SA109300599B1 - صيغة صيدلانية تشتمل على 4 - [3 - (4 - سيكلو بروبان كربونيل - ببرازين - 1 - كربونيل) - 4 - فلورو - بنزيل] - 2h - فثالازين - 1 - أون - Google Patents
صيغة صيدلانية تشتمل على 4 - [3 - (4 - سيكلو بروبان كربونيل - ببرازين - 1 - كربونيل) - 4 - فلورو - بنزيل] - 2h - فثالازين - 1 - أون Download PDFInfo
- Publication number
- SA109300599B1 SA109300599B1 SA109300599A SA109300599A SA109300599B1 SA 109300599 B1 SA109300599 B1 SA 109300599B1 SA 109300599 A SA109300599 A SA 109300599A SA 109300599 A SA109300599 A SA 109300599A SA 109300599 B1 SA109300599 B1 SA 109300599B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- compound
- piperazine
- fluoro
- benzyl
- carbonyl
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 17
- FDLYAMZZIXQODN-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC=2C3=CC=CC=C3C(=O)NN=2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FDLYAMZZIXQODN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 13
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 claims abstract description 85
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 74
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 47
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 claims abstract description 44
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 34
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 74
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 23
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 14
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 11
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 4
- XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N azaperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCN(C=2N=CC=CC=2)CC1 XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 3
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 68
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 67
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 abstract description 65
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 abstract description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 238000000034 method Methods 0.000 description 53
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 31
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 31
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 27
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 20
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 17
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 16
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 15
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 15
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 description 14
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 12
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 12
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 11
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 9
- -1 cyclic oligosaccharides Chemical class 0.000 description 9
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 9
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 9
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 9
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 8
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 8
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 8
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 8
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 7
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 7
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 6
- MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N Zirconium dioxide Chemical compound O=[Zr]=O MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 5
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 5
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 5
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 5
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 4
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 4
- 229920003149 Eudragit® E 100 Polymers 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 4
- ZMAUQLHWEUOXSP-UHFFFAOYSA-N cyclopropyl-[4-[5-(3,4-dihydrophthalazin-1-ylmethyl)-2-fluorobenzoyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound FC1=CC=C(CC=2C3=CC=CC=C3CNN=2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 ZMAUQLHWEUOXSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 4
- 238000005315 distribution function Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 4
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 4
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 3
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 3
- 239000006070 nanosuspension Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 2-stearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001093575 Alma Species 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000036365 BRCA1 Human genes 0.000 description 2
- 108700020463 BRCA1 Proteins 0.000 description 2
- 101150072950 BRCA1 gene Proteins 0.000 description 2
- 102000052609 BRCA2 Human genes 0.000 description 2
- 108700020462 BRCA2 Proteins 0.000 description 2
- 101150008921 Brca2 gene Proteins 0.000 description 2
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N Butylmethacrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- NIQCNGHVCWTJSM-UHFFFAOYSA-N Dimethyl phthalate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OC NIQCNGHVCWTJSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 102000048850 Neoplasm Genes Human genes 0.000 description 2
- 108700019961 Neoplasm Genes Proteins 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000012661 PARP inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 2
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 229940121906 Poly ADP ribose polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102000012338 Poly(ADP-ribose) Polymerases Human genes 0.000 description 2
- 108010061844 Poly(ADP-ribose) Polymerases Proteins 0.000 description 2
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000004630 atomic force microscopy Methods 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000003869 coulometry Methods 0.000 description 2
- 229920005565 cyclic polymer Polymers 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 2
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 2
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- 239000004407 iron oxides and hydroxides Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSFCMRGOZNQUSW-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)ethyl]phenyl]-5-methoxy-9-oxo-10h-acridine-4-carboxamide Chemical compound N1C2=C(OC)C=CC=C2C(=O)C2=C1C(C(=O)NC1=CC=C(C=C1)CCN1CCC=3C=C(C(=CC=3C1)OC)OC)=CC=C2 OSFCMRGOZNQUSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 2
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 2
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 2
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 238000004736 wide-angle X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- WLWNRAWQDZRXMB-YLFCFFPRSA-N (2r,3r,4r,5s)-n,3,4,5-tetrahydroxy-1-(4-phenoxyphenyl)sulfonylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)CN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 WLWNRAWQDZRXMB-YLFCFFPRSA-N 0.000 description 1
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVTVLEZDVMAWPR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-a]acridine Chemical class C1=CC=CC2=CC3=C(NC=C4)C4=CC=C3N=C21 BVTVLEZDVMAWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFCQDOVPMUSZMN-UHFFFAOYSA-N 2-Naphthalenethiol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S)=CC=C21 RFCQDOVPMUSZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N Acetyl tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(C(=O)OCCCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCCCC QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001136792 Alle Species 0.000 description 1
- 241000182988 Assa Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 240000007124 Brassica oleracea Species 0.000 description 1
- 235000003899 Brassica oleracea var acephala Nutrition 0.000 description 1
- 235000012905 Brassica oleracea var viridis Nutrition 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150006084 CHKB gene Proteins 0.000 description 1
- 101100220616 Caenorhabditis elegans chk-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100360207 Caenorhabditis elegans rla-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100023578 Cyclic AMP-dependent transcription factor ATF-7 Human genes 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 102100034490 DNA repair and recombination protein RAD54B Human genes 0.000 description 1
- 102100039116 DNA repair protein RAD50 Human genes 0.000 description 1
- 102100027830 DNA repair protein XRCC2 Human genes 0.000 description 1
- 102100027829 DNA repair protein XRCC3 Human genes 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- 229920003135 Eudragit® L 100-55 Polymers 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910005429 FeSSIF Inorganic materials 0.000 description 1
- 101100139868 Floropilus chiversii rads1 gene Proteins 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123414 Folate antagonist Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 208000033640 Hereditary breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 102100023696 Histone-lysine N-methyltransferase SETDB1 Human genes 0.000 description 1
- 101710168120 Histone-lysine N-methyltransferase SETDB1 Proteins 0.000 description 1
- 101001017818 Homo sapiens ATP-dependent translocase ABCB1 Proteins 0.000 description 1
- 101000905723 Homo sapiens Cyclic AMP-dependent transcription factor ATF-7 Proteins 0.000 description 1
- 101000712511 Homo sapiens DNA repair and recombination protein RAD54-like Proteins 0.000 description 1
- 101001132263 Homo sapiens DNA repair and recombination protein RAD54B Proteins 0.000 description 1
- 101000743929 Homo sapiens DNA repair protein RAD50 Proteins 0.000 description 1
- 101000649306 Homo sapiens DNA repair protein XRCC2 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100355599 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) mus-11 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- 101150006234 RAD52 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150025379 RPA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000053062 Rad52 DNA Repair and Recombination Human genes 0.000 description 1
- 108700031762 Rad52 DNA Repair and Recombination Proteins 0.000 description 1
- 244000191761 Sida cordifolia Species 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102100023931 Transcriptional regulator ATRX Human genes 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 108010074310 X-ray repair cross complementing protein 3 Proteins 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGINWGMYZBZPIN-UHFFFAOYSA-N [Zn].NC(=O)NO Chemical compound [Zn].NC(=O)NO ZGINWGMYZBZPIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008309 acetone / ethanol Drugs 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001251 acridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 1
- 239000003911 antiadherent Substances 0.000 description 1
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- IQXIUTMSTALSFW-VJFOLWCZSA-N carboplatin paclitaxel Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1.O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 IQXIUTMSTALSFW-VJFOLWCZSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002798 cetrimide Drugs 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 210000004081 cilia Anatomy 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000000205 computational method Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- POADTFBBIXOWFJ-VWLOTQADSA-N cositecan Chemical compound C1=CC=C2C(CC[Si](C)(C)C)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 POADTFBBIXOWFJ-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 238000005384 cross polarization magic-angle spinning Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQCJSBXBZRMTN-OAQYLSRUSA-N diflomotecan Chemical compound CC[C@@]1(O)CC(=O)OCC(C2=O)=C1C=C1N2CC2=CC3=CC(F)=C(F)C=C3N=C21 LFQCJSBXBZRMTN-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- FBSAITBEAPNWJG-UHFFFAOYSA-N dimethyl phthalate Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1OC(C)=O FBSAITBEAPNWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001826 dimethylphthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940018602 docusate Drugs 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JRTVEUGOGWTHTR-UHFFFAOYSA-N dodecyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCC JRTVEUGOGWTHTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000005553 drilling Methods 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 1
- 229950005476 elacridar Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002389 essential drug Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- ZVYVPGLRVWUPMP-FYSMJZIKSA-N exatecan Chemical compound C1C[C@H](N)C2=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC3=CC(F)=C(C)C1=C32 ZVYVPGLRVWUPMP-FYSMJZIKSA-N 0.000 description 1
- 229950009429 exatecan Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 150000005699 fluoropyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 208000025581 hereditary breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012728 immediate-release (IR) tablet Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940099367 lanolin alcohols Drugs 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N lurtotecan Chemical compound O=C([C@]1(O)CC)OCC(C(N2CC3=4)=O)=C1C=C2C3=NC1=CC=2OCCOC=2C=C1C=4CN1CCN(C)CC1 RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 229950002654 lurtotecan Drugs 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STEPQTYSZVCJPV-UHFFFAOYSA-N metazachlor Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1N(C(=O)CCl)CN1N=CC=C1 STEPQTYSZVCJPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 230000032147 negative regulation of DNA repair Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000399 optical microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940103091 potassium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000010235 potassium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004300 potassium benzoate Substances 0.000 description 1
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 239000011164 primary particle Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- NIFIFKQPDTWWGU-UHFFFAOYSA-N pyrite Chemical compound [Fe+2].[S-][S-] NIFIFKQPDTWWGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052683 pyrite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011028 pyrite Substances 0.000 description 1
- 235000008001 rakum palm Nutrition 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229950009213 rubitecan Drugs 0.000 description 1
- 235000013580 sausages Nutrition 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000003007 single stranded DNA break Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N triethyl 2-acetyloxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC(C(=O)OCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCC WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
يتعلق الاختراع الحالي بصيغة صيدلانية pharmaceutical composition تشتمل على العقار في مشتت صلب solid dispersion مع بوليمر قالبي matrix polymer يُظهر استرطابية منخفضة low hygroscopicity ودرجة حرارة تليين عالية high softening temperature، مثل copovidone. ويتعلق الاختراع أيضاً بجرعة صيدلانية يومية من العقار المزود بهذه الصيغة. بالإضافة إلى ذلك، فالاختراع يتعلق باستخدام بوليمر قالبي والذي يُظهر استرطابية منخفضة ودرجة حرارة تليين عالية في مشتت صلب مع: 4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine-1-carbonyl)-4-fluoro-benzyl]-2H-phthalazin-1-one. لزيادة الإتاحية الحيوية للعقار bioavailability of drug.
