CN106661008A - 用于治疗呼吸道疾病的2,5‑二取代的环戊烷甲酸 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及新型2,5‑二取代的环戊烷甲酸衍生物、它们的制备方法、它们独自或联合用于治疗和/或预防疾病的用途和它们用于制造治疗和/或预防疾病，尤其是治疗和/或预防呼吸道、肺和心血管***的疾病的药剂的用途。

Description

用于治疗呼吸道疾病的2,5-二取代的环戊烷甲酸
本申请涉及新型2,5-二取代的环戊烷甲酸衍生物、它们的制备方法、它们独自或联合用于治疗和/或预防疾病的用途和它们用于制造治疗和/或预防疾病，尤其是治疗和/或预防呼吸道、肺和心血管***的疾病的药剂的用途。
人巨噬细胞弹性蛋白酶（HME，EC 3.4.24.65）属于基质金属肽酶（MMPs）家族并也被称作人基质金属肽酶12（hMMP-12）。在很大程度上尤其由巨噬细胞在与“刺激性”物质或粒子接触后形成、活化和释放该蛋白质。这样的物质和粒子可以例如作为外来物质存在于尤其如在尤其香烟烟雾或工业粉尘中出现的悬浮粒子中。在更广义上，这些刺激性粒子还包括如在炎性过程中有时以高浓度存在的内源性和外源性细胞成分和细胞碎片。高活性酶能够降解大量的***蛋白质，例如主要是弹性蛋白（因此得名）和其它蛋白质和蛋白多糖，如胶原、纤连蛋白、层粘连蛋白、硫酸软骨素、硫酸肝素等。通过该酶的这种蛋白水解活性使巨噬细胞能够穿透基底膜。弹性蛋白例如在表现出高弹性的所有类型的组织中，例如在肺和动脉中以高浓度存在。在大量病理学过程，如组织损伤中，HME在组织降解和重塑中起到重要作用。此外，HME是炎性过程中的重要调节剂。其是炎性细胞募集中的关键分子——通过例如释放主要炎症介质肿瘤坏死因子α(TNF-α)和介入由转化生长因子-β（TGF-β）介导的信号通路 [Hydrolysis of a Broad Spectrum of Extracellular Matrix Proteins by Human Macrophage Elastase, Gronski等人, J. Biol. Chem. 272,12189-12194 (1997)]。MMP-12还在宿主防御中发挥作用，特别是用于调节抗病毒免疫，可能由于介入干扰素-α(IFN-α)-介导的信号通路 [A new transcriptional role for matrix metalloproteinase-12 in antiviral immunity, Marchant等人, Nature Med.20, 493-502 (2014)]。
因此推测HME在产生和/或进程与感染性或非感染性炎性事件和/或增殖性和肥大性组织和血管重塑相关的许多疾病、损伤和病理变化中起到重要作用。这些特别是肺、肾或心血管***的疾病和/或损伤，或它们可以是癌症或其它炎性疾病 [Macrophage metalloelastase (MMP-12) as a target for inflammatory respiratory diseases,Lagente等人, Expert Opin. Ther. Targets 13, 287-295 (2009)；Macrophage Metalloelastase as a major Factor for Glomerular Injury in Anti-Glomerular Basement Membrane Nephritis, Kaneko等人, J. Immunol. 170, 3377-3385 (2003)；A Selective Matrix Metalloelastase-12 Inhibitor Retards Atherosclerotic Plaque Development in Apolipoprotein E Knock-out Mice, Johnson等人, Arterioscler.Thromb. Vasc. Biol. 31, 528-535 (2011)；Impaired Coronary Collateral Growth in the MetabolicSyndrome Is in Part Mediated by Matrix Metalloelastase 12- dependent Production of Endostatin and Angiostatin, Dodd等人, Arterioscler.Thromb. Vasc. Biol. 33, 1339-1349 (2013)；Matrix metalloproteinase pharmacogenomics in non-small-cell lung carcinoma, Chetty等人,Pharmacogenomics 12, 535-546 (2011)]。
本文中提到的肺的疾病和损伤特别是慢性阻塞性肺病（COPD）、肺气肿、间质性肺病（ILD），例如特发性肺纤维化（IPF）和肺结节病，急性肺损伤（ALI）、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、囊性纤维化（CF；也称作粘稠物阻塞症）、哮喘以及感染性，特别是病毒诱导的呼吸道疾病。在此可举例提到的其它纤维化疾病是肝纤维化和***性硬化症。涉及HME的心血管***的疾病和损伤是例如在动脉硬化，在此特别是颈动脉硬化，感染性心内膜炎，在此特别是病毒性心肌炎、心肌病、心功能不全、心源性休克、急性冠状动脉综合征（ACS）、动脉瘤、急性心肌梗死（AMI）后的再灌注损伤、肾或视网膜的缺血性损伤以及它们的慢性过程，例如慢性肾病（CKD）和Alport综合征中的组织和血管变化。在此也可以提到代谢综合征和肥胖。与脓毒症相关的疾病是例如全身炎症反应综合征（SIRS）、重症脓毒症、脓毒性休克和多器官衰竭（MOF；多器官功能障碍（MODS））以及血管内凝血（弥散性血管内凝血，DIC）。癌症过程中的组织退化和重塑的实例是癌细胞侵入健康组织（形成转移瘤）和新血管形成（血管新生）。HME发挥作用的其它炎性疾病是类风湿病，例如类风湿性关节炎以及慢性肠道炎症（炎性肠病（IBD）；克罗恩病CD；溃疡性结肠炎UC）。
通常推测，弹性蛋白酶介导的病理学过程基于游离弹性蛋白酶（HME）和内源性弹性蛋白酶抑制剂蛋白（金属蛋白酶组织抑制剂，TIMP）之间的平衡的移动。在各种病理学，特别是炎性过程中，游离弹性蛋白酶（HME）的浓度提高，意味着蛋白酶和抗蛋白酶之间的平衡局部朝蛋白酶移动。在中性粒细胞的弹性蛋白酶（人中性粒细胞弹性蛋白酶，HNE，丝氨酸蛋白酶家族的成员）和内源性抗蛋白酶AAT（α-1抗胰蛋白酶，丝氨酸蛋白酶抑制剂的成员，SERPINs）之间存在类似的（失）平衡。这两种平衡联系在一起，因为HME裂解HNE的抑制剂并使其失活，且反之亦然，HNE裂解HME抑制剂并使其失活，因此各自的蛋白酶/抗蛋白酶失衡可另外移动。此外，在局部炎症领域中，强氧化条件占优势（氧化爆发），因此进一步增强蛋白酶/抗蛋白酶失衡 [Pathogenic triad in COPD: oxidative stress, protease- antiprotease imbalance, and inflammation, Fischer等人, Int. J. COPD 6, 413-421 (2011)]。
目前，多于20种MMPs是已知的，它们过去根据它们的最显著底物大致分成不同类别，例如明胶酶（MMP-2、MMP-9）、胶原酶（MMP-1、MMP-8、MMP-13）、基质溶解素（MMP-3、MMP-10、MMP-11）和基质分解素（MMP-7、MMP-26）。HME（MMP-12）是金属弹性蛋白酶的迄今唯一代表。此外，另一些MMPs被添加到所谓的MT-MMPs类别（膜型MMPs）中，因为这些具有将该蛋白质锚固在膜中的特征结构域（MMP-14、MMP-15、MMP-16、MMP-17、MMP-24、MMP-25）。所有MMPs的共同点是在该酶的活性中心的保存的锌结合区，这对催化活性而言是重要的并也可存在于其它金属蛋白（例如解聚素和金属蛋白酶，ADAM）中。络合的锌被该蛋白质的N-末端前肽结构域中的巯基掩蔽，这产生该酶的无酶活性的前体形式（Pro-form）。仅由于这种前肽结构域的裂解才使该酶的活性中心中的锌解除这种配位并因此活化该酶（所谓的通过半胱氨酸开关活化）[Matrix metalloproteinase inhibitors as therapy for inflammatory and vascular diseases, Hu等人, Nature Rev. Drug Discov. 6, 480-498 (2007)]。
大多数已知的合成MMP抑制剂具有锌络合官能团，非常通常例如异羟肟酸根、羧酸根或硫醇 [Recent Developments in the Design of Specific Matrix Metalloproteinase Inhibitors aided by Structural and Computational Studies,B.G. Rao, Curr. Pharm. Des. 11, 295-322 (2005)]。这些抑制剂的支架结构通常也类似于肽，此时称为所谓的肽模拟物（通常具有差的口服生物利用度），或其没有与肽的类似性，此时更通常称为小分子（SMOLs）。相当一般而言，这些抑制剂的物理化学和药代动力学性质对在何种组织中在多长时间内在多大程度上“遇到”哪种靶分子（靶）和哪种不合意的分子（反靶（anti-targets）、非靶）具有巨大影响。
此处的主要挑战是确定某一MMP在疾病发生中的特定作用。特别由于存在大量MMPs和其它类似分子（例如ADAMs）以及在每种情况下大量可能的生理底物和因此在某些情况下在多种多样的信号转导通路中的相关抑制或活化作用的事实，这变得困难。许多体外和临床前体内实验非常有助于更好地理解在各种疾病模型（例如转基因动物、敲除动物以及来自人类研究的遗传数据）中的MMPs。就可能的药物疗法验证靶点最终只能在对人类或患者的临床试验系列中进行。在这方面，已在癌症研究中临床研究第一代MMP抑制剂。此时，MMP蛋白质家族只有少数代表是已知的。研究的抑制剂无一能在临床上令人信服，因为在有效剂量下，无法容忍发生的副作用。在了解其它MMPs的过程中看出，该第一代抑制剂的代表是非选择性抑制剂，即在相同程度上抑制大量不同的MMPs（pan-MMP抑制剂、pan-MMPIs）。对一个或多个MMP靶点的所需作用很可能被对一个或多个MMP反靶的不合意作用或被对另一靶点的不合意作用掩盖（[Validating matrix metallo proteinases as drug targets and anti-targets for cancer therapy, Overall & Kleifeld, Nature Rev. Cancer6, 227-239 (2006)]。
现在同样已经临床试验了以提高的选择性为特征的更新的MMP抑制剂，包括明确被称作MMP-12抑制剂的化合物，但是迄今同样没有令人信服的临床成功性。在更仔细审查时，还已发现之前被描述为选择性的抑制剂没有那么选择性。
例如，对于作为MMP-12抑制剂的临床试验化合物“MMP408”，描述了在体外对MMP-13、MMP-3、MMP-14、MMP-9、Agg-1、MMP-1、Agg-2、MMP-7和TACE的一定至显著的选择性 [A Selective Matrix Metalloprotease 12 Inhibitor for Potential Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD): Discovery of (S)-2-(8- (Methoxycarbonylamino)dibenzo[b,d]furan-3-sulfonamido)-3-methylbutanoic acid (MMP408), Li等人, J. Med. Chem. 52, 1799-1802(2009)]。关于MMP-2和MMP-8的体外活性数据指出对这两种MMP代表的较不有利的选择性 [Matrix metalloproteinase-12 is a therapeutic target for asthma in children and young adults,Mukhopadhyay等人,J. Allergy Clin. Immunol. 126, 70-76 (2010)]。
对用于治疗COPD的临床试验物质AZD1236，情况类似，其被描述为双重MMP 9/12抑制剂 [Effects of an oral MMP-9 and -12 inhibitor, AZD1236, on biomarkers in moderate/severe COPD: A randomised controlled trial, Dahl等人, Pulm.Pharmacol. Therap. 25, 169-177 (2012)]。这种化合物的研发在2012年停止；在此也指出MMP-2和MMP-13的显著抑制[http://www.wipo.int/research/en/details.jspid=2301]。
此外，当评估MMP选择性时，指出仔细评估动物模型的意义。例如，试验化合物MMP408表现出显著降低的对小鼠的直系同源MMP-12靶的亲合力：IC50 2 nM（人MMP-12）,IC50 160 nM（小鼠MMP-12）、IC50 320 nm（大鼠MMP-12） [见上文Li等人, 2009；Mukhopadhyay等人, 2010]。没有公开关于对小鼠的其它MMPs的活性强度的数据。试验物质AZD1236看起来情况类似 [参见http://www.wipo.int/research/en/details.jspid=2301下给出的关于在各种动物物种中的交叉反应性的信息]。
除超出物种边界的选择性状况外，对靶MMP-12本身的活性强度也非常重要。在相对类似的药代动力学状况下，高效化合物导致相对于较低效的化合物更低的治疗剂量，且较低剂量通常与降低的副作用可能性相关联。这在包括可与所需靶和/或不合意的反靶和非靶相互作用的化合物的所谓“游离部分（Fraktion）”（未结合的部分，fu）而言特别如此（“游离部分”被定义为未结合到血浆成分上的化合物的可用量；这些主要是血蛋白成分，例如白蛋白）。除MMP选择性外，特异性因此也至关重要。
抑制巨噬细胞弹性蛋白酶的新型活性物质因此应具有高选择性和特异性以能够有针对性地抑制HME。在这方面，该物质的良好代谢稳定性也是必要的（低清除率）。此外，这些化合物应在氧化条件下稳定以不损失在疾病发生中的抑制效力。
慢性阻塞性肺病（COPD）是以由肺气肿和/或慢性支气管炎造成的呼吸流量的阻塞为特征的进展缓慢的肺病。该疾病的最初症状通常出现在生命的第四至第五个十年期间。在生命的随后岁月中，呼吸短促通常恶化，表现为与过多和局部脓性痰相关联的咳嗽和狭窄呼吸至气喘（呼吸困难）。COPD主要是吸烟者的疾病：吸烟是所有COPD病例的90%和所有COPD死亡的80-90%的成因。COPD是大的医学问题并构成全世界第六常见的死因。在超过45岁的人群中，大约4-6%受其影响。
尽管呼吸流量的阻塞可能仅是局部和暂时的，但COPD无法治愈。因此，治疗目标是改善生活质量，缓解症状，防止急性恶化和减缓肺功能的进行性损伤。在最近二十或三十年几乎不变的现有药物疗法是使用支气管扩张药打开阻塞的呼吸道，并在某些情况下使用皮质类固醇限制肺的炎症 [Chronic Obstructive Pulmonary Disease, P. J. Barnes, N.Engl. J. Med. 343, 269-280 (2000)]。由香烟烟雾或其它刺激物造成的肺的慢性炎症是该疾病发展的驱动力。根本的机制包含在肺的炎性反应过程中释放各种趋化因子的免疫细胞。因此，将中性粒细胞和在进一步进程中，肺泡巨噬细胞吸引（gelockt）到肺***和管腔上。中性粒细胞分泌主要含有HNE和蛋白酶3的蛋白酶混合物。活化的巨噬细胞释放HME。因此，该蛋白酶/抗蛋白酶平衡局部朝蛋白酶移动，这尤其导致不受控的弹性蛋白酶活性并因此导致肺泡弹性蛋白的过度降解。这种组织降解造成支气管坍塌。这与降低的肺弹性相关联，这造成呼吸流量受阻和呼吸受损。此外，肺的频繁和长期炎症会造成支气管重塑并因此导致形成病变。这样的病变有助于出现表明慢性支气管炎的慢性咳嗽。
从使用人痰样品的实验中获知，HME蛋白质的量与烟雾或COPD状态相关联：HME的可检测量在非吸烟者中最低，在曾吸烟者和吸烟者中略微提高，并在COPD患者中显著提高[Elevated MMP-12 protein levels in induced sputum from patients with COPD,Demedts等人, Thorax 61, 196-201 (2006)]。用人痰样品和支气管肺泡冲洗液（BALF）获得类似数据。在此，能够检测和量化活化的巨噬细胞上的HME：HME量COPD患者/吸烟者 >COPD患者/曾吸烟者 > 曾吸烟者 > 非吸烟者 [Patterns of airway inflammation and MMP-12 expression in smokers and ex-smokers with COPD, Babusyte等人, Respir.Res. 8, 81-90 (2007)]。
在一定程度上类似于COPD的炎性肺病是间质性肺病（ILD），在此特别表现为特发性肺纤维化（IPF）和结节病 [Commonalities between the pro-fibrotic mechanisms in COPD and IPF, L.A. Murray, Pulm. Pharmacol. Therap. 25, 276-280 (2012)；The pathogenesis of COPD and IPF: distinct horns of the same devil , Chilosi等人,Respir. Res. 13:3 (2012)]。在此也扰乱细胞外基质的内稳态。来自全基因组关联研究的数据可以表明HME在此类纤维化疾病的发病中的特定作用[Gene Expression Profiling Identifies MMP-12 and ADAMDEC1 as Potential Pathogenic Mediators of Pulmonary Sarcoidosis, Crouser等人, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 179, 929-938 (2009)；Association of a Functional Polymorphism in the Matrix Metalloproteinase-12 Promoter Region with Systemic Sclerosis in an Italian Population, Manetti等人, J. Rheumatol. 37, 1852-1857 (2010)；Increased serum levels and tissue expression of matrix metalloproteinase-12 in patients with systemic sclerosis: correlation with severity of skin and pulmonary fibrosis and vascular damage, Manetti等人, Ann. Rheum. Dis. 71, 1064-1070 (2012)]。
此外，有进一步的临床前证据证明HME在缺血性炎性疾病过程中的决定性作用[Macrophage Metalloelastase (MMP-12) Deficiency Mitigates Retinal Inflammation and Pathological Angiogenesis in Ischemic Retinopathy, Li等人,PLoS ONE 7 (12), e52699 (2012)]。在缺血性肾损伤中也已知明显更高的MMP-12表达，MMP-12还已知参与另一些炎性肾病 [JNK signalling in human and experimental renal ischaemia/ reperfusion injury, Kanellis等人, Nephrol. Dial. Transplant.25, 2898-2908 (2010)；Macrophage Metalloelastase as a Major Factor for Glomerular Injury in Anti-Glomerular Basement Membrane Nephritis, Kaneko等人,J. Immun. 170, 3377-3385 (2003)；Role for Macrophage Metalloelastase in Glomerular Basement Membrane Damage Associated with Alport Syndrome, Rao等人,Am. J. Pathol. 169, 32-46 (2006)；Differential regulation of metzincins in experimental chronic renal allograft rejection: Potential markers and novel therapeutic targets, Berthier等人, Kidney Int. 69, 358-368 (2006)；Macrophage infiltration and renal damage are independent of Matrix Metalloproteinase 12 (MMP-12) in the obstructed kidney, Abraham等人, Nephrology 17, 322-329(2012)]。
本发明的目的因此是识别和提供充当人巨噬细胞弹性蛋白酶（HME/MMP-12）的强效、选择性和特异性抑制剂并因此本身适用于治疗和/或预防特别是呼吸道、肺和心血管***的疾病的新型物质。
专利申请WO 96/15096-A1、WO 97/43237-A1、WO 97/43238-A1、WO 97/43239-A1、WO 97/43240-A1、WO 97/43245-A1和WO 97/43247-A1公开了对MMP-2、MMP-3、MMP-9和在较低程度上对MMP-1具有抑制活性的4-芳基-和4-联芳基取代的4-氧代丁酸衍生物；由于这种活性状况，这些化合物被认为特别适用于治疗骨关节炎、类风湿性关节炎和肿瘤疾病。WO98/09940-A1和WO 99/18079-A1公开了作为MMP-2、MMP-3和/或MMP-13的抑制剂的另一些联芳基丁酸衍生物，它们适用于治疗多种多样的疾病。WO 00/40539-A1提出使用4-联芳基-4-氧代丁酸治疗肺和呼吸道疾病，这基于这些化合物对MMP-2、MMP-3、MMP-8、MMP 9、MMP-12和MMP-13的显著程度不同的抑制。此外，WO 2012/014114-A1描述了3-羟基丙酸衍生物且WO2012/038942-A1描述了作为双重MMP 9/12抑制剂的氧基-或磺酰基乙酸衍生物。
但是，在上述目的的背景下，已经发现，来自现有技术的这些MMP抑制剂通常具有缺点，特别例如对MMP-12的抑制效力不足、与其它MMPs相比对MMP-12的选择性不足和/或代谢稳定性有限。
在WO 2004/092146-A2、WO 2004/099168-A2、WO 2004/099170-A2、WO 2004/099171-A2、WO 2006/050097-A1和WO 2006/055625-A2中描述了另一些芳基链烷羧酸衍生物作为用于治疗糖尿病、癌症和神经退行性疾病的蛋白质-酪氨酸-磷酸酶1B（PTP-1B）抑制剂。
现在已经令人惊讶地发现，特定的2,5-二取代的环戊烷甲酸衍生物与现有技术中已知的化合物相比在它们对人巨噬细胞弹性蛋白酶（HME/hMMP-12）的活性强度和选择性方面具有显著改进的状况。此外，本发明的化合物表现出在含水体系中的良好溶解度和与血浆成分如白蛋白的低非特异性结合。本发明的化合物另外具有低体外清除率和良好的代谢稳定性。这种性质状况总体上使得对本发明的化合物而言可预期低的可给药性（Dosierbarkeit）和–由于更有针对性的作用模式 – 在治疗过程中出现不合意副作用的风险降低。
本发明的化合物还以对啮齿动物的直系同源的MMP-12肽酶，如小鼠MMP-12（也称作小鼠巨噬细胞弹性蛋白酶，MME）和大鼠MMP-12的显著抑制活性和选择性为特征。这实现在上述疾病的各种公认动物模型中更全面地临床前评价该物质。
本发明提供通式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物
其中
