KR20110139653A - 타이로신 카이네이즈 활성 억제 효과를 갖는 신규 융합 피리미딘 유도체 - Google Patents

타이로신 카이네이즈 활성 억제 효과를 갖는 신규 융합 피리미딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 타이로신 카이네이즈 활성 억제 효과를 갖는 신규 융합 피리미딘 유도체에 관한 것으로, 본 발명의 신규 화합물을 활성성분으로 함유하는 약학 조성물은 암, 종양, 염증성 질환, 자가면역 질환 또는 면역학적으로 매개된 질환을 치료하거나 예방하는 효과를 제공한다.

Description

타이로신 카이네이즈 활성 억제 효과를 갖는 신규 융합 피리미딘 유도체 {NOVEL FUSED PYRIMIDINE DERIVATIVES FOR INHIBITION OF TYROSINE KINASE ACTIVITY}
본 발명은 타이로신 카이네이즈 활성 억제 효과를 갖는 신규 융합 피리미딘 유도체, 및 이를 활성성분으로 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
세포 내에는 수많은 신호 전달 체계가 존재하며, 이들 각 신호 전달 체계는 서로 유기적으로 연결되어 복잡한 메카니즘을 형성함으로써 세포의 증식, 성장, 분화, 전이, 사멸 등을 조절한다 (William G. Kaelin Jr, Nature Reviews Cancer 5, 689, 2005). 따라서 유전적 또는 환경적 영향에 의해 세포 내 조절 기능이 균형을 잃게 되면 비정상적인 신호 전달의 증폭 또는 소멸이 나타나 종양 등의 질병을 발생시킬 수 있다 (Douglas Hanahan and Robert A. Weinberg, Cell 100, 57, 2000).
단백질 타이로신 카이네이즈 (protein tyrosine kinase)는 이러한 세포 내 신호 전달에 중요한 역할을 담당하며 (Irena Melnikova and James Golden, Nature Reviews Drug Discovery 3, 993, 2004), 암세포 또는 자가면역질환에서 단백질 타이로신 카이네이즈의 비정상적인 발현 또는 돌연변이가 빈번한 것으로 보고되고 있다. 단백질 타이로신 카이네이즈는 인산기가 ATP로부터 단백질 기질 상에 위치하는 타이로신으로 전달되는 것을 촉매하는 효소 부류이며, 이러한 타이로신 카이네이즈에 의해 여러 성장 인자 수용체 단백질이 세포 내 신호 전달을 수행한다. 성장인자와 이들 수용체간의 상호작용은 세포 성장의 정상적인 조절에 있어서 필수적이지만, 수용체의 돌연변이 또는 과발현 등으로 인해 이들 수용체에 의한 신호를 조절할 수 없게 되면 각종 암이나 류머티스성 관절염과 같은 자가면역 질환이 유발될 수 있다.
이러한 단백질 타이로신 카이네이즈의 역할과 관련하여 여러 성장인자 및 이들의 수용체가 연구되고 있으며, 이 중에서도 상피세포 성장인자 (epidermal growth factor; EGF) 및 이의 수용체 (epidermal growth factor receptor; EGFR) 타이로신 카이네이즈에 관한 연구가 현재 활발하게 진행되고 있다 (Nancy E. Hynes and Heidi A. Lane, Nature Reviews Cancer 5, 341, 2005). EGFR 타이로신 카이네이즈는 수용체 부분과 타이로신 카이네이즈 부분으로 이루어진 단백질로서, 세포막을 통과하여 위치함으로써 세포 외부의 신호를 세포 내부로 전달하는 역할을 한다. EGFR 타이로신 카이네이즈 패밀리는 구조적 특성에 따라 EGFR (Erb-B1), Erb-B2, Erb-B3 및 Erb-B4의 4종의 아류형으로 분류되며, 이 중 EGFR 타이로신 카이네이즈 도메인 (domain)의 엑손21에서 L858R 점돌연변이 또는 엑손19에서 인프레임(in-frame) 결실과 같은 EGFR 활성화 돌연변이는 비소세포성폐암의 중요한 발병 원인으로 알려져 있다.
저분자 물질로서 EGFR 타이로신 카이네이즈 억제제로 개발된 최초의 약물은 게피티닙(Gefitinib, AstraZeneca)으로서 EGFR 아류형 중 EGFR(Erb-B1)을 선택적으로 저해하는 가역적 저해제이다. 이와 같은 특징을 지닌 또 다른 약물로서 얼로티닙(Erlotinib, Roche)이 있으며, 이러한 EGFR 표적치료제는 비소세포성폐암(non-small cell lung cancer; NSCLC)을 주 적응증으로 하여 EGFR 활성화 돌연변이를 지닌 환자에게 매우 우수한 치료적 편의를 제공하고 있다.
그러나 상피세포 성장인자 수용체 표적치료에 있어서 내성 발현은 사용약물의 반응율을 떨어뜨리는 것으로 보고되고 있다. 이미, 비소세포성폐암에 대해 승인 받은 게피티닙 또는 얼로티닙을 투여한 환자의 50 % 정도가 2차 돌연변이인 EGFR T790M 돌연변이를 야기하여 이 약물에 대해 내성을 나타내고 있다는 것이 보고되었다 (William Pao et al., Public Library of Science Medicine, 2(3), 225, 2005; 및 Jeffrey A. Engelman et al., Cancer Res, 67(24), 11924, 2007). 이러한 기존 EGFR 저해제에 대한 내성을 극복하기 위해, 저분자 물질로서 상피세포 성장인자 수용체를 표적으로 하는데 있어서 비가역적 저해제로 접근하는 것이 우수한 효능 확보, 및 게피티닙 또는 얼로티닙과 같은 기존 EGFR 저해제에 대한 내성 극복에 있어서 매우 유리하다는 연구결과가 보고되었다 (Danan Li et al., Cancer Cell 12, 81, 2007; 및 Anja Michalczyk et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry 16, 3482, 2008). 이에 따라 이미 BIBW-2992 (Afatinib, Boeringer Ingelheim) (C H Mom et al., British Journal of Cancer 98, 80, 2007), PF00299804 (Dacomitinib, Pfizer) (Engelman JA, et al., Cancer Res. 67, 11924, 2007), AV-412 (AVEO Pharmaceuticals) (Tsuyoshi Suzuki et al., Cancer Sci. 98(12), 1977, 2007)가 임상 단계에서 개발이 진행 중이다. 이러한 계열의 약물들은 EGFR의 ATP 도메인에 위치한 시스테인 773(Cys773)과 공유결합을 형성함으로써 EGFR의 자가인산화작용을 비가역적으로 차단하고, 이를 통해 암세포의 신호전달을 효과적으로 저해하는 것으로 알려져 있으며 (David W. Fry et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95, 12022, 1998), 시험관 내(in vitro) 활성 및 다양한 암종의 생체 내(in vivo) 동물모델에서 EGFR/HER-2 이중저해제 또는 pan-HER 저해제로서 시판중인 가역적 저해제에 비해 매우 우수한 활성을 보여주고 있다 (Jeff B. Smaill et al., J. Med. Chem. 42, 1803, 1999). 그러나 이들은 정상세포에도 존재하는 EGFR WT (wild type)에 대하여 역시 높은 활성을 지니고 있기 때문에, EGFR T790M 돌연변이로 인한 내성을 극복하기 위한 용량이 투여될 경우 EGFR WT의 저해로 인한 피부발진, 설사 및 이로인한 체중감소 등의 심각한 부작용을 야기하며, 그 결과 임상 적용의 한계를 나타내고 있다 (Martin L. Sos, et al., Cancer Res. 70, 868, 2010).
현재까지 비가역적 억제제의 비소세포성폐암에 대한 임상시험 결과를 분석해보면, 기존 가역적 억제제에 비해 약물 반응율은 개선되었지만 내성발현 암환자에 대해선 아직까지 치료효과가 미약한 상황이다. 따라서 기존 비가역적 억제제보다 내성암에 효과적이면서 부작용을 줄인 새로운 약물의 개발이 절실히 요구되고 있는 실정이다.
한편, 염증성 질환(inflammatory disease), 자가면역 질환(autoimmune disease) 및/또는 면역학적으로 매개된 질환(immunity mediated disease)의 발병에 있어서 B-세포 (또는 B-림프구) 및 T-세포 (또는 T-림프구)가 핵심 역할을 한다는 다양한 증거가 있다.
예를 들어, B-세포에서의 신호전달 이상은 세포의 과다 증식 및 분화를 유도하여 다양한 급성 또는 만성 림프구성 백혈병 (lymphoid leukemia) 등과 같은 각종 림프종(lymphoma) 등을 야기 할 수 있으며, 자가 항체를 형성하여 다수의 염증성 질환, 자가면역 질환 및/또는 면역학적으로 매개된 질환을 야기할 수 있다.
이러한 B-세포의 활성화 및 신호전달에 중요한 역할을 하는 단백질로서 TEC 계열의 단백질 중의 하나인 브루톤 타이로신 카이네이즈(Bruton's tyrosine kinase; BTK)가 있다. BTK는 B-세포 표면의 B-세포 수용체(B-cell receptor; BCR) 자극을 하류 세포 내 반응에 연결하는 B-세포 신호화 경로에서 본질적인 역할을 수행한다. 또한 BTK는 B-세포 발달 및 성숙한 B-세포 활성화 및 생존의 결정적인 조절자인 것으로 알려져 있다 (Khan et al., Immunity 3, 283, 1995; Ellmeier et, al., J. Exp. Med. 192, 1611, 2000; Kurosaki, Current Opinion in Immunology 12, 276, 2000; Schaeffer and Schwartzberg, Current Opinion in Immunology 12, 282, 2000). 따라서 BTK의 억제는 B-세포 매개 질환의 발병 과정을 차단하는데 유용한 치료적 접근일 수 있다.
예를 들어, BTK가 결핍된 마우스는 콜라겐-유도 관절염에 대해 내성이 있는 것으로 알려져 있고, BTK 억제제가 마우스에 유발된 관절염에 대해 용량 의존적으로 효능을 나타내는 것으로 알려져 있다(Jansson and Holmdahl, Clin. Exp. Immunol. 94, 459, 1993; Pan et al., Chem. Med Chem. 2, 58, 2007). 따라서 효과적인 BTK 억제제는 류마티스성 관점염 치료에 유용하게 이용될 수 있다.
또한, BTK는 B-세포 이외의 질병 유발 과정에 관련될 수 있는 다른 세포, 예를 들어 골수 유래의 비만 세포(mast cell)에 발현된다. BTK가 결핍된 골수 유래의 비만세포에서는 항원(antigen)에 의해 유도된 탈과립(degranulation)의 작용이 억제되어 있다고 보고되었다 (Iwaki et al., J. Biol. Chem. 280, 40261, 2005). 이는 BTK가 병적인 비만 세포의 반응, 예컨대 알레르기 및 천식을 치료하는데 유용할 수 있음을 나타낸다.
또한, BTK의 활성이 억제되면 단핵 백혈구는 자극 후 TNF-α의 생산이 감소된다 (Horwood et al., J Exp Med . 197, 1603, 2003). 따라서, TNF-α 매개 염증은 BTK 억제제에 의해 조절될 수 있다.
더 나아가서, BTK는 세포의 괴사(apoptosis)에 있어서 일부 조절자로서의 역할을 하는 것으로 보고되었고 (Islam and Smith, Immunol . Rev . 178, 49, 2000), 이로써 BTK 억제제는 특정 B 세포 림프종 및 백혈병의 치료에 유용할 수 있다 (Feldhahn et, al., J. Exp. Med. 201, 1837, 2005).
한편, T-세포는 세포 표면의 T-세포 수용체(T-cell receptor; TCR)를 통해 항원 제시 세포(antigen presenting cell)로부터 전달된 신호를 야누스 카이네이즈와 같은 세포내 다양한 카이네이즈가 활성화하여 하위 효과기(effector)에 전달하는 역할을 한다. 이때 여러 인터루킨(interleukin; IL)이나 인터페론-γ(interferon; IFN)를 분비하여 다양한 백혈구들을 활성화시키는 것은 물론 상기 B 세포를 활성화시킨다. T-세포에서 신호전달에 관여하는 단백질 카이네이즈로는 JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2와 같은 야누스 카이네이즈(Janus kinase; JAK)는 물론 인터루킨-2 유래 T-세포 카이네이즈 (IL-2 inducible T-cell kinase, 이하 ITK) 및 휴면 림프구 카이네이즈 (resting lymphocyte kinase; RLK)와 같은 TEC 계열의 카이네이즈들이 있다.
상기 JAK3를 비롯한 야누스 카이네이즈들도 자가면역 및/또는 염증성 질환의 표적으로 널리 연구되어 왔다. 이중에서도 조혈작용 및 적혈구 항상성에 관여하는 JAK2나 여러 조직에서 발현되는 JAK1과 달리 JAK3는 주로 림프구에서 발현되어 IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 및 IL-15 등의 다양한 사이토카인(cytokine)을 통한 신호전달에 매우 중요한 역할을 하기 때문에 부작용의 측면을 JAK3는 더욱 주목받는 카이네이즈라 할 수 있다(Flanagan et al, Journal of medicinal Chemistry, 53, 8468, 2010). 동물 연구에 따르면 JAK3는 B-세포 및 T-세포의 성숙에 결정적 역할을 할 뿐만 아니라, T-세포의 기능을 유지시키는데도 중요한 역할을 한다.
따라서 JAK3의 저해제는 류마티스 관절염, 건선, 아토피성 피부염, 낭창, 다발성 경화증, 유형 I의 당뇨병 및 당뇨에 의한 합병증, 암, 천식, 자가면역 갑상선 장애, 궤양성 대장염, 크론씨병(Crohn's disease), 알쯔하이머병(Alzheimer's disease), 백혈병 및 장기이식 또는 이종이식 거부반응 등 면역억제가 요구되는 제증상의 치료에 유용할 수 있다 (Pesu M, Laurence A, Kishore N, et al., Immunol Rev 223, 132, 2008.; Kawahara A, Minami Y, Miyazaki T, et al., Proc Natl Acad Sci USA 92, 8724, 1995; Nosaka T, van Deursen JMA, Tripp RA, et al., Science 270, 800, 1995; Papageorgiou AC, Wikman LEK., et al., Trends Pharm Sci 25, 558, 2004).
한편, TEC 계열의 다른 카이네이즈도 T-세포 활성화에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다 (Pamela L. Schwartzberg, et al., Nature Reviews Immunology 5, 284, 2005). 예를 들어, T-세포에서 특징적으로 발현되는 ITK를 마우스에서 제거한 결과, T-세포 수용체를 통해 자극되어 유도되는 세포 증식이 감소하고, IL-2, IL-4, IL-5, IL-10 및 IFN-γ과 같은 다양한 사이토카인(cytokine)인 분비가 감소하였다 (Schaeffer et al., Science 284, 638, 1999; Fowell et al., Immunity 11, 399, 1999; Schaeffer et al., Nature Immunology 2, 1183, 2001).
또한, ITK가 결핍된 마우스에서는 알레르기성 천식의 면역 증상이 약화되고, 오발부민(ovalbumin)과 같은 알레르겐(allergen)의 공격에 반응하여 폐 염증, 호산구 침윤(eosinophil infiltration) 및 점액 생산이 급격히 감소하였다 (Mueller et al., Journal of Immunology 170, 5056, 2003). 이는 ITK 억제제가 천식을 치료하는데 유용할 수 있음을 나타낸다.
또한, ITK는 아토피성 피부염과도 관련이 있는 것으로 알려져 있다. 즉, ITK 생산을 암호화하는 유전자가 경증의 아토피성 피부염을 앓는 대조군 환자에 비해, 중증의 아토피성 피부염을 앓는 환자로부터의 말초 혈액 T-세포에서 더욱 많이 발현되는 것으로 보고되었다 (Matsumoto et al., International archives of Allergy and Immunology 129, 327, 2002).
한편, RLK는 비장 림프구(splenocyte)의 T-세포 수용체의 신호전달에 의해 생성되는 IL-2의 분비를 활성화시키는 작용을 하므로 RLK를 억제함으로써 T 세포에 의한 다양한 반응을 감소시킬 수 있다 (Schaeffer et al., Nature Immunology 2, 1183, 2001; Schaeffer et al., Science 284, 638, 1999).
또한, 골수 타이로신 카이네이즈(Bone marrow tyrosine kinase, 이하 BMX)는 상피(epithelial) 세포와 내피(endothelial) 세포의 이동에 관여하는 것으로 알려져 있다 (Pan et al., Mol. Cell. Biol. 2002, 22, 7512). 따라서 BMX 억제제는 암세포의 전이와 혈관생성을 억제하는 항암제로 개발할 수 있다.
상기와 같이 BTK, ITK, RLK, BMX 등과 같은 TEC 계열의 카이네이즈 및 JAK3와 같은 야누스 카이네이즈는 염증성 질환, 자가면역 질환 치료용 및 면역학적으로 매개된 질환의 발병에 있어서 관여하는 B-세포 및/또는 T-세포의 활성화에 중요한 역할을 하고 있으므로, 이들을 효과적으로 억제하는 물질의 개발은 각종 염증성 질환, 자가면역 질환 치료용 및 면역학적으로 매개된 질환의 치료제로 유용할 수 있다.
더구나 B 세포 림프종을 유발하는 B-세포 활성화에 관련된 BTK, 암세포 전이에 관여하는 BMX를 효과적으로 억제하는 물질은 항암제 또는 항종양제로 유용하게 사용할 수 있다.
따라서 상기의 카이네이즈를 억제하면서 T790M의 2차 돌연변이는 물론 엑손21에서의 L858R 점돌연변이 또는 엑손19에서 인프레임(in-frame) 결실과 같은 변이성 EGFR을 선택적으로 억제하는 물질의 개발은 이 분야에서 매우 중요한 과제 중의 하나이다.
비록 EGFR의 ATP 도메인에 위치한 시스테인 773(Cys773)과 공유결합을 형성하는 EGFR 비가역적 억제제가 아미노산 서열의 동일한 위치에 시스테인이 존재하는 BTK, ITK, RLK, BMX와 같은 TEC 계열의 카이네이즈 뿐만 아니라 JAK3나 BLK 등과 같은 카이네이즈들에 대해서도 활성 억제 효과를 나타낼 수 있다고 제시된 바 있으나 (Wooyoung Hur, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 18, 5916, 2008), 변이성 EGFR, BTK, JAK3, ITK, RLK, BMX 및/또는 BLK 등을 비가역적으로 선택적이면서 효과적으로 억제하는 물질은 지금까지 개발되지 않았다.
따라서, 본 발명의 목적은 상피세포 성장인자 수용체(epidermal growth factor receptor; EGFR) 타이로신 카이네이즈 또는 이의 변이체에 의해 유발되는 암 또는 종양을 선택적이고 효과적으로 저해하면서도 부작용이 적은 신규 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 BTK, ITK, BMX 및 RLK와 같은 TEC 계열의 카이네이즈, 및 JAK3과 같은 야누스 카이네이즈 등의 비-수용체 타이로신 카이네이즈(non-receptor tyrosine kinase)를 억제함으로써, 비정상적으로 활성화된 B-림프구, T-림프구 또는 이들 둘 다에 의해 매개되는 암, 종양, 염증성 질환, 자가면역 질환 또는 면역학적으로 매개된 질환을 치료 또는 예방할 수 있는 신규 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 신규 화합물을 포함하는, 암, 종양, 염증성 질환, 자가면역 질환 또는 면역학적으로 매개된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pat00001
상기 식에서,
W는 O 또는 S이고;
X는 O, NH, S, SO 또는 SO2이고;
Y는 수소, 할로겐, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이며;
A와 B는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 다이(C1-6알킬)아미노메틸이고;
Z는 치환된 아릴 또는 헤테로아릴로서, 수소, 할로겐, 히드록시, 나이트로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬카보닐, C1-6알콕시카보닐, 다이(C1-6알킬)아미노C2-6알콕시카보닐, 아미노, C1-6알킬아미노, 다이(C1-6알킬)아미노, 카바모일, C1-6알킬카바모일, 다이(C1-6알킬)카바모일, 다이(C1-6알킬)아미노C2-6알킬카바모일, 술파모일, C1-6알킬술파모일, 다이(C1-6알킬)술파모일, 다이(C1-6알킬)아미노C2-6알킬술파모일, C1-6알킬술포닐, C1-6알킬술피닐, 다이(C1-6알킬)포스포닐, 히드록시C1-6알킬, 히드록시카보닐C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알킬술포닐C1-6알킬, C1-6알킬술피닐C1-6알킬, 다이(C1-6알킬)포스포닐C1-6알킬, 히드록시C2-6알콕시, C1-6알콕시C2-6알콕시, 아미노C1-6알킬, C1-6알킬아미노C1-6알킬, 다이(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 다이(C1-6알킬)아미노아세틸, 아미노C2-6알콕시, C1-6알킬아미노C2-6알콕시, 다이(C1-6알킬)아미노C2-6알콕시, 히드록시C2-6알킬아미노, C1-6알콕시C2-6알킬아미노, 아미노C2-6알킬아미노, C1-6알킬아미노C2-6알킬아미노, 다이(C1-6알킬)아미노C2-6알킬아미노, 헤테로아릴, 헤테로싸이클, 헤테로싸이클릭옥시, 헤테로싸이클릭싸이오, 헤테로싸이클릭술피닐, 헤테로싸이클릭술포닐, 헤테로싸이클릭술파모일, 헤테로싸이클릭C1-6알킬, 헤테로싸이클릭C1-6알콕시, 헤테로싸이클릭아미노, 헤테로싸이클릭C1-6알킬아미노, 헤테로싸이클릭아미노C1-6알킬, 헤테로싸이클릭카보닐, 헤테로싸이클릭C1-6알킬카보닐, 헤테로싸이클릭카보닐C1-6알킬, 헤테로싸이클릭C1-6알킬싸이오, 헤테로싸이클릭C1-6알킬술피닐, 헤테로싸이클릭C1-6알킬술포닐, 헤테로싸이클릭아미노카보닐, 헤테로싸이클릭C1-6알킬아미노카보닐, 헤테로싸이클릭아미노카보닐C1-6알킬, 헤테로싸이클릭카복스아마이도 및 헤테로싸이클릭C1-6알킬카복스아마이도로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기를 가지며;
상기에서, 아릴은 C6-12 모노싸이클릭 또는 바이싸이클릭 방향족 고리를 의미하고;
상기에서, 헤테로아릴은 서로 독립적으로 N, O 또는 S를 1개 이상 포함하는 5- 내지 12-원의 모노싸이클릭 또는 바이싸이클릭 방향족 헤테로 고리를 의미하고;
상기에서, 헤테로싸이클은 서로 독립적으로 N, O, S, SO 또는 SO2를 1개 이상 포함하는, 포화 또는 부분적으로 불포화된 3- 내지 12-원의 모노싸이클릭 또는 바이싸이클릭 헤테로 고리를 의미하며, 헤테로싸이클을 형성하는 탄소 원자는 임의적으로 C1-6알킬, 히드록시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시카보닐, C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 다이(C1-6알킬)아미노, 다이(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 다이(C1-6알킬)아미노카보닐, 헤테로싸이클, 헤테로싸이클릭C1-6알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 갖고, 헤테로싸이클이 임의적으로 질소 원자를 포함하는 경우 질소 원자는 임의적으로 수소, C1-6알킬, 모노할로게노C1-6알킬, 다이할로게노C1-6알킬, 트리할로게노C1-6알킬, C3-6싸이클로알킬, 히드록시C2-6알킬, C1-6알콕시C2-6알킬, C1-6알킬카보닐, 히드록시C1-6알킬카보닐, C1-6알콕시카보닐, 카바모일, C1-6알킬카바모일, 다이(C1-6알킬)카바모일, 술파모일, C1-6알킬술파모일, 다이(C1-6알킬)술파모일, C1-6알킬술포닐, 아미노C2-6알킬, C1-6알킬아미노C2-6알킬, 다이(C1-6알킬)아미노C2-6알킬, 다이(C1-6알킬)아미노C1-6알킬카보닐, 헤테로싸이클, 헤테로싸이클릭옥시, 헤테로싸이클릭싸이오, 헤테로싸이클릭술피닐, 헤테로싸이클릭술포닐, 헤테로싸이클릭C1-6알킬, 헤테로싸이클릭카보닐, 헤테로싸이클릭C1-6알킬카보닐, 헤테로싸이클릭C1-6알킬술피닐 및 헤테로싸이클릭C1-6알킬술포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 갖고 (이때 질소 원자가 3급 아민을 형성하는 경우 임의적으로 N-옥사이드 형태일 수 있다);
임의적으로, 상기 C1-6알킬은 부분적으로 불포화되거나 C3-6싸이클로알킬의 잔기를 가지며, 상기 헤테로싸이클을 구성하는 탄소 원자는 카보닐 형태로 존재한다.
본 발명은 또한 활성성분으로서 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 암, 종양, 염증성 질환, 자가면역 질환 또는 면역학적으로 매개된 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 신규 융합 피리미딘 유도체는 상피세포 성장인자 수용체(epidermal growth factor receptor; EGFR) 타이로신 카이네이즈 또는 이의 변이체를 선택적이면서 효과적으로 억제할 수 있다. 따라서 본 발명에 따른 신규 융합 피리미딘 유도체를 EGFR 타이로신 카이네이즈 또는 이의 변이체에 의해 유발되는 암 또는 종양의 치료 또는 예방에 이용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 신규 융합 피리미딘 유도체는 비정상적으로 활성화된 림프구(B-림프구 및/또는 T-림프구)에서 주로 발현되는 BTK, ITK, BMX 및 RLK 등과 같은 TEC 계열의 카이네이즈, 및 JAK3와 같은 야누스 카이네이즈를 선택적이면서 효과적으로 억제할 수 있다. 따라서 본 발명에 따른 신규 융합 피리미딘 유도체를 비정상적으로 활성화된 B-림프구, T-림프구 또는 이들 둘 다에 의해 매개되는 암, 종양, 염증성 질환, 자가면역 질환 또는 면역학적으로 매개된 질환의 치료 또는 예방에 이용할 수 있다.
도 1은 NCI-H1975 세포주가 이종 이식된 누드마우스에서 본 발명의 실시예 2의 화합물의 경구투여에 따른 암의 크기변화를 나타낸 그래프이다.
도 2는 NCI-H1975 세포주가 이종 이식된 누드마우스에서 본 발명의 실시예 2의 화합물의 경구투여에 따른 체중의 변화를 나타낸 그래프이다.
도 3은 콜라겐으로 유도한 마우스 관절염(CIA) 모델에서 본 발명의 실시예 1의 화합물의 경구투여에 따른 관절염 임상스코어의 변화를 나타낸 그래프이다.
상기 화학식 1의 화합물에 있어서, 치환체 Z의 구체적인 예로는 하기의 화학식 Z1 내지 Z203으로 구성되는 군에서 선택된 치환기를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다;
Figure pat00002
Figure pat00003
Figure pat00004
Figure pat00005
Figure pat00007
Figure pat00008
Figure pat00009
Figure pat00010
Figure pat00011
Figure pat00012
Figure pat00013
Figure pat00014
Figure pat00015
Figure pat00016
Figure pat00017
Figure pat00018
Figure pat00019
Figure pat00020
Figure pat00021
Figure pat00022

