ES2255288T3 - Derivados de pirazol sustituidos condensados con anillos heterociclicos de seis miembros. - Google Patents
Derivados de pirazol sustituidos condensados con anillos heterociclicos de seis miembros.Info
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Abstract
Derivados de pirazol sustituidos de fórmula general (I) en la que R2 y R3 forman, incluyendo el enlace doble, un anillo de piridilo o pirimidinilo, A representa fenilo o pirimidilo que están sustituidos dado el caso con flúor, cloro o bromo, R1 representa un resto de fórmula en la que R'' representa NH2 R" representa morfolino, piperidino, piperazino, pirrolidino, triazolilo o tiomorfolino dado el caso sustituido y
Description
Derivados de pirazol sustituidos condensados con
anillos heterocíclicos de seis miembros.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de pirazol sustituidos, a un procedimiento para su
preparación y a su uso como medicamento, en especial como
medicamento para el tratamiento de enfermedades cardiocirculatorias
según las reivindicaciones 1 a 10.
Se sabe que los derivados de pirazol condensados
con 1-bencil-3-(heteroarilo
sustituido) inhiben la agregación de trombocitos (véase el documento
EP 667345 A1).
El documento WO 98/16223 da a conocer el uso de
derivados de pirazol condensados con
1-bencil-3-(hetarilo sustituido)
para el tratamiento de enfermedades específicas del sistema
cardiocirculatorio y del sistema nervioso central.
El documento WO 98/16507 da a conocer derivados
de pirazol sustituidos con heterociclilmetilo y su uso en el
tratamiento de enfermedades cardiocirculatorias.
El documento WO 98/23619 da a conocer igualmente
derivados de pirazol sustituidos para el tratamiento de enfermedades
cardiocirculatorias.
El documento
EP-A-0086422 da a conocer derivados
de pirazolo(4,3-c)piridina con una
amplia actividad farmacológica.
La presente invención se refiere a derivados de
pirazol sustituidos de fórmula general (I)
en la
que
R^{2} y R^{3} forman,
incluyendo el enlace doble, un anillo de piridilo o
pirimidinilo,
- A
- representa fenilo o pirimidilo que están sustituidos dado el caso con flúor, cloro o bromo,
- R^{1}
- representa un resto de fórmula
en la
que
- R'
- representa NH_{2}
- R''
- representa morfolino, piperidino, piperazino, pirrolidino, triazolilo o tiomorfolino dado el caso sustituido y
- R'''
- representa hidrógeno o NH_{2}.
Se prefieren los compuestos en los que R''
representa morfolinilo.
Los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo
con la invención también pueden estar presentes en forma de sus
sales. En general son de mencionar sales con bases o ácidos
orgánicos o inorgánicos.
En el marco de la presente invención se prefieren
las sales fisiológicamente inocuas. Las sales fisiológicamente
inocuas de los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser
sales de las sustancias de acuerdo con la invención con ácidos
minerales, ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos. Se prefieren
especialmente, por ejemplo, las sales con ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido
metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido
bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido
propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido
fumárico, ácido maleico o ácido benzoico.
Las sales fisiológicamente inocuas pueden ser
igualmente sales de metal o de amonio de los compuestos de acuerdo
con la invención que posean un grupo carboxilo libre. Se prefieren
especialmente, por ejemplo, las sales de sodio, potasio, magnesio o
calcio, así como las sales de amonio derivadas de amoniaco o de
aminas orgánicas, como, por ejemplo, etilamina, di- o trietilamina,
di- o trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol,
arginina, lisina o etilendiamina.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden
existir en formas estereoisoméricas que bien se comportan como
imagen e imagen especular (enantiómeros) o bien no se comportan como
imagen e imagen especular (diaestereómeros). La invención se refiere
tanto a los enantiómeros o diastereómeros como a sus mezclas
correspondientes. Las formas racémicas, al igual que los
diaestereómeros, se pueden separar de manera conocida en los
componentes estereoisoméricos unitarios.
En el marco de la presente invención, los
sustituyentes presentan en general el siguiente significado, salvo
que se indique otra cosa:
El objeto de la invención es asimismo un
procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula
general (I), en el que, dependiendo de los diferentes significados
de los heterociclos antes expuestos para R^{2} y R^{3},
[A] se transforman compuestos de fórmula general
(II)
(II)R^{1}-D
en la
que
R^{1} presenta el significado antes indicado
y
D representa los restos de las fórmulas
en las
que
R^{38} representa alquilo
C_{1}-C_{4},
por transformación con compuestos de fórmula
general (III)
(III)A-CH_{2}-NH-NH_{2}
en la
que
A presenta el significado antes indicado,
en disolventes inertes y, dado el caso, en
presencia de una base, en los compuestos de fórmula general (IV) o
(IVa)
\newpage
en la
que
A y R^{1} presentan el significado antes
indicado,
y en el caso de los compuestos de fórmula general
(IVa), se ciclan a continuación con ácidos carboxílicos, nitrilos,
formamidas o sales de guanidinio,
y en el caso de los compuestos de fórmula general
(IV), se ciclan con derivados 1,3-dicarbonílicos,
sus sales, tautómeros, enoléteres o enaminas en presencia de ácidos
y, dado el caso, bajo microondas,
o
[C] se transforman compuestos de fórmula general
(VII)
en la
que
A^{1}, R^{2} y R^{3} presentan el
significado antes indicado y
L representa un resto de fórmula
-SnR^{39}R^{40}R^{41}, ZnR^{42}, yodo, bromo o triflato
en las que
R^{39}, R^{40} y R^{41} son iguales o
diferentes y significan alquilo de cadena lineal o ramificado con
hasta 4 átomos de carbono y
R^{42} significa halógeno,
con compuestos de fórmula general (VIII)
(VIII)R^{1}-T
en la
que
R^{1} presenta el significado antes indicado
y
en el caso de L = SnR^{39}R^{40}R^{41} o
ZnR^{42},
T representa triflato o halógeno, preferentemente
bromo, y
en el caso de L = yodo, bromo o triflato,
T representa un resto de fórmula
SnR^{39'}R^{40'}R^{41'}, ZnR^{42'} o
BR^{43'}R^{44'},
en las que
R^{39'}, R^{40'}, R^{41'} y R^{42'}
presentan el significado antes indicado para R^{39}, R^{40},
R^{41} y R^{42} y son iguales o diferentes de ellos,
R^{43'} y R^{44'} son iguales o diferentes y
significan hidroxi, ariloxi con 6 a 10 átomos de carbono o alquilo o
alcoxi de cadena lineal o ramificado con hasta 5 átomos de carbono
en cada caso, o forman juntos un anillo carbocíclico de 5 ó 6
miembros,
en una reacción catalizada por paladio en
disolventes inertes y, dado el caso, en presencia de una base,
o
\newpage
[D] en el caso de que R^{1} represente un resto
pirimidino dado el caso sustituido, se transforman amidinas de
fórmula general (IX)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
A, R^{2} y R^{3} presentan el significado
antes indicado, con, por ejemplo, compuestos de fórmula general
(X), (Xa), (Xb) o (Xc)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que
R^{1'} representa el resto cicloalquilo dado el
caso sustituido antes expuesto para R^{1};
Alk representa alquilo de cadena lineal o
ramificado con hasta 8 átomos de carbono, preferentemente con hasta
cuatro átomos de carbono; y
Z representa un grupo NH_{2}, un grupo
monoalquilamino con hasta 7 átomos de carbono, un grupo
dialquilamino con hasta 7 átomos de carbono, un resto piperidino o
morfolino unido a través del nitrógeno, hidroxilo, alcoxi con hasta
7 átomos de carbono, aciloxi con hasta 7 átomos de carbono o
aroiloxi con 6 a 10 átomos de carbono,
y los sustituyentes expuestos en X, Y, R^{1},
R^{2}, R^{3} y/o A se varían o se introducen dado el caso según
procedimientos habituales, preferentemente por acilación de grupos
amino o grupos hidroxi libres, cloración, hidrogenación catalítica,
reducción, oxidación, disociación de grupos protectores y/o
sustitución nucleófila.
\newpage
El procedimiento de acuerdo con la invención se
puede explicar a modo de ejemplo mediante el siguiente esquema de
fórmulas:
Procedimiento
[A]
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
[C]
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Procedimiento
[D]
Los heterociclos expuestos para R^{2} y R^{3}
también se pueden introducir por transformación de los compuestos
correspondientemente sustituidos según otras síntesis heterocíclicas
conocidas.
Como disolventes para los pasos individuales del
procedimiento [A] son adecuados los disolventes orgánicos inertes
que no se alteran en las condiciones de reacción. Entre ellos se
encuentran éteres, tales como dietiléter o tetrahidrofurano, DME,
dioxano, alcoholes, tales como metanol y etanol, hidrocarburos
halogenados, tales como diclorometano, triclorometano,
tetraclorometano, 1,2-dicloroetano, tricloroetano,
tetracloroetano, 1,2-dicloroetileno o
tricloroetileno, hidrocarburos, tales como benceno, xileno, tolueno,
hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, nitrometano,
dimetilformamida, acetona, acetonitrilo o triamida del ácido
hexametilfosfórico. Asimismo es posible usar mezclas de los
disolventes. Se prefieren especialmente el tetrahidrofurano, la
dimetilformamida, el tolueno, el dioxano o el dimetoxietano.
Como bases se pueden usar en el procedimiento de
acuerdo con la invención en general bases orgánicas o inorgánicas.
Entre ellas se encuentran preferentemente hidróxidos alcalinos como,
por ejemplo, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, hidróxidos
alcalinotérreos como, por ejemplo, hidróxido de bario, carbonatos
alcalinos, tales como carbonato sódico o carbonato potásico,
carbonatos alcalinotérreos, tales como carbonato cálcico, o
alcoholatos alcalinos o alcalinotérreos, tales como metanolato
sódico o potásico, etanolato sódico o potásico o terc.-butilato
potásico, o aminas orgánicas
(trialquil-(C_{1}-C_{6})-aminas),
tales como trietilamina, o heterociclos, tales como
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO),
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU), piridina, diaminopiridina, metilpiperidina o morfolina.
