단계 D에서 기재된 가수분해 반응의 부산물로서 생산했다. 이 생성물을 분취 HPLC-MS (0.15% NH4OH를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)를 통해 반응 혼합물로부터 정제할 수 있었다. 생성물을 1:1 TFA:DCM과 함께 1시간 동안 교반하여 탈보호하고, 그 다음 증발시키고 메탄올 중 과잉의 에틸렌디아민과 함께 교반했다. 탈보호가 완료된 후, 생성물을 분취 HPLC-MS (0.15% NH4OH를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)을 통해 다시 정제하고 동결건조하여 생성물을 얻었다.
Figure pct00219
실시예 49. {트랜스-3-(4-{[6-(아제티딘-1-일메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00220
단계 A. 에틸 6-(아제티딘-1-일메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카복실레이트
아제티딘 (0.62 mL, 9.2 mmol, Aldrich)을 메틸렌 클로라이드 (39 mL) 중 에틸 6-(브로모메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카복실레이트 (1.76 g, 4.16 mmol, 실시예 47, 단계 A에서 약술된 방식으로 제조)의 용액에 부가하고, 반응을 20분 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔여물을 DCM 중 0-5% MeOH로부터의 구배로 용출하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 얻었다 (0.74 g, 61%); LCMS (M+H)+: 290.0.
단계 B. 6-(아제티딘-1-일메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카복실산 디하이드로클로라이드
리튬 하이드록사이드, 모노히드레이트 (108 mg, 2.57 mmol)을 테트라하이드로푸란 (6.0 mL) 및 물 (1.5 mL) 중 에틸 6-(아제티딘-1-일메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카복실레이트 (0.34 g, 1.2 mmol, 단계 A로부터)의 혼합물에 부가했다. 15 분 후, THF를 진공에서 제거하고 혼합물을 물 (5.3 mL, 5.3 mmol) 중 1.0 M 염화수소, 및 아세토니트릴 (7.0 mL)로 처리했다. 그 다음 혼합물을 여과하고, 농축하여 생성물을 황색 고형물로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 262.1.
단계 C. {트랜스-3-(4-{[6-(아제티딘-1-일메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
{트랜스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (20.0 mg, 0.0406 mmol, 실시예 1b의 단계 1로부터)을 15분 동안 미리 교반한 DCM (0.4 mL) 및 THF (0.45 mL) 중 6-(아제티딘-1-일메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카복실산 디하이드로클로라이드 (27 mg, 0.061 mmol, 단계 B로부터), 트리에틸아민 (33.9 μL, 0.244 mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (21.6 mg, 0.0568 mmol)의 혼합물에 부가했다. 밤새 교반 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 0.1 N NaOH, 및 염수로 연속하여 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 데칸트하고 농축했다. 조 생성물을 1:1 DCM/TFA로 1시간 동안 교반하여 탈보호하고, 진공에서 용매를 제거하고, MeOH (1 mL) 중 에틸렌디아민 (0.1 mL)로 교반했다. 분취 HPLC-MS (0.15% NH4OH를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)에 의해 정제 그 다음 동결건조하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (6.2 mg, 25%).
Figure pct00221
실시예 50. {트랜스-3-(4-{[6-[(메틸아미노)메틸]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00222
메탄설포닐 클로라이드 (0.006 mL, 0.08 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (1 mL) 중 {트랜스-3-(4-{[6-(하이드록시메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.030 g, 0.043 mmol, 실시예 47, 단계 D로부터) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.025 g, 0.19 mmol)의 용액에 부가했다. 메실레이트 형성이 LCMS에 의해 측정된 바와 같이 완료되었을 때, 에탄올 (0.20 mL, 2.2 mmol) 중 10.6 M 메틸아민을 부가했다 (에탄올 중 33 wt%, Aldrich). 총 2시간 동안 교반한 후, 용매 및 과잉의 시약을 진공에서 제거했다. 탈보호하기 위해, 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 부가했다. 2시간 동안 교반 후, 용매를 증발시키고 잔여물을 메탄올 (1 mL)에서 용해시키고 에틸렌디아민 (0.2 mL, 3 mmol)을 부가했다. 30분 후, 탈보호를 완료하고 생성물을 분취 HPLC-MS (0.15% NH4OH를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)를 통해 정제하고 동결건조하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (5 mg, 20%).
Figure pct00223
실시예 51. {트랜스-3-(4-{[6-(하이드록시메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00224
{트랜스-3-(4-{[6-(하이드록시메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (실시예 47, 단계 D에서 기재된 바와 같이 제조)을 1:1 TFA/DCM과 함께 1시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고 그 다음 잔여물을 메탄올 중 과잉의 에틸렌디아민과 함께 밤새 교반했다. 분취 HPLC-MS (0.15% NH4OH를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)를 통해 정제하고 그 다음 동결건조 생성물을 유리 염기로서 얻었다.
Figure pct00225
실시예 52. {트랜스-3-(4-{[6-[(디메틸아미노)메틸]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00226
트리에틸아민 (0.16 mL, 1.1 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (58 μL, 0.75 mmol)을 순차적으로 메틸렌 클로라이드 (19 mL, 3.0E2 mmol) 중 {트랜스-3-(4-{[6-(하이드록시메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.4 g, 0.6 mmol, 실시예 47, 단계 D에서 기재된 바와 같이 제조)의 용액에 부가했다. 15 분 후, THF (2.87 mL, 5.74 mmol, Aldrich) 중 2.0 M 디메틸아민을 부가했다. 2시간 후, 혼합물을 농축하고, 잔여물을 TFA/DCM의 1:1 혼합물에서 용해시키고, 1시간 동안 교반하고, 그 다음 다시 농축했다. 잔여물을 10 ml MeOH에서 재용해시키고, 1.0 mL의 에틸렌디아민을 부가했다. 완전한 탈보호 후, 생성물을 분취 HPLC-MS (0.15% NH4OH를 함유하는 20-38% MeCN/H2O로부터의 구배로 용출하는 C18)를 통해 정제하고 동결건조하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (134 mg, 38%).
Figure pct00227
실시예 53. {트랜스-3-(4-{[6-(피롤리딘-1-일메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00228
메탄설포닐 클로라이드 (0.022 mL, 0.29 mmol)을 DCM (3 mL) 중 {트랜스-3-(4-{[6-(하이드록시메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.100 g, 0.144 mmol, 실시예 47, 단계 D에서 기재된 바와 같이 제조) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.083 g, 0.64 mmol)의 용액에 부가했다. 메실레이트 형성이 LCMS에 의해 측정된 바와 같이 완료되었을 때, 피롤리딘 (0.120 mL, 1.44 mmol, Aldrich)을 부가했다. 반응을 40시간 동안 교반했다. 반응을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분할하고 수성부를 에틸 아세테이트로 추가 2회 추출했다. 조합된 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 데칸트하고 농축했다. 조 생성물을 1:1 TFA:DCM과 함께 2시간 동안 교반했다. 용매를 증발시키고 메탄올 (3 mL) 및 에틸렌디아민 (0.7 mL, 10 mmol)로 대체하고 탈보호물을 30분 동안 교반했다. 분취 HPLC-MS (0.15% NH4OH를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)를 통한 정제. 그 다음 분취 HPLC-MS (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)에 의한 정제. 그 다음 분취 HPLC-MS (0.15% NH4OH를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)를 통해 다시 정제하여 생성물을, 동결건조 후, 유리 염기로서 얻었다.
Figure pct00229
실시예 54. {트랜스-3-(4-{[6-(아미노메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00230
트리에틸아민 (0.012 mL, 0.089 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (4.5 μL, 0.058 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (1.5 mL) 중 {트랜스-3-(4-{[6-(하이드록시메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (31 mg, 0.044 mmol, 실시예 47, 단계 D에서 기재된 바와 같이 제조)의 용액에 부가했다. 15 분 후, 혼합물을 진공에서 농축하고 메탄올 (0.6 mL, 4 mmol) 중 7.0 M 암모니아를 부가했다. 2시간 후, 용매 및 과잉의 시약을 진공에서 제거하고 잔여물을 TFA/DCM의 1:1 혼합물에서 용해시키고 1시간 동안 교반하고, 그 다음 다시 농축했다. 탈보호를, 0.2 mL의 에틸렌디아민을 함유하는 1 mL MeOH에서 수득한 잔여물을 교반하여 완료했다. 분취 HPLC-MS (0.15% NH4OH를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)에 의해 정제 그 다음 동결건조하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (2.6 mg, 10%).
Figure pct00231
실시예 55. {트랜스-3-(4-{[6-[(이소프로필아미노)메틸]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00232
트리에틸아민 (0.012 mL, 0.089 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (4.5 μL, 0.058 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (1.5 mL) 중 {트랜스-3-(4-{[6-(하이드록시메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (31 mg, 0.044 mmol, 실시예 47, 단계 D에서 기재된 바와 같이 제조)의 용액에 부가했다. 15 분 후, 2-프로판아민 (37.9 μL, 0.445 mmol, Aldrich)을 부가했다. 밤새 교반 후, 용매 및 과잉의 시약을 진공에서 제거했다. 잔여물을 TFA/DCM의 1:1 혼합물에서 용해시키고, 1시간 동안 교반하고, 그 다음 다시 농축했다. 잔여물을 1 mL MeOH에서 재용해시키고 0.2 mL의 에틸렌디아민을 부가했다. 분취 HPLC-MS (0.15% NH4OH를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)에 의해 정제 그 다음 동결건조하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (4.3 mg, 16%).
Figure pct00233
실시예 56. {트랜스-3-(4-{[6-[(사이클로부틸아미노)메틸]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00234
표제 화합물을, {트랜스-3-(4-{[6-(하이드록시메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (31 mg, 0.044 mmol, 실시예 47, 단계 D에서 기재된 바와 같이 제조)로부터 개시하고 사이클로부탄아민 (40 μL, 0.4 mmol, Aldrich)을 사용하지만, 아민의 부가 후 40 ℃에서 밤새 교반과 함께, 실시예 55의 수정으로 제조하여, 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (9.0 mg, 33%).
Figure pct00235
실시예 57. {트랜스-3-(4-{[6-[(tert-부틸아미노)메틸]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00236
표제 화합물을, {트랜스-3-(4-{[6-(하이드록시메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (81 mg, 0.12 mmol, 실시예 47, 단계 D에서 기재된 바와 같이 제조)로 개시하고 tert-부틸아민 (100 μL, 1 mmol, Aldrich)을 사용하여 실시예 56에서와 같이 제조하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (19.5 mg, 26%).
Figure pct00237
실시예 58. {트랜스-3-(4-{[6-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00238
단계 A. 에틸 6-이소프로필-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카복실레이트
에탄올 (85 mL, 1400 mmol) 중 2,2,2-트리플루오로에탄이미드아마이드 (7.08 g, 53.7 mmol, 매트릭스)의 용액에 에틸 (3Z)-4-하이드록시-5-메틸-2-옥소헥스-3-에노에이트 (10.00 g, 53.70 mmol, Alfa Aesar)을 부가했다. 그 다음 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 에탄올 중 염화수소의 용액 (84 mL, HCl 가스로 에탄올에 10분 동안 거품을 일으켜 제조)을 부가했다. 반응을 실온으로 따뜻하게 하고 밤새 교반했다. 혼합물을 중탄산나트륨의 포화 용액에 적가했다. 완전한 중화가 달성된 후, 에탄올을 진공에서 제거했다. 생성물을 3 부분의 DCM으로 추출했다. 조합된 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 0-25% EtOAc/헥산으로부터의 구배로 용출하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피로 정제했다 (9.14 g, 65%).
Figure pct00239
단계 B. 6-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카복실산
테트라하이드로푸란 (40 mL) 중 에틸 6-이소프로필-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카복실레이트 (2.00 g, 7.63 mmol, 단계 A로부터)의 용액을 -40 ℃에서 유지된 THF (22.9 mL, 22.9 mmol) 중 1.0 M 칼륨 tert-부톡사이드에 부가했다. 45 분 동안 이 온도에서 교반한 후, 산소를 반응 용액의 표면 아래에 산소 함유 밸룬에 부착된 주사기를 통해 도입했다. -40 내지 -30 ℃의 반응 온도를 유지하면서 산소로 주기적으로 (유출구의 부가 및 제거에 의해) 20분 동안 하위표면에 거품을 일으켰다. 그 다음 반응을, 산소로 용액에 주기적으로 거품을 일의면서 서서히 실온에 도달하도록 했다. -30 ℃의 온도 근처에서, 반응으로 색상이 자주색에서 오렌지색으로 변했다. 반응을 산소 분위기 하에서 밤새 유지하고, 그 시간에 반응을 물로 켄칭하고 나트륨 설파이트 (2 g, 20 mmol)을 부가했다. 리튬 하이드록사이드, 모노히드레이트 (0.928 g, 22.1 mmol)을 또한 부가하고 반응을 밤새 교반했다. 농축 HCl을 반응에 부가하여 pH 3 내지 4을 달성했다. 층들을 분리하고 THF 층을 그 다음 2개의 에틸 아세테이트 추출물에의 부가를 위해 남겨두었다. 조합된 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하고, 그 다음 MeOH로 2회 공비증류하여 황색 시럽을 얻었고 이것을 추가 정제없이 사용했다 (1.7 g, 62%).
Figure pct00240
단계 C. {트랜스-3-(4-{[6-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
{트랜스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (1.145 g, 2.324 mmol, 실시예 1b의 단계 1로부터), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (1214 mg, 2.746 mmol) 및 트리에틸아민 (1.6 mL, 11 mmol)을 N,N-디메틸포름아마이드 (60 mL, 700 mmol) 중 6-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카복실산 (0.572 g, 2.29 mmol, 단계 B로부터)의 용액에 부가했다. 밤새 교반 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 염수 사이에서 분할하고, 수성 물질을 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 조합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. SEM-보호된 생성물을 실리카겔상 DCM 중 0-10% MeOH로부터의 구배로 용출하는 플래시 크로마토그래피로 정제했다. 생성물을 TFA:DCM (1:1)와 함께 1시간 동안 교반하고, 용매를 진공에서 제거했다. 수득한 잔여물을, 탈보호가 완료될 때까지 메탄올 중 과잉의 에틸렌디아민과 함께 교반했다. 용액을 여과하고, pH10 (0.15% NH4OH를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18), 그 다음 pH2 (0.1% TFA을 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)에서 연속적인 분취 HPLC-MS 시행을 통해 정제했다. 동결건조 후, 생성물을 에틸 아세테이트에서 용해로 유리 염기화시키고 포화 중탄산나트륨으로 세정하고, 그 다음 염기성 수성 층을 2개의 추가 부분의 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 추출물을 물, 그 다음 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 취급 용이한 고형물을 얻기 위해, 샘플을 MeCN 및 H2O에서 재용해시키고, 냉동시키고 동결건조하여 원하는 화합물을 유리 염기로서 얻었다 (0.18 g, 13%).
Figure pct00241
실시예 59. {시스-3-(4-{[6-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00242
6-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카복실산 (0.010 g, 0.040 mmol, 실시예 58, 단계 B)을 N,N-디메틸포름아마이드 (1 mL, 10 mmol)에서 용해시키고 이것에 {시스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.020 g, 0.040 mmol, 실시예 1a의 단계 9로부터), 그 다음 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (21.2 mg, 0.0480 mmol) 및 트리에틸아민 (0.028 mL, 0.20 mmol)을 부가했다. 밤새 교반 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분할하고, 수성부를 추가 2 시간 추출했다. 조합된 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 생성물을 TFA:DCM (1:1)와 함께 1시간 동안 교반하면서 탈보호하고, 그 다음 증발시키고 탈보호가 완료될 때까지 메탄올 중 과잉의 에틸렌디아민과 함께 교반했다. 생성물을 분취 HPLC-MS (0.15% NH4OH를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)를 통해 정제하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (0.01 g, 40%).
Figure pct00243
실시예 60. {트랜스-3-(4-{[6-(메톡시메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00244
단계 A. 6-(메톡시메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카복실산
탈산칼륨 (1.2 g, 8.7 mmol)을 메탄올 (10 mL) 중 에틸 6-(브로모메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카복실레이트 (0.65 g, 1.2 mmol, 실시예 47, 단계 A에서 약술된 방식으로 제조)의 용액에 부가했다. 2시간 동안 교반 후, 그 다음 반응을 1N HCl로 처리하여 pH 4를 달성하고, 물로 희석하고 클로로포름 중 6 부분의 10% 이소프로판올로 추출했다. 조합된 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 생성물을 오일로서 얻었고 이것을 추가 정제없이 사용했다 (0.25 g, 88%).
Figure pct00245
단계 B. {트랜스-3-(4-{[6-(메톡시메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
트리에틸아민 (36 μL, 0.26 mmol) 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (34.5 mg, 0.0779 mmol)을 N,N-디메틸포름아마이드 (0.64 mL, 8.3 mmol) 중 {트랜스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (32 mg, 0.065 mmol, 실시예 1b의 단계 1로부터) 및 6-(메톡시메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카복실산 (18 mg, 0.078 mmol, 단계 A로부터)의 용액에 부가했다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 (3x), 그 다음 염수로 세정하고, 그 다음 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 조 혼합물을 TFA:DCM의 1:1 혼합물에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음 농축했다. 잔여물을 1.0 mL MeOH에서 용해시키고, 200 μl 에틸렌디아민을 부가했다. 탈보호가 완료되었을 때, 생성물을 분취 HPLC-MS (0.15% NH4OH를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)을 통해 정제하고 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (5.0 mg, 13%).
Figure pct00246
실시예 61. {트랜스-3-(4-{[6-(1-아미노사이클로부틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00247
단계 A. 에틸-4-사이클로부틸-4-하이드록시-2-옥소부트-3-에노에이트
에탄올 (4.39 mL, 75.2 mmol)을 빙욕에서 유지된 플라스크에서 수소화나트륨 (0.607 g, 15.2 mmol, 미네랄 오일 중 60%)의 서스펜션에 적가했다. 완전한 부가 10 후, 1-사이클로부틸에타논 (1.5 mL, 14 mmol, Aldrich) 및 디에틸 옥살레이트 (2.01 g, 13.8 mmol, Aldrich)의 혼합물을 적가했다. 밤새 교반 후, 물 (0.00759 L, 30.4 mmol) 중 4.0 M 황산을 부가했다. 생성물을 디에틸 에테르로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 물질을 단계 B에서 추가 정제없이 사용했다.
단계 B. 에틸 6-사이클로부틸-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카복실레이트
에탄올 (22 mL, 370 mmol) 중 2,2,2-트리플루오로에탄이미드아마이드 (1.80 g, 13.6 mmol, 매트릭스)의 용액에 작은 용적의 에탄올 중 에틸 (3Z)-4-사이클로부틸-4-하이드록시-2-옥소부트-3-에노에이트 (2.7 g, 14 mmol, 단계 A로부터)의 용액을 부가했다. 용액을 빙욕에서 냉각시키고 에탄올 중 염화수소의 용액 (21 mL, 360 mmol, HCl 가스로 에탄올에 10분 동안 거품을 일으켜 제조)을 부가했다. 반응을 실온으로 따뜻하게 하고 밤새 교반했다. 혼합물을 중탄산나트륨의 포화 용액에 서서히 부가했다. 추가 고형 탈산칼륨을 부가했다. 중화가 완료된 후, 에탄올을 진공에서 제거했다. 생성물을 3 부분의 DCM으로 추출했다. 조합된 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 생성물을 0-25% EtOAc/헥산으로부터의 구배로 용출하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일을 얻었다 (1.8 g, 48%).
Figure pct00248
단계 C. 6-(1-브로모사이클로부틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카복실산
브롬 (0.13 mL, 2.6 mmol)을 아세트산 (2.0 mL) 중 에틸 6-사이클로부틸-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카복실레이트 (0.65 g, 2.4 mmol, 단계 B로부터)의 용액에 부가하고 반응을 80 ℃로 1시간 동안 가열했다. 혼합물을 농축하고 수득한 오일을 THF (8.0 mL)에서 용해시키고 0 ℃로 냉각시켰다. 물 (2.0 mL) 중 리튬 하이드록사이드, 모노히드레이트 (0.20 g, 4.7 mmol)의 용액을 부가했다. 20분 동안 교반한 후, 1N HCl을 부가하여 pH 4를 달성했다. 추가 물을 도입하고 생성물을 클로로포름 중 6 부분의 10% 이소프로판올로 추출했다. 조합된 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 생성물을 얻었고 이것을 추가 정제없이 사용했다 (0.64 g, 80%).
Figure pct00249
단계 D. {트랜스-3-(4-{[6-(1-브로모사이클로부틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
트리에틸아민 (0.14 mL, 0.97 mmol) 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (0.129 g, 0.292 mmol)을 N,N-디메틸포름아마이드 (2.4 mL) 중 {트랜스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.12 g, 0.24 mmol, 실시예 1b의 단계 1로부터) 및 6-(1-브로모사이클로부틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카복실산 (0.095 g, 0.29 mmol, 단계 C로부터)의 용액에 부가했다. 1 시간의 반응 시간 후, 혼합물을 EtOAc 및 물 (3x)로 희석하고, 그 다음 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. EtOAc 중 0-5% MeOH로부터 구배로 용출하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 오일로서 얻었다 (0.068 g, 35%).
Figure pct00250
단계 E. {트랜스-3-(4-{[6-(1-아미노사이클로부틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
아지드화나트륨 (16 mg, 0.24 mmol)을 디메틸 설폭사이드 (0.42 mL) 중 {트랜스-3-(4-{[6-(1-브로모사이클로부틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.065 g, 0.081 mmol, 단계 D로부터)의 용액에 부가했다. 4시간 동안 교반한 후, 반응을 에틸 아세테이트 및 염수 사이에서 분할하여 워크업했다. EtOAc 층을 추가 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 수득한 생성물을 THF (1.8 mL) 및 물 (0.4 mL)에서 용해시키고 THF (0.098 mL, 0.098 mmol) 중 1.0 M 트리메틸포스핀을 적가했다. 20 분 후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔여물을 DCM 중 0-5% MeOH로부터의 구배로 용출하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 오일로서 얻었다 (14 mg, 24%).
Figure pct00251
단계 F. {트랜스-3-(4-{[6-(1-아미노사이클로부틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
{트랜스-3-(4-{[6-(1-아미노사이클로부틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (14 mg, 0.019 mmol, 단계 E로부터)을 TFA:DCM의 1:1 혼합물과 함께 1시간 동안 교반하고 그 다음 용매를 진공에서 제거했다. 잔여물을 0.5 mL MeOH에서 용해시키고, 0.1 mL의 에틸렌디아민을 부가했다. 분취 HPLC-MS (0.15% NH4OH을 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)로 정제하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (3.5 mg, 30%).
Figure pct00252
실시예 62. {시스-3-(4-{[6-(1-아미노사이클로부틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00253
표제 화합물을, {트랜스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (실시예 1a의 단계 9로부터)을 사용하여 실시예 61의 방법으로 제조했다.
Figure pct00254
실시예 63. {트랜스-3-(4-{[6-[1-(디메틸아미노)사이클로부틸]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00255
{트랜스-3-(4-{[6-(1-아미노사이클로부틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (15 mg, 0.020 mmol, 실시예 61, 단계 E)을 메탄올 (0.86 mL, 21 mmol)에서 용해시키고, 물 (5.4 mg, 0.066 mmol, Sigma-Aldrich) 중 아세트산 (0.013 mL, 0.22 mmol), 나트륨 시아노보로하이드라이드 (7.7 mg, 0.12 mmol) 및 37 wt% 포름알데하이드를 부가했다. 20 분 후, 혼합물을 농축했다. 잔여물을 TFA:DCM (1:1)의 용액에서 1시간 동안 교반하고 다시 농축했다. 잔여물을 0.5 mL MeOH에서 용해시키고 이것에 100 μL 에틸렌디아민을 부가하고, 탈보호가 완료될 때까지 교반했다. 분취 HPLC-MS (0.15% NH4OH를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)를 통해 정제하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (5.3 mg, 40%).
Figure pct00256
실시예 64. {시스-3-(4-{[6-[1-(디메틸아미노)사이클로부틸]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00257
표제 화합물을 실시예 62의 생성물 (22 mg, 0.030 mmol)로 개시하는 실시예 63의 방식으로 제조하여 정제 생성물을 얻었다 (7.4 mg, 33%).
Figure pct00258
실시예 65. {트랜스-3-(4-{[4-[(디메틸아미노)메틸]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00259
단계 A. 6-(트리플루오로메틸)-4-비닐피리딘-2-카복실산
톨루엔 (4.2 mL) 중 4-브로모-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카복실산 (0.50 g, 1.8 mmol, Anichem), (2-에테닐)트리-n-부틸주석 (919 μL, 3.14 mmol, Aldrich) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (428 mg, 0.370 mmol, Strem)의 혼합물을, 용액을 통해 질소의 스트림으로 15분 동안 탈가스했다. 트리에틸아민 (774 μL, 5.56 mmol)을 부가하고 혼합물을 80 ℃로 2시간 동안 가열했다. 주위 온도로 냉각한 후, 물 및 1N NaOH를 부가하고 생성물을 4 부분의 에틸 아세테이트로 추출했다. 그 다음 수성 층을 1N HCl로 처리하여 pH 4 내지 5를 달성하고, 클로로포름 중 6 부분의 10% 이소프로판올로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 단계 B에서 추가 정제없이 사용했다.
Figure pct00260
단계 B. 4-포르밀-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카복실산
6-(트리플루오로메틸)-4-비닐피리딘-2-카복실산 (0.30 g, 0.69 mmol, 단계 A로부터의 조 생성물)을 1,4-디옥산 (20. mL) 및 물 (5.0 mL)에서 용해시키고, 그 다음 나트륨 퍼아이오데이트 (0.44 g, 2.1 mmol, Aldrich)을 부가하고, 그 다음 물 (0.152 mL, 0.0240 mmol, Aldrich) 중 4 wt% 오스뮴 테트라옥사이드를 부가했다. 반응을 밤새 교반했다. 나트륨 티오설페이트 용액을 부가하고 혼합물을 30분 동안 교반했다. 1N HCl을 부가하여 pH를 4 내지 5로 조정하고, 생성물을 CHCl3 중 10 부분의 10% 이소프로판올로 추출했다. 조합된 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 실리카겔상 DCM 중 0-10% MeOH로부터의 구배로 용출하는 플래시 크로마토그래피로 부분 정제된 생성물을 얻었다 (94 mg, 20% 수율, 단계 A 및 B에 걸쳐).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.25 (s, 1H), 8.83 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 1.3 Hz, 1H).
단계 C. {트랜스-3-(4-{[4-포르밀-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
트리에틸아민 (0.095 mL, 0.68 mmol) 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (0.14 g, 0.31 mmol)을 N,N-디메틸포름아마이드 (1.7 mL) 중 {트랜스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.15 g, 0.31 mmol, 실시예 1b의 단계 1로부터) 및 4-포르밀-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카복실산 (90 mg, 0.2 mmol, 단계 B로부터)의 용액에 부가했다. 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 (3x), 그 다음 염수로 세정하고, 그 다음 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 실리카겔상 DCM 중 0-10% MeOH로부터의 구배로 용출하는 플래시 크로마토그래피로 생성물을 밝은 황색 고형물로서 얻었다 (52 mg, 24%).
단계 D. {트랜스-3-(4-{[4-[(디메틸아미노)메틸]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
THF (130 μL, 0.26 mmol, Aldrich) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (27 mg, 0.129 mmol) 중 2.0 M 디메틸아민을 메틸렌 클로라이드 (1.0 mL) 중 {트랜스-3-(4-{[4-포르밀-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (15 mg, 0.022 mmol, 단계 C로부터)의 용액에 부가하고 반응을 밤새 교반했다. 혼합물을 농축하고, 그 다음 용매를 이소프로필 알코올 (0.50 mL)로 대체했다. 이 다음 THF (22 μL, 0.043 mmol) 및 과잉의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 중 2.0 M 디메틸아민을 부가했다. 24시간 동안 교반한 후, 0.1 N NaOH를 부가하고 생성물을 EtOAc로 추출했다. 조합된 추출물을 물로 2회, 염수로 1회 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔여물을 DCM:TFA의 1:1 혼합물에서 1시간 동안 교반하고, 농축하고, 그 다음 1 mL 메탄올에서 용해시키고 이것에 0.15 mL 에틸렌디아민을 순차적으로 부가했다. 분취 HPLC-MS (0.15% NH4OH를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)를 통해 정제하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (2.0 mg, 16%).
