CN115645370A - 一种包含parp抑制剂的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及一种包含PARP抑制剂的药物组合物。具体而言，本公开涉及一种包含式I所示化合物的固体分散体的药物组合物。该组合物具备良好的溶出特效，稳定性优异，可以更好地应用于临床。

Description

一种包含PARP抑制剂的药物组合物
本申请是申请号为201911116327.4，申请日为2019年11月15日，发明名称为“一种包含PARP抑制剂的药物组合物”的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本公开属于药物制剂领域，具体涉及一种包含PARP抑制剂的药物组合物及其制备方法。
背景技术
以聚腺苷二磷酸-核糖基化活性为特征的PARPs(Poly(ADP-ribose)polymerases)，构成了18种细胞核酶和细胞质酶的超家族。这种聚腺苷二磷酸-核糖基化作用可以调节目的蛋白的催化活性和蛋白质间相互作用，并且对许多基本生物过程进行调控，包括DNA修复，细胞死亡，基因组稳定性也与之相关(参见D｀Amours et al.Biochem.J，1999，342，249)。
PARP-1活性约占总的细胞PARP活性的80％，它和与其最相近的PARP-2共同成为PARP家族中具备修复DNA损伤能力的成员。作为DNA损伤的感应器和信号蛋白，PARP-1可以快速检测并直接结合至DNA损伤位点，之后诱导聚集DNA修复所需的多种蛋白，进而使DNA损伤得以修复。当细胞中的PARP-1缺乏时，PARP-2可以替代PARP-1实现DNA损伤的修复。
研究表明，与正常细胞相比，PARPs蛋白在实体瘤中的表达普遍增强。此外，对于DNA修复相关基因缺失(如BRCA-1或BRCA-2)的肿瘤(如乳腺肿瘤和卵巢癌)，表现出对PARP-1抑制剂的极端敏感，这表明PARP抑制剂作为单剂在治疗这种被称为三阴性乳腺癌方面的潜在用途(参见Plummer，E.R.Curr：Opin.Pharmacol.2006，6，364；Ratnam，et al；Clin.Cancer Res.2007，13，1383)。同时，由于DNA损伤修复机制是肿瘤细胞应对化疗药物和电离辐射治疗产生耐受作用的主要机制，因此PARP-1被认为是探索新的癌症治疗方法的一个有效靶点。
CN102372698A公开了一种新的酞嗪酮类衍生物(式I)，该化合物表现出较强的聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制作用和辅助癌症治疗的作用，
Figure BDA0003851523460000021
现有技术报道了一些包含PARP抑制剂的组合物及制备方法。CN102238945A记载了包含奥拉帕尼固体分散体的药物组合物，其中固体分散体的载体材料为共聚维酮，并指出PVP作为载体材料时固体分散体的稳定性较差。
发明内容
本公开的目的在于提供一种包含式I所示化合物的固体分散体及药物组合物，改善药物的治疗效果。
本公开一方面提供了一种固体分散体，其包含式I所示化合物和载体材料，其中所述的载体材料包含聚乙烯吡咯烷酮。
在某些实施方式中，所述的式I所示化合物为非晶体的形式。
所述式I所示化合物与聚乙烯吡咯烷酮的重量比可以是1∶0.1～1∶10，优选1∶0.1～1∶7，更优选1∶0.5～1∶5，最优选1∶3。
所述的聚乙烯吡咯烷酮可以是制剂中经常使用的聚乙烯吡咯烷酮类型，例如可以是基于K值分类为PVP K12，PVP K15，PVP K17，PVP K25，PVP K30，PVP K60，PVP K90，或基于分子量范围为2500至1200000的交联聚合物。
在某些实施方式中，所述的固体分散体还可包含其他的载体材料。其中，基于固体分散体的总重量，聚乙烯吡咯烷酮的比例可以大于40％、50％、60％、70％或更高。
在某些实施方式中，所述固体分散体由式I所示化合物和聚乙烯吡咯烷酮载体材料组成。
所述的固体分散体可进一步用于制备式I所示化合物的药物组合物，例如口服制剂、注射剂、吸入制剂或外用制剂，例如可以是片剂、胶囊剂、注射液、冻干粉针等。
本公开所述的固体分散体，可以采用本领域熟知的方法进行制备，例如熔体挤出法、喷雾干燥法和溶剂蒸发法等等。
例如，所述方法包括将式I所示化合物和聚乙烯吡咯烷酮以及任选的赋形剂在熔体挤出装置中混合的步骤，以及将混合物加热和混合并最后挤出固体分散体产物的步骤。挤出机将该混合物加热至高到足以熔融该混合物但低到足以不使活性成分降解的温度。
