DE102007061756A1

DE102007061756A1 - Substituierte 4-Aminopyrimidin-5-carbonsäuren und ihre Verwendung

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Publication number: DE102007061756A1
Application number: DE102007061756A
Authority: DE
Original assignee: Bayer Healthcare AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2007-12-20
Filing date: 2007-12-20
Publication date: 2009-06-25
Also published as: WO2009080242A1

Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte 4-Aminopyrimidin-5-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, vorzugsweise zur Behandlung und/oder Prophylaxe kardiovaskulärer Erkrankungen, insbesondere von Dyslipidämien, Arteriosklerose und Herzinsuffizienz.

Description

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte 4-Aminopyrimidin-5-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, vorzugsweise zur Behandlung und/oder Prophylaxe kardiovaskulärer Erkrankungen, insbesondere von Dyslipidämien, Arteriosklerose und Herzinsuffizienz.
Trotz vielfacher Therapieerfolge bleiben kardiovaskuläre Erkrankungen ein ernstes Problem der öffentlichen Gesundheit. Während die Behandlung mit Statinen durch Hemmung der HMG-CoA-Reduktase sehr erfolgreich sowohl die Plasmakonzentrationen von LDL-Cholesterin (LDL-C) als auch die Mortalität von Risikopatienten senken, so fehlen heute überzeugende Behandlungsstrategien zur Therapie von Patienten mit ungünstigem HDL-C/LDL-C-Verhältnis oder der Hypertriglyceridämie.
Fibrate stellen neben Niacin bisher die einzige Therapieoption für Patienten dieser Risikogruppen dar. Sie senken erhöhte Triglyceride um 20–50%, erniedrigen LDL-C um 10–15%, verändern die LDL-Partikelgröße von atherogenem LDL geringer Dichte zu normal dichtem und weniger atherogenem LDL und erhöhen die HDL-Konzentration um 10–15%.
Fibrate wirken als schwache Agonisten des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors(PPAR)-alpha (Nature 1990, 347, 645–50). PPAR-alpha ist ein nukleärer Rezeptor, der die Expression von Zielgenen durch Bindung an DNA-Sequenzen im Promoter-Bereich dieser Gene [auch PPAR Response-Elemente (PPRE) genannt] reguliert. PPREs sind in einer Reihe von Genen identifiziert worden, welche für Proteine kodieren, die den Lipid-Metabolismus regulieren. PPAR-alpha ist hoch in der Leber exprimiert und seine Aktivierung führt unter anderem zu einer gesenkten VLDL-Produktion/-Sekretion sowie zu einer reduzierten Apolipoprotein CIII(ApoCIII)-Synthese. Im Gegensatz dazu wird die Synthese von Apolipoprotein A1 (ApoA1) gesteigert.
Ein Nachteil von bisher zugelassenen Fibraten ist ihre nur schwache Interaktion mit dem Rezeptor (EC₅₀ im μM-Bereich), was wiederum zu den oben beschriebenen relativ geringen pharmakologischen Effekten führt.
WO 99/41253 offenbart substituierte Pyrimidine zur Behandlung viraler Infektionen. JP 2001-89452 beschreibt substituierte Pyrimidine zur Behandlung von Autoimmun-Erkrankungen. In WO 03/045941 werden Pyrimidine zur Behandlung von immunologischen und inflammatorischen Erkrankungen offenbart. In WO 2004/111014 werden substituierte Pyrimidine zur Behandlung von cystischer Fibrose beansprucht. 4-Aminopyrimidine werden in WO 2005/003099 als Ionenkanal-Modulatoren zur Behandlung von Schmerz, Arthritis, Migräne, Epilepsie und Inkontinenz beschrieben. WO 2005/040133 beansprucht Aminopyrimidine zur Behandlung von inflammtorischen Erkrankungen. WO 2005/1104 16 offenbart 4,5-disubstituierte 2-Arylpyrimidine als C5a-Rezeptorliganden zur Behandlung von inflammatorischen, immunologischen und kardiovaskulären Erkrankungen. In WO 2006/124874 werden unter anderem substituierte Pyrimidine zur Behandlung von Krebs beschrieben. In WO 2006/097220 werden 4-Phenoxy-2-phenylpyrimidincarbonsäuren als PPAR-alpha-Modulatoren zur Behandlung von Dyslipidämien und Arteriosklerose beansprucht.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung neuer Verbindungen, die als PPAR-alpha-Modulatoren zur Behandlung und/oder Prophylaxe insbesondere kardiovaskulärer Erkrankungen eingesetzt werden können und eine verbesserte metabolische Stabilität gegenüber Verbindungen aus dem Stand der Technik aufweisen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R¹ für Wasserstoff oder (C₁-C₃)-Alkyl steht,
R² für (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₆)-Alkenyl oder (C₃-C₇)-Cycloalkyl steht,
wobei (C₁-C₆)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy, Trifluormethoxy und (C₃-C₇)-Cycloalkyl substituiert sein kann,
worin (C₃-C₇)-Cycloalkyl seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo, (C₁-C₄)-Alkyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, (C₁-C₄)-Alkoxy und Trifluormethoxy substitutiert sein kann,
und
wobei (C₃-C₇)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo, (C₁-C₄)-Alkyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, (C₁-C₄)-Alkoxy und Trifluormethoxy substitutiert sein kann,
und
wobei in allen genannten Cycloalkyl-Gruppen eine CH₂-Einheit gegen Sauerstoff ausgetauscht sein kann,
oder
R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin- oder Piperidin-Ring bilden, welcher seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (C₁-C₄)-Alkyl, Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann,
R³ für (C₁-C₄)-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
wobei (C₁-C₄)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (C₁-C₄)-Alkoxy substituiert sein kann,
R⁴ für Wasserstoff oder Fluor steht,
R⁵ für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
R⁶ für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Trifluormethoxy oder Methoxy steht,
R⁷ für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
wobei mindestens einer der Reste R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ von Wasserstoff verschieden ist,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z. B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Insbesondere umfasst die vorliegende Erfindung auch hydrolysierbare Ester-Derivate der Carbonsäuren der Formel (I). Hierunter werden Ester verstanden, die in physiologischen Medien und insbesondere in vivo auf enzymatischem oder chemischem Wege zu den freien Carbonsäuren hydrolysiert werden können. Als solche Ester werden geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylester, in denen die Alkylgruppe mit Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy, Amino, Mono-(C₁-C₄)-alkylamino und/oder Di-(C₁-C₄)-alkylamino substituiert sein kann, bevorzugt. Besonders bevorzugt sind die Methyl- oder Ethylester der Verbindungen der Formel (I).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit der jeweils angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, 1-Methylpropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, 1-Ethylpropyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, n-Hexyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,4-Dimethylpentyl, 4,4-Dimethylpentyl und 1,4,4-Trimethylpentyl.
Alkenyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer oder zwei Doppelbindungen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Allyl, Isopropenyl und n-But-2-en-1-yl.
Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, 1-Methylpropoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy und tert.-Butoxy.
Cycloalkyl steht in Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten Alkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfin dung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R¹ für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht
R² für (C₁-C₆)-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
wobei (C₁-C₆)-Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl substituiert sein kann,
worin Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl ihrerseits mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl, Ethyl und Trifluormethyl substitutiert sein können,
und
wobei Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl, Ethyl und Trifluormethyl substitutiert sein können,
oder
R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin- oder Piperidin-Ring bilden, welcher seinerseits mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Methyl und Ethyl substituiert sein kann,
R³ für (C₁-C₄)-Alkyl oder Trifluormethyl steht,
R⁴ für Wasserstoff steht,
R⁵ für Wasserstoff oder Fluor steht,
R⁶ für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder Methyl steht,
R⁷ für Wasserstoff oder Methyl steht,
wobei mindestens einer der Reste R⁵, R⁶ und R⁷ von Wasserstoff verschieden ist,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R¹ für Wasserstoff oder Ethyl steht,
R² für Ethyl, iso-Propyl, Cyclopropyl oder Cyclopropylmethyl steht,
R³ für Methyl, Ethyl oder iso-Propyl steht,
R⁴ für Wasserstoff steht,
R⁵ für Wasserstoff steht,
R⁶ für Wasserstoff, Chlor oder Methyl steht,
R⁷ für Wasserstoff oder Methyl steht,
wobei mindestens einer der Reste R⁶ und R⁷ von Wasserstoff verschieden ist,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R¹ für Wasserstoff oder Ethyl steht,
R² für Ethyl, iso-Propyl, iso-Butyl oder Cyclopropylmethyl steht,
R³ für iso-Butyl steht,
R⁴ für Wasserstoff steht,
R⁵ für Wasserstoff steht,
R⁶ für Wasserstoff, Chlor oder Methyl steht,
R⁷ für Wasserstoff oder Methyl steht,
wobei mindestens einer der Reste R⁶ und R⁷ von Wasserstoff verschieden ist,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)
in welcher R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
und
R⁸ für (C₁-C₄)-Alkyl steht,
mit Hilfe eines geeigneten Chlorierungsmittels, wie beispielsweise Phosphoroxychlorid, in eine Verbindung der Formel (III)
in welcher R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt
und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (IV)
in welcher R¹ und R² jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
zu Verbindungen der Formel (V)
in welcher R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt und diese durch basische oder saure Hydrolyse in die Carbonsäuren der Formel (I)
in welcher R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt
und die Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.
Die Verbindungen der Formel (IV) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (II) können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel (VI)
in welcher R³ und R⁸ die oben angegebenen Bedeutungen haben,
zunächst in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (VII)
in welcher R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ die oben angegebenen Bedeutungen haben,
zu einer Verbindung der Formel (VIII)
in welcher R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und einer Bromquelle, wie beispielsweise N-Bromsuccinimid, sowie eines geeigneten Radikalstarters, wie beispielsweise Dibenzoylperoxid, zu einer Verbindung der Formel (IX)
in welcher R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
oxidiert [vgl. z. B. Veale C. A. et al., J. Org. Chem. 1993, 58, 4490–4493].
Die Verbindungen der Formeln (VI) und (VII) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Umsetzung (II) → (III) erfolgt ohne Lösungsmittel oder gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen geeigneten inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt erfolgt die Reaktion ohne Lösungsmittel.
Die Umsetzung (II) → (III) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +160°C, bevorzugt bei +20°C bis +120°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Reaktion kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (III) + (IV) → (V) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidinon (NMP), Pyridin, Aceton, 2-Butanon oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran verwendet.
Als Base für den Verfahrensschritt (III) + (IV) → (V) eignen sich übliche anorganische und organische Basen. Hierzu gehören insbesondere Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, metallorganische Basen wie n-Butyllithium oder tert. organische Amine wie Diisopropylethylamin oder Triethylamin.. Bevorzugt ist Triethylamin. Die Base wird hierbei in einer Menge von 1 bis 5 Mol, bevorzugt in einer Menge von 1.2 bis 3 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (IV), eingesetzt.
Die Umsetzung (III) + (IV) → (V) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +150°C, bevorzugt bei +20°C bis +120°C. Die Reaktion kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Hydrolyse der Carbonsäureester in den Verfahrensschritten (V) → (I) erfolgt nach üblichen Methoden, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, indem man die Ester in inerten Lösungsmitteln mit Säuren oder Basen behandelt, wobei die bei letzterem zunächst entstehenden Salze durch nachfolgendes Behandeln mit Säure in die freien Carbonsäuren überführt werden. Im Falle der tert.-Butylester erfolgt die Esterspaltung bevorzugt mit Säuren.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich für die Hydrolyse der Carbonsäureester Wasser oder die für eine Esterspaltung üblichen organischen Lösungsmittel. Hierzu gehören insbesondere Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Glykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Acetonitril, Dichlormethan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Im Falle einer basischen Ester-Hydrolyse werden bevorzugt Gemische von Wasser mit Dioxan, Tetrahydrofuran, Methanol und/oder Ethanol eingesetzt. Im Falle der Umsetzung mit Trifluoressigsäure wird bevorzugt Dichlormethan und im Falle der Umsetzung mit Chlorwasserstoff bevorzugt Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan oder Wasser verwendet.
Als Basen eignen sich für die Ester-Hydrolyse die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören insbesondere Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natrium-, Lithium-, Kalium- oder Bariumhydroxid, oder Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat. Bevorzugt werden Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid eingesetzt.
Als Säuren eignen sich für die Esterspaltung im Allgemeinen Schwefelsäure, Chlorwasserstoff/Salzsaure, Bromwasserstoff/Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure oder deren Gemische gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser. Bevorzugt sind Chlorwasserstoff oder Trifluoressigsäure im Falle der tert.-Butylester und Salzsäure im Falle der Methylester.
Die Esterspaltung erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt bei 0°C bis +50°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. von 0.5 bis 5 bar).
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch das folgende Syntheseschema veranschaulicht werden: Schema 1
[a): Natriumethanolat, Ethanol, Rückflußtemperatur; b): N-Bromsuccinimid, K₂CO₃, kat. Dibenzoylperoxid, Rückflußtemperatur; c): POCl₃, Rückflußtemperatur; d): Triethylamin, Tetrahydrofuran, Rückflußtemperatur; e): NaOH:, Ethanol/Wasser, Rückflußtemperatur oder Mikrowelle, 140°C].
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind hochwirksame PPAR-alpha-Modulatoren und weisen zudem eine erhöhte metabolische Stabilität auf. Sie eignen sich insbesondere zur primären und/oder sekundären Prävention sowie Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, die durch Störungen im Fettsäure- und Glukose-Metabolismus hervorgerufen werden. Solche Erkrankungen umfassen Dyslipidämien (Hypercholesterolämie, Hypertriglyceridämie, erhöhte Konzentrationen der postprandialen Plasma-Triglyceride, Hypoalphalipoproteinämie, kombinierte Hyperlipidämien), Arteriosklerose sowie metabolische Erkrankungen (Metabolisches Syndrom, Hyperglykämie, Insulin-abhängiger Diabetes, Nicht-Insulin-abhängiger Diabetes, Gestationsdiabetes, Hyperinsulinämie, Insulinresistenz, Glukose-Intoleranz, Fettsucht (Adipositas) und diabetische Spätfolgen wie Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie).
Als hochwirksame PPAR-alpha-Modulatoren eignen sich die erindungsgemäßen Verbindungen insbesondere auch zur primären und/oder sekundären Prävention sowie Behandlung der Herzinsuffizienz.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz auch spezifischere oder verwandte Krankheitsformen wie Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, durch Hypertonie induzierte Herzinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herzklappenfehler, Herzinsuffizienz bei Herzklappenfehlern, Mitralklappenstenose, Mitralklappeninsuffizienz, Aortenklappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspidalstenose, Trikuspidalinsuffizienz, Pulmonalklappenstenose, Pulmonalklappeninsuffizienz, kombinierte Herzklappenfehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speichererkrankungen, diastolische Herzinsuffizienz sowie systolische Herzinsuffizienz.
Weitere unabhängige Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen, welche sich durch die erfindungsgemäßen Verbindungen behandeln lassen, sind Bluthochdruck, Ischämie, Myokardinfarkt, Angina pectoris, Herzmuskelschwäche, Restenose, pulmonale Hypertonie, erhöhte Spiegel von Fibrinogen und von LDL geringer Dichte sowie erhöhte Konzentrationen von Plasminogenaktivator-Inhibitor 1 (PAI-1).
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prävention von mikro- und makrovaskulären Schädigungen (Vasculitis), Reperfusionsschäden, arteriellen sowie venösen Thrombosen, Ödemen, Krebserkrankungen (Hautkrebs, Liposarcome, Karzinome des Magen-Darm-Traktes, der Leber, Bauchspeicheldrüse, Lunge, Niere, Harnleiter, Prostata und des Genitaltraktes), von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems und neurodegenerativen Störungen (Schlaganfall, Alzheimer'sche Krankheit, Parkinson'sche Krankheit, Demenz, Epilepsie, Depressionen, Multiple Sklerose), von Entzündungserkrankungen, Immunerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Asthma), chronischobstruktiven Atemwegserkrankungen (chronische Bronchitis, COPD), Nierenerkrankungen (Glomerulonephritis), Schilddrüsenerkrankungen (Hyperthyreose), Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse (Pankreatitis), Leberfibrose, Hauterkrankungen (Psoriasis, Akne, Ekzeme, Neurodermitis, Dermatitis, Keratitis, Narbenbildung, Warzenbildung, Frostbeulen), Sepsis, viralen Erkrankungen (HPV, HCMV, HIV), Kachexie, Osteoporose, Gicht, Inkontinenz sowie zur Wundheilung und Angiogenese eingesetzt werden.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen lässt sich z. B. in vitro durch den im Beispielteil beschriebenen Transaktivierungsassay prüfen.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen in vivo lässt sich z. B. durch die im Beispielteil beschriebenen Untersuchungen prüfen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen.
Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt: den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, Antidiabetika, Blutdruck-Senker, durchblutungsfördernd und/oder antithrombotisch wirkende Mittel sowie Antioxidantien, Chemokin-Rezeptor-Antagonisten, p38-Kinase-Inhibitoren, NPY-Agonisten, Orexin-Agonisten, Anorektika, PAF-AH-Inhibitoren, Antiphlogistika (COX-Inhibitoren, LTB₄-Rezeptor-Antagonisten), Analgetika (Aspirin), Antidepressiva und andere Psychopharmaka.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind insbesondere Kombinationen mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen mit mindestens einem den Fettstoffwechsel verändernden Wirk stoff, einem Antidiabetikum, einem blutdrucksenkenden Wirkstoff und/oder einem antithrombotisch wirkenden Mittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können vorzugsweise mit einem oder mehreren