También es posible usar como bases metales alcalinos, tales como
sodio, y sus hidruros, tales como hidruro sódico. Se prefiere los
carbonatos sódico y potásico, la trietilamina y el hidruro
sódico.
En la transformación de los compuestos de fórmula
(II) con los compuestos de fórmula (III), la base se usa en una
cantidad de 1 mol a 5 moles, preferentemente de 1 mol a 3 moles,
respecto a 1 mol del compuesto de fórmula general (II).
La transformación de los compuestos de fórmula
(II) con los compuestos de fórmula (III) se realiza en general en un
intervalo de temperaturas de 0ºC a 150ºC, preferentemente de +20ºC
a +110ºC.
Esta transformación se puede realizar a presión
normal, aumentada o reducida (por ejemplo, 50 a 500 kPa). En general
se trabaja a presión normal.
Como ácidos para las reacciones de ciclación que
se han de realizar dado el caso en el procedimiento de acuerdo con
la invención son adecuados en general los ácidos protónicos. Entre
ellos se encuentran preferentemente ácidos inorgánicos, como, por
ejemplo, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o ácidos carboxílicos
orgánicos con 1 a 6 átomos de C, sustituidos dado el caso con
flúor, cloro y/o bromo, como, por ejemplo, ácido acético, ácido
trifluoroacético o ácido propiónico, o ácidos sulfónicos con restos
alquilo C_{1}-C_{4} o restos arilo, como, por
ejemplo, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
bencenosulfónico o ácido toluenosulfónico.
Las reacciones de hidrogenación catalíticas que
se han de realizar dado el caso en el procedimiento de acuerdo con
la invención se pueden realizar en general mediante hidrógeno en
agua o en disolventes orgánicos inertes, tales como alcoholes,
éteres o hidrocarburos halogenados o sus mezclas, con catalizadores
tales como níquel Raney, paladio, paladio sobre carbón animal o
platino, o con hidruros o boranos en disolventes inertes y, dado el
caso, en presencia de un catalizador.
Las reacciones de cloración que se han de
realizar dado el caso en el procedimiento de acuerdo con la
invención se llevan a cabo en general con los agentes de cloración
habituales, como, por ejemplo, PCl_{3}, PCl_{5}, POCl_{3} o
cloro elemental. En el marco de la invención se prefiere
POCl_{3}.
Las acilaciones de grupos amino o grupos hidroxi
libres que se han de realizar dado el caso en el procedimiento de
acuerdo con la invención se pueden realizar según procedimientos
habituales, usuales para el experto. Por ejemplo, los grupos amino o
grupos hidroxi libres correspondientes se pueden convertir en las
amidas o los ésteres correspondientes por transformación con un
halogenuro de ácido, preferentemente un cloruro de ácido, o con un
anhídrido de ácido en presencia de una base, como, por ejemplo,
hidruro sódico, piridina o dimetilaminopiridina, y en un disolvente
tal como tetrahidrofurano o diclorometano, o en las sulfonamidas o
los ésteres de ácido sulfónico correspondientes por transformación
con un halogenuro de sulfonilo, preferentemente un cloruro de
sulfonilo.
Las oxidaciones de grupos tioéter a grupos
sulfóxido o grupos sulfono que se han de realizar dado el caso en el
procedimiento de acuerdo con la invención se pueden realizar según
procedimientos habituales, usuales para el experto. Este tipo de
oxidaciones se pueden realizar, por ejemplo, con ácido
m-cloroperoxibenzoico (MCPBA) en un disolvente tal
como diclorometano.
Las sustituciones nucleófilas y reacciones de
Vilsmeier que se han de realizar dado el caso en el procedimiento de
acuerdo con la invención se realizan según procedimientos
habituales, usuales para el experto.
Las reducciones que se han de realizar dado el
caso en el procedimiento de acuerdo con la invención se realizan en
general con agentes reductores, preferentemente con aquellos que son
adecuados para la reducción de carbonilo a compuestos hidroxílicos.
En este caso es especialmente adecuada la reducción con hidruros
metálicos o hidruros metálicos complejos en disolventes inertes y,
dado el caso, en presencia de un trialquilborano. La reducción se
realiza preferentemente con hidruros metálicos complejos, como, por
ejemplo, boranato de litio, boranato de sodio, boranato de potasio,
boranato de cinc, trialquilhidroboranato de litio, hidruro de
diisobutilaluminio o hidruro de litio y aluminio. La reducción se
realiza muy preferentemente con hidruro de diisobutilaluminio y
borohidruro sódico.
El agente reductor se usa en general en una
cantidad de 1 mol a 6 moles, preferentemente de 1 mol a 4 moles,
respecto a 1 mol de los compuestos que se han de reducir.
Las reducciones que se han de realizar dado el
caso en el procedimiento de acuerdo con la invención se realizan en
general en un intervalo de temperaturas de -78ºC a +50ºC,
preferentemente de -78ºC a 0ºC en el caso del DIBAH y de 0ºC a
temperatura ambiente en el caso del NaBH_{4}.
\newpage
Las reducciones que se han de realizar dado el
caso en el procedimiento de acuerdo con la invención se realizan en
general a presión normal. No obstante, también es posible trabajar a
presión aumentada o reducida.
Los compuestos de las fórmulas generales (II) y
(III) son conocidos en sí o se pueden preparar según procedimientos
habituales (véase a este respecto: J. Hromatha y col., Monatsb.
Chem. 1976, 107, 233).
Los compuestos de las fórmulas generales (IV) y
(IVa) son conocidos en parte y se pueden preparar, por ejemplo, como
se describió anteriormente.
Como disolventes para el procedimiento [C] son
adecuados los disolventes orgánicos inertes que no se alteran en las
condiciones de reacción. Entre ellos se encuentran éteres, tales
como dietiléter o tetrahidrofurano, DME, dioxano, hidrocarburos
halogenados, tales como diclorometano, triclorometano,
tetraclorometano, 1,2-dicloroetano, tricloroetano,
tetracloroetano, 1,2-dicloroetileno o
tricloroetileno, hidrocarburos, tales como benceno, xileno, tolueno,
hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, nitrometano,
dimetilformamida, acetona, acetonitrilo o triamida del ácido
hexametilfosfórico. Asimismo es posible usar mezclas de los
disolventes. Se prefieren especialmente el tetrahidrofurano, la
dimetilformamida, el tolueno, el dioxano o el dimetoxietano.
La transformación de los compuestos de fórmula
(VII) con los compuestos de fórmula (VIII) se realiza en general en
un intervalo de temperaturas de 0ºC a 150ºC, preferentemente de
+20ºC a +110ºC.
Esta transformación se puede realizar a presión
normal, aumentada o reducida (por ejemplo, 50 a 500 kPa). En general
se trabaja a presión normal.
En el marco de la presente invención son
adecuados en general como compuestos de paladio
PdCl_{2}(P(C_{6}H_{5})_{3})_{2},
bis-dibencilidenacetona-paladio
(Pd(dba)_{2}), cloruro de
[1,1'-bis-(difenilfosfino)ferroceno]-paladio(II)
(Pd(dppf)Cl_{2}) o
Pd(P(C_{6}H_{5})_{3})_{4}. Se
prefiere
Pd(P(C_{6}H_{5})_{3})_{4}.
Los compuestos de fórmula general (VII) son
conocidos en sí o se pueden preparar según procedimientos habituales
(véanse, por ejemplo, K. Kirschke en: Houben-Weyl,
Methoden del organischen Chemie, Thieme-Verlag
Stuttgart, 4ª ed., vol. E8b, parte 2, 399-763;
especialmente respecto a las pirazolopiridinas: C.R. Hardy en A.R.
Katritzky (ed.), Adv. Het. Chem. 1984, 36, 343-409;
especialmente respecto a las pirazolopirimidinas: M.H. Elgnadi y
col., Adv. Het. Chem. 1987, 41, 319-376). La
preparación de las
halopirazolo[3,4-b]pirimidinas y
pirazolo[3,4-b]pirimidinas
organoestánnicas correspondientes de fórmula (VII) se describe en el
documento WO 98/23619 y se puede realizar también de forma análoga
para los compuestos de triflato y organoestánnicos correspondientes
de fórmula (VII).
Los compuestos de fórmula general (VIII) son
conocidos y se pueden preparar según procedimientos habituales
(véanse, por ejemplo, M.G. Hoffmann y col. en:
Houben-Weyl, Methoden del organischen Chemie, 4ª
ed., volumen E9b, parte 1, pág. 1-249; A.
Weissenberger y col., The Chemistry of heterocyclic compounds -
Pyrimidines, 1962, 16; ibid 1970, 16, supl. 1, ibid
1985, 16, supl. 2; ibid 1994, 52).
El procedimiento [D] se realiza en un intervalo
de temperaturas de 80ºC a 120ºC, preferentemente de 100ºC a 110ºC o
a reflujo.
Como disolventes pueden servir, por ejemplo, los
reactivos de fórmula general (X), (Xa), (Xb) o (Xc). No obstante, la
reacción también se puede realizar en otros disolventes adecuados,
como, por ejemplo, tolueno, metanol o diclorometano. Los disolventes
de bajo punto de ebullición, como, por ejemplo, el diclorometano, se
pueden eliminar por destilación en el transcurso de la reacción.
El procedimiento [D] se puede realizar a presión
normal, aumentada o reducida (por ejemplo, 50 a 500 kPa). En general
se trabaja a presión normal.
La reacción puede transcurrir bien en un solo
paso o bien a través de compuestos de cadena abierta, como, por
ejemplo,
Se puede realizar al vacío. Puede transcurrir
tanto con como sin la adición de los disolventes, bases o ácidos
antes expuestos.