Figure pct00262
실시예 66. {트랜스-3-(4-{[4-(하이드록시메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00263
실시예 66을 실시예 65, 단계 D의 반응에서 부산물로서 얻었고 그 실시예에서 상기에서 기재된 바와 같이 HPLC 정제 동안에 분리했다 (2.5 mg, 20%).
Figure pct00264
실시예 67. {트랜스-3-(4-{[4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00265
트리에틸아민 (6.0 μL, 0.043 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (2.2 μL, 0.028 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (0.75 mL) 중 {트랜스-3-(4-{[4-(하이드록시메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (15 mg, 0.022 mmol, 실시예 68, 단계 A에서 기재된 바와 같이 제조)의 용액에 부가했다. 15 분 후, 용매를 진공에서 제거하고 메탄올 (0.3 mL, 2 mmol, Aldrich) 중 7.0 M 암모니아를 도입했다. 3.5 시간 후, 혼합물을 농축하고, 잔여물을 TFA:DCM의 1:1 혼합물에서 용해시키고, 1시간 동안 교반하고, 그 다음 다시 농축했다. 잔여물을 1 mL MeOH에서 재용해시키고, 그 다음 0.2 ml 에틸렌디아민을 부가했다. 탈보호가 완료되었을 때, 생성물을 분취 HPLC-MS (0.15% NH4OH를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)를 통해 정제하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (2.0 mg, 16%).
Figure pct00266
실시예 68. {트랜스-3-(4-{[4-[(메틸아미노)메틸]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00267
단계 A. {트랜스-3-(4-{[4-(하이드록시메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00268
나트륨 테트라하이드로보레이트 (1.7 mg, 0.046 mmol)을 에탄올 (0.50 mL) 중 {트랜스-3-(4-{[4-포르밀-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (32 mg, 0.046 mmol, 실시예 65, 단계 C)의 용액에 부가했다. 30분 후, 반응을 물로 희석하고 생성물을 EtOAc로 추출했다. 조합된 추출물을 물 (3x), 그 다음 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 이론 수율 근처의 생성물을 얻었고, 이것을 단계 B에서 추가 정제없이 사용했다. LCMS (M+H)+: 696.3.
단계 B. {트랜스-3-(4-{[4-[(메틸아미노)메틸]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
트리에틸아민 (4.8 μL, 0.034 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (1.7 μL, 0.022 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (0.60 mL) 중 {트랜스-3-(4-{[4-(하이드록시메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (12 mg, 0.017 mmol, 단계 B로부터)의 용액에 부가했다. 15 분 후, 용매를 진공에서 제거하고 메틸아민 에탄올 중 33 wt% (50 mg, 0.5 mmol, Aldrich)을 부가했다. 반응을 1.5시간 동안 계속하고, 그 다음 용매를 진공에서 다시 제거했다. 조 생성물을 TFA:DCM의 1:1 혼합물에서 용해시키고, 1시간 동안 교반하고, 그 다음 다시 농축했다. 잔여물을 1 mL의 MeOH에서 재용해시키고, 0.2 mL 에틸렌디아민을 부가했다. LCMS에 의해 탈보호의 완료를 측정하였을 때, 생성물을 분취 HPLC-MS (0.15% NH4OH를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)를 통해 정제하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (3.9 mg, 39%).
Figure pct00269
실시예 69. {트랜스-3-(4-{[6-(1-메톡시-1-메틸에틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00270
단계 A. 6-(1-메톡시-1-메틸에틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카복실산
수소화나트륨 (0.032 g, 0.80 mmol, 미네랄 오일 중 60%) 및 메틸 아이오다이드 (0.031 mL, 0.50 mmol)을 N,N-디메틸포름아마이드 (1 mL, 10 mmol) 중 6-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카복실산 (0.050 g, 0.20 mmol, 실시예 58, 단계 B)의 용액에 부가했다. 밤새 교반 후, 물 및 리튬 하이드록사이드 모노히드레이트 (0.050 g, 1.2 mmol)을 반응에 부가했다. 1.5시간 동안 교반한 후, 반응을 1 N HCl의 부가로 산성화하여 pH 3 내지 4를 달성했다. 생성물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출했다. 조합된 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔여물을 용해시키고 MeOH로 2회 회전증발시켜서 생성물을 얻었고 이것을 추가 정제없이 사용했다 (0.045 g, 85%).
Figure pct00271
단계 B. {트랜스-3-(4-{[6-(1-메톡시-1-메틸에틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
N,N-디메틸포름아마이드 (4 mL) 중 6-(1-메톡시-1-메틸에틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카복실산 (0.045 g, 0.17 mmol, 단계 A로부터)의 용액에 N,N-디메틸포름아마이드 (2.5 mL), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (90.4 mg, 0.204 mmol) 및 트리에틸아민 (0.12 mL, 0.85 mmol) 중 {트랜스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.0852 g, 0.173 mmol, 실시예 1b의 단계 1로부터)의 용액을 순차적으로 부가했다. 밤새 교반 후, 반응을 에틸 아세테이트 및 염수 사이의 분할로 워크업하고 수성 층을 추가 2 부분의 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 생성물을 TFA:DCM 1:1와 함께 1시간 동안 교반하여 탈보호하고, 증발시키고 메탄올 중 과잉의 에틸렌디아민과 함께 밤새 교반했다. 용액을 여과하고, 분취 HPLC-MS (0.15% NH4OH를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)을 통해 정제하고, 냉동시키고 동결건조하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (0.03 g, 30%).
Figure pct00272
실시예 70. {트랜스-3-(4-{[6-[1-(메틸아미노)사이클로부틸]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00273
에탄올 (0.30 mL) 중 1H-벤조트리아졸-1-메탄올 (3.0 mg, 0.020 mmol, Aldrich)에 {트랜스-3-(4-{[6-(1-아미노사이클로부틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (15 mg, 0.020 mmol, 실시예 61, 단계 E)을 부가했다. 용액을 밀봉된 바이알에서 1시간 동안 78 ℃로 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 용매를 진공에서 제거하고 잔여물을 테트라하이드로푸란 (0.60 mL)에서 용해시켰다. 나트륨 테트라하이드로보레이트 (4.6 mg, 0.12 mmol)을 부가하고 혼합물을 40분 동안 교반한 후 용매를 진공에서 다시 제거했다. 잔여물을 2.0 mL의 DCM에서 재용해시키고 0.40 mL의 TFA를 적가했다. 1.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 회전식 증발로 농축했다. 이 다음에, 잔여물을 MeOH (1.0 mL) 중 에틸렌디아민 (0.10 mL)와 함께 교반했다. 탈보호가 완료되었을 때, 생성물을 분취 HPLC-MS (0.15% NH4OH를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)을 통해 정제하여 유리 염기를 얻었다 (2.0 mg, 16%). LCMS (M+H)+: 620.4
실시예 71. 2-[(4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}피페라진-1-일)카보닐]-6-(트리플루오로메틸)이소니코티노니트릴
Figure pct00274
단계 A. 4-시아노-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카복실산
4-브로모-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카복실산 (0.150 g, 0.556 mmol, Anichem) 및 아연 시아나이드 (0.39 g, 3.3 mmol)을 N-메틸피롤리디논 (2 mL)에서 혼합하고 혼합물을 10분 동안 혼합물을 통해 질소 흐름으로 거품을 일으켜서 탈가스했다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.096 g, 0.083 mmol)을 부가하고, 탈가스를 5분 동안 계속하고, 그 다음 반응을 밀폐하고 마이크로웨이브에서 160 ℃의 온도로 15분 동안 가열했다. 혼합물을 여과하고, UV 검출을 사용하여 분취 HPLC (C18 SunFire 30 x 100 mm를 통해 60 mL/min에서 1-6 분에 걸쳐 0.1% TFA를 함유하는 18.8 내지 40.9% MeCN/H2O로부터의 구배로 용출, 5 um 입자 크기)로 정제했다. 생성물을 5.25 분에서 용출했다.
단계 B. 2-[(4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}피페라진-1-일)카보닐]-6-(트리플루오로메틸)이소니코티노니트릴
4-시아노-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카복실산 (0.025 g, 0.12 mmol, 단계 A로부터)을 N,N-디메틸포름아마이드 (3 mL)에서 용해시키고 이것에 순차적으로{트랜스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.0579 g, 0.117 mmol, 실시예 1b의 단계 1로부터)을 N,N-디메틸포름아마이드 (1.7 mL), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (61.4 mg, 0.139 mmol) 및 트리에틸아민 (0.081 mL, 0.58 mmol) 중 용액으로서 부가했다. 밤새 교반 후, 반응을 에틸 아세테이트 및 염수 사이의 분할로 워크업했다. 층들을 분리하고 수성 물질을 2개의 추가 부분의 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. SEM-보호된 중간체를 헥산 중 최대 100% EtOAc 그 다음 DCM 중 10-15% MeOH의 구배로 용출하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피로 정제했다. 수득한 물질의 1/3을 TFA:DCM 1:1와 함께 1시간 동안 교반하고, 증발시키고, 그 다음 메탄올 중 0.2 mL 에틸렌디아민과 함께 30분 동안 교반했다. 그 다음 용액을 여과하고, 분취 HPLC-MS (0.15% NH4OH를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)를 통해 정제하고, 냉동시키고 동결건조하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (5 mg, 20%).
Figure pct00275
실시예 72. {트랜스-3-(4-{[6-(1-하이드록시사이클로부틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00276
단계 A. 6-(1-하이드록시사이클로부틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카복실산
물 (1 mL) 및 tert-부틸 알코올 (1 mL) 중 에틸 6-사이클로부틸-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카복실레이트 (0.200 g, 0.729 mmol, 실시예 61, 단계 B)의 용액에 칼륨 과망간산염 (0.23 g, 1.4 mmol), 그 다음 빠르게 나트륨 카보네이트 (0.15 g, 1.4 mmol)을 부가했다. 밤새 교반 후, 혼합물을 여과했다. 수득한 혼합물은 3 일의 기간 동안 공기에 노출되도록 하고, 그 시간 동안 갈색 침전물이 형성되었다. 혼합물을 다시 여과하고 분취 HPLC-MS (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)을 통해 정제하고 증발시켜 생성물을 존재하는 단지 소량의 TFA와 함께 얻었다 (0.01 g, 5%).
Figure pct00277
단계 B. {트랜스-3-(4-{[6-(1-하이드록시사이클로부틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
N,N-디메틸포름아마이드 (1 mL) 중 6-(1-하이드록시사이클로부틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카복실산 (0.010 g, 0.038 mmol, 단계 A로부터) 및 {트랜스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.019 g, 0.038 mmol, 실시예 1b의 단계 1로부터)에 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (20.2 mg, 0.0458 mmol) 및 트리에틸아민 (0.026 mL, 0.19 mmol)을 부가했다. 밤새 교반 후, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분할했다. 층들을 분리하고 수성 물질을 2개의 추가 부분의 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 데칸트하고 농축했다. 탈보호를 1:1 TFA:DCM과 함께 1시간 동안 교반하면서 수행하고, 증발시키고, 그 다음 탈보호가 완료될 때까지 메탄올 중 에틸렌디아민 (0.2 mL)과 함께 교반했다. 생성물을 분취 HPLC-MS (0.15% NH4OH를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)을 통해 정제하고, 냉동시키고 동결건조하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (15 mg, 65%).
Figure pct00278
실시예 73. {트랜스-3-(4-{[4-(4,5-디하이드로-1H-이미다조l-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00279
실시예 71의 절차를, 탈보호 동안에, 에틸렌디아민과의 교반을 30분 동안 보다는 밤새 계속한 수정과 함께 따랐다.
Figure pct00280
실시예 74. {트랜스-3-(4-{3-(디플루오로메틸)-5-[(디메틸아미노)메틸]벤조일}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00281
단계 A. 메틸 3-[(디메틸아미노)메틸]-5-(하이드록시메틸)벤조에이트
반응 바이알에 메틸 3-브로모-5-(하이드록시메틸)벤조에이트 (1.2 g, 4.9 mmol, 디메틸 5-브로모이소프탈레이트로부터 WO 2003/048111에 기재된 바와 같이 제조, Alfa Aesar), 세슘 카보네이트 (4.79 g, 14.7 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (280 mg, 0.59 mmol, Aldrich), 칼륨 [(디메틸아미노)메틸](트리플루오로)보레이트(1-) (0.970 g, 5.88 mmol, Aldrich), 팔라듐 아세테이트 (66 mg, 0.29 mmol) 및 THF:H2O (10:1, 30 mL)을 부가했다. 반응 혼합물을 질소의 스트림으로 10분 동안 퍼지로 탈가스했다. 바이알을 밀폐하고 80 ℃에서 17시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분할했다. 유기 층을 물로 2회 세정했다. 그 다음 조합된 수성 부를 NaCl와 함께 포화시키고, 생성물을 8 부분의 DCM으로 추출했다. 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 생성물을 무색 오일로서 얻었다 (0.37 g, 34%).
Figure pct00282
단계 B. 메틸 3-[(디메틸아미노)메틸]-5-포르밀벤조에이트
망간(IV) 옥사이드 (0.72 g, 8.3 mmol)을 톨루엔 (15 mL) 중 메틸 3-[(디메틸아미노)메틸]-5-(하이드록시메틸)벤조에이트 (0.37 g, 1.6 mmol, 단계 A로부터)에 부가했다. 혼합물을 2시간 동안 105 ℃로 가열하고, 그 다음 실온으로 냉각시키고 여과했다. 용매를 진공에서 여과물로부터 제거하여 생성물을 무색 오일로서 얻었다 (0.30 g, 82%).
Figure pct00283
단계 C. 메틸 3-(디플루오로메틸)-5-[(디메틸아미노)메틸]벤조에이트
메틸 3-[(디메틸아미노)메틸]-5-포르밀벤조에이트 (99 mg, 0.45 mmol, 단계 B로부터)을 에탄올 (5 μL, 0.09 mmol)을 함유하는 deoxoFluor® (495 μL, 2.69 mmol)에서 24시간 동안 교반했다. 혼합물을 빙냉 포화 NaHCO3 용액에 적가하여 켄칭했다. 생성물을 DCM을 사용하는 추출로 단리했다. 유기 추출물을 물로 2회, 염수로 1회 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 생성물을 밝은 황색 오일로서 얻었고 이것을 추가 정제없이 사용했다 (0.046 g, 30%).
Figure pct00284
단계 D. 3-(디플루오로메틸)-5-[(디메틸아미노)메틸]벤조산
물 (0.7 mL) 중 리튬 하이드록사이드, 모노히드레이트 (65.2 mg, 1.55 mmol)을 테트라하이드로푸란 (2 mL) 중 메틸 3-(디플루오로메틸)-5-[(디메틸아미노)메틸]벤조에이트 (45 mg, 0.13 mmol, 단계 C로부터)의 용액에 부가했다. 교반 3.5시간 동안 교반 시, 혼합물을 1N HCl로 처리하여 pH를 7로 조정하고, 그 다음 THF를 회전식 증발로 제거했다. 아세토니트릴을 부가하여 1:1 ACN:물 혼합물을 만들고, 혼합물을 여과하고, 여과물을 분취 HPLC-MS (0.15% NH4OH를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)을 통해 정제하여 생성물을 백색 고형물로서 얻었다 (0.030 g, 100%).
Figure pct00285
단계 E. {트랜스-3-(4-{3-(디플루오로메틸)-5-[(디메틸아미노)메틸]벤조일}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
3-(디플루오로메틸)-5-[(디메틸아미노)메틸]벤조산 (14.0 mg, 0.0609 mmol, 단계 D로부터)을 THF (0.56 mL)에서 용해시켰다. 트리에틸아민 (28.3 μL, 0.203 mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (21.2 mg, 0.0558 mmol)을 부가하고 혼합물을 15분 동안 교반했다.{트랜스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (25.0 mg, 0.0507 mmol, 실시예 1b의 단계 1로부터)을 부가하고, 반응을 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분할했다. 유기 층을 물, 0.1N NaOH 및 포화 NaCl로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔여물을 DCM:TFA의 1:1 혼합물에서 용해시키고, 1시간 동안 교반하고, 다시 농축하고, 그 다음 탈보호가 완료될 때까지 메탄올 중 에틸렌디아민 (0.2 mL) (1 mL)와 함께 교반했다. 생성물을 분취 HPLC-MS (0.15% NH4OH를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)을 통해 정제하여, 냉동시키고 동결건조하여 유리 염기를 얻었다 (11.8 mg, 40%).
Figure pct00286
실시예 75. {트랜스-3-(4-{[4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00287
단계 A. 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)이소니코틴산 및 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)니코틴산
2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘 (20.0 g, 110 mmol, Synquest)을 테트라하이드로푸란 (400 mL)에서 용해시키고 그 다음 THF (132 mL, 132 mmol, Aldrich) 중1.0 M 리튬 클로라이드 - 클로로(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)마그네슘 (1:1)을 부가했다. 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하고 그 다음 - 78 ℃로 냉각시키고, 67 g의 고형 드라이아이스를 플라스크에 부가했다. 반응을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반하고 순차적으로 실온으로 서서히 따뜻하게 했다. 실온에 도달시, 반응을 물로 켄칭하고, 1N NaOH에 붓고 디에틸 에테르로 세정했다. 그 다음 수성상을 c.HCl로 pH~ 1로 산성화하고 디에틸 에테르로 추출했다. 조합된 추출물을 물, 그 다음 포화 NaCl로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 농축하여 카복실산의 1.2:1 레지오이성질체 혼합물의 혼합물을 얻었다 (11.65 g, 47%).
Figure pct00288
단계 B. 2-[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]프로판-2-올 (단리된 원하는 이성질체)
빙욕에서 냉각된 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)니코틴 산 (0.45 g, 2.0 mmol) 및 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)이소니코틴 산 (0.55 g, 2.4 mmol) (단계 A로부터의 혼합물로서)의 용액에 트리에틸아민 (0.64 mL, 4.6 mmol) 그 다음 이소부틸 클로로포르메이트 (0.60 mL, 4.6 mmol, Aldrich)을 부가했다. 반응을 30분 동안 교반하고, 그 다음 빙욕에서 또한 냉각된 테트라하이드로푸란 (5 mL) 중 디에틸 에테르 (4.0 mL, 12 mmol, Aldrich) 중 3.0 M 메틸마그네슘 브로마이드를 함유하는 플라스크에 셀라이트의 패드를 통해 여과했다. 셀라이트 패드를 추가 10 mL의 THF로 헹구었다. 실온으로 따뜻하게 한 후, 디에틸 에테르 (4.0 mL, 12 mmol) 중 추가 부분의 3.0 M 메틸마그네슘 브로마이드를을 반응 혼합물에 부가했다. 반응이 LCMS에 의해 완료된 것으로 측정되었을 때, 포화 암모늄 클로라이드 용액을 반응에 부가했다. 20분 동안 교반한 후, 혼합물을 분별 깔때기로 이동시키고 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 0-30% EtOAc/헥산으로부터의 구배로 용출하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피로 생성물을 얻었다 (0.28 g, 58%).
Figure pct00289
단계 C. 4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카보니트릴
N-메틸피롤리디논 (4 mL) 중 2-[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]프로판-2-올 (0.230 g, 0.960 mmol, 단계 B로부터) 및 아연 시아나이드 (0.676 g, 5.76 mmol)의 용액을 10분 동안 용액을 통해 질소 흐름으로 거품을 일으켜서 탈가스했다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.22 g, 0.19 mmol)을 부가하고 유사하게 5 추가 분 동안 탈가스했다. 바이알을 밀폐하고 마이크로웨이브에서 140 ℃로 10분 동안 가열했다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이의 분할로 워크업하고, 추출하고 (3x), 나트륨 설페이트 상에서 조합된 추출물을 건조시켰다. 그 다음 건조 추출물을 여과하고, 농축했다. 0-25% EtOAc/헥산으로부터의 구배로 용출하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피로 생성물을 얻었다 (110 mg, 50%).
Figure pct00290
단계 D. 4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카복실산
에탄올 (4 mL) 중 4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카보니트릴 (0.088 g, 0.38 mmol, 단계 C로부터)의 용액에을 물 (1.5 mL, 1.5 mmol) 중 1.0 M 나트륨 하이드록사이드를 부가하고 반응을 90 ℃로 20분 동안 가열했다. 실온으로 냉각시, 반응을 1 N HCl의 부가로 산성화하여 pH 5를 달성하고 에탄올을 진공에서 제거했다. 잔여 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출했다. 조합된 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 데칸트하고 농축하여 생성물을 얻고, 추가 정제없이 사용했다 (80 mg, 84%).
Figure pct00291
단계 E. {트랜스-3-(4-{[4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카복실산 (0.0498 g, 0.200 mmol, 단계 D로부터)을 N,N-디메틸포름아마이드 (5 mL)에서 용해시키고 이것에 {트랜스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.100 g, 0.203 mmol, 실시예 1b의 단계 1로부터), 그 다음 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (106.1 mg, 0.2398 mmol) 및 트리에틸아민 (0.14 mL, 1.0 mmol)을 부가했다. 반응을 밤새 교반하고, 그 다음 에틸 아세테이트 및 염수 사이에서 분할했다. 수성부를 2개의 추가 부분의 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 조 생성물을 TFA:DCM 1:1와 함께 1시간 동안 교반하고, 그 다음 증발시키고 탈보호가 완료될 때까지 메탄올 중 과잉의 에틸렌디아민과 함께 교반했다. 생성물을 분취 HPLC-MS (0.15% NH4OH를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)을 통해 정제하고, 냉동시키고 동결건조하여 유리 염기를 얻었다 (62 mg, 52%).
Figure pct00292
실시예 76. {트랜스-3-(4-{[4-(메톡시메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00293
단계 A. [2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메탄올 및 [2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올
빙욕에서 냉각된 테트라하이드로푸란 (20 mL) 중 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)니코틴 산 (0.90 g, 4.0 mmol) 및 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)이소니코틴 산 (1.1 g, 4.9 mmol) (실시예 75, 단계 A에서 제조된 레지오이성질체의 혼합물)의 용액에 트리에틸아민 (1.3 mL, 9.2 mmol) 그 다음 이소부틸 클로로포르메이트 (1.2 mL, 9.2 mmol, Aldrich)을 부가했다. 반응을 30분 동안 교반하고, 그 다음 빙욕에서 또한 냉각된 물 (10 mL) 중 나트륨 테트라하이드로보레이트 (1.0 g, 26 mmol)를 함유하는 플라스크에 짧은 패드의 셀라이트를 통해 여과했다. 추가 THF (10 mL)을 셀라이트를 통해 린스로서 사용하여 반응 플라스크에 넣었다. 실온으로 따뜻하게 한 후, 물을 부가하고 층들을 분리했다. THF 층을 확보해 두고 수성 물질을 3 부분의 에틸 아세테이트로 추출하고 이것을 최초 THF 유기 층과 조합했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 이론 수율을 추정하고 생성물 레지오이성질체의 혼합물로서 추가 정제없이 사용했다.
Figure pct00294
단계 B. 2-클로로-4-(메톡시메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘(단리된 원하는 이성질체)
N,N-디메틸포름아마이드 (8.6 mL) 중 [2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메탄올 (0.84 g, 4.0 mmol) 및 [2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올 (0.84 g, 4.0 mmol) (단계 A로부터의 레지오이성질체의 혼합물로서)의 용액에 탈산칼륨 (3.3 g, 24 mmol), 그 다음 메틸 아이오다이드 (0.99 mL, 16 mmol)을 부가했다. 반응을 밤새 교반했다. 추가 DMF (10 mL), 메틸 아이오다이드 (2.0 mL, 32 mmol) 및 탈산칼륨 (3.3 g, 24 mmol)을 부가하고 반응을 72시간 동안 교반했다. 물을 반응에 부가하고 생성물을 3 부분의 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 0-25% EtOAc/헥산으로부터의 구배로 용출하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피로 소량의 원하지 않는 이성질체로 오염된 원하는 이성질체의 단리를 허용했다. 원하는 이성질체:
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.56 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.53 (dd, 2H), 3.48 (s, 3H).
단계 C. 4-(메톡시메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카보니트릴
N-메틸피롤리디논 (8 mL) 중 2-클로로-4-(메톡시메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘 (0.5 g, 2 mmol, 단계 B로부터) 및 아연 시아나이드 (1.56 g, 13.3 mmol)의 용액을 10분 동안 용액을 통해 질소 흐름으로 거품을 일으켜서 탈가스했다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.51 g, 0.44 mmol)을 부가하고 혼합물을 유사하게 5분 동안 탈가스했다. 반응 바이알을 밀폐하고 마이크로웨이브에서 140 ℃로 10분 동안 가열했다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분할하고, 수성부를 2개의 추가 부분의 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물, 그 다음 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 0-30% EtOAc/헥산으로부터의 구배로 용출하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피로 정제된 생성물을 얻었다 (0.36 g, 80%).
Figure pct00295
단계 D. 4-(메톡시메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카복실산
에탄올 (20 mL) 중 4-(메톡시메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카보니트릴 (0.36 g, 1.7 mmol, 단계 C로부터)의 용액에 물 (6.5 mL, 6.5 mmol) 중 1.0 M 나트륨 하이드록사이드를 부가하고 반응을 90 ℃에서 유지된 오일 배쓰에서 4시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각시, 1N HCl을 부가하여 pH 2를 달성하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출했다. 조합된 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 데칸트하고 농축하여 결정성 고형물을 얻었고 이것을 추가 정제없이 사용했다.
Figure pct00296
단계 E. {트랜스-3-(4-{[4-(메톡시메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
4-(메톡시메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카복실산 (0.0470 g, 0.200 mmol, 단계 D로부터)을 N,N-디메틸포름아마이드 (5 mL)에서 용해시키고 이것에 {트랜스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.100 g, 0.203 mmol, 실시예 1b의 단계 1로부터), 그 다음 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (106.1 mg, 0.2398 mmol) 및 트리에틸아민 (0.14 mL, 1.0 mmol)를 부가했다. 밤새 교반 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 염수 사이에서 분할했다. 수성부를 에틸 아세테이트로 추가 2회 추출했다. 조합된 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 조 생성물을 TFA:DCM 1:1와 함께 1시간 동안 교반하고, 증발시키고, 그 다음 탈보호가 완료될 때까지 메탄올 중 과잉의 에틸렌디아민과 함께 교반했다. 생성물을 분취 HPLC-MS (0.15% NH4OH를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)을 통해 정제하여, 냉동시키고 동결건조하여 유리 염기를 얻었다 (49 mg, 42%).
Figure pct00297
실시예 77. {시스-3-(4-{[6-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00298
단계 A. {3-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-1-[4-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (부분입체이성질체의 혼합물)
Figure pct00299
아세토니트릴 (10 mL, 200 mmol) 중 (3-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}사이클로부틸리덴)아세토니트릴 (4.0 g, 8.7 mmol, 실시예 1a의 단계 4로부터) 및 4-(1H-피라졸-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1.50 g, 4.77 mmol, US 20090181959)의 용액에 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔 (0.68 mL, 4.6 mmol)을 부가했다. 반응을 밤새 교반했다. 추가 부분의 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔 (0.7 mL, 5 mmol)을 부가하고 반응을 추가 72시간 동안 계속했다. 아세토니트릴을 진공에서 제거했다. 0% - 30% EtOAc/헥산으로 용출하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피를 사용하여 생성물을 정제하고, 이것을 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다 (2 g, 60%).
