KR20170125897A - 플루오르화된 리실 옥시다아제-유사 2 억제제 및 이의 용도 - Google Patents

플루오르화된 리실 옥시다아제-유사 2 억제제 및 이의 용도 Download PDF

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이멜다 캘데론
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Abstract

LOXL2 억제제인 화합물, 이러한 화합물의 제조 방법, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 약제, 및 LOXL2 활성과 연관된 상태, 질환 또는 장애의 치료에서 이러한 화합물의 사용 방법이 본원에 기재되어있다.

Description

플루오르화된 리실 옥시다아제-유사 2 억제제 및 이의 용도
관련 출원
본 출원은 2015년 3월 6일자 출원된 미국 가 특허 출원 제62/129,543호의 우선권을 주장하며, 이것은 본원에서 그의 전체를 참고로 통합한다.
발명의 분야
플루오르화된 리실 옥시다아제-유사 2 (LOXL2) 억제제인 화합물, 이러한 화합물의 제조 방법, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 약제, 및 LOXL2 활성과 연관된 질병, 질환 또는 장애의 치료에서 이러한 화합물을 사용하는 방법이 본원에 기재되어있다.
발명의 배경
리실 옥시다아제 유사-2 (LOXL2)는 세포외 기질 단백질의 가교를 촉매 작용하는 아민 옥시다아제 효소이다. LOXL2는 또한 세포의 상피-간엽 이행(epithelial-to-mesenchymal transition)을 중재하는 것과 같은 세포 내 프로세싱에 관여한다. LOXL2 신호전달은 예를 들어 섬유성 질환 및 암에 관련되어 있다.
발명의 요약
한 양상에서, LOXL2 억제제 및 이의 용도가 본원에 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 LOXL2 억제제는 화학식 (I)의 구조를 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
한 양상에서, 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 본원에 기재되어 있다:
Figure pct00001
상기 식에서,
각각의 R1은 독립적으로 H, D, 또는 F이고;
L1은 부재이거나, X1, X1-C1-C6알킬렌, 또는 C1-C6알킬렌이며;
X1은 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NR2-, -NR2C(=O)-, 또는 -NR2-이고;
R2는 H, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, 또는 C1-C6듀테로알킬이며;
각각의 R3은 독립적으로 H, D, 할로겐, -CN, -OR5, -SR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, -S(=O)2N(R5)2, -NR2S(=O)2R4, -C(=O)R4, -OC(=O)R4, -CO2R5, -OCO2R4, -N(R5)2, -OC(=O)N(R5)2, -NR2C(=O)R4, -NR2C(=O)OR4, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
m은 0, 1, 또는 2이며;
각각의 R4는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 동일한 N 원자 상의 2개의 R5는 치환 또는 비치환된 N-함유 헤테로사이클로 이들이 결합된 N 원자와 함께 취해지고;
고리 A는 모노시클릭 카르보사이클, 비시클릭 카르보사이클, 모노시클릭 헤테로사이클, 또는 비시클릭 헤테로사이클이며;
L2는 부재이거나, -X2-, 또는 -C1-C6알킬렌-X2-이고;
X2는 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)2NR6-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NR6-, -C(=O)NR6O-, -NR6C(=O)-, -NR6S(=O)2-, 또는 -NR6-이며;
R6은 H, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, 또는 C1-C6듀테로알킬이고;
Q는 H, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬, -C1-C4알킬렌-(치환 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬), 치환 또는 비치환된 C2-C8 헤테로시클로알킬, -C1-C4알킬렌-(치환 또는 비치환된 C2-C8 헤테로시클로알킬), 치환 또는 비치환된 아릴, -C1-C4알킬렌-(치환 또는 비치환된 아릴), 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 -C1-C4알킬렌-(치환 또는 비치환된 헤테로아릴)이며; 여기에서 Q가 치환된다면 Q는 하나 이상의 R8으로 치환되거나;
또는 Q 및 R6은 이들이 결합된 N 원자와 함께 취해져 고리 B를 형성하고, 고리 B는 치환 또는 비치환된 N-함유 헤테로사이클이며, 고리 B가 치환된다면 고리 B는 1-3개의 R8로 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 D, 할로겐, CN, -OR5, -SR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, -S(=O)2N(R5)2, NR5S(=O)2R4, C(=O)R4, OC(=O)R4, CO2R5, OCO2R4, N(R4)2, OC(=O)N(R5)2, -NHC(=O)R4, -NHC(=O)OR4, C1-C6알킬, C1-C6알케닐, C1-C6알키닐, C1-C6플루오로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나;
또는 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R8 기는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 취해져 치환 또는 비치환된 카르보사이클 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클을 형성한다.
임의의 및 모든 실시 양태에 대하여, 치환기는 나열된 대체기의 부분 집합 중에서 선택된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 H, D, 또는 F이다. 일부 다른 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 H, 또는 F이다. 다른 실시양태에서, 각각의 R1은 H이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R1은 D이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R1은 F이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R1은 H이고; L1은 부재이거나, X1, 또는 X1-C1-C6알킬렌이다.
일부 실시양태에서, X1은 -O-이다.
일부 실시양태에서, L1은 부재이거나, -O-, 또는 -O-CH2-이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (II)의 구조를 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00002
일부 실시양태에서, L1은 -O-, 또는 -O-CH2-이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (III)의 구조를 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00003
일부 실시양태에서, 고리 A는 모노시클릭 C3-C6카르보사이클, 비시클릭 C5-C12카르보사이클, 모노시클릭 C1-C5헤테로사이클, 비시클릭 C5-C10헤테로사이클이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 모노시클릭 C3-C6카르보사이클, 비시클릭 C9-C10카르보사이클, 모노시클릭 C1-C5헤테로사이클, 비시클릭 C6-C9헤테로사이클이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 모노시클릭 C3-C6카르보사이클이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 페닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 페닐이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00004
Figure pct00005
또는
Figure pct00006
이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00007
또는
Figure pct00008
이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 비시클릭 C5-C12카르보사이클이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 융합된 C5-C12카르보사이클, 가교된 C5-C12카르보사이클, 또는 스피로시클릭 C5-C12카르보사이클인 비시클릭 C5-C12카르보사이클이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 비시클릭 C9-C10카르보사이클이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 나프틸, 인다닐, 인데닐, 또는 테트라히드로나프틸이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 1-4개의 N 원자 및 0 또는 1개의 O 또는 S 원자를 함유하는 모노시클릭 헤테로사이클, 0-4 개의 N 원자 및 1개의 O 또는 S 원자를 함유하는 모노시클릭 헤테로사이클, 1-4 개의 N 원자 및 0 또는 1개의 O 또는 S 원자를 함유하는 비시클릭 헤테로사이클, 또는 0-4 개의 N 원자 및 1개의 O 또는 S 원자를 함유하는 비시클릭 헤테로사이클이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로푸라노닐, 디히드로푸라노닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 옥사졸리디노닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 인돌리닐, 인돌리노닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리노닐, 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 푸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 피리도피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 또는 아자인돌릴이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 인돌리노닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리노닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 또는 벤즈이미다졸릴이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00009
또는
Figure pct00010
이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 1-4 개의 N 원자 및 0 또는 1개의 O 또는 S 원자를 함유하는 비시클릭 C5-C10헤테로사이클, 또는 융합된 비시클릭 C5-C10헤테로사이클, 가교된 비시클릭 C5-C10 헤테로사이클, 또는 스피로 비시클릭 C5-C10헤테로사이클인 0-4 개의 N 원자 및 1개의 O 또는 S 원자를 함유하는 비시클릭 헤테로사이클이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
또는
Figure pct00014
이다.
일부 실시양태에서, L2는 부재이거나, -O-, -CH2-O-, -C(=O)-, -C(=O)NR6-, - NR6C(=O)-, -NR6-, 또는 -CH2-C(=O)NR6-이다. 일부 실시양태에서, L2는 부재이거나, -O-, -CH2-O-, -C(=O)-, -C(=O)NR6-, -NR6-, 또는 -CH2-C(=O)NR6-이다.
일부 실시양태에서, Q는 H, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6시클로알킬, -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환된 C3-C6시클로알킬), 치환 또는 비치환된 C2-C8헤테로시클로알킬, -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환된 C2-C8헤테로시클로알킬), 치환 또는 비치환된 페닐, -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환된 페닐), 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환된 헤테로아릴)이며; 여기에서 Q가 치환된다면 Q는 하나 이상의 R8으로 치환되거나; 또는 Q 및 R6는 이들이 결합된 N 원자와 함께 취해져 고리 B를 형성하고, 고리 B는 치환 또는 비치환된 모노시클릭 N-함유 헤테로사이클, 또는 치환 또는 비치환된 비시클릭 N-함유 헤테로사이클이며, 고리 B가 치환된다면 고리 B는 1-3개의 R8으로 치환된다.
일부 실시양태에서, Q는 치환 또는 비치환된 C3-C6시클로알킬, -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환된 C3-C6시클로알킬), 치환 또는 비치환된 C2-C8헤테로시클로알킬, -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환된 C2-C8헤테로시클로알킬), 치환 또는 비치환된 페닐, -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환된 페닐), 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환된 헤테로아릴)이며; 여기에서 Q가 치환된다면 Q는 하나 이상의 R8으로 치환되거나; 또는 Q 및 R6은 이들이 결합된 N 원자와 함께 취해져 고리 B를 형성하고, 고리 B는 치환 또는 비치환된 모노시클릭 N-함유 헤테로사이클, 또는 치환 또는 비치환된 비시클릭 N-함유 헤테로사이클이며, 고리 B가 치환된다면 고리 B는 1-3개의 R8로 치환된다.
일부 실시양태에서, L2는 -C(=O)NR6-, 또는 -CH2-C(=O)NR6-이며; Q는 H, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6시클로알킬, -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환된 C3-C6시클로알킬), 치환 또는 비치환된 C2-C8헤테로시클로알킬, -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환된 C2-C8헤테로시클로알킬), 치환 또는 비치환된 페닐, -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환된 페닐), 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환된 헤테로아릴)이고; 여기에서 Q가 치환된다면 Q는 하나 이상의 R8으로 치환되거나; 또는 Q 및 R6은 이들이 결합된 N 원자와 함께 취해져 고리 B를 형성하고, 고리 B는 치환 또는 비치환된 모노시클릭 N-함유 헤테로사이클, 또는 치환 또는 비치환된 비시클릭 N-함유 헤테로사이클이며, 고리 B가 치환된다면 고리 B는 1-3개의 R8로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (IV)의 구조를 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00015
일부 실시양태에서, -L2-Q는 -C(=O)NR6-Q이며; Q 및 R6은 이들이 결합된 N 원자와 함께 취해져 고리 B를 형성하고, 여기에서 고리 B는 치환 또는 비치환된 모노시클릭 N-함유 헤테로사이클, 또는 치환 또는 비치환된 비시클릭 N-함유 헤테로사이클이며, 고리 B가 치환된다면 고리 B는 1-3개의 R8로 치환된다.
일부 실시양태에서, Q 및 R6은 이들이 결합된 N 원자와 함께 취해져 고리 B를 형성하고, 고리 B는 치환 또는 비치환된 아지리디닐, 치환 또는 비치환된 아제티디닐, 치환 또는 비치환된 피롤리디닐, 치환 또는 비치환된 피롤리디노닐, 치환 또는 비치환된 피페리디닐, 치환 또는 비치환된 피페리디노닐, 치환 또는 비치환된 모르폴리닐, 치환 또는 비치환된 티오모르폴리닐, 치환 또는 비치환된 피페라지닐, 치환 또는 비치환된 피페라지노닐, 치환 또는 비치환된 인돌리닐, 치환 또는 비치환된 인돌리노닐, 치환 또는 비치환된 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 치환 또는 비치환된 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 치환 또는 비치환된 3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리노닐이며, 고리 B가 치환된다면 고리 B는 1-3개의 R8로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (V)의 구조를 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00016
상기 식에서,
고리 B는 모노시클릭 N-함유 헤테로사이클 또는 비시클릭 N-함유 헤테로사이클이고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이다.
일부 실시양태에서,
Figure pct00017
는
Figure pct00018
Figure pct00019
또는
Figure pct00020
이며; n은 0, 1, 또는 2이다.
일부 실시양태에서,
Figure pct00021
는
Figure pct00022
또는
Figure pct00023
이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (VI)의 구조를 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00024
상기 식에서,
L1은 부재이거나, -O- 또는 -O-CH2-이고;
L2는 부재이거나, -O-, -CH2-O-, -C(=O)-, -C(=O)NR6-, -NR6-, 또는 -CH2-C(=O)NR6-이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (VII)의 구조를 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00025
일부 실시양태에서, L2는 부재이거나, -O-, -C(=O)NR6-, 또는 -CH2-C(=O)NR6-이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (VIII)의 구조를 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00026
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (IX)의 구조를 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00027
일부 실시양태에서, L2는 부재이거나, -O-, -C(=O)NR6-, 또는 -CH2-C(=O)NR6-이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (X)의 구조를 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00028
다양한 변수에 대하여 상기 기재된 기의 임의의 조합이 본원에서 고려된다. 명세서 전반에 걸쳐, 기 및 이의 치환기는 당업자에 의해 선택되어 안정한 잔기 및 화합물을 제공한다.
한 양상에서, 본원에서 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에서 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 정맥 내 투여, 피하 투여, 경구 투여, 흡입, 비강 투여, 진피 투여, 또는 안구 투여에 의해 포유동물에게 투여하기 위하여 제형화된다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 정맥 내 투여, 피하 투여, 또는 경구 투여에 의해 포유동물에게 투여하기 위하여 제형화된다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 경구 투여에 의해 포유동물에게 투여하기 위하여 제형화된다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 정제, 환제, 캡슐, 액체, 현탁액, 겔, 분산액, 용액, 에멀션, 연고, 또는 로션의 형태이다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 정제, 환제, 또는 캡슐의 형태이다.
한 양상에서, 치환된 트리플루오로메틸피리디닐메틸아민 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물을, 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 리실 옥시다아제 유사-2 (LOXL2) 활성의 억제 또는 감소로부터 이익을 얻을 수 있는 포유동물의 질환 또는 질병의 치료 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 질병는 섬유증 또는 암이다. 일부 실시양태에서, 섬유증은 폐 섬유증, 간 섬유증, 신장 섬유증, 심장 섬유증, 복막 섬유증, 안구 섬유증 또는 피부 섬유증을 포함한다. 일부 실시양태에서, 섬유증은 골수섬유증이다. 일부 실시양태에서, 치환된 트리플루오로메틸피리디닐메틸아민 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물은 리실 옥시다아제 유사-2 (LOXL2) 억제제이다. 일부 실시양태에서, 치환된 2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일메틸아민 화합물이다.
한 양상에서, 본원에서 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 본원에서 기재된 질환 또는 질병 중 어느 하나의 치료 또는 예방 방법이 본원에 기재되어 있다.
한 양상에서, 본원에서 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물의 섬유증의 치료 또는 예방 방법이 본원에 기재되어 있다. 다른 실시양태에서, 섬유증은 LOXL2 억제제로 치료할 수 있다. 일부 실시양태에서, 섬유증은 폐 섬유증이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물 이외에 제2 치료제를 포유동물에게 투여하는 것을 더 포함한다.
상술한 임의의 양상에서, 본원에서 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량을: (a) 포유동물에게 전신 투여; 및/또는 (b) 포유동물에게 경구 투여; 및/또는 (c) 포유동물에 정맥 내 투여; 및/또는 (d) 흡입에 의한 투여; 및/또는 (e) 비강 투여에 의한 투여; 또는 및/또는 (f) 포유동물에게 주사에 의한 투여; 및/또는 (g) 포유동물에게 국소 투여; 및/또는 (h) 안구 투여; 및/또는 (i) 포유동물에게 직장 투여; 및/또는 (j) 포유동물에게 비-전신적으로 또는 국부적으로 투여하는 것이 추가의 실시양태이다.
상술한 임의의 양상에서, 화합물을 포유동물에게 하루에 1회 투여하거나 또는 화합물을 포유동물에게 하루 동안 여러 번 투여하는 추가의 실시양태를 비롯한, 화합물의 유효량의 단일 투여를 포함하는 것이 추가의 실시양태이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 연속 투약 스케쥴에 따라 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 연속 일일 투약 스케쥴에 따라 투여된다.
질환 또는 질병의 치료를 포함하는 상술한 임의의 양상에서 본원에서 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여에 더 하여 하나 이상의 추가 제제를 투여하는 것을 포함하는 추가의 실시양태가 있다. 다양한 실시양태에서, 각각의 제제는 동시 투여를 포함하여 임의의 순서로 투여된다.
본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 인간에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 경구 투여된다.
포장 재료, 포장 재료 내의 본원에서 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 화합물 또는 조성물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적으로 활성인 대사물질, 약제학적으로 허용 가능한 전구 약물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 용매화물이 LOXL2의 활성 억제를 위해, 또는 LOXL2 활성의 억제 또는 감소로부터 이익을 얻을 수 있는 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 개선을 위해 사용됨을 나타내는 라벨을 포함하는 제조품이 제공된다.
본원에 기재된 화합물, 방법 및 조성물의 다른 목적, 특징 및 장점은 하기 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 상세한 설명 및 특정 실시예는 특정 실시양태를 나타내는 것이지만, 단지 예시로서 제공된 것임이 이해되어야 하는데, 그 이유는 본 발명의 정신 및 범위 내에서 다양한 변경 및 변형이 당업자에게는 이러한 상세한 설명으로부터 명백해질 것이기 때문이다.
본 발명의 상세한 설명
리실 옥시다아제 유사-2 (LOXL2)는 Cu2 + 및 리신 티로실퀴논 (LTQ)-의존 아민 옥시다아제를 포함하는 리실 옥시다아제 (LOX) 패밀리의 구성원이다. 패밀리는 5종의 유전자를 포함한다: lox (LOX), loxl1 (리실 옥시다아제 유사-1, LOXL1), loxl2 (LOXL2), loxl3 (리실 옥시다아제 유사-3, LOXL3), 및 loxl4 (리실 옥시다아제 유사-4, LOXL4). LOX 패밀리는 콜라겐 및 엘라스틴 중의 리신 및 히드록실리신의 ε-아미노기의 산화적 탈아민화를 촉매 작용하여 이들 분자의 가교를 촉진하는 것으로 알려져있다. 콜라겐 및 엘라스틴의 가교는 세포외 기질의 인장 강도를 유지하기 위해 필수적이다.
LOXL2는 세포외 기질의 리모델링에서 그의 역할 이외에 세포내 기능을 갖는 것으로 입증되었다. LOXL2는 Snail1 안정성 및 기능적 활성을 촉진함에 의해 상피 - 간엽 이행 (EMT) 트랜스듀서인 Snail1을 적극적으로 조절한다. LOXL2는 초점 부착 키나아제(focal adhesion kinase) (FAK) 신호전달 경로의 활성화에 적극적으로 기여하고 초점 부착 착물의 조직화에 참여한다. LOXL2 유전자의 침묵은 상피 세포 극성의 재획득을 유도하고 유방 세포주의 이동 및 침습 능력을 감소시킨다. 세포 부착 및 세포 극성의 조정은 세포 내 LOXL2에 의해 매개되는 것으로 보고되었다. LOXL2는 Snail1 의존성 및 Snail1 독립성 메커니즘에 의해 E-카드헤린뿐만 아니라 밀착 연접 및 세포 극성 유전자를 전사적으로 억제한다. LOXL2는 더 최근에 염색질과 연관되어 있는 것으로 기술되고 있으며 LOXL2 촉매 도메인에 종속적인 기능인 히스톤 H2 탈아민화에 관여하는 것으로 보고되었다.
일부 실시양태에서, 본원에서 개시된 방법은 세포 내 LOXL2를 억제하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 본원에서 개시된 방법은 세포 외 (분비된) LOXL2를 억제하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 본원에서 개시된 방법은 세포 외 및 세포 내 LOXL2를 억제하는 방법이다.
섬유증
LOXL2는 섬유증 형성과정에 관여하는 것으로 나타났다. 섬유증 형성과정은 결함 있는 장기 기능 및 장기 부전으로 이어지는 물리적, 생화학적 및 생역학적 기질 특성을 변경하는, 콜라겐과 같은 세포외 기질 성분의 과잉 침착을 포함한다. 조직 섬유증은 또한 세포의 형질 전환 및 전이를 직접적으로 촉진함에 의해 암의 진행과 연관된다. 종양은 전형적으로 정상 조직보다 더 경직되어 있으며 종양의 강성은 종양의 전이에 영향을 준다.
과도한 LOXL2 효소 활성은 종양의 증가된 경직성에 관련되어 있다. 상승된 LOXL2는 또한 윌슨 질환 및 원발성 담즙성 간경변을 앓는 환자의 간에서 유래한 섬유증 병변과 연관되어있다. 또한, LOXL2 특이적 단클론 항체 AB0023의 투여는 섬유증 모델에서 질환을 감소시키는데 효과적이었다. AB0023은 성장 인자 및 가교된 콜라겐 기질 및 TGF-β 신호 전달의 생성을 억제하는 것으로 나타났다.
일부 실시양태에서, 본원에서 개시된 화합물을 사용한 섬유증 치료 방법이 본원에서 개시되어 있다.
본원에서 사용된 바의 "섬유증"은 외상, 염증, 조직 복구, 면역 반응, 세포 과다형성 및 신생물 형성 후 발생하는 세포 외 기질 구성성분의 축적을 의미한다.
일부 실시양태에서, 섬유증을 감소 또는 억제하기에 충분한 양으로 본원에서 개시된 화합물과 섬유증 세포 또는 조직을 접촉시키는 것을 포함하는 조직에서의 섬유증 감소 방법이 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 섬유증은 섬유증 질병을 포함한다.
일부 실시양태에서, 섬유증은 폐 섬유증, 간 섬유증, 신장 섬유증, 심장 섬유증, 복막 섬유증, 안구 섬유증 또는 피부 섬유증을 포함한다. 일부 실시양태에서, 섬유증은 폐 섬유증을 포함한다. 일부 실시양태에서, 섬유증은 간 섬유증을 포함한다. 일부 실시양태에서, 섬유증은 신장 섬유증을 포함한다. 일부 실시양태에서, 섬유증은 심장 섬유증을 포함한다. 일부 실시양태에서, 섬유증은 복막 섬유증을 포함한다. 일부 실시양태에서, 섬유증은 안구 섬유증을 포함한다. 일부 실시양태에서, 섬유증은 피부 섬유증을 포함한다.
일부 실시양태에서, 섬유증 감소, 또는 섬유증 질병의 치료는, 하기 중 하나 이상을 감소 또는 억제하는 것을 포함한다: 세포외 기질 단백질의 형성 또는 침착; 전-섬유증 세포 유형의 수(예컨대, 섬유아세포 또는 면역 세포수); 섬유증 병변 내의 세포 콜라겐 또는 히드록시프롤린 함량; 섬유화성 단백질의 발현 또는 활성; 또는 염증 반응과 연관된 섬유증 감소.
일부 실시양태에서, 섬유증 질병은 폐의 섬유증 질병이다.
일부 실시양태에서, 섬유증 질병은 간의 섬유증 질병이다.
일부 실시양태에서, 섬유증 질병은 심장의 섬유증 질병이다.
일부 실시양태에서, 섬유증 질병은 신장의 섬유증 질병이다.
일부 실시양태에서, 섬유증 질병은 피부의 섬유증 질병이다.
일부 실시양태에서, 섬유증 질병은 눈의 섬유증 질병이다.
일부 실시양태에서, 섬유증 질병은 위장관의 섬유증 질병이다.
일부 실시양태에서, 섬유증 질병은 골수의 섬유증 질병이다.
일부 실시양태에서, 섬유증 질병은 특발성이다. 일부 실시양태에서, 섬유증 질병은 (예컨대, 이차적인) 질환(예컨대, 감염성 질환, 염증성 질환, 자가면역 질환, 악성 또는 암성 질환, 및/또는 결합조직 질환); 독소; 손상 (예컨대, 환경 재해 (예컨대, 석면, 탄진(coal dust), 폴리시클릭 방향족 탄화수소), 담배 흡연, 상처); 의학적 치료 (예컨대, 수술 절개, 화학 요법 또는 방사선), 또는 이의 조합과 연관된다.
일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 LOXL2 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물에서 섬유증의 치료 또는 예방 방법이 본원에 개시된다.
일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 LOXL2 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유 동물에서 폐 기능의 개선 방법이 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 포유동물은 폐 섬유증을 갖는 것으로 진단받는다.
일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 LOXL2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서 특발성 폐 섬유증의 치료 방법이 본원에 개시된다.
일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 LOXL2 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유 동물의 조직내의 세포, 피브로넥틴, 콜라겐 또는 증가된 섬유모세포 동원의 비정상적인 축적 또는 활성화를 조절하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 조직 내의 세포, 피브로넥틴, 콜라겐 또는 증가된 섬유모세포 동원의 비정상적인 축적 또는 활성화는 섬유증을 초래한다.
일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 LOXL2 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물의 피부경화증의 치료 또는 예방을 위한 방법이 본원에 개시된다.
일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 LOXL2 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물에서 원하지 않거나 또는 비정상적인 진피 비후(dermal thickening)를 감소시키기 위한 방법이 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 진피 비후는 피부 경화증과 연관된다.
일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 LOXL2 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물의 조직 내의 세포, 피브로넥틴, 콜라겐 또는 증가된 섬유모세포 동원의 비정상적인 축적 또는 활성화를 조절하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 진피 조직 내의 세포, 피브로넥틴, 콜라겐 또는 증가된 섬유모세포 동원의 비정상적인 축적 또는 활성화는 섬유증을 초래한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 LOXL2 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 섬유증을 갖는 포유동물의 조직 내에서 히드록시프롤린 함량의 감소 방법이 본원에 기재된다.
암
LOXL2는 암 세포 성장, 부착, 운동성 및 침윤과 관련된 신호 전달에 관여하는 것으로 나타났다. 구체적으로, LOXL2는 종양의 침윤을 촉진하기 위해 세포의 상피-간엽 이행(EMT)을 유도한다. LOXL2는 또한 저산소 종양 환경에서 상향 조절되어 종양 세포의 증강된 침윤을 유발한다. LOXL2는 또한 저산소 종양 환경에서 혈관 신생을 촉진하는 것으로 나타났다.
증가된 LOXL2 발현은 결장, 식도 종양, 구강 편평 세포 암종, 후두 편평 세포 암종 및 두부 및 경부 편평 세포 암종이 있는 환자의 불량한 예후와 연관된다. LOXL2는 유방암, 결장암, 위암, 두경부암, 폐암 및 흑색종의 암에 참여하도록 제안 되었다.
일부 실시양태에서, 본원에서 개시된 화합물을 사용한 암 치료 방법이 본원에 개시된다.
본원에서 사용된 바의 용어 "암"은 조절되지 않는 방식으로 증식하고, 일부 경우, 전이(확산)하는 경향이있는 세포의 비정상적인 성장을 의미한다. 암의 유형은, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 전이가 있거나 없는 질환의 임의의 단계에서의 고형 종양 (예컨대 방광, 장, 뇌, 유방, 자궁 내막, 심장, 신장, 폐, 간, 자궁, 임파 조직(림프종), 난소, 췌장 또는 기타 내분비 기관 (갑상선), 전립선, 피부(흑색종 또는 기저 세포 암) 또는 혈액 종양 (예컨대 백혈병 및 림프종)을 포함한다.
화합물
본원에서 기재된 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물, 활성 대사물질 및 약제학적으로 허용 가능한 용매화물은 LOXL2 억제제이다.
한 양상에서, 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 본원에서 기재된다:
Figure pct00029
상기 식에서,
각각의 R1은 독립적으로 H, D, 또는 F이고;
L1은 부재이거나, X1, X1-C1-C6알킬렌, 또는 C1-C6알킬렌이며;
X1은 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NR2-, -NR2C(=O)-, 또는 -NR2-이고;
R2는 H, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, 또는 C1-C6듀테로알킬이며;
각각의 R3은 독립적으로 H, D, 할로겐, -CN, -OR5, -SR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, -S(=O)2N(R5)2, -NR2S(=O)2R4, -C(=O)R4, -OC(=O)R4, -CO2R5, -OCO2R4, -N(R5)2, -OC(=O)N(R5)2, -NR2C(=O)R4, -NR2C(=O)OR4, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
m은 0, 1, 또는 2이며;
각각의 R4는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 동일한 N 원자 상의 2개의 R5는 치환 또는 비치환된 N-함유 헤테로사이클로 이들이 결합된 N 원자와 함께 취해지고;
고리 A는 모노시클릭 카르보사이클, 비시클릭 카르보사이클, 모노시클릭 헤테로사이클, 또는 비시클릭 헤테로사이클이며;
L2는 부재이거나, -X2-, 또는 -C1-C6알킬렌-X2-이고;
X2는 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)2NR6-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NR6-, -C(=O)NR6O-, -NR6C(=O)-, -NR6S(=O)2-, 또는 -NR6-이며;
R6은 H, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, 또는 C1-C6듀테로알킬이고;
Q는 H, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬, -C1-C4알킬렌-(치환 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬), 치환 또는 비치환된 C2-C8헤테로시클로알킬, -C1-C4알킬렌-(치환 또는 비치환된 C2-C8헤테로시클로알킬), 치환 또는 비치환된 아릴, -C1-C4알킬렌-(치환 또는 비치환된 아릴), 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 -C1-C4알킬렌-(치환 또는 비치환된 헤테로아릴)이며; 여기에서 Q가 치환된다면 Q는 하나 이상의 R8으로 치환되거나;
또는 Q 및 R6은 이들이 결합된 N 원자와 함께 취해져 고리 B를 형성하며, 고리 B는 치환 또는 비치환된 N-함유 헤테로사이클이고, 고리 B가 치환된다면 고리 B는 1-3개의 R8로 치환되며;
각각의 R8은 독립적으로 D, 할로겐, CN, -OR5, -SR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, -S(=O)2N(R5)2, NR5S(=O)2R4, C(=O)R4, OC(=O)R4, CO2R5, OCO2R4, N(R4)2, OC(=O)N(R5)2, -NHC(=O)R4, -NHC(=O)OR4, C1-C6알킬, C1-C6알케닐, C1-C6알키닐, C1-C6플루오로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나;
또는 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R8 기는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 취해져 치환 또는 비치환된 카르보사이클 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클을 형성한다.
임의의 및 모든 실시 양태에 대하여, 치환기는 나열된 대체기의 부분 집합 중에서 선택된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 H, D, 또는 F이다. 일부 다른 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 H, 또는 F이다. 다른 실시양태에서, 각각의 R1은 H이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R1은 D이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R1은 F이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R1은 H이고; L1은 부재이거나, X1, 또는 X1-C1-C6알킬렌이다.
일부 실시양태에서, L1은 부재이거나, X1, X1-CH2-, 또는 -CH2-이다.
일부 실시양태에서, L1은 부재이거나, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NR2-, -NR2C(=O)-, -NR2-, -O-CH2-, -S-CH2-, -S(=O) -CH2-, -S(=O)2-CH2-, -C(=O) -CH2-, -C(=O)O-CH2-, -C(=O)NR2-CH2-, -NR2C(=O) -CH2-, -NR2-CH2-, 또는 -CH2-이다.
일부 실시양태에서, L1은 부재이거나, -O-, -S-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NR2-, -NR2C(=O)-, -NR2-, -O-CH2-, -S-CH2-, -NR2-CH2-, 또는 -CH2- 이다.
일부 실시양태에서, X1은 -O-이다.
일부 실시양태에서, L1은 부재이거나, X1, X1-CH2-, 또는 -CH2-이다.
일부 실시양태에서, L1은 부재이거나, -O-, 또는 -O-CH2-이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (II)의 구조를 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00030
일부 실시양태에서, L1은 -O-, 또는 -O-CH2-이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (III)의 구조를 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00031
일부 실시양태에서, 고리 A는 모노시클릭 C3-C6카르보사이클, 비시클릭 C5-C12카르보사이클, 모노시클릭 C1-C5헤테로사이클, 비시클릭 C5-C10헤테로사이클이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 모노시클릭 C3-C6카르보사이클, 비시클릭 C9-C10카르보사이클, 모노시클릭 C1-C5헤테로사이클, 비시클릭 C6-C9헤테로사이클이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 모노시클릭 C3-C6카르보사이클이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 페닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 페닐이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00032
Figure pct00033
또는
Figure pct00034
이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00035
, 또는
Figure pct00036
이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 비시클릭 C5-C12카르보사이클이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 융합된 C5-C12카르보사이클, 가교된 C5-C12카르보사이클, 또는 스피로시클릭 C5-C12카르보사이클인 비시클릭 C5-C12카르보사이클이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 비시클릭 C9-C10카르보사이클이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 나프틸, 인다닐, 인데닐, 또는 테트라히드로나프틸이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00037
또는
Figure pct00038
인 가교된 비시클릭 C5-C12카르보사이클이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 1-4개의 N 원자 및 0 또는 1개의 O 또는 S 원자를 함유하는 모노시클릭 헤테로사이클, 0-4 개의 N 원자 및 1개의 O 또는 S 원자를 함유하는 모노시클릭 헤테로사이클, 1-4 개의 N 원자 및 0 또는 1개의 O 또는 S 원자를 함유하는 비시클릭 헤테로사이클, 또는 0-4 개의 N 원자 및 1개의 O 또는 S 원자를 함유하는 비시클릭 헤테로사이클이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로푸라노닐, 디히드로푸라노닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 옥사졸리디노닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 인돌리닐, 인돌리노닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리노닐, 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 푸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 피리도피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 또는 아자인돌릴이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 인돌리노닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리노닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 또는 벤즈이미다졸릴이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00039
또는
Figure pct00040
이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 1-4 개의 N 원자 및 0 또는 1개의 O 또는 S 원자를 함유하는 비시클릭 C5-C10헤테로사이클, 또는 융합된 비시클릭 C5-C10헤테로사이클, 가교된 비시클릭 C5-C10헤테로사이클, 또는 스피로 비시클릭 C5-C10헤테로사이클인 0-4 개의 N 원자 및 1개의 O 또는 S 원자를 함유하는 비시클릭 헤테로사이클이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
또는
Figure pct00044
이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 1-4개의 N 원자 및 0 또는 1개의 O 또는 S 원자를 함유하는 비시클릭 헤테로사이클, 또는 0-4개의 N 원자 및 1개의 O 또는 S 원자를 함유하는 비시클릭 헤테로사이클이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 1-4개의 N 원자 및 0 또는 1개의 O 또는 S 원자를 함유하는 비시클릭 C5-C10헤테로시클로알킬, 또는 융합된 비시클릭 C5-C10헤테로시클로알킬, 가교된 비시클릭 C5-C10헤테로시클로알킬, 또는 스피로 비시클릭 C5-C10헤테로시클로알킬인 0-4개의 N 원자 및 1개의 O 또는 S 원자를 함유하는 비시클릭 헤테로사이클이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00045
또는
Figure pct00046
인 가교된 비시클릭 C5-C10헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00047
Figure pct00048
, 또는
Figure pct00049
인 스피로 비시클릭 C5-C10헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, L2는 부재이거나, -O-, -CH2-O-, -C(=O)-, -C(=O)NR6-, - NR6C(=O)-, -NR6-, 또는 -CH2-C(=O)NR6-이다. 일부 실시양태에서, L2는 부재이거나, -O-, -CH2-O-, -C(=O)-, -C(=O)NR6-, -NR6-, 또는 -CH2-C(=O)NR6-이다.
일부 실시양태에서, Q는 H, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6시클로알킬, -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환된 C3-C6시클로알킬), 치환 또는 비치환된 C2-C8헤테로시클로알킬, -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환된 C2-C8헤테로시클로알킬), 치환 또는 비치환된 페닐, -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환된 페닐), 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환된 헤테로아릴)이며; 여기에서 Q가 치환된다면 Q는 하나 이상의 R8으로 치환되거나; 또는 Q 및 R6은 이들이 결합된 N 원자와 함께 취해져 고리 B를 형성하고, 고리 B는 치환 또는 비치환된 모노시클릭 N-함유 헤테로사이클, 또는 치환 또는 비치환된 비시클릭 N-함유 헤테로사이클이며, 고리 B가 치환된다면 고리 B는 1-3개의 R8로 치환된다.
일부 실시양태에서, Q는 치환 또는 비치환된 C3-C6시클로알킬, -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환된 C3-C6시클로알킬), 치환 또는 비치환된 C2-C8헤테로시클로알킬, -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환된 C2-C8헤테로시클로알킬), 치환 또는 비치환된 페닐, -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환된 페닐), 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환된 헤테로아릴)이며; 여기에서 Q가 치환된다면 Q는 하나 이상의 R8로 치환되거나; 또는 Q 및 R6은 이들이 결합된 N 원자와 함께 취해져 고리 B를 형성하고, 고리 B는 치환 또는 비치환된 모노시클릭 N-함유 헤테로사이클, 또는 치환 또는 비치환된 비시클릭 N-함유 헤테로사이클이며, 고리 B가 치환된다면 고리 B는 1-3개의 R8로 치환된다.
일부 실시양태에서, L2는 -C(=O)NR6-, 또는 -CH2-C(=O)NR6-이며; Q는 H, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6시클로알킬, -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환된 C3-C6시클로알킬), 치환 또는 비치환된 C2-C8헤테로시클로알킬, -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환된 C2-C8헤테로시클로알킬), 치환 또는 비치환된 페닐, -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환된 페닐), 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환된 헤테로아릴)이며; 여기에서 Q가 치환된다면 Q는 하나 이상의 R8으로 치환되거나; 또는 Q 및 R6은 이들이 결합된 N 원자와 함께 취해져 고리 B를 형성하고, 고리 B는 치환 또는 비치환된 모노시클릭 N-함유 헤테로사이클, 또는 치환 또는 비치환된 비시클릭 N-함유 헤테로사이클이고, 고리 B가 치환된다면 고리 B는 1-3개의 R8로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (IV)의 구조를 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00050
일부 실시양태에서, -L2-Q는 -C(=O)NR6-Q이며; Q 및 R6은 이들이 결합된 N 원자와 함께 취해져 고리 B를 형성하고, 고리 B는 치환 또는 비치환된 모노시클릭 N-함유 헤테로사이클, 또는 치환 또는 비치환된 비시클릭 N-함유 헤테로사이클이며, 고리 B가 치환된다면 고리 B는 1-3개의 R8로 치환된다.
일부 실시양태에서, -NR6Q는
Figure pct00051
이다.
일부 실시양태에서, Q 및 R6은 이들이 결합된 N 원자와 함께 취해져 고리 B를 형성하고, 고리 B는 치환 또는 비치환된 아지리디닐, 치환 또는 비치환된 아제티디닐, 치환 또는 비치환된 피롤리디닐, 치환 또는 비치환된 피롤리디노닐, 치환 또는 비치환된 피페리디닐, 치환 또는 비치환된 피페리디노닐, 치환 또는 비치환된 모르폴리닐, 치환 또는 비치환된 티오모르폴리닐, 치환 또는 비치환된 피페라지닐, 치환 또는 비치환된 피페라지노닐, 치환 또는 비치환된 인돌리닐, 치환 또는 비치환된 인돌리노닐, 치환 또는 비치환된 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 치환 또는 비치환된 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 치환 또는 비치환된 3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리노닐이며, 고리 B가 치환된다면 고리 B는 1-3개의 R8로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (V)의 구조를 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00052
상기 식에서,
고리 B는 모노시클릭 N-함유 헤테로사이클 또는 비시클릭 N-함유 헤테로사이클이며;
n은 0, 1, 2, 또는 3이다.
일부 실시양태에서, -NR6Q는
Figure pct00053
이다. 일부 실시양태에서,
Figure pct00054
는
Figure pct00055
또는
Figure pct00056
이고; n은 0, 1, 또는 2이다. 일부 실시양태에서,
Figure pct00057
는
Figure pct00058
또는
Figure pct00059
이다. 일부 실시양태에서,
Figure pct00060
는
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
또는
Figure pct00064
이다. 일부 실시양태에서,
Figure pct00065
는
Figure pct00066
Figure pct00067
또는
Figure pct00068
이다. 일부 실시양태에서,
Figure pct00069
는
Figure pct00070
또는
Figure pct00071
이다. 일부 실시양태에서,
Figure pct00072
는
Figure pct00073
이다. 일부 실시양태에서,
Figure pct00074
는
Figure pct00075
이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R8은 독립적으로 D, F, Cl, CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(CH3)2, -C(=O)CH3, OC(=O)CH3, -CO2H, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CO2CH(CH3)2, -CO2C(CH3)3, -NH2, -N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -C=CH, -CF3, -CH2CF3, 또는 -OCH2OH이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R8은 독립적으로 D, F, Cl, CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -NH2, -N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2CF3, 또는 -OCH2OH이다.
일부 실시양태에서, 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R8 기는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 취해져 치환 또는 비치환된 모노시클릭 3 내지 6원 카르보사이클 또는 치환 또는 비치환된 모노시클릭 3 내지 6원 헤테로사이클을 형성한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (VI)의 구조를 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00076
상기 식에서,
L1은 부재이거나, -O- 또는 -O-CH2-이며;
L2는 부재이거나, -O-, -CH2-O-, -C(=O)-, -C(=O)NR6-, -NR6-, 또는 -CH2-C(=O)NR6-이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (VII)의 구조를 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00077
일부 실시양태에서, L2는 부재이거나, -O-, -C(=O)NR6-, 또는 -CH2-C(=O)NR6- 이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (VIII)의 구조를 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00078
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (IX)의 구조를 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00079
일부 실시양태에서, L2는 부재이거나, -O-, -C(=O)NR6-, 또는 -CH2-C(=O)NR6- 이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (X)의 구조를 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00080
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 구조를 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00081
.
일부 예에서, R1은 표 1에서 기재된 바와 같다. 일부 예에서, -L1-은 표 1에서 기재된 바와 같다. 일부 예에서,
Figure pct00082
은 표 1에서 기재된 바와 같다. 일부 예에서, -L2-Q는 표 1에서 기재된 바와 같다. 일부 예에서, R1, -L1-, 및 -L2-Q는 표 1에서 기재된 바와 같다. 일부 예에서, R1, -L1-,
Figure pct00083
및 -L2-Q는 표 1에서 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 표 1에서 기재된 것들을 포함한다
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 하기를 포함한다:
(6-(트리플루오로메틸)-[2,3'-비피리딘]-4-일)메탄아민 (화합물 1-1);
(2-([1,1'-비페닐]-3-일옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄아민 (화합물 1-2);
(2-(3-펜옥시펜옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄아민 (화합물 1-3);
(2-(3-(펜옥시메틸)펜옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄아민 (화합물 1-4);