Description
Y — —_ صيغة صيدلانية تشتمل على ؛ - [© - (؛ — سيكلو برويان كربونيل - ببرازين - ١ - كربونيل) - ؛ - فلورو - بنزيل] - al - فثالازين - ١ - ون Pharmaceutical Formulation Comprising 4-[3-(4-Cyclopropanecarbonyl- Piperazine-1-Carbonyl)-4-Fluoro-Benzyl]-2h-Phthalazin-1-One الوصف الكامل خلفية الاختراع تم عمل نماذج معينة من الاختراع المكشوف aie هنا وذلك وفقاً لاتفاقية بحث مشترك بين Abbott .AstraZeneca UK Ltd s GMBH & Co.KG يتعلق الاختراع الحالي بتركيبات صيدلانية جديدة ذات إتاحية حيوية محسنة improved bioavailability © و/أو ذوبانبة stability و/أو تحميل عقار improved drug loading (pss وبعمليات لتحضير تلك التركيبات الصيدلانية الجديدة وباستخدامها في علاج السرطان «cancer إما كعامل وحيد sole agent أو في توليفة مع علاجات أخرى. وبشكل (pals يتعلق الاختراع الحالي بصيغة صيدلانية pharmaceutical composition تشتمل على : 4-[3Y(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine-1-carbonyl)-4-fluoro-benzyl]-2H-phthalazin- l-one. في مشتت صلب solid dispersion مع بوليمر قالبي matrix polymer يُظهر استرطابية منخفضة low hygroscopicity ودرجة حرارة تليين مرتفعة .high softening temperature YY.
دام ب والبوليمر القالبي matrix polymer المناسب بشكل خاص هو .copovidone ويتعلق الاختراع أيضاً بجرعة صبدلانية يومية من : 4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine- | -carbonyl)-4-fluoro-benzyl}-2H-phthalazin- 1-0176 © مزودة بهذه الصيغة. بالإضافة إلى «ld يتعلق الاختراع باستخدام copovidone في تركيز مشتت صلب solid dispersion مع : 4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine- I -carbonyl)-4-fluoro-benzyl]-2H-phthalazin- 1-006 لزيادة الإتاحية الحيوية bioavailability و/أو ثبات : 4-{3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine- 1 -carbonyl)-4-fluoro-benzyl]-2H-phthalazin- Ve l-one أو لعلاج السرطان cancer في مريض. لقد تم الكشف عن : 4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine- | -carbonyl)-4-fluoro-benzyl}-2H-phthalazin- 1-one Vo (المركب 0( ؛ والذي له التركيب التالي: 0 0 0 ذا نا برآ LN 0 DS
ذو وتم تمثيله في نشرة طلب براءة الاختراع الدولي رقم ٠٠0٠4/08549736 (المركب (VTA وهو مقبت ل poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) حالياً في تجارب سريرية clinical trials لعلاج السرطانات ctreating cancers مثل سرطان الثدي breast cancer والمبايض 0178:180. ووفقاً لطلبات براءات الاختراع الدولية أرقام ٠٠٠١/07 TTY 5 7٠0٠08/017274 تكون مركبات : مثل PARP مثبط © 4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine- 1 -carbonyl)-4-fluoro-benzyl}-2H-phthalazin- 1-076 التي تكون خلاياها معيبة في مسار treating cancers فعالة بشكل خاص في علاج السرطانات double-stranded break (DSB) ذي جديلة مزدوجة DNA في repair pathway إصلاح كسر وجينات سرطان homologous recombination (HR) يعتمد على معاودة الارتباط المتجانس ٠
BRCA1 (NM_007295) hereditary ovarian المبيض الوراثية [breast cancer genes (sill
DNA هما مجرد اثنين فقط من بروتينات عديدة في مسار إصلاح BRCA 2 (NM_000059) 5
HR المعتمد على DNA DSB والأعضاء الأخرى من مسار إصلاح \HR المعتمد على 8 تشتمل: ATM (NM_000051), ATR (NM_001184), 10551 (U41515), RPA 1 (NM_002945.2), Yo
RPA 2 (NM_00294.6), RPA 3 (NM_002974.3), RPA 4 (NM _013347.1), Chkl (NM_001274.2), Chk2 (096017 GI:6685284), RADS1 (NM_002875), RADSILLI (NM_002877), RADSlc (NM_002876), RADSIL3 (NM_002878), DMCI (NM_007068), XRCC2 (NM_005431), XRCC3 (NM_05432), RAD52 (NM_002879),
RAD54L (NM_003579), RAD54B (NM_012415), RAD50 (NM_005732), MREl1A ٠ (NM_005590) and 11351 (NM_002485).