Figure pct00300
단계 B. {3-하이드록시-1-[4-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴(부분입체이성질체의 혼합물)
Figure pct00301
{3-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-1-[4-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (2.0 g, 3.0 mmol, 단계 A로부터의 부분입체이성질체의 혼합물) 에탄올 (82 mL)에 물 (9 mL, 50 mmol) 중 5.0 M 나트륨 하이드록사이드를 부가했다. 반응을 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에탄올을 진공에서 제거했다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물, 그 다음 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 데칸트하고 농축했다. 생성물을, 부분입체이성질체의 혼합물로서, 단계 C에서 추가 정제없이 사용했다. LCMS (M+H)+: 424.2.
단계 C. {3-옥소-1-[4-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00302
메틸렌 클로라이드 (40 mL) 중 {3-하이드록시-1-[4-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (1.3 g, 3.1 mmol, 단계 B로부터의 부분입체이성질체의 혼합물)의 데스마틴(Dess-Martin) 페리오디난 (1.63 g, 3.84 mmol)을 부가했다. 1시간 15 분 동안 교반 후, 반응 혼합물을 1N NaOH에 붓고 3 부분의 DCM으로 추출했다. 조합된 추출물을 1N NaOH, 그 다음 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 데칸트하고 용매를 진공에서 제거했다. 0-30% EtOAc/헥산으로부터의 초기 구배, 그 다음 빠른 구배 최대 100% EtOAc로 용출하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피로 생성물을 얻었다 (1.1 g, 85%).
Figure pct00303
단계 D. tert-부틸 4-{시스-3-(시아노메틸)-3-[4-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}피페라진-1-카복실레이트 및 tert-부틸 4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}피페라진-1-카복실레이트 (단리된 각 부분입체이성질체)
Figure pct00304
아연 디클로라이드 (0.210 g, 1.54 mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (0.194 g, 3.08 mmol)을 메탄올 (6.5 mL) (하기에서 발견된 절차에 따라: JOC 1985, 50, 1927-1932)에서 조합하고 2시간 동안 교반했다. 산출된 혼합물을 감소시킨 후, {3-옥소-1-[4-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (1.10 g, 2.61 mmol, 단계 C로부터) 및 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (1.15 g, 6.17 mmol, Aldrich)을 메탄올 (30 mL)에서 조합하여 용해시키고, 그 다음 아연 디클로라이드 및 나트륨 시아노보로하이드라이드의 조합으로 산출된 환원 용액을 부가했다. 반응을 밤새 교반했다. 메탄올을 진공에서 제거했다. 포화 중탄산나트륨 용액을 부가하고 용액을 3 부분의 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. DCM 중 0-10% MeOH로부터의 구배로 용출하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피로 생성물 (1.27 g, 82%)를 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다:
Figure pct00305
키랄 HPLC를 사용하여 시스 및 트랜스 이성질체를 분리했다: 키랄PAK IA 칼럼, 14 mL/min에서 30% EtOH/헥산, ~75 mg/주사, 피크 1 체류 시간: 9.725 min; 피크 2 체류 시간: 12.804 min.
단계 E. {시스-3-피페라진-1-일-1-[4-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00306
tert-부틸 4-{시스-3-(시아노메틸)-3-[4-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}피페라진-1-카복실레이트 (0.7 g, 1 mmol, 단계 D로부터의 피크 1)을 1,4-디옥산 (14 mL)에서 용해시키고 디옥산 (10 mL, 40 mmol) 중 4.0 M 염화수소를 부가했다. 72시간 동안 교반 후, 물 (10 mL)을 부가하고 이질적 혼합물이 용액이 되었고 그 다음 반응을 진행시켰다. 5시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액에 부어서 중화시키고 디옥산을 진공에서 제거했다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (4x)로 추출하고 조합된 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. (0.56 g, 93%). LCMS (M+H)+: 492.1.
단계 F. {시스-3-(4-{[6-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
6-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카복실산 (0.0125 g, 0.0501 mmol, 실시예 58, 단계 B)을 N,N-디메틸포름아마이드 (1 mL)에서 용해시키고, 이것에 {시스-3-피페라진-1-일-1-[4-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.025 g, 0.051 mmol, 단계 E로부터, 단계 D의 피크 1로부터 유래), 그 다음 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (26.57 mg, 0.06008 mmol) 및 트리에틸아민 (0.035 mL, 0.25 mmol)을 부가했다. 밤새 교반 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 염수 사이에서 분할하고, 수성부를 에틸 아세테이트로 추가 2 시간 추출했다. 조합된 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 조 생성물을 TFA:DCM 1:1와 함께 1시간 동안 교반하고, 증발시키고, 그 다음 메탄올 (5 mL) 중 에틸렌디아민 (1.5 mL)과 함께 밤새 교반했다. 생성물을 분취 HPLC-MS (0.15% NH4OH를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)을 통해 정제하고, 냉동시키고 동결건조하여 유리 염기를 얻었다 (5 mg, 20%).
Figure pct00307
실시예 78. {트랜스-3-(4-{[6-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00308
표제 화합물을, 단계 D로부터의 피크 2로부 개시하는 실시예 77의 방식으로 제조하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (5 mg, 20%).
Figure pct00309
실시예 79. 4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-이소프로필-N-메틸피페라진-1-카복사마이드
Figure pct00310
아세토니트릴 (0.5 mL) 중 N-메틸-2-프로판아민 (13.4 μL, 0.183 mmol, Aldrich)에 톨루엔 (0.193 mL, 0.365 mmol) 중1.89 M 포스겐 그 다음 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.0318 mL, 0.183 mmol)을 부가했다. 1시간 동안 교반한 후, 용매 및 과잉의 시약을 진공에서 제거했다. 잔여물을 1:1 MeCN:DCM에서 재구성하고 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.0318 mL, 0.183 mmol), 그 다음{트랜스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.030 g, 0.061 mmol, 실시예 1b의 단계 1로부터)을 부가하고 반응 혼합물을 밤새 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출했다. 추출물을 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 잔여물을 1:1 TFA:DCM과 함께 1시간 동안 교반하고, 증발시키고, 그 다음 메탄올 중 0.2 mL 에틸렌디아민과 함께 교반했다. 생성물을 분취 HPLC-MS (0.15% NH4OH를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)로 정제하고, 냉동시키고 동결건조하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (12.8 mg, 46%).
Figure pct00311
실시예 80. 4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-메틸-N-프로필피페라진-1-카복사마이드
Figure pct00312
표제 화합물을, N-메틸-n-프로필아민 (18.7 μL, 0.183 mmol, Acros)을 사용하여 실시예 79의 절차에 따라 제조하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (13 mg, 46%).
Figure pct00313
실시예 81. 4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-에틸피페라진-1-카복사마이드
Figure pct00314
{트랜스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (30.0 mg, 0.0609 mmol, 실시예 1b의 단계 1로부터)을 아세토니트릴 (0.40 mL) 및 에탄에서 용해시키고, 이소시아네이토- (8.6 mg, 0.12 mmol, Aldrich)을 부가했다. 1시간 동안 교반한 후, 용매 및 과잉의 시약을 진공에서 제거했다. 잔여물을 1:1 TFA:DCM과 함께 1시간 동안 교반하고, 증발시키고, 그 다음 탈보호가 완료될 때까지 메탄올 중 0.2 mL 에틸렌디아민과 함께 교반했다. 생성물을 분취 HPLC-MS (0.15% NH4OH를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)로 정제하고, 냉동시키고 동결건조하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (16.7 mg, 63%).
Figure pct00315
실시예 82. 4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-메틸피페라진-1-카복사마이드
Figure pct00316
아세토니트릴 (0.5 mL) 중 N,N,N'-트리메틸프로판-1,3-디아민 (0.0212 g, 0.183 mmol, Alfa Aesar)에 톨루엔 (0.193 mL, 0.365 mmol) 중 1.89 M 포스겐을 부가했다. 1시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거했다. 잔여물을 1:1 MeCN:DCM에서 용해시키고 {트랜스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.030 g, 0.061 mmol, 실시예 1b의 단계 1로부터) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (64 μL, 0.36 mmol)을 부가하고 혼합물을 밤새 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 추출물을 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 잔여물을 1:1 TFA:DCM과 함께 1시간 동안 교반하고, 증발시키고, 그 다음 탈보호가 완료될 때까지 메탄올 중 0.2 mL 에틸렌디아민과 함께 교반했다. 생성물을 분취 HPLC-MS (0.15% NH4OH를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)로 정제하고, 냉동시키고 동결건조하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (10.3 mg, 34%).
Figure pct00317
실시예 83. 4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-사이클로프로필-N-메틸피페라진-1-카복사마이드
Figure pct00318
표제 화합물을, N-메틸사이클로프로판아민 하이드로클로라이드 (0.0196 g, 0.183 mmol, Accela ChemBio, Inc.)을 사용하여 실시예 79의 방법으로 제조하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (21.8 mg, 78%).
Figure pct00319
실시예 84. 4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-카복사마이드
Figure pct00320
표제 화합물을, 2,2,2-트리플루오로-N-메틸에탄아민 하이드로클로라이드 (0.0273 g, 0.183 mmol, Matrix Scientific)을 사용하여 실시예 79의 방법으로 제조하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (11.5 mg, 38%).
Figure pct00321
실시예 85. 4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-이소프로필피페라진-1-카복사마이드
Figure pct00322
메틸렌 클로라이드 (1 mL) 중 {트랜스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.030 g, 0.061 mmol, 실시예 1b의 단계 1로부터)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (26 μL, 0.15 mmol) 그 다음 2-이소시아네이토프로판 (7 μL, 0.07 mmol, Aldrich)을 부가하고 반응을 2시간 동안 교반했다. TFA (1 mL)을 부가하고 반응을 1시간 동안 교반하고, 그 다음 증발시켰다. 잔여물을 메탄올 (1.8 mL)에서 재용해시키고 에틸렌디아민 (0.2 mL)을 부가했다. 30분 동안 교반한 후, 생성물을 분취 HPLC-MS (0.15% NH4OH를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)로 정제하고, 용출물을 냉동시키고 동결건조하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (9 mg, 30%).
Figure pct00323
실시예 86. 4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)피페라진-1-카복사마이드
Figure pct00324
Phoxime® 수지 (0.19 g, Aldrich)을 함유하는 바이알에 메틸렌 클로라이드 (2.5 mL) 중 트랜스-4-아미노사이클로헥사놀 (56 mg, 0.49 mmol, Aldrich)을 부가했다. 반응을 밤새 교반했다. 수지를 여과로 수집하고 DCM, 그 다음 MeOH로 세정했다. 수집된 수지를 반응 바이알로 되돌리고 1,2-디클로로에탄 (2 mL)과 함께 팽윤시켰다. {트랜스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.040 g, 0.081 mmol, 실시예 1b의 단계 1로부터)을 메틸렌 클로라이드 (1 mL), 그 다음 톨루엔 (5 mL) 중 용액으로서 부가했다. 바이알을 밀폐하고 80 ℃로 밤새 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 수지를 여과로 제거하고 DCM 및 MeOH로 세정하고 여과물을 증발시켰다. 잔여물을 1:1 TFA:DCM과 함께 1시간 동안 교반하고, 증발시키고, 그 다음 탈보호가 완료될 때까지 메탄올(1.5 mL) 중 에틸렌디아민 (0.2 mL)와 함께 교반했다. 생성물을 분취 HPLC-MS (0.15% NH4OH를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)로 정제하고, 용출물을 냉동시키고 동결건조하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (5 mg, 10%).
Figure pct00325
실시예 87. 4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-[(3R)-테트라하이드로푸란-3-일]피페라진-1-카복사마이드
Figure pct00326
표제 화합물을, (3R)-테트라하이드로푸란-3-아민 4-메틸벤젠설포네이트 (0.13 g, 0.49 mmol, Fluka)로 개시하여 실시예 86의 방법에 따라 제조하고, 이것을 DCM (2.5 mL) 중 트리에틸아민 (0.068 mL, 0.49 mmol)와 함께 교반한 후 수득한 혼합물을 Phoxime® 수지에 부가했다. 정제된 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (5 mg, 10%).
Figure pct00327
실시예 88. 4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-(2-하이드록시사이클로펜틸)피페라진-1-카복사마이드 (라세미)
Figure pct00328
표제 화합물을, 메틸렌 클로라이드 (2.5 mL) 중 트랜스-2-아미노사이클로펜타놀 하이드로클로라이드 (67 mg, 0.49 mmol, 라세미) 및 트리에틸아민 (0.068 mL, 0.49 mmol)의 혼합물을 사용하여 실시예 87의 방법으로 제조했다. 라세미 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (5 mg, 10%).
Figure pct00329
실시예 89. 4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-[(1S,2R)-2-하이드록시사이클로펜틸]피페라진-1-카복사마이드 (생성된 단일 거울상이성질체)
Figure pct00330
아세토니트릴 (1 mL) 중 {트랜스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.030 g, 0.061 mmol, 실시예 1b의 단계 1로부터)의 용액에 톨루엔 (0.042 mL, 0.079 mmol) 중 1.89 M 포스겐 그 다음 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.021 mL, 0.12 mmol)을 부가했다. 1시간 동안 교반한 후, 용매 및 과잉의 시약을 진공에서 제거했다. 잔여물을 메틸렌 클로라이드 (0.2 mL)에서 용해시키고 (1R,2S)-2-아미노사이클로펜타놀 하이드로클로라이드 (0.025 g, 0.18 mmol, Fluka) 그 다음 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.04 mL, 0.2 mmol)을 부가했다. 45 분 후, 추가 (1R.2S)-2-아미노사이클로펜타놀 하이드로클로라이드 (0.025 g, 0.18 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.04 mL, 0.2 mmol)을 부가했다. TFA (0.2 mL)을 부가하고, 반응을 3시간 동안 교반하고, 그 다음 용매를 제거했다. 탈보호를 메탄올 중 과잉의 에틸렌디아민과 함께 교반하여 완료하고 생성물을 분취 HPLC-MS (0.15% NH4OH를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)을 통해 정제하여 유리 염기를 얻었다 (13 mg, 44%).
Figure pct00331
실시예 90. 4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-사이클로펜틸피페라진-1-카복사마이드
Figure pct00332
표제 화합물을, 이소시아네이토사이클로펜탄 (8.2 uL, 0.073 mmol, Aldrich)를 사용하여 DIPEA를 제외하여 실시예 85의 방법으로 제조하여, 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (13 mg, 45%).
Figure pct00333
실시예 91. {트랜스-3-(4-{[(3S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00334
(3S)-피롤리딘-3-올 (0.011 g, 0.12 mmol, Aldrich)을 메틸렌 클로라이드 (0.2 mL) 및 아세토니트릴 (1 mL)에서 용해시키고 톨루엔 (0.097 mL, 0.18 mmol) 중 1.89 M 포스겐 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.021 mL, 0.12 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음 용매 및 과잉의 시약을 증발시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (0.062 mL, 0.35 mmol) 그 다음 아세토니트릴 (0.5 mL)을 다시 부가하고, 메틸렌 클로라이드 (1 mL) 중 {트랜스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.030 g, 0.061 mmol, 실시예 1b의 단계 1로부터)의 용액을 부가했다. 반응을 밤새 교반했다. TFA (1 mL)을 부가하고 반응을 1시간 동안 교반했다. 용매를 증발시키고 메탄올 (1.8 mL) 및 에틸렌디아민 (0.2 mL)로 대체했다. 30분 동안 교반한 후, 생성물을 분취 HPLC-MS (0.15% NH4OH를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)을 통해 정제하여 유리 염기를 얻었다 (3 mg, 10%).
Figure pct00335
실시예 92. 4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-(사이클로프로필메틸)피페라진-1-카복사마이드 트리플루오로아세테이트 염
Figure pct00336
아세토니트릴 (1 mL) 중 {트랜스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.021 g, 0.043 mmol, 실시예 1b의 단계 1로부터)의 용액에 톨루엔 (0.042 mL, 0.079 mmol) 중1.89 M 포스겐 그 다음 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.021 mL, 0.12 mmol)을 부가했다. 1시간 동안 교반한 후, 과잉의 시약 및 용매를 진공에서 제거했다. 생성물을 메틸렌 클로라이드 (0.2 mL) 및 1-사이클로프로필메탄아민 하이드로클로라이드 (80 mg, 0.74 mmol, Aldrich)에서 재구성하고 그 다음 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.080 mL, 0.46 mmol)을 부가했다. 반응을 밤새 교반하고 그 다음 질소의 스트림 하에서 증발시켰다. 잔여물을 DCM에서 재구성하고 TFA를 부가했다 (1:1). 1시간 후, 이들 용매를 증발시키고 메탄올 중 에틸렌디아민 (0.2 mL)로 대체했다. 탈보호가 완료되었을 때, 생성물을 2개의 연속적인 분취 HPLC-MS 시행 (첫 번째: 0.15% NH4OH를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18; 그 다음 0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)로 정제하여 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 얻었다 (6 mg).
Figure pct00337
실시예 93. 4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-[(1R)-1,2-디메틸프로필]피페라진-1-카복사마이드
Figure pct00338
표제 화합물을, (2R)-3-메틸부탄-2-아민 (0.05 g, 0.6 mmol, Aldrich) 및 분취 HPLC-MS (0.15% NH4OH를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)을 사용하여 실시예 92의 방법으로 제조하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (7 mg, 30%).
Figure pct00339
실시예 94. 4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-[(1S)-1,2-디메틸프로필]피페라진-1-카복사마이드
Figure pct00340
표제 화합물을, (2S)-3-메틸부탄-2-아민 (0.05 g, 0.6 mmol, Alfa Aesar) 및 분취 HPLC-MS (0.15% NH4OH를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)을 사용하여 실시예 92의 방법으로 제조하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (7 mg, 30%).
Figure pct00341
실시예 95. 4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}피페라진-1-카복사마이드
Figure pct00342
표제 화합물을, (1R)-1-사이클로프로필에탄아민 (0.05 mL, 0.5 mmol, Alfa Aesar)을 사용하여 실시예 92의 절차에 따를 때 부산물로서 얻었다. 사이클로프로필에틸 치환체은 탈보호의 TFA 단계에 대해 불안정하였다. 부산물을 분취 HPLC-MS (0.15% NH4OH를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)를 통해 순수한 형태로 단리했다 (7 mg, 40%).
Figure pct00343
실시예 96. 4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]피페라진-1-카복사마이드
Figure pct00344
DCM (1 mL) 중 {트랜스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.100 g, 0.203 mmol, 실시예 1b의 단계 1로부터)의 용액에 TFA (1 mL)을 부가했다. 1시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거했다. 잔여물을 MeOH (1.5 mL)에서 용해시키고 에틸렌디아민 (0.5 mL)을 부가하고 탈보호가 LCMS에 의해 완료된 것으로 측정될 때까지 교반을 계속했다. 분취 HPLC-MS (0.15% NH4OH를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)를 통해 정제하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (0.030 g, 41%; M+H=363.2). 아세토니트릴 (2 mL) 및 메틸렌 클로라이드 (2 mL) 중 {트랜스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.015 g, 0.041 mmol)의 용액에, 톨루엔 (0.022 mL, 0.041 mmol) 중 1.89 M 포스겐 그 다음 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.0072 mL, 0.041 mmol)을 부가했다. 15분 동안 교반한 후, (1S)-1-사이클로프로필에탄아민 (0.023 mL, 0.24 mmol, Alfa Aesar)을 부가했다. 생성물을 분취 HPLC-MS (0.15% NH4OH를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)을 통해 정제하여 유리 염기를 얻었다 (8 mg, 40%).
Figure pct00345
실시예 97. 4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-[(1R)-1-사이클로프로필에틸]피페라진-1-카복사마이드
Figure pct00346
{트랜스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.010 g, 0.027 mmol, 그 실시예에서 기재된 바와 같이 제조) 및 (1R)-1-사이클로프로필에탄아민 (0.010 mL, 0.11 mmol, Alfa Aesar)를 사용하여 실시예 96의 절차를 따랐다. 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (5 mg, 40%).
Figure pct00347
실시예 98. 4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-사이클로프로필피페라진-1-카복사마이드
Figure pct00348
아세토니트릴 (1 mL) 중 {트랜스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.030 g, 0.061 mmol, 실시예 1b의 단계 1로부터)의 용액에 톨루엔 (0.032 mL, 0.061 mmol) 중 1.89 M 포스겐 그 다음 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.011 mL, 0.061 mmol)을 부가했다. 카바모일 클로라이드의 형성이 완료되었을 때, 사이클로프로필아민 (0.010 g, 0.18 mmol, TCI)을 부가하고 반응을, LCMS 분석에 의해 완료된 것으로 간주될 때까지 교반했다. 그 다음 용매를 증발시켰다. 생성물을, 탈보호가 완료될 때까지 1:1 TFA:DCM 그 다음 메탄올 중 에틸렌디아민 (0.2 mL)에서 1시간 동안 교반하여 탈보호했다. 생성물을 분취 HPLC-MS (0.15% NH4OH를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)를 통해 정제하여 유리 염기를 얻었다 (5 mg, 20%).
Figure pct00349
실시예 99. 4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-사이클로부틸피페라진-1-카복사마이드
Figure pct00350
표제 화합물을, 사이클로부탄아민 (0.013 g, 0.18 mmol, Aldrich)을 사용하여 실시예 98의 방법에 따라 제조하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (5 mg, 20%).
Figure pct00351
실시예 100. 4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-(2,2-디메틸프로필)피페라진-1-카복사마이드
Figure pct00352
아세토니트릴 (1 mL) 중 {트랜스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.030 g, 0.061 mmol, 실시예 1b의 단계 1로부터)의 용액에 톨루엔 (0.035 mL, 0.067 mmol) 중 1.89 M 포스겐 그 다음 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.011 mL, 0.061 mmol)을 부가했다. 카바모일 클로라이드의 형성이 완료되었을 때, 네오펜틸아민 (0.016 g, 0.18 mmol, TCI)을 부가했다. 우레아 형성이 완료되었을 때, 용매를 증발시켰다. 그 다음 조 생성물을 DCM 중 1:1 TFA와 함께 1시간 동안 교반하고, 증발시키고 탈보호가 완료될 때까지 메탄올 중 에틸렌디아민 (0.2 mL)과 교반했다. 생성물을 분취 HPLC-MS (0.15% NH4OH를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)을 통해 정제하여 유리 염기를 얻었다 (6 mg, 20%).
Figure pct00353
실시예 101. 4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-이소부틸피페라진-1-카복사마이드
Figure pct00354
표제 화합물을, {트랜스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.020 g, 0.040 mmol, 실시예 1b의 단계 1로부터), 톨루엔 (0.030 mL, 0.057 mmol) 중 1.89 M 포스겐, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.0078 mL, 0.045 mmol) 및 2-메틸-1-프로판아민 (9 mg, 0.12 mmol, Aldrich)을 사용하여 실시예 100의 절차에 따라 제조했다. 분취 HPLC-MS (0.15% NH4OH를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)를 통해 정제하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (5 mg, 30%).
Figure pct00355
실시예 102. 4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-[(1R)-1-메틸프로필]피페라진-1-카복사마이드
Figure pct00356
표제 화합물을, (2R)-부탄-2-아민 (9 mg, 0.12 mmol, Aldrich)을 사용하여 실시예 101의 방법으로 제조하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (7 mg, 40%).
Figure pct00357
실시예 103. 4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-[(1S)-1-메틸프로필]피페라진-1-카복사마이드
Figure pct00358
표제 화합물을, (2S)-부탄-2-아민 (9 mg, 0.12 mmol, Aldrich)을 사용하여 실시예 101의 방법으로 제조했하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (7 mg, 40%).
Figure pct00359
실시예 104. 4-{시스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-사이클로부틸피페라진-1-카복사마이드
Figure pct00360
메틸렌 클로라이드 (2.0 mL) 중 {시스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.040 g, 0.081 mmol, 실시예 1a의 단계 9로부터)의 용액에 톨루엔 (0.0472 mL, 0.0893 mmol) 중 1.89 M 포스겐을 부가했다. 15 분 후, 사이클로부탄아민 (0.029 g, 0.40 mmol, Aldrich)을 부가했다. 반응이 LCMS에 의해 완료된 것으로 간주되었을 때, TFA(1 mL)를 부가하고 1시간 동안 교반했다. 그 다음 용매를 증발시키고 잔여물을 MeOH에서 용해시키고 에틸렌디아민 (0.2 mL)을 부가했다. 탈보호가 완료되었을 때, 반응을 분취 HPLC-MS (0.15% NH4OH를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)을 통해 정제했다. 생성물을 함유하는 용출물을 냉동시키고 동결건조하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (0.01 g, 30%).
Figure pct00361
실시예 105. 4-{시스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-[(1R)-1-메틸프로필]피페라진-1-카복사마이드
Figure pct00362
(2R)-부탄-2-아민 (30. mg, 0.40 mmol, Aldrich)을 사용하여 실시예 104의 절차에 따라 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (0.01 g, 30%).
Figure pct00363
실시예 106. 4-{시스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-[(1S)-1-메틸프로필]피페라진-1-카복사마이드
Figure pct00364
(2S)-부탄-2-아민 (30. mg, 0.40 mmol, Aldrich)을 사용하여 실시예 104의 절차에 따라 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (0.01 g, 30%).
Figure pct00365
실시예 107. 4-{시스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-사이클로프로필피페라진-1-카복사마이드
Figure pct00366
사이클로프로필아민 (23 mg, 0.40 mmol, TCI)을 사용하여 실시예 104의 절차에 따라 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (0.005 g, 14%).
Figure pct00367
실시예 108. 4-{시스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-이소프로필피페라진-1-카복사마이드
Figure pct00368
메틸렌 클로라이드 (1 mL) 중 {시스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.040 g, 0.081 mmol, 실시예 1a의 단계 9로부터)의 용액에 2-이소시아네이토프로판 (16 μL, 0.16 mmol, Aldrich)을 부가하고 반응을 2시간 동안 교반했다. 메탄올을 부가하고 그 다음 용매를 진공에서 제거했다. 조 생성물을 1:1 TFA:DCM에서 1시간 동안 교반하여 탈보호하고, 그 다음 증발시키고 탈보호가 완료될 때까지 메탄올 중 에틸렌디아민 (0.2 mL)과 함께 교반했다. 생성물을 분취 HPLC-MS (0.15% NH4OH를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)을 통해 정제했다. 생성물을 함유하는 용출물을 냉동시키고 동결건조하여 유리 염기를 얻었다 (0.009 g, 20%).
Figure pct00369
실시예 109. 4-{시스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-사이클로펜틸피페라진-1-카복사마이드
Figure pct00370
이소시아네이토사이클로펜탄 (18 μL, 0.16 mmol, Aldrich)을 사용하여 실시예 108의 절차에 따라 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (7 mg, 18%).
Figure pct00371
실시예 110. 4-{시스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-[(1R)-1,2-디메틸프로필]피페라진-1-카복사마이드
Figure pct00372
(2R)-3-메틸부탄-2-아민 (0.045 mL, 0.40 mmol, Aldrich)을 사용하여 실시예 104의 절차에 따라 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (5 mg, 10%).
Figure pct00373
실시예 111. 4-{시스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-[(1S)-1,2-디메틸프로필]피페라진-1-카복사마이드
Figure pct00374
(2S)-3-메틸부탄-2-아민 (0.035 g, 0.40 mmol, Alfa Aesar)을 사용하여 실시예 108의 절차에 따라 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (5 mg, 10%).
Figure pct00375
실시예 112. 4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-메틸피페라진-1-카복사마이드
Figure pct00376
{트랜스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.030 g, 0.061 mmol, 실시예 1b의 단계 1로부터) 및 메틸 이소시아네이트 (3.98 μL, 0.0670 mmol, Supelco)을 사용하여 실시예 108의 절차에 따라 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (0.02 g, 80%).
