CN1136197C - 新的哒嗪酮衍生物 - Google Patents

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    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Abstract

结构式I的化合物及其药学上可接受的盐，其中：R10是由结构式(A)，(B)和(C)表示的一个基团；其余取代基的定义如说明书中所述。它们是***素G/H合酶的抑制剂，也是抗炎和镇痛剂。

Description

新的哒嗪酮衍生物
本发明涉及抗炎和镇痛化合物，特别是某些3-芳酰基苄基哒嗪酮衍生物、含有这些化合物的药物组合物、以及它们的使用和制备方法。
首先，本发明提供了由结构式I表示的化合物：
Figure C9711147900051
其中：
虚线表示一种非强制性的键；
R1为氢、卤、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或酰氨基；
R3和R4各自为氢、卤、烷基、烷氧基、或羟基；
R5为氢、卤、烷基、烷基硫代基、烷氧基、链烯氧基、炔基、或链烯基；条件是：R1、R3、R4和R5中至少有一个为氢；
R7为氢、烷基、氰基、或酰胺基；
R10是结构式(A)、(B)或(C)表示的一个基团：
Figure C9711147900052
or 其中：
X为氧或硫；
R12、R13、R15和R16各自为氢、卤、烷基、烷氧基、或烷基硫代基；和
R14为氢、卤、烷基、烷基硫代基、烷氧基、链烯氧基、炔基、链烯基、-SO2R17(其中R17为烷基)或-SO2NR18R19(其中R18和R19各自为氢或烷基)；条件是：R12、R13、R14、R15和R16中至少有二个为氢，如果R12、R13、R14、R15和R16中仅有两个为氢，那么非氢取代基并不都是相邻的；当R1和R3都不是氢时，R12和R16至少有一个为氢；和
R20为氢、烷基、卤代烷基、羟烷基、或链烯基；和其在药学上可接受的盐。
其次，本发明提供了将式I化合物或其药学上可接受的盐用作药物的用途。
再其次，本发明涉及将式I化合物或其药学上可接受的盐用于制造治疗哺乳动物的炎症或自身免疫性疾病的药物组合物的用途。
再其次，本发明还提供了含有有效治疗量的式I化合物或其药学上可接受的盐和一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
除非另外指明，本申请说明书和权利要求书中所用的各种术语的含义如下：
“烷基”是指1-6个碳原子的直链饱和一价烃基或者3-6个碳原子的支链或环状饱和一价烃基，例如：甲基、乙基、丙基、2-丙基、环丙基、环丙基甲基、戊基等。
“烷氧基”是指-OR基团，其中R为烷基，例如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基等。
“烷基硫代基”是指-SR基团，其中R为烷基，例如：甲基硫代基，丁基硫代基等。
“链烯基”是指含有一个双键的2-6个碳原子的直链一价烃基或者3-6个碳原子的支链一价烃基，例如：乙烯基、丙烯基等。
“炔基”是指含有一个叁键的2-6个碳原子的直链一价烃基或3-6个碳原子的支链一价烃基，例如：乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
“卤”是指氟、溴、氯和碘，优选氟和氯。
“卤代烷基”是指烷基被1-3个氟或氯原子取代，例如：-CH2Cl、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3等。
“烷基氨基”是指-NHR基团，其中R为烷基，例如：甲氨基、(1-甲基乙基)氨基等。
“二烷基氨基”是指-NRR′基团，其中R和R′各自为烷基，例如：二甲氨基、甲基乙基氨基、二(1-甲基乙基)氨基等。
“酰氨基”是指-NHC(O)R基团，其中R为烷基，例如：乙酰氨基、戊酰氨基等。
“酰胺基”是指-C(O)NRaRb基团，其中Ra和Rb各自为氢或烷基，例如：当Ra和Rb同为氢时，该酰胺基团即为-C(O)NH2。
“羟烷基”是指被1或2个羟基取代的1-4个碳原子的直链一价烃基或3-4个碳原子的支链一价烃基，条件是：如果有两个羟基，则它们不在同一个碳原子上。例如它们包括：羟甲基、2-羟乙基、2-羟丙基、3-羟丙基、2-羟丁基、3-羟丁基、4-羟丁基、2，3-二羟丙基、1-(羟甲基)-2-羟乙基、2，3-二羟丁基、3，4-二羟丁基以及2-(羟甲基)-3-羟丙基、优选2-羟乙基、2，3-二羟丙基、和1-(羟甲基)-2-羟乙基。
“非强制性的”或“非强制性地”是指其后所描述的事情或情况是可以发生但不是必须发生的，该描述包括发生了该事情或情况的一些事例也包括没有发生的一些事例。例如，“非强制性键”是指可能存在或者不存在的键，也就是说该描述既包括单键和也包括双键。
“药学上可接受的赋形剂”是指用于制备药物组合物的一般为安全、无毒，在生理上或其他方面无副作用的赋形剂，包括兽用和人用都相宜的药物赋形剂。在本申请说明书和权利要求书中所用的“药学上可接受的赋形剂”包括一种或者多种这样赋形剂。
化合物的“药学上可接受的盐”是指该盐是药学上可接受的并且具有所期望的该母体化合物的药理活性。这样的盐包括：(1)酸加成盐，由盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸形成；或由下述有机酸形成，如：醋酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷二磺酸、2-羟乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环-[2，2，2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4，4′-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)当母体化合物中的酸质子被碱金属离子、碱土离子、或铝离子等金属离子取代，或者与乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、缓血酸胺、N-甲基葡糖胺等有机碱配位形成的盐。
疾病的“治疗”或“疗法”包括疾病的预防，抑制和康复。
“有效治疗量”是指一种化合物用于治疗哺乳动物的某一疾病时足以产生预期疗效的剂量。该“有效治疗量”会因不同的化合物、疾病的类型及其严重程度，以及被治疗的哺乳动物的年龄、体重等因素而有所不同。
“Me”表示甲基。
式I化合物的苄基哒嗪酮母核编号如下：
R10取代基的侧链编号如下所示：
Figure C9711147900082
吡啶、噻吩和呋喃环可以在除1位外的任意位置键合到羰基上，即，吡啶环可以是2-，3-，或4-吡啶基；噻吩环可以是2-或3-噻吩基；呋喃环可以是2-或3-呋喃基。
本申请书中所使用的命名法一般是基于国际纯粹化学和应用化学联合会(IUPAC)所推荐的规则。但是，当只有某一单取代基发生变化时，若严格遵守这些规则将导致多个名称实质上的变化，因此，这些化合物是按照对分子基本结构的命名保持一致的原则来命名的。
本发明的有代表性的化合物如下：
I.其中R4＝R12＝R13＝R15＝R16＝R20＝H以及R10为结构式(A)表示的基团时的化合物：
  CPD #  R1  R3  R5  R7  R14  M.Pt.℃
    1  Cl  Cl  H  H  Cl  228-230.2
    2  Cl  H  H  H  OMe  191.8-193
    3  Cl  H  H  H  Cl  193.5-194.1
    4  C1  H  H  CN  Cl  228-229.5
    5  Cl  H  H  H  SMe  156.9-157.2
    6  Cl  Cl  H  CN  Cl  228.7-229.2
    7  OMe  H  H  H  OMe  153.8-154.8
    8  Me  H  Me  H  Cl  203.5-206
    9  Me  H  H  H  Cl  165.1-166.1
    10  Me  H  H  H  SMe  150.7-151.9
    11  Me  H  H  H  OMe  158.3-158.6
    12  Me  H  H  CN  Cl  216.9-218
    13  H  OMe  H  H  Me  154.8-155.2
    14  H  OH  H  H  Me  153.5-155.5
    15  H  Cl  H  H  OMe  154-156
    16  H  Cl  H  CN  OMe  193.5-196.5
    17  H  H  H  Me  H  166.7-167.2
    18  H  H  H  H  H  79.7-81
    19  H  H  H  CN  H  167.5-168.2
    20  F  F  H  CN  Me  147.5-150.5
    21  F  F  H  H  Me  169-170