Las amidinas de fórmula general (IX) se pueden
preparar transformando los compuestos de fórmula general (XI)
en la
que
A, R^{2} y R^{3} presentan el significado
antes indicado,
primero con anhídrido del ácido trifluoroacético
(TFAA) en éteres y en presencia de bases en el compuesto de fórmula
general (XII)
en la
que
A, R^{2} y R^{3} presentan el significado
antes indicado,
preparando a continuación con metanolato sódico
los compuestos de fórmula general (XIII)
en la
que
A, R^{2} y R^{3} presentan el significado
antes indicado,
convirtiéndolos, en un paso posterior, en la sal
HCl de amidina correspondiente de fórmula general (XIV)
en la
que
A, R^{2} y R^{3} presentan el significado
antes indicado,
por transformación con NH_{4}Cl y ácido acético
glacial en alcoholes,
y transformándolas, en un último paso, con bases,
preferentemente con carbonato sódico o alcoholato alcalino, tal como
etanolato sódico.
Como disolventes para la transformación de los
compuestos de fórmula general (XI) en los compuestos de fórmula
(XII) son adecuados los éteres, tales como dietiléter o
tetrahidrofurano, dimetilformamida y dioxano; se prefiere el
tetrahidrofurano.
Como bases se pueden usar aminas orgánicas
(trialquil-(C_{1}-C_{6})-aminas),
tales como trietilamina, o heterociclos, tales como
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO),
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU), piridina, dimetilaminopiridina, metilpiperidina o morfolina.
Se prefiere la piridina.
La transformación se lleva a cabo en un intervalo
de temperaturas de 0ºC a 40ºC, preferentemente a temperatura
ambiente.
La transformación se puede realizar a presión
normal, aumentada o reducida (por ejemplo, 50 a 500 kPa). En general
se trabaja a presión normal.
La amida (XI) se puede preparar, por ejemplo, por
saponificación de un éster correspondiente usado como compuesto de
partida con una base para dar el ácido, su transformación en el
cloruro de ácido según procedimientos habituales, por ejemplo
mediante SOCl_{2} o POCl_{3}, y la transformación siguiente con
amoniaco.
La eliminación del agua de la amida (XI) para dar
el nitrilo (XII) se puede realizar con todos los agentes
deshidratantes habituales. De acuerdo con la invención se prefiere
el anhídrido del ácido trifluoroacético (TFAA).
La conversión del nitrilo de fórmula (XII) en el
iminoéter de fórmula (XIII) se puede llevar a cabo tanto en ambiente
ácido, como, por ejemplo, con mezclas de HCl/alcohol, como en
ambiente básico, como, por ejemplo, con metanol/metanolato sódico.
Se lleva a cabo normalmente entre 0ºC y 40ºC, por ejemplo a
temperatura ambiente.
Como disolventes para la transformación de los
compuestos de fórmula general (XIII) en los compuestos de fórmula
(XIV) son adecuados los alcoholes, tales como metanol o etanol. Se
prefiere el metanol.
La transformación se lleva a cabo en un intervalo
de temperaturas de 0ºC a 40ºC, preferentemente a temperatura
ambiente.
La transformación se puede realizar a presión
normal, aumentada o reducida (por ejemplo, 50 a 500 kPa). En general
se trabaja a presión normal.
Como bases para la obtención de los compuestos de
fórmula general (IX) a partir de los compuestos de fórmula general
(XIV) son adecuadas las bases orgánicas o inorgánicas. Entre ellas
se encuentran, por ejemplo, hidróxidos alcalinos, tales como
hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, hidróxidos
alcalinotérreos, tales como hidróxido de bario, carbonatos
alcalinos, tales como carbonato sódico o carbonato potásico,
carbonatos alcalinotérreos, tales como carbonato cálcico, y
alcoholatos alcalinos, tales como metanolato sódico. Se prefieren el
carbonato sódico y el metanolato sódico.
La síntesis del anillo de pirimidina se lleva a
cabo según los procedimientos habituales (véanse, por ejemplo, M.G.
Hoffmann y col. en: Houben-Weyl, Methoden der
organischen Chemie, 4ª ed., volumen E9b, parte 1, pág.
1-249; A. Weissenberger y col., The Chemistry of
heterocyclic compounds - Pyrimidines, 1992, 16; ibid 1970,
16, supl. 1, ibid 1985, 16, supl. 2; ibid 1994,
52).
Se puede partir de los iminoéteres de fórmula
(XIII) y transformarlos, por ejemplo, con una enamina adecuada. El
iminoéter también se puede convertir primero, mediante amoniaco o
sus sales, en una amidina correspondiente y ésta se puede
transformar, bien como base libre (IX) o bien como sal (XIV), con
enaminas, acetales, enoléteres, aldehídos, enolatos, ésteres de
malononitrilo o malonodinitrilos.
Las enaminas que se han de usar dado el caso en
esta transformación se pueden preparar, por ejemplo, a partir de
compuestos C-H ácidos, tales como derivados de
acetonitrilo, por transformación con derivados de dimetilformamida,
como, por ejemplo,
bis(dimetilamino)-terc.-butoximetano,
dialcoxi-dialquilamino-metanos,
según procedimientos conocidos.
\newpage
Los compuestos de fórmula general (XI) se pueden
preparar convirtiendo los compuestos de fórmula general (XV)
con los compuestos de fórmula
general
(XVI)
(XVI)A-CH_{2}-NH
\cdot{}NH_{2}
en éteres, preferentemente dioxano
y ácido trifluoroacético, en los compuestos de fórmula general
(XVII)
preparando a continuación con los
compuestos de fórmula general
(XVIII)
(XVIII)Z-CH
\biequalCH-CHO
en la
que
Z puede presentar los significados antes
indicados, en especial -N(CH_{3})_{2},
en disolventes inertes, preferentemente dioxano,
los compuestos de fórmula general (XIX)
y añadiendo, en un último paso,
amoniaco en
metanol.
En lugar de la sal sódica del enolato (XV)
también se pueden usar enoléteres, cetonas o enaminas.
La transformación de los compuestos de las
fórmulas generales (XV) y (XVI) en (XVII) dado el caso también se
puede llevar a cabo a temperatura ambiente a través de compuestos
intermedios con las fórmulas (A) y (B)
\newpage
Los compuestos de fórmula general (X) se pueden
preparar, por ejemplo, transformando los compuestos de fórmula (XX)
o (XXa)
(XX)[Alk_{2}N]_{2}-CH-OAlk'
(XXa)Alk_{2}N-CH-[OAlk']_{2}
en la
que
Alk y Alk' son iguales o diferentes y representan
alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 5 átomos de carbono,
con compuestos de fórmula (XXI)
R^{1'}-CH_{2}-CN
(XXI)
en la
que
R^{1'} representa el resto cicloalquilo antes
indicado para R^{1}.
Los compuestos de las fórmulas generales (XX),
(XXa) y (XXI) son conocidos o se pueden preparar según
procedimientos habituales.
Los compuestos de las fórmulas generales (XII),
(XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII) y (XIX) son nuevos en
parte y se pueden preparar como se describió anteriormente.
El resto pirimidino también se puede sintetizar
con la ayuda del reactivo de fórmula (Xa), que es accesible, por
ejemplo, de la siguiente manera:
Los compuestos de fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1'} presenta el significado antes indicado y
Alk representa un resto alquilo con hasta 4 átomos de carbono,
se transforman con amoniaco en disolventes
adecuados, preferentemente alcoholes tales como metanol, y a
temperaturas de 0ºC a 40ºC, preferentemente a temperatura ambiente,
en los compuestos de fórmula general (XXIII)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1'} presenta el
significado antes
indicado,
y a continuación éstos se transforman con agentes
deshidratantes, como, por ejemplo, el reactivo de Burgess,
POCl_{3}, P_{2}O_{5}, SOCl_{2}, anhídrido del ácido
trifluoroacético/piridina, según procedimientos habituales.
Si se usa el reactivo de Burgess, la reacción se
realiza preferentemente en disolventes inertes, tales como éteres o
hidrocarburos clorados. Como ejemplos son de mencionar diclorometano
y tetrahidrofurano. Preferentemente se usa una mezcla 1:2 de los
disolventes antes mencionados. La reacción se realiza a temperaturas
de 0ºC a 40ºC, preferentemente a temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (XXII) son conocidos
y/o son accesibles de manera sencilla y usual para el experto.
\newpage
Los compuestos de fórmula (X) están sujetos en
parte a la tautomería ceto-enol, por ejemplo:
El resto pirimidino también se puede sintetizar
con la ayuda del reactivo de fórmula (Xa), que es accesible, por
ejemplo, de la siguiente manera:
Los compuestos de fórmula general (XXIIa)
en la
que
R^{1'} presenta el significado antes indicado
y
Alk representa un resto alquilo con hasta 4
átomos de carbono,
se convierten con amoniaco en disolventes
adecuados, preferentemente alcoholes tales como metanol, y a
temperaturas de 0ºC a 40ºC, preferentemente a temperatura ambiente,
en los compuestos de fórmula general (XXIIIa)
en la que R^{1'} presenta el
significado antes
indicado,
y a continuación éstos se transforman con agentes
deshidratantes, como, por ejemplo, el reactivo de Burgess,
POCl_{3}, P_{2}O_{5}, SOCl_{2}, anhídrido del ácido
trifluoroacético/piridina, según procedimientos habituales.
Si se usa el reactivo de Burgess, la reacción se
realiza preferentemente en disolventes inertes, tales como éteres o
hidrocarburos clorados. Como ejemplos son de mencionar diclorometano
y tetrahidrofurano. Preferentemente se usa una mezcla 1:2 de los
disolventes antes mencionados. La reacción se realiza a temperaturas
de 0ºC a 40ºC, preferentemente a temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (XXIIa) son conocidos
y/o son accesibles de manera sencilla y usual para el experto.
En el caso de que se usen grupos protectores
típicos en el marco de las reacciones de derivatización, su
disociación se lleva a cabo en general en uno de los alcoholes antes
expuestos y/o en THF o acetona, preferentemente en metanol/THF y en
presencia de ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético o ácido
toluenosulfónico, a una temperatura comprendida en el intervalo de
0ºC a 70ºC, preferentemente a temperatura ambiente y presión
normal.
Los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo
con la invención muestran un valioso espectro de actividad
farmacológica no previsible.
