TW201726685A - 噻吩并嘧啶化合物之鹽酸鹽的結晶型 - Google Patents

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Abstract

本發明係有關於N-(3-(2-(4-(4-甲基吡啶-1-基)苯基胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯醯胺之鹽酸鹽的結晶型，以及含有其之藥學組成物。該化合物之鹽酸鹽的結晶型能容易地使用於製備含有其作為活性成分之藥學組成物。

Description

噻吩并嘧啶化合物之鹽酸鹽的結晶型
發明領域 本發明係有關於噻吩并嘧啶化合物之鹽酸鹽的結晶型及含有其之藥學組成物。更具體地說，本發明係有關於N -(3-(2-(4-(4-甲基吡啶-1-基)苯基胺基)噻吩并[3,2-d ]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯醯胺之鹽酸鹽，以及含有其之藥學組成物。
發明背景 下式1化合物，其之化合物名稱為N -(3-(2-(4-(4-甲基吡啶-1-基)苯基胺基)噻吩并[3,2-d ]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯醯胺係揭示於PCT申請案WO 2011/162515內。該化合物具有突變型表皮生長因子受體酪胺酸激酶之選擇性抑制活性。 [式1]
此外，上述參考文獻揭示式1化合物之製備方法。
然而，以上列舉的參考文獻所製備的式1化合物係製備為非晶形固體，非晶形固體一般而言為較不適合藥物之大規模生產的型式。此外，透過以上列舉的參考文獻之方法可獲得的式1化合物溶解性有點差，留下改進的空間。
於是，對於適合的式1化合物固體型式，較佳為結晶型有一需求，其能完全符合關於藥學固體型式及調配物之嚴格要求和其細節，同時具有改良的水溶性。
一類固體型式為活性成分之鹽類型式，例如鹼性活性成分與酸反應可獲得的酸加成鹽類。要辨識具有適當的固態性質之合適的鹽類型式是個具有挑戰性的努力，因為有許多的鹽類生成物且各種鹽類型式可能有數種多形體。本發明人業已發現式1化合物之鹽酸鹽，尤其是其之結晶型，具有藥學上要求的傑出的整體物理化學性質，包括舉例而言，能長期穩定的維持而不需要特定的儲存條件等等，同時具有傑出的水溶性，藉此完成本發明。
發明概要 揭示 【技術問題】 本發明的一個目標是要提供式1之噻吩并嘧啶化合物之鹽酸鹽，以及含有其之藥學組成物。 【技術解決方案】
為了完成以上的目標，於本發明的一個態樣中，提供如下所示之式1化合物之鹽酸鹽，尤其是鹽酸鹽的結晶型。 [式1]
於另外的態樣中，式1化合物之鹽酸鹽的結晶型是一種單鹽酸鹽(monohydrochloride)。
於另外的態樣中，式1化合物之鹽酸鹽的結晶型是一種二鹽酸鹽(dihydrochloride)。
於另外的態樣中，式1化合物之鹽酸鹽的結晶型是一種水合物(hydrate)。
於另外的態樣中，式1化合物之鹽酸鹽的結晶型是一種單水合物(monohydrate)。
於另外的態樣中，式1化合物之鹽酸鹽的結晶型是一種三水合物(trihydrate)。
於另外的態樣中，式1化合物之鹽酸鹽的結晶型是一種二水合物(dihydrate)。
以上的結晶型之具體實例係如下所示： 式1化合物之二鹽酸鹽水合物，較佳為單水合物(2HCl•1H2 O)，的結晶型，當用Cu-Kα光源照射時，其具有一X射線粉末繞射(XRPD)圖型，其包含在2θ = 5.6°± 0.2°、21.1°± 0.2°及27.3°± 0.2°繞射角處之波峰。此結晶型當用Cu-Kα光源照射時，可進一步包含在2θ = 11.1°± 0.2°、14.0°± 0.2°及20.8°± 0.2°處之繞射峰； 式1化合物之二鹽酸鹽水合物，較佳為單水合物(2HCl•1H2 O)，的結晶型，當用Cu-Kα光源照射時，其具有一X射線粉末繞射(XRPD)圖型，其包含在2θ = 6.4°± 0.2°、12.8°± 0.2°、20.8°± 0.2°及22.0°± 0.2°繞射角處之波峰。此結晶型當用Cu-Kα光源照射時，可進一步包含在2θ = 8.1°± 0.2°、9.7°± 0.2°、16.0°± 0.2°、24.1°± 0.2°、26.3°± 0.2°及27.1°± 0.2°處之繞射峰； 式1化合物之二鹽酸鹽水合物，較佳為三水合物(2HCl•3H2 O)，的結晶型，當用Cu-Kα光源照射時，其具有一X射線粉末繞射(XRPD)圖型，其包含在2θ = 4.6°± 0.2°、8.6°± 0.2°及15.8°± 0.2°繞射角處之波峰。此結晶型當用Cu-Kα光源照射時，可進一步包含在2θ = 17.2°± 0.2°、19.7°± 0.2°、25.1°± 0.2°及26.3°± 0.2°處之繞射峰； 式1化合物之二鹽酸鹽水合物，較佳為三水合物(2HCl•3H2 O)，的結晶型，當用Cu-Kα光源照射時，其具有一X射線粉末繞射(XRPD)圖型，其包含在2θ = 6.4°± 0.2°、7.0°± 0.2°、12.8°± 0.2°及21.0°± 0.2°繞射角處之波峰。此結晶型當用Cu-Kα光源照射時，可進一步包含在2θ = 15.5°± 0.2°、18.2°± 0.2°及27.9°± 0.2°處之繞射峰； 式1化合物之單鹽酸鹽水合物，較佳為單水合物(1HCl•1H2 O)，的結晶型，當用Cu-Kα光源照射時，其具有一X射線粉末繞射(XRPD)圖型，其包含在2θ = 7.8°± 0.2°、22.5°± 0.2°及25.7°± 0.2°繞射角處之波峰。此結晶型當用Cu-Kα光源照射時，可進一步包含在2θ = 10.7°± 0.2°、13.0°± 0.2°、18.6°± 0.2°、19.1°± 0.2°、22.0°± 0.2°、24.6°± 0.2°及25.3°± 0.2°處之繞射峰； 式1化合物之單鹽酸鹽水合物，較佳為二水合物(1HCl•2H2 O)，的結晶型，當用Cu-Kα光源照射時，其具有一X射線粉末繞射(XRPD)圖型，其包含在2θ = 7.5°± 0.2°、15.1°± 0.2°及20.0°± 0.2°繞射角處之波峰。此結晶型當用Cu-Kα光源照射時，可進一步包含在2θ = 21.2°± 0.2°及25.1°± 0.2°處之繞射峰； 式1化合物之單鹽酸鹽水合物，較佳為二水合物(1HCl•2H2 O)，的結晶型，當用Cu-Kα光源照射時，其具有一X射線粉末繞射(XRPD)圖型，其包含在2θ = 8.7°± 0.2°、19.4°± 0.2°及23.1°± 0.2°繞射角處之波峰。此結晶型當用Cu-Kα光源照射時，可進一步包含在2θ = 11.6°± 0.2°、17.5°± 0.2°及26.1°± 0.2°處之繞射峰； 於另外的態樣中，如本文所述之鹽酸鹽的各結晶型係呈實質純的型式。
當使用於本文中，術語“實質純的”係意指至少95%純的，較佳為99%純的，其中95%純的係意指存在的任何其他型式的式1化合物(其他的結晶型，非晶形型式等等)不超過5%，以及99%純的係意指不超過1%。
於本發明之另一個態樣中，提供一種藥學組成物，其含有如本文所述之式1化合物之鹽酸鹽或鹽酸鹽的結晶型之一者以及至少一藥學上可接受的載劑及/或稀釋劑。
該藥學組成物可用來治療表皮生長因子受體酪胺酸激酶或其突變型誘發的癌症。 [有利效應]
依據本發明之式1化合物之鹽酸鹽，尤其是結晶型，具有傑出的整體物理化學特性，即水溶性、吸濕性、化學穩定性等等，以及因而其等能容易使用於製備一種含有其作為活性成分之藥學組成物。
較佳實施例之詳細說明 【發明模式】 除非另有定義，否則本文中所使用的所有的術語，包括技術與科學術語，具有此發明所屬之技藝具有通常技術者所普遍瞭解相同的意義。然而，除非另有具體解釋，否則以下所描述的術語在整個說明書中將具有以下所示的意義：
當使用於本文中，術語“大約”係指落在一特定數值或範圍的5%之內，且較佳為落在1%至2%之內。舉例而言，"大約10%"係指9.5%至10.5%，且較佳為9.8%至10.2%。舉另一個例子，"大約100℃"係指95℃至105℃，且較佳為98℃至102℃。
除非另有具體解釋，否則本發明報告的X射線粉末繞射研究的波峰數值是伴隨著本領域典型可觀察到的實驗誤差，對於熟練專業人員是顯而易見的。具體地，一波峰係解釋為位於本文報告數值的±0.5°之內。更具體地說，一波峰係解釋為位於本文報告數值的±0.2°之內。
除非另有具體解釋，否則本發明報告的固態核磁共振(ssNMR)研究的波峰數值是伴隨著本領域典型可觀察到的實驗誤差，對於熟練專業人員是顯而易見的。具體地，一化學位移係解釋為位於本文報告數值的±0.5 ppm之內。更具體地說，一化學位移係解釋為位於本文報告數值的±0.2 ppm之內。 式1化合物之鹽酸鹽
本發明提供以下的式1化合物，亦即N -(3-(2-(4-(4-甲基吡啶-1-基)苯基胺基)噻吩并[3,2-d ]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯醯胺，之鹽酸鹽。 [式1]
以上的式1化合物(游離鹼)可以依據WO 2011/162515所述慣用的程序來製備，其全體係在此併入以作為參考資料。
上述參考文獻揭示的式1化合物係呈非晶形型，且為溶解性差的化合物，具有低於0.1 μg/mL的水溶性。
一般而言，大家都知道游離鹼轉化成鹽類型式會有助於水不溶性的藥學原料之溶解。然而，該鹽類也應該要擁有藥學上要求的整體物理化學性質，例如製備特定結晶多形體之再現性、高結晶度、結晶型的穩定性、化學穩定性、非吸濕性等等。
為了挑選式1化合物適當的鹽類型式，依據各種條件及程序、使用各種酸及溶劑來製備式1化合物的鹽類，並且評估由此得到的鹽類之物理化學性質。由此得到的大量鹽類及式1化合物之鹽酸鹽的結晶型之中，尤其是如本文所述之各種結晶型，顯現出藥學上要求的最佳整體物理化學性質，例如製備特定結晶多形體之再現性、高結晶度、結晶型的穩定性、化學穩定性、非吸濕性等等。
於本發明的一具體例中，提供式1化合物之結晶鹽酸鹽。於本發明的一特定具體例中，此等結晶鹽酸鹽為水合物。於另一特定具體例中，該結晶鹽酸鹽為二鹽酸鹽。於另外特定的具體例中，此二鹽酸鹽為水合物。於又另一特定的具體例中，該結晶鹽酸鹽為單鹽酸鹽。於還另外的特定具體例中，此單鹽酸鹽為單水合物。 式1化合物之鹽類的結晶型
式1化合物之鹽類可以予以製備呈結晶型、非晶形型或其混合物，且較佳為呈結晶型。式1化合物之鹽酸鹽的結晶型有傑出的穩定性，以及因而較佳地其具有能協助其之調配的物理化學性質。
依據本發明，式1化合物可以予以製備呈各種鹽酸鹽的結晶型，例如一種二鹽酸鹽水合物，較佳為單水合物(2HCl•1H2 O)之結晶型(A型)；一種二鹽酸鹽水合物，較佳為單水合物(2HCl•1H2 O)之結晶型(B型)；一種二鹽酸鹽水合物，較佳為三水合物(2HCl•3H2 O)之結晶型(A型)；一種二鹽酸鹽水合物，較佳為三水合物(2HCl•3H2 O)之結晶型(B型)；一種單鹽酸鹽水合物，較佳為單水合物(1HCl•1H2 O)之結晶型；一種單鹽酸鹽水合物，較佳為二水合物(1HCl•2H2 O)之結晶型(A型)；以及一種單鹽酸鹽水合物，較佳為二水合物(1HCl•2H2 O)之結晶型(B型)。
