KR101953270B1 - 무정형 레터모비어 및 그의 경구 투여용 고체 제약 제제 - Google Patents

무정형 레터모비어 및 그의 경구 투여용 고체 제약 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 무정형 레터모비어 및 그의 경구 투여가능한 고체 제약 제제 (즉시 방출 제제)를 제공한다. 상기 무정형 레터모비어는 30℃ 내지 60℃의 온도에서 휘발성 유기 용매, 특히 아세톤 중에서 유기 용액을 롤러-건조시킨 후, 수득된 무정형 레터모비어를 건조시키거나, 또는 아세톤 또는 아세토니트릴로부터 선택된 수혼화성 용매로부터 역용매로서 과량의 물 내로 침전시킨 후, 수득된 무정형 레터모비어를 여과 또는 원심분리하여 상기 유기 용액으로부터 단리시 즉시 방출 제제에 적절하다. 무정형 레터모비어의 즉시 방출 제제는 헤르페스비리다에 군과 연관된, 바람직하게는 시토메갈로바이러스 (CMV)와 연관된, 보다 더 바람직하게는 인간 시토메갈로바이러스 (HCMV)와 연관된 질환의 예방 방법 또는 치료 방법에 사용하고자 한다.

Description

무정형 레터모비어 및 그의 경구 투여용 고체 제약 제제 {AMORPHOUS LETERMOVIR AND SOLID PHARMACEUTICAL FORMULATIONS THEREOF FOR ORAL ADMINISTRATION}
본 발명의 기술 분야는 제약 화학/생약 제제이다. 본 발명은 경구 투여용 무정형 화합물인 레터모비어(Letermovir)의 신규한 안정한 생약 제제에 관한 것이다. 상기 제제는 바이러스 질환, 특히 인간 시토메갈로바이러스 (이하 HCMV) 감염의 치료 방법에서 경구 투여되는 약제로서 사용하기에 적절하다. 또한, 본 발명은 무정형 상태의 활성 제약 성분 (이하 API)으로서 레터모비어를 단리하는 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 화합물이 경구 투여용 고체 제약 제제 중에서 제제화될 수 있도록 하는 입자 크기 분포, 비표면적 및 독성 불순물 함량에 관하여 이로운 물리화학적 성질을 갖는 무정형 레터모비어에 관한 것이다.
무정형 상태의 API는 제약 산업에 그의 단리 및 생약 제제화 중에 직면하게 되는 문제를 갖는 것으로 널리 공지되어 있다. 특히 쯔비터이온 화합물, 예컨대 각종 염 형태로 발생되는 것으로 공지된 레터모비어는 합성 및 생약 제제화 중에 다수의 도전을 제공한다.
레터모비어는 HCMV 감염을 다루기 위한 고도 활성 약물로서 공지되어 있으며, 문헌 [Lischka et al., In Vitro and In Vivo Activities of the Novel Anticytomegalovirus Compound Letermovir. Antimicrob. Agents Chemother. 2010, 54: p.1290-1297] 및 [Kaul et al., First report of successful treatment of multidrug-resistant cytomegalovirus disease with the novel anti-CMV compound Letermovir. Am. J. Transplant. 2011, 11:1079-1084] 뿐만 아니라 [Marschall et al., In Vitro Evaluation of the Activities of the Novel Anticytomegalovirus Compound Letermovir against Herpesviruses and Other Human Pathogenic Viruses. Antimicrob. Agents Chemother. 2012, 56:1135-1137]에 광범위하게 기재되어 있다.
HCMV는 헤르페스비리다에(Herpesviridae) 또는 헤르페스 바이러스로 공지된 바이러스과에 속하는 바이러스 종이다. 통상적으로 HCMV로 축약하며, 다르게는 인간 헤르페스바이러스-5 (HHV-5)로 공지되어 있다. 헤르페스비리다에에서, HCMV는 또한 기타 포유동물로부터의 시토메갈로바이러스를 포함한, 베타헤르페스비리나에(Betaherpesvirinae) 아과에 속한다.
HCMV 감염이 신체를 통하여 발견될 수 있기도 하나, 이는 종종 타액선과 관련되어 있다. HCMV 감염은 통상적으로 건강한 인간에서는 간과되지만, 면역-손상된 대상체, 예컨대 HIV 감염자, 장기 이식 수용체 또는 신생아에게는 생명을 위협할 수 있다. 특히, HCMV는 선천적 기형 및 이식 수용체에서의 생명을 위협하는 질환의 선두적인 바이러스 원인으로 남아 있다.
현재 승인된 항-HCMV 약물은 바이러스성 DNA 폴리머라제인 pUL54를 표적화한다. 공지 화합물인 간시클로비르 (GCV)는 뉴클레오시드 유사체로서 작용한다. 그의 항바이러스 활성은 HCMV 단백질 키나제인 pUL97에 의한 인산화를 필요로 한다. 이와 관련하여, 뉴클레오티드 유사체로서 시도비르 (CDV)는 이미 인산화되어 활성을 갖게 된다. 포스카네트 (FOS)는 상이한 방식의 작용을 갖는다. 이는 pUL54의 피로포스페이트 결합 부위를 차단하여 폴리머라제 작용을 직접 억제한다. 그러나, 상기 약물은 독성 및 약물 내성의 출현과 관련되어 있는 것으로 공지되어 있다. 추가로, 그의 생체이용률은 개선가능한 것으로 남아 있다.
벤즈이미다졸 리보뉴클레오시드의 합성 및 평가에 의해 새로운 방식의 작용을 수반하는 경구 활성이 더 크며, 독성이 적은 HCMV 항바이러스 약물을 개발하고자 하는 시도가 이루어져 왔다. 이러한 부류의 약물은 HCMV에 대한 활성이 크며, 바이러스 터미나제 복합체를 표적화하는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 상기 화합물은 대사가 불안정한 것으로 밝혀졌다.
더욱이, 벤즈이미다졸 리보뉴클레오시드에 대해 내성인 HCMV는 내성이 바이러성 오픈 리딩 프레임 (이하 ORF) UL89 및 UL56으로 맵핑되는 것이 기재되어 있다 (cf. Krosky et al., Resistance of Human Cytomegalovirus to Benzimidazole Ribonucleosides - Maps to Two Open Reading Frames: UL89 and UL56, Journal of Virology, 1998, p. 4721 - 4728, and Evers et al., Inhibition of Human Cytomegalovirus Replication by Benzimidazole Nucleosides Involves Three Distinct Mechanisms, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2004, p. 3918 - 3927).
BAY 38-4766은 HCMV 복제의 또 다른 강력한 및 선택적 억제제이며, 항-HCMV-약물인 페닐렌디아민 술폰아미드의 신규한 비-뉴클레오시드 부류의 대표예이다. 또한, 이는 바이러스 터미나제 복합체를 표적화한다. BAY 38-4766은 고 분자량 바이러스 DNA 콘카테머의 단량체 게놈 길이로의 절단을 방지한다. 그러나, 상기 화합물의 개발은 중단되었다.
더욱이, 특히 바이러스 ORF UL56 및 UL89에서 돌연변이를 함유하는 화합물 내성 HCMV가 기재되어 있다 (cf. Buerger et al., A Novel Non-nucleoside Inhibitor Specifically Targets Cytomegalovirus DNA Maturation via the UL89 and UL56 Gene Products, Journal of Virology, 2001, p. 9077 - 9086).
개선된 항-HCMV 약물을 발견하고자 하는 다른 시도는 소 분자량 화합물인 BAY 82-3286 및 3,4 디히드로퀴나졸린, 예컨대 레터모비어를 확인시켜 주었다.
Figure 112016004088214-pct00001
상기 기재된 화합물과 대조적으로, 레터모비어로서 3,4 디히드로퀴나졸린은 자손 HCMV DNA 또는 바이러스 단백질의 합성을 억제하지 않으면서 바이러스 복제를 차단한다. 사실상, 레터모비어는 바이러스 터미나제를 수반하는 작용 방식에 의해 작동되는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 그의 바이러스 터미나제 복합체와의 상호작용의 방식 및 그의 화학적 구조는 BDCRB 및 BAY 38-4766을 비롯한 HCMV 터미나제 복합체를 표적화하는 것으로 공지된 모든 기타 현재까지 특징화된 약물과는 구별된다. 설치류 시토메갈로바이러스에 대한 항바이러스 활성이 BDCRB 및 BAY 38-4766을 비롯한 모든 공개된 절단/패키징 억제제에 대해 기재되어 있으나, 레터모비어는 인간 시토메갈로바이러스에 대한 단독의 활성을 가지며, 그리하여 특이적 인간 항-HCMV 약물로서 높은 가능성을 갖는다.
레터모비어의 정확한 화학명은 하기 제시된 바와 같은 화학식 I을 갖는 (S)-{8-플루오로-2-[4-(3-메톡시페닐)-1-피페라지닐]-3-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로-4-퀴나졸리닐}아세트산; 즉 C29H28F4N4O4이다:
<화학식 I>
Figure 112016004088214-pct00002
레터모비어의 합성은 US 2007/0191387 A1, 예시의 실시양태 14 및 15, 제40면 및 제41면, 단락 [0495] 내지 [0505]에 개시되어 있다. 레터모비어는 우수한 시험관내 및 생체내 항-HCMV 활성을 나타내며, 임상 IIb상 시험을 완료하였다. US 2007/0191387 A1에는 경구 투여가능한 고체 생약 제제에 적절하도록 하는 입자 크기 분포, 비표면적 및 제약상 허용되는 불순물 함량에 관한 레터모비어의 특정한 물리화학적 성질에 대해서는 언급되어 있지 않다.
레터모비어의 제조는 WO 2006/133822의 실시예 11에 기재되어 있다. WO 2006/133822에는 경구 투여가능한 고체 생약 제제에 적절하도록 하는 입자 크기 분포, 비표면적 및 제약상 허용되는 불순물 함량에 관한 레터모비어의 특정한 물리화학적 성질에 대해서는 언급되어 있지 않다.
WO 2013/127971 A1에는 레터모비어의 나트륨 및 칼슘 염 및 그의 용매화물 및, 그의 항바이러스제로서의 용도가 기재되어 있다. WO 2013/127971 A1에는 경구 투여가능한 고체 생약 제제에 적절하도록 하는 입자 크기 분포, 비표면적 및 제약상 허용되는 불순물 함량에 관한 레터모비어의 특정한 물리화학적 성질에 대해서는 언급되어 있지 않다.
레터모비어는 바이러스 터미나제 서브유닛을 수반하지만, 이러한 효소 복합체를 표적화하는 것으로 공지된 기타 화합물 부류의 것과는 별개인 특이적 항바이러스 기전을 통하여 HCMV 복제를 억제한다 (cf. Goldner et al., The Novel Anticytomegalovirus Compound AIC246 (Letermovir) Inhibits Human Cytomegalovirus Replication through a Specific Antiviral Mechanism That Involves the Viral Terminase, Journal of Virology, 2011, p. 10884 - 10893).
그러나, 쯔비터이온 레터모비어는 제약 화학 분야에서 심각한 문제가 되는 화학적 성질을 갖는다. 그 후, 쯔비터이온으로서 단리된 레터모비어는 무정형 상태로 유지될 수 있는 반면, 산 및 염기성 염의 형태에서 레터모비어는 제한된 수의 반대 이온과 함께 결정화될 수 있다 (또한, 독일 특허 출원 10 2012 101 673.9; 독일 특허 출원 10 2012 101 659.3 참조).
API 레터모비어를 재현가능하게 쯔비터이온 형태로 결정화시키고, 안정한 다형태로서 결정된 것을 유지하고자 하는 시도는 오늘날까지 실패하였다. 따라서, 레터모비어는 충분한 용해 특징이 경구 투여를 위한 정제/캡슐 제제로 수행되도록 할 수 있는 그의 물리화학적 성질을 보존하면서 충분한 수율 및 순도에 의해 그의 무정형 상태로 단리되어야 한다.
이러한 관점에서, 레터모비어의 용액 제제만이 관련 기술분야에 공지되어 있다. 그러나, 정맥내 적용가능한 제제에 대한 무정형 레터모비어는 과량의 아르기닌 또는 리신을 첨가하거나 또는 수산화나트륨과 조합된 시클로덱스트린의 첨가에 의해 물 중에서만 완전하게 용해되었다 (w/w 및 w/o 에탄올).
본 발명의 목적은 경구 투여에 적절한 무정형 상태의 레터모비어의 신속 용해 고체 투여 형태, 예컨대 정제 및/또는 캡슐을 수득하고자 하는 것이다. 이러한 문맥에서, 본 발명의 추가의 목적은 충분한 생체이용률을 갖는 경구 투여용 고체 무정형 API 레터모비어의 경구 투여 형태를 수득하고자 하는 것이다.
그러나, 분무 및 고 전단 과립화 둘 다를 사용한 레터모비어 및 과량의 아르기닌의 수용액에 기초한 습식 과립화는 즉시 방출 (이하 IR)에 충분한 용해를 나타내는 정제/캡슐을 초래하지 않았다. 특히, 순수한 API로서 레터모비어의 단리에 관하여 문제가 발생하였으며, 순도 및/또는 화학적 안정성은 저급 알콜을 비롯한 대부분의 유기 용매의 경우에는 불충분하였다. 따라서, 기대에 반하여, 아르기닌을 첨가하는 정맥내 제제에 대한 접근법은 레터모비어의 정제/캡슐 제제로 전달 불가하였다. 아르기닌은 실시예 1에 제시된 바와 같이 고체 투여 형태에서 레터모비어의 용해 성질에 대한 긍정적인 영향을 미치지 않았다.
또한, 본 발명자가 수행한 용해도 실험에 의하면, 1 내지 7.5 레터모비어 용해도의 pH-범위에서와 같이 무정형 레터모비어의 문제의 용해도 프로파일은 실시예 2에 제시된 바와 같이 0.4 내지 >1 ㎎/㎖로 변경된 것으로 확인되었다.
발명의 간단한 설명
놀랍게도 예상밖으로, 본 발명은 경구 투여를 위한 고체 제약 제제에 대한 추가의 가공에 충분한 무정형 상태의 순수한 API 레터모비어를 제공한다. 본원에서 제공된 고체 제약 제제는 1,000 ㎖ 0.1 N HCl/0.2% 소듐 라우릴 술페이트 매질 중 37.0℃±0.5℃에서 50 rpm의 패들 속도로 Ph. Eur. 방법 2.9.3, 장치 2를 사용하고 하기와 같이 30분의 시점에서 역상 HPLC에 의해 측정하여 용해에 대해 시험시 30분 이내에 >50%의 과립화된 제제 중의 무정형 레터모비어의 용해 성질이 가능하다:
HPLC 작동 조건:
칼럼: 워터스 시메트리 뉴클레오실(Waters Symmetry Nucleosil) 100 C18, 40 ㎜×4.0 ㎜, 10 ㎛
검출 파장: 256 ㎚
대략적 실행시간: 4분
대략적 체류 시간: 1.3분
칼럼 온도: 40℃
주입 부피: 20 ㎕
유량: 1.5 ㎖/min
이동상: 완충제 pH 4.0/아세토니트릴; 55/45 v/v.
따라서, 상기 개선된 용해 성질에 기초하여 높은 정도의 경구 생체이용률이 예상될 수 있다.
제1의 주요 측면에서, 본 발명자들은 무정형 레터모비어가 바람직하게는
i) 휘발성 유기 용매, 바람직하게는 아세톤 중에서 무정형 레터모비어 용액의 롤러-건조 또는
ii) 수혼화성 용매 (바람직하게는 아세톤 또는 아세토니트릴)로부터 역용매로서 과량의 물에 무정형 레터모비어의 침전
에 의해 단리될 수 있다는 것을 발견하였다.
원칙적으로, 무정형 화합물, 예컨대 레터모비어는 또한 유기 용매 중의 용액의 분무 건조 또는 증발에 의해 단리될 수 있으나, 레터모비어의 경우 무정형 API 레터모비어 중에 잔존하는 상당량의 잔류 용매로 인하여 수율 및/또는 순도가 불충분하였다.
제2의 주요 측면에서, 본 발명자들은 2종의 바람직한 제조 방법을 발견하였으며, 즉 롤러 건조기 위에서 단리된 레터모비어의 경우 API는 바람직하게는 습식 과립화를 사용하여 가공되며, 침전된 레터모비어의 경우 API는 바람직하게는 건식 과립화를 사용하여 가공된다.
두 공정 모두, 1,000 ㎖ 0.1 N HCl/0.2% 소듐 라우릴 술페이트 매질 중 37.0℃±0.5℃에서 50 rpm의 패들 속도로 Ph. Eur. 방법 2.9.3, 장치 2를 사용하고 하기와 같이 30분의 시점에서 역상 HPLC에 의해 측정하여 용해에 대해 시험시 30분 이내에 >50%의 과립화 제제 중의 레터모비어의 용해 성질을 나타내며 재현가능한 API로서 무정형 레터모비어의 생약 제제의 제조가 가능하다:
HPLC 작동 조건:
칼럼: 워터스 시메트리 뉴클레오실 100 C18, 40 ㎜×4.0 ㎜, 10 ㎛
검출 파장: 256 ㎚
대략적 실행시간: 4분
대략적 체류 시간: 1.3분
칼럼 온도: 40℃
주입 부피: 20 ㎕
유량: 1.5 ㎖/min
이동상: 완충제 pH 4.0/아세토니트릴; 55/45 v/v.
발명의 상세한 설명
본 발명은 무정형 API 레터모비어의 개선된 단리 및 경구 투여를 위한 충분한 용해 성질을 갖는 그의 화학적으로 안정한 생약 제제에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 고체 무정형 API 레터모비어 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 함유하며, 그의 충분한 생체이용률을 나타내는 경구 투여 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐에 관한 것이다. 게다가, 본 발명은 바이러스 질환의 치료 방법, 특히 HCMV 감염에 대한 치료 방법에 사용하기 위한 고체 무정형 API 레터모비어 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 경구 적용가능한 제약 제제에 관한 것이다.
본 발명의 문맥에서, 무정형 레터모비어에 기초한 적절한 생약 제제에 대해 직면하는 문제점은
a) 경구 제제의 제조에 충분한 물리화학적 성질을 나타내는 순수한 형태의 무정형 레터모비어를 수득하도록 유기 용매 중의 용액으로부터 그의 불가피한 단리 및
b) 레터모비어를 무정형 상태로 유지하며, IR 정제 또는 캡슐 과립화가 가능한 적절한 생약 제제의 제공에 의해 반영된다.
상기 항목 a)에 관하여, 도 12는 레터모비어의 바람직한 합성 경로에 대한 반응식을 도시한다. 여기서, 좌측 하단의 단계 4) - 용매 교체 이전의 별표는 본 발명에 의한 단리가 개시되는 단계를 나타낸다.
이와 관련하여, 본 발명은 본 발명에 기초하여 상기 문제점, 이른바
a) 순수하며, 화학적으로 안정하며, 무정형 상태인 레터모비어를 수득하는 적절한 단리 기술의 제공,
b) IR 정제/캡슐 투여 형태로 수행되는 충분한 용해 성질, 즉 30분 이내에 레터모비어의 >50% 용해를 제공하는 무정형 레터모비어의 정제/캡슐 제조에 대한 적절한 방법의 제공에 대한 해결책을 제공한다.
본 발명은 놀랍게도 예상밖으로 30분 이내에 >50%의 과립화 제제 중의 무정형 레터모비어의 용해를 특징으로 하는 레터모비어 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 화학적으로 안정하며, 경구 투여가능한 고체 제약 제제를 제공한다.
추가로, 본 발명은 놀랍게도 예상밖으로 30 내지 95%, 바람직하게는 50 내지 95%, 보다 바람직하게는 60 내지 95%의 과립화 제제 중의 무정형 API 레터모비어의 절대 생체이용률 (F)을 특징으로 하는 레터모비어 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 화학적으로 안정하며, 경구 투여가능한 고체 제약 제제를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 놀랍게도 예상밖으로 >30%, 바람직하게는 >40%, 보다 바람직하게는 >50%, 보다 더 바람직하게는 >70%, 보다 더 바람직하게는 >80%, 가장 바람직하게는 >90%의 과립화 제제 중의 무정형 API 레터모비어의 절대 생체이용률 (F)을 특징으로 하는 레터모비어 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 화학적으로 안정하며, 경구 투여가능한 고체 제약 제제를 제공한다.
