KR101668499B1

KR101668499B1 - 약학 제제 514

Info

Publication number: KR101668499B1
Application number: KR1020117008906A
Authority: KR
Inventors: 미카엘 칼 베헤톨트; 클라우디아 베티나 파크헤우저; 줄리 케이 카힐; 카트야 마렌 파스트나흐트; 베른트 하랄트 리폴트; 키어런 제임스 레논; 베네딕트 슈타이츠
Original assignee: 아스트라제네카 유케이 리미티드
Priority date: 2008-10-07
Filing date: 2009-10-05
Publication date: 2016-10-21
Also published as: CN102238945B; US20180133216A1; NI201100070A; CR20110186A; CO6361906A2; DK2346495T3; PE20110893A1; PL2346495T3; CY2018030I1; ECSP11010960A; ZA201103333B; US20230338372A1; AR116035A2; AU2009300866A1; US20140066447A1; MX2011003740A; HUE030800T2; US20220249474A1; US20170173010A1; LTPA2018014I1

Abstract

본 발명은 코포비돈과 같이 저 흡습성 및 고 연화 온도를 나타내는 매트릭스 중합체를 포함하는 고형 분산물 중에 약물 4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2H-프탈라진-1-온을 포함하는 약학 제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그러한 제제에 의해 제공되는 약물의 일일 약학 용량에 관한 것이다. 또한 본 발명은 약물의 생체이용률을 증가시키기 위한, 약물 4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2H-프탈라진-1-온을 포함하는 고형 분산물에 있어서 저 흡습성 및 고 연화 온도를 나타내는 매트릭스 중합체의 용도에 관한 것이다.

Description

약학 제제 514{PHARMACEUTICAL FORMULATION 514}

본원에 개시된 발명의 특정 구체예들은 애보트 게엠베하 운트 캄파니 카게와 아스트라제네카 유케이 리미티드 사이의 공동 연구 계약 하에 이루어졌다.

본 발명은 생체이용률 및/또는 안정성 및/또는 약물 담지량이 개선된 신규한 약학 조성물, 이들 신규한 약학 조성물의 제조 방법과, 단독 제제로서 또는 다른 치료제와 함께 암 치료에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.

특히, 본 발명은 저 흡습성 및 고 연화 온도를 나타내는 매트릭스 중합체를 포함하는 고형 분산물 중에 4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2H-프탈라진-1-온을 포함하는 약학 제제에 관한 것이다. 특히 적당한 매트릭스 중합체는 코포비돈이다. 본 발명은 또한 상기 제제에 의해 제공되는 4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2H-프탈라진-1-온의 1일 약학 용량에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2H-프탈라진-1-온의 생체이용률 및/또는 안정성을 증가시키거나, 또는 환자의 암을 치료하기 위한 4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2H-프탈라진-1-온을 포함하는 고형 분산 조성물 중에서의 코포비돈의 용도에 관한 것이다.

하기 구조를 가지는 4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2H-프탈라진-1-온(화합물 1)이 국제 특허 출원 공개공보 WO 2004/080976호, (화합물 168)에 개시 및 예시되어 있다. 이것은 유방암 및 난소암과 같은 암을 치료하기 위한 임상 시험에서 현재 이용되는 폴리(ADP-리보스)폴리머라제(PARP) 억제제이다.

WO2005/012524호 및 WO2005/053662호에 따르면, PARP 억제제 화합물, 예컨대 4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2H-프탈라진-1-온은 상동성 재조합(HR) 의존적 DNA 이중 가닥 절단 (DSB) 수복 경로에 결함이 있는 세포를 가지는 암을 치료하는데 특히 효과적이다. BRCAl (NM_007295) 및 BRCA 2 (NM_000059) 유전적 유방암/난소암 유전자는 HR 의존적 DNA DSB 수복 경로에 있어서의 여러 단백질 중 단 2개이다. HR 의존적 DNA DBS 수복 경로의 다른 구성원은 하기를 포함한다: ATM (NM_000051), ATR (NM_001184), DSS1 (U41515), RPA 1 (NM_002945.2), RPA 2 (NM_00294.6), RPA 3 (NM_002974.3), RPA 4 (NM_013347.1), Chk1 (NM_001274.2), Chk2 (096017 GI:6685284), RAD51 (NM_002875), RAD51L1 (NM_002877), RAD51c (NM_002876), RAD51L3 (NM_002878), DMC1 (NM_007068), XRCC2 (NM_005431), XRCC3 (NM_05432), RAD52 (NM_002879), RAD54L (NM_003579), RAD54B (NM_012415), RAD50 (NM_005732), MRE11A (NM_005590) 및 NBS1 (NM_002485). 따라서, 예를 들어 BRCA1+ 및/또는 BRCA2+인 유방암 또는 난소암은, 상동성 재조합(HR) 의존적 DNA 이중 가닥 절단(DSB) 수복 경로에 결함이 없는 암보다, PARP 억제제 화합물을 이용한 치료에 대해 휠씬 더 감수성일 수 있으며; 수반되는 부작용이 더 적거나 경미한 효과적인 단일요법 치료 및/또는 저 용량 치료가 가능하다.

4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2H-프탈라진-1-온 (화합물 1)은 pKa가 약 12.5인 약산성 화합물(프탈라지논 부분)이다. 이것은 생리학적 pH 범위에 걸쳐 실질적으로 중성이다. 화합물 1의 평형 수용해도는 수성 완충액 범위(pH 1∼9)에서 약 0.10 mg/mL인 것으로 측정되었으며; 이러한 용해도는 실제 및 인공 위장 매체에서는 0.12∼0.20 mg/mL로 증가하고, 식후 인공 장액에서 최대 용해도는 0.20 mg/mL이다(실시예 1.1 참조).

화합물 1은, Caco-2 세포주를 사용하여 조사한 경우, 높은 투과성 마커인 프로프라놀롤과 비교하여, 중간 정도의 투과성인 것으로 측정되었다. Caco-2 Papp 값은 3.67 x 10^-6cm/sec인데, 이는 인간 Peff 값 1.4 x 10^-4cm/sec와 같다. 화합물 1은 이들 용해도 및 투과성 값을 기초로 하여 생물약제학적 분류 체계(BCS)의 실험 클래스 4(25 mg 이상의 용량)인 약물 제제에서 불량한 용해도 한계값을 가진다(실시예 1 참조).

용해도 및 투과도 측정값을 기초로 이루어진 화합물 1의 생체이용률 예측은, 화합물 1에 대해 속방형(IR) 정제가 적합하다는 것을 제시한다. 실제로, 유사한 용해도, 투과도 및 용량 범위의 화합물이 IR 정제로 성공적으로 제형화되었다(예컨대, Kasim et al. "Molecular properties of WHO essential drugs and provision of biopharmaceutics classification." Molecular Pharmaceutics. 1(1):85-96, 2004 참조). 그런데, 개에서 시험한 경우, 통상의 IR 정제의 투여 후 노출량은 예상한 것보다 휠씬 낮았다(실시예 6; 도 13 참조).

환자에 대한 4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2H-프탈라진-1-온의 경구 생체이용률은 어느 정도는 GI관에서의 약물의 용해율과 용해도에 따라 달라진다. 일련의 제제에 대한 4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2H-프탈라진-1-온의 생체이용률을, 혈장 4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2H-프탈라진-1-온 농도 대비 4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2H-프탈라진-1-온의 투여 이후 경과된 시간 그래프의 곡선하 면적(AUC)을 측정하여 평가할 수 있다.

본 발명자들은 지질 제제(겔루시르(Gelucire)^TM44-14)를 제조하여 IR정의 화합물 1의 불량한 생체이용률을 해결할 수 있었으며, 이 제제를 I기 및 II기 임상 시험에 이용하였다. 그러나, 지질 제제를 이용한 경우 고 약물 담지량(>10%)에서 노출 감소가 관찰되었다(실시예 6 및 도 30 참조). 따라서, 겔루시르 지질 제제를 이용한 잠재적 문제는 오직, 최대 용인량을 결정하고, 따라서 유효 치료 용량을 예측하는 것을 목적으로하는 용량의 단계적 증가 연구 동안 자각되었다. 치료 용량이 400 mg인 경우, 10% 약물 담지된 겔루시르^TM44-14 제제를 16 사이즈 0 캡슐로 투여해야한다는 것을 알았다. 이는 환자 순응성 문제를 나타낼 뿐 아니라, 상업적 영향, 예컨대 제조, 포장 및 수송 비용 증가 등을 나타낸다.

4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2H-프탈라진-1-온이 50 mg 또는 100 mg 초과량의 1일 투약량으로 필요한 경우, (실제 1일 2회 400 mg 정도로 높은 용량이 임상 시험에서 조사되고 있음), 다루기 쉬운 수의 단위(예, 1일 4회 미만)로 투여되도록 충분한 약물 담지를 실현할 수 있게 하고, 생체이용률이 증가된 4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2h-프탈라진-1-온의 제제를 발견하는 것이 바람직하다.

생체이용률 증가는, 통상의 제제, 예컨대 4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2H-프탈라진-1-온의 통상의 IR정으로 관찰되는 것과 유사한 생물학적 노출을 실현하는데 필요한 4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2H-프탈라진-1-온의 일일 용량을 감소시키는데 유용할 수 있다.

따라서, 통상의 IR정 제제와 비교하여 생체이용률과 약물 담지가 향상된 4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2H-프탈라진-1-온 제제, 이상적으로는 표적 생체이용률이 (정맥내 용액에 비하여) 약 90%인 제제와, 약물 담지가 충분하여 임의의 한 시점에서 취해야 하는 단위의 수를 줄일 수 있는, 예컨대 4개 미만, 이상적으로는 1 또는 2개 단위로 줄일 수 있는, 제제를 찾고자 한다.

본 발명은 치료 유효량에 필요한 정제 또는 캡슐의 크기 및/또는 수를, 이상적으로는 4개 단위 미만, 바람직하게는 오직 1개 또는 2개 단위로 최소화한 4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2H-프탈라진-1-온 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2H-프탈라진-1-온의 치료 효능을 증가시킬 목적으로, 본 발명자들은 약물 담지량이 충분히 높은(예, 10% 이상) 제제에서 4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2H-프탈라진-1-온의 생체이용률 증가를 실현하여 치료 효능을 증가시키고자 하였다. 다른 구체예에서, 약물 담지량은 적어도 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55% 또는 60%이다. 약물 담지량이 많아지면 불안정 가능성이 높아지므로, 약물 담지량이 60%인 제제를 생성할 수는 있지만, 안정성을 유지하기 위해서 약물 담지량을 낮추는 것이 바람직할 수 있다.

이용가능한 각종 조제 방법 중에서, 본 발명자들은 특정 유형의 중합체를 이용한 고형 분산물 제제가 상기 언급한 하나 이상의 목적을 해결하는 수단이 된다는 것을 발견하였다. 또한, 놀랍게도 본 발명의 고형 분산물 제제는 지질 겔루시르 제제와 비교하여 화합물 1의 생체이용률을 증가시키는 것으로 밝혀졌다.