3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-페닐아닐린 (화합물 1-5);
(2-(3-(1H-피라졸-4-일)펜옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄아민 (화합물 1-6);
3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-페닐벤즈아미드 (화합물 1-7);
3-((4-(아미노메틸-d 2 )-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-페닐벤즈아미드 (화합물 1-8);
3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-(4-플루오로벤질)벤즈아미드 (화합물 1-9);
3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-(벤조[b]티오펜-2-일메틸)벤즈아미드 (화합물 1-10);
(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메탄온 (화합물 1-11);
(3-(1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)메탄온 (화합물 1-12);
N-((2H-테트라졸-5-일)메틸)-3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)벤즈아미드 (화합물 1-13);
N-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸)-3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)벤즈아미드 (화합물 1-14);
N-(2-(1H-테트라졸-1-일)에틸)-3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)벤즈아미드 (화합물 1-15);
3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드 (화합물 1-16);
(S)-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온 (화합물 1-17);
(R)-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온 (화합물 1-18);
라세미-트랜스-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)(3-플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온 (화합물 1-19);
(S,S)-트랜스-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)(3-플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온 (화합물 1-20);
(R,R)-트랜스-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)(3-플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온 (화합물 1-21);
(R)-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)(3-아미노피롤리딘-1-일)메탄온 (화합물 1-22);
라세미-트랜스-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)(-3-(디메틸아미노)-4-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온 (화합물 1-23);
(S)-1-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)벤조일)피롤리딘-2-카르복실산 (화합물 1-24);
(R)-1-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)벤조일)피롤리딘-2-카르복실산 (화합물 1-25);
(R)-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)(3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온 (화합물 1-26);
8-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)벤조일)-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (화합물 1-27);
3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-(2-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)에틸)벤즈아미드 (화합물 1-28);
라세미-3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)벤즈아미드 (화합물 1-29);
3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-(2-(메틸술포닐)에틸)벤즈아미드 (화합물 1-30);
3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-(1-(히드록시메틸)시클로프로필)벤즈아미드 (화합물 1-31);
3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)벤즈아미드 (화합물 1-32);
(R)-3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-(2,3-디히드록시프로필)벤즈아미드 (화합물 1-33);
3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-(2-술파모일에틸)벤즈아미드 (화합물 1-34);
3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)벤즈아미드 (화합물 1-35);
라세미-트랜스-(3-(((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)메틸)페닐)(3-플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온 (화합물 1-36);
(2-((1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-4-일)옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일) 메탄아민 (화합물 1-37);
2-(4-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-1H-인돌-1-일)-N-메틸-N-페닐아세트아미드 (화합물 1-38);
(R)-3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-페닐피롤리딘-1-카르복사미드 (화합물 1-39);
(S)-3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-페닐피롤리딘-1-카르복사미드 (화합물 1-40);
4-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-페닐피페리딘-1-카르복사미드 (화합물 1-41);
4-(((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)메틸)-N-페닐피페리딘-1-카르복사미드 (화합물 1-42);
(R)-3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-페닐피페리딘-1-카르복사미드 (화합물 1-43);
(S)-3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-페닐피페리딘-1-카르복사미드 (화합물 1-44);
(S)-3-(((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)메틸)-N-페닐피페리딘-1-카르복사미드 (화합물 1-45);
(S)-1-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)-2-페닐에탄온 (화합물 1-46);
(S)-1-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)에탄온 (화합물 1-47);
(S)-2-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-카르보닐)-4H-크로멘-4-온 (화합물 1-48);
(S)-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)(피리딘-3-일)메탄온 (화합물 1-49);
(S)-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)(피리미딘-5-일)메탄온 (화합물 1-50);
(S)-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메탄온 (화합물 1-51);
(S)-1-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온 (화합물 1-52);
5-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-(2-(메틸술포닐)에틸)니코틴아미드 (화합물 1-53);
(R)-(5-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)(3-아미노피롤리딘-1-일)메탄온 (화합물 1-54);
라세미-트랜스-(5-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)(-3-플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온 (화합물 1-55);
2-(4-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-1H-인돌-1-일)-1-(피페리딘-1-일)에탄온 (화합물 1-56);
tert-부틸 4-(2-(4-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-1H-인돌-1-일)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 1-57);
(2-((1H-인돌-4-일)옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄아민 (화합물 1-58);
5-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (화합물 1-59);
5-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-1-(2-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (화합물 1-60);
3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)티오)-N-페닐벤즈아미드 (화합물 1-68);
3-(((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)메틸)-N-페닐벤즈아미드 (화합물 1-105);
3-(((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)메틸)-N-(2-(메틸술포닐)에틸)벤즈아미드 (화합물 1-106);
3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-1-벤질-6-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (화합물 1-134);
3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-1-(2-히드록시에틸)-6-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (화합물 1-135);
4'-(아미노메틸)-6'-(트리플루오로메틸)-2H-[1,2'-비피리딘]-2-온 (화합물 1-161);
1-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)피리딘-2(1H)-온 (화합물 1-169);
3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-(2-시아노에틸)벤즈아미드 (화합물 1-198);
1-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)벤조일)아제티딘-3-카르보니트릴 (화합물 1-199);
3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-(옥세탄-3-일)벤즈아미드 (화합물 1-200);
3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-((1-히드록시시클로부틸)메틸)벤즈아미드 (화합물 1-201);
3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸벤즈아미드 (화합물 1-202);
(S)-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)(3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)메탄온 (화합물 1-203);
(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)메탄온 (화합물 1-204);
(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)메탄온 (화합물 1-205);
(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)(3-(메톡시메틸)아제티딘-1-일)메탄온 (화합물 1-206);
(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)(7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)메탄온 (화합물 1-207);
3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)벤즈아미드 (화합물 1-208);
3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-((1R,2S)-2-히드록시시클로펜틸)벤즈아미드 (화합물 1-209);
3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-((1S,2R)-2-히드록시시클로펜틸)벤즈아미드 (화합물 1-210);
라세미-시스-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)(3-플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온 (화합물 1-211);
(R)-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)(3-플루오로피롤리딘-1-일)메탄온 (화합물 1-212);
(S)-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)(3-플루오로피롤리딘-1-일)메탄온 (화합물 1-213);
(3R,4R)-1-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)벤조일)-4-플루오로피롤리딘-3-일메탄술포네이트 (화합물 1-214);
(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)(2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)메탄온 (화합물 1-215);
3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-(헥스-5-인-1-일)벤즈아미드 (화합물 1-216);
3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-(4-(1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부틸)벤즈아미드 (화합물 1-217);
3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-히드록시벤즈아미드 (화합물 1-218);
3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-메톡시벤즈아미드 (화합물 1-219);
메틸 (S)-3-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)벤즈아미도)펜트-4-인오에이트 (화합물 1-220);
(S)-3-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)벤즈아미도)펜트-4-인 산 (화합물 1-221);
메틸 (R)-3-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)벤즈아미도)펜트-4-인오에이트 (화합물 1-222);
(R)-3-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)벤즈아미도)펜트-4-인 산 (화합물 1-223);
3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)벤조산 (화합물 1-224);
3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-(2-아미노페닐)벤즈아미드 (화합물 1-225);
3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-(피리미딘-5-일)벤즈아미드 (화합물 1-226);
3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-(옥사졸-2-일)벤즈아미드 (화합물 1-227);
3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤즈아미드 (화합물 1-228);
라세미-트랜스-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-4-히드록시페닐)(3-플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온 (화합물 1-229);
라세미-트랜스-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5-히드록시페닐)(3-플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온 (화합물 1-230);
라세미-트랜스-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-4-(벤질옥시)페닐)(3-플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온 (화합물 1-231);
라세미-트랜스-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5-메톡시페닐)(3-플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온 (화합물 1-232);
2-(4-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-1H-인돌-1-일)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온 (화합물 1-233);
2-(4-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-1H-인돌-1-일)-N-카르밤이미도일아세트아미드 (화합물 1-234);
에틸 2-(5-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)아세테이트 (화합물 1-235);
2-(5-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)아세트산 (화합물 1-236);
(S)-(3-(((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)메틸)페닐)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온 (화합물 1-237);
메틸 3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)카르바모일)벤조에이트 (화합물 1-238);
3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)카르바모일)벤조산 (화합물 1-239);
N 1-(4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N 3-페닐이소프탈아미드 (화합물 1-240);
(S)-N-(4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3-(3-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)벤즈아미드 (화합물 1-241);
N 1-(4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N 3-(2-(메틸술포닐)에틸)이소프탈아미드 (화합물 1-242);
3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-6-메틸-1-(피리미딘-4-일메틸)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (화합물 1-243);
1-(2-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일)에탄온 (화합물 1-244);
3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-(3-에틸페닐)벤즈아미드 (화합물 1-245);
3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-(4-에틸페닐)벤즈아미드 (화합물 1-246);
3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-(3-에티닐페닐)벤즈아미드 (화합물 1-247);
3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-(프로프-2-인-1-일)벤즈아미드 (화합물 1-248);
3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-(4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일)벤즈아미드 (화합물 1-249);
(R,S) 또는 (S,R)-시스-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)(3-플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온 (화합물 1-250);
(R,S) 또는 (S,R)-시스-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)(3-플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온 (화합물 1-251);
4-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-페닐피콜린아미드 (화합물 1-252);
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
다양한 변수에 대하여 상기에서 기재된 군의 임의의 조합이 본원에서 고려된다. 명세서 전반에 걸쳐, 당업자는 이의 군 및 치환기를 선택하여 안정한 잔기 및 화합물을 제공한다.
한 양상에서, 본원에서 기재된 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 염의 형태이다. 마찬가지로, 동일한 유형의 활성을 갖는 이들 화합물의 활성 대사물질도 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 본원에서 기재된 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용 가능한 용매와 함께 용매화된 형태로 존재할 수 있을 뿐만 아니라 비용매화된 형태로도 존재할 수 있다. 본원에서 제시된 화합물의 용매화된 형태도 또한 본원에서 개시된 것으로 간주 된다.
본원에서 사용된 바의 "약제학적으로 허용 가능한"은 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 방해하지 않으며 비교적 비독성인 담체 또는 희석제와 같은 물질을 의미한다, 즉, 물질은 그것이 함유된 조성물의 임의의 성분과 바람직하지 않은 생물학적 효과를 야기하거나 해로운 방식으로 상호 작용하지 않으면서 개인에게 투여된다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 적당한 음이온과 조합된 양이온 형태의 치료학적 활성제 또는 대안적인 실시양태에서 적당한 양이온과 조합된 음이온 형태의 치료학적 활성제로 구성된 치료학적 활성제의 형태를 의미한다. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. International Union of Pure and Applied Chemistry, Wiley-VCH 2002. S.M. Berge, L.D. Bighley, D.C. Monkhouse, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19. P. H. Stahl and C. G. Wermuth, editors, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use,
Figure pct00107
약제학적 염은 전형적으로 비이온성 종보다 더 용해성이고 위 및 장액에서 더 신속하게 용해되므로 고체 투여량 형태에서 유용하다. 더욱이, 이들의 용해도는 종종 pH의 함수이기 때문에, 소화관의 한 부분 또는 다른 부분에서의 선택적 용해가 가능하며, 이러한 능력은 지연 및 지속 방출 거동의 한 양상으로서 조작될 수 있다. 또한, 염 형성 분자가 중성 형태로 평형을 이룰 수 있기 때문에, 생물학적 막을 통한 통과가 조정될 수 있다.
일부 실시양태에서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 산과 본원에서 기재된 화합물의 반응에 의해 수득된다. 일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 화합물 (즉 유리 염기 형태)은 염기성이며 유기산 또는 무기산과 반응한다. 무기산은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 및 메타인산을 포함한다. 유기산은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 1-히드록시-2-나프토산; 2,2-디클로로아세트산; 2-히드록시에탄술폰산; 2-옥소글루타르산; 4-아세트아미도벤조산; 4-아미노살리실산; 아세트산; 아디프산; 아스코르브산 (L); 아스파르트산 (L); 벤젠술폰산; 벤조산; 캄포르산 (+); 캄포르-10-술폰산 (+); 카프르산 (데칸산); 카프로산 (헥산산); 카프릴산 (옥탄산); 탄산; 신남산; 시트르산; 사이클람산; 도데실황산; 에탄-1,2-디술폰산; 에탄술폰산; 포름산; 푸마르산; 갈락타르산; 겐티스산; 글루코헵톤산 (D); 글루콘산 (D); 글루쿠론산 (D); 글루탐산; 글루타르산; 글리세로인산; 글리콜산; 히푸르산; 이소부티르산; 락트산 (DL); 락토비온산; 라우르산; 말레산; 말산(- L); 말론산; 만델산 (DL); 메탄술폰산; 모노메틸 푸마레이트, 나프탈렌-1,5-디술폰산; 나프탈렌-2-술폰산; 니코틴산; 올레산; 옥살산; 팔미트산; 팜산; 인산; 프로프리온산; 피로글루탐산 (- L); 살리실산; 세바스산; 스테아르산; 숙신산; 황산; 타르타르산 (+ L); 티오시안산; 톨루엔술폰산 (p); 및 운데실렌산을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 화합물은 클로라이드염, 술페이트염, 브로마이드염, 메실레이트염, 말레에이트염, 시트레이트염 또는 포스페이트염으로서 제조된다. 일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 화합물은 히드로클로라이드염으로서 제조된다.
일부 실시양태에서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 염기와 본원에서 기재된 화합물의 반응에 의해 수득된다. 일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 화합물은 산성이고 염기와 반응한다. 이러한 상황에서, 본원에서 기재된 화합물의 산성 프로톤은 금속 이온, 예컨대, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 또는 알루미늄 이온으로 대체된다. 일부 경우에, 본원에서 기재된 화합물은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, 메글루민, N-메틸글루카민, 디시클로헥실아민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민과 같은 유기 염기로 배위된다. 다른 경우에, 본원에서 기재된 화합물은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 아르기닌, 리신, 등과 같은 아미노산과 염을 형성한다. 산성 프로톤을 포함하는 화합물과 염을 형성하기 위해 사용되는 허용 가능한 무기 염기는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 나트륨염, 칼슘염, 칼륨염, 마그네슘염, 메글루민염, N-메틸글루카민염 또는 암모늄염으로서 제조된다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 나트륨염으로서 제조된다.
약제학적으로 허용 가능한 염에 대한 참조는 용매 부가 형태를 포함한다는 것을 이해 하여야한다. 일부 실시양태에서, 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하며, 물, 에탄올, 등과 같은 약제학적으로 허용 가능한 용매와 결정화 과정 동안 형성된다. 수화물은 용매가 물일 때 형성되며, 또는 용매가 알콜일 때 알콜레이트가 형성된다. 본원에서 기재된 화합물의 용매화물은 편리하게 제조되거나 본원에서 기재된 공정 동안 형성된다. 또한, 본원에서 제공된 화합물은 임의로 비용매화된 형태는 물론 용매화된 형태로도 존재한다.
본원에서 기재된 방법 및 제형은 본원에서 기재된 화합물의 N-옥시드(적절하다면), 결정형태 (다형체로도 알려져 있음), 또는 약제학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라 동일한 유형의 활성을 갖는 이들 화합물의 활성 대사물질의 용도를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 화합물의 유기 라디칼 (예컨대 알킬기, 방향족 고리)상의 부위는 다양한 대사 반응을 일으킬 수 있다. 유기 라디칼 상에 적절한 치환기의 도입은 이러한 대사 경로를 감소, 최소화 또는 제거할 것이다. 특정 실시양태에서, 대사 반응에 대한 방향족 고리의 민감성을 감소시키거나 또는 제거하기 위한 적절한 치환기는, 단지 예로서 할로겐, 듀테륨, 알킬기, 할로알킬기, 또는 듀테로알킬기이다.
또 다른 실시양태에서, 본원에서 기재된 화합물은 동위 원소적으로(예컨대 방사성 동위원소로) 또는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 발색단 또는 형광 부분, 생물 발광 표지, 또는 화학발광 표지의 사용을 포함하는 또 다른 수단에 의해 표지된다.
본원에 기재된 화합물은 본원에서 제시된 다양한 화학식 및 구조에서 인용 된 것과 동일하지만, 하나 이상의 원자가 일반적으로 자연에서 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된, 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 동위 원소의 예로는 예를 들어, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F, 36Cl과 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 불소 및 염소의 동위 원소를 포함한다. 한 양상에서, 본원에서 기재된 동위원소로 표지된 화합물, 예를 들어 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 포함되어 있는 화합물은, 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에서 유용하다. 한 양상에서, 듀테륨과 같은 동위 원소로의 치환은 예를 들어 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요건과 같은, 더 큰 대사 안정성에 기인한 특정한 치료적 장점을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 화합물은 하나 이상의 입체중심을 가지며 각각의 입체중심은 독립적으로 R 또는 S 배위로 존재한다. 본원에서 제시된 화합물은 모든 부분 입체 이성질체, 거울상 이성질체, 아트롭 이성질체(atropisomer), 및 에피머 형태 뿐만 아니라 이의 적절한 혼합물을 포함한다. 본원에서 제공된 화합물 및 방법은 모든 시스, 트랜스, 신(syn), 안티(anti), 엔트게겐(entgegen) (E), 및 즈사멘(zusammen) (Z) 이성질체 뿐만 아니라 이의 적절한 혼합물을 포함한다.
원한다면, 입체 선택적 합성 및/또는 키랄 크로마토그래피 컬럼에 의한 입체 이성질체의 분리와 같은 방법에 의해 개별 입체 이성질체가 수득 된다. 특정 실시 양태에서, 본원에 기재된 화합물은 화합물의 라세미 혼합물을 광학적으로 활성인 분해제와 반응시켜 한 쌍의 부분 입체 이성질체 화합물/염을 형성하고, 부분 입체 이성질체를 분리하며 광학적으로 순수한 거울상 이성질체를 회수함에 의해 이들의 개별 입체 이성질체로서 제조된다. 일부 실시양태에서, 거울상 이성질체의 분할은 본원에서 기재된 화합물의 공유 부분 입체 이성질체 유도체를 사용하여 수행된다. 또 다른 실시양태에서, 부분 입체 이성질체는 용해도의 차이에 기초한 분리/분할 기술에 의해 분리된다. 다른 실시양태에서, 입체이성질체의 분리는 크로마토그래피에 의해 또는 부분 입체 이성질체 염을 형성하고 재결정화, 또는 크로마토그래피, 또는 임의의 이의 조합에 의해 분리하여 수행된다. 문헌『Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981』. 일부 실시양태에서, 입체 이성질체는 입체 선택적 합성에 의해 수득된다.
일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 화합물은 전구 약물로서 제조된다. "전구 약물"은 생체 내에서 모 약물로 전환되는 제제를 의미한다. 전구 약물은 일부 상황에서 모 약물보다 투여하기가 더 용이하기 때문에 종종 유용하다. 예를 들어, 이들은 경구 투여에 의해 생체이용 가능하지만 모 화합물은 그렇지 않다. 전구 약물은 수송체를 위한 기질일 수 있다. 추가로 또는 대안적으로, 전구 약물은 또한 모 약물보다 약제학적 조성물에서 향상된 용해도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 전구 약물의 설계는 효과적인 수용성을 증가시킨다. 제한 없이 전구 약물의 예는 본원에서 기재된 화합물이며, 이것은 에스테르("전구 약물")로서 투여되지만, 그 후 대사 적으로 가수 분해되어 활성 실체를 제공한다. 전구 약물의 또 다른 예는 펩티드가 대사되어 활성 잔기를 나타내는 산 기에 결합 된 짧은 펩티드(폴리아미노산)이다. 특정 실시양태에서, 생체 내 투여시, 전구 약물은 생물학적으로, 약제학적으로 또는 치료학적으로 활성인 형태의 화합물로 화학적으로 전환된다. 특정 실시양태에서, 전구 약물은 하나 이상의 단계 또는 공정에 의해 생물학적으로, 약제학적으로 또는 치료학적으로 활성인 형태의 화합물로 효소적으로 대사된다.
본원에서 기재된 화합물의 전구 약물은, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 에스테르, 에테르, 카르보네이트, 티오카르보네이트, N-아실 유도체, N-아실옥시알킬 유도체, 3급 아민의 4급 유도체, N-만니히(Mannich) 염기, 시프(Schiff) 염기, 아미노산 접합체, 포스페이트 에스테르, 및 술포네이트 에스테르를 포함한다. 예를 들어 문헌 『Design of Prodrugss, Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985 and Method in Enzymology, Widder, K. et al., Ed.; Academic, 1985, vol. 42, p. 309-396; Bundgaard, H. "Design and Application of Prodrugs" in A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Ed., 1991, Chapter 5, p. 113-191』; 및 문헌 『Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38』을 참조하며, 이들 각각은 본원에서 참고로 통합된다. 일부 실시양태에서, 본원에서 개시된 화합물 중의 히드록실기는 전구 약물을 형성하기 위하여 사용되며, 이 히드록실기는 아실옥시알킬 에스테르, 알콕시카르보닐옥시알킬 에스테르, 알킬 에스테르, 아릴 에스테르, 포스페이트 에스테르, 당 에스테르, 에테르, 등에 통합된다. 일부 실시양태에서, 본원에서 개시된 화합물 중 히드록실기는 전구 약물이며 여기에서 히드록실은 그 후 생체 내에서 대사되어 카르복실산기를 제공한다. 일부 실시양태에서, 카르복실기는 에스테르 또는 아미드를 제공하기 위해 사용되며 (즉 전구 약물), 이것은 그 후 생체 내에서 대사되어 카르복실산기를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 화합물은 알킬 에스테르 전구 약물로서 제조된다.
전구 약물이 생체 내에서 대사되어 본원에서 전술한 바의 본원에서 기재된 화합물을 생성하는 본원에서 기재된 화합물의 전구 약물 형태는 청구 범위 내에 포함된다. 일부 경우에, 본원에서 기재된 화합물 중 일부는 또 다른 유도체 또는 활성 화합물을 위한 전구 약물이다.
부가적인 또는 추가의 실시양태에서, 본원에서 기재된 화합물은 이를 필요로 하는 유기체에 투여시 대사되어 대사물질을 생성하고 이것은 그 후 원하는 치료 효과를 비롯한 원하는 효과를 생성하기 위해 사용된다.
본원에서 개시된 화합물의 "대사물질"은 화합물이 대사되었을 때 형성되는 그 화합물의 유도체이다. 용어 "활성 대사물질"은 화합물이 대사되었을 때 형성되는 화합물의 생물학적 활성 유도체를 의미한다. 본원에서 사용된 바의 용어 "대사된"은, 특정 물질이 유기체에 의해 변화되는 과정(이것으로 제한되는 것은 아니지만 가수 분해 반응 및 효소에 의해 촉매 작용되는 반응을 포함)의 합을 의미한다. 따라서, 효소는 화합물에 특정한 구조적 변형을 일으킬 수 있다. 예를 들어, 시토크롬 P450은 다양한 산화 및 환원 반응을 촉매 작용하는 한편 우리딘 디포스페이트 글루쿠로닐트랜스퍼라아제는 활성화된 글루쿠론산 분자를 방향족 알콜, 지방족 알콜, 카르복실산, 아민 및 유리 술프히드릴 기로 이동시키는 촉매 작용을 한다. 본원에서 개시된 화합물의 대사물질은 숙주로의 화합물의 투여 및 숙주로부터의 조직 샘플의 분석에 의해 또는 시험 관내에서 간세포와 화합물의 인큐베이션 및 생성된 화합물의 분석에 의해 임의로 확인된다.
화합물의 합성
본원에서 기재된 화학식 (I)의 화합물은 표준 합성 기술을 사용하여 또는 본원에 기재된 방법과 조합하여 당업계에 공지된 방법을 사용하여 합성된다.
달리 명시되지 않는 한, 질량 분광학, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약리학의 통상적인 방법이 사용된다.
화합물은 예를 들어, 문헌『March's Advanced Organic Chemistry, 6th Edition, John Wiley and Sons, Inc.』에 기재된 것과 같은 표준 유기 화학 기술을 사용하여 제조한다. 본원에서 기재된 합성 전환을 위한 대안적인 반응 조건은 예컨대 용매, 반응 온도, 반응 시간의 변화는 물론 상이한 화학 시약 및 기타 반응 조건이 사용될 수 있다. 출발 물질은 상업적 출처에서 입수할 수 있거나 또는 용이하게 제조할 수 있다.
피리딘은 공지의 합성 경로(Allais et al Chem. Rev., 2014, 114, p10829-10868 및 인용된 참고문헌 참조)를 사용하여 제조되며 이들은 더 작용화되어 다양한 방법을 사용하는 2-치환 피리딘을 제공한다. 일부 실시양태에서, 2-클로로피리딘은 적당한 염소화 시약을 사용하는 피리딘의 직접 염소화로부터 수득된다. 일부 실시양태에서, 염소화 시약은 Cl2이다. 일부 실시양태에서, 2-클로로피리딘은 POCl3와 2-히드록시피리딘의 처리로부터 제조된다. 다른 실시양태에서, 2-클로로피리딘은 적당한 염소화 시약과 피리딘-N-옥시드의 염소화에 의해 제조된다. 일부 실시양태에서, 염소화 시약은 POCl3, 포스겐 또는 트리포스겐이다. 2-아미노피리딘은 다양한 방법에 의해 제조된다. 일부 실시양태에서, 2-아미노피리딘은 샌드메이어 반응을 사용하여 2-할로피리딘으로 전환된다. 다른 실시양태에서, 2-아미노피리딘은 t- 부틸 아민/Ts2O로 처리하여 상응하는 N-옥시드를 반응시킨 후에 원 위치에서 탈 보호시킴으로써 제조된다(문헌 『Yin et al, J. Org. Chem., 2007, 72, p4554-4557』 및 인용된 참고문헌 참조). 2-트리플루오로메틸 치환된 피리딘은 다양한 경로로 제조된다. 일부 실시양태에서, 2-요오도피리딘을 (트리플루오로메틸)구리와 반응시켜 2-트리플루오로메틸피리딘을 수득한다(문헌 『Cottet and Schlosser Eur. J. Org. Chem., 2002, 2, p327-330』참조).
일부 실시양태에서, 일반 구조 1-2 를 갖는 화학식 (I)의 O-결합된 화합물을 도식 1에서 나타낸 바와 같이 제조한다.
도식 1
Figure pct00108
일부 실시양태에서, 4-치환된-2-할로 피리딘 1-1 을 적당한 극성 용매를 사용한 강 염기의 존재하에 적당하게 치환된 알콜 R2OH로 처리하여 1-2 를 제공한다. 일부 실시양태에서, 강 염기는 KOtBu이다. 일부 실시양태에서, 극성 용매는 DMF이다. 일부 실시양태에서, R2가 아릴 또는 헤테로아릴이면, 적당한 더 온화한 염기가 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 더 온화한 염기는 Cs2CO3이다. 다른 실시양태에서, 1-2 는 2-히드록시피리딘 (2-피리돈) 1-3 으로부터 제조된다. 일부 실시양태에서, o-알킬화는 적당한 염기로 수행되며, 적당한 유기 용내 내의 알킬화제제 1-2 를 제공한다. 일부 실시양태에서, 적당한 염기는 Ag2CO3이다. 다른 실시양태에서, 적당한 알킬화제 R2-Br 또는 R2-I이다. 다른 실시양태에서, 미쓰노부 조건은 동일한 전환을 달성하기 위하여 사용된다.
일부 실시양태에서, 2-티오알킬피리딘/2-티오아릴피리딘 2-2 (황 결합을 함유하는 화학식 (I)의 화합물)는 상응하는 2-할로피리딘 2-1 을 적당한 용매 내의 적절당한 티올 R2SH 및 적당한 염기(도식 2)로 처리하여 제조된다. 일부 실시양태에서, 적당한 염기는 Cs2CO3이다. 일부 실시양태에서, 적당한 용매는 DMF이다.
도식 2
Figure pct00109
일부 실시양태에서, 아민 결합기 (Y = NR2R2 ')를 갖는 화학식 (I)의 화합물은 도식 3에따라 합성한다.
도식 3
Figure pct00110
일부 실시양태에서, 적당한 유기 용매 내의 아민 NHR2R2'및 적당한 염기를 사용한 2-할로피리딘 3-1 의 친핵성 치환은 3-2 를 제공한다. 일부 실시양태에서, 열 및 압력은 반응을 용이하게 한다. 일부 실시양태에서, 적당한 염기는 KOtBu이다. 일부 실시양태에서, 적당한 유기 용매는 DMF이다. 일부 실시양태에서, 팔라듐 또는 구리 촉매가 또한 사용된다. 일부 실시양태에서, 일반 구조 3-3 의 피리딘은 적당한 산화제를 사용하여 N-옥시드 ( 3- 4 )로 산화된다. 일부 실시양태에서, 적당한 산화제는 mCPBA이다. 일부 실시양태에서, N-옥시드를 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBroP)의 존재하의 아민 NHR2R2 ' 및 용매 내의 적당한 유기 염기로 처리하여 3-2 를 수득한다(문헌 『Londregan Org. Lett., 2010, 12, p5254-5257』 참조). 일부 실시양태에서, 적당한 유기 염기는 iPrEt2N이다. 일부 실시양태에서, 적당한 용매는 CH2Cl2이다.
일부 실시양태에서, 아미드 결합을 함유하는 화학식 (I)의 화합물( 4-4 )을 도식 4에서 나타낸 바와 같이 제조한다.
도식 4
Figure pct00111
일부 실시양태에서, 2-할로피리딘 4-1 을 적당한 팔라듐 촉매의 존재하의 CO, 적당한 유기 용매 내의 적당한 염기로 처리하여 에스테르 4-2 를 제공한다. 일부 실시양태에서, 팔라듐 촉매는 PdCl2(PPh3)4이다. 일부 실시양태에서, 염기는 NaOAc이다. 일부 실시양태에서, 유기 용매는 MeOH이다. 일부 실시양태에서, 에스테르는 적당한 유기 용매와 함께 수성 LiOH를 사용하여 가수분해하여 산 4-3 을 수득한다. 일부 실시양태에서, 유기 용매는 MeOH 또는 THF이다. 일부 실시양태에서, 적당하게 치환된 아민 HNR'R"과의 표준 펩티드 커플링 반응 조건은 아미드 4-4 를 수득하기 위하여 사용된다.
일부 실시양태에서, 메틸렌옥시 또는 메틸렌 결합을 함유하는 화학식 (I)의 화합물은 도식 5에서 나타낸 바와 같이 제조한다.
도식 5
Figure pct00112
일부 실시양태에서, 에스테르 5-1 은 적절한 용매 내의 적당한 환원제를 사용하여 알콜 5-2 로 환원된다. 일부 실시양태에서, 적당한 환원제는 NaBH4이다. 일부 실시양태에서, 적절한 용매는 MeOH이다. 일부 실시양태에서, 알콜 5-2 는 미쓰노부 반응 프로토콜을 사용하여 에테르 5-3 으로 전환된다. 다른 실시양태에서, 알콜 5-2 는 적절한 할로겐화 시약을 사용하여 할로겐화된 5-4 로 전환된다. 일부 실시양태에서, 5-4 에서 Y = Br이다. 일부 실시양태에서 할로겐화 시약은 TPP 또는 CBr4이다. 일부 실시양태에서, 알콜 또는 페놀로 5-4 상의 이탈기를 치환하여 5-3 을 수득한다. 다른 실시양태에서 화합물 5-4 는 적당한 염기 및 적당한 용매의 존재하의 다른 친핵체와 반응시켜 메틸렌 결합된 화합물 5-5 를 제공한다. 일부 실시양태에서, 염기는 NaH이다. 일부 실시양태에서, 적당한 용매는 THF이다.
아릴 (또는 헤테로 아릴) 치환기 결합을 함유하는 화학식(I)의 화합물은 도식 6에 기재된 바와 같이 제조된다.
도식 6
Figure pct00113
일부 실시양태에서, 일반 구조 6-1 의 2-할로피리딘 화합물은 문헌『Liu et al, ARKIVOC, 2013, (i) p135-153』에서 기재된 바와 같이 표준 방법론을 사용하여 일반 구조 6-1 의 2-할로피리딘 화합물을 상응하는 2-보론산 또는 2-보론산 에스테르 유도체 6-2 로 전환시킨다. 일부 실시양태에서, 적당한 염기 및 적당한 용매의 존재하에 팔라듐 촉매를 사용하여 6-2 및 적절하게 치환된 아릴(또는 헤테로아릴) 브로마이드 또는 요오다이드를 사용하는 스즈키 반응은 화합물 6-3 을 제공한다. 일부 실시양태에서, 팔라듐 촉매는 Pd(OAc)2 또는 Pd(PPh3)4이다. 다른 실시양태에서, 적당한 염기는 K2CO3이다. 다른 실시양태에서, 용매는 DMF이다. 다른 실시양태에서, 화합물 6-1 은 스즈키 반응에 대한 표준 조건을 사용하여 아릴 (또는 헤테로아릴) 보론산/에스테르와 커플링되어 6-3 을 직접적으로 제공한다.
4-아미노메틸피리딘은 당업자에게 공지된 다수의 경로를 사용하여 제조된다. 일부 실시양태에서, 4- 아미노메틸피리딘은 도식 7에 기재된 바와 같이 제조된다.
도식 7
Figure pct00114
일부 실시양태에서, 4-브로모-2-피콜린산 에스테르 유도체 7-1 (도식 7)을 적당한 팔라듐 촉매의 존재하에 Zn(CN)2를 사용하여 4-시아노 유사체 7-2 로 전환시킨다. 일부 실시양태에서, 적당한 팔라듐 촉매는 Pd(PPh3)4이다. 일부 실시양태에서, 적당한 환원제를 사용한 니트릴의 환원은 메틸 아민 7-3 을 제공한다. 일부 실시양태에서, 환원제는 CoCl2 및 NaBH4이다. 일부 실시양태에서, NaBH4 대신에 NaBD4의 사용은 상응하는 듀테로메틸아민의 제조를 허용한다.
일부 실시양태에서, 4-아미노메틸 치환기를 함유하는 피리딘 화합물을 도식 8에서 나타낸 바와 같이 제조한다.
도식 8
Figure pct00115
일부 실시양태에서, 적절하게 기능화된 4-아미노메틸 피리딘 8-1 을 Boc2O로 처리하여 8-2 를 제공한다. 일부 실시양태에서, 8-2 는 적절한 치환기 -ZR2를 자리잡게 하기 위해 본원에서 기재된 절차를 사용하여 8-3 으로 전환시킨다. 일부 실시양태에서, TFA 또는 HCl을 사용한 아민의 탈보호는 상응하는 염으로서 8-4 를 제공한다.
일부 실시양태에서, 아미드 결합 ( 9- 3 )을 함유하는 화학식 (I)의 화합물은 도식 9에서 나타낸 바와같이 제조한다.
도식 9
Figure pct00116
일부 실시양태에서, 2-할로피리딘 9-1 은 적당한 염기 및 유기 용매의 존재하에 아민 NH2R2로 처리하여 9-2 를 제공한다. 일부 실시양태에서, 적당한 염기는 KOtBu이다. 일부 실시양태에서, 적당한 유기 용매는 DMF이다. 일부 실시양태에서, 적당하게 치환된 카르복실산 R3CO2H과의 표준 펩티드 커플링 반응 조건은 아미드 9-3 을 제공한다.
일부 실시양태에서, 화합물은 실시예에서 기재된 바와 같이 제조된다.
특정 용어
달리 명시되지 않는 한, 본 출원에서 사용되는 다음의 용어는 하기에 제공된 정의를 갖는다. 용어 "포함하는"은 물론 "포함한다" 및 "포함된"과 같은 다른 형태의 사용은 제한하지 않는다. 본원에서 사용된 섹션 제목은 단지 유기적인 목적을 위한 것이며 기재된 주제를 한정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본원에서 사용된 바의, C1-Cx는 C1-C2, C1-C3 . . . C1-Cx를 포함한다. 단지 예로써, "C1-C4" 로 명명된 기는 잔기에 1 내지 4개의 탄소 원자, 즉 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 또는 4개의 탄소 원자를 함유하는 기를 나타낸다. 그러므로 단지 예로써, "C1-C4 알킬"은 알킬기에 1 내지 4개의 탄소 원자가 있는 것, 즉, 알킬기가 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 및 t-부틸 중에서 선택됨을 나타낸다.
"알킬"기는 지방족 탄화수소기를 의미한다. 알킬기는 분지쇄 또는 직쇄이다. 일부 실시양태에서, "알킬"기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다, 즉 C1-C10알킬이다. 본원에서 이것이 표시될 때마다 "1 내지 10"과 같은 숫자 범위는 주어진 범위 내의 각각의 정수를 나타낸다; 예컨대, "1 내지 10개의 탄소 원자"는 알킬기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 등, 10개까지의 탄소 원자로 구성되는 것을 의미하지만, 본 정의는 또한 수치의 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬"의 존재도 또한 커버한다. 일부 실시양태에서, 알킬은 C1-C6알킬이다. 한 양상에서 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 또는 t-부틸이다. 전형적인 알킬기는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 또는 헥실을 포함한다.
"알킬렌"기는 2가 알킬 라디칼을 의미한다. 임의의 상술한 1가 알킬기는 알킬로부터의 두 번째 수소 원자의 제거에 의해 알킬렌이 될 수 있다. 일부 실시양태에서, 알킬렌은 C1-C6알킬렌이다. 다른 실시양태에서, 알킬렌은 C1-C4알킬렌이다. 전형적인 알킬렌기는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, 등을 포함한다.
"듀테로알킬"은 알킬의 1개 이상의 수소 원자가 듀테륨으로 대체된 알킬기를 의미한다.
용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 2중 결합이 존재하는 알킬기의 한 유형을 의미한다. 한 실시양태에서, 알케닐기는 R이 동일하거나 상이할 수 있는 알케닐 기의 나머지 부분을 의미하는 식 -C(R)=CR2을 갖는다. 일부 실시양태에서, R은 H 또는 알킬이다. 알케닐기의 비제한적인 예는 -CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CHCH3, -C(CH3)=CHCH3, 및 -CH2CH=CH2를 포함한다.
용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 3중 결합이 존재하는 알킬기의 한 유형을 의미한다. 한 실시양태에서, 알케닐기는 R이 알키닐기의 나머지 부분을 의미하는 식 -C≡C-R을 갖는다. 일부 실시양태에서, R은 H 또는 알킬이다. 알키닐기의 비제한적인 예는 -C≡CH, -C≡CCH3 -C≡CCH2CH3, -CH2C≡CH를 포함한다.
"알콕시"기는 알킬이 본원에서 정의된 바와 같은 (알킬)O- 기를 의미한다.
용어 "알킬아민"은 x가 0이고 y가 2이거나, 또는 x가 1이고 y가 1이거나, 또는 x가 2이고 y가 0인 -N(알킬)xHy 기를 의미한다.
용어 "방향족"은 n은 정수인 4n + 2p 개의 전자를 함유하는 비편재화된 p-전자계을 갖는 평면 고리를 의미한다. 용어 "방향족"은 카르보시클릭 아릴 ("아릴", 예컨대, 페닐) 및 헤테로시클릭 아릴 (또는 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족") 기 (예컨대, 피리딘) 양자를 포함한다. 용어는 모노시클릭 또는 융합 고리 폴리시클릭 (즉, 인접한 쌍의 탄소 원자를 공유하는 고리)기를 포함한다.
용어 "카르보시클릭" 또는 "카르보사이클"은 고리의 주쇄를 형성하는 원자가 모두 탄소 원자인 고리 또는 고리계를 의미한다. 따라서 상기 용어는 카르보시클릭을 고리 주쇄가 탄소와는 상이한 하나 이상의 원자를 함유하는 "헤테로시클릭" 고리 또는 "헤테로 사이클"과 구별된다. 일부 실시양태에서, 비시클릭 카르보사이클의 두 고리 중 적어도 하나는 방향족이다. 일부 실시양태에서, 비시클릭 카르보사이클의 두 고리는 방향족이다. 일부 실시양태에서, 비시클릭 카르보사이클은 융합, 가교 또는 스피로시클릭이다.
본원에서 사용된 바의, 용어 "아릴"은 고리를 형성하는 각각의 원자가 탄소 원자인 방향족 고리를 의미한다. 한 양상에서, 아릴은 페닐 또는 나프틸이다. 일부 실시양태에서, 아릴은 페닐이다. 일부 실시양태에서, 아릴은 C6-C10아릴이다. 구조에 따라, 아릴기는 모노라디칼 또는 디라디칼(즉, 아릴렌기) 이다.
용어 "시클로알킬"은 고리를 형성하는 각각의 원자 (즉 골격 원자)가 탄소 원자인 모노시클릭 또는 폴리시클릭 지방족, 비-방향족 라디칼을 의미한다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬은 스피로시클릭 또는 가교된 화합물이다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬은 방향족 고리와 임의로 융합되며, 결합 지점은 방향족 고리 탄소 원자가 아닌 탄소이다. 시클로알킬기는 3 내기 10개의 고리 원자를 갖는 기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 스피로[2.2]펜틸, 노르보르닐 및 비사이클[1.1.1]펜틸 중에서 선택된다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬은 C3-C6시클로알킬이다.
용어 "할로" 또는, 대안적으로, "할로겐" 또는 "할라이드"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 일부 실시양태에서, 할로는 플루오로, 클로로, 또는 브로모이다.
용어 "플루오로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 플루오르 원자로 대체된 알킬을 의미한다. 한 양상에서, 플루오르알킬은 C1-C6플루오로알킬이다.
용어 "헤테로알킬"은 알킬의 하나 이상의 골격 원자가 탄소 이외의 원자, 예컨대, 산소, 질소 (예컨대 -NH-, -N(알킬)-), 황, 또는 이의 조합 중에서 선택된 알킬기를 의미한다. 헤테로알킬은 헤테로알킬의 탄소 원자에서 분자의 나머지에 결합된다. 한 양상에서, 헤테로알킬은 C1-C6헤테로알킬이다.
용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭"은 고리(들) 내에 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로방향족 고리 (헤테로아릴로도 공지되어 있음) 및 헤테로시클로알킬 고리(헤테로알리시클릭 기로로 공지되어 있음)를 의미하며, 여기에서 고리(들) 내의 각각의 헤테로원자는 O, S 및 N으로부터 선택되고, 각각의 헤테로시클릭기는 그의 고리계 내에 3 내지 10개의 원자를 가지며, 단 임의의 고리는 2개의 인접한 O 또는 S 원자를 함유하지 않는다. 비-방향족 헤테로시클릭기(헤테로시클로알킬로도 공지되어 있음)는 그의 고리계 내에 3 내지 10개의 원자를 갖는 고리를 포함하며 방향족 헤테로시클릭기는 그의 고리계 내에 5 내지 10개의 원자를 갖는 고리를 포함한다. 헤테로시클릭기는 벤조-융합 고리계를 포함한다. 비-방향족 헤테로시클릭기의 예는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 옥사졸리디노닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티옥사닐, 피페라지닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 피롤린-2-일, 피롤린-3-일, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 3H-인돌릴, 인돌린-2-오닐, 이소인돌린-1-오닐, 이소인돌린-1,3-디오닐, 3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-오닐, 3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-오닐, 이소인돌린-1,3-디티오닐, 벤조[d]옥사졸-2(3H)-오닐, 1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-오닐, 벤조[d]티아졸-2(3H)-오닐, 및 퀴놀리지닐이다. 방향족 헤테로시클릭기의 예는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 및 푸로피리디닐이다. 상기 기는 가능한 경우 C-결합(또는 C-연결) 또는 N-결합 중 어느 하나이다. 예를 들어, 피롤로부터 유도된 기는 피롤-1-일 (N-결합) 또는 피롤-3-일 (C-결합) 양자를 포함한다. 또한 이미다졸로부터 유도된 기는 이미다졸-1-일 또는 이미다졸-3-일 (양자 N-결합) 또는 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일 또는 이미다졸-5-일 (모두 C-결합)을 포함한다. 헤테로시클릭기는 벤조-융합된 고리계를 포함한다. 비-방향족 헤테로사이클은 피롤리딘-2-온과 같은 1 또는 2개의 옥소 (=O) 잔기로 임의로 치환된 것이다. 일부 실시양태에서, 비시클릭 헤테로사이클의 두 고리 중 적어도 하나는 방향족이다. 일부 실시양태에서, 비시클릭 헤테로사이클의 두 고리는 방향족이다. 일부 실시양태에서, 비시클릭 헤테로사이클은 융합, 가교 또는 스피로시클릭이다.
용어 "헤테로아릴" 또는, 대안적으로, "헤테로방향족"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 아릴기를 의미한다. 헤테로아릴기의 예시적인 예는 모노시클릭 헤테로아릴 및 비시클릭 헤테로아릴을 포함한다. 모노시클릭 헤테로아릴은 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 피리다지닐, 트리아지닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 및 푸라자닐을 포함한다. 모노시클릭 헤테로아릴은 인돌리진, 인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인다졸, 벤즈이미다졸, 푸린, 퀴놀리진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 프탈라진, 퀴나졸린, 퀴녹살린 1,8-나프티리딘, 및 프테리딘을 포함한다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 고리 내에 0-4 개의 N 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 고리 내에 1-4 개의 N 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 고리 내에 0-4 개의 N 원자, 0-1개의 O 원자, 및 0-1개의 S 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 고리 내에 1-4 개의 N 원자, 0-1개의 O 원자, 및 0-1개의 S 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 C1-C9헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 모노시클릭 헤테로아릴은 C1-C5헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 모노시클릭 헤테로아릴은 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 비시클릭 헤테로아릴은 C6-C9헤테로아릴이다.
"헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로알리시클릭"기는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 시클로알킬기를 의미한다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 아릴 또는 헤테로아릴과 융합된다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 옥사졸리디노닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리딘-2-오닐, 피롤리딘-2,5-디티오닐, 피롤리딘-2,5-디오닐, 피롤리디노닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리딘-2-오닐, 또는 티아졸리딘-2-오닐이다. 용어 헤테로알리시클릭은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 모노사카라이드, 디사카라이드 및 올리고사카라이드를 포함하는 모든 고리 형태의 탄수화물을 또한 포함한다. 한 양상에서, 헤테로시클로알킬은 C2-C10헤테로시클로알킬이다. 또 다른 양상에서, 헤테로시클로알킬은 C4-C10헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 고리 내에 0-2개의 N 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 고리 내에 0-2개의 N 원자, 0-2개의 O 원자 및 0-1개의 S 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 비시클릭 헤테로시클로알킬은 융합, 가교 또는 스피로시클릭이다.
용어 "결합" 또는 "단일 결합"은 결합에 의해 합쳐진 원자가 보다 큰 구조의 일부분인 것으로 간주 되는 경우 2개의 원자 또는 2개의 잔기 사이의 화학 결합을 의미한다. 한 양상에서, 본원에서 기재된 기가 결합인 경우, 언급된 기는 부재하고, 따라서 결합은 남아있는 확인된 기 사이에서 형성될 수 있도록 한다.
용어 "잔기(moiety)"는 분자의 특정 분절 또는 작용기를 의미한다. 화학 잔기는 종종 분자에 포함되거나 부가된 화학 실체로 인식된다.
용어 "임의로 치환된" 또는 "치환된"은 언급된 기가 할로겐, -CN, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -OH, -CO2H, -CO2알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)N(알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), -S(=O)2N(알킬)2, 알킬, 시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 플루오로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰, 및 아릴술폰으로부터 개별적으로 및 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가의 기(들)로 임의로 치환된 것을 의미한다. 일부 다른 실시양태에서, 임의의 치환기는 할로겐, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2(C1-C4알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4알킬), -C(=O)N(C1-C4알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(C1-C4알킬), -S(=O)2N(C1-C4알킬)2, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4헤테로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4플루오로알콕시, -SC1-C4알킬, -S(=O)C1-C4알킬, 및 -S(=O)2C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, 임의의 치환기는 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -OCH3, 및 -OCF3로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 치환된 기는 1 또는 2개의 전술한 기로 치환된다. 일부 실시양태에서, 지방족 탄소 원자(시클릭이 아니거나 또는 시클릭) 상의 임의의 치환기는 옥소 (=O)를 포함한다.
본원에서 사용된 바의 제형, 조성물 또는 성분에 대한 용어 "허용 가능한(acceptable)"은 치료되는 대상의 일반 건강에 지속적으로 해로운 영향을 주지 않는다는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 바의 용어 "조정하다(modulate)"는 단지 예로써, 표적의 활성 증강, 표적의 활성 억제, 표적의 활성 제한, 또는 표적의 활성 확장을 포함하는 표적의 활성을 변경하기 위해 직접적으로 또는 간접적으로 표적과 상호작용하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바의 용어 "조정자(modulator)"는 표적과 직접적으로 또는 간접적으로 상호 작용하는 분자를 의미한다. 상호 작용은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 작용제, 부분 작용제, 역 작용제, 길항제, 분해제(degrader) 또는 이의 조합의 상호 작용을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조정자는 길항제이다. 일부 실시양태에서, 조정자는 분해제이다.
본원에서 사용된 바의 용어 "투여하다", "투여하는", "투여" 등은 화합물 또는 조성물을 원하는 생물학적 작용 부위로 전달할 수 있도록 사용될 수 있는 방법을 의미한다. 이들 방법은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 구강 경로, 십이지장 내 경로, 비경구 주사(정맥 내, 피하, 복강 내, 근육 내, 혈관 내 또는 주입 포함), 국소 및 직장 투여를 포함한다. 당업자는 본원에서 기재된 화합물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 투여 기술에 익숙하다. 일부 실시 양태에서, 본원에서 기재된 화합물 및 조성물은 경구 투여된다.
본원에서 사용된 바의 용어 "병용 투여(co-administration)" 등은, 단일 환자에게 선택된 치료제의 투여를 포함하는 것을 의미하며, 제제가 동일하거나 상이한 투여 경로 또는 동일하거나 상이한 시간에 투여되는 치료 요법을 포함하도록 의도된다.
본원에서 사용된 바의 용어 "유효량(effective amount)" 또는 "치료적 유효량(therapeutically effective amount)"은 치료되는 질환 또는 질병의 증상 중 하나 이상을 어느 정도 완화 시킬 충분한 양의 투여되는 제제 또는 화합물을 의미한다. 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 경감, 또는 생체계(biological system)의 임의의 다른 원하는 변형이 포함된다. 예를 들어, 치료적 용도를 위한 "유효량"은 질환 증상의 임상적으로 유의한 감소를 제공하는데 필요한 본원에서 개시된 바의 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 모든 개별 사례에서 적절한 "유효" 량은 임의로 용량 증가 연구와 같은 기술을 사용하여 결정된다.
본원에서 사용된 바의 용어 "증강시키다(enhance)" 또는 "증강시키는(enhancing)"은 효능 또는 지속 시간 중 어느 하나의 원하는 효과를 증가시키거나 또는 연장시키는 것을 의미한다. 따라서, 치료제의 효과를 증강시키는 것과 관련하여, 용어 "증강시키는"은 효능 또는 지속 시간 중 어느 하나의 시스템 상의 다른 치료제의 효과를 증가시키거나 연장시키는 능력을 의미한다. 본원에서 사용된 바의 "증강시키는 유효량"은 원하는 시스템에서 다른 치료제의 효과를 증강시키기 위한 충분한 양을 의미한다.
본원에서 사용된 바의 용어 "약제학적 조합물(pharmaceutical combination)"은 하나 초과의 활성 성분의 혼합 또는 배합으로부터 생성된 생성물을 의미하며 활성 성분의 고정된 및 비-고정된 조합물 양자를 포함한다. 용어 "고정된 조합물(fixed combination)"은 활성 성분, 예컨대, 본원에서 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 보조제(co-agent)가 둘 다 단일 실체 또는 투여량의 형태로 환자에게 동시에 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비-고정된 조합물"은 활성 성분, 예컨대 본원에서 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 보조제를 환자에게 개별 실체로서 동시에, 함께 또는 특정한 개재 시간 제한 없이 순차적으로 투여하는 것을 의미하며, 여기에서 이러한 투여는 환자의 신체내에서 두 화합물의 효과적인 수준을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예컨대 3 종 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.
용어 "키트" 및 "제조품(article of manufacture)"은 동의어로 사용된다.
용어 "대상체(subject)" 또는 "환자"는 포유동물을 포함한다. 포유동물의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 포유동물 부류의 임의의 구성원: 인간, 인간이 아닌 영장류 예컨대 침팬지, 및 기타 유인원 및 원숭이 종; 농장 동물 예컨대 소, 말, 양, 염소, 돼지; 가축 예컨대 토끼, 개, 및 고양이; 쥐, 마우스 및 기니 피그와 같은 설치류를 포함하는 실험동물 등을 포함한다. 한 양상에서, 포유동물은 인간이다.
본원에서 사용된 바의 용어 "치료하다," "치료하는" 또는 "치료"는 예방적으로 및/또는 치료학적으로 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상을 경감, 감소 또는 개선, 추가적인 증상의 예방, 질환 또는 질병의 억제, 예컨대, 질환 또는 질병의 전개 저지, 질환 또는 질병의 완화, 질환 또는 질병의 퇴행 유발, 질환 또는 질병에 의해 야기된 질병의 완화, 또는 질환 또는 질병의 증상 정지를 포함한다.
약제학적 조성물
일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 화합물은 약제학적 조성물로 제형화된다. 약제학적 조성물은 활성 화합물의 약제학적으로 사용되는 제제로의 가공을 용이하게 하는 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 불활성 성분을 사용하여 통상적인 방식으로 제형화된다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 의존한다. 본원에 기재된 약제학적 조성물의 요약은 예를 들어, 문헌 『Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999) 』에서 찾을 수 있으며, 본원에서 이러한 개시물이 참고로 통합된다.
일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 화합물은 단독으로 또는 약제학적 조성물 내의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 조합하여 투여된다. 본원에서 기재된 화합물 및 조성물의 투여는 작용 부위로의 화합물의 전달을 가능하게 하는 임의의 방법에 의해 수행될 수 있다. 이들 방법은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 장관 경로 (구강, 위 또는 십이지장 영양보급관, 직장 좌약 및 직장 관장 포함), 비경구 경로 (동맥 내, 심장 내, 진피 내(intradermal), 십이지장 내, 척수 내, 근육 내, 골 내(intraosseous), 복강 내, 수막공간 내, 혈관 내, 정맥 내, 유리체 내, 경막 외 및 피하를 포함하는 주사 또는 주입), 흡입, 경피, 경점막, 설하, 협측 및 국소 (상피, 진피, 관장, 점안액, 점이액, 비강 내, 질 내 포함) 투여를 통한 전달을 포함하며, 가장 적당한 경로는 예를 들어 수령자의 질병 및 장애에 의존될 수 있다. 단지 예로써, 본원에서 기재된 화합물은 치료가 필요한 부위에 예를 들어 수술 중 국부 주입, 크림 또는 연고와 같은 국소 적용, 주사, 카테터 또는 임플란트에 의해 국부적으로 투여될 수 있다. 투여는 또한 이병 조직 또는 기관의 부위에 직접 주사함에 의해 주사될 수 있다.
일부 실시양태에서, 경구 투여에 적당한 약제학적 조성물은 각기 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카세제 또는 정제와 같은 별개의 단위; 분말 또는 과립; 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 또는 수중유 액체 에멀션 또는 유중수 액체 에멀션으로서 존재한다. 일부 실시양태에서, 활성 성분은 볼루스, 연질약(electuary) 또는 페이스트로서 존재한다.
경구로 사용될 수 있는 약제학적 조성물은 정제, 젤라틴으로 제조된 푸시-핏(push-fit) 캡슐은 물론 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질의 밀폐 캡슐을 포함한다. 정제는 임의로 하나 이상의 부 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축된 정제는 결합제, 불활성 희석제 또는 윤활제, 표면 활성제 또는 분산제와 임의로 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 활성 성분을 적당한 기계에서 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 적당한 기계에서 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말 화합물의 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 정제는 그 안에서 활성 성분의 느리거나 제어된 방출을 제공하도록 코팅되거나 스코어링되고 제형화 된다. 경구 투여를 위한 모든 제형은 이러한 투여에 적당한 투여량이어야 한다. 푸시-핏 캡슐은 락토오스와 같은 충진제, 전분과 같은 결합제 및/또는 활석 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 및 임의로 안정화제와 혼합된 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적당한 액체에 용해되거나 현탁될 수 있다. 일부 실시양태에서, 안정화제가 첨가된다. 드라제(Dragee) 코어에는 적당한 코팅이 제공된다. 이 목적을 위해, 임의로 아라비아 검, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티탄, 래커 용액, 및 적당한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있는 농축 당 용액을 사용할 수 있다. 염료 또는 안료는 활성 화합물 용량의 서로 상이한 조합을 확인하거나 특징화하기 위하여 정제 또는 드라제 코팅에 첨가할 수 있다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 주사, 예컨대, 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의해 비경구 투여용으로 제형화된다. 주사용 제형은 첨가된 보존제와 함께 단위 투여량 형태, 예를 들어 앰풀 또는 다중 용량 용기 내에 존재할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀션과 같은 형태를 취할 수 있고 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 조성물은 단위 용량 또는 다중 용량 용기, 예를 들어 밀폐된 앰풀 및 바이알 내에 존재할 수 있으며, 멸균 액체 담체, 예를 들어, 식염수 또는 무 발열원 멸균수의 사용 직전 첨가만을 필요로 하는 분말 형태 또는 냉동 건조 (동결 건조) 상태로 저장할 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 전술한 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조 할 수 있다.
비경구 투여를 위한 약제학적 조성물은 제형이 의도된 수령자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 항산화제, 완충제, 정균제 및 용질; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비 수성 멸균 현탁액을 함유할 수 있는 활성 화합물의 수성 및 비 수성 (오일성) 멸균 주사 용액을 포함한다. 적당한 친유성 용매 또는 비히클은 지방유 예컨대 참깨유, 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세라이드, 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한 화합물의 용해도를 증가시켜 고농축 용액의 제조를 허용하는 적당한 안정화제 또는 제제를 함유할 수 있다.
약제학적 조성물은 또한 데포(depot) 제제로서 제형화될 수 있다. 이러한 장시간 작용 제형은 임플란테이션(예를 들어, 피하 또는 근육 내) 또는 근육 내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서 예를 들어, 화합물은 적당한 중합체성 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용 가능한 오일 중의 에멀션으로서) 또는 이온 교환 수지로, 또는 난용성 유도체로서, 예를 들어 난용성 염으로서 제형화 될 수 있다.
협측 또는 설하 투여의 경우, 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제, 로젠지, 향정제(pastilles) 또는 겔의 형태를 취할 수 있다. 이러한 조성물은 수 크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트와 같은 가향 주성분 내에 활성성분을 포함할 수있다.
약제학적 조성물은 또한, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 다른 글리세리드와 같은 통상적인 좌제 기재를 함유하는 좌제 또는 정체 관장제와 같은 직장 조성물로 제형화될 수 있다.
약제학적 조성물은 국소적으로, 즉 비 전신 투여에 의해 투여될 수 있다. 이는 본 발명의 화합물을 표피 또는 협강에 외부적으로 적용하고 귀, 눈 및 코에 이러한 화합물을 점적 주입하여 화합물이 혈류에 유의하게 들어가지 않도록 하는 것을 포함한다. 대조적으로, 전신 투여는 경구, 정맥 내, 복강 내 및 근육 내 투여를 의미한다.
국소 투여에 적당한 약제학적 조성물은 겔, 리니멘트, 로션, 크림, 연고 또는 페이스트와 같은 염증 부위로의 피부를 통한 침투에 적당한 액체 또는 반 액체 제제, 및 눈, 귀 또는 코에 투여하기에 적당한 점적약제를 포함한다. 활성 성분은 국소 투여를 위해 0.001 % 내지 10 % w/w, 예를 들어 1 중량% 내지 2 중량%의 제형을 포함할 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위한 약제학적 조성물은 취입기, 네뷸라이저 가압 팩 또는 에어로졸 스프레이를 전달하는 다른 편리한 수단으로부터 편리하게 전달된다. 가압 팩은 적당한 분사제 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화 탄소 또는 다른 적당한 가스를 포함할 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 투여량 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 대안적으로, 흡입 또는 통기에 의한 투여를 위해, 약제학적 제제는 건조 분말 조성물, 예를 들어 상기 화합물과 락토오스 또는 전분과 같은 적당한 분말 베이스의 분말 혼합물의 형태를 취할 수 있다. 분말 조성물은 예를 들어, 흡입기 또는 취입기의 도움으로 분말을 투여할 수 있는 캡슐, 카트리지, 젤라틴 또는 블리스터 팩 (blister pack)내에 단위 투여량 형태로 존재할 수 있다.
특히 상기 언급된 성분 이외에, 본원에서 기재된 화합물 및 조성물은 문제의 제형의 유형을 고려하여 당해 기술 분야에서의 통상적인 다른 제제를 포함할 수 있음을, 예를 들어, 경구 투여에 적당한 것은 착향제를 포함할 수 있음을 이해하여야 한다.
투약 방법 및 치료 요법
한 실시양태에서, 본원에서 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 LOXL2 활성의 억제 또는 감소로부터 이익을 얻을 수 있는 포유동물의 질환 또는 질병를 치료하기 위한 약제의 제조에 사용된다. 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물에서 본원에 기재된 임의의 질환 또는 질병를 치료하는 방법은 상기 포유동물에게 치료적 유효량으로 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 활성 대사물질, 전구 약물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물(들)을 함유하는 조성물은 예방 및/또는 치료적 처리를 위해 투여된다. 특정 치료 적용에서, 조성물은 질환 또는 질병의 증상 중 적어도 하나를 치료하거나 또는 적어도 부분적으로 정지시키기에 충분한 양으로 질환 또는 질병를 이미 앓고 있는 환자에게 투여된다. 이러한 용도에 효과적인 양은 질환 또는 질병의 중증도 및 경과, 이전의 요법, 환자의 건강 상태, 체중 및 약물에 대한 반응 및 치료 의사의 판단에 의존한다. 치료적 유효량은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 용량 증가 및/또는 용량 범위 임상 시도를 포함하는 방법에 의해 임의로 결정된다.
예방 적용에서, 본원에서 기재된 화합물을 함유하는 조성물은 특정 질환, 장애 또는 질병이 되는 것이 용이하거나 또는 그렇지 않으면 그렇게 될 위험이 있는 환자에게 투여된다. 이러한 양은 "예방적 유효량 또는 용량(prophylactically effective amount or dose)"으로 정의된다. 이 용도에서, 정확한 양은 또한 환자의 건강 상태, 체중 등에 의존한다. 환자에게 사용될 때, 이 용도에 대한 유효량은 질환, 장애 또는 질병의 중증도 및 경과, 이전의 요법, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응 및 치료 의사의 판단에 의존할 것이다. 한 양상에서, 예방 치료는 치료되는 질환의 적어도 하나의 징후를 미리 경험하고 현재 차도가 있는 포유동물에게, 본원에서 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 질환 또는 질병의 증상으로 되돌아가는 것을 방지하기 위하여 투여하는 것을 포함한다.
환자의 상태가 향상되지 않은 특정 실시양태에서, 의사의 재량에 따라, 화합물의 투여는 환자의 질환 또는 질병의 증상을 개선 또는 그렇지 않으면 조절 또는 제한하기 위하여 만성적으로, 즉 환자의 삶의 지속 기간 전체를 포함하여 연장된 기간 동안 투여된다.
환자의 상태가 향상된 특정 실시양태에서, 투여되는 약물의 용량은 일시적으로 감소 되거나 또는 특정시간 동안 일시적으로 중단된다 (즉, "휴약기(drug holiday)"). 특정 실시양태에서, 휴약기의 기간은 단지 예로써, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 7 일, 10 일, 12 일, 15 일, 20 일, 28 일, 또는 28 일 초과를 포함하는 2일 내지 1년이다. 휴약기 동안 용량 감소는 단지 예로써 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 및 100%을 포함하는 10%-100%이다.
일단 환자의 상태가 향상되면, 필요하다면 유지 용량을 투여한다. 이어서, 특정 실시양태에서, 투여량 또는 투여 빈도 또는 양자는 증상의 작용으로서 향상된 질환, 장애 또는 질병이 유지되는 수준으로 감소된다. 특정 실시양태에서, 그러나, 환자는 증상의 재발시 장기간에 걸쳐 간헐적인 치료가 필요하다.
이러한 양에 상응하는 제공된 제제의 양은 특정 화합물, 질환 상태 및 그의 중증도, 치료를 필요로 하는 대상 또는 숙주의 정체성(예컨대, 체중, 성별)과 같은 인자에 따라 변하지만, 그럼에도 불구하고 예컨대 투여되는 특정 제제, 투여 경로, 치료되는 상태 및 치료되는 대상 또는 숙주를 포함하여 사례를 둘러싼 특정 상황에 따라 결정된다.
그러나 일반적으로, 성인 인간 치료에 사용되는 용량은 전형적으로 하루에 0.01 mg-5000 mg의 범위이다. 한 양상에서, 성인 인간 치료를 위해 사용되는 용량은 하루에 약 1 mg 내지 약 1000 mg이다. 한 실시양태에서, 원하는 용량은 단일 용량으로 또는 동시에 또는 적절한 간격으로, 예를 들어 하루에 2회, 3회, 4회 또는 그 이상의 서브 용량(sub-dose)으로 투여되는 분할 용량으로 편리하게 존재한다.
한 실시양태에서, 본원에서 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 대한 적절한 일일 투여량은, 체중 당 약 0.01 내지 약 50 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 투여량 형태의 일일 투여량 또는 활성량은 개별 치료 요법에 관한 다양한 변수에 기초하여, 본원에서 지시된 범위보다 더 낮거나 또는 더 높다. 다양한 실시양태에서, 일일 및 단위 투여량은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 사용된 화합물의 활성, 치료될 질환 또는 질병, 투여 방식, 개별 대상의 요건, 치료될 질환 또는 질병의 중증도, 및 의사의 판단을 포함하는 다양한 변수에 따라 변형된다.
이러한 치료 요법의 독성 및 치료 효능은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, LD50 및 ED50의 측정을 포함하여 세포 배양 또는 실험 동물에서의 표준 약제학적 절차에 의해 결정된다. 독성과 치료 효과 사이의 용량 비율은 치료 지수이며 그것은 LD50 과 ED50 사이의 비율로 표현된다. 특정 실시양태에서, 세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 수득된 데이터는 인간을 포함하는 포유 동물에서의 사용을 위한 치료학적으로 효과적인 일일 투여량 범위 및/또는 치료학적으로 효과적인 단위 투여량을 공식화하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 일일 투여량은 최소 독성으로 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 놓여있다. 특정 실시양태에서, 일일 투여량 범위 및/또는 단위 투여량은 사용된 투여량 형태 및 이용된 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 변한다.
상술한 임의의 양상에서, 본원에서 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량을: (a) 포유동물에게 전신 투여하는 것; 및/또는 (b) 포유동물에게 경구 투여하는 것; 및/또는 (c) 포유동물에게 정맥 내 투여하는 것; 및/또는 (d) 포유동물에게 주사로 투여하는 것; 및/또는 (e) 포유동물에게 국소로 투여하는 것; 및/또는 (f) 비 전신적으로 또는 국부적으로 포유동물에게 투여하는 것은 추가의 양상이다.
상술한 임의의 양상에서, 추가의 실시양태는 (i) 화합물을 1일 1회 투여하는 것; 또는 (ii) 화합물을 하루 동안 여러 번 포유동물에게 투여하는 것인 추가의 실시양태를 포함하는, 화합물의 유효량을 단일 투여하는 것을 포함한다.
상술한 임의의 양상에서 추가의 실시양태는 (i) 화합물을 연속적으로 또는 간헐적으로 투여하는 것: 단일 용량에서와 같이; (ii) 다중 투여 간의 시간 간격이 매 6시간인 것. (iii) 화합물을 8시간마다 포유동물에게 투여하는 것; (iv) 화합물을 12시간마다 포유동물에게 투여하는 것; (v) 화합물을 24시간마다 포유류에 투여하는 추가의 실시양태를 포함하는, 화합물의 유효량을 다중 투여하는 것을 포함한다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, 상기 방법은 휴약기를 포함하며, 여기에서 화합물의 투여는 일시적으로 중단되거나 또는 투여되는 화합물의 용량은 일시적으로 감소되고; 휴약기의 말기에, 화합물의 투약이 재개된다. 한 실시양태에서, 휴약기의 기간은 2일에서 1년까지 다양하다.
특정 경우에, 하나 이상의 다른 치료제와 조합하여, 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것이 적절하다. 특정 실시 양태에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 항암제를 더 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에서 기재된 화합물 중 하나의 치료 효과는 애주번트의 투여에 의해 증강된다 (즉, 그 자체로 애주번트는 최소한의 치료 이익을 갖지만 다른 치료제와 조합하여 환자에 대한 전반적인 치료 이익이 증강된다). 또는, 일부 실시 양태에서, 환자에 의해 경험되는 이익은 본원에 기재된 화합물 중 하나와 치료 이익이 또한 있는 또 다른 제제(치료 요법도 또한 포함함)를 투여함에 의해 증가 된다.
한 특정 실시양태에서, 본원에서 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 제2 치료제와 병용투여되며, 여기에서 본원에서 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 제2 치료제는 치료되는 질환, 장애 또는 상태의 상이한 양상을 조정하며, 이에 의해 어느 하나의 치료제 단독 투여보다 더 큰 전체 이익을 제공한다.
어느 경우에나, 치료되는 질환, 장애 또는 상태에 관계없이, 환자가 경험한 전체 이익은 두 치료제의 첨가일 수 있거나 또는 환자가 상승효과를 경험할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물의 상이한 치료학적으로 효과적인 투여량은 추가의 치료학적으로 효과적인 약물, 애주번트 등과 같은 하나 이상의 추가의 제제와 조합하여 본원에서 개시된 화합물이 투여될 때, 약제학적 조성물의 제형화 및/또는 치료 요법에서 이용될 것이다. 조합 치료 요법에서 사용하기 위한 약물 및 다른 제제의 치료학적으로 효과적인 투여량은 활성제 그 자체에 대하여 상기에서 진술한 것들과 유사한 수단에 의해 임의로 결정된다. 또한, 본원에서 기재된 예방/치료 방법은 메트로노믹 투약의 사용, 즉 독성 부작용을 최소화하기 위해 보다 빈번하고 더 낮은 용량을 제공하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합 치료 요법은 본원에서 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여가 본원에서 기재된 제2 제제로 치료하기 전, 치료 중 또는 치료 후에 개시되고, 제2 제제로 치료하는 동안 임의의 시간까지 또는 제2 제제로 치료 종료 후에 계속 되는 치료 요법을 포함한다. 또한, 본원에서 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 조합하여 사용되는 제2 제제는 치료 기간 동안 동시에 또는 상이한 시간에 및/또는 감소 또는 증가 간격으로 투여되는 치료를 포함한다. 조합 치료는 환자의 임상 관리를 돕기 위해 다양한 시간에서 시작 및 정지하는 주기적인 치료를 더 포함한다.
완화가 추구되는 상태(들)을 치료, 예방 또는 개선하기 위한 투여량 요법은 다양한 인자 (예컨대, 대상이 앓는 질환, 장애 또는 상태; 대상의 연령, 체중, 성별, 식이 요법 및 의학적 상태)에 따라 변형된다는 것이 이해된다. 따라서, 일부 예에서, 실제로 사용되는 투여량 요법은 다양하고, 일부 실시 양태에서는, 본원에서 진술한 투여량 요법을 벗어난다.
본원에서 기재된 조합 요법을 위해, 병용 투여되는 화합물의 투여량은 사용된 병용 약물의 유형, 사용된 특정 약물, 치료되는 질환 또는 질병 등에 따라 다양하다. 추가의 실시양태에서, 하나 이상의 다른 치료제와 병용 투여될 때, 본원에서 제공된 화합물은 하나 이상의 다른 치료제와 동시에 또는 순차적으로 투여된다.
조합 요법에서, 다수의 치료제 (그 중 하나는 본원에서 기재된 화합물 중 하나이다)는 임의의 순서로 또는 심지어 동시에 투여된다. 투여가 동시에 이루어지는 경우, 다수의 치료제는 단지 예로서, 단일, 일체화된 형태 또는 다수 형태(예컨대, 단일 환제로서 또는 2개의 별도의 환제로서)로 제공된다.
본원에서 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라 조합 요법은 질환 또는 질병의 발생 전, 도중 또는 후에 투여되고, 화합물을 함유하는 조성물을 투여하는 시기는 다양하다. 따라서, 한 실시양태에서, 본원에서 기재된 화합물은 예방적으로 사용되며, 질환 또는 질병의 발생을 방지하기 위해 상태 또는 질환을 발전시키는 성향을 가진 대상에게 연속적으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 및 조성물은 증상의 발병 동안 또는 증상의 발병 후 가능한 빨리 대상에게 투여된다. 특정 실시양태에서, 본원에서 기재된 화합물은 질환 또는 질병의 발병이 발견되거나 의심된 후에 실행 가능한 한 빨리 투여되고 질환의 치료에 필요한 기간 투여된다. 일부 실시 양태에서, 치료에 필요한 기간은 다양하며, 치료 기간은 각각의 대상의 특정 요구에 맞게 조정된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 본원에서 기재된 화합물 또는 화합물을 함유하는 제형은 적어도 2주, 약 1 개월 내지 약 5년 동안 투여된다.
일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학 요법, 호르몬 차단 요법, 방사선 요법, 단일클론 항체 또는 이의 조합을 병용하여 투여한다.
화학 요법은 항암제의 사용을 포함한다.
한 양상에서, 본원에서 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 하나 이상의 항암제와 조합하여 투여 또는 제형화된다.
실시예
하기 실시예는 설명의 목적을 위해서만 제공된 것이며 본원에서 제공된 청구범위를 한정하는 것은 아니다.
Int -A의 합성
Figure pct00117
단계 1: 메틸 3-((4- 시아노 -6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 ) 벤조에이트 (A-2)
THF/DMF (4:1, 55 ml) 혼합물 중의 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)이소니코티노니트릴 A-1 (4.0 g, 19.4 mmol) 및 메틸 3-히드록시벤조에이트 (3.24 g, 21.3 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (8.0 g, 58 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. THF를 감압 하에 증발시키고 잔류하는 반응 혼합물을 물 (200 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL) 사이에서 분배하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 EtOAc (1 x 100 ml)로 재추출하였다. 배합된 유기층을 건조 (Na2SO4), 여과 및 그 후 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 정제하여(실리카 겔; 헥산 중 0-50 % EtOAc로 용리함), 화합물 A-2를 밝은 황색 고체(5.63 g, 91%)로 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.21 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 3.85 (s, 3H); LCMS 질량: 323.0 (M++1).
단계 2: 메틸 3-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 ) 벤조에이트 (A-3)
0℃에서 THF/MeOH (1:1, 140 mL) 중의 메틸 3-((4-시아노-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)벤조에이트 A-2 (1.5 g, 4.65 mmol)의 교반 용액에 CoCl2 (1.8 g, 13.98 mmol)에 이어 NaBH4 (1.77 g, 46.5 mmol)를 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축하고 생성된 잔류물을 물 (200 mL)과 EtOAc (200 mL) 사이에서 분배하였다. 물-유기층을 셀라이트를 통해 여과하고 유기층을 분리, 건조 (Na2SO4), 여과, 및 그 후 감압 하에 농축하여 추가로 정제할 필요가 없는 화합물 A-3을 호박유 (1.38 g, 92%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 7.83 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.65 (br m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.33 (br m, 1H), 3.80 - 3.83 (m, 5H); LCMS 질량: 327.0 (M++1).
단계 3: 메틸 3-((4-((( tert - 부톡시카르보닐 )아미노) 메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)옥시)벤조에이트 (A-4)
0℃에서 THF (25 mL) 중의 에스테르 A-3 (1.38 g, 4.24 mmol)의 교반 용액에, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.29 g, 5.94 mmol) 및 DIEA (2.21 mL, 12.74 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT로 가온하고 추가로 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물은 EtOAc (50 mL)와 물 (50 mL) 사이에서 분배하였다. 유기층을 분리, 건조 (Na2SO4), 여과, 및 진공에서 농축하였다. 잔류물을 정제하여(실리카 겔; 헥산 중 0-60% EtOAc), 호박유로서 화합물 A-4(1.42 g, 78%)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 7.85 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.58 - 7.62 (m, 2H), 7.48 - 7.51 (m, 2H), 7.13 (br m, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.36 (s, 9H); LCMS 질량: 427.0 (M++1).
단계 4: 3 -((4-((( tert - 부톡시카르보닐 )아미노) 메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)옥시)벤조산 ( Int -A)
THF/H2O (6:1, 21 mL)의 혼합물 중 에스테르 A-4 (1.42 g, 3.34 mmol)의 교반 용액에 수성 4M LiOH (17 mL, 68 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 RT에서 교반한 후, 물 (30 ml)로 희석하고 수성 포화 시트르산을 사용하여 pH 3-4로 산성화하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하고 배합된 유기층을 건조 (Na2SO4), 여과, 및 감압하에 농축하여 황백색(off white) 고체로서 Int -A (1.2 g, 87%)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 13.17 (br s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.66 (br m, 1H), 7.53 - 7.62 (m, 2H), 7.44 - 7.51 (m, 2H), 7.12 (br m, 1H), 4.25 (m, 2H), 1.36 (s, 9H); LCMS 질량: 413.0 (M++1).
Int -B의 합성
Figure pct00118
3-(((4-((( tert - 부톡시카르보닐 )아미노) 메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)옥시)메틸)벤조산 ( Int -B)
표제 화합물 (Int -B)을 단계 1에서 3-(히드록시메티)벤조산 메틸 에스테르를 사용하여, Int -A에 대하여 기재된 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 12.99 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.45 - 7.60 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.15 - 4.22 (m, 2H), 1.36 (s, 9H); LCMS 질량: 427.0 (M++1).
Int -C의 합성
Figure pct00119
단계 1: ( R )- tert -부틸 3-((4- 시아노 -6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)옥시 )피롤리딘-1-카르복실레이트 (C-2)
0℃에서 THF (4 mL) 중의 (R)-1-N-boc-3-히드록시피롤리딘 (250 mg, 1.34 mmol)의 교반 용액에 NaH(광유중 60% 분산액 64 mg, 1.60 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. THF (3 mL) 중의 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)이소니코티노니트릴 C-1 (276 mg, 1.34 mmol)의 용액을 첨가하고 혼합물을 RT로 가온하며 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고 잔류물을 DCM (50 mL)과 물 (50 mL) 사이에서 분배하였다. 유기층을 분리, 건조 (MgSO4), 여과, 및 그 후 진공에서 농축하였다. 조 잔류물을 정제하여 (실리카 겔; 헥산 중 0-30% EtOAc로 용리함), 무색 오일로서 화합물 C-2 (317 mg, 66%)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.04 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.49 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.20 - 3.45 (m, 3H), 2.18 (m, 1H), 2.09 (m, 1H); LCMS 질량: 258.0 (M++1 - Boc).
단계 2: ( R )-2-( 피롤리딘 -3- 일옥시 )-6-( 트리플루오로메틸) 이소니코티노니트릴 히드로클로라이드 (Int-C)
RT에서 DCM (3 mL) 중의 C-2 (313 mg, 0.876 mmol)의 교반 용액에 Et2O 중의 2M HCl(3 mL, 6.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 백색 고체로서 화합물 Int -C (229 mg, 89%)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 9.45 (br s, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 5.58 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.30 - 3.40 (m, 3H), 2.10 - 2.40 (m, 2H); LCMS 질량: 258.0 (M++1).
Int -D의 합성
Figure pct00120
( S )-2-( 피롤리딘 -3- 일옥시 )-6-( 트리플루오로메틸 ) 이소니코티노니트릴 히드로클로라이드 ( Int -D)
표제 화합물 (Int -D)을 단계 1의 (S)-1-N-boc-3-히드록시피롤리딘을 사용하여, Int -C에 대하여 기재된 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 9.40 (br s, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 5.58 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.30 - 3.40 (m, 3H), 2.10 - 2.40 (m, 2H); LCMS 질량: 258.0 (M++1).
Int -E의 합성
Figure pct00121
( R )-2-(피페리딘-3- 일옥시 )-6-( 트리플루오로메틸 ) 이소니코티노니트릴 히드로클로라이드 ( Int -E)
표제 화합물 (Int -E)을 단계 1의 (R)-1-N-boc-3-히드록시피페리딘을 사용하여, Int -C에 대하여 기재된 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 9.28 (br s, 1H), 8.94 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 5.31 (m, 1H), 3.20 - 3.50 (m, 2H), 3.00 - 3.10 (m, 2H), 1.80 - 2.00 (m, 3H), 1.70 (m, 1H); LCMS 질량: 272.0 (M++1).
Int -F의 합성
Figure pct00122
( S )-2-(피페리딘-3- 일옥시 )-6-( 트리플루오로메틸 ) 이소니코티노니트릴 히드로클로라이드 (Int-F)
표제 화합물 (Int -F)을 단계 1의 (S)-1-N-boc-3-히드록시피페리딘을 사용하여, Int -C에 대하여 기재된 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 9.26 (br s, 1H), 8.90 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 5.30 (m, 1H), 3.20 - 3.50 (m, 2H), 3.00 - 3.10 (m, 2H), 1.80 - 2.00 (m, 3H), 1.71 (m, 1H); LCMS 질량: 272.0 (M++1).
Int -G의 합성
Figure pct00123
2-(피페리딘-4- 일옥시 )-6-( 트리플루오로메틸 ) 이소니코티노니트릴 히드로클로라이드 (Int-G)
표제 화합물 (Int -G)을 단계 1의 1-boc-4-히드록시피페리딘을 사용하여, Int-C에 대하여 기재된 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.89 (br s, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.24 (m, 1H), 3.05 - 3.30 (m, 4H), 2.10 - 2.25 (m, 2H), 1.85 - 2.00 (m, 2H); LCMS 질량: 272.0 (M++1).
Int -H의 합성
Figure pct00124
( S )-2-(피페리딘-3- 일메톡시 )-6-( 트리플루오로메틸 ) 이소니코티노니트릴 히드로클로라이드 (Int-H)
표제 화합물 (Int -H)을 단계 1의 (S)-N-boc-3-피페리딘메탄올을 사용하여, Int-C에 대하여 기재된 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 9.02 (br s, 1H), 8.85 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 4.16 - 4.35 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 2.65 - 2.80 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 1.60 - 1.90 (m, 3H), 1.25 - 1.40 (m, 2H); LCMS 질량: 286.0 (M++1).
Int -I의 합성
Figure pct00125
2-(피페리딘-4- 일메톡시 )-6-( 트리플루오로메틸 ) 이소니코티노니트릴 히드로클로라이드 (Int-I)
표제 화합물 (Int -I)을 단계 1의 1-boc-4-(히드록시메틸)피페리딘을 사용하여, Int -C에 대하여 기재된 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.96 (br s, 1H), 8.63 (br s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 4.15 - 4.25 (m, 2H), 3.20 - 3.30 (m, 2H), 2.80 - 2.95 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.80 - 1.95 (m, 2H), 1.40 - 1.60 (m, 2H); LCMS 질량: 286.0 (M++1).
Int -J의 합성
Figure pct00126
5-((4-((( tert - 부톡시카르보닐 )아미노)메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)니코틴산 ( Int -J)
표제 화합물 (Int -J)을 단계 1의 5-히드록시-니코틴산 메틸 에스테르을 사용하여, Int -A에 대하여 기재된 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.92 (m, 1H), 8.70 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.24 - 4.29 (m, 2H), 1.39 (s, 9H); LCMS 질량: 414.0 (M++1).
Int -K의 합성
Figure pct00127
3-((4-((( tert - 부톡시카르보닐 )아미노) 메틸 - d 2 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)옥시)벤조산 ( Int -K)
표제 화합물 (Int -K)을 단계 2의 NaBD4, THF-d 8, 및 MeOH-d 4를 사용하여, Int-A에 대하여 기재된 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 13.00 (br s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.55 - 7.60 (m, 2H), 7.43 - 7.52 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 1.36 (s, 9H); LCMS 질량: 415.0 (M++1).
Int -L의 합성
Figure pct00128
3-(((4-((( tert - 부톡시카르보닐 )아미노)메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)메틸)벤조산 (Int-L)
표제 화합물 (Int -L)을 단계 1의 메틸 3-(아미노메틸)벤조에이트 히드로클로라이드를 사용하여, Int -A에 대하여 기재된 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.82 (br s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.51 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 1.37 (s, 9H); LCMS 질량: 426.0 (M++1).
Int -M의 합성
Figure pct00129
단계 1: 에틸 3-((4- 시아노 -6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 티오 ) 벤조에이트 (M-2)
표제 화합물 (M-2) (680 mg, 100%)을 Int -A, 단계 1에 대하여 기재된 절차를 사용하여, 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)이소니코티노니트릴 (M-1) 및 에틸 3-술파닐벤조에이트로부터 제조하였다. LCMS 질량: 353.0 (M++1).
단계 2: 에틸 3-((4-(아미노 메틸 )-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)티오)벤조에이트 (M-3)
0℃에서 THF (10 mL) 및 아세트산 (6 mL) 중의 화합물 M-2 (680 mg, 1.93 mmol)의 교반 용액에 소량씩 CoCl2 (626 mg, 4.82 mmol)에 이어 NaBH4 (365 mg, 9.65 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 후 RT로 가온하고 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축하고 생성된 잔류물을 물과 EtOAc 사이에서 분배하며, 15분 동안 교반하였다. 물-유기층을 셀라이트를 통해 여과하고 유기층을 분리, 염수로 세척, 건조 (Na2SO4), 여과, 및 그 후 감압 하에 농축하여 추가의 정제 없이 사용되는 화합물 M-3 (565 mg)를 수득하였다. LCMS 질량: 357.0 (M++1).
단계 3: 에틸 3-((4-((( tert - 부톡시카르보닐 )아미노) 메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)티오)벤조에이트 (M-4)
표제 화합물 (M-4) (410 mg, 57%)을 Int -A, 단계 3에 대하여 기재된 절차를 사용하여 화합물 M-1으로부터 제조하였다. LCMS 질량: 457.0 (M++1).
단계 4: 3 -((4-((( tert - 부톡시카르보닐 )아미노) 메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)티오)벤조산 ( Int -M)
표제 화합물 (Int -M) (340 mg, 88%)을 Int -A, 단계 4에 대하여 기재된 절차를 사용하여 화합물 M-4로부터 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.00 - 8.10 (m, 2H), 7.82 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 4.09 - 4.18 (m, 2H), 1.30 (s, 9H); LCMS 질량: 429.0 (M++1).
Int -N의 합성
Figure pct00130
단계 1: 에틸 4- 시아노 -6-( 트리플루오로메틸 )피콜리네이트 (N-2)
RT에서 DMF (10 mL) 중의 에틸 4-브로모-6-(트리플루오로메틸)피콜리네이트 N-1 (1 g, 3.35 mmol)의 교반 용액에 Zn(CN)2 (589 mg, 5.03 mmol)에 이어 Pd(PPh3)4 (387 mg, 0.33 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 아르곤 하에서 탈기하였다. 반응 혼합물을 Biotage 마이크로파 합성기에 넣고 160℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각, 물 (30 ml)로 희석 및 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 염수 (25 mL)로 세척, 건조 (Na2SO4), 여과, 및 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 정제하여(실리카 겔; 헥산 중 4% EtOAc로 용리함), 백색 고체로서 화합물 N-2 (400 mg, 49%)를 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.51 (s, 1H), 8.07 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.54 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 2: 에틸 4-((( tert - 부톡시카르보닐 )아미노) 메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피콜리네이트 (N-3)
RT에서 에탄올 (10 mL) 중의 화합물 N-2 (250 mg, 1.02 mmol)의 교반 용액에, PtO2 (25 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 (1 대기압)하에 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 셀라이트는 에탄올 (10 mL)로 세척하였다. 배합된 여액을 감압 하에 농축하여 원하는 아민을 수득하였다.
아민을 CH2Cl2 (10 mL)에 용해, 0℃로 냉각하고 여기에 디-tert-부틸-디카르보네이트 (0.35 mL, 1.54 mmol)에 이어 TEA (0.43 mL, 3.07 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척, 건조 (Na2SO4), 여과, 및 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 정제하여(실리카 겔; 헥산 중 15% EtOAc로 용리함), 담황색 오일로서 화합물 N-3 (180 mg, 50%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.20 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 5.11 (br s, 1H), 4.46 - 4.54 (m, 4H), 1.50 (s, 9H), 1.46 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LCMS 질량: 349.1 (M++1).
단계 3: tert -부틸 ((2-(히드록시 메틸 )-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)카르바메이트 (N-4)
0℃에서 에탄올 (10 mL) 중의 화합물 N-3 (180 mg, 0.52 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기하에, NaBH4 (79 mg, 2.07 mmol)를 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT로 가온하고 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액 (15 mL)으로 켄칭하고 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 염수 (15 mL)로 세척, 건조 (Na2SO4), 여과, 및 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 정제하여 (실리카 겔; 헥산 중 30% EtOAc로 용리함) 무색 점성 시럽으로서 화합물 N-4 (100 mg, 63%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.50 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 5.02 (br s, 1H), 4.82 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.41 (br d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H); LCMS 질량: 306.9 (M++1).
단계 4: tert -부틸 ((2-( 클로로메틸 )-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)카르바메이트 ( Int -N)
