CN106456636A - 包含吡嗪甲酰胺化合物作为活性成分的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
[问题]提供一种药物组合物，其用于治疗涉及选自BTK、JAK3和ITK中的至少一种激酶的癌症。[手段]作为对具有BTK抑制效应、JAK3抑制效应和ITK抑制效应的化合物的研究的结果，本申请的发明人确认了特定的吡嗪甲酰胺化合物具有BTK抑制效应、JAK3抑制效应和ITK抑制效应，并且包含所述化合物作为活性成分的药物组合物对涉及BTK、JAK3和ITK中的至少一种激酶的癌症、在另一种实施方式中BTK被过表达或激活的癌症、在另一种实施方式中B细胞受体信号被激活的癌症、在另一种实施方式中JAK3被活化突变或激活的癌症、在另一种实施方式中ITK被激活的癌症具有治疗效果，由此完成了本发明。
Description
技术领域
本发明涉及用于治疗癌症的药物组合物，其包含吡嗪甲酰胺化合物或其可药用盐作为活性成分。
背景技术
BTK(Bruton’s酪氨酸激酶)是属于Tec激酶家族的一种非受体型酪氨酸激酶，并且是具有普列克底物蛋白同源物结构域、Tec同源物结构域、Src同源物2结构域、Src同源物3结构域和激酶结构域的蛋白质。BTK在不包括T细胞和浆细胞的大多数造血细胞中表达，并且对于B细胞生产来说是必不可少的分子(Exp.Hematol.Oncol.2014；3(1):4，和J.Hematol.Oncol.2013；6:59)。在B细胞中，BTK将B细胞受体信号传递到下游磷脂酶Cγ，并引起钙离子动员和有丝***原活化蛋白激酶途径或核因子κB的激活(Proc.Natl.Acad.Sci.USA.2010；107(29):13075-13080)。
迄今为止，已建议BTK参与B-细胞恶性肿瘤包括慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病和急性髓性白血病的发展(Exp.Hematol.Oncol.2014；3(1):4，和Blood.2014；123(8):1229-1238)。此外，已报道在源自于患有急性髓性白血病的患者的最初培养的细胞中，通过miRNA压制BTK的表达抑制了细胞增殖，并且BTK抑制剂抑制其中B细胞受体信号被激活的弥漫性大B-细胞淋巴瘤细胞的增殖(Blood.2014；123(8):1207-1213，和Nature.2010；463:88-92)。已经进行了靶向包括滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤和B-细胞幼淋巴细胞白血病的癌症的BTK抑制剂的临床开发，并且证实了BTK抑制剂在患有这些癌症的患者中显示出一定程度的效能(Scand.J.Immunol.2013；78(2):130-139)。此外，已知即使是在组织细胞性淋巴瘤细胞系中，也证实了BTK的表达(J.Immunol.1994；152(2):557-565)。
这些结果显示，在涉及BTK的癌症包括白血病和淋巴瘤例如BTK被过表达或激活的癌症或B细胞受体信号被激活的癌症中，BTK参与这些癌症的增殖，并且BTK抑制剂可能是用于治疗这些癌症的有希望的药剂。
JAK3(Janus激酶3)是属于JAK激酶家族的一种非受体型酪氨酸激酶，并且是具有FERM结构域、Src同源物2结构域、假激酶结构域和激酶结构域的蛋白质(GenomeBiol.2004；5:253)。JAK3主要在造血细胞中表达，并且与细胞因子受体相互作用以将信号递送到下游STAT(Acta.Biochim.Biophys.Sin.2012；44(3):187-196)。
迄今为止，已报道JAK3在急性巨核细胞白血病、自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤和T细胞急性成淋巴细胞性白血病中被活化突变，并且已提示JAK3参与这些癌症的进展(Cancer Cell.2006；10:65-75,Cancer Discov.2012；2(7):591-597,Blood.2009；113:2746-2754，和Leukemia.2012；26:2144-2146)。此外，已报道JAK抑制剂抑制急性巨核细胞白血病细胞、自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤细胞和间变性大细胞淋巴瘤细胞的细胞增殖(Cancer Cell.2006；10:65-75,Cancer Discov.2012；2(7):591-597，和Leukemia.2014；28:941-944)。
这些结果显示，在涉及JAK3的癌症包括白血病和淋巴瘤例如JAK3被活化突变或激活的癌症中，JAK3参与这些癌症的增殖，并且JAK3抑制剂可能是用于治疗这些癌症的有希望的药剂。
ITK(IL2诱导型T细胞激酶)是属于Tec激酶家族的一种非受体型酪氨酸激酶，并且是具有普列克底物蛋白同源物结构域、Tec同源物结构域、Src同源物2结构域、Src同源物3结构域和激酶结构域的蛋白质。ITK主要在T细胞并且也在肥大细胞中表达，并负责调节T细胞受体信号传导(Curr.Top.Med.Chem.2009；9(8):690-703，和Mol.Pharmacol.2012；82:938-947)。
迄今为止，已报道ITK在T细胞肿瘤包括皮肤T细胞淋巴瘤中表达。此外，已报道ITK抑制剂抑制ITK在其中表达的T细胞急性成淋巴细胞性白血病细胞的细胞增殖(Mol.Pharmacol.2012；82:938-947)。
这些结果显示，在涉及ITK的癌症包括白血病和淋巴瘤例如ITK被激活的癌症中，ITK参与这些癌症的增殖，并且ITK抑制剂可能是用于治疗这些癌症的有希望的药剂。
已知5-{[(3R)-1-丙烯酰基吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(在后文中可以被称为“化合物A”)或其可药用盐可用作治疗EGFR T790M突变阳性癌症的药物组合物的活性成分(专利文献1).
在专利文献1中，所述化合物A或其可药用盐在实施例54中以游离碱公开，在实施例261中以其单甲磺酸盐公开，并且证实了针对EGFR突变激酶的抑制效应。
相关技术
专利文献
专利文献1：WO 2013/108754
发明内容
本发明待解决的问题
提供用于治疗癌症的药物组合物，其在一种情况下是用于治疗BTK被过表达或激活的癌症的药物组合物，在另一种情况下是用于治疗JAK3被活化突变或激活的癌症的药物组合物，并且在又一种情况下是用于治疗ITK被激活的癌症的药物组合物。
解决所述问题的手段
为了制备用于治疗癌症的药物组合物，本发明人进行了广泛研究，作为结果，他们发现包含5-{[(3R)-1-丙烯酰基吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺或其可药用盐作为活性成分的药物组合物可作为用于治疗涉及BTK、JAK3和ITK中的一种或多种激酶的癌症的药物组合物，由此完成本发明。
也就是说，本发明涉及：
1.一种用于治疗涉及BTK、JAK3和ITK中的一种或多种激酶的癌症的药物组合物，其包含5-{[(3R)-1-丙烯酰基吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺或其可药用盐作为活性成分。
2.1中描述的药物组合物，其中所述涉及BTK、JAK3和ITK中的一种或多种激酶的癌症是涉及BTK的癌症。
3.2中描述的药物组合物，其中所述涉及BTK的癌症是BTK被过表达或激活的癌症。
4.2中描述的药物组合物，其中所述涉及BTK的癌症是B细胞受体信号被激活的癌症。
5.2中描述的药物组合物，其中所述涉及BTK的癌症是选自滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤、B-细胞幼淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、组织细胞性淋巴瘤和急性髓性白血病的癌症。
6.5中描述的药物组合物，其中所述涉及BTK的癌症是弥漫性大B-细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、急性髓性白血病和/或组织细胞性淋巴瘤。
7.1中描述的药物组合物，其中所述涉及BTK、JAK3和ITK中的一种或多种激酶的癌症是涉及JAK3的癌症。
8.7中描述的药物组合物，其中所述涉及JAK3的癌症是JAK3被活化突变或激活的癌症。
9.7中描述的药物组合物，其中所述涉及JAK3的癌症是急性巨核细胞白血病和/或间变性大细胞淋巴瘤。
10.1中描述的药物组合物，其中所述涉及BTK、JAK3和ITK中的一种或多种激酶的癌症是涉及ITK的癌症。
11.10中描述的药物组合物，其中所述涉及ITK的癌症是ITK被激活的癌症。
12.10中描述的药物组合物，其中所述涉及ITK的癌症是急性T细胞淋巴瘤和/或成淋巴细胞性白血病。
13.1中描述的药物组合物，其中所述涉及BTK、JAK3和ITK中的一种或多种激酶的癌症是涉及BTK和JAK3的癌症。
14.1中描述的药物组合物，其中所述涉及BTK、JAK3和ITK中的一种或多种激酶的癌症是涉及BTK和ITK的癌症。
15.1中描述的药物组合物，其中所述涉及BTK、JAK3和ITK中的一种或多种激酶的癌症是涉及JAK3和ITK的癌症。
16.1中描述的药物组合物，其中所述涉及BTK、JAK3和ITK中的一种或多种激酶的癌症是涉及BTK、JAK3和ITK的癌症。
17.1至16任一项中描述的药物组合物，其中5-{[(3R)-1-丙烯酰基吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺或其可药用盐是5-{[(3R)-1-丙烯酰基吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺单甲磺酸盐。
18.化合物A或其可药用盐在制备用于治疗涉及BTK、JAK3和ITK中的一种或多种激酶的癌症的药物组合物中的用途。
19.化合物A或其可药用盐用于治疗涉及BTK、JAK3和ITK中的一种或多种激酶的癌症的用途。
20.化合物A或其可药用盐，其用于治疗涉及BTK、JAK3和ITK中的一种或多种激酶的癌症。
21.一种用于治疗涉及BTK、JAK3和ITK中的一种或多种激酶的癌症的方法，所述方法包括向受试者给药有效量的化合物A或其可药用盐。
此外，本发明包括用于治疗涉及BTK、JAK3和ITK中的一种或多种激酶的癌症的药剂，其包含化合物A或其可药用盐；在一种情况下，包括用于治疗涉及BTK的癌症的药剂，其中所述涉及BTK、JAK3和ITK中的一种或多种激酶的癌症是涉及BTK的癌症；在另一种情况下，包括用于治疗BTK被过表达或激活的癌症的药剂；在另一种情况下，包括用于治疗B细胞受体信号被激活的癌症的药剂；在另一种情况下，包括用于治疗涉及JAK3的癌症的药剂，其中所述涉及BTK、JAK3和ITK中的一种或多种激酶的癌症是涉及JAK3的癌症；在另一种情况下，包括用于治疗JAK3被活化突变或激活的癌症的药剂；在另一种情况下，包括用于治疗涉及ITK的癌症的药剂，其中所述涉及BTK、JAK3和ITK中的一种或多种激酶的癌症是涉及ITK的癌症；并且在又一种情况下，包括用于治疗ITK被激活的癌症的药剂。