화학적 안정성은 그의 활성을 또한 적용가능한 투여 형태, 예컨대 경구 사용을 위한 정제 또는 캡슐의 형태로 유지하는 제약 물질에 대해 중요하다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 API의 화학적 안정성이 특히 제제의 조성 그 자체 이외의 그의 단리 공정, 그의 혼합물, 그의 제조 방법에 그리고 저장 조건 그 자체에 의존한다는 것을 숙지할 것이다. 이와 관련하여, 예를 들어 저장 온도, 저장 상대 습도 및 저장 기간에 대한 상관관계에서의 증가로 인하여 불순물은 API, 예컨대 레터모비어로부터 분해될 수 있다는 것은 통상의 지식에 해당한다.
그에 따라, 본 발명의 제1의 주요 측면에서, 레터모비어는 유기 용매 중의 용액으로부터 충분한 수율 및 순도로 단리되며, 레터모비어는 경구 정제/캡슐 제제가 충분한 용해 특징, 즉 30분 이내의 무정형 레터모비어의 >50% 용해를 제공할 수 있도록 하기 위한 보존된 물리화학적 성질을 갖는 그의 무정형 상태로 안정화된 것을 유지한다.
본 발명에 의하면, 최종 화학적 합성 단계에서, 레터모비어는 (2S, 3S)-(+)-디-O-4-톨루오일-D-타르타르산을 사용한 결정화에 의해 거울상이성질체 둘 다의 분리에 사용되는, 해당 메틸 에스테르의 비누화에 의해 생성된다. 키랄 산은 메틸-tert-부틸-에테르 (이하 MTBE) 용액으로부터 수성 중탄산염을 사용한 추출에 의해 제거되며, 레터모비어의 메틸 에스테르는 2상 혼합물 중의 수성 수산화나트륨을 사용하여 비누화시켰다.
비누화 후, 쯔비터이온 형태는 중성 pH에서 MTBE로 추출될 수 있다. 마지막으로, 아세톤으로의 용매 교체를 수행하였으며, 무정형 API 레터모비어는
i) 롤러 건조기의 사용에 의해 또는
ii) 무정형 API 레터모비어의 아세톤 또는 아세토니트릴 용액을 과량의 교반된 물 내로 침전시킨 후, 40-80℃의 고온에서 원추형 건조기내에서 건조시켜 단리될 수 있다.
대안으로, 침전은 역용매로서 물을 무정형 API 레터모비어의 아세토니트릴 또는 아세톤 용액에 첨가하여 강제 실시될 수 있다. 이러한 공정은 점착성 물질을 생성하는데, 이는 추가로 가공하여 고체 무정형 API 레터모비어를 수용하여야 하며, 이는 여과에 의해 단리 가능하다.
상기 단리 방법으로 인하여, 레터모비어는 무정형 상태로, 잔류 용매의 허용 한계치와 함께 화학적 및 키랄 순도로 단리될 수 있어서 추가의 단계, 예컨대 제분 또는 미분화 없이 생약 제제에 적절한 물리화학적 성질을 나타낸다.
상기 물리화학적 성질로는 단리된 레터모비어를 하기 예시의 조건을 적용하면서 브루나우어-엠멧-텔러(Brunauer-Emmett-Teller) (BET) 비표면적 (SSA) 분석으로 처리시 본 발명에 의해 수득된 무정형 레터모비어의 비표면적 1 ㎡/g 이상을 포함한다.
원리: 77 K에서의 질소 흡착; 브루나우어, 엠멧 및 텔러 (BET)에 의한 방법
방법: USP <846>에 의한 부피측정법 (방법 II)
기기: 트리스타(Tristar) 3000/VacPrep 061 (마이크로메리틱스(Micromeritics))
샘플 질량: 약 1.5-2.5 g
샘플 제조: 2시간 동안 40℃에서 진공 (최종 진공 <2.7 Pa) 하에서 탈기시킴
압력 범위 p/p0: 0.05-0.15 (3 데이터 포인트).
상기 물리화학적 성질은 또한 본 발명의 단리된 레터모비어를 하기 예시의 조건을 적용하면서 입자 크기 분포 분석으로 처리시 10 ㎛ 이하의 입자 크기 분포 (PSD) 중앙값을 포함한다:
디바이스: 건식 분산과 함께 마스터사이저(Mastersizer) 2000
방식: 프라운호퍼(Fraunhofer); 중량 분량: 0.3-0.4 g
측정 시간: 20초
배경 시간: 6초
차광(Obscuration) 한계치: 0.5 내지 6%
샘플 트레이: 마이크로 부피; 볼이 있는 작은 체
공급률: 45-55%
분산 압력: 2.5 bar
4개의 독립적 분석을 수행하여야 하며, 결과의 평균값을 구하여야 한다.
상기 물리화학적 성질은 또한 본 발명에 의한 단리된 레터모비어의 제약상 허용되는 독성 불순물 함량, 이른바
i) 번호 12의 하기 구체적인 실시양태에서 상세하게 명시된 바와 같은 정적 헤드스페이스 기체 크로마토그래피에 의해 측정시 </= 31 ppm의 메시틸 옥시드의 불순물 함량
및/또는
ii) 하기 작동 조건을 갖는 기체 크로마토그래피에 의해 측정시 <20 ppm, 바람직하게는 <15 ppm, 보다 바람직하게는 <10 ppm, 보다 더 바람직하게는 <5 ppm, 가장 바람직하게는 <1.5 ppm의 3-메톡시아닐린의 불순물 함량을 포함한다:
기기: 기체 크로마토그래프, 예를 들어 애질런트(Agilent) 6890
칼럼: DB-1
60 m 길이, 0.25 mm 내경, 1 ㎛ 필름 두께
캐리어 기체, 유량: 질소, 1.7 ㎖/min, 일정한 유동
분할비: 1:5
주입기 온도: 150℃
오븐 온도 프로그램
출발 온도: 70℃
유지 시간: 5 min
1. 가열 속도: 8 K/min
1. 최종 온도: 120℃
유지 시간: 22 min
2. 가열 속도: 25 K/min
2. 최종 온도: 300℃
유지 시간: 2 min
분석 시간: 42.45 min
주입 부피: 5 ㎕
FID:
온도: 300℃
연소 기체: 수소: 40 ㎖/min; 공기: 450 ㎖/min
메이크-업 가스 (N2): 25 ㎖/min
퍼지 실시
캐리어 기체, 유량: 질소: 2.5 ㎖/min, 일정한 유동
분할비: 1:5
주입기 온도: 300℃
오븐 온도 프로그램
출발 온도: 300℃
유지 시간: 15 min
분석 시간: 15 min
주입 부피: 5 ㎕
상기 문맥에서, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 입자 크기가 감소함에 따라 분말 유사 무정형 레터모비어의 비표면적이 증가한다는 것을 숙지할 것이다. 그에 따라, 활성 제약 성분인 레터모비어의 표면이 증가되며, 이는 고체 투여 형태로 경구 투여시 그의 용해 및 재흡수 프로파일을 개선시킨다.
본 발명의 놀랍게도 예상밖의 발견은 본원에 개시된 바와 같은 단리 방법에 의해 중앙 입자 크기 분포 10 ㎛ 이하 및/또는 비표면적 1 ㎡/g 이상인 무정형 레터모비어를 수득할 수 있다는 점이다. 게다가, 본 발명의 방법에 의해 수득된 무정형 레터모비어는 고체 경구 투여 형태로 용이하게 제제화하기에 제약상 허용되도록 높은 정도의 순도를 나타낸다.
이에 이어서, 본 발명자들은 그의 제약상 활성 및 용해 성질에 영향을 미치지 않으면서 상기 무정형 상태를 보존하는 무정형 상태의 단리된 레터모비어를 위한 생약 제제를 발견하였다.
그에 따라, 본 발명의 제2의 주요 측면에서, 놀랍게도 예상밖으로, 본 발명자들은 30분 이내에 >50%의 과립화 제제 중의 무정형 레터모비어의 용해 성질을 갖는 무정형 레터모비어의 화학적으로 안정한 생약 제제를 발견하였다.
본 발명의 제2의 주요한 측면의 문맥에서, 놀랍게도 예상밖으로, 본 발명자들은 30 내지 95%, 바람직하게는 50 내지 95%, 보다 바람직하게는 60 내지 95%의 절대 생체이용률 (F)을 나타내는 무정형 상태의 레터모비어의 고체 제약 제제를 발견하였다.
따라서, 본 발명은 레터모비어의 준안정한 무정형 상태의 잇점, 즉 개선된 용해 성질을, 무정형 상태를 보존하는 적절한 생약 제제와 조합하며, 그리하여 경구 투여가능한 고체 투여 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐을 제공한다. 게다가, 본 발명은 >30%, 바람직하게는 >40%, 보다 바람직하게는 >50%, 보다 더 바람직하게는 >70%, 보다 더 바람직하게는 >80%, 가장 바람직하게는 >90%의 과립화 제제 중의 무정형 API 레터모비어의 절대 생체이용률 (F)을 나타내는 레터모비어의 고체 제약 제제를 수득하도록 무정형 상태의 레터모비어의 친유성을 이용한다.
용해 성질에 관한 개선에도 불구하고, 또한 본 발명에 의한 단리 기술 및 제조 방법에 의해 보존되는 무정형 상태의 레터모비어의 친유성은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 무정형 API 레터모비어의 생체이용률 성질을 개선시킨다.
게다가, 무정형 상태가 준안정한 상태이어서 결정화에 대한 열역학적 동기를 생성한다는 것은 통상적으로 공지되어 있다. 주로 결정질 약물이 무정형 상태로 전환되어 용해도 및 용해 특징을 향상시키는 경우, 예를 들어, 결정화에 대해 약물-중합체 응집체를 안정화시키기 위하여 제약상 허용되는 중합체를 사용한 상기 약물의 고체 분산 (또는 용융 압출)을 생성하는 것은 통상적인 실시에 해당한다.
그러나, 본 발명의 제1의 주요 측면에 의한 단리 기법으로 인하여, 무정형 레터모비어의 장시간 안정한 고체 제약 제제는 고체 분산 또는 용융 압출로서 가공하지 않고 제공된다. 이와 관련하여, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 고 품질의 무정형 레터모비어의 단리는 하챦은 실시가 아니라는 점을 숙지할 것이다.
롤러 건조기를 사용한 레터모비어의 단리
본 발명자들은 레터모비어를 단리하기 위한 롤러 건조 공정이 적절하다는 것을 발견하였다.
본 발명에 의하면, 상기 공정은
· 약 200 mbar의 압력을 갖는 진공 챔버내에 설치된 가열된 회전 드럼 (40-60℃, 바람직하게는 60℃) 위의 매우 얇은 필름으로서 적용된, 아세톤 중의 레터모비어의 용액을 사용하고,
· 그 후, 레터모비어를 긁어내기 도구를 사용하여 드럼으로부터 제거하여 출발된다.
이러한 공정은 작동 용량이 한정되며, 무정형 상태의 레터모비어를 전달하며, 이는
· 최종 건조 공정을 수행하여
잔류 용매에 대한 ICH 요건을 충족하여야 한다.
아세토니트릴 또는 아세톤으로부터 과량의 물 내로의 침전에 의한 레터모비어의 단리
본 발명자들은 추가로 아세토니트릴 또는 아세톤으로부터 과량의 물 내로 침전시 레터모비어를 무정형 상태로 단리될 수 있다는 것을 발견하였다.
그러므로, 또 다른 측면에서, 본 발명은 수혼화성 용매인 아세토니트릴 또는 아세톤으로부터 과량의 교반된 물로의 침전을 특징으로 하는, 상기 무정형 레터모비어를 단리하기 위한 침전 공정을 제공한다. 여과 또는 원심분리를 통해 단리를 수행한다. 그 후, 임의로 진공 하에서 건조 단계를 수행한다.
상기 언급된 것을 수행한 후, 본 발명자들은 침전, 여과 및 진공 하에서 40-80℃의 고온에서의 건조가 우수한 순도 및, 특히 입자 크기 분포 및 비표면적에 관하여 적절한 물리화학적 성질을 갖는 무정형 레터모비어의 단리에 적절하여 정제로의 추가의 제제화가 가능하다는 것을 밝혀냈다.
레터모비어의 단리에 대한 용매의 영향
추가로, 본 발명자들은 레터모비어의 단리가 일반적으로 용매 의존성이며, 그리하여 레터모비어를 순수한 및 화학적으로 안정한 무정형 상태로 수득하기 위하여 특정한 및 적절한 용매가 필요하다는 것을 발견하였다.
무정형 레터모비어를 제약 등급으로 수득하기 위한 화학물질 개발 및 최적화 실험 중에, 하기 수혼화성 용매를 연구하였다: 에탄올, 테트라히드로푸란 (THF), 메틸 에틸 케톤 (MEK, 2-부타논), 메탄올 및 아세토니트릴.
본 발명자들은 품질 원인 (불순물, 잔류 용매)에 대해 또는 침전의 공정 및 침전 그 자체에 대해 무정형 레터모비어를 제약 등급으로 수득하기 위한 용매로서 에탄올, THF 및 MEK가 적절하지 않다는 것을 발견하였다.
그러므로, 본 발명의 또 다른 측면에서, 특히 에탄올, THF 및 MEK는 침전 및 유기 용액, 바람직하게는 아세톤 용액으로부터의 침전에 대해서는 인정되지 않는다.
또 다른 측면에서, 본 발명자들은, 재-에스테르화로서 잠재적인 부반응이 스트레스 조건 하에서 발생될 수 있어서 단리 공정의 규모 증대를 제한하므로, 메탄올이 레터모비어를 단리하여 무정형 API를 제약 등급으로 수득하는데 이롭지 않다는 것을 발견하였다.
반대로, 본 발명자들은 예상에 반하여, 아세토니트릴 및 아세톤만이 충분한 침전 성질을 제공하여 레터모비어를 무정형 상태로 및 제약 등급으로 수득할 수 있다는 것을 발견하였다. 그리하여 수득된 레터모비어는 충분한 순도 및 수율뿐만 아니라, 적절한 물리화학적 성질을 나타내며, 그리하여 경구 적용가능한 정제/캡슐 과립화로 수행되도록 생약 제제의 제조에 직접 사용될 수 있다.
그러므로, 본 발명의 또 다른 측면에서, 수혼화성 용매가 무정형 레터모비어의 침전에 적용되므로 아세토니트릴 및 아세톤이 바람직하다. 현행 ICH 가이드라인에 의해 요구되는 잔류 용매 한계치에 비추어 더 낮은 독성을 갖는 용매로서 아세톤이 보다 바람직하다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면에서, 아세톤은 무정형 레터모비어의 침전에 적용하기에 가장 바람직한 유기 용매이다.
더욱이, 본 발명에 의하면 잔류 용매 (아세토니트릴, 아세톤, 물)는 순도 손실 또는 무정형 상태, 입자 크기 분포 및 비표면적에 관한 물리화학적 성질의 변화 없이 진공 하에서 고온 (40-80℃)에서 효과적으로 제거될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 단리된 무정형 레터모비어는 5,000 ppm 미만의 아세톤 함량 (ICH 가이드라인에 의한) 및 물 함량 <2% (내부 한계치)를 갖는다.
본 발명의 제2의 주요 측면에 관하여:
정제/캡슐의 제조
또한, 본 발명의 주제는 무정형 상태의 단리된 레터모비어를 상이한 투여 강도로 함유하는 IR 막 코팅된 정제/캡슐을 수득하기 위하여 건식 과립화 및 습식 과립화 (또한 고 전단 또는 상부 분무 과립화로서 공지됨)에 기초한 제조 방법이다. 추가로, 본 발명자들은 무정형 상태의 단리된 레터모비어를 상이한 투여 강도로 함유하는 IR 막 코팅된 정제를 수득하기 위하여 건식 과립화를 개발하였다.
본 발명에 의하면, 건식 과립화 공정은 정제 프레스 (슬러깅) 위에서 또는 롤러 압착기를 사용하여 수행할 수 있다.
그러므로, 본 발명의 또 다른 측면은 정제 프레스에 의해 또는 롤러 압착기를 사용하여 수득할 수 있는 무정형 상태의 단리된 레터모비어의 건식 과립화의 제공이다.
과립화에서 추가로 가공하고자 하는 단리된 무정형 API로서 레터모비어에 관한 또 다른 기본적인 문제는 건조 공정 그 자체이다.
무정형 물질인 레터모비어가 표면에서 건조될 경우, 추가의 건조를 손상시키는 주위 층이 형성된다. 그러한 경구 제약 제제에 대한 무정형 API의 양상은 제약 산업의 통상의 건조 기술에 의해 취급될 수 없으며, 게다가 고유한 규모 증대 한계점을 포함한다.
본 발명에 의하면, 무정형 상태의 레터모비어의 건식 및 습식 과립화의 경우 본래 친수성인 중합체를 결합제로서 사용하며, 그리하여 소수성이지만 친유성인 고체이므로 레터모비어의 용해 성질에 이로운 영향을 미친다.
그러므로, 본 발명의 또 다른 측면에서, 사용된 중합체는 히드록실 프로필 메틸셀룰로스 (또한 히프로멜로스 또는 HPMC로서 공지됨), 포비돈 (또한 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비돈 또는 PVP로서 공지됨), 전분 (예비젤라틴화된 전분 포함)을 포함한(이에 한정되지 않음) 군으로부터 선택되며, 본 발명에 의한 과립화 제제에서 결합제로서 사용된다.
과립화 공정/습식 및 건식 과립화
본 발명자들은 무정형 레터모비어의 고체 분획을 에탄올과 혼합한 후의 습식 과립화의 경우에서 생성된 생성물은 에탄올 함량과 상관 없이 극도로 젖어 있으며, 재현 불가하다.
그러므로, 본 발명의 추가의 측면에서, 가공제로서 알콜, 특히 메탄올 및 에탄올은 무정형 상태의 레터모비어의 습식 과립화에 대해서는 인정되지 않는다.
그러므로, 본 발명의 또 다른 측면에서 무정형 상태의 레터모비어의 습식 과립화를 위한 가공제로서 아세톤은 인정되지 않는다.
따라서, 본 발명의 구체적인 측면에서, 또한 가공제로서 에탄올 및 아세톤의 혼합물은 무정형 상태의 레터모비어의 습식 과립화에 대해서는 인정되지 않는다.
상기 문제를 극복하기 위하여, 본 발명자들은 유기 용매를 정제수로 교체하는 것은 단리된 무정형 레터모비어의 습식 과립화에 대한 개선된 가공제를 생성한다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 한 측면에서, 정제수는 무정형 상태의 레터모비어의 습식 과립화에 대한 적절한 가공제가 된다.
또한, 본 발명자들은 롤러-건조에 의해 단리된 무정형 레터모비어가 습식 과립화에 의해 가공될 수 있다는 것을 발견하였다.
그러나, 기술적인 관점에서, 단리된, 무정형 레터모비어의 건식 과립화는 추가의 건조가 필요하지 않으므로 바람직하며, 이는 또한 레터모비어의 물리화학적 성질 및 안정성에 영향을 미칠 수 있다.
그러므로, 본 발명의 또 다른 측면에서, 본원에 기재된 고체 제약 제제는 롤러 건조기에 의해 단리된 무정형 레터모비어를 함유하며, 이는 그의 건식 과립화에 의해 추가로 가공된다.
그러나, 본 명세서에 의하면 침전에 의해 수득된 무정형 상태의 API 레터모비어는 본 발명의 문맥내에서 추가의 가공에 바람직하다.
특히, 본 발명자들은 침전된 레터모비어가 이로운 성질을 나타내어 정제화를 위한 압착에 의해 수반되는 건조 공정 중에 그의 균질한 혼합물을 수득하는다는 것을 발견하였다.
