KR20010085314A

KR20010085314A - 6원 헤테로시클릭 고리와 축합된 치환된 피라졸 유도체

Info

Publication number: KR20010085314A
Application number: KR1020017001215A
Authority: KR
Inventors: 알렉산더 스트라우브; 아힘 포이러; 크리스티나 알론조-알리야; 요하네스-페터 슈타쉬; 엘리자베쓰 페르쯔보른; 요아힘 훼터; 클라우스 뎀보브스키; 엘케 슈탈
Original assignee: 빌프리더 하이더; 바이엘 악티엔게젤샤프트
Priority date: 1998-07-29
Filing date: 1999-07-16
Publication date: 2001-09-07
Also published as: NO20010149L; CO5080799A1; EP1102768A1; NO319073B1; US20040224945A1; PE20000932A1; IL140584A0; HUP0103815A3; BG105177A; SV1999000118A; DE59912966D1; ES2255288T3; AU5284099A; SK1302001A3; HK1040712B; EP1102768B1; TW509691B; AR016736A1; US6743798B1; ATE313543T1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규 치환된 피라졸 유도체, 그의 제조 방법 및 약물, 특히 심혈관계 질환 치료용 약물로서 그의 용도에 관한 것이다.

<화학식 I>

상기 식에서, R¹, R², R³및 A는 각각 정의된 바와 같다.

Description

6원 헤테로시클릭 고리와 축합된 치환된 피라졸 유도체 {Substituted Pyrazole Derivatives Condensed with Six-membered Heterocyclic Rings}

본 발명은 신규 치환된 피라졸 유도체, 그의 제조 방법 및 약물, 특히 청구항 제1항 내지 제10항에 따른 심혈관계 질환의 치료용 약물로서 그의 용도에 관한 것이다.

1-벤질-3-(치환된 헤테로아릴)-융합된 피라졸 유도체가 혈소판 응집을 저해한다는 사실은 이미 공지되어 있다[유럽 특허 공개 공보 제EP 667 345 A1호 참조].

국제 특허 공개 공보 제WO 98/16223호에는 1-벤질-3-(치환된 헤타릴)-융합된 피라졸 유도체의 심혈관계 및 중추신경계의 특정 질환의 치료용 용도가 개시되어 있다.

국제 특허 공개 공보 제WO 98/16507호에는 헤테로시클릴메틸-치환된 피라졸 유도체 및 심혈관계 질환의 치료에 있어서 그의 용도가 개시되어 있다.

마찬가지로, 국제 특허 공개 공보 제WO 98/23619호에는 심혈관계 질환 치료용의 치환된 피라졸 유도체가 개시되어 있다.

본 발명은 하기 화학식 I의 치환된 피라졸 유도체 및 그의 이성질체 형태 및 그의 염에 관한 것이다.

상기 식에서,

R¹은 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자수 3 이하의 포화 또는 방향족 5원 또는 6원 헤테로고리이며,

상기 R¹은 질소 원자를 통하여 연결될 수 있고,

(i) 수소, 아미노, 아지도, 포르밀, 머캅틸, 카르복실, 히드록실, 각각 탄소 원자수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실, 알콕시, 알킬티오 또는 알콕시카르보닐, 니트로, 시아노, 할로겐, 페닐, 또는 탄소 원자수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 동일 또는 상이한 기에 의해 2개까지 임의로 치환되며, 여기서 일부는 히드록실, 아미노, 아지도, 카르복실, 각각 탄소 원자수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실, 알콕시, 알콕시카르보닐 또는 아실아미노에 의해 치환될 수 있거나, -OR⁴기(R⁴는 탄소 원자수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실)에 의해 치환될 수 있고(있거나),,기(여기서, a, b 및 b'는 동일 또는 상이하며 각각 0, 1, 2 또는 3이고, R⁵는 수소 또는 탄소 원자수4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬임) 또는 -S(O)_C-NR⁶R⁷기[여기서, c는 1 또는 2이고, R⁶및 R⁷은 동일 또는 상이하며 각각 수소, 또는 탄소 원자수 10 이하의 직쇄 또는 분지쇄알킬(탄소 원자수 3 내지 8의 시클로알킬 또는 탄소 원자수 6 내지 10의 아릴에 의해 임의로 치환되며, 그의 일부는 할로겐에 의해 치환될 수 있음)을 나타내거나 또는 할로겐에 의해 임의로 치환되는 탄소 원자수 6 내지 10의 아릴을 나타내거나 또는 탄소 원자수 3 내지 7의 시클로알킬이거나, 또는 R⁶및 R⁷은 질소 원자와 함께 5원 내지 7원의 포화 헤테로고리를 형성하며 임의로 추가의 산소 원자 또는 기 -NR⁸을 함유할 수 있는데, 여기서 R⁸은 수소, 탄소 원자수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬,기, 벤질 또는 페닐이며, 여기서 이 고리계는 할로겐에 의해 임의로 치환됨]에 의해 치환될 수 있고,

(ii) N을 통해 연결될 수 있으며 N, O, S, SO 및 SO₂로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 4개를 함유할 수 있는 포화, 불포화 또는 부분 불포화 3원 내지 8원 고리, 특히 바람직하게는 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 트리아졸릴, 피롤릴, 티오모르폴리닐, S-옥소티오모르폴리닐 및 S,S-디옥소티오모르폴리닐[여기서, 3원 내지 8원 고리는 고리 원소로 산소 원자를 2개 함유하는 5원 또는 6원 고리로 임의 일치환또는 다치환되어 3원 내지 8원 고리와 함께 비시클릭 유닛 또는 스피로 유닛을 형성하고(하거나) 히드록실, 시아노, 각각 탄소 원자수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아실 또는 알콕시카르보닐에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되는데, 여기서 알킬, 아실 및 알콕시카르보닐은 히드록실, 아미노, 할로겐, 카르복실, 각각 탄소 원자수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실, 알콕시, 알콕시카르보닐 또는 아실아미노에 의해 치환될 수 있음],

탄소 원자수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬에 의해 치환되는 탄소 원자수 6 내지 10의 아릴 고리,

(C₂-C₁₀)알케닐, (C₂-C₁₀)알키닐, (C₇-C₂₀)알킬[아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 시아노, 디알킬아미노, 시클로알킬, 알킬아민, 히드록실, 아미노, 아지도, 카르복실, 각각 탄소 원자수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실, 알콕시, 알콕시카르보닐 또는 아실아미노, 또는 -OR⁴기[R⁴는 탄소 원자수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실임]에 의해 임의로 치환됨],

(C₁-C₆)알킬[아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 시아노, 디알킬아미노, 알킬아미노 또는 시클로알킬에 의해 1개 내지 3개까지 치환됨],

아실[할로겐, 특히 바람직하게는 플루오르, 또는 아실옥시, 아릴티오 또는 헤테로아릴티오에 의해 치환됨],

-NO 또는 -SO₃H 및 -S(O)_dR⁹기[여기서, d는 1 또는 2이고, R⁹는 탄소 원자수1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소 원자수 3 내지 8의 시클로알킬, 탄소 원자수 6 내지 10의 아릴, 또는 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자수 3 이하의 포화 또는 불포화 5원 내지 6원 헤테로고리인데, 여기서 고리계는 할로겐, 또는 각각 탄소 원자수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시에 의해 임의로 치환될 수 있음],

PO(OR¹⁰)(OR¹¹)기[여기서, R¹⁰및 R¹¹은 동일 또는 상이하고, 각각 수소, 탄소 원자수 8 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 탄소 원자수 3 내지 8의 시클로알킬, 탄소 원자수 6 내지 10의 아릴, 또는 벤질임], 및

고리 원자수 3 내지 8의 옥시시클로알킬 또는 -CON=C(NH₂)₂, -C=NH(NH₂), -NH-C(=NH)NH₂기 또는 (CO)_eNR¹²R¹³기[여기서, e는 0 또는 1이고, R¹²및 R¹³은 동일 또는 상이하며, 각각 수소, 탄소 원자수 14 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 탄소 원자수 3 내지 14의 시클로알킬, 탄소 원자수 6 내지 10의 아릴, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자수 5 이하의 포화 또는 불포화 3원 내지 10원 고리인데, 여기서 상기 언급한 기는 탄소 원자수 6 내지 10의 아릴, 탄소 원자수 3 내지 7의 시클로알킬, 히드록실, 아미노, 또는 각각 탄소 원자수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 아실 또는 알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환될 수 있고,

e가 1인 경우 R¹²및 R¹³은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자수 3 이하의 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있으며,이 고리는 히드록실, 각각 탄소 원자수 8 이하의 알콕시 또는 알킬에 의해 임의로 치환될 수 있고, e가 0인 경우 R¹²및 R¹³은 탄소 원자수 14 이하의 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 아실, 각각 탄소 원자수 6 이하의 히드록시알킬, 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐 또는 아실옥시알킬, 또는 R¹⁴가 탄소 원자수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬인 -SO₂R¹⁴기일 수 있고(있거나) R¹²및 R¹³은 화학식

의 기인데, 여기서 R¹⁵내지 R¹⁶및 R¹⁸내지 R³¹은 동일 또는 상이한 것으로, 각각수소, 또는 탄소 원자수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, g는 0, 1 또는 2이고, R¹⁷은 페닐, 탄소 원자수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 탄소 원자수 3 내지 8의 시클로알킬이되, e가 0인 경우 R¹²및 R¹³이 동시에 수소를 나타낼 수는 없음]로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 기에 의해 치환되거나, 또는

R¹은 할로겐, 아지도, 시아노, 히드록실, 아미노, 탄소 원자수 5 이하의 모노알킬아미노, 탄소 원자수 5 이하의 디알킬아미노, 탄소 원자수 5 이하의 알킬 및(또는) 탄소 원자수 5 이하의 알콕시에 의해 임의로 3개까지 치환될 수 있는 퓨린기이고,

R²및 R³은 이중 결합과 함께 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자수 3 이하의 6원 포화 또는 방향족 헤테로고리를 형성하며, 이 헤테로고리는 포르밀, 카르복실, 히드록실, 머캅틸, 각각 탄소 원자수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실, 알킬티오 또는 알콕시카르보닐, 니트로, 시아노, 할로겐, 또는 각각 탄소 원자수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일 또는 상이한 치환기에 의해 3개까지 임의로 치환되는데, 그의 일부는 히드록실, 아미노, 카르복실, 각각 탄소 원자수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실, 알콕시 또는 알콕시카르보닐에 의해 치환될 수 있고(있거나) -NR³²R³³기[여기서, R³²및 R³³은 동일 또는 상이하고, 각각 탄소 원자수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나 또는 R³²는 수소이고 R³³은 아실임]에 의해 임의로 치환되고(되거나) 할로겐 및 각각 탄소 원자수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일 또는 상이한 치환기로 2개까지 치환될 수 있는 페닐기에 의해 임의 치환되고(되거나) -N=CH-NR³⁴R³⁵기[여기서, R³⁴및 R³⁵는 동일 또는 상이하며, 각각 수소, 페닐, 또는 탄소 원자수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬임]에 의해 임의로 치환되며,

A는 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자수 3 이하의 5원 또는 6원 방향족 또는 포화 헤테로고리 또는 페닐을 나타내며, 이들은 아미노, 머캅틸, 히드록실, 포르밀, 카르복실, 각각 탄소 원자수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실, 알킬티오, 알킬옥시아실, 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 아지도, 할로겐, 페닐, 또는 각각 탄소 원자수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 동일 또는 상이한 치환기에 의해 3개까지 임의로 치환되는데, 그의 일부는 히드록실, 카르복실, 각각 탄소 원자수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실, 알콕시 또는 알콕시카르보닐에 의해 치환될 수 있고(있거나) -(CO)_h-NR³⁶R³⁷기[여기서, h는 0 또는 1의 수이고, R³⁶및 R³⁷은 동일 또는 상이하며, 각각 수소, 페닐, 벤질, 또는 각각 탄소 원자수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 아실임]에 의해 치환된다.

본 발명에 있어서,

R¹은 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자수 3 이하의 포화 또는 방향족 5원 또는 6원 헤테로고리이며, 상기 R¹은 질소 원자를 통해 연결될 수 있고,

(i) 수소, 아미노, 아지도, 포르밀, 머캅틸, 카르복실, 히드록실, 각각 탄소 원자수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실, 알콕시, 알킬티오 또는 알콕시카르보닐, 니트로, 시아노, 할로겐, 페닐, 또는 탄소 원자수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 동일 또는 상이한 기에 의해 2개까지 임의로 치환되며, 여기서 일부는 히드록실, 아미노, 아지도, 카르복실, 각각 탄소 원자수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실, 알콕시, 알콕시카르보닐 또는 아실아미노, 또는 -OR⁴기(R⁴는 탄소 원자수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실임)에 의해 치환되고(되거나),또는기(여기서, a, b 및 b'는 동일 또는 상이하며 각각 0, 1, 2 또는 3이고, R⁵는 수소 또는 탄소 원자수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬임)에 의해 치환될 수 있고,

(ii) N을 통해 연결될 수 있으며 N, O, S, SO 및 SO₂로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 4개를 함유할 수 있는 포화, 불포화 또는 부분 불포화 3원 내지 8원 고리, 특히 바람직하게는 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 트리아졸릴, 피롤릴, 티오모르폴리닐, S-옥소티오모르폴리닐 및 S,S-디옥소티오모르폴리닐[여기서, 3원 내지 8원 고리는 고리 원소로 산소 원자를 2개 함유하는 5원 또는 6원 고리로 임의 일치환 또는 다치환되어 3원 내지 8원 고리와 함께 비시클릭 유닛 또는 스피로 유닛을 형성하고(하거나) 히드록실, 시아노, 각각 탄소 원자수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아실 또는 알콕시카르보닐에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되는데, 여기서 알킬, 아실 및 알콕시카르보닐은 히드록실, 아미노, 할로겐, 카르복실, 각각 탄소 원자수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실, 알콕시, 알콕시카르보닐 또는 아실아미노에 의해 치환될 수 있음],

(C₂-C₁₀)알케닐, (C₂-C₁₀)알키닐, (C₇-C₂₀)알킬[아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 시아노, 디알킬아미노, 시클로알킬, 알킬아민, 히드록실, 아미노, 아지도, 카르복실, 각각 탄소 원자수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실, 알콕시, 알콕시카르보닐 또는 아실아미노, 또는 -OR⁴기(R⁴는 탄소 원자수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실임)에 의해 임의로 치환됨],

(C₁-C₆)알킬[아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 시아노, 디알킬아미노, 알킬아미노 또는 시클로알킬에 의해 1개 내지 3개 치환됨],

-NO 또는 -SO₃H 및 -S(O)_dR⁹기[여기서, d는 1 또는 2이고, R⁹는 탄소 원자수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소 원자수 3 내지 8의 시클로알킬, 탄소 원자수 6 내지 10의 아릴, 또는 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자수 3 이하의 포화 또는 불포화 5원 내지 6원 헤테로고리인데, 여기서 고리계는 할로겐, 또는 각각 탄소 원자수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시에 의해 임의로 치환될 수 있음],

PO(OR¹⁰)(OR¹¹)기[여기서, R¹⁰및 R¹¹은 동일 또는 상이하고, 각각 수소, 탄소 원자수 8 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 탄소 원자수 3 내지 8의 시클로알킬, 탄소 원자수 6 내지 10의 아릴 또는 벤질임], 및

e가 1인 경우 R¹²및 R¹³은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자수 3 이하의 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고, 히드록실, 각각 탄소 원자수 8 이하의 알콕시 또는 알킬에 의해 임의로 치환될 수 있고, e가 0인 경우 R¹²및 R¹³은 탄소 원자수 14 이하의 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 아실, 히드록시알킬, 각각 탄소 원자수 6 이하의 알콕시카르보닐 또는 아실옥시알킬, 또는 화학식 -SO₂R¹⁴의 기일 수 있는데, 여기서 R¹⁴는 탄소 원자수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고(이거나) R¹²및 R¹³은 화학식

의 기인데, 여기서 R¹⁵내지 R¹⁶및 R¹⁸내지 R³¹은 동일 또는 상이하고, 각각 수소, 또는 탄소 원자수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, g는 0, 1 또는 2이고, R¹⁷은 페닐, 탄소 원자수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 탄소 원자수 3 내지 8의 시클로알킬이되, e가 0인 경우 R¹²및 R¹³이 동시에 수소를 나타낼 수는 없음]로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 기에 의해 임의로 치환되거나, 또는

R²및 R³은 이중 결합과 함께 융합 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐 고리를 형성하고, 이 고리는 포르밀, 카르복실, 히드록실, 머캅틸, 각각 탄소 원자수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실, 알킬티오 또는 알콕시카르보닐, 니트로, 시아노, 아지도, 플루오르, 염소, 브롬, 또는 각각 탄소 원자수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일 또는 상이한 치환기에 의해 2개까지 임의로 치환되는데, 이들의 일부는 히드록실, 아미노, 카르복실, 각각 탄소 원자수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실, 알콕시 또는 알콕시카르보닐에 의해 치환될 수 있고(있거나) 상기 언급한 헤테로시클릭 고리는 -NR³²R³³기[여기서, R³²및 R³³은 동일 또는 상이하고, 각각 탄소 원자수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나 또는 R³²는 수소이고 R³³은 포르밀임]에 의해 임의로 치환되고(되거나) 상기 언급한 융합 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐 고리는 페닐에 의해 임의로 치환되고, 그의 일부는 플루오르, 염소, 브롬, 또는 각각 탄소 원자수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시에 의해 치환될 수 있고,

A는 티에닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 페닐, 모르폴리닐, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐 또는 피리딜이며, 이들은 히드록실, 포르밀, 카르복실, 각각 탄소 원자수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실, 알킬티오, 알킬옥시아실, 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 플루오르, 염소 및 브롬으로 이루어진 군으로부터 선택된 동일 또는 상이한 치환기에 의해 2개까지 임의로 치환되는 것인,

화학식 I의 화합물, 그의 이성질체 형태 및 그의 염이 바람직하다.

