KR20180075228A - 싸이에노피리미딘 화합물의 신규 제조방법 및 중간체 - Google Patents

싸이에노피리미딘 화합물의 신규 제조방법 및 중간체 Download PDF

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KR20180075228A
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Abstract

본 발명은 타이로신 카이네이즈, 특히 변이성 상피세포 성장인자 수용체 타이로신 카이네이즈를 선택적으로 억제하는 활성을 갖는 싸이에노피리미딘 화합물의 신규 제조방법 및 이에 사용되는 신규한 중간체에 관한 것으로, 본 발명의 방법에 따라, 변이성 상피세포 성장인자 수용체 타이로신 카이네이즈에 의해 유발된 비소세포성 폐암의 치료 약제로서 유용한 화학식 1의 화합물을 종래 기술보다 간편하며 효율적으로 공업적 대량생산이 가능하게 되었다.

Description

싸이에노피리미딘 화합물의 신규 제조방법 및 중간체{Novel Process and Intermediates for Preparing Thienopyrimidine Compound}
본 발명은 타이로신 카이네이즈, 특히 변이성 상피세포 성장인자 수용체 타이로신 카이네이즈를 선택적으로 억제하는 활성을 갖는 싸이에노피리미딘 화합물의 신규 제조방법 및 이에 사용되는 신규한 중간체에 관한 것이다.
미국특허 제8,957,065호 및 국제공개공보 제 WO 2011/162515 호에는 변이성 상피세포 성장인자 수용체 타이로신 카이네이즈를 선택적으로 억제하는 활성을 갖는 하기 화학식 1의 싸이에노피리미딘 화합물이 개시되어 있다.
[화학식 1]
Figure pat00001
또한, 상기 문헌에는 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 개시하고 있다. 구체적으로, 하기 반응식 1과 같이 화학식 A의 2,4-디클로로싸이에노[3,2-d]피리미딘을 3-나이트로페놀과 반응시켜 화학식 B의 화합물을 제조하고, 화학식 B의 화합물을 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린과 반응시켜 화학식 C의 화합물을 제조한 뒤, 화학식 C의 화합물의 니트로기를 환원시켜 화학식 D의 화합물을 제조하고, 화학식 D의 화합물을 아크릴로일 클로라이드와 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조한다.
[반응식 1]
Figure pat00002
그러나, 상기 반응식 1의 경로를 통한 합성법은 제법상 다음과 같은 문제점이 있다. 화학식 C의 화합물을 수득하는 단계에서 생성되는 불순물을 제거하기 위해 컬럼 크로마토그래피 정제법을 이용하였으나, 이는 공업적 생산에 부적합하고 수율도 낮은 문제점이 있다. 화학식 C의 화합물의 니트로기를 환원시키기 위해 철을 과량으로 사용해야 하거나 금속촉매하에서 수소와 반응시키는 과정을 필요로 한다. 또한, 화학식 D의 화합물 및 화학식 1의 화합물 모두 공업적 생산에 적용하기 곤란한 부적합 컬럼 크로마토그래피법으로 정제해야하는 어려움이 있다.
이에, 본 발명자들은 제조가 용이하고, 효율적이며 공업적 적용이 가능한 싸이에노피리미딘 화합물의 신규한 제조 방법을 개발함으로써 본 발명을 완성하였다.
미국특허 제8,957,065호 국제공개공보 제 WO 2011/162515 호
본 발명의 일 양상은 싸이에노피리미딘 화합물을 간편하고 효율적으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 양상은 상기 싸이에노피리미딘 화합물의 제조에 사용되는 중간체를 제공하는 것이다.
본 발명의 일 양상은 1) 하기 화학식 4의 화합물을 유기용매 중에서 염기 존재 하에 하기 화학식 5의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 수득하는 단계; 2) 상기 화학식 3의 화합물을 유기용매 중에서 산과 반응시켜 하기 화학식 2의 화합물을 수득하는 단계; 및 3) 상기 화학식 2의 화합물을 유기용매 중에서 염기 존재 하에 아크릴로일 클로라이드와 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00003
,
[화학식 2]
Figure pat00004
,
[화학식 3]
Figure pat00005
,
상기 식에서 P는 아미노기에 대한 보호기를 나타낸다
[화학식 4]
Figure pat00006
, 및
[화학식 5]
Figure pat00007
상기 식에서 P는 아미노기에 대한 보호기를 나타낸다.
본 발명의 다른 일 양상은 하기 화학식 2의 화합물을 제공한다:
[화학식 2]
Figure pat00008
본 발명의 또 다른 일 양상은 하기 화학식 3의 화합물을 제공한다:
[화학식 3]
Figure pat00009
상기 식에서 P는 아미노기에 대한 보호기를 나타낸다.
본 발명의 방법에 따라, 변이성 상피세포 성장인자 수용체 타이로신 카이네이즈에 의해 유발된 비소세포성 폐암의 치료 약제로서 유용한 화학식 1의 화합물을 종래 기술보다 간편하며 효율적으로 공업적 대량생산이 가능하다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 일 양상은 1) 하기 화학식 4의 화합물을 유기용매 중에서 염기 존재 하에 하기 화학식 5의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 수득하는 단계; 2) 상기 화학식 3의 화합물을 유기용매 중에서 산과 반응시켜 하기 화학식 2의 화합물을 수득하는 단계; 및 3) 상기 화학식 2의 화합물을 유기용매 중에서 염기 존재 하에 아크릴로일 클로라이드와 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00010
,
[화학식 2]
Figure pat00011
,
[화학식 3]
Figure pat00012
,
상기 식에서 P는 아미노기에 대한 보호기를 나타낸다
[화학식 4]
Figure pat00013
, 및
[화학식 5]
Figure pat00014
상기 식에서 P는 아미노기에 대한 보호기를 나타낸다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 3 및 화학식 5에서 P는 t-부틸옥시카르보닐기(tert-butyloxycarbonyl group: Boc) 또는 벤질옥시카르보닐기(benzyloxycarbonyl group: Cbz)일 수 있다.