그러므로, 본 발명의 또 다른 측면에서, 본원에 기재된 제약 건식 과립화는 침전된 레터모비어를 함유한다.
롤러 건조 및 침전된 레터모비어의 생약 제제
관련 기술분야의 통상의 기술자는 무정형 화합물 그 자체의 단리 공정이 제조 중에 차후의 정제화 성질에 영향을 미친다는 것을 숙지하고 있다.
하기에서, 일부 파라미터는 본원에 기재된 바와 같은 고체 제약 제제와는 약간 상이할 수 있다. 그러나, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 그러한 변동을 알고 있다. 따라서, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 하기 측면이 그저 바람직한 측면이라는 것을 이해하지만; 본 발명은 그러한 구체적인 측면으로 한정되지는 않아야 한다.
무정형 상태로 존재하는 단리된 레터모비어 이외에, 본 발명의 고체 제약 제제는 부형제로 지칭되는 제약상 허용되는 성분(들) 1종 이상을 함유한다. 통상의 부형제로는 특히 충전제, 희석제, 결합제, 윤활제, 활택제, 붕해제, 용매, 필름-형성제, 가소제, 안료 및 산화방지제를 들 수 있다. 본 발명의 일부로서 모든 부형제는 합성 또는 식물성 기원이며, 이들은 동물 또는 인간 기원으로부터 유래하지 않는다.
무정형 API 레터모비어의 본원에 제공된 고체 제약 제제의 제조에서 잠재적으로 사용되는 모든 제시된 부형제는 공지되어 있으며, 과립화 및 압착을 비롯한 통상의 제약 공정을 사용하는 제약 투여 형태 (예를 들어 압축된 정제 또는 캡슐)의 제조에 널리 사용된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 고체 제약 제제는 미세결정질 셀룰로스, 코포비돈, 크로스카르멜로스 소듐, 콜로이드성 무수 실리카, 스테아르산마그네슘, 포비돈 (또한 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비돈 또는 PVP로서 공지됨), 락토스, 수크로스, 만니톨, 전분 (예비젤라틴화된 전분 포함), 탈크, 히드록실프로필 셀룰로스, 히드록실 프로필 메틸셀룰로스 (또한 히프로멜로스 또는 HPMC로서 공지됨), 소듐 전분 글리콜레이트, 인산수소칼슘 이수화물 (또한 2염기성 인산칼슘으로 공지됨), 트리에틸 시트레이트, 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리비닐 알콜, 스테아르산마그네슘, 마크로골, 폴리(비닐알콜) 그래프팅된 공중합체, 폴리비닐 아세테이트, 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체를 포함하는 군으로부터 선택된 1종 이상의 부형제(들) 또는 그의 조합을 포함한다.
바람직한 측면에서, 고체 제약 제제는 API로서 20.0% 내지 70.0% (w/w) 양의 무정형 상태의 레터모비어, 1.0% 내지 30.0% (w/w) 양의 포비돈, 1.0% 내지 30.0% (w/w) 양의 크로스카르멜로스 소듐, 10.0% 내지 90.0% (w/w) 양의 미세결정질 셀룰로스, 0.1% 내지 10.0% (w/w) 양의 콜로이드성 무수 실리카 및 0.01% 내지 10.0% (w/w) 양의 스테아르산마그네슘을 포함한다.
특히 바람직한 측면에서, 고체 제약 제제는 API로서 30.0% 내지 50.0% (w/w) 양의 무정형 상태의 레터모비어, 2.0% 내지 10.0% (w/w) 양의 포비돈, 2.0% 내지 10.0% (w/w) 양의 크로스카르멜로스 소듐, 20.0% 내지 70.0% (w/w) 양의 미세결정질 셀룰로스, 0.5% 내지 5.0% (w/w) 양의 콜로이드성 무수 실리카 및 0.1% 내지 5.0% (w/w) 양의 스테아르산마그네슘을 포함한다.
추가로, 본 발명의 또 다른 측면에서, 무정형 상태의 레터모비어를 포함하는 고체 제약 제제는 과립화, 바람직하게는 습식 과립화에 의해 수득할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 무정형 상태의 레터모비어를 포함하는 고체 제약 제제는 롤러 압착/건식 과립화에 의해 수득할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 무정형 상태의 레터모비어를 포함하는 고체 제약 제제는 직접 압축에 의해 수득할 수 있다.
건식 과립화에 의해 생성된 침전된 무정형 레터모비어는 본 발명의 바람직한 실시양태를 나타낸다.
특히, 본 발명자들은 정제수/포비돈 용액을 사용한 과립화가 가능하였다는 것을 발견하였다. 해당 용해 데이터는 30분 이내에 >50% 레터모비어의 용해로 밝혀졌다.
그러므로, 본 발명의 또 다른 측면에서, 고체 제약 제제는 30분 이내에 >50%, 바람직하게는 30분 이내에 >60%, 보다 바람직하게는 30분 이내에 >70%, 보다 더 바람직하게는 30분 이내에 >80%, 가장 바람직하게는 30분 이내에 >90%의 용해를 갖는, 습식 과립화를 위한 가공제로서 정제수/포비돈 혼합물로 추가로 가공된 롤러-건조에 의해 수득된 무정형 상태의 레터모비어를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 고체 제약 제제는 30분 이내에 >50%, 바람직하게는 30분 이내에 >60%, 보다 바람직하게는 30분 이내에 >70%, 보다 더 바람직하게는 30분 이내에 >80%, 가장 바람직하게는 30분 이내에 >90%의 용해를 갖는, 침전에 의해 수득하며, 습식 과립화를 위한 가공제로서 정제수/포비돈 혼합물로 추가로 가공된 무정형 상태의 레터모비어를 제공한다.
게다가, 본 발명자들은 건식 과립화에 의해 추가로 생성되는 무정형 상태의 침전된 레터모비어의 고체 제약 제제의 용해가 붕해제의 첨가에 의해 향상된다는 것을 발견하였다.
특히, 통상적인 3%로부터 5%로 상승되는, 붕해제로서 증가된 크로스카르멜로스 소듐은 경구 투여를 위한 실험적 정제 제제 중에서의 무정형 레터모비어의 용해를 개선시키며, 그리하여 30분 이내에 >50%, 바람직하게는 30분 이내에 >60%, 보다 바람직하게는 30분 이내에 >70%, 보다 더 바람직하게는 30분 이내에 >80%, 가장 바람직하게는 30분 이내에 >90%의 용해가 가능하였다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면에서, 고체 제약 제제 중에서 4% 이상, 바람직하게는 5% 이상으로 크로스카르멜로스 소듐을 함유하는 무정형 레터모비어의 고체 제약 제제는 30분 이내에 >50%, 바람직하게는 30분 이내에 >60%, 보다 바람직하게는 30분 이내에 >70%, 보다 더 바람직하게는 30분 이내에 >80%, 가장 바람직하게는 30분 이내에 >90%의 용해를 나타낸다.
그에 따라, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 생약적 이유로 인하여, 충전제/결합제 미세결정질 셀룰로스는 비가 감소되어 증가된 크로스카르멜로스 소듐을 제공하여야만 한다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 고체 제약 제제는 무정형 상태의 레터모비어를 5% 이상, 바람직하게는 15% 이상, 보다 바람직하게는 30% 이상, 보다 더 바람직하게는 40% 이상의 양으로 함유한다.
일반적으로, 본 발명자들은 롤러 건조에 의해 단리된 무정형 레터모비어가 습식 과립화를 사용한 가공에 더욱 적절하며, 침전된 무정형 레터모비어가 건식 과립화를 사용한 가공에 대해 더욱 적절하다는 것을 발견하였다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 단리된 무정형 레터모비어는 20 내지 500 ㎎의 양으로, 바람직하게는 120 내지 280 ㎎의 양으로, 가장 바람직하게는 240 ㎎ 또는 240 ㎎ 초과의 양으로 경구 투여를 위한 고체 제약 제제 중에 함유된다.
추가로, 본 발명의 또 다른 측면에서, 단리된 무정형 레터모비어는 20 내지 400 ㎎의 양으로, 바람직하게는 120 내지 280 ㎎의 양으로, 가장 바람직하게는 240 ㎎ 또는 240 ㎎ 초과의 양으로 경구 투여를 위한 고체 제약 제제 중에 함유된다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 주제는 상이한 투여 강도로 무정형 레터모비어, 즉 5 ㎎ 또는 20 ㎎ 또는 30 ㎎ 또는 60 ㎎ 또는 120 ㎎ 또는 240 ㎎의 레터모비어 또는 >240 ㎎의 레터모비어를 함유하는 필름-코팅된 정제이다. 상기 뚜렷한 투여 강도는 투여 강도를 제한하는 것으로 이해하여서는 안 된다. 대상체에 타당하게 투여가능한 임의의 기타 투여 강도는 또한 본 발명의 범주에 의해 포함된다.
용해 시험 방법
본 명세서를 통하여, 각각의 용해 데이터는 1,000 ㎖ 0.1 N HCl/0.2% 소듐 라우릴 술페이트 매질 중 37.0℃±0.5℃에서 50 rpm의 패들 속도로 Ph. Eur. 방법 2.9.3, 장치 2를 사용하고 하기와 같이 15, 30 및 45분의 시점에서 역상 HPLC에 의해 측정하는 용해 시험에 기초한다:
HPLC 작동 조건:
칼럼: 워터스 시메트리 뉴클레오실 100 C18, 40 ㎜×4.0 ㎜, 10 ㎛
검출 파장: 256 ㎚
대략적 실행시간: 4분
대략적 체류 시간: 1.3분
칼럼 온도: 40℃
주입 부피: 20 ㎕
유량: 1.5 ㎖/min
이동상: 완충제 pH 4.0/아세토니트릴; 55/45 v/v
장기간 안정성
본 발명의 추가의 주제는 경구 투여를 위한 무정형 레터모비어의 장시간 안정성 생약 제제이다. 본 발명의 생약 제제에 의하면 침전된 무정형 레터모비어 물질은 25℃ 및 60% 상대 습도에서 36개월 이상 동안 저장 중에 물리적 및 화학적 안정성을 나타낸다.
그러므로, 본 발명의 제3의 주요 측면에서 단리된 무정형 레터모비어는 25℃ 및 60% 상대 습도에서 36개월 이상의 저장에 대해 본원에 제공된 생약 제제 중에서 물리적 및 화학적으로 안정하다.
바이러스 감염의 치료 방법에 사용하기 위한 경구 투여
본 발명의 제4의 주요 측면에서, 무정형 레터모비어를 함유하는 본원에 제공된 생약 제제는 바이러스 감염의 예방을 위하여 또는 치료 방법에서 대상체에게 경구 투여되는 약제의 제조를 의도한다. 무정형 API 레터모비어를 함유하는 본원에 제공된 고체 제약 제제에 의해 다루어지는 구체적인 징후는 대상체에서의 HCMV 감염, 특히 후천성 면역 결핍 증후군 (AIDS)을 갖는 대상체에서의 HCMV 감염, HCMV-폐장염, HCMV-뇌염, 뿐만 아니라 위장 및 전신 HCMV 감염, 신생아 및 소아에서의 HCMV 감염, 임신한 여성의 급성 HCMV 감염, 면역억제된 암 환자, HCMV-매개된 종양 진행을 다루는 HCMV-양성 암 환자에서의 HCMV 감염을 포함하는 군으로부터 선택된다 (cf. J. Cinatl, et al., FEMS Microbiology Reviews 2004, 28, 59-77).
본 발명의 또 다른 측면에서, 무정형 API 레터모비어를 함유하는 본원에 제공된 고체 제약 제제는 헤르페스비리다에 군의 바이러스에 의해 야기되는 질환의 예방을 위한 또는 치료 방법에서 대상체에게 경구 투여되는 약제의 제조를 의도하고자 한다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 무정형 API 레터모비어를 함유하는 본원에 제공된 고체 제약 제제는 바이러스 감염, 특히 HCMV 감염의 치료 방법에서 기타 항바이러스 활성 성분, 예컨대 발간시클로비르, 간시클로비르, 발라시클로비르, 아시클로비르, 포스카네트, 시도포비르 및 그의 유도체와의 조합에 사용하고자 한다.
본 발명의 추가의 주제는 바이러스 감염의 예방을 위한 또는 그의 치료 방법에서 무정형 API 레터모비어를 함유하는 본원에 제공된 고체 제약 제제의 용도이다. 무정형 API 레터모비어를 함유하는 본원에 제공된 고체 제약 제제의 상기 용도에 대한 구체적인 징후는 대상체에서의 HCMV 감염, 특히 AIDS를 갖는 대상체에서의 HCMV 감염, HCMV-폐장염, HCMV-뇌염, 뿐만 아니라 위장 및 전신 HCMV 감염, 신생아 및 소아에서의 HCMV 감염, 임신한 여성의 급성 HCMV 감염, 면역억제된 암 환자, HCMV-매개된 종양 진행을 다루는 HCMV-양성 암 환자에서의 HCMV 감염을 포함하는 군으로부터 선택된다 (cf. J. Cinatl, et al., FEMS Microbiology Reviews 2004, 28, 59-77).
본 발명의 또 다른 실시양태는 헤르페스비리다에 군의 바이러스에 의해 야기되는 질환의 예방을 위한 또는 그의 치료 방법에서 무정형 API 레터모비어를 함유하는 본원에 제공된 고체 제약 제제의 용도이다.
상기 언급된 문맥에서, 본 발명의 특히 바람직한 주제는 하기 연속적으로 번호를 매긴 상호-관련된 실시양태에 의해 제공된다:
1. i) BET 비표면적 분석으로 처리시 1 ㎡/g 이상의 비표면적
및/또는
ii) 입자 크기 분포 분석으로 처리시 10 ㎛ 이하의 입자 크기 분포 중앙값
을 특징으로 하는, 무정형 상태이며, 고체 경구 투여 형태에 사용하기에 적절한 하기 화학식 I의 레터모비어:
<화학식 I>
Figure 112016004088214-pct00003
2. i)에서 상기 BET 비표면적 분석이 하기 파라미터를 특징으로 하는 실시양태 1에 의한 레터모비어:
원리: 77 K에서의 질소 흡착; 브루나우어, 엠멧 및 텔러에 의한 방법
방법: 부피측정법; USP <846>에 의한 방법 II
기기: 트리스타 3000/VacPrep 061 (마이크로메리틱스)
샘플 질량: 약 1.5-2.5 g
샘플 제조: 2시간 동안 40℃에서 진공 하에서 탈기시킴; 최종 진공 <2.7 Pa
압력 범위 p/p0: 0.05-0.15; 3 데이터 포인트.
3. 항목 ii)에서 상기 입자 크기 분포 분석이 하기 파라미터를 특징으로 하며, 그리하여 4종의 독립 분석을 수행하며, 결과의 평균값을 구한, 실시양태 1 또는 실시양태 2에 의한 레터모비어:
디바이스: 건식 분산과 함께 마스터사이저 2000
방식: 프라운호퍼; 중량 분량; 0.3-0.4 g
측정 시간: 20초
배경 시간: 6초
차광 한계치: 0.5 내지 6%
샘플 트레이: 마이크로 부피; 볼이 있는 작은 체
공급률: 45-55%
분산 압력: 2.5 bar.
4. 상기 레터모비어를 임의의 3종의 표준 XRPD 방법 i), ii) 또는 iii)에 의해 측정시 상기 무정형 상태가 2%의 검출 한계치 내에서 검출 가능한 결정질 함유물/신호가 없는 것을 특징으로 하며, 여기서
i)에서 1.9 ㎜ (직경)의 유효 표면적을 갖는 회전 샘플 홀더 위에서 레터모비어 분말 샘플을 생성하고; 분말 회절 패턴은 40 ㎸ 및 30 ㎃에서 작동되는 CuKα 방사를 사용한 링스아이(LynxEye) PSD 검출기 및 Ni β-필터가 장착된 브루커(Bruker) D8 어드밴스(Advance) 분말 회절계를 사용하여 기록하며; 측정은 0.06°의 단계 크기, 0.5 s의 단계 시간을 사용하여 수행하며;
ii)에서 40 ㎸ 및 30 ㎃에서 작동되는 CuKα 방사를 사용한 2차 그라파이트 단색화장치가 장착된 지멘스(Siemens) 분말 회절계 D5000을 사용하며; 유효 표면적은 6×10 ㎜이며; 측정은 0.02°의 단계 크기, 2 s의 단계 시간을 사용하여 수행하며;
iii)에서 0° <2Θ <100°의 스캔 범위 및 Δ(2Θ) = 0.005°의 단계 폭에서 40 ㎸ 및 30 ㎃에서 작동하는 CuKα 방사를 사용하는 게르마늄 (111) 단색화장치 616.2 및 후버(Huber)로부터의 영상판 귀니어(Guinier) 카메라 G670가 장착된 세페르트(Seifert) X선 관 DX-Cu8*0,4-S를 사용하는, 임의의 상기 실시양태에 의한 레터모비어.
5. 무정형 상태의 상기 레터모비어가 5.55의 pI를 갖는 쯔비터이온인 임의의 상기 실시양태에 의한 레터모비어.
6. 하기 공정에 의해 수득할 수 있는 임의의 상기 실시양태에 의한 레터모비어:
a) 레터모비어의 유기 용액을 제공하고,
b1) 30℃ 내지 60℃, 특히 40℃ 내지 50℃의 온도에서 휘발성 유기 용매, 특히 아세톤 중의 상기 유기 용액의 롤러-건조에 의해 상기 레터모비어를 단리한 후, 수득된 무정형 레터모비어를 건조시키거나 또는
b2) 무정형 레터모비어를 수혼화성 용매, 특히 아세톤 또는 아세토니트릴로부터 역용매로서 과량의 물 내로 침전시켜 상기 레터모비어를 단리한 후, 수득된 레터모비어를 여과 또는 원심분리함.
7. 단계 b2)에 의한 공정이 최종 건조 단계를 갖는 실시양태 6에 의한 레터모비어.
8. 단계 b1) 또는 b2)에서 수득된 레터모비어를 습식 과립화에 의해 가공한, 실시양태 6 또는 7에 의한 레터모비어.
9. 단계 b1) 또는 b2)에서 수득된 레터모비어를 건식 과립화에 의해 가공한 실시양태 6 또는 7에 의한 레터모비어.
10. 무정형 상태의 상기 레터모비어가 유기 용매 중에서 레터모비어의 용액의 분무 건조 또는 증발에 의해 단리되지 않는 임의의 실시양태 6 내지 9에 의한 레터모비어.
11. 단계 b2)에서 무정형 상태의 상기 레터모비어가 알콜, 특히 메탄올 또는 에탄올을 사용하거나 또는 THF 또는 MEK를 사용한 침전에 의해 단리되지 않는 임의의 실시양태 6 내지 10에 의한 레터모비어.
12. 상기 아세톤 또는 아세토니트릴 함량을 하기 작동 조건을 갖는 정적 헤드스페이스 기체 크로마토그래피에 의해 측정시 및 상기 물 함량을 Ph. Eur. 2.5.12에 의해 측정시 무정형 상태의 상기 레터모비어가 5,000 ppm 미만의 아세톤 함량 또는 410 ppm 미만의 아세토니트릴 함량, 물의 함량 <2.0%를 갖는 임의의 상기 실시양태에 의한 레터모비어:
장치: 기체 크로마토그래프, 예를 들어 애질런트 6890
칼럼: DB-WAXetr: 30 m 길이, 0.32 ㎜ 내경, 1 ㎛ 필름 두께
캐리어 기체, 유량: 질소, 0.9 ㎖/min (일정한 유동)
헤드스페이스 샘플러에서 120 kPa 바이알 압력
주입기 온도: 250℃
분할 유량: 4.5 ㎖/min
검출기/온도: FID/250℃
연소 기체:
수소: 40 ㎖/min
공기: 450 ㎖/min
메이크-업 가스 (N2): 25 ㎖/min
오븐 온도 프로그램 :
출발 온도: 40℃
유지 시간: 8 min
가열 속도: 20 K/min
최종 온도: 70℃
유지 시간: 3 min
냉각 속도: 20 K/min
최종 온도: 50℃
유지 시간: 3 min
가열 속도: 15 K/min
최종 온도: 220℃
유지 시간: 3 min
분석 기간: 30.8 min
장치: 헤드스페이스 오토샘플러, 예를 들어 G1888
샘플 온도: 100℃
니들 온도: 220℃
전환 온도: 230℃
GC 사이클 시간: 40 min
평형화 시간: 30 min
1차 실시전 평형화 시간: 1 min
추출 횟수: 1
평형화 시간 중의 진탕: 1 (느림)
밸브 시간: 가압 시간: 0.25 min
루프 충전 시간: 0.20 min
루프 평형화 시간: 0.05 min
주입 시간: 0.50 min
주입 부피: 1 ㎖.