    22  NH2  H  H  H  Cl  234-236
    23  NHCOMe  H  H  H  Cl  258
这些化合物的名称如下：1. 6-[3-(4-氯苯甲酰基)-2，4-二氯苄基]-2H-哒嗪-3-酮。2. 6-[3-(4-甲氧苯甲酰基)-2-氯苄基]-2H-哒嗪-3-酮。4. {2-[3-(4-氯苯甲酰基)-2-氯苯基]-2-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)}-乙腈。7. 6-[3-(4-甲氧苯甲酰基)-2-甲氧苄基]-2H-哒嗪-3-酮。10. 6-[3-(4-甲基硫代苯甲酰基)-2-甲苄基]-2H-哒嗪-3-酮。11. 6-[3-(4-甲氧苯甲酰基)-2-甲苄基]-2H-哒嗪-3-酮。13. 6-[3-(4-甲基苯甲酰基)-4-甲氧苄基]-2H-哒嗪-3-酮。16. {2-[3-(4-甲氧苯甲酰基)-4-氯苯基]-2-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)}-乙腈。21. 6-[3-(4-甲基苯甲酰基)-2，4-二氟苄基]-2H-哒嗪-3-酮。23. 6-[3-(4-氯苯甲酰基)-2-乙酰氨基苄基]-2H-哒嗪-3-酮。
II.其中R1＝R3＝R4＝R13＝R15＝H、R5＝OMe、以及R10为结构式(A)表示的基团时的化合物：
   CPD #  R12  R14  R16  R7  R20  M.Pt.℃
    24  Cl  F  H  H  H  175-177
    25  H  F  Cl  CN  H  192.1-192.8
    26  Cl  Cl  Cl  H  H  178.8-179.9
    27  Cl  H  H  H  H  156.5-157.6
    28  Cl  Me  Cl  H  H  200.7-201.6
    29  Cl  Me  Cl  H  Me
    30  Cl  Cl  C1  CN  H  238.2-239.3
    31  Cl  Cl  Cl  H  Me  149.8-150.5
    32  Cl  Cl  Cl  CONH2  H  276.5-279
    33  Cl  OMe  Cl  H  H  125-127
    34  Cl  Cl  Cl  Me  H  163.5-164.5
    35  Cl  OC2H5  Cl  H  H  212-213
    36  Cl  OC3H7  Cl  H  H  209-210
    37  F  H  F  H  H  168.5-169
    38  Br  H  H  H  H  158.5-159
    39  Br  Me  Br  H  H  214.1-214.3Hex：EtOAc
    40  H  H  H  Me  H  140-145
    41  H  H  H  H  H  124-124.6
    42  H  H  H  CN  H  191.1-192.1
    43  H  Me  H  H  H  156-156.7
    44  Me  Me  Me  H  H  179-179.4
45 Me H Me H H 151-153
    46  Me  OMe  Me  H  H  185.5-188.8
    47  Me  OC2H5  Me  H  H  119-124
    48  OMe  H  OMe  H  H  158.5-162
24. 6-[3-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-6-甲氧苄基]-2H-哒嗪-3-酮。26. 6-[3-(2，4，6三氯苯甲酰基)-6-甲氧苄基]-2H-哒嗪-3-酮。28. 6-[3-(2，6-二氯-4-甲苯甲酰基)-6-甲氧苄基]-2H-哒嗪-3-酮，m/e＝416(M+)。30. {2-[3-(2，4，6-三氯苯甲酰基)-6-甲氧苯基]-2-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)}乙腈。31. 6-[3-(2，4，6-三氯苯甲酰基)-6-甲氧苄基]-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮。35. 6-[3-(2，6-二氯-4-乙氧苯甲酰基)-6-甲氧苄基]-2H-哒嗪-3-酮。39. 6-[3-(2，6-二溴-4-甲苯甲酰基)-6-甲氧苄基]-2H-哒嗪-3-酮。41. 6-[3-苯甲酰基-6-甲氧苄基]-2H-哒嗪-3-酮。44. 6-[3-(2，4，6-三甲基苯甲酰基)-6-甲氧苄基]-2H-哒嗪-3-酮。
III.其中R1＝R3＝R4＝R13＝R15＝H以及R10为结构式(A)表示的基团时的化合物：
  CPD #  R5  R12  R14  R16  R7  R20  M.Pt.℃
  49  烯丙氧基  Cl  Cl  Cl  H  H  92-104
  50  乙氧基  Cl  Cl  Cl  H  H  163.5-164.3
  51  环丙基甲氧基  Cl  Cl  Cl  H  H  173.5-175
  52  环丙基甲氧基  Cl  Cl  Cl  H  环丙基甲基  125.3-128.5
  53  丙氧基  Cl  Cl  Cl  H  H  161.6-162.5
  54  2-丙氧基  Cl  Cl  Cl  H  H  102-168
  55  烯丙氧基  Cl  Cl  Cl  H  烯丙基  127.9-128.7
  56  丙氧基  Cl  Cl  Cl  H  丙基  135-136
    57  丁氧基  Cl  Cl  Cl  H  丁基  153.4-157
    58  乙氧基  Cl  Cl  Cl  H  乙基  133.8-134.5
    59  丁氧基  Cl  Cl  Cl  H  H  103.7-103.9
    60  2-甲基丙氧基  Cl  Cl  Cl  H  H  166.5-167
    61  Me  Cl  Cl  Cl  H  H  193-193.1
    62  Me  Cl  Cl  Cl  H  Me  152-154
    63  Me  Cl  Cl  Cl  H  乙基  133.2-135
    64  Me  Cl  Cl  Cl  H  丁基  115-117
    65  Me  Cl  Cl  Cl  H  丙基  104.5-106
    66  Me  Cl  Cl  Cl  H  烯丙基  108-109
    67  Me  Cl  Cl  Cl  Me  Me  153.7-156.6
    68  Me  Cl  Cl  Cl  H  2-氟-乙基  153.5-154.5
    69  Me  Cl  SMe  Cl  H  H  215-216.3
    70  Me  SMe  SMe  Cl  H  H  257-259.5
    71  SMe  Cl  Cl  Cl  H  H  216.6-218.3
    72  SMe  Cl  SMe  Cl  H  H  204.5-208
    73  Cl  Cl  Cl  Cl  H  H  182.2-184.8
    74  Cl  Cl  Cl  Cl  Me  H  185.2-186.9
    75  Cl  Cl  Cl  Cl  H  Me  115-117
    76  Cl  Cl  Cl  Cl  Me  Me  133.3-135
    77  F  Cl  Cl  Cl  H  H  185-185.3
    78  H  Cl  Cl  Cl  H  H  149-15l
    79  H  Cl  H  Cl  H  H  146-150
    80  OH  Cl  Cl  Cl  H  H  257.8
    81  Me  Cl  Cl  Cl  Me  H  221.2-222.3
    82  OMe  Cl  H  Cl  H  H  188-188.4
它们的名称如下：49. 6-[3-(2，4，6-三氯苯甲酰基)-6-烯丙氧基苄基]-2H-哒嗪-3-酮。53. 6-[3-(2，4，6-三氯苯甲酰基)-6-丙氧苄基]-2H-哒嗪-3-酮。57. 6-[3-(2，4，6-三氯苯甲酰基)-6-丁氧苄基]-2-丁基-2H-哒嗪-3-酮。61. 6-[3-(2，4，6-三氯苯甲酰基)-6-甲苄基]-2H-哒嗪-3-酮。62. 6-[3-(2，4，6-三氯苯甲酰基)-6-甲苄基]-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮。63. 6-[3-(2，4，6-三氯苯甲酰基)-6-甲苄基]-2-乙基-2H-哒嗪-3-酮。67. 6-{1-[3-(2，4，6-三氯苯甲酰基)-6-甲苯基]乙基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮。68. 6-[3-(2，4，6-三氯苯甲酰基)-6-甲苄基]-2-(2-氟乙基)-2H-哒嗪-3-酮。70. 6-[3-(2，4-双(甲基硫代)-6-(氯苯甲酰基)-6-甲苄基]-2H-哒嗪-3-酮。73. 6-[3-(2，4，6-三氯苯甲酰基)-6-氯苄基]-2H-哒嗪-3-酮。74. 6-{1-[3-(2，4，6-三氯苯甲酰基)-6-氯苯基]乙基}-2H-哒嗪-3-酮。77. 6-[3-(2，4，6-三氯苯甲酰基)-6-氟苄基]-2H-哒嗪-3-酮。78. 6-[3-(2，4，6-三氯苯甲酰基)苄基]-2H-哒嗪-3-酮。
