DE102007042754A1 - Substituierte 6-Phenylnikotinsäuren und ihre Verwendung - Google Patents

Substituierte 6-Phenylnikotinsäuren und ihre Verwendung Download PDF

Info

Publication number
DE102007042754A1
DE102007042754A1 DE102007042754A DE102007042754A DE102007042754A1 DE 102007042754 A1 DE102007042754 A1 DE 102007042754A1 DE 102007042754 A DE102007042754 A DE 102007042754A DE 102007042754 A DE102007042754 A DE 102007042754A DE 102007042754 A1 DE102007042754 A1 DE 102007042754A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
mmol
trifluoromethyl
alkyl
formula
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE102007042754A
Other languages
English (en)
Inventor
Lars Dr. Bärfacker
Barbara Dr. Albrecht-Küpper
Peter Dr. Kolkhof
Yolanda Cancho Dr. Grande
Adam Nitsche
Heinrich Dr. Meier
Carsten Dr. Schmeck
Jens Dr. Schamberger
Klemens Dr. Lustig
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Healthcare AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Healthcare AG filed Critical Bayer Healthcare AG
Priority to DE102007042754A priority Critical patent/DE102007042754A1/de
Priority to JP2010523302A priority patent/JP2010538025A/ja
Priority to BRPI0816372-3A2A priority patent/BRPI0816372A2/pt
Priority to KR1020107007500A priority patent/KR20100066545A/ko
Priority to CA2698471A priority patent/CA2698471A1/en
Priority to US12/676,568 priority patent/US8143411B2/en
Priority to MX2010002565A priority patent/MX2010002565A/es
Priority to NZ583697A priority patent/NZ583697A/en
Priority to EP08801700A priority patent/EP2197846A1/de
Priority to AU2008298021A priority patent/AU2008298021A1/en
Priority to PCT/EP2008/006969 priority patent/WO2009033561A1/de
Priority to UY31310A priority patent/UY31310A1/es
Priority to PE2008001459A priority patent/PE20090954A1/es
Priority to PA20088794401A priority patent/PA8794401A1/es
Priority to CL2008002537A priority patent/CL2008002537A1/es
Priority to TW097133999A priority patent/TW200914002A/zh
Publication of DE102007042754A1 publication Critical patent/DE102007042754A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte 6-Phenylnikotinsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, vorzugsweise zur Behandlung und/oder Prophylaxe kardiovaskulärer Erkrankungen, insbesondere von Dyslipidämien, Arteriosklerose und Herzinsuffizienz.

