EP3066098A1 - Substituierte uracile und ihre verwendung - Google Patents

Substituierte uracile und ihre verwendung

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Publication number
EP3066098A1
EP3066098A1 EP14799129.3A EP14799129A EP3066098A1 EP 3066098 A1 EP3066098 A1 EP 3066098A1 EP 14799129 A EP14799129 A EP 14799129A EP 3066098 A1 EP3066098 A1 EP 3066098A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
hydrogen
mmol
methyl
ethyl
trifluoromethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP14799129.3A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Chantal FÜRSTNER
Jens Ackerstaff
Alexander Straub
Heinrich Meier
Hanna Tinel
Katja Zimmermann
Adrian Tersteegen
Dmitry Zubov
Raimund Kast
Jens Schamberger
Martina SCHÄFER
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Pharma AG filed Critical Bayer Pharma AG
Priority to EP14799129.3A priority Critical patent/EP3066098A1/de
Publication of EP3066098A1 publication Critical patent/EP3066098A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/557—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. orotic acid
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
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    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
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    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
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    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Definitions

  • the present application relates to novel substituted uracil derivatives, processes for their preparation, their use alone or in combinations for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases.
  • Chymase is a chymotrypsin-like serine protease that is stored as a macromolecular complex with heparin proteoglycans in secretory vesicles of mast cells. After activation of the mast cells, chymase is released into the extracellular matrix and activated.
  • mast cells play an important role in wound healing and inflammatory processes, e.g. Fibrosis of wounds, angiogenesis and cardiac remodeling (Miyazaki et al., Pharmacol. Ther. 112 (2006), 668-676; Shiota et al., Hypertens. 21 (2003), 1823-1825).
  • An increase in the number of mast cells has been observed in heart failure, myocardial infarction and ischemia, in human atherosclerotic plaques and in the abdominal aortic aneurysm (Kovanen et al., Circulation 92 (1995), 1084-1088, Libby and Shi, Circulation 115 (2007), 2555) Bacani and Frishman, Cardiol. Rev.
  • Chymase-positive mast cells may also play an important role in respiratory vascular remodeling in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. An increased number of mast cells has been found in endobronchial biopsies of asthmatic patients (Zanini et al., Aller -gy Clin Immunol 120 (2007), 329-333). In addition, chymase is suspected of contributing to the development of many renal diseases such as diabetic nephropathy and polycystic kidney disease (Huang et al., Am Soc. Nephrol 14 (7) (2003), 1738-1747, McPherson et al., Am. Soc. Nephrol. 15 (2) (2004), 493-500).
  • Chymase is involved predominantly in the production of angiotensin II in the heart, in the wall of the arteries and in the lungs, whereas the angiotensin converting enzyme is responsible for the formation of the peptide in the circulatory system (Fleming I., Circ.Res 98 (2006 ), 887-896).
  • chymase cleaves a number of other substrates of pathological importance. Chymase degrades extracellular matrix proteins, such as fibronectin, procollagen, and vitronectin, and tears off focal adhesions. It causes activation and release of TGF ⁇ from its latent form, which plays an important role in the development of cardiac hypertrophy and cardiac fibrosis.
  • the enzyme acts atherogenously by breaking down apolipoproteins and preventing the absorption of cholesterol by HDL.
  • the action of chymase leads to release and activation of the cytokine interleukin 1 with its pro-inflammatory properties. In addition, it contributes to the production of endothelin 1 (Bacani and Frishman, Cardiol. Rev. 14 (4) (2006), 187-193).
  • An accumulation of chymase-positive mast cells has been reported in biopsies from patients with atopic dermatitis, Crohn's disease, chronic hepatitis and liver cirrhosis, and idiopathic interstitial pneumonia (Dogrell SA, Expert Opin. Ther. Patents 18 (2008), 485-499).
  • chymase inhibitors for the treatment of various diseases has been demonstrated in numerous animal studies. Inhibition of chymase may be useful for the treatment of myocardial infarction. Jin et al. (Pharmacol. Exp. Ther. 309 (2004), 409-417) showed that ligation of the coronary artery in the dog has resulted in ventricular arrhythmias as well as increased production of angiotensin II and chymase activity in the heart. Intravenous administration of the chymase inhibitor TY-501076 reduced plasma chymase activity and angiotensin II concentration and suppressed the occurrence of arrhythmias.
  • chymase inhibition with SUN-C82257 has led to a reduction in the number of mast cells and fibrosis in the heart.
  • the diastolic function of the heart after treatment was improved (Matsumoto et al., Circulation 107 (2003), 2555-2558). Inhibition of chymase thus represents an effective principle in the treatment of cardiovascular diseases, inflammatory and allergic as well as different fibrotic diseases.
  • WO 2007/150011 and WO 2009/049112 disclose a process for the preparation of pyrimidine trinions having glycine substituents.
  • WO 2008/056257 describes triazinediones as GABA-B receptor modulators for the treatment of CNS diseases.
  • WO 2008/103277 discloses various nitrogen heterocycles for the treatment of cancer.
  • WO 2009/156182 describes uracil derivatives for the suppression or reduction of resistance formation in the treatment of cytostatics.
  • the object of the present invention was to provide novel substances which act as inhibitors of chymase and are suitable as such for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular cardiovascular diseases.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • R 1 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 2 is a group of the formula
  • A is -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -, -O-CH 2 - ## or oxygen, where ## is the point of attachment to the phenyl ring, m is a Number 0, 1 or 2 stands,
  • R 8 represents hydrogen, halogen, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 -alkyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy or (C 1 -C 4 -alkoxy),
  • R 9A is hydrogen or deuterium
  • R 9B is hydrogen, deuterium or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R i of ur is hydrogen, halogen, (C 1 -C 4 -alkyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, nitro or (C 1 -C 4 ) -alkylthio
  • R 11 represents hydrogen, halogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, nitro or (C 1 -C 4 ) -alkylthio
  • R 12 is hydrogen or halogen
  • R 13 is hydrogen or halogen
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 is hydrogen, halogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 1 -C 4 ) -alkoxy,
  • R 5 is (Ci-C 4) alkyl, (Ci-C 4) alkoxy, (Ci-C 4) alkylthio, (Ci-C 4) alkylsulfinyl, (Ci-C4) - alkylsulfonyl or -N (R 14 R 15 ), where (C 1 -C 4 ) -alkyl having 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of halogen, hydroxy, 4- to 7-membered heterocyclyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy,
  • R 14 is (C 1 -C 4) -alkyl, (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl or (C 1 -C 4 ) -alkylaminocarbonyl, in which (C 1 -C 4 ) -alkyl is substituted by hydroxyl or (C 1 -C 4 ) -alkoxy can, and wherein (Ci-C 4 ) -alkylaminocarbonyl may be substituted by hydroxy or (Ci-C 4 ) alkoxy, is hydrogen or (Ci-C 4 ) alkyl, or R 5 represents 4- to 7-membered heterocyclyl or 5- to 6-membered heteroaryl, where 4- to 7-membered heterocyclyl having 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group halogen, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) - Alkyl, hydroxy, oxo, amino and (Ci-C 4 ) alkoxycarbonyl may be
  • R 7 represents hydrogen, halogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 1 -C 4 ) -alkoxy, and also their salts, solvates and solvates of the salts.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I) in which R 1 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, R 2 is a group of the formula stands, where
  • A is -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -, -O-CH 2 - ## or oxygen, where ## is the point of attachment to the phenyl ring, m is a Number 0, 1 or 2 stands,
  • R 8 represents hydrogen, halogen, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy or (C 1 -C 4 ) -alkoxy,
  • R 9A is hydrogen or deuterium
  • R 9B is hydrogen, deuterium or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 10 represents hydrogen, halogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, nitro or (C 1 -C 4 ) -alkylthio,
  • R 11 is hydrogen, halogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, nitro or (C 1 -C 4 ) -alkylthio,
  • R 12 is hydrogen or halogen
  • R 13 is hydrogen or halogen
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 is hydrogen, halogen, (Ci-C 4) -alkyl or (Ci-C 4) -alkoxy, is (Ci-C 4) -alkyl, (GC 4) alkoxy, (Ci-C 4) - Alkylthio, (C 1 -C 4 ) -alkylsulfinyl, (C 1 -C 4 ) -alkylsulfonyl or -N (R 14 R 15 ), where (C 1 -C 4 ) -alkyl having 1 or 2 substituents independently of one another is selected from the group consisting of halogen , Hydroxy, 4- to 7-membered heterocyclyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, Hydroxycarbonyl, (C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, mono- (C 1 -C 4) -alkylaminocarbonyl and di- (C 1 -C 4) -al
  • R 15 is hydrogen or (Ci-C 4 ) -alkyl, or
  • R 5 is 4- to 7-membered heterocyclyl or 5- to 6-membered heteroaryl, wherein 4- to 7-membered heterocyclyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, (Ci-C4) alkyl , Hydroxy, oxo, amino and (Ci-C4) alkoxycarbonyl, wherein (Ci-C4) alkyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group halogen, hydroxy or -N (R 16 R 17 ) substituted in which R 16 is hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 1 -C 4 ) -alkylcarbonyl, in which R 17 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, where 5 to 6 heteroaryl having 1 or 2 substituents independently selected from the group halogen, trifluoromethyl, (Ci-C4) alkyl, hydroxy, amino and (Ci-C4) alkoxy
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas listed below and their salts, solvates and solvates of the salts and those of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds of the invention may exist in different stereoisomeric forms depending on their structure, i. in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including those in atropisomers).
  • the present invention therefore includes the enantiomers and diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
  • salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, for example salts of chlorinated water.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth metal salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms, for example and preferably, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • alkali metal salts for example sodium and potassium salts
  • alkaline earth metal salts for example calcium and magnesium salts
  • ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but are converted during their residence time in the body into compounds according to the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • alkylcarbonyloxy is a linear or branched alkylcarbonyl radical which is bonded via a nitrogen atom and carries 1 to 4 carbon atoms in the alkyl chain.
  • alkylcarbonyloxy represents a linear or branched alkoxy radical of 1 to 4 carbon atoms.
  • Alkoxycarbonyl in the context of the invention are a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms and an oxygen-bonded carbonyl group.
  • Preferred is a linear or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy group. Examples which may be mentioned by way of example include: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl and tert. Butoxycarbonyl.
  • Alkoxycarbonylamino in the context of the invention represents an amino group having a linear or branched alkoxycarbonyl substituent which has 1 to 4 carbon atoms in the alkyl chain and is linked via the carbonyl group to the nitrogen atom. Examples which may be mentioned by preference include: methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, propoxycarbonylamino, "-butoxycarbonylamino,” o-butoxycarbonylamino and tert-butoxycarbonylamino.
  • Alkylthio in the context of the invention is a linear or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms which is bonded via a sulfur atom.
  • methylthio ethylthio, propylthio, isopropylthio, 1-methylpropylthio, n-butylthio, o-butylthio and tert-butylthio.
  • Alkylsulfinyl in the context of the invention is a linear or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms which is bonded via a sulfoxide group.
  • Alkylsulfonyl in the context of the invention is a linear or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, which is bonded via a sulfonyl group.
  • Mono-alkylamino in the context of the invention represents an amino group having a linear or branched alkyl substituent which has 1 to 4 carbon atoms.
  • Di-alkylamino is in the context of the invention an amino group having two identical or different linear or branched alkyl substituents, each 1 to 4 Have carbon atoms. Examples which may be mentioned are: N, N-dimethylamino, N, N-diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-N-n-propylamino and N-tert-butyl-N methylamino.
  • Mono-alkylaminocarbonyl in the context of the invention represents an amino group which is linked via a carbonyl group and which has a linear or branched alkyl substituent having 1 to 4 carbon atoms.
  • Di-alkylaminocarbonyl is in the context of the invention an amino group which is linked via a carbonyl group and which has two identical or different linear or branched alkyl substituents each having 1 to 4 carbon atoms.
  • Mono-alkylaminocarbonylamino in the context of the invention represents an amino group which carries a linear or branched alkylaminocarbonyl substituent which has 1 to 4 carbon atoms in the alkyl chain and is linked via the carbonyl group.
  • Di-alkylaminocarbonylamino in the context of the invention represents an amino group which carries a linear or branched di-alkylaminocarbonyl substituent which has in each case 1 to 4 carbon atoms in the alkyl chain, which may be identical or different, and linked via the carbonyl group is.
  • N N-dimethylaminocarbonylamino
  • N N-diethylaminocarbonylamino
  • N-ethyl-N-methylaminocarbonylamino N-methyl-N- ⁇ -propylaminocarbonylamino
  • N- ⁇ -butyl-N-methylaminocarbonylamino N-teri.-butyl-N-methylaminocarbonylamino.
  • Heterocyclyl or heterocycle is in the context of the invention for a saturated or partially unsaturated heterocycle having a total of 4 to 7 ring atoms containing 1 to 3 ring heteroatoms from the series ⁇ , O and / or S and via a ring carbon atom or optionally a Ring nitrogen is linked.
  • azetidinyl pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, imidazolidinyl, dihydroimidazolyl, pyrazolidinyl, dihydrotriazolyl, oxazolidinyl, dihydrooxazolyl, thiazolidinyl, dihydrooxadiazolyl, Piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, oxazinanyl, hexahydropyrimidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl and azepanyl.
  • 5- or 6-membered heterocyclyl radicals having 1 to 3 ring heteroatoms.
  • exemplary and preferred are: imidazolidinyl, dihydroimidazolyl, pyrazolidinyl, dihydrotriazolyl, oxazolidinyl, dihydrooxazolyl, piperazinyl and morpholinyl.
  • Heteroaryl is in the context of the invention for a monocyclic aromatic heterocycle (heteroaromatic) with a total of 5 or 6 ring atoms containing up to three identical or different ring heteroatoms from the series N, O and / or S and via a ring carbon atom or optionally linked via a ring nitrogen atom.
  • heterocycle monocyclic aromatic heterocycle (heteroaromatic) with a total of 5 or 6 ring atoms containing up to three identical or different ring heteroatoms from the series N, O and / or S and via a ring carbon atom or optionally linked via a ring nitrogen atom.
  • Examples which may be mentioned are: furyl, pyrrolyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl and triazinyl.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to chlorine or fluorine.
  • An oxo group is in the context of the invention for a Sauerers toffatom, which is bound via a double bond to a carbon atom.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one or two identical or different substituents is preferred. Very particular preference is given to the substitution with a substituent.
  • R 1 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 2 is a group of the formula stands, where
  • A is -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 - or oxygen
  • R 8a is hydrogen, fluorine, chlorine, trifluoromethyl or methyl
  • R 8b is hydrogen, fluorine, chlorine, trifluoromethyl or methyl
  • R 9A is hydrogen
  • R 9B is hydrogen, methyl or ethyl
  • R i of ur is hydrogen, fluorine, chlorine, difluoromethyl, trifluoromethyl or methyl
  • R 11 is hydrogen, fluorine, chlorine, difluoromethyl, trifluoromethyl or methyl
  • R 12 is hydrogen
  • R 13 is hydrogen
  • R 3 is hydrogen .
  • R 4 is hydrogen, fluorine, chlorine or methoxy
  • R 5 is (C 1 -C 4 -alkoxy, 5- or 6-membered heterocyclyl or 5-membered heteroaryl, where 5- to 6-membered heterocyclyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group trifluoromethyl, methyl, ethyl, hydroxy , Oxo and (Ci-C-alkoxycarbonyl may be substituted, wherein methyl and ethyl may be substituted with -N (R 16 R 17 ), wherein R 16 is (Ci-C alkylcarbonyl, wherein R 17 is hydrogen, where 5-membered heteroaryl can be substituted by fluorine, chlorine, trifluoromethyl, methyl, hydroxyl, amino or (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl,
  • R 6 is hydrogen, fluorine, chlorine, or methyl
  • R 7 is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl
  • R 2 is a group of the formula
  • A is -CH 2 - or -CH 2 -CH 2 -
  • R 8a is hydrogen, chlorine, trifluoromethyl or methyl
  • R 8b is hydrogen
  • R 9A is hydrogen
  • R 9B is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 10 is hydrogen, chlorine, trifluoromethyl or methyl
  • R 11 is fluorine, chlorine, difluoromethyl, trifluoromethyl or methyl
  • R 12 is hydrogen
  • R 13 is hydrogen
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 is hydrogen, fluorine, chlorine or methoxy
  • R 5 is 5- or 6-membered heterocyclyl or 5-membered heteroaryl wherein 5- to 6-membered heterocyclyl may be substituted with 1 or 2 substituents methyl, ethyl or oxo wherein 5-membered heteroaryl may be substituted with methyl or amino in which methyl may be substituted by hydroxy
  • R 6 is hydrogen, fluorine, chlorine, or methyl
  • R 7 is hydrogen, fluorine or methyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • A is -CH 2 - or -CH 2 -CH 2 -
  • R 8a is chlorine or trifluoromethyl
  • R 8b is hydrogen
  • R 9A is hydrogen
  • R 9B is hydrogen
  • R 10 is chlorine, trifluoromethyl or methyl
  • R 11 is fluorine, chlorine, difluoromethyl, trifluoromethyl or methyl
  • R 12 is hydrogen
  • R 13 is hydrogen
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 is hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 5 is a group of the formula
  • R 6 is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl
  • R 7 is hydrogen, fluorine or methyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • R 1 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 2 is a group of the formula
  • A is -CH 2 - or -CH 2 -CH 2 -
  • R 8 is chlorine or trifluoromethyl
  • R 8b is hydrogen, R 3 is hydrogen, R 4 is hydrogen, R 5 is a group of the formula
  • (d-1) stands, R 6 is hydrogen, R 7 is hydrogen, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • R 2 is a group of the formula
  • A is -CH 2 - or -CH 2 -CH 2 -
  • R 8a is chlorine or trifluoromethyl
  • R 8b is hydrogen
  • their salts, solvates and solvates of the salts are examples of the salts.
  • R 5 is a group of the formula
  • (d-1) stands, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • the invention further provides a process for preparing compounds of the formula (I) according to the invention, which comprises reacting a compound of the formula (II)
  • T 3 is (C 1 -C 4 ) -alkyl, in an inert solvent or else without solvent with a compound of formula (III) in a compound of formula (VII)
  • T 5 is (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • T 6 is hydrogen, (Ci-C-alkyl or both radicals T 6 together form a -C (CH 3 ) 2 -C (CH 3 ) 2 - converts to a compound of formula (II), or
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are each as defined above, and
  • R 1B is hydrogen, hydrolyzed, optionally splits off any protecting groups and / or the compounds of formulas (II) and (1-2) optionally with the corresponding () solvents and / or (ii) bases or acids in their solvates, salts and / or solvates of the salts.
  • Inert solvents for process steps (II) + (III) - »(IV), (VI) + (III) -» (VII) and (VIII) + (IX) -> (X) are, for example, ethers, such as diethyl ether, dioxane , Tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, trichlorethylene or chlorobenzene, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol or n-butanol, or other solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidinone (
  • Suitable bases for process steps (II) + (III) - »(IV) and (VIII) + (IX) -» (X) are alkali metal alkoxides, such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethoxide or sodium or potassium tert .-Butoxide, alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride, amides such as sodium amide, lithium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, l, 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5- ene (DBN), l, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or l, 4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO ®), or phosphazene base, such as l- [N-tert.
  • the base is in this case generally used in an amount of 1 to 5 mol, preferably in an amount of 1.2 to 3 mol, based on 1 mol of the compound of formula (II) or (IX).
  • the reactions (II) + (III) - »(IV), (VI) + (III) -» (VII) and (VIII) + (IX) - »(X) are generally carried out in a temperature range of 0 ° C. to + 150 ° C, preferably at + 20 ° C to + 120 ° C, optionally in a microwave.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (eg from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • DPPE 2-bis (diphenylphosphino) ethane
  • Ph 2 P-Py diphenyl (2-pyridyl) phosphine
  • DAP-DP p-dimethylaminophenyl) diphenylphosphine
  • tris-DAP tris (4-dimethylaminophenyl) phosphine
  • a suitable dialkyl azodicarboxylate such as, for example, diethyl azodicarboxylate (DEAD), diisopropyl azodicarboxylate (DIAD), di-tert-butyl-azodicarboxylate, ⁇ , ⁇ , ⁇ ' ⁇ '-tetramethyl azodicarboxamide (TMAD), 1,1'-azodicarbonyl-dipiperidine (ADDP) or 4,7-dimethyl-3,5,7-hexahydro-l, 2,4,7-tetrazocine-3,8-dione (DHTD).
  • Inert solvents for the Mitsunobu reaction (IV) + (V) -> (1-1) are, for example, ethers such as tetrahydrofuran, diethyl ether, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane or other solvents such as Acetonitrile or dimethylformamide (DMF). It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferably, THF or a mixture of THF and DMF is used.
  • the Mitsunobu reaction (IV) + (V) -> (1-1) is generally carried out in a temperature range from -78 ° C to + 180 ° C, preferably at 0 ° C to + 50 ° C, optionally in a microwave , The reactions may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar).
  • Inert solvents for process step (IV) + (V) -> (1-1) are then, for example, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, halogenated hydrocarbons, such as Dichloromethane, trichloromethane, 1, 2-dichloroethane, trichlorethylene or chlorobenzene, or other solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidinone ( ⁇ ), pyridine, acetone, 2-butanone or
  • ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene
  • Suitable bases for process step (IV) + (V) -> (1-1) are customary inorganic bases. These include in particular alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, optionally with the addition of an alkali metal iodide such as potassium iodide, alkali alcoholates such as sodium or potassium, sodium or potassium or sodium or potassium tert.-butylate, alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride, amides such as sodium amide, lithium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide. Preference is given to using potassium carbonate with potassium iodide or sodium hydride.
  • alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate
  • an alkali metal iodide such as potassium iodide
  • alkali alcoholates such as sodium or potassium, sodium or potassium or sodium or potassium tert.-buty
  • the base is in this case generally used in an amount of 1 to 5 mol, preferably in an amount of 1.2 to 3 mol, based on 1 mol of the compound of formula (IV).
  • the reaction (IV) + (V) -> (1-1) is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to + 100 ° C, preferably at + 20 ° C to + 80 ° C, optionally in a microwave.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (eg from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • Inert solvents for process step (VII) -> (IV) are, for example, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or others Solvents such as chlorobenzene, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidinone ( ⁇ ), pyridine, acetone, 2-butanone or acetonitrile.
  • ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether
  • hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane,
  • reaction (VII) -> (IV) is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to + 150 ° C, preferably at + 20 ° C to + 120 ° C, optionally in a microwave.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (eg from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • Process step (X) + (XI) -> (1-1) is similar to a reaction referred to in the literature as Chan-Lam coupling.
  • Inert solvents for process step (X) + (XI) -> (1-1) are ethers, such as 1,4-dioxane or tetrahydrofuran, halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane, trichloromethane, 1,2-dichloroethane, or other solvents, such as dimethylformamide (DMF). , N-methylpyrrolidone (NMP), acetonitrile or dimethyl sulfoxide (DMSO). It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned.
  • the addition of molecular sieve is advantageous.
  • Suitable bases for process step (X) + (XI) -> (1-1) are pyridine, pyridine derivatives such as. B. DMAP or organic tertiary amines such. For example, diisopropylethylamine or triethylamine. Triethylamine is preferred when (XI) corresponds to a boronic ester or a trifluoroborate salt, or pyridine when (XI) is a boronic acid.
  • Suitable catalysts for process step (X) + (XI) -> (1-1) are copper (II) salts, such as, for example, copper (II) acetate or copper (II) triflate; copper (II )-Acetate.
  • the process step (X) + (XI) -> (1-1) is carried out in air or under an oxygen-containing atmosphere.
  • the reaction (X) + (XI) -> (1-1) is generally carried out in a temperature range of 0 ° C to + 150 ° C, preferably at + 20 ° C to + 80 ° C.
  • the hydrolysis of the ester group R 1A of the compound (1-1) to compounds of the formula (1-2) is carried out by treating the esters in inert solvents with acids or bases, wherein the latter salts by treatment with acid in the free carboxylic acids are transferred.
  • the ester hydrolysis is preferably carried out with acids.
  • Suitable inert solvents for these reactions are water, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or glycol dimethyl ether, or other solvents such as acetonitrile, acetic acid, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned.
  • Suitable acids for ester cleavage are generally sulfuric acid, hydrochloric acid / hydrochloric acid, hydrobromic / hydrobromic acid, phosphoric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid or mixtures thereof, if appropriate with the addition of water.
  • Hydrogen chloride or trifluoroacetic acid in the case of the tert-butyl ester and hydrochloric acid in admixture with acetic acid, and sulfuric acid in admixture with acetic acid and water in the case of methyl esters and ethyl esters are preferred.
  • the ester cleavage is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to 180 ° C, preferably at + 20 ° C to 120 ° C.
  • the reactions mentioned can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). In general, one works at normal pressure.
  • the compounds according to the invention have valuable pharmacological properties and can be used for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals.
  • the compounds according to the invention are inhibitors of chymase and are therefore suitable for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular, inflammatory, allergic and / or fibrotic disorders.
  • diseases of the cardiovascular system or cardiovascular diseases are to be understood as meaning, for example, the following diseases: acute and chronic heart failure, arterial hypertension, coronary heart disease, stable and unstable angina pectoris, myocardial ischemia, myocardial infarction, shock, atherosclerosis, cardiac hypertrophy, Cardiac fibrosis, atrial and ventricular arrhythmias, transient and ischemic attacks, stroke, pre-eclampsia, inflammatory cardiovascular diseases, peripheral and cardiac vascular diseases, peripheral circulatory disorders, arterial pulmonary hypertension, spasms of the coronary arteries and peripheral arteries, thrombosis, thromboembolic disorders, edema formation such as Pulmonary edema, cerebral edema, renal edema or heart failure-related edema, as well as restenoses such as after thrombolytic therapies, percutaneous transluminal angioplasties (PTA), transluminal coronary angioplasties (PTCA), heart transplants and bypass
  • cardiac failure also encompasses more specific or related forms of disease such as acutely decompensated heart failure, right heart failure, left ventricular failure, global insufficiency, ischemic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, congenital heart defects, valvulopathy, heart insufficiency in valvular heart failure, mitral valve stenosis, mitral valve insufficiency, aortic valve stenosis, aortic valve insufficiency, Tricuspid stenosis, tricuspid regurgitation, pulmonary valve stenosis, pulmonary valvular insufficiency, combined heart valve defects, myocarditis, chronic myocarditis, acute myocarditis, viral myocarditis, diabetic heart failure, alcoholic cardiomyopathy, cardiac disease, diastolic heart failure, and systolic heart failure.
  • ischemic cardiomyopathy dilated cardiomyopathy
  • congenital heart defects valvulopathy
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or treatment of polycystic kidney disease (PCKD) and of the syndrome of inadequate ADH secretion (SIADH). Furthermore, the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of kidney diseases, in particular of acute and chronic renal insufficiency, as well as of acute and chronic renal failure.
  • PCKD polycystic kidney disease
  • SIADH syndrome of inadequate ADH secretion
  • the term acute renal insufficiency includes acute manifestations of kidney disease, renal failure and / or renal insufficiency with and without dialysis, as well as underlying or related renal diseases such as renal hypoperfusion, intradialytic hypotension, volume depletion (eg dehydration, blood loss), shock, acute glomerulonephritis, hemolytic uremic syndrome (HUS), vascular catastrophe (arterial or venous thrombosis or embolism), cholesterol embolism, acute Bence Jones kidney in plasmocytoma, acute supravesical or subvesical drainage obstruction, immunological kidney disease such as renal transplant rejection, immune complex-induced kidney disease , tubular dilatation, hyperphosphatemia and / or acute kidney disease, which may be characterized by the need for dialysis, as well as in partial resections of the kidney, dehydration by forced diuresis, uncontrolled Blu Increased pressure with malignant hypertension, urinary obstruction and infection and amyloidosis and systemic disorders with glomerular glomerular graft
  • chronic renal insufficiency includes chronic manifestations of kidney disease, renal failure and / or renal insufficiency with and without dialysis, as well as underlying or related renal diseases such as renal hypoperfusion, intradialytic hypotension, obstructive uropathy, glomerulopathies, glomerular and tubular proteinuria, Renal edema, hematuria, primary, secondary and chronic glomerulonephritis, membranous and membranoproliferative glomerulonephritis, Alport syndrome, glomerulosclerosis, tubulointerstitial diseases, nephropathic disorders such as primary and congenital kidney disease, nephritis, immunological kidney diseases such as kidney transplant rejection, immune complex-induced kidney disease, diabetic and non-diabetic nephropathy, pyelonephritis, renal cysts, nephrosclerosis, hypertensive nephrosclerosis and nephrotic
  • the present invention also encompasses the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of sequelae of renal insufficiency, such as pulmonary edema, cardiac insufficiency, uremia, anemia, electrolyte imbalances (eg, hyperkalemia, hyponatremia), and disorders in bone and carbohydrate metabolism.
  • sequelae of renal insufficiency such as pulmonary edema, cardiac insufficiency, uremia, anemia, electrolyte imbalances (eg, hyperkalemia, hyponatremia), and disorders in bone and carbohydrate metabolism.
  • the compounds of the invention are also suitable for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary arterial hypertension (PAH) and other forms of pulmonary hypertension (PH), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), acute respiratory syndrome (ARDS), the acute Lung injury (ALI), alpha-1-antitrypsin deficiency (AATD), pulmonary fibrosis, pulmonary emphysema (eg, cigarette smoke induced emphysema), cystic fibrosis (CF), acute coronary syndrome (ACS), heart muscle inflammation (myocarditis) and others autoimmune heart disease (pericarditis, endocarditis, valvolitis, aortitis, cardiomyopathy), cardiogenic shock, aneurysms, sepsis (SIRS), multiple organ failure (MODS, MOF), inflammatory kidney disease, chronic enteritis (IBD, Crohn's Disease, UC), Pancreatitis, peritonitis, rheumatoid diseases
  • the compounds according to the invention can furthermore be used for the treatment and / or prophylaxis of asthmatic disorders of varying degrees of severity with intermittent or persistent course (refractive asthma, bronchial asthma, allergic asthma, intrinsic asthma, extrinsic asthma, medication induced or dust-induced asthma), of various forms of bronchitis (chronic bronchitis, infectious bronchitis, eosinophilic bronchitis), bronchiolitis obliterans, bronchiectasis, pneumonia, idiopathic interstitial pneumonia, farmer's lung and related diseases, cough and cold diseases (chronic inflammatory cough, iatrogenic cough), nasal mucosal inflammation (including medicinal Rhinitis, vasomotor rhinitis and season-dependent allergic rhinitis, eg hay fever) and polyps.
  • bronchitis chronic bronchitis, infectious bronchitis, eosinophilic bronchitis
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of fibrotic disorders of the internal organs such as, for example, the lung, the heart, the kidney, the bone marrow and in particular the liver, as well as dermatological fibroses and fibrotic disorders of the eye.
  • fibrotic disorders includes in particular the following terms: liver fibrosis, liver cirrhosis, pulmonary fibrosis, endomyocardial fibrosis, cardiomyopathy, nephropathy, glomerulonephritis, interstitial renal fibrosis, fibrotic damage as a result of diabetes, bone marrow fibrosis and similar fibrotic disorders, scleroderma, morphea, keloids, Hypertrophic scarring (also after surgical procedures), nevi, diabetic retinopathy and proliferative vitroretinopathy.
  • the compounds of the invention are useful for controlling postoperative scarring, e.g. as a result of glaucoma surgery.
  • the compounds according to the invention can also be used cosmetically on aging and keratinizing skin.
  • the compounds of the invention can also be used for the treatment and / or prophylaxis of dyslipidemias (hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, elevated levels of postprandial plasma triglycerides, hypoalphalipoproteinemia, combined hyperlipidemias), nephropathy and neuropathy), cancers (skin cancer, brain tumors, breast cancer, bone marrow tumors , Leukemia, liposarcoma, carcinomas of the gastrointestinal tract, liver, pancreas, lung, kidney, ureter, prostate and genital tract, as well as malignant tumors of the lymphoprohferative system such as Hodgkin's and Non-Hodgkin's Lymphoma), diseases of the gastrointestinal tract and the Abdomen (glossitis, gingivitis, periodontitis, esophagitis, eosinophilic gastroenteritis
  • the compounds of the formula (I) according to the invention are furthermore suitable for the treatment and / or prophylaxis of ophthalmological diseases such as, for example, glaucoma, normotensive glaucoma, ocular hypertension and combinations thereof, age-related macular degeneration (AMD), dry or non-exudative AMD, moist or exudative or neovascular AMD, choroidal neovascularization (CNV), retinal detachment, diabetic retinopathy, atrophic retinal pigment epithelium (RPE), hypertrophic retinal pigment epithelium (RPE), diabetic macular edema, retinal vein occlusion, choroidal retinal vein occlusion, macular edema, macular edema due to retinal vein occlusion, angiogenesis at the Anterior to the eye such as corneal angiogenesis for example after keratitis, corneal transplantation or keratoplasty, corneal angiogenesis due to
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • the present invention furthermore relates to the compounds according to the invention for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, pulmonary hypertension, chronic obstructive pulmonary disease, asthma, renal insufficiency, nephropathies, fibrotic disorders of the internal organs and dermatological fibroses.
  • the compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with other agents.
  • Another object of the present invention are therefore pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the above mentioned diseases.
  • suitable combination active ingredients which may be mentioned are those which inhibit signal transduction cascade, by way of example and preferably from the group of kinase inhibitors, in particular from the group of tyrosine kinase and / or serine / threonine kinase inhibitors;
  • MMPs matrix metalloproteases
  • stromelysin in particular inhibitors of stromelysin, collagenases, gelatinases and aggrecanases (here in particular of MMP-1, MMP-3, MMP-8), inhibit the degradation and remodeling of the extracellular matrix , MMP-9, MMP-10, MMP-11 and MMP-13) as well as the metallo-elastase (MMP-12);
  • Prostacyclin analogs such as by way of example and preferably iloprost, beraprost, treprostinil or epoprostenol;
  • phodiesterases 1, 2, 3, 4 and / or 5, in particular PDE 5 inhibitors such as sildenafil, vardenafil and tadalafil; antithrombotic agents, by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances; antihypertensive agents, by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, vasopeptidase inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers, mineralocorticoid Receptor antagonists, Rho kinase inhibitors and diuretics;
  • PDE phodiesterases
  • antithrombotic agents by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances
  • antihypertensive agents by way of example and preferably from the
  • Vasopressin receptor antagonists such as, and preferably, conivaptan, tolvaptan, lixivaptan, mozavaptan, satavaptan, SR-121463, RWJ 676070 or BAY 86-8050; bronchodilatory agents, by way of example and preferably from the group of beta-adrenergic receptor agonists, in particular albuterol, isoproterenol, metaproterenol, terbutaline, formoterol or salmeterol, or from the group of anticholinergics, in particular ipratropium bromide; anti-inflammatory agents, by way of example and with preference from the group of glucocorticoids, in particular prednisone, prednisolone, methylprednisolone, triamcinolone, dexamethasone, beclomethasone, betamethasone, flunisolide, budesonide or fluticasone; and / or lipid metabolism-alter
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a kinase inhibitor such as, for example and preferably, bortezomib, canertinib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, lestaurtinib, lonafarnib, pegaptinib, pelitinib, semaxanib, sorafenib, Regorafenib, sunitinib, tandutinib, tipifarnib, vatalanib, fasudil, lonidamine, leflunomide, BMS-3354825 or Y-27632.
  • a kinase inhibitor such as, for example and preferably, bortezomib, canertinib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, lestaurtinib, lonafarnib,
  • the compounds according to the invention are used in combination with a serotonin receptor antagonist, such as by way of example and preferably PRX-08066.
  • a serotonin receptor antagonist such as by way of example and preferably PRX-08066.
  • Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • a platelet aggregation inhibitor such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ximagatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • a thrombin inhibitor such as, by way of example and by way of preference, ximagatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a GPIIb / IIIa antagonist, such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaraban, DU-176b, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982 , EMD-503982, MCM-17, mLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • a factor Xa inhibitor such as by way of example and preferably rivaraban, DU-176b, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982 , EMD-503982, MCM-17, mLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
  • LMW low molecular weight
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
  • antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers, mineralocorticoid receptor antagonists , Rho kinase inhibitors and diuretics understood.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • a calcium antagonist such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an alpha-1-receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a beta-receptor blocker such as, by way of example and by way of preference, propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipropanol, nadolol, mepindolol, Caroteneol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucinolol.
  • a beta-receptor blocker such as, by way of example and by way of preference, propranolol, atenolol,
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin AII antagonist, such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • an angiotensin AII antagonist such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor, such as by way of example and preferably enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • an ACE inhibitor such as by way of example and preferably enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a mineralocorticoid receptor antagonist, such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • a mineralocorticoid receptor antagonist such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a rho-kinase inhibitor such as, for example and preferably, Fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095, SB-772077, GSK-269962A or BA-1049.
  • a rho-kinase inhibitor such as, for example and preferably, Fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095, SB-772077, GSK-269962A or BA-1049.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a diuretic, such as by way of example and preferably furosemide.
  • the lipid metabolizing agents are preferably compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR alpha , PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, lipase inhibitors and the lipoprotein (a) antagonists understood.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as by way of example and preferably torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 or CETP vaccine (Avant).
  • a CETP inhibitor such as by way of example and preferably torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 or CETP vaccine (Avant).
  • the compounds of the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
  • statins such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • a squalene synthesis inhibitor such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as, for example and preferably, avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • an ACAT inhibitor such as, for example and preferably, avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a PPAR-gamma agonist such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR delta agonist, such as by way of example and preferably GW 501516 or BAY 68-5042.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • a lipase inhibitor such as, for example and preferably, orlistat.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • ASBT IBAT
  • the compounds of the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • compositions containing at least one compound of the invention usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, such as, for example, orally, parenterally, pulmonarily, nasally, sublingually, lingually, buccally, rectally, dermally, transdermally, conjunctivally, otically or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such.
  • Tablets uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention
  • tablets or films / wafers rapidly breaking down in the oral cavity, films / lyophilisates
  • capsules e.g. Soft gelatin capsules
  • dragees granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Parenteral administration may be by circumvention of an absorption step (e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or by absorption (e.g., inhalation, intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • absorption step e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., inhalation, intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicaments including powder inhalers, nebulizers, aerosols
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (eg plasters)
  • transdermal therapeutic systems eg plasters
  • milk pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients include excipients (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersants or wetting agents (for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (for example albumin), stabilizers (eg antioxidants such as Ascorbic acid), dyes (eg, inorganic pigments such as iron oxides) and flavor and / or odoriferous.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl
  • the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight.
  • Method 1 Instrument: Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity; Column: Thermo Hypersil GOLD 1.9 ⁇ 50mm x 1mm; Eluent A: 1 l water + 0.5 mL 50% formic acid, eluent B: 1 l acetonitrile + 0.5 mL 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - »0.1 min 90% A -» 1.5 min 10% A - »2.2 min 10% A; Flow: 0.33 mL / min; Oven: 50 ° C; UV detection: 210 nm.
  • Method 2 Instrument: Waters (Micromass) Quattro Micro MS with HPLC Agilent Series 1100; Column: Thermo Hypersil GOLD 3 ⁇ 20mm x 4mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 mL of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 mL of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A - »3.0 min 10% A -» 4.0 min 10% A - »4.01 min 100% A (flow 2.5 mL / min) -» 5.00 min 100% A; Oven: 50 ° C; Flow: 2 mL / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 3 Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8 ⁇ 50 x 1mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 mL of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 mL of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Oven: 50 ° C; Flow: 0.40 mL / min; UV detection: 210 - 400 nm.
  • Method 4 Device Type MS: Waters ZQ; Device Type HPLC: Agilent 1100 Series; UV DAD; Column: Thermo Hypersil GOLD 3 ⁇ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l water + 0.5 mL 50% formic acid, eluent B: 1 l acetonitrile + 0.5 mL 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A -> 3.0 min 10% A -> 4.0 min 10% A -> 4.1 min 100% flow: 2.5 mL / min, oven: 55 ° C; Flow 2 / ml; UV detection: 210 nm.
  • Method 5a (preparative HPLC): column: Reprosil C18 ⁇ , 250x30; Flow 50 mL / min; Runtime: 18 minutes; Detection at 210nm; Injection after 3 min runtime; Eluent: water + 0.1% formic acid (A), methanol (B); Gradient: up to 4.25 min 40% B, 4.50 min 60% B, 11.50 min 80% B, 12.00-14.50 min 100% B, 14.75-18.00 min 40% B.
  • Method 5b (preparative HPLC): Same as method 5a but with the following Eluent: water (A), methanol (B); Gradient: until 4.25 min 50% B, 4.50 min 70% B, 11.50 min 90% B, 12.00-14.50 min 100% B, 14.75-18.00 min 50% B.
  • Method 6a (preparative HPLC): column: Reprosil C18 ⁇ , 250 ⁇ 30, flow 50 ml / min, runtime: 38 min, detection at 210 nm, eluent acetonitrile (A), water (B); Gradient: 3 minutes 10% A, 27 minutes 95% A, 34 minutes 95% A, 34-38 minutes 10% A.
  • Method 6b (preparative HPLC): as method 6a but eluent B is 0.1% formic acid in water.
  • Method 7a (preparative HPLC): column: Reprosil C18, 10 ⁇ m, 250 mm ⁇ 30 mm.
  • Eluent A formic acid 0.1% in water
  • eluent B methanol
  • Flow 50 ml / min;
  • Program 0 to 4.25 min: 60% A / 40% B; 4.25 to 4.50 min: gradient to 60% B; 4.50 min to 17 min gradient to 100% B; 17 min to 19.50 min 100% B; 19.50 min to 19.75 min gradient to 40% B; 19.75 to 22 minutes (end): 60% A / 40% B.
  • Method 7b (preparative HPLC): same as Method 7a but with the following gradient: 0 to 7.25 min: 60% A / 40% B; 7.25 to 7.50 min: gradient to 60% B; 7.50 min to 20 min gradient to 100% B; 20 minutes to 32.50 minutes 100% B; 32.50 min to 32.75 min gradient to 40% B; 32.75 to 35 min (end): 60% A / 40% B.
  • Method 7c (preparative HPLC): similar to Method 7a but with pure water as eluent A.
  • Method 8 (preparative HPLC): column: Reprosil C18, 10 ⁇ m, 250 mm ⁇ 30 mm.
  • Eluent A formic acid 0.1% in water
  • eluent B acetonitrile
  • Flow 50 ml / min;
  • Method 9 (preparative HPLC): column: Grom-Sil 120 ODS-4HE, 10 ⁇ , SNr. 3331, 250 mm x 30 mm.
  • Eluent A TFA 0.1% in water
  • eluent B acetonitrile
  • Flow 50 ml / min program: 0-1 min: 10% B; 1-25 min: gradient to 95% B; 25-39 minutes: 95% B; 39-45 minutes: 10% B.
  • Method 10 Instrument: Micromass GCT, GC6890; Column: Restek RTX-35, 15 m ⁇ 200 ⁇ x 0.33 ⁇ ; constant flow with helium: 0.88 ml / min; Oven: 70 ° C; Met: 250 ° C; Gradient: 70 ° C, 30 ° C / min 310 ° C (hold for 3 min).
  • Method 11 Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 ⁇ 30 x 2 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A 2.0 min 5% A Furnace: 50 ° C; Flow: 0.60 ml / min; UV detection: 208-400 nm.
  • Method 13 (preparative HPLC): column: Kromasil C18 5 ⁇ , 250x20mm, eluent: methanol (B) / water + 0.1% TFA (A), gradient: 0 to 4.25 min 60% A, 4.5 min 40% A, 11.5 min 20% A, 12 min 0% A, 14.5 min 0% A, 14.75 min 60% A, 18 min 60% A, flow: 25mL / min, detection: 210 nm.
  • Method 14 (preparative HPLC ): As method 8 but with column Chromatorex C18 5 ⁇ , 250x20mm.
  • Example 1A (2-chloroethyl) -3- (2-fluoro-4-nitrophenyl) urea
  • Example 15A In analogy to Example 15A, the following substances were prepared from the respectively mentioned anilines. In some cases, to improve the reaction after addition of potassium tert. b tylate the reaction mixture gently heated for a few hours (50 ° C). In some cases, the product was obtained by extraction of the acidified mixture with ethyl acetate, drying of the organic phases over sodium sulfate and concentration in vacuo.
  • Example 15A The preparation and purification were carried out analogously to Example 15A from 4 g (20.5 mmol) of 1- (4-amino-2-fluorophenyl) imidazolidin-2-one (Example 9A). Yield: 3.96 g (53% of theory).
  • Example 25A Ethyl 2,4-dioxo-3- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
  • the mixture was concentrated under reduced pressure, admixed with 305 ml of water and 305 g of ice, adjusted to pH 1 with hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate.
  • the organic phase was dried with sodium sulfate, concentrated in vacuo and dried under high vacuum.
  • the residue was stirred ten times with diethyl ether and the liquid was decanted off. After drying the residue in a high vacuum, 47.8 g (39% of theory, purity 84%) of the target compound were obtained
  • Example 28A Ethyl 1- [4- (2-amino-2-oxoethoxy) phenyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
  • Example 14A The preparation and purification were carried out analogously to Example 29A from 4.41 g (17 mmol) of tert-butyl-3- (4-aminophenyl) -1H-pyrazole-1-carboxylate (Example 14A). Yield: 1.97 g (13% of theory, purity: 48%).
  • Example 12A The preparation and purification were carried out analogously to Example 29A from 1.11 g (3.54 mmol) of tert-butyl-5- (4-aminophenyl) -1,2,5-thiadiazolidine-2-carboxylate-1,1-dioxide (Example 12A ). Yield: 0.72 g (33% of theory, purity: 79%).
  • Example 11A The preparation and purification were carried out in analogy to Example 29A from 3.37 g (12.2 mmol) of tert-butyl 4- (4-aminophenyl) -5-oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazole 1-carboxylate (Example 11A). Yield: 1.66 g (40% of theory, purity: 72%).
  • Example 29A The preparation and purification were carried out analogously to Example 29A from 2.16 g (11.24 mmol) of 3- (4-aminophenyl) -1,3-oxazinan-2-one (WO 2009/064835, p. 85). Yield: 2.06 g (41% of theory, purity: 80%).
  • Example 43A 1- (4-Azidophenyl) -3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
  • Example 46A 1- [4- (Methylsulfanyl) phenyl] -2,4-dioxo-3- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1,3,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
  • reaction mixture was concentrated on a rotary evaporator to a residual volume of about 100 ml and then poured onto 600 ml of an ice / water mixture.
  • the resulting solid was isolated by filtration, washed twice with water and twice with diethyl ether and then dried under high vacuum. 3.91 g (79% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 50A Ethyl 3- [2-chloro-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
  • Example 52A Ethyl 3- (2,3-dichlorobenzyl) -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
  • Example 55A Ethyl 1- [4- (teri-butoxycarbonyl) phenyl] -3- (2,3-dichlorobenzyl) -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
  • Example 56A Analogously to Example 56A, 220 mg (0.31 mmol) of the compound from Example 54A were treated with trifluoroacetic acid in dichloromethane. The solid formed by the addition of ether was filtered off, washed with ether and dried under high vacuum. 153 mg (78% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 56A Analogously to Example 56A, from 232 mg (0.45 mmol) of the compound from Example 55A, 202 mg (97% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 60A Ethyl 3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -1- [4- (hydrazinocarbonyl) phenyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
  • Example 59 A Analogously to Example 59 A, 200 mg (0.43 mmol) of the compound from Example 58 A and 25 ⁇ (0.51 mmol) of hydrazine hydrate gave 127 mg (60% of theory) of the title compound.
  • the cooled reaction mixture was acidified with 1 N aqueous hydrochloric acid and diluted with water. The mixture was concentrated on a rotary evaporator and the remaining suspension was filtered. The solid was washed with water and ethyl acetate and dried in vacuo at 50 ° C. 692.6 mg (41% of theory, purity 70%) of the title compound were obtained.
  • Example 67A The title compound was prepared and purified analogously to Example 67A with a reaction time of 3 h. Starting from 1.25 g (4.13 mmol) of 1- (4-amino-2,6-dichlorophenyl) -3-tert-butylimidazolidin-2-one from Example 70A, 759 mg (74% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 90A Preparation and purification of the title compound were carried out analogously to Example 90A. Starting from 1.42 g (6.42 mmol) of 4-methyl-1- (4-nitrophenyl) imidazolidin-2-one from Example 94A, 1.13 g (92% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 90A Preparation and purification of the title compound were carried out analogously to Example 90A. Starting from 1.11 g (5.28 mmol) of methylmethyl (4-nitrophenyl) carbamate from Example 99A and after additional purification by flash chromatography (cyclohexane / ethyl acetate 5: 1), 726 mg (76% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 102A Ethyl 1- (4-nitrophenyl) -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
  • Example 106A Preparation and purification of the title compound were carried out analogously to Example 106A and a reaction time of 2.5 h. Starting from 526 mg (3.95 mmol) of indan-1-amine (racemate) and 949 mg (15.79 mmol) of urea, 563 mg (80% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 117A Preparation and purification of the title compound were carried out analogously to Example 117A. Starting from 1.15 g (5.24 mmol) of 1- (2-chloro-3,6-difluorobenzyl) urea from Example 118A and 1.59 ml (7.86 mmol) of diethyl ethoxymethylenemalonate, 851 mg (45% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 1 Exemplary embodiments: Example 1

Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte Uracil-Derivate der Formel (I), Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.

