BR112021009958A2 - modo duplo de ação de ativadores de guanilato ciclase solúveis e inibidores de fosfodiesterase e seus usos - Google Patents

modo duplo de ação de ativadores de guanilato ciclase solúveis e inibidores de fosfodiesterase e seus usos Download PDF

Info

Publication number
BR112021009958A2
BR112021009958A2 BR112021009958-1A BR112021009958A BR112021009958A2 BR 112021009958 A2 BR112021009958 A2 BR 112021009958A2 BR 112021009958 A BR112021009958 A BR 112021009958A BR 112021009958 A2 BR112021009958 A2 BR 112021009958A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
ono2
ono
optionally substituted
methyl
formula
Prior art date
Application number
BR112021009958-1A
Other languages
English (en)
Inventor
Guido Koch
Esra Lone
Selena Di Maio
Reto Naef
Jeanette Peterke
Michael Spoerri
Hermann Tenor
Elia Martini
Original Assignee
Topadur Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Topadur Pharma Ag filed Critical Topadur Pharma Ag
Publication of BR112021009958A2 publication Critical patent/BR112021009958A2/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

MODO DUPLO DE AÇÃO DE ATIVADORES DE GUANILATO CICLASE SOLÚVEIS E INIBIDORES DE FOSFODIESTERASE E SEUS USOS. A presente, e invenção se refere a compostos de fórmula (I) ou (II) ou seus sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável , em que os ditos compostos de fórmula (I) e (II) compreendem, cada, pelo menos uma porção química de ONO2 ou ONO; R1 é C1-C3-alquila; R2 é H, C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C1-C2-alcóxi, C2-C4-alquenila; R3 é C1-C4-alquila opcionalmente substituído por C1-C2-alcóxi, C3-C4-cicloalquila, C2-C4-alquenila; R4 e R5 são, cada, independentemente H ou C1-C6-alquila opcionalmente substituída por F, OH, ONO, ONO2, COOH, C1-C3-alcóxi, C3-C6-cicloalquila; ou juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico, em que preferencialmente o dito anel heterocíclico é selecionado de aziridina, azetidina, pirolidina, piperidina, morfolina, piperazina, homopiperazina, 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano e 3,7-diazabiciclo[3,3,0]octano, em que dito anel heterocíclico é opcionalmente substituído por independentemente um ou mais R6; R6 é C1-C6-alquila opcionalmente substituída por, independentemente, um ou mais halogênios, OH, ONO, ONO2, C1-C3-alcóxi, C1-C3-haloalcóxi, COOR7, NR8R9, C=NR10; R7 é H ou C1-C4-alquila opcionalmente substituída por F, OH, ONO, ONO2, NR8R9; R8 e R9 são independentemente H ou C1-C4-alquila opcionalmente substituída por ONO, ONO2; R10 é C1-C4-alquila opcionalmente substituída por F, ONO, ONO2; C3-C6-cicloalquila; composições farmacêuticas destes, e seu uso em métodos de tratamento ou prevenção de uma doença aliviada pela inibição de PDE5 em humanos ou em um mamíferos não humanos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “MODO
DUPLO DE AÇÃO DE ATIVADORES DE GUANILATO CICLASE SOLÚVEIS E INIBIDORES DE FOSFODIESTERASE E SEUS USOS”.
[001] A presente invenção refere-se a compostos farmaceuticamente úteis, em particular a compostos que são ativadores da enzima guanilato ciclase solúvel (sGC) e, ao mesmo tempo, inibem 3’,5’-monofosfato fosfodiesterases cíclico de guanosina (cGMP PDEs), em particular 3’,5’-monofosfato fosfodiesterase cíclico de guanosina tipo 5 (cGMP PDE5). Os compostos da presente invenção têm utilidade em uma variedade de áreas terapêuticas, incluindo disfunção erétil masculina (MED), priapismo, disfunção sexual feminina, doença de Alzheimer e doenças neurodegenerativas, hipertensão arterial pulmonar (PAH), hipertensão pulmonar tromboembólica crônica (CTEPH), vasculopatia livedoide, tromboangite obliterante, fissura anal crônica, fibrose cutânea, envelhecimento da pele, glaucoma, retinopatia diabética, degeneração macular dependente da idade, retinopatia pigmentosa, disfunção endotelial (DE), hiperplasia benigna da próstata (BPH) e sintomas do trato urinário inferior (LUTS), queda de cabelo, fibrose cística, doença vascular periférica, distúrbios vasculares, como doença de Raynaud, esclerose sistêmica (SSc), esclerodermia, diabetes, cicatrização de feridas, em particular cicatrização de feridas crônicas, pé diabético, úlcera de pé diabético, úlcera da perna, neuropatia diabética e úlcera de pressão, e particularmente para hipertensão arterial pulmonar (PAH), hipertensão pulmonar tromboembólica crônica, disfunção erétil masculina, priapismo, disfunção sexual feminina, esclerodermia, envelhecimento da pele, glaucoma, retinopatia diabética, degeneração macular dependente da idade, retinopatia pigmentosa, cicatrização de feridas, em particular cicatrização de feridas crônicas, pé diabético,
úlcera de pé diabético, úlcera de perna, neuropatia diabética, úlcera de pressão e câncer, como câncer de mama, gastrointestinal, pulmão, pele, próstata, pâncreas, cólon e câncer retal, em particular câncer colorretal.
TÉCNICA RELACIONADA
[002] Fosfodiesterases (PDEs) são enzimas que catalisam a hidrólise e, portanto, a degradação do monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) e monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) e, portanto, regula os níveis intracelulares de segundos mensageiros. A inibição de PDEs leva ao aumento das concentrações intracelulares de cAMP/cGMP endógeno. Portanto, a inibição de PDE pode mediar uma variedade de mecanismos fisiológicos em diferentes níveis de células e órgãos.
[003] A fosfodiesterase tipo 5 (PDE5) hidrolisa o monofosfato de guanilato cíclico (cGMP) especificamente para 5’ GMP. A inibição seletiva de PDE5 foi validada como uma abordagem relevante e estratégias direcionadas para promover a inibição da atividade de PDE5 foram aplicadas e sugeridas como ferramentas terapêuticas, em particular, em doenças neuronais e cardiovasculares e câncer. Além disso, a introdução de inibidores de PDE5 revolucionou o tratamento da disfunção erétil masculina (MED) (Dobhal T, Kaur S, Prakash Sharma O, Hari Kumar SL, Critical Review in Pharmaceutical Sciences (2012) 1(3): 13 a 27). Vários inibidores de PDE5 estão no mercado e são caracterizados particularmente para MED ou hipertensão pulmonar (HP), em particular hipertensão da artéria pulmonar (PAH) (Papapetropoulos A, Hobbs AJ, Topouzis S, British Journal of Pharmacology (2015) 172: 1.397 a 1.414; Monica FZ, Murad F, Bian K, OA Biochemistry (2014) 11 de março; 2(1): 3; Beedimani RS, Kalmath B, Int J Pharm Bio Sci (2014) 5(2): 530 a 539; Wronski S, Cent European J Urol (2014) 67: 314 a 318; Barone I et al. Oncotarget
(2017) 8(58): 99.179 a 99.202; Vighi E et al. Oncotarget (2018) 9(4):
5.301 a 5.320; Huang W et al. Gastroenterology 2019; 157: 672 a 681; e referências aí citadas). Os exemplos mais proeminentes de inibidores de PDE5 são Sildenafila, Tadalafila, Vardenafila e Mirodenafila que foram descritos, entre outros, por exemplo, nos documentos WO 99/24433, WO 01/60825, EP 995'751 e WO 2011/075655. Recentemente, uma nova classe de inibidores de PDE5 muito potentes foi descrita (WO 2017/085056 A1).
[004] Além do sucesso dos inibidores PDE5 conhecidos, ainda há uma necessidade de mais fármacos e mais eficazes e suas composições farmacêuticas para uso no tratamento terapêutico ou profilaxia de doenças associadas a um equilíbrio de cGMP perturbado. Além disso, e em geral, ainda existe a necessidade de compostos e suas composições farmacêuticas serem benéficas para uso no tratamento terapêutico ou profilaxia de doenças associadas ao desequilíbrio de cGMP.
[005] A disfunção endotelial leva a um desequilíbrio dos mediadores vasodilatadores e vasoconstritores direcionados para os últimos. Um mecanismo chave permanece na geração de NO endotelial prejudicada e associada, ativação reduzida de guanilila ciclase solúvel (sGC) nas células musculares lisas adjacentes. Foram descritas estratégias para aumentar os níveis alterados de cGMP, aumentando o cGMP no músculo liso vascular, melhorando a síntese de cGMP e inibindo sua degradação. Exemplos são combinações de estimuladores ou ativadores de sGC em combinação com inibidores PDE5, por exemplo, WO 2010/081647 ou US2002/0182162.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[006] Foi descrito surpreendentemente que os compostos de farmacologia dupla da presente invenção concebidos como inibidores de PDE5 que liberam NO, que se acredita que liberam NO, além da sua inibição de PDE5, modulam os níveis de cGMP de uma forma mais do que aditiva, portanto, de forma sinérgica. Foi descrito ainda, de forma surpreendente, que os compostos da presente invenção são altamente ligados às proteínas do plasma quando atingem a circulação sanguínea. A alta ligação às proteínas resulta em uma exposição sistêmica livre muito baixa, tornando os compostos descritos na presente invenção especialmente propensos à aplicação local e ação local. O aumento sinérgico do cGMP resulta em vasodilatação altamente potente, angiogênese, aumento da microcirculação e inibição da disfunção endotelial (ver Figura 1). Assim, espera-se que os inibidores de PDE5 de liberação de NO de farmacologia dupla da presente invenção sejam especialmente benéficos no tratamento de distúrbios em que a produção de NO é diminuída, como em condições de disfunção endotelial. Além disso, os inibidores de PDE5 de liberação de NO de farmacologia dupla inventivos são ainda considerados altamente benéficos para o tratamento de pacientes diabéticos.
[007] Além disso, foi descrito surpreendentemente que os compostos da presente invenção mostram ainda uma eficácia significativamente maior para elevar o cGMP intracelular em comparação com inibidores de PDE5 conhecidos, como sildenafila ou vardenafila. Além disso, é descrita uma ligação muito alta às proteínas plasmáticas com vários compostos da invenção, tornando-os especialmente sujeitos a aplicações locais e ações locais. Como uma consequência, os compostos de pirazol pirimidona e imidazol triazinona inovadores da presente invenção são úteis na terapia e profilaxia de doenças que estão associadas a um equilíbrio perturbado do cGMP.
[008] Devido à inibição potente e seletiva de PDE5 em combinação com a estimulação da guanilato ciclase solúvel exibida pelos compostos da presente invenção, os níveis de cGMP são elevados, o que por sua vez pode dar origem a atividades benéficas de vasodilatadores, antivasospásticos, antiplaquetários, natriuréticos e diuréticos. Além disso, os inibidores de PDE5 de liberação de NO de farmacologia dupla permitem a liberação de óxido nítrico para ativar a guanilato ciclase solúvel, bem como a inibição de PDE5 de uma forma mais do que aditiva. Surpreendentemente, os compostos da presente inovação aumentam os níveis intracelulares de cGMP ainda mais em comparação com os efeitos equimolares de combinações de éster de nitrato orgânico e inibidor de PDE5, como representado na Figura 3A e Figura 3B.
[009] Assim, os compostos da presente invenção têm utilidade em várias áreas terapêuticas onde ocorreu um equilíbrio de cGMP perturbado e/ou a inibição de PDE5 é considerada benéfica. Os compostos da invenção são especialmente adequados para aplicação local de fármacos, como ilustrado na Figura 2. Algumas das áreas terapêuticas preferenciais são glaucoma, retinopatia diabética, degeneração macular dependente da idade, hipertensão arterial pulmonar (PAH), hipertensão pulmonar tromboembólica crônica, disfunção erétil masculina, priapismo, disfunção sexual feminina, cicatrização de feridas, em particular cicatrização de feridas crônicas, pé diabético, úlcera de pé diabético, úlcera de perna, doença de Raynaud, disfunção erétil masculina, doença de Alzheimer, vasculopatia livedoide, tromboangite obliterante, fissura anal crônica, fibrose cutânea, diabetes, queda de cabelo, envelhecimento cutâneo, envelhecimento vascular, hipertensão arterial pulmonar, insuficiência cardíaca crônica, câncer como câncer de mama e gastrointestinal, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pele, como melanoma, câncer de cabeça e pescoço, mieloma e carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, cânceres de cólon e retal,
como câncer colorretal e câncer de próstata e pancreático, e em particular câncer colorretal.
[0010] Assim, em um primeiro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula I ou fórmula II
[0011] ou sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
[0012] o dito composto de fórmula I e o dito composto de fórmula II compreendem, cada um, pelo menos uma porção química de ONO2 ou ONO covalentemente ligada, e em que preferencialmente o dito composto de fórmula I e o dito composto de fórmula II compreendem, cada um, pelo menos uma porção química de ONO2 ou ONO ligada covalentemente e no máximo quatro porções químicas de ONO2 ou ONO ligadas covalentemente;
[0013] R1 é C1-C3-alquila;
[0014] R2 é H, C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C1-C2-alcóxi, C2- C4-alquenila;
[0015] R3 é C1-C4-alquila opcionalmente substituído por C1-C2- alcóxi, C3-C4-cicloalquila, C2-C4-alquenila;
[0016] R4 e R5 são, cada um, independentemente H ou C1-C6- alquila opcionalmente substituída por F, OH, ONO, ONO2, COOH, C1- C3-alcóxi, C3-C6-cicloalquila; ou juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico, em que preferencialmente o dito anel heterocíclico é selecionado a partir de aziridina, azetidina, pirolidina, piperidina, morfolina, piperazina, homopiperazina, 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano e 3,7- diazabiciclo[3,3,0]octano, em que o dito anel heterocíclico é opcionalmente substituído por independentemente um ou mais R6, e em que preferencialmente o dito anel heterocíclico é opcionalmente substituído por independentemente um, dois, três ou quatro R6, em que ainda preferencialmente o dito anel heterocíclico é opcionalmente substituído por independentemente um ou dois R6;
[0017] R6 é C1-C6-alquila opcionalmente substituída por, independentemente, um ou mais halogênios, OH, ONO, ONO2, C1-C3- alcóxi, C1-C3-haloalcóxi, COOR7, NR8R9, C=NR10;
[0018] R7 é H ou C1-C4-alquila opcionalmente substituída por F, OH, ONO, ONO2, NR8R9;
[0019] R8 e R9 são independentemente H ou C1-C4-alquila opcionalmente substituída por ONO, ONO2;
[0020] R10 é C1-C4-alquila opcionalmente substituída por F, ONO, ONO2; C3-C6-cicloalquila;
[0021] em que preferencialmente o dito composto de fórmula I não é
O N O HN N
N O2S
N
N ONO2 .
[0022] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um dos compostos inventivos de fórmula I ou fórmula II, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente, adjuvante ou carreador farmaceuticamente aceitável.
[0023] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula I ou fórmula II ou uma composição farmacêutica ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso como um tratamento médico.
[0024] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula I ou fórmula II, ou uma composição farmacêutica, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em um método de tratamento ou prevenção de uma doença aliviada pela inibição de PDE5 em um humano ou em um mamífero não humano, preferencialmente em um humano, em que preferencialmente a dita doença é selecionada a partir de glaucoma, retinopatia diabética, degeneração macular dependente da idade, cicatrização de feridas, cicatrização de feridas crônicas, pé diabético, úlcera de pé diabético, úlcera de perna, doença de Raynaud, disfunção erétil masculina, priapismo, disfunção sexual feminina, queda de cabelo, envelhecimento da pele, envelhecimento vascular, hipertensão da artéria pulmonar; vasculopatia livedoide, tromboangite obliterante, fissura anal crônica, fibrose cutânea, angina estável, instável e variante (Prinzmetal); hipertensão, hipertensão pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal, aterosclerose, condições de permeabilidade reduzida dos vasos sanguíneos, doença vascular periférica, distúrbios vasculares, esclerose sistêmica (SSc), esclerodermia, morfeia, acalasia, doença falciforme (SCD), nefropatia diabética, doenças inflamatórias, acidente vascular cerebral, bronquite, asma crônica, asma alérgica, rinite alérgica, neuropatia diabética, fibrose pulmonar idiopática (IPF), doença peirônica, distúrbios da motilidade intestinal, como síndrome do intestino irritável, fibrose hepática, doença de Alzheimer, insuficiência cardíaca crônica e câncer, como câncer de mama e gastrointestinal, câncer de pulmão de células não pequenas,
câncer de pele, como melanoma, câncer de cabeça e pescoço, mieloma e carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, câncer de cólon e reto, como câncer colorretal e próstata e cânceres pancreáticos e, em particular, câncer colorretal.
[0025] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula I ou fórmula II, ou uma composição farmacêutica, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em um método de tratamento ou prevenção de uma doença em um humano ou em um mamífero não humano, preferencialmente em um humano, em que a dita doença é selecionada a partir de glaucoma, retinopatia diabética, degeneração macular dependente da idade, cicatrização de feridas, cicatrização de feridas crônicas, pé diabético, úlcera de pé diabético, úlcera de perna, doença de Raynaud, disfunção erétil masculina, priapismo, disfunção sexual feminina, queda de cabelo, envelhecimento da pele, envelhecimento vascular, hipertensão da artéria pulmonar; vasculopatia livedoide, tromboangite obliterante, fissura anal crônica, fibrose cutânea, angina estável, instável e variante (Prinzmetal); hipertensão, hipertensão pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal, aterosclerose, condições de permeabilidade reduzida dos vasos sanguíneos, doença vascular periférica, distúrbios vasculares, esclerose sistêmica (SSc), esclerodermia, morfeia, acalasia, doença falciforme (SCD), doenças inflamatórias, acidente vascular cerebral, bronquite, asma crônica, asma alérgica, rinite alérgica, neuropatia diabética, fibrose pulmonar idiopática (IPF), doença peirônica, por distúrbios da motilidade intestinal, como síndrome do intestino irritável, fibrose hepática, doença de Alzheimer e insuficiência cardíaca crônica, em que, preferencialmente, a dita doença é selecionada a partir de hipertensão arterial pulmonar (PAH), hipertensão pulmonar tromboembólica crônica, disfunção erétil masculina, priapismo e disfunção sexual feminina, vasculopatia livedoide, tromboangite obliterante, fissura anal crônica, fibrose de pele, cicatrização de feridas, cicatrização de feridas crônicas, pé diabético, úlcera de pé diabético, úlcera de perna, neuropatia diabética e úlcera de pressão, e câncer, como câncer de mama e gastrointestinal, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pele, como melanoma, câncer de cabeça e pescoço, mieloma e carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, câncer de cólon e retal, como câncer colorretal, e câncer da próstata e do pâncreas e, em particular, câncer colorretal.
[0026] Aspectos e modalidades adicionais da presente invenção se tornarão aparentes à medida que esta descrição continuar.
DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[0027] Figura 1: Inibição e ativação de PDE5 da guanilato ciclase solúvel a partir de uma molécula.
[0028] Figura 2: Inibidores PDE5 de liberação de NO de farmacologia dupla que abordam o equilíbrio perturbado do cGMP em doenças com equilíbrio do cGMP alterado.
[0029] Figura 3A: Medições dependentes da concentração de 3’- 5’-monofosfato cíclico de guanosina (cGMP) em células de malha trabecular humana (HTMC) estimuladas com 10 µM de Riociguat incubado na presença de 2a, um composto desta invenção.
[0030] Figura 3B: Medições de 3’-5’-monofosfato cíclico de guanosina (cGMP) em células de malha trabecular humana (HTMC) estimuladas com 10 µM de Riociguat incubado na presença de 1 µM de sildenafila ou 1 µM de vardenafila e 0,1,10 1 µM de 2-nitrato de isossorbídeo.
[0031] Figura 4: Células de músculo liso da artéria pulmonar humana (hPASMC) incubadas na presença dos compostos das invenções 2a e 1c ou o inibidor de PDE5 vardenafila de referência.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0032] A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados no presente documento têm os mesmos significados como comumente entendidos por uma pessoa de habilidade comum na técnica à qual esta invenção pertence. As modalidades descritas e divulgadas no presente documento, modalidades preferenciais e modalidades muito preferenciais devem se aplicar a todos os aspectos e a outras modalidades, modalidades preferenciais e modalidades mais preferenciais, independentemente de serem especificadas novamente ou se sua repetição for evitada por uma questão de concisão.
[0033] Os artigos “um” e “uma”, como usados no presente documento, referem-se a um ou mais de um (ou seja, a pelo menos um) do objeto gramatical do artigo. O termo “ou”, como usado no presente documento, deve ser entendido como significando “e/ou”, a menos que o contexto indique claramente o contrário.
[0034] Foi descrito surpreendentemente que os compostos da presente invenção são inibidores de PDE5 de liberação de NO de farmacologia dupla que se acredita liberar NO além de sua inibição de PDE5, resultando em uma estimulação mais do que aditiva da elevação de cGMP intracelular. Além disso, os compostos da presente invenção mostram ainda uma eficácia significativamente maior para estimular cGMP em comparação com inibidores de PDE5 de farmacologia única conhecidos, como sildenafila ou vardenafila. Além disso, os compostos da presente invenção são altamente ligados às proteínas do plasma quando atingem a circulação sanguínea, tornando-os especialmente propensos à aplicação local e ação local.
[0035] Assim, em um primeiro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula I ou fórmula II
[0036] ou sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
[0037] o dito composto de fórmula I e o dito composto de fórmula II compreendem, cada um, pelo menos uma porção química de ONO2 ou ONO ligada covalentemente, e em que preferencialmente o dito composto de fórmula I e o dito composto de fórmula II compreendem, cada um, pelo menos uma porção química de ONO2 ou ONO e no máximo quatro porções químicas de ONO2 ou ONO;
[0038] R1 é C1-C3-alquila;
[0039] R2 é H, C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C1-C2-alcóxi, C2- C4-alquenila;
[0040] R3 é C1-C4-alquila opcionalmente substituído por C1-C2- alcóxi, C3-C4-cicloalquila, C2-C4-alquenila;
[0041] R4 e R5 são, cada um, independentemente H ou C1-C6- alquila opcionalmente substituída por F, OH, ONO, ONO2, COOH, C1- C3-alcóxi, C3-C6-cicloalquila; ou juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico, em que preferencialmente o dito anel heterocíclico é selecionado a partir de aziridina, azetidina, pirolidina, piperidina, morfolina, piperazina, homopiperazina, 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano e 3,7- diazabiciclo[3,3,0]octano, em que o dito anel heterocíclico é opcionalmente substituído por independentemente um ou mais R6, e em que preferencialmente o dito anel heterocíclico é opcionalmente substituído por independentemente um, dois, três ou quatro R6, em que ainda preferencialmente o dito anel heterocíclico é opcionalmente substituído por independentemente um ou dois R6;
[0042] R6 é C1-C6-alquila opcionalmente substituída por, independentemente, um ou mais halogênios, OH, ONO, ONO2, C1-C3- alcóxi, C1-C3-haloalcóxi, COOR7, NR8R9, C=NR10;
[0043] R7 é H ou C1-C4-alquila opcionalmente substituída por F, OH, ONO, ONO2, NR8R9;
[0044] R8 e R9 são independentemente H ou C1-C4-alquila opcionalmente substituída por ONO, ONO2;
[0045] R10 é C1-C4-alquila opcionalmente substituída por F, ONO, ONO2; C3-C6-cicloalquila;
[0046] em que o dito composto de fórmula I não é
O N O HN N
N O2S
N
N ONO2 .
[0047] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula I ou fórmula II
[0048] ou sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
[0049] o dito composto de fórmula I e o dito composto de fórmula II compreendem, cada um, pelo menos uma porção química de ONO2 ou ONO, e em que preferencialmente o dito composto de fórmula I e o dito composto de fórmula II compreendem, cada um, pelo menos uma porção química de ONO2 ou ONO e no máximo quatro porções químicas de ONO2 ou ONO;
[0050] R1 é C1-C3-alquila;
[0051] R2 é H, C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C1-C2-alcóxi, C2- C4-alquenila;
[0052] R3 é C1-C4-alquila opcionalmente substituído por C1-C2- alcóxi, C3-C4-cicloalquila, C2-C4-alquenila;
[0053] R4 e R5 são, cada um, independentemente H ou C1-C6- alquila opcionalmente substituída por F, OH, ONO, ONO2, COOH, C1- C3-alcóxi, C3-C6-cicloalquila; ou juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico, em que preferencialmente o dito anel heterocíclico é selecionado a partir de aziridina, azetidina, pirolidina, piperidina, morfolina, piperazina, homopiperazina, 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano e 3,7- diazabiciclo[3,3,0]octano, em que o dito anel heterocíclico é opcionalmente substituído por independentemente um ou mais R6, e em que preferencialmente o dito anel heterocíclico é opcionalmente substituído por independentemente um, dois, três ou quatro R6, em que ainda preferencialmente o dito anel heterocíclico é opcionalmente substituído por independentemente um ou dois R6;
[0054] R6 é C1-C6-alquila opcionalmente substituída por, independentemente, um ou mais halogênios, OH, ONO, ONO2, C1-C3- alcóxi, C1-C3-haloalcóxi, COOR7, NR8R9, C=NR10;
[0055] R7 é H ou C1-C4-alquila opcionalmente substituída por F, OH, ONO, ONO2, NR8R9;
[0056] R8 e R9 são independentemente H ou C1-C4-alquila opcionalmente substituída por ONO, ONO2;
[0057] R10 é C1-C4-alquila opcionalmente substituída por F, ONO, ONO2; C3-C6-cicloalquila.
[0058] De forma típica e preferencial, o dito composto de fórmula I não é
O N O HN N
N O2S
N
N ONO2 .
[0059] Assim, em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um composto de fórmula I ou II,
O O R1 R1
N OR3 HN OR3 HN
N N N
N N R2 R2
O O
S S O NR4R5 O NR4R5
I II
[0060] ou sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
[0061] pelo menos um de R4 e R5, independentemente um do outro, compreende pelo menos uma porção química de ONO2 ou ONO, tipicamente e preferencialmente ligada covalentemente, e em que preferencialmente pelo menos um de R4 e R5, independentemente um do outro, compreende pelo menos uma porção química de ONO2 ou ONO, tipicamente e preferencialmente ligada covalentemente, e no máximo quatro porções químicas de ONO2 ou ONO, tipicamente e preferencialmente ligadas covalentemente;
[0062] R1 é C1-C3-alquila;
[0063] R2 é H, C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C1-C2-alcóxi, C2- C4-alquenila;
[0064] R3 é C1-C4-alquila opcionalmente substituído por C1-C2- alcóxi, C3-C4-cicloalquila, C2-C4-alquenila;
[0065] R4 e R5 são, cada um, independentemente H ou C1-C6- alquila opcionalmente substituída por F, OH, ONO, ONO2, COOH, C1- C3-alcóxi, C3-C6-cicloalquila; ou juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico, em que preferencialmente o dito anel heterocíclico é selecionado a partir de aziridina, azetidina, pirolidina, piperidina, morfolina, piperazina, homopiperazina, 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano e 3,7- diazabiciclo[3,3,0]octano, em que o dito anel heterocíclico é opcionalmente substituído por independentemente um ou mais R6, e em que preferencialmente o dito anel heterocíclico é opcionalmente substituído por independentemente um, dois, três ou quatro R6, em que ainda preferencialmente o dito anel heterocíclico é opcionalmente substituído por independentemente um ou dois R6;
[0066] R6 é C1-C6-alquila opcionalmente substituída por independentemente um ou mais de halogênio, OH, ONO, ONO2, C1- C3-alcóxi, C1-C3-haloalcóxi, COOR7, NR8R9, C=NR10, em que preferencialmente R6 compreende pelo menos uma porção química de ONO2 ou ONO, típica e preferencialmente ligada covalentemente, e, ainda mais preferencialmente, no máximo quatro porções químicas de ONO2 ou ONO, típica e preferencialmente ligadas covalentemente;
[0067] R7 é H ou C1-C4-alquila opcionalmente substituída por F, OH, ONO, ONO2, NR8R9;
[0068] R8 e R9 são independentemente H ou C1-C4-alquila opcionalmente substituída por ONO, ONO2;
[0069] R10 é C1-C4-alquila opcionalmente substituída por F, ONO, ONO2; C3-C6-cicloalquila;
[0070] em que o dito composto de fórmula I não é
O N O HN N
N O2S
N
N ONO2 .
[0071] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula I ou II
O O R1 R1
N OR3 HN OR3 HN
N N N
N N R2 R2
O O
S S O NR4R5 O NR4R5
I II
[0072] em que o dito composto de fórmula I e o dito composto de fórmula II compreendem, cada um, pelo menos uma porção química de ONO2 ou ONO, típica e preferencialmente ligada covalentemente, e em que preferencialmente o dito composto de fórmula I e o dito composto de fórmula II compreendem, cada um, pelo menos uma porção química de ONO2 ou ONO, típica e preferencialmente ligada covalentemente, e no máximo quatro porções químicas de ONO2 ou ONO, típica e preferencialmente ligadas covalentemente;
[0073] R1 é C1-C3-alquila;
[0074] R2 é H, C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C1-C2-alcóxi, C2- C4-alquenila;
[0075] R3 é C1-C4-alquila opcionalmente substituído por C1-C2- alcóxi, C3-C4-cicloalquila, C2-C4-alquenila;
[0076] R4 e R5 são, cada um, independentemente H ou C1-C6- alquila opcionalmente substituída por F, OH, ONO, ONO2, COOH, C1- C3-alcóxi, C3-C6-cicloalquila; ou juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico, em que preferencialmente o dito anel heterocíclico é selecionado a partir de aziridina, azetidina, pirolidina, piperidina, morfolina, piperazina, homopiperazina, 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano e 3,7- diazabiciclo[3,3,0]octano, em que o dito anel heterocíclico é opcionalmente substituído por independentemente um ou mais R6, e em que preferencialmente o dito anel heterocíclico é opcionalmente substituído por independentemente um, dois, três ou quatro R6, em que ainda preferencialmente o dito anel heterocíclico é opcionalmente substituído por independentemente um ou dois R6;
[0077] R6 é C1-C6-alquila opcionalmente substituída por independentemente um ou mais de halogênio, OH, ONO, ONO2, C1- C3-alcóxi, C1-C3-haloalcóxi, COOR7, NR8R9, C=NR10, em que preferencialmente R6 compreende pelo menos uma porção química de ONO2 ou ONO e, ainda mais preferencialmente, no máximo quatro porções químicas de ONO2 ou ONO.
[0078] R7 é H ou C1-C4-alquila opcionalmente substituída por F, OH, ONO, ONO2, NR8R9;
[0079] R8 e R9 são independentemente H ou C1-C4-alquila opcionalmente substituída por ONO, ONO2;
[0080] R10 é C1-C4-alquila opcionalmente substituída por F, ONO, ONO2; C3-C6-cicloalquila;
[0081] em que o dito composto de fórmula I não é
O N O HN N
N O2S
N
N ONO2 .
[0082] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um composto de fórmula I ou sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
O R1
N OR3 HN
N
N R2
O
S O NR4R5 I
[0083] o dito composto de fórmula I compreende pelo menos uma porção química de ONO2 ou ONO covalentemente ligada, e em que preferencialmente o dito composto de fórmula I compreende pelo menos uma porção química de ONO2 ou ONO covalentemente ligada e, no máximo quatro porções químicas de ONO2 ou ONO covalentemente ligadas;
[0084] R1 é C1-C3-alquila;
[0085] R2 é H, C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C1-C2-alcóxi, C2- C4-alquenila;
[0086] R3 é C1-C4-alquila opcionalmente substituída por C1-C2- alcóxi, C3-C4-cicloalquila, C2-C4-alquenila;
[0087] R4 e R5 são, cada um, independentemente H ou C1-C6- alquila opcionalmente substituída por F, OH, ONO, ONO2, COOH, C1- C3-alcóxi, C3-C6-cicloalquila; ou juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico, em que preferencialmente o dito anel heterocíclico é selecionado a partir de aziridina, azetidina, pirolidina, piperidina, morfolina, piperazina, homopiperazina, 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano e 3,7- diazabiciclo[3,3,0]octano, em que o dito anel heterocíclico é opcionalmente substituído por independentemente um ou mais R6, e em que preferencialmente o dito anel heterocíclico é opcionalmente substituído por independentemente um, dois, três ou quatro R6, em que ainda preferencialmente o dito anel heterocíclico é opcionalmente substituído por independentemente um ou dois R6;
[0088] R6 é C1-C6-alquila opcionalmente substituída por independentemente um ou mais de halogênio, OH, ONO, ONO2, C1- C3-alcóxi, C1-C3-haloalcóxi, COOR7, NR8R9, C=NR10, em que preferencialmente R6 compreende pelo menos uma porção química de ONO2 ou ONO e, ainda mais preferencialmente, no máximo quatro porções químicas de ONO2 ou ONO.
[0089] R7 é H ou C1-C4-alquila opcionalmente substituída por F, OH, ONO, ONO2, NR8R9;
[0090] R8 e R9 são independentemente H ou C1-C4-alquila opcionalmente substituída por ONO, ONO2;
[0091] R10 é C1-C4-alquila opcionalmente substituída por F, ONO, ONO2; C3-C6-cicloalquila;
[0092] em que o dito composto de fórmula I não é
O N O HN N
N O2S
N
N ONO2 .
[0093] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um composto de fórmula I ou sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
O R1
N OR3 HN
N
N R2
O
S O NR4R5 I
[0094] o dito composto de fórmula I compreende pelo menos uma porção química de ONO2 ou ONO, e em que preferencialmente o dito composto de fórmula I compreende pelo menos uma porção química de ONO2 ou ONO e no máximo quatro porções químicas de ONO2 ou ONO;
[0095] R1 é C1-C3-alquila;
[0096] R2 é H, C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C1-C2-alcóxi, C2- C4-alquenila;
[0097] R3 é C1-C4-alquila opcionalmente substituído por C1-C2- alcóxi, C3-C4-cicloalquila, C2-C4-alquenila;
[0098] R4 e R5 são, cada um, independentemente H ou C1-C6- alquila opcionalmente substituída por F, OH, ONO, ONO2, COOH, C1- C3-alcóxi, C3-C6-cicloalquila; ou juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico, em que preferencialmente o dito anel heterocíclico é selecionado a partir de aziridina, azetidina, pirolidina, piperidina, morfolina, piperazina, homopiperazina, 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano e 3,7- diazabiciclo[3,3,0]octano, em que o dito anel heterocíclico é opcionalmente substituído por independentemente um ou mais R6, e em que preferencialmente o dito anel heterocíclico é opcionalmente substituído por independentemente um, dois, três ou quatro R6, em que ainda preferencialmente o dito anel heterocíclico é opcionalmente substituído por independentemente um ou dois R6;
[0099] R6 é C1-C6-alquila opcionalmente substituída por independentemente um ou mais de halogênio, OH, ONO, ONO2, C1- C3-alcóxi, C1-C3-haloalcóxi, COOR7, NR8R9, C=NR10, em que preferencialmente R6 compreende pelo menos uma porção química de ONO2 ou ONO e, ainda mais preferencialmente, no máximo quatro porções químicas de ONO2 ou ONO.
[00100] R7 é H ou C1-C4-alquila opcionalmente substituída por F, OH, ONO, ONO2, NR8R9;
[00101] R8 e R9 são independentemente H ou C1-C4-alquila opcionalmente substituída por ONO, ONO2;
[00102] R10 é C1-C4-alquila opcionalmente substituída por F, ONO, ONO2; C3-C6-cicloalquila.
[00103] De forma típica e preferencial, o dito composto de fórmula I não é
O N O HN N
N O2S
N
N ONO2 .
[00104] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, o dito composto de fórmula II compreende, pelo menos, uma porção química de ONO2 ou ONO e no máximo quatro porções químicas de ONO2 ou ONO. Em uma modalidade preferencial da presente invenção, o dito composto de fórmula II compreende pelo menos duas porções químicas de ONO2 ou ONO e no máximo quatro porções químicas de ONO2 ou ONO. Em uma modalidade preferencial da presente invenção, o dito composto de fórmula II compreende pelo menos uma porção química de ONO2 ou ONO e no máximo quatro porções químicas de ONO2 ou ONO. Em uma modalidade preferencial da presente invenção, o dito composto de fórmula II compreende pelo menos duas porções químicas de ONO2 ou ONO e no máximo quatro porções químicas de ONO2 ou ONO. Em outra modalidade preferencial da presente invenção, o dito composto de fórmula II compreende no máximo quatro porções químicas de ONO2 ou ONO. Em outra modalidade preferencial da presente invenção, o dito composto de fórmula II compreende no máximo quatro porções químicas de ONO2 ou ONO.
[00105] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, o dito composto de fórmula I compreende pelo menos uma porção química de ONO2 ou ONO covalentemente ligada e no máximo quatro porções químicas de ONO2 ou ONO covalentemente ligadas. Em uma modalidade preferencial da presente invenção, o dito composto de fórmula I compreende pelo menos duas porções químicas de ONO2 ou ONO covalentemente ligadas e no máximo quatro porções químicas de ONO2 ou ONO covalentemente ligadas. Em uma modalidade preferencial da presente invenção, o dito composto de fórmula I compreende pelo menos uma porção química de ONO2 ou ONO covalentemente ligada e no máximo quatro porções químicas de ONO2 ou ONO covalentemente ligadas. Em uma modalidade preferencial da presente invenção, o dito composto de fórmula I compreende pelo menos uma porção química de ONO2 ou ONO covalentemente ligada e no máximo quatro porções químicas de ONO2 ou ONO covalentemente ligadas. Em outra modalidade preferencial da presente invenção, o dito composto de fórmula I compreende no máximo quatro porções químicas de ONO2 ou ONO covalentemente ligadas. Em outra modalidade preferencial da presente invenção, o dito composto de fórmula I compreende no máximo quatro porções químicas de ONO2 ou ONO covalentemente ligadas.
[00106] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um composto de fórmula II ou sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
O R1 OR3 HN
N N
N R2
O
S O NR4R5 II
[00107] o dito composto de fórmula II compreende pelo menos uma porção química de ONO2 ou ONO covalentemente ligada, e em que preferencialmente o dito composto de fórmula II compreende pelo menos uma porção química de ONO2 ou ONO covalentemente ligada e no máximo quatro porções químicas de ONO2 ou ONO covalentemente ligadas;
[00108] R1 é C1-C3-alquila;
[00109] R2 é H, C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C1-C2-alcóxi, C2- C4-alquenila;
[00110] R3 é C1-C4-alquila opcionalmente substituído por C1-C2- alcóxi, C3-C4-cicloalquila, C2-C4-alquenila;
[00111] R4 e R5 são, cada um, independentemente H ou C1-C6- alquila opcionalmente substituída por F, OH, ONO, ONO2, COOH, C1- C3-alcóxi, C3-C6-cicloalquila; ou juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico, em que preferencialmente o dito anel heterocíclico é selecionado a partir de aziridina, azetidina, pirolidina, piperidina, morfolina, piperazina, homopiperazina, 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano e 3,7- diazabiciclo[3,3,0]octano, em que o dito anel heterocíclico é opcionalmente substituído por independentemente um ou mais R6, e em que preferencialmente o dito anel heterocíclico é opcionalmente substituído por independentemente um, dois, três ou quatro R6, em que ainda preferencialmente o dito anel heterocíclico é opcionalmente substituído por independentemente um ou dois R6;
[00112] R6 é C1-C6-alquila opcionalmente substituída por independentemente um ou mais de halogênio, OH, ONO, ONO2, C1- C3-alcóxi, C1-C3-haloalcóxi, COOR7, NR8R9, C=NR10, em que preferencialmente R6 compreende pelo menos uma porção química de ONO2 ou ONO e, ainda mais preferencialmente, no máximo quatro porções químicas de ONO2 ou ONO.
[00113] R7 é H ou C1-C4-alquila opcionalmente substituída por F, OH, ONO, ONO2, NR8R9;
[00114] R8 e R9 são independentemente H ou C1-C4-alquila opcionalmente substituída por ONO, ONO2;
[00115] R10 é C1-C4-alquila opcionalmente substituída por F, ONO, ONO2; C3-C6-cicloalquila;
[00116] em que o dito composto de fórmula I não é
O N O HN N
N O2S
N
N ONO2 .
[00117] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um composto de fórmula II ou sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
O R1 OR3 HN
N N
N R2
O
S O NR4R5 II
[00118] o dito composto de fórmula II compreende pelo menos uma porção química de ONO2 ou ONO, e em que preferencialmente o dito composto de fórmula II compreende pelo menos uma porção química de ONO2 ou ONO e no máximo quatro porções químicas de ONO2 ou ONO;
[00119] R1 é C1-C3-alquila;
[00120] R2 é H, C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C1-C2-alcóxi, C2- C4-alquenila;
[00121] R3 é C1-C4-alquila opcionalmente substituído por C1-C2- alcóxi, C3-C4-cicloalquila, C2-C4-alquenila;
[00122] R4 e R5 são, cada um, independentemente H ou C1-C6- alquila opcionalmente substituída por F, OH, ONO, ONO2, COOH, C1- C3-alcóxi, C3-C6-cicloalquila; ou juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico, em que preferencialmente o dito anel heterocíclico é selecionado a partir de aziridina, azetidina, pirolidina, piperidina, morfolina, piperazina, homopiperazina, 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano e 3,7- diazabiciclo[3,3,0]octano, em que o dito anel heterocíclico é opcionalmente substituído por independentemente um ou mais R6, e em que preferencialmente o dito anel heterocíclico é opcionalmente substituído por independentemente um, dois, três ou quatro R6, em que ainda preferencialmente o dito anel heterocíclico é opcionalmente substituído por independentemente um ou dois R6;
[00123] R6 é C1-C6-alquila opcionalmente substituída por independentemente um ou mais de halogênio, OH, ONO, ONO2, C1- C3-alcóxi, C1-C3-haloalcóxi, COOR7, NR8R9, C=NR10, em que preferencialmente R6 compreende pelo menos uma porção química de ONO2 ou ONO e, ainda mais preferencialmente, no máximo quatro porções químicas de ONO2 ou ONO.