於該等鹽酸鹽的結晶型之中，如稍後描述之測試實施例1中所檢查的，二鹽酸鹽水合物，較佳為單水合物(2HCl•1H2 O)之結晶型(A型)，顯現出最高的水溶性，以及從非吸濕性/非除濕及穩定性方面可能是有利的，且因而作為藥學組成物之活性成分可能是更合意的。
依據本發明之各結晶型將更具體地說明於下文中。
於一例示性具體例(ex.1)中，本發明提供式1化合物之二鹽酸鹽水合物，較佳為單水合物(2HCl•1H2 O)之結晶型(A型)。
此結晶型(ex.1)當用Cu-Kα光源照射時，展現一XRPD圖型，其包含在2θ =5.6°±0.2°及27.3°±0.2°繞射角處之波峰(XRPD1-1)。
更具體地，以上的結晶型(ex.1)當用Cu-Kα光源照射時，展現一XRPD圖型，其包含在2θ =5.6°±0.2°、21.1°±0.2°及27.3°±0.2°繞射角處之波峰(XRPD1-2)。
更具體地，以上的結晶型(ex.1)當用Cu-Kα光源照射時，具有一XRPD圖型，其包含在2θ =5.6°±0.2°、11.1°±0.2°及27.3°±0.2°繞射角處之波峰(XRPD1-3)。
更具體地，以上的結晶型(ex.1)當用Cu-Kα光源照射時，具有一XRPD圖型，其包含在2θ =5.6°±0.2°、11.1°±0.2°、21.1°±0.2°及27.3°±0.2°繞射角處之波峰(XRPD1-4)。
更具體地，以上的結晶型(ex.1)當用Cu-Kα光源照射時，具有一XRPD圖型，其包含在2θ =5.6°±0.2°、11.1°±0.2°、14.0°±0.2°及27.3°±0.2°繞射角處之波峰(XRPD1-5)。
更具體地，以上的結晶型(ex.1)當用Cu-Kα光源照射時，具有一XRPD圖型，其包含在2θ =5.6°±0.2°、11.1°±0.2°、14.0°±0.2°、20.8°±0.2°及27.3°±0.2°繞射角處之波峰(XRPD1-6)。
更具體地，以上的結晶型(ex.1)當用Cu-Kα光源照射時，具有一XRPD圖型，其包含在2θ =5.6°±0.2°、11.1°±0.2°、14.0°±0.2°、20.8°±0.2°、21.1°±0.2°及27.3°±0.2°繞射角處之波峰(XRPD1-7)。
更具體地，以上的結晶型(ex.1)當用Cu-Kα光源照射時，具有一XRPD圖型，其包含在2θ =5.6°±0.2°、10.7°±0.2°、11.1°±0.2°、14.0°±0.2°、20.8°±0.2°、21.1°±0.2°、22.5°±0.2°及27.3°±0.2°繞射角處之波峰(XRPD1-8)。
此等波峰可以為具有大約10%或更大的相對強度(I/Io)之該等。
以上的結晶型(ex.1)可以具有大約3.1%的水含量(3.11%之理論水含量值)及大約202℃至225℃之熔點。
以上的結晶型(ex.1)根據加熱速率10℃/min 之DSC，可以於25-150℃的範圍具有寬的吸熱峰，以及於大約221℃處具有一吸熱峰。
以上的結晶型(ex.1)於DSC(10℃/min)可以具有一吸熱峰，該吸熱峰具有於大約49℃的開始點及其之最低點在大約110℃，於大約221℃及大約253℃的吸熱峰，以及於大約265℃的放熱峰。
以上的結晶型(ex.1)於DVS方面，可以於0-90% RH的完整範圍顯現出大約3%可逆的水吸附和脫附，及在10%至90%的相對濕度區域內的變化位準非常低。
以上的結晶型(ex.1)可以具有一種13 C CP/MAS TOSS ssNMR譜，其包含波峰於下列13 C化學位移處：44.6 ± 0.2 ppm及56.6 ± 0.2 ppm (ssNMR1-1)。
更具體地，以上的結晶型(ex.1)可以具有一種13 C CP/MAS TOSS ssNMR譜，其包含波峰於下列13 C化學位移處：44.6 ± 0.2 ppm、45.4 ± 0.2 ppm、50.8 ± 0.2 ppm及56.6 ± 0.2 ppm (ssNMR1-2)。
以上的結晶型(ex.1)可以具有一種13 C CP/MAS TOSS ssNMR譜，其包含波峰於下列13 C化學位移處：149.6 ± 0.2 ppm、152.6 ± 0.2 ppm及164.3 ± 0.2 ppm(ssNMR1-3)。
更具體地，以上的結晶型(ex.1)可以具有一種13 C CP/MAS TOSS ssNMR譜，其包含波峰於下列13 C化學位移處：116.5 ± 0.2 ppm、130.7 ± 0.2 ppm、146.8 ± 0.2 ppm、149.6 ± 0.2 ppm、152.6 ± 0.2 ppm及164.3 ± 0.2 ppm(ssNMR1-4)。
更具體地，以上的結晶型(ex.1)可以具有一種13 C CP/MAS TOSS ssNMR譜，其包含波峰於下列13 C化學位移處：44.6 ± 0.2 ppm、56.6 ± 0.2 ppm、149.6 ± 0.2 ppm、152.6 ± 0.2 ppm及164.3 ± 0.2 ppm (ssNMR1-5)。
以上的結晶型(ex.1)可以具有 (a) 當用Cu-Kα光源照射時，一種X射線粉末繞射(XRPD)圖型，其包含在5.6°± 0.2°及27.3°± 0.2°之繞射角2θ值處之波峰；以及 (b) 一種13 C CP/MAS TOSS ssNMR譜，其包含波峰於下列13 C化學位移處：44.6 ± 0.2 ppm及56.6 ± 0.2 ppm。
以上的結晶型(ex.1)可以具有 (a) 當用Cu-Kα光源照射時，一種X射線粉末繞射(XRPD)圖型，其包含在5.6°± 0.2°及27.3°± 0.2°之繞射角2θ值處之波峰；以及 (b) 一種13 C CP/MAS TOSS ssNMR譜，其包含波峰於下列13 C化學位移處：149.6 ± 0.2 ppm、152.6 ± 0.2 ppm及164.3 ± 0.2 ppm。
以上的結晶型(ex.1)亦可以特徵在於如上所列出的XRPD波峰(XRPD1-1至XRPD1-7)及13 C化學位移(ssNMR1-1至ssNMR1-5)清單之任何其他的組合。
於另一例示性具體例(ex.2)中，本發明亦提供式1化合物之二鹽酸鹽水合物，較佳為單水合物(2HCl•1H2 O)之結晶型(B型)。
此結晶型(ex.2)當用Cu-Kα光源照射時，展現一XRPD圖型，其包含在2θ =6.4°±0.2°、12.8°±0.2°、20.8°±0.2°及22.0°±0.2°繞射角處之波峰(XRPD2-1)。
更具體地，以上的結晶型(ex.2)當用Cu-Kα光源照射時，具有一XRPD圖型，其包含在2θ =6.4°± 0.2°、8.1°± 0.2°、9.7°± 0.2°、12.8°± 0.2°、16.0°± 0.2°、20.8°± 0.2°、22.0°± 0.2°、24.1°± 0.2°、26.3°± 0.2°及27.1°± 0.2°繞射角處之波峰(XRPD2-2)。
更具體地，以上的結晶型(ex.2)當用Cu-Kα光源照射時，具有一XRPD圖型，其包含在2θ =6.4°± 0.2°、8.1°± 0.2°、9.7°± 0.2°、12.8°± 0.2°、16.0°± 0.2°、20.8°± 0.2°、22.0°± 0.2°、24.1°± 0.2°、26.3°± 0.2°、26.8°± 0.2°、27.1°± 0.2°及28.1°± 0.2°繞射角處之波峰(XRPD2-3)。
此等波峰可以為具有大約20%或更大的相對強度之該等。
以上的結晶型(ex.2)可以具有一種13 C CP/MAS TOSS ssNMR譜，其包含波峰於下列13 C化學位移處：43.4 ± 0.2 ppm及45.2 ± 0.2 ppm(ssNMR2-1)。
更具體地，以上的結晶型(ex.2)可以具有一種13 C CP/MAS TOSS ssNMR譜，其包含波峰於下列13 C化學位移處：43.4 ± 0.2 ppm、45.2 ± 0.2 ppm、49.8 ± 0.2 ppm、51.3 ± 0.2 ppm及53.3 ± 0.2 ppm(ssNMR2-2)。
以上的結晶型(ex.2)可以具有一種13 C CP/MAS TOSS ssNMR譜，其包含波峰於下列13 C化學位移處：117.0 ± 0.2 ppm、149.8 ± 0.2 ppm及165.2 ± 0.2 ppm (ssNMR2-3)。
更具體地，以上的結晶型(ex.2)可以具有一種13 C CP/MAS TOSS ssNMR譜，其包含波峰於下列13 C化學位移處：117.0 ± 0.2 ppm、120.4 ± 0.2 ppm、128.7 ± 0.2 ppm、149.8 ± 0.2 ppm、151.7 ± 0.2 ppm及165.2 ± 0.2 ppm (ssNMR2-4)。
更具體地，以上的結晶型(ex.2)可以具有一種13 C CP/MAS TOSS ssNMR譜，其包含波峰於下列13 C化學位移處：43.4 ± 0.2 ppm、45.2 ± 0.2 ppm、117.0 ± 0.2 ppm、149.8 ± 0.2 ppm及165.2 ± 0.2 ppm (ssNMR2-5)。
以上的結晶型(ex.2)可以具有 (a) 當用Cu-Kα光源照射時，一種X射線粉末繞射(XRPD)圖型，其包含在6.4°±0.2°、12.8°±0.2°、20.8°±0.2°及22.0°±0.2°之繞射角2θ值處之波峰；以及 (b) 一種13 C CP/MAS TOSS ssNMR譜，其包含波峰於下列13 C化學位移處：43.4 ± 0.2 ppm及45.2 ± 0.2 ppm。
以上的結晶型(ex.2)可以具有 (a) 當用Cu-Kα光源照射時，一種X射線粉末繞射(XRPD)圖型，其包含在6.4°±0.2°、12.8°±0.2°、20.8°±0.2°及22.0°±0.2°之繞射角2θ值處之波峰；以及 (b) 一種13 C CP/MAS TOSS ssNMR譜，其包含波峰於下列13 C化學位移處：117.0 ± 0.2 ppm、149.8 ± 0.2 ppm及165.2 ± 0.2 ppm。
以上的結晶型(ex.2)亦可以特徵在於如上所列出的XRPD波峰(XRPD2-1至XRPD2-3)及13 C化學位移(ssNMR2-1至ssNMR2-5)清單之任何其他的組合。
於另一例示性具體例(ex.3)中，本發明亦提供式1化合物之二鹽酸鹽水合物，較佳為三水合物(2HCl•3H2 O)之結晶型(A型)。
此結晶型(ex.3)當用Cu-Kα光源照射時，展現一XRPD圖型，其包含在2θ =4.6°±0.2°、8.6°±0.2°及15.8°±0.2°繞射角處之波峰(XRPD3-1)。
更具體地，以上的結晶型(ex.3)當用Cu-Kα光源照射時，具有一XRPD圖型，其包含在2θ =4.6°±0.2°、8.6°±0.2°、15.8°±0.2°、17.2°±0.2°、19.7°±0.2°、25.1°±0.2°及26.3°±0.2°繞射角處之波峰(XRPD3-2)。
更具體地，以上的結晶型(ex.3)當用Cu-Kα光源照射時，具有一XRPD圖型，其包含在2θ =4.6°±0.2°、8.6°±0.2°、15.8°±0.2°、17.2°±0.2°、19.7°±0.2°、20.1°±0.2°、21.1°±0.2°、23.5°±0.2°、25.1°±0.2°及26.3°±0.2°繞射角處之波峰(XRPD3-3)。