본 발명에 있어서, R¹은 피리미딘기인데,

(i) 수소, 아미노, 히드록실, 각각 탄소 원자수 3 이하의 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 시아노 또는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 동일 또는 상이한 기에 의해 2개까지 임의로 치환되고,

(ii) N을 통해 연결될 수 있으며 N, O, S, SO 및 SO₂로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 3개를 함유할 수 있는 포화, 불포화 또는 부분 불포화 5원 내지 6원 고리, 특히 바람직하게는 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐,모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 트리아졸릴, 피롤릴, 티오모르폴리닐[여기서, 상기 고리는 고리 원소로 산소 원자를 2개 함유하는 5원 고리로 임의 일치환 또는 다치환되어 3원 내지 8원 고리와 함께 비시클릭 유닛 또는 스피로 유닛, 예를 들어 1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 또는 1,5-디옥사-9-아자스피로[5,5]운데칸기를 형성하고(하거나) 히드록실, 시아노, 각각 탄소 원자수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아실 또는 알콕시카르보닐에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되는데, 여기서 알킬, 아실 및 알콕시카르보닐은 히드록실, 아미노, 할로겐, 카르복실, 각각 탄소 원자수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실 또는 알콕시에 의해 치환될 수 있음],

톨릴기,

C₇-알킬(시아노기에 의해 임의로 치환됨),

(C₁-C₅)알킬(할로겐, 시아노, 아릴 및 아실옥시에 의해 1 내지 3번 치환됨),

-NO 또는 -S(O)_dR⁹기(여기서, d는 1 또는 2이며, R⁹는 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소 원자수 6의 아릴 또는 티에틸임),

PO(OR¹⁰)(OR¹¹)기(여기서, R¹⁰및 R¹¹은 동일 또는 상이하고, 각각 탄소 원자수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬임),

-NH-C(=NH)NH₂기 및 (CO)_eNR¹²R¹³기[여기서, e는 0 또는 1이고, R¹²및 R¹³은 동일 또는 상이하며, 각각 수소, 탄소 원자수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는탄소 원자수 3의 시클로알킬인데, 여기서 상기 언급한 기는 탄소 원자수 6의 아릴, 푸릴, 탄소 원자수 3의 시클로알킬, 히드록실, 탄소 원자수 2 이하의 직쇄 알콕시이고, e가 1인 경우 R¹²및 R¹³은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자수 2 이하의 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있으며, 이 고리는 히드록실 또는 메틸에 의해 임의로 치환될 수 있고, e가 0인 경우 R¹²및 R¹³은 탄소 원자수 14 이하의 직쇄 아실일 수 있고(있거나) R¹²및 R¹³은 화학식

의 기이되, e가 0인 경우 R¹²및 R¹³이 동시에 수소를 나타낼 수는 없음]로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 기에 의해 치환되거나 또는

R¹은 할로겐, 아지도, 아미노, 탄소 원자수 4 이하의 모노알킬아미노 및(또는) 메틸에 의해 2개까지 임의로 치환될 수 있는 퓨린기이고,

R²및 R³은 이중 결합과 함께 피리딜 또는 피리미디닐 고리를 형성하고,

A는 페닐 또는 피리미딜[플루오르, 염소 또는 브롬에 의해 임의로 치환됨]것인,

화학식 I의 화합물, 그의 이성질체 형태 및 그의 염이 특히 바람직하다.

본 발명에 있어서, R¹이 하기 화학식의 기인 화합물이 특히 바람직하다.

상기 식에서, R'은 NH₂이고, R''은 임의로 치환된 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 트리아졸릴 또는 티오모르폴릴이며, R'''은 수소 또는 NH₂이다.

본 발명에 있어서, R''이 모르폴리닐인 화합물이 매우 특히 바람직하다.

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 염 형태로 존재할 수도 있다. 일반적으로, 본 발명에서는 유기 또는 무기 염기, 또는 산과의 염을 언급할 수 있다.

본 발명에 있어서, 생리학적으로 허용되는 염이 바람직하다. 본 발명에 따른 화합물의 생리적으로 허용되는 염은 본 발명에 따른 물질과 미네랄산, 카르복실산 또는 술폰산과의 염일 수 있다. 특히 바람직한 것은 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌디술폰산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 또는 벤조산과의 염이다.

생리학적으로 허용되는 염은 유리 카르복실기를 갖는 본 발명에 따른 화합물의 금속 염 또는 암모늄 염일 수도 있다. 특히 바람직한 것은 예를 들어 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염, 및 암모니아 또는 예를 들어 에틸아민, 디- 또는 트리에틸아민, 디- 또는 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 아르기닌, 라이신 또는 에틸렌디아민과 같은 유기 아민으로부터 유도된 암모늄염이다.

본 발명에 따른 화합물은 동일상이면서 거울상인 입체이성질체 형태(에난티오머) 또는 동일상은 아니고 거울상인 입체이성질체 형태(디아스테레오머)로 존재할 수 있다. 본 발명은 본 발명의 화합물들의 에난티오머 또는 디아스테레오머, 및 이들 각각의 혼합물에 관한 것이다. 디아스테레오머와 마찬가지로, 라세미체는 공지된 방법에 의해 단일한 입체이성질체 성분으로 단리할 수 있다.

본 발명에서는 다른 지시가 없다면, 치환기의 의미는 일반적으로 하기와 같다.

알킬은 일반적으로 탄소 원자수 1 내지 20의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기이다. 언급할 수 있는 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 이소헵틸, 옥틸, 이소옥틸, 노닐, 데실, 도데실 및 에이코실이 있다.

알케닐은 일반적으로 탄소 원자를 2개 내지 20개 갖고, 이중 결합을 1개 이상, 바람직하게는 1개 또는 2개 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기이다. 언급할 수 있는 예로는 알릴, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 펜테닐, 이소펜테닐, 헥세닐, 이소헥세닐, 헵테닐, 이소헵테닐, 옥테닐 및 이소옥테닐이 있다.

알키닐은 일반적으로 탄소 원자를 2개 내지 20개 갖고, 삼중 결합을 1개 이상, 바람직하게는 1개 또는 2개 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기이다. 언급할 수 있는 예로는 에티닐, 2-부티닐, 2-펜티닐 및 2-헥시닐이 있다.

아실은 일반적으로 탄소 원자수 1 내지 9의 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬로, 카르보닐기를 통해 연결된다. 언급할 수 있는 예로는 아세틸, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐, 부틸카르보닐 및 이소부틸카르보닐이 있다.

알콕시는 일반적으로 탄소 원자수 1 내지 14의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기로, 산소 원자를 통해 연결된다. 언급할 수 있는 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 헥속시, 이소헥속시, 헵톡시, 이소헵톡시, 옥톡시 또는 이소옥톡시가 있다. "알콕시"와 "알킬옥시"라는 용어는 같은 의미로 사용된다.

알콕시알킬은 일반적으로 탄소 원자수 8 이하의 알킬기로, 탄소 원자수 8개 이하의 알콕시기에 의해 치환된다.

알콕시카르보닐은 예를 들어 하기 화학식으로 나타낼 수 있다.

알킬은 일반적으로 탄소 원자수 1 내지 13의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기이다. 언급할 수 있는 알콕시카르보닐기의 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 또는 이소부톡시카르보닐이 있다.

시클로알킬은 일반적으로 탄소 원자수 3 내지 8의 시클릭 탄화수소기이다. 바람직한 것으로는 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 있다. 언급할 수 있는 예로는 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸이 있다.

본 발명에 있어서,시클로알콕시는, 탄화수소기가 시클로알킬기인 알콕시기이다. 시클로알킬기의 탄소 원자수는 일반적으로 8 이하이다. 언급할 수 있는 예로는 시클로프로필옥시 및 시클로헥실옥시가 있다. "시클로알콕시"와 "시클로알킬옥시"라는 용어는 같은 의미로 사용된다.

아릴은 일반적으로 탄소 원자수 6 내지 10의 방향족기이다. 바람직한 아릴기로는 페닐 및 나프틸이 있다.

본 발명에 있어서,할로겐은 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드이다.

본 발명에 있어서,헤테로고리는 포화, 불포화 또는 방향족 3원 내지 10원 헤테로고리, 예를 들어 5원 또는 6원 헤테로고리로, S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자를 3개까지 포함할 수 있는데, 질소 원자의 경우에는 이 질소 원자를 통해 연결될 수도 있다. 언급할 수 있는 예로는 옥사디아졸, 티아디아졸, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피롤리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 1,2,3-트리아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 모르포리닐 또는 피페리딜이 있다. 티아졸릴, 푸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐 및 테트라히드로피라닐이 바람직하다. "헤테로아릴"(또는 "헤타릴")이란 용어는 방향족 헤테로시클릭기를 의미한다.

또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공하는데, 여기서 R²및 R³의 상기한 헤테로고리에서의 다양한 정의에 따라,

[A] 하기 화학식 II의 화합물을 불활성 용매 중에서 경우에 따라 염기의 존재하에 화학식 III의 화합물과 반응시킴으로써 하기 화학식 IV 또는 IVa의 화합물로 전환시킨 다음, 화학식 IVa의 화합물의 경우는 카르복실산, 니트릴, 포름아미드 또는 구아니듐 염에 의해 고리화시키고, 화학식 IV의 화합물의 경우는 산의 존재하에, 경우에 따라 마이크로웨이브 조사하에 1,3-디카르보닐 유도체, 그의 염, 호변이성체, 에놀 에테르 또는 엔아민과 고리화시키거나;

[B] R²및 R³이 함께 피라진 고리를 형성하는 경우, 화학식 IV의 화합물을 먼저 니트로소화 반응에 의해 하기 화학식 V의 화합물로 전환시키고, 제2 단계에서, 하기 화학식 VI의 화합물을 환원반응에 의해 제조한 다음, 상기 화학식 V 및 VI의 화합물들을 1,2-디카르보닐 화합물, 바람직하게는 수성 글리옥살 용액과 고리화반응시키거나; 또는

[C] 하기 화학식 VII의 화합물을 팔라듐-촉매 반응으로 불활성 용매 중에서, 경우에 따라 염기의 존재하에 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시키거나; 또는

[D] R¹이 임의로 치환된 피리미딘기인 경우, 하기 화학식 IX의 아미딘을 예를 들어 하기 화학식 X, Xa, Xb 또는 Xc의 화합물과 반응시키고, -S(O)_cNR⁶R⁷및 -S(O)_c'NR^6'R^7'기의 경우는 비치환된 화학식 I의 화합물로부터 출발하여 먼저 염화 티오닐과 반응시키고, 제2 단계에서 적합한 아민과 반응시키고, 경우에 따라 X, Y, R¹, R², R³및(또는) R⁴의 상기 기재된 치환체들은 통상의 방법, 바람직하게는 유리 아미노기 또는 히드록실기의 아실화반응, 염소화반응, 촉매 수소화반응, 환원반응, 산화반응, 보호기 제거반응 및(또는) 친핵체 치환반응에 의해 수식 또는 도입된다.

R¹-D

상기 식에서, R¹은 상기 정의한 바와 같고, D는 화학식

,및의 기이고, R³⁸은 C₁-C₄-알킬이다.

A-CH₂-NH-NH₂

상기 식에서, A는 상기 정의한 바와 같다.

상기 식에서, A 및 R¹은 상기 정의한 바와 같다.

상기 식에서, A¹, R²및 R³은 상기 정의한 바와 같고, L은 화학식 -SnR³⁹R⁴⁰R⁴¹, ZnR⁴², 요오드, 브롬 또는 트리플레이트이며, 여기서 R³⁹, R⁴⁰및 R⁴¹은 동일 또는 상이하며 각각 탄소 원자수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, R⁴²는 할로겐이다.

R¹-T

상기 식에서, R¹은 상기 정의한 바와 같고, L이 SnR³⁹R⁴⁰R⁴¹또는 ZnR⁴²인 경우, T는 트리플레이트이거나 또는 할로겐, 바람직하게는 브롬이고, L이 요오드, 브롬 또는 트리플레이트인 경우, T는 화학식 SnR^39'R^40'R^41'또는 ZnR^42'또는 BR^43'R^44'인데, 여기서 R^39', R^40', R^41'및 R^42'는 상기 기재된 R³⁹, R⁴⁰, R⁴¹및 R⁴²의 의미를 가지며, 그들과 동일 또는 상이하고, R^43'과 R^44'는 동일 또는 상이하며 히드록실, 각각 탄소 원자수 6 내지 10의 아릴옥시, 또는 각각 탄소 원자수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 알콕시이거나 또는 함께 5원 또는 6원 카르보시클릭 고리를 형성한다.

상기 식에서, A, R²및 R³는 각각 상기 정의한 바와 같다.

상기 식에서, R^1'은 상기 R¹에서 정의한 임의로 치환된 시클로알킬기이고, Alk는 탄소 원자수 8 이하, 바람직하게는 탄소 원자수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, Z는 NH₂기, 탄소 원자수 7 이하의 모노알킬아미노, 탄소 원자수 7 이하의 디알킬아미노기, 질소를 통해 연결된 피페리디닐 또는 모르폴리닐기, 히드록실, 탄소 원자수 7 이하의 알콕시, 탄소 원자수 7 이하의 아실옥시 또는 탄소 원자수 6 내지 10의 아로일옥시이다.

예컨대, 본 발명에 따른 방법은 하기 반응식에 의해 설명할 수 있다.

<방법 A>

<방법 C>

<방법 D>

R²및 R³에 따라 상기 정의한 헤테로고리는 공지된 다른 헤테로고리 합성법에 따라 적절히 치환된 화합물을 반응시킴으로써 도입할 수 있다.