놀랍게도 본 발명자들은 흡습성이 낮고 연화 온도가 높은 매트릭스 중합체를 포함하는 고형 분산물 중에 4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2H-프탈라진-1-온을 제형화하여 4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2H-프탈라진-1-온의 치료 효능을 높일 수 있다는 것을 발견하였다. 매트릭스 중합체 코포비돈은 가소제 필요없이 고온 용융 압출물에 사용될 수 있고, 최종 생성물(예, 정제) 중 30% 약물 담지량에서도 생성물에 허용가능한 안정성을 제공하기 때문에 특히 적절한 것으로 밝혀졌다.

어떤 외부 부형제의 존재가 화합물 1의 안정성(예컨대, 비정질 형태로 잔존하는 능력)을 손상시킬 수 있기 때문에, 추가의 계면활성제/가소제 필요 없이 임의의 이용가능한 고형 분산 기법을 사용하여 약물과 함께 고형 분산물로 제형화될 수 있는 적절한 매트릭스 중합체를 확인하는 것이 추가로 요망된다.

따라서, 일 구체예에서, 본 발명의 고형 분산 제제는 계면활성제/가소제를 포함하지 않는다.

본 발명의 제1 측면에 따르면, 매트릭스 중합체를 포함하는 고형 분산물 중에 활성제를 포함하는 약학 제제가 제공되며, 여기서 상기 활성제는 4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2H-프탈라진-1-온 또는 이의 염 또는 용매화물이며, 매트릭스 중합체는 저 흡습성 및 고 연화 온도를 나타낸다.

일 구체예에서, 활성제는 안정한 비정질 형태로 제제 내에 존재한다. 활성제가 안정한 비정질 형태로 제제 중에 존재하면, 제제는 비정질 형태로 제제 중의 활성제를 안정화시킬 수 있으며, 다른 형태로의 전환 또는 복귀를 줄일 수 있다.

특정 구체예에서, 화합물 1의 염 또는 용매화물은 약학적으로 허용되는 염 또는 용해화물인 것이 바람직하다.

본원에 사용된 바와 같은 '중합체'는 공유 화학 결합에 의해 연결되는 반복 구조 단위를 포함하는 거대분자를 의미한다. 이 용어는 천연, 합성 또는 반합성 기원의, 선형 및 분지형 중합체, 환형 중합체, 예컨대 환형 올리고당류(사이클로덱스트린 포함), 단독중합체 및 공중합체를 포함한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "매트릭스 중합체"는 중합체 또는 2종 이상의 중합체 블렌드를 포함하고 저 흡습성 및 고 연화 온도를 나타내는 물질을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같은 "저 흡습성"은, 문헌[Bergren, M.S. Int. J. Pharm 103:103-114 (1994)]에 개시된 동적 증기 흡착(DVS; Dynamic Vapour Sorption)으로 측정시 50% 상대 습도에서 평형 함수량이 < 10%인 것을 의미한다.

본원에 개시된 바와 같은 "고 연화 온도"란, "수용된 대로의" 형태(즉, 고 습도에 노출되지 않음)의 물질이 시차 주사 열량계(DSC)로 측정시 > 100℃의 유리 전이 온도(Tg) 또는 융점(Tm)을 나타내는 것을 의미한다.

당업자는 Tg가 비정질 상태 또는 형태로 존재하는 중합체에 대해 적절한 측정값이고 Tm이 결정질 상태 또는 형태로 존재하는 중합체에 대해 적절한 측정값임을 알 것이다.

본 발명에 사용하기 적절한 매트릭스 중합체는 하기를 포함한다: 코포비돈, 하이프로멜로스 프탈레이트(하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, HPMCP), 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트(하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, HPMCAS),-2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HPBCD), 하이프로멜로스(하이드록시프로필메틸셀룰로스, HPMC), 폴리메타크릴레이트 (폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트 1:1; 폴리(메타크릴산, 에틸 아크릴레이트) 1:1), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP).

코포비돈은 화학식 (C₆H₉NO)_m(C₄H₆O₂)_n를 가지는 N-비닐-2-피롤리돈(VP) 및 비닐 아세테이트(VA)의 합성, 선형, 무작위 공중합체로서, 여기서 VA 함량은 통상 40%이다(그러나, 예컨대 35∼41%로 달라질 수 있음). 비닐피롤리돈 중합체 쇄에 비닐 아세테이트를 첨가하면 포비돈(폴리비닐 피롤리돈, PVP 단독중합체)과 비교하여 중합체의 흡습성과 유리 전이 온도(Tg)가 낮아진다.

코포비돈의 K-값은 25∼31이고, 이 K-값은 1% 수용액의 동점도로부터 계산되기 때문에, 중합체의 평균 분자량과 관련이 있다. 평균 분자량(Mw)은 ~24,000 내지 30,000 범위이다.

본 발명의 일 측면에 따르면, 코포비돈을 포함하는 고형 분산물 중에 4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2H-프탈라진-1-온을 포함하는 약학 제제가 제공된다. 일 구체예에서, 약학 제제는 환자에게 점막 투여하기에 적절하다. 구체적인 점막 투여 경로는 경구, 예컨대 정제 또는 캡슐 등이다.

본 발명은 또한 4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2H-프탈라진-1-온의 일일 약학 용량을 제공하며, 이 때 상기 용량은 저 흡습성 및 고 연화 온도를 나타내는 매트릭스 중합체를 포함하는 고형 분산물 중에 4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2H-프탈라진-1-온의 치료 유효량을 포함한다. 일 구체예에서, 매트릭스 중합체는 코포비돈이다. 추가의 구체예에서, 약학 제제는 환자에게 점막 투여된다.

특정 구체예에서, 4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2H-프탈라진-1-온의 치료 유효량은 10∼1OOO mg 범위이고, 추가의 구체예에서 용량은 25∼400 mg의 4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2H-프탈라진-1-온을 포함한다.

본 발명의 추가 측면에 따르면, 코포비돈을 포함하는 고형 분산물 중에 4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2H-프탈라진-1-온을 포함하고, 암 치료에 유용한 1종 이상의 추가 화합물을 포함하는 약학 제제가 제공된다.

본 발명의 추가 측면에 따르면, 활성제와 하나 이상의 매트릭스 중합체를 포함하는 고형 비정질 분산물을 포함하는 경구 약학 조성물이 제공되며, 상기 매트릭스 중합체는 저 흡습성과 고 연화 온도를 나타내고 활성제는 4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2H-프탈라진-1-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

본 발명의 추가 측면은 특히 암 치료를 위한, 의약의 제조에 있어서, 4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2H-프탈라진-1-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 고형 분산물 중에 저 흡습성 및 고 연화 온도를 나타내는 매트릭스 중합체, 예컨대 코포비돈의 용도; 및 저 흡습성 및 고 연화 온도를 나타내는 매트릭스 중합체, 예컨대 코포비돈을 포함하는 고형 분산물에서의, 4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2H-프탈라진-1-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제제의 치료 유효량을 암 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법에 관한 것이다. 그러한 측면에서, 의약은 화합물 1을 10∼1500 mg, 예컨대 10∼1000 mg 및 25∼400 mg 포함할 수 있다.

본 발명의 추가 측면은 약물 4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2H-프탈라진-1-온이 필요한 환자에서 상기 약물의 생체이용률을 증가시키는 방법으로서, 저 흡습성 및 고 연화 온도를 나타내는 매트릭스 중합체를 포함하는 고형 분산물 중에 4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2H-프탈라진-1-온을 포함하는 제제를 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법; 및 환자의 암 치료를 위한 4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4 플루오로-벤질]-2H-프탈라진-1-온의 일일 약학 용량으로서, 저 흡습성 및 고 연화 온도를 나타내는 매트릭스 중합체를 포함하는 고형 분산물 중에 4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2H-프탈라진-1-온 10∼1000 mg을 포함하는 용량에 관한 것이다. 이들 측면의 특정 구체예에서, 매트릭스 중합체는 코포비돈이다.

본 발명의 추가 측면에 따르면,

(i) 4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2H-프탈라진-1-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 적량과 저 흡습성 및 고 연화 온도를 나타내는 1종 이상의 매트릭스 중합체 바람직한 양을 혼합하는 단계;

(ii) 상기 혼합물의 온도를 증가시켜 용융물을 생성하는 단계; 및

(iii) 용융물을 압출시켜 고형 생성물을 생성하는 단계

를 포함하는 4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2H-프탈라진-1-온의 고형 비정질 분산물의 제조 방법이 제공된다.

단계 (iii)에서, 용융물을 고형 막대로서 압출시킨 다음, 예컨대 밀링에 의해 추가 가공하여 약학 제제에 사용하기 적당한 분말을 제조할 수 있다. 대안적으로, 용융물을 하나 이상의 몰드로 압출할 수 있다. 그러한 몰드는, 예컨대 타원 또는 정제 형상과 같은 형상화된 생성물을 제공할 수 있다.

단계(ii)에서, 열적 가열 및/또는 기계적 응력을 적용하여 용융물을 생성할 수 있다.

본 발명의 각종 측면에 따르면, 4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2H-프탈라진-1-온:매트릭스 중합체의 구체적인 중량비는 1:0.25∼1:10이다. 더욱 바람직하게는 범위의 하한은 1:≥4, 1:5 또는 1:7이다. 바람직하게는 이 범위의 상한은 1:≤2, 1:1, 1:0.5 또는 1:0.3이다. 적당한 비율은 1:2, 1:3 및 1:4이다. 일 구체예에서, 범위는 1:≥2 내지 1:10이다. 또 다른 구체예에서, 고형 분산물은 계면활성제 및/또는 가소제를 포함한다. 하기에, 표면 활성제 및 가소제에 대해 추가로 논의되어 있다.

본원에 사용된 바와 같은 "치료 유효량"은 그러한 치료가 필요한 피험체 상당수에게 투여되는 약물에 대한 구체적인 약리학적 반응을 제공하는 약물 용량을 의미한다. 특정 예에서 특정 피험체에게 투여된 약물의 치료 유효량은, 그러한 용량이 당업자에 의해 치료 유효량으로 간주된다고 하더라고, 본원에 개시된 병태/질병을 치료하는데 항상 효과적인 것은 아니라는 점이 중시된다. 예를 들어, 4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2H-프탈라진-1-온의 치료 유효량은 1일 1회 또는 2회 25 mg, 50 mg, 1OO mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg 또는 750 mg일 수 있다.

본 발명의 고형 분산물 제제는 생체이용률 및 약물 담지 가능성이 높아서, 4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2H-프탈라진-1-온 제제의 통상적인 방출형/속방형과 비교하여 투약 단위가 더 적게 필요하다.

본 발명의 일 측면은 환자의 암 치료를 위한 4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2H-프탈라진-1-온의 일일 약학 용량을 제공하며, 상기 용량은 저 흡습성 및 고 연화 온도를 나타내는 매트릭스 중합체, 예컨대 코포비돈을 포함하는 고형 분산물 중에 4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2H-프탈라진-1-온 10∼1500 mg을 포함한다. 일 구체예에서, 약학 용량을 환자에게 점막으로 투여할 수 있다. 또 다른 구체에서, 용량은 4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2H-프탈라진-1-온 25∼600 mg을 포함한다.

각종 구체예에서, 용량은 4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2H-프탈라진-1-온 1500, 1250, 1000, 800, 700, 600, 500, 450, 400, 300, 250, 225, 200, 175, 150, 125, 100, 75, 50, 25, 15 또는 1O mg을 포함한다. 특정 구체예에서, 용량은 4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2H-프탈라진-1-온 25, 50, 100, 200 또는 400 mg을 포함한다.