优选的式I化合物包括：其结构中R4，R12，R13，R15和R16为氢，且：(1)R1为氢、卤、或烷基；优选氢、氯、或甲基；更优选氯或甲基；(2)R3为氢、卤、或烷基；优选氢、氯、或甲基；更优选氢；(3)R5为氢、卤、烷基、烷基硫代基、或烷氧基；优选氢、氯、甲基、甲基硫代基，或甲氧基；更优选氢；(4)R7为氢或氰基，优选氢；(5)R10为结构式(A)表示的基团；(6)R14为氢、卤、烷基、烷基硫代基、或烷氧基；优选氢、氯、甲基、甲基硫代基、或甲氧基；更优选甲基硫代基、甲氧基、或氯；最优选甲氧基；(7)R20为氢或烷基；优选氢或甲基；更优选氢；以及(8)存在非强制性键；
其余优选化合物包括：其结构中R1，R3，R4，R13和R15为氢，并且：(1)R5为氢、卤、烷基、烷基硫代基、或烷氧基；优选氢、氟、氯、甲基、甲基硫代基，或甲氧基；更优选氢、氟、氯、甲基、或甲氧基；最优选氟或甲氧基；(2)R7为氢或烷基；优选氢或甲基；更优选氢；(3)R10为结构式(A)表示的基团；(4)R12和R16为氢、卤、或烷基；优选氢、氯、溴、或甲基；更优选氯或甲基；(5)R14为氢、卤、烷基、烷基硫代基、或烷氧基；优选氢、氯、甲基、甲基硫代基、或甲氧基；更优选氯、甲基、或甲氧基；最优选氯或甲基；(6)R20为氢或烷基；优选氢或甲基；更优选氢；以及(7)存在非强制性键。
尤为优选的化合物的具体实例如下：
6-[3-(4-甲氧苯甲酰基)-2-甲苄基]-2H-哒嗪-3-酮。
6-[3-(2，4，6-三氯苯甲酰基)苄基]-2H-哒嗪-3-酮。
6-[3-(2，4，6-三氯苯甲酰基)-6-氟苄基]-2H-哒嗪-3-酮。
6-[3-(2，4，6-三氯苯甲酰基)-6-氯苄基]-2H-哒嗪-3-酮。
6-[3-(2，4，6-三氯苯甲酰基)-6-甲苄基]-2H-哒嗪-3-酮。
6-[3-(2，4，6-三氯苯甲酰基)-6-甲苄基]-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮。
6-[3-(2，6-二氯-4-甲基苯甲酰基)-6-甲氧苄基]-2H-哒嗪-3-酮。
6-[3-(2，4，6-三氯苯甲酰基)-6-甲氧苄基]-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮。
6-[3-(2，6-二溴-4-甲基苯甲酰基)-6-甲氧苄基]-2H-哒嗪-3-酮。
6-[3-(2，4，6-三甲基苯甲酰基)-6-甲氧苄基]-2H-哒嗪-3-酮。
6-[3-(2，4，6-三氯苯甲酰基)-6-甲氧苄基]-2H-哒嗪-3-酮。
6-[3-(4-甲氧苯甲酰基)-2-氯苄基]-2H-哒嗪-3-酮。
本发明的化合物可按照下述的反应路线进行制备。
用于制备这些化合物的起始物质和试剂可从Aldrich Chemical Co.这样的供货商处购得，也可按照以下参考文献： 用于有机合成的Fieser和Fieser′s 试剂，1-15卷(John Wiley和Sons，1991)； Rodd′s碳化合物化学，1-5及附编(Elsevier Science Publishers，1989)；和 有机反应，1-40卷(John Wiley和Sons，1991)中所述的本领域技术人员熟知的方法进行制备。下述方案仅是为了阐明能合成本发明的这些化合物的方法，也说明本领域技术人员参照这些方法可对这些合成路线做出各种改进或提出各种改进方案。
如果需要，反应的起始物质和中间产物可以用常规技术进行分离和纯化，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱层析等。这些物质可以用常规方法表征，包括物理常数和光谱数据。
除非有相反的规定，本文所描述的反应是在常压下、约-78℃到约150℃的温度范围内进行的，更优选从约0℃到约125℃，最优选于室温(如约20℃)下进行。
合成路线A、B和C描述了不同的生成式I化合物的方法。
                  合成路线A
合成路线A是从3-芳酰基甲苯出发来合成式I化合物：
步骤1 步骤2
Figure C9711147900161
步骤3
Figure C9711147900162
步骤4
Figure C9711147900163
步骤5
Figure C9711147900164
步骤6
Figure C9711147900171
在第一步中，制得式2的3-芳酰基甲苯，可采用：(a)如本发明中定义的式R10化合物与式1的3-甲苯酰氯或甲苯酰溴在傅瑞德尔-克拉夫茨(Friedel-Crafts)酰基化反应条件下进行反应。反应所用的适宜的路易斯酸为ALCl3，BF3等。反应所用的溶剂是卤化溶剂(例如：二氯甲烷、二氯乙烷或苯、甲苯这样的净R10)。甲苯酰氯/溴1可按照有机化学领域的普通技术人员所熟知的方法由相应的苯酸制得；(b)式3化合物，其中L为酰化条件下的离去基团[例如：烷氧基(优选甲氧基或乙氧基)，二烷基氨基，卤(优选氯)，或优选N，O-二甲基羟氨基]与有机金属试剂R10 -M+[例如：格利雅试剂或芳基锂试剂]在惰性气体中进行反应。合适的反应溶剂包括***，四氢呋喃等；或(c)按照(b)所述的方法，用有机金属试剂5和式4的酰化试剂分别代替化合物R10 -M+和3进行反应。
利用上述反应条件制得3-芳酰基甲苯的具体实例见实施例1(a)，(b)和(c)。
根据3-芳酰基甲基2上的取代基的性质和原料的可获得性，可从上述的方法中选择最合适的一种。例如：若要合成3-苯甲酰基-2，4-二氯甲苯，优选的方法是(c)，因为在2，4-二氯甲苯的3位上容易生成阴离子，该阴离子能与N，O-二甲基苯甲酰胺反应得到所期望的产物。
3-甲基苯甲酸及其同类物可从市场购得或由Iwao，M，在有机化学杂志(J.Org.Chem.)，1990年，55卷，3622-3627页叙述的方法稍加改动制备。用这一方法制备2-氯-3-甲基苯甲酸的详情见实施例1(a)。
在第二步中，3-芳酰基甲苯2与适宜的，如N-溴丁二酰亚胺这样的溴化剂进行苄基的溴化反应生成3-芳酰基苄基溴6。该溴化反应是在惰性气体中(如氩气或氮气，优选氮气)，加热，且存在过氧化苯甲酰这样的游离基引发剂的条件下进行的。合适的反应溶剂是氯化或芳香烃溶剂，如CCl4和苯。
在第三步中，通过加入氰离子，使3-芳酰基苄基溴6上的溴基发生亲核取代反应，生成(3-芳酰基苯基)乙腈7。该取代反应是由化合物6与氰化物盐(如***或***)在适宜的，如二甲亚砜，含水二噁烷，或二甲基甲酰胺这样的极性非质子传递溶剂中进行的。
在第4步中，式7化合物与3，6-二氯哒嗪上的氯基发生亲核取代反应，生成2-{(3-芳酰基苯基)-2-(6-氯哒嗪-3-基)}乙腈8a。该反应是在强碱条件下(如氢化钠或氢化钾，二异丙基酰胺锂等)，在惰性气体中进行的。合适的反应溶剂是非质子传递有机溶剂，如二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，THF，等。此外，如果希望结构式I化合物的R7为烷基，可以在第4步中，通过化合物8a与烷基化剂R″Z反应引入该烷基，其中Z是在如氢化钠这样的碱存在下并在非质子传递有机溶剂中进行的烷基化反应条件下(如，溴、碘、甲磺酸盐、三氟酸盐等)的离去基团。
在第5步中，8a或8b经水解生成结构式I的6-(3-芳酰基苄基)-2H-哒嗪-3-酮。如果希望结构式I化合物中的R7为氰基，则化合物8a的水解应在醋酸钠-冰醋酸这样的弱碱条件下进行，从而使氰基完整离去。如果希望结构式I化合物中的R7为氢或烷基，那么氰基的水解/脱羧反应应通过加热化合物8a或8b，且在强含水酸，如溶于冰醋酸中的HCl，或溶于如二噁烷这样的合适有机溶剂中的含水碱(例如：LiOH，KOH等)中进行。如果在碱性反应条件下脱羧反应不发生，可将反应混合物酸化以得到游离酸，然后在室温或者加热条件下进行脱羧反应。
在第6步中，R20为氢的结构式I化合物与烷基化剂R20Z反应可生成相应的R20不为氢的结构式I化合物，其中Z是烷基化反应条件下(例如：溴、碘、甲磺酸盐、三氟酸盐等)的离去基团。该反应是在溶于非质子传递有机溶剂(例如：THF，丙酮，DMF等)中的碱(如碳酸钾，碳酸铯等)中进行的。
按照这一方法制备6-{(3-芳酰基苄基)-2H-哒嗪-3-酮(其中R7为H)将在实施例2中详细描述，实施例5则描述如何把R7为氢的结构式I化合物转化为相应的R20为甲基的结构式I化合物。
                     合成路线B
合成路线B是从2-乙酸苯酯出发，合成结构式I化合物，其中R5是傅-克反应中的邻-对位定向基团。
Figure C9711147900191
步骤4
Figure C9711147900201