Figure pct00377
실시예 113. 4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]피페라진-1-카복사마이드
Figure pct00378
메틸렌 클로라이드 (1.0 mL) 중 {트랜스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.040 g, 0.081 mmol, 실시예 1b의 단계 1로부터)의 용액에 톨루엔 (0.0472 mL, 0.0893 mmol) 중 1.89 M 포스겐을 부가하고 이것을 15분 동안 교반했다. 이 시간 동안 메틸렌 클로라이드 (1.0 mL) 중 (2R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-아민 하이드로클로라이드 (0.024 g, 0.16 mmol, Synquest) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.028 mL, 0.16 mmol)의 혼합물을 제조하고, 그 다음 이것을 개시 물질 및 포스겐의 혼합물에 부가했다. 반응 바이알을 밀폐하고 50 ℃의 온도에서 1시간 동안 가열하고, 그 다음 실온에서 밤새 정치했다. 메탄올을 부가하고 그 다음 용매를 질소의 스트림으로 증발 건조시켰다. 잔여물을 MeCN 및 1N NaOH에서 재구성하고, 여과하고 분취 HPLC-MS (0.15% NH4OH를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)을 통해 정제했다. 생성물을 함유하는 용출물을 증발시켰다. 생성물을 4 mL의 TFA:DCM과 함께 (1:1) 2시간 동안 교반하여 탈보호했다. 용매를 증발시키고 잔여물을 메탄올에서 용해시켰다. 에틸렌디아민 (0.2 mL)을 부가했다. 1시간 후, 생성물을 분취 HPLC-MS (0.15% NH4OH를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)를 통해 정제하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (1.2 mg, 3%). LCMS (M+H)+: 502.1.
실시예 114. 4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]피페라진-1-카복사마이드
Figure pct00379
표제 화합물을, (2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-아민 하이드로클로라이드 (0.024 g, 0.16 mmol, Synquest)을 사용하여 실시예 113의 방법으로 제조하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (1.9 mg, 5%). LCMS (M+H)+: 502.0.
실시예 115. 4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-[(1S)-1-(트리플루오로메틸)프로필]피페라진-1-카복사마이드
Figure pct00380
메틸렌 클로라이드 (1 mL) 중 (2S)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-아민 (0.050 g, 0.39 mmol, Oakwood)의 용액에 피리딘 (32 μL, 0.39 mmol) 및 p-니트로페닐 클로로포르메이트 (0.087 g, 0.43 mmol)을 부가했다. 밤새 교반 후, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분할하고, 수성부를 추가 2 부분의 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 데칸트하고 농축했다. 조 생성물을 1,4-디옥산 (1 mL)에서 용해시키고 그 다음 {트랜스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.060 g, 0.12 mmol, 실시예 1b의 단계 1로부터) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (42 μL, 0.24 mmol)을 부가했다. 혼합물을 60 ℃로 1시간 동안 가열하고, 그 다음 실온으로 냉각시켰다. 디옥산을 진공에서 제거했다. 잔여물을 1:1 TFA:DCM과 함께 1시간 동안, 그 다음 탈보호가 완료될 때까지 메탄올 중 0.2 mL 에틸렌디아민와 함께 교반했다. 생성물을 분취 HPLC-MS(0.15% NH4OH를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)를 통해 정제했다. 용출물을 냉동시키고 동결건조하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (0.01 g, 16%).
Figure pct00381
실시예 116. [트랜스-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-(4-{[(2R)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]카보닐}피페라진-1-일)사이클로부틸]아세토니트릴
Figure pct00382
메틸렌 클로라이드 (0.4 mL) 및 테트라하이드로푸란 (0.1 mL) 중 (2R)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘 (0.013 g, 0.091 mmol, Aldrich) 및 N,N-카보닐디이미다졸 (0.015 g, 0.091 mmol)의 용액을 밤새 교반했다. 그 다음 테트라하이드로푸란 (0.2 mL) 중 {트랜스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.030 g, 0.061 mmol, 실시예 1b의 단계 1로부터)의 용액을 부가했다. 교반을 96시간 동안 실온에서 계속했다. 그 다음 반응을 70 ℃로 밀봉된 바이알에서 밤새, 그 다음 90 ℃로 3시간 동안 가열했다. 냉각 후, 용매를 진공에서 제거하고 잔여물을 1:1 TFA:DCM과 함께 1시간 동안 교반하여 탈보호하고, 그 다음 증발시키고 탈보호가 완료될 때까지 메탄올 중 0.2 mL 에틸렌디아민과 함께 교반했다. 생성물을 분취 HPLC-MS(0.15% NH4OH를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)를 통해 정제했다. 용출물을 냉동시키고 동결건조하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (2 mg, 6%).
Figure pct00383
실시예 117. [트랜스-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-(4-{[(2S)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]카보닐}피페라진-1-일)사이클로부틸]아세토니트릴
Figure pct00384
표제 화합물을, (2S)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘 (0.013 g, 0.091 mmol, Aldrich)을 사용하여 실시예 116에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (3 mg, 9%).
Figure pct00385
실시예 118. N'-시아노-4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N,N-디메틸피페라진-1-카복시미드아마이드
Figure pct00386
테트라하이드로푸란 (0.5 mL) 중 {트랜스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.025 g, 0.051 mmol, 실시예 1b의 단계 1로부터)에 디페닐 시아노탄소이미데이트 (0.0121 g, 0.0507 mmol, Aldrich)을 부가했다. 밤새 교반 후, THF (0.5 mL, 1 mmol, Aldrich) 중 2.0 M 디메틸아민을 부가하고 반응을 2시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거했다. 조 생성물을 1:1 TFA:DCM과 함께 1시간 동안 교반하고, 용매를 다시 증발시키고, 잔여물을 메탄올 중 NH4OH와 함께 밤새 교반했다. 생성물을 분취 HPLC-MS (0.15% NH4OH를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)을 통해 정제하고 유리 염기로서 얻었다 (2 mg, 9%).
Figure pct00387
실시예 119. {트랜스-3-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00388
표제 화합물을, 이전의 단계 (단계 D)에서 불완전한 아마이드 형성으로부터 얻은 불순물에 기인하여 실시예 47의 단계 E 동안에 부산물로서 얻었다. 부산물을 3 mg의 양으로 분취 HPLC-MS (0.15% NH4OH를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)을 사용하여 단리했다.
Figure pct00389
실시예 120. 이소프로필 4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00390
메틸렌 클로라이드 (1 mL) 중 {트랜스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.040 g, 0.081 mmol, 실시예 1b의 단계 1로부터)의 용액에 트리에틸아민 (0.023 mL, 0.16 mmol) 그 다음 톨루엔 중 1.0 M 이소프로필 클로로포르메이트 (0.097 mL, 0.097 mmol, Aldrich)을 부가했다. 반응을 2시간 동안 교반했다. 메탄올을 반응에 부가하고, 그 다음 용매를 진공에서 제거했다. 조 생성물을 1:1 TFA:DCM과 함께 1시간 동안, 그 다음 탈보호가 완료될 때까지 메탄올 중 과잉의 에틸렌디아민과 함께 교반했다. 생성물을 분취 HPLC-MS (0.15% NH4OH를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)을 통해 정제하여 0.01 g을 얻었다 (30%).
Figure pct00391
실시예 121. {시스-3-(4-{[4-(메톡시메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (단리된 단일 이성질체)
Figure pct00392
단계 A. [2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메탄올
나트륨 테트라하이드로보레이트 (74 mg, 2.0 mmol)을 에탄올 (17 mL) 중 에틸 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)이소니코티네이트 (0.50 g, 2.0 mmol, Anichem)의 용액에 0 ℃에서 부가했다. 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음 실온으로 따뜻하게 하고 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 빙욕에서 재냉각시키고 4.0 mL 1N HCl의 적가로 켄칭했다. 그 다음 pH를 포화 중탄산나트륨 용액의 부가로 7로 조정했다. 반응을 추가로 물로 희석하고, 그 다음 EtOAc로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 헥산 중 0-40% EtOAc로부터의 구배로 용출하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피로 생성물을 오일로서 얻었다 (0.33 g, 79%).
Figure pct00393
단계 B. 2-클로로-4-(메톡시메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘
N,N-디메틸포름아마이드 (0.65 mL, 8.4 mmol) 중 [2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메탄올 (130 mg, 0.614 mmol, 단계 A로부터) 및 메틸 아이오다이드 (42 μL, 0.68 mmol)의 용액에 탈산칼륨 (250 mg, 1.8 mmol)을 부가했다. 혼합물을 밀폐하고 실온에서 24시간 동안 교반했다. 추가 메틸 아이오다이드 (42 μL, 0.68 mmol)을 부가했다. 혼합물을 24시간 동안 다시 교반하고, 그 다음 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 추출물을 물 (3x), 그 다음 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 헥산 중 0-20% EtOAc로부터의 구배로 용출하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피로 생성물을 무색 오일로서 얻었다 (56 mg, 40%).
Figure pct00394
단계 C. tert-부틸 4-{[4-(메톡시메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-카복실레이트
테트라하이드로푸란 (0.50 mL) 중 수소화나트륨 (18 mg, 0.45 mmol, 미네랄 오일 중 60%)에 tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (91 mg, 0.45 mmol, Aldrich)을 부가했다. 혼합물을 45 분 동안 교반하고, 그 다음 테트라하이드로푸란 (0.30 mL) 중 2-클로로-4-(메톡시메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘 (51 mg, 0.23 mmol, 단계 B로부터)을 부가했다. 바이알을 밀폐하고 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 켄칭하고 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 추출물을 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 헥산 중 0-10% EtOAc로부터의 구배로 용출하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피로 생성물을 오일로서 얻었다 (42 mg, 48%).
Figure pct00395
단계 D. 4-(메톡시메틸)-2-(피페리딘-4-일옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘
메틸렌 클로라이드 (1.0 mL) 중 tert-부틸 4-{[4-(메톡시메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-카복실레이트 (40. mg, 0.10 mmol, 단계 C로부터)의 용액에 디옥산 (0.50 mL, 2.0 mmol) 중 4.0 M 염화수소를 부가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거했다. 잔여물을 DCM에서 용해시키고, 이 용액을 포화 중탄산나트륨, 물 (2x), 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 생성물을 얻고 이것을 추가 정제없이 사용했다 (30 mg, 100%).
Figure pct00396
단계 E. {시스-3-(4-{[4-(메톡시메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (단일 이성질체)
하기에서 에서 발견된 절차에 따라 나트륨 시아노보로하이드라이드 (7.8 mg, 0.12 mmol) 및 아연 디클로라이드 (8.4 mg, 0.062 mmol)을 메탄올 (0.5 mL)에서 미리 조합하고 2시간 동안 교반했다: JOC 1985, 50, 1927-1932. 이 다음에, 메탄올 (0.9 mL, 20 mmol) 중 {3-옥소-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (58 mg, 0.12 mmol, 실시예 1a의 단계 7로부터) 및 4-(메톡시메틸)-2-(피페리딘-4-일옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘 (30. mg, 0.10 mmol, 단계 D로부터)을 교반하여 용해시키고 그 다음 아연 디클로라이드 및 나트륨 시아노보로하이드라이드로부터 산출된 환원 용액을 부가했다. 반응을 밤새 교반했다. 분취 HPLC-MS (Waters XBridge C18, 30 x 100 mm, 60 mL/min에서 12 분에 걸쳐 0.15% NH4OH를 함유하는 53.8% 내지 71.8% MeCN/H2O로부터의 구배로 용출)로 정제하여 2개의 SEM 보호된 이성질체를 얻었다: 피크 1, 용출된 제1 피크 (LCMS (M+H)+: 697.4), 13.6 mg; 피크 2, 용출된 제2 피크 (LCMS (M+H)+: 697.4), 13.9 mg. 피크 1을 1:1 TFA/DCM과 함께 1시간 동안 교반하여 탈보호하고, 용매를 제거하고, 그 다음 탈보호가 완료될 때까지 0.10 mL 에틸렌디아민을 함유하는 1.0 mL MeOH에서 교반했다. 분취 HPLC-MS (0.15% NH4OH를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)를 통해 정제하여 시스 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (6.7 mg, 11%). 피크 1: 시스,
Figure pct00397
실시예 122. {트랜스-3-(4-{[4-(메톡시메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (단일 이성질체)
Figure pct00398
표제 화합물을, 그 단계에서 SEM-보호된 중간체의 분리로부터 피크 2를 사용하여 실시예 121, 단계 E의 방법으로 제조하여, 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (7.2 mg, 12%).
Figure pct00399
실시예 123. {트랜스-3-(4-{[4-(하이드록시메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (단리된 단일 이성질체)
Figure pct00400
단계 A. 4-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘
메틸렌 클로라이드 (1.0 mL) 중 [2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메탄올 (142 mg, 0.671 mmol, 실시예 121, 단계 A)의 용액에 0 ℃에서 1H-이미다졸 (55 mg, 0.80 mmol) 그 다음 tert-부틸클로로디페닐실란 (190 μL, 0.74 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (4 mg, 0.03 mmol)을 부가했다. 반응을 64시간 동안 실온으로 따뜻하게 하면서 교반했다. 반응 혼합물을 디에틸에테르로 희석하고 물 그 다음 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 데칸트하고 농축했다. 헥산 중 0-4% EtOAc로부터의 구배로 용출하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피로 생성물을 백색 고형물로서 얻었다 (0.20 g, 66%).
Figure pct00401
단계 B. tert-부틸 4-{[4-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-카복실레이트
테트라하이드로푸란 (1.0 mL) 중 수소화나트륨 (36 mg, 0.89 mmol, 미네랄 오일 중 60%)에 tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (0.18 g, 0.89 mmol, Aldrich)을 부가했다. 45 분 동안 교반 후, 테트라하이드로푸란 (0.60 mL) 중 4-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘 (0.20 g, 0.44 mmol, 단계 A로부터)을 부가하고 혼합물을 밤새 교반했다. 반응을 켄칭하고 물로 희석하고 에테르로 추출했다. 추출물을 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 헥산 중 0-5% EtOAc로부터의 구배로 용출하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피로 생성물을 오일로서 얻었다 (0.19 g, 52%). LCMS (M-tBu+H)+: 559.2
단계 C. 4-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-2-(피페리딘-4-일옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘
1,4-디옥산 (2.0 mL) 중 tert-부틸 4-{[4-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-카복실레이트 (0.19 g, 0.23 mmol, 단계 B로부터)의 용액에 디옥산 (0.50 mL, 2.0 mmol) 중 4.0 M 염화수소를 부가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 디옥산 (0.50 mL, 2.0 mmol) 중 추가 4.0 M 염화수소를 부가하고 교반을 2시간 동안 계속했다. 혼합물을 물로 희석하고, 포화 중탄산나트륨을 사용하여 pH를 7 내지 8로 조정하고, 그 다음 생성물을 2 부분의 DCM으로 추출했다. 조합된 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. DCM 중 0-15% MeOH로부터의 구배로 용출하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피로 생성물을 오일로서 얻었다 (62 mg, 52%).
Figure pct00402
단계 D. {3-(4-{[4-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (시스- 및 트랜스- 이성질체의 혼합물)
나트륨 시아노보로하이드라이드 (8.8 mg, 0.14 mmol) 및 아연 디클로라이드 (9.5 mg, 0.070 mmol)을 메탄올 (0.56 mL, 14 mmol)에서 조합시키고 2시간 동안 교반하여 JOC 1985, 50, 1927-1932에서 언급된 환원 용액을 산출했다. 순차적으로, {3-옥소-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (66 mg, 0.14 mmol, 실시예 1a의 단계 7로부터) 및 4-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-2-(피페리딘-4-일옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘 (60. mg, 0.12 mmol, 단계 C로부터)을 메탄올 (2.0 mL)에서 조합시켜 용해시키고, 그 다음 상기 산출된 환원 혼합물을 부가했다. 반응을 밤새 교반했다. 추가 0.3 당량의 미리 혼합된 NaCNBH3/ZnCl2 혼합물을 부가했다. 3시간 동안 교반 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고 포화 중탄산나트륨 용액, 그 다음 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 헥산 중 0-80% EtOAc로부터의 구배로 용출하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피로 생성물을 시스- 및 트랜스- 이성질체의 혼합물로서 얻었다 (43 mg, 40%). LCMS (M+2H)2+: 461.4.
단계 E. {시스-3-(4-{[4-(하이드록시메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 및 {트랜스-3-(4-{[4-(하이드록시메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (단리된 각 부분입체이성질체)
에탄올 (10. mL, 180 mmol) 중 {3-(4-{[4-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.35 g, 0.38 mmol, 단계 D로부터의 시스- 및 트랜스- 이성질체의 혼합물)에 물 (1.5 mL, 7.6 mmol) 중 5.0 M 나트륨 하이드록사이드를 부가했다. 3시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 DCM 및 염수 사이에서 분할했다. 수성 층을 추가 부분의 DCM으로 추출했다. 조합된 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 실리카겔상 DCM 중 0-10% MeOH로부터의 구배로 용출하는 플래시 크로마토그래피로 이성질체의 혼합물을 얻었다 (0.22 g, 76%). 이성질체를 키랄 HPLC (Phenomenex Lux-Cellulose 2 칼럼, 18mL/min에서 헥산 중 45% EtOH로 용출, ~44mg/주사)로 분리했다. 피크 1 체류 시간: 6.0 분, 피크 2 체류 시간: 10.2 min.
피크 1, 트랜스 이성질체, 83 mg:
Figure pct00403
피크 2, 시스 이성질체, 78 mg:
Figure pct00404
단계 F. {트랜스-3-(4-{[4-(하이드록시메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
{트랜스-3-(4-{[4-(하이드록시메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (30. mg, 0.044 mmol, 단계 E로부터의 피크 1)을 메틸렌 클로라이드 (3.0 mL)에서 용해시키고 트리플루오로아세트산 (3.0 mL, 39 mmol)을 부가했다. 1.5시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거했다. 잔여물을 1.0 mL 메탄올에서 용해시키고, 0.10 mL 에틸렌디아민을 부가했다. 탈보호가 LCMS에 의해 측정된 바와 같이 완료되었을 때, 분취 HPLC-MS (0.15% NH4OH를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)를 통해 정제하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (18 mg, 75%).
Figure pct00405
실시예 124. {시스-3-(4-{[4-(하이드록시메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (단리된 단일 이성질체)
Figure pct00406
실시예 123, 단계 E로부터의 피크 2를 사용하여 실시예 123, 단계 F의 절차에 따라 생성물을 유리 염기로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 553.2.
실시예 125. {트랜스-3-(4-{[4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (단리된 단일 이성질체)
Figure pct00407
단계 A. 2-[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]프로판-2-올
테트라하이드로푸란 (5 mL) 중 에틸 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)이소니코티네이트 (0.200 g, 0.789 mmol, Anichem)의 용액에 0 ℃에서 디에틸 에테르 (0.66 mL, 2.0 mmol) 중 3.0 M 메틸마그네슘 브로마이드를 부가했다. 30분 후, 반응을 포화 암모늄 클로라이드 용액의 부가로 켄칭하고 3 부분의 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 데칸트하고 농축했다. 단계 B에서 추가 정제없이 사용했다.
Figure pct00408
단계 B. 2-[2-(피페리딘-4-일옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]프로판-2-올
tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (0.95 g, 4.7 mmol, Aldrich)을 테트라하이드로푸란 (7 mL, 80 mmol) 중 수소화나트륨 (0.19 g, 4.7 mmol, 미네랄 오일 중 60%)에 부가했다. 4시간 동안 교반 후 추가 테트라하이드로푸란 (5 mL), 그 다음 2-[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]프로판-2-올 (0.189 g, 0.789 mmol, 단계 A로부터)을 테트라하이드로푸란 중 용액 (7 mL)으로서 부가했다. 반응을 50 ℃로 4시간 동안 가열하고, 그 다음 65 ℃로 상승시키고 밤새 교반했다. 실온으로 냉각시, 물을 부가하고 생성물을 3 부분의 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 데칸트하고 농축했다. 생성물을 분취 HPLC-MS (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)를 통해 정제했다. 중간체 Boc-보호된 생성물:
Figure pct00409
이 생성물의 부분 (87 mg)을, 디옥산 (2 mL, 8 mmol) 중 4.0 M 염화수소를 함유하는 1,4-디옥산 (5 mL)에서 밤새 교반하여 Boc-탈보호했다. 반응 혼합물을 충분한 포화 중탄산나트륨 용액에 부어서 혼합물을 염기성으로 만들었다. 그 다음 생성물을 4 부분의 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 데칸트하고 농축했다. LCMS (M+H)+: 305.1.
단계 C. {트랜스-3-(4-{[4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (단리된 단일 이성질체)
메탄올 (1 mL, 20 mmol) 중 아연 디클로라이드 (0.017 g, 0.13 mmol)에 나트륨 시아노보로하이드라이드 (0.0161 g, 0.256 mmol)을 부가했다. 이 용액을 2시간 동안 교반하고 용액 A로 칭한다. 그 다음, 2-[2-(피페리딘-4-일옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]프로판-2-올 (0.078 g, 0.26 mmol, 단계 B로부터) 및 {3-옥소-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.108 g, 0.256 mmol, 실시예 1a의 단계 7로부터)을 메탄올 (2 mL)에서 조합하여 용액 B를 형성한다. 몇 분 후, 용액 A를 용액 B에 부가하고 반응을 40시간 동안 교반했다. 물을 부가하고 생성물을 3 부분의 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 데칸트하고 농축했다. 실리카겔상 0-10% MeOH/DCM로부터의 구배로 용출하는 플래시 크로마토그래피로 SEM-보호된 생성물을 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물로서 얻었다. 키랄 HPLC (Phenomenex Lux-Cellulose 2; 30% EtOH/Hx, 22 mL/min, ~22 mg/inj)를 사용하여 이성질체를 분리했다. 용출하는 첫 번째 이성질체의 체류 시간 (피크 1): 6.65 min; 용출하는 두 번째 이성질체의 체류 시간 (피크 2): 11.45 min. 피크 1을 1:1 TFA:DCM과 함께 1.5시간 동안 교반하고, 용매를 증발시키고, 그 다음 잔여물을 메탄올 중 0.7 mL 에틸렌디아민과 함께 2시간 동안 교반했다. 분취 HPLC-MS (0.15% NH4OH를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)를 통해 정제하고, 그 다음 동결건조하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다.
Figure pct00410
실시예 126. {시스-3-(4-{[4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (단리된 단일 이성질체)
Figure pct00411
표제 화합물을, 그 단계에서 키랄 HPLC 수행으로부터 피크 2를 사용하여 실시예 125, 단계 C에서 기재된 바와 같이 제조했다.
Figure pct00412
실시예 127. {트랜스-3-(4-{[4-[(tert-부틸아미노)메틸]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00413
N,N-디이소프로필에틸아민 (7.6 μL, 0.044 mmol) 및 메탄설폰산 무수물 (5.4 mg, 0.031 mmol, Aldrich)을 메틸렌 클로라이드 (0.30 mL) 중 {트랜스-3-(4-{[4-(하이드록시메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (15 mg, 0.022 mmol, 실시예 123, 단계 E로부터 피크 1)의 용액에 부가했다. 1시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하고 테트라하이드로푸란 (0.20 mL) 및 tert-부틸아민 (34 μL, 0.33 mmol, Aldrich)을 부가했다. 혼합물을 바이알에서 밀폐시키고 50 ℃로 2시간 동안 가열했다. 용매 및 과잉의 아민을 진공에서 제거했다. 잔여물을 TFA/DCM의 1:1 혼합물에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 증발시키고, 잔여물을 탈보호가 완료될 때까지 에틸렌디아민 (0.1 mL)를 함유하는 메탄올 (1 mL) 에서 교반했다. 분취 HPLC-MS (0.15% NH4OH를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)를 통해 정제하고, 그 다음 동결건조 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (5.5 mg, 41%).
Figure pct00414
실시예 128. {시스-3-(4-{[4-[(tert-부틸아미노)메틸]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00415
표제 화합물을, {시스-3-(4-{[4-(하이드록시메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (15 mg, 0.022 mmol, 실시예 123, 단계 E로부터의 피크 2)를 사용하여 실시예 127의 절차에 따라 제조하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (6.3 mg, 47%).
Figure pct00416
실시예 129. {트랜스-3-(4-{[4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00417
표제 화합물을, 메탄올 (0.16 mL, 1.1 mmol, Aldrich) 중 7.0 M 암모니아를 실온에서 밤새 사용하여 실시예 127의 방법에 따라 제조했다 (7.7 mg, 64%).
Figure pct00418
실시예 130. {트랜스-3-(4-{[4-[(디메틸아미노)메틸]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00419
표제 화합물을, THF (0.11 mL, 0.22 mmol, Aldrich) 중 2.0 M 디메틸아민을 실온에서 2시간 동안 실시예 127의 방법에 따라 제조했다 (8.3 mg, 65%).
Figure pct00420
실시예 131. {트랜스-3-(4-{[4-[(에틸아미노)메틸]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00421
표제 화합물을, 에틸아민 (0.124 mL, 2.20 mmol, Aldrich)을 실온에서 밤새 사용하여 실시예 127의 방법에 따라 제조했다 (6.2 mg, 49%).
Figure pct00422
실시예 132. {트랜스-3-(4-{[4-[(메틸아미노)메틸]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00423
표제 화합물을, 에탄올 (69 mg, 0.73 mmol) 중 33 wt% 메틸아민을 실온에서 밤새 사용하여 실시예 127의 방법에 따라 제조했다 (4.7 mg, 57%).
Figure pct00424
실시예 133. 2-[(1-{시스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}피페리딘-4-일)옥시]-6-(트리플루오로메틸)이소니코티노니트릴 (단일 이성질체)
Figure pct00425
단계 A. 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)이소니코티노니트릴
2-클로로-4-아이오도-6-(트리플루오로메틸)피리딘 (0.50 g, 1.5 mmol, European Journal of Organic Chemistry, (18) 3793-3798; 2004에 기재된 방법으로 제조) 및 구리 시아나이드 (0.52 g, 5.8 mmol)을 N-메틸피롤리디논 (2 mL)에서 혼합했다. 반응 바이알을 밀폐하고 마이크로웨이브에서 120 ℃로 10분 동안 가열했다. 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하고 여과했다. 유기 층을 물 (3x), 그 다음 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 헥산 중 0-15% EtOAc로부터의 구배로 용출하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피로 생성물을 무색 오일로서 얻었다 (0.24 g, 64%).
단계 B. tert-부틸 4-{[4-(아미노카보닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-카복실레이트
tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (0.37 g, 1.8 mmol, Aldrich)을 테트라하이드로푸란 (2.1 mL) 중 수소화나트륨 (74 mg, 1.8 mmol, 미네랄 오일 중 60%)에 부가했다. 45 분 동안 교반 후, 테트라하이드로푸란 (1.3 mL) 중 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)이소니코티노니트릴 (0.24 g, 0.93 mmol, 단계 A로부터)을 도입했다. 밤새 교반 후, 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 추출물을 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 헥산 중 0-40% EtOAc로부터의 구배로 용출하는 플래시 크로마토그래피로 생성물을 얻었다 (0.20 g, 44%).
Figure pct00426
단계 C. 2-(피페리딘-4-일옥시)-6-(트리플루오로메틸)이소니코틴아마이드
tert-부틸 4-{[4-(아미노카보닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-카복실레이트 (0.20 g, 0.41 mmol, 단계 B로부터)을 1,4-디옥산 (3.0 mL, 38 mmol)에서 용해시키고 디옥산 (2.4 mL, 9.8 mmol) 중 4.0 M 염화수소로 처리했다. 2.5시간 후, 혼합물을 암모늄 하이드록사이드로 처리하여 pH 11을 달성하고, 15 mL의 아세토니트릴을 부가했다. 혼합물을 여과하고, 분취 HPLC-MS(0.15% NH4OH를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)를 통해 정제하여 생성물을 얻었다 (72 mg, 60%).