본 발명에 따른 화합물로서 바람직한 화합물의 구체적인 예는 다음과 같다:
N-(3-(2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(4-tert-부틸-피페라진-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(4-(2-플루오로-에틸)-피페라진-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(4-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피페라진-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(4-하이드록시-4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(3,4,5-트리메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(5-메틸-2,5-다이아자-바이싸이클로[2.2.1]헵트-2-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-7-일아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(2-메톡시-4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드；
N-(3-(2-(2-메톡시-4-(1-메틸-피페리딘-3-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
다이에틸(4-((4-(3-아크릴아미도페녹시)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)포스포네이트;
N-(3-(2-(4-[1,4']바이피페리딘일-1'-일-3-플루오로-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-((2-((3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-3-클로로페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-(2-(2-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-(2-(3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
4-((4-(3-아크릴아마이도페녹시)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아마이드;
N-(4-메틸-3-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(4-플루오로-3-(2-(4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(4-메톡시-3-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일) 페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-(2-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
4-메틸-피페라진-1-카복실릭 엑시드 (4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-페닐)-아마이드;
N-(4-((4-(3-아크릴아마이도페녹시)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드;
N-(3-(2-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(4-(2,2-다이플루오로-에틸)-피페라진-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-이미다졸-1-일-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(피페라진-1-일)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(4-(2-다이메틸아미노-아세틸)-피페라진-1-일)-3-플루오로-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(3-클로로-4-(피페라진-1-일)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(4-(모폴린-4-카보닐)-피페라진-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(1,4-다이메틸-3-옥소-피페라진-2-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-모폴리노페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-((2-((4-((2-(다이메틸아미노)에틸)아미노)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드;
N-(3-((2-((4-((2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)아미노)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드;
N-(3-(2-(4-싸이오모폴리노페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(1-옥소-1λ4-싸이오모폴린-4-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
(S)-N-(3-(2-(4-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-[1,4']바이피페리딘일-1'-일-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
1-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-페닐)-피페리딘-4-카복실릭 엑시드 다이메틸아마이드;
N-(3-(2-(4-(다이메틸아미노)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(2-하이드록시-에틸)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(2-다이메틸아미노-에틸)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-하이드록시페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-((2-((4-아세틸페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-((2-((4-(1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥소)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-(2-(3-플루오로-2-메톡시-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(3R-이미다졸-1-일-피롤리딘-1-일)-페닐아미노]-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(3-이미다졸-1-일-피롤리딘-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(4-이미다졸-1-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(4-다이메틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(4-모폴린-4-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(3-플루오로-4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(3-플루오로-4-(4-모폴린-4-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(3-클로로-4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(3-클로로-4-(4-모폴린-4-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-((2-((4-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-((2-((4-(4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(4-(에틸설포닐)피페라진-1-일)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-다이에틸아미노메틸-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(4-모폴린-4-일-피페리딘-1-일메틸)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
(E)-N-(3-((2-((4-(3-(다이메틸아미노)프로프-1-엔-1-일)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-((2-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-다이에틸아미노메틸-2-메톡시-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-(2-(3-플루오로-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(피페리딘-1-일메틸)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-아제티딘-1-일메틸-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(모폴리노메틸)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-((2-((4-((3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-((2-((4-((4-하이드록시피페리딘-1-일)메틸)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-((2-((4-((4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)메틸)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
다이메틸(4-((4-(3-아크릴아마이도페녹시)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)벤질포스포네이트;
N-(3-(2-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-플루오로페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-((3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)3-플루오로페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-((4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)메틸)3-플루오로페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-((1-메틸피페리딘-4-일아미노)메틸)-3-플루오로페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-다이메틸아미노메틸-2-메틸-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-((4-(싸이클로프로필메틸)피페라진-1-일)메틸)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-((4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-메탄설포닐메틸-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(2-메탄설포닐-에틸)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(3-클로로-4-(4-(1-메틸-피페리딘-4-일)피페라진-1-일메틸)페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(4-싸이클로헥실-피페라진-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-(2-(5-(4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(1-(4-에틸피페라진-1-일)에틸)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(4-에틸피페라진-1-카보닐)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(4-(2-하이드록시-아세틸)-피페라진-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(4-(2-다이메틸아미노-아세틸)-피페라진-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
2-(4-((4-(3-아크릴아마이도페녹시)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)아세틱 엑시드;
N-(3-((2-((4-(메틸설피닐)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-((2-((4-(메틸설포닐)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
4-((4-(3-아크릴아마이도페녹시)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)-N-메틸벤즈아마이드;
4-((4-(3-아크릴아마이도페녹시)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)-N,N-다이메틸벤즈아마이드;
N-(3-((2-((4-(모폴린-4-카보닐)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-((2-((4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-카보닐)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(4-하이드록시-피페리딘-1-카보닐)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(3-메틸아미노-피롤리딘-1-카보닐)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(3-다이메틸아미노-피롤리딘-1-카보닐)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-N-(2-다이메틸아미노-에틸)-벤즈아마이드;
N-(3-(2-(3-클로로-4-(4-에틸피페라진-1-카보닐)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-((2-((3-클로로-4-((2-(다이메틸아미노)에틸)아미노)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2-클로로-N,N-다이메틸-벤즈아마이드;
N-(3-(2-(3-클로로-4-(4-에탄설포닐-피페라진-1-카보닐)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
4-((4-(3-아크릴아마이도페녹시)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노-2-클로로-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아마이드;
N-(3-(2-(4-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-((2-((4-((메틸설피닐)메틸)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-((2-((4-(2-(메틸설피닐)에틸)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-((2-((4-설파모일페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드;
N-(3-((2-((4-(모폴리노설포닐)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-((2-((4-(N-사이클로프로필설파모일)페일)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-((2-((4-(N-(2-(다이메틸아미노)에틸)설파모일)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-((2-((4-(N-(1-메틸피페리딘-4-일)설파모일)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-((2-((4-(N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)설파모일)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
3-(다이메틸아미노)프로필-4-((4-(3-아크릴아마이도페녹시)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트;
N-(3-(2-(4-(2-(4-에틸피페라진-1-일)에틸)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(2-피페리딘-1-일-에틸)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(1,1-다이옥소-1λ6-싸이오모폴린-4-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(2-(4-에틸피페라진-1-일)아세틸)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(1-에틸피페리딘-4-일옥시)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-(2-(3-플루오로-4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(2-모폴리노에톡시)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(2-메톡시-에톡시)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-((2-((4-(2-(다이메틸아미노)에톡시)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-((2-((4-(2-(다이에틸아미노)에톡시)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-((2-((4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-((2-((2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-7-일)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-(2-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(3-플루오로-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(2-다이메틸아미노-에톡시)-3-플루오로-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(2-다이에틸아미노-에톡시)-3-플루오로-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(3-플루오로-4-(2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(3-메톡시-4-(2-모폴린-4-일-에톡시)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
(E)-4-(다이메틸아미노)-N-(3-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)부트-2-엔아마이드;
N-(3-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(1-메틸-피페리딘-3-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-다이메틸아미노메틸-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(2-다이메틸아미노-에틸)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-((2-((4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(2-다이메틸아미노-에톡시)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(3-다이메틸아미노-프로폭시)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(3-플루오로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(3-플루오로-4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(3-플루오로-4-(1-메틸-피페리딘-4-일아미노)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(2-메톡시-4-피페리딘-1-일메틸-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(4-플루오로-3-(2-(4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(4-플루오로-3-(2-(3-플루오로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일싸이오)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-(2-(3-플루오로-4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일설파닐)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(3-플루오로-4-모폴린-4-일-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일설파닐)-페닐)-아크릴아마이드;
(E)-4-(다이메틸아미노)-N-(3-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일싸이오)페닐)부트-2-엔아마이드;
N-(3-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일설피닐)페닐)아크릴아마이드;
(Z)-3-클로로-N-(3-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
(E)-3-클로로-N-(3-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(4-에틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
4-((4-(3-아크릴아마이도페녹시)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아마이드;
N-(3-(2-(4-(피페리딘-1-일)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(피롤리딘-1-일)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
1-(4-((4-(3-아크릴아마이도페녹시)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페리딘-4-카복실릭 엑시드;
N-(3-(2-(4-(4-다이메틸아미노메틸-피페리딘-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(4-피페리딘-1-일메틸-피페리딘-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(1-에틸-피페리딘-4-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(1-메틸-피페리딘-3-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-다이메틸아미노메틸-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(3-클로로-4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
4-(4-(3-아크릴아마이도페녹시)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)벤즈아마이드;
N-(3-((2-((4-(2-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(3-피페리딘-1-일-프로펜일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(3-피롤리딘-1-일-프로피오닐아미노)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
4-((4-(3-아크릴아마이도페녹시)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노-N-(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)벤즈아마이드;
4-((4-(3-아크릴아마이도페녹시)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아마이드;
4-((4-(3-아크릴아마이도페녹시)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)벤즈아마이드;
4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아마이드;
N-(3-(2-(4-(4-(N,N-다이메틸설파모일)피페라진-1-일)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(2-(4-(에틸설포닐)피페라진-1-일)에틸)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-(2-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-((2-(피리딘-3-일아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-((2-((6-모폴리노피리딘-3-일)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-((2-((6-(4-아이소프로필피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-((2-((6-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-((2-((6-(4-(2-(다이메틸아미노)에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-((2-((6-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-((2-((6-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-((2-((6-([1,4'-바이피페리딘]-1'-일)피리딘-3-일)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-((2-((6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-3-일)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-((2-((6-((2-(피페리딘-1-일)에틸)아미노)피리딘-3-일)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-((2-((6-((1-아이소프로필피페리딘-4-일)아미노)피리딘-3-일)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-((2-((6-(메틸설피닐)피리딘-3-일)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-(2-(3-플루오로-4-모폴리노페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-((2-((3-플루오로-4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-((3-플루오로-4-((1-아이소프로필피페리딘-4-일)아미노)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-(2-(3-플루오로-4-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(4-(에탄설포닐-피페라진-1-일)-3-플루오로-페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(2,6-cis-다이메틸모폴리노)-3-플루오로페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-(2-(3-플루오로-4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(3-플루오로-4-(1-메틸-피페리딘-3-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(3-플루오로-4-(2-모폴린-4-일-에톡시)페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-((2-((4-((2-(다이메틸아미노)에틸)아미노)-3-플루오로페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-((2-((3,5-다이플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-((2-((4-((2-(다이메틸아미노)에틸)아미노)-3,5-다이플루오로페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-((2-((3,5-다이플루오로-4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-(2-(4-(1-아미노-싸이클로프로필)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-[1-(2-다이메틸아미노-아세틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일아미노]-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-(2-(1-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
N-(3-((2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)퓨로[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-((2-((4-(4-아이소프로필피페라진-1-일)페닐)아미노)퓨로[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-((2-((4-모폴리노페닐)아미노)퓨로[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-((2-((4-((다이메틸아미노)메틸)페닐)아미노)퓨로[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-((2-((4-((4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)메틸)페닐)아미노)퓨로[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-((2-((3-플루오로-4-(1-메틸피페라진-4-일)페닐)아미노)퓨로[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-((2-((4-(2-다이메틸아미노)에틸)아미노)-3-플루오로페닐)아미노)퓨로[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-((2-((3-플루오로-4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)페닐)아미노)퓨로[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-(2-(3-메톡시-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노)-퓨로[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드; 및
N-(3-((2-((4-설파모일페닐)아미노)퓨로[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 1에 대표적으로 도시된 방법에 의해 제조될 수 있다:
[반응식 1]
Figure pat00023
상기 식에서,
A, B, W, X, Y 및 Z는 상기에서 정의된 바와 같고,
R은 수소, 메틸 또는 에틸이고,
N'는 나이트로 또는 tert-부틸옥시카보닐 (Boc)로 보호된 아민이다.
상기 반응식 1을 참조하여 보다 상세히 설명하면, 화합물 (8)을, 예를 들어 N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸피롤리딘과 같은 유기용매 중에서 환류온도 내지 200 ℃의 온도에서 유레아와 반응시키거나, 또는 6 % 내지 50 % 아세트산 수용액과 같은 산 조건에서 포타슘시아네이트와 상온 내지 100 ℃에서 반응시킴으로써 축합된 화합물 (7)을 얻을 수 있다.
이어서 제조된 화합물 (7)을 포스포러스옥시클로라이드 또는 싸이오닐클로라이드 등의 염소화제 중에서 환류 교반함으로써 염소화된 화합물 (6)을 얻고, 세슘카보네이트, 소듐카보네이트 또는 포타슘카보네이트와 같은 무기염기 존재 하에 다이메틸술폭사이드, N,N-다이메틸포름아마이드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 톨루엔 또는 벤젠과 같은 유기용매 하에서 상온 내지 100 ℃의 온도 범위에서 반응시켜, 화합물 (6)의 4번 위치의 염소가 화합물 (5)와 같은 아닐린, 페놀, 또는 싸이오페놀 유도체로 치환된 화합물 (4)를 얻을 수 있다.
제조된 화합물 (4)는 2-프로판올 또는 2-부탄올과 같은 알콜 용매 중에서 염산과 같은 무기산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 유기산 존재 하에 70 ℃ 내지 환류온도 범위에서 Z-NH2와 반응시키거나, 또는 1,4-다이옥산과 같은 유기용매 중에서 팔라듐(II) 아세테이트 또는 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)과 같은 팔라듐 촉매 존재하에, 그리고 비스(다이페닐포스피노)크산텐 (Xantphos) 또는 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (BINAP)과 같은 리간드, 및 세슘카보네이트 또는 소디움-t-부톡사이드와 같은 무기 염기 존재 하에 100 ℃ 내외의 온도 범위에서 Z-NH2와 반응시켜 Z-NH2기가 도입된 화합물 (3)을 얻을 수 있다.
화합물 (3)에서 N'가 나이트로일 경우 팔라듐/카본을 촉매로 사용한 수소화 반응 또는 철을 매개로 한 환원반응을 통해 나이트로기가 아미노기로 전환된 아닐린 화합물 (2)를 얻을 수 있고, 또는 N'가 tert-부틸옥시카보닐 (Boc)로 보호된 아민일 경우 메틸렌클로라이드와 같은 유기용매 중에서 트리플루오로아세트산 또는 염산과 같은 산과 반응시켜 탈보호된 아닐린 화합물 (2)를 얻을 수 있다.
이어서 아닐린 화합물 (2)를 -10 ℃ 내지 10 ℃의 저온에서 메틸렌클로라이드 또는 테트라히드로퓨란과 같은 유기용매나 50 % 테트라히드로퓨란 수용액과 같은 혼합용매 중에서 중탄산나트륨과 같은 무기염기, 또는 트리에틸아민 및 다이아이소프로필에틸아민과 같은 유기염기 존재 하에, A 및 B로 치환된 아크릴로일 클로라이드와 반응시키거나, 또는 피리딘 중에서 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 (EDCI) 또는 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 유로니움 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄 (HATU)과 같은 결합제를 이용하여 A 및 B로 치환된 아크릴산과 반응시켜 아크릴아마이드가 도입된 목적하는 본 발명의 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 무기산 또는 유기산이 부가된 약학적으로 허용 가능한 염 형태로 제조될 수 있으며, 이때 바람직한 염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 히드록시말레산, 벤조산, 히드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 톨루엔술폰산 등으로부터 유도된 염을 들 수 있다.
구체적으로는 본 발명에 따른 약제학적으로 허용 가능한 염은, 화학식 1의 화합물을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 녹이고 과량의 유기산을 가하거나 무기산의 산 수용액을 가한 후 침전된 결정을 여과하여 제조하거나, 산이 부가된 반응 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후, 잔유물을 건조시켜서 제조하거나 또는 다른 유기용매를 가하여 석출된 염을 여과하여 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 수화물 및 용매화물을 포함할 수도 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 상피세포 성장인자 수용체(EGFR) 타이로신 카이네이즈 또는 이의 변이체에 의해 유발되는 암세포의 성장 및 약물에 대한 내성을 선택적이고 효과적으로 억제한다. 따라서 본 발명은 활성성분으로서 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 상피세포 성장인자 수용체(EGFR) 타이로신 카이네이즈 또는 이의 변이체에 의해 유발되는 암 또는 종양의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
암 및 종양의 예로는 간암(liver cancer), 간세포암(hepatocellular carcinoma), 갑상선암(thyroid cancer), 결장암(colorectal cancer), 고환암(testicular cancer), 골암(bone cancer), 구강암(oral cancer), 기저세포암(basal cell carcinoma), 난소암(ovarian cancer), 뇌종양(brain tumor), 담낭암(gallbladder carcinoma), 담도암(biliary tract cancer), 두경부암(head and neck cancer), 대장암(colorectal cancer), 방광암(vesical carcinoma), 설암(tongue cancer), 식도암(esophageal cancer), 신경교종(glioma), 신경교아종(glioblastoma), 신장암(renal cancer), 악성흑색종(malignant melanoma), 위암(gastric cancer), 유방암(breast cancer), 육종(sarcoma), 인두암(pharynx carcinoma), 자궁암(uterine cancer), 자궁경부암(cervical cancer), 전립선암(prostate cancer), 직장암(rectal cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 폐암(lung cancer), 피부암(skin cancer), 또는 기타 고형암 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 암 또는 종양을 치료하기 위한 다른 항암제와 함께 병용 투여함으로써 항암제의 치료효과를 강화시킬 수 있다.
암 또는 종양을 치료하기 위한 다른 항암제의 예로는 세포 신호 전달 억제제(이매티닙, 게피티닙, 볼테조밉, 얼로티닙, 소라페닙, 수니티닙, 다사티닙, 보리노스타트, 라파티닙, 템시로리무스, 닐로티닙, 에버롤리무스, 파조파닙, 트라스투주맵, 베바시주맵, 세툭시맵, 라니비주맵, 페갑타닙 및 파니투무맵 등), 유사분열 억제제(파클리탁셀, 빈크리스틴 및 빈블라스틴 등), 알킬화제(시스플라틴, 싸이클로포스파마이드, 크로마부실 및 카무스틴 등), 항-대사제(메쏘트렉세이트 및 5-FU 등), 삽입 항암제(액티노마이신, 안트라싸이클린, 블레오마이신 및 마이토마이신-C 등), 토포아이소머라제 억제제(이리노테칸, 토포테간 및 테니포사이드 등), 면역요법제(인터루킨 및 인터페론 등) 및 항-호르몬제(타목시펜 및 랄록시펜 등) 계열의 약물을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않으며, 이들 중에서 선택된 1개 이상의 약물이 본 발명의 약학 조성물에 포함될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 비정상적으로 활성화된 B-림프구 및/또는 T-림프구에서 주로 발현되는 브루톤 타이로신 카이네이즈(Bruton's tyrosine kinase; BTK), 야누스 카이네이즈-3(Janus kinase 3; JAK3), 인터루킨-2 유도성 T-림프구 카이네이즈(IL-2 inducing T-cell kinase; ITK), 휴면 림프구 카이네이즈(resting lymphocyte kinase; RLK) 또는 골수 타이로신 카이네이즈(bone marrow tyrosine kinase, BMX)를 선택적이면서 효과적으로 억제하므로, 비정상적으로 활성화된 B-림프구, T-림프구 또는 이들 둘 다에 의해 매개되는 암, 종양, 염증성 질환, 자가면역 질환 또는 면역학적으로 매개된 질환을 치료 또는 예방할 수 있다. 따라서 본 발명은 활성성분으로서 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 암, 종양, 염증성 질환, 자가면역 질환 또는 면역학적으로 매개된 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물도 제공한다.
염증성 질환, 자가면역 질환 및 면역학적으로 매개된 질환의 예로는, 관절염(arthritis), 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 척추관절염증(spondyloarthropathy), 통풍성 관절염(gouty arthritis), 골관절염(osteoarthritis), 소아 관절염(juvenile arthritis), 기타 관절염증(other arthritic condition), 낭창(lupus), 전신 홍반 루프스(systemic lupus erythematosus, SLE), 피부질환(skin-related disease), 건선(psoriasis), 습진(eczema), 피부염(dermatitis), 아토피성 피부염(atopic dermatitis), 통증(pain), 폐 장애(pulmonary disorder), 폐 염증(lung inflammation), 성인 호흡장애 증후군(adult respiratoty distress syndrome, ARDS), 폐 유육종증(pulmonary sarcoidosis), 만성 폐 염증성 질환(chronic pulmonary inflammatory disease), 만성 폐색성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD), 심혈관계 질환(cardiovascular disease), 동맥경화증(artherosclerosis), 심근경색(myocardial infarction), 울혈성심부전(congestive heart failure), 심장관류손상(cardiac reperfusion injury), 염증성 장질환(inflammatory bowl disease), 크론씨병(Crohn's disease), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 과민성 대장증후군(irritable bowl syndrome), 천식(asthma), 쇼그렌 증후군(sjogren syndrome), 자가면역 갑상선 장애, 두드러기(담마진, urticaria), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 피부경화증(경피증, scleroderma), 장기 이식거부, 이종이식, 만성 특발성 혈소판 감소성 자반병(idiopathic thrombocytopenic purpura, ITP), 파킨슨병(Parkinson's disease), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 당뇨 합병증(diabetic associated disease), 염증(inflammation), 골반 염증 질환(pelvic inflammatory disease), 알러지성 비염(allergic rhinitis), 알러지성 기관지염(allergic bronchitis), 알러지성 부비동염(allergic sinusitis), 백혈병(leukemia), 림프종(lymphoma), B-세포 림프종(B-cell lymphoma), T-세포 림프종(T-cell lymphoma), 골수종(myeloma), 급성 림프구성 백혈병(acute lymphoid leukemia, ALL), 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphoid leukemia, CLL), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia, AML), 만성 골수성 백혈병(chronic myeloid leukemia, CML), 모발 세포 백혈병(hairy cell leukemia), 호지킨병(Hodgkin's disease), 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma), 다발성 골수종(multiple myeloma), 골수이형성증 증후군(myelodysplastic syndrome, MDS), 골수증식성 종양(myeloproliferative neoplasms, MPN), 미만성 거대 B-세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma), 또는 여포성 림프종(follicular lymphoma)을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 염증성 질환, 자가면역 질환 또는 면역학적으로 매개된 질환을 치료하기 위한 다른 약제와 함께 병용 투여함으로써 치료효과를 강화시킬 수 있다.
염증성 질환, 자가면역 질환 또는 면역학적으로 매개된 질환을 치료하기 위한 다른 약제의 예로는 스테로이드 약제(프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 코르티손, 하이드록시코르티손, 베타메타손 및 덱사메타손 등), 메토트렉세이트, 레플루노마이드, 항-TNFα 약제(에타너셉트, 인플릭시맙 및 아달리무맙 등), 칼시네우린 저해제 (타크로리무스 및 피메크로리무스 등) 및 항히스타민 약제(다이펜하이드라민, 히드록시진, 로라타딘, 에바스틴, 케토티펜, 세티리진, 레보세티리진 및 펙소페나딘 등) 등의 약물을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않으며, 이들 중에서 선택된 1개 이상의 약물이 본 발명의 약학 조성물에 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 등의 투여량은, 처리되는 대상, 질병 또는 상태의 심각도, 투여의 속도 및 처방 의사의 판단에 따라 다를 수 있으나, 통상 화학식 1의 화합물을 사람에게 활성성분으로서 체중 70 kg 기준시 하루 0.1 내지 2,000 ㎎, 바람직하게는 1 내지 1,000 ㎎의 양으로 1일 1 내지 4회 또는 온/오프(on/off) 스케줄로 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다. 일부 경우에 있어서, 상기 언급된 범위 보다 적은 투여량이 보다 적합할 수도 있고, 해로운 부작용을 일으키지 않으면서도 보다 많은 투여량이 사용될 수도 있으며, 보다 많은 투여량의 경우는 하루에 걸쳐 수회의 적은 투여량으로 분배된다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 통상적인 방법에 따라 제제화할 수 있으며, 정제, 환제, 산제, 캅셀제, 시럽, 에멀젼, 마이크로에멀젼 등의 다양한 경구 투여 형태로, 또는 근육내, 정맥내 또는 피하투여와 같은 비경구 투여 형태로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물이 경구제형의 형태로 제조되는 경우, 사용되는 담체의 예로는 셀룰로오스, 규산칼슘, 옥수수전분, 락토오스, 수크로스, 덱스트로스, 인산칼슘, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 젤라틴, 탈크, 계면활성제, 현탁제, 유화제, 희석제 등을 들 수 있다. 본 발명에 따른 약학 조성물이 주사제의 형태로 제조되는 경우, 상기 담체로는 물, 식염수, 포도당 수용액, 유사 당 수용액, 알콜, 글리콜, 에테르(예: 폴리에틸렌글리콜 400), 오일, 지방산, 지방산에스테르, 글리세라이드, 계면활성제, 현탁제, 유화제 등을 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: N-(3-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드의 제조
Figure pat00024
단계 1) 싸이에노[3,2- d ]피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-다이온의 제조
Figure pat00025
메틸 3-아미노싸이오펜-2-카복실레이트 4.9 g (31.3 mmol)과 유레아 19 g (187 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 10 mL에 녹이고, 반응 온도를 190 ℃로 올려 12시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 수용액에 넣고 실온으로 냉각시킨 다음, 불용성 침전물을 감압 여과하여 제거하였다. 여액을 2N 염산 수용액으로 산성화시킨 후 (pH 2), 생성된 고체를 증류수로 세척하며 감압 여과하였다. 수득된 고체를 감압 하에 건조시켜 표제화합물 3.2 g (수율: 61.5 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 11.59 (s, 1H), 11.14 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 6.90 (d, 1H).
단계 2) 2,4-다이클로로싸이에노[3,2- d ]피리미딘의 제조
Figure pat00026
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 3.2 g (19.4 mmol)을 포스포러스 옥시클로라이드 12 mL 에 녹인 후 3시간 동안 200 ℃에서 교반하며 환류시켰다. 반응이 완결되면 반응혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 4 ℃ 증류수에 천천히 적하하며 강하게 교반시켰다. 생성된 고체를 증류수로 세척하며 감압 여과하였으며, 수득된 고체를 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 2.9 g (수율: 73.3 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, 1H), 7.78 (d, 1H).
단계 3) 2-클로로-4-(3-나이트로페녹시)싸이에노[3,2- d ]피리미딘의 제조
Figure pat00027
상기 단계 2)에서 제조된 화합물 2.9 g (14.2 mmol)을 N,N-다이메틸설폰아마이드 70 mL에 용해시킨 후 3-나이트로페놀 1.9 g (14.2 mmol)과 세슘카보네이트 9.2 g (28.4 mmol)을 첨가하고 상온에서 한 시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결된 후 반응혼합물에 증류수를 첨가하여 고체를 생성시킨 후, 증류수로 세척하며 감압 여과하였다. 수득된 고체를 감압 하에 건조시켜 표제화합물 4.0 g (수율: 91.8 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.25-8.17 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.57 (d, 1H).
단계 4) N -(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(3-나이트로페녹시)싸이에노[3,2- d ]피리미딘-2-아민의 제조
Figure pat00028
상기 단계 3)에서 제조된 화합물 4 ｇ (12.9 mmol)을 2-부탄올 70 mL에 녹인 후, 4-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠아민 2.7 g (12.9 mmol)과 트리플루오로아세트산 1.5 mL (12.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응이 완결되면 다이클로로메탄에 묽히고 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄 : 메탄올 = 20 : 1(부피비))로 분리하여 표제화합물 2.67 ｇ (수율: 42 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 6.57 (d, 1H), 6.29 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.19 (m, 4H), 2.62 (m, 4H), 2.36 (s, 3H).
단계 5) 4-(3-아미노페녹시)- N -(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)싸이에노[3,2- d ]피리미딘-2-아민의 제조
Figure pat00029
철 1.5 g (27.1 mmol)과 12N 염산 수용액 0.18 mL (2.17 mmol)을 50 % 에탄올 수용액 30 mL에 묽히고 100 ℃에서 10분간 교반시켰다. 상기 단계 4)에서 제조된 화합물 2.67 ｇ (5.42 mmol)을 50% 에탄올 수용액 30 mL에 녹인 후 상기 철이 활성화된 반응 플라스크에 넣고 100 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 반응혼합물을 셀라이트 충진된 필터로 여과시켜 철을 제거하고, 여과액은 감압 증류하였다. 수득된 잔사를 다이클로로메탄으로 묽히고 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1(부피비))로 분리하여 표제화합물 1.7 ｇ (수율: 67.8 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 6.57 (d, 1H), 6.29 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.19 (m, 4H), 2.62 (m, 4H), 2.36 (s, 3H).
단계 6) N -(3-(2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드의 제조
상기 단계 5)에서 제조된 화합물 1.7 g (3.69 mmol)과 중탄산나트륨 930 ㎎ (11.07 mmol)을 테트라히드로퓨란 40 ㎖ 및 증류수 6 ㎖에 묽힌 후, 여기에 아크릴로일 클로라이드 0.36 mL (3.69 mmol)를 0 ℃에서 천천히 가하여 15분 간 교반하였다. 반응이 완결되면 반응혼합물을 다이클로로메탄으로 묽히고 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하고, 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (클로로폼 : 메탄올 = 20 : 1(부피비))로 분리하여 목적화합물 1.3 ｇ (수율: 68.2 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.96 (m, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.35-6.32 (m, 3H), 5.71 (dd, 1H);
MS (ESI+): m/z = 517.1 [M+H]+.
상기 실시예 1의 단계 4)에서 사용한 4-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠아민 대신 Z-NH2 (Z는 본원에서 정의한 바와 같다)로 표기되는 다양한 아민 유도체를 사용하고, 상기 실시예 1의 방법과 동일하거나 유사한 방법으로 하기 표 1a 내지 표 1v에 나타낸 실시예 2 내지 실시예 156의 화합물을 각각 제조하였다.
[표 1a]
Figure pat00030
[표 1b]
Figure pat00031
[표 1c]
Figure pat00032
[표 1d]
Figure pat00033
[표 1e]
Figure pat00034
[표 1f]
Figure pat00035
[표 1g]
Figure pat00036
[표 1h]
Figure pat00037
[표 1i]
Figure pat00038
[표 1j]
Figure pat00039
[표 1k]
Figure pat00040
[표 1l]
Figure pat00041
[표 1m]
Figure pat00042
[표 1n]
Figure pat00043
[표 1o]
Figure pat00044
[표 1p]
Figure pat00045
[표 1q]
Figure pat00046
[표 1r]
Figure pat00047
[표 1s]
Figure pat00048
[표 1t]
Figure pat00049
[표 1u]
Figure pat00050
[표 1v]
Figure pat00051