0℃에서 CHCl3 (5 mL) 중의 tert-부틸 ((2-(히드록시메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)카르바메이트 N-4 (60 mg, 0.2 mmol)의 교반 용액에 티오닐 클로라이드 (0.02 mL, 0.29 mmol)에 이어 DMF (cat)를 적가하였다. 반응 혼합물을 RT로 가온하고 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 냉각수(10 mL)에 붓고, pH ~8까지 포화 NaHCO3 수용액으로 염기성화하며, CH2Cl2 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 염수 (7 mL)로 세척, 건조 (Na2SO4), 여과, 및 감압하에 농축하여 담황색 오일로서 Int -N (45 mg)을 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.63 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 5.09 (br s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.42 (br d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.48 (br s, 9H); LCMS 질량: 325.2 (M++1).
Int -O의 합성
Figure pct00131
4-((4-((( tert - 부톡시카르보닐 )아미노) 메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)옥시)피콜린산 (Int-O)
표제 화합물 (Int -O)을 단계 1의 4-히드록시-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르를 사용하여 Int -A에 대하여 기재된 절차를 사용하여 제조하였다. LCMS 질량: 414.0 (M++1).
실시예 1: 3 -((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )- N - 페닐벤즈아미드 히드로클로라이드 (화합물 1-7)
Figure pct00132
단계 1: tert -부틸 ((2-(3-( 페닐카르바모일 ) 펜옥시 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-4-일)메틸)카르바메이트 (1)
DCM/DMF (3:1, 12 mL)의 혼합물 중의 Int -A (750 mg, 1.82 mmol)의 교반 용액에 HATU (1.04 g, 2.74 mmol)를 첨가하고 혼합물을 RT에서 20분 동안 교반하였다. 아닐린 (219 mg, 2.35 mmol) 및 DIEA (702 mg, 5.44 mmol)를 첨가하고 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. DCM을 감압 하에 증발시키고 잔류하는 반응 혼합물을 물 (100 mL)과 EtOAc (100 mL) 사이에서 분배하였다. 유기층을 분리, 건조 (Na2SO4), 여과, 및 그 후 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 정제하여(실리카 겔; 헥산 중 0-60% EtOAc로 용리함), 황백색 고체로서 화합물 1 (630 mg, 71%)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.27 (s, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.72 - 7.77 (m, 2H), 7.57 - 7.64 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.30 - 7.36 (m, 2H), 7.06 - 7.13 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 1.35 (s, 9H); LCMS 질량: 510.0 (M++Na) 및 432.0 (MH+ - C4H8).
단계 2: 3 -((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )- N - 페닐벤즈아미드 히드로클로라이드 (화합물 1-7)
RT에서 DCM (27 mL) 중의 아미드 1 (630 mg, 1.29 mmol)의 교반 혼합물에, Et2O 중의 2 M HCl (9.69 mL, 19.38 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 추가의 Et2O 중의 2 M HCl (9 mL, 18.0 mmol)을 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 더 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물 1-7 (375 mg, 69%)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.35 (s, 1H), 8.56 (br s, 3H), 7.84 - 7.90 (m, 2H), 7.74 - 7.79 (m, 3H), 7.65 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.31 - 7.38 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 4.23 (m, 2H); LCMS 질량: 388.0 (M++1).
실시예 2: 3 -((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )- N -(4-플루오로벤질)벤즈아미드 히드로클로라이드 (화합물 1-9)
Figure pct00133
표제 화합물 (1- 9)을 단계 1의 4-플루오로벤질 아민을 사용하여, 실시예 1에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. LCMS 질량: 420.0 (M++1).
실시예 3: 3 -((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )- N -(벤조[ b ]티오펜-2-일메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드 (화합물 1-10)
Figure pct00134
표제 화합물 (1- 10)을 단계 1의 1-벤조티오펜-2일-메틸아민을 사용하여, 실시예 1에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. LCMS 질량: 458.0 (M++1).
실시예 4: (3-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일 ) 옥시 )페닐)(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)메탄온 히드로클로라이드 (화합물 1-11)
Figure pct00135
표제 화합물 (1- 11)을 단계 1의 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 사용하여, 실시예 1에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. LCMS 질량: 428.0 (M++1).
실시예 5: (3-(1 H - 피라졸 -1-일) 아제티딘 -1-일)(3-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)옥시)페닐)메탄온 트리플루오로아세테이트 (화합물 1-12)
Figure pct00136
표제 화합물 (1- 12)을 단계 1의 1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸을 사용하여, 실시예 1에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. 화합물 1-12를 분취용(preparative) HPLC (Waters XTerra® Prep MS C-18 OBD 5 μM 50 x100mm 컬럼; 0.1% TFA를 함유하는 10-90% ACN/H2O로 20분에 걸쳐 용리함)를 통해 정제하였다. LCMS 질량: 418.0 (M++1).
실시예 6: N -((2 H - 테트라졸 -5-일) 메틸 )-3-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)옥시)벤즈아미드 히드로클로라이드 (화합물 1-13)
Figure pct00137
표제 화합물 (1- 13)을 단계 1의 (2H-테트라졸-5-일메틸)아민 히드로클로라이드를 사용하여, 실시예 1에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. LCMS 질량: 394.0 (M++1).
실시예 7: N -(2-(1 H -1,2,4- 트리아졸 -1-일)에틸)-3-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)옥시)벤즈아미드 히드로클로라이드 (화합물 1-14)
Figure pct00138
표제 화합물 (1- 14)을 단계 1의 2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄아민을 사용하여, 실시예 1에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.65 - 8.80 (m, 5H), 8.08 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.51 - 7.60 (m, 3H), 7.35 (m, 1H), 4.37 (m, 2H), 4.21 (m, 2H), 3.62 - 3.66 (m, 2H); LCMS 질량: 407.0 (M++1).
실시예 8: N -(2-(1 H - 테트라졸 -1-일)에틸)-3-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)옥시)벤즈아미드 히드로클로라이드 (화합물 1-15)
Figure pct00139
표제 화합물 (1- 15)을 단계 1의 2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)에탄아민을 사용하여, 실시예 1에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 9.39 (s, 1H), 8.75 (m, 1H), 8.55 (br s, 3H), 7.83 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.54 - 7.57 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 4.60 - 4.64 (m, 2H), 4.20 - 4.24 (m, 2H), 3.67 - 3.71 (m, 2H); LCMS 질량: 408.0 (M++1).
실시예 9: 3 -((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )- N -(2-히드록시에틸)벤즈아미드 히드로클로라이드 (화합물 1-16)
Figure pct00140
표제 화합물 (1- 16)을 단계 1의 2-아미노에탄올을 사용하여, 실시예 1에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.50 - 8.60 (br m, 4H), 7.83 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 4.74 (br s, 1H), 4.19 - 4.23 (m, 2H), 3.47 - 3.51 (m, 2H), 3.29 - 3.33 (m, 2H); LCMS 질량: 356.0 (M++1).
실시예 10: ( S )-(3-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일 ) 옥시 )페닐)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온 히드로클로라이드 (화합물 1-17)
Figure pct00141
표제 화합물 (1- 17)을 단계 1의 (S)-3-피롤리디놀 히드로클로라이드를 사용하여, 실시예 1에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.60 (br s, 3H), 7.83 (s, 1H), 7.49 - 7.52 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.25 - 7.33 (m, 2H), 4.18 - 4.31 (m, 3H), 3.20 - 3.60 (m, 5H), 1.70 - 2.00 (m, 2H); LCMS 질량: 382.0 (M++1).
실시예 11: ( R )-(3-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )페닐)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온 히드로클로라이드 (화합물 1-18)
Figure pct00142
표제 화합물 (1- 18)을 단계 1의 (R)-3-피롤리디놀 히드로클로라이드를 사용하여, 실시예 1에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.63 (br s, 3H), 7.85 (s, 1H), 7.49 - 7.56 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.27 - 7.34 (m, 2H), 4.15 - 4.25 (m, 3H), 3.18 - 3.58 (m, 5H), 1.70 - 1.95 (m, 2H); LCMS 질량: 382.0 (M++1).
실시예 12: 라세미 -트랜스-(3-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)옥시)페닐)(3-플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온 히드로클로라이드 (화합물 1-19)
Figure pct00143
표제 화합물 (1- 19)을 단계 1의 라세미-트랜스-4-플루오로-3-히드록시피롤리딘 히드로클로라이드를 사용하여, 실시예 1에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.62 (br s, 3H), 7.86 (s, 1H), 7.51 - 7.57 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.30 - 7.40 (m, 2H), 5.62 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.12 - 4.30 (br m, 3H), 3.45 - 3.92 (m, 4H); LCMS 질량: 400.0 (M++1).
실시예 13: ( S , S )-트랜스-(3-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)옥시)페닐)(3-플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온 히드로클로라이드 (화합물 1-20)
Figure pct00144
단계 1: 라세미 -트랜스- tert -부틸 ((2-(3-(3- 플루오로 -4- 히드록시피롤리딘 -1-카르보닐)펜옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)카르바메이트 (1)
두 개의 분리된 동일한 반응 배치를 하기와 같이 셋 업 하였다: DCM/DMF(3:1, 11 mL)의 혼합물 중의 Int -A (750 mg, 1.82 mmol)의 교반 용액에, HATU (1.0 g, 2.63 mmol)를 첨가하고 혼합물을 RT에서 20분 동안 교반하였다. 라세미-트랜스-4-플루오로-3-히드록시피롤리딘 히드로클로라이드 (304 mg, 2.14 mmol) 및 DIEA (938 mg, 7.27 mmol)를 첨가하고 혼합물은 RT에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이 시점에서 두 반응 배치를 배합하고 DCM은 감압 하에 증발시켰다. 잔류하는 반응 혼합물을 물 (200 mL)과 EtOAc (200 mL) 사이에서 분배하였다. 유기층을 분리, 건조 (Na2SO4), 여과, 및 그 후 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 정제하여 (실리카 겔; 헥산 중 10-100% EtOAc로 용리함), 백색 고체로서 화합물 1 (1.58 g, 87%)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 7.60 (m, 1H), 7.47 - 7.56 (m, 2H), 7.36 - 7.44 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.56 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.10 - 4.30 (m, 3H), 3.45 - 3.90 (m, 4H), 1.38 (s, 9H); LCMS 질량: 522.0 (M++Na).
단계 2: ( R , R )-트랜스- tert -부틸 ((2-(3-(3- 플루오로 -4- 히드록시피롤리딘-1-카르보닐)펜옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)카르바메이트 (2) 및 ( S , S )-트랜스- tert -부틸 ((2-(3-(3-플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)펜옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)카르바메이트 (3)
화합물 2 (102 mg) 및 화합물 3 (88 mg)은 모두 키랄 HPLC 분리 (Chiral Pak ADH, 250 x 20 mm, 5 μm 컬럼, 10% MeOH:이소프로판올 (1:1) 및 90% 헥산(0.1% DEA 함유)으로 등용매적으로(isocratically) 용리함, 유속 18 mL/분)를 통해 화합물 1 (300 mg, 0.60 mmol)로부터 수득하였으며, 여기에서 화합물 2는 첫 번째로 용리하였으며 화합물 3 은 두 번째로 용리하였다.
화합물 2: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.59 (m, 1H), 7.47 - 7.56 (m, 2H), 7.35 - 7.45 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.56 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.25 - 4.30 (m, 2H), 4.17 (m, 1H), 3.45 - 3.90 (m, 4H), 1.39 (s, 9H); LCMS 질량: 500.0 (M++1). 키랄 HPLC 분석: Rt = 11.84분 (Chiral Pak ADH, 250 x 4.6 mm, 5 μm 컬럼, 25분에 걸쳐 10% MeOH:EtOH (1:1) 및 90% 헥산 (0.1% DEA 함유)으로 등용매적으로 용리함; 유속 1.0 mL/분).
화합물 3: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.59 (m, 1H), 7.47 - 7.56 (m, 2H), 7.35 - 7.45 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.56 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.25 - 4.30 (m, 2H), 4.17 (m, 1H), 3.45 - 3.90 (m, 4H), 1.39 (s, 9H); LCMS 질량: 500.0 (M++1). 키랄 HPLC 분석: Rt = 14.71분 (Chiral Pak ADH, 250 x 4.6 mm, 5 μm 컬럼, 25분에 걸쳐 10% MeOH:EtOH (1:1) 및 90% 헥산 (0.1% DEA 함유)으로 등용매적으로 용리함; 유속 1.0 mL/분).
단계 3: ( S , S )-트랜스-(3-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)옥시)페닐)(3-플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온 히드로클로라이드 (화합물 1-20)
표제 화합물 (1-20) (77 mg, 100%)을 실시예 1, 단계 2에 대한 절차를 사용하여 화합물 3 (88 mg, 0.176 mmol)으로부터 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.61 (br s, 3H), 7.84 (s, 1H), 7.51 - 7.57 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.28 - 7.37 (m, 2H), 5.57 (br m, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.12 - 4.30 (br m, 3H), 3.30 - 3.92 (m, 4H); LCMS 질량: 400.0 (M++1).
실시예 14: ( R , R )-트랜스-(3-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)옥시)페닐)(3-플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온 히드로클로라이드 (화합물 1-21)
표제 화합물 (1-21) (89 mg, 100%)을 실시예 1, 단계 2에 대한 절차를 사용하여 (실시예 13, 단계 2로부터의)화합물 2 (102 mg, 0.204 mmol)로부터 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.61 (br s, 3H), 7.84 (s, 1H), 7.51 - 7.57 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.28 - 7.37 (m, 2H), 5.62 (br m, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.12 - 4.30 (br m, 3H), 3.30 - 3.92 (m, 4H); LCMS 질량: 400.0 (M++1).
실시예 15: ( R )-(3-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥 시)페닐)(3-아미노피롤리딘-1-일)메탄온 디히드로클로라이드(화합물 1-22)
Figure pct00145
표제 화합물 (1- 22)을 단계 1의 (R)-tert-부틸 피롤리딘-3-일카르바메이트를 사용하여, 실시예 1에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. LCMS 질량: 381.0 (M++1).
실시예 16: 라세미 -트랜스-(3-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)옥시)페닐)(-3-(디메틸아미노)-4-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온 히드로클로라이드 (화합물 1-23)
Figure pct00146
표제 화합물 (1- 23)을 단계 1의 라세미-트랜스-4-(디메틸아미노)-3-피롤리디놀을 사용하여, 실시예 1에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. LCMS 질량: 425.0 (M++1).
실시예 17: ( S )-1-(3-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )벤조일)피롤리딘-2-카르복실산 히드로클로라이드 (화합물 1-24)
Figure pct00147
단계 1: ( S )- 메틸 1-(3-((4-((( tert - 부톡시카르보닐 )아미노) 메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)옥시)벤조일)피롤리딘-2-카르복실레이트 (1)
표제 화합물 (1) (117 mg, 92%)을 실시예 1, 단계 1에 대한 절차를 사용하여, Int -A 및 (S)-메틸 피롤리딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드로부터 제조하였다. LCMS 질량: 546.0 (M++Na).
단계 2: ( S )-1-(3-((4-((( tert - 부톡시카르보닐 )아미노) 메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)옥시)벤조일)피롤리딘-2-카르복실산 (2)
RT에서 THF (1.5 mL) 및 물 (0.75 mL)의 혼합물 중의 에스테르 1 (117 mg, 0.223 mmol)의 교반 용액에, 4M LiOH 수용액 (1.1 mL, 4.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. THF를 감압하에 제거하고 잔류하는 혼합물을 물로 희석하고 포화 시트르산 수용액으로 pH 3-4까지 산성화하였다. 침전물을 여과를 통해 단리하고 고 진공하에 건조하여 황백색 고체로서 화합물 2 (87 mg, 77%)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 7.47 - 7.64 (m, 3H), 7.41 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.13 - 7.25 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.20 - 4.25 (m, 2H), 3.45 - 3.53 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.75 - 1.90 (m, 3H), 1.25 - 1.37 (br m, 9H); LCMS 질량: 532.0 (M++Na).
단계 3: ( S )-1-(3-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )벤조일)피롤리딘-2-카르복실산 히드로클로라이드 (화합물 1-24)
표제 화합물 (1-24) (31 mg, 41%)을 실시예 1, 단계 2에 대한 절차를 사용하여 산 2로부터 제조하였다. LCMS 질량: 410.0 (M++1).
실시예 18: ( R )-1-(3-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )벤조일)피롤리딘-2-카르복실산 히드로클로라이드 (화합물 1-25)
Figure pct00148
표제 화합물 (1- 25)을 단계 1의 (R)-메틸 피롤리딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드를 사용하여, 실시예 17에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. LCMS 질량: 410.0 (M++1).
실시예 19: ( R )-(3-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )페닐)(3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온 히드로클로라이드 (화합물 1-26)
Figure pct00149
표제 화합물 (1- 26)을 단계 1의 (R)-피롤리딘-3-일메탄올 히드로클로라이드를 사용하여, 실시예 1에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.60 (br s, 3H), 7.83 (s, 1H), 7.48 - 7.55 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.25 - 7.34 (m, 2H), 4.19 - 4.24 (m, 2H), 3.17 - 3.60 (m, 6H), 2.28 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.61 (m, 1H); LCMS 질량: 396.0 (M++1).
실시예 20: 8 -(3-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )벤조일)-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 히드로클로라이드 (화합물 1-27)
Figure pct00150
표제 화합물 (1- 27)을 단계 1의 1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 히드로클로라이드를 사용하여, 실시예 1에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. LCMS 질량: 451.0 (M++1).
실시예 21: 3 -((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )- N -(2-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)에틸)벤즈아미드 (화합물 1-28)
Figure pct00151
표제 화합물 (1- 28)을 단계 1의 3-(2-아미노에틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 히드로클로라이드를 사용하여, 실시예 1에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. LCMS 질량: 425.0 (M++1).
실시예 22: 라세미 -3-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )- N -((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드 (화합물 1-29)
Figure pct00152
표제 화합물 (1- 29)을 단계 1의 라세미-5-(아미노메틸)-2-피롤리돈을 사용하여, 실시예 1에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. LCMS 질량: 409.0 (M++1).
실시예 23: 3 -((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )- N -(2-(메틸술포닐)에틸)벤즈아미드 히드로클로라이드 (화합물 1-30)
Figure pct00153
표제 화합물 (1- 30)을 단계 1의 2-(메틸술포닐)에탄아민 히드로클로라이드를 사용하여, 실시예 1에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.87 (m, 1H), 8.64 (br s, 3H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.51 - 7.64 (m, 3H), 7.37 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.60 - 3.64 (m, 2H), 3.33 - 3.37 (m, 2H), 3.01 (s, 3H); LCMS 질량: 418.0 (M++1).
실시예 24: 3 -((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )- N -(1-(히드록시메틸)시클로프로필)벤즈아미드 히드로클로라이드 (화합물 1-31)
Figure pct00154
표제 화합물 (1- 31)을 단계 1의 (1-아미노시클로프로필)메탄올을 사용하여, 실시예 1에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.74 (s, 1H), 8.59 (br s, 3H), 7.83 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.47 - 7.55 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.47 - 3.51 (m, 2H), 0.65 - 0.78 (m, 4H); LCMS 질량: 382.0 (M++1).
실시예 25: 3 -((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )- N -(2-히드록시-2-메틸프로필)벤즈아미드 히드로클로라이드 (화합물 1-32)
Figure pct00155
표제 화합물 (1- 32)을 단계 1의 1-아미노-2-메틸프로판-2-올을 사용하여, 실시예 1에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. LCMS 질량: 384.0 (M++1).
실시예 26: ( R )-3-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )- N -(2,3-디히드록시프로필)벤즈아미드 히드로클로라이드 (화합물 1-33)
Figure pct00156
표제 화합물 (1- 33)을 단계 1의 (R)-3-아미노-1,2-프로판디올을 사용하여, 실시예 1에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. LCMS 질량: 386.0 (M++1).
실시예 27: 3 -((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )- N -(2-술파모일에틸)벤즈아미드 히드로클로라이드 (화합물 1-34)
Figure pct00157
표제 화합물 (1- 34)을 단계 1의 2-아미노에탄-1-술폰아미드를 사용하여, 실시예 1에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.76 (m, 1H), 8.54 (br s, 3H), 7.82 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 6.94 (s, 2H), 4.19 - 4.23 (m, 2H), 3.59 - 3.63 (m, 2H), 3.20 - 3.24 (m, 2H); LCMS 질량: 419.0 (M++1).
실시예 28: 3 -((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )- N -(2-(디메틸아미노)에틸)벤즈아미드 디히드로클로라이드 (화합물 1-35)
Figure pct00158
표제 화합물 (1- 35)을 단계 1의 2-(디메틸아미노)에틸아민을 사용하여, 실시예 1에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. LCMS 질량: 383.0 (M++1).
실시예 29: 라세미 -트랜스-(3-(((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)옥시)메틸)페닐)(3-플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온 히드로클로라이드 (화합물 1-36)
Figure pct00159
표제 화합물 (1- 36)을 단계 1의 Int -B 및 라세미-트랜스-4-플루오로-3-히드록시피롤리딘 히드로클로라이드를 사용하여, 실시예 1에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. LCMS 질량: 414.0 (M++1).
실시예 30: 3 -((4-( 아미노메틸 - d 2 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )- N -페닐벤즈아미드 히드로클로라이드 (화합물 1-8)
Figure pct00160
표제 화합물 (1- 8)을 단계 1의 Int - K 를 사용하여, 실시예 1에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.33 (s, 1H), 8.51 (br s, 3H), 7.84 - 7.91 (m, 2H), 7.72 - 7.79 (m, 3H), 7.62 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.31 - 7.38 (m, 2H), 7.09 (m, 1H); LCMS 질량: 390.0 (M++1).
실시예 31: ( R )-3-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥 시)- N -페닐피롤리딘-1-카르복사미드 트리플루오로아세테이트 (화합물 1-39)
Figure pct00161
단계 1: ( R )-3-((4- 시아노 -6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )- N - 페닐피롤리딘-1-카르복사미드 (1)
RT에서 THF (4 mL) 중의 Int -C (225 mg, 0.766 mmol) 및 DIEA (248 mg, 1.92 mmol)의 교반 용액에, 페닐 이소시아네이트 (137 mg, 1.15 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 3.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고 잔류물을 정제하여(실리카 겔; DCM 중의 0-25% EtOAc로 용리함), 무색 오일로서 화합물 1 (288 mg, 100%)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.23 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.44 - 7.51 (m, 2H), 7.16 - 7.25 (m, 2H), 6.91 (m, 1H), 5.60 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.57 - 3.68 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 2.10 - 2.40 (m, 2H); LCMS 질량: 377.0 (M++1).
단계 2: ( R )-3-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )- N -페닐피롤리딘-1-카르복사미드 트리플루오로아세테이트 (화합물 1-39)
카르복사미드 1 (288 mg, 0.765 mmol), 10 중량% 탄소상 Pd (0.076 mmol), 및 EtOAc: MeOH (1:1, 6 mL)의 혼합물을, RT에서 1 기압의 H2 가스 하에 교반하였다. 3시간 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액은 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC (Waters XTerra® Prep MS C-18 OBD 5 μM 50 x100mm 컬럼; 20분에 걸쳐 0.1% TFA를 함유하는 10-90% ACN/H2O로 용리함)로 정제하여 백색 고체로서 화합물 1-39 (265 mg, 70%)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.33 (br s, 3H), 8.24 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.45 - 7.51 (m, 2H), 7.17 - 7.25 (m, 3H), 6.92 (m, 1H), 5.57 (m, 1H), 4.10 - 4.22 (m, 2H), 3.41 - 3.78 (m, 4H), 2.10 - 2.40 (m, 2H); LCMS 질량: 381.0 (M++1).
실시예 32: ( S )-3-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥 시)- N -페닐피롤리딘-1-카르복사미드 트리플루오로아세테이트 (화합물 1-40)
Figure pct00162
표제 화합물 (1- 40)을 단계 1의 Int - D 를 사용하여, 실시예 31에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. LCMS 질량: 381.0 (M++1).
실시예 33: ( R )-3-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥 시)- N -페닐피페리딘-1-카르복사미드 트리플루오로아세테이트 (화합물 1-43)
Figure pct00163
표제 화합물 (1- 43)을 단계 1의 Int -E를 사용하여, 실시예 31에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. LCMS 질량: 395.0 (M++1).
실시예 34: ( S )-3-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥 시)- N -페닐피페리딘-1-카르복사미드 트리플루오로아세테이트 (화합물 1-44)
Figure pct00164
표제 화합물 (1- 44)을 단계 1의 Int -F를 사용하여, 실시예 31에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. LCMS 질량: 395.0 (M++1).
실시예 35: ( S )-1-(3-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥 시)피페리딘-1-일)-2-페닐에탄온 트리플루오로아세테이트 (화합물 1-46)
Figure pct00165
단계 1: ( S )-2-((1-(2-(3,4- 디클로로페닐 ) 아세틸 )피페리딘-3- 일)옥시) -6-(트리플루오로메틸)이소니코티노니트릴 (1)
DMF (3 mL) 중의 3,4-디클로로페닐아세트산 (150 mg, 0.731 mmol) 및 HATU (370 mg, 0.974 mmol)의 용액을 RT에서 20분 동안 교반하였다. Int -F (150 mg, 0.487 mmol) 및 DIEA (252 mg, 1.95 mmol)를 첨가하고 혼합물은 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL), 염수 (20 mL) 및 2M HCl 수용액 (10 mL)을 첨가하고 혼합물은 EtOAc (4 x 10 mL)로 추출하였다. 배합된 유기층을 건조 (MgSO4), 여과, 및 그 후 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 정제하여 (실리카 겔; 헥산 중 0-50 % EtOAc로 용리함), 무색 오일로서 화합물 1 (180 mg, 81%)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.02 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.37 - 7.60 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 3.30 - 4.00 (m, 6H), 1.96 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.51 (m, 1H); LCMS 질량: 458.0 (M++1).
단계 2: ( S )-1-(3-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)옥시 )피페리딘-1-일)-2-페닐에탄온 트리플루오로아세테이트 (화합물 1-46)
표제 화합물 (1-46) (68 mg, 34%)을 실시예 31, 단계 2에 대한 절차를 사용하여 (S)-2-((1-(2-(3,4-디클로로페닐)아세틸)피페리딘-3-일)옥시)-6-(트리플루오로메틸)이소니코티노니트릴 1로부터 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.33 (br s, 3H), 7.61 (m, 1H), 7.07 - 7.37 (m, 6H), 5.03 (m, 1H), 4.10 - 4.22 (m, 2H), 3.30 - 4.00 (br m, 6H), 1.30 - 2.00 (br m, 4H); LCMS 질량: 394.0 (M++1).
실시예 36: ( S )-1-(3-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)에탄온 트리플루오로아세테이트 (화합물 1-47)
Figure pct00166
0℃에서 MeOH/THF (1:1, 2 mL) 중의 (실시예 35, 단계 1로부터의) (S)-2-((1-(2-(3,4-디클로로페닐)아세틸)피페리딘-3-일)옥시)-6-(트리플루오로메틸)이소니코티노니트릴 1 (75 mg, 0.164 mmol)의 교반 용액에 CoCl2 (43 mg, 0.333 mmol) 및 NaBH4 (62 mg, 1.64 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT로 가온하고 추가로 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 부분적으로 농축한 후, 셀라이트를 통해 여과 전에 EtOAc (40 mL)로 희석하였다. 셀라이트를 EtOAc (30 mL)로 헹구고 배합된 여액을 물 (2 x 100 mL)로 세척, 건조 (MgSO4), 여과, 및 그 후 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC (Waters XTerra® Prep MS C-18 OBD 5 μM 50 x100mm 컬럼; 20분에 걸쳐 0.1% TFA를 함유하는 10-90% ACN/H2O로 용리함)를 통해 정제하여 황색 오일로서 화합물 1-47 (36 mg, 38%)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.35 (br s, 3H), 7.37 - 7.60 (m, 3H), 7.10 - 7.20 (m, 2H), 5.03 (m, 1H), 4.10 - 4.20 (m, 2H), 3.50 - 4.00 (m, 5H), 3.40 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.52 (m, 1H); LCMS 질량: 462.0 (M++1).
실시예 37: ( S )-2-(3-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥 시)피페리딘-1-카르보닐)-4 H -크로멘-4-온 트리플루오로아세테이트 (화합물 1-48)
Figure pct00167
표제 화합물 (1- 48)을 단계 1의 4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산을 사용하여, 실시예 35에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. LCMS 질량: 448.0 (M++1).
실시예 38: ( S )-(3-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일 ) 옥시 )피페리딘-1-일)(피리딘-3-일)메탄온 트리플루오로아세테이트 (화합물 1-49)
Figure pct00168
표제 화합물 (1- 49)을 단계 1의 니코틴산을 사용하여, 실시예 35에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. LCMS 질량: 381.0 (M++1).
실시예 39: ( S )-(3-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일 ) 옥 시)피페리딘-1-일)(피리미딘-5-일)메탄온 트리플루오로아세테이트 (화합물 1-50)
Figure pct00169
표제 화합물 (1- 50)을 단계 1의 피리미딘-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 35에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. LCMS 질량: 382.0 (M++1).
실시예 40: ( S )-(3-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일 ) 옥 시)피페리딘-1-일)(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메탄온 트리플루오로아세테이트 (화합물 1-51)
Figure pct00170
표제 화합물 (1- 51)을 단계 1의 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실산을 사용하여, 실시예 35에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. LCMS 질량: 386.0 (M++1).
실시예 41: ( S )-1-(3-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥 시)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온 트리플루오로아세테이트 (화합물 1-52)
Figure pct00171
표제 화합물 (1- 52)을 단계 1의 이소부티르산을 사용하여, 실시예 35에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. LCMS 질량: 346.0 (M++1).
실시예 42: ( S )-3-(((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )메틸)- N -페닐피페리딘-1-카르복사미드 트리플루오로아세테이트 (화합물 1-45)
Figure pct00172
표제 화합물 (1- 45)을 단계 1의 Int -H를 사용하여, 실시예 31에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. LCMS 질량: 409.0 (M++1).
실시예 43: 4 -((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )- N -페닐피페리딘-1-카르복사미드 트리플루오로아세테이트 (화합물 1-41)
Figure pct00173
표제 화합물 (1- 41)을 단계 1의 Int -G를 사용하여, 실시예 31에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. LCMS 질량: 395.0 (M++1).
실시예 44: 4 -(((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 ) 메 틸)- N -페닐피페리딘-1-카르복사미드 트리플루오로아세테이트 (화합물 1-42)
Figure pct00174
표제 화합물 (1- 42)을 단계 1의 Int -I를 사용하여, 실시예 31에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. LCMS 질량: 409.0 (M++1).
실시예 45: 5 -((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )- N -(2-(메틸술포닐)에틸)니코틴아미드 히드로클로라이드 (화합물 1-53)
Figure pct00175
표제 화합물 (1- 53)을 단계 1의 Int -J 및 2-(메틸술포닐)에탄아민 히드로클로라이드를 사용하여, 실시예 1에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. LCMS 질량: 419.0 (M++1).
실시예 46: ( R )-(5-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥 시)피리딘-3-일)(3-아미노피롤리딘-1-일)메탄온 디히드로클로라이드(화합물 1-54)
Figure pct00176
표제 화합물 (1- 54)을 단계 1의 Int -J 및 (R)-tert-부틸피롤리딘-3-일카르바메이트를 사용하여, 실시예 1에 대한 절차를 사용하여 제조하였다.
실시예 47: 라세미 -트랜스-(5-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)(-3-플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온 히드로클로라이드 (화합물 1-55)
Figure pct00177
표제 화합물 (1- 55)을 단계 1의 Int -J 및 라세미-트랜스-4-플루오로-3-히드록시피롤리딘 히드로클로라이드를 사용하여, 실시예 1에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. LCMS 질량: 401.0 (M++1).
실시예 48: (2-((1 H -인돌-4-일) 옥시 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-4-일) 메탄아민 (화합물 1-58)
Figure pct00178
0℃에서 THF/MeOH (1:1, 4 mL) 중의 (실시예 49, 단계 1로부터의) 2-((1H-인돌-4-일)옥시)-6-(트리플루오로메틸)이소니코티노니트릴 1 (100 mg, 0.33 mmol)의 교반 용액에 CoCl2 (85 mg, 0.66 mmol) 및 NaBH4 (125 mg, 3.3 mmol)를 불활성 분위기하에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 10% MeOH/CH2Cl2 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 (15 mL)로 세척, 건조 (Na2SO4), 여과 및 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 황백색 고체로서 화합물 1-58 (25 mg, 24%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.31 (br s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.11 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.12-6.09 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 2.02 (br s, 2H); m/z 308.3 (M + H+).
실시예 49: (2-((1-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H -인돌-4-일) 옥시 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-4-일) 메탄아민 히드로클로라이드 (화합물 1-37)
Figure pct00179
단계 1: 2 -((1 H -인돌-4- 일)옥시) -6-(트리플루오로메틸) 이소니코티노니트릴 (2)
N-메틸-2-피롤리돈 (12.5 mL)중의 1H-인돌-4-올 1 (500 mg, 3.76 mmol)의 교반 용액에 2-클로로-6-(트리플루오로메틸) 이소니코티노니트릴 (774 mg, 3.76 mmol), K2CO3 (1.04 g, 7.52 mmol) 및 TMS-Cl (0.5 mL, 3.76 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 마이크로파 합성기 내에서 150℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (40 mL)로 켄칭하고 Et2O (2 x 50 mL)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척, 건조(Na2SO4), 여과 및 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 정제하여(실리카 겔; 4% EtOAc/헥산으로 용리함) 황백색 고체로서 화합물 2 (180 mg, 16%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.37 (br s, 1H), 8.16 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.14 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 7.6, 0.6 Hz, 1H), 6.14-6.13 (m, 1H); LC-MS (ESI): 72.74%; m/z 303.9 (M + H+).
단계 2: 2 -((1-(1-메틸-1 H -피라졸-4- 일 )-1 H -인돌-4- 일 ) 옥시)-6-(트리플루오로메틸) 이소니코티노니트릴 (3)
톨루엔 (5 mL) 중의 화합물 2 (100 mg, 0.33 mmol)의 교반 용액에 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸 (68 mg, 0.36 mmol), N,N '-디메틸에틸렌디아민 (0.014 mL, 0.13 mmol), 인산 칼륨 (176 mg, 0.82 mmol) 및 CuI (6.2 mg, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 30분 동안 Ar하에 탈기시키고, 그 후 140℃로 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고 조 물질을 정제하여 (실리카 겔; 20% EtOAc/헥산 사용함) 점착성 고체로서 화합물 3 (65 mg, 51%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.26 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.52 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H); LC-MS (ESI): 97.13%; m/z 383.9 (M + H+).
단계 3: (2-((1-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H -인돌-4-일) 옥시 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-4-일) 메탄아민 히드로클로라이드 (화합물 1-37)
0℃에서 THF/MeOH (1:1, 4 mL) 중의 화합물 3 (65 mg, 0.17 mmol)의 교반 용액에 CoCl2 (44 mg, 0.33 mmol) 및 NaBH4 (64 mg, 1.7 mmol)를 소량씩 불활성 분위기 하에 첨가하였다. 반응물을 RT로 가온하고 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 잔류물을 10% MeOH/CH2Cl2 (20 mL)로 세척하였다. 여액을 염수 (10 mL)로 세척, 건조 (Na2SO4), 여과 및 감압 하에 농축하여 원하는 아민을 수득하였다.
CH2Cl2(2 mL)중의 이 아민에 Et2O 중의 2M HCl(5 mL, 10 mmol)을 0℃에서 불활성 분위기하에서 첨가하고 20분 동안 교반하였다. 수득된 고체를 여과 및 진공하에 건조하여 담황색 고체로서 화합물 1-37 (20 mg, 30%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.56 (br s, 3H), 8.24 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.51-7.38 (m, 3H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 3.2, 0.6 Hz, 1H), 4.21-4.16 (m, 2H), 3.91 (s, 3H); MS (Agilent 6310 이온 트랩): m/z 388.3 (M + H+).
실시예 50: 2 -(4-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )-1 H -인돌-1-일)- N -메틸- N -페닐아세트아미드 히드로클로라이드 (화합물 1-38)
Figure pct00180
단계 1: 2 -(4-((4-시아노-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2- 일)옥시) -1 H -인돌-1-일)- N -메틸- N -페닐아세트아미드 (2)
0℃에서 DMF (3 mL) 중의 (실시예 49, 단계 1로부터의) 2-((1H-인돌-4-일) 옥시)-6-(트리플루오로메틸) 이소니코티노니트릴 1 (100 mg, 0.33 mmol)의 교반 용액에 2-브로모-N-메틸-N-페닐아세트아미드 (113 mg, 0.49 mmol), Cs2CO3 (214 mg, 0.66 mmol) 및 n-Bu4NBr (5.3 mg, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 RT로 가온하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 염수 (15 mL)로 세척, 건조 (Na2SO4), 여과 및 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 정제하여(실리카 겔; 10-15% EtOAc/헥산으로 용리함) 황백색 고체로서 화합물 2 (130 mg, 87%)를 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.18 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.57-7.55 (m, 4H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.22-7.12 (m, 3H), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.14 (br s, 1H), 4.78 (br s, 2H), 3.21 (br s, 3H); LC-MS (ESI): m/z 451.1 (M + H+).
단계 2: 2 -(4-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )-1 H -인돌-1-일)- N -메틸- N -페닐아세트아미드 히드로클로라이드 (화합물 1-38)
0℃에서 THF/MeOH (1:1, 6 mL) 중의 화합물 2 (130 mg, 0.29 mmol)의 교반 용액에 염화코발트 (II) (74 mg, 0.58 mmol) 및 NaBH4 (109 mg, 2.88 mmol)를 소량씩 불활성 분위기하에서 첨가하였다. 혼합물을 RT로 가온하고 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 셀라이트를 10% MeOH/CH2Cl2 (30 mL)로 세척하였다. 여액을 염수 (10 mL)로 세척, 건조 (Na2SO4), 여과 및 감압 하에 농축하여 원하는 아민을 수득하였다.
CH2Cl2 (2 mL) 중의 이 아민에 불활성 분위기하에서 0℃에서 Et2O 중의 2 M HCl(3 mL, 6 mmol)을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 수득된 고체를 여과 및 진공하에 건조하여 황백색 고체로서 화합물 1-38 (91 mg, 70%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.37 (br s, 3H), 7.78 (s, 1H), 7.59-7.47 (m, 5H), 7.40 (s, 1H), 7.24-7.13 (m, 3H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.78 (br s, 2H), 4.20 (br s, 2H), 3.22 (br s, 3H); MS (Agilent 6310 이온 트랩): m/z 455.3 (M + H+).
