ES2703552T3 - Nuevos derivados de pirimidina fusionados para la inhibición de la actividad de tirosina quinasa - Google Patents

Nuevos derivados de pirimidina fusionados para la inhibición de la actividad de tirosina quinasa Download PDF

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Myoung Gi Jo
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Kwang Ok Lee
Tae Hee Ha
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    • C07B2200/09—Geometrical isomers

Abstract

Un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** en donde, W es S; X es O, NH, S, SO o SO2; Y es un atomo de hidrogeno, atomo de halogeno, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6; A y B son cada uno independientemente un atomo de hidrogeno, atomo de halogeno o di(alquil C1-6)aminometilo; Z es arilo o heteroarilo que tiene uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: atomo de hidrogeno, atomo de halogeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, di(alquil C1-6)aminoalcoxicarbonilo C2-6, amino, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo C1-6, di(alquil C1-6)carbamoilo, di(alquil C1-6)aminoalquilcarbamoilo C2-6, sulfamoilo, alquilsulfamoilo C1-6, di(alquil C1-6)sulfamoilo, di(alquil C1-6)aminoalquilsulfamoilo C2-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6, di(alquil C1-6)fosfonilo, hidroxialquilo C1-6, hidroxicarbonilalquilo C1-6, alcoxi C1-6alquilo C1-6, alquilsulfonil C1-6-alquilo C1-6, alquilsulfinil C1-6alquilo C1-6, di(alquil C1-6)fosfonilalquilo C1-6, hidroxialcoxi C2-6, alcoxi C1-6alcoxi C2-6, amino-alquilo C1-6, alquilamino C1-6alquilo C1-6, di(alquil C1-6)aminoalquilo C1-6, di(alquil C1- 6)aminoacetilo, aminoalcoxi C2-6, alquilamino C1-6alcoxi C2-6, di(alquil C1-6)aminoalcoxi C2-6, hidroxialquilamino C2- 6, alcoxi C1-6alquilamino 2-6, aminoalquilamino C2-6, alquilamino C1-6alquilamino C2-6, di(alquil C1- 6)aminoalquilamino C2-6, heteroarilo, heterociclo, oxi heterociclico, tio heterociclico, sulfinilo heterociclico, sulfonilo heterociclico, sulfamoilo heterociclico, alquilo C1-6 heterociclico, alcoxi C1-6 heterociclico, amino heterociclico, alquilamino C1-6 heterociclico, aminoalquilo C1-6 heterociclico, carbonilo heterociclico, alquilcarbonilo C1-6 heterociclico, carbonilalquilo C1-6 heterociclico, alquiltio C1-6 heterociclico, alquilsulfinilo C1-6 heterociclico, alquilsulfonilo C1-6 heterociclico, aminocarbonilo heterociclico, alquilaminocarbonilo C1-6 heterociclico, aminocarbonilalquilo C1-6 heterociclico, carboxamido heterociclico y alquilcarboxamido C1-6 heterociclico; el arilo se refiere a un anillo aromatico ciclico o biciclico C6-12; cada uno de los heteroarilos se refiere independientemente a un hetero anillo aromatico ciclico o biciclico de 5 a 12 miembros que tiene uno o mas N, O o S; cada uno de los heterociclos se refieren independientemente a un anillo heterogeneo ciclico o biciclico de 3 a 12 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene uno o mas N, O, S, SO o SO2, en los cuales un atomo de carbono que forma el heterociclo tiene opcionalmente uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, hidroxicarbonilo, alcoxi C1-6, amino, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino, di(alquil C1-6)aminoalquilo C1-6, di(alquil C1-6)aminocarbonilo, heterociclo, alquilo C1-6 heterociclico y heteroarilo, y en el que, siempre que el heterociclo comprenda opcionalmente un atomo de nitrogeno, el atomo de nitrogeno tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en un atomo de hidrogeno, alquilo C1-6, monohaloalquilo C1-6, dihaloalquilo C1-6, trihaloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, hidroxialquilo C2-6, alcoxi C1-6alquilo C2-6, alquilcarbonilo C1-6, hidroxialquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, carbamoilo, alquilcarbamoilo C1-6, di(alquil C1-6)carbamoilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo C1-6, di(alquil C1-6)sulfamoilo, alquilsulfonilo C1-6, amino-alquilo C2-6, alquilamino C1-6alquilo C2-6, di(alquil C1-6)aminoalquilo C2-6, di(alquil C1- 6)aminoalquilcarbonilo C1-6, heterociclo, oxi heterociclico, tio heterociclico, sulfinilo heterociclico, sulfonilo heterociclico, alquilo C1-6 heterociclico, carbonilo heterociclico, alquilcarbonilo C1-6 heterociclico, alquilsulfinilo C1- 6 heterociclico y alquilsulfonilo C1-6 heterociclico (en donde, cuando el atomo de nitrogeno forma una amina terciaria, es opcionalmente de una forma N-oxido); y opcionalmente, el alquilo C1-6 esta parcialmente insaturado o tiene un resto cicloalquilo C3-6 y un atomo de carbono en el heterociclo existe en una forma carbonilo.

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevos derivados de pirimidina fusionados para la inhibición de la actividad de tirosina quinasa
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un derivado de pirimidina fusionado novedoso que tiene una actividad inhibitoria de tirosina quinasas y una composición farmacéutica que comprende el mismo como principio activo.
Antecedentes de la invención
Existen muchos sistemas de transducción de señal en células que están funcionalmente unidos entre sí para controlar la proliferación, crecimiento, metástasis y apoptosis de células (William G. Kaelin Jr., Nature Reviews Cáncer 5, 689, 2005). La descomposición del sistema de control intracelular por factores genéticos y medioambientales provoca la amplificación o destrucción anómala del sistema de transducción de señales llevando a la generación de células tumorales (Douglas Hanahan and Robert A. Weinberg, Cell 100, 57, 2000).
Las proteínas tirosina quinasas desempeñan importantes papeles en dicha regulación celular (Irena Melnikova y James Golden, Nature Reviews Drug Discovery 3, 993, 2004), y se ha observado su expresión anómala o mutación en células cancerosas o enfermedades autoinmunitarias. La proteína tirosina quinasa es una enzima que cataliza el transporte de grupos fosfato desde el ATP a las tirosinas situadas sobre sustratos proteicos. Muchas proteínas de receptores de factores de crecimiento funcionan como tirosina quinasas para transportar señales celulares. La interacción entre factores de crecimiento y sus receptores controla normalmente el crecimiento celular, pero la transducción de señal anómala causada por la mutación o la expresión en exceso de cualquiera de los receptores induce frecuentemente diversos cánceres o enfermedades autoinmunitarias tales como la artritis reumatoide.
Con respecto a los papeles de estas tirosina quinasas, se han investigado varios factores de crecimiento y receptores de los mismos, y, entre ellas, las tirosina quinasas de los factores de crecimiento epidérmico (EGF) y el receptor de EGF (EGFR) se han estudiado intensamente (Nancy E. Hynes y Heidi A. Lane, Nature Reviews Cáncer 5, 341, 2005). Una tirosina quinasa EGFR se compone de un receptor y una tirosina quinasa, y suministra señales extracelulares al núcleo celular a través de la membrana celular. Las diversas tirosina quinasas EGFR se clasifican dependiendo de sus diferencias estructurales en cuatro subtipos, es decir, EGFR (Erb-B1), Erb-B2, ErbB3 y Erb-B4, y es sabido que las mutaciones activadoras de EGFR, como la mutación puntual L858R en el exón 21 y las deleciones en marco en el exón 19 del dominio tirosina quinasa del EGFR, son la causa principal del cáncer de pulmón no microcítico.
Gefitinib (AstraZeneca)se desarrolló inicialmente como una molécula pequeña para la inhibición de las tirosina quinasas EGFR, que inhiben EGFR (Erb-B1) de forma selectiva y reversible. Erlotinib (Roche) tiene también características similares. Estos fármacos dirigidos a EGFR son eficaces en el cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) y proporcionan comodidad terapéutica para pacientes con mutaciones activadoras de EGFR.
Sin embargo, se ha dado a conocer que el desarrollo de resistencia disminuye la actividad de un fármaco concreto utilizado en terapias dirigidas contra el EGFR. También se ha dado a conocer que aproximadamente la mitad de los pacientes que reciben Gefitinib o Erlotinib muestran la resistencia a los fármacos debido a la inducción de la mutación secundaria T790M del EGFR (William Pao et al., Public Library o f Science Medicine, 2(3), 225, 2005, Cáncer Res, 67(24), 11924, 2007). Además, se ha descubierto recientemente que los inhibidores irreversibles dirigidos contra EGFR son más beneficiosos para garantizar una eficacia excelente y superar el desarrollo de resistencia, en comparación con los inhibidores reversibles convencionales tales como Gefitinib y Erlotinib (Danan Li et al., Cancer Cell 12, 81, 2007; y Anja Michalczyk et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry 16, 3482, 2008). Por lo tanto, los inhibidores irreversibles tales como BIBW-2992 (Afatinib, Boeringer Ingelheim) (C H Mom et al., British Journal o f Cancer 98, 80, 2007), PF00299804 (Dacomitinib, Pfizer) (Engelman JA, et al., Cancer Res. 67, 11924, 2007), y AV-412 (AVEO Pharmaceuticals) (Tsuyoshi Suzuki et al., Cancer Sci. 98(12), 1977, 2007) se han desarrollado y se encuentran actualmente en la fase de ensayo clínico. Se sabe que los compuestos forman un enlace covalente con la cisteína 773 (Cys773) situada en un dominio ATP del EGFR, bloqueando así de forma irreversible la autofosforilación del EGFr e inhibiendo eficazmente de esta forma la transducción de la señal en células cancerosas (David W. Fry et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95, 12022, 1998), y muestra mayores actividades inhibidoras en comparación con los inhibidores reversibles comercialmente disponibles como inhibidores dobles EGFR/HER-2, o inhibidores pan-HER en actividades in vitro y en diferentes modelos in vivo de carcinomas (Jeff B. Smaill et al., J. Med. Chem. Chem. 42, 1803, 1999). Sin embargo, los compuestos pueden ocasionar graves efectos secundarios como erupciones cutáneas, diarrea y pérdida de peso debido a la elevada actividad del EGFR WT (natural) presente en células normales, cuando se administran en una dosis suficiente para superar la resistencia inducida por las mutaciones T790M en EGFR, y esto ha limitado su aplicación clínica, (Martin L. Sos, et al., Cancer Res. Chem. 70, 868, 2010).
Como se ha puesto en evidencia en los ensayos clínicos de inhibidores irreversibles realizados en cáncer de pulmón no microcítico, los compuestos han mostrado actividades mejoradas, pero siguen teniendo efectos terapéuticos débiles en el desarrollo de la resistencia en pacientes de cáncer, en comparación con los inhibidores reversibles convencionales. Por consiguiente, existe una necesidad continuada de desarrollar un fármaco novedoso que sea eficaz en cánceres resistentes a fármacos y que no tenga efectos secundarios adversos.
Paralelamente, existen varias evidencias de que las células B (linfocitos B) y las células T (linfocitos T) desempeñan un papel fundamental en la patogénesis de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias y/o enfermedades mediadas por el sistema inmunitario.
Por ejemplo, la señalización anómala puede inducir la proliferación y diferenciación de linfocitos B no regulada, y esto produce todo tipo de linfoma entre los que se incluyen diversas leucemias linfoides agudas o crónicas y puede causar la formación de autoanticuerpos que da lugar a múltiples enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias y/o enfermedades mediadas por el sistema inmunitario.
La tirosina quinasa de Bruton (BTK) es miembro de la familia TEC de tirosina quinasas, y desempeña un importante papel en la activación linfocitos B y en la transducción de la señal. BTK desempeña un papel fundamental en la ruta de señalización de linfocitos B que vincula la estimulación del receptor de linfocitos B (BCR) situado en la superficie de los linfocitos B con la respuesta de las células corriente abajo. Además, se sabe que BTK es un regulador fundamental del desarrollo de linfocitos B y de la activación y supervivencia de los linfocitos B maduros (Khan et al., Immunity 3, 283, 1995; Ellmeier et al., J. Exp. Med. 192, 1611, 2000; Kurosaki, Current Opinión in Immunology 12, 276, 2000; Schaeffer y Schwartzberg, Current Opinión in Immunology 12, 282, 2000). Por tanto, la inhibición de BTK podría ser un enfoque terapéutico para bloquear los procedimientos patológicos mediados por linfocitos B.
Por ejemplo, se ha conocido que los ratones deficientes en BTK son resistentes a la artritis inducida por colágeno, y se ha demostrado que los inhibidores de BTK tienen eficacias dependientes de la dosis en un modelo de artritis en ratón (Jansson y Holmdahl, Clin. Exp. Immunol. 94, 459, 1993; Pan et al., Chem. Med Chem. Chem. 2, 58, 2007). Por tanto, inhibidores de BTK eficaces pueden ser de utilidad en el tratamiento de la artritis reumatoide.
Además, otras células diferentes a los linfocitos B también expresan BTK, que pueden estar implicadas en otros procedimientos patológicos, es decir, mastocitos derivados de la médula ósea. Se ha notificado que la degranulación inducida por antígenos se suprime en mastocitos derivados de la médula ósea deficiente en BTK (Iwaki et al., J. Biol. Chem. Chem. 280, 40261, 2005). Esto muestra que BTK podría ser útil para tratar respuestas patológicas de mastocitos tales como alergia y asma.
También, monocitos, cuya actividad BTK es ausente, mostraron una disminución en la producción de TNF-a tras el estímulo (Horwood et al. J Exp Med. Chem. 197, 1603, 2003). Por lo tanto, la inflamación mediada por TNF-a se podría modular mediante inhibidores de BTK.
Además, se ha notificado que BTK desempeña un papel en la apoptosis, como algunos reguladores (Islam y Smith, Immunol. Rev. 178, 49, 2000). Por tanto, los inhibidores de BTK serían útiles para el tratamiento de determinados linfomas y leucemias de linfocitos B (Feldhahn et al., J. Exp. Med. Med. Chem. 201, 1837, 2005).
Paralelamente, los linfocitos T desempeñan un papel en la transmisión de señales suministradas a través del receptor de linfocitos T (TCR) situado en la superficie celular de las células presentadoras de antígenos a los efectores corriente abajo mediante la activación de diferentes quinasas intercelulares, como las quinasas janus. En este momento, secretan diferentes interleuquina (IL) o interferón-Y para activar varios leucocitos, así como los linfocitos B. Las proteínas quinasa implicadas en la transducción de la señal en los linfocitos T son las quinasas janus (JAK) como JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2, quinasas de linfocitos T inducibles por IL-2 (ITK), y la familia TEC de quinasas, tales como las quinasas de linfocitos en reposo (RLK).
Las quinasas janus que implican JAK3 se han investigado ampliamente como diana para enfermedades autoinmunitarias y/o inflamatorias. Entre ellos, a diferencia de JAK2 implicada en la hematosis y la homeostasia de eritrocitos, y de JAK1 expresada en varios tejidos, JAK3 se expresa en linfocitos, y desempeña un papel muy importante en la transducción de la señal mediante varias citoquinas, es decir, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 y IL-15, por lo que es más atractiva (Flanagan y col, Journal o f medicinal Chemistry, Chem. 53, 8468, 2010). De acuerdo con estudios con animales, jAK3 desempeña un papel en la maduración de linfocitos B y linfocitos T, así como en el mantenimiento de las funciones de los linfocitos T.
Por lo tanto, los inhibidores de JAK3 pueden ser de utilidad en el tratamiento de la artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis atópica, lupus, esclerosis múltiple, diabetes de tipo I y complicaciones de la diabetes, cáncer, asma, trastornos autoinmunitarios de la tiroides, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, leucemia, y otras indicaciones en las que la inmunosupresión sería deseable, tal como el trasplante de órganos o el xenotransplante (Pesu M, Laurence A, Kishore N, et al., Immunol Rev 223, 132, 2008; Kawahara A, Minami Y, Miyazaki T, et al., Proc Natl Acad Sci USA 92, 8724, 1995; Nosaka T, van Deursen JMA, Tripp RA, et al., Science 270, 800, 1995; Papageorgiou Ac, Wikman LEK., et al., Trends Pharm Sci 25, 558, 2004).
Paralelamente, otra familia de quinasas TEC también desempeña un papel importante en la activación de linfocitos T (Pamela L. Schwartzberg, et al., Nature Reviews Immunology 5, 284, 2005). Por ejemplo, la deleción de ITK que se expresa de forma característica en los linfocitos T de ratones lleva a una disminución de la proliferación celular que se induce mediante la estimulación realizada de los receptores de linfocitos T y una disminución en la secreción de varias citoquinas tales como IL-2, IL-4, IL-5, IL-10 e IFN-y (Schaeffer et al., Science 284, 638, 1999; Fowell et al., Immunity 11, 399, 1999; Schaffer et al., Nature Immunology 2, 1183, 2001).