실시예 157: N-(3-(2-(4-(4-메틸-4-옥시-피페라진-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드의 제조
Figure pat00052
상기 실시예 1에서 제조된 화합물 100 mg (0.21 mmol)을 다이클로로메탄 2 mL에 녹인 후, m-클로로퍼벤조산 71 mg (0.42 mmol)을 첨가하고 45oC에서 12시간 교반하였다. 반응이 완결되면 반응혼합물을 다이클로로메탄으로 묽히고 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하고, 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (암모니아 포화 클로로폼 : 메탄올 = 4 : 1(부피비))로 분리하여 목적화합물 25 mｇ (최종 단계 수율: 40 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (s, NH), 9.27 (s, NH), 8.28 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.46 (m, 3H), 7.33 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.78 (d, 2H), 6.43 (m, 1H), 6.28 (m, 1H), 5.76 (m, 1H), 3.57 (m, 4H), 2.98 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.50 (m, 2H);
MS (ESI+): m/z = 503.1 [M+H]+.
실시예 158: N-(3-(2-(4-(피페라진-1-일)페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드의 제조
Figure pat00053
단계 1) 4-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-싸이에노[3,2- d ]피리미딘-2-일아미노)-페닐)-피페라진-1-카르복실산 tert -부틸 에스터의 제조
Figure pat00054
상기 실시예 1의 단계 4)에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠아민 대신 tert-부틸 4-(4-아미노페닐)피페라진-1-카복실레이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1의 단계 4)의 방법과 유사한 방법으로 표제화합물 610 mg (최종 단계 수율: 91 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.82-7.80 (m, 1H), 7.59-7.52 (m, 3H), 7.43-7.34 (m, 3H), 7.06-7.03 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.80-6.77 (m, 2H), 6.47-6.41 (m, 1H), 6.27-6.24 (m, 1H), 5.79-5.75 (m, 1H), 3.57 (m, 4H), 3.02-2.99 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
단계 2) N -(3-(2-(4-(피페라진-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 600 mg (1.05 mmol)을 다이클로로메탄 10 mL에 녹인 후, 트리플루오로아세트산 1.62 mL (21.0 mmol)을 첨가하고, 상온에서 한 시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 반응혼합물을 감압 증류하여 용매를 제거하고, 포화중탄산나트륨 수용액으로 염기화 (pH 8)한 후 클로로포름으로 2회 추출하였다. 유기층을 분리하여 물과 포화염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압 여과 및 감압 증류하였다. 수득된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1(부피비))로 분리하여 표제 화합물 316 mg (수율: 72 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.28 (brs, 1H), 9.15 (brs, 1H), 8.26-8.24 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.50-7.41 (m, 1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 7.06-7.00 (m, 1H), 6.74-6.71 (m, 2H), 6.44-6.38 (m, 1H), 6.27-6.21 (m, 1H), 5.78-5.74 (m, 1H), 3.31 (m, 4H), 3.04-2.96 (m, 4H);
MS (ESI+): m/z = 473.4 [M+H]+.
상기 실시예 158의 단계 4)에서 사용한 tert-부틸 4-(4-아미노페닐)피페라진-1-카복실레이트 대신 tert-부틸 4-(4-아미노-2-클로로페닐)피페라진-1-카복실레이트 또는 [1-(4-아미노페닐)싸이클로프로필]카바믹 산 tert-부틸 에스터를 사용하고, 상기 실시예 158의 방법과 동일하거나 유사한 방법으로 하기 표 2에 나타낸 실시예 159 및 실시예 160의 화합물을 각각 제조하였다.
[표 2]
Figure pat00055
실시예 161: (Z)-3-클로로-N-(3-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드의 제조
Figure pat00056
상기 실시예 1의 단계 5)에서 제조된 화합물 50 ㎎ (0.12 mmol)을 피리딘 1.5 ㎖에 용해시키고 cis-3-클로로아크릴산 18 ㎎ (0.17 mmol)과 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 염산염 44 ㎎ (0.23 mmol)을 가하여 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 반응혼합물을 클로로포름 : 2-프로판올 (3 : 1(부피비)) 혼합용매로 묽히고 포화염수로 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 여과 및 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄: 메탄올 = 6 : 1(부피비))로 분리하여 표제화합물 15 ㎎ (수율: 24 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.81 (d, 2H), 6.62 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 3.13 (t, 4H), 2.59 (t, 4H), 2.36 (s, 3H);
MS (ESI+): m/z = 521.4 [M+H]+.
상기 실시예 161과 유사한 방법으로 trans-3-클로로아크릴산 및 (E)-4-(다이메틸아미노)-2-부텐논산을 사용하여 하기 표 3에 나타낸 실시예 162 및 실시예 163의 화합물을 각각 제조하였다.
[표 3]
Figure pat00057
실시예 164: N-(4-메틸-3-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드의 제조
Figure pat00058
상기 실시예 1의 단계 3)에서 3-나이트로페놀 대신 2-메틸-5-나이트로페놀 (2.5 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 표제화합물 30 ㎎ (최종 단계 수율: 34 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz,DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.33 (m, 4H), 6.69 (m, 2H), 6.39 (m, 1H), 6.25 (m, 1H), 5.75 (d, 1H), 2.96 (m, 4H), 2.42 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.07 (s, 3H);
MS (ESI+): m/z = 501.2 [M+H]+.
상기 실시예 164와 유사한 방법으로 2-플루오로-5-나이트로페놀 및 2-메톡시-5-나이트로페놀을 사용하여 하기 표 4에 나타낸 실시예 165 및 실시예 166의 화합물을 각각 제조하였다.
[표 4]
Figure pat00059