YY oY
بذلك؛ على سبيل oJ يمكن أن تكون سرطانات الثدي breast cancers أو المبيض ovarian التي تكون BRCAL+ و/أو BRCA2+ أكثر عرضة بكثير للعلاج بمركب مثبط PARP عن السرطانات cancers بدون مسار إصلاح كسر repair pathway في DNA ذي جديلة مزدوجة came double-stranded break (DSB) يعتمد على معاودة الارتباط المتجانس homologous ¢recombination (HR) © مما يحتمل أن يسمح بعلاج وحيد فعال؛ و/أو علاج بجرعات منخفضة ذات آثار جانبية مصاحبة أقل أو أضعف. ومركب : 4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine- 1 -carbonyl)-4-fluoro-benzyl}-2H-phthalazin- 1-one ٠ (المركب )١ هو مركب حمضي ضعيف له pKa حوالي -(phthalazinone (33) ١7,5 وهو متعادل بشكل أساسي عبر مدى pH الفسيولوجي physiological pH range وقد تم قياس ذوبانية الإتزان aqueous equilibrium solubility Sled) لمركب ١ لتكون حوالي 0٠١0 مجم/ مل عبر مدى من المنظمات المائية )1-9 caqueous buffers (pH وقد زادت هذه الذوبانية إلى 6,١١ - Jona ٠ مل في وسط مَعدي مَعَوي حقيقي real and simulated gastrointestinal media ٠5 ومحاكي بأعلى ذوبانية 0,7١0 مجم/_ مل في حالة تغذية المائع المعوي المحاكي simulated intestinal fluid (أنظر ١-١ Jb ). وتم تحديد المركب ١ ليكون Mie بصورة معتدلة؛ مقارنة بالنفاذية Adlell Permeability لذ propranolol المرقم؛ عند فحصه باستخدام خط خلية .caco-2 وقد كانت قيمة Rapp ل coco-2 هي "٠١ X TY سم/ث؛ وهي تساوي قيمة Peff البشرية 1,4 ” 7٠١ سم/ث. ومركب ١ Y. بكو نل عند حدود الذويان الضعيف بدلالة صيغة العقار التي تكون الفئة 4 التجريبية (عند جرعات
فوق YO مجم) داخل نظام التصنيف الصيدلي الحيوي Biopharmaceutical Classification System (BCS) المبني على تلك القيم للذوبانية solubility values والنفاذية Permeability (أنظر مثال .)١ وقد اقترحت توقعات الإتاحية الحيوية bioavailability لمركب ١ التي تم عملها ely على قياسات © الذوبانية solubility measurements والنفاذية permeability ؛ أن قرص إطلاق فوري immediate release (IR) tablet قد يكون مناسباً لمركب .١ وفي الحقيقة» فإن المركبات ذات الذوبانية solubility والنفاذية permeability ومدى الجرعة المماثلين قد تم صياغتها بنجاح كأقراص 18 Sli) أنظر : (E.g. see Kasim et al. “Molecular properties of WHO essential drugs and provision of biopharmaceutics classification.” Molecular Pharmaceutics. 1 ):85-96, 2004). Ye ومع هذا فعند اختبارها مع الكلاب؛ كان التعرض التالي لإعطاء قرص TR تقليدي أقل ES من المتوقع (أنظر مثال 6؛ شكل OF وتعتمد الإتاحية الحيوية الفمية oral bioavailability لمركب : 4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine- 1-carbonyl)-4-fluoro-benzyl]-2H-phthalazin- 1-one Vo لمريض إلى مدى معين على معدل ذوبان وذوبانية العقار في المسار (GI ويمكن تقييم الإتاحية الحيوية bioavailability لمركب : 4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine- 1 -carbonyl)-4-fluoro-benzyl]-2H-phthalazin- 1-006 YY .V
— ا لسلسلة من الصيغ بتحديد المساحة تحت المنحنى (AUC) لمخطط تركيز البلازما لمركب : 4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine- | -carbonyl)-4-fluoro-benzyl]-2H-phthalazin- : 1-006 والزمن المنقضي منذ إعطاء : 4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine- | -carbonyl)-4-fluoro-benzyl}-2H-phthalazin- © .1-008 وقد كان المخترعون قادرين على مواجهة الإتاحية الحيوية الضعيفة poor bioavailability لقرص IR لمركب ١ بعمل صيغة دهنية ¢(Gelucire™ 44-14) lipidic formulation وتم استخدام هذه الصيغة في تجارب سريرية clinical trials بالطور 1 و]1. ومع هذاء فعند تحميل عالٍ للعقار (> ٠ (Aye 0٠ تلاحظ تعرض منخفض بالصيغة الدهنية (أنظر مثال © وشكل (VF وقد تحقق بذلك الأمر المحتمل مع الصيغة الدهنية gelucire فقط أثناء دراسات تصعيد الجرعة التي استهدفت تحديد أقصى جرعة ملائمة؛ وبذلك تم توقع الجرعة العلاجية الممكنة. وقد تحقق أنه إذا كانت الجرعة العلاجية 40860 cane فقد يمكن إعطاء صيغة عقار 44-14 Gelucire™ محملة بنسبة ١ في صورة ١١ كبسولة بحجم 0. ولا يتواجد هذا فقط مع موضوعات مطاوعة المريض 288 Yo يمكن أيضاً أن يكون لها دلالات تجارية؛ مثل الزيادة في تكاليف التصنيع؛ والتغليف» والنقل» الخ. وفي alla ما يكون : 4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine-1-carbonyl)-4-fluoro-benzyl] -2H-phthalazin- l-one مطلوباً في جرعات يومية أكبر من Ov مجم أو ٠ مجم؛ (في الواقع الجرعات العالية Jie 8060 Ye .مجم التي تعطى مرتين يومياً يتم اختبارها في تجارب سريرية (clinical trials فقد يكون من YY.Y
A — _ المفضل إيجاد صيغة من : 4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine- 1 -carbonyl)-4-fluoro-benzyl]-2h-phthalazin- 1-0176 بإتاحية حيوية زائدة increased bioavailability وأخرى قد تسمح بتحميل كاف للعقار ليتحقق 8 بحيث يمكن إعطاؤها بواسطة عدد يمكن تنظيمه من الوحدات Jie) أقل من 4 في اليوم). وهذه الإتاحية الحيوية الزائدة قد تكون مفيدة في إمكان تخفيض الجرعة اليومية من : 4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine- | -carbonyl)-4-fluoro-benzyl]-2H-phthalazin- 1-006 المطلوبة لتحقيق تعرض بيولوجي مسأي AN comparable biological exposure الذي تتم ٠ ملاحظته مع صيغة تقليدية؛ Jie قرص IR تقليدي من : ض 4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine- 1 -carbonyl)-4-fluoro-benzyl]-2H-phthalazin- 1-one. لذلك؛ فهناك رغبة في إيجاد صيغة من : 4-|3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine- | -carbonyl)-4-fluoro-benzyl]-2H-phthalazin- 1-one Ye بإتاحية حيوية محسنة improved bioavailability وتحميل عقار محسن improved drug loading بالنسبة لصيغة قرص 18 (lS بشكل نموذجي صيغة بإتاحية حيوية bioavailability مستهدفة target bioavailability حوالي 8 (بالنسبة لمحلول حقن بالوريد «(intravenous solution وصيغة تسمح بتحميل GIS للعقار لتقليل عدد الوحدات التي تحتاج لأخذها في أي وقت؛ على A نبب سبيل المثال أقل من ¢ Kia نموذجي حتى وحدة واحدة أو pt) .
© > الوصف العام للاختراع يهدف الاختراع الحالي إلى توفير صيغة من : 4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine- | -carbonyl)-4-fluoro-benzyl]-2H-phthalazin- 1-0176 تقل للحد الأدنى من حجم و/أو عدد الأقراص أو الكبسولات المطلوبة لجرعة فعالة علاجياً؛ و i 1 نموذجي حتى أقل من ¢ وحدات 6 9 4 بفضأ وحدة واحدة فقط أو وحدتين . وبدلالة هدف زيادة الاحتمال العلاجي therapeutic potential لمركب : 4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine- ١ -carbonyl)-4-fluoro-benzyl]-2h-phthalazin- ٍ 1-0116 ٠ فكر المخترحون في زيادة الاحتمال العلاجي therapeutic potential بتحقيق زيادة في الإتاحية الحيوية bioavailability لمركب : 4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine- 1 -carbonyl)-4-fluoro-benzyl}-2h-phthalazin- [-one في صيغة تسمح بتحميل كاف للعقار (مثل أكبر من AR ( . وفي تماذ z مميزة سيكون تحميل Yo العقار على الأقل A Vo أو WA ٠ أو 2 JX أو Jy ٠ أو و أو ف و أو $0 o أو ٠ د أو 55 أو AT وسوف يتم إدراك أنه كلما زاد تحميل العقار كلما زاد احتمال عدم الثبات؛ لذلك فبرغم أنه قد يكون من السهل توليد صيغة بتحميل عقار 72760 فإنه قد يفضل تبني تحميل عقار منخفض للحفاظ على الثبات.
= .\-— ومع اقتراب الصيغة السابقة من أن تصبح متاحة؛ اكتشف المخترعون أن صيغ المشتت الصلب solid dispersion formulations بأنواع معينة من البوليمر كانت وسيلة لتحقيق واحد أو أكثر من الأهداف المذكورة أعلاه. علاوة على ذلك؛ فقد وجد على نحو مثير للدهشة أن صيغ المشتت lal) للاختراع زادت © الإتاحية الحيوية للمركب ١ مقارنة بصيغة جليوسير الدهنية lipidic gelucire وقد وجد المخترعون OY على نحو مدهش أن الاحتمال العلاجي therapeutic potential لمركب: 4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine- ١ -carbonyl)-4-fluoro-benzyl]-2H-phthalazin- 1-0116 ٠ يمكن زيادته بصياغة : 4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine- I -carbonyl)-4-fluoro-benzyl]-2H-phthalazin- 1-0086 في مشتت صلب solid dispersion مع بوليمر قالبي matrix polymer يُظهر استرطابية منخفضة low hygroscopicity ودرجة حرارة تليين عالية high softening temperature وقد وجد أن بوليمر Povidone 58 ٠ القالبي matrix polymer copovidone مناسباً بشكل خاص حيث يمكن استخدامه في بتق مصهور ساخن دون الحاجة إلى ملدن وهو يعطي منتجاً بثبات مقبول؛ حتي عند 77٠0 تحميل عقار في المنتج النهائي Jie) قرص). وقد يكون من المفضل أيضاً تحديد بوليمر قالبي مناسب يمكن صياغته إلى مشتت صلب مع العقار باستخدام أي من تفنيات تشتيت الصلب solid dispersion techniques المتاحة دون الحاجة
إلى مخفضات توتر سطحي [surfactants ملدنات plasticisers إضافية كما سيمكن إدراك أن
وجود سواغات عرضية extraneous excipients معينة قد يسوي ثبات المركب Jie) ١ القدرة على
البقاء في صورة لا بلورية -(amorphous form :
بذلك» ففي أحد النمادذج لا تشتمل صيغة المشتت الصلب solid dispersion formulation للاختراع 3 على خافض توتر سطحي / ملدن .