Además, en ratones deficientes en ITK, los síntomas inmunitarios del asma alérgica se atenuaron, y la inflamación pulmonar, infiltración de eosinófilos, y producción de moco en respuesta al estímulo con la ovoalbúmina alergénica se redujo de forma importante (Muller et al., Journal o f Immunology 170, 5056, 2003). Esto muestra que los inhibidores de ITK podrían ser útiles en el tratamiento del asma.
Además, ITK también se ha implicado en la dermatitis atópica. Se ha notificado que este gen se expresa en mayor cantidad en los linfocitos T de sangre periférica procedentes de pacientes con dermatitis atópica severa, en comparación con los controles, o con pacientes con dermatitis atópica leve (Matsumoto et al., International archives o f Allergy and Immunology 129, 327, 2002).
Paralelamente, RLK funciona para activar la secreción de IL-2, que se produce mediante la transducción de la señal de los receptores de linfocitos T de los esplenocitos. Por tanto, la inhibición de RLK puede reducir varias respuestas de los linfocitos T (Schaeffer et al., Nature Immunology 2, 1183, 2001; Schaeffer et al., Science 284, 638, 1999).
Además, se sabe que la tirosina quinasa de la médula ósea (BMX) está implicada en la migración de células epiteliales y endoteliales (Pan et al., Mol. Cell. Biol. Chem. 2002, 22, 7512). Por lo tanto, los inhibidores de BMK se pueden desarrollar como agentes anticancerosos para inhibir la metástasis de células cancerosas y la angiogénesis.
Al igual que en el caso anterior, como las quinasas de la familia TEC tales como BTK, ITK, RLK, BMX y otros, y las quinasas Janus tales como JAK3 desempeñan un papel fundamental en la activación de linfocitos B y/o linfocitos T que están implicados en la patogénesis de las enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, y enfermedades mediadas inmunológicamente, un compuesto para inhibir las quinasas de forma eficaz sería de utilidad como agente terapéutico para varias enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, y enfermedades mediadas inmunológicamente.
Además, un compuesto para inhibir la BTK implicada en la activación de linfocitos B que induce el linfoma de linfocitos B, y la BMX implicada en la metástasis de células cancerosas puede ser de utilidad como agente anticanceroso o agente antitumoral.
Por lo tanto, el desarrollo de un compuesto, que puede inhibir las quinasas anteriores e inhibir selectivamente EGFR variantes tales como mutaciones secundarias en T790M, así como la mutación puntual L858R en el exón 21 o la deleción en marco en el exón 19, es un desafío muy importante.
Aunque se sugirió que los inhibidores de EGFR irreversibles, que forman un enlace covalente con la cisteína 773 (Cys773) situada en un dominio ATP del EGFR, puede mostrar efectos inhibidores sobre las actividades de la familia de quinasas TEC tales como BTK, ITK, RLK y BMX donde la cisteína está presente en la misma posición de la secuencia de aminoácidos, así como quinasas tales como JAK3 o BLK (Wooyoung Hur, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. Lett. 18, 5916, 2008), no se ha desarrollado un compuesto que pueda inhibir de forma irreversible, selectiva y eficaz variantes de EGFR, BTK, JAK3, ITK, RLK, BMX y/o BLK.
Sumario de la invención
Por lo tanto, es un objetivo de la presente invención proporcionar un derivado de pirimidina fusionado novedoso que inhibe de forma selectiva y eficaz cánceres o tumores inducidos por una tirosina quinasa del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o un mutante del mismo con efectos secundarios adversos reducidos.
derivado de pirimidina fusionado novedoso que pueda tratar cánceres, tumores, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, o enfermedades mediadas inmunológicamente por linfocitos B, linfocitos T activados de forma anómala, o ambos, mediante la represión de tirosina quinasas no de receptor tales como quinasas de la familia TEC (por ejemplo, BTK, ITK, BMX o RLK) y quinasas janus (por ejemplo, JAK3).
Es otro objetivo de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica para su uso en un método de tratamiento o prevención de cánceres, tumores, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, o enfermedades mediadas inmunológicamente que comprende dicho derivado de pirimidina fusionado novedoso.
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
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en donde,
W es S;
X es O, NH, S, SO o SO2 ;
Y es un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6;
A y B son cada uno de es independientemente un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno o di(alquil Ci-6)aminometilo;
Z es arilo o heteroarilo que tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, di(alquil Ci -6)aminoalcoxicarbonilo C2-6, amino, alquilamino C1-6, di(alquil Ci -6)amino, carbamoílo, alquilcarbamoílo C1-6, di(alquil Ci -6)carbamoílo, di(alquil Ci -6)aminoalquilcarbamoílo C2-6, sulfamoílo, alquilsulfamoílo C1-6, di(alquil Ci -6)sulfamoílo, di(alquil Ci -6)aminoalquilsulfamoílo C2-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6, di(alquil C1-6)fosfonilo, hidroxialquilo C1-6, hidroxicarbonilalquilo C1-6, alcoxi C1-6alquilo C1-6, alquilsulfonil Ci -6alquilo C1-6, alquilsulfinil Ci -6alquilo C1-6, di(alquil Ci -6)fosfonilalquilo C1-6, hidroxialcoxi C2-6, alcoxi Ci -6alcoxi C2-6, amino-alquilo C1-6, alquilamino Ci -6alquilo C1-6, di(alquil Ci -6)aminoalquilo C1-6, di(alquil Ci-6)aminoacetilo, aminoalcoxi C2-6, alquilamino Ci ^alcoxi C2-6, di(alquil Ci ^aminoalcoxi C2-6, hidroxialquilamino C2-6, alcoxi Ci -6alquilamino 2-6, aminoalquilamino C2-6, alquilamino Ci -6alquilamino C2-6, di(alquil Ci-6)aminoalquilamino C2-6, heteroarilo, heterociclo, oxi heterocíclico, tio heterocíclico, sulfinilo heterocíclico, sulfonilo heterocíclico, sulfamoílo heterocíclico, alquilo C1-6 heterocíclico, alcoxi C1-6 heterocíclico, amino heterocíclico, alquilamino C1-6 heterocíclico, aminoalquilo C1-6 heterocíclico, carbonilo heterocíclico, alquilcarbonilo C1-6 heterocíclico, carbonilalquilo C1-6 heterocíclico, alquiltio C1-6 heterocíclico, alquilsulfinilo C1-6 heterocíclico, alquilsulfonilo C1-6 heterocíclico, aminocarbonilo heterocíclico, alquilaminocarbonilo C1-6 heterocíclico, aminocarbonilalquilo C1-6 heterocíclico, carboxamido heterocíclico y alquilcarboxamido C1-6 heterocíclico; el arilo se refiere a un anillo aromático cíclico o bicíclico C6-12;
cada uno de los heteroarilos se refiere independientemente a un hetero anillo aromático cíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros que tiene uno o más N, O o S;
cada uno de los heterociclos se refieren independientemente a un anillo heterogéneo cíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene uno o más N, O, S, SO o SO2 , en los cuales un átomo de carbono que forma el heterociclo tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, hidroxicarbonilo, alcoxi C1-6, amino, alquilamino C1-6, di(alquil Ci -6)amino, di(alquil Ci -6)aminoalquilo C1-6, di(alquil Ci -6)aminocarbonilo, heterociclo, alquilo C1-6 heterocíclico y heteroarilo, y en el que, siempre que el heterociclo comprenda opcionalmente un átomo de nitrógeno, el átomo de nitrógeno tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, alquilo C1-6, monohaloalquilo C1-6, dihaloalquilo C1-6, trihaloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, hidroxialquilo C2-6, alcoxi Ci - s alquilo C2-6, alquilcarbonilo C1-6, hidroxialquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, carbamoílo, alquilcarbamoílo Ci -6, di(alquil Ci -6)carbamoílo, sulfamoílo, alquilsulfamoílo Ci -6, di(alquil Ci -6)sulfamoílo, alquilsulfonilo Ci -6, amino-alquilo C2-6, alquilamino Ci ^alquilo C2-6, di(alquil Ci ^aminoalquilo C2-6, di(alquil Ci -6)aminoalquilcarbonilo Ci -6, heterociclo, oxi heterocíclico, tio heterocíclico, sulfinilo heterocíclico, sulfonilo heterocíclico, alquilo Ci -6 heterocíclico, carbonilo heterocíclico, alquilcarbonilo Ci -6 heterocíclico, alquilsulfinilo Ci-6 heterocíclico y alquilsulfonilo Ci -6 heterocíclico (en donde, cuando el átomo de nitrógeno forma una amina terciaria, es opcionalmente de una forma N-óxido); y
opcionalmente, el alquilo Ci -6 está parcialmente insaturado o tiene un resto cicloalquilo C3-6, y un átomo de carbono en el heterociclo existe en una forma carbonilo.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica para prevenir o tratar cánceres, tumores, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, o enfermedades mediadas inmunológicamente que comprenden el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Breve descripción de los dibujos
Los anteriores y otros objetivos y características de la presente invención resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción de la invención, cuando se toma conjuntamente con los dibujos adjuntos, que muestran, respectivamente:
Fig. 1: cambio de tamaño de los tumores mediante administración por vía oral del compuesto obtenido en el Ejemplo 2 en ratones lampiños con un xenoinjerto de células cancerosas NCI-H1975;
Fig. 2: cambio en el peso corporal mediante administración por vía oral del compuesto obtenido en el Ejemplo 2 a ratones lampiños con un xenoinjerto de células cancerosas NCI-H1975; y
Fig. 3: cambio en la puntuación clínica de la artritis mediante la administración por vía oral del compuesto obtenido en el Ejemplo 1 en un modelo de artritis inducida por colágeno (CIA).
Descripción detallada de la invención
En el compuesto de fórmula (I), ejemplos preferidos de Z incluyen sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en las fórmulas Z1 a Z203, pero no se limita a los mismos:
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Ejemplos más preferidos del compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención son los siguientes:
W-(3-(2-(2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
W-(3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)femlamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
W-(3-(2-(4-(4-íerc-butil-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pinmidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
W-(3-(2-(4-(4-(2-fluoro-etil)-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(4-hidroxi-4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(3,4,5-trimetil-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(5-metil-2,5-diaza-biciclo [2.2.1]hept-2-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida; N-(3-(2-(1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-7-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(2-metoxi-4-(1-metil-piperidin-4-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(2-metoxi-4-(1-metil-piperidin-3-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
Dietil(4-((4-(3-acrilamidofenoxi)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)amino)fenil)fosfonato;
N-(3-(2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-3-fluoro-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-((2-((3-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(4-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-3-dorofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(2-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
4-((4-(3-acrilamidofenoxi)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)amino)-2-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida; N-(4-metil-3-(2-(4-(4-metilpiperazm-1-il)fernlamino)tieno[3,2-c(]pirimidm-4-iloxi)feml)acrilamida;
N-(4-fluoro-3-(2-(4-(4-metil-piperazin-1-il)-fernlamino)-tieno[3,2-c(]pirimidin-4-iloxi)-feml)-acrilamida;
N-(4-metoxi-3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)-fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
(4-(4-(3-acriloilamino-fenoxi)-tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamino)-fenil)-amida del ácido 4-metil-piperazin-1-carboxílico; N-(4-((4-(3-acrilamidofenoxi)tieno[3,2-c(]pirimidin-2-il)ammo)-2-fluorofenil)-4-metilpiperazin-1-carboxamida;
N-(3-(2-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(4-(2,2-difluoro-etil)-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-imidazol-1-il-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(piperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(4-(4-(2-dimetilamino-acetil)-piperazin-1-il)-3-fluoro-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(3-cloro-4-(piperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(4-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(4-(4-(morfolin-4-carbonil)-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(l,4-dimetil-3-oxo-piperazin-2-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((2-((4-((2-(dimetilamino)etil)amino)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((2-((4-((2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)amino)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(4-tiomorfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(4-(1-oxo-1A4-tiomorfolin-4-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
(S)-N-(3-(2-(4-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
dimetilamida del ácido 1-(4-(4-(3-acriloilamino-fenoxi)-tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamino)-fenil)-piperidin-4-carboxílico; N-(3-(2-(4-(dimetilamino)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(4-(2-hidroxi-etil)-fenilamino)-tieno[3,2-ú]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(2-dimetilamino-etil)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(3-cloro-4-fluorofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil) acrilamida;
N-(3-(2-(4-hidroxifenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((2-((4-acetilfenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((2-((4-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxo)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(3-fluoro-2-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida; N-(3-(2-(4-(4-(4-etilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(4-(3R-imidazol-1-il-pirrolidin-1-il)-fenilamino]-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(3-imidazol-1-il-pirrolidin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(4-imidazol-1-il-piperidin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(3-fluoro-4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(3-fluoro-4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(3-cloro-4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(3-cloro-4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(4-hidroxipiperidin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((2-((4-(4-(hidroximetil)piperidin-1-il)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((2-((4-(4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(4-(4-(etilsulfonil)piperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(4-dietilaminometil-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-ilmetil)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
(E)-N-(3-((2-((4-(3-(dimetilamino)prop-1-en-1-il)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((2-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(4-dietilaminometil-2-metoxi-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(3-fluoro-4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(piperidin-1-ilmetil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(4-azetidin-1-ilmetil-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(morfolinometil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((2-((4-((3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)metil)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((2-((4-((4-hidroxipiperidin-1-il)metil)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((2-((4-((4-(dimetilamino)piperidin-1-il)metil)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
Dimetil(4-((4-(3-acrilamidofenoxi)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)amino)bencilfosfonato;
N-(3-(2-(4-((dimetilamino)metil)-3-fluorofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida; N-(3-(2-(4-((3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)metil)3-fluorofemlamino)tieno[3,2-c(]pirimidm-4-iloxi)feml)acrilamida; W-(3-(2-(4-((4-(dimetilamino)piperidin-1-il)metil)3-fluorofemlamino)tieno[3,2-c(]pirimidm-4-iloxi)feml)acrilamida; W-(3-(2-(4-((1-metilpiperidin-4-ilamino)metil)-3-fluorofenilammo)-tieno[3,2-c(]pirimidm-4-iloxi)-feml)-acrilamida; N-(3-(2-(4-dimetilaminometil-2-metil-femlamino)-tieno[3,2-c(]pirimidin-4-iloxi)-feml)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-((4-(ddopropilmetil)piperazin-1-il)metil)fernlamino)tieno[3,2-c(]pirimidin-4-iloxi)feml)acrilamida;
N-(3-(2-(4-((4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)metil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida; N-(3-(2-(4-metanosulfonilmetil-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(2-metanosulfoml-etil)-fernlamino)-tieno[3,2-c(]pirimidin-4-iloxi)-feml)-acrilamida;
N-(3-(2-(3-cloro-4-(4-(1-metil-piperidin-4-il)piperazin-1-ilmetil)fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(4-(4-ddohexil-piperazin-1-il)-fernlamino)-tieno[3,2-c(]pirimidin-4-iloxi)-feml)-acrilamida;
N-(3-(2-(5-(4-etilpiperazin-1-il)piridin-2-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(5-(4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(1-(4-etilpiperazm-1-il)etil)fernlamino)tieno[3,2-c(]pirimidm-4-iloxi)feml)acrilamida;
W-(3-(2-(4-(4-etilpiperazm-1-carbonil)femlamino)tieno[3,2-c(]pirimidin-4-iloxi)feml)acrilamida;
W-(3-(2-(4-(4-(2-hidroxi-acetil)-piperazin-1-il)-fenilammo)-tieno[3,2-c(]pirimidm-4-iloxi)-feml)-acnlamida;
W-(3-(2-(4-(4-(2-dimetilamino-acetil)-piperazin-1-il)-fenilammo)-tieno[3,2-c(]pirimidm-4-iloxi)-feml)-acrilamida; ácido 2-(4-((4-(3-acrilamidofenoxi)tieno[3,2-cf]pirimidin-2-il)amino)feml)acético;
N-(3-((2-((4-(metilsulfinil)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((2-((4-(metilsulfonil)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
4-((4-(3-acrilamidofenoxi)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)amino)-N-metilbenzamida;
4-((4-(3-acrilamidofenoxi)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)amino-N,N-dimetilbenzamida;
N-(3-((2-((4-(morfolin-4-carbonil)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((2-((4-(4-metilpiperazin-1-carboml)fenil)amino)tieno[3,2-c(]pirimidin-4-il)oxi)feml)acrilamida;
N-(3-(2-(4-(4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-carbonil)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida; N-(3-(2-(4-(4-hidroxi-piperidin-1-carbonil)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(3-metilamino-pirrolidin-1-carbonil)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-carbonil)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
4-(4-(3-acriloilamino-fenoxi)-tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)-benzamida;
N-(3-(2-(3-cloro-4-(4-etilpiperazin-1-carbonil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((2-((3-cloro-4-((2-(dimetilamino)etil)amino)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
4-(4-(3-acriloilamino-fenoxi)-tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamino)-2-doro-N,N-dimetil-benzamida;
N-(3-(2-(3-cloro-4-(4-etanosulfonil-piperazin-1-carbonil)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida; 4-((4-(3-acrilamidofenoxi)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)amino-2-doro-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida;
N-(3-(2-(4-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((2-((4-((metilsulfinil)metil)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((2-((4-(2-(metilsulfinil)etil)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((2-((4-sulfamoilfenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((2-((4-(morfolinosulfonil)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
W-(3-((2-((4-(W-ddopropilsulfamoil)fenil)amino)tieno[3,2-c(]pirimidm-4-il)oxi)feml)acrilamida;
N-(3-((2-((4-(N-(2-(dimetilamino)etil)sulfamoil)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((2-((4-(N-(1-metilpiperidin-4-il)sulfamoil)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((2-((4-(N-(1-isopropilpiperidin-4-il)sulfamoil)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
3-(dimetilamino)propil-4-((4-(3-acrilamidofenoxi)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)amino)benzoato;