실시예 167: N-(3-(2-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드의 제조
Figure pat00060
단계 1) N -(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-4-(3-나이트로페녹시)싸이에노[3,2- d ]피리미딘-2-아민의 제조
Figure pat00061
상기 실시예 1의 단계 3)에서 제조된 화합물 0.6g (1.94 mmol)과 5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민 0.75 g (3.88 mmol)을 1,4-다이옥산 8 ml에 녹인 후, 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(O) 178mg (0.2 mmol)와 2,2′-비스(다이페닐포스피노)-1,1′-바이나프틸 122 mg (0.2 mmol)을 넣고 상온에서 5분간 교반하였다. 반응혼합물에 세슘카보네이트 1.27 g (3.88 mmol)을 넣고 100 ℃에서 3시간 교반하였다. 반응이 완결되면 반응혼합물을 상온으로 식히고 셀라이트 충진된 필터로 여과한 후, 여과액은 다이클로로메탄에 묽히고 물로 세척하였다. 유기층을 분리하여 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하였다. 결과로 수득된 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄 : 메탄올 = 20 : 1(부피비))로 분리하여 표제화합물 630 mg (수율: 70 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (s, 1H), 8.33 (m, 2H), 8.20 (m, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 3.05 (m, 4H), 2.49 (m, 4H), 2.22 (s, 3H).
단계 2) N -(3-(2-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드의 제조
N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(3-나이트로페녹시)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 대신 상기 단계 1)에서 제조된 화합물 (1.35 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 5) 및 6)에서와 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제화합물 50 ㎎ (최종 단계 수율: 34 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.47 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.09 (m, 2H), 6.42 (dd, 1H), 6.25 (dd, 1H), 5.77 (dd, 1H), 3.01 (m, 4H), 2.42 (m, 4H), 2.22 (s, 3H);
MS (ESI+): m/z = 488.3[M+H]+.
상기 실시예 167의 단계 1)에서 사용한 5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민 대신 Z-NH2 (Z는 본원에서 정의한 바와 같다)로 표기되는 다양한 아민 유도체를 사용하고, 상기 실시예 167의 방법과 동일하거나 유사한 방법으로 하기 표 5a 내지 표 5f에 나타낸 실시예 168 내지 실시예 206의 화합물을 각각 제조하였다.
[표 5a]
Figure pat00062
[표 5b]
Figure pat00063
[표 5c]
Figure pat00064
[표 5d]
Figure pat00065
[표 5e]
Figure pat00066
[표 5f]
Figure pat00067
실시예 206: N-(3-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아마이드의 제조
Figure pat00068
실시예 1의 단계 3)에서 3-나이트로페놀 대신 3-나이트로벤젠아민 (0.05 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 5 ㎎ (최종 단계 수율: 55 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.10 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.42 (m, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.89 (d, 2H), 6.39 (m, 2H), 5.79 (d, 1H), 3.29 (m, 4H), 2.68 (m, 4H), 2. 38 (s, 3H);
MS (ESI+): m/z = 486.2 [M+H]+.
상기 실시예 1에서 사용한 5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민 대신 Z-NH2 (Z는 본원에서 정의한 바와 같다)로 표기되는 다양한 아민 유도체를 사용하고, 상기 실시예 206의 방법과 동일하거나 유사한 방법으로 하기 표 6a 내지 표 6b에 나타낸 실시예 207 내지 실시예 217의 화합물을 각각 제조하였다.
[표 6a]
Figure pat00069
[표 6b]
Figure pat00070
실시예 218: N-(4-플루오로-3-(2-(4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아마이드의 제조
Figure pat00071
단계 1) N -(4-플로오로-3-나이트로-페닐)-아크릴아마이드의 제조
Figure pat00072
4-플로오로-3-나이트로아닐린 2 g (12.81 mmol)과 중탄산나트륨 3.2 g　(38.43 mmol)을 테트라히드로퓨란 20 mL 및 증류수 5 mL에 묽힌 후, 여기에 아크릴로일 클로라이드 1.14 mL (14.09 mmol)를 0 ℃에서 천천히 가하여 1 시간 교반하였다. 반응이 완결되면 반응혼합물을 에틸아세테이트로 묽히고 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하여 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 표제화합물 2 ｇ (수율: 74 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 8.58 (m, 1H), 7.91(m, 1H), 7.54 (t, 1H), 6.35 (m, 2H), 5.81(m, 1H);
단계 2) N -(3-아미노-4-플로오로-페닐)-아크릴아마이드의 제조
Figure pat00073
철 2.65g (47.59 mmol)과 12N 염산 수용액 0.31 mL (3.80 mmol)을 50 % 에탄올 수용액 40 mL에 묽히고 100 ℃에서 1시간 교반시켰다. 상기 단계 1)에서 제조된 화합물 2.00ｇ (9.51 mmol)을 가하고 100 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 반응혼합물을 셀라이트로 충진된 필터로 여과시켜 철을 제거하고, 여과액을 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 다이클로로메탄으로 묽히고 포화중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하여 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하고, 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 : 에틸아세테이트 = 1 : 1(부피비))로 분리하여 표제화합물 1.5 g (수율: 75 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.20 (m, 1H), 5.70 (m, 1H), 5.16 (s, 2H);
단계 3) N -(3-(2-클로로-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-4-플루오로-페닐)-아크릴아마이드의 제조
Figure pat00074
실시예 1의 단계 2)에서 제조된 화합물과 상기 단계 2)에서 제조된 화합물 461 mg (2.22 mmol)을 1-프로판올 5 mL에 용해시킨 후 다이이소프로필에틸아민 0.6 mL (3.33 mmol)을 첨가 하고 110 oC에서 24 시간동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 반응 혼합물을 0 oC로 냉각시켜 고체를 형성시킨 후, 1-프로판올로 세척하며 감압 여과하였다. 수득된 고체를 감압 하에 건조시켜 표제화합물 270 mg (수율: 36 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 10.22(s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 6.42 (m, 1H), 6.29 (m, 1H), 5.76 (m, 1H);
단계 4) N -(4-플루오로-3-(2-(4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아마이드의 제조
상기 단계 3)에서 제조된 화합물 100 mg (0.30 mmol)을 2-부탄올 3 mL에 녹인 후, 4-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠아민 55 mg (0.28 mmol)과 트리플루오로아세트산 42 ㎕ (0.57 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 100 ℃에서 5 시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 에틸아세테이트에 묽히고 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하여 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1(부피비))로 분리하여 표제화합물 77 m ｇ (수율: 50 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.30 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.68 (m, 2H), 6.40 (m, 1H), 6.22 (m, 1H), 5.73 (m, 1H), 2.96 (m, 4H), 2.42 (m, 4H), 2.20 (s, 3H);
MS (ESI+): m/z = 504.1 [M+H]+.
실시예 219: N-(4-플루오로-3-(2-(3-플루오로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아마이드의 제조
Figure pat00075
상기 실시예 218의 단계 4)에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠아민 대신 3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (0.03 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 218의 단계 4)의 방법과 유사한 방법으로 표제화합물 8 ㎎ (최종 단계 수율: 50 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 6.78 (t, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.27 (m, 1H), 5.75 (m, 1H), 2.87 (m, 4H), 2.25 (m, 4H), 2.21 (s, 3H);
MS (ESI+): m/z = 522.2 [M+H]+.
실시예 220: N-(3-(2-(4-다이메틸아미노메틸-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아마이드의 제조
Figure pat00076
상기 실시예 218의 단계 1) 내지 단계 3)의 방법에 따라 제조한 N-(3-(2-클로로-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아마이드 0.67 g (1.94 mmol)와 4-((다이메틸아미노)메틸)아닐린 0.29 g (1.94 mmol)을 이용하여 상기 실시예 218의 단계 4)의 방법과 유사한 방법으로 표제화합물 0.69 g (수율: 80 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, 2H), 7.63 (dd, 3H), 7.55 (m, 4H), 7.18 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.30 (q, 1H), 5.74 (d, 1H), 3.38 (s, 2H), 2.01 (s, 6H);
MS (ESI+): m/z = 467.1 [M+H]+.
상기 실시예 220과 유사한 방법으로 4-(피페리딘-1-일)메틸페닐아민 및 2-메톡시-4-(피페리딘-1-일)메틸페닐아민을 사용하여 하기 표 7에 나타낸 실시예 221 및 실시예 222의 화합물을 각각 제조하였다.
[표 7]
Figure pat00077