[00124] R7 é H ou C1-C4-alquila opcionalmente substituída por F, OH, ONO, ONO2, NR8R9;
[00125] R8 e R9 são independentemente H ou C1-C4-alquila opcionalmente substituída por ONO, ONO2;
[00126] R10 é C1-C4-alquila opcionalmente substituída por F, ONO, ONO2; C3-C6-cicloalquila.
[00127] De forma típica e preferencial, o dito composto de fórmula I não é
O N O HN N
N O2S
N
N ONO2 .
[00128] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, o dito composto de fórmula II compreende, pelo menos, uma porção química de ONO2 ou ONO e no máximo quatro porções químicas de ONO2 ou ONO. Em uma modalidade preferencial da presente invenção, o dito composto de fórmula II compreende pelo menos duas porções químicas de ONO2 ou ONO e no máximo quatro porções químicas de ONO2 ou ONO. Em uma modalidade preferencial da presente invenção, o dito composto de fórmula II compreende pelo menos uma porção química de ONO2 ou ONO e no máximo quatro porções químicas de ONO2 ou ONO. Em uma modalidade preferencial da presente invenção, o dito composto de fórmula II compreende pelo menos duas porções químicas de ONO2 ou ONO e no máximo quatro porções químicas de ONO2 ou ONO. Em outra modalidade preferencial da presente invenção, o dito composto de fórmula II compreende no máximo quatro porções químicas de ONO2 ou ONO. Em outra modalidade preferencial da presente invenção, o dito composto de fórmula II compreende no máximo quatro porções químicas de ONO2 ou ONO.
[00129] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, o dito composto de fórmula II compreende pelo menos uma porção química de ONO2 ou ONO covalentemente ligada e no máximo quatro porções químicas de ONO2 ou ONO covalentemente ligadas. Em uma modalidade preferencial da presente invenção, o dito composto de fórmula II compreende pelo menos duas porções químicas de ONO2 ou ONO covalentemente ligadas e no máximo quatro porções químicas de ONO2 ou ONO covalentemente ligadas. Em uma modalidade preferencial da presente invenção, o dito composto de fórmula II compreende pelo menos uma porção química de ONO2 ou ONO covalentemente ligada e no máximo quatro porções químicas de ONO2 ou ONO covalentemente ligadas. Em uma modalidade preferencial da presente invenção, o dito composto de fórmula II compreende pelo menos duas porções químicas de ONO2 ou ONO covalentemente ligadas e no máximo quatro porções químicas de ONO2 ou ONO covalentemente ligadas. Em outra modalidade preferencial da presente invenção, o dito composto de fórmula II compreende no máximo quatro porções químicas de ONO2 ou ONO covalentemente ligadas. Em outra modalidade preferencial da presente invenção, o dito composto de fórmula II compreende no máximo quatro porções químicas de ONO2 ou ONO covalentemente ligadas.
[00130] O termo “alquila”, tal como utilizado no presente documento, refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada consistindo apenas em átomos de carbono e hidrogênio, não contendo nenhuma insaturação, tendo típica e preferencialmente de um a seis átomos de carbono (por exemplo, (C1-6-alquila), e que normalmente está ligado ao resto da molécula por uma única ligação. Sempre que aparecer no presente documento, um intervalo numérico, como “1 a 6”, se refere a cada número inteiro no intervalo determinado. Por exemplo, “1 a 6 átomos de carbono” significa que o grupo alquila pode consistir em 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., até e incluindo 6 átomos de carbono, embora a definição também pretenda abranger a ocorrência do termo “alquila”, onde nenhum intervalo numérico é especificamente designado. Grupos alquila típicos incluem, mas sem limitação a metila, etila, n-propila, prop-2-ila, n-butila, but-2-ila, 2-metil-prop-1-ila ou 2- metil-prop-2-ila.
[00131] O termo “alcóxi”, tal como utilizado no presente documento, se refere a uma “hidroxila substituída” da fórmula (-OR'), em que R' é uma “alquila”, como definido no presente documento, e a porção química de oxigênio está diretamente ligada à molécula parental, e assim o termo “C1-C6-alcóxi”, tal como aqui utilizado, se refere a C1-C6- alcóxi de cadeia linear ou ramificada que pode ser, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, iso-propóxi, n-butóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, n- pentóxi, neo-pentóxi, n-hexóxi. Como descrito no presente documento, alcóxi pode incluir outros substituintes, tais como átomos de halogênio, levando a porções químicas de haloalcóxi.
[00132] O termo “alquileno”, tal como utilizado no presente documento, se refere a um birradical de cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificado derivado de alquila, como definido no presente documento, em que um hidrogênio da dita alquila é clivado gerando o segundo radical do dito alquileno. Exemplos de alquileno são, a título de ilustração, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)- CH2- ou -CH(CH2CH3)-.
[00133] Cada porção química de cicloalquila pode estar sob a forma monocíclica ou bicíclica, tipicamente, e, preferencialmente, sob a forma monocíclica, e, preferencialmente, contém de 3 a 8 átomos de carbono, mais preferencialmente 3 a 7 átomos de carbono. Exemplos de porções químicas de cicloalquila monocíclica incluem ciclopropila, ciclobutila e ciclo-hexila.
[00134] Cada porção química alquenila, quer isoladamente ou como parte de uma porção química maior, tais como alquenilóxi ou alquenileno de cadeia linear ou ramificada e é preferencialmente C2- C6-alquenila, por exemplo, C2-C4-alquenila. Cada porção química pode ser de configuração (E) ou (Z). Os exemplos incluem vinila e alila. Um composto da presente invenção que compreende uma porção química alquenila, portanto, pode incluir, se aplicável, o composto com a porção química de alquenila em sua configuração (E), o composto com a porção química de alquenila em sua configuração (Z) e misturas das mesmas em qualquer razão.
[00135] O termo “ONO2” se refere à porção química de nitrato *-O- NO2 como descrito no presente documento, em que * indica a ligação à estrutura parental e ao resto da molécula. Preferencialmente, o dito ONO2 é um substituinte ONO terminal.
[00136] O termo “ONO” se refere à porção química de nitrito *-O- NO como descrito no presente documento, em que * indica a ligação à estrutura parental e ao resto da molécula. Preferencialmente, o dito ONO2 é um substituinte ONO2 terminal.
[00137] O termo “cicloalcóxi” se refere ao grupo -O-cicloalquila, em que uma “cicloalquila”, como definido no presente documento, está ligado ao oxigênio que está diretamente ligado à molécula parental. Os exemplos incluem, mas sem limitação a ciclopropilóxi e ciclo-hexilóxi. Como descrito no presente documento, o cicloalcóxi pode incluir outros substituintes, tais como átomos de halogênio.
[00138] Halogênio é flúor, cloro, bromo ou iodo.
[00139] Cada porção química de haloalquila, isoladamente ou como parte de uma porção química maior, tal como haloalcóxi, é uma porção química de alquila substituída por um ou mais dos mesmos átomos de halogênio ou diferentes átomos de halogênio. Os exemplos incluem difluorometila, trifluorometila, clorodifluorometila e 2,2,2-trifluoroetila.
[00140] O termo “anel heterocíclico” se refere a um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado que contém de um a três heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre como membros de anel. Esses anéis não contêm átomos de oxigênio adjacentes, átomos de enxofre adjacentes ou átomos de oxigênio e enxofre adjacentes dentro do anel. Os exemplos preferenciais são aziridina, azetidina, pirolidina, piperidina, morfolina, piperazina, homopiperazina, tetra-hidrofurano, dioxano, 2,5- diazabiciclo[2,2,1]heptano e 3,7-diazabiciclo[3,3,0]octano, e ainda mais preferenciais são aziridina, azetidina, pirolidina, piperidina, morfolina, piperazina, homopiperazina, 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano e 3,7- diazabiciclo[3,3,0]octano.
[00141] Onde uma porção química é dita ser substituída ou opcionalmente substituída, preferencialmente há 1 a 5 substituintes ou opcionalmente 1 a 5 substituintes, mais preferencialmente 1 a 4 substituintes ou opcionalmente 1 a 4 substituintes, mais preferencialmente 1 a 3 substituintes ou opcionalmente 1 a 3 substituintes, novamente mais preferencialmente 1 ou 2 substituintes ou opcionalmente 1 ou 2 substituintes, a menos que seja especificamente indicado um número preferencial diferente de substituições ou substituições opcionais. Onde uma porção química é dita ser substituída ou opcionalmente substituída, e onde há mais de um substituinte para a dita substituição ou a dita substituição opcional da dita porção química, os ditos mais do que um substituinte podem ser iguais ou diferentes.
[00142] Determinados compostos de fórmula I ou II da presente invenção podem conter um ou dois ou mais centros de quiralidade e esses compostos podem ser fornecidos como enantiômeros puros ou diastereoisômeros puros, bem como misturas dos mesmos em qualquer razão. Os compostos da invenção também incluem todas as formas tautoméricas dos compostos de fórmula I ou II. Os compostos de fórmula I ou II também podem ser solvatados, especialmente hidratados, que também estão incluídos nos compostos de fórmula I ou II. A solvatação e a hidratação podem ocorrer durante o processo de preparação.
[00143] Como consequência, os compostos da presente invenção e, assim, os compostos de fórmula I ou II incluem estereoisômeros, isômeros geométricos e tautômeros. Além disso, os compostos da presente invenção e, assim, os compostos de fórmula I ou II incluem solvatos ou hidratos, sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos ou hidratos dos sais dos mesmos.
[00144] Compostos de fórmula I ou II da presente invenção incluem sais farmaceuticamente aceitáveis dos ditos compostos. A frase “sal farmaceuticamente aceitável”, como usado no presente documento, se refere a sais orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis de um composto da invenção, em particular, sais de adição de ácido. Sais exemplificativos incluem, mas sem limitação a sais de ácidos minerais fisiologicamente aceitáveis, como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico, ou sais de ácidos orgânicos, como ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido lático, ácido málico, ácido tartárico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico e ácido salicílico. Outros exemplos de sais farmacologicamente aceitáveis dos compostos de fórmula I ou II são sais de metais alcalinos e alcalinoterrosos, tais como, por exemplo, sais de sódio, potássio, lítio, cálcio ou magnésio, sais de amônio ou sais de bases orgânicas, tais como, por exemplo, sais de metilamina, dimetilamina, trietilamina, piperidina, etilenodiamina, lisina, hidróxido de colina, meglumina, morfolina ou arginina. Outros exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I ou II incluem o cloridrato, bromidrato, sulfato, bissulfato, fosfato, hidrogenofosfato, nitrato, acetato, benzoato, succinato, fumarato, maleato, lactato, citrato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato ou semelhantes.
[00145] Um “solvato” se refere a uma associação ou complexo de uma ou mais moléculas de solvente e um composto da invenção. Exemplos de solventes que formam solvatos incluem, mas sem limitação, água, isopropanol, etanol, metanol, sulfóxido de dimetila (DMSO), acetato de etila, ácido acético e etanolamina. O termo “hidrato” se refere ao complexo em que a molécula de solvente é água.
[00146] Tipicamente e preferencialmente, se referidos no presente documento compostos de fórmula I, I* ou fórmula II, II* como compreendendo pelo menos uma porção química de ONO2 ou ONO, isso significa que os ditos compostos de fórmula I, I* ou fórmula II, II* compreendem a dita pelo menos uma porção química de ONO2 ou ONO como pelo menos uma porção química de ONO2 ou ONO covalentemente ligada. Assim, em uma modalidade preferencial, o dito composto de fórmula I ou fórmula II compreende, cada um, pelo menos uma porção química de ONO2 ou ONO e, no máximo, quatro porções químicas de ONO2 ou ONO. Em uma modalidade preferencial, o dito composto de fórmula I ou fórmula II compreende,
cada um, pelo menos duas porções químicas de ONO2 ou ONO e, no máximo, quatro porções químicas de ONO2 ou ONO. Em uma modalidade preferencial, o dito composto de fórmula I ou fórmula II compreende, cada um, pelo menos uma porção química de ONO2 ou ONO e, no máximo, quatro porções químicas de ONO2 e ONO. Em uma modalidade preferencial, o dito composto de fórmula I ou fórmula II compreende, cada um, pelo menos duas porções químicas de ONO2 ou ONO e, no máximo, quatro porções de ONO2 e ONO. Em outra modalidade preferencial, o dito composto de fórmula I ou fórmula II compreende, cada um, no máximo, quatro porções químicas de ONO2 ou ONO. Em outra modalidade preferencial, o dito composto de fórmula I ou fórmula II compreende, cada um, no máximo, quatro porções químicas de ONO2 ou ONO. Em outra modalidade preferencial, o dito composto de fórmula I ou fórmula II compreende, cada um, pelo menos uma porção química de ONO2 e, no máximo, quatro porções químicas de ONO2. Em uma modalidade preferencial, o dito composto de fórmula I ou fórmula II compreende, cada um, pelo menos duas porções químicas de ONO2 e, no máximo, quatro porções químicas de ONO2. Em uma modalidade preferencial, o dito composto de fórmula I ou fórmula II compreende cada um pelo menos uma porção química de ONO2 e, no máximo, quatro porções químicas de ONO2. Em uma modalidade preferencial, o dito composto de fórmula I ou fórmula II compreende, cada um, pelo menos duas porções químicas de ONO2 e, no máximo, quatro porções químicas de ONO2. Em outra modalidade preferencial, o dito composto de fórmula I ou fórmula II compreende, cada um, no máximo quatro porções químicas de ONO2. Em outra modalidade preferencial, o dito composto de fórmula I ou fórmula II compreende, cada um, no máximo quatro porções químicas de ONO2.
[00147] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, o dito composto de fórmula I ou fórmula II compreende, cada um, exatamente uma porção química de ONO2. Em outra modalidade preferencial, o dito composto de fórmula I ou fórmula II compreende, cada um, exatamente uma porção química de ONO.
Em uma modalidade preferencial, o dito composto de fórmula I ou fórmula II compreende, cada um, pelo menos duas porções químicas selecionadas a partir de porções químicas de ONO2 ou ONO.
Em outra modalidade preferencial, o dito composto de fórmula I ou fórmula II compreende, cada um, exatamente duas porções químicas de ONO2 ou duas porções químicas de ONO.
Em outra modalidade preferencial, o dito composto de fórmula I ou fórmula II compreende, cada um, exatamente duas porções químicas de ONO2. Em outra modalidade preferencial, o dito composto de fórmula I ou fórmula II compreende, cada um, exatamente duas porções químicas de ONO.
Em outra modalidade preferencial, o dito composto de fórmula I ou fórmula II compreende, cada um, exatamente uma porção química de ONO2 e uma porção química de ONO.
Em outra modalidade preferencial, o dito composto de fórmula I ou fórmula II compreende, cada um, pelo menos, três porções químicas selecionadas a partir das porções químicas de ONO2 e ONO e, no máximo, quatro porções químicas de ONO2 ou ONO.
Em outra modalidade preferencial, o dito composto de fórmula I ou fórmula II compreende, cada um, exatamente três porções químicas de ONO2 ou três porções químicas de ONO.
Em outra modalidade preferencial, o dito composto de fórmula I ou fórmula II compreende, cada um, exatamente três porções químicas selecionadas de porções químicas de ONO2 e ONO.
Em outra modalidade preferencial, o dito composto de fórmula I ou fórmula II compreende, cada um, exatamente quatro porções químicas de ONO2 ou quatro porções químicas de ONO.
Em outra modalidade preferencial, o dito composto de fórmula I ou fórmula II compreende,
cada um, exatamente quatro porções químicas selecionadas a partir de porções químicas de ONO2 e ONO.
[00148] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, o dito composto é um composto de fórmula I, em que o dito composto de fórmula I compreende exatamente uma porção química de ONO2. Em outra modalidade preferencial, o dito composto de fórmula I compreende exatamente uma porção química de ONO. Em uma modalidade preferencial, o dito composto de fórmula I compreende pelo menos duas porções químicas selecionadas de porções químicas de ONO2 ou ONO. Em outra modalidade preferencial, o dito composto de fórmula I compreende exatamente duas porções químicas de ONO2 ou duas porções químicas de ONO. Em outra modalidade preferencial, o dito composto de fórmula I compreende exatamente duas porções químicas de ONO2. Em outra modalidade preferencial, o dito composto de fórmula I compreende exatamente duas porções químicas de ONO. Em outra modalidade preferencial, o dito composto de fórmula I compreende exatamente uma porção química de ONO2 e uma porção química de ONO. Em outra modalidade preferencial, o dito composto de fórmula I compreende pelo menos três porções químicas selecionadas das porções químicas de ONO2 e ONO e, no máximo, quatro porções químicas de ONO2 ou ONO. Em outra modalidade preferencial, o dito composto de fórmula I compreende exatamente três porções químicas de ONO2 ou três porções químicas de ONO. Em outra modalidade preferencial, o dito composto de fórmula I compreende exatamente três porções químicas selecionadas a partir de porções químicas de ONO2 e ONO. Em outra modalidade preferencial, o dito composto de fórmula I compreende exatamente quatro porções químicas de ONO2 ou quatro porções químicas de ONO. Em outra modalidade preferencial, o dito composto de fórmula I compreende exatamente quatro porções químicas selecionadas a partir de porções químicas de ONO2 e ONO. Em outra modalidade preferencial da presente invenção, o dito composto é um composto de fórmula I, em que o dito composto de fórmula I compreende pelo menos duas porções químicas de ONO2 e, no máximo, quatro porções químicas de ONO2. Em outra modalidade preferencial, o dito composto de fórmula I compreende pelo menos três porções químicas de ONO2 e, no máximo, quatro porções químicas de ONO2. Em outra modalidade preferencial, o dito composto de fórmula I compreende exatamente três porções químicas de ONO2. Em outra modalidade preferencial, o dito composto de fórmula I compreende exatamente três porções químicas de ONO2. Em outra modalidade preferencial, o dito composto de fórmula I compreende exatamente quatro porções químicas de ONO2 ou ONO.
[00149] Em uma modalidade preferencial, o dito composto é um composto de fórmula II, em que o dito composto de fórmula II compreende exatamente uma porção química de ONO2. Em outra modalidade preferencial, o dito composto de fórmula II compreende exatamente uma porção química de ONO. Em uma modalidade preferencial, o dito composto de fórmula II compreende pelo menos duas porções químicas selecionadas de porções químicas de ONO2 ou ONO. Em outra modalidade preferencial, o dito composto de fórmula II compreende exatamente duas porções químicas de ONO2 ou duas porções químicas de ONO. Em outra modalidade preferencial, o dito composto de fórmula II compreende exatamente duas porções químicas de ONO2. Em outra modalidade preferencial, o dito composto de fórmula II compreende exatamente duas porções químicas de ONO. Em outra modalidade preferencial, o dito composto de fórmula II compreende exatamente uma porção química de ONO2 e uma porção química de ONO. Em outra modalidade preferencial, o dito composto de fórmula II compreende pelo menos três porções químicas selecionadas das porções químicas de ONO2 e ONO e, no máximo, quatro porções químicas de ONO2 ou ONO. Em outra modalidade preferencial, o dito composto de fórmula II compreende exatamente três porções químicas de ONO2 ou três porções químicas de ONO. Em outra modalidade preferencial, o dito composto de fórmula II compreende exatamente três porções químicas selecionadas a partir de porções químicas de ONO2 e ONO. Em outra modalidade preferencial, o dito composto de fórmula II compreende exatamente quatro porções químicas de ONO2 ou quatro porções químicas de ONO. Em outra modalidade preferencial, o dito composto de fórmula II compreende exatamente quatro porções químicas selecionadas de porções químicas de ONO2 e ONO. Em outra modalidade preferencial da presente invenção, o dito composto é um composto de fórmula II, em que o dito composto de fórmula II compreende pelo menos duas porções químicas de ONO2 e, no máximo, quatro porções químicas de ONO2. Em outra modalidade preferencial, o dito composto de fórmula II compreende pelo menos três porções químicas de ONO2 e, no máximo, quatro porções químicas de ONO2. Em outra modalidade preferencial, o dito composto de fórmula II compreende exatamente três porções químicas de ONO2. Em outra modalidade preferencial, o dito composto de fórmula II compreende exatamente três porções químicas de ONO2. Em outra modalidade preferencial, o dito composto de fórmula II compreende exatamente quatro porções químicas de ONO2 ou ONO.
[00150] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, R1 é C1-C3-alquila. Em uma outra modalidade preferencial, R1 é CH3 ou C2H5. Em uma outra modalidade muito preferencial, R1 é CH3.
[00151] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, R2 é H, C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C1-C2-alcóxi, C2-C4-alquenilo. Em uma modalidade preferencial da presente invenção, R2 é H, C1-C6-
alquila, C3-C4-cicloalquila, C1-C2-alcóxi, C2-C4-alquenila. Em uma outra modalidade preferencial, o dito R2 é H, C1-C6-alquila ou C3-C4- cicloalquila. Em uma outra modalidade preferencial, R2 é C1-C6-alquila ou C3-C4-cicloalquila. Em uma outra modalidade preferencial, R2 é C1- C3-alquila ou C3-C6-cicloalquila. Em uma outra modalidade preferencial, R2 é C1-C6-alquila. Em uma outra modalidade preferencial, R2 é C1-C3-alquila. Em uma outra modalidade preferencial, R2 é C3-C6-cicloalquila, preferencialmente C3-C4- cicloalquila. Em uma modalidade muito preferencial da presente invenção, R2 é C2-C3-alquila. Em uma modalidade muito preferencial, R2 é n-propila.
[00152] Em outra modalidade preferencial, R3 é C1-C4-alquila opcionalmente substituída por C1-C2-alcóxi, C3-C4-cicloalquila, C2-C4- alquenila. Em uma outra modalidade preferencial, R3 é C1-C4-alquila opcionalmente substituída por C1-C2-alcóxi, C3-C4-cicloalquila. Em uma outra modalidade preferencial, R3 é C1-C4-alquila. Em uma outra modalidade muito preferencial, R3 é etila ou n-propila. Em uma outra modalidade muito preferencial, R3 é etila. Em uma outra modalidade muito preferencial, R3 é n-propila.
[00153] Em outra modalidade preferencial, R4 e R5 são, cada um, independentemente H ou C1-C6-alquila opcionalmente substituída por F, OH, ONO, ONO2, COOH, C1-C3-alcóxi, C3-C6-cicloalquila; ou juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico, em que preferencialmente o dito anel heterocíclico é selecionado a partir de aziridina, azetidina, pirolidina, piperidina, morfolina, piperazina, homopiperazina, 2,5- diazabiciclo[2,2,1]heptano e 3,7-diazabiciclo[3,3,0]octano, em que o dito anel heterocíclico é opcionalmente substituído por independentemente um ou mais R6; Em outra modalidade preferencial, R6 é C1-C6-alquila opcionalmente substituída por independentemente um ou mais de halogênio, OH, ONO, ONO2, C1-C3-alcóxi, C1-C3- haloalcóxi, COOR7, NR8R9, C=NR10. Em outra modalidade preferencial, R7 é H ou C1-C4-alquila opcionalmente substituída por F, OH, ONO, ONO2, NR8R9. Em outra modalidade preferencial, R8 e R9 são, cada um, independentemente H ou C1-C4 -alquila opcionalmente substituída por ONO, ONO2. Em outra modalidade preferencial, R10 é C1-C4-alquila opcionalmente substituída por F, ONO, ONO2; C3-C6- cicloalquila.
[00154] Em outra modalidade preferencial, R4 e R5 são, cada um, independentemente H ou C1-C6-alquila opcionalmente substituída por F, OH, ONO, ONO2, COOH, C1-C3-alcóxi, C3-C6-cicloalquila.
[00155] Em uma outra modalidade preferencial, R4 e R5 são, cada um, independentemente H ou C1-C6-alquila opcionalmente substituída por C1-C3-alcóxi, C3-C6-cicloalquila; ou juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico, em que o dito anel heterocíclico é selecionado a partir de aziridina, azetidina, pirolidina, piperidina, morfolina, piperazina, homopiperazina, 2,5- diazabiciclo[2,2,1]heptano e 3,7-diazabiciclo[3,3,0]octano, em que o dito anel heterocíclico é opcionalmente substituído por independentemente um ou mais R6.
[00156] Em outra modalidade preferencial, R4 e R5 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico, em que o dito anel heterocíclico é opcionalmente substituído por independentemente um ou mais R6. Em outra modalidade preferencial, R4 e R5 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico, em que o dito anel heterocíclico é opcionalmente substituído por independentemente um, dois ou três R6. Em outra modalidade preferencial, R4 e R5 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico, em que o dito anel heterocíclico é opcionalmente substituído por independentemente um ou dois R6. Em outra modalidade preferencial, R4 e R5 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico, em que o dito anel heterocíclico é substituído por independentemente um, dois ou três R6. Em outra modalidade preferencial, R4 e R5 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico, em que o dito anel heterocíclico é substituído por independentemente um ou dois R6. Em outra modalidade preferencial, o dito anel heterocíclico é selecionado de aziridina, azetidina, pirolidina, piperidina, morfolina, piperazina, homopiperazina, 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano e 3,7- diazabiciclo[3,3,0]octano. Em outra modalidade preferencial, o dito anel heterocíclico, formado pelos ditos R4 e R5 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, é selecionado a partir de aziridina, azetidina, pirolidina, piperidina, morfolina, piperazina, homopiperazina, 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano e 3,7- diazabiciclo[3,3,0]octano, em que o dito anel heterocíclico é opcionalmente substituído por, independentemente, um ou mais R6, preferencialmente, independentemente, opcionalmente substituído por um ou dois R6.
[00157] Em outra modalidade preferencial, o dito R6 é C1-C6-alquila opcionalmente substituída por independentemente um ou mais OH, ONO, ONO2, C1-C3-alcóxi, COOR7, NR8R9, C=NR10; R7 é H ou C1-C4- alquila opcionalmente substituída por OH, ONO, ONO2; R8 e R 9 são cada um independentemente H ou C1-C4-alquila opcionalmente substituída por ONO, ONO2; R10 é C1-C4-alquila opcionalmente substituída por ONO, ONO2; C3-C4-cicloalquila. Em outra modalidade preferencial, o dito R6 é C1-C6-alquila opcionalmente substituída por independentemente um ou mais OH, ONO, ONO2, C1-C3-alcóxi, COOR7, preferencialmente o dito R6 é C1-C6-alquila opcionalmente substituída por independentemente um ou mais OH, ONO, ONO2, C1- C3-alcóxi; R7 é H ou C1-C4-alquila opcionalmente substituída por OH, ONO, ONO2.
[00158] Em outra modalidade preferencial, R4 e R5 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico, em que o dito anel heterocíclico é selecionado de piperidina, piperazina e homopiperazina, em que o dito anel heterocíclico é opcionalmente substituído por independentemente um ou mais R6. Em outra modalidade preferencial, o dito anel heterocíclico é opcionalmente substituído por independentemente um, dois ou três R6. Em outra modalidade preferencial, o dito anel heterocíclico é opcionalmente substituído por independentemente um ou dois R6. Em outra modalidade preferencial, o dito anel heterocíclico é substituído por independentemente um, dois ou três R6. Em outra modalidade preferencial, o dito anel heterocíclico é substituído por independentemente um ou dois R6. Em outra modalidade muito preferencial, o dito anel heterocíclico é piperidina ou piperazina. Em outra modalidade muito preferencial, o dito anel heterocíclico é piperidina. Em outra modalidade muito preferencial, o dito anel heterocíclico é piperazina. Em outra modalidade muito preferencial, o dito anel heterocíclico é piperidina ou piperazina. Em outra modalidade muito preferencial, o dito anel heterocíclico é piperidina opcionalmente substituída por independentemente um ou dois R6. Em outra modalidade muito preferencial, o dito anel heterocíclico é piperazina opcionalmente substituída por independentemente um ou dois R6.
[00159] Em outra modalidade preferencial, o dito R6 é C1-C6-alquila opcionalmente substituída por independentemente um ou mais OH, ONO, ONO2, C1-C3-alcóxi, COOR7, NR8R9, C=NR10; R7 é H ou C1-C4- alquila opcionalmente substituída por OH, ONO, ONO2; R8 e R9 são cada um independentemente H ou C1-C4-alquila opcionalmente substituída por ONO, ONO2; R10 é C1-C4-alquila opcionalmente substituída por ONO, ONO2; C3-C4-cicloalquila. Em outra modalidade preferencial, o dito R6 é C1-C6-alquila opcionalmente substituída por independentemente um ou mais OH, ONO, ONO2, C1-C3-alcóxi, COOR7, preferencialmente o dito R6 é C1-C6-alquila opcionalmente substituída por independentemente um ou mais OH, ONO, ONO2, C1- C3-alcóxi. Em outra modalidade preferencial, o dito R6 é C1-C6-alquila opcionalmente substituída por independentemente um ou mais OH, ONO, ONO2, C1-C3-alcóxi, COOR7, preferencialmente o dito R6 é C1- C6-alquila opcionalmente substituída por independentemente um ou mais OH, ONO, ONO2, C1-C3-alcóxi. Em outra modalidade preferencial, o dito R6 é C1-C6-alquila opcionalmente substituída por independentemente um ou mais OH, ONO, ONO2, C1-C3-alcóxi, COOR7, preferencialmente o dito R6 é C1-C6-alquila opcionalmente substituída por independentemente um ou mais OH, ONO, ONO2, C1- C3-alcóxi; R7 é H ou C1-C4-alquila opcionalmente substituída por OH, ONO, ONO2. Em outra modalidade preferencial, o dito R6 é C1-C6- alquila opcionalmente substituída por independentemente um ou mais OH, ONO, ONO2, C1-C3-alcóxi, C1-C3-haloalcóxi. Em outra modalidade preferencial, o dito R6 é C1-C6-alquila opcionalmente substituída por independentemente um ou mais OH, ONO, ONO2, C1-C3-alcóxi, C1-C3- haloalcóxi. Em outra modalidade preferencial, o dito R6 é C1-C6-alquila opcionalmente substituída por independentemente um ou mais OH, ONO, ONO2. Em outra modalidade preferencial, o dito R6 é C1-C6- alquila opcionalmente substituída por independentemente um ou mais OH, ONO, ONO2.
[00160] Em outra modalidade muito preferencial, o dito composto de fórmula I é um composto de fórmula I*, e em que o dito composto de fórmula II é um composto de fórmula II*, ou independentemente para cada um dos ditos I*e II*, um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo,
O R1 O R1
N OR3 HN OR3 HN
N N N
N N R2 R2 R13 R13 O2S O2S N R14 N R14
X X R15 R15 R11 R12 I* R11 R12 II*
[00161] em que R1, R2 e R3 são como definidos no presente documento, preferencialmente em que
[00162] R1 é C1-C3-alquila;
[00163] R2 é H, C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C1-C2-alcóxi, C2- C4-alquenila;
[00164] R3 é C1-C4-alquila opcionalmente substituído por C1-C2- alcóxi, C3-C4-cicloalquila, C2-C4-alquenila;
[00165] e em que
[00166] X é CR16 ou N;
[00167] R11, R12, R13, R14 e R15 são independentemente H, C1-C6- alquila opcionalmente substituída por independentemente um ou mais de halogênio, OH, ONO, ONO2, C1-C3-alcóxi, C1-C3-haloalcóxi, COOR17, NR18R19, C=NR20;
[00168] R16 é H ou C1-C6-alquila opcionalmente substituída por independentemente um ou mais de halogênio, OH, ONO, ONO2, C1- C3-alcóxi, C1-C3-haloalcóxi, COOR17, NR18R19, C=NR20;
[00169] R17 é H ou C1-C4-alquila opcionalmente substituída por F, OH, ONO, ONO2;
[00170] R18 e R19 são independentemente H ou C1-C4-alquila opcionalmente substituída por ONO, ONO2;
[00171] R20 é C1-C4-alquila opcionalmente substituída por F, ONO, ONO2;
[00172] em que pelo menos um dos ditos R11, R12, R13, R14, R15 e R16 compreende independentemente pelo menos uma porção química de ONO2 ou ONO, em que preferencialmente pelo menos um dos ditos R11, R12, R13, R14, R15 e R16 compreende independentemente pelo menos uma porção química de ONO2 ou ONO e em que os ditos R11, R12, R13, R14, R15 e R16 compreendem juntos, no máximo, quatro porções químicas selecionadas a partir das porções químicas de ONO2 e ONO.
[00173] Tipicamente e preferencialmente, o dito composto de fórmula I* não é
O N O HN N
N O2S
N
N ONO2 .
[00174] Em outra modalidade muito preferencial, o dito composto de fórmula I é um composto de fórmula I*, e em que o dito composto de fórmula II é um composto de fórmula II*, ou independentemente para cada um dos ditos I*e II*, um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo,
O O R1 R1 N OR3 HN OR3 HN
N N N
N N R2 R2 R13 R13 O2S O2S N R14 N R14
X X R15 R15 R11 R12 I* R11 R12 II*
[00175] em que R1, R2 e R3 são como definidos no presente documento, preferencialmente em que
[00176] R1 é C1-C3-alquila;
[00177] R2 é H, C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C1-C2-alcóxi, C2- C4-alquenila;
[00178] R3 é C1-C4-alquila opcionalmente substituído por C1-C2- alcóxi, C3-C4-cicloalquila, C2-C4-alquenila;
[00179] e em que
[00180] X é CR16 ou N;
[00181] R11, R12, R13, R14 e R15 são independentemente H, C1-C6- alquila opcionalmente substituída por independentemente um ou mais de halogênio, OH, ONO, ONO2, C1-C3-alcóxi, C1-C3-haloalcóxi, COOR17, NR18R19, C=NR20;
[00182] R16 é H ou C1-C6-alquila opcionalmente substituída por independentemente um ou mais de halogênio, OH, ONO, ONO2, C1- C3-alcóxi, C1-C3-haloalcóxi, COOR17, NR18R19, C=NR20;
[00183] R17 é H ou C1-C4-alquila opcionalmente substituída por F, OH, ONO, ONO2;
[00184] R18 e R19 são independentemente H ou C1-C4-alquila opcionalmente substituída por ONO, ONO2;
[00185] R20 é C1-C4-alquila opcionalmente substituída por F, ONO, ONO2;
[00186] em que pelo menos um dos ditos R11, R12, R13, R14, R15 e R16 compreende independentemente pelo menos uma porção química de ONO2 ou ONO, em que preferencialmente pelo menos um dos ditos R11, R12, R13, R14, R15 e R16 compreende independentemente pelo menos uma porção química de ONO2 ou ONO e em que os ditos R11, R12, R13, R14, R15 e R16 compreendem juntos, no máximo, quatro porções químicas selecionadas das porções de ONO2 e ONO.
[00187] em que o dito composto de fórmula I* não é
O N O HN N
N O2S
N
N ONO2 .
[00188] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, pelo menos um dos ditos R11, R12, R13, R14, R15 e R16 compreende independentemente pelo menos uma porção química de ONO2 ou ONO e em que os ditos R11, R12, R13, R14, R15 e R16 compreendem juntos, no máximo, quatro porções químicas selecionadas a partir de porções químicas ONO2 e ONO. Em uma modalidade preferencial da presente invenção, pelo menos um dos ditos R11, R12, R13, R14, R15 e R16 compreende independentemente pelo menos duas porções químicas de ONO2 ou ONO, e os ditos R11, R12, R13, R14, R15 e R16 compreendem juntos, no máximo, quatro porções químicas selecionadas a partir de porções químicas de ONO2 e ONO.
[00189] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, pelo menos um dos ditos R11, R12, R13, R14, R15 e R16 compreende independentemente pelo menos uma porção de ONO2 e em que os ditos R11, R12, R13, R14, R15 e R16 compreendem juntos, no máximo, quatro porções químicas selecionadas a partir de porções químicas de ONO2. Em uma modalidade preferencial da presente invenção, pelo menos um dos ditos R11, R12, R13, R14, R15 e R16 compreende independentemente pelo menos duas porções químicas de ONO2, e em que os ditos R11, R12, R13, R14, R15 e R16 compreendem juntos, no máximo, quatro porções químicas de ONO2.
[00190] Em outra modalidade muito preferencial, o dito composto de fórmula I é um composto de fórmula I*ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo,
O R1
N OR3 HN
N
N R2 R13 O2S N R14
X R15 R11 R12 I*
[00191] em que R1, R2 e R3 são como definidos no presente documento, preferencialmente em que
[00192] R1 é C1-C3-alquila;
[00193] R2 é H, C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C1-C2-alcóxi, C2- C4-alquenila;
[00194] R3 é C1-C4-alquila opcionalmente substituído por C1-C2- alcóxi, C3-C4-cicloalquila, C2-C4-alquenila;
[00195] e em que
[00196] X é CR16 ou N;
[00197] R11, R12, R13, R14 e R15 são independentemente H, C1-C6- alquila opcionalmente substituída por independentemente um ou mais de halogênio, OH, ONO, ONO2, C1-C3-alcóxi, C1-C3-haloalcóxi, COOR17, NR18R19, C=NR20;
[00198] R16 é H ou C1-C6-alquila opcionalmente substituída por independentemente um ou mais de halogênio, OH, ONO, ONO2, C1- C3-alcóxi, C1-C3-haloalcóxi, COOR17, NR18R19, C=NR20;
[00199] R17 é H ou C1-C4-alquila opcionalmente substituída por F, OH, ONO, ONO2;
[00200] R18 e R19 são independentemente H ou C1-C4-alquila opcionalmente substituída por ONO, ONO2;
[00201] R20 é C1-C4-alquila opcionalmente substituída por F, ONO, ONO2;
[00202] em que pelo menos um dos ditos R11, R12, R13, R14, R15 e R16 compreende independentemente pelo menos uma porção química de ONO2 ou ONO, em que preferencialmente pelo menos um dos ditos R11, R12, R13, R14, R15 e R16 compreende independentemente pelo menos uma porção química de ONO2 ou ONO e em que os ditos R11, R12, R13, R14, R15 e R16 compreendem juntos, no máximo, quatro porções químicas selecionadas a partir das porções químicas de ONO2 e ONO.
[00203] em que o dito composto de fórmula I* não é
O N O HN N
N O2S
N
N ONO2 .
[00204] Em outra modalidade muito preferencial, o dito composto de fórmula I é um composto de fórmula I*ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo,
O R1
N OR3 HN
N
N R2 R13 O2S N R14
X R15 R11 R12 I*
[00205] em que R1, R2 e R3 são como definidos no presente documento, preferencialmente em que
[00206] R1 é C1-C3-alquila;
[00207] R2 é H, C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C1-C2-alcóxi, C2- C4-alquenila;
[00208] R3 é C1-C4-alquila opcionalmente substituído por C1-C2- alcóxi, C3-C4-cicloalquila, C2-C4-alquenila;
[00209] X é CR16 ou N;
[00210] R11, R12, R13, R14 e R15 são independentemente H, C1-C6- alquila opcionalmente substituída por independentemente um ou mais de halogênio, OH, ONO, ONO2, C1-C3-alcóxi, C1-C3-haloalcóxi, COOR17, NR18R19, C=NR20;
[00211] R16 é H ou C1-C6-alquila opcionalmente substituída por independentemente um ou mais de halogênio, OH, ONO, ONO2, C1- C3-alcóxi, C1-C3-haloalcóxi, COOR17, NR18R19, C=NR20;
[00212] R17 é H ou C1-C4-alquila opcionalmente substituída por F, OH, ONO, ONO2;
[00213] R18 e R19 são independentemente H ou C1-C4-alquila opcionalmente substituída por ONO, ONO2;
[00214] R20 é C1-C4-alquila opcionalmente substituída por F, ONO, ONO2;
[00215] em que pelo menos um dos ditos R11, R12, R13, R14, R15 e R16 compreende independentemente pelo menos uma porção química de ONO2 ou ONO, em que preferencialmente pelo menos um dos ditos R11, R12, R13, R14, R15 e R16 compreende independentemente pelo menos uma porção química de ONO2 ou ONO e em que os ditos R11, R12, R13, R14, R15 e R16 compreendem juntos, no máximo, quatro porções químicas selecionadas a partir das porções químicas de ONO2 e ONO.
[00216] De forma típica e preferencial, o dito composto de fórmula I não é
O N O HN N
N O2S
N
N ONO2 .
[00217] Em uma outra modalidade muito preferencial, o dito composto de fórmula II é um composto de fórmula II* ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo,
O R1 OR3 HN
N N
N R2 R13 O2S N R14
X R15 R11 R12 II*
[00218] em que R1, R2 e R3 são como definidos no presente documento, preferencialmente em que
[00219] R1 é C1-C3-alquila;
[00220] R2 é H, C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C1-C2-alcóxi, C2- C4-alquenila;
[00221] R3 é C1-C4-alquila opcionalmente substituído por C1-C2- alcóxi, C3-C4-cicloalquila, C2-C4-alquenila;
[00222] e em que
[00223] X é CR16 ou N;
[00224] R11, R12, R13, R14 e R15 são independentemente H, C1-C6- alquila opcionalmente substituída por independentemente um ou mais de halogênio, OH, ONO, ONO2, C1-C3-alcóxi, C1-C3-haloalcóxi, COOR17, NR18R19, C=NR20;
[00225] R16 é H ou C1-C6-alquila opcionalmente substituída por independentemente um ou mais de halogênio, OH, ONO, ONO2, C1- C3-alcóxi, C1-C3-haloalcóxi, COOR17, NR18R19, C=NR20;
[00226] R17 é H ou C1-C4-alquila opcionalmente substituída por F, OH, ONO, ONO2;
[00227] R18 e R19 são independentemente H ou C1-C4-alquila opcionalmente substituída por ONO, ONO2;
[00228] R20 é C1-C4-alquila opcionalmente substituída por F, ONO, ONO2;
[00229] em que pelo menos um dos ditos R11, R12, R13, R14, R15 e R16 compreende independentemente pelo menos uma porção química de ONO2 ou ONO, em que preferencialmente pelo menos um dos ditos R11, R12, R13, R14, R15 e R16 compreende independentemente pelo menos uma porção química de ONO2 ou ONO e em que os ditos R11, R12, R13, R14, R15 e R16 compreendem juntos, no máximo, quatro porções químicas selecionadas a partir das porções químicas de ONO2 e ONO.