A是-O-或-S-，
n是数值1或2，
且
R1是氢、甲基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
如果式(I)包括的并在下文中提到的化合物尚未是盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，本发明的化合物是式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物、式(I)包括的并具有下文中提到的式的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物、以及式(I)包括的并在下文中作为实施例提到的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物。
在本发明中，盐优选是本发明的化合物的生理可接受盐。还包括本身不适合药物用途但可例如用于本发明的化合物的分离、提纯或储存的盐。
本发明的化合物的生理可接受盐特别包括衍生自常规碱的盐，例如和优选碱金属盐（例如钠和钾盐）、碱土金属盐（例如钙和镁盐）、锌盐和衍生自氨或具有1至16个碳原子的有机胺，例如和优选乙胺、二乙胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、二甲基氨基乙醇、二乙基氨基乙醇、胆碱、普鲁卡因、二环己基胺、二苄胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、精氨酸、赖氨酸和1,2-乙二胺的铵盐。
溶剂合物在本发明中被描述为以固态或液态通过与溶剂分子配位而形成络合物的本发明的化合物的那些形式。水合物是溶剂合物的一种特定形式，其中与水发生配位。本发明中优选的溶剂合物是水合物。
根据它们的结构，本发明的化合物可以以不同的立体异构形式，即以构型异构体或任选地以构象异构体（对映体和/或非对映体，包括阻转异构体的情况中的那些）的形式存在。本发明因此包括对映体和非对映体和它们各自的混合物。可以以已知方式从对映体和/或非对映体的此类混合物中分离出立体异构一致的成分；为此优选使用色谱法，尤其是在非手性或手性相上的HPLC色谱法。
在本发明中，术语“对映体纯”被理解为如下：就手性中心的绝对构型而言所涉化合物以大于95%，优选大于98%的对映体过量存在。在此通过使用下列公式评估手性相上的HPLC分析色谱图来计算对映体过量ee：
。
如果本发明的化合物可以以互变异构形式存在，则本发明包含所有互变异构形式。
本发明还包括本发明的化合物的所有合适的同位素变体。本发明的化合物的同位素变体在此被理解为是指本发明的化合物内的至少一个原子已被具有相同原子序数但原子质量不同于自然界中通常或主要存在的原子质量的另一原子替换的化合物。可并入本发明的化合物中的同位素的实例是氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，如2H（氘）、3H（氚）、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本发明的化合物的特定同位素变体，尤其是其中已并入一种或多种放射性同位素的那些，可能有益于例如检查作用机制或体内的活性物质分布；由于可相对容易制备和检测，用3H或14C同位素标记的化合物尤其适用于此用途。此外，同位素，例如氘的并入可由于该化合物的更大代谢稳定性而带来特定治疗益处，例如体内半衰期的延长或所需活性剂量的降低；本发明的化合物的此类改性因此也可任选地构成本发明的优选实施方案。可通过本领域技术人员已知的通常常规的方法，例如根据以下进一步描述的方法和实施例中报道的规程、通过使用各种试剂和/或起始化合物的相应同位素改性制备本发明的化合物的同位素变体。
此外，本发明还包括本发明的化合物的前药。术语“前药”在此是指本身在生物学上可能有活性或无活性但在例如通过代谢或水解途径存在于体内的过程中转化成本发明的化合物的化合物。
本发明特别包括根据本发明的式(I)的羧酸的可水解酯衍生物作为前药。这些被理解为是指在生理介质中在下述生物试验的条件下，特别是在体内通过酶或化学途径可水解成游离羧酸（作为主要生物活性化合物）的酯。(C1-C4)-烷基酯优选作为这样的酯，其中烷基可以是直链或支化的。特别优选的是甲基、乙基或叔丁基酯。
在本发明中，所有多次出现的基团彼此独立地定义。当本发明的化合物中的基团被取代时，除非另行规定，该基团可以被单-或多取代。优选被一个取代基或两个相同或不同的取代基取代。特别优选被一个取代基取代。
在本发明中优选的是式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
A是-O-，
n是数值1或2，
且
R1是氢、甲基或三氟甲基。
在本发明中，特别优选的是式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
A是-O-，
n是数值2，
且
R1是氢、甲基或三氟甲基。
在本发明中特别重要的是式(I-A)和(I-B)的化合物和这些化合物的盐、溶剂合物和盐的溶剂合物以及它们的混合物
其中A、n和R1具有上文给出的定义，且键合到中心环戊烷环上的基团具有彼此反式的布置，以及这些化合物的混合物，其中在(I-A)和(I-B)的此类混合物中A、n和/或R1各自相同。
在本发明中，优选的是对映体纯形式的式(I-A)的化合物和这些化合物的盐、溶剂合物和盐的溶剂合物
其中A、n和R1具有上文给出的定义，如所示在中心环戊烷环上具有(1S,2R,5S)构型。
与基团的各所示组合无关，基团的各组合或优选组合中给出的各基团定义也任意被其它组合的基团定义替代。
非常特别优选的是两个或更多个上述优选范围的组合。
本发明还提供制备本发明的化合物的方法，其特征在于使式(II)的化合物
其中A和R1具有上文给出的定义，
在碱存在下用式(III)的化合物烷基化
其中n具有上文给出的定义，
且
X是离去基，例如氯、溴、碘、甲磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基，
以产生式(IV)的化合物
其中n、A和R1具有上文给出的定义，
然后借助酸或氟化物试剂裂解2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯基团以产生式(I)的羧酸
其中n、A和R1具有上文给出的定义，
任选地将由此获得的式(I)的化合物分离成它们的对映体和/或非对映体和/或用相应的(i) 溶剂和/或(ii) 碱转化成它们的溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物。
尤其适用于烷基化反应(II) + (III) → (IV)的碱是碱金属碳酸盐，如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，碱金属醇盐，如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钠或叔丁醇钾，碱金属氢化物，如氢化钠或氢化钾，氨基化物碱，如二异丙基氨基化锂或双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠或双(三甲基甲硅烷基)氨基化钾，或常规的有机金属碱，如苯基锂或正-、仲-或叔丁基锂。优选使用碳酸钾或叔丁醇钾。
适用于这一反应的惰性溶剂是例如醚，如二***、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷或双(2-甲氧基乙基)醚，烃，如苯、甲苯、二甲苯、戊烷、己烷或环己烷，或偶极非质子溶剂，如乙腈、丁腈、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N, N-二甲基乙酰胺（DMA）、N,N'-二甲基丙烯脲（DMPU）、N-甲基吡咯烷酮（NMP）或二甲亚砜（DMSO）。也可以使用此类溶剂的混合物。优选使用乙腈或N,N-二甲基甲酰胺（DMF）。
反应(II) + (III) → (IV)通常根据参与的组分的反应性在0℃至+120℃的温度范围内进行。
工艺步骤(IV) → (I)中的2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯基团的裂解通过常规方法在惰性溶剂如二氯甲烷中借助强酸，特别例如三氟乙酸或在醚类溶剂如四氢呋喃中借助氟化物，特别例如氟化四丁基铵（TBAF）进行。该酯裂解通常在-20℃至+30℃的温度范围内进行。
在A是-O-的情况下，式(II)的化合物可以如下制备：使式(V)的化合物
其中
PG是临时保护基，例如苄基，
在烷基-或芳基磷烷和偶氮二羧酸酯存在下与式(VI)的三嗪-4(3H)-酮衍生物反应
其中R1具有上文给出的定义
以产生式(VII)的化合物
其中PG和R1具有上文给出的定义，
然后裂解保护基PG以获得式(II-A)的化合物
其中R1具有上文给出的定义。
反应(V) + (VI) → (VII)在“Mitsunobu反应”的常规条件下在膦和偶氮二羧酸酯存在下进行[参见例如D. L. Hughes, Org. Reactions 42, 335 (1992)；D. L. Hughes,Org. Prep. Proced. Int. 28 (2), 127 (1996)]。合适的膦组分的实例是三苯基膦、三正丁基膦、1,2-双(二苯基膦基)乙烷（DPPE）、二苯基(2-吡啶基)膦、(4-二甲基氨基苯基)二苯基膦或三(4-二甲基氨基苯基)膦。可用的偶氮二羧酸酯可以是例如偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）、偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD）、偶氮二甲酸二-叔丁酯、N,N,N'N'-四甲基偶氮二甲酰胺（TMAD）、1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶（ADDP）或4,7-二甲基-3,5,7-六氢-1,2,4,7-四氮杂环辛烷-3,8-二酮（DHTD）。在此优选与偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）联合使用三正丁基膦。
用于这一反应的惰性溶剂是例如醚，如二***、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷或双(2-甲氧基乙基)醚，烃，如苯、甲苯、二甲苯、戊烷、己烷或环己烷，或极性非质子溶剂，如乙腈、丁腈、二甲亚砜（DMSO）、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N,N-二甲基乙酰胺（DMA）、N,N'-二甲基丙烯脲（DMPU）或N-甲基吡咯烷酮（NMP）。也可以使用此类溶剂的混合物。优选使用四氢呋喃、甲苯或两者的混合物。
反应(V) + (VI) → (VII)通常在-20℃至+60℃，优选0℃至+40℃的温度范围内进行。任选地，在这一反应中使用微波装置可能是有利的。
工艺步骤(VII) → (II-A)中的作为临时保护基PG的苄基的裂解以常规方式通过用气态氢气氢化或在转移氢化的情况下借助氢供体，如甲酸铵、环己烯或环己二烯实现，在每种情况下在合适的氢化催化剂，特别例如载钯活性炭存在下。该反应优选在醇类溶剂，如甲醇或乙醇、在乙酸乙酯或四氢呋喃中或在此类溶剂的混合物中，任选在添加水的情况下，在+20℃至+80℃的温度范围内进行 [关于可能的替代性保护基和关于此类保护基的引入和脱除，也参见：T.W. Greene和P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999]。
其中A是-S-的式(II)的化合物可如下制备：将上述的式(II-A)的化合物转化成式(VIII)的相应的三氟甲磺酸酯
其中R1具有上文给出的定义，
然后使其在合适的钯催化剂存在下与三烷基硅烷硫醇，例如三异丙基硅烷硫醇反应以产生式(II-B)的化合物
其中R1具有上文给出的定义。
由酚(II-A)以常规方式通过在胺碱，例如N,N-二异丙基乙基胺或吡啶存在下与三氟甲磺酸酐反应制备三氟甲磺酸酯(VIII)。所用惰性溶剂通常是氯代烃，如二氯甲烷或氯仿，且该反应通常在-20℃至+25℃的温度范围内进行。
通过钯催化的与三烷基硅烷硫醇，例如三异丙基硅烷硫醇的反应实现三氟甲磺酸酯(VIII)进一步转化成苯硫酚(II-B)。合适的催化剂的实例是乙酸钯(II)、氯化钯(II)、双(三苯基膦)氯化钯(II)、双(乙腈)氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)，其各自与膦配体，例如2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯（X-Phos）、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯（S-Phos）、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-叔丁基膦基)二茂铁（Q-Phos）、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨（Xantphos）、2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘（BINAP）、2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯或2-二-叔丁基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯组合。
该反应通常在碱存在下进行。合适的碱是碱金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，碱金属磷酸盐，如磷酸钠或磷酸钾，碱金属氟化物，如氟化钾或氟化铯，碱金属叔丁醇盐，如叔丁醇钠或叔丁醇钾，叔胺碱，如三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、N,N-二异丙基乙胺、吡啶或4-N,N-二甲基氨基吡啶，或氨基化物碱，如双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠或双(三甲基甲硅烷基)氨基化钾。该反应在惰性溶剂，例如甲苯、二甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、乙腈、二甲亚砜（DMSO）、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）或N,N-二甲基乙酰胺（DMA）或其混合物中在+50℃至+150℃的温度范围内进行；其中使用微波装置可能是有利的。
对于转化(VIII) → (II-B)，优选使用由三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨（Xantphos）和N,N-二异丙基乙基胺构成的催化剂/配体/碱体系以及使用1,4-二氧杂环己烷作为溶剂。
在这一反应中首先形成的三烷基甲硅烷基硫化物在此处所用的含水反应后处理和色谱法产物提纯的条件下再裂解，以直接获得游离苯硫酚(II-B) [也参见M. Kreis和S.Bräse, Adv. Synth. Catal. 347 (2-3), 313-319 (2005)；M.S. Chambers等人, Int.Pat. Appl. WO 2006/059149-A1，第9页；C.-K. Pei和M. Shi, Tetrahedron: Asymmetry 22 (11), 1239-1248 (2011)]。
上述各个工艺步骤可以在标准、升高或降低的压力（例如0.5至5巴）下进行；在每种情况下通常使用标准压力操作。
式(V)的化合物本身可基于公开的合成方法由式(IX)或(X)的化合物通过各种途径获得
其中PG具有上文给出的定义且Hal是卤素原子[参见例如WO 96/15096-A1，第26-44页中描述的通用制备方法，尤其是方法A、G、H和K]。
具有键合到中心环戊烷环上的基团的彼此反式的布置的式(V)的化合物，即式(V-A)和(V-B)的化合物
其中PG具有上文给出的定义，
可以与公开的合成方法类似地制备，例如通过使式(XI)的2-氧代双环[2.2.1]庚烷-7-甲酸外-2-(三甲基甲硅烷基)乙酯
与式(III)的苯基格利雅化合物反应
其中PG和Hal具有上文给出的定义
以产生式(XIII)的加合物
其中PG具有上文给出的定义，
随后经由相应的甲磺酸酯消除叔羟基以产生式(XIV)的烯烃
其中PG具有上文给出的定义，
其然后用N-甲基吗啉-N-氧化物与作为催化剂的四氧化锇一起氧化以产生式(XV)的1,2-二醇
其中PG具有上文给出的定义,
然后借助四乙酸铅或高碘酸钠裂解这种双环二醇以产生式(XVI)的2-甲酰基-5-酮基环戊烷甲酸酯
其中PG具有上文给出的定义，
最后用硼氢化钠还原以产生式(V-A)的羟甲基化合物
其中PG具有上文给出的定义，
[参见WO 96/15096-A1，制备方法K（第42-44页）]。
在上述合成次序(XI) + (XII) → (XIII) → (XIV) → (XV) → (XVI) → (V-A)中，为了简化表示手性中心的相对构型，仅给出各对映体的结构式，即使当所涉化合物以外消旋形式使用或获得；以外消旋形式进行的制备方法的实际最终产物是化合物(V-A)和(V-B)的外消旋混合物。
式(VI)的1,2,3-三嗪-4(3H)-酮衍生物可以以简单方式通过在盐酸水溶液中用亚硝酸钠处理式(XVII)的邻-氨基苯甲酰胺获得
其中R1具有上文给出的定义 [参见例如D. Fernandez-Forner等人, Tetrahedron 47(42), 8917-8930 (1991)]。
本发明的式(I)的化合物的立体异构体（对映体和/或非对映体）的分离可以通过本领域技术人员熟悉的常规方法实现。为此优选使用在非手性或手性分离相上的色谱法。或者，也可以经由式(I)的羧酸与手性胺碱的非对映体盐实现分离。
任选地，本发明的化合物也可以根据目的而在中间体(II)、(IV)、(V)、(VII)、(II-A)、(II-B)或(V-A)/(V-B)的阶段时就分离成相应的对映体和/或非对映体，这些中间体随后以分离的形式根据上述反应次序进一步反应。对于中间体的立体异构体的这种分离，同样优选使用在非手性或手性分离相上的色谱法。
式(III)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)和(XVII)的化合物可购得或本身描述在文献中，或它们可以由其它市售化合物通过本领域技术人员熟悉的文献方法制备。许多详细规程和其它参考文献也可见于在关于起始化合物和中间体制备的章节中的实验部分。
可以例如通过下列反应图式举例说明本发明的化合物的制备：
图式1
图式2
图式3
本发明的化合物具有有价值的药理性质并可用于预防和治疗人类和动物的疾病。
本发明的化合物是人巨噬细胞弹性蛋白酶（HME/hMMP-12）的强效、非反应性和选择性抑制剂，其与现有技术中已知的化合物相比，在效力和选择性的方面具有显著改进的状况。此外，本发明的化合物表现出在含水体系中的良好溶解度和与血浆成分如白蛋白的低非特异性结合。本发明的化合物另外具有低体外清除率和良好的代谢稳定性。这种性质状况总体上使得对本发明的化合物而言可预期低的可给药性和 – 由于更有针对性的作用模式 – 在治疗中出现不合意副作用的风险降低。
本发明的化合物因此在特定程度上适用于治疗和/或预防疾病和病理学过程，特别是在感染性或非感染性炎性事件和/或组织或血管重塑过程中涉及巨噬细胞弹性蛋白酶（HME/hMMP-12）的那些。
在本发明中，这些特别包括呼吸道和肺的疾病，如慢性阻塞性肺病（COPD）、哮喘和间质性肺病组（ILD）以及心血管***疾病，如动脉硬化和动脉瘤。
慢性阻塞性肺病（COPD）的表现特别包括肺气肿，例如由香烟烟雾诱发的肺气肿、慢性支气管炎（CB）、COPD中的肺高压（PH-COPD）、支气管扩张（BE）及其组合，特别是在该疾病的急性加重期（AE-COPD）中。
哮喘的表现包括具有间歇或持续过程的严重程度不同的喘息性疾病，如难治性哮喘、支气管哮喘、变应性哮喘、内因性哮喘、外因性哮喘和由药物或粉尘诱发的哮喘。
间质性肺病组（ILD）包括特发性肺纤维化（IPF）、肺结节病和急性间质性肺炎、非特异性间质性肺炎、淋巴间质性肺炎、伴发间质性肺病的呼吸性细支气管炎、隐源性机化性肺炎、脱屑性间质性肺炎和不可分类的特发性间质性肺炎以及肉芽肿性间质性肺病、已知来源的间质性肺病和未知来源的其它间质性肺病。
本发明的化合物也可用于治疗和/或预防呼吸道和肺的其它疾病，例如肺动脉高压（PAH）和其它形式的肺高压（PH）、闭塞性细支气管炎综合征（BOS）、急性呼吸道综合征（ARDS）、急性肺损伤（ALI）、α-1-抗胰蛋白酶缺乏（AATD）和囊性纤维化（CF）、各种形式的支气管炎（慢性支气管炎、传染性支气管炎、嗜酸粒细胞性支气管炎）、支气管扩张、肺炎、农民肺和相关疾病、感染性和非感染性咳嗽和寒病（慢性炎性咳嗽、医源性咳嗽）、鼻粘膜炎症（包括药物性鼻炎、血管舒缩性鼻炎和季节性变应性鼻炎，例如花粉病）和息肉。
心血管***的疾病组在本发明中特别包括动脉硬化及其继发性疾病，例如在颈动脉的动脉硬化（颈动脉硬化）情况下的中风、在冠状动脉的动脉硬化情况下的心肌梗死、作为腿部动脉的动脉硬化的后果的周围动脉闭塞性疾病（pAVD）以及动脉瘤，特别是主动脉的动脉瘤，例如作为动脉硬化、高血压、损伤和炎症，感染（例如在风湿热、梅毒、莱姆病的情况下）、遗传性***薄弱（例如在马凡氏综合征和Ehlers-Danlos综合征的情况下）的后果或在具有右向左分流的遗传性心脏缺陷或肺的分流依赖性灌注的情况下作为主动脉上的容量负荷的后果，以及在来自川崎综合征的疾病的过程中在冠状动脉处和在具有主动脉瓣遗传缺陷的患者的脑部区域中的动脉瘤。
此外，本发明的化合物可用于治疗和/或预防其它心血管疾病，例如高血压（血压过高）、心力衰竭、冠心病、稳定和不稳定心绞痛、肾性高血压、周围和心脏血管疾病、心律失常、房性和室性心律失常和传导受损，例如I-III度房室传导阻滞、室上性快速性心律失常、心房颤动、心房扑动、心室颤动、心室扑动、室性快速性心律失常、尖端扭转型心动过速（Torsade de pointes-Tachykardie）、房性和室性期前收缩、房室结性期前收缩（AV-junktionale Extrasystolen）、病窦综合征、晕厥、房室结折返性心动过速、Wolff-Parkinson-White综合征、急性冠状动脉综合征（ACS）、自身免疫性心脏病（心包炎、心内膜炎、心脏瓣膜炎、主动脉炎、心肌病）、拳师犬心肌病、休克，如心源性休克、脓毒性休克和过敏性休克，还用于治疗和/或预防血栓栓塞疾病和缺血，如心肌缺血、心肌肥厚、短暂性和缺血性发作、先兆子痫、炎性心血管疾病、冠状动脉和外周动脉痉挛、水肿形成，例如肺水肿、脑水肿、肾水肿或由心功能不全造成的水肿、外周血液循环障碍、再灌注损伤、动脉和静脉血栓形成、微量白蛋白尿、心肌机能不全、内皮功能障碍、微血管和大血管损伤（血管炎），以及预防再狭窄，例如在溶栓疗法、经皮腔内血管成形术（PTA）、经皮腔内冠状动脉成形术（PTCA）、心脏移植和搭桥手术后。
在本发明中，术语“心功能不全”包括心功能不全的急性和慢性形式，及其特定或相关的疾病类型，如急性失代偿性心功能不全、右心功能不全、左心功能不全、全心功能不全、缺血性心肌病、扩张性心肌病、肥厚性心肌病、特发性心肌病、先天性心脏缺损、心脏瓣膜缺损、与心脏瓣膜缺损相关的心力功能不全、二尖瓣狭窄、二尖瓣功能不全、主动脉瓣狭窄、主动脉瓣功能不全、三尖瓣狭窄、三尖瓣功能不全、肺动脉狭窄、肺动脉瓣功能不全、联合心脏瓣膜缺损、心肌炎症（心肌炎）、慢性心肌炎、急性心肌炎、病毒性心肌炎、糖尿病心功能不全、酒精性心肌病、心脏贮积症（kardiale Speichererkrankung）和舒张性和收缩性心功能不全。
本发明的化合物还适用于治疗和/或预防肾病，特别是肾机能不全和肾衰竭。在本发明中，术语“肾机能不全”和“肾衰竭”包括其急性和慢性表现以及基础的或相关的肾病，如肾灌注不足、透析中低血压、阻塞性尿路病、肾小球病、肾小球肾炎、急性肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾小管间质性疾病、肾疾病，如原发性和先天性肾病、肾炎、免疫性肾病，如肾移植排斥和Alport综合征、免疫复合物诱发的肾病、由毒性物质诱发的肾病、造影剂诱发的肾病、糖尿病和非糖尿病性肾病、肾盂肾炎、肾囊肿、肾硬化、高血压肾硬化和肾病综合征，它们在诊断上的特征可例如在于异常降低的肌酐和/或水***、异常升高的尿素、氮、钾和/或肌酐的血浓度、肾酶，例如谷氨酰合成酶的活性改变、改变的尿渗透压或尿量、升高的微量白蛋白尿、大量白蛋白尿、肾小球和小动脉病变、肾小管扩张、高磷血症和/或需要透析。本发明还包括本发明的化合物用于治疗和/或预防肾机能不全的后遗症，例如高血压、肺水肿、心功能不全、***、贫血、电解质紊乱（例如高钾血症、低钠血症）和骨和碳水化合物代谢紊乱的用途。