실시예 223: N-(3-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일싸이오)페닐)아크릴아마이드의 제조
Figure pat00078
단계 1) tert -부틸 3-(2-클로로싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일싸이오)페닐카바메이트의 제조
Figure pat00079
상기 실시예 1의 단계 2)에서 제조된 화합물 1.1 g (5.32 mmol)을 N,N-다이메틸설폰아마이드 30 mL에 용해시킨 후 tert-부틸-3-머캅토페닐카바메이트 1.2 g (5.32 mmol)와 세슘카보네이트 3.4 g (10.6 mmol)을 첨가하고 상온에서 한 시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결된 후 반응혼합물에 증류수를 첨가하여 고체를 생성시킨 후, 증류수로 세척하며 감압 여과하였다. 수득된 고체를 감압 하에 건조시켜 표제화합물 1.5 g (수율: 70 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.45-7.36 (m, 3H), 1.54 (s, 9H).
단계 2) tert -부틸 3-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일싸이오)페닐카바메이트의 제조
Figure pat00080
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 1.5 ｇ (3.72 mmol)을 2-부탄올 30 mL에 녹인 후, 4-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠아민 0.8 g (3.72 mmol)과 트리플루오로아세트산 0.4 mL (3.72 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 10 시간 동안 교반한 후, 반응이 완결되면 다이클로로메탄에 묽히고 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄 : 메탄올 = 20 : 1(부피비))로 분리하여 표제화합물 1.0 ｇ (수율: 46 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.39-7.30 (m, 2H), 7.28-7.21(m, 2H), 7.15 (d, 1H), 6.76 (d, 2H), 3.25 (m, 4H), 2.58 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.54 (s, 9H).
단계 3) 4-(3-아미노페닐싸이오)- N -(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)싸이에노[3,2- d ]피리미딘-2-아민의 제조
Figure pat00081
상기 단계 2)에서 제조된 화합물 1.0 g (1.82 mmol)을 다이클로로메탄 20 mL에 녹인 후, 트라이플루오로아세트산 10 mL를 첨가하여 상온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 수득된 반응혼합물을 감압 증류하여 용매를 제거하고, 얻어진 잔사를 포화 중탄산나트륨 수용액으로 염기화한 후 (pH=8), 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 분리하여 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 여과, 감압 증류 및 건조하여 표제화합물 603 ㎎ (수율: 75 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 7.96 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.21 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.94 (m, 2H) 6.80 (d, 2H), 3.14 (m, 4H), 2.65 (m, 4H).
단계 4) N -(3-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일싸이오)페닐)아크릴아미드의 제조
단계 5)에서 얻어진 화합물을 사용하는 대신 상기 단계 3)에서 제조된 화합물 (1.34 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1의 단계 6)의 방법과 유사한 방법으로 실시하여 표제화합물 452 ㎎ (수율: 67 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.78 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.46-7.41 (m, 3H), 7.20 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 6.77 (d, 2H), 6.41 (d, 1H), 6.21 (dd, 1H), 5.78 (d, 1H), 3.12 (m, 4H), 2.60 (m, 4H), 2.36 (s, 3H);
MS (ESI+): m/z = 503.7 [M+H]+.
상기 실시예 223의 단계 2)에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아민 대신 3-플루오로-4-모폴린-4-일페닐아민 및 3-플루오로-4-(1-메틸-피페리딘-4-일)페닐아민을 사용하고, 상기 실시예 223의 방법과 동일하거나 유사한 방법으로 하기 표 8에 나타낸 실시예 224 및 실시예 225의 화합물을 각각 제조하였다.
[표 8]
Figure pat00082