وفقاً لجانب أول من الاختراع يتم تقديم صيغة صيدلانية pharmaceutical composition تشتما
على عامل فعال active agent في مشتت صلب مع بوليمر قالبي ؛ حيث يكون العامل الفعال
: هو active agent
4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine- | -carbonyl)-4-fluoro-benzyl]-2H-phthalazin-
1-one Ye
أو ملح أو ذوابة cate ويظهر_البوليمر_القالبي matrix polymer استرطابية منخفضة low
hygroscopicity ودرجة حرارة تليين عالية -high softening temperature وفي أحد النماذج يتواجد
العامل الفعال active agent في الصيغة بصورة لا بلورية ثابتة -stable amorphous form
في نماذج معينة سيكون من المفضل بالنسبة لملح أو ذوابة المركب ١ أن يكون ملح أو ذوابة VO مقبولة صيدلانياً. وكما يستخدم (la يقصد بتعبير 'بوليمر polymer جزيء كبير يتألف من
وحدات تركيبية متكررة متصلة بواسطة روابط كيميائية تساهمية -covalent chemical bonds
ويتضمن التعبير بوليمرات خطية ومتفرعة clinear and branched polymers وبوليمرات حلقية
ia cyclic polymers أوليجو سكريدات حلقية Ly) cyclic oligosaccharides يشمل
«(cyclodextrins وبوليمرات متجانسة homopolymers وبوليمرات مشتركة copolymers سواءًٌ من Ye أصل طبيعي ‘ أو Ne تخليقي أو شيه 30 تخليقي .
وكما يستخدم هناء يقصد بتعبير "بوليمر قالبي Sale” تُظهر استرطابية منخفضة ودرجة حرارة تليين عالية تشتمل على بوليمر أو مزيج من بوليمرين أو أكثر. وكما يستخدم هناء يقصد بتعبير "استرطابية منخفضة " وجود محتوى ماء إتزان > Yo / عند رطوبة نسبية relative humidity 0ف كما يتم تحديدها بواسطة امتصاص البخار الديناميكى «Dynamic Vapour Sorption (DVS) 3 المكشوف عنه في : Bergren, M.S.
Int.
J.
Pharm 103:103-114 (1994). وكما يستخدم هناء يقصد بتعبير 'درجة حر ازة تليين عالية” أن المادة» في صورة "كما تم lid (هذا يعني القول» دون أن تتعرض لرطوبة عالية) تُظهر درجة حرارة تحول زجاجي (Tg) أو نقطة Vee > )120( lead كما يتم تحديدها بواسطة القياس الحراري بالمسح التفاضلي agus Differential Scanning Calorimetry (DSC) Ye .يدرك الشخص ذو المهارة العادية في المجال أن Tg هي قياسات مناسب للبوليمرات التي تكون في حالة أو صورة لا بللورية amorphous form و1 هي قياس مناسب للبوليمرات التي تكون في حالة أو صورة بللورية .crystalline form والبوليمرات القالبية matrix polymers المناسبة للا ستخدام في الاختراع تشمل: copovidone, hypromellose phthalate (hydroxypropylmethylcellulose phthalate, Vo HPMCP), hypromellose acetate succinate (hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, HPMCAS), -2-hydroxypropyl -B-cyclodextrin (HPBCD), hypromellose (hydroxypropylmethylcellulose, HPMC), polymethacrylates (poly(methacrylic acid, methyl methacrylate 1:1; poly(methacrylic acid, ethyl acrylate) :1), hydroxypropyl cellulose (HPC), and cellulose acetate phthalate (CAP). Yo YY.
أ ١ copovidone هو بوليمر مشترك تخليقي «Jaa synthetic copolymer عشواني من: vinyl acetate (VA) 5 N-vinyl-2-pyrrolidone (VP) بالصيغة الكيميائية ,(و0متكت) (CeHoNO)y, حيث يكون محتوى Led VA 746 (لكن قد يتغير؛ على سبيل المثال بين (ley - ve وتخفض . vinyl acetate Ali] إلى سلسلة Ja) ely بيروليدون الإسترطابية vinylpyrrolidone polymer chain © ودرجة حرارة التحول الزجاجي glass transition (Tg) jadsill temperature (Tg) بالنسبة لذ PVP cpolyvinylpyrrolidone) Povidone _بوليمر متجانس -(PVP homopolymer تكون القيمة K ل copovidone بين VY 5 YO وحيث أن ded) 16 يتم حسابها من اللزوجة الديناميكية kinematic viscosity لمحول ماني 7١ aqueous solution فإنها تتعلق بالوزن : ٠ الجزيئي المتوسط للبوليمر molecular weight of polymer 27©:08. ويتراوح الوزن الجزيثي المتوسط molecular weight (Mw) - 545000 إلى Youn ووفقاً لأحد جوانب الاختراع يتم تقديم صيغة صيدلانية pharmaceutical composition تشتمل على : 4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine- 1 -carbonyl)-4-fluoro-benzyl]-2H-phthalazin- 1-06 yo في Cilia صلب solid dispersion مع -copovidone وفي أحد النماذج تكون الصيغة الصيدلانية هي تلك التي تناسب الإعطاء الشدقي mucosal administration لمريض. ويكون أسلوب الإعطاء الشدقى الخاص هو بالفم؛ Jie قرص أو كبسولة؛ وما شابه ذلك. : ويقدم الاختراع أيضاً جرعة صيدلانية يومية من : 4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine- 1 -carbonyl)-4-fluoro-benzyl]-2H-phthalazin- 1-one Ye YY.
١ - . - حيث تشتمل الجرعة على كمية فعالة علاجياً من : 4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine- 1 -carbonyl)-4-fluoro-benzyl]-2H-phthalazin- 1-006 في مشتت صلب مع بوليمر قالبي matrix polymer يُظهر استرطابية منخفضة low hygroscopicity © ودرجة حرارة تليين عالية -high softening temperature وفي أحد النماذج يكون البوليمر القالبي matrix polymer هو .copovidone وفي نموذج آخر تكون الصيغة الصيدلانية قابلة للإعطاء في الغشاء المخاطي mucosally administrable لمريض. في نموذج خاصض»؛ تكو ١ ب لكمية الفعالة علا > لاجياً من . 4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine- 1 -carbonyl)-4-fluoro-benzyl]-2H-phthalazin- Ye 1-008 في المدى من ٠١ إلى Cada Yeas وفي نموذ 2 آخر تشتمل الجرعة على ما بين Yo إلى foe مجم من : 4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine- 1 -carbonyl)-4-fluoro-benzyl}-2H-phthalazin- .1-006 gy Yeo لجانب آخر من الاختراع يتم تقديم صيغة صيدلانية pharmaceutical composition تشتمل على : 4-[3-(4-cyclopropanecarbony!-piperazine- 1 -carbonyl)-4-fluoro-benzyl]-2H-phthalazin- ٍ 1-006
— م١ - في مشتت صلب solid dispersion مع ccopovidone وتشتمل على واحد أو أكثر من المركبات الإضافية المفيدة في علاج السرطان cancer وفي أحد النماذج تكون الصيغة الصيدلانية للإعطاء في الغشاء المخاطي لمريض. ووفقاً لجانب آخر من الاختراع يتم تقديم صيغة صبدلانية pharmaceutical composition تؤخذ © بالفم تشتمل على مشتت لا بلوري صلب solid amorphous dispersion يشتمل على عامل فعال active agent وعلى الأقل بوليمر قالبي matrix polymer واحد؛ حيث يظهر البوليمر القالبي matrix polymer استرطابية منخفضة low hygroscopicity ودرجة حرارة تليين عالية high softening temperature وحيث يكون العامل الفعال active agent هو : 4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine- 1 -carbonyl)-4-fluoro-benzyl]-2H-phthalazin- 1-one Yo أو ملح أو ذوابة مقبولين صيدلانياً منه. تتعلق جوانب أخرى من الاختراع باستخدام البوليمر القالبي matrix polymer الذي يُظهر استرطابية منخفضة low hygroscopicity ودرجة حرارة تليين عالية softening temperature ومن Jie copovidone في مشتت صلب solid dispersion مع : 4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine- 1 -carbonyl)-4-fluoro-benzyl]-2H-phthalazin- Yo l-one أو ملح أو ذوابة مقبولين صيدلانياً منه؛ في تصنيع دواء؛ وبصفة خاصة لعلاج السرطان cancer وطريقة لعلاج السرطان تشتمل على إعطاء كمية فعالة علاجياً لمريض يكون في حاجة إليها من = صيغة i تشتمز { على : رض