[00230] Como indicado, as modalidades descritas e divulgadas no presente documento, modalidades preferenciais e modalidades muito preferenciais devem se aplicar a todos os aspectos e outras modalidades, modalidades preferenciais e modalidades muito preferenciais, independentemente de ser especificamente novamente dito ou sua repetição é evitada por uma questão de concisão. Assim, em outra modalidade muito preferencial, o dito X é CH ou N. Em outra modalidade muito preferencial, o dito X é CR16. Em outra modalidade muito preferencial, o dito X é N. Em outra modalidade muito preferencial, o dito X é CR16 e o dito R16 é H.
[00231] Além disso, em uma outra modalidade muito preferencial, um dos ditos R11 e R12 é H, e o outro dos ditos R11 e R12 é C1-C6- alquila opcionalmente substituída por independentemente um ou mais de halogênio, OH, ONO, ONO2, C1-C3-alcóxi, C1-C3-haloalcóxi, COOR17, NR18R19, C=NR20. Além disso, em uma outra modalidade muito preferencial, um dos ditos R11 e R12 é H, e o outro dos ditos R11 e R12 é C1-C6-alquila substituída por independentemente um ou mais de halogênio, OH, ONO, ONO2, C1-C3-alcóxi, C1-C3-haloalcóxi, COOR17, NR18R19, C=NR20.
[00232] Em uma outra modalidade muito preferencial, um dos ditos
R11 e R12 é H, e o outro dos ditos R11 e R12 é H, C1-C6-alquila opcionalmente substituída por independentemente um ou mais de halogênio, OH, ONO, ONO2, C1-C3-alcóxi, C1-C3-haloalcóxi, COOR17, NR18R19, C=NR20. Em uma outra modalidade muito preferencial, um dos ditos R11 e R12 é H, e o outro dos ditos R11 e R12 é H, C1-C6-alquila substituída por independentemente um ou mais de halogênio, OH, ONO, ONO2, C1-C3-alcóxi, C1-C3-haloalcóxi, COOR17, NR18R19, C=NR20.
[00233] Em uma outra modalidade muito preferencial, um dos ditos R11 e R12 é H, e o outro dos ditos R11 e R12 é H, C1-C6-alquila opcionalmente substituída por independentemente um ou mais de halogênio, OH, ONO, ONO2, C1-C3-alcóxi, C1-C3-haloalcóxi. Em uma outra modalidade muito preferencial, um dos ditos R11 e R12 é H, e o outro dos ditos R11 e R12 é H, C1-C6-alquila substituída por independentemente um ou mais de halogênio, OH, ONO, ONO2, C1- C3-alcóxi, C1-C3-haloalcóxi.
[00234] Em uma outra modalidade muito preferencial, um dos ditos R13 e R14 é H, e o outro dos ditos R13 e R14 é C1-C6-alquila opcionalmente substituída por independentemente um ou mais de halogênio, OH, ONO, ONO2, C1-C3-alcóxi, C1-C3-haloalcóxi, COOR17, NR18R19, C=NR20. Além disso, em uma outra modalidade muito preferencial, um dos ditos R13 e R14 é H, e o outro dos ditos R13 e R14 é C1-C6-alquila substituída por independentemente um ou mais de halogênio, OH, ONO, ONO2, C1-C3-alcóxi, C1-C3-haloalcóxi, COOR17, NR18R19, C=NR20.
[00235] Em uma outra modalidade muito preferencial, um dos ditos R13 e R14 é H, e o outro dos ditos R13 e R14 é H, C1-C6-alquila opcionalmente substituída por independentemente um ou mais de halogênio, OH, ONO, ONO2, C1-C3-alcóxi, C1-C3-haloalcóxi, COOR17, NR18R19, C=NR20. Em uma outra modalidade muito preferencial, um dos ditos R13 e R14 é H, e o outro dos ditos R13 e R14 é H, C1-C6-alquila substituída por independentemente um ou mais de halogênio, OH, ONO, ONO2, C1-C3-alcóxi, C1-C3-haloalcóxi, COOR17, NR18R19, C=NR20.
[00236] Em uma outra modalidade muito preferencial, um dos ditos R13 e R14 é H, e o outro dos ditos R13 e R14 é H, C1-C6-alquila opcionalmente substituída por independentemente um ou mais de halogênio, OH, ONO, ONO2, C1-C3-alcóxi, C1-C3-haloalcóxi. Em uma outra modalidade muito preferencial, um dos ditos R13 e R14 é H, e o outro dos ditos R13 e R14 é H, C1-C6-alquila substituída por independentemente um ou mais de halogênio, OH, ONO, ONO2, C1- C3-alcóxi, C1-C3-haloalcóxi.
[00237] Em uma outra modalidade muito preferencial, o dito R15 é C1-C6-alquila substituída por independentemente um ou mais de halogênio, OH, ONO, ONO2, C1-C3-alcóxi, C1-C3-haloalcóxi, COOR17, NR18R19, C=NR20. Em uma outra modalidade muito preferencial, o dito R15 é C1-C6-alquila substituída por independentemente um ou mais de halogênio, OH, ONO, ONO2, C1-C3-alcóxi, C1-C3-haloalcóxi, COOR17, NR18R19, C=NR20. Em uma outra modalidade muito preferencial, o dito R16 é H.
[00238] Em uma outra modalidade muito preferencial, o dito R15 é C1-C6-alquila opcionalmente substituída por independentemente um ou mais de halogênio, OH, ONO, ONO2, C1-C3-alcóxi, C1-C3-haloalcóxi. Em uma outra modalidade muito preferencial, o dito R15 é C1-C6-alquila opcionalmente substituída por independentemente um ou mais de OH, ONO, ONO2, C1-C3-alcóxi. Em uma outra modalidade muito preferencial, o dito R15 é C1-C6-alquila opcionalmente substituída por independentemente um ou mais de OH, ONO, ONO2. Em uma outra modalidade muito preferencial, o dito R16 é H.
[00239] Em uma outra modalidade muito preferencial, o dito R15 é
C1-C6-alquila substituída por independentemente um ou mais de halogênio, OH, ONO, ONO2, C1-C3-alcóxi, C1-C3-haloalcóxi. Em uma outra modalidade muito preferencial, o dito R15 é C1-C6-alquila substituída por pelo menos dois substituintes independentemente selecionados de halogênio, OH, ONO, ONO2, C1-C3-alcóxi, C1-C3- haloalcóxi. Em uma outra modalidade muito preferencial, o dito R15 é C1-C6-alquila substituída por independentemente um ou mais de OH, ONO, ONO2, C1-C3-alcóxi. Em uma outra modalidade muito preferencial, o dito R15 é C1-C6-alquila substituída por pelo menos dois substituintes independentemente selecionados de halogênio, OH, ONO, ONO2, C1-C3-alcóxi. Em uma outra modalidade muito preferencial, o dito R15 é C1-C6-alquila substituída por independentemente um ou mais de OH, ONO, ONO2. Em uma outra modalidade muito preferencial, o dito R16 é H.
[00240] Em uma outra modalidade muito preferencial, o dito R15 é C1-C6-alquila substituída por pelo menos um e, no máximo, quatro substituintes independentemente selecionados a partir de OH, ONO e ONO2. Em uma outra modalidade muito preferencial, o dito R15 é C1- C6-alquila substituída por pelo menos dois e, no máximo, quatro substituintes independentemente selecionados de OH, ONO e ONO2. Em uma outra modalidade muito preferencial, o dito R15 é C1-C6-alquila substituída por um substituinte selecionado independentemente de OH, ONO e ONO2. Em uma outra modalidade muito preferencial, o dito R15 é C1-C6-alquila substituída por dois substituintes selecionados independentemente de OH, ONO e ONO2. Em uma outra modalidade muito preferencial, o dito R15 é C1-C6-alquila substituída por três substituintes selecionados independentemente de OH, ONO e ONO2. Em uma outra modalidade muito preferencial, o dito R15 é C1-C6-alquila substituída por pelo menos dois substituintes selecionados independentemente de OH, ONO e ONO2. Em uma outra modalidade muito preferencial, o dito R15 é C1-C6-alquila substituída por pelo menos três substituintes selecionados independentemente de OH, ONO e ONO2. Em uma outra modalidade muito preferencial, o dito R16 é H.
[00241] Em uma outra modalidade muito preferencial, o dito R15 é C1-C6-alquila substituída por pelo menos um e, no máximo, quatro substituintes independentemente selecionados de OH e ONO2. Em uma outra modalidade muito preferencial, o dito R15 é C1-C6-alquila substituída por pelo menos dois e, no máximo, quatro substituintes independentemente selecionados de OH e ONO2. Em uma outra modalidade muito preferencial, o dito R15 é C1-C6-alquila substituída por um substituinte selecionado de OH e ONO2. Em uma outra modalidade muito preferencial, o dito R15 é C1-C6-alquila substituída por dois substituintes independentemente selecionados de OH e ONO2. Em uma outra modalidade muito preferencial, o dito R15 é C1- C6-alquila substituída por três substituintes independentemente selecionados de OH e ONO2. Em uma outra modalidade muito preferencial, o dito R16 é H.
[00242] Em uma outra modalidade muito preferencial, o dito R16 é H ou C1-C6-alquila opcionalmente substituída por independentemente um ou mais de halogênio, OH, ONO, ONO2, C1-C3-alcóxi, C1-C3- haloalcóxi, COOR17, NR18R19, C=NR20. Em uma outra modalidade muito preferencial, o dito R16 é H.
[00243] Em uma outra modalidade muito preferencial, o dito R17 é H, ou C1-C4-alquila opcionalmente substituída por OH, ONO, ONO2.
[00244] Em uma outra modalidade muito preferencial, os ditos R18 e R19 são, cada um independentemente H ou C1-C4-alquila opcionalmente substituída por ONO, ONO2.
[00245] Em uma outra modalidade muito preferencial, um dos ditos R13 e R14 é H, e o outro dos ditos R13 e R14 é C1-C6-alquila opcionalmente substituída por independentemente um ou mais de halogênio, OH, ONO, ONO2, C1-C3-alcóxi, C1-C3-haloalcóxi, COOR17, NR18R19, C=NR20. Em uma outra modalidade muito preferencial, um dos ditos R13 e R14 é H, e o outro dos ditos R13 e R14 é C1-C6-alquila substituída por independentemente um ou mais de halogênio, OH, ONO, ONO2, C1-C3-alcóxi, C1-C3-haloalcóxi, COOR17, NR18R19, C=NR20; o dito R15 é C1-C6-alquila opcionalmente substituída por independentemente um ou mais de halogênio, OH, ONO, ONO2, C1- C3-alcóxi, C1-C3-haloalcóxi, COOR17, NR18R19, C=NR20; o dito R16 é H ou C1-C6-alquila opcionalmente substituída por independentemente um ou mais de halogênio, OH, ONO, ONO2, C1-C3-alcóxi, C1-C3- haloalcóxi, COOR17, NR18R19, C=NR20; o dito R17 é H, ou C1-C4-alquila opcionalmente substituída por OH, ONO, ONO2; o dito R18 e R19 são, cada um, independentemente H ou C1-C4-alquila opcionalmente substituída por ONO, ONO2.
[00246] Em uma outra modalidade muito preferencial, um dos ditos R13 e R14 é H, e o outro dos ditos R13 e R14 é H, C1-C6-alquila opcionalmente substituída por independentemente um ou mais de halogênio, OH, ONO, ONO2, C1-C3-alcóxi, C1-C3-haloalcóxi, COOR17, NR18R19, C=NR20. Em uma outra modalidade muito preferencial, um dos ditos R13 e R14 é H, e o outro dos ditos R13 e R14 é H, C1-C6-alquila substituída por independentemente um ou mais de halogênio, OH, ONO, ONO2, C1-C3-alcóxi, C1-C3-haloalcóxi, COOR17, NR18R19, C=NR20; o dito R15 é C1-C6-alquila opcionalmente substituída por independentemente um ou mais de halogênio, OH, ONO, ONO2, C1- C3-alcóxi, C1-C3-haloalcóxi, COOR17, NR18R19, C=NR20; o dito R16 é H ou C1-C6-alquila opcionalmente substituída por independentemente um ou mais de halogênio, OH, ONO, ONO2, C1-C3-alcóxi, C1-C3- haloalcóxi, COOR17, NR18R19, C=NR20; o dito R17 é H, ou C1-C4-alquila opcionalmente substituída por OH, ONO, ONO2; o dito R18 e R19 são,
cada um, independentemente H ou C1-C4-alquila opcionalmente substituída por ONO, ONO2.
[00247] Em uma outra modalidade muito preferencial, um dos ditos R13 e R14 é H, e o outro dos ditos R13 e R14 é H, C1-C6-alquila opcionalmente substituída por independentemente um ou mais de halogênio, OH, ONO, ONO2, C1-C3-alcóxi, C1-C3-haloalcóxi. Em uma outra modalidade muito preferencial, um dos ditos R13 e R14 é H, e o outro dos ditos R13 e R14 é H, C1-C6-alquila substituída por independentemente um ou mais de halogênio, OH, ONO, ONO2, C1- C3-alcóxi, C1-C3-haloalcóxi; o dito R15 é C1-C6-alquila opcionalmente substituída por independentemente um ou mais de halogênio, OH, ONO, ONO2, C1-C3-alcóxi, C1-C3-haloalcóxi; o dito R16 é H ou C1-C6- alquila opcionalmente substituída por independentemente um ou mais de halogênio, OH, ONO, ONO2, C1-C3-alcóxi, C1-C3-haloalcóxi.
[00248] Em uma outra modalidade muito preferencial, um dos ditos R13 e R14 é H, e o outro dos ditos R13 e R14 é H, C1-C6-alquila opcionalmente substituída por independentemente um ou mais de OH, ONO, ONO2, C1-C3-alcóxi. Em uma outra modalidade muito preferencial, um dos ditos R13 e R14 é H, e o outro dos ditos R13 e R14 é H, C1-C6-alquila independentemente substituída por um ou mais de OH, ONO, ONO2, C1-C3-alcóxi; o dito R15 é C1-C6-alquila opcionalmente substituída por independentemente substituída por um ou mais de OH, ONO, ONO2, C1-C3-alcóxi; o dito R16 é H ou C1-C6- alquila opcionalmente substituída por independentemente substituída por um ou mais de OH, ONO, ONO2, C1-C3-alcóxi.
[00249] Em uma outra modalidade muito preferencial, um dos ditos R11 e R12 é H, e um dos ditos R13 e R14 é H, e pelo menos um dos ditos R11, R12, R13, R14, R15 e R16 compreende independentemente pelo menos uma porção química de ONO2 ou ONO e em que os ditos R11, R12, R13, R14, R15 e R16 compreendem juntos, no máximo, quatro porções químicas selecionadas de porções químicas de ONO2 e ONO.
[00250] Em uma outra modalidade muito preferencial, um dos ditos R11 e R12 é H, e um dos ditos R13 e R14 é H, e pelo menos um dos ditos R11, R12, R13, R14, R15 e R16 compreende independentemente pelo menos uma porção química de ONO2 e em que os ditos R11, R12, R13, R14, R15 e R16 compreendem juntos, no máximo, quatro porções químicas de ONO2.
[00251] Em uma outra modalidade muito preferencial da presente invenção, um dos ditos R11 e R12 é H, e um dos ditos R13 e R14 é H, e pelo menos um dos ditos R11, R12, R13, R14, R15 e R16 compreende independentemente pelo menos duas porções químicas de ONO2 ou ONO, e os ditos R11, R12, R13, R14, R15 e R16 compreendem juntos, no máximo, quatro porções químicas selecionadas a partir de porções químicas de ONO2 e ONO.
[00252] Em uma outra modalidade muito preferencial da presente invenção, um dos ditos R11 e R12 é H, e um dos ditos R13 e R14 é H, e pelo menos um dos ditos R11, R12, R13, R14, R15 e R16 compreende independentemente pelo menos duas porções químicas de ONO2, e os ditos R11, R12, R13, R14, R15 e R16 compreendem juntos, no máximo, quatro porções químicas de ONO2.
[00253] Em uma outra modalidade muito preferencial, os ditos R11, R12, R13, R14 são H. Em uma outra modalidade muito preferencial, o dito R15 é C1-C6-alquila substituída por pelo menos um substituinte independentemente selecionado a partir de OH, ONO e ONO2. Em uma outra modalidade muito preferencial da presente invenção, os ditos R11, R12, R13, R14 são H, e o dito R15 é C1-C6-alquila substituída por pelo menos um substituinte independentemente selecionado a partir de OH, ONO e ONO2. Em uma outra modalidade muito preferencial, o dito R16 é H ou C1-C6-alquila substituída por pelo menos um substituinte independentemente selecionado a partir de OH, ONO e ONO2. Em uma outra modalidade muito preferencial, o dito R16 é H. Em uma outra modalidade muito preferencial, os ditos R11, R12, R13, R14 são H, o dito R15 é C1-C6-alquila substituída por pelo menos um substituinte independentemente selecionado a partir de OH, ONO e ONO2, e o dito R16 é H ou C1-C6-alquila substituída por pelo menos um substituinte independentemente selecionado a partir de OH, ONO e ONO2. Em uma outra modalidade muito preferencial, o dito R11, R12, R13, R14 são H, o dito R15 é C1-C6-alquila substituída por pelo menos um substituinte independentemente selecionado a partir de OH, ONO e ONO2, e o dito X é N ou CR16 e o dito R16 é H, e, assim, o dito X é N ou CH. Em uma outra modalidade muito preferencial, o dito R11, R12, R13, R14 são H, o dito R15 é C1-C6-alquila substituída por pelo menos um e, no máximo, quatro substituintes independentemente selecionados a partir de OH, ONO e ONO2, e X é N ou CR16 e o dito R16 é H, e, assim, o dito X é N ou CH. Em outra modalidade muito preferencial, o dito X é CR16 e o dito R16 é H, assim, o dito X é CH.
[00254] Em uma outra modalidade muito preferencial, os ditos R11, R12, R13, R14 são H, e o dito R15 é C1-C6-alquila substituída por pelo menos dois substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, OH, ONO, ONO2, C1-C3-alcóxi, C1-C3-haloalcóxi. Em uma outra modalidade muito preferencial, os ditos R11, R12, R13, R14 são H, e o dito R15 é C1-C6-alquila substituída por pelo menos dois, e preferencialmente, no máximo, quatro substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, OH, ONO e ONO2, C1-C3-alcóxi, C1-C3-haloalcóxi. Em uma outra modalidade muito preferencial, os ditos R11, R12, R13, R14 são H, e o dito R15 é C1-C6- alquila substituída por pelo menos dois, e preferencialmente, no máximo, quatro substituintes independentemente selecionados a partir de OH, ONO e ONO2, C1-C3-alcóxi. Em uma outra modalidade muito preferencial, os ditos R11, R12, R13, R14 são H, e o dito R15 é C1-C6-
alquila substituída por pelo menos dois, e preferencialmente, no máximo, quatro substituintes independentemente selecionados a partir de OH, ONO e ONO2. Em uma outra modalidade muito preferencial, os ditos R11, R12, R13, R14 são H, e o dito R15 é C1-C6-alquila substituída por pelo menos dois, e preferencialmente, no máximo, quatro substituintes independentemente selecionados a partir de OH e ONO2.
[00255] Em uma outra modalidade muito preferencial, os ditos R11, R12, R13, R14 são H, e o dito R15 é C1-C6-alquila substituída por pelo menos dois substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, OH, ONO, ONO2, C1-C3-alcóxi, C1-C3-haloalcóxi, e X é N ou CR16 e o dito R16 é H, e, assim, o dito X é N ou CH, preferencialmente o dito X é CH. Em uma outra modalidade muito preferencial, os ditos R11, R12, R13, R14 são H, e o dito R15 é C1-C6-alquila substituída por pelo menos dois, e preferencialmente, no máximo, quatro substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, OH, ONO e ONO2, C1-C3-alcóxi, C1-C3- haloalcóxi, e X é N ou CR16 e o dito R16 é H, e assim o dito X é N ou CH, preferencialmente o dito X é CH. Em uma outra modalidade muito preferencial, os ditos R11, R12, R13, R14 são H, e o dito R15 é C1-C6-alquila substituída por pelo menos dois, e preferencialmente, no máximo, quatro substituintes independentemente selecionados a partir de OH, ONO e ONO2, C1-C3-alcóxi, e X é N ou CR16 e o dito R16 é H, e assim o dito X é N ou CH, preferencialmente o dito X é CH. Em uma outra modalidade muito preferencial, os ditos R11, R12, R13, R14 são H, e o dito R15 é C1-C6-alquila substituída por pelo menos dois, e preferencialmente, no máximo, quatro substituintes independentemente selecionados a partir de OH, ONO e ONO2, e X é N ou CR16 e o dito CR16 é H, e assim o dito X é N ou CH, preferencialmente o dito X é CH. Em uma outra modalidade muito preferencial, os ditos R11, R12, R13, R14 são H, e o dito R15 é C1-C6-alquila substituída por pelo menos dois, e preferencialmente, no máximo, quatro substituintes independentemente selecionados de OH e ONO2, e X é N ou CR16 e o dito R16 é H, e assim o dito X é N ou CH, preferencialmente o dito X é CH.
[00256] Em uma outra modalidade muito preferencial, os ditos R11, R12, R13, R14 são H, o dito R15 é C1-C6-alquila substituída por pelo menos um substituinte independentemente selecionado a partir de OH, ONO e ONO2, e o dito X é CR16 e o dito R16 é H. Em uma outra modalidade muito preferencial, os ditos R11, R12, R13, R14 são H, o dito R15 é C1-C6-alquila substituída por pelo menos um e, no máximo, quatro substituintes independentemente selecionados a partir de OH, ONO e ONO2, e o dito X é CR16 e o dito R16 é H. Em uma outra modalidade muito preferencial, os ditos R11, R12, R13, R14 são H, o dito R15 é C1-C6-alquila substituída por pelo menos um substituinte independentemente selecionado a partir de OH, ONO e ONO2, e o dito R16 é H ou C1-C6-alquila substituída por pelo menos um substituinte independentemente selecionados a partir de OH, ONO e ONO2, e o dito R15 e o dito R16 juntos, compreendem pelo menos duas porções independentemente selecionadas a partir de porções químicas de ONO2 e ONO e juntos, no máximo, quatro porções químicas selecionadas a partir de porções químicas de ONO2 e ONO. Em uma outra modalidade muito preferencial, os ditos R11, R12, R13, R14 são H, o dito R15 é C1-C6-alquila substituída por pelo menos um substituinte independentemente selecionado a partir de OH e ONO2, e o dito R16 é H ou C1-C6-alquila substituída por pelo menos um substituinte independentemente selecionado a partir de OH e ONO2, e o dito R15 e o dito R16 juntos, compreendem pelo menos duas porções químicas de ONO2 e juntos, no máximo, quatro porções químicas de ONO2. Em uma outra modalidade muito preferencial, os ditos R11, R12, R13, R14 são H, o dito R15 é C1-C6-alquila substituída por pelo menos um substituinte independentemente selecionado a partir de OH e ONO2, e o dito X é N ou CR16 e o dito R16 é H, e assim, o dito X é N ou CH, preferencialmente o dito X é CH, e o dito R15 compreende pelo menos duas porções químicas de ONO2 e juntos, no máximo, quatro porções químicas de ONO2. Em uma outra modalidade muito preferencial, os ditos R11, R12, R13, R14 são H, o dito R15 é C1-C6-alquila substituída por pelo menos um substituinte independentemente selecionado a partir de OH e ONO2, e o dito X é N ou CR16 e o dito R16 é H, e assim, o dito X é N ou CH, preferencialmente o dito X é CH, e o dito R15 compreende pelo menos uma porção química de ONO2 e juntos, no máximo, quatro porções químicas de ONO2.
[00257] Em uma outra modalidade muito preferencial, os ditos R11, R12, R13, R14 são H, o dito R15 é C1-C6-alquila substituída por pelo menos um substituinte independentemente selecionado a partir de OH e ONO2, e o dito X é CR16 e o dito R16 é H, preferencialmente o dito X é CH, e o dito R15 compreende pelo menos duas porções químicas de ONO2 e juntos, no máximo, quatro porções químicas de ONO2. Em uma outra modalidade muito preferencial, os ditos R11, R12, R13, R14 são H, o dito R15 é C1-C6-alquila substituída por pelo menos um substituinte independentemente selecionado a partir de OH e ONO2, e o dito X é CR16 e o dito R16 é H, preferencialmente o dito X é CH, e o dito R15 compreende pelo menos uma porção química de ONO2 e juntos, no máximo, quatro porções químicas de ONO2.
[00258] Em uma outra modalidade muito preferencial, os ditos R11, R12, R13, R14 são H, o dito R15 é C1-C6-alquila substituída por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de OH, ONO e ONO2, e o dito R16 é H ou C1-C6-alquila substituída por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de OH, ONO e ONO2, e o dito R15 e o dito R16 juntos, compreendem pelo menos uma ou duas porções químicas selecionadas a partir de porções químicas de ONO2 e ONO e juntos, no máximo, quatro porções químicas selecionadas a partir de porções químicas de ONO2 e ONO.
[00259] Em uma outra modalidade muito preferencial, o dito R11, R12, R13, R14 são H, o dito R15 é C1-C6-alquila substituída por um, dois ou três substituintes selecionados a partir de OH, ONO e ONO2, e o dito X é N ou CR16 e o dito R16 é H, e assim, o dito X é N ou CH, preferencialmente o dito X é CH, e o dito R15 compreende pelo menos uma ou duas porções químicas selecionadas a partir de porções químicas de ONO2 e ONO e juntos, no máximo, quatro porções químicas selecionadas a partir de porções químicas de ONO2 e ONO. Em uma outra modalidade muito preferencial, os ditos R11, R12, R13, R14 são H, o dito R15 é C1-C6-alquila substituída por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de OH, ONO e ONO2, e o dito X é N ou CR16 e o dito R16 é H, e assim, o dito X é N ou CH, preferencialmente o dito X é CH, e o dito R15 compreende pelo menos uma porção química de ONO2 e, no máximo, quatro porções químicas de ONO2.
[00260] Em uma outra modalidade muito preferencial, os ditos R11, R12, R13, R14 são H, o dito R15 é C1-C6-alquila substituída por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de OH, ONO e ONO2, e o dito X é CR16 e o dito R16 é H, preferencialmente o dito X é CH, e o dito R15 compreende pelo menos uma ou duas porções químicas selecionadas a partir de porções químicas de ONO2 e ONO e juntos, no máximo, quatro porções químicas selecionadas a partir de porções químicas de ONO2 e ONO. Em uma outra modalidade muito preferencial, os ditos R11, R12, R13, R14 são H, e o dito R15 é C1-C6-alquila substituída por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de OH, ONO e ONO2, e o dito X é CR16 e o dito R16 é H, preferencialmente o dito X é CH, e o dito R15 compreende pelo menos uma porção química de ONO2 e, no máximo, quatro porções químicas de ONO2.
[00261] Em uma outra modalidade muito preferencial, os ditos R11, R12, R13, R14 são H, e o dito R15 é selecionado a partir de CH2ONO2, CH2ONO, CH2CH2ONO, CH2CH2ONO2, CH(OH)CH2ONO2, CH(OH)CH2ONO, CH2CH2CH2ONO2, CH2CH2CH2ONO, CH(ONO2)CH2OH, CH(ONO)CH2OH, CH(ONO2)CH2ONO2, CH(ONO)CH2ONO2, CH(ONO2)CH2ONO, C(OH)(CH2ONO2)CH2ONO, C(OH)(CH2ONO)CH2ONO2, C(OH)(CH2ONO2)CH2ONO2, C(OH)(CH2CH2ONO)CH2CH2ONO2, C(OH)(CH2CH2ONO2)CH2CH2ONO, C(OH)(CH2CH2ONO2)CH2CH2ONO2, e em que preferencialmente o dito R15 é selecionado a partir de CH2ONO2, CH2CH2ONO2, CH(OH)CH2ONO2, CH2CH2CH2ONO2, CH(ONO2)CH2OH, CH(ONO2)CH2ONO2, C(OH)(CH2ONO2)CH2ONO2, C(OH)(CH2CH2ONO2)CH2CH2ONO2.
[00262] Em uma outra modalidade muito preferencial, os ditos R11, R12, R13, R14 são H, e o dito R15 é selecionado a partir de CH2ONO2, CH2ONO, CH2CH2ONO, CH2CH2ONO2, CH(OH)CH2ONO2, CH(OH)CH2ONO, CH2CH2CH2ONO2, CH2CH2CH2ONO, CH(ONO2)CH2OH, CH(ONO)CH2OH, CH(ONO2)CH2ONO2, CH(ONO)CH2ONO2, CH(ONO2)CH2ONO, C(OH)(CH2ONO2)CH2ONO, C(OH)(CH2ONO)CH2ONO2, C(OH)(CH2ONO2)CH2ONO2, C(OH)(CH2CH2ONO)CH2CH2ONO2, C(OH)(CH2CH2ONO2)CH2CH2ONO, C(OH)(CH2CH2ONO2)CH2CH2ONO2, CH2CH(CH2ONO)2, CH2CH(CH2ONO2)2, CH2CH(CH2ONO2)(CH2ONO), CH2CH(CH2ONO2)(CH2OH), CH2CH(CH2ONO)(CH2OH), CH2C(CH3)(CH2ONO)2, CH2C(CH3)(CH2ONO)2, CH2C(CH3)(CH2ONO2)(CH2ONO), CH2C(CH3)(CH2ONO2)(CH2OH), CH2C(CH3)(CH2ONO)(CH2OH), e em que, preferencialmente, o dito R15 é selecionado a partir de CH2ONO2, CH2CH2ONO2, CH(OH)CH2ONO2, CH2CH2CH2ONO2, CH(ONO2)CH2OH, CH(ONO2)CH2ONO2,
C(OH)(CH2ONO2)CH2ONO2, C(OH)(CH2CH2ONO2)CH2CH2ONO2, CH2CH(CH2ONO2)2, CH2CH(CH2ONO2)(CH2OH), CH2C(CH3)(CH2ONO2)2, CH2C(CH3)(CH2ONO2)(CH2OH).
[00263] Em uma outra modalidade muito preferencial, os ditos R11, R12, R13, R14 são H, e o dito R15 é selecionado a partir de CH2ONO2, CH2ONO, CH2CH2ONO, CH(OH)CH2ONO2, CH(OH)CH2ONO, CH2CH2CH2ONO2, CH2CH2CH2ONO, CH(ONO2)CH2OH, CH(ONO)CH2OH, CH(ONO2)CH2ONO2, CH(ONO)CH2ONO2, CH(ONO2)CH2ONO, C(OH)(CH2ONO2)CH2ONO, C(OH)(CH2ONO)CH2ONO2, C(OH)(CH2ONO2)CH2ONO2, C(OH)(CH2CH2ONO)CH2CH2ONO2, C(OH)(CH2CH2ONO2)CH2CH2ONO, C(OH)(CH2CH2ONO2)CH2CH2ONO2, CH2CH(CH2ONO)2, CH2CH(CH2ONO2)2, CH2CH(CH2ONO2)(CH2ONO), CH2CH(CH2ONO2)(CH2OH), CH2CH(CH2ONO)(CH2OH), CH2C(CH3)(CH2ONO)2, CH2C(CH3)(CH2ONO)2, CH2C(CH3)(CH2ONO2)(CH2ONO), CH2C(CH3)(CH2ONO2)(CH2OH), CH2C(CH3)(CH2ONO)(CH2OH), e em que preferencialmente o dito R15 é selecionado a partir de CH2ONO2, CH(OH)CH2ONO2, CH2CH2CH2ONO2, CH(ONO2)CH2OH, CH(ONO2)CH2ONO2, C(OH)(CH2ONO2)CH2ONO2, C(OH)(CH2CH2ONO2)CH2CH2ONO2, CH2CH(CH2ONO2)2, CH2CH(CH2ONO2)(CH2OH), CH2C(CH3)(CH2ONO2)2, CH2C(CH3)(CH2ONO2)(CH2OH).
[00264] No dito composto de fórmula I é um composto de fórmula I*, em que R1 é C1-C2-alquila; R2 é C1-C3-alquila ou C3-C6-cicloalquila; R3 é C1-C4-alquila; R11, R12, R13, R14 são H, o dito R15 é selecionado a partir de CH2ONO2, CH2ONO, CH2CH2ONO, CH2CH2ONO2, CH(OH)CH2ONO2, CH(OH)CH2ONO, CH2CH2CH2ONO2, CH2CH2CH2ONO, CH(ONO2)CH2OH, CH(ONO)CH2OH, CH(ONO2)CH2ONO2, CH(ONO)CH2ONO2, CH(ONO2)CH2ONO, C(OH)(CH2ONO2)CH2ONO,
C(OH)(CH2ONO)CH2ONO2, C(OH)(CH2ONO2)CH2ONO2, C(OH)(CH2CH2ONO)CH2CH2ONO2, C(OH)(CH2CH2ONO2)CH2CH2ONO, C(OH)(CH2CH2ONO2)CH2CH2ONO2, e em que preferencialmente R15 é selecionado a partir de CH2ONO2, CH2CH2ONO2, CH(OH)CH2ONO2, CH2CH2CH2ONO2, CH(ONO2)CH2OH, CH(ONO2)CH2ONO2, C(OH)(CH2ONO2)CH2ONO2, C(OH)(CH2CH2ONO2)CH2CH2ONO2; e preferencialmente R16 é H.
[00265] No dito composto de fórmula I é um composto de fórmula I*, em que R1 é C1-C2-alquila; R2 é C1-C3-alquila ou C3-C6-cicloalquila; R3 é C1-C4-alquila; R11, R12, R13, R14 são H, o dito R15 é selecionado a partir de CH2ONO2, CH2ONO, CH2CH2ONO, CH2CH2ONO2, CH(OH)CH2ONO2, CH(OH)CH2ONO, CH2CH2CH2ONO2, CH2CH2CH2ONO, CH(ONO2)CH2OH, CH(ONO)CH2OH, CH(ONO2)CH2ONO2, CH(ONO)CH2ONO2, CH(ONO2)CH2ONO, C(OH)(CH2ONO2)CH2ONO, C(OH)(CH2ONO)CH2ONO2, C(OH)(CH2ONO2)CH2ONO2, C(OH)(CH2CH2ONO)CH2CH2ONO2, C(OH)(CH2CH2ONO2)CH2CH2ONO, C(OH)(CH2CH2ONO2)CH2CH2ONO2, CH2CH(CH2ONO)2, CH2CH(CH2ONO2)2, CH2CH(CH2ONO2)(CH2ONO), CH2CH(CH2ONO2)(CH2OH), CH2CH(CH2ONO)(CH2OH), CH2C(CH3)(CH2ONO)2, CH2C(CH3)(CH2ONO)2, CH2C(CH3)(CH2ONO2)(CH2ONO), CH2C(CH3)(CH2ONO2)(CH2OH), CH2C(CH3)(CH2ONO)(CH2OH), e em que preferencialmente R15 é selecionado a partir de CH2ONO2, CH2CH2ONO2, CH(OH)CH2ONO2, CH2CH2CH2ONO2, CH(ONO2)CH2OH, CH(ONO2)CH2ONO2, C(OH)(CH2ONO2)CH2ONO2, C(OH)(CH2CH2ONO2)CH2CH2ONO2, CH2CH(CH2ONO2)2, CH2CH(CH2ONO2)(CH2OH), CH2C(CH3)(CH2ONO2)2, CH2C(CH3)(CH2ONO2)(CH2OH); e preferencialmente R16 é H.
[00266] No dito composto de fórmula I é um composto de fórmula I*, em que R1 é C1-C2-alquila; R2 é C1-C3-alquila ou C3-C6-cicloalquila; R3 é C1-C4-alquila; R11, R12, R13, R14 são H, o dito R15 é selecionado a partir de
CH2ONO2, CH2ONO, CH2CH2ONO, CH(OH)CH2ONO2, CH(OH)CH2ONO, CH2CH2CH2ONO2, CH2CH2CH2ONO, CH(ONO2)CH2OH, CH(ONO)CH2OH, CH(ONO2)CH2ONO2, CH(ONO)CH2ONO2, CH(ONO2)CH2ONO, C(OH)(CH2ONO2)CH2ONO, C(OH)(CH2ONO)CH2ONO2, C(OH)(CH2ONO2)CH2ONO2, C(OH)(CH2CH2ONO)CH2CH2ONO2, C(OH)(CH2CH2ONO2)CH2CH2ONO, C(OH)(CH2CH2ONO2)CH2CH2ONO2, CH2CH(CH2ONO)2, CH2CH(CH2ONO2)2, CH2CH(CH2ONO2)(CH2ONO), CH2CH(CH2ONO2)(CH2OH), CH2CH(CH2ONO)(CH2OH), CH2C(CH3)(CH2ONO)2, CH2C(CH3)(CH2ONO)2, CH2C(CH3)(CH2ONO2)(CH2ONO), CH2C(CH3)(CH2ONO2)(CH2OH), CH2C(CH3)(CH2ONO)(CH2OH), e em que preferencialmente R15 é selecionado a partir de CH2ONO2, CH(OH)CH2ONO2, CH2CH2CH2ONO2, CH(ONO2)CH2OH, CH(ONO2)CH2ONO2, C(OH)(CH2ONO2)CH2ONO2, C(OH)(CH2CH2ONO2)CH2CH2ONO2, CH2CH(CH2ONO2)2, CH2CH(CH2ONO2)(CH2OH), CH2C(CH3)(CH2ONO2)2, CH2C(CH3)(CH2ONO2)(CH2OH); e preferencialmente R16 é H.
[00267] Em uma outra modalidade muito preferencial, o dito R15 é selecionado a partir de CH2ONO2, CH2ONO, CH2CH2ONO, CH2CH2ONO2, e em que preferencialmente R15 é selecionado a partir de CH2ONO2 ou CH2CH2ONO2. Em uma outra modalidade muito preferencial, o dito R11, R12, R13, R14 são H, e o dito R15 é selecionado a partir de CH2ONO2, CH2ONO, CH2CH2ONO, CH2CH2ONO2, e em que preferencialmente R15 é selecionado a partir de CH2ONO2 ou CH2CH2ONO2. Em uma outra modalidade muito preferencial, o dito R16 é selecionado a partir de CH2ONO2, CH2ONO, CH2CH2ONO, CH2CH2ONO2, e em que preferencialmente R16 é selecionado a partir de CH2ONO2 ou CH2CH2ONO2. Em uma outra modalidade preferencial, o dito R15 é C2-C3-alquila substituída por OH ou ONO2, preferencialmente C2-C3-alquila substituída por um, dois ou três OH ou
ONO2, ainda preferencialmente C2-C3-alquila substituída por um OH, ou um ou dois ONO2.
[00268] Em uma outra modalidade muito preferencial, o dito R15 é selecionado a partir de CH2C(CH3)(CH2ONO)2, CH2C(CH3)(CH2ONO)2, CH2C(CH3)(CH2ONO2)(CH2ONO), CH2C(CH3)(CH2ONO2)(CH2OH), CH2C(CH3)(CH2ONO)(CH2OH), e em que preferencialmente R15 é selecionado a partir de CH2C(CH3)(CH2ONO2)2, CH2C(CH3)(CH2ONO2)(CH2OH). Em uma outra modalidade muito preferencial, o dito R11, R12, R13, R14 são H, e o dito R15 é selecionado a partir de CH2C(CH3)(CH2ONO)2, CH2C(CH3)(CH2ONO)2, CH2C(CH3)(CH2ONO2)(CH2ONO), CH2C(CH3)(CH2ONO2)(CH2OH), CH2C(CH3)(CH2ONO)(CH2OH), e em que preferencialmente R15 é selecionado a partir de CH2C(CH3)(CH2ONO2)2, CH2C(CH3)(CH2ONO2)(CH2OH). Em uma outra modalidade muito preferencial, o dito R16 é selecionado a partir de CH2C(CH3)(CH2ONO)2, CH2C(CH3)(CH2ONO)2, CH2C(CH3)(CH2ONO2)(CH2ONO), CH2C(CH3)(CH2ONO2)(CH2OH), CH2C(CH3)(CH2ONO)(CH2OH) e em que preferencialmente R16 é selecionado a partir de CH2C(CH3)(CH2ONO2)2, CH2C(CH3)(CH2ONO2)(CH2OH). Em uma outra modalidade preferencial, o dito R15 é C3-C6-alquila substituída por OH ou ONO2, preferencialmente C3-C6-alquila substituída por um, dois ou três OH ou ONO2, ainda preferencialmente C3-C6-alquila substituída por um OH, ou um ou dois ONO2. Em uma outra modalidade preferencial, o dito R15 é C4-C5-alquila substituída por OH ou ONO2, preferencialmente C4-C5-alquila substituída por um, dois ou três OH ou ONO2, ainda preferencialmente C3-C6-alquila substituída por um OH, ou um ou dois ONO2.