실시예 51: 2 -(4-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )-1 H -인돌-1-일)-1-(피페리딘-1-일)에탄온 (화합물 1-56)
Figure pct00181
단계 1: 4 -( 벤질옥시 )-1 H -인돌 (2)
아세톤 (50 mL) 중의 1H-인돌-4-올 1 (1 g, 7.52 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기하에서 RT 하에 브롬화 벤질 (1.54 g, 8.95 mmol) 및 K2CO3 (3.11 g, 22.56 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (60 mL)로 희석하고 EtOAc (2 x 60 mL)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척, 건조(Na2SO4), 여과, 및 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 정제하여 (실리카 겔; 1-6% EtOAc/헥산으로 용리함) 무색 점착성 고체로서 화합물 2 (650 mg, 41%)를 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.08 (br s, 1H), 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.21 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 7.01-6.92 (m, 2H), 6.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.45-6.43 (m, 1H), 5.20 (s, 2H); LC-MS: m/z 224.3 (M + H+).
단계 2: 2 -(4-(벤질옥시)-1 H -인돌-1- 일 )-1-(피페리딘-1- 일 )에탄-1-온 (3)
RT에서 DMF (10 mL) 중의 화합물 2 (200 mg, 0.9 mmol)의 교반 용액에 2-브로모-1-(피페리딘-1-일)에탄-1-온 (277 mg, 1.34 mmol), Cs2CO3 (584 mg, 1.8 mmol) 및 n-Bu4NBr (촉매량)을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (30 ml)로 희석, 잘 교반 및 여과하였다. 수득된 고체를 CH2Cl2에 용해하고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 정제하여(실리카 겔; 30% EtOAc/헥산으로 용리함) 황백색 고체로서 화합물 3 (150 mg, 48%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.64 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.29 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.15-7.05 (m, 2H), 6.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.64 (br t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 1.76-1.65 (m, 4H), 1.58-1.56 (m, 2H); LC-MS (ESI): m/z 349.0 (M + H+).
단계 3: 2 -(4-히드록시-1 H -인돌-1- 일 )-1-(피페리딘-1- 일 )에탄-1-온 (4)
EtOAc (30 mL) 및 MeOH (5 mL)중의 화합물 3 (150 mg, 0.43 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기하에서 10% Pd/C (50% wet, 50 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 12시간 동안 RT에서 H2 대기(벌룬)하에 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 EtOAc (10 mL)로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하여 황백색 고체로서 화합물 4 (80 mg, 72%)를 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.32 (s, 1H), 7.06 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 7.8 Hz,1H), 6.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 1.61-1.48 (m, 4H), 1.43-1.40 (m, 2H); LC-MS (ESI): m/z 258.9 (M +H+).
단계 4: 2 -((1-(2-옥소-2-(피페리딘-1- 일 )에틸)-1 H -인돌-4- 일)옥시) -6-(트리플루오로메틸)이소니코티노니트릴 (5)
N-메틸-2-피롤리돈 (3 mL) 중의 화합물 4 (80 mg, 0.31 mmol)의 교반 용액에 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)이소니코티노니트릴 (77 mg, 0.37 mmol) 및 K2CO3 (86 mg, 0.62 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 합성기에서 150℃로 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척, 건조(Na2SO4), 여과 및 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 정제하여(실리카 겔; 30% EtOAc/헥산으로 용리함) 황백색 고체로서 화합물 5 (30 mg, 23%)를 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.19 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.53-3.50 (m, 2H), 3.43 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.64-1.53 (m, 4H), 1.46-1.42 (m, 2H); LC-MS (ESI): m/z 429.1 (M + H+).
단계 5: 2 -(4-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )-1 H -인돌-1-일)-1-(피페리딘-1-일)에탄-1-온 (화합물 1-56)
0℃에서 THF/MeOH (1:1, 8 mL) 중의 화합물 5 (30 mg, 0.07 mmol)의 교반 용액에 CoCl2 (18 mg, 0.14 mmol) 및 NaBH4 (27 mg, 0.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액은 물 (15 mL)로 세척하고 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수 (15 mL)로 세척, 건조 (Na2SO4), 여과, 및 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 n-펜탄 (2 x 5 mL)으로 분쇄하고 그 후 분취용 HPLC로 정제하여 담갈색 고체로 화합물 1-56 (10 mg, 33%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.58 (s, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16-7.11 (m, 2H), 6.90 (dd, J = 7.5, 0.7 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 3.2, 0.7 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.62-3.54 (m, 4H), 1.75-1.68 (m, 2H), 1.66-1.61 (m, 2H), 1.60-1.53 (m, 2H); LC-MS (ESI): m/z 433.1 (M + H+).
실시예 52: tert -부틸 4-(2-(4-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)옥시)-1 H -인돌-1-일)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 1-57)
Figure pct00182
단계 1: tert -부틸 4-(2-브로모 아세틸 )피페라진-1-카르복실레이트 (2)
0℃에서 CH2Cl2 (15 mL) 중의 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 4 (1 g, 5.38 mmol)의 교반 용액에, 2-브로모아세틸 브로마이드 (864 mg, 4.3 mmol) 및 TEA (1 mL, 7.53 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT로 가온하고 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭하고 CH2Cl2 (2 x 40 mL)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척, 건조(Na2SO4), 여과 및 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 정제하여(실리카 겔; 25% EtOAc/헥산으로 용리함) 담황색 고체로서 화합물 2 (900 mg, 54%)를 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 4.16 (s, 2H), 3.47-3.42 (m, 4H), 3.38-3.35 (m, 2H), 3.31-3.29 (m, 2H), 1.41 (s, 9H); LC-MS (ESI): m/z 328.1 (M+ + Na).
단계 2: tert -부틸 4-(2-(4-((4-시아노-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-1 H -인돌-1-일)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트 (3)
0℃에서 DMF (12 mL) 중의 (실시예 49, 단계 1로부터의) 2-((1H-인돌-4-일)옥시)-6-(트리플루오로메틸)이소니코티노니트릴 1 (150 mg, 0.5 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸-4-(2-브로모아세틸)피페라진-1-카르복실레이트 2 (228 mg, 0.74 mmol), Cs2CO3 (324 mg, 0.99 mmol) 및 n-Bu4NBr (8 mg, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT로 가온하고 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (30 mL)로 켄칭하고 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척, 건조(Na2SO4), 여과 및 감압 하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 Et2O (2 x 10 mL)로 분쇄하여 백색 고체로서 화합물 3 (150 mg, 57%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.32 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.72-3.70 (m, 2H), 3.59-3.56 (m, 4H), 3.48-3.46 (m, 2H), 1.56 (s, 9H); LC-MS (ESI): m/z 474.0 (M+ - t Bu).
단계 3: tert -부틸 4-(2-(4-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)옥시)-1 H -인돌-1-일)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 1-57)
0℃에서 THF/MeOH (1:1, 10 mL) 중의 화합물 3 (100 mg, 0.19 mmol)의 교반 용액에 CoCl2 (61 mg, 0.5 mmol) 및 NaBH4 (36 mg, 0.94 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 RT로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여액을 물 (20 mL)로 세척하고 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수 (15 mL)로 세척, 건조 (Na2SO4), 여과, 및 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 화합물 1-57 (23 mg, 15%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.61 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.13 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.57-3.55 (m, 2H), 3.45-3.42 (m, 4H), 3.34-3.32 (m, 2H), 2.21 (b s, 2H), 1.42 (s, 9H); LC-MS (ESI): m/z 478.1 (M+ - t Bu).
실시예 53: 5 -((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )-3,4-디히드로퀴놀린-2(1 H )-온 히드로클로라이드 (화합물 1-59)
Figure pct00183
단계 1: 2 -((2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -5-일) 옥시 )-6-( 트리플루오로메틸 )이소니코티노니트릴 (2)
RT에서 N-메틸-2-피롤리돈 (3 mL) 중의 5-히드록시-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 1 (50 mg, 0.31 mmol)의 교반 용액에 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)이소니코티노니트릴 (63 mg, 0.31 mmol) 및 K2CO3 (85 mg, 0.61 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고 EtOAC (2 x 15 mL)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세척, 건조 (Na2SO4), 여과, 및 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 Et2O (2 x 5 mL)로 분쇄하여 백색 고체로서 화합물 2 (50 mg, 49%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.28 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85-6.78 (m, 2H), 2.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.42-2.35 (m, 2H); LC-MS (ESI): m/z 332.1 (M - 1).
단계 2: 5 -((4-(아미노 메틸 )-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2- 일)옥시) -3,4-디히드로퀴놀린-2(1 H )-온 히드로클로라이드 (화합물 1-59)
0℃에서 THF/MeOH (1:1, 6 mL) 중의 화합물 2 (50 mg, 0.15 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기하에서 CoCl2 (39 mg, 0.3 mmol) 및 NaBH4 (57 mg, 1.5 mmol)를 첨가; RT로 가온 및 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하며 셀라이트 패드는 EtOAc (10 mL)로 세척하였다. 여액을 물 (15 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리, 건조 (Na2SO4), 여과, 및 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 Et2O (2 x 5 mL)로 분쇄하여 담갈색 고체로서 원하는 아민을 제공하였다.
CH2Cl2 (2 mL) 중의 이 아민에 Et2O 중의 2M HCl (0.5 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물 RT로 가온하고 15분 동안 교반하였다. 수득된 고체를 여과 및 진공하에 건조하여 황백색 고체로서 화합물 1-59 (35 mg, 69%)를 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.30 (s, 1H), 8.43 (br s, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.22 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.19 (br s, 2H), 2.60 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.40-2.36 (m, 2H); MS (Agilent 6310 이온 트랩): m/z 338.2 (M + H+).
실시예 54: (6-( 트리플루오로메틸 )-[2,3'- 비피리딘 ]-4-일) 메탄아민 트리플루오로아세테이트 (화합물 1-1)
Figure pct00184
단계 1: 6 -(트리플루오로메틸)-[2,3'- 비피리딘 ]-4- 카르보니트릴 (2)
2-클로로-6-(트리플루오로메틸)이소니코티노니트릴 1 (125 mg, 0.605 mmol), 3-피리딜보론산 (90 mg, 0.738 mmol), 2M Na2CO3 수용액 (0.6 mL), 및 ACN (3 mL)의 혼합물을 3분 동안 RT에서 질소로 퍼지하였다. DCM과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) 착물(1:1) (5 mol%)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 백색 고체로서 화합물 2 (114 mg, 76%)를 제공하였다. LCMS 질량: 250 (M++1).
단계 2: (6-( 트리플루오로메틸 )-[2,3'- 비피리딘 ]-4-일) 메탄아민 트리플루오로아세테이트 (화합물 1-1)
표제 화합물 (1-1) (121 mg, 72%)을 실시예 31, 단계 2에 대한 절차를 사용하여 6-(트리플루오로메틸)-[2,3'-비피리딘]-4-카르보니트릴 2로부터 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 9.28 (m, 1H), 8.75 (m, 1H), 8.49 (m, 1H), 8.43 (br s, 3H), 8.05 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 4.26 - 4.34 (m, 2H); LCMS 질량: 254.0 (M++1).
실시예 55: (2-([1,1'-비페닐]-3- 일옥시 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-4-일)메탄아민 트리플루오로아세테이트 (화합물 1-2)
Figure pct00185
단계 1: 2 -([1,1'-비페닐]-3- 일옥시 )-6-( 트리플루오로메틸 ) 이소니코티노니트릴 (2)
2-클로로-6-(트리플루오로메틸)이소니코티노니트릴 1 (75 mg, 0.363 mmol), [1,1'-비페닐]-3-올 (75 mg, 0.435 mmol), K2CO3 (150 mg, 1.089 mmol), 및 THF (3 mL)의 교반 혼합물을, 75℃에서 32시간 동안 가열하였다. RT로 냉각한 후, 혼합물을 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 무색 오일로서 화합물 2 (75 mg, 61%)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.20 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.50 - 7.70 (m, 2H), 7.35 - 7.48 (m, 3H), 7.20 (m, 1H), 6.90 - 7.08 (m, 3H).
단계 2: (2-([1,1'- 비페닐 ]-3- 일옥시) -6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄아민 트리플루오로아세테이트 (화합물 1-2)
표제 화합물 (1-2) (51 mg, 69%)를 실시예 31, 단계 2에 대한 절차를 사용하여 2-([1,1'-비페닐]-3-일옥시)-6-(트리플루오로메틸)이소니코티노니트릴 2로부터 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.36 (br s, 3H), 7.79 (m, 1H), 7.65 - 7.71 (m, 2H), 7.55 - 7.62 (m, 2H), 7.35 - 7.61 (m, 5H), 7.18 (m, 1H), 4.19 - 4.26 (m, 2H); LCMS 질량: 345.0 (M++1).
실시예 56: (2-(3- 펜옥시펜옥시 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-4-일) 메탄아민 트리플루오로아세테이트 (화합물 1-3)
Figure pct00186
표제 화합물 (1- 3)을 단계 1의 3-펜옥시페놀을 사용하여, 실시예 55에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. LCMS 질량: 361.0 (M++1).
실시예 57: (2-(3-( 펜옥시메틸 ) 펜옥시 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-4-일) 메 탄아민 트리플루오로아세테이트 (화합물 1-4)
Figure pct00187
단계 1: 2 -(3-( 히드록시메틸 ) 펜옥시 )-6-( 트리플루오로메틸 ) 이소니코티노니트 릴 (2)
표제 화합물 (2) (250 mg, 59%)을 3-(히드록시메틸)페놀을 사용하여, 실시예 55, 단계 1에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.18 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.49 - 4.53 (m, 2H); LCMS 질량: 295.0 (M++1).
단계 2: 2 -(3-( 펜옥시메틸 ) 펜옥시 )-6-( 트리플루오로메틸 ) 이소니코티노니트릴 (3)
0℃에서 THF (1 mL) 중의 Ph3P (49 mg, 0.186 mmol)의 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (38 mg, 0.186 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT로 가온하고 15분 동안 교반하였다. 2-(3-(히드록시메틸)펜옥시)-6-(트리플루오로메틸)이소니코티노니트릴 2 (50 mg, 0.169 mmol)를 첨가하고 혼합물을 15분 동안 더 교반하였다. 페놀 (16 mg, 0.169 mmol)을 첨가하고 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (10 mL)와 물 (10 mL) 사이에서 분배하였다. 유기층을 분리, 건조 (Na2SO4), 여과, 및 그 후 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 무색 오일로서 화합물 3 (25 mg, 40%)을 제공하였다. LCMS 질량: 371.0 (M++1).
단계 3: (2-(3-(펜옥시 메틸 )펜옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄아민 트리플루오로아세테이트 트리플루오로아세테이트 (화합물 1-4)
표제 화합물 (1-4) (17 mg, 59%)을 실시예 31, 단계 2에 대한 절차를 사용하여 2-(3-(펜옥시메틸)펜옥시)-6-(트리플루오로메틸)이소니코티노니트릴 3으로부터 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.38 (br s, 3H), 7.77 (s, 1H), 7.25 - 7.55 (m, 6H), 7.18 (m, 1H), 6.90 - 7.00 (m, 3H), 5.12 (s, 2H), 4.18 - 4.22 (m, 2H); LCMS 질량: 375.0 (M++1).
실시예 58: 3 -((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )- N -페닐아닐린 (화합물 1-5)
Figure pct00188
표제 화합물 (1- 5)을 단계 1의 3-(페닐아미노)페놀을 사용하여, 실시예 55에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. 화합물 1-5는 HPLC 정제를 필요로하지 않았고, 오히려 수득된 고체를 Et2O로 분쇄하여 순수한 1-5를 제공하였다. LCMS 질량: 360.0 (M++1).
실시예 59: (2-(3-(1 H - 피라졸 -4-일) 펜옥시 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-4-일)메탄아민 트리플루오로아세테이트 (화합물 1-6)
Figure pct00189
표제 화합물 (1- 6)을 단계 1의 3-(1H-피라졸-4-일)페놀을 사용하여, 실시예 55에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. LCMS 질량: 335.0 (M++1).
실시예 60: 3 -((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )- N -(2-시아노에틸)벤즈아미드 히드로클로라이드 (화합물 1-198)
Figure pct00190
표제 화합물 (1- 198)을 단계 1의 3-아미노프로피오니트릴을 사용하여, 실시예 1에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. LCMS 질량: 365.0 (M++1).
실시예 61: 1 -(3-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일 ) 옥시 )벤조일)아제티딘-3-카르보니트릴 트리플루오로아세테이트 (화합물 1-199)
Figure pct00191
표제 화합물 (1- 199)을 단계 1의 3-시아노아제티딘 히드로클로라이드를 사용하여, 실시예 1에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. LCMS 질량: 377.0 (M++1).
실시예 62: 3 -((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )- N -(옥세탄-3-일)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트 (화합물 1-200)
Figure pct00192
표제 화합물 (1- 200)을 단계 1의 옥세탄-3-아민 히드로클로라이드 및 단계 2의 DCM 중의 트리플루오로아세트산을 사용하여, 실시예 1에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.36 (br s, 3H), 7.74 - 7.81 (m, 2H), 7.58 - 7.63 (m, 2H), 7.39 - 7.45 (m, 2H), 4.49 - 4.57 (m, 2H), 4.32 - 4.40 (m, 2H), 4.20 - 4.27 (m, 2H), 3.54 (m, 1H).
실시예 63: 3 -((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )- N -((1-히드록시시클로부틸)메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드 (화합물 1-201)
Figure pct00193
표제 화합물 (1- 201)을 단계 1의 1-(아미노메틸)시클로부탄올을 사용하여, 실시예 1에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. LCMS 질량: 396.0 (M++1).
실시예 64: 3 -((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )- N -(2-히드록시에틸)- N -메틸벤즈아미드 히드로클로라이드 (화합물 1-202)
Figure pct00194
표제 화합물 (1- 202)을 단계 1의 2-(메틸아미노)에탄올을 사용하여, 실시예 1에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.73 (br s, 3H), 7.83 - 8.01 (m, 2H), 7.51 - 7.66 (m, 2H), 7.21 - 7.30 (m, 2H), 4.51 (m, 1H), 4.16 - 4.24 (m, 2H), 3.25 - 3.36 (m, 2H), 2.94 (s, 3H).
실시예 65: ( S )-(3-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )페닐)(3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)메탄온 히드로클로라이드 (화합물 1-203)
Figure pct00195
표제 화합물 (1- 203)을 단계 1의 (S)-피페리딘-3-일메탄올을 사용하여, 실시예 1에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. LCMS 질량: 410.0 (M++1).
실시예 66: (3-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일 ) 옥시 )페닐)(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)메탄온 히드로클로라이드 (화합물 1-204)
Figure pct00196
표제 화합물 (1- 204)을 단계 1의 4-히드록시메틸피페리딘 히드로클로라이드를 사용하여, 실시예 1에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. LCMS 질량: 410.0 (M++1).
실시예 67: (3-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )페닐)(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)메탄온 히드로클로라이드 (화합물 1-205)
Figure pct00197
표제 화합물 (1- 205)을 단계 1의 4-히드록시-4-메틸피페리딘 히드로클로라이드를 사용하여, 실시예 1에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. LCMS 질량: 410.0 (M++1).
실시예 68: (3-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )페닐)(3-(메톡시메틸)아제티딘-1-일)메탄온 히드로클로라이드 (화합물 1-206)
Figure pct00198
표제 화합물 (1- 206)을 단계 1의 3-(메톡시메틸)아제티딘 히드로클로라이드를 사용하여, 실시예 1에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.66 (br s, 3H), 7.85 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.51 - 7.59 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 4.20 - 4.24 (m, 2H), 3.68 - 3.72 (m, 2H), 3.28 - 3.48 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 2.27 (m, 1H).
실시예 69: (3-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )페닐)(7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)메탄온 히드로클로라이드 (화합물 1-207)
Figure pct00199
표제 화합물 (1- 207)을 단계 1의 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 히드로클로라이드를 사용하여, 실시예 1에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. LCMS 질량: 422.0 (M++1).
실시예 70: 3 -((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )- N -((3 S ,4 S )-4-히드록시테트라히드로-2 H -피란-3-일)벤즈아미드 히드로클로라이드 (화합물 1-208)
Figure pct00200
표제 화합물 (1- 208)을 단계 1의 (3S,4S)-3-아미노테트라히드로-2H-피란-4-올을 사용하여, 실시예 1에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. LCMS 질량: 412.0 (M++1).
실시예 71: 3 -((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )- N -((1 R ,2 S )-2-히드록시시클로펜틸)벤즈아미드 히드로클로라이드 (화합물 1-209)
Figure pct00201
표제 화합물 (1- 209)을 단계 1의 (1S,2R)-2-아미노시클로펜탄올 히드로클로라이드를 사용하여, 실시예 1에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. LCMS 질량: 396.0 (M++1).
실시예 72: 3 -((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )- N -((1 S ,2 R )-2-히드록시시클로펜틸)벤즈아미드 히드로클로라이드 (화합물 1-210)
Figure pct00202
표제 화합물 (1- 210)을 단계 1의 (1R,2S)-2-아미노시클로펜탄올 히드로클로라이드를 사용하여, 실시예 1에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. LCMS 질량: 396.0 (M++1).
실시예 73: 라세미 - 시스 -(3-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)옥시)페닐)(3-플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온 히드로클로라이드 (화합물 1-211)
Figure pct00203
단계 1: 라세미- tert -부틸 ((2-(3-(3-플루오로-4-옥소 피롤리딘- 1-카르보닐)펜옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)카르바메이트 (2)
0℃에서 CH2Cl2 (15 mL) 중의 (실시예 13, 단계 1로부터의) 화합물 1 (400 mg, 0.8 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기하에, 데스-마틴 퍼요오디난(Dess-Martin periodinane) (1.36 g, 3.21 mmol)을 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 RT로 가온하고 추가로 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL)로 희석하고 빙냉된 포화 NaHCO3 (20 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리, 염수 (15 mL)로 세척, 건조 (Na2SO4), 여과 및 진공에서 농축하여 담갈색 고체로서 화합물 2 (390 mg)를 제공하였으며, 이것은 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 2: 라세미 - 시스 - tert -부틸 ((2-(3-(3- 플루오로 -4- 히드록시피롤리딘-1-카르보닐)펜옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)카르바메이트 (3)
0℃에서 MeOH (15 mL) 중의 화합물 2 (390 mg, 조 물질)의 교반 용액에 불활성 분위기하에서 NaBH4 (119 mg, 3.14 mmol)를 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 RT로 가온하고 추가로 5시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 감압 하에(35℃에서) 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (50 mL)에 용해하고, 물 (15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리, 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 잔류물을 정제하여 (실리카 겔; 20 - 50% EtOAc/헥산으로 용리함) 담갈색 고체로서 화합물 3 (110 mg, 두 단계에 걸쳐 28%)을 제공하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.59 (m, 1H), 7.49 - 7.55 (m, 2H), 7.29 - 7.43 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 5.48 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.15 - 4.34 (m, 3H), 3.46 - 3.82 (m, 3H), 3.26 (m, 1H), 1.39 (s, 9H). 키랄 HPLC 분석: 두 피이크 관측; Rt = 14.21 및 15.31분 (Chiral Pak ADH, 250 x 4.6 mm, 5 μm 컬럼, 25분에 걸쳐 10% MeOH:EtOH (1:1) 및 90% 헥산 (0.1% DEA 함유)으로 등용매적으로 용리함; 유속 1.0 mL/분).
단계 3: 라세미 - 시스 -(3-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)옥시)페닐)(3-플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온 히드로클로라이드 (화합물 1-211)
0℃에서 CH2Cl2 (1 mL) 중의 화합물 3 (50 mg, 0.1 mmol)의 교반 용액에, Et2O 중의 2M HCl(1 mL, 2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT로 서서히 가온하고 추가로 12시간 동안 교반하였다. 그 후 휘발물질을 제거하고 잔류물은 Et2O (2 x 2 mL)로 분쇄 및 진공하에 건조하여 담갈색 고체로서 화합물 1- 211(30 mg, 77%)을 제공하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.50 (br s, 3H), 7.83 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.30 - 7.35 (m, 2H), 5.50 (m, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.21 - 4.24 (m, 3H), 3.46 - 3.82 (m, 3H), 3.26 (m, 1H); LCMS 질량: 400.0 (M++1).
실시예 74: ( R )-(3-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일 ) 옥시 )페닐)(3-플루오로피롤리딘-1-일)메탄온 히드로클로라이드 (화합물 1-212)
Figure pct00204
표제 화합물 (1- 212)을 단계 1의 (R)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드를 사용하여, 실시예 1에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. LCMS 질량: 384.0 (M++1).
실시예 75: ( S )-(3-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )페닐)(3-플루오로피롤리딘-1-일)메탄온 히드로클로라이드 (화합물 1-213)
Figure pct00205
표제 화합물 (1- 213)을 단계 1의 (S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드를 사용하여, 실시예 1에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. LCMS 질량: 384.0 (M++1).
실시예 76: ( 3 R ,4 R )-1-(3-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)옥시)벤조일)-4-플루오로피롤리딘-3-일메탄술포네이트 히드로클로라이드 (화합물 1-214)
Figure pct00206
단계 1: ( 3 R ,4 R )-1-(3-((4-((( tert - 부톡시카르보닐 )아미노) 메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)옥시)벤조일)-4-플루오로피롤리딘-3-일메탄술포네이트 (2)
0℃에서 DCM (1 mL) 중의 (실시예 13, 단계 2로부터의) (R,R)-트랜스-tert-부틸((2-(3-(3-플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)펜옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)카르바메이트 1 (58 mg, 0.116 mmol) 및 DIEA (30 mg, 0.232 mmol)의 교반 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (14 mg, 0.118 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 추가의 메탄술포닐 클로라이드 (5 mg, 0.039 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고 잔류물을 정제하여 (실리카 겔; 0-100% EtOAc/헥산으로 용리함) 백색 고체로서 화합물 2 (53 mg, 79%)를 제공하였다. LCMS 질량: 578.0 (M++1).
단계 2: ( 3 R ,4 R )-1-(3-((4-(아미노 메틸 )-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)벤조일)-4-플루오로피롤리딘-3-일메탄술포네이트 (화합물 1-214)
표제 화합물 (1-214) (42 mg, 89%)을 실시예 1, 단계 2에 대한 절차를 사용하여 화합물 2로부터 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.56 (br s, 3H), 7.82 (s, 1H), 7.30 - 7.60 (m, 5H), 5.20 - 5.50 (br m, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.60 - 4.10 (m, 4H), 3.31 (s, 3H); LCMS 질량: 478.0 (M++1).
실시예 77: (3-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )페닐)(2,5-디히드로-1 H -피롤-1-일)메탄온 히드로클로라이드 (화합물 1-215)
Figure pct00207
표제 화합물 (1- 215)을 단계 1의 2,5-디히드로-1H-피롤 히드로클로라이드를 사용하여, 실시예 1에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.62 (br s, 3H), 7.83 (m, 1H), 7.51 - 7.56 (m, 2H), 7.39 - 7.44 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 5.93 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 4.16 - 4.30 (m, 6H).
실시예 78: 3 -((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )- N -(헥스-5-인-1-일)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트 (화합물 1-216)
Figure pct00208
표제 화합물 (1- 216)을 단계 1의 헥스-5-인일아민 히드로클로라이드를 사용하여, 실시예 1에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. LCMS 질량: 392.0 (M++1).
실시예 79: 3 -((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )- N -(4-(1-페닐-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)부틸)벤즈아미드 히드로클로라이드 (화합물 1-217)
Figure pct00209
단계 1: tert -부틸 ((2-(3-( 헥스 -5-인-1- 일카르바모일 ) 펜옥시 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-4-일)메틸)카르바메이트 (1)
표제 화합물 (1) (610 mg, 86%)을 헥스-5-인일아민 히드로클로라이드를 사용하여, 실시예 1, 단계 1에 대한 절차에 따라 제조하였다. LCMS 질량: 492.0 (M++1).
단계 2: tert -부틸 ((2-(3-((4-(1-페닐-1 H -1,2,3- 트리아졸 -4-일)부틸) 카르바모일 )펜옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)카르바메이트 (2)
0℃에서 DMSO (0.6 mL) 및 물 (1.4 mL) 중의 화합물 1 (50 mg, 0.10 mmol)의 교반 용액에 아지도벤젠 (TBME 중의 0.5M 용액 0.22 mL, 0.11 mmol), CuSO4 (13 mol%), L-(+)-아스코르브산 나트륨 (25 mol%), 및 벤조산 (10 mol%)을 첨가하였다. 혼합물을 RT로 가온하고 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 EtOAc 사이에서 분배하였다. 유기층을 분리, 건조 (Na2SO4), 및 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 정제하여 (실리카 겔; 80% EtOAc/헥산으로 용리함) 백색 고체로서 화합물 2 (38 mg, 62%)를 제공하였다. LCMS 질량: 611.0 (M++1).
단계 3: 3 -((4-(아미노 메틸 )-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2- 일)옥시) - N -(4-(1-페닐-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)부틸)벤즈아미드 히드로클로라이드(화합물 1-217)
표제 화합물 (1- 217)을 실시예 1, 단계 2에 대한 절차를 사용하여 화합물 2 (30 mg, 88%)로부터 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.50 - 8.63 (m, 5H), 7.80 - 7.88 (m, 3H), 7.75 (m, 1H), 7.40 - 7.62 (m, 6H), 7.34 (m, 1H), 4.18 - 4.28 (m, 2H), 3.22 - 3.38 (m, 2H), 2.70 - 2.80 (m, 2H), 1.55 - 1.80 (m, 4H); LCMS 질량: 511.0 (M++1).
실시예 80: 3 -((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )- N- 히드록시벤즈아미드 히드로클로라이드 (화합물 1-218)
Figure pct00210
표제 화합물 (1- 218)을 단계 1의 히드록실아민 히드로클로라이드를 사용하여, 실시예 1에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. LCMS 질량: 328.0 (M++1).
실시예 81: 3 -((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )- N- 메톡시벤즈아미드 히드로클로라이드 (화합물 1-219)
Figure pct00211
표제 화합물 (1- 219)을 단계 1의 O-메틸히드록실아민을 사용하여, 실시예 1에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. LCMS 질량: 342.0 (M++1).
실시예 82 및 83: 메틸 ( S )-3-(3-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)옥시)벤즈아미도)펜트-4-인오에이트 (화합물 1-220) 및 ( S )-3-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)벤즈아미도)펜트-4-인 산 (화합물 1-221)
Figure pct00212
단계 1: 메틸 ( S )-3-(3-((4-((( tert - 부톡시카르보닐 )아미노)메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)벤즈아미도)펜트-4-인오에이트 (2)
RT에서 DMF (8 mL) 중의 Int -A (200 mg, 0.48 mmol)의 교반 용액에 메틸 (S)-3-아미노펜트-4-인오에이트 히드로클로라이드 (62 mg, 0.48 mmol) (문헌 『J. A. Zablocki et al, J. Med . Chem . 1995, 38, 2378』에 기재된 절차에 따라 제조), HATU (277 mg, 0.73 mmol), 및 DIEA (0.25 mL, 1.46 mmol)를 첨가하고 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세척, 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 잔류물을 정제하여(실리카 겔; 30-35% EtOAc/헥산으로 용리함) 황백색 점착성 고체로서 화합물 2 (60 mg, 24%)를 제공하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.94 (br m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.53 - 7.59 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.38 (br m, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.25 (br m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.25 (m, 1H), 2.77 - 2.88 (m, 2H), 1.37 (s, 9H); LCMS 질량: 544.1 (M++Na).
단계 2: 메틸 ( S )-3-(3-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)옥시)벤즈아미도)펜트-4-인오에이트(화합물 1-220) 및 ( S )-3-(3-((4-( 아미노메틸 )-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)벤즈아미도)펜트-4-인 산(화합물 1-221)
0℃에서 CH2Cl2 (1 mL) 중의 화합물 2 (60 mg, 0.11 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기하에서, Et2O 중의 2M HCl(1 mL, 2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT로 서서히 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 제거하고 잔류물은 n-펜탄 (2 x 2 mL)에 이어 Et2O (2 x 2 mL)로 분쇄하고, 진공하에 건조하여 (분취용 HPLC를 통해) 정제된 고체를 수득하여 무색 오일로서 화합물 1-220 (7 mg, 14%) 및 백색 고체로서 화합물 1-221 (6.5 mg, 14%)을 제공하였다.
화합물 1- 220: 1H NMR (500MHz, CD3OD): δ 7.70 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.51 - 7.55 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.26 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.87 (m, 2H), 2.75 (m, 1H); LCMS 질량: 422.0 (M++1).
화합물 1- 221: 1H NMR (500MHz, CD3OD): δ 7.74 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.54 - 7.58 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.11 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 2.67 (br m, 2H), 2.62 (m, 1H); LCMS 질량: 408.0 (M++1).
실시예 84 및 85: 메틸 ( R )-3-(3-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)옥시)벤즈아미도)펜트-4-인오에이트 히드로클로라이드 (화합물 1-222) 및 ( R )-3-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)벤즈아미도)펜트-4-인 산 히드로클로라이드 (화합물 1-223) )
Figure pct00213
표제 화합물 (1-222 및 1- 223)을 단계 1의 메틸 (R)-3-아미노펜트-4-인오에이트 히드로클로라이드 (문헌 『J. A. Zablocki et al, J. Med . Chem . 1995, 38, 2378』에 기재된 절차에 따라 제조)를 사용하여, 실시예 82 및 83에 대한 절차를 사용하여 제조하였다.
화합물 1- 222: 1H NMR (500MHz, CD3OD): δ 7.87 (br m, 1H), 7.77 - 7.79 (m, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.48 - 7.55 (m, 2H), 5.41 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.03 (m, 2H), 2.91 (m, 1H); LCMS 질량: 421.9 (M++1).
화합물 1- 223: 1H NMR (500MHz, CD3OD): δ 7.88 (m, 1H), 7.77 - 7.79 (m, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 5.39 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.89 (m, 1H); LCMS 질량: 407.9 (M++1).
실시예 86: 3 -((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )벤조산 히드로클로라이드 (화합물 1-224)
Figure pct00214
표제 화합물 (1- 224)을 실시예 1, 단계 2에 대한 절차를 사용하여 Int -A로부터 제조하였다. LCMS 질량: 313.0 (M++1).
실시예 87: 3 -((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )- N -(2-아미노페닐)벤즈아미드 히드로클로라이드 (화합물 1-225)
Figure pct00215
표제 화합물 (1- 225)을 단계 1의 5-아미노피리미딘을 사용하여, 실시예 1에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.42 (br s, 1H), 8.66 (br s, 3H), 8.00 (m, 1H), 7.84 - 7.89 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.41 - 7.48 (m, 2H), 7.16 - 7.30 (m, 3H), 4.20 - 4.24 (m, 2H).
실시예 88: 3 -((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )- N -(피리미딘-5-일)벤즈아미드 히드로클로라이드 (화합물 1-226)
Figure pct00216
표제 화합물 (1- 226)을 단계 1의 5-아미노피리미딘을 사용하여, 실시예 1에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. LCMS 질량: 390.0 (M++1).
실시예 89: 3 -((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )- N -(옥사졸-2-일)벤즈아미드 히드로클로라이드 (화합물 1-227)
Figure pct00217
표제 화합물 (1- 227)을 단계 1의 2-아미노옥사졸을 사용하여, 실시예 1에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. LCMS 질량: 379.0 (M++1).
실시예 90: 3 -((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )- N -(1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤즈아미드 히드로클로라이드 (화합물 1-228)
Figure pct00218
표제 화합물 (1- 228)을 단계 1의 1,3,4-옥사디아졸-2-아민을 사용하여, 실시예 1에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.74 (br s, 3H), 7.88 (m, 1H), 7.53 - 7.70 (m, 6H), 7.36 (m, 1H), 4.20 - 4.30 (m, 2H).
실시예 91: 라세미 -트랜스-(3-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)옥시)-4-히드록시페닐)(3-플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온 히드로클로라이드 (화합물 1-229)
Figure pct00219
RT에서 MeOH (10 mL) 중의 (실시예 93, 단계 6으로부터의) 라세미-트랜스-tert-부틸((2-(2-(벤질옥시)-5-(3-플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)펜옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)카르바메이트 (20 mg, 0.04 mmol)의 교반 용액에 진한 HCl (1 방울) 및 10% Pd/C (50% 습윤, 2 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 (1 기압)하에 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 MeOH (8 mL)로 세척하였다. 여액을 농축하고 잔류물을 Et2O (2 x 1 mL)로 분쇄하여 황백색 고체로서 화합물 1-229 (15 mg, 91%)을 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.61 (s, 1H), 7.34 - 7.40 (m, 3H), 7.04 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.30 (br s, 2H), 3.78 - 4.05 (m, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.60 (m, 1H); LCMS 질량: 416.0 (M++1).
실시예 92: 라세미 -트랜스-(3-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)옥시)-5-히드록시페닐)(3-플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온 히드로클로라이드 (화합물 1-230)
Figure pct00220
단계 1: 메틸 3-((4- 시아노 -6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )-5- 히드록시벤조에이트 (3)
RT에서 DMF (10 mL) 중의 메틸 3,5-디히드록시벤조에이트 2 (163 mg, 0.97 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (161 mg, 1.16 mmol) 및 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)이소니코티노니트릴 1 (200 mg, 0.97 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭 및 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하며 배합된 유기 추출물은 염수 (10 mL)로 세척, 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 잔류물을 정제하여(실리카 겔; 20-25% EtOAc/헥산으로 용리함) 백색 고체로서 화합물 3(110 mg, 34%)을 제공하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.59 (s, 1H), 7.41 - 7.44 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 6.90 (br s, 1H), 3.91 (s, 3H); LCMS 질량: 339.1 (M++1).