— . أ _ 4-{3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine-1 -carbonyl)-4-fluoro-benzy!]-2H-phthalazin- 1-076 أو ملح أو ذوابة مقبولين صيدلانياً؛ في مشتت صلب solid dispersion مع بوليمر قالبي matrix polymer يُظهر استرطابية منخفضة low hygroscopicity ودرجة حرارة تليين عالية high copovidone Jie ¢softening temperature © عالية؛ Ay .copovidone Jie هذه الجوانب»؛ يشتمل الدوا ¢ على ما بين ٠١ إلى You مجم من المركب )6 Jia من ٠١ إلى ف ١ مجم ومن YO Loe — مجم. تتعلق جوانب أخرى من الاختراع: بطريقة لزيادة الإتاحية الحيوية bioavailability لعقار : 4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine- 1 -carbonyl)-4-fluoro-benzyl] -2H-phthalazin- ٍ Ye 1-006 في مريض في حاجة لهذا العقار 6 تشتمل على إعطا عِ المريض المذكور صيغة تشتمل على : 4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine- 1 -carbonyl)-4-fluoro-benzyl]-2H-phthalazin- 1-one في مشتت صلب solid dispersion مع بوليمر قالبي matrix polymer يُظهر استرطابية منخفضة low hygroscopicity | ٠ ودرجة حرارة تليين softening temperature idle طنط مثل copovidone عالية؛ وجرعة صيدلانية يومية من : 4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine-1-carbonyl)-4 fluoro-benzyl]-2H-phthalazin- 1-006 لعلاج السرطان cancer في مريض؛ حيث تشتمل الجرعة على ما بين ٠١ إلى ٠٠٠١ مجم من:
١ = - 4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine- I -carbonyl )-4-fluoro-benzyl]-2H-phthalazin- 1-006 في مشتت صلب solid dispersion مع بوليمر قالبي els) matrix polymer استرطابية منخفضة low hygroscopicity ودرجة حرارة تليين copovidone Ji ¢high softening temperature idle © عالية. zis (Ay خاص من هذه الجوانب يكون البوليمر القالبي matrix polymer هو .copovidone ووفقاً لجانب آخر من الاختراع يتم تقديم طريقة لإنتاج مشتت لا بلوري صلب solid amorphous 0 من : 4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine- | ~carbonyl)-4-fluoro-benzyl}-2H-phthalazin- : Ye. 1-006 تشتمل على: (VY) خلط كمية مناسبة من : 4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine- | -carbonyl)-4-fluoro-benzylj-2H- phthalazin-1-one Va أو ملح أو ذوابة مقبولين صيدلانياً منه مع كمية مطلوبة من بوليمر 8 matrix polymer واحد على الأقل؛ حيث يظهر البوليمر القالبي matrix polymer استرطابية منخفضة low hygroscopicity ودرجة حرارة تليين عالية thigh softening temperature (؟) زيادة درجة حرارة الخليط لإنتاج مصهور؛ و )7( بثق المصهور لإنتاج منتج صلب. Ye. في الخطوة (YF) يمكن بثق المصهور كقضيب صلب والذي يمكن عندئذ معالجته بعد ذلك؛ على YY.Y
A — أ _ سبيل المثال بالطحن » لإنتاج مسحوق مناسب للاستخدام في صيغة صيدلانية pharmaceutical NE .composition من cd يمكن بثق المصهور إلى قالب واحد أو أكثر ٠. وهذه القوالب يمكن؛ على سبيل المثال أن تعطي منتجات مشكلة مثل أشكال بيضاوية أو أقراص . في الخطوة (Y) يمكن إنتاج المصهور بتسليط تسخين حراري و/أو إجهاد ميكانيكي. وفقاً للجوانب المختلفة من الاختراع تكون نسبة معينة من : 4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine- 1 -carbonyl)-4-fluoro-benzyl]-2H-phthalazin- 1-006 البوليمر القالبي matrix polymer بالوزن هي من ١.78 :١ إلى .٠١ :١ ويفضل أكثر أن يكون الحد الأدنى للمدى هو :١ > 6 أو :١ © أو :١ 7. ويفضلء أن يكون الحد الأعلى لهذا المدى © 0٠ هو انج اءأو ١ San 9 أو LT) والنسب المناسبة هي ENT :١وء7 :١ وفي أحد النماذج؛ يكون المدى هو :١ > ¥ إلى Oey وفي نموذج آخر 6 يحنوي المشتت الصلب solid dispersion على عامل منشط للسطح Ss surface-active agent ملدن ٠ وسيتضح أدناه مشتت آخر من عوامل منشطة للسطح وملدنات .plasticisers LS, يستخدم هناء يعني تعبير 'كمية فعالة علاجياً” جرعة العقار التي تعطي استجابة دوائية معينة VO والتي يعطي العقار من أجلها لعدد معين من الأشخاص في dala لهذه المعالجة. ومن المتصور أن الكمية الفعالة علاجياً من عقار يعطي لشخص معين في حالة معينة لن تكون فعالة دائماً في علاج حالات/ أمراض موصوفة هناء حتى برغم أن هذه الجرعات تعتبر أنها كمية فعالة علاجياً بواسطة lil ذوي الخبرة في هذا المجال. وعلى سيبل المثال؛ قد تكون الكمية الفعالة علاجياً من : 4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine- 1 -carbonyl)-4-fluoro-benzyl]-2H-phthalazin- 7٠ 1-06 ١,٠١
هي Yo مجم أو Oe مجم 6 تمأ مجم You مجم 6 Yeo مجم؛ Yo. مجم 6 Too مجم 6 $a مجم Sea مجم Toe مجم أو Vou مجم مرة أو Oye في اليوم . تظهر صيغ المشتت الصلب solid dispersion formulations للاختراع إتاحية حيوية bioavailability زائدة وامكان تحميل العقار وهي لذلك ييحتمل أن تتطلب وحدات جرعة أقل مقارنة بالصيغ التقليدية/ الإطلاق الفوري 8 من : 4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine- 1 -carbonyl)-4-fluoro-benzyl]-2H-phthalazin- 1-one. يقدم أحد جوانب الاختراع جرعة دوائية يومية من : 4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine- 1 -carbonyl)-4-fluoro-benzyl]-2H-phthalazin- 1-one Ve لعلاج السرطان cancer في مريض»؛ dus تشتمل الجرعة على ٠١ إلى 15060 مجم من : 4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine-1-carbonyl)-4-fluoro-benzyl]-2H-phthalazin- 1-006 في مشتنت صلب solid dispersion مع بوليمر قالبي matrix polymer يظهر استرطابية منخفضة low hygroscopicity ٠5 ودرجة حرارة تليين عالية .copovidone Jie ¢high softening temperature وفي أحد النماذج يمكن إعطاء الجرعة الدوائية إلى مريض عبر الغشاء المخاطي mucosally Ay .20001015081© نموذج al تشتمل الجرعة على ©؟ إلى ٠٠١0 مجم من : 4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine- 1 -carbonyl)-4-fluoro-benzyl]-2H-phthalazin- .1-006 و
—-Y. - في نماذج مخلفة تشتمل الجرعة على مقا :370( ١فم نمل Yoo (Aes هملكت Doe مم va oN Yo 0 Qe Vo ¥ a Yo Jo.