[00269] Outras modalidades muito preferenciais da presente invenção são representadas por compostos individuais de fórmula I ou II ou sais, solvatos ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00270] Assim, em outra modalidade muito preferencial, o dito composto de fórmula I ou II é selecionado a partir de
[00271] Dinitrato de (R)-1-(1-((4-etóxi-3-(1-metil-7-oxo-3-propil-6,7- di-hidro-1H-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)etano- 1,2-di-ila
O N O HN N N O S
O N ONO2 ONO2 (1a);
[00272] Dinitrato de (S)-1-(1-((4-etóxi-3-(1-metil-7-oxo-3-propil-6,7- di-hidro-1H-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)etano- 1,2-di-ila (1b);
[00273] Nitrato de (R)-2-(1-((4-etóxi-3-(1-metil-7-oxo-3-propil-6,7-di- hidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-2- hidroxietila
O N O HN N N O S
O N ONO2 OH (1c);
[00274] Nitrato de (S)-2-(1-((4-etóxi-3-(1-metil-7-oxo-3-propil-6,7-di- hidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-2- hidroxietila (1d);
[00275] Enantiômero A de nitrato de 3-(1-((4-etóxi-3-(1-metil-7-oxo- 3-propil-6,7-di-hidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5- il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-3-hidroxipropila (1e);
[00276] Enantiômero B de nitrato de 3-(1-((4-etóxi-3-(1-metil-7-oxo- 3-propil-6,7-di-hidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-
il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-3-hidroxipropila (1f);
[00277] Nitrato de 3-(1-((4-etóxi-3-(1-metil-7-oxo-3-propil-6,7-di- hidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-3,5-di- hidroxipentila (1g);
[00278] Dinitrato de 3-(1-((4-etóxi-3-(1-metil-7-oxo-3-propil-6,7-di- hidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-3- hidroxipentano-1,5-di-ila (1h);
[00279] Dinitrato de 2-((1-((4-etóxi-3-(1-metil-7-oxo-3-propil-6,7-di-
hidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)fenil)sulfonil)piperidin-4- il)(hidróxi)metil)propano-1,3-di-ila (Racemato) (1i);
[00280] Enantiômero A de nitrato de 1-(1-((4-etóxi-3-(1-metil-7-oxo- 3-propil-6,7-di-hidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5- il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-2-hidroxietila (1k);
[00281] Enantiômero B de nitrato de 1-(1-((4-etóxi-3-(1-metil-7-oxo- 3-propil-6,7-di-hidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5- il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-2-hidroxietila (1l);
[00282] Dinitrato de (R)-1-(1-((4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo-7-propil-3,4- di-hidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)etano- 1,2-di-ila (2a);
[00283] Dinitrato de (S)-1-(1-((4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo-7-propil-3,4- di-hidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)etano- 1,2-di-ila (2b);
[00284] Nitrato de (R)-2-(1-((4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di- hidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-2- hidroxietila (2c);
[00285] Nitrato de (S)-2-(1-((4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di- hidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-2- hidroxietila (2d);
[00286] Enantiômero A de nitrato de 3-(1-((4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo- 7-propil-3,4-di-hidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2- il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-3-hidroxipropila (2e);
[00287] Enantiômero B de nitrato de 3-(1-((4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo- 7-propil-3,4-di-hidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2- il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-3-hidroxipropila (2f);
[00288] Nitrato de 3-(1-((4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di- hidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-3,5-di- hidroxipentila
(2g);
[00289] Dinitrato de 3-(1-((4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di- hidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-3- hidroxipentano-1,5-di-ila (2h);
[00290] Dinitrato de 2-((1-((4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di- hidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperidin-4- il)(hidróxi)metil)propano-1,3-di-ila (2i);
[00291] Enantiômero A de nitrato de 1-(1-((4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo- 7-propil-3,4-di-hidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2- il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-2-hidroxietila
(2k);
[00292] Enantiômero B de nitrato de 1-(1-((4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo- 7-propil-3,4-di-hidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2- il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-2-hidroxietila (2l);
[00293] Dinitrato de 2-((1-((4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di- hidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperidin-4- il)metil)propano-1,3-di-ila (2m);
[00294] Nitrato de 3-(1-((4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di- hidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-2- (hidroximetil)propila
(2n);
[00295] Dinitrato de 2-((1-((4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di- hidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)metil)-2- metilpropano-1,3-di-ila (2o); e
[00296] Nitrato de 3-(1-((4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di- hidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-2- (hidroximetil)-2-metilpropila (2p).
[00297] Em uma outra modalidade muito preferencial, o dito composto é um composto de fórmula I, e em que o dito composto é selecionado a partir de
[00298] Dinitrato de (R)-1-(1-((4-etóxi-3-(1-metil-7-oxo-3-propil-6,7- di-hidro-1H-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)etano- 1,2-di-ila (1a);
[00299] Dinitrato de (S)-1-(1-((4-etóxi-3-(1-metil-7-oxo-3-propil-6,7- di-hidro-1H-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)etano- 1,2-di-ila (1b);
[00300] Nitrato de (R)-2-(1-((4-etóxi-3-(1-metil-7-oxo-3-propil-6,7-di- hidro-1H-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-2- hidroxietila (1c);
[00301] Nitrato de (S)-2-(1-((4-etóxi-3-(1-metil-7-oxo-3-propil-6,7-di- hidro-1H-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-2- hidroxietila (1d);
[00302] Enantiômero A de nitrato de 3-(1-((4-etóxi-3-(1-metil-7-oxo- 3-propil-6,7-di-hidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5- il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-3-hidroxipropila (1e);
[00303] Enantiômero B de nitrato de 3-(1-((4-etóxi-3-(1-metil-7-oxo- 3-propil-6,7-di-hidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5- il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-3-hidroxipropila (1f);
[00304] Nitrato de 3-(1-((4-etóxi-3-(1-metil-7-oxo-3-propil-6,7-di- hidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-3,5-di- hidroxipentila (1g);
[00305] Dinitrato de 3-(1-((4-etóxi-3-(1-metil-7-oxo-3-propil-6,7-di- hidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-3- hidroxipentano-1,5-di-ila (1h); e
[00306] Dinitrato de 2-((1-((4-etóxi-3-(1-metil-7-oxo-3-propil-6,7-di- hidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)fenil)sulfonil)piperidin-4- il)(hidróxi)metil)propano-1,3-di-ila (1i);
[00307] Enantiômero A de nitrato de 1-(1-((4-etóxi-3-(1-metil-7-oxo- 3-propil-6,7-di-hidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5- il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-2-hidroxietila (1k); e
[00308] Enantiômero B de nitrato de 1-(1-((4-etóxi-3-(1-metil-7-oxo- 3-propil-6,7-di-hidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5- il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-2-hidroxietila (1l).
[00309] Em uma outra modalidade muito preferencial, o dito composto é um composto de fórmula I, e em que o dito composto é selecionado a partir de
[00310] Dinitrato de (R)-1-(1-((4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo-7-propil-3,4- di-hidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)etano- 1,2-di-ila (2a);
[00311] Dinitrato de (S)-1-(1-((4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo-7-propil-3,4- di-hidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)etano- 1,2-di-ila (2b);
[00312] Nitrato de (R)-2-(1-((4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di- hidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-2- hidroxietila (2c);
[00313] Nitrato de (S)-2-(1-((4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di- hidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-2- hidroxietila (2d);
[00314] Enantiômero A de nitrato de 3-(1-((4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo- 7-propil-3,4-di-hidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2- il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-3-hidroxipropila (2e);
[00315] Enantiômero B de nitrato de 3-(1-((4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo- 7-propil-3,4-di-hidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2- il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-3-hidroxipropila (2f);
[00316] Nitrato de 3-(1-((4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di- hidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-3,5-di- hidroxipentila (2g);
[00317] dinitrato de 3-(1-((4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di- hidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-3- hidroxipentano-1,5-di-ila (2h);
[00318] dinitrato de 2-((1-((4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di- hidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperidin-4- il)(hidróxi)metil)propano-1,3-di-ila (2i);
[00319] Enantiômero A de nitrato de 1-(1-((4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo- 7-propil-3,4-di-hidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2- il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-2-hidroxietila (2k);
[00320] Enantiômero B de nitrato de 1-(1-((4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo- 7-propil-3,4-di-hidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2- il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-2-hidroxietila (2l)
[00321] Dinitrato de 2-((1-((4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di- hidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperidin-4- il)metil)propano-1,3-di-ila (2m);
[00322] Nitrato de 3-(1-((4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di- hidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-2- (hidroximetil)propila (2n);
[00323] Dinitrato de 2-((1-((4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di- hidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)metil)-2- metilpropano-1,3-di-ila (2o); e
[00324] Nitrato de 3-(1-((4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di- hidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-2- (hidroximetil)-2-metilpropila (2p).
[00325] Foi demonstrado que os compostos da presente invenção são inibidores potentes e seletivos de PDE específico de cGMP. Além disso, verificou-se que os compostos da presente invenção são inibidores de PDE5 de liberação de NO de farmacologia dupla, que se acredita liberar NO, além de sua inibição de PDE5 de uma forma mais do que aditiva. Assim, os compostos de fórmula I ou II são de interesse para uso em terapia, especificamente para o tratamento de uma variedade de condições em que se pensa que a inibição de PDE específico de cGMP é benéfica. Dada a invenção de forte ligação às proteínas plasmáticas, os compostos da presente invenção são especialmente adequados para ação local após aplicação local (ver Figura 2).
[00326] Assim, em um aspecto adicional, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um dos compostos inventivos da fórmula I ou II, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[00327] Assim, em um aspecto adicional, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um dos compostos inventivos da fórmula I ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente, adjuvante ou carreador farmaceuticamente aceitável.
[00328] Assim, em um aspecto adicional, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um dos compostos inventivos de fórmula II, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente, adjuvante ou carreador farmaceuticamente aceitável.
[00329] Em outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende exatamente um composto inventivo de fórmula I ou II, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente, adjuvante ou carreador farmaceuticamente aceitável. Excipiente, adjuvante ou carreador farmaceuticamente aceitável são conhecidos da pessoa versada.
[00330] Em outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende exatamente um composto inventivo de fórmula I ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente, adjuvante ou carreador farmaceuticamente aceitável. Excipiente, adjuvante ou carreador farmaceuticamente aceitável são conhecidos da pessoa versada.
[00331] Em outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende exatamente um composto inventivo de fórmula II ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente, adjuvante ou carreador farmaceuticamente aceitável. Excipiente, adjuvante ou carreador farmaceuticamente aceitável são conhecidos da pessoa versada.
[00332] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula I ou II, ou uma composição farmacêutica, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso como medicamento.
[00333] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula I ou uma composição farmacêutica, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso como medicamento.
[00334] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula II ou uma composição farmacêutica, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso como medicamento.
[00335] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula I ou II, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso como produto farmacêutico. Em outro aspecto novamente, a presente invenção fornece um composto de fórmula I ou II, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso como medicamento para animais.
[00336] Como mostrado nas Figuras 3A e 3B, os efeitos sobre aditivos em comparação com os inibidores de éster de nitrato orgânico ITN e PDE5 sildenafila ou vardenafila para elevar cGMP em HTMC na presença de Riociguat, um estimulador de guanilato ciclase (sGC) solúvel foram obtidos com compostos desta invenção.
[00337] Assim, em outro aspecto e uma modalidade preferencial da presente invenção, as composições farmacêuticas inventivas compreendem ainda pelo menos um estimulador de sGC, em que preferencialmente o dito estimulador de sGC é selecionado do grupo que consiste em riociguat, vericiguat, praliciguat e olinciguat.
[00338] Estimuladores de guanilila ciclase (sGC) solúveis são conhecidos na técnica e foram descritos (E S. Buys et al, Nitric Oxide 78 (2018) 72 a 80; P. Sandner et al, Nitric Oxide 77 (2018) 88 a 95; P. Sandner et al, Gerontology 63 (2017) 216-227). Os estimuladores de sGC são normalmente fármacos de moléculas pequenas que aumentam sinergicamente a atividade da enzima sGC com NO por ligação a sGC e potencializam a sinalização de cGMP mediada por NO. Estimuladores de guanilila ciclase (sGC) solúveis são tipicamente aplicados por via oral. Além dos estimuladores de sGC já aprovados pelo FDA (Riociguat) ou testados em ensaios clínicos (Vericiguat, Praliciguat, Olinciguat), outros estimuladores de sGC estão atualmente em fase de desenvolvimento ou foram relatados, como IW-64630 (E S. Buys et al, Nitric Oxide 78 (2018) 72 a 80), A-330619, A-344905 e A- 778935 (L.N. Miller, et al, Life Sci. 72 (9) (2003) 1.015 a 1.025), BAY 41-2272 (A. Straub, et al, Bioorg. Med. Chem. Lett 11 (6) (2001) 781 a 784; DE19834047; DE19942809), BAY 41-8543 (J.P. Stasch, et al, Br. J. Pharmacol. 135 (2) (2002) 333 a 343; J.P. Stasch, et al, Br. J. Pharmacol. 135 (2) (2002) 344 a 335; N. Wilck, et al, JCI Insight 3 (4) (2018); DE19834044), CFM-1571 (D.L. Selwood, et al, J. Med. Chem. 44 (1) (2001) 78 a 93; WO2000027394), GSK2181236 A (M.H. Costell, et al, Front. Pharmacol. 3 (2012) 128), IWP-051 (T. Nakai, et al, ACS Med. Chem. Lett. 7 (5) (2016) 465 a 446), IWP-550 (G. Liu, et al, Em Experimental Biology (2018) (San Diego)), IWP-854 (JA Wales, et al, J. Biol. Chem. 293 (5) (2018) 1.850 a 1.864), IWP-953 (P. Ge, et al, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 57 (3) (2016) 1.317 a 1.326), Etriciguat (WO2003086407), Nelociguat (BAY 60-4552, WO 2003095451) e YC-
1 (F.N. Ko, et al, Blood 84 (12) (1994) 4.226 a 4.233; A. Mulsch, et al, Br. J. Pharmacol. 120 (4) (1997) 681 a 689, EP667345)
[00339] Esses e outros estimuladores de sGC também foram descritos em WO2009032249, WO2009094242, WO2010099054, WO2010065275, WO2011119518, WO2011149921, WO2012058132 e em Tetrahedron Letters (2003), 44(48): 8.661 a 8.663.
[00340] Assim, em uma modalidade preferencial, o dito estimulador de sGC é selecionado a partir do grupo que consiste em Riociguat, Vericiguat, Praliciguat, Olinciguat, IW-64630, A-330619, A-344905, A- 778935, BAY 41-2272, BAY 41-8543, CFM-1571, GSK2181236 A, IWP-051, IWP-550, IWP-854, IWP-953, etriciguat, nelociguat e YC-1, e em que ainda preferencialmente o dito estimulador de sGC é selecionado do grupo que consiste em Riociguat, Vericiguat, Praliciguat e Olinciguat.
[00341] Riociguat é um estimulador bem conhecido da guanilato ciclase solúvel (sGC), é ácido carbâmico de C20H19FN8O2, N-[4,6- diamino-2-[1-[(2-fluorofenil)metil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5- pirimidinil]-N-metila, éster metílico (J. Mittendorf, et al, ChemMedChem 4 (5) (2009) 853 a 865; DE19834044):
[00342] Vericiguat é um outro estimulador conhecido da guanilato ciclase solúvel (sGC), é ácido carbâmico de C19H16F2N8O2, N-[4,6- diamino-2-[5-fluoro-1-[(2-fluorofenil)metil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]- 5-pirimidinila], éster metílico (J.P. Stasch, O.V. Evgenov, Handb. Exp. Pharmacol. 218 (2013) 279 a 313; M. Follmann, et al, J. Med. Chem. 60 (12) (2017) 5.146 a 5.161):
[00343] Praliciguat é um outro estimulador conhecido da guanilato ciclase solúvel (sGC), é C21H14F8N6O2-2-Propanol, 1,1,1,3,3,3,- hexafluoro-2-[[[5-fluoro-2-[1-[(2-fluorofenil)metil]-5-(3-isoxazolil)-1H- pirazol-3-il]-4-pirimidinil]amino]metil]-.
[00344] (R. Flores-Costa, et al, Br. J. Pharmacol. 175 (6) (2018) 953 a 967):
[00345] Olinciguat é um outro estimulador conhecido da guanilato ciclase solúvel (sGC), é C21H16F5N7O3-Propanamida, 3,3,3,-trifluoro-2- [[[5-fluoro-2-[1-[(2-fluorofenil)metil]-5-(3-isoxazolil)-1H-pirazol-3-il]-4- pirimidinil]amino]metil]-2-hidróxi-(2R)- (E S. Buys et al, Nitric Oxide 78 (2018) 72 a 80):
[00346] Além disso, e como indicado, verificou-se surpreendentemente que os compostos, bem como as composições farmacêuticas da presente invenção, são inibidores de PDE5 de liberação de NO de farmacologia dupla que se acredita liberar NO, além de sua inibição de PDE5 de uma forma mais do que aditiva. Como consequência, os compostos inovadores da presente invenção são úteis na terapia e profilaxia de doenças que estão associadas a um equilíbrio perturbado do cGMP. Em particular, os compostos da presente invenção são ativadores de guanilila ciclase solúvel (sGC) potente e ao mesmo tempo inibidores seletivos de guanosina cíclica 3’-5’-monofosfato fosfodiesterase 5 específica (cGMP PDE5 específica) e, portanto, têm utilidade na variedade de áreas terapêuticas onde tal inibição é benéfica.
[00347] Algumas das áreas terapêuticas preferenciais são a cura de feridas, em particular a cura de feridas crônicas, pé diabético, úlcera de pé diabético, úlcera de perna, Raynaud, glaucoma, retinopatia diabética, degeneração macular dependente da idade, disfunção erétil masculina, disfunção sexual feminina, diabetes, queda de cabelo, envelhecimento da pele, envelhecimento vascular, hipertensão arterial pulmonar e vasculopatia livedoide, tromboangite obliterante, fissura anal crônica, fibrose cutânea.
[00348] Como consequência da inibição seletiva de PDE5 exibida pelos compostos da presente invenção, espera-se que os níveis de cGMP sejam elevados, o que por sua vez pode dar origem a atividades benéficas antiplaquetárias, antivasospásticas, vasodilatadoras, natriuréticas e diuréticas, bem como potencialização dos efeitos do fator relaxante derivado do endotélio (EDRF), óxido nítrico (NO), nitrovasodilatadores, fator natriurético atrial (ANF), peptídeo natriurético cerebral (BNP), peptídeo natriurético tipo C (CNP) e agentes relaxantes dependentes do endotélio, como bradicinina, acetilcolina e 5-HT1. Os compostos de fórmula I ou II, portanto, têm utilidade no tratamento de uma série de distúrbios, incluindo angina estável, instável e variante (Prinzmetal), hipertensão, hipertensão pulmonar, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal, aterosclerose, condições de permeabilidade reduzida dos vasos sanguíneos (por exemplo, angioplastia coronária transluminal pós- percutânea), doença vascular periférica, distúrbios vasculares, como doença de Raynaud, retinopatia diabética, degeneração macular dependente da idade, disfunção erétil masculina, disfunção sexual feminina, doenças inflamatórias, acidente vascular cerebral, bronquite, asma crônica, asma alérgica, rinite alérgica, diabetes, glaucoma e doenças caracterizadas por distúrbios da motilidade intestinal, como síndrome do intestino irritável, cicatrização de feridas, em particular cicatrização de feridas crônicas, pé diabético, úlcera de pé diabético, úlcera de perna, doença de Alzheimer, queda de cabelo, envelhecimento da pele, envelhecimento vascular, hipertensão da artéria pulmonar e insuficiência cardíaca crônica, câncer, como cânceres de mama e gastrointestinal, câncer de pulmão de células não pequenas, cânceres de pele, como melanoma, câncer de cabeça e pescoço, mieloma e carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, cânceres de cólon e retal, como câncer colorretal e câncer de próstata e pancreático, e em particular câncer colorretal.
[00349] Assim, em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula I ou II, ou uma composição farmacêutica, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em um método de tratamento ou prevenção de uma doença aliviada pela inibição de PDE5 em um humano ou num mamífero não humano, preferencialmente em um humano. Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula I ou uma composição farmacêutica, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em um método de tratamento ou prevenção de uma doença aliviada pela inibição de PDE5 em um humano ou em um mamífero não humano, preferencialmente em um humano. Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula II ou uma composição farmacêutica, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em um método de tratamento ou prevenção de uma doença aliviada pela inibição de PDE5 em um humano ou em um mamífero não humano, preferencialmente em um humano. Preferencialmente, a dita doença é selecionada de cicatrização de feridas, cicatrização de feridas crônicas, pé diabético, úlcera de pé diabético, úlcera de perna, doença de Raynaud, disfunção erétil masculina, priapismo, disfunção sexual feminina,
queda de cabelo, envelhecimento da pele, envelhecimento vascular, hipertensão da artéria pulmonar; vasculopatia livedoide, tromboangite obliterante, fissura anal crônica, fibrose cutânea, angina estável, instável e variante (Prinzmetal); hipertensão, hipertensão pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal, aterosclerose, condições de permeabilidade reduzida dos vasos sanguíneos, doença vascular periférica, distúrbios vasculares, esclerose sistêmica (SSc), esclerodermia, morfeia, acalasia, doença falciforme (SCD), doenças inflamatórias, acidente vascular cerebral, bronquite, asma crônica, asma alérgica, rinite alérgica, neuropatia diabética, fibrose pulmonar idiopática (IPF), doença peirônica, glaucoma, retinopatia diabética, degeneração macular dependente da idade ou uma doença caracterizada por distúrbios da motilidade intestinal como síndrome do intestino irritável, fibrose hepática, doença de Alzheimer, insuficiência cardíaca crônica, câncer, como câncer de mama e gastrointestinal, câncer de pulmão de células não pequenas, cânceres de pele, como melanoma, câncer de cabeça e pescoço, mieloma e carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, câncer de cólon e câncer retal, como câncer colorretal e câncer de próstata e pancreático e, em particular, câncer colorretal, em que ainda preferencialmente a dita doença é selecionada de cicatrização de feridas, cicatrização de feridas crônicas, pé diabético, úlcera de pé diabético, úlcera de perna, neuropatia diabética, doença vascular periférica, distúrbios vasculares, como doença de Raynaud, vasculopatia livedoide, tromboangite obliterante, fissura anal crônica, fibrose cutânea, esclerose sistêmica (SSc), esclerodermia, hipertensão da artéria pulmonar (PAH), hipertensão pulmonar tromboembólica crônica, disfunção erétil masculina, priapismo, disfunção sexual feminina e câncer colorretal, e em que novamente ainda mais preferencialmente a dita doença é selecionada da hipertensão da artéria pulmonar (PAH), hipertensão pulmonar tromboembólica crônica, disfunção erétil masculina, priapismo e disfunção sexual feminina, vasculopatia livedoide, tromboangite obliterante, fissura anal crônica, fibrose de pele, cicatrização de feridas, cicatrização de feridas crônicas, pé diabético, úlcera de pé diabético, úlcera de perna, neuropatia diabética e úlcera de pressão.
[00350] Em outro aspecto novamente, a presente invenção fornece o composto inventivo de fórmula I ou II, ou a composição farmacêutica inventiva, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em um método de tratamento ou prevenção de uma doença em um humano ou em um mamífero não humano, preferencialmente em um humano, em que a dita doença é selecionada de cicatrização de feridas, cicatrização de feridas crônicas, pé diabético, úlcera de pé diabético, úlcera de perna, doença de Raynaud, disfunção erétil masculina, priapismo, disfunção sexual feminina, queda de cabelo, envelhecimento da pele, envelhecimento vascular, hipertensão da artéria pulmonar; vasculopatia livedoide, tromboangite obliterante, fissura anal crônica, fibrose cutânea, angina estável, instável e variante (Prinzmetal); hipertensão, hipertensão pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal, aterosclerose, condições de permeabilidade reduzida dos vasos sanguíneos, doença vascular periférica, distúrbios vasculares, esclerose sistêmica (SSc), esclerodermia, morfeia, acalasia, doença falciforme (SCD), doenças inflamatórias, acidente vascular cerebral, bronquite, asma crônica, asma alérgica, rinite alérgica, neuropatia diabética, fibrose pulmonar idiopática (IPF), doença peirônica, glaucoma, retinopatia diabética, degeneração macular dependente da idade ou uma doença caracterizada por distúrbios da motilidade intestinal como síndrome do intestino irritável, fibrose hepática, doença de Alzheimer, insuficiência cardíaca crônica, câncer, como câncer de mama e gastrointestinal, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pele, como melanoma, câncer de cabeça e pescoço, mieloma e carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, câncer de cólon e câncer retal, como câncer colorretal e cânceres de próstata e pancreático e, em particular, câncer colorretal, em que preferencialmente a dita doença é selecionada de cicatrização de feridas, cicatrização de feridas crônicas, pé diabético, úlcera de pé diabético, úlcera de perna, neuropatia diabética, doença vascular periférica, distúrbios vasculares, como doença de Raynaud, vasculopatia livedoide, tromboangite obliterante, fissura anal crônica, fibrose de pele, esclerose sistêmica (SSc), esclerodermia, hipertensão da artéria pulmonar (PAH), hipertensão pulmonar tromboembólica crônica, disfunção erétil masculina, priapismo, disfunção sexual feminina e câncer colorretal, e em que novamente ainda mais preferencialmente a dita doença é selecionada de hipertensão da artéria pulmonar (PAH), hipertensão pulmonar tromboembólica crônica, disfunção erétil masculina, priapismo e disfunção sexual feminina, vasculopatia livedoide, tromboangite obliterante, fissura anal crônica, fibrose cutânea, cicatrização de feridas, cicatrização de feridas crônicas, pé diabético, úlcera de pé diabético, úlcera de perna, diabético neuropatia e úlcera de pressão.
[00351] Em outro aspecto novamente, a presente invenção fornece o composto da invenção de fórmula I ou a composição farmacêutica inventiva, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em um método de tratamento ou prevenção de uma doença em um humano ou em um mamífero não humano, preferencialmente em um humano, em que a dita doença é selecionada de cicatrização de feridas, cicatrização de feridas crônicas, pé diabético, úlcera de pé diabético, úlcera de perna, doença de Raynaud, disfunção erétil masculina, priapismo, disfunção sexual feminina, queda de cabelo, envelhecimento da pele, envelhecimento vascular, hipertensão da artéria pulmonar; vasculopatia livedoide, tromboangite obliterante, fissura anal crônica, fibrose cutânea, angina estável, instável e variante (Prinzmetal); hipertensão, hipertensão pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal, aterosclerose, condições de permeabilidade reduzida dos vasos sanguíneos, doença vascular periférica, distúrbios vasculares, esclerose sistêmica (SSc), esclerodermia, morfeia, acalasia, doença falciforme (SCD), doenças inflamatórias, acidente vascular cerebral, bronquite, asma crônica, asma alérgica, rinite alérgica, neuropatia diabética, fibrose pulmonar idiopática (IPF), doença peirônica, glaucoma, retinopatia diabética, degeneração macular dependente da idade ou uma doença caracterizada por distúrbios da motilidade intestinal como síndrome do intestino irritável, fibrose hepática, doença de Alzheimer, insuficiência cardíaca crônica, câncer, como câncer de mama e gastrointestinal, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pele, como melanoma, câncer de cabeça e pescoço, mieloma e carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, câncer de cólon e câncer retal, como câncer colorretal e câncer de próstata e pancreático e, em particular, câncer colorretal, em que preferencialmente a dita doença é selecionada de cicatrização de feridas, cicatrização de feridas crônicas, pé diabético, úlcera de pé diabético, úlcera de perna, neuropatia diabética, doença vascular periférica, distúrbios vasculares, como doença de Raynaud, vasculopatia livedoide, tromboangite obliterante, fissura anal crônica, fibrose de pele, esclerose sistêmica (SSc), esclerodermia, hipertensão da artéria pulmonar (PAH), hipertensão pulmonar tromboembólica crônica, disfunção erétil masculina, priapismo, disfunção sexual feminina e câncer colorretal, e em que novamente ainda mais preferencialmente a dita doença é selecionada de hipertensão da artéria pulmonar (PAH), hipertensão pulmonar tromboembólica crônica, disfunção erétil masculina, priapismo e disfunção sexual feminina, vasculopatia livedoide, tromboangite obliterante, fissura anal crônica, fibrose cutânea, cicatrização de feridas, cicatrização de feridas crônicas, pé diabético, úlcera de pé diabético, úlcera de perna, diabético neuropatia e úlcera de pressão.
[00352] Em outro aspecto, a presente invenção fornece o composto da invenção de fórmula II ou a composição farmacêutica inventiva, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em um método de tratamento ou prevenção de uma doença em um humano ou em um mamífero não humano, preferencialmente em um humano, em que a dita doença é selecionada de cicatrização de feridas, cicatrização de feridas crônicas, pé diabético, úlcera de pé diabético, úlcera de perna, doença de Raynaud, disfunção erétil masculina, priapismo, disfunção sexual feminina, queda de cabelo, envelhecimento da pele, envelhecimento vascular, hipertensão da artéria pulmonar; vasculopatia livedoide, tromboangite obliterante, fissura anal crônica, fibrose cutânea, angina estável, instável e variante (Prinzmetal); hipertensão, hipertensão pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal, aterosclerose, condições de permeabilidade reduzida dos vasos sanguíneos, doença vascular periférica, distúrbios vasculares, esclerose sistêmica (SSc), esclerodermia, morfeia, acalasia, doença falciforme (SCD), doenças inflamatórias, acidente vascular cerebral, bronquite, asma crônica, asma alérgica, rinite alérgica, neuropatia diabética, fibrose pulmonar idiopática (IPF), doença peirônica, glaucoma, retinopatia diabética, degeneração macular dependente da idade ou uma doença caracterizada por distúrbios da motilidade intestinal como síndrome do intestino irritável, fibrose hepática, doença de Alzheimer, insuficiência cardíaca crônica, câncer, como câncer de mama e gastrointestinal, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pele, como melanoma, câncer de cabeça e pescoço, mieloma e carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, câncer de cólon e câncer retal, como câncer colorretal e câncer de próstata e pancreático e, em particular, câncer colorretal, em que preferencialmente a dita doença é selecionada de cicatrização de feridas, cicatrização de feridas crônicas, pé diabético, úlcera de pé diabético, úlcera de perna, neuropatia diabética, doença vascular periférica, distúrbios vasculares, como doença de Raynaud, vasculopatia livedoide, tromboangite obliterante, fissura anal crônica, fibrose de pele, esclerose sistêmica (SSc), esclerodermia, hipertensão da artéria pulmonar (PAH), hipertensão pulmonar tromboembólica crônica, disfunção erétil masculina, priapismo, disfunção sexual feminina e câncer colorretal, e em que novamente ainda mais preferencialmente a dita doença é selecionada de hipertensão da artéria pulmonar (PAH), hipertensão pulmonar tromboembólica crônica, disfunção erétil masculina, priapismo e disfunção sexual feminina, vasculopatia livedoide, tromboangite obliterante, fissura anal crônica, fibrose cutânea, cicatrização de feridas, cicatrização crônica de feridas, pé diabético, úlcera de pé diabético, úlcera de perna, diabético neuropatia e úlcera de pressão.
[00353] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula I ou II, ou uma composição farmacêutica, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em um método de tratamento ou prevenção de uma doença por ativação de guanilila ciclase solúvel (sGC) e inibição de PDE5 em um ser humano ou em um mamífero não humano, preferencialmente em um humano. Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula I ou II, ou uma composição farmacêutica, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em um método de tratamento ou prevenção de uma doença por ativação de guanilila ciclase solúvel (sGC) ou inibição de PDE5 em um ser humano ou em um mamífero não humano, preferencialmente em um ser humano. Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula I ou II, ou uma composição farmacêutica, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em um método de tratamento de uma condição médica em um humano ou em um mamífero não humano, preferencialmente em um humano, em que para a dita condição médica a inibição de PDE5 e/ou ativação de guanilila ciclase solúvel (sGC) é desejada. Muito preferencialmente, a dita doença é selecionada de hipertensão arterial pulmonar (PAH), hipertensão pulmonar tromboembólica crônica, disfunção erétil masculina, priapismo e disfunção sexual feminina, vasculopatia livedoide, tromboangite obliterante, fissura anal crônica, fibrose de pele, cicatrização de feridas, cicatrização de feridas crônicas, pé diabético, úlcera de pé diabético, úlcera de perna, neuropatia diabética e úlcera de pressão.
[00354] Em outro aspecto novamente, a presente invenção fornece o uso de um composto de fórmula I ou II, ou uma composição farmacêutica, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença por ativação de guanilila ciclase solúvel (sGC) e/ou inibição de PDE5 em um ser humano ou em um mamífero não humano, preferencialmente um humano. Em outro aspecto novamente, a presente invenção fornece o uso de um composto de fórmula I ou II, ou uma composição farmacêutica, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença aliviada pela ativação de guanilil ciclase solúvel (sGC) e/ou inibição de PDE5 em um humano ou em um mamífero não humano, preferencialmente em um humano.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece o uso de um composto de fórmula I ou II, ou uma composição farmacêutica, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição médica em um ser humano ou em um mamífero não humano, preferencialmente em um ser humano, em que para a dita condição médica a ativação de guanilila ciclase solúvel (sGC) e/ou inibição de PDE5 é desejada.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece o uso de um composto de fórmula I ou II, ou uma composição farmacêutica, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença, em que a dita doença é selecionada de cicatrização de feridas, cicatrização de feridas crônicas, pé diabético, úlcera de pé diabético, úlcera de perna, doença de Raynaud, disfunção erétil masculina, priapismo, disfunção sexual feminina, queda de cabelo, envelhecimento da pele, envelhecimento vascular, hipertensão da artéria pulmonar; vasculopatia livedoide, tromboangite obliterante, fissura anal crônica, fibrose cutânea, angina estável, instável e variante (Prinzmetal); hipertensão, hipertensão pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal, aterosclerose, condições de permeabilidade reduzida dos vasos sanguíneos, doença vascular periférica, doenças vasculares, esclerose sistêmica (SSc), esclerodermia, morfeia, doenças inflamatórias, acidente vascular cerebral, bronquite, asma crônica, asma alérgica, rinite alérgica, neuropatia diabética, fibrose pulmonar idiopática (IPF), doença peirônica, glaucoma, retinopatia diabética, degeneração macular dependente da idade ou uma doença caracterizada por distúrbios da motilidade intestinal, como síndrome do intestino irritável, fibrose hepática, doença de Alzheimer, insuficiência cardíaca crônica, câncer, como câncer de mama e gastrointestinal, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pele, como melanoma, câncer de cabeça e pescoço, mieloma e carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, câncer de cólon e retal, como câncer colorretal, e câncer de próstata e pancreático, e em particular câncer colorretal, em que ainda preferencialmente a dita doença é selecionada de cicatrização de feridas, cicatrização de feridas crônicas, pé diabético, úlcera de pé diabético, úlcera de perna, neuropatia diabética, doença vascular periférica, distúrbios vasculares, como doença de Raynaud, vasculopatia livedoide, tromboangite obliterante, fissura anal crônica, fibrose de pele, sistêmica esclerose (SSc), esclerodermia, hipertensão da artéria pulmonar (PAH), hipertensão pulmonar tromboembólica crônica, disfunção erétil masculina, priapismo, disfunção sexual feminina e câncer colorretal, e em que novamente ainda mais preferencialmente a dita doença é selecionada de hipertensão da artéria pulmonar (PAH), crônica hipertensão pulmonar tromboembólica, disfunção erétil masculina, priapismo e disfunção sexual feminina, vasculopatia livedoide, tromboangite obliterante, fissura anal crônica, fibrose da pele, cicatrização de feridas, cicatrização de feridas crônicas, pé diabético, úlcera de pé diabético, úlcera de perna, neuropatia diabética e úlcera por pressão.
[00355] Em outro aspecto, novamente, a presente invenção fornece um método de tratamento ou prevenção de uma doença por ativação de guanilila ciclase solúvel (sGC) e/ou inibição de PDE5 em um humano ou em um mamífero não humano, preferencialmente em um humano, compreendendo administrar ao dito humano ou ao dito mamífero não humano, preferencialmente ao dito humano, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I ou II, ou uma composição farmacêutica, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável da mesma.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método de tratamento ou prevenção de uma doença aliviada pela ativação de guanilila ciclase solúvel (sGC) e/ou inibição de PDE5 em um humano ou em um mamífero não humano, preferencialmente em um humano, compreendendo a administração ao dito humano ou ao dito mamífero não humano, preferencialmente ao dito humano, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I ou II, ou uma composição farmacêutica, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método de tratamento de uma condição médica em um ser humano ou em um mamífero não humano, preferencialmente em um ser humano, em que, para a dita condição médica, a ativação da guanilila ciclase solúvel (sGC) e/ou inibição de PDE5 é desejada, compreendendo a administração ao dito mamífero humano ou não humano, preferencialmente ao dito humano, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I ou II, ou uma composição farmacêutica, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outro aspecto, novamente, a presente invenção fornece um método para tratar ou prevenir uma doença em um humano ou em um mamífero não humano, preferencialmente em um humano, compreendendo a administração ao dito humano ou ao dito mamífero não humano, preferencialmente ao dito humano, uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I ou II, ou uma composição farmacêutica, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e em que a dita doença é selecionada a partir de cicatrização de feridas, cicatrização de feridas crônicas, pé diabético, úlcera de pé diabético,
úlcera de perna, doença de Raynaud, disfunção erétil masculina, priapismo, feminino disfunção sexual, queda de cabelo, envelhecimento da pele, envelhecimento vascular, hipertensão da artéria pulmonar; vasculopatia livedoide, tromboangite obliterante, fissura anal crônica, fibrose cutânea, angina estável, instável e variante (Prinzmetal); hipertensão, hipertensão pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal, aterosclerose, condições de permeabilidade reduzida dos vasos sanguíneos, doença vascular periférica, doenças vasculares, esclerose sistêmica (SSc), esclerodermia, morfeia, doenças inflamatórias, acidente vascular cerebral, bronquite, asma crônica, asma alérgica, rinite alérgica, neuropatia diabética, fibrose pulmonar idiopática (IPF), doença peirônica, glaucoma, retinopatia diabética, degeneração macular dependente da idade ou uma doença caracterizada por distúrbios da motilidade intestinal, como síndrome do intestino irritável, fibrose hepática, doença de Alzheimer, insuficiência cardíaca crônica, câncer, como câncer de mama e gastrointestinal, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pele, como melanoma, câncer de cabeça e pescoço, mieloma e carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, câncer de cólon e retal, como câncer colorretal, e câncer de próstata e pancreático, e em particular câncer colorretal, em que ainda preferencialmente a dita doença é selecionada de cicatrização de feridas, cicatrização de feridas crônicas, pé diabético, úlcera de pé diabético, úlcera de perna, neuropatia diabética, doença vascular periférica, distúrbios vasculares, como doença de Raynaud, vasculopatia livedoide, tromboangite obliterante, fissura anal crônica, fibrose de pele, sistêmica esclerose (SSc), esclerodermia, hipertensão da artéria pulmonar (PAH), hipertensão pulmonar tromboembólica crônica, disfunção erétil masculina, priapismo, disfunção sexual feminina e câncer colorretal, e em que novamente ainda mais preferencialmente a dita doença é selecionada de hipertensão da artéria pulmonar (PAH), crônica hipertensão pulmonar tromboembólica, disfunção erétil masculina, priapismo e disfunção sexual feminina, vasculopatia livedoide, tromboangite obliterante, fissura anal crônica, fibrose da pele, cicatrização de feridas, cicatrização de feridas crônicas, pé diabético, úlcera de pé diabético, úlcera de perna, neuropatia diabética e úlcera por pressão.
[00356] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, a dita doença ou a dita condição médica é selecionada de vasculopatia livedoide, tromboangite obliterante, fissura anal crônica, fibrose de pele, cicatrização de feridas, preferencialmente cicatrização de feridas crônicas, pé diabético, úlcera de pé diabético, úlcera de perna, doença de Raynaud, disfunção erétil masculina, disfunção sexual feminina, diabetes, queda de cabelo, envelhecimento da pele, envelhecimento vascular, hipertensão da artéria pulmonar; angina estável, instável e variante (Prinzmetal); hipertensão, hipertensão pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal, aterosclerose, condições de permeabilidade reduzida dos vasos sanguíneos, doença vascular periférica, doenças vasculares, esclerose sistêmica (SSc), esclerodermia, morfeia, doenças inflamatórias, acidente vascular cerebral, bronquite, asma crônica, asma alérgica, rinite alérgica, neuropatia diabética, fibrose pulmonar idiopática (IPF), doença peirônica, glaucoma, retinopatia diabética, degeneração macular dependente da idade ou uma doença caracterizada por distúrbios da motilidade intestinal, como síndrome do intestino irritável, fibrose hepática, doença de Alzheimer, insuficiência cardíaca crônica, câncer, como câncer de mama e gastrointestinal, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pele, como melanoma, câncer de cabeça e pescoço, mieloma e carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, câncer de cólon e retal, como câncer colorretal, e câncer de próstata e pancreático, e em particular câncer colorretal, em que preferencialmente a dita doença é selecionada de vasculopatia livedoide, tromboangite obliterante, fissura anal crônica, fibrose de pele, cicatrização de feridas, preferencialmente cicatrização de feridas crônicas, pé diabético, úlcera de pé diabético, úlcera de perna, neuropatia diabética, doença vascular periférica, doenças vasculares, como doença de Raynaud, sistêmica esclerose (SSc), esclerodermia, hipertensão da artéria pulmonar (PAH), hipertensão pulmonar tromboembólica crônica, diabetes, disfunção erétil masculina, priapismo, disfunção sexual feminina e câncer colorretal, e em que novamente ainda mais preferencialmente a dita doença é selecionada de hipertensão da artéria pulmonar (PAH), hipertensão pulmonar tromboembólica crônica, disfunção erétil masculina, priapismo e disfunção sexual feminina, vasculopatia livedoide, tromboangite obliterante, fissura anal crônica, fibrose cutânea, cicatrização de feridas, cicatrização de feridas crônicas, pé diabético, úlcera de pé diabético, úlcera de perna, neuropatia diabética e úlcera por pressão.