13. a) 레터모비어의 유기 용액을 제공하고;
b1) 30℃ 내지 60℃, 특히 40℃ 내지 50℃의 온도에서 휘발성 유기 용매, 특히 아세톤 중의 상기 유기 용액의 롤러-건조에 의해 상기 레터모비어를 단리한 후, 수득된 무정형 레터모비어를 건조시키거나 또는
b2) 상기 레터모비어를 수혼화성 용매, 특히 아세톤 또는 아세토니트릴로부터 역용매로서 과량의 물 내로 무정형 레터모비어의 침전에 의해 단리한 후, 수득된 레터모비어를 여과 또는 원심분리하는 단계를 포함하는, 임의의 실시양태 1 내지 5에 의한 레터모비어를 수득하는 방법.
14. 단계 b2) 후 최종 건조 단계를 추가로 포함하는 실시양태 13에 의한 방법.
15. 습식 과립화에 의해 단계 b1) 또는 b2)에서 수득된 레터모비어를 가공하는 단계를 추가로 포함하는 실시양태 13 또는 14에 의한 방법.
16. 건식 과립화에 의해 단계 b1) 또는 b2)에서 수득된 레터모비어를 가공하는 단계를 추가로 포함하는 실시양태 13 또는 14에 의한 방법.
17. 알콜을 사용하거나 또는 THF 또는 MEK를 사용하면서 단계 b2)에서의 침전을 수행하지 않는 임의의 실시양태 13 내지 16에 의한 방법.
18. 무정형 상태의 레터모비어를 포함하며, 경구 투여가능한 고체 제약 제제.
19. 임의의 실시양태 1 내지 12에서 정의된 바와 같은 무정형 상태의 레터모비어를 포함하는, 실시양태 18에 의한 고체 제약 제제.
20. 임의의 실시양태 13 내지 17에서 정의된 바와 같은 방법으로부터 수득된 레터모비어를 포함하는, 실시양태 18에 의한 고체 제약 제제.
21. 레터모비어가 실시양태 13의 단계 b1)에 의해 단리하고, 실시양태 15에 의해 가공하는, 실시양태 20에 의한 고체 제약 제제.
22. 레터모비어를 실시양태 13의 단계 b2)에 의해 단리하고, 실시양태 16에 의해 가공하는, 실시양태 20에 의한 고체 제약 제제.
23. 5 ㎎ 이상의 무정형 상태의 레터모비어를 포함하는 고체 제약 제제로 경구 투여시 레터모비어의 70%±30%의 절대 생체이용률을 달성하기에 효과적인 임의의 실시양태 18 내지 20에 의한 고체 제약 제제.
24. 무정형 상태의 레터모비어 ≥240 ㎎을 포함하는 상기 제제로 경구 투여시 레터모비어의 70%±30%의 절대 생체이용률을 달성하기에 효과적인 실시양태 23에 의한 고체 제약 제제.
25. 포비돈, 크로스카르멜로스 소듐, 미세결정질 셀룰로스, 콜로이드성 무수 실리카 및 스테아르산마그네슘을 추가로 포함하는, 실시양태 23 또는 24에 의한 고체 제약 제제.
26. 무정형 상태의 상기 레터모비어가 30.0% 내지 50.0% (w/w)의 양으로 포함되며, 상기 포비돈이 2.0% 내지 10.0% (w/w)의 양으로 포함되며, 상기 크로스카르멜로스 소듐이 2.0% 내지 10.0% (w/w)의 양으로 포함되며, 상기 미세결정질 셀룰로스가 20.0% 내지 70.0% (w/w)의 양으로 포함되며, 상기 콜로이드성 무수 실리카가 0.5% 내지 5.0% (w/w)의 양으로 포함되며, 상기 스테아르산마그네슘이 0.1% 내지 5.0% (w/w)의 양으로 포함되는 실시양태 25에 의한 고체 제약 제제.
27. 크로스카르멜로스 소듐을 붕해제로서 4.0% (w/w) 이상의 양으로 포함하는 실시양태 25 또는 26에 의한 고체 제약 제제.
28. 크로스카르멜로스 소듐을 붕해제로서 5.0% (w/w) 이상의 양으로 포함하는 실시양태 27에 의한 고체 제약 제제.
29. 아르기닌의 용액, 특히 L-아르기닌의 용액이 상기 제약 제제 중에 포함되지 않는 임의의 실시양태 18 내지 28에 의한 고체 제약 제제.
30. 무정형 상태의 레터모비어가 5 ㎎ 또는 20 ㎎ 또는 30 ㎎ 또는 60 ㎎ 또는 120 ㎎ 또는 240 ㎎ 또는 >240 ㎎의 투여 강도로 함유되는 임의의 실시양태 18 내지 29에 의한 고체 제약 제제.
31. 1,000 ㎖ 0.1 N HCl/0.2% 소듐 라우릴 술페이트 매질 중 37.0℃±0.5℃에서 50 rpm의 패들 속도로 Ph. Eur. 방법 2.9.3, 장치 2를 사용하고 하기와 같이 30분의 시점에서 역상 HPLC에 의해 측정하여 무정형 상태의 레터모비어의 용해에 대해 시험시 무정형 상태의 레터모비어가 30분 이내에 >50%, 바람직하게는 30분 이내에 >60%, 보다 바람직하게는 30분 이내에 >70%, 보다 더 바람직하게는 30분 이내에 >80%, 가장 바람직하게는 30분 이내에 >90%의 용해를 나타내는, 임의의 실시양태 18 내지 30에 의한 고체 제약 제제:
HPLC 작동 조건:
칼럼: 워터스 시메트리 뉴클레오실 100 C18, 40 ㎜×4.0 ㎜, 10 ㎛
검출 파장: 256 ㎚
대략적 실행시간: 4분
대략적 체류 시간: 1.3분
칼럼 온도: 40℃
주입 부피: 20 ㎕
유량: 1.5 ㎖/min
이동상: 완충제 pH 4.0/아세토니트릴; 55/45 v/v.
32. 상기 고체 제약 제제가, 무정형 상태의 레터모비어의 85% 이상의 양이 100 rpm의 USP 장치 I 또는 50 rpm의 USP 장치 II를 사용하여 하기 매질 각각의 900 ㎖ 이하의 부피 중에서 30분 이내에 용해되는 것을 특징으로 하는 즉시 방출 제제인 임의의 실시양태 18 내지 31에 의한 고체 제약 제제:
(1) 산성 매질, 예컨대 효소가 없는 USP 인공 위액;
(2) pH 4.5 완충제; 및
(3) pH 6.8 완충제 또는 효소가 없는 USP-인공 장액.
33. 무정형 상태의 상기 레터모비어가 하기와 같은 구배 역상 HPLC에 의해 측정시 실온 (25℃) 및 (60%) 상대 습도에서 저장 중에 36개월 이상의 화학적 안정성을 나타내는 임의의 실시양태 18 내지 32에 의한 고체 제약 제제:
HPLC 작동 조건:
칼럼: 인터트실(Intertsil) ODS III 5 ㎛ 또는 등가물
용매: 아세토니트릴/0.1 N HCl; 3+7 (v/v)
용리제 A: 물, pH 2.40; B: 아세토니트릴
검출 파장: 235 ㎚
칼럼 온도: 40℃
주입 부피: 15 ㎕
유량: 1.0 ㎖/min
실시 시간: 30분.
34. 헤르페스비리다에 군과 연관된, 바람직하게는 시토메갈로바이러스 (CMV)와 관련된, 보다 더 바람직하게는 인간 시토메갈로바이러스 (HCMV)와 연관된 질환에 대한 예방 방법 또는 치료 방법에 사용하기 위한 임의의 실시양태 18 내지 33에 의한 고체 제약 제제.
35. 대상체에서의 HCMV 감염, 특히 AIDS를 갖는 대상체에서의 HCMV 감염, HCMV-폐장염, HCMV-뇌염, 뿐만 아니라 위장 및 전신 HCMV 감염, 신생아 및 소아에서의 HCMV 감염, 임신한 여성의 급성 HCMV 감염, 면역억제된 암 환자, HCMV-매개된 종양 진행을 다루는 HCMV-양성 암 환자에서의 HCMV 감염을 포함하는 군으로부터 선택된 질환에 대한 예방 방법 또는 치료 방법에 사용하기 위한 실시양태 34에 의한 고체 제약 제제.
본 발명의 또 다른 측면에서, 무정형 상태의 레터모비어는 25℃ 실온 및 60% 습도에서 36개월 이상 저장 동안 고체 분산 또는 용융 압출로서 가공하지 않고 무정형 상태를 유지하는 면에서 장시간 안정성을 갖는다.
본 발명에 의하면, "휘발성 용매"는 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 디클로로메탄 및 MTBE을 포함하는 군으로부터 선택된다.
본 발명에 의하면, "역용매"는 물이다.
본 발명에 의하면, "유기 용매"는 아세토니트릴 및 아세톤을 포함하는 군으로부터 선택된다.
정의
본 발명의 문맥에서 고체 레터모비어에 대한 용어 "무정형"은 이웃하는 분자 단위의 장거리 규칙이 존재하지 않으면서, 그의 결정질 대응부가 잘 정의된 장-거리 규칙을 갖는 특징을 나타낸다. 따라서, 무정형 레터모비어는 a) 레터모비어의 기계적, 열적, 전기적 및 화학적 성질이 물질에서의 측정 방향에 대해 독립적이며 (등방성), b) 온도가 증가함에 따라 레터모비어가 연화되며, 점진적으로 액체 상태만이 되는 2가지 특징을 갖는데, 이는 무정형 상태에서 일정한 융점이 존재하지 않는다는 것을 의미한다.
그에 따라, 레터모비어는 적절한 결정학적 방법에 의해 분석시 시험한 레터모비어에 기인할 수 있는 검출 가능한 결정질 함유물/신호를 나타내지 않을 때 무정형 상태로 존재한다.
따라서, 본 명세서를 통하여, 본 발명의 문맥에서 표현 "무정형, 무정형 형태, 무정형 상태"는 표준 XRPD 방법을 사용하여 2%의 검출 한계치내에서 결정화도의 표시를 나타내지 않아서 적절한 결정학적 방법에 의해 분석시 검출 가능한 결정질 함유물/신호를 나타내지 않는 물질을 나타낸다. 통상적으로, X선 분말 회절 (XRPD)을 사용하여 본 발명에 의한 물질의 결정질 함량을 측정한다. 예시의 분석 방법 3종을 하기에 기재하지만, 이에 한정되는 것은 아니다:
a) 1.9 ㎜ (직경)의 유효 표면적을 갖는 회전 샘플 홀더에서 샘플을 생성하였다. 분말 회절 패턴은 40 ㎸ 및 30 ㎃에서 작동되는 CuKα 방사를 사용하는 링스아이 PSD 검출기 및 Ni β-필터가 장착된 브루커 D8 어드밴스 분말 회절계를 사용하여 기록하였다. 측정은 0.5 s의 단계 시간으로 0.06°의 단계 크기를 사용하여 수행하였다.
b) 40 ㎸ 및 30 ㎃에서 작동되는 CuKα 방사를 사용하는 2차 그라파이트 단색화장치가 장착된 지멘스 분말 회절계 D5000을 사용하였다. 유효 표면적은 6×10 ㎜이다. 측정은 2 s의 단계 시간으로 0.02°의 단계 크기를 사용하여 수행하였다.
c) 40 ㎸ 및 30 ㎃에서 0° <2Θ <100°의 주사 범위 및 Δ(2Θ) = 0.005°의 단계 폭에서 작동되는 CuKα 방사를 사용하는 후버로부터의 게르마늄 (111) 단색화장치 616.2 및 영상판 귀니어 카메라 G670이 장착된 세페르트 X선 관 DX-Cu8*0,4-S.
성질에서의 "등방성"은 또한 다결정 상태의 특징이 된다. 그러나, 이는 엄격하게 정의된 융합 온도를 특징으로 하며, 이러한 사실은 레터모비어의 무정형 상태로부터 분리되는 것을 보여준다. 무정형 및 결정 상태 사이의 구조적 차이는 예를 들어 상기 기재된 XRPD 방법에 의해 수득된 X선 다이아그램에서 쉽게 검출 가능하다. 단색광 X선은 결정 형태에서 산란되며, 뚜렷한 피크로 이루어진 회절도는 무정형 상태의 특징이 아니다.
상기에서 언급한 바와 같이, 무정형 레터모비어의 특징은 장거리 규칙의 부재로부터 발생한다. 대조적으로, 그러한 장거리 규칙은 결정내에 존재하며, 수백 및 수천의 주기를 통하여 하나의 및 동일한 구조 원소, 즉 원자, 원자 군, 분자 등의 모든 방향에서 엄격한 주기를 나타낸다. 동시에, 무정형 상태의 레터모비어는 단거리 규칙을 갖는다.
본 발명의 문맥에서, "단거리 규칙"은 레터모비어의 이웃하는 입자의 위치에서의 규칙성, 즉 레터모비어의 프로브 핵에서의 전기장 구배에 의해 측정시 분자 치수에 필적하는 거리에서 관찰된 규칙을 나타낸다. 거리에 따라 이러한 일치는 줄어들며, 0.5-1 나노미터 후 사라진다. 단거리 규칙은 또한 액체의 특징이 되지만, 액체의 경우 이웃하는 입자 사이의 위치의 집중적인 교환이 존재하지만; 이러한 교환은 레터모비어의 점도 증가에 따라 지연된다. 본 발명에 의한 레터모비어의 점도는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 점도계 및/또는 유량계에 의해 측정될 수 있다.
API 레터모비어에 대한 본 발명의 문맥에서 표현 "쯔비터이온성, 쯔비터이온 성질 및 쯔비터이온"은 레터모비어 분자가 동일한 분자내의 상이한 위치에서 양전하 및 음전하를 갖는 중성 분자라는 것을 의미한다. 그에 따라, API 레터모비어는 전기장에서 측정시 pH에 따라 변화되는 전하를 갖는다. 따라서, 레터모비어는 전기장에서 이동하며, 이동의 방향은 분자가 갖는 알짜 전하에 의존한다. 알짜 전하는 pH값에 영향을 받는다. 레터모비어는 양이온의 개수가 음이온의 개수와 동일한 pH 값인 등전점 (pI)의 고정값을 갖는다. 이러한 점 (pI = 5.55)에서, 레터모비어의 알짜 전하는 항상 0이 된다.
용어 "용해, 용해 성질"은 고체, 액체 또는 기체가 용매 중의 용액을 형성하는 과정 또는 특징을 나타낸다. 고체의 용해의 경우, 용해의 과정은 결정 격자의 개개의 이온, 원자 또는 분자로의 분해 및 그의 용매로의 수송으로서 설명될 수 있다. 전체 자유 에너지는 발생되는 알짜 용해에 대해 음이 되어야만 한다.
본 명세서를 통하여, 본 발명에 의한 무정형 레터모비어의 문맥에서 표현 "충분한 용해"는 1,000 ㎖ 0.1 N HCl/0.2% 소듐 라우릴 술페이트 매질 중 37.0℃±0.5℃에서 50 rpm의 패들 속도로 Ph. Eur. 방법 2.9.3, 장치 2를 사용하고 하기와 같이 15, 30 및 45분의 시점에서 역상 HPLC에 의해 측정하여 용해에 대해 시험시 30분 이내의 >50% 용해, 바람직하게는 30분 이내의 >60% 용해, 보다 바람직하게는 30분 이내의 >70% 용해, 보다 더 바람직하게는 30분 이내의 >75% 용해, 보다 더 바람직하게는 30분 이내의 >80% 용해, 보다 더 바람직하게는 30분 이내의 >85% 용해, 가장 바람직하게는 30분 이내의 >90% 용해를 나타낸다:
HPLC 작동 조건:
칼럼: 워터스 시메트리 뉴클레오실 100 C18, 40 ㎜×4.0 ㎜, 10 ㎛
검출 파장: 256 ㎚
대략적 실행시간: 4분
대략적 체류 시간: 1.3분
칼럼 온도: 40℃
주입 부피: 20 ㎕
유량: 1.5 ㎖/min
이동상: 완충제 pH 4.0/아세토니트릴; 55/45 v/v
대조적으로, "용해도"는 용매 중에 용질의 균질한 용액을 형성하기 위하여 고체, 액체 또는 기체 용매 중에 용해되는 용질로 지칭되는 고체, 액체 또는 기체 화학적 물질의 성질이다. 물질의 용해도는 근본적으로 사용된 용매뿐만 아니라, 온도 및 압력에 의존한다. 특정한 용매 중의 물질의 용해도의 정도는 더 많은 용질을 첨가할 때 용액의 농도를 증가시키지 않는 포화 농도로서 측정된다. 용해도는 물질을 용해 또는 액화시키는 능력과 혼동하여서는 안 되는데, 이는 용해뿐만 아니라, 화학적 반응 때문에 용액이 발생되기 때문이다. 용해도는 입자 크기 또는 기타 동적 요인에 의존하지 않으며; 충분한 시간이 주어지면, 커다란 입자도 궁극적으로 용해될 것이다.
용어 "생체이용률"은 일반적으로 흡수의 하위범주를 나타내며, 약물의 주요한 약동학적 성질 중 하나인 전신 순환에 도달하는 레터모비어의 투여된 용량의 비율이다. 정의에 의하면, 약물이 정맥내 투여될 때, 그의 생체이용률은 100%이다. 그러나, 약물이 기타 경로 (예를 들어 경구)에 의해 투여될 때, 그의 생체이용률은 일반적으로 (불완전한 흡수 및 1차 통과 대사로 인하여) 감소되거나 또는 개인별로 변동될 수 있다. 투여의 비-정맥내 경로에 대한 용량 계산시 생체이용률을 고려하여야 하므로, 생체이용률은 약동학에서의 기본 도구 중 하나가 된다.
본 발명의 API 무정형 레터모비어의 문맥에서, 표현 "충분한 생체이용률"은 본 발명의 고체 제약 제제에서의 무정형 레터모비어가 경구 투여 형태로 투여시 30 내지 95%, 바람직하게는 50 내지 95%, 보다 바람직하게는 60 내지 95%의 절대 생체이용률 (F)을 나타낸다는 것을 의미한다. 환언하면, 그러한 표현은 또한 무정형 레터모비어 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 화학적으로 안정하며, 경구 투여가능한 고체 제약 제제가 >30%, 바람직하게는 >40%, 보다 바람직하게는 >50%, 보다 더 바람직하게는 >70%, 훨씬 더 바람직하게는 >80%, 가장 바람직하게는 >90%의 과립화 제제 중의 무정형 API 레터모비어의 절대 생체이용률 (F)을 특징으로 한다는 것을 의미한다.
본 발명의 문맥에서 표현 "즉시 방출 또는 IR 정제 제제"는 일반적으로 짧은 기간, 통상적으로 30분 미만 이내에 API 레터모비어를 방출하는 정제 및 캡슐을 나타낸다. 구체적으로, 그러한 표현은 레터모비어 약물 양의 85% 이상이 100 rpm의 USP 장치 I 또는 50 rpm의 USP 장치 II를 사용하여 하기 매질 각각의 900 ㎖ 이하의 부피 중에서 30분 이내에 용해되는 특징을 나타낸다:
(1) 산성 매질, 예컨대 효소가 없는 USP 인공 위액;
(2) pH 4.5 완충제; 및
(3) pH 6.8 완충제 또는 효소가 없는 USP-인공 장액.