실시예 226: (E)-4-(다이메틸아미노)-N-(3-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일싸이오)페닐)부트-2-엔아마이드의 제조
Figure pat00083
상기 실시예 223의 단계 2)에서 제조된 화합물 40 ㎎ (0.09 mmol)을 피리딘 1.5 ㎖에 용해시키고 (E)-4-(다이메틸아미노)-2-부테논산 염산염 22 ㎎ (0.14 mmol)과 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 염산염 35 ㎎ (0.18 mmol)을 가하여 80 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 수득된 반응혼합물을 클로로포름 : 2-프로판올 (3 : 1(부피비)) 혼합용매로 묽히고 포화염수로 세척하였다. 유기층을 분리하여 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압 여과 및 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄: 메탄올 = 6 : 1(부피비))로 분리하여 표제화합물 2 ㎎ (수율: 4 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.10 (m, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.21 (m, 3H), 6.90 (m, 1H), 6.74 (d, 2H), 6.28 (d, 1H), 3.20 (d, 2H), 3.10 (t, 4H), 2.66 (t, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.17 (s, 6H);
MS (ESI+): m/z = 560.2 [M+H]+.
실시예 227: N-(3-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일설피닐)페닐)아크릴아마이드의 제조
Figure pat00084
상기 실시예 223에서 제조된 화합물 11 ㎎ (0.02 mmol)을 다이클로로메탄 1.0 ㎖에 용해시키고 m-클로로퍼옥시벤조산 2.0 ㎎ (0.04 mmol)을 가하여 상온에서 60분 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 반응혼합물을 클로로포름으로 묽히고 포화중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하여 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압 여과 및 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄: 메탄올 = 6 : 1(부피비))로 분리하여 표제화합물 3.0 ㎎ (수율: 25 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.08 (m, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.22 (m, 3H), 6.73 (d, 1H), 6.38 (m, 2H), 5.76 (dd, 1H), 3.63-3.56 (m, 4H), 3.42-3.34 (m, 4H), 3.23 (s, 3H);
MS (ESI+): m/z = 519.3 [M+H]+.
실시예 228: N-(3-((2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)퓨로[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드의 제조
Figure pat00085
단계 1) 2-클로로-4-(3-나이트로페녹시)-퓨로[3,2- d ]피리미딘의 제조
Figure pat00086
2,4-다이클로로퓨로[3,2-d]피리미딘 (국제특허공개 제WO 2008073785 및 제WO 2008152394 참조) 6.4 g (33.9 mmol)을 메탄올 32 mL에 용해시킨 후 3-나이트로페놀 5.7 g (40.6 mmol)과 다이아이소프로필에틸아민 12 mL (67.7 mmol)을 첨가하고 상온에서 24 시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결된 후 생성된 고체를 여과한 후, 수득된 고체를 감압 하에 건조시켜 표제화합물 6.3 g (수율: 64 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.27 (s, 1H);
단계 2) N -[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-4-(3-나이트로페녹시)-퓨로[3,2- d ]피리미딘-2-아민의 제조
Figure pat00087
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 2.5 ｇ (8.6 mmol)을 2-부탄올 50 mL에 녹인 후, 4-(4-메틸-피페라진-1-일)아닐린 2.0 g (10.3 mmol)과 트리플루오로아세트산 1.5 mL (8.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 반응이 완결되면 다이클로로메탄에 묽히고 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하여 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하고 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄 : 메탄올 = 20 : 1(부피비))로 분리하여 표제화합물 2.0 ｇ (수율: 53 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.79 (m, 4H), 3.14 (m, 4H), 2.60 (m, 4H), 2.37 (s, 3H);
단계 3) 4-(3-아미노페녹시)- N -[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-퓨로[3,2- d ]피리미딘-2-아민의 제조
Figure pat00088
철 1.3 g (22.4 mmol)과 12N 염산 수용액 2 mL을 50 % 에탄올 수용액 10 mL에 묽히고 100 ℃에서 10분간 교반시켰다. 상기 단계 2)에서 제조된 화합물 2.0 ｇ (4.5 mmol)을 50% 에탄올 수용액 10 mL에 녹인 후, 상기 철이 활성화된 반응 플라스크에 넣고 100 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 반응혼합물을 셀라이트 충진된 필터로 여과시켜 철을 제거하고, 여과액은 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 다이클로로메탄으로 묽히고 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하여 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 표제화합물 1.8 ｇ (수율: 97 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.24 (m, 1H), 6.84 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.65 (m, 3H), 3.22 (m, 4H), 2.60 (m, 4H), 2.36 (s, 3H);
단계 4) N -(3-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-퓨로[3,2- d ]피리미딘-4-일옥시}-페닐)-아크릴아마이드의 제조
상기 단계 3)에서 제조된 화합물 1.8 g (4.3 mmol)과 중탄산나트륨 1.1 g (23.0 mmol)을 테트라히드로퓨란 20 mL 및 증류수 5 mL에 묽힌 후, 여기에 아크릴로일 클로라이드 0.4 mL (4.3 mmol)를 0 ℃에서 천천히 가하여 30분 간 교반하였다. 반응이 완결되면 반응혼합물을 다이클로로메탄으로 묽히고 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하여 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하고, 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (클로로폼 : 메탄올 = 20 : 1(부피비))로 분리하여 목적화합물 940 mg (수율: 46 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.04 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.78 (m, 3H), 6.45 (m, 2H), 5.80 (d, 1H), 3.08 (m, 4H), 2.61 (m, 4H), 2.35 (s, 3H);
MS (ESI+): m/z = 470.2 [M+H]+.
상기 실시예 228의 단계 2)에서 사용한 4-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠아민 대신 Z-NH2 (Z는 본원에서 정의한 바와 같다)로 표기되는 다양한 아민 유도체를 사용하고, 상기 실시예 228의 방법과 동일하거나 유사한 방법으로 하기 표 9a 및 표 9b에 나타낸 실시예 229 내지 실시예 237의 화합물을 각각 제조하였다.
[표 9a]
Figure pat00089
[표 9b]
Figure pat00090
제제예 1
통상적인 방법에 따라, 하기 표 10의 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 상기 실시예 1 내지 237에서 제조된 화합물 각각을 활성 화합물로 함유하는 경구 투여용 단일 정제를 제조하였다.
[표 10]
Figure pat00091

제제예 2
통상적인 방법에 따라, 하기 표 11의 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 상기 실시예 1 내지 237에서 제조된 화합물 각각을 활성 화합물로 함유하는 경구 투여용 경질 젤라틴 캡슐을 제조하였다.
[표 11]
Figure pat00092

제제예 3
통상적인 방법에 따라, 하기 표 12의 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 상기 실시예 1 내지 237에서 제조된 화합물 각각을 활성 화합물로 함유하는 주사용 제제를 제조하였다. 단, 화학식 1 화합물의 염을 활성 화합물로 사용하는 경우에는 pH를 조절하지 않았다.
[표 12]
Figure pat00093

제제예 4
통상적인 방법에 따라, 하기 표 13의 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 상기 실시예 1 내지 237에서 제조된 화합물 각각을 활성 화합물로 함유하는 주사용 제제를 제조하였다.
[표 13]
Figure pat00094

시험예 1) EGFR 발현된 암세포 성장 억제 시험
상기 실시예 1 내지 237에서 얻어진 화합물에 대하여 EGFR WT (Wild-Type)에 비해 EGFR 변이를 발현하고 있는 암세포에 대해 선택적 활성을 나타내는지를 확인하기 위하여, EGFR WT을 과발현하고 있는 A431 세포주, EGFR 타이로신 카이네이즈의 엑손 19번에서 인 프레임(in-frame) 결실된 HCC827 폐암 세포주 및 승인 받은 EGFR 저해제인 게피티닙 또는 얼로티닙에 대해 내성을 나타내는 EGFR L858R/T790M 변이를 발현하고 있는 NCI-H1975 폐암 세포주에서 다음과 같이 성장 억제 효과를 확인하였다.
A431 (ATCC CRL-1555), HCC827 (ATCC CRL-2868) 및 NCI-H1975 (ATCC CRL-5908) 세포주를 대상으로 본 발명의 화합물들의 세포 성장 억제 시험을 다음과 같이 수행하였다.
세포 성장 조건은 A431의 경우 10% FBS와 1% 페니실린/스트랩토마이신 (Gibco BRL)을 함유하는 고-글루코스 DMEM (Dulbecco's Modified Eagle's Medium) 배지에서 성장되었고, HCC827 및 NCI-H1975 세포주의 경우 10% FBS, 1% 페니실린/스트랩토마이신 및 1% 소디움 파이루베이트를 함유하는 RPMI 배지에서 성장되었다.
액체 질소 탱크에 보관되어 있던 암세포주를 꺼내어 37 ℃에서 빠르게 녹인 후 원심분리하여 냉동보관 배지를 제거하였다. 회수된 세포 펠렛 (pellet)을 배양 배지에 잘 섞어서 배양 플라스크에 넣어 37 ℃, 5% 이산화탄소 조건 하에 2 내지 3일 동안 배양시켰다. 그 후, 플라스크로부터 배지를 제거하고, DPBS (Dulbecco's Phosphate Buffered Saline)로 세척한 다음, 트립신-EDTA 용액을 사용하여 세포를 회수하였다. 이때, A431의 경우 1 × 105 세포/㎖가 되도록, 그리고 HCC827 및 NCI-H1975의 경우 5 × 104 세포/㎖가 되도록 배양 배지로 희석하였다. 96-웰(96-well) 플레이트에 상기 희석된 세포를 웰(well) 당 100 ㎕씩 분주하여 37 ℃, 5% 이산화탄소 조건 하에 1 일간 배양하였다. 단, NCI-H1975는 다음날 세포가 시험 약물에 반응하는 정도를 극대화하기 위해 0.1% FBS 및 1% 페니실린/스트렙토마이신을 함유하는 RPMI-1640 배지에서 세포를 하루 동안 굶겼다.
상기 실시예 1 내지 237에서 제조된 화합물들을 각각 99.5 % 다이메틸술폭사이드 (이하 DMSO, 세포 배양급)에 25 mM이 되도록 용해시켰으며, 이때 시험물질이 DMSO에 잘 용해되지 않는 경우에는 1% 염산 용액을 첨가하여 용해시키고, 시험물질의 완전한 용해를 위해 약 40 ℃의 수조에서 중탕으로 30분 정도 보관하였다. 각 화합물 함유 DMSO 용액을 배양 배지에 최종 100 μM의 농도로 희석한 후 10 배씩 계단식으로 희석하여 10-6 μM까지 희석한 용액을 준비하였다 (이때, 최종 DMSO의 농도는 1% 이하가 되도록 하였다).
상기 배양시킨 96-웰 플레이트로부터 배양액을 제거한 후, 상기와 같이 준비한 각 화합물의 시험용액을 웰 당 100 ㎕씩 가하여 37 ℃, 5% 이산화탄소 조건 하에 72 시간 배양하였다 (단, NCI-H1975의 경우 48 시간 배양하였다). 배지를 제거한 후, 10% 삼염화아세트산을 50 ㎕씩 넣고 4 ℃에서 1 시간 동안 반응시켜 세포를 플레이트 바닥에 고정시켰다. 각 웰로부터 10% 삼염화아세트산 용액을 제거하고 잘 건조시킨 후, 1% 아세트산에 용해시킨 0.4% SRB (sulforhodamine-B) 염료 용액 100 ㎕을 가하여 상온에서 10분 동안 반응시켰다. 염료 용액을 제거한 후, 물을 이용하여 플레이트에 묻은 염료를 깨끗이 제거한 뒤 잘 건조시켰으며, 이때 물로 완전히 제거되지 않을 경우 1% 아세트산을 이용하였다. 각 웰에 10 mM 트라이즈마 베이스 (trisma base) 150 ㎕를 가하여 충분하게 섞어준 뒤 미세판 판독기 (microplate reader)로 540 nm 파장에서의 흡광도를 측정하였다. NCI-H1975의 경우 세포 생존율을 Celltiter 96 Aqueous One Solution (MTS, promega)을 이용하여 490 nm 파장에서의 흡광도로 측정하였다.
측정된 값을 근거로, 시험물질을 처리하지 않은 웰의 최종 세포밀도 값에서 초기 세포밀도 값을 뺀 후 그 값을 100 %로 하였을 때의 각 화합물이 세포 성장을 50 % 억제한 농도로 GI50 값을 산출하였다. 각 화합물의 GI50 값의 산출 및 결과 분석은 마이크로소프트 엑셀을 이용하였으며, 그 결과를 하기 표 14a-f에 A, B, C, 및 D로 나타내었다. 여기에서 A는 GI50≤50nM, B는 GI50 50-100nM, C는 GI50 100-1,000nM, 및 D는 GI50 ≥1,000nM을 의미한다.
[표 14a]
Figure pat00095
[표 14b]
Figure pat00096
[표 14c]
Figure pat00097
[표 14d]
Figure pat00098
[표 14e]
Figure pat00099
[표 14f]
Figure pat00100
상기 표 14a-f에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물의 대부분은 EGFR WT을 발현하고 있는 A431 세포에 대해서는 성장 억제효과를 나타내지 않으면서 (GI50 = D), EGFR 돌연변이가 발현된 HCC827 및 NCI-H1975 비소세포성폐암 세포주에 대해서는 선택적으로 매우 우수한 성장억제 효과 (GI50= A 또는 B)를 나타내었다. 이러한 활성 경향은 EGFR 타이로신 카이네이즈 저해제로서 현재 시판(얼로티닙, 라파티닙) 또는 활발히 개발 중인 물질(BIBW2992)들의 활성 경향과 매우 상이하다.
EGFR 저해제로서 1세대 약물인 얼로티닙은 표 14f에 나타낸 바와 같이 EGFR 활성화 돌연변이를 나타내는 비소세포성폐암 세포주의 성장억제에는 매우 효과적이나 (HCC827, GI50= A), EGFR T790M 점변이가 획득된 비소세포성폐암 세포주에서는 활성을 나타내지 못하였다 (NCI-H1975, GI50= D). 2세대 약물로서 현재 시판중인 라파티닙은 EGFR/HER-2 이중저해제로서 비소세포성폐암 세포주에 대해서는 약한 활성을 나타내거나 (HCC827, GI50= C) 활성을 전혀 나타내지 못하였다 (NCI-H1975, GI50= D). 반면 퀴나졸린 골격의 비가역적 저해제인 BIBW2992 (베링거인겔하임사, 현재 임상 3상 개발 진행 중)는 강력한 pan-HER 저해 활성을 나타냄으로써 EGFR WT을 표현한 세포주 (A431)를 포함한 상기 표 14a-f의 모든 세포주에 대해 우수한 억제효과를 나타내었다 (GI50= A). 그러나 이러한 퀴나졸린 골격의 비가역적 저해제는 EGFR T790M을 저해하기 위해 투여되는 용량에서 EGFR WT의 강력한 동시 저해로 인하여 약리작용에 기인한 부작용 (설사, 피부질환 및 체중감소)을 심하게 야기하기 때문에, EGFR T790M으로 인한 내성극복을 위하여 보다 안전한 약물의 개발이 필요한 상황에 있다. 본 발명에 따른 화합물 대부분은 상기와 같이 T790M을 포함한 암세포에 특이적으로 표현된 EGFR 돌연변이에 대해서는 효과적인 저해효과를 나타내면서도 정상세포에 발현하고 있는 EGFR WT에 대해서는 저해효과를 나타내지 않음으로써 비소세포성폐암을 지닌 환자에게 보다 안전하고 효과적인 약물임을 확인할 수 있다.
시험예 2) EGFR 효소 (WT 및 L858R/T790M)의 활성 저해 시험
상기 실시예 1 내지 237에서 얻어진 화합물 중 대표적인 화합물에 대하여 EGFR WT과 EGFR L858R/T790M 카이네이즈에 대한 저해 활성을 측정하였다. 이를 위해 z-lyte 카이네이즈 어세이 키트(Invitrogen, PV3191)을 사용하였으며 사용되는 카이네이즈는 인비트로젠 사로부터 구입하였다.
상기 실시예 1 내지 237에서 제조된 화합물들을 10mM DMSO 용액으로 만들고 이로부터 4% DMSO를 함유한 수용액으로 1 uM ~ 0.0001 uM 농도까지 희석하였다. 그리고 각각의 카이네이즈는 대략의 Kd 값을 산출하여 1~100ng/어세이 농도까지 카이네이즈 버퍼 (50mM HEPES (PH 7.4), 10mM MgCl2,1mM EGTA,0.01% BRIJ-35)로 희석하였다. 시험은 384 웰 플레이트(well polystyrene flat-bottomed plates)에서 수행되었다. 먼저 희석된 화합물 용액 5 ㎕를 첨가한 후 적절한 농도의 펩타이드 기질, 카이네이즈 혼합 용액 10 ㎕와 5~300uM의 ATP 용액 5 ㎕을 샘플에 넣고 실온에서 60분 동안 교반기 에서 반응시켰다. 60분 후 발색 용액을 10 ㎕씩 넣어 펩타이드 기질의 형광을 반응시키고 종료 용액을 넣어 반응을 종료하였다. 그리고 형광 측정기(Molecular Device)를 사용해서 형광값을 측정하였다(400 nm 여기필터, 520 nm 방출필터). 이때 화합물이 카이네이즈의 반응을 억제하는 활성 정도를 Kit 프로토콜에 따라 대조군을 대비로 인산화율을 0~100%로 계산하여 50% 활성이 억제되는 구간의 x축 농도를 구하여 50% 저해농도 (IC50)값을 산출하였다. 각 화합물의 IC50 값의 산출 및 결과 분석은 마이크로소프트 엑셀을 이용하였으며, 그 결과를 하기 표 15에 A, B, C, 및 D로 나타내었다. 여기에서 A는 IC50≤50nM, B는 IC50 50-100nM, C는 IC50 100-1,000nM, 및 D는 IC50 ≥1,000nM을 의미한다.
[표 15]
Figure pat00101
상기 표 15에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 활성 화합물들은 부작용과 관련되는 EGFR WT에 대해 상대적으로 낮은 활성을 나타내면서 (IC50= C 또는 D), 현재 시판중인 EGFR 저해제들에 대해 내성을 나타내는 대표적인 변이인 EGFR L858R/T790M에 대해 우수한 활성 (IC50= A)을 나타내는 것을 효소 수준에서 확인하였다. 이러한 활성 경향은 시험예 1의 암세포 성장 억제 시험결과와 마찬가지로 EGFR 타이로신 카이네이즈 저해제로서 현재 시판(얼로티닙, 라파티닙) 또는 활발히 개발 중인 물질(BIBW2992)들의 EGFR WT을 강하게 억제하는 활성 경향(IC50= A 또는 B)과 매우 상이하다. 본 발명에 따른 화합물 대부분은 상기와 같이 T790M을 포함한 EGFR 돌연변이에 대해서는 효과적인 저해효과를 나타내면서도 정상세포에 발현하고 있는 EGFR WT에 대해서는 저해효과를 나타내지 않음으로써 비소세포성폐암을 지닌 환자에게 보다 안전하고 효과적인 약물임을 확인할 수 있다.
시험예 3) BTK 및 JAK3 효소의 활성 저해 시험
상기 실시예 1 내지 237에서 얻어진 화합물에 대하여 BTK 및 JAK3 카이네이즈에 대한 저해 활성을 측정하였다. EGFR 효소 대신 BTK 및 JAK3 효소 (인비트로젠사)를 사용한 것을 제외하고, 상기 시험예 2의 EGFR 효소의 활성 저해 시험에서와 동일하게 수행하였다. 그 결과를 하기 표 16a-c에 A, B, C, 및 D로 나타내었다. 여기에서 A는 IC50≤50nM, B는 IC50 50-100nM, C는 IC50 100-1,000nM, 및 D는 IC50 ≥1,000nM을 의미한다.
[표 16a]
Figure pat00102
[표 16b]
Figure pat00103
[표 16c]
Figure pat00104
상기 표 16a,16b 및 16c에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물의 상당수는 BTK, JAK3 카이네이즈의 활성을 억제하는 효과(IC50= A 또는 B)가 우수하였다.
시험예 4) BMX, ITK 및 RLK 효소의 활성 저해 시험
상기 실시예 1에서 얻어진 화합물에 대하여 TEC계열의 카이네이즈인 BMX, ITK, TEC 및 RLK 카이네이즈에 대한 저해 활성을 측정하였다. EGFR 효소 대신 BMX, ITK, TEC 및 RLK 효소 (인비트로젠사)를 사용한 것을 제외하고, 상기 시험예 2의 EGFR 효소의 활성 저해 시험에서와 동일하게 수행하였다. 그 결과를 하기 표 17에 나타내었다. 여기에서 A는 IC50≤50nM, B는 IC50 50-100nM, C는 IC50 100-1,000nM, 및 D는 IC50 ≥1,000nM을 의미한다.
[표 17]
Figure pat00105
상기 표 17에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 1의 화합물은 TEC 계열 중 BTK 뿐 아니라 BMX, ITK, 및 RLK 카이네이즈의 활성을 억제하는 효과(IC50= A 또는 B)가 우수하였다.
시험예 5) NCI-H1975 세포주 이종 이식된 누드마우스에서의 항암효능시험
본 발명에 따른 화합물 (실시예 2)에 대해, EGFR T790M 점변이 획득으로 인하여 비소세포성폐암 환자의 치료를 위해 이미 승인된 얼로티닙에 대해 내성을 나타내는 NCI-H1975 세포주가 이종 이식된 누드마우스에서의 항암 효과 및 독성을 관찰하였다. 본 발명에 따른 화합물의 항암 효능 및 독성을 평가하기 위하여 현재 내성 비소세포성폐암에 대해 우수한 활성을 나타내며 활발히 개발 중인 베링거인겔하임사의 BIBW2992와 함께 시험을 진행하였다.
NCI-H1975 세포 (폐암 세포, lung cancer cell)는 미국표준균주(American Type Culture Collection; ATCC)으로부터 구입하였다. 종양은 마우스의 등 부위에 1 X 108 cells/0.3 mL의 종양 세포액을 피하 주사하여 형성시킨 후, 세대간 계대를 실시하여 최소한 3세대의 계대를 거친 종양을 시험에 사용하였다.
본 시험에서는 개체로부터 분리해낸 6세대의 종양을 각각 30 mg의 크기로 잘라 12 게이지 트로카(trocar)를 이용하여 마우스의 오른쪽 옆구리에 피하 이식하여 성장시킨 후 시험에 사용하였다. 종양의 크기(V)는 시험 18일 동안 일주일에 2회 버니어 캘리퍼(vernier caliper)를 사용하여 장직경(L)과 단직경(S)을 각각 측정한 후 하기 수학식 1에 따라 계산하였다. 모든 시험 물질은 하루 1회씩 10회에 걸쳐 경구로 투여하였으며, 종양 성장 억제 효과(IR: 비히클-처리된 콘트롤에 대해서 계산된 종양 성장 억제율(%)) 및 최대 체중 감소율 (mBWL: 투여직전 체중에 대해서 계산된 최대 체중 감소율 (%))을 하기 수학식 2 및 수학식 3에 따라 산출하였다. 그 결과를 하기 표 6 및 도 1 내지 2에 나타내었다.
Figure pat00106
상기 식에서, L은 장직경이고, S는 단직경이다.
Figure pat00107
상기 식에서, RTG는 상대적 종양 성장율(relative tumor growth)로서 1일 평균 종양 크기에 대한 해당일 평균 종양 크기의 비율이다.
Figure pat00108
상기 식에서, day x는 시험 진행 중에 체중 감소가 가장 큰 날이다.
하기 표 18은 NCI-H1975 생체내(in vivo) 모델에서의 종양 성장 억제율 (IR) 및 최대 체중 감소율 (mBWL) 측정 결과이다.
[표 18]
Figure pat00109
1) 투여시작 후 16일째 측정결과; 2) 투여시작 후 10일째 측정결과
본 발명에 따른 화합물은 EGFR WT을 저해하지 않고 비소세포성폐암 특이적인 EGFR 돌연변이 (활성 돌연변이: EGFR DelE746_A750, EGFR L858R; 획득 돌연변이: EGFR T790M)에 대해 우수한 활성을 나타내었다. 이와 같은 결과로부터 상기 표 18 및 도 1 내지 2의 결과로부터 알 수 있듯이, EGFR 저해제들이 가장 활성을 나타내기 어려운 동물모델인 NCI-H1975에서 BIBW2992와 유사한 효력을 나타낸 반면 (IR= 77 % vs 75 %), 설사, 피부질환 및 체중감소 (동등효력용량에서 BIBW2992: 9.1 % 체중감소, 실시예 2: 7.6 % 체중증가) 와 같은 약리작용에 기인한 부작용은 전혀 나타내지 않았다. 이 같은 실험 결과로부터 본 발명에 따른 화합물들이 상피세포 성장인자 수용체의 돌연변이에 의해 유발되는 암세포의 성장 및 약물에 대한 내성을 선택적이고 효과적으로 저해하면서도 부작용을 나타내지 않는 우수한 것임을 알 수 있다.
시험예 6) 마우스에서 콜라겐-유도 관절염의 억제시험
본 발명에 따른 화합물의 류마티스 관절염 효능을 평가하기 위하여 콜라겐으로 유도한 관절염(CIA)모델에서 관절염 억제시험을 하였다. CIA 모델은 류마티스관절염 모델 중 가장 널리 사용되는 대표적인 자가면역성 관절염 모델로 H-2q나 H-2r형의 제 2 형 주조직적합성복합체(major histocompatability complex, MHC class II)를 갖는 특정 마우스 계통에 제 2 형 콜라겐과 항원보강제를 섞어 주사함으로써 제 2 형 콜라겐에 특이적으로 반응하는 CD4+ T 세포 및 B 세포가 비이상적으로 활성화되어 류마티스 관절염이 유발되는 모델이다.
8주령 수컷 디비에이원제이(DBA/1J) 마우스에 4 mg/ml의 결핵균이 보충된 프로인트 완전 애주번트와 2 mg/ml의 II 형 콜라겐을 동량 섞은 현탁액을 0.7 ml 피내주사(intradermal injection)하고, 21 일 후 결핵균이 포함되지 않은 프로인트 불완전 애주번트와 2 mg/ml의 II형 콜라겐을 동량 섞은 현탁액을 일차면역과 동일하게 추가 주사하였다. 이차면역 1주 후 하기 표 19를 기준으로 관절염 임상스코어를 평가하여 시험군의 평균이 1~2 사이가 되도록 각 군당 7 마리의 동물을 배치하여 실험하였다. 시험물질과 비히클은 마우스용 존데(Sonde)를 이용하여 지정된 농도를 체중 당 10㎖ 용량으로 14일간 매일 경구투여 하였다. 관절염의 임상 스코어 등급 평가(David D Brand et al, Nature Protocol. 2(5), 1269, 2007)는 주 3회 실시하였다.
실시예 1 화합물은 10mg/kg군 및 30mg/kg군에서 질환 대조군에 비해 연구의 마지막(14 일째)까지 부종 및 발적을 감소시켰고, 30mg/kg군에서는 부종, 염증 및 발적의 증가를 현저하게 감소시켰다 (도 3).
상기 표 16a, 16b 및 16c 내지 도 3의 결과로부터 알 수 있듯이, 본 발명에 따른 화합물은 BTK 및 JAK3 카이네이즈의 활성을 억제하고, 이러한 활성 억제는 자가면역성 관절염 모델인 CIA 모델에서 질환대조군에 비해 마우스의 관절의 부종, 염증 및 발적 감소는 물론 콜라겐에 대한 항체(anti-collagen antibody) 수치가 감소되었고, 조직병리학적 검사에서 판누스(pannus) 형성이 감소되었다. 관절염의 설치류 모델에서의 효능의 결과는 본 발명에 따른 화합물이 류마티스 관절염 환자에서 임상적 효과를 제공할 수 있음을 시사한다.
이외에도 본 발명에 따른 화합물은 T-림프구, B-림프구, 단핵구 및 마크로파지 등이 많이 함유된 인간의 말초 혈액 단핵 세포(periperal blood mononuclear cell, PBMC)나 마우스의 비장세포(splenocyte)에 림프구를 자극하는 포볼-12-미리스테이트-13-아세테이트(phorbol-12-myristate-13-acetate, PMA), 파이토헤마글루티닌(phytohemagglutinin, PHA), 로노마이신 (lonomycin) 등의 물질을 첨가한 뒤, 인터루킨-6(interleukin-6, IL-6) 및 TNF-α의 분비가 대조군에 비해 현저히 감소하는 결과도 관찰하였다. 이러한 결과는 본 발명에 따른 화합물이 림프구의 활성화를 억제한다는 것을 입증하는 것이다.
[표 19]
Figure pat00110