본 발명의 다른 일 양상은 하기 화학식 2의 화합물을 제공한다:
[화학식 2]
Figure pat00015
상기 화학식 2는, 4-(3-아미노페녹시)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민의 산염을 나타낸다. 상기 산은 무기산 또는 유기산일 수 있다. 상기 무기산은 염산, 질산, 황산 및 이의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 또한, 상기 유기산은 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, 아세트산, 트리플로오로아세트산 및 이의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 산은 염산 또는 트리플루오로아세트산일 수 있다.
또한, 본 발명의 또 다른 일 양상은 하기 화학식 3의 화합물을 제공한다:
[화학식 3]
Figure pat00016
상기 식에서 P는 아미노기에 대한 보호기를 나타낸다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 P는 t-부틸옥시카르보닐기(tert-butyloxycarbonyl group: Boc) 또는 벤질옥시카르보닐기(benzyloxycarbonyl group: Cbz)일 수 있다.
이하, 본 발명에 따른 제조방법의 단계 1) 내지 3)을 보다 상세히 설명한다.
본 발명의 제조방법은, 상기 화학식 4의 화합물을 유기용매 중에서 염기 존재 하에 상기 화학식 5의 화합물과 반응시켜 상기 화학식 3의 화합물을 수득하는 단계 1)을 포함한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 3의 화합물은 t-부틸(3-((2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)카바메이트 또는 벤질(3-((2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)카바메이트일 수 있다.
상기 단계 1)의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 4의 화합물인 4-클로로-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민을 유기용매 중에서 염기 존재하에 상기 화학식 5의 화합물 중 하나인 t-부틸 (3-하이드록시페닐)카바메이트 화합물과 반응시킨 후 물 또는, 유기용매 및 물의 혼합용매를 첨가하여 결정화하고, 이를 여과하여 화학식 3의 화합물 중 하나인 t-부틸(3-((2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)카바메이트를 수득할 있다.
상기 단계 1)의 다른 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 4의 화합물인 4-클로로-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민을 유기용매 중에서 염기 존재하에 상기 화학식 5의 화합물 중 하나인 벤질 (3-하이드록시페닐)카바메이트와 반응시킨 후 물 또는, 유기용매 및 물의 혼합용매를 첨가하여 결정화하고, 이를 여과하여 화학식 3의 화합물 중 하나인 벤질(3-((2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)카바메이트를 수득할 있다.
상기 화학식 5의 화합물과의 반응에서 사용되는 유기용매는 아세토나이트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 아이소프로필 아세테이트, N’N-다이메틸포름아마이드, N’N-다이메틸아세트아마이드, 디메틸설폭사이드 및 이의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 유기용매는 디메틸설폭사이드일 수 있다.
상기 유기용매의 양은 화학식 4의 화합물 1 g에 대하여 5 내지 20 ㎖, 구체적으로 10 내지 15 ㎖일 수 있다.
또한, 상기 반응에서 사용되는 염기는 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨 및 이의 혼합물일 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 염기는 탄산칼륨 또는 탄산나트륨일 수 있다.
상기 염기의 양은 화학식 4의 화합물 1 몰 당량에 대하여 1.0 내지 3.0 몰 당량, 구체적으로 1.0 내지 2.0 몰 당량일 수 있다.
상기 반응은 10℃ 내지 100℃, 구체적으로 40℃ 내지 70℃에서 수행될 수 있고, 3 내지 12시간, 구체적으로 4 내지 8시간 동안 수행될 수 있다.
상기 단계 1)에서 생성되는 화학식 3의 화합물은 화학식 3의 화합물이 존재하는 반응물에 물 또는, 유기용매 및 물의 혼합용매를 가하여 고상으로 침전시켜 결정으로 수득할 수 있다.
상기 결정화에 사용되는 유기용매는 물과 혼화 가능한 유기용매일 수 있고, 구체적으로 아세톤, 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, 아세토나이트릴, 및 이의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 유기용매는 아세톤 또는 아이소프로판올일 수 있다.
상기 유기용매 및 물의 혼합비율은 유기용매의 종류에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 유기용매로 아세톤 또는 아이소프로판올을 사용하는 경우, 유기용매와 물의 혼합 비율은 부피비로 1:10 내지 10:1, 구체적으로 3:1 내지 1:3일 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면 상기 혼합비율은 1:1 내지 1:2 일 수 있다.
상기 결정화에 사용되는 유기용매 및 물의 혼합용매의 양은 화학식 3의 화합물 1 g에 대하여 10 내지 50 ㎖, 구체적으로 20 내지 30 ㎖일 수 있다.
상기 결정화 온도 조건은 0℃ 내지 50℃, 구체적으로 10℃ 내지 30℃에서, 1 내지 24시간, 구체적으로 8 내지 12시간 동안 수행될 수 있다.
본 발명의 제조방법은, 상기 화학식 3의 화합물을 유기용매 중에서 산과 반응시켜 상기 화학식 2의 화합물을 수득하는 단계 2)를 포함한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 2의 화합물은 4-(3-아미노페녹시)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민의 산염을 나타낸다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 2의 화합물은 4-(3-아미노페녹시)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 트리하이드로클로라이드 또는 4-(3-아미노페녹시)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 다이트리플루오로아세트산일 수 있다.