此等波峰可以為具有大約15%或更大的相對強度之該等。
以上的結晶型(ex.3)於DSC(10℃/min)可以具有吸熱峰於大約51℃及大約95℃處(10℃/min)，以及吸熱峰於大約178℃及大約218℃處。
以上的結晶型(ex.3)可以具有大約10.1%的水含量(8.8%之理論水含量值)及大約205℃至210℃之熔點。
以上的結晶型(ex.3)於DVS方面，可以於10至40%的相對濕度區域內測量出具有非常低位準的吸濕性，但是在40%或更高的相對濕度區域內的吸濕性可測量到為大約9%。
以上的結晶型(ex.3)可以具有一種13 C CP/MAS TOSS ssNMR譜，其包含波峰於下列13 C化學位移處：45.0 ± 0.2 ppm及53.8 ± 0.2 ppm (ssNMR3-1)。
更具體地，以上的結晶型(ex.3)可以具有一種13 C CP/MAS TOSS ssNMR譜，其包含波峰於下列13 C化學位移處：116.4 ± 0.2 ppm、117.6 ± 0.2 ppm、131.4 ± 0.2 ppm、149.3 ± 0.2 ppm及150.2 ± 0.2 ppm(ssNMR3-2)。
以上的結晶型(ex.3)可以具有一種13 C CP/MAS TOSS ssNMR譜，其包含波峰於下列13 C化學位移處：117.6 ± 0.2 ppm及150.2 ± 0.2 ppm(ssNMR3-3)。
更具體地，以上的結晶型(ex.3)可以具有一種13 C CP/MAS TOSS ssNMR譜，其包含波峰於下列13 C化學位移處：116.4 ± 0.2 ppm、117.6 ± 0.2 ppm、131.4 ± 0.2 ppm、149.3 ± 0.2 ppm及150.2 ± 0.2 ppm(ssNMR3-4)。
更具體地，以上的結晶型(ex.3)可以具有一種13 C CP/MAS TOSS ssNMR譜，其包含波峰於下列13 C化學位移處：45.0 ± 0.2 ppm、53.8 ± 0.2 ppm、117.6 ± 0.2 ppm及150.2 ± 0.2 ppm(ssNMR3-5)。
以上的結晶型(ex.3)可以具有 (a) 當用Cu-Kα光源照射時，一種X射線粉末繞射(XRPD)圖型，其包含在4.6°± 0.2°、8.6°± 0.2°及15.8°± 0.2°之繞射角2θ值處之波峰；以及 (b) 一種13 C固態NMR譜，其包含波峰於下列13 C化學位移處：45.0 ± 0.2 ppm及53.8 ± 0.2 ppm。
以上的結晶型(ex.3)可以具有 (a) 當用Cu-Kα光源照射時，一種X射線粉末繞射(XRPD)圖型，其包含在4.6°± 0.2°、8.6°± 0.2°及15.8°± 0.2°之繞射角2θ值處之波峰；以及 (b) 一種13 C固態NMR譜，其包含波峰於下列13 C化學位移處：117.6 ± 0.2 ppm及150.2 ± 0.2 ppm。
以上的結晶型(ex.3)亦可以特徵在於如上所列出的XRPD波峰(XRPD3-1至XRPD3-3)及13 C化學位移(ssNMR3-1至ssNMR3-5)清單之任何其他的組合。
於另一例示性具體例(ex.4)中，本發明亦提供式1化合物之二鹽酸鹽水合物，較佳為三水合物(2HCl•3H2 O)之結晶型(B型)。
此結晶型(ex.4)當用Cu-Kα光源照射時，展現一XRPD圖型，其包含在2θ =6.4°±0.2°、7.0°±0.2°、12.8°±0.2°及21.0°±0.2°繞射角處之波峰(XRPD4-1)。
更具體地，以上的結晶型(ex.4)當用Cu-Kα光源照射時，具有一XRPD圖型，其包含在2θ =6.4°±0.2°、7.0°±0.2°、12.8°±0.2°、15.5°±0.2°、18.2°±0.2°、21.0°±0.2°及27.9°±0.2°繞射角處之波峰(XRPD4-2)。
更具體地，以上的結晶型(ex.4)當用Cu-Kα光源照射時，具有一XRPD圖型，其包含在2θ =6.4°±0.2°、7.0°±0.2°、12.8°±0.2°、13.2°±0.2°、14.1°±0.2°、15.5°±0.2°、18.2°±0.2°、19.4°±0.2°、20.5°±0.2°、21.0°±0.2°、23.0°±0.2°、24.5°±0.2°、25.8°±0.2°及27.9°±0.2°繞射角處之波峰(XRPD4-3)。
此等波峰可以為具有大約20%或更大的相對強度之該等。
以上的結晶型(ex.4)於DSC(10℃/min)可以具有一吸熱峰，該吸熱峰具有於大約50℃的開始點及其之最低點在大約73℃，於大約189℃的吸熱峰，以及於大約222℃的吸熱峰。
以上的結晶型(ex.4)可以具有大約8.9%的水含量(8.8%之理論水含量值)及大約210℃至215℃之熔點。
以上的結晶型(ex.4)於10%至30%的相對濕度區域內顯示出大約6%的吸濕性增高，但是在40%或更高的相對濕度區域內可測量到的吸濕性為非常低且恆定的位準。
以上的結晶型(ex.4)可以具有一種13 C CP/MAS TOSS ssNMR譜，其包含波峰於下列13 C化學位移處：43.8 ± 0.2 ppm及53.8 ± 0.2 ppm(ssNMR4-1)。
更具體地，以上的結晶型(ex.4)可以具有一種13 C CP/MAS TOSS ssNMR譜，其包含波峰於下列13 C化學位移處：43.8 ± 0.2 ppm、46.7 ± 0.2 ppm、49.9 ± 0.2 ppm及53.8 ± 0.2 ppm(ssNMR4-2)。
以上的結晶型(ex.4)可以具有一種13 C CP/MAS TOSS ssNMR譜，其包含波峰於下列13 C化學位移處：117.7 ± 0.2 ppm、153.1 ± 0.2 ppm及165.6 ± 0.2 ppm (ssNMR4-3)。
更具體地，以上的結晶型(ex.4)可以具有一種13 C CP/MAS TOSS ssNMR譜，其包含波峰於下列13 C化學位移處：117.7 ± 0.2 ppm、120.6 ± 0.2 ppm、130.0 ± 0.2 ppm、147.6 ± 0.2 ppm、153.1 ± 0.2 ppm及165.6 ± 0.2 ppm(ssNMR4-4)。
更具體地，以上的結晶型(ex.4)可以具有一種13 C CP/MAS TOSS ssNMR譜，其包含波峰於下列13 C化學位移處：43.8 ± 0.2 ppm、53.8 ± 0.2 ppm、117.7 ± 0.2 ppm、153.1 ± 0.2 ppm及165.6 ± 0.2 ppm (ssNMR4-5)。
以上的結晶型(ex.4)可以具有 (a) 當用Cu-Kα光源照射時，一種X射線粉末繞射(XRPD)圖型，其包含在6.4°± 0.2°、7.0°± 0.2°、12.8°± 0.2°及21.0°± 0.2°之繞射角2θ值處之波峰；以及 (b) 一種13 C固態NMR譜，其包含波峰於下列13 C化學位移處：43.8 ± 0.2 ppm及53.8 ± 0.2 ppm。
以上的結晶型(ex.4)可以具有 (a) 當用Cu-Kα光源照射時，一種X射線粉末繞射(XRPD)圖型，其包含在6.4°± 0.2°、7.0°± 0.2°、12.8°± 0.2°及21.0°± 0.2°之繞射角2θ值處之波峰；以及 (b) 一種13 C固態NMR譜，其包含波峰於下列13 C化學位移處：117.7 ± 0.2 ppm、153.1 ± 0.2 ppm及165.6 ± 0.2 ppm。
以上的結晶型(ex.4)亦可以特徵在於如上所列出的XRPD波峰(XRPD4-1至XRPD4-3)及13 C化學位移(ssNMR4-1至ssNMR4-5)清單之任何其他的組合。
於另一例示性具體例(ex.5)中，本發明亦提供式1化合物之單鹽酸鹽水合物，較佳為單水合物(1HCl•1H2 O)之結晶型。
此結晶型(ex.5)當用Cu-Kα光源照射時，展現一XRPD圖型，其包含在2θ =7.8°±0.2°、22.5°±0.2°及25.7°±0.2°繞射角處之波峰。
更具體地，以上的結晶型(ex.5)當用Cu-Kα光源照射時，具有一XRPD圖型，其包含在2θ =7.8°±0.2°、10.7°±0.2°、13.0°±0.2°、18.6°±0.2°、19.1°±0.2°、22.0°±0.2°、22.5°±0.2°、24.6°±0.2°、25.3°±0.2°及25.7°±0.2°繞射角處之波峰(XRPD5-2)。
更具體地，以上的結晶型(ex.5)當用Cu-Kα光源照射時，具有一XRPD圖型，其包含在2θ =7.8°±0.2°、10.7°±0.2°、12.7°±0.2°、13.0°±0.2°、13.9°±0.2°、17.7°±0.2°、18.6°±0.2°、19.1°±0.2°、21.5°±0.2°、22.0°±0.2°、22.5°±0.2°、24.6°±0.2°、25.3°±0.2°及25.7°±0.2°繞射角處之波峰(XRPD5-3)。
此等波峰可以為具有大約20%或更大的相對強度之該等。
以上的結晶型(ex.5)於DSC(10℃/min)可以具有一吸熱峰，該吸熱峰具有於大約115℃的開始點及其之最低點在大約142℃，於大約204℃的放熱峰，以及一吸熱峰，該吸熱峰具有於大約210℃的開始點及其之最低點在大約251℃。
以上的結晶型(ex.5)可以具有大約3.5%的水含量(3.33%之理論水含量值)及大約190℃至200℃之熔點。
以上的結晶型(ex.5)顯示出於10%至70%的相對濕度區域內測量的吸濕性為非常低位準，但是在70%或更高的相對濕度區域內的吸濕性可測量到為大約7%。
以上的結晶型(ex.5)可以具有一種13 C CP/MAS TOSS ssNMR譜，其包含波峰於下列13 C化學位移處：42.5 ± 0.2 ppm及54.4 ± 0.2 ppm(ssNMR5-1)。
更具體地，以上的結晶型(ex.5)可以具有一種13 C CP/MAS TOSS ssNMR譜，其包含波峰於下列13 C化學位移處：42.5 ± 0.2 ppm、45.4 ± 0.2 ppm、51.0 ± 0.2 ppm及54.4 ± 0.2 ppm(ssNMR5-2)。
更具體地，以上的結晶型(ex.5)可以具有一種13 C CP/MAS TOSS ssNMR譜，其包含波峰於下列13 C化學位移處：124.1 ± 0.2 ppm、131.8 ± 0.2 ppm及164.7 ± 0.2 ppm(ssNMR5-3)。
更具體地，以上的結晶型(ex.5)可以具有一種13 C CP/MAS TOSS ssNMR譜，其包含波峰於下列13 C化學位移處：114.8 ± 0.2 ppm、124.1 ± 0.2 ppm、129.3 ± 0.2 ppm、131.8 ± 0.2 ppm、153.5 ± 0.2 ppm及164.7 ± 0.2 ppm(ssNMR5-4)。
更具體地，以上的結晶型(ex.5)可以具有一種13 C CP/MAS TOSS ssNMR譜，其包含波峰於下列13 C化學位移處：42.5 ± 0.2 ppm、45.4 ± 0.2 ppm、51.0 ± 0.2 ppm、54.4 ± 0.2 ppm、114.8 ± 0.2 ppm、124.1 ± 0.2 ppm、129.3 ± 0.2 ppm、131.8 ± 0.2 ppm、153.5 ± 0.2 ppm及164.7 ± 0.2 ppm(ssNMR5-5)。