Figure pct00427
단계 D. 2-[(1-{시스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}피페리딘-4-일)옥시]-6-(트리플루오로메틸)이소니코틴아마이드 및 2-[(1-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}피페리딘-4-일)옥시]-6-(트리플루오로메틸)이소니코틴아마이드 (단리된 각 부분입체이성질체)
나트륨 시아노보로하이드라이드 (21 mg, 0.34 mmol) 및 아연 디클로라이드 (23 mg, 0.17 mmol)을 메탄올 (1.2 mL)에서 조합시키고 2시간 동안 교반했다. 별개로, {3-옥소-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.11 g, 0.27 mmol, 실시예 1a의 단계 7로부터) 및 2-(피페리딘-4-일옥시)-6-(트리플루오로메틸)이소니코틴아마이드 (70. mg, 0.24 mmol, 단계 C로부터)을 메탄올 (3.4 mL)에서 교반하여 용해시키고, 그 다음 ZnCl2 및 NaCNBH3을 결합한 용액을 부가했다. 밤새 교반 후, 혼합물을 분취 HPLC-MS(0.15% NH4OH를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)를 통해 정제하여 2개의 이성질체를 얻었다: 피크 1 (용출된 제1 피크)는 시스- 이성질체 (49 mg, 29%)이고; 피크 2 (용출하는 두 번째 피크)은 트랜스- 이성질체였다 (56 mg, 33%).
피크 1, 시스-:
Figure pct00428
피크 2, 트랜스-:
Figure pct00429
단계 E. 2-[(1-{시스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}피페리딘-4-일)옥시]-6-(트리플루오로메틸)이소니코티노니트릴
트리에틸아민 (16 μL, 0.11 mmol) 그 다음 트리클로로아세트산 무수물 (16 μL, 0.086 mmol, Aldrich)을 메틸렌 클로라이드 (1.5 mL) 중 2-[(1-{시스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}피페리딘-4-일)옥시]-6-(트리플루오로메틸)이소니코틴아마이드 (20. mg, 0.029 mmol, 단계 D로부터의 피크 1)의 용액에 0 ℃에서 부가했다. 25 분 후, 1.5 mL TFA를 반응에 부가했다. 1시간 동안 교반한 후, TFA 및 DCM 진공에서 제거했다. 잔여물을 1.0 mL 메탄올에서 용해시키고, 0.20 mL 에틸렌디아민을 부가했다. 탈보호가 완료된 후, 분취 HPLC-MS (0.15% NH4OH를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)을 사용하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (13 mg, 83%).
Figure pct00430
실시예 134. 2-[(1-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}피페리딘-4-일)옥시]-6-(트리플루오로메틸)이소니코티노니트릴 (제조된 단일 이성질체)
Figure pct00431
표제 화합물을, 2-[(1-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}피페리딘-4-일)옥시]-6-(트리플루오로메틸)이소니코틴아마이드 (48 mg, 0.069 mmol, 실시예 133, 단계 D로부터 피크 2)를 사용하여 실시예 133, 단계 E의 절차에 따라 제조하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (29 mg, 77%).
Figure pct00432
실시예 135. {시스-3-{4-[3-[(디메틸아미노)메틸]-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00433
리튬 3-[(디메틸아미노)메틸]-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (23.1 mg, 0.0913 mmol, US 2010/197924)을 테트라하이드로푸란 (0.67 mL)에서 용해시키고, 트리에틸아민 (33.9 μL, 0.244 mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (32.4 mg, 0.0852 mmol)을 부가하고, 혼합물을 15분 동안 교반했다. 그 다음 {시스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (30.0 mg, 0.0609 mmol, 실시예 1a의 단계 9로부터)을 부가하고, 반응을 2시간 동안 교반했다. 에틸 아세테이트 및 물을 부가하고 층들을 분리했다. 유기 층을 물, 0.1N NaOH 및 포화 NaCl로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔여물을 DCM:TFA의 1:1 혼합물에서 용해시키고, 1시간 동안 교반하고, 다시 농축했다. 메탄올 (1 mL), 그 다음 0.2 mL의 에틸렌디아민을 부가했다. 반응을 탈보호가 완료될 때까지 교반했다. 분취 HPLC-MS (0.15% NH4OH를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)를 통해 정제 그 다음 동결건조하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (20 mg, 40%).
Figure pct00434
실시예 136. 3-[(4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}피페라진-1-일)카보닐]-5-[(디메틸아미노)메틸]벤조니트릴
Figure pct00435
메틸 3-브로모-5-[(디메틸아미노)메틸]벤조에이트 (0.30 g, 1.1 mmol, 실시예 43, 단계 A로부터)을, THF (20 mL) 및 물 (6 mL)의 혼합물 중 리튬 하이드록사이드 모노히드레이트 (0.555 g, 13.2 mmol)와 함께 3시간 동안 교반하면서 가수분해했다. 혼합물을 1 N HCl의 부가로 산성화하여 pH 10을 달성하고, 용매를 진공에서 제거했다. 분취 HPLC-MS (0.15% NH4OH를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)로 정제하여 0.26 g의 생성물을 얻었다 (91%). 가수분해로 얻은 3-브로모-5-[(디메틸아미노)메틸]벤조산 (31.4 mg, 0.122 mmol)의 부분을 테트라하이드로푸란 (0.90 mL)에서 용해시키고, 트리에틸아민 (45.3 μL, 0.325 mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (43.2 mg, 0.114 mmol)을 부가했다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 그 다음 {트랜스-3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (40.0 mg, 0.0812 mmol, 실시예 1b의 단계 1로부터)을 부가했다. 반응을 2시간 동안 교반하고 반응 혼합물을 에틸아세테이트와 물 사이에서 분할했다. 층들을 분리하고 유기 층을 물, 0.1 N NaOH 및 포화 NaCl로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 잔여물을 N,N-디메틸포름아마이드 (1.0 mL)에서 용해시키고 아연 시아나이드 (57 mg, 0.49 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 10분 동안 혼합물을 통해 질소 흐름으로 거품을 일으켜서 탈가스했다. 그 다음 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (19 mg, 0.016 mmol)을 부가했다. 반응을 120 ℃로 마이크로웨이브에서 30분 동안 가열했다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분할했다. 층들의 분리 후, 유기 층을 물로 2회, 염수로 1회 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 잔여물을 DCM:TFA의 1:1 혼합물에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음 농축했다. 탈보호를 완료하기 위해, 잔여물을 메탄올 (1 mL)에서 재용해시키고 0.2 mL의 에틸렌디아민을 부가하고 탈보호가 완료될 때까지 교반했다. 2개의 연속적인 분취 HPLC-MS 시행 (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O의 구배를 사용하는 산성 방법으로 먼저 용출하는 C18, 그 다음 기본적인 방법: 0.15% NH4OH를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)를 통해 정제 그 다음 동결건조하고, 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (14.1 mg, 31%).
Figure pct00436
실시예 137. 3-[(1-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}피페리딘-4-일)옥시]-5-[(디메틸아미노)메틸]벤조니트릴
Figure pct00437
단계 1. tert-부틸 4-[3-브로모-5-(메톡시카보닐)페녹시]피페리딘-1-카복실레이트
표제 화합물을, 메틸 3-브로모-5-하이드록시벤조에이트를 개시 물질로서 사용하여 실시예 40, 단계 5의 방법에 따라 제조했다. LCMS (M+H-100)+: 314.0, 316.0.
단계 2. tert-부틸 4-[3-브로모-5-(하이드록시메틸)페녹시]피페리딘-1-카복실레이트
THF (10 mL) 중 tert-부틸 4-[3-브로모-5-(메톡시카보닐)페녹시]피페리딘-1-카복실레이트 (520 mg, 1.2 mmol)의 용액에 리튬 테트라하이드로보레이트 (27.3 mg, 1.26 mmol)을 부가했다. 수득한 용액을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응을 1 N HCl로 켄칭했다. 유기 용액을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 조 물질을 실리카겔 칼럼상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. LCMS (M+Na)+: 408.1, 410.1.
단계 3. tert-부틸 4-(3-브로모-5-포르밀페녹시)피페리딘-1-카복실레이트
DCM (20 mL) 중 tert-부틸 4-[3-브로모-5-(하이드록시메틸)페녹시]피페리딘-1-카복실레이트 (0.47 g, 1.2 mmol)의 용액에 0 ℃에서 데스마틴(Dess-Martin) 페리오디난 (0.67 g, 1.6 mmol)을 부가했다. 2시간 동안 교반 후, 반응 용액을 포화 NaHCO3에 붓고, DCM (3x)로 추출했다. 조합된 추출물을 염수로 세정했다.유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 데칸트하고 증발시켜 원하는 생성물을 얻고 이를 추가 정제없이 사용했다.
단계 4. tert-부틸 4-{3-브로모-5-[(E)-(하이드록시이미노)메틸]페녹시}피페리딘-1-카복실레이트
에탄올 (1.9 mL) 및 물 (0.6 mL) 중 tert-부틸 4-(3-브로모-5-포르밀페녹시)피페리딘-1-카복실레이트 (205 mg, 0.533 mmol)의 용액에, 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (40.8 mg, 0.587 mmol) 및 나트륨 아세테이트 (61.3 mg, 0.747 mmol)을 순차적으로 부가하고, 그 다음 수득한 용액을 1시간 동안 환류시켰다. 대부분의 유기 용매를 진공에서 제거하고 용액을 물로 희석했다. 수득한 침전물을 수집하고 진공 하에서 건조하여 원하는 생성물을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 399.1, 401.1.
단계 5. tert-부틸 4-(3-브로모-5-시아노페녹시)피페리딘-1-카복실레이트
피리딘 (1.2 mL) 중 tert-부틸 4-{3-브로모-5-[(E)-(하이드록시이미노)메틸]페녹시}피페리딘-1-카복실레이트 (157 mg, 0.393 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드 (0.12 mL, 1.6 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 2시간 동안 가열했다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 CuSO4 용액으로 희석했다. 유기 층을 CuSO4로 2회, 1 N HCl, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔여물을 실리카겔 칼럼상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 381.1, 383.1.
단계 6. tert-부틸 4-{3-시아노-5-[(디메틸아미노)메틸]페녹시}피페리딘-1-카복실레이트
이 화합물을, tert-부틸 4-(3-브로모-5-시아노페녹시)피페리딘-1-카복실레이트를 개시 물질로서 사용하여 실시예 40, 단계 6의 방법에 따라 제조했다. LCMS (M+H)+: 360.1.
단계 7. 3-[(디메틸아미노)메틸]-5-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴
이 화합물을, tert-부틸 4-{3-시아노-5-[(디메틸아미노)메틸]페녹시}피페리딘-1-카복실레이트를 개시 물질로서 사용하여 실시예 40, 단계 7의 방법에 따라 제조했다. LCMS (M+H)+: 260.1.
단계 8. 3-[(1-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}피페리딘-4-일)옥시]-5-[(디메틸아미노)메틸]벤조니트릴, 3-[(1-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}피페리딘-4-일)옥시]-5-[(디메틸아미노)메틸]벤조니트릴
이들 화합물을, 3-[(디메틸아미노)메틸]-5-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴을 개시 물질로서 사용하여 실시예 40, 단계 8의 방법에 따라 제조했다. LCMS (M+H)+: 666.3
단계 9. 3-[(1-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}피페리딘-4-일)옥시]-5-[(디메틸아미노)메틸]벤조니트릴
표제 화합물을, 3-[(1-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}피페리딘-4-일)옥시]-5-[(디메틸아미노)메틸]벤조니트릴을 개시 물질로서 사용하여 실시예 40, 단계 9의 방법에 따라 제조했다. LCMS (M+H)+: 536.3.
실시예 138. {트랜스-3-{4-[3-[(디메틸아미노)메틸]-5-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-일}-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00438
단계 1. 메틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트
디옥산 (50 mL) 중 메틸 3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (6.72g, 23.7 mmol), 4,4,5,5,4',4',5'5'-옥타메틸-[2,2']바이[1,3,2]디옥사보롤라일] (6.63, 26.1 mmol), Pd (dppf) (0.58 g, 0.71 mmol), 및 칼륨 아세테이트 (7.0 g, 71 mmol)의 혼합물을 N2로 탈가스하고 100 ℃에서 14시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 세정했다. 여과물을 농축하고 조 잔여물을 실리카겔 칼럼상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (7.2 g, 92%). LCMS (M+H)+: 331.1.
단계 2. 3-하이드록시-5-(트리플루오로메틸)벤조산
물 (90 mL) 중 구리(II) 설페이트 펜타히드레이트 (0.43 g, 1.7 mmol), o-펜안트롤린 (0.62 g, 3.4 mmol), 메틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (5.70 g, 17.3 mmol), 및 칼륨 하이드록사이드 (3.42 g, 51.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하여 밤새 공기에 개방했다. 반응을 6 M HCl로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 희석했다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 한 번 추출했다. 조합된 유기 용액을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 조 물질을 다음 단계에서 정제없이 사용했다.
단계 3. 메틸 3-하이드록시-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트
메탄올 (110 mL) 중 3-하이드록시-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (3.56 g, 17.3 mmol)의 용액에 디옥산 (110 mL, 460 mmol) 중 4.0 M 염화수소를 부가했다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 용매를 농축했다. 잔여물을 실리카겔 칼럼상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 백색 고형물로서 얻었다.
단계 4. tert-부틸 4-[3-(메톡시카보닐)-5-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-카복실레이트
표제 화합물을 메틸 3-하이드록시-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트를 개시 물질로서 사용하여 실시예 40, 단계 5의 방법에 따라 제조했다. LCMS (M+H-100)+: 304.0.
단계 5. tert-부틸 4-[3-(하이드록시메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-카복실레이트
표제 화합물을, tert-부틸 4-[3-(메톡시카보닐)-5-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-카복실레이트를 개시 물질로서 사용하여 실시예 137, 단계 2의 방법에 따라 제조했다 (이것은 LiBH4 환원이다). LCMS (M+H-56)+: 320.0.
단계 6. tert-부틸 4-[3-포르밀-5-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-카복실레이트
표제 화합물을, tert-부틸 4-[3-(메톡시카보닐)-5-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-카복실레이트를 개시 물질로서 사용하여 실시예 137, 단계 3의 방법에 따라 제조했다. LCMS (M+H-56)+: 318.0.
단계 7. tert-부틸 4-[3-[(디메틸아미노)메틸]-5-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-카복실레이트
표제 화합물을, tert-부틸 4-[3-포르밀-5-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-카복실레이트 및 디메틸아민을 개시 물질로서 사용하여 실시예 41, 단계 2의 방법에 따라 제조했다. LCMS (M+H)+: 403.2.
단계 8. N,N-디메틸-1-[3-(피페리딘-4-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐]메탄아민
이 화합물을, tert-부틸 4-[3-[(디메틸아미노)메틸]-5-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-카복실레이트를 개시 물질로서 사용하여 실시예 40, 단계 7의 방법에 따라 제조했다. LCMS (M+H)+: 303.1.
단계 9. {트랜스-3-{4-[3-[(디메틸아미노)메틸]-5-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-일}-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
이 화합물을, N,N-디메틸-1-[3-(피페리딘-4-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐]메탄아민을 개시 물질로서 사용하여 실시예 40, 단계 8의 방법에 따라 제조했다. LCMS (M+H)+: 709.3.
단계 10. {트랜스-3-{4-[3-[(디메틸아미노)메틸]-5-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-일}-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
표제 화합물을, {트랜스-3-{4-[3-[(디메틸아미노)메틸]-5-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-일}-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴을 개시 물질로서 사용하여 실시예 40, 단계 9의 방법에 따라 제조했다. LCMS (M+H)+: 579.2.
실시예 139. {트랜스-3-{4-[3-[(디에틸아미노)메틸]-5-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-일}-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00439
단계 1. tert-부틸 4-[3-[(디에틸아미노)메틸]-5-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-카복실레이트 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을, tert-부틸 4-[3-포르밀-5-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-카복실레이트 및 디에틸아민을 개시 물질로서 사용하여 실시예 41, 단계 2의 방법에 따라 제조했다. LCMS (M+H-100)+: 331.2.
단계 2. N N-에틸-N-[3-(피페리딘-4-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)벤질]에탄아민
이 화합물을, tert-부틸 4-[3-[(디에틸아미노)메틸]-5-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-카복실레이트 트리플루오로아세테이트를 개시 물질로서 사용하여 실시예 40, 단계 7의 방법에 따라 제조했다. LCMS (M+H)+: 331.2.
단계 3. {시스-3-{4-[3-[(디에틸아미노)메틸]-5-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-일}-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴, {트랜스-3-{4-[3-[(디에틸아미노)메틸]-5-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-일}-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
이들 화합물을, N,N-에틸-N-[3-(피페리딘-4-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)벤질]에탄아민을 개시 물질로서 사용하여 실시예 40, 단계 8의 방법에 따라 제조했다. LCMS (M+H)+: 737.3
단계 4. {트랜스-3-{4-[3-[(디에틸아미노)메틸]-5-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-일}-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
표제 화합물을, {트랜스-3-{4-[3-[(디에틸아미노)메틸]-5-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-일}-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴을 개시 물질로서 사용하여 실시예 40, 단계 9의 방법에 따라 제조했다. LCMS (M+H)+: 607.3.
실시예 140. {트랜스-3-(4-{3-(디플루오로메틸)-5-[(디메틸아미노)메틸]페녹시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00440
단계 1. tert-부틸 4-{3-(디플루오로메틸)-5-[(디메틸아미노)메틸]페녹시}피페리딘-1-카복실레이트
이 화합물을, tert-부틸 4-[3-브로모-5-(디플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-카복실레이트를 개시 물질로서 사용하여 실시예 40, 단계 6의 방법에 따라 제조했다. LCMS (M+H-100)+: 331.2.
단계 2. 1-[3-(디플루오로메틸)-5-(피페리딘-4-일옥시)페닐]-N,N-디메틸메탄아민
이 화합물을, tert-부틸 4-{3-(디플루오로메틸)-5-[(디메틸아미노)메틸]페녹시}피페리딘-1-카복실레이트를 개시 물질로서 사용하여 실시예 40, 단계 7의 방법에 따라 제조했다. LCMS (M+H)+: 331.2.
단계 3. {시스-3-(4-{3-(디플루오로메틸)-5-[(디메틸아미노)메틸]페녹시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴, {트랜스-3-(4-{3-(디플루오로메틸)-5-[(디메틸아미노)메틸]페녹시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
이들 화합물을, 1-[3-(디플루오로메틸)-5-(피페리딘-4-일옥시)페닐]-N,N-디메틸메탄아민을 개시 물질로서 사용하여 실시예 40, 단계 8의 방법에 따라 제조했다. LCMS (M+H)+: 691.3.
단계 4. {트랜스-3-(4-{3-(디플루오로메틸)-5-[(디메틸아미노)메틸]페녹시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
표제 화합물을, {트랜스-3-(4-{3-(디플루오로메틸)-5-[(디메틸아미노)메틸]페녹시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴을 개시 물질로서 사용하여 실시예 40, 단계 9의 방법에 따라 제조했다.
Figure pct00441
실시예 141. {트랜스-3-[4-({6-클로로-4-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-2-일}옥시)피페리딘-1-일]-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00442
단계 1. tert-부틸 4-({6-클로로-4-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-2-일}옥시)피페리딘-1-카복실레이트
DMF (0.7 mL) 중 tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (44.2 mg, 0.219 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (13.2 mg, 0.329 mmol)을 부가했다. 30분 동안 교반한 후, 1-(2,6-디클로로피리딘-4-일)-N,N-디메틸메탄아민 (45 mg, 0.22 mmol)을 반응 바이알에 부가했다. 반응 용액을 100 ℃에서 밤새 가열했다. 반응 용액을 메탄올로 희석하고 분취 LCMS으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. LCMS (M+H)+: 370.1.
단계 2. 1-[2-클로로-6-(피페리딘-4-일옥시)피리딘-4-일]-N,N-디메틸메탄아민
이 화합물을, tert-부틸 4-({6-클로로-4-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-2-일}옥시)피페리딘-1-카복실레이트를 개시 물질로서 사용하여 실시예 40, 단계 7의 방법에 따라 제조했다. LCMS (M+H)+: 270.1.
단계 3. {시스-3-[4-({6-클로로-4-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-2-일}옥시)피페리딘-1-일]-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴, {트랜스-3-[4-({6-클로로-4-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-2-일}옥시)피페리딘-1-일]-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
이들 화합물을, 1-[2-클로로-6-(피페리딘-4-일옥시)피리딘-4-일]-N,N-디메틸메탄아민을 개시 물질로서 사용하여 실시예 40, 단계 8의 방법에 따라 제조했다. LCMS (M+H)+: 676.3
단계 4. {트랜스-3-(4-{3-(디플루오로메틸)-5-[(디메틸아미노)메틸]페녹시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
표제 화합물을, {트랜스-3-[4-({6-클로로-4-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-2-일}옥시)피페리딘-1-일]-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴을 개시 물질로서 사용하여 실시예 40, 단계 9의 방법에 따라 제조했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ; LCMS (M+H)+: 546.3.
실시예 142. {트랜스-3-(4-{[6-[(디메틸아미노)메틸]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
단계 1. tert-부틸 4-{[6-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-카복실레이트
반응 플라스크에서, tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (2.02 g, 10.0 mmol) 및 4,6-디클로로-2-(트리플루오로메틸)피리미딘 (2.18 g, 10.0 mmol)을 THF (19.7 mL)에서 용해시키고 0 ℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨 (0.603 g, 15.1 mmol)을 부가하고 그 다음 혼합물을 30분 동안 0 ℃에서 및 25 ℃에서 또 16시간 동안 교반했다. 반응을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 추출물을 물, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 얻었다.
단계 2. tert-부틸 4-{[2-(트리플루오로메틸)-6-비닐피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-카복실레이트
DMF (8.7 mL) 중 tert-부틸 4-{[6-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-카복실레이트 (0.742 g, 1.94 mmol)의 용액에 (2-에테닐)트리-n-부틸주석 (0.682 mL, 2.33 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (112 mg, 0.0972 mmol)을 부가했다. 반응 용액을 65 ℃에서 밤새 교반했다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 KF 용액으로 희석했다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 조합된 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔여물을 실리카겔 칼럼으로 정제하여 원하는 생성물을 밝은 갈색 오일로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 374.2.
단계 3. tert-부틸 4-{[6-(1,2-디하이드록시에틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-카복실레이트
메탄올 (7 mL) 및 tert-부틸 알코올 (5.2 mL) 중 tert-부틸 4-{[2-(트리플루오로메틸)-6-비닐피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-카복실레이트 (614 mg, 1.64 mmol)의 용액에 N-메틸모폴린 N-옥사이드 (212 mg, 1.81 mmol) 및 물 (5.2 mL)을 부가했다. 그 다음 이 용액에 오스뮴 테트라옥사이드 (20.9 mg, 0.0822 mmol)을 부가했다. 3시간 동안 교반 후, 또 하나의 동등물의 N-메틸모폴린 N-옥사이드를 부가했다. 반응을 실온에서 밤새 교반했다. 용액을 농축하고 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 2회, 염수로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 조 물질을 실리카겔 칼럼상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. LCMS (M+H)+: 408.2.
단계 4. tert-부틸 4-{[6-포르밀-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-카복실레이트
THF (10. mL) 및 물 (6.0 mL) 중 tert-부틸 4-{[6-(1,2-디하이드록시에틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-카복실레이트 (542 mg, 1.33 mmol)의 용액에 아세트산 (20. μL, 0.35 mmol) 및 나트륨 퍼아이오데이트 (854 mg, 3.99 mmol)을 -5 ℃에서 부가했다. 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에테르 및 물로 희석했다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 1회 추출하고 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 용매를 진공에서 제거하고 잔여물을 실리카겔 칼럼으로 정제하여 원하는 생성물을 무색 오일로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 376.1.
단계 5. tert-부틸 4-{[6-[(디메틸아미노)메틸]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-카복실레이트
표제 화합물을, tert-부틸 4-{[6-포르밀-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-카복실레이트 및 디메틸아민을 개시 물질로서 사용하여 실시예 41, 단계 2의 방법에 따라 제조했다. LCMS (M+H-100)+: 405.2.
단계 6. N,N-디메틸-1-[6-(피페리딘-4-일옥시)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]메탄아민
이 화합물을, tert-부틸 4-{[6-[(디메틸아미노)메틸]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-카복실레이트를 개시 물질로서 사용하여 실시예 40, 단계 7의 방법에 따라 제조했다. LCMS (M+H)+: 305.1.
단계 7. {시스-3-(4-{[6-[(디메틸아미노)메틸]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴, {트랜스-3-(4-{[6-[(디메틸아미노)메틸]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
이들 화합물을, N,N-디메틸-1-[6-(피페리딘-4-일옥시)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]메탄아민을 개시 물질로서 사용하여 실시예 40, 단계 8의 방법에 따라 제조했다. LCMS (M+H)+: 711.3
단계 8. {트랜스-3-(4-{[6-[(디메틸아미노)메틸]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
표제 화합물을, {트랜스-3-(4-{[6-[(디메틸아미노)메틸]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴을 개시 물질로서 사용하여 실시예 40, 단계 9의 방법에 따라 제조했다.
Figure pct00443
실시예 143. {트랜스-3-(4-{[6-[(에틸아미노)메틸]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00444
단계 1. tert-부틸 4-{[6-[(에틸아미노)메틸]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-카복실레이트
이 화합물을, tert-부틸 4-{[6-포르밀-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-카복실레이트 및 에틸아민을 개시 물질로서 사용하여 실시예 41, 단계 2의 방법에 따라 제조했다. LCMS (M+H)+: 405.2.
단계 2. N-{[6-(피페리딘-4-일옥시)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]메틸}에탄아민
이 화합물을, tert-부틸 4-{[6-[(에틸아미노)메틸]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-카복실레이트를 개시 물질로서 사용하여 실시예 40, 단계 7의 방법에 따라 제조했다. LCMS (M+H)+: 305.2.
단계 3. {시스-3-(4-{[6-[(에틸아미노)메틸]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴, {트랜스-3-(4-{[6-[(에틸아미노)메틸]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
이들 화합물을, N-{[6-(피페리딘-4-일옥시)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]메틸}에탄아민을 개시 물질로서 사용하여 실시예 40, 단계 8의 방법에 따라 제조했다. LCMS (M+H)+: 711.3.
단계 4. {트랜스-3-(4-{[6-[(에틸아미노)메틸]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
표제 화합물을, {트랜스-3-(4-{[6-[(에틸아미노)메틸]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴을 개시 물질로서 사용하여 실시예 40, 단계 9의 방법에 따라 제조했다. LCMS (M+H)+: 581.3.
실시예 144. {트랜스-3-(4-{[6-[(3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00445
단계 1. tert-부틸 4-{[6-[(3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-카복실레이트
이 화합물을, tert-부틸 4-{[6-포르밀-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-카복실레이트 및 아제티딘-3-올을 개시 물질로서 사용하여 실시예 41, 단계 2의 방법에 따라 제조했다. LCMS (M+H)+: 433.3.
단계 2. 1-{[6-(피페리딘-4-일옥시)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]메틸}아제티딘-3-올
이 화합물을, tert-부틸 4-{[6-[(3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-카복실레이트를 개시 물질로서 사용하여 실시예 40, 단계 7의 방법에 따라 제조했다. LCMS (M+H)+: 333.1.
단계 3. {시스-3-(4-{[6-[(3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴, {트랜스-3-(4-{[6-[(3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
이들 화합물을, 1-{[6-(피페리딘-4-일옥시)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]메틸}아제티딘-3-올을 개시 물질로서 사용하여 실시예 40, 단계 8의 방법에 따라 제조했다. LCMS (M+H)+: 739.3.
단계 4. {트랜스-3-(4-{[6-[(3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
표제 화합물을, {트랜스-3-(4-{[6-[(3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴을 개시 물질로서 사용하여 실시예 40, 단계 9의 방법에 따라 제조했다. LCMS (M+H)+: 609.2.
실시예 145. {트랜스-3-(4-{[6-메틸-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00446
단계 1. 6-메틸-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4(3H)-온
메탄올 (25 mL) 중 2,2,2-트리플루오로에탄이미드아마이드 (3.02 g, 22.9 mmol) 및 3-옥소부탄산, 메틸 에스테르 (2.60 mL, 24.0 mmol)의 용액에 25 wt% 나트륨 메톡사이드 (10.5 mL, 45.8 mmol)를 부가했다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고 에틸 아세테이트로 희석하고 5 M HCl로 희석했다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 한 번 추출했다. 유기 용액을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔여물을 실리카겔 칼럼상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 백색 고형물로서 얻었다.