N-(3-(2-(4-(2-(4-etilpiperazin-1-il)etil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(4-(2-piperidin-1-il-etil)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(l,1-dioxo-1A6-tiomorfolin-4-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(2-(4-etilpiperazin-1-il)acetil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(4-(1-etilpiperidin-4-iloxi)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(3-fluoro-4-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(2-morfolinoetoxi)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(4-(2-metoxi-etoxi)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-((2-((4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi (fenil)acrilamida;
N-(3-((2-((4-(2-(dietilamino)etoxi)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi(fenil)acrilamida;
N-(3-((2-((4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi(fenil)acrilamida;
N-(3-((2-((2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4] oxazepin-7-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(2,3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-6-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(3-fluoro-4-(2-metoxi-etoxi)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(2-dimetilamino-etoxi)-3-fluoro-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(2-dietilamino-etoxi)-3-fluoro-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(3-fluoro-4-(2-(4-metil-piperazin-1-il)-etoxi)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida; N-(3-(2-(3-metoxi-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
(E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)but-2-enamida; N-(3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil)-acrilamida; W-(3-(2-(4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-femlammo)-tieno[3,2-c(]pirimidin-4-ilammo)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(1-metil-pipendin-4-il)-femlamrno)-tieno[3,2-c(]pirimidm-4-ilammo)-feml)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(1-metil-piperidin-3-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-dimetilaminometil-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-piperidin-1-ilmetil-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(2-dimetilamino-etil)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil)-acrilamida;
N-(3-((2-((4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(3-dimetilamino-propoxi)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(3-fluoro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(3-fluoro-4-(1-metil-piperidin-4-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(3-fluoro-4-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil)-acrilamida; N-(3-(2-(2-metoxi-4-piperidin-1-ilmetil-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil)-acrilamida;
N-(4-fluoro-3-(2-(4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil)-acrilamida;
N-(4-fluoro-3-(2-(3-fluoro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil)-acrilamida; N-(3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iltio)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(3-fluoro-4-(1-metil-piperidin-4-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilsulfanil)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilsulfanil)-fenil)-acrilamida;
(E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iltio)fenil)but-2-enamida; N-(3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilsulfinil)fenil)acrilamida;
(Z)-3-cloro-N-(3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
(E)-3-doro-N-(3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(4-(4-etilpiperazin-1-il)-2-metoxifenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(2-metoxi-4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
4-((4-(3-acrilamidofenoxi)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)amino)-2-metoxi-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida;
N-(3-(2-(4-(piperidin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(4-(pirrolidin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
ácido 1-(4-((4-(3-acrilamidofenoxi)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)amino)fenil)piperidin-4-carboxílico;
N-(3-(2-(4-(4-dimetilaminometil-piperidin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(4-piperidin-1-ilmetil-piperidin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida; N-(3-(2-(4-(1-metil-piperidin-4-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(1-etil-piperidin-4-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(1-isopropil-piperidin-4-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(1-metil-piperidin-3-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-dimetilaminometil-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(3-cloro-4-(1-metil-piperidin-4-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
4-(4-(3-acrilamidofenoxi)tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamino)-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)benzamida;
N-(3-((2-((4-(2-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-2-oxoetil)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida; N-(3-(2-(4-(3-piperidin-1-il-propenil)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(3-pirrolidin-1-il-propionilamino)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
4-((4-(3-acrilamidofenoxi)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)amino-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida;
4-((4-(3-acrilamidofenoxi)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)amino-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida;
4-((4-(3-acrilamidofenoxi)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)amino)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)benzamida;
4-(4-(3-acriloilamino-fenoxi)-tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida; N-(3-(2-(4-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)piperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(4-(2-(4-(etilsulfonil)piperazin-1-il)etil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((2-(piridin-3-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((2-((6-morfolinopiridin-3-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((2-((6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((2-((6-(4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida; N-(3-((2-((6-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida; N-(3-((2-((6-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)piridin-3-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida; N-(3-((2-((6-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)piridin-3-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((2-((6-([1,4'-bipiperidin]-1'-il)piridin-3-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((2-((6-((4-metilpiperazin-1-il)metil)piridin-3-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((2-((6-((2-(piperidin-1-il)etil)amino)piridin-3-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((2-((6-((1-isopropilpiperidin-4-il)amino)piridin-3-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida; N-(3-((2-((6-(metilsulfinil)piridin-3-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(3-fluoro-4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((2-((3-fluoro-4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida; N-(3-((3-fluoro-4-((1-isopropilpiperidin-4-il)amino)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida; N-(3-(2-(3-fluoro-4-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(4-(4-(etanosulfonilpiperazin-1-il)-3-fluoro-fenilamino)tieno[3,2-¿]pirimidin-4-iloxi)-fenil)acrilamida; N-(3-(2-(4-(2,6-cis-dimetilmorfolino)-3-fluorofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(3-fluoro-4-(1-metil-piperidin-4-il)-fenilamino)-tieno[3,2-c(]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(3-fluoro-4-(1-metil-piperidin-3-il)-fenilamino)-tieno[3,2-c(]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(3-fluoro-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)fenilamino)-tieno[3,2-c(]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-((2-((4-((2-(dimetilamino)etil)amino)-3-fluorofenil)amino)tieno[3,2-c(]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((2-((3,5-difluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)tieno[3,2-c(]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((2-((4-((2-(dimetilamino)etil)amino)-3,5-difluorofenil)amino)tieno[3,2-c(]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida; N-(3-((2-((3,5-difluoro-4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)tieno[3,2-c(]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(4-(1-amino-ciclopropil)-fenilamino)-tieno[3,2-c(]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-[1-(2-dimetilamino-acetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino]-tieno[3,2-c(]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida; N-(3-(2-(1-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-c(]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida.
El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención puede prepararse mediante el procedimiento mostrado, en el Esquema de reacción (I):
Esquema de reacción (I)
Figure imgf000014_0001
A, B, W, X, Y y Z tienen los mismos significados como se ha definido anteriormente;
R es hidrógeno, metilo o etilo; y
N' es nitro o amina protegida con feru-butiloxicarbonilo (Boc).
Como se muestra en el Esquema de reacción (I), un compuesto de fórmula (VIII) se somete a una reacción de condensación con urea en un disolvente orgánico (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N-metilpirrolidona) a una temperatura que varía de la temperatura de reflujo a 200 °C; o con cianato potásico en una condición ácida, tal como ácido acético acuoso del 6 % al 50 % a una temperatura que varía de la temperatura ambiente a 100 °C, para obtener un compuesto condensado de fórmula (VII).
El compuesto de fórmula (VII) obtenido de esa manera se calienta a reflujo con agitación en presencia de un agente de cloración (por ejemplo, oxicloruro de fósforo o cloruro de tionilo) para obtener un compuesto clorado de fórmula (VI), seguido de una reacción en un disolvente orgánico (por ejemplo, dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, acetonitrilo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, tolueno o benceno) en presencia de una base inorgánica (por ejemplo, carbonato de cesio, carbonato sódico o carbonato potásico) a una temperatura que varía de la temperatura ambiente a 100 °C, que induce la sustitución en la posición C-4 del compuesto de fórmula (VI) con anilina, fenol o derivado de tiofenol de fórmula (V), para obtener un compuesto de fórmula (IV).
El compuesto de fórmula (IV) se hace reaccionar con Z-NH2 en una solución alcohólica (por ejemplo, 2-propanol o 2-butanol) en presencia de un ácido inorgánico (por ejemplo, ácido clorhídrico) o un ácido orgánico (por ejemplo, ácido trifluoroacético) a una temperatura que varía de 70 °C a la temperatura de reflujo; o con Z-NH2 en un disolvente orgánico (por ejemplo, 1,4-dioxano) en presencia de un catalizador de paladio (por ejemplo, acetato de paladio (II) o tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0), y en presencia de un ligando (por ejemplo, bis(difenilfosfino)(Xanteno)(Xantphos) o 2,2'-bis(disfenilfosfino)-1,1'-binaftilo (BINAP)) y una base inorgánica (por ejemplo, carbonato de cesio o t-butóxido sódico) a una temperatura de aproximadamente 100 °C, para obtener un compuesto de fórmula (III) que tiene un grupo Z-NH2.
El compuesto de fórmula (III) en el que N' es un grupo nitro se somete a una hidrogenación usando un catalizador de paladio/carbono o a una reacción de reducción mediada con Fe, para obtener un compuesto de anilina de fórmula (II) cuyo grupo nitro está sustituido con un grupo amino. El compuesto de fórmula (111) en el que N' es un grupo amina protegido con ferc-butiloxicarbonilo (Boc) se somete a una reacción con un ácido (por ejemplo, ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico) en un disolvente orgánico (por ejemplo, cloruro de metileno), para obtener un compuesto de anilina desprotegido de fórmula (II).
Posteriormente, el compuesto de anilina de fórmula (II) se somete a una reacción con un cloruro de acriloílo sustituido con A y B, en un disolvente orgánico (por ejemplo, cloruro de metileno o tetrahidrofurano) o un disolvente mezcla, tal como tetrahidrofurano acuoso al 50 % en presencia de una base inorgánica (por ejemplo, bicarbonato sódico) o una base orgánica (por ejemplo, trietilamina o diisopropiletilamina) a una temperatura baja que varía de -10 °C a 10 °C; o con ácido acrílico sustituido con A y B, en piridina usando un agente de acoplamiento (por ejemplo, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI) o metanoamonio hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU)), para obtener el compuesto de la invención de fórmula (I) que tiene un grupo acrilamida.
El compuesto de fórmula (I) de la presente invención también puede prepararse en forma de una sal farmacéuticamente aceptable formada con un ácido inorgánico u orgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido acético, ácido glicólico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido palmítico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido benzoico, ácido hidroxibenzoico, ácido fenilacético, ácido cinámico, ácido salicílico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido toluenosulfónico.
La sal farmacéuticamente aceptable de la presente invención puede prepararse mediante métodos convencionales, por ejemplo, disolviendo el compuesto de fórmula (I) en un disolvente orgánico miscible con agua, tal como la acetona, metanol, etanol y acetonitrilo, añadiendo a la misma una cantidad en exceso de un ácido orgánico o una solución acuosa de ácido inorgánico, para inducir la precipitación de sales de la mezcla resultante, retirando el disolvente y el ácido libre restante del mismo, y aislando las sales precipitadas.
El compuesto de la invención de fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede incluir un hidrato y un solvato del mismo.
Por consiguiente, la presente proporciona un uso del compuesto inventivo para la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar cánceres, tumores, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias o enfermedades mediadas inmunológicamente.
Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para prevenir o tratar cánceres, tumores, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias o enfermedades mediadas inmunológicamente que comprende el compuesto inventivo como principio activo.
Además, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) para su uso para prevenir o tratar cánceres, tumores, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias o enfermedades mediadas inmunológicamente.
El compuesto inventivo de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, inhibe de una forma selectiva y eficaz el crecimiento de células cancerosas inducidas mediante una tirosina quinasa de un receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o mutante de la misma, así como la resistencia contra fármacos. Por consiguiente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para su uso en un método de prevención o tratamiento de cánceres o tumores inducidos por una tirosina quinasa EGFR o un mutante de la misma, que comprende, como principio activo, el compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Los ejemplos representativos de los cánceres o tumores pueden incluir, pero sin limitación, cáncer de hígado, carcinoma hepatocelular, cáncer de tiroides, cáncer colorrectal, cáncer de testículos, cáncer de hueso, cáncer oral, carcinoma de células basales, cáncer de ovarios, tumor cerebral, carcinoma de vesícula biliar, cáncer de las vías biliares, cáncer de cabeza y cuello, cáncer colorrectal, carcinoma vesical, cáncer de lengua, cáncer de esófago, glioma, glioblastoma, cáncer renal, melanoma maligno, cáncer gástrico, cáncer de mama, sarcoma, carcinoma de faringe, cáncer de útero, cáncer de cuello uterino, cáncer de próstata, cáncer rectal, cáncer pancreático, cáncer de pulmón, cáncer de piel, y otros cánceres sólidos.
El compuesto inventivo de fórmula (I) o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, puede proporcionar efectos anticancerosos mejorados cuando se administra junto con otro agente anticanceroso para tratar cánceres o tumores.
Los ejemplos representativos del agente anticanceroso para tratar cánceres o tumores pueden incluir, pero sin limitación, inhibidores de la transducción de la señal celular (por ejemplo, imatinib, gefitinib, bortezomib, erlotinib, sorafenib, sunitinib, dasatinib, vorinostat, lapatinib, temsirolimus, nilotinib, everolimus, pazopanib, trastuzumab, bevacizumab, cetuximab, ranibizumab, pegaptanib, panitumumab y similares), inhibidores de la mitosis (por ejemplo, paclitaxel, vincristina, vinblastina y similares), agentes alquilantes (por ejemplo, cisplatino, ciclofosfamida, cromabucilo, carmustina y similares), anti-metabolitos (por ejemplo, metotrexato, 5-FU y similares), agentes antineoplásicos intercalantes, (por ejemplo, actinomicina, antraciclina, bleomicina, mitomicina C y similares), inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, irinotecán, topotecán, tenipósido y similares), agentes inmunoterapéuticos (por ejemplo, interleuquina, interferón y similares) y agentes antihormonales (por ejemplo, tamoxifeno, raloxifeno y similares), y al menos un agente antineoplásico seleccionado entre los anteriores se puede incluir en la composición farmacéutica inventiva.
Además, el compuesto inventivo de fórmula (I) o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, inhibe de forma selectiva y eficaz la tirosina quinasa de Bruton (BTK), quinasa janus 3 (JAK3), quinasa de linfocitos T que induce interleuquina-2 (ITK), quinasa de linfocitos en reposo (RLK), y tirosina quinasa de la médula ósea (BMX), que se expresan principalmente en linfocitos B y/o linfocitos T activados de forma anómala. Concretamente, el compuesto inventivo de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable puede tratar o prevenir cánceres, tumores, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias o enfermedades mediadas inmunológicamente ocasionadas por linfocitos B, linfocitos T activados de forma anómala o ambos. Por lo tanto, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica para tratar o prevenir cánceres, tumores, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, o enfermedades mediadas inmunológicamente que comprende, como principio activo, el compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Los ejemplos representativos de las enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias y enfermedades mediadas de forma autoinmunitaria pueden incluir, pero sin limitación, artritis, artritis reumatoide, espondiloartropatía, artritis gotosa, artrosis, artritis juvenil, otras afecciones artríticas, lupus, lupus eritematoso sistémico (LES), enfermedades relacionadas con la piel, psoriasis, eccema, dermatitis, dermatitis atópica, dolor, trastorno pulmonar, inflamación pulmonar, síndrome de dificultad respiratoria en el adulto (SDRA), sarcoidosis pulmonar, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad cardiovascular, ateroesclerosis, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, lesión por reperfusión cardiaca, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, síndrome de intestino irritable, asma, síndrome de Sjogren, enfermedad del tiroides autoinmunitaria, urticaria (cnidosis), esclerosis múltiple, esclerodermia, rechazo del trasplante órgano, injerto heteroplástico, púrpura trombocitopénica idiopática (ITP), enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad asociada con diabetes, inflamación, enfermedad inflamatoria pélvica, rinitis alérgica, bronquitis alérgica, sinusitis alérgica, leucemia, linfoma, linfoma de linfocitos B, linfoma de linfocitos T, mieloma, leucemia linfoide aguda (LLA), leucemia linfoide crónica (CLL), leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia mieloide crónica (LMC), leucemia de células pilosas, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico (SMD), neoplasias mioproliferativas (NMP), linfoma difuso de linfocitos B grandes, y linfoma folicular.