Los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo
con la invención producen una vasodilatación, la inhibición de la
agregación de trombocitos y una disminución de la presión arterial,
así como un aumento del flujo sanguíneo coronario. Estos efectos son
mediados por una estimulación directa de la guanilatociclasa soluble
y por un aumento de GMPc intracelular. Además, los compuestos de
fórmula general (I) de acuerdo con la invención potencian el efecto
de sustancias que aumentan el nivel de GMPc, como, por ejemplo, EDRF
(factor de relajación derivado del endotelio), donadores de NO,
protoporfirina IX, ácido araquidónico o derivados de
fenilhidracina.
Por lo tanto, se pueden usar en medicamentos para
el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, como, por ejemplo,
para el tratamiento de la hipertensión arterial y de la
insuficiencia cardiaca, la angina de pecho estable e inestable,
angiopatías periféricas y cardiacas, arritmias, para el tratamiento
de enfermedades tromboembólicas e isquemias, tales como el infarto
del miocardio, el ataque de apoplejía, ataques transitorios e
isquémicos, trastornos circulatorios periféricos, la inhibición de
reestenosis como las que se producen después de terapias
trombolíticas, angioplastias transluminales percutáneas (PTA),
angioplastias coronarias transluminales percutáneas (PTCA),
derivaciones, así como para el tratamiento de la arteriosclerosis,
enfermedades asmáticas y enfermedades del sistema urogenital, como,
por ejemplo, hipertrofia de la próstata, disfunción eréctil,
disfunción sexual femenina e incontinencia.
Los compuestos de fórmula general (I) descritos
en la presente invención también constituyen principios activos para
combatir enfermedades del sistema nervioso central caracterizadas
por trastornos del sistema NO/GMPc. Son especialmente adecuados para
eliminar deficiencias cognitivas, para mejorar las capacidades de
aprendizaje y de memoria y para el tratamiento de la enfermedad de
Alzheimer. También son adecuados para el tratamiento de enfermedades
del sistema nervioso central, tales como los estados de ansiedad,
tensión y depresión, las disfunciones sexuales condicionadas por el
sistema nervioso central y los trastornos del sueño, así como para
la regulación de trastornos patológicos en la ingestión de
alimentos, estimulantes y drogas.
Los principios activos son adecuados asimismo
para la regulación de la circulación cerebral, constituyendo así
agentes eficaces para combatir la migraña.
También son adecuados para prevenir y combatir
las consecuencias de episodios de infarto cerebral (apoplejía
cerebral), tales como el ataque de apoplejía, las isquemias
cerebrales y el traumatismo craneoencefálico. Los compuestos de
fórmula general (I) de acuerdo con la invención se pueden usar
igualmente para combatir estados dolorosos.
Los compuestos de acuerdo con la invención
poseen, además, un efecto antiinflamatorio y, por lo tanto, se
pueden usar como agentes antiinflamatorios.
La invención comprende asimismo la combinación de
los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la invención
con nitratos orgánicos y donadores de NO.
En el marco de la invención, los nitratos
orgánicos y donadores de NO son en general sustancias que despliegan
su efecto terapéutico mediante la liberación de NO o especies de NO.
Se prefieren el nitroprusiato sódico, la nitroglicerina, el
dinitrato de isosorbida, el mononitrato de isosorbida, la
molsidomina y SIN-1.
La invención comprende además la combinación con
compuestos que inhiben la degradación del monofosfato de guanosina
cíclico (GMPc). Éstos son en particular inhibidores de las
fosfodiesterasas 1, 2 y 5; nomenclatura según Beavo y Reifsnyder
(1990) TiPS 11 pág. 150 a 155. Estos inhibidores potencian el
efecto del compuesto de acuerdo con la invención e incrementan el
efecto farmacológico deseado.
Para la determinación de los efectos
cardiovasculares se realizaron los siguientes estudios: En estudios
in vitro de la enzima aislada y de células de origen vascular
se analizó la influencia sobre la formación de GMPc dependiente de
la guanilatociclasa con y sin donador de NO. Las propiedades
antiagregatorias se demostraron en trombocitos humanos estimulados
con colágeno. El efecto vasodilatador se determinó en anillos de
aorta de conejo previamente contraídos con fenilefrina. Los efectos
hipotensivos se estudiaron en ratas anestesiadas y despiertas.
Los estudios acerca de la estimulación de la
guanilatociclasa soluble recombinante y los compuestos de acuerdo
con la invención con y sin donador de NO se realizaron según el
procedimiento descrito en detalle en la siguiente referencia
bibliográfica: M. Hoenicka, E.M. Becker, H. Apeler, T. Sirichoke, H.
Schroeder, R. Gerzer y J.-P. Stasch: Purified soluble guanylyl
cyclase expressed in a baculovirus/Sf9 system: stimulation by
YC-1, nitric oxide, and carbon oxide. J. Mol. Med.
77: 14-23 (1999). Los resultados se muestran en la
Fig. 1.
Las células endoteliales primarias se aislaron de
aortas de cerdo mediante el tratamiento con una solución de
colagenasa. A continuación, las células se cultivaron en medio de
cultivo a 37ºC/5% de CO_{2} hasta alcanzar la confluencia. Para
los estudios, las células se sometieron a un pase, se sembraron en
placas de cultivo celular de 24 pocillos y se subcultivaron hasta
alcanzar la confluencia (\sim 2 x 10^{5} células/pocillo). Para
la estimulación de la guanilatociclasa endotelial se aspiró el medio
de cultivo y las células se lavaron una vez con solución de Ringer.
Tras retirar la solución de Ringer, las células se incubaron en
tampón de estimulación con o sin donador de NO (nitroprusiato
sódico, SNP o DEA/NO 1 \muM) durante 10 minutos a 37ºC/5% de
CO_{2}. A continuación se añadieron a las células las sustancias
de ensayo (concentración final 1 \muM) mediante una pipeta y se
incubaron durante otros 10 minutos más. Transcurrido el tiempo de
incubación, se aspiró la solución tampón y se añadió a las células
tampón de inactivación enfriado a 4ºC. Las células se lisaron
después durante 16 horas a -20ºC. A continuación se recogieron los
sobrenadantes, que contenían el GMPc intracelular, y se determinó la
concentración de GMPc mediante el sistema cGMP-SPA
(Amersham Buchler, Braunschweig). Los resultados se exponen en las
Tablas 1 y 2 siguientes:
| Ejemplo nº | Aumento de la concentración de GMPc (%) |
| 1 | > 1.000 |
| 2 | > 1.000 |
| 3 | > 1.000 |
| 6 | 600 |
| 13 | > 1.000 |
| 14 | > 1.000 |
\vskip1.000000\baselineskip
| Ejemplo 16 (\muM) | GMPc (pmol/pocillo) |
| 0 | 1,7 |
| 0,2 | 5,1 |
| 0,3 | 13,2 |
| 1,0 | 20,8 |
| 3,0 | 34,5 |
| 10 | 47,7 |
Se dejan inconscientes conejos mediante un golpe
en la nuca y se desangran. Se extrae la aorta, se elimina el tejido
adherente, se divide en anillos de 1,5 mm de ancho y se introduce
cada uno bajo tensión previa en baños de órganos de 5 ml que
contienen una solución de Krebs-Henseleit calentada
a 37ºC y gaseada con carbógeno, con la siguiente composición (mM):
NaCl: 119; KCl: 4,8; CaCl_{2} x 2 H_{2}O: 1; MgSO_{4} x 7
H_{2}O: 1,4; KH_{2}PO_{4}: 1,2; NaHCO_{3}: 25; glucosa: 10.
La fuerza de contracción se detecta con células Statham UC2, se
amplifica, se digitaliza mediante un convertidor A/D
(DAS-1802 HC, Keithley Instruments München) y se
registra en paralelo en un registrador de trazos continuos. Para la
generación de una contracción se añade al baño fenilefrina de forma
acumulativa a concentraciones crecientes. Después de varios ciclos
de control se añade la sustancia que se ha de ensayar a
concentraciones crecientes en cada pasada adicional y se compara la
magnitud de la contracción con la magnitud de la contracción
alcanzada en la última pasada preliminar. A partir de ello se
calcula la concentración que es necesaria para reducir en un 50% la
magnitud del valor control (Cl_{50}). El volumen de aplicación
normal es de 5 \mul, la proporción de DMSO en la solución del baño
equivale a 0,1%. Los resultados se exponen a continuación en
la
Tabla 3:
Tabla 3:
| Ejemplo nº | Cl_{50} [\muM] |
| 1 | 0,23 |
| 3 | 0,38 |
| 3 | 0,4 |
| 5 | 0,24 |
| 7 | 3,4 |
| 13 | 0,41 |
| 16 | 0,2 |
| 21 | 0,67 |
| 22 | 0,68 |
| 23 | 0,54 |
| 24 | 0,35 |
| 25 | 0,79 |
| 26 | 1 |
| 27 | 0,18 |
| 28 | 0,22 |
| 31 | 0,53 |
| 32 | 0,58 |
| 33 | 0,62 |
| 35 | 1,8 |
| 71 | 0,7 |
| 73 | 0,69 |
| 77 | 0,76 |
| 78 | 9,5 |
| 79 | 4,1 |
Se anestesian con tiopental (100 mg/kg i.p.)
ratas Wistar macho con un peso corporal de 300 a 350 g. Tras la
traqueotomía se introduce en la arteria femoral un catéter para la
medición de la presión arterial. Las sustancias que se han de
ensayar se administran por vía oral en transcutol, Cremophor EL,
H_{2}O (10%/20%/70%) en un volumen de 1 ml/kg. Los resultados se
exponen en la Tabla 4 siguiente.
| Ej. nº | Dosis (mg/kg p.o.) | Reducción máx. de la presión arterial (mm Hg) |
| 16 | 0,3 | 21 |
| 16 | 1,0 | 35 |
Se realizaron mediciones continuas de la presión
arterial a lo largo de 24 horas en ratas hembra espontáneamente
hipertensas (MOL:SPRD) de 200 a 250 g que se movían libremente. Para
ello, a los animales se les implantaron de forma crónica
registradores de presión (Data Sciences Inc., St. Paul, MN, EE.UU.)
en la aorta abdominal descendente, por debajo de la arteria renal, y
el emisor unido a ellos se fijó en la cavidad abdominal.
Los animales se mantuvieron por separado en
jaulas de tipo III posicionadas en las estaciones receptoras
individuales y se adaptaron a un ritmo de claridad/oscuridad de 12
horas. Disponían de agua y comida a voluntad.
Para la recogida de datos se registró la presión
arterial de cada rata durante 10 segundos cada 5 minutos. Los puntos
de medición se recogieron en cada caso para un periodo de 15 minutos
y se calculó la media de estos valores.
Los compuestos de ensayo se disolvieron en una
mezcla de transcutol (10%), Cremophor (20%), H_{2}O (70%) y se
administraron por vía oral mediante una sonda esofágica en un
volumen de 2 ml/kg de peso corporal. Las dosis de ensayo se
encontraban entre 0,3 y 30 mg/kg de peso corporal. Los resultados
se muestran en la Fig. 2 adjunta.
Para la determinación de la agregación de
trombocitos se usó sangre de probandos sanos de ambos sexos. Como
anticoagulante se mezcló una parte de solución de citrato sódico al
3,8% con 9 partes de sangre. La sangre se centrifugó durante 20 min
a 900 rpm. El valor de pH del plasma obtenido rico en plaquetas se
ajustó a pH 6,5 con solución ACD (citrato sódico/ácido
cítrico/glucosa). A continuación se sedimentaron los trombocitos por
centrifugación, se suspendieron en tampón y se volvieron a
centrifugar. El sedimento de trombocitos se suspendió en tampón y se
añadieron adicionalmente 2 mmoles/l de CaCl_{2}.
Para las mediciones de la agregación se incubaron
durante 10 min a 37ºC alícuotas de la suspensión de trombocitos con
la sustancia de ensayo. A continuación se provocó la agregación
mediante la adición de colágeno en un agregómetro y se determinó a
37ºC mediante el procedimiento turbidométrico según Born (Born,
G.V.R., J. Physiol. (Londres), 168, 178-195,
1963). Los resultados se exponen a continuación en la Tabla 5.
| Ej. nº | Cl_{50} (\muM) |
| 16 | 0,06 |
Para que se produzca una erección completa y
prolongada, las arterias cavernosas y toda la arquitectura del
cuerpo cavernoso, formada por una red de células de la musculatura
lisa y tejido conjuntivo colagenoso, deben dilatarse al máximo para
que el cuerpo cavernoso se puede llenar completamente de sangre
(Anderson K.-E. y Wagner G., "Physiology of Penile Erection",
Physiological Reviews 75, 191-236 (1995);
Meinhardt W., Kropmann R.F., Vermeig P., Lycclama a Nigelholt y
Zwartendijk, J., "The Influence of Medication on Erectile
dysfunction", Int. J. of Impotence Res. 9,
17-26 (1997). La relajación de la musculatura
lisa es mediada por NO, que es liberado durante la estimulación
sexual por fibras nerviosas no adrenérgicas y no colinérgicas en las
células endoteliales de los vasos sanguíneos del cuerpo cavernoso.
El NO activa la guanilatociclasa, y el aumento del GMPc resultante
produce una dilatación de la musculatura lisa del cuerpo cavernoso
y, de este modo, una erección. Para analizar la eficacia de las
sustancias de acuerdo con la invención se usaron conejos despiertos.
Se eligió la especie conejo porque la neurofisiología, la
hemodinámica y el control de la contracción y de la relajación de la
musculatura lisa del cuerpo cavernoso son bastante similares en
conejos y humanos (Meyer MF., Taher H., Krah H., Staubesand J.,
Becker A.J., Kircher M., Mayer B., Jonas U., Forsmann WG., Stief
Ch.G., "Intracavernous Application of SIN-1 in
Rabbit and Man: Functional and Toxicological Results", Annals
Urol. 27, 179-182 (1993); Taub HC., Lerner SE.,
Melman A., Christ GJ., "Relationship between contraction and
relaxation in human and rabbit corpus cavernosum", Urology 42,
698-671, (1993).
Tras su recepción, los conejos chinchilla macho
adultos, con un peso de 3 a 5 kg, se adaptan durante varios días
manteniéndolos por separado. Tienen libre acceso al agua y pueden
ingerir comida durante dos horas al día. Los animales se mantienen
en un ritmo de día/noche de 10/14 horas (la luz se enciende a las
8:00 horas) y la temperatura ambiente es de 22 a 24ºC.
Los animales se pesan justo antes de comenzar con
el ensayo. Para la administración por vía intravenosa, las
sustancias de acuerdo con la invención se disolvieron en una mezcla
de transcutol (GATTEFOSSE GmbH) diluido con Cremophor al 20% (BASF)
y agua en una relación de 3/7. Se disolvió nitroprusiato sódico en
NaCl al 0,9%. Las sustancias se inyectaron en la vena del oído en
las dosificaciones indicadas en la tabla, en un volumen de 0,5
ml/kg. Para la administración por vía oral, las sustancias de ensayo
se disolvieron en una mezcla de glicerina: agua: polietilenglicol
6:10:9,69 y se administraron con la sonda esofágica en las
dosificaciones indicadas en la tabla, en un volumen de 1 ml/kg.
El efecto de los estimuladores de la
guanilatociclasa es intensificado por donadores de NO. Esto se
demostró mediante la administración adicional de nitroprusiato
sódico.
El nitroprusiato sódico se inyectó en la vena del
oído simultáneamente con la sustancia de acuerdo con la invención en
una dosificación de 0,2 mg/kg. Si la sustancia de acuerdo con la
invención se administró por vía oral, el nitroprusiato sódico se
inyectó en la vena del oído de estos animales 30 min después de la
administración oral. Se realizaron los controles correspondientes
con el disolvente y el nitroprusiato sódico solos.
En condiciones de reposo, el pene del conejo no
es visible en la región pubiana y está cubierto completamente por la
piel del pene. La erección se valora midiendo con un pie de rey la
longitud del pene que sobresale. La medición se realiza 5, 10, 15,
30, 45, 60, 120 y 180 min después de la administración de la
sustancia. El efecto se calcula como producto de la longitud del
pene no cubierto por el pelo en [mm] y el tiempo que dura la
erección en [min].
La inyección intravenosa de nitroprusiato sódico
provoca una erección que dura aproximadamente 10 min (110 [mm x
min]).
La presente invención incluye preparaciones
farmacéuticas que, además de vehículos inertes no tóxicos,
farmacéuticamente adecuados, contienen los compuestos de fórmula
general (I) de acuerdo con la invención, así como procedimientos
para la elaboración de estas preparaciones.
Los principios activos también pueden estar
presentes dado el caso en forma microencapsulada en uno o varios de
los vehículos antes indicados.
Los compuestos terapéuticamente eficaces de
fórmula general (I) deben estar presentes en las preparaciones
farmacéuticas antes expuestas en una concentración de
aproximadamente 0,1 a 99,5, preferentemente de aproximadamente 0,5 a
95% en peso, respecto a la mezcla total.
Las preparaciones farmacéuticas antes expuestas
también pueden contener, además de los compuestos de fórmula general
(I) de acuerdo con la invención, otros principios activos
farmacéuticos adicionales.
En general, para lograr los resultados deseados,
ha resultado ventajoso, tanto en la medicina humana como en la
veterinaria, administrar el o los principios activos de acuerdo con
la invención en cantidades totales de aproximadamente 0,5 a
aproximadamente 500, preferentemente de 5 a 100 mg/kg de peso
corporal cada 24 horas, dado el caso en forma de varias monodosis.
Una monodosis contiene el o los principios activos de acuerdo con
la invención preferentemente en cantidades de aproximadamente 1 a
aproximadamente 80, en particular de 3 a 30 mg/kg de peso
corporal.
La presente invención se explica a continuación
con más detalle mediante ejemplos preferidos no limitantes. Todos
los datos cuantitativos se refieren a porcentajes en peso, salvo que
se indique otra cosa.
- TA:
- Temperatura ambiente
- AE:
- Acetato de etilo
- MCPBA:
- Ácido m-cloroperoxibenzoico
- BABA:
- Acetato de n-butilo/n-butanol/ácido acético glacial/tampón fosfato pH 6 (50:9:25:15; fase orgánica)
- T1E1:
- Tolueno - acetato de etilo (1:1)
- T1EtOH1:
- Tolueno - metanol (1:1)
- C1E1:
- Ciclohexano - acetato de etilo (1:1)
- C1E2:
- Ciclohexano - acetato de etilo (1:2)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 5,95 g (50,0 mmoles) de
N,N-dimetilformamida-dimetilacetal
en 25 ml de metanol abs. se añaden bajo refrigeración con agua 50,0
mmoles del derivado de acetonitrilo 2-sustituido y
se agita durante 1 h a temperatura ambiente.
- Sulfonas:
- El precipitado se filtra con succión y se seca al alto vacío
- Ésteres del ácido fosfónico:
- El metanol se elimina de la solución primero en el evaporador rotativo a 40ºC y 20 mbar y después al alto vacío a temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan durante la noche a 80ºC 8,13 g (64,5
mmoles) de morfolinoacetonitrilo y 13,3 ml (64,5 mmoles) de
terc.-butoxi-bis(dimetilamino)metano.
La mezcla enfriada a temperatura ambiente se concentra en el
evaporador rotativo y a continuación se destila al vacío.
Rendimiento: 11,0 g (94%) (isómeros cis y
trans)
Punto de ebullición: 119ºC/0,008 mbar
Se agitan durante la noche a 80ºC 6,65 g (46,8
mmoles) de N-tiomorfolinoacetonitrilo (Wise, L.D. y
col., J. Med. Chem. 17, 1974, 1232-1234) y 9,70 ml
(47,0 mmoles) de
terc.-butoxi-bis(dimetilamino)metano.
La mezcla enfriada a temperatura ambiente se concentra en el
evaporador rotativo y a continuación se destila al vacío.
Rendimiento: 9,98 g (88% respecto al contenido en
sustancia pura, isómeros cis y trans)
Punto de ebullición: 96ºC/0,008 mbar
Se combinan 6,65 g (40 mmoles) de éster etílico
del ácido metanosulfonilacético y 5,72 g (48 mmoles) de
N,N-dimetilformamida-dimetilacetal y
se calientan a 85ºC durante la noche. La solución se concentra por
rotación y el sólido se tritura con ciclohexano y se filtra con
succión.
Rendimiento: 8,36 g (94,5% del teórico)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinan 1,00 g (5,52 mmoles) de diamida del
ácido 2-bromomalónico (síntesis según Backes, West y
Whiteley, J. Chem. Soc. 1921, 119, 359), 0,61 g (6,10 mmoles) de
N-metilpiperazina y 11,5 g (8,29 mmoles) de
carbonato potásico en 10 ml de acetonitrilo y se calientan a 50ºC
durante la noche. La mezcla se filtra y el sólido se digiere con
etanol hirviendo y se filtra con succión. El filtrado se concentra
por rotación y el producto se sigue transformando en forma
bruta.
Rendimiento: 1,14 g (rendimiento bruto)
Rf (SiO_{2}, BABA): 0,06
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Se combinan 6,16 g (25,8 mmoles) de éster
dietílico del ácido 2-bromomalónico, 3,63 g (28,3
mmoles) de N-acetilpiperazina y 5,34 g (38,6 mmoles)
de carbonato potásico en 100 ml de acetonitrilo y se calientan
durante 28 horas a 50ºC. La mezcla de reacción se enfría, se
suspende en 50 ml de acetato de etilo y se lava con agua. La fase
orgánica se seca mediante sulfato de magnesio y se concentra por
rotación. Rendimiento: 8,57 g. Se disuelven 7 g del producto bruto
en 70 ml de una solución de amoniaco en metanol y se agita durante
90 horas a temperatura ambiente. El sólido se filtra con succión, se
lava con metanol frío y se seca.
Rendimiento: 2,76 g (49,6% del teórico).
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Se disuelven 441 mg (2,04 mmoles) de la diamida
del ácido 2-(4-metilpiperazino)malónico del
ejemplo 6A en 20 ml de tetrahidrofurano: diclorometano (3:1). Se
añade un total de 1,70 g (7,15 mmoles) del reactivo de Burgess en
tres porciones iguales a intervalos de 30 minutos. Al cabo de otros
treinta minutos más, la mezcla de reacción se cromatografía
directamente en gel de sílice con acetato de etilo como
eluyente.
Rendimiento: 233 mg (69,4% del teórico)
Rf (SiO_{2}, AE): 0,22
De forma análoga a los ejemplos 6A a 8A se
sintetizaron:
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La síntesis de
2-N-morfolinomalonodinitrilo,
2-(N,N-dimetilamino)malonodinitrilo y
2-(N,N-dietilamino)malonodinitrilo se realiza
según H. Golg y O. Bayer, Chem. Ber. 1961, 94,
2594.
La síntesis de
2-(1,3-tiazol-2-il)-malononitrilo
se realiza según Yamanaka, H.; Ohba, S.; Sakamoto, T.
Heterocycles, 1990, 31, 1115.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se suspenden bajo argón a temperatura ambiente
400 mg (10,0 mmoles) de hidruro sódico (suspensión al 60% en aceite)
en 40 ml de THF. Se añade gota a gota una solución de 661 mg (10,0
mmoles) de malonodinitrilo en 10 ml de THF y la mezcla de reacción
se agita durante 15 min. Se añade gota a gota una solución de 891 mg
(5,0 mmoles) de
2-metil-5-metilsulfonil-1,3,4-tiadiazol
en 10 ml de THF. La mezcla de reacción se calienta a 50ºC, se agita
durante la noche, se enfría y se concentra por rotación. El residuo
se disuelve en agua y se ajusta a pH = 3 con HCl. Precipita un
sólido pardo que se recoge por filtración y se seca al vacío.
Rendimiento: 714 mg (87,0% del teórico)
P.eb.: 210ºC (desc.)
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\vskip1.000000\baselineskip
A 100 g (0,613 moles) de la sal sódica del éster
etílico del ácido cianopirúvico (síntesis según Borsche y
Manteuffel, Liebigs Ann. 1934, 512, 97) se añaden en
2,5 l de dioxano, agitando intensamente bajo argón y a temperatura
ambiente, 111,75 g (75 ml, 0,98 moles) de ácido trifluoroacético y
se agita durante 10 min, disolviéndose una gran parte del educto.
Después se añaden 85,93 g (0,613 moles) de
2-fluorobencilhidracina y se hierve durante la
noche. Tras el enfriamiento, los cristales precipitados del
trifluoroacetato sódico se filtran con succión, se lavan con dioxano
y la solución se sigue transformando en forma bruta.
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A la solución anterior del ejemplo 20A se añaden
61,25 ml (60,77 g, 0,613 moles) de dimetilaminoacroleína y 56,28 ml
(83,88 g, 0,736 moles) de ácido trifluoroacético y se hierve bajo
argón durante 3 días. A continuación se evapora el disolvente al
vacío, y el residuo se introduce en 2 l de agua y se extrae tres
veces con 1 l de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se
secan con sulfato de magnesio y se concentran por rotación. Se
cromatografía en 2,5 kg de gel de sílice y se eluye con un gradiente
de tolueno/tolueno-acetato de etilo = 4:1.
Rendimiento: 91,6 g (49,9% del teórico en dos
etapas)
P.f. 85ºC
Rf (SiO_{2}, T1E1): 0,83
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disponen 10,18 g (34 mmoles) del éster del
ejemplo 21A en 150 ml de metanol saturado a 0-10ºC
con amoniaco. Se agita durante dos días a temperatura ambiente y a
continuación se concentra al vacío.
Rf (SiO_{2}, T1E1): 0,33
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 36,1 g (133 mmoles) de la
1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboxiamida
del ejemplo 22A en 330 ml de THF y se añaden 27 g (341 mmoles) de
piridina. A continuación se añaden 47,76 ml (71,66 g, 341 mmoles)
de anhídrido del ácido trifluoroacético en un plazo de 10 min,
durante lo cual la temperatura aumenta hasta 40ºC. Se agita durante
la noche a temperatura ambiente. A continuación, la preparación se
vierte en 1 l de agua y se extrae tres veces con 0,5 l de acetato de
etilo. La fase orgánica se lava con una solución saturada de
hidrogenocarbonato sódico y con HCl 1 N, se seca con MgSO_{4} y se
concentra por rotación.
Rendimiento: 33,7 g (100% del teórico)
P.f.: 81ºC
Rf (SiO_{2}, T1E1): 0,74
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 30,37 g (562 mmoles) de metilato
sódico en 1,5 l de metanol y se añaden 36,45 g (144,5 mmoles) de la
3-ciano-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
del ejemplo 23A. Se agita durante 2 horas a temperatura ambiente, y
la solución obtenida se usa directamente para la etapa
siguiente.
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A la solución anterior del éster metílico del
ácido
1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboximídico
del ejemplo 24A en metanol se añaden 33,76 g (32,19 ml, 562 mmoles)
de ácido acético glacial y 9,28 g (173 mmoles) de cloruro de amonio
y se agita durante la noche a reflujo. El disolvente se evapora al
vacío, el residuo se tritura a conciencia con acetona y el sólido
precipitado se filtra con succión. Se introduce en 2 l de agua, se
añaden bajo agitación 31,8 g de carbonato sódico, se extrae tres
veces con un total de 1 l de acetato de etilo, y la fase orgánica se
seca con sulfato de magnesio y se concentra por evaporación al
vacío.
Rendimiento: 27,5 g (76,4% del teórico en dos
etapas)
P.f.: 86ºC
Rf (SiO_{2}, T1EtOH1): 0,08
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan durante 12 h a 110ºC 2 g (7,42 mmoles)
de la
1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboxiamidina
del ejemplo 25A, 1,39 g (7 mmoles) de
3-(dimetilamino)-2-(metilsulfonil)-2-propenonitrilo
(que se puede preparar de forma análoga al ejemplo 1A), 0,79 ml (7
mmoles) de piperidina y 200 ml de alcohol isoamílico. Tras el
enfriamiento, los cristales precipitados se filtran con succión y se
lavan con dietiléter. Se obtienen 0,94 g (31,8% del teórico) del
compuesto del título.
P.f.: 272ºC
Rf (SiO_{2}, AE): 0,72
\newpage
De forma análoga se sintetizaron:
Los 3-dimetilaminoacrilonitrilos
correspondientes con el sustituyente R correspondiente en la
posición 2, que se han de transformar como compuestos de partida de
los ejemplos 2 a 13 con la amidina 25A, se pueden preparar de forma
análoga a los ejemplos 1A y 3A.
Se agitan durante 12 h a 110ºC 200 mg (0,74
mmoles) de
1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboxiamidina
del ejemplo 25A, 171 mg (0,8 mmoles) de
(dimetilamino)-2-(4-metilbenzoil)-2-propenonitrilo
(que se puede preparar de forma análoga al ejemplo 1), 0,68 mg (0,8
mmoles) de piperidina y 20 ml de 2-pentanol. Tras el
enfriamiento, el disolvente se evapora al vacío y el residuo se
cromatografía en gel de sílice. Se obtienen 217 mg (69,5% del
teórico) del compuesto del título.
P.f.: 229ºC
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan durante 12 h a 110ºC 200 mg (0,74
mmoles) de la
1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboxiamidina
del ejemplo 25A, 125 mg (0,8 mmoles) de
2-bencilmalonodinitrilo (que se puede preparar a
partir de malonodinitrilo y bromuro de bencilo con una base tal como
carbonato potásico), 0,68 mg (0,8 mmoles) de piperidina y 20 ml de
2-pentanol. Tras el enfriamiento, el disolvente se
evapora al vacío y el residuo se cromatografía en gel de sílice. Se
obtienen 165 mg (52,2% del teórico) del compuesto del título.