상기 단계 2의 일 구체예에 따르면, 상기 산은 무기산 또는 유기산일 수 있다. 또한, 상기 무기산은 염산, 질산, 황산 및 이의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 또한, 상기 유기산은 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, 아세트산, 트리플로오로아세트산 및 이의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 또한, 상기 식에서 산은 염산 또는 트리플루오로아세트산일 수 있다.
또한, 상기 반응에서 사용되는 산의 양은 화학식 3의 화합물 1몰 당량에 대하여 3.0 내지 15.0 몰 당량, 구체적으로 5.0 내지 10.0 몰 당량의 양으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 반응에서 사용되는 산은 3분자의 염산 또는 2분자의 트리플로오로아세트산일 수 있다.
상기 단계 2의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 3의 화합물중 하나인 t-부틸(3-((2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)카바메이트를 유기용매 중에서 염산과 반응시키고 냉각하여 결정화하고 이를 여과하여 화학식 2의 화합물 중 하나인 4-(3-아미노페녹시)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 트리하이드로클로라이드를 수득할 수 있다.
상기 단계 2의 다른 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 3의 화합물중 하나인 t-부틸(3-((2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)카바메이트를 유기용매 중에서 트리플루오로아세트산과 반응시키고 냉각하여 결정화하고 이를 여과하여 화학식 2의 화합물 중 하나인 4-(3-아미노페녹시)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 다이트리플루오로아세트산를 수득할 수 있다.
상기 단계 2의 또 다른 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 3의 화합물중 하나인 벤질(3-((2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)카바메이트를 유기용매 중에서 염산과 반응시키고 냉각하여 결정화하고 이를 여과하여 화학식 2의 화합물 중 하나인 4-(3-아미노페녹시)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 트리하이드로클로라이드를 수득할 수 있다.
상기 단계 2의 다른 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 3의 화합물중 하나인 벤질(3-((2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)카바메이트를 유기용매 중에서 트리플루오로아세트산과 반응시키고 냉각하여 결정화하고 이를 여과하여 화학식 2의 화합물 중 하나인 4-(3-아미노페녹시)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 다이트리플루오로아세트산를 수득할 수 있다.
상기 반응에서 사용되는 유기용매는 아세톤, 테트라히드로퓨란, 다이옥산, 아세토나이트릴, 메탄올, 에탄올, 부탄올, 2-부탄올, 아이소프로판올, N'N-다이메틸포름아마이드, N'N'-다이메틸아세트아마이드, 다이메틸설폭사이드 및 이의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 유기용매는 에탄올일 수 있다.
상기 유기용매의 양은 화학식 3의 화합물 1 g에 대하여 5 내지 30 ㎖, 구체적으로 15 내지 12 ㎖일 수 있다.
상기 반응은 10℃ 내지 100℃, 구체적으로 40℃ 내지 70℃에서 수행될 수 있고, 1 내지 5시간, 구체적으로 2 내지 3시간 동안 수행될 수 있다.
상기 단계 2)에서 생성되는 화학식 2의 화합물은 화학식 2의 화합물이 존재하는 반응물에 물 또는, 유기용매 및 물의 혼합용매를 가하여 고상으로 침전시켜 결정으로 수득할 수 있다.
상기 결정화에 사용되는 유기용매는 물과 혼화 가능한 유기용매일 수 있고, 구체적으로 아세톤, 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, 아세토나이트릴, 및 이의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 유기용매는 아세톤 또는 아이소프로판올일 수 있다.
상기 유기용매 및 물의 혼합비율은 유기용매의 종류에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 유기용매로 아세톤 또는 아이소프로판올을 사용하는 경우, 유기용매와 물의 혼합 비율은 부피비로 1:10 내지 10:1, 구체적으로 3:1 내지 1:3일 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면 상기 혼합비율은 1:1 내지 1:2 일 수 있다.
상기 결정화에 사용되는 물 또는 물과 혼화 가능한 유기용매의 양은 화학식 2의 화합물 1 g에 대하여 10 내지 50 ㎖, 구체적으로 20 내지 30 ㎖일 수 있다.
상기 결정화 온도 조건은 0℃ 내지 50℃, 구체적으로 10℃ 내지 25℃에서, 1 내지 24시간, 구체적으로 8 내지 12시간 동안 수행될 수 있다.
본 발명의 제조방법은, 상기 화학식 2의 화합물을 유기용매 중에서 염기 존재하에 아크릴로일 클로라이드와 반응시켜서 화학식 1의 N-(3-((2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드를 수득하는 단계 3)을 포함한다.
상기 단계 3)의 일 구체예에 따르면, 화학식 2의 화합물 중 하나인, 4-(3-아미노페녹시)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 트리하이드로클로라이드를 유기용매 중에서 염기 존재하에 아크릴로일 클로라이드와 반응시키고, 물 또는, 유기용매 및 물의 혼합용매를 첨가하여 결정화하고, 이를 여과하여 화학식 1의 화합물인 N-(3-((2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)싸이에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드 화합물을 수득할 수 있다.
상기 단계 3)의 또 다른 일 구체예에 따르면, 화학식 2의 화합물 중 하나인, 4-(3-아미노페녹시)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 다이트리플루오로아세트산을 유기용매 중에서 염기 존재하에 아크릴로일 클로라이드와 반응시키고, 물 또는, 유기용매 및 물의 혼합용매를 첨가하여 결정화하고, 이를 여과하여 화학식 1의 화합물인 N-(3-((2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)싸이에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드 화합물을 수득할 수 있다.