Description

Substituierte Uracile und ihre Verwendung
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte Uracil-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
Chymase ist eine Chymotrypsin-ähnliche Serinprotease, die als makromolekularer Komplex mit Heparin-Proteoglykanen in sekretorischen Vesikeln von Mastzellen gespeichert wird. Nach einer Aktivierung der Mastzellen wird Chymase in die extrazelluläre Matrix freigesetzt und aktiviert.
Aktivierte Mastzellen spielen eine wichtige Rolle in Wundheilung und inflammatorischen Prozessen, wie z.B. Fibrosierung von Wunden, Angiogenese und kardialem Remodeling (Miyazaki et al., Pharmacol. Ther. 112 (2006), 668-676; Shiota et al., . Hypertens. 21 (2003), 1823-1825). Eine Erhöhung der Anzahl der Mastzellen wurde beobachtet bei Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt und Ischämie, in humanen atherosklerotischen Plaques sowie in abdominalem Aortenaneurysma (Kovanen et al., Circulation 92 (1995), 1084-1088; Libby and Shi, Circulation 115 (2007), 2555-2558; Bacani and Frishman, Cardiol. Rev. 14(4) (2006), 187-193). Chymase- positive Mastzellen können auch eine wichtige Rolle in dem vaskulären Remodeling der Atemwege bei Asthma und chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen spielen. Eine erhöhte Anzahl der Mastzellen wurde in endobronchialen Biopsien von Asthmapatienten gefunden (Zanini et al., . Aller -gy Clin. Immunol. 120 (2007), 329-333). Außerdem steht die Chymase im Verdacht, für die Entstehung von vielen Nierenerkrankungen, wie diabetischer Nephropathie und polyzystischer Nierenerkrankung, mitverantwortlich zu sein (Huang et al., . Am. Soc. Nephrol. 14(7) (2003), 1738-1747; McPherson et al., . Am. Soc. Nephrol. 15(2) (2004), 493-500).
Chymase ist überwiegend beteiligt an der Produktion von Angiotensin II im Herzen, in der Wand der Arterien sowie in der Lunge, wogegen das Angiotensin-konvertierende Enzym für die Entstehung des Peptides im Kreislaufsystem verantwortlich ist (Fleming I., Circ. Res. 98 (2006), 887-896). Darüber hinaus spaltet Chymase eine Reihe von anderen Substraten von pathologischer Bedeutung. Chymase führt zum Abbau von extrazellulären Matrixproteinen, wie Fibronektin, Prokollagen und Vitronektin, und zum Abreißen von fokalen Adhäsionen. Sie bewirkt Aktivierung und Freisetzung von TGFß aus seiner latenten Form, das eine wichtige Rolle in der Entstehung von Herzhypertrophie und Herzfibrose spielt. Das Enzym wirkt atherogen, indem es Apolipoproteine abbaut und die Aufnahme von Cholesterol durch HDL verhindert. Die Wirkung von Chymase führt zu Freisetzung und Aktivierung von dem Zytokin Interleukin 1 mit seinen pro-inflammatorischen Eigenschaften. Darüber hinaus trägt sie zur Produktion von Endothelin 1 bei (Bacani and Frishman, Cardiol. Rev. 14(4) (2006), 187-193). Eine Ansammlung von Chymase-positiven Mastzellen hat man in Biopsien von Patienten mit atopischer Dermatitis, Morbus Crohn, chronischer Hepatitis und Leberzirrhose sowie idiopatischer interstitieller Pneumonie gefunden (Dogrell S. A., Expert Opin. Ther. Patents 18 (2008), 485-499).
Die Möglichkeit, Chymase-Inhibitoren für die Therapie unterschiedlicher Krankheiten zu verwenden, wurde in zahlreichen tierexperimentellen Studien nachgewiesen. Inhibition der Chymase kann nützlich sein für die Behandlung des Myokardinfarktes. Jin et al. (Pharmacol. Exp. Ther. 309 (2004), 409-417) zeigten, dass eine Ligatur der Koronararterie im Hund zu ventrikulären Arrhythmien sowie erhöhter Produktion von Angiotensin II und Chymaseaktivität im Herzen geführt hat. Eine intravenöse Gabe des Chymase-Inhibitors TY-501076 reduzierte die Chymaseaktivität sowie die Angiotensin II-Konzentration im Plasma und unterdrückte das Auftreten von Arrhythmien. Positive Wirkung der Chymase-Inhibition wurde in einem in vivo Model für Myokardinfarkt in Hamster gezeigt. Behandlung der Tiere mit dem Chymase-Inhibitor BCEAB reduzierte die Chymaseaktivität, verbesserte die Hämodynamik und reduzierte die Mortalität (Jin et al., Life Sei. 71 (2002), 437-446). Im kardiomyopatischen Syrischen Hamster, wo die Anzahl der Mastzellen im Herzen erhöht ist, hat eine orale Behandlung der Tiere mit dem Chymase-Inhibitor die Herzfibrose um 50% reduziert (Takai et al., Jpn. J. Pharmacol. 86 (2001), 124-126). In einem Tachykardie-induzierten Herzinsuffizienzmodel im Hund hat die Chymase- Inhibition mit SUN-C82257 zu Reduktion der Anzahl der Mastzellen und der Fibrose im Herzen geführt. Darüber hinaus war die diastolische Funktion des Herzens nach der Behandlung verbessert (Matsumoto et al., Circulation 107 (2003), 2555-2558). Inhibition von Chymase stellt somit ein wirksames Prinzip in der Behandlung von Herzkreislauferkrankungen, entzündlichen und allergischen sowie unterschiedlichen fibrotischen Erkrankungen dar.
In WO 2007/150011 und WO 2009/049112 wird ein Prozess zur Herstellung von Pyrimidin- trionen mit Glycin-Substituenten offenbart. WO 2008/056257 beschreibt Triazindione als GABA-B- Rezeptor Modulatoren zur Behandlung von ZNS-Erkrankungen. In WO 2008/103277 werden verschiedene Stickstoff-Heterocyclen zur Behandlung von Krebs offenbart. WO 2009/156182 beschreibt Uracil-Derivate zur Unterdrückung oder Reduzierung der Resistenzbildung bei der Zytostatika-Behandlung.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung neuer Substanzen, die als Inhibitoren der Chymase wirken und sich als solche zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere kardiovaskulären Erkrankungen eignen.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R1 für Wasserstoff oder (C i -C4)- Alkyl steht, R2 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
* für die Anknüpfungsstelle an das Uracil-Stickstoffatom steht, A für -CH2-, -CH2-CH2-, -0-CH2-## oder Sauerstoff steht, worin ## für die Anknüpfungsstelle an den Phenylring steht, m für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,
R8 für Wasserstoff, Halogen, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C -Alkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder (Ci-C -Alkoxy steht,
R9A für Wasserstoff oder Deuterium steht,
R9B für Wasserstoff, Deuterium oder (Ci-C4)-Alkyl steht,
Rio fur Wasserstoff, Halogen, (Ci-C -Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Nitro oder (Ci-C4)-Alkylthio steht, R11 für Wasserstoff, Halogen, (Ci-C4)-Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Nitro oder (Ci-C4)-Alkylthio steht,
R12 für Wasserstoff oder Halogen steht,
R13 für Wasserstoff oder Halogen steht, R3 für Wasserstoff steht,
R4 für Wasserstoff, Halogen, (Ci-C4)-Alkyl oder (Ci-C4)-Alkoxy steht,
R5 für (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy, (Ci-C4)-Alkylthio, (Ci-C4)-Alkylsulfinyl, (Ci-C4)- Alkylsulfonyl oder -N(R14R15) steht, wobei (Ci-C4)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, (Ci-C4)-Alkoxy,
Hydroxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono-(Ci-C4)-alkylamino- carbonyl und Di-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl substituiert sein kann, worin 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl mit 1 oder 2 Substituenten Halogen oder Oxo substituiert sein kann, wobei (Ci-C4)-Alkoxy mit einem Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di- (Ci-C4)-alkylamino, Aminocarbonyl, Mono-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl und Di-(Ci-C4)- alkylaminocarbonyl substituiert sein kann, wobei
R14 für (Ci-C )-Alkyl, (Ci-C )-Alkoxycarbonyl oder (Ci-C )-Alkylaminocarbonyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit Hydroxy oder (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, und worin (Ci-C4)-Alkylaminocarbonyl mit Hydroxy oder (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, oder R5 für 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, Amino und (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy oder -N(R16R17) substituiert sein kann, worin R16 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl oder (Ci-C4)- Alkylcarbonyl steht, worin R17 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, wobei 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy, Amino und (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy oder -N(R16R17) substituiert sein kann, worin R16 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl oder (Ci-C4)- Alkylcarbonyl steht, worin R17 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, R6 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl oder (Ci-C4)-Alkoxy steht,
R7 für Wasserstoff, Halogen, (Ci-C4)-Alkyl oder (Ci-C4)-Alkoxy steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in welcher R1 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, R2 für eine Gruppe der Formel steht, wobei
* für die Anknüpfungsstelle an das Uracil-Stickstoffatom steht, A für -CH2-, -CH2-CH2-, -0-CH2-## oder Sauerstoff steht, worin ## für die Anknüpfungsstelle an den Phenylring steht, m für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,
R8 für Wasserstoff, Halogen, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder (Ci-C4)-Alkoxy steht,
R9A für Wasserstoff oder Deuterium steht,
R9B für Wasserstoff, Deuterium oder (Ci-C4)-Alkyl steht,
R10 für Wasserstoff, Halogen, (Ci-C4)-Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Nitro oder (Ci-C4)-Alkylthio steht,
R11 für Wasserstoff, Halogen, (Ci-C4)-Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Nitro oder (Ci-C )-Alkylthio steht,
R12 für Wasserstoff oder Halogen steht,
R13 für Wasserstoff oder Halogen steht,
R3 für Wasserstoff steht,
R4 für Wasserstoff, Halogen, (Ci-C4)-Alkyl oder (Ci-C4)-Alkoxy steht, für (Ci-C4)-Alkyl, (G-C4)-Alkoxy, (Ci-C4)-Alkylthio, (Ci-C4)-Alkylsulfinyl, (C1-C4)- Alkylsulfonyl oder -N(R14R15) steht, wobei (Ci-C4)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, (Ci-C -Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono-(Ci-C4)-alkylamino- carbonyl und Di-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl substituiert sein kann, worin 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl mit 1 oder 2 Substituenten Halogen oder Oxo substituiert sein kann, wobei (Ci-C4)-Alkoxy mit einem Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di- (Ci-C4)-alkylamino, Aminocarbonyl, Mono-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl und Di-(Ci-C4)- alkylaminocarbonyl substituiert sein kann, wobei R14 für (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl oder (Ci-C4)-Alkylaminocarbonyl steht, worin (Ci-C4)-Alkylaminocarbonyl mit Hydroxy oder (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann,
R15 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, oder
R5 für 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, Amino und (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy oder -N(R16R17) substituiert sein kann, worin R16 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl oder (Ci-C4)- Alkylcarbonyl steht, worin R17 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, wobei 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy, Amino und (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy oder -N(R16R17) substituiert sein kann, worin R für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl oder (Ci-C4)- Alkylcarbonyl steht, worin R für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl oder (Ci-C4)-Alkoxy steht, für Wasserstoff, Halogen, (Ci-C4)-Alkyl oder (Ci-C4)-Alkoxy steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachstehend aufgeführten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Ver- bindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich solcher bei Atropisomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren und Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/ oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen. Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säure- additionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasser- stoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalimetallsalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" umfasst Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Ver- bindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, «-Propyl, Isopropyl, «-Butyl, wo-Butyl, sec.-Butyl und tert.-B tyl.
Alkylcarbonyloxy steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkyl- carbonylrest, der über ein Sauers toffatom gebunden ist und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette trägt. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylcarbonyloxy, Ethylcarbonyloxy, «-Propylcarbonyloxy, «o-Propylcarbonyloxy, «-Butylcarbonyloxy, iso- Butylcarbonyloxy und teri.-Butylcarbonyloxy. Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, «-Propoxy, Isopropoxy, «-Butoxy und tert. -Butoxy.
Alkoxycarbonyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer am Sauerstoff angebundenen Carbonylgruppe. Bevorzugt ist ein linearer oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkoxy-Gruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert. -Butoxycarbonyl.
Alkoxycarbonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkoxycarbonyl-Substituenten, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome in der Alkylkette aufweist und über die Carbonylgruppe mit dem N-Atom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, Propoxy- carbonylamino, «-Butoxycarbonylamino, «o-Butoxycarbonylamino und teri.-Butoxycarbonyl- amino. Alkylthio steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über ein Schwefelatom gebunden ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylthio, Ethylthio, «-Propylthio, Isopropylthio, 1-Methylpropylthio, n- Butylthio, «o-Butylthio und teri.-Butylthio.
Alkylsulfinyl steht in Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Sulfoxidgruppe gebunden ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, «-Propylsulfinyl, «o-Propylsulfinyl, «-Butylsulfinyl und teri.-Butylsulfinyl.
Alkylsulfonyl steht in Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Sulfonylgruppe gebunden ist. Beispielhaft und vorzugsweise seinen genannt: Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, «-Propylsulfonyl, iso- Propylsulfonyl, «-Butylsulfonyl und tert. -Butylsulfonyl.
Mono-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, «-Propylamino, Isopropylamino und tert. -Butylamino.
Di-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n- propylamino und N-teri.-Butyl-N-methylamino.
Mono-alkylaminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe, die über eine Carbonylgruppe verknüpft ist und die einen linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl- aminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, «-Propylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, «-Butyl- aminocarbonyl und teri.-Butylaminocarbonyl
Di-alkylaminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe, die über eine Carbonylgruppe verknüpft ist und die zwei gleiche oder verschiedene lineare oder verzweigte Alkylsubstituenten mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: N,N-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl- N-methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-«-propylaminocarbonyl, N-«-Butyl-N-methyl- aminocarbonyl und N-teri.-Butyl-N-methylaminocarbonyl. Mono-alkylaminocarbonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe, die einen linearen oder verzweigten Alkylaminocarbonyl-Substituenten trägt, der 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette aufweist und über die Carbonylgruppe verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylaminocarbonylamino, Ethylamino- carbonylamino, «-Propylaminocarbonylamino, Isopropylaminocarbonylamino, «-Butylamino- carbonylamino und teri.-Butylaminocarbonylamino.
Di-alkylaminocarbonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe, die einen linearen oder verzweigten Di-alkylaminocarbonyl-Substituenten trägt, der jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome in der Alkylkette aufweist, die gleich oder verschieden, sein können, und über die Carbonylgruppe verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: N,N- Dimethylaminocarbonylamino, N,N-Diethylaminocarbonylamino, N-Ethyl-N-methylamino- carbonylamino, N-Methyl-N-«-propylaminocarbonylamino, N-«-Butyl-N-methylaminocarbonyl- amino und N-teri.-Butyl-N-methylaminocarbonylamino.
Heterocyclyl bzw. Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclus mit insgesamt 4 bis 7 Ringatomen, der 1 bis 3 Ring- Heteroatome aus der Reihe Ν, O und/oder S enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Imidazolidinyl, Dihydroimidazolyl, Pyrazolidinyl, Dihydrotriazolyl, Oxazolidinyl, Dihydrooxazolyl, Thiazolidinyl, Dihydrooxadiazolyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Oxazinanyl, Hexahydropyrimidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl und Azepanyl. Bevorzugt sind 5- oder 6-gliedrige Heterocyclylreste mit 1 bis 3 Ring-Heteroatomen. Beispiehaft und vorzugsweise seien genannt: Imidazolidinyl, Dihydroimidazolyl, Pyrazolidinyl, Dihydrotriazolyl, Oxazolidinyl, Dihydrooxazolyl, Piperazinyl und Morpholinyl.
Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten) mit insgesamt 5 oder 6 Ringatomen, der bis zu drei gleiche oder verschiedene Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl und Triazinyl. Bevorzugt sind monocyclische 5-gliedrige Heteroaryl-Reste mit zwei oder drei Ring- Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S wie beispielsweise Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl und Thiadiazolyl. Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und lod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.
Eine Oxo-Gruppe steht im Rahmen der Erfindung für ein Sauers toffatom, das über eine Doppelbindung an ein Kohlenstoffatom gebunden ist.
In den Formeln der Gruppe, für die A, R2 und R5 stehen können, steht der Endpunkt der Linie, an dem ein Zeichen * bzw. ## bzw. ### steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CH2-Gruppe, sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem jeweils bezeichneten Atom, an das A, R2 bzw. R5 gebunden sind.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Er- findung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Sub- stituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, R2 für eine Gruppe der Formel steht, wobei
* für die Anknüpfungsstelle an das Uracil-Stickstoffatom steht,
A für -CH2-, -CH2-CH2- oder Sauerstoff steht,
R8a für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder Methyl steht,
R8b für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder Methyl steht,
R9A für Wasserstoff steht,
R9B für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
Rio fur Wasserstoff, Fluor, Chlor, Difluormethyl, Trifluormethyl oder Methyl steht, R11 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Difluormethyl, Trifluormethyl oder Methyl steht, R12 für Wasserstoff steht, R13 für Wasserstoff steht, R3 für Wasserstoff steht,
R4 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methoxy steht,
R5 für (Ci-C -Alkoxy, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl oder 5-gliedriges Heteroaryl steht, wobei 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Hydroxy, Oxo und (Ci-C -Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, worin Methyl und Ethyl mit -N(R16R17) substituiert sein können, worin R16 für (Ci-C -Alkylcarbonyl steht, worin R17 für Wasserstoff steht, wobei 5-gliedriges Heteroaryl mit Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methyl, Hydroxy, Amino oder (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann,
worin Methyl mit Hydroxy substituiert sein kann,
R6 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, oder Methyl steht,
R7 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
R2 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
* für die Anknüpfungsstelle an das Uracil-Stickstoffatom steht,
A für -CH2- oder -CH2-CH2- steht,
R8a für Wasserstoff, Chlor, Trifluormethyl oder Methyl steht,
R8b für Wasserstoff steht,
R9A für Wasserstoff steht,
R9B für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
R10 für Wasserstoff, Chlor, Trifluormethyl oder Methyl steht,
R11 für Fluor, Chlor, Difluormethyl, Trifluormethyl oder Methyl steht,
R12 für Wasserstoff steht, R13 für Wasserstoff steht, R3 für Wasserstoff steht,
R4 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methoxy steht,
R5 für 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl oder 5-gliedriges Heteroaryl steht, wobei 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl mit 1 oder 2 Substituenten Methyl, Ethyl oder Oxo substituiert sein kann, wobei 5-gliedriges Heteroaryl mit Methyl oder Amino substituiert sein kann, worin Methyl mit Hydroxy substituiert sein kann, R6 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, oder Methyl steht, R7 für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, R2 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
* für die Anknüpfungsstelle an das Uracil-Stickstoffatom steht, A für -CH2- oder -CH2-CH2- steht, R8a für Chlor oder Trifluormethyl steht, R8b für Wasserstoff steht, R9A für Wasserstoff steht,
R9B für Wasserstoff steht,
R10 für Chlor, Trifluormethyl oder Methyl steht,
R11 für Fluor, Chlor, Difluormethyl, Trifluormethyl oder Methyl steht,
R12 für Wasserstoff steht,
R13 für Wasserstoff steht,
R3 für Wasserstoff steht,
R4 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
R5 für eine Gruppe der Formel
(g-D (h-D
steht, worin
### für die Anknüpfungsstelle am Phenylring steht. R6 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, oder Methyl steht, R7 für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, R2 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
* für die Anknüpfungsstelle an das Uracil-Stickstoffatom steht,
A für -CH2- oder -CH2-CH2- steht,
R8 für Chlor oder Trifluormethyl steht,
R8b für Wasserstoff steht, R3 für Wasserstoff steht, R4 für Wasserstoff steht, R5 für eine Gruppe der Formel,
(d-1) steht, R6 für Wasserstoff steht, R7 für Wasserstoff steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), welcher
R2 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
* für die Anknüpfungsstelle an das Uracil-Stickstoffatom steht, A für -CH2- oder -CH2-CH2- steht,
R8a für Chlor oder Trifluormethyl steht, R8b für Wasserstoff steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R5 für eine Gruppe der Formel,
(d-1) steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im Einzelnen angegebenen Reste -Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste -Definitionen anderer Kombinationen ersetzt. Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)
in welcher für (Ci-C4)-Alkyl steht, für (Ci-C4)-Alkyl steht, für (Ci-C4)-Alkyl steht, in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (III)
in welcher R3, R4, R5, R6und R7 die oben angegebene Bedeutung haben, zu einer Verbindung der Formel (IV)
in welcher R1A, R3, R4, R5, R6und R7 jeweils die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, diese anschließend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (V)
X1— R2 (V), in welcher R2 die oben angegebene Bedeutung hat,
für Hydroxy oder eine geeignete Abgangsgruppe, insbesondere Chlor, Brom oder Iod, steht
Verbindung der Formel (1-1)
in welcher R , R , R , R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt oder eine Verbindung der Formel (VI)
in welcher R und T jeweils die oben genannten Bedeutungen haben, und
T3 für (Ci-C4)-Alkyl steht, in einem inerten Lösungsmittel oder auch ohne Lösungsmittel mit einer Verbindung Formel (III) in eine Verbindung der Formel (VII)
in welcher R , R , R , R , R , R und T jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt, diese im Folgenden in einem inerten Lösungsmittel mit Chlorsulfonylisocyanat zu einer Verbindung der Formel (IV) umsetzt und diese anschließend analog zu Verfahren [A] in eine Verbindung der Formel (1-1) überführt, oder eine Verbindung der Formel (VIII) in welcher R2 die oben genannte Bedeutung hat,
in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (IX) in welcher R und T jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, und
T5 für (Ci-C4)-Alkyl steht,
umsetzt und in Gegenwart einer geeigneten Base zu einer Verbindung der Formel (X)
in welcher R und R jeweils die oben genannten Bedeutungen haben,
cyclisiert, und diese anschließend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Katalysators und einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (XI)
(xi), in welcher R3, R4, R5, R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben, und
T6 für Wasserstoff, (Ci-C -Alkyl steht oder beide Reste T6 zusammen eine -C(CH3)2- C(CH3)2- -Brücke bilden, zu einer Verbindung der Formel (I-l) umsetzt, oder
[D] eine Verbindung der Formel (I-l) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Säure oder Base zu einer Verbindung der Formel (1-2)
in welcher R2, R3, R4, R5, R6 und R7 jeweils die oben genannten Bedeutungen haben, und
R1B für Wasserstoff steht, hydrolysiert, gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet und/ oder die Verbindungen der Formeln (I-l) und (1-2) gegebenenfalls mit den entsprechenden ( ) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
Die Verbindungen der Formeln (I-l) und (1-2) bilden zusammen die Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I).
Inerte Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (II) + (III) -» (IV) , (VI) + (III) -» (VII) und (VIII) + (IX) — > (X) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykol- dimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, 1,2- Dichlorethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso- Propanol oder n-Butanol, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidinon (ΝΜΡ), Pyridin, Aceton, 2- Butanon oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Ethanol verwendet.
Als Base für die Verfahrensschritte (II) + (III)— » (IV) und (VIII) + (IX)— » (X) eignen sich Alkali- Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Natriumoder Kalium-tert.-butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Natriumamid, Lithium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder organische Basen wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder l,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO®) oder Phosphazenbasen wie z.B. l-[N-tert.-Butyl-P,P-di(pyrrolidin-l-yl)phosphorimidoyl]pyrrolidin oder N"'-tert.-Butyl-N,N,N',N'-tetramethyl-N"-[tris(dimethylamino)-lambda5-phosphanyliden]phos- phorimidsäuretriamid. Bevorzugt sind Natriumethanolat und Kalium-tert.-butylat.
Die Base wird hierbei im Allgemeinen in einer Menge von 1 bis 5 Mol, bevorzugt in einer Menge von 1.2 bis 3 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (II) bzw. (IX) eingesetzt. Die Umsetzungen (II) + (III) -» (IV), (VI) + (III) -» (VII) und (VIII) + (IX) -» (X) erfolgen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +150°C, bevorzugt bei +20°C bis +120°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Reaktion kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Für den Fall X1 = OH erfolgt die Umsetzung (IV) + (V)— > (1-1) unter Mitsunobu-Bedingungen [siehe: a) Hughes, D. L.„The Mitsunobu Reaction" Organic Reactions; John Wiley & Sons, Ltd, 1992, vol. 42, p. 335. b) Hughes, D. L. Org. Prep. Proceed. Int. 1996, 28, 127]. Die Mitsunobu- Reaktion erfolgt unter Verwendung von Triphenylphosphin, oder Tri-n-butylphosphin, 1,2- Bis(diphenylphosphino)ethan (DPPE), Diphenyl(2-pyridyl)phosphin (Ph2P-Py), p- Dimethylaminophenyl)diphenylphosphin (DAP-DP), tris(4-Dimethylaminophenyl)-phosphin (tris- DAP) und eines geeigneten Dialkylazodicarboxylats, wie beispielsweise Diethylazodicarboxylat (DEAD), Diisopropylazodicarboxylat (DIAD), Di-tert-butyl-azodicarboxylat, Ν,Ν,Ν'Ν'- Tetramethylazodicarboxamid (TMAD), l,l '-(Azodicarbonyl)-dipiperidin (ADDP) oder 4,7- Dimethyl-3,5,7-hexahydro-l,2,4,7-tetrazocin-3,8-dion (DHTD). Bervorzugt werden Triphenylphosphin und Diisopropylazodicarboxylat (DIAD) verwendet.
Inerte Lösungsmittel für die Mitsunobu-Reaktion (IV) + (V)— > (1-1) sind beispielsweise Ether wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Dichlorethan oder andere Lösungsmittel wie Acetonitril oder Dimethylformamid (DMF). Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird THF oder ein Gemisch von THF und DMF verwendet.
Die Mitsunobu-Reaktion (IV) + (V)— > (1-1) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis +180°C, bevorzugt bei 0°C bis +50°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar).
Im Fall, dass X1 für eine geeignete Abgangsgruppe steht, erfolgt die Umsetzung (IV) + (V)— > (1-1) unter Bedingungen einer nucleophilen Substitution. Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (IV) + (V)— > (1-1) sind dann beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methyl- pyrrolidinon (ΝΜΡ), Pyridin, Aceton, 2-Butanon oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Acetonitril, DMF oder Acetonitril im Gemisch mit Dimethylformamid verwendet.
Als Base für den Verfahrensschritt (IV) + (V)— > (1-1) eignen sich übliche anorganische Basen. Hierzu gehören insbesondere Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, gegebenenfalls unter Zusatz eines Alkaliiodids wie beispielsweise Kaliumiodid, Alkali-Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Natrium- oder Kalium-tert.-butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Natriumamid, Lithium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid. Bevorzugt werden Kaliumcarbonat mit Kaliumiodid oder Natriumhydrid verwendet.
Die Base wird hierbei im Allgemeinen in einer Menge von 1 bis 5 Mol, bevorzugt in einer Menge von 1.2 bis 3 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (IV) eingesetzt.
Die Umsetzung (IV) + (V)— > (1-1) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt bei +20°C bis +80°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Reaktion kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (VII)— > (IV) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Chlorbenzol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N,N'-Dimethylpropylen- harnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidinon (ΝΜΡ), Pyridin, Aceton, 2-Butanon oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Toluol verwendet. Die Umsetzung (VII)— > (IV) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +150°C, bevorzugt bei +20°C bis +120°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Reaktion kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Der Verfahrensschritt (X) + (XI) — > (1-1) ähnelt eine in der Literatur als Chan-Lam Kupplung genannte Umsetzung. Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (X) + (XI)— > (1-1) sind Ether wie 1,4-Dioxan oder Tetrahydrofuran, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, 1,2-Dichlorethan, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), N-Methylpyrrolidon (NMP), Acetonitril oder Dimethylsulfoxid (DMSO). Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist ein Gemisch aus Acetonitril und DMSO wenn (XI) einem Boronsäureester oder einem Trifiuorborat-Salz entspricht, oder Dichlormethan wenn (XI) eine Boronsäure ist. In manchen Fällen ist die Zugabe von Molekularsieb vorteilhaft.
Als Basen für den Verfahrensschritt (X) + (XI)— > (1-1) eignen sich Pyridin, Pyridinderivate wie z. B. DMAP oder organische tertiäre Amine wie z. B. Diisopropylethylamin oder Triethylamin. Bevorzugt wird Triethylamin wenn (XI) einem Boronsäureester oder einem Trifluorborat-Salz entspricht, oder Pyridin wenn (XI) eine Boronsäure ist.
Als Katalysator für den Verfahrensschritt (X) + (XI)— > (1-1) eignen sich Kupfer(II)-Salze wie zum Beispiel Kupfer-(II)-Acetat oder Kupfer(II)triflat, bevorzugt ist Kupfer-(II)-Acetat.
Der Verfahrensschritt (X) + (XI) — > (1-1) wird an der Luft durchgeführt oder unter einer sauerstoffhaltige Atmosphäre. Die Reaktion (X) + (XI)— > (1-1) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +150°C, bevorzugt bei +20°C bis +80°C durchgeführt.
Die Hydrolyse der Ester-Gruppe R1A der Verbindung (1-1) zu Verbindungen der Formel (1-2) erfolgt indem man die Ester in inerten Lösungsmitteln mit Säuren oder Basen behandelt, wobei bei Letzterem die zunächst entstehenden Salze durch Behandeln mit Säure in die freien Carbonsäuren überführt werden. Im Allgemeinen erfolgt die Ester-Hydrolyse bevorzugt mit Säuren. Als inerte Lösungsmittel eignen sich für diese Reaktionen Wasser, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Glykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Acetonitril, Essigsäure, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Im Falle einer basischen Ester-Hydrolyse werden bevorzugt Gemische von Wasser mit Dioxan, Tetrahydrofuran oder Acetonitril verwendet. Bei der Hydrolyse von tert- Butylestern wird im Falle der Umsetzung mit Trifluoressigsäure bevorzugt Dichlormethan und im Falle der Umsetzung mit Chlorwasserstoff bevorzugt Tetrahydrofuran, Diethylether oder Dioxan als Lösungsmittel verwendet. Bei der Hydrolyse von anderen Estern unter sauren Bedingungen wird Essigsäure oder ein Gemisch von Essigsäure und Wasser bevorzugt. Als Basen sind die Alkali- oder Erdalkalihydrogencarbonate wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat geeignet. Bevorzugt ist Natriumhydrogencarbonat.
Als Säuren eignen sich für die Esterspaltung im Allgemeinen Schwefelsäure, Chlorwasserstoff/ Salzsäure, Bromwasserstoff/Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure oder deren Gemische, gege- benenfalls unter Zusatz von Wasser. Bevorzugt sind Chlorwasserstoff oder Trifluoressigsäure im Falle der tert.-Butylester und Salzsäure im Gemisch mit Essigsäure, sowie Schwefelsäure im Gemisch mit Essigsäure und Wasser im Falle der Methylester und Ethylester.
Die Esterspaltung erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 180°C, bevorzugt bei +20°C bis 120°C. Die genannten Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man jeweils bei Normaldruck.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden Syntheseschemata (Schema 1 bis 3) beispielhaft veranschaulicht werden:
Schema 1:
[a): 1) Ethanol, Rückfluss; 2) KOtBu, Ethanol, Rückfluss; b): K2C03, KI, Acetonitril; c): Essigsäure/ Salzsäure (3: 1); Rückfluss].
Schema 2:
[a): Toluol, Rückfluss; b): C1S02NC0, Toluol, Rückfluss; c): K2C03, KI, Acetonitril, 60°C].
Schema 3:
[a): Ethanol, Natriumethanolat; b): Kupferacetat, Triethylamin, DMF, Molsieb; c): Oxone®, Methanol].
Die Verbindungen der Formeln (II), (III), (V), (VI), (VIII), (IX) und (XI) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Weitere erfindungsgemäße Verbindungen können gegebenenfalls auch hergestellt werden durch Umwandlungen von funktionellen Gruppen einzelner Substituenten, insbesondere den unter R5 aufgeführten, ausgehend von den nach obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel (I).
Diese Umwandlungen werden wie im vorliegenden experimentellen Teil beschrieben, nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt, und umfassen beispielsweise
Reaktionen wie nukleophile und elektrophile Substitutionen, Oxidationen, Reduktionen, Hydrierungen, Übergangsmetall-katalysierte Kupplungsreaktionen, Eliminierungen, Alkylierung,
Aminierung, Veresterung, Esterspaltung, Veretherung, Etherspaltung, Bildung von Carbonamiden, sowie Einführung und Entfernung temporärer Schutzgruppen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen Inhibitoren der Chymase dar und eignen sich daher zur Behandlung und/oder Prophylaxe kardiovaskulärer, entzündlicher, allergischer und/ oder fibrotischer Erkrankungen.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung sind unter Erkrankungen des Herzkreislauf-Systems beziehungsweise kardiovaskulären Erkrankungen beispielsweise die folgenden Erkrankungen zu verstehen: akute und chronische Herzinsuffizienz, arterielle Hypertonie, koronare Herzerkrankung, stabile und instabile Angina pectoris, myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, Schock, Atherosklerose, Herzhypertrophie, Herzfibrose, atriale und ventrikuläre Arrhythmien, transitorische und ischämische Attacken, Hirnschlag, Präeklampsie, entzündliche kardio- vaskuläre Erkrankungen, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, periphere Durchblutungsstörungen, arterielle pulmonale Hypertonie, Spasmen der Koronararterien und peripherer Arterien, Thrombosen, thromboembolische Erkrankungen, Ödembildung wie zum Beispiel pulmonales Ödem, Hirnödem, renales Ödem oder Herzinsuffizienz-bedingtes Ödem, sowie Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan-transluminalen Angioplastien (PTA), transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Herztransplantationen und Bypass-Operationen, sowie mikro- und makro vaskuläre Schädigungen (Vasculitis), Reperfusionsschäden, arterielle und venöse Thrombosen, Mikroalbuminurie, Herzmuskelschwäche, endotheliale Dysfunktion, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, periphere Durchblutungsstörungen, Herzinsuffizienzbedingtes Ödem, erhöhte Spiegel von Fibrinogen und von LDL geringer Dichte sowie erhöhte Konzentrationen von Plasminogenaktivator-Inhibitor 1 (PAI-1).
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz auch spezifischere oder verwandte Krankheitsformen wie akut dekompensierte Herzinsuffizienz, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herzklappenfehler, Herz- Insuffizienz bei Herzklappenfehlern, Mitralklappenstenose, Mitralklappeninsuffizienz, Aortenklappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspidalstenose, Trikuspidalinsuffizienz, Pulmonalklappenstenose, Pulmonalklappeninsuffizienz, kombinierte Herzklappenfehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speicher- erkrankungen, diastolische Herzinsuffizienz sowie systolische Herzinsuffizienz.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind weiter geeignet für die Prophylaxe und/oder Behandlung der polyzystischen Nierenkrankheit (PCKD) und des Syndroms der inadäquaten ADH- Sekretion (SIADH). Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Nierenerkrankungen, insbesondere von aktuer und chronischer Niereninsuffizienz, sowie von akutem und chronischem Nierenversagen.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff akute Niereninsuffizienz akute Erscheinungsformen der Nierenerkrankung, des Nierenversagens und/ oder der Niereninsuffizienz mit und ohne Dialysepflicht, wie auch zugrundeliegende oder verwandte Nierenerkrankungen wie renale Hypoperfusion, intradialytische Hypotonie, Volumenmangel (z.B. Dehydratation, Blutverlust), Schock, akute Glomerulonephritis, hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS), vaskuläre Kathastrophe (arterielle oder venöse Thrombose oder Embolie), Cholesterinembolie, akute Bence-Jones-Niere bei Plasmozytom, akute supravesikal oder subvesikale Abflussbehinderungen, immunlogische Nierenerkrankungen wie Nierentransplant- atabstoßung, Immunkomplex-induzierte Nierenerkrankungen, tubuläre Dilatation, Hyper- phosphatämie und/ oder akute Nierenerkrankungen, die durch die Notwendigkeit zur Dialyse charakterisiert werden können, sowie bei Teilresektionen der Niere, Dehydratation durch forcierte Diurese, unkontrolliertem Blutdruckanstieg mit maligner Hypertonie, Harnwegsobstruktion und -infekt und Amyloidose sowie Systemerkrankungen mit glomerulärer Beteiligung, wie rheumatologisch-immunologische Systemerkrankungen, wie beispielsweise Lupus erythematodes, Nierenarterienthrombose, Nierenvenenthrombose, Analgetikanephropathie und renal-tubuläre Azidose, sowie Röntgen-Kontrastmittel- sowie Medikamenten-induzierte akute interstitielle Nierenerkrankungen.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff chronische Niereninsuffizienz chronische Erscheinungsformen der Nierenerkrankung, des Nierenversagens und/ oder der Niereninsuffizienz mit und ohne Dialysepflicht, wie auch zugrundeliegende oder verwandte Nierenerkrankungen wie renale Hypoperfusion, intradialytische Hypotonie, obstruktive Uropathie, Glomerulopathien, glomeruläre und tubuläre Proteinurie, renale Ödeme, Hämaturie, primäre, sekundäre sowie chronische Glomerulonephritis, membranöse und membrano- proliferative Glomerulonephritis, Alport-Syndrom, Glomerulosklerose, tubulointerstitielle Erkrankungen, nephropathische Erkrankungen wie primäre und angeborene Nierenerkrankung, Nierenentzündung, immunlogische Nierenerkrankungen wie Nierentransplantatabstoßung, Immunkomplex-induzierte Nierenerkrankungen, diabetische und nicht-diabetische Nephropathie, Pyelonephritis, Nierenzysten, Nephrosklerose, hypertensive Nephrosklerose und nephrotisches Syndrom, welche diagnostisch beispielsweise durch abnorm verminderte Kreatinin- und/ oder Wasser-Ausscheidung, abnorm erhöhte Blutkonzentrationen von Harnstoff, Stickstoff, Kalium und/oder Kreatinin, veränderte Aktivität von Nierenenzymen wie z.B. Glutamylsynthetase, veränderte Urinosmolarität oder Urinmenge, erhöhte Mikroalbuminurie, Makroalbuminurie, Läsionen an Glomerula und Arteriolen, tubuläre Dilatation, Hyperphosphatämie und/ oder die Notwendigkeit zur Dialyse charakterisiert werden können, sowie bei Nierenzellkarzinomen, nach Teilresektionen der Niere, Dehydratation durch forcierte Diurese, unkontrollierter Blutdruckanstieg mit maligner Hypertonie, Harnwegsobstruktion und -infekt und Amyloidose sowie Systemerkrankungen mit glomerulärer Beteiligung, wie rheumatologisch-immunologische Systemerkrankungen, wie beispielsweise Lupus erythematodes, sowie Nierenarterienstenose, Nierenarterienthrombose, Nierenvenenthrombose, Analgetikanephropathie und renal-tubuläre Azidose zu verstehen. Weiterhin Röntgen-Kontrastmittel- sowie Medikamenten-induzierte chronische interstitielle Nierenerkrankungen, Metabolisches Syndrom und Dyslipidämie. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Folgeerscheinungen einer Niereninsuffizienz, wie beispielsweise Lungenödem, Herzinsuffizienz, Urämie, Anämie, Elektrolytstörungen (z.B. Hyperkalämie, Hyponaträmie) und Störungen im Knochen- und Kohlenhydrat-Metabolismus..
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) und anderen Formen der pulmonalen Hypertonie (PH), der chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD), des akuten Atemwegs- syndrom (ARDS), der akuten Lungenschädigung (ALI), der alpha- 1-Antitrypsin-Defizienz (AATD), der Lungenfibrose, des Lungenemphysem (z.B. durch Zigarettenrauch induziertes Lungenemphysem), der zystischer Fibrose (CF), von akutem Koronarsyndrom (ACS), Herzmuskelentzündungen (Myokarditis) und anderen autoimmune Herzerkrankungen (Perikarditis, Endokarditis, Valvolitis, Aortitis, Kardiomyopathien), kardiogenem Schock, Aneurysmen, Sepsis (SIRS), multiplem Organversagen (MODS, MOF), entzündlichen Erkrankungen der Niere, chronischen Darmentzündungen (IBD, Crohn 's Disease, UC), Pankreatitis, Peritonitis, rheumatoiden Erkrankungen, entzündlichen Hauterkrankungen sowie ent- zündlichen Augenerkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können weiterhin verwendet werden zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von asthmatischen Erkrankungen unterschiedlicher Schweregrade mit intermittierendem oder persistierendem Verlauf (refraktives Asthma, bronchiales Asthma, allergisches Asthma, intrinsisches Asthma, extrinsisches Asthma, durch Medikamente oder durch Staub indu- ziertes Asthma), von verschiedenen Formen der Bronchitis (chronische Bronchitis, infektiöse Bronchitis, eosinophile Bronchitis), von Bronchiolitis obliterans, Bronchiektasie, Pneumonie, idiopathischer interstitieller Pneumonie, Farmerlunge und verwandten Krankheiten, Husten- und Erkältungskrankheiten (chronischer entzündlicher Husten, iatrogener Husten), Nasenschleimhautentzündungen (einschließlich medikamentöse Rhinitis, vasomotorische Rhinitis und jahreszeitabhängige, allergische Rhinitis, z.B. Heuschnupfen) und von Polypen. Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/ oder Prophylaxe fibrotischer Erkrankungen der inneren Organe, wie beispielsweise der Lunge, des Herzens, der Niere, des Knochenmarks und insbesondere der Leber, sowie dermatologischer Fibrosen und fibrotischer Erkrankungen des Auges, geeignet. Im Sinne der vorliegenden Erfindungen umfasst der Begriff fibrotischer Erkrankungen insbesondere die folgenden Begriffe Leberfibrose, Leberzirrhose, Lungenfibrose, Endomyocardfibrose, Kardiomyopathie, Nephropathie, Glomerulonephritis, interstitielle Nierenfibrose, fibrotische Schäden in Folge von Diabetes, Knochenmarksfibrose und ähnliche fibrotische Erkrankungen, Skleroderma, Morphaea, Keloide, hypertrophe Narbenbildung (auch nach chirurgischen Eingriffen), Naevi, diabetische Retinopathie und proliferative Vitroretinopathie.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung postoperativer Narbenbildung, z.B. in Folge von Glaukoma-Operationen.
Des weiteren können die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls kosmetisch bei alternder und verhornender Haut eingesetzt werden. Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch eingesetzt werden zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Dyslipidämien (Hypercholesterolämie, Hypertriglyceridämie, erhöhte Konzentrationen der postprandialen Plasma-Triglyceride, Hypoalphalipoproteinämie, kombinierte Hyperlipidämien), Nephropathie und Neuropathie), Krebserkrankungen (Hautkrebs, Hirntumore, Brustkrebs, Knochenmarktumore, Leukämien, Liposarcome, Karzinome des Magen- Darm-Traktes, der Leber, Bauchspeicheldrüse, Lunge, Niere, Harnleiter, Prostata und des Genitaltraktes sowie bösartige Tumore des lymphoprohferativen Systems wie z.B. Hodgkin's und Non-Hodgkin's Lymphom), von Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes und des Abdomen (Glossitis, Gingivitis, Periodontitis, Oesophagitis, eosinophile Gastroenteritis, Mastocytose, Morbus Crohn, Colitis, Proctitis, Pruritis ani, Diarrhöe, Zöliakie, Hepatitis, chronischer Hepatitis, Leberfibrose, Leberzirrhose, Pankreatitis und Cholecystitis), Hauterkrankungen (allergische Hauterkrankungen, Psoriasis, Akne, Ekzeme, Neurodermitis, vielfältige Formen der Dermatitis, sowie Keratitis, Bullosis, Vasculitis, Cellulitis, Panniculitis, Lupus erythematodes, Erythema, Lymphome, Hautkrebs, Sweet-Syndrom, Weber-Christian-Syndrom, Narbenbildung, Warzenbildung, Frostbeulen), von Erkrankungen des Skelettknochens und der Gelenke sowie der Skelettmuskel (vielfältige Formen der Arthritis, vielfältige Formen der Arthropathien, Sklerodermia sowie von weiteren Erkrankungen mit einer entzündlichen oder immunologischen Komponente, wie beispielsweise paraneoplastisches Syndrom, bei Abstoßungsreaktionen nach Organtransplantationen und zur Wundheilung und Angiogenese insbesondere bei chronischen Wunden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) eignen sich weiterhin zur Behandlung und/oder Prophylaxe von ophthalmologischen Erkrankungen wie beispielsweise Glaukom, normotensivem Glaukom, Augenhochdruck und deren Kombinationen, von altersbedingter Makuladegeneration (AMD), trockener oder nicht-exsudativer AMD, feuchter oder exsudativer oder neovaskulärer AMD, choroidaler Neovascularization (CNV), Netzhautablösung, diabetischer Retinopathie, atrophischen Veränderungen des retinalen Pigmentepithels (RPE), hypertrophischen Veränderungen des retinalen Pigmentepithels (RPE), diabetischem Makulaödem, Netzhautvenenverschluss, choroidalem Netzhautvenenverschluss, Makulaödem, Makulaödem aufgrund von Netzhautvenenverschluss, Angiogenese an der Vorderseite des Auges wie kornealer Angiogenese beispielsweise nach Keratitis, Hornhauttransplantation oder Keratoplastik, korneale Angiogenese aufgrund von Hypoxie (extensives Tragen von Kontaktlinsen), Pterygium conjunctivae, subretinalem Ödem und intraretinalem Ödem.
Desweiteren eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zur Behandlung und/oder Prophylaxe von erhöhten und hohem Augeninnendruck als Folge von traumatischem Hyphaema, periorbitalem Ödem, postoperativer viscoelastischer Retention, intraokularer Entzündung, Anwendung von Kortikosteroiden, Pupillarblock oder idiopathischen Ursachen sowie von erhöhtem Augeninnendruck nach Trabekulektomie und aufgrund von prä-operativen Zusätzen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, pulmonaler Hypertonie, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung, Asthma, Niereninsuffizienz, Nephropathien, fibrotischen Erkrankungen der inneren Organe und dermatologischen Fibrosen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt: die Signaltransduktionskaskade inhibierende Verbindungen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Kinase-Inhibitoren, insbesondere aus der Gruppe der Tyrosinkinase- und/oder Serin/Threoninkinase -Inhibitoren;
Verbindungen, die den Ab- und Umbau der Extrazellulärmatrix inhibieren, beispielhaft und vorzugsweise Inhibitoren der Matrix-Metalloproteasen (MMPs), insbesondere Inhibitoren von Stromelysin, Kollagenasen, Gelatinasen und Aggrecanasen (hierbei vor allem von MMP-1, MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11 und MMP-13) sowie der Metallo-Elastase (MMP- 12);
Verbindungen, die die Bindung von Serotonin an dessen Rezeptor blockieren, beispielhaft und vorzugsweise Antagonisten des 5-HT2b-Rezeptors; organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1, sowie inhalatives NO; NO-unabhängige, jedoch Häm-abhängige Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase, wie insbesondere die in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 und WO 03/095451 beschriebenen Verbindungen;
NO- und Häm-unabhängige Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase, wie insbesondere die in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 und WO 02/070510 beschriebenen Verbindungen;
Prostacyclin-Analoga, wie beispielhaft und vorzugsweise Iloprost, Beraprost, Treprostinil oder Epoprostenol;
Verbindungen, die die lösliche Epoxidhydrolase (sEH) inhibieren, wie beispielsweise N,N'-Oi- cyclohexylharnstoff, 12-(3-Adamantan-l-yl-ureido)-dodecansäure oder l-Adamantan-l-yl-3-{5- [2-(2-ethoxyethoxy)ethoxy]pentyl}-harnstoff; den Energiestoffwechsel des Herzens beeinflussende Verbindungen, wie beispielhaft und vorzugsweise Etomoxir, Dichloracetat, Ranolazine oder Trimetazidine;
Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und/oder cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phos- phodiesterasen (PDE) 1, 2, 3, 4 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil; antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen; den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium- Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Inhibitoren, Vasopeptidase-Inhibitoren, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren- Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, Rho-Kinase-Inhibitoren sowie der Diuretika;
Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielsweise und vorzugsweise Conivaptan, Tolvaptan, Lixivaptan, Mozavaptan, Satavaptan, SR-121463, RWJ 676070 oder BAY 86-8050; bronchodilatorisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der beta- adrenergen Rezeptor-Agonisten, wie insbesondere Albuterol, Isoproterenol, Metaproterenol, Terbutalin, Formoterol oder Salmeterol, oder aus der Gruppe der Anticholinergika, wie insbesondere Ipratropiumbromid; anti-inflammatorisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Gluco- corticoide, wie insbesondere Prednison, Prednisolon, Methylprednisolon, Triamcinolon, Dexamethason, Beclomethason, Betamethason, Flunisolid, Budesonid oder Fluticason; und/ oder den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP- Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure -Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Kinase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Bortezo- mib, Canertinib, Erlotinib, Gefitinib, Imatinib, Lapatinib, Lestaurtinib, Lonafarnib, Pegaptinib, Pelitinib, Semaxanib, Sorafenib, Regorafenib, Sunitinib, Tandutinib, Tipifarnib, Vatalanib, Fasudil, Lonidamin, Leflunomid, BMS-3354825 oder Y-27632, eingesetzt.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Serotonin-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise PRX -08066, eingesetzt. Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Xime- lagatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPIIb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Riva- roxaban, DU-176b, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, mLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid- Rezeptor-Antagonisten, Rho-Kinase-Inhibitoren sowie der Diuretika verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha- 1 -Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Meti- pranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucin- dolol, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AII-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embursatan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Rho-Kinase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095, SB-772077, GSK- 269962A oder BA-1049, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, verabreicht.
Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT -Inhibitoren, MTP-Inhibi- toren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptions- hemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure -Reabsorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 oder CETP-vaccine (Avant), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin oder Pitavastatin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasi- mibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugs- weise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure -Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC- 435 oder SC-635, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nicht- toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent. Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophilisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. inhalativ, intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer, Aerosole), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale, die intravenöse und die inhalative Applikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Poly- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispiels- weise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich, sofern nicht anders angegeben, jeweils auf das Volumen.
A. Beispiele
Abkürzungen:
Ac Acetyl
aq. wässrig, wässrige Lösung
br. breites
c Konzentration
cat. Katalytisch
DC Dünnschichtchromatographie
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
dest. Destilliert
DIEA N,N-Diisopropylethylamin
DM AP 4-N,N-Dimethylaminopyridin
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
d. Th. der Theorie (bei Ausbeute)
EDC N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid ee Enantiomerenüberschuss
ent enantiomerenrein, Enantiomer
eq. Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Et Ethyl
GC-MS Gaschromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie h Stunde(n)
HATU 0-(7-Azabenzotriazol- 1 -yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium- hexalluorophosphat
HOBt 1-Hydroxy-lH-benzotriazol-Hydrat
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie konz. konzentriert
LC-MS Flüssigchromatographie -gekoppelte Massenspektrometrie
Me Methyl
min Minute(n)
MS Massenspektrometrie
MTBE Methyl-teri.-butylether
NMR Kernresonanzspektrometrie
Pd/C Palladium auf Aktivkohle Ph Phenyl
PyBOP Benzotriazol- 1 -yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium-hexafluoro- phosphat
quant. quantitativ (bei Ausbeute)
rac racemisch, Racemat
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
Schmp. Schmelzpunkt
tBu tert. -Butyl
tert. Tertiär
TFA Trifluoressigsäure
TFAA Trifluoressigsäureanhydrid
THF Tetrahydrofuran
UV Ultraviolett-Spektrometrie
vgl. vergleiche
v/v Volumen zu Volumen- Verhältnis (einer Lösung)
HPLC-. GC-MS- und LC-MS-Methoden:
Methode 1 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 mL 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 mL 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -» 0.1 min 90% A -» 1.5 min 10% A -» 2.2 min 10% A; Fluss: 0.33 mL/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 2 (LC-MS): Instrument: Waters (Micromass) Quattro Micro MS mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 mL 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 mL 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A -» 3.0 min 10% A -» 4.0 min 10% A -» 4.01 min 100% A (Fluss 2.5 mL/min) -» 5.00 min 100% A; Ofen: 50°C; Fluss: 2 mL/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 3 (LC-MS): Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8μ 50 x 1mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 mL 99%ige Ameisensäure , Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 mL 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A — > 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.40 mL/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm.
Methode 4 (LC-MS): Gerätetyp MS: Waters ZQ; Gerätetyp HPLC: Agilent 1100 Series; UV DAD; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 mL 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 mL 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A -> 3.0 min 10% A -> 4.0 min 10% A -> 4.1 min 100% Fluss: 2,5 mL/min, Ofen: 55°C; Fluss 2/ml; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 5a (präparative HPLC): Säule: Reprosil C18 ΙΟμιη, 250x30; Fluß 50 mL/min; Runtime: 18 min; Detektion bei 210nm; Injektion nach 3 min Runtime; Eluent: Wasser + 0.1 % Ameisensäure (A), Methanol (B); Gradient: bis 4.25min 40% B, 4.50 min 60% B, 11.50 min 80% B, 12.00-14.50min 100% B, 14.75-18.00 min 40% B. Methode 5b (präparative HPLC): Wie Methode 5a aber mit folgendem Eluent: Wasser (A), Methanol (B); Gradient: bis 4.25min 50% B, 4.50 min 70% B, 11.50 min 90% B, 12.00- 14.50min 100% B, 14.75-18.00 min 50% B.
Methode 6a (präparative HPLC): Säule: Reprosil C18 ΙΟμιη, 250x30, Fluß 50 mL/min, Runtime: 38 min, Detektion bei 210nm, Eluent Acetonitril (A), Wasser (B); Gradient: 3 min 10% A, 27 min 95% A, 34 min 95 % A, 34-38 min 10 % A. Methode 6b (präparative HPLC): wie Methode 6a aber Eluent B ist 0.1% Ameisensäure in Wasser.
Methode 7a (präparative HPLC): Säule: Reprosil C18, 10 μιη, 250 mm x 30 mm. Eluent A: Ameisensäure 0.1% in Wasser, Eluent B: Methanol; Fluss: 50 ml/min; Programm: 0 bis 4.25 min: 60%A /40% B; 4.25 bis 4.50 min: Gradient bis 60% B; 4.50 min bis 17 min Gradient bis 100%B; 17 min bis 19.50 min 100%B; 19.50 min bis 19.75 min Gradient bis 40 %B; 19.75 bis 22 min (Ende): 60% A/ 40%B.
Methode 7b (präparative HPLC): wie Methode 7a aber mit folgendem Gradient: 0 bis 7.25 min: 60%A /40% B; 7.25 bis 7.50 min: Gradient bis 60% B; 7.50 min bis 20 min Gradient bis 100%B; 20 min bis 32.50 min 100%B; 32.50 min bis 32.75 min Gradient bis 40 %B; 32.75 bis 35 min (Ende): 60%A/ 40%B.
Methode 7c (präparative HPLC): ähnlich Methode 7a aber mit reinem Wasser als Eluent A
Methode 8 (präparative HPLC): Säule: Reprosil C18, 10 μιη, 250 mm x 30 mm. Eluent A: Ameisensäure 0.1% in Wasser, Eluent B: Acetonitril; Fluss: 50 ml/min; Programm: 0 bis 6 min: 90%A /10% B; 6 min bis 27 min: Gradient bis 95% B; 27 min bis 38 min 95%B; 38 min bis 39 min Gradient bis 10 %B; 39 min bis 43 min (Ende): 60% A/ 40%B. Geringe Abweichungen des Gradients sind möglich.
Methode 9 (präparative HPLC): Säule: Grom-Sil 120 ODS-4HE, 10 μιη, SNr. 3331, 250 mm x 30 mm. Eluent A: TFA 0.1% in Wasser, Eluent B: Acetonitril; Fluss: 50 ml/min Programm: 0-1 min: 10% B; 1-25 min: Gradient bis 95% B; 25-39 min: 95% B; 39-45 min: 10% B.
Methode 10 (GC-MS): Instrument: Micromass GCT, GC6890; Säule: Restek RTX-35, 15 m x 200 μιη x 0.33 μιη; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 70°C; Met: 250°C; Gradient: 70°C, 30°C/min 310°C (3 min halten).
Methode 11 (LC-MS): Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 30 x 2 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure , Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A — > 1.2 min 5% A 2.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.60 ml/min; UV-Detektion: 208 - 400 nm.
Methode 12 (chirale analytische HPLC): Stationäre Phase Daicel Chiralpak AD-H 5μιη, Säule: 250 mm x 4.6 mm; Temperatur: 30°C; UV-Detektion: 220 nm. Elutionsmittel: wo-Hexan / 2- Propanol 95: 5 (v/v); Fluss: 1 ml/min. Methode 13 (präparative HPLC): Säule: Kromasil C18 5μιη, 250x20mm, Eluent: Methanol (B) / Wasser + 0,1 % TFA (A), Gradient: 0 bis 4,25min 60%A, 4.5 min 40%A, 11.5 min 20%A, 12 min 0% A, 14,5 min 0% A, 14,75 min 60 % A, 18 min 60 % A, Fluss: 25mL/min, Detektion: 210 nm. Methode 14 (präparative HPLC): Wie Methode 8 aber mit Säule Chromatorex C18 5μιη, 250x20mm.
Ausgangsverbindungen und Intermediate:
Beispiel 1A l-(2-Chlorethyl)-3-(2-fluor-4-nitrophenyl)harnstoff
10 g (64 mmol) 2-Fluor-4-nitroanilin wurden in 44.2 mL 1 ,2-Dimethoxyethan mit 5 mL 2- Chlorethylisocyanat versetzt. Die Mischung wurde 1.5 Stunden unter Rückfluss erhitzt, mit weiteren 2 mL 2-Chlorethylisocyanat versetzt und dann weitere 1.5 h zum Rückfluss erhitzt. Es wurden nochmals 1.6 mL 2-Chlorethylisocyanat nachgegeben. Insgesamt wurden so 8.79 g (83 mmol) 2-Chlorethyloisocyanat zugegeben. Nach 1.5 h Erhitzen zum Rückfluss wurde abgekühlt, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Anschließend wurde der Rückstand mit Toluol ko- evaporiert, dann mit Wasser versetzt, mit Essigsäureethylester extrahiert und der organische Extrakt eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrührt und abgesaugt. Man erhielt 10.16 g (61 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.01 min; m/z = 262 (M+H)+. ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.47 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.20 (t, 1H), 8.08 (dd, 1H), 8.12 (dd, 1H), 8.48 (t, 1H), 9.18 (s, 1H).
Beispiel 2A l-(2-Fluor-4-nitrophenyl)imidazolidin-2-on
10 g (38.2 mmol) l-(2-Chlorethyl)-3-(2-fluor-4-nitrophenyl)harnstoff aus Beispiel 1A wurden in 84.5 mL Dioxan gelöst, unter Argon-Schutzatmosphäre mit 2.45 g (61.2 mmol) 60%igem Natriumhydrid in Paraffin versetzt und zwei Stunden bei 20°C gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit 800 mL Wasser versetzt und der entstandene Feststoff abgesaugt. Dieser wurde mit Wasser gewaschen und anschließend im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 8.69 g (quantitative Ausbeute) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.79 min; m/z = 226 (M+H)+. Beispiel 3A l-teri.-Butyl-3-(2,6-difluor-4-nitrophenyl)imidazolidin-2-on
Zu 2.71 g (67.9 mmol) 60%igem Natriumhydrid in Paraffin in 105 mL Tetrahydrofuran wurden bei 0 °C 4.20 g (29.5 mmol) l-teri.-Butylimidazolidin-2-οη gegeben und dann wurde 20 min bei RT gerührt. Man fügte bei 0 °C 5.23 g (29.5 mmol) l,2,3-Trifluor-5-nitrobenzol in 7 mL Tetrahydrofuran zu und rührte weitere 20 min bei dieser Temperatur. Nach Quenchen des Reaktionsgemisches mit Wasser wurde mit Essigsäureethylester extrahiert und die organische Phase mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und im Vakuum getrocknet. Es wurden 10.9 g (75% d. Th., Reinheit 75%) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.06 min; m/z = 300 (M+H)+.
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.34 (s, 9H), 3.55 - 3.62 (m, 2H), 3.65 - 3.72 (m, 2H), 8.1 1 - 8.18 (m, 2H).
Beispiel 4A 1 -(2,6-Difluor-4-nitrophenyl)imidazolidin-2-on
10.9 g (27.3 mmol, Reinheit 75%) l-tert.-Butyl-3-(2,6-dilluor-4-nitrophenyl)imidazolidin-2-on aus Beispiel 3A wurden in 100 mL halbkonzentrierter wässriger Salzsäure 5h bei 80 °C gerührt. Man stellte das Reaktionsgemisch mit wässriger Natronlauge neutral, extrahierte dreimal mit Dichlormethan, trocknete die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, filtrierte und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol-Gemischen (zunächst 100: 1 , dann 50: 1) gereinigt. Nach Einengen der geeigneten Fraktionen und Trocknen im Vakuum erhielt man so 3.87 g (58% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.43 min; m/z = 244 (M+H)+. !H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 3.48 - 3.55 (m, 2H), 3.81 - 3.88 (m, 2H), 7.21 (br. s, 1H), 8.12 - 8.19 (m, 2H).
Beispiel 5A l-(2-Fluor-4-nitrophenyl)-3-(2-methoxyethyl)harnstoff
25.14 g (96 mmol) l-(2-Chlorethyl)-3-(2-fluor-4-nitrophenyl)harnstoff aus Beispiel 1A wurden in 150 mL Methanol und 37 mL DMF gelöst, filtriert, unter einer Argonatmosphäre mit einer Lösung von 8.3 g (153.7 mmol) Natriummethanolat in 62.5 mL Methanol versetzt und zwei Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Anschließend wurde der Ansatz bei 20°C mit 300 mL Wasser versetzt, gerührt und der Feststoff abgesaugt. Dieser wurde dann erst mit 150 mL einer Methanol-Wasser-Mischung (1 : 1), dann mit 100 mL Wasser und schliesslich mit 100 mL Ethanol gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 17.9 g (72% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.82 min; m/z = 258 (M+H)+.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.12-3.20 (m, 2H), 3.28-3.35 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 6.88 (t, 1H), 7.08 (br. m, 1H), 7.26 (br. m, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.95 (dd, 1H). Beispiel 6A tert. -Butyl-3-(4-nitrophenyl)- 1 H-pyrazol- 1 -carboxylat
5 g (26. 43 mmol) 3-(4-Nitrophenyl)-lH-pyrazol wurden mit 7.5 g (34.4 mmol) Oi-tert - butylcarbonat, 1.13 g (9.25 mmol) 4-Dimethylaminopyridin und 3.21 g (31.72 mmol) Triethylamin in 70.4 mL THF vier Stunden bei 20°C gerührt. Nach Zugabe von Wasser und Essigsäureethylester wurde die organische Phase abgetrennt, mit gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung und gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und nach Abfiltrieren im Vakuum eingeengt. Nach Trocknung des Rückstandes im Hochvakuum wurden 8.05 g der Titelverbindung in quantitativer Ausbeute erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.16 min; m/z = 290 (M+H)+.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.62 (s, 9H), 7.28 (d, 1H), 8.19 (d, 2H), 8.34 (d, 2H), 8.42 (d, 1H). Beispiel 7A teri.-Butyl-5-(4-nitrophenyl)- 1 ,2,5-thiadiazolidin-2-carboxylat-l , 1 -dioxid
Die Herstellung erfolgte in Analogie zur Literatur (siehe Beispiel 132 aus Nicolaou, K.C. et al. Chem. Eur. J. (2004), 10, 5581-5606) aus 2 g (11 mmol) 2-[(4-Nitrophenyl)amino]ethanol und 7.4 g (26 mmol) l-(teri.-Butoxycarbonyl)-3,3,3-triethyldiazathian-3-ium-l-id-2,2-dioxid.
Ausbeute: 1.2 g (29% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.08 min; m/z = 361 (M+NH4)+. !H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.50 (s, 9H), 4.00-4.06 (m, 4H), 7.51 (d, 2H), 8.35 (d, 2H). Beispiel 8A teri.-Butyl-4-(4-nitrophenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-carboxylat
4.75 g (23 mmol) 4-(4-Nitrophenyl)-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on (Darstellung: WO 2000037463, Seite 18) wurden mit 6.54 g (30 mmol) Di-tert.-butylcarbonat, 0.99 g (8.1 mmol) 4- Dimethylaminopyridin und 2.8 g (27.7 mmol) Triethylamin in 61.4 mL THF vier Stunden bei 20°C gerührt. Nach Zugabe von Wasser wurde der entstandene Feststoff abgesaugt, erst mit Wasser und dann mit Diethylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 7.2 g der Zielverbindung in quantitativer Ausbeute.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.93 min; m/z = 307 (M+H)+.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.59 (s, 9H), 8.0 (d, 2H), 8.4 (d, 2H), 8.78 (s, 1H). Beispiel 9A l-(4-Amino-2-fluorphenyl)imidazolidin-2-on
8.6 g (38.2 mmol) l-(2-Fluor-4-nitrophenyl)imidazolidin-2-on aus Beispiel 2A wurden in 152 mL THF und 84 mL DMF gelöst, mit 0.813 g 10%igem Palladium auf Kohle versetzt und 24 Stunden bei 20°C unter Normaldruck hydriert. Nachdem der Katalysator über Kieselgur abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt worden war, erhielt man 7.71 g der Zielverbindung in quantitativer Ausbeute.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.34 min; m/z = 195 (M+H) Beispiel 10A l-(4-Amino-2,6-difluorphenyl)imidazolidin-2-on
4.29 g (17.6 mmol) l-(2,6-Difluor-4-nitrophenyl)imidazolidin-2-on aus Beispiel 4A wurden in 50 mL Ethanol gelöst und in einer Durchfluss-Hydrierapparatur („H-Cube" der Firma Thaies Nano, Budapest, Ungarn) unter folgenden Bedingungen hydriert: Kartusche Palladium auf Kohle 10% (Thaies THSOl l l l), 1 bar Wasserstoffdruck, Temperatur 20 °C, 1 mL/min Fluß. Das Eluat wurde im Vakuum eingeengt und getrocknet. Man erhielt so 3.71 g (99% d. Th.) der Zielverbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.14 min; m z = 214 (M+H)+.
Ή-ΝΜΡν (400MHz, DMSO-d6): δ = 3.35 - 3.42 (m, 2H), 3.52 - 3.59 (m, 2H), 5.74 (s, 2H), 6.18 - 6.26 (m, 2H), 6.65 (s, 1H).
Beispiel IIA teri.-Butyl-4-(4-aminophenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-carboxylat
7.2 g (23.51 mmol) teri.-Butyl-4-(4-nitrophenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-carboxylat aus Beispiel 8A wurden mit 0.5 g 10%igem Palladium auf Kohle in 94 mL THF und 52 mL DMF 24 Stunden bei Normaldruck unter einer Wasserstoffatmosphäre hydriert. Anschließend wurde vom Katalysator abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 6.74 g der Zielverbindung in quantitativer Ausbeute.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.08 min; m/z = 361 (M+NH4)
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.52 (s, 9H), 5.39 (s, 2H), 6.6 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 8.30 (s, 1H). Beispiel 12A teri.-Butyl-5-(4-aminophenyl)- 1 ,2,5-thiadiazolidin-2-carboxylat-l , 1 -dioxid
1.2 g (3.5 mmol) teri.-Butyl-5-(4-nitrophenyl)-l,2,5-thiadiazolidin-2-carboxylat-l,l-dioxid aus Beispiel 7A wurden mit 0.074 g 10%igem Palladium auf Kohle in 20 mL THF und 10 mL DMF 48 Stunden bei Normaldruck unter einer Wasserstoffatmosphäre hydriert. Anschließend wurde vom Katalysator abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 1.11 g der Zielverbindung, die ohne Reinigung weiter umgesetzt wurde.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.86 min; m/z = 314 (M+H)+. !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.48 (s, 9H), 3.68 (t, 2H), 3.82 (t, 2H), 5.3 (br. s, 2H), 6.6 (d, 2H), 7.02 (d, 2H).
Beispiel 13A l-(4-Amino-2-fluorphenyl)-3-(2-methoxyethyl)harnstoff
17.9 g (69.6 mmol) l-(2-Fluor-4-nitrophenyl)-3-(2-methoxyethyl)harnstoff aus Beispiel 5A wurden in 326 mL THF und 163 mL DMF gelöst, mit 2.96 g 5%igem Palladium auf Kohle versetzt und 24 Stunden bei 20°C unter Normaldruck hydriert. Nachdem vom Katalysator über Kieselgur abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt worden war, erhielt man 18.34 g der Zielverbindung in quantitativer Ausbeute. !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.12-3.20 (m, 2H), 3.09-3.20 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 4.42 (br. m, 1H), 4.53 (s, 2H), 6.25 (dd, 1H), 6.34 (dd, 1H), 6.5 (t, 1H), 7.13-7.23 (m, 1H). Beispiel 14A teri.-Butyl-3-(4-aminophenyl)-lH-pyrazol-l-carboxylat
8.05 g (27.83 mmol) teri.-Butyl-3-(4-nitrophenyl)-lH-pyrazol-l-carboxylat aus Beispiel 6A wurden in 111 mL THF und 62 mL DMF gelöst, mit 0.59 g 10%igem Palladium auf Kohle versetzt und 24 Stunden bei 20°C unter Normaldruck in einer Wasserstoffatmosphäre hydriert. Nachdem vom Katalysator über Kieselgur abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt worden war, erhielt man 8.82 g der Ziel Verbindung in quantitativer Ausbeute.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.91 min; m/z = 260 (M+H)+. !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.6 (s, 9H), 5,38 (br. s, 2H), 6.50 (d, 2H), 6.82 (d, 1H), 7.54 (d, 2H), 8.2 (d, 1H).
Beispiel 15A
Ethyl-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
15.96 g (61.6 mmol) Ethyl-3-ethoxy-2-[(ethoxycarbonyl)carbamoyl]acrylat (Darstellung siehe: Senda, Shigeo; Hirota, Kosaku; Notani, Jiyoji, Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1972), 20(7), 1380-8) und 12.0 g (67.7 mmol) l-(4-Aminophenyl)imidazolidin-2-on ( Herstellung siehe: P. Stabile et al., Tetrahedron Letters 2010, 51 (24), 3232-3235) wurden in 724 mL Ethanol zwei Stunden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Man ließ auf 20°C abkühlen, gab 6.91 g (61.6 mmol) Kalium-teri.-butylat hinzu und rührte weitere 18 Stunden bei 20°C. Es wurde mit 1000 mL Wasser versetzt und mit 1 N wässriger Salzsäure auf pH 3 angesäuert. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser (200 ml), Essigsäureethylester (100 ml) und Diethylether (100 ml) gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 13.54 g (54% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.62 min; m/z = 345 (M+H)+.
Ή-ΝΜΡν (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,21 (t, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 4.19 (q, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 8.23 (s, 1H), 11.65 (br. s, 1H).
In Analogie zu Beispiel 15A wurden aus den jeweils genannten Anilinen folgende Substanzen dargestellt. In einigen Fällen wurde zur Verbesserung der Umsetzung nach Zugabe von Kalium- tert. -b tylat die Reaktionsmischung einige Stunden leicht erhitzt (50°C). In einigen Fällen wurde das Produkt durch Extraktion der angesäuerten Mischung mit Essigsäureethylester, Trocknung der organischen Phasen über Natriumsulfat und Einengen im Vakuum erhalten.
Beispiel 16A
Ethyl-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxotetrahydropyrimidin-l(2H)-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5- carboxylat
Die Darstellung und Reinigung erfolgte in Analogie zu Beispiel 15A aus 4.0 g (20.92 mmol) 1- (4-Aminophenyl)tetrahydropyrimidin-2(lH)-on (Herstellung: siehe WO 2007/053094, Seite 57). und 4.93 g (19.02 mmol) Ethyl-3-ethoxy-2-[(ethoxycarbonyl)carbamoyl]acrylat. Ausbeute: 5.88 g (68% d. Th., Reinheit: 86 %).
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.30 min; m/z = 359 (M+H)+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.22 (t, 3H), 1.98 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 4.18 (q, 2H), 6.69 (s, 1H), 7.38-7.45 (m, 4H), 8.24 (s, 1H), 11.64 (s, 1H).
Beispiel 17A
Ethyl-2,4-dioxo-l-[4-(4-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 15A aus 4.91 g (22.2 mmol, Reinheit 80%) l-(4-Aminophenyl)imidazolidin-4-on (Darstellung: siehe US 2004/0102494, Beispiel 2; Präparation 26). Ausbeute: 4.59 g (46 % d. Th., Reinheit: 77%). LC-MS (Methode 2): Rt = 1.25 min; m z = 345 (M+H)+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.22 (t, 3H), 3.78 (s, 2H), 4.18 (q, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.63 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 11.60 (s, 1H).
Beispiel 18A
Ethyl-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-imidazol-l-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin- 5-carboxylat
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 15A aus 4 g (22.8 mmol) l-(4- Aminophenyl)-l,3-dihydro-2H-imidazol-2-on (UkrOrgSynthesis Building Blocks, Best.Nr. BBV- 057991). Ausbeute: 1.68 g (20% d. Th., Reinheit: 93 %). LC-MS (Methode 2): Rt = 1.93 min; m/z = 389 (M+H)+.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.20 (t, 3H), 4.12 (q, 2H), 6.61 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 8.18 (s, 1H). Beispiel 19A
Ethyl- 1 - [3-fluor-4-(2-oxoimidazolidin- 1 -yl)phenyl] -2,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrimidin
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 15A aus 4 g (20.5 mmol) l-(4- Amino-2-fluorphenyl)imidazolidin-2-on (Beispiel 9A). Ausbeute: 3.96 g (53% d. Th.).
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.62 min; m/z = 363 (M+H)+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.20 (t, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 4.09 (q, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.95 (s, 1H).
Beispiel 20A
Ethyl-2,4-dioxo-l-[4-(3-oxomo holin-4-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 15A aus 1 g (5.2 mmol) 4-(4- Aminophenyl)morpholin-3-on (WO 2005/026135, S.7). Ausbeute: 1.72 g (43% d. Th.). LC-MS (Methode 3): Rt = 0.96 min; m/z = 406 (M+H)+.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1,22 (t, 3H), 3.78 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 4.18 (q, 2H), 4.22 (s, 2H), 7.5-7.6 (m, 4H), 8.30 (s, 1H), 11.70 (s, 1H). Beispiel 21A
Ethyl-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-1 -oxazolidin-3-yl)phenyl]-l,2 ,4-tetrahydropyrimidin-5- carboxylat
3.02 g (17 mmol) 3-(4-Aminophenyl)-l,3-oxazolidin-2-on (Herstellung: siehe WO2010/019903, S.222, Method 38; oder Farmaco Sei. Ed. (1969), 179) wurden mit 4.0 g (15.4 mmol) Ethyl-3- ethoxy-2-[(ethoxycarbonyl)carbamoyl]acrylat (Herstellung siehe: Senda, Shigeo; Hirota, Kosaku; Notani, Jiyoji, Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1972), 20(7), 1380-8) in 170 ml Ethanol 2 h auf Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung auf RT wurden 1.73 g (15.4 mmol) Kali m-tert. - butylat hinzugefügt und die Mischung zuerst über Nacht bei RT, dann 5 h bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 1.4 1 IN wässrige Salzsäure gegossen und der entstandene Feststoff durch Filtration isoliert. Dieser wurde mit Diethylether verrührt und anschließend in Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 4.2 g (66 % d. Th., Reinheit 92%) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.59 min; m z = 346 (M+H) +. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.22 (t, 3H), 4.06-4.14 (m, 2H), 4.17 (q, 2H), 4.43-4.51 (m, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 8.26 (s, 1H), 11.69 (s, 1H).
Beispiel 22A
Ethyl-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 15A aus 1 g (5.68 mmol) l-(4- Aminophenyl)pyrrolidin-2-on (Justus Liebigs Ann. Chem. (1955), 596). Ausbeute: 0.58 g (28 % d. Th.).
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.69 min; m/z = 344 (M+H) +. ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.20 (t, 3H), 2.08 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 4.11 (q, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 8.01 (s, 1H).
Beispiel 23A
(3-Chlor-4-methyl-2-thienyl)methanol
Zu 3.40 ml (3.40 mmol) einer IM Boran-Tetrahydrof urankomplex bei RT unter Argon wurden 200 mg (1.13 mmol) 3-Chlor-4-methylthiophen-2-carbonsäure portionsweise hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurde vorsichtig IN wässrige Salzsäure bis zum Ende der Gasentwicklung zugegeben. Die gesamte Mischung wurde durch präparative HPLC (Methode 7a) getrennt. Man erhielt 115 mg (62% d. Th.) der Titelverbindung. GC-MS (Methode 10): Rt = 4.00 min; EP: m/z = 162 (M)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.12 (s, 3H), 4.58 (d, 2H), 5.57 (t, 1H), 7.25 (s, 1H).
Beispiel 24A
1 - [3 -(Trifluormethyl)benzyl] harnstof f
54 g (308 mmol) 3-(Trifluormethyl)-benzylamin und 74 g (1.23 mol) Harnstoff wurden in 124 mL Wasser mit 3.9 g (39.5 mmol) konz. Salzsäure tropfenweise versetzt und drei Stunden zum Rückfluss erhitzt. Anschließend ließ man auf 20°C abkühlen und saugte den entstandenen Feststoff ab. Es wurde mit Wasser gewaschen und dann im Vakuum getrocknet. Man erhielt 66.6 g (95% d.Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.73 min; m/z = 219 (M+H) +.
Beispiel 25A Ethyl-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)benzyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Eine Mischung aus 66.66 g (305.5 mmol) l-[3-(Trifluormethyl)benzyl]harnstoff aus Beispiel 24A und 66.1 g (305.5 mmol) Diethyl-(ethoxymethylen)malonat wurde bei 120°C 24 h gerührt. Man ließ abkühlen, fügte anschließend 611 mL Ethanol und 20.8 g (305.5 mmol) Natriumethanolat hinzu und rührte 24 Stunden bei 20°C. Dann wurden erneut 6 g Natriumethanolat zugegeben und weitere 24 h gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt, mit 305 mL Wasser und 305 g Eis versetzt, mit Salzsäure auf pH 1 eingestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde zehnmal mit Diethylether verrührt und die Flüssigkeit abdekantiert. Nach Trocknung des Rückstands im Hochvakuum erhielt man 47.8 g (39% d. Th., Reinheit 84%) der Zielverbindung
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.96 min; m/z = 343 (M+H) +.
Beispiel 26A
Ethyl-l-[4-(methylsulfanyl)phenyl]-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)benzyl]-l,2,3,4-tetrahydro- pyrimidin-5-carboxylat
800 mg (2.34 mmol) Ethyl-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)benzyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5- carboxylat aus Beispiel 25A wurden in 80 mL Dichlorethan mit 785.4 mg (4.68 mmol) 4- (Methylthio)phenylboronsäure, 424.5 mg (2.34 mmol) wasserfreiem Kupfer(II)acetat, 185 mg (2.34 mmol) Pyridin, 237 mg (2.34 mmol) Triethylamin und 1.4 g Molsieb (3 A) einen Tag bei 20°C an der Luft gerührt. Anschließend wurde abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Nach Reinigung durch präparativer HPLC (Methode 6b) wurden 583 mg (40% d.Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.24 min; m/z = 465 (M+H) +. ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.22 (t, 3H), 3.25 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 5.09 (s, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.60-7.68 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 8.35 (s, 1H).
Beispiel 27A
Ethyl-l-[3,5-difluor-4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5- carboxylat
3.70 g (17.4 mmol) l-(4-Amino-2,6-difluorphenyl)imidazolidin-2-on aus Beispiel 10A und 4.09 g (15.8 mmol) Ethyl-3-ethoxy-2-[(ethoxycarbonyl)carbamoyl]acrylat wurden in 250 mL Ethanol 3.25 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurden 1.77 g (15.8 mmol) Kalium-tert.- butylat zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei 50 °C gerührt. Dann wurde mit Wasser verdünnt und mit IN wässriger Salzsäure sauer gestellt. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man erhielt so 3.27 g (39% d. Th., Reinheit 79%) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.33 min; m/z = 381 (M+H)+.
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 3.46 - 3.54 (m, 2H), 3.72 - 3.79 (m, 2H), 4.18 (q, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.47 - 7.53 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 1 1.79 (s, 1H).
Beispiel 28A Ethyl-l-[4-(2-amino-2-oxoethoxy)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
1 g (6.02 mmol) 2-(4-Aminophenoxy)acetamid und 1.34 g (5.47 mmol) Ethyl-3-ethoxy-2- [(ethoxycarbonyl)carbamoyl]acrylat wurden in 50 mL Ethanol zwei Stunden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf 20°C wurden zu der Suspension 20 mL Ethanol und 0.614 g (5.47 mmol) Kalium-teri.-butylat gegeben und 18 Stunden bei 20°C gerührt. Es wurden 300 mL Wassser zugegeben, mit 1 N wässriger Salzsäure leicht angesäuert und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 0.98 g (44% d. Th., Reinheit 90%) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.53 min; m/z = 334 (M+H) +.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.21 (t, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.38-7.45 (m, 3H), 7.54 (br. s, 1H), 8.20 (s, 1H), 11.63 (s, 1H). Beispiel 29A
Ethyl-l-(3-fluor-4-{ [(2-methoxyethyl)carbamoyl]amm^
pyrimidin-5 -carboxylat
4 g (17.6 mmol) l-(4-Amino-2-fluorphenyl)-3-(2-methoxyethyl)harnstoff (Beispiel 13A) und 4.15 g (16 mmol) Ethyl-3-ethoxy-2-[(ethoxycarbonyl)carbamoyl]acrylat wurden in 188 mL Ethanol zwei Stunden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf 20°C wurden zu der Suspension (1.8 g (16 mmol) Kalium-teri.-butylat gegeben und 4 Stunden bei 20°C gerührt. Es wurde 1 L Wasser zugegeben und mit 1 N wässriger Salzsäure leicht angesäuert. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit 50 mL Essigsäureethylester gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 4.73 g (66% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.74 min; m/z = 394 (M+H) +.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.20 (t, 3H), 3.1-3.23 (m, 4H), 3.51 (s, 3H), 4.15 (q, 2H), 5.80-5.88 (br. t, 1H), 6.78-6.85 (m, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.23 (m, 2H), 8.20 (s, 1H). In Analogie zu Beispiel 29A wurden hergestellt:
Beispiel 30A
Ethyl-l-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 29A aus 1.88 g (12.27 mmol) 2-(4-Aminophenoxy)ethanol und 2.89 g (11.16 mmol) Ethyl-3-ethoxy-2-[(ethoxycarbonyl)- carbamoyl]acrylat. Ausbeute: 2.15 g (55% d. Th.). LC-MS (Methode 3): Rt = 0.59 min; m/z = 321 (M+H) +.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.20 (t, 3H), 3.68-3.78 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 4.15 (q, 2H), 4.9 (t, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 8.20 (s, 1H), 11.62 (s, 1H).
Beispiel 31A
Ethyl- 1 - { 4- [(2-hydroxyethyl)amino]phenyl } -2,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 29A aus 1.88 g (12.35 mmol) 2- [(4-Aminophenyl)amino]ethanol. Ausbeute: 2.15 g (55% d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.68 min; m/z = 320 (M+H) +.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.20 (t, 3H), 3.05-3.16 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 4.12 (q, 2H), 5.9 (t, 1H), 6.60 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 8.12 (s, 1H), 11.5 (br. s, 1H).
Beispiel 32A
Ethyl-2,4-dioxo-l-[4-(5-oxopyrrolidin-2-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 29A aus 1 g (5.68 mmol) 5-(4- Aminophenyl)pyrrolidin-2-on (Liebigs Ann. Chem. (1955), 596, 158). Ausbeute: 2.16 g (82% d. Th., Reinheit: 74%). LC-MS (Methode 1): Rt = 0.71 min; m/z = 344 (M+H) +.
Beispiel 33A
Ethyl- 1 - { 4- [ 1 -(tert. -butoxycarbonyl)- 1 H-pyrazol-3-yl]phenyl)-2,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydro- pyrimidin-5 -carboxylat
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 29A aus 4.41 g (17 mmol) teri.-Butyl-3-(4-aminophenyl)-lH-pyrazol-l-carboxylat (Beispiel 14A). Ausbeute: 1.97 g (13% d. Th., Reinheit: 48%).
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.98 min; m/z = 427 (M+H) +. Beispiel 34A Ethyl-1 - { 4-[5-(tert.-butoxycarbonyl)- 1 , 1 -dioxido-1 ,2,5-thiadiazolidin-2-yl]phenyl } -2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 29A aus 1.11 g (3.54 mmol) tert.-Butyl-5-(4-aminophenyl)-l,2,5-thiadiazolidin-2-carboxylat-l,l-dioxid (Beispiel 12A). Ausbeute: 0.72 g (33% d. Th., Reinheit: 79%). LC-MS (Methode 1): Rt = 1.07 min; m/z = 481 (M+H) +.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.22 (t, 3H), 1.50 (s, 9H), 3.90-4.00 (m, 4H), 4.16 (q, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 8.30 (s, 1H), 11.70 (s, 1H).
Beispiel 35A
Ethyl-2,4-dioxo-l-[4-(5-oxo-l,5-dihydro-4H-l,2,4-triazol-4-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydro- pyrimidin-5-carboxylat
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 29A aus 3.37 g (12.2 mmol) tert.-Butyl-4-(4-aminophenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-carboxylat (Beispiel 11A). Ausbeute: 1.66 g (40% d. Th., Reinheit: 72%). LC-MS (Methode 3): Rt = 0.5 min; m/z = 344 (M+H) +.
Beispiel 36A
Ethyl-l-(4-azidophenyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 29 A aus 4 g (23.5 mmol) 4- Azidoanilin. Ausbeute: 7.90 g (100% d. Th., Reinheit: 90%).
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.80 min; m z = 302 (M+H) +. !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.22 (t, 3H), 4.19 (q, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 8.28 (s, 1H), 11.70 (s, 1H).
Beispiel 37A
Ethyl-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3-oxazinan-3-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 29A aus 2.16 g (11.24 mmol) 3- (4-Aminophenyl)-l,3-oxazinan-2-on (WO 2009/064835, S. 85). Ausbeute: 2.06 g (41% d. Th., Reinheit: 80%).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.68 min; m/z = 360 (M+H) +.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.21 (t, 3H), 2.08-2.17 (m, 2H), 3.67-3.72 (m, 2H), 4.17 (q, 2H), 4.33-4.39 (m, 2H), 7.50 (s, 4H), 8.30 (s, 1H), 11.70 (s, 1H).
Beispiel 38A
Ethyl-l-(4-methoxyphenyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
5.00 g (17.0 mmol) Diethyl-{ [(4-methoxyphenyl)amino]methylen}malonat (hergestellt nach Bioorg. Med. Chem. Lett., 16(4) 1010-1013; 2006) und 2.65 g (18.8 mmol) Chlorsulfonylisocyanat wurden in 30 mL Toluol 45 min in einer Mikrowellenapparatur (CEM Discover, initiale Einstrahlleistung 200W, Zieltemperatur 120 °C) gerührt. Nach Einengen wurde das Rohgemisch durch Chromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol- Gemischen steigenden Methanolgehalts (50: 1 - 30: 1 - 10: 1) getrennt. Man erhielt so nach Einengen und Trocknen der geeigneten Fraktionen im Vakuum 1.14 g (23% d. Th.) der Zielverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.86 min; m/z = 291 (M+H)+.
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.22 (t, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 7.01 - 7.07 (m, 2H), 7.38 - 7.44 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 11.63 (br. s, 1H).
Beispiel 39A
Ethyl-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
1 g (6.53 mmol) 3,4-Dimethoxyanilin und 1.54 g (5.9 mmol) Ethyl-3-ethoxy-2- [(ethoxycarbonyl)carbamoyl]acrylat in 20 mL Ethanol wurden eine Stunde zum Rückfluss erhitzt und anschließend im Vakuum eingeengt. 0.5 g des so erhaltenen Rückstandes wurden in 40 mL Ethanol mit 0.153 g Kalium-teri.butylat zwei Stunden bei 20°C gerührt, mit 100 mL Wasser versetzt, mit IN wässriger Salzsäure angesäuert und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, im Vakuum eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 262 mg (60% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.78 min; m/z = 321 (M+H) +. !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.21 (t, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 6.98- 7.08 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 11.61 (s, 1H).
Beispiel 40A
Diethyl-{ [(4-ethoxyphenyl)amino]methylen}malonat
20 g (145.8 mmol) 4-Ethoxyanilin und 31.53 g (145.8 mmol) Diethyl-2-(ethoxymethylen)malonat wurden 18 Stunden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Der Ansatz wurde auf 20°C abgekühlt, im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen, auf Kieselgel aufgezogen, im Vakuum eingeengt und dann per Flash-Chromatographie durch Elution mit einem Cyclohexan-Essigsäureethylester-Gemisch (5: 1) aufgereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Man erhielt 41.8 g (93% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.4 min; m/z = 308 (M+H) +.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.19-1.28 (m, 6H), 1.3 (t, 3H), 4.0 (q, 2H), 4.1 (q, 2H), 4.18 (q, 2H), 7.92 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 8.3 (d, 1H), 10.70 (d, 1H).
Beispiel 41A Ethyl-l-(4-ethoxyphenyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Zu 41.83 g (136.1 mmol) Diethyl-{ [(4-ethoxyphenyl)amino]methylen}malonat aus Beispiel 40A in 200 mL Toluol wurden 21.19 g Chlor sulfonylisocyanat gegeben und die Mischung 19 Stunden bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf 20°C abgekühlt, im Vakuum eingeengt und dann per Flash-Chromatographie durch Elution mit einem Essigsäureethylester-Methanol Gemisch (100:0, dann 20: 1) aufgereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Man erhielt 15.23 g (37% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.74 min; m/z = 305 (M+H) +.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.20 (t, 3H), 1.32 (t, 3H), 4.08 (q, 2H), 4.17 (q, 2H), 7.01 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 8.22 (s, 1H).
Beispiel 42A
Ethyl-l-(4-azidophenyl)-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro- pyrimidin-5 -carboxylat
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 7.9 g (26.2 mmol) Ethyl-l-(4- azidophenyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 36A und 6.6 g (26.2 mmol) 2-Methyl-3-(trifluormethyl)benzylbromid. Ausbeute: 8.07 g (61% d. Th., Reinheit: 93%).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.42 min; m/z = 474 (M+H) +.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.22 (t, 1H), 2.45 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 5.05 (s, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.55-7.62 (m, 3H), 8.42 (s, 1H).
Beispiel 43A l-(4-Azidophenyl)-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin- 5-carbonsäure
8.07 g (17 mmol) Ethyl-l-(4-azidophenyl)-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 42A wurden 6 h in 240 ml Eisessig / konz. Salzsäure 2: 1 auf 60°C erhitzt. Das Gemisch wurde mit 700 ml Wasser verdünnt. Der entstandene Feststoff wurde abgesaugt, mit Acetonitril verrührt, wieder abgesaugt und dann im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 4.97 g (62 % d. Th., Reinheit 94%) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.37 min; m/z = 446 (M+H) +.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.45 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.30-7.42 (m, 2H), 7.55-7.63 (m, 3H), 8.45 (s, 1H), 12.72 (br. s, 1H).
Beispiel 44A l-Chlor-3-(chlormethyl)-2-[(2-nitrophenyl)disulfanyl]benzol
30.66 g (93.5 mmol) {3-Chlor-2-[(2-nitrophenyl)disulfanyl]phenyl}methanol wurden in 361 mL Toluol mit 23.37 g (196.4 mmol) Thionylchlorid und einem Tropfen DMF vier Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach Zugabe eines weiteren Mol-Äquivalents Thionylchlorid wurde nochmals vier Stunden zum Rückfluss erhitzt und nach Abkühlen auf 20°C im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie über Kieselgel (Eluens: Dichlormethan) erhielt man 5.75 g einer Mischung der Titel Verbindung und des Dimeren l,l'-Disulfandiylbis[2-chlor-6-(chlormethyl)benzol] im Verhältnis 53 : 26. Die Mischung wurde direkt weiter umgesetzt.
DCI-MS (NH3): m/z = 363 (M+NH4) +. ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.98 (s, 2H), 7.48 (t, 1H), 7.52-7,65 ( m, 3H), 7.9 (t, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.36 (d, 1H).
Beispiel 45A
Ethyl-3- { 3-chlor-2-[(2-nitrophenyl)disulf anyl]benzyl } - 1 -(3,4-dimethoxyphenyl)-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
1.04 g (3.25 mmol) Ethyl-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5- carboxylat aus Beispiel 39A wurden in 28.3 mL Acetonitril mit 1.47 g der Mischung aus 1- Chlor-3-(chlormethyl)-2-[(2-nitrophenyl)disulfanyl]benzol und l,l'-Disulfandiylbis[2-chlor-6- (chlormethyl)benzol] aus Beispiel 44A (3.25 mmol, Reinheit: 76.7%), 1.8 g (13 mmol) Kaliumcarbonat und 1.08 g (6.51 mmol) Kaliumiodid versetzt und 2 h bei 60°C gerührt. Man dampfte im Vakuum ein, nahm in 50 mL Wasser auf und extrahierte dreimal mit Essigsäureethylester. Nach dem Trocknen der vereinten Extrakte wurde im Vakuum eingeengt. Man erhielt 2.33 g einer Mischung der Titelverbindung und Diethyl-3,3'-{disulfandiylbis[(3- chlorbenzol-2,l-diyl)methylen] }bis[l-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat, die roh weiter umgesetzt wurde.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.40 min mit m/z = 630 (M+H)+ und Rt =1.43 min mit m/z = 951 (M+H) +.
Beispiel 46A l-[4-(Methylsulfanyl)phenyl]-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)benzyl]-l,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
483.1 mg (ca. 0.944 mmol) Ethyl-l-[4-(methylsulfanyl)phenyl]-2,4-dioxo-3-[3- (trifluormethyl)benzyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 26A wurden in einer Mischung von 8.2 mL Eisessig und 4.1 mL konz. Salzsäure 1.5 h auf 70°C erhitzt, dann auf RT abkühlen gelassen und mit 100 mL Wasser verdünnt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 383 mg (85% d. Th., Reinheit 92%) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.32 min; m/z = 437 (M+H) +.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.52 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.58 (t, 1H), 7.61-7.68 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 12.70 (br. s, 1H).
Beispiel 47 A l-[2-Chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]harnstoff
4.00 g (19.2 mmol) 2-Chlor-3-(trifluormethyl)benzaldehyd und 23.0 g (383.6 mmol) Harnstoff wurden in 250 ml Essigsäure bei RT vorgelegt und mit 2.50 g (2.92 ml, 23.0 mmol) Chlortrimethylsilan versetzt. Die Mischung wurde 1 h bei RT gerührt, dann mit 871 mg (23.0 mmol) Natriumborhydrid versetzt und weiter über Nacht gerührt. Da die Umsetzung laut HPLC noch unvollständig war, wurden noch 581 mg (15.4 mmol) Natriumborhydrid zugegeben und die Reaktion 2h bei RT weiter gerührt. Die Reaktionsmischung wurde am Rotationsverdampfer bis auf einem Restvolumen von ca. 100 ml eingeengt und dann auf 600 ml einer Eis /Wasser Mischung gegossen. Der entstandene Feststoff wurde durch Filtration isoliert, zweimal mit Wasser und zweimal mit Diethylether gewaschen und dann im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 3.91 g (79% d. Th) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 3): Rt = 0.79 min; m z = 253 (M+H)+
!H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 4.31 (d, 2H), 5.71 (s, 2H), 6.57 (t, 1H), 7.52 - 7.59 (m, 1H), 7.60 - 7.66 (m, 1H), 7.76 (d, 1H). Beispiel 48A l-[2-Methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]harnstoff
Analog zu Beispiel 47A wurden aus 10.00 g (53.1 mmol) 2-Methyl-3- (trifluormethyl)benzaldehyd und 63.8 g (1.06 mol) Harnstoff 10.18 g der Titelverbindung erhalten (73% d. Th., Reinheit ca. 89%).
LC/MS (Methode 3): Rt = 0.78 min; m/z = 233 (M+H)
!H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.36 (s, 3H), 4.24 (d, 2H), 5.57 (s, 2H), 6.42 (t, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.57 (d, 1H). Beispiel 49A
1 -(2,3-Dichlorbenzyl)harnstoff
Analog zu Beispiel 47A wurden aus 4.00 g (22.9 mmol) 2,3-Dichlorbenzaldehyd 3.50 g der Titelverbindung erhalten (49% d. Th., Reinheit 70%).
LC/MS (Methode 3): Rt = 0.74 min; m/z = 219 (M+H)+
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm]= 4.26 (d, 2H), 5.67 (s, 2H), 6.54 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.53 (d, 1H).
Beispiel 50A Ethyl-3-[2-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Eine Mischung von 3.9 g (15.5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 47A und 6.7 g (31.0 mmol) Diethyl-(ethoxymethylen)malonat wurde auf 140°C (Badtemperatur) erhitzt. Nach 10 h wurde das Heizbad entfernt und man ließ abkühlen. Es wurden erst 31 ml Ethanol, dann 2.11 g (31 mmol) Natriumethylat hinzugefügt. Die Mischung wurde erhitzt und bei Rückfluss 1.5 h gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde der Reaktionsinhalt auf 400 ml eisgekühlte 0.5 N wässrige Salzsäure getropft. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser und Cyclohexan gewaschen. Dann wurde in 100 ml einer Mischung Dichlormethan / Methanol 10: 1 gelöst, diese Lösung über Natriumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde in 50 ml Diethylether 1 h verrührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit wenig Diethylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 3.09 g (50% d. Th.) der Titelverbindung.
LC/MS (Methode 1): Rt = 1.12 min; m/z = 377 (M+H) !H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 4.18 (q, 2H), 5.06 (s, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 12.14 (s, 1H).
Beispiel 51A
Ethyl-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimM
Eine Mischung von 10.18 g (43.8 mmol) der Verbindung aus Beispiel 48A und 23.7 g (109.6 mmol) Diethyl-(ethoxymethylen)malonat wurde auf 140°C (Badtemperatur) erhitzt. Nach 6 h wurde das Heizbad entfernt und man ließ abkühlen. Es wurden erst 90 ml Ethanol, dann 7.46 g (109.6 mmol) Natriumethylat hinzugefügt, die Mischung erhitzt und bei Rückfluss 1.5 h weiter gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde der Reaktionsinhalt auf 1 1 eisgekühlte 0.5 N wässrige Salzsäure getropft, wobei sich ein Feststoff bildete. Die Mischung wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde 1 h in 200 ml Diethylether verrührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit wenig Diethylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 15.6 g (59% d. Th.) der Titelverbindung.
LC/MS (Methode 3): Rt = 0.95 min; m/z = 357 (M+H)+
!H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 2.45 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 5.00 (s, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.58 (d, 1H), 8.24 - 8.28 (m, 1H), 12.09 (d, 1H).