此外，本发明涉及化合物A或其可药用盐的用途，其用于制造药物组合物以治疗涉及BTK、JAK3和ITK中的一种或多种激酶的癌症，在一种情况下，所述化合物A或其可药用盐用于制造药物组合物以治疗涉及BTK的癌症，在另一种情况下，所述化合物A或其可药用盐用于制造药物组合物以治疗BTK被过表达或激活的癌症，在另一种情况下，所述化合物A或其可药用盐用于制造药物组合物以治疗B细胞受体信号被激活的癌症，在另一种情况下，所述化合物A或其可药用盐用于制造药物组合物以治疗涉及JAK3的癌症，在另一种情况下，所述化合物A或其可药用盐用于制造药物组合物以治疗JAK3被活化突变或激活的癌症，在另一种情况下，所述化合物A或其可药用盐用于制造药物组合物以治疗涉及ITK的癌症，并且在又一种情况下，所述化合物A或其可药用盐用于制造药物组合物以治疗涉及ITK的癌症；所述化合物A或其可药用盐用于治疗涉及BTK、JAK3和ITK中的一种或多种激酶的癌症，在一种情况下，所述化合物A或其可药用盐用于治疗涉及BTK的癌症，在另一种情况下，所述化合物A或其可药用盐用于治疗BTK被过表达或激活的癌症，在另一种情况下，所述化合物A或其可药用盐用于治疗B细胞受体信号被激活的癌症，在另一种情况下，所述化合物A或其可药用盐用于治疗涉及JAK3的癌症，在另一种情况下，所述化合物A或其可药用盐用于治疗JAK3被活化突变或激活的癌症，在另一种情况下，所述化合物A或其可药用盐用于治疗涉及ITK的癌症，并且在又一种情况下，所述化合物A或其可药用盐用于治疗ITK被激活的癌症；用于治疗涉及BTK、JAK3和ITK中的一种或多种激酶的癌症的化合物A或其可药用盐，在一种情况下，所述化合物A或其可药用盐用于治疗涉及BTK的癌症，在另一种情况下，所述化合物A或其可药用盐用于治疗BTK被过表达或激活的癌症，在另一种情况下，所述化合物A或其可药用盐用于治疗B细胞受体信号被激活的癌症，在另一种情况下，所述化合物A或其可药用盐用于治疗涉及JAK3的癌症，在另一种情况下，所述化合物A或其可药用盐用于治疗JAK3被活化突变或激活的癌症，在另一种情况下，所述化合物A或其可药用盐用于治疗涉及ITK的癌症，并且在又一种情况下，所述化合物A或其可药用盐用于治疗ITK被激活的癌症；以及用于治疗涉及BTK、JAK3和ITK中的一种或多种激酶的癌症的方法，所述方法包括向受试者给药有效量的化合物A或其可药用盐，在一种情况下，用于治疗涉及BTK的癌症的方法，其包括向受试者给药有效量的化合物A或其可药用盐，在另一种情况下，用于治疗BTK被过表达或激活的癌症的方法，其包括向受试者给药有效量的化合物A或其可药用盐，在另一种情况下，用于治疗B细胞受体信号被激活的癌症的方法，其包括向受试者给药有效量的化合物A或其可药用盐，在另一种情况下，用于治疗涉及JAK3的癌症的方法，其包括向受试者给药有效量的化合物A或其可药用盐，在另一种情况下，用于治疗JAK3被活化突变或激活的癌症的方法，其包括向受试者给药有效量的化合物A或其可药用盐，在另一种情况下，用于治疗涉及ITK的癌症的方法，其包括向受试者给药有效量的化合物A或其可药用盐，并且在又一种情况下，用于治疗ITK被激活的癌症的方法，其包括向受试者给药有效量的化合物A或其可药用盐。此外，所述“受试者”是需要所述治疗的人类或另一种动物，并且在一种情况下，是需要所述治疗的人类。
本发明的效果
作为本发明的药物组合物的活性成分的化合物A或其可药用盐具有BTK、JAK3和ITK抑制效应，并且可以作为活性成分用于治疗涉及BTK、JAK3和ITK中的一种或多种激酶的癌症的药物组合物，在一种情况下，用于治疗涉及BTK的癌症、BTK被过表达或激活的癌症、B细胞受体信号被激活的癌症、涉及JAK3的癌症、JAK3被活化突变或激活的癌症、涉及ITK的癌症和/或ITK被激活的癌症的药物组合物，在另一种情况下，用于治疗BTK被过表达或激活的癌症的药物组合物，在另一种情况下，用于治疗B细胞受体信号被激活的癌症的药物组合物，在另一种情况下，用于治疗JAK3被活化突变或激活的癌症的药物组合物，并且在又一种情况下，用于治疗ITK被激活的癌症的药物组合物。
执行本发明的实施方式
在后文中，将详细描述本发明。
正如上所描述的，化合物A的化学名称是5-{[(3R)-1-丙烯酰基吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺，其化学结构如下所示。
[化学式1]
涉及BTK的癌症意味着BTK是其病因之一的癌症，其实例包括BTK被过表达或激活的癌症和B细胞受体信号被激活的癌症。其具体实例包括滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤、B-细胞幼淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、组织细胞性淋巴瘤和急性髓性白血病，特别是弥漫性大B-细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、急性髓性白血病和组织细胞性淋巴瘤。
涉及JAK3的癌症意味着JAK3是其病因之一的癌症，其实例包括JAK3被过表达或激活的癌症和JAK3被活化突变的癌症，例如具有下述突变的癌症：GenBank登记号NM_000215.3所定义的JAK3中132位处的脯氨酸突变成苏氨酸、572位处的丙氨酸突变成缬氨酸和722位处的缬氨酸突变成异亮氨酸(Cancer Cell.2006；10:65-75)，并包括急性巨核细胞白血病和间变性大细胞淋巴瘤。
涉及ITK的癌症意味着ITK是其病因之一的癌症，其实例包括ITK被过表达或激活的癌症，并包括急性T细胞淋巴瘤和成淋巴细胞性白血病。
此外，在本说明书中，“癌症”是指血液癌症。
本发明的一种情况如下所示。
(1-1)一种用于治疗涉及BTK的癌症的药物组合物，其包含化合物A或其可药用盐。在一种情况下，一种用于治疗BTK被过表达或激活的癌症的药物组合物，其包含化合物A或其可药用盐。在另一种情况下，一种用于治疗B细胞受体信号被激活的癌症的药物组合物，其包含化合物A或其可药用盐。
(1-2)化合物A或其可药用盐的用途，其用于制造药物组合物以治疗涉及BTK的癌症。在一种情况下，化合物A或其可药用盐的用途，其用于制造药物组合物以治疗BTK被过表达或激活的癌症。在另一种情况下，化合物A或其可药用盐的用途，其用于制造药物组合物以治疗B细胞受体信号被激活的癌症。
(1-3)化合物A或其可药用盐的用途，其用于治疗涉及BTK的癌症。在一种情况下，化合物A或其可药用盐的用途，其用于治疗BTK被过表达或激活的癌症。在另一种情况下，化合物A或其可药用盐的用途，其用于治疗B细胞受体信号被激活的癌症。
(1-4)用于治疗涉及BTK的癌症的化合物A或其可药用盐。一种情况下，用于治疗BTK被过表达或激活的癌症的化合物A或其可药用盐。在另一种情况下，用于治疗B细胞受体信号被激活的癌症的化合物A或其可药用盐。
(1-5)一种用于治疗涉及BTK的癌症的方法，其包括向受试者给药有效量的化合物A或其可药用盐。在一种情况下，一种用于治疗BTK被过表达或激活的癌症的方法，其包括向受试者给药有效量的化合物A或其可药用盐。在另一种情况下，一种用于治疗B细胞受体信号被激活的癌症的方法，其包括向受试者给药有效量的化合物A或其可药用盐。
(2-1)一种用于治疗涉及BTK的癌症的药物组合物，其包含化合物A单甲磺酸盐。在一种情况下，一种用于治疗BTK被过表达或激活的癌症的药物组合物，其包含化合物A单甲磺酸盐。在另一种情况下，一种用于治疗B细胞受体信号被激活的癌症的药物组合物，其包含化合物A单甲磺酸盐。
(2-2)化合物A单甲磺酸盐的用途，其用于制造药物组合物以治疗涉及BTK的癌症。在一种情况下，化合物A单甲磺酸盐的用途，其用于制造药物组合物以治疗BTK被过表达或激活的癌症。在另一种情况下，化合物A单甲磺酸盐的用途，其用于制造药物组合物以治疗B细胞受体信号被激活的癌症。
(2-3)化合物A单甲磺酸盐的用途，其用于治疗涉及BTK的癌症。在一种情况下，化合物A单甲磺酸盐的用途，其用于治疗BTK被过表达或激活的癌症。在另一种情况下，化合物A单甲磺酸盐的用途，其用于治疗B细胞受体信号被激活的癌症。
(2-4)用于治疗涉及BTK的癌症的化合物A单甲磺酸盐。在一种情况下，用于治疗BTK被过表达或激活的癌症的化合物A单甲磺酸盐。在另一种情况下，用于治疗B细胞受体信号被激活的癌症的化合物A单甲磺酸盐。
(2-5)一种用于治疗涉及BTK的癌症的方法，其包括向受试者给药有效量的化合物A单甲磺酸盐。在一种情况下，一种用于治疗BTK被过表达或激活的癌症的方法，其包括向受试者给药有效量的化合物A单甲磺酸盐。在另一种情况下，一种用于治疗B细胞受体信号被激活的癌症的方法，其包括向受试者给药有效量的化合物A单甲磺酸盐。
(3)(1-1)或(2-1)所公开的药物组合物，(1-2)或(2-2)中所公开的用途，(1-3)或(2-3)中所公开的用途，(1-4)中公开的化合物A或(2-4)中公开的化合物A单甲磺酸盐，或(1-5)或(2-5)中公开的治疗方法，其中所述涉及BTK的癌症、BTK被过表达或激活的癌症或B细胞受体信号被激活的癌症是滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤、B-细胞幼淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、组织细胞性淋巴瘤或急性髓性白血病。
在另一种情况下，(1-1)或(2-1)所公开的药物组合物，(1-2)或(2-2)中所公开的用途，(1-3)或(2-3)中所公开的用途，(1-4)中公开的化合物A或(2-4)中公开的化合物A单甲磺酸盐，或(1-5)或(2-5)中公开的治疗方法，其中所述涉及BTK的癌症、BTK被过表达或激活的癌症或B细胞受体信号被激活的癌症是弥漫性大B-细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、急性髓性白血病、或组织细胞性淋巴瘤。
在另一种情况下，(1-1)或(2-1)所公开的药物组合物，(1-2)或(2-2)中所公开的用途，(1-3)或(2-3)中所公开的用途，(1-4)中公开的化合物A或(2-4)中公开的化合物A单甲磺酸盐，或(1-5)或(2-5)中公开的治疗方法，其中所述涉及BTK的癌症、BTK被过表达或激活的癌症或B细胞受体信号被激活的癌症是弥漫性大B-细胞淋巴瘤。
在另一种情况下，(1-1)或(2-1)所公开的药物组合物，(1-2)或(2-2)中所公开的用途，(1-3)或(2-3)中所公开的用途，(1-4)中公开的化合物A或(2-4)中公开的化合物A单甲磺酸盐，或(1-5)或(2-5)中公开的治疗方法，其中所述涉及BTK的癌症、BTK被过表达或激活的癌症或B细胞受体信号被激活的癌症是套细胞淋巴瘤。
在另一种情况下，(1-1)或(2-1)所公开的药物组合物，(1-2)或(2-2)中所公开的用途，(1-3)或(2-3)中所公开的用途，(1-4)中公开的化合物A或(2-4)中公开的化合物A单甲磺酸盐，或(1-5)或(2-5)中公开的治疗方法，其中所述涉及BTK的癌症、BTK被过表达或激活的癌症或B细胞受体信号被激活的癌症是急性髓性白血病。
在另一种情况下，(1-1)或(2-1)所公开的药物组合物，(1-2)或(2-2)中所公开的用途，(1-3)或(2-3)中所公开的用途，(1-4)中公开的化合物A或(2-4)中公开的化合物A单甲磺酸盐，或(1-5)或(2-5)中公开的治疗方法，其中所述涉及BTK的癌症、BTK被过表达或激活的癌症或B细胞受体信号被激活的癌症是组织细胞性淋巴瘤。
(4-1)一种用于治疗涉及JAK3的癌症的药物组合物，其包含化合物A或其可药用盐。在一种情况下，一种用于治疗JAK3被活化突变或激活的癌症的药物组合物，其包含化合物A或其可药用盐。
(4-2)化合物A或其可药用盐的用途，其用于制造药物组合物以治疗涉及JAK3的癌症。在一种情况下，化合物A或其可药用盐的用途，其用于制造药物组合物以治疗JAK3被活化突变或激活的癌症。
(4-3)化合物A或其可药用盐的用途，其用于治疗涉及JAK3的癌症。在一种情况下，化合物A或其可药用盐的用途，其用于治疗JAK3被活化突变或激活的癌症。
(4-4)用于治疗涉及JAK3的癌症的化合物A或其可药用盐。在一种情况下，用于治疗JAK3被活化突变或激活的癌症的化合物A或其可药用盐。
(4-5)一种用于治疗涉及JAK3的癌症的方法，其包括向受试者给药有效量的化合物A或其可药用盐。在一种情况下，一种用于治疗JAK3被活化突变或激活的癌症的方法，其包括向受试者给药有效量的化合物A或其可药用盐。
(5-1)一种用于治疗涉及JAK3的癌症的药物组合物，其包含化合物A单甲磺酸盐。在一种情况下，一种用于治疗JAK3被活化突变或激活的癌症的药物组合物，其包含化合物A单甲磺酸盐。
(5-2)化合物A单甲磺酸盐的用途，其用于制造药物组合物以治疗涉及JAK3的癌症。在一种情况下，化合物A单甲磺酸盐的用途，其用于制造药物组合物以治疗JAK3被活化突变或激活的癌症。
(5-3)化合物A单甲磺酸盐的用途，其用于治疗涉及JAK3的癌症。在一种情况下，化合物A单甲磺酸盐的用途，其用于治疗JAK3被活化突变或激活的癌症。
(5-4)用于治疗涉及JAK3的癌症的化合物A单甲磺酸盐。在一种情况下，用于治疗JAK3被活化突变或激活的癌症的化合物A单甲磺酸盐。