[00357] É, portanto, fornecido como um outro aspecto da presente invenção um composto de fórmula I ou II para uso no tratamento de cicatrização de feridas, preferencialmente cicatrização de feridas crônicas, pé diabético, úlcera de pé diabético, úlcera de perna, doença de Raynaud, disfunção erétil masculina, disfunção sexual feminina, diabetes, queda de cabelo, envelhecimento da pele, envelhecimento vascular, hipertensão da artéria pulmonar; angina estável, instável e variante (Prinzmetal); hipertensão, hipertensão pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal, aterosclerose, condições de permeabilidade reduzida dos vasos sanguíneos, doença vascular periférica, doenças vasculares, esclerose sistêmica (SSc), esclerodermia, morfeia, doenças inflamatórias, acidente vascular cerebral, bronquite, asma crônica, asma alérgica, rinite alérgica, neuropatia diabética, fibrose pulmonar idiopática (IPF), doença peirônica, glaucoma, retinopatia diabética, degeneração macular dependente da idade ou uma doença caracterizada por distúrbios da motilidade intestinal, como síndrome do intestino irritável, fibrose hepática, doença de Alzheimer, insuficiência cardíaca crônica, câncer, como câncer de mama e gastrointestinal, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pele, como melanoma, câncer de cabeça e pescoço, mieloma e carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, câncer de cólon e retal, como câncer colorretal, e câncer de próstata e pancreático, e em particular câncer colorretal, em que preferencialmente a dita doença é selecionada de cicatrização de feridas, preferencialmente cicatrização de feridas crônicas, pé diabético, úlcera de pé diabético, úlcera de perna, neuropatia diabética, doença vascular periférica, distúrbios vasculares, como doença de Raynaud, esclerose sistêmica (SSc), esclerodermia, hipertensão arterial pulmonar (PAH), hipertensão pulmonar tromboembólica crônica, diabetes, disfunção erétil masculina, priapismo, disfunção sexual feminina e câncer colorretal, e em que novamente ainda mais preferencialmente a dita doença é selecionada de hipertensão arterial pulmonar (PAH), hipertensão pulmonar tromboembólica crônica, disfunção erétil masculina, priapismo e disfunção sexual, vasculopatia livedoide, tromboangite obliterante, fissura anal crônica, fibrose cutânea, cicatrização de feridas, cicatrização crônica de feridas, pé diabético, úlcera de pé diabético, úlcera de perna, neuropatia diabética e úlcera por pressão.
[00358] De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecido o uso de um composto de fórmula I ou II para a fabricação de um medicamento para o tratamento de cicatrização de feridas,
preferencialmente cicatrização de feridas crônicas, pé diabético, úlcera de pé diabético, úlcera de perna, doença de Raynaud doença, disfunção erétil masculina, disfunção sexual feminina, diabetes, queda de cabelo, envelhecimento da pele, envelhecimento vascular, hipertensão da artéria pulmonar; angina estável, instável e variante (Prinzmetal); hipertensão, hipertensão pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal, aterosclerose, condições de permeabilidade reduzida dos vasos sanguíneos, doença vascular periférica, doenças vasculares, esclerose sistêmica (SSc), esclerodermia, morfeia, doenças inflamatórias, acidente vascular cerebral, bronquite, asma crônica, asma alérgica, rinite alérgica, neuropatia diabética, fibrose pulmonar idiopática (IPF), doença peirônica, glaucoma, retinopatia diabética, degeneração macular dependente da idade ou uma doença caracterizada por distúrbios da motilidade intestinal, como síndrome do intestino irritável, fibrose hepática, doença de Alzheimer, insuficiência cardíaca crônica, câncer, como câncer de mama e gastrointestinal, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pele, como melanoma, câncer de cabeça e pescoço, mieloma e carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, câncer de cólon e retal, como câncer colorretal, e câncer de próstata e pancreático, e em particular câncer colorretal, em que preferencialmente a doença é selecionada de cicatrização de feridas, preferencialmente cicatrização de feridas crônicas, pé diabético, úlcera de pé diabético, úlcera de perna, neuropatia diabética, doença vascular periférica, distúrbios vasculares, como doença de Raynaud, esclerose sistêmica (SSc), esclerodermia, hipertensão arterial pulmonar (PAH), hipertensão pulmonar tromboembólica crônica, diabetes, disfunção erétil masculina, priapismo, disfunção sexual feminina e câncer colorretal, e em que novamente ainda mais preferencialmente a dita doença é selecionada de hipertensão arterial pulmonar (PAH), hipertensão pulmonar tromboembólica crônica, disfunção erétil masculina, priapismo e disfunção sexual, vasculopatia livedoide, tromboangite obliterante, fissura anal crônica, fibrose cutânea, cicatrização de feridas, cicatrização de feridas crônicas, pé diabético, úlcera de pé diabético, úlcera de perna, neuropatia diabética e úlcera por pressão.
[00359] Em um aspecto adicional, a invenção fornece um método de tratamento de cicatrização de feridas, preferencialmente cicatrização de feridas crônicas, pé diabético, úlcera de pé diabético, úlcera de perna, doença de Raynaud, disfunção erétil masculina, disfunção sexual feminina, diabetes, queda de cabelo, envelhecimento da pele, vascular envelhecimento, hipertensão da artéria pulmonar; angina estável, instável e variante (Prinzmetal); hipertensão, hipertensão pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal, aterosclerose, condições de permeabilidade reduzida dos vasos sanguíneos, doença vascular periférica, doenças vasculares, esclerose sistêmica (SSc), esclerodermia, morfeia, doenças inflamatórias, acidente vascular cerebral, bronquite, asma crônica, asma alérgica, rinite alérgica, neuropatia diabética, fibrose pulmonar idiopática (IPF), doença peirônica, glaucoma, retinopatia diabética, degeneração macular dependente da idade ou uma doença caracterizada por distúrbios da motilidade intestinal, como síndrome do intestino irritável, fibrose hepática, doença de Alzheimer, insuficiência cardíaca crônica, câncer, como câncer de mama e gastrointestinal, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pele, como melanoma, câncer de cabeça e pescoço, mieloma e carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, câncer de cólon e retal, como câncer colorretal, e câncer de próstata e pancreático, e em particular câncer colorretal, em que preferencialmente a dita doença é selecionada de cicatrização de feridas, preferencialmente cicatrização de feridas crônicas, pé diabético, úlcera de pé diabético, úlcera de perna, neuropatia diabética, doença vascular periférica, distúrbios vasculares, como doença de Raynaud, esclerose sistêmica (SSc), esclerodermia, hipertensão arterial pulmonar (PAH), hipertensão pulmonar tromboembólica crônica, diabetes, disfunção erétil masculina, priapismo, disfunção sexual feminina e câncer colorretal, e em que novamente ainda mais preferencialmente a dita doença é selecionada de hipertensão arterial pulmonar (PAH), hipertensão pulmonar tromboembólica crônica, disfunção erétil masculina, priapismo e disfunção sexual, vasculopatia livedoide, tromboangite obliterante, fissura anal crônica, fibrose de pele, cicatrização de feridas, cicatrização de feridas crônicas, pé diabético, úlcera de pé diabético, úlcera de perna, neuropatia diabética e úlcera por pressão, em um mamífero humano ou não humano, preferencialmente em um ser humano, em que o dito método compreende a administração ao dito mamífero humano ou não humano, preferencialmente ao dito ser humano, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I ou II.
[00360] Em uma modalidade muito preferencial da presente invenção, a dita doença ou a dita condição médica é selecionada de hipertensão arterial pulmonar (PAH), hipertensão pulmonar tromboembólica crônica, disfunção erétil masculina, priapismo e disfunção sexual feminina, vasculopatia livedoide, tromboangite obliterante, anal crônica fissura, fibrose da pele, envelhecimento da pele, glaucoma, retinopatia diabética, degeneração macular dependente da idade, Retinopatia pigmentosa cicatrização, cicatrização crônica de feridas, pé diabético, úlcera de pé diabético, úlcera de perna, neuropatia diabética e úlcera de pressão.
[00361] Em uma modalidade muito preferencial da presente invenção, a dita doença ou a dita condição médica é selecionada de hipertensão arterial pulmonar (PAH), hipertensão pulmonar tromboembólica crônica, disfunção erétil masculina, priapismo e disfunção sexual feminina, vasculopatia livedoide, tromboangite obliterante, anal crônica fissura, fibrose de pele, cicatrização de feridas, cicatrização crônica de feridas, pé diabético, úlcera de pé diabético, úlcera de perna, neuropatia diabética e úlcera de pressão.
[00362] Em uma modalidade muito preferencial da presente invenção, a dita doença ou a dita condição médica é selecionada de cicatrização de feridas, preferencialmente cicatrização de feridas crônicas, pé diabético, úlcera de pé diabético e úlcera de perna, hipertensão arterial pulmonar e disfunção erétil masculina e vasculopatia livedoide, tromboangite obliterante, fissura anal crônica, fibrose cutânea.
[00363] As feridas crônicas da pele que não cicatrizam, como no diabetes mellitus, são governadas por mecanismos de doença complexos, incluindo angiogênese prejudicada, microcirculação defeituosa e disfunção endotelial. Úlcera do pé diabético e feridas crônicas são uma fonte importante de morbidade e uma das principais causas de hospitalizações em pacientes diabéticos. Aflige 15% dos pacientes com diabetes (275 milhões) e é um grande fardo para os pacientes e pagadores (12 bilhões de dólares/ano). 3 a 4% de todos os pacientes diabéticos sofrerão amputações de membros inferiores todos os anos. Inibidores PDE5 ultrapotentes ou ativação de compostos de integração altamente potente de guanilila ciclase solúvel (sGC) e/ou a inibição de PDE5 e a ativação de guanilato ciclase solúvel dependente de óxido nítrico como as da presente invenção podem acelerar a cicatrização de feridas.
[00364] Tal como utilizado no presente documento, os termos “tratamento”, “tratar”, “tratado” ou “tratando” referem-se a profilaxia e/ou terapia. Em uma modalidade, os termos “tratamento”, “tratar”,
“tratado” ou “tratando” referem-se a um tratamento terapêutico. Em outra modalidade, os termos “tratamento”, “tratar”, “tratado” ou “tratando” referem-se a um tratamento profilático. Preferencialmente, os resultados clínicos benéficos ou desejados do dito tratamento incluem, mas sem limitação a alívio dos sintomas, diminuição da extensão da doença ou condição médica, estado de doença estabilizado (ou seja, sem agravamento) ou condição médica, atraso ou desaceleração da doença ou progressão da condição médica, melhoria ou paliação da doença ou estado da condição médica.
[00365] Como usado no presente documento, o termo “quantidade eficaz” se refere a uma quantidade necessária ou suficiente para realizar um efeito biológico desejado. Preferencialmente, o termo “quantidade eficaz” refere-se a uma quantidade de um composto de fórmula I ou II da presente invenção que (i) trata ou previne a doença, condição médica ou distúrbio específico, (ii) atenua, melhora ou elimina um ou mais sintomas da doença, condição médica ou distúrbio específico, ou (iii) previne ou retarda o início de um ou mais sintomas da doença, condição médica ou distúrbio específico descrito no presente documento. Uma quantidade eficaz do composto inventivo de fórmula I ou II, ou a dita composição farmacêutica, seria a quantidade que atinge este resultado selecionado, e tal quantidade poderia ser determinada como uma questão de rotina por um especialista na técnica. Ainda preferencialmente, o termo “quantidade eficaz”, tal como utilizado no presente documento, refere-se a uma quantidade necessária ou suficiente para ser eficaz para ativação da guanilila ciclase solúvel (sGC) e/ou aumentar a inibição de PDE5, tipicamente e preferencialmente como determinado no Exemplo 53, ou para aumentar a formação de cGMP, típica e preferencialmente como determinado no Exemplo 55. A quantidade eficaz pode variar dependendo da composição particular a ser administrada e do tamanho do sujeito. Um versado na técnica pode determinar empiricamente a quantidade eficaz de uma composição particular da presente invenção sem a necessidade de experimentação indevida.
[00366] O termo “mamífero”, como utilizado no presente documento, inclui, mas sem limitação a humanos, camundongos, ratos, porquinhos-da-índia, macacos, cães, gatos, cavalos, vacas, porcos e ovelhas. O termo “mamífero”, como usado no presente documento, se refere, preferencialmente, a seres humanos.
[00367] Os compostos de fórmula I e as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administrados por qualquer via adequada, por exemplo, por via oral, bucal, sublingual, retal, vaginal, intranasal, nasal, tópica, intradérmica, transdérmica, subcutânea, injeção intraocular, transcutânea, enteral, local, intravenosa, intraperitoneal ou administração parenteral, que constitui outro aspecto da presente invenção. Outras vias são conhecidas na técnica que também podem ser usadas, como por meio de entradas cirúrgicas. Assim, um dispositivo pode ser usado para administração, tal como agulhas e seringas convencionais, microagulhas, adesivos (por exemplo, como no documento WO 98/20734), sistemas de injeção sem agulha (por exemplo, como no documento WO 1999027961 A1), dispositivos de pulverização e semelhantes, dependendo da forma de dosagem e da via de administração. O dispositivo pode ser pré- carregado ou revestido com o composto ou composição farmacêutica da invenção.
[00368] Os termos “administração tópica” ou “administrado topicamente” são usados em seu sentido mais amplo para incluir a administração em uma superfície do corpo que geralmente é aberta ao ambiente. Isso inclui não apenas a pele, mas também as passagens nasais e orais e na genitália. Assim, a administração tópica pode incluir aplicação na pele, aplicação nas passagens nasais, aplicação na cavidade oral (incluindo a garganta superior) e aplicação na genitália. As formulações tópicas estão disponíveis em uma variedade de formas, incluindo cremes, pomadas, soluções, loções, suspensões, pastas, emulsões, géis, sprays, espumas e similares. Os cremes miscíveis em água têm sido geralmente usados para lesões úmidas ou com secreção, enquanto as pomadas geralmente são escolhidas para lesões secas, liquenificadas ou escamosas ou onde seja necessário um efeito mais oclusivo. As loções geralmente têm sido úteis quando é necessária uma aplicação mínima em uma área grande ou com pelo ou para o tratamento de lesões exsudativas. O termo “administração local” é utilizado no presente documento para referir a administração tópica, bem como a administração aos olhos.
[00369] Terapias de combinação, como descrito no presente documento, ou seja, o uso de pelo menos dois compostos inventivos ou composições farmacêuticas da presente invenção, mas particularmente o uso de um composto inventivo e um estimulador de sGC de acordo com a presente invenção, podem envolver a coadministração ou administração sequencial e, em particular, do composto inventivo de fórmula I ou fórmula II ou a composição farmacêutica e o pelo menos um estimulador de sGC.
[00370] Os compostos inventivos de fórmula I ou fórmula II, composições farmacêuticas ou produtos de combinação, preferencialmente e incluindo o composto da invenção de fórmula I ou fórmula II ou a composição farmacêutica e o pelo menos um estimulador de sGC podem ser administrados a qualquer sujeito, preferencialmente humano, que pode experimentar os efeitos benéficos dos compostos, composições ou produtos inventivos, como descritos no presente documento. Assim, os compostos da invenção de fórmula I ou fórmula II, composições farmacêuticas ou produtos de combinação, como descrito no presente documento, podem ser administrados por qualquer meio que atinja o propósito pretendido. Por exemplo, a administração pode ser por via oral, bucal, sublingual, retal, vaginal, intranasal, nasal, tópica, intradérmica, transdérmica, subcutânea, injeção intraocular, administração transcutânea, enteral, local, intravenosa, intraperitoneal ou parenteral. Normalmente, a coadministração ou administração sequencial é efetuada pelo mesmo tipo de administração, embora diferentes tipos de administrações, como uma aplicação local para os compostos de fórmula I ou fórmula II, ou as composições farmacêuticas e uma administração oral de pelo menos um estimulador de sGC também é considerada e incluída na presente invenção.
[00371] Os compostos da invenção de fórmula I ou II podem ser preparados de acordo com os esquemas de reação 1 e 2. Esses esquemas representam a síntese de compostos genéricos de fórmula I ou II e fazem parte da presente invenção.
[00372] Os compostos de fórmula I podem ser facilmente obtidos a partir de sildenafila ou pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas disponíveis comercialmente por hidrólise de sulfonamida ácida levando à hidrólise que leva ao ácido sulfônico intermediário, como descrito no Esquema
1. A hidrólise ácida leva ao ácido sulfônico intermediário IV. Alternativamente, os ácidos sulfônicos também podem ser obtidos descritos na literatura (EP 463756 A1/19920102, ver também a revisão Dunn PJ Organic Process Research & Development (2005), 9 (1), 88 a 97). A formação do derivado de ácido clorossulfônico V e o tratamento com aminas VI levam às sulfonamidas VII. A nitração com nitrato de acetila leva aos compostos I.
[00373] Em analogia, os compostos de fórmula II, podem ser facilmente obtidos a partir de vardenafila ou 2-fenilimidazotriazinonas disponíveis comercialmente por hidrólise de sulfonamida ácida que leva à hidrólise que leva ao ácido sulfônico intermediário VIII como descrito no Esquema 2. A hidrólise ácida leva ao ácido sulfônico intermediário VIII.
Alternativamente, os ácidos sulfônicos também podem ser obtidos descritos na literatura (WO 2002089808/20021114). A formação do derivado de ácido clorossulfônico IX e o tratamento com aminas VI levam às sulfonamidas X.
A nitração com nitrato de acetila leva aos compostos II.
ESQUEMA 1:
ESQUEMA 2:
EXEMPLOS
[00374] A síntese de compostos preferenciais de fórmula I e II é exemplificada abaixo, normalmente precedida por um esquema de reação. Os seguintes exemplos ilustram ainda mais a presente invenção, mas não devem ser interpretados de forma alguma como limitando o seu âmbito. ESQUEMA 3 EXEMPLO 1 Ácido 4-etóxi-3-(1-metil-7-oxo-3-propil-6,7-di-hidro-1H-pirazolo[4,3- d]pirimidin-5-il)benzeno sulfônico (1)
[00375] A uma solução agitada de 5-(2-etóxi-5-((4-metilpiperazin-1- il)sulfonil)fenil)-1-metil-3-propil-1,6-di-hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin- 7-ona (Sildenafila) (1,0 g, 2,10 mmols) em água (21 ml), foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (16 ml) gota a gota à temperatura ambiente durante 1 h. Após a adição, a reação foi aquecida a 100 °C durante 40 h. A reação foi monitorada por análise de TLC e LCMS. Após a conclusão, a mistura de reação foi resfriada a 0 °C e neutralizada (pH~7 a 8) com NaOH aquoso a 25% de solução (90 ml). A mistura heterogênea resultante foi concentrada sob pressão reduzida até a água ser removida completamente. O resíduo resultante foi tratado com metanol a 10% em diclorometano (3 x 300 ml) e filtrado. Os filtrados orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (coluna C-18; Grace System) por eluição com gradiente de acetonitrila 5 a 10% com água para se obter o composto do título 1 (410 mg, rendimento de 50%) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,90 (br s, 1 H; D2O trocável) 7,76 - 7,52 (m, 2 H) 7,02 - 6,99 (m, 1 H), 4,11 (s, 3 H), 4,10 - 4,06 (m, 2 H), 2,76 - 2,72 (m, 2 H), 1,75 - 1,67 (m, 2 H), 1,29 - 1,26 (m, 3 H), 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 393,3 [M+H]+; pureza~99,8%. EXEMPLO 2 (R)-5-(5-((4-(1,2-di-hidroxietil)piperidin-1-il)sulfonil)-2-etoxifenil)-1-metil- 3-propil-1,6-di-hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (4)
[00376] A uma solução agitada de ácido 4-etóxi-3-(1-metil-7-oxo-3- propil-6,7-di-hidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il) benzenossulfônico 1 (230 mg, 0,6 mmol) em CH2Cl2 (14 ml) e DMF (0,23 ml) foi adicionado cloreto de oxalila (0,3 ml, 3,6 mmols) gota a gota a 0 °C sob atmosfera de argônio. A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 5 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida abaixo de 20 °C e novamente preenchida com atmosfera de argônio. O líquido bruto foi codestilado com CH2Cl2 (2 x 6 ml) para se obter o produto bruto 2 como um líquido amarelo pálido.
[00377] Enquanto isso, cloridrato de (R)-1-(piperidin-4-il)etano-1,2- diol 3 (preparado de acordo com os procedimentos dados em WO2005026145 A1) (220 mg, 1,2 mmol) em etanol (14 ml) foi tratado com resina de troca iônica Amberlyst A-21 (1,1 g; 5 p/p) à temperatura ambiente por 2 h e filtrado. Ao filtrado, trietilamina (1,3 ml, 9,0 mmol) foi adicionada gota a gota a 0 °C seguida por uma solução do produto bruto 2 em CH2Cl2 (5 ml) a 0 °C sob atmosfera inerte. A mistura reacional foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 1 h. Após a conclusão da reação (monitorada por LCMS), a mistura de reação foi purificada diretamente por cromatografia em coluna de fase reversa (coluna C-18; Grace System) por eluição com 25% de acetonitrila com água para gerar o composto do título 4 (23,8 mg) como um sólido esbranquiçado. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,24 (br s, 1 H; D2O trocável), 7,85 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,82 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,45 - 4,38 (m, 2 H; D2O trocável), 4,20 (q, J = 6,9 Hz, 2 H), 4,16 (s, 3 H), 3,67 - 3,64 (m, 2 H), 3,33 - 3,25 (m, 2 H), 3,22 - 3,16 (m, 1 H), 2,79 - 2,75 (m, 2 H), 2,21 - 2,14 (m, 2 H), 1,79 - 1,69 (m, 3 H), 1,61 - 1,57 (m, 1 H), 1,41 - 1,25 (m, 6 H), 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 520,5 [M+H]+; pureza~99,7%. ESQUEMA 4 EXEMPLO 3 Dinitrato de (R)-1-(1-((4-etóxi-3-(1-metil-7-oxo-3-propil-4,7-di-hidro-1H- pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)etano-1,2-di-ila (1a) e nitrato de (R)-2-(1-((4-etóxi-3-(1-metil-7-oxo-3-propil-4,7-di- hidro-1H- pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-2- hidroxietila (1c)
[00378] A uma solução agitada de (R)-5-(5-((4-(1,2-di- hidroxietil)piperidin-1-il)sulfonil)-2-etoxifenil)-1-metil-3-propil-1,4-di- hidro-7H- pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (4) (140 mg, 0,27 mmol) em CH2Cl2 (2,8 ml) foi adicionada uma solução de nitrato de acetila recém-
preparada (0,24 ml) [(nitrato de acetila foi preparada separadamente pela adição de HNO3 fumegante (0,04 ml; 6,0 eq) gota a gota em anidrido acético (0,20 ml, 1:5 de HNO3)) lentamente a -10 °C sob atmosfera de argônio (Nota: a temperatura não deve ser elevada acima de 0 °C))] gota a gota a -10 °C sob atmosfera de argônio. A o mistura de reação foi agitada a 0 C durante 30 min. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi extinta com solução saturada de NaHCO3 (~15 ml; pH~7 a 8) a 0 °C. A solução resultante foi extraída com CH2Cl2 (3 x 10 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (15 ml) e seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (coluna XBridge C18) usando gradiente de acetonitrila de 40 a 100%. As frações apropriadas foram liofilizadas para fornecer 1a (33,6 mg) como um sólido branco e 1c (46,3 mg) como um sólido branco.
[00379] Dados analíticos 1a: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,17 (br s, 1 H; D2O trocável), 7,86 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,82 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 5,33 - 5,30 (m, 1 H), 4,94 (dd, J = 12,7, 2,4 Hz, 1 H), 4,71 (dd, J = 12,7, 5,8 Hz, 1 H), 4,20 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,16 (s, 3 H), 3,71 - 3,68 (m, 2 H), 2,79 - 2,75 (m, 2 H), 2,27 - 2,20 (m, 2 H), 1,82 - 1,70 (m, 5 H), 1,49 - 1,36 (m, 2 H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 0,94 (t, J = 7,6 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 610,0 [M+H+]; pureza~98,7%.
[00380] Dados analíticos 1c: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,18 (br s, 1 H; D2O trocável), 7,86 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,82 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 5,22 (d, J = 5,4 Hz, 1 H; D 2 O trocável), 4,52 (dd, J = 11,2, 2,9 Hz, 1 H), 4,37 (dd, J = 11,2, 7,3 Hz, 1 H), 4,21 (d, J = 6,9 Hz, 2 H), 4,16 (s, 3 H), 3,70 - 3,66 (m, 2 H)), 3,54 - 3,51 (m, 1 H), 2,79 - 2,75 (m, 2 H), 2,24 - 2,17 (m, 2 H), 1,82 - 1,70 (m, 3 H), 1,65 - 1,62 (m, 1 H), 1,40-1,30 (m, 6 H), 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3
H); LCMS (ESI): m/z 564,9 [M+H+]; pureza ~99,5%. ESQUEMA 5 EXEMPLO 4 (S)-5-(5-((4-(1,2-di-hidroxietil)piperidin-1-il)sulfonil)-2-etoxifenil)-1-metil- 3-propil-1,6-di-hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (6)
[00381] A uma solução agitada de ácido 4-etóxi-3-(1-metil-7-oxo-3- propil-6,7-di-hidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il) benzenossulfônico 1 (150 mg, 0,38 mmol) em CH2Cl2 (9 ml) e DMF (0,15 ml) foi adicionado cloreto de oxalila (0,2 ml, 2,29 mmols) gota a gota a 0 °C sob atmosfera de argônio. A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 4 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida abaixo de 20 °C e novamente preenchida com atmosfera de argônio. O líquido bruto foi codestilado com CH2Cl2 (5 ml) para se obter 150 mg do produto bruto 2 como um líquido amarelo pálido.
[00382] Enquanto isso, cloridrato de (S)-1-(piperidin-4-il)etano-1,2- diol (5, preparado de acordo com os procedimentos dados no documento WO2005026145 A1) (133 mg, 0,73 mmol) em etanol (9 ml) foi tratado com resina de troca iônica Amberlyst A-21 (665 mg; 5 p/p) à temperatura ambiente por 2 h e filtrado. Ao filtrado, trietilamina (0,76 ml, 5,48 mmols) foi adicionada gota a gota a 0 °C seguida por uma solução do produto bruto 2 em CH2Cl2 (3 ml) a 0 °C sob atmosfera inerte. A mistura reacional foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 12 h. Após a conclusão da reação (monitorada por LCMS), a mistura de reação foi purificada diretamente por cromatografia em coluna de fase reversa (coluna C-18; Grace System) por eluição com gradiente de acetonitrila de 25 a 35% com água para gerar o composto do título 6 (48 mg) como um sólido branco. RMN de 1 H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,24 (br s, 1 H; D2O trocável), 7,85 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,82 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,45 - 4,38 (m, 2 H; D2O trocável), 4,20 (q, J = 6,9 Hz, 2 H), 4,16 (s, 3 H), 3,67 - 3,64 (m, 2 H), 3,33 - 3,25 (m, 2 H), 3,22 - 3,16 (m, 1 H), 2,79 - 2,75 (m, 2 H), 2,21 - 2,14 (m, 2 H), 1,79 - 1,69 (m, 3 H), 1,61 - 1,57 (m, 1 H), 1,41 - 1,25 (m, 6 H), 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 520,2[M+H]+; pureza~99,6%. ESQUEMA 6 EXEMPLO 5 Dinitrato de (S)-1-(1-((4-etóxi-3-(1-metil-7-oxo-3-propil-4,7-di-hidro-1H- pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)etano-1,2-di-ila (1b) e nitrato de (S)-2-(1-((4-etóxi-3-(1-metil-7-oxo-3-propil-4,7-di-hidro- 1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-2-hidroxietila (1d)
[00383] A uma solução agitada de (S)-5-(5-((4-(1,2-di- hidroxietil)piperidin-1-il)sulfonil)-2-etoxifenil)-1-metil-3-propil-1,4-di- hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (6) (120 mg, 0,23 mmol) em CH2Cl2 (1,8 ml) foi adicionada uma solução de nitrato de acetila recém- preparada (0,18 ml) [(nitrato de acetila foi preparada separadamente pela adição de HNO3 fumegante (0,03 ml; 6,0 eq) gota a gota em anidrido acético (0,15 ml, 1:5 de HNO3)) lentamente a -10 °C sob atmosfera de argônio (Nota: a temperatura não deve ser elevada acima de 0 °C))] gota a gota a -10 °C sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 30 min. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi extinta com solução saturada de NaHCO3 (~10 ml; pH~7-8) a 0 °C. A solução resultante foi extraída com CH2Cl2 (3 x 10 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (15 ml) e seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (coluna XBridge C18) usando gradiente de acetonitrila de 40 a 100%. As frações apropriadas foram liofilizadas para fornecer 1b (31 mg) como um sólido branco e 1d (10,2 mg) como um sólido branco.
[00384] Dados analíticos de 1b: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,17 (br s, 1 H; D2O trocável), 7,86 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,82 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 5,33 - 5,30 (m, 1 H), 4,94 (dd, J = 12,7, 2,4 Hz, 1 H), 4,71 (dd, J = 12,7, 5,8 Hz, 1 H), 4,20 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,16 (s, 3 H), 3,71 - 3,68 (m, 2 H), 2,79 - 2,75 (m, 2 H), 2,27 - 2,20 (m, 2 H), 1,82 - 1,70 (m, 5 H), 1,49 - 1,36 (m, 2 H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 0,94 (t, J = 7,6 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 610,0 [M+H+]; pureza~99,5%.
[00385] Dados analíticos de 1d: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,18 (br s, 1 H; D2O trocável), 7,86 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,82 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 5,22 (d, J = 5,4 Hz, 1 H; D2O trocável), 4,52 (dd, J = 11,2, 2,9 Hz, 1 H), 4,37 (dd, J = 11,2, 7,3 Hz, 1 H), 4,21 (d, J = 6,9 Hz, 2 H), 4,16 (s, 3 H), 3,70 - 3,66 (m, 2 H)), 3,54 - 3,51 (m, 1 H), 2,79 - 2,75 (m, 2 H), 2,24 - 2,17 (m, 2 H), 1,82 - 1,70 (m, 3 H), 1,65 - 1,62 (m, 1 H), 1,40-1,30 (m, 6 H), 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 565,3 [M+H+]; pureza~97,1%. ESQUEMA 7
EXEMPLO 6 4-(3-(terc-butóxi)-3-oxopropanoil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (9) e 3-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-hidroxipentanodioato de di-terc-butila (10)
[00386] A uma solução agitada de acetato de terc-butila 8 (214,8 g, 1,85 mol) em THF (300 ml), foi adicionada solução de di- isopropilamida de lítio a 2,0 M em THF (462 ml, 0,924 mol) a -78 °C e agitada durante 1 h. À mistura de reação, adicionou-se 4- formilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila 7 (7,5 g, 0,0308 mol) a - 78°C e agitou-se durante 4 h à mesma temperatura. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi extinta com solução aquosa de cloreto de amônio a 10% (150 ml) a -78 °C. A solução foi aquecida à temperatura ambiente e extraída com acetato de etila (2 x 400 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (400 ml), seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. Nota: A reação foi realizada em dois lotes (escala de 2 x 7,5 g). A mistura bruta obtida de ambos os lotes foi combinada e purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluída com 30% de acetato de etila com éter de petróleo) para se obter 37,5 g dos compostos do título 9 e 10 como uma mistura (57% de 9 e 42% de 10 por análise de LCMS) como um líquido marrom. A mistura enriquecida foi purificada por HPLC preparativa de fase reversa (Coluna: Kromosil (25*150 mm), 10 um; Fase móvel: (A): 100% de água (B): 100% de acetonitrila, Taxa de fluxo: 19 ml/min, Gradiente-(T/%B): 0/65, 1/65, 12/85, 14/85, 16/99, 18/99, 18,05/65, 20/65, Solubilidade: ACN+H2O). As frações puras foram liofilizadas para proporcionar 4-(3-(terc-butóxi)- 3-oxopropanoil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila 9 (6,2 g; 30% de rendimento; composto de eluição rápida) como um líquido amarelo pálido e 3-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-hidroxipentanodioato de di-terc-butila 10 (7,0 g; 25% de rendimento, composto eluído tardiamente) como um líquido incolor.
[00387] Dados de 4-(3-(terc-butóxi)-3-oxopropanoil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (9): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4,14-4,09 (m, 2 H), 3,40 (s, 2 H), 2,82-2,74 (m, 2 H), 2,64-2,58 (m, 1 H), 1,87-1,81 (m, 2 H), 1,57-1,47 (m, 2 H), 1,49 (s, 9 H), 1,46 (s, 9 H); LCMS (ELSD): m/z 328,26 [M+H+]; pureza~99%.
[00388] Dados de 3-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3- hidroxipentanodioato de di-terc-butila (10): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4,31 (s, 1 H), 4,26-4,10 (br m, 2 H), 2,64 - 2,50 (m, 6 H), 1,76-1,61 (m, 3 H), 1,46 - 1,39 (m, 27 H), 1,32 - 1,25 (m, 2 H); LCMS (ELSD): m/z 444,36 [M+H+]; pureza~99%. ESQUEMA 8 EXEMPLO 7 4-(1,3-di-hidroxipropil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (11)
[00389] A uma solução agitada de terc-butil 4-(3-(terc-butóxi)-3- oxopropanoil)piperidina-1-carboxilato 9 (4,5 g, 13,75 mmols) em metanol (45 ml), foi adicionado boro-hidreto de sódio (4,04 g, 106,8 mmols) em porções a 0 °C durante 20 min e foi permitida a reação à temperatura ambiente. A mistura reacional foi lentamente aquecida à temperatura de refluxo e agitada durante 24 horas. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi resfriada a 0 °C e arrefecida com água gelada (50 ml) e extraída em diclorometano (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para se obter o composto do título 11 (3,2 g, 90%) como um líquido incolor. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,39 (br s, 1 H), 3,99 – 3,92 (m, 2 H), 3,53 - 3,38 (m, 4 H), 2,66 – 2,53 (m, 2 H), 1,67 - 1,61 (m, 1 H), 1,56 - 1,23 (m, 12 H), 1,23 – 0,98 (m, 3 H); LCMS (ELSD; ESI): m/z encontrado 260,32 [M+H+]; pureza~93,68%. EXEMPLO 8 Cloridrato de 1-(piperidin-4-il)propano-1,3-diol (12)
[00390] A uma solução agitada de 4-(1,3-di-hidroxipropil)piperidina- 1-carboxilato de terc-butila 11 (3,0 g, 11,57 mmol) em metanol (30 ml) foi adicionada solução de HCl 4N em 1,4-dioxano (30 ml)) a 0 °C e agitada à temperatura ambiente durante 3 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi liofilizado para produzir o composto do título 12 (2,1 g, 92%) como um semissólido, que foi considerado como tal na próxima etapa. RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm 9,04 (br s 1H), 8,64 (br s, 1 H), 4,52 (br s, 2 H), 3,53 – 3,50 (m, 2 H), 3,46 - 3,41 (m, 1 H), 3,27 - 3,17 (m, 2 H), 2,83 - 2,71 (m, 2 H), 1,81 – 1,72 (m, 1 H), 1,61 - 1,43 (m, 6 H). ESQUEMA 9 EXEMPLO 9 5-(5-((4-(1,3-di-hidroxipropil)piperidin-1-ilsulfonil)-2-etoxifenil)-1-metil-3- propil-1,6-di-hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (13):
[00391] A uma solução agitada de cloridrato de 1-(piperidin-4- il)propano-1,3-diol (12) (314 mg, 1,60 mmol) em etanol (18 ml) foi adicionada resina básica Amberlyst A-21 (1,5 g) e agitada à temperatura ambiente. Após 3 h de agitação, a solução etanólica foi filtrada (as esferas de resina foram removidas). Ao filtrado foi adicionada trietilamina (1,01 ml, 7,31 mmols) gota a gota a 0 °C e agitada durante 15 min. Para isso, uma solução de cloreto de 4-etóxi- 3-(1-metil-7-oxo-3-propil-6,7-di-hidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5- il)benzenossulfonila 2 (300 mg, 0,73 mmol) em diclorometano (18 ml) foi adicionado a 0 °C sob atmosfera inerte. A mistura reacional foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 1 h. Após a conclusão da reação (monitorada por LCMS), a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Nota: A reação foi repetida na escala de 300 mg de cloreto de sulfonila 2. O resíduo resultante de ambos os lotes foi combinado e purificado (sem processamento) por cromatografia em coluna de fase reversa (coluna C18-40g; Grace System; eluído com gradiente de acetonitrila de 45 a 50% com água) para fornecer 120 mg do composto do título com 84% pureza, que foi repurificada por HPLC preparativa de fase reversa (coluna usada: YMC TRIAT (25*150) mm, 10 µm); Fase móvel: (A): 100% de água, (B): Acetonitrila; Taxa de fluxo: 19 ml/min; Gradiente-(T/%B): 0/30, 1/30, 11/70, 11,1/99, 13/99, 13,1/30, 15/30; Solubilidade: ACN+H2O+THF). As frações puras foram liofilizadas para proporcionar o composto do título 13 (80 mg, rendimento de 10%) como um sólido branco. LCMS (ESI): m/z encontrado 534,12 [M+H+]; pureza ~98,8%.
[00392] 80 mg de 13 foram submetidos à purificação SFC preparativa quiral para proporcionar 34 mg de enantiômero 14-1 e 35 mg de enantiômero 14-2 como um sólido branco.
CONDIÇÕES SFC ANALÍTICAS Coluna/dimensões : Chiralpak AD-H (4,6 x 250 mm), 5 µ % de CO2 : 70,0% % de Cossolvente : 30,0% (0,5% de amina IP em isopropanol) Fluxo Total : 3,0 g/min Contrapressão : 10 MPa (100,0 bar)
Coluna/dimensões : Chiralpak AD-H (4,6 x 250 mm), 5 µ Temperatura : 30,0 °C UV : 214,0 nm
CONDIÇÕES PREPARATIVAS SFC Coluna/dimensões : Chiralpak AD-H (30 x 250 mm), 5 µ % de CO2 : 85,0% % de Cossolvente : 15,0% (0,5% de amina IP em isopropanol) Fluxo Total : 60,0 g/min Contrapressão : 9 MPa (90,0 bar) UV : 214,0 nm Tempo de empilhamento : 10,0 min Carga/Inj : 6,5 mg Solubilidade : 14 ml de metanol Nº de injeções : 16 Detalhes do instrumento : Marca/Modelo: SFC-080
[00393] Dados analíticos de pico-1 14: Sólido branco.
[00394] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,19 (br s, 1 H), 7,84 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,80 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,35 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 4,31 (br s, 1 H), 4,19 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,15 (s, 3 H), 3,71 - 3,66 (m, 2 H), 3,51 - 3,43 (m, 2 H), 3,33 - 3,29 (m, 1 H), 2,78 - 2,74 (m, 2 H), 2,21 - 2,11 (m, 2 H), 1,78 - 1,69 (m, 3 H), 1,62 - 1,58 (m, 1 H), 1,52 - 1,43 (m, 1 H), 1,40 - 1,14 (m, 7 H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z encontrado 534,65 [M+H+]; pureza ~98,85%; UPLC: pureza ~96,48%; SFC quiral: 98,56% ee; 99,283% com TA: 8,92 min; (Coluna: Chiralpak AD-H (4,6*250) mm, 5 μm, nome do cossolvente: 0,5% de IPAmina em isopropanol, % de cossolvente: 30%, taxa de fluxo: 3,0 ml/min, pressão de saída: 10 MPa (100 bar); Temp: 30 °C, UV: 214 nm).
[00395] Dados analíticos de pico-2 14: Sólido branco.
[00396] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,19 (br s, 1 H), 7,84 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,80 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1 H), 7,34 (d, J =
8,8 Hz, 1 H), 4,35 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 4,31 (br s, 1 H), 4,19 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,15 (s, 3 H), 3,71 - 3,66 (m, 2 H), 3,51 - 3,43 (m, 2 H), 3,33 - 3,29 (m, 1 H), 2,78 - 2,74 (m, 2 H), 2,21 - 2,11 (m, 2 H), 1,78 - 1,69 (m, 3 H), 1,62 - 1,58 (m, 1 H), 1,52 - 1,43 (m, 1 H), 1,40 - 1,14 (m, 7 H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3 H); LCMS (ESI): encontrado m/z 534,65 [M+H+]; pureza ~99,94%; UPLC: pureza ~98,90%; SFC quiral: 90,98% ee; 95,494% com TA: 10,24 min; (Coluna: Chiralpak AD-H (4,6*250) mm, 5 μm, nome do cossolvente: 0,5% de IPAmina em isopropanol, % de cossolvente: 30%, taxa de fluxo: 3,0 ml/min, pressão de saída: 10 MPa (100 bar); Temp: 30 °C, UV: 214 nm). ESQUEMA 10 EXEMPLO 10 Nitrato de 3-(1-((4-etóxi-3-(1-metil-7-oxo-3-propil-6,7-di-hidro-1H- pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-3-hidroxipropila (1ef)
[00397] A uma solução agitada de 5-(5-((4-(1,3-di-hidroxipropil) piperidin-1-il)sulfonil)-2-etoxifenil)-1-metil-3-propil-1,6-di-hidro-7H- pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (13) (170 mg, 0,318 mmol) em diclorometano (8,5 ml) foi adicionada solução preparada de fresco de nitrato de acetila (0,2 ml) [(nitrato de acetila foi preparado separadamente pela adição de HNO3 fumegante (0,03 ml, 2,23 mmols) gota a gota em anidrido acético (0,17 ml, 1:5 de HNO3 fumegante) gota a gota a -10 °C sob atmosfera de argônio (Nota: a temperatura não deve ser elevada a 0 °C))] gota a gota a -5 °C sob atmosfera de argônio. A reação foi agitada a -5 a 0 °C durante 30 min. Após a conclusão da reação (monitorizada por TLC), a mistura de reação foi arrefecida com solução de NaHCO3 saturada resfriada (15 ml) a 0 °C.
A solução resultante foi aquecida à temperatura ambiente e extraída com diclorometano (2 x 10 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 ml), seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (Grace System; coluna C18- 12 g; eluída com gradiente de acetonitrila de 50 a 55% com água). As frações puras foram liofilizadas para proporcionar o composto do título 1ef (47 mg, 25%) como um sólido branco. LCMS (ESI): m/z 579,45 [M+H+]; pureza~88,71%.
[00398] 47 mg de 1ef foram submetidos à purificação SFC quiral preparativa para proporcionar 10,1 mg de 1e como um sólido branco e 11,5 mg de 1f como um sólido branco.