추가의 부형제가 제제 또는 용량(dose) 중에 포함될 수 있다. 예를 들어, 제제 또는 용량은 1종 이상의 충전제, 결합제, 붕해제 및/또는 윤활제를 포함할 수 있다.

적절한 충전제는, 예를 들어 락토스, 당, 전분, 변성 전분, 만니톨, 솔비톨, 무기 염, 셀룰로스 유도체(예, 미정질 셀룰로스, 셀룰로스), 황산칼슘, 크실리톨 및 락티톨을 포함한다.

적절한 결합제는, 예를 들어 락토스, 전분, 변성 전분, 당, 아카시아 검, 트라가칸스 검, 구아 검, 펙틴, 왁스 결합제, 미정질 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 코폴리비돈, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈(PVP) 및 알긴산나트륨을 포함한다.

적절한 붕해제는, 예를 들어 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 옥수수 전분, 미정질 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함한다.

적절한 윤활제는, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 라우릴스테아르산마그네슘, 스테아릴푸마르산나트륨, 스테아르산, 스테아르산칼슘, 스테아르산아연, 벤조산칼륨, 벤조산나트륨, 미리스트산, 팔미트산, 미네랄유, 경화 피마자유, 중쇄 트리글리세라이드, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜 및 탈크를 포함한다.

첨가될 수 있는 추가의 통상적인 부형제는 보존제, 안정화제, 항산화제, 실리카 유동 조절제, 부착방지제 또는 활택제를 포함한다.

첨가될 수 있는 다른 적절한 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제 및 추가의 부형제는 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition (2006); The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd Edition 1986; Pharmaceutical Dosage Forms 1998; Modern Pharmaceutics, 3rd Edition 1995; Remington's Pharmaceutical Sciences 20th Edition 2000]에 개시되어 있다.

특정 구체예에서, 4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2H-프탈라진-1-온은 고형 분산물의 10∼70 중량%, 바람직하게는 15∼50 중량% (더욱 바람직하게는 20∼30 중량% 또는 25∼35 중량%)의 양으로 존재한다.

특정 구체예에서, 1종 이상의 충전제는 제제 또는 용량의 1∼70 중량%의 양으로 존재한다.

특정 구체예에서, 1종 이상의 결합제는 제제 또는 용량의 2∼40 중량%의 양으로 존재한다.

특정 구체예에서, 1종 이상의 붕해제는 제제 또는 용량의 1∼25 중량%, 특히 4∼10 중량%의 양으로 존재한다.

특정 부형제는 결합제 및 충전제 둘다로서, 또는 결합제, 충전제 및 붕해제로서 작용할 수 있음을 이해해야 한다. 통상적으로, 충전제, 결합제 및 붕해제의 합량은, 예를 들어 제제 또는 용량의 1∼90 중량%를 차지한다.

특정 구체예에서, 1종 이상의 윤활제는 제제 또는 용량의 0.5∼3 중량%, 특히 1∼2 중량%의 양으로 존재한다.

특정 구체예에서, 1종 이상의 표면 활성제는 고형 분산물의 0.1∼50 중량%, 바람직하게는 ≤ 5 중량%(예컨대 1∼2 중량%)의 양으로 고형 분산물 중에 존재한다. 표면 활성제가 존재하면 본 발명으로 실현되는 치료 효능의 증가를 더욱 높일 수 있다. 적당한 표면 활성제의 예는 하기를 포함한다: 음이온성 계면활성제, 예컨대 도데실황산나트륨(라우릴황산나트륨); 도큐세이트 나트륨; 양이온성 계면활성제, 예컨대 세트리마이드, 염화벤제토늄, 염화세틸피리디늄 및 라우르산; 비이온성 계면활성제, 예컨대 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 예컨대 폴리소르베이트 20, 40, 60 및 80; 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 예컨대 크레모포(Cremophor)RH40^TM; 폴리옥시에틸렌 스테아레이트 및 폴록사머.

특정 구체예에서, 1종 이상의 가소제는 고형 분산물의 0.1 중량%∼50 중량%, 바람직하게는 ≤ 5 중량%(예컨대 1∼2 중량%)의 양으로 고형 분산물 중에 존재한다. 가소제가 존재하면, 예를 들어 용융 압출 공정을 이용하는 경우 고형 분산물의 가공성을 향상시킬 수 있다. 적당한 가소제의 예는 다음과 같다: 아세틸트리부틸 시트레이트, 아세틸트리에틸 시트레이트, 벤질 벤조에이트, 클로로부탄올, 덱스트린, 디부틸 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트, 글리세린, 글리세린 모노스테아레이트, 만니톨, 미네랄유, 라놀린 알콜, 팔미트산, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 프로필렌 글리콜, 2-피롤리돈, 소르비톨, 스테아르산, 트리아세틴, 트리부틸 시트레이트, 트리에탄올아민 및 트리에틸 시트레이트.

본원에 사용된 용어 "고형 분산물"은 활성제가 부형제 담체에 분산되어 있는 계를 의미한다. 계내 약물의 상태와 관련하여, 이러한 의미의 고형 분산물은 결정질 또는 비정질 약물의 개별 영역으로, 또는 부형제 담체 내의 각 분자로서 약물이 분산되어 있는 조성물을 포함할 수 있다. 완전한 약물-부형제 복합체와 관련하여, 고형 분산물은 펠릿, 정제, 필름 또는 스트랜드와 같은 비교적 대형의 고형 물질일 수 있거나; 또는 마이크로 크기 또는 나노 크기의 1차 입자 또는 이의 응집물로 이루어진 자유 유동성 분말로서 존재할 수 있다. 고형 분산물 조성물의 벌크 상태는 주로 가공 방식에 따라 달라진다(Miller, D. A., McGinty, J. W., Williams III, R. O. Solid Dispersion Technologies. Microencapsulation of Oil-in-Water Emulsions 172 (2008) pp 451-491).

본 발명에 있어서, 고형 분산물의 정의는 건식 또는 습식 혼합 또는 건식 배합 조작으로부터 얻은 물리적 혼합물을 포함하지 않는다.

고형 분산물의 제조 방법은 당업자에게 알려져 있고, 통상적으로 공통 용매 중에 약물 및 중합체를 용해시키는 단계 및 용매를 증발시키는 단계를 포함한다. 용매는 보통 사용된 중합체에 따라 선택할 수 있다. 용매의 예는 아세톤, 아세톤/디클로로메탄, 메탄올/디클로로메탄, 아세톤/물, 아세톤/메탄올, 아세톤/에탄올, 디클로로메탄/에탄올 또는 에탄올/물이다. 용매 증발 방법은 회전식 증발, 분무 증발, 동결건조 및 박막 증발을 포함한다. 대안적으로, 저온 동결 후에 동결 건조로 용매를 제거할 수 있다. 용융 압출, 용매 제어된 침전, pH 제어된 침전, 초임계 유체 기법 및 저온 공동밀링과 같은 다른 기법을 사용할 수 있다.

본 발명은 4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2H-프탈라진-1-온:코포비돈 고형 분산물을 제조하는 방법을 추가로 개시한다. 그러한 방법은 (i) 공통 용매 중에 적량의 4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2H-프탈라진-1-온 및 매트릭스 중합체를 용해시키는 단계; 및 (ii) 상기 용매를 제거하는 단계를 포함한다. 상기 분산물을 포함하는 약학 조성물은, 예를 들어 필요에 따라 안정화제 및/또는 추가 부형제와 같은 것들을 첨가하여 제조할 수 있다. 특정 구체예에서, 분무 건조로 용매를 제거한다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, 4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2H-프탈라진-1-온:코포비돈 고형 분산물을 용융 압출로 제조한다. 그러한 방법은 4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2H-프탈라진-1-온, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 및 코포비돈 중합체와, 가소제를 비롯한 임의의 추가의 선택적 부형제를 용융 압출 장치에 부가한 다음, 가열 및 혼합하고 최종적으로 고형 분산물 생성물을 압출하는 것을 포함한다. 압출기는, 혼합물을 용융시키기에 충분히 높은 온도지만 구성성분을 열화시키지 않도록 충분히 낮은 온도로 혼합물을 가열한다.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2H-프탈라진-1-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 및 1종 이상의 매트릭스 중합체를 고온 용융 압출에 동시에 노출시키는 단계를 포함하는, 4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2H-프탈라진-1-온의 고형 비정질 분산물의 제조 방법이 제공되며, 상기 매트릭스 중합체는 저 흡습성 및 고 연화 온도를 나타낸다.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면,

(a) (i) 4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2h-프탈라진-1-온 5∼60 중량%; 및,

(ii) 코포비돈 40∼95 중량%를 포함하는 분말형 또는 과립형 프리믹스를 제공하는 단계;

(b) 용매를 첨가하지 않고 혼련기 또는 압출기에서 상기 프리믹스를 용융시켜 균질 용융물을 얻는 단계; 및

(c) 상기 용융물을 성형 및 고화시켜 고형 분산물 생성물을 얻는 단계

를 포함하는 4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2h-프탈라진-1-온의 고형 분산물 생성물의 제조 방법이 제공된다.

일 구체예에서, 고형 분산 생성물을 경구 투여에 적당한 용량으로 형성한다.

또 다른 구체예에서, 고형 분산 생성물을 분쇄하고, 1종 이상의 추가의 부형제 또는 성분과 혼합하고, 적당한 용량으로 정제화 또는 캡슐화한다.

고형 분산물이라고 하는 경우, 4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2H-프탈라진-1-온의 일부가 매트릭스 중합체 내에 용해될 수 있는 가능성을 배제하지 않으며, 만약 그렇다면, 정확한 비율은 선택된 특정 중합체에 따라 달라질 수 있다.

본 발명의 제제에 있어서, 4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2H-프탈라진-1-온의 적어도 일부가 매트릭스 중합체를 포함하는 고형 분산물 중에 비정질 형태로 존재할 수 있다. 비정질 형태의 4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2H-프탈라진-1-온을 제공하면, 4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2H-프탈라진-1-온의 용해도 및 용해율을 추가로 증가시켜, 본 발명으로 실현되는 치료 효능을 증가시킬 수 있기 때문에 더욱 유리하다. 약물이 비정질 형태로 존재하는지 여부를, 통상적인 열 분석 또는 X-선 회절로 측정할 수 있다. 일 구체예에서, 제제 중 4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2H-프탈라진-1-온의 25% 이상이 XRPD를 사용하여 측정시 비정질 형태로 존재한다. 더욱 바람직하게는, 이 양은 XRPD를 사용하여 측정시 적어도 30%, 40%, 50%, 75%, 90%, 95%이다. 가장 바람직한 구체예는 제제 중 4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2H-프탈라진-1-온 100%가 비정질 형태로 존재하는 것이다. 실제로, 현행 XRPD 도구 및 기법은 오직 ≥ 5% 결정질 형태를 검출할 수 있으며, 따라서, 결정질 형태를 검출할 수 없다는 것은 샘플의 95∼100%가 비정질이라는 것을 의미한다.