방법 [A] 및 [B]의 각 단계에 적합한 용매는 반응 조건하에 변화하지 않는불활성 유기 용매이다. 이러한 용매에는 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란과 같은 에테르, DME, 디옥산, 메탄올, 에탄올과 같은 알콜, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에탄, 테트라클로로에탄, 1,2-디클로로에탄 또는 트리클로로에틸렌과 같은 할로겐화 탄화수소, 벤젠, 크실렌, 톨루엔, 헥산 또는 시클로헥산과 같은 탄화수소, 또는 미네랄유 분획, 니트로메탄, 디메틸포름아미드, 아세톤, 아세토니트릴 또는 헥사메틸인산 트리아미드가 포함된다. 이들 용매들의 혼합물을 사용할 수도 있다. 특히 바람직한 것은 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 톨루엔, 디옥산 또는 디메톡시에탄이다.

본 발명에 따른 방법에 사용하기에 적합한 염기는 일반적으로 무기 또는 유기 염기이다. 이들 염기에는 바람직하게는 예를 들어 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 수산화 알칼리 금속, 예를 들어 수산화바륨과 같은 수산화 알칼리 토금속, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 탄산 알칼리 금속, 탄산칼슘과 같은 탄산 알칼리 토금속, 또는 소듐 메톡시드 또는 포타슘 메톡시드, 소듐 에톡시드 또는 포타슘 에톡시드, 또는 포타슘 tert-부톡시드와 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 알콕시드, 또는 트리에틸아민과 같은 유기 아민(트리알킬(C₁-C₆-아민)), 또는 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7엔(DBU), 피리딘, 디아미노피리딘, 메틸피페리딘 또는 모르폴린과 같은 헤테로고리가 포함된다. 염기로는, 나트륨과 같은 알칼리 금속 및 수소화나트륨과 같은 그의 수소화물을 사용할 수도 있다. 탄산나트륨 및 탄산칼륨, 트리에틸아민 및 수소화나트륨이바람직하다.

화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물을 반응시키는 경우, 염기 사용량은 화학식 II의 화합물 1몰을 기준으로 1몰 내지 5몰, 바람직하게는 1몰 내지 3몰이다.

화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 반응은 일반적으로 0 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 +20 ℃ 내지 +110 ℃의 온도 범위에서 수행된다.

상기 반응은 대기압, 승압 또는 감압하에 (예를 들어, 0.5 내지 5 bar에서) 수행할 수 있다. 일반적으로, 반응은 대기압하에서 수행된다.

본 발명에 따른 방법에서 수행되는 고리화 반응에 적합한 산은 일반적으로 양성자성 산이다. 이러한 산에는 바람직하게는 예를 들어 염산 또는 황산과 같은 무기산, 또는 예를 들어 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산 또는 프로피온산과 같은, 플루오르, 염소 및(또는) 브롬에 의해 임의로 치환되는 탄소 원자수 1 내지 6의 유기 카르복실산, 또는 예를 들어 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 톨루엔술폰산과 같은, C₁-C₄-알킬기 또는 아릴기를 갖는 술폰산이 포함된다.

본 발명에 따른 방법에서 수행되는 촉매 수소화 반응은 일반적으로 물 중에서 또는 알콜, 에테르 또는 할로겐화 탄화수소, 또는 이들의 혼합물과 같은 불활성 유기 용매 중에서 수소 존재하에 라니 니켈(raney nickel), 팔라듐, 동물성 차콜(animal charcoal) 또는 백금과 같은 촉매를 사용하거나 또는 불활성 용매 중수소화물 또는 보란을 사용하여, 경우에 따라 촉매의 존재하에 수행할 수 있다.

본 발명에 따른 방법에서 수행되는 염소화 반응은 일반적으로는, 예를 들어 PCl₃, PCl₅, POCl₃또는 염소 원소와 같은 통상의 염소화제를 사용하여 수행한다. 본 발명에서는, POCl₃가 바람직하다.

본 발명에 따른 방법에서 수행되는 유리 아미노기 또는 히드록실기의 아실화 반응은 당업계의 숙련가에게 공지되어 있는 통상의 방법에 의해 수행할 수 있다. 예를 들어, 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄과 같은 용매 중 수소화나트륨, 피리딘 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 염기의 존재하에 아실 할로겐화물, 바람직하게는 아실 클로라이드, 또는 아세트산 무수물과의 반응에 의해 적절한 유리 아미노기 또는 히드록실기를 각각의 아미드 또는 에스테르로 전환시키거나 또는 술포닐 할로겐화물, 바람직하게는 염화 술포닐과의 반응에 의해 그들을 각각의 술폰아미드 또는 술폰산 에스테르로 전환시킬 수 있다.

티오에테르기의, 본 발명에 따른 방법에 사용되는 술폭시드기 또는 술폰기로의 산화반응은 당업계의 숙련가에게 공지된 통상의 방법에 의해 수행할 수 있다. 이러한 산화반응은 예를 들어 디클로로메탄과 같은 용매 중 m-클로로퍼옥시벤조산(MCPBA)을 사용하여 수행할 수 있다.

본 발명에 따른 방법에서 수행되는 친핵체 치환반응 및 빌스마이어(Vilsmeier) 반응은 당업계의 숙련가에게 공지된 통상의 방법에 의해 수행된다.

방법 [B]의 제1 단계를 이루는, 화학식 IV의 화합물의 화학식 V의 화합물로의 니트로소화 반응은 바랄디(P.G. Baraldi) 등의 문헌[Synthesis 1984, 148]에 기재된 방법에 따라 수행할 수 있다.

본 발명에 따른 방법에서 수행되는 환원반응은 일반적으로 환원제, 바람직하게는 카르보닐을 히드록실 화합물로 환원시키는데 적합한 환원제를 사용하여 수행된다. 본 발명에서 특히 적합한 것은 경우에 따라 트리알킬보란의 존재하에, 불활성 용매 중 금속 수소화물 또는 복합 금속 수소화물을 사용한 환원반응이다. 예를 들어, 수소화붕소 리튬, 수소화붕소 나트륨, 수소화붕소 칼륨, 수소화붕소 아연, 트리알킬 수소화붕소 리튬, 디이소부틸알루미늄 수소화물 또는 리튬 알루미늄 수소화물과 같은 복합 금속 수소화물을 사용한 환원반응이 바람직하다. 환원반응은 디이소부틸알루미늄 수소화물 및 수소화붕소 나트륨을 사용하는 것이 매우 특히 바람직하다.

본 발명에서, 환원제의 사용량은 환원되는 화합물의 1몰을 기준으로 일반적으로 1몰 내지 6몰, 바람직하게는 1몰 내지 4몰이다.

본 발명에 따른 방법에서 수행되는 환원반응은 일반적으로는 -78 ℃ 내지 +50 ℃, 바람직하게는 DIBAH의 경우 -78 ℃ 내지 0 ℃, NaBH₄의 경우 0 ℃ 내지 실온의 온도 범위에서 수행된다.

본 발명에 따른 방법에서 수행되는 환원반응은 일반적으로는 대기압하에 수행된다. 그러나, 승압 또는 감압하에 수행할 수도 있다.

화학식 II 및 III의 화합물은 본래 공지되어 있거나 또는 통상의 방법[흐로마타(Hromatha) 등의 문헌[Monatsh.Chem. 1976,107,233]을 참조]에 의해 제조할 수 있다.

화학식 IV, IVa, V 및 VI의 몇몇 화합물은 공지되어 있으며, 상기 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.

방법 [C]에 적합한 용매는 반응 조건하에 변화하지 않는 불활성 유기 용매이다. 이들 용매에는 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란과 같은 에테르, DME, 디옥산, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에탄, 테트라클로로에탄, 1,2-디클로로에틸렌 또는 트리클로로에틸렌과 같은 할로겐화 탄화수소, 벤젠, 크실렌, 톨루엔, 헥산, 시클로헥산과 같은 탄화수소, 또는 미네랄유 분획, 니트로메탄, 디메틸포름아미드, 아세톤, 아세토니트릴 또는 헥사메틸인산 트리아미드가 포함된다. 이들 용매들의 혼합물을 사용할 수도 있다. 특히 바람직한 것은 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 톨루엔, 디옥산 또는 디메톡시에탄이다.

화학식 VII의 화합물과 화학식 VIII의 화합물의 반응은 일반적으로 0 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 +20 ℃ 내지 +110 ℃의 온도 범위에서 수행된다.

반응은 대기압, 승압 또는 감압하에 (예를 들어, 0.5 내지 5 bar에서) 수행할 수 있다. 일반적으로, 반응은 대기압하에 수행된다.

본 발명에서, 적합한 팔라듐 화합물은 일반적으로 PdCl₂(P(C₆H₅)₃)₂, 팔라듐-비스-디벤질리덴아세톤(Pd(dba)₂), [1,1'-비스-(디페닐포스피노)페로센]-팔라듐(II) 클로라이드(Pd(dppf)Cl₂) 또는 Pd(P(C₆H₅)₃)₄이다. Pd(P(C₆H₅)₃)₄가 바람직하다.

화학식 VII의 화합물은 본래 공지되어 있거나 또는 통상의 방법[예를 들어, 문헌[K. Kirschke in: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Thieme-Verlag Stuttgart, 4th Ed., volume E8b, part 2, 399-763], 특히 피라졸로피리딘에 대해서는 문헌[C.R. Hardy in A.R. Katritzky(Ed.), Adv. Het. Chem. 1984, 36, 343-409], 특히 피라졸로피리미딘에 대해서는 문헌[M.H. Elgnadi et al., Adv. Het. Chem. 1987,41,319-376]을 참조]에 의해 제조할 수 있다. 화학식 VII의 상응하는 할로게노피로졸로[3,4-b]피리미딘 및 오르가노틴 피라졸로[3,4-b]피리미딘의 제법은 국제 특허 공개 공보 제WO 98/23619호에 개시되어 있으며, 화학식 VII의 상응하는 트리플레이트 및 오르가노틴 화합물의 제법과 유사한 방식으로 수행할 수도 있다.

화학식 VIII의 화합물은 공지되어 있으며, 통상의 방법[예를 들어, 문헌[M.G. Hoffmann et al. in: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4th ed., volume E9b, part 1, pp. 1-249] 및 바이젠베르거(A. Weissenberger) 등의 문헌[The Chemistry of heterocyclic compounds-pyrimidines, 1962,16; ibid 1970, 16, suppl. 1, ibid 1985, 16, suppl. 2; ibid 1994, 52]을 참조]에 의해 제조할 수 있다.

방법 [D]는 80 ℃ 내지 120 ℃, 바람직하게는 100 ℃ 내지 110 ℃의 온도 범위에서 또는 환류하에 수행된다.

적합한 용매는 예를 들어 화학식 X, Xa, Xb 또는 Xc의 화합물이다. 그러나, 반응은 예를 들어 톨루엔, 메탄올 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 다른 용매 중에서 수행할 수도 있다. 예를 들어, 디클로로메탄과 같은 저비점 용매는 반응 중에 증류 제거할 수 있다.

방법 [D]는 대기압, 승압 또는 감압하에 (예를 들어, 0.5 내지 5 bar에서) 수행할 수 있다. 일반적으로, 이 방법은 대기압하에 수행된다.

본 발명에서, 반응은 한단계로 진행시키거나 또는 예를 들어 하기와 같은 개방쇄 화합물을 거쳐 진행시킬 수 있다.

이 반응은 감압하에 수행할 수 있다. 반응은 상기 언급한 용매, 산 또는 염기를 첨가하거나 또는 첨가하지 않고 진행시킬 수 있다.

화학식 IX의 아미딘은, 먼저 에테르 중 하기 화학식 XI의 화합물을 염기의 존재하에 트리플루오로아세트산 무수물(TFAA)과 반응시켜 하기 화학식 XII의 화합물을 수득한 다음, 소듐 메톡시드를 사용하여 하기 화학식 XIII의 화합물을 제조하고, 다음 단계에서 이들 화합물을 알콜 중 NH₄Cl 및 결정질 아세트산과 반응시켜 하기 화학식 XIV의 상응하는 아미딘 HCl 염으로 전환시키고, 마지막 단계에서 염기, 바람직하게는 탄산나트륨 또는 소듐 에톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

상기 식에서, A, R²및 R³은 각각 상기 정의한 바와 같다.

화학식 XI의 화합물을 반응시켜 화학식 XII의 화합물을 수득하는데 적합한 용매로는 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 디메틸포름아미드 및 디옥산이 있으며, 테트라히드로푸란이 바람직하다.

본 발명에서, 염기로 사용하는데 적합한 것은 트리에틸아민과 같은 유기 아민(트리알킬(C₁-C₆)-아민) 또는 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 메틸피페리딘 또는 모르폴린과 같은 헤테로고리이다. 피리딘이 바람직하다.

반응은 0 ℃ 내지 40 ℃, 바람직하게는 실온에서 수행된다.

아미드(XI)는, 예를 들어 출발 물질로 적합한 에스테르를 염기로 가수분해하여 산을 수득하고, 통상의 방법에 의해 예를 들어 SOCl₂또는 POCl₃를 사용하여 산을 아실 클로라이드로 전환시킨 다음, 암모니아와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

아미드(XI)로부터 물을 제거하여 니트릴(XII)을 수득하는 것은 임의 통상의 탈수화제를 사용하여 수행할 수 있다. 본 발명에서는, 트리플루오르아세트산 무수물(TFAA)이 바람직하다.

화학식 XII의 니트릴은, 예를 들어 HCl/알콜 혼합물과 같은 산성 조건 및 예를 들어 메탄올/소듐 메톡시드와 같은 염기성 조건하에, 화학식 XIII의 이미노에테르로 전환시킬 수 있다. 이는 일반적으로 0 ℃ 내지 40 ℃, 예를 들어 실온에서 수행된다.

화학식 XIII의 화합물을 화학식 XIV의 화합물로 전환시키는데 적합한 용매는 메탄올 및 에탄올과 같은 알콜이다. 메탄올이 바람직하다.

반응은 0 ℃ 내지 40 ℃, 바람직하게는 실온의 온도 범위에서 수행된다.

화학식 XIV의 화합물로부터 화학식 IX의 화합물을 유리시키는데 적합한 염기는 무기 또는 유기 염기이다. 이러한 염기에는 예를 들어 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 수산화 알칼리 금속, 수산화바륨과 같은 수산화 알칼리 토금속, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 탄산 알칼리 금속, 탄산칼슘과 같은 탄산 알칼리 토금속, 및 소듐 메톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드가 포함된다. 탄산나트륨 및 소듐 메톡시드가 바람직하다.

피리미딘 고리는 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다[예를 들어, 문헌[M.G.Hoffmann et al. in: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4th ed., volume E9b, part 1, pp. 1-249] 및 바이젠베르거(A. Weissenberger)의 문헌[The Chemistry of heterocyclic compounds-pyrimidines, 1962, 16; ibid 1970, 16, suppl. 1, ibid 1985, 16, suppl. 2; ibid 1994, 52]을 참조].

본 발명에 있어서, 화학식 XIII의 이미노에테르는 출발 물질로 사용할 수 있고, 예를 들어 적합한 엔아민과 반응시킬 수 있다. 그러나, 암모니아 또는 그의 염을 사용하여 먼저 이미노에테르를 상응하는 아미딘으로 전환시키고, 각각 유리 염기(IX) 또는 염(XIV)으로서의 이들을 엔아민, 아세탈, 에놀 에테르, 알데히드, 에놀레이트, 말로노니트릴 에스테르 또는 말로노디니트릴과 반응시킬 수도 있다.

이러한 반응에 사용되는 엔아민은 예를 들어, 공지된 방법에 따라 아세토니트릴 유도체와 같은 C-H-산성 화합물로부터, 예를 들어 비스(디메틸아미노)-tert-부톡시메탄, 디알콕시-디알칼아미노-메탄과 같은 디메틸포름아미드 유도체와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

하기 화학식 XI의 화합물은, 에테르, 바람직하게는 디옥산 및 트리플루오로아세트산 중 하기 화학식 XV의 화합물을 하기 화학식 XVI의 화합물과 함께 하기 화학식 XVII의 화합물로 전환시킨 다음, 불활성 용매, 바람직하게는 디옥산 중 하기 화학식 XVIII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XIX의 화합물을 제조한 다음, 마지막 단계에서 메탄올 중 암모니아로 처리함으로써 제조할 수 있다.

A-CH₂-NH-NH₂

Z-CH=CH-CHO

Z는 상기 정의한 바와 같고, 특히 -N(CH₃)₂이다.

에놀레이트(XV)의 나트륨염 대신, 에놀 에테르, 케톤 또는 엔아민을 사용할 수도 있다.

경우에 따라, 화학식 XV 및 XVI의 화합물을 반응시켜 화학식 XVII의 화합물을 수득하는 반응은 실온에서 하기 화학식 A 및 B의 중간체를 거쳐 수행할 수도 있다.

화학식 X의 화합물은 예를 들어 하기 화학식 XX 또는 XXa의 화합물을 화학식 XXI의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.

[Alk₂N]₂-CH-OAlk'

상기 식에서, Alk 및 Alk'는 동일 또는 상이하며, 각각 탄소 원자수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다.

Alk₂N-CH-[OAlk']₂

R^1'-CH₂-CN

상기 식에서, R^1'은 상기 R¹에서 정의한 시클로알킬기이다.

화학식 XX, XXa 및 XXI의 화합물은 공지되어 있거나 또는 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다.

화학식 XII, XIII, XIV, XV, XVII, XVIII 및 XIX의 몇몇 화합물은 신규하며, 상기 기재된 방법으로 제조할 수 있다.

피리미딘기는 얻기 쉬운 화학식 Xa의 시약을 사용하여 예를 들어 하기와 같이 합성할 수도 있다.

하기 화학식 XXII의 화합물을, 0 ℃ 내지 40 ℃, 바람직하게는 실온에서 적합한 용매, 바람직하게는 메탄올과 같은 알콜 중 암모니아를 사용하여 하기 화학식XXIII의 화합물로 전환시킨 다음, 통상의 방법에 의해 예를 들어 버제스 시약, POCl₃, P₂O₅, SOCl₂, 트리플루오로아세트산 무수물/피리딘과 같은 탈수화제를 사용하여 반응시킬 수 있다.

상기 식에서, R^1'은 상기 정의한 바와 같고, Alk는 탄소 원자수 4 이하의 알킬기이다.

상기 식에서, R^1'은 상기 정의한 바와 같다.

버제스 시약을 사용하는 경우, 반응은 바람직하게는 에테르 또는 염소화 탄화수소와 같은 불활성 용매 중에서 수행된다. 언급할 수 있는 예로는 디클로로메탄 및 테트라히드로푸란이 있다. 상기 언급한 용매의 1:2 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 0 ℃ 내지 40 ℃, 바람직하게는 실온에서 수행된다.

화학식 XXII의 화합물은 공지되어 있고(있거나) 당업계의 숙련가에게 공지된 간단한 방법으로 수득할 수 있다.

화학식 X의 몇몇 화합물은 예를 들어 하기와 같은 케토-에놀 호변이성체 관계에 있다.

피리미딘기는, 입수할 수 있는 화학식 Xa의 시약을 사용하여 예를 들어 하기와 같이 합성할 수 있다.

하기 화학식 XXIIa의 화합물을, 0 ℃ 내지 40 ℃, 바람직하게는 실온에서 적합한 용매, 바람직하게는 메탄올과 같은 알콜 중 암모니아를 사용하여 하기 화학식 XXIIIa의 화합물로 전환시킨다음, 예를 들어 버제스 시약, POCl₃, P₂O₅, SOCl₂, 트리플루오로아세트산 무수물/피리딘을 사용하여 통상의 방법에 의해 반응시킨다.

상기 식에서, R^1'은 상기 정의한 바와 같다.

버제스 시약을 사용하는 경우, 반응은 바람직하게는 에테르 또는 염소화 탄화수소와 같은 불활성 용매 중에서 수행된다. 언급할 수 있는 예로는 디클로로메탄 및 테트라히드로푸란이 있다. 상기 언급한 용매의 1:2 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 0 ℃ 내지 40 ℃의 온도에서 바람직하게는 실온에서 수행된다.

화학식 XXIIa의 화합물은 공지되어 있고(있거나) 당업계의 숙련가에게 공지된 간단한 방법으로 수득할 수 있다.

통상의 보호기를 유도체화 반응에 사용한다면, 보호기 제거반응은 일반적으로 상기 언급한 알콜 및(또는) THF 또는 아세톤 중 하나에서, 바람직하게는 메탄올/THF 중에서 염산 또는 트리플루오로아세트산 또는 톨루엔술폰산의 존재하에 0 ℃ 내지 70 ℃의 온도 범위, 바람직하게는 실온에서 대기압하에 수행된다.

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 예측할 수 없었던 유용한 약리 작용 범위를 나타낸다.

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 혈관이완, 혈소판 응집 저해, 혈압 강하 및 관상 동맥의 혈류 증가를 초래한다. 이러한 작용은 가용성 구아닐레이트 시클라제의 직접적 자극 및 세포내 cGMP 증가에 의해 매개된다. 또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 예를 들어 EDRF(내피세포성 이완 인자), NO 공여체, 프로토포르핀 IX, 아라키돈산 또는 페닐히드라진 유도체와 같은 cGMP 농도를 증가시키는 물질의 작용을 증대시킨다.

따라서, 본 발명의 화합물은 예를 들어 고혈압 및 심부전, 안정성 및 불안정성 협심증, 말초혈관 및 심혈관계 질환, 부정맥과 같은 심혈관계 질환의 치료용 약물, 심근경색, 발작, 일과성 및 허혈성 발작, 말초순환장애 치료용 약물, 예를 들어 혈전용해 요법, 경피 경관 혈관성형술(PTA), 경피 경관 관상동맥 성형술(PTCA) 후의 재발협착증의 예방뿐 아니라 동맥경화증, 천식성 질환, 및 예를 들어 전립선 비대증, 발기 기능장애, 여성 성기능 장애 및 요실금과 같은 비뇨기계 질환 치료용으로 사용할 수 있다.

본 발명에 기재된 화학식 I의 화합물은 NO/cGMP계의 장애를 특징으로 하는 중추신경계 질환을 억제하는 활성 화합물이기도 하다. 특히, 이들 화합물은 기억력 감퇴 방지, 학습 및 기억력 향상, 및 알쯔하이머병(Alzheimer's disease)의 치료에 적합하다. 또한, 이들 화합물은 불안, 긴장 및 우울증과 같은 중추신경계 질환, 중추신경계에 의해 유발된 수면 장애 및 성 기능장애, 및 병적 섭식 장애 또는 자극제 및 약물의 사용과 관련된 질환을 조절하는데 적합하다.

또한, 본 발명의 활성 화합물은 뇌순환을 조절하는데 적합하며, 따라서 편두통을 억제하는데 효과적인 약물이다.

또한, 본 발명의 화합물은 발작과 같은 뇌경색(Apoplexia cerebri), 뇌 허혈증 및 두개골-뇌 외상의 예방 및 그의 속발증의 조절에 적합하다.

또한, 본 발명의 화합물은 항염작용을 가지며, 따라서 소염제로 사용할 수 있다.

또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물과 유기 질산염 및 NO 공여체의 조합을 포함한다.

본 발명에서, 유기 질산염 및 NO 공여체는 일반적으로 NO 또는 NO계 물질의 방출에 의한 그의 치료 작용을 나타내는 물질이다. 소듐 니트로프루시드, 글리세롤 트리니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트, 이소소르비드 모노니트레이트, 몰시도민 및 SIN-1이 바람직하다.

또한, 본 발명에는 시클릭 구아노신 모노포스페이트(cGMP)의 분해를 억제하는 화합물들의 조합이 포함된다. 이들 화합물은 특히 포스포디에스테라제(1, 2 및 5)[베아보(Beavo) 및 라이프스나이더(Reifsnyder)의 문헌[(1990) TiPS11p. 150 to 155]]의 저해제이다. 본 발명에 따른 화합물의 작용은 증가하며, 목적하는 약리 효과는 이러한 저해제에 의해 증대된다.

심혈관계 작용을 측정하기 위해, 하기와 같이 조사를 수행하였다. 단리된 효소 및 혈관계 세포에 대한 시험관내 조사에서는, 구아닐레이트 시클라제-의존성 cGMP 형성에 대한 효과를 NO 공여체와 함께 또는 없이 시험하였다. 항-응집 특성은 콜라겐으로 자극된 인간 혈소판에서 입증되었다. 혈관이완작용은 페닐프린으로 미리 농축한 토끼 대동맥륜에서 측정하였다. 혈압강하작용은 마취 및 비마취 랫트에서 조사하였다.

<재조합 가용성 구아닐레이트 시클라제의 시험관내 자극>

본 발명에 따른 화합물에 의한 재조합 가용성 구아닐레이트 시클라제의 자극에 대한 조사를 NO 공여체와 함께 또는 없이, 호에니카(M. Hoenicka), 베커(E.M. Becker), 어펠러(H. Apeler), 시리초케(T. Sirichoke), 쉬로에더(H. Schroeder), 게르저(R. Gerzer) 및 스타쉬(J.-P. Stasch)의 문헌[Purified soluble guanylate cyclase expressed in a baculovirus/Sf9 system: stimulation by YC-1, nitric oxide, and carbon oxide, J. Mol. Med. 77:14-23 (1999)]에 상세히 기재된 방법을 이용하여 수행하였다. 결과는 도 1에 나타나 있다.

<일차 내피 세포에서 가용성 구아닐레이트 시클라제의 자극>

일차 내피 세포는 돼지 대동맥으로부터 콜라게나제 용액으로 처리하여 분리하였다. 그 후에, 세포가 전면 배양될 때까지 37 ℃/5 % CO₂에서 배양배지 중에 배양하였다. 조사를 위해, 세포를 계대배양하고, 24-웰 세포 배양 플레이트에 접종하고, 전면 배양(웰당 약 2×10⁵세포)될 때까지 차대 배양하였다. 내피 구아닐레이트 시클라제의 자극을 위해, 배양 배지를 제거하고 세포를 링거액(Ringer solution)으로 1회 세척하였다. 링거액을 제거한 다음, 세포를 37 ℃/5 % CO₂에서 NO 공여체(소듐 니트로프루시드, SNP 또는 DEA/NO 1 μM) 함유 또는 무함유 자극 완충액 중에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 그 후에, 시험 물질(최종 농도 1 μM)을 피펫으로 세포에 가하고, 10분 더 인큐베이션하였다. 인큐베이션 시간을 완료한 다음, 완충액을 제거하고, 4 ℃의 냉각 완충액을 세포에 가하였다. 그 후에, 세포를 -20 ℃에서 16시간 동안 용해하였다. 그 후에, 세포내 cGMP를 함유하는 상청액을 제거하고, cGMP-SPA계[아머샴 부클러, 브룬스비크(Amersham Buchler, Brunswick)]를 사용하여 cGMP 농도를 결정하였다. 결과는 하기 표 1 및 표 2에 나타나 있다.

일차 내피세포에서 가용성 구아닐레이트 시클라제의 자극
실시예 번호	cGMP 농도의 증가율(%)
1	>1000
2	>1000
3	>1000
6	600
13	>1000
14	>1000

3-(4,6-디아미노-5-N-모르폴리노피리미딘-2-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]-피리딘(실시예 16)에 의한 일차 내피세포에서 가용성 구아닐레이트 시클라제의 자극
실시예 16(μM)	cGMP(pmol/웰)
0	1.7
0.1	5.1
0.3	13.2
1.0	20.8
3.0	34.5
10	47.7

<시험관내 혈관이완 작용>

목에 충격을 주어 토끼를 마취시키고 방혈하였다. 대동맥을 적출하여 부착된 조직을 제거하고, 1.5 mm 폭의 고리로 분할하고 필요에 따라, 조성이 NaCl 119 mM, KCl 4.8 mM, CaCl₂×2H₂O 1 mM, MgSO₄×7H₂O 1.4 mM, KH₂PO₄1.2 mM, NaHCO₃25 mM, 글루코스 10 mM인 가온된 카르보젠-통기 크렙스-헨셀레이트(carbogen-aeratedKrebs-Henseleit) 용액을 담은 5 ml 기관 용기내에 각각 옮겼다. 스타탐(Statham) UC2 세포를 사용하여 수축능을 조사하고 증폭시켜, A/D 컨버터(DAS-1802 HC, Keithley Instruments Munich)에 의해 디지털화하여 선형 기록기로 나란히 기록하였다. 수축반응을 일으키기 위해, 용기에 페닐에프린을 농도를 증가시키면서 점증적으로 가하였다. 몇번의 컨트롤 사이클 후에, 매번 투여량을 증가시키면서 추가로 계대배양하여 조사 대상 물질을 조사하고, 수축 높이를 최종 예비 계대배양에서 얻어진 높이와 비교하였다. 이 결과로부터, 대조값의 높이를 50 %(IC₅₀) 줄이는데 필요한 농도를 계산하였다. 표준 투여 부피는 5 ㎕이었고, 용기의 용액 중 DMSO의 비율은 0.1 %이었다. 결과는 하기 표 3에 나타나 있다.

시험관내 혈관이완 작용
실시예 번호	IC₅₀[μM]
1	0.23
3	0.38
3	0.4
5	0.24
7	3.4
13	0.41
16	0.2
21	0.67
22	0.68
23	0.54
24	0.35
25	0.79
26	1
27	0.18
28	0.22
31	0.53
32	0.58
33	0.62
35	1.8
71	0.7
73	0.69
77	0.76
78	9.5
79	4.1

<마취된 랫트에서의 혈압 측정>

체중이 300 내지 350 g인 수컷 비스타(Wistar) 랫트를 티오펜탈(100 mg/kg, 복강내 투여)로 마취하였다. 기관절개술 후에, 혈압 측정을 위해 카테터를 대퇴부 동맥에 삽입하였다. 시험 물질을 1 ml/kg 부피의 트랜스쿠톨(Transcutol), 크레모포르(Cremophor) EL, H₂O(10 %/20 %/70 %)에 넣어 경구 투여하였다. 결과는 하기 표 4에 나타나 있다.

실시예 번호	투여량(mg/kg 경구 투여)	최대 혈압강하(mmHg)
16	0.3	21
16	1.0	35

<비마취 자연발생 고혈압증 랫트의 평균 혈압에 대한 효과>

체중이 200 내지 250 g인 자연발생 고혈압증 암컷 랫트(MOL:SPRD)의 혈압을 거동이 자유로운 상태로 24시간 동안 지속적으로 측정하였다. 이를 위해, 혈압 모니터기(미국 미네소타주 세인트 파울 소재의 데이터 사이언스 인크(Data Sciences Inc.)사 제품)를 랫트의 신장 동맥 밑의 복강내 대동맥에 장기간 이식하고, 부착된 트랜스미터를 복강내에 고정하였다.

동물을 각각의 시험대 위에 놓인 타입 III 우리에 각각 가두고, 12시간 주/야 리듬에 적응시켰다. 물과 먹이는 자유롭게 먹게 하였다.

데이터를 수집하게 위해, 각 랫트의 혈압을 5분 마다 10초 동안 기록하였다. 각 경우에, 데이터를 15분 동안 수집하여 이 수치들로부터 평균치를 계산하였다.

시험 화합물을 트란스쿠톨(10 %), 크레모포르(20 %) 및 물(70 %)의 혼합물에 용해시키고, 위관을 사용하여 체중 1 kg 당 30 mg의 양으로 경구 투여하였다. 시험 투여량은 체중 1 kg 당 0.3 내지 30 mg이었다. 결과는 도 2(첨부)에 나타나 있다.

<시험관내 혈소판 응집 저해>

혈소판 응집도를 측정하기 위해, 건강한 남녀 지원자에게서 채혈한 혈액을사용하였다. 항응고제로는, 혈액과 농도 3.8 %의 시트르산 나트륨 용액을 9:1로 혼합하였다. 혈액을 900 rpm에서 20분 동안 원심분리하였다. 수득한 혈소판-풍부 혈장의 pH를 ACD 용액(시트르산 나트륨/시트르산/글루코스)을 사용하여 pH 6.5로 조정하였다. 그 후에, 혈소판을 원심분리하여 완충액에 재현탁시키고 1회 더 원심분리하였다. 혈소판 펠릿을 완충액에 재현탁시키고 1 L 당 추가의 CaCl₂2 mmol과 혼합하였다.

응집반응을 측정하기 위해, 혈소판 현탁액의 분획을 37 ℃에서 10분 동안 시험 물질과 인큐베이션하였다. 그 후에, 콜라겐을 첨가하여 응집측정기(aggregometer)에서 응집반응을 유도하고, 본(Born)의 문헌[Born, G.V.R., J.Physiol.(London),168, 178-195, 1963]에 따른 탁도측정 방법을 이용하여 37 ℃에서 응집반응을 측정하였다. 결과는 하기 표 5에 나타나 있다.

실시예 번호	IC₅₀(μM)
16	0.06

<구아닐레이트 시클라제 자극제의 발기 촉진 작용의 측정>

발기가 완전하고 지속적으로 일어나기 위해서는, 평활근 세포와 콜라겐 결합 조직의 망상구조에 의해 형성된 해면체 동맥 및 전체 해면체 구조가 최대로 팽창되어 음경 해면체가 혈액으로 완전히 채워져야만 한다[앤더슨(Anderson K.-E.) 및 바그너(Wagner G.)의 문헌["Physiology of Penile Erection." Physiological Reviews 75, 191-236 (1995)] 및 마인하르트(Meinhardt W.), 크로프만(Kropmann RF), 베르마이그(Vermeig P.), 리클라마(Lycclama), 니겔홀트(Nigelholt) 및 쯔바르텐디크(Zwartendijk J.)의 문헌["The Influence of Medication on Erectile dysfunction." Int. J. of Impotence Res. 9, 17-26 (1997)]]. 평활근의 이완은, 성적으로 자극되는 경우에 음경 해면체의 혈관 내피세포의 비-아드레날린 작동성, 비-콜린작동성 신경 섬유에 의해 방출되는 NO에 의해 매개된다. NO는 구아닐레이트 시클라제를 활성화하고, 그로 인한 cGMP의 증가는 음경 해면체의 평활근을 팽창시킴으로써 발기하게 된다. 본 발명에 따른 물질의 효능을 시험하기 위해, 비마취 토끼를 이용하였다. 토끼를 선택한 것은 토끼와 사람의 음경 해면체의 평활근의 수축 및 이완의 신경생리학, 혈행동태(haemodynamic) 및 조절이 매우 유사하기 때문이다[마이어(Meyer MF), 타허(Taher H.), 크라흐(Krah H.), 스타우베잔드(Staubesand J.), 베커(Becker AJ), 키르케(Kircher M), 마이어(Mayer B.), 요나스(Jonas U.), 포르스만(Forsmann WG) 및 스티프(Stief Ch.G.)의 문헌["Intracarvenous Application of SIN-1 in Rabbit and Man: Functional and Toxcological Results." Annals Urol. 27, 179-182 (1993)] 및 타우브(Taub HC), 레르너(Lerner SE), 멜만(Melman A.) 및 크리스트(Christ GJ)의 문헌["Relationship between contraction and relaxation in human and rabbit corpus cavernosum." Urology 42, 698-671, (1993)]].

<방법>

체중이 3 내지 5 kg인 수컷 성체 친칠라 토끼를 사정시킨 다음 며칠 동안 가두어 두었다. 하루에 2시간 동안은 이들이 물과 먹이를 자유롭게 먹을 수 있게 하였다. 이 토끼들을 10/14시간의 주/야 리듬(8.00 시간 동안 불을 켜둠)으로 유지하였다. 실온은 22 내지 24 ℃이었다.

실험 시작 바로 전에, 토끼의 체중을 재었다. 정맥내 투여를 위해, 본 발명에 따른 물질은 3:7 비율의 20 % 크레모포르(바스프사, BASF)와 물로 희석시킨 트란스쿠톨(가테포세 게엠베하, GATTEFOSSE GmbH)의 혼합물 중에 용해시켰다. 소듐 니트로프루시드는 0.9 % NaCl 중에 용해시켰다. 물질은 표에 기재된 투여량으로 0.5 ml/kg의 부피로 하여 귀의 정맥내에 주사하였다. 경구 투여를 위해, 시험 물질을 글리세롤:물:글리콜(6:10:9.69)의 혼합물 중에 용해시켜, 위관을 사용하여 표에 기재된 투여량으로 1 ml/kg의 부피로 하여 투여하였다.

구아닐레이트 시클라제 자극제의 효과는 NO 공여체에 의해 증가한다. 이는 소듐 니트로프루시드를 더 투여함으로써 증명하였다.

소듐 니트로프루시드를 본 발명에 따른 물질과 함께 0.2 mg/kg의 투여량으로 귀의 정맥내에 동시 주사하였다. 본 발명에 따른 물질을 경구투여하는 경우, 경구 투여 30분 후에 소듐 니트로프루시드를 토끼 귀의 정맥내에 주사하였다. 용매 및 소듐 니트로프루시드를 사용하여 상응하는 대조 실험을 수행하였다.

평상시에는, 토끼의 페니스는 치골부에서는 보이지 않으며, 피포(sheath)로 완전히 덮여 있다. 측경기를 사용하여 돌출한 페니스의 길이를 측정하여 발기를측정하였다. 측정은 물질 투여 5, 10, 15, 30, 45, 60, 120 및 180분 후에 수행하였다. 본 발명에 따른 물질의 발기 효과는 털에 의해 덮여있지 않은 페니스의 길이[mm] 및 발기 지속 시간[분]으로 계산하였다.

소듐 디니트로프루시드의 정맥내 주사로 약 10분(110[mm×분]) 동안 발기가 지속된다.

본 발명에는 무독성의 불활성인 제약상 허용되는 부형제와 함께 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 제제, 및 이들 제제의 제조 방법이 포함된다.

활성 화합물은 상기 기재된 1종 이상의 부형제 중에 임의로 존재하며 마이크로캅셀 형태로도 존재할 수 있다.

화학식 I의 치료 활성 화합물은 상기 언급한 제약 제제 중에 총 혼합물에 대해 약 0.1 내지 99.5 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 95 중량%의 농도로 존재하여야 한다.

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 이외에도, 상기 언급한 제약 제제는 제약상 활성인 다른 화합물을 함유할 수 있다.

일반적으로, 본 발명에 따른 활성 화합물을 24시간 마다 체중 1 kg에 대해 약 0.5 내지 약 500, 바람직하게는 5 내지 100 mg의 총량으로, 경우에 따라 몇가지 개별 투여 형태로 투여하여 원하는 결과를 달성하는 것은 인체학과 수의학 모두에서 이로운 것으로 입증되었다. 개별 투여는 본 발명에 따른 활성 화합물을 체중 1 kg 당 바람직하게는 약 1 내지 약 80 mg, 특히 3 내지 30 mg의 양으로 함유한다.

하기에서, 본 발명은 바람직한 예를 들어 보다 상세히 설명하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 다른 지시가 없다면, 주어진 모든 양은 중량%를 의미한다.

<약어>

RT: 실온

EA: 에틸 아세테이트

MCPBA: m-클로로퍼옥시벤조산

BABA: n-부틸 아세테이트/n-부탄올/결정질 아세트산/인산염 완충액(pH 6)

(50:9:25.15; 유기상)

<박막 크로마토그래피에 대한 이동상>

T1 E1: 톨루엔/에틸 아세테이트(1:1)

T1 EtOH1: 톨루엔-메탄올(1:1)

C1 E1: 시클로헥산/에틸 아세테이트(1:1)

C1 E2: 시클로헥산/에틸 아세테이트(1:2)

<출발 물질>

2-치환된 3-디메틸아미노아크릴로니트릴의 일반적 제조 방법

수냉하면서, 2-치환된 아세토니트릴 유도체 50.0 mmol을 순수 메탄올 25 ml 중 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 5.95 g(50.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다.

술폰: 침전물을 감압 여과하고 고 진공하에 건조하였다.

포스폰산 에스테르: 먼저, 40 ℃에서 20 mbar하에 회전 증발기를 이용하여 용액에서 메탄올을 제거한 다음, 실온에서 고 진공하에 두었다.

<실시예 3A>

3-(디메틸아미노)-2-N-모르폴리노아크릴로니트릴

80 ℃에서, 모르폴리노아세토니트릴 8.13 g(64.5 mmol) 및 tert-부톡시-비스(디메틸아미노)메탄 13.3 ml(64.5 mmol)을 철야 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 회전 증발기를 사용하여 농축한 다음, 감압하에 증류하였다.

수율: 11.0 g(94 %)(시스 및 트랜스이성질체)

비점: 119 ℃/0.008 mbar

<실시예 4A>

3-(디메틸아미노)-2-N-티오모르폴리노아크릴로니트릴

80 ℃에서, N-티오모르폴리노아세토니트릴[와이즈(Wise, L.D.) 등의 문헌[J.Med.Chem., 17,1974, 1232-1234]] 6.65 g(46.8 mmol) 및 tert-부톡시-비스(디메틸아미노)메탄 9.70 ml(47.0 mmol)을 철야 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 회전 증발기를 사용하여 농축한 다음, 감압하에 증류하였다.

수율: 9.98 g(순수 물질에 대해 88 %, 시스 및 트랜스이성질체)

비점: 96 ℃/0.008 mbar

<실시예 5A>

에틸 3-디메틸아미노-2-메틸술포닐아크릴레이트

에틸 메탄술포닐아세테이트 6.65 g(40.0 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 5.72 g(48 mmol)을 혼합하여 85 ℃에서 철야 가열하였다. 회전 증발기를 사용하여 용액을 농축한 다음, 고상을 시클로헥산으로 분쇄하고 감압 여과하였다.

수율: 8.36 g(이론치에 대해 94.5 %)

<실시예 6A>

2-(4-메틸피페라지노)말로노디아미드

2-브로모말로노디아미드[배케스(Backes), 웨스트(West) 및 휘텔리(Whiteley)의 문헌[J.Chem.Soc. 1921, 119, 359]의 제법과 유사함] 1.00 g(5.52 mmol), N-메틸피페라진 0.61 g(6.10 mmol) 및 탄산칼륨 1.15 g(8.29 mmol)을 아세토니트릴 10 ml 중에 혼합하고, 혼합물을 50 ℃에서 철야 가열하였다. 혼합물을 여과하고 고상을 비등 에탄올로 분해하여 감압 여과하였다. 회전 증발기를 사용하여 여액을 농축하고, 조 생성물을 추가 반응시켰다.

수율: 1.14 g(조 생성물 수율)

Rf(SiO₂, BABA): 0.06

<실시예 7A>

2-(4-아세틸피페라지노)말로노디아미드

디에틸 2-브로모말로네이트 6.16 g(25.8 mmol), N-아세틸피페라진 3.63 g(28.3 mmol) 및 탄산칼륨 5.34 g(38.6 mmol)을 아세토니트릴 100 ml 중에 혼합하고, 혼합물을 50 ℃에서 28시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하여, 에틸 아세테이트 50 ml 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하고, 회전 증발기를 사용하여 농축하였다. 수율은 8.75 g이었다. 조 생성물 7 g을 암모니아 및 메탄올의 용액 70 ml 중에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 90 시간 동안 교반하였다. 고상을 감압 여과하고, 냉각 메탄올로 세척하여 건조하였다. 수율은 2.76 g(이론치에 대해 49.6 %)이었다.

<실시예 8A>

2-(4-메틸피페라진)말로노디니트릴

실시예 6A의 2-(4-메틸피페라진)말로노디아미드 441 mg(2.04 mmol)을 테트라히드로푸란:디클로로메탄(3:1) 20 ml 중에 용해시켰다. 총 1.70 g(7.15 mmol)의 버제스(Burgess) 시약을 동일한 3개의 분획으로 나누어 30분 간격으로 가하였다. 30분 후에, 반응 혼합물을 이동상으로 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 상 직접 크로마토그래피처리하였다.

수율: 233 mg(이론치에 대해 69.4 %)

Rf(SiO₂, EA): 0.22

실시예 6A 내지 8A와 유사한 방법으로, 하기 화합물을 제조하였다.

골드(H.Gold) 및 바이엘(O. Bayer)의 문헌[Chem.Ber. 1961, 94, 2594]에 따른 방법에 의해, 2-N-모르폴리노말로노디니트릴, 2-(N,N-디메틸아미노)말로노디니트릴 및 2-(N,N-디에틸아미노)말로노디니트릴을 제조하였다.

야마나까(Yamanaka, H.), 오바(Ohba, S.) 및 사까모또(Sakamoto, T.)의 문헌[T.Heterocycles, 1990, 31, 1115]에 따른 방법에 의해, 2-(1,3-티아졸-2-일)-말로노니트릴을 제조하였다.

<실시예 19A>

2-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-말로노니트릴

아르곤하에, 수소화나트륨(오일 중 60 % 현탁액) 400 mg(10.0 mmol)을 실온에서 THF 40 ml 중에 현탁시켰다. THF 10 ml 중 말로노디니트릴 661 mg(10.0 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. THF 10 ml 중 2-메틸-5-메틸술포닐-1,3,4-티아디아졸 891 mg(5.0 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 철야 교반하고, 냉각하고, 회전 증발기를 사용하여 농축하였다. 잔류물을 물에 용해시키고 HCl을 사용하여 pH를 3으로 조정하였다. 석출된 갈색 고체를 여과하고 감압하에 건조하였다.

수율: 714 mg(이론치에 대해 87.0 %)

융점: 210 ℃(분해)

<실시예 20A>

에틸 5-아미노-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸-3-카르복실레이트

아르곤하에, 디옥산 2.5 L 중 에틸 시아노피루베이트의 나트륨 염[보쉐(Borsche) 및 만테우펠(Manteuffel)의 문헌[Liebigs Ann. 1934,512,97]과 유사한 방법으로 제조함] 100 g(0.613 mol)을 실온에서 충분히 교반하면서 트리플루오로아세트산 111.75 g(75 ml, 0.98 mol)과 혼합하고, 혼합물을 10분 동안 교반하고, 그 동안에 다량의 출발 물질을 용해시켰다. 그 후에, 2-플루오로벤질히드라진 85.93 g(0.613 mol)을 첨가하고, 혼합물을 철야 비등시켰다. 냉각 후에, 침전된 트리플루오로아세트산 나트륨 결정을 감압 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 조 용액을 추가로 반응시켰다.

<실시예 21A>

에틸 1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복실레이트

실시예 20A로부터 상기 용액을 디메틸아미노아크롤레인 61.25 ml(60.77 g, 0.613 mol) 및 트리플루오로아세트산 56.28 ml(83.88 g, 0.736 mol)과 혼합하고, 혼합물을 아르곤하에 3일 동안 비등시켰다. 그 후에, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 물 2 L에 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 1 L로 각각 3회 추출하였다. 유기상을 모아 황산 마그네슘으로 건조하고, 회전 증발기를 사용하여 농축시켰다. 혼합물을 실리카 겔 2.5 kg으로 크로마토그래피처리하고, 톨루엔/톨루엔-에틸 아세테이트(4:1 구배)를 사용하여 용출시켰다.

수율: 91.6 g(2단계에 걸쳐, 이론치에 대해 49.9 %)

융점: 85 ℃

Rf(SiO₂, T1E1): 0.83

<실시예 22A>

1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복사미드

먼저, 실시예 21A로부터 에스테르 10.18 g(34 mmol)을, 0 내지 10 ℃에서 암모니아로 포화된 메탄올 150 ml 중에 넣었다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반한 다음, 감압하에 농축하였다.

Rf(SiO₂, T1E1): 0.33

<실시예 23A>

3-시아노-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘

실시예 22A로부터의 1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복사미드 36.1 g(133 mmol)을 THF 330 ml 중에 용해시키고, 피리딘 27 g(341 mmol)과혼합하였다. 그 후에, 10분에 걸쳐 트리플루오로아세트산 무수물 47.76 ml(71.66 g, 341 mmol)을 가하고, 이 동안에 40 ℃로 승온하였다. 혼합물을 실온에서 철야 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 물 1 L에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트 0.5 L로 각각 3회 추출하였다. 유기상을 중탄산나트륨 포화 용액 및 1N HCl로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 회전 증발기를 사용하여 농축하였다.

수율: 33.7 g(이론치에 대해 100 %)

융점: 81 ℃

Rf(SiO₂, T1E1): 0.74

<실시예 24A>

메틸 1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복시미데이트

소듐 메톡시드 30.37 g(562 mmol)을 메탄올 1.5 L 중에 용해시키고, 실시예 23A로부터의 3-시아노-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 36.45 g(144.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 생성된 용액을 다음 단계에서 직접 사용하였다.

<실시예>

1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복사미딘

메탄올 중 실시예 24A로부터의 메틸 (2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복시미데이트의 용액을 결정질 아세트산 33.76 g(32.19 ml, 562 mmol) 및 염화 암모늄 9.28 g(173 mmol)과 혼합하고, 혼합물을 환류하에 철야 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 아세톤으로 충분히 연화시키고, 침전된 고체를 감압 여과하였다. 생성물을 물 2 L에 가하고, 혼합물을 교반하면서 탄산나트륨 31.8 g과 혼합하고, 총 1 L의 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하여 감압하에 농축하였다.

수율: 27.5 g(2단계에 걸쳐, 이론치에 대해 76.4 %)

융점: 86 ℃

Rf(SiO₂, T1EtOH1): 0.08

<제조예>

<제조예 1>

3-(4-아미노-5-메틸술포닐피리미딘-2-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘

실시예 25A로부터의 1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복사미딘 2 g(7.42 mmol), 3-(디메틸아미노)-2-(메틸술포닐)-2-아크릴로니트릴(실시예 1A와 유사한 방법에 의해 제조할 수 있음) 1.39 g(7 mmol), 피페리딘 0.79 ml(7 mmol) 및 이소아밀 알콜 200 ml을 110 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 냉각 후에, 침전된 결정을 감압 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 이러한 과정에 의해 표제 화합물 0.94 g(이론치에 대해 31.8 %)을 수득하였다.

융점: 272 ℃

Rf(SiO₂, EE): 0.72

이와 유사한 방법으로, 하기 화합물을 제조하였다.

제조예 2 내지 13의 출발 물질로서, 아미딘 24A와 반응하는, 각 치환기 R이 2번 위치에 있는 상응하는 3-디메틸아미노아크릴로니트릴을 실시예 1A 및 3A와 유사한 방법에 의해 제조할 수 있었다.

<제조예 14>

3-[5-시아노-4-(4-메틸페닐)피리미딘-2-일]-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘

110 ℃에서, 실시예 25A로부터의 1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복사미딘, (디메틸아미노)-2-(4-메틸벤조일)-2-아크릴로니트릴(제조예 1과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있음) 171 mg(0.8 mmol), 피페리딘 0.68 mg(0.8 mmol) 및 2-펜탄올 20 ml을 12시간 동안 교반하였다. 냉각 후에, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피처리하였다. 이러한 과정에 의해, 표제 화합물 217 mg(이론치에 대해 69.5 %)을 수득하였다.

융점: 229 ℃

<제조예 15>

3-(4,6-디아미노-5-벤질피리미딘-2-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘

110 ℃에서, 실시예 25A로부터의 1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복사미딘 200 mg(0.74 mmol), 2-벤질말로노디니트릴(탄산 칼륨과 같은 염기를 사용하여 말로노디니트릴 및 브롬화 벤질로부터 제조할 수 있음) 125 mg(0.8 mmol), 피페리딘 0.68 mg(0.8 mmol) 및 2-펜탄올 20 ml을 12시간 동안 교반하였다. 냉각 후에, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피처리하였다. 이러한 과정에 의해, 표제 화합물 165 mg(이론치에 대해 52.2 %)을 수득하였다.

융점: 193 ℃

<제조예 16>

3-(4,6-디아미노-5-N-모르폴리노피리미딘-2-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]-피리딘

105 ℃에서, 실시예 25A로부터의 1-(2-플루오로벤질)1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복사미딘 200 mg(0.74 mmol) 및 2-N-모르폴리노말로노디니트릴[합성법으로는, 골드(H. Gold) 및 바이엘(O. Bayer)의 문헌[Chem.Ber. 1961,94,2594]을 참조] 400 mg(2.65 mmol)을 감압하에 12시간 동안 가열하였다. 고상 잔류물을 DMF 중에 용해시키고, 실리카 겔을 첨가하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 크로마토그래피로 처리하여 표제 화합물 222 mg(이론치에 대해 71.1 %)을 수득하였다.

유사한 방법에 의해, 하기 화합물을 제조하였다.

<제조예 36>

3-(4,6-비스(트리플루오로메틸)-피리미딘-2-일)-1-(2-플루오로벤질)1H-피라졸로[3,4-b]피리딘

110 ℃에서, 실시예 25A로부터의 1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복사미딘 50 mg(19 mmol) 및 1,1,1,5,5,5-헥사플루오로아세틸아세톤 42 mg(20 mmol)을 5시간 동안 가열하였다. 크로마토그래피로 처리하여 표제 화합물 33 mg(이론치에 대해 40.3 %)을 수득하였다.

융점: 109 ℃

Rf(톨루엔): 0.35

<제조예 37>

3-(5-에톡시카르보닐-4-플루오로메틸-피리미딘-2-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘

조 1-(2-플루오로벤질)1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복사미딘 염산염(HCl과의 반응에 의해 아미딘 25A로부터 제조할 수 있음) 600 mg을 소듐 메톡시드 106 mg과 함께 메탄올 30 ml 중에서 교반하고, 에틸 3-에톡시-2-트리플루오로아세틸-아크릴레이트 472 mg(1.96 mmol)과 혼합하였다. 혼합물을 12시간 동안 비등시킨 다음, 침전물을 감압 여과하여 에테르로 세척하였다. 이러한 과정에 의해, 결정 249 mg(이론치에 대해 27.5 %)을 수득하였다.

융점: 174 ℃

Rf: SiO₂T1E1: 0.76

<제조예 38>

디에틸 4-아미노-2-{1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일}-피리미딘-5-포스포네이트

실시예 25A로부터의 아미딘 2.44 g(9.00 mmol) 및 디에틸 1-시아노-1-(디메틸아미노)메틸렌-메탄포스포네이트[Aboujaoude, Elie Elia; Collignon, Noel: Savignac, Philippe, Tetrahedron, 41,1985,427-434] 3.71 g(16.0 mmol)을 잘 혼합하고, 초음파로 5분 동안 처리한 다음, 100 ℃에서 감압(멤브레인 펌프)하에 철야 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 가열 메탄올로 교반하고, 여과하여 불용성 성분을 제거하였다. 여과물을 농축하여 실리카 겔 상 크로마토그래피(C → C:E 1:1 →E)처리하였다.

수율: 638 mg(16 %)

융점: 185 ℃

R_f-값: 0.09(C:E 1:1)

<제조예 39>

3-(4-아미노-5-N-모르폴리노-피리미딘-2-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘

실시예 25A로부터의 아미딘 1.00 g(3.72 mmol) 및 실시예 3A로부터의 3-(디메틸아미노)-2-모르폴리노-아크릴로니트릴 2.00 g(11.0 mmol)을 잘 혼합하고, 초음파로 5분 동안 처리한 다음, 120 ℃에서 감압(멤브레인 펌프)하에 철야 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, tert-부틸 메틸 에테르와 함께 교반하고, 생성된 침전물을 감압 여과하고, 실리카 겔 상 크로마토그래피(C:E 100:1 → C:E 1:1)처리하였다.

수율: 262 mg(17 %)

융점: 205 ℃

R_f-값: 0.05(C:E 1:1)

<제조예 40>

3-(4-아미노-5-N-티오모르폴리노-피리미딘-2-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘

실시예 25A로부터의 아미딘 5.00 g(18.6 mmol) 및 실시예 4A로부터의 3-(디메틸아미노)-2-티오모르폴리노아크릴로니트릴 9.98 g(50.7 mmol)을 잘 혼합하고, 초음파로 5분 동안 처리한 다음, 100 ℃에서 감압(멤브레인 펌프)하에 철야 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, tert-부틸 메틸 에테르와 함께 교반하고, 생성된 침전물을 감압 여과하였다.

수율: 1.43 mg(18 %)

융점: > 250 ℃

R_f-값: 0.06(C:EE 1:1)

<제조예 41>

3-(4-히드록시-5-(메틸술포닐)-피리미딘-2-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘

실시예 25A로부터의 아미딘 2.32 g(8.61 mmol) 및 실시예 5A로부터의 엔아민 5.71 g(25.8 mmol)을 혼합하고, 100 내지 105 ℃에서 4시간 동안 개방 용기에서 가열하였다. 잔류물을 냉각하고 톨루엔으로 분해하고 여과하여, 여과물을 톨루엔으로 세척하였다.

수율: 1.16 g(이론치에 대해 33.6 %)

Rf(SiO₂, EA): 0.23

<제조예 42>

3-(6-클로로-8-메틸-9H-푸린-2-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘

제조예 19로부터의 히드록시피리미딘 650 mg(1.65 mmol)을 포스포러스 옥시트리클로라이드 3 ml 중에 용해시키고, N,N-디메틸아닐린 두방울을 가하고, 용액을 환류하에 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 회전 증발기를 사용하여 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 주의하면서 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 건조하고, 회전 증발기를 사용하여 농축하였다. 조 생성물을 추가로 반응시켰다.

수율: 580 mg(이론치에 대해 89.1 %)

Rf(SiO₂, EA): 0.21

제조예 42의 제법과 유사한 방법에 의해, 하기 화합물을 제조하였다.

제조예 43으로부터의 출발 물질을 제조예 17과 같은 방법으로 제조하였다. 제조예 44로부터의 출발 물질을 제조예 20과 같은 방법으로 제조하였다. 제조예45로부터의 출발 물질을 제조예 41과 같은 방법으로 제조하였다.

<제조예 46>

3-(5-에틸-4-(2-히드록시에틸아미노카르보닐)피리미딘-2-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘

메틸에스테르(제조예 36과 유사한 방법에 의해, 25A 및 메틸 4-(디메틸아미노)-3-에틸-2-옥소-3-부테노에이트로부터 제조함) 70.0 mg(0.179 mmol)을 아민 109.3 mg(1.78 mmol) 중에 용해시키고, 혼합물을 60 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 0.5 N 염산 용액으로 1회 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에 농축하였다.

수율: 30.6 mg(이론치에 대해 40.7 %)

Rf(SiO₂, E) 0.31

유사한 방법에 의해, 적합한 아민과의 반응에 의해 하기 화합물을 제조하였다.

출발 물질로 사용된 아민은 시판되거나 또는 당업계의 숙련가에게 공지된 표준 방법, 예를 들어 마치(J. March)의 문헌[Advanced Organic Chemistry, 3rd., Wiley, 1985, p.1153 f]에 기재된 방법에 의해 간단한 방식으로 얻을 수 있다.

<제조예 58>

3-(4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-5-에틸-피리미딘-2-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘

에틸렌디아민 68.9 mg(1.15 mmol)을 톨루엔 10 ml 중에 용해시키고, 트리메틸알루미늄 및 톨루엔의 2M 용액 0.60 ml(1.15 mmol)을 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후에, 에틸 에스테르(제조예 36과 유사한 방법에 의해, 25A 및 에틸 4-(디메틸아미노)-3-에틸-2-옥소-3-부테노에이트로부터 제조함) 155 mg(0.38 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 75 ℃에서 5일 동안 교반하여 냉각하고, 타르타르산 칼륨 나트륨 용액으로 1회 세척하고, 수상을 디클로로메탄으로 1회 추출하였다. 유기상을 모아서 황산 마그네슘으로 건조하고, 실리카 겔 500 mg와 혼합하고, 회전 증발기를 사용하여 농축하였다.

정제를 위해, 이동상으로 에틸 아세테이트를 에틸 아세테이트/메탄올 9:1로 사용하여 물질을 실리카 겔 60(입도: 0.040 - 0.063 mm) 10 g으로 크로마토그래피처리하였다.

수율: 75.0 mg(이론치에 대해 49 %)

Rf(SiO₂, C1E1): 0.04

<제조예 59>

3-[5-에틸-4-(1H-이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘

제조예 58로부터의 디히드로이미다졸 62 mg(0.15 mmol) 및 팔라듐/탄소(10 %) 100 mg을 톨루엔 5 ml 중에서 환류하면서 가열하였다. 6일 후에, 혼합물을 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다.

정제를 위해, 이동상으로 시클로헥산/에틸 아세테이트(2:1 내지 1:2)를 사용하여 물질을 실리카 겔 60(입도: 0.040 - 0.063 mm) 8 g으로 크로마토그래피처리하였다.

수율: 8.8 mg(이론치에 대해 14.3 %)

Rf(SiO₂, C1E2): 0.24

<제조예 60>

3-(5-에틸-4-(1H-이미다졸-1-일)-피리미딘-2-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘

클로로 화합물(제조예 36과 유사한 방법에 의해, 25A 및 에틸 2-포르밀부타노에이트로부터 제조한 다음, 제조예 42와 유사한 방법에 의해 포스포러스 옥시트리클로라이드와 반응시킴) 60 mg(0.16 mmol) 및 이미다졸 22.2 mg(0.33 mmol)을 디메틸포름아미드 5 ml 중에 용해시키고, 탄산칼륨 33.8 mg(0.24 mmol)과 혼합하였다. 혼합물을 100 ℃에서 철야 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 2회 세척하였다. 황산 마그네슘을 사용하여 유기상을 건조하고, 감압하에 농축하였다.

수율: 47.4 mg(이론치에 대해 72.7 %)

실시예 60과 유사한 방법에 의해, 적합한 아민과 반응시켜 하기 화합물을 제조하였다.

<제조예 71 내지 79>

제조예 42 내지 45의 화합물의 염소기를, 공지된 방법에 의해 포름산 암모늄 및 팔라듐/탄소를 사용하여 환원시키거나 또는 아지드 음이온, 암모니아, 아민 또는 메탄올과 같은 친핵체와 반응시켜 교환할 수 있다. 이러한 방법으로 도입된 아지드기는 다시 소듐 디티오나이트로 환원시킬 수 있다. 이러한 방법으로, 하기 화합물을 수득하였다.

<제조예 80>

3-(4-디아세틸아미노-5-에틸-피리미딘-2-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘

아민(제조예 60과 유사한 방법에 의해, 본 명세서에 기재된 클로로화합물을 암모니아 또는 소듐 아지드와 반응시킨 다음, 소듐 디티오니드와 환원반응시켜 제조할 수 있음) 50.0 mg(0.14 mmol)을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 염화 아세틸33.8 mg(0.43 mmol) 및 피리딘 68.1 mg(0.86 mmol)과 혼합하였다. 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 1N HCl로 1회 세척한 다음, 포화 NaHCO₃용액으로 세척하였다. 황산 마그네슘을 사용하여 유기상을 건조하고, 감압하에 농축하였다. 정제를 위해, 이동상으로 시클로헥산/에틸 아세테이트(1:1)를 사용하여 물질을 실리카 겔 60(입도: 0.040 - 0.063 mm)으로 크로마토그래피처리하였다.

수율: 33.2 mg(이론치에 대해 53.5 %)

Rf(SiO₂, C1E2): 0.41

<제조예 81>

3-[4-(2-벤조일옥시메틸벤조일아미노)-5-에틸피리미딘-2-일]-1-(2-플루오로벤질-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘

실온에서, 수소화나트륨(오일 중 60 % 농도 현탁액) 9 mg(0.23 mmol)을 테트라히드로푸란(THF) 1 ml 중에 현탁시켰다. THF 0.8 ml 중 아민(제조예 80 참조) 40 mg(0.11 mmol)의 용액을 가한 다음, 2-(벤조일옥시메틸)벤조일 클로라이드 34.7 mg(0.13 mmol)의 용액을 가하였다. 30분 후에, 수소화나트륨(60 % 농도) 5 ml(0.12 mmol) 및 상기 언급한 아실 클로라이드 14 mg(0.05 mmol)을 더 가하였다. 1시간 후에, 혼합물을 물과 혼합하여 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 1M 염산 및 포화 NaHCO₃용액으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여 감압하에 농축하였다. 물질을 시클로헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화하였다.

수율: 25 mg(이론치에 대해 37.1 %)

Rf(SiO₂, C1E1): 0.50

<제조예 82>

3-(4-아세톡시-5-에틸-피리미딘-2-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 및 3-(3-아세틸-5-에틸-피리미딘-4-온-2-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘

히드록시피리미딘 화합물(제조예 36과 유사한 방법에 의해, 25A 및 에틸 2-포르밀부타노에이트로부터 제조함) 73.8 mg(0.21 mmol)을 디클로로메탄 2 ml 중에 용해시키고, 트리에틸아민 27.9 mg(0.27 mmol) 및 아세트산 무수물 25.9 mg(0.25 mmol)과 혼합하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트 중에 용해시켜 물로 1회 세척하고, 수상을 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 유기상을 모아서 물로 2회 더 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 회전 증발기를 사용하여 농축하였다.

수율: 42.0 mg(이론치에 대해 50.8 %)

Rf(SiO₂, C1E2): 0.5

<제조예 83>

3-(5-에틸-4-(메틸술피닐)-피리미딘-2-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 및 3-(5-에틸-4-(메틸술포닐)피리미딘-2-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘

메틸 티오에테르(톨루엔 중 소듐 메탄티올레이트와의 반응에 의해 제조예 60에서 사용된 클로로화합물로부터 제조함) 45.2 mg(0.12 mmol) 및 MCPBA 30.8 mg(0.18 mmol)을 0 ℃에서 디클로로메탄 2 ml 중에서 교반하였다. 3시간 후에, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 용액 및 에틸 아세테이트와 혼합하고, 분리하고, 건조하고, 회전 증발기를 사용하여 농축하였다.

정제를 위해, 이동상으로 시클로헥산/에틸 아세테이트(1:1 내지 1:4)를 사용하여 물질을 실리카 겔 60(입도: 0.040 - 0.063 mm) 8 g으로 크로마토그래피처리하였다.

B: 수율: 36.0 mg(이론치에 대해 76.4 %). Rf(SiO₂, C1E2): 0.057

C: 수율: 7.1 mg(이론치에 대해 14.5 %). Rf(SiO₂, C1E2): 0.79

<제조예 84>

3-(4,6-디아미노-5-N-4-옥소티오모르폴리노피리미딘-2-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 및 3-(4,6-디아미노-5-N-4,4-디옥소티오모르폴리노피리미딘-2-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘

제조예 23으로부터의 티오모르폴린 230 mg(0.53 mmol) 및 MCPBA 130 mg(0.53 mmol)을 0 ℃에서 디클로로메탄 5 ml 중에서 교반하였다. 30분 후에, 동량의 MPCBA를 첨가하였다. 1.5시간 후에, 반응 혼합물을 실리카 겔과 혼합하고, 회전 증발기를 사용하여 농축하였다. 정제를 위해, 물질을 시클로헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 60(입도: 0.040 내지 0.063 mm) 상에서 크로마토그래피처리하였다.

B: 수율: 86 mg(이론치에 대해 36.1 %). Rf(SiO₂, BABA): 0.18

C: 수율: 14 mg(이론치에 대해 5.7 %). Rf(SiO₂, BABA): 0.41

Claims

하기 화학식 I의 치환된 피라졸 유도체, 그의 이성질체 형태 및 그의 염.

<화학식 I>

상기 식에서,

R¹은 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자수 3 이하의 포화 또는 방향족 5원 또는 6원 헤테로고리이며,

상기 R¹은 질소 원자를 통하여 연결될 수 있고,

(i) 수소, 아미노, 아지도, 포르밀, 머캅틸, 카르복실, 히드록실, 각각 탄소 원자수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실, 알콕시, 알킬티오 또는 알콕시카르보닐, 니트로, 시아노, 할로겐, 페닐, 또는 탄소 원자수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 동일 또는 상이한 기에 의해 2개까지 임의로 치환되며, 여기서 일부는 히드록실, 아미노, 아지도, 카르복실, 각각 탄소 원자수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실, 알콕시, 알콕시카르보닐 또는 아실아미노에 의해 치환될 수 있거나, -OR⁴기(R⁴는 탄소 원자수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실임)에 의해 치환될 수 있고(있거나),,기(여기서, a, b 및 b'는 동일 또는 상이하며 각각 0, 1, 2 또는 3이고, R⁵는 수소 또는 탄소 원자수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬임) 또는 -S(O)_C-NR⁶R⁷기[여기서, c는 1 또는 2이고, R⁶및 R⁷은 동일 또는 상이하며 각각 수소, 또는 탄소 원자수 10 이하의 직쇄 또는 분지쇄알킬(탄소 원자수 3 내지 8의 시클로알킬 또는 탄소 원자수 6 내지 10의 아릴에 의해 임의로 치환되며, 그의 일부는 할로겐에 의해 치환될 수 있음)을 나타내거나, 또는 할로겐에 의해 임의로 치환되는 탄소 원자수 6 내지 10의 아릴을 나타내거나, 또는 탄소 원자수 3 내지 7의 시클로알킬이거나, 또는 R⁶및 R⁷은 질소 원자와 함께 5원 내지 7원의 포화 헤테로고리를 형성하며 임의로 추가의 산소 원자 또는 기 -NR⁸을 함유할 수 있는데, 여기서 R⁸은 수소, 탄소 원자수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬,기, 벤질 또는 페닐이며, 여기서 이 고리계는 할로겐에 의해 임의로 치환됨]에 의해 치환될 수 있고,

(ii) N을 통해 연결될 수 있으며 N, O, S, SO 및 SO₂로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 4개를 함유할 수 있는 포화, 불포화 또는 부분 불포화 3원 내지 8원 고리, 특히 바람직하게는 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐,모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 트리아졸릴, 피롤릴, 티오모르폴리닐, S-옥소티오모르폴리닐 및 S,S-디옥소티오모르폴리닐[여기서, 3원 내지 8원 고리는 고리 원소로 산소 원자를 2개 함유하는 5원 또는 6원 고리로 임의 일치환 또는 다치환되어 3원 내지 8원 고리와 함께 비시클릭 유닛 또는 스피로 유닛을 형성하고(하거나) 히드록실, 시아노, 각각 탄소 원자수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아실 또는 알콕시카르보닐에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되는데, 여기서 알킬, 아실 및 알콕시카르보닐은 히드록실, 아미노, 할로겐, 카르복실, 각각 탄소 원자수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실, 알콕시, 알콕시카르보닐 또는 아실아미노에 의해 치환될 수 있음],

탄소 원자수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬에 의해 치환되는 탄소 원자수 6 내지 10의 아릴 고리,

(C₂-C₁₀)알케닐, (C₂-C₁₀)알키닐, (C₇-C₂₀)알킬[아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 시아노, 디알킬아미노, 시클로알킬, 알킬아민, 히드록실, 아미노, 아지도, 카르복실, 각각 탄소 원자수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실, 알콕시, 알콕시카르보닐 또는 아실아미노, 또는 -OR⁴기(R⁴는 탄소 원자수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실임)에 의해 임의로 치환됨],

(C₁-C₆)알킬[아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 시아노, 디알킬아미노, 알킬아미노 또는 시클로알킬에 의해 1개 내지 3개까지 치환됨],

아실[할로겐, 특히 바람직하게는 플루오르, 또는 아실옥시, 아릴티오 또는헤테로아릴티오에 의해 치환됨],

-NO 또는 -SO₃H 및 -S(O)_dR⁹기[여기서, d는 1 또는 2이고, R⁹는 탄소 원자수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소 원자수 3 내지 8의 시클로알킬, 탄소 원자수 6 내지 10의 아릴, 또는 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자수 3 이하의 포화 또는 불포화 5원 내지 6원 헤테로고리인데, 여기서 고리계는 할로겐, 또는 각각 탄소 원자수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시에 의해 임의로 치환될 수 있음],

PO(OR¹⁰)(OR¹¹)기[여기서, R¹⁰및 R¹¹은 동일 또는 상이하고, 각각 수소, 탄소 원자수 8 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 탄소 원자수 3 내지 8의 시클로알킬, 탄소 원자수 6 내지 10의 아릴, 또는 벤질임], 및

고리 원자수 3 내지 8의 옥시시클로알킬 또는 -CON=C(NH₂)₂, -C=NH(NH₂), -NH-C(=NH)NH₂기 또는 (CO)_eNR¹²R¹³기[여기서, e는 0 또는 1이고, R¹²및 R¹³은 동일 또는 상이하며, 각각 수소, 탄소 원자수 14 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 탄소 원자수 3 내지 14의 시클로알킬, 탄소 원자수 6 내지 10의 아릴, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자수 5 이하의 포화 또는 불포화 3원 내지 10원 고리인데, 여기서 상기 언급한 기는 탄소 원자수 6 내지 10의 아릴, 탄소 원자수 3 내지 7의 시클로알킬, 히드록실, 아미노, 또는 각각 탄소 원자수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 아실 또는 알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환될 수 있고,

e가 1인 경우 R¹²및 R¹³은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자수 3 이하의 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있으며 이 고리는 히드록실, 각각 탄소 원자수 8 이하의 알콕시 또는 알킬에 의해 임의로 치환될 수 있고, e가 0인 경우 R¹²및 R¹³은 탄소 원자수 14 이하의 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 아실, 각각 탄소 원자수 6 이하의 히드록시알킬, 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐 또는 아실옥시알킬, 또는 -SO₂R¹⁴기[R¹⁴는 탄소 원자수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬임]일 수 있고(있거나) R¹²및 R¹³은 화학식

의 기인데, 여기서 R¹⁵내지 R¹⁶및 R¹⁸내지 R³¹은 동일 또는 상이한 것으로, 각각 수소, 또는 탄소 원자수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, g는 0, 1 또는 2이고, R¹⁷은 페닐, 탄소 원자수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 탄소 원자수 3 내지 8의 시클로알킬이되, e가 0인 경우 R¹²및 R¹³이 동시에 수소를 나타낼 수는 없음]기로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 기에 의해 치환되거나, 또는

R¹은 할로겐, 아지도, 시아노, 히드록실, 아미노, 탄소 원자수 5 이하의 모노알킬아미노, 탄소 원자수 5 이하의 디알킬아미노, 탄소 원자수 5 이하의 알킬 및(또는) 탄소 원자수 5 이하의 알콕시에 의해 임의로 3개까지 치환될 수 있는 퓨린기이고,

R²및 R³은 이중 결합과 함께 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자수 3 이하의 6원 포화 또는 방향족 헤테로고리를 형성하며, 이 헤테로고리는 포르밀, 카르복실, 히드록실, 머캅틸, 각각 탄소 원자수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실, 알킬티오 또는 알콕시카르보닐, 니트로, 시아노, 할로겐, 또는 각각 탄소 원자수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일 또는 상이한 치환기에 의해 3개까지 임의로 치환되는데, 그의 일부는 히드록실, 아미노, 카르복실, 각각 탄소 원자수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실, 알콕시 또는 알콕시카르보닐에 의해 치환될 수 있고(있거나) -NR³²R³³기[여기서, R³²및R³³은 동일 또는 상이하고, 각각 탄소 원자수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나 또는 R³²는 수소이고 R³³은 아실임]에 의해 임의로 치환되고(되거나) 할로겐 및 각각 탄소 원자수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일 또는 상이한 치환기로 2개까지 임의로 치환될 수 있는 페닐기에 의해 임의 치환되고(되거나) -N=CH-NR³⁴R³⁵기[여기서, R³⁴및 R³⁵는 동일 또는 상이하며, 각각 수소, 페닐, 또는 탄소 원자수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬임]에 의해 임의로 치환되며,

A는 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자수 3 이하의 5원 또는 6원 방향족 또는 포화 헤테로고리 또는 페닐을 나타내며, 이들은 아미노, 머캅틸, 히드록실, 포르밀, 카르복실, 각각 탄소 원자수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실, 알킬티오, 알킬옥시아실, 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 아지도, 할로겐, 페닐, 또는 각각 탄소 원자수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 동일 또는 상이한 치환기에 의해 3개까지 임의로 치환되는데, 그의 일부는 히드록실, 카르복실, 각각 탄소 원자수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실, 알콕시 또는 알콕시카르보닐에 의해 치환될 수 있고(있거나) -(CO)_h-NR³⁶R³⁷[여기서, h는 0 또는 1의 수이고, R³⁶및 R³⁷은 동일 또는 상이하며, 각각 수소, 페닐, 벤질, 또는 각각 탄소 원자수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 아실임]기에 의해 치환된다.
제1항에 있어서,

R¹은 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자수 3 이하의 포화 또는 방향족 5원 또는 6원 헤테로고리이며,

상기 R¹은 질소 원자를 통해 연결될 수 있고,

(i) 수소, 아미노, 아지도, 포르밀, 머캅틸, 카르복실, 히드록실, 각각 탄소 원자수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실, 알콕시, 알킬티오 또는 알콕시카르보닐, 니트로, 시아노, 할로겐, 페닐, 또는 탄소 원자수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 동일 또는 상이한 기에 의해 2개까지 임의로 치환되며, 여기서 일부는 히드록실, 아미노, 아지도, 카르복실, 각각 탄소 원자수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실, 알콕시, 알콕시카르보닐 또는 아실아미노에 의해 치환될 수 있거나, -OR⁴기(R⁴는 탄소 원자수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실임)에 의해 치환될 수 있고(있거나),또는기(여기서, a, b 및 b'는 동일 또는 상이하며 각각 0, 1, 2 또는 3이고, R⁵는 수소 또는 탄소 원자수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬임)에 의해 치환될 수 있고,

(ii) N을 통해 연결될 수 있으며 N, O, S, SO 및 SO₂로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 4개를 함유할 수 있는 포화, 불포화 또는 부분 불포화 3원 내지 8원 고리, 특히 바람직하게는 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 트리아졸릴, 피롤릴, 티오모르폴리닐, S-옥소티오모르폴리닐 및 S,S-디옥소티오모르폴리닐[여기서,3원 내지 8원 고리는 고리 원소로 산소 원자를 2개 함유하는 5원 또는 6원 고리로 임의 일치환 또는 다치환되어 3원 내지 8원 고리와 함께 비시클릭 유닛 또는 스피로 유닛을 형성하고(하거나) 히드록실, 시아노, 각각 탄소 원자수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아실 또는 알콕시카르보닐에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되는데, 여기서 알킬, 아실 및 알콕시카르보닐은 히드록실, 아미노, 할로겐, 카르복실, 각각 탄소 원자수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실, 알콕시, 알콕시카르보닐 또는 아실아미노에 의해 치환될 수 있음],

탄소 원자수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬에 의해 치환되는 탄소 원자수 6 내지 10의 아릴 고리,

(C₂-C₁₀)알케닐, (C₂-C₁₀)알키닐, (C₇-C₂₀)알킬[아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 시아노, 디알킬아미노, 시클로알킬, 알킬아민, 히드록실, 아미노, 아지도, 카르복실, 각각 탄소 원자수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실, 알콕시, 알콕시카르보닐 또는 아실아미노, 또는 -OR⁴(R⁴는 탄소 원자수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실임)기에 의해 임의로 치환됨],

(C₁-C₆)알킬[아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 시아노, 디알킬아미노, 알킬아미노 또는 시클로알킬에 의해 1개 내지 3개 치환됨],

아실[할로겐, 특히 바람직하게는 플루오르, 또는 아실옥시, 아릴티오 또는 헤테로아릴티오에 의해 치환됨],

-NO 또는 -SO₃H 및 -S(O)_dR⁹기[여기서, d는 1 또는 2이고, R⁹는 탄소 원자수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소 원자수 3 내지 8의 시클로알킬, 탄소 원자수 6 내지 10의 아릴, 또는 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자수 3 이하의 포화 또는 불포화 5원 내지 6원 헤테로고리인데, 여기서 고리계는 할로겐, 또는 각각 탄소 원자수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시에 의해 임의로 치환될 수 있음],

PO(OR¹⁰)(OR¹¹)기[여기서, R¹⁰및 R¹¹은 동일 또는 상이하고, 각각 수소, 탄소 원자수 8 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 탄소 원자수 3 내지 8의 시클로알킬, 탄소 원자수 6 내지 10의 아릴 또는 벤질임], 및

고리 원자수 3 내지 8의 옥시시클로알킬 또는 -CON=C(NH₂)₂, -C=NH(NH₂), -NH-C(=NH)NH₂기 또는 (CO)_eNR¹²R¹³기[여기서, e는 0 또는 1이고, R¹²및 R¹³은 동일 또는 상이하며, 각각 수소, 탄소 원자수 14 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 탄소 원자수 3 내지 14의 시클로알킬, 탄소 원자수 6 내지 10의 아릴, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자수 5 이하의 포화 또는 불포화 3원 내지 10원 고리인데, 여기서 상기 언급한 기는 탄소 원자수 6 내지 10의 아릴, 탄소 원자수 3 내지 7의 시클로알킬, 히드록실, 아미노, 또는 각각 탄소 원자수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 아실 또는 알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환될 수 있고,

e가 1인 경우 R¹²및 R¹³은 결합된 질소 원자와 함께 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자수 3 이하의 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있으며, 이고리는 히드록실, 각각 탄소 원자수 8 이하의 알콕시 또는 알킬에 의해 임의로 치환될 수 있고, e가 0인 경우 R¹²및 R¹³은 탄소 원자수 14 이하의 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 아실, 히드록시알킬, 각각 탄소 원자수 6 이하의 알콕시카르보닐 또는 아실옥시알킬, 또는 화학식 -SO₂R¹⁴의 기일 수 있는데, 여기서 R¹⁴는 탄소 원자수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고(이거나) R¹²및 R¹³은 화학식

의 기인데, 여기서 R¹⁵내지 R¹⁶및 R¹⁸내지 R³¹은 동일 또는 상이하고, 각각 수소,또는 탄소 원자수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, g는 0, 1 또는 2이고, R¹⁷은 페닐, 탄소 원자수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 탄소 원자수 3 내지 8의 시클로알킬이되, e가 0인 경우 R¹²및 R¹³이 동시에 수소를 나타낼 수는 없음]로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 기에 의해 임의로 치환되거나, 또는

R¹은 할로겐, 아지도, 시아노, 히드록실, 아미노, 탄소 원자수 5 이하의 모노알킬아미노, 탄소 원자수 5 이하의 디알킬아미노, 탄소 원자수 5 이하의 알킬 및(또는) 탄소 원자수 5 이하의 알콕시에 의해 임의로 3개까지 치환될 수 있는 퓨린기이고,

R²및 R³은 이중 결합과 함께 융합 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐 고리를 형성하며, 이 고리는 포르밀, 카르복실, 히드록실, 머캅틸, 각각 탄소 원자수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실, 알킬티오 또는 알콕시카르보닐, 니트로, 시아노, 아지도, 플루오르, 염소, 브롬, 또는 각각 탄소 원자수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일 또는 상이한 치환기에 의해 2개까지 임의로 치환되는데, 이들의 일부는 히드록실, 아미노, 카르복실, 각각 탄소 원자수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실, 알콕시 또는 알콕시카르보닐에 의해 치환될 수 있고(있거나) 상기 언급한 헤테로시클릭 고리는 -NR³²R³³기[여기서, R³²및 R³³은 동일 또는 상이하고, 각각 탄소 원자수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나 또는 R³²는 수소이고 R³³은 포르밀임]에 의해 임의로 치환되고(되거나) 상기 언급한 융합 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐 고리는 페닐에 의해 임의로 치환되고, 그의 일부는 플루오르, 염소, 브롬, 또는 각각 탄소 원자수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시에 의해 치환될 수 있고,

A는 티에닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 페닐, 모르폴리닐, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐 또는 피리딜이며, 이들은 히드록실, 포르밀, 카르복실, 각각 탄소 원자수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실, 알킬티오, 알킬옥시아실, 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 플루오르, 염소 및 브롬으로 이루어진 군으로부터 선택된 동일 또는 상이한 치환기에 의해 2개까지 임의로 치환되는 것인,

화학식 I의 화합물, 그의 이성질체 형태 및 그의 염.
제1항에 있어서,

R¹은 피리미딘기인데,

(i) 수소, 아미노, 히드록실, 각각 탄소 원자수 3 이하의 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 시아노 또는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 동일 또는 상이한 기에 의해 2개까지 임의로 치환되고,

(ii) N을 통해 연결될 수 있으며 N, O, S, SO 및 SO₂로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 3개를 함유할 수 있는 포화, 불포화 또는 부분 불포화 5원 내지 6원 고리, 특히 바람직하게는 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐,모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 트리아졸릴, 피롤릴, 티오모르폴리닐[여기서, 상기 고리는 고리 원소로 산소 원자를 2개 함유하는 5원 고리로 임의 일치환 또는 다치환되어 3원 내지 8원 고리와 함께 비시클릭 유닛 또는 스피로 유닛, 예를 들어 1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 또는 1,5-디옥사-9-아자스피로[5,5]운데칸기를 형성하고(하거나) 히드록실, 시아노, 각각 탄소 원자수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아실 또는 알콕시카르보닐에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되는데, 여기서 알킬, 아실 및 알콕시카르보닐은 히드록실, 아미노, 할로겐, 카르복실, 각각 탄소 원자수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실 또는 알콕시에 의해 치환될 수 있음],

톨릴기,

C₇-알킬[시아노기에 의해 임의로 치환됨],

(C₁-C₅)알킬[할로겐, 시아노, 아릴 및 아실옥시에 의해 1 내지 3번 치환됨],

-NO 또는 -S(O)_dR⁹기[여기서, d는 1 또는 2이며, R⁹는 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소 원자수 6의 아릴 또는 티에틸임],

PO(OR¹⁰)(OR¹¹)기[여기서, R¹⁰및 R¹¹은 동일 또는 상이하고, 각각 탄소 원자수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬임],

-NH-C(=NH)NH₂기 및 (CO)_eNR¹²R¹³기[여기서, e는 0 또는 1이고, R¹²및 R¹³은 동일 또는 상이하며, 각각 수소, 탄소 원자수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는탄소 원자수 3의 시클로알킬인데, 여기서 상기 언급한 기는 탄소 원자수 6의 아릴, 푸릴, 탄소 원자수 3의 시클로알킬, 히드록실, 탄소 원자수 2 이하의 직쇄 알콕시이고, e가 1인 경우 R¹²및 R¹³은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자수 2 이하의 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있으며, 이 고리는 히드록실 또는 메틸에 의해 임의로 치환될 수 있고, e가 0인 경우 R¹²및 R¹³은 탄소 원자수 14 이하의 직쇄 아실일 수 있고(있거나) R¹²및 R¹³은 화학식

의 기이되,

e가 0인 경우 R¹²및 R¹³이 동시에 수소를 나타낼 수는 없음]로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 기에 의해 치환되거나 또는

R¹은 할로겐, 아지도, 아미노, 탄소 원자수 4 이하의 모노알킬아미노 및(또는) 메틸에 의해 2개까지 임의로 치환될 수 있는 퓨린기이고,

R²및 R³은 이중 결합과 함께 피리딜 또는 피리미디닐 고리를 형성하고,

A는 페닐 또는 피리미딜[플루오르, 염소 또는 브롬에 의해 임의로 치환됨]인 것인,

화학식 I의 화합물, 그의 이성질체 형태 및 그의 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 하기 화학식의 기인 화합물.

상기 식에서, R'은 NH₂이고, R''은 임의로 치환된 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 트리아졸릴 또는 티오모르폴릴이며, R'''은 수소 또는 NH₂이다.
제4항에 있어서, R''이 모르폴리닐인 화합물.
제1항의 화학식 I의 R²및 R³에서 기재된 헤테로고리의 다양한 정의에 따라,

[A] 하기 화학식 II의 화합물을, 불활성 용매 중에서 경우에 따라 염기의 존재하에 하기 화학식 III의 화합물과 반응시킴으로써 하기 화학식 IV의 화합물 또는 화학식IVa의 화합물로 전환시킨 다음, 화학식 IVa의 화합물의 경우는 카르복실산, 니트릴, 포름아미드 또는 구아니듐 염에 의해 고리화반응시키고, 화학식 IV의 화합물의 경우는 산의 존재하에, 경우에 따라 마이크로웨이브 조사하에 1,3-디카르보닐 유도체, 그의 염, 호변이성체, 에놀 에테르 또는 엔아민과 고리화반응시키거나;

[B] R²및 R³가 함께 피라진 고리를 형성하는 경우, 하기 화학식 IV의 화합물을 먼저 니트로소화반응에 의해 하기 화학식 V의 화합물로 전환시키고, 제2 단계에서 화학식 VI의 화합물을 환원반응에 의해 제조한 다음, 상기 화학식 V 및 VI의 화합물들을 1,2-디카르보닐 화합물, 바람직하게는 글리옥살 수용액과 고리화 반응시키거나; 또는

[C] 하기 화학식 VII의 화합물을 팔라듐-촉매화 반응으로 불활성 용매 중에서, 경우에 따라 염기의 존재하에 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시키거나 또는

[D] R¹이 임의로 치환된 피리미딘기인 경우 하기 화학식 IX의 화합물의 아미딘을 예를 들어 하기 화학식 X의 화합물, 하기 화학식 Xa의 화합물, 하기 화학식 Xb의 화합물 또는 하기 화학식 Xc의 화합물과 반응시키고, -S(O)_cNR⁶R⁷및 -S(O)_c'NR^6'R^7'기의 경우는 비치환된 화학식 I의 화합물로부터 출발하여 먼저 염화 티오닐과 반응시키고, 제2 단계에서 적합한 아민과 반응시키고, 경우에 따라 상기 X, Y, R¹, R², R³및(또는) R⁴의 상기 기재된 치환체들을 통상의 방법, 바람직하게는 유리 아미노기 또는 히드록실기의 아실화반응, 염소화반응, 촉매 수소화반응, 환원반응, 산화반응, 보호기 제거반응 및(또는) 친핵체 치환반응에 의해 수식 또는 도입되는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.

<화학식 II>

R¹-D

상기 식에서, R¹은 상기 정의한 바와 같고, D는 화학식

,및기이며, 여기서 R³⁸은 C₁-C₄-알킬이다.

<화학식 III>

A-CH₂-NH-NH₂

상기 식에서, A는 상기 정의한 바와 같다.

<화학식 IV>

상기 식에서, A 및 R¹은 각각 상기 정의한 바와 같다.

<화학식 IVa>

상기 식에서, A 및 R¹은 각각 상기 정의한 바와 같다.

<화학식 V>

상기 식에서, A 및 R¹은 각각 상기 정의한 바와 같다.

<화학식 VI>

상기 식에서, A 및 R¹은 각각 상기 정의한 바와 같다.

<화학식 VII>

상기 식에서, A¹, R²및 R³은 각각 상기 정의한 바와 같고, L은 식 -SnR³⁹R⁴⁰R⁴¹, ZnR⁴², 요오드, 브롬 또는 트리플레이트기인데, 여기서 R³⁹, R⁴⁰및 R⁴¹은 동일 또는 상이한 것으로, 각각 탄소 원자를 4개까지 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, R⁴²는 할로겐이다.

<화학식 VIII>

R¹-T

상기 식에서, R¹은 상기 정의한 바와 같고, L이 SnR³⁹R⁴⁰R⁴¹또는 ZnR⁴²인 경우 T는 트리플레이트 또는 할로겐, 바람직하게는 브롬이고, L이 요오드, 브롬 또는 트리플레이트인 경우 T는 식 SnR^39'R^40'R^41', ZnR^42'또는 BR^43'R^44'인데, 여기서 R^39'R^40'R^41'및 R^42'는 상기 정의한 R³⁹, R⁴⁰, R⁴¹및 R⁴²의 의미를 가지는 것으로, 그와 동일 또는 상이하며, R^43'및 R^44'는 동일 또는 상이한 것으로, 각각 히드록실, 탄소 원자수 6 내지 10의 아릴 옥시, 또는 각각 탄소 원자수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시이거나 또는 함께 5원 또는 6원 카르보시클릭 고리를 형성한다.

<화학식 IX>

상기 식에서, A, R²및 R³는 각각 상기 정의한 바와 같다.

<화학식 X>

상기 식에서, R^1'은 상기 R¹에서 정의한 임의로 치환된 시클로알킬기이고, Z는 NH₂기, 탄소 원자수 7 이하의 모노알킬아미노, 탄소 원자수 7 이하의 디알킬아미노기, 질소를 통해 연결된 피페리디닐 또는 모르폴리닐기, 히드록실, 탄소 원자수 7 이하의 알콕시, 탄소 원자수 7 이하의 아실옥시 또는 탄소 원자수 6 내지 10의 아로일옥시이다.

<화학식 Xa>

상기 식에서, R^1'은 상기 R¹에서 정의한 임의로 치환된 시클로알킬기이다.

<화학식 Xb>

상기 식에서, R^1'은 상기 R¹에서 정의한 임의로 치환된 시클로알킬기이고, Alk는 탄소 원자수 8 이하, 바람직하게는 탄소 원자수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄알킬이다.

<화학식 Xc>

상기 식에서, R^1'은 상기 R¹에서 정의한 임의로 치환된 시클로알킬기이고, Alk는 탄소 원자수 8 이하, 바람직하게는 탄소 원자수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다.
제1항에 따른 화학식 I의 화합물을 1종 이상 함유하는 약물.
제1항에 따른 1종 이상의 화학식 I의 화합물이 경우에 따라 통상의 보조제 및 첨가제와 함께 적합한 투여 형태로 전환되는 것을 특징으로 하는 약물의 제조 방법.
제1항에 따른 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 유기 질산염 또는 NO 공여체와 함께 함유하는 약물.
제1항에 따른 1종 이상의 화학식 I의 화합물을, 시클릭 구아노신 모노포스페이트(cGMP)의 분해를 억제하는 화합물과 함께 함유하는 약물.
제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 약물 제조용 용도.
제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 심혈관계 질환 치료용 약물의 제조에 있어서의 용도.
제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 고혈압 치료용 약물의 제조에 있어서의 용도.
제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 혈전색전증 및 허혈증 치료용 약물의 제조에 있어서의 용도.
제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 성기능장애 치료용 약물의 제조에 있어서의 용도.
제1항에 따른 화학식 I의 화합물의, 항염증 특성을 갖는 약물의 제조에 있어서의 용도.
제11항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물이 유기 질산염 또는 NO 공여체와 함께 사용되거나 또는 시클릭 구아노신 모노포스페이트(cGMP)의 분해를 억제하는 화합물과 함께 사용되는 것인 용도.