El compuesto inventivo de fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, pueden proporcionar efectos terapéuticos mejorados cuando se administran junto con otro agente terapéutico para tratar enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias o enfermedades mediadas inmunológicamente.
Los ejemplos representativos del agente terapéuti
autoinmunitarias o enfermedades mediadas de forma autoinmunitaria pueden incluir, pero sin limitación, fármacos esteroides (por ejemplo, prednisona, prednisolona, metil prednisolona, cortisona, hidroxicortisona, betametasona, dexametasona y similares), metotrexatos, leflunomidas, agentes anti-TNFa (por ejemplo, etanorcept, infliximab, adalimunab y similares), inhibidores de calcineurina (por ejemplo, tacrolimus, pimecrolimus y similares) y fármacos antihistamínicos (por ejemplo, difenhidramina, hidroxizina, loratadina, ebastina, ketotifeno, cetirizina, levocetirizina, fexofenadina y similares), y al menos un agente terapéutico seleccionado entre los anteriores se puede incluir en la composición farmacéutica inventiva.
El compuesto inventivo de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, se pueden administrar por vía oral o parenteral, como principio activo, en una cantidad eficaz comprendida entre aproximadamente 0,1 a 2.000 mg/kg, preferentemente entre 1 y 1.000 mg/kg de peso corporal por día en el caso de los mamíferos incluido el ser humano (de aproximadamente 70 kg de peso corporal) en de una única a 4 dosis divididas al día, o pautas intermitentes. La dosificación del principio activo se puede ajustar dependiendo de varios factores relevantes, tales como la afección del sujeto a tratar, el tipo y la gravedad de la enfermedad, tasa de administración, y criterio del médico. En determinados casos, puede ser adecuada una cantidad inferior a la dosis anterior. Se puede usar una cantidad mayor a la dosis indicada anteriormente salvo que produzca efectos secundarios perjudiciales, y dicha cantidad se puede administrar en dosis divididas por día.
La composición farmacéutica inventiva se puede formular de acuerdo con cualquiera de los procedimientos convencionales en la forma de comprimido, gránulos, polvo, una cápsula, jarabe, emulsión o microemulsión para administración por vía oral, o para administración parenteral incluida la vía intramuscular, intravenosa y subcutánea.
La composición farmacéutica inventiva para la administración oral se puede preparar mezclando el principio activo con un transportador tal como celulosa, silicato cálcico, almidón de maíz, lactosa, sacarosa, dextrosa, fosfato de calcio, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, gelatina, talco, tensioactivo, agente de suspensión, emulsionante y diluyente. Los ejemplos del vehículo empleado en la composición inyectable de la presente invención son agua, una solución salina, una solución de glucosa, una solución de tipo glucosa, alcohol, glicol, éter (por ejemplo, polietilenglicol 400), aceite, ácido graso, éster de ácido graso, glicérido, un tensioactivo, un agente de suspensión y un emulsionante.
La presente invención se describirá e ilustrará adicionalmente en los ejemplos que se proporcionan a continuación, que, sin embargo, no están previstos para limitar el alcance de la presente invención.
Ejemplo 1: Preparación de W-(3-(2-(4-(4-metMpiperazm-1-¡l)femlammo)t¡eno[3,2-d]pmm¡dma-4-iloxi)fenil)acrilamida
Figure imgf000017_0001
Etapa 1) Preparación de tienor3.2-cflpirimidina-2.4(1H.3H)-diona
Figure imgf000017_0002
Se disolvieron 3-aminotiofeno-2-carboxilato de metilo (4,9 g, 31,3 mmol) y urea (19 g, 187 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml), la temperatura de reacción alcanzó 190 °C, seguido de agitación durante 12 horas. Después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se añadió a una solución acuosa 1 N de NaOH, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a una presión reducida para retirar el precipitado insoluble. El filtrado se acidificó (pH 2) con una solución acuosa 2 N de HCl y el sólido resultante se filtró a una presión reducida con lavado usando agua destilada. El sólido resultante se secó a una presión reducida para obtener el compuesto del título (rendimiento: 3,2 g, 61,5 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 511,59 (s, 1H), 11,14 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 6,90 (d, 1H).
Etapa 2) Preparación de 2,4-diclorotieno[3,2-Clpirimidina
Figure imgf000017_0003
El compuesto (3,2 g, 19,4 mmol) obtenido en la Etapa 1 se disolvió en oxicloruro de fósforo (12 ml) y se sometió a reflujo con agitación durante 3 horas a 200 °C. Después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió gota a gota a agua destilada a 4 °C con agitación vigorosamente. El sólido resultante se filtró a una presión reducida con lavado usando agua destilada, y el sólido resultante se secó a una presión reducida para obtener el compuesto del título (rendimiento: 2,9 g, 73,3 %).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-ds) 58,74 (d, 1H), 7,78 (d, 1H).
Etapa 3) Preparación de 2-cloro-4-(3-nitrofenoxi)tienor3,2-cflpirimidina
Figure imgf000017_0004
El compuesto (2,9 g, 14,2 mmol) obtenido en la Etapa 2 se disolvió en N,W-dimetilsulfoneamida (70 ml), y se añadieron a la misma 3-nitrofenol (1,9 g, 14,2 mmol) y carbonato de cesio (9,2 g, 28,4 mmol), seguido de agitación temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que se completara la reacción, se añadió agua destilada a la mezcla de reacción, y el sólido resultante se filtró a una presión reducida con lavado con agua destilada. El sólido resultante se secó a una presión reducida para obtener el compuesto del título (rendimiento: 4,0 g, 91,8 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 58,25-8,17 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,69-7,66 (m, 2H), 7,57 (d, 1H).
Etapa 4) Preparación de N-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-4-(3-nitrofenoxi)tienor3,2-dlpirimidina-2-amina
Figure imgf000018_0001
El compuesto (4 g, 12,9 mmol) obtenido en la Etapa 3 se disolvió en 2-butanol (70 ml), y se añadieron a la misma 4-(4-metilpiperazin-1-il)bencenoamina (2,7 g, 12,9 mmol) y ácido trifluoroacético (1,5 ml, 12,9 mmol). La mezcla se agitó a 100 °C durante 16 horas hasta completar la reacción, se diluyó con diclorometano, y después se lavó con una solución acuosa sat. de NaHCO3. La capa orgánica se secó con sulfato sódico anhidro y después se filtró y se destiló a una presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna (diclorometano : metanol = 20 : 1 (relación de volumen)) para obtener el compuesto del título (rendimiento: 2,67 g, 42 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 58,20 (s, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,26 (m, 2H), 6,57 (d, 1H), 6,29 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,19 (m, 4H), 2,62 (m, 4H), 2,36 (s, 3H).
Etapa 5) Preparación de 4-(3-aminofenoxi)-N-(4-(4-metilpiperazin-1-N)fenil)tieno[3,2-dlpirimidina-2-amina
Figure imgf000018_0002
Se diluyeron hierro (1,5 g, 27,1 mmol) y una solución acuosa 12 N de HCl (0,18 ml, 2,17 mmol) con una solución acuosa al 50 % de etanol (30 ml), seguido de agitación a 100 °C durante 10 min. El compuesto (2,67 g, 5,42 mmol) obtenido en la Etapa 4 se disolvió en una solución acuosa al 50 % de etanol (30 ml) y después se añadió al matraz de reacción en el que se activó el hierro, seguido de agitación a 100 °C durante 1 hora. Después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se filtró con celite para retirar hierro y el filtrado se destiló a una presión reducida. El residuo se destiló con diclorometano y se lavó con una solución acuosa sat. de NaHCO3. La capa orgánica se secó con sulfato sódico anhidro y después se filtró y se destiló a una presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna (diclorometano : metanol = 10 : 1 (relación de volumen)) para obtener el compuesto del título (rendimiento: 1,7 g, 67,8 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 58,20 (s, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,26 (m, 2H), 6,57 (d, 1H), 6,29 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,19 (m, 4H), 2,62 (m, 4H), 2,36 (s, 3H).
Etapa 6) Preparación de N-(3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-N)fenilamino)tienor3,2-dlpirimidina-4-iloxi)fenil)acrilamida
El compuesto (1,7 g, 3,69 mmol) obtenido en la Etapa 5 y NaHCO3 (930 mg, 11,07 mmol) se destilaron con tetrahidrofurano (40 ml) y agua destilada (6 ml), y se añadió lentamente a la misma cloruro de acriloílo (0,36 ml, 3,69 mmol) a 0 °C con agitación durante 15 min. Después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se destiló con diclorometano y después se lavó con una solución acuosa sat. de NaHCO3. La capa orgánica se secó con sulfato sódico anhidro y después se filtró y se destiló a una presión reducida, y el residuo se separó por cromatografía en columna (cloroformo : metanol = 20 : 1 (relación de volumen)) para obtener el compuesto del título (rendimiento: 1,3 g, 68,2 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 57,96 (m, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,01 (m, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,35-6,32 (m, 3H), 5,71 (dd, 1H);
EM (IEN+): m/z = 517,1 [M+H]+.
El procedimiento del Ejemplo 1 se repitió, excepto por el uso de diversos derivados de amina representados por Z-NH2 (Z es el mismo como se ha definido anteriormente) en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)bencenoamina en la Etapa 4 para preparar los compuestos de los Ejemplos 2 a 156 que se muestran en las Tablas 1a a 1v a continuación.
<Tabla 1a>
Figure imgf000019_0001
<Tabla 1b>
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000020_0001
<Tabla 1c>
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000021_0001
<Tabla 1d>
Figure imgf000021_0002
Figure imgf000022_0001
<Tabla 1e>
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000023_0001
<Tabla 1f>
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000024_0001
<T l 1>
Figure imgf000024_0002
Figure imgf000025_0001
<Tabla 1h>
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000026_0001
<Tabla 1i>
Figure imgf000026_0002
Figure imgf000027_0001
<T l 1>
Figure imgf000028_0001
<Tabla 1k>
Figure imgf000029_0001
<Tabla 1l>
Figure imgf000030_0001
<Tabla 1m>
Figure imgf000031_0001
<Tabla 1n>
Figure imgf000032_0001
<Tabla 1o>
Figure imgf000033_0001
<Tabla 1>
Figure imgf000034_0001
<Tabla 1>
Figure imgf000035_0001
<Tabla 1 r>
Figure imgf000036_0001
<Tabla 1s>
Figure imgf000037_0001
<Tabla 1t>
Figure imgf000038_0001
<Tabla 1 u>
Figure imgf000039_0001
<Tabla 1v>
Figure imgf000040_0001
Ejemplo 157: Preparación de W-(3-(2-(4-(4-metM-4-ox¡-p¡perazm-1-M)-femlammo)-t¡eno[3,2-d]pmm¡dma-4-¡lox¡)-fenil)-acrilamida
Figure imgf000041_0001
El compuesto (100 mg, 0,21 mmol) obtenido en el Ejemplo 1 se disolvió en diclorometano (2 ml), y se añadió a la misma ácido m-cloroperbenzoico (71 mg, 0,42 mmol), seguido de agitación a 45 °C durante 12 horas. Después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con una solución acuosa sat. de NaHCO3. La capa orgánica se secó con sulfato sódico anhidro y después se filtró y se destiló a una presión reducida, y el residuo se separó por cromatografía en columna (cloroformo saturado con amoniaco : metanol = 4 : 1 (relación de volumen)) para obtener el compuesto del título (rendimiento: 25 mg, 40 %).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,38 (s, NH), 9,27 (s, NH), 8,28 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,46 (m, 3H), 7,33 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 6,43 (m, 1H), 6,28 (m, 1H), 5,76 (m, 1H), 3,57 (m, 4H), 2,98 (s, 3H), 2,95 (m, 2H), 2,50 (m, 2H);
EM (IEN+): m/z = 503,1 [M+H]+.
Ejemplo 158: Preparac¡ón de N-(3-(2-(4-(p¡peraz¡n-1-¡l)fen¡lam¡no)-t¡eno[3,2-d] p¡r¡m¡d¡na-4-¡lox¡)-fen¡l)-acr¡lam¡da
Figure imgf000041_0002
Etapa 1) Preparación de éster terc-butílico del ácido 4-(4-(4-(3-acriloilamino-fenoxi)-tieno[3,2-d1pirimidina-2-ilamino)-fenil)-p¡peraz¡n-1-carboxílico
Figure imgf000041_0003
El procedimiento de la Etapa 4 del Ejemplo 1 se repitió, excepto por el uso de 4-(4-aminofenil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)bencenoamina para obtener el compuesto del título (rendimiento: 610 mg, 91 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 5 7,82-7,80 (m, 1H), 7,59-7,52 (m, 3H), 7,43-7,34 (m, 3H), 7,06-7,03 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,80-6,77 (m, 2H), 6,47-6,41 (m, 1H), 6,27-6,24 (m, 1H), 5,79-5,75 (m, 1H), 3,57 (m, 4 h), 3,02-2,99 (m, 4H), 1,48 (s, 9H).
Etapa 2) Preparación de N-(3-(2-(4-(piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d1pirimidina-4-iloxi)-fenil)-acrilamida
El compuesto (600 mg, 1,05 mmol) obtenido en la Etapa 1 se disolvió en diclorometano (10 ml), y se añadió a la misma ácido trifluoroacético (1,62 ml, 21,0 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se destiló a una presión reducida para retirar el disolvente, alcalinizar (pH 8) con una solución acuosa sat. de NaHCO3 y se extrajo con cloroformo 2 veces. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera sat., se secó con sulfato sódico anhidro, y después se filtró y se destiló a una presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna (cloroformo : metanol = 10 : 1 (relación de volumen)) para obtener el compuesto del título (rendimiento: 316 mg, 72 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 510,28 (s a, 1H), 9,15 (s a, 1H), 8,26-8,24 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,62-7,59 (m, 1H), 7,50­ 7,41 (m, 1H), 7,31-7,29 (m, 1H), 7,06-7,00 (m, 1H), 6,74-6,71 (m, 2H), 6,44-6,38 (m, 1H), 6,27-6,21 (m, 1h), 5,78­ 5,74 (m, 1H), 3,31 (m, 4H), 3,04-2,96 (m, 4H);
EM (IEN+): m/z = 473,4 [M+H]+.
El procedimiento del Ejemplo 158 se repitió, excepto por el uso de 4-(4-amino-2-clorofenil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo o éster terc-butílico del ácido [1-(4-aminofenil)ciclopropil]carbámico en lugar de 4-(4-aminofenil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en la Etapa 4, para preparar los compuestos de los Ejemplos 159 y 160 que se muestran en la Tabla 2 a continuación.
<Tabla 2>
Figure imgf000042_0002
Ejemplo 161: Preparación de (Z)-3-cloro-N-(3-(2-(4-(4-metNp¡perazm-1-M)femlammo)t¡eno[3,2-cf]p¡rím¡dma-4-iloxi)fenil)acrilamida
Figure imgf000042_0001
El compuesto (50 mg, 0,12 mmol) obtenido en la Etapa 5 del Ejemplo 1 se disolvió en piridina (1,5 ml), y se añadieron a la misma ácido c/s-3-cloroacrílico (18 mg, 0,17 mmol) y sal del ácido clorhídrico de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (44 mg, 0,23 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con un disolvente mezcla (cloroformo : 2-propanol = 3 : 1 (relación de volumen)) y se lavó con salmuera sat. La capa orgánica se secó con sulfato sódico anhidro y después se filtró y se destiló a una presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 6 : 1 (relación de volumen)) para obtener el compuesto del título (rendimiento: 15 mg, 24 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 58,24 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,81 (d, 2H), 6,62 (d, 1H), 6,34 (d, 1H), 3,13 (t, 4H), 2,59 (t, 4H), 2,36 (s, 3H);
EM (IEN+): m/z = 521,4 [M+H]+.
El procedimiento del Ejemplo 161 se repitió, excepto por el uso de ácido trans-3-cloroacrílico y ácido (E)-4-(dimetilamino)-2-butenoico para preparar los compuestos de los Ejemplos 162 y 163 que se muestran en la Tabla 3 a continuación.
<Tabla 3>
Figure imgf000043_0002
Ejemplo 164: Preparación de W-(4-met¡l-3-(2-(4-(4-met¡lp¡perazm-1-M)femlammo)t¡eno[3,2-d]pmm¡dm-4-iloxi)fenil)acrilam ida
Figure imgf000043_0001
Se realizó un procedimiento similar como el procedimiento del Ejemplo 1, excepto por el uso de 2-metil-5-nitrofenol (25 mmol) en lugar de 3-nitrofenol en la etapa 3), para obtener el compuesto del título (30 mg, rendimiento final: 34 %).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,27 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,33 (m, 4H), 6,69 (m, 2H), 6,39 (m, 1H), 6,25 (m, 1H), 5,75 (d, 1H), 2,96 (m, 4H), 2,42 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 2,07 (s, 3H);
EM (IEN+): m/z = 501,2 [M+H]+ .