Beispiel 52A Ethyl-3-(2,3-dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Eine Mischung von 3.50 g (11.2 mmol, Reinheit 70%) der Verbindung aus Beispiel 49A und 3.6 g (16.8 mmol) Diethyl-(ethoxymethylen)malonat wurde auf 140°C (Badtemperatur) erhitzt. Die Mischung blieb fest und nicht rührbar, auch nach Zugabe von zusätzlichen 4.84 g (22.4 mmol) Diethyl-(ethoxymethylen)malonat. Bei 140°C wurden 8 ml Polyethylenglycol zugegeben, wobei eine rührbare Suspension entstand. Nach 10 h wurde das Heizbad entfernt und man ließ abkühlen. Es wurden erst 30 ml Ethanol, dann 1.90 g (28.0 mmol) Natriumethylat hinzugefügt, die Mischung erneut erhitzt und bei Rückfluss 1.5 h weiter gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde der Reaktionsinhalt auf 400 ml eisgekühlte 0.5 N wässrige Salzsäure getropft. Die Mischung wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde 1 h in 30 ml Diethylether verrührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit wenig Diethylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 1.70 g (43% d. Th.) der Titelverbindung.
LC/MS (Methode 3): Rt = 0.92 min; m/z = 343 (M+H)+
!H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 4.18 (q, 2H), 5.02 (s, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.57 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 12.12 (d, 1H). Beispiel 53A
Ethyl-l-[4-(teri-butoxycarbonyl)phenyl]-3-[2-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Eine Mischung von 286 mg (0.76 mmol) der Verbindung aus Beispiel 50A, 252 mg (1.14 mmol) [4-(teri-Butoxycarbonyl)phenyl]boronsäure, 207 mg (1.14 mmol) Kupfer(II)acetat, 184 μΐ (2.27 mmol) Pyridin und 675 mg Molsieb 3A in 8.1 ml Dichlormethan wurde an der Luft ca. 40 h bei RT gerührt und dann über Kieselgur filtriert. Das Filtrat wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand durch präparative HPLC (Methode 7b) gereinigt. Man erhielt 260 mg (60% d. Th.) der Titelverbindung. LC/MS (Methode 3): Rt = 1.34 min; m/z = 553 (M+H)+ !H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 1.57 (s, 9H), 4.21 (q, 2H), 5.14 (s, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.80 (d, 1H), 8.04 (d, 2H), 8.51 (s, 1H).
Beispiel 54A
Ethyl-l-[4-(te^butoxycarbonyl)phenyl]-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l,^ tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Analog zu Beispiel 53A wurden aus 200 mg (0.56 mmol) der Verbindung aus Beispiel 51 A und 187 mg (0.84 mmol) [4-(teri-Butoxycarbonyl)phenyl]boronsäure 163 mg (55% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC/MS (Methode 3): Rt = 1.33 min; m/z = 533 (M+H)+
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 1.57 (s, 9H), 2.46 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.31 - 7.37 (m, 1H), 7.38 - 7.43 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 8.04 (d, 2H), 8.48 (s, 1H).
Beispiel 55A Ethyl-l-[4-(teri-butoxycarbonyl)phenyl]-3-(2,3-dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Analog zu Beispiel 53A wurden aus 260 mg (0.76 mmol) der Verbindung aus Beispiel 52A 232 mg (59% d. Th.) der Titelverbindung erhalten (gereinigt nach Methode 8 statt Methode 7b).
LC/MS (Methode 3): Rt = 1.32 min; m z = 519 (M+H)+ !H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.21 - 1.27 (m, 3H), 1.57 (s, 9H), 4.21 (q, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.22 - 7.28 (m, 1H), 7.28 - 7.37 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 8.04 (d, 2H), 8.49 (s, 1H).
Beispiel 56A
4-{3-[2-Chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-5-(ethoxycarbonyl)-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin- 1 (2H)-yl } benzoesäure
260 mg (0.46 mmol) der Verbindung aus Beispiel 53 A wurden in 11.4 ml einer Dichlor- methan / Trifluoressigsäure Mischung (1 : 1 v/v) gelöst und 1 h bei RT gerührt. Die flüchtigen Komponenten wurden am Rotationsverdampfer entfernt und der ölige Rückstand mit wenig Diethylether verrührt, wobei sich ein Feststoff bildete. Der Diethylether wurde am Rotationsverdampfer entfernt und das Produkt im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 214 mg (90% d. Th.) der Titelverbindung.
LC/MS (Methode 1): Rt = 1.23 min; m/z = 497 (M+H)+
Beispiel 57A
4-{3-[2-Methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-5-(ethoxycarbonyl)-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin- l(2H)-yl}benzoesäure
Analog zu Beispiel 56A wurden 220 mg (0.31 mmol) der Verbindung aus Beispiel 54A mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan behandelt. Der durch Zugabe von Ether gebildete Feststoff wurde abfiltriert, mit Ether nachgewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 153 mg (78% d. Th.) der Titelverbindung.
LC/MS (Methode 3): Rt = 1.01 min; m/z = 477 (M+H)+
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.30 - 7.38 (m, 1H), 7.38 - 7.44 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.69 (s, 2H), 8.09 (s, 2H), 8.51 (s, 1H), 13.25 (br. s, 1H). Beispiel 58A
4-[3-(2,3-Dichlorbenzyl)-5-(ethoxycarbonyl)-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin- yl]benzoesäure
Analog zu Beispiel 56A wurden aus 232 mg (0.45 mmol) der Verbindung aus Beispiel 55A 202 mg (97 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 1): Rt = 1.19 min; m/z = 463 (M+H)+ Beispiel 59A
Ethyl-3-[2-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-l-[4-(hydrazinocarbonyl)phenyl]-2,4-d^
tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Eine Suspension von 210 mg (0.42 mmol) der Verbindung aus Beispiel 56A in 3 ml Acetonitril wurde bei RT mit 105 mg (0.55 mmol) EDC und 74 mg (0.55 mmol) HOBt versetzt und 20 min bei RT gerührt. Die entstandene Lösung wurde auf 0°C gekühlt und es wurden 25 μΐ (0.51 mmol) Hydrazinhydrat hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei RT weiter gerührt, dann mit 30 ml Wasser versetzt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC (Methode 7a) gereinigt. Man erhielt 137 mg (55% d. Th., Reinheit 87%) der Titelverbindung.
LC/MS (Methode 3): Rt = 0.90 min; m/z = 511 (M+H)+
Beispiel 60A Ethyl-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-l-[4-(hydrazinocarbonyl)phenyl]-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Eine Suspension von 145 mg (0.30 mmol) der Verbindung aus Beispiel 57A in 3 ml Acetonitril wurde mit 75 mg (0.40 mmol) EDC und 53 mg (0.40 mmol) HOBt versetzt und 20 min bei RT gerührt. Die entstandene Lösung wurde auf 0°C gekühlt und 18 μΐ (0.37 mmol) Hydrazinhydrat wurden hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde lh bei RT weitergerührt und dann mit 30 ml Wasser versetzt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei 50°C getrocknet. Man erhielt 138 mg (92% d. Th.) der Titelverbindung.
LC/MS (Methode 3): Rt = 0.93 min; m/z = 491 (M+H)+
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 4.55 (br. s., 2H), 5.08 (s, 2H), 7.30 - 7.42 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 8.48 (s, 1H), 9.91 (br. s, 1H). Beispiel 61A
Ethyl-3-(2,3-dichlorbenzyl)-l-[4-(hydrazinocarbonyl)phenyl]-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Analog zu Beispiel 59 A wurden aus 200 mg (0.43 mmol) der Verbindung aus Beispiel 58 A und 25 μΐ (0.51 mmol) Hydrazinhydrat 127 mg (60 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 3): Rt = 0.86 min; m/z = 477 (M+H)+
Beispiel 62A
Ethyl-l-(4-cyanphenyl)-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Eine Mischung von 1.00 g (2.81 mmol) der Verbindung aus Beispiel 51A, 824 mg (5.6 mmol) 4- Cyanphenylboronsäure, 765 mg (4.21 mmol) Kupfer(II)acetat, 681 μΐ (8.42 mmol) Pyridin und 2.5 g mg Molsieb 3A in 30 ml Dichlormethan wurde an der Luft ca. 40 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäureethylester verdünnt, zweimal mit IM wässriger Salzsäure, dann einmal mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonat-Lösung und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer von den Lösungsmitteln befreit. Der Rückstand wurde in 10 ml Methanol im Ultraschallbad gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit wenig Methanol gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 1.07 g (78% d. Th.) der Titelverbindung.
LC/MS (Methode 3): Rt = 1.14 min; m/z = 458 (M+H)+
Ή-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 1H), 7.38 - 7.44 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.75 - 7.82 (m, 2H), 8.01 - 8.08 (m, 2H), 8.54 (s, 1H).
Beispiel 63A
Ethyl-l-[4-(N'-hydroxycarbamimidoyl)phenyl]-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Aus 218 mg (3.14 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid in 7.8 ml wasserfreiem DMSO wurde durch Zugabe von 430 μΐ (3.14 mmol) Triethylamin die Base freigesetzt. Nach 10 min Rühren bei RT wurde Triethylaminhydrochlorid abfiltriert. Das Filtrat wurde mit 287 mg (0.63 mmol) der Verbindung aus Beispiel 62A versetzt und 2 h bei 70°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch komplett durch präparative HPLC (Methode 8) getrennt. Das Produkt wurde im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 212 mg (69% d. Th.) der Titelverbindung.
LC/MS (Methode 1): Rt = 1.08 min; m/z = 491 (M+H)+
!H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 5.08 (s, 2H), 5.93 (s, 2H), 7.29 - 7.42 (m, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.81 (d, 2H), 8.46 (s, 1H), 9.79 (s, 1H).
Beispiel 64A
Ethyl-l-[3-chlor-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5- carboxylat
659.4 mg (3.10 mmol) 3-(4-Amino-2-chlorphenyl)-l,3-oxazolidin-2-on (beschrieben in: US2004/0087582 AI) und 804.0 mg (3.10 mmol) Ethyl-3-ethoxy-2- [(ethoxycarbonyl)carbamoyl]acrylat wurden in 25 mL Ethanol 1.5 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurden 348 mg (3.10 mmol) Kalium-teri.-butylat zugegeben und das Reaktionsgemisch erst 16 h bei RT, dann 2 h bei Rückflusstemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die abgekühlte Reaktionsmischung mit 1 N wässriger Salzsäure angesäuert und mit Wasser verdünnt. Die Mischung wurde am Rotationsverdampfer aufkonzentriert und die verbliebene Suspension filtriert. Der Feststoff wurde mit Wasser sowie Essigsäureethylester gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Man erhielt 692.6 mg (41% d. Th., Reinheit 70%) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 11): Rt = 0.62 min; m/z = 379 (M+H)+.
!H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 4.00 (br. t, 2H), 4.17 (q, 2H), 4.53 (t, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 11.76 (s, 1H). Beispiel 65A l-teri.-Butyl-3-(2-chlor-4-nitrophenyl)imidazolidin-2-on
Unter Argon wurde eine Lösung von 2.22 g (15.7 mmol) l-teri.-Butylimidazolidin-2-οη in THF (20 mL) auf 0°C abgekühlt, dann portionsweise mit 1.14 g (28.5 mmol) 60%igem Natriumhydrid versetzt. Das Gemisch wurde 30 min bei RT gerührt, anschließend mit einer Lösung von 2.50 g (14.2 mmol) 2-Chlor-l-fluor-4-nitrobenzol gelöst in THF (6 mL) versetzt und 1 h bei 0°C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt. Die Mischung wurde dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst, auf Diatomeenerde absorbiert und mittels Flashchromatographie (Cyclohexan/Essigsäureethylester 7: 1 4: 1) gereinigt. Man erhielt 1.78 g (39% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.03 min; m/z = 297 (M+H)+. Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (s, 9H), 3.55 (t, 2H), 3.75 (t, 2H), 7.70 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.35 (d, 1H).
Beispiel 66A l-(4-Amino-2-chlorphenyl)-3-tert-butylimidazolidin-2-on
3.33 g (11.2 mmol) l-teri.-Butyl-3-(2-chlor-4-nitrophenyl)imidazolidin-2-on aus Beispiel 65A wurden in THF/Methanol 1 :2 (75 mL) vorgelegt, 332 mg (5.66 mmol) Raney-Nickel wurden zugegeben und das Gemisch wurde 3 h bei Normaldruck hydriert. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung über Kieselgur filtriert, mit THF gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wurde in MTBE verrührt, der Feststoff abfiltriert und bei 50°C im Vakuum getrocknet. Man erhielt 2.24 g (74% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.89 min; m/z = 268 (M+H)+.
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.30 (s, 9H), 3.37 - 3.47 (m, 4H), 5.36 - 5.44 (m, 2H), 6.48 (dd, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.92 (d, 1H).
Beispiel 67A l-(4-Amino-2-chlorphenyl)imidazolidin-2-on
2.23 g (8.36 mmol) l-(4-Amino-2-chlorphenyl)-3-teri.-butylimidazolidin-2-on aus Beispiel 66A wurden in halb-konzentrierter Salzsäure (45 mL, 18.5% w/w) vorgelegt und das Gemisch wurde 4 h bei 80°C erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde die mit einem Eis-Wasser Bad gekühlte Reaktionsmischung mit konzentrierter Natronlauge basisch gestellt (pH 12). Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser und Dichlormethan gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt so 1.28 g (72% d. Th.) der Titelverbindung. Durch extraktive Aufarbeitung des Filtrats mit Dichlormethan konnten zusätzlich 453 mg der Titelverbindung erhalten werden.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.08 min; m/z = 212 (M+H)+.
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 3.35 - 3.40 (m, 2H), 3.59 (t, 2H), 5.38 - 5.45 (m, 2H), 6.48 (dd, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.96 (d, 1H). Beispiel 68A
Ethyl-l-[3-chlor-4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5- carboxylat
453 mg (2.14 mmol) l-(4-Amino-2-chlorphenyl)imidazolidin-2-on aus Beispiel 67A und 555 mg (2.14 mmol) Ethyl-3-ethoxy-2-[(ethoxycarbonyl)carbamoyl]acrylat wurden in 15 mL Ethanol 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurden 240 mg (2.14 mmol) Kalium-teri.-butylat zugegeben, das Reaktionsgemisch 16 h bei RT gerührt und anschließend 3 h bei 60°C erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde die abgekühlte Reaktionsmischung mit 1 N wässriger Salzsäure angesäuert und mit Wasser verdünnt. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Man erhielt 530 mg (62% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 11): Rt = 0.57 min; m/z = 379 (M+H)+. !H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 3.46 (t, 2H), 3.80 (t, 2H), 4.17 (q, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 11.74 (s, 1H).
Beispiel 69A l-teri.-Butyl-3-(2,6-dichlor-4-nitrophenyl)imidazolidin-2-on
Unter Argon wurde eine Lösung von 1.48 g (10.5 mmol) l-teri.-Butylimidazolidin-2-οη in THF (10 mL) auf 0°C abgekühlt, mit 1.60 g (14.3 mmol) Kalium-teri.-butylat portionsweise versetzt und 30 min bei RT gerührt. Eine Lösung von 2.00 g (9.52 mmol) l,3-Dichlor-2-fluor-5- nitrobenzol in THF (7 mL) wurde zugegeben und das Gemisch 2 h bei 0°C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt. Die Mischung wurde dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und am Rotationsverdampfer aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst, auf Diatomeenerde absorbiert und mittels Flashchromatographie (Cyclohexan/Essigsäureethylester 9: 1 7: 1) gereinigt. Man erhielt 1.18 g (37% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.11 min; m/z = 332 (M+H)+. Beispiel 70A 1 -(4-Amino-2,6-dichlorphenyl)-3-tert-butylimidazolidin-2-on
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgte analog zum Beispiel 66A. Ausgehend von 1.40 g (4.22 mmol) l-teri.-Butyl-3-(2,6-dichlor-4-nitrophenyl)imidazolidin-2-on aus Beispiel 69A erhielt man 1.24 g (98% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.13 min; m/z = 302 (M+H)+.
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.30 (s, 9H), 3.38 - 3.51 (m, 4H), 5.71 - 5.77 (m, 2H), 6.62 (s, 2H).
Beispiel 71A l-(4-Amino-2,6-dichlorphenyl)imidazolidin-2-on
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgte analog zum Beispiel 67A mit einer Reaktionszeit von 3 h. Ausgehend von 1.25 g (4.13 mmol) l-(4-Amino-2,6-dichlorphenyl)-3-tert- butylimidazolidin-2-οη aus Beispiel 70A erhielt man 759 mg (74% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.71 min; m/z = 246 (M+H) Beispiel 72A
Ethyl- 1 - [3 ,5-dichlor-4-(2-oxoimidazolidin- 1 -yl)phenyl] -2,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrimidin-5- carboxylat
758 mg (3.08 mmol) l-(4-Amino-2,6-dichlorphenyl)imidazolidin-2-on aus Beispiel 71A und 799 mg (3.08 mmol) Ethyl-3-ethoxy-2-[(ethoxycarbonyl)carbamoyl]acrylat wurden in 23 mL Ethanol 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurden 346 mg (3.08 mmol) Kali m-tert.- butylat zugegeben, das Reaktionsgemisch 16 h bei RT gerührt und anschließend 1 h zum RF erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde die abgekühlte Reaktionsmischung mit 1 N wässriger Salzsäure angesäuert und mit Wasser verdünnt. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit wenig Essigsäureethylester gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Man erhielt 863 mg (67% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.80 min; m/z = 413 (M+H)+.
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 3.53 (t, 2H), 3.71 (t, 2H), 4.17 (q, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.84 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 11.79 (s, 1H).
Beispiel 73A
2-Chlorethyl-(3-fluor-4-nitrophenyl)carbamat l
Eine Lösung von 2.00 g (12.8 mmol) 3-Fluor-4-nitroanilin und 1.14 mL (14.1 mmol) Pyridin in 15 mL THF wurde auf 0°C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 1.45 mL (14.1 mmol) Chlorameisensäure -2-chlorethylester in 5 mL THF versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 0.5 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung mit 20 mL Essigsäureethylester und 50 mL Wasser versetzt. Die Phasen wurden getrennt, die wässrige Phase zweimal mit 50 mL Essigsäureethylester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen einmal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Man erhielt 3.36 g (98% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 3): Rt = 0.97 min; m/z = 263 (M+H)+.
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 3.89 - 3.93 (m, 2H), 4.39 - 4.45 (m, 2H), 7.42 (dd, 1H), 7.64 (dd, 1H), 8.18 (t, 1H), 10.75 (s, 1H).
Beispiel 74A
3-(3-Fluor-4-nitrophenyl)-l,3-oxazolidin-2-on
3.36 g (12.8 mmol) 2-Chlorethyl-(3-fluor-4-nitrophenyl)carbamat aus Beispiel 73A wurden in 35 mL Acetonitril vorgelegt, 2.12 g (15.4 mmol) Kaliumcarbonat zugegeben und das Reaktionsgemisch 45 min auf Rückflusstemperatur erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde die abgekühlte Reaktionsmischung eingeengt und mit 20 mL Essigsäureethylester und 50 mL Wasser versetzt. Die Phasen wurden getrennt, die wässrige Phase zweimal mit 50 mL Essigsäureethylester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen einmal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Man erhielt 2.83 g (96% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.79 min; m/z = 227 (M+H)+. Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 4.10 - 4.17 (m, 2H), 4.47 - 4.54 (m, 2H), 7.61 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 8.24 (t, 1H).
Beispiel 75A
3 -(4- Amino-3 -fluorphenyl) -1,3 -oxazolidin-2-οη
2.83 g (12.5 mmol) 3-(3-Fluor-4-nitrophenyl)-l,3-oxazolidin-2-on aus Beispiel 74A wurden in THF/DMF 2: 1 (75 mL) vorgelegt, 1.33 g (1.25 mmol) 10%iges Palladium auf Aktivkohle wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch 16 h bei Normaldruck hydriert. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung über Kieselgur filtriert. Der Filterrückstand wurde mit THF gewaschen und das gesamte Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde in MTBE ausgerührt, der Feststoff abfiltriert und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Die Mutterlauge wurde zur Hälfte eingeengt, der entstandene Feststoff abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man erhielt so eine Gesamtausbeute von 2.22 g (88% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.44 min; m z = 197 (M+H)+. !H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 3.91 - 3.99 (m, 2H), 4.34 - 4.42 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 6.77 (t, 1H), 6.99 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H).
Beispiel 76A
Ethyl-l-[2-fluor-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5- carboxylat
1.00 g (5.09 mmol) 3-(4-Amino-3-fluorphenyl)-l,3-oxazolidin-2-on aus Beispiel 75A und 1.32 g (5.09 mmol) Ethyl-3-ethoxy-2-[(ethoxycarbonyl)carbamoyl]acrylat wurden in 40 mL Ethanol 1.5 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurden 572 mg (5.09 mmol) Kali m-tert.- butylat zugegeben und das Reaktionsgemisch 4 h zum RF erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde die abgekühlte Reaktionsmischung mit 1 N wässriger Salzsäure angesäuert und mit Wasser verdünnt. Das Ethanol wurde am Rotationsverdampfer entfernt. Der in der verbleibenden wässrigen Phase entstandene Feststoff wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 30°C getrocknet. Man erhielt 1.27 g (67% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.68 min; m/z = 364 (M+H) Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 4.10 (t, 2H), 4.18 (q, 2H), 4.49 (t, 2H), 7.47 (dd, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.71 (dd, 1H), 8.40 (s, 1H), 11.84 (s, 1H). Beispiel 77 A
3-(2-Methyl-4-nitrophenyl)- 1 ,3-oxazolidin-2-on
Eine Mischung von 1.50 g (9.85 mmol) 2-Methyl-4-nitroanilin und 1.49 g (10.84 mmol) Kaliumcarbonat in 5 mL THF wurde auf 0°C abgekühlt und mit einer Lösung von 1.12 mL (10.84 mmol) Chlorameisensäure -2-chlorethylester in 5 mL THF tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 11 h bei RT gerührt. 406 mg (2.95 mmol) Kaliumcarbonat und 305 (2.95 mmol) Chlorameisensäure -2-chlorethylester wurden hinzugefügt und die Mischung 2 h zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wurden 1.10 g (9.85 mmol) Kalium-teri.-butylat zugegeben und die Mischung 1 h zum Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde die abgekühlte Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt 2.20 g (96% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.83 min; m/z = 223 (M+H)+.
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 2.35 (s, 3H), 4.02 - 4.08 (m, 2H), 4.48 - 4.54 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 8.11 (dd, 1H), 8.21 (d, 1H).
Beispiel 78A
3 -(4- Amino-2-methylphenyl) -1,3 -oxazolidin-2-οη
2.20 g (9.90 mmol) 3-(2-Methyl-4-nitrophenyl)-l,3-oxazolidin-2-on aus Beispiel 77A wurden in Pyridin (50 mL) vorgelegt, 1.05 g (0.99 mmol) 10%iges Palladium auf Aktivkohle zugegeben und das Reaktionsgemisch 16 h bei Normaldruck hydriert. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung über Kieselgur filtriert, mit Ethanol gewaschen und das gesamte Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester ausgerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Man erhielt so 980 mg (51 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.26 min; m/z = 193 (M+H)+.
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 2.05 (s, 3H), 3.74 - 3.82 (m, 2H), 4.34 - 4.43 (m, 2H), 5.1 1 (s, 2H), 6.36 - 6.45 (m, 2H), 6.90 (d, 1H).
Beispiel 79A
Ethyl-l-[3-methyl-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5- carboxylat
980 mg (5.09 mmol) 3-(4-Amino-2-methylphenyl)-l,3-oxazolidin-2-on aus Beispiel 78A und 1.32 g (5.09 mmol) Ethyl-3-ethoxy-2-[(ethoxycarbonyl)carbamoyl]acrylat wurden in 50 mL Ethanol 30 min unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurden 572 mg (5.09 mmol) Kalium-teri.-butylat zugegeben und das Reaktionsgemisch 16 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die abgekühlte Reaktionsmischung teilweise eingeengt, mit 1 N wässriger Salzsäure angesäuert und mit Wasser verdünnt. Der entstandene Feststoff wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 30°C getrocknet. Das Filtrat wurde zum Teil eingeengt, der entstandene Feststoff abgesaugt, mit Wasser und MTBE gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt eine Gesamtausbeute von 1.06 g (58% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.63 min; m/z = 360 (M+H)+. !H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.98 (t, 2H), 4.16 (q, 2H), 4.50 (t, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 1 1.71 (s, 1H).
Beispiel 80A
3-(3-Methyl-4-nitrophenyl)-l,3-oxazolidin-2-on .0 o
o CK
1.50 g (9.85 mmol) 3-Methyl-4-nitroanilin und 1.49 g (10.84 mmol) Kaliumcarbonat wurden in 5 mL THF bei 0°C vorgelegt und tropfenweise mit einer Lösung von 1.12 mL (10.84 mmol) Chlorameisensäure-2-chlorethylester in 5 mL THF versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 11 h bei RT gerührt. Zusätzliche 1.35 g (9.85 mmol) Kaliumcarbonat wurden zur Reaktionsmischung gegeben und die Mischung wurde 12 h zum RF erhitzt. Anschließend wurden 1.10 g (9.85 mmol) Kalium-teri.-butylat zugegeben und die Mischung 10 min zum RF erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde die abgekühlte Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt 2.08 g (92% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.94 min; m/z = 223 (M+H)+.
Ή-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 2.58 (s, 3H), 4.10 - 4.16 (m, 2H), 4.45 - 4.52 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H). Beispiel 81A
3 -(4- Amino-3 -methylphenyl) -1,3 -oxazolidin-2-οη
2.08 g (9.36 mmol) 3-(3-Methyl-4-nitrophenyl)-l,3-oxazolidin-2-on aus Beispiel 80A wurden in Ethanol (25.81 mL) vorgelegt, 996 mg (0.93 mmol) 10%iges Palladium auf Aktivkohle wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch 16 h bei Normaldruck hydriert. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung über Kieselgur filtriert, mit Ethanol gewaschen und das gesamte Filtrat wurrde eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester ausgerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Man erhielt so 767 mg (42% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.25 min; m/z = 1923(M+H)+. !H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 2.05 (br. s., 3H), 3.93 (t, 2H), 4.36 (t, 2H), 4.66 - 2H), 6.60 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.10 (s, 1H).
Beispiel 82A
Ethyl-2-[(ethoxycarbonyl)carbamoyl]-3-{ [2-methyl-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3- yl)phenyl] amino } acrylat
767 mg (3.99 mmol) 3-(4-Amino-3-methylphenyl)-l,3-oxazolidin-2-on aus Beispiel 81A und 1.03 g (3.99 mmol) Ethyl-3-ethoxy-2-[(ethoxycarbonyl)carbamoyl]acrylat wurden in 120 mL Ethanol 30 min unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurden 448 mg (3.99 mmol) Kalium-teri.-butylat zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung teilweise eingeengt, mit 1 N wässriger Salzsäure angesäuert und mit Wasser verdünnt. Der entstandene Feststoff wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 30°C getrocknet. Man erhielt 715 mg (44% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 3): Rt = 1.03 min; m/z = 406 (M+H)+.
!H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 1.29 (t, 3H), 2.35 (s, 3H), 4.06 (t, 2H), 4.14 (q, 2H), 4.22 (q, 2H), 4.44 (t, 2H), 7.46 - 7.60 (m, 3H), 8.58 (d, 1H), 11.23 (s, 1H), 12.12 (d, 1H).
Beispiel 83A
Ethyl-l-[2-methyl-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin- carboxylat
767 mg (1.89 mmol) Ethyl-2-[(ethoxycarbonyl)carbamoyl]-3-{ [2-methyl-4-(2-oxo-l,3- oxazolidin-3-yl)phenyl]amino}acrylat aus Beispiel 82A in 50 mL Ethanol wurden mit 318.4 mg (2.84 mmol) Kalium-teri.-butylat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Tage bei RT gerührt und anschließend 1 h bei 60°C erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde die abgekühlte Reaktionsmischung mit 1 N wässriger Salzsäure angesäuert und fast vollständig eingeengt. Die restliche Menge wurde mit Wasser verdünnt. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit Wasser mehrmals gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 502 mg (72% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.67 min; m/z = 360 (M+H)+. ^-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.22 (t, 3H), 2.15 (s, 3H), 4.09 (t, 2H), 4.16 (q, 2H), 4.47 (t, 2H), 7.40 - 7.47 (m, 1H), 7.51 - 7.59 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 11.72 (s, 1H).
Beispiel 84A
3 -(2 ,6-Dichlor-4-nitrophenyl) -1,3 -oxazolidin-2-οη
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 69A mit einer Reaktionzeit von 1 h. Ausgehend von 1.00 g (4.76 mmol) l,3-Dichlor-2-fluor-5-nitrobenzol und 456 mg (5.23 mmol) l,3-Oxazolidin-2-on erhielt man nach Reinigung mittels Flashchromatographie (Cyclohexan/Essigsäureethylester 7: 1 5: 1) 928.6 mg (70% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 3): Rt = 0.83 min; m/z = 277 (M+H)+.
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 3.91 - 3.98 (m, 2H), 4.60 - 4.67 (m, 2H), 8.50 (s, 2H).
Beispiel 85A
3-(4-Amino-2,6-dichlorphenyl)-l,3-oxazolidin-2-on
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 66A mit einer Reaktionszeit von 1 h. Ausgehend von 928 mg (3.35 mmol) 3-(2,6-Dichlor-4-nitrophenyl)-l,3- oxazolidin-2-οη aus Beispiel 84A erhielt man 657.4 mg (79% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.75 min; m/z = 247 (M+H)+.
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 3.76 (t, 2H), 4.48 (t, 2H), 5.86 - 5.94 (m, 1H), 6.67 (s, 2H).
Beispiel 86A
Ethyl-l-[3,5-dichlor-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin- 5-carboxylat
657 mg (2.65 mmol) 3-(4-Amino-2,6-dichlorphenyl)-l,3-oxazolidin-2-on aus Beispiel 85A und 689.4 mg (2.65 mmol) Ethyl-3-ethoxy-2-[(ethoxycarbonyl)carbamoyl]acrylat wurden in 20 mL Ethanol 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurden 298 mg (2.65 mmol) Kalium- tert. -b tylat zugegeben und das Reaktionsgemisch 16 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung mit 1 N wässriger Salzsäure angesäuert und mit Wasser verdünnt. Der entstandene Feststoff wurde abgesaugt, mit Wasser und wenig Essigsäureethylester/MTBE 1 : 1 gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 728.1 mg (66% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.75 min; m/z = 415 (M+H)
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 3.92 (t, 2H), 4.18 (q, 2H), 4.62 (t, 2H), 7.92 (s, 2H), 8.47 (s, 1H), 11.82 (s, 1H). Beispiel 87A
Ethyl-l-{4-[(5S)-5-(acetamidomethyl)-2-oxo-1 -oxazolidin-3-yl]phenyl}-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat (S-Enantiomer)
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 79A. Ausgehend von 500 mg (2.00 mmol) 3 N-{ [(5S)-3-(4-Aminophenyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5- yl]methyl}acetamid (beschrieben in: Journal of Medicinal Chemistry, 1990, 33 (9), 2569-2578) und 473 mg (1.82 mmol) Ethyl-3-ethoxy-2-[(ethoxycarbonyl)carbamoyl]acrylat erhielt man 469 mg (56% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 3): Rt = 0.57 min; m/z = 417 (M+H)+.
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 1.84 (s, 3H), 3.43 (t, 2H), 3.75 - 3.82 (m, 1H), 4.12 - 4.22 (m, 3H), 4.71 - 4.80 (m, 1H), 7.49 - 7.54 (m, 2H), 7.63 - 7.69 (m, 2H), 8.23 - 8.29 (m, 2H), 11.68 (s, 1H).
Beispiel 88A 1 -( 1 -Hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-3-(4-nitrophenyl)harnstoff
1.03 g (6.30 mmol) l-Isocyanato-4-nitrobenzol und 0.59 g (6.61 mmol) 2-Amino-2-methyl-l- propanol wurden in 19.2 mL Dichlormethan gemischt. Nach einigen Minuten fiel ein Niederschlag aus. Die Suspension wurde 5 h bei RT gerührt, der entstandene Feststoff abfiltriert, mit Dichlormethan gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 1.41 g (88% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.87 min; m/z = 254 (M+H)+.
!H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.24 (s, 6H), 3.36 - 3.41 (m, 2H), 4.95 - 5.06 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 8.12 (d, 2H), 9.27 (s, 1H).
Beispiel 89A
4,4-Dimethyl- 1 -(4-nitrophenyl)imidazolidin-2-on
1.41 g (5.56 mmol) l-(l-Hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-3-(4-nitrophenyl)harnstoff aus Beispiel 88A wurden unter Argon in 59.5 mL THF vorgelegt und mit 1.46 g (5.56 mmol) Triphenylphosphin versetzt. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt, mit einer Lösung von 1.09 mL (5.56 mmol) Diisopropylazodicarboxylat in 10 mL THF tropfenweise versetzt und 16 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässrige Natriumhydrogencarbonat- Lösung versetzt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in MTBE verrührt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit MTBE gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 809.3 mg (52% d. Th., Reinheit 85%) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.96 min; m/z = 236 (M+H)+. Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.29 (s, 6H), 3.70 (s, 2H), 7.74 - 7.82 (m, 2H), 8.16 - 8.23 (m, 2H).
Beispiel 90A l-(4-Aminophenyl)-4,4-dimethylimidazolidin-2-on
809 mg (3.43 mmol) 4,4-Dimethyl-l-(4-nitrophenyl)imidazolidin-2-on aus Beispiel 89 A wurden in 23 mL Ethanol vorgelegt, mit 37 mg (0.03 mmol) 10%igem Palladium auf Aktivkohle versetzt und das Gemisch 16 h bei Normaldruck hydriert. Die Reaktionsmischung wurde über Kieselgur filtriert, mit Ethanol gewaschen und das gesamte Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde in MTBE verrührt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit MTBE gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 529 mg (74% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.27 min; m/z = 206 (M+H)+.
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.24 (s, 6H), 3.45 (s, 2H), 4.69 - 4.80 (m, 2H), 6.51 (d, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.14 (d, 2H).
Beispiel 91A
Ethyl-l-[4-(4,4-dimethyl-2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin- 5-carboxylat
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 79A. Ausgehend von 529 mg (2.57 mmol) l-(4-Aminophenyl)-4,4-dimethylimidazolidin-2-on aus Beispiel 90A und 668 mg (2.57 mmol) Ethyl-3-ethoxy-2-[(ethoxycarbonyl)carbamoyl]acrylat erhielt man 848 mg (88% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.71 min; m/z = 373 (M+H)+. Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 1.29 (s, 6H), 3.62 (s, 2H), 4.17 (q, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.37 - 7.44 (m, 2H), 7.61 - 7.67 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 11.65 (s, 1H). Beispiel 92A
Ethyl- 1 - [4-(3-methyl-2-oxoimidazolidin- 1 -yl)phenyl] -2,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrimidin-5- carboxylat
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 72A. Ausgehend von 895 mg (4.68 mmol) l-(4-Aminophenyl)-3-methylimidazolidin-2-on und 1.21 g (4.68 mmol) Ethyl-3-ethoxy-2-[(ethoxycarbonyl)carbamoyl]acrylat erhielt man 1.58 g (94% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.68 min; m/z = 359 (M+H)+. !H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.22 (t, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.47 (t, 2H), 3.82 (t, 3H), 4.17 (q, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 8.24 (s, 1H), 11.65 (s, 1H).
Beispiel 93A
1 -( 1 -Hydroxypropan-2-yl)-3-(4-nitrophenyl)harnstoff (Racemat)
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 88A. Ausgehend von 1.79 g (10.90 mmol) l-Isocyanato-4-nitrobenzol und 0.86 g (11.45 mmol) 2-Amino-l- propanol (Racemat) erhielt man 2.39 g (91% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.76 min; m/z = 240 (M+H)+.
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.08 (d, 3H), 3.35 - 3.43 (m, 2H), 3.66 - 3.78 (m, 1H), 4.85 (t, 1H), 6.32 (d, 1H), 7.56 - 7.63 (m, 2H), 8.10 - 8.17 (m, 2H), 9.25 (s, 1H). Beispiel 94A
4-Methyl- 1 -(4-nitrophenyl)imidazolidin-2-on (Racemat)
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 89A. Ausgehend von 2.39 g (9.99 mmol) l-(l-Hydroxypropan-2-yl)-3-(4-nitrophenyl)harnstoff aus Beispiel 93A, 2.62 g (9.99 mmol) Triphenylphosphin und 1.96 mL (9.99 mmol) Diisopropylazodicarboxylat erhielt man 1.42 g (64% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.89 min; m/z = 222 (M+H)+.
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.22 (d, 3H), 3.46 - 3.52 (m, 1H), 3.80 - 3.91 (m, 1H), 4.07 (t, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.75 - 7.81 (m, 2H), 8.16 - 8.23 (m, 2H).
Beispiel 95A
1 -(4-Aminophenyl)-4-methylimidazolidin-2-on (Racemat)
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 90A. Ausgehend von 1.42 g (6.42 mmol) 4-Methyl- l-(4-nitrophenyl)imidazolidin-2-on aus Beispiel 94A erhielt man 1.13 g (92% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.21 min; m/z = 192 (M+H)+.
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.16 (d, 3H), 3.26 (dd, 1H), 3.67 - 3.77 (m, 1H), 3.81 (t, 1H), 4.70 - 4.82 (m, 2H), 6.48 - 6.55 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 7.11 - 7.18 (m, 2H). Beispiel 96A
Ethyl- 1 - [4-(4-methyl-2-oxoimidazolidin- 1 -yl)phenyl] -2,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrimidin-5- carboxylat (Racemat)
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 79A. Ausgehend von 1.13 g (5.91 mmol) l-(4-Aminophenyl)-4-methylimidazolidin-2-on aus Beispiel 95A und 1.53 g (5.91 mmol) Ethyl-3-ethoxy-2-[(ethoxycarbonyl)carbamoyl]acrylat erhielt man 1.64 g (77% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.66 min; m/z = 359 (M+H)+.
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.18 - 1.25 (m, 6H), 3.42 (dd, 1H), 3.77 - 3.88 (m, 1H), 4.00 (t, 1H), 4.17 (q, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.37 - 7.43 (m, 2H), 7.61 - 7.67 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 11.65 (s, 1H). Beispiel 97A
Ethyl-2,4-dioxo-l-{4-[2-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)ethyl]phenyl}-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5- carboxylat
996 mg (4.82 mmol) 3-[2-(4-Aminophenyl)ethyl]-l,3-oxazolidin-2-on und 1.25 g (4.82 mmol) Ethyl-3-ethoxy-2-[(ethoxycarbonyl)carbamoyl]acrylat wurden in 100 mL Ethanol 1 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurden 542 mg (4.82 mmol) Kalium-teri.-butylat zugegeben und das Reaktionsgemisch 16 h bei RT sowie 5.5 h bei 60°C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die abgekühlte Reaktionsmischung mit 1 N wässriger Salzsäure angesäuert und mit Wasser verdünnt. Der entstandene Feststoff wurde abgesaugt, mit Wasser und Essigsäureethylester/MTBE 1 : 1 gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Man erhielt 1.58 g (88% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 3): Rt = 0.65 min; m/z = 374 (M+H)+.
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.22 (t, 3H), 2.87 (t, 2H), 3.43 (t, 2H), 3.54 (t, 2H), 4.17 (q, 2H), 4.23 (t, 2H), 7.36 - 7.45 (m, 4H), 8.24 (s, 1H), 1 1.68 (s, 1H).
Beispiel 98A Ethyl-2,4-dioxo-l-{4-[(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)methyl]phenyl}-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5- carboxylat
1.50 g (7.80 mmol) 3-(4-Aminobenzyl)-l,3-oxazolidin-2-on und 2.02 g (7.80 mmol) Ethyl-3- ethoxy-2-[(ethoxycarbonyl)carbamoyl]acrylat wurden in 40 mL Ethanol 30 min unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurden 876 mg (7.80 mmol) Kalium-teri.-butylat zugegeben und das Reaktionsgemisch 16 h bei RT sowie 4.5 h bei 60°C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die abgekühlte Reaktionsmischung mit 1 N wässriger Salzsäure angesäuert und mit Wasser verdünnt. Anschließend wurde die Mischung teilweise eingeengt, der entstandene Feststoff abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Man erhielt 2.08 g (74% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.57 min; m/z = 360 (M+H)+.
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.22 (t, 3H), 3.48 (t, 2H), 4.17 (q, 2H), 4.30 (t, 2H), 4.41 (s, 2H), 7.37 - 7.54 (m, 4H), 8.27 (s, 1H), 1 1.70 (s, 1H).
Beispiel 99A Methyl-methyl(4-nitrophenyl)carbamat
1.00 g (6.57 mmol) N-Methyl-4-nitroanilin wurden in THF (40 mL) vorgelegtund auf 0°C abgekühlt. 2.0 mL (24.7 mmol) Pyridin und 662 (7.88 mmol) Chlorameisensaeuremethylester wurden langsam zugetropft und das Reaktionsgemisch 1 h bei 0°C gerührt. Danach wurden bei 0°C 0.20 mL (2.47 ol) Chlorameisensaeuremethylester zugetropft und die Mischung 1 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung mit Wasser versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit MTBE verrührt, der Feststoff abgesaugt, mit MTBE gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Man erhielt 267 mg (19% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.81 min; m/z = 211 (M+H)+.
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 2.54 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 7.61 - 7.67 (m, 2H), 8.17 - 8.26 (m, 2H). Beispiel 100A
Methyl-(4-aminophenyl)methylcarbamat
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 90A. Ausgehend von 1.11 g (5.28 mmol) Methyl-methyl(4-nitrophenyl)carbamat aus Beispiel 99A und nach zusätzlicher Reinigung mittels Flashchromatographie (Cyclohexan/Essigsäureethylester 5: 1) erhielt man 726 mg (76% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.94 min; m/z = 181 (M+H) !H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 3.09 (s, 3H), 3.53 (br. s., 3H), 5.01 - 5.13 (m, 2H), 6.48 - 6.54 (m, 2H), 6.83 - 6.91 (m, 2H).
Beispiel 101A
Ethyl- 1 - { 4- [(methoxycarbonyl)(methyl)amino]phenyl } -2,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrimidin-5- carboxylat
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 79A. Ausgehend von 726 mg (4.03 mmol) Methyl-(4-aminophenyl)methylcarbamat aus Beispiel 100A und 1.04 g (4.03 mmol) Ethyl-3-ethoxy-2-[(ethoxycarbonyl)carbamoyl]acrylat erhielt man 1.23 g (88% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.67 min; m/z = 348 (M+H)+.
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 7.42 - 7.52 (m, 4H), 8.29 (s, 1H), 11.70 (s, 1H).
Beispiel 102A Ethyl-l-(4-nitrophenyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
2.00 g (14.48 mmol) 4-Nitroanilin und 3.75 g (14.48 mmol) Ethyl-3-ethoxy-2- [(ethoxycarbonyl)carbamoyl]acrylat wurden in 109 mL Ethanol 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurden 1.62 g (14.48 mmol) Kalium-teri.-butylat zugegeben und das Reaktionsgemisch 16 h bei RT sowie 5 h bei RF gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die abgekühlte Reaktionsmischung filtriert, das Filtrat mit 1 N wässriger Salzsäure angesäuert und mit Wasser verdünnt. Der entstandene Feststoff wurde abgesaugt, mit Wasser und Essigsäureethylester gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Das Filtrat wurde in MTBE/Essigsäureethylester ausgerührt, der Feststoff abgesaugt, mit MTBE/Essigsäureethylester gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt eine Gesamtausbeute von 1.89 g (43% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.72 min; m z = 306 (M+H)+.
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.24 (t, 3H), 4.19 (q, 2H), 7.78 - 7.84 (m, 2H), 8.34 - 8.42 (m, 3H), 1 1.81 (s, 1H).
Beispiel 103A
Ethyl-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-l-(4-nitrophenyl)-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
1.89 g (6.22 mmol) Ethyl-l-(4-nitrophenyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 102A wurden in 20 mL DMF vorgelegt. Es wurden 1.73 g (6.84 mmol) 2-Methyl-3- (trifluoromethyl)benzylbromid, 1.72 g (12.44 mmol) Kaliumcarbonat sowie 103 mg (0.62 mmol) Kaliumiodid zugegeben. Die Mischung wurde 5 h bei 60°C gerührt. Anschließend wurde das auf RT abgekühlte Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt, der entstandene Feststoff abfiltriert, mit Wasser und MTBE gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Filtrat wurde in Ethanol ausgerührt, der entstandene Feststoff abgesaugt, mit MTBE gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt so eine Gesamtausbeute von 2.02 g (68% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.15 min; m/z = 478 (M+H)+. !H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.24 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.86 (d, 2H), 8.40 (d, 2H), 8.57 (s, 1H).
Beispiel 104A
Ethyl-l-(4-aminophenyl)-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l,2^
tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
2.01 g (4.22 mmol) Ethyl-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-l-(4-nitrophenyl)-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 103A wurden in 24 mL THF/Methanol (1 :2) vorgelegt. Danach wurden 45 mg (0.04 mmol) 10%iges Palladium auf Aktivkohle zugegeben und die Mischung 4 h bei Normaldruck hydriert. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan verdünnt, durch Kieselgur filtriert und der Filterkuchen mit Dichlormethan/Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt, der Rückstand in Essigsäureethylester ausgerührt und der entstandene Feststoff abgesaugt. Der Filterrückstand wurde mit MTBE gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 591 mg (27% d. Th., Reinheit 87%) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.05 min; m/z = 448 (M+H)+.
!H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 2.45 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 5.06 (s, 2H), 5.44 (s, 2H), 6.58 - 6.64 (m, 2H), 7.09 - 7.16 (m, 2H), 7.27 - 7.37 (m, 2H), 7.56 - 7.63 (m, 1H), 8.30 (s, 1H). Beispiel 105A l-[3-(Difluormethyl)-2-methylphenyl]methanamin
35.9 mL (35.89 mmol) 1 M Boran-THF-Komplex wurden unter Eiskühlung vorgelegt.Eine Lösung von 2.00 g (11.96 mmol) 3-(Difluormethyl)-2-methylbenzonitril in THF (20 mL) wurde unter Argon zugetropft und die Reaktionsmischung 3 h bei Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt, mit 60 mL 1 N wässriger Salzsäure versetzt und die Mischung eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und zweimal mit Dichlormethan gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 1 N wässriger Natronlauge auf pH 14 gestellt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 1.41 g (69% d. Th.) der Titelverbindung. !H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.64 - 1.88 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 3.72 - 3.78 (m, 2H), 7.25 - 7.32 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.53 (d, 1H).
Beispiel 106A l-[3-(Difluormethyl)-2-methylbenzyl]harnstoff
700 mg (4.08 mmol) l-[3-(Difluormethyl)-2-methylphenyl]methanamin aus Beispiel 105A und 982 mg (16.35 mmol) Harnstoff wurden in 1.65 mL Wasser vorgelegt. 43 (0.52 mmol, Reinheit 37%) konz. Salzsäure wurden zugetropft und die Mischung 3 h zum Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt, 30 min bei RT gerührt, der Feststoff abgesaugt, mit Wasser sowie MTBE gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 719 mg (82% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.71 min; m/z = 215 (M+H)+. !H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 2.31 (s, 3H), 4.21 (d, 2H), 5.53 (s, 2H), 6.35 (t, 1H), 7.03 - 7.22 (m, 1H), 7.25 - 7.34 (m, 1H), 7.36 - 7.46 (m, 2H).
Beispiel 107A
Ethyl-3-[3-(difluormethyl)-2-methylbenzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrim
719 mg (3.35 mmol) l-[3-(Difluormethyl)-2-methylbenzyl]harnstoff aus Beispiel 106A wurden mit 1.02 mL (5.03 mmol) Diethylethoxymethylenemalonat versetzt und die Mischung 16 h bei 140°C gerührt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde mit 5 mL Ethanol verdünnt, mit 343 mg (5.03 mmol) Natriumethylat versetzt und 1 h bei Rückfluß gerührt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde mit 200 mL eisgekühlter 0.5 M wässriger Salzsäure versetzt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zur Hälfte eingeengt, der entstandene Feststoff abfiltriert, mit MTBE gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 797 mg (70% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.98 min; m/z = 339 (M+H)+. !H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.24 (t, 3H), 2.39 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 4.97 (s, 2H), 7.00 - 7.11 (m, 1H), 7.20 - 7.38 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 12.06 (s, 1H).
Beispiel 108A
Dihydro- 1 H-inden- 1 -yl)harnstof f (Racemat)
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 106A und einer Reaktionsdauer von 2.5 h. Ausgehend von 526 mg (3.95 mmol) Indan-l-amin (Racemat) und 949 mg (15.79 mmol) Harnstoff erhielt man 563 mg (80% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.62 min; m/z = 177 (M+H)+. !H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.57 - 1.74 (m, IH), 2.30 - 2.42 (m, IH), 2.68 - 2.80 (m, IH), 2.82 - 2.94 (m, IH), 5.05 (q, IH), 5.46 (br. s., 2H), 6.28 (d, IH), 7.14 - 7.27 (m, 4H).
Beispiel 109A
Ethyl-3-(2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
(Racemat)
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 107A. Ausgehend von 563 mg (3.19 mmol) l-(2,3-Dihydro-lH-inden-l-yl)harnstoff aus Beispiel 108A und 0.96 mL (4.78 mmol) Diethylethoxymethylenmalonat erhielt man nach zusätzlicher Reinigung mittels Flashchromatographie (Dichlormethan/Methanol 99: 1 4: 1) 420 mg (43% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.84 min; m/z = 301 (M+H)+.