(5-5)一种用于治疗涉及JAK3的癌症的方法，其包括向受试者给药有效量的化合物A单甲磺酸盐。在一种情况下，一种用于治疗JAK3被活化突变或激活的癌症的方法，其包括向受试者给药有效量的化合物A单甲磺酸盐。
(6)(4-1)或(5-1)中所公开的药物组合物，(4-2)或(5-2)中所公开的用途，(4-3)或(5-3)中所公开的用途，(4-4)中公开的化合物A或(5-4)中公开的化合物A单甲磺酸盐，或(4-5)或(5-5)中公开的治疗方法，其中所述涉及JAK3的癌症或JAK3被活化突变或激活的癌症是急性巨核细胞白血病或间变性大细胞淋巴瘤。
在另一种情况下，(4-1)或(5-1)中所公开的药物组合物，(4-2)或(5-2)中所公开的用途，(4-3)或(5-3)中所公开的用途，(4-4)中公开的化合物A或(5-4)中公开的化合物A单甲磺酸盐，或(4-5)或(5-5)中公开的治疗方法，其中所述涉及JAK3的癌症或JAK3被活化突变或激活的癌症是急性巨核细胞白血病。
在另一种情况下，(4-1)或(5-1)中所公开的药物组合物，(4-2)或(5-2)中所公开的用途，(4-3)或(5-3)中所公开的用途，(4-4)中公开的化合物A或(5-4)中公开的化合物A单甲磺酸盐，或(4-5)或(5-5)中公开的治疗方法，其中所述涉及JAK3的癌症或JAK3被活化突变或激活的癌症是间变性大细胞淋巴瘤。
(7-1)一种用于治疗涉及ITK的癌症的药物组合物，其包含化合物A或其可药用盐。在一种情况下，一种用于治疗ITK被激活的癌症的药物组合物，其包含化合物A或其可药用盐。
(7-2)化合物A或其可药用盐的用途，其用于制造药物组合物以治疗涉及ITK的癌症。在一种情况下，化合物A或其可药用盐的用途，其用于制造药物组合物以治疗ITK被激活的癌症。
(7-3)化合物A或其可药用盐的用途，其用于治疗涉及ITK的癌症。在一种情况下，化合物A或其可药用盐的用途，其用于治疗ITK被激活的癌症。
(7-4)用于治疗涉及ITK的癌症的化合物A或其可药用盐。在一种情况下，用于治疗ITK被激活的癌症的化合物A或其可药用盐。
(7-5)一种用于治疗涉及ITK的癌症的方法，其包括向受试者给药有效量的化合物A或其可药用盐。在一种情况下，一种用于治疗ITK被激活的癌症的方法，其包括向受试者给药有效量的化合物A或其可药用盐。
(8-1)一种用于治疗涉及ITK的癌症的药物组合物，其包含化合物A单甲磺酸盐。在一种情况下，一种用于治疗ITK被激活的癌症的药物组合物，其包含化合物A单甲磺酸盐。
(8-2)化合物A单甲磺酸盐的用途，其用于制造药物组合物以治疗涉及ITK的癌症。在一种情况下，化合物A单甲磺酸盐的用途，其用于制造药物组合物以治疗ITK被激活的癌症。
(8-3)化合物A单甲磺酸盐的用途，其用于治疗涉及ITK的癌症。在一种情况下，化合物A单甲磺酸盐的用途，其用于治疗ITK被激活的癌症。
(8-4)用于治疗涉及ITK的癌症的化合物A单甲磺酸盐。在一种情况下，用于治疗ITK被激活的癌症的化合物A单甲磺酸盐。
(8-5)一种用于治疗涉及ITK的癌症的方法，其包括向受试者给药有效量的化合物A单甲磺酸盐。在一种情况下，一种用于治疗ITK被激活的癌症的方法，其包括向受试者给药有效量的化合物A单甲磺酸盐。
(9)(7-1)或(8-1)中公开的药物组合物，(7-2)或(8-2)中公开的用途，(7-3)或(8-3)中公开的用途，(7-4)中公开的化合物A或(8-4)中公开的化合物A单甲磺酸盐，或(7-5)或(8-5)中公开的治疗方法，其中所述涉及ITK的癌症或ITK被激活的癌症是急性T细胞淋巴瘤或成淋巴细胞性白血病。
在另一种情况下，(7-1)或(8-1)中公开的药物组合物，(7-2)或(8-2)中公开的用途，(7-3)或(8-3)中公开的用途，(7-4)中公开的化合物A或(8-4)中公开的化合物A单甲磺酸盐，或(7-5)或(8-5)中公开的治疗方法，其中所述涉及ITK的癌症或ITK被激活的癌症是急性T细胞淋巴瘤。
在另一种情况下，(7-1)或(8-1)中公开的药物组合物，(7-2)或(8-2)中公开的用途，(7-3)或(8-3)中公开的用途，(7-4)中公开的化合物A或(8-4)中公开的化合物A单甲磺酸盐，或(7-5)或(8-5)中公开的治疗方法，其中所述涉及ITK的癌症或ITK被激活的癌症是成淋巴细胞性白血病。
(10-1)一种用于治疗涉及BTK和JAK3的癌症的药物组合物，其包含化合物A或其可药用盐。在一种情况下，一种用于治疗BTK被过表达或激活的癌症和JAK3被活化突变或激活的癌症的药物组合物，其包含化合物A或其可药用盐。在另一种情况下，一种用于治疗B细胞受体信号被激活的癌症和JAK3被活化突变或激活的癌症的药物组合物，其包含化合物A或其可药用盐。
(10-2)化合物A或其可药用盐的用途，其用于制造药物组合物以治疗涉及BTK和JAK3的癌症。在一种情况下，化合物A或其可药用盐的用途，其用于制造药物组合物以治疗BTK被过表达或激活的癌症和JAK3被活化突变或激活的癌症。在另一种情况下，化合物A或其可药用盐的用途，其用于制造药物组合物以治疗B细胞受体信号被激活的癌症和JAK3被活化突变或激活的癌症。
(10-3)化合物A或其可药用盐的用途，其用于治疗涉及BTK和JAK3的癌症。在一种情况下，化合物A或其可药用盐的用途，其用于治疗BTK被过表达或激活的癌症和JAK3被活化突变或激活的癌症。在另一种情况下，化合物A或其可药用盐的用途，其用于治疗B细胞受体信号被激活的癌症和JAK3被活化突变或激活的癌症。
(10-4)用于治疗涉及BTK和JAK3的癌症的化合物A或其可药用盐。在一种情况下，用于治疗BTK被过表达或激活的癌症和JAK3被活化突变或激活的癌症的化合物A或其可药用盐。在另一种情况下，用于治疗B细胞受体信号被激活的癌症和JAK3被活化突变或激活的癌症的化合物A或其可药用盐、
(10-5)一种用于治疗涉及BTK和JAK3的癌症的方法，其包括给药有效量的化合物A或其可药用盐。在一种情况下，一种用于治疗BTK被过表达或激活的癌症和JAK3被活化突变或激活的癌症的方法，其包括给药有效量的化合物A或其可药用盐。在另一种情况下，一种用于治疗B细胞受体信号被激活的癌症和JAK3被活化突变或激活的癌症的方法，其包括给药有效量的化合物A或其可药用盐。
(11-1)一种用于治疗涉及BTK和JAK3的癌症的药物组合物，其包含化合物A单甲磺酸盐。在一种情况下，一种用于治疗BTK被过表达或激活的癌症和JAK3被活化突变或激活的癌症的药物组合物，其包含化合物A单甲磺酸盐。在另一种情况下，一种用于治疗B细胞受体信号被激活的癌症和JAK3被活化突变或激活的癌症的药物组合物，其包含化合物A单甲磺酸盐。
(11-2)化合物A单甲磺酸盐的用途，其用于制造药物组合物以治疗涉及BTK和JAK3的癌症。在一种情况下，化合物A单甲磺酸盐的用途，其用于制造药物组合物以治疗BTK被过表达或激活的癌症和JAK3被活化突变或激活的癌症。在另一种情况下，化合物A单甲磺酸盐的用途，其用于制造药物组合物以治疗B细胞受体信号被激活的癌症和JAK3被活化突变或激活的癌症。
(11-3)化合物A单甲磺酸盐的用途，其用于治疗涉及BTK和JAK3的癌症。在一种情况下，化合物A单甲磺酸盐的用途，其用于治疗BTK被过表达或激活的癌症和JAK3被活化突变或激活的癌症。在另一种情况下，化合物A单甲磺酸盐的用途，其用于治疗B细胞受体信号被激活的癌症和JAK3被活化突变或激活的癌症。
(11-4)用于治疗涉及BTK和JAK3的癌症的化合物A单甲磺酸盐。在一种情况下，用于治疗BTK被过表达或激活的癌症和JAK3被活化突变或激活的癌症的化合物A单甲磺酸盐。在另一种情况下，用于治疗B细胞受体信号被激活的癌症和JAK3被活化突变或激活的癌症的化合物A单甲磺酸盐。
(11-5)一种用于治疗涉及BTK和JAK3的癌症的方法，其包括向受试者给药有效量的化合物A单甲磺酸盐。在一种情况下，一种用于BTK被过表达或激活的癌症和JAK3被活化突变或激活的癌症的治疗方法，其包括向受试者给药有效量的化合物A单甲磺酸盐。在另一种情况下，一种用于治疗B细胞受体信号被激活的癌症和JAK3被活化突变或激活的癌症的方法，其包括向受试者给药有效量的化合物A单甲磺酸盐。
(12)(10-1)或(11-1)中公开的药物组合物，(10-2)或(11-2)中公开的用途，(10-3)或(11-3)中公开的用途，(10-4)中公开的化合物A或(11-4)中公开的化合物A单甲磺酸盐，或(10-5)或(11-5)中公开的治疗方法，其中所述涉及BTK的癌症、BTK被过表达或激活的癌症或B细胞受体信号被激活的癌症是滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤、B-细胞幼淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、组织细胞性淋巴瘤或急性髓性白血病，并且所述涉及JAK3的癌症或JAK3被活化突变或激活的癌症是急性巨核细胞白血病或间变性大细胞淋巴瘤。
在另一种情况下，(10-1)或(11-1)中公开的药物组合物，(10-2)或(11-2)中公开的用途，(10-3)或(11-3)中公开的用途，(10-4)中公开的化合物A或(11-4)中公开的化合物A单甲磺酸盐，或(10-5)或(11-5)中公开的治疗方法，其中所述涉及BTK的癌症、BTK被过表达或激活的癌症或B细胞受体信号被激活的癌症是弥漫性大B-细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、急性髓性白血病或组织细胞性淋巴瘤，并且所述涉及JAK3的癌症或JAK3被活化突变或激活的癌症是急性巨核细胞白血病。
在另一种情况下，(10-1)或(11-1)中公开的药物组合物，(10-2)或(11-2)中公开的用途，(10-3)或(11-3)中公开的用途，(10-4)中公开的化合物A或(11-4)中公开的化合物A单甲磺酸盐，或(10-5)或(11-5)中公开的治疗方法，其中所述涉及BTK的癌症、BTK被过表达或激活的癌症或B细胞受体信号被激活的癌症是弥漫性大B-细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、急性髓性白血病或组织细胞性淋巴瘤，并且所述涉及JAK3的癌症或JAK3被活化突变或激活的癌症是间变性大细胞淋巴瘤。
在另一种情况下，(10-1)或(11-1)中公开的药物组合物，(10-2)或(11-2)中公开的用途，(10-3)或(11-3)中公开的用途，(10-4)中公开的化合物A或(11-4)中公开的化合物A单甲磺酸盐，或(10-5)或(11-5)中公开的治疗方法，其中所述涉及BTK的癌症、BTK被过表达或激活的癌症或B细胞受体信号被激活的癌症是弥漫性大B-细胞淋巴瘤，并且所述涉及JAK3的癌症或JAK3被活化突变或激活的癌症是急性巨核细胞白血病。
在另一种情况下，(10-1)或(11-1)中公开的药物组合物，(10-2)或(11-2)中公开的用途，(10-3)或(11-3)中公开的用途，(10-4)中公开的化合物A或(11-4)中公开的化合物A单甲磺酸盐，或(10-5)或(11-5)中公开的治疗方法，其中所述涉及BTK的癌症、BTK被过表达或激活的癌症或B细胞受体信号被激活的癌症是弥漫性大B-细胞淋巴瘤，并且所述涉及JAK3的癌症或JAK3被活化突变或激活的癌症是间变性大细胞淋巴瘤。
在另一种情况下，(10-1)或(11-1)中公开的药物组合物，(10-2)或(11-2)中公开的用途，(10-3)或(11-3)中公开的用途，(10-4)中公开的化合物A或(11-4)中公开的化合物A单甲磺酸盐，或(10-5)或(11-5)中公开的治疗方法，其中所述涉及BTK的癌症、BTK被过表达或激活的癌症或B细胞受体信号被激活的癌症是套细胞淋巴瘤，并且所述涉及JAK3的癌症或JAK3被活化突变或激活的癌症是急性巨核细胞白血病。
在另一种情况下，(10-1)或(11-1)中公开的药物组合物，(10-2)或(11-2)中公开的用途，(10-3)或(11-3)中公开的用途，(10-4)中公开的化合物A或(11-4)中公开的化合物A单甲磺酸盐，或(10-5)或(11-5)中公开的治疗方法，其中所述涉及BTK的癌症、BTK被过表达或激活的癌症或B细胞受体信号被激活的癌症是套细胞淋巴瘤，并且所述涉及JAK3的癌症或JAK3被活化突变或激活的癌症是间变性大细胞淋巴瘤。