以上的結晶型(ex.5)可以具有 (a) 當用Cu-Kα光源照射時，一種X射線粉末繞射(XRPD)圖型，其包含在7.8°± 0.2°、22.5°± 0.2°及25.7°± 0.2°之繞射角2θ值處之波峰；以及 (b) 一種13 C固態NMR譜，其包含波峰於下列13 C化學位移處：42.5 ± 0.2 ppm及54.4 ± 0.2 ppm。
以上的結晶型(ex.5)可以具有 (a) 當用Cu-Kα光源照射時，一種X射線粉末繞射(XRPD)圖型，其包含在7.8°± 0.2°、22.5°± 0.2°及25.7°± 0.2°之繞射角2θ值處之波峰；以及 (b) 一種13 C固態NMR譜，其包含波峰於下列13 C化學位移處：117.7 ± 0.2 ppm、153.1 ± 0.2 ppm及165.6 ± 0.2 ppm。
以上的結晶型(ex.5)亦可以特徵在於如上所列出的XRPD波峰(XRPD5-1至XRPD5-3)及13 C化學位移(ssNMR5-1至ssNMR5-5)清單之任何其他的組合。
於另一例示性具體例(ex.6)中，本發明亦提供式1化合物之單鹽酸鹽水合物，較佳為二水合物(1HCl•2H2 O)之結晶型(A型)。
此結晶型(ex.6)當用Cu-Kα光源照射時，展現一XRPD圖型，其包含在2θ =7.5°±0.2°、15.1°±0.2°及20.0°±0.2°繞射角處之波峰(XRPD6-1)。
更具體地，以上的結晶型(ex.6)當用Cu-Kα光源照射時，具有一XRPD圖型，其包含在2θ =7.5°±0.2°、15.1°±0.2°、20.0°±0.2°、21.2°±0.2°及25.1°±0.2°繞射角處之波峰(XRPD6-2)。
更具體地，以上的結晶型(ex.6)當用Cu-Kα光源照射時，具有一XRPD圖型，其包含在2θ =6.8°±0.2°、7.5°±0.2°、15.1°±0.2°、17.0°±0.2°、18.1°±0.2°、20.0°±0.2°、21.2°±0.2°、22.7°±0.2°、23.0°±0.2°、25.1°±0.2°及26.5°±0.2°繞射角處之波峰(XRPD6-3)。
此等波峰可以為具有大約10%或更大的相對強度之該等。
以上的結晶型(ex.6)於DSC(10℃/min)可以具有一吸熱峰，該吸熱峰具有於大約62℃的開始點及其之最低點在大約90℃，以及一吸熱峰，該吸熱峰具有於大約171℃的開始點及其之最低點在大約182℃。
以上的結晶型(ex.6)可以具有大約6.8%的水含量(6.45%之理論水含量值)及大約190℃至200℃之熔點。
以上的結晶型(ex.6)於DVS之吸濕性方面，於10%至90%的相對濕度區域內可測量到為大約2%。
以上的結晶型(ex.6)可以具有一種13 C CP/MAS TOSS ssNMR譜，其包含波峰於下列13 C化學位移處：43.1 ± 0.2 ppm及53.2 ± 0.2 ppm(ssNMR6-1)。
更具體地，以上的結晶型(ex.6)可以具有一種13 C CP/MAS TOSS ssNMR譜，其包含波峰於下列13 C化學位移處：43.1 ± 0.2 ppm、46.5 ± 0.2 ppm、48.1 ± 0.2 ppm及53.2 ± 0.2 ppm(ssNMR6-2)。
以上的結晶型(ex.6)可以具有一種13 C CP/MAS TOSS ssNMR譜，其包含波峰於下列13 C化學位移處：117.6 ± 0.2 ppm、133.4 ± 0.2 ppm及164.3 ± 0.2 ppm (ssNMR6-3)。
更具體地，以上的結晶型(ex.6)可以具有一種13 C CP/MAS TOSS ssNMR譜，其包含波峰於下列13 C化學位移處：117.6 ± 0.2 ppm、133.4 ± 0.2 ppm、137.8 ± 0.2 ppm、151.7 ± 0.2 ppm、164.3 ± 0.2 ppm及165.0 ± 0.2 ppm (ssNMR6-4)。
更具體地，以上的結晶型(ex.6)可以具有一種13 C CP/MAS TOSS ssNMR譜，其包含波峰於下列13 C化學位移處：43.1 ± 0.2 ppm、46.5 ± 0.2 ppm、48.1 ± 0.2 ppm、53.2 ± 0.2 ppm、117.6 ± 0.2 ppm、133.4 ± 0.2 ppm、137.8 ± 0.2 ppm、151.7 ± 0.2 ppm、164.3 ± 0.2 ppm及165.0 ± 0.2 ppm (ssNMR6-5)。
以上的結晶型(ex.6)可以具有 (a) 當用Cu-Kα光源照射時，一種X射線粉末繞射(XRPD)圖型，其包含在7.5°± 0.2°、15.1°± 0.2°及20.0°± 0.2°之繞射角2θ值處之波峰；以及 (b) 一種13 C固態NMR譜，其包含波峰於下列13 C化學位移處：43.1 ± 0.2 ppm及53.2 ± 0.2 ppm。
以上的結晶型(ex.6)可以具有 (a) 當用Cu-Kα光源照射時，一種X射線粉末繞射(XRPD)圖型，其包含在7.5°± 0.2°、15.1°± 0.2°及20.0°± 0.2°之繞射角2θ值處之波峰；以及 (b) 一種13 C固態NMR譜，其包含波峰於下列13 C化學位移處：117.6 ± 0.2 ppm、133.4 ± 0.2 ppm及164.3 ± 0.2 ppm。
以上的結晶型(ex.6)亦可以特徵在於如上所列出的XRPD波峰(XRPD6-1至XRPD6-3)及13 C化學位移(ssNMR6-1至ssNMR6-5)清單之任何其他的組合。
於另一例示性具體例(ex.7)中，本發明亦提供式1化合物之單鹽酸鹽水合物，較佳為二水合物(1HCl•2H2 O)之結晶型(B型)。
此結晶型(ex.7)當用Cu-Kα光源照射時，展現一XRPD圖型，其包含在2θ =8.7°±0.2°、19.4°±0.2°及23.1°±0.2°繞射角處之波峰(XRPD7-1)。
更具體地，以上的結晶型(ex.7)當用Cu-Kα光源照射時，具有一XRPD圖型，其包含在2θ =8.7°±0.2°、11.6°±0.2°、17.5°±0.2°、19.4°±0.2° 23.1°±0.2°及26.1°±0.2°繞射角處之波峰(XRPD7-2)。
更具體地，以上的結晶型(ex.7)當用Cu-Kα光源照射時，具有一XRPD圖型，其包含在2θ =8.7°± 0.2°、11.6°± 0.2°、14.4°± 0.2°、17.5°± 0.2°、19.4°± 0.2°、20.8°± 0.2°、21.9°± 0.2°、23.1°± 0.2°、26.1°± 0.2°及28.0°± 0.2°繞射角處之波峰。
此等波峰可以為具有大約20%或更大的相對強度之該等。
以上的結晶型(ex.7)於DSC(10℃/min)可以具有一吸熱峰，該吸熱峰具有於大約55℃的開始點及其之最低點在大約71℃，以及一吸熱峰，該吸熱峰具有於大約215℃的開始點及其之最低點在大約222℃。
以上的結晶型(ex.7)可以具有大約6.0%的水含量(6.45%之理論水含量值)及大約190℃至200℃之熔點。
以上的結晶型(ex.7)於DVS之吸濕性方面，於10%至90%的相對濕度區域內可測量到為大約14%。
以上的結晶型(ex.7)可以具有一種13 C CP/MAS TOSS ssNMR譜，其包含波峰於下列13 C化學位移處：41.3 ± 0.2 ppm、48.8 ± 0.2 ppm及55.9 ± 0.2 ppm (ssNMR7-1)。
更具體地，以上的結晶型(ex.7)可以具有一種13 C CP/MAS TOSS ssNMR譜，其包含波峰於下列13 C化學位移處：41.3 ± 0.2 ppm、42.6 ± 0.2 ppm、48.8 ± 0.2 ppm、50.0 ± 0.2 ppm及55.9 ± 0.2 ppm(ssNMR7-2)。
以上的結晶型(ex.7)可以具有一種13 C CP/MAS TOSS ssNMR譜，其包含波峰於下列13 C化學位移處：119.0 ± 0.2 ppm、152.7 ± 0.2 ppm及165.0 ± 0.2 ppm (ssNMR7-3。
更具體地，以上的結晶型(ex.7)可以具有一種13 C CP/MAS TOSS ssNMR譜，其包含波峰於下列13 C化學位移處：119.0 ± 0.2 ppm、132.9 ± 0.2 ppm、139.0 ± 0.2 ppm、152.7 ± 0.2 ppm、163.5 ± 0.2 ppm及165.0 ± 0.2 ppm(ssNMR7-4)。
更具體地，以上的結晶型(ex.7)可以具有一種13 C CP/MAS TOSS ssNMR譜，其包含波峰於下列13 C化學位移處：41.3 ± 0.2 ppm、42.6 ± 0.2 ppm、48.8 ± 0.2 ppm、50.0 ± 0.2 ppm、55.9 ± 0.2 ppm、119.0 ± 0.2 ppm、132.9 ± 0.2 ppm、139.0 ± 0.2 ppm、152.7 ± 0.2 ppm、163.5 ± 0.2 ppm及165.0 ± 0.2 ppm (ssNMR7-5)。
以上的結晶型(ex.7)可以具有 (a) 當用Cu-Kα光源照射時，一種X射線粉末繞射(XRPD)圖型，其包含在8.7°± 0.2°、19.4°± 0.2°及23.1°± 0.2°之繞射角2θ值處之波峰；以及 (b) 一種13 C固態NMR譜，其包含波峰於下列13 C化學位移處：41.3 ± 0.2 ppm、48.8 ± 0.2 ppm及55.9 ± 0.2 ppm。
以上的結晶型(ex.7)可以具有 (a) 當用Cu-Kα光源照射時，一種X射線粉末繞射(XRPD)圖型，其包含在8.7°± 0.2°、19.4°± 0.2°及23.1°± 0.2°之繞射角2θ值處之波峰；以及 (b) 一種13 C固態NMR譜，其包含波峰於下列13 C化學位移處：119.0 ± 0.2 ppm、152.7 ± 0.2 ppm及165.0 ± 0.2 ppm。
以上的結晶型(ex.7)亦可以特徵在於如上所列出的XRPD波峰(XRPD7-1至XRPD7-3)及13 C化學位移(ssNMR7-1至ssNMR7-5)清單之任何其他的組合。 醫療用途及藥學組成物
如同WO 2011/162515所揭示，業已證明對表皮生長因子受體(EGFR)酪胺酸激酶的突變誘發的癌細胞生長及其抗藥性，式1化合物之選擇性及有效的抑制活性為有用的。
於一態樣中，本發明進一步提供如本文所述之式1化合物之鹽酸鹽或式1化合物之鹽酸鹽的結晶型，用於治療一種有一或更多種EGFR突變的癌症。
於另外的態樣中，本發明提供一種治療癌症的方法，其包含投與治療有效量之如本文所述之式1化合物之鹽酸鹽或式1化合物之鹽酸鹽的結晶型至需要其之病人，其中待治療的癌症為一種有一或更多種EGFR突變的癌症。
於另外的態樣中，待治療的癌症為一種有一或更多種EGFR突變的癌症，其中至少一種EGFR突變係選自於Del19(外顯子19缺失)、L858R及T790M。
於另外的態樣中，待治療的癌症為一種有Del19 EGFR突變的癌症。
於另外的態樣中，待治療的癌症為一種有EGFR突變L858R的癌症。
於另外的態樣中，待治療的癌症為一種有EGFR突變T790M的癌症。
於另外的態樣中，待治療的癌症為一種有至少二種EGFR突變的癌症，至少二種EGFR突變係選自於Del19/T790M及L858R/T790M所組成之群組。
於此態樣中，式1化合物之鹽酸鹽或式1化合物之鹽酸鹽的結晶型，可使用於製備一種供預防或治療表皮生長因子受體酪胺酸激酶或其突變型誘發的癌症或腫瘤的藥學組成物。該藥學組成物如前文之鹽酸鹽或鹽酸鹽的結晶型所述，可用於治療有EGFR突變的相同癌症。
於是，本發明提供一種藥學組成物，其含有式1化合物之鹽酸鹽，較佳呈結晶型，及至少一藥學上可接受的載劑或稀釋劑。該藥學組成物可用於治療表皮生長因子受體酪胺酸激酶或其突變型誘發的癌症或腫瘤。
式1化合物之鹽酸鹽，較佳呈結晶型，或一種含其等之藥學組成物的投與劑量可取決於待治療的個體、個體的疾病嚴重性或健康狀態、投與途徑、醫生的決定等等而變化，但是可以經由口服或非經腸投與途徑，以式1化合物為基準由10 mg至 2,000 mg游離鹼的量，較佳為50 mg至1,000 mg的量，每天1至4次或斷續的時間表(on/off schedule)，常規地投與至體重為例如70 kg的人類個體。在某些情況下，投與比上述更低的劑量可能是更恰當的，設若不會造成有害的副作用，則可投與比以上更高的劑量，並且在這種情況下，當要投與顯著更大的劑量時，可以每天數次分次劑量且每次投與劑量較少的方式來執行。
依據本發明之藥學組成物可以依據慣用的方法予以製備呈各種調配物供口服投與，例如錠劑、藥片、粉末、膠囊、糖漿劑、乳劑、微膠囊等等，或是供非經腸投與，例如肌肉內、靜脈內或皮下投與。
該藥學組成物可含有任何慣用的非毒性藥學上可接受的載劑、稀釋劑、佐劑、賦形劑或載體(vehicle)。當依據本發明之藥學組成物被製備為一種口服投與之調配物時，要使用的載劑可包括，例如纖維素、矽酸鈣、玉米澱粉、乳糖、蔗糖、右旋糖、磷酸鈣、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、明膠、滑石、界面活性劑、懸浮劑、乳化劑、稀釋劑等等。此外，當該藥學組成物係製備為一種口服投與之調配物時，要使用的稀釋劑可包括乳糖、甘露糖醇、醣類、微晶纖維素、纖維素衍生物、玉米澱粉等等。當依據本發明之藥學組成物係製備為一種注射調配物時，要使用的載劑可包括，例如水、鹽水、葡萄糖水溶液、似糖水溶液(aqueous sugar-like solution)、醇、乙二醇(例如聚乙二醇400)、醚、油、脂肪酸、脂肪酸酯、甘油酯、界面活性劑、懸浮劑、乳化劑等等。
以下，本發明將參考下列實施例予以詳盡地說明。然而，此等實施例僅用於說明的目的，且本發明不打算受限於這些實施例。分析設備及測量方法 1. X 射線粉末繞射(XRPD)
樣本之X射線粉末繞射(XRPD)分析係使用一種D8 Advance(布魯克(Bruker) ASX，德國)分析儀、於3° 2θ至40° 2θ的範圍內執行。當一給定樣本的量小於100 mg時，在適合於樣品架之玻璃載玻片上輕輕壓縮大約5 mg至10 mg的樣本。當一給定樣本的量大於100 mg時，在塑膠樣品架內輕輕壓縮大約100 mg的樣本，以使樣本的表面變得平坦且立即放置於樣品架頂部的水平。
測量係執行如下： 陽極材料(Kα)：Cu Kα (1.54056 Ǻ) 掃描範圍：3°至40° 發電機(Generator)設定：100 mA，40.0 kV   掃描速度：1 sec/步 發散狹縫(Diver slit)：0.3° 防散射狹縫：0.3° 溫度：20℃ 步距：0.02° 2θ 旋轉：使用 測角計半徑：435 mm2. 微差掃描熱量儀(DSC)
微差掃描熱量儀(DSC)分析係於像是STA-1000((辛科(Scinco)，韓國)、於30℃至350℃下執行。秤重5 mg至10 mg的樣本且添加至鋁DSC風扇，以及用穿孔鋁蓋以非密封的方式予以密封。然後，以10℃/min的掃描速度使樣本從30℃加熱至350℃以及以DSC監視產生的熱流反應。3. 動態蒸汽吸附(DVS)
動態蒸汽吸附(DVS)分析係於一種DVS advantage(表面量測系統(Surface measurement system)，英國)分析儀、於25℃及0%至90%的相對濕度下執行。將10 mg重的樣本放置於線網蒸汽吸附天平盤內，然後經由表面量測系統附接至DVS advantage動態蒸汽吸附天平。將樣本應用到具有10%至90%的相對濕度及10%的樣本增加量之升降剖面圖，同時維持樣本於每個步驟，直到達到穩定重量為止(99.5%的步驟完成)。一旦吸附週期完成，使用相同的方法來乾燥樣本，同時維持0%以下的相對濕度。記錄於吸附/脫附週期期間(重複3次)樣本重量的變化，以及測量樣本的吸濕性。4. 固態核磁共振光譜法(ssNMR)
為了依據NMR光譜法來比較固態的多形體的目的，執行固態核磁共振光譜法(ssNMR)。秤重100 mg的量的樣本且添加至4 mm的樣本管內。使用一種布魯克(Bruker) Avance II 500 MHz Solid NMR系統(布魯克，德國)分析儀、以4 mm探針CP/MAS BB-1H型、於下列條件下記錄13 C NMR譜(13 C CP/MAS TOSS ssNMR)： 頻率：125.76 MHz， 頻譜寬度：20 kHz， 在魔角的樣本轉速：5 kHz， 脈衝序列：CP(交叉極化) SPINAL64及去偶合(去偶合功率80 kHz)， 延遲重複(Delay repeats)；5 s 接觸時間：2 ms 掃瞄數：4096。 外標準：金剛烷5. 高效液相層析術(HPLC)
為了分析純度及內含物的目的，例如穩定性測試等等，使用一種安捷倫(Agilent)1100/1200系列HPLC系統(安捷倫，USA)分析儀來執行高效液相層析術(HPLC)分析，以及HPLC使用的條件如下。 純度及內含物的分析條件：式1之噻吩并嘧啶化合物 管柱：Hydrosphere C18 (YMC)，5 μm (150 mm × 4.6 mm) 管柱溫度： 30℃ 偵檢器：紫外線分光光度計 檢測波長：254 nm 流量：1.0 mL/min 分析時間：35 min 溶析液：NaClO4 -NaH2 PO4 -磷酸鹽緩衝劑溶液(pH 2.5 ± 0.1)/CH3 CN = 40/60(v/v%)6. 離子層析法(IC)
為了分析鹽酸鹽的鹽酸含量，使用一種Thermo Fisher Scientific ICS-2500系列IC系統(Thermo Fisher Scientific，USA)分析儀來執行離子層析法(IC)分析，以及IC分析使用的條件如下。 內含物分析條件：式1之噻吩并嘧啶化合物 管柱：IonPac AS19 (Dionex)，(250 mm × 4 mm)，保護型(50 mm × 4 mm)  管柱溫度：30℃ 偵檢器：電導偵檢器(CD) 抑制器：ASRS 4 mm，電流40 mA 流量：1.0 mL/min 分析時間：30 min 溶析液：10 mM KOH溶液7. 水含量之測量
水含量係使用一種795KFT Titrino(帶同軸電壓電流線圈的歐姆計(Metrohm)，瑞士)卡耳-費雪滴定儀(Karl Fischer titrator)來測量。8. 熔點之測量
熔點係使用一種IA9200(Electrothermal，UK)熔點測量裝置來測量。實施例：式1 化合物之鹽酸鹽的結晶型之製備 實施例1. 式1 化合物之二鹽酸鹽水合物，較佳為 單 水合物(2HCl•1H2 O) 之結晶型(A 型) 的製備
依據此處提及的WO 2011/162515所揭示的方法或其相似的方法所製備之式1化合物，作為本文參考，係以10.0 g的量添加至100 mL的90%乙醇水溶液(乙醇/水= 9/1)內。將4 mL (45.2 mmol)量的濃縮HCl溶液加入其中，於室溫下攪拌6小時，以及生成的沈澱固體予以過濾。生成物係用20 mL的90%乙醇水溶液(乙醇/水= 9/1)清洗並且乾燥，以獲得9.0 g的標題化合物(產率：80.0%)。 水含量：3.1%(單水合物的理論值：3.11%) 離子層析法：13.1%(二鹽酸鹽的理論值：13.0%)
於另外的態樣中，本發明提供式1化合物之鹽酸鹽的結晶型，其係藉由一種包含下列步驟的方法予以製備 (a) 添加一種醇的水溶液至式1化合物的游離鹼； (b) 添加1.5至3 eq.的HCl至步驟(a)獲得的該混合物(與該游離鹼相比)；以及 (c)收集生成的沈澱物。
較佳地，此方法所使用的游離鹼係呈非晶形型。此方法所使用之醇的水溶液較佳為乙醇或異丙醇的水溶液，更佳地該水溶液為85-95%的乙醇或異丙醇水溶液，90 %為尤其佳的。最佳為90%的乙醇水溶液。HCl添加的較佳量係落在2至2.5 eq.的HCl(與該游離鹼相比)，較佳為2.2至2.3 eq.的HCl的範圍內。較佳地，添加HCl後得到的該混合物係於室溫下攪拌5至8小時(6小時為較佳的)。收集沈澱物可透過過濾來完成。選擇性地，收集之後，沈澱物可以用如該方法的步驟(a)使用的同樣的醇水溶液來清洗。 特徵分析
實施例1所製備的結晶型之XRPD、DSC、DVS及ssNMR分析結果係分別顯示於圖1A、2A、3A及4A中。
以上的結晶型之XRPD譜內，具有3%或更高的相對強度(I/Io)之波峰係顯示於下面的表1中。當波峰具有等於或高於10%的I/Io比時，其等出現於5.6°、10.7°、11.1°、14.0°、20.8°、21.1°、22.5°及27.3°(2θ ± 0.2°)之繞射角。[ 表1]
應用本文所揭示的測量條件，以上的結晶型於25-150℃之間顯示與脫水有關的寬的吸熱峰，以及與溶解和分解有關、波峰溫度大約238℃之吸熱。
以上的結晶型以一種卡耳-費雪滴定儀顯示大約3.1%的水含量(理論水含量值：3.11%)及大約202℃至大約225℃之熔點。
以上的結晶型之DVS方面，在10%至90%的相對濕度區域測量的水吸附位準是非常低(2-3%)且為可逆的。以上的結晶型於長期儲存條件(例如25℃的溫度及60%的相對濕度)、加速條件(例如40℃的溫度及75%的相對濕度)，及壓力試驗條件(例如60℃的溫度)下，顯示為完全穩定的。 於以上的結晶型之ssNMR光譜法方面，觀察到的波峰收集於以下的表2中(表達為ppm ± 0.2 ppm)：[ 表2] 實施例2. 式1 化合物之二鹽酸鹽水合物，較佳為 單 水合物(2HCl•1H2 O) 之結晶型(B 型) 的製備
稍後所述的實施例4所製備的式1化合物之二鹽酸鹽水合物，較佳為三水合物(B型)，係以1.0 g的量、於60℃下，在穩定性試驗的室內乾燥一星期以獲得1.0 g的標題化合物。 水含量：3.3%(單水合物的理論值：3.1%) 離子層析法：12.8% (二鹽酸鹽的理論值：13.0%) 特徵分析
實施例2所製備的結晶型之XRPD分析結果係顯示於圖1B中。
以上的結晶型之XRPD譜內，具有3%或更高的相對強度(I/Io)之波峰係顯示於下面的表3中。當波峰具有等於或高於10%的I/Io比時，其等出現於6.4°、8.1°、9.7°、12.8°、13.7°、14.3°、16.0°、19.0°、20.8°、21.2°、22.0°、24.1°、24.6°、24.9°、26.0°、26.3°、26.8°、27.1°、28.1°、29.2°、30.9°，以及34.4° (2θ ± 0.2°)之繞射角。[ 表3]
於以上的結晶型之ssNMR光譜法方面，觀察到的波峰收集於以下的表4中(表達為ppm ± 0.2 ppm)：[ 表4] 實施例3. 式1 化合物之二鹽酸鹽水合物，較佳為三水合物(2HCl•3H2 O) 之結晶型(A 型) 的製備
式1化合物之二鹽酸鹽水合物，較佳為單水合物(A型)(實施例1)，係以10.0 g的量添加至100 mL的水內。於回流下加熱混合物，攪拌30分鐘，冷卻至室溫，且攪拌12小時，以及生成的沈澱固體予以過濾。過濾的沈澱物係用20 mL的水清洗並且乾燥，以獲得8.0 g的標題化合物(產率：80.0%)。 水含量：10.1%(單水合物的理論值：8.8%) 離子層析法：11.1% (單鹽酸鹽的理論值：13.0%) 特徵分析
實施例3所製備的結晶型之XRPD、DSC、DVS及ssNMR分析結果係分別顯示於圖1C、2B、3B及4B中。
以上的結晶型之XRPD譜內，具有3%或更高的相對強度(I/Io)之波峰係顯示於下面的表5中。當波峰具有等於或高於10%的I/Io比時，其等出現於4.6°、8.6°、15.1°、15.8°、17.2°、17.9°、18.5°、19.7°、20.1°、21.1°、21.3°、23.0°、23.5°、24.4°、24.7°、25.1°、25.8°、26.3°、26.8°、27.8°，以及28.4° (2θ ± 0.2°)之繞射角。[ 表5]
應用本文所揭示的測量條件，以上的結晶型於DSC(10℃/min)顯示吸熱峰於大約51℃、大約95℃及大約178℃，以及吸熱峰於大約218℃。於DSC方面，在大約51℃、大約95℃及大約178℃的吸熱峰表示二鹽酸鹽三水合物之結晶型的脫水點，以及於大約218℃的吸熱峰表示熔點。
以上的結晶型以一種卡耳-費雪滴定儀顯示大約10.1%的水含量(理論水含量值：8.8%)及從大約205℃至大約210℃之熔點。
以上的結晶型之DVS方面，於10%至40%的相對濕度區域的水吸附位準測量到的位準非常低，然而，在40%或更高的相對濕度區域的水吸附位準測量到是大約9%的較高位準。以上的結晶型預期於長期儲存條件(例如25℃的溫度及60%的相對濕度)及加速條件(例如40℃的溫度及75%的相對濕度)下，會因為水吸附而維持三水合物之結晶型。
於以上的結晶型之ssNMR光譜法方面，觀察到的波峰收集於以下的表6中(表達為ppm ± 0.2 ppm)：[ 表6] 實施例4. 式1 化合物之二鹽酸鹽水合物，較佳為三水合物(2HCl•3H2 O) 之結晶型(B 型) 的製備
式1化合物之二鹽酸鹽水合物，較佳為單水合物(A型)(實施例1)，係以10.0 g的量添加至100 mL的70%乙醇水溶液(乙醇/水= 9/1)內。於回流下加熱混合物，攪拌30分鐘，冷卻至室溫，且攪拌12小時，以及生成的沈澱固體予以過濾。過濾的沈澱物係用20 mL同樣的溶劑予以清洗並且乾燥，以獲得7.0 g的標題化合物(產率：70.0%)。 水含量：8.9%(三水合物的理論值：8.8%) 離子層析法：13.0% (二鹽酸鹽的理論值：13.0%) 特徵分析
實施例4所製備的結晶型之XRPD、DSC、DVS及ssNMR分析結果係分別顯示於圖1D、2C、3C及4C中。
以上的結晶型之XRPD譜內，具有3%或更高的相對強度(I/Io)之波峰係顯示於下面的表7中。當波峰具有等於或高於10%的I/Io比時，其等出現於6.4°、7.0°、8.8°、12.8°、13.2°、14.1°、15.5°、16.4°、18.0°、18.2°、19.4°、20.5°、21.0°、21.9°、23.0°、23.2°、24.5°、25.3°、25.8°、26.1°、26.5°、27.9°、28.5°、30.1°、30.5°，以及31.0°(2θ ± 0.2°)之繞射角。[ 表7]
應用本文所揭示的測量條件，以上的結晶型於DSC(10℃/min)顯示一吸熱峰，該吸熱峰具有於大約50℃的開始點及其之最低點在大約73℃，於大約189℃的吸熱峰，以及於大約222℃的吸熱峰。於DSC方面，在大約73℃及189℃的吸熱峰表示二鹽酸鹽三水合物之結晶型的脫水點，以及於大約222℃的吸熱峰表示熔點。
以上的結晶型以一種卡耳-費雪滴定儀顯示大約8.9%的水含量(理論水含量值：8.8%)及大約210℃至大約215℃之熔點。
以上的結晶型之DVS方面，於10%至30%的相對濕度區域的水吸附位準是非常高的，然而，在40%或更高的相對濕度區域的水吸附位準測量到是非常微弱的。以上的結晶型預期於長期儲存條件(例如25℃的溫度及60%的相對濕度)及加速條件(例如40℃的溫度及75%的相對濕度)下，會因為水吸附而維持三水合物之結晶型。
於以上的結晶型之ssNMR光譜法方面，觀察到的波峰收集於以下的表8中(表達為ppm ± 0.2 ppm)：[ 表8] 實施例5. 式1 化合物之 單 鹽酸鹽水合物，較佳為 單 水合物(1HCl•1H2 O) 之結晶型的製備
依據此處提及的WO 2011/162515所揭示的方法或其相似的方法所製備之式1化合物，係以5.0 g(0.010 mol)的量添加至含有15 mL的水及35 mL的乙醇之混合溶劑內。用0.97 mL (0.011 mol)的HCl逐滴地處理反應混合物且於室溫下攪拌12小時，以及生成的沈澱固體予以過濾。過濾的沈澱物係用含有1.5 mL的水及3.5 mL的乙醇之混合溶劑予以清洗並且於50℃乾燥，以獲得2.6 g的標題化合物(產率：48.0%)。 水含量：3.5%(單水合物的理論值：3.33%) 離子層析法：6.7% (單鹽酸鹽的理論值：7.0%) 特徵分析
實施例5所製備的結晶型之XRPD、DSC、DVS及ssNMR分析結果係分別顯示於圖1E、2D、3D及4D中。
以上的結晶型之XRPD譜內，具有3%或更高的相對強度(I/Io)之波峰係顯示於下面的表9中。當波峰具有等於或高於10%的I/Io比時，其等出現於7.8°、10.7°、12.7°、13.0°、13.9°、14.2°、15.6°、17.0°、17.7°、18.6°、19.1°、19.5°、21.5°、22.0°、22.5°、24.6°、25.3°、25.7°、26.0°、26.4°、27.7°、28.2°、29.5°，以及34.8°(2θ ± 0.2°)之繞射角。[ 表9]
應用本文所揭示的測量條件，以上的結晶型於DSC(10℃/min)顯示一吸熱峰，該吸熱峰具有於大約115℃的開始點及其之最低點在大約142℃，於大約204℃的放熱峰，以及一吸熱峰，該吸熱峰具有於大約210℃的開始點及其之最低點在大約251℃。於DSC方面，在大約142℃的吸熱峰表示單鹽酸鹽單水合物之結晶型的脫水點，以及於大約204℃的放熱峰表示部分相變發生，以及在大約251℃的吸熱峰表示熔點。
以上的結晶型以一種卡耳-費雪滴定儀顯示大約3.5%的水含量(單水合物之理論水含量值：3.33%)及從大約190℃至大約200℃之熔點。
以上的結晶型之DVS方面，於10%至70%的相對濕度區域的水吸附位準是非常低的，然而，在70%或更高的相對濕度區域的水吸附位準測量到是大約7%。從這些結果，以上的結晶型預期於長期儲存條件(例如25℃的溫度及60%的相對濕度)下是穩定的，以及於加速條件(例如40℃的溫度及75%的相對濕度)下是穩定的，因為水吸附。
於以上的結晶型之ssNMR光譜法方面，觀察到的波峰收集於以下的表10中(表達為ppm ± 0.2 ppm)：[ 表10] 實施例6. 式1 化合物之 單 鹽酸鹽水合物，較佳為二水合物(1HCl•2H2 O) 之結晶型(A 型) 的製備
實施例1製備的式1化合物之二鹽酸鹽水合物，較佳為單水合物(A型)，係以30.0 g的量添加至900 mL的水內。混合物於室溫下攪拌72小時，以及生成的沈澱固體予以過濾。過濾的沈澱物係用60 mL同樣的溶劑予以清洗並且乾燥，以獲得20 g的標題化合物(產率：67.0%)。 水含量：6.8%(二水合物的理論值：6.45%) 離子層析法：6.9%(單鹽酸鹽的理論值：7.0%) 特徵分析
實施例6所製備的結晶型之XRPD、DSC、DVS及ssNMR分析結果分別顯示於圖1F、2E、3E及4E中。
以上的結晶型之XRPD譜內，具有3%或更高的相對強度(I/Io)之波峰係顯示於下面的表11中。當波峰具有等於或高於10%的I/Io比時，其等出現於6.8°、7.5°、15.1°、17.0°、18.1°、20.0°、21.2°、22.7°、23.0°、25.1°，以及26.5°(2θ ± 0.2°)之繞射角。[ 表11]
應用本文所揭示的測量條件，以上的結晶型於DSC(10℃/min)顯示一吸熱峰，該吸熱峰具有於大約62℃的開始點及其之最低點在大約90℃，以及一吸熱峰，該吸熱峰具有於大約171℃的開始點及其之最低點在大約182℃。於DSC方面，在大約90℃的吸熱峰表示單鹽酸鹽二水合物之結晶型的脫水點，以及在大約182℃的吸熱峰表示熔點。
以上的結晶型以一種卡耳-費雪滴定儀顯示大約6.8%的水含量(理論水含量值：6.45%)及大約190℃至大約200℃之熔點。
以上的結晶型之DVS方面，於10%至90%的相對濕度區域的水吸附位準測量到是低至大約2%。以上的結晶型預期於長期儲存條件(例如25℃的溫度及60%的相對濕度)及加速條件(例如40℃的溫度及75%的相對濕度)下是穩定的。
於以上的結晶型之ssNMR光譜法方面，觀察到的波峰收集於以下的表12中(表達為ppm ± 0.2 ppm)：[ 表12] 實施例7. 式1 化合物之 單 鹽酸鹽水合物，較佳為二水合物(1HCl•2H2 O) 之結晶型(B 型) 的製備
實施例1製備的式1化合物之二鹽酸鹽水合物，較佳為單水合物，係以15.0 g(0.026 mol)的量添加至添加至水(45 mL)及乙醇(105 mL)組成之混合溶劑內。將2.18 g(0.055 mol)的氫氧化鈉溶解於2.18 g(0.055 mol)的水內之水溶液，逐滴地添加至反應混合物，於室溫下攪拌30分鐘，以及逐滴地添加2.75 mL(0.031 mol)鹽酸。反應混合物於室溫下攪拌12小時，以及生成的沈澱固體予以過濾。過濾的沈澱物係用水(4.5 mL)及乙醇(10.5 mL)組成之混合溶劑予以清洗並且於50℃乾燥，以獲得8.5 g的標題化合物(產率：60.0%)。 水含量：6.0%(二水合物的理論值：6.45%) 離子層析法：7.2%(單鹽酸鹽的理論值：7.0%) 特徵分析
實施例7所製備的結晶型之XRPD、DSC、DVS及ssNMR分析結果係分別顯示於圖1G、2F、3F及4F中。
以上的結晶型之XRPD譜內，具有3%或更高的相對強度(I/Io)之波峰係顯示於下面的表13中。當波峰具有等於或高於10%的I/Io比時，其等出現於8.7°、11.6°、13.1°、13.3°、14.4°、15.3°、17.5°、18.1°、18.6°、19.4°、20.1°、20.8°、21.9°、23.1°、24.2°、26.1°、26.6°、27.2°、28.0°、30.5°，以及31.7°(2θ ± 0.2°)之繞射角。[ 表13]
應用本文所揭示的測量條件，以上的結晶型於DSC(10℃/min)顯示一吸熱峰，該吸熱峰具有於大約55℃的開始點及其之最低點在大約71℃，以及一吸熱峰，該吸熱峰具有於大約215℃的開始點及其之最低點在大約222℃。於DSC方面，在大約71℃的吸熱峰表示單鹽酸鹽二水合物之結晶型的脫水點，以及在大約222℃的吸熱峰表示熔點。