在第1步中，按照合成路线A中第4步所述的方法，用式10的2-乙酸苯酯代替式7化合物，从而制得2-苯基-2-(6-氯哒嗪-3-基)-2-乙酸苯酯11a或11b。
在第2步中，化合物11a和11b上的酯基分别进行水解和脱羧反应，从而制得6-苄基哒嗪-3-酮12，其中R7为氢或烷基。水解/脱羧反应是在碱水(例如：LiOH、NaOH等)和适宜的有机溶剂(如二噁烷)中加热进行的。如果在碱性条件下不发生脱羧反应，可将反应混合物酸化以得到游离酸，然后在室温或加热条件下进行脱羧。上述水解/脱羧反应条件也会导致3-氯哒嗪环水解为哒唪-3-酮。
另外，第2步也可以如“另一种步骤2”中所显示的那样分两步进行。首先在室温下，在碱水中进行酯基的水解和脱羧反应，得到式13a或13b的6-苄基-3-氯哒嗪，然后按照合成路线A中第5步所述的方法将其转化为6-苄基哒嗪-3-酮12。在这个分为两步的反应过程中，也可以通过13a与烷基化剂R″Z在合成路线A的第4步所述的反应条件下进行反应，从而由式13a化合物制得相应的式13b化合物。
实施例4详细描述了如何将R7为氢的式13a化合物转化为相应的R7为甲基的式13b化合物。
在第3步中，分别用式12化合物和酰卤14(其中L为氯或溴基)代替化合物R10和1，按照合成路线A中第1(a)步所述的方法制得结构式I化合物。
在第4步中，按照合成路线A中第6步所述的方法可制得式I化合物，其中R20不为氢。利用这一方法制备6-(3-芳酰基苄基)-哒嗪-3-酮(其中R7为氢)将在实施例3中详细描述。
合成路线B尤其适于制备以R5作为傅-克反应条件下的邻-对位定向基团的结构式I化合物，以及其结构中的R4、R12、R13、R14、R15和R16中的任何一个为甲基的式I化合物。
此外，结构式I化合物也可从2-乙酸苯酯出发制得，其中R5是合成路线C中所示的傅-克反应中的邻/对位定向基团。
                            合成路线C
步骤1
步骤2
Figure C9711147900212
步骤3
在第1步中，分别以式10的2-乙酸苯酯和酰卤14代替式1化合物和R10，进行合成路线A中第1(a)步所述的酰化反应，从而制得3-芳酰基苯乙酸酯15。
在第2步中，按照合成路线A中第4步所述的方法，以式15化合物代替式I化合物，从而制得2-(3-芳酰基苯基)-2-(6-氯哒嗪-3-基)乙酸酯16a或16b。
然后，在合成路线B中的第2步或第2步(另一种)所述的反应条件下，通过酯基的水解/脱羧反应和氯哒嗪环水解为哒嗪酮，从化合物16a或16b出发制得结构式I化合物，其中R20为氢。按照合成路线A中第6步所述的方法可以制备出R20不为氢的结构式I化合物。
带有在合成路线A-C的反应条件下不稳定的基团的结构式I化合物可以通过改变相应的结构式I化合物上的另一个基团来制备。例如：含有链烯基氧基或其它的烷氧基的结构式I化合物可以通过相应的结构式I化合物上的甲氧基取代基的去烷基化/烷基化反应制得。实施例6描述了通过去烷基化/烷基化反应将R5为甲氧基的式I化合物转化为相应的R5为乙氧基的式I化合物。式I化合物也可以通过相应式I化合物上的基团的取代反应来制备，例如：R14为甲基硫代基的式I化合物可以通过取代相应式I化合物上的氯原子来制备，R5为氢的式I化合物可以通过相应的式I化合物上的卤基的脱卤化反应来制备。实施例7描述了将R14为氯的式I化合物转化为相应的R14为甲基硫代基的式I化合物。实施例8描述了将R5为溴的式I化合物转化为相应的R5为氢的式I化合物。
本发明的化合物是***素G/H合酶I和II(COXI和COXII)抑制剂(特别是COXII，在体外试验中)，正如它们具有体内的抗炎和镇痛作用一样。因此，这些化合物以及含有它们的组合物可用作哺乳动物的抗炎和镇痛药，特别是用于治疗人的由关节炎、痛风、以及自身免疫失常(如***性红斑狼疮，风湿性关节炎，和I型糖尿病)等疾病引起的炎症和疼痛。
作为***素G/H合酶抑制剂，本发明的化合物也可用于预防和治疗癌症，尤其是结肠癌。现已证明，抑制***素G/H合酶的药物在癌症的动物模型上是有效的，并且可调节人类结肠癌中的COX-2基因表达(Eberhart，C.E.等人，《胃肠病学》，(1994)，107卷，1183-1188页，和Ara，G.，Teicher，B.A.，《***素，白三烯和必需脂肪酸》，(1996)，54卷，3-16页)。此外，流行病学上也有证据表明，使用抑制***素G/H合酶的药物与减少结肠癌的继续发展之间有一定关系，(Heath，C.W.Jr.等人，《癌》，(1994)，74卷，第10期，2885-8页)。
本发明的化合物也可用于预防和治疗早老性痴呆。吲哚美辛(Indomethacin)，是一种***素G/H合酶抑制剂，已证明它能抑制早老性痴呆病人的认识衰退，(Rogers，J等人，《神经病学》，(1993)，43卷，1609页)。同时，在流行病学上，使用抑制***素G/H合酶的药物也与早老性痴呆的推迟发作联系在一起，(Breitner，J.C.S等人，《衰老的神经生物学》，(1995)，16卷，第4期，523页和《神经病学》，(1994)，44卷，2073页)。
本发明化合物的抗炎活性可以利用辐射测量法来检测该化合物对COXI和COXII的抑制能力来测定，特别是COXII的体外测定，这将在实施例10和11中更详细地描述。也可通过Rat Carrageenan Paw(鼠角叉菜胶爪)试验法和Rat Air-Pouch(鼠气囊)试验法等体内试验来测定，详细描述见实施例12和13。本发明化合物的镇痛活性可以通过醋酸诱发的Rat Writhing(鼠扭动)试验和鼠关节炎痛模型等体内试验来测定，详细描述于实施例14中。
一般说来，本发明的化合物可采用其它同类药物所用的任何可接受的给药方式以有效治疗量给药。本发明化合物，即活性成分的实际用量，将根据所治疗疾病的严重程度、被治疗对象的年龄及相关的健康状况、所用化合物的效力、给药的途径和方式，以及其它一些因素等多种因素来确定。
式I化合物的有效治疗量可以是每天约0.1-75mg/kg(用药者的体重)；优选约5-20mg/kg/天。因此，对于一个重70kg的人来说，用药量优选约350mg-1.4g/天。
通常，本发明化合物将以药物组合物方式通过下述任何一种途径给药：口服，***给药(如：透皮的，鼻内的，或栓剂)，或者非胃肠道给药(例如：肌肉的，静脉内的，或皮下的)。优选的给药方式是口服给药，合适的每日剂量可根据病痛的程度进行调整。组合物可制成片剂、丸剂、胶囊、半固体剂、粉剂、缓释剂，溶液、混悬剂、酏剂、气雾剂、或其它合适的剂型，且该组合物一般由式I化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂相结合构成。可接受的赋形剂是无毒的，辅助给药的，且对式I化合物的疗效没有负面影响的。这样的赋形剂是本领域技术人员通常可得到的，可以是固体、液体、半固体，在气雾剂型中赋形剂是气态的。
固体药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、脱脂乳等。液体和半固体赋形剂可选自甘油、丙二醇、水、乙烯醇和各种油类，包括石油、动物油，植物油或合成品，例如：花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。优选液状载体，特别是用于注射用溶液的，包括水，生理盐水，含水葡萄糖和甘醇。
压缩气体可用于将本发明化合物分散到气雾剂中。用于这一目的的合适的惰性气体是氮气，二氧化碳等。
其他适宜的药物赋形剂及它们的剂型见《Remington′s药物科学》，edited by E.W.Martin(Mack Publishing Company，18th ed.，1990)。
本领域技术人员可在所采用的整个范围内改变制剂中化合物的量。通常，以重量百分数(wt％)为基准，制剂中可含有占总制剂约0.01-99.99wt％的式I化合物，以及适量的一种或多种适宜的药物赋形剂。该化合物的优选量为约1-80wt％。实施例9描述了有代表性的含有式I化合物的药物制剂。
                        实施例
下述制剂和实施例是为了使本领域技术人员更清楚地理解和实施本发明。它们仅是对本发明的阐述和说明，而不是对本发明的限制。
                        实施例1(a)3-(4-甲氧苯甲酰基)-2-氯甲苯的合成
在氮气氛下，***/液氮浴中，将2-氯甲苯(14.5ml，123.8mmol)在无水THF(500ml)的溶液冷却至-100℃，加入仲丁基锂(1.3M溶于环己烷中，100ml，1.05eq.)，其加入速度应使加入过程中的反应温度保持在-90℃以下，在此温度下持续搅拌2小时，然后迅速通入干CO2鼓泡至该溶液中。加完后，将乳白色反应混合物升至室温，真空蒸发有机溶剂。所得浆液在***和水中分配。将水层分离并用浓盐酸酸化到pH2，然后用***提取。有机提取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空蒸除溶剂得到白色固体。在硅胶柱(25/75/1乙酸乙酯/乙烷/乙酸)上进行纯化，然后用甲苯重结晶，得到2-氯-3-甲基苯甲酸(3.08g，15％)固体，熔点140.9-141.9℃。