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00111

    상기 식에서,
    W는 O 또는 S이고;
    X는 O, NH, S, SO 또는 SO2이고;
    Y는 수소, 할로겐, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이며;
    A와 B는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 다이(C1-6알킬)아미노메틸이고;
    Z는 치환된 아릴 또는 헤테로아릴로서, 수소, 할로겐, 히드록시, 나이트로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬카보닐, C1-6알콕시카보닐, 다이(C1-6알킬)아미노C2-6알콕시카보닐, 아미노, C1-6알킬아미노, 다이(C1-6알킬)아미노, 카바모일, C1-6알킬카바모일, 다이(C1-6알킬)카바모일, 다이(C1-6알킬)아미노C2-6알킬카바모일, 술파모일, C1-6알킬술파모일, 다이(C1-6알킬)술파모일, 다이(C1-6알킬)아미노C2-6알킬술파모일, C1-6알킬술포닐, C1-6알킬술피닐, 다이(C1-6알킬)포스포닐, 히드록시C1-6알킬, 히드록시카보닐C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알킬술포닐C1-6알킬, C1-6알킬술피닐C1-6알킬, 다이(C1-6알킬)포스포닐C1-6알킬, 히드록시C2-6알콕시, C1-6알콕시C2-6알콕시, 아미노C1-6알킬, C1-6알킬아미노C1-6알킬, 다이(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 다이(C1-6알킬)아미노아세틸, 아미노C2-6알콕시, C1-6알킬아미노C2-6알콕시, 다이(C1-6알킬)아미노C2-6알콕시, 히드록시C2-6알킬아미노, C1-6알콕시C2-6알킬아미노, 아미노C2-6알킬아미노, C1-6알킬아미노C2-6알킬아미노, 다이(C1-6알킬)아미노C2-6알킬아미노, 헤테로아릴, 헤테로싸이클, 헤테로싸이클릭옥시, 헤테로싸이클릭싸이오, 헤테로싸이클릭술피닐, 헤테로싸이클릭술포닐, 헤테로싸이클릭술파모일, 헤테로싸이클릭C1-6알킬, 헤테로싸이클릭C1-6알콕시, 헤테로싸이클릭아미노, 헤테로싸이클릭C1-6알킬아미노, 헤테로싸이클릭아미노C1-6알킬, 헤테로싸이클릭카보닐, 헤테로싸이클릭C1-6알킬카보닐, 헤테로싸이클릭카보닐C1-6알킬, 헤테로싸이클릭C1-6알킬싸이오, 헤테로싸이클릭C1-6알킬술피닐, 헤테로싸이클릭C1-6알킬술포닐, 헤테로싸이클릭아미노카보닐, 헤테로싸이클릭C1-6알킬아미노카보닐, 헤테로싸이클릭아미노카보닐C1-6알킬, 헤테로싸이클릭카복스아마이도 및 헤테로싸이클릭C1-6알킬카복스아마이도로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기를 가지며;
    상기에서, 아릴은 C6-12 모노싸이클릭 또는 바이싸이클릭 방향족 고리를 의미하고;
    상기에서, 헤테로아릴은 서로 독립적으로 N, O 또는 S를 1개 이상 포함하는 5- 내지 12-원의 모노싸이클릭 또는 바이싸이클릭 방향족 헤테로 고리를 의미하고;
    상기에서, 헤테로싸이클은 서로 독립적으로 N, O, S, SO 또는 SO2를 1개 이상 포함하는, 포화 또는 부분적으로 불포화된 3- 내지 12-원의 모노싸이클릭 또는 바이싸이클릭 헤테로 고리를 의미하며, 헤테로싸이클을 형성하는 탄소 원자는 임의적으로 C1-6알킬, 히드록시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시카보닐, C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 다이(C1-6알킬)아미노, 다이(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 다이(C1-6알킬)아미노카보닐, 헤테로싸이클, 헤테로싸이클릭C1-6알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 갖고, 헤테로싸이클이 임의적으로 질소 원자를 포함하는 경우 질소 원자는 임의적으로 수소, C1-6알킬, 모노할로게노C1-6알킬, 다이할로게노C1-6알킬, 트리할로게노C1-6알킬, C3-6싸이클로알킬, 히드록시C2-6알킬, C1-6알콕시C2-6알킬, C1-6알킬카보닐, 히드록시C1-6알킬카보닐, C1-6알콕시카보닐, 카바모일, C1-6알킬카바모일, 다이(C1-6알킬)카바모일, 술파모일, C1-6알킬술파모일, 다이(C1-6알킬)술파모일, C1-6알킬술포닐, 아미노C2-6알킬, C1-6알킬아미노C2-6알킬, 다이(C1-6알킬)아미노C2-6알킬, 다이(C1-6알킬)아미노C1-6알킬카보닐, 헤테로싸이클, 헤테로싸이클릭옥시, 헤테로싸이클릭싸이오, 헤테로싸이클릭술피닐, 헤테로싸이클릭술포닐, 헤테로싸이클릭C1-6알킬, 헤테로싸이클릭카보닐, 헤테로싸이클릭C1-6알킬카보닐, 헤테로싸이클릭C1-6알킬술피닐 및 헤테로싸이클릭C1-6알킬술포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 갖고 (이때 질소 원자가 3급 아민을 형성하는 경우 임의적으로 N-옥사이드 형태일 수 있다);
    임의적으로, 상기 C1-6알킬은 부분적으로 불포화되거나 C3-6싸이클로알킬의 잔기를 가지며, 상기 헤테로싸이클을 구성하는 탄소 원자는 카보닐 형태로 존재한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 Z가 하기 화학식 Z1 내지 Z203 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pat00112

    Figure pat00113
    Figure pat00114
    Figure pat00116
    Figure pat00117

    Figure pat00118

    Figure pat00119

    Figure pat00120

    Figure pat00121

    Figure pat00122

    Figure pat00123

    Figure pat00124

    Figure pat00125

    Figure pat00126

    Figure pat00127
    Figure pat00128

    Figure pat00129
    Figure pat00130
    Figure pat00131
    Figure pat00132
  3. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    N-(3-(2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(4-tert-부틸-피페라진-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(4-(2-플루오로-에틸)-피페라진-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(4-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피페라진-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(4-하이드록시-4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(3,4,5-트리메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(5-메틸-2,5-다이아자-바이싸이클로[2.2.1]헵트-2-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-7-일아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(2-메톡시-4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드；
    N-(3-(2-(2-메톡시-4-(1-메틸-피페리딘-3-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
    다이에틸(4-((4-(3-아크릴아미도페녹시)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)포스포네이트;
    N-(3-(2-(4-[1,4']바이피페리딘일-1'-일-3-플루오로-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-3-클로로페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(2-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
    4-((4-(3-아크릴아마이도페녹시)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아마이드;
    N-(4-메틸-3-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(4-플루오로-3-(2-(4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(4-메톡시-3-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일) 페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
    4-메틸-피페라진-1-카복실릭 엑시드 (4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-페닐)-아마이드;
    N-(4-((4-(3-아크릴아마이도페녹시)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드;
    N-(3-(2-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(4-(2,2-다이플루오로-에틸)-피페라진-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-이미다졸-1-일-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(피페라진-1-일)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(4-(2-다이메틸아미노-아세틸)-피페라진-1-일)-3-플루오로-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(3-클로로-4-(피페라진-1-일)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(4-(모폴린-4-카보닐)-피페라진-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(1,4-다이메틸-3-옥소-피페라진-2-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-모폴리노페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((4-((2-(다이메틸아미노)에틸)아미노)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드;
    N-(3-((2-((4-((2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)아미노)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드;
    N-(3-(2-(4-싸이오모폴리노페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(1-옥소-1λ4-싸이오모폴린-4-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    (S)-N-(3-(2-(4-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-[1,4']바이피페리딘일-1'-일-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    1-(4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-페닐)-피페리딘-4-카복실릭 엑시드 다이메틸아마이드;
    N-(3-(2-(4-(다이메틸아미노)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(2-하이드록시-에틸)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(2-다이메틸아미노-에틸)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-하이드록시페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((4-아세틸페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((4-(1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥소)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(3-플루오로-2-메톡시-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(3R-이미다졸-1-일-피롤리딘-1-일)-페닐아미노]-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(3-이미다졸-1-일-피롤리딘-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(4-이미다졸-1-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(4-다이메틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(4-모폴린-4-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(3-플루오로-4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(3-플루오로-4-(4-모폴린-4-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(3-클로로-4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(3-클로로-4-(4-모폴린-4-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((4-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((4-(4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(4-(에틸설포닐)피페라진-1-일)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-다이에틸아미노메틸-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(4-모폴린-4-일-피페리딘-1-일메틸)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    (E)-N-(3-((2-((4-(3-(다이메틸아미노)프로프-1-엔-1-일)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-다이에틸아미노메틸-2-메톡시-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(3-플루오로-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(피페리딘-1-일메틸)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-아제티딘-1-일메틸-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(모폴리노메틸)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((4-((3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((4-((4-하이드록시피페리딘-1-일)메틸)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((4-((4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)메틸)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    다이메틸(4-((4-(3-아크릴아마이도페녹시)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)벤질포스포네이트;
    N-(3-(2-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-플루오로페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-((3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)3-플루오로페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-((4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)메틸)3-플루오로페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-((1-메틸피페리딘-4-일아미노)메틸)-3-플루오로페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-다이메틸아미노메틸-2-메틸-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-((4-(싸이클로프로필메틸)피페라진-1-일)메틸)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-((4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-메탄설포닐메틸-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(2-메탄설포닐-에틸)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(3-클로로-4-(4-(1-메틸-피페리딘-4-일)피페라진-1-일메틸)페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(4-싸이클로헥실-피페라진-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(5-(4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(1-(4-에틸피페라진-1-일)에틸)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(4-에틸피페라진-1-카보닐)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(4-(2-하이드록시-아세틸)-피페라진-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(4-(2-다이메틸아미노-아세틸)-피페라진-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    2-(4-((4-(3-아크릴아마이도페녹시)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)아세틱 엑시드;
    N-(3-((2-((4-(메틸설피닐)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((4-(메틸설포닐)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    4-((4-(3-아크릴아마이도페녹시)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)-N-메틸벤즈아마이드;
    4-((4-(3-아크릴아마이도페녹시)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)-N,N-다이메틸벤즈아마이드;
    N-(3-((2-((4-(모폴린-4-카보닐)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-카보닐)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(4-하이드록시-피페리딘-1-카보닐)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(3-메틸아미노-피롤리딘-1-카보닐)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(3-다이메틸아미노-피롤리딘-1-카보닐)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-N-(2-다이메틸아미노-에틸)-벤즈아마이드;
    N-(3-(2-(3-클로로-4-(4-에틸피페라진-1-카보닐)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((3-클로로-4-((2-(다이메틸아미노)에틸)아미노)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2-클로로-N,N-다이메틸-벤즈아마이드;
    N-(3-(2-(3-클로로-4-(4-에탄설포닐-피페라진-1-카보닐)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    4-((4-(3-아크릴아마이도페녹시)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노-2-클로로-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아마이드;
    N-(3-(2-(4-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((4-((메틸설피닐)메틸)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((4-(2-(메틸설피닐)에틸)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((4-설파모일페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드;
    N-(3-((2-((4-(모폴리노설포닐)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((4-(N-사이클로프로필설파모일)페일)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((4-(N-(2-(다이메틸아미노)에틸)설파모일)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((4-(N-(1-메틸피페리딘-4-일)설파모일)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((4-(N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)설파모일)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    3-(다이메틸아미노)프로필-4-((4-(3-아크릴아마이도페녹시)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트;
    N-(3-(2-(4-(2-(4-에틸피페라진-1-일)에틸)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(2-피페리딘-1-일-에틸)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(1,1-다이옥소-1λ6-싸이오모폴린-4-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(2-(4-에틸피페라진-1-일)아세틸)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(1-에틸피페리딘-4-일옥시)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(3-플루오로-4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(2-모폴리노에톡시)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(2-메톡시-에톡시)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((4-(2-(다이메틸아미노)에톡시)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((4-(2-(다이에틸아미노)에톡시)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-7-일)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(3-플루오로-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(2-다이메틸아미노-에톡시)-3-플루오로-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(2-다이에틸아미노-에톡시)-3-플루오로-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(3-플루오로-4-(2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(3-메톡시-4-(2-모폴린-4-일-에톡시)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    (E)-4-(다이메틸아미노)-N-(3-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)부트-2-엔아마이드;
    N-(3-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(1-메틸-피페리딘-3-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-다이메틸아미노메틸-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(2-다이메틸아미노-에틸)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(2-다이메틸아미노-에톡시)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(3-다이메틸아미노-프로폭시)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(3-플루오로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(3-플루오로-4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(3-플루오로-4-(1-메틸-피페리딘-4-일아미노)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(2-메톡시-4-피페리딘-1-일메틸-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(4-플루오로-3-(2-(4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(4-플루오로-3-(2-(3-플루오로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일싸이오)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(3-플루오로-4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일설파닐)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(3-플루오로-4-모폴린-4-일-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일설파닐)-페닐)-아크릴아마이드;
    (E)-4-(다이메틸아미노)-N-(3-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일싸이오)페닐)부트-2-엔아마이드;
    N-(3-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일설피닐)페닐)아크릴아마이드;
    (Z)-3-클로로-N-(3-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
    (E)-3-클로로-N-(3-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(4-에틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
    4-((4-(3-아크릴아마이도페녹시)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아마이드;
    N-(3-(2-(4-(피페리딘-1-일)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(피롤리딘-1-일)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
    1-(4-((4-(3-아크릴아마이도페녹시)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페리딘-4-카복실릭 엑시드;
    N-(3-(2-(4-(4-다이메틸아미노메틸-피페리딘-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(4-피페리딘-1-일메틸-피페리딘-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(1-에틸-피페리딘-4-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(1-메틸-피페리딘-3-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-다이메틸아미노메틸-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(3-클로로-4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    4-(4-(3-아크릴아마이도페녹시)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)벤즈아마이드;
    N-(3-((2-((4-(2-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(3-피페리딘-1-일-프로펜일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(3-피롤리딘-1-일-프로피오닐아미노)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    4-((4-(3-아크릴아마이도페녹시)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노-N-(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)벤즈아마이드;
    4-((4-(3-아크릴아마이도페녹시)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아마이드;
    4-((4-(3-아크릴아마이도페녹시)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)벤즈아마이드;
    4-(4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아마이드;
    N-(3-(2-(4-(4-(N,N-다이메틸설파모일)피페라진-1-일)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(2-(4-(에틸설포닐)피페라진-1-일)에틸)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-((2-(피리딘-3-일아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((6-모폴리노피리딘-3-일)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((6-(4-아이소프로필피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((6-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((6-(4-(2-(다이메틸아미노)에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((6-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((6-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((6-([1,4'-바이피페리딘]-1'-일)피리딘-3-일)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-3-일)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((6-((2-(피페리딘-1-일)에틸)아미노)피리딘-3-일)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((6-((1-아이소프로필피페리딘-4-일)아미노)피리딘-3-일)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((6-(메틸설피닐)피리딘-3-일)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(3-플루오로-4-모폴리노페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((3-플루오로-4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-((3-플루오로-4-((1-아이소프로필피페리딘-4-일)아미노)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(3-플루오로-4-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(4-(에탄설포닐-피페라진-1-일)-3-플루오로-페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(2,6-cis-다이메틸모폴리노)-3-플루오로페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(3-플루오로-4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(3-플루오로-4-(1-메틸-피페리딘-3-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(3-플루오로-4-(2-모폴린-4-일-에톡시)페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((4-((2-(다이메틸아미노)에틸)아미노)-3-플루오로페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((3,5-다이플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((4-((2-(다이메틸아미노)에틸)아미노)-3,5-다이플루오로페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((3,5-다이플루오로-4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(4-(1-아미노-싸이클로프로필)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-[1-(2-다이메틸아미노-아세틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일아미노]-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(1-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)퓨로[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((4-(4-아이소프로필피페라진-1-일)페닐)아미노)퓨로[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((4-모폴리노페닐)아미노)퓨로[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((4-((다이메틸아미노)메틸)페닐)아미노)퓨로[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((4-((4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)메틸)페닐)아미노)퓨로[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((3-플루오로-4-(1-메틸피페라진-4-일)페닐)아미노)퓨로[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((4-(2-다이메틸아미노)에틸)아미노)-3-플루오로페닐)아미노)퓨로[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-((2-((3-플루오로-4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)페닐)아미노)퓨로[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-(2-(3-메톡시-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노)-퓨로[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-페닐)-아크릴아마이드; 및
    N-(3-((2-((4-설파모일페닐)아미노)퓨로[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드.
  4. 활성성분으로서 제 1 항에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 암, 종양, 염증성 질환, 자가면역 질환 또는 면역학적으로 매개된 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 암 또는 종양이 상피세포 성장인자 수용체 타이로신 카이네이즈 또는 이의 변이체에 의해 유발되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  6. 제 4 항에 있어서,
    상기 암, 종양, 염증성 질환, 자가면역 질환 또는 면역학적으로 매개된 질환이 브루톤 타이로신 카이네이즈(Bruton's tyrosine kinase; BTK), 야누스 카이네이즈-3(Janus kinase 3; JAK3), 인터루킨-2 유도성 T-림프구 카이네이즈(IL-2 inducing T-cell kinase; ITK), 휴면 림프구 카이네이즈(resting lymphocyte kinase; RLK) 및 골수 타이로신 카이네이즈(bone marrow tyrosine kinase, BMX)로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택되는 카이네이즈에 의해 매개되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  7. 제 4 항에 있어서,
    상기 암, 종양, 염증성 질환, 자가면역 질환 또는 면역학적으로 매개된 질환이 비정상적으로 활성화된 B-림프구, T-림프구 또는 이들 둘 다에 의해 매개되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  8. 제 4 항에 있어서,
    상기 염증성 질환, 자가면역 질환 또는 면역학적으로 매개된 질환이 관절염(arthritis), 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 척추관절염증(spondyloarthropathy), 통풍성 관절염(gouty arthritis), 골관절염(osteoarthritis), 소아 관절염(juvenile arthritis), 기타 관절염증(other arthritic condition), 낭창(lupus), 전신 홍반 루프스(systemic lupus erythematosus, SLE), 피부질환(skin-related disease), 건선(psoriasis), 습진(eczema), 피부염(dermatitis), 아토피성 피부염(atopic dermatitis), 통증(pain), 폐 장애(pulmonary disorder), 폐 염증(lung inflammation), 성인 호흡장애 증후군(adult respiratoty distress syndrome, ARDS), 폐 유육종증(pulmonary sarcoidosis), 만성 폐 염증성 질환(chronic pulmonary inflammatory disease), 만성 폐색성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD), 심혈관계 질환(cardiovascular disease), 동맥경화증(artherosclerosis), 심근경색(myocardial infarction), 울혈성심부전(congestive heart failure), 심장관류손상(cardiac reperfusion injury), 염증성 장질환(inflammatory bowl disease), 크론씨병(Crohn's disease), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 과민성 대장증후군(irritable bowl syndrome), 천식(asthma), 쇼그렌 증후군(sjogren syndrome), 자가면역 갑상선 장애, 두드러기(담마진, urticaria), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 피부경화증(경피증, scleroderma), 장기 이식거부, 이종이식, 만성 특발성 혈소판 감소성 자반병(idiopathic thrombocytopenic purpura, ITP), 파킨슨병(Parkinson's disease), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 당뇨 합병증(diabetic associated disease), 염증(inflammation), 골반 염증 질환(pelvic inflammatory disease), 알러지성 비염(allergic rhinitis), 알러지성 기관지염(allergic bronchitis), 알러지성 부비동염(allergic sinusitis), 백혈병(leukemia), 림프종(lymphoma), B-세포 림프종(B-cell lymphoma), T-세포 림프종(T-cell lymphoma), 골수종(myeloma), 급성 림프구성 백혈병(acute lymphoid leukemia, ALL), 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphoid leukemia, CLL), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia, AML), 만성 골수성 백혈병(chronic myeloid leukemia, CML), 모발 세포 백혈병(hairy cell leukemia), 호지킨병(Hodgkin's disease), 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma), 다발성 골수종(multiple myeloma), 골수이형성증 증후군(myelodysplastic syndrome, MDS), 골수증식성 종양(myeloproliferative neoplasms, MPN), 미만성 거대 B-세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma), 또는 여포성 림프종(follicular lymphoma)인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  9. 제 4 항에 있어서,
    세포 신호전달 억제제, 유사분열 억제제, 알킬화제, 항-대사제, 삽입 항암제, 토포아이소머라제 억제제, 면역요법제, 항-호르몬제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 항암제를 활성성분으로서 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  10. 제 4 항에 있어서,
    스테로이드 약제, 메토트렉세이트, 레플루노마이드, 항-TNFα 약제, 칼시네우린 저해제, 항히스타민 약제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 약제를 활성성분으로서 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
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