Fe 5 0 #٠ 3 دان ب VO Xo أو أ مجم من 4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine- 1-carbonyl)-4-fluoro-benzyl}-2H-phthalazin- 1-one. 2 وفي نماذج معينة؛ تشتمل الجرعة على «Yo أو oe د 0 مف أو م١ 0 فم مجم من : 4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine- 1 -carbonyl)-4-fluoro-benzyl]-2H-phthalazin- .1-006 ويمكن تضمين سواغات additional excipients ddl) في الصيغة أو الجرعة. Jeg سبيل (JED ٠ يمكن أن تشتمل الصيغة أو الجرعة على واحدة أو أكثر من المواد المالئة fillers أو «binders binders aka), أو المفتثة Ss disintegrants disintegrants المزلقة lubricants والمواد المالئة fillers المناسبة تشمل؛ على سبيل المثال»؛ Sag «lactose ¢ ونشويات؛ ونشويات معدلة «sorbitol 5 «mannitol 5 «modified starches وأملاح غير عضوية inorganic salts ومشتقات Jie) cellulose derivatives سليولوز دقيق emicrocrystalline cellulose all ¢(cellulose s ٠ وكبريتات ccalcium sulphate و xylitol و Jlactitol والمواد الرابطة binders المناسبة تشمل: على سبيل dactose «(Jil ونشويات»؛ ونشويات معدلة starches 00001560 وسكريات؛ وصمغ السنط cgum acacia وصمغ الكثيراء gum tragacanth وصمغ الجوار cpectins «guar gum
- YY —
microcrystalline cellulose وسليولوز دقيق التبلر wax binders ومواد رابطة شمعية <hydroxypropyl methylcellulose 3 ¢carboxymethylcellulose 3 «methylcellulose 5 و «gelatine 5 «copolyvidone 5 <hydroxypropyl cellulose 3 <hydroxyethyl cellulose s .sodium alginate s polyvinylpyrollidone (PVP)
2 والمواد المفتتة disintegrants disintegrants المناسبة تشمل؛ على سبيل المثال: «crosscarmellose sodium عدمةا«ووكوم» عصمل011 م1 اص راهم»_ صوديوم LAS جليكولات Wi «sodium starch glycollate الذرة «corn starch سليلوز دقيق microcrystalline oll hydroxypropyl cellulose 3 hydroxypropyl methylcellulose «cellulose والمزلقات lubricants المناسبة تشمل؛ على سبيل «magnesium stearate «Joell و magnesium ’
zinc و «calcium stearate s estearic acids «sodium stearyl fumarate 5 ¢lauryl stearate ٠ «palmitic acid s «myristic acid y «sodium benzoate 5 «potassium benzoate s «stearate وسلسلة جليسريدات chydrogenated castor oil وزيت خروع مهدرج mineral 011 وزيت معدني وتالك «polyethylene glycol 5 و«عسة*«ماوم «<medium-chain triglycerides ثلائية - متوسطة .talc
١ والسواغات الإضافية additional excipients التقليدية؛ التي يمكن إضافتهاء تشمل مواد حافظة 1656700175 ومثبتات stabilisers ومضادات أكسدة canti-oxidants ومكيفات تدفق silica «flow conditioners ومضادات التصاق antiadherents أو مزلقات .glidants المواد المالثة «fillers والرابطة cbinders والمفتتة «disintegrants والمزلقة Jubricants والسواغات الإضافية additional excipients الأخرى المناسبة التي" يمكن استخدامها موصوفة في كتيب
٠٠ السواغات الدوائية (Pharmaceutical Excipients الطبقة الخامسة )1+ (Ye ونظرية وممارسة
الصيدلة الصناعية؛ الطبعة الثالثة AAT )¢ وصور الجرعات الدوائية 99497؛ والدوائيات الحديثة؛ الطبعة AE 490 £3 وعلوم ريمنجتون الدوائية الطبعة العشرون Yoon في نماذج (Alma سوف يتواجد : 4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine- 1 -carbonyl)-4-fluoro-benzyl] -2H-phthalazin- 2 1-008 بكمية من ٠١ إلى JV ويفضل من ١5 إلى 75٠0 (ويفضل أكثر من ٠٠ إلى ٠0 أو من Yo إلى 470( بالوزن من المشتت الصلب dispersion تتاو في نماذج Aime سوف تتواجد واحدة أو أكثر من المواد المالئة fillers بكمية ١ إلى 770 بالوزن من الصيغة أو الجرعة. : ٠ في نماذج معينة؛ سوف تتواجد واحدة أو أكثر من المواد الرابطة binders بكمية ؟ إلى Zee بالوزن من الصيغة أو الجرعة. في نماذج (Alma سوف تتواجد واحدة أو أكثر من المواد المفتتة disintegrants disintegrants بكمية ١ إلى AY وبصفة خاصة من ؛ إلى 7٠١ بالوزن من الصيغة أو الجرعة وسوف يتم إدراك أن سواغ معين يمكن أن يعمل كمادة رابطة ومالئة ofiller أو كمادة رابطة al, Ve ومفتتة .disintegrant وعلى نحو نمطي تشمل الكمية المجمعة من المادة المالئة filler والرابطة؛ والمفتتة ؛ على سبيل JER على ١ إلى 7480 بالوزن من الصيغة أو الجرعة. فى نماذج Alms سوف يتواجد واحد أو أكثر من المزلقات lubricants بكمية من 59,» إلى JY وبصفة خاصة من ١ إلى 77 بالوزن من الصيغة أو الجرعة. في نماذج معينة» سوف يتواجد واحد أو أكثر من عوامل تنشيط السطح surface-active agents
داس في المشتت الصلب solid dispersion بكمية من ٠.١ إلى 56 ويفضل < 75 (مثل ١ إلى Ye. %( بالوزن من المشتت الصلب. ويعطي وجود عامل منشط للسطح surface-active agent تحسناً إضافياً في زيادة الفعالية العلاجية المتحققة بالاختراع الحالي. وأمثلة عوامل تنشيط السطح المناسبة تشمل: خافضات توتر سطحي أنيونية Jie anionic surfactants كبريتات sodium dodecyl sulphate © (كبريتات sodium y ¢(sodium lauryl sulphate 1ه05ل؛ وخافضات توتر سطحي كاتيونية cationic surfactants مثل «benzethonium chloride 5 «cetrimide cetylpyridinium chloride وحمض acid 180171؛ وخافضات توتر سطحي غير أيونية nonionic surfactants مثل «polyoxyethylene alkyl ethers واسترات حمض بولي أوكسي إيثيلين سوربيتان دهني polysorbates Jie ¢<polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters يت روت رونت Ve و١8؛ ومشتقات زيت castor oil derivatives gs a من «polyoxyethylene متل Cremophor . polyoxyethylene stearates 5 ¢RH40™ و .poloxamers في نماذج معينة؛ سوف يتواجد واحد أو أكثر من الملدنات 5 في المشتت الصلب بكمية من ١.١ إلى Jo ويفضل < 75 ١ Ji) إلى (IY بالوزن من المشتت الصلب . وقد يحسن وجود الملدن من إمكانية معالجة coda) الصلب ؛ على سبيل المثال عند استخدام عملية بثق VO مصهور extrusion process ااع. وأمثلة الملدنات المناسبة تشمل: acetyltributyl citrate, acetyltriethyl citrate, benzyl benzoate, chlorbutanol, dextrin, dibutyl phthalate, diethyl phthalate, dimethyl phthalate, glycerine, glycerine monostearate, mannitol, mineral oil, lanolin alcohols, palmitic acid, polyethylene glycol, polyvinyl acetate phthalate, propylene glycol, 2-pyrrolidone, sorbitol, stearic acid, triacetin, tributyl citrate, triethanolamine and triethyl citrate.
Ye. ويعني تعبير 'مشتت صلب "solid dispersion كما يستخدم هنا أنظمة يتم بها تشتيت عامل فعال
active agent في سواغ مادة حاملة carrier اصعاماه»». وبالنسبة لحالة العقار في الأنظمة؛ يمكن أن تشتمل المشتتات الصلبة في هذه الحالة على تركيبات يتم بها تشتيت العقار كمجالات مميزة من عقار بلوري crystalline drug أو لا بللوري «amorphous أو كجزئيات فردية individual molecules داخل سواخ المادة الحاملة excipient carrier وبالنسبة لمركب العقار - السواغ © الكامل؛ يمكن أن تكون المشتتات الصلبة عبارة عن JS صلبة كبيرة Jie Lun حبات؛ أو أقراص؛ أو رقائق؛ أو جدائل 1106 )؟؛ أو يمكن أن تتواجد كمساحيق تدفق حر free flowing powders تتكون من جسيمات أولية primary particles بحجم ميكرو أو نانو أو تجمعات منها. وتعتمد الحالة الظاهرية لتركيبة المشتت الصلب بدرجة كبيرة على وضع المعالجة : Miller, D.
A., McGinty, J.