向2-氯-3-甲基苯甲酸(6.75g，39.39mmol)[上面制备的]在乙酸乙酯的悬浮液中加入几滴DMF和草酰氯(5.1ml，1.5eq.)。反应混合物搅拌1.5小时，真空蒸除溶剂，得到2-氯-3-甲基苯甲酰氯，无需进一步纯化即可在下一步中使用。
将2-氯-3-甲基苯甲酰氯(18.05mmol)[上述制备的]在无水CH2Cl2的溶液冷却至0℃，加入AlCl3(2.41g，1eq.)。10分钟后，加入苯甲醚(1.96ml，1eq.)，将所得橙色反应混合物加热至室温，搅拌3小时后倾入冰中。用***提取，盐水洗涤，MgSO4干燥，真空蒸发溶剂，得到3-(4-甲氧苯甲酰基)-2-氯甲苯(4.55g，产率97％)固体，熔点64.7-65.8℃。(b)3-(4-氯苯甲酰基)-2-氯甲苯的合成
在0℃下，将对-氯苯基溴化镁(1M THF溶液2ml，1.1eq.)滴加到N-甲氧基-N-甲基-2-氯-3-甲基苯甲酰胺(0.39g，1.83mmol)在无水THF(8ml)的溶液中。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用1M NH4Cl骤冷。用***提取，用1M NH4Cl，盐水洗涤，通过MgSO4干燥，在真空中除去溶剂，得到0.48g白色固体，将其悬浮于乙酸乙酯/乙烷(10∶90)中并用硅胶垫过滤，得到3-(4-氯苯甲酰基)-2-氯甲苯(0.29g)，为白色晶体。(c)3-(4-氯苯甲酰基)-2，4-二氯甲苯的合成
将仲丁基锂(1.6M，76ml)在氮气氛中于-78℃下滴加到2，4二氯甲苯(16.7ml，121mmol)在无水THF(125ml)的溶液中，1小时后，将N-甲氧基-N-甲基-4-氯苯甲酰胺(24.26g，1eq.)在无水THF(50ml)的溶液缓慢加入到反应混合物中并继续搅拌反应1小时，然后用1M NH4Cl将其骤冷到室温。在真空中除去溶剂，所得混合物用***稀释。分离有机层，用1M NH4Cl、水和盐水洗涤，用MgSO4干燥。真空除去溶剂，得到一种油，将其用己烷结晶，得到3-(4-氯苯甲酰基)-2，4-二氯甲苯(19.98g)，为白色晶体，熔点132.0-135.8℃。
                     实施例26-[3-(4-甲氧苯甲酰基)-2-氯苄基]-2H-哒嗪-3-酮的合成
将3-(4-甲氧苯甲酰基)-2-氯甲基(4.55g，17.45mmol)[按照实施例1(a)所述的方法制备]溶于苯(150ml)中，所得溶液用氮气清洗。将N-溴丁二酰亚胺(3.10g，1eq.)和过氧化苯酰(0.42g，0.1eq.)加入到反应混合物中，加热回流过夜。由于反应混合物中还存在大量未反应的起始物质，所以要再加入N-溴丁二酰亚胺(1.55g，0.5eq.)和过氧化苯酰(0.21g，0.05eq.)，并持续加热。3小时后，将反应混合物冷却至室温，并用***稀释。分离有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，在真空中除去溶剂，得到7.6g橙色油。用快速色谱法(10/90乙酸乙酯/己烷)纯化，得到3-(4-甲氧苯甲酰基)-2-氯苄基溴，开始为油状，慢慢结晶为固体(5.13g，产率87％)。1H NMR显示其为大约90％的纯3-(4-甲氧苯甲酰基)-2-氯苄基溴。在氮气氛下，将纯3-(4-甲氧苯甲酰基)-2-氯苄基溴(4.97g，1eq.)[上述制备的]加入到KCN(1.05g，1.1eq.)在无水DMSO(40ml)的溶液中。30分钟后，将反应混合物倾入水(1立升)中，产物用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥。真空除去溶剂，得到油状2-[3-(4-甲氧苯甲酰基)-2-氯苄基]乙腈(4.08g，产率98％)。
将2-[3-(4-甲氧苯甲酰基)-2-氯苯基]乙腈(4.08g，14.28mmol，1eq.)[上述制备的]和3，6-二氯哒嗪(2.13g，1eq.)溶于DMF(30ml)中，并在氮气氛下将该反应混合物冷却至0℃。将95％ NaH(0.72g，2.1eq.)分批加入溶液，所得深红色反应混合物在0℃下搅拌20分钟，然后升至室温并用1M HCl骤冷。用***提取，提取液用稀盐酸、水和盐水洗涤，用MgSO4干燥。真空蒸除溶剂，得到5g橙色油。用快速色谱法(35/65乙酸乙酯/乙烷)纯化，得到纯{2-[3-(4-甲氧苯甲酰基)-2-氯苯基]-2-(6-氯哒嗪-3-基)}-乙腈(3.00g，产率52％)，为橙色泡沫状。
将{2-[3-(4-甲氧苯甲酰基)-2-氯苯基]-2-(6-氯哒嗪-3-基)}-乙腈(3.0g，7.53mmol)[上述制备的]、冰醋酸(5ml)，浓盐酸(10ml)、和水(5ml)的混合物加热回流过夜。将反应混合物冷却至室温，用CH2Cl2稀释。分离有机层并用水、稀NaHCO3和盐水洗涤，用MgSO4干燥。真空除增溶剂，得到2.66g白色泡沫状的粗的6-[3-(4-甲氧苯甲酰基)-2-氯苄基]-2H-哒嗪-3-酮。用丙酮/乙烷再结晶得到6-[3-(4-甲氧苯甲酰基)-2-氯苄基]-2H-哒嗪-3-酮(1.04g，产率39％)，熔点191.8-193.0℃。
按照实施例1和2所述的方法，用2，3-二甲基苯甲酸代替2-氯-3-甲基苯甲酸，从而得到2-{[3-(4-甲氧苯甲酰基)-2-甲基-苯基]-2-(6-氯哒嗪-3-基)}乙腈和2-{[2(4-甲氧苯甲酰基)-6-甲基-苯基]-2-(6-氯哒嗪-3-基)}-乙腈的1∶1混合物。2-{[3-(4-甲氧苯甲酰基)-2-甲基苯基]-2-(6-氯哒嗪-3-基)}乙腈可用快速色谱法(30/70，乙酸乙酯/乙烷)分离，然后再进一步按照实施例2中所述的方法将其转化为6-[3-(4-甲氧苯甲酰基)-2-甲基苄基]-2H-哒嗪-3-酮，熔点158.3-158.6℃。
                         实施例36-[3-(2，4，6-三氯苯甲酰基)-6-氟苄基]-2H-哒嗪-3-酮的合成
将对甲苯磺酸(20mg)加入到2-氟苯醋酸(3.8g，24.65mmol)在甲醇(29ml)的溶液中。将反应混合物在蒸汽浴上加热1小时后，真空除去溶剂。通过硅胶垫(乙酸乙酯/乙烷10/90)过滤，得到油状2-氟苯醋酸甲酯(4.3g)。
将2-氟苯醋酸甲酯(3.6g，21.4mmol)[上述制备的]和3，6-二氯哒嗪(3.35g，21.8mmol)溶于DMF(20ml)中。在1小时内分批加入在60％矿物油中的NaH(1.86g，46.5mmol)。加完后，将该混合物倾入1M NaHSO4/冰中，产物用***提取。有机提取液用水和盐水洗涤，MgSO4干燥，然后真空浓缩，粗产物用硅胶柱(14％乙酸乙酯在乙烷中，然后25％乙酸乙酯在乙烷中)进行层析分离，得到2-(2-氟苯基)-2-(6-氯哒嗪-3-基)醋酸甲酯(4.25g，产率69％)，为橙色油状，无需进一步纯化即可在下一步中使用。
将氢氧化锂水溶液(2g/10ml水)加入2-(2-氟苯基)-2-(6-氯哒嗪-3-基)醋酸甲酯(4.25g，14.84mmol)[上述制备的]在甲醇(30ml)的溶液中。1.5小时后，加入醋酸(10ml)并搅拌过夜。产物用***提取，提取液用水，含水NaHCO3，和盐水洗涤，用MgSO4干燥。真空除去溶剂，粗产品在硅胶柱(10％乙酸乙酯于己烷中)上进行层析分离，得到油状6-(2-氟苯基)-3-氯哒嗪(2.56g)。
将6-(2-氟苯基)-3-氯哒嗪(2.5g，11.2mmol)[上述制备的]溶解于醋酸(15ml)中。加入醋酸钠(3.37g，24.8mmol)，并在氮气氛下将反应混合物加热至110℃。1.5小时后，反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯提取。有机提取液用水，含水NaHCO3和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空蒸除溶剂，粗产品用硅胶柱层析(50％乙酸乙酯∶己烷)提纯，得到6-(2-氟苄基)-2H-哒嗪-3-酮(1.5g，产率55％)，为黄色固体。
在氮气氛中，室温下，将AlCl3(1.75g，13.1mmol)加入6-(2-氟苄基)-2H-哒嗪-3-酮(0.9g，4.4mmol)[上述制备的]在二氯甲烷(20ml)的溶液中。将2，4，6-三氯苯甲酰氯[(1.98g，8.78mmol)，可由相应的酸通过与草酰氯/二氯甲烷与少许DMF反应制得]加入该悬浮液中。搅拌过夜后，用冰骤冷却。产物用乙酸乙酯提取，用MgSO4干燥。真空除去溶剂，粗产品用硅胶柱(***)进行层析分离，得到不纯的6-[3-(2，4，6-三氯苯甲酰基)-6-氟苄基)-2H-哒嗪-3-酮(0.43g)。用丙酮/己烷混合物重结晶，得到纯6-[3-(2，4，6-三氯苯甲酰基)-6-氟苄基)-2H-哒嗪-3-酮(0.34g，产率18％)，为固体，熔点185.0-185.3℃。
按照实施例3的步骤，但以2-甲氧基苯乙酸代替2-氟苯乙酸，从而制得6-[3-(2，4，6-三氯苯甲酰基)-6-氧苄基)-2H-哒嗪-3-酮，熔点178.8-179.9℃。
                    实施例46-{1-[3-(2，4，6-三氯苯甲酰基)-6-甲基苯基]乙基}-2H-哒嗪-3-酮的合成