在另一种情况下，(10-1)或(11-1)中公开的药物组合物，(10-2)或(11-2)中公开的用途，(10-3)或(11-3)中公开的用途，(10-4)中公开的化合物A或(11-4)中公开的化合物A单甲磺酸盐，或(10-5)或(11-5)中公开的治疗方法，其中所述涉及BTK的癌症、BTK被过表达或激活的癌症或B细胞受体信号被激活的癌症是急性髓性白血病，并且所述涉及JAK3的癌症或JAK3被活化突变或激活的癌症是急性巨核细胞白血病。
在另一种情况下，(10-1)或(11-1)中公开的药物组合物，(10-2)或(11-2)中公开的用途，(10-3)或(11-3)中公开的用途，(10-4)中公开的化合物A或(11-4)中公开的化合物A单甲磺酸盐，或(10-5)或(11-5)中公开的治疗方法，其中所述涉及BTK的癌症、BTK被过表达或激活的癌症或B细胞受体信号被激活的癌症是急性髓性白血病，并且所述涉及JAK3的癌症或JAK3被活化突变或激活的癌症是间变性大细胞淋巴瘤。
在另一种情况下，(10-1)或(11-1)中公开的药物组合物，(10-2)或(11-2)中公开的用途，(10-3)或(11-3)中公开的用途，(10-4)中公开的化合物A或(11-4)中公开的化合物A单甲磺酸盐，或(10-5)或(11-5)中公开的治疗方法，其中所述涉及BTK的癌症、BTK被过表达或激活的癌症或B细胞受体信号被激活的癌症是组织细胞性淋巴瘤，并且所述涉及JAK3的癌症或JAK3被活化突变或激活的癌症是急性巨核细胞白血病。
此外，在另一种情况下，(10-1)或(11-1)中公开的药物组合物，(10-2)或(11-2)中公开的用途，(10-3)或(11-3)中公开的用途，(10-4)中公开的化合物A或(11-4)中公开的化合物A单甲磺酸盐，或(10-5)或(11-5)中公开的治疗方法，其中所述涉及BTK的癌症、BTK被过表达或激活的癌症或B细胞受体信号被激活的癌症是组织细胞性淋巴瘤，并且所述涉及JAK3的癌症或JAK3被活化突变或激活的癌症是间变性大细胞淋巴瘤。
(13-1)一种用于治疗涉及BTK和ITK的癌症的药物组合物，其包含化合物A或其可药用盐。在一种情况下，一种用于治疗BTK被过表达或激活的癌症和ITK被激活的癌症的药物组合物，其包含化合物A或其可药用盐。在另一种情况下，一种用于治疗B细胞受体信号被激活的癌症和ITK被激活的癌症的药物组合物，其包含化合物A或其可药用盐。
(13-2)化合物A或其可药用盐的用途，其用于制造药物组合物以治疗涉及BTK和ITK的癌症。在一种情况下，化合物A或其可药用盐的用途，其用于制造药物组合物以治疗BTK被过表达或激活的癌症和ITK被激活的癌症。在另一种情况下，化合物A或其可药用盐的用途，其用于制造药物组合物以治疗B细胞受体信号被激活的癌症和ITK被激活的癌症。
(13-3)化合物A或其可药用盐的用途，其用于治疗涉及BTK和ITK的癌症。在一种情况下，化合物A或其可药用盐的用途，其用于治疗BTK被过表达或激活的癌症和ITK被激活的癌症。在另一种情况下，化合物A或其可药用盐的用途，其用于治疗B细胞受体信号被激活的癌症和ITK被激活的癌症。
(13-4)用于治疗涉及BTK和ITK的癌症的化合物A或其可药用盐。在一种情况下，用于治疗BTK被过表达或激活的癌症和ITK被激活的癌症的化合物A或其可药用盐。在另一种情况下，用于治疗B细胞受体信号被激活的癌症和ITK被激活的癌症的化合物A或其可药用盐。
(13-5)一种用于治疗涉及BTK和ITK的癌症的方法，其包括向受试者给药有效量的化合物A或其可药用盐。在一种情况下，一种用于治疗BTK被过表达或激活的癌症和ITK被激活的癌症的方法，其包括向受试者给药有效量的化合物A或其可药用盐。在另一种情况下，一种用于治疗B细胞受体信号被激活的癌症和ITK被激活的癌症的方法，其包括向受试者给药有效量的化合物A或其可药用盐。
(14-1)一种用于治疗涉及BTK和ITK的癌症的药物组合物，其包含化合物A单甲磺酸盐。在一种情况下，一种用于治疗BTK被过表达或激活的癌症和ITK被激活的癌症的药物组合物，其包含化合物A单甲磺酸盐。在另一种情况下，一种用于治疗B细胞受体信号被激活的癌症和ITK被激活的癌症的药物组合物，其包含化合物A单甲磺酸盐。
(14-2)化合物A单甲磺酸盐的用途，其用于制造药物组合物以治疗涉及BTK和ITK的癌症。在一种情况下，化合物A单甲磺酸盐的用途，其用于制造药物组合物以治疗BTK被过表达或激活和ITK被激活的癌症。在另一种情况下，化合物A单甲磺酸盐的用途，其用于制造药物组合物以治疗B细胞受体信号被激活和ITK被激活的癌症。
(14-3)化合物A单甲磺酸盐的用途，其用于治疗涉及BTK和ITK的癌症。在一种情况下，化合物A单甲磺酸盐的用途，其用于治疗BTK被过表达或激活的癌症和ITK被激活的癌症。在另一种情况下，化合物A单甲磺酸盐的用途，其用于治疗B细胞受体信号被激活的癌症和ITK被激活的癌症。
(14-4)用于治疗涉及BTK和ITK的癌症的化合物A单甲磺酸盐。在一种情况下，用于治疗BTK被过表达或激活的癌症和ITK被激活的癌症的化合物A单甲磺酸盐。在另一种情况下，用于治疗B细胞受体信号被激活的癌症和ITK被激活的癌症的化合物A单甲磺酸盐。
(14-5)一种用于治疗涉及BTK和ITK的癌症的方法，其包括向受试者给药有效量的化合物A单甲磺酸盐。在一种情况下，一种用于治疗BTK被过表达或激活的癌症和ITK被激活的癌症的方法，其包括向受试者给药有效量的化合物A单甲磺酸盐。在另一种情况下，一种用于治疗B细胞受体信号被激活的癌症和ITK被激活的癌症的方法，其包括向受试者给药有效量的化合物A单甲磺酸盐。
(15)(13-1)或(14-1)中公开的药物组合物，(13-2)或(14-2)中公开的用途，(13-3)或(14-3)中公开的用途，(13-4)中公开的化合物A或(14-4)中公开的化合物A单甲磺酸盐，或(13-5)或(14-5)中公开的治疗方法，其中所述涉及BTK的癌症、BTK被过表达或激活的癌症或B细胞受体信号被激活的癌症是滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤、B-细胞幼淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、组织细胞性淋巴瘤或急性髓性白血病，并且所述涉及ITK的癌症或ITK被激活的癌症是急性T细胞淋巴瘤或成淋巴细胞性白血病。
在另一种情况下，(13-1)或(14-1)中公开的药物组合物，(13-2)或(14-2)中公开的用途，(13-3)或(14-3)中公开的用途，(13-4)中公开的化合物A或(14-4)中公开的化合物A单甲磺酸盐，或(13-5)或(14-5)中公开的治疗方法，其中所述涉及BTK的癌症、BTK被过表达或激活的癌症或B细胞受体信号被激活的癌症是弥漫性大B-细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、急性髓性白血病或组织细胞性淋巴瘤，并且所述涉及ITK的癌症或ITK被激活的癌症是急性T细胞淋巴瘤。
在另一种情况下，(13-1)或(14-1)中公开的药物组合物，(13-2)或(14-2)中公开的用途，(13-3)或(14-3)中公开的用途，(13-4)中公开的化合物A或(14-4)中公开的化合物A单甲磺酸盐，或(13-5)或(14-5)中公开的治疗方法，其中所述涉及BTK的癌症、BTK被过表达或激活的癌症或B细胞受体信号被激活的癌症是弥漫性大B-细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、急性髓性白血病或组织细胞性淋巴瘤，并且所述涉及ITK的癌症或ITK被激活的癌症是成淋巴细胞性白血病。
在另一种情况下，(13-1)或(14-1)中公开的药物组合物，(13-2)或(14-2)中公开的用途，(13-3)或(14-3)中公开的用途，(13-4)中公开的化合物A或(14-4)中公开的化合物A单甲磺酸盐，或(13-5)或(14-5)中公开的治疗方法，其中所述涉及BTK的癌症、BTK被过表达或激活的癌症或B细胞受体信号被激活的癌症是弥漫性大B-细胞淋巴瘤，并且所述涉及ITK的癌症或ITK被激活的癌症是急性T细胞淋巴瘤。
在另一种情况下，(13-1)或(14-1)中公开的药物组合物，(13-2)或(14-2)中公开的用途，(13-3)或(14-3)中公开的用途，(13-4)中公开的化合物A或(14-4)中公开的化合物A单甲磺酸盐，或(13-5)或(14-5)中公开的治疗方法，其中所述涉及BTK的癌症、BTK被过表达或激活的癌症或B细胞受体信号被激活的癌症是弥漫性大B-细胞淋巴瘤，并且所述涉及ITK的癌症或ITK被激活的癌症是成淋巴细胞性白血病。
在另一种情况下，(13-1)或(14-1)中公开的药物组合物，(13-2)或(14-2)中公开的用途，(13-3)或(14-3)中公开的用途，(13-4)中公开的化合物A或(14-4)中公开的化合物A单甲磺酸盐，或(13-5)或(14-5)中公开的治疗方法，其中所述涉及BTK的癌症、BTK被过表达或激活的癌症或B细胞受体信号被激活的癌症是套细胞淋巴瘤，并且所述涉及ITK的癌症或ITK被激活的癌症是急性T细胞淋巴瘤。
在另一种情况下，(13-1)或(14-1)中公开的药物组合物，(13-2)或(14-2)中公开的用途，(13-3)或(14-3)中公开的用途，(13-4)中公开的化合物A或(14-4)中公开的化合物A单甲磺酸盐，或(13-5)或(14-5)中公开的治疗方法，其中所述涉及BTK的癌症、BTK被过表达或激活的癌症或B细胞受体信号被激活的癌症是套细胞淋巴瘤，并且所述涉及ITK的癌症或ITK被激活的癌症是成淋巴细胞性白血病。
在另一种情况下，(13-1)或(14-1)中公开的药物组合物，(13-2)或(14-2)中公开的用途，(13-3)或(14-3)中公开的用途，(13-4)中公开的化合物A或(14-4)中公开的化合物A单甲磺酸盐，或(13-5)或(14-5)中公开的治疗方法，其中所述涉及BTK的癌症、BTK被过表达或激活的癌症或B细胞受体信号被激活的癌症是急性髓性白血病，并且所述涉及ITK的癌症或ITK被激活的癌症是急性T细胞淋巴瘤。
在另一种情况下，(13-1)或(14-1)中公开的药物组合物，(13-2)或(14-2)中公开的用途，(13-3)或(14-3)中公开的用途，(13-4)中公开的化合物A或(14-4)中公开的化合物A单甲磺酸盐，或(13-5)或(14-5)中公开的治疗方法，其中所述涉及BTK的癌症、BTK被过表达或激活的癌症或B细胞受体信号被激活的癌症是急性髓性白血病，并且所述涉及ITK的癌症或ITK被激活的癌症是成淋巴细胞性白血病。
在另一种情况下，(13-1)或(14-1)中公开的药物组合物，(13-2)或(14-2)中公开的用途，(13-3)或(14-3)中公开的用途，(13-4)中公开的化合物A或(14-4)中公开的化合物A单甲磺酸盐，或(13-5)或(14-5)中公开的治疗方法，其中所述涉及BTK的癌症、BTK被过表达或激活的癌症或B细胞受体信号被激活的癌症是组织细胞性淋巴瘤，并且所述涉及ITK的癌症或ITK被激活的癌症是急性T细胞淋巴瘤。
此外，在另一种情况下，(13-1)或(14-1)中公开的药物组合物，(13-2)或(14-2)中公开的用途，(13-3)或(14-3)中公开的用途，(13-4)中公开的化合物A或(14-4)中公开的化合物A单甲磺酸盐，或(13-5)或(14-5)中公开的治疗方法，其中所述涉及BTK的癌症、BTK被过表达或激活的癌症或B细胞受体信号被激活的癌症是组织细胞性淋巴瘤，并且所述涉及ITK的癌症或ITK被激活的癌症是成淋巴细胞性白血病。
(16-1)一种用于治疗涉及JAK3和ITK的癌症的药物组合物，其包含化合物A或其可药用盐。在一种情况下，一种用于治疗JAK3被活化突变或激活的癌症和ITK被激活的癌症的药物组合物，其包含化合物A或其可药用盐。
(16-2)化合物A或其可药用盐的用途，其用于制造药物组合物以治疗涉及JAK3和ITK的癌症。在一种情况下，化合物A或其可药用盐的用途，其用于制造药物组合物以治疗JAK3被活化突变或激活的癌症和ITK被激活的癌症。
(16-3)化合物A或其可药用盐的用途，其用于治疗涉及JAK3和ITK的癌症。在一种情况下，化合物A或其可药用盐的用途，其用于治疗JAK3被活化突变或激活的癌症和ITK被激活的癌症。