或者，所述方法包括将式I所示化合物和聚乙烯吡咯烷酮和溶剂混合的步骤；以及除去溶剂的步骤。可以按需要和另外的赋形剂混合进行制备。所述除去溶剂的方法可以是旋转蒸发、喷雾干燥、冻干和薄膜蒸发等等。所述的溶剂可为酮类溶剂和醇类溶剂，酮类溶剂优选为丙酮，醇类溶剂优选为乙醇。
本公开另一方面提供了一种药物组合物，其包含本公开的含所述的式I所示化合物的固体分散体，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在某些实施方式中，所述式I所示化合物的含量为基于药物组合物的总重量的0.01％-50％，优选1％-40％(例如4％，22％)。
在某些实施方式中，所述式I所示化合物的含量为0.1mg-1000mg，例如1mg-500mg，例如5mg-200mg，例如10mg，40mg，100mg。
在某些实施方式中，所述药物组合物中的其中一种药学上可接受的赋形剂可为填充剂。本公开所述填充剂可包括但不限于微晶纤维素、磷酸氢钙、甘露醇、预胶化淀粉、乳糖中的一种或多种，优选乳糖。基于药物组合物的总重量，所述填充剂含量可以是5％～90％(例如81％)。
在某些实施方式中，所述药物组合物中的其中一种药学上可接受的赋形剂可为崩解剂。所述崩解剂可包括但不限于交联羧甲基纤维素钠、淀粉、羧甲基淀粉钠及交联聚维酮中的一种或多种，优选羧甲基淀粉钠。基于药物组合物的总重量，所述崩解剂含量可为1％～20％(例如2.2％，11.9％)。
在某些实施方式中，所述药物组合物中的其中一种药学上可接受的赋形剂可为润滑剂。所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、月桂基硫酸钠、氢化植物油、微粉硅胶、滑石粉、二氧化硅中的一种或多种，优选硬脂酸镁和二氧化硅中的一种或多种。基于药物组合物的总重量，润滑剂的含量可为0.5％～5％(例如1.3％，3％)。
其他适合的赋形剂包括粘合剂、悬浮剂、增甜剂、调味剂、防腐剂、缓冲剂、湿润剂、泡腾剂等等。这些赋形剂都是本领域公知的。
本公开另一方面提供了一种药物组合物，包括以药物组合物总重量计的：
Figure BDA0003851523460000041
其中所述填充剂选自微晶纤维素、磷酸氢钙、甘露醇、预胶化淀粉、乳糖中的一种或多种，优选乳糖；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、淀粉、羧甲基淀粉钠及交联聚维酮中的一种或多种，优选羧甲基淀粉钠；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、月桂基硫酸钠、氢化植物油、微粉硅胶、滑石粉、二氧化硅中的一种或多种，优选硬脂酸镁和/或二氧化硅。当所述润滑剂为硬脂酸镁和二氧化硅时，所述的硬脂酸镁和二氧化硅的质量比为10∶1～1∶1，优选为7∶1～2∶1。
在某些实施方式中，基于药物组合物的总重量，所述药物组合物中的式I所示化合物的含量为4％-22％。
在某些实施方式中，基于药物组合物的总重量，所述药物组合物中的聚乙烯吡咯烷酮的含量为12％-64％。
在某些实施方式中，基于药物组合物的总重量，所述药物组合物中的填充剂的含量为0-80.3％。
在某些实施方式中，基于药物组合物的总重量，所述药物组合物中的崩解剂的含量为2.2％-11.9％。
在某些实施方式中，基于药物组合物的总重量，所述药物组合物中的润滑剂的含量为1.3％-3％。
本公开另一方面提供了一种药物组合物，其由上述的式I所示化合物、上述的聚乙烯吡咯烷酮、上述的填充剂、上述的崩解剂和上述的润滑剂组成。
本公开另一方面提供了一种药物组合物，其包含式I所示化合物、聚乙烯吡咯烷酮、填充剂、崩解剂和润滑剂；优选地，以药物组合物总重量计，其包含1％～40％式I所示化合物，1％～85％聚乙烯吡咯烷酮，0％～90％填充剂，1％～20％崩解剂和0.5～5％润滑剂；优选地，以药物组合物总重量计，其包含4％式I所示化合物，12.1％聚乙烯吡咯烷酮，80.3％乳糖，2.2％羧甲基淀粉钠，0.2％二氧化硅和1.2％硬脂酸镁，或者，其包含21.3％式I所示化合物，63.8％聚乙烯吡咯烷酮，11.9％羧甲基淀粉钠，1％二氧化硅和2％硬脂酸镁。