CONDIÇÕES SFC ANALÍTICAS Coluna/dimensões : Chiralpak AD-H (4,6 x 250 mm), 5 µ % de CO2 : 70,0% % de cossolvente : 30,0% (30 mm de amônia metanólica em isopropanol) Fluxo Total : 3,0 g/min Contrapressão : 10 MPa (100,0 bar) Temperatura : 30,0 °C UV : 214,0 nm
CONDIÇÕES PREPARATIVAS SFC Coluna/dimensões : Chiralpak AD-H (30 x 250 mm), 5 µ % de CO2 : 85,0% % de cossolvente : 15,0% (30 mm de amônia metanólica em isopropanol) Fluxo Total : 70,0 g/min Contrapressão : 9 MPa (90,0 bar) UV : 214,0 nm Tempo de empilhamento : 9,0 min Carga/Inj : 2,2 mg Solubilidade : 20 ml de metanol Nº de injeções : 18 Detalhes do instrumento : Marca/Modelo: SFC-80
[00399] Dados analíticos 1e: Sólido branco.
[00400] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,17 (br s, 1 H), 7,85 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,78 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 4,61 - 4,54 (m, 2 H), 4,20 (q, J = 7,3 Hz, 2 H), 4,15 (s, 3 H), 3,71 - 3,66 (m, 2 H), 3,40 - 3,37 (m, 1 H), 2,79 - 2,75 (m, 2 H), 2,20 - 2,13 (m, 2 H), 1,80 - 1,70 (m, 3 H), 1,64 - 1,57 (m, 2 H), 1,38 - 1,15 (m, 7 H), 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z encontrado 579,23 [M+H+]; pureza ~95,09%; UPLC: pureza ~95,14%; SFC quiral: 98,38% ee; 99,19% com TA: 2,64 min; (Coluna: Chiralpak AD-3 (4,6*150) mm, 3 μm, nome do cossolvente: 0,5% de IPAmina em isopropanol, % de cossolvente: 30%, taxa de fluxo: 3,0 ml/min, pressão de saída: 10,3 MPa (1.500 psi); Temp: 30 °C, UV: 220 nm).
[00401] Dados analíticos 1f: Sólido branco.
[00402] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,17 (br s, 1 H), 7,85 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,78 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 4,61 - 4,54 (m, 2 H), 4,20 (q, J = 7,3 Hz, 2 H), 4,15 (s, 3 H), 3,71 - 3,66 (m, 2 H), 3,40 - 3,37 (m, 1 H), 2,79 - 2,75 (m, 2 H), 2,20 - 2,13 (m, 2 H), 1,80 - 1,70 (m, 3 H), 1,64 - 1,57 (m, 2 H), 1,38 - 1,15 (m, 7 H), 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z encontrado 579,19 [M+H+]; pureza~99,20%; UPLC: pureza~98,46%; SFC quiral: 95,22% ee; 97,61% com TA: 3,60 min; (Coluna: Chiralpak AD-3 (4,6*150) mm, 3 μm, nome do cossolvente: 0,5% de IPAmina em isopropanol, % de cossolvente: 30%, taxa de fluxo: 3,0 ml/min, pressão de saída: 10,3 MPa (1.500 psi); Temp: 30 °C, UV: 220 nm). ESQUEMA 11 EXEMPLO 11 4-(1,3,5-tri-hidroxipentan-3-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (14)
[00403] A uma solução agitada de 3-(1-(terc- butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-hidroxipentanodioato de di-terc-butila 10 (250 mg, 0,563 mmol) em THF (5 ml), foi adicionada solução de hidreto de alumínio e lítio 2,0 M em THF (1,68 ml, 3,38 mmols) a 0 °C e agitada à temperatura de resfriamento (0 a 10 °C) durante 2 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi arrefecida com sulfato de sódio úmido (0,6 g) a 0 °C. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (Coluna usada: XBRIDGE C18 (19*250 mm) 5 µm, Fase móvel: (A): água, (B): Acetonitrila; Taxa de fluxo: 19 ml/min; Gradiente-(T/%B): 0/20, 11/30, 11,1/100, 13/100, 13,1/20, 15/20; Solubilidade: DMSO). As frações puras foram liofilizadas para proporcionar o composto do título 14 analiticamente puro (18 mg; rendimento de 10%) como um líquido marrom. RMN de 1 H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,40 (br s, 2 H), 4,15 (br s, 1 H), 4,04 - 3,93 (m, 2 H), 3,52-3,48 (m, 4 H), 2,61-2,53 (m, 2 H), 1,62 - 1,43 (m, 7 H), 1,39 (s, 9 H), 1,17 - 1,08 (m, 2 H); LCMS (ELSD): m/z 304,30 [M+H+]; pureza~99%.
[00404] Nota: A reação foi repetida em diferentes escalas variando de 0,25 a escalas de 3 g. O produto bruto foi levado diretamente para a próxima reação sem purificação. EXEMPLO 12 Cloridrato de 3-(piperidin-4-il)pentano-1,3,5-triol (15):
[00405] A uma solução agitada de terc-butil 4-(1,3,5-tri- hidroxipentan-3-il)piperidina-1-carboxilato 14 (1,3 g, 4,29 mmols) em metanol (13 ml) foi adicionada solução de cloreto de hidrogênio 4 M em 1,4-dioxano (13 ml) a 0 °C e agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e liofilizada para gerar o título 15 (800 mg; 77%) como um semissólido amarelo pálido, que foi levado diretamente para a próxima reação. LCMS (ELSD): m/z encontrado 204,27 [M+H+]; pureza ~99,7%. ESQUEMA 12 EXEMPLO 13 5-(2-etóxi-5-((4-(1,3,5-tri-hidroxipentan-3-il)piperidin-1-il)sulfonil)fenil)- 1-metil-3-propil-1,6-di-hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (15)
[00406] A uma solução agitada de cloridrato de 3-(piperidin-4- il)pentano-1,3,5-triol (14) (153 mg, 0,69 mmol) em etanol (14,4 ml) foi adicionada trietilamina (0,6 ml, 4,38 mmols) gota a gota a 0 °C e agitada à temperatura ambiente durante 30 min. Para isso, uma solução de cloreto de 4-etóxi-3-(1-metil-7-oxo-3-propil-6,7-di-hidro-1H- pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)benzenossulfonila 2 (120 mg, 0,29 mmol) em diclorometano (7,2 ml) foi adicionado a 0 °C sob atmosfera inerte. A mistura reacional foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 1 h. Após a conclusão da reação (monitorada por LCMS), a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi diluído com 20 ml de água gelada e extraído com diclorometano (30 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (coluna C18- 12g; Grace System; eluída com gradiente de acetonitrila 30 a 35% com água). As frações puras foram liofilizadas para proporcionar o composto do título 15 (70 mg, 37% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,17 (br s, 1 H), 7,85 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,81 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,36 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 4,23 - 4,15 (m, 6 H), 3,73 - 3,69 (m, 2 H), 3,49 - 3,41 (m, 4 H), 2,80 - 2,75 (m, 2 H), 2,16 - 2,09 (m, 2 H), 1,78 - 1,69 (m, 4 H), 1,58 - 1,47 (m, 4 H), 1,36 - 1,17 (m, 6 H), 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z encontrado 578,48 [M+H]+; pureza ~97,6%; UPLC: pureza ~95,7%. ESQUEMA 13 EXEMPLO 14 Nitrato de 3-(1-((4-etóxi-3-(1-metil-7-oxo-3-propil-6,7-di-hidro-1H- pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-3,5-di- hidroxipentila (1g)
[00407] A uma solução agitada de 5-(2-etóxi-5-((4-(1,3,5-tri- hidroxipentan-3-il)piperidin-1-il)sulfonil)fenil)-1-metil-3-propil-1,6-di- hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona 15 (100 mg, 0,173 mmol) em CH2Cl2 (3 ml) foi adicionada uma solução de nitrato de acetil recém- preparada (0,06 ml) [(nitrato de acetila foi preparada separadamente pela adição de HNO3.NO2 fumegante (0,01 ml; 3,0 eq) gota a gota em anidrido acético (0,05 ml, 1:5 de HNO3.NO2)) lentamente a -15 °C sob atmosfera de argônio (Nota: a temperatura não deve ser elevada acima de 0 °C))] gota a gota a -15 °C sob atmosfera de argônio. A mistura reacional foi agitada mesma temperatura durante 30 min. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a reação foi extinta com solução saturada de NaHCO3 (5 ml) a 0 °C. A solução resultante foi extraída com CH2Cl2 (2 x 5 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (5 ml) e seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto (41% do mononitrato desejado e 16% do dinitrato, com base na análise de LCMS) foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (Grace System; coluna C18-12 g; eluída com gradiente de acetonitrila de 50 a 55% com água). As frações puras foram liofilizadas para proporcionar o composto do título 1g (21,7 mg; 36%) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,19 (br s, 1 H), 7,86 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,82 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,57 - 4,53 (m, 2 H), 4,49 - 4,45 (m, 2 H), 4,20 (q, J = 7,3 Hz, 2 H), 4,16 (s, 3 H), 3,73 - 3,69 (m, 2 H), 3,50 - 3,44 (m, 2 H), 2,79 - 2,75 (m, 2 H), 2,18 - 2,11 (m, 2 H), 1,79 - 1,68 (m, 6 H), 1,58 - 1,52 (m, 2 H), 1,46 - 1,24 (m, 6 H), 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 623,24 [M+H+]; pureza ~96,4%; UPLC: pureza ~95,5%. ESQUEMA 14 EXEMPLO 15 dinitrato de 3-(1-((4-etóxi-3-(1-metil-7-oxo-3-propil-6,7-di-hidro-1H- pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-3-hidroxipentano- 1,5-di-ila (1h)
[00408] A uma solução agitada de 5-(2-etóxi-5-((4-(1,3,5-tri- hidroxipentan-3-il)piperidin-1-il)sulfonil)fenil)-1-metil-3-propil-1,6-di- hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona 15 (50 mg, 0,086 mmol) em CH2Cl2 (1,5 ml) foi adicionada uma solução de nitrato de acetil recém-
preparada (0,056 ml) [(nitrato de acetila foi preparada separadamente pela adição de HNO3.NO2 fumegante (0,009 ml; 5,0 eq) gota a gota em anidrido acético (0,047 ml, 1:5 de HNO3.NO2)) lentamente a -10 °C sob atmosfera de argônio (Nota: a temperatura não deve ser elevada acima de 0 °C))] gota a gota a -5 a 0 °C sob atmosfera de argônio.
A mistura de reação foi agitada a -5 a 0 °C durante 1 h.
Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a reação foi arrefecida com solução saturada de NaHCO3 (5 ml) a 0 °C.
A solução resultante foi extraída com CH2Cl2 (2 x 5 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (5 ml) e seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida.
O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (Grace System; coluna C18- 12 g; eluída com 70 a 75% de gradiente de acetonitrila com água). As frações puras foram liofilizadas para proporcionar o composto do título 1h (21 mg; 36%) como um sólido branco.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,17 (br s, 1 H), 7,87 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,83 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,77 (s, 1 H), 4,58 - 4,54 (m, 4 H), 4,20 (q, J = 7,3 Hz, 2 H), 4,15 (s, 3 H), 3,75 - 3,70 (m, 2 H), 2,79 - 2,75 (m, 2 H), 2,21 - 2,16 (m, 2 H), 1,82 - 1,60 (m, 8 H), 1,36 - 1,29 (m, 6 H), 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z encontrado 668,48 [M+H+]; pureza ~95,1%; UPLC: pureza ~95,1% ESQUEMA 14
EXEMPLO 16
2-((1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)(hidróxi)metila)malonato de di- terc-butila (18)
[00409] A uma solução agitada de malonato de di-terc-butila 17 (52,5 ml, 234,43 mmol) em THF (200 ml) foi adicionada solução de di- isopropilamida de lítio (2,0 M em THF; 94 ml; 188 mmols) gota a gota a -78 °C sob atmosfera inerte durante 20 min e agitada durante 1 h à mesma temperatura. A isso, uma solução de 4-formilpiperidina-1- carboxilato de terc-butila 16 (10,0 g, 46,89 mmols) em THF (40 ml) foi adicionada gota a gota a -78 °C por 15 min e agitada por 4 h na mesma temperatura. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi arrefecida com solução aquosa saturada de NH4Cl (70 ml) e aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 10 min. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 200 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 X 50 ml), seca sobre anidro de Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluído com gradiente de 10 a 15% de acetato de etila em éter de petróleo) para fornecer 18 (6,0 g, 29% de rendimento) como um líquido amarelo pálido. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4,22 - 4,14 (m, 2 H), 3,87 - 3,83 (m, 1 H), 3,45 (br d, J = 6,1 Hz, 1 H), 3,38 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 2,70 - 2,58 (m, 2 H), 1,92 - 1,87 (m, 1 H), 1,54 - 1,50 (m, 2 H), 1,49 - 1,47 (m, 27 H), 1,39 - 1,31 (m, 2 H); LCMS (ELSD, ESI): m/z encontrado 430,39 [M+H]+; pureza ~99,5%. EXEMPLO 17 2-((1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)((trimetilsilil)óxi)metila)malonato de di-terc-butila (19)
[00410] A uma solução agitada de 2-((1-(terc- butoxicarbonil)piperidin-4-il)(hidróxi)metila)malonato de di-terc-butila 18 (5,0 g, 11,64 mmols) em CH2Cl2 (50 ml) foram adicionados trietilamina (5,0 ml, 34,92 mmol) seguida por 4-dimetilaminopiridina (1,42 g; 11,64 mmols) à temperatura ambiente sob atmosfera inerte e agitada durante 10 min. A mistura reacional foi arrefecida a 0 °C e adicionado cloreto de trimetilsilila (2,22 ml, 17,5 mmols) gota a gota e agitada à mesma temperatura durante 30 min. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi diluída em CH2Cl2 (100 ml), lavada com solução saturada de NaHCO3 (100 ml), salmoura (100 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. Nota: A reação foi realizada em dois lotes (1 x 5,0 g; 1 x 3,5 g). O produto bruto de ambos os lotes foi combinado e purificado por cromatografia em coluna (alumina neutra; eluída com gradiente de 0 a 5% de acetato de etila em éter de petróleo) para fornecer 19 (7,0 g, 70%) como um líquido amarelo pálido. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4,17 - 4,09 (m, 3 H), 3,38 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 2,65 – 2,59 (m, 2 H), 1,71-1,67 (m, 1 H), 1,56 – 1,52 (m, 2 H), 1,47 - 1,45 (m, 27 H), 1,36 - 1,27 (m, 2 H), 0,11 (s, 9 H). LCMS (ELSD, ESI): m/z encontrado 502,43 [M+H]+; pureza~99,3%. EXEMPLO 18 4-(1,3-di-hidróxi-2-(hidroximetil)propil)piperidina-1-carboxilato de terc- butila (20)
[00411] A uma solução agitada de malonato de di-terc-butil 2-((1- (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)((trimetilsilil)óxi)metila) 19 (7,0 g, 13,95 mmols) em THF (210 ml) foi adicionado hidreto de alumínio e lítio (solução 2,0 M em THF; 28,0 ml, 56,0 mmols) gota a gota a 0 °C sob atmosfera inerte e deixada a agitar a 0 a 10 °C durante 1 h sob atmosfera inerte. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi arrefecida com a adição de solução saturada de Na2SO4 (~6,0 ml) gota a gota a 0 °C durante 30 min. A mistura reacional foi deixada à temperatura ambiente e agitada durante 2 h. A mistura heterogênea resultante foi diluída com acetato de etila (200 ml), filtrada e lavada com metanol (2 x 100 ml) completamente. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (alumina neutra; eluída com 0 a 10% de amônia metanólica em diclorometano) para dar o composto do título 20 (1,75 g, 43%) como um líquido pastoso. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,38 - 4,24 (m, 3 H), 4,01 - 3,92 (m, 2 H), 3,67 - 3,32 (m, 5 H), 2,62 - 2,53 (m, 2 H), 1,78 - 1,51 (m, 4 H), 1,49 (s, 9 H), 1,18 - 1,04 (m, 2 H). EXEMPLO 19 Cloridrato de 2-(hidroximetil)-1-(piperidin-4-il)propano-1,3-diol (21)
[00412] A uma solução agitada de 4-(1,3-di-hidróxi-2- (hidroximetil)propil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila 20 (1,75 g, 6,05 mmols) em metanol (17,5 ml) foi adicionada solução de cloreto de hidrogênio 4,0 M em 1,4-dioxano (17,5 ml) gota a gota a 0 °C sob atmosfera inerte. A mistura reacional foi deixada à temperatura ambiente e agitada durante 2 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e liofilizada para se obter o composto do título bruto (1,4 g) como um líquido pastoso, que foi usado como tal na próxima etapa. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,80 (br s, 2 H), 3,63 - 3,58 (m, 1 H), 3,50 - 3,39 (m, 3 H), 3,33 - 3,31 (m, 1 H), 3,27 - 3,24 (m, 2 H), 2,86 - 2,74 (m, 2 H), 1,91 - 1,87 (m, 1 H), 1,74 - 1,36 (m, 5 H) (prótons -OH não observados; trocados com umidade); LCMS (ELSD, ESI): m/z 190,21 [M+H]+; pureza~99%. ESQUEMA 15
EXEMPLO 20 5-(5-((4-(1,3-di-hidróxi-2-(hidroximetil)propil)piperidin-1-il)sulfonil)-2- etoxifenil)-1-metil-3-propil-1,6-di-hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (22)
[00413] A uma solução agitada de cloridrato de 2-(hidroximetil)-1- (piperidin-4-il)propano-1,3-diol (21) (200 mg, 0,88 mmol) em etanol (18 ml) foi adicionada trietilamina (0,8 ml, 5,48 mmol) gota a gota a 0 °C e agitada à temperatura ambiente durante 30 min. Para isso, uma solução de cloreto de 4-etóxi-3-(1-metil-7-oxo-3-propil-6,7-di-hidro-1H- pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)benzenossulfonila 2 (150 mg, bruto) em diclorometano (9 ml) foi adicionado a 0 °C sob atmosfera inerte. A mistura reacional foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 1 h. Após a conclusão da reação (monitorada por LCMS), a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para gerar o resíduo. Nota: A reação foi realizada em dois lotes (1 x 150 mg; 1 x 100 mg). Os resíduos da reação de ambos os lotes foram combinados e purificados (sem processamento), purificados por cromatografia em coluna de fase reversa (Grace System; coluna C18-12g; eluída com gradiente de acetonitrila 25 a 35% em água). As frações puras foram liofilizadas para proporcionar o título composto 22 (23 mg, rendimento global de 6% em duas etapas) como um sólido esbranquiçado. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,18 (br s, 1 H), 7,85 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,82 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,37 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 4,32 (t, J = 4,9 Hz, 1 H), 4,28 (t, J = 4,9 Hz, 1 H), 4,24 - 4,18 (m, 2 H), 4,16 (s, 3 H), 3,68 - 3,64 (m, 2 H), 3,59 - 3,52 (m, 1 H), 3,44 - 3,33 (m, 3 H), 3,31 - 3,27 (m, 1 H), 2,79 – 2,75 (m, 2 H), 2,20 - 2,11 (m, 2 H), 1,86 – 1,83 (m, 1 H), 1,78 - 1,70 (m, 2 H), 1,62 - 1,53 (m, 2 H), 1,40 - 1,11 (m, 6 H), 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z encontrado 564,51 [M+H+]; pureza ~99,6%; UPLC: pureza ~99,1%.
ESQUEMA 16 EXEMPLO 21 Dinitrato de 2-((1-((4-etóxi-3-(1-metil-7-oxo-3-propil-6,7-di-hidro-1H- pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)fenil)sulfonil)piperidin-4- il)(hidróxi)metil)propano-1,3-di-ila (1i)
[00414] A uma solução agitada de 5-(5-((4-(1,3-di-hidróxi-2- (hidroximetil)propil)piperidin-1-il)sulfonil)-2-etoxifenil)-1-metil-3-propil- 1,6-di-hidro-7H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona 22 (55 mg, 0,098 mmol) em diclorometano (4 ml) foi adicionado um nitrato de acetila recém- preparado (0,42 ml; nitrato de acetila foi preparado separadamente por adição de HNO3 fumegante (0,07 ml, 3,21 mmols) gota a gota em anidrido acético (0,35 ml, 1:5 em volume de HNO3 fumegante) a -10 °C sob atmosfera inerte (Nota: a temperatura não deve ser elevada para 0 °C) gota a gota a -10 °C deixada a 0 °C e agitada por 10 min. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a reação foi arrefecida com solução saturada de NaHCO3 (10 ml) a 0 °C e extraída com diclorometano (2 x 10 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 ml), seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (Grace System; coluna C18-12 g; eluída com gradiente de acetonitrila de 45 a 55% em água). As frações puras foram liofilizadas para proporcionar o composto do título 1i (12,3 mg, 19%) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,17 (br s, 1 H), 7,87 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,83 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1
H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 5,19 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,70 – 4,66 (m, 1 H), 4,59 - 4,44 (m, 3 H), 4,21 (q, J = 7,3 Hz, 2 H), 4,16 (s, 3 H), 3,72 - 3,67 (m, 2 H), 3,40 – 3,38 (m, 1 H), 2,79 – 2,75 (m, 2 H), 2,32 - 2,28 (m, 1 H), 2,21 - 2,15 (m, 2 H), 1,91 -1,87 (m, 1 H), 1,78 - 1,71 (m, 2 H), 1,63 – 1,59 (m, 1 H), 1,39 -1,20 (m, 6 H), 0,94 (t, J = 7,34 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z encontrado 654,20 [M+H+]; pureza ~98,0%; UPLC: pureza ~97,3%, ESQUEMA 17 EXEMPLO 22 Ácido 4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidroimidazo[5,1- f][1,2,4]triazin-2-il)benzeno sulfônico (23)
[00415] A uma solução agitada de 2- (2-etóxi-5-((4-etilpiperazin-1- il)sulfonil)fenil)-5-metil-7-propilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona (Vardenafila) (500 mg, 1,02 mmol) em água (10,5 ml), foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (8,0 ml) gota a gota à temperatura ambiente. Após a adição, a reação foi aquecida a 100 °C durante 60 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC e LCMS), a mistura de reação foi resfriada a ~10 °C e neutralizada com NaOH aquoso a 25% solução (~40 ml). A mistura heterogênea resultante foi concentrada sob pressão reduzida até a água ser removida completamente. O resíduo resultante foi tratado com metanol a 20% em diclorometano (5 x 100 ml) e filtrado. Os filtrados orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida. O produto em bruto foi codestilado com tolueno (2 x 50 ml), triturado com éter dietílico (20 ml), filtrado e seco sob vácuo para proporcionar o composto do título 23 (500 mg) como um sólido esbranquiçado; que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,63 (br s, 1 H), 7,62 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,49 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,01 (q, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,74 - 2,70 (m, 2 H), 2,42 (s, 3 H), 1,72 - 1,65 (m, 2 H), 1,23 (t, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 393,3 [M+H+]; pureza~85,1%. EXEMPLO 23 (R)-2-(5-((4-(1,2-di-hidroxietil)piperidin-1-il)sulfonil)-2-etoxifenil)-5-metil- 7-propil imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona (25)
[00416] A uma solução agitada de ácido 4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo-7- propil-3,4-di-hidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-il)benzeno sulfônico 23 (100 mg, 0,26 mmol) em CH2Cl2 (6 ml) e DMF (0,1 ml) foi adicionado cloreto de oxalila (0,1 ml, 1,3 mmol) a 0 °C gota a gota sob atmosfera de argônio. A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 5 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a reação foi concentrada abaixo de 20 °C sob pressão reduzida e o vácuo foi preenchido com atmosfera de argônio. O resíduo obtido foi codestilado com CH2Cl2 (2 x 6 ml) para dar o produto bruto 24 como um líquido amarelo pálido.
[00417] Enquanto isso, cloridrato de (R)-1-(piperidin-4-il)etano-1,2- diol (3, preparado de acordo com os procedimentos dados em WO 2005026145 A1) (95 mg, 0,52 mmol) em etanol (6 ml) de solução foi tratada com resina de troca iônica Amberlyst A-21 (5 p/p) em temperatura ambiente por 2 h e filtrada. Ao filtrado, trietilamina (0,5 ml, 3,9 mmols) foi adicionada gota a gota a 0 °C seguido pelo produto bruto acima 24 em CH2Cl2 (3 ml) foi adicionada uma solução a 0 °C sob atmosfera inerte. A mistura reacional foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 1 h. Após a conclusão da reação (monitorada por LCMS), a mistura de reação foi purificada diretamente por cromatografia em coluna de fase reversa (coluna C-18; Grace System) por eluição com 30% de acetonitrila com água. NOTA: A reação foi realizada em dois lotes (2 x 100 mg) e purificada como descrito acima para fornecer o composto do título 25 (23,2 mg) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,65 (br s, 1 H; D2O trocável), 7,87 - 7,83 (m, 2 H), 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,44 - 4,38 (m, 2 H; D2O trocável), 4,21 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,68 - 3,64 (m, 2 H), 3,31 - 3,25 (m, 2 H), 3,22 - 3,16 (m, 1 H), 2,84 - 2,81 (m, 2 H), 2,48 (s, 3 H), 2,21 - 2,13 (m, 2 H), 1,77 - 1,68 (m, 3 H), 1,58 - 1,53 (m, 1 H), 1,38 - 1,27 (m, 6 H), 0,92 (t, J = 7,6 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 520,5 [M+H]+; pureza~99,5%. ESQUEMA 18 EXEMPLO 24 Dinitrato de (R)-1-(1-((4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di- hidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazina-2-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)etano- 1,2-di-ila (2a) e nitrato de (R)-2-(1-((4-etóxi-3-(5-metil-4)-oxo-7-propil- 3,4-di-hidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-2- hidroxietila (2c)
[00418] A uma solução agitada de (R)-2-(5-((4-(1,2-di- hidroxietil)piperidin-1-il)sulfonil)-2-etoxifenil)-5-metil-7-propil imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona (25) (110 mg, 0,21 mmol) em
CH2Cl2 (2,0 ml) foi adicionada uma solução de nitrato de acetila recém- preparada (0,18 ml) [(nitrato de acetila foi preparado separadamente pela adição de HNO3 fumegante (0,03 ml; 6,0 eq) gota a gota em anidrido acético (0,15 ml, 1:5 de HNO3)) lentamente a -10 °C sob atmosfera de argônio (Nota: a temperatura não deve ser elevada acima de 0 °C))] gota a gota a -10 °C sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 30 min. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi arrefecida com solução saturada de NaHCO3 (~10 ml) a 0 °C. A solução resultante foi extraída com CH2Cl2 (2 x 10 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (15 ml) e seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (coluna XBridge C18) usando gradiente de acetonitrila de 40 a 100%. As frações apropriadas foram liofilizadas para fornecer 2a (38,4 mg) como um sólido branco e 2c (18,8 mg) como um sólido branco.
[00419] Dados analíticos de 2a: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,66 (br s, 1 H; D2O trocável), 7,89 - 7,84 (m, 2 H), 7,38 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 5,35 - 5,31 (m, 1 H), 4,95 (dd, J = 12,7, 2,4 Hz, 1 H), 4,71 (dd, J = 12,7, 6,1 Hz, 1 H), 4,21 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,72 -3,68 (m, 2 H), 2,84 - 2,80 (m, 2 H), 2,48 (s, 3 H), 2,26 - 2,21 (m, 2 H), 1,82 - 1,69 (m, 5 H), 1,51 - 1,37 (m, 2 H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 610 [M+H+]; pureza ~99%.
[00420] Dados analíticos de 2c: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,66 (br s, 1 H; D2O trocável), 7,87 - 7,83 (m, 2 H), 7,37 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 5,23 (d, J = 5,8 Hz, 1 H; D2O trocável), 4,53 (dd, J = 11,2, 3,4 Hz, 1 H), 4,38 (dd, J = 11,2, 7,3 Hz, 1 H), 4,20 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,70 - 3,65 (m, 2 H), 3,55 - 3,51 (m, 1 H), 2,84 - 2,80 (m, 2 H), 2,48 (s, 3 H), 2,24 - 2,17 (m, 2 H), 1,81 - 1,69 (m, 3 H), 1,68 - 1,61 (m, 1 H), 1,38 - 1,26 (m, 6 H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 565,05
[M+H+]; pureza ~99,7%. ESQUEMA 19 EXEMPLO 25 (S)-2-(5-((4-(1,2-di-hidroxietil)piperidin-1-il)sulfonil)-2-etoxifenil)-5-metil- 7-propil imidazo[5,1-f][1,2,4] triazin-4(3H)-ona (26)
[00421] Para uma solução agitada de ácido 4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo- 7-propil-3,4-di-hidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-il)benzenossulfônico 23 (300 mg, 0,76 mmol) em CH2Cl2 (18 ml) e DMF (0,3 ml) foi adicionado cloreto de oxalila (0,41 ml, 4,59 mmols) a 0 °C gota a gota sob atmosfera de argônio. A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 4 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a reação foi concentrada abaixo de 20 °C sob pressão reduzida e o vácuo foi preenchido com atmosfera de argônio. O resíduo obtido foi codestilado com CH2Cl2 (9 ml) para dar o produto bruto 24 como um líquido amarelo pálido.
[00422] Enquanto isso, cloridrato de (S)-1-(piperidin-4-il)etano-1,2- diol (5) (270 mg, 1,53 mmol) em solução etanol (18 ml) foi tratado com resina de troca iônica Amberlyst A-21 (5 p/p) em temperatura ambiente por 2 h e filtrada. Ao filtrado, trietilamina (1,06 ml, 7,6 mmols) foi adicionada gota a gota a 0 °C seguido pelo produto bruto acima 24 em CH2Cl2 (3 ml) foi adicionada uma solução a 0 °C sob atmosfera inerte. A mistura reacional foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 1 h. Após a conclusão da reação (monitorada por LCMS), a mistura de reação foi purificada diretamente por cromatografia em coluna de fase reversa (coluna C-18; Grace System) por eluição com
30% de acetonitrila com água para gerar o composto do título 26 (50 mg) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,63 (br s, 1 H; D2O trocável), 7,87 - 7,83 (m, 2 H), 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,44 - 4,38 (m, 2 H; D2O trocável), 4,21 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,68 - 3,64 (m, 2 H), 3,31 - 3,25 (m, 2 H), 3,22 - 3,16 (m, 1 H), 2,84 - 2,81 (m, 2 H), 2,48 (s, 3 H), 2,21 - 2,13 (m, 2 H), 1,77 - 1,68 (m, 3 H), 1,58 - 1,53 (m, 1 H), 1,38 - 1,27 (m, 6 H), 0,92 (t, J = 7,6 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 520,5 [M+H]+; pureza ~96,9%. ESQUEMA 20 EXEMPLO 26 Dinitrato de (S)-1-(1-((4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di- hidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazina -2-il) fenil) sulfonil) piperidin-4-il)etano- 1,2-di-ila (2b) e nitrato de (S)-2-(1-((4-etóxi-3-(5-metil-4)-oxo-7-propil- 3,4-di-hidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-2- hidroxietila (2d)
[00423] A uma solução agitada de (S)-2-(5-((4-(1,2-di- hidroxietil)piperidin-1-il)sulfonil)-2-etoxifenil)-5-metil-7-propil imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona (26) (150 mg, 0,29 mmol) em CH2Cl2 (2,5 ml) foi adicionada uma solução de nitrato de acetila recém- preparada (0,22 ml) [(nitrato de acetila foi preparada separadamente pela adição de HNO3 fumegante (0,037 ml; 6,0 eq) gota a gota em anidrido acético (0,18 ml, 1:5 de HNO3)) lentamente a -10 °C sob atmosfera de argônio (Nota: a temperatura não deve ser elevada acima de 0 °C))] gota a gota a -10 °C sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 30 min. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi arrefecida com solução saturada de NaHCO3 (20 ml) a 0 °C. A solução resultante foi extraída com CH2Cl2 (3 x 30 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (15 ml) e seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (coluna XBridge C18) usando gradiente de acetonitrila de 40 a 100%. As frações apropriadas foram liofilizadas para fornecer 2b (26 mg) como um sólido branco e 2d (19 mg) como um sólido branco.
[00424] Dados analíticos de 2b: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,66 (br s, 1 H; D2O trocável), 7,87 - 7,84 (m, 2 H), 7,37 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 5,35 - 5,31 (m, 1 H), 4,95 (dd, J = 12,7, 2,4 Hz, 1 H), 4,71 (dd, J = 12,7, 6,1 Hz, 1 H), 4,21 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,72 -3,68 (m, 2 H), 2,84 - 2,80 (m, 2 H), 2,48 (s, 3 H), 2,26 - 2,21 (m, 2 H), 1,82 - 1,69 (m, 5 H), 1,51 - 1,37 (m, 2 H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 610 [M+H+]; pureza ~99,2%.
[00425] Dados analíticos 2d: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,66 (br s, 1 H; D2O trocável), 7,87 - 7,83 (m, 2 H), 7,37 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 5,23 (d, J = 5,8 Hz, 1 H; D2O trocável), 4,53 (dd, J = 11,2, 3,4 Hz, 1 H), 4,38 (dd, J = 11,2, 7,3 Hz, 1 H), 4,20 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,70 - 3,65 (m, 2 H), 3,55 - 3,51 (m, 1 H), 2,84 - 2,80 (m, 2 H), 2,48 (s, 3 H), 2,24 - 2,17 (m, 2 H), 1,81 - 1,69 (m, 3 H), 1,68 - 1,61 (m, 1 H), 1,38 - 1,26 (m, 6 H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 565,3 [M+H+]; pureza ~97%. ESQUEMA 21 EXEMPLO 27
2-(5-((4-(1,3-di-hidroxipropil)piperidin-1-il)sulfonil)-2-etoxifenil)-5-metil- 7-propilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona (27)
[00426] A uma solução agitada de cloridrato de 1-(piperidin-4- il)propano-1,3-diol (12) (373 mg, 1,91 mmol) em etanol (18 ml) foi adicionada resina básica Amberlyst A-21 (1,5 g) e agitada à temperatura ambiente. Após 3 h de agitação, a solução etanólica foi filtrada (as esferas de resina foram removidas). Ao filtrado foi adicionada trietilamina (1,06 ml, 7,65 mmols) gota a gota a 0 °C e agitada durante 15 min. A isso, uma solução de cloreto de 4-etóxi-3-(5- metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2- il)benzenossulfonila 24 (300 mg, 0,76 mmol) em diclorometano (18 ml) foi adicionado a 0 °C sob atmosfera inerte. A mistura reacional foi deixada sob agitar à temperatura ambiente durante 3 h. Após a conclusão da reação (monitorada por LCMS), a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para se obter o produto bruto. Nota: A reação foi repetida em três lotes como descrito acima (2X300 mg e 100 mg = 700 mg de cloreto de sulfonila 4). O resíduo resultante dos três lotes foi combinado e purificado (sem processamento) por cromatografia em coluna de fase reversa (coluna C18-40g; Grace System; eluída com gradiente de acetonitrila de 45 a 50% com água). As frações puras foram liofilizadas para proporcionar o composto do título 27 (Racemato) (170 mg, rendimento de 17%) como um sólido branco. LCMS (ESI): m/z encontrado 534,58 [M+H+]; pureza ~94%. EXEMPLO 28 Nitrato de 3-(1-((4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidroimidazo[5,1- f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-3-hidroxipropila (2e, 2f)
[00427] A uma solução agitada de 2-(5-((4-(1,3-di- hidroxipropil)piperidin-1-il)sulfonil)-2-etoxifenil)-5-metil-7- propilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona (27) (200 mg, 0,375 mmol) em diclorometano (10 ml) foi adicionada solução recém-preparada de nitrato de acetila (0,235 ml) [(nitrato de acetila foi preparado separadamente por adição de HNO3 fumegante (0,039 ml, 1,87 mmol) gota a gota em anidrido acético (0,196 ml, 1:5 de HNO3 fumegante) gota a gota a -10 °C sob atmosfera de argônio (Nota: a temperatura não deve ser elevada a 0 °C))] gota a gota a -5 °C sob atmosfera de argônio. A reação foi agitada a -5 a 0 °C durante 30 min. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi arrefecida com solução saturada de NaHCO3 resfriada (10 ml) a 0 °C. A solução resultante foi aquecida à temperatura ambiente e extraída com diclorometano (2 x 10 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 ml), seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (Grace System; coluna C18- 12 g; eluída com gradiente de acetonitrila de 50 a 55% com água). As frações puras foram liofilizadas para proporcionar o composto do título 2e e 2f como um racemato (70 mg, 31%) como um sólido branco. LCMS (ESI): m/z 579,45 [M+H+]; pureza ~96,72%.
[00428] 70 mg do racemato foi submetido a purificação SFC quiral preparativa para proporcionar 21,2 mg de 2e como um sólido branco e 25,6 mg de 2f como um sólido branco.
CONDIÇÕES SFC ANALÍTICAS Coluna/dimensões : Chiralpak AD-H (4,6 x 250 mm), 5 µ % de CO2 : 70,0% % de Cossolvente : 30,0% (etanol 100%) Fluxo Total : 3,0 g/min Contrapressão : 10 MPa (100,0 bar) Temperatura : 30,0 °C UV : 214,0 nm
CONDIÇÕES PREPARATIVAS SFC Coluna/dimensões : Chiralpak AD-H (30 x 250 mm), 5 µ % de CO2 : 80,0% % de Cossolvente : 20,0% (etanol 100%) Fluxo Total : 70,0 g/min Contrapressão : 9 MPa (90,0 bar) UV : 214,0 nm Tempo de empilhamento : 6,7 min Carga/Inj : 4,2 mg Solubilidade : 20 ml de metanol Nº de injeções : 18 Detalhes do instrumento : Marca/Modelo: SFC-80
[00429] Dados analíticos 2e: Sólido branco.
[00430] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,66 (br s, 1 H), 7,88 - 7,83 (m, 2 H), 7,37 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 4,79 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 4,61 - 4,52 (m, 2 H), 4,20 (q, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,71 - 3,64 (m, 2 H), 3,33 - 3,28 (m, 1 H), 2,84 - 2,80 (m, 2 H), 2,48 (s, 3 H), 2,21 - 2,13 (m, 2 H), 1,81 - 1,59 (m, 4 H), 1,66 - 1,56 (m, 2 H), 1,39 - 1,12 (m, 6 H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z encontrado 579,23 [M+H+]; pureza ~96,07%; UPLC: pureza ~95,08%; SFC quiral: 99,34% ee; 99,67% com TA: 2,17 min; (Coluna: Chiralpak AD-3 (4,6*150) mm, 3 μm, nome do cossolvente: 0,5% DEA em etanol, % de cossolvente: 30%, taxa de fluxo: 3,0 g/min, pressão de saída: 10,3 MPa (1.500 psi); Temp: 30 °C, UV: 250 nm).
[00431] 2f: Sólido branco.
[00432] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,66 (br s, 1 H), 7,88 - 7,83 (m, 2 H), 7,37 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 4,79 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 4,61 - 4,52 (m, 2 H), 4,20 (q, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,71 - 3,64 (m, 2 H), 3,33 - 3,28 (m, 1 H), 2,84 - 2,80 (m, 2 H), 2,48 (s, 3 H), 2,21 - 2,13 (m, 2 H), 1,81 - 1,59 (m, 4 H), 1,66 - 1,56 (m, 2 H), 1,39 - 1,12 (m, 6 H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z encontrado 579,19 [M+H+];
pureza ~99,96%; UPLC: pureza ~99,65%; SFC quiral: 97,80% ee; 98,90% com TA: 3,08 min; (Coluna: Chiralpak AD-3 (4,6*150) mm, 3 μm, nome do cossolvente: 0,5% DEA em etanol, % de cossolvente: 30%, taxa de fluxo: 3,0 g/min, pressão de saída: 10,3 MPa (1.500 psi); Temp: 30 °C, UV: 250 nm). ESQUEMA 22 EXEMPLO 29 2-(2-etóxi-5-((4-(1,3,5-tri-hidroxipentan-3-il)piperidin-1-il)sulfonil)fenil)- 5-metil-7-propilimidazo[5,1-f][1,2,4triazin-4(3H)-ona (28)
[00433] A uma solução agitada de cloridrato de 3-(piperidin-4-il) pentano-1,3,5-triol (14) (243 mg, 1,02 mmol) em etanol (12 ml) foi adicionada trietilamina (0,7 ml, 5,10 mmol) gota a gota a 0 °C e agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A isso, uma solução de cloreto de 4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidroimidazo[5,1- f][1,2,4]triazin-2-il)benzenossulfonila 24 (200 mg, 0,510 mmol) em diclorometano (12 ml) foi adicionada a 0 °C sob atmosfera inerte. A mistura reacional foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 1 h. Após a conclusão da reação (monitorada por LCMS), a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Nota: A reação foi repetida em escalas de 200 mg, 100 mg de cloreto de sulfonila 4. O resíduo resultante dos três lotes foi combinado e purificado (sem processamento) por cromatografia em coluna de fase reversa (coluna C18-40g; Grace System; eluída com gradiente de acetonitrila de 45 a
50% com água). As frações puras foram liofilizadas para proporcionar o composto do título 28 (120 mg; 16%) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,62 (br s, 1 H), 7,87 - 7,83 (m, 2 H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,37 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 4,24 - 4,17 (m, 2 H), 4,16 (s, 1 H), 3,73 – 3,67 (m, 2 H), 3,49 - 3,34 (m, 4 H), 2,84 – 2,80 (m, 2 H), 2,48 (s, 3 H), 2,16 – 2,09 (m, 2 H), 1,78 – 1,68 (m, 4 H), 1,59 - 1,47 (m, 4 H), 1,36 - 1,15 (m, 6 H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); LCMS(ESI): m/z 578,49 [M+H]+; pureza~98,41%. ESQUEMA 23
O O O O HN O HN O HN
N N N N AcONO2, CH2Cl2, N N
N N N -15-0°C, 30 min +
O S O S O S
N N OH N O OH O O ONO2 OH ONO2 ONO2
OH OH OH 28 2g 2h EXEMPLO 30 Nitrato de 3-(1-((4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di- hidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-3,5-di- hidroxipentila (2g) e dinitrato de 3-(1-((4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo-7-propil- 3),4-di-hidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-3- hidroxipentano-1,5-di-ila (2h)
[00434] A uma solução agitada de 2-(2-etóxi-5-((4-(1,3,5-tri- hidroxipentan-3-il)piperidin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-7- propilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona (28) (100 mg, 0,173 mmol) em diclorometano (5 ml) foi adicionada solução recentemente preparada de nitrato de acetila (0,06 ml) [(nitrato de acetila foi preparado separadamente pela adição de HNO3 fumegante (0,01 ml, 0,519 mmol) gota a gota em anidrido acético (0,05 ml, 1:5 de HNO3 fumegante) gota a gota a -10 °C sob atmosfera de argônio (Nota: a temperatura não deve ser elevada a 0 °C))] gota a gota a -10 °C sob atmosfera de argônio. A reação foi agitada a -5 a 0 °C durante 30 min.
Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi arrefecida com solução de NaHCO3 saturada resfriada (10 ml) a 0 °C. A solução resultante foi aquecida à temperatura ambiente e extraída com diclorometano (2 x 10 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 ml), seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. A mistura bruta obtida foi purificada por cromatografia em coluna de fase reversa (Grace System; coluna Reveleris® C18-40 g; eluída com gradiente linear de 48 a 53% de acetonitrila com água). As frações puras foram liofilizadas para gerar o composto de título 2g (8,4 mg; rendimento de 8%; composto de eluição rápida) como um sólido branco e 2h (35,6 mg; rendimento de 31%; composto de eluição tardia) como um sólido branco.
[00435] Dados analíticos de 2g: Sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,66 (br s, 1 H), 7,88 - 7,82 (m, 2 H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,60 - 4,54 (m, 2 H), 4,49 - 4,44 (m, 2 H), 4,21 (q, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,74 – 3,69 (m, 2 H), 3,50 - 3,44 (m, 2 H), 2,84 – 2,80 (m, 2 H), 2,48 (s, 3 H), 2,20 – 2,13 (m, 2 H), 1,78 - 1,67 (m, 6 H), 1,59 - 1,52 (m, 2 H), 1,38 - 1,22 (m, 6 H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 623,24 [M+H+]; pureza ~97,23%.
[00436] Dados analíticos de 2h: Sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,62 (br s, 1 H), 7,88 - 7,83 (m, 2 H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,78 (s, 1 H), 4,56 (t, J = 7,3 Hz, 4 H), 4,21 (q, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,75 - 3,70 (m, 2 H), 2,84 - 2,80 (m, 2 H), 2,48 (s, 3 H), 2,32 - 2,26 (m, 2 H), 1,83 - 1,68 (m, 8 H), 1,35 - 1,25 (m, 6 H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); LCMS (ES): m/z 668,24 [M+H+]; pureza ~98,31%. ESQUEMA 24
EXEMPLO 31 2-(5-((4-(1,3-di-hidróxi-2-(hidroximetil)propil)piperidin-1-il)sulfonil)-2- etoxifenil)-5-metil-7-propilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona (29)
[00437] A uma solução agitada de cloridrato de 2-(hidroximetil)-1- (piperidin-4-il)propano-1,3-diol (21) (200 mg, 0,88 mmol) em etanol (18 ml) foi adicionada resina de base amberlyst A-21 (1,0 g) à temperatura ambiente e agitada durante 2 h. A solução de reação foi filtrada através de um funil de Buchner e lavada com etanol (6,0 ml). A esse filtrado, adicionou-se trietilamina (0,51 ml, 3,65 mmol) gota a gota a 0 °C e agitou-se durante 30 min. A isso, uma solução de cloreto de 4- etóxi-3-(5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2- il)benzenossulfonila 24 (150 mg, 0,365 mmol) em diclorometano (9 ml) foi adicionada a 0 °C sob atmosfera inerte. A mistura reacional foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 16 h. Após a conclusão da reação (monitorada por LCMS), a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para gerar o resíduo. Nota: A reação foi realizada em três lotes (1 x 100 mg; 2 x 150 mg). Os resíduos da reação dos três lotes foram combinados e purificados (sem processamento) por cromatografia em coluna de fase reversa (Grace System; coluna Reveleris® C18-40g; eluída com gradiente de acetonitrila 30 a 35% em água). As frações puras foram liofilizadas para proporcionar o título composto 29 (100 mg, rendimento global de
18% em duas etapas) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,81 (br s, 1 H), 7,88 - 7,83 (m, 2 H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,38 - 4,25 (m, 3 H), 4,21 (q, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,72 - 3,62 (m, 2 H), 3,58 - 3,52 (m, 1 H), 3,46 - 3,38 m, 4 H), 2,84 - 2,80 (m, 2 H), 2,48 (s, 3 H), 2,21 - 2,12 (m, 2 H), 1,87 - 1,82 (m, 1 H), 1,78 - 1,69 (m, 2 H), 1,63 - 1,52 (m, 2 H), 1,41 - 1,20 (m, 6 H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z encontrado 564,22 [M+H+]; pureza ~95,18%; UPLC: pureza ~95,12%. ESQUEMA 25 EXEMPLO 32 Dinitrato de 2-((1-((4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di- hidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperidin-4- il)(hidróxi)metil)propano-1,3-di-ila (2i)
[00438] A uma solução agitada de 2-(5-((4-(1,3-di-hidróxi-2- (hidroximetil)propil)piperidin-1-il)sulfonil)-2-etoxifenil)-5-metil-7- propilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona 29 (80 mg, 0,142 mmol) em diclorometano (8 ml) foi adicionado a nitrato de acetila recém- preparado (0,6 ml; nitrato de acetila foi preparado separadamente por adição de HNO3 fumegante (0,1 ml, 4,59 mmols) gota a gota em anidrido acético (0,5 ml, 1:5 em volume de HNO3 fumegante) a -10 °C sob atmosfera inerte (Nota: a temperatura não deve ser elevada para 0 °C) gota a gota a 0 °C e agitada durante 15 min. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a reação foi arrefecida com solução saturada de NaHCO3 (15 ml) a 0 °C e extraída com diclorometano (2 X 10 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 ml), seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida.
O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (Grace System; coluna Reveleris® C18-12 g; eluída com gradiente de acetonitrila de 45% em água). As frações puras foram liofilizadas para proporcionar o composto do título 2i (33,9 mg, 36%) como um sólido branco.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,67 (s, 1 H), 7,91 - 7,79 (m, 2 H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 5,19 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 4,71-4,68 (m, 1 H), 4,61 - 4,42 (m, 3 H), 4,21 (q, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,71 - 3,65 (m, 2 H), 3,39 - 3,32 (m, 1 H), 2,84 - 2,80 (m, 2 H), 2,48 (s, 3 H), 2,33 - 2,28 (m, 1 H), 2,24 - 2,13 (m, 2 H), 1,91 - 1,85 (m, 1 H), 1,78 - 1,69 (m, 2 H), 1,63 - 1,59 (m, 1 H), 1,42 - 1,19 (m, 6 H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z encontrado 654,54 [M+H+]; pureza ~98,64%; UPLC: pureza ~97,98%. ESQUEMA 26
EXEMPLO 33 2-(1-((4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidroimidazo[5,1- f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-2-hidroxiacetato de metila (31)
[00439] A uma solução agitada de 2-hidróxi-2-(piperidin-4-il)acetato de metila 30 (200 mg, 0,70 mmol) em CH2Cl2 (12 ml) foi adicionada trietilamina (1,0 ml, 7,35 mmols) a 0 °C gota a gota sob atmosfera de argônio e agitado durante 30 min.
Para a mistura de reação, uma solução de cloreto 4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di- hidroimidazo[1,5-f][1,2,4]triazin-2-il)benzeno-1-sulfonila 24 (200 mg, 0,49 mmol) em CH2Cl2 (8 ml) foi adicionado gota a gota a 0 °C.
A mistura reacional foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 1 h.
Após a conclusão da reação (monitorada por TLC e LCMS), a mistura de reação foi diluída em CH2Cl2 (20 ml) e lavada com água (20 ml). A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida.
Nota: A reação foi realizada em três lotes (1 x 100 mg; 2 x 200 mg). O produto bruto obtido de três lotes foi combinado e purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (Grace System; coluna Reveleris® C-18; eluída com gradiente de acetonitrila de 35% com água). As frações puras foram concentradas até o solvente acetonitrila ser completamente removido.
A solução aquosa resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 75 ml). O combinado de camada orgânica foi seco sobre Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida para se obter o composto do título 31 (300 mg, ~42% de rendimento) como um sólido branco.
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,64 (s, 1 H), 7,86 - 7,81 (m, 2 H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 5,44 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 4,21 (q, J = 6,9 Hz, 2 H), 3,89 - 3,83 (m, 1 H), 3,71 - 3,59 (m, 5 H), 2,85 - 2,81 (m, 2 H), 2,28 - 2,17 (m, 2 H), 1,80 - 1,66 (m, 2 H), 1,62 - 1,43 (m, 3 H), 1,42 - 1,09 (m, 8 H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 548,20 [M+H+]; pureza ~93,19%. EXEMPLO 34 2-(1-((4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidroimidazo[5,1- f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-2-(nitroóxi)acetato de metila (32)
[00440] A uma solução agitada de 2-(1-((4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo-7- propil-3,4-di-hidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperidin- 4-il)-2-hidroxiacetato de metila 31 (150 mg, 0,27 mmol) em diclorometano (7,5 ml) foi adicionado a uma solução recém-preparada de nitrato de acetila (1,0 ml) [(nitrato de acetila foi preparado separadamente pela adição de HNO3 fumegante (0,17 ml, 7,8 mmol) gota a gota a anidrido acético (0,83 ml, 1:5 de HNO3 fumegante) gota a gota a -10 °C sob atmosfera de argônio (Nota: temperatura não deve ser elevada a 0 °C))] gota a gota a 0 °C sob atmosfera de argônio. A reação foi agitada a 0 °C durante 15 min. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi arrefecida com solução saturada resfriada de NaHCO3 (30 ml) a 0 °C. A solução resultante foi aquecida à temperatura ambiente e extraída com diclorometano (2 x 20 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (25 ml), seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o composto do título em bruto 32 (170 mg) como um semissólido, que foi usado imediatamente para a próxima reação sem purificação. LCMS (ESI): m/z 593,22 [M+H+]; pureza ~90,49%. EXEMPLO 35 Nitrato de 1-(1-((4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di- hidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-2- hidroxietila (33-racemato)
[00441] A uma solução agitada de 2-(1-((4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo-7- propil-3,4-di-hidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperidin- 4-il)-2-(nitro-óxi)acetato de metila 32 (170 mg, bruto) em THF (8,5 ml) foi adicionada solução de LiAlH4 2 M em THF (0,43 ml, 0,86 mmol) gota a gota a 0 °C sob atmosfera de argônio e agitada durante 15 min a 0 °C. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi arrefecida com solução saturada de Na2SO4 (1,0 ml) gota a gota a 0 °C e deixada em temperatura ambiente e agitada por 2 h. A solução resultante foi filtrada através de leito de Celite e lavada com acetato de etila (25 ml). O filtrado foi lavado com salmoura (25 ml), seco sobre Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida. NOTA: A reação foi realizada em três lotes (1 x 60 mg, 1 x 110 mg; 1 x 170 mg). O produto bruto obtido de três lotes foi combinado e purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (Grace System; coluna Reveleris® C18-40 g; eluída com gradiente de acetonitrila de 40% com água). As frações puras foram combinadas e concentradas até o solvente acetonitrila ser completamente removido. A solução aquosa resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 75 ml). A camada orgânica foi combinada e seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o composto do título 33-racemato (128 mg) como um sólido esbranquiçado. LCMS (ESI): m/z 565,23 [M+H+]; pureza~94,90%; SFC quiral: Pico-1: 49,77% à TA = 9,97 min; Pico-2: 50,23% à TA 12,26 min (Coluna: Chiralpak AD-H (250*4,6) mm; 5 um; Cossolvente: 25%, Nome do cossolvente: álcool isopropílico, Pressão de saída: 10 MPa (100 bar), Temperatura: 30 °C; UV: 214 nm).
[00442] 128 mg de 33-racemato foram separados por purificação SFC quiral preparativa para proporcionar 26,0 mg de 2k-Pico-1 como um sólido esbranquiçado e 8,9 mg de 2i-Pico-2 como um sólido esbranquiçado. CONDIÇÕES SFC ANALÍTICAS: Coluna/dimensões : Chiralpak AD-H (250 X 4,6) mm, 5 um % de CO2 : 75% % de cossolvente : 25% (álcool isopropílico 100%) Fluxo : 3,0 g/min Contrapressão : 10 MPa (100,0 bar) Temperatura : 30 °C Comprimento de onda : 214 nm
CONDIÇÕES SFC PREPARATIVAS: Coluna/dimensões : Chiralpak AD-H (250 X 30) mm, 5 um % de CO2 : 85% % de cossolvente : 15% (0,5% de isopropilamina em álcool isopropílico) Fluxo : 60,0 g/min Contrapressão : 10 MPa (90,0 bar) Comprimento de onda : 214 nm Solubilidade : 20 ml de metanol Capacidade de carga/Inj : 2,8 mg Nº total de injeções : 34 Detalhes do instrumento : Marca/Modelo: SFC-080
[00443] Dados analíticos 2k-16-Pico-1:
[00444] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,61 (br s, 1H), 7,89 - 7,81 (m, 2 H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 5,08 - 4,91 (m, 2H), 4,21 (q, J = 6,9 Hz, 2 H), 3,72 - 3,49 (m, 4 H), 2,85 - 2,80 (m, 2 H), 2,48 (s, 3 H), 2,28 - 2,19 (m, 2 H), 1,82 - 1,62 (m, 5 H), 1,41 - 1,24 (m, 5 H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 565,23 [M+H+]; pureza~99,84%; UPLC: pureza~98,44%; SFC quiral: 96,99% ee; 98,49% à TA 8,65 min (Coluna: Chiralpak AD-H (250*4,6) mm; 5 um; Cossolvente: 25%, Nome do cossolvente: álcool isopropílico, Pressão de saída: 10 MPa (100 bar), Temperatura: 30 °C; UV: 214 nm).
[00445] Dados analíticos 2i-Pico-2:
[00446] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,61 (br s, 1H), 7,89 - 7,81 (m, 2 H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 5,08 - 4,91 (m, 2H), 4,21 (q, J = 6,9 Hz, 2 H), 3,72 - 3,49 (m, 4 H), 2,85 - 2,80 (m, 2 H), 2,48 (s, 3 H), 2,28 - 2,19 (m, 2 H), 1,82 - 1,62 (m, 5 H), 1,41 - 1,24 (m, 5 H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 565,23 [M+H+]; pureza~99,60%; UPLC: pureza~99,0%; SFC quiral: 97,17% ee; 98,58% à TA 10,72 min (Coluna: Chiralpak AD-H (250*4,6) mm; 5um; Cossolvente: 25%, Nome do cossolvente: álcool isopropílico, Pressão de saída: 10 MPa (100 bar), Temperatura: 30 °C; UV: 214 nm).
ESQUEMA 27 EXEMPLO 36 2-(1-((4-etóxi-3-(1-metil-7-oxo-3-propil-6,7-di-hidro-1H-pirazolo[4,3- d]pirimidin-5-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-2-hidroxiacetato de metila (35)
[00447] A uma solução agitada de 2-hidróxi-2-(piperidin-4-il)acetato de metila, sal de 2,2,2-trifluoroacetato (34) (870 mg, 3,04 mmol) em CH2Cl2 (50 ml) foi adicionada trietilamina (2,5 ml, 18,26 mmol) a 0 °C gota a gota sob atmosfera de argônio e agitada durante 30 min. Para a mistura de reação, uma solução de cloreto de 4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo- 7-propil-3,4-di-hidroimidazo[1,5-f][1,2,4]triazin-2-il)benzeno-1-sulfonila (2) (500 mg, 1,217 mmol) em CH2Cl2 (25 ml) foi adicionado gota a gota a 0 °C e agitado durante 15 min. A mistura reacional foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 2 h. Nota: A reação foi realizada em dois lotes (2 x 500 mg). Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), ambas as misturas de reação foram concentradas e o resíduo resultante foi diluído com água (50 ml) e extraído com acetato de etil (2 x 100 ml). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (coluna Reveleris® C-18; Grace System) por eluição com gradiente de acetonitrila de 35% com água. As frações puras foram concentradas até o solvente acetonitrila ser completamente removido. A solução aquosa resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 150 ml). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o composto do título 35 (400 mg, rendimento de ~26%) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,20 (br s, 1 H; D2O trocável), 7,85 - 7,79 (m, 2 H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 5,43 (d, J = 6,4 Hz, 1 H; D2O trocável), 4,21 (q, J = 6,8 Hz, 2 H), 4,16 (s, 3 H), 3,88 - 3,85 (m, 1 H), 3,68 - 3,64 (m, 2 H), 3,60 (s, 3 H), 2,79-2,75 (m, 2 H), 2,22 - 2,17 (m, 2 H), 1,77 - 1,70 (m, 2 H), 1,60 - 1,51 (m, 3 H), 1,41 - 1,30 (m, 5 H), 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 548,34 [M+H+]; pureza ~92,24%. EXEMPLO 37 2-(1-((4-etóxi-3-(1-metil-7-oxo-3-propil-6,7-di-hidro-1H-pirazolo[4,3- d]pirimidin-5-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-2-(nitro-óxi)acetato de metila (36)
[00448] A uma solução agitada de 2-(1-((4-etóxi-3-(1-metil-7-oxo-3- propil-6,7-di-hidro-1H-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-il)fenil)sulfonil)piperidin- 4-il)-2-hidroxiacetato de metila (35) (200 mg, 0,365 mmol) em diclorometano (10 ml) foi adicionada solução recém-preparada de nitrato de acetila (1,44 ml) [(nitrato de acetila foi preparado separadamente pela adição de HNO3 fumegante (0,24 ml, 10,70 mmols) gota a gota em anidrido acético (1,2 ml, 1:5 de HNO3 fumegante) gota a gota a -10 °C sob atmosfera de argônio (Nota: a temperatura não deve ser elevada a 0 °C))] gota a gota a 0 °C sob atmosfera de argônio. A reação foi agitada a 0 °C durante 15 min. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi arrefecida com solução saturada resfriada de NaHCO3 (25 ml) a 0 °C. A solução resultante foi aquecida à temperatura ambiente e extraída com diclorometano (2 x 20 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (25 ml), seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o composto do título em bruto 36 (250 mg) como um semissólido, que foi usado imediatamente para a próxima reação sem purificação. LCMS (ESI): m/z 593,08 [M+H+]; pureza ~81%. EXEMPLO 38 Nitrato de 1-(1-((4-etóxi-3-(1-metil-7-oxo-3-propil-6,7-di-hidro-1H- pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-2-hidroxietila (37)
[00449] A uma solução agitada de 2-(1-((4-etóxi-3-(1-metil-7-oxo-3- propil-6,7-di-hidro-1H-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-il)fenil)sulfonil)piperidin- 4-il)-2-(nitro-óxi)acetato de metila 36 (250 mg, 81% puro) em THF (12,5 ml) foi adicionada solução de LiAlH4 2M em THF (0,4 ml, 0,844 mmol) gota a gota a 0 °C sob atmosfera de argônio e agitada durante 15 min a 0 °C. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi arrefecida com solução saturada de Na2SO4 (0,4 ml) gota a gota a 0 °C e deixada em temperatura ambiente e agitada por 2 h. A solução resultante foi filtrada através de leito de Celite e lavada com acetato de etila (25 ml), seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. NOTA: A reação foi realizada em dois lotes (2 x 250 mg) como descrito acima. O produto bruto obtido de ambos os lotes foi combinado e purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (coluna Reveleris® C18-40 g; Grace System) por eluição com gradiente de acetonitrila de 40-45% com água. As frações puras foram combinadas e concentradas até o solvente acetonitrila ser completamente removido. A solução aquosa resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 100 ml). A camada orgânica foi combinada e seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o composto do título 37 (240 mg; 58% de rendimento global em dois passos) como um sólido branco. LCMS
(ESI): m/z 565,34 [M+H+]; pureza ~95,65%; SFC quiral: Pico-1: ~49,67% à TA = 7,56 min; Pico-2: ~49,81% à TA 8,63 min (Coluna: Chiralpak AD-H (250*4,6) mm; 5um; Cossolvente: 25%, Nome do cossolvente: Isopropanol, Pressão de saída: 100 bar, Temperatura: 30°C, UV: 214 nm).
[00450] 215 mg de 37 foi submetido à purificação de SFC quiral preparativa para proporcionar 52,9 mg de 1k como um sólido branco e 45,5 mg de 1l como um sólido branco. CONDIÇÕES SFC ANALÍTICAS: Coluna/dimensões : Chiralpak AD-H (250 X 4,6) mm, 5 um % de CO2 : 75% % de cossolvente : 25% (álcool isopropílico 100%) Fluxo : 3,0 g/min Contrapressão : 10 MPa (100,0 bar) Temperatura : 30 °C Comprimento de onda : 214 nm CONDIÇÕES PREPARATIVAS DE NP-HPLC: Coluna/dimensões : Chiralpak AD-H (250 X 30) mm, 5 um % de CO2 : 75% % de cossolvente : 25% (álcool isopropílico 100%) Fluxo : 90,0 g/min Contrapressão : 10 MPa (100,0 bar) Comprimento de onda : 214 nm Solubilidade: : 30 ml de metanol Capacidade de carga/Inj : 5,5 mg
[00451] 1k: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,20 (br s, 1 H; D2O trocável), 7,86 - 7,80 (m, 2 H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 5,05 (d, J = 5,2 Hz, 1 H; D2O trocável), 4,98-4,93 (m, 1 H), 4,20 (q, J = 6,8 Hz, 2 H), 4,16 (s, 3 H), 3,70 - 3,61 (m, 3 H), 3,56 - 3,50 (m, 1 H), 2,79- 2,75 (m, 2 H), 2,26-2,17 (m, 2 H), 1,78 - 1,68 (m, 5 H), 1,41 - 1,30 (m, 5 H), 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 565,26 [M+H]+;
pureza~96,73%; UPLC: 98,84%; SFC quiral: 98,12% ee; 99,06% à TA 7,68 min (Coluna: Chiralpak AD-3 (150*4,6) mm; 3 um; Cossolvente: 35%, Nome do cossolvente: metanol, Pressão de saída: 10,5 MPa (1.500 psi), Temperatura: 30 °C, UV: 215 nm).
[00452] 1l: 12,20 (br s, 1 H; D2O trocável), 7,86 - 7,80 (m, 2 H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 5,05 (d, J = 5,2 Hz, 1 H; D2O trocável), 4,98-4,93 (m, 1 H), 4,20 (q, J = 6,8 Hz, 2 H), 4,16 (s, 3 H), 3,70 - 3,61 (m, 3 H), 3,56 - 3,50 (m, 1 H), 2,79-2,75 (m, 2 H), 2,26-2,17 (m, 2 H), 1,78 - 1,68 (m, 5 H), 1,41 - 1,30 (m, 5 H), 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 565,26 [M + H] +; pureza~98,15%; UPLC: 99,17%; SFC quiral: 91,84% ee; 95,92% à TA 8,92 min (Coluna: Chiralpak AD-3 (150*4,6) mm; 3um; Cossolvente: 35%, Nome do cossolvente: metanol, Pressão de saída: 10,5 MPa (1.500 psi), Temperatura: 30 °C, UV: 215 nm). ESQUEMA 28 EXEMPLO 39 2-((1-(benziloxicarbonil)piperidin-4-il)metileno)malonato de dietila (40):
[00453] A uma solução agitada de 4-formilpiperidina-1-carboxilato de benzila 38 (2,5 g, 10,10 mmol) e malonato de dietila 39 (2,16 ml, 14,14 mmols) em benzeno (30 ml), foram adicionados piperidina (0,1 ml, 1,01 mmol) e ácido acético (0,12 ml, 2,02 mmols) à temperatura ambiente com preparação azeotrópica. A mistura reacional foi aquecida à temperatura de refluxo e agitada durante 4 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (50 ml). A solução reacional foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (50 ml), solução aquosa saturada de NH4Cl (50 ml) e salmoura (50 ml). A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida e purificado por cromatografia em coluna de fase normal (sílica gel - 40 g; benevolência do sistema) por eluição com 10-15% de acetato de etila com éter de petróleo para se obter o composto do título 40 (2,5 g, rendimento de ~59%) como um líquido amarelo pálido. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,37-7,30 (m, 5 H), 6,74 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,34-4,14 (m, 6H), 2,89-2,74 (m, 2H), 2,65-2,56 (m, 1H), 1,75-1,68 (m, 2H), 1,46-1,35 (m, 2H), 1,34-1,24 (m, 6H); LCMS (ESI): m/z 390,36 [M+H+]; pureza~93,99%. EXEMPLO 40 2-(piperidin-4-ilmetila)malonato de dietila como sal de ácido acético (41)
[00454] A uma solução agitada de 2-((1-(benziloxicarbonil)piperidin- 4-il)metileno)malonato de dietila 40 (900 mg, 2,31 mmols) em etanol (18 ml), foi adicionado 10% de paládio sobre carbono 50% úmido (0,18 g, 0,2 p/p) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi retirada com argônio por duas vezes e aplicada pressão de H2 através do balão (0,17 MPa) 25 psi)) à temperatura ambiente e agitada durante 3 h. Após a conclusão da reação (monitorada por RMN de 1H), a mistura de reação foi filtrada através de um leito de Celite e lavada com etanol (10 ml). O filtrado foi concentrado completamente sob pressão reduzida para dar o título 41 (630 mg, 81% de rendimento) como um líquido incolor, que foi usado como tal na próxima etapa. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4,22-4,16 (m, 4H), 3,46-3,42 (m, 1H), 3,08- 3,03 (m, 2H), 2,59-2,52 (m, 2H), 1,96 (s, 3H), 1,85-1,82 (m, 2H), 1,71- 1,65 (m, 2H), 1,43-1,32 (m, 1H), 1,28-1,23 (m, 6H), 1,18-1,07 (m, 2H);
LCMS (ESI): m/z 258,36 [M+H+]; pureza~99,82%. ESQUEMA 29 EXEMPLO 41 2-((1-((4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidroimidazo[5,1- f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)metila)malonato de dietila (42)
[00455] A uma solução agitada de sal de ácido acético de 2- (piperidin-4-ilmetil)malonato de dietila 41 (627 mg, 1,97 mmol) em CH2Cl2 (50 ml) foi adicionada trietilamina (2,6 ml, 18,3 mmols) a 0 °C gota a gota sob atmosfera de argônio e agitada durante 30 min. Para a mistura de reação, uma solução de cloreto de 4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo- 7-propil-3,4-di-hidroimidazo[1,5-f] [1,2,4]triazin-2-il)benzeno-1-sulfonila 24 (500 mg, 1,22 mmol) em CH2Cl2 (25 ml) foi adicionada gota a gota a 0 °C e agitada durante 15 min. A mistura reacional foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 1 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi diluída em CH2Cl2 (50 ml), lavada com água (50 ml) e salmoura (50 ml). A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida e purificado por cromatografia em coluna de fase inversa (Reveleris® coluna C-18; benevolência do sistema) por eluição com gradiente de acetonitrila a 60% com água. As frações puras foram concentradas até o solvente acetonitrila ser completamente removido. A solução aquosa resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o composto do título 42 (150 mg, rendimento de ~19%) como um sólido esbranquiçado. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,62 (br s, 1 H), 7,87 - 7,83 (m, 2 H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,20 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 4,12-4,04 (m, 4 H), 3,63-3,58 (m, 2 H), 3,52-3,47 (m, 1 H), 2,84-2,80 (m, 2 H), 2,48 (s, 3 H), 2,23-2,16 (m, 2 H), 1,76- 1,67 (m, 6 H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,20-1,09 (m, 9 H), 0,92 (d, J = 7,2 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 632,47 [M+H]+; pureza~82,06%. EXEMPLO 42 2-(2-etóxi-5-(4-(3-hidróxi-2-(hidroximetil)propil)piperidin-1- ilsulfonil)fenil)-5-metil-7-propilimidazo[1,5-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona (43)
[00456] Em um frasco de fundo redondo, boro-hidreto de sódio (110 mg, 2,91 mmols) e cloreto de lítio (3 mg, 0,073 mmol) foram suspensos em THF (2,0 ml) e etanol (2,0 ml) sob atmosfera de argônio à temperatura ambiente. A isso, adicionou-se uma solução de 2-((1-(4- etóxi-3-(5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidroimidazo[1,5-f][1,2,4]triazin-2- il)fenilsulfonil)piperidin-4-il)metila)malonato de dietila 42 (115 mg, 0,182 mmol) em THF (1,0 ml) e etanol (1,0 ml) gota a gota à temperatura ambiente e agitado durante 16 h. NOTA: A reação foi realizada em três lotes (1 x 10 mg, 1 x 25 mg, 1 x 115 mg). Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi arrefecida com água gelada (4 ml) e extraída com acetato de etila (5 x 25 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas. O produto bruto obtido de todos os lotes foi combinado e purificado por HPLC preparativa de fase reversa (Coluna: X-BRIDGE C18 (250*19) mm 5 um, Fase móvel A: solução aquosa de bicarbonato de amônio 10 mM, B: acetonitrila 100%, Taxa de fluxo: 19 ml/min; Método T/% B
= 0/40, 11/40, 11,1/100, 13/100, 13,1/40, 15/4). As frações puras foram liofilizadas para proporcionar o composto do título 43 (45 mg, 34% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,65 (br s, 1 H; D2O trocável), 7,87 - 7,83 (m, 2 H), 7,37 (br d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,26 (br t, J = 5,52 Hz, 2 H; D2O trocável), 4,20 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,63 - 3,59 (m, 2 H), 3,31 - 3,25 (m, 4 H), 2,84 - 2,80 (m, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 2,25 - 2,19 (m, 2 H), 1,76 - 1,68 (m, 4 H), 1,52 - 1,48 (m, 1 H), 1,35 - 1,26 (m, 4 H), 1,15 - 1,04 (m, 4 H), 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 548,14 [M+H]+; pureza ~97,52%, UPLC: pureza ~96,72%. EXEMPLO 43 Dinitrato de 2-((1-(4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di- hidroimidazo[1,5-f][1,2,4]triazin-2-il)fenilsulfonil)piperidin-4- il)metil)propano-1,3-di-ila (2m)
[00457] A uma solução agitada de 2-(2-etóxi-5-(4-(3-hidróxi-2- (hidroximetil)propil)piperidin-1-ilsulfonil)fenil)-5-metil-7- propilimidazo[1,5-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona 43 (105 mg, 0,192 mmol) em diclorometano (4 ml) foi adicionada solução recém-preparada de nitrato de acetila (1,32 ml) [(nitrato de acetila foi preparado separadamente por adição de HNO3 fumegante (0,22 ml, 10,09 mmols) gota a gota em anidrido acético (1,1 ml, 1:5 de HNO3 fumegante) gota a gota a -10 °C sob atmosfera de argônio (Nota: a temperatura não deve ser elevada para 0 °C))] gota a gota a 0 °C sob atmosfera de argônio e agitada durante 15 min. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi arrefecida com solução saturada resfriada de NaHCO3 (20 ml) a 0 °C. A solução resultante foi aquecida à temperatura ambiente e extraída com diclorometano (15 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 ml), seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. NOTA: A reação foi realizada em dois lotes (1 x 25 mg, 1 x 105 mg). O produto bruto obtido foi combinado e purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (coluna Reveleris® C-18; Grace System) por eluição com gradiente de acetonitrila de 60 a 65% com água. As frações puras foram liofilizadas para proporcionar o composto do título 2m (34,1 mg, rendimento de 23%) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,65 (br s, 1 H; D2O trocável), 7,88 - 7,83 (m, 2 H), 7,37 (br d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,52 - 4,42 (m, 4 H), 4,20 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,66 - 3,60 (m, 2 H), 2,84 - 2,80 (m, 2 H), 2,47 (s, 3 H), 2,34 - 2,19 (m, 3 H), 1,76 - 1,69 (m, 4 H), 1,40 - 1,23 (m, 6 H), 1,20 - 1,10 (m, 2 H), 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 638,19 [M+H]+; pureza ~98,06%, HPLC: 98,25%. ESQUEMA 30 EXEMPLO 44 Nitrato de 3-(1-(4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di- hidroimidazo[1,5-f][1,2,4]triazin-2-il)fenilsulfonil)piperidin-4-il)-2- (hidroximetil)propila (2n)
[00458] A uma solução agitada de dinitrato de 2-((1-(4-etóxi-3-(5- metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidroimidazo[1,5-f][1,2,4]triazin-2- il)fenilsulfonil)piperidin-4-il)metil)propano-1,3-di-ila 2m (110 mg, 0,172 mmol) em etanol (11 ml), foi adicionado 10% de paládio sobre carbono 50% úmido (22 mg, 0,2 p/p) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi retirar-se com árgon por duas vezes e aplicada pressão de H2 através do balão (0,17 MPa (25 psi)) à temperatura ambiente e agitada durante 2 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi filtrada através de leito de Celite e lavada com etanol (5 ml). O filtrado foi concentrado completamente sob pressão reduzida. A mistura bruta obtida foi purificada por HPLC preparativa de fase reversa (coluna: Luna C18 (150*25) mm 10 um; Fase móvel A: 100% água, B: 100% ACN; Método T/% B = 0/50, 1/50, 10/80, 10,1/100, 13/100, 13,1/50, 15/50; Taxa de fluxo: 19 ml/min) para se obter o composto do título 2n (31,2 mg, rendimento de 28%) como um sólido esbranquiçado e 43 (28,6 mg, rendimento de 26%) como um sólido branco. 1
[00459] Dados analíticos TOP-V1-27: RMN de H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,63 (br s, 1 H; D2O trocável), 7,88 - 7,83 (m, 2 H), 7,37 (br d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,66 (t, J = 5,2 Hz, 1 H; D2O trocável), 4,47 - 4,39 (m, 2 H), 4,20 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,65 - 3,60 (m, 2 H), 3,43 - 3,26 (m, 2 H), 2,84 - 2,80 (m, 2 H), 2,48 (s, 3 H), 2,25 - 2,19 (m, 2 H), 1,89 - 1,77 (m, 1 H), 1,76 - 1,69 (m, 4 H), 1,35 - 1,08 (m, 8 H), 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 593,16 [M+H]+; pureza ~96,69%, HPLC: 98,45%. ESQUEMA 31 EXEMPLO 45 2-((1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)metil)-2-metilmalonato de dietila (44)
[00460] À suspensão de NaH (60% em óleo de dispersão, 503 mg, 12,57 mmol) em THF seco (20 ml) sob atmosfera de argônio, foi adicionada uma solução de 2-((1-(terc-butoxicarbonil)piperidina-4- il)metila)malonato de dietila 41 (3,0 g, 8,4 mmols) em THF (20 ml) gota a gota à temperatura ambiente e agitado durante 30 min. A isso, adicionou-se uma solução de iodeto de metila (1,05 ml, 16,8 mmols) em THF (10 ml) gota a gota a 0 °C. A mistura reacional foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 16 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi arrefecida com gelo picado (5,0 g) e extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 ml), seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica por eluição com 10 a 15% de acetato de etila com éter de petróleo para se obter o composto do título 44 (1,3 g, rendimento total de 45% em duas etapas) como um líquido espesso. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4,20-4,13 (m, 4 H), 4,06-3,95 (m, 2 H), 2,70-2,61 (m, 2 H), 1,87 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 1,60-1,54 (m, 2 H), 1,49 -1,41 (m, 13 H), 1,27-1,21 (m, 6 H), 1,19-1,10 (m, 2 H); LCMS (ESI): m/z 372,23 [M+H+]; pureza ~99,64%. EXEMPLO 46 Cloridrato de 2-metil-2-(piperidin-4-ilmetila)malonato de dietila (45)
[00461] A uma solução agitada de 2-((1-(terc- butoxicarbonil)piperidin-4-il)metil)-2-metilmalonato de dietila 44 (1,2 g, 3,23 mmols) em metanol (12 ml) foi adicionado ácido clorídrico 4M em 1,4-dioxano (12 ml) gota a gota a 0 °C sob atmosfera de argônio. A mistura reacional foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 2 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, codestilada com metanol (2 x 10 ml), seca sob vácuo para se obter o título bruto 45 (750 mg) como um líquido espesso, que foi levado diretamente para a próxima reação sem purificação. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9,52 (br s, 1 H), 9,22 (br s, 1 H), 4,19-4,12 (m, 4 H), 3,48-3,36 (m, 2 H), 2,90-2,76 (m, 2 H), 1,94 - 1,81 (m, 3 H), 1,75-1,62 (m, 2 H), 1,42 (s, 3 H), 1,34 - 1,20 (m, 6 H), 0,92- 0,82 (m, 2 H). ESQUEMA 32
EXEMPLO 47 2-((1-((4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidroimidazo[5,1- f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)metil)-2-metilmalonato de dietila (46)
[00462] A uma solução agitada de sal de cloridrato de 2-(piperidin- 4-ilmetil)malonato de dietila 45 (750 mg, 2,436 mmols) em CH2Cl2 (50 ml) foi adicionada resina de base Amberlyst A-21 (3,75 g) à temperatura ambiente e agitado por 2 h e, em seguida, filtrada. Ao filtrado, adicionou-se trietilamina (2,5 ml, 18,26 mmols) a 0 °C gota a gota sob atmosfera de argônio e agitou-se durante 30 min. Para a mistura de reação, uma solução de cloreto de 4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo- 7-propil-3,4-di-hidroimidazo[1,5-f][1,2,4]triazin-2-il)benzeno-1-sulfonila 24 (500 mg, 1,22 mmol) em CH2Cl2 (25 ml) foi adicionada gota a gota a 0 °C e agitada durante 15 min. A mistura reacional foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 1 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi diluída em CH2Cl2 (75 ml) e lavada com água (2 x 50 ml). A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado por trituração com n- pentano (3 x 10 ml) e decantado o solvente, seco sob vácuo para se obter o composto do título 46 (300 mg, rendimento de ~30%) como semissólido, que foi levado diretamente para próxima reação. LCMS (ESI): m/z 646,29 [M+H+]; pureza ~84,28%. EXEMPLO 48 2-(2-etóxi-5-((4-(3-hidróxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropil)piperidin-1- il)sulfonil)fenil)-5-metil-7-propilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona (47)
[00463] A uma solução agitada de 2-((1-((4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo-7- propil-3,4-di-hidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperidin- 4-il)metil)-2-metilmalonato de dietila 46 (215 mg, 0,33 mmol) em etanol (10,75 ml) foi adicionado boro-hidreto de sódio (500 mg, 13,22 mmols) em temperatura ambiente sob atmosfera de argônio. A mistura reacional foi aquecida à temperatura de refluxo (80 °C) e agitada durante 1 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi arrefecida com água gelada (5 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 15 ml). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. NOTA: A reação foi realizada em três lotes (1 x 10 mg, 1 x 60 mg, 1 x 215 mg). O produto bruto obtido de três lotes foi combinado e purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (coluna Reveleris® C-18; Grace System) por eluição com gradiente de acetonitrila de 30 a 35% com água. As frações puras foram liofilizadas para proporcionar o composto do título 47 (80 mg, rendimento de ~37%) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,65 (br s, 1 H; D2O trocável), 7,86 - 7,83 (m, 2 H), 7,36 (br d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,26 (br t, J = 5,2 Hz, 2 H; D2O trocável), 4,20 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,55 - 3,51 (m, 2 H), 3,12 (d, J = 5,2 Hz, 4 H), 2,84 - 2,80 (m, 2 H), 2,48 (s, 3 H), 2,27 - 2,22 (m, 2 H), 1,76 - 1,70 (m, 4 H), 1,35 - 1,26 (m, 4 H), 1,23 - 1,15 (m, 2 H), 1,10 - 1,07 (m, 2 H), 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,68 (s, 3 H); LCMS (ESI): m/z 562,21 [M+H]+; pureza ~99,36%, UPLC: 98,70%. EXEMPLO 49
Dinitrato de 2-((1-((4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di- hidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)metil)-2- metilpropano-1,3-di-ila (2o)
[00464] A uma solução agitada de 2-(2-etóxi-5-((4- (3-hidróxi-2- (hidroximetil)-2-metilpropil)piperidin-1-il)sulfonil)fenil)-5-metil-7- propilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona 47 (50 mg, 0,09 mmol) em diclorometano (2 ml) foi adicionada solução preparada de fresco de nitrato de acetila (0,12 ml) [(nitrato de acetila foi preparado separadamente pela adição de HNO3 fumegante (0,02 ml, 0,917 mmol) gota a gota em anidrido acético (0,1 ml, 1:5 de HNO3 fumegante) gota a gota a -10 °C sob atmosfera de argônio (Nota: a temperatura não deve ser elevada para 0 °C))] gota a gota a 0 °C sob atmosfera de argônio e agitada por 15 min. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi arrefecida com solução saturada resfriada de NaHCO3 (15 ml) a 0 °C. A solução resultante foi aquecida à temperatura ambiente e extraída com diclorometano (10 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 ml), seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. NOTA: A reação foi realizada em dois lotes (1 x 25 mg, 1 x 50 mg). O produto bruto de ambos os lotes foi combinado e purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (coluna Reveleris® C-18; Grace System) por eluição com gradiente de acetonitrila de 60 a 65% com água. As frações puras foram combinadas e concentradas até o solvente acetonitrila ser completamente removido. A solução aquosa resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 20 ml). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro, concentrada sob pressão reduzida e liofilizada para se obter o composto do título 2o (32 mg, rendimento de ~36%) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,63 (br s, 1 H; D2O trocável), 7,87 - 7,81 (m, 2 H), 7,37 (br d, J
= 8,8 Hz, 1 H), 4,38 (s, 4 H), 4,20 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,59 - 3,54 (m, 2 H), 2,84 - 2,79 (m, 2 H), 2,47 (s, 3 H), 2,28 - 2,22 (m, 2 H), 1,76 - 1,66 (m, 4 H), 1,45 - 1,21 (m, 8 H), 0,98 (s, 3 H), 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 652,20 [M+H]+; pureza~97,87%, UPLC: 97,04%. ESQUEMA 33 EXEMPLO 50 Nitrato de 3-(1-((4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di- hidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-2- (hidroximetil)-2-metilpropila (2p)
[00465] A uma solução agitada de dinitrato de 2-((1-((4-etóxi-3-(5- metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2- il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)metil)-2-metilpropano-1,3-di-ila 2o (150 mg, 0,23 mmol) em etanol (15 ml), foi adicionado paládio a 10% em carbono 50% úmido (30 mg, 0,2 p/p) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi retirada com gás de argônio duas vezes e aplicada pressão de H2 através do balão (0,17 MPa (25 psi)) à temperatura ambiente e agitada durante 1 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi filtrada através de um leito de Celite e lavada com etanol (10 ml). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A mistura em bruto obtida foi purificada por HPLC preparativa de fase reversa (coluna: Luna C18 (150*25) mm, 10um, fase móvel A: solução aquosa de bicarbonato de amônio 10 mM, B: acetonitrila 100%; método T/% B = 0/45, 1/45, 10/80, 13/90, 13,1/100, 15/100, 15,1/45, 17/45; Taxa de fluxo: 19 ml/min). As frações puras foram liofilizadas para proporcionar o composto do título 2p (34,9 mg, rendimento de 29%) como um sólido branco e 47 (13 mg) como um sólido branco.