(16-4)用于治疗涉及JAK3和ITK的癌症的化合物A或其可药用盐。在一种情况下，用于治疗JAK3被活化突变或激活的癌症和ITK被激活的癌症的化合物A或其可药用盐。
(16-5)一种用于治疗涉及JAK3和ITK的癌症的方法，其包括向受试者给药有效量的化合物A或其可药用盐。在一种情况下，一种用于治疗JAK3被活化突变或激活的癌症和ITK被激活的癌症的方法，其包括向受试者给药有效量的化合物A或其可药用盐。
(17-1)一种用于治疗涉及JAK3和ITK的癌症的药物组合物，其包含化合物A单甲磺酸盐。在一种情况下，一种用于治疗JAK3被活化突变或激活的癌症和ITK被激活的癌症的药物组合物，其包含化合物A单甲磺酸盐。
(17-2)化合物A单甲磺酸盐的用途，其用于制造药物组合物以治疗涉及JAK3和ITK的癌症。在一种情况下，化合物A单甲磺酸盐的用途，其用于制造药物组合物以治疗JAK3被活化突变或激活的癌症和ITK被激活的癌症。
(17-3)化合物A单甲磺酸盐的用途，其用于治疗涉及JAK3和ITK的癌症。在一种情况下，化合物A单甲磺酸盐的用途，其用于治疗JAK3被活化突变或激活的癌症和ITK被激活的癌症。
(17-4)用于治疗涉及JAK3和ITK的癌症的化合物A单甲磺酸盐。在一种情况下，用于治疗JAK3被活化突变或激活的癌症和ITK被激活的癌症的化合物A单甲磺酸盐。
(17-5)一种用于治疗涉及JAK3和ITK的癌症的方法，其包括向受试者给药有效量的化合物A单甲磺酸盐。在一种情况下，一种用于治疗JAK3被活化突变或激活的癌症和ITK被激活的癌症的方法，其包括向受试者给药有效量的化合物A单甲磺酸盐。
(18)(16-1)或(17-1)中公开的药物组合物，(16-2)或(17-2)中公开的用途，(16-3)或(17-3)中公开的用途，(16-4)中公开的化合物A或(17-4)中公开的化合物A单甲磺酸盐，或(16-5)或(17-5)中公开的治疗方法，其中所述涉及JAK3的癌症或JAK3被活化突变或激活的癌症是急性巨核细胞白血病或间变性大细胞淋巴瘤，并且所述涉及ITK的癌症或ITK被激活的癌症是急性T细胞淋巴瘤或成淋巴细胞性白血病。
在另一种情况下，(16-1)或(17-1)中公开的药物组合物，(16-2)或(17-2)中公开的用途，(16-3)或(17-3)中公开的用途，(16-4)中公开的化合物A或(17-4)中公开的化合物A单甲磺酸盐，或(16-5)或(17-5)中公开的治疗方法，其中所述涉及JAK3的癌症或JAK3被活化突变或激活的癌症是急性巨核细胞白血病，并且所述涉及ITK的癌症或ITK被激活的癌症是急性T细胞淋巴瘤。
在另一种情况下，(16-1)或(17-1)中公开的药物组合物，(16-2)或(17-2)中公开的用途，(16-3)或(17-3)中公开的用途，(16-4)中公开的化合物A或(17-4)中公开的化合物A单甲磺酸盐，或(16-5)或(17-5)中公开的治疗方法，其中所述涉及JAK3的癌症或JAK3被活化突变或激活的癌症是急性巨核细胞白血病，并且所述涉及ITK的癌症或ITK被激活的癌症是成淋巴细胞性白血病。
在另一种情况下，(16-1)或(17-1)中公开的药物组合物，(16-2)或(17-2)中公开的用途，(16-3)或(17-3)中公开的用途，(16-4)中公开的化合物A或(17-4)中公开的化合物A单甲磺酸盐，或(16-5)或(17-5)中公开的治疗方法，其中所述涉及JAK3的癌症或JAK3被活化突变或激活的癌症是间变性大细胞淋巴瘤，并且所述涉及ITK的癌症或ITK被激活的癌症是急性T细胞淋巴瘤。
此外，在另一种情况下，(16-1)或(17-1)中公开的药物组合物，(16-2)或(17-2)中公开的用途，(16-3)或(17-3)中公开的用途，(16-4)中公开的化合物A或(17-4)中公开的化合物A单甲磺酸盐，或(16-5)或(17-5)中公开的治疗方法，其中所述涉及JAK3的癌症或JAK3被活化突变或激活的癌症是间变性大细胞淋巴瘤，并且所述涉及ITK的癌症或ITK被激活的癌症是成淋巴细胞性白血病。
(19-1)一种用于治疗涉及BTK、JAK3和ITK的癌症的药物组合物，其包含化合物A或其可药用盐。在一种情况下，一种用于治疗BTK被过表达或激活的癌症、JAK3被活化突变或激活的癌症和ITK被激活的癌症的药物组合物，其包含化合物A或其可药用盐。在另一种情况下，一种用于治疗B细胞受体信号被激活的癌症、JAK3被活化突变或激活的癌症和ITK被激活的癌症的药物组合物，其包含化合物A或其可药用盐。
(19-2)化合物A或其可药用盐的用途，其用于制造药物组合物以治疗涉及BTK、JAK3和ITK的癌症。在一种情况下，化合物A或其可药用盐的用途，其用于制造药物组合物以治疗BTK被过表达或激活的癌症、JAK3被活化突变或激活的癌症和ITK被激活的癌症。在另一种情况下，化合物A或其可药用盐的用途，其用于制造药物组合物以治疗B细胞受体信号被激活的癌症、JAK3被活化突变或激活的癌症和ITK被激活的癌症。
(19-3)化合物A或其可药用盐的用途，其用于治疗涉及BTK、JAK3和ITK的癌症。在一种情况下，化合物A或其可药用盐的用途，其用于治疗BTK被过表达或激活的癌症、JAK3被活化突变或激活的癌症和ITK被激活的癌症。在另一种情况下，化合物A或其可药用盐的用途，其用于治疗B细胞受体信号被激活的癌症、JAK3被活化突变或激活的癌症和ITK被激活的癌症。
(19-4)用于治疗涉及BTK、JAK3和ITK的癌症的化合物A或其可药用盐。在一种情况下，用于治疗BTK被过表达或激活的癌症、JAK3被活化突变或激活的癌症和ITK被激活的癌症的化合物A或其可药用盐。在另一种情况下，用于治疗B细胞受体信号被激活的癌症、JAK3被活化突变或激活的癌症和ITK被激活的癌症的化合物A或其可药用盐。
(19-5)一种用于治疗涉及BTK、JAK3和ITK的癌症的方法，其包括向受试者给药有效量的化合物A或其可药用盐。在一种情况下，一种用于治疗BTK被过表达或激活的癌症、JAK3被活化突变或激活的癌症和ITK被激活的癌症的方法，其包括向受试者给药有效量的化合物A或其可药用盐。在另一种情况下，一种用于治疗B细胞受体信号被激活的癌症、JAK3被活化突变或激活的癌症和ITK被激活的癌症的方法，其包括向受试者给药有效量的化合物A或其可药用盐。
(20-1)一种用于治疗涉及BTK、JAK3和ITK的癌症的药物组合物，其包含化合物A单甲磺酸盐。在一种情况下，一种用于治疗BTK被过表达或激活的癌症、JAK3被活化突变或激活的癌症和ITK被激活的癌症的药物组合物，其包含化合物A单甲磺酸盐。在另一种情况下，一种用于治疗B细胞受体信号被激活的癌症、JAK3被活化突变或激活的癌症和ITK被激活的癌症的药物组合物，其包含化合物A单甲磺酸盐。
(20-2)化合物A单甲磺酸盐的用途，其用于制造药物组合物以治疗涉及BTK、JAK3和ITK的癌症。在一种情况下，化合物A单甲磺酸盐的用途，其用于制造药物组合物以治疗BTK被过表达或激活的癌症、JAK3被活化突变或激活的癌症和ITK被激活的癌症。在另一种情况下，化合物A单甲磺酸盐的用途，其用于制造药物组合物以治疗B细胞受体信号被激活的癌症、JAK3被活化突变或激活的癌症和ITK被激活的癌症。
(20-3)化合物A单甲磺酸盐的用途，其用于治疗涉及BTK、JAK3和ITK的癌症。在一种情况下，化合物A单甲磺酸盐的用途，其用于治疗BTK被过表达或激活的癌症、JAK3被活化突变或激活的癌症和ITK被激活的癌症。在另一种情况下，化合物A单甲磺酸盐的用途，其用于治疗B细胞受体信号被激活的癌症、JAK3被活化突变或激活的癌症和ITK被激活的癌症。
(20-4)用于治疗涉及BTK、JAK3和ITK的癌症的化合物A单甲磺酸盐。在一种情况下，用于治疗BTK被过表达或激活的癌症、JAK3被活化突变或激活的癌症和ITK被激活的癌症的化合物A单甲磺酸盐。在另一种情况下，用于治疗B细胞受体信号被激活的癌症、JAK3被活化突变或激活的癌症和ITK被激活的癌症的化合物A单甲磺酸盐。
(20-5)一种用于治疗涉及BTK、JAK3和ITK的癌症的方法，其包括向受试者给药有效量的化合物A单甲磺酸盐。在一种情况下，一种用于治疗BTK被过表达或激活的癌症、JAK3被活化突变或激活的癌症和ITK被激活的癌症的方法，其包括向受试者给药有效量的化合物A单甲磺酸盐。在另一种情况下，一种用于治疗B细胞受体信号被激活的癌症、JAK3被活化突变或激活的癌症和ITK被激活的癌症的方法，其包括向受试者给药有效量的化合物A单甲磺酸盐。
(21)(19-1)或(20-1)中公开的药物组合物，(19-2)或(20-2)中公开的用途，(19-3)或(20-3)中公开的用途，(19-4)中公开的化合物A或(20-4)中公开的化合物A单甲磺酸盐，或(19-5)或(20-5)中公开的治疗方法，其中所述涉及BTK的癌症、BTK被过表达或激活的癌症或B细胞受体信号被激活的癌症是滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤、B-细胞幼淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、组织细胞性淋巴瘤或急性髓性白血病，所述涉及JAK3的癌症或JAK3被活化突变或激活的癌症是急性巨核细胞白血病或间变性大细胞淋巴瘤，并且所述涉及ITK的癌症或ITK被激活的癌症是急性T细胞淋巴瘤或成淋巴细胞性白血病。
在另一种情况下，(19-1)或(20-1)中公开的药物组合物，(19-2)或(20-2)中公开的用途，(19-3)或(20-3)中公开的用途，(19-4)中公开的化合物A或(20-4)中公开的化合物A单甲磺酸盐，或(19-5)或(20-5)中公开的治疗方法，其中所述涉及BTK的癌症、BTK被过表达或激活的癌症或B细胞受体信号被激活的癌症是弥漫性大B-细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、急性髓性白血病或组织细胞性淋巴瘤，所述涉及JAK3的癌症或JAK3被活化突变或激活的癌症是急性巨核细胞白血病或间变性大细胞淋巴瘤，并且所述涉及ITK的癌症或ITK被激活的癌症是急性T细胞淋巴瘤或成淋巴细胞性白血病。
在另一种情况下，(19-1)或(20-1)中公开的药物组合物，(19-2)或(20-2)中公开的用途，(19-3)或(20-3)中公开的用途，(19-4)中公开的化合物A或(20-4)中公开的化合物A单甲磺酸盐，或(19-5)或(20-5)中公开的治疗方法，其中所述涉及BTK的癌症、BTK被过表达或激活的癌症或B细胞受体信号被激活的癌症是弥漫性大B-细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、急性髓性白血病或组织细胞性淋巴瘤，所述涉及JAK3的癌症或JAK3被活化突变或激活的癌症是急性巨核细胞白血病，并且所述涉及ITK的癌症或ITK被激活的癌症是急性T细胞淋巴瘤。
在另一种情况下，(19-1)或(20-1)中公开的药物组合物，(19-2)或(20-2)中公开的用途，(19-3)或(20-3)中公开的用途，(19-4)中公开的化合物A或(20-4)中公开的化合物A单甲磺酸盐，或(19-5)或(20-5)中公开的治疗方法，其中所述涉及BTK的癌症、BTK被过表达或激活的癌症或B细胞受体信号被激活的癌症是弥漫性大B-细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、急性髓性白血病或组织细胞性淋巴瘤，所述涉及JAK3的癌症或JAK3被活化突变或激活的癌症是急性巨核细胞白血病，并且所述涉及ITK的癌症或ITK被激活的癌症是成淋巴细胞性白血病。
在另一种情况下，(19-1)或(20-1)中公开的药物组合物，(19-2)或(20-2)中公开的用途，(19-3)或(20-3)中公开的用途，(19-4)中公开的化合物A或(20-4)中公开的化合物A单甲磺酸盐，或(19-5)或(20-5)中公开的治疗方法，其中所述涉及BTK的癌症、BTK被过表达或激活的癌症或B细胞受体信号被激活的癌症是弥漫性大B-细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、急性髓性白血病或组织细胞性淋巴瘤，所述涉及JAK3的癌症或JAK3被活化突变或激活的癌症是间变性大细胞淋巴瘤，并且所述涉及ITK的癌症或ITK被激活的癌症是急性T细胞淋巴瘤。