단계 2. tert-부틸 4-{[6-메틸-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-카복실레이트
표제 화합물을, 6-메틸-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4(3H)-온을 개시 물질로서 사용하여 실시예 40, 단계 5의 방법에 따라 제조했다. LCMS (M+H)+: 362.2.
단계 3. 4-메틸-6-(피페리딘-4-일옥시)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘 트리플루오로아세테이트
이 화합물을, tert-부틸 4-{[6-메틸-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-카복실레이트를 개시 물질로서 사용하여 실시예 40, 단계 7의 방법에 따라 제조했다. LCMS (M+H)+: 333.1.
단계 4. {시스-3-(4-{[6-메틸-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴, {트랜스-3-(4-{[6-메틸-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
이들 화합물을, 4-메틸-6-(피페리딘-4-일옥시)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘 트리플루오로아세테이트를 개시 물질로서 사용하여 실시예 40, 단계 8의 방법에 따라 제조했다. LCMS (M+H)+: 668.3.
단계 5. {트랜스-3-(4-{[6-메틸-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
표제 화합물을, {트랜스-3-(4-{[6-메틸-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴을 개시 물질로서 사용하여 실시예 40, 단계 9의 방법에 따라 제조했다. LCMS (M+H)+: 538.2.
실시예 146 {트랜스-3-(4-{[6-(하이드록시메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00447
단계 1. tert-부틸 4-{[6-(하이드록시메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-카복실레이트
메탄올 (2.0 mL) 중 tert-부틸 4-{[6-포르밀-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-카복실레이트 (202 mg, 0.538 mmol)의 용액에 나트륨 테트라하이드로보레이트 (20.4 mg, 0.538 mmol)을 부가했다. 반응 용액을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 반응을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (2x)로 추출했다. 유기 용액을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 조 물질을 실리카겔 칼럼으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. LCMS (M+H)+: 378.2.
단계 2. [6-(피페리딘-4-일옥시)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]메탄올
이 화합물을, tert-부틸 4-{[6-(하이드록시메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-카복실레이트를 개시 물질로서 사용하여 실시예 40, 단계 7의 방법에 따라 제조했다. LCMS (M+H)+: 278.2.
단계 3. {시스-3-(4-{[6-(하이드록시메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴, {트랜스-3-(4-{[6-(하이드록시메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
이들 화합물을, [6-(피페리딘-4-일옥시)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]메탄올을 개시 물질로서 사용하여 실시예 40, 단계 8의 방법에 따라 제조했다. LCMS (M+H)+: 684.3.
단계 4. {트랜스-3-(4-{[6-(하이드록시메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
표제 화합물을, {트랜스-3-(4-{[6-(하이드록시메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴을 개시 물질로서 사용하여 실시예 40, 단계 9의 방법에 따라 제조했다. LCMS (M+H)+: 554.2.
실시예 147 {트랜스-3-(4-{[6-(아미노메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00448
단계 1. [6-[(1-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}피페리딘-4-일)옥시]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]메틸 메탄설포네이트
DCM (1.0 mL) 중 {트랜스-3-(4-{[6-(하이드록시메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (98.5 mg, 0.144 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드 (13.4 μL, 0.173 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (37.6 μL, 0.216 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 용액을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반했다. 반응 용액을 DCM 및 물로 희석했다. 유기 층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 원하는 생성물을 얻었다. 조 물질을 정제없이 다음에 사용했다. LCMS (M+H)+: 762.2.
단계 2. {트랜스-3-(4-{[6-(아미노메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
6-[(1-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}피페리딘-4-일)옥시]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]메틸 메탄설포네이트 (23 mg, 0.030 mmol)로 충전된 바이알에 메탄올 (0.6 mL, 4 mmol) 7.0 M 암모니아를 부가했다. 2시간 동안 실온에서 교반 후, 혼합물을 농축했다. 조건 하에서 처리된 잔여물을 실시예 40, 단계 9에서 사용하여 원하는 생성물을 얻었다. LCMS (M+H)+: 553.2.
실시예 148-150.
하기 표의 실시예는 실시예 147을 생산하는 절차와 유사한 절차에 만들어졌다.
Figure pct00449
실시예 151. {트랜스-3-(4-{[4-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00450
단계 1. 4-메틸-6-(트리플루오로메틸)-2H-피란-2-온
클로로포름 (85 mL) 중 트리플루오로아세트산 무수물 (10.63 g, 50.61 mmol) 및 3,3-디메틸아크릴로일 클로라이드 (5.0 g, 42 mmol)의 용액에 0 ℃에서 트리에틸아민 (12.91 mL, 92.60 mmol)을 부가했다. 수득한 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음 밤새 실온으로 따뜻해지도록 했다. 반응 용액을 물 (2x), 포화 중탄산나트륨, 물, 및 염수로 세정하고, 및 그 다음 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 조 잔여물을 다음 단계에서 사용했다.
단계 2. 4-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온
아세트산 (330 mL) 중 조 4-메틸-6-(트리플루오로메틸)-2H-피란-2-온 (28.8 g, 162 mmol)의 용액에 암모늄 아세테이트 (25.0 g, 324 mmol)을 부가했다. 반응 용액을 120 ℃에서 주말에 걸쳐 가열했다.용매를 진공에서 제거했다. 잔여물을 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 NaHCO3 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 조 물질을 패드 실리카겔로 정제했다. 용매를 제거했다. 고형물을 10: 1 헥산/에틸 아세테이트로 세정하여 원하는 생성물을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 178.0.
단계 3. tert-부틸 4-{[4-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-카복실레이트
표제 화합물을, 4-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온을 개시 물질로서 사용하여 실시예 40, 단계 5의 방법에 따라 제조했다. LCMS (M+H-56)+: 305.1.
단계 4. 4-메틸-6-(피페리딘-4-일옥시)-2-(트리플루오로메틸)피리딘
이 화합물을, tert-부틸 4-{[4-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-카복실레이트를 개시 물질로서 사용하여 실시예 40, 단계 7의 방법에 따라 제조했다. LCMS (M+H)+: 261.1.
단계 5. {시스-3-(4-{[4-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴, {트랜스-3-(4-{[4-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
이들 화합물을, 4-메틸-6-(피페리딘-4-일옥시)-2-(트리플루오로메틸)피리딘를 개시 물질로서 사용하여 실시예 40, 단계 8의 방법에 따라 제조했다. LCMS (M+H)+: 667.3.
단계 6. {트랜스-3-(4-{[4-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
표제 화합물을, {트랜스-3-(4-{[4-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴을 개시 물질로서 사용하여 실시예 40, 단계 9의 방법에 따라 제조했다. LCMS (M+H)+: 537.2.
실시예 152. 4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-[2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]피페라진-1-카복사마이드
Figure pct00451
단계 1. 3,3,3-트리플루오로-2-(트리플루오로메틸)프로파노일 클로라이드
3,3,3-트리플루오로-2-(트리플루오로메틸)프로판산 (4.63 g, 23.6 mmol) 및 인 펜타클로라이드 (5.21 g, 25.0 mmol)을 1분 동안 교반하고, 고형물을 주로 용해시켰다. 혼합물을 2시간 동안 환류시키고 그 다음 실온으로 냉각시켰다. 산 클로라이드를 분별 증류로 단리했다: 오일 온도: 100 -130 C; 증기 온도: 30-35 C. 수집된 3.9g 무색 액체 (77% 수율). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.45 (m, 1H).
단계 2. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-이소시아네이토프로판
물 (15 mL, 830 mmol) 중 아지드화나트륨 (5.0 g, 77 mmol) 및 1,3-디메틸- 벤젠 (10.0 mL, 81.8 mmol)을 0 ℃에서 1,3-디메틸-벤젠 (5 mL, 40 mmol) 중 3,3,3-트리플루오로-2-(트리플루오로메틸)프로파노일 클로라이드 (1.0 mL, 7.6 mmol)의 용액에 1 분에 걸쳐 부가했다. 1시간 후, 빙욕을 제거했다. 3시간 동안 실온에서 교반 후, 유기 상을 분리하고 건조하여 자일렌 중 아실 아자이드 중간체를 얻었다. 아자이드 용액을 70 ℃에서 1시간 동안 가열하여 이소시아네이트를 자일렌 중 용액으로서 얻었다.
단계 3. 4-(3-(시아노메틸)-3-(4-(7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로부틸)-N-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)피페라진-1-카복사마이드
메틸렌 클로라이드 (5 mL, 80 mmol) 중 {3-피페라진-1-일-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.10 g, 0.20 mmol)의 용액에 부가했다. m-자일렌 (1.2 mL, 0.24 mmol) 중 0.21 M 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-이소시아네이토프로판을 부가하고, 그 다음 N,N-디이소프로필에틸아민 (71 μL, 0.41 mmol). 반응을 밤새 교반했다. 반응을 회전증발시키고 에틸 아세테이트를 부가하고, 포화 NH4Cl (x2), 포화 NaHCO3, 및 포화 NaCl로 세정했다. 추출물을 건조시키고 용매 회전식 증발로 제거하여 164 mg의 오렌지색 오일을 얻었다. 조 오일을, 0-8% MeOH/DCM, 0-0.8%NH4Cl의 구배를 사용하는 40 g 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 생성물을 82mg의 유리로서 수집했다 (59% 수율). LCMS (M+1): 586.
단계 4. 4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-[2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]피페라진-1-카복사마이드
3 mL DCM 및 3 mL TFA 중 4-(3-(시아노메틸)-3-(4-(7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로부틸)-N-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)피페라진-1-카복사마이드의 용액을 1시간 동안 교반했다. 용매를 회전식 증발로 제거하고 잔여물을 3 mL MeOH 및 0.3 mL 에틸렌디아민에서 0.5시간 동안 교반했다. 반응을 LCMS (5 mL/min에서0.15% NH4OH를 함유하는 구배 MeCN/H2O로 용출하는 C18 칼럼)로 정제하여 43 mg 백색 고형물을 얻었다 (64% 수율).
Figure pct00452
실시예 153. {트랜스-3-(4-{[4-{[(2-하이드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]메틸}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
이 화합물을, 메틸렌 클로라이드 (0.50 mL) 중 {트랜스-3-(4-{[4-(하이드록시메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (25 mg, 0.037 mmol, 실시예 123, 단계 E로부터 피크 1), N,N-디이소프로필에틸아민 (13 μL, 0.073 mmol) 및 메탄설폰산 무수물 (8.9 mg, 0.051 mmol), 그 다음 테트라하이드로푸란 (0.50 mL) 중 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 (52 μL, 0.55 mmol, Fluka)을 50 ℃에서 1시간 동안 사용하고, 그 다음 탈보호 (먼저 1:1 TFA:DCM를 사용, 그 다음 증발 및 그 다음 메탄올 (2 mL) 중 에틸렌디아민 (0.4 mL)을 사용)하여 실시예 127의 방법에 따라 제조했다. 실시예 127의 조건 하에서 정제하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (11 mg, 48%).
Figure pct00454
실시예 154. {트랜스-3-(4-{[4-{[(2-하이드록시에틸)아미노]메틸}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00455
이 화합물을, 치환 단계에서 에탄올아민 (33 μL, 0.55 mmol, Aldrich)을 사용하여 실시예 153에 따라 제조했다 (14 mg, 64%).
Figure pct00456
실시예 155. {트랜스-3-(4-{[4-{[(3-하이드록시프로필)아미노]메틸}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00457
실시예 153의 절차를, 3-아미노-1-프로판올 (42 μL, 0.55 mmol, Aldrich)을 밤새 실온에서 사용하여 따랐다 (13 mg, 58%).
Figure pct00458
실시예 156. {트랜스-3-(4-{[4-(아제티딘-1-일메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00459
실시예 153의 절차를, 아제티딘 (37 μL, 0.55 mmol, Aldrich)를 밤새 실온에서 사용하여 따랐다 (9 mg, 40%).
Figure pct00460
실시예 157. {트랜스-3-(4-{[4-[(3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00461
실시예 153의 절차를, 치환 단계에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (64 μL, 0.37 mmol) 및 아제티딘-3-올 하이드로클로라이드 (30 mg, 0.3 mmol, Oakwood)을 사용하여 따랐다. 밤새 실온에서 교반 후, 메탄올 (0.20 mL)을 부가하여 균일 용액을 얻었고, 이것을 추가 2.5시간 동안 실온에서 교반하고 탈보호 및 정제 조건에 따라 처리하여 실시예 153 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (9.7 mg, 44%).
Figure pct00462
실시예 158. {트랜스-3-(4-{[4-(피롤리딘-1-일메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00463
실시예 127의 방법을 따르지만, 단 메실레이트의 아민에 의한 치환을 메탄올 (0.30 mL) 중 피롤리딘 (10 μL, 0.2 mmol, Aldrich)로 실온에서 1시간 동안 수행했다. 탈보호를 그 실시예에서 기재된 바와 같이 수행하지만 0.3 mL의 에틸렌디아민을 사용했다. 생성물을, 그 실시예에서 기재된 방법으로 유리 염기로서 순수한 형태로 얻었다 (8.7 mg, 65%).
Figure pct00464
실시예 159. {트랜스-3-(4-{[4-(모폴린-4-일메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00465
이 화합물을, 치환 단계에서 모폴린 (20 μL, 0.2 mmol, Aldrich)를 사용하여 실시예 158의 방법에 따라 1시간 동안 실온에서 제조했다 (8.1 mg, 59%).
Figure pct00466
실시예 160. {트랜스-3-(4-{[4-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00467
실시예 158의 방법을 따르지만, 단 메실레이트의 아민에 의한 치환을 3,3-디플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드 (20 mg, 0.2 mmol, Oakwood), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (30 μL, 0.2 mmol)을 사용하여 실온에서 밤새 수행했다 (5.6 mg, 40%).
Figure pct00468
실시예 161. {트랜스-3-(4-{[4-{[(2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]메틸}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00469
실시예 158의 방법을 따르지만, 단 메실레이트의 아민에 의한 치환을, (2S)-피롤리딘-2-일메탄올 (20 μL, 0.2 mmol, Aldrich)을 사용하여 실온에서 밤새 수행했다 (8.3 mg, 59%).
Figure pct00470
실시예 162. {트랜스-3-(4-{[4-{[(2R)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]메틸}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00471
실시예 158의 방법을 따르지만, 단 메실레이트의 아민에 의한 치환을, (2R)-피롤리딘-2-일메탄올 (20 μL, 0.2 mmol, Aldrich)을 사용하여 실온에서 밤새 수행했다 (8.3 mg, 59%).
Figure pct00472
실시예 163. {트랜스-3-(4-{[4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴
Figure pct00473
4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카복실산 (0.0125 g, 0.0501 mmol, 실시예 75, 단계 D로부터)을 N,N-디메틸포름아마이드 (1 mL)에서 용해시키고 이것에 {트랜스-3-피페라진-1-일-1-[4-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (0.0250 g, 0.0508 mmol, 실시예 77의 단계 E에서 발견된 조건 하에서 실시예 77로부터의 단계 D의 피크 2의 처리에 의해 얻음), 그 다음 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (26.57 mg, 0.06008 mmol) 및 트리에틸아민 (0.035 mL, 0.25 mmol)을 부가했다. 반응을 6시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트 및 염수 사이에서 분할하여 워크업했다. 수성부를 에틸 아세테이트로 총 3회 추출했다. 조합된 추출물을 물로 2회 세정하고, 그 다음 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 조 생성물을 TFA:DCM (1:1)와 함께 1시간 동안 교반하여 탈보호하고, 증발시키고, 그 다음 메탄올 중 에틸렌디아민 (1.5 mL)와 함께 밤새 교반했다. 분취 HPLC-MS (0.15% NH4OH를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)를 통해 정제하여 생성물을 유리 염기로서 얻었다 (0.01 g, 30%).
Figure pct00474
실시예 164. {시스-3-(4-{[6-(2-하이드록시에틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 및 {트랜스-3-(4-{[6-(2-하이드록시에틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (단리된 각 부분입체이성질체)
Figure pct00475
단계 1. 메틸 [6-하이드록시-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]아세테이트
2,2,2-트리플루오로에탄이미드아마이드 (6.7 g, 50. mmol, Oakwood)을 메탄올 (120 mL, 60. mmol) 중 0.5 M 나트륨 메톡사이드에서 용해시키고 3-옥소-펜탄디오산 디메틸 에스테르 (8.4 mL, 55 mmol, Aldrich)을 부가했다. 반응 용액을 실온에서 72시간 동안 교반하고, 그 다음 50 ℃로 42시간 동안 가열했다. 용매를 진공에서 제거했다. 1 N HCl (50mL)을 부가하고, 이것으로 pH 5를 얻었다. 밤새 교반 후, 4 M HCl (10mL) 및 에틸 아세테이트를 부가하고, 층들을 분리했다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 40 분에 걸쳐 A 중 0-30% 용매 B로부터 그리고 20분 동안 60 mL/min의 유속에서 30%로 유지된 구배(용매 A= 헥산; 용매 B= 3% iPrOH/EtOAc)로 용출하는 120 g 실리카겔 카트리지상 플래시 크로마토그래피. 생성물 함유 분획의 증발로 얻은 잔여물을 DCM과 혼합하고 수득한 백색 ppt (불순물)을 여과로 제거했다. 여과물을 증발시키고 수득한 잔여물을, 25 분에 걸쳐 A 중 0-20% B로부터 구배로 용출하고 60 mL/min의 유속에서 20% B에서 유지되는 120 g 실리카겔 카트리지 상에서 정제했다(A= 헥산; 용매 B= iPrOH). 증발시켜 정치시 결정화되는 오일을 얻었다 (5.2 g, 75% 순수한). 물질의 일부를 분취 HPLC-MS (C18, 0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출)을 통해 정제하여 차후 단계에서 사용된 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.76 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.75 (s, 2H).
단계 2. tert-부틸 4-{[6-(2-메톡시-2-옥소에틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-카복실레이트
테트라하이드로푸란 (2.0 mL) 중 tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (213 mg, 1.06 mmol, Aldrich)에 트리페닐포스핀 (0.284 g, 1.08 mmol), 그 다음 디이소프로필 아조디카복실레이트 (0.215 mL, 1.09 mmol)을 부가했다. 10분 후, 메틸 [6-하이드록시-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]아세테이트 (0.20 g, 0.85 mmol, 단계 1로부터)을 부가했다. 반응을 1시간 동안 교반하고 용매를 진공에서 제거했다. 헥산 중 0-20% EtOAc로부터의 구배로 용출하는 40 g 실리카겔 카트리지상 플래시 크로마토그래피로 생성물을 점성 오일로서 얻었다 (127 mg, 25%). LCMS (M+H)+: 420.0.
단계 3. tert-부틸 4-{[6-(2-하이드록시에틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-카복실레이트
나트륨 테트라하이드로보레이트 (32 mg, 0.83 mmol)을 테트라하이드로푸란 (2.0 mL) 중 tert-부틸 4-{[6-(2-메톡시-2-옥소에틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-카복실레이트 (125 mg, 0.209 mmol, 단계 2로부터)의 용액에 부가했다. 메탄올 (0.21 mL)을 나누어서 부가했다. 2시간 동안 교반 후, 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 용액의 부가로 켄칭했다. 반응을 추가 물로 희석하고, 생성물을 EtOAc로 추출했다. 조합된 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 헥산 중 0-30% EtOAc로부터의 구배료 용출하는 12 g 실리카겔 칼럼상 플래시 크로마토그래피로 생성물을 얻었다 (26 mg, 32%).
Figure pct00476
단계 4. {시스-3-(4-{[6-(2-하이드록시에틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 및 {트랜스-3-(4-{[6-(2-하이드록시에틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (단리된 각 부분입체이성질체)
tert-부틸 4-{[6-(2-하이드록시에틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-카복실레이트 (26.0 mg, 0.0664 mmol, 단계 3으로부터)을 디옥산 (0.50 mL, 2.0 mmol) 중 4.0 M 염화수소에서 용해시키고 혼합물을 30분 동안 교반했다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액의 부가로 중화시키고 DCM로 추출했다 (6 회). 조합된 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 나트륨 시아노보로하이드라이드 (5.9 mg, 0.093 mmol) 및 아연 디클로라이드 (6.3 mg, 0.046 mmol)을 메탄올 (0.34 mL)에서 조합시키고 2시간 동안 교반했다. 이 다음에, 상기에서 산출된 탈보호 피페리딘, 및 {3-옥소-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (34 mg, 0.080 mmol, 실시예 1a의 단계 7로부터)을 메탄올 (0.95 mL)에서 혼합하고 교반하여 용해시키고, 그 다음 나트륨 시아노보로하이드라이드 및 아연 디클로라이드의 조합으로 산출된 환원 혼합물을 부가했다. 반응을 밤새 교반하고, 그 다음 DCM으로 희석하고 포화 중탄산나트륨 용액으로 세정했다. 수성 상을 2개의 추가 부분의 DCM으로 추출하고, 조합된 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔여물을 TFA:DCM의 1:1 혼합물에서 용해시키고, 1시간 동안 교반하고, 그 다음 농축하고, 2.0 mL 메탄올에서 재용해시키고, 0.20 mL 에틸렌디아민을 부가했다. 분취 HPLC-MS (0.15% NH4OH를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)를 통한 정제로 12 mg 생성물을, 시스- 및 트랜스- 이성질체의 혼합물, 32% 수율로 얻었다. 키랄 HPLC (Phenomenex Lux 셀룰로오스-2, 21.1 x 250mm, 18 mL/min에서 헥산 중 45% EtOH로 용출, 6 mg/주입)를 사용하여 이성질체를 분리했다. 피크 1, 트랜스 이성질체, 8.84 분에서 용출 (4.6 mg, 12% 전체 수율).
Figure pct00477
실시예 165. {시스-3-(4-{[4-[(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)메틸]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 및 {트랜스-3-(4-{[4-[(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)메틸]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (단리된 각 부분입체이성질체)
Figure pct00478
단계 1. tert-부틸 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)이소니코티네이트
2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘 (20.00 g, 110.2 mmol, Oakwood)을 테트라하이드로푸란 (400 mL)에서 용해시키고 THF (132.2 mL, 132.2 mmol, Aldrich) 중 1.0 M 리튬 클로라이드 - 클로로(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)마그네슘 (1:1)을 25 ℃에서 부가했다. 반응을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하고 - 78 ℃로 냉각시키고, 테트라하이드로푸란 (135 mL) 중 디-tert-부틸디카보네이트 (48.1 g, 220 mmol, Aldrich)을 부가했다. 반응을 실온으로 따뜻하게 하고, 반응이 분석 LCMS에 의해 측정시 완료된 후, 반응을 포화 NH4Cl 용액의 부가로 켄칭하고 생성물을 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 1N HCl, 포화 NaHCO3 용액으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공에서 제거했다. 5% EtOAc/헥산으로 용출하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피로 원하는 생성물을 밝은 황색 고형물로서 얻었다 (14.0 g, 45%).
Figure pct00479
단계 2. tert-부틸 4-{[4-(하이드록시메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-카복실레이트
테트라하이드로푸란 (45 mL) 중 수소화나트륨 (1.1 g, 28 mmol, 미네랄 오일 중 60%)의 혼합물에 0 ℃에서 tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (5.8 g, 29 mmol, Aldrich)을 부가했다. 그 다음 혼합물을 실온에서 50분 동안 교반했다. 테트라하이드로푸란 (15 mL) 중 tert-부틸 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)이소니코티네이트 (3.0 g, 11 mmol, 단계 1로부터)의 용액을 부가하고, 혼합물을 실온에서 3일 밤에 걸쳐 교반했다. 그 다음 혼합물을 15 mL의 1N NaOH의 부가로 켄칭했다. 2시간 동안 교반 후, 혼합물을 추가로 물로 희석하고 2 부분의 디에틸 에테르로 추출했다. 수성 층을 농축 HCl의 부가로 pH 6으로 산성화하고, 고형 나트륨 클로라이드를 부가하여 포화시키고 생성물을 EtOAc로 추출했다 (3x). 조합된 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 4.2 g의 황색 고형물을 얻었다. 고형물을 메탄올 (100 mL)에서 용해시키고 0 ℃로 냉각시켰다. 에테르 중 2.0 M 트리메틸실릴디아조메탄의 용액을 충분한 양으로 부가하여 TLC 및 분석 LCMS에 의해 측정시 메틸 에스테르로의 완전한 전환을 이루었다. 과잉의 시약을 아세트산의 0 ℃인 혼합물에의 부가로 켄칭했다. 포화 중탄산나트륨 용액을 도입하여 7-8 범위의 pH를 달성하고 염수를 또한 부가했다. 생성물을 EtOAc의 일부에서 추출하고 이 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 황색 고형물을 얻었다. 나트륨 테트라하이드로보레이트 (1.2 g, 32 mmol)을 에탄올 (60. mL) 중 이 생성물의 용액에 0 ℃에서 부가하고, 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고 3.5시간 동안 교반했다. 반응을 포화 암모늄 클로라이드 용액의 부가로 켄칭했다. 혼합물을 추가로 물로 희석하고 2 부분의 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 알코올 생성물을 헥산 중 0-40% EtOAc의 구배로 용출하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피 (120 g)로 정제하여 생성물을 무색 오일로서 얻었다 (2.8 g, 70%). LCMS (M+Na)+: 399.1.
단계 3. tert-부틸 4-{[4-[(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)메틸]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-카복실레이트
트리에틸아민 (220 μL, 1.6 mmol) 및 그 다음 메탄설포닐 클로라이드 (82 μL, 1.1 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (2 mL) 중 tert-부틸 4-{[4-(하이드록시메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-카복실레이트 (0.20 g, 0.53 mmol, 단계 2로부터)의 용액에 0 ℃에서 부가했다. 이 온도에서 30분 동안 교반 후, 반응 혼합물을 물 및 EtOAc 사이에서 분할했다. 유기 층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 조 메실레이트 중간체를 N,N-디메틸포름아마이드 (2.0 mL)에서 용해시키고, 옥사졸리딘-2-온 (230 mg, 2.6 mmol)을 부가했다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 수소화나트륨 (53 mg, 1.3 mmol, 미네랄 오일 중 60%)을 부가했다. 반응을 실온으로 따뜻하게 하고 40분 동안 교반하고, 그 다음 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출했다. 유기 추출물을 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 헥산 중 0-70% EtOAc로부터의 구배로 용출하는 플래시 크로마토그래피로 생성물을 얻었다 (95 mg, 40%).
Figure pct00480
단계 4. {시스-3-(4-{[4-[(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)메틸]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 및 {트랜스-3-(4-{[4-[(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)메틸]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (단리된 각 부분입체이성질체)
tert-부틸 4-{[4-[(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)메틸]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-카복실레이트 (93 mg, 0.21 mmol, 단계 3으로부터)을 디옥산 (1.6 mL, 6.3 mmol) 중 4.0 M 염화수소에서 용해시키고 30분 동안 교반했다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 중화시키고, 그 다음 클로로포름으로 추출했다 (6x). 조합된 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 조 생성물 및 {3-옥소-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴 (97 mg, 0.23 mmol, 실시예 1a의 단계 7로부터)을 메탄올 (3.0 mL)에서 혼합하고 교반하여 용해시키고, 그 다음 50분 동안 미리 교반된 메탄올 (1.1 mL) 중 나트륨 시아노보로하이드라이드 (18 mg, 0.29 mmol) 및 아연 디클로라이드 (20. mg, 0.15 mmol)의 조합으로부터 생산된 용액을 부가했다. 3시간 동안 교반 후, SEM-보호된 시스- 및 트랜스- 중간체를 정제하고 분취 HPLC-MS (Waters XBridge, 30 x 100 mm, 0.15% NH4OH를 함유하는 H2O 중 45.7 내지 63.7% MeCN로부터 12 분에 걸쳐 구배로 용출)를 통해 별개로 단리했다. 피크 1 체류 시간: 9.5 min, 피크 2 체류 시간: 10.3 min. 용매를 증발시킨 후, 각각의 피크 1 및 피크 2를 TFA:DCM의 1:1 혼합물에서 1시간 동안 교반하여 별도로 탈보호하고, 증발시키고, 그 다음 분석 LCMS에 의해 측정시 탈보호가 완료될 때까지 0.20 mL 에틸렌디아민을 함유하는2.0 mL 메탄올에서 교반했다. 분취 HPLC-MS (0.15% NH4OH를 함유하는 MeCN/H2O의 구배로 용출하는 C18)를 통한 탈보호된 피크 1의 정제로 시스- 이성질체를 얻었다 (16.8 mg, 13% 수율).