W., Williams II, R. 0. Solid Dispersion Technologies. Microencapsulation of Oil-in-Water Emulsions 172 (2008) pp 451-491). Ve في الاختراع الحالي لا يتضمن تعريف المشتت الصلب solid dispersion خلائط طبيعية من عمليات خلط جاف أو رطب 0 مزج جاف. وطرق تحضير المشتتات الصابة معروفة في المجال وتتضمن على نحو نمطي خطوات إذابة العقار والبوليمر في مذيب شائع common solvent وتبخير المذيب solvent ويمكن اختيار VO المذيب بشكل روتيني وفقاً للبوليمر المستخدم. وأمثلة المذيب المذيبات هي: acetone, acetone/dichloromethane, methanol/dichioromethane, acetone/water, acetone/methanol, acetone/ethanol, dichloromethane/ethanol or ethanol/water. وتشتمل طرق تبخير المذيب solvent على تبخير دوارء؛ وتجفيف بالرش؛ وتجفيف بالتجميدء وتبخير الطبقة الرقيقة. وبدلاً من ذلك يمكن إنجاز إزالة المذيب بالتجميد خفيض درجة الحرارة Yo متبوعاً بالتجفيف بالتجميد. ويمكن استخدام تقنيات أخرى مثل بثق المصهور؛ وترسيب المذيب
— م 01 _— solvent المتحكم ean والترسيب المتحكم في (H وتقنية المائع فوق اتحرج supercritical fluid technology والطحن المشترك خفيض درجة الحرارة .cryogenic co milling ويكشف هذا الاختراع كذلك عن طريقة لعمل مشتت صلب copovidone solid dispersion من : 4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine- 1 -carbony!)-4-fluoro-benzyl]-2h-phthalazin- 1-one: © وهذه الطريقة تشتمل على: )١( إذابة كمية مناسبة من : 4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine-1-carbonyl)-4-fluoro-benzyl]-2h-phthalazin- 1-one وبوليمر قالبي matrix polymer في مذيب شائع (Y) 5 common solvent إزالة المذيب. ويمكن Ve عمل تركيبات دوائية تشتمل على المشتتء على سبيل JE بإضافة أشياء مثل مثبتات stabilisers و /أو سواغات إضافية additional excipients حسب الحاجة. وفي نموذج خاص؛ تتم إزالة المذيب بالتجفيف بالرش. ai لجانب آخر من الاختراع يتم عمل مشتت صلب copovidone solid dispersion من : 4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine- 1 -carbonyl)-4-fluoro-benzyl]-2h-phthalazin- 1-one: AE) بواسطة بثق المصهور . وتشتمل هذه الطريقة على إضافة : 4-13-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine-1 -carbonyl)-4-fluoro-benzyl]-2h-phthalazin- 1-006 أو ملح أو ذوابة مقبولة صيدلانياً منه؛ وبوليمر ccopovidone وأية سواغات إختيارية إضافية؛ Les
—-— 34 أ — يشمل الملدنات eplasticisers إلى جهاز بثق المصهور melt extrusion apparatus والذي يسخن بعد ذلك ويخلط وأخيراً يبثق منتج المشتت الصلب dispersion 80110. ويقوم extruder (BL بتسخين الخليط إلى درجة حرارة عالية بما ES لصهر الخليط لكن منخفضة Ly يكفي لأن لا يتلف المكونات. © ووفقاً لجانب آخر من الاختراع يتم تقديم طريقة لإنتاج مشتت صلب لا بلوري solid amorphous 0 من : 4-{3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine- 1 -carbonyl)-4-fluoro-benzyl}-2H-phthalazin- l-one تتضمن التعريض اللحظي simultaneously exposing لمركب : 4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine- 1-carbonyl)-4-fluoro-benzyl]-2H-phthalazin- ١ ُْ 1-006 أو ملح أو ذوابة مقبولين صيدلانياً منه وبوليمر قالبي matrix polymer واحد على الأقل؛ حيث تظهر البوليمر القالبي استرطابية منخفضة low hygroscopicity ودرجة حرارة تليين عالية high ¢softening temperature مثل copovidone عالية؛ إلى بثق المصهور الساخن. ٠ _وفقاً لجانب AT من الاختراع يتم تقديم طريقة لعمل منتج مشتت صلب من : 4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine- 1 -carbonyl)-4-fluoro-benzyl]-2h-phthalazin- 1-006 he | على : YY.¥
- ١لا (أ) توفير خليط أولي مسحوق أو محبب يشتمل على: ١ ) .يي 7 بالوزن من : 4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine- 1 -carbonyl)-4-fluoro-benzyl]-2h-phthalazin- 1-006 o 3 scopovidone 58-5 (Y) (ب) صهر الخليط الأولي؛ دون إضافة مذيب solvent في عجان extruder (334 sl kneader للحصول على مصهور متجانس thomogeneous melt و (ج) تشكيل وتصلب المصهور للحصول على منتج مشتت صلب solid dispersion ٠ في أحد النماذج؛ يتم تشكيل منتج المشتت الصلب إلى صورة جرعة مناسبة ala للإعطاء بالفم. في نموذج آخر؛ يتم طحن منتج المشتت الصلب؛ وخلطه مع واحد أو أكثر من السواغات أو المواد الإضافية؛ وتشكيله إلى أقراص أو كبسلته encapsulated صورة جرعة مناسبة. عند الإشارة إلى مشتت صلب solid dispersion فإننا لا نستبعد احتمال أن نسبة من : 4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine- 1 -carbonyl)-4-fluoro-benzyl]-2H-phthalazin- 1-one Yo يمكن أن تذوب في البوليمر القالبي «matrix polymer وسوف تعتمد النسبة المضبوطة؛ إن وجدت ؛ على البوليمر الخاص المختار . في صيغ الاختراع؛ يمكن للبعض على الأقل من : 71.7
YA — - 4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine- I -carbonyl)-4-fluoro-benzyl] -2H-phthalazin- 1-one التواجد في صورة لا بللورية amorphous form في المشتت الصلب solid dispersion مع البوليمر القالبي matrix polymer وتوفير : 4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine- 1 -carbonyl)-4-fluoro-benzyl] -2H-phthalazin- 5 1-0176 في صورة لا بللورية يكون مفيداً بصورة إضافية؛ حيث أنه يحسن أكثر من ذوبانية ومعدل إذابة : 4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine-1-carbony!)-4-fluoro-benzyl}-2H-phthalazin- 1-one ٠ وبذلك يحسن الزيادة في الفعالية العلاجية المحققة بالاختراع الحالي. وسواءً تواجد العقار ol لا في صورة لا بللورية يمكن تحديد ذلك بالتحليل الحراري التقليدي أو حيود الأشعة السينية Xeray -diffraction وفي أحد النماذج؛ يتواجد Yo على الأقل من : 4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine-1-carbonyl)-4-fluoro-benzyl]-2H-phthalazin- 1-0116 YO في الصيغة في صورة لا بللورية. وفي الواقع» تكون لأدوات وتقنيات XRPD الحالية قادرة فقط على اكتشاف > 75 صورة بللورية crystalline form وبذلك فإن عدم القدرة على اكتشاف الصورة البللورية قد تعني أن العينة بين 745 و٠٠71 لا بللورية .amorphous Leys قوي XRPD بظهور ثتقنيات التوصيفا characterisation techniques على النطاق النانومتري nanometer-scale 28 تسهل وظيفة التوزيع بالأزواج (تحويل نموذج حيود الأشعة
السينية X-ray diffraction pattern إلى وظيفة تشتيت عادية) اكتشاف البللورية النانومترية ¢nanocrystallinity ويمكن استخدام دراسات الانتشار المغزلي لبروتون NMR proton spin diffusion studies الحالة الصلبة solid state لاكتشاف فصل الطور؛ كما قد يحدث مع الفحص الميكروسكوبي للقوة الذرية atomic force microscopy والتحليل الحراري النانومتري Nanothermal analysis © وتلك التقنيات هي تقارنية وليست مطلقة لكنها أدوات مفيدة في تطوير وتحديث صيغ المشتت الصلب الدوائية .pharmaceutical solid dispersion formulations في نموذج آخرء يكون العقار في صورة لا بللورية amorphous form مناسبة؛ يقصد بها أن ذوبانية (القدرة على البقاء في صورة لا بللورية ومقاومة التحول إلى صورة بللورية crystalline (form الحالة اللا بللورية amorphous state للمركب ١ تكون ممددة في صيغة المشتت الصلب solid dispersion formulation Ve للاختراع بالنسبة لذوبانية الحالة اللا بللورية للمركب ١ في حد ٠ ذاته. في نموذج مفضل؛ يمكن إعطاء الصيغ والجرعات عبر الغشاء المخاطي mucosally «administrable أي تعطى في الأغشية المخاطية mucosal membranes للامتصاص عبر J 5 حبر 5 غشبة. ولهذا الغرض ٠ تشتمل ١ لأساليب المناسبة للإعطاء على J لإعطا عِِ بالا 1 ستنشاق ص administration by inhalation علاوة على الإعطاء بالفم «oral administration وفي الأنف intranasal وفي المستقيم rectal والإعطاء بالفم مفضل بشكل خاص. وقد يمكن اختيار قرص؛ أو كبسولة» أو صورةٍ أخرى للصيغة بواسطة المهرة في المجال وفقاً لأسلوب الإعطاء. ومع هذا لا تستبعد أساليب الإعطاء الأخرى؛ Jie عن غير طريق المعدة والأمعاء. ومركب : 4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine-1-carbonyl)-4-fluoro-benzyl]-2H-phthalazin- Y. [-one YY.¥
سوسم يفيد في توفير تأثير تثبيطي لبولي ~ADP- ريبوز بولي poly-ADP-ribose polymerase hse (طخط). وهذا التأثير يفيد في علاج السرطان cancer وعلى سبيل المثال سرطان الثدي breast cancer المبيض ovarian وبصفة خاصة السرطانات 35 التي بها مسار إصلاح كسر repair pathway في DNA ذي جديلة مزدوجة double-stranded break (DSB) يعتمد على © معاودة الارتباط المتجانس Jie <homologous recombination (HR) سرطانات BRCA1+ و/أو .BRCA2+ve ويوجه جانب AT من الاختراع إلى تركيبة من : 4-|3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine- | -carbonyl)-4-fluoro-benzyl] -2h-phthalazin- 1-008 Yow oe 3 ٠ على : 4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine-1-carbonyl)-4-fluoro-benzyl] -2h-phthalazin- 1-0086 في مشتت صلب solid dispersion مع ccopovidone وتشتمل على واحد أو أكثر من المركبات الإضافية المفيدة في علاج السرطان cancer 0 وبشكل pals تشتمل المركبات "الإضافية”' المفيدة المضادة للسرطان على عوامل تعزيز تلف DNA ومركب تعزيز تلف DNA هو مركب Ji) جزيء عضوي «small organic molecule ra أو peptide أو حمض نووي (nucleic acid والذي يزيد كمية تلف DNA في الخلية؛ إما بصورة مباشرة أو غير مباشرة؛ على سبيل المثال من خلال تثبيط إصلاح DNA وغالباً ما يكون عامل ل تعزيز DNA ab عبارة عن مركب جزيء عضوي صغير .