本公开另一方面提供了一种药物组合物，其由式I所示化合物、聚乙烯吡咯烷酮、填充剂、崩解剂和润滑剂组成；优选地，以药物组合物总重量计，其由1％～40％式I所示化合物，1％～85％聚乙烯吡咯烷酮，0％～90％填充剂，1％～20％崩解剂和0.5～5％润滑剂组成；优选地，以药物组合物总重量计，其由4％式I所示化合物，12.1％聚乙烯吡咯烷酮，80.3％乳糖，2.2％羧甲基淀粉钠，0.2％二氧化硅和1.2％硬脂酸镁组成，或者，其由21.3％式I所示化合物，63.8％聚乙烯吡咯烷酮，11.9％羧甲基淀粉钠，1％二氧化硅和2％硬脂酸镁组成。
本公开另一方面提供了一种制备本公开所述的式I所示化合物的药物组合物的方法，包括：将本公开所述的固体分散体与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合的步骤。
在某些实施方式中，所述药物组合物可以制备成例如口服制剂、注射剂、吸入制剂或外用制剂，例如可以是片剂、胶囊剂、注射液、冻干粉针等。
在某些实施方式中，所述药学上可接受的赋形剂包含填充剂、崩解剂、润滑剂中的一种或多种。其中填充剂、崩解剂和润滑剂的种类和用量同前所述。
其他适合的赋形剂包括粘合剂、悬浮剂、增甜剂、调味剂、防腐剂、缓冲剂、湿润剂、泡腾剂等等。这些赋形剂都是本领域公知的。
所述的制备方法可以采用本领域常见的方法制备，例如制备口服制剂时，可制备成颗粒，例如采用干法制粒机制粒、高速剪切制粒、流化床一步制粒等方法制备药物组合物颗粒，任选地和其他赋形剂混合，然后压片(包衣)或灌装胶囊，制备片剂、颗粒剂或胶囊剂。
本公开另一方面提供了一种药物组合物，其包含分散在载体材料中的式I所示化合物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述的式I所示化合物为非晶体形式。
所述的载体材料如前文所述。所述的赋形剂如前文所述。
式I所示化合物分散在载体材料中的方法与本公开所述的制备固体分散体的方法相同。
在某些实施方式中，本公开所述的固体分散体于25℃，60％RH的条件下放置12个月，基于固体分散体的总重量，其中式I所示化合物的含量不低于93％，例如，可以不低于93.5％、94％、94.5％、95％、95.5％、96％、96.5％、97％、97.5％、98％、98.5％或更高，优选不低于95％，更优选不低于97％。
在某些实施方式中，本公开所述的固体分散体于40℃，75％RH的条件下放置6个月，基于固体分散体的总重量，其中式I所示化合物的含量不低于93％，例如，可以不低于93.5％、94％、94.5％、95％、95.5％、96％、96.5％、97％、97.5％、98％、98.5％或更高，优选不低于95％，更优选不低于97％。
在某些实施方式中，将本公开的药物组合物进行溶出测试，根据中国药典2015版二部附录溶出度测定第二法(桨法)，使用0.5％吐温水溶液作为溶出介质，所述溶出介质优选为1000ml，并在37±0.5℃下以50rpm的桨速进行溶出，实验测得在60分钟内式I所示化合物的溶出度大于90％，优选大于93％，更优选大于94％，最优选95％以上。
在某些实施方式中，本公开所述的药物组合物于40℃，75％RH的条件下放置6个月，基于固体分散体的总重量，其中式I所示化合物的含量不低于93％，例如，可以不低于93.5％、94％、94.5％、95％、95.5％、96％、96.5％、97％、97.5％、98％、98.5％或更高，优选不低于95％，更优选不低于97％，最优选不低于98％。
本公开另一方面提供了本公开所述的式I所示化合物的固体分散体和药物组合物在制备用于治疗癌症药物中的用途。所述的癌症选自乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、***癌、肝癌或结肠癌等。
本公开通过将聚乙烯吡咯烷酮作为载体制备固体分散体，最终得到的药物组合物具有良好的溶出特性。并且，经过长时间的放置，组合物的稳定性和溶出度都能够得到良好的保持。
附图说明
图1为实施例5-7胶囊剂的溶出曲线图。
具体实施方式
实施例1：
参考中国药典2010版第二部凡例试验，称取研成细粉的过量式I所示化合物于一定量溶剂(25℃±2℃)中，每隔5min强力振摇30秒，观察30min内的药物溶解情况，过滤，弃去初滤液取续滤液检测浓度，计算溶解度。
Figure BDA0003851523460000071
由试验结果可以看出，式I所示化合物在丙酮及四氢呋喃中微溶，在无水乙醇中极微溶解，在常规的水性溶剂中几乎不溶，且表面活性剂对原料的增溶效果有限，因此无法采用常规手段制备制剂。
实施例2-3：
Figure BDA0003851523460000081
备注：*溶剂在生产过程中除去
将处方量的共聚维酮S630或PVP K30加至乙醇中溶解均匀，加入处方量的丙酮，搅拌混合均匀，将式I所示化合物加入上述溶液中，60℃加热并搅拌至式I所示化合物完全溶解。将上述溶液进行喷雾干燥，制得的粉末经60℃干燥后得到固体分散体。
实施例4：
分别考察实施例2和3两种固体分散体在高温(40℃、60℃)与高湿(25℃、RH75±5％、25℃、RH90±5％)条件下的物理稳定性以及在加速条件下的化学稳定性。比较放置在表面皿中两者的性状外观以及晶型变化。另外检测两种固体分散体的溶剂残留情况。
残留溶剂检测方法：采用气相色谱法，DB-5毛细管柱(30m×0.53mmx1.0μm)、火焰离子化检测器(FID)，以水为溶剂。
活性物质含量、总杂等检测方法(下同)：通过高效液相色谱***检测，色谱柱为Phenomenex Luna C18柱，4.6mm×200mm，5μm，流动相：0.02mol/L的磷酸二氢钾溶液/乙腈，检测波长：254nm、200nm。
影响因素试验
Figure BDA0003851523460000082
Figure BDA0003851523460000091
固体分散体残留溶剂试验
Figure BDA0003851523460000092
固体分散体稳定性试验数据
Figure BDA0003851523460000093
共聚维酮制备的固体分散体比PVP更易吸湿，在RH90±5％条件下5天即发生潮解、30天后为粘稠状，而PVP制备的固体分散体性状更稳定。另外，PVP制备的固体分散体溶剂残留更少。在加速条件下放置一个月后，PVP制备的固体分散体杂质含量增长较少，共聚维酮制备的固体分散体杂质含量增长较多。
实施例5-7：
Figure BDA0003851523460000094
Figure BDA0003851523460000101
将实施例2的式I所示化合物的固体分散体、乳糖(实施例5)、羧甲基淀粉钠、二氧化硅、以及硬脂酸镁的一部分混合均匀，投入干法制粒机进行干法制粒，制粒后加入剩余的硬脂酸镁混合均匀，填装胶囊，制备胶囊剂。
实施例8：
根据中国药典2015版二部附录溶出度测定第二法(桨法)，对实施例5-7的胶囊剂进行溶出度测定。使用1000ml的0.5％吐温水溶液作为溶出介质，并在37±0.5℃下以50rpm的桨速进行溶出试验。溶出曲线图见图1。溶出度结果显示，不同规格胶囊均能溶出迅速且完全。
实施例9：
将实施例2的样品在包装材料包装下(药用低密度聚乙烯袋密封，加干燥剂，外加铝箔袋包装)，在长期条件(25℃/60％相对湿度)下储存12个月和加速条件(40℃/75％相对湿度)下储存6个月，定期取样检测活性物质含量、杂质、表观溶解度(在0.5％聚山梨酯80水溶液中的溶解度)、结晶情况。结果如下表。
Figure BDA0003851523460000102
可以看到，PVP制备的固体分散体经长时间放置后稳定性良好，溶出度也能得到保持。
实施例10：
将实施例7的胶囊置于聚氯乙烯固体药用硬片及药品包装用铝箔，热合密封后，装入药品包装用复合膜袋，热合密封后再装入小盒。分别在40℃±2℃、RH 75％±5％条件下放置6个月，定期取样检测以及在30℃±2℃、RH 65％±5％条件下放置6个月，定期取样检测活性物质含量、杂质和溶出度(45min)。测定结果见下表。
Figure BDA0003851523460000111
样品在40℃±2℃/RH75％±5％、30℃±2℃/RH65±5％条件下放置6个月进行加速和长期试验，各指标均无显著变化，稳定性优异。

Claims (19)

1.一种固体分散体，其包含式I所示化合物和载体材料，其中所述的载体材料包含聚乙烯吡咯烷酮，且基于固体分散体的总重量，聚乙烯吡咯烷酮的比例大于70％，
Figure FDA0003851523450000011
2.根据权利要求1所述的固体分散体，其中所述的式I所示化合物为非晶体的形式。
3.根据权利要求1或2所述的固体分散体，其中所述式I所示化合物与聚乙烯吡咯烷酮的重量比为1∶0.1～1∶10，优选1∶0.1～1∶7，更优选1∶0.5～1∶7，最优选1∶3。
4.一种固体分散体，其由式I所示化合物和载体材料组成，其中所述的载体材料包含聚乙烯吡咯烷酮，且基于固体分散体的总重量，聚乙烯吡咯烷酮的比例大于70％。
5.一种固体分散体，其由式I所示化合物和载体材料组成，其中所述的载体材料包含聚乙烯吡咯烷酮，且所述式I所示化合物与聚乙烯吡咯烷酮的重量比为1∶0.5～1∶7。
6.一种固体分散体，其由式I所示化合物和载体材料组成，其中所述的载体材料包含聚乙烯吡咯烷酮，其中所述式I所示化合物与聚乙烯吡咯烷酮的重量比为1∶0.5～1∶7，且基于固体分散体的总重量，聚乙烯吡咯烷酮的比例大于70％。
7.一种药物组合物，其包含权利要求1-6任意一项所述的固体分散体，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述式I所示化合物的含量为0.1mg～1000mg，优选1mg-500mg，更优选5mg-200mg。
9.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述式I所示化合物的含量为基于药物组合物的总重量的0.01％-50％，优选1％-40％。
10.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包含填充剂，所述填充剂优选微晶纤维素、磷酸氢钙、甘露醇、预胶化淀粉、乳糖中的一种或多种，优选所述填充剂含量为基于药物组合物的总重量的5％～90％。
11.据权利要求7所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包含崩解剂，所述崩解剂优选交联羧甲基纤维素钠、淀粉、羧甲基淀粉钠及交联聚维酮中的一种或多种，优选所述崩解剂含量为基于药物组合物的总重量的1％～20％。
12.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包含润滑剂，所述润滑剂优选硬脂酸镁、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、月桂基硫酸钠、氢化植物油、微粉硅胶、滑石粉、二氧化硅中的一种或多种，更优选硬脂酸镁和/或二氧化硅，优选所述润滑剂含量为基于药物组合物的总重量的0.5％～5％。
13.一种药物组合物，其包含式I所示化合物和作为固体分散体载体材料的聚乙烯吡咯烷酮，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述式I所示化合物与聚乙烯吡咯烷酮的重量比为1∶0.5～1∶7。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包含选自填充剂、崩解剂和润滑剂的一种或多种。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述填充剂选自微晶纤维素、磷酸氢钙、甘露醇、预胶化淀粉、乳糖中的一种或多种，优选乳糖；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、淀粉、羧甲基淀粉钠及交联聚维酮中的一种或多种，优选羧甲基淀粉钠；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、月桂基硫酸钠、氢化植物油、微粉硅胶、滑石粉、二氧化硅中的一种或多种，优选硬脂酸镁和/或二氧化硅。
16.一种制备如权利要求1-6任意一项所述的固体分散体的方法，其包括方法(1)，将式I所示化合物和聚乙烯吡咯烷酮以及任选的赋形剂在熔体挤出装置中混合的步骤，以及将混合物加热和混合并最后挤出固体分散体产物的步骤；或者方法(2)，将式I所示化合物和聚乙烯吡咯烷酮以及溶剂混合的步骤，以及除去溶剂的步骤。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述除去溶剂的方法选自旋转蒸发、喷雾干燥、冻干和薄膜蒸发中的一种或多种。
18.一种制备如权利要求7-14任意一项所述的药物组合物的方法，包括：根据权利要求16或17所述的制备固体分散体的步骤，以及将固体分散体与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合的步骤。
19.权利要求1-6任意一项所述的固体分散体或权利要求7-14任意一项所述的药物组合物在制备用于治疗癌症药物中的用途，优选所述的癌症为乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、***癌、肝癌或结肠癌。
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