다음과 같은 나노미터 규모의 특성화 기법의 출현으로 XRPD를 증강시킬 수 있다: 쌍 분포 함수(X-선 회절 패턴의 정규화된 산란 함수로의 변환)는 나노결정도 검출을 용이하게 할 수 있고; 원자 현미경 및 나노 열분석에서와 같이, 고상 NMR 프로톤 스핀 확산 연구를 이용하여 상 분리를 검출할 수 있다. 그러한 기법은 절대적이라기 보다는 상대적이지만, 약학 고형 분산물 제제의 개발 및 최적화에 유용한 도구이다.

추가의 구체예에서, 약물은 안정한 비정질 형태로 존재하며, 이것이 의미하는 바는, 화합물 1의 비정질 상태의 안정성(비정질 형태로 잔존하고 결정질 형태로의 전환에 저항하는 능력)이 그 자체 화합물 1의 비정질 상태의 안정성과 비교하여 본 발명의 고형 분산물 제제에서 더욱 연장된다는 것이다.

바람직한 구체예에서, 제제 및 용량은 점막으로 투여가능하다. 즉, 막을 통한 흡수를 위해서 점막으로 투여할 수 있다. 이를 위해서, 적당한 투여 경로는 흡입뿐 아니라, 경구, 비강내 및 직장 투여를 포함한다. 경구 투여가 특히 바람직하다. 제제의 정제, 캡슐 또는 다른 형태는 투여 경로에 따라서 당업자가 선택한다. 그러나, 다른 투여 경로, 예컨대 비경구를 배제하지 않는다.

4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2H-프탈라진-1-온은 폴리-ADP-리보스 폴리머라제(PARP) 억제 효과를 제공하는데 유용하다. 이 효과는 암, 예컨대 유방암 또는 난소암 치료, 특히 결함성 상동성 재조합(HR) 의존적 DNA 이중 가닥 절단(DSB) 수복 경로를 포함하는 암, 예컨대 BRCA1+ 및/또는 BRCA2+ve 암의 치료에 유용하다.

본 발명의 추가 측면은 코포비돈을 포함하는 고형 분산물 중에 4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2H-프탈라진-1-온을 포함하고, 암 치료에 유용한 1종 이상의 추가 화합물을 포함하는 4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2H-프탈라진-1-온 조성물에 관한 것이다.

특히, 유용한 "추가의" 항암제 화합물은 DNA 손상 촉진제를 포함한다. DNA 손상 촉진제는, 예를 들어 DNA 수복 억제를 통해서, 직접적으로 또는 간접적으로, 세포내 DNA 손상량을 증가시키는 (소형 유기 분자, 펩티드 또는 핵산과 같은) 화합물이다. DNA 손상 촉진제는 흔히 소형 유기 분자 화합물이다.

적절한 DNA 손상 촉진제는 세포내 DNA를 손상시키는 제제(즉, DNA 손상제), 예를 들어 알킬화제, 예컨대 메틸 메탄설포네이트(MMS), 테모졸로미드, 다카르바진(DTIC), 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 시스플라틴-독소루비신-사이클로포스파미드, 카르보플라틴-파클리탁셀, 사이클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부설판, 에토포시드, 테니포시드, 암사크린, 이리노테칸, 토포테칸 및 루비테칸과 니트로소우레아, 토포이소머라제-1 억제제, 예컨대 토포테칸, 이리노테칸, 루비테칸, 엑사테칸, 루토테칸, 기메테칸, 디플로모테칸(호모캄토테신)뿐 아니라; 7-치환된 비-실라테칸; 7-실릴 캄프토테신, BNP 1350; 및 비-캄프토테신 토포이소머라제-I 억제제, 예컨대 인돌로카르바졸, 토포이소머라제-II 억제제, 예컨대 독소루비신, 다노루비신, 및 기타 루비신, 아크리딘(암사크린, m-AMSA), 미톡산트론, 에톱시드, 테니포시드 및 AQ4, 이중 토포이소머라제-I 및 II 억제제, 예컨대 벤조페나진, XR 11576/MLN 576 및 벤조피리도인돌, 및 항대사물질, 예컨대 젬시타빈, 항엽산제, 예컨대 플루오로피리미딘, 예컨대 5 플루오로우라실 및 테가푸르, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 사이토신 아라비노시드 및 하이드록시우레아, 및 삼산화비소를 포함한다.

환자는 인간, 예컨대 성인 또는 아동일 수 있으나, 다른 포유동물의 치료도 포함된다.

이하, 본 발명의 측면들은 예로서 제한 없이, 하기 개시된 도면 및 실험예를 참조하여 예시된다. 추가의 측면들 및 구체예들은 당업자에게 자명하다.

도 1은 Caco-2 단층을 통한 화합물 1의 투과성을 도시한다(n=3, ±s.d.)
도 2는 각종 화합물 1 제제의 시험관내 용해율을 도시한다.
도 3은 결정질 화합물 1의 존재로 인한 용융물 전이를 나타내는 고형 분산물의 써머그램을 도시한다.
도 4는 핫-스테이지 현미경법에서 화합물 1의 단결정을 나타내는 정제의 이미지를 도시한다.
도 5는 각종 약물 담지량의 화합물 1과 코포비돈의 고형 분산물에 대한 PDF 스펙트럼을 도시한다.
도 6은 각종 약물 담지량에서 화합물 1 및 코포비돈의 고형 분산물에 대한 PDF 스페트럼을 물리적 혼합물에 대한 모의 스펙트럼과 비교 도시한다.
도 7은 10% 약물 담지량에서 화합물 1과 코포비돈의 고형 분산물에 대한 50 ㎛ x 50 ㎛ 및 10 ㎛ x 10 ㎛ 스캔으로부터의 TM-AFM 토포그래픽(높이), 선단부 굴절(오차) 및 상(기계적 성질) 이미지를 도시한다.
도 8은 30% 약물 담지량에서 화합물 1과 코포비돈의 고형 분산물에 대한 50 ㎛ x 50 ㎛ 및 10 ㎛ x 10 ㎛ 스캔으로부터의 TM-AFM 토포그래픽(높이), 선단부 굴절(오차) 및 상(기계적 성질) 이미지를 도시한다.
도 9는 40% 약물 담지량에서 화합물 1과 코포비돈의 고형 분산물에 대한 50 ㎛ x 50 ㎛ 및 10 ㎛ x 10 ㎛ 스캔으로부터의 TM-AFM 토포그래픽(높이), 선단부 굴절(오차) 및 상(기계적 성질) 이미지를 도시한다.
도 10은 화합물 1의 H형에 대한 XRPD 회절도를 도시한다.
도 11은 화합물 1의 H형에 대한 대표적인 DSC 트레이스를 도시한다.
도 12는 오파드라이(Opadry)에 대한 XRPD 회절도를 도시한다.
도 13은 화합물 1의 적외선 스펙트럼을 도시한다.
도 14는 아코트(Aqoat) MG, HP55S, 파마코트(Pharmacoat), 포비돈 및 코포비돈의 적외선 스펙트럼을 도시한다.
도 15는 상관 스퀘어에 주석을 단 아코트 MG의 동기 스펙트럼(synchronous spectrum)을 도시한다.
도 16은 아코트 MG의 비동기 스펙트럼을 도시한다.
도 17은 HP55S의 동기 스펙트럼을 도시한다.
도 18은 HP55S의 비동기 스펙트럼을 도시한다.
도 19는 HP55S의 동기 스펙트럼(고 감도)을 도시한다.
도 20은 파마코트의 동기 스펙트럼을 도시한다.
도 21은 파마코트의 비동기 스펙트럼을 도시한다.
도 22는 파마코트의 비동기 스펙트럼(고 감도)을 도시한다.
도 23 포비돈의 동기 스펙트럼을 도시한다.
도 24는 포비돈의 동기 스펙트럼(고 감도)을 도시한다.
도 25는 포비돈의 비동기 스펙트럼을 도시한다.
도 26은 코포비돈의 동기 스펙트럼을 도시한다.
도 27은 코포비돈의 동기 스펙트럼(고 감도)을 도시한다.
도 28은 코포비돈의 비동기 스펙트럼을 도시한다.
도 29는 코포비돈의 비동기 스펙트럼(고 감도)을 도시한다.
도 30은 각종 화합물 1 제제에 대한 혈장 농도 대비 시간 플롯을 도시한다.

실시예 1. 화합물 1의 특성

1.1 용해도

화합물 1의 결정형 A의 용해도를, 물과 생리학적 pH 범위를 나타내는 pH 완충 용액 범위에서 측정하였다. 임의의 비용해된(또는 침전된) 화합물 1의 물리적 형태를 용해도 측정 후에 XRPD로 평가하지 않았다. 용해도 데이터는 표 1에 요약되어 있다. 화합물 1의 결정형 A는 WO2008/047082호에 개시되어 있다.

[표 1]

생리학적 pH 범위를 나타내는 완충액 범위에서 결정질 화합물 1(A형)의 용해도(mg.mL^-1)

화합물 1의 용해도를 또한 실제 및 인공 위장 매질에서 측정하였다(표 2). HIF 및 FeSSIF에서의 용해도는 표 1에서 보고된 완충액 용해도보다 현저히 높았다.

[표 2]

결정질 화합물 1(A형)의 실제 및 모의 위장 매질에서의 용해도

¹SGF는 리터당 3.2 g 펩신, 2.O g 염화나트륨 및 7.O mL 염산을 포함한다.

²건강한 지원자로부터 모음; 스웨덴 751 05 웁살라 박스 256의 웁살라 대학에서 제공.

³Marques, M. 공복 및 식후 상태를 모의한 용해 매질. Dissolution Technologies (May 2004) pp 16.

1.2 투과도

화합물 1은, 검증된 Caco-2 세포주를 이용하여 조사시, 고 투과도 마커 프로프라놀롤과 비교할 때 보통의 투과성인 것으로 측정되었으며, 그 결과는 표 3 및 도 1에 요약되어 있다. 화합물 1은 저 농도(10 μM)에서 P-gp에 의한 배출 경향을 나타내는 것으로 확인되었으며, 이는 선택적 P-gp 억제제인 엘라크리다르(GF120918; GG918; N-(4-[2-(l,2,3,4-테트라하이드로-6,7-디메톡시-2-이소퀴놀릴)에틸]페닐)-9,10-디하이드로-5-메톡시-9-옥소-4-아크리딘 카르복사미드, 하이드로클로라이드 염)에 의해 억제되었다.

[표 3]

고 투과도 마커 프로프라놀롤 및 배출 마커 디곡신과 비교하여, Caco-2 단층을 통한 화합물의 투과도(n=3, ±S.D.)

기호 해설: A = 정점; B = 측저

도 1 참조.

실시예 2. 중합체 특성

[표 4]

약학적 고형 분산물 제제에 사용되는 중합체 특성

기호 해설: N/A= 적용가능하지 않음

^a50% 상대 습도에서의 평형 함수량(문헌치)

^b유리 전이 온도(Tg) 또는 융점(Tm)으로 표시되는 연화 온도

- 공급자 데이터

# 화학적 분해로 인해 정확한 측정이 불가능하다.

실시예 3. 스크리닝 연구- 중합체 분산물

3.1 프로토콜

[표 5]

화합물 1 고형 분산물의 스크리닝 연구에 대한 프로토콜

^a폴록사머 F127, PVP K30, 하이드록시프로필 셀룰로스, 코포비돈 및 폴리아크릴산은 DCM/MeOH에서 평가하지 않았다.

^b오직 PVP K25, HPMC 프탈레이트 및 클렙토스(Kleptose)를 33% 담지량에서 첨가제 없이 평가하였다.

^c클렙토스/PVP K25 블렌드는, 첨가제 없이 25% 약물 담지량에서 5:70 및 10:65 비율과 50% 약물 담지량에서 5:45 및 10:40 비율로만 아세톤/MeOH 용매계를 사용하여 평가하였다.

^d클렙토스/HPMC606 블렌드는 클렙토스/PVP K25 블렌드에 대해 상기 개시된 바와 같이 평가하였다.

3.2 방법론

프로토콜에서 특정한 비율의 화합물 1 및 각 중합체의 2성분 혼합물을 포함하는, 일련의 4%w/w 용액을, 1.8 mL 바이얼에 칭량하고 특정된 용매계에 용해시켜 제조하였다. 화합물 1, 중합체 및 계면활성제의 3성분 혼합물을 포함하는 추가의 용액을 동일한 방식으로 제조하였다. 질소(10 mL/분 유량, 0.7 bar 압력)하에서 15분 동안 40℃에서 증발시켜 용매를 제거한 다음 완전 진공 하에 밤새 건조하여 고형 분산물을 생성하였다.

생성된 샘플은 XRPD(Bruker GADDS 회절계; 1.5 내지 41.5°의 2θ 영역에서 CuK_α선을 이용하여 실온에서 데이터 수집)를 사용하여, 제조 직후 그리고 30℃ 및 60% RH에서 최대 1개월 동안 저장한 후에 평가하였다.

3.3 결과

[표 6]

화합물 1 고형 분산물의 스크리닝 연구에 대한 결과

기호 해설: N/D = 검출되지 않음

N/T = 시험되지 않음

¹테스트는 다른 유드라짓 E100 엔트리로부터의 별도 연구에서 시행하였다.

스크리닝 연구 결과, 평가된 모든 중합체에 대해 비정질 고형 분산물의 제조가 가능하다는 것이 입증되었다. 그러나, 저 융점 폴록사머와 폴리에틸렌 글리콜을 사용하여 제조한 고형 분산물은 매우 불안정하여, 30℃/60% 상대 습도에서 저장시 1개월 이내에 결정질 약물을 형성하였다. 이들 중합체에 대한 추가의 평가는 실시하지 않았다. 25% 약물 담지량에서 유드라짓 E100을 이용하여 제조한 고형 분산물은 비정질이며 안정한 것으로 나타났지만; 50% 약물 담지량에서는 결정화가 바로 나타났다. 문헌 보고에서는 유드라짓 E로 제조한 분산물이 유의적인 결정도를 나타내고(예컨대, 문헌[Qi et al. Int. J. Pharm. 354:158-167, 2008] 참조); 비교 연구에서 포비돈 K25를 사용하여 제조한 고형 분산물보다 화학적으로 덜 안정할 수 있는(Dargel, E., Mielck, J.B. Acta Pharm. Technol. 35(4):197-209. 1989) 것으로 설명되어 있다. 유드라짓 E100의 추가 평가는 실시하지 않았다. DCM/MeOH 용매계를 이용하여 유드라짓 L100-55로 제조한 고형 분산물은, 30℃/60% 상대 습도에서 1주일 후에 결정화를 나타내었지만, 아세톤/MeOH 용매계를 사용하여 제조한 것은 안정하였다. 본 발명자들은 50% 약물 담지량에서 코포비돈으로 제조한 고형 분산물이 30℃/60% 상대 습도에서 1주일 후에 일부 결정화를 나타내었지만, 25% 약물 담지량에서 제조한 것은 안정하다는 것을 발견하였다.

실시예 4. 화합물 1 제제

4.1 속방형 정제

4.1.1 조성

[표 7]

속방형 정제의 조성

4.1.2 제조 방법

직접 압축법을 사용하여 표준 속방형 정제를 제조하였다. 결정질 화합물 1과 락토스, 미정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 Na 및 라우릴황산나트륨을 유리 바이얼에서 바이얼의 약 75 부피%를 차지하도록 칭량한 다음, 텀블 혼합기에서 함께 30분 동안 혼합하였다. 블렌딩된 물질을 40 메쉬(425 ㎛) 체로 체질한 다음 추가의 15분 동안 텀블 혼합하였다. 그 다음 스테아르산마그네슘을 첨가하고, 약 20초 동안 블렌드를 수동으로 진탕하였다. 그 후, 생성된 혼합물을 400 mg 부분으로 분배하고, 10 mm 툴링을 구비하고 0.5 톤의 표적 압축력을 가지는 핸드 프레스를 사용하여 정제 코어로 압축하였다.

4.2 마이크로서스펜션

4.2.1 제조 방법

결정질 화합물 1 약 1 g을 10 mL 부피 플라스크로 칭량하고, 0.5% HPMC(하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 또는 하이프로멜로스, 공칭 겉보기 점도가 4000 cP인 USP 치환형 2910, 예컨대 다우 메토셀 E4M 또는 그 등가물) 용액을 부피에 첨가하였다. 밤새 혼합물을 교반하고 0.5% HPMC 용액을 이용하여 정량적으로 100 mL로 희석하여 10 mg/mL 마이크로서스펜션을 얻었다. 화합물 1의 평균 부피 직경은 Sympatec 입도 분석기(Sympatec GmbH)를 사용하여 레이저 회절에 의해 4.54 ㎛인 것으로 측정되었다.

4.3 겔루시르 캡슐

4.3.1 제제

[표 8]

화합물 1 50 mg 캡슐의 정량적 조성

^a 겔루시르 44/14 등급으로 공급됨.

^b 캡수겔(Capsugel) V Cap 캡슐로서 공급됨.

4.3.2 제조 방법

라우로일 마크로골글리세라이드(라우로일 폴리옥시글리세라이드)를 약 50∼70℃에서 용융시킨 다음 스테인리스강 용기로 칭랑하였다. 결정질 화합물 1을 첨가하고, 내용물을 혼합하여 균질 현탁액을 얻었다. 자동 온도 조절되는 자동화 캡슐 충전기를 사용하여 캡슐당 500 mg의 충전 중량으로 캡슐에 혼합물을 분배하면서 혼합을 계속하였다.

4.4 화합물 1 조제물의 시험관내 용해율

4.4.1 시험 방법

미국 약전 장치 I(Basket)의 일반 절차에 따라서 용해시켰다. 화합물 1 약 100 mg을 함유하는 물질량을 정확하게 칭량한 다음 37℃에서 유지되고 100 rpm에서 교반되는 TRIS 완충액(염산에 의해 pH7.2로 조정된 0.05M 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 용액) 500 mL를 함유하는 용해 용기로 전달하였다. 15분, 30분, 45분 및 60분 후에, 10 mL 샘플을 빼내고 0.2 ㎛ PVDF 필터를 통해서 여과하였다. 여과물 중의 화합물 1의 농도는 278 nm의 파장에서 자외선 분광분석으로 측정하였다.

4.4.2 결과

[표 9]

화합물 1 조제물의 시험관내 용해율(%)

도 2 참조

4.5 나노서스펜션

4.5.1 제조 방법

화합물 1을 유리 바이얼에서 수 액적의 비히클(0.5% HPMC/0.1% 트윈 80)과 혼합하고, 1분 동안 "와동" 혼합하여 화합물을 습윤 및 분산시키고 자유 유동성 슬러리를 형성하였다. 추가 부피의 비히클을 슬러리에 첨가하여 50 mg/ml의 약물 농도를 생성하였으며, 생성된 슬러리를 약 1 분 동안 혼합물로 "와동" 혼합하였다. 50 mg/ml 약물 농도에서 슬러리를 지르코니아 밀링 포트로 옮겼다. 지르코니아 밀링 비드(0.6∼0.8 mm 직경)를, 비드 및 슬러리 수준이 같아질 때까지 포트에 첨가하였다. 그 다음 포트를 테플론 고리 및 뚜껑(지르코니아)으로 밀봉하고 Fritsch P7 유성형 밀에 배치하였다. (대응 중량으로서) 제2 포트를 밀에 배치하였다. (각 작동 사이에 10분의 간격을 두고) 4 x 30분 작동 동안 800 rpm으로 밀에서 포트를 회전시켰다. 포트를 추가의 15분 동안 냉각시키고 생성된 비드 밀링 현탁액 샘플을 분석을 위해 채취하였다. 밀링 비드로부터 나노서스펜션을 분리하고, 투약 준비를 위해서 10 mg/ml 농도로 희석하였다. Brookhaven Instruments로부터 입수한 FOQUELS(Fibre Optic Quasi Elastic Light Scattering) - 레이저 파장 635 nm를 사용하여 나노서스펜션 입도를 측정하였다. 평균 유효 직경 692+/-8 nm가 측정되었다. X-선 회절로 약물이 실질적으로 결정질이었음을 확인하였다.

4.6 고형 분산물

4.6.1 용매 증발 공정에 의한 제조

화합물 1:중합체를 1:3 중량비로 포함하는 고형 분산물을 다음과 같이 제조하였다:

WO2004/080976호의 실시예 9[화합물 168]에 따라 제조한 0.75 g의 화합물 1 및 2.25 g의 중합체를 250 ml 둥근 바닥 플라스크로 직접 칭량하고, 메탄올:디클로로메탄(1:1) 75 ml에서 용해시켰다. 용매를 회전식 증발기에서 제거하였다. 제제를 진공 오븐에 두고 고 진공 하에 40℃에서 밤새 건조하였다.

제제를 플라스크로부터 회수하고 막자 및 사발을 사용하여 필요에 따라 건식 밀링하였다. 그 다음 필요할 때까지 진공 데시케이터에서 제제를 저장하였다.

1:3 이외의 비율을 가지는 제제를 제조하기 위해서, 공정의 중량 및 부피를 상기 개시된 바와 같은 비율로 조정하였다.

4.6.2 용융 압출 공정에 의한 제조

화합물 1을 제조 배합에 정의된 비율로 중합체 및 활택제와 함께 블렌딩하였다. 이 블렌드를 트윈-스크류 압출기에서 압출하였다. 압출 과정에서, 진공을 압출기 배럴에 적용하여 용융물을 탈기시켰다. 2개의 중심 회전 캘린더 회전기를 통해 압출물을 캘린더링한 다음, 밀링 전에 냉각하였다.

4.6.3 안정성 연구

4.6.3.1 프로토콜

이전에 개시된(4.6.1 참조) 용매 증발 공정을 이용하여 고형 분산물을 제조하고, 비정질 화합물 1을 WO 2004/080976호의 실시예 9[화합물 168]에 따라 제조하였다. 건조제와 함께 폴리에틸렌 라이너를 구비한 폐쇄형 HDPE 병에 샘플을, 냉장(2∼8℃), 장기 조건(25℃/60% 상대 습도), 및 촉진 조건(40℃/75% 상대 습도)에서 3개월 동안 저장하였다. 또한, 40℃/75% 상대 습도에서 개방 페트리 접시에서 1개월 동안 샘플을 저장하였다. 샘플을 두기 전에, 1개월 후에, 그리고 장기간 및 촉진 조건 하의 폐쇄 용기 내의 샘플에 대해서만은 3개월 후에 테스트하였다.