此外，本发明的化合物适用于治疗和/或预防泌尿生殖***的疾病，例如良性***综合征（BPS）、良性***增生（BPH）、良性***增大（BPE）、膀胱出口梗阻（BOO）、下尿路综合征（LUTS）、神经源性膀胱过度活动症（OAB），失禁，例如混合性尿失禁、急迫性尿失禁、压力性尿失禁或充溢性尿失禁（MUI、UUI、SUI、OUI）、骨盆痛以及***功能障碍和女性性功能障碍。
此外，本发明的化合物具有抗炎作用并因此可用作治疗和/或预防败血症（SIRS）、多器官功能衰竭（MODS、MOF）、炎性肾病、慢性肠炎（IBD、克罗恩病、溃疡性结肠炎）、胰腺炎、腹膜炎、膀胱炎、尿道炎、***炎、***（Epidimytitis）、***、输卵管炎、外阴***炎、类风湿病、中枢神经***的炎性疾病、多发性硬化、炎性皮肤病和炎性眼病的抗炎剂。
此外，本发明的化合物适用于治疗和/或预防内脏器官，例如肺、心、肾、骨髓，特别是肝的纤维化疾病，以及皮肤纤维化和眼部纤维化疾病。在本发明中，术语“纤维化疾病”特别包括如肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、心内膜心肌纤维化、肾病、肾小球肾炎、肾间质纤维化、由糖尿病造成的纤维化损伤、骨髓纤维化、腹膜纤维化和类似的纤维化疾病、硬皮病、硬斑病、瘢痕疙瘩、增生性瘢痕、痣、糖尿病视网膜病变、增殖性玻璃体视网膜病变和***病（例如结节病）之类的疾病。本发明的化合物同样可用于促进伤口愈合、用于控制术后瘢痕形成（例如在青光眼手术后）和对于老化或角质化的皮肤用于化妆用途。
本发明的化合物还可用于治疗和/或预防贫血，如溶血性贫血，特别是血红蛋白病，如镰状细胞贫血和地中海贫血、巨幼红细胞性贫血、缺铁性贫血、归因于急性失血的贫血、骨髓病性贫血和再生障碍性贫血。
此外，本发明的化合物适用于治疗癌症，例如皮肤癌、脑肿瘤、乳腺癌、骨髓肿瘤、白血病、脂肪肉瘤、胃肠道癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、肾癌、输尿管癌、***癌和生殖道癌以及淋巴增殖***的恶性肿瘤，例如霍奇金和非霍奇金淋巴瘤。
此外，本发明的化合物可用于治疗和/或预防脂肪代谢受损和血脂异常（低脂蛋白血症、高甘油三酯血症、高脂血症、混合型高脂血症、高胆固醇血症、无β脂蛋白血症、谷固醇血症）、黄瘤病、丹吉尔病、脂肪过多、肥胖、代谢疾病（代谢综合征、高血糖、胰岛素依赖性糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、妊娠糖尿病、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良和糖尿病后遗症，如视网膜病、肾病和神经病）、胃肠道和腹部疾病（舌炎、牙龈炎、牙周炎、食管炎、嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增多症、克罗恩氏病、结肠炎、直肠炎、***瘙痒、腹泻、乳糜泻、肝炎、肝纤维化、肝硬变、胰腺炎和胆囊炎）、中枢神经***疾病和神经退行性紊乱（中风、阿尔茨海默氏症、帕金森氏病、痴呆、癫痫、抑郁、多发性硬化）、免疫紊乱、甲状腺疾病（甲状腺机能亢进）、皮肤病（牛皮癣、痤疮、湿疹、神经性皮炎、各种形式的皮炎，例如Dermatitis abacribus、光化性皮炎、变应性皮炎、氨皮炎、facticial dermatitis、自发性皮炎、异位性皮炎、热激性皮炎、dermatitis combustionis、冻伤性皮炎、化妆性皮炎、焦痂性皮炎、剥脱性皮炎、灼伤性皮炎、瘀滞性皮炎、疱疹样皮炎、苔癣样皮炎、线状皮炎、雀斑痣皮炎、药疹型皮炎、掌肌和跖肌皮炎、寄生物性皮炎、光变应性接触性皮炎、光毒性皮炎、脓疱性皮炎、脂溢性皮炎、晒伤、毒性皮炎、溃疡性皮炎、毒物性皮炎（Dermatitis veneata）、传染性皮炎、脓性皮炎和酒渣鼻样皮炎以及角膜炎、大疱病、血管炎、蜂窝组织炎、脂膜炎、红斑狼疮、红斑、淋巴瘤、皮肤癌、Sweet综合征、Weber-Christian综合征、瘢痕形成、疣形成、冻疮）、炎性眼病（结节病、睑炎、结膜炎、虹膜炎、葡萄膜炎、脉络膜炎、眼炎）、病毒性疾病（由流感病毒、腺病毒和冠状病毒造成，例如HPV、HCMV、HIV、SARS）、骨骼和关节以及骨骼肌的疾病（各种形式的关节炎，例如黑尿病性关节炎、强直性关节炎、痢疾性关节炎、渗出性关节炎、霉菌性关节炎、淋病性关节炎、残毁性关节炎、银屑病关节炎、化脓性关节炎、风湿性关节炎、绒毛膜关节炎（Arthritis serosa）、梅毒性关节炎、结核性关节炎、尿酸性关节炎、色素沉着绒毛结节性关节炎（Arthritis villonodularis pigmentosa）、非典型性关节炎、血友病性关节炎、幼年慢性关节炎、类风湿性关节炎和转移性关节炎，以及Still综合征、Felty综合征、Sjörgen综合征、Clutton综合征、Poncet综合征、Pott综合征和Reiter综合征、各种形式的关节病，例如变形性关节病、神经病性关节病、绝经期关节病、牛皮癣性关节病和脊髓痨性关节炎（Arthropathia tabica）、***性硬化症，各种形式的炎性肌病，例如流行性肌病、纤维性肌病、Myopathie myoglobinurica、骨化性肌病、神经性骨化性肌病（Myopathie ossificans neurotica）、进行性骨化性肌病（Myopathie ossificansprogressiva multiplex）、化脓性肌病、风湿性肌病、旋毛虫肌病（Myopathietrichinosa）、热带性肌病（Myopathie tropica）和伤寒性肌病以及Günther综合征和Münchmeyer综合征）、动脉的炎性变化（各种形式的动脉炎，例如动脉内膜炎、动脉中层炎、动脉周围炎、全身动脉炎、风湿性动脉炎、变形性动脉炎、颞肌动脉炎、颅动脉炎、巨细胞性动脉炎和肉芽肿性动脉炎以及Horton综合征、Churg-Strauss综合征和高安氏动脉炎）、Muckle-Well综合征、菊池病、多软骨炎、硬皮病以及具有炎性或免疫组成的其它疾病，例如白内障、恶病质、骨质疏松、痛风、失禁、麻风、Sezary综合征和副肿瘤综合征、用于器官移植后的排斥反应和用于伤口愈合和血管生成，特别是在慢性创伤的情况下。
由于它们的性质状况，本发明的化合物特别适用于治疗和/或预防呼吸道和肺的疾病，主要是慢性阻塞性肺病（COPD），在此特别是肺气肿、慢性支气管炎（CB）、COPD中的肺高压（PH-COPD）和支气管扩张（BE）以及这些类型的疾病的组合，特别是在COPD疾病的急性加重期（AE COPD）中，以及哮喘和间质性肺病，在此特别是特发性肺纤维化（IPF）和肺结节病，心血管***的疾病，特别是动脉硬化，尤其是颈动脉硬化，以及病毒性心肌炎、心肌病和动脉瘤，包括它们的后遗症，如中风、心肌梗死和周围动脉闭塞性疾病（pAVK），以及慢性肾病和Alport综合征。
人类中的上述充分表征的疾病也可以类似的病因学出现在其它哺乳动物中，并在其中同样可用本发明的化合物治疗。
在本发明中，术语“治疗”包括抑制、延迟、阻止、缓解、减弱、限制、降低、遏止、击退或治愈疾病、病症、疾病、损伤或健康问题、或此类状态和/或此类状态的症状的发展、过程或进行。术语“疗法”在此被理解为与术语“治疗”同义。
术语“防止”、“预防”或“预防措施”在本发明中同义使用并且是指避免或降低感染、发生、受困于或患上疾病、病症、障碍、损伤或健康问题或此类状态和/或此类状态的症状的发展或进行的危险。
疾病、病症、障碍、损伤或健康问题的治疗或预防可以是部分或完全的。
本发明还提供本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病，尤其是上述疾病的用途。
本发明还提供本发明的化合物用于制造治疗和/或预防疾病，特别是上述疾病的药剂的用途。
本发明还提供用于治疗和/或预防疾病，特别是上述疾病的包含至少一种本发明的化合物的药剂。
本发明还提供本发明的化合物在治疗和/或预防疾病，特别是上述疾病的方法中的用途。
本发明还提供使用有效量的至少一种本发明的化合物治疗和/或预防疾病，特别是上述疾病的方法。
本发明的化合物可以独自使用或如果需要，与一种或多种其它药理活性物质联合使用，只要这种组合不造成不合意和不可接受的副作用。本发明因此还提供含有至少一种本发明的化合物和一种或多种附加活性物质的药剂，其特别用于治疗和/或预防上述疾病。适合在此联用的活性物质的优选实例包括：
·例如用于治疗慢性阻塞性肺病（COPD）或支气管哮喘的抗阻塞/支气管扩张剂，例如和优选选自吸入或全身给药的β-肾上腺素能受体激动剂（β-模拟物）、吸入给药的抗毒蕈碱物质和PDE 4抑制剂；
·有机硝酸酯和NO供体，例如硝普钠、***、单硝酸异山梨酯、硝酸异山梨酯、吗多明或SIN-1和吸入性NO；
·抑制环状单磷酸鸟苷（cGMP）和/或环状单磷酸腺苷（cAMP）降解的化合物，例如磷酸二酯酶（PDE）1、2、3、4和/或5的抑制剂，尤其是PDE 4抑制剂，如罗氟司特和PDE 5抑制剂，如西地那非、伐地那非、他达拉非、乌地那非、达生他非、阿伐那非、米罗那非或lodenafil；
·NO-和血红素-独立性的可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）活化剂，特别例如WO 01/19355、WO 01/19776、WO 01/19778、WO 01/19780、WO 02/070462和WO 02/070510中描述的化合物；
·NO-独立性但血红素依赖性的可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂，特别例如利奥西呱和WO 00/06568、WO 00/06569、WO 02/42301、WO 03/095451、WO 2011/147809、WO 2012/004258、WO 2012/028647和WO 2012/059549中描述的化合物；
·抑制人中性粒细胞弹性蛋白酶（HNE）的化合物，特别例如西维来司他、DX 890（Reltran）以及WO 2004/020410、WO 2004/020412、WO 2004/024700、WO 2004/024701、WO2005/080372、WO 2005/082863、WO 2005/082864、WO 2009/080199、WO 2009/135599、WO2010/078953和WO 2010/115548中描述的化合物；
·前列环素类似物和IP受体激动剂，例如和优选伊洛前列素、贝前列素、曲前列环素、依前列醇或NS-304；
·内皮素受体拮抗剂，例如和优选波生坦、达卢生坦、安倍生坦或西他生坦；
·抗炎、免疫调节、免疫抑制和/或细胞毒性剂，例如和优选选自全身或吸入给药的皮质类固醇以及乙酰基半胱氨酸、孟鲁司特、硫唑嘌呤、环磷酰胺、羟基脲、阿奇霉素、IFN-γ、吡非尼酮或依那西普；
·抗纤维化剂，例如和优选溶血磷脂酸受体1（LPA-1）拮抗剂、赖氨酰氧化酶（LOX）抑制剂、赖氨酰氧化酶样-2抑制剂、血管活性肠肽（VIP）、VIP类似物、αvβ6-整合素拮抗剂、秋水仙碱（Cholchicine）、IFN-β、D-青霉胺、WNT信号通道抑制剂或CCR2拮抗剂；
·改变脂肪代谢的活性化合物，例如和优选选自甲状腺受体激动剂、胆固醇合成抑制剂，例如和优选HMG-CoA还原酶抑制剂或角鲨烯合成抑制剂、ACAT抑制剂、CETP抑制剂、MTP抑制剂、PPAR-α、PPAR-γ和/或PPAR-δ激动剂、胆固醇吸收抑制剂、脂肪酶抑制剂、聚合胆汁酸吸附剂、胆汁酸再吸收抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂；
·降血压活性物质，例如和优选选自钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、血管肽酶抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、α受体阻滞剂、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂以及利尿剂；
·抑制信号转导级联的化合物，例如和优选选自激酶抑制剂，特别选自酪氨酸激酶和/或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如和优选尼达尼布、达沙替尼、尼洛替尼、博舒替尼、瑞格非尼、索拉非尼、舒尼替尼、西地尼布、阿西替尼、替拉替尼、伊马替尼、布立尼布、帕唑帕尼、瓦他拉尼、吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、卡奈替尼、来他替尼、培利替尼、Semaxanib或坦度替尼；
·阻断5-羟色胺结合到其受体上的化合物，例如和优选5-HT2B受体的拮抗剂，如PRX-08066；
·生长因子、细胞因子和趋化因子的拮抗剂，例如和优选TGF-β、CTGF、IL-1、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-13和整合素的拮抗剂；
·Rho激酶抑制化合物，例如和优选法舒地尔、Y-27632、SLx-2119、BF-66851、BF-66852、BF-66853、KI-23095或BA-1049；
·抑制可溶性环氧化物水解酶（sEH）的化合物，例如N,N'-二环己基脲、12-(3-金刚烷-1-基脲基)十二烷酸或1-金刚烷-1-基-3-{5-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]戊基}脲；
·影响心脏能量代谢的化合物，例如和优选依托莫司、二氯乙酸盐、雷诺嗪或曲美他嗪；
·抗血栓形成剂，例如和优选选自血小板聚集抑制剂、抗凝血剂和纤溶酶原（profibrinolytisch）物质；
·化疗剂，如例如用于治疗肺或其它器官中的新瘤形成的那些；和/或
·抗生素，特别选自氟喹诺酮羧酸，例如和优选环丙沙星或莫西沙星。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与β-肾上腺素能受体激动剂，例如和优选舒喘灵、异丙肾上腺素、奥西那林、特布他林、非诺特罗、福莫特罗、瑞普特罗、沙丁胺醇或沙美特罗联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与抗毒蕈碱物质，例如和优选异丙托溴铵、噻托溴铵或氧托溴铵联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与皮质类固醇，例如和优选强的松、***龙、甲基***龙、去炎松、***、倍氯米松、倍他米松、氟尼缩松、布***或氟替卡松联合给药。
抗血栓形成剂优选被理解为是指选自血小板聚集抑制剂、抗凝血剂和纤溶酶原物质的化合物。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与血小板聚集抑制剂，例如和优选阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定或双嘧达莫联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与凝血酶抑制剂，例如和优选希美加群、美拉加群、达比加群、比伐卢定或克赛联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与GPIIb/IIIa拮抗剂，例如和优选替罗非班或阿昔单抗联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与因子Xa抑制剂，例如和优选利伐沙班、阿哌沙班、非地沙班（Fidexaban）、雷扎沙班、磺达肝素、艾卓肝素、DU-176b、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512或SSR-128428联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与肝素或与低分子量（LMW）肝素衍生物联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与维生素K拮抗剂，例如和优选香豆素联合给药。
降血压剂优选被理解为是指选自钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、α-受体阻滞剂、β-受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂和利尿剂的化合物。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与钙拮抗剂，例如和优选硝苯地平、氨氯地平、维拉帕米或地尔硫卓联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与α-1-受体阻滞剂，例如和优选哌唑嗪联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与β-受体阻滞剂，例如和优选***、阿替洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、阿普洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、布拉洛尔、美替洛尔、纳多洛尔、甲吲洛尔、卡拉洛尔、索他洛尔、美托洛尔、倍他洛尔、塞利洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、艾司洛尔、拉贝洛尔、卡维地洛、阿达洛尔、兰替洛尔、奈必洛尔、依泮洛尔或布新洛尔联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与血管紧张素AII拮抗剂，例如和优选氯沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、替米沙坦或恩布沙坦联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与ACE抑制剂，例如和优选依那普利、卡托普利、赖诺普利、雷米普利、地拉普利、福辛普利、奎诺普利、培哚普利或群多普利联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与内皮素拮抗剂，例如和优选波生坦、达卢生坦、安倍生坦或西他生坦联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与肾素抑制剂，例如和优选阿利吉仑、SPP-600或SPP-800联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与盐皮质激素受体拮抗剂，例如和优选安体舒通、依普利酮或Finerenon联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与利尿剂，例如和优选速尿、布美他尼、托拉塞米、苄氟噻嗪、***、氢***、氢氟噻嗪、甲***、泊利噻嗪、三氯甲噻嗪、氯噻酮、吲达帕胺、美托拉宗、喹乙宗、乙酰唑胺、二氯磺胺、醋甲唑胺、甘油、异山梨醇、甘露醇、阿米洛利或氨苯蝶啶联合给药。
脂肪代谢调节剂优选被理解为是指选自CETP抑制剂、甲状腺受体激动剂、胆固醇合成抑制剂，如HMG-CoA还原酶抑制剂或角鲨烯合成抑制剂，ACAT抑制剂、MTP抑制剂、PPAR-α、PPAR-γ和/或PPAR-δ激动剂、胆固醇吸收抑制剂、聚合胆汁酸吸附剂、胆汁酸再吸收抑制剂、脂肪酶抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂的化合物。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与CETP抑制剂，例如和优选托彻普（CP-529 414）、JJT-705或CETP疫苗（Avant）联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与甲状腺受体激动剂，例如和优选D-甲状腺素、3,5,3'-三碘甲腺原氨酸（T3）、CGS 23425或阿昔替罗（CGS 26214）联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与选自他汀类的HMG-CoA还原酶抑制剂，例如和优选洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀或匹伐他汀联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与角鲨烯合成抑制剂，例如和优选BMS-188494或TAK-475联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与ACAT抑制剂，例如和优选阿伐麦布、甲亚油酰胺、帕替麦布、依鲁麦布或SMP-797联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与MTP抑制剂，例如和优选英普他派、BMS-201038、R-103757或JTT-130联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与PPAR-γ激动剂，例如和优选吡格列酮或罗格列酮联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与PPAR-δ激动剂，例如和优选GW 501516或BAY 68-5042联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与胆固醇吸收抑制剂，例如和优选依泽替米贝、替奎安或帕马苷联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与脂肪酶抑制剂，例如和优选奥利司他联合给药。
本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与聚合胆汁酸吸附剂，例如和优选消胆胺、考来替泊、Colesolvam、考来胶（CholestaGel）或考来替兰（Colestimid）联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与胆汁酸再吸收抑制剂，例如和优选ASBT（= IBAT）抑制剂，例如AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或SC-635联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与脂蛋白(a)拮抗剂，例如和优选Gemcabene钙（CI-1027）或烟酸联合给药。
特别优选的是本发明的化合物与选自皮质类固醇、β-肾上腺素能受体激动剂、抗毒蕈碱物质、PDE 4抑制剂、PDE 5抑制剂、sGC活化剂、sGC刺激剂、HNE抑制剂、前列环素类似物、内皮素拮抗剂、他汀类、抗纤维化剂、抗炎剂、免疫调节剂、免疫抑制剂和细胞毒性剂的一种或多种附加活性物质的组合。
本发明还提供包含至少一种本发明的化合物与通常一种或多种惰性、无毒、适合药用的辅助剂的药剂，及其用于上述应用的用途。
本发明的化合物可以全身和/或局部作用。为此，它们可以以合适方式给药，例如通过口服、肠道外、肺、鼻、舌下、舌、口腔、直肠、皮肤、透皮、结膜、经耳或作为植入物或支架。
本发明的化合物可以以适合这些给药途径的给药形式给药。
适合口服给药的给药形式是根据现有技术工作并快速和/或以调控方式释放本发明的化合物并含有结晶和/或非晶和/或溶解形式的本发明的化合物的那些，例如片剂（未包衣或包衣片剂，例如带有控制本发明的化合物的释放的抗胃酸或延迟溶出或不可溶包衣）、在口腔中快速崩解的片剂或薄膜剂/圆片、薄膜剂/冻干产物、胶囊（例如硬或软明胶胶囊）、糖衣片剂、颗粒剂、丸剂、粉剂、乳剂、混悬剂、气雾剂或溶液剂。
肠道外给药可以避开再吸收步骤（例如静脉内、动脉内、心脏内、脊柱内或腰内）或包括再吸收（例如吸入、肌肉内、皮下、皮内、经皮或腹膜内）。适合肠道外给药的给药形式包括溶液剂、混悬剂、乳剂、冻干产物或无菌粉末形式的注射和输液制剂。
对于其它给药途径，合适的实例是可吸入剂型（包括粉末吸入器、喷雾器、计量气雾剂）、滴鼻剂、鼻用溶液剂或喷雾剂、舌、舌下或口腔给药的片剂、薄膜剂/圆片或胶囊、栓剂、耳或眼制剂、***胶囊、含水混悬剂（洗剂、振荡混合物）、亲脂混悬剂、软膏剂、乳膏剂、透皮治疗***（例如贴剂）、乳剂、糊剂、泡沫剂、扑粉剂、植入物或支架。
优选的是口服、肺内（吸入）和静脉给药。
本发明的化合物可转化成所提到的给药形式。这可以以本身已知的方式通过与惰性、无毒、适合药用的辅助剂混合实现。这些辅助剂包括载体（例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇）、溶剂（例如液体聚乙二醇）、乳化剂和分散剂或润湿剂（例如十二烷基硫酸钠、聚氧山梨糖醇酐油酸酯（Polyoxysorbitanoleat））、粘合剂（例如聚乙烯基吡咯烷酮）、合成和天然聚合物（例如白蛋白）、稳定剂（例如抗氧化剂，例如抗坏血酸）、着色剂（例如无机颜料，例如氧化铁）和味道和/或气味矫正剂。
通常发现在肠道外给药的情况下有利的是给予大约0.001至1 mg/kg，优选大约0.01至0.5 mg/kg体重的量以实现有效结果。在口服给药的情况下，该剂量为大约0.01至100 mg/kg，优选大约0.01至20 mg/kg，最优选0.1至10 mg/kg体重。在肺内给药的情况下，该量通常为每次吸入大约0.1至50毫克。
然而，可能任选必须酌情偏离所示量，尤其取决于体重、给药途径、个体对活性物质的响应、制剂性质和给药时间或时间间隔。因此，在一些情况下少于上述最低量可能是足够的，而在另一些情况下必须超过所提到的上限。在给予更大量的情况下，可能建议的是将它们在一天内分成几个单剂。
下列实施例例示本发明。本发明不限于这些实施例。
A. 实施例
缩写和首字母缩略词:
abs. 纯
Ac 乙酰基
aq. 含水，水溶液
br. 宽（在NMR信号中）
Bsp. 实施例
Bu 丁基
c 浓度
ca. 约，大约
cat. 催化
CI 化学电离（在MS中）
d 双重锋（在NMR中）
d 天
(dba)3Pd2 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
DC 薄层色谱法
DCI 直接化学电离（在MS中）
dd 双重双峰（在NMR中）
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
dt 双重三峰（在NMR中）
d. Th. 理论的（在化学收率中）
ee 对映体过量
EI 电子碰撞电离（在MS中）
ent 对映体纯，对映体
eq. 当量
ESI 电喷雾电离（在MS中）
Et 乙基
h 小时
HPLC 高压高效液相色谱法
iPr 异丙基
konz 浓缩（在溶液的情况下）
LC 液相色谱法
LC/MS 液相色谱法-质谱法联用
Lit. 文献（参考）
m 多重峰（在NMR中）
Me 甲基
min 分钟
MPLC 中压液相色谱法（在硅胶上；也被称作快速色谱法）
Ms 甲磺酰基（Mesyl）
MS 质谱法
NMO N-甲基吗啉-N-氧化物
NMR 核磁共振谱法
Pd/C 载钯活性炭
Pr 丙基
q (or quart) 四重峰（在NMR中）
qd 四重双峰（在NMR中）
quant. 定量（在化学收率中）
quint 五重峰（在NMR中）
rac 外消旋，外消旋物
Rf 保留指数（在DC中）
RP 反相（在HPLC中）
RT 室温
Rt 保留时间（在HPLC、LC/MS中）
s 单重峰（在NMR中）
sept 七重峰（在NMR中）
SFC 超临界液相色谱法
t 三重峰（在NMR中）
tBu 叔丁基
td 三重双峰（在NMR中）
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
UV 紫外光谱法
v/v （溶液的）体积/体积比
Xantphos 4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨
zus. 一起。
HPLC-和LC/MS方法:
方法1 (LC/MS):
仪器: Waters ACQUITY SQD UPLC System；柱: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 µ50 x 1 mm；洗脱剂A: 1升水 + 0.25毫升99%甲酸，洗脱剂B: 1升乙腈 + 0.25毫升99%甲酸；梯度: 0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A；炉: 50℃；流速: 0.40ml/min；UV检测: 208-400 nm。
方法2 (LC/MS):
仪器: Micromass Quattro Premier与Waters UPLC Acquity；柱: Thermo HypersilGOLD 1.9 µ 50 x 1 mm；洗脱剂A: 1升水 + 0.5毫升50%甲酸，洗脱剂B: 1升乙腈 + 0.5毫升50%甲酸；梯度: 0.0 min 97% A → 0.5 min 97% A → 3.2 min 5% A → 4.0 min 5%A；炉: 50℃；流速: 0.3 ml/min；UV检测: 210 nm。
方法3 (LC/MS):
MS仪器: Waters Micromass QM；HPLC 仪器: Agilent 1100系列；柱: AgilentZORBAX Extend-C18 3.5 µ, 3.0 x 50 mm；洗脱剂A: 1升水 + 0.01摩尔碳酸铵，洗脱剂B:1升乙腈；梯度: 0.0 min 98% A → 0.2 min 98% A → 3.0 min 5% A→ 4.5 min 5% A；炉: 40℃；流速: 1.75 ml/min；UV检测: 210 nm。
方法4 (制备型HPLC):
柱: Reprosil C18, 10 µm, 250 x 30 mm；洗脱剂: 乙腈/含0.1% TFA的水；梯度: 0-5.00 min 10:90, 在3.00 min注入样品；5.00-23.00 min至95:5；23.00-30.00 min 95:5；30.00-30.50 min至10:90；30.50-31.20 min 10:90。
方法5 (制备型HPLC):
柱: Reprosil C18, 10 µm, 250 x 30 mm；洗脱剂: 乙腈/含0.1% TFA的水；梯度: 0-5.00 min 10:90, 在3.00 min注入样品；5.00-20.00 min至95:5；20.00-30.00 min 95:5；30.00-30.50 min至10:90；30.50-31.20 min 10:90。
方法6 (制备型HPLC):
柱: Reprosil C18, 10 µm, 125 x 30 mm；洗脱剂: 乙腈/含0.1% TFA的水；梯度: 0-6.00 min 35:65, 在3.00 min注入样品；6.00-27.00 min至80:20；27.00-30.00 min 95:5；30.00-33.00 min至35:65。
方法7 (制备型HPLC):
柱: Reprosil-Pur C18, 10 µm；洗脱剂: 水/甲醇；梯度: 70:30 → 50:50 (至6min) → 20:80 (至22 min), 至75 min 20:80。
方法8 (制备型HPLC):
柱: Reprosil-Pur C18, 10 µm；洗脱剂: 水/甲醇；梯度: 70:30 → 50:50 (至6min) → 20:80 (至20 min), 至115 min 20:80。
方法9 (制备型HPLC):
柱: Reprosil-Pur C18, 10 µm；洗脱剂: 水/甲醇；梯度: 70:30 → 50:50 (至6min) → 20:80 (至21 min), 至75 min 20:80。
方法10 (制备型HPLC):
柱: Reprosil-Pur C18, 10 µm；洗脱剂: 水/甲醇；梯度: 70:30 → 50:50 (至6min) → 20:80 (至25 min), 至75 min 20:80。
方法11 (制备型HPLC):
柱: Reprosil-Pur C18, 10 µm；洗脱剂: 水/甲醇；梯度: 70:30 → 50:50 (至6min) → 20:80 (至20 min), 至75 min 20:80。
进一步说明:
除非另行指明，下列实施例和试验描述中的百分比数据为重量百分比；份数为重量份。溶剂比、稀释比和液体/液体溶液的浓度数据各自基于体积。
纯度数据通常基于LC/MS色谱图中的相应峰积分，但它们也可以另外借助1H-NMR谱测定。如果没有指出纯度，该纯度通常根据LC/MS色谱图中的自动化峰积分为100%，或尚未明确测定纯度。
如果指出<100%的纯度，通常针对纯度校正以理论值的%所示的收率。在含溶剂或受污染的批料中，形式（formal）收率可能">100%"；在这些情况下不针对溶剂或纯度校正收率。
下文的1H-NMR信号的耦合模式的有些描述直接取自ACD SpecManager（ACD/LabsRelease 12.00, 产品版本12.5）的建议并且不必已严格检查。在一些情况下，手动调节SpecManager的建议。手动调节或指派的描述通常基于所涉信号的光学外观并且不一定对应于严格的、物理上正确的解释。一般而言，化学位移的数据参照所涉信号的中心。在宽多重峰的情况下，给出区间。被溶剂或水掩盖的信号被试验性（tentativ）赋值或尚未列出。
如果给出熔点和熔点范围，它们是未校正的。
下文未明确描述其制备的所有反应物或试剂购自一般可获取的来源。对于下文同样未描述其制备并且不可购得或获自通常不可获取的来源的所有其它反应物或试剂，参考描述了它们的制备的公开文献。
在下述中间体和实施例中，所涉实施例的IUPAC名称中与陈述“外消旋物”一起列出的"1RS,2RS,5SR"标识是指这是1R,2R,5S-对映体（→ 在每种情况下是"1RS,2RS,5SR"中的位置数后的第一个字母）与相应的1S,2S,5R-对映体（→ 在每种情况下是位置数后的第二个字母）的外消旋混合物。与陈述“对映体1”和“对映体2”一起的"1RS,2RS,5SR"标识是指这些是单独的分离形式的这两种对映体，但没有指定这些对映体的绝对构型（1R,2R,5S或1S,2S,5R）。由于IUPAC命名规则，由名称成分的优先性和/或顺序改变产生的类似标识，如"1RS,2SR,5RS"应该根据这些指示以类似的方式解释。
为了简化表示手性中心的相对立体化学构型，下述外消旋实施例化合物的结构式仅显示所涉对映体之一的结构式；如由相关IUPAC名中的陈述“外消旋物”显而易见，在这些情况下始终包括具有各自的相反绝对构型的第二对映体。
起始化合物和中间体:
实施例1A
6-(三氟甲基)-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮
在0℃下向24.4克（119.51毫摩尔）2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺在174毫升2:1水/浓盐酸混合物中的悬浮液中缓慢加入9.08克（131.47毫摩尔）亚硝酸钠在74毫升水中的溶液，在此过程中使内部温度保持在低于5℃。在浴温度0℃下搅拌30分钟后，在用冰浴继续冷却的同时，缓慢加入74毫升（0.74摩尔）10 M氢氧化钠溶液，在此过程中内部温度升至大约20℃。首先形成溶液，然后由其生成悬浮液，其用100毫升水稀释以获得更好的可搅拌性。在室温下搅拌1.5小时后，该混合物用浓盐酸小心酸化（pH = 2）。滤出形成的沉淀物并用水后洗涤三次。在空气下，然后在减压下干燥后，获得24.74克（理论值的96%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 15.31 (br. s, 1H), 8.46 (s, 1H),8.40 (d, 2H).
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.78分钟，m/z = 216 [M+H]+。
实施例2A
6-甲基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮
在0℃下向32.0克（213.08毫摩尔）2-氨基-5-甲基苯甲酰胺在300毫升2:1水/浓盐酸混合物中的悬浮液中缓慢加入16.17克（234.38毫摩尔）亚硝酸钠在120毫升水中的溶液，在此过程中使内部温度保持在低于5℃。在浴温度0℃下搅拌30分钟后，在用冰浴继续冷却的同时，缓慢加入120毫升（1.2摩尔）10 M氢氧化钠溶液，在此过程中内部温度升至大约20℃且存在的固体开始溶解。在室温下搅拌1小时后，该混合物用浓盐酸小心酸化（pH = 2）。滤出形成的沉淀物并用水后洗涤三次。在空气下和在减压下干燥后，获得33.80克（理论值的98%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 14.85 (br. s, 1H), 8.08 (d, 1H),8.02 (s, 1H), 7.90 (d, 1H).
LC/MS (Method 3, ESIpos): Rt = 1.40分钟，m/z = 162 [M+H]+。
实施例3A
(1RS,2RS,5SR)-2-[4-(苄氧基)苯甲酰基]-5-[(4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)甲基]环戊烷甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯（外消旋物）
步骤1:
2-[4-(苄氧基)苯基]-2-羟基双环[2.2.1]庚烷-7-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯
在大约-5℃的内部温度下在氩气下向24.30克（95.52毫摩尔）2-氧代双环[2.2.1]庚烷-7-甲酸外-2-(三甲基甲硅烷基)乙酯 [WO 96/15096，实施例360 / 阶段1]在60毫升THF中的溶液中缓慢加入114.62毫升（114.62毫摩尔）4-(苄氧基)苯基溴化镁在THF中的1M溶液，在此过程中内部温度升至最大0℃。然后移除冷浴并将该混合物搅拌另外1小时。然后向该混合物中加入200毫升5%柠檬酸溶液并用二氯甲烷萃取两次。合并的有机相经硫酸镁干燥并浓缩。残留物通过在1千克硅胶上的快速色谱法提纯（洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯9:1）。获得28.70克（理论值的66%；97%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 7.49-7.27 (m, 7H), 6.95 (d, 2H),5.09 (s, 2H), 5.05 (s, 1H), 4.10-4.00 (m, 2H), 2.44-2.37 (m, 1H), 2.33-2.24(m, 1H), 2.23-2.11 (m, 1H), 1.78-1.60 (m, 1H), 1.52-1.26 (m, 4H), 0.95-0.80(m, 2H), 0.00 (s, 9H).
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 3.15分钟，m/z = 421 [M+H-H2O]+。
步骤2:
2-[4-(苄氧基)苯基]双环[2.2.1]庚-2-烯-7-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯
在氩气下在大约0℃下向28.70克（63.466毫摩尔）来自实施例3A / 步骤1的化合物在150毫升二氯甲烷中的溶液中首先加入26.50毫升（190.40毫摩尔）三乙胺，然后缓慢加入9.82毫升（126.93毫摩尔）甲磺酰氯，在此过程中内部温度不超过5℃。此后在0℃下搅拌另外1.5小时。此后，该混合物用二氯甲烷稀释并用水萃取。有机相经硫酸镁干燥并浓缩，残留物通过在1千克硅胶上的快速色谱法提纯（洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯95:5）。获得20.06克（理论值的75%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 7.48-7.28 (m, 7H), 6.97 (d, 2H),6.30 (d, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.15-4.06 (m, 2H), 3.43 (br. s, 1H), 3.06 (br. s,1H), 1.85-1.71 (m, 2H), 1.17-1.06 (m, 1H), 1.04-0.87 (m, 3H), 0.04 (s, 9H).
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.61分钟，m/z = 421 [M+H]+。
步骤3:
2-[4-(苄氧基)苯基]-2,3-二羟基双环[2.2.1]庚烷-7-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯
在0℃下向在氩气下的25.37克（60.314毫摩尔，未校正纯度）来自来自实施例3A / 步骤2的化合物在150毫升THF中的脱气溶液中加入在氩气下的15.90克（135.71毫摩尔）N-甲基吗啉-N-氧化物（NMO）在42毫升水中的脱气溶液。然后在搅拌的同时向这种混合物中缓慢加入116毫升（9.05毫摩尔）2.5%四氧化锇/叔丁醇溶液。此后在0℃下搅拌另外1小时。在室温下搅拌另外16小时后，该混合物用150毫升乙酸乙酯稀释并用每次250毫升10%柠檬酸溶液萃取两次，用每次300毫升饱和碳酸氢钠溶液萃取两次并用每次300毫升饱和氯化钠溶液萃取两次。有机相随后经硫酸钠干燥并浓缩。获得27.51克（理论值的75%；纯度75%）标题化合物。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.40分钟，m/z = 437 [M+H-H2O]+。
步骤4:
(1RS,2RS,5SR)-2-[4-(苄氧基)苯甲酰基]-5-甲酰基环戊烷甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯（外消旋物）
方法A:
在氩气下在-15℃的浴温度下，向27.42克（60.31毫摩尔，未校正纯度）来自实施例3A /步骤3的化合物在170毫升甲醇中的溶液中缓慢加入30.96克（66.34毫摩尔，纯度95%）四乙酸铅。该混合物在-15℃下搅拌1小时。在加热至室温后，该混合物经C盐过滤，过滤残留物用每次50毫升甲醇后洗涤三次。将滤液浓缩并将残留物置于500毫升二氯甲烷和500毫升水中，不发生相分离。此后，该混合物经硅胶过滤并用二氯甲烷后洗涤硅胶。在相分离后，水相再次用150毫升二氯甲烷萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥并浓缩。获得27.1克（理论值的86%；纯度87%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 9.72 (d, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.53-7.34 (m, 5H), 7.18 (d, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.17 (q, 1H), 4.09 (dd, 2H), 3.74(t, 1H), 3.23-3.14 (m, 1H), 2.24-2.13 (m, 1H), 2.08-1.88 (m, 2H), 1.61-1.49(m, 1H), 0.87-0.79 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.45分钟，m/z = 425 [M+H-28]+。
方法B:
在0℃下在氩气下向69.0克（131毫摩尔，大约80%纯度）来自实施例3A / 步骤2的化合物在丙酮/水/THF（3:1:1）混合物中的溶液中首先加入76.87克（656毫摩尔）N-甲基吗啉-N-氧化物（NMO），然后2.09克（8.20毫摩尔）4%四氧化锇水溶液。将该混合物在室温下搅拌3天。然后加入105.26克（492毫摩尔）高碘酸钠并将该混合物在室温下继续搅拌整夜。在加入乙酸乙酯和10%柠檬酸水溶液后，分离水相并用乙酸乙酯萃取一次。合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，然后加入硅酸镁（Fluorisil）。在过滤后，过滤残留物用乙酸乙酯后洗涤。在浓缩滤液后，将由此获得的残留物与来自两个类似进行的在先实验的残留物 [来自实施例3A/步骤2的化合物的用量: 3.0克（7.13毫摩尔）和3.2克（7.61毫摩尔）]合并，并一起借助快速色谱法提纯（硅胶，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯8:2）。由此获得53克（理论值的58%，将在先实验计入考虑，89%纯度）标题化合物。
步骤5:
(1RS,2RS,5SR)-2-[4-(苄氧基)苯甲酰基]-5-(羟甲基)环戊烷-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯（外消旋物）
在室温下向27.0克（59.65毫摩尔，未校正纯度）来自实施例3A / 步骤4的化合物在135毫升乙醇中的溶液中缓慢加入677毫克（17.895毫摩尔）硼氢化钠，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。随后向该混合物中加入各400毫升氯化铵溶液和水，并用每次300毫升乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相经硫酸钠干燥并浓缩。获得21.90毫克（理论值的70%；87%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 7.95 (d, 2H), 7.48-7.31 (m, 5H),7.12 (d, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.64 (t, 1H), 4.07-3.98 (m, 3H), 3.53-3.45 (m,1H), 3.40-3.34 (m, 1H), 2.94 (t, 1H), 2.34-2.23 (m, 1H), 2.12-2.01 (m, 1H),1.90-1.78 (m, 1H), 1.67-1.47 (m, 2H), 0.82-0.75 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.34分钟，m/z = 455 [M+H]+。
步骤6:
(1RS,2RS,5SR)-2-[4-(苄氧基)苯甲酰基]-5-[(4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)甲基]环戊烷甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯（外消旋物）
在氩气下向500毫克（1.10毫摩尔，未校正纯度）来自实施例3A / 步骤5的化合物在6毫升THF中的溶液中加入243毫克（1.65毫摩尔）1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮和1.11克（5.50毫摩尔）三丁基膦。随后，在0℃下逐滴加入1.50毫升（3.30毫摩尔）40%偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）/甲苯溶液。将该混合物在室温下搅拌大约1小时，然后用乙酸乙酯稀释并用每次5毫升水萃取两次和用饱和氯化钠溶液萃取两次。有机相经硫酸镁干燥并浓缩。残留物通过制备型HPLC（方法6）提纯。获得334毫克（理论值的52%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.44 (dd, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.27(td, 1H), 8.15-8.08 (m, 3H), 7.65-7.48 (m, 5H), 7.29 (d, 2H), 5.37 (s, 2H),4.74-4.62 (m, 2H), 4.26 (q, 1H), 3.40 (t, 1H), 3.13-3.01 (m, 1H), 2.36-2.25(m, 1H), 2.21-2.10 (m, 1H), 1.96-1.84 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 1H), 0.53-0.46(m, 2H), 0.17 (s, 9H).
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.51分钟，m/z = 584 [M+H]+。
实施例4A
(1RS,2RS,5SR)-2-(4-羟基苯甲酰基)-5-[(4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)甲基]环戊烷甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯（外消旋物）
在氩气下向270毫克（0.46毫摩尔）来自实施例3A的化合物在12毫升乙酸乙酯中的溶液中加入25毫克（0.024毫摩尔）载钯活性炭（10% Pd）。此后使用标准压力氢化42小时。该混合物随后经硅藻土过滤，过滤残留物用乙酸乙酯后洗涤并浓缩滤液。将由此获得的残留物置于少量二氯甲烷中并通过柱色谱法提纯（25克硅胶，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯7:3）。获得165毫克（理论值的72%，100%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.37 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.98-7.88 (m, 3H), 7.84-7.77 (m, 1H), 6.89 (d, 2H), 6.67 (br. s, 1H), 4.77-4.70(m, 1H), 4.68-4.60 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.88-3.81 (m, 2H), 3.46 (t,1H), 3.08-2.94 (m, 1H), 2.19-2.04 (m, 1H), 2.01-1.86 (m, 2H), 1.72-1.64 (m,部分隐藏, 1H), 0.63-0.55 (m, 2H), -0.09 (s, 9H).
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.23分钟，m/z = 494 [M+H]+。
实施例5A
(1RS,2SR,5RS)-2-[(4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)甲基]-5-[4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲酰基]环戊烷甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯（外消旋物）
在氩气下向164毫克（0.33毫摩尔）来自实施例4A的化合物在3.7毫升乙腈中的溶液中加入92毫克（0.66毫摩尔）碳酸钾和71毫克（0.40毫摩尔）4-(溴甲基)四氢吡喃，并将该混合物在回流下搅拌20小时。随后加入另外36毫克（0.20毫摩尔）4-(溴甲基)四氢吡喃并将该混合物在回流下搅拌另外7小时。此后，加入另外71毫克（0.40毫摩尔）4-(溴甲基)四氢吡喃和46毫克（0.33毫摩尔）碳酸钾并将该混合物在回流下搅拌另外17小时。 在冷却至室温后，该混合物用30毫升水和30毫升乙酸乙酯稀释，并在相分离后，水相用30毫升乙酸乙酯萃取一次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物借助制备型HPLC（方法4）提纯。合并的含产物的级分用饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH 7-8，然后浓缩至水相残留物，其用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相经硫酸钠干燥并浓缩，残留物在真空中干燥。获得85毫克（理论值的42%，97%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.37 (dd, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.99-7.91 (m, 3H), 7.83-7.76 (m, 1H), 6.91 (d, 2H), 4.77-4.68 (m, 1H), 4.67-4.59(m, 1H), 4.23-4.13 (m, 1H), 4.03 (dd, 2H), 3.89-3.80 (m, 4H), 3.50-3.39 (m,部分隐藏, 3H), 3.09-2.93 (m, 1H), 2.19-2.03 (m, 2H), 2.01-1.86 (m, 2H), 1.76(dd, 2H), 1.71-1.62 (m, 部分隐藏, 1H), 1.47 (qd, 2H), 0.65-0.53 (m, 2H), -0.09 (s, 9H).
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.43分钟，m/z = 592 [M+H]+。
实施例6A
(1RS,2SR,5RS)-2-[(4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)甲基]-5-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基]苯甲酰基}环戊烷甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯（外消旋物）
在氩气下向 3.88克（7.47毫摩尔，95%纯度）来自实施例4A的化合物在41毫升DMF中的溶液中加入1.01克（8.96毫摩尔）叔丁醇钾。在室温下搅拌5分钟后，加入1.73克（8.96毫摩尔）4-(2-溴乙基)四氢-2H-吡喃并将该混合物在浴温度100℃下搅拌2小时。在冷却至室温后，将水和乙酸乙酯添加到该混合物中。在相分离后，水相用乙酸乙酯萃取一次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤一次，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物借助柱色谱法提纯（300克硅胶，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯7:3）。获得2.91克（理论值的64%，99%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.27 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.10(t, 1H), 7.97-7.89 (m, 3H), 7.03 (d, 2H), 4.57-4.44 (m, 2H), 4.14-4.03 (m,3H), 3.82 (dd, 2H), 3.63-3.46 (m, 2H), 3.31-3.17 (m, 部分隐藏, 3H), 2.97-2.84(m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 2.04-1.92 (m, 1H), 1.80-1.48 (m, 6H), 1.29-1.13(m, 3H), 0.37-0.26 (m, 2H), -0.17 (s, 9H).
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.46分钟，m/z = 606 [M+H]+。
实施例7A
(1RS,2RS,5SR)-2-[4-(苄氧基)苯甲酰基]-5-{[4-氧代-6-(三氟甲基)-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基]甲基}环戊烷甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯（外消旋物）
在氩气下向13.88克（30.53毫摩尔，未校正纯度）来自实施例3A / 步骤5的化合物在200毫升甲苯中的溶液中加入7.88克（36.64毫摩尔）来自实施例1A的化合物和9.88克（48.85毫摩尔）三丁基磷烷。随后，在0℃下逐滴加入13.90毫升（30.53毫摩尔）40%偶氮二甲酸二乙酯/甲苯溶液。将该混合物在室温下搅拌1天，然后浓缩。残留物借助快速色谱法提纯（1千克硅胶，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯9:1）。获得9.06克（理论值的44%，98%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.52 (s, 1H), 8.47-8.43 (m, 2H),7.95 (d, 2H), 7.48-7.30 (m, 5H), 7.12 (d, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.60-4.50 (m,2H), 4.10 (q, 1H), 3.65-3.49 (m, 2H), 3.25 (t, 1H), 2.96-2.83 (m, 1H), 2.19-2.07 (m, 1H), 2.07-1.95 (m, 1H), 1.80-1.68 (m, 1H), 1.63-1.50 (m, 1H), 0.39-0.22 (m, 2H), -0.18 (s, 9H).
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.57分钟，m/z = 652 [M+H]+。
实施例8A
(1RS,2RS,5SR)-2-(4-羟基苯甲酰基)-5-{[4-氧代-6-(三氟甲基)-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基]甲基}环戊烷甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯（外消旋物）
在氩气下向9.05克（13.89毫摩尔）来自实施例7A的化合物在100毫升乙酸乙酯和100毫升乙醇的混合物中的溶液中加入1.05克（16.66毫摩尔）甲酸铵和369毫克（0.35毫摩尔）载钯活性炭（10% Pd）。然后将该混合物在75℃下搅拌1小时。此后，加入另外105毫克（1.67毫摩尔）甲酸铵，该混合物再次在75℃下搅拌30分钟。在冷却至室温后，经硅藻土过滤该混合物，过滤残留物用乙酸乙酯洗涤和乙醇后洗涤并浓缩滤液。获得7.86克（理论值的100%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 10.40 (br. s, 1H), 8.52 (s, 1H),8.47-8.42 (m, 2H), 7.85 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 4.60-4.51 (m, 2H), 4.05 (q,1H), 3.64-3.48 (m, 2H), 3.23 (t, 1H), 2.96-2.82 (m, 1H), 2.17-2.05 (m, 1H),2.05-1.94 (m, 1H), 1.79-1.67 (m, 1H), 1.62-1.49 (m, 1H), 0.38-0.22 (m, 2H), -0.18 (s, 9H).
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.31分钟，m/z = 562 [M+H]+。
实施例9A
(1RS,2SR,5RS)-2-{[4-氧代-6-(三氟甲基)-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基]甲基}-5-[4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲酰基]环戊烷甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯（外消旋物）
在氩气下向1.07克（1.90毫摩尔）来自实施例8A的化合物在20毫升DMF中的溶液中加入256毫克（2.28毫摩尔）叔丁醇钾。在室温下搅拌5分钟后，加入408毫克（2.28毫摩尔）4-(溴甲基)四氢吡喃，并将该混合物在浴温度100℃下搅拌2小时。随后，加入另外136毫克（0.76毫摩尔）4-(溴甲基)-四氢吡喃并将该混合物在浴温度100℃下搅拌另外2小时。在冷却至室温后，将该混合物与来自两个类似进行的在先实验的反应混合物（每种情况下的批次（Absatz）大小为47毫克（0.08毫摩尔）来自实施例8A的化合物）合并。在除去DMF后，将60毫升水和60毫升乙酸乙酯添加到这种合并的混合物中。在相分离后，水相用30毫升乙酸乙酯萃取一次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残留物置于环己烷和乙酸乙酯（9:1）的混合物中并借助柱色谱法提纯（120克硅胶，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯9:1）。获得590毫克（理论值的47%，纯度100%）标题化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.66 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.14(dd, 1H), 7.95 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 4.78-4.62 (m, 2H), 4.21-4.13 (m, 1H),4.03 (dd, 2H), 3.89-3.81 (m, 4H), 3.50-3.40 (m, 3H), 3.07-2.93 (m, 1H), 2.19-2.03 (m, 2H), 2.03-1.87 (m, 2H), 1.76 (dd, 2H), 1.72-1.61 (m, 1H), 1.47 (qd,2H), 0.63-0.53 (m, 2H), -0.09 (s, 9H).
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.51分钟，m/z = 560 [M+H]+。
实施例10A
(1RS,2SR,5RS)-2-{[4-氧代-6-(三氟甲基)-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基]甲基}-5-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基]苯甲酰基}环戊烷甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯（外消旋 物）
在氩气下向250毫克（0.45毫摩尔）来自实施例8A的化合物在4.5毫升DMF中的溶液中加入60毫克（0.53毫摩尔）叔丁醇钾。在室温下搅拌5分钟后，加入103毫克（0.53毫摩尔）4-(2-溴乙基)四氢-2H-吡喃，并将该混合物在浴温度100℃下搅拌1小时。在冷却至室温后，将60毫升水和60毫升叔丁基甲基醚添加到反应混合物中。在相分离后，水相用30毫升叔丁基甲基醚萃取一次并用每次50毫升乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残留物置于二氯甲烷并借助柱色谱法提纯（25克硅胶，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯7:3）。获得138毫克（理论值的46%，纯度100%）标题化合物。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.52 (s, 1H), 8.45 (s, 2H), 7.93(d, 2H), 7.04 (d, 2H), 4.60-4.50 (m, 2H), 4.15-4.07 (m, 3H), 3.82 (dd, 2H),3.64-3.47 (m, 2H), 3.31-3.18 (m, 3H), 2.97-2.83 (m, 1H), 2.19-2.06 (m, 1H),2.06-1.94 (m, 1H), 1.81-1.49 (m, 6H), 1.29-1.14 (m, 3H), 0.36-0.22 (m, 2H), -0.18 (s, 9H).
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.53分钟，m/z = 674 [M+H]+。
实施例11A
(1RS,2SR,5RS)-2-{[4-氧代-6-(三氟甲基)-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基]甲基}-5-(4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯甲酰基)环戊烷甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯（外消旋物）
在氩气下在0℃下向1.00克（1.78毫摩尔）来自实施例8A的化合物在5.0毫升二氯甲烷中的溶液中首先加入0.25毫升（3.12毫摩尔）吡啶，然后缓慢加入0.45毫升（2.67毫摩尔）三氟甲磺酸酐。该混合物在0℃下搅拌1小时，然后加入二氯甲烷，用水和饱和碳酸氢钠溶液各洗涤一次。有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。获得1.21克（理论值的98%，100%纯度）标题化合物。
LC/MS (方法2, ESIpos): Rt = 3.41分钟，m/z = 694 [M+H]+。
实施例12A
(1RS,2SR,5RS)-2-{[4-氧代-6-(三氟甲基)-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基]甲基}-5-(4-硫烷基苯甲酰基)环戊烷甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯（外消旋物）
向800毫克（1.15毫摩尔）来自实施例11A的化合物在10毫升二氧杂环己烷中的溶液中相继加入264毫克（1.38毫摩尔）三异丙基硅烷硫醇、298毫克（2.31毫摩尔）N,N-二异丙基乙基胺、26毫克（0.03毫摩尔）三(二亚苄基丙酮)二钯和33毫克（0.06毫摩尔）4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基呫吨（Xantphos）。随后，将该混合物脱气，用氩气吹扫并在回流下搅拌2.5小时。在冷却至室温后，向该混合物中加入乙酸乙酯并用水洗涤一次。在水相用乙酸乙酯萃取一次后，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤一次，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物借助制备型HPLC（方法4）提纯。合并含产物的级分，用饱和碳酸氢钠水溶液中和并浓缩至小残留水体积。在这种水相用二氯甲烷萃取两次后，合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，残留物在真空中干燥。获得350毫克（理论值的35%，67%纯度）标题化合物。根据LC/MS，其中含有25%的相应的二硫化物（二聚产物，2,2'-[二硫烷二基双(苯-4,1-二基羰基)]双(5-{[4-氧代-6-(三氟甲基)-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基]甲基}环戊烷甲酸 (+/-)-双[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]酯)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.52 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 7.83(d, 2H), 7.42 (d, 2H), 6.03 (br. s, 1H), 4.60-4.48 (m, 2H), 4.08 (q, 1H),3.64-3.48 (m, 2H), 3.23 (t, 1H), 2.97-2.81 (m, 1H), 2.19-2.06 (m, 1H), 2.06-1.94 (m, 1H), 1.79-1.67 (m, 1H), 1.62-1.48 (m, 1H), 0.37-0.22 (m, 2H), -0.18(s, 9H).
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.44分钟，m/z = 578 [M+H]+。
实施例13A
(1RS,2SR,5RS)-2-{[4-氧代-6-(三氟甲基)-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基]甲基}-5-{4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)硫烷基]苯甲酰基}环戊烷甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯（外消 旋物）
向200毫克来自实施例12A的化合物（0.35毫摩尔，未校正纯度，包含大约25%相应的二硫化物）在14毫升DMF中的溶液中加入96毫克（0.69毫摩尔）碳酸钾并将该混合物在室温下搅拌2分钟。随后，加入136毫克（0.76毫摩尔）4-(溴甲基)四氢吡喃和123毫克（1.04毫摩尔）羟基甲亚磺酸钠并将该混合物在室温下搅拌另外30分钟。然后将该混合物浓缩，向残留物中加入水并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤一次，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。获得248毫克（理论值的100%，纯度95%）标题化合物。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.50分钟，m/z = 676 [M+H]+。
实施例14A
(1RS,2RS,5SR)-2-[4-(苄氧基)苯甲酰基]-5-[(6-甲基-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)甲基]环戊烷甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯（外消旋物）
在氩气下向9.60克（20.06毫摩尔，95%纯度）来自实施例3A / 步骤5的化合物在110毫升甲苯中的悬浮液中加入3.88克（24.07毫摩尔）来自实施例2A的化合物。随后，在0℃下逐滴加入25.1毫升（100.30毫摩尔）三丁基磷烷和27.4毫升（60.18毫摩尔）40%偶氮二甲酸二乙酯/甲苯溶液。在室温下搅拌2小时后，该混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤一次。水相用乙酸乙酯再萃取（rückextrahiert）一次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤一次，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物借助快速色谱法提纯（硅胶，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯85:15→ 80:20）。获得6.28克（理论值的51%，98%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.12-8.05 (m, 2H), 7.97-7.88 (m,3H), 7.48-7.27 (m, 5H), 7.12 (d, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.56-4.42 (m, 2H), 4.08(q, 1H), 3.61-3.46 (m, 2H), 3.22 (t, 1H), 2.96-2.83 (m, 1H), 2.55 (s, 3H),2.17-2.05 (m, 1H), 2.03-1.92 (m, 1H), 1.78-1.67 (m, 1H), 1.59-1.47 (m, 1H),0.38-0.23 (m, 2H), -0.17 (s, 9H).
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.49分钟，m/z = 598 [M+H]+。
实施例15A
(1RS,2RS,5SR)-2-(4-羟基苯甲酰基)-5-[(6-甲基-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)甲基]环戊烷甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯（外消旋物）
在氩气下向6.25克（10.25毫摩尔，98%纯度）来自实施例14A的化合物在50毫升乙酸乙酯和50毫升乙醇的混合物中的溶液中加入273毫克（0.26毫摩尔）载钯活性炭（10% Pd）和969毫克（15.37毫摩尔）甲酸铵。该混合物随后在70℃下搅拌2小时。在冷却至室温后，经硅藻土过滤该混合物，过滤残留物用乙酸乙酯后洗涤，浓缩滤液，残留物在真空中干燥。获得5.20克（理论值的97%，97%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 10.40 (br. s, 1H), 8.12-8.05 (m,2H), 7.92 (dd, 1H), 7.84 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 4.57-4.42 (m, 2H), 4.03 (q,1H), 3.62-3.46 (m, 2H), 3.21 (t, 1H), 2.96-2.83 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.17-2.04 (m, 1H), 2.03-1.91 (m, 1H), 1.78-1.66 (m, 1H), 1.60-1.48 (m, 1H), 0.39-0.25 (m, 2H), -0.17 (s, 9H).
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.28分钟，m/z = 508 [M+H]+。
实施例16A
(1RS,2SR,5RS)-2-[(6-甲基-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)甲基]-5-[4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲酰基]环戊烷甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯（外消旋物）
在氩气下向500毫克（0.96毫摩尔，97%纯度）来自实施例15A的化合物在5.3毫升DMF中的溶液中加入129毫克（1.15毫摩尔）叔丁醇钾。在室温下搅拌5分钟后，加入205毫克（1.15毫摩尔）4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃，并将该混合物在浴温度100℃下搅拌1小时。在冷却并在室温下静置整夜后，向该混合物中加入60毫升水和60毫升乙酸乙酯。在相分离后，水相用30毫升乙酸乙酯萃取一次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤一次，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物借助柱色谱法提纯（90克硅胶，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯7:3）。获得290毫克（理论值的41%，纯度82%）标题化合物。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.43分钟，m/z = 606 [M+H]+。
实施例17A
(1RS,2SR,5RS)-2-[(6-甲基-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)甲基]-5-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基]苯甲酰基}环戊烷甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯（外消旋物）
在氩气下向200毫克（0.38毫摩尔，97%纯度）来自实施例15A的化合物在2.1毫升DMF中的溶液中加入51毫克（0.46毫摩尔）叔丁醇钾。在室温下搅拌5分钟后，加入89毫克（0.46毫摩尔）4-(2-溴乙基)四氢-2H-吡喃，并将该混合物在浴温度100℃下搅拌2小时。在冷却至室温后，将60毫升水和60毫升乙酸乙酯添加到该混合物中。在相分离后，水相用30毫升乙酸乙酯萃取一次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤一次，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物借助柱色谱法提纯（40克硅胶，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯7:3）。获得142毫克（理论值的60%，纯度100%）标题化合物。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.46分钟，m/z = 620 [M+H]+。
实施例:
实施例1
(+/-)-(1RS,2SR,5RS)-2-[(4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)甲基]-5-[4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲酰基]环戊烷甲酸（外消旋物）
在0℃下向83毫克（0.14毫摩尔）来自实施例5A的化合物在0.5毫升二氯甲烷中的溶液中加入0.25毫升（3.24毫摩尔）三氟乙酸。该混合物在0℃下搅拌2.5小时，然后浓缩。将残留物置于乙腈中并借助制备型HPLC（方法4）提纯。获得60毫克（理论值的85%，98%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.12 (s, 1H), 8.26 (dd, 1H),8.20 (d, 1H), 8.08 (td, 1H), 7.99-7.90 (m, 3H), 7.04 (d, 2H), 4.59-4.46 (m,2H), 4.14-4.05 (m, 1H), 3.93 (d, 2H), 3.87 (dd, 2H), 3.38-3.32 (部分隐藏,2H), 3.23 (t, 1H), 2.94-2.81 (m, 1H), 2.17-1.95 (m, 2H), 1.95-1.83 (m, 1H),1.72-1.61 (m, 3H), 1.57-1.45 (m, 1H), 1.33 (qd, 2H).
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.06分钟，m/z = 492 [M+H]+。
对映体的分离:
将30毫克来自实施例1的外消旋化合物在热作用下溶解在12毫升甲醇/乙腈中并借助在手性相上的制备型SFC分离成对映体（参见实施例2和3） [柱: Daicel Chiralpak AZ-H,5 µm, 250 mm x 20 mm；流速: 80 ml/min；检测: 210 nm；注射体积: 1.0 ml；温度: 40℃；洗脱剂: 60%二氧化碳/ 40%乙醇]。
实施例2
(+)-(1RS,2SR,5RS)-2-[(4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)甲基]-5-[4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲酰基]环戊烷甲酸（对映体1）
收率: 14毫克；化学纯度 = 100%；ee值 = 99%
[α]D 20 = +66.9°, 589 nm, c = 0.27 g/100 ml, 氯仿
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.10 (br. s, 1H), 8.26 (d, 1H),8.20 (d, 1H), 8.11-8.05 (m, 1H), 7.99-7.89 (m, 3H), 7.04 (d, 2H), 4.59-4.46(m, 2H), 4.14-4.05 (m, 1H), 3.93 (d, 2H), 3.87 (dd, 2H), 3.32-3.19 (m, 部分隐藏, 3H), 2.94-2.80 (m, 1H), 2.18-1.96 (m, 2H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.72-1.61(m, 3H), 1.58-1.44 (m, 1H), 1.33 (qd, 2H).
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.04分钟，m/z = 492 [M+H]+。
实施例3
(-)-(1RS,2SR,5RS)-2-[(4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)甲基]-5-[4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲酰基]环戊烷甲酸（对映体2）
收率: 17毫克；化学纯度 = 100%；ee值 = 99%
[α]D 20 = -56.4°, 589 nm, c = 0.28 g/100 ml, 氯仿
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.07 (br. s, 1H), 8.26 (dd, 1H),8.20 (d, 1H), 8.08 (td, 1H), 7.99-7.89 (m, 3H), 7.04 (d, 2H), 4.53 (dd, 2H),4.14-4.05 (m, 1H), 3.93 (d, 2H), 3.87 (dd, 2H), 3.34-3.28 (m, 部分隐藏, 2H),3.24 (t, 1H), 2.98-2.81 (m, 1H), 2.17-1.96 (m, 2H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.73-1.60 (m, 3H), 1.57-1.45 (m, 1H), 1.33 (qd, 2H).
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.04分钟，m/z = 492 [M+H]+。
实施例4
(+/-)-(1RS,2SR,5RS)-2-[(4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)甲基]-5-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基]苯甲酰基}环戊烷甲酸（外消旋物）
在0℃下向2.91克（4.75毫摩尔，纯度99%）来自实施例6A的化合物在16毫升二氯甲烷中的溶液中加入8.0毫升（104毫摩尔）三氟乙酸并在0℃下搅拌2小时。随后，将该混合物浓缩，残留物在减压下干燥。在添加少量乙酸乙酯后，获得固体，将其滤出，用少量乙酸乙酯和戊烷后洗涤一次，并在真空中干燥。由此获得2.11克（理论值的88%，100%纯度）第一批标题化合物。浓缩剩余母液，残留物借助制备型HPLC提纯 [柱: Kinetix C18, 5 µm, 100 mm x21.2 mm；流速: 25 ml/min；检测: 210 nm；注射体积: 0.5 ml；温度: 40℃；洗脱剂: 44%水/ 45%乙腈/ 11%甲酸水溶液，经8分钟等度]。由此获得52毫克（理论值的2%，100%纯度）第二批标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.14 (br. s, 1H), 8.26 (d, 1H),8.20 (d, 1H), 8.11-8.05 (m, 1H), 7.99-7.90 (m, 3H), 7.04 (d, 2H), 4.58-4.47(m, 2H), 4.15-4.05 (m, 3H), 3.83 (dd, 2H), 3.34-3.19 (m, 3H), 2.94-2.81 (m,1H), 2.16-2.04 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.75-1.58 (m, 6H), 1.57-1.45 (m,1H), 1.29-1.14 (m, 2H).
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.05分钟，m/z = 506 [M+H]+。
对映体的分离:
将2.00克来自实施例4的外消旋化合物部分溶解在20毫升二氧杂环己烷中，加入180毫升甲醇/乙腈混合物并在热作用下将该混合物转化成溶液，然后借助在手性相上的制备型SFC分离成对映体（参见实施例5和6）[柱: Daicel Chiralpak AY-H, 5 µm, 250 mm x 20mm；流速: 80 ml/min；检测: 210 nm；注射体积: 1.2 ml；温度: 40℃；洗脱剂: 70%二氧化碳/ 30%乙醇，运行时间16 min]。
实施例5
(+)-(1RS,2SR,5RS)-2-[(4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)甲基]-5-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基]苯甲酰基}环戊烷甲酸（对映体1）
获得910毫克（化学纯度= 97%, ee值 = 100%）标题化合物，将其置于20毫升乙腈中并再次通过色谱法后提纯 [柱: Kinetix C18, 5 µm, 100 mm x 30 mm；流速: 60 ml/min；检测: 210 nm；注射体积: 1.0 ml；温度: 30℃；洗脱剂: 45%水/ 50%乙腈 / 5%甲酸水溶液，经4分钟等度]。由此以100%化学纯度获得850毫克标题化合物。
[α]D 20 = +71.0°, 589 nm, c = 0.37 g/100 ml, 氯仿
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.13 (br. s, 1H), 8.26 (dd, 1H),8.20 (d, 1H), 8.08 (td, 1H), 7.98-7.90 (m, 3H), 7.04 (d, 2H), 4.58-4.47 (m,2H), 4.14-4.05 (m, 3H), 3.83 (dd, 2H), 3.32-3.20 (m, 部分隐藏, 3H), 2.88(sext, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.93-1.84 (m, 1H), 1.76-1.58 (m, 6H), 1.56-1.47 (m, 1H), 1.27-1.16 (m, 2H).
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.07分钟，m/z = 506 [M+H]+。
实施例6
(-)-(1RS,2SR,5RS)-2-[(4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)甲基]-5-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基]苯甲酰基}环戊烷甲酸（对映体2）
收率: 903毫克；化学纯度 = 100%；ee值 = 100%
[α]D 20 = -70.1°, 589 nm, c = 0.35 g/100 ml, 氯仿
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.26 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.11-8.05 (m, 1H), 7.99-7.90 (m, 3H), 7.04 (d, 2H), 4.59-4.47 (m, 2H), 4.14-4.06(m, 3H), 3.83 (dd, 2H), 3.32-3.20 (m, 3H), 2.87 (sext, 1H), 2.17-2.04 (m,1H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.75-1.58 (m, 6H), 1.57-1.45 (m, 1H), 1.29-1.15 (m,2H).
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.05分钟，m/z = 506 [M+H]+。
实施例7
(+/-)-(1RS,2SR,5RS)-2-{[4-氧代-6-(三氟甲基)-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基]甲基}-5-[4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲酰基]环戊烷甲酸（外消旋物）
在0℃下向585毫克（0.89毫摩尔）来自实施例9A的化合物在3毫升二氯甲烷中的溶液中加入1.5毫升（19.47毫摩尔）三氟乙酸。将该混合物在0℃下搅拌5.5小时，然后浓缩。将残留物置于5毫升乙腈中。沉淀出固体，将其滤出并在真空中干燥。获得468毫克（理论值的95%，纯度100%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.13 (s, 1H), 8.51 (s, 1H),8.46-8.38 (m, 2H), 7.96 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 4.57 (d, 2H), 4.15-4.05 (m,1H), 3.93 (d, 2H), 3.87 (dd, 2H), 3.38-3.28 (隐藏, 2H), 3.24 (t, 1H), 2.94-2.79 (m, 1H), 2.18-1.87 (m, 3H), 1.73-1.61 (m, 3H), 1.59-1.46 (m, 1H), 1.33(qd, 2H).
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.17分钟，m/z = 660 [M+H]+。
对映体的分离:
将465毫克来自实施例7的外消旋化合物溶解在15毫升DMSO和30毫升乙醇中并借助在手性相上的制备型SFC分离成对映体（参见实施例8和9）[柱: Daicel Chiralpak AY, 20 µm, 250 mm x 30 mm；流速: 175 ml/min；检测: 210 nm；注射体积: 1.3 ml；温度: 38℃；洗脱剂: 75%二氧化碳 / 25%乙醇，运行时间16.5 min]。
实施例8
(+)-(1RS,2SR,5RS)-2-{[4-氧代-6-(三氟甲基)-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基]甲基}-5-[4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲酰基]环戊烷甲酸（对映体1）
收率: 239毫克；化学纯度 = 100%；ee值 = 100%
[α]D 20 = +80.2°, 589 nm, c = 0.31 g/100 ml, 氯仿
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.13 (br. s, 1H), 8.51 (s, 1H),8.46-8.38 (m, 2H), 7.96 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 4.57 (d, 2H), 4.15-4.05 (m,1H), 3.93 (d, 2H), 3.87 (dd, 2H), 3.37-3.28 (隐藏, 2H), 3.24 (t, 1H), 2.94-2.80 (m, 1H), 2.17-1.88 (m, 3H), 1.72-1.61 (m, 3H), 1.58-1.46 (m, 1H), 1.33(qd, 2H).
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.17分钟，m/z = 660 [M+H]+。
实施例9
(-)-(1RS,2SR,5RS)-2-{[4-氧代-6-(三氟甲基)-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基]甲基}-5-[4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲酰基]环戊烷甲酸（对映体2）
收率: 228毫克；ee值 = 100%
[α]D 20 = -88.9°, 589 nm, c = 0.31 g/100 ml, 氯仿
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.13 (br. s, 1H), 8.51 (s, 1H),8.46-8.37 (m, 2H), 7.96 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 4.57 (d, 2H), 4.14-4.05 (m,1H), 3.93 (d, 2H), 3.87 (dd, 2H), 3.37-3.28 (隐藏, 2H), 3.23 (t, 1H), 2.94-2.80 (m, 1H), 2.17-1.87 (m, 3H), 1.73-1.61 (m, 3H), 1.58-1.46 (m, 1H), 1.33(qd, 2H).
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.17分钟，m/z = 660 [M+H]+。
实施例10
(+/-)-(1RS,2SR,5RS)-2-{[4-氧代-6-(三氟甲基)-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基]甲基}-5-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基]苯甲酰基}环戊烷甲酸（外消旋物）
在0℃下向135毫克（0.20毫摩尔）来自实施例10A的化合物在0.7毫升二氯甲烷中的溶液中加入0.35毫升（4.54毫摩尔）三氟乙酸。将该混合物在0℃下搅拌2.5小时，然后浓缩。将残留物置于2毫升乙腈中并借助制备型HPLC（方法5）提纯。获得91毫克（理论值的80%，纯度100%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.13 (s, 1H), 8.51 (s, 1H),8.46-8.38 (m, 2H), 7.96 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 4.57 (d, 2H), 4.14-4.05 (m,3H), 3.83 (dd, 2H), 3.32-3.20 (m, 3H), 2.93-2.81 (m, 1H), 2.17-2.03 (m, 1H),2.00-1.88 (m, 1H), 1.76-1.45 (m, 7H), 1.29-1.14 (m, 2H).
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.21分钟，m/z = 574 [M+H]+。
对映体的分离:
将83毫克来自实施例10的外消旋化合物溶解在2毫升乙醇中并借助在手性相上的制备型HPLC分离成对映体（参见实施例11和12）[柱: Daicel Chiralpak AY-H, 5 µm, 250 mmx 20 mm；流速: 15 ml/min；检测: 220 nm；注射体积: 1 ml；温度: 45℃；洗脱剂: t = 0-15 min 25% 异己烷 / 75%乙醇 + 0.2%乙酸]。
实施例11
(+)-(1RS,2SR,5RS)-2-{[4-氧代-6-(三氟甲基)-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基]甲基}-5-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基]苯甲酰基}环戊烷甲酸（对映体1）
收率: 38毫克；ee值 = 100%
[α]D 20 = +70.7°, 589 nm, c = 0.10 g/100 ml, 氯仿
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.13 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.46-8.38 (m, 2H), 7.96 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 4.57 (d, 2H), 4.14-4.06 (m, 3H),3.83 (dd, 2H), 3.32-3.20 (m, 3H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.16-2.04 (m, 1H), 1.99-1.88 (m, 1H), 1.75-1.58 (m, 6H), 1.57-1.47 (m, 1H), 1.29-1.15 (m, 2H).
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.22分钟，m/z = 574 [M+H]+。
实施例12
(-)-(1RS,2SR,5RS)-2-{[4-氧代-6-(三氟甲基)-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基]甲基}-5-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基]苯甲酰基}环戊烷甲酸（对映体2）
收率: 45毫克；ee值 = 100%
[α]D 20 = -77.1°, 589 nm, c = 0.37 g/100 ml, 氯仿
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.13 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.46-8.38 (m, 2H), 7.96 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 4.57 (d, 2H), 4.15-4.05 (m, 3H),3.83 (dd, 2H), 3.32-3.20 (m, 3H), 2.93-2.81 (m, 1H), 2.17-2.04 (m, 1H), 1.99-1.87 (m, 1H), 1.74-1.58 (m, 6H), 1.58-1.47 (m, 1H), 1.29-1.15 (m, 2H).
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.22分钟，m/z = 574 [M+H]+。
实施例13
(+/-)-(1RS,2SR,5RS)-2-{[4-氧代-6-(三氟甲基)-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基]甲基}-5-{4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)硫烷基]苯甲酰基}环戊烷甲酸（外消旋物）
在0℃下向249毫克（0.35毫摩尔，纯度95%）来自实施例13A的化合物在3.5毫升二氯甲烷中的溶液中加入1.75毫升三氟乙酸。该混合物首先在0℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌1小时，然后浓缩。残留物借助制备型HPLC（方法4）提纯。获得163毫克（理论值的81%，纯度100%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.16 (br. s, 1H), 8.51 (s, 1H),8.46-8.37 (m, 2H), 7.90 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 4.62-4.52 (m, 2H), 4.15-4.06(m, 1H), 3.83 (dd, 2H), 3.30-3.19 (m, 3H), 3.02 (d, 2H), 2.94-2.81 (m, 1H),2.20-2.04 (m, 1H), 2.01-1.87 (m, 1H), 1.84-1.61 (m, 4H), 1.60-1.45 (m, 1H),1.35-1.17 (m, 2H).
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.20分钟，m/z = 576 [M+H]+。
对映体的分离:
将150毫克来自实施例13的外消旋化合物溶解在3毫升乙腈/乙醇中并借助在手性相上的制备型HPLC分离成对映体（参见实施例14和15）[柱: Daicel Chiralpak AS-H, 5 µm,250 mm x 4.6 mm；流速: 20 ml/min；检测: 230 nm；注射体积: 0.06 ml；温度: 25℃；洗脱剂: t = 0-16 min 20%乙醇 / 76%乙腈 / 4% 5%乙酸/乙腈溶液]。
实施例14
(-)-(1RS,2SR,5RS)-2-{[4-氧代-6-(三氟甲基)-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基]甲基}-5-{4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)硫烷基]苯甲酰基}环戊烷甲酸（对映体1）
收率: 59毫克；化学纯度 = 100%；ee值 = 100%
[α]D 20 = -85.6°, 589 nm, c = 0.39 g/100 ml, 氯仿
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.15 (br. s, 1H), 8.51 (s, 1H),8.46-8.37 (m, 2H), 7.90 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 4.63-4.51 (m, 2H), 4.16-4.03(m, 1H), 3.83 (dd, 2H), 3.29-3.19 (m, 3H), 3.02 (d, 2H), 2.94-2.81 (m, 1H),2.18-2.05 (m, 1H), 2.02-1.86 (m, 1H), 1.83-1.61 (m, 3H), 1.59-1.44 (m, 1H),1.36-1.19 (m, 2H).
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.21分钟，m/z = 576 [M+H]+。
实施例15
(+)-(1RS,2SR,5RS)-2-{[4-氧代-6-(三氟甲基)-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基]甲基}-5-{4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)硫烷基]苯甲酰基}环戊烷甲酸（对映体2）
收率: 61毫克；化学纯度 = 100%；ee值 = 99%
[α]D 20 = +53.1°, 589 nm, c = 0.16 g/100 ml, 氯仿
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.14 (br. s, 1H), 8.51 (s, 1H),8.46-8.37 (m, 2H), 7.90 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 4.63-4.50 (m, 2H), 4.16-4.05(m, 1H), 3.83 (dd, 2H), 3.29-3.17 (m, 3H), 3.02 (d, 2H), 2.94-2.77 (m, 1H),2.18-2.04 (m, 1H), 2.02-1.86 (m, 1H), 1.83-1.62 (m, 3H), 1.60-1.45 (m, 1H),1.35-1.20 (m, 2H).
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.21分钟，m/z = 576 [M+H]+。
实施例16
(+/-)-(1RS,2SR,5RS)-2-[(6-甲基-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)甲基]-5-[4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲酰基]环戊烷甲酸（外消旋物）
在0℃下向290毫克（0.39毫摩尔，纯度82%）来自实施例16A的化合物在1.3毫升二氯甲烷中的溶液中加入0.7毫升（8.65毫摩尔）三氟乙酸。将该混合物在室温下搅拌1小时，然后浓缩。残留物借助制备型HPLC（方法4）提纯。获得153毫克（理论值的77%，纯度100%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.12 (br. s, 1H), 8.12-8.04 (m,2H), 7.96 (d, 2H), 7.90 (dd, 1H), 7.04 (d, 2H), 4.51 (d, 2H), 4.13-4.04 (m,1H), 3.93 (d, 2H), 3.88 (dd, 2H), 3.37-3.28 (m, 2H), 3.23 (t, 1H), 2.93-2.80(m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.16-1.95 (m, 2H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.71-1.61 (m,3H), 1.50 (dd, 1H), 1.33 (qd, 2H).
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.06分钟，m/z = 506 [M+H]+。
对映体的分离:
将144毫克来自实施例16的外消旋化合物溶解在11毫升乙醇中并借助在手性相上的制备型SFC分离成对映体（参见实施例17和18）[柱: Phenomenex Amylose II, 5 µm, 250 mmx 20 mm；流速: 100 ml/min；检测: 210 nm；注射体积: 0.40 ml；温度: 40℃；洗脱剂:65%二氧化碳 / 35%乙醇，运行时间15 min]。
实施例17
(+)-(1RS,2SR,5RS)-2-[(6-甲基-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)甲基]-5-[4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲酰基]环戊烷甲酸（对映体1）
收率: 63毫克；化学纯度 = 94%；ee值 = 100%
[α]D 20 = +68.4°, 589 nm, c = 0.39 g/100 ml, 氯仿
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.12 (br. s, 1H), 8.11-8.04 (m,2H), 7.96 (d, 2H), 7.90 (dd, 1H), 7.04 (d, 2H), 4.51 (d, 2H), 4.14-4.04 (m,1H), 3.93 (d, 2H), 3.87 (dd, 2H), 3.37-3.28 (部分隐藏, 2H), 3.23 (t, 1H),2.92-2.80 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.16-1.94 (m, 2H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.67(d, 3H), 1.56-1.44 (m, 1H), 1.33 (qd, 2H).
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.07分钟，m/z = 506 [M+H]+。
实施例18
(-)-(1RS,2SR,5RS)-2-[(6-甲基-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)甲基]-5-[4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲酰基]环戊烷甲酸（对映体2）
收率: 63毫克；化学纯度 = 100%；ee值 = 100%
[α]D 20 = -63.7°, 589 nm, c = 0.37 g/100 ml, 氯仿
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.12 (br. s, 1H), 8.12-8.04 (m,2H), 7.96 (d, 2H), 7.90 (dd, 1H), 7.04 (d, 2H), 4.51 (d, 2H), 4.14-4.04 (m,1H), 3.93 (d, 2H), 3.87 (dd, 2H), 3.37-3.28 (部分隐藏, 2H), 3.22 (t, 1H),2.93-2.79 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.16-1.96 (m, 2H), 1.94-1.81 (m, 1H), 1.72-1.60 (m, 3H), 1.56-1.43 (m, 1H), 1.33 (qd, 2H).
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.07分钟，m/z = 506 [M+H]+。
实施例19
(+/-)-(1RS,2SR,5RS)-2-[(6-甲基-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)甲基]-5-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基]苯甲酰基}环戊烷甲酸（外消旋物）
在0℃下向142毫克（0.23毫摩尔）来自实施例17A的化合物在0.8毫升二氯甲烷中的溶液中加入0.4毫升（5.03毫摩尔）三氟乙酸。将该混合物在室温下搅拌1小时，然后浓缩。残留物借助制备型HPLC（方法6）提纯。获得84毫克（理论值的71%，纯度100%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.12 (br. s, 1H), 8.11-8.04 (m,2H), 7.96 (d, 2H), 7.90 (dd, 1H), 7.04 (d, 2H), 4.51 (d, 2H), 4.15-4.05 (m,3H), 3.83 (dd, 2H), 3.32-3.20 (m, 3H), 2.93-2.80 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.16-2.04 (m, 1H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.76-1.57 (m, 6H), 1.57-1.44 (m, 1H), 1.30-1.12 (m, 2H).
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.14分钟，m/z = 520 [M+H]+。
对映体的分离:
将69毫克来自实施例19的外消旋化合物溶解在10毫升乙醇/乙腈中并借助在手性相上的制备型SFC分离成对映体（参见实施例20和21）[柱: Phenomenex Amylose II, 5 µm,250 mm x 20 mm；流速: 100 ml/min；检测: 210 nm；注射体积: 0.40 ml；温度: 40℃；洗脱剂: 70%二氧化碳 / 30%乙醇，运行时间18 min]。
实施例20
(+)-(1RS,2SR,5RS)-2-[(6-甲基-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)甲基]-5-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基]苯甲酰基}环戊烷甲酸（对映体1）
收率: 22毫克；化学纯度 = 100%；ee值 = 100%
[α]D 20 = +50.6°, 589 nm, c = 0.32 g/100 ml, 氯仿
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.10 (br. s, 1H), 8.12-8.04 (m,2H), 7.96 (d, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 4.51 (d, 2H), 4.16-4.04 (m,3H), 3.83 (dd, 2H), 3.32-3.19 (m, 部分隐藏, 3H), 2.93-2.79 (m, 1H), 2.55 (s,3H), 2.17-2.04 (m, 1H), 1.94-1.82 (m, 1H), 1.76-1.58 (m, 6H), 1.56-1.44 (m,1H), 1.29-1.11 (m, 2H).
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.10分钟，m/z = 520 [M+H]+。
实施例21
(-)-(1RS,2SR,5RS)-2-[(6-甲基-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)甲基]-5-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基]苯甲酰基}环戊烷甲酸（对映体2）
收率: 20毫克；化学纯度 = 95%；ee值 = 100%
[α]D 20 = -50.6°, 589 nm, c = 0.31 g/100 ml, 氯仿
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.10 (br. s, 1H), 8.11-8.04 (m,2H), 7.96 (d, 2H), 7.90 (dd, 1H), 7.04 (d, 2H), 4.51 (d, 2H), 4.15-4.04 (m,3H), 3.83 (dd, 2H), 3.32-3.19 (m, 部分隐藏, 3H), 2.93-2.79 (m, 1H), 2.55 (s,3H), 2.16-2.04 (m, 1H), 1.94-1.81 (m, 1H), 1.74-1.57 (m, 6H), 1.56-1.44 (m,1H), 1.29-1.14 (m, 2H)。
B. 药理效力的评估
可以通过如本领域技术人员已知的体外和体内研究证实本发明的化合物的药理活性。下列应用实施例描述了本发明的化合物的生物作用，但不将本发明限于这些实施例。
缩写和首字母缩略词:
APMA 4-氨基苯基乙酸汞
Brij®-35 聚氧乙烯十二烷基醚
BSA 牛血清白蛋白
CYP 细胞色素P450
Dap (或Dpa) l-2,3-二氨基丙酸（β-氨基-l-丙氨酸）
DMSO 二甲亚砜
Dnp 2,4-二硝基苯基
EDTA 乙二胺四乙酸
HEPES 2-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]乙磺酸
HME 人巨噬细胞弹性蛋白酶
IC 抑制浓度
Mca (7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基
MMP 基质金属肽酶
MTP 微量滴定板
NADP+ 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（氧化形式）
NADPH 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（还原形式）
Nval 正缬氨酸
PBS 磷酸盐缓冲的盐溶液
PEG 聚乙二醇
Tris 三(羟甲基)氨基甲烷
v/v （溶液的）体积/体积比
w/w （溶液的）重量/重量比。
B-1. 体外HME抑制试验
在体外抑制试验中确定本发明的化合物对HME（MMP-12）的活性强度。合适肽底物的HME介导的酰胺分解裂解在此导致荧光增强。荧光的信号强度与酶活性成正比。作为IC50值给出抑制一半的酶（50%荧光信号强度）时受试化合物的活性浓度。
标准体外HME抑制试验:
在384孔微量滴定板中，在总共41微升试验体积的试验缓冲液（0.1 M HEPES pH 7.4,0.15 M NaCl, 0.03 M CaCl2, 0.004 mM ZnCl2, 0.02 M EDTA, 0.005% Brij®）中，酶（0.5nM HME；R&D Systems, 917-MP，根据制造商指示的自催化活化）和分子内猝灭的底物 [5 µM Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Glu-Glu-Ala-Dap(Dnp)-NH2；Bachem, M-2670]在存在和不存在受试物质（作为在DMSO中的溶液）的情况下在37℃下培养2小时。测量试验批次的荧光强度（激发323 nm，发射393 nm）。通过对照活性物质浓度绘制荧光强度来确定IC50值。
高灵敏度体外HME抑制试验:
如果在上述标准HME抑制试验中在强效受试物质的情况下产生亚纳摩尔的IC值，使用改良试验进行它们的更精确测定。在此，使用低十倍的酶浓度（最终浓度例如0.05 nM），以实现该试验的提高的灵敏度。相应地选择更长的试验培养时间（例如16小时）。
在反应缓冲液中在血清白蛋白存在下的体外HME抑制试验:
这一试验相当于上述标准HME抑制试验，但使用改良反应缓冲液。这种反应缓冲液另外包含2%最终浓度(w/w)的牛血清白蛋白（BSA，无脂肪酸，A6003, Sigma-Aldrich），这相当于生理血清白蛋白含量的大约一半。这一改良试验中的酶浓度略微提高（例如0.75 nM），培养时间也略微提高（例如3小时）。
下表1A对于本发明的各个实施例显示来自标准或高灵敏度HME抑制试验的IC50值（在一些情况下作为来自多个独立的单个测定的平均值并四舍五入至两个有效位数）：
表1A: 人巨噬细胞弹性蛋白酶（HME / hMMP-12）的抑制
在下表1B中，对于本发明的代表性实施例，比较在不存在（参见表1A中的数据）和存在血清白蛋白的情况下来自HME抑制试验的IC50值（在一些情况下作为来自多个独立的单个测量的平均值，四舍五入至两个有效位数）：
表1B: 在不存在(-)或存在(+)血清白蛋白(BSA)下的人巨噬细胞弹性蛋白酶（HME /hMMP-12）的抑制
在比较表1B中所示的数据时发现，本发明的化合物甚至在血清白蛋白存在下也仍具有对HME的高抑制效力（通常在纳摩尔范围内）。这表明本发明的化合物与血浆成分的非特异性相互作用较不显著，由此可预计到这些化合物在血液中的升高的“游离部分”，这对体内效力应具有有利作用。
B-2. 体外MMP抑制试验
同样在体外抑制试验中确定本发明的化合物对其它MMPs的活性强度（和因此它们的选择性）。合适肽底物的MMP介导的酰胺分解裂解在此也导致荧光增强。荧光的信号强度与酶活性成正比。作为IC50值给出抑制一半的酶（50%荧光信号强度）时受试化合物的活性浓度。
a)人MMPs:
体外MMP-1抑制试验:
重组MMP-1 (R&D Systems, 901-MP)根据制造商的指示通过使用APMA而化学活化。将1微升待分析的受试化合物（作为在DMSO中的溶液，合适浓度例如1 nM至30 µM）吸移到在白色384孔微量滴定板（MTP）中在反应缓冲液（50 mM Tris/HCl pH 7.5, 10 mM CaCl2, 150mM NaCl, 0.05% Brij®-35）中的24微升活化的酶（最终浓度例如2 nM）中。通过添加分子内猝灭的底物Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa(Dnp)-Ala-Arg-NH2（最终浓度例如10 µM；R&DSystems, ES-001）启动该酶促反应，以产生50微升的总试验体积。通过经合适的时期（例如在32℃的温度下经120分钟）测量荧光强度（激发320 nm，发射410 nm）而测量MMP-1反应的进程。
体外MMP-2抑制试验:
重组MMP-2 (R&D Systems, 902-MP)根据制造商的指示通过使用APMA而化学活化。将1微升待分析的受试化合物（作为在DMSO中的溶液，合适浓度例如1 nM至30 µM）吸移到在白色384孔微量滴定板（MTP）中在反应缓冲液（50 mM Tris/HCl pH 7.5, 10 mM CaCl2, 150mM NaCl, 0.05% Brij®-35）中的24微升活化的酶（最终浓度例如2 nM）中。通过添加分子内猝灭的底物Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa(Dnp)-Ala-Arg-NH2（最终浓度例如10 µM；R&DSystems, ES-001）启动该酶促反应，以产生50微升的总试验体积。通过经合适的时期（例如在32℃的温度下经120分钟）测量荧光强度（激发320 nm，发射410 nm）而测量MMP-2反应的进程。
体外MMP-3抑制试验:
重组MMP-3 (R&D Systems, 513-MP)根据制造商的指示通过使用APMA而化学活化。将1微升待分析的受试化合物（作为在DMSO中的溶液，合适浓度例如1 nM至30 µM）吸移到在白色384孔微量滴定板（MTP）中在反应缓冲液（50 mM Tris/HCl pH 7.5, 10 mM CaCl2, 150mM NaCl, 0.05% Brij®-35）中的24微升活化的酶（最终浓度例如2 nM）中。通过添加分子内猝灭的底物Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nval-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH2（最终浓度例如10 µM；R&D Systems, ES-002）启动该酶促反应，以产生50微升的总试验体积。通过经合适的时期（例如在32℃的温度下经120分钟）测量荧光强度（激发320 nm，发射410 nm）而测量MMP-3反应的进程。
体外MMP-7抑制试验:
重组MMP-7 (R&D Systems, 907-MP)根据制造商的指示通过使用APMA而化学活化。将1微升待分析的受试化合物（作为在DMSO中的溶液，合适浓度例如1 nM至30 µM）吸移到在白色384孔微量滴定板（MTP）中在反应缓冲液（50 mM Tris/HCl pH 7.5, 10 mM CaCl2, 150mM NaCl, 0.05% Brij®-35）中的24微升活化的酶（最终浓度例如0.5 nM）中。通过添加分子内猝灭的底物Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa(Dnp)-Ala-Arg-NH2（最终浓度例如10 µM；R&DSystems, ES-001）启动该酶促反应，以产生50微升的总试验体积。通过经合适的时期（例如在32℃的温度下经120分钟）测量荧光强度（激发320 nm，发射410 nm）而测量MMP-7反应的进程。
体外MMP-8抑制试验:
重组MMP-8 (R&D Systems, 908-MP)根据制造商的指示通过使用APMA而化学活化。将1微升待分析的受试化合物（作为在DMSO中的溶液，合适浓度例如1 nM至30 µM）吸移到在白色384孔微量滴定板（MTP）中在反应缓冲液（50 mM Tris/HCl pH 7.5, 10 mM CaCl2, 150mM NaCl, 0.05% Brij®-35）中的24微升活化的酶（最终浓度例如0.5 nM）中。通过添加分子内猝灭的底物Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa(Dnp)-Ala-Arg-NH2（最终浓度例如10 µM；R&DSystems, ES-001）启动该酶促反应，以产生50微升的总试验体积。通过经合适的时期（例如在32℃的温度下经120分钟）测量荧光强度（激发320 nm，发射410 nm）而测量MMP-8反应的进程。
体外MMP-9抑制试验:
重组MMP-9 (R&D Systems, 911-MP)根据制造商的指示通过使用APMA而化学活化。将1微升待分析的受试化合物（作为在DMSO中的溶液，合适浓度例如1 nM至30 µM）吸移到在白色384孔微量滴定板（MTP）中在反应缓冲液（50 mM Tris/HCl pH 7.5, 10 mM CaCl2, 150mM NaCl, 0.05% Brij®-35）中的24微升活化的酶（最终浓度例如0.1 nM）中。通过添加分子内猝灭的底物Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa(Dnp)-Ala-Arg-NH2（最终浓度例如10 µM；R&DSystems, ES-001）启动该酶促反应，以产生50微升的总试验体积。通过经合适的时期（例如在32℃的温度下经120分钟）测量荧光强度（激发320 nm，发射410 nm）而测量MMP-9反应的进程。
体外MMP-10抑制试验:
重组MMP-10 (R&D Systems, 910-MP)根据制造商的指示通过使用APMA而化学活化。将1微升待分析的受试化合物（作为在DMSO中的溶液，合适浓度例如1 nM至30 µM）吸移到在白色384孔微量滴定板（MTP）中在反应缓冲液（50 mM Tris/HCl pH 7.5, 10 mM CaCl2, 150mM NaCl, 0.05% Brij®-35）中的24微升活化的酶（最终浓度例如2 nM）中。通过添加分子内猝灭的底物Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nval-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH2（最终浓度例如10 µM；R&D Systems, ES-002）启动该酶促反应，以产生50微升的总试验体积。通过经合适的时期（例如在32℃的温度下经120分钟）测量荧光强度（激发320 nm，发射410 nm）而测量MMP-10反应的进程。
体外MMP-13抑制试验:
重组MMP-13 (R&D Systems, 511-MP)根据制造商的指示通过使用APMA而化学活化。将1微升待分析的受试化合物（作为在DMSO中的溶液，合适浓度例如1 nM至30 µM）吸移到在白色384孔微量滴定板（MTP）中在反应缓冲液（50 mM Tris/HCl pH 7.5, 10 mM CaCl2, 150mM NaCl, 0.05% Brij®-35）中的24微升活化的酶（最终浓度例如0.1 nM）中。通过添加分子内猝灭的底物Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa(Dnp)-Ala-Arg-NH2（最终浓度例如10 µM；R&DSystems, ES-001）启动该酶促反应，以产生50微升的总试验体积。通过经合适的时期（例如在32℃的温度下经120分钟）测量荧光强度（激发320 nm，发射410 nm）而测量MMP-13反应的进程。
体外MMP-14抑制试验:
重组MMP-14 (R&D Systems, 918-MP)根据制造商的指示使用通过重组弗林蛋白酶(R&D Systems, 1503-SE)而酶法活化。将1微升待分析的受试化合物（作为在DMSO中的溶液，合适浓度例如1 nM至30 µM）吸移到在白色384孔微量滴定板（MTP）中在反应缓冲液（50 mMTris/ HCl pH 7.5, 10 mM CaCl2, 150 mM NaCl, 0.05% Brij®-35）中的24微升活化的酶（最终浓度例如0.5 nM）中。通过添加分子内猝灭的底物Mca-Lys-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa(Dnp)-Ala-Arg-NH2（最终浓度例如5 µM；R&D Systems, ES-010）启动该酶促反应，以产生50微升的总试验体积。通过经合适的时期（例如在32℃的温度下经120分钟）测量荧光强度（激发320 nm，发射410 nm）而测量MMP-14反应的进程。
体外MMP-16抑制试验:
重组MMP-16 (R&D Systems, 1785-MP)根据制造商的指示通过使用重组弗林蛋白酶(R&D Systems, 1503-SE)而酶法活化。将1微升待分析的受试化合物（作为在DMSO中的溶液，合适浓度例如1 nM至30 µM）吸移到在白色384孔微量滴定板（MTP）中在反应缓冲液（50mM Tris/ HCl pH 7.5, 10 mM CaCl2, 150 mM NaCl, 0.05% Brij®-35）中的24微升活化的酶（最终浓度例如1 nM）中。通过添加分子内猝灭的底物Mca-Lys-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa(Dnp)-Ala-Arg-NH2（最终浓度例如5 µM；R&D Systems, ES-010）启动该酶促反应，以产生50微升的总试验体积。通过经合适的时期（例如在32℃的温度下经120分钟）测量荧光强度（激发320 nm，发射410 nm）而测量MMP-16反应的进程。
下表2A和2B对于本发明的代表性实施例显示来自这些试验的关于人MMPs抑制的IC50值（在一些情况下作为来自多个独立的单个测定的平均值并四舍五入至两个有效位数）：
表2A: 人MMPs的抑制
表2B: 人MMPs的抑制
在比较表1A和2A/2B中所示的抑制数据时发现，一般而言本发明的化合物，特别是其较活性的立体异构体具有对HME的极高抑制效力（通常在亚纳摩尔范围内）和同时对相关的人MMPs的高至极高的选择性（通常1至3个量级或更高）。
b)啮齿动物的MMPs:
小鼠的体外MMP-2抑制试验:
小鼠的重组MMP-2（R&D Systems, 924-MP）根据制造商的指示通过使用APMA而化学活化。将1微升待分析的受试化合物（作为在DMSO中的溶液，合适浓度例如1 nM至30 µM）吸移到在白色384孔微量滴定板（MTP）中在反应缓冲液（50 mM Tris/HCl pH 7.5, 10 mMCaCl2, 150 mM NaCl, 0.05% Brij®-35）中的24微升活化的酶（最终浓度例如0.1 nM）中。通过添加分子内猝灭的底物Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa(Dnp)-Ala-Arg-NH2（最终浓度例如10 µM；R&D Systems, ES-001）启动该酶促反应，以产生50微升的总试验体积。通过经合适的时期（例如在32℃的温度下经120分钟）测量荧光强度（激发320 nm，发射410 nm）而测量MMP-2反应的进程。
小鼠的体外MMP-3抑制试验:
小鼠的重组MMP-3（R&D Systems, 548-MP）根据制造商的指示通过使用APMA而化学活化。将1微升待分析的受试化合物（作为在DMSO中的溶液，合适浓度例如1 nM至30 µM）吸移到在白色384孔微量滴定板（MTP）中在反应缓冲液（50 mM Tris/HCl pH 7.5, 10 mMCaCl2, 150 mM NaCl, 0.05% Brij®-35）中的24微升活化的酶（最终浓度例如0.5 nM）中。通过添加分子内猝灭的底物Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nval-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH2（最终浓度例如5 µM；R&D Systems, ES-002）启动该酶促反应，以产生50微升的总试验体积。通过经合适的时期（例如在32℃的温度下经120分钟）测量荧光强度（激发320 nm，发射410 nm）而测量MMP-3反应的进程。
小鼠的体外MMP-7抑制试验:
小鼠的重组MMP-7（R&D Systems, 2967-MP）根据制造商的指示通过使用APMA而化学活化。将1微升待分析的受试化合物（作为在DMSO中的溶液，合适浓度例如1 nM至30 µM）吸移到在白色384孔微量滴定板（MTP）中在反应缓冲液（50 mM Tris/HCl pH 7.5, 10 mMCaCl2, 150 mM NaCl, 0.05% Brij®-35）中的24微升活化的酶（最终浓度例如0.5 nM）中。通过添加分子内猝灭的底物Mca-Lys-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa(Dnp)-Ala-Arg-NH2（最终浓度例如5 µM；R&D Systems, ES-010）启动该酶促反应，以产生50微升的总试验体积。通过经合适的时期（例如在32℃的温度下经120分钟）测量荧光强度（激发320 nm，发射410 nm）而测量MMP-7反应的进程。
小鼠的体外MMP-8抑制试验:
小鼠的重组MMP-8（R&D Systems, 2904-MP）根据制造商的指示通过使用APMA而化学活化。将1微升待分析的受试化合物（作为在DMSO中的溶液，合适浓度例如1 nM至30 µM）吸移到在白色384孔微量滴定板（MTP）中在反应缓冲液（50 mM Tris/HCl pH 7.5, 10 mMCaCl2, 150 mM NaCl, 0.05% Brij®-35）中的24微升活化的酶（最终浓度例如2 nM）中。通过添加分子内猝灭的底物Mca-Lys-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa(Dnp)-Ala-Arg-NH2（最终浓度例如5 µM；R&D Systems, ES-010）启动该酶促反应，以产生50微升的总试验体积。通过经合适的时期（例如在32℃的温度下经120分钟）测量荧光强度（激发320 nm，发射410 nm）而测量MMP-8反应的进程。
小鼠的体外MMP-9抑制试验:
小鼠的重组MMP-9（R&D Systems, 909-MP）根据制造商的指示通过使用APMA而化学活化。将1微升待分析的受试化合物（作为在DMSO中的溶液，合适浓度例如1 nM至30 µM）吸移到在白色384孔微量滴定板（MTP）中在反应缓冲液（50 mM Tris/HCl pH 7.5, 10 mMCaCl2, 150 mM NaCl, 0.05% Brij®-35）中的24微升活化的酶（最终浓度例如0.1 nM）中。通过添加分子内猝灭的底物Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa(Dnp)-Ala-Arg-NH2（最终浓度例如5 µM；R&D Systems, ES-001）启动该酶促反应，以产生50微升的总试验体积。通过经合适的时期（例如在32℃的温度下经120分钟）测量荧光强度（激发320 nm，发射410 nm）而测量MMP-9反应的进程。
小鼠的体外MMP-12抑制试验:
小鼠的重组MMP-12（R&D Systems, 3467-MP）根据制造商的指示而自催化活化。将1微升待分析的受试化合物（作为在DMSO中的溶液，合适浓度例如1 nM至30 µM）吸移到在白色384孔微量滴定板（MTP）中在反应缓冲液（50 mM Tris/HCl pH 7.5, 10 mM CaCl2, 150 mMNaCl, 0.05% Brij®-35）中的24微升活化的酶（最终浓度例如1 nM）中。通过添加分子内猝灭的底物Mca-Lys-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa(Dnp)-Ala-Arg-NH2（最终浓度例如5 µM；R&DSystems, ES-010）启动该酶促反应，以产生50微升的总试验体积。通过经合适的时期（例如在32℃的温度下经120分钟）测量荧光强度（激发320 nm，发射410 nm）而测量MMP-12反应的进程。