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 2.26 - 2.40 (m, 2H), 2.85 - 2.97 (m, IH), 3.10 - 3.20 (m, IH), 4.16 (q, 2H), 6.34 (t, IH), 7.01 (d, IH), 7.09 (t, IH), 7.16 (t, IH), 7.22 (d, IH), 8.14 (s, IH), 11.79 (br. s, IH). Beispiel 110A l-(3-Chlor-2-methylbenzyl)harnstoff
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 106A bei einer Reaktionsdauer von 6 h. Ausgehend von 2.00 g (12.85 mmol) 3-Chlor-2-methylbenzylamin und 3.08 g (51.40 mmol) Harnstoff erhielt man 2.36 g (92% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 3): Rt = 0.72 min; m/z = 199 (M+H)+.
Ή-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 2.29 (s, 3H), 4.19 (d, 2H), 5.53 (s, 2H), 6.36 (t, 1H), 7.14 - 7.22 (m, 2H), 7.28 - 7.35 (m, 1H).
Beispiel 111A
Ethyl-3-(3-chlor-2-methylbenzyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 107A. Ausgehend von 2.36 g (11.88 mmol) l-(3-Chlor-2-methylbenzyl)harnstoff aus Beispiel 110A und 3.60 mL (17.82 mmol) Diethylethoxymethylenmalonat erhielt man 2.20 g (57% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 3): Rt = 0.90 min; m/z = 323 (M+H)+.
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.24 (t, 3H), 2.40 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 4.96 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 12.06 (br. s, 1H).
Beispiel 112A l-(3-Fluor-2-methylbenzyl)harnstoff
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 106A bei einer Reaktionsdauer von 2.5 h. Ausgehend von 1.27 g (9.15 mmol) 3-Fluor-2-methylbenzylamin und 2.74 g (45.76 mmol) Harnstoff erhielt man 1.40 g (84% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 3): Rt = 0.59 min; m/z = 183 (M+H)+.
Ή-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 2.16 (s, 3H), 4.18 (d, 2H), 5.53 (br. s., 2H), 6.34 (t, 1H), 6.99 - 7.09 (m, 2H), 7.13 - 7.22 (m, 1H).
Beispiel 113A
Ethyl-3-(3-fluor-2-methylbenzyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 107A. Ausgehend von 1.40 g (7.72 mmol) l-(3-Fluor-2-methylbenzyl)harnstoff aus Beispiel 112A und 2.34 mL (11.58 mmol) Diethylethoxymethylenmalonat erhielt man 1.35 g (57% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 3): Rt = 0.84 min; m/z = 307 (M+H)+.
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.24 (t, 3H), 2.26 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 4.94 (s, 2H), 6.73 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.13 (q, 1H), 8.24 (s, 1H), 12.05 (s, 1H).
Beispiel 114A l-{ l-[3-(Trifluormethyl)phenyl]propyl}harnstoff (Racemat)
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 106A bei einer Reaktionsdauer von 2.5 h. Ausgehend von 1.10 g (5.42 mmol) l-[3- (Trifluormethyl)phenyl]propylamin (Racemat) und 1.62 g (27.09 mmol) Harnstoff erhielt man 910 mg (68% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.79 min; m/z = 247 (M+H)+.
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 0.82 (t, 3H), 1.58 - 1.70 (m, 2H), 4.58 (q, 1H), 5.47 (s, 2H), 6.57 (d, 1H), 7.52 - 7.61 (m, 4H).
Beispiel 115A Ethyl-2,4-dioxo-3-{ l-[3-(trifluormethyl)phenyl]propyl}-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat (Racemat)
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 107A. Ausgehend von 910 mg (3.69 mmol) l-{ l-[3-(Trifluormethyl)phenyl]propyl}harnstoff aus Beispiel 114A und 1.12 mL (5.54 mmol) Diethylethoxymethylenmalonat erhielt man nach zweifacher Reinigung mittels Flashchromatographie (Dichlormethan/Methanol 98:2, 99: 1) 300 mg (22% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.97 min; m/z = 371 (M+H)+. !H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 0.86 (t, 3H), 1.23 (t, 3H), 2.25 - 2.35 (m, 1H), 2.36 - 2.47 1H), 4.16 (q, 2H), 5.87 - 5.97 (m, 1H), 7.52 - 7.58 (m, 1H), 7.60 - 7.66 (m, 3H), 8.17 (s, ] 1 1.83 - 1 1.93 (m, 1H).
Beispiel 116A l-(4-Methyl-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)harnstoff (Racemat)
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 106A mit einer Reaktionsdauer von 3 h. Ausgehend von 220 mg (0.89 mmol, Reinheit 60%) 4-Methylindan-l- amin (Racemat) [beschrieben in: WO2008/9881 AI, 2008, p. 65] und 269 mg (4.48 mmol) Harnstoff erhielt man 124 mg (72% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.87 min; m/z = 191 (M+H)+.
Ή-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.58 - 1.72 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.31 - 2.43 (m, 1H), 2.59 - 2.69 (m, 1H), 2.77 - 2.88 (m, 1H), 5.04 (q, 1H), 5.45 (br. s., 2H), 6.24 (d, 1H), 6.98 - 7.13 (m, 3H). Beispiel 117A
Ethyl-3-(4-methyl-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5- carboxylat (Racemat)
120 mg (0.63 mmol) l-(4-Methyl-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)harnstoff aus Beispiel 116A wurden mit 0.19 mL (0.94 mmol) Diethylethoxymethylenmalonat und 2 mL Ethanol versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 16 h auf 140°C erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde erst mit 2 mL Ethanol und dann mit 64 mg (0.94 mmol) Natriumethylat versetzt und 16 h zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wurden zum abgekühlten Gemisch 64 mg (0.94 mmol) Natriumethylat gegeben und die Mischung 1 h unter Rückfluß gerührt. Danach wurde auf RT abgekühlt und die Mischung in 100 mL eisgekühlte 0.5 M wässrige Salzsäure eingeleitet. Die Mischung wurde dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen je einmal mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organischen Phasen wurden eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Methode 7a) aufgetrennt. Das Rohprodukt wurde zusätzlich mittels präparativer HPLC (Methode 8) gereinigt. Man erhielt 70 mg (35% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.19 min; m/z = 315 (M+H)+.
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.22 (t, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.27 - 2.38 (m, 2H), 2.76 - 2.87 (m, 1H), 3.00 - 3.12 (m, 1H), 4.15 (q, 2H), 6.25 - 6.41 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.95 - 7.05 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 11.63 - 11.98 (m, 1H).
Beispiel 118A
1 -(2-Chlor-3 ,6-difluorbenzyl)harnstof f
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 106A mit einer Reaktionsdauer von 3.5 h. Ausgehend von 1.50 g (8.44 mmol) 2-Chlor-3,6-difluorbenzylamin und 2.02 g (33.78 mmol) Harnstoff erhielt man 1.15 g (62% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.79 min; m/z = 221 (M+H)+.
!H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 4.34 (dd, 2H), 5.51 (s, 2H), 6.36 (t, 1H), 7.26 - 7.34 (m, 1H), 7.39 - 7.48 (m, 1H). Beispiel 119A
Ethyl-3-(2-chlor-3,6-difluorbenzyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrah^
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 117A. Ausgehend von 1.15 g (5.24 mmol) l-(2-Chlor-3,6-difluorbenzyl)harnstoff aus Beispiel 118A und 1.59 mL (7.86 mmol) Diethylethoxymethylenmalonat erhielt man 851 mg (45% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.79 min; m/z = 345 (M+H)+.
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.22 (t, 3H), 4.16 (q, 2H), 5.13 (s, 2H), 7.20 - 7.29 (m, 1H), 7.38 - 7.46 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 11.94 - 12.05 (m, 1H).
Beispiel 120A l-[4-(Trifluormethyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]harnstoff (Racemat)
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 106A mit einer Reaktionsdauer von 3 h. Ausgehend von 774 mg (2.27 mmol, 59% rein) 4-(Trifluormethyl)indan- 1-amin (Racemat) [beschrieben in: DE2812578, 1978; Chem. Abstr. Vol. 90, S.54730] und 682 mg (11.35 mmol) Harnstoff erhielt man 262 mg (47% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.81 min; m/z = 245 (M+H) !H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.69 - 1.84 (m, 1H), 2.39 - 2.47 (m, 1H), 2.83 - 2.97 (m, 1H), 3.00 - 3.13 (m, 1H), 5.12 (q, 1H), 5.53 (br. s., 2H), 6.42 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.48 - 7.60 (m, 2H).
Beispiel 121A
Ethyl-2,4-dioxo-3-[4-(trifluormethyl)-2,3-dih^
carboxylat (Racemat)
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 107A. Ausgehend von 3.00 g (12.28 mmol) l-[4-(Trifluormethyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]harnstoff aus Beispiel 120A und 3.72 mL (18.42 mmol) Diethylethoxy-methylenmalonat erhielt man nach zusätzlicher Reinigung mittels Flashchromatographie (Dichlormethan/Methanol 100: 1 98:2) 1.03 g (18% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.94 min; m/z = 369 (M+H)+.
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.20 - 1.27 (m, 3H), 2.29 - 2.38 (m, 1H), 2.39 - 2.47 (m, 1H), 3.01 - 3.14 (m, 1H), 3.23 - 3.30 (m, 1H), 4.17 (q, 2H), 6.28 - 6.49 (m, 1H), 7.29 - 7.39 (m, 2H), 7.50 - 7.55 (m, 1H), 8.14 - 8.19 (m, 1H), 11.66 - 12.12 (m, 1H).
Beispiel 122A l-(4-Chlor-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)harnstoff (Racemat)
Darstellung und Reinigung der Titel Verbindung erfolgten analog zum Beispiel 106A bei einer Reaktionsdauer von 16 h. Ausgehend von 3.02 g (5.95 mmol, Reinehit 33%) 4-Chlorindan-l- amin (Racemat) [beschrieben in: US 2008/255230 AI, 2008, p. 14] und 1.79 g (29.77 mmol) Harnstoff erhielt man nach zusätzlicher Reinigung mittels Flashchromatographie (Dichlormethan/Methanol 100: 1 -> 95:5) 629 mg (47% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.77 min; m z = 211 (M+H)+.
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.66 - 1.79 (m, 1H), 2.35 - 2.46 (m, 1H), 2.71 - 2.82 (m, 1H), 2.87 - 2.98 (m, 1H), 5.13 (q, 1H), 5.51 (s, 2H), 6.39 (d, 1H), 7.16 - 7.30 (m, 3H).
Beispiel 123A Ethyl-3-(4-chlor-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat (Racemat)
820 mg (3.89 mmol) l-(4-Chlor-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)harnstoff (Racemat) aus Beispiel 122A und 1.18 mL (5.84 mmol) Diethylethoxymethylenmalonat wurden 2 Tage bei 140°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei RT mit 9 mL Ethanol verdünnt, danach mit 397 mg (5.84 mmol) Natriumethylat versetzt und weitere 4 Tage bei Rückfluß gerührt. Das auf RT abgekühlte Gemisch wurde mit 1 M wässriger Salzsäure versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden je einmal mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC(Methode 7a) vor gereinigt und das Rohprodukt mittels Flashchromatographie (Dichlormethan/Methanol 98:2) gereinigt. Man erhielt 294 mg (22% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.95 min; m/z = 335 (M+H)+.
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 2.26 - 2.35 (m, 1H), 2.36 - 2.46 (m, 1H), 2.88 - 2.98 (m, 1H), 3.08 - 3.19 (m, 1H), 4.15 (q, 2H), 6.30 - 6.51 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 1 1.69 - 12.03 (m, 1H). Beispiel 124A
1 - [2 ,3 -Bis(trifluormethyl)phenyl] methanamin
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 105A. Ausgehend von 5.53 g (23.12 mmol) 2,3-Bis(trifluormethyl)benzonitril erhielt man 4.07 g (70% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.49 min; m/z = 244 (M+H)+.
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.99 (br. s., 2H), 3.88 - 3.98 (m, 2H), 7.83 - 7.94 (m, 2H), 8.20 (d, 1H). Beispiel 125A l-[2,3-Bis(trifluormethyl)benzyl]harnstoff
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 106A bei einer Reaktionsdauer von 16 h. Ausgehend von 4.07 g (16.73 mmol) l-[2,3- Bis(trifluormethyl)phenyl]methanamin und 4.02 g (66.95 mmol) Harnstoff erhielt man 2.01 g (42% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.79 min; m/z = 287 (M+H)+.
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 4.37 - 4.47 (m, 2H), 5.71 (s, 2H), 6.60 (t, 1H), 7.85 - 7.90 (m, 2H), 7.91 - 7.96 (m, 1H). Beispiel 126A
Ethyl-3 - [2 ,3 -bis(trifluormethyl)benzyl] -2 ,4-dioxo- 1 ,2 ,3 ,4-tetr ahydropyrimidin-5-carboxylat
2.01 g (7.04 mmol) l-[2,3-Bis(trifluormethyl)benzyl]harnstoff aus Beispiel 125A und 2.13 mL (10.56 mmol) Diethylethoxymethylenmalonat wurden 4 Tage bei 140°C gerührt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde mit 20 mL Ethanol verdünnt, danach mit 719 mg (10.56 mmol) Natriumethylat versetzt und weitere 2.5 h bei Rückfluß gerührt. Das auf RT abgekühlte Gemisch wurde in 400 mL eisgekühlte 0.5 M wässrige Salzsäure getropft, der entstandene Feststoff abgesaugt, mit MTBE gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 1.92 g (66% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.99 min; m/z = 411 (M+H)+.
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.24 (t, 3H), 4.18 (q, 2H), 5.17 (br. s., 2H), 7.53 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 12.15 (s, 1H).
Beispiel 127A Ethyl-l-[4-(3,5-dimethyl-lH-pyrazol-l-yl)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5- carboxylat
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 79A. Ausgehend von 1 g (3.84 mmol) 4-(3,5-Dimethyl-lH-pyrazol-l-yl)anilindihydrochlorid und 997 mg (3.84 mmol) Ethyl-3-ethoxy-2-[(ethoxycarbonyl)carbamoyl]acrylat erhielt man nach zusätzlicher Reinigung mittels Flashchromatographie (Dichlormethan/Methanol 24: 1 9: 1) 838 mg (46% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.93 min; m/z = 355 (M+H)+.
Beispiel 128A
(S)-4-Trifluormethyl-indan- 1 -ol (S-Enantiomer)
Eine Lösung von 50.0 g (249.8 mmol) 4-Trifluormethyl-l-indanon, 174 ml (1.249 mol) Triethylamin und 1.43 g (2.25 mmol) (S,S)-N-(p-Toluolsulfonyl)-l,2- diphenylethandiamin(chlor) [ 1 -methyl-4-(propan-2-yl)benzol] -ruthenium(II) [CAS-Nr : 192139- 90-5; RuCl(p-cymene) [(S,S)-TsDPEN]] in 231 ml Dichlormethan wurde auf 35°C erwärmt und bei dieser Temperatur langsam mit 47.1 ml (1.249 mol) Ameisensäure versetzt (Zugabezeit ca. 40 min). Die Temperatur in der Reaktionsmischung stieg dabei auf 42°C. Nach vollständiger Zugabe wurde die Mischung weitere 2 h bei 38°C gerührt. Alle flüchtigen Bestandteile wurden am Rotationsverdampfer und im Hochvakuum entfernt. Anschließend wurde der Rückstand in wenig Dichlormethan gelöst und über 1 kg Kieselgel gereinigt (Eluens: zuerst 2.5 1 Cyclohexan / Essigsäureethylester 5: 1, dann 6 1 Cyclohexan / Essigsäureethylester 1 : 1). Die geeigneten Fraktionen wurden am Rotationsverdampfer eingeengt und das Produkt im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 45.0 g (89% d. Th.) der Titelverbindung.
GC-MS (Methode 10): Rt = 3.43 min; MS (CI-pos): m/z = 202 (M)+.
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.76 - 1.91 (m, 1H), 2.40 (ddt, 1H), 2.86 (dt, 1H), 3.01 - 3.13 (m, 1H), 5.09 (q, 1H), 5.45 (d, 1H), 7.38 - 7.48 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.62 (d, 1H). Chirale analytische HPLC (Methode 12): Rt = 7.14 min; ee >99%.
Beispiel 129A
3-[4-(4,4,5,5-Tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]-l,3-oxazolidin-2-on
42.7 g (168.36 mmol) 4,4,4',4',5,5,5',5'-Octamethyl-2,2'-bi-l,3,2-dioxaborolan und 0.8 g (2.24 mmol, Reinheit 70%) Dibenzoylperoxid wurden in Acetonitril (160 mL) vorgelegt, 20.0 g (1 12.24 mmol) 3-(4-Aminophenyl)-l,3-oxazolidin-2-on (beschrieben in: WO2005/54238 AI, 2005; Seite 105) und 19.3 g (168.36 mmol, 90% rein) teri-Butylnitrit zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde fast vollständig eingeengt, der Rückstand mit MTBE verrührt, der Feststoff abfiltriert, mit MTBE nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 21.4 g (61 % d. Th., Reinheit 92%) der Zielverbindung. LC-MS (Methode 1 1): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 290 (M+H)+.
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.29 (s, 12H), 4.07 (t, 2H), 4.44 (t, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.68 (d, 2H).
Beispiel 130A teri-Butyl-3-(4-nitrophenyl)-2-oxoimidazolidin- 1 -carboxylat
2.0 g (7.24 mmol, Reinheit 75%) l-(4-Nitrophenyl)imidazolidin-2-on (Herstellung: siehe P. Stabile et al., Tetrahedron Letters (2010), 51(24), 3232) in 15 ml DMF und 15 ml THF wurden mit 8.8 mg (72 μιηοΐ) DMAP und 1.74 g (7.96 mmol) Di-teri-butyldicarbonat versetzt. Die Suspension wurde über Nacht bei RT gerührt. Es wurden 0.79 g Di-teri-butyldicarbonat und 8.8 mg DMAP hinzugefügt und die Mischung 24 h gerührt. Zur Aufarbeitung wurden 50 ml Wasser addiert und der Feststoff abgesaugt. Dieser wurde mit 100 ml Wasser, dann mit 10 ml MTBE gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 2.49 g (95% d. Th, Reinheit 85%) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 307 (M+H)+, (ESIneg): m/z = 205 (M- H)\ Ή-ΝΜΡν (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.49 (s, 9H), 3.80 - 3.87 (m, 2H), 3.87 - 3.94 (m, 2H), 7.81 - 7.87 (m, 2H), 8.23 - 8.28 (m, 2H).
Beispiel 131A teri-Butyl-3-(4-aminophenyl)-2-oxoimidazolidin- 1 -carboxylat
1.00 g (3.25 mmol) der Verbindung aus Beispiel 130A wurden in Gegenwart von 35 mg 10%igem Palladium auf Kohle in 50 ml THF bei RT unter Normaldruck Wasserstoff hydriert. Nach vollständiger Umsetzung (3h) wurde der Katalysator über Kieselgur abfiltriert. Der Filter wurde mit 200 ml THF gewaschen und das gesamte Filtrat am Rotationsverdampfer vollständig eingeengt. Der verbleibende Feststoff wurde im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 982 mg (98% d. Th., Reinheit 90%) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.66 min; MS (ESIpos): m/z = 278 (M+H)+.
!H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.46 (s, 9H), 3.66 - 3.79 (m, 4H), 4.98 (s, 2H), 6.52 - 6.58 (m, 2H), 7.11 - 7.16 (m, 2H). Beispiel 132A
Ethyl-1 - { 4-[3-(teri-butoxycarbonyl)-2-oxoimidazolidin-l -yl]phenyl } -2,4-dioxo- 1 ,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
980 mg (3.2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 131A und 833 mg (3.21 mmol) Ethyl-3-ethoxy- 2-[(ethoxycarbonyl)carbamoyl]acrylat (Herstellung siehe: Senda, Shigeo; Hirota, Kosaku; Notani, Jiyoji, Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1972), 20(7), 1380-8) wurden 1 h in 30 ml Ethanol auf Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurden 360 mg (3.21 mmol) Kali m-tert.- butylat hinzugefügt und die Reaktionsmischung zuerst über Nacht bei RT und dann 7.5 h bei 60°C gerührt. Nach Abkühlung auf RT wurde die Lösung durch Zugabe von IN wässriger Salzsäure leicht angesäuert (pH 6) und mit 20 ml Wasser verdünnt. Der entstandene Feststoff wurde abgesaugt, dreimal mit je 10 ml Wasser gewaschen und über Nacht bei 50°C im Trockenschrank getrocknet. Man erhielt 940 mg (54% d. Th., Reinheit 90%) der Titelverbindung in.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 445 (M+H)+.
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (t, 3H), 1.48 (s, 9H), 3.78 - 3.89 (m, 4H), 4.17 (q, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 8.24 (s, 1H), 11.68 (br. s., 1H).
Beispiel 133A
Ethyl-1 - { 4-[3-(tert-butoxycarbonyl)-2-oxoimidazolidin- 1 -yl]phenyl } -2,4-dioxo-3-[( lR)-4- (trifluormethyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
500 mg (1.13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 132A und 885 mg (3.38 mmol) Triphenylphosphin wurden unter Argon in 12 ml THF/DMF 1 : 1 vorgelegt. 455 mg (2.25 mmol) Diisopropylazodicarboxylat und 273 mg (1.35 mmol) der Verbindung aus Beispiel 128A wurden hinzugefügt und die Mischung über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurden 1 ml IN wässrige Salzsäure und 50 ml Essigsäureethylester zugegeben. Nach Verrühren wurden die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde zweimal mit IN wässriger Salzsäure und einmal mit einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde zuerst durch Flash-Chromatographie (Eluens Dichlormethan / Methanol 99: 1), dann über präparative HPLC (Methode 8) gereinigt. Man erhielt 362 mg (40% d. Th., Reinheit 80%) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 3): Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 629 (M+H)+.
!H-NMR (400MHZ, CD2C12): δ [ppm]= 1.23 (td, 3H), 1.37 - 1.50 (m, 9H), 2.27 - 2.43 (m, 1H), 2.43 - 2.59 (m, 1H), 2.97 - 3.15 (m, 1H), 3.30 - 3.46 (m, 1H), 3.67 - 3.90 (m, 4H), 4.20 (dq, 2H), 6.48-6.59 (m, 1H), 7.15 - 7.33 (m, 4H), 7.36 - 7.46 (m, 1H), 7.55 - 7.70 (m, 2H), 8.23 (s, 1H).
Ausführungsbeispiele : Beispiel 1
Ethyl-3-(2,3-dichlorbenzyl)-l-(4-methoxyphenyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5- carboxylat
Zu 100 mg (0.34 mmol) Ethyl-l-(4-methoxyphenyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5- carboxylat aus Beispiel 38A in Acetonitril gab man 95 mg (0.69 mmol) Kaliumcarbonat und 91 mg (0.38 mmol) 2,3-Dichlorbenzylbromid und ließ die Reaktionsmischung über Nacht bei 60 °C rühren. Man engte ein und reinigte den Rückstand durch Filtration über 500 mg Kieselgel mit Cyclohexan/Essigsäureethylester im Verhältnis 2: 1. Nach Einengen des Eluats und Trocknen im Vakuum wurden 137 mg (88% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.19 min; m/z = 449 (M+H)+.
Ή-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 5.09 (s, 2H), 7.04 - 7.09 (m, 2H), 7.21 (dd, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.43 - 7.49 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H), 8.39 (s, 1H). Beispiel 2
Ethyl-l-(4-methoxyphenyl)-3-[2-methyl-3-(trilluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro- pyrimidin-5 -carboxylat
Zu 200 mg (0.69 mmol) Ethyl-l-(4-methoxyphenyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5- carboxylat aus Beispiel 38A in 6 ml Acetonitril gab man 190 mg (1.38 mmol) Kaliumcarbonat, 229 mg (1.38 mmol) Kaliumjodid und 174 mg (0.69 mmol) 2-Methyl-3- (trifluormethyl)benzylbromid und ließ die Reaktionsmischung über Nacht bei 60°C rühren. Man engte ein und reinigte über präparative HPLC (Methode 6a). Es wurden 211 mg (66% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.21 min; m/z = 463 (M+H) +.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.22 (t, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.80 (s,3H), 4.19 (q, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.60 (dd, 1H), 8.38 (s, 1H).
Beispiel 3
Ethyl-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Eine Mischung aus 400 mg (1.16 mmol) Ethyl-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 15A, 353 mg (1.39 mmol) 2-Methyl-3- (trilluormethyl)benzylbromid, 321 mg (2.32 mmol) Kaliumcarbonat und 193 mg (1.16 mmol) Kaliumiodid wurde in 16 mL Acetonitril 18 Stunden bei 60°C gerührt. Anschließend wurde die Mischung auf 20°C abgekühlt und mit 50 mL Wasser versetzt. Das entstandene Produkt wurde abgesaugt, mit wenig Diethylether gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 537 mg (89% d.Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.05 min; m/z = 517 (M+H) +.
Ή-ΝΜΡν (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.22 (t, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 4.19 (q, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 8.39 (s, 1H).
In Analogie zu Beispiel 3 wurden aus den zuvor beschriebenen l,2,3,4-Tetrahydropyrimidin-2,4- dion-5-carbonsäureestern (Uracil-5-carbonsäureestern) durch Umsetzung mit den jeweiligen Benzylchloriden oder Benzylbromiden in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Kaliumiodid die folgenden Benzyl-substituierten Uracil- Verbindungen erhalten. Abweichend können auch 1-3 Äquivalente Kaliumcarbonat und 0.1 bis 2 Äquivalente Kaliumiodid eingesetzt werden. Als Lösungsmittel wurde Acetonitril verwendet, dem bei schwer löslichen Verbindungen Dimethylformamid zugesetzt wurde.
Beispiel 4 Ethyl-3-(2,3-dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydro- pyrimidin-5 -carboxylat
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 200 mg (0.58 mmol) Ethyl-2,4-dioxo-l-[4- (2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 15A und 136.3 mg (0.70 mmol) 2,3-Dichlorbenzylchlorid. Ausbeute: 78 mg (27% d. Th.).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.04 min; m/z = 503 (M+H) +. ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.22 (t, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.1 (s, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 8.40 (s, 1H).
Beispiel 5
Ethyl-3-(2 -dimethylbenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydro- pyrimidin-5-carboxylat
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 200 mg (0.58 mmol) aus Beispiel 15A und 90 mg (0.58 mmol) 2,3-Dimethylbenzylchlorid. Ausbeute: 102 mg (38% d. Th.).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.01 min; m/z = 463 (M+H) +. ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.25 (t, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.02 (s, 2H), 6.81 (d, 1H), 7.00 (t, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 8.38 (s, 1H).
Beispiel 6
Ethyl-3-(2,3-dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(4-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 200 mg (0.58 mmol) Ethyl-2,4-dioxo-l-[4- (4-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 17A und 136.3 mg (0.70 mmol) 2,3-Dichlorbenzylchlorid. Ausbeute: 45 mg (15% d. Th.). LC-MS (Methode 3): Rt = 1.02 min; m/z = 503 (M+H) +.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 3.80 (s, 2H), 4.18 (q, 2H), 4.72 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.65 (d, 2H), 7.20 (d, IH), 7.31 (t, IH), 7.38 (d, 2H), 7.66 (d, IH), 8.32 (s, IH), 8.70 (s, IH).
Beispiel 7
Ethyl-3-[3-fluor-2-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(4-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]- 1 ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 200 mg (0.58 mmol) Ethyl-2,4-dioxo-l-[4- (4-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 17A und 179.2 mg (0.7 mmol) 3-Fluor-2-(trifluormethyl)benzylbromid. Ausbeute: 60 mg (20% d. Th.). LC-MS (Methode 1): Rt = 1.12 min; m/z = 521 (M+H) +.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.22 (t, 3H), 3.77 (s, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.70 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.65 (d, 2H), 7.18 (d, IH), 7.33-7.45 (m, 3H), 7.62 (m, IH), 8.38 (s, IH), 8.70 (s, IH). Beispiel 8
Ethyl-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(4-oxoimidazolidm
l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 200 mg (0.58 mmol) Ethyl-2,4-dioxo-l-[4- (4-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 17A und 176.4 mg (0.697 mmol) 2-Methyl-3-(trifluormethyl)benzylbromid. Ausbeute: 74 mg (24% d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.17 min; m/z = 517 (M+H) +.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.22 (t, 3H), 2.48 (s, IH), 3.80 (s, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.71 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 6.68 (d, 2H), 7.30-7.41 (m, 4H), 7.61 (m, IH), 8.32 (s, IH), 8.70 (s, IH).
Beispiel 9
Ethyl-3-(2 -dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxotetrahydropyrimidin-l(2H)-yl)phenyl]-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 200 mg (0.56 mmol) Ethyl-2,4-dioxo-l-[4- (2-oxotetrahydropyrimidin-l(2H)-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 16A und 131 mg (0.67 mmol) 2,3-Dichlorbenzylchlorid. Ausbeute: 240 mg (83% d. Th.). LC-MS (Methode 1): Rt = 1.14 min; m/z = 517 (M+H) +.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.22 (t, 3H), 1.97 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.71 (s, IH), 7.23 (d, IH), 7.32 (t, IH), 7.47 (s, 4 H), 7.58 (d, IH), 8.42 (s, IH).
Beispiel 10 Ethyl-3-[3-fluor-2-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxotetrahydropyrimidin-l(2H)- yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 200 mg (0.56 mmol) Ethyl-2,4-dioxo-l-[4- (2-oxotetrahydropyrimidin-l(2H)-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 16A und 172.1 mg (0.67 mmol) 3-Fluor-2-(trifluormethyl)benzylbromid. Ausbeute: 75 mg (22% d. Th., Reinheit 88%).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.13 min; m/z = 535 (M+H) +.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.22 (t, 3H), 1.98 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.70 (s, IH), 7.20 (d, IH), 7.36 - 7.50 (m, 5H), 7.65 (m, 1 H), 8.45 (s, IH). Beispiel 11
Ethyl-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-1 -oxazinan-3-yl)phenyl]- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 250 mg (ca. 0.56 mmol) Ethyl-2,4-dioxo- l-[4-(2-oxo-l,3-oxazinan-3-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 37A und 140 mg (0.56 mmol) 2-Methyl-3-(trifluormethyl)benzylbromid. Ausbeute: 184 mg (62% d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.21 min; m/z = 532 (M+H) +.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.22 (t, 3H), 2.08-2.17 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 3.67-3.72 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.32-4.40 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.30-7.41 (m, 2H), 7.48-7.62 (m, 5H), 8.42 (s, 1H).
Beispiel 12
Ethyl-3-(2,3-dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3-oxazinan-3-yl)phenyl]-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
H,C
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 250 mg (ca. 0.56 mmol) Ethyl-2,4-dioxo- l-[4-(2-oxo-l,3-oxazinan-3-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 37A und 109 mg (0.56 mmol) 2,3-Dichlorbenzylchlorid. Ausbeute: 167 mg (58% d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.17 min; m/z = 518 (M+H) +. ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.22 (t, 3H), 2.08-2.17 (m, 2H), 3.67-3.74 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.32-4.40 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.49-7.60 (m, 5H), 8.45 (s, 1H).
Beispiel 13
Ethyl-3-(2,3-dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydro- pyrimidin-5 -carboxylat
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 145 mg (0.42 mmol) Ethyl-2,4-dioxo-l-[4- (2-oxopyrrolidin-l-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 22A und 82.6 mg (0.42 mmol) 2,3-Dichlorbenzylchlorid. Ausbeute: 143 mg (61% d. Th.).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.09 min; m/z = 502 (M+H) +. !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.25 (t, 3H), 2.09 (m, 2H), 2.50 (durch DMSO verdecktes m), 3.88 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.07 (s, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.80 (d, 2H), 8.43 (s, 1H).
Beispiel 14
Ethyl-3-[3-fluor-2-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)phenyl]-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 145 mg (0.42 mmol) Ethyl-2,4-dioxo-l-[4- (2-oxopyrrolidin-l-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 22A und 108.6 mg (0.42 mmol) 3-Fluor-2-(trifluormethyl)benzylbromid. Ausbeute: 103 mg (45% d. Th.). LC-MS (Methode 4): Rt = 2.30 min; m/z = 520 (M+H) +.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.24 (t, 3H), 2.03-2.11 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.18 (s, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.79 (d, 2H), 8.42 (s, 1H).
Beispiel 15 Ethyl-l-(4-ethoxyphenyl)-3-[3-fluor-2-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro- pyrimidin-5 -carboxylat
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 200 mg (0.66 mmol) Ethyl-l-(4- ethoxyphenyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 41A und 169 mg (0.66 mmol) 3-Fluor-2-(trifluormethyl)benzylbromid. Ausbeute: 195 mg (62% d. Th.).
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.54 min; m/z = 481 (M+H) +. !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.22 (t, 3H), 1.32 (t, 3H), 4.05 (q, 2H), 4.18 (q, 2H), 5.19 (s, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.40-7.45 (m, 3H), 7.63-7.66 (m, 1H), 8.41 (s, 1H).
Beispiel 16
Ethyl-3-(2 -dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-imidazol-l-yl)phenyl]-l,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 200 mg (0.58 mmol) Ethyl-2,4-dioxo-l-[4- (2-oxo-2 -dihydro-lH-imidazol-l-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 18A und 168.2 mg (0.70 mmol) 2,3-Dichlorbenzylchlorid. Ausbeute: 126 mg (43% d. Th.).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.02 min; m/z = 501 (M+H) +. !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.22 (t, 3H), 4.20 (q, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.64 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.55-7.63 (m, 3H), 7.9 (d, 2H), 8.45 (s, 1H), 10.4 (s, 1H).
Beispiel 17
Ethyl-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-imidazol-l- yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 200 mg (0.58 mmol) Ethyl-2,4-dioxo-l-[4- (2-oxo-2 -dihydro-lH-imidazol-l-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 18A und 177.4 mg (0.7 mmol) 2-Methyl-3-(trifluormethyl)benzylbromid. Ausbeute: 152 mg (51% d. Th.).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.04 min; m/z = 515 (M+H) +.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.22 (t, 3H), 2.48 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 5.09 (s, 2H), 6.65 (m, IH), 7.05 (m, IH), 7.35 (t, IH), 7.40 (d, IH), 7.60 (d, 2 H), 7.91 (d, 2H), 8.46 (s, IH), 10.4 (s, IH). Beispiel 18
Ethyl-l-[3-fluor-4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 200 mg (0.55 mmol) Ethyl-l-[3-fluor-4-(2- oxoimidazolidin- 1 -yl)phenyl] -2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 19A und 167.6 mg (0.66 mmol) 2-Methyl-3-(trifluormethyl)benzylbromid. Ausbeute: 145 mg (45% d. Th., Reinheit 93%). LC-MS (Methode 3): Rt = 1.07 min; m/z = 535 (M+H) +.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.26 (t, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 4.18 (q, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.30-7.44 (m, 3H), 7.52-7.62 (m, 2H), 7.68 (t, 1H), 8.5 (s,
1H).
Beispiel 19 Ethyl-l-[3-fluor-4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-3-(2-methyl-3-nitrobenzyl)-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 200 mg (0.55 mmol) Ethyl-l-[3-fluor-4-(2- oxoimidazolidin- 1 -yl)phenyl] -2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 19A und 123 mg (0.66 mmol) 2-Methyl-3-nitrobenzylchlorid. Ausbeute: 108 mg (35% d. Th., Reinheit 92%).
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.96 min; m/z = 512 (M+H) +.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.22 (t, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.32-7.48 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.72 (dd, 1H), 8.49 (s, 1H). Beispiel 20
Ethyl-3 -(2 ,3 -dichlorbenzyl)- 1 - [3 -fluor-4-(2-oxoimidazolidin- 1 -yl)phenyl] -2 ,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 200 mg (0.55 mmol) Ethyl-l-[3-fluor-4-(2- oxoimidazolidin- 1 -yl)phenyl] -2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 19A und 159 mg (0.66 mmol) 2,3-Dichlorbenzylchlorid. Ausbeute: 75 mg (25% d. Th.).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.03 min; m/z = 521 (M+H) +.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.22 (t, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.52-7.62 (m, 2H), 7.66 (t, 1H), 8.50 (s, 1H).
Beispiel 21
Ethyl-3-(2,3-dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 200 mg (0.56 mmol) Ethyl-2,4-dioxo-l-[4- (3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 20A und 217.6 mg (1.11 mmol) 2,3-Dichlorbenzylchlorid. Ausbeute: 207 mg (70% d. Th.).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.04 min; m/z = 518 (M+H) +.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.22 (t, 3H), 3.79 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.23 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.58 (m, 5H), 8.48 (s, 1H).
Beispiel 22
Ethyl-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 200 mg (0.56 mmol) Ethyl-2,4-dioxo-l-[4- (3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 20A und 140.8 mg (0.56 mol) 2-Methyl-3-(trifluormethyl)benzylbromid. Ausbeute: 228 mg (77 % d. Th.).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.07 min; m/z = 532 (M+H) +.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.22 (t, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.79 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.22 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.55-7.62 (m, 5H), 8.45 (s, 1H).
Beispiel 23
Ethyl- 1 - [3 ,5-difluor-4-(2-oxoimidazolidin- 1 -yl)phenyl] -3- [2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl] - 2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
500 mg Ethyl- 1 - [3 ,5-difluor-4-(2-oxoimidazolidin- 1 -yl)phenyl] -2,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydro- pyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 27A (1.04 mmol, Reinheit 79%), 315 mg (1.25 mmol) 2- Methyl-3-(trifluormethyl)benzylbromid, 287 mg (2.08 mmol) Kaliumcarbonat und 86 mg (0.52 mmol) Kaliumiodid wurden in 10 ml Acetonitril 6 h bei 60 °C gerührt und über Nacht bei RT stehen gelassen. Man verdünnte mit 20 mL Essigsäureethylester. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das verbleibende Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol 80: 1 als Eluens gereinigt. Nach Einengen der geeigneten Fraktionen und Trocknen im Vakuum wurden 524 mg (91% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.06 min; m/z = 553 (M+H)+.
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.24 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.46 - 3.54 (m, 2H), 3.72 - 3.80 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.31 - 7.42 (m, 2H), 7.51 - 7.57 (m, 2H), 7.58 - 7.63 (m, 1H), 8.57 (s, 1H). Beispiel 24
Ethyl-3-(2,3-dichlorbenzyl)- 1 -[3,5-difluor-4-(2-oxoimidazolidin- 1 -yl)phenyl] -2,4-dioxo- 1 ,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
150 mg Ethyl- 1 - [3 ,5-difluor-4-(2-oxoimidazolidin- 1 -yl)phenyl] -2,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydro- pyrimidin-5-carboxylat (0.31 mmol, Reinheit 79%) aus Beispiel 27 A, 90 mg (0.37 mmol) 2,3- Dichlorbenzylbromid, 86 mg (0.62 mmol) Kaliumcarbonat und 26 mg (0.16 mmol) Kaliumiodid wurden in 3 ml Acetonitril 4 h bei 60 °C gerührt. Nach Einengen des Reaktionsgemisches im Vakuum und Reinigung des Rohprodukts durch Chromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol-Gemischen (100: 1 bis 50: 1) erhielt man 133 mg (79% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.03 min; m/z = 539 (M+H)+. ^-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.24 (t, 3H), 3.47 - 3.54 (m, 2H), 3.73 - 3.80 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.50 - 7.56 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H), 8.59 (s, 1H).
Beispiel 25
Ethyl-3-(2-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl)- 1 -[3,5-difluor-4-(2-oxoimidazolidin- 1 -yl)phenyl] -2,4- dioxo-1 ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Darstellung und Reinigung der Titel Verbindung erfolgten analog zu Beispiel 24 mit 5h Reaktionsdauer bei 60°C. Ausgehend von 150 mg Ethyl-l-[3,5-difluor-4-(2-oxoimidazolidin-l- yl)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-pyrimidin-5-carboxylat (0.31 mmol, Reinheit 79%) aus Beispiel 27A und 86 mg (0.37 mmol) 2-Chlor-3-(trifluormethyl)benzylbromid erhielt man 143 mg (76% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.07 min; m/z = 573 (M+H)+.
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.24 (t, 3H), 3.47 - 3.54 (m, 2H), 3.73 - 3.80 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 7.03 (br. s, IH), 7.49 - 7.56 (m, 3H), 7.58 (br. d, IH), 7.80 (br. d, IH), 8.60 (s, IH). Beispiel 26
Ethyl-l-[3,5-difluor-4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-3-[3-fluor-2-(trifluormethyl)benzyl]-2,4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Die Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgte analog zu Beispiel 24 mit 6 h Reaktionsdauer bei 60°C. Ausgehend von 150 mg Ethyl-l-[3,5-difluor-4-(2-oxoimidazolidin-l- yl)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-pyrimidin-5-carboxylat (0.31 mmol, Reinheit 79%) aus Beispiel 27A und 96 mg (0.37 mmol) 3-Fluor-2-(trifluormethyl)benzylbromid erhielt man 127 mg (74% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.04 min; m/z = 557 (M+H)+. Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.24 (t, 3H), 3.47 - 3.54 (m, 2H), 3.73 - 3.80 (m, 2H), 4.21 (q, 2H), 5.19 (s, 2H), 7.03 (s, IH), 7.20 (d, IH), 7.41 (dd, IH), 7.49 - 7.56 (m, 2H), 7.65 (td, IH), 8.61 (s, IH). Beispiel 27
Ethyl-3-(2-chlor-3-methylbenzyl)-l-[3,5-difluor-4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phe^
l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zu Beispiel 24, wobei die Reaktionsdauer 6 h bei 60°C betrug nd wonach die Mischung noch 3 Tage bei RT stehen gelassen wurde. Ausgehend von 150 mg Ethyl-l-[3,5-difluor-4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]- 2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-pyrimidin-5-carboxylat (0.31 mmol, Reinheit 79%)) aus Beispiel 27A und 82 mg (0.37 mmol) 2-Chlor-3-methylbenzylbromid erhielt man 53 mg (32% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 4): Rt = 2.20 min; m/z = 519 (M+H)+.
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.25 (t, 3H), 2.37 (s, 2H), 3.46 - 3.54 (m, 2H), 3.72 - 3. (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.09 (s, 2H), 6.99 - 7.05 (m, 2H), 7.15 - 7.23 (m, 1H), 7.25 - 7.31 (m, 11 7.49 - 7.58 (m, 2H), 8.57 (s, 1H). Beispiel 28
Ethyl-3 3-fluor-2-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(5-oxo-l,5-dihydro-4H-l,2,4-triazol-4- yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 200 mg (0.58 mmol) Ethyl-2,4-dioxo-l-[4- (5-oxo-l,5-dihydro-4H-l,2,4-triazol-4-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 35A und 150 mg (0.583 mmol) 3-Fluor-2-(trifluormethyl)benzylbromid. Ausbeute: 24 mg (8% d. Th.).
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.96 min; m/z = 520 (M+H) +.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.22 (t, 3H), 4.20 (q, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.35- 7.45 (m, 1H), 7.61-7.72 (m, 3H), 7.85 (d, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 12.05 (br. s, 1H).
Beispiel 29 Ethyl-l-{4-[l-(tert.-butoxycarbonyl)-lH-pyrazol-3-yl]phenyl}-3-(2,3-dichlorbenzyl)-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 200 mg (0.47 mmol) Ethyl-l-{4-[l-(tert.- butoxycarbonyl)-lH-pyrazol-3-yl]phenyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 33A und 110 mg (0.56 mmol) 2,3-Dichlorbenzylchlorid. Ausbeute: 73 mg (25% d. Th., Reinheit 93%). LC-MS (Methode 2): Rt = 2.74 min; m/z = 585 (M+H) +.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.22 (t, 3H), 1.60 (s, 9H), 4.20 (q, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 8.35 (d, 1H), 8.50 (s, 1H).
Beispiel 30
Ethyl- 1 - { 4- [ 1 -(tert. -butoxycarbonyl)- 1 H-pyrazol-3-yl]phenyl } -3- [2-methyl-3-(trifluor- methyl)benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 200 mg (0.47 mmol) Ethyl- l-{4-[l-(tert.- butoxycarbonyl)-lH-pyrazol-3-yl]phenyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 33A und 142 mg (0.56 mmol) 2-Methyl-3-(trifluormethyl)benzylbromid. Ausbeute: 67 mg (24% d. Th.).
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.77 min; m/z = 599 (M+H) +.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.23 (t, 3H), 1.61 (s, 9H), 2.45 (teilweise verdeckt durch DMSO-Signal), 4.20 (q, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.31-7.43 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 8.45 (d, 1H), 8.60 (s, 1H).
Beispiel 31
Ethyl-3-(2-methyl-3-nitrobenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 200 mg (0.58 mmol) Ethyl-2,4-dioxo-l-[4- (2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 21A und 107.5 mg (0.58 mmol) 2-Methyl-3-nitrobenzylchlorid. Ausbeute: 28 mg (10% d. Th.). LC-MS (Methode 3): Rt = 0.99 min; m/z = 494 (M+H) +.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.25 (t, 3H), 2.40 (s, 3H), 4.10 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.47 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.72 (d, 1H), 8.41 (s, 1H).
Beispiel 32 Ethyl-3-[3-fluor-2-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 200 mg (0.58 mmol) Ethyl-2,4-dioxo-l-[4- (2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 21A und 149 mg (0.58 mmol) 3-Fluor-2-(trifluormethyl)benzylchlorid. Ausbeute: 86 mg (28% d. Th.).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.05 min; m/z = 522 (M+H) +. ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.22 (t, 3H), 4.10 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.49 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 8.45 (s, 1H).
Beispiel 33
Ethyl-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 200 mg (0.58 mmol) Ethyl-2,4-dioxo-l-[4- (2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 21A und 146.6 mg (0.58 mmol) 2-Methyl-3-(trifluormethyl)benzylbromid. Ausbeute: 37 mg (12% d. Th.). LC-MS (Methode 4): Rt = 2.36 min; m/z = 518 (M+H) +.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.23 (t, 3H), 2.45 (s, 3H), 4.10 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.45 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.52-7.62 (m, 3H), 7.70 (d, 2H), 8.41 (s, 1H).
Beispiel 34
Ethyl-3-(2,3-dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 200 mg (0.58 mmol) Ethyl-2,4-dioxo-l-[4- (2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 21A und 113.2 mg (0.58 mmol) 2,3-Dichlorbenzylchlorid. Ausbeute: 173 mg (56% d. Th.,Reinheit 92%).
LC-MS (Methode 4): Rt = 2.31 min; m/z = 504 (M+H) +.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.22 (t, 3H), 4.05-15 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.45 (m, 2H), 5.1 (s, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.32 (t, 1Η),7.52-7.63 (m, 3H), 7.70 (d, 2H), 8.42 (s, 1H).
Beispiel 35 Ethyl-3-(3-Chlor-2-nitrobenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-l,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
81.9 mg (0.44 mmol) 3-Chlor-2-nitrophenyl)methanol wurden in 5 mL Toluol mit 56.6 mg (0.48 mmol) Thionylchlorid und einem Tropfen DMF versetzt und drei Stunden zum Rückfluss erhitzt. Anschließend wurde am Rotationsverdampfer teilweise eingeengt. Die restliche Lösung wurde zu einer Mischung von 137 mg (0.40 mmol) aus Beispiel 21A, 109.7 mg (0.79 mmol) Kaliumcarbonat und 32.9 mg (0.198 mmol) Kaliumiodid in 5 mL DMF gegeben und 2 Stunden bei 60°C gerührt. Der Ansatz wird im Vakuum zum Teil eingeengt und anschließend über präparative HPLC (Methode 5a, aber mit reinem Wasser als Eluent A) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 118 mg (56% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.04 min; m/z = 515 (M+H) +.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.24 (t, 3H), 4.05-4.15 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.42 - 4.52 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 7.49-7.56 (m, 2H), 7.58-7.64 (m, 1H), 7.68-7.74 (m, 2H), 8.42 (s, 1H). Beispiel 36
Ethyl-l-[4-(2-amino-2-oxoethoxy)phenyl]-3-(2-methyl-3-nitrobenzyl)-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 200 mg (0.6 mmol) Ethyl-l-[4-(2-amino- 2-oxoethoxy)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 28A und 111.4 mg (0.6 mmol) 2-Methyl-3-nitrobenzylchlorid. Ausbeute: 204 mg (70% d. Th.).
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.90 min; m/z = 583 (M+H) +.
Ή-ΝΜΡν (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.22 (t, 3H), 2.40 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 4.50 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.31-7.42 (m, 3H), 7.48 (d, 2H), 7.50 (br. s, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.38 (s, 1H). Beispiel 37
Ethyl-l-[4-(2-amino-2-oxoethoxy)phenyl]-3-(2,3-dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro- pyrimidin-5 -carboxylat
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 200 mg (0.6 mmol) Ethyl-l-[4-(2-amino- 2-oxoethoxy)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 28A und 234.6 mg (1.2 mmol) 2,3-Dichlorbenzylchlorid. Ausbeute: 213 mg (70% d. Th.).
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.98 min; m/z = 492 (M+H) +.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.22 (t, 3H), 4.20 (q, 2H), 4.48 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.40 (br. s, 1H), 7.52-7.61 (m, 2H), 8.40 (s, 1H).
Beispiel 38
Ethyl-l-(3-fluor-4-{ [(2-methoxyethyl)carbamoyl]amino}phenyl)-3-[2-methyl-3- (trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 200 mg (0.51 mmol) Ethyl-l-(3-fluor-4- { [(2-methoxyethyl)carbamoyl]amino}phenyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5- carboxylat aus Beispiel 29A und 154 mg (0.61 mmol) 2-Methyl-3-(trifluormethyl)benzylbromid. Ausbeute: 180 mg (62% d. Th.). LC-MS (Methode 2): Rt = 2.37 min; m/z = 567 (M+H)
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.23 (t, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.12-3.25 (m, 4H), 3.55 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 5.08 (s, 2H), 5.83-5.91 (m, IH), 6.8-6.9 (m, IH), 7.18 (dd, IH), 7.21-7.38 (peak Cluster, 4H), 7.58-7.62 (m, IH), 8.35 (s, IH).