P.f.: 193ºC
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calientan al vacío durante 12 h a 105ºC 200 mg
(0,74 mmoles) de la
1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboxiamidina
del ejemplo 25A y 400 mg (2,65 mmoles) de
2-N-morfolinomalonodinitrilo (para
la síntesis véase H. Gold y O. Bayer, Chem. Ber. 1961, 94, 2594).
El residuo sólido se disuelve en DMF, se añade gel de sílice y el
disolvente se evapora al vacío. Tras la cromatografía se obtienen
222 mg (71,1% del teórico) del compuesto del título.
P.f.: 261ºC
Rf (AE): 0,2
\newpage
De forma análoga se sintetizaron:
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calientan durante 5 h a 110ºC 50 mg (19
mmoles) de la
1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboxiamidina
del ejemplo 25A y 42 mg (20 mmoles) de
1,1,1,5,5,5-hexafluoroacetilacetona. Tras la
cromatografía se obtienen 33 mg (40,3% del teórico) del compuesto
del título.
P.f.: 109ºC
Rf (tol.): 0,35
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan 600 mg del hidrocloruro de
1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboxiamidina
bruto (se puede preparar a partir de la amidina 25A por
transformación con HCl) en 30 ml de metanol con 106 mg de metanolato
sódico y se añaden 472 mg (1,96 mmoles) de éster etílico del ácido
3-etoxi-2-trifluoroacetilacrílico.
Después de hervir durante 12 horas, el sedimento precipitado se
filtra con succión y se lava con éter. Se obtienen 249 mg (27,5% del
teórico) de cristales.
P.f.: 174ºC
Rf: SiO_{2} T1E1: 0,76
Se mezclaron a conciencia 2,44 g (9,00 mmoles) de
la amidina del ejemplo 25A y 3,71 g (16,0 mmoles) de éster dietílico
del ácido
1-ciano-1-(dimetilamino)metilen-metanofosfónico
(Aboujaoude, Elie Elia; Collignon, Noel; Savignac, Philippe,
Tetrahedron 41, 1985, 427-434), se sonicaron durante
5 minutos con ultrasonido y a continuación se agitaron durante la
noche a 100ºC y al vacío (bomba de membrana). La mezcla enfriada a
temperatura ambiente se agitó con metanol bajo calor y los
componentes insolubles se eliminaron por filtración. El filtrado se
concentró y se cromatografió en gel de sílice (C \rightarrow C:E
1:1 \rightarrow E).
Rendimiento: 638 mg (16%)
P.f.: 185ºC
Valor R_{f}: 0,09 (C:E 1:1)
Se mezclaron a conciencia 1,00 g (3,72 mmoles) de
la amidina del ejemplo 25A y 2,00 g (11,0 mmoles) del
3-(dimetilamino)-2-morfolinoacrilonitrilo
del ejemplo 3A, se sonicaron durante 5 minutos con ultrasonido y a
continuación se agitaron durante la noche a 120ºC y al vacío (bomba
de membrana). La mezcla enfriada a temperatura ambiente se agitó con
terc.-butilmetiléter, el sedimento generado se filtró con succión y
se cromatografió en gel de sílice (C:E 100:1 \rightarrow C:E
1:1).
Rendimiento: 262 mg (17%)
P.f.: 205ºC
Valor R_{f}: 0,05 (C:E 1:1)
\vskip1.000000\baselineskip
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Se mezclaron a conciencia 5,00 g (18,6 mmoles) de
la amidina del ejemplo 25A y 9,98 g (50,7 mmoles) del
3-(dimetilamino)-2-tiomorfolinoacrilonitrilo
del ejemplo 4A, se sonicaron durante 5 minutos con ultrasonido y a
continuación se agitaron durante la noche a 100ºC y al vacío (bomba
de membrana). La mezcla enfriada a temperatura ambiente se agitó con
terc.-butilmetiléter y el sedimento generado se filtró con
succión.
Rendimiento: 1,43 g (18%)
P.f.: > 250ºC
Valor R_{f}: 0,06 (C:AE 1:1)
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Se combinan 2,32 g (8,61 mmoles) de la amidina
del ejemplo 25A y 5,71 g (25,8 mmoles) de la enamina del ejemplo 5A
y se calientan en el recipiente abierto durante 4 horas a entre 100
y 105ºC. El residuo se enfría, se digiere con tolueno, se filtra y
se lava con tolueno.
Rendimiento: 1,16 g (33,6% del teórico)
Rf (SiO_{2}, AE): 0,23
Se suspenden 650 mg (1,65 mmoles) de la
hidroxipirimidina del ejemplo 19 en 3 ml de oxitricloruro de
fósforo, se añaden dos gotas de N,N-dimetilanilina y
la solución se calienta durante tres horas a reflujo. La mezcla de
reacción se enfría y se concentra por rotación. El residuo se
suspende en acetato de etilo, se lava con cuidado con una solución
satu-
rada de bicarbonato sódico, se seca y se concentra por rotación. El producto se sigue transformando en forma bruta.
rada de bicarbonato sódico, se seca y se concentra por rotación. El producto se sigue transformando en forma bruta.
Rendimiento: 580 mg (89,1% del teórico)
Rf (SiO_{2}, AE): 0,21
De forma análoga a la preparación del ejemplo 42
se sintetizaron los siguientes compuestos:
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El educto del ejemplo 43 se preparó como ejemplo
17. El educto del ejemplo 44 se preparó como ejemplo 20. El educto
del ejemplo 45 se preparó como ejemplo 41.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 70,0 mg (0,179 mmoles) del éster
metílico (preparado a partir de 25A y éster metílico del ácido
4-(dimetilamino)-3-etil-2-oxo-3-butenoico
de forma análoga al ejemplo 36) en 109,3 mg (1,78 mmoles) de la
amina y se agita durante 3 horas a 60ºC. Se añade diclorometano y se
lava una vez con una solución de ácido clorhídrico 0,5 N. La fase
orgánica se seca con sulfato de magnesio y se evapora al vacío.
Rendimiento: 30,6 mg (40,7% del
teórico).
teórico).
Rf (SiO_{2}, E) 0,31
Por transformación con las aminas
correspondientes se prepararon de forma análoga:
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Las aminas que se han de usar como compuestos de
partida se pueden adquirir en el mercado o son accesibles de forma
sencilla para el experto mediante procedimientos convencionales,
como los que se describen, por ejemplo, en J. March, Advanced
Organic Chemistry, 3ª ed., Wiley, 1985, pág. 1153 en adelante.
Se disuelven 68,9 mg (1,15 mmoles) de
etilendiamina en 10 ml de tolueno, se añaden a 0ºC 0,60 ml (1,15
mmoles) de una solución de trimetilaluminio 2 M en tolueno y se
agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Después se añaden 155
mg (0,38 mmoles) del éster etílico (preparado a partir de 25A y
éster etílico del ácido
4-(dimetilamino)-3-etil-2-oxo-3-butenoico
de forma análoga al ejemplo 36). Se agita durante cinco días a 75ºC,
se enfría, se lava una vez con una solución de tartrato de sodio y
potasio y la fase acuosa se extrae una vez con diclorometano. Las
fases orgánicas reunidas se secan con sulfato de magnesio, se añaden
500 mg de gel de sílice y se concentran por rotación.
Para su purificación, la sustancia se
cromatografía en 10 g de gel de sílice 60 (tamaño de grano
0,040-0,063 mm) con acetato de etilo a acetato de
etilo/metanol 9:1 como eluyentes. Rendimiento: 75,0 mg (49% del
teórico)
Rf (SiO_{2}, C1E1): 0,04
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calientan a reflujo 62 mg (0,15 mmoles) del
dihidroimidazol del ejemplo 58 y 100 mg de paladio/carbón (al 10%)
en 5 ml de tolueno. Al cabo de 6 días se filtra, y el disolvente se
evapora al vacío.
Para su purificación, la sustancia se
cromatografía en 8 g de gel de sílice 60 (tamaño de grano
0,040-0,063 mm) con ciclohexano/acetato de etilo 2:1
a 1:2 como eluyente. Rendimiento: 8,8 mg (14,3% del teórico)
Rf (SiO_{2}, C1E2): 0,24
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 60 mg (0,16 mmoles) del compuesto de
cloro (preparado de forma análoga al ejemplo 36 a partir de 25A y
éster etílico del ácido 2-formilbutanoico y por
transformación siguiente con oxitricloruro de fósforo de forma
análoga al ejemplo 42) y 22,2 mg (0,33 mmoles) de imidazol en 5 ml
de dimetilformamida y se añaden 33,8 mg (0,24 mmoles) de carbonato
potásico. Se agita durante la noche a 100ºC. Se enfría, se diluye
con acetato de etilo y se lava dos veces con agua. La fase orgánica
se seca con sulfato de magnesio y se concentra por evaporación al
vacío. Rendimiento: 47,4 mg (72,7% del teórico).
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Por transformación con las aminas
correspondientes se prepararon de forma análoga al ejemplo 60:
\newpage
Ejemplos 71 a
79
El grupo cloro de los compuestos de los ejemplos
42 a 45 se puede reducir con formiato de amonio y paladio/carbón
según procedimientos conocidos o sustituir por reacción con
nucleófilos, tales como el anión azido, amoniaco, aminas o metanol.
El grupo azido así introducido se puede reducir a su vez con
ditionito de sodio. De este modo se obtienen los siguientes
compuestos:
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\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 50,0 mg (0,14 mmoles) de la amina
(se puede preparar de forma análoga al ejemplo 60 por transformación
del compuesto de cloro allí descrito con amoniaco o con azida sódica
y reducción siguiente con ditionito de sodio) en diclorometano y se
añaden 33,8 mg (0,43 mmoles) de cloruro de acetilo y 68,1 mg (0,86
mmoles) de piridina. La solución se agita durante cuatro horas a TA
y se lava una vez con HCl 1 N y después con una solución saturada de
NaHCO_{3}. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio y se
concentra por evaporación al vacío. Para su purificación, la
sustancia se cromatografía en gel de sílice 60 (tamaño de grano
0,040-0,063 mm) con ciclohexano/acetato de etilo 1:1
como eluyente. Rendimiento: 33,2 mg (53,5% del teórico)
Rf (SiO_{2}, C1E2): 0,41
Se suspenden a temperatura ambiente 9 mg (0,23
mmoles) de hidruro sódico (suspensión oleosa al 60%) en 1 ml de
tetrahidrofurano (THF). Se añade una solución de 40 mg (0,11
mmoles) de la amina (véase el ejemplo 80) en 0,8 ml de THF y a
continuación se añade una solución de 34,7 mg (0,13 mmoles) de
cloruro de (benzoiloximetil)benzoílo. Al cabo de 30 min se
vuelven a añadir 5 ml (0,12 mmoles) de hidruro sódico (al 60%) y 14
mg (0,05 mmoles) del cloruro de ácido antes mencionado. Después de 1
h se añade agua a la mezcla, se extrae con acetato de etilo, y la
fase orgánica se lava con ácido clorhídrico 1 M y una solución
saturada de NaHCO_{3}, se seca con sulfato de magnesio y se
concentra por evaporación al vacío. La sustancia se recristaliza en
ciclohexano/acetato de etilo.