[00466] Dados analíticos 2p: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,63 (br s, 1 H; D2O trocável), 7,87 - 7,82 (m, 2 H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,77 (t, J = 5,6 Hz, 1 H; D2O trocável), 4,29 (s, 2 H), 4,20 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,58 - 3,53 (m, 2 H), 3,20 - 3,13 (m, 2 H), 2,84 - 2,80 (m, 2 H), 2,48 (s, 3 H), 2,30 - 2,23 (m, 2 H), 1,76 - 1,64 (m, 4 H), 1,38 - 1,30 (m, 4 H), 1,26 - 1,17 (m, 4 H), 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,83 (s, 3 H); LCMS (ESI): m/z 607,20 [M+H+]; pureza ~98,47%, UPLC (% de área): 98,43%. EXEMPLO 51 Ensaio de atividade de fosfodiesterase-5
[00467] Como mostrado na Figura 1, os compostos desta invenção agem sinergicamente estimulando a enzima produtora (sGC) de cGMP e inibindo a enzima degradante principal (PDE5). Os compostos 1a-2p são precursores de NO. Em sistemas biológicos, acredita-se que o grupo nitrato orgânico seja reduzido a NO, que ativa a sGC. Tanto os compostos de nitrato-éster quanto os metabólitos resultantes inibem a PDE5 com potências muito altas. A atividade sinérgica resultante da modulação de ambas as enzimas (ativação de cGC e inibição de PDE5) resulta em uma potência e eficácia sem precedentes.
[00468] A inibição da PDE5A humana (rh) recombinante por compostos de teste é medida em um ensaio radiométrico baseado na tecnologia de Ensaio de Proximidade de Cintilação (SPA). O substrato [3H] cGMP/cGMP é hidrolisado em [3H] 5`GMP/5`GMP dependente da atividade de rhPDE5A. O seguinte [3H] 5`GMP/5`GMP, mas não [3H] cGMP/cGMP se liga a grânulos de silicato de ítrio SPA na presença de Zn++ estimulando o cintilante dentro do grânulo para emitir luz que é detectada por um contador ß. O ensaio é realizado em um formato de 96 poços.
[00469] O ensaio é realizado em 20 mM de Tris-HCl pH 7,4, 5 mM de MgCl2, 0,5 μM de cGMP/[3H] cGMP (cerca de 60.000 dpm/poço) com substrato rhPDE5A1 (GST marcado, SIGMA E9034) adicionou-se a uma quantidade não superior a 20% hidrólise de GMPc dentro de 20 min em Tris a 0 mM pH 7,4 suplementado com 0,01% de albumina de soro bovino (BSA) na presença de compostos de teste ou veículo (0,1% de DMSO). O volume final do ensaio ascende a 100 µl e a reação decorre durante 20 min a 37 °C.
[00470] A hidrólise de [3H] cGMP/cGMP por rhPDE5A é encerrada pela adição de esferas SPA a 50 µl/poço (Perkin Elmer, RPNQ0024), pré-diluída em água de acordo com as instruções do fabricante e suplementada com 3-isobutil-1-metilxantina (1 mM). As esferas podem sedimentar por pelo menos 30 minutos antes da medição em um Wallac Microbeta 2 (Perkin Elmer).
[00471] Em geral, os compostos de teste são adicionados em sete concentrações diferentes de 1 pM a 1 µM em etapas log. Os valores de inibição percentual em comparação com o controle do veículo (0,1% de DMSO) são calculados e os valores IC50 calculados usando o software GraphPad Prism 7.03. Os resultados (IC50) são dados como a média de pelo menos dois experimentos independentes, cada uma realizada em triplicado. TABELA 1 Composto IC50 Sildenafila 7,7x10-9M Vardenafila 3,3x10-10M 1a 5,0x10-9M 1b 4,9x10-9M 1c 1,0x10-9M 1d 1,2x10-9M 1e 4,6x10-9M
Composto IC50 1f 3,8x10-9M 1g 4,8x10-9M 1h 4,7x10-9M 1i 4,2x10-9M 1k 5,5x10-10M 1l 6,9x10-10M 2a 4,2x10-10M 2b 2,8x10-10M 2c 1,4x10-10M 2d 1,6x10-10M 2e 2,0x10-10M 2f 3,0x10-10M 2g 3,7x10-10M 2h 1,0x10-9M 2i 1,5x10-9M 2k 2,6x10-10M 2l 1,7x10-10M 2m 4,4x10-10M 2n 4,7x10-10M 2o 5,2x10-10M 2p 1,1x10-10M 4 1,5x10-9M 6 1,6x10-9M 14-1 4,4x10-9M 14-2 3,9x10-9M 15 2,0x10-9M 22 8,5x10-9M 24 4,0x10-10M
Composto IC50 25 8,0x10-11M 26 7,0 x10-11M 27 4,0x10-10M 28 1,9 x10-10M 29 3,7 x10-10M 43 1,3 x10-10M 47 2,2 x10-11M EXEMPLO 52 Medições de ligação às proteínas plasmáticas humanas
[00472] Uma alíquota de 200 µl de plasma humano contendo composto de teste foi adicionada ao poço doador (câmara vermelha) do inserto. 350 µl de PBS foram adicionados ao poço receptor (câmara branca) do inserto.
[00473] As amostras foram equilibradas em matriz com matriz oposta (25 µl de amostra de plasma/tampão foram combinados com 25 µl de tampão em branco/plasma). Amostras matriciais combinadas foram precipitadas com 200 µl de acetonitrila contendo padrão interno. As amostras foram agitadas a 1.000 rpm por 5 min e centrifugadas a
4.000 rpm por 10 min. O sobrenadante foi separado, diluído 2 vezes com água e analisado em LC-MS/MS. (Tabela 2). TABELA 2 Composto % Não ligada no plasma humano % Ligada ao plasma humano 1c 1,18 98,82 1i 0,15 99,85 2a 0,20 99,80 2d 1,73 98,27 2g 1,71 98,29 2h 0,23 99,77 2i 0,01 99,99 2m 0,08 99,92
Composto % Não ligada no plasma humano % Ligada ao plasma humano 2n 0,52 99,48 2o 0,05 99,95 2p 0,34 99,66 22 3,6 96,4 28 6,90 93,10 43 2,2 97,8 Sildenafila 4,19 95,79 EXEMPLO 53 Ensaios de cGMP celular
[00474] Os exemplos (compostos de teste) foram caracterizados por sua potência e eficácia para elevar cGMP em sistemas celulares, tais como células da malha trabecular humana (Tabela 3), plaquetas humanas (Tabela 5) e células de músculo liso da aorta de rato (Tabela 4).
[00475] Células da malha trabecular humana (ABC Biopply AG, Solothurn, Suíça) ou células de músculo liso da aorta de rato (Sigma Aldrich AG, Buchs, Suíça) foram semeadas em uma placa de 96 poços pré-revestida com colágeno (solução de colágeno tipo I da cauda de rato, Sigma; a 0,1 mg/ml) a 20.000 células por poço e cultivadas em malha trabecular correspondente (ABC Supply AG) ou meio de crescimento de músculo liso (Sigma AG), como fornecido pelos fabricantes. Após 18h, o meio foi trocado e um novo meio adicionado suplementado com GSH a 5 mM. No dia seguinte, o meio de cultura foi trocado por DMEM com baixa glicose suplementado com GSH a 5 mM. As células foram pré-incubadas com Riociguat 10 µM (estimulador de guanilato ciclase solúvel; Lucerna-Chem AG, Luzern, Suíça) durante 15 min antes de os compostos de teste ou referência ou veículo serem adicionados a um volume final de incubação de 100 µl por poço. No final do tempo de incubação (ver abaixo), a reação foi encerrada pela adição de HCl (0,16 M), IBMX (Isobutilmetilxantina) (2 mM) em DMSO (2%) ao meio de cultura, as concentrações finais por poço são dadas entre parênteses. Após 20 segundos em um agitador de placas (200 rpm), a placa foi imediatamente congelada a -80 °C.
[00476] cGMP foi determinado por um kit ELISA disponível comercialmente, como descrito no Exemplo 39. Como mostrado na Figura 3A e Figura 3B, os efeitos sobreaditivos dos inibidores de éster de nitrato orgânico ITN e PDE5 sildenafila ou vardenafila para elevar cGMP em HTMC foram obtidos com um composto desta invenção 2a. Por extrapolação da regressão não linear, uma concentração de 2a de 2,6 nM/12,4 nM ou 2a de 10,6 nM/50,8 nM descreve equipotente para 1 µM/10 µM de ITN e 1 µM de Vardenafila ou 10 µM de ITN e 1 µM de Sildenafila para elevar cGMP em HTMC neste experimento sob as atuais condições experimentais. TABELA 3 Células de malha trabecular humana Concentração (nM) para aumento de Razão máxima de aumento de Cpd cGMP de 3 vezes ou 2 vezes* versus cGMP versus Linha de base Linha de Base 25 22,3 58,5 2p 46,1 1,4* 2o 86,9 1,9* 2g 109,1 22,2* 2c 52,1 10,1 2a 101,7 4,2 4 12,4 99,8 1c 61,9 25,1 1a 55,7 26,7 TABELA 4 Células do músculo liso da aorta de rato Razão máxima de aumento de Concentração (nM) para aumento de 3 Composto cGMP versus Linha de base vezes de cGMP versus Linha de base 25 0,89 >10.000 2c 5,93 729 2a 10,58 293
Células do músculo liso da aorta de rato Razão máxima de aumento de Concentração (nM) para aumento de 3 Composto cGMP versus Linha de base vezes de cGMP versus Linha de base 4 1,04 >10.000 1c 3,47 1.300 1a 4,44 222 EXEMPLO 54
[00477] Os efeitos dos compostos de teste e de referência no cGMP total em plaquetas humanas foram investigados como descrito por Dunkern e Hatzelmann (Cell Signal. 17: 331 a 339, 2005) com modificações. Resumidamente, camadas leucoplaquetárias (adquiridas junto à SRK Blutspende Zurich) foram diluídas 4 vezes em solução de cloreto de sódio 150 mM contendo citrato de sódio a 0,9% e centrifugadas a 200 g por 10 min. O plasma rico em plaquetas resultante foi suplementado com um volume de 1/10 de solução ACD (citrato de sódio a 85 mM, D-glicose a 111 mM, ácido cítrico a 71 mM, pH 4,4) e apirase (Sigma AG) até uma concentração final de 2 U/ml. Após outra centrifugação (1.400 g, 10 min), o pélete celular foi ressuspenso em tampão Hepes-Tyrode livre de Ca2+/Mg2+ (NaCl a 134 mM, NaHCO3 a 12 mM, KCl a 2,9 mM, NaH2PO4 a 0,36 mM, HEPES a 5 mM, glicose a 5 mM, 0,5% (p/v) de albumina de soro bovino, pH 7,4) e plaquetas.
[00478] As plaquetas foram utilizadas a 9 x 107 células em 100 µl por poço e após adição dos compostos de teste e de referência o volume de incubação foi de 200 µl por poço em Hepes-Tyrode. Os experimentos em plaquetas foram realizados na presença de riociguat a 1 µM e BAY 190954 a 100 nM (inibidor de PDE2) (Lucerna Chem AG) e os compostos de teste/referência foram adicionados após um tempo de pré-incubação de 15 min. No final do tempo de incubação (ver abaixo), a reação foi terminada pela adição de 20 µl de HCl a 2N por poço. Após 20 segundos em um agitador de placas (300 rpm), a placa foi deixada por 15 minutos e então centrifugada a 1.000 x g por 5 minutos. Os sobrenadantes foram armazenados a -80 °C.
[00479] O cGMP foi determinado por um kit ELISA comercialmente disponível (kit Direct cGMP ELISA, Enzo Life Sciences AG, Lausen, Suíça) com um limite de detecção inferior de 0,08 pmol/ml usando o protocolo de acetilação seguindo as instruções do fabricante. Os resultados são dados como as médias de pelo menos dois experimentos independentes, cada um em triplicado.
[00480] Para estudar os efeitos dependentes da concentração no teste de cGMP total e os compostos de referência foram investigados de 0,1 nM a 1 µM em etapas semilogarítmicas com um tempo de incubação de 2 h. Para examinar o decurso de tempo, os tempos de incubação foram (em minutos) 10, 30, 60, 90, 120 a 1 µM de teste ou composto de referência.
[00481] Os compostos foram diluídos a partir das soluções estoque em DMSO. A concentração final de DMSO em todos os poços, incluindo os controles de veículo, foi de 0,2% para a malha trabecular humana e células do músculo liso da aorta de rato e 0,3% para as plaquetas.
[00482] A concentração ou efeitos dependentes do tempo no cGMP foram analisados por regressão não linear usando o software Graph Pad que permitiu extrapolar as concentrações dos compostos de teste e de referência, resultando em um aumento de 2 e 3 vezes no cGMP (ECx2, ECx3), o aumento máximo de vezes de cGMP sobre controle de veículo (Emax, vezes), a concentração de compostos de teste e referência para atingir metade do aumento máximo de cGMP (EC50). A partir dos experimentos ao longo do tempo, o tempo para metade do aumento máximo de cGMP com 1 µM de composto de teste foi extrapolado (t0,5max).
TABELA 5 Plaquetas Humanas Razão máxima de aumento de cGMP Concentração (nM) para aumento de cGMP de 3 vezes Cpd versus Linha de base ou aumento de 2 vezes* versus Linha de base 47 39,0 - 43 28,5 - 25 23,3 5,9 2p 204,1 102* 2o 202,8 120* 2m 262,3 - 2n 161,0 - 2i 932,9 - 2h 171,3 - 2g 183,5 - 2c 105,4 4,3 2a 152,5 3,3 4 6,4 92,6 1c 26,1 33,3 1a 67,4 57 EXEMPLO 55 Medições de cGMP em células de músculo liso da artéria pulmonar humana (hPASMC)
[00483] Células de músculo liso da artéria pulmonar humana (hPASMC) foram adquiridas junto à CloneticsTM Lonza (Lonza, número de referência CC-2581) e cultivadas em meio de crescimento de músculo liso CloneticsTM (Clonetics™ SmGM™-2 com suplementos de fator de crescimento BulletKit™ (Lonza, referência número CC-3182) a 37 °C em 5% de CO2. O meio de cultura foi substituído a cada 48 horas. As células foram cultivadas em placas de cultura de 75 cm2.
[00484] 48 h antes dos experimentos, as células foram tripsinizadas (kit Trypsin One ReagentPack™ (CC-5034), Lonza) e plaqueadas em placas de 96 poços pré-revestidas com colágeno I a 10.000 células por poço. 24 h antes dos experimentos, o meio de cultura foi substituído por meio com soro reduzido (0,5% de FBS). Imediatamente antes dos experimentos, o meio foi trocado e hPASMC incubado na presença dos compostos inventivos 1c, 2a e vardenafila (em concentrações de 1x10-11 M (0,1 pM) - 1x10-6 M (1 uM)), ou veículo (0,1% DMSO) por mais de 30 min.
[00485] As medições de cGMP intracelular foram realizadas usando o Amersham cGMP EIA System (GE Healthcare, RPN226) seguindo as instruções do fabricante. O ensaio tem uma sensibilidade de 2 pmols de cGMP por poço. Resumidamente, as incubações foram encerradas pela adição de tampão de lise 1 da Amersham e as células deixadas por 10 min sob agitação para garantir a lise completa. O cGMP nas amostras foi então acetilado usando trietilamina e anidrido acético e determinado por um ELISA competitivo. O ELISA é baseado na competição entre cGMP acetilado em lisados de cultura de células e um conjugado de cGMP marcado com peroxidase para locais de ligação limitados em um antissoro específico de cGMP imobilizado em MTP de 96 poços pré-revestido. O cGMP foi determinado com base em uma curva padrão. Os resultados foram expressos como pmols de cGMP em células 104 como médias +/- DP de 3 experimentos independentes em triplicado (Figura 4). Surpreendentemente, os compostos inventivos 2a e 1c mostram uma eficácia significativamente maior no aumento do nível de cGMP em comparação com o inibidor de referência vardenafila, que é tão potente, ou até inibidor PDE5 muito mais potente (ver Tabela 1) em comparação com os compostos inventivos 2a e 1c.

Claims (15)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto de fórmula I ou fórmula II ou sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo caracterizado pelo fato de que o dito composto de fórmula I e o dito composto de fórmula geral II compreendem, cada um, pelo menos uma porção química de ONO2 ou ONO covalentemente ligada; R1 é C1-C3-alquila; R2 é H, C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C1-C2-alcóxi, C2- C4-alquenila; R3 é C1-C4-alquila opcionalmente substituído por C1-C2- alcóxi, C3-C4-cicloalquila, C2-C4-alquenila; R4 e R5 são, cada um, independentemente H ou C1-C6- alquila opcionalmente substituída por F, OH, ONO, ONO2, COOH, C1- C3-alcóxi, C3-C6-cicloalquila; ou juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico, em que preferencialmente o dito anel heterocíclico é selecionado a partir de aziridina, azetidina, pirolidina, piperidina, morfolina, piperazina, homopiperazina, 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano e 3,7- diazabiciclo[3,3,0]octano, em que o dito anel heterocíclico é opcionalmente substituído por independentemente um ou mais R6; R6 é C1-C6-alquila opcionalmente substituída por, independentemente, um ou mais halogênios, OH, ONO, ONO2, C1-C3-
alcóxi, C1-C3-haloalcóxi, COOR7, NR8R9, C=NR10; R7 é H ou C1-C4-alquila opcionalmente substituída por F, OH, ONO, ONO2, NR8R9; R8 e R9 são independentemente H ou C1-C4-alquila opcionalmente substituída por ONO, ONO2; R10 é C1-C4-alquila opcionalmente substituída por F, ONO, ONO2; C3-C6-cicloalquila, em que preferencialmente o dito composto de fórmula I não é
O
N
O HN
N
N O2S
N
N ONO2 .
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é metila ou etila, preferencialmente metila.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R2 é C1-C3-alquila ou C3-C6-cicloalquila.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R3 é C1-C4-alquila.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R4 e R5 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico, em que o dito anel heterocíclico é selecionado a partir de piperidina, piperazina e homopiperazina, em que o dito anel heterocíclico é opcionalmente substituído por independentemente um ou mais R6, preferencialmente, opcionalmente substituído por independentemente um ou dois R6.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R6 é C1-C6-alquila opcionalmente substituída por independentemente um ou mais OH, ONO, ONO2, C1-C3-alcóxi.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o dito composto de fórmula I é um composto de fórmula I*, e em que o dito composto de fórmula II é um composto de fórmula II* ou independentemente um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo,
O O R1 R1
N OR3 HN OR3 HN
N N
N
N N R2 R2 R13 R13 O 2S O 2S N R14 N R14
X X R15 R15 R11 R12 I* R11 R12 II* em que R1, R2 e R3 são de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4; e em que X é CR16 ou N; R11, R12, R13, R14 e R15 são independentemente H, C1-C6- alquila opcionalmente substituída por independentemente um ou mais de halogênio, OH, ONO, ONO2, C1-C3-alcóxi, C1-C3-haloalcóxi, COOR17, NR18R19, C=NR20; R16 é H ou C1-C6-alquila opcionalmente substituída por independentemente um ou mais de halogênio, OH, ONO, ONO2, C1- C3-alcóxi, C1-C3-haloalcóxi, COOR17, NR18R19, C=NR20; R17 é H ou C1-C4-alquila opcionalmente substituída por F, OH, ONO, ONO2; R18 e R19 são independentemente H ou C1-C4-alquila opcionalmente substituída por ONO, ONO2; R20 é C1-C4-alquila opcionalmente substituída por F, ONO, ONO2; em que pelo menos um dos ditos R11, R12, R13, R14, R15 e R16 compreende independentemente pelo menos uma porção química de ONO2 ou ONO, em que preferencialmente o dito composto de fórmula I* não é
O
N
O HN
N
N O2S
N
N ONO2 .
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que um dos ditos R13 e R14 é H, e o outro dos ditos R13 e R14 é H, C1-C6-alquila opcionalmente substituída por independentemente um ou mais de halogênio, OH, ONO, ONO2, C1- C3-alcóxi, C1-C3-haloalcóxi, COOR17, NR18R19, C=NR20; o dito R15 é C1- C6-alquila opcionalmente substituída por independentemente um ou mais de halogênio, OH, ONO, ONO2, C1-C3-alcóxi, C1-C3-haloalcóxi, COOR17, NR18R19, C=NR20; o dito R16 é H ou C1-C6-alquila opcionalmente substituída por independentemente um ou mais de halogênio, OH, ONO, ONO2, C1-C3-alcóxi, C1-C3-haloalcóxi, COOR17, NR18R19, C=NR20.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizado pelo fato de que um dos ditos R13 e R14 é H, e o outro dos ditos R13 e R14 é H, C1-C6-alquila opcionalmente substituída por independentemente um ou mais de halogênio, OH, ONO, ONO2, C1- C3-alcóxi, C1-C3-haloalcóxi; o dito R15 representa C1-C6-alquila opcionalmente substituída por independentemente um ou mais de halogênio, OH, ONO, ONO2, C1-C3-alcóxi, C1-C3-haloalcóxi; o dito R16 é H ou C1-C6-alquila opcionalmente substituída por independentemente um ou mais de halogênio, OH, ONO, ONO2, C1- C3-alcóxi, C1-C3-haloalcóxi.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9, caracterizado pelo fato de que um dos ditos R11 e R12 é H, e o outro dos ditos R11 e R12 é H, C1-C6-alquila opcionalmente substituída por independentemente um ou mais de halogênio, OH, ONO, ONO2, C1-C3-alcóxi, C1-C3- haloalcóxi, COOR17, NR18R19, C=NR20; um dos ditos R13 e R14 é H, e o outro dos ditos R13 e R14 é H, C1-C6-alquila opcionalmente substituída por independentemente um ou mais de halogênio, OH, ONO, ONO2, C1-C3-alcóxi, C1-C3- haloalcóxi, COOR17, NR18R19, C=NR20; R15 é C1-C6-alquila opcionalmente substituída por independentemente um ou mais de halogênio, OH, ONO, ONO2, C1- C3-alcóxi, C1-C3-haloalcóxi, COOR17, NR18R19, C=NR20; R16 é H ou C1-C6-alquila opcionalmente substituída por independentemente um ou mais de halogênio, OH, ONO, ONO2, C1- C3-alcóxi, C1-C3-haloalcóxi, COOR17, NR18R19, C=NR20; em que R17 é H ou C1-C4-alquila opcionalmente substituída por OH, ONO, ONO2; R18 e R19 são, cada um, independentemente H ou C1-C4- alquila opcionalmente substituída por ONO, ONO2.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito composto é selecionado a partir de dinitrato de (R)-1-(1-((4-etóxi-3-(1-metil-7-oxo-3-propil-6,7- di-hidro-1H-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)etano-
1,2-di-ila (1a); dinitrato de (S)-1-(1-((4-etóxi-3-(1-metil-7-oxo-3-propil-6,7- di-hidro-1H-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)etano- 1,2-di-ila (1b); nitrato de (R)-2-(1-((4-etóxi-3-(1-metil-7-oxo-3-propil-6,7-di- hidro-1H-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-2- hidroxietila (1c); nitrato de (S)-2-(1-((4-etóxi-3-(1-metil-7-oxo-3-propil-6,7-di- hidro-1H-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-2- hidroxietila (1d); enantiômero A de nitrato de 3-(1-((4-etóxi-3-(1-metil-7-oxo- 3-propil-6,7-di-hidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5- il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-3-hidroxipropila (1e); enantiômero B de nitrato de 3-(1-((4-etóxi-3-(1-metil-7-oxo- 3-propil-6,7-di-hidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5- il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-3-hidroxipropila (1f); nitrato de 3-(1-((4-etóxi-3-(1-metil-7-oxo-3-propil-6,7-di- hidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-3,5-di- hidroxipentila (1g); dinitrato de 3-(1-((4-etóxi-3-(1-metil-7-oxo-3-propil-6,7-di- hidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-3- hidroxipentano-1,5-di-ila (1h); dinitrato de 2-((1-((4-etóxi-3-(1-metil-7-oxo-3-propil-6,7-di- hidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)fenil)sulfonil)piperidin-4- il)(hidróxi)metil)propano-1,3-di-ila (1i); enantiômero A de nitrato de 1-(1-((4-etóxi-3-(1-metil-7-oxo- 3-propil-6,7-di-hidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5- il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-2-hidroxietila (1k); enantiômero B de nitrato de 1-(1-((4-etóxi-3-(1-metil-7-oxo- 3-propil-6,7-di-hidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-
il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-2-hidroxietila (1l); dinitrato de (R)-1-(1-((4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo-7-propil-3,4- di-hidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)etano- 1,2-di-ila (2a); dinitrato de (S)-1-(1-((4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo-7-propil-3,4- di-hidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)etano- 1,2-di-ila (2b); nitrato de (R)-2-(1-((4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di- hidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-2- hidroxietila (2c); nitrato de (S)-2-(1-((4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di- hidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-2- hidroxietila (2d); enantiômero A de nitrato de 3-(1-((4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo- 7-propil-3,4-di-hidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2- il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-3-hidroxipropila (2e); enantiômero B de nitrato de 3-(1-((4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo- 7-propil-3,4-di-hidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2- il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-3-hidroxipropila (2f); nitrato de 3-(1-((4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di- hidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-3,5-di- hidroxipentila (2g); dinitrato de 3-(1-((4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di- hidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-3- hidroxipentano-1,5-di-ila (2h); dinitrato de 2-((1-((4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di- hidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperidin-4- il)(hidróxi)metil)propano-1,3-di-ila (2i); enantiômero A de nitrato de 1-(1-((4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo- 7-propil-3,4-di-hidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-
il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-2-hidroxietila (2k); enantiômero B de nitrato de 1-(1-((4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo- 7-propil-3,4-di-hidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2- il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-2-hidroxietila (2l); dinitrato de 2-((1-((4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di- hidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperidin-4- il)metil)propano-1,3-di-ila (2m); nitrato de 3-(1-((4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di- hidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-2- (hidroximetil)propila (2n); dinitrato de 2-((1-((4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di- hidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)metil)-2- metilpropano-1,3-di-ila (2o); nitrato de 3-(1-((4-etóxi-3-(5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di- hidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-2- (hidroximetil)-2-metilpropila (2p).
12. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um dos compostos de fórmula I ou fórmula II, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente, adjuvante ou carreador farmaceuticamente aceitável, e em que preferencialmente a dita composição farmacêutica compreende ainda pelo menos um estimulador de sGC, em que ainda preferencialmente o dito estimulador de sGC é selecionado a partir do grupo que consiste em riociguat, vericiguat, praliciguat e olinciguat.
13. Composto de fórmula I ou fórmula II, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou a composição farmacêutica, como definida na reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que é para uso em um método de tratamento ou prevenção de uma doença aliviada pela inibição de PDE5 em um humano ou em um mamífero não humano, preferencialmente em um humano, em que preferencialmente a dita doença é selecionada a partir de cicatrização de feridas, cicatrização de feridas crônicas, pé diabético, úlcera de pé diabético, úlcera de perna, doença de Raynaud, disfunção erétil masculina, priapismo, disfunção sexual feminina, queda de cabelo, envelhecimento da pele, envelhecimento vascular, hipertensão da artéria pulmonar; vasculopatia livedoide, tromboangite obliterante, fissura anal crônica, fibrose cutânea, angina estável, instável e variante (Prinzmetal); hipertensão, hipertensão pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal, aterosclerose, condições de permeabilidade reduzida dos vasos sanguíneos, doença vascular periférica, distúrbios vasculares, esclerose sistêmica (SSc), esclerodermia, morfeia, acalasia, doença falciforme (SCD), nefropatia diabética, doenças inflamatórias, acidente vascular cerebral, bronquite, asma crônica, asma alérgica, rinite alérgica, neuropatia diabética, fibrose pulmonar idiopática (IPF), doença peirônica, glaucoma, retinopatia diabética, degeneração macular dependente da idade, retinopatia pigmentosa ou uma doença definida por distúrbios da motilidade intestinal, como síndrome do intestino irritável, fibrose hepática, doença de Alzheimer, insuficiência cardíaca crônica e câncer, preferencialmente câncer de mama, gastrointestinal, pulmão, pele, próstata, pâncreas, cólon, reto.
14. Composto de fórmula I ou fórmula II, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou a composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que é para o uso em um método de tratamento ou prevenção de uma doença em um humano ou em um mamífero não humano, preferencialmente em um humano, em que a dita doença é selecionada a partir de cicatrização de feridas, cicatrização de feridas crônicas, pé diabético, úlcera do pé diabético, úlcera da perna, doença de Raynaud, disfunção erétil masculina, priapisma, disfunção erétil feminina, queda de cabelo, envelhecimento da pele, envelhecimento vascular, hipertensão da artéria pulmonar; vasculopatia livedoide, tromboangite obliterante, fissura anal crônica, fibrose cutânea, angina estável, instável e variante (Prinzmetal); hipertensão, hipertensão pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal, aterosclerose, condições de permeabilidade reduzida do vaso sanguíneo, doença vascular periférica, doenças vasculares, esclerose sistêmica (SSc), esclerodermia, morfeia, acalasia, doença falciforme (SCD), nefropatia diabética, doenças inflamatórias, acidente vascular cerebral, bronquite, asma crônica, asma alérgica, rinite alérgica, neuropatia diabética, fibrose pulmonar idiopática (IPF), doença peirônica, glaucoma, retinopatia diabética, retinopatia pigmentosa, degeneração macular dependente da idade ou uma doença definida por distúrbios da motilidade intestinal, como síndrome do intestino irritável, fibrose hepática, doença de Alzheimer, insuficiência cardíaca crônica e câncer, preferencialmente de mama, gastrointestinal, pulmão, pele, câncer de próstata, pâncreas, cólon, reto, em que, preferencialmente, a referida doença é selecionada de cicatrização de feridas, cicatrização de feridas crônicas, pé diabético, úlcera de pé diabético, úlcera de perna, neuropatia diabética, doença vascular periférica, doenças vasculares como doença de Raynaud, vasculopatia livedoide, tromboangite obliterante, fissura anal crônica, fibrose da pele, envelhecimento da pele, esclerose sistêmica (SSc), esclerodermia, hipertensão da artéria pulmonar (PAH), hipertensão pulmonar tromboembólica crônica, retinopatia diabética, retinopatia pigmentosa, degeneração macular dependente da idade, disfunção erétil masculina, priapismo, disfunção sexual feminina e câncer colorretal, e em que ainda mais preferencialmente a dita doença é selecionada de hipertensão arterial pulmonar (PAH), hipertensão pulmonar tromboembólica crônica, retinopatia diabética, retinopatia pigmentosa, degeneração macular dependente da idade, esclerodermia, disfunção erétil masculina, envelhecimento da pele, priapismo e disfunção sexual feminina, vasculopatia livedoide, tromboangite obliterante, fissura anal crônica, fibrose cutânea, cicatrização de feridas, cicatrização de feridas crônicas, pé diabético, úlcera pé diabético, úlcera de perna, neuropatia diabética e úlcera por pressão.
15. Composto de fórmula I ou fórmula II para uso ou a composição farmacêutica para uso, de acordo com a reivindicação 13 ou 14, caracterizada pelo fato de que o dito composto ou a dita composição farmacêutica é usado em combinação com pelo menos um estimulador de sGC e em que, preferencialmente, o dito estimulador de sGC é selecionado a partir do grupo que consiste em riociguat, vericiguat, praliciguat e olinciguat.
BR112021009958-1A 2018-11-28 2019-11-27 modo duplo de ação de ativadores de guanilato ciclase solúveis e inibidores de fosfodiesterase e seus usos BR112021009958A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18208939.1 2018-11-28
EP18208939 2018-11-28
PCT/EP2019/082668 WO2020109354A1 (en) 2018-11-28 2019-11-27 Novel dual mode of action soluble guanylate cyclase activators and phosphodiesterase inhibitors and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BR112021009958A2 true BR112021009958A2 (pt) 2021-08-17

Family

ID=64556796

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112021009958-1A BR112021009958A2 (pt) 2018-11-28 2019-11-27 modo duplo de ação de ativadores de guanilato ciclase solúveis e inibidores de fosfodiesterase e seus usos

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20220031704A1 (pt)
EP (1) EP3887376A1 (pt)
JP (1) JP2022509815A (pt)
KR (1) KR20210096626A (pt)
CN (1) CN113166157A (pt)
AU (1) AU2019389263A1 (pt)
BR (1) BR112021009958A2 (pt)
CA (1) CA3117068A1 (pt)
IL (1) IL282618A (pt)
MX (1) MX2021005892A (pt)
WO (1) WO2020109354A1 (pt)
ZA (1) ZA202104249B (pt)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021245192A1 (en) * 2020-06-04 2021-12-09 Topadur Pharma Ag Novel dual mode of action soluble guanylate cyclase activators and phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
EP4236952A1 (en) * 2020-11-02 2023-09-06 Nicox S.A. No-pde5 inhibitor for use in treating dry age-related macular degeneration, geographic atrophy and glaucoma-associated neurodegeneration
CN113583003A (zh) * 2021-08-05 2021-11-02 广东西捷药业有限公司 一种伐地那非类似物及其合成方法和应用

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9013750D0 (en) 1990-06-20 1990-08-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
JP2928079B2 (ja) 1994-02-14 1999-07-28 永信薬品工業股▲ふん▼有限公司 １−（置換ベンジル）−３−（置換アリール）縮合ピラゾール類、その製造法及びその用途
US5980898A (en) 1996-11-14 1999-11-09 The United States Of America As Represented By The U.S. Army Medical Research & Material Command Adjuvant for transcutaneous immunization
PL336586A1 (en) * 1997-04-25 2000-07-03 Pfizer Pyrazoylpyrimidinones inhibiting the cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterase of type 5 (cgmp pde5) for treating sexual disorders
SK287161B6 (sk) 1997-11-12 2010-02-08 Bayer Healthcare Ag 2-Fenylsubstituované imidazotriazinóny, spôsob ich výroby, liečivá obsahujúce tieto látky a ich použitie
AU756828B2 (en) 1997-12-02 2003-01-23 Powderject Vaccines, Inc. Transdermal delivery of particulate vaccine compositions
DE19834047A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Substituierte Pyrazolderivate
DE19834044A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
GB9823103D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
GB9824310D0 (en) 1998-11-05 1998-12-30 Univ London Activators of soluble guanylate cyclase
US6225315B1 (en) * 1998-11-30 2001-05-01 Pfizer Inc Method of treating nitrate-induced tolerance
DE19942809A1 (de) 1999-09-08 2001-03-15 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung substituierter Pyrimidinderivate
KR100358083B1 (ko) 2000-02-17 2002-10-25 에스케이케미칼주식회사 피롤로피리미디논 유도체와 이의 제조방법, 그리고 이의용도
US6831074B2 (en) * 2001-03-16 2004-12-14 Pfizer Inc Pharmaceutically active compounds
MXPA03010119A (es) 2001-05-09 2005-03-07 Bayer Healthcare Ag Nuevo uso de imidazotriazinonas 2-fenilo sustituidas.
EP1336602A1 (en) * 2002-02-13 2003-08-20 Giovanni Scaramuzzino Nitrate prodrugs able to release nitric oxide in a controlled and selective way and their use for prevention and treatment of inflammatory, ischemic and proliferative diseases
DE10216145A1 (de) 2002-04-12 2003-10-23 Bayer Ag Verwendung von Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase zur Behandlung von Glaukom
DE10220570A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
US20020182162A1 (en) 2002-08-07 2002-12-05 Mohsen Shahinpoor Nitric oxide (NO) donor+cGMP-PDE5 inhibitor as a topical drug for enhanced hair growth
WO2005026145A2 (en) 2003-09-12 2005-03-24 Warner-Lambert Company Llc Quinolone antibacterial agents
CA2597460A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-31 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing diuretic compounds, compositions and methods of use
BRPI0501132A (pt) * 2005-03-31 2006-01-24 Gilberto De Nucci Processo de obtenção de pirazolopirimidinonas, pirazolopirimidinonas obtidas, composição farmacêutica contendo dito composto, composição farmacêutica para tratamento preventivo ou curativo de disfunção erétil, processo para preparar composição farmacêutica, uso da dita composição farmacêutica, uso do dito composto ou seus sais
CA2698332C (en) 2007-09-06 2012-08-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazole derivatives as soluble guanylate cyclase activators
EP2244575B1 (en) 2008-01-24 2013-07-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Angiotensin ii receptor antagonists
EP2373317B1 (en) 2008-11-25 2016-12-14 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-amino-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-one or 4-amino-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-7(6H)-one derivatives as activators of the soluble guanylat cyclase for the treatment of cardiovascular diseases
SG172841A1 (en) 2009-01-17 2011-08-29 Bayer Schering Pharma Ag Sgc stimulators of sgc activators in combination with pde5 inhibitors for the treatment of erectile dysfunction
CN102414194A (zh) 2009-02-26 2012-04-11 默沙东公司 可溶性鸟苷酸环化酶激活剂
CA2784788A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Exodos Life Sciences Limited Partnership Methods and compositions for treating peripheral vascular disease
US9284301B2 (en) 2010-03-25 2016-03-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
US9365574B2 (en) 2010-05-27 2016-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
MX2010006227A (es) * 2010-06-07 2011-12-14 World Trade Imp Exp Wtie Ag Nuevos derivados 1,4-diazepanos, inhibidores de pde-5.
WO2012058132A1 (en) 2010-10-28 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
CZ2011767A3 (cs) * 2011-11-24 2013-06-05 Zentiva, K.S. Zpusob prípravy a izolace solí vardenafilu s kyselinami
WO2017085056A1 (en) * 2015-11-16 2017-05-26 Topadur Pharma Ag 2-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1 -f] [1,2,4]triazinone derivatives as phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
CR20190101A (es) * 2016-09-02 2019-07-04 Ironwood Pharmaceuticals Inc Estimuladores de sgc
JP7182568B2 (ja) * 2017-05-22 2022-12-02 トパドゥール ファーマ アーゲー 新規二重作用モード可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化因子およびホスホジエステラーゼ阻害剤ならびにその使用

Also Published As

Publication number Publication date
AU2019389263A1 (en) 2021-06-03
EP3887376A1 (en) 2021-10-06
IL282618A (en) 2021-06-30
US20220031704A1 (en) 2022-02-03
CN113166157A (zh) 2021-07-23
JP2022509815A (ja) 2022-01-24
CA3117068A1 (en) 2020-06-04
ZA202104249B (en) 2022-06-29
WO2020109354A1 (en) 2020-06-04
KR20210096626A (ko) 2021-08-05
MX2021005892A (es) 2021-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2231667T3 (es) Inhibidores de la 3',5'-monofosfato de guanosina ciclico fosfodiesterasa.
US11897890B2 (en) 2-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1 -f] [1,2,4]triazinone derivatives as phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
BR112021009958A2 (pt) modo duplo de ação de ativadores de guanilato ciclase solúveis e inibidores de fosfodiesterase e seus usos
ES2368338T3 (es) Análogos de aminopirazina para el tratamiento del glaucoma y otras enfermedades mediadas por la rho cinasa.
RU2758373C2 (ru) Новые активаторы растворимой гуанилатциклазы и ингибиторы фосфодиэстеразы с двойным механизмом действия и их применение
JP4607457B2 (ja) ピロロピリミジンＡ２ｂ選択的アンタゴニスト化合物、それらの合成、及び使用
ES2387645T3 (es) Derivados de pirazolopirimidinona, su preparación y su uso
BR112020017087A2 (pt) Indazol-3-carboxamidas substituídas 5-heteroarila e preparação e uso das mesmas
ES2220109T3 (es) 5-heterociclilpirazolo (4,3-d) pirimidin-7-onas para el tratamiento de la disfuncion erectil masculina.
US20110014212A1 (en) Certain Chemical Entities, Compositions and Methods
WO2021245192A1 (en) Novel dual mode of action soluble guanylate cyclase activators and phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
WO2022135534A1 (zh) 取代的含氮双环化合物及其用途
WO2024026484A2 (en) Cdk2 inhibitors and methods of using the same
BR112018009805B1 (pt) Derivados 2-fenil-3,4-di-hidropirrolo [2,1-f][1,2,4]triazinona, seu uso, seus processos de preparação e seus intermediários, e composição farmacêutica

Legal Events

Date Code Title Description
B06W Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette]