CN1165536C

CN1165536C - 与六元杂环稠合的取代的吡唑衍生物

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Publication number: CN1165536C
Application number: CNB99810504XA
Authority: CN
Inventors: A��˹��Ͳ�; A·斯特劳布; A·福伊雷尔; -; C·阿隆索－阿利雅; J·P·斯塔施; E·佩尔兹波恩; ض�; J·许特尔; K·德姆波夫斯基; E·斯塔尔
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1998-07-29
Filing date: 1999-07-16
Publication date: 2004-09-08
Anticipated expiration: 2019-07-16
Also published as: DE19834044A1; DE59912966D1; ID28240A; BR9912562A; RU2232161C2; CA2339071A1; PE20000932A1; SK1302001A3; AU5284099A; KR20010085314A; NO319073B1; JP2002521483A; HUP0103815A2; SV1999000118A; AR016736A1; EP1102768A1; NZ509599A; HUP0103815A3; WO2000006569A1; HK1040712A1

Abstract

本发明涉及新的通式(I)的取代的吡唑衍生物，其中R¹、R²、R³和A具有所述含义。本发明还涉及所述衍生物的制备方法以及它们作为药物的应用，尤其是它们作为治疗心血管疾病的药物的应用。

Description

与六元杂环稠合的取代的吡唑衍生物

技术领域

本发明涉及新的取代的吡唑衍生物、其制备方法以及它们作为药物的应用，尤其是它们作为治疗心血管疾病的权利要求1-10的药物的应用。

背景技术

已知1-苄基-3-(取代杂芳基)-稠合的吡唑衍生物抑制血小板凝集(参见EP 667 345 A1)。

WO 98/16223公开了1-苄基-3-(取代杂芳基)-稠合的吡唑衍生物在治疗具体的心血管***和中枢神经***疾病的应用。

WO 98/16507公开了杂环基甲基-取代的吡唑衍生物及其在治疗心血管疾病中的应用。

WO 98/23619同样公开了用于治疗心血管疾病的取代的吡唑衍生物。

发明内容

本发明涉及通式(I)的取代的吡唑衍生物及其异构形式和盐，

其中

R¹表示饱和的或芳族的具有最多3个选自S、N和/或O的杂原子并且可以通过氮原子连接的5-或6-元杂环，并且该杂环基任选地被相同或不同的选自下列一组(i)的基团取代最多2次：

氢、氨基、叠氮基、甲酰基、巯基、羧基、羟基、各具有最多6个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基、烷硫基或烷氧羰基、硝基、氰基、卤素、苯基或具有最多6碳原子的直链或支链烷基，该烷基本身可以被羟基、氨基、叠氮基、羧基、各具有最多5个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基、烷氧羰基或酰氨基取代或者被式-OR⁴基团取代，

其中

R⁴表示具有最多5碳原子的直链或支链酰基，

和/或被下式基团取代

或

-S(O)_c-NR⁶R⁷，

其中

a、b和b′是相同或不同的，它们各自表示0、1、2或3，

R⁵是氢或具有最多4碳原子的直链或支链烷基，

c是1或2，并且

R⁶和R⁷彼此相同或不同，它们各自表示氢或具有最多10碳原子的直链或支链烷基，该烷基任选地被具有3-8个碳原子的环烷基或具有6-10个碳原子的芳基取代，该芳基本身可以被卤素取代，

或者

具有6-10个碳原子的芳基，该芳基任选地被卤素取代，

或者

具有3-7个碳原子的环烷基，

或者

R⁶和R⁷与氮原子一起形成5-7元饱和杂环，该杂环可以任选地含有另外的氧原子或基团-NR⁸，

其中

R⁸表示氢、具有最多4个碳原子的直链或支链烷基或下式基团

或苄基或苯基，其中环系任选地被卤素取代，

以及R¹表示的杂环基被至少一个选自下列一组(ii)的基团取代：饱和、不饱和或部分不饱和的、含1-4个选自N、O、S、SO、SO₂的杂原子并且还可以通过N连接的3-8元环，其中特别优选的是咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吗啉代，哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基、***基、吡咯基、硫代吗啉代、S-氧代硫代吗啉代和S，S-二氧代硫代吗啉代，并且上述基团任选地被下列基团一-或多取代：

含有两个氧原子作为环原子并且与3-8元环形成双环单元或螺环单元的5-或6-元环、和/或羟基、氰基、各具有最多6个碳原子的直链或支链烷基、酰基或烷氧羰基，其中烷基、酰基和烷氧羰基可以被羟基、氨基、卤素、羧基、各具有最多5个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基、烷氧羰基或酰氨基取代，和

具有6-10个碳原子的芳基环，该芳基环被具有最多4个碳原子的直链或支链烷基取代，

和

任选地被下列基团取代的(C₂-C₁₀)链烯基、(C₂-C₁₀)炔基、(C₇-C₂₀)烷基：芳基、杂芳基、卤素、氰基、二烷氨基、环烷基、烷氨基、羟基、氨基、叠氮基、羧基、各具有最多5个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基、烷氧羰基或酰氨基或式-OR⁴基团

其中

R⁴表示具有最多5个碳原子的直链或支链酰基，

和

被芳基、杂芳基、卤素、氰基、二烷氨基、烷氨基或环烷基取代1-3次的(C₁-C₆)烷基，

和

酰基，该酰基被卤素、特别优选被氟，或者被酰氧基、芳硫基或杂芳硫基取代，

和

-NO或式-SO₃H或-S(O)_dR⁹基团，

其中

d表示1或2，

R⁹表示具有1-10的碳原子的直链或支链烷基、具有3-8个碳原子的环烷基、具有6-10个碳原子的芳基或者具有最多3个选自S、N和O的杂原子的饱和或不饱和的5-至6-元杂环，其中环系可任选地被卤素取代或者被各具有最多4个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代，

和

式PO(OR¹⁰)(OR¹¹)基团，

其中

R¹⁰和R¹¹彼此相同或不同，并且各自表示氢、具有最多8个碳原子的直链或支链烷基或者具有3-8个碳原子的环烷基、具有6-10个碳原子的芳基或苄基，

和

具有3-8个环原子的氧环烷基，或式-CON＝C(NH₂)₂、-C＝NH(NH₂)、-NH-C(＝NH)NH₂或(CO)_eNR¹²R¹³基团

其中

e表示0或1，

R¹²和R¹³彼此相同或不同，它们各自表示氢、具有最多14个碳原子的直链或支链烷基或者具有3-14个碳原子的环烷基、具有6-10个碳原子的芳基或具有最多5个选自N、O、S的杂原子的饱和或不饱和3-至10-元环，其中上述基团可任选地被具有6-10个碳原子的芳基、杂环基、具有3-7个碳原子的环烷基、羟基、氨基或各具有最多6个碳原子的直链或支链的烷氧基、酰基或烷氧羰基取代，

并且在e＝1情况下，

R¹²和R¹³与和它们相连的氮原子结合在一起可以形成具有最多3个选自N、O、S的杂原子的5-或6-元环，该环可任选地被羟基、各具有最多8个碳原子的烷氧基或烷基取代最多3次，

并且在e＝0情况下，

R¹²和R¹³还可以表示具有最多14个碳原子的直链、支链或环状的酰基、羟烷基、各具有最多6个碳原子的直链或支链烷氧羰基或酰氧烷基、或式-SO₂R¹⁴基团，

其中

R¹⁴表示具有最多4个碳原子的直链或支链烷基，和/或R¹²和R¹³还表示下列基团

其中

R¹⁵-R¹⁶和R¹⁸-R³¹彼此相同或不同，并且各自表示氢或具有最多4个碳原子的直链或支链烷基，

g表示0、1或2，

并且

R¹⁷表示苯基、具有最多6个碳原子的直链或支链烷基或具有3-8个碳原子的环烷基，

条件是，如果e＝0，则R¹²和R¹³不同时表示氢，

或者

R¹表示嘌呤基，该嘌呤基可任选地被卤素、叠氮基、氰基、羟基、氨基、具有最多5个碳原子的一烷基氨基、各具有最多5个碳原子的二烷氨基、具有最多5个碳原子的烷基和/或具有最多5个碳原子的烷氧基取代最多3次，

R²和R³与双键结合在一起形成具有最多3个选自N、S和/或O的杂原子的6-元饱和或芳族杂环，

该杂环任选地最多3次被相同或不同的选自下列的基团取代：甲酰基、羧基、羟基、巯基、各具有最多6个碳原子的直链或支链酰基、烷硫基或烷氧羰基、硝基、氰基、卤素或各具有最多6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，该烷基和烷氧基本身可以被羟基、氨基、羧基、各具有最多5个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基或烷氧羰基取代，

和/或该杂环任选地被式-NR³²R³³基团取代，

其中

R³²和R³³彼此相同或不同，并且各自表示氢或具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，

或者

R³²表示氢和

R³³表示酰基，

和/或该杂环基任选地被苯基取代，该苯基本身可以被相同或不同的选自卤素和各具有最多6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代最多2次，

和/或该杂环基任选地被式-N＝CH-NR³⁴R³⁵基团取代，

其中

R³⁴和R³⁵彼此相同或不同，并且各自表示氢、苯基或具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，

A表示具有最多3个选自S、N和O的杂原子的5-或6-元芳族或饱和杂环或者表示苯基，上述基团任选地被相同或不同的选自下列的基团取代最多3次：氨基、巯基、羟基、甲酰基、羧基、各具有最多6个碳原子的直链或支链酰基、烷硫基、烷氧酰基、烷氧基或烷氧羰基、硝基、氰基、三氟甲基、叠氮基、卤素、苯基或具有最多6碳原子的直链或支链烷基，该烷基本身可以被羟基、羧基、各具有最多5个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基或烷氧羰基取代，和/或上述A表示的基团可以被式-(CO)_h-NR³⁶R³⁷基团取代，

其中

h表示0或1，

R³⁶和R³⁷彼此相同或不同，并且各自表示氢、苯基、苄基或各具有最多5个碳原子的直链或支链烷基或酰基。

本发明优选下面定义的通式(I)化合物及其异构形式和盐，

其中

R¹表示饱和的或芳族的具有最多3个选自S、N和O的杂原子并且可以通过氮原子连接的6-元杂环，

并且该杂环基任选地被相同或不同的选自下列一组(i)的基团取代最多2次：

其中

R⁴表示具有最多5个碳原子的直链或支链酰基，

和/或被下式基团取代

其中

a、b和b′是相同或不同的，它们各自表示0、1、2或3，

R⁵是氢或具有最多4碳原子的直链或支链烷基，

含有两个氧原子作为环原子并且与3-8元环形成双环单元或螺环单元的5-或6-元环、和/或羟基、氰基、各具有最多6个碳原子的直链或支链烷基、酰基或烷氧羰基，其中烷基、酰基和烷氧羰基可以被羟基、氨基、卤素、羧基、各具有最多5个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基、烷氧羰基或酰氨基取代，

和

任选地被下列基团取代的(C₂-C₁₀)链烯基、(C₂-C₁₀)炔基、(C₇-C₂₀)烷基：芳基、杂芳基、卤素、氰基、二烷氨基、环烷基、烷氨基、羟基、氨基、叠氮基、羧基、各具有最多5个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基、烷氧羰基或酰氨基或式-OR⁴基团，

其中

R⁴表示具有最多5个碳原子的直链或支链酰基，

和

(C₁-C₆)烷基，它被芳基、杂芳基、卤素、氰基、二烷氨基、烷氨基或环烷基取代1-3次，

和

-NO或式-SO₃H或S(O)_dR⁹基团，

其中

d表示1或2，

和

式PO(OR¹⁰)(OR¹¹)基团，

其中

和

其中

e表示0或1，

并且在e＝1情况下，

并且在e＝0情况下，

其中

R¹⁴表示具有最多4个碳原子的直链或支链烷基，

和/或

R¹²和R¹³还表示下列基团

其中

g表示0、1或2，

并且

条件是，如果e＝0，则R¹²和R¹³不同时表示氢，

或者

R²和R³与双键结合在一起形成稠合的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基环，

该杂环任选地最多2次被相同或不同的选自下列的基团取代：甲酰基、羧基、羟基、巯基、各具有最多5个碳原子的直链或支链酰基、烷硫基或烷氧羰基、硝基、氰基、叠氮基、氟、氯、溴或各具有最多5个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，该烷基或烷氧基本身可以被羟基、氨基、羧基、各具有最多4个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基或烷氧羰基取代，

和/或

上述杂环任选地被式-NR³²R³³基团取代，

其中

R³²和R²³彼此相同或不同，并且各自表示氢或具有最多4个碳原子的直链或支链烷基，

或者

R³²表示氢和

R³³表示甲酰基，

和/或上述稠合吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基环任选地被苯基取代，该苯基本身可以被相同或不同的选自氟、氯、溴或各具有最多4个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代，

A表示噻吩基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、苯基、吗啉基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或吡啶基，这些基团任选地被相同或不同的选自下列的基团取代最多2次：羟基、甲酰基、羧基、各具有最多4个碳原子的直链或支链酰基、烷硫基、烷氧酰基、烷氧基或烷氧羰基、氟、氯和溴。

本发明特别优选权利要求1的通式(I)化合物及其异构形式和盐，

其中

R¹表示嘧啶基，

该嘧啶基任选地被相同或不同的选自下列一组(i)的基团取代最多2次：

氢、氨基、羟基、各具有最多3个碳原子的烷氧基或烷氧羰基、氰基或卤素，

以及该嘧啶基被至少一个选自下列一组(ii)的基团取代：

饱和、不饱和或部分不饱和的、含1-3个选自N、O、S、SO、SO₂的杂原子并且还可以通过N连接的5-6元环，其中特别优选的是咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吗啉代，哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基、***基、吡咯基和硫代吗啉代，

并且上述基团任选地被下列基团一-或多取代：

含有两个氧原子作为环原子并且与3-8元环形成双环单元或螺环单元的5-元环例如1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷基或1，5-二氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷基、和/或羟基、氰基、各具有最多3个碳原子的直链或支链烷基、酰基或烷氧羰基，其中烷基、酰基和烷氧羰基可以被羟基、氨基、卤素、羧基、各具有最多3个碳原子的直链或支链酰基或烷氧基取代，

和

甲苯基，

和

任选地被氰基取代的C₇-烷基，

和

(C₁-C₅)烷基，该烷基被卤素、氰基、芳基和酰氧基取代1-3次，

和

-NO或式S(O)_dR⁹基团，

其中

d表示1或2，

R⁹表示具有1-4的碳原子的直链或支链烷基、具有6个碳

原子的芳基或噻吩基，

和

式PO(OR¹⁰)(OR¹¹)基团，

其中

R¹⁰和R¹¹彼此相同或不同，并且各自表示具有最多3个碳原

子的直链或支链烷基，

和

式-NH-C(＝NH)NH₂或(CO)_eNR¹²R¹³基团

其中

e表示0或1，

R¹²和R¹³彼此相同或不同，它们各自表示氢、具有最多4个碳原子的直链或支链烷基或者具有3个碳原子的环烷基，其中上述基团可任选地被具有6个碳原子的芳基、呋喃基、具有3个碳原子的环烷基、羟基、具有最多2个碳原子的直链烷氧基取代，

并且在e＝1情况下，

R¹²和R¹³与和它们相连的氮原子结合在一起可以形成具有最多2个选自N、O、S的杂原子的5-或6-元环，该环可任选地被羟基或甲基取代最多2次，

并且在e＝0情况下，

R¹²和R¹³还可以表示具有最多14个碳原子(具有最多2个碳原子？)的直链酰基，

和/或

R¹²和R¹³还表示下列基团

条件是，如果e＝0，则R¹²和R¹³不同时表示氢，

或者

R¹表示嘌呤基，该嘌呤基可任选地被卤素、叠氮基、氨基、具有最多4个碳原子的一烷基氨基和/或甲基取代最多2次，

R²和R³与双键结合在一起形成吡啶基或嘧啶基环，

A表示苯基或嘧啶基，这些基团任选地被氟、氯或溴取代。

本发明特别优选的通式(I)化合物如下，其中

R¹表示下式基团

其中R′表示NH₂，

R″表示任选地被取代的吗啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、***基或硫代吗啉代，

并且

R表示氢或NH₂。

尤其特别优选的是其中R″表示吗啉基的化合物。

本发明的通式(I)化合物还可以以其盐的形式存在。在此可以提及的通常是与有机或无机碱或酸的盐。

在本发明上下文中，优选生理上可接受的盐。本发明化合物生理上可接受的盐可以是本发明的物质与无机酸、羧酸或磺酸的盐。特别优选的是例如与下列酸的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸或苯甲酸。

生理上可接受的盐还可以是具有游离羧基的本发明化合物的金属盐或铵盐。特别优选的是例如钠盐、钾盐、镁盐或钙盐，以及由氨或有机胺如乙胺、二-或三乙胺、二-或三乙醇胺、二环己胺、二甲氨基乙醇、精氨酸、赖氨酸或乙二胺衍生的铵盐。

本发明化合物可以以其呈镜像(对映体)或非镜像(非对映体)的立体异构形式存在。本发明既涉及对映体也涉及非对映体及其各自的混合物。可以按照已知方法将外消旋体，如非对映体，分离成单一的立体异构成分。

在本发明中，除非另外指明，取代基通常具有下列含义：

烷基通常表示具有1-20个碳原子的直链或支链烃基。可以提及的实例有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、异庚基、辛基和异辛基、壬基、癸基、十二烷基、二十烷基。

链烯基通常表示具有2-20个碳原子和一个或多个、优选一或两个双键的直链或支链烃基。可以提及的实例是烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、异戊烯基、己烯基、异己烯基、庚烯基、异庚烯基、辛烯基、异辛烯基。

炔基通常表示具有2-20个碳原子和一个或多个、优选一或两个三键的直链或支链烃基。可以提及的实例是乙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基和2-己炔基。

酰基通常表示通过羰基连接的具有1-9个碳原子的直链或支链低级烷基。可以提及的实例是乙酰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基和异丁基羰基。

烷氧基通常表示通过氧原子连接的具有1-14个碳原子的直链或支链烃基。可以提及的实例是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基、庚氧基、异庚氧基、辛氧基或异辛氧基。术语“烷氧基”和“烷基氧基”是同义词。

烷氧基烷基通常表示被具有最多8个碳原子的烷氧基取代的具有最多8个碳原子的烷基。

烷氧羰基例如可以用下式描述

此处烷基通常表示具有1-13个碳原子的直链或支链烃基。可以提及的烷氧羰基的实例如下：甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基或异丁氧羰基。

环烷基通常表示具有3-8个碳原子的环烃基。优选的是环丙基、环戊基和环己基。可以提及的实例是环戊基、环己基、环庚基和环辛基。

在本发明中，环烷氧基表示其中烃基为环烷基的烷氧基。环烷基通常具有最多8个碳原子。可以提及的实例是：环丙氧基和环己氧基。术语“环烷氧基”和“环烷基氧基”为同义词。

芳基通常表示具有6-10个碳原子的芳烃。优选的芳基是苯基和萘基。

在本发明中，卤素表示氟、氯、溴和碘。

在本发明中，杂环表示饱和、不饱和或芳族的3-至10-元、例如5-或6-元杂环，该杂环可以含有最多3个选自S、N和O的杂原子，并且如果杂原子为氮原子，则该杂环可以通过该氮原子连接。可以提及的实例有：噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1，2，3-***基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吗啉基或哌啶基。优选的是噻唑基、呋喃基、噁唑基、吡唑基、***基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和四氢吡喃基。术语“杂芳基(heteroaryl)”(或“杂芳基(hetaryl)”)均表示芳族杂环基。

本发明还提供了通式(I)化合物的制备方法，其中根据上述列出的R²和R³的杂环的不同含义，

[A]通式(II)化合物

R¹-D (II)，

其中

R¹如上所定义

并且D表示下式基团

或

其中R³⁸表示C₁-C₄烷基

在惰性溶剂中以及如果需要在碱存在下与通式(III)化合物反应

A-CH₂-NH-NH₂ (III)

其中

A如上所定义

转化为通式(IV)或(IVa)化合物

和

其中

A和R¹分别如上所定义，

并且如果产物是通式(IVa)化合物，则随后用羧酸、腈、甲酰胺或胍盐进行环化，

以及如果产物是通式(IV)化合物，则在酸和根据需要在微波辐射下，用1，3-二羰基衍生物、其盐、互变异构体、烯醇醚或烯胺进行环化，

或者

[B]如果R²和R³结合在一起形成吡嗪环，则首先通过亚硝化作用将通式(IV)化合物转化为通式(V)化合物

其中

A和R¹分别如上所定义，

在第二步骤中，通过还原制备通式(VI)化合物

其中

A和R¹分别如上所定义，

并且随后用1，2-二羰基化合物、优选乙二醛水溶液进行环化，

或者

[C]通式(VII)化合物

其中

A¹、R²和R³分别如上所定义，

并且L表示式-SnR³⁹R⁴⁰R⁴¹、ZnR⁴²、碘、溴或三氟甲磺酸酯

其中

R³⁹、R⁴⁰和R⁴¹彼此相同或不同，并且各自表示具有最多4个碳原子的直链或支链烷基

以及

R⁴²表示卤素，

在惰性溶剂中以及根据需要在碱存在下，在钯催化的反应中与通式(VIII)化合物反应

R¹-T (VIII)

其中

R¹如上所定义，

并且

如果L＝SnR³⁹R⁴⁰R⁴¹或ZnR⁴²，

则T表示三氟甲磺酸酯或者表示卤素、优选溴，

以及如果L＝碘、溴或三氟甲磺酸酯，

则T表示式SnR^39′R^40′R^41′、ZnR^42′或BR^43′R^44′基团

其中

R^39′、R^40′、R^41′和R^42′具有如上R³⁹、R⁴⁰、R⁴¹和R⁴²的含义，并且它们彼此相同或不同，

R^43′和R^44′彼此相同或不同，并且各自表示羟基、具有6-10个碳原子的芳氧基或者各具有最多5个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，或者结合在一起形成5-或6-元碳环，

或者

[D]如果R¹表示任选被取代的嘧啶基，

则将通式(IX)的脒

其中

A、R²和R³分别如上所定义，

例如与通式(X)、(Xa)、(Xb)或(Xc)化合物反应

其中

R^1′表示上述对R¹所列出的任选被取代的环烷基；

Alk表示具有最多8个碳原子、优选具有最多4个碳原子的直链或支链烷基；

Z表示NH₂基团、具有最多7个碳原子的一烷基氨基、具有最多7个碳原子的二烷基氨基、通过氮原子连接的哌啶子基或吗啉代、羟基、具有最多7个碳原子的烷氧基、具有最多7个碳原子的酰氧基或者具有6-10个碳原子的芳酰氧基，

并且如果为-S(O)_cR⁶R⁷和-S(O)_c′NR^6′R^7′基团，则由未取代的通式(I)化合物开始，首先与亚硫酰氯反应，并且在第二步骤中与适当的胺反应，

以及如果需要，通过常规方法、优选通过将游离氨基或羟基酰化、氯化、催化氢化、还原、氧化、除去保护基和/或亲核取代，引入X、Y、R¹、R²、R³和/或A所列出的取代基或对这些取代基进行修饰。

例如，可以通过下列反应式说明本发明的方法：

方法[A]

方法[C]

方法[D]

还可以按照其他已知的杂环合成方法，通过将适当取代的化合物进行反应，引入R²和R³所列出的杂环。

适用于方法[A]和[B]的各个步骤的溶剂是在反应条件下不发生变化的惰性有机溶剂。这些溶剂包括醚如***或四氢呋喃、DME、二噁烷，醇如甲醇和乙醇，卤代烃如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、1，2-二氯乙烯或三氯乙烯，烃如苯、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷，或者矿物油馏分，硝基甲烷，二甲基甲酰胺，丙酮，乙腈或六甲基磷酸三酰胺。还可以使用这些溶剂的混合物。特别优选的是四氢呋喃、二甲基甲酰胺、甲苯、二噁烷或二甲氧基乙烷。

适用于本发明方法的碱通常是无机或有机碱。这些优选包括碱金属氢氧化物例如氢氧化钠或氢氧化钾，碱土金属氢氧化物例如氢氧化钡，碱金属碳酸盐例如碳酸钠或碳酸钾，碱土金属碳酸盐例如碳酸钙，或者碱金属或碱土金属醇盐例如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾或者叔丁醇钾，或者有机胺(三烷基(C₁-C₆)胺)例如三乙胺，或者杂环例如1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、吡啶、二氨基吡啶、甲基哌啶或吗啉。还可以使用碱金属例如钠及其氢化物例如氢化钠作为碱。优选碳酸钠和碳酸钾、三乙胺和氢化钠。

当式(II)化合物与式(III)化合物反应时，以1mol通式(II)化合物计，碱的用量为1mol至5mol，优选1mol至3mol。

式(II)化合物与式(III)化合物的反应通常在0℃至150℃、优选在+20℃至+110℃进行。

该反应可以在大气压下或者在升高或者降低的压力(例如0.5至5巴)下进行。通常，该反应在大气压下进行。

适用于在本发明方法中需要时进行的环化反应的酸通常是质子酸(protic acids)。优选的酸包括无机酸例如盐酸或硫酸，或者具有1-6个碳原子、任选被氟、氯和/或溴取代的有机羧酸，例如乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸或丙酸，或者具有C₁-C₄烷基或芳基的磺酸例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或甲苯磺酸。

在本发明方法中需要时进行的催化氢化通常可以使用催化剂例如阮内镍、钯、在动物炭上的钯或者铂，在水或惰性有机溶剂如醇、醚或卤代烃或其混合物中用氢进行，或者在惰性溶剂中以及根据需要在催化剂存在下用氢化物或硼烷进行

在本发明方法中需要时进行的氯化反应通常使用常规氯化剂进行，所述氯化剂是例如PCl₃、PCl₅、POCl₃或元素氯。在本发明中，优选的是POCl₃。

在本发明方法中需要时进行的游离氨基或羟基的酰化可以通过本领域专业人员已知的常规方法进行。例如，可以在碱例如氢化钠、吡啶或二甲氨基吡啶存在下，在溶剂例如四氢呋喃或二氯甲烷中，通过与酰卤优选酰氯或者酸酐反应，将适当的游离氨基或羟基转化为相应的酰胺或酯，或者通过与磺酰卤、优选磺酰氯反应将其转化为相应的磺酰胺或磺酸酯。

在本发明方法中需要时进行的将硫醚基氧化成为亚砜基或砜基可以通过本领域专业人员已知的常规方法进行。所述氧化可以例如使用间氯过苯甲酸(MCPBA)在溶剂例如二氯甲烷中进行。

在本发明方法中需要时进行的亲核取代和Vilsmeier反应可以通过本领域专业人员已知的常规方法进行。

构成方法[B]第一步骤的将式(IV)化合物转化为式(V)化合物的亚硝化作用可以按照P.G.Baraldi等人在Synthesis 1984，148中所述方法进行。

在本发明方法中需要时进行的还原反应通常使用还原剂、优选适用于将羰基化合物还原成羟基化合物的还原剂进行。特别适用于本发明的是，在惰性溶剂以及根据需要在三烷基硼烷存在下，用金属氢化物或复合金属氢化物还原。优选的是用下列还原剂还原：复合金属氢化物例如硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锌、三烷基硼氢化锂、氢化二异丁基铝或氢化锂铝。该还原反应特别适于用氢化二异丁基铝和硼氢化钠进行。

在此，以1mol被还原的化合物计，还原剂的用量通常为1mol至6mol，优选1mol至4mol。

在本发明方法中需要时进行的还原反应，如果用DIBAH作还原剂，一般在-78℃至+50℃、优选在-78℃至0℃进行，如果用NaBH₄作还原剂，一般在0℃至室温进行。

在本发明方法中需要时进行的还原反应通常在大气压下进行。当然，也可以在升高或者降低的压力下进行操作。

通式(II)和(III)化合物本身是已知的，或者它们可以按照常规方法进行制备(参见Hromatha等，Monatsh.Chem.1976，107，233)。

某些通式(IV)、(IVa)、(V)和(VI)化合物是已知的，并且它们可以按照上述方法进行制备。

方法[C]的适宜溶剂是在反应条件下不发生变化的惰性有机溶剂。这些溶剂包括醚如***或四氢呋喃、DME、二噁烷，卤代烃如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、1，2-二氯乙烯或三氯乙烯，烃如苯、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷，或者矿物油馏分，硝基甲烷，二甲基甲酰胺，丙酮，乙腈或六甲基磷酸三酰胺。还可以使用这些溶剂的混合物。特别优选的是四氢呋喃、二甲基甲酰胺、甲苯、二噁烷或二甲氧基乙烷。

式(VII)化合物与式(VIII)化合物的反应通常在0℃至150℃、优选在+20℃至+110℃进行。

在本发明中适宜的钯化合物通常是PdCl₂(P(C₆H₅)₃)₂、钯-二-二亚苄基丙酮(Pd(dba)₂)、氯化[1，1’-二-(二苯基膦)二茂铁]-钯(II)(Pd(dppf)Cl₂)或Pd(P(C₆H₅)₃)₄。优选的是Pd(P(C₆H₅)₃)₄。

通式(VII)化合物本身是已知的，或者它们可以常规方法进行制备(参见例如K.Kirschke，Houben-Weyl，Methoden der organischenChemie，Thieme-Verlag Stuttgart，第4版，第E8b卷，part 2，399-763；特别是相应于吡唑并吡啶：C.R.Hardy，A.R.Katritzky(Ed.)，Adv.Het.Chem.1984，36，343-409；特别是相应于吡唑并嘧啶：M.H.Elgnadi等，Adv.Het.Chem.1987，41，319-376)。相应的式(VII)的卤代吡唑并[3，4-b]嘧啶和有机锡吡唑并[3，4-b]嘧啶的制备描述于WO98/23619中，并且还可以按照与式(VII)的三氟甲酸盐和有机锡化合物相似的方法进行。

通式(VIII)化合物是已知的并且可以常规方法进行制备(参见例如M.G.Hoffmann等，Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie，第4版，第E9b卷，part 1，1-249；A.Weissenberger等，杂环化合物化学-嘧啶类，1962，16；出处同上1970，16，suppl.1，出处同上1985，16，suppl.2；出处同上1994，52)。

方法[D]在80℃至120℃、优选100℃至110℃或者回流温度下进行。

适宜的溶剂是例如，通式(X)、(Xa)、(Xb)或(Xc)的试剂。当然，该反应还可以在其他合适的溶剂例如甲苯、甲醇或二氯甲烷中进行。在反应过程中可以将低沸点溶剂例如二氯甲烷蒸馏掉。

方法[D]可以在大气压或者升高或降低的压力(0.5至5巴)下进行。通常，该方法在大气压下进行。

在本发明中，该反应可以或者一步完成、或者通过例如下述开链化合物进行，

该反应可以在降低的压力下进行。该反应可以在加有或者不加上述溶剂、酸或碱的条件下进行。

可以如下制备通式(IX)的脒：首先将通式(XI)化合物在醚中与三氟乙酸酐(TFAA)以及在碱存在下反应，

其中

A、R²和R³如上所定义

得到通式(XII)化合物

其中

A、R²和R³如上所定义

然后用甲醇钠制备通式(XIII)化合物

其中

A、R²和R³如上所定义

在下一步骤中，通过在醇中与氯化铵和冰醋酸反应，将这些化合物转化为相应的通式(XIV)的脒盐酸盐

其中

A、R²和R³如上所定义

以及在最后一步中，与碱、优选碳酸钠或碱金属醇盐如乙醇钠反应。

适用于通式(XI)化合物反应得到通式(XII)化合物的溶剂是醚例如***或四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二噁烷；优选的是四氢呋喃。

在此，适于用作碱的是有机胺(三烷基(C₁-C₆)胺)例如三乙胺，或者杂环例如1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、吡啶、二甲氨基吡啶、甲基哌啶或吗啉。优选吡啶。

该反应在0℃至40℃、优选在室温进行。

该反应在大气压下或者在升高或降低的压力(例如0.5至5巴)下进行。通常，该反应在大气压下进行。

例如，通过用碱将适当的原料酯水解成酸，并按照常规方法例如用SOCl₂或POCl₃将酸转化成酰氯，然后与氨反应，可以制备酰胺(XI)。

通过消除水从酰胺(XI)制备腈(XII)的反应可以使用任何常规脱水剂进行。根据本发明优选的是三氟乙酸酐(TFAA)。

既可以在酸性条件下例如用HCl/乙醇混合物，也可以在碱性条件下例如用甲醇/甲醇钠，将式(XII)的腈转化为式(XIII)的亚氨基醚。该反应一般在0℃至40℃、优选在室温下进行。

将通式(XIII)化合物转化为式(XIV)化合物的合适的溶剂是醇例如甲醇或乙醇。优选甲醇。

该反应在0℃至40℃、优选在室温进行。

该反应在大气压下或者在升高或降低的压力(0.5至5巴)下进行。通常，该反应在大气压下进行。

从通式(XIV)化合物释放通式(IX)化合物的适宜的碱是无机或有机碱。这些碱包括例如碱金属氢氧化物例如氢氧化钠或氢氧化钾，碱土金属氢氧化物例如氢氧化钡，碱金属碳酸盐例如碳酸钠或碳酸钾，碱土金属碳酸盐例如碳酸钙，以及碱金属醇盐例如甲醇钠。优选碳酸钠和甲醇钠。

嘧啶环可以按照常规方法制备(参见例如M.G.Hoffmann等，Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie，第4版，第E9b卷，part 1，1-249；A.Weissenberger等，杂环化合物化学-嘧啶类，1962，16；出处同上1970，16，suppl.1，出处同上1985，16，suppl.2；出处同上1994，52)。

在此，可以用通式(XIII)的亚氨基醚作为原料，并且例如与合适的烯胺反应。当然，还可以首先用氨或其盐将亚氨基醚转化为相应的脒，并将游离碱(IX)或者盐(XIV)形式的脒与烯胺、缩醛、烯醇醚、醛、烯醇化物、丙二腈酯或丙二腈反应。

例如按照已知的方法，由C-H-酸性化合物例如乙腈衍生物与例如二甲基甲酰胺衍生物例如二(二甲氨基)叔丁氧基甲烷、二烷氧基-二烷氨基甲烷反应，可以制备在该反应中需要时使用的烯胺。

可以如下制备通式(XI)化合物：在醚、优选二噁烷和三氟乙酸中，用通式(XVI)化合物

A-CH₂-NH-NH₂ (XVI)

将通式(XV)化合物

转化为通式(XVII)化合物

然后，在惰性溶剂、优选二噁烷中，通过与通式(XVIII)化合物反应

Z-CH＝CH-CHO (XVIII)

其中

Z如上所定义，特别是-N(CH₃)₂

制备通式(XIX)化合物

然后在最后一步中，在甲醇中用氨进行处理。

还可以用烯醇醚、酮或烯胺代替通式(XV)的烯醇钠盐。

如果需要，由通式(XV)与(XVI)化合物制备通式(XVII)化合物的反应还可以在室温通过式(A)和(B)中间体进行，

例如，通过将式(XX)或(XXa)化合物

[Alk₂N]₂-CH-OAlk′ (XX)

Alk₂N-CH-[OAlk′]₂ (XXa)

其中

Alk和Alk′彼此相同或不同，并且各自表示具有最多5个碳原子的直链或支链烷基

与式(XXI)化合物反应

R^1′-CH₂-CN (XXI)

其中

R^1′表示对R¹所列出的环烷基，

可以制备式(X)化合物。

通式(XX)、(XXa)和(XXI)化合物是已知的，或者它们可以按照常规方法进行制备。

某些通式(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XV)、(XVII)、(XVIII)和(XIX)化合物是新的，它们可以如上所述进行制备。

嘧啶基可以例如如下所述，借助易于得到的式(Xa)试剂合成：

在合适的溶剂、优选醇如甲醇中，在0℃至40℃、优选在室温下，用氨将通式(XXII)化合物转化为通式(XXIII)化合物

其中

R^1′如上所定义，并且Alk表示具有最多4个碳原子的烷基，

其中R^1′如上所定义，

然后按照常规方法与脱水剂例如Burgess试剂、POCl₃、P₂O₅、SOCl₂、三氟乙酸酐/吡啶反应。

如果使用Burgess试剂，该反应优选在惰性溶剂例如醚或氯代烃中进行。可以提及的实例是二氯甲烷和四氢呋喃。优选的是使用上述溶剂的1∶2混合物。该反应在0℃至40℃、优选在室温进行。

通式(XXII)化合物是已知的和/或可以按照与本领域专业人员已知的类似方法获得。

某些式(X)化合物发生酮-烯醇互变异构化，例如

嘧啶基还可以借助易获得的式(Xa)试剂合成，例如如下所述：

在合适的溶剂、优选醇如甲醇中，在0℃至40℃、优选在室温下，用氨将通式(XXIIa)化合物转化为通式(XXIIIa)化合物

其中

R^1′如上所定义，并且

Alk表示具有最多4个碳原子的烷基，

其中R^1′如上所定义，

通式(XXIIa)化合物是已知的和/或可以按照本领域专业人员已知的类似方法获得。

如果在衍生化反应过程中使用典型的保护基，则它们的除去一般在上述一种醇和/或THF或丙酮、优选甲醇/THF中，在盐酸或三氟乙酸或者甲苯磺酸存在下，在0℃至70℃、优选在室温以及大气压下进行。

本发明通式(I)化合物具有预料不到的、有价值的药理学作用谱。

本发明通式(I)化合物导致血管松弛、抑制血小板凝集并使血压降低，还可以增加冠状血流。这些作用是通过直接刺激可溶性鸟苷酸环化酶以及细胞内cGMP增加所介导的。此外，本发明通式(I)化合物使升高cGMP水平的物质的作用加强，例如EDRF(内皮衍生的松弛因子)、NO供体、原卟啉IX、花生四烯酸或苯肼衍生物。

因此，它们可以用于治疗心血管疾病的药物当中，例如治疗高血压和心机能不全、稳定和不稳定的心绞痛、外周和心血管疾病、心率失常，治疗血栓栓塞疾病和局部缺血例如心肌梗塞、中风、一过性和局部缺血发作，外周循环疾病，预防再狭窄例如溶解血栓治疗后的再狭窄、经皮腔内血管成形术(PTA)、经皮冠状动脉腔内成形术(PCTA)、搭桥以及治疗动脉硬化、哮喘病和泌尿生殖***疾病例如***肥大、***障碍、性功能障碍和小便失禁。

本发明所述通式(I)化合物还是控制以NO/cGMP***紊乱为特征的中枢神经***疾病的活性化合物。尤其是，它们适用于消除认知缺陷，改善理解力和记忆力以及治疗阿尔茨海默症。它们还适用于治疗中枢神经***疾病例如焦虑、紧张和抑郁，由中枢神经***引起的睡眠障碍和性功能障碍，以及调节病理性进食障碍或者与使用***和药物有关的疾病。

再者，该活性化合物还适用于调节脑循环，因此是控制偏头痛的有效药物。

它们还适用于预防和控制脑中风(脑卒中)后遗症例如中风、脑局部缺血和颅脑创伤。本发明通式(I)化合物也可用于控制疼痛。

此外，本发明化合物具有抗炎作用，因此可用作抗炎剂。

本发明还包括本发明通式(I)化合物与有机硝酸盐和NO供体的组合物。

在本发明中，有机硝酸盐和NO供体通常是通过释放NO或NO类物质发挥其治疗作用的物质。优选的是硝基氢氰酸钠、三***酯、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯、单硝酸酯和SIN-1。

本发明还包括与抑制环鸟苷一磷酸(cGMP)降解的化合物的组合物。这些化合物尤其是磷酸二酯酶1、2和5的抑制剂；按照Beavo和Reifsnyder(1990)TiPS 11 p.150-155命名。这些抑制剂增强了本发明化合物的作用并且增加了所希望的药理学作用。

为了测定心血管活性，进行下列研究：

体外研究对分离的酶和来源于血管的细胞进行，使用或者不使用NO供体，测定对鸟苷酸环化酶依赖性cGMP形成的影响。抗凝集性质在用胶原刺激的人血小板上进行测定。血管松弛作用在用苯福林预收缩(preconcentrated)的兔动脉环上进行测定。降血压作用在麻醉和清醒的大鼠上进行研究。

体外刺激重组体可溶性鸟苷酸环化酶

加有或不加NO供体的本发明化合物对重组体可溶性鸟苷酸环化酶刺激的研究采用在下列参考文献中详细描述的方法进行：M.Hoenicka，E.M.Becker，H.Apeler，T.Sirichoke，H.Schroeder，R.Gerzer和J.-P.Stasch：纯化的可溶性鸟苷酸环化酶在杆状病毒/Sf9***中的表达：用YC-1、一氧化氮和一氧化碳刺激。J.Mol.Med.77：14-23(1999)。结果示于图1中。

在原内皮细胞中刺激可溶性鸟苷酸环化酶

通过用胶原酶溶液进行处理，从猪主动脉中分离出原内皮细胞。然后在37℃/5％CO₂条件下，将该细胞在培养基中孵育直至达到融合。为了进行研究，将该细胞传代、接种于24孔细胞培养板中，并进行次级培养直至融合(约2×10⁵细胞/孔)。为了刺激内皮鸟苷酸环化酶，吸出培养基，用Ringer溶液洗涤该细胞一次。除去Ringer溶液后，将细胞在37℃/5％CO₂条件下，于含有或不含NO供体的刺激缓冲液(硝基氢氰酸钠，SNP或DEA/NO 1μM)中孵育10分钟。然后，用移液管向细胞中加入试验物质(终浓度1μM)，然后再孵育10分钟。在孵育时间终止时，吸出缓冲液，并向细胞中加入冷至4℃的缓冲液。然后在-20℃使细胞溶解16小时。取出含有细胞内cGMP的上清液，通过cGMP-SPA***(Amersham Buchler，Brunswick)测定cGMP的浓度。结果示于下表1和2中：

表1：在原内皮细胞中刺激可溶性鸟苷酸环化酶

实施例号	cGMP浓度(％)增加
实施例号	cGMP浓度(％)增加	1	＞1000
2	＞1000	1	＞1000
2	＞1000	3	＞1000
6	600	3	＞1000
6	600	13	＞1000
14	＞1000	13	＞1000

表2：用3-(4，6-二氨基-5-N-吗啉代嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(实施例16)刺激原内皮细胞中的

可溶性鸟苷酸环化酶

实施例.16(μM)	cGMP(pmol/孔)
实施例.16(μM)	cGMP(pmol/孔)	0	1.7
0.1	5.1	0	1.7
0.1	5.1	0.3	13.2
1.0	20.8	0.3	13.2
1.0	20.8	3.0	34.5
10	47.7	3.0	34.5

体外血管松弛作用

通过打击颈部并放血使兔子麻木。取出主动脉，除去粘连的组织，切成1.5mm宽的环，并在37℃，在预张力(pretension)下将其分别转入具有下列组成(mM)的5ml温热的长波金曝气的Krebs-Henseleit溶液中：NaCl：119；KCl：4.8；CaCl₂×2H₂O：1；MgSO₄×7H₂O：1.4；KH₂PO₄：1.2；NaHCO₃：25；葡萄糖：10。用Statham UC2池(cell)测定收缩力，通过A/D转化器(DAS-1802 HC，Keithley Instruments Münich)放大并数字化，并且在线性记录仪上平行记录。为了产生收缩，向该浴中以累积增加的浓度加入苯福林。经过几个对照周期后，在每次进一步传代中、在每种情况下以增加的剂量对所试验的物质进行研究，将收缩高度与最后的初步传代中所得到的收缩高度进行比较。由此计算出使对照值的高度减少50％所需的浓度(IC₅₀)。标准的给药体积是5μl，并且DMSO在浴溶液中的比例为0.1％。结果示于下表3中：

表3：体外血管松弛作用

实施例号	IC₅₀[μM]
实施例号	IC₅₀[μM]	1	0.23
3	0.38	1	0.23
3	0.38	3	0.4
5	0.24	3	0.4
5	0.24	7	3.4
13	0.41	7	3.4
13	0.41	16	0.2
21	0.67	16	0.2
21	0.67	22	0.68
23	0.54	22	0.68
23	0.54	24	0.35
25	0.79	24	0.35

26	1
26	1	27	0.18
28	0.22	27	0.18
28	0.22	31	0.53
32	0.58	31	0.53
32	0.58	33	0.62
35	1.8	33	0.62
35	1.8	71	0.7
73	0.69	71	0.7
73	0.69	77	0.76
78	9.5	77	0.76
78	9.5	79	4.1

在麻醉大鼠中测量血压

用硫喷妥(100mg/kg，腹膜内给药)使体重300-350g的雄性Wistar大鼠麻醉。施行气管切开术后，将导管***股动脉中以测量血压。将试验物质在Transcutol、Cremophor EL、水(10％/20％/70％)中以1ml/kg的体积口服给药。结果示于下表4中。

表4

实施例号	剂量(mg/kg p.o.)	血压最大下降值(mmHg)
实施例号	剂量(mg/kg p.o.)	血压最大下降值(mmHg)	1616	0.31.0	2135

对清醒的、自发高血压大鼠平均血压的影响

连续24小时测量体重200-250g自发高血压雌性大鼠(MOL：SPRD)的血压，这些大鼠可以自由活动。测量结束时，将压力监测器(DataSciences Inc.，St.Paul，MN，USA)慢慢地***动物肾动脉下的下腹主动脉中，并将连接的传导器固定在腹腔中。

将动物分别关在位于单个接受器配置上的III型笼中，并保持12小时昼夜节律，随意饮水和进食。

为了采集数据，每5分钟记录每一大鼠的血压10秒。在每种情况下，收集15分钟期间的数据，并计算这些数据的平均值。

将试验化合物溶于Transcutol(10％)、Cremophor(20％)、水(70％)的混合物中，并用胃管以2ml/kg的体积口服给药。试验剂量介于0.3-30mg/kg之间。结果示于图2中。

体外抑制血小板凝集

为了测定血小板凝集，使用从两种性别的健康志愿者得到的血液。向9份血液中混入作为抗凝剂的1份3.8％浓度的柠檬酸钠溶液。以900rpm的转速将该血液离心20分钟。用ACD溶液(柠檬酸钠/柠檬酸/葡萄糖)将所得富含血小板的血浆的pH调节至pH 6.5。然后将血小板离心出来，再悬浮于缓冲液中，并再离心一次。将血小板沉淀物悬浮在缓冲液中并与另外的2mmol/l CaCl₂混合。

为了测量凝集，将血小板悬浮液的等分样品与试验物质一起在37℃孵育10分钟。然后在凝集反应器中，通过加入胶原引发凝集，并在37℃，采用Born的测浊度方法(Born，G.V.R.，J.Physiol.(London)，168，178-195，1963)进行测定。所得结果示于下表5中。

表5

实施例号	IC₅₀(μM)
实施例号	IC₅₀(μM)	16	0.06

测量鸟苷酸环化酶刺激剂的***促进作用

为了完全地和持久地***，由平滑肌细胞和胶原***骨架形成的海绵体动脉和整个海绵体结构必须最大限度地扩张，这样才能使海绵体完全被血液充满(Anderson K.-E.和Wagner G.，“Physiology ofPenile Erection.”Physiological Reviews 75，191-236(1995)；Meinhardt W.Kropmann RF，Vermeig P，Lycclama a Nigelholt和Zwartendijk J.“The Influence of Medication on Erectiledysfunction.”Int.J.of Impotence Res.9，17-26(1997))。NO介导平滑肌松弛，而NO是在性刺激情况下，由海绵体血管内皮细胞中的非肾上腺素能、非胆碱能的神经纤维释放出来的。NO使鸟苷酸环化酶活化，结果使cGMP增加，致使海绵体平滑肌的扩张而导致***。为了检验本发明物质的功效，使用清醒的兔子进行试验。选择兔子的种类，因为神经生理学、兔子和人的血液动力学、海绵体平滑肌收缩与松弛的对照是非常相似的(Meyer MF，Taher H.，Krah H.，Staubesand J.，BeckerAJ，Kircher M，Mayer B.，Jonas U.，Forsmann WG.，Stief Ch.G.“Intracarvenous Application of SIN-1 in Rabbit and Man：Functional and Toxcological Results.”Annals Urol.27，179-182(1993)；Taub HC，Lerner SE，Melman A，Christ GJ“Relationshipbetween contraction and relaxation in human and rabbit corpuscavernosum.”Urology 42，698-671，(1993))。

方法：

将经过运输后的体重3-5千克的成年雄性秘鲁兔隔离几天。使它们自由饮水并且每天进食2小时。使动物保持10/14小时昼夜的节律(早晨8:00开灯)。室温保持在22-24℃。

在开始试验之前称量动物的体重。将本发明物质溶解在用20％Cremophor(BASF)和水以3/7的比例稀释的transcutol(GATTEFOSSEGmbH)混合物中，用于皮下给药。将硝基氢氰酸钠溶于0.9％NaCl中。将该物质按表中所列剂量、以0.5ml/kg的体积注入到耳静脉中。对于口服而言，将试验物质溶解在甘油∶水∶聚乙二醇6∶10∶9.69的混合物中，并按表中所列剂量、以1ml/kg的体积经胃管给药。

鸟苷酸环化酶刺激剂的作用被NO供体加强。这通过另外施用硝基氢氰酸钠得以证实。

以0.2mg/kg的剂量将硝基氢氰酸钠注射到耳静脉中，同时注入本发明物质。如果本发明物质经口服给药，则在口服给药后30分钟，将硝基氢氰酸钠注射到耳静脉中。使用溶剂和硝基氢氰酸钠本身进行相应的对照试验。

安眠时，在公开的区域未见到兔子的***，并且其被鞘完全包住。通过用量规(calliper square)测量突出***的长度对***进行评价。在施用本发明物质后5、10、15、30、45、60、120和180分钟进行测量。根据没有被皮包裹的***长度[mm]和***持续的时间[分钟]计算其效果。

静脉注射硝基氢氰酸钠使***持续约10分钟(110[mm×分钟])。

本发明包括药物制剂，其中除了无毒、惰性可药用赋形剂之外，含有本发明的通式(I)化合物，本发明还包括这些制剂的制备方法。

活性化合物任选地存在于一种或多种上述赋形剂中，并且还可以是微囊化的形式。

通式(I)的治疗活性化合物在上述药物制剂中的浓度为占混合物总重量的约0.1-99.5％、优选约0.5-95％。

除了本发明的通式(I)化合物之外，上述药物制剂还可以含有其他药物活性化合物。

一般来说，已经证明有利的是，在人体医学和兽医学中，为了达到所需的效果，以每24小时约0.5至约500、优选约5-100mg/kg体重总量的本发明化合物、根据需要可以分成几个单个剂量给药。每一单个剂量优选含有约1至约80、特别3-30mg/kg体重的本发明活性化合物。

