JP4295505B2 - 新規なラクタム置換ピラゾロピリジン誘導体 - Google Patents
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Description
R1は、NH2またはNHCO-C1-6-アルキルであり;
R2は、窒素原子を介して分子の残りに結合している式R3NCOR4の基であり;
R3およびR4は、それらが結合しているアミド基と一緒になって、5〜7員の複素環を形成し、該複素環は、飽和または部分的不飽和であってよく、N、O、Sからなる群から選択されるさらなるヘテロ原子を含有する場合もあり、オキソ、C1-6-アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、ハロゲンからなる群から選択される1〜5個の他の置換基を有していてもよく、C 6-10 -アリール環または酸素原子を介して2個の炭素原子が互いに結合している場合もあるC3-8-シクロアルキル環に縮合していてもよい]。
R1が、NH2またはNHCO-C1-6-アルキルであり;
R2が、窒素原子を介して分子の残りに結合している式R3NCOR4の基であり;
R3およびR4が、それらが結合しているアミド基と一緒になって、5〜7員の飽和複素環を形成し、該複素環は、N、O、Sからなる群から選択されるさらなるヘテロ原子を含有する場合もあり、オキソ、C1-4-アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ-C1-4-アルキル、ハロゲンからなる群から選択される1〜5個の他の置換基を有していてもよく、C 6-10 -アリール環または酸素原子を介して2個の炭素原子が互いに結合している場合もあるC3-8-シクロアルキル環に縮合していてもよい;
式(I)で示される化合物ならびにその塩、異性体および水和物に関する。
R1が、NH2またはNHCOCH3であり;
R2が、窒素原子を介して分子の残りに結合している式R3NCOR4の基であり;
R3およびR4が、それらが結合しているアミド基と一緒になって、5〜7員の飽和複素環を形成し、該複素環は、N、O、Sからなる群から選択されるさらなるヘテロ原子を含有する場合もあり、オキソ、C1-4-アルキルからなる群から選択される1〜5個の他の置換基を有していてもよく、フェニル環または酸素原子を介して2個の炭素原子が互いに結合している場合もあるC3-8-シクロアルキル環に縮合していてもよい;
式(I)で示される化合物ならびにその塩、異性体および水和物に関する。
R1が、NH2であり;
R2が、窒素原子を介して分子の残りに結合している式R3NCOR4の基であり;
R3およびR4が、それらが結合しているアミド基と一緒になって、5〜7員の複素環を形成し、該複素環は、飽和または部分的不飽和であってよく、N、O、Sからなる群から選択されるさらなるヘテロ原子を含有する場合もあり、オキソ、C1-6-アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、ハロゲンからなる群から選択される1〜5個の他の置換基を有していてもよく、C6-10-アリール環に縮合していてもよい;
式(I)で示される化合物ならびにその塩、異性体および水和物に関する。
R1が、NH2であり;
R2が、窒素原子を介して分子の残りに結合している式R3NCOR4の基であり;
R3およびR4が、それらが結合しているアミド基と一緒になって、5〜7員の飽和複素環を形成し、さらなる酸素原子を含有する場合もあり、オキソ、C1-4-アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ-C1-4-アルキル、Fからなる群から選択される1〜5個の他の置換基を有していてもよく、C6-10-アリール環に縮合していてもよい;
式(I)で示される化合物ならびにその塩、異性体および水和物に関する。
R1が、NH2であり;
R2が、窒素原子を介して分子の残りに結合している式R3NCOR4の基であり;
R3およびR4が、それらが結合しているアミド基と一緒になって、5または6員の飽和複素環を形成し、該複素環は、さらなる酸素原子を含有する場合もあり、オキソ、C1-4-アルキルからなる群から選択される1〜5個の他の置換基を有していてもよく、フェニル環に縮合していてもよい;
式(I)で示される化合物ならびにその塩、異性体および水和物に関する。
また、本発明の化合物は、それらの水和物の形態で存在することもでき、分子に結合している水分子の数は、本発明の特定の化合物に依存する。
「アルキル」は、一般に、炭素原子1〜20個を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基である。その例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、オクチル、イソオクチル、ノニル、デシル、ドデイル、エイコシルである。
「アルコキシカルボニル」は、例えば、式:
「シクロアルコキシ」は、本発明の目的のためには、その炭化水素基がシクロアルキル基であるアルコキシ基である。シクロアルキル基は、一般に8個までの炭素原子を有する。その例は、シクロプロピルオキシおよびシクロヘキシルオキシである。「シクロアルコキシ」および「シクロアルキルオキシ」という用語は同意語として使用される。
「ハロゲン」は、本発明の目的のためには、弗素、塩素、臭素および沃素である。
[A] 以下の式(II)で示される化合物:
と、有機溶媒中、適切であれば塩基の存在下に、加熱しながら反応させて、式(I)で示される化合物を得る。
一般式(I)で示される本発明の化合物は、血管弛緩および血小板凝集の阻害をもたらし、血圧の低下および冠状動脈血流の増加を生じる。これらの作用は、可溶性グアニル酸シクラーゼの直接刺激およびcGMPの細胞内増加によって媒介される。さらに、一般式(I)で示される本発明の化合物は、cGMPレベルを増加させる物質、例えばEDRF(内皮由来の弛緩因子)、NO供与体、プロトポルフィリンIX、アラキドン酸またはフェニルヒドラジン誘導体の作用を増強する。
該成分は、脳卒中、脳虚血および頭蓋脳外傷のような脳梗塞の後遺症の予防および抑制にも好適である。一般式(I)で示される本発明の化合物は、疼痛状態の抑制にも使用することができる。
さらに、本発明の化合物は、抗炎症作用を有し、従って、抗炎症物質としても使用することができる。
本発明の目的のために、有機硝酸塩およびNO供与体とは、一般に、NOまたはNO種の放出によってそれらの治療効果を示す物質である。ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、イソソルビドジニトレート、イソソルビドモノニトレート、モルシドミンおよびSIN-1が好ましい。
インビトロにおける血管弛緩作用
首の後に一撃を加えてウサギを気絶させ、放血させる。大動脈を取り出し、付着組織を除去し、1.5mm幅の輪に分割し、以下の組成(mM):NaCl(119)、KCl(4.8)、CaCl2x2H2O(1)、MgSO4x7H2O(1.4)、KH2PO4(1.2)、NaHCO3(25)、グルコース(10)を有する37℃のカルボゲン(carbogen)ガス処理したKrebs-Henseleit溶液を含有する器官浴5mL中で、1つずつ緊張状態におく。収縮力をStatham UC2セルで検出し、A/D変換器(DAS-1802 HC、Keithley Instruments Munich)で増幅し、数値化し、並行してチャートレコーダーに記録する。フェニレフリンを、増加する濃度で漸増的に浴に添加することによって、収縮を発生させる。数回の対照サイクル後に、被験物質を、それぞれの後続ランにおいて、各場合に増加する用量で試験し、収縮の高さを、直前のランで到達した収縮の高さと比較する。対照値の高さを50%減少させるのに必要な濃度(IC50)をこれから算出する。標準適用容量は5μlであり、浴溶液中のDMSO含量は0.1%に相当する。結果を下記の表1に示す。
ラットを麻酔し、ヘパリン投与し、門脈を介して肝臓を原位置で灌流する。次に、一次ラット肝細胞を、コラゲナーゼ溶液を使用して肝臓からインビトロで得る。2・106肝細胞/mLを、それぞれの場合に同濃度の被験化合物を使用して、37℃でインキュベートした。経時的な被験物質の減少を、生物学的分析(HPLC/UV、HPLC/蛍光またはLC/MSMS)によって、インキュベートの開始から0〜15分の時間内に、各場合に5つの時点で測定した。これから、細胞数および肝臓重量によってクリアランスを算出した。
活性成分は、適切であれば、1つまたはそれ以上の前記担体中にマイクロカプセル封入形態で存在することができる。
前記の医薬調製物は、一般式(I)で示される本発明の化合物の他に、他の活性医薬成分も含んでいてもよい。
略語
RT:室温
EA:酢酸エチル
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
方法A(HPLC-MS):
溶離剤:A=CH3CN B=0.6g 30%HCl/L H2O
流量:0.6mL/分
カラムオーブン:50℃
カラム:Symmetry C18 2.1*150mm
勾配:
溶離剤:A=5mL HClO4/L H2O、B=CH3CN
流量:0.75mL/分
L-R温度:30.00℃ 29.99℃
カラム:Kromasil C18 60*2mm
勾配:
溶離剤:50%イソヘキサン、50%エタノール
流量:1.00mL/分
温度:40℃
カラム:250*4.6mm、Chiralcel ODを装填、10μm
溶離剤:A=ミリ-Q水、B=アセトニトリル、C=1%トリフルオロ酢酸
流量:25mL/分
温度:50℃
装填材料:Kromasil 100 C18 5μm 250x20mm No.1011314R
キャリヤーガス:ヘリウム
流量:1.5mL/分
初期温度:60℃
温度勾配:14℃/分で300℃まで、次に、1分間の300℃定温
カラム:HP-5 30mx320μmx0.25μm(フィルム厚み)
初期時間:2分
フロントインジェクター温度:250℃
I.ラクタム置換アセトニトリルの合成
実施例Ia:(3-オキソ-4-モルホリニル)アセトニトリル
収量:13.0g(52%、DMF不含)。
1H-NMR:(300MHz、D6-DMSO)、δ=3.45(t、2H、CH2N)、3.88(t、2H、CH2O)、4.12(s、2H、CH2O)、4.48(s、2H、CH2CN)。
MS:(ESI pos.)、m/z=141([M+H]+)、182([M+H+CH3CN]+)。
実施例IIa:3-(ジメチルアミノ)-2-(3-オキソ-4-モルホリニル)-2-プロペノニトリル(E/Z混合物)
収量:10.2g(84%)。
1H-NMR:(200MHz、D6-DMSO)、δ=2.88および3.03(2s、一緒に6H、N(CH3)2)、3.38-3.52(m、2H、CH2N)、3.80-3.91(m、2H、CH2O)、4.09および4.12(2s、一緒に2H、CH2O)、6.91および7.01(2s、一緒に1H、オレフィンCH)。
MS:(ESI pos.)、m/z=196([M+H]+)。
IIIa:(5,5-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)アセトニトリル
収量:16.0g(69%)。
1H-NMR:(300MHz、D6-DMSO)、δ=1.52(s、6H、CH3)、4.61(s、2H、CH2CN)。
Rf:0.76(ジクロロメタン/メタノール 20:1)。
収量:2.44g(57%)。
1H-NMR:(200MHz、D6-DMSO)、δ=1.54(s、6H、CH3)、3.11および3.22(2s、一緒に6H、N(CH3)2)、7.27および7.37(2s、一緒に1H、オレフィンCH)。
MS:(ESI pos.)、m/z=224([M+H]+)、265([M+H+CH3CN]+)。
IVa:(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)アセトニトリル
収量:19.9g(91%)。
1H-NMR:(300MHz、D6-DMSO)、δ=3.61(t、2H、CH2N)、4.35(t、2H、CH2O)、4.39(s、2H、CH2CN)。
Rf:0.56(ジクロロメタン/メタノール 20:1)
MS:(EI)、m/z(%)=126(60、M+)、67(100)。
収量:12.3g(67%)。
1H-NMR:(200MHz、D6-DMSO)、δ=2.94および3.03(2s、一緒に6H、N(CH3)2)、3.58-3.68(m、一緒に2H、CH2N)、4.23-4.42(m、一緒に2H、CH2O)、6.97および7.13(2s、一緒に1H、オレフィンCH)。
MS:(DCI)、m/z=182([M+H]+)、199([M+H+NH3]+、380([2M+H+NH3]+)。
Va:5-アミノ-1-(2-フルオロベンジル)ピラゾール-3-カルボン酸エチル
収量:91.6g(2段階で理論量の49.9%)
融点:85℃
Rf(SiO2、T1E1):0.83
Rf(SiO2、T1E1):0.33
収量:33.7g(理論量の100%)
融点:81℃
Rf(SiO2、T1E1):0.74
1H-NMR(d6-DMSO、200MHz):δ=5.93(s、2H)、7.1-7.5(m、4H)、7.55(dd、1H)、8.12(dd、1H)、8.30(dd、1H)、9.5(bs、4H交換可能)ppm。
MS(EI):m/z=270.2(M-HCl)。
VIa:(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)アセトニトリル
収量:1.48g(95%)。
Rf:0.76(CH2Cl2/MeOH 100/1)。
1H-NMR:(200MHz、D6-DMSO)、δ=4.75(s、2H、CH2)、7.8-8.0(m、4H、Ar-H)。
MS:(DCI)、m/z=204([M+NH4]+)、221([M+N2H7]+)、390([2M+NH4]+)。
LCMS:保持時間:2.8分(カラム:Symmetry、C-18、3.5μm、50x2.1mm、流量0.5mL/分、40℃、勾配:水(+0.1%蟻酸):アセトニトリル(+0.1%蟻酸) 0分において90:10、7.5分において10:90);MS:(ESI pos.)、m/z=イオン化なし、(ESI neg.)、m/z=イオン化なし。
収量:0.36g(88%)。
Rf:0.58(CH2Cl2/MeOH 5/1)。
MS:(DCI)、m/z=274([M+NH4]+)。
LCMS:保持時間:2.9分(カラム:Symmetry、C-18、3.5μm、50x2.1mm、流量0.5mL/分、40℃、勾配:水(+0.1%蟻酸):アセトニトリル(+0.1%蟻酸) 0分において90:10、7.5分において10:90);MS:(ESI pos.)、m/z=256([M+H]+)。
VIIIa:(2-オキソ-1,3-チアゾリジン-3-イル)アセトニトリル
IXa:(3,3,4-トリメチル-2,5-ジオキソ-1-ピロリジニル)アセトニトリル
収率:99.9%
GC-MS:Rt=8.08分(方法H);MS(TOF-CI)、m/z=181([M+H]+)
収率:27%
LC-MS:Rt=2.02分(方法E);MS(ESI pos.)、m/z=236([M+H]+)、471([2M+H]+)
Xa:(1-メチル-2,4-ジオキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)アセトニトリル
収率:99.8%
Rf=0.52(CH2Cl2/MeOH 20:1)
収率:65%
XIa:(3,5-ジオキソ-10-オキサ-4-アザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-4-イル)アセトニトリル
収率:15%
GC-MS:Rt=12.05分(方法H);MS(TOF-CI)、m/z=224([M+NH4]+)
収率:61%
Rf:0.75(CH2Cl2/MeOH 20:1)
収量:200mg(5.65%)。
Rf:0.50(ジクロロメタン/メタノール 10:1)。
1H-NMR:(300MHz、D6-DMSO)、δ=3.51-3.60(br.s、2H、(CH2N)、3.98-4.06(br.t、2H、CH2O)、4.20(s、2H、CH2O)、5.83(s、2H、CH2)、7.10-7.41(m、7H、Ar-HおよびNH2)、8.24(s、1H、ピリミジンH)、8.66(dd、1H、ピリジンH)、8.96(dd、1H、ピリジンH)。
MS:(ESI pos.)、m/z=420([M+H]+)。
収量:33.9g(1.47%)。
1H-NMR:(300MHz、D6-DMSO)、δ=1.69(s、6H、CH3)、5.85(s、2H、CH2)、7.10-7.26(m、3H、Ar-H)、7.30-7.42(m、2H、Ar-H)、7.59(br.s、2H、NH2)、8.41(s、1H、ピリミジンH)、8.66(dd、1H、ピリジンH)、8.95(dd、1H、ピリジンH)。
MS:(ESI pos.)、m/z=448.4([M+H]+)、895.6([2M+H]+)。
収量:44.0g(1.70%)。
1H-NMR:(200MHz、D6-DMSO)、δ=3.80(t、2H、CH2N)、4.48(t、2H、CH2O)、5.82(s、2H、CH2)、7.10-7.42(m、7H、Ar-HおよびNH2)、8.40(s、1H、ピリミジンH)、8.65(dd、1H、ピリジンH)、8.95(dd、1H、ピリジンH)。
MS:(ESI pos.)、m/z=406([M+H]+)、811([2M+H]+)。
収量:629mg(39.6%)
収率:4%
Rf:0.49(CH2Cl2/MeOH 20:1)。
1H-NMR:(300MHz、D6-DMSO)、δ=1.91(s、3H、COCH3)、4.13(t、2H、CH2N)、4.32(t、2H、CH2O)、5.82(s、2H、CH2)、7.10-7.44(m、5H、Ar-H)、8.58(s、1H、ピリミジンH)、8.64(dd、1H、ピリジンH)、8.88(dd、1H、ピリジンH)、12.18-12.32(br、s、1H、NHCO)。
LC-MS:Rt=3.73分(方法E);MS(ESI pos.)、m/z=448([M+H]+)、895([2M+H]+)。
収量:0.027g(5%)
1H-NMR:(400MHz、D6-DMSO)、δ=5.86(s、2H、OCH2)、7.1-7.3および7.32-7.6(m、7H、Ar-H、NH2)、7.9-8.0(m、4H、Ar-H)、8.32(s、1H、Ar-H)、8.65(d、1H、Ar-H)、8.98(d、1H、Ar-H)。
LCMS:保持時間:3.79分(カラム:Symmetry、C-18、3.5μm、50x2.1mm、流量0.5mL/分、40℃、勾配:水(+0.1%蟻酸):アセトニトリル(+0.1%蟻酸) 0分において90:10、7.5分において10:90);MS:(ESI pos.)、m/z=466([M+H]+)、(ESI neg.)、m/z=464([M-H]+)。
Claims (14)
- 以下の式(I)で示される化合物ならびにその塩および水和物:
R1は、NH2またはNHCO-C1-6-アルキルであり;
R2は、窒素原子を介して分子の残りに結合している式R3NCOR4の基であり;
R3およびR4は、それらが結合しているアミド基と一緒になって、5〜7員の複素環を形成し、該複素環は、飽和または部分的不飽和であってよく、N、O、Sからなる群から選択されるさらなるヘテロ原子を含有する場合もあり、オキソ、C1-6-アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、ハロゲンからなる群から選択される1〜5個の他の置換基を有していてもよく、C6-10-アリール環または酸素原子を介して2個の炭素原子が互いに結合している場合もあるC3-8-シクロアルキル環に縮合していてもよい]。 - 式(I)において、
R1が、NH2またはNHCO-C1-6-アルキルであり;
R2が、窒素原子を介して分子の残りに結合している式R3NCOR4の基であり;
R3およびR4が、それらが結合しているアミド基と一緒になって、5〜7員の飽和複素環を形成し、該複素環は、N、O、Sからなる群から選択されるさらなるヘテロ原子を含有する場合もあり、オキソ、C1-4-アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ-C1-4-アルキル、ハロゲンからなる群から選択される1〜5個の他の置換基を有していてもよく、C6-10-アリール環または酸素原子を介して2個の炭素原子が互いに結合している場合もあるC3-8-シクロアルキル環に縮合していてもよい;
請求項1に記載の化合物ならびにその塩および水和物。 - 式(I)において、
R1が、NH2またはNHCOCH3であり;
R2が、窒素原子を介して分子の残りに結合している式R3NCOR4の基であり;
R3およびR4が、それらが結合しているアミド基と一緒になって、5〜7員の飽和複素環を形成し、該複素環は、N、O、Sからなる群から選択されるさらなるヘテロ原子を含有する場合もあり、オキソ、C1-4-アルキルからなる群から選択される1〜5個の他の置換基を有していてもよく、フェニル環または酸素原子を介して2個の炭素原子が互いに結合している場合もあるC3-8-シクロアルキル環に縮合していてもよい;
請求項1に記載の化合物ならびにその塩および水和物。 - 式(I)において、
R1が、NH2であり;
R2が、窒素原子を介して分子の残りに結合している式R3NCOR4の基であり;
R3およびR4が、それらが結合しているアミド基と一緒になって、5〜7員の複素環を形成し、該複素環は、飽和または部分的不飽和であってよく、N、O、Sからなる群から選択されるさらなるヘテロ原子を含有する場合もあり、オキソ、C1-6-アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、ハロゲンからなる群から選択される1〜5個の他の置換基を有していてもよく、C6-10-アリール環に縮合していてもよい;
請求項1に記載の化合物ならびにその塩および水和物。 - 式(I)において、
R1が、NH2であり;
R2が、窒素原子を介して分子の残りに結合している式R3NCOR4の基であり;
R3およびR4が、それらが結合しているアミド基と一緒になって、5〜7員の飽和複素環を形成し、さらなる酸素原子を含有する場合もあり、オキソ、C1-4-アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ-C1-4-アルキル、Fからなる群から選択される1〜5個の他の置換基を有していてもよく、C6-10-アリール環に縮合していてもよい;
請求項1に記載の化合物ならびにその塩および水和物。 - 式(I)において、
R1が、NH2であり;
R2が、窒素原子を介して分子の残りに結合している式R3NCOR4の基であり;
R3およびR4が、それらが結合しているアミド基と一緒になって、5または6員の飽和複素環を形成し、該複素環は、さらなる酸素原子を含有する場合もあり、オキソ、C1-4-アルキルからなる群から選択される1〜5個の他の置換基を有していてもよく、フェニル環に縮合していてもよい;
請求項1に記載の化合物ならびにその塩および水和物。 - 疾患治療用の請求項1に記載の式(I)で示される化合物。
- 少なくとも1つの請求項1に記載の式(I)の化合物を含んでなる薬剤。
- 少なくとも1つの請求項1に記載の式(I)の化合物を、一般的な賦形剤および添加剤を使用して、好適な投与形態に変換することを特徴とする薬剤の製造方法。
- 心血管疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項1に記載の一般式(I)で示される化合物の使用。
- 高血圧症の治療のための薬剤の製造における、請求項1に記載の一般式(I)で示される化合物の使用。
- 血栓塞栓性疾患および虚血の治療のための薬剤の製造における、請求項1に記載の一般式(I)で示される化合物の使用。
- 性機能障害の治療のための薬剤の製造における、請求項1に記載の一般式(I)で示される化合物の使用。
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