Description

  • Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte 6-Phenylnikotinsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, vorzugsweise zur Behandlung und/oder Prophylaxe kardiovaskulärer Erkrankungen, insbesondere von Dyslipidämien, Arteriosklerose und Herzinsuffizienz.
  • Trotz vielfacher Therapieerfolge bleiben kardiovaskuläre Erkrankungen ein ernstes Problem der öffentlichen Gesundheit. Während die Behandlung mit Statinen durch Hemmung der HMG-CoA-Reduktase sehr erfolgreich sowohl die Plasmakonzentrationen von LDL-Cholesterin (LDL-C) als auch die Mortalität von Risikopatienten senken, so fehlen heute überzeugende Behandlungsstrategien zur Therapie von Patienten mit ungünstigem HDL-C/LDL-C-Verhältnis oder der Hypertriglyceridämie.
  • Fibrate stellen neben Niacin bisher die einzige Therapieoption für Patienten dieser Risikogruppen dar. Sie senken erhöhte Triglyceride um 20–50%, erniedrigen LDL-C um 10–15%, verändern die LDL-Partikelgröße von atherogenem LDL geringer Dichte zu normal dichtem und weniger atherogenem LDL und erhöhen die HDL-Konzentration um 10–15%.
  • Fibrate wirken als schwache Agonisten des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors (PPAR)-alpha (Nature 1990, 347, 645–50). PPAR-alpha ist ein nukleärer Rezeptor, der die Expression von Zielgenen durch Bindung an DNA-Sequenzen im Promoter-Bereich dieser Gene [auch PPAR Response-Elemente (PPRE) genannt] reguliert. PPREs sind in einer Reihe von Genen identifiziert worden, welche für Proteine kodieren, die den Lipid-Metabolismus regulieren. PPAR-alpha ist hoch in der Leber exprimiert und seine Aktivierung führt unter anderem zu einer gesenkten VLDL-Produktion/-Sekretion sowie zu einer reduzierten Apolipoprotein CIII (ApoCIII)-Synthese. Im Gegensatz dazu wird die Synthese von Apolipoprotein A1 (ApoA1) gesteigert.
  • Ein Nachteil von bisher zugelassenen Fibraten ist ihre nur schwache Interaktion mit dem Rezeptor (EC50 im μM-Bereich), was wiederum zu den oben beschriebenen relativ geringen pharmakologischen Effekten führt.
  • In WO 98/45268 werden Nikotinamid-Derivate mit PDE 4D- und TNF-inhibitorischer Aktivität zur Behandlung von Atemwegserkrankungen sowie allergischen, inflammatorischen und rheumatoiden Erkrankungen beansprucht. In US 5,217,982 werden Cyclopentyl-substituierte Pyridine zur Behandlung von Bluthochdruck beschrieben. Verschiedenartig substituierte 2-Arylpyridine als C5a-Rezeptorliganden zur Behandlung von inflammatorischen, immunologischen und kardiovaskulären Erkrankungen werden in WO 2004/043925 offenbart. In WO 2005/030751 werden substituierte Pyridin-Derivate als DPP-IV Inhibitoren zur Behandlung von Diabetes beschrieben. WO 2005/049573 und WO 2005/049606 beschreiben substituierte Nikotinsäureester als Syntheseintermediate ohne biologische Wirkung. Die Herstellung bestimmter 2-Methylpyridin-Derivate ist in Synthesis 1997, 11: 1321–1324 publiziert. In Heterocycles 1979, 13(1): 239–246 ist die Darstellung von 1,4-Dihydro-4-oxonikotinsäure-Derivaten publiziert. WO 2006/103120 offenbart heterozyklische Verbindungen und ihre Verwendung zur Behandlung von Alzheimer. In WO 2006/124874 werden unter anderem substituierte Pyridine zur Behandlung von Krebs beschrieben. WO 2006/028958 beansprucht 2-Arylpyridine zur Behandlung von Tumorerkrankungen. In WO 2006/097220 werden 4-Phenoxy-2-phenylpyrimidincarbonsäuren als PPAR-alpha-Modulatoren zur Behandlung von Dyslipidämien und Arteriosklerose beansprucht.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung neuer Verbindungen, die als PPAR-alpha-Modulatoren zur Behandlung und/oder Prophylaxe insbesondere kardiovaskulärer Erkrankungen eingesetzt werden können und eine verbesserte metabolische Stabilität gegenüber Verbindungen aus dem Stand der Technik aufweisen.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00020001
    in welcher
    eines der Ringglieder A und D für N und das andere für CR7 steht,
    wobei
    R7 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
    R1 für (C3-C10)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, -NRARB, -ORC oder -SRD steht,
    wobei (C3-C10)-Alkyl mit einem oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und (C3-C7)-Cycloalkyl substituiert sein kann,
    und
    wobei die genannten (C3-C7)-Cycloalkyl-Gruppen mit einem oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können,
    und
    wobei
    RA für Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl steht,
    RB für (C1-C10)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht,
    wobei (C1-C10)-Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy und (C3-C7)-Cycloalkyl substituiert sein kann,
    wobei die genannten (C3-C7)-Cycloalkyl-Gruppen mit einem oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können,
    mit der Maßgabe, dass RB nicht für Methyl steht, wenn RA für Wasserstoff steht,
    RC und RD für (C2-C10)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl stehen,
    wobei (C2-C10)-Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy und (C3-C7)-Cycloalkyl substituiert sein kann,
    und
    wobei die genannten (C3-C7)-Cycloalkyl-Gruppen mit einem oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können,
    oder
    R1 für Methyl, Ethyl, Methoxy oder Methylthio steht,
    wobei Methyl, Ethyl, Methoxy und Methylthio jeweils mit (C3-C7)-Cycloalkyl substituiert sind,
    worin (C3-C7)-Cycloalkyl mit einem oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann,
    und
    wobei in allen genannten Cycloalkyl-Gruppen eine CH2-Einheit gegen Sauerstoff ausgetauscht sein kann,
    R2 für (C1-C3)-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
    wobei (C1-C3)-Alkyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann,
    R3 für Wasserstoff oder Fluor steht,
    R4 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
    R5 für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Trifluormethoxy oder Methoxy steht,
    R6 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
    wobei mindestens einer der Reste R3, R4, R5 und R6 von Wasserstoff verschieden ist,
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
  • Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
  • Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z. B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
  • Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
  • Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
  • Insbesondere umfasst die vorliegende Erfindung auch hydrolysierbare Ester-Derivate der Carbonsäuren der Formel (I). Hierunter werden Ester verstanden, die in physiologischen Medien und ins besondere in vivo auf enzymatischem oder chemischem Wege zu den freien Carbonsäuren hydrolysiert werden können. Als solche Ester werden geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylester, in denen die Alkylgruppe mit Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino und/oder Di-(C1-C4)-alkylamino substituiert sein kann, bevorzugt. Besonders bevorzugt sind die Methyl- oder Ethylester der Verbindungen der Formel (I).
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
    Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit der jeweils angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, 1-Methylpropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, 1-Ethylpropyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, n-Hexyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,4-Dimethylpentyl, 4,4-Dimethylpentyl und 1,4,4-Trimethylpentyl.
    Cycloalkyl steht in Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten Alkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
    Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, 1-Methylpropoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy und tert.-Butoxy.
    Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.
    Mono-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino und tert.-Butylamino.
    Di-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-tert.-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.
  • Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
  • Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
    eines der Ringglieder A und D für N und das andere für CR7 steht,
    wobei
    R7 für Wasserstoff oder Methyl steht,
    R1 für (C3-C8)-Alkyl, Cyclopropyl, -NRARB oder -ORC steht,
    wobei (C3-C8)-Alkyl mit einem oder zwei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann,
    und
    wobei Cyclopropyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl und Methoxy substituiert sein kann,
    wobei
    RA für Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl steht, RB für (C1-C8)-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
    wobei (C1-C8)-Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Methoxy, Ethoxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl substituiert sein kann,
    und
    wobei die genannten Cyclopropyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexyl-Gruppen mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl und Methoxy substituiert sein können,
    mit der Maßgabe, dass RB nicht für Methyl steht, wenn RA für Wasserstoff steht,
    RC für (C2-C8)-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
    wobei (C2-C8)-Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Methoxy, Ethoxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl substituiert sein kann,
    und
    wobei die genannten Cyclopropyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexyl-Gruppen mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl und Methoxy substituiert sein können,
    oder
    R1 für Methyl, Ethyl oder Methoxy steht,
    wobei Methyl, Ethyl und Methoxy jeweils mit Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl substituiert sind,
    worin Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl und Methoxy substituiert sein können,
    und
    wobei in allen genannten Cyclopentyl- und Cyclohexyl-Gruppen eine CH2-Einheit gegen Sauerstoff ausgetauscht sein kann,
    R2 für Ethyl, iso-Propyl oder Trifluormethyl steht,
    R3 für Wasserstoff steht,
    R4 für Wasserstoff oder Fluor steht,
    R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder Methyl steht,
    R6 für Wasserstoff oder Fluor steht,
    wobei mindestens einer der Reste R4, R5 und R6 von Wasserstoff verschieden ist,
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  • Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
    eines der Ringglieder A und D für N und das andere für CH steht,
    R1 für n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, 1-Methylpropyl, -NRARB oder -ORC steht,
    wobei
    RA für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
    RB für Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, 1-Methylpropyl oder Cyclopropyl steht,
    wobei Cyclopropyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl und Trifluormethyl substituiert sein kann,
    RC für n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, 1-Methylpropyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
    wobei Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl und Trifluormethyl substituiert sein können,
    oder
    R1 für Methoxy oder Ethoxy steht,
    wobei Methoxy und Ethoxy jeweils mit Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl substituiert sind,
    worin Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl und Trifluormethyl substituiert sein können,
    R2 für Ethyl oder Trifluormethyl steht,
    R3 für Wasserstoff steht,
    R4 für Wasserstoff oder Fluor steht,
    R5 für Wasserstoff, Chlor oder Methyl steht,
    R6 für Wasserstoff oder Fluor steht,
    wobei mindestens einer der Reste R4, R5 und R6 von Wasserstoff verschieden ist,
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  • Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
  • Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
  • Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)
    Figure 00100001
    in welcher A, D, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    X1 für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, insbesondere für Chlor steht
    und
    R8 für (C1-C4)-Alkyl steht,
    entweder
    • [A] in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Palladium-Katalysators mit einer Verbindung der Formel (III-A) R1A-X2 (III-A),in welcher R1A für Methyl, Ethyl, (C3-C10)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, wobei Methyl und Ethyl mit (C3-C7)-Cycloalkyl substituiert sind, wobei (C3-C10)-Alkyl mit einem oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und (C3-C7)-Cycloalkyl substituiert sein kann, und wobei die genannten (C3-C7)-Cycloalkyl-Gruppen mit einem oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können, und wobei in allen genannten Cycloalkyl-Gruppen eine CH2-Einheit gegen Sauerstoff ausgetauscht sein kann, und X2 für eine Gruppe der Formel -B(OR9)2 oder -ZnHal steht, worin Hal für Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Iod steht, und R9 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht oder beide Reste R9 zusammen eine -C(CH3)2-C(CH3)2-Brücke bilden, zu Verbindungen der Formel (IV-A)
      Figure 00110001
      in welcher A, D, R1A, R2, R3, R4, R5, R6 und R8 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und diese durch basische oder saure Hydrolyse in die Carbonsäuren der Formel (I-A)
      Figure 00120001
      in welcher A, D, R1A, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt und die Verbindungen der Formel (I-A) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt, oder
    • [B] in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (III-B) R1B-H (III-B),in welcher R1B für Methoxy, Methylthio, -NRARB, -ORC oder -SRD steht, wobei Methoxy und Methylthio mit (C3-C7)-Cycloalkyl substituiert sind, worin (C3-C7)-Cycloalkyl mit einem oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann, und wobei in allen genannten Cycloalkyl-Gruppen eine CH2-Einheit gegen Sauerstoff ausgetauscht sein kann, und wobei RA, RB, RC und RD die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu Verbindungen der Formel (IV-B)
      Figure 00130001
      in welcher A, D, R1B, R2, R3, R4, R5, R6 und R8 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und diese durch basische oder saure Hydrolyse in die Carbonsäuren der Formel (I-B)
      Figure 00130002
      in welcher A, D, R1B, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt und die Verbindungen der Formel (I-B) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.
  • Die Verbindungen der Formeln (III-A) und (III-B) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (II), in welcher A für N und D für CR7 steht, können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel (V)
    Figure 00140001
    in welcher R2, R7, R8 und X1 die oben angegebenen Bedeutungen haben und
    X3 für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, insbesondere für Chlor steht,
    in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Übergangsmetall-Katalysators und gegebenenfalls einer Base mit einer Verbindung der Formel (VI)
    Figure 00140002
    in welcher R3, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und
    X4 für die Gruppe -B(OR9)2, -ZnHal oder -MgHal steht,
    worin Hal und R9 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    kuppelt.
  • Die Verbindungen der Formeln (V) und (VI) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (II), in welcher A für CH und D für N steht, können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel (VII)
    Figure 00150001
    in welcher R3, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    und
    R10 für (C1-C4)-Alkyl oder Benzyl steht,
    zunächst in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure mit einer Verbindung der Formel (VIII)
    Figure 00150002
    in welcher R2 die oben angegebene Bedeutung hat,
    und
    R11 für (C1-C4)-Alkyl oder Benzyl steht,
    zu einer Verbindung der Formel (IX)
    Figure 00150003
    in welcher R2, R3, R4, R5, R6, R10 und R11 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base zu einer Verbindung der Formel (X)
    Figure 00160001
    in welcher R2, R3, R4, R5, R6 und R11 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    cyclisiert, und diese in einem inerten Lösungsmittel mit Hilfe eines geeigneten Oxidationsmittels, wie beispielsweise 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon, zu einer Verbindung der Formel (XI)
    Figure 00160002
    in welcher R2, R3, R4, R5, R6 und R11 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    oxidiert, und diese dann mit Hilfe eines geeigneten Halogenierungsmittels, wie beispielsweise Phosphoroxychlorid, in eine Verbindung der Formel (II-A)
    Figure 00160003
    in welcher R2, R3, R4, R5, R6 und R11 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt.
  • Die Verbindungen der Formeln (VII) und (VIII) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (II), in welcher A für CR7A und D für N steht, worin R7A für Methyl oder Ethyl steht, können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel (X), in welcher das Stickstoffatom geschützt vorliegt, in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (XII) R7A-X5 (XII),in welcher R7A die oben angegebene Bedeutung hat,
    und
    X5 für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, insbesondere für Brom oder Iod steht,
    in eine Verbindung der Formel (XIII)
    Figure 00170001
    in welcher R2, R3, R4, R5, R6, R7A und R11 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    und
    PG für eine temporäre Schutzgruppe, insbesondere p-Methoxybenzyl steht,
    überführt und die Verbindung der Formel (XIII) nach Abspaltung der Schutzgruppe gemäß Standardmethoden analog zum Verfahren (X) → (XI) → (II-A) weiter umsetzt.
  • Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in welcher A für CH und D für N steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (XI) in einem inerten Lösungsmittel unter Mitsunobu-Bedingungen mit einer Verbindung der Formel (III-C) R1C-H (III-C),in welcher
    R1C für Methoxy oder -ORC steht,
    wobei Methoxy mit (C3-C7)-Cycloalkyl substituiert ist,
    worin (C3-C7)-Cycloalkyl mit einem oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann,
    und
    wobei in der genannten Cycloalkyl-Gruppe eine CH2-Einheit gegen Sauerstoff ausgetauscht sein kann,
    und
    wobei RC die oben angegebenen Bedeutung hat,
    zu Verbindungen der Formel (IV-C)
    Figure 00180001
    in welcher R1C, R2, R3, R4, R5, R6 und R11 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    umsetzt und diese durch basische oder saure Hydrolyse in die Carbonsäuren der Formel (I-C)
    Figure 00190001
    in welcher R1C, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    überführt
    und die Verbindungen der Formel (I-C) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.
  • Die Verbindungen der Formeln (III-C) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in welcher A für CR7 und D für N steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (XIV)
    Figure 00190002
    in welcher R1A, R2, R7 und R8 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    und
    X6 für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, insbesondere für Chlor steht,
    in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Übergangsmetall-Katalysators und gegebenenfalls einer Base mit einer Verbindung der Formel (VI) zu Verbindungen der Formel (IV-D)
    Figure 00200001
    in welcher R1A, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    kuppelt und diese durch basische oder saure Hydrolyse in die Carbonsäuren der Formel (I-D)
    Figure 00200002
    in welcher R1A, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    überführt,
    und die Verbindungen der Formel (I-D) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.
  • Die Verbindungen der Formel (XIV) können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel (XV)
    Figure 00200003
    in welcher R1A, R2, R7 und R8 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    in einem inerten Lösungsmittel mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wie beispielsweise 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon, und einem geeigneten Halogenierungsmittel, wie beispielsweise Phosphoroxychlorid, umsetzt.
  • Die Verbindungen der Formel (XV) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (XI) können auch in Analogie zu Makabe et al., Heterocycles 1979, 13(1), 239–246, wie im nachfolgenden Syntheseschema gezeigt, hergestellt werden: Schema 1
    Figure 00210001
    • [a) Xylol, 4 Å Molsieb, Rückflusstemperatur]
  • Verbindungen der Formel (I), in welcher A für N und D für CR7 steht, können auch in Analogie zu Katsuyama et al., Synthesis, 239–246, 1997, wie im nachfolgenden Syntheseschema gezeigt, hergestellt werden: Schema 2
    Figure 00210002
    • [a) Acetonitril oder Ethanol, Rückflusstemperatur]
  • Übergangsmetall-Katalysatoren, Katalysatorliganden und Hilfsbasen für die Kupplungsreaktionen (II) + (III-A) → (IV-A), (V) + (VI) → (II) und (XIV) + (VI) → (IV-D) sind literaturbekannt [vgl. z. B. J. Hassan et al., Chem. Rev. 102, 1359–1469 (2002)] und kommerziell erhältlich. Bevorzugt werden Palladium- oder Nickel-Katalysatoren verwendet.
  • Im Falle der Boronsäure-Kupplungen (II) + (III-A) [X2 = -B(OR9)2] → (IV-A), (V) + (VI) [X4 = -B(OR9)2] → (II) und (XIV) + (VI) [X4 = -B(OR9)2] → (IV-D) erfolgt die Umsetzung in Gegenwart einer Hilfsbase und gegebenenfalls eines zusätzlichen Katalysatorliganden. Bevorzugt wird hierbei Bis-(triphenylphosphin)-palladium(II)chlorid als Katalysator, Tris-(o-tolyl)-phosphin als weiterer Ligand und wässrige Kaliumcarbonat-Lösung als Hilfsbase verwendet. Im Falle von Zink-organischen Verbindungen [X2 = -ZnHal in (III-A) und X4 = -ZnHal in (VI)] wird bevorzugt Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) als Katalysator eingesetzt.
  • Inerte Lösungsmittel für die Boronsäure-Kupplungen (II) + (III-A) [X2 = -B(OR9)2] → (IV-A), (V) + (VI) [X4 = -B(OR9)2] → (II) und (XIV) + (VI) [X4 = -B(OR9)2] → (IV-D) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP), Pyridin, Acetonitril oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Dimethylformamid oder Dioxan verwendet.
  • Die Kupplungsreaktionen (II) + (III-A) [X2 = -B(OR9)2] → (IV-A), (V) + (VI) [X4 = -B(OR9)2] → (II) und (XIV) + (VI) [X4 = -B(OR9)2] → (IV-D) erfolgen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von –20°C bis +150°C, bevorzugt bei 0°C bis +80°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. von 0.5 bis 5 bar).
  • Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (II) + (III-B) → (IV-B) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidinon (NMP), Pyridin, Aceton, 2-Butanon oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran verwendet.
  • Als Base für den Verfahrensschritt (II) + (III-B) → (IV-B) eignen sich übliche anorganische Basen. Hierzu gehören insbesondere Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, oder metallorganische Basen wie n-Butyllithium. Bevorzugt sind Natriumhydrid und n-Butyllithium. Im Fall von R1B = -NRARB werden auch tert. organische Amine als Basen eingesetzt, insbesondere Triethylamin. Die Base wird hierbei in einer Menge von 1 bis 5 Mol, bevorzugt in einer Menge von 1.2 bis 3 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (III-B), eingesetzt.
  • Die Umsetzung (II) + (III-B) → (IV-B) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +150°C, bevorzugt bei +20°C bis +120°C. Die Reaktion kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
  • Die Mitsunobu-Reaktion (XI) + (III-C) → (IV-C) [siehe: a) Hughes, D. L. "The Mitsunobu Reaktion," Organic Reactions; John Wiley & Sons, Ltd, 1992, vol. 42, p. 335. b) Hughes, D. L. Org. Prep. Proceed. Int. 1996, 28, 127.] erfolgt unter Verwendung von Triphenylphosphin, oder Tri-n-butylphosphin, 1,2-Bis(diphenylphosphino)ethan (DPPE), Diphenyl(2-pyridyl)phosphin (Ph2P-Py), (p-Dimethylaminophenyl)diphenylphosphin (DAP-DP), tris(4-Dimethylaminophenyl)phosphin (tris-DAP) und eines geeigneten Dialkylazodicarboxylats, wie beispielsweise Diethylazodicarboxylat (DEAD), Diisopropylazodicarboxylat (DIAD), Di-tert-butylazodicarboxylat, N,N,N'N'-Tetramethylazodicarboxamid (TMAD), 1,1'-(Azodicarbonyl)dipiperidin (ADDP) oder 4,7-Dimethyl-3,5,7-hexahydro-1,2,4,7-tetrazocin-3,8-dion (DHTD). Bevorzugt werden Triphenylphosphin und Diisopropylazodicarboxylat (DIAD) verwendet.
  • Inerte Lösungsmittel für die Mitsunobu-Reaktion (XI) + (III-C) → (IV-C) sind beispielsweise Ether wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Dichlorethan oder andere Lösungsmittel wie Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird THF verwendet.
  • Die Mitsunobu-Reaktion (XI) + (III-C) → (IV-C) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von –78°C bis +180°C, bevorzugt bei 0°C bis +50°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. von 0.5 bis 5 bar).
  • Die Alkylierung (X) + (XII) → (XIII) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von –78°C bis +50°C, bevorzugt bei –78°C bis +20°C. Die Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
  • Als Basen für die Alkylierung (X) + (XII) → (XIII) eignen sich übliche organische und anorganische Basen. Hierzu gehören insbesondere Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid und Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid, Lithiumdiisopropylamid oder metallorganische Verbindungen wie n-Butyllithium oder Phenyllithium. Bevorzugt sind Lithiumdiisopropylamid und Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid.
  • Inerte Lösungsmittel für die Alkylierung (X) + (XII) → (XIII) sind beispielsweise Ether wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Dichlorethan oder andere Lösungsmittel wie Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird THF verwendet.
  • Die Hydrolyse der Carbonsäureester in den Verfahrensschritten (IV-A) → (I-A), (IV-B) → (I-B), (IV-C) → (I-C) und (IV-D) → (I-D) erfolgt nach üblichen Methoden, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, indem man die Ester in inerten Lösungsmitteln mit Säuren oder Basen behandelt, wobei die bei letzterem zunächst entstehenden Salze durch nachfolgendes Behandeln mit Säure in die freien Carbonsäuren überführt werden. Im Falle der tert.-Butylester erfolgt die Esterspaltung bevorzugt mit Säuren.
  • Als inerte Lösungsmittel eignen sich für die Hydrolyse der Carbonsäureester Wasser oder die für eine Esterspaltung üblichen organischen Lösungsmittel. Hierzu gehören insbesondere Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Glykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Acetonitril, Dichlormethan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Im Falle einer basischen Ester-Hydrolyse werden bevorzugt Gemische von Wasser mit Dioxan, Tetrahydrofuran, Methanol und/oder Ethanol eingesetzt. Im Falle der Umsetzung mit Trifluoressigsäure wird bevorzugt Dichlormethan und im Falle der Umsetzung mit Chlorwasserstoff bevorzugt Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan oder Wasser verwendet.
  • Als Basen eignen sich für die Ester-Hydrolyse die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören insbesondere Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natrium-, Lithium-, Kalium- oder Bariumhydroxid, oder Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat. Bevorzugt werden Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid eingesetzt.
  • Als Säuren eignen sich für die Esterspaltung im Allgemeinen Schwefelsäure, Chlorwasserstoff/Salzsäure, Bromwasserstoff/Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure oder deren Gemische gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser. Bevorzugt sind Chlorwasserstoff oder Trifluoressigsäure im Falle der tert.-Butylester und Salzsäure im Falle der Methylester.
  • Im Falle der Benzylester erfolgt die Spaltung unter hydrogenolytischen Bedingungen in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, insbesondere 10% Palladium auf Kohle. Als Wasserstoffquelle kann auch Ammoniumformiat eingesetzt werden.
  • Als inerte Lösungsmittel eignen sich für die Hydrogenolyse der Benzylester Wasser oder die für eine Esterspaltung üblichen organischen Lösungsmittel. Hierzu gehören insbesondere Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Glykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Acetonitril, Dichlormethan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen.
  • Die Esterspaltung erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt bei 0°C bis +50°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. von 0.5 bis 5 bar).
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden Syntheseschemata veranschaulicht werden: Schema 3
    Figure 00250001
    • [a) Pd(PPh3)2Cl2, Tri-2-tolylphosphin, aq. K2CO3, DMF, RT; b) R1A-B(OH)2 oder R1A-ZnCl, K2CO3, Pd(PPh3)4, DMF, RT; c) KOH, Isopropanol, RT-Rückflußtemperatur].
    Schema 4
    Figure 00260001
    • [a) Triethylamin, THF, Rückflußtemperatur; b) KOH, Isopropanol oder Ethanol, RT bis 130°C; c) n-BuLi oder NaH, THF; RT, dann Rückflußtemperatur; d) aq. NaOH, Ethanol, 90°C].
    Schema 5
    Figure 00270001
    • [a) Ammoniumacetat, Essigsäure, Rückflußtemperatur; b) NaH, DMF, p-Methoxybenzylbromid, 0°C – RT; c) R7A-I, LHMDS, THF, –78°C – RT; d): Cerammoniumnitrat, Acetonitril, RT e): DDQ, POCl3, Benzol Rückflußtemperatur; f) K2CO3, (PPh3)2PdCl2, Tri-2-tolylphosphin, Dioxan, 60°C; g) KOH, Isopropanol oder Ethanol, RT bis 160°C].
    Schema 6
    Figure 00280001
    • [a) Ammoniumacetat, Ethanol, Rückflußtemperatur; b) Essigsäure, Benzol, Rückflußtemperatur, Wasserabscheider; c) KOtBu, tBuOH, 60°C; d) DDQ, Benzol; e) DIAD, Triphenylphosphin; f) POCl3, DMF; g) für R1 = -NRARB:HNRARB, Triethylamin, THF, Rückflußtemperatur, R1 = -ORC:HORC, NaH, THF, Rückflußtemperatur, für R1 = R1A:R1A-B(OH)2 oder R1A-ZnCl, K2CO3, Pd(PPh3)4, DMF, RT, h) KOH, Isopropanol oder Ethanol, RT bis 160°C]
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind hochwirksame PPAR-alpha-Modulatoren und weisen zudem eine erhöhte metabolische Stabilität auf. Sie eignen sich insbesondere zur primären und/oder sekundären Prävention sowie Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, die durch Störungen im Fettsäure- und Glukose-Metabolismus hervorgerufen werden. Solche Erkrankungen umfassen Dyslipidämien (Hypercholesterolämie, Hypertriglyceridämie, erhöhte Konzentrationen der postprandialen Plasma-Triglyceride, Hypoalphalipoproteinämie, kombinierte Hyperlipidämien), Arteriosklerose sowie metabolische Erkrankungen (Metabolisches Syndrom, Hyperglykämie, Insulin-abhängiger Diabetes, Nicht-Insulin-abhängiger Diabetes, Gestationsdiabetes, Hyperinsulinämie, Insulinresistenz, Glukose-Intoleranz, Fettsucht (Adipositas) und diabetische Spätfolgen wie Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie).
  • Als hochwirksame PPAR-alpha-Modulatoren eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere auch zur primären und/oder sekundären Prävention sowie Behandlung der Herzinsuffizienz.
  • Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz auch spezifischere oder verwandte Krankheitsformen wie Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, durch Hypertonie induzierte Herzinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herzklappenfehler, Herzinsuffizienz bei Herzklappenfehlern, Mitralklappenstenose, Mitralklappeninsuffizienz, Aortenklappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspidalstenose, Trikuspidalinsuffizienz, Pulmonalklappenstenose, Pulmonalklappeninsuffizienz, kombinierte Herzklappenfehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speichererkrankungen, diastolische Herzinsuffizienz sowie systolische Herzinsuffizienz.
  • Weitere unabhängige Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen, welche sich durch die erfindungsgemäßen Verbindungen behandeln lassen, sind Bluthochdruck, Ischämie, Myokardinfarkt, Angina pectoris, Herzmuskelschwäche, Restenose, pulmonale Hypertonie, erhöhte Spiegel von Fibrinogen und von LDL geringer Dichte sowie erhöhte Konzentrationen von Plasminogenaktivator-Inhibitor 1 (PAI-1).
  • Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prävention von mikro- und makrovaskulären Schädigungen (Vasculitis), Reperfusionsschäden, arteri ellen sowie venösen Thrombosen, Ödemen, Krebserkrankungen (Hautkrebs, Liposarcome, Karzinome des Magen-Darm-Traktes, der Leber, Bauchspeicheldrüse, Lunge, Niere, Harnleiter, Prostata und des Genitaltraktes), von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems und neurodegenerativen Störungen (Schlaganfall, Alzheimer'sche Krankheit, Parkinson'sche Krankheit, Demenz, Epilepsie, Depressionen, Multiple Sklerose), von Entzündungserkrankungen, Immunerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Asthma), chronisch-obstruktiven Atemwegserkrankungen (chronische Bronchitis, COPD), Nierenerkrankungen (Glomerulonephritis), Schilddrüsenerkrankungen (Hyperthyreose), Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse (Pankreatitis), Leberfibrose, Hauterkrankungen (Psoriasis, Akne, Ekzeme, Neurodermitis, Dermatitis, Keratitis, Narbenbildung, Warzenbildung, Frostbeulen), Sepsis, viralen Erkrankungen (HPV, HCMV, HIV), Kachexie, Osteoporose, Gicht, Inkontinenz sowie zur Wundheilung und Angiogenese eingesetzt werden.
  • Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen lässt sich z. B. in vitro durch den im Beispielteil beschriebenen Transaktivierungsassay prüfen.
  • Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen in vivo lässt sich z. B. durch die im Beispielteil beschriebenen Untersuchungen prüfen.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen.
  • Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt: den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, Antidiabetika, Blutdruck-Senker, durchblutungsfördernd und/ oder antithrombotisch wirkende Mittel sowie Antioxidantien, Chemokin-Rezeptor-Antagonisten, p38-Kinase-Inhibitoren, NPY-Agonisten, Orexin-Agonisten, Anorektika, PAF-AH-Inhibitoren, Antiphlogistika (COX-Inhibitoren, LTB4-Rezeptor-Antagonisten), Analgetika (Aspirin), Antidepressiva und andere Psychopharmaka.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind insbesondere Kombinationen mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen mit mindestens einem den Fettstoffwechsel verändernden Wirkstoff, einem Antidiabetikum, einem blutdrucksenkenden Wirkstoff und/oder einem antithrombotisch wirkenden Mittel.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können vorzugsweise mit einem oder mehreren
    • • den Fettstoffwechsel verändernden Wirkstoffen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase-Expression, Squalensynthese-Inhibitoren, ACAT-Inhibitoren, LDL-Rezeptor-Induktoren, Cholesterin-Absorptionshemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, MTP-Inhibitoren, Lipase-Inhibitoren, LpL-Aktivatoren, Fibrate, Niacin, CETP-Inhibitoren, PPAR-γ- und/oder PPAR-δ-Agonisten, RXR-Modulatoren, FXR-Modulatoren, LXR-Modulatoren, Thyroidhormone und/oder Thyroidmimetika, ATP-Citrat-Lyase-Inhibitoren, Lp(a)-Antagonisten, Cannabinoid-Rezeptor 1-Antagonisten, Leptin-Rezeptor-Agonisten, Bombesin-Rezeptor-Agonisten, Histamin-Rezeptor-Agonisten sowie der Antioxidantien/Radikalfänger;
    • • Antidiabetika, die in der Roten Liste 2004/II, Kapitel 12 genannt sind, sowie beispielhaft und vorzugsweise jenen aus der Gruppe der Sulphonylharnstoffe, Biguanide, Meglitinid-Derivate, Glukosidase-Inhibitoren, Oxadiazolidinone, Thiazolidindione, GLP 1-Rezeptor-Agonisten, Glukagon-Antagonisten, Insulin-Sensitizer, CCK 1-Rezeptor-Agonisten, Leptin-Rezeptor-Agonisten, Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/oder Glykogenolyse beteiligt sind, Modulatoren der Glukoseaufnahme sowie der Kaliumkanalöffner, wie z. B. denjenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 offenbart sind;
    • • den Blutdruck senkenden Wirkstoffen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Inhibitoren, beta-Rezeptoren-Blocker, alpha-Rezeptoren-Blocker, ECE-Inhibitoren und der Vasopeptidase-Inhibitoren;
    • • antithrombotisch wirkenden Mitteln, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer oder der Antikoagulantien;
    • • Diuretika;
    • • Aldosteron- und Mineralokorticoid-Rezeptor-Antagonisten;
    • • Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten;
    • • organischen Nitraten und NO-Donatoren;
    • • positiv-inotrop wirksamen Verbindungen;
    • • Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und/oder cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2, 3, 4 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil sowie PDE 3-Inhibitoren wie Milrinone;
    • • natriuretischen Peptiden, wie z. B. "atrial natriuretic peptide" (ANP, Anaritide), "B-type natriuretic peptide" oder "brain natriuretic peptide" (BNP, Nesiritide), "C-type natriuretic peptide" (CNP) sowie Urodilatin;
    • • Calcium-Sensitizern, wie beispielhaft und vorzugsweise Levosimendan;
    • • Kalium-Supplements;
    • • NO-unabhängigen, jedoch Häm-abhängigen Stimulatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere den in WO 00/06568 , WO 00/06569 , WO 02/42301 und WO 03/095451 beschriebenen Verbindungen;
    • • NO- und Häm-unabhängigen Aktivatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere den in WO 01/19355 , WO 01/19776 , WO 01/19778 , WO 01/19780 , WO 02/070462 und WO 02/070510 beschriebenen Verbindungen;
    • • Inhibitoren der humanen neutrophilen Elastase (HNE), wie beispielsweise Sivelestat und DX-890 (Reltran);
    • • die Signaltransduktionskaskade inhibierenden Verbindungen, wie beispielsweise Tyrosinkinase-Inhibitoren, insbesondere Sorafenib, Imatinib, Gefitinib und Erlotinib; und/oder
    • • den Energiestoffwechsel des Herzens beeinflussenden Verbindungen, wie beispielweise Etomoxir, Dichloracetat, Ranolazine und Trimetazidine
    kombiniert werden.
  • Unter den Fettstoffwechsel verändernden Wirkstoffen werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Squalensynthese-Inhibitoren, ACAT-Inhibitoren, Cholesterin-Absorptionshemmer, MTP-Inhibitoren, Lipase-Inhibitoren, Thyroidhormone und/oder Thyroidmimetika, Niacin-Rezeptor-Agonisten, CETP-Inhibitoren, PPAR-gamma-Agonisten, PPAR-delta-Agonisten, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Antioxidantien/Radikalfänger sowie der Cannabinoid-Rezeptor 1-Antagonisten verstanden.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin, Cerivastatin oder Pitavastatin, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide oder JTT-130, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidhormon und/oder Thyroidmimetikum, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin oder 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Agonisten des Niacin-Rezeptors, wie beispielhaft und vorzugsweise Niacin, Acipimox, Acifran oder Radecol, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib, JTT-705 oder CETP vaccine (Avant), verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW-501516, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimide, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z. B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Antioxidans/Radikalfänger, wie beispielhaft und vorzugsweise Probucol, AGI-1067, BO-653 oder AEOL-10150, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cannabinoid-Rezeptor 1-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Rimonabant oder SR-147778, verabreicht.
  • Unter Antidiabetika werden vorzugsweise Insulin und Insulinderivate sowie oral wirksame hypoglykämische Wirkstoffe verstanden. Insulin und Insulinderivate umfasst hierbei sowohl Insuline tierischen, menschlichen oder biotechnologischen Ursprungs als auch Gemische hieraus. Die oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise Sulphonylharnstoffe, Biguanide, Meglitinid-Derivate, Glukosidase-Inhibitoren und PPAR-gamma-Agonisten.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Insulin verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff, wie beispielhaft und vorzugsweise Tolbutamid, Glibenclamid, Glimepirid, Glipizid oder Gliclazid, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Biguanid, wie beispielhaft und vorzugsweise Metformin, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Meglitinid-Derivat, wie beispielhaft und vorzugsweise Repaglinid oder Nateglinid, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Glukosidase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Miglitol oder Acarbose, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten beispielsweise aus der Klasse der Thiazolidindione, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
  • Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Inhibitoren, beta-Rezeptoren-Blocker, alpha-Rezeptoren-Blocker sowie der Diuretika verstanden.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise einem Schleifendiuretikum wie Furosemid, Bumetanid oder Torsemid, oder einem Thiazid- oder Thiazid-ähnlichen Diuretikum wie Chlorthiazid oder Hydrochlorthiazid, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Aldosteron- oder Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Conivaptan, Tolvaptan, Lixivaptan oder SR-121463, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem organischen Nitrat oder NO-Donator, wie beispielhaft und vorzugs weise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1, oder in Kombination mit inhalativem NO verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einer positiv-inotrop wirksamen Verbindung, wie beispielhaft und vorzugsweise Herzglycosiden (Digoxin), beta-adrenergen und dopaminergen Agonisten wie Isoproterenol, Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin oder Dobutamin, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AII-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Valsartan, Candesartan, Embusartan oder Telmisartan, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Metipranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucindolol, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Antisympathotonikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Reserpin, Clonidin oder alpha-Methyl-Dopa, oder in Kombination mit einem Kaliumkanal-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Minoxidil, Diazoxid, Dihydralazin oder Hydralazin, verabreicht.
  • Unter antithrombotisch wirkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer oder der Antikoagulantien verstanden.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximelagatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPIIb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.
  • Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Kombinationen enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie einen oder mehrere weitere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine), Diuretika, beta-Rezeptoren-Blocker, organische Nitrate und NO-Donatoren, ACE-Inhibitoren, Angiotensin AII-Antagonisten, Aldosteron- und Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten, Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten, Thrombozytenaggregationshemmer und Antikoagulantien, sowie deren Verwendung zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z. B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
  • Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
  • Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z. B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
  • Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z. B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z. B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u. a. Injektion- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
  • Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z. B. Inhalationsarzneiformen (u. a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z. B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
  • Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale und die intravenöse Applikation.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u. a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z. B. flüssige Poly ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z. B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z. B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
  • Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
  • Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
  • Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
  • Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
  • Abkürzungen und Akronyme:
    • abs.
      absolut
      Ac2O
      Acetanhydrid
      AcOH
      Essigsäure
      aq.
      wässrig
      d
      Tage
      DC
      Dünnschichtchromatographie
      DCI
      direkte chemische Ionisation (bei MS)
      dd
      Dublett von Dublett (bei NMR)
      DDQ
      2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon
      DIAD
      Diisopropylazodicarboxylat
      DMF
      Dimethylformamid
      DMSO
      Dimethylsulfoxid
      dt
      Dublett von Triplett (bei NMR)
      d. Th.
      der Theorie (bei Ausbeute)
      eq.
      Äquivalent(e)
      ESI
      Elektrospray-Ionisation (bei MS)
      h
      Stunde(n)
      HPLC
      Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
      LHMDS
      Lithium-N,N-bistrimethylsilylamid
      LC-MS
      Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
      min
      Minute(n)
      MPLC
      Mitteldruckchromatographie
      MS
      Massenspektrometrie
      mz
      Multiplett, zentriert (bei NMR)
      n-Bu
      n-Butyl
      NMR
      Kernresonanzspektrometrie
      o-Tol
      ortho-Tolyl
      Ph
      Phenyl
      RP
      reverse Phase (bei HPLC)
      RT
      Raumtemperatur
      Rt
      Retentionszeit (bei HPLC)
      sbr
      Singulett, breit (bei NMR)
      sept
      Septett (bei NMR)
      t-Bu
      tert.-Butyl
      THF
      Tetrahydrofuran
      tt
      Triplett von Triplett (bei NMR)
      UV
      Ultraviolett-Spektrometrie
      v/v
      Volumen-zu-Volumen-Verhältnis (einer Mischung)
  • LC-MS- und HPLC-Methoden:
    • Methode 1 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm × 3.00 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
    • Methode 2 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 3.0 min 5% A → 4.0 min 5% A → 4.01 min 90% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
    • Methode 3 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 × 4.6 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 10% B → 7.0 min 95% B → 9.0 min 95% B; Ofen: 35°C; Fluss: 0.0 min 1.0 ml/min → 7.0 min 2.0 ml/min → 9.0 min 2.0 ml/min; UV-Detektion: 210 nm
    • Methode 4 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 3.0 min 5% A → 4.0 min 5% A → 4.1 min 90% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 208–400 nm.
    • Methode 5 (LC-MS): Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 0.2 min 100% A → 2.9 min 30% A → 3.1 min 10% A → 5.5 min 10% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
    • Methode 6 (LC-MS): Instrument: Micromass QuattroPremier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1,9μ 50 × 1 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 1.5 min 10% A → 2.2 min 10% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.33 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
    • Methode 7 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro Micro MS mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 3.0 min 10% A → 4.0 min 10% A → 4.01 min 100% A (Fluss 2.5 ml) → 5.00 min 100% A Ofen: 50°C; Fluss: 2 ml/min; UV-Detektion: 210 nm
  • Ausgangsverbindungen und Intermediate:
  • Beispiel 1A
  • 2,6-Dichlor-4-(trifluormethyl)nikotinsäuremethylester
    Figure 00430001
  • 100 ml Methanol und 4.37 ml (53.9 mmol) Pyridin werden im Eisbad gekühlt. Anschließend wird eine Lösung aus 10.0 g (35.9 mmol) 2,6-Dichlor-4-(trifluormethyl)nikotinsäurechlorid [Y. Tsuzuki et al., J. Med. Chem. 47, 2097–2109 (2004)] in 40 ml Dichlormethan zugetropft. Es wird eine Stunde unter Eiskühlung und anschließend eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und dann mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, destillativ abgetrennt. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie aufgereinigt (Kieselgel: Isohexan/Essigsäureethylester = 95/5). Man erhält so 8.98 g (91% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 2.62 min; MS (ESIpos): m/z = 275 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.97 (s, 3H), 8.28 (s, 1H).
  • Beispiel 2A
  • 2-Chlor-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäuremethylester
    Figure 00430002
  • 8.50 g (31.0 mmol) Beispiel 1A und 4.78 g (31.0 mmol) 3-Fluor-4-methyl-phenylboronsäure werden in 175 ml Dioxan vorgelegt. Dann wird mit 93 ml (186 mmol) 2 M wässriger Kaliumcarbonat-Lösung versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 2.18 g (3.10 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid und 0.944 (3.10 mmol) Tri-2-tolylphosphin addiert. Dann wird über Nacht bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit 250 ml Essigsäureethylester versetzt, die wässrige Phase abgetrennt und die organische Phase mit Wasser und mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, destillativ abgetrennt. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie aufgereinigt (Kieselgel: Isohexan/Essigsäureethylester = 95/5). Das Produkt wird aus n-Pentan kristallisiert und filtrativ isoliert. Es wird mit wenig n-Pentan gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhält so 8.22 g (76% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 2.64 min; MS (ESIpos): m/z = 348 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.32 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 7.48 (t, 1H), 7.94-8.05 (m, 2H), 8.50 (s, 1H).
  • Beispiel 3A
  • 6-(3-Fluor-4-methylphenyl)-2-isobutyl-4-(trifluormethyl)nikotinsäuremethylester
    Figure 00440001
  • 5.00 g (14.4 mmol) Beispiel 2A werden in 100 ml abs. DMF vorgelegt. Anschließend werden 57.5 ml (28.8 mmol) Isobutylzinkbromid als 0.5 M Lösung in THF zügig zugetropft und 0.831 g (0.719 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) addiert. Nach einsetzender Reaktion (leichte Exothermie) wird noch zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser und Essigsäureethylester aufgenommen. Das Reaktionsgemisch wird über Celite filtriert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser und dann mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach erfolgter Trocknung mit Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, destillativ abgetrennt. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie aufgereinigt (Kieselgel: Cyclohexan → Cyclohexan/Essigsäureethylester = 10/1). Die so erhaltenen leicht verunreinigten Produktfraktionen werden vereinigt, und nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wird nochmals mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Nach Trocknung am Hochvakuum erhält man 3.14 g (59% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 3.43 min; MS (ESIpos): m/z = 370 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.92 (d, 6H), 2.25 (mz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.71 (d, 2H), 3.95 (s, 3H), 7.44 (t, 1H), 7.95-8.04 (m, 2H), 8.25 (s, 1H).
  • Beispiel 4A
  • 6-(3-Fluor-4-methylphenyl)-2-isopropoxy-4-(trifluormethyl)nikotinsäuremethylester
    Figure 00450001