단계 2: 메틸 3-((4-(아미노 메틸 )-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5-히드록시벤조에이트 (4)
0℃에서 THF (5 mL) 및 MeOH (10 mL) 중의 화합물 3 (500 mg, 1.48 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기하에서 CoCl2 (572 mg, 4.44 mmol) 및 NaBH4 (562 mg, 14.8 mmol)를 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT로 서서히 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 냉각수 (20 mL)로 켄칭하고 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여액을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척, 건조(Na2SO4), 여과, 및 농축하여 황백색 고체로서 화합물 4 (415 mg)를 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.67 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.2 (br s, 2H); LCMS 질량: 342.9 (M++1).
단계 3: 메틸 3-((4-((( tert - 부톡시카르보닐 )아미노) 메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)옥시)-5-히드록시벤조에이트 (5)
RT에서 THF (10 mL) 중의 화합물 4 (410 mg, 조 물질)의 교반 용액에 (Boc)2O (0.33 mL, 1.44 mmol) 및 TEA (0.33 mL, 2.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척, 건조(Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 잔류물을 정제하여(실리카 겔; 30-40% EtOAc/헥산으로 용리함) 백색 고체로서 화합물 5 (490 mg, 두 단계에 걸쳐 75%)를 제공하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.40 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 6.95 - 7.07 (m, 2H), 6.89 (m, 1H), 5.04 (br s, 1H), 4.37 - 4.41 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.47 (br s, 9H); LCMS 질량: 443.0 (M++1).
단계 4: 3 -((4-((( tert - 부톡시카르보닐 )아미노)메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5-히드록시벤조산 (6)
RT에서 MeOH (3 mL) 및 물 (3 mL) 중의 화합물 5 (245 mg, 0.55 mmol)의 교반 용액에 LiOH.H2O (46 mg, 1.1 mmol)를 첨가하고 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. MeOH를 감압하에 제거하고 혼합물은 물 (15 mL)로 켄칭, 시트르산으로 pH ~3까지 산성화, 및 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세척, 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축하여 담황색 점성 오일로서 화합물 6 (200 mg, 84%)을 제공하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.99 (br s, 1H), 10.10 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.79 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 1.36 (s, 9H); LCMS 질량: 429.0 (M++1).
단계 5: 라세미 -트랜스- tert -부틸 ((2-(3-(3-플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)-5-히드록시펜옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)카르바메이트 (7)
RT에서 CH2Cl2 (5 mL) 중의 화합물 6 (200 mg, 0.47 mmol)의 교반 용액에, EDCI 히드로클로라이드 (178 mg, 0.93 mmol), HOBt (32 mg, 0.23 mmol), 라세미-트랜스-4-플루오로피롤리딘-3-올 히드로클로라이드 (99 mg, 0.7 mmol) 및 DIEA (0.16 mL, 0.93 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고 CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 염수 (15 mL)로 세척, 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 잔류물을 정제하여(실리카 겔; 3-5% MeOH/CH2Cl2로 용리함) 황백색 고체로서 화합물 7 (150 mg, 62%)을 제공하였다. LCMS 질량: 538.0 (M++Na).
단계 6: 라세미-트랜스-(3-((4-(아미노 메틸 )-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5-히드록시페닐)(3-플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온 히드로클로라이드 (화합물 1-230)
0℃에서 CH2Cl2 (3 mL)중의 화합물 7 (125 mg, 0.24 mmol)의 교반 용액에, Et2O 중의 2M HCl (3 mL, 6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT로 서서히 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 진공에서 제거하고 조 물질을 정제하여 (분취용 HPLC) 무색 오일로서 화합물 1-230 (45 mg, 41%)을 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.62 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.29 (s, 3H), 3.69 - 3.99 (m, 4H), 3.63 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 회전이성질체의 혼합물로서; LCMS 질량: 416.0 (M++1).
실시예 93: 라세미 -트랜스-(3-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)옥시)-4-(벤질옥시)페닐)(3-플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온 (화합물 1-231)
Figure pct00221
단계 1: 메틸 4-(벤질옥시)-3-히드록시벤조에이트 (2)
0℃에서 THF (40 mL) 중의 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.9 mL, 4.46 mmol) 및 PPh3 (1.17 g, 4.46 mmol)의 교반 용액에 벤질 알콜 (321 mg, 2.98 mmol)을 첨가하고 혼합물을 10분 동안 교반하였다. THF (10 mL) 중의 메틸 3,4-디히드록시벤조에이트 1 (500 mg, 2.98 mmol)을 첨가하고 혼합물을 RT로 가온시키고 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 조 물질을 정제하여 (실리카 겔; 5% EtOAc/헥산으로 용리함) 황백색 고체로서 화합물 2 (350 mg, 45%)를 제공하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.57 - 7.62 (m, 2H), 7.41 - 7.43 (m, 4H), 7.26 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.88 (s, 3H); LCMS 질량: 256.9 (M - H+).
단계 2: 메틸 4-(벤질옥시)-3-((4-시아노-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)벤조에이트 (3)
0℃에서 DMF (10 mL) 중의 화합물 2 (350 mg, 1.36 mmol)의 교반 용액에, 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)이소니코티노니트릴 (279 mg, 1.36 mmol) 및 K2CO3 (281 mg, 2.03 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 RT로 서서히 가온하고 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척, 건조(Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 잔류물을 정제하여(실리카 겔; 2% EtOAc/헥산으로 용리함) 황백색 고체로서 화합물 3 (540 mg, 93%)을 제공하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.96 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.26 - 7.28 (m, 3H), 7.03 - 7.07 (m, 3H), 5.04 (s, 2H), 3.90 (s, 3H); LCMS 질량: 427.1 (M - H+).
단계 3: 메틸 3-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )-4-(벤질옥시)벤조에이트 (4)
0℃에서 THF (10 mL) 및 MeOH (20 mL) 중의 화합물 3 (540 mg, 1.26 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기하에서, CoCl2 (488 mg, 3.78 mmol)에 이어 NaBH4 (479 mg, 12.62 mmol)를 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 냉각수 (30 mL)로 켄칭하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출, 염수 (20 mL)로 세척, 건조(Na2SO4), 여과 및 농축하여 녹색 오일로서 화합물 4 (540 mg)를 제공하였다. 이것은 추가의 정제 없이 사용하였다. LCMS 질량: 433.3 (M++1).
단계 4: 메틸 4-(벤질옥시)-3-((4-((( tert -부톡시카르보닐)아미노)메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)벤조에이트 (5)
0℃에서 THF (50 mL) 중의 화합물 4 (540 mg, 조 물질)의 교반 용액에, (Boc)2O (0.34 mL, 1.5 mmol) 및 Et3N (0.26 mL, 1.87 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT로 서서히 가온하고 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척, 건조(Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 잔류물을 정제하여 (실리카 겔; 15% EtOAc/헥산으로 용리함) 화합물 5 (350 mg, 두 단계에 걸쳐 53%)를 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.90 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.23 - 7.25 (m, 4H), 7.06 - 7.10 (m, 2H), 6.96 - 7.02 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.90 (br s, 1H), 4.34 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.53 (s, 9H).
단계 5: 4 -(벤질옥시)-3-((4-((( tert - 부톡시카르보닐 )아미노)메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)벤조산 (6)
0℃에서 MeOH (15 mL) 및 물 (5 mL) 중의 화합물 5 (350 mg, 0.66 mmol)의 교반 용액에 LiOH.H2O (55 mg, 1.31 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT로 서서히 가온하고 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 수득된 잔류물을 물 (20 mL)로 희석하고 시트르산으로 pH ~4까지 산성화하였다. 침전된 고체를 여과하고 진공하에 건조하여 황백색 고체로서 화합물 6 (208 mg, 61%)을 제공하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.86 (br s, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.22 - 7.26 (m, 3H), 7.12 (s, 1H), 6.98 - 7.01 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.25 (m, 2H), 1.38 (s, 9H); LCMS 질량: 519.0 (M++1).
단계 6: 라세미 -트랜스- tert -부틸 ((2-(2-(벤질옥시)-5-(3-플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)펜옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)카르바메이트 (7)
0℃에서 CH2Cl2 (15 mL) 중의 화합물 6 (208 mg, 0.4 mmol)의 교반 용액에 라세미-트랜스-4-플루오로피롤리딘-3-올 히드로클로라이드 (73 mg, 0.52 mmol), EDCI 히드로클로라이드 (115 mg, 0.6 mmol), HOBt (54 mg, 0.4 mmol) 및 DIEA (0.21 mL, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT로 서서히 가온하고 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하고 CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세척, 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 잔류물을 정제하여(실리카 겔; 40% EtOAc/헥산으로 용리함) 황백색 고체로서 화합물 7 (113 mg, 46%)을 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.59 (br m, 1H), 7.45 - 7.52 (m, 3H), 7.22 - 7.29 (m, 4H), 7.13 (s, 1H), 7.01 - 7.04 (m, 2H), 5.56 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 5.00 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.38 - 3.92 (m, 4H), 1.39 (s, 9H), 회전이성질체의 혼합물로서.
단계 7: 라세미 -트랜스-(3-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)옥시)-4-(벤질옥시)페닐)(3-플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온 (화합물 1-231)
0℃에서 CH2Cl2 (5 mL) 중의 화합물 7 (110 mg, 0.2 mmol)의 교반 용액에 Et2O 중의 2M HCl (12 mL, 24 mmol)을 첨가하며 혼합물을 RT로 가온하고 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물은 (분취용 HPLC)로 정제하여 무색 오일로서 화합물 1-231 (40 mg, 40%)을 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.56 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.23 - 7.28 (m, 4H), 7.12 - 7.15 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.96 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.69 - 3.94 (m, 3H), 3.60 (m, 1H), 회전이성질체의 혼합물로서; LCMS 질량: 506.3 (M++1).
실시예 94: 라세미 -트랜스-(3-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)옥시)-5-메톡시페닐)(3-플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온 히드로클로라이드 (화합물 1-232)
Figure pct00222
단계 1: 라세미 -트랜스- tert -부틸 ((2-(3-(3- 플루오로 -4- 히드록시피롤리딘 -1-카르보닐)-5-메톡시펜옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)카르바메이트 (2)
0℃에서 THF (3 mL) 중의 (실시예 92, 단계 5로부터의) 라세미-트랜스-tert-부틸((2-(3-(3-플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)-5-히드록시펜옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)카르바메이트 1 (24 mg, 0.046 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (13 mg, 0.091 mmol) 및 요오도메탄 (13 mg, 0.091 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 RT로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 여기에 요오도메탄 (26 mg, 0.183 mmol) 및 DMF (1.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고 진공하에 건조하여 백색 고체로서 2 (45 mg)를 제공하였으며, 이것은 추가로 정제하지 않았다. LCMS 질량: 530.0 (M++1).
단계 2: 라세미-트랜스-(3-((4-(아미노 메틸 )-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5-메톡시페닐)(3-플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온 히드로클로라이드 (화합물 1-232)
표제 화합물 (1- 232)을 실시예 1, 단계 2에 대한 절차를 사용하여 화합물 2 (37 mg)로부터 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.80 (br s, 3H), 7.87 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 6.91 - 6.95 (m, 3H), 5.67 (m, 1H), 4.79 - 5.08 (m, 2H), 4.10 - 4.30 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.40 - 3.70 (br m, 3H); LCMS 질량: 430.0 (M++1).
실시예 95: 1 -(3-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일 ) 옥시 )페닐)피리딘-2(1 H )-온 (화합물 1-169)
Figure pct00223
단계 1: 1 -(3-메톡시 페닐 )피리딘-2(1 H )-온 (2)
RT에서 CH2Cl2 (40 mL) 중의 피리딘-2-올 1 (500 mg, 5.26 mmol)의 교반 용액에 (3-메톡시페닐)보론산 (1.59 g, 10.53 mmol), Cu(OAc)2 (209 mg, 1.05 mmol), 피리딘 (0.8 mL, 10.53 mmol) 및 4Å MS (cat.)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 O2 분위기하에 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과, EtOAc (50 mL)로 세척 및 여액은 농축하였다. 잔류물을 물 (20 mL)에 용해하고, 포화 수성 CuSO4 (20 mL)로 희석한 후, CH2Cl2 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척, 건조(Na2SO4), 여과, 및 농축하였다. 수득된 잔류물을 정제하여(실리카 겔; 35% EtOAc/헥산으로 용리함) 황백색 고체로서 화합물 2 (760 mg, 76%)를 제공하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.61 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.91 - 6.97 (m, 2H), 6.45 (m, 1H), 6.29 (m, 1H), 3.77 (s, 3H); LCMS 질량: 201.9 (M++1).
단계 2: 1 -(3-히드록시 페닐 )피리딘-2(1 H )-온 (3)
0℃에서 CH2Cl2 (10 mL) 중의 화합물 2 (170 mg, 0.84 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기하에서 BBr3 (0.16 mL, 1.69 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)로 켄칭하고 CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세척, Na2SO4상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 조 물질을 Et2O (2 x 5 mL)로 분쇄하여 황백색 고체로서 화합물 3 (65 mg, 41%)을 제공하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.81 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 6.9, 1.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.51 (m, 1H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 6.74 - 6.78 (m, 2H), 6.45 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.28 (td, J = 6.7, 1.2 Hz, 1H); LCMS 질량: 187.9 (M++1).
단계 3: 2 -(3-(2- 옥소피리딘 -1(2 H )-일) 펜옥시 )-6-( 트리플루오로메틸 ) 이소니코티노니트릴 (4)
2-클로로-6-(트리플루오로메틸)이소니코티노니트릴 (200 mg, 0.97 mmol), 화합물 3 (181 mg, 0.97 mmol), K2CO3 (268 mg, 1.94 mmol), 및 DMF (5 mL)의 혼합물을 RT에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 염수 (15 mL)로 세척, 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 잔류물을 정제하여 (실리카 겔; 50% EtOAc/헥산으로 용리함) 황백색 고체로서 화합물 4 (220 mg, 77%)를 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.23 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.58 - 7.67 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.33 - 7.41 (m, 3H), 6.49 (m, 1H), 6.33 (m, 1H); LCMS 질량: 357.9 (M++1).
단계 4: 1 -(3-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )페닐) 피리딘-2(1 H )-온 (화합물 1-169)
0℃에서 THF/MeOH (1:1, 10 mL) 중의 화합물 5 (150 mg, 0.42 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기하에서, CoCl2 (136 mg, 1.05 mmol) 및 NaBH4 (80 mg, 2.11 mmol)를 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (20 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하며 EtOAc (15 mL)로 세척하였다. 여액을 물 (15 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축하여 원하는 아민을 수득하였다. 이 아민에 1,4-디옥산 중 4 M HCl (5 mL)을 0℃에서 첨가하고 RT에서 30분 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 진공에서 농축하여 (분취용 HPLC를 통해) 정제된 조 물질을 수득하여 황백색 고체로서 화합물 1-169 (24 mg, 15%)을 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.64 - 7.68 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.25 - 7.34 (m, 4H), 6.48 (m, 1H), 6.32 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 2.21 (br s, 2H); LCMS 질량: 361.9 (M++1).
실시예 96: 5 -((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )-1-(2-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1 H )-온 히드로클로라이드 (화합물 1-60)
Figure pct00224
단계 1: 에틸 2-(5-((4-((( tert - 부톡시카르보닐 )아미노) 메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)옥시)-2-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-1(2 H )-일)아세테이트 (1)
RT에서 CH2Cl2 (20 mL) 중의 (실시예 97로부터의) 에틸 2-(5-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)아세테이트 (120 mg, 0.28 mmol)의 교반 용액에 (Boc)2O (0.1 mL, 0.42 mmol) 및 TEA (0.08 mL, 0.57 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (15 mL)로 희석 CH2Cl2 (2 x 15 mL)로 추출, 염수 (10 mL)로 세척, 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 잔류물을 정제하여(실리카 겔; 20% EtOAc/헥산으로 용리함) 황백색 고체로서 화합물 1 (100 mg, 67%)을 제공하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.58 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.90 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.24 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 2.61 - 2.67 (m, 2H), 2.51 - 2.53 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.19 (m, 3H); LCMS 질량: 546.1 (M++Na).
단계 2: tert -부틸 ((2-((1-(2-히드록시에틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)카르바메이트 (2)
RT에서 EtOH (2 mL) 중의 화합물 1 (50 mg, 0.009 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기하에서, NaBH4 (54 mg, 1.43 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (15 mL)로 희석, pH ~3까지 시트르산으로 산성화 및 EtOAc (2 x 15 mL)로 추출, 염수 (10 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 정제하여(실리카 겔; 40% EtOAc/헥산으로 용리함) 담갈색 점착성 고체로서 화합물 2 (20 mg, 43%)를 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.29 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.93 - 7.02 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 5.03 (br s, 1H), 4.38 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 2.74 - 2.80 (m, 2H), 2.59 - 2.64 (m, 2H), 1.46 (s, 9H); LCMS 질량: 482.1 (M++1).
단계 3: 5 -((4-(아미노 메틸 )-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2- 일)옥시) -1-(2-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1 H )-온 히드로클로라이드 (화합물 1-60)
0℃에서 Et2O (5 mL) 중의 화합물 2 (20 mg, 0.04 mmol)의 교반 용액에 1,4-디옥산 (2 mL) 중의 4 M HCl을 첨가하였다. 혼합물을 RT로 서서히 가온하고 4시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 Et2O (2 x 1 mL), n-펜탄 (2 x 1 mL)으로 분쇄하고 진공하에 건조하였다. 조 물질을 물 (2 mL)에 용해하고 감압하에 농축하여 황백색 점착성 고체로서 화합물 1-60 (10 mg, 58%)을 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.62 (s, 1H), 7.31 - 7.38 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 2.73 - 2.78 (m, 2H), 2.54 - 2.59 (m, 2H); LCMS 질량: 381.9 (M++1).
실시예 97: 에틸 2-(5-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)옥시)-2-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-1(2 H )-일)아세테이트 (화합물 1-235)
Figure pct00225
단계 1: 5 -(벤질옥시)-3,4-디히드로 퀴놀린 -2(1 H )-온 (2)
RT에서 아세토니트릴 (80 mL) 중의 5-히드록시-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 1 (2 g, 12.27 mmol)의 교반 용액에 Cs2CO3 (6 g, 18.4 mmol) 및 브롬화 벤질 (1.46 mL, 12.27 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 가열 환류하였다. RT로 냉각 후, 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고 20분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과를 통해 수집, 물 (15 mL)로 세척 및 진공하에 건조하여 황백색 고체로서 화합물 2 (2.5 g, 81%)를 제공하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.05 (s, 1H), 7.44 - 7.47 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.41 (m, 2H); LCMS 질량: 254.0 (M++1).
단계 2: 에틸 2-(5-(벤질옥시)-2-옥소-3,4-디히드로 퀴놀린 -1(2 H )-일)아세테이트 (3)
RT에서 THF (80 mL) 중의 화합물 2 (2.5 g, 9.88 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기하에서, NaH (광유 중 60%, 593 mg, 14.82 mmol)를 RT에서 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 여기에 에틸 2-브로모아세테이트 (2.47 g, 14.82 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 냉각수 (50 mL)로 켄칭하고 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 염수 (25 mL)로 세척, 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 잔류물을 정제하여(실리카 겔; 20% EtOAc/헥산으로 용리함) 황백색 고체로서 화합물 3 (2 g, 61%)을 제공하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.43 - 7.47 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.57 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.11 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LCMS 질량: 340.0 (M++1).
단계 3: 에틸 2-(5-히드록시-2-옥소-3,4-디히드로 퀴놀린 -1(2 H )- 일)아세테이트 (4)
RT에서 EtOAc (50 mL) 및 MeOH (20 mL) 중의 화합물 3 (2 g, 5.9 mmol)의 교반 용액에 10% Pd/C (50% 습윤, ~ 800 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 H2 (1 기압)하에 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH (30 mL)로 세척하는 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고 조 물질을 n-펜탄 (2 x 10 mL)으로 분쇄하여 황백색 고체로서 화합물 4 (1.4 g, 95%)를 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.61 (s, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.57 (m, 1H), 6.38 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.12 (m, 2H), 2.76 - 2.81 (m, 2H), 2.51 - 2.54 (m, 2H), 1.19 (m, 3H); LCMS 질량: 250.0 (M++1).
단계 4: 에틸 2-(5-((4-시아노-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2- 일)옥시) -2-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-1(2 H )-일)아세테이트 (5)
RT에서 N-메틸-2-피롤리돈 (5 mL) 중의 화합물 4 (200 mg, 0.8 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (222 mg, 1.61 mmol) 및 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)이소니코티노니트릴 (182 mg, 0.88 mmol)을 첨가하고 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하고 20분 동안 교반하였다. 수득된 고체를 여과를 통해 수집하고, 이것을 CH2Cl2 (50 mL)에 용해, 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 잔류물을 n-펜탄 (2 x 2 mL)으로 분쇄하여 황백색 고체로서 화합물 5 (210 mg, 62%)를 제공하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.21 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 6.94 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.15 (m, 2H), 2.65 - 2.70 (m, 2H), 2.50 - 2.55 (m, 2H), 1.20 (m, 3H); LCMS 질량: 420.0 (M++1).
단계 5: 에틸 2-(5-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )-2-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-1(2 H )-일)아세테이트 (화합물 1-235)
RT에서 에탄올 (10 mL) 중의 화합물 5 (158 mg, 0.38 mmol)의 교반 용액에 PtO2 (16 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 H2 (1 기압) 하에 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOH (10 mL)로 세척하는 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고 조 물질을 n-펜탄 (2 x 5 mL)으로 분쇄하여 담갈색 고체로서 화합물 1-235 (126 mg, 79%)를 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.62 (s, 1H), 7.26 - 7.33 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 8.2, 4.0 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.65 - 2.70 (m, 2H), 2.51 - 2.55 (m, 2H), 2.03 (br s, 2H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LCMS 질량: 424.3 (M++1).
실시예 98: 2 -(5-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )-2-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-1(2 H )-일)아세트산 히드로클로라이드 (화합물 1-236)
Figure pct00226
단계 1: 2 -(5-((4-((( tert - 부톡시카르보닐 )아미노) 메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)옥시)-2-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-1(2 H )-일)아세트산 (2)
RT에서 에탄올/물 (1:1, 10 mL)의 혼합물 중의 (실시예 96, 단계 1로부터의) 에틸 2-(5-((4-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)아세테이트 1 (35 mg, 0.07 mmol) 의 교반 용액에, LiOH 일수화물 (3 mg, 0.13 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 휘발물질 (에탄올)을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물 (10 mL)로 희석하고, 시트르산으로 pH ~4까지 산성화하며 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 염수 (8 mL)로 세척, 건조 (Na2SO4), 여과, 및 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O (2 x 3 mL)에 이어, n-펜탄 (2 x 3 mL)으로 분쇄를 통해 정제하고 진공하에 건조하여 황백색 고체로서 화합물 2 (28 mg, 85%)를 제공하였다. LCMS 질량: 496.1 (M++1).
단계 2: 2 -(5-((4-(아미노 메틸 )-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2- 일)옥시) -2-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-1(2 H )-일)아세트산 히드로클로라이드 (화합물 1-236)
화합물 2 (28 mg, 0.06 mmol)에 HCl (1,4-디옥산 4M 용액, 5 mL, 20 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O (2 x 2 mL)에 이어, n-펜탄 (2 x 2 mL)으로 분쇄를 통해 정제하고 진공하에 건조하여 황백색 고체로서 화합물 1-236 (19 mg, 76%)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.63 (br s, 1H), 8.61 (br s, 3H), 7.83 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.33 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 2.64 - 2.69 (m, 2H), 2.52 - 2.55 (m, 2H); LCMS 질량: 395.9 (M++1).
실시예 99: 2 -(4-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )-1 H -인돌-1-일)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온 디히드로클로라이드 (화합물 1-233)
Figure pct00227
0℃에서 1,4-디옥산 (1 mL) 중의 (실시예 52로부터의) tert-부틸 4-(2-(4-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-1H-인돌-1-일)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트 1-57 (100 mg, 0.19)의 교반 용액에 1,4-디옥산 중의 4 M HCl(5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 RT로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 조 물질을 EtOAc (2 x 3 mL)로 분쇄한 후 정제하여 (분취용 HPLC) 황백색 고체로서 표제 화합물 (18 mg, 22%)을 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.97 (br s, 2H), 8.39 (br s, 3H), 7.77 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.16 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.21 - 4.23 (m, 2H), 3.78 - 3.80 (m, 2H), 3.65 - 3.67 (m, 2H), 3.25 - 3.27 (m, 2H), 3.05 - 3.16 (m, 2H); LCMS 질량: 433.9 (M++1).
실시예 100: 2 -(4-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥 시)-1 H -인돌-1-일)- N -카르밤이미도일아세트아미드 디히드로클로라이드 (화합물 1-234)
Figure pct00228
단계 1: 에틸 2-(4-((4- 시아노 -6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )-1 H -인돌-1-일)아세테이트 (2)
RT에서 DMF (5 mL) 중의 (실시예 49, 단계1로부터의) 2-((1H-인돌-4-일)옥시)-6-(트리플루오로메틸)이소니코티노니트릴 1 (440 mg, 1.46 mmol)의 교반 용액에 에틸 2-브로모아세테이트 (487 mg, 2.91 mmol), Cs2CO3 (983 mg, 4.37 mmol) 및 NBu4I (234 mg, 0.73 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (25 mL)로 희석하고 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 염수 (15 mL)로 세척, 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 잔류물을 정제하여 (실리카 겔; 10% EtOAc/헥산으로 용리함) 황백색 고체로서 화합물 2 (370 mg, 65%)를 제공하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.17 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.18 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.13 (m, 2H), 1.19 (m, 3H); LCMS 질량: 390.0 (M++1).
단계 2: 에틸 2-(4-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)옥시 )-1 H -인돌-1-일)아세테이트 (3)
0℃에서 THF/MeOH (1:1, 20 mL) 중의 화합물 2 (310 mg, 0.8 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기하에서, CoCl2 (76 mg, 2.0 mmol)에 이어 NaBH4 (257 mg, 2.0 mmol)를 소량씩 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 여액을 농축하여 추가의 정제 없이 사용되는 화합물 3 (230 mg)을 담갈색 반 고체로서 제공하였다. LCMS 질량: 394.3 (M++1).
단계 3: 에틸 2-(4-((4-((( tert - 부톡시카르보닐 )아미노)메틸)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘-2- 일)옥시) -1 H -인돌-1- 일)아세테이트 (4)
RT에서 CH2Cl2 (40 mL) 중의 화합물 3 (230 mg, 조 물질)의 교반 용액에 TEA (0.24 mL, 1.76 mmol)에 이어 (Boc)2O (0.15 mL, 0.64 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 염수 (15 mL)로 세척, 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 조 물질을 정제하여(실리카 겔; 10% EtOAc/헥산으로 용리함) 담갈색 고체로서 화합물 4 (191 mg, 두 단계에 걸쳐 49%)를 제공하였다. 1H NMR (500MHzDMSO-d 6 ): δ 7.56 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.31 - 7.35 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.17 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.22 (m, 2H), 4.16 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.22 (m, 3H); LCMS 질량: 494.1 (M++1).
단계 4: 2 -(4-((4-((( tert - 부톡시카르보닐 )아미노) 메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)옥시)-1 H -인돌-1-일)아세트산 (5)
RT에서 THF/MeOH (1:1, 10 mL) 중의 화합물 4 (140 mg, 0.28 mmol)의 교반 용액에 LiOH.H2O (60 mg, 1.42 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (15 mL)로 희석하고 EtOAc (2 X 5 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 pH ~3까지 포화 시트르산 용액으로 산성화하며 CH2Cl2 (2 x 15 mL)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세척, 건조 (Na2SO4), 여과 및 진공에서 농축하여 황백색 고체로서 화합물 5 (110 mg, 83%)를 제공하였으며, 이것은 추가로 정제할 필요가 없었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.52 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.28 - 7.32 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.13 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.20 (m, 2H), 1.34 (s, 9H).
단계 5: 2 -(4-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )-1 H -인돌-1-일)- N -Boc-카르밤이미도일아세트아미드 (7)
RT에서 DMF (5 mL) 및 THF (1 mL) 중의 화합물 5 (31 mg, 0.07 mmol)의 교반 용액에 HATU (38 mg, 0.1 mmol) 및 DIEA (0.03 mL, 0.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 여기에 N-Boc-구아니딘 6 (16 mg, 0.1 mmol)을 첨가하고 혼합물은 RT에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 물 (10 mL)로 희석한 후 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 염수 (8 mL)로 세척, 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 잔류물을 정제하여 (실리카 겔; 10% EtOAc/헥산으로 용리함) 황백색 고체로서 화합물 7 (35 mg, 62%)을 제공하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.11 (br s, 1H), 8.62 (br s, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.26 - 7.34 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.16 (br s, 1H), 5.01 (br s, 2H), 4.21 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.34 (s, 9H); LCMS 질량: 629.2 (M++Na).
단계 6: 2 -(4-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )-1 H -인돌-1-일)- N -카르밤이미도일아세트아미드 디히드로클로라이드 (화합물 1-234)
0℃에서 MeOH (1 mL) 중의 화합물 7 (30 mg, 0.05 mmol)의 교반 용액에 MeOH 중의 HCl(2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT로 서서히 가온하고 12시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 제거하고 조 물질을 정제하여 (분취용 HPLC) 황백색 고체로서 화합물 1-234 (10 mg, 43%)를 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.61 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.21 - 7.28 (m, 3H), 6.93 (m, 1H), 6.31 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.25 (s, 2H); LCMS 질량: 407.0 (M++1).
실시예 101: 1 -(2-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일)에탄온 히드로클로라이드 (화합물 1-244)
Figure pct00229
단계 1: tert -부틸 2-((4- 시아노 -6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (3)
tert-부틸 2-히드록시-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 1 (950 mg, 4.18 mmol), 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)이소니코티노니트릴 2 (1.03 g, 4.99 mmol), Cs2CO3 (2.73 g, 8.4 mmol), 및 DMF (22 mL)의 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물, 염수, 수성 1M HCl, 및 EtOAc 사이에서 분배하였다. 유기층을 분리하고 수성 층은 추가의 EtOAc로 재추출하였다. 배합된 유기층을 건조 (MgSO4), 여과, 및 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 정제하여 (실리카 겔; 0-40% EtOAc/헥산으로 용리함) 황색 오일로서 화합물 3 (1.04 g, 63%)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.00 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 3.10 - 3.30 (m, 6H), 2.00 - 2.20 (m, 2H), 1.80 - 2.00 (m, 2H), 1.36 (s, 9H); LCMS 질량: 342.0 (M++1 - C4H9).
단계 2: 2 -(6- 아자스피로[3.4]옥탄 -2- 일옥시 )-6-( 트리플루오로메틸 ) 이소니코티노니트릴 히드로클로라이드 (4)
화합물 3 (935 mg, 2.35 mmol), HCl (Et2O 중 2M, 5 mL, 10 mmol), 및 DCM (5 mL)의 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축 및 건조하여 백색 고체로서 화합물 4 (775 mg, 99%)를 제공하였으며, 이것은 추가로 정제할 필요가 없었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.11 (br s, 2H), 8.02 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 3.00 - 3.40 (m, 5H), 2.62 (m, 1H), 2.10 - 2.40 (m, 2H), 2.00 - 2.20 (m, 2H); LCMS 질량: 298.0 (M++1).
단계 3: 2 -((6-아세틸-6- 아자스피로[3.4]옥탄 -2-일) 옥시 )-6-( 트리플루오로메틸 )이소니코티노니트릴 (5)
RT에서 화합물 4 (100 mg, 0.30 mmol), DIEA (0.116 mg, 0.899 mmol), 및 THF (1.5 mL)의 교반 혼합물에 아세틸 클로라이드 (23 mg, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 직접적으로 정제하여(실리카 겔; 0-100% EtOAc/헥산으로 용리함) 무색 오일로서 화합물 5 (38 mg, 38%)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.01 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 3.20 - 3.40 (m, 6H), 2.10 - 2.30 (m, 2H), 1.80 - 2.00 (m, 5H); LCMS 질량: 340.0 (M++1).
단계 4: 1 -(2-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일)에탄온 히드로클로라이드 (화합물 1-244)
0℃에서 THF/MeOH (1:1, 2 mL) 중의 화합물 5 (38 mg, 0.112 mmol)의 교반 용액에 CoCl2 (29 mg, 0.224 mmol) 및 NaBH4 (42 mg, 1.12 mmol)를 소량씩 불활성 분위기 하에서 첨가하였다. 반응물을 RT로 가온하고 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 수득된 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. 이것을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 잔류물은 10% MeOH/CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 염수 (10 mL)로 세척, 건조 (MgSO4), 여과, 및 감압 하에 농축하여 원하는 아민을 수득하였다.
CH2Cl2 (2 mL) 중의 이 아민에 HCl (Et2O 중 2M, 2 mL, 4 mmol)을 첨가하고 혼합물을 RT에서 10분 동안 교반하였다. 수득된 고체를 여과 및 진공하에 건조하여 화합물 1-244 (25 mg, 59%)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS 질량: 344.0 (M++1).
실시예 102: 3 -((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 티오 )- N -페닐벤즈아미드 히드로클로라이드 (화합물 1-68)
Figure pct00230
표제 화합물(1-68)을 단계 1의 Int -M을 사용하여, 실시예 1에 대한 절차를 사용하여 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.40 (s, 1H), 8.45 (br s, 3H), 8.21 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.72 - 7.85 (m, 4H), 7.67 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.30 - 7.35 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 4.07 - 4.17 (m, 2H); LCMS 질량: 404.0 (M++1).
실시예 103: 3 -(((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)아미노)메틸)- N -페닐벤즈아미드 히드로클로라이드 (화합물 1-105)
Figure pct00231
표제 화합물 (1- 105)을 단계 1의 Int -L을 사용하여, 실시예 1에 대한 절차를 사용하여 제조하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.21 (s, 1H), 8.24 (br s, 3H), 7.90 - 7.96 (m, 2H), 7.82 (m, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.05 - 7.11 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 4.57 (m, 2H), 3.99 (m, 2H); LCMS 질량: 401.3 (M++1).
실시예 104: 3 -(((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)아미노)메틸)- N -(2-(메틸술포닐)에틸)벤즈아미드 히드로클로라이드 (화합물 1-106)
Figure pct00232
표제 화합물 (1- 106)을 단계 1의 Int -L 및 2-(메틸술포닐)에탄-1-아민 히드로클로라이드를 사용하여, 실시예 1에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.70 (m, 1H), 8.34 (br s, 3H), 7.91 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.53 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.61 - 3.69 (m, 2H), 3.32 - 3.37 (m, 2H), 3.01 (s, 3H); LCMS 질량: 431.3 (M++1).
실시예 105: ( S )-(3-(((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)아미노)메틸)페닐)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온 히드로클로라이드(화합물 1-237)