4.6.3.2 방법론

용해

장치 II(패들법)를 사용하는 미국 약전의 일반 절차에 따라서 용해시켰다. 약 100 mg의 화합물 1을 함유하는 고형 분산물의 양을 정확하게 칭량하고, 37℃의 온도 및 75 rpm의 교반 속도에서 500 mL pH 6.5 인산염 완충액에 넣었다. 5분, 10분, 20분 및 45분 후에, 2 mL 샘플을 제거하고, HPLC로 화합물 1의 함량을 결정하였다.

[표 10]

시험관내 용해 시험을 위한 크로마토그래피 조건

시차 주사 열량분석에 의한 결정도 측정

샘플을 냉각하고 존재할 수 있는 임의의 결정질 물질(화합물 1 Tm = 210℃)(도 3 참조)의 용융 전이점을 포함하는 온도 범위에서 일정한 속도로 가열하기 전에, 존재하는 임의의 물 및/또는 용매를 제거하도록 고안된 프로그램을 이용하여 시차 주사 열량계(TA Instruments Q1000)에서 샘플을 가열하였다.

[표 11]

시차 주사 열량분석을 위한 파라미터

4.6.3.3 결과

[표 12]

화합물 1 중합체 분산물의 안정성 연구 결과

안정성 연구 결과 비교적 흡습성인 중합체 포비돈을 사용하여 제조한 고형 분산물은 40℃/75% 상대 습도에서 저장시 결정화되어, 용해율 감소를 초래하는 경향이 있는 것으로 입증되었다. 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 및 하이프로멜로스 프탈레이트를 사용하여 제조한 고형 분산물은 시험된 모든 조건 하에 안정하였다.

4.7. 코포비돈 고형 분산물(비코팅된 정제 제제)

4.7.1 제제

[표 13]

화합물 1/코포비돈 고형 분산물 비코팅된 정제의 조성

4.7.2 제조 방법

4.6.2에 개시된 용융 압출 공정을 사용하여 화합물 1 및 코포비돈의 고형 분산물을 제조하였다. 밀링된 압출물을 외부 부형제와 혼합하고, 싱글 펀치 핸드 프레스를 사용하여 정제 형태로 압축하여 80∼100 N의 경도를 얻었다.

4.7.3 안정성 연구 - 비코팅 정제

4.7.3.1 프로토콜

건조제와 함께 폴리에틸렌 라이너를 구비한 폐쇄형 HDPE 병에, 4.7.2에 개시된 바와 같이 제조한 비코팅 정제를, 장기 조건(25℃/60% 상대 습도) 및 촉진 조건(40℃/75% 상대 습도)에서 4개월 동안 저장하였다. 샘플을 두기 전에, 1개월, 3개월 및 4개월 후에 테스트하였다.

4.7.3.2 시험관내 평가

4.6.3.2.에 개시된 바와 같이 DSC로 결정도를 측정하였다.

용해 테스트

고형 분산물 제제에 대해 앞서 개시한 방법(4.6.3.2 참조)의 용해법을 채용하였다. 장치 II(패들법)를 사용하여 미국 약전의 일반적인 절차에 따라서 용해를 실시하였다. 각 용량 단위를 37℃ 온도 및 교반 속도 75 rpm에서 pH 6.5 인산염 완충액 1000 mL에 넣었다. 15분, 30분, 60분, 90분, 120분 및 180 분 후에, 1 mL 샘플을 분리하고, HPLC로 화합물 1의 함량을 측정하였다.

[표 14]

화합물 1/코포비돈 고형 분산물 정제의 시험관내 용해 테스트를 위한 크로마토그래프 조건

HPLC에 의한 화합물 1 분석 및 불순물

고 성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용하여 화합물 1 및 총 불순물 함량을 측정하였다. 50:50 v/v 아세토니트릴/물을 희석제로서 사용하여 약 0.4 mg/mL의 화합물 1을 함유하는 샘플 용액을 제조하였다. 분석 전에 이 샘플 용액을, 0.2 ㎛ PVDF 필터를 사용하여 여과하였다.

10 ㎕ 샘플을, 하기 표 15의 구배 프로그램에 의해 정의된 바와 같이, 수중 0.05% 트리플루오로아세트산(TFA)(용리제 A)/아세토니트릴 중 0.05% TFA(용리제 B)를 포함하는 이동상으로 주입하였다.

[표 15]

구배 프로그램 - 화합물 1 분석 및 불순물

이동상을 0 시간에 정의된 바와 같이 시작한 다음, 각 연속 시점에서 조성에 대해 점진적이고 선형적으로 용리제 A 및 B의 비율을 조정하여 조성을 변화시킨다.

입도가 3.5 ㎛인 Waters Sunfire C18 정지상으로 팩킹된 15 cm 길이 x 4.6 mm 내경의 컬럼을 사용하여 불순물을 분리하였다. 이동상 유량은 1.O mL/분이고, 온도는 30℃에서 조절하였으며, 다양한 파장의 uv 검출기를 사용하여 측정된 276 nm에서의 흡광도를 외부 화합물 1 참고 표준물과 비교하여 불순물 농도를 측정하였다.

전량(coulometric) 칼 피셔 적정법에 의한 함수량

Metrohm 684 전기량계를 사용하여 전량 칼 피셔 적정법에 의해 함수량을 측정하였다. 분석 전에 샘플을 볼 밀링하고 200 mg의 샘플 크기를 사용하여 측정을 실시하였다.

4.7.3.3 결과

[표 16]

화합물 1/코포비돈 고형 분산물 정제(200 mg, 비코팅)에 대한 안정성 연구 결과

4.8. 코포비돈 고형 분산물(필름 코팅된 정제 제제)

4.8.1 제제

[표 17]

화합물 1/코포비돈 고형 분산물 정제의 조성

4.8.2 제조 방법

화합물 1을 제조 배합에 정의된 비율로 중합체 및 활택제와 블렌딩하였다. 이 블렌드를 트윈-스크류 압출기에서 압출하였다. 압출 과정에서, 진공을 압출기 배럴에 적용하여 용융물을 탈기시켰다. 2개의 중심 회전 롤러 회전기를 통해 압출물을 캘린더링한 다음, 밀링 전에 냉각하였다. 압출물을 밀링한 후, 외부 부형제와 혼합하였다. 분말 블렌드를 회전식 프레스(10 펀치 스테이션을 구비한 Korsch XL 100)를 사용하여 정제 코어로 압축하여 충분한 경도(최소 25 N)를 얻었다.

오파드라이^TMGreen(Colorcon 03B21726, 130 g/Kg 수용액)과 Driacoater Driam 600 코팅기를 사용하여 정제 코어를 코팅하였다. 도포된 총 코팅액은 정제 코어 1 Kg당 오파드라이^TM 35 g이다.

4.8.3 안정성 연구 - 필름 코팅된 정제

4.8.3.1 프로토콜

건조제와 함께 폴리에틸렌 라이너를 구비한 폐쇄형 HDPE 병에, 4.8.2에 개시된 바와 같이 제조한 필름 코팅형 정제를, 장기 조건(25℃/60% 상대 습도), 및 촉진 조건(40℃/75% 상대 습도)에서 4개월 동안 저장하였다. 샘플을 두기 전에, 1개월, 3개월 및 4개월 후에 테스트하였다.

4.8.3.2 시험관내 평가

섹션 4.7.3.2에 개시된 방법을 이용하여 함수량, 분석 및 불순물을 측정하였다.

핫-스테이지 현미경에 의한 결정도 측정

약물 결정의 존재를 검출하기 위해서 부형제와 화합물 1의 융점 범위에 걸쳐 정상적으로 가열하면서 교차 편광 조건 하에서 광학 현미경으로 분쇄 정제를 조사하였다. 180∼190℃에서 복굴절인 것으로 관찰되는 임의의 입자를 약 210℃에서 용융시키고, 화합물 1로서 분류하였다. 현미경 하에서 관찰되는 약물 결정의 예에 대해서는 도 4 참조.

용해 시험

미코팅 정제 제제에 대해 앞서 개시된 방법으로부터 얻은 용해법을 채용하였다(4.7.3.2 참조). 장치 I(바스킷법)을 사용하여 미국 약전의 일반 절차에 따라서 용해시켰다. 37℃의 온도 및 100 rpm의 교반 속도에서 900 mL 0.3% SDS에 각 용량 단위를 넣었다. 15분, 30분, 45분, 60분 및 90분 후에, 샘플을 빼내고 HPLC로 화합물 1의 함량을 측정하였다:

[표 18]

4.8.3.3 결과

[표 19]

화합물 1/코포비돈 필름 코팅된 고형 분산물 정제(25 mg)의 안정성 연구 결과

[표 20]

화합물 1/코포비돈 필름 코팅된 고형 분산물 정제(100 mg)의 안정성 연구 결과

실시예 5 나노미터 규모의 특성화 연구

5.1 고상 핵 자기 공명 연구

4.6.2에 기재된 용융 압출 공정을 이용하여 약물 담지량을 10%, 25%, 35% 및 40%로 하여 제조한, 화합물 1과 코포비돈의 고형 분산물을, 문헌[Asano, A; Takegoshi, K.; Hikichi, K. Polymer (1994), 35(26), 5630-6]에 개시된 방법론을 이용하여 고상 핵 자기 공명 분광분석(SSNMR)으로 평가하였다. ¹³C 교차 편광 매직 앵글 스피닝 SSNMR 스펙트럼은, 4 mm HFX MAS 탐침이 구비된 Bruker Avance 400WB를 사용하여 9 kHz의 회전율로 100 MHz에서 기록하였다. 약물 담지량을 다르게 한 각 샘플에 대해서, 500 μs 내지 10 ms 범위의 상이한 접촉 시간의 일련의 스펙트럼이 얻어졌다. 상이한 스펙트럼 영역으로부터의 피크 면적을 측정하였다. 화합물 1 또는 코포비돈에 상응하는 피크를 포함하도록 면적을 선택하였다. 접촉 시간 증가에 따라서 피크 면적이 최대 값으로 증가한 다음, 양성자 스핀 확산으로 알려진 공정으로 인해서 감쇄되었다. 이러한 감쇄는 일정한 T_1ρ를 특징으로 하는데, 이는 기준 회전 프레임에서 양성자 스핀 격자 완화를 나타낸다. 상 분리계의 경우, 스핀 확산 길이 스케일보다 더 긴 길이 스케일에서 감쇄 과정에 대한 완화율은 각 성분에 대해 관찰되는 것과 같다. 혼합계의 경우, 각 성분의 가중 평균으로서 단일 값의 T_1ρ이 관찰된다.

10% 및 40%로 화합물 1을 담지한 샘플의 경우 각 자화 감쇄를 단일 지수 함수에 대입하여 매유 유사한 T_1ρ 값을 얻었다. 이는 약물 및 중합체에 대한 유사한 완화 경로를 제안하는 것이며, 단일상이라는 결론이 도출된다.

[표 21]

고상 NMR 연구 결과

5.2 쌍 분포 함수 연구

4.6.2에 기재된 용융 압출 공정을 이용하여 약물 담지량을 10%, 25%, 35% 및 40%로 하여 제조한, 화합물 1과 코포비돈의 고형 분산물을, X-선 분말 회절을 이용하여 평가하고, 각 샘플에 대해 쌍 분포 함수(PDF)를 유도하였다.