Beispiel 39
Ethyl-l-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-3-(2-methyl-3-nitrobenzyl)-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
O
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 200 mg (0.62 mmol) Ethyl-l-[4-(2- hydroxyethoxy)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 30A und 116 mg (0.62 mmol) 2-Methyl-3-nitrobenzylchlorid. Ausbeute: 188 mg (64% d. Th.).
LC-MS (Methode 4): Rt = 2.03 min; m/z = 470 (M+H)+
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.22 (t, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.70-3.75 (m, 2H), 4.00-4.08 (m, 2H), 4.18 (q, 2H), 4.90 (t, IH), 5.08 (s, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.32-7.48 (m, 4H), 7.71 (d, IH), 8.37 (s, IH).
Beispiel 40
Ethyl-l-[4-(2-Hydroxyethoxy)phenyl]-3-[2-methyl-3-(trifluoromethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 200 mg (0.62 mmol) Ethyl-l-[4-(2- hydroxyethoxy)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 30A und 158 mg (0.62 mmol) 2-Methyl-3-(trifluormethyl)benzylbromid. Ausbeute: 197 mg (64% d. Th.).
LC-MS (Methode 4): Rt = 2.29 min; m/z = 493 (M+H) +.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.22 (t, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.70-3.78 (m, 2H), 4.00-4.08 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.90 (t, 1H), 5.05 (s, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 8.37 (s, 1H).
Beispiel 41
Ethyl-l-{4-[(2-hydroxyethyl)amino]phenyl}-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 200 mg (0.63 mmol) Ethyl-l-{4-[(2- hydroxyethyl)amino]phenyl}-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 31A und 159 mg (0.63 mmol) 2-Methyl-3-(trifluormethyl)benzylbromid. Ausbeute: 107 mg (35% d. Th.).
LC-MS (Methode 4): Rt = 2.27 min; m/z = 492 (M+H) +.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.22 (t, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.09-3.16 (m, 2H), 3.50-3.60 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.70 (t, IH), 5.05 (s, 2H), 5.92 (t, IH), 6.62 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.55-7.61 (m, IH), 8.32 (s, IH).
Beispiel 42
Ethyl-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 200 mg (0.62 mmol) Ethyl-l-(3,4- dimethoxyphenyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 39A und 189.6 mg (0.75 mmol) 2-Methyl-3-(trifluormethyl)benzylbromid. Ausbeute: 252 mg (82% d. Th.).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.14 min; m/z = 493 (M+H) +.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.21 (t, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.80 (s,3H), 4.19 (q, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.02-7.1 (m, 2H), 7.20 (m, IH), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.6 (dd, IH), 8.38 (s, IH).
Beispiel 43
Ethyl-3-[3-chlor-2-(methylsulfanyl)benzyl]-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
150 mg der Mischung aus Ethyl-3-{3-chlor-2-[(2-nitrophenyl)disulfanyl]benzyl}-l-(3,4- dimethoxyphenyl)-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat und Diethyl-3,3'- {disulfandiylbis[(3-chlorbenzol-2,l-diyl)methylen] }bis[l-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 45A wurden in 2.38 mL Methanol mit 27.9 mg (0.357 mmol) 2-Mercaptoethanol versetzt und 2 Stunden bei 20°C gerührt. Anschließend gab man 169 mg (1.19 mmol) Methyliodid und 64 mg (1.19 mmol) Natriummethanolat hinzu und rührte eine Stunde unter Rückfluss. Nach dem Erkalten der Mischung wurde mit Eisessig ein pH von 6 eingestellt, eingeengt und die Mischung per präparativer HPLC gereinigt (Methode 5b aber mit 0.1% Ameisensäure in Wasser als Eluent A). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 31.2 mg (26 % d. Th., Reinheit 93%) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.11 min; m/z = 477 (M+H) +.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.40 (s, 3H), 3.70, 3.75, 3.80 (3s, 3H), 5.32 (s, 2H), 7.06 (s, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.5 (d, 1H), 8.38 (s, 1H).
Beispiel 44
Ethyl-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(5-oxopyrrolidin-2-yl)phenyl]- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 250 mg (0.54 mmol, Reinheit 74%) Ethyl- 2,4-dioxo-l-[4-(5-oxopyrrolidin-2-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Beispiel 32A und 273 mg (1.08 mmol) 2-Methyl-3-(trifluormethyl)benzylbromid. Ausbeute: 131 mg (47% d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.18 min; m/z = 516.0 (M+H) +.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.21 (t, 3H), 1.71-1.83 (m, 1H), 2.21-2.30 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.5 (m, teilweise verdeckt durch DMSO-Signal), 4.18 (q, 2H), 4.71-4.78 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.41 (s, 1H). Beispiel 45
Ethyl-l-{4-[(methoxycarbonyl)amino]phenyl}-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
200 mg (0.45 mmol) Ethyl-l-(4-aminophenyl)-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 104A wurden unter Argon in 5 mL THF vorgelegt, auf 0°C abgekühlt und mit einer Lösung von 75 (0.53 mmol) Triethylamin und 38 (0.45 mmol) Chlorameisensaeuremethylester in 1 mL THF tropfenweise versetzt. Die Mischung wurde 30 min bei 0°C, dann 16 h bei RT gerührt. Dann wurden 1 mL Pyridin und 75 (0.88 mmol) Chlorameisensaeuremethylester zugegeben. Nach 30 min bei RT wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethanol verrührt, der entstandene Feststoff abfiltriert, mit wenig Ethanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt so 147.9 mg (65% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 3): Rt = 1.07 min; m/z = 506 (M+H)+.
!H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 5.07 (s, 2H), 7.30 - 7.40 (m, 2H), 7.42 - 7.48 (m, 2H), 7.55 - 7.62 (m, 3H), 8.40 (s, 1H).
Beispiel 46 l-[4-(Methylsulfinyl)phenyl]-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)benzyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin- 5-carbonsäure
100 mg (0.23 mmol) l-[4-(Methylsulfanyl)phenyl]-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)benzyl]- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure aus Beispiel 46A in 2 mL Methanol wurden bei 5°C innerhalb von 0.5 h mit einer Lösung von 77.6 mg Oxone® in 1 mL Wasser versetzt und es wurde 3 h gerührt. Dann wurden 33 mg Oxone® und nach 1 h nochmals 33 mg Oxone® zugegeben. Nach 0.5 h wurde eingeengt und der Rückstand über präparative HPLC (Methode 6b) gereinigt. Es wurden 22.1 mg (19 % d. Th., Reinheit 91%) der gewünschten Verbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.93 min; m/z = 453 (M+H) !H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.80 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 7.58 (t, 1H), 7.62-7.70 (m, 2H), 7.71-7.78 (m, 3H), 7.75 (d, 2H), 8.45 (s, 1H), 12.70 (br. s, 1H).
Beispiel 47
Ethyl-1 - { 4-[5-(tert.-butoxycarbonyl)- 1 , 1 -dioxido-1 ,2,5-thiadiazolidin-2-yl]phenyl } -3-(2-methyl- 3-nitrobenzyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 180 mg (0.375 mmol) Ethyl-l-{4-[5-(tert.- butoxycarbonyl)-l,l-dioxido-l,2,5-thiadiazolidin-2-yl]phenyl}-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro- pyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 34A und 69 mg (0.375 mmol) 2-Methyl-3- nitrobenzylchlorid. Ausbeute: 156 mg (60% d. Th., Reinheit 91 %).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.18 min; m/z = 630 (M+H) +.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.22 (t, 3H), 1.5 (s, 9H), 2.40 (s, 3H), 3.90-4.00 (m, 4H), 4.20 (q, 2H), 5.09 (s, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.72 (d, 1H), 8.48 (s, 1H). Beispiel 48
Ethyl-l-[4-(l,l-dioxido-l,2,5-thiadiazolidin-2-yl)phenyl]-3-(2-methyl-3-nitrobenzyl)-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
118 mg (0.187 mmol) Ethyl-l-{4-[5-(tert.-butoxycarbonyl)-l,l-dioxido-l,2,5-thiadiazolidin-2- yl]phenyl}-3-(2-methyl-3-nitrobenzyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 47 wurden in 2 mL Eisessig, 1 mL konz. Salzsäure und 1 mL Wasser vier Stunden bei 60°C gerührt. Man verdünnte mit 50 mL Wasser und saugte den entstandenen Niederschlag ab. Dieser wurde mit Wasser gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 31 mg (28% d. Th., Reinheit 91%) der gewünschten Verbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.99 min; m/z = 530 (M+H) +.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.22 (t, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.54 (m, 2H), 3.9 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.09 (s, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.38 (t, IH), 7.92 (d, IH), 7.55 (d, 2H), 7.72 (d, IH), 7.88 (t, IH), 8.42 (s, IH).
Beispiel 49
3-[2-Chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-l-(4-methoxyphenyl)-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
Zu 100 mg (0.34 mmol) Ethyl-l-(4-methoxyphenyl)-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5- carboxylat aus Beispiel 38A in Acetonitril gab man 95 mg (0.69 mmol) Kaliumcarbonat, 63 mg (0.38 mmol) Kaliumiodid und 87 mg (0.38 mmol) 2-Chlor-3-(trifluormethyl)benzylbromid und ließ die Reaktionsmischung über Nacht bei 60 °C rühren. Man engte ein und filtrierte mit Cyclohexan/Essigsäureethylester im Verhältnis 2: 1 über 500 mg Kieselgel. Nach Einengen des Eluats und Trocknen im Vakuum erhielt man den Ethylester der Zielverbindung, der ohne zusätzliche Reinigung in einer Mischung aus 2.00 mL Essigsäure und 1.00 mL konzentrierter Salzsäure über Nacht bei Rückfluss gerührt wurde. Man engte im Vakuum ein und reinigte durch präparative HPLC (Methode 9). Nach Einengen der geeigneten Fraktionen und Trocknen im Vakuum erhielt man 55 mg (35% d. Th. über zwei Stufen) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.15 min; m/z = 455 (M+H)+.
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 3.81 (s, 3H), 5.16 (s, 2H), 7.03 - 7.10 (m, 2H), 7.43 - 7.49 (m, 2H), 7.52 (br. t, 1H), 7.59 (br. d, 1H), 7.80 (br. d, 1H), 8.42 (s, 1H), 12.68 (br. s, 1H).
Beispiel 50 3-(2,3-Dichlorbenzyl)-l-(4-methoxyphenyl)-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
135 mg (0.30 mmol) Ethyl-3-(2,3-dichlorbenzyl)-l-(4-methoxyphenyl)-2,4-dioxo-l ,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 1 wurden in einer Mischung aus 2.0 mL Essigsäure und 1.0 mL konzentrierter Salzsäure über Nacht bei 110 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum auf etwa ein Drittel eingeengt und nach Zugabe von Wasser fiel bildete sich ein Feststoff, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde. Man erhielt 61 mg (48% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.28 min; m/z = 421 (M+H)
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 3.81 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 7.03 - 7.09 (m, 2H), 7.24 (dd, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.43 - 7.49 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H), 8.41 (s, 1H), 12.69 (br. s., 1H). Beispiel 51
3 - [2-Methyl-3 -(trifluormethy^
tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
532 mg (1.03 mmol) Ethyl-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(2- oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 3 wurden in 14 mL Eisessig und 7 mL konz. Salzsäure gelöst und bei 60°C gerührt. Nachdem mittels HPLC der vollständige Umsatz der Reaktion festgestellt wurde (5.5 Stunden Reaktionszeit), verdünnte man mit 30 mL Wasser und saugte den entstandenen Niederschlag ab. Anschließend wurde per präparativer HPLC (Methode 7c) gereinigt. Nach Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen im Vakuum erhielt man 338 mg (66% d. Th.) des Produkts.
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.19 min; m/z = 489 (M+H) +.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.45 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.9 (m, 2H), 5.1 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 8.42 (s, 1H), 12.70 (br. s, 1H).
In Analogie zu Beispiel 51 wurden die folgenden Carbonsäuren hergestellt. Das Ende der Reaktion wurde jeweils durch HPLC- Verlaufskontrolle festgestellt. Es können gegebenenfalls auch Reaktionstemperaturen bis 100°C und längere Reaktionszeiten angewandt werden. Außerdem kann auch halb-konz. Salzsäure anstelle von konz. Salzsäure verwendet werden. Beispiel 52
3-(2,3-Dimethylbenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydro- pyrimidin-5-carbonsäure
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 51 aus 92 mg (0.2 mmol) Ethyl- 3-(2,3-dimethylbenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 5. Ausbeute: 67 mg (75% d. Th.). LC-MS (Methode 3): Rt = 0.98 min; m/z = 435 (M+H) +.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.23 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 6.88 (d, IH), 7.01 (t, IH), 7.06 (s, IH), 7.09 (d, IH), 7.48 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 8.42 (s, IH), 12.70 (br. s, IH).
Beispiel 53
3-(2,3-Dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahyd] pyrimidin-5-carbonsäure
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 51 aus 75 mg (0.15 mmol) Ethyl-3-(2,3-dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 4. Ausbeute: 52 mg (68% d. Th.); Reinheit: 93% (LC-MS).
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.13 min; m/z = 475 (M+H) !H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 3.40-3.46 (m, 2H), 3.85-3.91 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 7.1 (s, IH), 7.25 (d, IH), 7.33 (t, IH), 7.48 (d, 2H), 7.59 (d, IH), 7.68 (d, 2H), 8.42 (s, IH), 12.69 (br. s, IH).
Beispiel 54 3-(2,3-Dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxotetrahydropyrimidin-l(2H)-yl)phenyl]-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 51 aus 220 mg (0.43 mmol) Ethyl-3-(2,3-dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxotetrahydropyrimidin-l(2H)-yl)phenyl]-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 9. Ausbeute: 113 mg (53% d. Th.).
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.98 min; m/z = 589 (M+H) +.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.97 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.70 (s, IH), 7.25 (d, IH), 7.32 (t, IH), 7.46 (s, 4 H), 7.58 (d, IH), 8.42 (s, IH), 12.6 (br. s, IH).
Beispiel 55 3-[3-Fluor-2-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxotetrahydropyrimidin-l(2H)- yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 51 aus 65 mg (0.13 mmol) Ethyl-3-[3-Fluor-2-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxotetrahydropyrimidin-l(2H)- yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 10. Ausbeute: 57 mg (87% d. Th.). LC-MS (Methode 3): Rt = 0.96 min; m/z = 507 (M+H) +.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.95 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.70 (s, IH), 7.20 (d, IH), 7.40 (m, IH), 7.45 (s, 4 H), 7.65 (m, IH), 8.43 (s, IH), 12.68 (br. s, IH).
Beispiel 56
3-(2,3-Dichlorbenzyl)-l-[3-fluor-4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 51 aus 65 mg (0.13 mmol) Ethyl-3-(2,3-Dichlorbenzyl)-l-[3-fluor-4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 20. Ausbeute: 47 mg (76% d. Th.). LC-MS (Methode 3): Rt = 1.02 min; m/z = 493 (M+H) +.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 3.45 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 7.02 (s, IH), 7.25 (d, IH), 7.32 (t, IH), 7.38 (dd, IH), 7.52-7.61 (m, 2H), 7.68 (t, IH), 8.5 (s, IH), 12.65 (br. s, IH).
Beispiel 57 l-[3-Fluor-4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-3-(2-methyl-3-nitrobenzyl)-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 51 aus 95 mg (0.19 mmol) Ethyl-l-[3-fluor-4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-3-(2-methyl-3-nitrobenzyl)-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 19. Ausbeute: 74 mg (79% d. Th.). LC-MS (Methode 4): Rt = 1.95 min; m/z = 484 (M+H) +.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.40 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.02 (s, IH), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.45 (d, IH), 7.55 (dd, IH), 7.65 (t, IH), 7.72 (dd, IH), 8.50 (s, IH), 12.70 (br. s, IH).
Beispiel 58 l-[3-Fluor-4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 51 aus 130 mg (0.23 mmol) Ethyl-l-[3-fluor-4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 18. Ausbeute: 96 mg (75% d. Th.).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.95 min; m/z = 507 (M+H) !H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.48 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.30-7.45 (m, 3H), 7.52-7.62 (m, 2H), 7.68 (t, 1H), 8.50 (s, 1H), 12.72 (br. s, 1H).
Beispiel 59
3-[2-Methyl-3-(trifluormethyl)be
yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 51 aus 140 mg (0.27 mmol) Ethyl-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-imidazol-l- yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 17. Ausbeute: 57 mg (41% d. Th.); Reinheit: 94% (LC-MS).
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.98 min; m/z = 487 (M+H) +.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.48 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 6.65 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.49 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 12.70 (br. s, 1H).
Beispiel 60 3-(2,3-Dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-imidazol-l-yl)phenyl]-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 51 aus 110 mg (0.22 mmol) Ethyl-3-(2 -dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-2 -dihydro-lH-imidazol-l-yl)phenyl]-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 16. Ausbeute: 37 mg (33% d. Th.); Reinheit: 91% (LC-MS). LC-MS (Methode 3): Rt = 0.96 min; m/z = 473 (M+H) +.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 5.12 (s, 2H), 6.65 (m, IH), 7.05 (m, IH), 7.25 (d, IH), 7.33 (t, IH), 7.60 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.48 (s, IH), 10.40 (s, IH), 12.70 (br. s, IH).
Beispiel 61
3-(2,3-Dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin- 5-carbonsäure
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 51 aus 100 mg (0.2 mmol) Ethyl-3-(2,3-Dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)phenyl]-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 13. Ausbeute: 11 mg (12% d. Th.). LC-MS (Methode 3): Rt = 1.06 min; m/z = 474 (M+H) +.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.08 (m, 2H), 2.50 (m, verdeckt durch DMSO-Signal), 3.87 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.23 (d, IH), 7.32 (t, IH), 7.52 (d, 2H), 7.58 (d, IH), 7.81 (d, 2H), 8.49 (s, IH), 12.71 (br. s, IH).
Beispiel 62 3-[3-Fluor-2-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)phenyl]-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 51 aus 103 mg (0.2 mmol) (Ethyl-3-[3-fluor-2-(trifluormethyl)b^
tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 14. Ausbeute: 28 mg (28% d. Th.). LC-MS (Methode 3): Rt = 1.04 min; m/z = 492 (M+H) +.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.08 (m, 2H), 2.50 (m, verdeckt durch DMSO-Signal), 3.85 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.80 (d, 2H), 8.45 (s, 1H), 12.70 (br. s, 1H).
Beispiel 63 3-(2-Methyl-3-nitrobenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-l,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 51 aus 24 mg (0.05 mmol) Ethyl-3-(2-methyl-3-nitrobenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 31. Ausbeute: 3 mg (13% d. Th.).
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.95 min; m/z = 467 (M+H) !H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.40 (s, 3H), 4.10 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.68-7.78 (m, 3H), 8.45 (s, 1H), 12.7 (br. s, 1H).
Beispiel 64
3-[3-Fluor-2-( fluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 51 aus 50 mg (0.1 mmol) Ethyl-3-[3-fluor-2-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 32. Ausbeute: 37 mg (77% d. Th.). LC-MS (Methode 3): Rt = 1.03 min; m/z = 494 (M+H) +.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 4.10 (m, 2H), 4.41 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.71 (d, 2H), 8.48 (s, 1H), 12.7 (s, 1H).
Beispiel 65
3-[2-Methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 51 aus 37 mg (0.07 mmol) Ethyl-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 33. Ausbeute: 15 mg (42% d. Th.).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.08 min; m/z = 490 (M+H) +. ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.49 (s, 3H), 4.10 (m, 2H), 4.47 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.51-7.62 (m, 3H), 7.70 (d, 2H), 8.44 (s, 1H), 12.7 (br. s, 1H).
Beispiel 66
3-(2,3-Dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydro- pyrimidin-5-carbonsäure
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 51 aus 173 mg (0.34 mmol) Ethyl-3-(2,3-dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 34. Ausbeute: 59 mg (35% d. Th.).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.06 min; m/z = 476 (M+H) +. ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.10 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.51-7.60 (m, 3H), 7.70 (d, 2H), 8.45 (s, 1H), 12.7 (br. s, 1H).
Beispiel 67
1 -(4-Methoxyphenyl) -3 - [2-methyl-3 -(trifluormethyl)benzyl] -2 ,4-dioxo- 1,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 51 aus 175 mg (0.38 mmol) Ethyl- 1 -(4-methoxyphenyl) -3 - [2-methyl-3 -(trifluormethyl)benzyl] -2 ,4-dioxo- 1,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 2. Ausbeute: 97 mg (58% d. Th.). LC-MS (Methode 2): Rt = 2.45 min; m/z = 435 (M+H) +.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.43 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.09 (s, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.30- 7.42 (m, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.61 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 12.69 (br. s, 1H).
Beispiel 68 l-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 51 aus 215 mg (0.44 Ethyl-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 42. Ausbeute: 189 mg (93% d. Th.).
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.37 min; m/z = 465 (M+H) !H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.45 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.80 (s,3H), 5.10 (s, 2H), 7.02-7.1 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.30-7.42 (m, 2H), 7.6 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 12.60 (br. s, 1H).
Beispiel 69 l-(4-Ethoxyphenyl)-3-[3-fluor-2-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l,2 ,4-tetrahydropyrim 5-carbonsäure
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 51 aus 150 mg (0.31 mmol) Ethyl- 1 -(4-ethoxyphenyl) -3 - [3 -fluor-2-(trifluormethyl)benzyl] -2 ,4-dioxo- 1,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 15. Ausbeute: 130 mg (89% d. Th.). LC-MS (Methode 1): Rt = 1.31 min; m/z = 453 (M+H) +.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.32 (t, 3H), 4.06 (q, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.35-7.45 (m, 3H), 7.60-7.70 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 12.70 (br. s, 1H).
Beispiel 70
3-[2-Methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(lH-pyrazol-3-yl)phenyl]-l,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 51 aus 60 mg (0.1 mmol) Ethyl- 1 - { 4- [ 1 -(tert. -butoxycarbonyl)- 1 H-pyrazol-3-yl]phenyl } -3- [2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl] - 2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat (Beispiel 30) in Eisessig / halb-konz. Salzsäure (2: 1). Ausbeute: 29 mg (58% d. Th.); Reinheit: 93% (HPLC). LC-MS (Methode 3): Rt = 1.07 min; m/z = 471 (M+H) +.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.45 (teilweise verdeckt durch DMSO-Signal), 5.21 (s, 2H), 6.80 (d, IH), 7.31-7.43 (m, 2H), 7.53-7.63 (m, 3H), 7.75 (s, IH), 7.95 (d, 2H), 8.51 (s, IH), 12.75 (br. s, IH).
Beispiel 71 3-(2,3-Dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(lH-pyrazol-3-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5- carbonsäure
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 51 aus 65 mg (0.11 mmol) Ethyl-l-{4-[l-(tert.-butoxycarbonyl)-lH-pyrazol-3-yl]phenyl}-3-(2,3-dichlorbenzyl)-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat (Beispiel 29) in Eisessig / halb-konz. Salzsäure (2: 1). Ausbeute: 17 mg (32% d. Th.).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.06 min; m/z = 457 (M+H) +.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 5.12 (s, 2H), 6.80 (d, IH), 7.27 (d, IH), 7.35 (t, IH), 7.55- 7.61 (m, 3H), 7.78 (br. s, IH), 7.96 (d, 2H), 8.50 (s, IH), 12.85 (br. s, IH). Beispiel 72
3-[3-Fluor-2-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(5-oxo-l,5-dihydro-4H-l,2,4-triazol-4- yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 51 aus 30 mg (0.058 mmol) Ethyl-3-[3-fluor-2-(trifluormethyl)benzyl>^
yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat (Beispiel 28) mit Eisessig / halb-konz. Salzsäure (1 : 1). Ausbeute: 8 mg (29% d. Th.).
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.93 min; m/z = 492 (M+H) +.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 5.20 (s, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.35-7.45 (m, 1H), 7.61-7.72 (m, 3H), 7.85 (d, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 12.08 (br. s, 1H), 12.72 (br. s, 1H).
Beispiel 73 3-[2-Methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3-oxazinan-3-yl)phenyl]-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 51 aus 147 mg (0.23 mmol) Ethyl-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3-oxazinan-3-yl)phenyl]- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 11. Ausbeute: 35 mg (8% d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.17 min; m/z = 504.0 (M+H) +. !H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.08 -2.15 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 3.68-3.74 (m, 2H), 4.32- 4.41 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.30-7.36 (m, IH), 7.41 (d, IH), 7.50-7.63 (m, 5H), 8.46 (s, IH), 12.70 (br. s, IH).
Beispiel 74 3-(2,3-Dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3-oxazinan-3-yl)phenyl]-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 51 aus 131 mg (0.25 mmol) Ethyl-3-(2,3-dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3-oxazinan-3-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydro- pyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 12. Ausbeute: 9 mg (7% d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.13 min; m/z = 489.9 (M+H) +.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.06 -2.15 (m, 2H), 3.68-3.74 (m, 2H), 4.32-4.40 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 7.25 (d, IH), 7.32 (t, IH), 7.50-7.61 (m, 5H), 8.42 (s, IH), 12.70 (br. s, IH).
Beispiel 75 1 -[3,5-Difluor-4-(2-oxoimidazolidin- 1 -yl)phenyl] -3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl] -2,4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
480 mg (0.87 mmol) Ethyl-l-[3,5-difluor-4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-3-[2-methyl-3- (trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 23 wurden in einer Mischung aus 2.00 mL Essigsäure und 1.00 mL konzentrierter Salzsäure 4 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT fällte man durch Zugabe von etwa 5 mL Wasser einen Feststoff aus, der abfiltriert, mit Wasser und wenig Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde. Man erhielt so 361 mg (79% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.01 min; m/z = 525 (M+H)+.
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 2.46 (s, 3H), 3.47 - 3.54 (m, 2H), 3.72 - 3.80 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.31 - 7.38 (m, 1H), 7.38 - 7.43 (m, 1H), 7.50 - 7.57 (m, 2H), 7.58 - 7.63 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 12.75 (br. s, 1H).
Beispiel 76
3-(2,3-Dichlorbenzyl)- 1 -[3,5-difluor-4-(2-oxoimidazolidin- 1 -yl)phenyl] -2,4-dioxo- 1 ,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zu Beispiel 75 mit einer Reaktionszeit von 3 h. Ausgehend von 90 mg (0.17 mmol) Ethyl-3-(2,3-dichlorbenzyl)-l-[3,5- difluor-4-(2-oxoimidazolidin- 1 -yl)phenyl] -2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 24 erhielt man so die Zielverbindung in etwa quantitativer Ausbeute (87 mg).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.00 min; m/z = 511 (M+H)
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 3.46 - 3.54 (m, 2H), 3.72 - 3.80 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.24 (br. d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.49 - 7.56 (m, 2H), 7.59 (br. d, 1H), 8.58 (s, 1H), 12.75 (br. s, 1H). Beispiel 77
3-(2-Chlor-3-(trifluormethyl)benzyl)- 1 -[3,5-difluor-4-(2-oxoimidazolidin- 1 -yl)phenyl] -2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zu Beispiel 75 mit einer Reaktionszeit von 2.5 h. Ausgehend von 100 mg (0.18 mmol) Ethyl-3-(2-chlor-3- (trifluormethyl)benzyl)-l-[3,5-difluor-4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra- hydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 25 erhielt man so 59 mg (62% d. Th.) der Zielverbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 2.22 min; m/z = 545 (M+H)+.
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 3.46 - 3.54 (m, 2H), 3.72 - 3.80 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.48 - 7.56 (m, 3H), 7.60 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 12.77 (br. s., 1H).
Beispiel 78
1 -[3,5-Difluor-4-(2-oxoimidazolidin- 1 -yl)phenyl] -3-[3-fluor-2-(trifluormethyl)benzyl] -2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
Dar Stellung und Reinigung der Titel Verbindung erfolgten analog zu Beispiel 75 mit einer Reaktionszeit von 2 h. Ausgehend von 95 mg (0.17 mmol) Ethyl-l-[3,5-difluor-4-(2- oxoimidazolidin- 1 -yl)phenyl] -3-[3-fluor-2-(trifluormethyl)benzyl] -2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahydro- pyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 26 erhielt man so 65 mg (72% d. Th.) der Zielverbindung. LC-MS (Methode 3): Rt = 0.99 min; m/z = 529 (M+H)+.
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 3.46 - 3.54 (m, 2H), 3.72 - 3.80 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.48 - 7.56 (m, 2H), 7.66 (td, 1H), 8.60 (s, 1H), 12.76 (br. s,
1H).
Beispiel 79 3-(2-Chlor-3-methylbenzyl)-l-[3,5-difluor-4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
Reaktionsführung und Aufarbeitung erfolgten analog zu Beispiel 75 mit einer Reaktionszeit von 4 h. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch präparative HPLC (Methode 13) gereinigt. Nach Einengen und Trocknen der geeigneten Fraktionen im Vakuum erhielt man so ausgehend von 50 mg (0.10 mmol) Ethyl-3-(2-chlor-3-methylbenzyl)-l-[3,5-difluor-4-(2-oxoimidazolidin-l- yl)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat (aus Beispiel 27) 18 mg (38% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.01 min; m/z = 491 (M+H)
!H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 3.46 - 3.54 (m, 2H), 3.72 - 3.80 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.49 - 7.57 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 12.75 (br. s, 1H). Beispiel 80
3-[3-Chlor-2-(methylsulfanyl)benzyl]-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 51 aus 29 mg (0.06 mmol) Ethyl-3-[3-chlor-2-(methylsulfanyl)benzyl]-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 43. Die Ausbeute betrug 17 mg (61% d. Th.).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.13 min; m/z = 463 (M+H) +.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.40 (s, 3H), 3.75, 3.80 (2s, 3H), 5.38 (s, 2H), 7.04 (s, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.5 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 12.68 (br. s, 1H).
Beispiel 81
3-[2-Methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(5-oxopyrrolidin-2-yl)phenyl]-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 51 aus 96 mg (0.19 mmol) Ethyl-3-[2-methyl-3- (trifluormethyl)benzyl] -2,4-dioxo- 1 -[4-(5-oxopyrrolidin-2-yl)phenyl]- 1 ,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat (Beispiel 44). Ausbeute: 58 mg (62% d. Th.), Reinheit: 97% (HPLC).
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.13 min; m/z = 488 (M+H) +.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.70-1.85 (m, 1H), 2.20-2.30 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.5 (m, teilweise verdeckt durch DMSO-Signal), 4.70-4.78 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 12.5 (br. s, 1H).
Beispiel 82
3-(3-Chlor-2-nitrobenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydro- pyrimidin-5-carbonsäure
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 51 aus 80 mg (0.16 mmol) Ethyl-(3-chlor-2-nitrobenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 35. Ausbeute: 69 mg (88% d. Th.).
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.97 min; m/z = 487 (M+H) +. !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.05-4.15 (m, 2H), 4.42 - 4.52 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 7.49- 7.57 (m, 3H), 7.60 (t, 1H), 7.65-7.75 (m, 3H), 8.40 (s, 1H), 12.71 (br. s, 1H).
Beispiel 83 l-[4-(2-Amino-2-oxoethoxy)phenyl]-3-(2-methyl-3-nitrobenzyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro- pyrimidin-5-carbonsäure
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 51 aus 160 mg (0.33 mmol) Ethyl-l-[4-(2-amino-2-oxoethoxy)phenyl]-3-(2-methyl-3-nitrobenzyl)-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 36. Ausbeute: 3 mg (2% d. Th.). LC-MS (Methode 4): Rt = 1.88 min; m/z = 455 (M+H) +.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.40 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.03 (d, 2H), 7.32- 7.50 (m, 5H), 7.58 (br. s, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.28 (s, 1H).
Beispiel 84 l-[4-(2-Amino-2-oxoethoxy)phenyl]-3-(2,3-dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 51 aus 155 mg (0.315 mmol) Ethyl-l-[4-(2-amino-2-oxoethoxy)phenyl]-3-(2,3-dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro- pyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 37. Ausbeute: 3 mg (2 % d. Th.). LC-MS (Methode 4): Rt = 2.09 min; m/z = 464 (M+H)
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 4.50 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.30 (t, 1H), 7.40- 7.42 (m, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.55-7.60 (m, 2H), 8.40 (s, 1H), 12.70 (br. s, 1H). Beispiel 85
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 51 aus 50 mg (0.088 mmol) Ethyl-l-(3-fluor-4-{ [(2-methoxyethyl)carbamoyl]amino}phenyl)-3-[2-methyl-3- (trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 38. Ausbeute: 34 mg (66% d. Th.); Reinheit:91 % (LC-MS).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.27 min; m/z = 539 (M+H) +.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.48 (s, 3H), 3.12-3.22 (m, 4H), 3.53 (s,3H), 5.08 (s, 2H), 5.83-5.91 (m, 1H), 6.8-6.9 (m, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.21-7.40 (m, 4H), 7.60 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 12.69 (br. s, 1H).
Beispiel 86
3-(2,3-Dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(3-oxomo holin-4-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin- 5-carbonsäure
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 51 aus 155 mg (0.3 mmol) Ethyl-3-(2,3-dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 21. Der Ansatz wurde durch präparative HPLC aufgereinigt (Methode 5a). Man erhielt 32 mg (22% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 2.13 min; m/z = 490 (M+H) +.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 3.76-3.82 (m, 2H), 3.97-4.03 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 7.25 (d, IH), 7.32 (t, IH), 7.58 (s, 4H), 8.48 (s, IH), 12.70 (br. s, IH).
Beispiel 87
3-[2-Methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 51 aus 195 mg (0.37 mmol) Ethyl-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 22. Der Ansatz wurde durch präparative HPLC aufgereinigt (Methode 5a). Man erhielt 12 mg (7% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.03 min; m/z = 504 (M+H) +.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.48 (s, 3H), 3.77-3.81 (m, 2H), 3.98-4.02 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.35 (t, IH), 7.40 (d, IH), 7.60 (s, 4H), 7.61 (d, IH), 8.48 (s, IH), 12.70 (br. s, IH). Beispiel 88 l-[4-(2-Hydroxyethoxy)phenyl]-3-(2-methyl-3-nitrobenzyl)-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 51 aus 155 mg (0.33 mmol) Ethyl-l-[4-(2-Hydroxyethoxy)phenyl]-3-(2-methyl-3-nitrobenzyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 39. Man erhielt 33 mg (23% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.92 min; m/z = 442 (M+H) +.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.40 (s, 3H), 3.70-3.75 (m, 2H), 4.00-4.08 (m, 2H), 4.90 (t, IH), 5.10 (s, 2H), 7.08 (d, 2H), 7.39 (t, IH), 7.40-7.50 (m, 3H), 7.72 (d, IH), 8.40 (s, IH), 12.70 (br. s, IH). Beispiel 89 l-[4-(2-Hydroxyethoxy)phenyl]-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 51 aus 160 mg (0.33 mmol) Ethyl-l-[4-(2-Hydroxyethoxy)phenyl]-3-[2-methyl-3-(trifluoromethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 40. Man erhielt 62 mg (41% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 3): Rt = 1.04 min; m/z = 465 (M+H) +.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.46 (s, 3H), 3.68-3.78 (m, 2H), 4.00-4.08 (m, 2H), 4.90 (t, IH), 5.10 (s, 2H), 7.03 (d, 2H), 7.31-7.49 (m, 4H), 7.60 (d, IH), 8.41 (s, IH), 12.71 (br. s, IH).
Beispiel 90 l-{4-[(2-Hydroxyethyl)amino]phenyl}-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 51 aus 75 mg (0.15 mmol) Ethyl-l-{4-[(2-hydroxyethyl)amino]phenyl}-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 41. Ausbeute: 46 mg (65% d. Th.).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.04 min; m/z = 464 (M+H) +.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.45 (s, 3H), 3.05-3.15 (m, 2H), 3.50-3.60 (m, 2H), 4.70 (t, IH), 5.09 (s, 2H), 5.96 (t, IH), 6.62 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.60 (d, IH), 8.32 (s, IH), 12.65 (br. s, IH). Beispiel 91 l-{4-[4-(Hydroxymethyl)-lH-l,2,3-triazol-l-yl]phenyl}-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]- 2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
130 mg (0.29 mmol) l-(4-Azidophenyl)-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure aus Beispiel 43A und 17 mg (0.31 mmol) Prop-2-in-l-ol wurden in 3 mL einer THF- Wassermischung (4: 1) vorgelegt und mit 3.6 mg (15 μιηοΐ) Kupfer- (Il)-sulfat-Pentahydrat und 6 mg (0.03 mmol) (+)-Natriumascorbat versetzt. Dann wurde 24 h bei 20°C gerührt, mit wenig DMF verdünnt und über eine präparative HPLC chromatographiert (Methode 5b). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt. Man erhielt 72 mg (49% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.99 min; m/z = 502 (M+H) +. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.45 (s, 3H), 4.61 (d, 2H), 5.08 (s, 2H), 5.37 (t, 1H), 7.25- 7.38 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.02 (d, 2H), 8.75 (s, 1H).
Beispiel 92
3-[2-Methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(lH-l,2,3-triazol-l-yl)phenyl]-l,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
200 mg (0.45 mmol) l-(4-Azidophenyl)-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure aus Beispiel 43A und 273 mg (2.8 mmol) Trimethylsilyl- acetylen wurden in 2.5 mL einer Methanol-Wassermischung (1 : 1) vorgelegt und mit 74.5 mg (0.54 mmol) Kaliumcarbonat, 22.4 mg (0.09 mmol) Kupfer-(II)-sulfat-Pentahydrat und 35.6 mg (0.18 mmol) (+)-Natriumascorbat versetzt. Dann wurde 20 Stunden bei 20°C gerührt, nochmal 5 Äquivalente Trimethylsilyl-acetylen zugegeben und 24 Stunden bei 20°C gerührt. Nach vollständigem Umsatz wurden 26 mg (0.54 mmol) Kaliumfluorid und 2.13 g (6.74 mmol) Tetra- n-butylammoniumfluorid zugegeben und 24 h bei 20°C gerührt. Der Ansatz wurde in Wasser gegeben, mit 1 N Salzsäure angesäuert und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, im Vakuum eingeengt und über eine präparative HPLC chromatographiert (Methode 5b). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt. Man erhielt 156 mg (70 % d. Th.) der Titelverbindung als weißen Feststoff.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.20 min; m/z = 472 (M+H) +.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.45 (s, durch DMSO-Signal verdeckt), 5.13 (s, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.80 (d, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.09 (d, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.90 (s, 1H)12.85 (br. s, 1H). Beispiel 93
Ethyl-l-[4-(5-amino-l,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]-3-[2-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Eine Lösung von 47 mg (92 μιηοΐ) der Verbindung aus Beispiel 59 A in 1.8 ml Methanol wurde mit 40 μΐ (120 μιηοΐ) einer Lösung von Bromcyan (3M in Dichlormethan) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei 60°C gerührt, dann auf RT abkühlen gelassen und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in wenig DMSO gelöst und durch präparative HPLC (Methode 8) gereinigt. Man erhielt 32 mg (64% d. Th.) der Titelverbindung. LC/MS (Methode 3): Rt = 0.99 min; m/z = 536 (M+H)
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 4.21 (q, 2H), 5.15 (s, 2H), 7.35 (s, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.94 (d, 2H), 8.55 (s, 1H).
Beispiel 94 Ethyl-l-[4-(5-amino-l,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 93 aus 57 mg (116 μιηοΐ) der Verbindung aus Beispiel 60A und 46 μΐ (139 μιηοΐ) einer Lösung von Bromcyan (3M in Dichlormethan) hergestellt: Ausbeute 42 mg (70% d. Th.).
LC/MS (Methode 3): Rt = 0.98 min; m/z = 516 (M+H)+
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 5.09 (s, 2H), 7.30 - 7.38 (m, 3H), 7.39 - 7.44 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.67 - 7.78 (m, 2H), 7.87 - 7.99 (m, 2H), 8.52 (s, 1H). Beispiel 95
Ethyl-l-[4-(5-amino-l,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]-3-(2,3-dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 93 aus 44 mg (92 μιηοΐ) der Verbindung aus Beispiel 61 A und 40 μΐ (120 μιηοΐ) einer Lösung von Bromcyan (3M in Dichlormethan) hergestellt: Ausbeute 29 mg (63% d. Th.)- LC/MS (Methode 3): Rt = 0.96 min; m/z = 502 (M+H)+
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.24 (t, 3H), 4.21 (q, 2H), 5.1 1 (s, 2H), 7.26 (dd, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.35 (br. s, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.67 - 7.73 (m, 2H), 7.90 - 7.97 (m, 2H), 8.53 (s, 1H).
Beispiel 96
Ethyl-l-[4-(5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]-3-[2-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4- dioxo-1 ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Eine Lösung von 45 mg (88 μιηοΐ) der Verbindung aus Beispiel 59A in 1.4 ml Dichlormethan wurde bei RT mit 42 μΐ (440 μιηοΐ) Essigsäureanhydrid versetzt und die Mischung 1 h gerührt. Die entstandene Suspension wurde am Rotations verdampf er von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wurde in 1 ml Acetonitril und 3 ml Chloroform aufgenommen, dann bei RT mit 123 μΐ (880 μιηοΐ) Triethylamin, 600 μΐ Tetrachlorkohlenstoff und anschließend 69 mg (264 μηιοΐ) Triphenylphosphin versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei 50°C gerührt, dann auf RT abkühlen gelassen und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC (Methode 8) gereinigt. Man erhielt 34 mg (72% d. Th.) der Titelverbindung. LC/MS (Methode 1): Rt = 1.32 min; m/z = 535 (M+H)+
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 2.61 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.75 - 7.84 (m, 3H), 8.1 1 - 8.17 (m, 2H), 8.57 (s, 1H).
Beispiel 97
Ethyl-l-[4-(5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4- dioxo-1 ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 96 aus 38 mg (77 μιηοΐ) der Verbindung aus Beispiel 60A und 37 μΐ (387 μιηοΐ) Essigsäureanhydrid hergestellt: Ausbeute 30 mg (75% d. Th.). LC/MS (Methode 3): Rt = 1.09 min; m/z = 515 (M+H)+
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 2.61 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 5.09 (s, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.78 (d, 2H), 8.13 (d, 2H), 8.54 (s, 1H).
Beispiel 98
Ethyl-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol- 3-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Unter Argonatmosphäre wurden 50 mg (0.10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 63A in 2 ml wasserfreiem DMF bei RT zuerst mit 9 μΐ (0.11 mmol) Pyridin, dann tropfenweise mit 13 μΐ (0.10 mmol) Chlorameisensäureisobutylester versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei RT gerührt, dann mit 30 ml Wasser verdünnt. Das entstandene Zwischenprodukt (Ethyl-l-(4-{N'-[(3- methylbutanoyl)oxy]carbamimidoyl}phenyl)-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat) wurde abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen dann im Vakuumtrockenschrank bei 50°C getrocknet. Der Feststoff wurde mit 2 ml Xylol und 100 μΐ Ionische Flüssigkeit (l-«-Butyl-3-methylimidazoliumhexafluorophosphat) versetzt und in der Mikrowelle (Gerät: Biotage Initiator 60) bei 200°C für 1 h verrührt. Die Mischung wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt 27 mg (51% d. Th.) der Titelverbindung.
LC/MS (Methode 3): Rt = 1.03 min; m/z = 517 (M+H)+
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 5.09 (s, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.38 - 7.44 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 8.54 (s, 1H), 13.10 (br. s., 1H).
Beispiel 99 l-[4-(4-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]-3-[2-methyl-3- (trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
Eine Lösung von 25 mg (48 μιηοΐ) der Verbindung aus Beispiel 98 in 1.04 ml THF wurde mit 36 μΐ (73 μιηοΐ) Trimethylsilyldiazomethan versetzt und 2 h bei RT gerührt. LC-MS (Methode 3) zeigte zwei Hauptprodukte (Rt = 1.10 min und Rt = 1.21 min, beide mit m/z = 531) in Verhältnis 1.15 : 1, die den jeweiligen N- und O-Methylierungsprodukten zugeordnet worden sind. Die Reaktionsmischung wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand direkt der Esterhydrolyse unterworfen. Dafür wurde er mit 1.5 ml konz. Essigsäure und 0.75 ml konz. Salzsäure 2h auf 120°C erhitzt. Nach Abkühlung auf RT wurde die Mischung am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand durch präparative HPLC (Methode 8) getrennt. Es wurden 2 Produkte isoliert: zuerst eluierte das Nebenprodukt (9 mg, 33% d. Th.), das hier als Beispiel 100 dargestellt wird, dann eluierte die gewünschte Titelverbindung (10 mg, 33% d. Th.), für die folgende analytische Daten gemessen worden sind.
LC/MS (Methode 3): Rt = 1.06 min; m/z = 503 (M+H)+
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.47 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 7.32 - 7.39 (m, 1H), 7.41 - 7.47 (m, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.78 - 7.84 (m, 2H), 7.88 - 7.94 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 12.77 (s, 1H).
Beispiel 100
3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3- yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
Nebenprodukt aus der Herstellung von Beispiel 99. LC/MS (Methode 3): Rt = 1.03 min; m/z = 489 (M+H)+
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.47 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 7.31 - 7.38 (m, 1H), 7.40 - 7.45 (m, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 8.56 (s, 1H), 12.77 (s, 1H), 13.10 (br. s., 1H).
Beispiel 101
Ethyl-3-[(3-chlor-4-methyl-2-thienyl)methyl] -2,4-dioxo- 1 -[4-(2-oxo- 1 ,3-oxazolidin-3-yl)phenyl] - l ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Unter Argon wurde eine Lösung von 34 mg (0.21 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23 A und 74 mg (0.28 mmol) Triphenylphosphin in 2.2 ml THF mit 44 μΐ (0.23 mmol) Diisopropylazodicarboxylat tropfenweise versetzt. Nach 5 min wurden 65 mg (0.19 mmol) der Verbindung aus Beispiel 21 A hinzugefügt und die Mischung über Nacht bei RT gerührt. Es wurden 3 Tropfen 1 N wässrige Salzsäure zugegeben und die gesamte Mischung wurde durch präparative HPLC (Methode 7a) getrennt. Man erhielt 21 mg (22% d. Th.) der Titelverbindung.
LC/MS (Methode 3): Rt = 1.03 min; m/z = 490 (M+H)+ !H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 2.12 (s, 3H), 4.1 1 (t, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.48 (t, 2H), 5.18 (s, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.53 (d, 3H), 7.70 (d, 3H), 8.36 (s, 1H).
Beispiel 102
Ethyl-3-[(3-chlor-4-methyl-2-thienyl)methyl]-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,4
tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Analog zu Beispiel 101 wurden aus 36 mg (0.22 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23A und 65 mg (0.20 mmol) der Verbindung aus Beispiel 39A 35 mg (35% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC/MS (Methode 3): Rt = 1.09 min; m/z = 465 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.24 (d, 3H), 2.12 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.97 - 7.09 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 8.32 (s, 1H).
Beispiel 103 l-[4-(5-amino-l,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]-3-[2-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
29 mg (0.054 mmol) der Verbindung aus Beispiel 93 wurden mit 0.5 ml einer 2: 1 (v/v) Mischung von konz. Essigsäure und konz. Salzsäure 1 h auf 120°C erhitzt. Nach Abkühlung auf RT wurde die Mischung mit 15 ml Wasser verdünnt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 26 mg (90% d. Th.) der Titelverbindung.
LC/MS (Methode 3): Rt = 0.92 min; m z = 508 (M+H)+
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.17 (s, 2H), 7.35 (s, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.93 (d, 2H), 8.56 (s, 1H), 12.76 (br. s., 1H). Beispiel 104 l-[4-(5-amino-l,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 103 aus 42 mg (81 μιηοΐ) der Verbindung aus Beispiel 94 hergestellt: Ausbeute 28 mg (66% d. Th.).
LC/MS (Methode 1): Rt = 1.29 min; m/z = 488 (M+H) !H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.47 (s, 3H), 5.1 1 (s, 2H), 7.29 - 7.48 (m, 3H), 7.61 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 8.54 (s, 1H), 12.78 (br. s, 1H).
Beispiel 105 l-[4-(5-amino-l,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]-3-(2,3-dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 103 aus 26 mg (52 μιηοΐ) der Verbindung aus Beispiel 95 hergestellt: Ausbeute 24 mg (88% d. Th.).
LC/MS (Methode 3): Rt = 0.89 min; m/z = 474 (M+H)+ !H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.1 1 (s, 2H), 7.25 - 7.36 (m, 2H), 7.38 (br. s, 1H), 7.56 - 7.62 (m, 1H), 7.67 - 7.73 (m, 2H), 7.90 - 7.96 (m, 2H), 8.55 (s, 1H), 12.76 (br. s, 1H).
Beispiel 106
3-[(3-chlor-4-methyl-2-thienyl)methyl]-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 103 aus 15 mg (31 μιηοΐ) der Verbindung aus Beispiel 101 hergestellt. Als zusätzliche Reinigung wurde anschließend der erhaltene Feststoff mit Diethylether verrührt, abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet: Ausbeute 8.5 mg (58% d. Th.).
LC/MS (Methode 3): Rt = 1.00 min; m/z = 462 (M+H)+
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.12 (s, 3H), 4.00 - 4.20 (m, 2H), 4.40 - 4.55 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 8.37 (s, 1H), 12.74 (br. s, 1H).
Beispiel 107
3-[(3-chlor-4-methyl-2-thienyl)methyl]-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 103 aus 30 mg (61 μιηοΐ) der Verbindung aus Beispiel 102 hergestellt. Als zusätzliche Reinigung wurde anschließend der erhaltene Feststoff mit Diethylether verrührt, abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet: Ausbeute 25 mg (91% d.
Th.).
LC/MS (Methode 3): Rt = 1.05 min; m/z = 437 (M+H)+ ^-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.12 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.78 - 3.85 (m, 3H), 5.20 (s, 2H), 6.99 - 7.09 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 12.73 (br. s, 1H).
Beispiel 108 l-[4-(5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]-3-[2-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
32 mg (60 μιηοΐ) der Verbindung aus Beispiel 96 in 320 μΐ Acetonitril wurden mit 330 μΐ einer 0.4 N wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und 1 h auf Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung auf RT wurde die Reaktionsmischung mit IN wässriger Salzsäure angesäuert und durch präparative HPLC (Methode 7a) getrennt. Die produkthaltige Fraktion wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und dann im Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde mit wenig Diethylether 10 min verrührt, die flüssige Phase abdekantiert und der Feststoff im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 9 mg (27% d. Th.) der Titelverbindung.
LC/MS (Methode 3): Rt = 1.01 min; m/z = 507 (M+H)+ !H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.61 (s, 3H), 5.18 (s, 2H), 7.50 - 7.56 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.74 - 7.84 (m, 3H), 8.13 (d, 2H), 8.58 (s, 1H), 12.77 (br. s., 1H).
Beispiel 109 l-[4-(5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
29 mg (56 μιηοΐ) der Verbindung aus Beispiel 97 in 300 μΐ Acetonitril wurden mit 310 μΐ einer 0.4 N wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und 1.5 h auf Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung auf RT wurde die Reaktionsmischung mit 1 N wässriger Salzsäure angesäuert und durch präparative HPLC (Methode 7a) getrennt. Die produkthaltige Fraktion wurde am Rotationsverdampfer von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wurde im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 9 mg (33% d. Th.) der Titelverbindung. LC/MS (Methode 3): Rt = 1.05 min; m/z = 487 (M+H)+
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.47 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 7.29 - 7.40 (m, 1H), 7.41 - 7.47 (m, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.78 (d, 2H), 8.13 (d, 2H), 8.57 (s, 1H), 12.77 (s, 1H).
Beispiel 110
Ethyl-3-[2-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l ,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]- 1 ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
200 mg (0.58 mmol) Ethyl-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l ,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-l ,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 21 A wurden in 5 mL Acetonitril vorgelegt.158 mg (0.57 mmol) 2-Chloro-3-(trifluoromethyl)benzylbromid, 160 mg (1.15 mmol) Kaliumcarbonat sowie 48 mg (0.29 mmol) Kaliumiodid wurden zugegeben und die Mischung 5 h bei 60°C gerührt. Anschließend wurde das auf RT abgekühlte Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt, der entstandene Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 173 mg (53% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.09 min; m/z = 538 (M+H)+. Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.24 (t, 3H), 4.11 (t, 2H), 4.21 (q, 2H), 4.47 (t, 2H), 5.14 (s, 2H), 7.48 - 7.61 (m, 4H), 7.68 - 7.75 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 8.45 (s, 1H). Beispiel 111
Ethyl-l-{4-[(5S)-5-(acetamidomethyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]phenyl}-3-[2-chlor-3- (trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat (S-Enantiomer)
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 110. Ausgehend von 156 mg (0.37 mmol) Ethyl-l-{4-[(5S)-5-(acetamidomethyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3- yl]phenyl}-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat (S-Enantiomer) aus Beispiel 87A und 102 mg (0.37 mmol) 2-Chloro-3-(trifluoromethyl)benzylbromid erhielt man nach zusätzlicher Reinigung mittels Flashchromatographie (Dichlormethan/Ethanol 40: 1) 151 mg (66% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.17 min; m/z = 609 (M+H)+.
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.24 (t, 3H), 1.84 (s, 3H), 3.44 (t, 2H), 3.75 - 3.83 (m, 1H), 4.12 - 4.26 (m, 3H), 4.70 - 4.81 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 7.48 - 7.61 (m, 4H), 7.68 (d, 2H), 7.80 (d, 1H), 8.26 (t, 1H), 8.45 (s, 1H). Beispiel 112
Ethyl-3-[2-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat H
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 110 mit einer Reaktionsdauer von 16 h. Ausgehend von 200 mg (0.58 mmol) Ethyl-2,4-dioxo-l-[4-(2- oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-l ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 15A und 175 mg (0.63 mmol) 2-Chloro-3-(trifluoromethyl)benzylbromid erhielt man 232 mg (67% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.04 min; m/z = 537 (M+H)+.
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.24 (t, 3H), 3.44 (t, 2H), 3.89 (t, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.14 (s, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.44 - 7.50 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 8.42 (s, 1H).
Beispiel 113
Ethyl-l-[3-chlor-4-(2-oxo-l ,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-3-[2-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4- dioxo-l ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 110. Ausgehend von 165 mg (0.43 mmol) Ethyl-l-[3-chlor-4-(2-oxo-l ,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 64A und 131 mg (0.47 mmol) 2-Chloro-3- (trifluoromethyl)benzylbromid erhielt man 195 mg (78% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.30 min; m/z = 572 (M+H)+.
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.24 (t, 3H), 4.00 (t, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.53 (t, 2H), 5.14 (s, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.57 - 7.67 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.61 (s, 1H).
Beispiel 114
Ethyl-l-[3-chlor-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 110. Ausgehend von 165 mg (0.43 mmol) Ethyl-l-[3-chlor-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 64A und 121 mg (0.47 mmol) 2-Methyl-3- (trifluoromethyl)benzylbromid erhielt man 162 mg (57% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.30 min; m/z = 552 (M+H)+. Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.24 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.00 (t, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.53 (t, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.57 - 7.67 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.57 (s, 1H).
Beispiel 115
Ethyl-3-[2-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-l-[2-fluor-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,4- dioxo-1 ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
250 mg (0.68 mmol) Ethyl-l-[2-fluor-4-(2-oxo-l ,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,4-dioxo-l ,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 76A wurden in 2.5 mL Acetonitril vorgelegt, danach 207 mg (0.75 mmol) 2-Chlor-3-(trifluoromethyl)benzylbromid, 190 mg (1.38 mmol) Kaliumcarbonat sowie 11 mg (0.07 mmol) Kaliumiodid zugegeben und die Mischung 5 h bei 80°C gerührt. Anschließend wurde das auf RT abgekühlte Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden mit Wasser sowie gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde im Hochvakuum getrocknet und lieferte 397 mg (104% d. Th., Reinheit 85%) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.11 min; m/z = 556 (M+H)+.
Ή-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.24 (t, 3H), 4.11 (t, 2H), 4.21 (q, 2H), 4.49 (t, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.48 - 7.57 (m, 3H), 7.66 - 7.76 (m, 2H), 7.78 - 7.83 (m, 1H), 8.60 (s, 1H).
Beispiel 116 Ethyl-3-(2,3-dichlorbenzyl)-l-[2-fluor-4-(2-oxo-l ,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,4-dioxo-l , 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 115. Ausgehend von 250 mg (0.68 mmol) Ethyl-l-[2-fluor-4-(2-oxo-l ,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,4-dioxo- l ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 76A und 182 mg (0.75 mmol) 2,3- Dichlorbenzylbromid wurden 359 mg (99% d. Th., Reinheit 88%) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 3): Rt = 1.09 min; m/z = 522 (M+H)+.
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.24 (t, 3H), 4.11 (t, 2H), 4.21 (q, 2H), 4.49 (t, 2H), 5.11 (s, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.31 - 7.37 (m, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.67 - 7.76 (m, 2H), 8.59 (s, 1H).
Beispiel 117 Ethyl-l-[2-fluor-4-(2-oxo-l ,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4- dioxo-l ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 110 bei einer Reaktionsdauer von 12 h und einer Reaktionstemperatur von 80°C. Ausgehend von 256 mg (0.70 mmol) Ethyl-l-[2-fluor-4-(2-oxo-l ,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydro- pyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 76A und 196 mg (0.77 mmol) 2-Methyl-3- (trifluoromethyl)benzylbromid erhielt man 305 mg (78% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.11 min; m/z = 536 (M+H)+.
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.24 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.10 (t, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.48 (t, 2H), 5.09 (s, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.68 - 7.76 (m, 2H), 8.58 (s, 1H). Beispiel 118
Ethyl-l-[3-methyl-4-(2-oxo-1 -oxazolidin-3-yl)phenyl]-3-[2-methyl-3-(trifluormeth^
2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 115 bei einer Reaktionstemperatur von 80°C. Ausgehend von 250 mg (0.69 mmol) Ethyl-l-[3-methyl-4-(2-oxo- l ,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 79A und 194 mg (0.76 mmol) 2-Methyl-3-(trifluoromethyl)benzylbromid erhielt man 349 mg (94% d. Th., Reinheit 88%) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.26 min; m/z = 532 (M+H)+.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.24 (t, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.98 (t, 2H), 4.19 (q, 2H), 4.50 (t, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.31 - 7.41 (m, 2H), 7.42 - 7.47 (m, 1H), 7.49 - 7.54 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 8.47 (s, 1H).
Beispiel 119 Ethyl-3-[2-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-l-[3-methyl-4-(2-oxo-l ,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,4- dioxo-l ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Darstellung und Reinigung der Titel Verbindung erfolgten analog zum Beispiel 115 bei einer Reaktionstemperatur von 80°C. Ausgehend von 250 mg (0.69 mmol) Ethyl-l-[3-methyl-4-(2-oxo- l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 79A und 209 mg (0.76 mmol) 2-Chlor-3-(trifluoromethyl)benzylbromid erhielt man 375 mg (97% d. Th., Reinheit 87%) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.26 min; m/z = 552 (M+H)+.
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.24 (t, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.98 (t, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.50 (t, 2H), 5.15 (s, 2H), 7.43 - 7.47 (m, 1H), 7.49 - 7.55 (m, 3H), 7.59 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.50 (s, 1H). Beispiel 120
Ethyl-3-[2-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-l-[3,5-dichlor-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]- 2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
200 mg (0.48 mmol) Ethyl-l-[3,5-dichlor-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 86A wurden in 6 mL DMF vorgelegt, danach 145 mg (0.53 mmol) 2-Chloro-3-(trifluoromethyl)benzylbromid, 133 mg (0.96 mmol) Kaliumcarbonat sowie 8 mg (0.04 mmol) Kaliumiodid zugegeben und die Mischung 5 h bei 60°C gerührt. Anschließend wurde das auf RT abgekühlte Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt, der entstandene Feststoff abfiltriert, mit Wasser und MTBE gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 194 mg (66% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.25 min; m/z = 606 (M+H)+.
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.25 (t, 3H), 3.93 (t, 2H), 4.21 (q, 2H), 4.62 (t, 2H), 5.15 (s, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.95 (s, 2H), 8.70 (s, 1H). Beispiel 121
Ethyl-l-[3-chlor-4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-3-[2-chlor-3-(trifluormethy
dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 120. Ausgehend von 116 mg (0.30 mmol) Ethyl-l-[3-chlor-4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 68A und 92 mg (0.33 mmol) 2-Chloro-3- (trifluoromethyl)benzylbromid erhielt man nach zusätzlicher Reinigung mittels Flashchromatographie (Cyclohexan/Essigsäureethylester 98: 1 4: 1) 98 mg (56% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.05 min; m/z = 571 (M+H)+.
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.24 (t, 3H), 3.47 (t, 2H), 3.81 (t, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.14 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.49 - 7.62 (m, 4H), 7.77 - 7.83 (m, 2H), 8.56 (s, 1H).
Beispiel 122 Ethyl-l-[3-chlor-4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 120. Ausgehend von 116 mg (0.30 mmol) Ethyl-l-[3-chlor-4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 68A sowie 85 mg (0.33 mmol) 2-Methyl-3- (trifluoromethyl)benzylbromid erhielt man nach zusätzlicher Reinigung mittels präparativer HPLC (Methode 5a) und Flashchromatographie (Cyclohexan/Essigsäureethylester 98:2 4: 1) 87 mg (51% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.05 min; m/z = 551 (M+H)+.
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.24 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.46 (t, 2H), 3.81 (t, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.07 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.53 - 7.63 (m, 3H), 7.79 - 7.84 (m, 1H), 8.52 (s, 1H).
Beispiel 123
Ethyl-l-[2-methyl-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]- 2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 110 bei einer Reaktionsdauer von 8 h und einer Reaktionstemperatur von 80°C. Ausgehend von 250 mg (0.69 mmol) Ethyl-l-[2-methyl-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro- pyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 83A und 194 mg (0.76 mmol) 2-Methyl-3- (trifluoromethyl)benzylbromid erhielt man 338 mg (84% d. Th., Reinheit 93%) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.20 min; m/z = 532 (M+H)+.
Ή-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 4.09 (t, 2H), 4.19 (q, 2H), 4.46 (t, 2H), 5.02 - 5.16 (m, 2H), 7.28 - 7.39 (m, 2H), 7.49 - 7.53 (m, 1H), 7.54 - 7.63 (m, 3H), 8.40 (s, 1H). Beispiel 124
Ethyl-3-[2-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-l-[2-m
dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 110 bei einer Reaktionsdauer von 8 h und einer Reaktionstemperatur von 80°C. Ausgehend von 250 mg (0.69 mmol) Ethyl-l-[2-methyl-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro- pyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 83A und 209 mg (0.76 mmol) 2-Chloro-3- (trifluoromethyl)benzylbromid erhielt man 331 mg (86% d. Th., Reinheit 86%) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.20 min; m/z = 552 (M+H)+.
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.24 (t, 3H), 2.18 (br. s., 3H), 4.09 (br. t, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.46 (br. t, 2H), 5.15 (br. s., 2H), 7.46 - 7.61 (m, 5H), 7.76 - 7.84 (m, 1H), 8.42 (s, 1H).
Beispiel 125 Ethyl-3-[3-(difluormethyl)-2-methylbenzyl]-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
200 mg (0.59 mmol) Ethyl-3-[3-(difluormethyl)-2-methylbenzyl]-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 107A, 215 mg (1.18 mmol) 3,4- Dimethoxyphenylboronsäure und 0.14 mL (1.77 mmol) Pyridin wurden in 4.8 mL Dichlormethan vorgelegt. Danach wurden 527 mg Molsieb 3A sowie 161 mg (0.88 mmol) Kupfer(II)acetat hinzugefügt und die Mischung 16 h bei RT offen an der Luft gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit Essigsäureethylester verdünnt, zweimal mit 1 N wässriger Salzsäure und je einmal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in MTBE gerührt, der entstandene Feststoff abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 151 mg (53 % d. Th., Reinheit 80%) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.02 min; m/z = 475 (M+H)+.
!H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 5.05 (s, 2H), 7.03 - 7.12 (m, 2H), 7.17 - 7.31 (m, 4H), 7.44 (d, 1H), 8.37 (s, 1H). Beispiel 126
Ethyl-3-(2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat (Racemat)
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 125. Ausgehend von 193 mg (0.64 mmol) Ethyl-3-(2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-2,4-dioxo-l,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 109A und 234 mg (1.28 mmol) 3,4- Dimethoxyphenylboronsäure erhielt man 151 mg (53% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.22 min; m/z = 437 (M+H) !H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.21 (t, 3H), 2.31 - 2.43 (m, 2H), 2.86 - 2.98 (m, 1H), 3.10 - 3.20 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 6.32 - 6.48 (m, 1H), 6.99 - 7.07 (m, 2H), 7.09 - 7.19 (m, 4H), 7.20 - 7.25 (m, 1H), 8.27 (s, 1H).
Beispiel 127 Ethyl-3-[2-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-l-[3,5-dichlor-4-(2-oxoimidazolidin-l^
dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 120. Ausgehend von 200 mg (0.48 mmol) Ethyl-l-[3,5-dichlor-4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 72A und 146 mg (0.53 mmol) 2-Chloro-3- (trifluoromethyl)benzylbromid erhielt man 144 mg (49% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.06 min; m/z = 605 (M+H)+.
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.24 (t, 3H), 3.53 (t, 2H), 3.72 (t, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.14 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.87 (s, 2H), 8.66 (s, 1H). Beispiel 128
Ethyl- 1 - [3 ,5-dichlor-4-(2-oxoimidazolidin- 1 -yl)phenyl] -3- [2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl] - 2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 120. Ausgehend von 200 mg (0.48 mmol) Ethyl-l-[3,5-dichlor-4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 72A und 135 mg (0.53 mmol) 2-Methyl-3- (trifluoromethyl)benzylbromid erhielt man 145 mg (51% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.06 min; m/z = 585 (M+H)+.
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.24 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.53 (t, 2H), 3.72 (t, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.07 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.89 (s, 2H), 8.62 (s, 1H).
Beispiel 129 Ethyl-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-{4-[(2-oxo-l,3-oxazolidin-3- yl)methyl]phenyl } - 1 ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 110 bei einer Reaktionsdauer von 16 h und einer Reaktionstemperatur von 80°C. Ausgehend von 200 mg (0.55 mmol) Ethyl-2,4-dioxo- 1 -{ 4-[(2-oxo- 1 ,3-oxazolidin-3-yl)methyl]phenyl } -1 ,2,3,4-tetrahydropyri- midin-5-carboxylat aus Beispiel 98A und 155 mg (0.61 mmol) 2-Methyl-3- (trifluoromethyl)benzylbromid erhielt man 266 mg (89% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 3): Rt = min; m/z = 532 (M+H)
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.24 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.48 (t, 2H), 4.19 (q, 2H), 4.29 (t, 2H), 4.42 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.30 - 7.41 (m, 2H), 7.42 - 7.47 (m, 2H), 7.52 - 7.57 (m, 2H), 7.60 (d, IH), 8.43 (s, IH). Beispiel 130
Ethyl-3-[2-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-l-[4-(3-methyl-2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-2,4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 120. Ausgehend von 200 mg (0.55 mmol) Ethyl-l-[4-(3-methyl-2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 92A und 168 mg (0.61 mmol) 2-Chloro-3- (trifluoromethyl)benzylbromid erhielt man 159 mg (51% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.07 min; m/z = 551 (M+H)+.
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.24 (t, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.47 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.14 (s, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.53 (d, IH), 7.58 (d, IH), 7.70 (d, 2H), 7.80 (d, IH), 8.43 (s, IH).
Beispiel 131
Ethyl-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-{4-[2-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3- yl)ethyl]phenyl } - 1 ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Darstellung der Titelverbindung erfolgte analog zum Beispiel 110 bei einer Reaktionsdauer von 2.5 h und einer Reaktionstemperatur von 80°C unter Verwendung von 200 mg (0.53 mmol) Ethyl-2,4-dioxo-l - { 4-[2-(2-oxo- 1 ,3-oxazolidin-3-yl)ethyl]phenyl } -1 ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5- carboxylat aus Beispiel 97A sowie 149 mg (0.58 mmol) 2-Methyl-3- (trifluoromethyl)benzylbromid. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in MTBE verrührt, der entstandene Feststoff abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 195 mg (65% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.04 min; m/z = 546 (M+H)+.
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.88 (t, 2H), 3.43 (t, 2H), 3.53 (t, 2H), 4.16 - 4.26 (m, 4H), 5.07 (s, 2H), 7.31 - 7.39 (m, 2H), 7.40 - 7.44 (m, 2H), 7.46 - 7.51 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 8.41 (s, 1H). Beispiel 132
Ethyl-3-[2-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-l-[4-(4-methyl-2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-2,4- dioxo-1 ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat (Racemat)
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 120. Ausgehend von 200 mg (0.55 mmol) Ethyl-l-[4-(4-methyl-2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 96A und 168 mg (0.61 mmol) 2-Chloro-3- (trifluoromethyl)benzylbromid erhielt man 251 mg (80% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.27 min; m/z = 551 (M+H)+.
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.18 - 1.27 (m, 6H), 3.42 (q, 1H), 3.78 - 3.88 (m, 1H), 4.00 (t, 1H), 4.20 (q, 2H), 5.14 (s, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.43 - 7.48 (m, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.64 - 7.71 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 8.41 (s, 1H). Beispiel 133
Ethyl- 1 - [4-(4,4-dimethyl-2-oxoimidazolidin- 1 -yl)phenyl] -3- [3-fluor-2-(trifluormethyl)benzyl] - 2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 120. Ausgehend von 200 mg (0.55 mmol) Ethyl-l-[4-(4,4-dimethyl-2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 91A und 152 mg (0.59 mmol) 3-Fluoro-2- trifluorobenzylbromid erhielt man 230 mg (76% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 3): Rt = 1.07 min; m/z = 549 (M+H)+.
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 1.29 (s, 6H), 3.62 (s, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.19 (s, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.37 - 7.48 (m, 3H), 7.61 - 7.70 (m, 3H), 8.41 (s, 1H).
Beispiel 134 Ethyl-l-{4-[(methoxycarbonyl)(methyl)amino]phenyl}-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]- 2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 120. Ausgehend von 200 mg (0.57 mmol) Ethyl-l-{4-[(methoxycarbonyl)(methyl)amino]phenyl}-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 101A und 160 mg (0.63 mmol) 2-Methyl- 3-(trifluoromethyl)benzylbromid erhielt man 224 mg (74% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.14 min; m/z = 520 (M+H)+.
Ή-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.24 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.31 - 7.41 (m, 2H), 7.45 - 7.51 (m, 2H), 7.52 - 7.57 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 8.46 (s, 1H).
Beispiel 135
Ethyl-3-(3-chlor-2-methylbenzyl)-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 125. Ausgehend von 200 mg (0.62 mmol) Ethyl-3-(3-chlor-2-methylbenzyl)-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 1 1 1A und 226 mg (1.23 mmol) 3,4- Dimethoxyphenylboronsäure erhielt man 205 mg (53% d. Th., Reinheit 90%) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.1 1 min; m/z = 459 (M+H)+.
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 5.04 (s, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.07 (s, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.32 - 7.36 (m, 1H), 8.37 (s, 1H).
Beispiel 136
Ethyl-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(3-fluor-2-methylbenzyl)-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 125. Ausgehend von 200 mg (0.65 mmol) Ethyl-3-(3-fluor-2-methylbenzyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro- pyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 113A und 345 mg (1.30 mmol) 3,4- Dimethoxyphenylboronsäure erhielt man 141 mg (48% d. Th., Reinheit 90%) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.29 min; m/z = 443 (M+H)+.
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 5.02 (s, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.01 - 7.10 (m, 3H), 7.12 - 7.18 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 8.36 (s, 1H). Beispiel 137
Ethyl-1 -(3,4-dimethoxyphenyl)-2,4-dioxo-3- { 1 -[3-(trifluormethyl)phenyl]propyl } - 1 ,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat (Racemat)
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 125. Ausgehend von 150 mg (0.40 mmol) Ethyl-2,4-dioxo-3-{ l-[3-(trifluormethyl)phenyl]propyl}-l,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat (Racemat) aus Beispiel 115A und 147 mg (0.81 mmol) 3,4- Dimethoxyphenylboronsäure erhielt man nach zusätzlicher Reinigung mittels präparativer HPLC (Methode 7a) 111 mg (54% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.16 min; m/z = 507 (M+H)+. Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 0.93 (t, 3H), 1.23 (t, 3H), 2.30 - 2.45 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 5.97 (t, 1H), 6.98 - 7.06 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.53 - 7.65 (m, 2H), 7.68 - 7.73 (m, 2H), 8.30 (s, 1H).
Beispiel 138
Ethyl-3-(3-chlor-2-methylbenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
150 mg (0.46 mmol) Ethyl-3-(3-chlor-2-methylbenzyl)-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5- carboxylat aus Beispiel 111A, 269 mg (0.93 mmol) 3-[4-(4,4,5,5-Tetramethyl-l ,3,2- dioxaborolan-2-yl)phenyl]-l ,3-oxazolidin-2-on aus Beispiel 129A und 0.19 mL (1.39 mmol) Triethylamin wurden in 4 mL Acetonitril vorgelegt. Danach wurden 500 mg Molsieb 3A sowie 127 mg (0.69 mmol) Kupfer(II)acetat hinzugefügt und die Mischung 3 Tage unter Rückfluß gerührt. Anschließend wurde die auf RT abgekühlte Reaktionsmischung mit Essigsäureethylester verdünnt, zweimal mit 1 N wässriger Salzsäure und je einmal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7a) gereinigt. Man erhielt 49 mg (21 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.29 min; m/z = 484 (M+H)+.
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 2.41 (s, 3H), 4.10 (t, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.47 (t, 2H), 5.03 (s, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 8.41 (s, 1H).
Beispiel 139
Ethyl-3-(4-methyl-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l ,3-oxazolidin-3- yl)phenyl]-l ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat (Racemat)
69 mg (0.22 mmol) Ethyl-3-(4-methyl-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-2,4-dioxo-l,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 117A, 127 mg (0.43 mmol) 3-[4-(4,4,5,5- Tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]-l,3-oxazolidin-2-on aus Beispiel 129A und 92 (0.65 mmol) Triethylamin wurden in 1.5 mL Acetonitril vorgelegt. Danach wurden 500 mg Molsieb 3A sowie 60 mg (0.32 mmol) Kupfer(II)acetat hinzugefügt und die Mischung 16 h unter Rückfluß gerührt. Zur abgekühlten Reaktionsmischung wurden bei RT 0.5 mL DMSO gegeben und das Gemisch weitere 16 h bei Rückfluß gerührt. Anschließend wurde die auf RT abgekühlte Reaktionsmischung mit Essigsäureethylester verdünnt, zweimal mit 1 N wässriger Salzsäure und je einmal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7a) gereinigt. Man erhielt 60 mg (57% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.01 min; m/z = 476 (M+H)+.
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.22 (t, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.31 - 2.44 (m, 2H), 2.76 - 2.88 (m, 1H), 2.99 - 3.12 (m, 1H), 4.08 (t, 2H), 4.18 (q, 2H), 4.46 (t, 2H), 6.29 - 6.51 (m, 1H), 6.92 - 7.06 (m, 3H), 7.43 - 7.58 (m, 2H), 7.63 - 7.70 (m, 2H), 8.31 (s, 1H).
Beispiel 140
Ethyl-3-(2-chlor-3,6-difluorbenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
150 mg (0.43 mmol) Ethyl-3-(2-chlor-3,6-difluorbenzyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin- 5-carboxylat aus Beispiel 119A, 252 mg (0.87 mmol) 3-[4-(4,4,5,5-Tetramethyl-l,3,2- dioxaborolan-2-yl)phenyl]-l,3-oxazolidin-2-on aus Beispiel 129A und 182 (1.30 mmol) Triethylamin wurden in 2 mL Acetonitril vorgelegt. Danach wurden 500 mg Molsieb 3A, 119 mg (0.65 mmol) Kupfer(II)acetat und 0.5 mL DMSO hinzugefügt und die Mischung 3 Tage bei Rückflusstemperatur unter Luftatmosphäre geschüttelt. Anschließend wurde die auf RT abgekühlte Reaktionsmischung mit Essigsäureethylester verdünnt und zweimal mit 1 N wässriger Salzsäure sowie je einmal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Methanol verrührt, der entstandene Feststoff abfiltriert, mit Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 135 mg (55% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.13 min; m/z = 506 (M+H)+.
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.22 (t, 3H), 4.10 (t, 2H), 4.19 (q, 2H), 4.47 (t, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.23 - 7.31 (m, 1H), 7.39 - 7.46 (m, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 8.37 (s, 1H).
Beispiel 141
Ethyl- 1 -(3 ,4-dimethoxyphenyl)-2,4-dioxo-3- [4-(trifluormethyl)-2,3-dihydro- 1 H-inden- 1 -yl] - 1 ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat (Racemat)
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 125. Ausgehend von 120 mg (0.32 mmol) Ethyl-2,4-dioxo-3-[4-(trifluormethyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 121A und 119 mg (0.65 mmol) 3,4- Dimethoxyphenylboronsäure erhielt man 110 mg (67% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.37 min; m/z = 505 (M+H)+. Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.22 (t, 3H), 2.32 - 2.47 (m, 2H), 3.03 - 3.15 (m, 1H), 3.22 - 3.30 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 6.34 - 6.54 (m, 1H), 6.97 - 7.09 (m, 2H), 7.11 - 7.22 (m, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.45 - 7.50 (m, 1H), 7.51 - 7.56 (m, 1H), 8.29 (s, 1H). Beispiel 142
Ethyl-3-[2 -bis(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-1 -oxazolidin-3-yl)phen l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 140. Ausgehend von 150 mg (0.36 mmol) Ethyl-3-[2,3-bis(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 126A und 211 mg (0.73 mmol) 3-[4-(4,4,5,5- Tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]-l,3-oxazolidin-2-on aus Beispiel 129A erhielt man nach zusätzlicher Reinigung mittels präparativer HPLC(Methode 5a) 94 mg (43% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.07 min; m/z = 572 (M+H)+.
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 4.10 (t, 2H), 4.21 (q, 2H), 4.47 (t, 2H), 5.25 (s, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.72 (t, 3H), 7.84 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.47 (s, 1H).
Beispiel 143 Ethyl-3-(4-chlor-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat (Racemat)
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 125 bei einer Reaktionsdauer von 4 Tagen. Ausgehend von 145 mg (0.43 mmol) Ethyl-3-(4-chlor-2,3-dihydro- lH-inden-l-yl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 123A und 158 mg (0.86 mmol) 3,4-Dimethoxyphenylboronsäure erhielt man nach zusätzlicher Reinigung mittels Flashchromatographie (Dichlormethan/Methanol 98:2) 128 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.15 min; m/z = 471 (M+H)+.
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 2.32 - 2.39 (m, 1H), 2.40 - 2.48 (m, 1H), 2.89 - 3.00 (m, 1H), 3.07 - 3.20 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 6.32 - 6.58 (m, 1H), 6.95 - 7.08 (m, 2H), 7.10 - 7.22 (m, 3H), 7.26 (d, 1H), 8.28 (s, 1H).
Beispiel 144
Ethyl-3-(4-chlor-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]- 1 ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat (Racemat)
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 140. Ausgehend von 145 mg (0.43 mmol) Ethyl-3-(4-chlor-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-2,4-dioxo-l,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 123A und 250 mg (0.86 mmol) 3-[4-(4,4,5,5- Tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]-l,3-oxazolidin-2-on aus Beispiel 129A erhielt man nach zusätzlicher Reinigung mittels Flashchromatographie (Dichlormethan/Methanol 98: 1) 165 mg (76% d. Th., Reinheit 90%) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.09 min; m/z = 496 (M+H)+.
Ή-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 2.32 - 2.40 (m, 1H), 2.41 - 2.48 (m, 1H), 2.88 - 3.00 (m, 1H), 3.06 - 3.19 (m, 1H), 4.09 (t, 2H), 4.18 (q, 2H), 4.47 (t, 2H), 6.34 - 6.59 (m, 1H), 7.12 - 7.21 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.43 - 7.58 (m, 2H), 7.67 (d, 2H), 8.33 (s, 1H). Beispiel 145
Ethyl-3-[3-chlor-2-(trifluormethyl)benzyl]-l-[4-(3,5-dimethyl-lH-pyrazol-l-yl)ph^
dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
200 mg (0.56 mmol) Ethyl-l-[4-(3,5-dimethyl-lH-pyrazol-l-yl)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 127A wurden in DMF (7 mL) vorgelegt. Danach wurden 261 mg (0.62 mmol, 65% rein) l-(Brommethyl)-3-chlor-2-(trifluormethyl)benzol (Herstellung: siehe WO2004/052858 A2, S.149, Beispiel 176i), 156 mg (1.12 mmol) Kaliumcarbonat sowie 9 mg (0.05 mmol) Kaliumiodid zugegeben und die Reaktionsmischung 2 h bei 80°C gerührt. Das auf RT abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt, der entstandene Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 50°C im Vakuum getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Flashchromatographie (Dichlormethan/Methanol 250: 1 -^ 20: 1) gereinigt. Man erhielt 69 mg (21% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 11): Rt = 1.23 min; m/z = 547 (M+H)+. Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.25 (t, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 5.22 (s, 2H), 6.11 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.63 - 7.70 (m, 5H), 8.55 (s, 1H).
Beispiel 146
Ethyl-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-3-[(lR)-4-(trifluormethyl)-2,3-dihydro- 1 H-inden- 1 -yl] - 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat (R-Enantiomer)
9.00 g (26.1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 21 A, 6.85 g (33.9 mmol) der Verbindung aus Beispiel 128A und 12.31 g (46.9 mmol) Triphenylphosphin wurden unter Argon in einer Mischung von 359 ml wasserfreiem THF und 359 ml wasserfreiem DMF vorgelegt und auf 0°C abgekühlt. 8.43 g (41.7 mmol) Diisopropylazodicarboxylat wurden tropfenweise hinzugefügt und man ließ die Reaktionsmischung auf RT erwärmen, und rührte lh bei RT. 100 ml 1 N wässrige Salzsäure wurden dazugegeben. Die Mischung wurde 15 min nachgerührt und mit 1 1 Essigsäureethylester verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, dreimal mit je 800 ml 1 N wässriger Salzsäure, dann zweimal mit je 300 ml 1 N wässriger Natriumcarbonat-Lösung und einmal mit 400 ml gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der verbleibende Feststoff wurde in einer Mischung aus 300 ml MTBE und 200 ml 2-Propanol verrührt, durch Filtration isoliert, mit 100 ml MTBE gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 8.2 g (54% d. Th., Reinheit 91%; mit 6% Triphenylphosphinoxid als Hauptverunreinigung). LC-MS (Methode 3): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 530 (M+H)+.
Ή-NMR (400MHz, CD2C12): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 2.29 - 2.41 (m, 1H), 2.50 (dtd, 1H), 3.00 - 3.12 (m, 1H), 3.33 - 3.45 (m, 1H), 3.93 - 4.02 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.35 - 4.45 (m, 2H), 6.53 (br. t, 1H), 7.15 - 7.33 (m, 4H), 7.41 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 8.21 (s, 1H).
Beispiel 147 Ethyl-l-[3-chlor-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,4-dioxo-3-[(lR)-4-(trifluormethyl)-2,3- dihydro-lH-inden-l-yl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat (R-Enantiomer)
250 mg (0.65 mmol) Ethyl-l-[3-chlor-4-(2-oxo-l ,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,4-dioxo-l ,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 64A und 518 mg (1.97 mmol) Triphenylphosphin wurden in 12 mL THF/DMF (1 : 1) unter Argon vorgelegt. Anschließend wurden 0.26 mL (1.32 mmol) Diisopropylazodicarboxylat zugetropft, danach 160 mg (0.79 mmol) (15)-4- (Trifluormethyl)indan-l-ol aus Beispiel 128A zugegeben und die Mischung 3 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1 mL 1 M wässriger Salzsäure versetzt, mit 50 mL Essigsäureethylester verdünnt und zweimal mit 20 mL 1 M wässriger Salzsäure sowie einmal mit 20 mL gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flashchromatographie (Dichlormethan/Methanol 99.4:0.6) getrennt. Das erhaltene Rohprodukt wurde in MTBE/Cyclohexan verrührt, der entstandene Feststoff abfiltriert, mit wenig MTBE gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Filtrat wurde erneut eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Man erhielt insgesamt 111 mg (29 % d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 3): Rt = 1.10 min; m z = 564 (M+H)
'H-NMR (400MHZ, CDCb): δ = 1.36 (t, 3H), 2.37 - 2.49 (m, 1H), 2.54 - 2.61 (m, 1H), 3.09 -
3.20 (m, 1H), 3.46 - 3.58 (m, 1H), 4.03 (t, 2H), 4.36 (q, 2H), 4.57 (t, 2H), 6.59 - 6.74 (m, 1H),
7.21 - 7.29 (m, 2H, verdeckt durch CDC13-Signal), 7.34 (d, 1H), 7.44 - 7.53 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 8.27 (s, 1H).
[a]D 21 = +105°, c = 0.42, Chloroform.
Beispiel 148
3-[2-Chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l ,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-l , 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
140 mg (0.26 mmol) Ethyl-3-[2-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3- oxazolidin-3-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 110 wurden in 1.9 mL Eisessig sowie 0.9 mL konz. Salzsäure 1 h bei 120°C gerührt. Anschließend wurde die auf RT abgekühlte Reaktionsmischung mit 5 mL Wasser versetzt, der entstandene Feststoff abfiltriert, mit Wasser und MTBE gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 115 mg (84% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.07 min; m/z = 510 (M+H)+.
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 4.07 - 4.14 (m, 2H), 4.43 - 4.50 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 7.49 - 7.63 (m, 4H), 7.69 - 7.74 (m, 2H), 7.78 - 7.83 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 12.72 (br. s., 1H).
Beispiel 149 l-{4-[(55)-5-(Acetamidomethyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]phenyl}-3-[2-chlor-3- (trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure (S-Enantiomer)
Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 148 unter Verwendung von 120 mg (0.20 mmol) Ethyl-l-{4-[(55)-5-(acetamidomethyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]phenyl}-3-[2- chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat (S)- Enantiomer aus Beispiel 111. Ausbeute: 90 mg (78% d. Th.). LC-MS (Methode 3): Rt = 0.98 min; m/z = 581 (M+H)+.
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.84 (s, 3H), 3.44 (t, 2H), 3.79 (dd, 1H), 4.17 (t, 1H), 4.72 - 4.79 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 7.49 - 7.63 (m, 4H), 7.66 - 7.72 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 8.26 (t, 1H), 8.46 (s, 1H), 12.74 (br. s., 1H). Beispiel 150
3-[2-Chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 148 unter Verwendung von 198 mg (0.37 mmol) Ethyl-3-[2-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxoimidazolidin-l- yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 112. Das Rohprodukt wurde in DMSO gelöst, mittels präparativer HPLC (Methode 7a) chromatographiert und die Produktfraktionen im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 115 mg (58% d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.20 min; m/z = 509 (M+H)+. Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 3.39 - 3.46 (m, 2H), 3.84 - 3.93 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.44 - 7.49 (m, 2H), 7.50 - 7.55 (m, 1H), 7.58 - 7.62 (m, 1H), 7.66 - 7.72 (m, 2H), 7.78 - 7.83 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 12.70 (br. s., 1H).
Beispiel 151 l-[3-Chlor-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-3-[2-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 150 unter Verwendung von 150 mg (0.26 mmol) Ethyl-l-[3-chlor-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-3-[2-chlor-3-(trifluormethyl)- benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 113. Ausbeute: 107 mg (75% d. Th.).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.08 min; m/z = 544 (M+H)+.
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 4.00 (t, 2H), 4.52 (t, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.59 - 7.66 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 12.76 (br. s., 1H).
Beispiel 152 l-[3-Chlor-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 150 unter Verwendung von 120 mg (0.217 mmol) Ethyl-l-[3-chlor-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-3-[2-methyl-3- (trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 114. Ausbeute: 79 mg (69% d. Th.).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.08 min; m/z = 524 (M+H)+. !H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 2.47 (s, teilweise durch DMSO-Signal verdeckt), 3.97 - 4.04 (m, 2H), 4.49 - 4.56 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.32 - 7.38 (m, 1H), 7.40 - 7.44 (m, 1H), 7.58 - 7.66 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 12.74 (br. s., 1H).
Beispiel 153 l-[3-Methyl-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-3-[2-methyl-3-(trilluormethyl)benzyl]-2,4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 148 unter Verwendung von 348 mg (0.557 mmol, Reinheit 85%) Ethyl-l-[3-methyl-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-3-[2- methyl-3-(trifluormethyl)-benzyl]-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 118. Das Rohprodukt wurde in DMSO gelöst, mittels präparativer HPLC (Methode 7a) chromatographiert und die Produktfraktionen im Vakuum teilweise eingeengt. Der dabei enstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser sowie Essigsäureethylester gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 145 mg (52% d. Th.). LC-MS (Methode 3): Rt = 1.04 min; m/z = 504 (M+H)+.
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 2.28 (s, 3H), 2.47 (s, teilweise durch DMSO-Signal verdeckt), 3.94 - 4.04 (m, 2H), 4.45 - 4.54 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.31 - 7.48 (m, 3H), 7.48 - 7.55 (m, 2H), 7.57 - 7.64 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 12.72 (br. s., 1H).
Beispiel 154 3-[2-Chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-l-[3-methyl-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 150 unter Verwendung von 374 mg (0.58 mmol) Ethyl-3-[2-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-l-[3-methyl-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin- 3-yl)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 119. Ausbeute: 136 mg (44% d. Th.).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.04 min; m/z = 504 (M+H)+.
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 2.28 (s, 3H), 2.47 (s, teilweise durch DMSO-Signal verdeckt), 3.94 - 4.04 (m, 2H), 4.45 - 4.54 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.31 - 7.48 (m, 3H), 7.48 - 7.55 (m, 2H), 7.57 - 7.64 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 12.72 (br. s., 1H). Beispiel 155
3-(2,3-Dichlorbenzyl)-l-[2-fluor-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra- hydropyrimidin-5-carbonsäure
358 mg (0.60 mmol, Reinheit 87%) Ethyl-3-(2,3-dichlorbenzyl)-l-[2-fluor-4-(2-oxo-l,3- oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 116 wurden in 4 mL Eisessig sowie 2 mL konz. Salzsäure 1 h bei 120°C gerührt. Anschließend wurde die auf RT abgekühlte Reaktionsmischung mit 5 mL Wasser versetzt, der entstandene Feststoff abfiltriert, mit Wasser sowie Essigsäureethylester gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 237 mg (80% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.10 min; m/z = 495 (M+H)+.
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 4.10 (t, 2H), 4.48 (t, 2H), 5.13 (s, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.46 - 7.53 (m, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.65 - 7.75 (m, 2H), 8.59 (s, 1H), 12.78 (br. s., 1H).
Beispiel 156
3-[2-Chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-l-[2-fluor-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 155 unter Verwendung von 397 mg (0.61 mmol, Reinheit 85%) Ethyl-3-[2-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-l-[2-fluor-4-(2-oxo-l,3- oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 115. Ausbeute: 263 mg (82 % d. Th.).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.10 min; m/z = 495 (M+H)+. Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 4.10 (t, 2H), 4.48 (t, 2H), 5.13 (s, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.46 - 7.53 (m, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.65 - 7.75 (m, 2H), 8.59 (s, 1H), 12.78 (br. s., 1H).
Beispiel 157 l-[2-Fluor-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 150 unter Verwendung von 253 mg (0.47 mmol) Ethyl-l-[2-fluor-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-3-[2-methyl-3-(trifluor- methyl)benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 117. Ausbeute: 200 mg (82% d. Th.).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.07 min; m/z = 508 (M+H)+.
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 2.46 (s, teilweise durch DMSO-Signal verdeckt), 4.05 - 4.18 (m, 2H), 4.43 - 4.54 (m, 2H), 5.11 (br. s., 2H), 7.27 - 7.41 (m, 2H), 7.46 - 7.55 (m, 1H), 7.57 - 7.65 (m, 1H), 7.65 - 7.78 (m, 2H), 8.59 (br. s., 1H), 12.78 (br. s., 1H). Beispiel 158
3-[2-Chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-l-[3,5-dichlor-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 150 unter Verwendung von 194 mg (0.32 mmol) Ethyl-3-[2-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-l-[3,5-dichlor-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3- yl)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 120. Ausbeute: 71 mg (38% d. Th.). LC-MS (Methode 3): Rt = 1.10 min; m/z = 578 (M+H)+.
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 3.89 - 3.96 (m, 2H), 4.57 - 4.66 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.49 - 7.56 (m, 1H), 7.58 - 7.63 (m, 1H), 7.78 - 7.84 (m, 1H), 7.95 (s, 2H), 8.68 (s, 1H), 12.77 (br. s., 1H). Beispiel 159 l-[3-Chlor-4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-3-[2-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 148 unter Verwendung von 97 mg (0.17 mmol) Ethyl-l-[3-chlor-4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-3-[2-chlor-3-(trifluor- methyl)benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 121. Ausbeute: 70 mg (72% d. Th.).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.02 min; m/z = 543 (M+H)+.
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 3.42 - 3.50 (m, 2H), 3.77 - 3.85 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.50 - 7.63 (m, 4H), 7.80 (m, 2H), 8.56 (s, 1H), 12.72 (br. S., 1H).
Beispiel 160 l-[3-Chlor-4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 148 unter Verwendung von 87 mg (0.16 mmol) Ethyl-l-[3-chlor-4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-3-[2-methyl-3- (trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 122. Ausbeute: 60 mg (69% d. Th.).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.01 min; m/z = 523 (M+H)+.
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 2.47 (s, 3H), 3.46 (t, 2H), 3.81 (t, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.32 - 7.38 (m, 1H), 7.39 - 7.44 (m, 1H), 7.55 - 7.58 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.80 - 7.83 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 12.72 (br. s., 1H). Beispiel 161 l-[2-Methyl-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
298 mg (0.51 mmol, Reinheit 91%) Ethyl-l-[2-methyl-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-3-[2- methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 123 wurden in 3.0 mL Eisessig sowie 1.5 mL konz. Salzsäure vorgelegt und die Mischung 5 h bei 120°C gerührt. Danach wurde 1.0 mL konz. Salzsäure hinzugefügt und die Mischung weitere 4 h bei 120°C gerührt. Anschließend wurde die auf RT abgekühlte Reaktionsmischung mit 5 mL Wasser versetzt, der entstandene Feststoff abfiltriert, mit Wasser sowie Essigsäureethylester gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 233 mg (88% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.04 min; m/z = 504 (M+H)+. ^-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 2.16 (s, 3H), 2.46 (s, teilweise durch DMSO-Signal verdeckt), 4.09 (t, 2H), 4.46 (t, 2H), 5.04 - 5.18 (m, 2H), 7.33 - 7.38 (m, 2H), 7.48 - 7.52 (m, 1H), 7.54 - 7.63 (m, 3H), 8.41 (s, 1H), 12.73 (br. s., 1H).
Beispiel 162
3-[2-Chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-l-[2-methyl-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,4- dioxo-1 ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 161 unter Verwendung von 331 mg (0.55 mmol, Reinheit 91%) Ethyl-3-[2-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-l-[2-methyl-4-(2-oxo- l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 124. Ausbeute: 242 mg (82% d. Th.).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.04 min; m/z = 524 (M+H)+.
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 2.17 (s, 3H), 4.09 (t, 2H), 4.46 (t, 2H), 5.17 (s, 2H), 7.47 - 7.60 (m, 5H), 7.78 - 7.83 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 12.73 (br. s., 1H).
Beispiel 163 3-[2,3-Bis(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
97 mg (0.17 mmol) Ethyl-3-[2,3-bis(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin- 3-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 142 wurden in 1.0 mL Eisessig sowie 0.5 mL konz. Salzsäure 45 min bei 120°C gerührt. Anschließend wurde die auf RT abgekühlte Reaktionsmischung mit 5 mL Wasser versetzt, der entstandene Feststoff abfiltriert, mit Wasser sowie MTBE gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 69 mg (71 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.04 min; m/z = 544 (M+H)+.
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 4.07 - 4.14 (m, 2H), 4.43 - 4.50 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 7.53 - 7.59 (m, 2H), 7.69 - 7.76 (m, 3H), 7.84 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 12.73 (br. s., 1H).
Beispiel 164
3-[3-(Difluormethyl)-2-methylbenzyl]-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro- pyrimidin-5-carbonsäure
151 mg (0.32 mmol) Ethyl-3-[3-(difluormethyl)-2-methylbenzyl]-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,4- dioxo-l,2,3,4-tetra-hydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 125 wurden in 1.5 mL Eisessig sowie 0.8 mL konz. Salzsäure 1 h bei 120°C gerührt. Anschließend wurde die auf RT abgekühlte Reaktionsmischung mit 5 mL Wasser versetzt, der entstandene Feststoff abfiltriert, mit Wasser sowie Essigsäureethylester gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7a dann Methode 8) chromatographiert und die Produktfraktionen im Vakuum eingeengt. Man erhielt 22 mg (15% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.01 min; m/z = 447 (M+H)+. !H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 2.41 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.08 (s, 2H), 7.03 - 7.38 (m, 6H), 7.44 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 12.72 (br. s., 1H).
Beispiel 165
3-(2,3-Dihydro-lH-inden-l-yl)-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydropyrimidin- 5-carbonsäure
151 mg (0.35 mmol) Ethyl-3-(2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,4-dioxo- l ,2,3,4-tetrahydro-pyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 126 wurden in 1.0 mL Eisessig sowie 0.5 mL konz. Salzsäure 20 min bei 120°C gerührt. Anschließend wurde die auf RT abgekühlte Reaktionsmischung mit Wasser versetzt, der entstandene Feststoff abfiltriert, mit Wasser sowie MTBE/Essigsäureethylester (10: 1) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Dichlormethan/Methanol 10: 1) gereinigt. Man erhielt 19 mg (13% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.19 min; m/z = 431 (M+Na)+.
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 2.34 - 2.45 (m, 2H), 2.87 - 2.98 (m, 1H), 3.12 - 3.22 (m, teilweise durch Wasser-Signal verdeckt), 3.75 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.37 - 6.48 (m, 1H), 6.97 - 7.07 (m, 2H), 7.09 - 7.26 (m, 5H), 8.27 (s, 1H), 12.76 (br. s, 1H).
Beispiel 166
Ethyl-l-{4-[(methoxycarbonyl)amino]phenyl}-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo- l ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
200 mg (0.44 mmol) Ethyl-l-(4-aminophenyl)-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo- l ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 104A wurden unter Argon in 5 mL THF vorgelegt und auf 0°C abgekühlt. Anschließend wurden 75 (0.54 mmol) Triethylamin zugefügt und eine Lösung von 38 (0.44 mmol) Chlorameisensäuremethylester in 1 mL THF tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde 30 min bei 0°C und weitere 16 h bei RT nachgerührt. Anschließend wurden 1.0 mL Pyridin sowie weitere 75 (0.88 mmol) Chlorameisensäuremethylester zugegeben und die Mischung 30 min bei RT gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethanol verrührt, der entstandene Feststoff abfiltriert, mit wenig Ethanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 148 mg (65% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.07 min; m/z = 506 (M+H)+. Ή-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 5.07 (s, 2H), 7.30 - 7.40 (m, 2H), 7.42 - 7.48 (m, 2H), 7.55 - 7.62 (m, 3H), 8.40 (s, 1H), 9.91 (s, 1H).
Beispiel 167
3-[2-Chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]- 1 -[3,5-dichlor-4-(2-oxoimidazolidin- 1 -yl)phenyl] -2,4-dioxo- l ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 155 unter Verwendung von 144 mg (0.24 mmol) Ethyl-3-[2-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-l-[3,5-dichlor-4-(2-oxoimidazolidin-l- yl)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 127. Ausbeute: 92 mg (65% d. Th.).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.05 min; m/z = 578 (M+H)+.
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 3.49 - 3.57 (m, 2H), 3.68 - 3.75 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.49 - 7.56 (m, 1H), 7.58 - 7.63 (m, 1H), 7.78 - 7.83 (m, 1H), 7.87 (s, 2H), 8.65 (s, 1H), 12.75 (br. s., 1H). Beispiel 168
1 -[3,5-Dichlor-4-(2-oxoimidazolidin- 1 -yl)phenyl] -3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl] -2,4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 155 unter Verwendung von 144 mg (0.25 mmol) Ethyl-l-[3,5-dichlor-4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-3-[2-methyl-3-
(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 128. Ausbeute: 101 mg (72% d. Th.). LC-MS (Methode 3): Rt = 1.05 min; m/z = 558 (M+H)+.
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 2.47 (s, teilweise durch DMSO-Signal verdeckt), 3.50 - 3. (m, 2H), 3.68 - 3.75 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.32 - 7.38 (m, 1H), 7.39 - 7.44 (m, II 7.58 - 7.63 (m, 1H), 7.88 (s, 2H), 8.63 (s, 1H), 12.74 (s, 1H).
Beispiel 169
3-[2-Methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-{4-[(2-oxo-l,3-oxazolidin-3- yl)methyl]phenyl } - 1 ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
265 mg (0.50 mmol) Ethyl-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-{4-[(2-oxo-l,3- oxazolidin-3-yl)methyl]phenyl}-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 129 wurden in 2.0 mL Eisessig sowie 1.0 mL konz. Salzsäure vorgelegt und die Mischung 20 min bei 120°C gerührt. Anschließend wurde die auf RT abgekühlte Reaktionsmischungmit Wasser versetzt, der entstandene Feststoff abfiltriert, mit Wasser sowie MTBE gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wurde mit Methanol/DMF/DMSO verrührt, abfiltriert, mit MTBE nachgewaschen und der Feststoff im Vakuum getrocknet. Man erhielt 50 mg (19% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.02 min; m/z = 504 (M+H)+.
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 2.47 (s, teilweise durch DMSO-Signal verdeckt), 3.47 (t, 2H), 4.29 (t, 2H), 4.42 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.31 - 7.37 (m, 1H), 7.38 - 7.47 (m, 3H), 7.52 - 7.58 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 12.63 (br. s, 1H).
Beispiel 170
3-[2-Methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-{4-[2-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3- yl)ethyl]phenyl } - 1 ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
181 mg (0.33 mmol) Ethyl-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-{4-[2-(2-oxo-l,3- oxazolidin-3-yl)ethyl]phenyl}-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 131 wurden in 2 mL Eisessig sowie 1 mL konz. Salzsäure vorgelegt und die Mischung 1 h bei 120°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde die Reaktionsmischung mit 5 mL Wasser versetzt, der entstandene Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7a) chromatographiert und die Produktfraktionen im Vakuum eingeengt. Man erhielt 101 mg (59% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.04 min; m/z = 518 (M+H)+. Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 2.47 (s, teilweise durch DMSO-Signal verdeckt), 2.88 (t, 2H), 3.43 (t, 2H), 3.49 - 3.55 (m, 2H), 4.18 - 4.25 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.32 - 7.37 (m, 1H), 7.38 - 7.44 (m, 3H), 7.45 - 7.50 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 12.72 (br. s., 1H).
Beispiel 171
3-[2-Chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-l-[4-(3-methyl-2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 148 unter Verwendung von 159 mg (0.29 mmol) Ethyl-3-[2-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-l-[4-(3-methyl-2-oxoimidazolidin-l- yl)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 130. Ausbeute: 133 mg (88 % d. Th.).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.06 min; m/z = 523 (M+H)+.
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 2.78 (s, 3H), 3.44 - 3.50 (m, 2H), 3.79 - 3.86 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.45 - 7.51 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.67 - 7.73 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 12.70 (br. s, 1H).
Beispiel 172
3-[2-Chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-l-[4-(4-methyl-2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure (Racemat)
Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 148 unter Verwendung von 240 mg (0.44 mmol) Ethyl-3-[2-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-l-[4-(4-methyl-2-oxoimidazolidin-l- yl)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat (Racemat) aus Beispiel 132. Ausbeute: 194 mg (84% d. Th.). LC-MS (Methode 3): Rt = 1.01 min; m/z = 523 (M+H)+.
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.21 (d, 3H), 3.42 (dd, 1H), 3.77 - 3.87 (m, 1H), 4.00 (t, 1H), 5.16 (s, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.43 - 7.49 (m, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.65 - 7.70 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 12.70 (br. s., 1H).
Beispiel 173 1 -[4-(4,4-Dimethyl-2-oxoimidazolidin- 1 -yl)phenyl] -3-[3-fluor-2-(trifluormethyl)benzyl] -2,4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 148 unter Verwendung von 220 mg (0.40 mmol) Ethyl-l-[4-(4,4-dimethyl-2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-3-[3-fluor-2- (trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 133. Ausbeute: 153 mg (72% d. Th.).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.00 min; m/z = 521 (M+H)+.
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.29 (s, 6H), 3.62 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.37 - 7.42 (m, 1H), 7.43 - 7.48 (m, 2H), 7.62 - 7.69 (m, 3H), 8.43 (s, 1H), 12.69 (s, 1H).
Beispiel 174 l-{4-[(Methoxycarbonyl)(methyl)amino]phenyl}-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 148 unter Verwendung von 220 mg (0.42 mmol) Ethyl-l-{4-[(methoxycarbonyl)(methyl)amino]phenyl}-3-[2-methyl-3- (trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 134. Ausbeute: 165 mg (78% d. Th.).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.07 min; m/z = 492 (M+H)+. !H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 2.47 (s, teilweise durch DMSO-Signal verdeckt), 3.26 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 5.1 1 (s, 2H), 7.31 - 7.37 (m, 1H), 7.39 - 7.43 (m, 1H), 7.45 - 7.51 (m, 2H), 7.52 - 7.57 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 12.71 (br. s, 1H).
Beispiel 175 3-(3-Chlor-2-methylbenzyl)-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrm carbonsäure
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 148 unter Verwendung von 205 mg (0.45 mmol) Ethyl-3-(3-chlor-2-methylbenzyl)-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4- tetrahydro-pyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 135. Ausbeute: 151 mg (77% d. Th.).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.04 min; m/z = 431 (M+H)+.
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 2.41 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.07 (s, 2H), 7.04 - 7.09 (m, 3H), 7.16 (t, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 12.71 (br. s., 1H).
Beispiel 176 l-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(3-fluor-2-methylbenzyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5- carbonsäure
141 mg (0.32 mmol) Ethyl-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(3-fluor-2-methylbenzyl)-2,4-dioxo- l ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 136 wurden in 2 mL Eisessig sowie 1 mL konz. Salzsäure 15 min bei 120°C gerührt. Anschließend wurde die auf RT abgekühlte Reaktionsmischung mit 5 mL Wasser versetzt, der entstandene Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7a) chromatographiert und die Produktfraktionen im Vakuum eingeengt. Man erhielt 47 mg (36% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.33 min; m/z = 415 (M+H)+.
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 2.26 - 2.29 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 6.94 (d, 1H), 7.03 - 7.10 (m, 3H), 7.13 - 7.21 (m, 2H), 8.40 (s, 1H), 12.71 (br. s., 1H).
Beispiel 177
1 -(3,4-Dimethoxyphenyl)-2,4-dioxo-3- { 1 -[3-(trifluormethyl)phenyl]propyl } - 1 ,2,3,4-tetrahydro- pyrimidin-5-carbonsäure
110 mg (0.22 mmol) Ethyl-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,4-dioxo-3-{ l-[3-
(trifluormethyl)phenyl]propyl}-l ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 137 wurden in 2 mL Eisessig sowie 1 mL konz. Salzsäure 30 min bei 120°C gerührt. Anschließend wurde die auf RT abgekühlte Reaktionsmischung mit 5 mL Wasser versetzt, der entstandene Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 55 mg (50% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.13 min; m/z = 479 (M+H)+.
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 0.93 (t, 3H), 2.32 - 2.44 (m, teilweise durch DMSO-Signal verdeckt), 3.75 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 5.93 - 6.04 (m, 1H), 6.97 - 7.07 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.54 - 7.61 (m, 1H), 7.61 - 7.67 (m, 1H), 7.69 - 7.75 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 12.71 (br. s, 1H). Beispiel 178
3-(3-Chlor-2-methylbenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-l, 2,3,4- tetrahydro-pyrimidin-5-carbonsäure
48 mg (0.10 mmol) Ethyl-3-(3-chlor-2-methylbenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3- yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 138 wurden in 0.8 mL Eisessig sowie 0.4 mL konz. Salzsäure 1 h bei 120°C gerührt. Anschließend wurde die auf RT abgekühlte Reaktionsmischung mit 5 mL Wasser versetzt, der entstandene Feststoff abfiltriert, mit Wasser sowie Acetonitril gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 33 mg (70% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.02 min; m/z = 456 (M+H)+.
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 2.41 (s, 3H), 4.08 - 4.13 (m, 2H), 4.43 - 4.50 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.53 - 7.59 (m, 2H), 7.68 - 7.73 (m, 2H), 8.44 (s, 1H), 12.72 (br. s., 1H). Beispiel 179
3-(4-Methyl-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]- 1 ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure (Racemat)
58 mg (0.12 mmol) Ethyl-3-(4-methyl-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l ,3- oxazolidin-3-yl)phenyl]-l ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat (Racemat) aus Beispiel 139 wurden in 1.0 mL Eisessig sowie 0.5 mL konz. Salzsäure vorgelegt und die Mischung wurde 10 min bei 120°C gerührt. Anschließend wurde die auf RT abgekühlte Reaktionsmischung mit 5 mL Wasser versetzt, der entstandene Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 7 mg (11 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.00 min; m/z = 448 (M+H)+.
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 2.22 (s, 3H), 2.31 - 2.46 (m, teilweise durch DMSO-Signal verdeckt), 2.77 - 2.90 (m, 1H), 3.00 - 3.13 (m, 1H), 4.04 - 4.14 (m, 2H), 4.42 - 4.51 (m, 2H), 6.43 (br. s., 1H), 6.96 - 7.08 (m, 3H), 7.51 (br. s., 2H), 7.61 - 7.72 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 12.75 (br. s, 1H).
Beispiel 180
3-(2-Chlor-3,6-difluorbenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l ,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-l , 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
133 mg (0.26 mmol) Ethyl-3-(2-chlor-3,6-difluorbenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l ,3-oxazolidin-3- yl)phenyl]-l ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 140 wurden in 2 mL Eisessig sowie 1 mL konz. Salzsäure 45 min bei 120°C gerührt. Anschließend wurde die auf RT abgekühlte Reaktionsmischung mit 5 mL Wasser versetzt, der entstandene Feststoff abfiltriert, mit Wasser sowie Diethylether/Essigsäureethylester (1 : 1) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 101 mg (81 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.96 min; m/z = 478 (M+H) Ή-ΝΜΡν (400MHz, DMSO-d6): δ = 4.06 - 4.13 (m, 2H), 4.43 - 4.51 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.24 - 7.32 (m, 1H), 7.40 - 7.47 (m, 1H), 7.47 - 7.53 (m, 2H), 7.66 - 7.72 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 12.73 (br. s, 1H).
Beispiel 181 l-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2,4-dioxo-3-[4-(trifluormethyl)-2,3-dihydro-lH-inden
tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure (Racemat)
100 mg (0.20 mmol) Ethyl-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,4-dioxo-3-[4-(trifluormethyl)-2,3-dihydro- lH-inden-l-yl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat (Racemat) aus Beispiel 141 wurden in 5 mL Acetonitril/Wasser (1 : 1) vorgelegt, 37 mg (0.44 mmol) Natriumhydrogencarbonat hinzugefügt und die Mischung über Nacht bei 70°C gerührt. Die auf RT abgekühlte Reaktionsmischung wurde mit 1 M wässriger Salzsäure angesäuert und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7a) chromatographiert und die Produktfraktionen im Vakuum teilweise eingeengt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 40 mg (41% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.09 min; m/z = 477 (M+H)+.
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 2.38 - 2.49 (m, teilweise durch DMSO-Signal verdeckt),
3.04 - 3.15 (m, 1H), 3.24 - 3.29 (m, teilweise durch Wasser-Signal verdeckt), 3.76 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.47 (br. s, 1H), 6.93 - 7.23 (m, 3H), 7.34 - 7.41 (m, 1H), 7.48 - 7.57 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 12.68 (br. s, 1H). Beispiel 182
Ethyl-3 - [2 -bis(trifluormethyl^
tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
202 mg (0.49 mmol) Ethyl-3-[2,3-bis(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 126A und 179 mg (0.99 mmol) 3,4- Dimethoxyphenylboronsäure wurden in 3.3 mL Dichlormethan vorgelegt, mit 439 mg Molsieb 3A und 134.1 mg (1.48 mmol) Kupfer(II)acetat versetzt und die Mischung über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäureethylester verdünnt, zweimal mit IN wässriger Salzsäure, einmal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in MTBE gerührt, der Feststoff abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man erhielt so 141 mg (52% d. Th.) der Zielverbindung. LC-MS (Methode 3): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 547 (M+H)
!H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 5.24 (s, 2H), 7.07 (s, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.42 (s, 1H).
Beispiel 183
3-[2,3-Bis(trifluormethyl)benzyl]-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 155 unter Verwendung von 141 mg (0.26 mmol) Ethyl-3-[2,3-bis(trifluormethyl)benzyl]-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydro-pyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 182. Ausbeute: 85 mg (62% d. Th.). LC-MS (Methode 3): Rt = 1.09 min; m/z = 519 (M+H)+.
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 3.77 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 5.26 (br. s., 2H), 7.07 (s, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 12.70 (br. s, 1H).
Beispiel 184
3-(4-Chlor-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro- pyrimidin-5-carbonsäure (Racemat)
Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 181 unter Verwendung von 128 mg (0.27 mmol) Ethyl-3-(4-chlor-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 143. Ausbeute: 57 mg (46% d. Th.). LC-MS (Methode 1): Rt = 1.30 min; m/z = 443 (M+H)+. !H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 2.34 - 2.50 (m, teilweise durch DMSO-Signal verdeckt), 2.89 - 3.01 (m, 1H), 3.07 - 3.20 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.47 (br. s., 1H), 6.97 - 7.08 (m, 2H), 7.1 1 - 7.22 (m, 3H), 7.24 - 7.29 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 12.68 (br. s., 1H).
Beispiel 185 3-(4-Chlor-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]- 1 ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure (Racemat)
164 mg (0.33 mmol) Ethyl-3-(4-chlor-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3- oxazolidin-3-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat (Racemat) aus Beispiel 144 wurden in 6 mL Acetonitril/Wasser (1 : 1) vorgelegt, 61 mg (0.73 mmol) Natriumhydrogencarbonat hinzugefügt und die Mischung über Nacht bei 70°C gerührt. Anschließend wurden erneut 61 mg Natriumhydrogencarbonat hinzugefügt und die Mischung weitere 2 Tage bei 70°C gerührt. Die auf RT abgekühlte Reaktionsmischungwurde mit 1 N wässriger Salzsäure angesäuert und die Mischung wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Acetonitril verrührt, abfiltriert und der Feststoff mittels präparativer HPLC (Methode 7a) chromatographiert. Die Produktfraktionen wurden im Vakuum teilweise eingeengt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 52 mg (33% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.07 min; m/z = 468 (M+H)
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 2.32 - 2.50 (m, teilweise durch DMSO-Signal verdeckt), 2.90 - 3.01 (m, 1H), 3.07 - 3.20 (m, teilweise durch Wasser-Signal verdeckt), 4.04 - 4.15 (m, 2H), 4.41 - 4.52 (m, 2H), 6.49 (br. s., 1H), 7.14 - 7.30 (m, 3H), 7.45 - 7.57 (m, 2H), 7.64 - 7.72 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 12.70 (br. s, 1H). Beispiel 186
3-[3-Chlor-2-(trifluormethyl)be
l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 179 unter Verwendung von 68 mg (0.12 mmol) Ethyl-3-[3-chlor-2-(trifluormethyl)benzyl]-l-[4-(3,5-dimethyl-lH-pyrazol-l- yl)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 145. Ausbeute: 54 mg (79% d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.37 min; m/z = 519 (M+H)+. Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 2.19 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 5.25 (br. s., 2H), 6.12 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.63 - 7.69 (m, 5H), 8.55 (s, 1H), 12.75 (br. s., 1H).
Beispiel 187
2,4-Dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-3-[(lR)-4-(trifluormethyl)-2,3-dihyd] inden-l-yl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure (R-Enantiomer)
7.6 g (13.1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 146 wurden mit 82.7 ml Eisessig und 41.4 ml konz. Salzsäure 1 h auf Rückfluss Temperatur erhitzt. Nach Abkühlung auf RT wurde die Reaktionsmischung in 1500 ml Wasser eingerührt. Der entstandene Feststoff wurde abgesaugt, mit wenig Wasser nachgewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Anschließend wurde der Rückstand in wenig DMSO gelöst und über präparative HPLC (Methode 8) gereinigt. Man erhielt 4.75 g (72% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 502 (M+H)+.
!H-NMR (400MHZ, CD2C12): δ [ppm]= 2.31 - 2.45 (m, 1H), 2.57 (dtd, 1H), 3.02 - 3.18 (m, 1H), 3.31 - 3.50 (m, 1H), 3.88 - 4.06 (m, 2H), 4.33 - 4.49 (m, 2H), 6.56 (br. s., 1H), 7.16 - 7.36 (m, 4H), 7.45 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 8.46 (s, 1H).
In einem anderen Versuch wurden aus 270 mg der Verbindung aus Beispiel 146 in analoger Weise 110 mg der Titel Verbindung mit übereinstimmenden analytischen Daten erhalten. Von dieser Präparation wurde der spezifische optische Drehwert gemessen: [OI]D 21 = +153.2° (c = 0.39, Chloroform). Beispiel 188 l-[3-Chlor-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,4-dioxo-3-[(lR)-4-(trifluormethyl)-2,3- dihydro-lH-inden-l-yl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
95 mg (0.17 mmol) Ethyl-l-[3-chlor-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,4-dioxo-3-[(lR)-4- (trifluormethyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat (R- Enantiomer) aus Beispiel 147 wurden in 2 mL Eisessig sowie 1 mL konz. Salzsäure vorgelegt und die Mischung 45 min bei 120°C gerührt. Anschließend wurde die auf RT abgekühlte Mischung in 20 mL Wasser gegeben und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7a) chromatographiert und die Produktfraktionen im Vakuum teilweise eingeengt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 47 mg (52% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.10 min; m/z = 536 (M+H)+. !H-NMR (400MHZ, CD2C12): δ = 2.32 - 2.43 (m, 1H), 2.52 - 2.64 (m, 1H), 3.05 - 3.16 (m, 1H), 3.37 - 3.48 (m, 1H), 3.95 (t, 2H), 4.46 (t, 2H), 6.52 - 6.60 (m, 1H), 7.22 - 7.31 (m, 3H), 7.42 - 7.55 (m, 3H), 8.44 (s, 1H), 12.27 (br. s., 1H).
[a]D 21 = +133° (c = 0.42, Chloroform).
Beispiel 189 Ethyl 2-nuor-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,4-dioxo-3-[(lR)-4-(trifluormethyl)-2,3- dihydro-lH-inden-l-yl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat (R-Enantiomer)
166.9 mg (0.82 mmol) Ethyl-l-[2-fluor-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 76A und 541.4 mg (2.06 mmol) Triphenylphosphin wurden unter Argon in THF/DMF 1 : 1 (8 mL) vorgelegt, 270.9 (1.37 mmol) Diisopropylazodicarboxylat und 166.9 mg (0.83 mmol) (5)-4-(Trifluormethyl)indan-l-ol aus Beispiel 128A zugegeben und die Mischung über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1 mL 1 N wässriger Salzsäure versetzt, mit 50 mL Essigsäureethylester verdünnt, zweimal mit 30 mL 1 N wässriger Salzsäure und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flashchromatographie (Dichlormethan/Methanol 98:2) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden eingeengt, mittels präparativer HPLC (Methode 8) nachgereinigt und die Produktfraktionen eingeengt. Man erhielt so 140.6 mg (35% d. Th.) der Zielverbindung. LC-MS (Methode 3): Rt = 1.15 min; MS (ESIpos): m z = 548 (M+H)+.
!H-NMR (400MHZ, CDCb): δ = 1.36 (t, 3H), 2.38 - 2.50 (m, 1H), 2.52 - 2.60 (m, 1H), 3.07 - 3.19 (m, 1H), 3.44 - 3.56 (m, 1H), 4.06 (t, 2H), 4.35 (q, 2H), 4.53 (t, 2H), 6.58 - 6.71 (m, 1H), 7.22 - 7.30 (m, 2H, verdeckt durch CDC13-Signal), 7.31 - 7.38 (m, 2H), 7.44 - 7.49 (m, 1H), 7.62 - 7.69 (m, 1H), 8.20 (s, 1H).
[a]D 21 = +111.4°, c = 0.39, Chloroform.
Beispiel 190 l-[2-Fluor-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,4-dioxo-3-[(lR)-4-(trifluormethyl)-2,3- dihydro-lH-inden-l-yl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure (R-Enantiomer)
1 14.4 mg (0.21 mmol) Ethyl-l-[2-fluor-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,4-dioxo-3-[(lR)- 4-(trifluormethyl) -2 , 3 -dihydro- 1 H-inden- 1 -yl] - 1 ,2 ,3 ,4-tetrahydropyrimidin-5 -carboxylat aus Beispiel 189 wurde in Eisessig/ konz. Salzsäure 2: 1 (3 mL) vorgelegt und die Mischung 45 min bei 120°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT abgekühlt, mit 5 mL Wasser versetzt, der entstandene Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt so 66.4 mg (61 % d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 520 (M+H)+.
!H-NMR (400MHZ, CD2C12): δ = 2.32 - 2.44 (m, 1H), 2.51 - 2.64 (m, 1H), 3.03 - 3.15 (m, 1H), 3.33 - 3.48 (m, 1H), 3.97 (t, 2H), 4.42 (t, 2H), 6.49 - 6.60 (m, 1H), 7.21 - 7.34 (m, 4H), 7.42 - 7.49 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 8.39 (s, 1H).
[a]D 21 = +130.9°, c = 0.37, Chloroform. Beispiel 191
Ethyl-2,4-dioxo- 1 - [4-(2-oxoimidazolidin- 1 -yl)phenyl] -3- [( lR)-4-(trifluormethyl)-2,3-dihyd] inden- 1 -yl] - 1 ,2 , 3 ,4-tetr ahydropyrimidin-5 -carboxylat (R-Enantiomer)
345 mg (0.54 mmol) Ethyl-l-{4-[3-(tert-butoxycarbonyl)-2-oxoimidazolidin-l-yl]phenyl}-2,4- dioxo-3 - [( lR)-4-(trifluormethyl) -2 -dm^
carboxylat (R-Enantiomer) aus Beispiel 133A wurden in 2 mL Chlorwasserstoff -Lösung (4.0 M in Dioxan) vorgelegt und die Mischung 30 min bei RT gerührt. Das Gemisch wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutral (pH 7) gestellt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumchlorid getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 8) gereinigt. Man erhielt 191 mg (65% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 11): Rt = 1.05 min; m/z = 529 (M+H)+. !H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.22 (t, 3H), 2.37 - 2.42 (m, 1H), 2.43 - 2.48 (m, 1H), 3.02 - 3.14 (m, 1H), 3.21 - 3.29 (m, 1H), 3.43 (t, 2H), 3.86 (t, 2H), 4.18 (q, 2H), 6.30 - 6.61 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.31 - 7.45 (m, 3H), 7.48 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.66 (d, 2H), 8.31 (s, 1H).
[a]D 21 = +139.7°, c = 0.46, Chloroform.
Beispiel 192
2,4-Dioxo-l-[4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-3-[(lR)-4-(trifluormethyl)-2,3-dihyd] inden-l-yl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
41 mg (0.08 mmol) Ethyl-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-3-[(lR)-4- (trifluormethyl)-2 -dihydro-lH-inden-l-yl]-l,2 ,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 191 wurden in 2 mL Eisessig sowie 1 mL konz. Salzsäure 30 min bei 120°C gerührt. Anschließend wurde die auf RT abgekühlte Reaktionsmischung auf 20 mL Wasser gegeben, der entstandene Feststoff abfiltriert, mit 50 mL Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 20 mg (48% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.01 min; m/z = 501 (M+H)+.
!H-NMR (400MHZ, CDCb): δ = 2.41 - 2.53 (m, 1H), 2.57 - 2.69 (m, 1H), 3.12 - 3.23 (m, 1H), 3.49 - 3.66 (m, 3H), 3.91 - 4.01 (m, 2H), 4.81 (s, 1H), 6.59 - 6.69 (m, 1H), 7.25 - 7.33 (m, teilweise durch CHCh-Signal verdeckt), 7.50 - 7.55 (m, 1H), 7.67 - 7.73 (m, 2H), 8.56 (s, 1H), 12.46 (br. s, 1H).
[a]D 21 = +139°, c = 0.36, Chloroform. Beispiel 193 l-{4-[(Methoxycarbonyl)amino]phenyl}-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 155 aus 49 mg (0.10 mmol) Ethyl- l-{4-[(methoxycarbonyl)amino]phenyl}-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 166. Ausbeute: 23 mg (46% d. Th.).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.07 min; m/z = 478 (M+H)+.
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 2.46 (s, teilweise durch DMSO-Signal verdeckt), 3.69 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 7.31 - 7.41 (m, 2H), 7.42 - 7.47 (m, 2H), 7.54 - 7.62 (m, 3H), 8.43 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 12.71 (br. s., 1H).
Beispiel 194
Ethyl-3-(5-chlor-l,2,3,4-tetrahydronaphthalen-l-yl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3- yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat (Racemat)
150 mg (0.43 mmol) der Verbindung aus Beispiel 21A wurden unter Argon mit 95.2 mg (0.52 mmol) 5-chlor-l,2,3,4-tetrahydronaphthalen-l-ol (Racemat) und 193.7 mg (0.74 mmol) Triphenylphosphin in 6 ml DMF und 3 ml THF gelöst. 137 μΐ (0.70 mmol) DIAD wurden hinzugetropft und die Reaktionsmischung 2 h bei RT gerührt. Nach Zugabe von 2 ml IN wässriger Salzsäure wurde das gesamte Gemisch durch präparative HPLC (Methode 14) gereinigt. Man isolierte 68 mg (29% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.12 min; m/z = 510 (M+H)+.
Ή-NMR (500MHz, CD2C12): δ [ppm]= 1.36 (t, 3H), 1.78 - 1.91 (m, 1H), 2.07 - 2.14 (m, 1H), 2.14 - 2.23 (m, 1H), 2.38 - 2.54 (m, 1H), 2.68 - 2.83 (m, 1H), 3.07 (d, 1H), 4.03 - 4.16 (m, 2H), 4.26 - 4.40 (m, 2H), 4.49 - 4.56 (m, 2H), 6.28 (br. s, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.28 - 7.49 (m, 2H), 7.61 - 7.80 (m, 2H), 8.36 (s, 1H). Beispiel 195
3-(5-chlor-l,2,3,4-tetrahydronaphthalen-l-yl)-2,4-dioxo-l-[4^
1 ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure (Racemat)
62 mg (0.113 mmol) der Verbindung aus Beispiel 194 wurden in 2 ml Eisessig/ konz. Salzsäure 2: 1 (v/v) 30 min auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach Abkühlung auf RT wurde das Gemisch mit Acetonitril (ca. 2 ml) verdünnt und durch präparative HPLC (Methode 14) gereinigt. Man isolierte 41 mg (54% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.11 min; m z = 482 (M+H)+. Ή-NMR (500MHz, CD2C12): δ [ppm]= 1.75 - 1.89 (m, 1H), 2.06 - 2.24 (m, 2H), 2.42 (q, 1H), 2.63 - 2.80 (m, 1H), 3.05 (d, 1H), 4.06 (t, 2H), 4.49 (t, 2H), 6.26 (br. s., 1H), 6.90 (d, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.35 (br. s., 2H), 7.70 (d, 2H), 8.56 (s, 1H), 12.44 (br. s, 1H).
Beispiel 196
Ethyl-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-3-[5-(trifluormethyl)-l, 2,3,4- tetrahydronaphthalen-l-yl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat (Racemat)
150 mg (0.43 mmol) der Verbindung aus Beispiel 21 A wurden unter Argon mit 113 mg (0.52 mmol) 5-(trifluormethyl)-l ,2,3,4-tetrahydronaphthalen-l-ol (Racemat) und 193.7 mg (0.74 mmol) Triphenylphosphin in 6 ml DMF und 3 ml THF gelöst. 137 μΐ (0.70 mmol) DIAD wurden hinzugetropft und die Reaktionsmischung 2 h bei RT gerührt. Nach Zugabe von 2 ml IN wässriger Salzsäure wurde das gesamte Gemisch durch präparative HPLC (Methode 14) getrennt. Man isolierte 68 mg (29% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.15 min; m z = 544 (M+H)+.
!H-NMR (400MHZ, CD2C12): δ [ppm]= 1.23 (t, 3H), 1.65 - 1.80 (m, 1H), 1.97 - 2.11 (m, 2H), 2.24 - 2.40 (m, 1H), 2.75 - 2.91 (m, 1H), 2.93 - 3.05 (m, 1H), 3.97 (t, 2H), 4.21 (q, 2H), 4.40 (t, 2H), 6.20 (br. s., 1H), 7.12 (d, 2H), 7.26 (br. s., 2H), 7.40 (t, 1H), 7.59 (d, 2H), 8.23 (s, 1H).
Beispiel 197
2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l ,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-3-[5-(trifluormethyl)-l , 2,3,4- tetrahydronaphthalen-l-yl]-l ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure (Racemat)
50 mg (92 μιηοΐ) der Verbindung aus Beispiel 196 wurden in 2 ml Eisessig/ konz. Salzsäure 2: 1 (v/v) 30 min auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach Abkühlung auf RT wurde das Gemisch mit Acetonitril (ca. 2 ml) verdünnt und durch präparative HPLC (Methode 14) getrennt. Man isolierte 25 mg (53% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.13 min; m/z = 516 (M+H)+. !H-NMR (400MHz, CD2C12): δ [ppm]= 1.81 - 1.93 (m, 1H), 2.17 - 2.27 (m, 2H), 2.40 - 2.51 (m, 1H), 2.91 - 3.02 (m, 1H), 3.14 (br. d, 1H), 4.10 (t, 2H), 4.49 - 4.57 (m, 2H), 6.36 (br. s., 1H), 7.23 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.39 (br. s, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 8.61 (s, 1H), 12.42 (br. s, 1H). Beispiel 198
3-(2 -Dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(4-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
40 mg (79 μιηοΐ) der Verbindung aus Beispiel 6 wurden in 1 ml Eisessig/ konz. Salzsäure/ Wasser 4: 1 : 1 (v/v/v) 3 h auf 70°C erhitzt. Nach Abkühlung auf RT wurde das Gemisch mit 50 ml Wasser verdünnt. Der entstandene Feststoff wurde abgesaugt, mit wenig Wasser und Cyclohexan gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 24 mg der mit einem Nebenprodukt kontaminierten Titel Verbindung. Dieser Feststoff wurde mittels Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, Methanol / Dichlormethan 1 : 1) gereinigt. Man erhielt 4.5 mg (12% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.14 min; m z = 475 (M+H)+.
!H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.78 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 6.64 (d, 2H), 7.02 - 7.09 (m, 1H), 7.27 - 7.37 (m, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.86 - 7.96 (m, 1H), 8.67 (s, 1H). Beispiel 199
3-[2-Methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(4-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
65 mg (126 μιηοΐ) der Verbindung aus Beispiel 8 wurden in 1.65 ml Eisessig/ konz. Salzsäure/ Wasser 4: 1 : 1 (v/v/v) 7 h auf 70°C erhitzt. Nach Abkühlung auf RT wurde das Gemisch mit 50 ml Wasser verdünnt. Der entstandene Feststoff wurde mittels präparativer HPLC (Methode 5a) gereinigt. Man erhielt 15 mg (25% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.16 min; m z = 489 (M+H)+.
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.46 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 6.64 (d, 2H), 7.20 - 7.25 (m, 1H), 7.27 - 7.38 (m, 3H), 7.57 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.66 (s, 1H).
B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in den nachstehend beschriebenen Assays gezeigt werden:
Abkürzungen:
B-l. Enzymatischer Chymase-Assav
Als Enzymquelle wird rekombinante humane Chymase (exprimiert in HEK293 Zellen) oder Chymase aufgereinigt aus Hamsterzungen benutzt. Als Substrat für Chymase wird Abz-HPFHL- Lys(Dnp)-NH2 benutzt. Für den Assay werden 1 μΐ einer 50-fach konzentrierten Lösung von Testsubstanz in DMSO, 24 μΐ Enzymlösung (Verdünnung 1 :80.000 human oder 1 :4.000 Hamster) und 25 μΐ Substratlösung (finale Konzentration 10 μΜ) in Assaypuffer (Tris 50 mM (pH 7.5), Natriumchlorid 150 mM, BSA 0.10%, Chaps 0.10%, Glutathion 1 mM, EDTA 1 mM) in einer weißen 384-Loch Mikrotiterplatte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Deutschland) zusammengegeben. Die Reaktion wird 60 min bei 32 Grad inkubiert und die Fluoreszenz- Emission bei 465 nm nach Anregung mit 340 nm wird in einem Fluoreszenz-Reader z.B. Tecan Ultra (Tecan, Männedorf, Schweiz) gemessen.
Eine Testverbindung wird auf der gleichen Mikro titerplatte in 10 verschiedenen Konzentrationen von 30 μΜ bis 1 nM in Doppelbestimmung getestet. Die Daten werden normalisiert (Enzymreaktion ohne Inhibitor = 0% Inhibition, alle Assaykomponenten ohne Enzym = 100% Inhibition) und ICso-Werte mit einer hauseigenen Software kalkuliert. Verbindungen im Sinne der Erfindung, die in diesem Assay getestet wurden, hemmten die Chymaseaktivität mit einem IC50-Wert kleiner 10 μΜ.
Für die erfindungsgemäßen Verbindungen repräsentative ICso-Werte sind in der folgenden Tabelle 1 wiedergegeben:
Beispiel Nr. : Hamster Chymase Beispiel Nr.: Hamster Chymase
IC50 [nM] IC50 [nM]
3 186 46 227
4 348 48 396
5 522 49 78
6 279 50 423
7 171 51 45
8 79 52 138
11 263 53 98
18 171 54 419
19 591 55 222
20 435 56 110
22 189 57 67
23 205 58 24
24 625 59 217
25 290 60 68
26 593 61 433
31 207 62 145
32 271 63 74
42 109 64 59
44 241 65 21 Beispiel Nr. : Hamster Chymase Beispiel Nr.: Hamster Chymase
IC50 [nM] IC50 [nM]
66 88 96 2000
67 252 97 3000
68 56 98 1000
69 289 99 230
70 225 100 1700
71 427 101 560
72 632 102 510
73 61 103 151
74 210 104 213
75 106 105 297
76 642 106 74
77 97 107 120
78 92 108 815
79 362 109 680
80 297 110 38
81 28 111 540
82 54 112 160
83 133 114 76
84 143 117 72
85 99 120 140
86 127 122 81
87 79 123 230
88 368 127 49
89 176 128 54
90 231 131 340
91 392 132 560
92 21 133 1900
93 700 134 630
94 580 146 80
95 2200 147 220 Beispiel Nr. : Hamster Chymase Beispiel Nr.: Hamster Chymase
IC50 [nM] IC50 [nM]
148 18 174 240
149 170 175 82
150 60 176 128
151 17 177 410
152 16 178 63
153 38 179 180
154 31 180 290
155 55 181 18
156 58 183 24
157 31 184 64
158 37 185 56
159 13 186 260
160 12 187 17
161 60 188 66
162 58 189 62
163 19 190 13
164 110 191 120
165 500 192 54
167 16 193 210
168 11 194 90
169 80 195 43
170 71 196 22
171 370 197 10
172 170 198 92
173 490 199 31
B-2. Kontraktionsmessung an isolierten Aortenringen vom Hamster
Männliche Syrische Hamster (120-150 g) wurden mit Kohlendioxid euthanisiert. Die Aorta wurde präpariert und in eiskalten Krebs-Henseleit-Puffer gelegt. (Zusammensetzung in mmol/1: Natriumchlorid 112, Kaliumchlorid 5.9, Calciumchlorid 2.0, Magnesiumchlorid 1.2, Natriumdihydrogenphosphat 1.2, Natriumhydrogencarbonat 25, Glucose 11.5). Die Aorta wurde in 2 mm lange Ringe geschnitten, in ein Organbad gefüllt mit 5 mL Krebs-Henseleit Puffer übertragen und an einen Myographen (DMT, Dänemark) angeschlossen. Der Puffer wurde auf 37°C gewärmt und mit 95% Sauerstoff, 5% Kohlendioxid begast. Um die isometrische Muskelkontraktion zu messen, wurden die Aortenringe zwischen zwei Haken montiert. Einer der Haken war mit einem Druckaufnehmer verbunden. Der zweite Haken war beweglich und erlaubte eine präzise Einstellung der Vorlast nach einem von Mulvany und Halpern beschriebenen Protokoll (Circulation Research 1977; 41 : 19-26). Vor jedem Experiment wurde die Ansprechbarkeit des Präparates durch Zugabe von kaliumhaltiger Krebs-Henseleit-Lösung (50 mmol/1 KCl) überprüft. Mit einem künstlichen Peptid Angiotensin 1-18 wurde eine Kontraktion der Aortenringe induziert. Das Angiotensin 1- 18 wird unabhängig von ACE zu Angiotensin II umgewandelt. Anschließend wurden die Aortenringe mit der Testsubstanz 20 Min inkubiert und die Kontraktionsmessung wiederholt. Die Chymase- Inhibition wird als Reduktion der von Angiotensin 1-18 induzierten Kontraktion dargestellt.
B-3. Isoprenalin-induziertes Herzfibrosemodell im Hamster
Für die Versuche wurden männliche Syrische Hamster mit einem Körpergewicht von 130-160 g verwendet. Herzhypertrophie und Herzfibrose wurden durch eine tägliche subkutane Injektion von 20 mg/kg Isoprenalin über 7 Tage induziert. Die Testsubstanz wurde den Tieren oral 2 Stunden vor der Injektion des Isoprenalins appliziert. Kontrollgruppen wurden entsprechend mit Lösungsmitteln subkutan und oral behandelt. Am Ende des Versuches wurden die Herzen entnommen, gewogen und fixiert. Das fibrotische Gewebe wurde auf den histologischen Schnitten aus den Herzen mit Hilfe der Siriusrot-Färbung markiert. Anschließend wurde die fibrotische Fläche planimetrisch bestimmt.
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette: Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm. Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 mL orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt. i.v.-Lösung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Natriumchlorid-Lösung, Glucoselösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel (I)
in welcher für Wasserstoff oder (Ci-C -Alkyl steht, für eine Gruppe der Formel
steht, wobei für die Anknüpfungsstelle an das Uracil-Stickstoffatom steht,
A für -CH2-, -CH2-CH2-, -0-CH2-## oder Sauerstoff steht, worin ## für die Anknüpfungsstelle an den Phenylring steht, m für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,
R8 für Wasserstoff, Halogen, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C -Alkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder (Ci-C -Alkoxy steht,
R für Wasserstoff oder Deuterium steht, R9B für Wasserstoff, Deuterium oder (Ci-C4)-Alkyl steht,
R10 für Wasserstoff, Halogen, (Ci-C4)-Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Nitro oder (Ci-C4)-Alkylthio steht,
R11 für Wasserstoff, Halogen, (Ci-C4)-Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Nitro oder (Ci-C4)-Alkylthio steht,
R12 für Wasserstoff oder Halogen steht,
R13 für Wasserstoff oder Halogen steht, für Wasserstoff steht, für Wasserstoff, Halogen, (Ci-C4)-Alkyl oder (Ci-C4)-Alkoxy steht, für (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy, (Ci-C4)-Alkylthio, (Ci-C4)-Alkylsulfinyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonyl oder -N(R14R15) steht, wobei (Ci-C4)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl und Di-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl substituiert sein kann, worin 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl mit 1 oder 2 Substituenten Halogen oder Oxo substituiert sein kann, wobei (Ci-C4)-Alkoxy mit einem Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono- (Ci-C4)-alkylamino, Di-(Ci-C4)-alkylamino, Aminocarbonyl, Mono-(Ci-C4)- alkylaminocarbonyl und Di-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl substituiert sein kann, wobei
R14 für (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl oder (Ci-C4)-
Alkylaminocarbonyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit Hydroxy oder (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, und worin (Ci-C4)-Alkylaminocarbonyl mit Hydroxy oder (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann,
R15 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, oder R5 für 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, Amino und (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy oder -N(R16R17) substituiert sein kann, worin R16 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl oder (Ci-C4)- Alkylcarbonyl steht, worin R17 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, wobei 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy, Amino und (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy oder -N(R16R17) substituiert sein kann, worin R16 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl oder (Ci-C4)- Alkylcarbonyl steht, worin R17 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht,
R6 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl oder (Ci-C4)-Alkoxy steht, R7 für Wasserstoff, Halogen, (Ci-C4)-Alkyl oder (Ci-C4)-Alkoxy steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 , in welcher für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, für eine Gruppe der Formel
steht, wobei für die Anknüpfungsstelle an das Uracil-Stickstoffatom steht,
A für -CH2-, -CH2-CH2- oder Sauerstoff steht, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder Methyl steht,
R für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder Methyl steht,
R9A für Wasserstoff steht, für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Difluormethyl, Trifluormethyl oder Methyl steht, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Difluormethyl, Trifluormethyl oder Methyl steht,
R12 für Wasserstoff steht,
R13 für Wasserstoff steht,
R3 für Wasserstoff steht, für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methoxy steht,
R5 für (Ci-C -Alkoxy, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl oder 5-gliedriges Heteroaryl steht, wobei 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Hydroxy, Oxo und (Ci-C -Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, worin Methyl und Ethyl mit -N(R16R17) substituiert sein können, worin R16 für (Ci-C -Alkylcarbonyl steht, worin R17 für Wasserstoff steht, wobei 5-gliedriges Heteroaryl mit Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methyl, Hydroxy, Amino oder (Ci-C -Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, worin Methyl mit Hydroxy substituiert sein kann,
R6 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, oder Methyl steht,
R7 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher
R1 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
R2 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
* für die Anknüpfungsstelle an das Uracil-Stickstoffatom steht, A für -CH2- oder -CH2-CH2- steht,
R8a für Wasserstoff, Chlor, Trifluormethyl oder Methyl steht, R8b für Wasserstoff steht, R9A für Wasserstoff steht, R9B für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, R10 für Wasserstoff, Chlor, Trifluormethyl oder Methyl steht, R11 für Fluor, Chlor, Difluormethyl, Trifluormethyl oder Methyl steht, R12 für Wasserstoff steht, R13 für Wasserstoff steht, R3 für Wasserstoff steht,
R4 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methoxy steht,
R5 für 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl oder 5-gliedriges Heteroaryl steht, wobei 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl mit 1 oder 2 Substituenten Methyl, Ethyl oder Oxo substituiert sein kann, wobei 5-gliedriges Heteroaryl mit Methyl oder Amino substituiert sein kann, worin Methyl mit Hydroxy substituiert sein kann, R6 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, oder Methyl steht, R7 für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. 4. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, 2 oder 3, in welcher R1 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, R2 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
* für die Anknüpfungsstelle an das Uracil-Stickstoffatom steht,
A für -CH2- oder -CH2-CH2- steht,
R8a für Chlor oder Trifluormethyl steht,
R8b für Wasserstoff steht,
R9A für Wasserstoff steht,
R9B für Wasserstoff steht,
R10 für Chlor, Trifluormethyl oder Methyl steht,
R11 für Fluor, Chlor, Difluormethyl, Trifluormethyl oder Methyl steht,
R12 für Wasserstoff steht,
R13 für Wasserstoff steht,
für Wasserstoff steht,
für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
für eine Gruppe der Formel
(d-1) (e-1) (f-1)
(g-l) (h-1)
steht, worin
### für die Anknüpfungsstelle am Phenylring steht, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, oder Methyl steht,
für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
5. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, 2,3 oder 4, in welcher
für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
für die Anknüpfungsstelle an das Uracil-Stickstoffatom steht,
A für -CH2- oder -CH2-CH2- steht,
für Chlor oder Trifluormethyl steht,
R für Wasserstoff steht,
R3 für Wasserstoff steht,
R4 für Wasserstoff steht, für eine Gruppe der Formel,
(d-1) (e-1) steht,
R6 für Wasserstoff steht, R7 für Wasserstoff steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. 6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in welcher [A] eine Verbindung der Formel (II)
in welcher
R1A für (Ci-C4)-Alkyl steht,
T1 für (Ci-C4)-Alkyl steht,
T2 für (Ci-C4)-Alkyl steht, in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (III) in welcher R , R , R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben, zu einer Verbindung der Formel (IV)
in welcher R1A, R3, R4, R5, R6 und R7 jeweils die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, diese anschließend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (V)
X1— R2
(V), in welcher R2 die oben angegebene Bedeutung hat, und für Hydroxy oder eine geeignete Abgangsgruppe, insbesondere Chlor, Brom oder Iod, steht zu einer Verbindung der Formel (1-1)
in welcher R1A, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 jeweils die oben angegebenen
Bedeutungen haben,
umsetzt oder
[B] eine Verbindung der Formel (VI)
in welcher R1A und T1 jeweils die oben genannten Bedeutungen haben, und T3 für (Ci-C4)-Alkyl steht, in einem inerten Lösungsmittel oder auch ohne Lösungsmittel mit Verbindung der Formel (III) in eine Verbindung der Formel (VII)
(VII), in welcher R1A, R3, R4, R5, R6, R7 und T3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt, diese im Folgenden in einem inerten Lösungsmittel mit Chlorsulf onylisocyanat zu einer Verbindung der Formel (IV) umsetzt und diese anschließend analog zu Verfahren [A] in eine Verbindung der Formel (1-1) überführt,
eine Verbindung der Formel (VIII)
in welcher R2 die oben genannte Bedeutung hat, in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (IX)
in welcher R und T jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, und
T5 für (Ci-C4)-Alkyl steht, umsetzt und in Gegenwart einer geeigneten Base zu einer Verbindung der Formel (X)
in welcher R1A und R2 jeweils die oben genannten Bedeutungen haben, cyclisiert, und diese anschließend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Katalysators und einer geeigneten Base mit einer Verbindung Formel (XI)
(xi), in welcher R3, R4, R5, R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben, und für Wasserstoff, (Ci-C -Alkyl steht oder beide Reste T6 zusammen eine -C(CH3)2-C(CH3)2- -Brücke bilden, zu einer Verbindung der Formel (I-l) umsetzt, oder
[D] eine Verbindung der Formel (I-l) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Säure oder Base zu einer Verbindung der Formel (1-2)
in welcher R2, R3, R4, R5, R6 und R7 jeweils die oben genannten Bedeutungen haben, und
R1B für Wasserstoff steht, hydrolysiert, gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet und/ oder die Verbindungen der Formeln (I-l) und (1-2) gegebenenfalls mit den entsprechenden ( ) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, pulmonaler Hypertonie, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung, Asthma, Niereninsuffizienz, Nephropathien, fibrotischen Erkrankungen der inneren Organe und dermatologischen Fibrosen.
Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, pulmonaler Hypertonie, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung, Asthma, Niereninsuffizienz, Nephropathien, fibrotischen Erkrankungen der inneren Organe und dermatologischen Fibrosen.
Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen.
Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE- Inhibitoren, Vasopeptidase-Inhibitoren, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor- Antagonisten, Rho-Kinase-Inhibitoren, Diuretika, Kinase-Inhibitoren,
Matrixmetalloprotease-Inhibitoren, Stimulatoren und Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase und Phosphodiesterase-Inhibitoren.
Arzneimittel nach Anspruch 10 oder 11 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, pulmonaler Hypertonie, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung, Asthma, Niereninsuffizienz, Nephropathien, fibrotischen Erkrankungen der inneren Organe und dermatologischen Fibrosen.
13. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, pulmonaler Hypertonie, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung, Asthma, Niereninsuffizienz, Nephropathien, fibrotischen Erkrankungen der inneren Organe und dermatologischen Fibrosen bei Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, oder eines
Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 10 bis 12 definiert.
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