在另一种情况下，(19-1)或(20-1)中公开的药物组合物，(19-2)或(20-2)中公开的用途，(19-3)或(20-3)中公开的用途，(19-4)中公开的化合物A或(20-4)中公开的化合物A单甲磺酸盐，或(19-5)或(20-5)中公开的治疗方法，其中所述涉及BTK的癌症、BTK被过表达或激活的癌症或B细胞受体信号被激活的癌症是弥漫性大B-细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、急性髓性白血病或组织细胞性淋巴瘤，所述涉及JAK3的癌症或JAK3被活化突变或激活的癌症是间变性大细胞淋巴瘤，并且所述涉及ITK的癌症或ITK被激活的癌症是成淋巴细胞性白血病。
在另一种情况下，(19-1)或(20-1)中公开的药物组合物，(19-2)或(20-2)中公开的用途，(19-3)或(20-3)中公开的用途，(19-4)中公开的化合物A或(20-4)中公开的化合物A单甲磺酸盐，或(19-5)或(20-5)中公开的治疗方法，其中所述涉及BTK的癌症、BTK被过表达或激活的癌症或B细胞受体信号被激活的癌症是弥漫性大B-细胞淋巴瘤，所述涉及JAK3的癌症或JAK3被活化突变或激活的癌症是急性巨核细胞白血病，并且所述涉及ITK的癌症或ITK被激活的癌症是急性T细胞淋巴瘤。
在另一种情况下，(19-1)或(20-1)中公开的药物组合物，(19-2)或(20-2)中公开的用途，(19-3)或(20-3)中公开的用途，(19-4)中公开的化合物A或(20-4)中公开的化合物A单甲磺酸盐，或(19-5)或(20-5)中公开的治疗方法，其中所述涉及BTK的癌症、BTK被过表达或激活的癌症或B细胞受体信号被激活的癌症是弥漫性大B-细胞淋巴瘤，所述涉及JAK3的癌症或JAK3被活化突变或激活的癌症是急性巨核细胞白血病，并且所述涉及ITK的癌症或ITK被激活的癌症是成淋巴细胞性白血病。
在另一种情况下，(19-1)或(20-1)中公开的药物组合物，(19-2)或(20-2)中公开的用途，(19-3)或(20-3)中公开的用途，(19-4)中公开的化合物A或(20-4)中公开的化合物A单甲磺酸盐，或(19-5)或(20-5)中公开的治疗方法，其中所述涉及BTK的癌症、BTK被过表达或激活的癌症或B细胞受体信号被激活的癌症是弥漫性大B-细胞淋巴瘤，所述涉及JAK3的癌症或JAK3被活化突变或激活的癌症是间变性大细胞淋巴瘤，并且所述涉及ITK的癌症或ITK被激活的癌症是急性T细胞淋巴瘤。
在另一种情况下，(19-1)或(20-1)中公开的药物组合物，(19-2)或(20-2)中公开的用途，(19-3)或(20-3)中公开的用途，(19-4)中公开的化合物A或(20-4)中公开的化合物A单甲磺酸盐，或(19-5)或(20-5)中公开的治疗方法，其中所述涉及BTK的癌症、BTK被过表达或激活的癌症或B细胞受体信号被激活的癌症是弥漫性大B-细胞淋巴瘤，所述涉及JAK3的癌症或JAK3被活化突变或激活的癌症是间变性大细胞淋巴瘤，并且所述涉及ITK的癌症或ITK被激活的癌症是成淋巴细胞性白血病。
在另一种情况下，(19-1)或(20-1)中公开的药物组合物，(19-2)或(20-2)中公开的用途，(19-3)或(20-3)中公开的用途，(19-4)中公开的化合物A或(20-4)中公开的化合物A单甲磺酸盐，或(19-5)或(20-5)中公开的治疗方法，其中所述涉及BTK的癌症、BTK被过表达或激活的癌症或B细胞受体信号被激活的癌症是套细胞淋巴瘤，所述涉及JAK3的癌症或JAK3被活化突变或激活的癌症是急性巨核细胞白血病，并且所述涉及ITK的癌症或ITK被激活的癌症是急性T细胞淋巴瘤。
在另一种情况下，(19-1)或(20-1)中公开的药物组合物，(19-2)或(20-2)中公开的用途，(19-3)或(20-3)中公开的用途，(19-4)中公开的化合物A或(20-4)中公开的化合物A单甲磺酸盐，或(19-5)或(20-5)中公开的治疗方法，其中所述涉及BTK的癌症、BTK被过表达或激活的癌症或B细胞受体信号被激活的癌症是套细胞淋巴瘤，所述涉及JAK3的癌症或JAK3被活化突变或激活的癌症是急性巨核细胞白血病，并且所述涉及ITK的癌症或ITK被激活的癌症是成淋巴细胞性白血病。
在另一种情况下，(19-1)或(20-1)中公开的药物组合物，(19-2)或(20-2)中公开的用途，(19-3)或(20-3)中公开的用途，(19-4)中公开的化合物A或(20-4)中公开的化合物A单甲磺酸盐，或(19-5)或(20-5)中公开的治疗方法，其中所述涉及BTK的癌症、BTK被过表达或激活的癌症或B细胞受体信号被激活的癌症是套细胞淋巴瘤，所述涉及JAK3的癌症或JAK3被活化突变或激活的癌症是间变性大细胞淋巴瘤，并且所述涉及ITK的癌症或ITK被激活的癌症是急性T细胞淋巴瘤。
在另一种情况下，(19-1)或(20-1)中公开的药物组合物，(19-2)或(20-2)中公开的用途，(19-3)或(20-3)中公开的用途，(19-4)中公开的化合物A或(20-4)中公开的化合物A单甲磺酸盐，或(19-5)或(20-5)中公开的治疗方法，其中所述涉及BTK的癌症、BTK被过表达或激活的癌症或B细胞受体信号被激活的癌症是套细胞淋巴瘤，所述涉及JAK3的癌症或JAK3被活化突变或激活的癌症是间变性大细胞淋巴瘤，并且所述涉及ITK的癌症或ITK被激活的癌症是成淋巴细胞性白血病。
在另一种情况下，(19-1)或(20-1)中公开的药物组合物，(19-2)或(20-2)中公开的用途，(19-3)或(20-3)中公开的用途，(19-4)中公开的化合物A或(20-4)中公开的化合物A单甲磺酸盐，或(19-5)或(20-5)中公开的治疗方法，其中所述涉及BTK的癌症、BTK被过表达或激活的癌症或B细胞受体信号被激活的癌症是急性髓性白血病，所述涉及JAK3的癌症或JAK3被活化突变或激活的癌症是急性巨核细胞白血病，并且所述涉及ITK的癌症或ITK被激活的癌症是急性T细胞淋巴瘤。
在另一种情况下，(19-1)或(20-1)中公开的药物组合物，(19-2)或(20-2)中公开的用途，(19-3)或(20-3)中公开的用途，(19-4)中公开的化合物A或(20-4)中公开的化合物A单甲磺酸盐，或(19-5)或(20-5)中公开的治疗方法，其中所述涉及BTK的癌症、BTK被过表达或激活的癌症或B细胞受体信号被激活的癌症是急性髓性白血病，所述涉及JAK3的癌症或JAK3被活化突变或激活的癌症是急性巨核细胞白血病，并且所述涉及ITK的癌症或ITK被激活的癌症是成淋巴细胞性白血病。
在另一种情况下，(19-1)或(20-1)中公开的药物组合物，(19-2)或(20-2)中公开的用途，(19-3)或(20-3)中公开的用途，(19-4)中公开的化合物A或(20-4)中公开的化合物A单甲磺酸盐，或(19-5)或(20-5)中公开的治疗方法，其中所述涉及BTK的癌症、BTK被过表达或激活的癌症或B细胞受体信号被激活的癌症是急性髓性白血病，所述涉及JAK3的癌症或JAK3被活化突变或激活的癌症是间变性大细胞淋巴瘤，并且所述涉及ITK的癌症或ITK被激活的癌症是急性T细胞淋巴瘤。
在另一种情况下，(19-1)或(20-1)中公开的药物组合物，(19-2)或(20-2)中公开的用途，(19-3)或(20-3)中公开的用途，(19-4)中公开的化合物A或(20-4)中公开的化合物A单甲磺酸盐，或(19-5)或(20-5)中公开的治疗方法，其中所述涉及BTK的癌症、BTK被过表达或激活的癌症或B细胞受体信号被激活的癌症是急性髓性白血病，所述涉及JAK3的癌症或JAK3被活化突变或激活的癌症是间变性大细胞淋巴瘤，并且所述涉及ITK的癌症或ITK被激活的癌症是成淋巴细胞性白血病。
在另一种情况下，(19-1)或(20-1)中公开的药物组合物，(19-2)或(20-2)中公开的用途，(19-3)或(20-3)中公开的用途，(19-4)中公开的化合物A或(20-4)中公开的化合物A单甲磺酸盐，或(19-5)或(20-5)中公开的治疗方法，其中所述涉及BTK的癌症、BTK被过表达或激活的癌症或B细胞受体信号被激活的癌症是组织细胞性淋巴瘤，所述涉及JAK3的癌症或JAK3被活化突变或激活的癌症是急性巨核细胞白血病，并且所述涉及ITK的癌症或ITK被激活的癌症是急性T细胞淋巴瘤。
在另一种情况下，(19-1)或(20-1)中公开的药物组合物，(19-2)或(20-2)中公开的用途，(19-3)或(20-3)中公开的用途，(19-4)中公开的化合物A或(20-4)中公开的化合物A单甲磺酸盐，或(19-5)或(20-5)中公开的治疗方法，其中所述涉及BTK的癌症、BTK被过表达或激活的癌症或B细胞受体信号被激活的癌症是组织细胞性淋巴瘤，所述涉及JAK3的癌症或JAK3被活化突变或激活的癌症是急性巨核细胞白血病，并且所述涉及ITK的癌症或ITK被激活的癌症是成淋巴细胞性白血病。
在另一种情况下，(19-1)或(20-1)中公开的药物组合物，(19-2)或(20-2)中公开的用途，(19-3)或(20-3)中公开的用途，(19-4)中公开的化合物A或(20-4)中公开的化合物A单甲磺酸盐，或(19-5)或(20-5)中公开的治疗方法，其中所述涉及BTK的癌症、BTK被过表达或激活的癌症或B细胞受体信号被激活的癌症是组织细胞性淋巴瘤，所述涉及JAK3的癌症或JAK3被活化突变或激活的癌症是间变性大细胞淋巴瘤，并且所述涉及ITK的癌症或ITK被激活的癌症是急性T细胞淋巴瘤。
在另一种情况下，(19-1)或(20-1)中公开的药物组合物，(19-2)或(20-2)中公开的用途，(19-3)或(20-3)中公开的用途，(19-4)中公开的化合物A或(20-4)中公开的化合物A单甲磺酸盐，或(19-5)或(20-5)中公开的治疗方法，其中所述涉及BTK的癌症、BTK被过表达或激活的癌症或B细胞受体信号被激活的癌症是组织细胞性淋巴瘤，所述涉及JAK3的癌症或JAK3被活化突变或激活的癌症是间变性大细胞淋巴瘤，并且所述涉及ITK的癌症或ITK被激活的癌症是成淋巴细胞性白血病。
化合物A或其可药用盐可以按照在上述专利文献1(WO2013/108754)中公开的方法或其改良方法来获得。
此外，“化合物A的可药用盐”意味着化合物A的酸加成盐，其实例包括无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸以及有机酸例如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、延胡索酸、马来酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸和谷氨酰胺酸的酸加成盐。此外，“化合物A的可药用盐”包括化合物A的溶剂化物，具体来说例如包括水合物或乙醇化物，并且还包括化合物A的酸加成盐。
此外，“化合物A或其可药用盐”的实例在一种情况下包括化合物A(游离碱)，在另一种情况下包括化合物A单甲磺酸盐。
含有化合物A或其可药用盐的药物组合物可以使用在本领域中常用的赋形剂即用于药物制剂的赋形剂、用于药物制剂的载体等，按照本领域中常用的方法来制备。
所述药物组合物的给药可以是通过片剂、丸剂、胶囊、颗粒剂、粉剂和液体的口服给药，或通过注射例如关节内、静脉内和肌肉内注射、栓剂、透皮液体、软膏、透皮贴片、透粘膜液体、透粘膜贴片、吸入剂等的肠胃外给药。
作为用于口服给药的固体组合物，使用片剂、粉剂和颗粒剂。在这种固体组合物中，将一种或多种活性成分与至少一种无活性赋形剂混合。在常规方法中，所述组合物可以含有无活性添加剂例如润滑剂、崩解剂、稳定剂和溶解助剂。所述片剂或丸剂可以用糖或胃溶或肠溶物质的薄膜进行包衣。
用于口服给药的液体组合物包括可药用乳液、溶液、悬液、糖浆、酏剂等。所述液体组合物含有常用惰性稀释剂例如纯水或乙醇，并且还含有辅助剂例如溶解助剂、润湿剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂、芳香剂或防腐剂。