Figure pct00481
실시예 A: 시험관내 JAK 키나제 검정
본원의 화합물을, Park 등, Analytical Biochemistry 1999, 269, 94-104에 기재된 하기 시험관내 검정에 따라 JAK 표적의 억제 활성에 따라 시험했다. N-말단 His 태그를 갖는 인간 JAK1 (a.a. 837-1142) 및 JAK2 (a.a. 828-1132)의 촉매 도메인을 곤충 세포 중 배큘로바이러스를 사용하여 발현시켰고 정제했다. JAK1 및 JAK2의 촉매 활성을, 바이오티닐화 펩타이드의 인산화를 측정하여 검정했다. 포스포릴레이트화 펩타이드를 균일 시간 분해 형광 (HTRF)에 의해 검출했다. 화합물의 IC50를, 100 mM NaCl, 5 mM DTT, 및 0.1 mg/mL (0.01%) BSA를 갖는 50 mM 트리스 (pH 7.8) 버퍼 중 효소, ATP 및 500 nM 펩타이드를 함유하는 40 microL 반응에서 각 키나아제에 대해 측정했다. 1 mM IC50 측정에 대해, 반응 중 ATP 농도는 1 mM였다. 반응을 실온에서 1시간 동안 수행하고 그 다음 검정 버퍼 중 20 μL 45 mM EDTA, 300 nM SA-APC, 6 nM Eu-Py20로 중지했다 (Perkin Elmer, Boston, MA). 유로퓸 표지된 항체에 대한 결합은 40분 동안 일어나고 HTRF 신호를 융합 플레이트 리더 상에서 측정했다 (Perkin Elmer, Boston, MA). 실시예의 화합물과 관련된 데이터에 대한 표들 A-F를 참조한다 (1 mM에서). 데이타는, "+"는 10 nM 미만; "++"는 10 nm 내지 25 nM; "+++"는 25 nm 내지 100 Nm 초과; 및 "++++"는 100 nM 초과인 범위와 같이 나타낸다. 25 nm 내지 100 nM 초과는 "25 nM 초과에서" 하한 종점 및 100 nM에서 상한 종점을 갖는 범위를 명시한다.
표 A
Figure pct00482
Figure pct00483
Figure pct00484
표 B
Figure pct00485
Figure pct00486
Figure pct00487
Figure pct00488
표 C
Figure pct00489
표 D
Figure pct00490
표 E
Figure pct00491
표 F
Figure pct00492
Figure pct00493
Figure pct00494
Figure pct00495
실시예 B: 세포 검정
시토카인 및 따라서 JAK/STAT 신호 변환에 의존하는 암 세포주는, 성장하기 위해, RPMI 1640, 10% FBS, 및 1 nG/mL의 적절한 시토카인 중 6000 세포 / 웰 (96 웰 플레이트 포맷)에서 플레이팅될 수 있다. 화합물은 DMSO/배지 (최종 농도 0.2% DMSO)에서 세포에 부가될 수 있고 72시간 동안 37 ℃, 5% CO2에서 인큐베이팅될 수 있다. 세포 생존력에 대한 화합물의 효과는 CellTiter-Glo 발광 세포 생존력 검정 (Promega) 그 다음 TopCount (Perkin Elmer, Boston, MA) 정량화를 사용하여 검정된다. 화합물의 잠재적인 부정확한 효과는 동일한 검정 판독과 함께 비-JAK 주도의 세포주를 사용하여 평행하여 측정된다. 모든 실험은 전형적으로 반복하여 수행된다.
상기 세포주는 JAK 키나제 또는 잠재적인 다운스트림 기질 예컨대 STAT 단백질, Akt, Shp2, 또는 Erk의 인산화에 대한 화합물의 효과를 시험하기 위해 또한 사용될 수 있다. 이들 실험는 밤새 시토카인 기아, 그 다음 화합물과의 간단한 전인큐베이션 (2 시간 또는 그 미만) 및 대략 1 시간 또는 그 미만의 사이토킨 자극에 따라 수행될 수 있다. 그 다음 단백질은 세포로부터 추출되고 포스포릴레이트화 및 총 단백질 사이에서 분화할 수 있는 항체를 사용하여 웨스턴 블랏팅 또는 ELISA를 포함하는 당해기술에서 교시된 것과 유사한 기술에 이해 분석된다. 이들 실험은 종양 세포 생존 생물학에 대한 또는 염증성 질환의 매개체에 대한 화합물의 활성을 조사하기 위해 정상 또는 암 세포를 이용할 수 있다. 예를 들면, 후자에 관해서, 시토카인 예컨대 IL-6, IL-12, IL-23, 또는 IFN는 STAT 단백질(들)의 인산화 및 잠재적으로 단백질, 예컨대 IL-17의 전사 프로파일 (어레이 또는 qPCR 기술에 의해 검정됨) 또는 생산 및/또는 분비로 되는 JAK 활성화를 자극하기 위해 사용될 수 있다. 이들 시토카인 매개된 효과를 억제하기 위한 화합물의 능력은 당해기술에서 교시된 것과 공통인 기술을 사용하여 측정될 수 있다.
본 명세서의 화합물은 또한 돌연변이체 JAK, 예를 들면, 골수 증식성 장애에서 발견된 JAK2V617F 돌연변이에 대항하여 그의 효능 및 활성을 평가하기 위해 디자인된 세포 모델에서 시험될 수 있다. 이들 실험은 야생형 또는 돌연변이체 JAK 키나제가 이소성으로 발현된 혈통 (예를 들면 BaF/3)의 시토카인 의존 세포를 종종 이용한다 (James, C. 등 Nature 434:1144-1148; Staerk, J. 등 JBC 280:41893-41899). 종점은 세포 생존, 증식, 및 포스포릴레이트화 JAK, STAT, Akt, 또는 Erk 단백질에 대한 화합물의 효과를 포함한다.
본 명세서의 어떤 화합물은 T-세포 증식을 억제하는 그의 활성에 대해 평가될 수 있다. 예컨대 검정은 제2 시토카인 (즉 JAK) 주도의 증식 검정 및 또한 면역 활성화의 면역 억제(supression) 또는 억제(inhibition)의 단순한 검정인 것으로 고려될 수 있다. 하기는 그와 같은 실험이 어떻게 수행될 수 있는지에 대한 간단한 개요이다. 말초 혈액 단핵 세포 (PBMCs)는 Ficoll Hypaque 분리 방법을 사용하여 인간 온혈액 샘플로부터 준비되고 T-세포 (분획 2000)는 정화에 의해 PBMC로부터 얻을 수 있다. 새로 단리된 인간 T-세포는 2 x 106 세포/ml의 밀도에서 37 ℃에서 최대 2 일 동안 배양 배지 (10% 우태혈청, 100 U/ml 페니실린, 100 μg/ml 스트렙토마이신이 보충된 RPMI 1640)에서 유지될 수 있다. IL-2 자극된 세포 증식 분석에 대해, T-세포는 먼저, 10 μg/mL의 최종 농도에서 72시간 동안 식물성 혈구응집소 (PHA)로 처리된다. PBS로 한번 세정한 후, 6000 세포/웰은 96-웰 플레이트에서 플레이팅되고 100 U/mL 인간 IL-2의 존재에서 배양 배지에서 상이한 농도에서 화합물로 처리된다 (ProSpec-Tany TechnoGene; Rehovot, Israel). 플레이트는 37 ℃에서 72시간 동안 인큐베이트되고 증식 지수는 제조소 제안된 프로토콜에 따라 CellTiter-Glo 발광 시약을 사용하여 평가된다 (Promega; Madison, WI).
실시예 C: 생체내 항종양 효능
본 명세서의 화합물은 면역 절충된 마우스에서 인간 종양 이종이식 모델에서 평가될 수 있다. 예를 들면, INA-6 형질세포종 세포주의 종양유발성 변이체는 SCID 마우스를 피하로 접종하기 위해 사용될 수 있다 (Burger, R. 등 Hematol J. 2:42-53, 2001). 그 다음 종양 있는 동물은 의약품 또는 비히클 치료 그룹으로 임의 추출될 수 있고 상이한 용량의 화합물은 매몰식 펌프를 사용하여 경구, i.p., 또는 연속적 주입을 포함하는 임의 수의 통상적인 경로에 의해 투여될 수 있다. 종양 성장이 캘리퍼스를 사용하여 경시적으로 뒤따른다. 더욱이, 종양 샘플은 JAK 활성 및 다운스트림 신호전달 경로에 대한 화합물 효과를 평가하기 위해 상기에서 기재된 바와 같은 분석 (실시예 B)의 위한 처리의 개시 후 임의 시간에 수확될 수 있다. 또한, 화합물(들)의 선택성은 다른 공지된 키나제에 의해 주도된 이종이식 종양 모델 (예를 들면 Bcr-Abl) 예컨대 the K562 종양 모델을 사용하여 평가될 수 있다.
실시예 D: 뮤린 피부 접촉 지연된 과민 반응 시험
본 명세서의 화합물은 또한 T-세포 주도의 뮤린 지여된 과민 시험 모델에서(JAK 표적을 억제하는) 그의 효능에 대해 시험될 수 있다. 뮤린 피부 접촉 지연된-유형 과민 (DTH) 반응은 임상 접촉 피부염, 및 피부의 다른 T-림프구 매개된 면역 장애, 예컨대 건선의 유효 모델인 것으로 생각된다 (Immunol Today. 1998 Jan;19(1):37-44). 뮤린 DTH는 다중 특징을 건선과 공유하고, 그 특징은 면역 침윤물, 염증성 시토카인의 동반 증가, 및 케라틴생성세포 과증식을 포함한다. 또한, 건선을 병상에서 치료하는데 유용한 많은 클래스는 또한 마우스에서 DTH 반응의 효과적인 억제제이다 (Agent Actions. 1993 Jan;38(1-2):116-21).
0일째 및 1일째에, Balb/c 마우스는 국소 적용으로, 항원 2,4,디나이트로플루오로벤젠 (DNFB)으로 그의 면도된 복부로 감작화된다. 5일째에, 귀는 엔지니어의 마이크로미터를 사용하여 두께에 의해 측정된다. 이러한 측정은 기록되고 기준선으로서 사용된다. 그 다음 동물의 귀 모두는 0.2%의 농도에서 총 20 μL (내부 귀바퀴에 상에 10 μL 및 외부 귀바퀴 상에 10 μL)으로 DNFB의 국소 적용에 의해 도전된다. 도전 24 내지 72 시간 후, 귀는 다시 측정된다. 시험 화합물에 의한 처리는 민감화 및 도전 국면 (-1일째 내지 7일째)에 걸쳐 또는 도전 국면 (통상 4일째 내지 7일째 오후) 전에 그리고 그것에 걸쳐 주어진다. 시험 화합물의 처리는 (상이한 농도로)은 전신으로 또는 국소로 투여된다 (귀에 대한 처리의 국소 적용). 시험 화합물의 효능은 처리 없는 상황과 비교하여 귀 팽윤의 감소에 의해 나타난다. 20% 이상의 감소를 야기하는 화합물은 유효한 것으로 간주되었다. 일부 실험에서, 마우스는 도전되지 감작화되지는 않는다 (음성 대조군).
시험 화합물의 (JAK-STAT 경로의 활성화를 억제하는) 억제 효과는 면역조직화학 분석에 의해 확인될 수 있다. JAK-STAT 경로(들)의 활성화는 기능성 전사 인자의 형성 및 전좌로 된다. 더욱이, 면역 세포의 유입 및 케라틴생성세포의 증가된 증식은 조사 및 정량화될 수 있는 귀에서 독특한 발현 프로파일 변화을 또한 제공해야 한다. (DTH 모델에서 도전 국면 후에 수확된) 포르말린 고정된 및 파라핀 매립된 귀 섹션에 대해 포스포릴레이트화 STAT3와 구체적으로 상호작용하는 항체를 사용하여 면역조직화학분석이 수행된다 (클론 58E12, 세포 신호전달 기술). 마우스 귀는 비교용 DTH 모델에서, 시험 화합물, 비히클, 또는 덱사메타존 (건선의 임상적으로 유효한 치료)로 치료되거나, 또는 임의의 치료없이 치료된다. 시험 화합물 및 덱사메타존은 정성적 및 정량적 모두로 유사한 전사 변화를 생성할 수 잇고, 시험 화합물 및 덱사메타존 모두는 침윤 세포의 수를 감소시킬 수 있다. 시험 화합물의 전신으로 및 국소 투여 모두는 억제 효과, 즉, 침윤 세포 수의 감소 및 전사 변화의 억제를 생성할 수 있다.
실시예 E: 생체내 항염증 활성
본 명세서의 화합물은 단일 또는 복합 염증 반응을 복제하기 위해 디자인된 설치류 또는 비-설치류 모델에서 평가될 수 있다. 예를 들면, 관절염의 설치류 모델은 예방적 또는 치료적으로 복용된 화합물의 치료 잠재성을 평가하기 위해 사용될 수 있다. 이들 모델은 비제한적으로 하기를 포함한다: 마우스 또는 랫트 아교질-유도 관절염, 랫트 보조약-유도 관절염, 및 아교질 항체-유도 관절염. 다발성 경화증, 유형 I-진성 당뇨병, 포도막망막염, 갑상선염, 중증 근무력증, 면역글로불린 신병증, 심근염, 기도 민감화 (천식), 낭창, 또는 대장염을 비제한적으로 포함하는 자가면역 질환은 또한 본 명세서의 화합물의 치료 잠재성을 평가하기 위해 사용될 수 있다. 이들 모델은 연구 공동체에서 잘 확립되어 있고 당해기술에서 교시된 것과 유사하다 (Current Protocols in Immunology, Vol 3., Coligan, J.E. et al, Wiley Press.; Methods in Molecular Biology: Vol. 225, Inflammation Protocols., Winyard, P.G. 및 Willoughby, D.A., Humana Press, 2003.).
실시예 F: 안구 건조, 포도막염, 및 결막염의 치료용 동물 모형
제제는 안구샘 기능장애가 생기는 토끼 콘카나발린 A (ConA) 눈물샘 모델, 스코폴라민 마우스 모델 (피하 또는 경피), 보툴리늄 마우스 눈물샘 모델, 또는 임의의 수많은 동시 설치류 자가면역 모델을 비제한적으로 포함하는 당해기술에서 교시된 것에 공지된 안구 건조의 1 이상의 전임상 모델에서 평가될 수 있다 (예를 들면 NOD-SCID, MRL/lpr, 또는 NZB/NZW) (Barabino 등, Experimental Eye Research 2004, 79, 613-621 및 Schrader 등, Developmental Opthalmology, Karger 2008, 41, 298-312, 이들 각각은 그 전체가 참고로 본원에 포함되어 있다). 이들 모델의 종점은 안구샘 및 눈 (각막 등)의 조직병리 및 가능한 고전적 쉬르머 시험 또는 그의 변형된 보전 (Barabino 등)을 포함할 수 있고, 이는 눈물 생산을 측정하한다 활성은, 측정가능한 질환이 존재하기 전 또는 후에 시작할 수 있는 다중 투여 경로 (예를 들면 전신 또는 국소)를 통해 투여에 의해 평가될 수 있다.
제제는 당해기술에서 교시된 것에 공지된 포도막염의 1 이상의 전임상 모델에서 평가될 수 있다. 이들은 비제한적으로 하기를 포함한다: 실험 자가면역 포도막염 (EAU) 및 내독소 유래 포도막염 (EIU)의 모델. EAU 실험은 토끼, 랫트, 또는 마우스에서 수행될 수 있고 수동 또는 활동적 면역을 수반할 수 있다. 예를 들면, 임의의 수 또는 망막 항원은, 동물이 동일한 항원과 함께 눈으로 도절될 수 있는 후에 관련된 이뮤노겐에 대해 동물을 감작화하기 위해 사용될 수 있다. EIU 모델은 더 급성이고 아치사 용량에서 리포폴리사카라이드의 국소 또는 전신 투여를 수반한다. EIU 및 EAU 모델 모두에 대한 종점은 기타 중에서 안저 감시, 조직병리를 포함할 수 있다. 이들 모델은 Smith 등에 의해 검토된다 (Immunology and Cell Biology 1998, 76, 497-512, 이는 그 전체가 참고로 본원에 포함되어 있다). 활성은, 측정가능한 질환이 존재하기 전 또는 후에 시작할 수 있는 다중 투여 경로 (예를 들면 전신 또는 국소)를 통한 투여에 의해 평가된다. 상기 열거된 일부 모델은 또한 공막염/상공막염, 맥락막염, 모양체염, 또는 홍채염을 발달시키고 따라서 질환의 치료적 처리를 위한 화합물의 잠재적인 활성을 조사하는데 유용하다.
제제는 또한 당해기술에서 교시된 것에 공지된 결막염의 1 이상의 전임상 모델에서 평가될 수 있다. 이들은 비제한적으로 하기를 포함한다: 기니아-피그, 랫트, 또는 마우스를 이용하는 설치류 모델. 기니아-피그 모델은 항원 예컨대 난백알부민 또는 돼지풀과 함께 활동적 또는 수동 면역 및/또는 면역 도전 프로토콜을 이용하는 것을 포함한다 (Groneberg, D.A. 등, 알러지 2003, 58, 1101-1113에 검토됨, 이는 그 전체가 참고로 본원에 포함되어 있다). 랫트 및 마우스 모델은 기니아-피그에서의 것에 대해 일반적인 디자인에 대해 유사하다 (Groneberg에 의해 또한 검토됨). 활성은 측정가능한 질환이 존재하기 전 또는 후에 시작할 수 있는 다중 투여 경로 (예를 들면 전신 또는 국소)를 통한 투여에 의해 평가될 수 있다. 그와 같은 연구에 대한 종점은, 예를 들면, 안구 조직 예컨대 결막의 조직학적, 면역학적, 생화학적, 또는 분자 분석을 포함할 수 있다.
실시예 G: 뼈의 생체내 보호
화합물은 당해기술에서 교시된 것에 공지된 골감소증, 골다공증, 또는 뼈 흡수의 다양한 전임상 모델에서 평가될 수 있다. 예를 들면, 난소적출된 설치류는 골 리모델링 및/또는 밀도의 징후 및 마커에 영향을 주기 위해 화합물의 능력을 평가하기 위해 사용될 수 있다 (W.S.S. Jee 및 W. Yao, J Musculoskel. Nueron. Interact., 2001, 1(3), 193-207, 이는 그 전체가 참고로 본원에 포함되어 있다). 대안적으로, 골 밀도 및 구조는 요법 (예를 들면 글루코코르티코이드) 유도된 골감소증의 모델에서 조절 또는 화합물 처리된 설치류에서 평가될 수 있다 (Yao 등 Arthritis and Rheumatism, 2008, 58(6), 3485-3497; 및 id. 58(11), 1674-1686, 이 둘 모두는 그 전체가 참고로 본원에 포함되어 있다). 또한, 뼈 흡수 및 밀도에 대한 화합물의 효과는 상기에서 논의된 관절염의 설치류 모델에서 평가가능할 수 있다 (실시예 E). 모든 이들 모델에 대한 종점은 변할 수 있지만 골 리모델링의 조직학적 및 방사선학적 평가 뿐만 아니라 면역조직학 및 적절한 생화학적 마커를 종종 포함할 수 있다.
본 발명의 다양한 수정은, 본원에서 기재된 것들 외에, 이전의 설명으로부터 당해분야의 숙련가에게 분명할 것이다. 그와 같은 수정은 부가된 청구항들의 범위 내에 있는 것으로 또한 의도된다. 본원에서 인용된 모든 특허, 특허 출원, 및 공보를 포함하는 각각의 참조는 그 전체가 참고로 본원에 포함되어 있다.