  • 200 mg (0.575 mmol) Beispiel 2A werden in 7 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und mit 0.863 ml (1.76 mmol) Lithiumisopropylat-Lösung (2 M in THF) versetzt. Anschließend wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Nach der Trocknung am Hochvakuum erhält man 172 mg (81% d. Th.) der Zielverbindung.
    MS (EIpos): m/z = 372 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.36 (d, 6H), 2.31 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 5.48 (sept, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.94-8.01 (m, 3H).
  • Beispiel 5A
  • 4-Isobutyl-2-methyl-6-oxo-1,4,5,6-tetrahydropyridin-3-carbonsäureethylester
    Figure 00460001
  • 6.13 g (47.1 mmol) Acetessigsäureethylester, 6.79 g (47.1 mmol) 2,2-Dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion und 3.99 g (51.8 mmol) Ammoniumacetat werden in 50 ml Essigsäure vorgelegt und mit 5.053 ml (47.1 mmol) 3-Methylbutyraldehyd versetzt. Anschließend wird über Nacht bei einer Ölbadtemperatur von 130°C gerührt. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wird der Rückstand in 100 ml Essigsäureethylester aufgenommen und mit 100 ml Wasser versetzt. Die wässrige Phase wird mit Essigsäureethylester extrahiert. Anschließend werden die vereinigten organischen Phasen mit wässriger 2 M Natriumcarbonat-Lösung und dann mit konzentrierter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat wird das Lösemittel am Rotationsverdampfer abgetrennt. Das Rohprodukt wird in 25 ml Diisopropylether aufgenommen und in der Hitze in Lösung gebracht. Die Kristallisation wird dann mit 3 ml n-Pentan initiiert. Der ausgefallene Feststoff wird filtrativ isoliert und anschließend mit 2 ml Diisopropylether gewaschen. Nach der Trocknung am Hochvakuum erhält man 1.40 g (12% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 1.76 min; MS (ESIpos): m/z = 240 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.84 (d, 3H), 0.86 (d, 3H), 1.14 (t, 2H), 1.21 (t, 3H), 1.52 (sept, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.21 (d, 1H), 2.86 (q, 1H), 4.07 (mz, 2H), 9.69 (s, 1H).
  • Beispiel 6A
  • 6-Chlor-4-isobutyl-2-methylnikotinsäureethylester
    Figure 00460002
  • 975 mg (4.07 mmol) Beispiel 5A, 924 mg (4.07 mmol) DDQ und 1.90 ml (20.4 mmol) Phosphoroxychlorid werden in 40 ml Benzol gelöst und über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit 100 ml Wasser aufgenommen, mit 1 N wässriger Natriumhydroxid-Lösung basisch eingestellt und mit 100 ml Essigsäureethylester extrahiert (3×). Die organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet und eingeengt. Die Aufreinigung erfolgt durch Säulenchromatographie (Kieselgel: Cyclohexan/Essigsäureethylester = 7/3). Nach der Trocknung am Hochvakuum erhält man 549 mg (53% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 2.31 min; MS (ESIpos): m/z = 256 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.84 (d, 6H), 1.32 (t, 3H), 1.84 (sept, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.47 (d, 2H), 4.37 (q, 2H), 7.34 (s, 1H).
  • Beispiel 7A
  • 6-(3-Fluor-4-methylphenyl)-4-isobutyl-2-methylnikotinsäureethylester
    Figure 00470001
  • 100.0 mg (0.391 mmol) Beispiel 6A und 60.2 mg (0.391 mmol) 3-Fluor-4-methylphenylboronsäure werden in 5 ml Dioxan vorgelegt. Dann wird mit 1.17 ml (2.34 mmol) einer 2 M wässrigen Kaliumcarbonat-Lösung versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 27.4 mg (0.039 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid und 11.9 mg (0.039 mmol) Tri-2-tolylphosphin addiert. Dann wird über Nacht bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit 20 ml Essigsäureethylester und mit 20 ml Wasser versetzt. Die wässrige Phase wird mit 10 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Man erhält so 72 mg (56% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 3.35 min; MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.87 (d, 6H), 1.33 (t, 3H), 1.93 (sept, 1H), 2.29 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 4.38 (q, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.85-7.92 (m, 2H).
  • Beispiel 8A
  • 6-(3,5-Difluorphenyl)-4-isobutyl-2-methylnikotinsäureethylester
    Figure 00480001
  • 100.0 mg (0.391 mmol) Beispiel 6A und 60.2 mg (0.391 mmol) 3,5-Difluorphenylboronsäure werden in 5 ml Dioxan vorgelegt. Dann wird mit 1.17 ml (2.34 mmol) einer 2 M wässrigen Kaliumcarbonat-Lösung versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 27.4 mg (0.039 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid und 11.9 mg (0.039 mmol) Tri-2-tolylphosphin addiert. Dann wird über Nacht bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit 20 ml Essigsäureethylester und mit 20 ml Wasser versetzt. Die wässrige Phase wird mit 10 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Man erhält so 90 mg (69% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 3.34 min; MS (ESIpos): m/z = 334 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.87 (d, 6H), 1.34 (t, 3H), 1.96 (sept, 1H), 4.39 (q, 2H), 7.34 (tt, 1H), 7.81-7.92 (m, 3H).
  • Beispiel 9A
  • 6-(3-Fluorphenyl)-4-isobutyl-2-methylnikotinsäureethylester
    Figure 00490001
  • 100.0 mg (0.391 mmol) Beispiel 6A und 54.7 mg (0.391 mmol) 3-Fluorphenylboronsäure werden in 5 ml Dioxan vorgelegt. Dann wird mit 1.17 ml (2.34 mmol) einer 2 M wässrigen Kaliumcarbonat-Lösung versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 27.4 mg (0.039 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid und 11.9 mg (0.039 mmol) Tri-2-tolylphosphin addiert. Dann wird über Nacht bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit 20 ml Essigsäureethylester und mit 20 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Man erhält so 64 mg (52% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 3.24 min; MS (ESIpos): m/z = 316 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.88 (d, 6H), 1.34 (t, 3H), 1.94 (sept, 1H), 3.32 (s, 3H), 4.39 (q, 2H), 7.30 (dt, 1H), 7.54 (mz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.93 (mz, 1H), 7.98 (d, 1H).
  • Beispiel 10A
  • 6-(3-Fluor-4-methylphenyl)-2-(isopropylamino)-4-(trifluormethyl)nikotinsäuremethylester
    Figure 00490002
  • 150.0 mg (0.431 mmol) Beispiel 2A und 0.055 ml (0.647 mmol) Isopropylamin werden in 3 ml THF vorgelegt. Dann wird mit 0.150 ml (1.08 mmol) Triethylamin versetzt und über Nacht in einem geschlossenen Gefäß bei 70°C umgesetzt. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Man erhält so 95 mg (59% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 2.99 min; MS (ESIpos): m/z = 371 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.25 (d, 6H), 2.30 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.40 (mz, 1H), 6.67 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.87-7.95 (m, 2H).
  • Beispiel 11A
  • 6-(3-Fluor-4-methylphenyl)-2-[isopropyl(methyl)amino]-4-(trifluormethyl)nikotinsäuremethylester
    Figure 00500001
  • 150.0 mg (0.431 mmol) Beispiel 2A und 0.067 ml (0.647 mmol) N-Methylpropan-2-amin werden in 3 ml THF vorgelegt. Dann wird mit 0.150 ml (1.08 mmol) Triethylamin versetzt und über Nacht in einem geschlossenen Gefäß bei 70°C umgesetzt. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Man erhält so 96 mg (58% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 2.93 min; MS (ESIneg): m/z = 385 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.20 (d, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.71 (sept, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.87-7.95 (m, 2H).
  • Beispiel 12A
  • 2-Ethyl-4-isobutyl-6-oxo-1,4,5,6-tetrahydropyridin-3-carbonsäuremethylester
    Figure 00510001
  • 500 mg (5.81 mmol) Methyl-3-oxopentanoat, 755 mg (5.81 mmol) 2,2-Dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion und 492 mg (6.39 mmol) Ammoniumacetat werden in 5 ml Essigsäure vorgelegt und mit 0.623 ml (5.81 mmol) 3-Methylbutyraldehyd versetzt. Anschließend wird jeweils 14 h bei Raumtemperatur und bei 130°C gerührt. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wird der Rückstand mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Nach der Trocknung am Hochvakuum erhält man 390 mg (28% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.91 min; MS (ESIpos): m/z = 238 [M-H]–.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.84 (d, 3H), 0.86 (d, 3H), 1.04 (t, 3H), 1.13 (t, 2H), 1.51 (sept, 1H), 2.21 (d, 1H), 2.38-2.57 (m, 2H), 2.67 (mz, 1H), 2.86 (q, 1H), 3.63 (s, 3H), 9.70 (s, 1H).
  • Beispiel 13A
  • 6-Chlor-2-ethyl-4-isobutylnikotinsäuremethylester
    Figure 00510002
  • 1160 mg (4.85 mmol) Beispiel 12A, 1100 mg (4.85 mmol) DDQ und 2.26 ml (24.2 mmol) Phosphoroxychlorid werden in 40 ml Benzol gelöst und über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit 100 ml Wasser aufgenommen, mit 1 N wässriger Natriumhydroxid-Lösung basisch eingestellt und mit 100 ml Essigsäureethylester extrahiert (3×). Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Aufreinigung erfolgt durch Säulenchromatographie (Kieselgel: Cyclohexan/Essigsäureethylester = 9/1). Nach der Trocknung am Hochvakuum erhält man 584 mg (42% d. Th.) der Zielverbindung in 90%-iger Reinheit (LC-MS).
    LC-MS (Methode 4): Rt = 2.55 min; MS (ESIpos): m/z = 256 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.83 (d, 6H), 1.17 (t, 3H), 1.83 (sept, 1H), 2.45 (d, 2H), 2.66 (q, 2H), 3.89 (s, 3H), 7.35 (s, 1H).
  • Beispiel 14A
  • 2-Ethyl-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-4-isobutylnikotinsäuremethylester
    Figure 00520001
  • 149.0 mg (0.583 mmol) Beispiel 13A und 89.7 mg (0.583 mmol) 3-Fluor-4-methylphenylboronsäure werden in 5 ml Dioxan vorgelegt. Dann wird mit 1.75 ml (3.50 mmol) einer 2 M wässrigen Kaliumcarbonat-Lösung versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 40.9 mg (0.058 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid und 17.7 mg (0.058 mmol) Tri-2-tolylphosphin addiert. Dann wird über Nacht bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit 20 ml Essigsäureethylester und mit 20 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Man erhält so 137 mg (64% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 2.92 min; MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.87 (d, 6H), 1.26 (t, 3H), 1.92 (sept, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.74 (q, 2H), 3.89 (s, 3H), 7.41 (t, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.87-7.93 (m, 2H).
  • Beispiel 15A
  • 2-Ethyl-6-(3-fluorphenyl)-4-isobutylnikotinsäuremethylester
    Figure 00530001
  • 100.0 mg (0.352 mmol) Beispiel 13A und 49.2 mg (0.352 mmol) 3-Fluor-phenylboronsäure werden in 5 ml Dioxan vorgelegt. Dann wird mit 1.06 ml (2.11 mmol) einer 2 M wässrigen Kaliumcarbonat-Lösung versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 24.7 mg (0.035 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid und 10.7 mg (0.035 mmol) Tri-2-tolylphosphin addiert. Dann wird über Nacht bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit 20 ml Essigsäureethylester und mit 20 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Man erhält so 56 mg (50% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 4): Rt = 2.95 min; MS (ESIpos): m/z = 316 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.87 (d, 6H), 1.27 (t, 3H), 1.93 (sept, 1H), 2.76 (q, 2H), 3.90 (s, 3H), 7.30 (dt, 1H), 7.55 (mz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.95 (mz, 1H), 8.00 (d, 1H).
  • Beispiel 16A
  • 2-Ethyl-6-(3,5-difluorphenyl)-4-isobutylnikotinsäuremethylester
    Figure 00540001
  • 100.0 mg (0.352 mmol) Beispiel 13A und 55.6 mg (0.352 mmol) 3,5-Difluor-phenylboronsäure werden in 5 ml Dioxan vorgelegt. Dann wird mit 1.06 ml (2.11 mmol) einer 2 M wässrigen Kaliumcarbonat-Lösung versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 24.7 mg (0.035 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid und 10.7 mg (0.035 mmol) Tri-2-tolylphosphin addiert. Dann wird über Nacht bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit 20 ml Essigsäureethylester und mit 20 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Man erhält so 73 mg (62% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 3.37 min; MS (ESIpos): m/z = 334 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.87 (d, 6H), 1.26 (t, 3H), 1.95 (sept, 1H), 2.76 (q, 2H), 3.91 (s, 3H), 7.35 (tt, 1H), 7.84-7.93 (m, 3H).
  • Beispiel 17A
  • 4-Isobutyl-6-oxo-2-(trifluormethyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridin-3-carbonsäureethylester
    Figure 00540002
  • 2.00 g (23.2 mmol) Ethyl-4,4,4-trifluor-3-oxobutanoat, 3.35 g (23.2 mmol) 2,2-Dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion und 1.97 g (25.5 mmol) Ammoniumacetat werden in 20 ml Essigsäure vorgelegt und mit 2.49 ml (23.2 mmol) 3-Methylbutyraldehyd versetzt. Anschließend wird über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wird der Rückstand erneut mit 8.95 g (116.1 mmol) Ammoniumacetat versetzt und über Nacht bei 180°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz in 200 ml Essigsäureethylester/Wasser (1/1) aufgenommen und die wässrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert (2×). Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösemittel am Rotationsverdampfer abgetrennt Die Aufreinigung erfolgt durch Säulenchromatographie (Kieselgel: Cyclohexan/Essigsäureethylester = 4/1). Nach der Trocknung am Hochvakuum erhält man 1.40 g (19% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 5): Rt = 3.56 min; MS (ESIneg): m/z = 292 [M-H]–.
  • Beispiel 18A
  • 6-Chlor-4-isobutyl-2-(trifluormethyl)nikotinsäureethylester
    Figure 00550001
  • 1.40 g (4.77 mmol) Beispiel 17A, 1.084 g (4.77 mmol) DDQ und 2.25 ml (23.87 mmol) Phosphoroxychlorid werden in 40 ml Benzol gelöst und über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit 100 ml Wasser aufgenommen, mit 1 N wässriger Natriumhydroxid-Lösung basisch gestellt und mit 100 ml Essigsäureethylester extrahiert (3×). Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Aufreinigung erfolgt durch Säulenchromatographie (Kieselgel: Cyclohexan/Essigsäureethylester = 9/1). Nach der Trocknung am Hochvakuum erhält man 700 mg (45% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 3.08 min; MS (ESIpos): m/z = 310 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.87 (d, 6H), 1.31 (t, 3H), 1.93 (sept, 1H), 2.57 (d, 2H), 4.41 (q, 2H), 7.95 (s, 1H).
  • Beispiel 19A
  • 6-(3-Fluor-4-methylphenyl)-4-isobutyl-2-(trifluormethyl)nikotinsäureethylester
    Figure 00560001
  • 100.0 mg (0.323 mmol) Beispiel 18A und 49.7 mg (0.323 mmol) 3-Fluor-4-methylphenylboronsäure werden in 4 ml Dioxan vorgelegt. Dann wird mit 0.969 ml (1.97 mmol) einer 2 M wässrigen Kaliumcarbonat-Lösung versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 22.7 mg (0.032 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid und 9.8 mg (0.032 mmol) Tri-2-tolylphosphin addiert. Dann wird über Nacht bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit 20 ml Essigsäureethylester und mit 20 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Man erhält so 73 mg (59% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 3.00 min; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.90 (d, 6H), 1.32 (t, 3H), 2.02 (sept, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.61 (d, 2H), 4.41 (q, 2H), 7.48 (t, 1H), 7.94 (mz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.32 (s, 1H).
  • Beispiel 20A
  • 6-(3,5-Difluorphenyl)-4-isobutyl-2-(trifluormethyl)nikotinsäureethylester
    Figure 00570001
  • 100.0 mg (0.323 mmol) Beispiel 18A und 51.0 mg (0.323 mmol) 3,5-Difluorphenylboronsäure werden in 4 ml Dioxan vorgelegt. Dann wird mit 0.969 ml (1.97 mmol) einer 2 M wässrigen Kaliumcarbonat-Lösung versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 22.7 mg (0.032 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid und 9.8 mg (0.032 mmol) Tri-2-tolylphosphin addiert. Dann wird über Nacht bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit 20 ml Essigsäureethylester und mit 20 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Man erhält so 57 mg (46% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 2.94 min; MS (ESIpos): m/z = 388 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.90 (d, 6H), 1.32 (t, 3H), 2.05 (sept, 1H), 2.62 (d, 2H), 4.42 (q, 2H), 7.46 (tt, 1H), 7.92 (mz, 2H), 8.43 (s, 1H).
  • Beispiel 21A
  • 4-Isobutyl-6-(4-methylphenyl)-2-(trifluormethyl)nikotinsäureethylester
    Figure 00570002
  • 100.0 mg (0.323 mmol) Beispiel 18A und 43.9 mg (0.323 mmol) 4-Methylphenylboronsäure werden in 4 ml Dioxan vorgelegt. Dann wird mit 0.969 ml (1.97 mmol) einer 2 M wässrigen Kaliumcarbonat-Lösung versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 22.7 mg (0.032 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid und 9.8 mg (0.032 mmol) Tri-2-tolylphosphin addiert. Dann wird über Nacht bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit 20 ml Essigsäureethylester und mit 20 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Man erhält so 54 mg (46% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 3.42 min; MS (ESIpos): m/z = 366 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.90 (d, 6H), 1.32 (t, 3H), 2.00 (sept, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.61 (d, 2H), 4.40 (q, 2H), 7.37 (d, 2H), 8.07 (d, 2H), 8.24 (s, 1H).
  • Beispiel 22A
  • 4-Isobutyl-2-(trifluormethyl)-6-[4-(trifluormethyl)phenyl]nikotinsäureethylester
    Figure 00580001
  • 100.0 mg (0.323 mmol) Beispiel 18A und 61.3 mg (0.323 mmol) 4-(Trifluormethyl)phenylboronsäure werden in 4 ml Dioxan vorgelegt. Dann wird mit 0.969 ml (1.97 mmol) einer 2 M wässrigen Kaliumcarbonat-Lösung versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 22.7 mg (0.032 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid und 9.8 mg (0.032 mmol) Tri-2-tolylphosphin addiert. Dann wird über Nacht bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit 20 ml Essigsäureethylester und mit 20 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Man erhält so 57 mg (42% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 3.44 min; MS (ESIpos): m/z = 420 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.91 (d, 6H), 1.33 (t, 3H), 2.03 (sept, 1H), 2.65 (d, 2H), 4.42 (q, 2H), 7.94 (d, 2H), 8.39 (d, 2H), 8.42 (s, 1H).
  • Beispiel 23A
  • 4-Isobutyl-6-(3-methylphenyl)-2-(trifluormethyl)nikotinsäureethylester
    Figure 00590001
  • 100.0 mg (0.323 mmol) Beispiel 18A und 43.9 mg (0.323 mmol) 3-Methylphenylboronsäure werden in 4 ml Dioxan vorgelegt. Dann wird mit 0.969 ml (1.97 mmol) einer 2 M wässrigen Kaliumcarbonat-Lösung versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 22.7 mg (0.032 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid und 9.8 mg (0.032 mmol) Tri-2-tolylphosphin addiert. Dann wird über Nacht bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit 20 ml Essigsäureethylester und mit 20 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Man erhält so 53 mg (45% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 3.42 min; MS (ESIpos): m/z = 366 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.90 (d, 6H), 1.32 (t, 3H), 2.01 (sept, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.62 (d, 2H), 4.41 (q, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.26 (s, 1H).
  • Beispiel 24A
  • 2-Chlor-6-(4-chlorphenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäuremethylester
    Figure 00600001
  • 3.00 g (10.9 mmol) Beispiel 1A und 1.71 g (10.9 mmol) 4-Chlorphenylboronsäure werden in 100 ml Dioxan vorgelegt. Dann wird mit 32.8 ml (65.6 mmol) einer 2 M wässrigen Kaliumcarbonat-Lösung versetzt und zehn Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 0.768 g (1.10 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid und 0.333 (1.10 mmol) Tri-2-tolylphosphin addiert. Anschließend wird 1 h bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit 250 ml Essigsäureethylester/Wasser (1/1) versetzt, die wässrige Phase abgetrennt und die organische Phase mit Wasser und mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck destillativ abgetrennt. Der Rückstand wird dann mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Man erhält so 3.29 g (86% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 2.65 min; MS (ESIpos): m/z = 350 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.97 (s, 3H), 7.64 (d, 2H), 8.26 (d, 2H), 8.52 (s, 1H).
  • Beispiel 25A
  • 2-Chlor-6-(4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäuremethylester
    Figure 00600002
  • 3.00 g (10.9 mmol) Beispiel 1A und 1.49 g (10.9 mmol) 4-Methylphenylboronsäure werden in 100 ml Dioxan vorgelegt. Dann wird mit 32.8 ml (65.6 mmol) einer 2 M wässrigen Kaliumcarbonat-Lösung versetzt und zehn Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 0.768 g (1.10 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid und 0.333 (1.10 mmol) Tri-2-tolylphosphin addiert. Anschließend wird 1 h bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit 250 ml Essigsäureethylester/Wasser (1/1) versetzt, die wässrige Phase abgetrennt und die organische Phase mit Wasser und mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck destillativ abgetrennt. Der Rückstand wird dann mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Man erhält so 2.79 g (76% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 2.61 min; MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.40 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 7.38 (d, 2H), 8.13 (d, 2H), 8.43 (s, 1H).
  • Beispiel 26A
  • 6-(4-Chlorphenyl)-2-isobutyl-4-(trifluormethyl)nikotinsäuremethylester
    Figure 00610001
  • 81.5 mg (0.800 mmol) Isobutylboronsäure, 317.7 mg (1.371 mmol) Silber(I)oxid, 42.0 mg (0.051 mmol) 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen-palladium(II)chlorid-Dichlormethankomplex und 237 mg (1.714 mmol) Kaliumcarbonat werden unter einer dynamischen Argon-Atmosphäre vorgelegt. Anschließend wird mit 10 ml Tetrahydrofuran und 200.0 mg (0.571 mmol) Beispiel 24A versetzt und dann 2d bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch über Kieselgur filtriert und zwischen Wasser und Essigsäureethylester partitioniert. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck destillativ abgetrennt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Man erhält so 106 mg (50% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 2.99 min; MS (ESIpos): m/z = 372 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.92 (d, 6H), 2.25 (sept, 1H), 2.71 (d, 2H), 3.94 (s, 3H), 7.62 (d, 2H), 8.24-8.30 (m, 3H).
  • Beispiel 27A
  • 2-Isobutyl-6-(4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäuremethylester
    Figure 00620001
  • 86.6 mg (0.849 mmol) Isobutylboronsäure, 337.4 mg (1.456 mmol) Silber(I)oxid, 44.6 mg (0.055 mmol) 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen-palladium(II)chlorid-Dichlormethankomplex und 251 mg (1.820 mmol) Kaliumcarbonat werden unter einer dynamischen Argon-Atmosphäre vorgelegt. Anschließend wird mit 10 ml Tetrahydrofuran und 200.0 mg (0.607 mmol) Beispiel 25A versetzt und dann 2d bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch über Kieselgur filtriert und zwischen Wasser und Essigsäureethylester partitioniert. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, destillativ abgetrennt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Man erhält so 61 mg (29% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 2.96 min; MS (ESIpos): m/z = 352 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.92 (d, 6H), 2.25 (sept, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.70 (d, 2H), 3.93 (s, 3H), 7.36 (d, 2H), 8.13 (d, 2H), 8.18 (s, 1H).
  • Beispiel 28A
  • 2-Isobutoxy-6-(4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäuremethylester
    Figure 00630001
  • 50.6 mg (0.682 mmol) 2-Methylpropan-1-ol werden in 2 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und mit 27.3 mg (0.682 mmol) Natriumhydrid (60%-ig in Paraffinöl) versetzt. Anschließend werden 150 mg (0.455 mmol) Beispiel 25A als Lösung in 2 ml Tetrahydrofuran zugegeben und 2 d bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wird mit Wasser aufgenommen und mit Essigsäureethylester extrahiert (2 × 10 ml). Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wird am bei vermindertem Druck, destillativ abgetrennt, dann wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Nach der Trocknung am Hochvakuum erhält man 29 mg (17% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 6): Rt = 1.75 min; MS (ESIpos): m/z = 368 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.98 (d, 6H), 2.06 (sept, 1H), 2.38 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.29 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.11 (d, 2H).
  • Beispiel 29A
  • 6-(4-Chlorphenyl)-2-isopropoxy-4-(trifluormethyl)nikotinsäuremethylester
    Figure 00630002
  • 38.6 mg (0.643 mmol) Propan-2-ol werden in 2 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und mit 25.7 mg (0.643 mmol) Natriumhydrid (60%-ig in Paraffinöl) versetzt. Anschließend werden 150 mg (0.428 mmol) Beispiel 24A als Lösung in 2 ml Tetrahydrofuran zugegeben und 2d bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wird mit Wasser aufgenommen und mit Essigsäureethylester extrahiert (2 × 10 ml). Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wird am bei vermindertem Druck, destillativ abgetrennt, dann wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Nach der Trocknung am Hochvakuum erhält man 49 mg (31% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 6): Rt = 1.69 min; MS (ESIpos): m/z = 374 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.35 (d, 6H), 3.88 (s, 3H), 5.48 (sept, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.23 (d, 2H).
  • Beispiel 30A
  • 6-(4-Chlorphenyl)-2-isobutoxy-4-(trifluormethyl)nikotinsäuremethylester
    Figure 00640001
  • 47.6 mg (0.643 mmol) 2-Methylpropan-1-ol werden in 2 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und mit 25.7 mg (0.643 mmol) Natriumhydrid (60%-ig in Paraffinöl) versetzt. Anschließend werden 150 mg (0.428 mmol) Beispiel 24A als Lösung in 2 ml Tetrahydrofuran zugegeben und 2d bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wird mit Wasser aufgenommen und mit Essigsäureethylester extrahiert (2 × 10 ml). Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wird am bei vermindertem Druck destillativ abgetrennt, dann wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Nach der Trocknung am Hochvakuum erhält man 52 mg (31% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 6): Rt = 1.77 min; MS (ESIpos): m/z = 388 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.98 (d, 6H), 2.06 (sept, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.29 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.25 (d, 2H).
  • Beispiel 31A
  • 2-Ethyl-4-isobutyl-6-(4-methylphenyl)nikotinsäuremethylester
    Figure 00650001
  • 200.0 mg (0.782 mmol) Beispiel 13A und 106 mg (0.782 mmol) 4-Methyl-phenylboronsäure werden in 6 ml Dioxan vorgelegt. Dann wird mit 2.35 ml (4.69 mmol) einer 2 M wässrigen Kaliumcarbonat-Lösung versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 54.9 mg (0.078 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid und 23.8 mg (0.078 mmol) Tri-2-tolylphosphin addiert. Dann wird über Nacht bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit 20 ml Essigsäureethylester und mit 20 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Man erhält so 83 mg (34% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 3.15 min; MS (ESIpos): m/z = 312 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.87 (d, 6H), 1.26 (t, 3H), 1.90 (sept, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.74 (q, 2H), 3.89 (s, 3H), 7.31 (d, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.03 (d, 2H).
  • Beispiel 32A
  • 6-(4-Chlorphenyl)-2-ethyl-4-isobutyl-nikotinsäuremethylester
    Figure 00660001
  • 200.0 mg (0.782 mmol) Beispiel 13A und 122 mg (0.782 mmol) 4-Chlor-phenylboronsäure werden in 6 ml Dioxan vorgelegt. Dann wird mit 2.35 ml (4.69 mmol) einer 2 M wässrigen Kaliumcarbonat-Lösung versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 54.9 mg (0.078 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid und 23.8 mg (0.078 mmol) Tri-2-tolylphosphin addiert. Dann wird über Nacht bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit 20 ml Essigsäureethylester und mit 20 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Man erhält so 146 mg (56% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 3.26 min; MS (ESIpos): m/z = 332 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.87 (d, 6H), 1.26 (t, 3H), 1.92 (sept, 1H), 2.75 (q, 2H), 3.90 (s, 3H), 7.57 (d, 2H), 7.77 (s, 1H), 8.17 (d, 2H).
  • Beispiel 33A
  • 4-Isobutyl-1-(4-methoxybenzyl)-5-methyl-6-oxo-2-(trifluormethyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridin-3-carbonsäureethylester
    Figure 00660002
  • 1.60 g (5.45 mmol) Beispiel 17A werden in 12 ml DMF vorgelegt und portionsweise mit 0.262 g (6.54 mmol) Natriumhydrid (60%-ig in Paraffinöl) versetzt. Es wird auf 0°C gekühlt und anschließend mit 1.11 g (5.51 mmol) p-Methoxybenzylbromid versetzt. Dann wird das Eisbad entfernt und über Nacht bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und Wasser partitioniert. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck destillativ abgetrennt. Das Rohprodukt wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Nach der Trocknung am Hochvakuum erhält man 1.42 g (63% d. Th.) 4-Isobutyl-1-(4-methoxybenzyl)-6-oxo-2-(trifluormethyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridin-3-carbonsäure-ethylester. Die Identität des Intermediates wurde per LC-MS geprüft {(Methode 1): Rt = 3.06 min; MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+}. 987 mg (2.39 mmol) der so gewonnenen Verbindung werden in 12 ml THF aufgenommen und auf –78°C gekühlt. Anschließend werden 3.58 ml (3.58 mmol) Lithiumhexamethyldisilazid-Lösung (1 M in THF) tropfenweise addiert. Nach zehnminütigem Rühren wird Methyliodid zugetropft und das Reaktionsgemisch über einen Zeitraum von 2 h langsam auf RT erwärmt. Die Reaktion wird mit Wasser hydrolysiert und mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abgetrennt. Das Rohprodukt wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Nach der Trocknung am Hochvakuum erhält man 910 mg (56% d. Th. bezogen auf Beispiel 17A) der Zielverbindung in diastereomerenreiner Form.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 2.97 min; MS (ESIpos): m/z = 428 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.65 (d, 3H), 0.72 (d, 3H), 0.85 (m, 1H), 0.95 (m, 1H), 1.22 (d, 3H), 1.32 (t, 3H), 1.47 (mz, 1H), 2.44-2.52 (2H), 3.78 (s, 3H), 4.20-4.31 (m, 3H), 5.28 (d, 1H), 6.83 (d, 2H), 7.26 (d, 2H).
  • Beispiel 34A
  • 4-Isobutyl-5-methyl-6-oxo-2-(trifluormethyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridin-3-carbonsäureethylester
    Figure 00680001
  • 427 mg (1.00 mmol) Beispiel 33A werden in 6 ml Acetonitril vorgelegt. Es wird im Eisbad gekühlt und dann 3.19 ml (6.39 mmol) Ammoniumcer(IV)nitrat-Lösung (2 M in THF) zugetropft. Die Eiskühlung wird entfernt, dann wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 20 ml Wasser addiert und anschließend wird dreimalig mit 25 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abgetrennt. Das Rohprodukt wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Nach der Trocknung am Hochvakuum erhält man 170 mg (55% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 2.60 min; MS (ESIpos): m/z = 308 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.86-0.95 (m, 6H), 1.21 (d, 3H), 1.28-1.37 (m, 4H), 1.44 (mz, 1H), 1.68 (sept, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.67 (dd, 2H), 7.13 (sbr, 1H).
  • Beispiel 35A
  • 6-Chlor-4-isobutyl-5-methyl-2-(trifluormethyl)nikotinsäureethylester
    Figure 00680002
  • 210 mg (0.683 mmol) Beispiel 34A, 155 mg (0.683 mmol) DDQ und 0.32 ml (3.42 mmol) Phosphoroxychlorid werden in 5 ml Benzol gelöst und über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit 10 ml Wasser aufgenommen, mit 1 N wässriger Natriumhydroxid-Lösung basisch eingestellt und mit 10 ml Essigsäureethylester extrahiert (3×).
  • Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Aufreinigung erfolgt durch Säulenchromatographie (Kieselgel: Cyclohexan/Essigsäureethylester = 9/1). Nach der Trocknung am Hochvakuum erhält man 84 mg (38% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 2.97 min; MS (ESIpos): m/z = 324 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.92 (d, 6H), 1.38 (t, 3H), 1.93 (sept, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.66 (d, 2H), 4.41 (q, 2H).
  • Beispiel 36A
  • 6-(4-Chlorphenyl)-4-isobutyl-5-methyl-2-(trifluormethyl)nikotinsäureethylester
    Figure 00690001
  • 84 mg (0.259 mmol) Beispiel 35A und 43 mg (0.272 mmol) 4-Chlorphenylboronsäure werden in 4 ml Dioxan vorgelegt. Dann wird mit 0.778 ml (1.56 mmol) einer 2 M wässrigen Kaliumcarbonat-Lösung versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 18.2 mg (0.026 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid und 7.9 mg (0.026 mmol) Tri-2-tolylphosphin addiert. Dann wird über Nacht bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit 20 ml Essigsäureethylester und mit 20 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Man erhält so 80 mg (77% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 3.26 min; MS (ESIpos): m/z = 400 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.96 (d, 6H), 1.41 (t, 3H), 1.99 (sept, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.70 (d, 2H), 4.43 (q, 2H), 7.44 (s, 4H).
  • Beispiel 37A
  • 6-(3-Fluor-4-methylphenyl)-2-isobutoxy-4-(trifluormethyl)nikotinsäuremethylester
    Figure 00700001
  • 32 mg (0.431 mmol) 2-Methylpropanol und 34 mg (0.803 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) werden in 5 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 100 mg (0.288 mol) Beispiel 2A als Lösung in 2 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Dann wird die Mischung über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 1 N Salzsäure auf pH 1 gestellt. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält 55 mg (50% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 3.16 min; MS (ESIpos): m/z = 386 [M+H]+.
  • Beispiel 38A
  • 2-Ethoxy-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäuremethylester
    Figure 00700002
  • 20 mg (0.431 mmol) Ethanol und 17 mg (0.431 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) werden in 5 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 100 mg (0.288 mol) Beispiel 2A als Lösung in 2 ml Tetrahydrofuran addiert und die Mischung über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält 28 mg (28% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 3.30 min; MS (ESIpos): m/z = 358 [M+H]+.
  • Beispiel 39A
  • 2-(Cyclopentylamino)-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäuremethylester
    Figure 00710001
  • 100 mg (0.288 mmol) Beispiel 2A und 37 mg (0.431 mmol) Cyclopentylamin in 2 ml 1,2-Ethandiol werden 3 Tage bei 120°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) gereinigt. Man erhält 42 mg (37% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 3.59 min; MS (ESIpos): m/z = 397 [M+H]+.
  • Beispiel 40A
  • 2-(Diethylamino)-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäuremethylester
    Figure 00710002
  • 100 mg (0.288 mmol) Beispiel 2A und 32 mg (0.431 mmol) Diethylamin in 2 ml 1,2-Ethandiol werden 3 Tage bei 120°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) gereinigt. Man erhält 32 mg (29% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 3.44 min; MS (ESIpos): m/z = 385 [M+H]+.
  • Beispiel 41A
  • 6-(3-Fluor-4-methylphenyl)-2-(3-methylbutyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäuremethylester
    Figure 00720001
  • 100 mg (0.288 mmol) Beispiel 2A werden unter einer Argonatmosphäre in 2 ml DMF vorgelegt. Dann werden 1.15 ml (0.575 mmol) Isobutylzinkbromid-Lösung (0.5 M in THF) zugetropft. Dann werden 17 mg (0.014 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) addiert und 72 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird ohne weitere Aufarbeitung durch präparative HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) gereinigt. Man erhält so 33 mg (30% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 3.53 min; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]+.
  • Beispiel 42A
  • 2-Butyl-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäuremethylester
    Figure 00720002
  • 100 mg (0.288 mmol) Beispiel 2A werden in 2 ml DMF gelöst. Anschließend werden 1.15 ml (0.575 mmol) Butylzinkbromid-Lösung (0.5 M in THF) und 17 mg (0.014 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) addiert. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird mit Essigsäureethylester/Wasser (1/1) versetzt, über Kieselgur filtriert und die organische Phase im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) gereinigt. Man erhält 49 mg (46% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 3.48 min; MS (ESIpos): m/z = 370 [M+H]+.
  • Beispiel 43A
  • 2-(Cyclopropylmethoxy)-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäuremethylester
    Figure 00730001
  • 31 mg (0.431 mmol) Cyclopropylmethanol und 34 mg (0.863 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) werden in 5 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 100 mg (0.288 mol) Beispiel 2A als Lösung in 2 ml Tetrahydrofuran zugegeben und die Mischung wird über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 1 N Salzsäure auf pH 1 gestellt. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält 37 mg (34% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 4): Rt = 3.02 min; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]+.
  • Beispiel 44A
  • 2-[(Cyclopropylmethyl)amino]-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäuremethylester Hydrochlorid
    Figure 00740001
  • 50 mg (0.144 mmol) Beispiel 2A, 15 mg (0.216 mmol) 1-Cyclopropylmethanamin und 37 mg (0.360 mmol) Triethylamin werden als Lösung in 2 ml THF bei Raumtemperatur 72 h gerührt. Eine Reaktionskontrolle zeigte unvollständigen Umsatz. Daher werden erneut 10 mg (0.144 mmol) Cyclopropylmethanamin und 29 mg (0.288 mmol) Triethylamin hinzugefügt. Anschließend wird die Lösung wiederum über Nacht bei 80°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 1 N Salzsäure auf pH 1 gestellt. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). So erhält man die Zielverbindung in quantititaver Ausbeute.
    LC-MS (Methode 6): Rt = 1.75 min; MS (ESIpos): m/z = 383 [M+H]+-HCl.
  • Beispiel 45A
  • 6-(3-Fluor-4-methylphenyl)-2-[(2-methoxyethyl)(methyl)amino]-4-(trifluormethyl)nikotinsäuremethylester
    Figure 00740002
  • 50 mg (0.144 mmol) Beispiel 2A, 20 mg (0.216 mmol) 2-Methoxy-N-methylethanamin und 37 mg (0.360 mmol) Triethylamin werden in 2 ml THF 72 h bei Raumtemperatur gerührt. Eine Reaktionskontrolle zeigt unvollständigen Umsatz. Daher werden erneut 13 mg (0.144 mmol) 2-Methoxy-N-methylethanamin und 29 mg (0.288 mmol) Triethylamin addiert. Dann wird über Nacht bei 80°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 1 N Salzsäure auf pH 1 gestellt. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält 30 mg (52% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 6): Rt = 1.59 min; MS (ESIpos): m/z = 400 [M+H]+.
  • Beispiel 46A
  • 2-Chlor-6-(3,5-difluorphenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäuremethylester
    Figure 00750001
  • 4.0 g (14.60 mmol) Beispiel 1A werden in 80 ml Dioxan vorgelegt. Unter Argon werden 2.31 g (14.60 mmol) (3,5-Difluorphenyl)boronsäure und 43.8 ml (87.60 mmol) einer 2 M wässrigen Kaliumcarbonat-Lösung addiert. Es wird 10 min gerührt. Anschließend werden 1.03 g (1.46 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid und 0.44 g (1.460 mmol) Tri-2-tolylphosphin addiert. Dann wird die Reaktionsmischung über Nacht bei 60°C temperiert. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Essigsäureethylester/Wasser (1/1) versetzt. Die organische Phase wird separiert, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und dann mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Anschließend wird mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand an Kieselgel säulenchromatographiert (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 30/1). Man erhält so 4.76 g (58% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 3.09 min; MS (ESIpos): m/z = 352 [M+H]+.
  • Beispiel 47A
  • 2-(Cyclopentylamino)-6-(3,5-difluorphenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäuremethylester
    Figure 00760001
  • 50 mg (0.142 mmol) Beispiel 46A, 18 mg (0.213 mmol) Cyclopentylamin und 37 mg (0.360 mmol) Triethylamin werden in 2 ml THF 72 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionskontrolle zeigt lediglich unvollständigen Umsatz. Daher werden erneut 12 mg (0.142 mmol) Cyclopentylamin und 29 mg (0.284 mmol) Triethylamin addiert und die Mischung nochmals 36 h bei 80°C gerührt. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wird der Rückstand mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält 56 mg (99% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 3.55 min; MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H].
  • Beispiel 48A
  • 2-Chlor-6-(3,4-dichlorphenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäuremethylester
    Figure 00760002
  • 1.0 g (3.649 mmol) Beispiel 1A werden in 11 ml Dioxan vorgelegt. Dann werden unter Argon 0.70 g (3.649 mmol) (3,4-Dichlorphenyl)boronsäure und 10.9 ml (21.896 mmol) einer 2 M wässrigen Kaliumcarbonat-Lösung addiert. Es wird 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 0.26 g (0.365 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid und 0.11 mg (0.365 mmol) Tri-2-tolylphosphin hinzugefügt und die Reaktionsmischung 1 h bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen werden die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Rückstand wird mit Essigsäureethylester/Wasser (1/1) versetzt, die wässrige Phase abgetrennt und die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Nach dem Waschen mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck, destillativ abgetrennt. Dann wird der Rückstand an Kieselgel säulenchromatographiert (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 40/1). Man erhält so 1.12 g (67% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 2.78 min; MS (ESIpos): m/z = 386 [M+H]+.
  • Beispiel 49A
  • 2-Chlor-6-(4-chlor-3-fluorphenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäuremethylester
    Figure 00770001
  • 3.0 g (10.948 mmol) Beispiel 1A wird in 32 ml Dioxan vorgelegt. Dann wird unter Argon 1.90 g (10.948 mmol) (4-Chlor-3-fluorphenyl)boronsäure und 32.8 ml (65.687 mmol) einer 2 M wässrigen Kaliumcarbonat-Lösung addiert. Es wird 10 min gerührt. Dann werden 0.77 g (1.095 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid und 0.33 g (1.095 mmol) Tri-2-tolylphosphin hinzugefügt. Anschließend wird die Reaktionsmischung 2 h bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen werden die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Rückstand wird mit Essigsäureethylester/Wasser (1/1) versetzt, die wässrige Phase abgetrennt. Die organische Phase wird mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt. Dann wird der Rückstand an Kieselgel säulenchromatographiert (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 40/1). Man erhält so 3.72 g (81% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 3.07 min; MS (ESIpos): m/z = 370 [M+H]+.
  • Beispiel 50A
  • 2-(Diethylamino)-6-(3,5-difluorphenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäuremethylester
    Figure 00780001
  • 50 mg (0.142 mmol) Beispiel 46A, 16 mg (0.213 mmol) Diethylamin und 36 mg (0.355 mmol) Triethylamin werden in 2 ml THF erst über Nacht bei 80°C und dann weitere zwei Tage bei 60°C gerührt. Die Reaktionskontrolle zeigt aber lediglich unvollständigen Umsatz. Daher werden erneut 10 mg (0.142 mmol) Diethylamin und 29 mg (0.248 mmol) Triethylamin addiert und die Mischung nochmals 36 h bei 80°C gerührt. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wird das Rohprodukt mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält 21 mg (39% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 7): Rt = 3.10 min; MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]+.
  • Beispiel 51A
  • 2-Chlor-4-(trifluormethyl)-6-[4-(trifluormethyl)phenyl]nikotinsäuremethylester
    Figure 00780002
  • 1.0 g (3.649 mmol) Beispiel 1A werden in 11 ml Dioxan vorgelegt. Dann werden unter Argon 0.693 g (3.649 mmol) (4-Trifluormethylphenyl)boronsäure und 10.9 ml (21.896 mmol) einer 2 M wässrigen Kaliumcarbonat-Lösung addiert. Es wird 10 min gerührt. Dann werden 0.26 g (0.365 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid und 0.11 g (0.365 mmol) Tri-2-tolylphosphin hinzugefügt. Anschließend wird die Reaktionsmischung 1 h bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Rückstand wird mit Essigsäureethylester/Wasser (1/1) versetzt und die wässrige Phase abgetrennt. Dann wird die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck destillativ abgetrennt und das Rohprodukt an Kieselgel säulenchromatographiert (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 40/1). Man erhält so 1.46 g (78% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 2.65 min; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.99 (s, 3H), 7.91 (d, 2H), 8.44 (d, 2H), 8.62 (s, 1H).
  • Beispiel 52A
  • 6-(4-Chlorphenyl)-2-(3-methoxy-1-methylpropoxy)-4-(trifluormethyl)nikotinsäuremethylester
    Figure 00790001
  • 44 mg (0.440 mmol) 4-Methoxybutan-2-ol und 34 mg (0.857 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) werden in 5 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 100 mg (0.286 mol) Beispiel 24A als Lösung in 2 ml Tetrahydrofuran addiert. Die Mischung wird über Nacht bei 80°C gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abgetrennt und die Mischung mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 90:10). Man erhält 37 mg (31% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 3.23 min; MS (ESIpos): m/z = 418 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.36 (d, 3H), 1.85-1.95 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.41 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 5.41-5.49 (m, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.23 (d, 2H).
  • Beispiel 53A
  • 4-Methyl-3-oxopentansäurebenzylester
    Figure 00800001
  • 3 g Molsieb (4 Å) werden 5 min in einer Mikrowelle bei 100 W aktiviert. Anschließend wird das so gewonnene Molsieb vorgelegt und mit 200 ml wasserfreiem Toluol versetzt. Dann werden 4.9 g (30.97 mmol) Isobutyrylessigsäureethylester und 4.02 g (37.2 mmol) Benzylalkohol addiert. Das Reaktionsgemisch wird 6 h auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Molsieb abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 10/1). Man erhält so 4.70 g (65% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 1.87 min; MS (ESIpos): m/z = 221 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.02 (d, 6H), 2.69 (sept, 1H), 3.74 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 7.30-7.41 (5H).
  • Beispiel 54A
  • 3-Amino-3-(4-chlorphenyl)propansäureethylester
    Figure 00800002
  • 10 g (71.1 mmol) 4-Chlorbenzaldehyd, 9.40 g (71.1 mmol) Malonsäuremonoethylester und 10.9 g (142.3 mmol) Ammoniumacetat werden in 60 ml Ethanol aufgenommen und über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Erkalten wird der Rückstand mit 50 ml 1 N Salzsäure versetzt und mit Essigsäureethylester gewaschen. Die wässrige Phase wird mit Kaliumcarbonat basisch eingestellt und anschließend mit Dichlormethan extrahiert (2×). Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält 1.80 g (11% d. Th.) der Zielverbindung.
    MS (EIpos): m/z = 228 [M+H]+
    LC-MS (Methode 6): Rt = 0.66 min
  • Beispiel 55A
  • 3-{[1-(4-Chlorphenyl)-3-ethoxy-3-oxopropyl]amino}-4-methylpent-2-ensäurebenzylester
    Figure 00810001
  • 1.80 g (7.91 mmol) Beispiel 54A, 1.92 g (8.70 mmol) Beispiel 53A und 0.905 ml (15.8 mmol) Essigsäure werden in 30 ml Benzol aufgenommen und über Nacht bei Rückfluß am Wasserabscheider gerührt. Nach dem Erkalten wird mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, die wässrige Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mittels einer präparativen MPLC aufgereinigt (Biotage 40M Kartusche; Laufmittel: Isohexan/Essigsäureethylester 9/1). Man erhält so 2.06 g (52% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 3.20 min; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+.
  • Beispiel 56A
  • 6-(4-Chlorphenyl)-2-(1-methylethyl)-4-oxo-1,4,5,6-tetrahydropyridin-3-carbonsäurebenzylester
    Figure 00810002
  • 2.00 g (4.65 mmol) Beispiel 55A, werden in 15 ml tert.-Butanol aufgenommen und portionsweise mit 0.626 g (5.58 mmol) Kalium-tert.-butylat versetzt. Es wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Eisbad gekühlt. Es wird mit 15 ml 1 N Salzsäure angesäuert und anschließend mit 20 ml Wasser verdünnt. Dann wird mit Chloroform extrahiert (3×). Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösemittel am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Rückstand wird mittels einer präparativen MPLC aufgereinigt (Biotage 40M Kartusche; Laufmittel: Isohexan/Essigsäureethylester 9/1). Man erhält so 0.90 g (50% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 2.42 min; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.15 (d, 3H), 1.19 (d, 3H), 2.66 (dd, 1H), 3.07 (sept, 1H), 4.82 (dt, 1H), 5.09 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.33-7.38 (m, 4H), 7.41 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 8.30 (d, 1H).
  • Beispiel 57A
  • 6-(4-Chlorphenyl)-2-(1-methylethyl)-4-oxo-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäurebenzylester
    Figure 00820001
  • 276 mg (0.719 mmol) Beispiel 56A und 228 mg (1.007 mmol) DDQ werden in 15 ml Benzol aufgenommen und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Komponenten werden am Rotationsverdampfer abgetrennt und der Rückstand in wenig Acetonitril suspendiert. Der Rückstand wird filtrativ isoliert und nochmals in wenig Acetonitril aufgenommen. Es wird im Ultraschallbad fein suspendiert und erneut filtrativ aufgereinigt. Nach dem Trocknen am Hochvakuum erhält man so 264 mg (96% d. Th.) der Zielverbindung als Feststoff.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 2.75 min; MS (ESIpos): m/z = 382 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.18 (d, 6H), 2.93 (sept, 1H), 5.35 (s, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.32-7.49 (m, 5H), 7.56 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 11.27 (s, 1H).
  • Beispiel 58A
  • 6-(4-Chlorphenyl)-4-(1-methylethoxy)-2-(1-methylethyl)nikotinsäurebenzylester
    Figure 00820002
  • 90 mg (0.236 mmol) Beispiel 57A, 19 μl (0.247 mmol) 2-Propanol und 64.9 mg (0.247 mmol) Triphenylphosphin werden in 3 ml THF vorgelegt. Nach 20 min werden 4.8 μl (0.247 mmol) DIAD zugetropft. Anschließend wird die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur umgesetzt. Die flüchtigen Komponenten werden am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält so 67 mg (67% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 6): Rt = 1.83 min; MS (ESIpos): m/z = 424 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.21 (d, 6H), 1.23 (d, 6H), 2.91 (sept, 1H), 5.01 (sept, 1H), 5.36 (s, 2H), 7.33-7.48 (m, 5H), 7.52 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 8.18 (d, 2H).
  • Beispiel 59A
  • 2-Chlor-4-(trifluormethyl)-6-(4-Bromphenyl)nikotinsäuremethylester
    Figure 00830001
  • 1.0 g (3.649 mmol) Beispiel 1A werden in 10 ml Dioxan vorgelegt. Dann werden unter Argon 0.733 g (3.649 mmol) 4-Bromphenylboronsäure und 10.9 ml (21.896 mmol) einer 2 M wässrigen Kaliumcarbonat-Lösung addiert. Es wird 10 min gerührt. Dann werden 0.26 g (0.365 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid und 0.11 g (0.365 mmol) Tri-2-tolylphosphin hinzugefügt und die Reaktionsmischung wird über Nacht bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen werden die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der verbliebene Rückstand wird mit Essigsäureethylester/Wasser (1/1) versetzt, die wässrige Phase abgetrennt. Die organische Phase wird mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck destillativ abgetrennt. Dann wird der Rückstand an Kieselgel säulenchromatographiert (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 40/1). Eine weitere Aufreinigung erfolgte dann mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält 271 mg (19% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 6): Rt = 1.59 min; MS (ESIpos): m/z = 395 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.97 (s, 3H), 7.78 (d, 2H), 8.18 (d, 2H), 8.53 (s, 1H).
  • Beispiel 60A
  • 3-{[1-(4-Chlorphenyl)-3-methoxy-3-oxopropyl]amino}-4,4,4-trifluorbut-2-ensäureethylester
    Figure 00840001
  • 9.17 g (42.9 mmol) Methyl-3-amino-3-(4-chlorphenyl)propanoat [durch Freisetzung aus dem Hydrochlorid erhältlich, siehe M. Y. Ashton et al., Heterocycles 28, 1015–1035 (1989)], 6.90 ml (47.2 mmol) Ethyl-4,4,4-trifluor-3-oxobutanoat und 5.04 ml (88.0 mmol) Essigsäure werden in 200 ml Benzol aufgenommen und über Nacht bei Rückfluß am Wasserabscheider gerührt. Nach dem Erkalten wird mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Man erhält so 14.89 g (82% d. Th.) der Zielverbindung in 90%-iger Reinheit. Diese wird ohne weitere Aufreinigung in den Folgestufen eingesetzt.
    LC-MS (Methode 6): Rt = 1.54 min; MS (ESIpos): m/z = 380 [M+H]+.
  • Beispiel 61A
  • 6-(4-Chlorphenyl)-4-oxo-2-(trifluormethyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridin-3-carbonsäureethylester
    Figure 00840002
  • 14.60 g (34.6 mmol) Beispiel 60A, werden in 100 ml tert.-Butanol aufgenommen und portionsweise mit 4.66 g (41.5 mmol) Kalium-tert.-butylat versetzt. Es wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Eisbad gekühlt. Es wird mit 120 ml 1 N Salzsäure angesäuert und anschließend mit 20 ml Wasser verdünnt. Dann wird mit Chloroform extrahiert (3×). Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösemittel am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie aufgereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester = 10/1 → 5/1). Man erhält so 11.39 g (~ 70% d. Th.) einer Fraktion, die die Zielverbindung in 70–80%-iger Reinheit enthält. Diese Fraktion wird ohne weitere Reinigungsoperationen in den Folgereaktionen verwendet.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 1.82 min; MS (ESIpos): m/z = 348 [M+H]+.
  • Beispiel 62A
  • 6-(4-Chlorphenyl)-4-oxo-2-(trifluormethyl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäureethylester
    Figure 00850001
  • 6.41 g (18.43 mmol) Beispiel 61A und 5.89 g (25.81 mmol) DDQ werden in 230 ml Benzol aufgenommen und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Komponenten werden am Rotationsverdampfer abgetrennt und der Rückstand in Acetonitril suspendiert. Der Rückstand wird filtrativ isoliert und nochmals in wenig Acetonitril aufgenommen. Es wird im Ultraschallbad fein suspendiert und erneut filtrativ aufgereinigt. Nach dem Trocknen am Hochvakuum erhält man so 3.86 g (96% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 2.81 min; MS (ESIpos): m/z = 346 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.29 (t, 3H), 4.34 (q, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 12.30 (s, 1H).
  • Beispiel 63A
  • 4-Chlor-6-(4-chlorphenyl)-2-(trifluormethyl)nikotinsäureethylester
    Figure 00850002
  • 400 mg (1.16 mmol) Beispiel 62A werden in 0.5 ml DMF vorgelegt. Es wird im Eisbad gekühlt und anschließend tropfenweise 2.0 ml Phosphoroxychlorid zugetropft. Dann wird 3 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen werden die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt und der Rückstand mit Dichlormethan aufgenommen. Es wird mit Wasser und 2 N wässriger Natriumcarbonat-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat wird das Lösemittel am Rotationsverdampfer abgetrennt und über Kieselgel mit Dichlormethan säulenchromatographisch aufgereinigt. So erhält man 419 mg (99% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 2.74 min; MS (ESIpos): m/z = 364 [M]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.34 (t, 3H), 4.46 (q, 2H), 7.65 (d, 2H), 8.23 (d, 2H), 8.71 (s, 1H).
  • Beispiel 64A
  • 6-(4-Chlorphenyl)-4-[(1-methylethyl)amino]-2-(trifluormethyl)nikotinsäureethylester
    Figure 00860001
  • 117 mg (0.321 mmol) Beispiel 63A und 112 μl (0.803 mmol) Triethylamin werden in 3 ml THF vorgelegt, mit 109 μl (0.803 mmol) Isopropylamin versetzt und 12 h bei 40°C umgesetzt. Eine DC-Kontrolle zeigte unvollständigen Umsatz. Daher wird nochmals 24 h auf 70°C erwärmt. Anschließend wird in Wasser suspendiert, mit Essigsäureethylester extrahiert, mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösemittel am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Rohprodukt wird dann mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält so 56 mg (45% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 3.33 min; MS (ESIpos): m/z = 387 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (d, 6H), 1.29 (t, 3H), 4.10 (mz, 1H), 4.35 (q, 2H), 6.43 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 8.15 (d, 2H).
  • Beispiel 65A
  • 3-{[1-(4-Chlorphenyl)-3-ethoxy-3-oxopropyl]amino}-4-methylpent-2-ensäuremethylester
    Figure 00870001
  • 5.70 g (25.0 mmol) Ethyl-3-amino-3-(4-chlorphenyl)propanoat [V. Wehner et al., Synthesis 14, 2023–2036 (2002)], 3.993 ml (27.5 mmol) 4-Methyl-3-oxopentansäuremethylester und 2.87 ml (50.1 mmol) Essigsäure werden in 70 ml Benzol aufgenommen und über Nacht bei Rückfluß am Wasserabscheider umgesetzt. Nach dem Erkalten wird mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Man erhält so 8.57 g (68% d. Th.) der Zielverbindung in 70%-iger Reinheit. Diese Fraktion wird ohne weitere Aufreinigung in den Folgestufen eingesetzt.
    LC-MS (Methode 6): Rt = 1.48 min; MS (ESIpos): m/z = 354 [M+H]+.
  • Beispiel 66A
  • 6-(4-Chlorphenyl)-2-(1-methylethyl)-4-oxo-1,4,5,6-tetrahydropyridin-3-carbonsäuremethylester
    Figure 00870002
  • 8.57 g (24.2 mmol) Beispiel 65A, werden in 90 ml tert.-Butanol aufgenommen und portionsweise mit 3.26 g (29.1 mmol) Kalium-tert.-butylat versetzt. Es wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Eisbad gekühlt. Es wird mit 50 ml Wasser hydrolysiert und mit 50 ml 1 N Salzsäure angesäuert. Dann wird mit Chloroform extrahiert (3×). Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösemittel am Rotationsverdampfer abgetrennt. Man erhält so 7.07 g (87% d. Th.) der Zielverbindung in 93%-iger Reinheit (LC-MS).
    LC-MS (Methode 6): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 38 [M+H]+.
  • Beispiel 67A
  • 6-(4-Chlorphenyl)-2-(1-methylethyl)-4-oxo-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäuremethylester
    Figure 00880001
  • 7.07 g (22.97 mmol) Beispiel 66A und 7.30 g (32.16 mmol) DDQ werden in 150 ml Benzol aufgenommen und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Komponenten werden am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Rückstand wird mittels einer präparativen MPLC aufgereinigt (Biotage 40M Kartusche; Laufmittel: Isohexan/Essigsäureethylester 4/1). Man erhält so 2.15 g (23% d. Th.) der Zielverbindung in 90%-iger Reinheit.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 2.19 min; MS (ESIpos): m/z = 306 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (d, 6H), 2.97 (sept, 1H), 3.84 (s, 3H), 7.21 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 11.21 (s, 1H).
  • Beispiel 68A
  • 6-(4-Chlorphenyl)-4-ethoxy-2-(1-methylethyl)nikotinsäuremethylester
    Figure 00880002
  • 1.90 g (6.21 mmol) Beispiel 67A, 380 μl (6.53 mmol) Ethanol und 1.71 g (6.53 mmol) Triphenylphosphin werden in 80 ml THF vorgelegt. Nach 20 min werden 1.26 ml (6.53 mmol) DIAD zugetropft. Anschließend wird die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur umgesetzt. Dann werden die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Rückstand wird mittels einer präparativen MPLC aufgereinigt (Biotage 40M Kartusche; Laufmittel: Isohexan/Essigsäureethylester 4/1). Man erhält so 1.77 g (85% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 6): Rt = 1.83 min; MS (ESIpos): m/z = 424 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (d, 6H), 1.32 (t, 3H), 2.93 (sept, 1H), 3.85 (s, 3H), 4.29 (q, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 8.20 (d, 2H).
  • Beispiel 69A
  • 6-(4-Chlorphenyl)-2-(1-methylethyl)-4-(trifluoromethyl)nikotinsäuremethylester
    Figure 00890001
  • 150 mg (0.599 mmol) 1-(4-Chlorophenyl)-4,4,4-trifluorobutan-1,3-dion [Katsuyama et al., Synthesis, 1321–1324 (1997)] und 171 mg (1.20 mmol) 3-Amin-4-methylpent-2-ensäuremethylester [Holz et al., J. Org. Chem. 68., 1701–1707 (2003)] werden in 2 ml Acetonitril über Nacht bei Rückflußtemperatur umgesetzt. Dann werden die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Rückstand wird mittels einer präparativen HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält so 34 mg (16% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 6): Rt = 1.73 min; MS (ESIpos): m/z = 358 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.31 (d, 6H), 3.11 (sept, 1H), 3.95 (s, 3H), 7.63 (d, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.30 (d, 2H).
  • Beispiel 70A
  • 6-(4-Chlorphenyl)-2-ethyl-4-oxo-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäuremethylester
    Figure 00900001
  • 2.00 g (8.82 mmol) 3-(4-Chlorphenyl)-3-oxopropansäureethylester und 1.25 g (9.71 mmol) 3-Aminopent-2-ensäuremethylester [Pena et al., J. Am. Chem. Soc. 124., 14552–14553 (2002)] werden in 12 ml Xylol aufgenommen, mit 3.50 g ausgeheiztem Molsieb (4 Å) versetzt und über Nacht bei Rückflußtemperatur umgesetzt. Das Molsieb wird filtrativ abgetrennt und mit Methanol/Chloroform (1/1) nachgewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden am Rotationsverdampfer eingeengt und das Rohprodukt mittels einer präparativen MPLC aufgereinigt (Biotage 40M Kartusche; Laufmittel: Isohexan/Essigsäureethylester 4/1). Man erhält so 550 mg (21% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 6): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 292 [M+H]+.
  • Beispiel 71A
  • 6-(4-Chlorphenyl)-4-ethoxy-2-ethylnikotinsäuremethylester
    Figure 00900002
  • 180 mg (0.617 mmol) Beispiel 70A, 38 μl (0.648 mmol) Ethanol und 170 mg (0.648 mmol) Triphenylphosphin werden in 10 ml THF vorgelegt. Nach 20 min werden 125 μl (0.648 mmol) DIAD zugetropft. Anschließend wird die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur umgesetzt. Die Aufreinigung erfolgt mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält so 78 mg (38% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 2.41 min; MS (ESIpos): m/z = 320 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 1.32 (t, 3H), 2.67 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 8.19 (d, 2H).
  • Beispiel 72A
  • 6-(4-Chlorphenyl)-2-ethyl-4-(1-methylethoxy)nikotinsäuremethylester
    Figure 00910001
  • 180 mg (0.617 mmol) Beispiel 70A, 50 μl (0.648 mmol) Isopropanol und 170 mg (0.648 mmol) Triphenylphosphin werden in 10 ml THF vorgelegt. Nach 20 min werden 125 μl (0.648 mmol) DIAD zugetropft. Anschließend wird die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur umgesetzt. Die Aufreinigung erfolgt mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält so 80 mg (39% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 2.52 min; MS (ESIpos): m/z = 334 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 1.29 (d, 6H), 2.66 (q, 2H), 3.84 (s, 3H), 5.02 (sept, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 8.18 (d, 2H).
  • Beispiel 73A
  • 2-Ethyl-4-oxo-6-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäuremethylester
    Figure 00910002
  • 1.00 g (3.84 mmol) 3-Oxo-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]propansäureethylester und 546 mg (4.23 mmol) 3-Aminopent-2-ensäuremethylester [Pena et al., J. Am. Chem. Soc. 124., 14552–14553 (2002)] werden in 4 ml Xylol aufgenommen, mit 1.50 g ausgeheiztem Molsieb (4 Å) versetzt und über Nacht bei Rückflußtemperatur umgesetzt. Das Molsieb wird filtrativ abgetrennt und mit Methanol/Chloroform (1/1) nachgewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden am Rotationsverdampfer eingeengt und das Rohprodukt mittels einer präparativen HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält so 270 mg (21% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 1.55 min; MS (ESIpos): m/z = 326 [M+H]+.
  • Beispiel 74A
  • 2-Ethyl-4-(1-methylethoxy)-6-[4-(trifluoromethyl)phenyl]nikotinsäuremethylester
    Figure 00920001
  • 180 mg (0.553 mmol) Beispiel 73A, 44 μl (0.581 mmol) 2-Propanol und 152 mg (0.581 mmol) Triphenylphosphin werden in 10 ml THF vorgelegt. Nach 20 min werden 112 μl (0.581 mmol) DIAD zugetropft. Anschließend wird die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur umgesetzt. Eine DC-Kontrolle zeigt allerdings unzureichenden Umsatz. Daher werden nochmals 44 μl (0.581 mmol) 2-Propanol, 152 mg (0.581 mmol) Triphenylphosphin und 112 μl (0.581 mmol) DIAD zudosiert. Nach 90 min wird die Reaktionsmischung dann direkt mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält so 152 mg (70% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 6): Rt = 1.57 min; MS (ESIpos): m/z = 368 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 1.29 (d, 6H), 2.68 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 5.05 (sept, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.86 (d, 2H), 8.36 (d, 2H).
  • Beispiel 75A
  • 2-Ethyl-4-(3-methylbutoxy)-6-[4-(trifluoromethyl)phenyl]nikotinsäuremethylester
    Figure 00930001
  • 90 mg (0.277 mmol) Beispiel 73A, 32 μl (0.291 mmol) 3-Methylbutan-1-ol und 76 mg (0.291 mmol) Triphenylphosphin werden in 5 ml THF vorgelegt. Nach 20 min werden 56 μl (0.291 mmol) DIAD zugetropft. Anschließend wird die Reaktionsmischung über einen Zeitraum von 72 h bei Raumtemperatur umgesetzt. Eine DC-Kontrolle zeigt allerdings unzureichenden Umsatz. Daher werden nochmals 32 μl (0.291 mmol) 3-Methylbutan-1-ol, 76 mg (0.291 mmol) Triphenylphosphin und 56 μl (0.291 mmol) DIAD zudosiert. Nach 90 min wird die Reaktionsmischung dann direkt mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält so 60 mg (53% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 6): Rt = 1.73 min; MS (ESIpos): m/z = 396 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.94 (d, 6H), 1.25 (t, 3H), 1.62 (mz, 2H), 1.76 (sept, 1H), 2.70 (q, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.28 (t, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.87 (d, 2H), 8.37 (d, 2H).
  • Ausführungsbeispiele:
  • Beispiel 1
  • 6-(3-Fluor-4-methylphenyl)-2-isobutyl-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
    Figure 00940001
  • 2.92 g (7.91 mmol) Beispiel 3A werden in 50 ml Isopropanol aufgenommen und mit 2.21 g (39.5 mmol) Kaliumhydroxid versetzt. Anschließend wird drei Tage bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen werden die flüchtigen Komponenten unter vermindertem Druck, destillativ abgetrennt. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und das resultierende Gemisch mit 1 N Salzsäure sauer eingestellt. Das ausfallende Produkt wird filtrativ abgetrennt. Dieses wird darin mit Wasser und anschließend mit n-Pentan gewaschen. Nach der Trocknung am Hochvakuum erhält man 2.39 g (81% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 3.24 min; MS (ESIpos): m/z = 356 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.93 (d, 6H), 2.23-2.35 (m, 4H), 2.77 (d, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.95-8.04 (m, 2H), 14.17 (s, 1H).
  • Beispiel 2
  • 6-(3-Fluor-4-methylphenyl)-2-isobutyl-4-(trifluormethyl)nikotinsäure-Natrium-Salz
    Figure 00950001
  • 2.15 g (5.81 mmol) Beispiel 1 werden in 20 ml Ethanol aufgenommen und mit 5.81 ml (5.81 mmol) einer 1 M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand am Hochvakuum getrocknet. Man erhält 2.17 g (95% d. Th.) der Zielverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.91 (d, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.35 (mz, 1H), 2.75 (d, 2H), 7.39 (t, 1H), 7.81-7.90 (m, 3H).
  • Beispiel 3
  • 6-(3-Fluor-4-methylphenyl)-2-isopropoxy-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
    Figure 00950002
  • 150 mg (0.431 mmol) Beispiel 4A werden in 5 ml Isopropanol aufgenommen und mit 1.29 ml (1.29 mmol) einer 1 M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Anschließend wird über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen werden die flüchtigen Komponenten unter vermindertem Druck, destillativ abgetrennt. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und das resultierende Gemisch mit 1 N Salzsäure sauer eingestellt. Es wird mit Essigsäureethylester extrahiert, mit Magnesiumsulfat getrocknet und die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt. Das Rohprodukt wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Nach der Trocknung am Hochvakuum erhält man 70 mg (45% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 3.05 min; MS (ESIpos): m/z = 358 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.37 (d, 6H), 2.31 (s, 3H), 5.48 (sept, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.89-8.00 (m, 3H), 13.80 (s, 1H).
  • Beispiel 4
  • 6-(3-Fluor-4-methylphenyl)-4-isobutyl-2-methylnikotinsäure
    Figure 00960001
  • 70 mg (5.81 mmol) Beispiel 7A werden in 5 ml Methanol aufgenommen und mit 0.637 ml (0.637 mmol) einer 1 M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Anschließend wird über Nacht bei 70°C in einem geschlossenen Gefäß umgesetzt. Der Ansatz wird eingeengt, in 10 ml Wasser aufgenommen, mit 1 N Salzsäure angesäuert und das ausgefallene Produkt isoliert. Die endgültige Aufreinigung erfolgt mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Nach der Trocknung am Hochvakuum erhält man 47 mg (45% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 2.24 min; MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.88 (d, 6H), 1.99 (sept, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.59 (d, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.82-7.91 (m, 2H).
  • Beispiel 5
  • 6-(3,5-Difluorphenyl)-4-isobutyl-2-methylnikotinsäure
    Figure 00970001
  • 90 mg (0.270 mmol) Beispiel 8A werden in 4 ml Methanol aufgenommen und mit 0.810 ml (0.810 mmol) einer 1 M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Anschließend wird 45 min bei 140°C in einer Single Mode-Mikrowelle (Emrys Optimizer) umgesetzt. Der Ansatz wird eingeengt, in 10 ml Wasser aufgenommen, mit 1 N Salzsäure angesäuert und das ausgefallene Produkt isoliert. Nach der Trocknung am Hochvakuum erhält man 56 mg (65% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 4): Rt = 2.17 min; MS (ESIpos): m/z = 306 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.88 (d, 6H), 2.01 (sept, 1H), 2.57 (d, 2H), 7.33 (tt, 1H), 7.81-7.91 (m, 3H), 13.60 (s, 1H).
  • Beispiel 6
  • 6-(3-Fluorphenyl)-4-isobutyl-2-methylnikotinsäure
    Figure 00970002
  • 64 mg (0.203 mmol) Beispiel 9A werden in 3 ml Methanol aufgenommen und mit 0.609 ml (0.609 mmol) einer 1 M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Anschließend wird 45 min bei 140°C in einer Single Mode-Mikrowelle (Emrys Optimizer) umgesetzt. Der Ansatz wird eingeengt, in 10 ml Wasser aufgenommen, mit 1 N Salzsäure angesäuert und das ausgefallene Produkt isoliert. Nach der Trocknung am Hochvakuum erhält man 38 mg (65% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 1.55 min; MS (ESIpos): m/z = 288 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.88 (d, 6H), 1.99 (sept, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.58 (d, 2H), 7.27 (dt, 1H), 7.54 (q, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.91 (mz, 1H), 7.96 (d, 1H), 13.49 (s, 1H).
  • Beispiel 7
  • 6-(3-Fluor-4-methylphenyl)-2-(isopropylamino)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
    Figure 00980001
  • 95 mg (0.257 mmol) Beispiel 10A werden in 4 ml Methanol aufgenommen und mit 0.770 ml (0.770 mmol) einer 1 M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Anschließend wird über Nacht bei 70°C in einem geschlossenen Gefäß umgesetzt. Der Ansatz wird eingeengt, in 10 ml Wasser aufgenommen, mit 1 N Salzsäure angesäuert und das ausgefallene Produkt isoliert. Nach der Trocknung am Hochvakuum erhält man 63 mg (69% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 4): Rt = 2.79 min; MS (ESIpos): m/z = 357 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.25 (d, 6H), 2.30 (s, 3H), 4.36 (mz, 1H), 6.78 (sbr, 1H), 7.38-7.47 (m, 2H), 7.90 (mz, 1H), 7.92 (s, 1H), 13.92 (sbr, 1H).
  • Beispiel 8
  • 6-(3-Fluor-4-methylphenyl)-2-[isopropyl(methyl)amino]-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
    Figure 00990001
  • 96 mg (0.250 mmol) Beispiel 11A werden in 4 ml Methanol aufgenommen und mit 0.749 ml (0.749 mmol) einer 1 M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Anschließend wird eine Stunde bei 120°C in einer Single Mode-Mikrowelle (Emrys Optimizer) umgesetzt. Der Ansatz wird eingeengt, in 10 ml Wasser aufgenommen und mit 1 N Salzsäure angesäuert. Das Wasser wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Die endgültige Aufreinigung erfolgt dann mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Nach der Trocknung am Hochvakuum erhält man 16 mg (17% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 4): Rt = 2.64 min; MS (ESIpos): m/z = 371 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.20 (d, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 4.64 (sept, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.86-7.94 (m, 2H), 13.77 (s, 1H).
  • Beispiel 9
  • 2-Ethyl-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-4-isobutylnikotinsäure
    Figure 00990002
  • 137 mg (0.416 mmol) Beispiel 14A werden in 8 ml 2-Propanol aufgenommen und mit 2.00 ml (4.000 mmol) 2 M wässriger Kaliumhydroxid-Lösung versetzt. Anschließend wird 2 h bei 180°C in einer Single Mode-Mikrowelle (Emrys Optimizer) umgesetzt. Der Ansatz wird eingeengt, in 10 ml Wasser aufgenommen und mit 2 N Salzsäure angesäuert. Es wird mit Essigsäureethylester extrahiert (3 × 20 ml), die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt. Das Rohprodukt wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Nach der Trocknung am Hochvakuum erhält man 77 mg (58% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 2.69 min; MS (ESIpos): m/z = 316 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.88 (d, 6H), 1.28 (t, 3H), 1.99 (sept, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.56 (d, 2H), 2.82 (q, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.85-7.92 (m, 2H).
  • Beispiel 10
  • 2-Ethyl-6-(3-fluorphenyl)-4-isobutylnikotinsäure
    Figure 01000001
  • 56 mg (0.178 mmol) Beispiel 15A werden in 3 ml Methanol aufgenommen und mit 0.533 ml (0.533 mmol) einer 1 M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Anschließend wird 45 min bei 140°C in einer Single Mode-Mikrowelle (Emrys Optimizer) umgesetzt. Die Reaktionskontrolle zeigt unvollständigen Umsatz (DC-Kontrolle: Kieselgel, Cyclohexan/Essigsäureethylester = 7/3). Es wird weitere 30 min bei 160°C in der Mikrowelle umgesetzt. Der Ansatz wird eingeengt, in 10 ml Wasser aufgenommen und mit 2 N Salzsäure angesäuert. Die flüchtigen Komponenten werden destillativ unter vermindertem Druck abgetrennt und anschließend wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 95:5). Nach der Trocknung am Hochvakuum erhält man 19 mg (36% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 2.00 min; MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.88 (d, 6H), 1.28 (t, 3H), 2.00 (sept, 1H), 2.56 (d, 2H), 2.82 (q, 2H), 7.29 (dt, 1H), 7.54 (mz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.93 (mz, 1H), 7.99 (d, 1H), 13.56 (sbr, 1H).
  • Beispiel 11
  • 2-Ethyl-6-(3,5-difluorphenyl)-4-isobutylnikotinsäure
    Figure 01010001
  • 73 mg (0.219 mmol) Beispiel 16A werden in 4 ml Methanol aufgenommen und mit 0.657 ml (0.657 mmol) einer 1 M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Anschließend wird 45 min bei 140°C in einer Single Mode-Mikrowelle (Emrys Optimizer) umgesetzt. Die Reaktionskontrolle zeigt unvollständigen Umsatz (DC-Kontrolle: Kieselgel, Cyclohexan/Essigsäureethylester = 7/3). Es wird weitere 30 min bei 160°C in der Mikrowelle umgesetzt. Der Ansatz wird eingeengt, in 10 ml Wasser aufgenommen und mit 2 N Salzsäure angesäuert. Die flüchtigen Komponenten werden destillativ unter vermindertem Druck abgetrennt und anschließend wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Nach der Trocknung am Hochvakuum erhält man 7 mg (10% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 2.32 min; MS (ESIpos): m/z = 320 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.88 (d, 6H), 1.28 (t, 3H), 2.02 (sept, 1H), 2.56 (d, 2H), 2.82 (q, 2H), 7.31 (tt, 1H), 7.80-7.90 (m, 3H), 13.55 (s, 1H).
  • Beispiel 12
  • 6-(3-Fluor-4-methylphenyl)-4-isobutyl-2-(trifluormethyl)nikotinsäure
    Figure 01020001
  • 73.0 mg (0.190 mmol) Beispiel 19A werden in 4 ml Ethanol aufgenommen und mit 0.286 ml (0.571 mmol) 2 M wässriger Kaliumhydroxid-Lösung versetzt. Anschließend wird 60 min bei 160°C in einer Single Mode-Mikrowelle (Emrys Optimizer) umgesetzt. Es wird kaum Umsatz detektiert (DC-Kontrolle). Daher werden erneut 2.00 ml (4.00 mmol) 2 M wässriger Kaliumhydroxid-Lösung addiert. Es wird 30 min bei 180°C in der Mikrowelle temperiert. Dann wird der Ansatz eingeengt, in 10 ml Wasser aufgenommen und mit 2 N Salzsäure angesäuert. Es wird mit Essigsäureethylester extrahiert, mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck destillativ abgetrennt. Anschließend wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Man erhält so 28 mg (39% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 6): Rt = 1.44 min; MS (ESIpos): m/z = 356 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.89 (d, 6H), 2.07 (sept, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.64 (d, 2H), 7.47 (t, 1H), 7.92 (mz, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 14.15 (sbr, 1H).
  • Beispiel 13
  • 6-(3,5-Difluorphenyl)-4-isobutyl-2-(trifluormethyl)nikotinsäure
    Figure 01020002
  • 57.0 mg (0.147 mmol) Beispiel 20A werden in 4 ml Ethanol aufgenommen und mit 0.221 ml (0.441 mmol) 2 M Kaliumhydroxid-Lösung versetzt. Anschließend wird 60 min bei 160°C in einer Single Mode-Mikrowelle (Emrys Optimizer) umgesetzt. Es wird kaum Umsatz detektiert (DC-Kontrolle). Daher werden erneut 2.00 ml (4.00 mmol) 2 M Kaliumhydroxid-Lösung addiert. Es wird 30 min bei 180°C in der Mikrowelle temperiert. Dann wird der Ansatz eingeengt, in 10 ml Wasser aufgenommen und mit 2 N Salzsäure angesäuert. Es wird mit Essigsäureethylester extrahiert, mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck destillativ abgetrennt. Anschließend wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Man erhält so 14 mg (26% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 6): Rt = 1.39 min; MS (ESIpos): m/z = 360 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.89 (d, 6H), 2.09 (sept, 1H), 2.64 (d, 2H), 7.43 (tt, 1H), 7.89 (mz, 2H), 8.36 (s, 1H), 14.23 (sbr, 1H).
  • Beispiel 14
  • 6-(4-Methylphenyl)-4-isobutyl-2-(trifluormethyl)nikotinsäure-Kalium-Salz
    Figure 01030001
  • 54.0 mg (0.148 mmol) Beispiel 21A werden in 4 ml Ethanol aufgenommen und mit 0.222 ml (0.443 mmol) 2 M Kaliumhydroxid-Lösung versetzt. Anschließend wird bei Rückflußtemperatur über Nacht umgesetzt. Es wird kaum Umsatz detektiert (DC-Kontrolle). Daher werden erneut 2.00 ml (4.00 mmol) 2 M Kaliumhydroxid-Lösung addiert. Dann wird 30 min bei 180°C in einer Single Mode-Mikrowelle (Emrys Optimizer) temperiert. Der Ansatz wird eingeengt und anschließend als alkalische Lösung mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 → 95:5). Man erhält so 21 mg (38% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 3.15 min; MS (ESIneg): m/z = 336 [M-K+]–.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.86 (d, 6H), 2.15 (sept, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.57 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.95 (d, 2H).
  • Beispiel 15
  • 4-Isobutyl-2-(trifluormethyl)-6-[4-(trifluormethyl)phenyl]nikotinsäure-Kalium-Salz
    Figure 01040001
  • 57.0 mg (0.136 mmol) Beispiel 22A werden in 4 ml Ethanol aufgenommen und mit 0.204 ml (0.408 mmol) 2 M wässriger Kaliumhydroxid-Lösung versetzt. Anschließend wird bei Rückflußtemperatur über Nacht umgesetzt. Es wird kaum Umsatz detektiert (DC-Kontrolle). Daher werden erneut 2.00 ml (4.00 mmol) 2 M wässriger Kaliumhydroxid-Lösung addiert. Dann wird 30 min bei 180°C in einer Single Mode-Mikrowelle (Emrys Optimizer) temperiert. Der Ansatz wird eingeengt und anschließend als alkalische Lösung mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 → 95:5). Man erhält so 38 mg (65% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 3.38 min; MS (ESIneg): m/z = 390 [M-K+]–.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.88 (d, 6H), 2.18 (sept, 1H), 2.62 (d, 2H), 7.86 (d, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.29 (d, 2H).
  • Beispiel 16
  • 4-Isobutyl-6-(3-methylphenyl)-2-(trifluormethyl)nikotinsäure-Kalium-Salz
    Figure 01050001
  • 53.0 mg (0.145 mmol) Beispiel 23A werden in 4 ml Ethanol aufgenommen und mit 0.218 ml (0.435 mmol) 2 M wässriger Kaliumhydroxid-Lösung versetzt. Anschließend wird bei Rückflußtemperatur über Nacht umgesetzt. Es wird kaum Umsatz detektiert (DC-Kontrolle). Daher werden erneut 2.00 ml (4.00 mmol) 2 M wässriger Kaliumhydroxid-Lösung addiert. Dann wird 30 min bei 180°C in einer Single Mode-Mikrowelle (Emrys Optimizer) temperiert. Der Ansatz wird eingeengt und anschließend als alkalische Lösung mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril Wasser, Gradient 20:80 → 95:5). Man erhält so 30 mg (55% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 3.15 min; MS (ESIneg): m/z = 336 [M-K+]–.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.86 (d, 6H), 2.16 (sept, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.58 (d, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.86 (s, 1H).
  • Beispiel 17
  • 6-(4-Chlorphenyl)-2-(isopropylamino)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
    Figure 01050002
  • 150.0 mg (0.428 mmol) Beispiel 24A und 0.147 ml (1.714 mmol) Isopropylamin werden in 3 ml THF vorgelegt. Es wird mit 0.149 ml (1.071 mmol) Triethylamin versetzt und 5 d bei Raumtemperatur umgesetzt. Die flüchtigen Komponenten werden am Rotationsverdampfer abgetrennt. Das so gewonnene Rohmaterial wird in 4 ml Ethanol aufgenommen und mit 1.07 ml (2.14 mmol) 2 M Kaliumhydroxid-Lösung versetzt. Dann wird 30 min bei 140°C in einer Single Mode-Mikrowelle (Emrys Optimizer) temperiert. Der Ansatz wird auf Wasser gegeben und mit 1 N Salzsäure angesäuert. Es wird mit Essigsäureethylester extrahiert (2×), die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend das Lösemittel bei vermindertem Druck destillativ abgetrennt. Dann wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 → 95:5). Man erhält so 20 mg (13% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 6): Rt = 1.56 min; MS (ESIpos): m/z = 359 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.25 (d, 6H), 4.36 (m, 1H), 6.81 (mz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 8.18 (d, 2H), 13.97 (sbr, 1H).
  • Beispiel 18
  • 6-(4-Chlorphenyl)-2-(isobutylamino)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
    Figure 01060001
  • 150.0 mg (0.428 mmol) Beispiel 24A und 0.170 ml (1.714 mmol) Isobutylamin werden in 3 ml THF vorgelegt. Es wird mit 0.149 ml (1.071 mmol) Triethylamin versetzt und 5 d bei Raumtemperatur umgesetzt. Die flüchtigen Komponenten werden am Rotationsverdampfer abgetrennt. Das so gewonnene Rohmaterial wird in 4 ml Ethanol aufgenommen und mit 1.07 ml (2.14 mmol) 2 M wässriger Kaliumhydroxid-Lösung versetzt. Dann wird 30 min bei 140°C in einer Single Mode-Mikrowelle (Emrys Optimizer) temperiert. Der Ansatz wird auf Wasser gegeben und mit 1 N Salzsäure angesäuert. Es wird mit Essigsäureethylester extrahiert (2×), die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend das Lösemittel bei vermindertem Druck destillativ abgetrennt. Dann wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 → 95:5). Man erhält so 20 mg (13% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 2.79 min; MS (ESIpos): m/z = 372 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.93 (d, 6H), 1.98 (sept, 1H), 7.17 (mz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 8.17 (d, 2H), 13.94 (sbr, 1H).
  • Beispiel 19
  • 2-(Isobutylamino)-6-(4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
    Figure 01070001
  • 150.0 mg (0.455 mmol) Beispiel 25A und 0.181 ml (1.820 mmol) Isobutylamin werden in 3 ml THF vorgelegt. Es wird mit 0.159 ml (1.137 mmol) Triethylamin versetzt und 5 d bei Raumtemperatur umgesetzt. Die flüchtigen Komponenten werden am Rotationsverdampfer abgetrennt. Das so gewonnene Rohmaterial wird in 4 ml Ethanol aufgenommen und mit 1.138 ml (2.28 mmol) 2 M wässriger Kaliumhydroxid-Lösung versetzt. Dann wird 30 min bei 140°C in einer Single Mode-Mikrowelle (Emrys Optimizer) temperiert. Der Ansatz wird auf Wasser gegeben und mit 1 N Salzsäure angesäuert. Es wird mit Essigsäureethylester extrahiert (2×), die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend das Lösemittel bei vermindertem Druck destillativ abgetrennt. Dann wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 → 95:5). Man erhält so 30 mg (19% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 2.68 min; MS (ESIpos): m/z = 353 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.93 (d, 6H), 1.98 (sept, 1H), 2.37 (s, 3H), 7.19 (mz, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.34 (s, 1H), 8.03 (d, 2H), 13.85 (sbr, 1H).
  • Beispiel 20
  • 2-(Isopropylamino)-6-(4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
    Figure 01080001
  • 150.0 mg (0.455 mmol) Beispiel 25A und 0.155 ml (1.820 mmol) Isopropylamin werden in 3 ml THF vorgelegt. Es wird mit 0.159 ml (1.137 mmol) Triethylamin versetzt und 5 d bei Raumtemperatur umgesetzt. Die flüchtigen Komponenten werden am Rotationsverdampfer abgetrennt. Das so gewonnene Rohmaterial wird in 4 ml Ethanol aufgenommen und mit 1.138 ml (2.28 mmol) 2 M wässriger Kaliumhydroxid-Lösung versetzt. Dann wird 30 min bei 140°C in einer Single Mode-Mikrowelle (Emrys Optimizer) temperiert. Der Ansatz wird auf Wasser gegeben und mit 1 N Salzsäure angesäuert. Es wird mit Essigsäureethylester extrahiert (2×), die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend das Lösemittel bei vermindertem Druck destillativ abgetrennt. Dann wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 → 95:5). Man erhält so 20 mg (13% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 6): Rt = 1.52 min; MS (ESIpos): m/z = 339 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.25 (d, 6H), 2.37 (s, 3H), 4.37 (m, 1H), 6.83 (mz, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.36 (s, 1H), 8.04 (d, 2H), 13.87 (sbr, 1H).
  • Beispiel 21
  • 6-(4-Chlorphenyl)-2-(cyclopropylamino)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
    Figure 01080002
  • 150.0 mg (0.428 mmol) Beispiel 24A und 0.119 ml (1.714 mmol) Cyclopropylamin werden in 3 ml THF vorgelegt. Es wird mit 0.149 ml (1.071 mmol) Triethylamin versetzt und 5 d bei Raumtemperatur umgesetzt. Die flüchtigen Komponenten werden am Rotationsverdampfer abgetrennt. Das so gewonnene Rohmaterial wird in 4 ml Ethanol aufgenommen und mit 1.07 ml (2.14 mmol) 2 M wässriger Kaliumhydroxid-Lösung versetzt. Dann wird 30 min bei 140°C in einer Single Mode-Mikrowelle (Emrys Optimizer) temperiert. Der Ansatz wird auf Wasser gegeben und mit 1 N Salzsäure angesäuert. Es wird mit Essigsäureethylester extrahiert (2×), die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend das Lösemittel bei vermindertem Druck destillativ abgetrennt. Dann wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 → 95:5). Man erhält so 22 mg (14% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 2.51 min; MS (ESIpos): m/z = 357 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.52-0.58 (m, 2H), 0.79 (mz, 2H), 2.89 (mz, 1H), 7.14 (sbr, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 8.24 (d, 2H), 13.88 (sbr, 1H).
  • Beispiel 22
  • 6-(4-Chlorphenyl)-2-[(cyclopropylmethyl)amino]-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
    Figure 01090001
  • 150.0 mg (0.428 mmol) Beispiel 24A und 0.147 ml (1.714 mmol) Cyclopropylmethanamin werden in 3 ml THF vorgelegt. Es wird mit 0.149 ml (1.071 mmol) Triethylamin versetzt und 5 d bei Raumtemperatur umgesetzt. Die flüchtigen Komponenten werden am Rotationsverdampfer abgetrennt. Das so gewonnene Rohmaterial wird in 4 ml Ethanol aufgenommen und mit 1.07 ml (2.14 mmol) 2 M wässriger Kaliumhydroxid-Lösung versetzt. Dann wird 30 min bei 140°C in einer Single Mode-Mikrowelle (Emrys Optimizer) temperiert. Der Ansatz wird auf Wasser gegeben und mit 1 N Salzsäure angesäuert. Es wird mit Essigsäureethylester extrahiert (2×), die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend das Lösemittel bei vermindertem Druck destillativ abgetrennt. Dann wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 → 95:5). Man erhält so 62 mg (39% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 3.51 min; MS (ESIpos): m/z = 371 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.28 (mz, 2H), 0.45 (mz, 2H), 1,19 (mz, 1H), 3.38 (d, 2H), 7.15 (sbr, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 8.18 (d, 2H), 13.96 (sbr, 1H).
  • Beispiel 23
  • 2-(Cyclopropylamino)-6-(4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
    Figure 01100001
  • 150.0 mg (0.455 mmol) Beispiel 25A und 0.126 ml (1.820 mmol) Cyclopropylamin werden in 3 ml THF vorgelegt. Es wird mit 0.159 ml (1.137 mmol) Triethylamin versetzt und 5 d bei Raumtemperatur umgesetzt. Die flüchtigen Komponenten werden am Rotationsverdampfer abgetrennt. Das so gewonnene Rohmaterial wird in 4 ml Ethanol aufgenommen und mit 1.14 ml (2.28 mmol) 2 M wässriger Kaliumhydroxid-Lösung versetzt. Dann wird 30 min bei 140°C in einer Single Mode-Mikrowelle (Emrys Optimizer) temperiert. Der Ansatz wird auf Wasser gegeben und mit 1 N Salzsäure angesäuert. Es wird mit Essigsäureethylester extrahiert (2×), die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend das Lösemittel bei vermindertem Druck destillativ abgetrennt. Dann wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 → 95:5). Man erhält so 5 mg (3% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 3.23 min; MS (ESIpos): m/z = 337 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.55 (mz, 2H), 0.79 (mz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.91 (mz, 1H), 7.13 (sbr, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.42 (s, 1H), 8.11 (d, 2H), 13.82 (sbr, 1H).
  • Beispiel 24
  • 2-[(Cyclopropylmethyl)amino]-6-(4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
    Figure 01110001
  • 150.0 mg (0.455 mmol) Beispiel 25A und 0.156 ml (1.820 mmol) Cyclopropylmethanamin werden in 3 ml THF vorgelegt. Es wird mit 0.159 ml (1.137 mmol) Triethylamin versetzt und 5 d bei Raumtemperatur umgesetzt. Die flüchtigen Komponenten werden am Rotationsverdampfer abgetrennt. Das so gewonnene Rohmaterial wird in 4 ml Ethanol aufgenommen und mit 1.14 ml (2.28 mmol) 2 M wässriger Kaliumhydroxid-Lösung versetzt. Dann wird 30 min bei 140°C in einer Single Mode-Mikrowelle (Emrys Optimizer) temperiert. Der Ansatz wird auf Wasser gegeben und mit 1 N Salzsäure angesäuert. Es wird mit Essigsäureethylester extrahiert (2×), die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend das Lösemittel bei vermindertem Druck destillativ abgetrennt. Dann wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 → 95:5). Man erhält so 25 mg (16% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 2.57 min; MS (ESIpos): m/z = 351 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.28 (mz, 2H), 0.45 (mz, 2H), 1,19 (mz, 1H), 2.37 (s, 3H), 3.39 (d, 2H), 7.16 (sbr, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.35 (s, 1H), 8.04 (d, 2H), 13.86 (sbr, 1H).
  • Beispiel 25
  • 6-(4-Chlorphenyl)-2-isobutyl-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
    Figure 01110002
  • 100 mg (0.269 mmol) Beispiel 26A werden in 4 ml Ethanol aufgenommen und mit 2.00 ml (4.00 mmol) 2 M wässriger Kaliumhydroxid-Lösung versetzt. Es wird über Nacht bei 80°C gerührt.
  • Dabei wird aber lediglich unvollständiger Umsatz erreicht, daher wird zusätzlich 45 min bei 160°C in einer Single Mode-Mikrowelle (Emrys Optimizer) umgesetzt. Der Ansatz wird eingeengt, in 10 ml Wasser aufgenommen und mit 1 N Salzsäure angesäuert. Es wird mit Essigsäureethylester extrahiert (2 × 10 ml), die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt. Das Rohprodukt wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Nach der Trocknung am Hochvakuum erhält man 59 mg (61% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 6): Rt = 1.50 min; MS (ESIpos): m/z = 358 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.93 (d, 6H), 2.29 (sept, 1H), 2.78 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.25 (d, 2H), 14.18 (sbr, 1H).
  • Beispiel 26
  • 2-Isobutyl-6-(4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
    Figure 01120001
  • 60 mg (0.171 mmol) Beispiel 27A werden in 2.4 ml Ethanol aufgenommen und mit 2.00 ml (4.00 mmol) 2 M wässriger Kaliumhydroxid-Lösung versetzt. Es wird über Nacht bei 80°C gerührt. Dabei wird aber lediglich unvollständiger Umsatz erreicht, daher wird zusätzlich 45 min bei 160°C in einer Single Mode-Mikrowelle (Emrys Optimizer) umgesetzt. Der Ansatz wird eingeengt, in 10 ml Wasser aufgenommen und mit 1 N Salzsäure angesäuert. Es wird mit Essigsäureethylester extrahiert (2 × 10 ml), die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt. Das Rohprodukt wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Nach der Trocknung am Hochvakuum erhält man 45 mg (43% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 6): Rt = 1.47 min; MS (ESIpos): m/z = 338 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.93 (d, 6H), 2.29 (sept, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.77 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 8.08-8.16 (m, 3H), 14.10 (sbr, 1H).
  • Beispiel 27
  • 2-Isobutoxy-6-(4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
    Figure 01130001
  • 29 mg (0.079 mmol) Beispiel 28A werden in 1.0 ml Ethanol aufgenommen und mit 0.50 ml (1.00 mmol) 2 M wässriger Kaliumhydroxid-Lösung versetzt. Es wird über Nacht bei 80°C gerührt. Dabei wird aber lediglich unvollständiger Umsatz erreicht, daher wird zusätzlich 45 min bei 160°C in einer Single Mode-Mikrowelle (Emrys Optimizer) umgesetzt. Der Ansatz wird eingeengt, in 10 ml Wasser aufgenommen und mit 1 N Salzsäure angesäuert. Es wird mit Essigsäureethylester extrahiert (2 × 10 ml), die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt. Das Rohprodukt wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Nach der Trocknung am Hochvakuum erhält man 14 mg (50% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 6): Rt = 1.50 min; MS (ESIpos): m/z = 354 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.99 (d, 6H), 2.07 (sept, 1H), 2.38 (s, 3H), 4.27 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.83 (s, 1H), 8.09 (d, 2H), 13.82 (sbr, 1H).
  • Beispiel 28
  • 6-(4-Chlorphenyl)-2-isopropoxy-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
    Figure 01130002
  • 49 mg (0.131 mmol) Beispiel 29A werden in 2.0 ml Ethanol aufgenommen und mit 0.50 ml (1.00 mmol) 2 M wässriger Kaliumhydroxid-Lösung versetzt. Es wird über Nacht bei 80°C gerührt. Der Ansatz wird eingeengt, in 10 ml Wasser aufgenommen und mit 1 N Salzsäure angesäuert. Es wird mit Essigsäureethylester extrahiert (2 × 10 ml), die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt. Das Rohprodukt wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Nach der Trocknung am Hochvakuum erhält man 14 mg (50% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 6): Rt = 1.45 min; MS (ESIpos): m/z = 360 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.36 (d, 6H), 5.48 (sept, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.22 (d, 2H), 13.82 (sbr, 1H).
  • Beispiel 29
  • 6-(4-Chlorphenyl)-2-isobutoxy-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
    Figure 01140001
  • 52 mg (0.134 mmol) Beispiel 30A werden in 2.0 ml Ethanol aufgenommen und mit 0.50 ml (1.00 mmol) 2 M wässriger Kaliumhydroxid-Lösung versetzt. Es wird über Nacht bei 80°C gerührt. Der Ansatz wird eingeengt, in 10 ml Wasser aufgenommen und mit 1 N Salzsäure angesäuert. Es wird mit Essigsäureethylester extrahiert (2 × 10 ml), die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt. Das Rohprodukt wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Nach der Trocknung am Hochvakuum erhält man 28 mg (56% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 2.61 min; MS (ESIneg): m/z = 372 [M-H]–.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.99 (d, 6H), 2.07 (sept, 1H), 4.28 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.23 (d, 2H), 13.90 (sbr, 1H).
  • Beispiel 30
  • 6-(3-Fluor-4-methylphenyl)-2-[(2-methylcyclopropyl)methoxy]-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
    Figure 01150001
  • 37 mg (0.431 mmol) (2-Methylcyclopropyl)methanol und 17 mg (0.431 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) werden in 5 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wird 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird 100 mg (0.288 mol) 2-Chlor-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäuremethylester (Beispiel 2A) in 2 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wird 3 h bei Rückflußtemperatur und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 1 N Salzsäure auf pH 1 gestellt. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält 20 mg (18% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 3.25 min; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.31-0.36 (m, 1H), 0.53-0.57 (m, 1H), 0.79-0.85 (m, 1H), 1.03 (d, 3H), 1.09 (d, 1H), 2.31 (s, 3H), 4.42 (dd, 1H), 4.41 (dd, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.95-7.99 (2H), 13.86 (sbr, 1H).
  • Beispiel 31
  • 6-(3,5-Difluorphenyl)-2-(3,3-dimethylbutoxy)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
    Figure 01160001
  • 35 mg (0.341 mmol) 3,3-Dimethylbutan-1-ol und 14 mg (0.341 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) werden in 5 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wird 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 100 mg (0.288 mol) Beispiel 46A als Lösung in 2 ml Tetrahydrofuran addiert. Dann wird die Reaktionsmischung 3 h bei Rückflußtemperatur und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt, mit einer 2 M wässriger Natriumhydroxid-Lösung basisch gestellt, mit Essigsäureethylester extrahiert und die wässrige Phase mit 1 N Salzsäure auf pH 1 gestellt. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält 12 mg (11% d. Th.) der Zielverbindung
    LC-MS (Methode 1): Rt = 3.42 min; MS (ESIpos): m/z = 404 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.98 (s, 9H), 1.68 (t, 2H), 4.58 (t, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 13.96 (sbr, 1H).
  • Beispiel 32
  • 6-(3-Fluor-4-methylphenyl)-2-isobutoxy-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
    Figure 01160002
  • Zu 55 mg (0.14 mmol) Beispiel 37A als Lösung in 2 ml Ethanol und 1 ml Wasser werden 114 mg (2.854 mmol) Natriumhydroxid gegeben und die Mischung über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 1 N Salzsäure auf pH 1 gestellt. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält 20 mg (38% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 2.55 min; MS (ESIpos): m/z = 372 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.00 (d, 6H), 2.30 (s, 3H), 4.28 (d, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.93-7.95 (m, 3H), 13.87 (sbr, 1H).
  • Beispiel 33
  • 6-(3-Fluor-4-methylphenyl)-2-(3-methylbutoxy)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
    Figure 01170001
  • 38 mg (0.431 mmol) 3-Methyl-1-butanol und 17 mg (0.431 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) werden in 3 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wird 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird 100 mg (0.288 mol) Beispiel 2A als Lösung in 2 ml Tetrahydrofuran hinzugegeben. Dann wird die Mischung 7 h bei Rückfluß und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 1 N Salzsäure auf pH 1 gestellt. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wird die Mischung mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält 16 mg (15% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 3.35 min; MS (ESIpos): m/z = 386 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.94 (d, 6H), 1.66 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 4.54 (t, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.96-8.00 (m, 2H), 13.86 (sbr, 1H).
  • Beispiel 34
  • 2-Ethoxy-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
    Figure 01180001
  • Zu 27 mg (0.076 mmol) Beispiel 38A in 2 ml Ethanol und 1 ml Wasser werden 60 mg (1.511 mmol) Natriumhydroxid gegeben und die Mischung 4 h bei 90°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 1 N Salzsäure auf pH 1 gestellt. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält 13 mg (78% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 2.99 min; MS (ESIpos): m/z = 344 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.37 (t, 3H), 2.30 (s, 1H), 4.55 (q, 2H), 7.44 (t, 1H), 7.92-7.99 (3H), 13.85 (sbr, 1H).
  • Beispiel 35
  • 2-(Cyclopentylamino)-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure Hydrochlorid
    Figure 01180002
  • Zu 42 mg (0.106 mmol) Beispiel 39A in 2 ml Ethanol und 1 ml Wasser werden 85 mg (2.12 mmol) Natriumhydroxid gegeben und die Mischung 4 h bei 80°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 1 N Salzsäure auf pH 1 gestellt. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält 35 mg (78% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 2.76 min; MS (ESIpos): m/z = 383 [M+H-HCl]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.47-1.73 (m, 6H), 2.04-2.08 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 4.42 (m, 1H), 6.96 (sbr, 1H), 7.40-7.43 (m, 2H), 7.90-7.93 (m, 2H), 13.95 (sbr, 1H).
  • Beispiel 36
  • 2-(Diethylamino)-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
    Figure 01190001
  • Zu 31 mg (0.082 mmol) Beispiel 40A in 2 ml Ethanol und 1 ml Wasser werden 65 mg (1.64 mmol) Natriumhydroxid gegeben und die Mischung 3 Tage bei 80°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 1 N Salzsäure auf pH 1 gestellt. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält 6 mg (20% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 6): Rt = 1.42 min; MS (ESIpos): m/z = 371 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.71 (t, 6H), 2.29 (s, 3H), 3.53 (q, 4H), 7.42 (t, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.87-7.91 (m, 2H), 13.85 (sbr, 1H).
  • Beispiel 37
  • 6-(3-Fluor-4-methylphenyl)-2-(3-methylbutyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
    Figure 01200001
  • Zu 30 mg (0.078 mmol) Beispiel 41A in 2 ml Ethanol und 1 ml Wasser werden 62 mg (1.56 mmol) Natriumhydroxid gegeben. Dann wird die Mischung über Nacht bei 80°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 1 N Salzsäure auf pH 1 gestellt. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält 14 mg (48% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 6): Rt = 1.59 min; MS (ESIpos): m/z = 370 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.92 (d, 6H), 1.58-1.69 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.89 (dd, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.97-8.01 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 14.19 (sbr, 1H).
  • Beispiel 38
  • 2-Butyl-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
    Figure 01200002
  • Zu 25 mg (0.068 mmol) Beispiel 42A in 1.5 ml Ethanol werden 0.68 ml einer 2 M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung gegeben. Die Mischung wird über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 1 N Salzsäure auf pH 1 gestellt. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält 8 mg (35% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 3.36 min; MS (ESIpos): m/z = 356 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.92 (t, 3H), 1.37 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.88 (t, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 14.26 (sbr, 1H).
  • Beispiel 39
  • 2-(Cyclopentyloxy)-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
    Figure 01210001
  • 37 mg (0.431 mmol) Cyclopentanol und 17 mg (0.431 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) werden in 3 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wird 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 100 mg (0.288 mol) Beispiel 2A als Lösung in 2 ml Tetrahydrofuran hinzugegeben. Dann wird die Mischung 3 h bei Rückfluß und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 1 N Salzsäure auf pH 1 gestellt. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wird das Rohprodukt mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält 25 mg (23% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 3.23 min; MS (ESIpos): m/z = 382 [M-H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.60-1.80 (m, 6H), 1.99-2.02 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 5.59-5.63 (m, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 13.79 (sbr, 1H).
  • Beispiel 40
  • 2-(Cyclopentylmethoxy)-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
    Figure 01220001
  • 43 mg (0.431 mmol) Cyclopentylmethanol und 17 mg (0.431 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) werden in 3 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wird 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 100 mg (0.288 mol) Beispiel 2A als Lösung in 2 ml Tetrahydrofuran addiert. Die Mischung wird 3 h bei Rückfluß und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 1 N Salzsäure auf pH 1 gestellt. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wird die Mischung mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält 22 mg (29% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 3.36 min; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.33-1.42 (m, 2H), 1.53-1.63 (m, 4H), 1.71-1.78 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.28-2.36 (m, 1H), 4.38 (d, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.95-7.99 (m, 2H), 13.84 (sbr, 1H).
  • Beispiel 41
  • 2-(Cyclopentylmethoxy)-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
    Figure 01220002
  • 49 mg (0.431 mmol) 1-Cyclopentylethanol und 17 mg (0.431 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) werden in 3 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wird 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 100 mg (0.288 mol) Beispiel 2A in 2 ml Tetrahydrofuran addiert. Die Mischung wird 3 h bei Rückfluß und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 1 N Salzsäure auf pH 1 gestellt. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wird das Rohprodukt mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält 16 mg (14% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 3.39 min; MS (ESIpos): m/z = 412 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.30-1.73 (m, 11H), 2.10-2.17 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 5.22-5.27 (m, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 13.78 (sbr, 1H).
  • Beispiel 42
  • 2-(1-Cyclohexylethoxy)-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
    Figure 01230001
  • 55 mg (0.431 mmol) 1-Cyclohexylethanol und 17 mg (0.431 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) werden in 3 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wird 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 100 mg (0.288 mol) Beispiel 2A als Lösung in 2 ml Tetrahydrofuran addiert. Die Mischung wird 3 h bei Rückfluß und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 1 N Salzsäure auf pH 1 gestellt. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wird das Rohprodukt mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 90:10). Man erhält 13 mg (11% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 3.47 min; MS (ESIpos): m/z = 426 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.01-1.23 (m, 5H); 1.32 (d, 3H), 1.53-1.79 (m, 5H), 1.85 (dm, 1H), 2.31 (s, 3H), 5.17-5.23 (m, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 13.81 (sbr, 1H).
  • Beispiel 43
  • 2-(Cyclopropylmethoxy)-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
    Figure 01240001
  • Zu 37 mg (0.097 mmol) Beispiel 43A in 1 ml Ethanol und 0.5 ml Wasser werden 77 mg (1.930 mmol) Natriumhydroxid gegeben. Dann wird die Mischung über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 1 N Salzsäure auf pH 1 gestellt. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wird das Rohprodukt mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält 8 mg (22% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 5): Rt = 4.07 min; MS (ESIpos): m/z = 370 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.37-0.41 (m, 2H), 0.54-0.59 (m, 2H), 1.25-1.34 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 4.35 (d, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.95-7.99 (m, 2H), 13.88 (sbr, 1H).
  • Beispiel 44
  • 2-[(Cyclopropylmethyl)amino]-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure-Hydrochlorid
    Figure 01240002
  • Zu 84 mg (0.201 mmol) Beispiel 44A in 2.6 ml Ethanol werden 1.33 ml 2 M Natriumhydroxid-Lösung zugegeben. Die Mischung wird über Nacht bei 80°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 1 N Salzsäure auf pH 1 gestellt. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wird das Rohprodukt mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält 14 mg (17% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 6): Rt = 1.53 min; MS (ESIpos): m/z = 369 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.26-0.30 (m, 2H), 0.43-0.48 (m, 2H), 1.16-1.20 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 3.37 (d, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.92 (2, 1H), 13.92 (sbr, 1H).
  • Beispiel 45
  • 6-(3,5-Difluorphenyl)-2-ethoxy-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
    Figure 01250001
  • 20 mg (0.427 mmol) Ethanol und 34 mg (0.853 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) werden in 3 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 100 mg (0.284 mol) Beispiel 46A in 2 ml Tetrahydrofuran addiert. Die Mischung wird über Nacht bei Rückfluß gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 1 N Salzsäure auf pH 1 gestellt und mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält 22 mg (22% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 2.24 min; MS (ESIpos): m/z = 348 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.38 (t, 3H), 4.56 (q, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.96-7.99 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 13.98 (sbr, 1H).
  • Beispiel 46
  • 2-(Cyclopentylthio)-6-(3,5-difluorphenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
    Figure 01260001
  • 44 mg (0.424 mmol) Cyclopentylmercaptan und 17 mg (0.427 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) werden in 5 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wird 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 100 mg (0.284 mol) Beispiel 46A als Lösung in 2 ml Tetrahydrofuran addiert. Die Mischung wird über Nacht bei Rückfluß gerührt. Zur Aufarbeitung werden die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt und das Rohprodukt wird in Essigsäureethylester/Wasser aufgenommen, mit 1 N Salzsäure auf pH 1 gestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nacheinander mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält 33 mg (29% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 2.58 min; MS (ESIpos): m/z = 404 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.55-1.72 (m, 6H), 2.17-2.22 (m, 2H), 4.04-4.11 (m, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.86-7.88 (m, 2H).
  • Beispiel 47
  • 6-(3-Fluor-4-methylphenyl)-2-[(2-methoxyethyl)(methyl)amino]-4-(trifluormethyl)nikotinsäure-Hydrochlorid
    Figure 01270001
  • Zu einer Lösung von 30 mg (0.075 mmol) Beispiel 45A in 1.5 ml Ethanol werden 0.75 ml (1.499 mmol) 2 M wässriger Natriumhydroxid-Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 h bei 80°C gerührt. Eine Reaktionskontrolle zeigt unvollständigen Umsatz. Daher werden erneut 0.75 ml (1.499 mmol) 2 M wässriger Kaliumcarbonat-Lösung addiert. Die Mischung wird über Nacht bei 90°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Ethanol im Vakuum abdestilliert und das Reaktionsgemisch mit 1 N Salzsäure auf pH 1 gestellt. Die entstandenen Kristalle werden filtrativ abgetrennt, mit Wasser gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhält 21 mg (66% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 7): Rt = 2.55 min; MS (ESIpos): m/z = 387 [M+H]+-HCl.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.30 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.61 (t, 2H), 3.78 (t, 3H), 7.42 (t, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 13.86 (sbr, 1H).
  • Beispiel 48
  • 2-(Cyclopentylamino)-6-(3,5-difluorphenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure Hydrochlorid
    Figure 01270002
  • Zu einer Lösung aus 53 mg (0.132 mmol) Beispiel 47A in 2.6 ml Ethanol werden 2.65 ml (5.30 mmol) 2 M wässriger Natriumhydroxid-Lösung addiert. Das Reaktionsgemisch wird 4 h bei 90°C und 72 h bei Raumtemperatur gerührt. Eine Reaktionskontrolle zeigt lediglich unvollständigen Umsatz. Daher werden erneut 1.3 ml (2.60 mmol) 2 M wässriger Natriumhydroxid-Lösung addiert. Die Mischung wird 2 h bei 90°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 1 N Salzsäure auf pH 1 gestellt. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wird das Rohprodukt mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 90:10). Man erhält 31 mg (55% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 6): Rt = 1.57 min; MS (ESIpos): m/z = 387 [M+H]+-HCl.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.48-1.72 (m, 6H), 2.01-2.07 (m, 2H), 4.43 (m, 1H), 6.91 (sbr, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.88-7.92 (m, 2H), 14.06 (sbr, 1H).
  • Beispiel 49
  • 6-(3,5-Difluorphenyl)-2-(3-methylbutoxy)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
    Figure 01280001
  • 37 mg (0.427 mmol) 3-Methylbutanol und 37 mg (0.427 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) werden in 3 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 100 mg (0.284 mol) Beispiel 47A als Lösung in 2 ml Tetrahydrofuran addiert. Die Mischung wird über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 1 N Salzsäure auf pH 1 gestellt und mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält 4 mg (4% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 2.60 min; MS (ESIpos): m/z = 390 [M+H]+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.94 (d, 6H), 1.65 (dd, 2H), 1.75-1.82 (m, 1H), 4.55 (t, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.95-7.98 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 13.96 (sbr, 1H).
  • Beispiel 50
  • 2-Ethyl-4-isobutyl-6-(4-methylphenyl)nikotinsäure
    Figure 01290001
  • 83 mg (0.267 mmol) Beispiel 31A werden in 4.0 ml Ethanol aufgenommen und mit 2.00 ml (4.00 mmol) 2 M wässriger Kaliumhydroxid-Lösung versetzt. Anschließend wird 45 min bei 170°C (druckkontrolliert bei 18 bar) in einer Single Mode-Mikrowelle (Emrys Optimizer) umgesetzt. Der Ansatz wird eingeengt, in 10 ml Wasser aufgenommen und mit 1 N Salzsäure angesäuert. Es wird mit Essigsäureethylester extrahiert (3 × 10 ml), die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abgetrennt. Das Rohprodukt wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Nach der Trocknung am Hochvakuum erhält man 45 mg (57% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 1.95 min; MS (ESIpos): m/z = 298 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.88 (d, 6H), 1.27 (t, 3H), 1.97 (sept, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.80 (q, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.63 (s, 1H), 8.01 (d, 2H), 13.45 (sbr, 1H).
  • Beispiel 51
  • 6-(4-Chlorphenyl)-2-ethyl-4-isobutyl-nikotinsäure
    Figure 01290002
  • 146 mg (0.440 mmol) Beispiel 32A werden in 4.8 ml Ethanol aufgenommen und mit 2.40 ml (4.80 mmol) 2 M wässriger Kaliumhydroxid-Lösung versetzt. Anschließend wird 45 min bei 170°C (druckkontrolliert bei 18 bar) in einer Single Mode-Mikrowelle (Emrys Optimizer) umgesetzt. Der Ansatz wird eingeengt, in 10 ml Wasser aufgenommen und mit 1 N Salzsäure angesäuert. Es wird mit Essigsäureethylester extrahiert (3 × 10 ml). Dann werden die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt. Das Rohprodukt wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Nach der Trocknung am Hochvakuum erhält man 62 mg (44% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 2.52 min; MS (ESIpos): m/z = 318 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.88 (d, 6H), 1.28 (t, 3H), 1.98 (sept, 1H), 2.56 (d, 2H), 2.81 (q, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.73 (s, 1H), 8.15 (d, 2H), 13.53 (sbr, 1H).
  • Beispiel 52
  • 6-(4-Chlorphenyl)-4-isobutyl-5-methyl-2-(trifluormethyl)nikotinsäure
    Figure 01300001
  • 52 mg (0.124 mmol) Beispiel 36A werden in 1.8 ml Ethanol aufgenommen und mit 0.31 ml (0.618 mmol) 2 M wässriger Kaliumhydroxid-Lösung versetzt. Anschließend wird 90 min bei 160–180°C in einer Single Mode-Mikrowelle (Emrys Optimizer) umgesetzt. Der Ansatz wird eingeengt, in 10 ml Wasser aufgenommen und mit 1 N Salzsäure angesäuert. Es wird mit Essigsäureethylester extrahiert (3 × 10 ml). Dann werden die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt. Das Rohprodukt wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Nach der Trocknung am Hochvakuum erhält man 6 mg (13% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 2.98 min; MS (ESIpos): m/z = 372 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.97 (d, 6H), 2.05 (sept, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.76 (d, 2H), 7.45 (s, 4H).
  • Beispiel 53
  • 2-(Diethylamino)-6-(3,5-difluorphenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure Hydrochlorid
    Figure 01310001
  • 20 mg (0.052 mmol) Beispiel 50A werden in 1 ml Ethanol aufgenommen und mit 0.51 ml (1.030 mmol) 2 M wässriger Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Die Mischung wird über Nacht bei 90°C gerührt. Dann werden 42 mg (1.040 mmol) Natriumhydroxid zugegeben. Dann wird das Reaktionsgemisch 4 h bei 90°C temperiert. Anschließend wird 55 min bei 150°C in einer Single Mode-Mikrowelle (Emrys Optimizer) umgesetzt. Der Ansatz wird mit 1 N Salzsäure angesäuert, eingeengt und in Essigsäureethylester aufgenommen. Dann wird mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Rückstand wird im Hochvakuum getrocknet. Man erhält so 15 mg (70% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 2.81 min; MS (ESIpos): m/z = 375 [M+H]+-HCl.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.19 (t, 6H), 3.53 (q, 4H), 7.39 (t, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.85-7.89 (m, 2H), 13.98 (sbr, 1H).
  • Beispiel 54
  • 6-(4-Chlor-3-fluorphenyl)-2-(3,3-dimethylbutoxy)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
    Figure 01310002
  • 37 mg (0.357 mmol) 3,3-Dimethyl-1-butanol und 29 mg (0.713 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) werden in 4 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 100 mg (0.238 mol) Beispiel 49A als Lösung in 2 ml Tetrahydrofuran addiert. Die Mischung wird über Nacht bei Rückfluß gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 1 N Salzsäure auf pH 1 gestellt, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt und mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält 8 mg (7% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 2.77 min; MS (ESIpos): m/z = 420 [M+H]+-HCl.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.98 (s, 9H), 1.68 (t, 2H), 4.57 (t, 2H), 7.76 (t, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 13.92 (sbr, 1H).
  • Beispiel 55
  • 6-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(3-methylbutoxy)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
    Figure 01320001
  • 29 mg (0.221 mmol) 3-Methylbutanol und 27 mg (0.663 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) werden in 4 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 100 mg (0.221 mol) Beispiel 48A als Lösung in 2 ml Tetrahydrofuran addiert. Die Mischung wird über Nacht bei Rückfluß gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 1 N Salzsäure auf pH 1 gestellt, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt und mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält 47 mg (51% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 2.80 min; MS (ESIpos): m/z = 424 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.94 (d, 6H), 1.65 (m, 2H), 1.75-1.82 (m, 1H), 4.54 (t, 2H), 7.80 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 13.93 (sbr, 1H).
  • Beispiel 56
  • 6-(4-Chlor-3-fluorphenyl)-2-(3-methylbutoxy)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
    Figure 01330001
  • 32 mg (0.357 mmol) 3-Methylbutanol und 29 mg (0.713 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) werden in 3 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 100 mg (0.238 mol) Beispiel 49A als Lösung in 2 ml Tetrahydrofuran addiert. Die Mischung wird über Nacht bei Rückfluß gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 1 N Salzsäure auf pH 1 gestellt, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt und mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 90:10). Man erhält 8 mg (8% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 2.70 min; MS (ESIpos): m/z = 406 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.94 (d, 6H), 1.65 (m, 2H), 1.75-1.82 (m, 1H), 4.54 (t, 2H), 7.76 (t, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 13.89 (sbr, 1H).
  • Beispiel 57
  • 6-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(3,3-dimethylbutoxy)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
    Figure 01330002
  • 34 mg (0.332 mmol) 3,3-Dimethylbutanol und 27 mg (0.663 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) werden in 3 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 100 mg (0.221 mol) Beispiel 48A als Lösung in 2 ml Tetrahydrofuran addiert. Die Mischung wird über Nacht bei Rückfluß gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 1 N Salzsäure auf pH 1 gestellt, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt und mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält 20 mg (21% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 2.93 min; MS (ESIpos): m/z = 338 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.99 (s, 9H), 1.60 (t, 2H), 4.43 (t, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 8.35 (s, 1H).
  • Beispiel 58
  • 6-(3,4-Dichlorphenyl)-2-ethoxy-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
    Figure 01340001
  • 15 mg (0.332 mmol) Ethanol und 26 mg (0.663 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) werden in 4 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 100 mg (0.221 mol) Beispiel 48A als Lösung in 2 ml Tetrahydrofuran addiert. Die Mischung wird über Nacht bei 80°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 1 N Salzsäure auf pH 1 gestellt, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt und mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält 18 mg (22% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 3.12 min; MS (ESIpos): m/z = 380 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.37 (t, 3H), 4.55 (q, 2H), 7.80 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 13.97 (sbr, 1H).
  • Beispiel 59
  • 2-(3-Methylbutoxy)-4-(trifluormethyl)-6-[4-(trifluormethyl)phenyl]nikotinsäure
    Figure 01350001
  • 39 mg (0.440 mmol) 3-Methyl-1-butanol und 36 mg (0.880 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) werden in 5 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 150 mg (0.293 mol) Beispiel 51A als Lösung in 2 ml Tetrahydrofuran addiert. Die Mischung wird über Nacht bei 80°C gerührt und über das Wochenende bei Raumtemperatur umgesetzt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 1 N Salzsäure auf pH 1 gestellt, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt und mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält 51 mg (41% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 3.27 min; MS (ESIpos): m/z = 422 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.94 (d, 1H), 1.66 (dd, 1H), 1.74-1.83 (m, 1H), 4.56 (t, 1H), 7.90 (d, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.41 (d, 2H), 13.95 (sbr, 1H)
  • Beispiel 60
  • 2-Ethoxy-4-(trifluormethyl)-6-[4-(trifluormethyl)phenyl]nikotinsäure
    Figure 01350002
  • 20 mg (0.440 mmol) Ethanol und 36 mg (0.880 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) werden in 5 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 150 mg (0.293 mol) Beispiel 51A als Lösung in 2 ml Tetrahydrofuran addiert. Die Mischung wird über Nacht bei 80°C gerührt und über das Wochenende bei Raumtemperatur umgesetzt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 1 N Salzsäure auf pH 1 gestellt, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt und mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält 32 mg (29% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 7): Rt = 2.63 min; MS (ESIpos): m/z = 380 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.38 (t, 3H), 4.57 (q, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.42 (d, 2H), 13.98 (sbr, 1H).
  • Beispiel 61
  • 2-(3,3-Dimethylbutoxy)-4-(trifluormethyl)-6-[4-(trifluormethyl)phenyl]nikotinsäure
    Figure 01360001
  • 45 mg (0.440 mmol) 3,3-Dimethyl-1-butanol und 35 mg (0.880 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) werden in 5 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 150 mg (0.293 mol) Beispiel 51A als Lösung in 2 ml Tetrahydrofuran addiert. Die Mischung wird über Nacht bei 80°C gerührt und über das Wochenende bei Raumtemperatur umgesetzt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 1 N Salzsäure auf pH 1 gestellt, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt und mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält 34 mg (26% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 3.35 min; MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.98 (s, 9H), 1.70 (t, 2H), 4.59 (t, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.42 (d, 2H), 13.95 (sbr, 1H).
  • Beispiel 62
  • 6-(4-Chlorphenyl)-2-(3-methoxy-1-methylpropoxy)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
    Figure 01370001
  • Zu einer Lösung von 44 mg (0.428 mmol) Beispiel 52A in 2 ml Ethanol werden 0.846 ml (1.728 mmol) 2 M wässriger Natriumhydroxid-Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 h bei 80°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Ethanol im Vakuum abdestilliert und das Reaktionsgemisch mit 1 N Salzsäure auf pH 1 gestellt und mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer erhält man 24 mg (68% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 2.94 min; MS (ESIpos): m/z = 404 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.38 (d, 3H), 1.86-1.96 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.43 (t, 2H), 5.42-5.48 (m, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.22 (d, 2H), 13.82 (sbr, 1H).
  • Beispiel 63
  • 6-(4-Chlorphenyl)-2-[(1,4-dimethylpentyl)oxy]-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
    Figure 01370002
  • 50 mg (0.428 mmol) 5-Methyl-2-hexanol und 35 mg (0.857 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) werden in 3 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 100 mg (0.286 mol) Beispiel 24A als Lösung in 2 ml Tetrahydrofuran addiert. Die Mischung wird über Nacht bei 80°C gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abgetrennt und die Mischung mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält 55 mg (46% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 3.41 min; MS (ESIpos): m/z = 416 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.85 (d, 3H), 0.86 (d, 3H), 1.16-1.38 (m, 5H), 1.48-1.59 (m, 2H), 1.66-1.75 (m, 1H), 5.19-5.25 (m, 1H), 7.52-7.54 (m, 3H), 8.09 (d, 1H).
  • Beispiel 64
  • 6-(4-Chlorphenyl)-2-(3,3-dimethylbutoxy)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
    Figure 01380001
  • 43 mg (0.428 mmol) 3,3-Dimethyl-1-butanol und 35 mg (0.857 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) werden in 3 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 100 mg (0.286 mol) Beispiel 24A als Lösung in 2 ml Tetrahydrofuran addiert. Die Mischung wird über Nacht bei 80°C gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abgetrennt und die Mischung mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält 30 mg (26% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 3.38 min; MS (ESIpos): m/z = 402 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.98 (s, 9H), 1.65 (t, 2H), 4.42 (t, 2H), 7.52-7.55 (m, 3H), 8.11 (d, 1H).
  • Beispiel 65
  • 6-(4-Chlorphenyl)-4-(1-methylethoxy)-2-(1-methylethyl)nikotinsäure
    Figure 01390001
  • 67 mg (0.158 mmol) Beispiel 58A, 11.0 mg (0.174 mmol) Ammoniumformiat und 16.8 mg Palladium (10%-ig auf Kohle) werden in 4 ml Methanol aufgenommen, mit 0.1 ml Wasser versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird über Kieselgur filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Nach dem Einengen der Produktfraktionen wird mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt, mit 1 N Salzsäure auf pH 2 eingestellt und die organische Phase abgetrennt. Es wird mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Man erhält so 8 mg (15% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 2.02 min; MS (ESIpos): m/z = 334 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (d, 6H), 1.30 (d, 6H), 3.03 (sept, 1H), 5.00 (sept, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 8.18 (d, 2H).
  • Beispiel 66
  • 6-(4-Bromphenyl)-2-(1-methylethoxy)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
    Figure 01390002
  • 21 mg (0.342 mmol) 2-Propanol und 28 mg (0.684 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) werden in 2 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 90 mg (0.228 mol) Beispiel 59A als Lösung in 2 ml Tetrahydrofuran addiert. Die Mischung wird über Nacht bei 80°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 1 N Salzsäure auf pH 1 gestellt, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt und mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält 24 mg (25% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 3.04 min; MS (ESIpos): m/z = 404 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.36 (d, 6H), 5.43-5.51 (m, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.14 (d, 2H).
  • Beispiel 67
  • 6-(4-Bromphenyl)-2-(3,3-dimethylbutoxy)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
    Figure 01400001
  • 35 mg (0.342 mmol) 3,3-Dimethylbutanol und 28 mg (0.684 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) werden in 2 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 90 mg (0.228 mol) Beispiel 59A als Lösung in 2 ml Tetrahydrofuran addiert. Die Mischung wird über Nacht bei 80°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 1 N Salzsäure auf pH 1 gestellt, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt und mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält 36 mg (36% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 3.364 min; MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.98 (s, 9H), 1.68 (t, 2H), 4.56 (t, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.16 (d, 2H), 13.88 (sbr, 1H).
  • Beispiel 68
  • 6-(4-Chlorphenyl)-2-ethoxy-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
    Figure 01410001
  • 20 mg (0.428 mmol) Ethanol und 34 mg (0.817 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) werden in 2 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 100 mg (0.286 mol) Beispiel 24A als Lösung in 2 ml Tetrahydrofuran addiert. Die Mischung wird über Nacht bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird direkt mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält 7 mg (8% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 2.31 min; MS (ESIpos): m/z = 346 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.34 (t, 3H), 1.92 (q, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.70 (sbr, 1H), 8.16 (d, 2H).
  • Beispiel 69
  • 6-(4-Chlorphenyl)-4-[(1-methylethyl)amino]-2-(trifluormethyl)nikotinsäure
    Figure 01410002
  • 56 mg (0.145 mmol) Beispiel 64A und 725 μl (1.448 mmol) einer 2 N wässrigen Kaliumhydroxid-Lösung werden in 3 ml Ethanol vorgelegt und 30 min bei 160°C in einer Single Mode-Mikrowelle (Emrys Optimizer) umgesetzt. Die flüchtigen Komponenten werden am Rotationsverdampfer abgetrennt. Dann wird das Rohprodukt mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält 20 mg (39% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 3.04 min; MS (ESIpos): m/z = 359 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (d, 6H), 4.09 (mz, 1H), 6.52 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 8.15 (d, 2H), 13.92 (sbr, 1H).
  • Beispiel 70
  • 6-(4-Chlorphenyl)-4-ethoxy-2-(1-methylethyl)nikotinsäure
    Figure 01420001
  • 1.77 g (5.31 mmol) Beispiel 68A wird in 50 ml Dioxan gelöst. Anschließend werden 1.49 g (26.5 mmol) gepulvertes Kaliumhydroxid addiert und dann 2 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Die flüchtigen Komponenten werden am Rotationsverdampfer abgetrennt. Dann wird der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit 1 N Salzsäure angesäuert und die wässrige mit Essigsäureethylester extrahiert (2×). Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt und das Produkt aus n-Pentan kristallisiert. Das so erhaltene Rohprodukt enthält noch Verunreinigungen. Daher wird abschließend mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält 1.46 g (86% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 6): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 320 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.25 (d, 6H), 1.38 (t, 3H), 3.05 (sept, 1H), 4.29 (q, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 8.19 (d, 2H), 13.23 (sbr, 1H).
  • Beispiel 71
  • 6-(4-Chlorphenyl)-4-ethoxy-2-(1-methylethyl)nikotinsäure-Natrium-Salz
    Figure 01420002
  • 885 mg (2.77 mmol) Beispiel 68A werden in 25 ml Ethanol aufgenommen und mit 2.67 ml (2.77 mmol) einer 1 M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur werden die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Rückstand wird dann in 20 ml Toluol/Methanol (1/1) aufgenommen und erneut eingeengt. Dieser Vorgang wird noch zweimalig wiederholt. Der Rückstand wird dann über Nacht am Hochvakuum getrocknet. Man erhält 924 mg (98% d. Th.) der Zielverbindung als Feststoff.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.19 (d, 6H), 1.30 (t, 3H), 3.24 (sept, 1H), 4.13 (q, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 8.11 (d, 2H).
  • Beispiel 72
  • 6-(4-Chlorphenyl)-2-(1-methylethyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
    Figure 01430001
  • 34 mg (0.095 mmol) Beispiel 69A werden in 2 ml Dioxan gelöst, mit 37 mg (0.67 mmol) Kaliumhydroxid versetzt und über Nacht bei Rückflußtemperatur umgesetzt. Dann werden die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt. Es wird in 5 ml Wasser aufgenommen und mit 5 ml 1 N Salzsäure acidifiziert. Nach der Extraktion mit Essigsäureethylester (2×) werden die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wird am Rotationsverdampfer abgetrennt. Dann wird das Produkt aus n-Pentan kristallisiert und filtrativ isoliert. Man erhält so 25 mg (77% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 2.46 min; MS (ESIpos): m/z = 344 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.32 (d, 6H), 3.25 (sept, 1H), 7.62 (d, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.28 (d, 2H).
  • Beispiel 73
  • 6-(4-Chlorphenyl)-4-ethoxy-2-ethylnikotinsäure-Natrium-Salz
    Figure 01440001
  • 78 mg (0.244 mmol) Beispiel 71A werden in 5 ml Dioxan gelöst, mit 68 mg (1.22 mmol) Kaliumhydroxid versetzt und über Nacht bei Rückflußtemperatur umgesetzt. Dann werden die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt. Es wird in 5 ml Wasser aufgenommen und mit 5 ml 1 N Salzsäure angesäuert. Nach der Extraktion mit Essigsäureethylester (2×) werden die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wird am Rotationsverdampfer abgetrennt. Dann wird das Produkt aus n-Pentan kristallisiert. Da das Präzipitat noch Verunreinigungen enthält wird dieses durch Zusatz von 1 N Natronlauge als Salz in Lösung verbracht und abschließend mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält 5 mg (6% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 1.41 min; MS (ESIpos): m/z = 306 [M-Na+2H]+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (t, 3H), 1.32 (t, 3H), 2.65-2.68 (2H), 4.22 (q, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 8.14 (d, 2H).
  • Beispiel 74
  • 6-(4-Chlorphenyl)-2-ethyl-4-(1-methylethoxy)nikotinsäure
    Figure 01440002
  • 80 mg (0.240 mmol) Beispiel 72A werden in 5 ml Dioxan gelöst, mit 67 mg (1.20 mmol) Kaliumhydroxid versetzt und über Nacht bei Rückflußtemperatur umgesetzt. Dann werden die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt. Es wird in 5 ml Wasser aufgenommen und mit 5 ml 1 N Salzsäure angesäuert. Nach der Extraktion mit Essigsäureethylester (2×) werden die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wird am Rotationsverdampfer abgetrennt. Dann wird das Produkt aus n-Pentan kristallisiert. Da das Präzipitat noch Verunreinigungen enthält wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält 7 mg (9% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 1.53 min; MS (ESIpos): m/z = 320 [M+H]+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 1.30 (d, 6H), 2.70 (q, 2H), 5.01 (sept, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 8.16 (d, 2H), 13.16 (sbr, 1H).
  • Beispiel 75
  • 2-Ethyl-4-(1-methylethoxy)-6-[4-(trifluoromethyl)phenyl]nikotinsäure
    Figure 01450001
  • 152 mg (0.414 mmol) Beispiel 74A werden in 5 ml Dioxan gelöst, mit 116 mg (2.07 mmol) Kaliumhydroxid versetzt und über Nacht bei Rückflußtemperatur umgesetzt. Dann werden die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt. Es wird in 5 ml Wasser aufgenommen und mit 5 ml 1 N Salzsäure angesäuert. Nach der Extraktion mit Essigsäureethylester (2×) werden die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wird am Rotationsverdampfer abgetrennt. Dann wird das Produkt aus n-Pentan kristallisiert. Da das Präzipitat noch Verunreinigungen enthält wird abschließend mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält 76 mg (48% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 6): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 354 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.26 (t, 3H), 1.31 (d, 6H), 2.73 (q, 2H), 5.04 (sept, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.86 (d, 2H), 8.35 (d, 2H), 13.22 (sbr, 1H).
  • Beispiel 76
  • 2-Ethyl-4-(3-methylbutoxy)-6-[4-(trifluormethyl)phenyl]nikotinsäure
    Figure 01460001
  • 60 mg (0.152 mmol) Beispiel 75A werden in 3 ml Dioxan gelöst, mit 43 mg (0.759 mmol) Kaliumhydroxid versetzt und über Nacht bei Rückflußtemperatur umgesetzt. Dann werden die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt. Es wird in 5 ml Wasser aufgenommen und mit 5 ml 1 N Salzsäure angesäuert. Nach der Extraktion mit Essigsäureethylester (2×) werden die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wird am Rotationsverdampfer abgetrennt. Dann wird das Produkt aus n-Pentan kristallisiert. Da das Präzipitat noch Verunreinigungen enthält wird abschließend mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält 39 mg (65% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 6): Rt = 1.32 min; MS (ESIpos): m/z = 382 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.94 (d, 6H), 1.26 (t, 3H), 1.63 (mz, 2H), 1.79 (sept, 1H), 2.74 (q, 2H), 4.27 (t, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.86 (d, 2H), 8.36 (d, 2H), 13.27 (sbr, 1H).
  • Beispiel 77
  • 6-(4-Chlorphenyl)-2-isobutyl-4-(trifluormethyl)nikotinsäure-Natrium-Salz
    Figure 01470001
  • 1.15 g (3.14 mmol) Beispiel 25 werden in 15 ml Ethanol aufgenommen und mit 3.14 ml (3.14 mmol) einer 1 M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur werden die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Rückstand wird dann aus 20 ml Toluol/Methanol (1/1) kristallisiert. Anschließend wird aus Aceton umkristallisiert und über Nacht am Hochvakuum getrocknet. Man erhält 940 mg (77% d. Th.) der Zielverbindung als Feststoff.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.91 (d, 6H), 2.36 (sept, 1H), 2.76 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.83 (s, 1H), 8.14 (d, 2H).
  • B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
  • Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
  • B-1: Zellulärer Transaktivierungs-Assay:
  • a) Testprinzip:
  • Ein zellulärer Assay wird eingesetzt zur Identifizierung von Aktivatoren des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors alpha (PPAR-alpha).
  • Da Säugetierzellen verschiedene endogene nukleäre Rezeptoren enthalten, die eine eindeutige Interpretation der Ergebnisse komplizieren könnten, wird ein etabliertes Chimärensystem eingesetzt, in dem die Liganden-Bindungsdomäne des humanen PPARα-Rezeptors an die DNA-Bindungsdomäne des Hefe-Transkriptionsfaktors GAL4 fusioniert wird. Die so entstehende GAL4-PPARα-Chimäre wird in CHO-Zellen mit einem Reporterkonstrukt co-transfiziert und stabil exprimiert.
  • b) Klonierung:
  • Das GAL4-PPARα-Expressions-Konstrukt enthält die Ligandenbindungsdomäne von PPARα (Aminosäuren 167–468), welche PCR-amplifiziert wird und in den Vektor pcDNA3.1 hineinkloniert wird. Dieser Vektor enthält bereits die GAL4-DNA-Bindungsdomäne (Aminosäuren 1–147) des Vektors pFC2-dbd (Stratagene). Das Reporterkonstrukt, welches fünf Kopien der GAL4-Bindestelle vorgeschaltet vor einem Thymidinkinase-Promoter enthält, führt zur Expression der Firefly-Luciferase (Photinus pyralis) nach Aktivierung und Bindung von GAL4-PPARα.
  • c) Testablauf:
  • CHO (chinese hamster ovary)-Zellen, die die oben beschriebene GAL4-PPARα-Chimäre und das Luciferase-Reportergenkonstrukt stabil exprimieren, werden am Tag vor dem Test in Medium (Optimem, GIBCO), 2% Aktivkohle-gereinigtes fötales Kälberserum (Hyclone), 1.35 mM Natriumpyruvat (GIBCO), 0.2% Natriumbicarbonat (GIBCO) mit 1 × 103 Zellen in 96-Loch-Mikrotiterplatten ausplattiert und in einem Zellinkubator (96% Luftfeuchtigkeit, 5% v/v CO2, 37°C) gehalten. Am Testtag werden die zu prüfenden Substanzen in oben genanntem Medium, allerdings ohne Zusatz von Kälberserum, aufgenommen und zu den Zellen hinzugegeben. Nach einer Stimulationszeit von 6 h wird die Luciferaseaktivität mit Hilfe einer Videokamera gemessen. Die gemessenen relativen Lichteinheiten ergeben in Abhängigkeit von der Substanzkonzentration eine sigmoide Stimulationskurve. Die Berechnung der EC50-Werte erfolgt mit Hilfe des Computerprogramms GraphPad PRISM (Version 3.02).
  • In der folgenden Tabelle sind die EC50-Werte repräsentativer Beispielverbindungen aufgeführt: Tabelle
    Beispiel Nr. EC50 [nM]
    2 11
    7 83
    22 100
    34 95
    42 120
    47 180
    49 42
    51 24
    67 182
    71 86
    77 13
  • B-2: Fibrinogenbestimmung:
  • Zur Bestimmung der Wirkung auf die Plasma-Fibrinogen-Konzentration werden männliche Wistar-Ratten oder NMRI-Mäuse für einen Zeitraum von 4–9 Tagen per Schlundsonden-Applikation oder über Futterbeimischung mit der zu untersuchenden Substanz behandelt. Anschließend wird in Terminalnarkose Citratblut durch Herzpunktion gewonnen. Die Plasma-Fibrinogen-Spiegel werden nach der Clauss-Methode [A. Clauss, Acta Haematol. 17, 237–46 (1957)] durch Messung der Thrombinzeit mit humanem Fibrinogen als Standard bestimmt.
  • B-3: Testbeschreibung zur Auffindung von pharmakologisch wirksamen Substanzen, die das Apoprotein A1 (ApoA1) und das HDL-Cholesterin (HDL-C) im Serum von transgenen Mäusen, die mit dem humanen ApoA1-Gen (hApoA1) transfiziert sind, erhöhen bzw. die Serumtriglyzeride (TG) senken:
  • Die Substanzen, die auf ihre HDL-C erhöhende Wirkung in vivo untersucht werden sollen, werden männlichen transgenen hApoA1-Mäusen oral verabreicht. Die Tiere werden einen Tag vor Versuchsbeginn randomisiert Gruppen mit gleicher Tierzahl, in der Regel n = 7–10, zugeordnet. Während des gesamten Versuches steht den Tieren Trinkwasser und Futter ad libitum zur Verfügung. Die Substanzen werden einmal täglich 7 Tage lang oral verabreicht. Zu diesem Zweck werden die Testsubstanzen in einer Lösung aus Solutol HS 15 + Ethanol + Kochsalzlösung (0.9%) im Verhältnis 1 + 1 + 8 oder in einer Lösung aus Solutol HS 15 + Kochsalzlösung (0.9%) im Verhältnis 2 + 8 gelöst. Die Applikation der gelösten Substanzen erfolgt in einem Volumen von 10 ml/kg Körpergewicht mit einer Schlundsonde. Als Kontrollgruppe dienen Tiere, die genauso behandelt werden, aber nur das Lösungsmittel (10 ml/kg Körpergewicht) ohne Testsubstanz erhalten.
  • Vor der ersten Substanzapplikation wird jeder Maus zur Bestimmung von ApoA1, Serumcholesterin, HDL-C und Serumtriglyzeriden (TG) Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus entnommen (Vorwert). Anschließend wird den Tieren mit einer Schlundsonde die Testsubstanz zum ersten Mal verabreicht. 24 Stunden nach der letzten Substanzapplikation (am 8. Tag nach Behandlungsbeginn) wird jedem Tier zur Bestimmung der gleichen Parameter erneut Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus entnommen. Die Blutproben werden zentrifugiert und nach Gewinnung des Serums werden TG, Cholesterin, HDL-C und humanes ApoA1 mit einem Cobas Integra 400 plus-Gerät (Cobas Integra, Fa. Roche Diagnostics GmbH, Mannheim) unter Verwendung der jeweiligen Kassetten (TRIGL, CHOL2, HDL-C und APOAT) bestimmt. HDL-C wird durch Gelfiltration und Nachsäulenderivatisierung mit MEGA Cholesterol-Reagens (Fa. Merck KGaA) analog zur Methode von Garber et al. [J. Lipid Res. 41, 1020–1026 (2000)] bestimmt.
  • Die Wirkung der Testsubstanzen auf die HDL-C-, hApoA1- bzw. TG-Konzentrationen wird durch Subtraktion des Messwertes der 1. Blutentnahme (Vorwert) von dem Messwert der 2. Blutentnahme (nach Behandlung) bestimmt. Es werden die Differenzen aller HDL-C-, hApoA1- bzw. TG-Werte einer Gruppe gemittelt und mit dem Mittelwert der Differenzen der Kontrollgruppe verglichen. Die statistische Auswertung erfolgt mit Student's t-Test nach vorheriger Überprüfung der Varianzen auf Homogenität.
  • Substanzen, die das HDL-C der behandelten Tiere, verglichen mit dem der Kontrollgruppe, statistisch signifikant (p < 0.05) um mindestens 20% erhöhen oder die TG statistisch signifikant (p < 0.05) um mindestens 25% senken, werden als pharmakologisch wirksam angesehen.
  • B-4: DOCA/Salz-Modell:
  • Die Verabreichung von Desoxycorticosteronacetat (DOCA) in Kombination mit einer Hochsalzdiät und einseitiger Nierenentfernung induziert bei der Ratte einen Hypertonus, der durch relativ niedrige Rennspiegel charakterisiert ist. Als Folge dieser endokrinen Hypertonie (DOCA ist eine direkte Vorstufe von Aldosteron) kommt es in Abhängigkeit von der gewählten DOCA-Konzentration zu einer Hypertrophie des Herzens und weiteren Endorgan-Schäden, z. B. der Niere, die u. a. durch Proteinurie und Glomerulosklerose charakterisiert sind. In diesem Rattenmodell lassen sich somit Testsubstanzen auf vorhandene antihypertrophe und Endorgan-schützende Wirkung hin untersuchen.
  • Etwa 8 Wochen alte (Körpergewicht zwischen 250 und 300 Gramm), männliche Sprague Dawley (SD)-Ratten werden linksseitig uninephrektomiert. Dazu werden die Ratten mit 1.5–2%-igem Isofluran in einer Mischung aus 66% N2O und 33% O2 anästhesiert und die Niere über einen Flankenschnitt entfernt. Als spätere Kontrolltiere dienen sogenannte sham-operierte Tiere, denen keine Niere entfernt wird.
  • Uninephrektomierte SD-Ratten erhalten 1% Natriumchlorid im Trinkwasser und einmal wöchentlich eine subkutane Injektion von Desoxycorticosteronacetat (gelöst in Sesamöl; Fa. Sigma) zwischen die Schulterblätter gespritzt (Hochdosis: 100 mg/kg/Woche s. c.; Normaldosis: 30 mg/kg/Woche s. c.).
  • Die Substanzen, die auf ihre protektive Wirkung in vivo untersucht werden sollen, werden per Gavage oder über das Futter (Fa. Ssniff) oder Trinkwasser verabreicht. Die Tiere werden einen Tag vor Versuchsbeginn randomisiert und Gruppen mit gleicher Tierzahl, in der Regel n = 10, zugeordnet. Während des gesamten Versuchs steht den Tieren Trinkwasser und Futter ad libitum zur Verfügung. Die Substanzen werden einmal täglich 4–6 Wochen lang per Gavage, Futter oder Trinkwasser verabreicht. Als Plazebogruppe dienen Tiere, die genauso behandelt werden, aber entweder nur das Lösungsmittel oder das Futter bzw. Trinkwasser ohne Testsubstanz erhalten.
  • Die Wirkung der Testsubstanzen wird durch Messung hämodynamischer Parameter [Blutdruck, Herzfrequenz, Inotropie (dp/dt), Relaxationszeit (tau), maximaler linksventrikulärer Druck, linksventrikulärer enddiastolischer Druck (LVEDP)], Gewichtsbestimmung von Herz, Niere und Lunge, Messung der Proteinausscheidung sowie durch Messung der Genexpression von Bio markern (z. B. ANP, Atrial Natriuretic Peptide, und BNP, Brain Natriuretic Peptide) mittels RT/TaqMan-PCR nach RNA-Isolation aus kardialem Gewebe bestimmt.
  • Die statistische Auswertung erfolgt mit Student's t-Test nach vorheriger Überprüfung der Varianzen auf Homogenität.
  • B-5: Bestimmung der metabolischen Stabilität
  • Zur Bestimmung der metabolischen Stabilität von Testverbindungen werden diese in vitro mit Lebermikrosomen oder bevorzugt mit primären frischen Hepatozyten verschiedener Tierspezies (z. B. von Ratte und Hund) als auch humanen Ursprungs inkubiert, um Metabolitenprofile eines möglichst kompletten hepatischen Phase I- und Phase II-Metabolismus zu erhalten und zu vergleichen.
  • Die Testverbindungen werden mit einer Konzentration von 10–20 μM inkubiert. Dazu werden Stammlösungen der Substanzen mit einer Konzentration von 1–2 mM in Acetonitril hergestellt und dann mit einer 1:100-Verdünnung in den Inkubationsansatz pipettiert. Die Lebermikrosomen werden in 50 mM Kaliumphosphat-Puffer (pH 7.4) mit und ohne NADPH-generierendem System, bestehend aus 1 mM NADP+, 10 mM Glucose-6-phosphat und 1 Einheit Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase, bei 37°C inkubiert. Primäre Hepatozyten werden in Suspension in Williams E-Medium ebenfalls bei 37°C inkubiert. Nach einer Inkubationszeit von 0–4 Stunden werden die Inkubationsansätze mit Acetonitril abgestoppt (Endkonzentration ca. 30%) und das Protein bei ca. 15000 × g abzentrifugiert. Die so abgestoppten Proben werden entweder direkt analysiert oder bis zur Analyse bei –20°C gelagert.
  • Die Analyse erfolgt mittels Hochleistungsflüssigkeits-Chromatographie mit Ultraviolett- und massenspektrometrischer Detektion (HPLC-UV-MS/MS). Dazu werden die Überstände der Inkubationsproben mit geeigneten C18-reversed-phase-Säulen und variablen Eluenten-Gemischen aus Acetonitril und 10 mM wässriger Ammoniumformiat-Lösung chromatographiert. Die UV-Chromatogramme in Verbindung mit massenspektrometrischen MS/MS-Daten dienen zur Identifizierung und Strukturaufklärung der Metabolite.
  • C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
  • Tablette:
  • Zusammensetzung:
  • 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
    Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
  • Herstellung:
  • Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
  • Oral applizierbare Suspension:
  • Zusammensetzung:
  • 1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
  • Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
  • Herstellung:
  • Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.
  • Oral applizierbare Lösung:
  • Zusammensetzung:
  • 500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
  • Herstellung:
  • Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.
  • i. v.-Lösung:
  • Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z. B. isotonische Kochsalzlösung, Glucoselösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Patentliteratur
    • - WO 98/45268 [0006]
    • - US 5217982 [0006]
    • - WO 2004/043925 [0006]
    • - WO 2005/030751 [0006]
    • - WO 2005/049573 [0006]
    • - WO 2005/049606 [0006]
    • - WO 2006/103120 [0006]
    • - WO 2006/124874 [0006]
    • - WO 2006/028958 [0006]
    • - WO 2006/097220 [0006]
    • - WO 97/26265 [0073]
    • - WO 99/03861 [0073]
    • - WO 00/06568 [0073]
    • - WO 00/06569 [0073]
    • - WO 02/42301 [0073]
    • - WO 03/095451 [0073]
    • - WO 01/19355 [0073]
    • - WO 01/19776 [0073]
    • - WO 01/19778 [0073]
    • - WO 01/19780 [0073]
    • - WO 02/070462 [0073]
    • - WO 02/070510 [0073]
  • Zitierte Nicht-Patentliteratur
    • - Nature 1990, 347, 645–50 [0004]
    • - Synthesis 1997, 11: 1321–1324 [0006]
    • - Heterocycles 1979, 13(1): 239–246 [0006]
    • - Makabe et al., Heterocycles 1979, 13(1), 239–246 [0036]
    • - Katsuyama et al., Synthesis, 239–246, 1997 [0037]
    • - J. Hassan et al., Chem. Rev. 102, 1359–1469 (2002) [0038]
    • - Hughes, D. L. "The Mitsunobu Reaktion," Organic Reactions; John Wiley & Sons, Ltd, 1992, vol. 42, p. 335 [0045]
    • - Hughes, D. L. Org. Prep. Proceed. Int. 1996, 28, 127 [0045]
    • - Y. Tsuzuki et al., J. Med. Chem. 47, 2097–2109 (2004) [0129]
    • - M. Y. Ashton et al., Heterocycles 28, 1015–1035 (1989) [0189]
    • - V. Wehner et al., Synthesis 14, 2023–2036 (2002) [0194]
    • - Katsuyama et al., Synthesis, 1321–1324 (1997) [0198]
    • - Holz et al., J. Org. Chem. 68., 1701–1707 (2003) [0198]
    • - Pena et al., J. Am. Chem. Soc. 124., 14552–14553 (2002) [0199]
    • - Pena et al., J. Am. Chem. Soc. 124., 14552–14553 (2002) [0202]
    • - A. Clauss, Acta Haematol. 17, 237–46 (1957) [0289]
    • - Garber et al. [J. Lipid Res. 41, 1020–1026 (2000)] [0291]

Claims (12)

  1. Verbindung der Formel (I)
    Figure 01550001
    in welcher eines der Ringglieder A und D für N und das andere für CR7 steht, wobei R7 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, R1 für (C3-C10)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, -NRARB, -ORC oder -SRD steht, wobei (C3-C10)-Alkyl mit einem oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und (C3-C7)-Cycloalkyl substituiert sein kann, und wobei die genannten (C3-C7)-Cycloalkyl-Gruppen mit einem oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können, und wobei RA für Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl steht, RB für (C1-C10)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, wobei (C1-C10)-Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy und (C3-C7)-Cycloalkyl substituiert sein kann, wobei die genannten (C3-C7)-Cycloalkyl-Gruppen mit einem oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können, mit der Maßgabe, dass RB nicht für Methyl steht, wenn RA für Wasserstoff steht, RC und RD für (C2-C10)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl stehen, wobei (C2-C10)-Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy und (C3-C7)-Cycloalkyl substituiert sein kann, und wobei die genannten (C3-C7)-Cycloalkyl-Gruppen mit einem oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können, oder R1 für Methyl, Ethyl, Methoxy oder Methylthio steht, wobei Methyl, Ethyl, Methoxy und Methylthio jeweils mit (C3-C7)-Cycloalkyl substituiert sind, worin (C3-C7)-Cycloalkyl mit einem oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann, und wobei in allen genannten Cycloalkyl-Gruppen eine CH2-Einheit gegen Sauerstoff ausgetauscht sein kann, R2 für (C1-C3)-Alkyl oder Cyclopropyl steht, wobei Alkyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, R3 für Wasserstoff oder Fluor steht, R4 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, R5 für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Trifluormethoxy oder Methoxy steht, R6 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, wobei mindestens einer der Reste R3, R4, R5 und R6 von Wasserstoff verschieden ist, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher eines der Ringglieder A und D für N und das andere für CR7 steht, wobei R7 für Wasserstoff oder Methyl steht, R1 für (C3-C8)-Alkyl, Cyclopropyl, -NRARB oder -ORC steht, wobei (C3-C8)-Alkyl mit einem oder zwei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann, und wobei Cyclopropyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl und Methoxy substituiert sein kann, wobei RA für Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl steht, RB für (C1-C8)-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, wobei (C1-C8)-Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Methoxy, Ethoxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl substituiert sein kann, und wobei die genannten Cyclopropyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexyl-Gruppen mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl und Methoxy substituiert sein können, mit der Maßgabe, dass RB nicht für Methyl steht, wenn RA für Wasserstoff steht, RC für (C2-C8)-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, wobei (C2-C8)-Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Methoxy, Ethoxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl substituiert sein kann, und wobei die genannten Cyclopropyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexyl-Gruppen mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl und Methoxy substituiert sein können, oder R1 für Methyl, Ethyl oder Methoxy steht, wobei Methyl, Ethyl und Methoxy jeweils mit Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl substituiert sind, worin Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl und Methoxy substituiert sein können, und wobei in allen genannten Cyclopentyl- und Cyclohexyl-Gruppen eine CH2-Einheit gegen Sauerstoff ausgetauscht sein kann, R2 für Ethyl, iso-Propyl oder Trifluormethyl steht, R3 für Wasserstoff steht, R4 für Wasserstoff oder Fluor steht, R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder Methyl steht, R6 für Wasserstoff oder Fluor steht, wobei mindestens einer der Reste R4, R5 und R6 von Wasserstoff verschieden ist, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher eines der Ringglieder A und D für N und das andere für CH steht, R1 für n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, 1-Methylpropyl, -NRARB oder -ORC steht, wobei RA für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, RB für Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, 1-Methylpropyl oder Cyclopropyl steht, wobei Cyclopropyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl und Trifluormethyl substituiert sein kann, RC für n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, 1-Methylpropyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, wobei Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl und Trifluormethyl substituiert sein können, oder R1 für Methoxy oder Ethoxy steht, wobei Methoxy und Ethoxy jeweils mit Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl substituiert sind, worin Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl und Trifluormethyl substituiert sein können, R2 für Ethyl oder Trifluormethyl steht, R3 für Wasserstoff steht, R4 für Wasserstoff oder Fluor steht, R5 für Wasserstoff, Chlor oder Methyl steht, R6 für Wasserstoff oder Fluor steht, wobei mindestens einer der Reste R4, R5 und R6 von Wasserstoff verschieden ist, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)
    Figure 01600001
    in welcher A, D, R2, R3, R4, R5 und R6 die in den Ansprüchen 1–3 angegebenen Bedeutungen haben, X1 für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, insbesondere für Chlor steht und R8 für (C1-C4)-Alkyl steht, entweder [A] in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Palladium-Katalysators mit einer Verbindung der Formel (III-A) R1A-X2 (II-A),in welcher R1A für Methyl, Ethyl, (C3-C10)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, wobei Methyl und Ethyl mit (C3-C7)-Cycloalkyl substituiert sind, wobei (C3-C10)-Alkyl mit einem oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und (C3-C7)-Cycloalkyl substituiert sein kann, und wobei die genannten (C3-C7)-Cycloalkyl-Gruppen mit einem oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können, und wobei in allen genannten Cycloalkyl-Gruppen eine CH2-Einheit gegen Sauerstoff ausgetauscht sein kann, und X2 für eine Gruppe der Formel -B(OR9)2 oder -ZnHal steht, worin Hal für Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Iod steht, und R9 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht oder beide Reste R9 zusammen eine -C(CH3)2-C(CH3)2-Brücke bilden, zu Verbindungen der Formel (IV-A)
    Figure 01620001
    in welcher A, D, R1A, R2, R3, R4, R5, R6 und R8 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und diese durch basische oder saure Hydrolyse in die Carbonsäuren der Formel (I-A)
    Figure 01620002
    in welcher A, D, R1A, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt und die Verbindungen der Formel (I-A) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt, oder [B] in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (III-B) R1B-H (III-B),in welcher R1B für Methoxy, Methylthio, -NRARB, -ORC oder -SRD steht, wobei Methoxy und Methylthio mit (C3-C7)-Cycloalkyl substituiert sind, worin (C3-C7)-Cycloalkyl mit einem oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann, und wobei in allen genannten Cycloalkyl-Gruppen eine CH2-Einheit gegen Sauerstoff ausgetauscht sein kann, und wobei RA, RB, RC und RD die in den Ansprüchen 1–3 angegebenen Bedeutungen haben, zu Verbindungen der Formel (IV-B)
    Figure 01630001
    in welcher A, D, R1B, R2, R3, R4, R5, R6 und R8 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und diese durch basische oder saure Hydrolyse in die Carbonsäuren der Formel (I-B)
    Figure 01640001
    in welcher A, D, R1B, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt und die Verbindungen der Formel (I-B) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.
  5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert und in welcher A für CH und D für N steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (XI)
    Figure 01640002
    in welcher R2, R3, R4, R5 und R6 die in den Ansprüchen 1–3 angegebenen Bedeutungen haben, und R11 für (C1-C4)-Alkyl oder Benzyl steht, in einem inerten Lösungsmittel unter Mitsunobu-Bedingungen mit einer Verbindung der Formel (III-C) R1C-H (III-C), in welcher R1C für Methoxy oder -ORC steht, wobei Methoxy mit (C3-C7)-Cycloalkyl substituiert ist, worin (C3-C7)-Cycloalkyl mit einem oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann, und wobei in der genannten Cycloalkyl-Gruppe eine CH2-Einheit gegen Sauerstoff ausgetauscht sein kann, und wobei RC die in den Ansprüchen 1–3 angegebene Bedeutung hat, zu Verbindungen der Formel (IV-C)
    Figure 01650001
    in welcher R1C, R2, R3, R4, R5, R6 und R11 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und diese durch basische oder saure Hydrolyse in die Carbonsäuren der Formel (I-C)
    Figure 01660001
    in welcher R1C, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt und die Verbindungen der Formel (I-C) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.
  6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert und in welcher A für CR7 und D für N steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (XIV)
    Figure 01660002
    in welcher R2 und R7 jeweils die in den Ansprüchen 1–3 angegebenen Bedeutungen haben, R1A für Methyl, Ethyl, (C3-C10)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, wobei Methyl und Ethyl mit (C3-C7)-Cycloalkyl substituiert sind, wobei (C3-C10)-Alkyl mit einem oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und (C3-C7)-Cycloalkyl substituiert sein kann, und wobei die genannten (C3-C7)-Cycloalkyl-Gruppen mit einem oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können, und wobei in allen genannten Cycloalkyl-Gruppen eine CH2-Einheit gegen Sauerstoff ausgetauscht sein kann, R8 für (C1-C4)-Alkyl steht, und X6 für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, insbesondere für Chlor steht, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Übergangsmetall-Katalysators und gegebenenfalls einer Base mit einer Verbindung der Formel (VI)
    Figure 01670001
    in welcher R3, R4, R5 und R6 jeweils die in den Ansprüchen 1–3 angegebenen Bedeutungen haben und X4 für die Gruppe -B(OR9)2, -ZnHal oder -MgHal steht, worin Hal für Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Iod steht, und R9 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht oder beide Reste R9 zusammen eine -C(CH3)2-C(CH3)2-Brücke bilden, zu Verbindungen der Formel (IV-D)
    Figure 01680001
    in welcher R1A, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, kuppelt und diese durch basische oder saure Hydrolyse in die Carbonsäuren der Formel (I-D)
    Figure 01680002
    in welcher R1A, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt, und die Verbindungen der Formel (I-D) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.
  7. Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
  8. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Dyslipidämien, Arteriosklerose und Herzinsuffizienz.
  9. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
  10. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Diuretika, beta-Rezeptoren-Blocker, organische Nitrate und NO-Donatoren, ACE-Inhibitoren, Angiotensin AII-Antagonisten, Aldosteron- und Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten, Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten, Thrombozytenaggregationshemmer sowie Antikoagulantien.
  11. Arzneimittel nach Anspruch 9 oder 10 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Dyslipidämien, Arteriosklerose und Herzinsuffizienz.
  12. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Dyslipidämien, Arteriosklerose und Herzinsuffizienz in Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 9 bis 11 definiert.
DE102007042754A 2007-09-07 2007-09-07 Substituierte 6-Phenylnikotinsäuren und ihre Verwendung Withdrawn DE102007042754A1 (de)

Priority Applications (16)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102007042754A DE102007042754A1 (de) 2007-09-07 2007-09-07 Substituierte 6-Phenylnikotinsäuren und ihre Verwendung
JP2010523302A JP2010538025A (ja) 2007-09-07 2008-08-26 置換６−フェニルニコチン酸およびそれらの使用
BRPI0816372-3A2A BRPI0816372A2 (pt) 2007-09-07 2008-08-26 Ácidos 6-fenilnicotínicos substituídos e seu uso
KR1020107007500A KR20100066545A (ko) 2007-09-07 2008-08-26 치환된 6-페닐니코틴산 및 이의 용도
CA2698471A CA2698471A1 (en) 2007-09-07 2008-08-26 Substituted 6-phenylnicotinic acids and the use thereof
US12/676,568 US8143411B2 (en) 2007-09-07 2008-08-26 Substituted 6-phenylnicotinic acids and their use
MX2010002565A MX2010002565A (es) 2007-09-07 2008-08-26 Acidos 6-fenilnicotinicos substituidos y su uso.
NZ583697A NZ583697A (en) 2007-09-07 2008-08-26 Substituted 6-phenylnicotinic acids and the use thereof
EP08801700A EP2197846A1 (de) 2007-09-07 2008-08-26 Substituierte 6-phenylnikotinsäuren und ihre verwendung
AU2008298021A AU2008298021A1 (en) 2007-09-07 2008-08-26 Substituted 6-phenylnicotinic acids and the use thereof
PCT/EP2008/006969 WO2009033561A1 (de) 2007-09-07 2008-08-26 Substituierte 6-phenylnikotinsäuren und ihre verwendung
UY31310A UY31310A1 (es) 2007-09-07 2008-08-27 Ácidos 6-fenilnicotínicos sustituidos y su uso
PE2008001459A PE20090954A1 (es) 2007-09-07 2008-08-28 Acidos 6-fenilnicotinicos sustituidos como moduladores de ppar-alfa
PA20088794401A PA8794401A1 (es) 2007-09-07 2008-08-28 Acidos 6-fenilnicotinicos sustituidos y su uso
CL2008002537A CL2008002537A1 (es) 2007-09-07 2008-08-28 Compuestos derivados de acido 6-fenil-nicotinico, con actividad moduladora de ppar-alfa; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que los comprende; y su uso para tratar y/o prevenir dislipidemias, arteriosclerosis e insuficiencia cardiaca.
TW097133999A TW200914002A (en) 2007-09-07 2008-09-05 Substituted 6-phenylnicotinic acids and their use

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102007042754A DE102007042754A1 (de) 2007-09-07 2007-09-07 Substituierte 6-Phenylnikotinsäuren und ihre Verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE102007042754A1 true DE102007042754A1 (de) 2009-03-12

Family

ID=40032794

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE102007042754A Withdrawn DE102007042754A1 (de) 2007-09-07 2007-09-07 Substituierte 6-Phenylnikotinsäuren und ihre Verwendung

Country Status (16)

Country Link
US (1) US8143411B2 (de)
EP (1) EP2197846A1 (de)
JP (1) JP2010538025A (de)
KR (1) KR20100066545A (de)
AU (1) AU2008298021A1 (de)
BR (1) BRPI0816372A2 (de)
CA (1) CA2698471A1 (de)
CL (1) CL2008002537A1 (de)
DE (1) DE102007042754A1 (de)
MX (1) MX2010002565A (de)
NZ (1) NZ583697A (de)
PA (1) PA8794401A1 (de)
PE (1) PE20090954A1 (de)
TW (1) TW200914002A (de)
UY (1) UY31310A1 (de)
WO (1) WO2009033561A1 (de)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2627358C (en) 2005-11-08 2015-10-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic modulators of atp-binding cassette transporters
CN104447716A (zh) 2007-05-09 2015-03-25 沃泰克斯药物股份有限公司 Cftr调节剂
LT3170818T (lt) 2007-12-07 2020-05-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Kietos 3-(6-(1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoinės rūgšties formos
MX2010006183A (es) * 2007-12-07 2010-10-15 Vertex Pharma Procesos para producir acidos cicloalquilcarboxamido-piridin benzoicos.
CN106432213A (zh) 2008-02-28 2017-02-22 沃泰克斯药物股份有限公司 作为cftr调节剂的杂芳基衍生物
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
NZ708598A (en) 2010-04-07 2017-05-26 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d](1,3)dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid and administration thereof
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US9113629B2 (en) * 2013-03-15 2015-08-25 Dow Agrosciences Llc 4-amino-6-(4-substituted-phenyl)-picolinates and 6-amino-2-(4-substituted-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylates and their use as herbicides
NZ720958A (en) 2013-11-12 2022-02-25 Vertex Pharma Process of preparing pharmaceutical compositions for the treatment of cftr mediated diseases
PL3221692T3 (pl) 2014-11-18 2021-12-06 Vertex Pharmaceuticals Inc. Sposób przeprowadzania testowania o wysokiej przepustowości za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej

Citations (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5217982A (en) 1990-09-25 1993-06-08 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Compounds having antihypertensive properties
WO1997026265A1 (en) 1996-01-17 1997-07-24 Novo Nordisk A/S Fused 1,2,4-thiadiazine and fused 1,4-thiazine derivatives, their preparation and use
WO1998045268A1 (en) 1997-04-04 1998-10-15 Pfizer Products Inc. Nicotinamide derivatives
WO1999003861A1 (en) 1997-07-16 1999-01-28 Novo Nordisk A/S Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use
WO2000006568A1 (de) 1998-07-29 2000-02-10 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte pyrazolderivate
WO2000006569A1 (de) 1998-07-29 2000-02-10 Bayer Aktiengesellschaft Mit sechsgliedrigen heterocyclischen ringen kondensierte substituierte pyrazolderivate
WO2001019776A2 (de) 1999-09-13 2001-03-22 Bayer Aktiengesellschaft Neuartige dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen eigenschaften
WO2001019780A2 (de) 1999-09-13 2001-03-22 Bayer Aktiengesellschaft Neuartige aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen eigenschaften
WO2001019778A1 (de) 1999-09-13 2001-03-22 Bayer Aktiengesellschaft Neuartige dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen eigenschaften
WO2001019355A2 (de) 1999-09-13 2001-03-22 Bayer Aktiengesellschaft Dicarbonsäurederivate mit neuartigen pharmazeutischen eigenschaften
WO2002042301A1 (de) 2000-11-22 2002-05-30 Bayer Aktiengesellschaft Neue pyridin-substituierte pyrazolopyridinderivate
WO2002070462A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte aminodicarbonsäurederivate
WO2002070510A2 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Aktiengesellschaft Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen eigenschaften
WO2003095451A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Healthcare Ag Carbamat-substituierte pyrazolopyridine
WO2004043925A2 (en) 2002-11-08 2004-05-27 Neurogen Corporation 3-substituted-6-aryl pyridined as ligands of c5a receptors
WO2005030751A2 (en) 2003-09-08 2005-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005049573A1 (en) 2003-11-05 2005-06-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenyl derivatives as ppar agonists
WO2005049606A1 (en) 2003-11-05 2005-06-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Heteroaryl derivatives as ppar activators
WO2006028958A2 (en) 2004-09-02 2006-03-16 Genentech, Inc. Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling
WO2006097220A1 (de) 2005-03-12 2006-09-21 Bayer Healthcare Ag Pyrimidincarbonsäure-derivate und ihre verwendung
WO2006103120A2 (en) 2005-04-01 2006-10-05 Insa Rouen New heterocyclic compounds, their preparation and their use as medicaments, in particular as anti-alzheimer agents
WO2006124874A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Inhibitors of b-raf kinase

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3655679A (en) * 1969-06-25 1972-04-11 Merck & Co Inc Certain aryl pyridine carboxylic acid derivatives
US6225310B1 (en) * 1996-01-17 2001-05-01 Novo Nordisk A/S Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use
US7271266B2 (en) * 2002-03-28 2007-09-18 Merck & Co., Inc. Substituted 2,3-diphenyl pyridines
US7932270B2 (en) * 2006-08-01 2011-04-26 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
DE102006043520A1 (de) 2006-09-12 2008-03-27 Bayer Healthcare Ag 2-Phenoxynikotinsäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102006043519A1 (de) 2006-09-12 2008-03-27 Bayer Healthcare Ag 4-Phenoxynikotinsäure-Derivate und ihre Verwendung
JP2010518104A (ja) * 2007-02-09 2010-05-27 アストラゼネカ・アクチエボラーグ アザ−イソインドロンおよび代謝型グルタミン酸レセプター増強剤−６１３としてのそれらの使用

Patent Citations (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5217982A (en) 1990-09-25 1993-06-08 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Compounds having antihypertensive properties
WO1997026265A1 (en) 1996-01-17 1997-07-24 Novo Nordisk A/S Fused 1,2,4-thiadiazine and fused 1,4-thiazine derivatives, their preparation and use
WO1998045268A1 (en) 1997-04-04 1998-10-15 Pfizer Products Inc. Nicotinamide derivatives
WO1999003861A1 (en) 1997-07-16 1999-01-28 Novo Nordisk A/S Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use
WO2000006568A1 (de) 1998-07-29 2000-02-10 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte pyrazolderivate
WO2000006569A1 (de) 1998-07-29 2000-02-10 Bayer Aktiengesellschaft Mit sechsgliedrigen heterocyclischen ringen kondensierte substituierte pyrazolderivate
WO2001019776A2 (de) 1999-09-13 2001-03-22 Bayer Aktiengesellschaft Neuartige dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen eigenschaften
WO2001019780A2 (de) 1999-09-13 2001-03-22 Bayer Aktiengesellschaft Neuartige aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen eigenschaften
WO2001019778A1 (de) 1999-09-13 2001-03-22 Bayer Aktiengesellschaft Neuartige dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen eigenschaften
WO2001019355A2 (de) 1999-09-13 2001-03-22 Bayer Aktiengesellschaft Dicarbonsäurederivate mit neuartigen pharmazeutischen eigenschaften
WO2002042301A1 (de) 2000-11-22 2002-05-30 Bayer Aktiengesellschaft Neue pyridin-substituierte pyrazolopyridinderivate
WO2002070462A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte aminodicarbonsäurederivate
WO2002070510A2 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Aktiengesellschaft Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen eigenschaften
WO2003095451A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Healthcare Ag Carbamat-substituierte pyrazolopyridine
WO2004043925A2 (en) 2002-11-08 2004-05-27 Neurogen Corporation 3-substituted-6-aryl pyridined as ligands of c5a receptors
WO2005030751A2 (en) 2003-09-08 2005-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005049573A1 (en) 2003-11-05 2005-06-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenyl derivatives as ppar agonists
WO2005049606A1 (en) 2003-11-05 2005-06-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Heteroaryl derivatives as ppar activators
WO2006028958A2 (en) 2004-09-02 2006-03-16 Genentech, Inc. Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling
WO2006097220A1 (de) 2005-03-12 2006-09-21 Bayer Healthcare Ag Pyrimidincarbonsäure-derivate und ihre verwendung
WO2006103120A2 (en) 2005-04-01 2006-10-05 Insa Rouen New heterocyclic compounds, their preparation and their use as medicaments, in particular as anti-alzheimer agents
WO2006124874A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Inhibitors of b-raf kinase

Non-Patent Citations (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A. Clauss, Acta Haematol. 17, 237-46 (1957)
Garber et al. [J. Lipid Res. 41, 1020-1026 (2000)]
Heterocycles 1979, 13(1): 239-246
Holz et al., J. Org. Chem. 68., 1701-1707 (2003)
Hughes, D. L. "The Mitsunobu Reaktion," Organic Reactions; John Wiley & Sons, Ltd, 1992, vol. 42, p. 335
Hughes, D. L. Org. Prep. Proceed. Int. 1996, 28, 127
J. Hassan et al., Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002)
Katsuyama et al., Synthesis, 1321-1324 (1997)
Katsuyama et al., Synthesis, 239-246, 1997
M. Y. Ashton et al., Heterocycles 28, 1015-1035 (1989)
Makabe et al., Heterocycles 1979, 13(1), 239-246
Nature 1990, 347, 645-50
Pena et al., J. Am. Chem. Soc. 124., 14552-14553 (2002)
Synthesis 1997, 11: 1321-1324
V. Wehner et al., Synthesis 14, 2023-2036 (2002)
Y. Tsuzuki et al., J. Med. Chem. 47, 2097-2109 (2004)

Also Published As

Publication number Publication date
JP2010538025A (ja) 2010-12-09
KR20100066545A (ko) 2010-06-17
UY31310A1 (es) 2009-04-30
WO2009033561A8 (de) 2010-06-10
AU2008298021A1 (en) 2009-03-19
TW200914002A (en) 2009-04-01
PE20090954A1 (es) 2009-07-24
NZ583697A (en) 2012-04-27
BRPI0816372A2 (pt) 2015-02-24
EP2197846A1 (de) 2010-06-23
CA2698471A1 (en) 2009-03-19
US8143411B2 (en) 2012-03-27
CL2008002537A1 (es) 2009-03-20
US20100234432A1 (en) 2010-09-16
MX2010002565A (es) 2010-04-30
PA8794401A1 (es) 2009-07-23
WO2009033561A1 (de) 2009-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE102007042754A1 (de) Substituierte 6-Phenylnikotinsäuren und ihre Verwendung
DE102007061757A1 (de) Substituierte 2-Phenylpyrimidin-5-carbonsäuren und ihre Verwendung
EP2297104B1 (de) 2-alkoxy-substituierte dicyanopyridine und ihre verwendung
DE102005027150A1 (de) Pyrimidincarbonsäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102007061756A1 (de) Substituierte 4-Aminopyrimidin-5-carbonsäuren und ihre Verwendung
EP2066634A1 (de) 4-phenoxy-nikotinsäure-derivate und ihre verwendung als ppar-modulatoren
EP2066637A1 (de) Neue substituierte bipyridin-derivate und ihre verwendung als adenosin rezeptor liganden
DE102006056739A1 (de) Substituierte 4-Amino-3,5-dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
WO2006032384A1 (de) Neue pyrimidin-derivate und ihre verwendung als ppar-alpha-modulatoren
DE102007061763A1 (de) Substituierte azabicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
EP3337800B1 (de) Verfahren zur herstellung von (4s)- 4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carboxamid und dessen aufreinigung für die verwendung als pharmazeutischer wirkstoff
EP2066635A2 (de) 2-phenoxynikotinsäure-derivate und ihre verwendung
EP2086969B1 (de) 3-cyano-5-thiazaheteroaryl-dihydropyridine und ihre verwendung zur behandlung kardiovaskulärer erkrankungen
EP2556856B1 (de) 6-Cyano-substituierte Pyrido[2,3-d]pyrimidine als Adenosin Rezeptor Liganden zur Behandlung von Kardiovaskulären Erkrankungen

Legal Events

Date Code Title Description
8127 New person/name/address of the applicant

Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, 1335, DE

R119 Application deemed withdrawn, or ip right lapsed, due to non-payment of renewal fee

Effective date: 20110401