• den Fettstoffwechsel verändernden Wirkstoffen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase-Expression, Squalensynthese-Inhibitoren, ACHT-Inhibitoren, LDL-Rezeptor-Induktoren, Cholesterin-Absorptionshemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, MTP-Inhibitoren, Lipase-Inhibitoren, LpL-Aktivatoren, Fibrate, Niacin, CETP-Inhibitoren, PPAR-γ- und/oder PPAR-δ-Agonisten, RXR-Modulatoren, FXR-Modulatoren, LXR-Modulatoren, Thyroidhormone und/oder Thyroidmimetika, ATP-Citrat-Lyase-Inhibitoren, Lp(a)-Antagonisten, Cannabinoid-Rezeptor 1-Antagonisten, Leptin-Rezeptor-Agonisten, Bombesin-Rezeptor-Agonisten, Histamin-Rezeptor-Agonisten sowie der Antioxidantien/Radikalfänger;
• Antidiabetika, die in der Roten Liste 2004/II, Kapitel 12 genannt sind, sowie beispielhaft und vorzugsweise jenen aus der Gruppe der Sulphonylharnstoffe, Biguanide, Meglitinid-Derivate, Glukosidase-Inhibitoren, Oxadiazolidinone, Thiazolidindione, GLP 1-Rezeptor-Agonisten, Glukagon-Antagonisten, Insulin-Sensitizer, CCK 1-Rezeptor-Agonisten, Leptin-Rezeptor-Agonisten, Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/oder Glykogenolyse beteiligt sind, Modulatoren der Glukoseaufnahme sowie der Kaliumkanalöffner, wie z. B. denjenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 offenbart sind;
• den Blutdruck senkenden Wirkstoffen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Inhibitoren, beta-Rezeptoren-Blocker, alpha-Rezeptoren-Blocker, ECE-Inhibitoren und der Vasopeptidase-Inhibitoren;
• antithrombotisch wirkenden Mitteln, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer oder der Antikoagulantien;
• Diuretika;
• Aldosteron- und Mineralokorticoid-Rezeptor-Antagonisten;
• Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten;
• organischen Nitraten und NO-Donatoren;
• positiv-inotrop wirksamen Verbindungen;
• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und/oder cyclischem Adenosinmonophosphat (CAMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2, 3, 4 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil sowie PDE 3-Inhibitoren wie Milrinone;
• natriuretischen Peptiden, wie z. B. "atrial natriuretic peptide" (ANP, Anaritide), "B-type natriuretic peptide" oder "brain natriuretic peptide" (BNP, Nesiritide), "C-type natriuretic peptide" (CNP) sowie Urodilatin;
• Calcium-Sensitizern, wie beispielhaft und vorzugsweise Levosimendan;
• Kalium-Supplements;
• NO-unabhängigen, jedoch Häm-abhängigen Stimulatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere den in WO 00/06568 , WO 00/06569 , WO 02/42301 und WO 03/095451 beschriebenen Verbindungen;
• NO- und Häm-unabhängigen Aktivatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere den in WO 01/19355 , WO 01/19776 , WO 01/19778 , WO 01/19780 , WO 02/070462 und WO 02/070510 beschriebenen Verbindungen;
• Inhibitoren der humanen neutrophilen Elastase (HNE), wie beispielsweise Sivelestat und DX-890 (Reltran);
• die Signaltransduktionskaskade inhibierenden Verbindungen, wie beispielsweise Tyrosinkinase-Inhibitoren, insbesondere Sorafenib, Imatinib, Gefitinib und Erlotinib; und/oder
• den Energiestoffwechsel des Herzens beeinflussenden Verbindungen, wie beispielweise Etomoxir, Dichloracetat, Ranolazine und Trimetazidine

Unter den Fettstoffwechsel verändernden Wirkstoffen werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Squalensynthese-Inhibitoren, ACHT-Inhibitoren, Cholesterin-Absorptionshemmer, MTP-Inhibitoren, Lipase-Inhibitoren, Thyroidhormone und/oder Thyroidmimetika, Niacin-Rezeptor-Agonisten, CETP-Inhibitoren, PPAR-gamma-Agonisten, PPAR-delta-Agonisten, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Antioxidantien/Radikalfänger sowie der Cannabinoid-Rezeptor 1-Antagonisten verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin, Cerivastatin oder Pitavastatin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACHT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide oder JTT-130, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidhormon und/oder Thyroidmimetikum, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin oder 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Agonisten des Niacin-Rezeptors, wie beispielhaft und vorzugsweise Niacin, Acipimox, Acifran oder Radecol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib, JTT-705 oder CETP vaccine (Avant), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW-501516, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimide, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASST(= IBAT)-Inhibitoren wie z. B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BART-1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Antioxidans/Radikalfänger, wie beispielhaft und vorzugsweise Probucol, AGI-1067, BO-653 oder AEOL-10150, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cannabinoid-Rezeptor 1-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Rimonabant oder SR-147778, verabreicht.
Unter Antidiabetika werden vorzugsweise Insulin und Insulinderivate sowie oral wirksame hypoglykämische Wirkstoffe verstanden. Insulin und Insulinderivate umfasst hierbei sowohl Insuline tierischen, menschlichen oder biotechnologischen Ursprungs als auch Gemische hieraus. Die oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise Sulphonylharnstoffe, Biguanide, Meglitinid-Derivate, Glukosidase-Inhibitoren und PPAR-gamma-Agonisten.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Insulin verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff, wie beispielhaft und vorzugsweise Tolbutamid, Glibenclamid, Glimepirid, Glipizid oder Gliclazid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Biguanid, wie beispielhaft und vorzugsweise Metformin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Meglitinid-Derivat, wie beispielhaft und vorzugsweise Repaglinid oder Nateglinid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Glukosidase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Miglitol oder Acarbose, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten beispielsweise aus der Klasse der Thiazolidindione, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Inhibitoren, beta-Rezeptoren-Blocker, alpha-Rezeptoren-Blocker sowie der Diuretika verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise einem Schleifendiuretikum wie Furosemid, Bumetanid oder Torsemid, oder einem Thiazid- oder Thiazid-ähnlichen Diuretikum wie Chlorthiazid oder Hydrochlorthiazid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Aldosteron- oder Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Conivaptan, Tolvaptan, Lixivaptan oder SR-121463, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem organischen Nitrat oder NO-Donator, wie beispielhaft und vorzugsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1, oder in Kombination mit inhalativem NO verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einer positiv-inotrop wirksamen Verbindung, wie beispielhaft und vorzugsweise Herzglycosiden (Digoxin), beta-adrenergen und dopaminergen Agonisten wie Isoproterenol, Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin oder Dobutamin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AII-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Valsartan, Candesartan, Embusartan oder Telmisartan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Metipranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucindolol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Antisympathotonikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Reserpin, Clonidin oder alpha-Methyl-Dopa, oder in Kombination mit einem Kaliumkanal-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Minoxidil, Diazoxid, Dihydralazin oder Hydralazin, verabreicht.
Unter antithrombotisch wirkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer oder der Antikoagulantien verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximelagatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPIIb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMID-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight(LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Kombinationen enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie einen oder mehrere weitere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine), Diuretika, beta-Rezeptoren-Blocker, organische Nitrate und NO-Donatoren, ACE-Inhibitoren, Angiotensin AII-Antagonisten, Aldosteron- und Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten, Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten, Thrombozytenaggregationshemmer und Antikoagulantien, sowie deren Verwendung zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z. B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z. B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z. B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z. B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u. a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z. B. Inhalationsarzneiformen (u. a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -Lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z. B. Pilaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale und die intravenöse Applikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u. a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z. B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z. B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z. B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.

abs.: absolut
Ac₂O: Acetanhydrid
AcOH: Essigsäure
aq.: wässrig
d: Tage
DC: Dünnschichtchromatographie
DCI: direkte chemische Ionisation (bei MS)
dd: Dublett von Dublett (bei NMR)
DDQ: 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon
DIAD: Diisopropylazodicarboxylat
DMF: Dimethylformamid
DMSO: Dimethylsulfoxid
dt: Dublett von Triplett (bei NMR)
d. Th.: der Theorie (bei Ausbeute)
eq.: Äquivalent(e)
ESI: Elektrospray-Ionisation (bei MS)
h: Stunde(n)
HPLC: Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
LHMDS: Lithium-N,N-bistrimethylsilylamid
LC-MS: Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
min: Minute(n)
MPLC: Mitteldruckchromatographie
MS: Massenspektrometrie
mz: Multiplett, zentriert (bei NMR)
n-Bu: n-Butyl
NMR: Kernresonanzspektrometrie
o-Tol: ortho-Tolyl
Ph: Phenyl
RP: reverse Phase (bei HPLC)
RT: Raumtemperatur
R_t: Retentionszeit (bei HPLC)
sbr: Singulett, breit (bei NMR)
sept: Septett (bei NMR)
t-Bu: tert.-Butyl
THF: Tetrahydrofuran
tt: Triplett von Triplett (bei NMR)
UV: Ultraviolett-Spektrometrie
v/v: Volumen-zu-Volumen-Verhältnis (einer Mischung)

LC-MS- und HPLC-Methoden:
Methode 1 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3 μ 30 mm × 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 11 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 2 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 11 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 11 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 3.0 min 5% A → 4.0 min 5% A → 4.01 min 90% A; Fluss: 2 ml/min;; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 3 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 × 4.6 mm; Eluent A: 11 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Eluent B: 11 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 10% B → 7.0 min 95% B → 9.0 min 95% B; Ofen: 35°C; Fluss: 0.0 min 1.0 ml/min → 7.0 min 2.0 ml/min → 9.0 min 2.0 ml/min; UV-Detektion: 210 nm Ausgangsverbindungen und Intermediate: Beispiel 1A 2-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-6-oxo-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureethylester
Zu einer Lösung aus 3.66 g (53.703 mmol) Natriumethylat und 5.00 g (29.537 mmol) 4-Chlorbenzamidin-Hydrochlorid in 50 ml Ethanol werden unter Argonatmosphäre 5.00 g (26.851 mmol) Ethylidenmalonsäurediethylester zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1.5 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz eingeengt, in Dichlormethan aufgenommen und anschließend mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält so 6.86 g (75% d. Th.) Rohprodukt in 86%-iger Reinheit (LC-MS), welches ohne weitere Reinigungsoperation umgesetzt wird.
LC-MS (Methode 1): R_t = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 295 [M + H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.20 (t, 3H), 1.28 (d, 3H), 3.40 (d, 1H), 3.97–4.03 (m, 1H), 4.16 (q, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 9.53 (sbr, 1H). Beispiel 2A 2-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-5-carbonsäureethylester
Eine Lösung aus 3.00 g (ca. 8.753 mmol) Beispiel 1A, 1.56g (8.753 mmol) N-Bromsuccinimid, 212 mg (0.875 mmol) Dibenzoylperoxid und 1.81g (13.130 mmol) im Mörser gemahlenes Kaliumcarbonat in 150 ml Dioxan wird 1h bei Rückflußtemperatur unter Argonatmosphäre gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz mit Wasser versetzt und anschließend mit Dichlormethan und Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält so 2.5g (66% d. Th.) Rohprodukt in 71%-iger Reinheit (LC-MS), welches ohne weitere Reinigungsoperation umgesetzt wird.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 293 [M + H]⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.28 (t, 3H), 2.32 (s, 3H), 4.28 (q, 2H), 7.62 (d, 2H), 8.13 (d, 2H), 13.11 (sbr, 1H). Beispiel 3A 2-(4-Chlorphenyl)-4-(1-methylethyl)-6-oxo-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureethylester
Zu einer Lösung aus 1.59 g (23.336 mmol) Natriumethylat und 2.45 g (12.835 mmol) 4-Chlorbenzamidin-Hydrochlorid in 10 ml Ethanol unter Argonatmosphäre werden 2.5 g (11.668 mmol) (2-Methylpropyliden)malonsäuredieethylester zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6.5 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz eingeengt, in Dichlormethan aufgenommen und anschließend mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält so 3.03 g (60% d. Th.) Rohprodukt (75%-ige Reinheit (LC-MS)), welches ohne weitere Reinigungsoperation umgesetzt wird.
LC-MS (Methode 3): R_t = 2.23 min; MS (ESIpos): m/z = 323 [M + H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.87 (d, 3H), 1.07 (d, 3H), 1.20 (t, 3H), 1.70–1.80 (m, 1H), 3.50 (d, 1H), 3.76 (dd, 1H), 4.16 (q, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 11.01 (sbr, 1H). Beispiel 4A 2-(4-Chlorphenyl)-4-(1-methylethyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-carbonsäureethylester
Eine Lösung aus 3.00 g (ca. 6.970 mmol) Beispiel 3A, 1.24 g (6.970 mmol) N-Bromsuccinimid, 0.34 mg (1.394 mmol) Dibenzoylperoxid und 1.44 g (10.456 mmol) im Mörser gemahlenes Kaliumcarbonat in 100 ml Dioxan wird über Nacht unter Argonatmosphäre bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz mit einer gesättigten wässrigen Natriumthiosulfat-Lösung versetzt und anschließend die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und dann eingeengt. Man erhält so 2.46 g (51% d. Th.) Rohprodukt in 46%-iger Reinheit (LC-MS), welches ohne weitere Reinigungsoperation umgesetzt wird.
LC-MS (Methode 3): R_t = 2.50 min; MS (ESIpos): m/z = 321 [M + H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.18 (d, 6H), 1.26 (t, 3H), 4.23 (q, 2H), 7.54 (d, 2H), 8.20 (d, 2H). Beispiel 5A 4-Chlor-2-(4-Chlorphenyl)-6-methylpyrimidin-5-carbonsäureethylester
1.5 g (5.124 mmol) Beispiel 2A in 19.1 ml (204.971 mmol) Phosphoroxychlorid werden 2h bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird einrotiert. Der Rückstand wird mit einer 25%-igen wässrigen Ammoniumhydroxid-Lösung versetzt, mit 1N Salzsäure auf pH 7 gestellt und anschließend mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält so 1.38 g (87% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): R_t= 3.10 min; MS (ESIpos): m/z = 311 [M + H]⁺. Beispiel 6A 2-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-6-[(1-methylethyl)amino]pyrimidin-5-carbonsäureethylester
Zu einer Lösung aus 250 mg (0.803 mmol) Beispiel 5A in 4 ml Tetrahydrofuran wird 203 mg (2.01 mmol) Triethylamin und 71 mg (1.205 mmol) Isopropylamin addiert. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 80°C gerührt. Die Mischung wird einotiert und ohne weitere Aufarbeitung weiter eingesetzt. Man erhält so 250 mg (91% d. Th.) der Zielverbindung LC-MS (Methode 3): R_t = 3.29 min; MS (ESIpos): m/z = 334 [M + H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.26 (d, 6H), 1.34 (t, 3H), 2.60 (t, 3H), 3.23–3.30 (m, 1H), 4.32 (q, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.90 (sbr, 1H), 8.36 (d, 2H). Beispiel 7A 2-(4-Chlorphenyl)-4-[(cyclopropylmethyl)amino]-6-methylpyrimidin-5-carbonsäureethylester
Zu einer Lösung aus 100 mg (0.321 mmol) Beispiel 5A in 1.6 ml Tetrahydrofuran wird 81 mg (0.803 mmol) Triethylamin und 34 mg (0.482 mmol) Cyclopropylmethylamin addiert. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 80°C gerührt. Die Mischung wird einrotiert und ohne weitere Aufarbeitung weiter eingesetzt. Man erhält so 100 mg (97% d. Th.) der Zielverbindung
LC-MS (Methode 3): R_t = 3.28 min; MS (ESIpos): m/z = 346 [M + H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.29–0.32 (m, 2H), 0.46–0.50 (m, 2H), 1.35 (t, 3H), 2.60 (s, 3H), 3.45 (dd, 2H), 4.36 (q, 2H), 7.57 (d, 2H), 8.22 (sbr, 1H), 8.37 (d, 2H). Beispiel 8A 4-Chlor-2-(4-chlorphenyl)-6-(1-methylethyl)pyrimidin-5-carbonsäureethylester
1.5 g (ca. 2.151 mmol) Beispiel 4A in 8 ml (86.041 mmol) Phosphoroxychlorid werden 2h bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird einrotiert. Der Rückstand wird mit einer 25%-igen wässrigen Ammoniumhydroxid-Lösung versetzt, mit 1N Salzsäure auf pH 7 gestellt und anschließend mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel säulenchromatographiert (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 50/1 → 20/l).. Man erhält so 540 mg (55% d. Th.) Rohprodukt in 74%-iger Reinheit (LC-MS), welches ohne weitere Reinigungsoperation umgesetzt wird.
LC-MS (Methode 3): R_t = 3.32 min; MS (ESIpos): m/z = 339 [M + H]⁺. Beispiel 9A 2-(4-Chlorphenyl)-4-(diethylamino)-6-methylpyrimidin-5-carbonsäureethylester
Zu einer Lösung aus 100 mg (0.321 mmol) Beispiel 5A in 2 ml Tetrahydrofuran wird 1.8 ml (13.498 mmol) Triethylamin und 35 mg (0.482 mmol) Diethylamin addiert. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 80°C gerührt. Die Mischung wird einrotiert und ohne weitere Aufarbeitung weiter eingesetzt. Man erhält so 100 mg (90% d. Th.) der Zielverbindung
LC-MS (Methode 3): R_t = 2.95 min; MS (ESIpos): m/z = 348 [M + H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.17 (t, 6H), 1.32 (t, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.50 (q, 4H), 4.33 (q, 2H), 7.56 (d, 2H), 8.32 (d, 2H), 8.59 (sbr, 1H). Beispiel 10A 2-(4-Chlorphenyl)-4-(ethylamino)-6-(1-methylethyl)pyrimidin-5 carbonsäureethylester
Zu einer Lösung aus 60 mg (ca. 0.131 mmol) Beispiel 8A in 0.8 ml THF werden 9 mg (0.196 mmol) Ethylamin und 0.8 ml (5.498 mmol) Triethylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird einrotiert und der Rückstand ohne weitere Aufarbeitung umgesetzt. Man erhält so 55 mg (100% Th.) der Zielverbindung in 90%-iger Reinheit (LC-MS).
LC-MS (Methode 3): R_t = 3.51 min; MS (ESIpos): m/z = 348 [M + H]⁺. Beispiel 11A 2-(4-Chlorphenyl)-4-(cyclopropylamino)-6-(1-methylethyl)pyrimidin-5-carbonsäureethylester
Zu einer Lösung aus 60 mg (ca. 0.131 mmol) Beispiel 8A in 0.8 ml THF werden 11 mg (0.196 mmol) Cyclopropanamin und 556 mg (5.498 mmol) Triethylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 80°C gerührt. Die Mischung wird ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10/90 → 90/10). Man erhält so 40 mg (85% Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.90 min; MS (ESIpos): m/z = 360 [M + H]⁺. Beispiel 12A 2-(4-Chlorphenyl)-4-(methylamino)-6-(1-methylethyl)pyrimidin-5-carbonsäureethylester
Zu einer Lösung aus 60 mg (ca. 0.131 mmol) Beispiel 8A in 0.8 ml THF werden 0.09 ml (0.196 mmol) Methanamin-Lösung (2M in THF) und 556 mg (5.498 mmol) Triethylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 80°C gerührt. Die Mischung wird ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält so 60 mg (100% Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.82 min; MS (ESIpos): m/z = 334 [M + H]⁺. Beispiel 13A 2-(4-Chlorphenyl)-4-ethyl-6-oxo-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureethylester
7.09 ml (18.98 mmol) Natriumethylat-Lösung (21 Gew-% in Ethanol) wird vorgelegt. Dann werden 2.10 g (10.43 mmol) 4-Chlorbenzamidin-Hydrochlorid als Lösung in 50 ml Ethanol und 1.90 g (9.49 mmol) Propylidenmalonsäuredieethylester [B. C. Ranu, R. Jana, Eur. J. Org. Chem. (2006) 3767–3770] unter Argonatmosphäre zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2h bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz eingeengt, in Wasser aufgenommen, mit 1N Salzsäure auf pH 4–5 eingestellt und anschließend mit Essigsäureethylester extrahiert (3x). Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösemittel am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Rückstand wird mittels einer präparativen MPLC aufgereinigt (Biotage 40M Kartusche; Laufmittel: Isohexan/Essigsäureethylester = 1/1). Man erhält so 1.37 g (35% d. Th.) Rohprodukt (82%-ige Reinheit (LC-MS)), welches ohne weitere Reinigungsoperation umgesetzt wird.
LC-MS (Methode 3): R_t = 1.92 min; MS (ESIpos): m/z = 309 [M + H]⁺. Beispiel 14A 2-(4-Chlorphenyl)-4-ethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-carbonsäureethylester
1.38 g (4.47 mmol) Beispiel 13A wird in 40 ml Tetrachlormethan gelöst und unter Argonatmosphäre mit 0.835 g (4.69 mmol) N-Bromsuccinimid, 0.054 mg (0.223 mmol) Dibenzoylperoxid und 6.18 g (44.69 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Anschließend wird bei Rückflußtemperatur 30 min gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz mit 100 ml Wasser versetzt und mit Dichlormethan (3x) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet. Dann werden die flüchtigen Komponenten durch Destillation bei vermindertem Druck abgetrennt. Man erhält so 1.25 g (73% d. Th.) Rohprodukt in 80-%iger Reinheit (LC-MS), welches ohne weitere Reinigungsoperation umgesetzt wird.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 307 [M + H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.34 (t, 3H), 1.42 (t, 3H), 2.83 (mz, 2H), 4.45 (q, 2H), 7.48 (d, 2H), 8.27 (d, 2H), 12.78 (sbr, 1H). Beispiel 15A 4-Chlor-2-(4-chlorphenyl)-6-ethylpyrimidin-5-carbonsäureethylester
1.25 g (3.26 mmol) Beispiel 14A und 12.2 ml Phosphoxylchlorid werden 2h bei Rückflußtemperatur gerührt. Dann werden die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt und der Rückstand vorsichtig und unter Eiskühlung in Wasser aufgenommen. Anschließend wird mit 25%-iger wässriger Ammoniak-Lösung versetzt, dann mit IN Salzsäure neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert (3x). Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird der Ansatz am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird mittels einer präparativen MPLC aufgereinigt (Biotage 40M Kartusche; Laufmittel: Isohexan/Essigsäureethylester = 7/3). Man erhält so 560 mg (52% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): R_t = 3.32 min; MS (ESIpos): m/z = 325 [M]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.31 (t, 3H), 1.35 (t, 3H), 2.84 (q, 2H), 4.45 (q, 2H), 7.64 (d, 2H), 8.37 (d, 2H). Beispiel 16A 2-(4-Chlorphenyl)-4-ethyl-6-[(1-methylethyl)amino]pyrimidin-5-carbonsäureethylester
100 mg (0.31 mmol) Beispiel 15A, 39 μl (0.46 mmol) Isopropylamin und 107 μl (0.77 mmol) Triethylamin werden in 3 ml Tetrahydrofuran gelöst und dann über Nacht bei 80°C umgesetzt. Dann werden die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält so 42 mg (39% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.83 min; MS (ESIpos): m/z = 348 [M + H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 1.26 (d, 6H), 1.34 (t, 3H), 2.89 (q, 2H), 4.34 (q, 2H), 4.45 (mz, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.75 (d, 1H), 8.38 (d, 2H). Beispiel 17A 2-(4-Chlorphenyl)-4-ethyl-6-(prop-2-en-1-ylamino)pyrimidin-5-carbonsäureethylester
100 mg (0.31 mmol) Beispiel 15A, 35 μl (0.46 mmol) Allylamin und 107 μl (0.77 mmol) Triethylamin werden in 3 ml Tetrahydrofuran gelöst und dann über Nacht bei 80°C umgesetzt. Dann werden die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält so 70 mg (66% d. Tb.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.77 min; MS (ESIpos): m/z = 346 [M + H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.25 (t, 3H), 1.34 (t, 3H), 2.87 (q, 2H), 4.20 (mz, 2H), 4.35 (q, 2H), 5.12 (dd, 1H), 5.23 (dd, 1H), 5.99 (mz, 1H), 7.57 (d, 2H), 8.02 (t, 1H), 8.37 (d, 2H). Beispiel 18A 2-(4-Chlorphenyl)-4-(diethylamino)-6-ethylpyrimidin-5-carbonsäureethylester
100 mg (0.31 mmol) Beispiel 15A, 48 μl (0.46 mmol) Diethylamin und 107 μl (0.77 mmol) Triethylamin werden in 3 ml Tetrahydrofuran gelöst und dann über Nacht bei 80°C umgesetzt. Dann werden die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält so 90 mg (81% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.71 min; MS (ESIpos): m/z = 362 [M + H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.17 (t, 6H), 1.22 (t, 3H), 1.32 (t, 3H), 2.59 (q, 2H), 3.51 (q, 4H), 4.33 (q, 2H), 7.57 (d, 2H), 8.33 (d, 2H). Beispiel 19A 2-(4-Chlorphenyl)-4-(cyclohexylamino)-6-ethylpyrimidin-5-carbonsäureethylester
100 mg (0.31 mmol) Beispiel 15A, 53 μl (0.46 mmol) Cyclohexylamin und 107 μl (0.77 mmol) Triethylamin werden in 3 ml Tetrahydrofuran gelöst und dann über Nacht bei 80°C umgesetzt. Dann werden die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält so 43 mg (36% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R_t = 2.01 min; MS (ESIpos): m/z = 388 [M + H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.18–1.51 (m, 11H), 1.61 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.96 (mz, 2H), 2.91 (q, 2H), 4.17 (mz, 1H), 4.34 (q, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.89 (d, 1H), 8.36 (d, 2H). Beispiel 20A 2-(4-Chlorphenyl)-4-ethyl-6-piperidin-1-ylpyrimidin-5-carbonsäureethylester
100 mg (0.31 mmol) Beispiel 15A, 46 μl (0.46 mmol) Piperidin und 107 μl (0.77 mmol) Triethylamin werden in 3 ml Tetrahydrofuran gelöst und dann über Nacht bei 80°C umgesetzt. Dann werden die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält so 123 mg (98% d. Tb.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): R_t = 3.36 min; MS (ESIpos): m/z = 374 [M + H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.22 (t, 3H), 1.31 (t, 3H), 1.58 (m, 4H), 1.64 (m, 2H), 2.66 (q, 2H), 3.58 (mz, 4H), 4.32 (q, 2H), 7.56 (d, 2H), 8.34 (d, 2H). Beispiel 21A 4-Ethyl-2-(4-methylphenyl)-6-oxo-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureethylester
7.46 ml (19.98 mmol) Natriumethylat-Lösung (21 Gew-% in Ethanol) wird vorgelegt. Dann werden 1.47 g (10.99 mmol) 4-Methylbenzamidin in 50 ml Ethanol und 2.00 g (9.99 mmol) Propylidenmalonsäuredieethylester [B. C. Ranu, R. Jana, Eur. J. Org. Chem. (2006) 3767–3770] unter Argonatmosphäre zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2h bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz eingeengt, in Wasser aufgenommen, mit 1N Salzsäure auf pH 4–5 eingestellt und anschließend mit Essigsäureethylester extrahiert (3x). Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösemittel am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Rückstand wird mittels einer präparativen MPLC aufgereinigt (Biotage 40M Kartusche; Laufmittel: Isohexan/Essigsäureethylester = 1/1). Man erhält so 1.32 g (37% d. Th.) Rohprodukt (88%-ige Reinheit (LC-MS)), welches ohne weitere Reinigungsoperationen umgesetzt wird.
LC-MS (Methode 3): R_t = 1.44 min; MS (ESIpos): m/z = 289 [M + H]⁺. Beispiel 22A 4-Ethyl-2-(4-methylphenyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-carbonsäureethylester
1.32 g (4.58 mmol) Beispiel 21A werden in 40 ml Tetrachlormethan gelöst und unter Argon mit 0.856 g (4.81 mmol) N-Bromsuccinimid, 0.055 mg (0.229 mmol) Dibenzoylperoxid und 6.32 g (45.78 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Anschließend wird 30 min bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz mit 100 ml Wasser versetzt und mit Dichlormethan (3x) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet. Dann werden die flüchtigen Komponenten durch Destillation bei vermindertem Druck abgetrennt. Man erhält so 1.31 g Rohprodukt, welches aus 2-[4-(Brommethyl)phenyl]-4-ethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-carbonsäureethylester und der Zielsubstanz im Verhältnis 1.5:1 besteht. Das so gewonnene Rohmaterial wird in 40 ml Ethanol aufgenommen und unter Argon mit 26 mg (0.247 mmol) Palladium auf Kohle (10 w/w), als auch mit 779 mg (12.35 mmol) Ammoniumformiatversetzt. Anschließend wird 30 min bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird über Celite filtriert. Das so erhaltene Rohmaterial wird dann abschließend mittels einer präparativen MPLC aufgereinigt (Biotage 40M Kartusche; Laufmittel: Isohexan/Essigsäureethylester = 1/1). Man erhält so 450 mg (35% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): R_t = 2.18 min; MS (ESIpos): m/z = 287 [M + H]⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.21 (t, 3H), 1.28 (t, 3H), 2.39 (s, 3H), 4.28 (q, 2H), 7.35 (d, 2H), 8.04 (d, 2H), 12.97 (sbr, 1H). Beispiel 23A 4-Chlor-6-ethyl-2-(4-methylphenyl)pyrimidin-5-carbonsäureethylester
450 mg (1.60 mmol) Beispiel 22A und 5.96 ml Phosphoxylchlorid werden 2 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Der Ansatz wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand vorsichtig und unter Eiskühlung in Wasser aufgenommen. Anschließend wird mit 25%-iger wässriger Ammoniak-Lösung versetzt, dann mit 1N Salzsäure neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert (3x). Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet. Dann werden die flüchtigen Komponenten durch Destillation bei vermindertem Druck abgetrennt. Der Rückstand wird mittels einer präparativen MPLC aufgereinigt (Biotage 40M Kartusche; Laufmittel: Isohexan/Essigsäureethylester = 7/3). Man erhält so 421 mg (85% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): R_t = 3.22 min; MS (ESIpos): m/z = 305 [M]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.30 (t, 3H), 1.35 (t, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.82 (q, 2H), 4.44 (q, 2H), 7.38 (d, 2H), 8.27 (d, 2H). Beispiel 24A 4-(Diethylammno)-6-ethyl-2-(4-methylphenyl)pyrimidin-5-carbonsäureethylester
100 mg (0.328 mmol) Beispiel 23A, 51 μl (0.492 mmol) Diethylamin und 114 μl (0.820 mmol) Triethylamin werden in 3 ml Tetrahydrofuran gelöst und dann 3 h bei 80°C umgesetzt. Dann werden die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält so 78 mg (66% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.32 min; MS (ESIpos): m/z = 342 [M + H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.17 (t, 6H), 1.22 (t, 3H), 1.32 (t, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.58 (q, 2H), 3.50 (q, 4H), 4.32 (q, 2H), 7.30 (d, 2H), 8.23 (d, 2H). Beispiel 25A 4-Ethyl-6-[(1-methylethyl)amino]-2-(4-methylphenyl)pyrimidin-5-carbonsäureethylester
100 mg (0.328 mmol) Beispiel 23A, 42 μl (0.492 mmol) Diethylamin und 114 μl (0.820 mmol) Triethylamin werden in 3 ml Tetrahydrofuran gelöst und dann 2 h bei 80°C umgesetzt. Dann werden die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält so 68 mg (62% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.66 min; MS (ESIpos): m/z = 328 [M + H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 1.26 (d, 6H), 1.34 (t, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.90 (q, 2H), 4.34 (q, 2H), 4.45 (mz, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.75 (d, 1H), 8.28 (d, 2H). Beispiel 26A 2-(4-Chlorphenyl)-4-(2-methylpropyl)-6-oxo-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäuremethylester
3.0 g (22.71 mmol) Malonsäuredimethylester, 2.15 g (24.98 mmol) 3-Methylbutanal, 0.22 ml (2.27 mmol) Piperidin und 0.13 ml (2.27 mmol) Essigsäure werden in 40 ml Dichlormethan gelöst und über Nacht am inversen Wasserabscheider bei Rückflußtemperatur umgesetzt. Die flüchtigen Komponenten werden am Rotationsverdampfer abgetrennt. Man erhält so (3-Methylbutyliden)-propansäuredimethylester, welcher ohne weitere Reingungsoperationen umgesetzt wird. Zu einer Mischung von 3.52 g (51.78 mmol) Natriumethylat und 5.44 g (24.48 mmol) 4-Chlorbenzamidin-Hydrochlorid in 50 ml Methanol werden unter Argonatmosphäre 5.18g (~25.89 mmol) des so gewonnenen Rohmaterials zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz eingeengt und mit Wasser versetzt. Die wässrige Phase wird mit Essigsäureethylester und Dichlormethan extrahiert. Anschließend wird die organische Phase mit Wasser und mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält so 5.02 g (40% d. Tb.) Rohprodukt in 66%-iger Reinheit (LC-MS), welches ohne weitere Reinigungsschritte umgesetzt wird.
LC-MS (Methode 2): R_t = 1.83 min; MS (EIpos): m/z = 323 [M + H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.93 (dd, 6H), 1.15–1.23 (dd, 1H), 1.46–1.53 (dd, 1H), 2.06 (sbr, 1H), 3.44 (d, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.93–4.00 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 11.15 (sbr, 1H). Beispiel 27A 2-(4-Chlorphenyl)-4-(2-methylpropyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Eine Mischung aus 5.02 g (10.27 mmol) Beispiel 26A, 1.83 g (10.27 mmol) N-Bromsuccinimid, 497 mg (2.05 mmol) Dibenzoylperoxid und 2.13 g (15.40 mmol) gemahlenes Kaliumcarbonat in 120 ml Dioxan wird unter Argonatmosphäre 3 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz mit einer gesättigten wässrigen Natriumthiosulfat-Lösung versetzt und anschließend eingeengt. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert und die organische Phase wird erst mit Wasser und dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Es wird mit Natriumsulfat getrocknet: und eingeengt. Das Rohmaterial wird mit Acetonitril versetzt und die entstandenen Kristalle werden abgesaugt. Dann wird im Hochvakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält 1.47 g (40% d. Tb.) der Zielverbindung in 88%-iger Reinheit (LC-MS), welche ohne weitere Reinigungsschritte umgesetzt wird.
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.02 min; MS (EIpos): m/z = 321 [M + H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.92 (d, 6H), 2.11–2.21 (m, 1H), 2.41 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 7.61 (d, 2H), 8.14 (d, 2H), 13.13 (sbr, 1H). Beispiel 28A 4-Chlor-2-(4-chlorphenyl)-6-(2-methylpropyl)pyrimidine-5-carbonsäuremethylester
400 mg (~1.10 mmol) Beispiel 27A und 4.09 ml (43.89 mmol) Phosphoxylchlorid werden 1 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird einrotiert. Der Rückstand wird mit einer Ammoniumhydroxid-Lösung (25%ig in Wasser) versetzt, mit 1 N Salzsäure auf pH 7 gestellt und anschließend mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält so 416 mg (98% d. Th.) Rohprodukt in 88%-iger Reinheit (LC-MS), welches ohne weitere Reinigungsoperation umgesetzt wird.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.76 min; MS (EIpos): m/z = 339 [M + H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.93 (d, 6H), 2.20–2.29 (m, 1H), 2.68 (d, 2H), 3.97 (s, 3H), 7.64 (d, 2H), 8.36 (d, 2H). Beispiel 29A 2-(4-Chlorphenyl)-4-(diethylamin)-6-(2-methylpropyl)pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Zu einer Lösung aus 60 mg (0.177 mmol) Beispiel 28A in 1.2 ml THF werden 19 mg (0.265 mmol) Diethylamin und 45 mg (0.442 mmol) Triethylamin zugegeben. Die Mischung wird über Nacht bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird einrotiert und ohne weitere Aufarbeitung weiter eingesetzt. Man erhält so 36 mg (54% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.79 min; MS (EIpos): m/z = 376 [M + H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.89 (d, 6H), 1.17 (t, 6H), 2.15–2.23 (m, 1H), 2.44 (d, 2H), 3.49 (q, 4H), 3.85 (s, 3H), 7.56 (d, 2H), 8.32 (d, 2H). Beispiel 30A 2-(4-Chlorphenyl)-4-(2-methylpropyl)-6-[(2-methylpropyl)amino]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Zu einer Lösung aus 60 mg (0.177 mmol) Beispiel 28A in 1.2 ml THF werden 19 mg (0.265 mmol) Isobutylamin und 45 mg (0.442 mmol) Triethylamin zugegeben. Die Mischung wird über Nacht bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird einrotiert und ohne weitere Aufarbeitung weiter eingesetzt. Man erhält so 41 mg (62% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.94 min; MS (EIpos): m/z = 376 [M + H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.91 (d, 6H), 0.93 (d, 2H), 1.93–2.00 (m, 1H), 2.10-2.19 (m, 1H), 2.73 (d, 2H), 3.39 (t, 2H), 3.87 (s, 3H), 7.57 (d, 2H), 7.85 (t, 1H), 8.35 (d, 2H). Beispiel 31A 2-(4-Chlorphenyl)-4-(cyclopentylamino)-6-(2-methylpropyl)pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Zu einer Lösung aus 60 mg (0.177 mmol) Beispiel 28A in 1.2 ml THF werden 23 mg (0.265 mmol) Cyclopentylamin und 45 mg (0.442 mmol) Triethylamin zugegeben. Die Mischung wird über Nacht bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird einrotiert und ohne weitere Aufarbeitung weiter eingesetzt. Man erhält so 43 mg (63% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.99 min; MS (EIpos): m/z = 388 [M + H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.91 (d, 6H), 1.48–1.76 (6H), 2.03–2.18 (3H), 2.74 (d, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.48–4.56 (m, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.73 (d, 1H), 8.36 (d, 2H). Beispiel 32A 2-(4-Chlorphenyl)-4-(ethylamino)-6-(2-methylpropyl)pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Zu einer Lösung aus 60 mg (0.177 mmol) Beispiel 28A in 1.2 ml THF werden 12 mg (0.265 mmol) Ethylamin und 45 mg (0.442 mmol) Triethylamin zugegeben. Die Mischung wird bei über Nacht 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird einrotiert und ohne weitere Aufarbeitung weiter eingesetzt. Man erhält so 32 mg (53% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.79 min; MS (EIpos): m/z = 348 [M + H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.91 (d, 6H), 1,21 (t, 3H), 2.08–2.19 (m, 1H), 2.70 (d, 2H), 2.54–3.60 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 7.58 (d, 2H), 7.74 (t, 1H), 8.36 (d, 2H). Beispiel 33A 2-(4-Chlorphenyl)-4-[(cyclopropylmethyl)amino]-6-(2-methylpropyl)pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Zu einer Lösung aus 60 mg (0.177 mmol) Beispiel 28A in 1.2 ml THF werden 19 mg (0.265 mmol) Cyclopropanmethylamin und 45 mg (0.442 mmol) Triethylamin zugegeben. Die Mischung wird über Nacht bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird einrotiert und ohne weitere Aufarbeitung weiter eingesetzt. Man erhält so 31 mg (47% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.88 min; MS (EIpos): m/z = 374 [M + H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.28–0.32 (m, 2H), 0.43–0.49 (m, 2H), 0.91 (d, 6H), 1.13–1.17 (m, 1H), 2.09–2.19 (m, 1H), 2.73 (d, 2H), 3.42 (dd, 2H), 3.87 (s, 3H), 7.57 (d, 2H), 7.90 (t, 1H), 8.36 (d, 2H). Beispiel 34A 2-(4-Chlorphenyl)-4-[(1-methylethyl)amin]-6-(2-methylpropyl)pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Zu einer Lösung aus 60 mg (0.177 mmol) Beispiel 28A in 1.2 ml THF werden 16 mg (0.265 mmol) Isopropylamin und 45 mg (0.442 mmol) Triethylamin zugegeben. Die Mischung wird 30 h bei 80°C gerührt. Dann werden die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und mehrmals mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird aber Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel in Vakuum eingedampft und das Rohprodukt chromatograpisch an Kiesegel gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan). Man erhält so 35 mg (49% d. Tb.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): R_t = 3.49 min; MS (EIpos): m/z = 362 [M + H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.91 (d, 6H), 1.25 (d, 6H), 2.10–2.18 (m, 1H), 2.73 (d, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.23–4.51 (m, 1H), 7.57 (d, 2H), 8.35 (d, 2H). Ausführungsbeispiele: Beispiel 1 2-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-6-[(1-methylethyl)amino]pyrimidin-5-carbonsäure-Hydrochlorid
Zu einer Lösung aus 250 mg (0.749 mmol) Beispiel 6A in 15.6 ml Ethanol werden 7.5 ml (14.978 mmol) einer 2M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6 h bei 80°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 1N Salzsäure auf pH 1 gestellt und die flüchtigen Komponenten im Vakuum abdestilliert. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält so 195 mg (74% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 306 [M + H-HCl]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.27 (d, 6H), 2,68 (s, 3H), 4.45–4.52 (m, 1H), 7.58 (d, 2H), 8.35 (d, 2H), 8.63 (sbr). Beispiel 2 2-(4-Chlorphenyl)-4-[(cyclopropylmethyl)amino]-6-methylpyrimidin-5-carbonsäure-Hydrochlorid
Zu einer Lösung aus 100 mg (0.289 mmol) Beispiel 7A in 6 ml Ethanol werden 2.9 ml (5.783 mmol) einer 2M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6 h bei 80°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 1N Salzsäure auf pH 1 gestellt und die flüchtigen Komponenten im Vakuum abdestilliert. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält so 83 mg (79% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 318 [M + H-HCl]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.29–0.33 (m, 2H), 0.46–0.51 (m, 2H), 1.14–1.19 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 3.48 (dd, 2H), 7.61 (d, 2H), 8.34 (d, 2H), 8.75 (sbr). Beispiel 3 2-(4-Chlorphenyl)-4-(diethylamino)-6-methylpyrimidin-5-carbonsäure-Hydrochlorid
100 mg (0.287 mmol) Beispiel 9A werden in 6 ml Ethanol aufgenommen und mit 2.8 ml (5.75 mmol) einer 2M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Anschließend wird 40 min bei 140°C in einer Single Mode-Mikrowelle (Emrys Optimizer) umgesetzt. Der Ansatz wird mit 1N Salzsäure auf pH 1 gestellt eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 90:10) aufgereinigt. Man erhält so 15 mg (28% d. Th.) der Zielverbindung.
Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält so 25 mg (24% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): R_t = 1.62 min; MS (ESIpos): m/z = 320 [M + H]⁺-HCl.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.19 (t, 6H), 2.38 (s, 3H), 3.57 (q, 4H), 7.55 (d, 2H), 8.31 (d, 2H), 13.58 (sbr, 1H). Beispiel 4 2-(4-Chlorphenyl)-4-(ethylamino)-6-(1-methylethyl)pyrimidin-5-carbonsäure-Hydrochlorid
55 mg (ca. 0.142 mmol) Beispiel 10A werden in 2 ml Ethanol aufgenommen und mit 1.4 ml (2.846 mmol) einer 2M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Anschließend wird 20 min bei 140°C und dann 20 min bei 150°C in einer Single Mode-Mikrowelle (Emrys Optimizer) umgesetzt. Der Ansatz wird eingeengt und der wässrige Rückstand aufgenommen und mit 1N Salzsäure auf pH 1 gestellt. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält so 15 mg (27% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.46 min; MS (ESIpos): m/z = 319 [M + H-HCl]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.20 (t, 3H), 1.22 (d, 6H), 3.51–3.59 (m, 2H), 3.65–3.72 (m, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.97 (sbr, 1H), 8.38 (d, 2H), 13.59 (sbr, 1H). Beispiel 5 2-(4-Chlorphenyl)-4-(cyclopropylamino)-6-(1-methylethyl)pyrimidin-5-carbonsäure-Hydrochlorid
80 mg (0.222 mmol) Beispiel 11A werden in 3 ml Ethanol aufgenommen und mit 2.2 ml (4.446 mmol) einer 2M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Anschließend wird 20 min bei 140°C in einer Single Mode-Mikrowelle (Emrys Optimizer) umgesetzt. Der Ansatz wird eingeengt und der wässrige Rückstand aufgenommen und mit 1N Salzsäure auf pH 1 gestellt. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält so 82 mg (91% d. Tb.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): R_t = 2.89 min; MS (ESIpos): m/z = 332 [M + H-HCl]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.56–0.60 (m, 2H), 0.80–0.85 (m, 211), 1.22 (d, 6H), 2.98–3.03 (m, 1H), 3.61–3.66 (m, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.86 (sbr, 1H), 8.43 (d, 2H). Beispiel 6 2-(4-Chlorphenyl)-4-(methylamino)-6-(1-methylethyl)pyrimidin-5-carbonsäure-Hydrochlorid
60 mg (0.180 mmol) Beispiel 12A werden in 2 ml Ethanol aufgenommen und mit 1.8 ml (3.595 mmol) einer 2M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Anschließend wird 20 min bei 140°C in einer Single Mode-Mikrowelle (Emrys Optimizer) umgesetzt. Der Ansatz wird eingeengt und der wässrige Rückstand aufgenommen und mit 1N Salzsäure auf pH 1 gestellt. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält so 60 mg (97% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): R_t = 2.46 min; MS (ESIpos): m/z = 306 [M + H-HCl]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.22 (d, 6H), 3.02 (d, 3H), 7.57 (d, 2H), 7.82 (sbr, 1H), 8.40 (d, 2H). Beispiel 7 2-(4-Chlorphenyl)-4-ethyl-6-[(1-methylethyl)amino]pyrimidin-5-carbonsäure
42 mg (0.121 mmol) Beispiel 16A werden in 5 ml Ethanol aufgenommen und mit 193 mg (4.83 mmol) Natriumhydroxid versetzt. Nach Addition von ein paar Tropfen Wasser wird 2 h bei Rückflußtemperatur umgesetzt. Der Ansatz wird eingeengt, mit Wasser aufgenommen und mit 1N Salzsäure auf pH 1 gestellt. Anschließend wird mit Essigsäureethyester extrahiert (3x). Dann werden die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wird am Rotationsverdampfer abgetrennt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 90:10) aufgereinigt. Man erhält so 8 mg (21% d. Tb.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): R_t = 2.12 min; MS (ESIpos): m/z = 320 [M + H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.17–1.31 (m, 9H), 2.97 (q, 2H), 4.44 (mz, 1H), 7.58 (d, 2H), 8.13 (d, 1H), 8.38 (d, 2H), 13.57 (sbr, 1H). Beispiel 8 2-(4-Chlorphenyl)-4-ethyl-6-(prop-2-en-1-ylamino)pyrimidin-5-carbonsäure
70 mg (0.202 mmol) Beispiel 17A werden in 5 ml Ethanol aufgenommen und mit 323 mg (8.10 mmol) Natriumhydroxid versetzt. Nach Addition von ein paar Tropfen Wasser wird 2 h bei Rückflußtemperatur umgesetzt. Der Ansatz wird eingeengt, mit Wasser aufgenommen und mit 1N Salzsäure auf pH 1 gestellt. Anschließend wird mit Essigsäureethyester extrahiert (3x). Dann werden die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel am Rotationsverdampfer abgetrennt. Man erhält so 55 mg (86% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R_t = 1.71 min; MS (ESIpos): m/z = 318 [M + H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.25 (t, 3H), 2.97 (q, 2H), 4.22 (mz, 2H), 5.12 (dd, 1H), 5.23 (dd, 1H), 6.00 (mz, 1H), 7.57 (d, 2H), 8.32–8.42 (m, 3H), 13.60 (sbr, 1H). Beispiel 9 2-(4-Chlorphenyl)-4-(diethylamino)-6-ethylpyrimidin-5-carbonsäure
90 mg (0.249 mmol) Beispiel 18A werden in 5 ml Ethanol aufgenommen und mit 398 mg (9.95 mmol) Natriumhydroxid versetzt. Nach Addition von ein paar Tropfen Wasser wird über Nacht bei Rückflußtemperatur umgesetzt. Der Ansatz wird eingeengt, mit Wasser aufgenommen und mit 1N Salzsäure auf pH 1 gestellt. Anschließend wird mit Essigsäureethyester extrahiert (3x). Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösemittel wird am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Rückstand wird abschließend mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 90:10) aufgereinigt. Man erhält so 54 mg (65% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R_t = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 334 [M + H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.16–1.26 (m, 9H), 2.65 (q, 2H), 3.57 (q, 4H), 7.56 (d, 2H), 8.33 (d, 2H), 13.59 (sbr, 1H). Beispiel 10 2-(4-Chlorphenyl)-4-(cyclohexylamino)-6-ethylpyrimidin-5-carbonsäure
43 mg (0.111 mmol) Beispiel 19A werden in 5 ml Ethanol aufgenommen und mit 177 mg (4.43 mmol) Natriumhydroxid versetzt. Nach Addition von ein paar Tropfen Wasser wird über Nacht bei Rückflußtemperatur umgesetzt. Der Ansatz wird eingeengt, mit Wasser aufgenommen und mit 1N Salzsaure auf pH 1 gestellt. Anschließend wird mit Essigsäureethyester extrahiert (3x): Dann werden die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösemittel wird am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Rückstand mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 90:10) aufgereinigt. Man erhält so 7 mg (18% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): R_t = 2.53 min; MS (ESIpos): m/z = 360 [M + H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.20–1.51 (m, 9H), 1.60 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.96 (mz, 2H), 2.98 (q, 2H), 7.58 (d, 2H), 8.30 (mz, 1H), 8.36 (d, 2H), 13.59 (sbr, 1H). Beispiel 11 2-(4-Chlorphenyl)-4-ethyl-6-piperidin-1-ylpyrimidin-5-carbonsäure
126 mg (0.337 mmol) Beispiel 20A werden in 5 ml Ethanol aufgenommen und mit 539 mg (13.48 mmol) Natriumhydroxid versetzt. Nach Addition von ein paar Tropfen Wasser wird über Nacht bei Rückflußtemperatur umgesetzt. Der Ansatz wird eingeengt, mit Wasser aufgenommen und mit 1N Salzsäure auf pH 1 gestellt. Anschließend wird mit Essigsäureethyester extrahiert (3x) und die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösemittel am Rotationsverdampfer abgetrennt. Man erhält so 104 mg (87% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): R_t = 1.82 min; MS (ESIpos): m/z = 346 [M + H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 1.53–1.73 (m, 6H), 2.73 (q, 2H), 3.65 (mz, 4H), 7.57 (d, 2H), 8.34 (d, 2H), 13.51 (sbr, 1H). Beispiel 12 4-(Diethylamino)-6-ethyl-2-(4-methylphenyl)pyrimidin-5-carbonsäure
78 mg (0.228 mmol) Beispiel 24A werden in 3 ml Ethanol aufgenommen und mit 365 mg (9.14 mmol) Natriumhydroxid versetzt. Anschließend wird über Nacht bei Rückflußtemperatur umgesetzt. Da der Umsatz unvollständig verbleibt, wird 15 min bei 140°C in einer Single Mode-Mikrowelle (Emrys Optimizer) temperiert. Der Ansatz wird eingeengt, mit Wasser aufgenommen und mit 1N Salzsäure auf pH 1 gestellt. Anschließend wird mit Essigsäureethyester extrahiert (3x). Dann werden die vereinigten organischen Phasen mit: Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wird am Rotationsverdampfer abgetrennt. Abschließend wird am Hochvakuum getrocknet. Man erhält so 60 mg (80% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): R_t = 1.60 min; MS (ESIpos): m/z = 314 [M + H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.14–1.27 (m, 9H), 2.37 (s, 3H), 2.66 (q, 2H), 3.58 (q, 4H), 7.30 (d, 2H), 8.22 (d, 2H), 13.53 (sbr, 1H). Beispiel 13 4-Ethyl-6-[(1-methylethyl)amino]-2-(4-methylphenyl)pyrimidin-5-carbonsäure
68 mg (0.208 mmol) Beispiel 25A werden in 3 ml Ethanol aufgenommen und mit 332 mg (8.31 mmol) Natriumhydroxid versetzt. Nach Addition von ein paar Tropfen Wasser wird über Nacht bei Rückflußtemperatur umgesetzt. Der Ansatz wird eingeengt, mit Wasser aufgenommen und mit 1N Salzsäure auf pH 1 gestellt. Anschließend wird mit Essigsäureethyester extrahiert (3x), die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösemittel am Rotationsverdampfer abgetrennt. Man erhält so 54 mg (87% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): R_t = 1.82 min; MS (ESIpos): m/z = 300 [M + H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 1.26 (d, 6H), 2.38 (s, 3H), 2.97 (q, 2H), 4.44 (mz, 1H), 7.31 (d, 2H), 8.17 (sbr, 1H), 8.28 (d, 2H), 13.47 (sbr, 1H). Beispiel 14 2-(4-Chlorphenyl)-4-(2-methylpropyl)-6-[(2-methylpropyl)amino]pyrimidin-5-carbonsäure-Hydrochlorid
41 mg (0.109 mmol) Beispiel 30A werden in 1.2 ml Dioxan aufgenommen und mit 2.2 ml (4.64 mmol) einer 2M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Anschließend wird 40 min bei 150°C in einer Single Mode-Mikrowelle (Emrys Optimizer) umgesetzt. Der Ansatz wird eingeengt und der Rückstand mit Wasser aufgenommen. Dann wird mit 1N Salzsäure auf pH 1 gestellt. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt, erneut mit Wasser aufgenommen und mit Essigsäureethyester extrahiert (3x). Die organische Phase wird eingeengt. Man erhält so 16 mg (36% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.40 min; MS (EIpos): m/z = 362 [M + H-HCl]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.91 (d, 6H), 0.94 (d, 6H), 1.89–2.03 (m, 1H), 2.13–2.23 (m, 1H), 2.86 (d, 2H), 3.42 (dd, 2H), 7.57 (d, 2H), 8.26 (sbr, 1H), 8.36 (d, 2H). Beispiel 15 2-(4-Chlorphenyl)-4-(cyclopentylamino)-6-(2-methylpropyl)pyrimidin-5-carbonsäure-Hydrochlorid
41 mg (0.106 mmol) Beispiel 31A werden in 1.2 ml Dioxan aufgenommen und mit 2.1 ml (4.23 mmol) einer 2M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Anschließend wird 40 min bei 150°C in einer Single Mode-Mikrowelle (Emrys Optimizer) umgesetzt. Der Ansatz wird eingeengt und der Rückstand mit Wasser aufgenommen. Dann wird mit 1N Salzsäure auf pH 1 gestellt. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt, erneut mit Wasser aufgenommen und mit Essigsäureethyester extrahiert (3x). Die organische Phase wird eingeengt. Man erhält so 21 mg (47% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): R_t = 2.64 min; MS (EIpos): m/z = 374 [M + H-HCl]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.91 (d, 6H), 1.48–1.73 (m, 6H), 2.05–2.12 (m, 2H), 2.13–2.22 (m, 1H), 2.88 (d, 2H), 4.47–4.55 (m, 1H), 7.57 (d, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.37 (d, 2H), 13.63 (sbr, 1H). Beispiel 16 2-(4-Chlorphenyl)-4-(ethylamino)-6-(2-methylpropyl)pyrimidin-5-carbonsäure-Hydrochlorid
31 mg (0.089 mmol) Beispiel 32A werden in 1.0 ml Dioxan aufgenommen und mit 1.8 ml (3.565 mmol) einer 2M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Anschließend wird 40 min bei 150°C in einer Single Mode-Mikrowelle (Emrys Optimizer) umgesetzt. Der Ansatz wird eingeengt und der Rückstand mit Wasser aufgenommen. Dann wird mit 1N Salzsäure auf pH 1 gestellt. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt, erneut mit Wasser aufgenommen und mit Essigsäureethyester extrahiert (3x). Die organische Phase wird eingeengt. Man erhält so 15 mg (45% d. Tb.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): R_t = 2.14 min; MS (EIpos): m/z = 324 [M + H-HCl]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.91 (d, 6H), 1.21 (t, 3H), 2.12–2.28 (m, 1¹1), 2.85 (d, 2H), 3.55–3.66 (m, 1H), 7.57 (d, 2H), 8.09 (sbr, 1H), 8.36 (d, 2H), 13.52 (sbr, 1H). Beispiel 17 2-(4-Chlorphenyl)-4-[(cyclopropylmethyl)amino]-6-(2-methylpropyl)pyrimidin-5-carbonsäure-Hydrochlorid
30 mg (0.080 mmol) Beispiel 33A werden in 0.9 ml Dioxan aufgenommen und mit 1.6 ml (3.210 mmol) einer 2M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Anschließend wird 40 min bei 150°C in einer Single Mode-Mikrowelle (Emrys Optimizer) umgesetzt. Der Ansatz wird eingeengt und der Rückstand mit Wasser aufgenommen. Dann wird mit 1N Salzsäure auf pH 1 gestellt. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt, erneut mit Wasser aufgenommen und mit Essigsäureethyester extrahiert (3x). Die organische Phase wird eingeengt. Man erhält so 16 mg (50% d. Tb.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): R_t = 2.48 min; MS (EIpos): m/z = 360 [M + H-HCl]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.25–0.30 (m, 2H), 0.41–0.48 (m, 2H), 0.91 (d, 6H), 1.06–1.15 (m, 1H), 2.13–2.23 (m, 1H), 2.87 (d, 2H), 3.43 (dd, 2H), 7.57 (d, 2H), 8.23 (sbr, 1H), 8.36 (d, 2H), 13.55 (sbr, 1H). Beispiel 18 2-(4-Chlorphenyl)-4-[(1-methylethyl)amin]-6-(2-methylpropyl)pyrimidin-5-carbonsäure-Hydrochlorid
33 mg (0.091 mmol) Beispiel 34A werden in 1.0 ml Dioxan aufgenommen und mit 1.8 ml (3.648 mmol) einer 2M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Anschließend wird 40 min bei 150°C in einer Single Mode-Mikrowelle (Emrys Optimizer) umgesetzt. Der Ansatz wird eingeengt und der Rückstand mit Wasser aufgenommen. Dann wird mit 1N Salzsäure auf pH 1 gestellt. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt. Man erhält so 24 mg (68% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): R_t = 2.38 min; MS (EIpos): m/z = 348 [M + H-HCl]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.91 (d, 6H), 1.26 (d, 6H), 2.13–2.23 (m, 1H), 2.87 (d, 2H), 4.37–4.47 (m, 1H), 7.57 (d, 2H), 8.00 (sbr, 1H), 8.36 (d, 2H), 13.57 (sbr, 1H). Beispiel 19 2-(4-Chlorphenyl)-4-(diethylamino)-6-(2-methylpropyl)pyrimidin-5-carbonsäure
36 mg (0.091 mmol) Beispiel 29A werden in 1.0 ml Dioxan aufgenommen und mit 1.9 ml (3.83 mmol) einer 2M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Anschließend wird 40 min bei 150°C und 40 min bei 170°C in einer Single Mode-Mikrowelle (Emrys Optimizer) umgesetzt. Der Ansatz wird eingeengt und Rückstand mit Wasser aufgenommen. Dann wird mit 1N Salzsäure auf pH 1 gestellt. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugtund durch HPLC (Sunfire C 1, Laufmittel Acetonitril/0.2%ige wässrige TFA) gereinigt. Man erhält so 0.6 mg (2% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.20 min; MS (EIpos): m/z = 362 [M + H-HCl]⁺.
B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
B-1: Zellulärer Transaktivierungs-Assay:

a) Testprinzip: Ein zellulärer Assay wird eingesetzt zur Identifizierung von Aktivatoren des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors alpha (PPAR-alpha). Da Säugetierzellen verschiedene endogene nukleare Rezeptoren enthalten, die eine eindeutige Interpretation der Ergebnisse komplizieren könnten, wird ein etabliertes Chimärensystem eingesetzt, in dem die Liganden-Bindungsdomäne des humanen PPARα-Rezeptors an die DNA-Bindungsdomäne des Hefe-Transkriptionsfaktors GAL4 fusioniert wird. Die so entstehende GAL4-PPARα-Chimäre wird in CHO-Zellen mit einem Reporterkonstrukt co-transfiziert und stabil exprimiert.
b) Klonierung: Das GAL4-PPARα-Expressions-Konstrukt enthält die Ligandenbindungsdomäne von PPARα (Aminosäuren 167–468), welche PCR-amplifiziert wird und in den Vektor pcDNA3.1 hineinkloniert wird. Dieser Vektor enthält bereits die GAL4-DNA-Bindungsdomäne (Aminosäuren 1–147) des Vektors pFC2-dbd (Stratagene). Das Reporterkonstrukt, welches fünf Kopien der GAL4-Bindestelle vorgeschaltet vor einem Thymidinkinase-Promoter enthält, führt zur Expression der Firefly-Luciferase (Photinus pyralis) nach Aktivierung und Bindung von GAL4-PPARα.
c) Testablauf: CHO(chinese hamster ovary)-Zellen, die die oben beschriebene GAL4-PPARα-Chimäre und das Luciferase-Reportergenkonstrukt stabil exprimieren, werden am Tag vor dem Test in Medium (Optimem, GIBCO), 2% Aktivkohle-gereinigtes fötales Kälberserum (Hyclone), 1.35 mM Natriumpyruvat (GIBCO), 0.2% Natriumbicarbonat (GIBCO) mit 1 × 10³ Zellen in 96-Loch-Mikrotiterplatten ausplattiert und in einem Zellinkubator (96% Luftfeuchtigkeit, 5% v/v CO₂, 37°C) gehalten. Am Testtag werden die zu prüfenden Substanzen in oben genanntem Medium, allerdings ohne Zusatz von Kälberserum, aufgenommen und zu den Zellen hinzugegeben. Nach einer Stimulationszeit von 6 h wird die Luciferaseaktivität mit Hilfe einer Videokamera gemessen. Die gemessenen relativen Lichteinheiten ergeben in Abhängigkeit von der Substanzkonzentration eine sigmoide Stimulationskurve. Die Berechnung der EC₅₀-Werte erfolgt mit Hilfe des Computerprogramms GraphPad PRISM (Version 3.02).