5.2.1 데이터 수집

40 kV의 전압과 40 mA의 필라멘트 방출을 이용하여 1.5418Å의 파장을 가지는 X-선을 형성하는 구리원을 구비한 Bruker D8 회절계(평행 광선 광학을 제공하기 위해 사용되는 Goebel 거울은 kβ를 제거하여 평균 파장이 kα1 및 kα2인 광선을 남김)에서 X-선 분말 회절 데이터를 수집하였다. 반사 모드에서 샘플을 측정하고 주사 위치 감응 검출기를 사용하여 회절 패턴을 수집하였다.

진공 하에서 제로 배경 웨이퍼의 회절도를 얻었다. 각 샘플 50 mg(+/- 5 mg)을 칭량하고 제로 배경 홀더에 분산시켜, 거의 완전한 유효 범위를 확보하였다. 이 샘플을 TTK 챔버에 부가한 다음, 진공 내지 < 5 x 10-2 mbar에 두었다. 약 20∼30분 동안 XRPD 데이터를 수집하였다: 각 샘플에 대해 0.2s/단계로 산정되는 0.007091°단계로 4-80°2θ의 데이터 획득 파마리터를 사용하였다.

6.6°2θ에서의 패턴 피크는 동일한 홀더에 의해 유발되며, 각 경우에 실험 당일에 측정되는 블랭크 작동(즉, 빈 샘플 홀더) 공제를 통해 제거되었다.

5.2.2 컴퓨터 방법 - 쌍 분포 함수

각 샘플에 대해 PDF를 산정하였다(S.J.L.Billinge and M.G.Kanatzidis, Chem. Commun., 2004, 749-760; S. Bates et.al, Pharmaceutical Research, 2006, 23(10) 2333-2349; S.Bates et.al., J. Pharmaceutical Sciences, 2007, 96(5), 1418-1433). 측정된 X-선 회절 패턴(산란 함수로도 알려짐)은, 샘플 및 실험적 설정에 관련된 데이타에 대한 다수의 보정을 실시하여 정규화된 산란 함수 S(Q)로 변환시켰다. 그 다음, 수학식 1, s(Q)의 사인 푸리에 변환으로부터 PDF를 형성한다.

[수학식 1]

Q는 산란 벡터 크기이고 Q = 4πsin(q)/λ로부터 유도된다.

PDF는 원자간 거리에 대한 G(r)의 플롯으로서, 또 다른 원자로부터의 주어진 거리 'r'에서 원자를 발견할 확률을 나타낸다. 나노결정질인 X-선 비정질 물질은 장범위 규칙배열(long range ordering)을 가지며, 따라서 장거리에서 원자를 발견할 확률이 상대적으로 높다. 대조적으로, 진정한 비정질 물질은 어떠한 장범위 규칙배열을 보유하지 않고, 따라서 장거리에서 원자를 발견할 확률이 비교적 낮다. PDF는 소프트웨어 PDFgetX2를 이용하여 측정한 X-선 회절 패턴 각각으로부터 형성하였다(X. Qui et.al, J. Appl. Cryst. 2004, 37, 678)

5.2.3 결과

도 5에 도시된 바와 같이, 조사된 임의의 약물 담지량에 있어서 화합물 1과 코포비돈의 고형 분산물에 대해 규칙배열이 15Å를 넘는다는 증거는 거의 없다. 이는 이들 고형 분산물이 비정질이며 유의적인 장범위 규칙배열을 나타내지 않는다는 것을 확인시켜 준다.

5.2.4 PDF의 선형 결합

5.2.4.1 방법

제제의 별도 성분인 비정질 화합물 1과 코포비돈의 PDF를 형성하였다. 그 다음 이들 PDF를 정확한 비율로 합하여(70% 코포비돈 및 30% 비정질 화합물 1) 2개의 물리적 혼합물에 대한 모의 PDF 트레이스를 얻었다. 5.2.2에서 얻어진 트레이스를 모의 트레이스와 비교하였다.

5.2.4.2 결과

도 6에 도시된 바와 같이, 비정질 화합물 1과 코포비돈의 물리적 혼합물은 약 2Å 및 약 3Å에서의 G(r)에 대한 이중 최소값을 포함하여 1∼5Å에서 특징적인 패턴을 나타내었으며; 화합물 1과 코포비돈의 고형 분산물은 약 3Å에서 단일의 두드러지는 최소값을 나타낸다. 이들 데이터는 화합물 1과 코포비돈의 고형 분산물이 진정한 분자 분산물임을 제시한다.

5.3 나노-고온 특성화 연구

4.6.2에 기재된 용융 압출 공정을 이용하여 약물 담지량을 10%, 30% 및 40%로 하여 제조한, 화합물 1과 코포비돈의 고형 분산물을, 원자력 현미경(Gan, Y. Surface Science Reports (2009), 64(3), 99-121; Fulghum, J. E.; McGuire, G. E.; Musselman, I. H.; Nemanich, R. J.; White, J. M.; Chopra, D. R.; Chourasia, A. R. Analytical Chemistry (1989), 61(12), 243R-69R) 및 국부 가열 분석(Harding, L.; King, W. P.; Dai, X.; Craig, D. Q. M.; Reading, M. Pharmaceutical Research (2007), 24(11), 2048-2054.)을 이용하여 평가하였다.

5.3.1 방법

이 작업은 Veeco Explorer 원자력 현미경을 기반으로 한 TA Instruments 2990 Micro-Thermal Analyzer에서 실시하였다. Veeco 1660-00 고 공명 주파수(HRF) 실리콘 탐침을 이용하여 Tapping Mode(TM-AFM)에서 예비적인 샘플 이미징을 실시하였다. Wollaston 와이어 가열 탐침을 이용하여 마이크로-가열 분석(마이크로-TA)을 실시하였다. 나노-가열 분석(나노-TA)은, Anasys Instruments NanoTA1 AFM 액세서리에 의해 제어되는 Anasys Instruments AN2-300 ThermaLeve^TM 도핑 실리콘 탐침을 이용하여 실시하였다. Wollaston 탐침은, 폴리(에틸렌)테레프탈레이트(PET) 필름(용융 = 240℃) 및 실온을 사용하여 온도-캘리브레이션하였다. 3지점 온도 캘리브레이션은 폴리카프로락톤(PCL, Tm = 55℃), HDPE (Tm = 115℃) 및 PET 용융 온도 표준을 이용하여 ThermaLever 탐침에 대해 실시하였다. 샘플을 분석하기 전후에 각 탐침의 캘리브레이션을 검사하였다. 달리 언급된 바 없다면, 모든 국소 가열 분석에서 사용되는 가열율은 20℃/s이었다.

모든 샘플은 수용된 상태 - 즉 성형된 펠렛의 비변형 표면에서 분석하였다.

5.3.2 결과

각종 약물 담지량에서의 샘플은 모두 다양한 정도로 표면 특징을 나타내었지만, 도 7(10% 약물 담지), 도 8(30% 약물 담지) 및 도 9(40% 약물 담지)에 예시된 바와 같이, 매트릭스 내에서 상분리의 어떤 증거도 나타내지 않았다.

5.4 결정화 연구

화합물 1의 결정도에 대한 물의 영향을, 4.6.2에 개시된 용융 압출 공정을 이용하여 제조한 밀링 압출물과, 표 13에 제시되고 4.7.2에 개시된 바와 같이 제조한 정제 조성물에서 조사하였다. 이 연구는, 특허 판매 코팅 조성물인 오파드라이^TM 그린(Colorcon 03B21726, 130 g/Kg 수용액)의 존재 및 부재 하에 수성 슬러리를 이용하여 실시하였다. 슬러리 실험을 개시하기 전에 정제를 분쇄하였다.

5.4.1 실험 조건

하기 물질을 25 mL 바이얼로 칭량하였다.

[표 22]

결정화 연구를 위한 슬러리 제조

50℃로 가열한 물 20 mL를 각 바이얼에 첨가하였다. 생성되는 슬러리를 50℃에서 48 시간 동안 교반시켰다.

XRPD에 의해 생성되는 슬러리 물질을 분석한 결과 화합물 1의 1차 결정형으로서의 H형을 확인하였다. 화합물 1의 H형은 하기에서와 같은 특정 피크를 포함하는 X-선 회절 패턴(λ=1.5418Å)을 나타내었다:

[표 23]

화합물 1의 H형에 대한 XRPD 데이터

화합물 1의 H형은 하기의 추가 피크를 포함하는 X-선 회절 패턴(λ=1.5418Å)을 나타낼 수 있다:

[표 24]

화합물 1의 H형에 대한 추가의 XRPD 데이터

화합물 1의 H형은 또한 상기 첫번째 4개 피크 리스트로부터 선택된 3개 이상의 피크의 임의의 조합을 특징으로 할 수 있다.

화합물 1의 H형의 대표적인 분말 XRPD 패턴은 도 10에 도시되어 있다.

화합물 1의 H형은, 일부 추가의 물리흡착된 물과의 일수화물과 일치하는 TGA를 통한 중량 손실을 나타낸다. 제시된 실시예에서, 존재하는 총 함수량은 4.7 중량%이며; 화합물 1의 일수화물의 이론적인 중량 손실은 4.0%w/w이다.

화합물 1의 H형은 또한 DSC를 이용하여 특성화할 수 있다. 화합물 1의 H형은, 분당 10℃로 0℃에서 300℃로 가열하는 경우 최대 115℃에서 광역 탈수 흡열피크를 나타낸 후, 125∼175℃에서 상전이를 나타낸다. 예리한 흡열피크가 208.0 ± 1℃에서 개시와 함께 관찰되는데, 이는 A형과 일치하는 것이다. H형으로서의 화합물 1에 대한 대표적인 DSC 트레이스는 도 11에 도시되어 있다.

오파드라이^TM의 부재 하에 생성 물질은 H형과 일치하는 강한 XRPD 반사를 나타내는 반면에, 오파드라이^TM의 존재 하에 H형 XRPD 회절 패턴 강도는 상당히 감소하였다. 도 12에 도시된 오파드라이^TM의 XRPD 회절 패턴에서는 25 °2θ 아래에 존재하는 유의적인 피크가 없는 것으로 나타났기 때문에, 이는 간섭의 결과는 아니다. 따라서, 관찰되는 반사 강도가 매우 낮은 것은 단지 소량의 H형의 존재를 나타내는 것이다. 이는 오파드라이^TM가 화합물 1의 비정질 고형 분산물에 대해 안정화 효과를 발휘할 수 있음을 제시할 수 있다. 이 등급의 오파드라이^TM는 4.8에 개시된 필름 코팅 정제 제제의 제조에서의 사용을 위해 선택되었다.

5.5 2차원 상관 분광학 연구

5.5.1 개론

2차원 상관 분광학(2D-COS)은 외부 교란을 계에 적용하고 일부 분광계 장치로 모니터링하는 방법이다. 스펙트럼 강도를 스펙트럼 변수(예, 파장, 주파수 또는 파수)의 함수로서 플롯한다. 스펙트럼 변수의 직교하는 2개의 축은 2D 스펙트럼면을 정하고, 스펙트럼 강도를 제3의 축을 따라 플롯할 수 있다(Noda, L, Dowrey, A. E., Marcott, C, Story, G. M., Ozaki, Y. Appl. Spectrosc. 54 (7) 2000 pp 236A-248A; Noda, I. Appl. Spectosc. 44 (4) 1990 pp 550-561).