具体实施方式

下面，用非限制性的优选实施例对本发明进行更详细的说明。除非另外指明，所有的量均为重量百分数。

实施例

缩写：

RT：室温

EA：乙酸乙酯

MCPBA：间氯过苯甲酸

BABA：乙酸正丁酯/正丁醇/冰醋酸/pH6的磷酸盐缓冲液

(50∶9∶25∶25；有机相)

薄层色谱的流动相：

T1 E1：甲苯/乙酸乙酯(1∶1)

T1 EtOH1：甲苯-甲醇(1∶1)

C1 E1：环己烷/乙酸乙酯(1∶1)

C1 E2：环己烷/乙酸乙酯(1∶2)

原料：

制备2-取代的3-二甲氨基丙烯腈的一般方法

在用水冷却下，向5.95g(50.0mmol)N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛在25ml无水甲醇中的溶液中加入50.0mmol 2-取代的乙腈衍生物，并在室温搅拌该混合物1小时。

砜：吸滤出沉淀并在高真空下干燥

膦酸酯：首先在40℃和20mbar下，然后在室温和高真空下，

用旋转蒸发器除去溶液中的甲醇。

实施例3A

3-(二甲氨基)-2-N-吗啉代丙烯腈

在80℃，将8.13g(64.5mmol)吗啉代乙腈和13.3ml(64.5mmol)叔丁氧基-二(二甲氨基)甲烷搅拌过夜。将该混合物冷却至室温，用旋转蒸发器浓缩，然后减压蒸馏。

产量：11.0g(94％)(顺式和反式异构体)

沸点：119℃/0.008mbar

实施例4A

3-(二甲氨基)-2-N-硫代吗啉代丙烯腈

在80℃，将6.65g(46.8mmol)N-硫代吗啉代乙腈(Wise，L.D.等，J.Med.Chem.，17，1974，1232-1234)和9.70ml(47.0mmol)叔丁氧基-二(二甲氨基)甲烷搅拌过夜。将该混合物冷却至室温，用旋转蒸发器浓缩，然后减压蒸馏。

产量：9.98g(相应于纯的物质88％，顺式和反式异构体)

沸点：96℃/0.008mbar。

实施例5A

3-二甲氨基-2-甲基磺酰基丙烯酸乙酯

将6.65g(40mmol)甲磺酰基乙酸乙酯和5.72g(48mmol)N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛混合，并在85℃加热过夜。将该混合物用旋转蒸发器浓缩，用环己烷研碎固体并吸滤。

产量：8.36g(理论值的94.5％)。

实施例6A

2-(4-甲基-哌嗪-1-基)丙二酰胺

将1.00g(5.52mmol)2-溴丙二酰胺(按照与Backes，West和Whiteley，J.Chem.Soc.1921，119，359)、0.61g(6.10mmol)N-甲基哌嗪和1.15g(8.29mmol)碳酸钾在10ml乙腈中混合，并在50℃加热该混合物过夜。将该混合物过滤，所得固体用煮沸的乙醇消化并吸滤。滤液用旋转蒸发器浓缩，粗产物用于下一步反应。

产量：1.14g(粗产物)

Rf(SiO₂，BABA)：0.06。

实施例7A

2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)丙二酰胺

将6.16g(25.8mmol)2-溴丙二酸二乙酯、3.63g(28.3mmol)N-乙酰基哌嗪和5.34g(38.6mmol)碳酸钾在100ml乙腈中混合，并在50℃加热该混合物28小时。将反应混合物冷却，溶于50ml乙酸乙酯中，用水洗涤。有机相用硫酸镁干燥并用旋转蒸发器浓缩。产量：8.75g。将7g粗产物溶于70ml氨的甲醇溶液中，并在室温搅拌该混合物90小时。吸滤出所得固体，用冷甲醇洗涤并干燥。

产量：2.76g(理论值的49.6％)。

实施例8A

2-(4-甲基-哌嗪-1-基)丙二腈

将441mg(2.04mmol)实施例6A的2-(4-甲基哌嗪)丙二酰胺溶于20ml四氢呋喃∶二氯甲烷(3∶1)中。以30分钟的时间间隔，分三等分加入总量1.70g(7.15mmol)Burgess试剂。再过30分钟，将反应混合物直接上硅胶色谱，用乙酸乙酯作流动相。

产量：233mg(理论值的69.4％)

Rf(SiO₂，EA)：0.22。

按照与实施例6A至8A类似的方法，制备下列化合物：

按照H.Gold和0.Bayer，Chem.Ber.1961，94，2594的方法，制备2-N-吗啉代丙二腈、2-(N，N-二甲氨基)丙二腈和2-(N，N-二乙氨基)丙二腈。

按照Yamanaka，H.；Ohba，S.；Sakamoto，T.Heterocycles，1990，31，1115的方法制备2-(1，3-噻唑-2-基)丙二腈。

实施例19A

2-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)丙二腈

在氩气氛和室温下，将400mg(10.0mmol)氢化钠(60％油悬浮液)悬浮在40ml THF中。滴加661mg(10.0mmol)丙二腈在10ml THF中的溶液，并搅拌反应混合物15分钟。滴加891mg(5.0mmol)2-甲基-5-甲基磺酰基-1，3，4-噻二唑在10ml THF中的溶液。将反应混合物加热至50℃并搅拌过夜，冷却，并周旋转蒸发器浓缩。将残余物溶解在水中，用HCl调节至pH＝3。沉淀出棕色固体，将该固体滤出并减压干燥。

产量：714mg(理论值的87.0％)

熔点：210℃(分解)

实施例20A

5-氨基-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯

在氩气氛和室温下，并在良好的搅拌下，将在2.5升二噁烷中的100g(0.613mol)氰基丙酮酸乙酯钠盐(按照与Borsch和Manteuffel，Liebigs Ann.1934，512，97所述类似的方法制备)与111.75g(75ml，0.98mol)三氟乙酸混合，并搅拌该混合物10分钟，此间大部分原料溶解。然后加入85.93g(0.613mol)2-氟苄基肼，并将该混合物煮沸过夜。冷却后，吸滤出沉淀的三氟乙酸钠结晶，用二噁烷洗涤，粗产物的溶液用于下一步反应。

实施例21A

1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲酸乙酯

将上述实施例20A的溶液与61.25ml(60.77g，0.613mol)二甲氨基丙烯醛和56.28ml(83.88g，0.736mol)三氟乙酸混合，并将该混合物在氩气氛下煮沸3天。然后减压蒸发除去溶剂，并将残余物加入2升水中，该混合物用各1升乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相用硫酸镁干燥并用旋转蒸发器浓缩。该混合物经2.5kg硅胶色谱纯化，用甲苯/甲苯-乙酸乙酯＝4∶1梯度洗脱。

产量：91.6g(两步，理论值的49.9％)

熔点85℃

Rf(SiO₂，T1E1)：0.83。

实施例22A

1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲酰胺

首先在0-10℃将10.18g(34mmol)上述实施例21A的酯加入用氨饱和的150ml甲醇中。在室温搅拌该混合物2天，然后减压浓缩。

Rf(SiO₂，T1E1)：0.33。

实施例23A

3-氰基-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶

将36.1g(133mmol)实施例22A的1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲酰胺溶于330ml THF中，并与27g(341mmol)吡啶混合。然后用10分钟加入47.76ml(71.66g，341mol)三氟乙酸酐，并且在添加的过程中温度上升至40℃。在室温搅拌该混合物过夜。然后将该混合物倒入1升水中，该混合物用各0.5升乙酸乙酯萃取3次。有机相用饱和碳酸氢钠溶液和1N HCl洗涤，用硫酸镁干燥，并用旋转蒸发器浓缩。

产量：33.7g(理论值的100％)

熔点81℃

Rf(SiO₂，T1E1)：0.74。

实施例24A

1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲亚胺酸甲酯

将30.37g(562mol)甲醇钠溶解在1.5升甲醇中，并加入36.45g(144.5mmol)实施例23A的3-氰基-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶。在室温搅拌该混合物2小时，并将所得溶液直接用于下一步反应。

实施例25A

1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒

将上述实施例24A的1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲亚胺酸甲酯在甲醇中的溶液与33.76g(32.19ml，562mmol)冰醋酸和9.28g(173mmol)氯化铵混合，并将该混合物搅拌回流过夜。减压蒸发除去溶剂，残余物用丙酮充分研制，吸滤出沉淀的固体。将产物加入2升水中，在搅拌下将该混合物与31.8g碳酸钠混合，并用总量1升的乙酸乙酯萃取3次，有机相用硫酸镁干燥并减压浓缩。

产量：27.5g(两步，理论值的76.4％)

熔点86℃

Rf(SiO₂，T1EtOH1)：0.08。

制备实施例

实施例1

3-(4-氨基-5-甲磺酰基嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶

将2g(7.42mmol)实施例25A的1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒、1.39g(7mmol)3-(二甲氨基)-2-(甲磺酰基)-2-丙烯腈(按照与实施例1A类似的方法制备)、0.79ml(7mmol)哌啶和200ml异戊醇在110℃搅拌12小时。冷却后，吸滤出沉淀的结晶，用***洗涤，得到0.94g(理论值的31.8％)标题化合物。