In der folgenden Tabelle sind die EC₅₀-Werte repräsentativer Beispielverbindungen aufgeführt: Tabelle

Beispiel Nr. EC₅₀ [nM]

1 79

9 138

11 167

13 238

19 174
B-2: Fibrinogenbestimmung:
Zur Bestimmung der Wirkung auf die Plasma-Fibrinogen-Konzentration werden männliche Wistar-Ratten oder NMRI-Mäuse für einen Zeitraum von 4–9 Tagen per Schlundsonden-Applikation oder über Futterbeimischung mit der zu untersuchenden Substanz behandelt. Anschließend wird in Terminalnarkose Citratblut durch Herzpunktion gewonnen. Die Plasma-Fibrinogen-Spiegel werden nach der Clauss-Methode [A. Clauss, Acta Haematol. 17, 237–46 (1957)] durch Messung der Thrombinzeit mit humanem Fibrinogen als Standard bestimmt.
B-3: Testbeschreibung zur Auffindung von pharmakologisch wirksamen Substanzen, die das Apoprotein A1 (ApoA1) und das HDL-Cholesterin (HDL-C) im Serum von transgenen Mäusen, die mit dem humanen ApoA1-Gen (hApoA1) transfiziert sind, erhöhen bzw. die Serumtriglyzeride (TG) senken:
Die Substanzen, die auf ihre HDL-C erhöhende Wirkung in vivo untersucht werden sollen, werden männlichen transgenen hApoA1-Mäusen oral verabreicht. Die Tiere werden einen Tag vor Versuchsbeginn randomisiert Gruppen mit gleicher Tierzahl, in der Regel n = 7–10, zugeordnet. Während des gesamten Versuches steht den Tieren Trinkwasser und Futter ad libitum zur Verfügung. Die Substanzen werden einmal täglich 7 Tage lang oral verabreicht. Zu diesem Zweck werden die Testsubstanzen in einer Lösung aus Solutol HS 15 + Ethanol + Kochsalzlösung (0.9%) im Verhältnis 1 + 1 + 8 oder in einer Lösung aus Solutol HS 15 + Kochsalzlösung (0.9%) im Verhältnis 2 + 8 gelöst. Die Applikation der gelösten Substanzen erfolgt in einem Volumen von 10 ml/kg Körpergewicht mit einer Schlundsonde. Als Kontrollgruppe dienen Tiere, die genauso behandelt werden, aber nur das Lösungsmittel (10 ml/kg Körpergewicht) ohne Testsubstanz erhalten.
Vor der ersten Substanzapplikation wird jeder Maus zur Bestimmung von ApoA1, Serumcholesterin, HDL-C und Serumtriglyzeriden (TG) Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus entnommen (Vorwert). Anschließend wird den Tieren mit einer Schlundsonde die Testsubstanz zum ersten Mal verabreicht. 24 Stunden nach der letzten Substanzapplikation (am 8. Tag nach Behandlungsbeginn) wird jedem Tier zur Bestimmung der gleichen Parameter erneut Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus entnommen. Die Blutproben werden zentrifugiert und nach Gewinnung des Serums werden TG, Cholesterin, HDL-C und humanes ApoA1 mit einem Cobas Integra 400 plus-Gerät (Cobas Integra, Fa. Roche Diagnostics GmbH, Mannheim) unter Verwendung der jeweiligen Kassetten (TRIGL, CHOL2, HDL-C und APOAT) bestimmt. HDL-C wird durch Gelfiltration und Nachsäulenderivatisierung mit MEGA Cholesterol-Reagens (Fa. Merck KGaA) analog zur Methode von Garber et al.[J. Lipid Res. 41, 1020-1026 (2000)] bestimmt.
Die Wirkung der Testsubstanzen auf die HDL-C-, hApoA1- bzw. TG-Konzentrationen wird durch Subtraktion des Messwertes der 1. Blutentnahme (Vorwert) von dem Messwert der 2. Blutentnahme (nach Behandlung) bestimmt. Es werden die Differenzen aller HDL-C-, hApoA1- bzw. TG-Werte einer Gruppe gemittelt und mit dem Mittelwert der Differenzen der Kontrollgruppe verglichen. Die statistische Auswertung erfolgt mit Student's t-Test nach vorheriger Überprüfung der Varianzen auf Homogenität.
Substanzen, die das HDL-C der behandelten Tiere, verglichen mit dem der Kontrollgruppe, statistisch signifikant (p < 0.05) um mindestens 20% erhöhen oder die TG statistisch signifikant (p < 0.05) um mindestens 25% senken, werden als pharmakologisch wirksam angesehen.
B-4: DOCA/Salz-Modell:
Die Verabreichung von Desoxycorticosteronacetat (DOCH) in Kombination mit einer Hochsalzdiät und einseitiger Nierenentfernung induziert bei der Ratte einen Hypertonus, der durch relativ niedrige Reninspiegel charakterisiert ist. Als Folge dieser endokrinen Hypertonie (DOCH ist eine direkte Vorstufe von Aldosteron) kommt es in Abhängigkeit von der gewählten DOCH-Konzentration zu einer Hypertrophie des Herzens und weiteren Endorgan-Schäden, z. B. der Niere, die u. a. durch Proteinurie und Glomerulosklerose charakterisiert sind. In diesem Rattenmodell lassen sich somit Testsubstanzen auf vorhandene antihypertrophe und Endorgan-schützende Wirkung hin untersuchen.
Etwa 8 Wochen alte (Körpergewicht zwischen 250 und 300 Gramm), männliche Sprague Dawley (SD)-Ratten werden linksseitig uninephrektomiert. Dazu werden die Ratten mit 1.5–2%-igem Isofluran in einer Mischung aus 66% N₂O und 33% O₂ anästhesiert und die Niere über einen Flankenschnitt entfernt. Als spätere Kontrolltiere dienen sogenannte sham-operierte Tiere, denen keine Niere entfernt wird.
Uninephrektomierte SD-Ratten erhalten 1% Natriumchlorid im Trinkwasser und einmal wöchentlich eine subkutane Injektion von Desoxycorticosteronacetat (gelöst in Sesamöl; Fa. Sigma) zwischen die Schulterblätter gespritzt (Hochdosis: 100 mg/kg/Woche s. c.; Normaldosis: 30 mg/kg/Woche s. c.).
Die Substanzen, die auf ihre protektive Wirkung in vivo untersucht werden sollen, werden per Gavage oder über das Futter (Fa. Ssniff) oder Trinkwasser verabreicht. Die Tiere werden einen Tag vor Versuchsbeginn randomisiert und Gruppen mit gleicher Tierzahl, in der Regel n = 10, zugeordnet. Während des gesamten Versuchs steht den Tieren Trinkwasser und Futter ad libitum zur Verfügung. Die Substanzen werden einmal täglich 4–6 Wochen lang per Gavage, Futter oder Trinkwasser verabreicht. Als Plazebogruppe dienen Tiere, die genauso behandelt werden, aber entweder nur das Lösungsmittel oder das Futter bzw. Trinkwasser ohne Testsubstanz erhalten.
Die Wirkung der Testsubstanzen wird durch Messung hämodynamischer Parameter [Blutdruck, Herzfrequenz, Inotropie (dp/dt), Relaxationszeit (tau), maximaler linksventrikulärer Druck, linksventrikulärer enddiastolischer Druck (LVEDP)], Gewichtsbestimmung von Herz, Niere und Lunge, Messung der Proteinausscheidung sowie durch Messung der Genexpression von Biomarkern, (z. B. ANP, Atrial Natriuretic Peptide, und BNP, Brain Natriuretic Peptide) mittels RT/TaqMan-PCR nach RNA-Isolation aus kardialem Gewebe bestimmt.
Die statistische Auswertung erfolgt mit Student's t-Test nach vorheriger Überprüfung der Varianzen auf Homogenität.
B-5: Bestimmung der metabolischen Stabilität
Zur Bestimmung der metabolischen Stabilität von Testverbindungen werden diese in vitro mit Lebermikrosomen oder bevorzugt mit primären frischen Hepatozyten verschiedener Tierspezies (z. B. von Ratte und Hund) als auch humanen Ursprungs inkubiert, um Metabolitenprofile eines möglichst kompletten hepatischen Phase I- und Phase II-Metabolismus zu erhalten und zu vergleichen.
Die Testverbindungen werden mit einer Konzentration von 10–20 μM inkubiert. Dazu werden Stammlösungen der Substanzen mit einer Konzentration von 1–2 mM in Acetonitril hergestellt und dann mit einer 1:100-Verdünnung in den Inkubationsansatz pipettiert. Die Lebermikrosomen werden in 50 mM Kaliumphosphat-Puffer (pH 7.4) mit und ohne NADPH-generierendem System, bestehend aus 1 mM NADP⁺, 10 mM Glucose-6-phosphat und 1 Einheit Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase, bei 37°C inkubiert. Primäre Hepatozyten werden in Suspension in Williams E-Medium ebenfalls bei 37°C inkubiert. Nach einer Inkubationszeit von 0–4 Stunden werden die Inkubationsansätze mit Acetonitril abgestoppt (Endkonzentration ca. 30%) und das Protein bei ca. 15000 × g abzentrifugiert. Die so abgestoppten Proben werden entweder direkt analysiert oder bis zur Analyse bei –20°C gelagert.
Die Analyse erfolgt mittels Hochleistungsflüssigkeits-Chromatographie mit Ultraviolett- und massenspektrometrischer Detektion (HPLC-UV-MS/MS). Dazu werden die Überstände der Inkubationsproben mit geeigneten C18-reversed-Phase-Säulen und variablen Eluenten-Gemischen aus Acetonitril und 10 mM wässriger Ammoniumformiat-Lösung chromatographiert. Die UV-Chromatogramme in Verbindung mit massenspektrometrischen MS/MS-Daten dienen zur Identifizierung und Strukturaufklärung der Metabolite.
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel^® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.
Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.
i.v.-Lösung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z. B. isotonische Kochsalzlösung, Glucoselösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

- WO 99/41253 [0006]
- JP 2001-89452 [0006]
- WO 03/045941 [0006]
- WO 2004/111014 [0006]
- WO 2005/003099 [0006]
- WO 2005/040133 [0006]
- WO 2005/110416 [0006]
- WO 2006/124874 [0006]
- WO 2006/097220 [0006]
- WO 97/26265 [0054]
- WO 99/03861 [0054]
- WO 00/06568 [0054]
- WO 00/06569 [0054]
- WO 02/42301 [0054]
- WO 03/095451 [0054]
- WO 01/19355 [0054]
- WO 01/19776 [0054]
- WO 01/19778 [0054]
- WO 01/19780 [0054]
- WO 02/070462 [0054]
- WO 02/070510 [0054]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

- Nature 1990, 347, 645–50 [0004]
- Veale C. A. et al., J. Org. Chem. 1993, 58, 4490–4493 [0027]
- Roten Liste 2004/II, Kapitel 12 [0054]
- B. C. Ranu, R. Jana, Eur. J. Org. Chem. (2006) 3767–3770 [0125]
- B. C. Ranu, R. Jana, Eur. J. Org. Chem. (2006) 3767–3770 [0133]
- A. Clauss, Acta Haematol. 17, 237–46 (1957) [0168]
- Methode von Garber et al.[J. Lipid Res. 41, 1020-1026 (2000)] [0170]

Claims

Verbindung der Formel (I)
in welcher R¹ für Wasserstoffoder (C₁-C₃)-Alkyl steht, R² für (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₆)-Alkenyl oder (C₃-C₇)-Cycloalkyl steht, wobei (C₁-C₆)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy, Trifluormethoxy und (C₃-C₇)-Cycloalkyl substituiert sein kann, worin (C₃-C₇)-Cycloalkyl seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo, (C₁-C₄)-Alkyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, (C₁-C₄)-Alkoxy und Trifluormethoxy substitutiert sein kann, und wobei (C₃-C₇)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo, (C₁-C₄)-Alkyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, (C₁-C₄)-Alkoxy und Trifluormethoxy substitutiert sein kann, und wobei in allen genannten Cycloalkyl-Gruppen eine CH₂-Einheit gegen Sauerstoff ausgetauscht sein kann, oder R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin- oder Piperidin-Ring bilden, welcher seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (C₁-C₄)-Alkyl, Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann, R³ für (C₁-C₄)-Alkyl oder Cyclopropyl steht, wobei (C₁-C₄)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (C₁-C₄)-Alkoxy substituiert sein kann, R⁴ für Wasserstoff oder Fluor steht, R⁵ für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, R⁶ für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Trifluormethoxy oder Methoxy steht, R⁷ für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, wobei mindestens einer der Reste R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ von Wasserstoff verschieden ist, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher R¹ für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht R² für (C₁-C₆)-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, wobei (C₁-C₆)-Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl substituiert sein kann, worin Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl ihrerseits mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl, Ethyl und Trifluormethyl substitutiert sein können, und wobei Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl, Ethyl und Trifluormethyl substitutiert sein können, oder R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin- oder Piperidin-Ring bilden, welcher seinerseits mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Methyl und Ethyl substituiert sein kann, R³ für (C₁-C₄)-Alkyl oder Trifluormethyl steht, R⁴ für Wasserstoff steht, R⁵ für Wasserstoff oder Fluor steht, R⁶ für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder Methyl steht, R⁷ für Wasserstoff oder Methyl steht, wobei mindestens einer der Reste R⁵, R⁶ und R⁷ von Wasserstoff verschieden ist, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher R¹ für Wasserstoff oder Ethyl steht, R² für Ethyl, iso-Propyl, Cyclopropyl oder Cyclopropylmethyl steht, R³ für Methyl, Ethyl oder iso-Propyl steht, R⁴ für Wasserstoff steht, R⁵ für Wasserstoff steht, R⁶ für Wasserstoff, Chlor oder Methyl steht, R⁷ für Wasserstoff oder Methyl steht, wobei mindestens einer der Reste R⁶ und R⁷ von Wasserstoff verschieden ist, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher R¹ für Wasserstoff oder Ethyl steht, R² für Ethyl, iso-Propyl, iso-Butyl oder Cyclopropylmethyl steht, R³ für iso-Butyl steht, R⁴ für Wasserstoff steht, R⁵ für Wasserstoff steht, R⁶ für Wasserstoff, Chlor oder Methyl steht, R⁷ für Wasserstoff oder Methyl steht, wobei mindestens einer der Reste R⁶ und R⁷ von Wasserstoff verschieden ist, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)
in welcher R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, und R⁸ für (C₁-C₄)-Alkyl steht, mit Hilfe eines geeigneten Chlorierungsmittels, wie beispielsweise Phosphoroxychlorid, in eine Verbindung der Formel (III)
in welcher R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ jeweils die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, überführt und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (N)
in welcher R¹ und R² jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, zu Verbindungen der Formel (V)
in welcher R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ jeweils die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und diese durch basische oder saure Hydrolyse in die Carbonsäuren der Formel (I)
in welcher R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, überführt und die Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.
Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Dyslipidämien, Arteriosklerose und Herzinsuffizienz.
Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Diuretika, beta-Rezeptoren-Blocker, organische Nitrate und NO-Donatoren, ACE-Inhibitoren, Angiotensin AII-Antagonisten, Aldosteron- und Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten, Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten, Thrombozytenaggregationshemmer sowie Antikoagulantien.
Arzneimittel nach Anspruch 8 oder 9 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Dyslipidämien, Arteriosklerose und Herzinsuffizienz.
Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Dyslipidämien, Arteriosklerose und Herzinsuffizienz in Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 8 bis 10 definiert.