用于肠胃外给药的注射剂包括无菌水性或非水性溶液、悬液或乳液。水性溶剂包括例如注射用蒸馏水或生理盐水。非水性溶剂的实例包括醇类例如乙醇。这样的组合物还可以含有等渗剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂或溶解助剂。它们通过例如通过持留细菌的滤膜过滤、与杀细菌剂掺混或辐射进行除菌。此外，它们也可以通过制备无菌固体组合物并在使用前溶解或悬浮在注射用无菌水或无菌溶剂中来使用。
通常，对于口服给药来说，每日剂量为约0.001mg/kg至100mg/kg，优选为0.01mg/kg至30mg/kg，更优选为0.1至10mg/kg体重，在一个部分中或在2至4个分开的部分中给药。在静脉内给药的情况下，每日剂量为约0.0001mg/kg至10mg/kg体重，每日一次或每日两次或更多次适合地给药。此外，透粘膜药剂以约0.001mg/kg至100mg/kg体重的剂量，每日一次或每日两次或更多次给药。剂量根据个体，考虑到症状、年龄、性别等适合地确定。
尽管随着给药途径、剂型、给药位点或赋形剂或添加剂的类型而变，但本发明的药物组合物含有0.01重量％至99重量％，并且在一种情况下0.01重量％至50重量％的化合物A或其可药用盐作为活性成分。
本发明的药物组合物可以与被认为对癌症、特别是涉及JAK3和ITK中的一种或多种激酶的癌症有效的各种不同的治疗剂组合使用。所述组合制剂可以同时或分开且连续或以所需的时间间隔给药。将要同时给药的制剂可以是混合物，或者可以单个地制备。具体来说，在本文中可以组合使用的药剂的实例包括抗CD20单克隆抗体如利妥昔单抗，烷化剂例如环磷酰胺和异环磷酰胺，抗肿瘤药如多柔比星、顺铂、甲氨蝶呤、蒽环霉素和来那度胺，微管聚合抑制剂如长春新碱，皮质甾类如***、***龙和***，抗代谢物如苯达莫司汀，激酶抑制剂如伊马替尼和达沙替尼，细胞因子制剂如干扰素，抗生素如米托蒽醌和博来霉素，以及天冬酰胺酶。
具体实施方式
实施例
通过下面的实施例验证本发明的药物组合物的药理效应。此外，在下面的实施例中使用化合物A单甲磺酸盐(在后文中被称为“试验化合物B”)作为化合物A或其可药用盐。在每个实施例中，试验化合物B的浓度根据化合物A游离形式的浓度来计算。
实施例1 BTK激酶抑制活性的评估
BTK激酶抑制活性使用QSS Assist BTK_MSA试剂盒(Carna Bioscience)来评估。
将试验化合物B溶解在二甲基亚砜(DMSO)中以制备与终浓度相比为100倍浓度的溶液。也将所述溶液用随附的测定缓冲液稀释25倍，以获得试验化合物B溶液。此外，将试剂盒随附的BTK激酶用于所述反应。
将5μL使用上述测定缓冲液制备的4倍浓度的试验化合物B溶液和10μL 2倍浓度的BTK激酶溶液在384孔板的孔内混合，并留置在室温下经历30分钟的反应。向其继续加入5μL4倍浓度的底物肽/ATP/MgCl2溶液，在室温下反应1小时。所述底物肽以1000nM的终浓度、ATP以1mM的终浓度、MgCl2以5mM的终浓度使用。随后向其加入60μL随附的终止缓冲液以停止反应。BTK激酶活性通过使用LabChip EZ Reader II(PerkinElmer)对从底物肽峰高度和产物(磷酸化的底物肽)峰高度获得的产物转化率进行定量来计算。
对于数据分析来说，通过将包括所有反应组分的对照孔的平均转化率定义为0％抑制并将包括除了BTK激酶之外的所有反应组分的背景孔的平均转化率定义为100％抑制，从测试相应的试验化合物B的孔的平均转化率计算抑制率。通过在试验化合物B的浓度和来自于抑制率的图的基础上进行非线性回归，确定IC50值。
作为结果，试验化合物B以0.17nM的IC50值抑制BTK激酶活性。
实施例2 使用人类弥漫性大B-细胞淋巴瘤细胞系OCI-Ly10细胞的增殖抑制评估
OCI-Ly10是源自于人类弥漫性大B-细胞淋巴瘤的细胞系，这种淋巴瘤是一种B-细胞恶性肿瘤，并且BTK依赖性已被确认(Nature.2010；463:88-92)。将在含有20％牛血清的Iscove’s改良的Dulbecco’s培养基(Sigma)中培养的人类弥漫性大B-细胞淋巴瘤细胞系OCI-Ly10细胞(University Health Network)接种到96孔板中。同一天，向其加入终浓度为0.1nM至1μM的试验化合物B的DMSO溶液或仅仅加入DMSO(DMSO组)，将细胞在37℃和5％CO2下培养3天。随后，使用细胞计数试剂(CellTiter-GloTM Luminescent Cell ViabilityAssay(Promega))测量细胞数目。通过将DMSO组中的测量值设定为0％抑制并将细胞接种日DSMO组中的测量值设定为100％抑制，来计算细胞增殖抑制率。
作为结果，试验化合物B以1.0nM的GI50值抑制OCI-Ly10细胞的增殖。
实施例3 使用人类套细胞淋巴瘤细胞系Rec-1细胞的增殖抑制评估
Rec-1是源自于人类套细胞淋巴瘤的细胞系，所述淋巴瘤是一种B-细胞恶性肿瘤，并且BTK表达和磷酸化已被确认(Cell Oncol.2011；34:141-153)。将在含有10％牛血清的RPMI1640培养基(Sigma)中培养的人类套细胞淋巴瘤细胞系Rec-1细胞(American TypeCulture Collection，CRL-3004)接种在96孔板中。第二天，向其加入终浓度为1nM至10μM的试验化合物B的DMSO溶液或仅仅加入DMSO(DMSO组)，将细胞在37℃和5％CO2下培养3天。随后，使用细胞计数试剂(CellTiter-GloTM Luminescent Cell Viability Assay(Promega))测量细胞数目。通过将DMSO组中的测量值设定为0％抑制并将仅含有没有接种细胞的培养基的孔中的测量值设定为100％抑制，来计算细胞增殖抑制率。
作为结果，试验化合物B以68nM的IC50值抑制Rec-1细胞的增殖。
实施例4 使用人类急性髓性白血病细胞系KG-1细胞的增殖抑制评估
KG-1是源自于人类急性髓性白血病的细胞系，并且BTK表达已被确认(J.Immunol.1994；152(2):557-565)。将在含有10％牛血清的RPMI1640培养基(Sigma)中培养的人类急性髓性白血病细胞系KG-1细胞(American Type Culture Collection，CCL-246)接种在96孔板中。第二天，向其加入终浓度为1nM至10μM的试验化合物B的DMSO溶液或仅仅加入DMSO(DMSO组)，将细胞在37℃和5％CO2下培养3天。随后，使用细胞计数试剂(CellTiter-GloTM Luminescent Cell Viability Assay(Promega))测量细胞数目。通过将DMSO组中的测量值设定为0％抑制并将仅含有没有接种细胞的培养基的孔中的测量值设定为100％抑制，来计算细胞增殖抑制率。
作为结果，试验化合物B以38nM的IC50值抑制KG-1细胞的增殖。
实施例5 使用人类急性髓性白血病细胞系MV4-11细胞的增殖抑制评估
MV4-11是源自于人类急性髓性白血病的细胞系，并且BTK表达已被确认(Mol.CellProteomics.2009；8(7):1751-1764)。将在含有10％牛血清的Iscove’s改良的Dulbecco’s培养基(Sigma)中培养的人类急性髓性白血病细胞系MV4-11细胞(American Type CultureCollection，CRL-9591)接种在96孔板中。第二天，向其加入终浓度为1nM至10μM的试验化合物B的DMSO溶液或仅仅加入DMSO(DMSO组)，将细胞在37℃和5％CO2下培养3天。随后，使用细胞计数试剂(CellTiter-GloTM Luminescent Cell Viability Assay(Promega))测量细胞数目。通过将DMSO组中的测量值设定为0％抑制并将仅含有没有接种细胞的培养基的孔中的测量值设定为100％抑制，来计算细胞增殖抑制率。
作为结果，试验化合物B以10nM的IC50值抑制MV4-11细胞的增殖。
实施例6 使用人类组织细胞性淋巴瘤细胞系U-937细胞的增殖抑制评估
U-937是源自于人类组织细胞性淋巴瘤的细胞系，并且BTK表达已被确认(J.Immunol.1994；152(2):557-565)。将在含有10％牛血清的RPMI1640培养基(Sigma)中培养的人类组织细胞性淋巴瘤细胞系U-937细胞(Sumitomo Dainippon Pharma Co.,Ltd.)接种在96孔板中。同一天，向其加入终浓度为1nM至10μM的试验化合物B的DMSO溶液或仅仅加入DMSO(DMSO组)，将细胞在37℃和5％CO2下培养3天。随后，使用细胞计数试剂(CellTiter-GloTM Luminescent Cell Viability Assay(Promega))测量细胞数目。通过将DMSO组中的测量值设定为0％抑制并将仅含有没有接种细胞的培养基的孔中的测量值设定为100％抑制，来计算细胞增殖抑制率。
作为结果，试验化合物B以63nM的IC50值抑制U-937细胞的增殖。
实施例7 在OCI-Ly10皮下异种移植小鼠模型中的抗肿瘤评估
将人类弥漫性大B-细胞淋巴瘤细胞系OCI-Ly10细胞皮下植入到免疫缺陷小鼠(NOD.CB17-Prkdc scid/J，雄性，4周龄(Charles River Laboratories Japan,Inc.))的背部，以制备OCI-Ly10皮下异种移植小鼠模型。向在肿瘤体积的基础上分组的小鼠给药0.5％甲基纤维素(对照组：10mL/kg/天，QD，po(n＝4))或试验化合物B(试验化合物B给药组：30或100mg/kg/天，在0.5％甲基纤维素悬液中，QD，po(n＝4))。评估肿瘤体积随时间的变化。
作为结果，在对照组中，在给药开始当天大小为188mm3的肿瘤体积，在14天后增加到520mm3的大小。同时，在30mg/kg/天的试验化合物B给药组中，在给药开始当天大小为190mm3的肿瘤体积，在14天后减小到50mm3的大小。此外，在100mg/kg/天的试验化合物B给药组中，肿瘤体积的大小从184mm3减小到22mm3。
实施例8 JAK3激酶抑制活性的评估
JAK3激酶抑制活性使用QSS Assist JAK3_MSA试剂盒(Carna Bioscience)来评估。
将试验化合物B溶解在二甲基亚砜(DMSO)中以制备与试验浓度相比为100倍浓度的溶液。也将所述溶液用随附的测定缓冲液稀释25倍，以获得试验化合物B溶液。此外，将试剂盒随附的JAK3激酶用于所述反应。
将5μL使用上述测定缓冲液制备的4倍浓度的试验化合物B溶液和10μL 2倍浓度的JAK3激酶溶液在384孔板的孔内混合，并在室温温育30分钟。向其继续加入5μL 4倍浓度的底物肽/ATP/MgCl2溶液，在室温下反应1小时。所述底物肽以1μM的终浓度、ATP以1mM的终浓度、MgCl2以5mM的终浓度使用。随后向其加入60μL随附的终止缓冲液以停止反应。JAK3激酶活性通过使用LabChip EZ Reader II(PerkinElmer)对从底物肽峰高度和产物(磷酸化的底物肽)峰高度获得的产物转化率进行定量来计算。
对于数据分析来说，通过将包括所有反应组分的对照孔的平均转化率定义为0％抑制并将包括除了JAK3激酶之外的所有反应组分的背景孔的平均转化率定义为100％抑制，从测试相应的试验化合物B的孔的平均转化率计算抑制率。通过在试验化合物B的浓度和来自于抑制率的图的基础上进行非线性回归，确定IC50值。
作为结果，试验化合物B以0.44nM的IC50值抑制JAK3激酶活性。
实施例9 使用人类间变性大细胞淋巴瘤细胞系SU-DHL-1细胞的增殖抑制评估
SU-DHL-1是源自于人类间变性大细胞淋巴瘤的细胞系，并且JAK3的激活已被确认(Leukemia.2014；28:941-944)。将在含有10％牛血清的RPMI1640培养基(Sigma)中培养的人类间变性大细胞淋巴瘤细胞系SU-DHL-1细胞(American Type Culture Collection，CRL-2955)接种到96孔板中。同一天，向其加入终浓度为1nM至10μM的试验化合物B的DMSO溶液或仅仅加入DMSO(DMSO组)，将细胞在37℃和5％CO2下培养4天。随后，使用细胞计数试剂(CellTiter-GloTM Luminescent Cell Viability Assay(Promega))测量细胞数目。通过将DMSO组中的测量值设定为0％抑制并将仅含有没有接种细胞的培养基的孔中的测量值设定为100％抑制，来计算细胞增殖抑制率。