以上的結晶型以一種卡耳-費雪滴定儀顯示大約6.0%的水含量(理論水含量值：6.45%)及從大約190℃至大約200℃之熔點。
以上的結晶型之DVS方面，於10%至70%的相對濕度區域的水吸附位準是非常低的，但是在70%或更高的相對濕度區域的水吸附位準測量到是大約14%。從這些，以上的結晶型預期於長期儲存條件(例如25℃的溫度及60%的相對濕度)及加速條件(例如40℃的溫度及75%的相對濕度)下是穩定的。
於以上的結晶型之ssNMR光譜法方面，觀察到的波峰收集於以下的表14中(表達為ppm ± 0.2 ppm)：[ 表14] 比較 實施例1 ：式1 化合物之二鹽酸鹽(2HCl) 非晶形型的製備
式1化合物之二鹽酸鹽水合物，較佳為單水合物(A型)(實施例1)，係以10 g的量添加至200 mL的甲醇。混合物於40℃下攪拌30分鐘，以及生成的不溶性固體予以過濾。過濾的沈澱物係於減壓下蒸餾，以獲得9.0 g的標題化合物(產率：90.0%)。 水含量：6.9% 離子層析法：12.1% (二鹽酸鹽的理論值：13.0%) 特徵分析
比較實施例1所製備的非晶形型之XRPD、DSC、DVS及ssNMR分析結果係分別顯示於圖1H、2G、3G及4G中。
非晶形型無法顯示出任何特定的繞射圖型於XRPD譜內。
此外，非晶形型無法顯示出任何特定的吸熱/放熱曲線於DSC(10℃/min)。
此外，非晶形型於DVS方面，可以在10%至90%的相對濕度區域內顯現出非常高位準的水吸附。從這些結果，以上的非晶形型預期因為水吸附，於長期儲存條件(例如25℃的溫度及60%的相對濕度)及於加速條件(例如40℃的溫度及75%的相對濕度)下是不穩定的，以及事實上，於25℃的溫度及60%的相對濕度；及40℃的溫度及75%的相對濕度的條件下，顯示出13%至15%的吸濕性。
此外，當用一種卡耳費雪滴定儀測量時，非晶形型顯現出顯著的波動，其顯示4%至8%(理論水含量值：8.81%)之水含量。熔點沒有特別指明，以及於大約250℃處觀察到分解。
於以上的非晶形型之ssNMR光譜法方面，觀察到的波峰收集於以下的表15中(表達為ppm ± 0.2 ppm)：[ 表15] 試驗實施例1 ：水溶性測量的試驗
為了測量水溶性，實施例1至7所製備的式1化合物之鹽酸鹽的多形體之各樣本，係於以下所述的條件下製備於非離子水內。各溶液係依據式1化合物之內含物的測量條件、用高效液相層析術(HPLC)予以分析，以及測量以式1化合物的量為基準溶解的量(LOD：＞0.001 mg/mL)，以及計算數值。結果顯示於以下的表16中。
具體地，500 mg的量之各多形體的樣本係添加至5 mL的水內，使用Voltamixer於20℃至25℃下摻合，以及用一種GH Polypro膜Acrodisc，PALL(孔徑：0.2 μm)來過濾。用HPLC使用的稀釋液、以1:100比率來稀釋濾液，以獲得樣本。[ 表16]
如同以上的表16中所示，式1化合物之鹽酸鹽的溶解度顯著地高於式1化合物(游離鹼)之溶解度。特別地，式1化合物之二鹽酸鹽的結晶型之溶解度顯著地高於單鹽酸鹽之溶解度，以及在二鹽酸鹽的結晶型多形體之中，實施例1的結晶型顯示出最高的水溶性。
於是，考慮到例如溶析等等的情況，預期實施例1的結晶型(式1化合物之二鹽酸鹽水合物，較佳為單水合物(A型))從藥學組成物的觀點而言為最有利的。
(無)
圖1A至1G顯示依據本發明之實施例的式1化合物之鹽類的結晶型的X射線粉末繞射(XRPD)圖型。 圖1H顯示依據本發明之比較實施例的式1化合物之鹽類的非晶形型的X射線粉末繞射(XRPD)圖型。 圖2A至2F顯示依據本發明之實施例的式1化合物之鹽類的結晶型的微差掃描熱量法(DSC)圖形。 圖2G顯示依據本發明之比較實施例的式1化合物之鹽類的非晶形型的微差掃描熱量法(DSC)圖形。 圖3A至3F顯示依據本發明之實施例的式1化合物之鹽類的結晶型的動態蒸汽吸附(DVS)圖形。 圖3G顯示依據本發明之比較實施例的式1化合物之鹽類的非晶形型的動態蒸汽吸附(DVS)圖形。 圖4A至4G顯示依據本發明之實施例的式1化合物之鹽類的結晶型的邊帶固態核磁共振(nuclear magnetic resonance) (CP/MAS TOSS ssNMR)之13 C交叉極化/魔角旋轉總抑制圖形。 圖4H顯示依據本發明之比較實施例的式1化合物之鹽類的非晶形型的13 C CP/MAS TOSS ssNMR。

Claims (56)

  1. 一種式1化合物之鹽酸鹽： [式1]。
  2. 一種如請求項1之式1化合物之鹽酸鹽的結晶型。
  3. 如請求項2之鹽酸鹽的結晶型，其中該鹽為單鹽酸鹽(monohydrochloride)。
  4. 如請求項2之鹽酸鹽的結晶型，其中該鹽為二鹽酸鹽(dihydrochloride)。
  5. 如請求項2至4中任一項之鹽酸鹽的結晶型，其中該鹽為水合物。
  6. 如請求項5之鹽酸鹽的結晶型，其中該鹽為單水合物(monohydrate)。
  7. 如請求項5之鹽酸鹽的結晶型，其中該鹽為三水合物(trihydrate)。
  8. 如請求項5之鹽酸鹽的結晶型，其中該鹽為二水合物(dihydrate)。
  9. 如請求項2之鹽酸鹽的結晶型，其中該結晶型為該式1化合物之二鹽酸鹽水合物，較佳為單水合物(2HCl•1H2 O)，當用一Cu-Kα光源照射時，其具有一X射線粉末繞射(XRPD)圖型，該圖型包含在5.6°± 0.2°及27.3°± 0.2°之繞射角2θ值處之波峰。
  10. 如請求項9之鹽酸鹽的結晶型，其中該結晶型當用一Cu-Kα光源照射時，進一步包含在21.1°±0.2°之繞射角2θ值處之波峰。
  11. 如請求項9之鹽酸鹽的結晶型，其中該結晶型當用一Cu-Kα光源照射時，進一步包含在11.1°±0.2°之繞射角2θ值處之波峰。
  12. 如請求項11之鹽酸鹽的結晶型，其中該結晶型當用一Cu-Kα光源照射時，進一步包含在14.0°± 0.2°及20.8°± 0.2°之繞射角2θ值處之波峰。
  13. 如請求項2之鹽酸鹽的結晶型，其中該結晶型為該式1化合物之二鹽酸鹽水合物，較佳為單水合物(2HCl•1H2 O)，其具有一包含位於下列13 C化學位移處之波峰的13 C固態NMR譜：44.6 ± 0.2 ppm及56.6 ± 0.2 ppm。
  14. 如請求項2之鹽酸鹽的結晶型，其中該結晶型為該式1化合物之二鹽酸鹽水合物，較佳為單水合物(2HCl•1H2 O)，其具有一包含位於下列13 C化學位移處之波峰的13 C固態NMR譜：149.6 ± 0.2 ppm、152.6 ± 0.2 ppm及164.3 ± 0.2 ppm。
  15. 如請求項2之鹽酸鹽的結晶型，其中該結晶型為該式1化合物之二鹽酸鹽水合物，較佳為單水合物(2HCl•1H2 O)，其具有 (a) 當用一Cu-Kα光源照射時，一X射線粉末繞射(XRPD)圖型，其包含在5.6°± 0.2°及27.3°± 0.2°之繞射角2θ值處之波峰；以及 (b) 一13 C固態NMR譜，其包含位於下列13 C化學位移處之波峰：44.6 ± 0.2 ppm及56.6 ± 0.2 ppm。
  16. 如請求項2之鹽酸鹽的結晶型，其中該結晶型為該式1化合物之二鹽酸鹽水合物，較佳為單水合物(2HCl•1H2 O)，其具有 (a) 當用一Cu-Kα光源照射時，一X射線粉末繞射(XRPD)圖型，其包含在5.6°± 0.2°及27.3°± 0.2°之繞射角2θ值處之波峰；以及 (b) 一13 C固態NMR譜，其包含位於下列13 C化學位移處之波峰：149.6 ± 0.2 ppm、152.6 ± 0.2 ppm及164.3 ± 0.2 ppm。
  17. 如請求項2之鹽酸鹽的結晶型，其中該結晶型為該式1化合物之二鹽酸鹽水合物，較佳為單水合物(2HCl•1H2 O)，當用一Cu-Kα光源照射時，其具有一X射線粉末繞射圖型，該圖型包含在6.4°± 0.2°、12.8°± 0.2°、20.8°± 0.2°及22.0°± 0.2°之繞射角2θ值處之波峰。
  18. 如請求項17之鹽酸鹽的結晶型，其中該結晶型當用一Cu-Kα光源照射時，進一步包含在8.1°± 0.2°、9.7°± 0.2°、16.0°± 0.2°、24.1°± 0.2°、26.3°± 0.2°及27.1°± 0.2°之繞射角2θ值處之波峰。
  19. 如請求項2之鹽酸鹽的結晶型，其中該結晶型為該式1化合物之二鹽酸鹽水合物，較佳為單水合物(2HCl•1H2 O)，其具有一包含位於下列13 C化學位移處之波峰的13 C固態NMR譜：43.4 ± 0.2 ppm及45.2 ± 0.2 ppm。
  20. 如請求項2之鹽酸鹽的結晶型，其中該結晶型為該式1化合物之二鹽酸鹽水合物，較佳為單水合物(2HCl•1H2 O)，其具有一包含位於下列13 C化學位移處之波峰的13 C固態NMR譜：117.0 ± 0.2 ppm、149.8 ± 0.2 ppm及165.2 ± 0.2 ppm。
  21. 如請求項2之鹽酸鹽的結晶型，其中該結晶型為該式1化合物之二鹽酸鹽水合物，較佳為單水合物(2HCl•1H2 O)，其具有 (a) 當用一Cu-Kα光源照射時，一X射線粉末繞射(XRPD)圖型，其包含在6.4°±0.2°、12.8°±0.2°、20.8°±0.2°及22.0°±0.2°之繞射角2θ值處之波峰；以及 (b) 一13 C固態NMR譜，其包含位於下列13 C化學位移處之波峰：43.4 ± 0.2 ppm及45.2 ± 0.2 ppm。
  22. 如請求項2之鹽酸鹽的結晶型，其中該結晶型為該式1化合物之二鹽酸鹽水合物，較佳為單水合物(2HCl•1H2 O)，其具有 (a) 當用一Cu-Kα光源照射時，一X射線粉末繞射(XRPD)圖型，其包含在6.4°±0.2°、12.8°±0.2°、20.8°±0.2°及22.0°±0.2°之繞射角2θ值處之波峰；以及 (b) 一13 C固態NMR譜，其包含位於下列13 C化學位移處之波峰：117.0 ± 0.2 ppm、149.8 ± 0.2 ppm及165.2 ± 0.2 ppm。
  23. 如請求項2之鹽酸鹽的結晶型，其中該結晶型為該式1化合物之二鹽酸鹽水合物，較佳為三水合物(2HCl•3H2 O)，當用一Cu-Kα光源照射時，其具有一X射線粉末繞射圖型，該圖型包含在4.6°± 0.2°、8.6°± 0.2°及15.8°± 0.2°之繞射角2θ值處之波峰。
  24. 如請求項23之鹽酸鹽的結晶型，其中該結晶型當用一Cu-Kα光源照射時，進一步包含在17.2°± 0.2°、19.7°± 0.2°、25.1°± 0.2°及26.3°± 0.2°之繞射角2θ值處之波峰。
  25. 如請求項2之鹽酸鹽的結晶型，其中該結晶型為該式1化合物之二鹽酸鹽水合物，較佳為三水合物(2HCl•3H2 O)，其具有一包含位於下列13 C化學位移處之波峰的13 C固態NMR譜：45.0 ± 0.2 ppm及53.8 ± 0.2 ppm。
  26. 如請求項2之鹽酸鹽的結晶型，其中該結晶型為該式1化合物之二鹽酸鹽水合物，較佳為三水合物(2HCl•3H2 O)，其具有一包含位於下列13 C化學位移處之波峰的13 C固態NMR譜：117.6 ± 0.2 ppm及150.2 ± 0.2 ppm。