그렇지 않다면, 레터모비어 제품은 "느리게 용해되는" 것으로 간주한다.
그에 따라, 본 발명의 문맥에서 용어 "연장- 또는 지속 방출 정제 제제"는 일정 시간 동안 지속 및 제어된 방출 속도에서 API 레터모비어를 방출하는 정제 및 캡슐을 나타낸다. 통상적으로 연장-방출 정제 및 캡슐은 상기 기재된 바와 같이 100 rpm의 USP 장치 I 또는 USP 장치 II에 의해 시험시 8시간, 12시간, 16시간 및 24시간의 시간 유동에 따라 그의 성분을 방출한다.
"IR 제품, IR 정제/캡슐 투여 형태"는 표지된 약물의 양의 85% 이상이 100 rpm의 USP 장치 I 또는 50 rpm의 USP 장치 II를 사용하여 하기 매질 각각의 900 ㎖ 이하의 부피 중에서 30분 이내에 용해된다면 신속하게 용해되는 것으로 특징짓는다:
(1) 산성 매질, 예컨대 효소가 없는 USP 인공 위액;
(2) pH 4.5 완충제; 및
(3) pH 6.8 완충제 또는 효소가 없는 USP-인공 장액.
그렇지 않다면, 약물 제품은 느리게 용해되는 것으로 간주한다.
용어 레터모비어의 "제약 활성"은 0.0005 내지 0.005±0.0001 내지 0.001의 EC50±SD의 범위내인 각각의 개체의 HCMV 단리물에 대한 항바이러스성 활성을 나타낸다.
본 발명의 문맥에서 용어 "화학적 안정한"은 제공된 고체 제약 제제 중의 API 레터모비어의 97.0% 이상, 바람직하게는 97.0% 초과, 가장 바람직하게는 98.0% 초과, 가장 바람직하게는 99.0% 초과의 순도에 대한 내성을 나타낸다. 대안으로, "화학적으로 안정한"은 또한 상기 제제를 예를 들어 적절한 HPLC 방법에 의해 특정한 시점에서 측정시 일반적인 저장 조건 (5℃-40℃, 40-80% 상대 습도) 하에서 분해에서 API로부터 분해된 불순물의 최대량이 그의 API의 초기 총 질량의 3.0% 질량 분율 미만인 것을 특징으로 할 수 있다:
약물 제품 확인 및 분해 생성물을 측정하는데 사용되는 구배 역상 HPLC 검정
작동 조건:
칼럼: 인터트실 ODS III 5 ㎛ 또는 등가물
용매: 아세토니트릴/0.1 N HCl; 3+7 (v/v)
용리제 A: 물, pH 2.40; B: 아세토니트릴
검출 파장: 235 ㎚
칼럼 온도: 40℃
주입 부피: 15 ㎕
유량: 1.0 ㎖/min
실시 시간: 30분.
본 발명의 문맥내에서 용어 "물리적으로 안정한"은 적절한 결정학적 방법에 의해 분석시 API에 기인할 수 있는 검출 가능한 결정질 함유물/신호가 없으며, 게다가 입자 크기 분포 및 비표면적에서의 상당한 변화가 없다는 것을 반영한다.
API 레터모비어의 관점에서 용어 "순수한/정제된"은
a) 분해로부터의 불순물 또는 시약 또는 합성 공정 단계로부터의 부산물,
b) 특정 범위를 초과하는 잔류 용매 또는 물, 즉 현행 가이드라인에 의한 잔류 용매 및 본 발명에 의한 <2% 잔류 물로 오염되지 않는 API를 특징으로 한다.
추가로, 상기 용어는 잔류 MTBE 함유물이 존재하지 않는다는 것을 나타낸다. 게다가, 상기 용어는 약물 제품 확인 및 분해 생성물을 측정하는데 사용되는 구배 역상 HPLC 검정에 의해 측정시 메시틸 옥시드 함량이 800 ppm을 초과하지 않는다는 것을 나타낸다.
작동 조건:
칼럼: 인터트실 ODS III 5 ㎛ 또는 등가물
용매: 아세토니트릴/0.1 N HCl; 3+7 (v/v)
용리제 A: 물, pH 2.40; B: 아세토니트릴
검출 파장: 235 ㎚
칼럼 온도: 40℃
주입 부피: 15 ㎕
유량: 1.0 ㎖/min
실시 시간: 30분.
이러한 문맥에서, 본 발명의 단리된 무정형 레터모비어에 관하여 표현 "제약상 허용되는 불순물 함량"은 상기에서 수득된 무정형 레터모비어가
번호 12의 상기 구체적인 실시양태에서 상세하게 명시한 바와 같은 정적 헤드스페이스 기체 크로마토그래피에 의해 측정시 </= 31 ppm, 바람직하게는 </= 27 ppm, 보다 더 바람직하게는 </= 23 ppm, 가장 바람직하게는 </= 10 ppm의 메시틸 옥시드 함량
및/또는
하기 작동 조건을 갖는 기체 크로마토그래피에 의해 측정시 <20 ppm, 바람직하게는 <15 ppm, 보다 바람직하게는 <10 ppm, 보다 더 바람직하게는 <5 ppm, 가장 바람직하게는 <1.5 ppm의 3-메톡시아닐린 함량:
기기: 기체 크로마토그래프, 예를 들어 애질런트 6890
칼럼: DB-1
60 m 길이, 0.25 mm 내경, 1 ㎛ 필름 두께
캐리어 기체, 유량: 질소, 1.7 ㎖/min, 일정한 유동
분할비: 1:5
주입기 온도: 150℃
오븐 온도 프로그램
출발 온도: 70℃
유지 시간: 5 min
1. 가열 속도: 8 K/min
1. 최종 온도: 120℃
유지 시간: 22 min
2. 가열 속도: 25 K/min
2. 최종 온도: 300℃
유지 시간: 2 min
분석 시간: 42.45 min
주입 부피: 5 ㎕
FID :
온도: 300℃
연소 기체: 수소: 40 ㎖/min; 공기: 450 ㎖/min
메이크-업 가스 (N2): 25 ㎖/min
퍼지 실시
캐리어 기체, 유량: 질소: 2.5 ㎖/min, 일정한 유동
분할비: 1:5
주입기 온도: 300℃
오븐 온도 프로그램
출발 온도: 300℃
유지 시간: 15 min
분석 시간: 15 min
주입 부피: 5 ㎕
및/또는
상기에서 상술된 바와 같은 그의 각각의 방법에 의해 측정시 잔류 MTBE 함량이 존재하지 않으며 및/또는 <2% 잔류 물이 존재하며 및/또는 5,000 ppm 미만의 잔류 아세톤이 존재하며 및/또는 410 ppm 미만의 잔류 아세토니트릴이 존재하는 것을 추가의 특징으로 한다는 것을 의미한다.
무정형 레터모비어의 문맥에서 용어 "준안정한"은 별개의 양으로 소실될 수 있는 에너지 시스템의 일시적인 에너지 트랩 또는 다소 안정한 중간 단계의 화학적 상태를 나타낸다.
무정형 레터모비어의 문맥에서 용어 "키랄 순도"는 하기에 의해 측정시 R/S 시스템의 하나의 거울상이성질체 형태로 레터모비어가 >99% 존재하는 것을 나타낸다:
키랄 HPLC 검정:
작동 조건:
칼럼: 키랄팩(Chiralpak) AD-H, 5 ㎛; 250×4.6 ㎜
이동상: 900 ㎖의 n-헵탄을 100 ㎖의 2-프로판올 및 10 ㎖의 디에틸 아민과 혼합함
등용매: 50 min
검출 파장: UV 검출 260 ㎚, BW +/- 4 ㎚
칼럼 온도: 45℃
주입 부피: 20 ㎕
유량: 1.0 ㎖/min.
표현 "잔류 용매의 허용되는 한계치"는 ICH 가이드라인에 따른 잔류 용매의 양을 나타낸다.
제약학에 관하여 용어 "잔류 용매"는 본원의 경우의 레터모비어에 기초한 약물 물질에서와 같이 약물 물질 또는 부형제의 제조에서 또는 약물 제품의 제조에서 사용되거나 또는 생성되는 유기 휘발성 화학물질로서 정의된다.
용매는 실제의 제조 기술에 의해 완전하게 제거되지는 않는다. 독성학상 허용되는 한계치에 기초한 약물 물질의 합성을 위한 용매의 적절한 선택은 제약 생약에 있어서 중요하다. 잔류 용매로부터는 치료적 잇점이 없으므로, 모든 잔류 용매는 생성물 요건, 우수한 제조 실시 또는 기타 품질에 기초한 요건을 충족할 수 있는 정도로 제거되어야만 한다. 약물 제품은 안전성 데이터에 의해 지지될 수 있는 것보다 높은 수준의 잔류 용매를 함유하여서는 안된다.
본 발명에 의하면, 용어 "최고 투여 강도"는 바람직하게는 240 ㎎ 내지 480 ㎎ 레터모비어를 나타낸다.
본 발명에 의하면, 용어 "최고 투여 강도"는 240 ㎎ 내지 360 ㎎ 레터모비어를 나타낸다.
본 발명의 문맥에서 표현 "장시간 안정성"은 HPLC로 측정시 25℃ 및 60% 상대 습도에서 24개월 이상 저장에 대해 레터모비어의 >99% 순도를 나타낸다.
본 발명에 의한 무정형 레터모비어의 문맥에서 표현 "적절한 물리화학적 성질, 물리화학적 성질"은 하기 특징을 나타낸다:
· 정제화 공정에 적절한 정전기적 양상, 입자 크기 분포 및 비표면적
· 제어된 습도 장치를 필요로 하지 않는 제조 조건 하에서 가공이 가능한 제한된 흡습성
· 25℃ 및 60% 상대 습도의 저장 및 가공 조건 하에서의 화학적 안정성
· 적절한 XRPD 분석에 의해 측정시 제어되지 않은 결정화에 대한 경향 없음
구체적으로, 표현 "적절한 물리화학적 성질, 물리화학적 성질"은 본 발명에 의한 단리된 레터모비어를 상기에서 상술한 바와 같은 BET 비표면적 분석으로 처리시 1 ㎡/g 이상의 단리된 무정형 레터모비어의 비표면적 및/또는, 본 발명에 의한 단리된 레터모비어를 상기에서 상술한 바와 같은 입자 크기 분포 분석으로 처리시 10 ㎛ 이하, 바람직하게는 9 ㎛ 이하의 입자 크기 분포 중앙값 (D50 또는 d(0.5))을 포함한다.
본 발명의 무정형 레터모비어의 문맥에서 표현 "고체 경구 투여 형태에 사용하기에 적절한"은 단리된 무정형 레터모비어가 10 ㎛ 이하, 바람직하게는 9 ㎛ 이하의 입자 크기 분포 (PSD) 중앙값 및/또는 1 ㎡/g 이상, 바람직하게는 2 ㎡/g 이상의 비표면적을 갖는다는 것을 의미한다. 추가로 상기 표현은 본 발명의 단리 공정에 의해 수득된 무정형 레터모비어가 제약상 허용되는 불순물 함량을 특징으로 한다는 것을 의미하며, 그리하여 수득된 무정형 레터모비어는, 상기 불순물을 상기에서 상술한 바와 같은 그의 개개의 방법에 의해 측정시 </= 31 ppm, 바람직하게는 </= 27 ppm, 보다 더 바람직하게는 </= 23 ppm, 가장 바람직하게는 </= 10 ppm의 메시틸 옥시드 함량 및/또는 <20 ppm, 바람직하게는 <15 ppm, 보다 바람직하게는 <10 ppm, 보다 더 바람직하게는 <5 ppm, 가장 바람직하게는 <1.5 ppm의 3-메톡시아닐린 함량을 특징으로 하며 및/또는 잔류 MTBE 함량이 존재하지 않으며 및/또는 <2% 잔류 물이 존재하며 및/또는 5,000 ppm 미만의 잔류 아세톤이 존재하며 및/또는 410 ppm 미만의 잔류 아세토니트릴이 존재한다는 것을 의미한다.
게다가, 표현 "고체 경구 투여 형태에 사용하기에 적절한"은 또한 본 발명의 단리 방법에 의해 수득된 무정형 레터모비어가 충분한 용해 특징을 나타낸다는 것을 의미하며, 이는 1,000 ㎖ 0.1 N HCl/0.2% 소듐 라우릴 술페이트 매질 중 37.0℃±0.5℃에서 50 rpm의 패들 속도로 Ph. Eur. 방법 2.9.3, 장치 2를 사용하고 하기와 같이 15, 30 및 45분의 시점에서 역상 HPLC에 의해 측정하여 용해에 대해 시험시 무정형 레터모비어의 30분 이내의 >50% 용해, 바람직하게는 30분 이내의 >60% 용해, 보다 바람직하게는 30분 이내의 >70% 용해, 보다 더 바람직하게는 30분 이내의 >75% 용해, 보다 더 바람직하게는 30분 이내의 >80% 용해, 보다 더 바람직하게는 30분 이내의 >85% 용해, 가장 바람직하게는 무정형 레터모비어의 30분 이내의 >90% 용해가 존재한다는 것을 의미한다:
HPLC 작동 조건:
칼럼: 워터스 시메트리 뉴클레오실 100 C18, 40 ㎜×4.0 ㎜, 10 ㎛
검출 파장: 256 ㎚
대략적 실행시간: 4분
대략적 체류 시간: 1.3분
칼럼 온도: 40℃
주입 부피: 20 ㎕
유량: 1.5 ㎖/min
이동상: 완충제 pH 4.0/아세토니트릴; 55/45 v/v.
상기 문맥에서, 본 발명에 의해 수득할 수 있는 상기 특징화된 무정형 레터모비어에 관하여 표현 "경구 투여된 약제로서 사용하기에 적절한"은 API로서 상기 레터모비어가 본 발명의 생약 제제에서 직접 제제화될 준비가 되어 있으며, 그러므로 바이러스 질환, 특히 인간 시토메갈로바이러스(이하 HCMV) 감염의 치료 방법에서 유용한 고체 경구 투여 형태로 직접 투여가능하도록 한다는 것을 의미한다.
본 발명의 문맥에서 용어 "제약 등급"은 ICH, FDA 및 EMEA에 의한 실제의 국제 표준에 의해 요구되는 바와 같이 무정형 레터모비어의 순도 및 안정성을 의미한다.
본 발명의 범주내에서 용어 "ICH 가이드라인(들)"은 [International Conference on Harmonization of impurities: Guideline for residual solvents Q3C(R5)]을 나타낸다. 이러한 가이드라인의 목적은 환자의 안전성에 대해 제약에서 잔류 용매에 대한 허용되는 양을 추천하고자 하는 것이다. 가이드라인은 독성이 더 적은 용매의 사용을 추천하며, 일부 잔류 용매에 대한 독성학적으로 허용되는 것으로 간주되는 수준을 기재한다. 가이드라인은 모든 투여 형태 및 투여 경로에 적용된다. 더 높은 수준의 잔류 용매는 특정한 경우에서, 예컨대 단기간 (30 일 이하) 또는 국소 적용에서 허용될 수 있다.
"직접 압축"은 약물 물질 및 부형제의 분말 블렌드가 정제기에서 직접 압축되는 공정을 정의하는데 사용되는 용어이다. 혼합 공정 이외에 분말의 기계적 처리는 존재하지 않는다. 직접 압축의 가장 뚜렷한 잇점은 그의 간략성 및 차후의 경제성이다.
본 발명에 의하면, "건조" 또는 "건조 단계"는 원추형 건조기, 드럼 건조기 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 기타 적절한 기술을 사용한 건조에 의해 수행될 수 있다.
표현 측정되는 입자의 "입자 크기"는 본 발명에 의하면, 구체이며, 측정하고자 하는 입자와 동일한 광 산란 패턴을 갖는 것으로 여겨지는 등가의 입자의 직경을 나타낸다. 본 발명에 의하면, 입자 크기는 레이저 회절분석에 의해 측정된다. 특히, 입자 크기의 측정의 경우 말번 인스트루먼츠(Malvern Instruments)에 의한 마스터사이저 2000이 본 발명에 의해 사용된다.
본 발명에 의하면, 입자 크기 분포의 "D50 값" 또는 "d(0.5) 값"은 입자의 50 부피%가 D50 값 (d(0.5))에 해당하는 입자 크기보다 더 작은 입자 크기를 갖는 입자 크기를 기재한다. 이는 또한 입자의 50 부피%가 D50 값 (d(0.5))보다 더 큰 입자 크기를 갖는 것을 의미한다. 그에 따라, 입자 크기 분포의 D90 값 (d(0.9))은 입자의 90 부피%가 D90 값 (d(0.9))에 해당하는 입자 크기보다 더 작은 입자 크기를 갖는 입자 크기로 정의된다. 유사하게, 입자 크기 분포의 D10 값 (d(0.1))은 입자의 10 부피%가 D10 (d(0.1))에 해당하는 입자 크기보다 더 작은 입자 크기를 갖는 것으로 정의된다.
본 발명에 의하면, 고체 제약 제제 중에 적용된 "부형제"는 하기 표 1에 상술한 바와 같은 기능을 갖는다:
<표 1> 부형제/기능
Figure 112016004088214-pct00004
약어
본 명세서를 통하여 하기 약어가 적용된다:
"API"는 활성 제약 성분을 나타낸다.
"MTBE"는 또한 메틸 3급 부틸 에테르로서 공지되어 있는 메틸 tert-부틸 에테르를 나타내며, 분자식 (CH3)3COCH3을 갖는 유기 화합물이다. MTBE는 물 중에서 쉽게 가용성이 아닌 휘발성, 가연성, 무색 액체이다.
"DMF"는 디메틸포름아미드를 나타낸다.
"DMSO"는 디메틸 술폭시드를 나타낸다.
"NMP"는 N-메틸-2-피롤리돈을 나타낸다.
"MEK"는 메틸 에틸 케톤을 나타낸다.
"THF"는 테트라히드로푸란을 나타낸다.
"XRPD"는 X선 분말 회절을 나타낸다.
"CMV"는 시토메갈로바이러스를 나타낸다.
"Ph. Eur."은 유럽에서 제약 제품을 생성하는데 사용되는 광범위한 활성 물질 및 부형제를 열거하는 약전인 유럽 약전을 나타낸다. 상기 논문은 유럽에서 사용되는 모든 주요 약물에 대한 품질 표준을 제공한다. 유럽 약전의 36개 회원국에서 시판되는 모든 약물은 이들 품질 표준에 부합하여야만 하며, 그리하여 소비자들은 약국 및 기타 합법적인 공급업자로부터 입수한 제품에 대한 품질보증을 갖게 된다.
"Ph. Eur. 방법 2.9.3"은 고체 투여 형태에 대한 용해 시험을 나타낸다. 이러한 시험은 고체 투여 형태 (예를 들어 정제, 캡슐 및 좌제)의 활성 성분의 용해 속도를 측정하는데 사용된다.
"Ph. Eur. 방법 2.5.12"는 유럽 약전 5.0의 01/2005:20512에 의한 물 반-미량 측정을 나타낸다. 그러한 시험은 무정형 상태의 API 레터모비어의 물 함량을 측정하는데 사용된다.
"IPC"는 공정 중 관리(In Process Control)를 나타낸다.
"SCDT"는 (2S,3S)-2,3-비스[(4-메틸벤조일)옥시]숙신산-메틸{(4S)-8-플루오로-2-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]-3-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로퀴나졸린-4-일}아세테이트 (1:1)를 나타낸다.
"PSD"는 입자 크기 분포를 나타낸다.
"SSA"는 비표면적을 나타낸다,
"BET"는 비표면적 분석에 관한 브루나우어-엠멧-텔러 방법을 나타낸다.
실시예
1) L-아르기닌을 사용한 무정형 레터모비어의 제제화
L-아르기닌을 사용한 무정형 레터모비어의 경구 투여 형태에 대한 초기 제제화 개발 실험을 수행하였다. 무정형 레터모비어의 제제에서의 L-아르기닌의 목적은 약물 물질의 용해 성질 및 그에 따른 생체이용률을 증가시키고자 하는 것이다.
수개의 시험 배치는 하기 표 2에 제시된 바와 같은 L-아르기닌 과립화 제제를 사용하여 생성하였다.
<표 2> L-아르기닌을 사용한 용해 시험의 제제
Figure 112016004088214-pct00005
우선, 레터모비어 과립화 용액에 대한 적절한 제조 공정 및 제제를 조사하기 위하여 용해 실험을 수행하였다. 그 다음 시험에서, 고 전단 과립화에 대한 공정 설정을 분석하였다. 이는 긴 붕해 시간 및 느린 방출 프로파일을 갖는 정제 배치를 생성하므로, 연구는 유동상 과립화 공정으로 이동하였다. 놀랍게도 예상 밖으로, 이는 제제의 용해 성질의 개선을 초래하지는 않았다는 점이 명백하였다.
1 a) 결과
L-아르기닌을 사용한 시험 1 내지 3에서 레터모비어의 용해 양상은 약물 물질의 불량한 습윤성으로 인하여 이상적이지는 않았다. 레터모비어는 용액의 표면에 부유되었다.
더욱이, 용액은 작은 정도로 발포되었으며, 약간 황변하였다.
이들 3종의 시험에 대한 pH 1.0+0.2% SDS에서의 용해 시간은 각각 하기와 같았다:
- 1) 22분
- 2) 37분
- 3) >2시간 (2일 후 완전 용해).
시험 1 내지 3의 용액의 점도는 완전 용해후 증가되었다. 시험 4 및 5에서 L-아르기닌/히프로멜로스 용액 중의 레터모비어의 용해 중에 습윤성 문제가 없었다. 용액의 더 높은 점도로 인하여, 레터모비어는 표면으로 부유하지 않으면서 용액으로 혼합되었다. 발포 및 용액으로의 공기 포획으로 인하여, 이러한 시험에서 약물 물질의 용해 기간을 평가할 수가 없었다. 용액을 12시간 동안 방치시킬 때, 맑은 용액(약간 황색임)을 수득된 것으로 관찰되었다.
1 b) 결론
제1의 3종의 용해 시험은 레터모비어가 물 중에서 불량한 습윤성 성질을 갖는 것으로 입증되었다. 게다가, 물 중의 레터모비어의 용해 시간은 L-아르기닌의 양 및 (예상되는 바와 같이) 물 중의 그의 농도에 의존한다.
히프로멜로스를 사용하여 수성 점도를 증가시킴으로써, 레터모비어의 습윤성 문제가 해소되었다. 약물 물질은 용액의 표면으로 부유되지 않았으며, 용액으로 즉시 혼합되었다. 그러나, 발포 및 생성된 용액으로의 공기 포획으로 인하여, 무정형 레터모비어의 용해 시간은 평가하지 않았다.
추가의 시험은 용액 중의 무정형 레터모비어의 농도가 16% (750 ㎎/용량 물 중의 120 ㎎/용량 레터모비어)로부터 24% (500 ㎎/용량 물 중의 120 ㎎/용량 레터모비어)로 증가될 수 있는 것으로 나타났다. 더욱이, 제제 중의 L-아르기닌 및 히프로멜로스/히드록시프로필 셀룰로스의 양은 감소될 수 있다. 히프로멜로스 및 히드록시프로필 셀룰로스 용액에서는 레터모비어의 용해도 양상에서의 상당한 차이가 관찰되지 않았다. 두 용액이 차후의 과립화 실험에 사용되었다.
과립화 공정이 문제가 되었다. 레터모비어를 모두 용해시키는데는 과립화액의 양이 비교적 크므로, 과립화는 3개의 단계로 분할되어 기질을 과습윤화시키는 우려를 방지하여야 한다. 반복된 과립화 및 건조의 결과로서, 건조후 생성된 과립의 경도는 매우 높았으며, 이는 과립의 제분을 방해하였다. 생성된 정제의 수동 압축은 적절한 경도를 갖는 정제를 산출하였다. 그러나, 정제는 30분 이내에 붕해되지 않으며, pH 1.0+0.2% SDS 중의 정제의 용해는 너무 느렸다.
요구되는 과립화 용액의 양을 감소시키기 위하여, 에탄올 및 아세톤을 과립화 유체에 대한 공용매로서 사용하였다. 그러나, 아세톤의 사용은 물에 비하여 상당한 가공 잇점을 부여하지 않았다. 제제 중의 콜로이드성 무수 실리카를 증가시켜 복수의 건조 및 과립화 단계를 배제하고자 하는 시도도 또한 성공적이지 못하였다.
유동층 과립화 공정을 사용하여 레터모비어의 고 전단 과립화에 요구되는 복수의 과립화 및 건조 단계를 배제시켰다. 과립화는 주요 문제점 없이 달성되었으며, 제어 하에서 잘 진행되었다. 생성된 시험 배치는 상이한 양의 붕해제를 함유하지만, 3개의 배치 모두는 12 내지 15분 범위내의 (물 중의) 붕해 시간으로 밝혀졌다. 이들 붕해 시간은 고 전단 과립화로 생성된 시험 배치의 붕해 시간보다 더 짧았으며, 용해는 고 전단 과립화된 시험 배치에 비하여 더 느렸다.
1 c) 무정형 레터모비어의 L-아르기닌 제제에 대한 최종 결론
L-아르기닌을 사용한 레터모비어에 대한 제제의 실험실 규모의 개발은 목적하는 성질을 갖는 공정 및 생성물을 생성하지 않았다. 생성된 시험 배치의 용해는 즉시 방출 약물 제품에 대해서는 너무 느렸다. 고 전단 과립화를 사용한 가공 및 유동층 과립화에 의해 용해를 개선시키고자 하는 차후의 시도는 성공적이지 않았다. L-아르기닌은 레터모비어의 용해 성질에 대한 긍정적인 영향을 갖는 것으로 나타나지 않았다. 그러므로, L-아르기닌을 고체 제제에 혼입시키는 것은 레터모비어의 생체이용률에 긍정적인 영향을 미치는 것을 예상하지 못하였다.
2) 레터모비어 용해도
본 발명자들은 표준화된 수단에 의한 그의 생물약제학적 상태를 조사하기 위하여 무정형 레터모비어의 용해도 실험을 수행하였다. 본 발명자들은 설정된 생물약제학적 분류 체계 (Biopharmaceutics Classification System; BCS)의 가이드라인에 집중하였다.
BCS 체계는 경구 투여후 장 흡수 과정에서 속도-제한 단계의 예측을 넓게 허용한다 (cf. Arik Dahan et al., Prediction of Solubility and Permeability Class Membership: Provisional BCS Classification of the World's Top Oral Drugs. The AAPS Journal, Vol. 11, No. 4, December 2009 DOI: 10.1208/s12248-009-9144-x).
BCS에 의한 용해도 부류 경계는 IR 제품의 최고 투여 강도에 기초한다. BCS 접근법을 사용함으로써, 생리학적 pH 조건 하에서 무정형 레터모비어의 평형 용해도를 측정하였다. 무정형 레터모비어의 pH-용해도 프로파일은 37±1℃에서 1-7.5 범위내의 pH로 수성 매질 중에서 측정하였다. pH 조건의 충분한 수를 평가하여 무정형 레터모비어의 pH-용해도 프로파일을 정확하게 규정한다. 용해도 측정에 대한 pH 조건의 수는 레터모비어의 이온화 특징에 기초하였다. 각각의 pH 조건에서 용해도의 최소 3회 반복 측정을 수행하였다.
상세하게:
레터모비어의 최고 용량은 예를 들어 240 ㎎이었다. 250 ㎖ 중에 용해시킬 때, 이는 0.96 ㎎/㎖의 농도에 해당한다. 레터모비어의 용해도는 [FDA - Guidance for Industry, Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System]에 의해 24시간 동안 교반한 후, 37℃±1℃에서 표준 완충제 용액 중에서 측정하였다.
<표 3> pH 범위 1 내지 7.5에 걸친 레터모비어 용해도
Figure 112016004088214-pct00006
레터모비어 용해도 데이터는 표 3에서 보고하며, 이는 레터모비어가 가용성이 큰 약물 물질로 간주될 수 없다는 것을 확인한다. 표 3에 제시한 바와 같이, 1 내지 7.5의 pH-범위에 대한 레터모비어의 용해도는 0.4 내지 >1 ㎎/㎖로 변동되었다. 이러한 데이터는 경구 투여가능한 IR 정제 제제 중의 무정형 API 레터모비어의 제공에 대해 충족되는 도전을 반영한다.
3) 무정형 레터모비어의 단리
무정형 레터모비어의 경구 투여가능한 제제의 차후의 정제화의 경우, 우선 API는 유기 용액으로부터 고체 무정형 형태로 단리되어야 했다. 게다가, API는 현행 ICH 가이드라인에 의해 요구되는 잔류 용매 함량을 초래하는 그의 물리적 및 화학적 성질에 어떠한 피해 없이 건조되어야만 한다.
3 a) 롤러 건조에 의한 단리
진공 롤러 건조기 (비엠에프 구다(GMF Gouda), 타입 VT2/4.75)를 사용하여 제약 등급의 무정형 레터모비어를 수득하였다. 롤러 건조기는 하기 요건을 가졌다:
롤러 직경: 0.2 m
롤러 길이: 0.475 m
가열 면적: 0.6 ㎡
온도: 40-65℃, 바람직하게는 60℃
압력: 200 mbar
상세하게:
30% 레터모비어를 함유하는 아세톤을 조절 가능한 슬릿 (0.15 ㎜에서 최선의 성능)에 의해 약 1.2 ㎏/h로 주입하였다. 9.8 ㎏ 초기 아세톤 용액으로부터 2.35 ㎏ 고체 무정형 레터모비어를 수득할 수 있었다. 잔류 아세톤 함량은 1.7 내지 3%이었으나; 그러나, 예를 들어 진공 건조기 또는 원추형 건조기내의 후속 건조 단계 후 잔존하는 아세톤은 <0.5%로 감소될 수 있다.
이러한 생성물의 비표면적은 <1 ㎡/g이었으며, 습식 과립화 공정을 적용하여서만 충분한 정제 품질을 산출하였다.
본 발명의 하기 예시의 제제에서, 롤러 건조에 의해 단리되고, 습식 과립화에 의해 추가로 가공된 무정형 레터모비어는 본 발명에 의한 충분한 용해, 즉 30분 이내에 >50%를 나타냈다.
<표 4> 롤러-건조된 무정형 레터모비어에 대한 예시 제제
Figure 112016004088214-pct00007
3 b) 침전에 의한 단리
(2S 3S)-2,3-비스[(4-메틸벤조일)옥시]숙신산-{(4S)-8-플루오로-2-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]-3-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로퀴나졸린-4-일} 아세트산 메틸 에스테르 (1:1-염) (30.8 ㎏), 탄산수소나트륨 (16.4 ㎏) 및 물 (315 ℓ)의 혼합물을 MTBE (160 ℓ)와 함께 교반하였다. 수득된 상을 분리하고, 유기상을 35 ℓ의 7% 탄산수소나트륨 용액으로 처리하였다. 수득된 상을 다시 분리하고, 유기 상을 125 ℓ의 4% 수산화나트륨 용액으로 처리하였다. 혼합물을 환류 조건 하에서 가열하였다. 용매를 증류시켜 건조시켰다. 반응기의 잔류 내용물을 추가의 5시간 동안 55-60℃에서 교반하였다. 혼합물에 MTBE (160 ℓ) 및 물 (65 ℓ)을 22℃에서 교반하에 첨가하였다. 수득된 상을 다시 분리하고, 유기상을 6% 염화나트륨 수용액 (30 ℓ)의 도움으로 추출하였다. 수성상을 다시 합하고, 물 (25 ℓ) 및 MTBE (160 ℓ)와 함께 교반하였다. 1N 염산의 도움으로 pH를 6.5로 조절하였다. 유기 상을 분리하고, 용매를 온화하게 증류시켜 건조시키고, 잔류물을 아세톤 (약 75 ℓ) 중에 용해시켰다. 130 ℓ 각각의 6회의 증류 단계에 의해 아세톤에 대한 용매의 변화를 실시하였다. 그 후, 잔류 용매 (약 60 ℓ)를 교반 조건 (61 rpm)하에서 과량의 물 (492 ℓ) 중에서 실온에서 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 원신단리한 후, 단리된 생성물을 40 내지 80℃에서 나선형 붕해 롤러가 장착된 진공 건조기내에서 건조시켰다. 이러한 절차에 의해 16.5 ㎏의 (S)-{8-플루오로-2-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-일}아세트산의 수득물을 96.4%의 이론치에 해당하는 무정형 화합물로서 수득하였다.
Figure 112016004088214-pct00008
실제의 단리 이전에 적절한 증류 조건의 선택은 잠재적인 잔류 MTBE 및 메시틸 옥시드 함량을 최소화할 수 있다. 아세톤의 메시틸 옥시드로의 자가-축합을 방지하기 위하여, 용매 교환 중의 온도는 증류 단계의 경우 진공 (200 mbar)을 적용하여 가능한한 낮게 유지하여야만 한다.
특히, 아세톤으로 젖어 있는 레터모비어를 진공 하에서 완전 건조시켜 제약 등급 (ICH 가이드라인)에 의한 값 <0.5% 및 잔류 물 함량 <2%를 초래한다. API 레터모비어는 1.2-2 ㎡/g의 비표면적을 나타내는 무정형 형태로 잔존한다.
이들 성질은 롤러 압착에 의한 건식 과립화를 사용하여 정제 제제에 직접 사용을 허용한다.
3 c) 레터모비어의 침전에 대한 유기 용매의 영향
레터모비어의 침전에 대한 유기 용매의 영향을 조사하였다. 본원에 기재된 모든 결과는 관련 실험실 실험에 기초한다. 용매 교환 및 침전 절차는 입수가 용이한 무정형 API 레터모비어 및 조사 중의 5종의 상이한 용매를 사용하여 모의실험하였다.
본 실험에 대한 유기 용매의 특정한 선택은 하기 요건을 기초로 하였다:
구조적으로 관련이 없는 용매의 특정한 선택을 적용하여 더 넓은 도면을 제공하였다. 용매는 침전 공정에 쉽게 가하기 위하여 수혼화성이어야만 하였다. 단지 공정 관련 용매, 즉 이들은 허용되는 독성, 고 휘발성 및 낮은 비용을 조사하였다. 따라서, 고 비점 용매, 예컨대 DMF, DMSO, NMP 등 또는 높은 독성의 것, 예컨대 글림 (1,2-디메톡시 에탄)은 본 실험에서 배제하였다.
연구하고자 하는 각각의 용매는 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 (THF), 메틸 에틸 케톤 (MEK; 2-부타논) 및 아세토니트릴 (ACN)이었다.
레터모비어의 샘플 (투여 강도 5 g)을 MTBE (26.5 ㎖) 중에 용해시켰다. 용매 각각을 1 atm에서 60℃에서 증류시켰다. 용매 (13.5 ㎖)를 첨가하고, 감압 (200 mbar)에서 40℃의 최대 온도에서 증류시켰다. 그 후, 용매를 보충하고 (21.5 ㎖), 증류를 반복하였다. 상기 단계를 5회 수행하고, 그 후 또 다른 10 ㎖의 용매를 첨가하였다. 상온에서 이 용액을 30분 이내에 물 (160 ㎖, 역삼투 품질)에 교반하면서 첨가하고, 이때 생성물이 침전되었다. 현탁액을 또 다른 1시간 동안 교반하고, 고체를 여과에 의해 단리하고, 물 (5 ㎖ 각각, 역삼투압 품질)로 2회 세정하고, 진공 오븐내에서 45℃에서 24시간 동안 건조시켰다.
제1의 중간 샘플을 이 기간 후 취하고, 또 다른 63시간 동안 건조를 지속하여 장시간 영향을 조사하였다. 그후, 물질을 다시 탐침하였다.
분석의 경우 HPLC-순도 및 잔류 용매 함량 (RCS)은 하기에 의해 측정하였다:
구배 역상 HPLC-순도:
장치: UV-검출을 사용한 HPLC-시스템
칼럼: 프로디지(Prodigy) ODS III, 3 ㎛; 150×3.0 ㎜
이동상 A: 0.7 ㎖ 오르토-인산 85%를 1.36 g 1염기성 인산칼륨에 첨가하고, 물로 1,000.0 ㎖로 용해시킴
이동상 B: 아세토니트릴
유량: 0.5 ㎖/min
구배: 0분 20% B
40분 45% B
50분 80% B
65분 80% B
70분 20% B
75분 20% B
검출: UV-검출 210 ㎚, 밴드 폭 4 ㎚
온도: 55℃
주입 부피: 3 ㎕
오토샘플러 온도: 5℃
분석 기간: 75 min
및 정적 헤드스페이스 기체 크로마토그래피:
장치: 기체 크로마토그래프, 예를 들어 애질런트 6890
칼럼: DB-WAXetr: 30 m 길이, 0.32 ㎜ 내경, 1 ㎛ 필름 두께
캐리어 기체, 유량: 질소, 0.9 ㎖/min (일정한 유동)
헤드스페이스 샘플러에서의 120 kPa 바이알 압력
주입기 온도: 250℃
분할 유량: 4.5 ㎖/min
검출기/온도: FID/250℃
연소 기체:
수소: 40 ㎖/min
공기: 450 ㎖/min
메이크-업 가스 (N2): 25 ㎖/min
오븐 온도 프로그램:
출발 온도: 40℃
유지 시간: 8 min
가열 속도: 20 K/min
최종 온도: 70℃
유지 시간: 3 min
냉각 속도: 20 K/min
최종 온도: 50℃
유지 시간: 3 min
가열 속도: 15 K/min
최종 온도: 220℃
유지 시간: 3 min
분석 기간: 30.8 min
장치: 헤드스페이스 오토샘플러, 예를 들어 G1888
샘플 온도: 100℃
니들 온도: 220℃
전환 온도: 230℃
GC 사이클 시간: 40 min
평형화 시간: 30 min
1차 실시전 평형화 시간: 1 min
추출 횟수: 1
평형화 시간 중의 진탕: 1 (느림)
밸브 시간: 가압 시간: 0.25 min
루프 충전 시간: 0.20 min
루프 평형화 시간: 0.05 min
주입 시간: 0.50 min
주입 부피: 1 ㎖.
3 c)의 결과
이러한 단리 공정에 이어서 MEK를 제외한 모든 용매 (하기 참조)는 기본적으로 유사한 침전, 여과, 세척을 수행하였다. 모든 경우에서의 키랄 순도에서, 출발 물질에 관하여서는 차이가 뚜렷하지 않았다. 그러므로, 이러한 실험은 순도 및 잔류 용매 성질에 집중하였다. 물리적 시험의 결과를 하기 표 5에 요약한다.
<표 5> HPLC-순도 및 잔류 용매 함량 (RCS)에 관한 침전된 레터모비어의 물리적 시험
Figure 112016004088214-pct00009
1) 셀에서의 제1의 값은 HPLC에서 레터모비어의 순도를 나타내며; 0.10% 초과 또는 0.10%의 비율을 특징으로 하는 불순물은 레터모비어-값 미만으로 제시함
2) 잔류 용매 함량 (RSC) (ppm). ICH 가이드라인에 의한 한계치 (ppm): 메탄올: 3,000; 에탄올: 5,000; THF: 720; MEK: 5,000; ACN: 410; 아세톤: 5,000.
3) 공정은 (2S,3S)-2,3-비스[(4-메틸벤조일)옥시]숙신산-메틸{(4S)-8-플루오로-2-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]-3-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로퀴나졸린-4-일}아세테이트 (1:1) (SCDT)를 출발 물질로 하므로 이러한 제조 배치의 수율은 생략함.
보다 상세하게:
3 d) 유기 용매로서 메탄올
원칙적으로, 메탄올이 침전 단계에 사용될 수 있으나, 독립적 실험으로부터 재-에스테르화는 스트레스 조건 (고온) 하에서 메탄올 또는 에탄올과 같은 저급 알콜을 사용하여 실시할 수 있다는 것이 명백하였다.
3 e) 유기 용매로서 에탄올
에탄올은 놀랍게도, 전부가 아닌 것을 제외하고 건조 중에 줄어드는 부산물을 산출하였다. 이러한 부산물의 성질은 알려져 있지 않으므로, 이러한 추정된 "가역성"에 대한 이유는 본원에서 논의하지 않는다.
메탄올을 사용하면 최종 생성물 중의 에탄올의 존재는 연장된 건조 후 각각 7 및 3 ppm만으로 무사할만 하였다.
3 f) 유기 용매로서 THF
THF는 또한 약 0.35%의 미지의 불순물을 산출하는데, 이는 건조 조건 하에서 함량이 안정한 것으로 입증되었다.
잔류 THF의 위에서는 제거하기가 매우 어려운 것으로 입증되었으며: 그 양은 30 회 이상에서 720 ppm의 한계치를 초과하여 20,000 ppm 초과의 잔류량을 남겼다.
3 g ) 유기 용매로서 MEK
다른 한편으로 MEK는 매우 허용 가능한 HPLC-순도를 제공하지만, 본 공정에 대해서는 맞지 않는 것으로 밝혀졌으며: 침전물은 매우 끈적여서 잠재적으로 기술적 등급에 대해 여과가 곤란하게 되었다. 잔류 용매 분석에 관하여, MEK는 기본적으로 THF로서 적용 불가하며: (대규모 건조 후) 10,000 ppm보다 훨씬 더 큰 잔류 용매 수준은 2배 이상 5,000 ppm의 한계치를 초과한다. THF와 같은 용매는 적절하지 않은 것으로 간주된다.
3 h) 유기 용매로서 아세토니트릴
아세토니트릴은 어떠한 문제도 제기하지 않았다. 그의 독성 및 그에 따른 엄격한 한계치 (410 ppm)가 잔류 용매에 대한 문제를 야기하기는 하나, 결정된 양은 1일 건조 후 410 ppm 미만이었으며, 추가의 63시간 후 5 ppm의 정량화 한계치를 통과하였다 (양: 4 ppm).
이들 데이터 모두는 아세토니트릴을 지지하지만, 독립적 실험으로부터 염기 및 고온의 영향 하에서 일부 라세미화가 이러한 용매에서 관찰될 수 있다는 것은 자명하였다.
3 i) 유기 용매로서 아세톤
그러나, 놀라운 발견으로서, 수용성 아세톤은 레터모비어에 대한 단리 성질에 관하여 최선의 결과를 제공하였다. 아세톤은 레터모비어의 품질에 전혀 영향을 미치지 않으며, ICH 가이드라인에 의해 0.5% 한계치보다 훨씬 더 낮게 건조에 의해 제거되어 경구 및 정맥내 제제 (정맥내 제제용 API 레터모비어를 제공하기 위하여 침전 단계에 주사용수를 사용하였음)에 직접 사용될 수 있는 생성물을 생성하였다.
상기 언급된 바와 같은 결과에 관하여, 아세톤의 사용은 여러 잇점을 제공한다:
· 적정하게 제거가 용이하게 되는 고 휘발성;
· 허용되는 수준의 잔류 용매가 존재하게 되는 저 독성;
· API 레터모비어에 대한 비-반응성 및 그리하여
· 부산물이 사실상 존재하지 않음.
3 j) 개요 및 결론
실험실 조건하에서 시험한 용매 중에서 에탄올, THF 및 MEK는 품질 또는 공정상 이유로 적절하지 않은 것으로 입증되었다. 메탄올 및 아세토니트릴이 HPLC-순도에 관하여 긍정적인 결과를 산출하기는 하나, 이들은 잠재적인 부반응이 각각 재-에스테르화 및 라세미화이므로 추천하지 않는다.
아세토니트릴은 우수한 대체물을 생성하기는 하나, 아세톤은 독성학 및 경제적 측면에서 본 발명에 의한 API 레터모비어의 침전에 대한 유기 용매로서 여전히 바람직하다.
4) 생약 제제/정제화 방법
본 발명자들은 즉시 방출 제제에서 무정형 레터모비어를 제제화하는데 적절한 가공의 하기 생약 제제 및 방법을 발견하였다.
사용된 부형제 및 그의 기능을 하기 표 6에 기재한다:
<표 6> 생약 제제용 부형제/기능
Figure 112016004088214-pct00010
즉시 방출 제제를 입증하기 위하여 Ph. Eur. 2.9.3, 장치 2를 사용하여 50 rpm의 패들 속도로 용해 시험을 수행한다. 제안된 용해 방법은 하기에 요약한다. 역상 HPLC 방법을 샘플 분석에 사용한다.
용해 장치 작동 조건:
장치: Ph. Eur. 2.9.3 장치 2 (패들)
샘플 크기: 6 정제
온도: 37.0℃±0.5℃
회전 속도: 50 rpm
매질: 0.1 N HCl/0.2% 소듐 라우릴 술페이트
매질 부피: 1,000 ㎖
샘플링 부피: 1 ㎖
샘플링 시간: 15, 30 및 45분
HPLC 작동 조건:
칼럼: 워터스 시메트리 뉴클레오실 100 C18, 40 ㎜×4.0 ㎜, 10 ㎛
검출 파장: 256 ㎚
대략적 실행시간: 4분
대략적 체류 시간: 1.3분
칼럼 온도: 40℃
주입 부피: 20 ㎕
유량: 1.5 ㎖/min
이동상: 완충제 pH 4.0/아세토니트릴; 55/45 v/v
검정 및 관련 물질
구배 역상 HPLC 검정 방법을 사용하여 약물 제품 확인, 검정 및 분해 생성물을 측정하였다.
작동 조건:
칼럼: 인터트실 ODS III 5 ㎛ 또는 등가물
용매: 아세토니트릴/0.1 N HCl; 3+7 (v/v)
용리제 A: 물, pH 2.40; B: 아세토니트릴
검출 파장: 235 ㎚
칼럼 온도: 40℃
주입 부피: 15 ㎕
유량: 1.0 ㎖/min
실시 시간: 30분
4 a) 롤러-건조된 및 침전된 무정형 레터모비어의 습식 과립화
가공제로서 정제수를 사용한 고 전단 습식 과립화는 물질이 완전하게 결합되고, 부드러우며, 부피가 큰 우수한 과립을 형성하였다. 고 전단 습식 과립화는 물을 가공제로서 사용할 때 롤러 건조된 및 침전된 API 모두를 사용하여 가능하였다. 롤러 건조된 및 침전된 무정형 레터모비어의 고 전단 습식 과립화의 정량적 제제는 하기 표 7에 보고한다.
<표 7> 롤러-건조 및 침전된 레터모비어의 고 전단 습식 과립화를 위한 제제
Figure 112016004088214-pct00011
침전된 레터모비어를 혼입한 과립 (40311P18)은 롤러 건조된 레터모비어를 혼입한 과립 (40311P17)보다 시각적으로 더 강력한 것으로 보였다. 롤러 건조된 레터모비어를 혼입한 과립은 침전된 레터모비어를 혼입한 과립보다 더 자유롭게 유동되는 것으로 보였다. 분말 유동에서의 이와 같은 겉보기 차이는 침전된 레터모비어를 함유하는 과립을 압축시 정제의 제조 중 측정된 압축력에서 관찰된 더 높은 변동을 초래하였다. 압축력 변동성에서의 이와 같은 차이는 더 일정한 정제 중량 및 두께를 나타내는 롤러 건조된 레터모비어 과립을 함유하는 정제를 생성하였다 (하기 표 8 및 표 9에 보고함).
<표 8> 롤러 건조된 레터모비어 (40311P17) 대 침전된 레터모비어 (40311P18)의 IPC 결과
Figure 112016004088214-pct00012
롤러 건조된 레터모비어 (40311P17)를 함유하는 정제는 더 신속한 용해를 나타냈다 (하기 표 9에 보고함).
<표 9> 롤러 건조된 레터모비어 (40311P17) 대 침전된 레터모비어 (40311P18)의 용해 결과
Figure 112016004088214-pct00013
4a)에 대한 결론
가공제로서 정제수/포비돈 용액을 사용한 단리된 레터모비어 타입 모두의 과립화가 가능하였다. 롤러 건조된 레터모비어 과립로부터 제조된 정제는 고 전단 습식 과립화에 의해 가공시 침전된 레터모비어 과립로부터 제조된 정제보다 두께 및 중량이 더 균일하였다. 게다가, 롤러 건조된 레터모비어를 함유하는 정제의 용해는 침전된 레터모비어를 함유하는 정제보다 30분 이내에 더 빠른 용해를 나타냈다.
4 b) 롤러 건조된 레터모비어
또한, 본 발명자들은 롤러 건조된 레터모비어만을 시험하였다. 붕해제 크로스카르멜로스 소듐의 양은 3%로부터 5%로 증가되어 정제의 붕해를 촉진하고, 용해 변동성을 감소시켰다. 이에 따라 정제 중량을 유지하기 위하여 미세결정질 셀룰로스의 양을 감소시켰다. 정량적 제제는 하기 표 10에 보고한다.
<표 10> 증가된 크로스카르멜로스 소듐을 사용한 롤러 건조된 레터모비어의 예시 제제
Figure 112016004088214-pct00014
4 b)에 대한 결과:
과립화 및 정제화는 문제 없이 수행하였으며, IPC (공정 중 관리) 데이터를 하기 표 11 및 표 12에 보고한다.
<표 11> 증가된 크로스카르멜로스 소듐을 사용한 제제 중의 습식 과립화로서 롤러 건조된 레터모비어에 대한 IPC 데이터
Figure 112016004088214-pct00015
<표 12> 증가된 크로스카르멜로스 소듐을 사용한 제제 중의 습식 과립화로서 롤러 건조된 레터모비어에 대한 용해 데이터
Figure 112016004088214-pct00016
결론:
모든 IPC 결과 및 용해 결과는 하기 표 21에 제시한 바와 같은 요건에 따른다. 30 min, 45 min 및 60 min 후 약 1.3%의 표준 편차는 제약상 허용된다.
5) 롤러-건조된 및 침전된 무정형 레터모비어의 건식 과립화
습식 과립화 시험과 동시에 또한 건식 과립화 시험은 킬리안(Kilian) 회전 프레스를 사용하여 수행하여 단리된 레터모비어를 압착물로 압축시킨 후 하기 표 13에서 보고한 제제를 사용하여 원추형 제분기를 사용하여 압착물을 제분하였다.
<표 13> 건식 과립화된 레터모비어의 예시 제제화
Figure 112016004088214-pct00017
5)에 대한 결과:
건식 과립화, 건식 과립의 분쇄 및 최종 블렌드의 제조는 소규모로 가능하였다. 모든 IPC 결과는 요건을 따르며, 하기 표 14에 보고하였다.
<표 14> 레터모비어의 예시 건식 과립화에 대한 IPC 데이터
Figure 112016004088214-pct00018
그러나 용해 데이터는 하기 표 15에서 보고된 바와 같이 30분에서 80% 미만이었다.
<표 15> 레터모비어의 예시의 건식 과립화에 대한 용해 데이터
Figure 112016004088214-pct00019
결론:
건식 과립화를 사용한 제조는 이러한 제제를 소규모로 사용하여 가능하였다. 용해 결과는 목표 요건보다 낮았다. 게다가, 15분 시점의 표준 편차는 매우 높았으며, 이는 정제의 초기 붕해에 의해 용해 속도가 제한될 수 있다는 것을 시사한다. 정제의 붕해를 촉진하기 위하여, 크로스카르멜로스 소듐의 양은 또한 3%로부터 5%로 증가되었으며, 따라서 정제 중량을 유지하기 위하여 미세결정질 셀룰로스의 양을 감소시켰다. 붕해제인 크로스카르멜로스 소듐의 양을 증가시킴으로써 또한 습식 과립화에 대해 상기에서 이미 제시된 바와 같이 코어의 더 신속한 용해를 초래하였다. 결과는 요건을 따른다. 붕해제를 건식 과립 내에 혼입시킨 경우 용해는 추가로 개선되었다.
6) 건식 과립화 - 롤러 건조된 API 대 침전된 API
건식 과립화가 롤러 건조된 및 침전된 레터모비어를 둘 다 사용하여 가능한지를 평가하기 위하여 시험을 수행하였다. 정량적 제제화는 하기 표 16에 보고한다.
<표 16> 롤러 건조 및 침전된 레터모비어의 건식 과립화 제제
Figure 112016004088214-pct00020
건식 과립화, 건식 과립의 분쇄 및 최종 블렌드의 제조는 롤러 건조된 레터모비어 (40311P15) 및 침전된 레터모비어 (40311P16) 둘 다를 사용하여 문제 없이 수행하였다. 침전된 레터모비어를 혼입한 과립은 롤러 건조된 레터모비어를 혼입한 보다 자유로이 과립을 유동시키는 것으로 보였다. 분말 유동에서의 이러한 차이는 침전된 레터모비어를 함유하는 과립의 압축시 정제의 제조 중에 관찰된 압축력에서의 더 큰 변동을 반영하였다. 이는 더욱 균일한 정제 중량 및 두께를 나타내는 침전된 레터모비어 과립을 함유하는 정제를 초래하였다. 세부사항은 하기 표 17의 해당 IPC 데이터를 참조한다.
<표 17> 롤러 건조된 레터모비어 (40311P15) 및 침전된 레터모비어 (40311P16)의 건식 과립화 제제에 대한 IPC 데이터
Figure 112016004088214-pct00021
해당 용해 결과를 하기 표 18에 제시한다.
<표 18> 용해 결과; 롤러 건조된 레터모비어 (40311P15) 및 침전된 레터모비어 (40311P16)의 건식 과립화 제제
Figure 112016004088214-pct00022
종합 결론
초기 개발 시험은 습식 과립화 및 건식 과립화를 사용한 가공을 연구하여 개시하였다. 유기 용매를 사용하여 고 전단 습식 과립화를 수행하고자 하는 초기 시도는 성공적이지 않았다. 그러나, 가공제로서 물을 사용하여 과립화가 개선되었다.
건식 과립화를 사용한 제조는 습식 과립화에 비하여 바람직한데, 이는 건식 과립화 공정이 배치 크기 제한되지 않으며, 재현가능하게 규모를 증대시키는 것이 더 용이한 것으로 예상된다. 제제 중의 붕해제의 양을 증가시켜 정제의 붕해를 촉진시켜 용해 속도를 증가시킬 수 있다. 과립내 붕해제를 첨가하여 최고의 효과가 나타났다.
2종의 상이한 공정을 사용하여 제조되는 무정형 레터모비어의 2가지 유형, 이른바 롤러 건조된 레터모비어 및 침전된 레터모비어를 사용한 시험을 수행하였다. 수개의 시험 중에, 롤러 건조된 API는 습식 과립화 기술에 대해 더욱 유용하며, 침전된 API는 건식 과립화 기술에 대해 더욱 유용한 것으로 밝혀졌다. 두 기술 모두를 사용하면 요건에 따른 허용되는 물리적 파라미터 및 적절한 용해를 갖는 30 ㎎ 정제를 제조하였다.
게다가, 동족 계열에서 최고 투여 강도를 갖는 건식 과립화 기술을 사용한 한 시험은 성공적으로 제조되었다. 물리적 데이터 및 용해는 모든 투여 강도에 대해 허용되었다.
7) 침전된 API에 대한 본 발명에 의한 4종의 투여 강도의 예시의 제제
<표 19> 투여 강도 30 ㎎, 60 ㎎, 120 ㎎ 및 240 ㎎ 레터모비어에 대한 예시 제제
Figure 112016004088214-pct00023
8) 침전된 레터모비어의 건식 과립화에 대한 롤러 압착기
그 후, 건식 과립화 공정을 롤러 압착기로 옮겼다. 롤러 압착은 초기 실행 가능성 배치에 대해 사용된 제분을 사용한 압착물의 압축보다 건식 과립화에 대해 더 확장 가능한 공정이다. 분말 유동은 또한 정제화 기기 (슬러깅) 및 제분을 사용한 건식 과립화와 비교시 게르타이스 미니팩터(Gerteis Minipactor)® 롤러 압착기를 사용하여 개선되었다. 제제는 더 거친 등급의 미세결정질 셀룰로스의 사용에 의해 추가로 최적화되었다. "초기" 및 "최적화된" 제제는 하기 표 20에 제시한다.
<표 20> 롤러 압착에 대한 건식 과립화로서 침전된 레터모비어의 최적화된 제제
Figure 112016004088214-pct00024
8)에 대한 결과:
그 후, 건식 과립화 공정을 12 ㎏의 배치 크기로 규모를 증대시키는 것은 압축 특징에 대해 부정적인 영향 없이 달성되었다. 60 ㎎ 투여 강도 정제의 정제화 공정의 초기, 중기 및 말기에서 취한 샘플 및 240 ㎎ 투여 강도 정제의 대표적인 샘플의 함량 균일성은 정제 블렌드내에서 레터모비어의 우수한 균질성을 나타냈다. 모든 정제 강도의 용해 결과는 허용되었다.
9) 정제 제제내의 무정형 레터모비어의 제안된 저장 수명 요건
<표 21> 레터모비어 정제에 대한 제안된 요건 및 시험 방법
Figure 112016004088214-pct00025
10) 장기간 안정성
장기간 안정성 실험은 무정형 레터모비어 침전물 정제의 안정성을 확인하기 위하여 규칙적인 간격에서 색상, 용해, 분해 생성물 및 검정의 시험으로 수행하였다.
이들 실험에 사용된 분석 방법은 표 21에 보고한다. 게다가, 붕해, 물 함량 및 경도/파괴 부하는 정보제공용 시험으로서 수행하였다.
소아에게 안전한 마개를 갖는 45 ㎖ HDPE 병에 포장된, 레터모비어 침전물 정제의 각각의 투여 강도의 배치 1개의 샘플을 25℃/60% 상대 습도에서 및 40℃/75% 상대 습도에서 저장하였다. 36개월 저장 후의 안정성 데이터를 보고하였다.
추가의 강제 분해 실험을 수행하였다. 레터모비어의 투여 강도당 1개의 배치를 60℃에서 3개월 동안 저장하였다. 가수분해 안정성을 평가하기 위하여, 20 ㎎ 투여 강도의 1개의 배치를 개방 저장으로 40℃/75% 상대 습도에서 3개월 동안 저장하였다.
안정성 실험에 대한 결론
실험 기간 (36개월) 동안, 모든 시험한 파라미터 (즉, 외관, 용해, 분해 생성물 및 검정)는 저장 수명 요건을 따랐다. 레터모비어는 장기간 저장 조건 (25℃/60% 상대 습도) 하에서 및 가속된 저장 조건 (40℃/75% 상대 습도) 하에서 안정하며; 상당한 변화는 관찰되지 않았다. 분해 생성물에서의 약간의 증가 (최대 0.2%)만이 검출되었다. 최대 단일 분해 생성물은 0.5% 미만으로 잔존하였다. 대표적인 안정성 데이터는 도 8: a); b); c)의 표에 보고한다.
36개월 안정성 실험 (25℃/60% RH에서의 실시간 데이터) 후 입수가능한 데이터는 저장 수명 요건을 충분히 따르며, 그리고 분해 생성물의 상당한 증가가 없다면 저장 기간 중의 결정화 또는 품질에서의 임의의 부정적인 변화에 대한 증거가 발생하지 않았으며, 36개월의 저장 수명을 시험한 투여 강도 둘 다에 대해 할당하였다.
11) 무정형 상태의 레터모비어의 절대 생체이용률
임상 시험의 코호트 1에서의 약동학적 목적
무정형 상태의 레터모비어 30 ㎎의 경구 투여 대 150 ㎖ 염수 용액 0.9% 중의 30 ㎎ 레터모비어의 30분 정맥내 투여 후의 절대 생체이용률의 평가
설계
시험의 코호트 1은 12명의 건강한 여성 대상체에서 개방-표지, 무작위(처치 시퀀스에 대한), 단일 중심 교차 설계 (2 주기)로 수행하였다. 대상체는 한 기간내에 30-분 주입에 걸친 30 ㎎ 레터모비어의 단일 정맥내 투여 ("기준") 및 다른 기간에서의 무정형 상태의 레터모비어 30 ㎎의 단일 경구 투여 ("시험")를 수용하였다. 두 기간에서, 대상체는 -1일차 내지 4일차 (1일차에 투여 후 72시간)에 집안에 있었다. 기간 (즉, 투여) 사이의 휴약기는 1 주 이상이었다. 코호트 1에서의 30 ㎎ 투여를 평가하였다 (도 7a 및 도 7b 참조).