将NaH(0.461g，19.2mmol)加入6-(2-甲苄基)-3-氯-哒嗪(2.0g，9.15mmol)[用2-甲基苯基乙酸代替2-氟苯基乙酸，按照实施例3所述的方法制备]在DMF(15ml)的溶液中。5分钟后，加入MeI(0.7ml，10.98mmol)，继续搅拌10分钟。将反应混合物倾入水中，产物用***提取，MgSO4干燥。真空蒸除溶剂，粗油在硅胶柱(15％乙酸乙酯∶己烷)上进行层析分离，得到6-[1-(2-甲基苯基)乙基]-3-氯哒嗪(1.0g)固体，按照实施例3中所述的方法进一步将其转化为6-{1-[3-(2，4，6-三氯苯甲酰基)-6-甲基苯基)]乙基}-2H-哒嗪-3-酮。用丙酮/己烷重结晶，得到纯6-{1-[3-(2，4，6-三氯苯甲酰基)-6-甲基苯基)]乙基}-2H-哒嗪-3-酮(0.27g)，熔点221.2-222.3℃。
                    实施例56-[3-(2，4，6-三氯苯甲酰基)-6-甲氧苯基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮的合成
在氮气氛下，将Cs2CO3(0.77g，2eq.)和MeI(0.17g，1eq.)加入到6-[3-(2，4，6-三氯苯甲酰基)-6-甲氧苄基)-2H-哒嗪-3-酮(0.50g，1.18mmol)[按照实施例3所述的方法制备]在无水DMF(2ml)的溶液中。2.5小时后，用乙酸乙酯稀释反应混合物。分离有机层，用1M NaHSO4，水和盐水洗涤，然后真空浓缩，得到0.5g绿色油。用快速色谱法(50/50-75/25乙酸乙酯/乙烷)纯化，然后从丙酮/己烷中重结晶，得到6-[3-(2，4，6-三氯苯甲酰基)-6-甲氧苄基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮(0.31g，产率60％)，熔点149.8-150.5℃。
                    实施例66-[3-(2，4，6-三氯苯甲酰基)-6-乙氧苄基]-2H-哒嗪-3-酮的合成
将碘化锂(4.0g，29，7mmol)加入6-[3-(2，4，6-三氯苯甲酰基)-6-甲氧苄基]-2H-哒嗪-3-酮(2.5g，5.9mmol)[以2-甲氧基苯乙酸代替2-氟苯乙酸，按照实施例3所述的方法制备]在2，4，6-可力丁(250ml)的溶液中，并将该反应混合物加热到165℃。3小时后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯提取。有机提取液用含水HCl(5％)，NaHCO3和盐水洗涤，用MgSO4干燥。真空除去有机溶剂，得到2.25g粗产品，再用氯仿/己烷重结晶，得到纯6-[3-(2，4，6-三氯苯甲酰基)-6-羟苄基)-2H-哒嗪-3-酮(1.97g)固体，熔点257.8℃。
将乙基碘(0.1ml，1.22mmol)和碳酸钾(0.253g)加入到6-[3-(2，4，6-三氯苯甲酰基)-6-羟苄基)-2H-哒嗪-3-酮(0.50g，1.22mmol)[上述制备的]在丙酮(50ml)的溶液中，加热回流。3天后，有机物蒸发掉，残留物在乙酸乙酯和水中分配。分离有机层，用MgSO4干燥。真空蒸除溶剂，得到6-[3-(2，4，6-三氯苯甲酰基)-6-乙氧苄基]-2H-哒嗪-3-酮和6-[3-(2，4，6-三氯苯甲酰基)-6-乙氧苄基]-2-乙基-2H-哒嗪-3-酮的混合物。用硅胶柱层析(30％己烷∶乙酸乙酯)分离得到6-[3-(2，4，6-三氯苯甲酰基)-6-乙氧苄基)-2H-哒嗪-3-酮(0.24g)固体，熔点163,5-164.3℃。
                    实施例76-[3-(4-甲基硫代-苯甲酰基)-2-氯苄基]-2H-哒嗪-3-酮的合成
在氮气氛下，将NaSCH3(0.047g，2eq.)加入到6-[3-(4-氯苯甲酰基)-2-氯苄基]-2H-哒嗪-3-酮(0.12g，0.33mmol，1eq.)[按实施例2所述制备]在无水DMF(1.5ml)的溶液中，该反应混合物在室温下搅拌过夜，随后在乙酸乙酯和1M HCl中分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥。真空蒸除溶剂，得到油状6-[3-(4-甲基硫代-苯甲酰基)-2-氯苄基]-2H-哒嗪-3-酮(0.12g)。用丙酮结晶，得到6-[3-(4-甲基硫代-苯甲酰基)-2-氯苄基]-2H-哒嗪-3-酮(0.088g，产率72％)，为褐色晶体，熔点156.9-157.2℃。
                    实施例86-[3-(2，4，6-三氯苯甲酰基)苄基]-2H-哒嗪-3-酮的合成
将6-[3-(2，4，6-三氯苯甲酰基)-6-溴苄基]-2H-哒嗪-3-酮(0.20g)[以2-溴苯乙酸代替2-氟苯乙酸，按照实施例3所述的方法制备]和5％ P/C(100mg)悬浮于乙醇(20ml)中。该混合物在氢气氛中、室温和常压下进行搅拌。3小时后，用次乙酰塑料滤除催化剂，滤液真空蒸发。在硅胶柱上(30％丙酮∶二氯甲烷)进行层析分离，得到6-[3-(2，4，6-三氯苯甲酰基)苄基]-2H-哒嗪-3-酮(0.12g)固体，熔点149-151℃。
                    实施例9
下面是含有式I化合物的有代表性的药物制剂。
                          片剂
将下述成分紧密混合并压成单剂量片剂。
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成分                              每片含量，mg
----------------------------------------------
本发明化合物                      400
玉米淀粉                          50
交联羧甲基纤维素钠                25
乳糖                              120
硬脂酸镁                          5
-----------------------------------------------
                         胶囊剂
将下述成分紧密混合，装入硬胶囊中。
----------------------------------------------
成分                              每片含量，mg
----------------------------------------------
本发明化合物                      200
喷雾干燥的乳糖                    148
硬脂酸镁                          2
-----------------------------------------------
                           混悬液
将下述成分混合制成口服给药的混悬液。
----------------------------------------------
成分                               用量
-----------------------------------------------
本发明化合物                       1.0g
富马酸                           0.5g
氯化钠                           2.0g
羟苯甲酸甲酯                     0.15g
羟苯甲酸丙酯                     0.05g
粒状糖                           25.5g
山梨醇(70％溶液)                 12.85g
Veegum k(Vanderbilt Co.)         1.0g
调味剂                           0.035ml
着色剂                           0.5mg
蒸馏水                           加至100ml
------------------------------------------------
                       注射剂
将下述成分混合制成注射剂。
------------------------------------------------
成分                               用量
------------------------------------------------
本发明化合物                       0.2g
醋酸钠缓冲溶液，0.4M               2.0ml
HCl(IN)或NaOH(IN)                  加至适宜的PH
水(蒸馏的，无菌)                   加至20ml