熔点：272℃

Rf(SiO₂，EA)：0.72。

类似地制备下列化合物：

实施例号	R	M.p.[℃]	Rf(SiO₂)	产量
实施例号	R	M.p.[℃]	Rf(SiO₂)	产量	2	CH₃CH₂CH₂SO₂-	254	0.87(EA)	30
3	(CH₃)₂CHSO₂-	268	0.83(EA)	31.6	2	CH₃CH₂CH₂SO₂-	254	0.87(EA)	30
3	(CH₃)₂CHSO₂-	268	0.83(EA)	31.6	4	(CH₃)₃C-SO₂-	＞280	0.24(T1E1)	25.4
5	[(CH₃)₂CHO]₂PO-	190	0.19(T1E1)	10.8	4	(CH₃)₃C-SO₂-	＞280	0.24(T1E1)	25.4
5	[(CH₃)₂CHO]₂PO-	190	0.19(T1E1)	10.8	6	-CONH₂	215	0.25(T1E1)	9.6
7	-SO₂-(2-噻吩基)	275	0.48(T1E1)	11.5	6	-CONH₂	215	0.25(T1E1)	9.6
7	-SO₂-(2-噻吩基)	275	0.48(T1E1)	11.5	8	-CH₂CF₃	181		14.4
9	PhSO₂-	279	0.51(T1E1)	29.2	8	-CH₂CF₃	181		14.4
9	PhSO₂-	279	0.51(T1E1)	29.2	10	PhSO-	218	0.26(T1E1)	19.4
11	-(CH₂)₅CN	107	0.22(EA)	18	10	PhSO-	218	0.26(T1E1)	19.4
11	-(CH₂)₅CN	107	0.22(EA)	18	12	-(CH₂)₇CN	147	0.36(EA)	13.5
13	-CH₂CH₂-CN	201	0.2(T4EtOH1)	12	12	-(CH₂)₇CN	147	0.36(EA)	13.5

按照与实施例1A和3A类似的方法，以实施例2-13的原料与实施例25A的脒反应，可以制备其中取代基在2-位的相应的3-二甲氨基丙烯腈。

实施例14

3-[5-氰基-4-(4-甲基苯基)嘧啶-2-基]-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶

在110℃，将200mg(0.74mmol)实施例25A的1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒、171mg(0.8mmol)(二甲氨基)-2-(4-甲基苯甲酰基)-2-丙烯腈(可以按照与实施例1类似的方法制备)、0.68mg(0.8mmol)哌啶和20ml 2-戊醇搅拌12小时。冷却后，减压蒸发溶剂，残余物经硅胶色谱纯化。得到217mg(理论值的69.5％)标题化合物。

熔点：229℃。

实施例15

3-(4，6-二氨基-5-苄基嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶

在110℃，将200mg(0.74mmol)实施例25A的1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒、125mg(0.8mmol)2-苄基丙二腈(由丙二腈和苄基溴、用碱例如碳酸钾制备)、0.68mg(0.8mmol)哌啶和20ml 2-戊醇搅拌12小时。冷却后，减压蒸发溶剂，残余物经硅胶色谱纯化。得到165mg(理论值的52.2％)标题化合物。

熔点：193℃。

实施例16

3-(4，6-二氨基-5-N-吗啉代嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶

在105℃和减压下，将200mg(0.74mmol)实施例25A的1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒和400mg(2.65mmol)2-N-吗啉代丙二腈(合成参见H.Gold和O.Bayer，Chem.Ber.1961，94，2594)加热12小时。将固体残余物溶解在DMF中，加入硅胶并减压蒸发溶剂。经色谱纯化得到222mg(理论值的71.1％)标题化合物。

熔点：261℃

Rf：(EA)：0.2。

类似地制备下列化合物：

实施例号 R 产率 Rf(SiO₂)

17

(用25A和2-(1H-1，2，4-***基)-丙二酸二乙酯作原料)(按照与实施例7A类似的方法制备) 29.5 0.32(BABA)

18

(用25A和10A作原料) 11.9 0.36(BABA)

19

(用25A和2-乙酰氨基氰基乙酸乙酯(可商购)作原料) 12.9 0.61(BABA)

20

(用25A和2-N-吡咯基并二酸二乙酯(可商购)作原料) 15.2 0.63(EA)

21

(用25A和8A作原料) 82.7 0.07(BABA)

22

(用25A和羟基亚氨基丙二腈钠盐(可商购)作原料)

18 0.50(EA)

23

(用25A和12A作原料)

43.3 0.85(BABA)

24

(用25A和13A作原料) 72.4 0.72(BABA)

25

(用25A和2-N-二甲氨基丙二腈(合成参见Ghem.Ber.1961，94，2594)作原料) 41.6 0.52(BABA)

26

(用25A和2-N-二乙氨基丙二腈(合成参见Chem.Ber.1961，94，2594)作原料)

58.4 0.75(BABA)

27

(用25A和14A作原料)

52.3 0.27(BABA)

28

(用25A和9A作原料) 54.8 0.65(BABA)

29

(用25A和15A作原料)

55.1 0.48(BABA)

30

(用25A和16A作原料)

粗产物 0.08(BABA)

31

(用25A和17A作原料) 35.3 0.50(EA)

32

(用25A和18A作原料) 97.7 0.53(BABA)

33

(用25A和2-(噻唑-2-基)丙二腈(合成：杂环，1990，31，1115作原料) 22.1 0.85(BABA)

34

(用25A和19A作原料) 1.2 0.63(BABA)

35

(用25A和2-甲磺酰

基丙二腈作原料)

11.3 0.90(BABA)

实施例36

3-(4，6-二(三氟甲基)-嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶

在110℃，将50mg(19mmol)实施例25A的1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒和42mg(20mmol)1，1，1，5，5，5-六氟乙酰基丙酮加热5小时。经色谱纯化得到33mg(理论值的40.3％)标题化合物。

熔点：109℃

Rf：(甲苯)：0.35。

实施例37

3-(5-乙氧羰基-4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶

将600mg粗产物1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐(由25A的脒与HCl反应制备)在30ml甲醇中与106mg甲醇钠中搅拌，并与472mg(1.96mmol)3-乙氧基-2-三氟乙酰基丙烯酸乙酯混合。将该混合物煮沸12小时，然后吸滤出沉淀，并用***洗涤。得到249mg(理论值的27.5％)结晶。

熔点：174℃

Rf：SiO₂ T1E1：0.76。

实施例38

4-氨基-2-{1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基}嘧啶-5-膦酸二乙酯

将2.44g(9.00mmol)实施例25A的脒与3.71g(16.0mmol)1-氰基-1-(二甲氨基)亚甲基-甲烷膦酸二乙酯(Aboujaoude，Elie Elia；Collignon，Noel；Savignac，Philippe，Tetrahedron，41，1985，427-434)充分混合，超声处理5分钟，然后在100℃和减压(膜式泵)下搅拌过夜。将该混合物冷却至室温，与热乙醇一起搅拌，过滤分离出不溶性成分。将滤液浓缩并经硅胶色谱纯化(C→C∶E 1∶1→E)。

产量：638mg(16％)

熔点：185℃

R_f值：0.09(C∶E 1∶1)。

实施例39

3-(4-氨基-5-N-吗啉代嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶

将1.00g(3.72mmol)实施例25A的脒与2.00g(11.0mmol)实施例3A的3-(二甲氨基)-2-吗啉代丙烯腈充分混合，超声处理5分钟，然后在120℃和减压(膜式泵)下搅拌过夜。将该混合物冷却至室温，与叔丁基甲基醚一起搅拌，吸滤出所得沉淀，并经硅胶色谱纯化(C∶E100∶1→C∶E 1∶1)。

产量：262mg(17％)

熔点：205℃

R_f值：0.05(C∶E 1∶1)。

实施例40

3-(4-氨基-5-N-硫代吗啉代嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶

将5.00g(18.6mmol)实施例25A的脒与9.98g(50.7mmol)实施例4A的3-(二甲氨基)-2-硫代吗啉代丙烯腈充分混合，超声处理5分钟，然后在100℃和减压(膜式泵)下搅拌过夜。将该混合物冷却至室温，与叔丁基甲基醚一起搅拌，吸滤出所得沉淀。

产量：1.43g(18％)

熔点：＞250℃

R_f值：0.06(C∶EE 1∶1)。

实施例41

3-(4-羟基-5-(甲基磺酰基)嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶

将2.32g(8.61mmol)实施例25A的脒与5.71g(25.8mmol)实施例5A的烯胺混合，并在100-105℃于开口瓶中加热4小时。将残余物冷却，用甲苯消化并过滤，滤液用甲苯洗涤.

产量：1.16g(理论值的33.6％)

Rf(SiO₂，EA)：0.23。

实施例42

3-(6-氯-8-甲基-9H-嘌呤-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶

将650mg(1.65mmol)实施例19的羟基嘧啶溶解在3ml三氯氧化磷中，加入2滴N，N-二甲基苯胺，并将该溶液加热回流3小时。将反应混合物冷却，并用旋转蒸发器浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液小心地洗涤，干燥，并用旋转蒸发器浓缩。粗产物用于进行下一步反应。

产量：580mg(理论值的89.1％)

Rf(SiO₂，EA)：0.21。

按照与实施例42类似的制备方法制备下列化合物：

按照实施例17的方法制备实施例43的原料。按照实施例20的方法制备实施例44的原料。按照实施例41的方法制备实施例45的原料。

实施例46

3-(5-乙基-4-(-2-羟基乙基氨基羰基)嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶

将70.0mg(0.179mmol)甲酯(按照实施例36的方法由25A和4-(二甲氨基)-3-乙基-2-氧代-3-丁烯酸甲酯制备)溶解在109.3mg(1.78mmol)胺中，将该混合物在60℃搅拌3小时。加入二氯甲烷，并用0.5N盐酸溶液洗涤该混合物1次。有机相用硫酸镁干燥并减压蒸发。产量：

30.6mg(理论值的40.7％)。

Rf(SiO₂，E)0.31。

按照类似的方法，通过与适当的胺反应，制备下列化合物：

用作原料的胺在每种情况下均是可商购的或者按照与本领域专业人员已知标准方法相似的方法获得，例如那些如在J.March，高等有机化学，第3版，Wiley，1985，p.1153 f中所述的方法。

实施例58

3-(4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-5-乙基嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶

将68.9mg(1.15mmol)乙二胺溶解在10ml甲苯中，在0℃加入0.60ml(1.15mmol)2M三甲基铝在甲苯中的溶液，并在室温搅拌该混合物2小时。然后加入155mg(0.38mmol)乙酯(按照与实施例36类似的方法，由25A和4-(二甲氨基)-3-乙基-2-氧代-3-丁烯酸乙酯制备)。在75℃搅拌该混合物5天，冷却并用酒石酸钠钾溶液洗涤一次，水相用二氯甲烷萃取一次。合并的有机相用硫酸镁干燥，与500mg硅胶混合，并用旋转蒸发器浓缩。

该物质经10g硅胶60(粒径0.040-0.063mm)色谱纯化，用乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇9∶1作流动相。产量75.0mg(理论值的49％)。