방법
레터모비어의 혈장 농도는 1.00 ng/㎖ 정량화의 하한 (LLOQ)을 사용하여 측정하였다. 코호트 1에 대한 약동학적 파라미터 AUC0 -∞, Cmax, F, AUC0 -최종, tmax, λz, t1/2z, CL/F, CL, Vd/F, Vd, MRT, AUC0 -∞/D, Cmax/D, AUC0 -최종/D는 실제 샘플링 시간을 사용한 윈논린(WinNonlin)으로 계산하였다. 기술 통계학은 혈장 농도 및 유래된 약동학적 파라미터에 대해 계산하였다. 통계학은 샘플 크기 (n), 평균, 표준 편차 (SD), 변동 계수 비율 (%CV), 기하 평균값, 중앙값, 최소값 및 최대값을 포함하였다. 코호트 1에서, 레터모비어의 절대 생체이용률은 선형 혼합 효과 모델링을 사용하여 무정형 상태의 경구 레터모비어 (시험) 및 정맥내 레터모비어 (기준)에 대한 log 변환된 AUC0 -최종 및 AUC0 -∞ 값을 비교하여 통계적으로 분석하였다. 대응 관찰만이 통계적 분석에 포함되었다.
약동학적 결과:
도 7a 및 도 7b 참조.
결론:
AUC0 -최종의 통계적 분석에 기초한 레터모비어의 단일 30 ㎎ 경구 및 정맥내 (30분 주입) 투여 후, 레터모비어의 절대 생체이용률은 76%이었다.
12) BET 비표면적 분석
BET 비표면적 분석은 침전된 무정형 레터모비어의 다양한 배치에 대해 수행하였다. WO 2006/133822의 실시예 11에 의해 생성된 레터모비어의 배치 (BXR3GBL로 지칭함)에 대해 동일하게 수행하였다. 분석의 결과를 하기 표 22에 제시하였다.
<표 22> BET 비표면적 분석
Figure 112016004088214-pct00026
종래 기술 WO 2006/133822에 의해 생성된 배치 BXR3GBL이 평균 0.64 ㎡/g의 BET 값에 의한 SSA를 갖는 반면, 본 발명의 침전된 무정형 레터모비어는 1.03 ㎡/g (시험 번호 40483515) 내지 2.25 ㎡/g (시험 번호 40479198)의 평균값 범위의 BET 값에 의한 SSA를 갖는 것은 표 22로부터 유래될 수 있다.
특정한 BET 방법은 하기 파라미터를 특징으로 한다:
원리: 77 K에서의 질소 흡착; 브루나우어, 엠멧 및 텔러 (BET)에 의한 방법
방법: USP <846>에 의한 부피측정법 (방법 II)
기기: 트리스타 3000/VacPrep 061 (마이크로메리틱스)
샘플 질량: 약 1.5-2.5 g
샘플 제조: 2시간 동안 40℃에서 진공 하에서 (최종 진공 <2.7 Pa) 탈기시킴
압력 범위 p/p0: 0.05-0.15 (3 데이터 포인트).
13) 레이저 회절 입자 크기 분포 분석 ( 마스터사이저 2000)
레이저 회절 입자 크기 분포 분석은 마스터사이저 2000 (말번 인스트루먼츠)의 레이저 회절 기술을 사용하면서 본 발명의 침전된 무정형 레터모비어의 2개의 배치 및 WO 2006/133822의 실시예 11에 의해 생성된 무정형 레터모비어의 배치 (BXR3GBL로서 지칭함)에 대해 수행하였다. 분석 결과는 3종의 입자 크기 분포 차트 형태로 도 9(a-c)에 제시하며, 결과의 수치 부분을 하기 표 23에 제시한다.
<표 23> 비표면적에 대한 추가의 BET 측정에 의해 수반된 레이저 회절 입자 크기 분포 분석 (마스터사이저 2000)
Figure 112016004088214-pct00027
WO 2006/133822의 실시예 11에 의한 방법에 의해 생성된 종래 기술의 배치 BXR3GBL은 본 발명의 침전된 무정형 레터모비어보다 상당히 더 높은 입자 크기 중앙값을 나타낸다는 것은 표 23으로부터 유래될 수 있다. 이는 BXR3GBL의 입자 크기 분포가 본 발명에 의한 침전된 무정형 레터모비어의 것보다 훨씬 더 높다는 것을 나타낸다.
특정한 PSD 분석 방법은 하기 파라미터를 특징으로 한다:
디바이스: 건식 분산과 함께 마스터사이저 2000
방식: 프라운호퍼; 중량 분량: 0.3-0.4 g
측정 시간: 20초
배경 시간: 6초
차광 한계치: 0.5 내지 6%
샘플 트레이: 마이크로 부피; 볼이 있는 작은 체
공급률: 45-55%
분산 압력: 2.5 bar
4종의 독립 분석을 수행하였으며, 결과의 평균값을 구하였다.
14) 기체 크로마토그래피에 의한 순도 측정
침전된 무정형 레터모비어의 4개의 배치를 기체 크로마토그래피에 의한 순도 측정으로 처리하고, WO 2006/133822의 실시예 11에 의해 생성한 무정형 레터모비어의 배치 (BXR3GBL로 지칭함)를 사용하여 동일하게 실시하였다. 분석의 결과를 하기 표 24에 제시한다:
<표 24> 기체 크로마토그래피에 의한 순도 측정
Figure 112016004088214-pct00028
WO 2006/133822의 실시예 11에 의해 생성된 종래 기술의 배치 BXR3GBL은 본 발명의 방법에 의해 수득된 침전된 무정형 레터모비어에 비하여 독성 불순물의 함량이 크게 증가되었다는 것은 표 24로부터 유래될 수 있다.
도면 설명
도 1: 침전 실험. 항목 1-3; 메탄올, 에탄올 및 아세토니트릴을 사용한 증류 MTBE-제거; 물에 첨가에 의한 침전된 레터모비어. 항목 4 아세톤을 사용한 증류물 MTBE-제거; 물로의 첨가에 의한 침전된 레터모비어. 항목 5-6; 역 침전: 아세톤 및 아세토니트릴 용액 각각으로의 물 첨가. 항목 7-11; 휘발성 용매로서 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, DCM 및 MTBE를 사용한 롤러-건조된 레터모비어의 드럼-건조기 모의실험. 1)은 유리벽에서의 물질 손실에 의해 수율이 감소되는 것을 나타낸다.
도 2: 도 1로부터 항목 11의 XRPD 회절도를 도시한다. 항목 11의 샘플은 휘발성 용매로서 MTBE를 사용하여 롤러-건조된 레터모비어의 드럼 건조기 모의실험에 의해 단리하였다. 이러한 그래프는 레터모비어 등의 무정형 고체에 대해서는 통상적이다. 모든 기타 회절도 (항목 1 내지 10)는 항목 11 중 하나에 관하여 기본적으로 동일하다. 명백하게, 모든 단리 기법은 무정형 물질을 생성하였다 (또한, 도 1의 칼럼 "XRPD에 의한 모폴로지" 참조).
도 3: 단리된 레터모비어의 HPLC 크로마토그램
도 4: 무정형 레터모비어의 라만 스펙트럼. 라만 분광학 측정은 Ph. Eur. Ed. VI에 의해 분광계 타입 브루커 RFS 100/S 라만 분광기, 여기 레이저 전력 400 mW, 해상도 2 cm-1, 스캔 횟수=128, 수집 범위 3300-0 cm-1, 어퍼쳐 5.0 ㎜, 96 웰 평판 유리 바이알 및 선형 기준선 보정의 스펙트럼 처리, 정규화에 의해 수행하였다. 도 4는 DMSO (3)에 대한 고체 레터모비어 (1) 및 가용화된 레터모비어 (2) 사이의 비교를 도시한다. 도 2의 XRPD 결과와 일치하여 고체 레터모비어는 또한 라만 분광학을 사용하여 무정형인 것으로 확인되었다.
도 5: 물 중의 무정형 레터모비어의 용해도.
도 6: 레터모비어의 PH 용해도 프로파일.
도 7a 및 7b: 약동학적 결과. 30 ㎎ 치료량 이하의 투여에서 레터모비어의 절대 생체이용률을 시험하였다.
도 8: a) 240 ㎎ 레터모비어의 정제 안정성 성질을 시험하였으며; b) 60 ㎎ 레터모비어의 정제 안정성 성질을 시험하였으며; c) 120 ㎎ 레터모비어의 정제 안정성 성질을 시험하였다.
도 9: a) 약 2 내지 3분의 시차로 상이한 구획을 나타내는 본 발명에 의한 침전된 레터모비어의 배치 (1300750)에 대한 입자 크기 분포 차트; b) 2분 미만의 시차로 상이한 구획을 나타내는 본 발명에 의한 침전된 레터모비어의 또 다른 배치 (1300735)에 대한 입자 크기 분포 차트; c) 약 2분의 시차로 상이한 구획을 나타내는 WO 2006/133822 A1의 실시예 11에 의해 생성된 레터모비어의 배치 (BXR3GBL로 지칭)에 대한 입자 크기 분포 차트.
도 10: 25℃/60% 상대 습도 (장기간 조건)에서 본 발명의 침전된 무정형 레터모비어의 배치 10101001에 대한 안정성 데이터.
도 11: 25℃/60% 상대 습도에서 48개월 동안 본 발명의 침전된 무정형 레터모비어의 배치 09041001에 대한 안정성 데이터.
도 12: 레터모비어의 바람직한 합성 경로에 대한 반응식. 좌측 하단의 단계 4) - 용매 교체 앞의 별표는 본 발명에 의한 단리를 시작하는 단계를 나타낸다. 여기서, 가장 바람직한 단리 방법은 예를 들어 아세톤으로의 용매 교체 (4)에 이어서 물로의 분무 침전 (5)으로 도시된다. 원심분리에 의한 단리를 실시한다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I에 따른 무정형 레터모비어를 수혼화성 용매 아세톤 또는 아세토니트릴로부터 과량의 교반된 물 내로 침전시킨 후, 수득된 레터모비어의 여과 또는 원심분리를 통해 단리하는 것
    을 특징으로 하는, 상기 무정형 레터모비어를 단리하기 위한 침전 공정에 의해 수득할 수 있는, 무정형 상태로 존재하는 하기 화학식 I에 따른 레터모비어.
    <화학식 I>
    Figure 112018054574839-pct00047
  2. 제1항에 있어서, 상기 공정이 진공 하의 후속 건조 단계를 갖는 것인 레터모비어.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 무정형 상태의 상기 레터모비어가 알콜을 사용하거나 또는 THF 또는 MEK를 사용하는 침전에 의해 단리되지 않는 것인 레터모비어.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 무정형 상태의 상기 레터모비어가 메탄올 또는 에탄올을 사용하는 침전에 의해 단리되지 않는 것인 레터모비어.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 수득된 레터모비어가 건식 과립화에 의해 가공되는 것인 레터모비어.
  6. 제1항 또는 제2항에 정의된 바와 같은 무정형 상태의 레터모비어를 포함하는, 경구 투여가능한 고체 제약 제제.
  7. 제6항에 있어서, 포비돈, 크로스카르멜로스 소듐, 미세결정질 셀룰로스, 콜로이드성 무수 실리카 및 스테아르산마그네슘을 추가로 포함하는 고체 제약 제제.
  8. 제7항에 있어서,
    무정형 상태의 상기 레터모비어가 30.0% 내지 50.0% (w/w)의 양으로 포함되고,
    상기 포비돈이 2.0% 내지 10.0% (w/w)의 양으로 포함되고,
    상기 크로스카르멜로스 소듐이 2.0% 내지 10.0% (w/w)의 양으로 포함되고,
    상기 미세결정질 셀룰로스가 20.0% 내지 65.4% (w/w)의 양으로 포함되고,
    상기 콜로이드성 무수 실리카가 0.5% 내지 5.0% (w/w)의 양으로 포함되고,
    상기 스테아르산마그네슘이 0.1% 내지 5.0% (w/w)의 양으로 포함
    되는 것인 고체 제약 제제.
  9. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 5 ㎎ 이상의 무정형 상태의 레터모비어를 포함하는 상기 제제로 경구 투여시 70%±30%의 레터모비어 절대 생체이용률을 달성하기에 효과적인 고체 제약 제제.
  10. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 1,000 ㎖ 0.1 N HCl/0.2 중량% 소듐 라우릴 술페이트 매질 중 37.0℃±0.5℃에서 50 rpm의 패들 속도로 Ph. Eur. 방법 2.9.3, 장치 2를 사용하고 30분의 시점에서 하기와 같은 역상 HPLC:
    HPLC 작동 조건:
    칼럼: 워터스 시메트리 뉴클레오실(Waters Symmetry Nucleosil) 100 C18, 40 ㎜×4.0 ㎜, 10 ㎛
    검출 파장: 256 ㎚
    대략적 실행시간: 4분
    대략적 체류 시간: 1.3분
    칼럼 온도: 40℃
    주입 부피: 20 ㎕
    유량: 1.5 ㎖/min
    이동상: 완충제 pH 4.0/아세토니트릴; 55/45 v/v
    에 의해 측정하여 무정형 상태의 레터모비어의 용해에 대해 시험시
    무정형 상태의 레터모비어가 30분 이내에 >50 중량%의 용해를 나타내는 것인 고체 제약 제제.
  11. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 1,000 ㎖ 0.1 N HCl/0.2 중량% 소듐 라우릴 술페이트 매질 중 37.0℃±0.5℃에서 50 rpm의 패들 속도로 Ph. Eur. 방법 2.9.3, 장치 2를 사용하고 30분의 시점에서 하기와 같은 역상 HPLC:
    HPLC 작동 조건:
    칼럼: 워터스 시메트리 뉴클레오실 100 C18, 40 ㎜×4.0 ㎜, 10 ㎛
    검출 파장: 256 ㎚
    대략적 실행시간: 4분
    대략적 체류 시간: 1.3분
    칼럼 온도: 40℃
    주입 부피: 20 ㎕
    유량: 1.5 ㎖/min
    이동상: 완충제 pH 4.0/아세토니트릴; 55/45 v/v
    에 의해 측정하여 무정형 상태의 레터모비어의 용해에 대해 시험시
    무정형 상태의 레터모비어가 30분 이내에 >60 중량%의 용해를 나타내는 것인 고체 제약 제제.
  12. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 1,000 ㎖ 0.1 N HCl/0.2 중량% 소듐 라우릴 술페이트 매질 중 37.0℃±0.5℃에서 50 rpm의 패들 속도로 Ph. Eur. 방법 2.9.3, 장치 2를 사용하고 30분의 시점에서 하기와 같은 역상 HPLC:
    HPLC 작동 조건:
    칼럼: 워터스 시메트리 뉴클레오실 100 C18, 40 ㎜×4.0 ㎜, 10 ㎛
    검출 파장: 256 ㎚
    대략적 실행시간: 4분
    대략적 체류 시간: 1.3분
    칼럼 온도: 40℃
    주입 부피: 20 ㎕
    유량: 1.5 ㎖/min
    이동상: 완충제 pH 4.0/아세토니트릴; 55/45 v/v
    에 의해 측정하여 무정형 상태의 레터모비어의 용해에 대해 시험시
    무정형 상태의 레터모비어가 30분 이내에 >70 중량%의 용해를 나타내는 것인 고체 제약 제제.
  13. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 1,000 ㎖ 0.1 N HCl/0.2 중량% 소듐 라우릴 술페이트 매질 중 37.0℃±0.5℃에서 50 rpm의 패들 속도로 Ph. Eur. 방법 2.9.3, 장치 2를 사용하고 30분의 시점에서 하기와 같은 역상 HPLC:
    HPLC 작동 조건:
    칼럼: 워터스 시메트리 뉴클레오실 100 C18, 40 ㎜×4.0 ㎜, 10 ㎛
    검출 파장: 256 ㎚
    대략적 실행시간: 4분
    대략적 체류 시간: 1.3분
    칼럼 온도: 40℃
    주입 부피: 20 ㎕
    유량: 1.5 ㎖/min
    이동상: 완충제 pH 4.0/아세토니트릴; 55/45 v/v
    에 의해 측정하여 무정형 상태의 레터모비어의 용해에 대해 시험시
    무정형 상태의 레터모비어가 30분 이내에 >80 중량%의 용해를 나타내는 것인 고체 제약 제제.
  14. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 1,000 ㎖ 0.1 N HCl/0.2 중량% 소듐 라우릴 술페이트 매질 중 37.0℃±0.5℃에서 50 rpm의 패들 속도로 Ph. Eur. 방법 2.9.3, 장치 2를 사용하고 30분의 시점에서 하기와 같은 역상 HPLC:
    HPLC 작동 조건:
    칼럼: 워터스 시메트리 뉴클레오실 100 C18, 40 ㎜×4.0 ㎜, 10 ㎛
    검출 파장: 256 ㎚
    대략적 실행시간: 4분
    대략적 체류 시간: 1.3분
    칼럼 온도: 40℃
    주입 부피: 20 ㎕
    유량: 1.5 ㎖/min
    이동상: 완충제 pH 4.0/아세토니트릴; 55/45 v/v
    에 의해 측정하여 무정형 상태의 레터모비어의 용해에 대해 시험시
    무정형 상태의 레터모비어가 30분 이내에 >90 중량%의 용해를 나타내는 것인 고체 제약 제제.
  15. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 100 rpm의 USP 장치 I 또는 50 rpm의 USP 장치 II를 사용하여 하기 매질:
    (1) 산성 매질, 예컨대 효소가 없는 USP 인공 위액;
    (2) pH 4.5 완충제; 및
    (3) pH 6.8 완충제 또는 효소가 없는 USP-인공 장액
    각각의 900 ㎖ 이하의 부피 중에서 무정형 상태의 레터모비어의 85% 이상의 양이 30분 이내에 용해되는 것
    을 특징으로 하는, 즉시 방출 제제인 고체 제약 제제.
  16. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 구배 역상 HPLC:
    HPLC 작동 조건:
    칼럼: 인터트실(Intertsil) ODS III 5 ㎛ 또는 등가물
    용매: 아세토니트릴/0.1 N HCl; 3+7 (v/v)
    용리제 A: 물, pH 2.40;
    B: 아세토니트릴
    검출 파장: 235 ㎚
    칼럼 온도: 40℃
    주입 부피: 15 ㎕
    유량: 1.0 ㎖/min
    실시 시간: 30분
    에 의해 측정시
    무정형 상태의 상기 레터모비어가 실온 (25℃) 및 (60%) 상대 습도에서 저장하는 동안 36개월 이상의 화학적 안정성을 나타내는 것인 고체 제약 제제.
  17. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서의 HCMV 감염에 대한 예방 방법 또는 치료 방법에 사용하기 위한 고체 제약 제제.
  18. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, AIDS를 갖는 대상체에서의 HCMV 감염, HCMV-폐장염, HCMV-뇌염, 위장 또는 전신 HCMV 감염, 신생아 또는 소아에서의 HCMV 감염, 임신한 여성의 급성 HCMV 감염, HCMV-매개된 종양 진행을 극복하기 위한 HCMV-양성 암 환자 또는 면역억제된 암 환자에서의 HCMV 감염에 대한 예방 방법 또는 치료 방법에 사용하기 위한 고체 제약 제제.
  19. 제1항에 정의된 바와 같은 무정형 레터모비어를 수혼화성 용매 아세톤 또는 아세토니트릴로부터 과량의 교반된 물 내로 침전시킨 후, 수득된 레터모비어의 여과 또는 원심분리를 통해 단리하는 것
    을 특징으로 하는, 제1항에 정의된 바와 같은 무정형 레터모비어를 단리하기 위한 침전 방법.
  20. 삭제
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