-------------------------------------------------
                         局部用制剂
将下述成分制成局部用制剂。
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成分                                用量，g
--------------------------------------------------
本发明化合物                        10
司盘60                              2
吐温60(TWEEN60)                  2
矿物油                              5
凡士林                              10
羟基甲酸甲酯                    0.15
羟基甲酸丙酯                    0.05
BHA(丁基化的羟基苯甲醚)         0.01
水                              加至100
----------------------------------------------------------
除水外，将上述所有成分搅拌混合加热至60-70℃。然后边用力搅拌边在60℃下加入适量的水使这些成分乳化，再加水至100g。
                           栓剂
将本发明化合物与Witepsol(饱和植物脂肪酸的甘油三酯，Riches-Nelson，Inc.New York)混合，制成总重为2.5g的栓剂，其中含有下述组合物：
------------------------------------------------------------
本发明化合物                        500mg
WitepsolH-15                     适量
------------------------------------------------------------
                          实施例10
                   体外COXI和COXII的抑制
本发明化合物在体外对COXI和COXII的抑制活性可以用按照J.Barnett等人在Biochim.Biophys.Acta，1209卷，130-139页(1994)中所述方法制备的部分纯化的COXI和COXII酶来测定。
用含有2mM EDTA和10％甘油的Tris-HCl缓冲液(50mM Tris-HCl，pH7.9)稀释COXI和COXII样品，并首先用2mM苯酚孵育5分钟，再用1微摩尔羟高铁血红素孵育5分钟使其重组。将125μl经重组的COXI或COXII酶在室温下振摇着的水浴中用溶于2-15μl DMSO中的本发明化合物或载体赋形剂(对照样品)预先孵育10分钟。加入25μl的1-[14c]花生四烯酸(80,000-100,000cpm/管，20微摩尔终浓度)引发该酶反应，反应继续进行45秒，加入100μl 2N HCl和750μl水使反应终止。将该反应混合物的等分试样(950μl)加入事先用2-3ml甲醇洗涤并用5-6ml蒸馏水均衡过的1ml C18 Sep-Pak柱(J.T.Baker，phillipsburg，NJ)中。氧化的产物用3ml乙腈/水/醋酸(50∶50∶0.1，V/V)定量洗脱，用闪烁计数器测定洗脱液的放射性。
在这个试验中本发明化合物是有活性的。
本发明中的某些化合物的COX抑制活性(用IC50表示，即使被测的COX酶有50％抑制的浓度)见下表，以吲哚美辛作对照：
  化合物#        IC50，μMCOXI                 COXII
  2     57     0.1
  11     391     1.8
  26     540     0.6
  28     100     2.0
  31     1000     1.3
  39     100     1.0
  44     1000     1.3
  61     310     0.18
  62     300     0.18
  73     423     0.16
  77     300     0.14
  78     740     2.0
  吲哚美辛     0.4     14
                     实施例11
     COXI和COXII抑制的细胞分析(Cell Based Assay)：
本发明化合物在细胞水平上对COXI和COXII的抑制活性按下述方法测定。COX-I：
试验化合物对细胞结合COX-I的抑制活性可以利用人前单核THP细胞来测定。将细胞在RPMI-1640培养基(Gibco)中以8×104细胞/孔的密度在96-孔微量滴定盘中培养。在37℃下，用0.1μM在二甲亚砜(DMSO，Aldrich)中的佛波醇12-十四酸盐13-乙酸盐(PMA，Sigma)孵育细胞以引发COX-I活性。40-48小时后，除去培养基，细胞用磷酸盐缓冲盐水(PBS.Gibco)洗涤2次。加入含有溶于DMSO中的所需浓度试验化合物的22Sμl/孔新鲜培养基或载体赋形剂(对照孔)，在37℃下将细胞孵育30分钟，然后加入5μM钙离子载体A23187(Sigma)，继续孵育10分钟。将滴盘转移到冰中使反应终止。移去培养上清液并适当稀释，用ELISA试验盒(CaymanChemicals)定量测定每一份上清液中的血栓烷B2(TXB2)的含量。COX-II：
试验化合物对细胞结合COX-2的抑制活性可利用人***纤维细胞(HFF)的原始培养物来测定。HFF培养物可从ATCC得到，生长于DMEM培养基(Gibco)中，并在13-30通道之间使用。将细胞平板接种在含有10％胎儿腓肠血清(Sigma)的DMEM中以6-8×104细胞数/孔的密度在96槽微量滴定盘上，在37℃下培养直到它们融合。移去培养基，细胞用PBS涤涤1次。在37℃下用含有0.1μM佛浓醇12-十四酸盐-13-乙酸(PMA，Sigma)和1ng/ml人内白细胞素-1(Sigma)的新鲜DMEM孵育该细胞以诱发COX-2的活性。16小时后，除去培养基，细胞用磷酸盐缓冲盐水(PBX，Gibco)洗涤两次。加入200μl/孔含有溶于DMSO中的所需浓度试验化合物的新鲜培养基或载体赋形剂(对照)，将细胞在37℃下孵育30分钟，之后，加入5μM钙离子载体A23187(Sigma)，继续培养10分钟。将滴盘移到冰中使反应终止。转移培养上清液并适当稀释，用ELISA试剂盒(Cagman Chemicals)定量测定每一份上清液中***素E2(PGE2)的含量。
在这个试验中本发明化合物是有活性的。
本发明的一些化合物在细胞上的COXI和COXII抑制活性(用IC50表示)为：
  化合物#       IC50，μMCOXI                               COXII
    11     4.8     2
    26     19     0.3
    28     NA     3.4
    31     NA     4
    39     26     1.0
    44     16     1.2
    61     NA     0.48
    62     NA     0.3
    73     21     0.2
    77     17     0.03
    78     NA     0.3
NA＝未得到
              实施例12
                         抗炎活性
本发明化合物的抗炎活性是用Winter C.A.等人，“抗炎药的角叉菜胶鼠后爪水肿试验”，《Proc.Soc.Exp.Biol.Med.》，111卷，544-547页(1962)中所述方法的改进方法，通过测定角叉菜胶诱发鼠爪水肿的抑制来检测的。这个试验已被用作对多数NSAIDs有体内抗炎活性的药物的最初筛选，并由此预测其在人体上的功效。简言之，将试验物质在含有0.9％ NaCl、0.5％羧甲基纤维素钠、0.4％多乙氧基醚80、0.9％苄醇和97.3％蒸馏水的含水赋形剂中形成溶液或悬浮液，给雌性小鼠口服1ml该溶液或悬浮液。对照鼠只给予赋形剂。1小时后，将0.05ml，0.5％角叉菜胶(IV型，Sigma化学公司)在0.9％盐水中的溶液注射到小鼠右后爪的下部区域。3小时后用二氧化碳气体将小鼠处死；从跗骨(tatso)-小腿关节处切下后爪，左爪和右爪分别称重。求得每只动物的右爪比左爪增加的重量，并计算出每组平均增加值。试验物质的抗炎活性用试验组与服用赋形剂的对照组相比得到的后爪重量增加的抑制百分率来表示。
在这个试验中本发明化合物是有活性的。
本发明一些化合物的抗炎活性(以％抑制率表示)为：
  化合物#   剂量mg/Kg     ％抑制率
    2     10     20
    11     10     44
    26     30     24
    28     30     21
    31     30     38
    39     30     33
    44     30     19
    62     30     33
    73     30     33
    78     30     22
                           实施例13
                  体内二十烷化合物合成的抑制
本发明化合物对体内炎性组织中二十烷酸化合物(***素E2)合成的抑制活性是用Futaki，M等人(1993)，“NS-398对鼠角叉菜胶气囊炎症的炎性组织中***素类产物的选择性抑制”，《药物及药理学杂志》，45卷，753-755页，和Masferrer，J.L.等人，(1994)，“可诱导的环氧合酶2在体内的选择性抑制是抗炎的和非致溃疡的”，Proc.Natl.Acad.Sci.VSA.，91卷，3228-3232页中所述方法的改良方法，通过角叉菜胶诱发鼠炎症(气囊模型)来测定的。在这个试验中，鼠体内产生一个气囊，通过酶免疫测定法检测气囊渗出液中的PGE2水平。简言之，用60∶40的CO2∶O2混合物将雄性小鼠麻醉，然后在无菌条件下，背部的邻近区域皮下注射20ml无菌空气。无菌空气的注入导致皮下“气囊”的形成。第二天，将10ml无菌空气进一步注入事先用相同技术已形成的囊中。将试验物质在含有0.9％ NaCl、0.5％羧甲基纤维素钠、0.4％多乙氧基醚80、0.9％苄醇和97.3％水的含水赋形剂中形成溶液或悬浮液，给小鼠口服1ml/100g(体重)的该溶液或悬浮液。对照鼠只给予赋形剂。30分钟后，将5ml 0.5％角叉菜胶(Sigma，-IV型)溶液注入气囊。在服用化合物3小时后将小鼠处死。将10ml含有10μg/l吲哚美辛和5.4mM EDTA在0.9％无菌盐水的溶液注入气囊，将气囊切开，收集渗出液。记录总渗出液的体积，按照制造商的说明，用ELISA(Titerzyme，Per SeptireDiagnostics)方法分析样品中的PGE2和6-keto PGF，用放射免疫测定法(新英格兰核研究，目录第NEK-037号)分析TxB2。
计算每组的PGE2的平均浓度。试验物质的抗炎活性用试验组与对照组相比，PGE2形成的抑制百分率来表示。
这个试验中本发明化合物是有活性的。
本发明中某些化合物的抗炎活性(用气囊PGE2形成的抑制百分率表示)见下表，以吲哚美辛作为对照：
  化合物# 剂量mg/Kg     ％抑制率
  2     10     32％
  5     10     32％
  10     10     24％
  11     10     80％
  77     30     53％
  吲哚美辛     2-5     ＞70％
                        实施例14
                        镇痛活性
本发明化合物的镇痛活性是用Berkenkopf，J.W.和Weichman，B.M.，“腹腔注射醋酸、苯基苯醌和酵母聚糖后小鼠体内***环素的产生：它的扭动反应(Writhing Responses)作用”，《***素》，36卷，693-70页(1988)中所述方法的改良方法，通过醋酸引起鼠扭动试验来测定的。这个试验是用来评估NSAIDs的镇痛活性的几种急性试验中的一个，并由此预测其在人体内的功效。将试验物质在含有0.9％ NaCl、0.5％羧甲基纤维素钠、0.4％多乙氧基醚80、0.9％苄醇和97.3％水的含水赋形剂中形成溶液或悬浮液，给雄性Sprague Dawley鼠口服1ml/100g体重的该溶液或悬浮液，对照鼠只给予赋形剂。服用化合物1小时后，腹腔注射0.3ml/100g体重0.75％醋酸。注射醋酸会导致一系列的特征扭动反应，记录注射后15到30分钟期间内扭动次数。试验物质的镇痛活性用试验组与对照相比的扭动百分抑制率来表示。
在这个试验中本发明化合物是有活性的。
10mg/kg的本发明的一些化合物的镇痛活性(以扭动反应％抑制来表示)为：
    化合物#     ％抑制率
    2     9
    11     10
本发明化合物的镇痛活性也可用Winter C.A.和Nuss，G.W.(1966)，“用抗炎药治疗鼠的辅药诱发关节炎”，《类风湿关节炎》，9卷，394-403页。以及Winter，C.A.，Kling P.J.，Tocco，D.J.和Tanabe，K(1979)，“由弗洛因德氏辅药诱发痛觉过敏的鼠中二氟苯水杨酸[MK-647；5-(2，4-二氟苯基)-水杨酸]的镇痛活性”，《药理学和实验治疗学杂志》，211卷，678-685页中所述的方法，即利用辅药诱发鼠关节炎痛模型，通过动物对发炎的踝关节的挤压或舒张所做出的声音反应评估疼痛的方法来测定。

Claims (25)

1.式I化合物及其药学上可接受的盐：
其中：
虚线表示任选的键；
R1为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基或酰氨基；
R3和R4各自为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或羟基；
R5为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷基硫代基、C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基、C2-6炔基或C2-6链烯基；
条件是R1、R3、R4和R5中至少有一个为氢；
R7为氢、C1-6烷基、氰基或酰胺基；
R10是结构式(A)、(B)或(C)表示的一个基团：或
其中：
X为氧或硫；
R12，R13，R15和R16各自为氢、卤素、C1-6烷基，C1-6烷氧基或C1-6烷基硫代基；和
R14为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷基硫代基、C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基、C2-6炔基、C2-6链烯基或-SO2R17其中R17为C1-6烷基或-SO2NR18R19其中R18和R19各自为氢或C1-6烷基；条件是：R12、R13、R14、R15和R16中至少有二个为氢，并且如果R12、R13、R14、R15和R16中仅有两个为氢，那么非氢取代基并不都是相邻的；当R1和R3都不是氢时，R12和R16至少有一个为氢；
R20为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基或C2-6链烯基。
2.权利要求1的化合物，其中：R10为结构式(A)表示的基团；含有任选的键。
3.权利要求2的化合物，其中R4、R13和R15为氢。
4.权利要求3的化合物，其中：R7为氢、C1-6烷基或氰基；R20为氢或C1-6烷基。
5.权利要求4的化合物，其中：R7为氢、甲基、或氰基；R20为氢或甲基。
6.权利要求5的化合物，其中R1和R3各自为氢、卤素或C1-6烷基。
7.权利要求6的化合物，其中：R5、R12、R14和R16各自为氢、卤、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基硫代基。
8.权利要求7的化合物，其中：R1和R3各自为氢、氯、或甲基；R12和R16各自为氢、氯、溴、甲基、甲氧基或甲基硫代基。
9.权利要求8的化合物，其中：R5和R14各自为氢、氟、氯、甲基、甲氧基或甲基硫代基。
10.权利要求9的化合物，其中：R12、R16和R20为氢；R7为氢或氰基。
11.权利要求9的化合物，其中：R1和R3为氢，R7和R20各自为氢或甲基。
12.权利要求10的化合物，其中R3和R5为氢。
13.权利要求12的化合物，其中：R1为氯或甲基；R14为氯，甲氧基，或甲基硫代基。
14.权利要求13的化合物，其中R7为氢。
15.权利要求14的化合物，其中R14为甲氧基。
16.权利要求15的化合物，该化合物为6-{3-(4-甲氧苯甲酰基)-2-氯苄基}-2H-哒嗪-3-酮。
17.权利要求15的化合物，该化合物为6-{3-(4-甲氧苯甲酰基)-2-甲基苄基}-2H-哒嗪-3-酮。
18.权利要求11的化合物，其中：R5为氢、氟、氯、甲基或甲氧基；R12和R16各自为氯、溴或甲基；R14为氯、甲基或甲氧基。
19.权利要求18的化合物，其中R7为氢。
20.权利要求19的化合物，其中：R12、R14和R16各自为氯或甲基；R20为氢。
21.权利要求20的化合物，其中该化合物为6-{3-(2，4，6-三氯苯甲酰基)-6-氟苄基}-2H-哒嗪-3-酮。
22.权利要求20的化合物，其中该化合物为6-{3-(2，4，6-三氯苯甲酰基)-6-甲氧苄基}-2H-哒嗪-3-酮。
23.用于治疗炎症或自身免疫性疾病的药物组合物，它包含一种有效治疗量的权利要求1化合物和一种药学上可接受的赋形剂。
24.作为药物的权利要求1-22任一顶的化合物。
25.权利要求1-22任一项的化合物在制造治疗炎症或自身免疫性疾病的药物组合物中的用途。
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