小鼠的高灵敏度体外MMP-12抑制试验:
如果在上述小鼠MMP-12抑制试验中在强效受试物质的情况下产生亚纳摩尔的IC值，使用改良试验进行它们的更精确测定。在此，使用低十倍的酶浓度（最终浓度例如0.1 nM），以实现该试验的提高的灵敏度。相应地选择更长的试验培养时间（例如16小时）。
大鼠的体外MMP-2抑制试验:
大鼠的重组MMP-2（R&D Systems, 924-MP）根据制造商的指示通过使用APMA而化学活化。将1微升待分析的受试化合物（作为在DMSO中的溶液，合适浓度例如1 nM至30 µM）吸移到在白色384孔微量滴定板（MTP）中在反应缓冲液（50 mM Tris/HCl pH 7.5, 10 mMCaCl2, 150 mM NaCl, 0.05% Brij®-35）中的24微升活化的酶（最终浓度例如0.1 nM）中。通过添加分子内猝灭的底物Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa(Dnp)-Ala-Arg-NH2（最终浓度例如10 µM；R&D Systems, ES-001）启动该酶促反应，以产生50微升的总试验体积。通过经合适的时期（例如在32℃的温度下经120分钟）测量荧光强度（激发320 nm，发射410 nm）而测量MMP-2反应的进程。
大鼠的体外MMP-8抑制试验:
大鼠的重组MMP-8（R&D Systems, 3245-MP）根据制造商的指示通过使用APMA而化学活化。将1微升待分析的受试化合物（作为在DMSO中的溶液，合适浓度例如1 nM至30 µM）吸移到在白色384孔微量滴定板（MTP）中在反应缓冲液（50 mM Tris/HCl pH 7.5, 10 mMCaCl2, 150 mM NaCl, 0.05% Brij®-35）中的24微升活化的酶（最终浓度例如2 nM）中。通过添加分子内猝灭的底物Mca-Lys-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa(Dnp)-Ala-Arg-NH2（最终浓度例如5 µM；R&D Systems, ES-010）启动该酶促反应，以产生50微升的总试验体积。通过经合适的时期（例如在32℃的温度下经120分钟）测量荧光强度（激发320 nm，发射410 nm）而测量MMP-8反应的进程。
大鼠的体外MMP-9抑制试验:
小鼠的重组MMP-9（R&D Systems, 5427-MM）根据制造商的指示通过使用APMA而化学活化。将1微升待分析的受试化合物（作为在DMSO中的溶液，合适浓度例如1 nM至30 µM）吸移到在白色384孔微量滴定板（MTP）中在反应缓冲液（50 mM Tris/HCl pH 7.5, 10 mMCaCl2, 150 mM NaCl, 0.05% Brij®-35）中的24微升活化的酶（最终浓度例如0.1 nM）中。通过添加分子内猝灭的底物Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa(Dnp)-Ala-Arg-NH2（最终浓度例如5 µM；R&D Systems, ES-001）启动该酶促反应，以产生50微升的总试验体积。通过经合适的时期（例如在32℃的温度下经120分钟）测量荧光强度（激发320 nm，发射410 nm）而测量MMP-9反应的进程。
大鼠的体外MMP-12抑制试验:
大鼠的MMP-12（Uniprot NP_446415.1；构成L96-V277）借助大肠杆菌（BL21）中的pDEco7载体用附加的N-末端His-标签和连续TEV裂解序列表达。由此重组表达的蛋白质形成细胞内不可溶的蛋白室（所谓的包涵体）。这在分离和在变性条件下剧烈洗涤后溶解（solubilisiert）。为此，将来自250毫升大肠杆菌培养物的包涵体颗粒成分置于120毫升体积的缓冲液A（50 mM Tris pH 7.4, 100 mM NaCl, 0.03 mM ZnCl2, 10 mM CaCl2, 8 M脲）中。通过在4-8℃下对着缓冲液B（50 mM Tris pH 7.4, 100 mM NaCl, 0.03 mM ZnCl2, 10mM CaCl2）渗析各60毫升样品数次，使该可溶蛋白质复性。在渗析后，将样品离心（25 000 xg）。在上清液中以每250毫升大肠杆菌培养物3.7毫克的收率获得折叠蛋白质。由此获得的蛋白质不经进一步提纯操作或蛋白酶介导的裂解过程就具有酶活性。
将1微升待分析的受试化合物（作为在DMSO中的溶液，合适浓度例如1 nM至30 µM）吸移到在白色384孔微量滴定板（MTP）中在反应缓冲液（50 mM Tris/HCl pH 7.5, 10 mMCaCl2, 150 mM NaCl, 0.05% Brij®-35）中的24微升MMP-12蛋白质（最终浓度例如1 nM）中。通过添加分子内猝灭的底物Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa(Dnp)-Ala-Arg-NH2（最终浓度例如5 µM；R&D Systems, ES-001）启动该酶促反应，以产生50微升的总试验体积。通过经合适的时期（例如在32℃的温度下经120分钟）测量荧光强度（激发320 nm，发射410 nm）而测量MMP-12反应的进程。
下表3对于本发明的代表性实施例显示来自这些试验的关于小鼠MMPs抑制的IC50值（在一些情况下作为来自多个独立的单个测定的平均值并四舍五入至两个有效位数）：
表3: 小鼠MMPs抑制
在比较表3中所示的抑制数据时发现，一般而言本发明的化合物，特别是其较活性的立体异构体具有对小鼠MMP-12的极高抑制效力（通常在纳摩尔或甚至亚纳摩尔范围内）和同时对相关的鼠MMPs的高选择性（通常1至2个量级）。
B-3. 肺气肿的动物模型
小鼠、大鼠或仑鼠中的弹性蛋白酶诱发的肺气肿是肺气肿的普遍动物模型 [The Fas/ Fas-ligand pathway does not mediate the apoptosis in elastase-induced emphysema in mice, Sawada等人, Exp. Lung Res. 33, 277-288 (2007)]。动物接受猪胰弹性蛋白酶的经口气管滴注。在滴注猪胰弹性蛋白酶当天开始用受试物质治疗动物并持续3周的时间。在研究结束时，测定肺顺应性并进行肺泡形态测量学。
B-4. 二氧化硅诱发的肺部炎症的动物模型
在小鼠、大鼠或仓鼠中经口气管给予二氧化硅造成肺部炎症 [Involvement of leukotrienes in the pathogenesis of silica-induced pulmonary fibrosis in mice,Shimbori等人, Exp. Lung Res. 36, 292-301 (2010)]。在滴注二氧化硅当天用受试物质治疗动物。在24小时后，进行支气管肺泡灌洗以测定细胞含量和生物标记。
B-5. 二氧化硅诱发的肺纤维化的动物模型
小鼠、大鼠或仓鼠中的二氧化硅诱发的肺纤维化是肺纤维化的普遍动物模型[Involvement of leukotrienes in the pathogenesis of silica-induced pulmonary fibrosis in mice, Shimbori等人, Exp. Lung Res. 36, 292-301 (2010)]。动物接受二氧化硅的经口气管滴注。在滴注二氧化硅当天或治疗性地在一周后开始用受试物质治疗动物并持续6周的时间。在研究结束时，进行支气管肺泡灌洗以测定细胞含量和生物标记，并进行肺纤维化的组织学评估。
B-6. ATP诱发的肺部炎症的动物模型
在小鼠的气管内给予ATP（三磷酸腺苷）造成肺部炎症 [Acute lung inflammation and ventilator-induced lung injury caused by ATP via the P2Y receptors: An experimental study, Matsuyama等人, Respir. Res. 9:79 (2008)]。在滴注ATP当天用受试物质治疗动物24小时的时间（通过强饲、通过添加到饲料或饮用水中、使用微量渗透泵、通过皮下或腹膜内注射或通过吸入）。在实验结束时，进行支气管肺泡灌洗以测定细胞含量和促炎标记。
B-7. CYP抑制试验
在形成CYP特异性代谢产物的标准底物（见下文）存在下使用汇集的人肝微粒体作为酶来源，研究物质抑制人体中的CYP酶CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6和CYP3A4的能力。在受试化合物的六种不同浓度[2.8、5.6、8.3、16.7、20（或25）和50 µM]下研究抑制作用，与不存在受试化合物的情况下标准底物的CYP特异性代谢产物形成的程度相比较，并计算相应的IC50值。始终共同培养特异性抑制单一的CYP同工型的标准抑制剂，以使不同系列之间的结果可比较。
在工作站（Tecan, Genesis, Crailsheim, 德国）上在受试化合物（作为潜在抑制剂）的各六种不同浓度存在下用人肝微粒体培养非那西丁、双氯芬酸、甲苯磺丁脲、右美沙芬或咪达***。标准培养混合物包含200微升总体积的1.3 mM NADP+、3.3 mM MgCl2 x 6H2O、3.3 mM葡萄糖-6-磷酸、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（0.4 U/ml）和100 mM磷酸盐缓冲液（pH7.4）。优选将受试化合物溶解在乙腈中。96孔板在37℃下用汇集的人肝微粒体培养特定时间。通过添加100微升包含合适内标的乙腈终止该反应。通过离心除去沉淀的蛋白质，合并上清液并通过LC-MS/MS分析。
B-8. 用于测定代谢稳定性的肝细胞检测
通过在低浓度（优选低于或大约1 µM）和在低细胞计数（优选1 * 106个细胞/毫升）下培养化合物以确保实验中尽可能最大的线性动力学条件，测定受试化合物对肝细胞的代谢稳定性。在规定时间框架内取出来自培养溶液的七个样品进行LC-MS分析，以测定各化合物的半衰期（即降解）。由这种半衰期计算不同的“清除率”参数（CL）和“Fmax”值（见下文）。
CL和Fmax值是该化合物在肝细胞中的1期和2期代谢的量度。为了使有机溶剂对该培养混合物（Ansatz）中的酶的影响保持尽可能低，通常将其浓度限制为1%（乙腈）或0.1%（DMSO）。
对于所有物种和种族，预计1.1 * 108个细胞/克肝的肝中的肝细胞计数。CL参数仅被视为粗略指导值，其计算基于显著延伸到培养时间外（通常90分钟）的半衰期。
计算的参数和它们的含义是：
Fmax 充分搅拌 [%] 口服后的最大可能的生物利用度
计算:(1-CL血液 充分搅拌/QH) * 100
CL血液 充分搅拌 [L/(h*kg)] 计算出的血液清除率(充分搅拌模型)
计算:(QH * CL'固有) / (QH + CL'固有)
CL'固有 [ml/(min*kg)] 肝（肝细胞）代谢化合物的最大能力（假设肝血流量不限速）
计算:CL'固有, 表观 *物种特异性肝细胞计数 [1.1 * 108/克肝] * 物种特异性肝重量[g/kg]
CL'固有, 表观 [ml/(min*mg)] 标准化该消除常数，这是通过将其除以所用肝细胞的细胞计数x (x * 106/ml)
计算:kel [1/min] / (细胞计数 [x * 106] /培养体积 [ml])
(QH = 物种特异性肝血流量)。
下表4显示，对于本发明的代表性实施例，在用大鼠肝细胞培养该化合物后来自这一检测的CL和Fmax值（一些作为来自两个或更多个独立的单个测定的平均值）:
表4: 用大鼠肝细胞培养后计算出的血液清除率和生物利用度
实施例编号 CL血液[L/(h*kg)] Fmax [%]
1 1.02 75.7
2 0.44 89.5
5 0.87 79.2
8 0.29 93.1
11 0.3 92.9
15 0.16 96.1
20 0.77 81.8
B-9. 代谢研究
为了测定本发明的化合物的代谢状况，用各种动物物种（例如大鼠、犬）以及人类来源的肝微粒体或原发性新鲜肝细胞培养它们，以获得和比较关于尽可能完整的肝I期和II期代谢和关于参与该代谢的酶的信息。
以大约1-10 µM的浓度培养本发明的化合物。为此，制备具有0.1-1 mM浓度的该化合物在乙腈中的储液，然后以1:100稀释度吸移到培养混合物中。肝微粒体在37℃下在由1mM NADP+、10 mM 葡萄糖-6-磷酸和1单位葡萄糖-6-磷酸脱氢酶构成的含和不含NADPH生成体系的50 mM磷酸钾缓冲液pH 7.4中培养。原发性肝细胞同样在37℃下在William's E培养基中的悬浮液中培养。在0-4小时培养时间后，用乙腈（最终浓度大约30%）终止该培养混合物，并在大约15000 x g下离心出蛋白质。由此终止的样品直接分析或储存在-20℃直至分析。
通过在紫外线和质谱检测下的高效液相色谱法（HPLC-UV-MS/MS）进行分析。为此，培养样品的上清液用合适C18反相柱和由乙腈和10 mM甲酸铵水溶液或0.05%甲酸水溶液构成的可变洗脱剂混合物进行色谱分离。与质谱数据联合的UV色谱图用于代谢产物的识别、结构解析和定量估测以及用于本发明的化合物在培养混合物中的代谢降低的定量测定。
B-10. 体内药代动力学研究
将待检查的物质以溶液形式（例如在少量添加DMSO的相应血浆中或在PEG/乙醇/水混合物中）静脉给药于大鼠、小鼠，并以溶液（例如在Solutol/乙醇/水或PEG/乙醇/水混合物中）或混悬剂（例如在纤基乙酸钠中）形式在每种情况下经管饲口服给药。在物质给药后，在固定时间点从动物中采血。将其肝素化，然后通过离心从中获得血浆。通过LC/MS-MS分析量化血浆中的该受试物质。从由此测定的血浆浓度/时间曲线上，使用内标和借助核准的计算机程序计算药代动力学参数，如AUC（该浓度/时间曲线下的面积）、Cmax（最大血浆浓度）、t1/2（半衰期）、VSS（分布体积）和CL（清除率），以及绝对和相对生物利用度F和Frel（i.v./p.o.比较或混悬剂与溶液剂在p.o.给药后的比较）。
B-11. 溶解度的测定
试验程序:
将受试物质溶解在DMSO中。从这种溶液中获取等分试样并引入PBS缓冲液pH 6.5（DMSO含量: 1%）中。将这种溶液/悬浮液在室温下振摇24小时。在以114000 g超离心30分钟后，取出上清液，用乙腈/水8:2稀释并通过LC-MSMS分析。借助受试化合物在DMSO中的五点校准曲线实施量化。
用于LC-MSMS量化的仪器:
AB Sciex TRIPLE QUAD 4500；Agilent 1260，具有主泵（G1312B Infinity）、脱气器（G4225A Infinity）、柱恒温器（G1316C Infinity）；CTC Analytics PAL注射***THC-xt。
HPLC方法:
洗脱剂A: 0.5毫升甲酸/升水，洗脱剂B: 0.5毫升甲酸/升乙腈；梯度: 0 min 90% A→ 0.5 min 5% A → 0.84 min 5% A → 0.85 min 90% A → 1.22 min 90% A；流速:2.5 ml/min；注射体积: 15 µl；柱: Waters OASIS HLB, 2.1 x 20 mm, 25 µ；柱温度: 30℃；分流器（在MS之前）: 1:20。
MS方法:
用于优化的流动注射分析(FIA)，用于量化的多反应监测(MRM)；洗脱剂A: 0.5毫升甲酸/升水，洗脱剂B: 0.5毫升甲酸/升乙腈；流速: 0.25 ml/min；注射体积: 15 µl；柱: 不锈钢毛细管；毛细管温度: 25℃。
下表5显示由此在PBS缓冲液pH 6.5中对代表性实施例测定的溶解度值:
表5: 在PBS缓冲液pH 6.5中的溶解度
实施例编号 溶解度[毫克/升]
1 52.2
4 51.4
5 338.1
6 354.9
8 4.5
10 33.4
11 210
12 240
14 80
15 100
17 250
18 330
19 17
20 425.2
C. 药物组合物的实施例
本发明的化合物可以如下转化成药物制品：
片剂:
组成:
100毫克本发明的化合物、50毫克乳糖（一水合物）、50毫克玉米淀粉（天然）、10毫克聚乙烯基吡咯烷酮（PVP 25）（BASF, Ludwigshafen, 德国）和2毫克硬脂酸镁。
片剂重量212毫克，直径8毫米，曲率半径12毫米。
制造:
本发明的化合物、乳糖和淀粉的混合物用5% PVP水溶液（质量/质量）造粒。将颗粒在干燥后与硬脂酸镁混合5分钟。在常规压片机中压制这种混合物（关于片剂样式，见上文）。用于压制的指导值是15 kN的压缩力。
可口服的混悬剂:
组成:
1000毫克本发明的化合物、1000毫克乙醇（96%）、400毫克Rhodigel®（来自FMC,Pennsylvania, USA的黄原胶）和99克水。
10毫升口服混悬剂相当于单剂100毫克本发明的化合物。
制造:
将Rhodigel悬浮在乙醇中；将本发明的化合物添加到该悬浮液中。在搅拌的同时加入水。搅拌大约6小时，直至Rhodigel溶胀完成。
可口服的溶液剂:
组成:
500毫克本发明的化合物、2.5克聚山梨酯和97克聚乙二醇400。20克口服溶液剂相当于单剂100毫克本发明的化合物。
制造:
将本发明的化合物在搅拌下悬浮在聚乙二醇和聚山梨酯的混合物中。继续搅拌操作直至本发明的化合物完全溶解。
i.v. 溶液剂:
将本发明的化合物以低于饱和溶解度的浓度溶解在生理可接受的溶剂（例如等渗食盐水溶液、5%葡萄糖溶液和/或30% PEG 400溶液）中。无菌过滤该溶液并装入无菌和无热原的注射容器中。

Claims (13)

1.式(I)的化合物或这种化合物的盐、溶剂合物或盐的溶剂合物
其中
A是-O-或-S-，
n是数值1或2，
且
R1是氢、甲基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
2.根据权利要求1的式(I)的化合物或这种化合物的盐、溶剂合物或盐的溶剂合物，其中
A是-O-，
n是数值1或2，
且
R1是氢、甲基或三氟甲基。
3.根据权利要求1或2的式(I)的化合物或这种化合物的盐、溶剂合物或盐的溶剂合物，其中
A是-O-，
n是数值2，
且
R1是氢、甲基或三氟甲基。
4.具有式(I-A)或(I-B)的根据权利要求1、2或3的化合物或这些化合物的盐、溶剂合物或盐的溶剂合物或它们的混合物
其中A、n和R1具有权利要求1、2或3中给出的定义，且键合到中心环戊烷环上的基团具有彼此反式的布置，或这些化合物的混合物，其中在(I-A)和(I-B)的此类混合物中A、n和/或R1各自相同。
5.对映体纯形式的具有式(I-A)的根据权利要求1、2、3或4的化合物或这种化合物的盐、溶剂合物或盐的溶剂合物，
其中A、n和R1具有权利要求1、2或3中给出的定义，如所示在中心环戊烷环上具有(1S,2R,5S)构型。
6.制备如权利要求1至5中所定义的化合物的方法，其特征在于使式(II)的化合物
其中A和R1具有权利要求1至5中给出的定义
在碱存在下用式(III)的化合物烷基化
其中n具有权利要求1至5中给出的定义
且
X是离去基，例如氯、溴、碘、甲磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基，
以产生式(IV)的化合物
其中n、A和R1具有权利要求1至5中给出的定义，
然后借助酸或氟化物试剂裂解2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯基团以产生式(I)的羧酸
其中n、A和R1具有权利要求1至5中给出的定义，
任选地将由此获得的式(I)的化合物分离成它们的对映体和/或非对映体和/或用相应的(i) 溶剂和/或(ii) 碱转化成它们的溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物。
7.如权利要求1至5任一项中所定义的化合物，其用于治疗和/或预防疾病。
8.如权利要求1至5任一项中所定义的化合物，其用在治疗和/或预防慢性阻塞性肺病（COPD）、肺气肿、慢性支气管炎、COPD中的肺高压（PH-COPD）、支气管扩张、哮喘、间质性肺病、特发性肺纤维化（IPF）和肺结节病、动脉硬化、颈动脉硬化、病毒性心肌炎、心肌病和动脉瘤，包括其后遗症，如中风、心肌梗死和周围动脉闭塞性疾病，以及慢性肾病和Alport综合征的方法中。
9.如权利要求1至5任一项中所定义的化合物用于制造治疗和/或预防慢性阻塞性肺病（COPD）、肺气肿、慢性支气管炎、COPD中的肺高压（PH-COPD）、支气管扩张、哮喘、间质性肺病、特发性肺纤维化（IPF）和肺结节病、动脉硬化、颈动脉硬化、病毒性心肌炎、心肌病和动脉瘤，包括其后遗症，如中风、心肌梗死和周围动脉闭塞性疾病，以及慢性肾病和Alport综合征的药剂的用途。
10.包含如权利要求1至5任一项中所定义的化合物以及一种或多种惰性无毒适合药用的辅助剂的药剂。
11.包含如权利要求1至5任一项中所述的化合物以及选自皮质类固醇、β-肾上腺素能受体激动剂、抗毒蕈碱物质、PDE 4抑制剂、PDE 5抑制剂、sGC活化剂、sGC刺激剂、HNE抑制剂、前列环素类似物、内皮素拮抗剂、他汀类、抗纤维化剂、抗炎剂、免疫调节剂、免疫抑制剂和细胞毒性剂的一种或多种附加活性物质的药剂。
12.根据权利要求10或11的药剂，其用于治疗和/或预防慢性阻塞性肺病（COPD）、肺气肿、慢性支气管炎、COPD中的肺高压（PH-COPD）、支气管扩张、哮喘、间质性肺病、特发性肺纤维化（IPF）和肺结节病、动脉硬化、颈动脉硬化、病毒性心肌炎、心肌病和动脉瘤，包括其后遗症，如中风、心肌梗死和周围动脉闭塞性疾病，以及慢性肾病和Alport综合征。
13.通过给予有效量的至少一种如权利要求1至5任一项中所定义的化合物或如权利要求10至12任一项中所定义的药剂治疗和/或预防人类和动物的慢性阻塞性肺病（COPD）、肺气肿、慢性支气管炎、COPD中的肺高压（PH-COPD）、支气管扩张、哮喘、间质性肺病、特发性肺纤维化（IPF）和肺结节病、动脉硬化、颈动脉硬化、病毒性心肌炎、心肌病和动脉瘤，包括其后遗症，如中风、心肌梗死和周围动脉闭塞性疾病，以及慢性肾病和Alport综合征的方法。
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