作为结果，试验化合物B以120nM的IC50值抑制SU-DHL-1细胞的增殖。
实施例10 使用人类间变性大细胞淋巴瘤细胞系KARPAS-299细胞的增殖抑制评估
KARPAS-299是源自于人类间变性大细胞淋巴瘤的细胞系，并且JAK 3的激活已被确认(Oncogene.2002；21:1038-1047)。将在含有10％牛血清的RPMI1640培养基(Sigma)中培养的人类间变性大细胞淋巴瘤细胞系KARPAS-299细胞(DSMZ,ACC31)接种到96孔板中。同一天，向其加入终浓度为1nM至10μM的试验化合物B的DMSO溶液或仅仅加入DMSO(DMSO组)，将细胞在37℃和5％CO2下培养3天。随后，使用细胞计数试剂(CellTiter-GloTMLuminescent Cell Viability Assay(Promega))测量细胞数目。通过将DMSO组中的测量值设定为0％抑制并将仅含有没有接种细胞的培养基的孔中的测量值设定为100％抑制，来计算细胞增殖抑制率。
作为结果，试验化合物B以250nM的IC50值抑制KARPAS-299细胞的增殖。
实施例11 使用人类急性巨核细胞白血病细胞系CMK细胞的增殖抑制评估
CMK是源自于人类急性巨核细胞白血病的细胞系，并且JAK 3的激活已被确认(Cancer Cell.2006；10:65-75)。将在含有20％牛血清和2mM谷氨酰胺的RPMI1640培养基(Sigma)中培养的人类急性巨核细胞白血病细胞系CMK细胞(DSMZ,ACC392)接种到96孔板中。同一天，向其加入终浓度为1nM至10μM的试验化合物B的DMSO溶液或仅仅加入DMSO(DMSO组)，将细胞在37℃和5％CO2下培养4天。随后，使用细胞计数试剂(CellTiter-GloTMLuminescent Cell Viability Assay(Promega))测量细胞数目。通过将DMSO组中的测量值设定为0％抑制并将仅含有没有接种细胞的培养基的孔中的测量值设定为100％抑制，来计算细胞增殖抑制率。
作为结果，试验化合物B以110nM的IC50值抑制CMK细胞的增殖。
实施例12 ITK激酶抑制活性的评估
ITK激酶抑制活性使用迁移率变化测定***来评估。
将试验化合物B溶解在二甲基亚砜(DMSO)中以制备与试验浓度相比为100倍浓度的溶液。也将所述溶液用测定缓冲液(20mM HEPES，0.01％Triton X-100，1mM DTT，pH 7.5)稀释25倍，以获得试验物质溶液。
将5μL使用上述测定缓冲液制备的4倍浓度的试验化合物B溶液和10μL 2倍浓度的ITK激酶溶液在384孔板的孔内混合，并在室温温育30分钟。向其继续加入5μL 4倍浓度的底物肽(Srctide，PEPTIDE INSTITUTE,INC.#AD-995)/ATP/MgCl2溶液，在室温下反应1小时。所述底物肽以1000nM的终浓度、ATP以1000μM的终浓度、MgCl2以5mM的终浓度使用。随后向其加入60μL终止缓冲液(127mM HEPES，0.01％Triton X-100，26.7mM EDTA，1％DMSO，pH7.5)以停止反应。ITK激酶活性通过使用LabChip3000(PerkinElmer)对从底物肽峰高度和产物(磷酸化的底物肽)峰高度获得的产物转化率进行定量来计算。
对于数据分析来说，通过将包括所有反应组分的对照孔的平均转化率定义为0％抑制并将包括除了ITK激酶之外的所有反应组分的背景孔的平均转化率定义为100％抑制，从测试相应的试验化合物B的孔的平均转化率计算抑制率。
作为结果，在1nM和10nM下试验化合物B对ITK激酶活性的抑制％分别为29.5％和92.6％。
实施例13 使用人类急性T细胞淋巴瘤细胞系Jurkat 6.1E细胞的增殖抑制评估
Jurkat 6.1E是源自于人类急性T细胞淋巴瘤的细胞系，并且ITK表达已被确认(Mol.Pharmacol.2012；82:938-947)。将在含有10％牛血清的RPMI1640培养基(Sigma)中培养的人类急性T细胞淋巴瘤细胞系Jurkat 6.1E细胞(European Collection of CellCultures，88042803)接种到96孔板中。同一天，向其加入终浓度为1nM至10μM的试验化合物B的DMSO溶液或仅仅加入DMSO(DMSO组)，将细胞在37℃和5％CO2下培养4天。随后，使用细胞计数试剂(CellTiter-GloTM Luminescent Cell Viability Assay(Promega))测量细胞数目。通过将DMSO组中的测量值设定为0％抑制并将仅含有没有接种细胞的培养基的孔中的测量值设定为100％抑制，来计算细胞增殖抑制率。
作为结果，试验化合物B以940nM的IC50值抑制Jurkat 6.1E细胞的增殖。
实施例14 使用人类成淋巴细胞性白血病细胞系MOLT-4细胞的增殖抑制评估
MOLT-4是源自于人类成淋巴细胞性白血病的细胞系，并且ITK表达已被确认(Mol.Pharmacol.2012；82:938-947)。将在含有10％牛血清的RPMI1640培养基(Sigma)中培养的人类成淋巴细胞性白血病细胞系MOLT-4细胞(European Collection of CellCultures，85011413)接种到96孔板中。同一天，向其加入终浓度为1nM至10μM的试验化合物B的DMSO溶液或仅仅加入DMSO(DMSO组)，将细胞在37℃和5％CO2下培养4天。随后，使用细胞计数试剂(CellTiter-GloTM Luminescent Cell Viability Assay(Promega))测量细胞数目。通过将DMSO组中的测量值设定为0％抑制并将仅含有没有接种细胞的培养基的孔中的测量值设定为100％抑制，来计算细胞增殖抑制率。
作为结果，试验化合物B以410nM的IC50值抑制MOLT-4细胞的增殖。
从上述结果，证实了化合物A或其可药用盐抑制BTK、JAK3和ITK激酶的活性，并且显示出可以预期将化合物A或其可药用盐用作用于治疗涉及BTK、JAK3和ITK中的一种或多种激酶的癌症的药物组合物的活性成分。具体来说，证实了化合物A或其可药用盐抑制作为弥漫性大B-细胞淋巴瘤细胞系的OCI-Ly10细胞、作为套细胞淋巴瘤细胞系的Rec-1细胞、作为急性髓性白血病细胞系的KG-1细胞和MV4-11细胞、作为组织细胞性淋巴瘤细胞系的U-937细胞、作为间变性大细胞淋巴瘤细胞系的SU-DHL-1和KARPAS-299细胞、作为急性巨核细胞白血病细胞系的CMK细胞、作为急性T细胞淋巴瘤细胞系的Jurkat 6.1E细胞以及作为成淋巴细胞性白血病细胞系的MOLT-4细胞的增殖，并且化合物A或其可药用盐对涉及BTK、JAK3和ITK中的一种或多种激酶的癌症具有效果。此外，即使是在用弥漫性大B-细胞淋巴瘤细胞系OCI-Ly10细胞皮下异种移植的小鼠模型中，化合物A单甲磺酸盐也以剂量依赖性方式显示出显著的抗肿瘤活性和消退。
工业实用性
预期作为本发明的药物组合物的活性成分的化合物A或其可药用盐具有BTK抑制效应、JAK3抑制效应和ITK抑制效应，并且可以作为药物组合物的活性成分用于治疗涉及BTK、JAK3和ITK中的一种或多种激酶的癌症，所述癌症在一种情况下是BTK被过表达或激活的癌症，在另一种情况下是B细胞受体信号被激活的癌症，在另一种情况下是JAK3被活化突变或激活的癌症，并且在另一种情况下是ITK被激活的癌症。
Claims (21)
1.一种用于治疗涉及BTK、JAK3和ITK中的一种或多种激酶的癌症的药物组合物，其包含5-{[(3R)-1-丙烯酰基吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺或其可药用盐作为活性成分。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述涉及BTK、JAK3和ITK中的一种或多种激酶的癌症是涉及BTK的癌症。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述涉及BTK的癌症是BTK被过表达或激活的癌症。
4.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述涉及BTK的癌症是B细胞受体信号被激活的癌症。
5.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述涉及BTK的癌症是选自滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤、B-细胞幼淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、组织细胞性淋巴瘤和急性髓性白血病的癌症。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述涉及BTK的癌症是弥漫性大B-细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、急性髓性白血病和/或组织细胞性淋巴瘤。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述涉及BTK、JAK3和ITK中的一种或多种激酶的癌症是涉及JAK3的癌症。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述涉及JAK3的癌症是JAK3被活化突变或激活的癌症。
9.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述涉及JAK3的癌症是急性巨核细胞白血病和/或间变性大细胞淋巴瘤。
10.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述涉及BTK、JAK3和ITK中的一种或多种激酶的癌症是涉及ITK的癌症。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述涉及ITK的癌症是ITK被激活的癌症。
12.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述涉及ITK的癌症是急性T细胞淋巴瘤和/或成淋巴细胞性白血病。
13.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述涉及BTK、JAK3和ITK中的一种或多种激酶的癌症是涉及BTK和JAK3的癌症。
14.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述涉及BTK、JAK3和ITK中的一种或多种激酶的癌症是涉及BTK和ITK的癌症。
15.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述涉及BTK、JAK3和ITK中的一种或多种激酶的癌症是涉及JAK3和ITK的癌症。
16.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述涉及BTK、JAK3和ITK中的一种或多种激酶的癌症是涉及BTK、JAK3和ITK的癌症。
17.根据权利要求1至16任一项所述的药物组合物，其中5-{[(3R)-1-丙烯酰基吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺或其可药用盐是5-{[(3R)-1-丙烯酰基吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺单甲磺酸盐。
18.化合物A或其可药用盐在制备用于治疗涉及BTK、JAK3和ITK中的一种或多种激酶的癌症的药物组合物中的用途。
19.化合物A或其可药用盐用于治疗涉及BTK、JAK3和ITK中的一种或多种激酶的癌症的用途。
20.化合物A或其可药用盐，其用于治疗涉及BTK、JAK3和ITK中的一种或多种激酶的癌症。
21.一种用于治疗涉及BTK、JAK3和ITK中的一种或多种激酶的癌症的方法，所述方法包括向受试者给药有效量的化合物A或其可药用盐。
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