Rendimiento: 25 mg (37,1% del teórico)
Rf (SiO_{2}, C1E1): 0,50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 73,8 mg (0,21 mmoles) del compuesto
de hidroxipirimidina (preparado de forma análoga al ejemplo 36 a
partir de 25A y éster etílico del ácido
2-formilbutanoico) en 2 ml de diclorometano y se
añaden 27,9 mg (0,27 mmoles) de trietilamina y 25,9 mg (0,25 mmoles)
de anhídrido del ácido acético. La solución se agita durante tres
horas a TA, se suspende en acetato de etilo, se lava una vez con
agua y la fase acuosa se extrae una vez con acetato de etilo. Las
fases orgánicas reunidas se lavan otras dos veces con agua, se secan
con sulfato de magnesio y se concentran por rotación. Rendimiento:
42,0 mg (50,8% del teórico)
Rf (SiO_{2}, C1E2): 0,5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan a 0ºC 45,2 mg (0,12 mmoles) del
metiltioéter (preparado a partir del compuesto de cloro usado en el
ejemplo 60 por transformación con metanotiolato de sodio en tolueno)
y 30,8 mg (0,18 mmoles) de MCPBA en 2 ml de diclorometano. Al cabo
de tres horas, se añade a la mezcla de reacción una solución de
bicarbonato sódico y acetato de etilo, se separa, se seca y se
concentra por rotación.
Para su purificación, la sustancia se
cromatografía en 8 g de gel de sílice 60 (tamaño de grano
0,040-0,063 mm) con ciclohexano/acetato de etilo 1:1
a 1:4 como eluyente.
B: Rendimiento: 36,0 mg (76,4% del teórico). Rf
(SiO_{2}, C1E2): 0,057
C: Rendimiento: 7,1 mg (14,5% del teórico). Rf
(SiO_{2}, C1E2): 0,79
Se agitan a 0ºC 230 mg (0,53 mmoles) de la
tiomorfolina del ejemplo 23 y 130 mg (0,53 mmoles) de MCPBA en 5 ml
de diclorometano. Al cabo de 30 min se añade de nuevo la misma
cantidad de MCPBA. Después de 1,5 horas se añade a la mezcla de
reacción gel de sílice y se concentra por rotación. Para su
purificación, la sustancia se cromatografía en gel de sílice 60
(tamaño de grano 0,040-0,063 mm) con
ciclohexano/acetato de etilo.
B: Rendimiento: 86 mg (36,1% del teórico). Rf
(SiO_{2}, BABA): 0,18
C: Rendimiento: 14 mg (5,7% del teórico). Rf
(SiO_{2}, BABA): 0,41.
Claims (14)
1. Derivados de pirazol sustituidos de fórmula
general (I)
en la
que
R^{2} y R^{3} forman,
incluyendo el enlace doble, un anillo de piridilo o
pirimidinilo,
- A
- representa fenilo o pirimidilo que están sustituidos dado el caso con flúor, cloro o bromo,
- R^{1}
- representa un resto de fórmula
en la
que
- R'
- representa NH_{2}
- R''
- representa morfolino, piperidino, piperazino, pirrolidino, triazolilo o tiomorfolino dado el caso sustituido y
- R'''
- representa hidrógeno o NH_{2}.
2. Compuestos según la reivindicación 1 en los
que R'' representa morfolinilo.
3. Procedimiento para la preparación de los
compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1,
caracterizado porque, dependiendo de los diferentes
significados de los heterociclos antes expuestos para R^{2} y
R^{3},
[A] se transforman compuestos de fórmula general
(II)
(II)R^{1}-D
en la
que
R^{1} presenta el significado antes indicado
y
D representa los restos de las fórmulas
en las
que
R^{38} representa alquilo
C_{1}-C_{4},
por transformación con compuestos de fórmula
general (III)
(III)A-CH_{2}-NH-NH_{2}
en la
que
A presenta el significado antes indicado,
en disolventes inertes y, dado el caso, en
presencia de una base, en los compuestos de fórmula general (IV) o
(IVa)
en la
que
A y R^{1} presentan el significado antes
indicado,
y en el caso de los compuestos de fórmula general
(IVa), se ciclan a continuación con ácidos carboxílicos, nitrilos,
formamidas o sales de guanidinio,
y en el caso de los compuestos de fórmula general
(IV), se ciclan con derivados 1,3-dicarbonílicos,
sus sales, tautómeros, enoléteres o enaminas en presencia de ácidos
y, dado el caso, bajo microondas,
o
[C] se transforman compuestos de fórmula general
(VII)
en la
que
A^{1}, R^{2} y R^{3} presentan el
significado antes indicado y
L representa un resto de fórmula
-SnR^{39}R^{40}R^{41}, ZnR^{42}, yodo, bromo o triflato
en las que
R^{39}, R^{40} y R^{41} son iguales o
diferentes y significan alquilo de cadena lineal o ramificado con
hasta 4 átomos de carbono y
R^{42} significa halógeno,
con compuestos de fórmula general (VIII)
(VIII)R^{1}-T
en la
que
R^{1} presenta el significado antes indicado
y
en el caso de L = SnR^{39}R^{40}R^{41} o
ZnR^{42},
T representa triflato o halógeno, preferentemente
bromo, y
en el caso de L = yodo, bromo o triflato,
T representa un resto de fórmula
SnR^{39'}R^{40'}R^{41'}, ZnR^{42'} o
BR^{43'}R^{44'},
en las que
R^{39'}, R^{40'}, R^{41'} y R^{42'}
presentan el significado antes indicado para R^{39}, R^{40},
R^{41} y R^{42} y son iguales o diferentes de ellos,
R^{43'} y R^{44'} son iguales o diferentes y
significan hidroxi, ariloxi con 6 a 10 átomos de carbono o alquilo o
alcoxi de cadena lineal o ramificado con hasta 5 átomos de carbono
en cada caso, o forman juntos un anillo carbocíclico de 5 ó 6
miembros,
en una reacción catalizada por paladio en
disolventes inertes y, dado el caso, en presencia de una base,
o
[D] en el caso de que R^{1} represente un resto
pirimidino dado el caso sustituido, se transforman
amidinas de fórmula general (IX)
en la
que
A, R^{2} y R^{3} presentan el significado
antes indicado,
con, por ejemplo, compuestos de fórmula general
(X), (Xa), (Xb) o (Xc)
en las
que
R^{1'} representa el resto cicloalquilo dado el
caso sustituido antes expuesto para R^{1};
Alk representa alquilo de cadena lineal o
ramificado con hasta 8 átomos de carbono, preferentemente con hasta
cuatro átomos de carbono; y
Z representa un grupo NH_{2}, un grupo
monoalquilamino con hasta 7 átomos de carbono, un grupo
dialquilamino con hasta 7 átomos de carbono, un resto piperidino o
morfolino unido a través del nitrógeno, hidroxilo, alcoxi con hasta
7 átomos de carbono, aciloxi con hasta 7 átomos de carbono o
aroiloxi con 6 a 10 átomos de carbono,
y los sustituyentes expuestos en X, Y, R^{1},
R^{2}, R^{3} y/o A se varían o se introducen dado el caso según
procedimientos habituales, preferentemente por acilación de grupos
amino o grupos hidroxi libres, cloración, hidrogenación catalítica,
reducción, oxidación, disociación de grupos protectores y/o
sustitución nucleófila.
4. Medicamento que contiene al menos un compuesto
de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1.
5. Procedimiento para la preparación de
medicamentos, caracterizado porque al menos un compuesto de
fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 se incorpora en una
forma de administración adecuada con, dado el caso, coadyuvantes y
aditivos habituales.
6. Medicamento que contiene al menos un compuesto
de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1 en
combinación con nitratos orgánicos o donadores de NO.
7. Medicamento que contiene al menos un compuesto
de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1 en
combinación con compuestos que inhiben la degradación del
monofosfato de guanosina cíclico (GMPc).
8. Uso de los compuestos de fórmula general (I)
de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de
medicamentos.
9. Uso de los compuestos de fórmula general (I)
de acuerdo con la reivindicación 1 en la preparación de medicamentos
para el tratamiento de enfermedades cardiocirculatorias.
10. Uso de los compuestos de fórmula general (I)
de acuerdo con la reivindicación 1 en la preparación de medicamentos
para el tratamiento de la hipertensión.
11. Uso de los compuestos de fórmula general (I)
de acuerdo con la reivindicación 1 en la preparación de medicamentos
para el tratamiento de enfermedades tromboembólicas e isquemias.
12. Uso de los compuestos de fórmula general (I)
de acuerdo con la reivindicación 1 en la preparación de medicamentos
para el tratamiento de disfunciones sexuales.
13. Uso de los compuestos de fórmula general (I)
de acuerdo con la reivindicación 1 en la preparación de medicamentos
con propiedades antiinflamatorias.
14. Uso de acuerdo con una de las
reivindicaciones 8 a 13, en el que los compuestos de fórmula general
(I) de acuerdo con la reivindicación 1 se usan en combinación con
nitratos orgánicos o donadores de NO, o en combinación con
compuestos que inhiben la degradación del monofosfato de guanosina
cíclico (GMPc).
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