상기 화학식 2의 화합물과의 반응에서 사용되는 유기용매는 아세톤, 아세토나이트릴, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 아이소프로필 아세테이트, N’N’-다이메틸포름아마이드, N’N-다이메틸아세트아마이드 및 디메틸설폭사이드 및 이의 혼합용매로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 유기용매는 아세톤일 수 있다.
상기 유기용매의 양은 화학식 2의 화합물 1 g에 대하여 5 내지 30 ㎖, 구체적으로 15 내지 20 ㎖일 수 있다.
상기 유기용매는 물과 혼합하여 사용할 수 있고, 이때 유기용매 및 물의 혼합비율은 유기용매의 종류에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 유기용매로 아세톤을 사용하는 경우, 유기용매와 물의 혼합 비율은 부피비로 1:10 내지 10:1, 구체적으로 5:1 내지 1:5일 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면 상기 혼합비율은 4:1일 수 있다.
또한, 상기 반응에 사용되는 염기는 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 염기는 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨일 수 있다.
상기 염기의 양은 화학식 2의 화합물 1 몰 당량에 대하여 3.0 내지 10.0 몰 당량, 구체적으로 5.0 내지 7.0 몰 당량의 양으로 사용될 수 있다.
상기 반응은 -5℃ 내지 10℃, 구체적으로 0℃ 내지 10℃에서, 0.1 내지 3시간, 구체적으로 0.5 내지 1시간 동안 수행될 수 있다.
상기 단계 3)에서 생성되는 화학식 1의 화합물은 화학식 1의 화합물이 존재하는 반응물에 물 또는, 유기용매 및 물의 혼합용매를 가하여 고상으로 침전시켜 결정으로 수득할 수 있다.
상기 결정화에 사용되는 유기용매는 물과 혼화 가능한 유기용매일 수 있고, 구체적으로 아세톤, 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, 아세토나이트릴, 및 이의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 유기용매는 아세톤 또는 아이소프로판올일 수 있다.
상기 유기용매 및 물의 혼합비율은 유기용매의 종류에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 유기용매로 아세톤 또는 아이소프로판올을 사용하는 경우, 유기용매와 물의 혼합 비율은 부피비로 1:10 내지 10:1, 구체적으로 3:1 내지 1:3일 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면 상기 혼합비율은 1:1 내지 1:2 일 수 있다.
상기 결정화에 사용되는 유기용매의 양은 화학식 1의 화합물 1 g에 대하여 10 내지 50 ㎖, 구체적으로 15 내지 30 ㎖일 수 있다.
상기 결정화 온도 조건은 0℃ 내지 35℃, 구체적으로 10℃ 내지 25℃에서, 1 내지 24시간, 구체적으로 8 내지 12시간 동안 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법은, 상기 반응을 수행한 후, 화학식 1의 화합물이 존재하는 유기용매 층을 분리하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
상기 유기용매 층의 분리에 사용될 수 있는 유기용매는 클로로포름, 디클로로메탄 및 이의 혼합물에서 선택될 수 있다. 상기 유기용매는 단독으로, 또는 물과 혼합하여 사용할 수 있고, 이때 유기용매 및 물의 혼합비율은 유기용매의 종류에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 유기용매로 클로로포름 또는 디클로로메탄을 사용하는 경우, 물과 유기용매의 혼합 비율은 부피비로 1:1 내지 1:5, 구체적으로 1:1 내지 1:3일 수 있다. 상기 유기용매 층을 분리하는 과정은 1회 이상, 구체적으로 1 내지 3회 반복될 수 있다.
상기 반응에 의해 생성되는 화학식 1의 화합물은 반응물에 물 또는 유기용매를 첨가하여 생성된 고체를 건조하여 고상으로 침전시켜 결정으로 수득할 수 있다.
상기 유기용매는 물과 혼합하여 사용할 수 있고, 유기용매 및 물의 혼합비율은 유기용매의 종류에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 유기용매로 아세톤 또는 아이소프로판올을 사용하는 경우, 유기용매와 물의 혼합 비율은 부피비로 1:3 내지 1:9, 구체적으로 1:3 내지 1:6일 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 혼합 비율은 부피비로 1:3 또는 1:6일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 방법으로 수득된 화학식 1의 화합물의 순도를 높이는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 순도를 높이기 위해 하기 두 가지 방법 중 어느 하나, 또는 두 가지 방법을 모두 이용할 수 있다.
순도를 높이기 위한 첫 번째 방법으로, 상기 수득된 화학식 1의 화합물에 유기용매 및 물의 혼합용매를 가하여 용매의 환류 온도까지 가온 및 교반하여 용해한 후, 이를 실온으로 냉각하여 재침전된 고체를 여과 및 건조하여 더욱 정제된 화학식 1의 화합물을 수득할 수 있다.
순도를 높이기 위한 두 번째 방법은, 유기용매 및 물의 혼합용매를 가하여 고상으로 침전시키기 전에 수행되는 방법으로, 화학식 2의 화합물과 반응시킨 반응액에 유기용매를 첨가하고 가온하여 생성된 불용물을 여과하여 제거한 뒤, 여기에 유기용매를 첨가하고 냉각시킨 다음, 상기 서술한 바와 같이 침전을 통해 더욱 정제된 화학식 1의 화합물을 수득할 수 있다.
상기 순도를 높이는 단계에서 사용될 수 있는 유기용매는 화합물의 침전을 위해 사용할 수 있는 유기용매와 동일하며, 유기용매는 단독으로, 또는 물과 혼합하여 사용할 수 있고, 유기용매의 예는 아세톤, 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, 아세토나이트릴 등이 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 유기용매는 아세톤 또는 아이소프로판올일 수 있다. 상기 유기용매를 물과 혼합하여 사용하는 경우, 유기용매 및 물의 혼합 비율은 유기용매의 종류에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 유기용매로 아세톤 또는 아이소프로판올을 사용하는 경우, 유기용매와 물의 혼합 비율은 부피비로 8:1 내지 2:1, 구체적으로 5:1 내지 3:1일 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 혼합 비율은 부피비로 4:1일 수 있다.
상기 반응에서 용해를 위한 반응 조건은 50℃ 이상, 구체적으로 50℃ 이내 용매의 환류온도에서, 0.5 내지 3 시간, 구체적으로 1 내지 2시간 동안 수행될 수 있다. 또한, 재침전 단계에서 냉각은 상온 이하, 구체적으로 5℃ 이내 상온에서, 2 내지 24 시간, 구체적으로 8 내지 12 시간 동안 수행될 수 있다. 재침전은 1회 이상, 구체적으로 2회 이상 수행될 수 있다.
본 발명에서 화합물의 분석을 위해 사용되는 기기 및 구체적인 측정 방법은 다음과 같다.
(1) 고성능 액체크로마토그래피(HPLC)
안정성 시험 등의 순도 및 함량분석을 목적으로 Agilent 1100/1200 series HPLC Systems (Agilent, USA) 분석기로 고성능 액체크로마토그래피 (HPLC) 분석을 수행하였으며, HPLC 분석조건은 다음과 같다.
순도 및 함량 분석조건: 화학식 1의 싸이에노피리미딘 화합물
컬럼: Hydrosphere C18 (YMC), 5 ㎛ (150 ㎜ × 4.6 ㎜)
컬럼 온도: 30℃
검출기: 자외부흡광광도계
검출파장: 254 ㎚
유속: 1.0 ㎖/분
분석시간: 35 분
용액 A: pH 3.0 인산완충용액 [NaClO4 7g + NaH2PO4-1.7g / L]
용액 B: 100% 아세토니트릴
시간(분) 용액 A (%) 용액 B (%)
0 → 5 65 35
5 → 25 65 → 30 35 → 70
25 → 27 30 → 65 70 → 35
27 → 35 65 35
(2) 이온크로마토그래피 (IC)
염산염의 염산 함량분석을 목적으로 Thermo Fisher Scientific ICS-2500 series IC Systems (Thermo Fisher Scientific, USA) 분석기로 이온크로마토그래피 (Ion Chromatograph, IC) 분석을 수행하였으며, IC 분석조건은 다음과 같다.
함량 분석조건: 화학식 1의 싸이에노피리미딘 화합물
컬럼: IonPac AS19 (Dionex), (250 ㎜ × 4 ㎜), 가드 (50 ㎜ × 4 ㎜)
컬럼 온도: 30 ℃
검출기: 전기전도도검출기(CD)
서프레서 : ASRS 4mm, current 40mA
주입량 (Injection volume): 25㎕
유속: 1.0 ㎖/분
분석시간: 30 분
용리액: 10mM 수산화칼륨 용액
시료 농도: 0.5 mg/㎖ 50 % 아세토니트릴 (0.1N 수산화나트륨 8 ㎖)
(3) 고분해능 질량분석기 (LC/MS)
Waters Aquity UPLC/Synapt G2 QTOF MS (USA) 분석기로 질량분석을 수행하였으며, MS의 분석조건은 다음과 같다.
고분해능 질량분석기 분석조건: 화학식 1의 싸이에노피리미딘 화합물
컬럼: Aquity CSH C18, 1.7 ㎛ (150 ㎜ × 2.1 ㎜ ID)
컬럼 온도: 30℃
유속: 0.3 ㎖/분
주입량: 1 ㎕ (0.5 mg/㎖)
검출방식 및 MS 파라미터:
ESI positive mode, MSE 20~40V, Scan time: 0.5s
Capillary (kV): 2.5
Sampling Cone (V): 25
Extraction Cone (V): 4
Source temp (℃): 100
Desolvation temp (℃): 500
Cone gas (L/h): 0
Desolvation gas (L/h): 700
분석시간: 40 분
용액 A: 10 mM 암모늄 포메이트 (pH 3.5)
용액 B: 100% 아세토니트릴
시간(분) 용액 A (%) 용액 B (%)
0 → 5 90 10
5 → 15 90 → 50 10 → 50
15 → 30 50 → 30 50 → 70
30 → 40 30 70
(4) 융점측정
IA9200 (Electrothermal,UK) 융점 측정기를 이용하여 융점을 측정하였다.
융점 측정조건: 화학식 1의 싸이에노피리미딘 화합물
시작온도: 150℃
승온 속도: 5℃/분
전술한 방법에서 출발물질로 사용되는 화학식 4의 화합물 및 화학식 5의 화합물은 상업적으로 구입하거나, 종래의 방법에 따라 제조하거나, 또는 하기 제조예와 같이 제조될 수 있다. 단, 하기 제조예는 본 발명에 사용되는 출발물질의 제조방법을 예시하기 위한 것일 뿐, 이들에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
제조예 1. t-부틸 (3- 하이드록시페닐 ) 카바메이트의 제조
3-아미노페놀 10 g(0.0916 mol)을 테트라하이드로퓨란 500 ㎖에 용해시킨 다음, 다이-t-부틸 다이카보네이트 27 ㎖(0.119 mol)을 첨가한 뒤, 25℃(상온)에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 감압증류 하여 제거한 잔여물에 아이이소프로필알콜 25 ㎖와 헥산 50 ㎖를 혼합한 혼합용매를 첨가하고 2시간 동안 교반 하였다. 생성된 고체를 여과하고 헥산 50 ㎖로 세척한 뒤, 이를 40℃에서 건조하여 백색 고상의 표제 화합물인 t-부틸 (3-하이드록시페닐)카바메이트 17 g (수율: 90%)를 수득하였다.
1H-NMR(300 ㎒, DMSO-d6) δ 9.25(s, 1H), 9.18(s, 1H), 7.01(m, 1H), 6.97(d, 1H), 6.83(dd, 1H), 6.34(m, 1H), 1.45(s, 9H)
제조예 2. 4-클로로-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민의 제조
2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온150 g(0.44 mol)을 아세토니트릴 600 ㎖에 용해시킨 다음, 반응온도를 75℃까지 상온하고, 여기에 포스포러스옥시클로라이드(POCl3) 124 ㎖를 아세토니트릴 150 ㎖에 희석시킨 용액을 가한 뒤, 75℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응온도를 25℃로 냉각시키고, 0℃ 내지 4℃의 냉각수 1.5 ℓ를 반응용액에 서서히 첨가하였다. 그 후, 반응온도를 20℃ 이하로 유지하면서, 상기 반응용액에 물 750 ㎖에 수산화나트륨 263 g을 용해시킨 수용액을 첨가한 뒤, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 1.5 ℓ의 물로 세척한 후, 50℃에서 건조하여 표제 화합물의 1차 조생성물 180 g(수율: 114%)을 수득하였다.
상기 1차 조생성물 180 g을 다이클로로메탄 및 메탄올을 3:2의 비율로 혼합한 혼합용매 3.0 ℓ에 용해한 뒤, 25℃에서 1시간 교반하였다. 그 후, 상기 교반물을 규조토 여과로 이물질을 제거하고 감압증류한 잔여물에 80% 아세톤 및 20% 물의 혼합용매 1.5 ℓ를 첨가하고, 이를 25℃에서 2시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 50℃에서 건조하여 노란색 고상의 표제 화합물인 4-클로로-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 125 g(수율: 79%)을 수득하였다.
융점: 179℃ 내지 181℃
MS 스펙트럼: m/z=360.11(M+1)
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 이들에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. N-(3-((2- ( (4-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐)아미노) 싸이에노[3,2-d]피리미딘 -4-일) 옥시 )페닐)아크릴아마이드의 제조(1)
1.1. t-부틸(3-((2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)카바메이트의 제조
상기 제조예 1에서 수득한 t-부틸 (3-하이드록시페닐)카바메이트 7.0 g(0.0278 mol), 4-클로로-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 10.0 g(0.0278 mol) 및 탄산칼륨 11.5 g(0.0333 mol)을 디메틸 설폭사이드 100 ㎖에 용해시킨 후 60 ℃ 로 가열하면서 6시간 동안 교반하였다.
반응 종료 후, 반응온도를 25 ℃로 냉각시키고, 25 ℃의 물 200 ㎖를 반응용액에 서서히 첨가하였다. 그 후, 25 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 200 ㎖의 물로 세척한 후, 50℃에서 건조하여 노란색 고상의 표제 화합물인 t-부틸(3-((2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)카바메이트 14.0 g(수율: 95%)을 수득하였다.
융점: 180℃ 내지 183℃
MS 스펙트럼: m/z=533.23(M+1)
1H-NMR(300 ㎒, DMSO-d6) δ 9.58(s, 1H), 9.22(s, 1H), 8.25(d, 1H), 7.46-7.36(m, 5H), 7.30(d, 1H), 6.94~6.91(m, 1H), 6.72(d, 2H), 3.00(m, 4H), 2.43(m, 4H), 2.20(s, 3H), 1.45(s, 9H)
1.2. 4-(3- 아미노페녹시 )-N- (4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘 -2- 아민 트리하이드로클로라이드의 제조
상기 실시예 1.1 에서 수득한 t-부틸(3-((2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)카바메이트 14.0 g(0.0263 mol)을 에탄올 280 ㎖에 첨가한 다음, 상온에서 진한염산 22 ㎖(0.263 mol)을 가한 후 60 ℃ 로 가열하면서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응온도를 25 ℃로 냉각시키고, 12시간 동안 교반 하였다. 생성된 고체를 여과하고, 70 ㎖의 에탄올로 세척한 후, 50℃에서 건조하여 노란색 고상의 표제 화합물인 4-(3-아미노페녹시)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 트리하이드로클로라이드 11.5 g(수율: 81%)을 수득하였다.
융점: 255℃ 내지 260℃
MS 스펙트럼: m/z=433.18(M+1)
이온크로마토그래피　실측치: 20.3% (이론치:　20.2%)
1H-NMR(300 ㎒, DMSO-d6) δ 11.05(br, 1H), 9.69(s, 1H), 8.35(d, 1H), 7.60(t, 1H), 7.45-7.35(m, 6H), 6.89-6.86(d, 2H), 3.72(m, 2H), 3.48-3.39(m, 2H), 3.18-3.01(m, 4H), 2.79(s, 3H)
1.3. 추출법에 의한 N-(3-((2- ( (4-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐)아미노) 싸이에노[3,2-d]피리미딘 -4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드의 제조
상기 실시예 1.2에서 수득한 4-(3-아미노페녹시)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 트리하이드로클로라이드 1.0 g (1.84 mmol)과 중탄산나트륨 0.93 g (11.07 mmol)을 테트라하이드로퓨란 16.7 ㎖ 및 물 3.3 ㎖ 에 용해시킨 다음, 아크릴로일 클로라이드 0.164 ㎖ (2.03 mmol)를 0~5℃에서 천천히 가하여 30분 간 교반하였다. 반응 종료 후, 물 30 ㎖를 첨가한 다음 에틸아세테이트 40 ㎖로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 후 감압증류 하여 표제 화합물인 N-(3-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)싸이에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드 0.63 g(수율: 70%)을 수득하였다.
융점: 193℃ 내지 195℃
실시예 2. N-(3-((2- ( (4-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐)아미노) 싸이에노[3,2-d]피리미딘 -4-일) 옥시 )페닐)아크릴아마이드의 제조(2)
2.1. t-부틸(3-((2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)카바메이트의 제조
상기 제조예 1에서 수득한 t-부틸 (3-하이드록시페닐)카바메이트 7.0 g(0.0278 mol), 4-클로로-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 10.0 g(0.0278 mol) 및 탄산칼륨 11.5 g(0.0333 mol)을 디메틸 설폭사이드 100 ㎖에 용해시킨 후 60 ℃ 로 가열하면서 6시간 동안 교반하였다.
반응 종료 후, 반응온도를 25 ℃로 냉각시키고, 25 ℃의 물 200 ㎖를 반응용액에 서서히 첨가하였다. 그 후, 25 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 200 ㎖의 물로 세척한 후, 50℃에서 건조하여 노란색 고상의 표제 화합물인 t-부틸(3-((2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)카바메이트 14.0 g(수율: 95%)을 수득하였다.
융점: 180℃ 내지 183℃
MS 스펙트럼: m/z=533.23(M+1)
1H-NMR(300 ㎒, DMSO-d6) δ 9.58(s, 1H), 9.22(s, 1H), 8.25(d, 1H), 7.46-7.36(m, 5H), 7.30(d, 1H), 6.94~6.91(m, 1H), 6.72(d, 2H), 3.00(m, 4H), 2.43(m, 4H), 2.20(s, 3H), 1.45(s, 9H)
2.2. 4-(3- 아미노페녹시 )-N- (4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)싸이에노[3,2-d] 피리미딘-2-아민 다이트리플루오로아세트산의 제조
상기 실시예 2.1에서 수득한 터트-부틸(3-((2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)카바메이트 10.0 g(0.0188 mol)을 에탄올 150 ㎖에 첨가한 다음, 상온에서 트리플루오로아세트산 7.2 ㎖(0.0939 mol)을 가한 후 60 ℃ 로 가열하면서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응온도를 25 ℃로 냉각시키고, 12시간 동안 교반 하였다. 생성된 고체를 여과하고, 50 ㎖의 에탄올로 세척한 후, 50℃에서 건조하여 노란색 고상의 표제 화합물인 4-(3-아미노페녹시)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 다이트리플루오로아세트산 8.0 g(수율: 78%)을 수득하였다.
융점: 206℃ 내지 210℃
MS 스펙트럼: m/z=433.18(M+1)
이온크로마토그래피　실측치: 35.9% (이론치:　34.5%)
1H-NMR(300 ㎒, DMSO-d6)δ 9.91(br, 1H), 9.33(s, 1H), 8.25(d, 1H), 7.57-7.54(d, 2H), 7.30(d, 1H), 7.22-7.17(m, 1H), 6.86-6.83(d, 2H), 6.67-6.64(d, 1H), 6.61-6.59(m, 2H), 3.70-3.66(m, 2H), 3.53-3.49(m, 2H), 3.16(m, 2H), 2.91(m, 2H), 2.86(s, 3H)
2.3 결정화법에 의한 N-(3-((2- ( (4-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐)아미노) 싸이 에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드의 제조
상기 실시예 2.2에서 수득한 4-(3-아미노페녹시)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 다이트리플루오로아세트산 11.5 g (0.0212 mol)과 중탄산나트륨 10.7 g (0.127 mol)을 아세톤 184 ㎖ 및 물 46 ㎖ 에 용해시킨 다음, 아크릴로일 클로라이드 1.9 ㎖ (0.0233 mol)를 0~5℃에서 천천히 가하여 30분 간 교반하였다. 반응 종료 후, 물 172.5 ㎖를 0~5℃에서 첨가한 다음 고체가 석출될 때 까지 약 1시간 동안 교반한 후, 25℃ 에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 115 ㎖의 물로 세척한 후, 50℃에서 건조하여 노란색 고상의 표제 화합물인 N-(3-((2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드 7.7 g(수율: 75%)을 수득하였다.
융점: 198℃ 내지 201℃
MS 스펙트럼: m/z=487.19(M+1)
1H-NMR(300 ㎒, DMSO-d6) δ 10.37(s, 1H), 9.24(s, 1H), 8.27(d, 1H), 7.71(d, 1H), 7.64(d, 1H), 7.49-7.41(m, 3H), 7.32(d, 1H), 7.07(dd, 1H), 6.71(d, 2H), 6.42(dd, 1H), 6.28(dd, 1H), 5.78(dd, 1H), 2.99(t, 4H), 2.43(t, 4H), 2.21(s, 3H)

Claims (23)

1) 하기 화학식 4의 화합물을 유기용매 중에서 염기 존재 하에 하기 화학식 5의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 수득하는 단계;
2) 상기 화학식 3의 화합물을 유기용매 중에서 산과 반응시켜 하기 화학식 2의 화합물을 수득하는 단계; 및
3) 상기 화학식 2의 화합물을 유기용매 중에서 염기 존재 하에 아크릴로일 클로라이드와 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법:

[화학식 1]
Figure pat00017
,
[화학식 2]
Figure pat00018
,
[화학식 3]
Figure pat00019
,
상기 식에서 P는 아미노기에 대한 보호기를 나타낸다
[화학식 4]
Figure pat00020
, 및
[화학식 5]
Figure pat00021

상기 식에서 P는 아미노기에 대한 보호기를 나타낸다.
청구항 1에 있어서, 상기 단계 1)에서 사용된 유기용매는 아세토나이트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 아이소프로필 아세테이트, N'N'-다이메틸포름아마이드, N'N-다이메틸아세트아마이드, 다이메틸설폭사이드로 및 이의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 것인 제조방법.
청구항 1에 있어서, 상기 단계 1)에서 사용된 염기는 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨 및 이의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 것인 제조방법.
청구항 1에 있어서, 상기 단계 1)의 반응 후 화학식 3의 화합물이 존재하는 용액에 물, 또는 유기용매 및 물의 혼합용매를 첨가하여 화학식 3의 화합물을 침전시키는 단계를 더 포함하는 것인 제조방법.
청구항 4에 있어서, 상기 유기용매는 아세톤, 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, 아세토나이트릴, 및 이의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 것인 제조방법.
청구항 5에 있어서, 상기 유기용매는 아세톤 또는 아이소프로판올인 제조방법.
청구항 4에 있어서, 상기 혼합용매는 유기용매 및 물의 혼합비율이 부피비로 3:1 내지 1:3인 제조방법.
청구항 1에 있어서, 상기 단계 2)에서 사용된 유기용매는 테트라히드로퓨란, 다이옥산, 아세토나이트릴, 메탄올, 에탄올, 부탄올, 2-부탄올, 아이소프로판올, N'N-다이메틸포름아마이드, N'N'-다이메틸아세트아마이드, 다이메틸설폭사이드 및 이의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 것인 제조방법.
청구항 1에 있어서, 상기 단계 2)에서 상기 산은 무기산 또는 유기산인 제조방법.
청구항 9에 있어서, 상기 무기산은 염산, 질산, 황산 및 이의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 것인 제조방법.
청구항 9에 있어서, 상기 유기산은 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, 아세트산, 트리플로오로아세트산 및 이의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 것인 제조방법.
청구항 10에 있어서, 상기 무기산은 염산인 제조방법.
청구항 11에 있어서, 상기 유기산은 트리플로오로아세트산인 제조방법.
청구항 1에 있어서, 상기 단계 3)에서 사용된 유기용매는 아세토나이트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 아이소프로필 아세테이트, N'N'-다이메틸포름아마이드, N'N-다이메틸아세트아마이드, 다이메틸설폭사이드로 및 이의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 것인 제조방법.
청구항 1에 있어서, 상기 단계 3)에서 사용된 염기는 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨 및 이의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 것인 제조방법.
청구항 1에 있어서, 상기 단계 3)의 반응 후 화학식 1의 화합물이 존재하는 용액에 물, 또는 유기용매 및 물의 혼합용매를 첨가하여 화학식 1의 화합물을 침전시키는 단계를 더 포함하는 것인 제조방법.
청구항 16에 있어서, 상기 유기용매는 아세톤, 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, 아세토나이트릴, 및 이의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 것인 제조방법.
청구항 16에 있어서, 상기 유기용매는 아세톤 또는 아이소프로판올인 제조방법.
청구항 16에 있어서, 상기 혼합용매는 유기용매 및 물이 3:1 내지 1:3의 부피비를 갖는 것인 제조방법.
하기 화학식 2의 화합물:
[화학식 2]
Figure pat00022

청구항 20에 있어서, 상기 산은 염산 또는 트리플루오로아세트산인 화합물.
하기 화학식 3의 화합물:
[화학식 3]
Figure pat00023

상기 식에서 P는 아미노기에 대한 보호기를 나타낸다.
청구항 22에 있어서, P는 t-부틸옥시카르보닐기(tert-butyloxycarbonyl group: Boc) 또는 벤질옥시카르보닐기(benzyloxycarbonyl group: Cbz)인 화합물.
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US4482553A (en) * 1983-04-12 1984-11-13 Eli Lilly And Company Benzothienylglycyl cephalosporin derivatives
DE4008726A1 (de) * 1990-03-19 1991-09-26 Basf Ag Thieno(2,3-d)pyrimidinderivate
AU2011269989B2 (en) * 2010-06-23 2014-12-11 Hanmi Science Co., Ltd. Novel fused pyrimidine derivatives for inhibition of tyrosine kinase activity
CN103087077B (zh) * 2011-11-03 2016-05-18 上海希迈医药科技有限公司 噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN104053661B (zh) * 2011-11-23 2018-06-19 癌症研究技术有限公司 非典型性蛋白激酶c的噻吩并嘧啶类抑制剂
KR20140118575A (ko) * 2013-03-29 2014-10-08 한미약품 주식회사 신규한 하이드록사메이트 유도체
MX368491B (es) * 2013-07-11 2019-10-04 Acea Biosciences Inc Derivados de pirimidina como inhibidores de cinasa.
CN105777756B (zh) * 2014-07-02 2019-03-01 广东东阳光药业有限公司 杂芳化合物及其在药物中的应用
KR101803499B1 (ko) * 2014-12-30 2017-11-30 한미약품 주식회사 싸이에노피리미딘 화합물의 신규 제조방법 및 이에 사용되는 중간체

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