  27. 如請求項2之鹽酸鹽的結晶型，其中該結晶型為該式1化合物之二鹽酸鹽水合物，較佳為三水合物(2HCl•3H2 O)，其具有 (a) 當用一Cu-Kα光源照射時，一X射線粉末繞射(XRPD)圖型，其包含在4.6°± 0.2°、8.6°± 0.2°及15.8°± 0.2°之繞射角2θ值處之波峰；以及 (b) 一13 C固態NMR譜，其包含位於下列13 C化學位移處之波峰：45.0 ± 0.2 ppm及53.8 ± 0.2 ppm。
  28. 如請求項2之鹽酸鹽的結晶型，其中該結晶型為該式1化合物之二鹽酸鹽水合物，較佳為三水合物(2HCl•3H2 O)，其具有 (a) 當用一Cu-Kα光源照射時，一X射線粉末繞射(XRPD)圖型，其包含在4.6°± 0.2°、8.6°± 0.2°及15.8°± 0.2°之繞射角2θ值處之波峰；以及 (b) 一13 C固態NMR譜，其包含位於下列13 C化學位移處之波峰：117.6 ± 0.2 ppm及150.2 ± 0.2 ppm。
  29. 如請求項2之鹽酸鹽的結晶型，其中該結晶型為該式1化合物之二鹽酸鹽水合物，較佳為三水合物(2HCl•3H2 O)，當用一Cu-Kα光源照射時，其具有一X射線粉末繞射圖型，該圖型包含在6.4°± 0.2°、7.0°± 0.2°、12.8°± 0.2°及21.0°± 0.2°之繞射角2θ值處之波峰。
  30. 如請求項29之鹽酸鹽的結晶型，其中該結晶型當用一Cu-Kα光源照射時，進一步包含在15.5°± 0.2°、18.2°± 0.2°及27.9°± 0.2°之繞射角2θ值處之波峰。
  31. 如請求項2之鹽酸鹽的結晶型，其中該結晶型為該式1化合物之二鹽酸鹽水合物，較佳為三水合物(2HCl•3H2 O)，其具有一包含位於下列13 C化學位移處之波峰的13 C固態NMR譜：43.8 ± 0.2 ppm及53.8 ± 0.2 ppm。
  32. 如請求項2之鹽酸鹽的結晶型，其中該結晶型為該式1化合物之二鹽酸鹽水合物，較佳為三水合物(2HCl•3H2 O)，其具有一包含位於下列13 C化學位移處之波峰的13 C固態NMR譜：117.7 ± 0.2 ppm、153.1 ± 0.2 ppm及165.6 ± 0.2 ppm。
  33. 如請求項2之鹽酸鹽的結晶型，其中該結晶型為該式1化合物之二鹽酸鹽水合物，較佳為三水合物(2HCl•3H2 O)，其具有 (a) 當用一Cu-Kα光源照射時，一X射線粉末繞射(XRPD)圖型，其包含在6.4°± 0.2°、7.0°± 0.2°、12.8°± 0.2°及21.0°± 0.2°之繞射角2θ值處之波峰；以及 (b) 一13 C固態NMR譜，其包含位於下列13 C化學位移處之波峰：43.8 ± ± 0.2 ppm及53.8 ± 0.2 ppm。
  34. 如請求項2之鹽酸鹽的結晶型，其中該結晶型為該式1化合物之二鹽酸鹽水合物，較佳為三水合物(2HCl•3H2 O)，其具有 (a) 當用一Cu-Kα光源照射時，一X射線粉末繞射(XRPD)圖型，其包含在6.4°± 0.2°、7.0°± 0.2°、12.8°± 0.2°及21.0°± 0.2°之繞射角2θ值處之波峰；以及 (b) 一13 C固態NMR譜，其包含位於下列13 C化學位移處之波峰：117.7 ± 0.2 ppm、153.1 ± 0.2 ppm及165.6 ± 0.2 ppm。
  35. 如請求項2之鹽酸鹽的結晶型，其中該結晶型為該式1化合物之單鹽酸鹽水合物(a monohydrochloride hydrate)，較佳為單水合物(1HCl•1H2 O)，當用一Cu-Kα光源照射時，其具有一X射線粉末繞射圖型，該圖型包含在7.8°± 0.2°、22.5°± 0.2°及25.7°± 0.2°之繞射角2θ值處之波峰。
  36. 如請求項35之鹽酸鹽的結晶型，其中該結晶型當用一Cu-Kα光源照射時，進一步包含在10.7°± 0.2°、13.0°± 0.2°、18.6°± 0.2°、19.1°± 0.2°、22.0°± 0.2°、24.6°± 0.2°及25.3°± 0.2°之繞射角2θ值處之波峰。
  37. 如請求項2之鹽酸鹽的結晶型，其中該結晶型為該式1化合物之單鹽酸鹽水合物，較佳為單水合物(1HCl•1H2 O)，其具有一包含位於下列13 C化學位移處之波峰的13 C固態NMR譜：42.5 ± 0.2 ppm及54.4 ± 0.2 ppm。
  38. 如請求項2之鹽酸鹽的結晶型，其中該結晶型為該式1化合物之單鹽酸鹽水合物，較佳為單水合物(1HCl•1H2 O)，其具有一包含位於下列13 C化學位移處之波峰的13 C固態NMR譜：124.1 ± 0.2 ppm、131.8 ± 0.2 ppm及164.7 ± 0.2 ppm。
  39. 如請求項2之鹽酸鹽的結晶型，其中該結晶型為該式1化合物之單鹽酸鹽水合物，較佳為單水合物(1HCl•1H2 O)，其具有 (a) 當用一Cu-Kα光源照射時，一X射線粉末繞射(XRPD)圖型，其包含在7.8°± 0.2°、22.5°± 0.2°及25.7°± 0.2°之繞射角2θ值處之波峰；以及 (b) 一13 C固態NMR譜，其包含位於下列13 C化學位移處之波峰：42.5 ± 0.2 ppm及54.4 ± 0.2 ppm。
  40. 如請求項2之鹽酸鹽的結晶型，其中該結晶型為該式1化合物之單鹽酸鹽水合物，較佳為單水合物(1HCl•1H2 O)，其具有 (a) 當用一Cu-Kα光源照射時，一X射線粉末繞射(XRPD)圖型，其包含在7.8°± 0.2°、22.5°± 0.2°及25.7°± 0.2°之繞射角2θ值處之波峰；以及 (b) 一13 C固態NMR譜，其包含位於下列13 C化學位移處之波峰：117.7 ± 0.2 ppm、153.1 ± 0.2 ppm及165.6 ± 0.2 ppm。
  41. 如請求項2之鹽酸鹽的結晶型，其中該結晶型為該式1化合物之單鹽酸鹽水合物，較佳為二水合物(1HCl•2H2 O)，當用一Cu-Kα光源照射時，其具有一X射線粉末繞射圖型，該圖型包含在7.5°± 0.2°、15.1°± 0.2°及20.0°± 0.2°之繞射角2θ值處之波峰。
  42. 如請求項41之鹽酸鹽的結晶型，其中該結晶型當用一Cu-Kα光源照射時，進一步包含在21.2°± 0.2°及25.1°± 0.2°之繞射角2θ值處之波峰。
  43. 如請求項2之鹽酸鹽的結晶型，其中該結晶型為該式1化合物之單鹽酸鹽水合物，較佳為二水合物(1HCl•2H2 O)，其具有一包含位於下列13 C化學位移處之波峰的13 C固態NMR譜：43.1 ± 0.2 ppm及53.2 ± 0.2 ppm。
  44. 如請求項2之鹽酸鹽的結晶型，其中該結晶型為該式1化合物之單鹽酸鹽水合物，較佳為二水合物(1HCl•2H2 O)，其具有一包含位於下列13 C化學位移處之波峰的13 C固態NMR譜：117.6 ± 0.2 ppm、133.4 ± 0.2 ppm及164.3 ± 0.2 ppm。
  45. 如請求項2之鹽酸鹽的結晶型，其中該結晶型為該式1化合物之單鹽酸鹽水合物，較佳為二水合物(1HCl•2H2 O)，其具有 (a) 當用一Cu-Kα光源照射時，一X射線粉末繞射(XRPD)圖型，其包含在7.5°± 0.2°、15.1°± 0.2°及20.0°± 0.2°之繞射角2θ值處之波峰；以及 (b) 一13 C固態NMR譜，其包含位於下列13 C化學位移處之波峰：43.1 ± 0.2 ppm及53.2 ± 0.2 ppm。
  46. 如請求項2之鹽酸鹽的結晶型，其中該結晶型為該式1化合物之單鹽酸鹽水合物，較佳為二水合物(1HCl•2H2 O)，其具有 (a) 當用一Cu-Kα光源照射時，一X射線粉末繞射(XRPD)圖型，其包含在7.5°± 0.2°、15.1°± 0.2°及20.0°± 0.2°之繞射角2θ值處之波峰；以及 (b) 一13 C固態NMR譜，其包含位於下列13 C化學位移處之波峰：117.6 ± 0.2 ppm、133.4 ± 0.2 ppm及164.3 ± 0.2 ppm。
  47. 如請求項2之鹽酸鹽的結晶型，其中該結晶型為該式1化合物之單鹽酸鹽水合物，較佳為二水合物(1HCl•2H2 O)，當用一Cu-Kα光源照射時，其具有一X射線粉末繞射圖型，該圖型包含在8.7°± 0.2°、19.4°± 0.2°及23.1°± 0.2°之繞射角2θ值處之波峰。
  48. 如請求項47之鹽酸鹽的結晶型，其中該結晶型當用一Cu-Kα光源照射時，進一步包含在11.6°± 0.2°、17.5°± 0.2°及26.1°± 0.2°之繞射角2θ值處之波峰。
  49. 如請求項2之鹽酸鹽的結晶型，其中該結晶型為該式1化合物之單鹽酸鹽水合物，較佳為二水合物(1HCl•2H2 O)，其具有一包含位於下列13 C化學位移處之波峰的13 C固態NMR譜：41.3 ± 0.2 ppm、48.8 ± 0.2 ppm及55.9 ± 0.2 ppm。
  50. 如請求項2之鹽酸鹽的結晶型，其中該結晶型為該式1化合物之單鹽酸鹽水合物，較佳為二水合物(1HCl•2H2 O)，其具有一包含位於下列13 C化學位移處之波峰的13 C固態NMR譜：119.0 ± 0.2 ppm、152.7 ± 0.2 ppm及165.0 ± 0.2 ppm。
  51. 如請求項2之鹽酸鹽的結晶型，其中該結晶型為該式1化合物之單鹽酸鹽水合物，較佳為二水合物(1HCl•2H2 O)，其具有 (a) 當用一Cu-Kα光源照射時，一X射線粉末繞射(XRPD)圖型，其包含在8.7°± 0.2°、19.4°± 0.2°及23.1°± 0.2°之繞射角2θ值處之波峰；以及 (b) 一13 C固態NMR譜，其包含位於下列13 C化學位移處之波峰：41.3 ± 0.2 ppm、48.8 ± 0.2 ppm及55.9 ± 0.2 ppm。
  52. 如請求項2之鹽酸鹽的結晶型，其中該結晶型為該式1化合物之單鹽酸鹽水合物，較佳為二水合物(1HCl•2H2 O)，其具有 (a) 當用一Cu-Kα光源照射時，一X射線粉末繞射(XRPD)圖型，其包含在8.7°± 0.2°、19.4°± 0.2°及23.1°± 0.2°之繞射角2θ值處之波峰；以及 (b) 一13 C固態NMR譜，其包含位於下列13 C化學位移處之波峰：119.0 ± 0.2 ppm、152.7 ± 0.2 ppm及165.0 ± 0.2 ppm。
  53. 如請求項2至52中任一項之鹽酸鹽的結晶型，其中該結晶型係實質純的。
  54. 一種藥學組成物，其包含如請求項1之鹽酸鹽或如請求項2至53中任一項之結晶型，及至少一藥學上可接受的載劑或稀釋劑。
  55. 如請求項54之藥學組成物，其中該藥學組成物係用於治療表皮生長因子受體酪胺酸激酶或其一突變型所誘發的癌症。
  56. 一種式1化合物之鹽酸鹽的結晶型 [式1]，其係藉由一包含下列步驟的方法予以製備 (a) 添加一醇水溶液至該式1化合物的該游離鹼； (b) 添加1.5至3 eq.的HCl至步驟(a)獲得的該混合物(與該游離鹼相比)；以及 (c) 收集該生成的沈澱物。
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