Figure pct00233
표제 화합물 (1- 237)을 단계 1의 Int -L 및 (S)-피롤리딘-3-올을 사용하여, 실시예 1에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.48 (br s, 3H), 7.93 (br s, 1H), 7.41 - 7.48 (m, 2H), 7.33 - 7.39 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.96 - 3.99 (m, 2H), 3.45 - 3.59 (m, 2H), 3.34 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 1.70 - 1.97 (m, 2H); LCMS 질량: 395.1 (M++1).
실시예 106: N 1 -(4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)- N 3 - 페닐이소프탈아미드 트리플루오로아세테이트 (화합물 1-240)
Figure pct00234
단계 1: 2 - 클로로 -6-( 트리플루오로메틸 )이소니 코틴아미드 (1)
RT에서 N-메틸-2-피롤리돈 (20 mL) 중의 2-클로로-4-요오도-6-(트리플루오로메틸)피리딘 (5 g, 16.29 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기하에서 CuCN (5.84 g, 65.15 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 RT로 냉각, EtOAc (25 mL)로 희석, 및 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 EtOAc (20 mL)로 세척하였다. 여액을 물 (60 mL)로 희석, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출, 염수 (40 mL)로 세척, 건조 (Na2SO4), 여과 및 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 정제하여 (실리카 겔; 2-4% EtOAc/헥산에 이어 30% EtOAc/헥산으로 용리함) 담갈색 고체로서 화합물 1 (500 mg, 7%)을 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.96 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.03 - 6.32 (m, 2H); LCMS 질량: 222.9 (M - H+).
단계 2: (2- 클로로 -6-(트리플루오로메틸)피리딘-4- 일 )메탄아민 (2)
0℃에서 THF (60 mL) 중의 화합물 1 (5 g, 22.32 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기하에서 BH3.DMS (Et2O 중 5M 용액, 22.3 mL, 111.61 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 가열 환류하고 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 냉각수 (80 mL)에 붓고 EtOAc (2 x 80 mL)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축하여 담황색 오일로서 화합물 2 (5.3 g)를 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 3: tert -부틸 ((2- 클로로 -6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)카르바메이트 (3)
RT에서 CH2Cl2 (60 mL) 중의 화합물 2 (5.3 g, 조 물질)의 교반 용액에 (Boc)2O (6.95 mL, 30.28 mmol) 및 TEA (7.03 mL, 50.48 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (80 mL)로 켄칭하고 CH2Cl2 (2 x 80 mL)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 염수 (40 mL)로 세척, 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 잔류물을 정제하여(실리카 겔; 15% EtOAc/헥산으로 용리함) 담황색 결정으로서 화합물 3 (2 g, 두 단계에 걸쳐 29%)을 제공하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.51 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 5.03 (br s, 1H), 4.39 (m, 2H), 1.47 (br s, 9H); LCMS 질량: 310.9 (M++1).
단계 4: tert -부틸 ( E )-((2- 히드라조노 -6-( 트리플루오로메틸 )-1,2- 디히드로피리딘 -4-일)메틸)카르바메이트 (4)
화합물 3 (2 g, 6.45 mmol)에 RT에서 히드라진 수화물 (35 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. RT로 냉각한 후, 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물에 Et2O (10 mL) 및 MeOH (5 mL)를 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 담갈색 점성 액체로서 화합물 4 (2 g)를 제공하였으며, 이것은 추가로 정제할 필요가 없었다.
1H NMR (500MHz, CD3OD): δ 6.90 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 1.46 (s, 9H); LCMS 질량: 307.2 (M++1).
단계 5: tert -부틸 ((2-아미노-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)카르바메이트 (5)
RT에서 EtOH (5 mL) 중의 화합물 4 (50 mg, 조 물질)의 교반 용액에 불활성 분위기하에서, 라니 Ni (5 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 H2 (1 기압)하에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 MeOH (10 mL)로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하여 황백색 고체로서 화합물 5 (35 mg)를 제공하고, 이것은 추가의 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.44 (m, 1H), 6.99 - 7.25 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.51 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
단계 6: tert -부틸 ((2-(3-( 페닐카르바모일 ) 벤즈아미도 )-6-( 트리플루오로메틸 ) 피리딘-4-일) 메틸 ) 카르바메이트 (7)
0℃에서 피리딘 (4 mL) 중의 3-(페닐카르바모일)벤조산 (124 mg, 0.51 mmol)의 교반 용액에 화합물 5 (150 mg, 0.51 mmol)에 이어 POCl3 (0.47 mL, 5.15 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 냉각수 (20 mL)에 붓고 CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리, 수성 CuSO4 (20 mL), 염수 (15 mL)로 세척, 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 잔류물을 정제하여(실리카 겔; 30-35% EtOAc/헥산으로 용리함) 담청색 고체로서 화합물 7 (90 mg, 34%)을 제공하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.27 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.16 (m, 2H), 7.77 (m, 2H), 7.67 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 1.40 (s, 9H); LCMS 질량: 513.2 (M - H+).
단계 7: N 1 -(4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)- N 3 - 페닐이소 프탈아미드 트리플루오로아세테이트 (화합물 1-240)
0℃에서 CH2Cl2 (2 mL) 중의 화합물 7 (20 mg, 0.04 mmol)의 교반 용액에, TFA (0.1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT로 서서히 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 Et2O (2 x 1 mL)에 이어 n-펜탄 (2 x 2 mL)으로 분쇄를 통해 정제하고, 진공하에 건조하여 황백색 고체로서 화합물 1-240 (12 mg, 75%)을 제공하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.44 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.60 (m, 2H), 8.34 (br s, 3H), 8.19 (m, 2H), 7.75 - 7.81 (m, 3H), 7.69 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 4.26 (s, 2H); LCMS 질량: 415.0 (M + H+).
실시예 107: ( S )- N -(4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)-3-(3-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트 (화합물 1-241)
Figure pct00235
단계 1: 메틸 3-((4-((( tert - 부톡시카르보닐 )아미노) 메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)카르바모일)벤조에이트 (3)
0℃에서 피리딘 (3 mL) 중의 3-(메톡시카르보닐)벤조산 2 (100 mg, 0.55 mmol)의 교반 용액에, (실시예 106, 단계 5로부터의) tert-부틸 ((2-아미노-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)카르바메이트 1 (162 mg, 0.55 mmol)에 이어 POCl3 (0.51 mL, 5.55 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 냉각수 (20 mL)로 켄칭, CuSO4 용액 (20 mL)으로 세척 및 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세척, 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 잔류물을 정제하여(실리카 겔; 25-30% EtOAc/헥산으로 용리함) 담황색 점착성 고체로써 화합물 3 (50 mg, 20%)을 제공하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 8.71 (br s, 1H), 8.51 - 8.57 (m, 2H), 8.27 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.08 (br s, 1H), 4.38 - 4.49 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 1.49 (s, 9H); LCMS 질량: 476.1 (M+ + Na).
단계 2: 3 -((4-((( tert - 부톡시카르보닐 )아미노) 메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)카르바모일)벤조산 (4)
MeOH: H2O (1:1, 4 mL) 중의 화합물 3 (175 mg, 0.39 mmol)의 교반 용액에 LiOH.H2O (18 mg, 0.77 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반하였다. MeOH를 감압하에 제거하고 혼합물을 그 후 물 (15 mL)로 희석, pH ~3까지 시트르산으로 산성화, 및 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세척, 건조 (Na2SO4), 여과 및 진공에서 농축하여 황백색 고체로서 화합물 4 (200 mg)를 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. LCMS 질량: 438.1 (M - H+).
단계 3: tert -부틸 ( S )-((2-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)벤즈아미도)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)카르바메이트 (5)
RT에서 CH2Cl2 (6 mL) 중의 화합물 4 (220 mg, 조 물질)의 교반 용액에 EDCI 히드로클로라이드 (191 mg, 1.0 mmol), HOBt (34 mg, 0.25 mmol), (S)-피롤리딘-3-올 (65 mg, 0.75 mmol) 및 DIEA (0.17 mL, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고 CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세척, 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 잔류물을 정제하여(실리카 겔; 90-95% EtOAc/헥산으로 용리함) 황백색 고체로서 화합물 5 (50 mg, 두 단계에 걸쳐 25%)를 제공하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.30 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.56 - 7.64 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.23 - 4.37 (m, 3H), 3.52 - 3.64 (m, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 1.76 - 1.97 (m, 2H), 1.42 (s, 9H); LCMS 질량: 507.2 (M - H+).
단계 4: ( S )- N -(4-(아미노 메틸 )-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2- 일 )-3-(3-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트 (화합물 1-241)
0℃에서 CH2Cl2 (2 mL) 중의 화합물 5 (20 mg, 0.04 mmol)의 교반 용액에, TFA (0.03 mL, 0.39 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT로 서서히 가온하고 7시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물은 Et2O (2 x 1 mL), n-펜탄 (2 x 1 mL)으로 분쇄한 후, 진공하에 건조하여 황백색 고체로서 화합물 1-241 (10 mg, 62%)을 제공하였다. 1H NMR (500MHz, CD3OD): δ 8.69 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.62 - 7.69 (m, 2H), 4.53 (br s, 1H), 4.41 (br s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.62 - 3.85 (m, 3H), 3.50 (m, 1H), 1.92 - 2.20 (m, 2H), 1.35 (m, 1H); LCMS 질량: 409.0 (M + H+).
실시예 108: N 1 -(4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)- N 3 -(2-(메틸술포닐)에틸)이소프탈아미드 트리플루오로아세테이트 (화합물 1-242)
Figure pct00236
단계 1: 메틸 3-((2-( 메틸술포닐 )에틸) 카르바모일 ) 벤조에이트 (2)
0℃에서 DMF (5 mL) 중의 3-(메톡시카르보닐)벤조산 1 (500 mg, 2.78 mmol)의 교반 용액에, 2-(메틸술포닐)에탄-1-아민 히드로클로라이드 (443 mg, 2.78 mmol), HATU (1.58 g, 4.17 mmol), 및 DIEA (1.45 mL, 8.33 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT로 서서히 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (30 ml)로 희석하고 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척, 건조(Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 잔류물을 정제하여 (실리카 겔; 3% MeOH/CH2Cl2로 용리함) 황백색 고체로서 화합물 2 (450 mg, 57%)를 제공하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.93 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.06 - 8.11 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.68 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.02 (s, 3H); LCMS 질량: 285.9 (M + H+).
단계 2: 3 -((2-(메틸술포닐)에틸)카르바모일)벤조산 (3)
0℃에서 THF: H2O (2:1, 8 mL)의 혼합물 중 화합물 2 (450 mg, 1.58 mmol)의 교반 용액에, LiOH.H2O (133 mg, 3.16 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT로 서서히 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 감압 하에 제거하고 잔류물을 물 (30 ml)로 희석한 후 pH ~4 까지 시트르산으로 산성화하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 진공하에 건조하여 백색 고체로서 화합물 3 (400 mg, 94%)을 제공하였다. LCMS 질량: 271.8 (M + H+).
단계 3: tert -부틸 ((2-(3-((2-(메틸술포닐)에틸)카르바모일)벤즈아미도)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)카르바메이트 (5)
0℃에서 피리딘 (3 mL) 중의 (실시예 106, 단계 5로부터의) tert-부틸 ((2-아미노-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)카르바메이트 4 (50 mg, 0.17 mmol) 및 화합물 3 (46 mg, 0.17 mmol)의 교반 용액에 POCl3 (0.16 mL, 1.72 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 얼음 냉각수 (15 mL)에 붓고 EtOAc (2 x 15 mL)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세척, 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 잔류물을 정제하여 (실리카 겔; 1-5% MeOH/CH2Cl2로 용리하고; 이어서 Et2O (2 x 2 mL)로 분쇄) 담황색 고체로서 화합물 5 (15 mg, 16%)를 제공하였다. LCMS 질량: 543.1 (M - H+).
단계 4: N 1 -(4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)- N 3 -(2-( 메틸 술포닐)에틸)이소프탈아미드 트리플루오로아세테이트 (화합물 1-242)
0℃에서 CH2Cl2 (3 mL) 중의 화합물 5 (15 mg, 0.03 mmol)의 교반 용액에 TFA (0.004 mL, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT로 서서히 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 제거하고 조 물질을 Et2O (2 x 1 mL)로 분쇄하여 담황색 고체로서 화합물 1-242 (10 mg, 67%)를 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.69 (s, 1H), 8.46 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.63 - 7.68 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.88 - 3.93 (m, 2H), 3.45 - 3.50 (m, 2H), 3.06 (s, 3H); LCMS 질량: 444.9 (M + H+).
실시예 109: 메틸 3-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 카 르바모일)벤조에이트 트리플루오로아세테이트 (화합물 1-238)
Figure pct00237
0℃에서 CH2Cl2 (3 mL) 중의 (실시예 107, 단계 1로부터의) 메틸 3-((4-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)카르바모일)벤조에이트 1 (50 mg, 0.11 mmol)의 교반 용액에 TFA (0.08 mL, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT로 서서히 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고 조 물질을 Et2O (2 x 2 mL)로 분쇄 및 진공하에 건조하여 백색 고체로서 화합물 1-238 (25 mg, 65%)을 제공하였다. 1H NMR (500MHz, CD3OD): δ 8.67 (s, 1H), 8.62 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.19 - 8.27 (m, 2H), 7.63 - 7.68 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.96 (s, 3H); LCMS 질량: 353.8 (M++1).
실시예 110: 3 -((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 카르바모일 )벤조산 트리플루오로아세테이트 (화합물 1-239)
Figure pct00238
표제 화합물 (1- 239)을 실시예 109에 대한 절차를 사용하여 (실시예 107, 단계 2로부터의) 3-((4-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)카르바모일)벤조산으로부터 제조하였다. 1H NMR (500MHz, CD3OD): δ 8.70 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.65 - 7.70 (m, 2H), 4.34 (s, 2H); LCMS 질량: 339.9 (M++1).
실시예 111: 3 -((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 메틸 )-1-벤질-6-메틸피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온 히드로클로라이드 (화합물 1-134)
Figure pct00239
단계 1: 1 -벤질-6-메틸피리미딘-2,4( 1 H ,3 H )-디온 (2)
5-아세틸-4-히드록시-2H-1,3-티아진-2,6(3H)-디온 1 (1 g, 5.35 mmol)에 벤질아민 (15 mL)을 RT에서 불활성 분위기하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 1시간 동안 가열 환류하였다. 과량의 벤질아민을 감압하에 증류제거 하였다. 잔류물을 0.5 N NaOH 수용액 (30 mL)으로 희석하고 RT에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고(고체를 제거하기 위해), 여액을 2 N HCl 수용액 (20 mL)으로 산성화하였다. 침전된 고체를 여과를 통해 수집하고 진공하에 건조하여 담황색 고체로서 화합물 2 (250 mg, 28%)를 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.32 (br s, 1H), 7.32 - 7.37 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.16 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.54 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 2.10 (s, 3H); LCMS 질량: 216.9 (M++1).
단계 2: tert -부틸 ((2-((3- 벤질 -4- 메틸 -2,6- 디옥소 -3,6- 디히드로피리미딘 -1(2 H )-일)메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)카르바메이트 (4)
0℃에서 무수 THF (10 mL) 중의 화합물 2 (40 mg, 0.18 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기하에, (Int -N, 단계 3으로부터의) tert-부틸 ((2-(히드록시메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)카르바메이트 N-4 (62 mg, 0.2 mmol), PPh3 (73 mg, 0.28 mmol)에 이어 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.05 mL, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT로 가온하고 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 염수 (7 mL)로 세척, 건조 (Na2SO4), 여과, 및 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 무색 점성 시럽으로서 화합물 4 (8 mg, 9%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.51 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.18 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 5.69 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.34 - 4.43 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.58 (br s, 9H), 1.47 (br s, 3H); LCMS 질량: 527.2 (M++Na).
단계 3: 3 -((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 메틸 )-1- 벤질 -6-메틸피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온 히드로클로라이드 (화합물 1-134)
화합물 4 (8 mg, 0.01)에 0℃에서 HCl (1,4-디옥산 중 4 M, 0.5 mL, 2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O (2 x 1 mL)를 사용하여 분쇄를 통해 정제하고 진공하에 건조하여 무색 점성 시럽으로서 화합물 1-134 (6 mg, 86%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.91 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.25 - 7.37 (m, 2H), 7.21 (br d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.79 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.27 - 4.35 (m, 2H), 2.25 (s, 3H); LCMS 질량: 405.3 (M++1).
실시예 112: 3 -((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 메틸 )-1-(2-히드록시에틸)-6-메틸피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온 히드로클로라이드 (화합물 1-135)
Figure pct00240
단계 1: 1 -(2-히드록시에틸)-6-메틸피리미딘-2,4( 1 H ,3 H )-디온 (2)
표제 화합물 (2) (300 mg, 33%)을 단계 1의 2-아미노에탄-1-올을 사용하여, 실시예 111, 단계 1에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.11 (br s, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.93 (br s, 1H), 3.77 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.56 (br t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.26 (s, 3 H); LCMS 질량: 171.3 (M++1).
단계 2: tert -부틸 ((2-((3-(2-히드록시에틸)-4-메틸-2,6-디옥소-3,6-디히드로피리미딘-1(2 H )-일)메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)카르바메이트(3)
0℃에서 DMF (6 mL) 중의 화합물 2 (40 mg, 0.23 mmol)의 교반 용액에 화합물 Int -N (84 mg, 0.26 mmol), K2CO3 (97 mg, 0.7 mmol) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드(cat.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 세척하고 EtOAc (2 x 15 mL)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 염수 (8 mL)로 세척, 건조 (Na2SO4), 여과, 및 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 정제하여 (실리카 겔; 2% MeOH/CH2Cl2로 용리; 이어서 분취용 HPLC) 무색 점성 시럽으로서 화합물 3 (13 mg, 12%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.59 (s, 1H), 7.55 (br t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.96 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.22 (br d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.57 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.38 (s, 9H); LCMS 질량: 459.2 (M++1).
단계 3: 3 -((4-(아미노 메틸 )-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2- 일 )메틸)-1-(2-히드록시에틸)-6-메틸피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온 히드로클로라이드 (화합물 1-135)
0℃에서 CH2Cl2 (1 mL) 중의 화합물 3 (16 mg, 0.03)의 교반 용액에 HCl (1,4-디옥산 중 4 M 용액, 1 mL, 4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O (2 x 2 mL)로 분쇄하고 진공하에 건조하여 황백색 고체로서 화합물 1-135 (11 mg, 78%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.43 (br s, 3H), 7.93 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.01 (br s, 1H), 4.19 (br s, 2H), 3.87 (br t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.57 - 3.61 (m, 2H), 2.37 (s, 3H); LCMS 질량: 359.3 (M++1).
실시예 113: 3 -((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 메틸 )-6-메틸-1-(피리미딘-4-일메틸)피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온 히드로클로라이드 (화합물 1-243)
Figure pct00241
표제 화합물 (1- 243)을 단계 1의 피리미딘-4-일메탄아민을 사용하여, 실시예 112에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.12 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.52 (br s, 3H), 7.94 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 5.2, 1.1 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.18 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H); LCMS 질량: 407.3 (M++1).
실시예 114: 4 '-( 아미노메틸 )-6'-( 트리플루오로메틸 )-2 H -[1,2'- 비피리딘 ]-2-온 히드로클로라이드 (화합물 1-161)
Figure pct00242
단계 1: 2-옥소 -6'-(트리플루오로메틸)-2 H -[1,2'- 비피리딘 ]-4'- 카르보니트릴 (2)
RT에서 N-메틸-2-피롤리돈 (10 mL) 중의 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)이소니코티노니트릴 1 (500 mg, 2.43 mmol)의 교반 용액에 피리딘-2-올 (461 mg, 4.85 mmol)에 이어 K2CO3 (1 g, 7.28 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 12시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 Et2O (2 x 30 mL)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 염수 (15 mL)로 세척, 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 잔류물을 정제하여(실리카 겔; 10% EtOAc/헥산으로 용리함) 담황색 고체로서 화합물 2 (520 mg, 81%)를 제공하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.71 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 6.59 (m, 1H), 6.47 (m, 1H); LCMS 질량: 265.9 (M++1).
단계 2: 4 '-( 아미노메틸 )-6'-( 트리플루오로메틸 )-2 H -[1,2'- 비피리딘 ]-2-온 히드로클로라이드 (화합물 1-161)
0℃에서 THF/MeOH (1:1, 20 mL) 중의 화합물 2 (500 mg, 1.89 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기하에, CoCl2 (487 mg, 3.77 mmol) 및 NaBH4 (179 mg, 4.72 mmol)를 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 세척된 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 여액은 진공에서 농축하여 원하는 아민을 수득하였다.
RT에서 CH2Cl2 (20 mL) 중의 아민의 교반 용액에 Et3N (0.79 mL, 5.66 mmol) 및 (Boc)2O (0.65 mL, 2.83 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (15 mL)로 켄칭하고 CH2Cl2 (2 x 15mL)로 추출, 염수 (15 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 정제하여 (분취용 HPLC를 통해) Boc-보호된 아민을 제공하였다. 이러한 Boc-보호된 아민에 1,4-디옥산 중의 4M HCl(4 mL)을 0℃에서 불활성 분위기하에 첨가하고 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 진공에서 제거하고, 조 물질을 Et2O (2 x 2 mL)로 분쇄 및 진공하에 건조하여 백색 고체로서 화합물 1-161 (18 mg, 3%)을 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.20 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 4.38 (s, 2H); LCMS 질량: 269.9 (M++1).
실시예 115: 3 -((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )- N -(3-에틸페닐)벤즈아미드 히드로클로라이드 (화합물 1-245)
Figure pct00243
표제 화합물 (1- 245)을 단계 1의 3-에틸아닐린을 사용하여, 실시예 1에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. LCMS 질량: 416.0 (M++1).
실시예 116: 3 -((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )- N -(4-에틸페닐)벤즈아미드 히드로클로라이드 (화합물 1-246)
Figure pct00244
표제 화합물 (1- 246)을 단계 1의 4-에틸아닐린을 사용하여, 실시예 1에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. LCMS 질량: 416.0 (M++1).
실시예 117: 3 -((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )- N -(3-에티닐페닐)벤즈아미드 히드로클로라이드 (화합물 1-247)
Figure pct00245
표제 화합물 (1- 247)을 단계 1의 3-에티닐아닐린을 사용하여, 실시예 1에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. LCMS 질량: 412.0 (M++1).
실시예 118: 3 -((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )- N -(프로프-2-인-1-일)벤즈아미드 히드로클로라이드 (화합물 1-248)
Figure pct00246
표제 화합물 (1- 248)을 단계 1의 프로파르길아민을 사용하여, 실시예 1에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. LCMS 질량: 350.0 (M++1).
실시예 119: 3 -((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )- N -(4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일)벤즈아미드 히드로클로라이드 (화합물 1-249)
Figure pct00247
표제 화합물 (1- 249)을 단계 1의 7-아미노-4-메틸쿠마린을 사용하여, 실시예 1에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. LCMS 질량: 470.0 (M++1).
실시예 120: ( R , S ) 또는 ( S , R )- 시스 -(3-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로 메틸 )피리딘-2-일)옥시)페닐)(3-플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온 히드로클로라이드 (거울상 이성질체 1) (화합물 1-250)
Figure pct00248
단계 1: cis - tert -부틸 ((2-(3-(3- 플루오로 -4- 히드록시피롤리딘 -1-카르보닐)펜옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)카르바메이트 (2) 및 ( 3)의 단일 거울상 이성질체
화합물 2 (35 mg) 및 화합물 3 (35 mg) 양자는 키랄 HPLC 분리 (Chiral Pak ADH, 250 x 20 mm, 5 μm 컬럼, 10% MeOH:EtOH (1:1) 및 90% 헥산 (0.1% DEA 함유)으로 등용매적으로 용리함, 유속 18 mL/분)를 통해 (실시예 73, 단계 2로부터의) 화합물 1(160 mg, 0.32 mmol)로부터 수득하였으며, 여기에서 화합물 2는 첫 번째로 용리되며 화합물 3은 두 번째로 용리된다.
화합물 2: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.59 (m, 1H), 7.49 - 7.55 (m, 2H), 7.29 - 7.43 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 5.48 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.15 - 4.34 (m, 3H), 3.46 - 3.82 (m, 3H), 3.26 (m, 1H), 1.39 (s, 9H). 키랄 HPLC 분석: Rt = 14.21분 (Chiral Pak ADH, 250 x 4.6 mm, 5 μm 컬럼, 25분에 걸쳐 10% MeOH:EtOH (1:1) 및 90% 헥산 (0.1% DEA 함유)으로 등용매적으로 용리함; 유속 1.0 mL/분).
화합물 3: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.59 (m, 1H), 7.49 - 7.55 (m, 2H), 7.29 - 7.43 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 5.48 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.15 - 4.34 (m, 3H), 3.46 - 3.82 (m, 3H), 3.26 (m, 1H), 1.39 (s, 9H). 키랄 HPLC 분석: Rt = 15.31분 (Chiral Pak ADH, 250 x 4.6 mm, 5 μm 컬럼, 25분에 걸쳐 10% MeOH:EtOH (1:1) 및 90% 헥산 (0.1% DEA 함유)으로 등용매적으로 용리함; 유속 1.0 mL/분).
단계 2: ( R , S ) 또는 ( S , R )- 시스 -(3-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)옥시)페닐)(3-플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온 히드로클로라 이드 (거울상 이성질체 1) (화합물 1-250)
표제 화합물 (1-250) (26 mg, 97%)을 실시예 1, 단계 2에 대한 절차를 사용하여 단일 거울상 이성질체 2 (35 mg, 0.07 mmol)로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.64 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.30 - 7.38 (m, 3H), 5.09 (m, 1H), 4.26 - 4.48 (m, 3H), 3.63 - 3.95 (m, 3H), 3.46 (m, 1H); LCMS 질량: 400.0 (M++1); 키랄 HPLC 분석: Rt = 14.86분 (Chiralpak-IA, 250 x 4.6 mm, 5μm 컬럼, 20% MeOH:DCM (1:1) 및 80% 헥산(0.1% DEA 함유)으로 등용매적으로 용리함; 유속 1.0 mL/분).
실시예 121: ( R , S ) 또는 ( S , R )- 시스 -(3-((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)옥시)페닐)(3-플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온 히드로클로라이드 (거울상 이성질체 2) (화합물 1-251)
표제 화합물 (1-251) (23 mg, 85%)을 실시예 1, 단계 2에 대한 절차를 사용하여 (실시예 120, 단계 1로부터의) 단일 거울상 이성질체 3 (35 mg, 0.07 mmol)으로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.65 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.32 - 7.40 (m, 3H), 5.09 (m, 1H), 4.26 - 4.50 (m, 3H), 3.63 - 3.96 (m, 3H), 3.46 (m, 1H); LCMS 질량: 400.0 (M++1); 키랄 HPLC 분석: Rt = 17.53분 (Chiralpak-IA, 250 x 4.6 mm, 5μm 컬럼, 20% MeOH:DCM (1:1) 및 80% 헥산 (0.1% DEA 함유)으로 등용매적으로 용리함; 유속 1.0 mL/분).
실시예 122: 4 -((4-( 아미노메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 옥시 )- N -페닐피콜린아미드 히드로클로라이드 (화합물 1-252)
Figure pct00249
표제 화합물 (1- 252)을 단계 1의 Int -O를 사용하여, 실시예 1에 대한 절차를 사용하여 제조하였다. LCMS 질량: 389.0 (M++1).
실시예 A-1: 비경구 약제학적 조성물
주사 (피하, 정맥 내) 투여에 적당한 비경구 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 1-1000 mg의 본원에서 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 멸균수에 용해하고, 그 후 10 mL의 0.9% 멸균 식염수와 혼합하였다. 임의의 산 또는 염기뿐만 아니라 적당한 완충제를 임의로 첨가하여 pH를 조정한다. 혼합물을 주사 투여에 적당한 투여량 단위 형태로 혼입한다.
실시예 A-2: 경구 용액
경구 전달용 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 충분한 양의 본원에서 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 (임의의 가용화제(들), 임의의 완충제(들) 및 미각 마스킹 부형제와 함께) 물에 첨가하여 20 mg/mL 용액을 제공한다.
실시예 A-3: 경구 정제
정제는 20-50 중량%의 본원에서 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 20-50 중량%의 미정질 셀룰로오스, 1-10 중량%의 저치환된 히드록시 프로필셀룰로오스, 및 1-10 중량%의 마그네슘 스테아레이트 또는 다른 적절한 부형제를 혼합하여 제조할 수 있다. 정제는 직접 압축에 의해 제조된다. 압축된 정제의 총 중량은 100-500mg으로 유지된다.
실시예 A-4: 경구 캡슐
경구 전달용 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 10-500 mg의 본원에서 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 전분 또는 다른 적당한 분말 블렌드와 혼합한다. 혼합물을 경구 투여에 적당한 경질 젤라틴 캡슐과 같은 경구 투여량 단위에 혼입한다.
또 다른 실시 양태에서, 10-500 mg의 본원에서 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 크기 4 캡슐 또는 크기 1 캡슐 (하이프로멜로스 또는 경질 젤라틴)에 넣고 캡슐을 밀폐한다.
실시예 A-5: 국소 겔 조성물
약제학적 국소 겔 조성물을 제조하기 위하여, 본원에서 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을, 히드록시프로필 셀룰로오스, 프로필렌 글리콜, 이소프로필 미리스테이트 및 정제된 알콜 USP와 혼합한다. 이어서, 생성된 겔 혼합물을 국소 투여에 적당한 관과 같은 용기에 혼입시킨다.
실시예 B- 1: 인간 LOXL2 아민 옥시다아제 활성 검정
LOXL2 아민 옥시다아제 활성을 인간 LOXL2를 안정적으로 발현하는 CHO 세포로부터의 10-20X 농축 컨디셔닝된 배지를 사용하여 암플렉스 레드 형광(Amplex Red fluorescence)을 측정함으로써 평가한다. 아민 옥시다아제 활성에 대한 검정을 위해 농축 컨디셔닝된 배지 10 μL를 DMSO 내의 2 μL의 시험 화합물 및 73 μL의 검정 완충제(Assay Buffer) (50 mM 붕산염 완충제, pH8)와 함께 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션한다. 2시간의 인큐베이션 후, 검정 완충제 내에서 희석된 5 ul의 10 mM 1,5-디아미노펜탄 (DAP) 및 10 ul의 암플렉스 레드 믹스(8.5 μl의 검정 완충제 + 0.5 μl의 10 mM 암플렉스 레드 + 1 μl의 500 U/ml 홀스래디쉬 퍼옥시다아제(Horseradish Peroxidase))를 첨가하고 플레이트를 혼합하며 즉시 형광 측정을 위해 플렉스스테이온(FlexStaion)에 두었다. 형광은 여기(excitation) = 544 및 방출 = 590에서 1시간 동안 2분 마다 동적 모드로 판독된다. 아민 옥시다아제 활성은 곡선의 선형 부분의 기울기로부터 계산된다.
Figure pct00250
Figure pct00251
Figure pct00252
실시예 B-2: LOXL2 인간 혈액 아민 옥시다아제 활성 검정
인간 전혈과 관련하여 인간 LOXL2의 아민 옥시다아제 활성을 암플렉스 레드 검정을 사용하여 측정한다. 인간이므로, 재조합 인간 LOXL2 (중국 베이징 소재의 Sino Biologicals에서 구입)를 헤파린 배큐테이너 관 내에 수집된 인간 혈액에 첨가한다. 간단히, 0.5-2 μg의 재조합, 인간 LOXL2(물에서 재구성됨)와 DMSO 내의 2 μl의 시험 화합물을 192 μl 혈액에 첨가, 혼합, 및 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션한다. 2시간의 인큐베이션 후, 혈액을 실온에서 15분 동안 2000 x g에서 원심 분리하여 혈장을 단리한다. 50 μl의 혈장을 제거하고 25 μl의 40 mM DAP (물에 희석됨) 및 25 μl의 암플렉스 레드 믹스 (23.5 μl의 50 mM 붕산염 완충제, pH8 + 0.5 μl의 10 mM 암플렉스 레드+ 1 μl의 500U/ml 홀스래디쉬 퍼옥시다아제)와 혼합한다. 샘플을 혼합하고 형광 측정을 위해 플렉스스테이온에 즉시 놓는다. 형광은 여기 = 544 및 방출 = 590에서 1시간 동안 2분 마다 동적 모드로 판독된다. 아민 옥시다아제 활성은 곡선의 선형 부분의 기울기로부터 계산된다.
실시예 B- 3: 폐 섬유증의 마우스 구인두(Oropharyngeal)블레오마이신 모델
폐 섬유증은 구인두 점적주입을 통한 블레오마이신 (0.1-4 U/kg)의 투여에 의해 C57Bl/6 수컷 마우스에서 유발된다. 마우스는 블레오마이신 점적주입 전 (예방 투약) 또는 블레오마이신 점적주입 후 7-14 일(치료 투약), 경구, 복강 내, 정맥 내 또는 피하로 비히클 또는 시험 화합물 (1 일 내지 1 시간)로 전처리된다. 투약 경로 및 빈도는 마우스에서 LOXL2 억제제에 대하여 이전에 결정된 약동학적 특성에 기초한다. 블레오 마이신 점적주입 후 동물은 희생시키기 전 14-28 일 동안 체중 감소 및 임상 징후에 대하여 매일 관찰한다. 연구 종결시 동물을 안락사시키고 체중을 재고 혈액 (혈장 단리 용) 및 기관지 폐포 세척액을 수집하며 후속 분석을 위해 냉동한다. 폐를 제거하여 무게를 재고, 그 후 10 % 포르말린을 점적주입하여 팽창 또는 고정시키고 조직 검사를 위해 준비하거나 또는 히드록시프롤린 검정을 사용하는 콜라겐 측정을 위해 1 ml PBS에서 균질화한다. 조직 검사를 위해, 마손 트리크롬(Masson's trichrome) 또는 피크로-시리우스 레드(Picro-Sirius red)로 폐 절편을 염색하여 가교된 콜라겐을 섬유증의 지표로 측정하고 폐 섬유증 및 염증성 손상의 애쉬크로프트(Ashcroft) 스코어를 구한다. 또한, a-평활근 액틴과 같은 섬유성 단백질의 면역조직화학을 기록할 수 있다. 폐 히드록시프롤린 함량을 위해, 0.5 ml의 폐 균질액을 제거하고 0.5 ml의 12 N HCl에 첨가하며 샘플을 120℃에서 밤새 가열하였다. 산 가수 분해 후, 25-100 μl의 상청액을 건조시키고, 25 μl의 물에 재현탁시키며, 0.5 ml 클로라민 T 용액 (6.5 ml의 ddH20 + 1 ml의 n-프로판올 + 2.5 ml의 1M 아세트산 나트륨 중의 140 mg 클로라민 T)의 첨가로 히드록시프롤린 함량을 구하며 실온에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 0.5 ml 에를리히 용액(Erlich's solution) (7 ml의 n-프로판올 + 2.88 ml의 60% 과염소산 및 0.12 ml의 ddH2O 중의 4-(디메틸아미노(벤즈알데히드) 1.48 g)을 첨가하고 550 nm에서 흡광도를 판독하기 전에 65℃에서 15분 동안 인큐베이션한다. 각각의 피부 생검에서 히드록시프롤린의 농도는 히드록시프롤린 (Sigma로부터 구입함) 표준 곡선으로부터 구한다.
화합물 1-7, 1-15, 1-19, 1-20, 1-21 1-30 및 1-59 (예방적으로 60 mg/kg p.o로 투약됨)는 이 모델에서 효과적이었다. 화합물 1-19, 1-20 및 1-21 (치료학적으로 60 mg/kg p.o.로 투약됨)은 이 모델에서 효과적이었다.
실시예 B-4: 피부 및 페 섬유증의 마우스 피하 블레오마이신 모델
피부 및 폐 섬유증은 마우스의 배면에 있는 2개의 부위(50 μg 블레오/부위)에 피하 주사를 통해 블레오마이신을 투여함으로써 암컷 C57Bl/6 마우스에서 유발된다. 동물을 이소플루란으로 마취시키고 블레오마이신 (100 μl, 또는 PBS 대조)을 동일한 부위에 28일 동안 매일 주사하여 피부 및 폐 섬유증을 유발시킨다. 마우스는 블레오마이신 주사 전 (예방 투약) 또는 블레오마이신 주사 후 7-14 일(치료 투약), 경구, 복강 내, 정맥 내 또는 피하로 비히클 또는 시험 화합물 (1 일 내지 1 시간)로 전처리된다. 연구 종결시 동물을 안락사시키고 체중을 재고 혈액 (혈장 단리 용) 및 기관지 폐포 세척액을 수집하며 후속 분석을 위해 냉동한다. 폐를 제거하여 무게를 재고, 그 후 히드록시프롤린 검정을 사용하여 콜라겐 함량을 구하기 위해 PBS 내에서 균질화하거나 또는 10 % 포르말린을 점적주입하여 팽창 및 고정시키고 트리크롬 염색 또는 피크로시리우스 레드 염색에 의한 조직 검사를 위해 준비하였다. 피부 생검은 6 mm 진피 펀치 생검 (Acuderm)을 사용하여 각각의 주사 부위에서 수행된다. 한 펀치 생검을 스폰지가 있는 카세트에 끼우고 포르말린에 넣으며 H & E 염색, 트리크롬 염색 및/또는 피크로시리우스 레드 염색으로 조직 검사를 준비한다. 다른 펀치 생검은 0.5 ml PBS에 넣고 미세 가위를 사용하여 세절(細切)한다. 500 μl의 12 N HCl을 그 후 첨가하고 샘플을 120℃에서 밤새 가열하였다. 산 가수 분해 후, 25-100 μl의 상청액을 건조시키고, 25 μl의 물에 재현탁시키며, 0.5 ml 클로라민 T 용액 (6.5 ml의 ddH20 + 1 ml의 n-프로판올 + 2.5 ml의 1M 아세트산 나트륨 중의 140 mg 클로라민 T)의 첨가로 히드록시프롤린 함량을 구하며 실온에서 20분 동안 인큐베이션한다. 인큐베이션 후, 0.5 ml의 에를리히 용액 (7 ml의 n-프로판올 + 2.88 ml의 60% 과염소산 및 0.12 ml의 ddH2O 중의 4-(디메틸아미노(벤즈알데히드) 1.48 g)을 첨가하고 550 nm에서 흡광도를 판독하기 전에 65℃에서 15분 동안 인큐베이션한다. 각각의 피부 생검에서 히드록시프롤린의 농도는 히드록시프롤린 (Sigma로부터 구입함) 표준 곡선으로부터 구한다.
실시예 B-5: 간 섬유증의 쥐/마우스 CCl 4 모델
간 섬유증은 4 내지 8 주 동안 매주 2회 옥수수 유에 희석된 CCl4 (0.5-2ml/kg 체중)의 복강 내 투여에 의해 또는 용량 증가 프로토콜을 사용하여 매주 2 내지 3회 경구 투여에 의해 마우스(Balb/c 또는 C57Bl/6)에서 유발된다(Popov et al. 2011 Gastroenetrology; 140(5): 1642-1652.). 간 섬유증은 6-12 주 동안 매주 2 회 오일 (광물, 올리브 또는 옥수수)의 복강 내 투여 (1-2.5 ml/kg) 또는 경구 투여에 의해 쥐에서 유발된다. LOXL2 억제제는 초기 CCl4 투약 1일 내지 1시간 전에(예방 투약) 또는 초기 CCl4 투약 후 1 내지 4 주(치료 투약) 경구, 복강 내, 정맥 내 또는 피하로 전달된다. 연구의 종료시, 이소플루란 하에 흉강을 열어 마우스를 희생시키고 심장 천공을 통해 EDTA 배큐테이너 관으로 혈액을 채취하고 간을 수확한다. 간의 일부는 H&E 염색 및 피크로시리우스 레드 염색에 의한 후속하는 염증 및 섬유증의 조직병리학적 분석을 위해 10% 중성 완충 포르말린에 고정시킨다. 나머지 조직은 총 콜라겐 함량의 후속하는 히드록시프롤린 분석을 위해 -80℃에서 급속 냉동한다.
실시예 B-6: 담즙성 섬유증의 마우스 Mdr2 녹아웃 모델
간 질환은 8주 내지 12주령의 가교성 섬유증/조기 경화증을 갖는 BALB/c.Mdr2 -/- 마우스 모델에서 발생한다(Ikenaga et al. 2015 Am J Pathology, 185: 325-334). LOXL2 억제제는 BALB/c.Mdr2 -/- 마우스에게 생후 6주부터 시작하여 6 주 동안 매일 1 회 경구, 복강 내, 정맥 내 또는 피하로 전달된다. 연구의 종료시, 정확한 기화장치를 통해 이소플루란 (1.5% v/v)으로 마우스를 마취한다. 개복술 후, 문맥압은 고 충실도 압력 카테터를 문정맥에 삽입하고 5 분 동안 압력 신호를 측정하여 직접 측정한다. 간 (ALT, AST, ALP 및 빌리루빈) 및 신장(크레아티닌) 생화학 분석을 위해 혈청을 수집한다. 간의 일부는 H&E 염색 및 피크로시리우스 레드 염색에 의한 염증, 괴사 및 섬유증의 조직 병리학적 분석을 위해 10 % 중성 완충 포르말린에 고정시킨다. 콜라겐 함량은 히드록시프롤린 분석을 사용하여 간 조직의 일부로부터 구한다.
실시예 B-7: 신장 섬유증의 마우스 알포트 모델
사구체 기저막 콜라겐, 콜라겐 IV-a3/a4/a5의 유전자 중 하나에서 돌연변이를 갖는 마우스는 신장 섬유증의 전개와 함께 사구체 기능에 결함을 갖는다. 이들 마우스는 신장 기능 부전을 일으키고 돌연변이가 존재하는 균주 배경에 따라 조기에 특정 시기의 신부전으로 사망한다. LOXL2 억제제는 예방적으로(약 2-3 주령) 또는 치료적으로 (약 4-6 주령) SV129 배경의 Col4A3 결핍 마우스에게 경구 투여된다. 마우스는 소정의 시간 (7-9 주령)에서 희생되거나 또는 사망 1-3 전에 이들 체중의 >15%를 손실할 때까지 계속해서 투약된다. 특이적으로 종결되면, 마우스를 PBS를 사용하여 심장을 통해 관류시키고 한개의 신장은 신동맥에 고정시키고 다른 한 개는 사구체의 자기 단리를 위해 다이나비즈(Dynabeads)로 관류시킨다. 다른 신장을 반으로 나누고, 신장 피질의 작은 샘플은 전송 전자 현미경 (TEM) 분석을 위해 고정시키고 신장 피질의 두 번째 샘플은 RNA 단리를 위해 사용된다. 양분된 신장의 다른 절반은 면역 조직 화학 분석을 위해 OCT에 매몰되어 있다. 사구체 및 신장 피질로부터의 RNA는 MMP-10, MMP-12, IL6, MCP-1, TGF-b1, CTGF, MMP-2 및 MMP-9를 비롯한 관심 유전자에 대한 실시간 RT-PCR로 분석된다. 면역 조직 화학 분석은 콜라겐 1, CD45, 피브로넥틴, 평활근 액틴, WT-1 및 인테그린 알파 8/라미닌 α5에 대한 염색을 포함할 것이다. 콜라겐 1 염색은 맹목적으로 섬유증 스코어링에 대하여 분석되고, 피브로넥틴 염색은 맹목적으로 사구체 경화증 스코어링에 대하여 분석된다. 모든 연구에서 알부민뇨는 매주, 조직 수확시 BUN으로 평가된다.
화합물 1-21 (30 mg/kg p.o로 예방적으로 투약됨)은 이 모델에서 효과적이었다. 본원에서 기재된 실시예 및 실시양태는 단지 예시 목적을 위한 것이며, 당업자에게 제안된 다양한 변형 또는 변경이 이 출원 및 첨부된 청구 범위의 정신 및 범위 내에 포함되어야 한다.