동기 2D 상관 스펙트럼에서, 강도는 교란 범위를 따라 측정된 스펙트럼 강도 변화의 동시 또는 동시발생 변화를 나타낸다. 동기 스펙트럼은 선택된 스펙트럼 변수에 대해 동일한 값에 상응하는 대각에 대하여 대칭이며; 상관 피크는 대각 및 비대각 위치에서 나타난다. 오토피크라고 하는 대각 피크는 교란 범위를 따라 선택된 스펙트럼 변수의 특정 값에 대한 강도 편화를 나타내는 반면에, 크로스 피크라고도 하는 비대각 피크는 2개의 상이한 선택된 스펙트럼 변수의 값에서 관찰되는 스펙트럼 강도의 동시 또는 동시발생 변화를 나타낸다. 그러한 동기 변화는 커플링 또는 상호작용을 나타낼 수 있다.

대조적으로, 비동기 스펙트럼에서 강도는 순차 또는 연속 변화를 나타낸다. 비동기 스펙트럼은 대각에 대하여 비대칭 저항성이고 오토피크를 나타내지 않으며, 2개의 스펙트럼 특징이 상으로부터 변하는 경우에만 생기는 크로스 피크로만 이루어져있다. 이 특징은 복합 혼합물에서 독립적으로 작용하는 상이한 성분과 같은 상이한 기원의 스펙트럼 신호로부터 생기는 중복 밴드를 구분하기 위해 사용될 수 있다.

동기 및 비동기 상관 스펙트럼의 경우, 교란 데이터 세트에서 각 개별 스펙트럼으로부터 평균 스펙트럼을 제하여, 노이즈 증가 댓가로 감도를 향상시킬 수 있다.

따라서, 2D-COS는, 교란에 반응하여 생기며 샘플 매트릭스 내에 분자내 또는 분자간 상호작용을 나타낼 수 있는 스펙트럼 변화의 임의의 상관 정도 및 특성을 확립하는데 이용될 수 있다. 약학 고형 분산물에 있어서, 약물과 매트릭스 중합체 간의 상호작용도가 높으면 안정한 균질 분산물의 형성이 촉진되는 경향이 있지만, 그러한 상호작용이 없거나 경쟁적 분자내 커플링이 존재하는 경우에는 반대 작용이 일어날 수 있다.

5.5.2 방법

4.6.1에 개시된 용매 증발 공정에 의해 제조된 고형 분산물 중의 화합물 1과 각종 중합체의 농도 변화 효과를, 적외선 분광분석을 이용하여 연구하였다. 이 스펙트럼은 Thermo Nicolet Magna 550 시리즈 II 분광계에서 수집하였다. 표 25에 제시된 화합물 1과 매트릭스 중합체의 고형 분산물 조성에 대해 2D-COS 스펙트럼을 수집하였다.

[표 25]

혼합 비율을 포함하는 중합체 리스트

T = 시험됨

N/T = 시험되지 않음.

특허 판매 소프트웨어(Omnic 8.0)를 사용하여 각 스펙트럼을 최대 강도 밴드로 표준화하였다. 그 다음 스펙트럼을 쉼표 구분값(CSV) 파일로 전환하고, MS 엑셀^TM로 옮기고 Matlab®(The MathWork^TM)에 대해 포맷하였으며, 여기서 2D 동기 및 비동기 스펙트럼을 형성하였다.

5.5.3 결과

하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트(아코트 MG)

화합물 1의 스펙트럼에서, 최대 강도 밴드가 1630 cm^-1에 위치한다(도 13). 아코트 MG 스펙트럼에서는 최대 강도 밴드가 1050 cm^-1에 위치한다(도 14). 동기 스펙트럼에서는(도 15), 크로스 피크가 1050 cm^-1, 1650 cm^-1 및 1050 cm^-1, 2700 cm^-1에서 나타나지만; 비동기 스펙트럼은(도 16) 이들 상호작용이 특정상 분자내(중합체/중합체)임을 나타낸다.

하이프로멜로스 프탈레이트(HP55S)

HP55S에 대한 적외선 스펙트럼은 도 14에 도시한 바와 같이, 1000 cm^-1 바로 위에서 강한 스펙트럼 특징을 나타낸다. 동기(도 17) 및 비동기(도 18 및 19) 상관 스펙트럼은 1600∼1800 cm^-1 범위에서 약한 혼합형의 분자내 및 분자간 상호작용을 나타낸다.

하이프로멜로스(파마코트 606)

HP55S에서와 같이, 파마코트에 대한 적외선 스펙트럼은 1000 cm^-1 바로 위에서 강한 스펙트럼 특징을 나타낸다(도 14). 동기(도 20) 및 비동기(도 21 및 22) 상관 스펙트럼은 1600∼1800 cm^-1 범위에서 약한 혼합형의 분자내 및 분자간 상호작용을 나타낸다. 파마코트에 대한 분자간(약물-중합체) 상호작용의 강도는 HP55S에 대한 것보다 다소 크다.

포비돈(콜리돈(Kollidon) 25)

포비돈의 적외선 스펙트럼내 주요 밴드(도 14)는 1600 cm^-1이고 화합물 1의 적외선 스펙트럼의 주요 밴드(도 13)와 중복된다. 동기(도 23 및 24) 및 비동기(도 25) 상관 스펙트럼은 수소 결합 상호작용을 나타낸다.

코포비돈(콜리돈 VA64)

코포비돈은 포비돈과 동일한 여러 개의 적외선(도 2) 및 2D 스펙트럼 특징(도 26-29)을 가지지만, 또한 추가의 인자를 나타내는데, 이는 수소 결합 강도가 더 크다는 것을 제안하는 것이다.

5.5.4 결론

화합물 1의 고형 분산물에서 관찰되는 분자간 상호작용도는 매트릭스 중합체의 성질에 따라 크게 좌우된다. 분자간 상호작용의 전체 순위는 표 26에 제시되어 있다.

[표 26]

분자 상호작용 순위

이들 결과는 화합물 1과 코포비돈의 고형 분산물이 특히 안정하고 균질할 수 있음을 제시한다.

실시예 6. 생체이용률 비교 연구

6.1 프로토콜

몇몇 상이한 제시의 약물 100 mg을 공복 비글(n = 6)에게 경구 투여하였다. 투약 제제는 IR 정제(4.1 참조), 마이크로서스펜션(4.2 참조) 및 나노서스펜션(4.5 참조) 제제, 겔루시르^® 44/14 중에 각종 약물 담지량을 함유하는 캡슐(4.3 참조), 용매 증발(4.6.1 참조) 및 용융 압출(4.6.2 참조) 공정에 의해 형성된 고형 분산물을 함유하는 캡슐, 및 용융 압출 고형 분산물로부터 제조한 정제(4.7 참조)였다. 정제 및 캡슐을 투약한 후에는 물 20 ml를 제공한 반면에, 서스펜션 제제 10 mL를 위관투여법으로 투약한 다음 물 10 mL를 제공하여 위관투여용 관을 세척하였다.

투약 후 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 12, 24 및 30 시간에 혈액 샘플을 채취하였다. 이 샘플을 15분 동안 3000 rpm에서 원심분리하고, 혈장을 일반 혈액 튜브로 옮기고 분석때까지 -20℃에서 저장하였다. 수동식 고상 추출(Phenomenex Strata X, 30 mg)법을 이용한 다음 하기 표 27에 특정된 조건을 이용하여 LC-MS를 사용하여 샘플을 분석하였다.

[표 27]

개 혈장에서의 화합물 1의 측정을 위한 LC-MS 조건 요약

6.2 결과

[표 28]

화합물 1 제제에 대한 약동학 데이터 요약

¹충전 전에 크로스포비돈 붕해제(1OO mg/캡슐)와 블렌딩

²충전 전에 만니톨/에어로실(99:1)(167 mg/캡슐)과 블렌딩

도 30 참조. 중합체 기반의 고형 분산물로부터의 C_pmax 및 AUC는 속방형 정제, 겔루시르 캡슐, 마이크로서스펜션/나노서스펜션 제제보다 유의적으로 높았다(P < 0.05)

Claims

매트릭스 중합체를 포함하는 고형 분산물 중에 활성제를 포함하는 약학 제제로서, 상기 활성제는 4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2H-프탈라진-1-온 또는 이의 염 또는 용매화물이고, 상기 매트릭스 중합체는 코포비돈이고 저 흡습성 및 고 연화 온도를 나타내며, 활성제:매트릭스 중합체의 중량비는 1:2 내지 1:4이고 활성제가 20 내지 30 중량% 포함되는 것인 약학 제제.
제1항에 있어서, 상기 활성제는 안정한 비정질 형태인 제제.
제2항에 있어서, 상기 활성제의 90% 이상이 비정질 형태인 제제.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 코포비돈은 6:4 질량비의 1-비닐-2-피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체인 제제.
제4항에 있어서, 상기 고형 분산물은 도데실황산나트륨(라우릴황산나트륨); 도큐세이트 나트륨; 세트리마이드; 염화벤제토늄; 염화세틸피리디늄; 라우르산; 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체; 폴리옥시에틸렌 스테아레이트 및 폴록사머로부터 선택되는 표면 활성제를 포함하는 것인 제제.
제1항에 있어서, 활성제:매트릭스 중합체의 중량비는 1:2.3이고, 활성제의 양은 25 중량%이며, 또한 콜로이드성 이산화규소 1.8 중량%, 만니톨 14.7 중량% 및 스테아릴푸마르산나트륨 1 중량%를 포함하는 제제.
제1항에 있어서, 점막 투여용인 제제.
제1항에 있어서, 상기 고형 분산물은 용매 증발 또는 용융 압출에 의해 제조되는 것인 제제.
제8항에 있어서, 상기 고형 분산물은 용융 압출에 의해 제조되는 것인 제제.
환자의 암 치료를 위한 4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2H-프탈라진-1-온의 일일 약학 용량 형태의 의약으로서, 상기 용량은 매트릭스 중합체를 포함하는 고형 분산물 중에 4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2H-프탈라진-1-온을 10∼1000 mg 함유하고, 상기 매트릭스 중합체는 코포비돈이고 저 흡습성 및 고 연화 온도를 나타내며, 4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2H-프탈라진-1-온:매트릭스 중합체의 중량비는 1:2 내지 1:4인 의약.
4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2H-프탈라진-1-온의 고형 비정질 분산물의 제조 방법으로서,
(i) 4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2H-프탈라진-1-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 적량과 매트릭스 중합체의 원하는 양을 혼합하는 단계로서, 상기 매트릭스 중합체는 코포비돈이고 저 흡습성 및 고 연화 온도를 나타내며, 4-[3-(4-사이클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2H-프탈라진-1-온:매트릭스 중합체의 중량비는 1:2 내지 1:4인 단계;
(ii) 혼합물의 온도를 증가시켜 용융물을 생성하는 단계; 및
(iii) 상기 용융물을 압출시켜 고형 생성물을 생성하는 단계
를 포함하는 제조 방법.
제11항에 있어서, 상기 단계 (iii)에서 상기 용융물을 몰드로 압출하는 제조 방법.
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