Se realizó un procedimiento similar como el procedimiento del Ejemplo 164, excepto por el uso de 2-fluoro-5-nitrofenol y 2-metoxi-5-nitrofenol, para obtener los compuestos del Ejemplo 165 y el Ejemplo 166, respectivamente.
<Tabla 4>
Figure imgf000043_0003
Ejemplo 167: Preparación de W-(3-(2-(5-(4-metMp¡perazm-1-¡l)pmdm-2-¡lammo)t¡eno[3,2-c(/ pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilam ida
Figure imgf000044_0001
Etapa 1) Preparación de N-(5-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡r)-4-(3-n¡trofenox¡)t¡eno[3.2-d1p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na
Figure imgf000044_0002
Se d¡solv¡eron 0.6 g (1.94 mmol) del compuesto obten¡do en la Etapa 3 del Ejemplo 1 y 0.75 g (3.88 mmol) de 5-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na en 8 ml de 1.4-d¡oxano. y se añad¡eron a la m¡sma 178 mg (0.2 mmol) de tr¡s(d¡benc¡l¡denoacetona)d¡palad¡o (0) y 122 mg (0.2 mmol) de 2.2'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)-1.1'-b¡naft¡lo y se ag¡tó durante 5 m¡nutos a temperatura amb¡ente. Se añad¡eron a la m¡sma 1.27 g (3.88 mmol) de carbonato de ces¡o y se ag¡tó durante 3 horas a 100 °C. Tras la f¡nal¡zac¡ón de la reacc¡ón. la mezcla resultante se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se f¡ltró sobre un lecho corto de f¡ltro de Cel¡te. y se d¡luyó con d¡clorometano y se lavó con agua. La capa orgán¡ca se separó. se secó sobre Na2SO4 anh¡dro. y se f¡ltró y se dest¡ló a una pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se separó por cromatografía en columna (d¡clorometano : metanol (20:1. v/v)) para obtener 630 mg del compuesto del título (rend¡m¡ento: 70 %).
RMN 1H (300 MHz. DMSO-ds) 59.42 (s. 1H). 8.33 (m. 2H). 8.20 (m. 1H). 7.91 (m. 2H). 7.80 (m. 1H). 7.59 (m. 1H).
7.39 (m. 1H). 7.05 (m. 1H). 3.05 (m. 4H). 2.49 (m. 4H). 2.22 (s. 3H).
Etapa 2) Preparac¡ón de N-(3-(2-(5-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-N)p¡r¡d¡n-2-¡lam¡no)t¡eno[3.2-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡lox¡)fen¡l)acr¡lam¡da
El proced¡m¡ento de la etapa 5) y 6) del Ejemplo 1 se rep¡t¡eron secuenc¡almente. excepto por el uso del compuesto obten¡do en la etapa 1) (1.35 mmol). en lugar de W-(4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)fen¡l)-4-(3-n¡trofenox¡)t¡eno[3.2-d1p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na. para obtener 50 mg del compuesto del título (rend¡m¡ento f¡nal: 34 %).
RMN 1H (300 MHz. DMSO-ds) 5 10.50 (s. 1H). 9.37 (s. 1H). 8.10 (d. 1H). 7.90 (d. 1H). 7.72 (m. 1H). 7.64 (m. 2H).
7.47 (dd. 1H). 7.37 (d. 1H). 7.09 (m. 2H). 6.42 (dd. 1H). 6.25 (dd. 1H). 5.77 (dd. 1H). 3.01 (m. 4H). 2.42 (m. 4H). 2.22 (s. 3H);
EM (IEN+): m/z = 488.3 [M+H]+ .
Se rep¡t¡ó el proced¡m¡ento del Ejemplo 167 o un proced¡m¡ento s¡m¡lar. excepto por el uso de d¡versos der¡vados de am¡na de Z-NH2 (Z t¡ene el m¡smo s¡gn¡f¡cado como se ha def¡n¡do en la presente ¡nvenc¡ón). en lugar de 5-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na en la etapa 1) del Ejemplo 167. para obtener los compuestos del título de los Ejemplos 168 a 205 como se muestran en las Tablas 5a a 5f.
<Tabla 5a>
Figure imgf000044_0003
Figure imgf000045_0001
<Tabla 5b>
Figure imgf000045_0002
Figure imgf000046_0001
<Tabla 5c>
Figure imgf000046_0002
Figure imgf000047_0001
<Tabla 5d>
Figure imgf000047_0002
Figure imgf000048_0001
<Tabla 5e>
Figure imgf000048_0002
Figure imgf000049_0002
<Tabla 5f>
Figure imgf000049_0003
Ejemplo 206: Preparación de W-(3-(2-(4-(4-metilp¡perazm-1-M)femlammo)t¡eno[3,2-d]pmm¡dm-4-ilam¡no)fen¡l)acrilam¡da
Figure imgf000049_0001
El procedimiento del Ejemplo 1 se repitió, excepto por el uso 3-nitrobencenoamina (0,05 mmol), en lugar de 3­ nitrofenol en la etapa 3) del Ejemplo 1, para obtener 5 mg del compuesto del título (rendimiento final: 55 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 58,10 (m, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,42 (m, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,89 (d, 2H), 6,39 (m, 2H), 5,79 (d, 1H), 3,29 (m, 4H), 2,68 (m, 4 h), 2. 38 (s, 3H);
EM (IEN+): m/z = 486,2 [M+H]+.
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 206 o un procedimiento similar, excepto por el uso de diversos derivados de amina de Z-NH2 (Z tiene el mismo significado como se ha definido en la presente invención), en lugar de 5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-amina en el Ejemplo 1, para obtener los compuestos del título de los Ejemplos 207 a 217 como se muestran en las Tablas 6a y 6b.
<Tabla 6a>
Figure imgf000050_0001
<Tabla 6b>
Figure imgf000051_0003
Ejemplo 218: Preparación de N-(4-fluoro-3-(2-(4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil)-acrilamida
Figure imgf000051_0001
Etapa 1) Preparación de N-(4-fluoro-3-nitro-fen¡l)-acr¡lam¡da
Figure imgf000051_0002
Se diluyeron 2 g (12,81 mmol) de 4-fluoro-3-nitroanilina y 3,2 g (38,43 mmol) de bicarbonato sódico en 20 ml de tetrahidrofurano y 5 ml de agua destilada, y se añadieron lentamente a la misma 1,14 ml (14,09 mmol) de cloruro de acriloílo a 0 °C y se agitó durante 1 hora. Tras la finalización de la reacción, la mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se filtró y se destiló a una presión reducida para obtener 2 g del compuesto del título (rendimiento: 74 %).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-ds) 510,58 (s, 1H), 8,58 (m, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,54 (t, 1H), 6,35 (m, 2H), 5,81 (m, 1H); Etapa 2) Preparación de N-(3-amino-4-fluoro-fenN)-acrilamida
Figure imgf000052_0001
Se diluyeron 2,65 g (47,59 mmol) de hierro y 0,31 ml (3,80 mmol) de ácido clorhídrico acuoso 12 N en 40 ml de etanol acuoso al 50 % y se agitó durante 1 hora a 100 °C. Se añadieron a la misma 2,00 g (9,51 mmol) del compuesto obtenido en la Etapa 1, y se agitó durante 1 hora a 100 °C. Tras la finalización de la reacción, la mezcla resultante se filtró sobre un lecho corto de filtro de Celite para retirar hierro y se destiló a una presión reducida. El residuo resultante se diluyó con diclorometano y se lavó con una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se filtró y se destiló a una presión reducida. El residuo resultante se separó por cromatografía en columna (n-hexano : acetato de etilo (1:1, v/v)) para obtener 1,5 g del compuesto del título (rendimiento: 75 %).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-ds) 59,87 (s, 1H), 7,17 (m, 1H), 6,89 (t, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 5,70 (m, 1H), 5,16 (s, 2H);
Etapa 3) Preparación de N-(3-(2-cloro-tieno[3,2-cflpirimidin-4-ilamino)-4-fluoro-fenil)-acrilamida
Figure imgf000052_0002
El compuesto obtenido en la Etapa 2) del Ejemplo 1 y 461 mg (2,22 mmol) del compuesto obtenido en la Etapa 2) se disolvieron en 5 ml de 1-propanol, y se añadieron a la misma 0,6 ml (3,33 mmol) de diisopropiletilamina y se agitó durante 24 horas a 110 °C. Tras la finalización de la reacción, la mezcla resultante se enfrió a 0 °C para formar un sólido y se filtró a una presión reducida mientras se lavaba con propanol. El sólido resultante se secó a una presión reducida para obtener 270 mg del compuesto del título (rendimiento: 36 %).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,31 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 8,25 (d, 1h ), 7,86 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 6,42 (m, 1H), 6,29 (m, 1H), 5,76 (m, 1H);
Etapa 4) Preparación de N-(4-fluoro-3-(2-(4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-tflpirimidin-4-ilamino)-fenN)-acrilamida
Se disolvieron 100 mg (0,30 mmol) del compuesto obtenido en la Etapa 3) en 3 ml de 2-butanol, y se añadieron a la misma 55 mg (0,28 mmol) de 4-(4-metilpiperazin-1-il)bencenoamina y 42 |jl (0,57 mmol) de ácido trifluoroacético y se agitó durante 5 horas a 100 °C. Tras la finalización de la reacción, la mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se filtró y se destiló a una presión reducida. El residuo resultante se separó por cromatografía en columna (diclorometano : metanol (10:1, v/v)) para obtener 77 mg del compuesto del título (rendimiento: 50 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,26 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,30 (t, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,68 (m, 2H), 6,40 (m, 1H), 6,22 (m, 1H), 5,73 (m, 1H), 2,96 (m, 4H), 2,42 (m, 4H), 2,20 (s, 3H);
EM (IEN+): m/z = 504,1 [M+H]+.
Ejemplo 219: Preparación de W-(4-fluora-3-(2-(3-fluom-4-(4-metM-p¡perazm-1-¡l)-femlammo)-t¡eno[3,2-d]p¡N m¡dm-4-Mammo)-feml)-acnlam¡da
Figure imgf000052_0003
Se realizó un procedimiento similar como el procedimiento de la Etapa 4) del Ejemplo 218, excepto por el uso de 3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (0,03 mmol), en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)bencenoamina en la Etapa 4) del Ejemplo 218, para obtener 8 mg del compuesto del título (rendimiento final: 50 %).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,25 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,19 (d, 1H), 6,78 (t, 1H), 6,38 (m, 1H), 6,27 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 2,87 (m, 4H), 2,25 (m, 4H), 2,21 (s, 3H);
EM (IEN+): m/z = 522,2 [M+H]+ .
Ejemplo 220: Preparación de W-(3-(2-(4-d¡metMammomet¡l-femlammo)-t¡eno[3,2-d]pmm¡dm-4-Mammo)-feml)-acrilamida
Figure imgf000053_0001
Se realizó un procedimiento similar al procedimiento de la Etapa 4) del Ejemplo 218, excepto por el uso de 0,67 g (1,94 mmol) de W-(3-(2-cloro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida obtenida en la Etapa 1) a 3) del Ejemplo 218 y 0,29 g (1,94 mmol) de 4-((dimetilamino)metil)anilina para obtener 0,69 g de los compuestos del título (rendimiento: 80 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 58,11 (d, 2H), 7,63 (dd, 3H), 7,55 (m, 4H), 7,18 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,30 (c, 1H), 5,74 (d, 1H), 3,38 (s, 2H), 2,01 (s, 6H);
EM (IEN+): m/z = 467,1 [M+H]+.
Se realizó un procedimiento similar al procedimiento del Ejemplo 220, excepto por el uso de 4-(piperidin-1-il)metilfenilamina y 2-metoxi-4-(piperidin-1-il)metilfenilamina para obtener los compuestos del título de los Ejemplos 221 y 222 como se muestran en la Tabla 7.
<Tabla 7>
Figure imgf000053_0003
Ejemplo 223: Preparación de N-(3-(2-(4-(4-metMp¡perazm-1-M)femlammo)t¡eno[3,2-d]pmm¡dm-4-¡lt¡o)fen¡l)acr¡lam¡da
Figure imgf000053_0002
Etapa 1) Preparación de 3-(2-clorotieno[3,2-d]pirimidin-4-iltio)fenilcarbamato de tere-butilo
Figure imgf000054_0001
Se disolvieron 1,1 g (5,32 mmol) del compuesto obtenido en la Etapa 2) del Ejemplo 1 en 30 ml de N,N-dimetilsulfonamida, y se añadieron a la misma 1,2 g (5,32 mmol) de terc-butil-3-mercaptofenilcarbamato y 3,4 g (10,6 mmol) de carbonato de cesio y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Tras la finalización de la reacción, el agua destilada se añadió a la mezcla resultante para formar un sólido y la mezcla resultante se filtró a una presión reducida mientras se lavaba con agua destilada. El sólido resultante se secó a una presión reducida para obtener 1,5 g del compuesto del título (rendimiento: 70 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 57,92 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,45-7,36 (m, 3H), 1,54 (s, 9H).
Etapa 2) Preparación de 3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-N)fenilamino)tieno[3,2-d1pirimidin-4-iltio)fenilcarbamato de tercbutilo
Figure imgf000054_0002
Se disolvieron 1,5 g (3,72 mmol) del compuesto obtenido en la Etapa 1) en 30 ml de 2-butanol, y se añadieron a la misma 0,8 g (3,72 mmol) de 4-(4-metilpiperazin-1-il)bencenoamina y 0,4 ml (3,72 mmol) de ácido trifluoroacético. La mezcla se agitó durante 10 horas a 100 °C, tras la finalización de la reacción, se diluyó con diclorometano y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se filtró y se destiló a una presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna (diclorometano : metanol (20:1, v/v)) para obtener 1,0 g del compuesto del título (rendimiento: 46 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 57,73 (d, 1H), 7,63 (m, 1h), 7,60 (m, 1H), 7,39-7,30 (m, 2H), 7,28-7,21 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 3,25 (m, 4H), 2,58 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 1,54 (s, 9H).
Etapa 3) Preparación de 4-(3-aminofeniltio)-N-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenN)tieno[3,2-d1pirimidin-2-amina
Figure imgf000054_0003
Se disolvió 1,0 g (1,82 mmol) del compuesto obtenido en la Etapa 2) en 20 ml de diclorometano, y se añadieron a la misma 10 ml de ácido trifluoroacético, y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Tras la finalización de la reacción, la mezcla resultante se destiló a una presión reducida para retirar el disolvente y el residuo resultante se basificó (pH=8) con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se filtró y se destiló a una presión reducida y se secó para obtener 603 mg del compuesto del título (rendimiento: 75 %).
RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 57,96 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,21 (t, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,94 (m, 2H) 6,80 (d, 2H), 3,14 (m, 4H), 2,65 (m, 4H).
Etapa 4) Preparación de N-(3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-N)fenilamino)tieno[3,2-d1pirimidin-4-iltio)fenil)acrilamida
Se realizó un procedimiento similar como el procedimiento de la Etapa 6) del Ejemplo 1, excepto por el uso del compuesto obtenido en la Etapa 3), en lugar del compuesto obtenido en la etapa 5), para obtener 452 mg del compuesto del título (rendimiento: 67 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 57,78 (m, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,46-7,41 (m, 3H), 7,20 (d, 2H), 7,18 (d, 1H), 6,77 (d, 2H), 6,41 (d, 1H), 6,21 (dd, 1H), 5,78 (d, 1H), 3,12 (m, 4H), 2,60 (m, 4H), 2,36 (s, 3H);
EM (IEN+): m/z = 503,7 [M+H]+ .
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 223 o un procedimiento similar, excepto por el uso de 3-fluoro-4-morfolin-4-ilfenilamina y 3-fluoro-4-(1-metil-piperidin-4-il)fenilamina, en lugar de 54-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamina en la etapa 2) del Ejemplo 223, para obtener los compuestos del título de los Ejemplos 224 y 225 como se muestran en la Tabla 8.
<Tabla 8>
Figure imgf000055_0003
Ejemplo 226: Preparación de (E)-4-(d¡met¡lammo)-W-(3-(2-(4-(4-met¡lp¡perazm-1-¡l)femlammo)t¡eno[3,2-tf]p¡rím¡dm-4-¡lt¡o)feml)but-2-enam¡da
Figure imgf000055_0001
Se disolvieron 40 mg (0,09 mmol) del compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 223 en 1,5 ml de piridina, y se añadieron a la misma 22 mg (0,14 mmol) de clorhidrato del ácido (E)-4-(dimetilamino)-2-butenoico y 35 mg (0,18 mmol) de clorhidrato de W-(3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida y se agitó durante 30 minutos a 80 °C. Tras la finalización de la reacción, la mezcla resultante se diluyó con un disolvente mezcla de cloroformo : 2-propanol (3 : 1(v/v)) y se lavó con una solución salina saturada. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se filtró y se destiló a una presión reducida. El residuo resultante se separó por cromatografía en columna (diclorometano : metanol = 6 : 1 (v/v)) para obtener 2 mg del compuesto del título (rendimiento: 4 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 58,10 (m, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,21 (m, 3H), 6,90 (m, 1H), 6,74 (d, 2H), 6,28 (d, 1H), 3,20 (d, 2H), 3,10 (t, 4H), 2,66 (t, 4H), 2,39 (s, 3H), 2,17 (s, 6H);
EM (IEN+): m/z = 560,2 [M+H]+,
Ejemplo 227: Preparac¡ón de N-(3-(2-(4-(4-met¡lp¡perazm-1-¡l)femlammo)t¡eno[3,2-tf]pmm¡dm-4-¡lsulf¡n¡l)fen¡l)acr¡lam¡da
Figure imgf000055_0002
Se disolvieron 11 mg (0,02 mmol) del compuesto obtenido en el Ejemplo 223 en 1,0 ml de diclorometano, y se añadieron a la misma 20 mg (0,04 mmol) de ácido m-cloroperoxibenzoico y se agitó durante 60 minutos a temperatura ambiente. Tras la finalización de la reacción, la mezcla resultante se diluyó con cloroformo y se lavó con una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se filtró y se destiló a una presión reducida. El residuo resultante se separó por cromatografía en columna (diclorometano : metanol = 6:1 (v/v)) para obtener 3,0 mg del compuesto del título (rendimiento: 25 %).
RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 68,08 (m, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,22 (m, 3H), 6,73 (d, 1H), 6,38 (m, 2H), 5,76 (dd, 1H), 3,63-3,56 (m, 4H), 3,42-3,34 (m, 4H), 3,23 (s, 3H);
EM (IEN+): m/z = 519,3 [M+H]+.
Ejemplo de preparación 1
Los comprimidos para administración oral que comprenden cada uno de los compuestos de fórmula (I) obtenidos en los Ejemplos 1 a 227 como principio activo se prepararon mediante el método convencional basado en la receta de la Tabla 10.
<Tabla 10>
Figure imgf000056_0002
Ejemplo de preparación 2
Las cápsulas duras de gelatina para administración oral que comprenden cada uno de los compuestos de fórmula (I) obtenidos en los Ejemplos 1 a 227 como principio activo se prepararon mediante el método convencional basado en la receta de la Tabla 11.
<Tabla 11>
Figure imgf000056_0003
Ejemplo de preparación 3
Las formulaciones de inyección que comprenden cada uno de los compuestos de fórmula (I) obtenidos en los Ejemplos 1 a 227 como principio activo se prepararon mediante el método convencional basado en la receta de la Tabla 12, en donde cuando se usó una sal del compuesto de fórmula (I), el valor de pH no se manipuló.
<Tabla 12>
Figure imgf000056_0001
Ejemplo de preparación 4
Las formulaciones de inyección que comprenden cada uno de los compuestos de fórmula (I) obtenidos en los Ejemplos 1 a 227 como principio activo se prepararon mediante el método convencional basado en la receta de la Tabla 13.
<Tabla 13>
Figure imgf000056_0004
Ejemplo de ensayo 1: Ensayo de inhibición del crecimiento para células cancerosas que expresan EGFR Para identificar si los compuestos inventivos obtenidos en los Ejemplos 1 a 227 inhiben selectivamente el crecimiento de células cancerosas que expresan mutantes EGFR, en comparación con EGFR WT, se llevó a cabo de la siguiente forma el ensayo de inhibición del crecimiento de células cancerosas por los compuestos de ensayo. Para el ensayo, se usaron una línea de células de cáncer de piel, A431 que expresa en exceso EGFR de tipo silvestre (WT), una línea de células de cáncer de pulmón, HCC827 cuyo en marco está eliminado del exón en posición 19 de la tirosina quinasa de EGFR, y NCI-H1975 que expresa el mutante EGFR L858R/T790M que tienen resistencia a los inhibidores de EGFR autorizados tales como Gefitinib o Erlotinib.
El ensayo de inhibición del crecimiento de células cancerosas por los compuestos de ensayo se llevó a cabo en las líneas celulares A431 (ATCC CRL-1555), HCC827 (ATCC CRL-2868) y NCI-H1975 (ATCC CRL-5908).
La línea celular A431 se incubó en un medio DMEM (medio de Eagle modificado por Dulbecco) con alto contenido de glucosa suplementado con suero fetal bovino (FBS) al 10 %, y penicilina/estreptomicina al 1 % (Gibco BRL), y las líneas celulares HCC827 y NCI-H1975 se incubaron en un medio RPMI suplementado con FBS al 10 %, penicilina/estreptomicina al 1 % y piruvato de sodio al 1 %.
Las líneas celulares de cáncer almacenadas en un tanque de nitrógeno líquido se descongelaron rápidamente a 37 °C y se centrifugaron para eliminar el medio. El aglomerado celular resultante se mezcló con medio de cultivo, se incubó en un frasco de cultivo a 37 °C bajo un 5 % de CO2 de 2 a 3 días y el medio se extrajo. Las células restantes se lavaron con DPBS (suero salino tamponado con fosfato de Dulbecco) y se separaron del matraz con tripsina-EDTA. Las células separadas se diluyeron con medio de cultivo hasta una concentración de 1 X 105 células A431/ml, salvo en el caso de las células HCC827 y NCI-H1975, la dilución se llevó a cabo a 5 X 104 células/ml. 100 pl de solución celular diluida se distribuyeron a cada pocillo de una placa de 96 pocillos, y se incubaron a 37 °C con un 5 % de CO2 durante 1 día. Las células NCI-H1975 se dejaron sin alimento en medio RPMI-1640 que contenía FBS al 0,1 % y penicilina/estreptomicina al 1 % para maximizar las actividades de reacción con los compuestos de ensayo a realizar el día siguiente.
Cada uno de los compuestos obtenidos en los Ejemplos 1 a 237 se disolvió en dimetilsulfóxido (DMSO) al 99,5 % hasta una concentración de 25 mM. En el caso en que el compuesto de ensayo no fuera soluble en DMSO, se añadía al mismo HCl al 1 % y se trataba en un baño de agua a 40 °C durante 30 min hasta conseguir la disolución completa. La solución de DMSO que contiene compuesto de ensayo se diluyó con un medio de cultivo hasta una concentración final de 100 |jM, y a continuación se diluyeron en serie 10 veces hasta 10'6 mM (la concentración final de DMSO fue menor del 1 %).
El medio se eliminó de cada pocillo de la placa de 96 pocillos. Y, a continuación, se añadió a cada pocillo 100 ml de una solución de compuesto de ensayo que contenía células cultivadas, y la placa se incubó a 37 °C con un 5 % de CO2 durante 72 horas (salvo las células NCI-H1975, que se incubaron durante 48 horas). Tras eliminar el medio de la placa, se añadieron a cada pocillo 50 pl de ácido tricloroacético al 10 %, y la placa se mantuvo a 4 °C durante 1 hora para fijar las células al fondo de la placa. La solución de ácido tricloroacético al 10 % añadida se eliminó de cada pocillo, la placa se secó, se añadieron a lo anterior 100 pl de una solución colorante de SRB (Sulforrodamina-B) a una concentración del 0,4 % disuelta en ácido acético al 1 %, y la mezcla resultante se hizo reaccionar durante 10 min a temperatura ambiente. Tras eliminar la solución de colorante, la placa se lavó con agua, y se secó bien. Cuando la solución colorante no se eliminó eficazmente con agua, se usó ácido acético al 1 %. Se añadieron a cada pocillo 150 pl de base trisma 10 mM, y se determinó la absorbancia a una longitud de onda de 540 nm con un lector de microplacas. En el caso de NCI-H1975, la viabilidad de las células se determinó como la absorbancia a la longitud de onda de 490 nm usando una solución Celltiter 96 Aqueous One (MTS, Promega).
GI50, la concentración a la que se produce el 50 % de la inhibición, se evaluó basándose en la diferencia entre la densidad final de las células de ensayo y la densidad inicial de las células incubadas en un pocillo no tratado con el compuesto de ensayo, que se considera como 100 %. El cálculo de GI50 y el análisis resultante se llevaron a cabo usando Microsoft Excel, y los resultados se muestran en las Tablas 14a a 14f. En donde, A significa que GI50 s 50 nM, B significa que GI50 es 50-100 nM, C significa que GI50 es 100-1.000 nM, y D significa que GI50 s 1.000 nM.
<Tabla 14a>
Figure imgf000057_0001
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Actividad de inhibición (NCI-H1975, GI50= D) contra las líneas celulares de NSCLC. Además, el inhibidor irreversible que tiene estructura de quinazolina, BIBW2992 (Boehringer Ingelheim, actualmente en etapa de fase IH, mostró una actividad de inhibición intensa contra pan-HER e inhibió eficazmente todas las líneas celulares de cáncer divulgadas en las Tablas 14a a 14f incluida la línea celular A431 (GI50= A). Sin embargo, dicho inhibidor irreversible que tiene la estructura de la quinazolina puede producir efectos secundarios adversos graves (por ejemplo, diarrea, erupción cutánea y pérdida de peso) cuando se trata en una cantidad para inhibir T790M de EGFR y, por tanto, sigue existiendo la necesidad de desarrollar un fármaco seguro para superar los problemas de aparición de resistencia de T790M de EGFR. Por lo tanto, los compuestos inventivos mostraron una actividad de inhibición muy mejorada contra mutantes de EGFR incluyendo T790M de EGFR, sin actividad de inhibición frente a EGFR WT expresada en células normales, lo que sugiere que los compuestos inventivos se pueden usar como fármacos anticancerosos más eficaces y seguros para pacientes de NSCLC.
Ejemplo de ensayo 2: Ensayo de inhibición de las actividades de quinasas EGFR WT y L858R/T790M
Las actividades inhibidoras de los compuestos inventivos obtenidos en los Ejemplos 1 a 227 contra las quinasas EGFR WT y EGFR L858R/T790M se determinaron usando el kit de ensayo z-lyte kinase (Invitrogen, PV3191). Las quinasas usadas en este ensayo se adquirieron de Invitrogen.
Cada uno de los compuestos obtenidos en los Ejemplos 1 a 227 se preparó en solución de DMSO 10 mM, y se preparó a partir de los mismos una solución al 4 % en DMSO que se diluyó a una concentración de 1 mM a 0,0001 mM. A continuación, se calculó el valor Kd aproximado de cada quinasa, y se diluyó usando un tampón de quinasa (HEPES 50 mM (pH 7,4), MgCl2 10 mM, e Gt A 1 mM y BRIJ-35 al 0,01 %) hasta 1 a 100 ng/concentración del ensayo. El ensayo se llevó a cabo en placas de poliestireno de 384 pocillos de fondo redondo. Se añadieron a cada pocillo 5 |jl de la solución diluida de cada compuesto, y 10 |jl de una mezcla de sustrato peptídico en una concentración adecuada y 5 j l de una solución de ATP 5~300 jM se añadieron sucesivamente a lo anterior, y la placa se incubó en un agitador a temperatura ambiente durante 60 minutos. Transcurridos 60 minutos, se añadieron 10 j l de reactivo colorante a la mezcla resultante, para iniciar una reacción de fluorescencia del sustrato peptídico y se añadió a lo anterior una solución de finalización para finalizar la reacción
<Tabla 14c>
Figure imgf000058_0002
Figure imgf000059_0001
<Tabla 14d>
Figure imgf000059_0002
Figure imgf000060_0001
<Tabla 14e>
Figure imgf000060_0002
Figure imgf000061_0002
<Tabla 14f>
Figure imgf000061_0001
Tal como se muestra en las Tablas 14a a 14f, casi todos los compuestos inventivos mostraron una excelente actividad contra el cáncer inhibiendo selectivamente el crecimiento de las células de cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), HCC827 y NCI-H1975, que expresan mutantes de EGFR (GI50 = A o B), sin actividad anticancerosa sobre las células A431 que expresan EGFR WT (GI50 = D). Dichos mecanismos de inhibición de los compuestos inventivos son muy diferentes de los de las tirosina quinasas EGFR comercialmente disponibles (por ejemplo, Erlotinib y Lapatinib) o del material en desarrollo (BIBW2992).
Como se muestra en la Tabla 14f, Erlotinib como el inhibidor de EGFR de primera generación, fue muy eficaz para inhibir el crecimiento de las líneas celulares de NSCLC que expresan mutantes de EGFR (HCC827, GI50= A), mientras que no proporciona actividad de inhibición contra las líneas celulares de NSCLC que expresan la mutación puntual T790M de EGFR (NCI-H1975, GI50 = D). También, el Lapatinib actualmente comercializable que inhibe tanto EGFR como HER-2, mostró una débil actividad de inhibición (HCC827, GI50= C) o sin actividad de inhibición (NCI-H1975, GI50= D) contra las líneas celulares de NSCLC. Además, el inhibidor irreversible que tiene estructura de quinazolina, BIBW2992 (Boehringer Ingelheim, actualmente en etapa de fase III, mostró una actividad de inhibición intensa contra pan-HER e inhibió eficazmente todas las líneas celulares de cáncer divulgadas en las Tablas 14a a 14f incluida la línea celular A431 (GI50= A). Sin embargo, dicho inhibidor irreversible que tiene la estructura de la quinazolina puede producir efectos secundarios adversos graves (por ejemplo, diarrea, erupción cutánea y pérdida de peso) cuando se trata en una cantidad para inhibir T790M de EGFR y, por tanto, sigue existiendo la necesidad de desarrollar un fármaco seguro para superar los problemas de aparición de resistencia de T790M de EGFR. Por lo tanto, los compuestos inventivos mostraron una actividad de inhibición muy mejorada contra mutantes de EGFR incluyendo T790M de EGFR, sin actividad de inhibición frente a EGFR WT expresada en células normales, lo que sugiere que los compuestos inventivos se pueden usar como fármacos anticancerosos más eficaces y seguros para pacientes de NSCLC.
Ejemplo de ensayo 2: Ensayo de inhibición de las actividades de quinasas EGFR WT y L858R/T790M
Las actividades inhibidoras de los compuestos inventivos obtenidos en los Ejemplos 1 a 237 contra las quinasas EGFR WT y EGFR L858R/T790M se determinaron usando el kit de ensayo z-lyte kinase (Invitrogen, PV3191). Las quinasas usadas en este ensayo se adquirieron de Invitrogen.
Cada uno de los compuestos obtenidos en los Ejemplos 1 a 237 se preparó en solución de DMSO 10 mM, y se preparó a partir de los mismos una solución al 4 % en DMSO que se diluyó a una concentración de 1 mM a 0,0001 mM. A continuación, se calculó el valor Kd aproximado de cada quinasa, y se diluyó usando un tampón de quinasa (HEPES 50 mM (pH 7,4), MgCl2 10 mM, e Gt A 1 mM y BRIJ-35 al 0,01 %) hasta 1 a 100 ng/concentración del ensayo. El ensayo se llevó a cabo en placas de poliestireno de 384 pocillos de fondo redondo. Se añadieron a cada pocillo 5 |jl de la solución diluida de cada compuesto, y 10 |jl de una mezcla de sustrato peptídico en una concentración adecuada y 5 j l de una solución de ATP 5~300 jM se añadieron sucesivamente a lo anterior, y la placa se incubó en un agitador a temperatura ambiente durante 60 minutos. Transcurridos 60 minutos, se añadieron 10 |jl de reactivo colorante a la mezcla resultante, para iniciar una reacción de fluorescencia del sustrato peptídico y se añadió a lo anterior una solución de finalización para finalizar la reacción. Se determinó un valor de fluorescencia para cada pocillo con un medidor de fluorescencia (Molecular Device) a 400 nm (filtro de excitación) y 520 nm (filtro de emisión). La actividad de inhibición de los compuestos de ensayo contra las quinasas se determinó como porcentaje de fosforilación (%) en comparación con el grupo de control, de acuerdo con el protocolo del kit, y se midieron las CI50, la concentración del eje x para la que se observa el 50 % de inhibición. El cálculo de CI50 y el análisis resultante se llevaron a cabo usando Microsoft Excel. Los resultados se muestran en la Tabla 15. En donde, A significa que IC50 s 50 nM, B significa que CI50 es 50-100 nM, C significa que CI50 es 100-1.000 nM, y D significa que CI50 > 1.000 nM.
<Tabla 15>
Figure imgf000062_0001
Como se muestra en la tabla 15, los compuestos de la invención mostraron una actividad de inhibición relativamente baja contra EGFR WT respecto a los efectos adversos (CI50= C o D), a la vez que muestra una excelente actividad de inhibición contra mutantes EGFR L858R/T790M que tienen resistencia a los inhibidores de EGFR comercialmente disponibles (CI50= A). Análogamente a los resultados del Ejemplo de ensayo 1, dichos mecanismos de inhibición de los compuestos inventivos son muy diferentes de los de las tirosina quinasas EGFR comercialmente disponibles (por ejemplo, Erlotinib y Lapatinib) o del material en desarrollo (BIBW2992) que inhiben intensamente EGFR WT (CI50= A o B). Por lo tanto, los compuestos de la invención son un fármaco eficaz y seguro a utilizar con pacientes de NSCLC mostrando una actividad de inhibición eficazmente excelente contra EGFR mutantes incluyendo EGFR T790M sin actividad de inhibición frente a EGFR WT expresada en células normales.
Ejemplo de ensayo 3: Ensayo de inhibición de las actividades de quinasas BTK y JAK3
Se determinaron las actividades inhibidoras de los compuestos de la invención obtenidos en los Ejemplos 1 a 227 contra las quinasas BTK y JAK3, respectivamente. Se repitió el procedimiento del Ejemplo de ensayo 2, salvo que se usaron las quinasas BTK y JAK3 (Invitrogen) en lugar de usar la quinasa EGFR. Los resultados se muestran en las Tablas 16a a 16c. En donde, A significa que CI50 s 50 nM, B significa que CI50 es 50-100 nM, C significa que CI50 es 100-1.000 nM, y D significa que CI50 > 1.000 nM.
<Tabla 16a>
Figure imgf000062_0002
Figure imgf000063_0001
<Tabla 16b>
Figure imgf000063_0002
Figure imgf000064_0002
<Tabla 16c>
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Como se muestra en las Tablas 16a a 16c, el compuesto de la invención mostró una excelente actividad de inhibición contra las quinasas BTK y JAK (CI50= A o B).
Ejemplo de ensayo 4: Ensayo de inhibición para las actividades de las quinasas BMX, ITX y RLK
El compuesto obtenido en el Ejemplo 1 se analizó para determinar su actividad inhibidora de las quinasas de la familia TEC, es decir, BMX, ITK, t Ex y RLK. La medición se llevó a cabo de la misma forma que en el Ejemplo 2, salvo por el uso de enzimas de BMX, ITK, TEC y RLK (Invitrogen) en lugar de la enzima EGf R. Los resultados se muestran en la Tabla 17. La letra 'A' de la tabla significa que la CI50 < 50 nM, 'B' significa CI50 = 50-100 nM, 'C' significa CI50 = 100-1.000 nM, y 'D' significa CI50 > 1.000 nM.
<Tabla 17>
Figure imgf000064_0001
Como se muestra en la tabla 17, el compuesto del Ejemplo 1 de acuerdo con la presente invención inhibe eficazmente las quinasas de la familia TEC tales como las quinasas BTK, BMX, ITK, y RLK (CI50 = A o B).
Ejemplo de ensayo 5: Ensayo de eficacia contra el cáncer en ratones lampiños con un xenoinjerto de células cancerosas NCI-H1975
El compuesto de acuerdo con la presente invención (Ejemplo 2), se analizó para determinar su efecto anticanceroso y su toxicidad en ratones lampiños con un xenoinjerto de células cancerosas NCI-H1975 que muestran resistencia al Erlotinib anteriormente autorizado para el uso del cáncer de pulmón no microcítico, debida a la adquisición de la mutación puntual T790M de EGFR. Para evaluar la eficacia contra el cáncer y la toxicidad del compuesto de acuerdo con la presente invención, BIBW2992 (Boehringer Ingelheim), que muestra actualmente una excelente actividad contra el cáncer de pulmón no microcítico resistente y en la actualidad se encuentra en desarrollo, también se usó en el ensayo.
Las células NCI-H1975 (células de cáncer de pulmón) se adquirieron de la American Type Culture Collection (ATCC). Tras la formación del tumor mediante inyección subcutánea con 1x108 células/0,3 ml de suspensión celular tumoral en la espalda del ratón, se realizaron los pasos, y se usó en el ensayo un tumor de, como mínimo, tercera generación.
En el ensayo, un tumor en la sexta generación aislado de un individuo se cortó a un tamaño de 30 mg, y se trasplantó de forma subcutánea en los costados derechos de ratones usando un trocar calibre 12. El volumen del tumor (V) se calculó a partir de la siguiente ecuación 1 tras medir el diámetro mayor (L) y el diámetro menor (S) con un calibre Verniere dos veces a la semana durante los 18 días del ensayo. Todos los materiales del ensayo se administraron por vía oral durante un total de 10 días, y se calcularon la tasa de inhibición del crecimiento tumoral (IR: tasa de inhibición del crecimiento tumoral (%) calculada con respecto a un control tratado con vehículo) y la pérdida de peso corporal máxima (BWLm: pérdida de peso corporal máxima con respecto al peso corporal justo antes de la administración) usando las siguientes ecuaciones 2 y 3. Los resultados se muestran en la Tabla 6 y en las Figs. 1 y 2.
<Ecuación 1>
V = L x S2/2
en la que, L es el diámetro mayor y S el diámetro menor.
<Ecuación 2>
IR (%) = (1-(RTG del grupo de tratamiento del material de ensayo) / (RTG del grupo de control)) x 100
en la que, es el crecimiento relativo del tumor, que es el volumen tumoral medio un día concreto con respecto al volumen tumoral medio diario.
<Ecuación 3>
mBWL (%) = (1-(peso corporal promedio el día x / peso corporal medio justo antes de la administración)) x 100
en la que, día x es un día en el que la pérdida de peso corporal es mayor durante el ensayo.
En la Tabla 18 se indican los resultados de IR y BWLm en un modelo in vivo con NCI-H1975.
<Tabla 18>
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El compuesto de la presente invención no inhibió la EGFR WT y mostró una actividad excelente contra el mutante de EGFR específico del cáncer de pulmón no microcítico (mutante activo: EGFR DelR746_A750, EGFR l858R; mutación adquirida: EGFR T790M). Como se muestra en la Tabla 18 y en las Figs. 1 y 2, los inhibidores de EGFR mostraron eficacias comparables a BIBW2992 en NCI-H1975, un modelo animal para el que es de lo más difícil mostrar eficacia (IR = 77 % vs 75 %), y a la vez no muestra ningún efecto secundario adverso derivado de las acciones farmacológicas. tales como enfermedades cutáneas y pérdida de peso corporal (BIBW2992: 9,1 % de peso corporal, Ejemplo 2: 7,6 % de aumento de peso para una dosis terapéuticamente equivalente). Estos resultados experimentales muestran que los compuestos de acuerdo con la presente invención inhiben de forma selectiva y eficaz el crecimiento de cáncer y la resistencia contra el fármaco causada por la mutación en EGFR, a la vez que no muestra efectos secundarios adversos.
Ejemplo de ensayo 6: Inhibición de artritis inducida por colágeno en ratones
Para evaluar la eficacia del compuesto de acuerdo con la presente invención para la artritis reumatoide, el compuesto se sometió a un ensayo de inhibición de la artritis en un modelo de artritis inducida por colágeno (CIA). El modelo CIA es un modelo representativo ampliamente utilizado de la artritis autoinmunitaria, cuya artritis se induce inyectando una mezcla de colágeno de tipo II y un adyuvante inmunitario en una cepa de ratones específica que tiene un complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase II con H-2q o H-2r y, por tanto, linfocitos T CD4+ y linfocitos B específicamente sensibles al colágeno de tipo II, activado de forma anómala.
Ratones DBA/1J macho (8 semanas de edad) se inmunizaron en primer lugar mediante inyección intradérmica con 0,7 ml de una suspensión líquida en la que un volumen igual de 2 mg/ml de colágeno de tipo II se emulsionó en 4 mg/ml de adyuvante completo de Freund suplementado con bacterias de la tuberculosis. Después de 21 días, los ratones se volvieron a inmunizar mediante inyección como anteriormente, salvo por el uso de una suspensión líquida en la que un volumen igual de 2 mg/ml de colágeno de tipo II se emulsionó en adyuvante incompleto de Freund que no contenía bacterias de la tuberculosis. Transcurrida 1 semana desde la segunda inmunización, los ratones se evaluaron según las puntuaciones clínicas de la Tabla 19, y siete animales se agruparon de forma que el promedio del grupo experimental está comprendido entre 1 y 2. Muestras de ensayo y vehículos de concentraciones dadas se administraron por vía oral en una cantidad de 10 ml por peso corporal durante 14 días cada día usando una sonda. Las puntuaciones clínicas de la artritis (David D Brand et al., Nature Protocol. 2(5), 1269, 2007) se evaluaron tres veces al día.
El compuesto del Ejemplo 1 redujo el edema y quemazón hasta el último día (14 días del ensayo) en los grupos de ensayo con 10 mg/kg y 30 mg/kg, en comparación con un grupo de control, y redujo significativamente el edema, la inflamación y la quemazón en un grupo de 30 mg/kg (Fig. 3).
Como se muestra en las Tablas 16a, 16b y 16c y en la Fig. 3, el compuesto de acuerdo con la presente invención inhibió las actividades de las quinasas BTK y JAK3, y las inhibiciones redujeron el edema, la inflamación y la quemazón, así como los valores del anticuerpo anticolágeno en un modelo CIA de la artritis autoinmunitaria, en comparación con el grupo del control, y también redujo la formación de pannus en ensayos histopatológicos. Los resultados anteriores en un modelo de artritis en roedor sugieren que los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden proporcionar efectos clínicos para pacientes con artritis reumatoide.
Además, el compuesto de acuerdo con la presente invención redujo significativamente la secreción de interleuquina-6 (IL-6) y TNF-a en células mononucleares de sangre periférica (PBMC) humanas y en esplenocitos de ratón, abundantes en linfocitos T, linfocitos B, cites y macrófagos después del tratamiento con forbol-12-miristato-13-acetato (PMA), fitohemaglutinina (PHA), ionomicina, y otros estimulantes de linfocitos, en comparación con un grupo del control. Esto demuestra que el compuesto de acuerdo con la presente invención inhibe la activación de linfocitos.
<Tabla 19>
Figure imgf000066_0001
Aunque la invención se ha descrito con respecto a las anteriores realizaciones específicas, deberá reconocerse que el experto en la técnica puede realizar diferentes modificaciones y cambios en la invención que también están comprendidos en el alcance de la invención tal como se ha definido en las reivindicaciones adjuntas.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000067_0001
en donde,
W es S;
X es O, NH, S, SO o SO2 ;
Y es un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6;
A y B son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno o di(alquil Ci -6)aminometilo; Z es arilo o heteroarilo que tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, di(alquil Ci -6)aminoalcoxicarbonilo C2-6, amino, alquilamino C1-6, di(alquil Ci -6)amino, carbamoílo, alquilcarbamoílo C1-6, di(alquil C i -6)carbamoílo, di(alquil Ci -6)aminoalquilcarbamoílo C2-6, sulfamoílo, alquilsulfamoílo C1-6, di(alquil Ci -6)sulfamoílo, di(alquil Ci -6)aminoalquilsulfamoílo C2-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6, di(alquil C1-6)fosfonilo, hidroxialquilo C1-6, hidroxicarbonilalquilo C1-6, alcoxi C1-6alquilo C1-6, alquilsulfonil Ci -6-alquilo C1-6, alquilsulfinil C i -6alquilo C1-6, di(alquil C i -6)fosfonilalquilo C1-6, hidroxialcoxi C2-6, alcoxi C1-6alcoxi C2-6, amino-alquilo C1-6, alquilamino C1-6alquilo C1-6, di(alquil C1-6)aminoalquilo C1-6, di(alquil C1-6)aminoacetilo, aminoalcoxi C2-6, alquilamino C i -6alcoxi C2-6, di(alquil Ci -6)aminoalcoxi C2-6, hidroxialquilamino C2-6, alcoxi Ci -6alquilamino 2-6, aminoalquilamino C2-6, alquilamino Ci -6alquilamino C2-6, di(alquil Ci -6)aminoalquilamino C2-6, heteroarilo, heterociclo, oxi heterocíclico, tio heterocíclico, sulfinilo heterocíclico, sulfonilo heterocíclico, sulfamoílo heterocíclico, alquilo C1-6 heterocíclico, alcoxi C1-6 heterocíclico, amino heterocíclico, alquilamino C1-6 heterocíclico, aminoalquilo C1-6 heterocíclico, carbonilo heterocíclico, alquilcarbonilo C1-6 heterocíclico, carbonilalquilo C1-6 heterocíclico, alquiltio C1-6 heterocíclico, alquilsulfinilo C1-6 heterocíclico, alquilsulfonilo C1-6 heterocíclico, aminocarbonilo heterocíclico, alquilaminocarbonilo C1-6 heterocíclico, aminocarbonilalquilo C1-6 heterocíclico, carboxamido heterocíclico y alquilcarboxamido C1-6 heterocíclico; el arilo se refiere a un anillo aromático cíclico o bicíclico C6-12;
cada uno de los heteroarilos se refiere independientemente a un hetero anillo aromático cíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros que tiene uno o más N, O o S;
cada uno de los heterociclos se refieren independientemente a un anillo heterogéneo cíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene uno o más N, O, S, SO o SO2 , en los cuales un átomo de carbono que forma el heterociclo tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, hidroxicarbonilo, alcoxi C1-6, amino, alquilamino C1-6, di(alquil Ci -6)amino, di(alquil Ci -6)aminoalquilo C1-6, di(alquil C i -6)aminocarbonilo, heterociclo, alquilo C1-6 heterocíclico y heteroarilo, y en el que, siempre que el heterociclo comprenda opcionalmente un átomo de nitrógeno, el átomo de nitrógeno tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, alquilo C1-6, monohaloalquilo C1-6, dihaloalquilo C1-6, trihaloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, hidroxialquilo C2-6, alcoxi C i - s alquilo C2-6, alquilcarbonilo C1-6, hidroxialquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, carbamoílo, alquilcarbamoílo Ci -6, di(alquil Ci -6)carbamoílo, sulfamoílo, alquilsulfamoílo Ci -6, di(alquil Ci -6)sulfamoílo, alquilsulfonilo Ci -6, amino-alquilo C2-6, alquilamino Ci -6alquilo C2-6, di(alquil Ci ^aminoalquilo C2-6, di(alquil Ci -6)aminoalquilcarbonilo Ci -6, heterociclo, oxi heterocíclico, tio heterocíclico, sulfinilo heterocíclico, sulfonilo heterocíclico, alquilo C1-6 heterocíclico, carbonilo heterocíclico, alquilcarbonilo C1-6 heterocíclico, alquilsulfinilo Ci -6 heterocíclico y alquilsulfonilo Ci -6 heterocíclico (en donde, cuando el átomo de nitrógeno forma una amina terciaria, es opcionalmente de una forma N-óxido); y
opcionalmente, el alquilo C1-6 está parcialmente insaturado o tiene un resto cicloalquilo C3-6 y un átomo de carbono en el heterociclo existe en una forma carbonilo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Z se selecciona entre el grupo que consiste en las fórmulas Z1 a Z203:
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona entre el grupo que consiste en:
W-(3-(2-(2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
W-(3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)femlamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(4-(4-íerc-butil-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pinmidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
W-(3-(2-(4-(4-(2-fluoro-etil)-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(4-hidroxi-4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(3,4,5-trimetil-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(5-metil-2,5-diaza-biciclo [2.2.1]hept-2-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida; N-(3-(2-(1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-7-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(2-metoxi-4-(1-metil-piperidin-4-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(2-metoxi-4-(1-metil-piperidin-3-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
Dietil(4-((4-(3-acrilamidofenoxi)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)amino)fenil)fosfonato;
N-(3-(2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-3-fluoro-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-((2-((3-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(4-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-3-clorofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(2-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
4-((4-(3-acrilamidofenoxi)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)amino)-2-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida;
N-(4-metil-3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
N-(4-fluoro-3-(2-(4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(4-metoxi-3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)-fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
W-(3-(2-(5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
(4-(4-(3-acriloilamino-fenoxi)-tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamino)-fenil)-amida del ácido 4-metil-piperazin-1-carboxílico; N-(4-((4-(3-acrilamidofenoxi)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)amino)-2-fluorofenil)-4-metilpiperazin-1-carboxamida;
N-(3-(2-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(4-(2,2-difluoro-etil)-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-imidazol-1-il-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(piperazm-1-il)fenilammo)tieno[3,2-c(]pirimidin-4-iloxi)feml)acnlamida;
W-(3-(2-(4-(4-(2-dimetilamino-acetil)-piperazin-1-il)-3-fluoro-femlamino)-tieno[3,2-c(]pirimidin-4-iloxi)-feml)-acrilamida;
W-(3-(2-(3-cloro-4-(piperazm-1-il)fenilamino)tieno[3,2-c(]pirimidin-4-iloxi)feml)acrilamida;
W-(3-(2-(4-(4-(metilsulfoml)piperazm-1-il)femlamino)tieno[3,2-c(]pinmidm-4-iloxi)feml)acnlamida;
N-(3-(2-(4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-c(]pirimidm-4-iloxi)feml)acrilamida;
W-(3-(2-(4-(4-(morfolm-4-carboml)-piperazm-1-il)-fenilammo)-tieno[3,2-c(]pirimidm-4-iloxi)-feml)-acnlamida;
N-(3-(2-(4-(1,4-dimetil-3-oxo-piperazin-2-il)-femlammo)-tieno[3,2-cf]pinmidm-4-iloxi)-feml)-acnlamida;
N-(3-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((2-((4-((2-(dimetilamino)etil)amino)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((2-((4-((2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)amino)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(4-tiomorfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(4-(1-oxo-1A4-tiomorfolin-4-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
(S)-N-(3-(2-(4-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
dimetilamida del ácido 1-(4-(4-(3-acriloilamino-fenoxi)-tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamino)-fenil)-piperidin-4-carboxílico; N-(3-(2-(4-(dimetilamino)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(4-(2-hidroxi-etil)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(2-dimetilamino-etil)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(3-cloro-4-fluorofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil) acrilamida;
N-(3-(2-(4-hidroxifenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((2-((4-acetilfenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((2-((4-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxo)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(3-fluoro-2-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida; N-(3-(2-(4-(4-(4-etilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(4-(3R-imidazol-1-il-pirrolidin-1-il)-fenilamino]-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(3-imidazol-1-il-pirrolidin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(4-imidazol-1-il-piperidin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(3-fluoro-4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(3-fluoro-4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(3-cloro-4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(3-cloro-4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(4-hidroxipiperidin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((2-((4-(4-(hidroximetil)piperidin-1-il)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((2-((4-(4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(4-(4-(etilsulfonil)piperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(4-dietilaminometil-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-ilmetil)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
(E)-N-(3-((2-((4-(3-(dimetilamino)prop-1-en-1-il)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((2-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(4-dietilaminometil-2-metoxi-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(3-fluoro-4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(piperidin-1-ilmetil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(4-azetidin-1-ilmetil-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(morfolinometil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((2-((4-((3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)metil)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((2-((4-((4-hidroxipiperidin-1-il)metil)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((2-((4-((4-(dimetilamino)piperidin-1-il)metil)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
Dimetil(4-((4-(3-acrilamidofenoxi)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)amino)bencilfosfonato;
N-(3-(2-(4-((dimetilamino)metil)-3-fluorofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(4-((3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)metil)3-fluorofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida; N-(3-(2-(4-((4-(dimetilamino)piperidin-1-il)metil)3-fluorofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida; N-(3-(2-(4-((1-metilpiperidin-4-ilamino)metil)-3-fluorofenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida; N-(3-(2-(4-dimetilaminometil-2-metil-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-((4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il)metil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(4-((4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)metil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida; N-(3-(2-(4-metanosulfonilmetil-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(2-metanosulfonil-etil)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(3-cloro-4-(4-(1-metil-piperidin-4-il)piperazin-1-ilmetil)fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
W-(3-(2-(4-(4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)fenilammo)tieno[3,2-c(]pirimidin-4-iloxi)feml)acrilamida;
W-(3-(2-(4-(4-ddohexil-piperazin-1-il)-femlamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-feml)-acrilamida;
W-(3-(2-(5-(4-etilpiperazm-1-il)piridm-2-ilammo)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)feml)acrilamida;
W-(3-(2-(5-(4-(2-hidroxi-etil)-piperazm-1-il)-pindin-2-ilamino)-tieno[3,2-cf]pirimidin-4-iloxi)-feml)-acrilamida;
W-(3-(2-(4-(1-(4-etilpiperazm-1-il)etil)femlamino)tieno[3,2-d]pirimidm-4-iloxi)feml)acrilamida;
W-(3-(2-(4-(4-etilpiperazm-1-carboml)femlamino)tieno[3,2-J]pirimidm-4-iloxi)femi)acrilamida;
W-(3-(2-(4-(4-(2-hidroxi-acetil)-piperazin-1-il)-fenilammo)-tieno[3,2-d]pirimidm-4-iloxi)-feml)-acnlamida;
W-(3-(2-(4-(4-(2-dimetilamino-acetil)-piperazin-1-il)-fenilammo)-tieno[3,2-d]pirimidm-4-iloxi)-feml)-acrilamida; ácido 2-(4-((4-(3-acrilamidofenoxi)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)amino)feml)acético;
W-(3-((2-((4-(metilsulfiml)feml)ammo)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)feml)acrilamida;
W-(3-((2-((4-(metilsulfonil)feml)amino)tieno[3,2-¿]pirimidm-4-il)oxi)feml)acrilamida;
4-((4-(3-acrilamidofenoxi)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)amino)-W-metilbenzamida;
4-((4-(3-acrilamidofenoxi)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)amino)-W,W-dimetilbenzamida;
W-(3-((2-((4-(morfolm-4-carboml)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidm-4-il)oxi)feml)acrilamida;
W-(3-((2-((4-(4-metilpiperazin-1-carboml)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidm-4-il)oxi)feml)acrilamida;
W-(3-(2-(4-(4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-carboml)-femlammo)-tieno[3,2-d]pirimidm-4-iloxi)-feml)-acnlamida; N-(3-(2-(4-(4-hidroxi-piperidin-1-carbonil)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(3-metilamino-pirrolidin-1-carbonil)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
W-(3-(2-(4-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-carboml)-fenilammo)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-feml)-acrilamida;
4-(4-(3-acriloilamino-fenoxi)-tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilammo)-W-(2-dimetilammo-etil)-benzamida;
N-(3-(2-(3-doro-4-(4-etilpiperazin-1-carboml)femlamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)feml)acrilamida;
W-(3-((2-((3-doro-4-((2-(dimetilammo)etil)ammo)feml)ammo)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)feml)acrilamida;
4-(4-(3-acriloilamino-fenoxi)-tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamino)-2-doro-N,N-dimetil-benzamida;
N-(3-(2-(3-cloro-4-(4-etanosulfonil-piperazin-1-carbonil)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida; 4-((4-(3-acrilamidofenoxi)tieno[3,2-d]pinmidm-2-il)amino-2-doro-W-(1-metilpiperidm-4-il)benzamida;
N-(3-(2-(4-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((2-((4-((metilsulfinil)metil)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi(fenil)acrilamida;
N-(3-((2-((4-(2-(metilsulfinil)etil)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi(fenil)acrilamida;
N-(3-((2-((4-sulfamoilfenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((2-((4-(morfolinosulfonil)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((2-((4-((N-cidopropilsulfamoil)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi(fenil)acrilamida;
N-(3-((2-((4-((N-(2-(dimetilamino)etil)sulfamoil)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((2-((4-((N-(1-metilpiperidin-4-il)sulfamoil)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((2-((4-((N-(1-isopropilpiperidin-4-il)sulfamoil)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
3-(dimetilamino)propil-4-((4-(3-acrilamidofenoxi)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)amino)benzoato;
N-(3-(2-(4-(2-(4-etilpiperazin-1-il)etil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(4-(2-piperidin-1-il-etil)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(l,1-dioxo-1A6-tiomorfolin-4-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(2-(4-etilpiperazin-1-il)acetil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(4-(1-etilpiperidin-4-iloxi)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(3-fluoro-4-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(2-morfolinoetoxi)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(4-(2-metoxi-etoxi)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-((2-((4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((2-((4-(2-(dietilamino)etoxi)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((2-((4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((2-((2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4] oxazepin-7-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(2,3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-6-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(3-fluoro-4-(2-metoxi-etoxi)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(2-dimetilamino-etoxi)-3-fluoro-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(2-dietilamino-etoxi)-3-fluoro-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(3-fluoro-4-(2-(4-metil-piperazin-1-il)-etoxi)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida; N-(3-(2-(3-metoxi-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
(E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)but-2-enamida; N-(3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(1-metil-piperidin-4-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(1-metil-piperidin-3-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-dimetilaminometil-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-piperidin-1-ilmetil-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(2-dimetilamino-etil)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil)-acrilamida;
N-(3-((2-((4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(3-dimetilamino-propoxi)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(3-fluoro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil)-acrilamida; W-(3-(2-(3-fluoro-4-(1-metil-piperidin-4-il)-fenilammo)-tieno[3,2-c(]pirimidm-4-ilamino)-feml)-acnlamida;
W-(3-(2-(3-fluoro-4-(1-metil-piperidin-4-ilammo)-femlammo)-tieno[3,2-c(]pirimidm-4-ilammo)-feml)-acrilamida; N-(3-(2-(2-metoxi-4-piperidin-1-ilmetil-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil)-acrilamida;
N-(4-fluoro-3-(2-(4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil)-acrilamida;
N-(4-fluoro-3-(2-(3-fluoro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil)-acrilamida; N-(3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iltio)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(3-fluoro-4-(1-metil-piperidin-4-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilsulfanil)-fenil)-acrilamida;
W-(3-(2-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-femlamino)-tieno[3,2-c(]pirimidin-4-ilsulfaml)-fenil)-acrilamida;
(E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iltio)fenil)but-2-enamida; N-(3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilsulfinil)fenil)acrilamida;
(Z)-3-cloro-N-(3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
(E)-3-doro-N-(3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(4-(4-etilpiperazin-1-il)-2-metoxifenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(2-metoxi-4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
4-((4-(3-acrilamidofenoxi)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)amino)-2-metoxi-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida;
N-(3-(2-(4-(piperidin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(4-(pirrolidin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
ácido 1-(4-((4-(3-acrilamidofenoxi)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)amino)fenil)piperidin-4-carboxílico;
N-(3-(2-(4-(4-dimetilaminometil-piperidin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(4-piperidin-1-ilmetil-piperidin-1-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida; N-(3-(2-(4-(1-metil-piperidin-4-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(1-etil-piperidin-4-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(1-isopropil-piperidin-4-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(1-metil-piperidin-3-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-dimetilaminometil-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(3-cloro-4-(1-metil-piperidin-4-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
4-(4-(3-acrilamidofenoxi)tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamino)-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)benzamida;
N-(3-((2-((4-(2-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-2-oxoetil)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida; N-(3-(2-(4-(3-piperidin-1-il-propenil)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(4-(3-pirrolidin-1-il-propionilamino)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
4-((4-(3-acrilamidofenoxi)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)amino-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida;
4-((4-(3-acrilamidofenoxi)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)amino-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida;
4-((4-(3-acrilamidofenoxi)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)amino)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)benzamida;
4-(4-(3-acriloilamino-fenoxi)-tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-(N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida; N-(3-(2-(4-(4-((N,N-dimetilsulfamoil)piperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida; N-(3-(2-(4-(2-(4-(etilsulfonil)piperazin-1-il)etil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((2-(piridin-3-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((2-((6-morfolinopiridin-3-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((2-((6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((2-((6-(4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida; N-(3-((2-((6-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida; N-(3-((2-((6-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)piridin-3-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((2-((6-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)piridin-3-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((2-((6-([1,4'-bipiperidin]-1'-il)piridin-3-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((2-((6-((4-metilpiperazin-1-il)metil)piridin-3-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((2-((6-((2-(piperidin-1-il)etil)amino)piridin-3-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((2-((6-((1-isopropilpiperidin-4-il)amino)piridin-3-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida; N-(3-((2-((6-(metilsulfinil)piridin-3-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(3-fluoro-4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((2-((3-fluoro-4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida; N-(3-((3-fluoro-4-((1-isopropilpiperidin-4-il)amino)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida; N-(3-(2-(3-fluoro-4-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(4-(4-(etanosulfonilpiperazin-1-il)-3-fluoro-fenilamino)tieno[3,2-¿]pirimidin-4-iloxi)-fenil)acrilamida; N--(3-(2-(4-(2,6-cis-dimetilmorfolino)-3-fluorofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(3-fluoro-4-(1-metil-piperidin-4-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(3-fluoro-4-(1-metil-piperidin-3-il)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-(3-fluoro-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-((2-((4-((2-(dimetilamino)etil)amino)-3-fluorofenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida; N-(3-((2-((3,5-difluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((2-((4-((2-(dimetilamino)etil)amino)-3,5-difluorofenil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida; N-(3-((2-((3,5-difluoro-4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-(2-(4-(1-amino-ciclopropil)-fenilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida;
N-(3-(2-[1-(2-dimetilamino-acetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino]-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida; y N-(3-(2-(l-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida.
4. Un uso del compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar cánceres, tumores, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias o enfermedades mediadas inmunológicamente.
5. El uso de la reivindicación 4, en donde los cánceres o los tumores se inducen mediante una tirosina quinasa de un receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o un mutante de la misma.
6. El uso de la reivindicación 4, en donde los cánceres, los tumores, las enfermedades inflamatorias, las enfermedades autoinmunitarias o las enfermedades mediadas inmunológicamente están mediados por al menos una quinasa seleccionada entre el grupo que consiste en tirosina quinasa de Bruton (BTK), quinasa janus 3 (JAK3), quinasa de linfocitos T que induce interleuquina-2 (ITK), quinasa de linfocitos en reposo (RLK) y tirosina quinasa de la médula ósea (BMX).
7. El uso de la reivindicación 4, en donde los cánceres, los tumores, las enfermedades inflamatorias, las enfermedades autoinmunitarias, o las enfermedades mediadas inmunológicamente están mediados por linfocitos B, linfocitos T activados de forma anómala o ambos.
8. El uso de la reivindicación 4, en donde las enfermedades inflamatorias, las enfermedades autoinmunitarias o las enfermedades mediadas inmunológicamente son artritis, artritis reumatoide, espondiloartropatía, artritis gotosa, artrosis, artritis juvenil, otras afecciones artríticas, lupus, lupus eritematoso sistémico (LES), enfermedades relacionadas con la piel, psoriasis, eccema, dermatitis, dermatitis atópica, dolor, trastorno pulmonar, inflamación pulmonar, síndrome de dificultad respiratoria en el adulto (SDRA), sarcoidosis pulmonar, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad cardiovascular, ateroesclerosis, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, lesión por reperfusión cardiaca, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, síndrome de intestino irritable, asma, síndrome de Sjogren, enfermedad del tiroides autoinmunitaria, urticaria (cnidosis), esclerosis múltiple, esclerodermia, rechazo del trasplante de órgano, injerto heteroplástico, púrpura trombocitopénica idiopática (ITP), enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad asociada a diabetes, inflamación, enfermedad inflamatoria pélvica, rinitis alérgica, bronquitis alérgica, sinusitis alérgica, leucemia, linfoma, linfoma de linfocitos B, linfoma de linfocitos T, mieloma, leucemia linfoide aguda (LLA), leucemia linfoide crónica (CLL), leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia mieloide crónica (LMC), leucemia de células pilosas, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico (SMD), neoplasias mioproliferativas (NMP), linfoma difuso de linfocitos B grandes o linfoma folicular.
9. El uso de la reivindicación 4, que se administra en combinación con un agente anticanceroso seleccionado entre el grupo que consiste en: inhibidores de la transducción de la señal celular, inhibidores de la mitosis, agentes alquilantes, antimetabolitos, agentes antineoplásicos intercalantes, inhibidores de topoisomerasas, agentes inmunoterapéuticos, agentes antihormonales y mezclas de los mismos.
10. El uso de la reivindicación 4, que se administra en combinación con un agente terapéutico seleccionado entre el grupo que consiste en: fármacos esteroides, metotrexatos, leflunomidas, agentes anti-TNFa, inhibidores de calcineurina, fármacos antihistamínicos y una mezcla de los mismos.
11. Una composición farmacéutica para su uso en un método de prevención o tratamiento de cánceres, tumores, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, o enfermedades mediadas inmunológicamente que comprende, como principio activo, el compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1.
12. Una composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para usar en terapia.
13. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en un método de prevención o tratamiento de cánceres, tumores, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias o enfermedades mediadas inmunológicamente.
14. El compuesto para su uso de la reivindicación 13, en donde la enfermedad es como se define en cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8.
15. El compuesto de la reivindicación 1 en donde el compuesto es
Figure imgf000076_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Ċ
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