Claims (52)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00253

    상기 식에서,
    각각의 R1은 독립적으로 H, D, 또는 F이고;
    L1은 부재이거나, X1, X1-C1-C6알킬렌, 또는 C1-C6알킬렌이며;
    X1은 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NR2-, -NR2C(=O)-, 또는 -NR2-이고;
    R2는 H, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, 또는 C1-C6듀테로알킬이며;
    각각의 R3은 독립적으로 H, D, 할로겐, -CN, -OR5, -SR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, -S(=O)2N(R5)2, -NR2S(=O)2R4, -C(=O)R4, -OC(=O)R4, -CO2R5, -OCO2R4, -N(R5)2, -OC(=O)N(R5)2, -NR2C(=O)R4, -NR2C(=O)OR4, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    m은 0, 1, 또는 2이며;
    각각의 R4는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
    각각의 R5는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되며; 또는 동일한 N 원자 상의 2개의 R5는 치환 또는 비치환된 N-함유 헤테로사이클로 이들이 결합된 N 원자와 함께 취해지고;
    고리 A는 모노시클릭 카르보사이클, 비시클릭 카르보사이클, 모노시클릭 헤테로사이클, 또는 비시클릭 헤테로사이클이며;
    L2는 부재이거나, -X2-, 또는 -C1-C6알킬렌-X2-이고;
    X2는 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)2NR6-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NR6-, -C(=O)NR6O-, -NR6C(=O)-, -NR6S(=O)2-, 또는 -NR6-이며;
    R6은 H, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, 또는 C1-C6듀테로알킬이고;
    Q는 H, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬, -C1-C4알킬렌-(치환 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬), 치환 또는 비치환된 C2-C8헤테로시클로알킬, -C1-C4알킬렌-(치환 또는 비치환된 C2-C8헤테로시클로알킬), 치환 또는 비치환된 아릴, -C1-C4알킬렌-(치환 또는 비치환된 아릴), 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 -C1-C4알킬렌-(치환 또는 비치환된 헤테로아릴)이고; 여기에서 Q가 치환된다면 Q는 하나 이상의 R8으로 치환되거나;
    또는 Q 및 R6은 이들이 결합된 N 원자와 함께 취해져 고리 B를 형성하며, 여기에서 고리 B는 치환 또는 비치환된 N-함유 헤테로사이클이고, 고리 B가 치환된다면 고리 B는 1-3개의 R8로 치환되며;
    각각의 R8은 독립적으로 D, 할로겐, CN, -OR5, -SR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, -OS(=O)2R4, -S(=O)2N(R5)2, -NR5S(=O)2R4, -C(=O)R4, OC(=O)R4, -CO2R5, -OCO2R4, -N(R4)2, -OC(=O)N(R5)2, -NHC(=O)R4, -NHC(=O)OR4, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6알키닐, C1-C6플루오로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나;
    또는 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R8 기는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 취해져 치환 또는 비치환된 카르보사이클 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, 각각의 R1이 H이고; L1은 부재이거나, X1, 또는 X1-C1-C6알킬렌인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X1이 -O-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 부재이거나, -O-, 또는 -O-CH2-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (II)의 구조를 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 것인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00254
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, L1이 -O-, 또는 -O-CH2-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제4항에 있어서, 하기 화학식 (III)의 구조를 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 것인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00255
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 모노시클릭 C3-C6카르보사이클, 비시클릭 C5-C12카르보사이클, 모노시클릭 C1-C5헤테로사이클, 비시클릭 C5-C10헤테로사이클인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 모노시클릭 C3-C6카르보사이클인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 페닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 페닐인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 A가
    Figure pct00256
    또는
    Figure pct00257
    인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 A가
    Figure pct00258
    또는
    Figure pct00259
    인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 융합된 C5-C12카르보사이클, 가교된 C5-C12카르보사이클, 또는 스피로시클릭 C5-C12카르보사이클인 비시클릭 C5-C12카르보사이클인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 비시클릭 C9-C10카르보사이클인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제15항에 있어서, 고리 A가 나프틸, 인다닐, 인데닐, 또는 테트라히드로나프틸인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  17. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 1-4개의 N 원자 및 0 또는 1개의 O 또는 S 원자를 함유하는 모노시클릭 헤테로사이클, 0-4개의 N 원자 및 1개의 O 또는 S 원자를 함유하는 모노시클릭 헤테로사이클, 1-4 개의 N 원자 및 0 또는 1개의 O 또는 S 원자를 함유하는 비시클릭 헤테로사이클, 또는 0-4개의 N 원자 및 1개의 O 또는 S 원자를 함유하는 비시클릭 헤테로사이클인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  18. 제17항에 있어서, 고리 A가 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로푸라노닐, 디히드로푸라노닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 옥사졸리디노닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 인돌리닐, 인돌리노닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리노닐, 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 푸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 피리도피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 또는 아자인돌릴인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  19. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 인돌리노닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리노닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 또는 벤즈이미다졸릴인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  20. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 A가
    Figure pct00260
    또는
    Figure pct00261
    인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  21. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 1-4 개의 N 원자 및 0 또는 1개의 O 또는 S 원자를 함유하는 비시클릭 C5-C10헤테로사이클, 또는 융합된 비시클릭 C5-C10헤테로사이클, 가교된 비시클릭 C5-C10 헤테로사이클, 또는 스피로 비시클릭 C5-C10헤테로사이클인 0-4 개의 N 원자 및 1개의 O 또는 S 원자를 함유하는 비시클릭 헤테로사이클인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  22. 제1항 내지 제7항, 및 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 A가
    Figure pct00262

    Figure pct00263

    Figure pct00264

    Figure pct00265
    또는
    Figure pct00266
    인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  23. 제1항 내지 제7항, 및 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 A가
    Figure pct00267
    또는
    Figure pct00268
    인 가교된 비시클릭 C5-C10헤테로시클로알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  24. 제1항 내지 제7항, 및 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 A가
    Figure pct00269

    Figure pct00270

    Figure pct00271

    Figure pct00272
    또는
    Figure pct00273
    인 스피로 비시클릭 C5-C10헤테로시클로알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, L2는 부재이거나, -O-, -CH2-O-, -C(=O)-, -C(=O)NR6-, - NR6C(=O)-, -NR6-, 또는 -CH2-C(=O)NR6-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 H, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6시클로알킬, -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환된 C3-C6시클로알킬), 치환 또는 비치환된 C2-C8헤테로시클로알킬, -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환된 C2-C8헤테로시클로알킬), 치환 또는 비치환된 페닐, -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환된 페닐), 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환된 헤테로아릴)이며; 여기에서 Q가 치환된다면 Q는 하나 이상의 R8으로 치환되거나;
    또는 Q 및 R6은 이들이 결합된 N 원자와 함께 취해져 고리 B를 형성하며, 고리 B는 치환 또는 비치환된 모노시클릭 N-함유 헤테로사이클, 또는 치환 또는 비치환된 비시클릭 N-함유 헤테로사이클이고, 고리 B가 치환된다면 고리 B는 1-3개의 R8로 치환되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 치환 또는 비치환된 C3-C6시클로알킬, -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환된 C3-C6시클로알킬), 치환 또는 비치환된 C2-C8헤테로시클로알킬, -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환된 C2-C8헤테로시클로알킬), 치환 또는 비치환된 페닐, -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환된 페닐), 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환된 헤테로아릴)이며; 여기에서 Q가 치환된다면 Q는 하나 이상의 R8로 치환되거나;
    또는 Q 및 R6은 이들이 결합된 N 원자와 함께 취해져 고리 B를 형성하고, 고리 B는 치환 또는 비치환된 모노시클릭 N-함유 헤테로사이클, 또는 치환 또는 비치환된 비시클릭 N-함유 헤테로사이클이며, 고리 B가 치환된다면 고리 B는 1-3개의 R8로 치환되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  28. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, L2가 -C(=O)NR6-, 또는 -CH2-C(=O)NR6-이고;
    Q는 H, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6시클로알킬, -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환된 C3-C6시클로알킬), 치환 또는 비치환된 C2-C8 헤테로시클로알킬, -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환된 C2-C8헤테로시클로알킬), 치환 또는 비치환된 페닐, -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환된 페닐), 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 -C1-C2알킬렌-(치환 또는 비치환된 헤테로아릴)이며; 여기에서 Q가 치환된다면 Q는 하나 이상의 R8로 치환되거나;
    또는 Q 및 R6은 이들이 결합된 N 원자와 함께 취해져 고리 B를 형성하고, 고리 B는 치환 또는 비치환된 모노시클릭 N-함유 헤테로사이클, 또는 치환 또는 비치환된 비시클릭 N-함유 헤테로사이클이며, 고리 B가 치환된다면 고리 B는 1-3개의 R8로 치환되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  29. 제28항에 있어서, 하기 화학식 (IV)의 구조를 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 것인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00274
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, -L2-Q가 -C(=O)NR6-Q이며;
    Q 및 R6가 이들이 결합된 N 원자와 함께 취해져 고리 B를 형성하고, 고리 B는 치환 또는 비치환된 모노시클릭 N-함유 헤테로사이클, 또는 치환 또는 비치환된 비시클릭 N-함유 헤테로사이클이고, 고리 B가 치환된다면 고리 B는 1-3개의 R8으로 치환되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, Q 및 R6이 이들이 결합된 N 원자와 함께 취해져 고리 B를 형성하고, 고리 B는 치환 또는 비치환된 아지리디닐, 치환 또는 비치환된 아제티디닐, 치환 또는 비치환된 피롤리디닐, 치환 또는 비치환된 피롤리디노닐, 치환 또는 비치환된 피페리디닐, 치환 또는 비치환된 피페리디노닐, 치환 또는 비치환된 모르폴리닐, 치환 또는 비치환된 티오모르폴리닐, 치환 또는 비치환된 피페라지닐, 치환 또는 비치환된 피페라지노닐, 치환 또는 비치환된 인돌리닐, 치환 또는 비치환된 인돌리노닐, 치환 또는 비치환된 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 치환 또는 비치환된 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 치환 또는 비치환된 3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리노닐이며, 고리 B가 치환된다면 고리 B는 1-3개의 R8로 치환되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  32. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (V)의 구조를 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 것인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00275

    상기 식에서,
    고리 B는 모노시클릭 N-함유 헤테로사이클 또는 비시클릭 N-함유 헤테로사이클이고; n은 0, 1, 2, 또는 3이다.
  33. 제32항에 있어서,
    Figure pct00276
    가
    Figure pct00277

    Figure pct00278
    또는
    Figure pct00279
    이며,
    n은 0, 1, 또는 2인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  34. 제32항에 있어서,
    Figure pct00280
    이
    Figure pct00281
    또는
    Figure pct00282
    인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  35. 제32항에 있어서,
    Figure pct00283
    이
    Figure pct00284

    Figure pct00285

    Figure pct00286
    또는
    Figure pct00287
    인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  36. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (VI)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00288

    상기 식에서,
    L1은 부재이거나, -O- 또는 -O-CH2-이며;
    L2는 부재이거나, -O-, -CH2-O-, -C(=O)-, -C(=O)NR6-, -NR6-, 또는 -CH2-C(=O)NR6-이다.
  37. 제36항에 있어서, 하기 화학식 (VII)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00289
  38. 제37항에 있어서, L2가 부재이거나, -O-, -C(=O)NR6-, 또는 -CH2-C(=O)NR6-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  39. 제38항에 있어서, 하기 화학식 (VIII)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00290
  40. 제36항에 있어서, 하기 화학식 (IX)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00291
  41. 제40항에 있어서, L2가 부재이거나, -O-, -C(=O)NR6-, 또는 -CH2-C(=O)NR6-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  42. 제41항에 있어서, 하기 화학식 (X)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00292
  43. 제42항에 있어서, Q 및 R6가 이들이 결합된 N 원자와 함께 취해져 고리 B를 형성하고, 고리 B는 하기 구조 중 하나를 갖는 치환 또는 비치환된 모노시클릭 N-함유 헤테로사이클이며:
    Figure pct00293

    Figure pct00294
    또는
    Figure pct00295
    ;
    각각의 R8은 독립적으로 D, F, Cl, CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -NH2, -N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2CF3, 또는 -OCH2OH인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  44. 제1항에 있어서, 화합물이,
    (6-(트리플루오로메틸)-[2,3'-비피리딘]-4-일)메탄아민;
    (2-([1,1'-비페닐]-3-일옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄아민;
    (2-(3-펜옥시펜옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄아민;
    (2-(3-(펜옥시메틸)펜옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄아민;
    3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-페닐아닐린;
    (2-(3-(1H-피라졸-4-일)펜옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄아민;
    3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-페닐벤즈아미드;
    3-((4-(아미노메틸-d 2 )-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-페닐벤즈아미드;
    3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-(4-플루오로벤질)벤즈아미드;
    3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-(벤조[b]티오펜-2-일메틸)벤즈아미드;
    (3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메탄온;
    (3-(1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)메탄온;
    N-((2H-테트라졸-5-일)메틸)-3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)벤즈아미드;
    N-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸)-3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)벤즈아미드;
    N-(2-(1H-테트라졸-1-일)에틸)-3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)벤즈아미드;
    3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드;
    (S)-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온;
    (R)-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온;
    라세미-트랜스-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)(3-플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온;
    (S,S)-트랜스-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)(3-플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온;
    (R,R)-트랜스-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)(3-플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온;
    (R)-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)(3-아미노피롤리딘-1-일)메탄온;
    라세미-트랜스-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)(-3-(디메틸아미노)-4-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온;
    (S)-1-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)벤조일)피롤리딘-2-카르복실산;
    (R)-1-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)벤조일)피롤리딘-2-카르복실산;
    (R)-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)(3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온;
    8-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)벤조일)-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-(2-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)에틸)벤즈아미드;
    라세미-3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)벤즈아미드;
    3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-(2-(메틸술포닐)에틸)벤즈아미드;
    3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-(1-(히드록시메틸)시클로프로필)벤즈아미드;
    3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)벤즈아미드;
    (R)-3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-(2,3-디히드록시프로필)벤즈아미드;
    3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-(2-술파모일에틸)벤즈아미드;
    3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)벤즈아미드;
    라세미-트랜스-(3-(((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)메틸)페닐) (3-플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온;
    (2-((1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-4-일)옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄아민;
    2-(4-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-1H-인돌-1-일)-N-메틸-N-페닐아세트아미드;
    (R)-3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-페닐피롤리딘-1-카르복사미드;
    (S)-3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-페닐피롤리딘-1-카르복사미드;
    4-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-페닐피페리딘-1-카르복사미드;
    4-(((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)메틸)-N-페닐피페리딘-1-카르복사미드;
    (R)-3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-페닐피페리딘-1-카르복사미드;
    (S)-3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-페닐피페리딘-1-카르복사미드;
    (S)-3-(((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)메틸)-N-페닐피페리딘-1-카르복사미드;
    (S)-1-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)-2-페닐에탄온;
    (S)-1-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)에탄온;
    (S)-2-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-카르보닐)-4H-크로멘-4-온;
    (S)-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)(피리딘-3-일)메탄온;
    (S)-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)(피리미딘-5-일)메탄온;
    (S)-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메탄온;
    (S)-1-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온;
    5-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-(2-(메틸술포닐)에틸)니코틴아미드;
    (R)-(5-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)(3-아미노피롤리딘-1-일)메탄온;
    라세미-트랜스-(5-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)(-3-플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온;
    2-(4-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-1H-인돌-1-일)-1-(피페리딘-1-일)에탄온;
    tert-부틸4-(2-(4-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-1H-인돌-1-일)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트;
    (2-((1H-인돌-4-일)옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄아민;
    5-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    5-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-1-(2-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)티오)-N-페닐벤즈아미드;
    3-(((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)메틸)-N-페닐벤즈아미드;
    3-(((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)메틸)-N-(2-(메틸술포닐)에틸)벤즈아미드;
    3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-1-벤질-6-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
    3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-1-(2-히드록시에틸)-6-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
    4'-(아미노메틸)-6'-(트리플루오로메틸)-2H-[1,2'-비피리딘]-2-온;
    1-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)피리딘-2(1H)-온;
    3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-(2-시아노에틸)벤즈아미드;
    1-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)벤조일)아제티딘-3-카르보니트릴;
    3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-(옥세탄-3-일)벤즈아미드;
    3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-((1-히드록시시클로부틸)메틸)벤즈아미드;
    3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸벤즈아미드;
    (S)-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)(3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)메탄온;
    (3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)메탄온;
    (3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)메탄온;
    (3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)(3-(메톡시메틸)아제티딘-1-일)메탄온;
    (3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)(7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)메탄온;
    3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)벤즈아미드;
    3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-((1R,2S)-2-히드록시시클로펜틸)벤즈아미드;
    3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-((1S,2R)-2-히드록시시클로펜틸)벤즈아미드;
    라세미-시스-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)(3-플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온;
    (R)-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)(3-플루오로피롤리딘-1-일)메탄온;
    (S)-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)(3-플루오로피롤리딘-1-일)메탄온;
    (3R,4R)-1-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)벤조일)-4-플루오로피롤리딘-3-일메탄술포네이트;
    (3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)(2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)메탄온;
    3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-(헥스-5-인-1-일)벤즈아미드;
    3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-(4-(1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부틸)벤즈아미드;
    3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-히드록시벤즈아미드;
    3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-메톡시벤즈아미드;
    메틸 (S)-3-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)벤즈아미도)펜트-4-인오에이트;
    (S)-3-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)벤즈아미도)펜트-4-인 산;
    메틸 (R)-3-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)벤즈아미도)펜트-4-인오에이트;
    (R)-3-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)벤즈아미도)펜트-4-인 산;
    3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)벤조산;
    3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-(2-아미노페닐)벤즈아미드;
    3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-(피리미딘-5-일)벤즈아미드;
    3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-(옥사졸-2-일)벤즈아미드;
    3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤즈아미드;
    라세미-트랜스-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-4-히드록시페닐)(3-플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온;
    라세미-트랜스-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5-히드록시페닐)(3-플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온;
    라세미-트랜스-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-4-(벤질옥시)페닐)(3-플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온;
    라세미-트랜스-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5-메톡시페닐)(3-플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온;
    2-(4-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-1H-인돌-1-일)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
    2-(4-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-1H-인돌-1-일)-N-카르밤이미도일아세트아미드;
    에틸 2-(5-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)아세테이트;
    2-(5-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)아세트산;
    (S)-(3-(((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)메틸)페닐)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온;
    메틸 3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)카르바모일)벤조에이트;
    3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)카르바모일)벤조산;
    N 1-(4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N 3-페닐이소프탈아미드;
    (S)-N-(4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3-(3-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)벤즈아미드;
    N 1-(4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N 3-(2-(메틸술포닐)에틸)이소프탈아미드;
    3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-6-메틸-1-(피리미딘-4-일메틸)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
    1-(2-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일)에탄온;
    3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-(3-에틸페닐)벤즈아미드;
    3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-(4-에틸페닐)벤즈아미드;
    3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-(3-에티닐페닐)벤즈아미드;
    3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-(프로프-2-인-1-일)벤즈아미드;
    3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-(4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일)벤즈아미드;
    (R,S) 또는 (S,R)-시스-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)(3-플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온;
    (R,S) 또는 (S,R)-시스-(3-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)(3-플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온;
    4-((4-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-N-페닐피콜린아미드;
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 것인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  45. 제1항 내지 제44항 중의 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  46. 제45항에 있어서, 정맥 내 투여, 피하 투여, 경구 투여, 흡입, 비강 투여, 진피 투여 또는 안구 투여에 의해 포유동물에게 투여하기 위해 제형화된 약제학적 조성물.
  47. 제45항에 있어서, 정제, 환제, 캡슐, 액체, 현탁액, 겔, 분산액, 용액, 에멀션, 연고, 또는 로션의 형태인 약제학적 조성물.
  48. 제1항 내지 제44항 중의 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 리실 옥시다아제 유사-2 (LOXL2)의 활성 억제로부터 이익을 얻을 수 있는 포유동물에서의 질환 또는 질병의 치료 방법.
  49. 제48항에 있어서, 질환 또는 질병이 섬유증인 치료 방법.
  50. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 섬유증의 치료 방법.
  51. 제50항에 있어서, 섬유증이 골수섬유증인 치료 방법.
  52. 제50항에 있어서, 섬유증이 폐 섬유증, 간 섬유증, 신장 섬유증, 심장 섬유증, 복막 섬유증 또는 피부 섬유증을 포함하는 치료 방법.
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