Rf(SiO₂，C1E1)：0.04。

实施例59

3-[5-乙基-4-(1H-咪唑-2-基)嘧啶-2-基]-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶

将62mg(0.15mmol)实施例58的二氢咪唑和100mg钯/碳(10％)在5ml甲苯中加热回流。6天后，将该混合物过滤并减压蒸发溶剂。

所得物质经8g硅胶60(粒径0.040-0.063mm)色谱纯化，用环己烷/乙酸乙酯2∶1至1∶2作流动相。

产量：8.8mg(理论值的14.3％)

Rf(SiO₂，C1E2)：0.24。

实施例60

3-(5-乙基-4-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶

将60mg(0.16mmol)氯代化合物(按照与实施例36类似的方法、由25A和2-甲酰基丁酸乙酯反应，然后按照与实施例42类似的方法与三氯氧化磷反应进行制备)和22.2mg(0.33mmol)咪唑溶解在5ml二甲基甲酰胺中，并与33.8mg(0.24mmol)碳酸钾混合。在100℃搅拌该混合物过夜。使该混合物冷却，用乙酸乙酯稀释并用水洗涤2次。有机相用硫酸镁干燥并减压浓缩。产量：47.4mg(理论值的72.7％)。

按照与实施例60类似的方法，通过与适当的胺反应，制备下列化合物：

实施例71-79

实施例42-45化合物的氯基团可以采用已知方法使用甲酸铵和钯/碳还原，或者通过与亲核试剂如叠氮化物阴离子、氨、胺或甲醇反应进行交换。以这种方式引入的叠氮基可以就地用连二亚硫酸钠还原。由此得到下列化合物：

实施例80

3-(4-二乙酰氨基-5-乙基嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶

将50.0mg(0.14mmol)胺(按照与实施例60类似的方法，通过本文所述的氯代化合物与氨或叠氮化钠反应，然后与连二亚硫酸钠反应进行制备)溶于二氯甲烷中并与33.8mg(0.43mmol)乙酰氯和68.1mg(0.86mmol)吡啶混合。在室温下搅拌该混合物4小时，用1N HCl洗涤一次，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥并减压浓缩。

所得物质经硅胶60(粒径0.040-0.063mm)色谱纯化，用环己烷/乙酸乙酯1∶1作流动相。产量：33.2mg(理论值的53.5％)

Rf(SiO₂，C1E2)：0.41。

实施例81

3-[4-(2-苯甲酰氧基甲基苯甲酰氨基)-5-乙基嘧啶-2-基]-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶

在室温下，将9mg(0.23mmol)氢化钠(在油中的60％悬浮液)悬浮在1ml四氢呋喃(THF)中。加入40mg(0.11mmol)胺(见实施例80)在0.8ml THF中的溶液，然后加入34.7mg(0.13mmol)2-(苯甲酰氧甲基)苯甲酰氯溶液。30分钟后，再加入另一份5ml(0.12mmol)氢化钠(60％)和14mg(0.05mmol)上述酰氯。1小时后，将该混合物与水混合，用乙酸乙酯萃取，有机相用1M盐酸和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。所得物质从环己烷/乙酸乙酯中重结晶。

产量：25mg(理论值的37.1％)

Rf(SiO₂，C1E1)：0.50。

实施例82

3-(4-乙酰氧基-5-乙基嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶和3-(3-乙酰基-5-乙基嘧啶-4-酮-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶

将73.8mg(0.21mmol)羟基嘧啶化合物(按照与实施例36类似的方法，由25A和2-甲酰基丁酸乙酯制备)溶解在2ml二氯甲烷中，并与27.9mg(0.27mmol)三乙胺和25.9mg(0.25mmol)乙酸酐混合。在室温搅拌该溶液3小时，溶解在乙酸乙酯中，并用水洗涤一次，水相用乙酸乙酯萃取一次。合并的有机相用水再洗涤2次，用硫酸镁干燥并用旋转蒸发器浓缩。产量：42.0mg(理论值的50.8％)。

Rf(SiO₂，C1E2)：0.5。

实施例83

3-(5-乙基-4-(甲基亚磺酰基)嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶和3-(5-乙基-4-(甲基磺酰基)-嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶

在0℃，将45.2mg(0.12mmol)甲基硫醚(通过实施例60中所用的氯代化合物在甲苯中与甲硫醇钠反应进行制备)和30.8mg(0.18mmol)MCPBA在2ml二氯甲烷中搅拌。3小时后，将反应混合物与碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯混合，分离，干燥，并用旋转蒸发器浓缩。

所得物质经8g硅胶60(粒径0.040-0.063mm)色谱纯化，用环己烷/乙酸乙酯1∶1至1∶4作流动相。

B：产量：36.0mg(理论值的76.4％)。Rf(SiO₂，C1E2)：0.057

C：产量：7.1mg(理论值的14.5％)。Rf(SiO₂，C1E2)：0.79。

实施例84

3-(4，6-二氨基-5-N-4-氧代硫代吗啉代嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶和3-(4，6-二氨基-5-N-4，4-二氧代硫代吗啉代嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶

在0℃，将230mg(0.53mmol)实施例23的硫代吗啉和130mg(0.53mmol)MCPBA在5ml二氯甲烷中搅拌。30分钟后，加入同样量的MCPBA。1.5小时后，将反应混合物与硅胶混合，并用旋转蒸发器浓缩。所得物质经硅胶60(粒径0.040-0.063mm)色谱纯化，用环己烷/乙酸乙酯洗脱。

B：产量：86mg(理论值的36.1％)。Rf(SiO₂，BABA)：0.18

C：产量：14mg(理论值的5.7％)。Rf(SiO₂，BABA)：0.41。

Claims

1.通式(I)的取代的吡唑衍生物及其异构形式和盐，

其中

R¹表示嘧啶基，

氨基、羟基、各具有最多3个碳原子的烷氧基或烷氧羰基、氰基或卤素，

以及该嘧啶基被至少一个选自下列一组(ii)的基团取代：饱和、不饱和或部分不饱和的、含1-3个选自N、O、S、SO、

SO₂的杂原子并且任选通过N连接的5-6元环，

该基团任选地被下列基团一-或多取代：

含有两个氧原子作为环原子并且与3-8元环形成双环单元或螺环单元的5-元环，羟基、氰基、各具有最多3个碳原子的直链或支链烷基、酰基或烷氧羰基，

和

甲苯基，

和

任选地被氰基取代的C₇-烷基，

和

(C₁-C₅)烷基，该烷基被卤素、氰基和芳基取代1-3次，

和

-NO或式-S(O)_dR⁹基团，

其中

d表示1或2，

R⁹表示具有1-4个碳原子的直链或支链烷基、具有6个

碳原子的芳基或噻吩基，

和

式PO(OR¹⁰)(OR¹¹)基团，

其中

R¹⁰和R¹¹彼此相同或不同，并且各自表示具有最多3个碳原子的直链或支链烷基，

和

式-NH-C(＝NH)NH₂或(CO)_eNR¹²R¹³基团

其中

e表示0或1，

R¹²和R¹³彼此相同或不同，它们各自表示氢、具有最多4个碳原子的直链或支链烷基或者具有3个碳原子的环烷基，其中上述基团任选地被具有6个碳原子的芳基、呋喃基、具有3个碳原子的环烷基、羟基、具有最多2个碳原子的直链烷氧基取代，

或者，在e＝1情况下，

R¹²和R¹³与和它们相连的氮原子结合在一起形成具有最多2个选自N、O、S的杂原子的5-或6-元环，该环任选地被羟基或甲基取代最多2次，

或者，在e＝0情况下，

R¹²和R¹³各自表示具有最多14个碳原子的直链酰基，

或者

R¹²和R¹³各自表示下列基团

条件是，如果e＝0，则R¹²和R¹³不同时表示氢，或者

R¹表示嘌呤基，该嘌呤基任选地被卤素、叠氮基、氨基、具有最多4个碳原子的一烷基氨基和甲基取代最多2次，

R²和R³与双键结合在一起形成吡啶基环，

A表示苯基，该基团任选地被氟、氯或溴取代。

2.根据权利要求1的化合物，

其中

R¹表示下式基团

其中R′表示NH₂，

R″表示任选地被取代的吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、***基或硫代吗啉基，

并且

R表示氢或NH₂。

3.权利要求2的化合物，其中R″表示吗啉基。

4.制备权利要求1的通式(I)化合物的方法，其特征在于根据权利要求1中列出的R²和R³的含义，

通式(II)化合物

R¹-D (II)，

其中

R¹如权利要求1中所定义

并且D表示下式基团

在惰性溶剂中以及在有或没有碱存在下与通式(III)化合物反应

A-CH₂-NH-NH₂ (III)

其中

A如权利要求1中所定义

转化为通式(IV)化合物

其中

A和R¹分别如权利要求1中所定义，

随后在酸和在或不在微波辐射下，用1，3-二羰基衍生物、其盐、互变异构体、烯醇醚或烯胺进行环化，

以及任选地，通过常规方法，引入R¹和A所列出的取代基或对这些取代基进行修饰。

5.用于治疗心血管疾病、哮喘病、泌尿生殖***疾病、以NO/cGMP***紊乱为特征的中枢神经***疾病和炎症的药物，其中含有至少一种权利要求1的通式(I)化合物。

6.制备权利要求5的药物的方法，其特征在于将至少一种权利要求1的式(I)化合物，与或不与常规助剂和添加剂一起，制成适宜的给药形式。

7.药物，其含有至少一种权利要求1的通式(I)化合物和有机硝酸盐或NO供体。

8.药物，其含有至少一种权利要求1的通式(I)化合物和抑制环鸟苷一磷酸降解的化合物。

9.权利要求1的通式(I)化合物在制备治疗心血管疾病的药物中的应用。

10.权利要求1的通式(I)化合物在制备治疗高血压的药物中的应用。

11.权利要求1的通式(I)化合物在制备治疗血栓栓塞疾病和局部缺血的药物中的应用。

12.权利要求1的通式(I)化合物在制备治疗性机能障碍的药物中的应用。

13.权利要求1的通式(I)化合物在制备具有抗炎性质的药物中的应用。

14.权利要求9-13中任何一项的应用，其中权利要求1的通式(I)化合物与有机硝酸盐或NO供体结合使用或者与抑制环鸟苷一磷酸降解的化合物结合使用。