Claims (47)

  1. 하기 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00496

    여기서:
    X는 CH 또는 N이고;
    Y는 H, 시아노, 할로, C1-3 알킬, 또는 C1-3 할로알킬이고;
    Z는 CR4 또는 N이고;
    W는 CH 또는 N이고;
    W가 CH일 때, 이때 L은 O, S, C(R6)2, C(=O), C(=O)N(R7), C(=O)O, C(=O)C(R6)2, S(=O), S(=O)2, S(=O)N(R7), S(=O)2N(R7), 또는 C(=NR7a)N(R7)이거나; 또는
    W가 N일 때, 이때 L은 C(R6)2, C(=O), C(=O)O, C(=O)N(R7), C(=O)C(R6)2, S(=O), S(=O)2, S(=O)N(R7), S(=O)2N(R7), 또는 C(=NR7a)N(R7)이고;
    R1, R2, R3, 및 R4 각각은 독립적으로 H, 하이드록시, 할로, C1-3 알킬, 또는 C1-3 할로알킬이고;
    각각의 R5는 독립적으로 하이드록시, C1-4 알콕시, 불소, C1-4 알킬, 하이드록시-C1-4-알킬, C1-4 알콕시-C1-4-알킬, 또는 C1-4 플루오로알킬이고;
    각각의 R6은, 독립적으로, H 또는 C1-4 알킬이거나; 또는
    2개의 R6 그룹은, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3-, 4-, 5-, 또는 6-원 사이클로알킬 고리를 형성하고;
    R7은 H 또는 C1-4 알킬이고;
    R7a는, H, OH, CN, C1-4 알콕시 또는 C1-4 알킬이고;
    또는 R7 및 R7a는, 이들이 부착되는 C(=N)N 모이어티와 함께 취해서, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 고리 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    A는 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 또는 C1-10 헤테로아릴이고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 C1-10 헤테로아릴 각각은 p개의 독립적으로 선택된 R8 치환체로 임의 치환되고; 여기서 p는 1, 2, 3, 4, 또는 5이고; 단, L이 O, S, C(=O), C(=O)O, S(=O), 또는 S(=O)2일 때, 이때 A는 H가 아니고;
    각각의 R8은 할로, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4-알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬-C1-4-알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-4-알킬, C1-10 헤테로아릴, C1-10 헤테로아릴-C1-4-알킬, -ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NReRf, -C(=O)Rb, -C(=O)ORa, -C(=O)NReRf, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NReRf, -NReRf, -NRcC(=O)Rd, -NRcC(=O)ORd, -NRcC(=O)NRd, -NRcS(=O)2Rd, 및 -NRcS(=O)2NReRf로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4-알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬-C1-4-알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-4-알킬, C1-10 헤테로아릴, 및 C1-10 헤테로아릴-C1-4-알킬 각각은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rg 그룹에 의해 임의 치환되고;
    각각의 Ra, Rc, Rd, Re, 및 Rf는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4-알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬-C1-4-알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-4-알킬, C1-10 헤테로아릴, 및 C1-10 헤테로아릴-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4-알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬-C1-4-알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-4-알킬, C1-10 헤테로아릴, 및 C1-10 헤테로아릴-C1-4-알킬 각각은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rg 그룹에 의해 임의 치환되고;
    각각의 Rb는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4-알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬-C1-4-알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-4-알킬, C1-10 헤테로아릴, 및 C1-10 헤테로아릴-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4-알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬-C1-4-알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-4-알킬, C1-10 헤테로아릴, 및 C1-10 헤테로아릴-C1-4-알킬 각각은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rg 그룹에 의해 임의 치환되고;
    각각의 Rg는 할로, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-3-알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬-C1-3-알킬, 페닐, 페닐-C1-3-알킬, C1-7 헤테로아릴, C1-7 헤테로아릴-C1-3-알킬, -ORa1, -SRa1, -S(=O)Rb1, -S(=O)2Rb1, -S(=O)2NRe1Rf1, -C(=O)Rb1, -C(=O)ORa1, -C(=O)NRe1Rf1, -OC(=O)Rb1, -OC(=O)NRe1Rf1, -NRe1Rf1, -NRc1C(=O)Rd1, -NRc1C(=O)ORd1, -NRc1C(=O)NRd1, -NRc1S(=O)2Rd1, 및 -NRc1S(=O)2NRe1Rf1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-3-알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬-C1-3-알킬, 페닐, 페닐-C1-3-알킬, C1-7 헤테로아릴, 및 C1-7 헤테로아릴-C1-3-알킬 각각은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rh 그룹으로 임의 치환되고;
    각각의 Ra1, Rc1, Rd1, Re1, 및 Rf1은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-3-알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬-C1-3-알킬, 페닐, 페닐-C1-3-알킬, C1-7 헤테로아릴, 및 C1-7 헤테로아릴-C1-3-알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-3-알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬-C1-3-알킬, 페닐, 페닐-C1-3-알킬, C1-7 헤테로아릴, 및 C1-7 헤테로아릴-C1-3-알킬 각각은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rh 그룹에 의해 임의 치환되고;
    각각의 Rb1은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-3-알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬-C1-3-알킬, 페닐, 페닐-C1-3-알킬, C1-7 헤테로아릴, 및 C1-7 헤테로아릴-C1-3-알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-3-알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬-C1-3-알킬, 페닐, 페닐-C1-3-알킬, C1-7 헤테로아릴, 및 C1-7 헤테로아릴-C1-3-알킬 각각은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rh 그룹에 의해 임의 치환되고;
    각각의 Rh는 시아노, 할로, 하이드록시, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 C1-4 할로알콕시, 아미노, C1-4 알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, 하이드록시-C1-4 알킬, C1-4 알콕시-C1-4 알킬, 시아노-C1-4 알킬, 티오, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, 카바밀, C1-6 알킬카바밀, 디(C1-6 알킬)카바밀, 카복시, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알콕시카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, C1-6 알킬아미노설포닐아미노, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐아미노, 아미노카보닐아미노, C1-6 알킬아미노카보닐아미노, 및 디(C1-6 알킬)아미노카보닐아미노로부터 독립적으로 선택되고;
    m은 0, 1, 또는 2이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
  2. 제1항에 있어서,
    X는 CH 또는 N이고;
    Y는 H, 시아노, 할로, C1-3 알킬, 또는 C1-3 할로알킬이고;
    Z는 CR4 또는 N이고;
    W는 CH 또는 N이고;
    W가 CH일 때, 이때 L은 O, S, C(R6)2, C(=O), C(=O)N(R7), C(=O)O, C(=O)C(R6)2, S(=O), S(=O)2, S(=O)N(R7), 또는 S(=O)2N(R7)이거나; 또는
    W가 N일 때, 이때 L은 C(R6)2, C(=O), C(=O)O, C(=O)N(R7), C(=O)C(R6)2, S(=O), S(=O)2, S(=O)N(R7), 또는 S(=O)2N(R7)이고;
    R1, R2, R3, 및 R4 각각은 독립적으로 H, 하이드록시, 할로, C1-3 알킬, 또는 C1-3 할로알킬이고;
    각각의 R5는 독립적으로 하이드록시, C1-4 알콕시, 불소, C1-4 알킬, 하이드록시-C1-4-알킬, C1-4 알콕시-C1-4-알킬, 또는 C1-4 플루오로알킬이고;
    각각의 R6은, 독립적으로, H 또는 C1-4 알킬이거나; 또는
    2개의 R6 그룹은, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3-, 4-, 5-, 또는 6-원 사이클로알킬 고리를 형성하고;
    R7은 H 또는 C1-4 알킬이고;
    A는 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 또는 C1-10 헤테로아릴이고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 C1-10 헤테로아릴이고 각각은 p개의 독립적으로 선택된 R8 치환체로 임의 치환되고; 여기서 p는 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    각각의 R8은 할로, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4-알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬-C1-4-알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-4-알킬, C1-10 헤테로아릴, C1-10 헤테로아릴-C1-4-알킬, -ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NReRf, -C(=O)Rb, -C(=O)ORa, -C(=O)NReRf, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NReRf, -NReRf, -NRcC(=O)Rd, -NRcC(=O)ORd, -NRcC(=O)NRd, -NRcS(=O)2Rd, 및 -NRcS(=O)2NReRf로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4-알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬-C1-4-알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-4-알킬, C1-10 헤테로아릴, 및 C1-10 헤테로아릴-C1-4-알킬 각각은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rg 그룹에 의해 임의 치환되고;
    각각의 Ra, Rc, Rd, Re, 및 Rf는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4-알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬-C1-4-알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-4-알킬, C1-10 헤테로아릴, 및 C1-10 헤테로아릴-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4-알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬-C1-4-알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-4-알킬, C1-10 헤테로아릴, 및 C1-10 헤테로아릴-C1-4-알킬 각각은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rg 그룹에 의해 임의 치환되고;
    각각의 Rb는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4-알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬-C1-4-알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-4-알킬, C1-10 헤테로아릴, 및 C1-10 헤테로아릴-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4-알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬-C1-4-알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-4-알킬, C1-10 헤테로아릴, 및 C1-10 헤테로아릴-C1-4-알킬 각각은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rg 그룹에 의해 임의 치환되고;
    각각의 Rg는 할로, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-3-알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬-C1-3-알킬, 페닐, 페닐-C1-3-알킬, C1-7 헤테로아릴, C1-7 헤테로아릴-C1-3-알킬, -ORa1, -SRa1, -S(=O)Rb1, -S(=O)2Rb1, -S(=O)2NRe1Rf1, -C(=O)Rb1, -C(=O)ORa1, -C(=O)NRe1Rf1, -OC(=O)Rb1, -OC(=O)NRe1Rf1, -NRe1Rf1, -NRc1C(=O)Rd1, -NRc1C(=O)ORd1, -NRc1C(=O)NRd1, -NRc1S(=O)2Rd1, 및 -NRc1S(=O)2NRe1Rf1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-3-알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬-C1-3-알킬, 페닐, 페닐-C1-3-알킬, C1-7 헤테로아릴, 및 C1-7 헤테로아릴-C1-3-알킬 각각은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rh 그룹으로 임의 치환되고;
    각각의 Ra1, Rc1, Rd1, Re1, 및 Rf1은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-3-알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬-C1-3-알킬, 페닐, 페닐-C1-3-알킬, C1-7 헤테로아릴, 및 C1-7 헤테로아릴-C1-3-알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-3-알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬-C1-3-알킬, 페닐, 페닐-C1-3-알킬, C1-7 헤테로아릴, 및 C1-7 헤테로아릴-C1-3-알킬 각각은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rh 그룹에 의해 임의 치환되고;
    각각의 Rb1은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-3-알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬-C1-3-알킬, 페닐, 페닐-C1-3-알킬, C1-7 헤테로아릴, 및 C1-7 헤테로아릴-C1-3-알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-3-알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬-C1-3-알킬, 페닐, 페닐-C1-3-알킬, C1-7 헤테로아릴, 및 C1-7 헤테로아릴-C1-3-알킬 각각은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rh 그룹에 의해 임의 치환되고;
    각각의 Rh는 시아노, 할로, 하이드록시, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 C1-4 할로알콕시, 아미노, C1-4 알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, 티오, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, 카바밀, C1-6 알킬카바밀, 디(C1-6 알킬)카바밀, 카복시, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알콕시카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, C1-6 알킬아미노설포닐아미노, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐아미노, 아미노카보닐아미노, C1-6 알킬아미노카보닐아미노, 및 디(C1-6 알킬)아미노카보닐아미노로부터 독립적으로 선택되고;
    m은 0, 1, 또는 2이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4인,
    화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X는 N인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 N인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 CH인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, W는 N인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  7. 제6항에 있어서, L은 C(R6)2, C(=O), C(=O)O, C(=O)N(R7), S(=O)2, S(=O)2N(R7) 또는 C(=NR7a)N(R7)인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 H이고, R7은 H 또는 메틸이고, R7a는 CN인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, W는 CH인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  10. 제9항에 있어서, L은 O인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 시아노인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2, R3, 및 R4 각각은 H인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, m은 1인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, A는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, 1,2-디메틸프로필, 1-(tert-부틸)메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 테트라하이드로피란 고리, 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리, 피리딘 고리, 피리미딘 고리, 티아졸 고리, 또는 피라진 고리이고; 이들 각각은 p개의 독립적으로 선택된 R8 치환체로 임의 치환되고; 단, L이 O, S, C(=O), C(=O)O, S(=O), 또는 S(=O)2일 때, 이때 A는 H가 아닌, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R8은 할로, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NReRf, -C(=O)Rb, -C(=O)ORa, -C(=O)NReRf, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NReRf, -NReRf, -NRcC(=O)Rd, -NRcC(=O)ORd, -NRcC(=O)NRd, -NRcS(=O)2Rd, 및 -NRcS(=O)2NReRf로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rg 그룹에 의해 임의 치환되는, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R8은 할로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬, -ORa, -C(=O)ORa, 또는 -NReRf로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rg 그룹에 의해 임의 치환되고; 여기서 각각의 Ra, Re, 및 Rf는 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Rg는 할로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬, -ORa1, -S(=O)2Rb1, -S(=O)2NRe1Rf1, -C(=O)Rb1, -C(=O)ORa1, 및 -NRe1Rf1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬 각각은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rh 그룹에 의해 임의 치환되는, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Rg는 C2-7 헤테로사이클로알킬, -ORa1, -NRe1Rf1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C2-7 헤테로사이클로알킬은 플루오로, OH, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 및 하이드록시-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 Rh 그룹에 의해 임의 치환되고; 여기서 각각의 Ra1, Re1 및 Rf1은 H, C3-7 사이클로알킬, 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Rh는 플루오로, OH, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 및 하이드록시-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  21. 제1항에 있어서,
    X는 N이고;
    Z는 N이고;
    R1, R2, 및 R3 각각은 H이고;
    Y는 시아노이고;
    W는 N이고 L은 C(R6)2, C(=O), C(=O)N(R7), S(=O)2, 또는 S(=O)2N(R7)이거나; 또는
    W는 CH이고 L은 O이고;
    A는 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 또는 C1-10 헤테로아릴이고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 C1-10 헤테로아릴 각각은 p개의 독립적으로 선택된 R8 치환체로 임의 치환되고; 여기서 p는 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    각각의 R8은 할로, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NReRf, -C(=O)Rb, -C(=O)ORa, -C(=O)NReRf, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NReRf, -NReRf, -NRcC(=O)Rd, -NRcC(=O)ORd, -NRcC(=O)NRd, -NRcS(=O)2Rd, 및 -NRcS(=O)2NReRf로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rg 그룹에 의해 임의 치환되고;
    각각의 Rg는 할로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬, -ORa1, -S(=O)2Rb1, -S(=O)2NRe1Rf1, -C(=O)Rb1, -C(=O)ORa1, 및 -NRe1Rf1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬 각각은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rh 그룹에 의해 임의 치환되고;
    각각의 Ra, Rc, Rd, Re, 및 Rf는 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rb는 C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Ra1, Rc1, Rd1, Re1, 및 Rf1은 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rb1은 C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0이고;
    m은 1인,
    화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  22. 제1항에 있어서,
    X는 N이고;
    Z는 N이고;
    R1, R2, 및 R3 각각은 H이고;
    Y는 시아노이고;
    W는 N이고 L은 C(R6)2, C(=O), C(=O)N(R7), S(=O)2, 또는 S(=O)2N(R7)이거나; 또는
    W는 CH이고 L은 O이고;
    A는 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 또는 C1-10 헤테로아릴이고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 C1-10 헤테로아릴 각각은 p개의 독립적으로 선택된 R8 치환체로 임의 치환되고; 여기서 p는 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    각각의 R8은 할로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -ORa, 또는 -NReRf로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rg 그룹에 의해 임의 치환되고;
    각각의 Rg는 C2-7 헤테로사이클로알킬 및 -NRe1Rf1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C2-7 헤테로사이클로알킬은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rh 그룹에 의해 임의 치환되고;
    각각의 Rh는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Ra, Re, 및 Rf는 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Ra1, Re1, 및 Rf1은 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0이고;
    m은 1인,
    화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  23. 제1항에 있어서,
    X는 N이고;
    Z는 N이고;
    R1, R2, 및 R3 각각은 H이고;
    Y는 시아노이고;
    W는 N이고 L은 C(R6)2, C(=O), C(=O)N(R7), S(=O)2, 또는 S(=O)2N(R7)이고;
    R6은 H이고;
    R7은 H 또는 메틸이고;
    A는 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 페닐, 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리, 피리딘 고리, 피리미딘 고리, 티아졸 고리, 또는 피라진 고리이고; 이들 각각은 p개의 독립적으로 선택된 R8 치환체로 임의 치환되고; 여기서 p는 1, 2, 또는 3이고;
    각각의 R8은 할로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -ORa, 또는 -NReRf로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rg 그룹에 의해 임의 치환되고;
    각각의 Rg는 C2-7 헤테로사이클로알킬 및 -NRe1Rf1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C2-7 헤테로사이클로알킬은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rh 그룹에 의해 임의 치환되고;
    각각의 Rh는 독립적으로 C1-4 알킬이고;
    각각의 Ra, Re, 및 Rf는 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Ra1, Re1, 및 Rf1은 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0이고;
    m은 1인,
    화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  24. 제1항에 있어서,
    X는 N이고;
    Z는 N이고;
    R1, R2, 및 R3 각각은 H이고;
    Y는 시아노이고;
    W는 CH이고 L은 O이고;
    R6은 H이고;
    R7은 H 또는 메틸이고;
    A는 p개의 독립적으로 선택된 R8 치환체로 임의 치환된 페닐이고; 여기서 p는 1, 2, 또는 3이고;
    각각의 R8은 할로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -ORa, 또는 -NReRf로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 p개의 독립적으로 선택된 Rg 그룹에 의해 임의 치환되고;
    각각의 Rg는 C2-7 헤테로사이클로알킬 및 -NRe1Rf1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C2-7 헤테로사이클로알킬은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rh 그룹에 의해 임의 치환되고;
    각각의 Rh는 독립적으로 C1-4 알킬이고;
    각각의 Ra, Re, 및 Rf는 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Ra1, Re1, 및 Rf1은 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0이고;
    m은 1인,
    화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  25. 제1항에 있어서,
    X는 N이고;
    Z는 N이고;
    R1, R2, 및 R3 각각은 H이고;
    Y는 시아노이고;
    W는 N이고 L은 C(R6)2, C(=O), C(=O)O, C(=O)N(R7), S(=O)2, S(=O)2N(R7) 또는 C(=NR7a)N(R7)이거나; 또는
    W는 CH이고 L은 O이고;
    R6은 H이고;
    R7은 H 또는 메틸이고;
    R7a는 CN이고;
    A는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, 1,2-디메틸프로필, 1-(tert-부틸)메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 테트라하이드로피란 고리, 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리, 피리딘 고리, 피리미딘 고리, 티아졸 고리, 또는 피라진 고리이고; 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, 1,2-디메틸프로필, 1-(tert-부틸)메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 테트라하이드로피란 고리, 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리, 피리딘 고리, 피리미딘 고리, 티아졸 고리, 및 피라진 고리 각각은 p개의 독립적으로 선택된 R8 치환체로 임의 치환되고; 단, L이 O, S, C(=O), C(=O)O, S(=O), 또는 S(=O)2일 때, 이때 A는 H가 아니고;
    각각의 R8은 할로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬, -ORa, -C(=O)ORa, 또는 -NReRf로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rg 그룹에 의해 임의 치환되고; 여기서 각각의 Ra, Re, 및 Rf는 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rg는 C2-7 헤테로사이클로알킬, -ORa1, -NRe1Rf1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C2-7 헤테로사이클로알킬은 플루오로, OH, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 및 하이드록시-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 Rh 그룹에 의해 임의 치환되고; 여기서 각각의 Ra1, Re1 및 Rf1은 H, C3-7 사이클로알킬, 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    p는 1, 2, 또는 3이고;
    m은 1이고;
    n은 0인,
    화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  26. 제1항에 있어서,
    X는 N이고;
    Z는 N이고;
    R1, R2, 및 R3 각각은 H이고;
    Y는 시아노이고;
    W는 N이고 L은 C(R6)2, C(=O), C(=O)O, C(=O)N(R7), S(=O)2, 또는 S(=O)2N(R7)이거나; 또는
    W는 CH이고 L은 O이고;
    R6은 H이고;
    R7은 H 또는 메틸이고;
    A는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, 1,2-디메틸프로필, 1-(tert-부틸)메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 테트라하이드로피란 고리, 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리, 피리딘 고리, 피리미딘 고리, 티아졸 고리, 또는 피라진 고리이고; 이들 각각은 p개의 독립적으로 선택된 R8 치환체로 임의 치환되고;
    각각의 R8은 할로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬, -ORa, -C(=O)ORa, 또는 -NReRf로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rg 그룹에 의해 임의 치환되고; 여기서 각각의 Ra, Re, 및 Rf는 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rg는 C2-7 헤테로사이클로알킬, -ORa1, -NRe1Rf1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C2-7 헤테로사이클로알킬은 플루오로, OH, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 및 하이드록시-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 Rh 그룹에 의해 임의 치환되고; 여기서 각각의 Ra1, Re1 및 Rf1은 H, C3-7 사이클로알킬, 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    p는 1, 2, 또는 3이고;
    m은 1이고;
    n은 0인,
    화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  27. 제1항, 제2항, 제21항 내지 제23항, 제25항 및 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 식 IV로 표시되는 화합물인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00497
  28. 제1항, 제2항, 제21항, 제22항, 및 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 식 V로 표시되는 화합물인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00498
  29. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물:
    3-[(4-{3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}피페라진-1-일)메틸]-5-플루오로벤조니트릴;
    3-[(4-{3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}피페라진-1-일)메틸]-6-(디메틸아미노)-2-플루오로벤조니트릴;
    4-{3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-카복사마이드;
    {3-(4-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {3-(4-{[(2S)-2-에틸피롤리딘-1-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {3-{4-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페라진-1-일}-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    [1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-(4-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)사이클로부틸]아세토니트릴;
    {3-[4-(3,5-디플루오로벤조일)피페라진-1-일]-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {3-{4-[(2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)카보닐]피페라진-1-일}-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {3-{4-[(5-플루오로피리딘-3-일)카보닐]피페라진-1-일}-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {3-{4-[2-(디플루오로메틸)-3-플루오로이소니코티노일]피페라진-1-일}-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    3-[(4-{3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}피페라진-1-일)카보닐]-5-플루오로벤조니트릴;
    [1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-(4-{[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]카보닐}피페라진-1-일)사이클로부틸]아세토니트릴;
    [1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-(4-{[6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]카보닐}피페라진-1-일)사이클로부틸]아세토니트릴;
    {3-[4-(3,4-디플루오로벤조일)피페라진-1-일]-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {3-[4-(2-클로로-3,6-디플루오로벤질)피페라진-1-일]-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {3-{4-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {3-{4-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {3-[4-(피롤리딘-1-일카보닐)피페라진-1-일]-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-(4-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카보닐}피페라진-1-일)사이클로부틸}아세토니트릴;
    {3-(4-{[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {3-{4-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {3-{4-[(5-플루오로피리딘-3-일)메틸]피페라진-1-일}-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {3-{4-[(2-이소프로필피리미딘-4-일)카보닐]피페라진-1-일}-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {3-[4-(피페리딘-1-일카보닐)피페라진-1-일]-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {3-{4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)벤조일]피페라진-1-일}-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {3-(4-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {3-{4-[4-클로로벤조일]피페라진-1-일}-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {3-{4-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    4-{3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N,N-디메틸피페라진-1-카복사마이드;
    {3-(4-{3-[(디메틸아미노)메틸]-5-플루오로벤조일}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {3-(4-{3-[(디메틸아미노)메틸]-5-플루오로벤질}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {3-[4-(에틸설포닐)피페라진-1-일]-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {3-[4-(사이클로프로필설포닐)피페라진-1-일]-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    4-{3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N,N-디메틸피페라진-1-설폰아마이드;
    4-{3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-에틸-N-메틸피페라진-1-카복사마이드;
    {3-{4-[3-[(디메틸아미노)메틸]-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {3-[4-(3-플루오로-5-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}페녹시)피페리딘-1-일]-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {3-(4-{3-[(디메틸아미노)메틸]-5-플루오로페녹시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    [1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-(4-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)사이클로부틸]아세토니트릴-d1; 및
    또는 상기 언급된 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염.
  30. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물:
    3-[(4-{시스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}피페라진-1-일)카보닐]-5-[(디메틸아미노)메틸]벤조니트릴;
    3-[(4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}피페라진-1-일)메틸]-5-[(디메틸아미노)메틸]벤조니트릴;
    3-[(4-{시스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}피페라진-1-일)메틸]-5-[(디메틸아미노)메틸]벤조니트릴;
    {트랜스-3-{4-[3-[(디메틸아미노)메틸]-5-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {시스-3-{4-[3-[(디메틸아미노)메틸]-5-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {트랜스-3-(4-{[6-[(에틸아미노)메틸]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    6-[(4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}피페라진-1-일)카보닐]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카복실산;
    {트랜스-3-(4-{[6-(아제티딘-1-일메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {트랜스-3-(4-{[6-[(메틸아미노)메틸]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {트랜스-3-(4-{[6-(하이드록시메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {트랜스-3-(4-{[6-[(디메틸아미노)메틸]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {트랜스-3-(4-{[6-(피롤리딘-1-일메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {트랜스-3-(4-{[6-(아미노메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {트랜스-3-(4-{[6-[(이소프로필아미노)메틸]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {트랜스-3-(4-{[6-[(사이클로부틸아미노)메틸]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {트랜스-3-(4-{[6-[(tert-부틸아미노)메틸]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {트랜스-3-(4-{[6-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {시스-3-(4-{[6-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {트랜스-3-(4-{[6-(메톡시메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {트랜스-3-(4-{[6-(1-아미노사이클로부틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {시스-3-(4-{[6-(1-아미노사이클로부틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {트랜스-3-(4-{[6-[1-(디메틸아미노)사이클로부틸]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {시스-3-(4-{[6-[1-(디메틸아미노)사이클로부틸]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {트랜스-3-(4-{[4-[(디메틸아미노)메틸]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {트랜스-3-(4-{[4-(하이드록시메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {트랜스-3-(4-{[4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {트랜스-3-(4-{[4-[(메틸아미노)메틸]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {트랜스-3-(4-{[6-(1-메톡시-1-메틸에틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {트랜스-3-(4-{[6-[1-(메틸아미노)사이클로부틸]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    2-[(4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}피페라진-1-일)카보닐]-6-(트리플루오로메틸)이소니코티노니트릴;
    {트랜스-3-(4-{[6-(1-하이드록시사이클로부틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {트랜스-3-(4-{[4-(4,5-디하이드로-1H-이미다조l-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {트랜스-3-(4-{3-(디플루오로메틸)-5-[(디메틸아미노)메틸]벤조일}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {트랜스-3-(4-{[4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {트랜스-3-(4-{[4-(메톡시메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {트랜스-3-(4-{[6-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-이소프로필-N-메틸피페라진-1-카복사마이드;
    4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-메틸-N-프로필피페라진-1-카복사마이드;
    4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-에틸피페라진-1-카복사마이드;
    4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-메틸피페라진-1-카복사마이드;
    4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-사이클로프로필-N-메틸피페라진-1-카복사마이드;
    4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-카복사마이드;
    4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-이소프로필피페라진-1-카복사마이드;
    4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)피페라진-1-카복사마이드;
    4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-[(3R)-테트라하이드로푸란-3-일]피페라진-1-카복사마이드;
    4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-(2-하이드록시사이클로펜틸)피페라진-1-카복사마이드;
    4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-[(1S,2R)-2-하이드록시사이클로펜틸]피페라진-1-카복사마이드;
    4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-사이클로펜틸피페라진-1-카복사마이드;
    {트랜스-3-(4-{[(3S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-(사이클로프로필메틸)피페라진-1-카복사마이드;
    4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-[(1R)-1,2-디메틸프로필]피페라진-1-카복사마이드;
    4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-[(1S)-1,2-디메틸프로필]피페라진-1-카복사마이드;
    4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}피페라진-1-카복사마이드;
    4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]피페라진-1-카복사마이드;
    4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-[(1R)-1-사이클로프로필에틸]피페라진-1-카복사마이드;
    4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-사이클로프로필피페라진-1-카복사마이드;
    4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-사이클로부틸피페라진-1-카복사마이드;
    4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-(2,2-디메틸프로필)피페라진-1-카복사마이드;
    4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-이소부틸피페라진-1-카복사마이드;
    4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-[(1R)-1-메틸프로필]피페라진-1-카복사마이드;
    4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-[(1S)-1-메틸프로필]피페라진-1-카복사마이드;
    4-{시스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-사이클로부틸피페라진-1-카복사마이드;
    4-{시스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-[(1R)-1-메틸프로필]피페라진-1-카복사마이드;
    4-{시스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-[(1S)-1-메틸프로필]피페라진-1-카복사마이드;
    4-{시스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-사이클로프로필피페라진-1-카복사마이드;
    4-{시스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-이소프로필피페라진-1-카복사마이드;
    4-{시스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-사이클로펜틸피페라진-1-카복사마이드;
    4-{시스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-[(1R)-1,2-디메틸프로필]피페라진-1-카복사마이드;
    4-{시스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-[(1S)-1,2-디메틸프로필]피페라진-1-카복사마이드;
    4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-메틸피페라진-1-카복사마이드;
    4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]피페라진-1-카복사마이드;
    4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]피페라진-1-카복사마이드;
    4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-[(1S)-1-(트리플루오로메틸)프로필]피페라진-1-카복사마이드;
    [트랜스-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-(4-{[(2R)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]카보닐}피페라진-1-일)사이클로부틸]아세토니트릴;
    [트랜스-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-(4-{[(2S)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]카보닐}피페라진-1-일)사이클로부틸]아세토니트릴;
    N'-시아노-4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N,N-디메틸피페라진-1-카복시미드아마이드;
    {트랜스-3-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    이소프로필 4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}피페라진-1-카복실레이트;
    {시스-3-(4-{[4-(메톡시메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {트랜스-3-(4-{[4-(메톡시메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {트랜스-3-(4-{[4-(하이드록시메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {시스-3-(4-{[4-(하이드록시메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {트랜스-3-(4-{[4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {트랜스-3-(4-{[4-[(tert-부틸아미노)메틸]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {시스-3-(4-{[4-[(tert-부틸아미노)메틸]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {트랜스-3-(4-{[4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {트랜스-3-(4-{[4-[(디메틸아미노)메틸]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {트랜스-3-(4-{[4-[(에틸아미노)메틸]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {트랜스-3-(4-{[4-[(메틸아미노)메틸]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    2-[(1-{시스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}피페리딘-4-일)옥시]-6-(트리플루오로메틸)이소니코티노니트릴;
    2-[(1-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}피페리딘-4-일)옥시]-6-(트리플루오로메틸)이소니코티노니트릴;
    {시스-3-{4-[3-[(디메틸아미노)메틸]-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    3-[(4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}피페라진-1-일)카보닐]-5-[(디메틸아미노)메틸]벤조니트릴;
    {시스-3-(4-{[6-(피롤리딘-1-일메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {시스-3-(4-{[6-(모폴린-4-일메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {시스-3-(4-{[6-(아제티딘-1-일메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    3-[(1-{시스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}피페리딘-4-일)옥시]-5-[(디메틸아미노)메틸]벤조니트릴;
    {시스-3-{4-[3-[(디메틸아미노)메틸]-5-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-일}-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {시스-3-{4-[3-[(디에틸아미노)메틸]-5-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-일}-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {시스-3-(4-{3-(디플루오로메틸)-5-[(디메틸아미노)메틸]페녹시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {시스-3-[4-({6-클로로-4-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-2-일}옥시)피페리딘-1-일]-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {시스-3-(4-{[6-[(디메틸아미노)메틸]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {시스-3-(4-{[6-[(에틸아미노)메틸]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {시스-3-(4-{[6-[(3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {시스-3-(4-{[6-메틸-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {시스-3-(4-{[6-(하이드록시메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {시스-3-(4-{[6-(아미노메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    4-{트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}-N-[2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]피페라진-1-카복사마이드;
    {트랜스-3-(4-{[4-{[(2-하이드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]메틸}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {트랜스-3-(4-{[4-{[(2-하이드록시에틸)아미노]메틸}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {트랜스-3-(4-{[4-{[(3-하이드록시프로필)아미노]메틸}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {트랜스-3-(4-{[4-(아제티딘-1-일메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {트랜스-3-(4-{[4-[(3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {트랜스-3-(4-{[4-(피롤리딘-1-일메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {트랜스-3-(4-{[4-(모폴린-4-일메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {트랜스-3-(4-{[4-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {트랜스-3-(4-{[4-{[(2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]메틸}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {트랜스-3-(4-{[4-{[(2R)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]메틸}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {트랜스-3-(4-{[4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카보닐}피페라진-1-일)-1-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {시스-3-(4-{[6-(2-하이드록시에틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {트랜스-3-(4-{[6-(2-하이드록시에틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    {시스-3-(4-{[4-[(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)메틸]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴; 및
    {트랜스-3-(4-{[4-[(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)메틸]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;
    또는 상기 언급된 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염.
  31. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 식 I에서 사이클로부틸 고리가 시스 형태인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  32. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 식 I에서 사이클로부틸 고리가 트랜스 형태인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 1의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물.
  34. JAK1의 활성을 조절하는 방법으로서, JAK1을 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 JAK2보다 JAK1에 대해 선택적인, 방법.
  36. 자가면역 질환, 암, 골수증식성 장애, 염증성 질환, 뼈 흡수 질환, 또는 장기 이식 거부의 치료가 필요한 환자에서 자가면역 질환, 암, 골수증식성 장애, 염증성 질환, 뼈 흡수 질환, 또는 장기 이식 거부를 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 자가면역 질환은 피부 장애, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 소아 관절염, 제I형 당뇨병, 낭창, 염증성 장질환, 크론병, 중증 근무력증, 면역글로불린 신병증, 심근염, 또는 자가면역 갑상선 장애인, 방법.
  38. 제36항에 있어서, 상기 자가면역 질환은 류마티스성 관절염인, 방법.
  39. 제36항에 있어서, 상기 자가면역 질환은 피부 장애인, 방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 피부 장애는 아토피 피부염, 건선, 피부 민감화, 피부 자극, 피부 발진, 접촉 피부염 또는 알러지 접촉 민감화인, 방법.
  41. 제36항에 있어서, 상기 암은 고형 종양인, 방법.
  42. 제36항에 있어서, 상기 암은 전립선암, 신장암, 간암, 유방암, 폐암, 갑상선암, 카포시 육종, 캐슬만병 또는 췌장암인, 방법.
  43. 제36항에 있어서, 상기 암은 림프종, 백혈병, 또는 다발성 골수종인, 방법.
  44. 제36항에 있어서, 상기 골수증식성 장애(MPD)는 진성 적혈구증가(PV), 진성 혈소판증가증(ET), 골수섬유증(MMM)을 갖는 골수 화생, 일차 골수섬유증(PMF), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수단구성 백혈병(CMML), 과호산구성 폐렴 증후군(HES), 특발성 골수섬유증(IMF), 또는 전신 비만 세포 질환(SMCD)인, 방법.
  45. 제36항에 있어서, 상기 골수증식성 장애는 골수섬유증인, 방법.
  46. 제36항에 있어서, 상기 골수증식성 장애는 일차 골수섬유증(PMF)인, 방법.
  47. 제36항에 있어서, 상기 뼈 흡수 질환은 골다공증, 골관절염, 호르몬 불균형과 연관된 뼈 흡수, 호르몬 요법과 연관된 뼈 흡수, 자가면역 질환과 연관된 뼈 흡수, 또는 암과 연관된 뼈 흡수인, 방법.
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