©١ «(DNA في الخلية (عوامل تدمير DNA المناسبة تشمل عوامل تلف DNA وعوامل تعزيز تلف : مثل alkylating agents على سبيل المثال عوامل ألكلة methyl methanesulfonate (MMS). temozolomide, dacarbazine (DTIC), cisplatin, oxaliplatin, carboplatin, cisplatin-doxorubicin-cyclophosphamide, carboplatin- paclitaxel, cyclophosphamide, nitrogen mustard, melphalan, chlorambucil, busulphan, © etoposide, teniposide, amsacrine, irinotecan, topotecan and rubitecan and nitrosoureas, topoisomerase-1 : Jie
Topotecan, Irinotecan, Rubitecan, Exatecan, Lurtotecan, Gimetecan, Diflomotecan (homocamptothecins); Yo مستبدلة في الموضع -7؛ ومركبات nonsilatecans علاوة على مركبات غير سيلاتيكانات non-camptothecin ومثبطات مركبات غير BNP 1350 + 7-silyl camptothecins «Doxorubicin Jie topoisomerase-1I ومقبطات 100010010220166 (fis topoisomerase-1 «(m-AMSA «Amsacrine) acridines الأخرى؛ مركبات rubicins ومركبات ¢Danorubicin s و ]1 مزدوج topoisomerase-I ومثبطات <AQ4 5 Teniposide 5 «Etopside 5 «<Mitoxantrones 1° ومضادات الأيض <benzopyridoindoles و XR 11576/MLN 576 «benzophenazines Jie fluoropyrimidines Jie antifolates ومضادات الفولات «gemcitabine Jia antimetabolites «arabinoside 5 cytosine 3 «methotrexate y «raltitrexed 5 «tegafur s fluorouracil © Jie .arsenic trioxide وثالث أكسيد الخارصين hydroxyurea s التفكير في علاج الثدييات Lal شخص بالغ أو طفل؛ لكن تم Jie والمريض قد يكون من البشر؛ ٠٠ الأخرى.
شرح مختصر_ للرسومات سوف تتضح الآن جوانب الاختراع الحالي بالإشارة إلى الأشكال المصاحبة الموصوفة أدناه والتمثيل التجريبي؛ على سبيل المثال وليس الحصر. والجوانب الأخرى والنماذج سوف تكون واضحة لذوي الخبرة العادية في هذا المجال. © شكل :)١( يوضح نفاذية المركب ١ عبر طبقات Caco أحادية Chal + oF = n) المعياري). شكل ) ¥ ( : يوضح الذوبان بالمعمل لصيغ مركب ١ المختلفة. شكل (9) : يوضح مخطط حراري لمشتت صلب solid dispersion يظهر انتقال المصهور نتيجة لوجود مركب ١ بللوري. ٠ شكل )¢( : يوضح صورة لقرص يظهر بلورة واحدة من مركب ١ في طريقة فحص ميكروسكوبي microscopy بمرحلة ساخنة. شكل )0( يوضح طيف PDF لمشتتات صلبة solid dispersions لمركب ١ و000710006 عند A 5 ال “ I بدا من العقار . شكل (1): mag مقارنة لطيف solid dispersions dda تاتتشمل PDF لمركب ١ copovidone Vo مع طيف محاكي لخلائط طبيعية عند تحميلات مختلفة من العقار. شكل (7): يوضح صور طوبوغرافية TM-AFM (ارتفاع)؛ وانحراف قمي (Lad) وطور (خاصية ميكانيكية) من مسحات ضوئية 50 ميكرومتر OX ميكرومتر و١٠ ميكرومتر ٠١ X ميكرومتر لمشتتات صلبة لمركب copovidone s ١ عند تحميل عقار بنسبة JV شكل (A) يوضح صور طوبوغرافية TM-AFM (ارتفاع)؛ وانحراف قمي (ba) وطور (خاصية
سروم ميكانيكية) من مسحات ضوئية 50 ميكرومتر X 50 ميكرومتر و١٠ ميكرومتر ٠١ X ميكرومتر لمشتتات صلبة لمركب copovidone s ١ عند تحميل عقار بنسبة AY ٠ شكل )3( : يوضح صور طوبوغرافية 134-4514 (ارتفاع)؛ وانحراف قمي (hs) وطور (خاصية ميكانيكية) من مسحات ضوئية 50 ميكرومتر 7 90 ميكرومتر و١٠ ميكرومتر ٠١ X ميكرومتر © ا لمشتتات صلبة لمركب ١ و000710008 عند تحميل عقار بنسبة Jt شكل ) Ye ( يوضح مخطط حيود XRPD لمركب ١ من 11. شكل ) ١ ( : يوضح تتبع DSC 3 تمثيلي لمركب ١ من H شكل :)١( يوضح مخطط حيود XRPD لأوبادري. شكل (Vy) : يوضح مخطط لتركيز البلازما مقابل الزمن لصيغ مركب ١ المختلفة. ٠ الوصف ١ لتفصيلي مثال ) :)1١ خصائص مركب ١ : ٠-١ الذوبانية: ثم قياس ذوبانية الصورة A البللورية لمركب ١ في الماء ومدى المحاليل المنظمة ل pH الذي يمثل مدى pH الفسيولوجي physiological pH range ولم يتم تقييم الصورة الطبيعية لأي مركب ١ Yo غير ila (أو مترسب) وذلك بواسطة XRPD بعد تحديد الذوبائية. وثم تلخيص بيانات الذوبانية في جدول .)١( وقد تم الكشف عن الصورة م البللورية لصورة المركب ١ في طلب براءة الاختراع الدولي رقم تمطلا ٠١/١ جدول (1): ذوبانية مركب ١ البللوري (الصورة (A في مدى مواد منظمة تمثل مدى PH ١ص
يوسم الفسيولوجي (مجم. مل ) تم أيضاً قياس ذوبانية مركب ١ في وسط معدي معوي حقيقي ومحاكي جدول L(Y) وقد كانت الذوبانية في FeSSIF sy HIF أعلى بصورة واضحة عن ذوبانيات المحلول المنظم المذكورة Ch © جدول .)١( جدول (1): ذوبانية مركب ١ البللوري (الصورة (A في وسط معدي معوي حقيقي ومحاكي: SGF يحتري على 7,7 جم Ys cpepsin جم Vs «sodium chloride مل hydrochloric acid لكل لتر. "0٠ تم تجميعه من متطوعين أصحاء؛ مزود بواسطة جامعة Vly صندوق 7571 0 Vol. أوبسالاء السويد. YYy.¥
Yo — — ' وسط Marques.
M. ald) يحاكي حالات صائمة ومفطرة. تفنيات الإذابة (مايو (Yoo f صفحة A . 7-١ النفاذية :permeability تم تحديد المركب ١ ليكون منفذاً بشكل معتدل عند مقارنته بمرقم الإتفاذية العالية ال epropranolol © الذي تم فحصه باستخدام خط خلية 2 صالح؛ وتم تلخيص النتائج في جدول (2) Say .)١( وقد أوضح مركب ١ أن له ميل نحو التدفق بواسطة Pogp عند تركيزات منخفضة Ve) ميكرومولار)» والذي يتم تثبيطه بواسطة مثبط P-gp | لانتقاني ¢GF120918) Elacridar 060918 ؛ N-(4-[2-(1 2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isoquinolylethyl] phenyl)-9.10-dihydro-5- methoxy-9-oxo-4-acridine carboxamide, hydrochloride Yo جدول (7): نفاذية مركب ١ عبر طبقات فردية من F = n) caco2 + الانحراف المعياري)؛ مقارنة بالنفاذية العالية للمرقم marker propranolol ومرقم التدفق refflux marker digoxin es] Cee | Terre me YY .Y
— x +4 — قمي؛ 8 - قاعدي جانبي = A المفتاح: ( ١ ) شكل Hail مثال (؟): خصائص البوليمر: pharmaceutical جدول (4): خصائص البوليمرات المستخدمة في صيغ المشتت الصلب الدوائية :solid dispersion formulations ~~ ©
ESET 7١ ana = pr = 74 17PF
Chemical (HPMCP) t Co., Ltd Hypromellose acetate succinate (HPMCAS)
Freres cyclodextrin (HPBCD) دلا لا ينطبق Shin-Etsu Pharmacoat | Hypromellose (HPMC)
Ee
Co., Ltd
Degussa 1.100-55 ethyl acrylate) 1:1 methyl methacrylate) 1:1 لا ينطبق £A 1 Eudragit E100 | Poly(butylmethacrylate, (2-dimethylaminoethyl) methacrylate, methyl methacrylate) 1:2:1 acid, ] ethyl acrylate) 1:1 methyl methacrylate) 1:2 (PEG)
Y (Lutrol) 8 (Lutrol) F127
Inc. (HPC)
Biopolymer CPD phthalate (CAP)
YY.
الام المفتاح: AN = لا ينطبق * محتوى ele الإتزان عند 79٠ رطوبة نسبية relative humidity (قيم المراجع) " درجة حرارة الثليين معبر عنها كدرجة حرارة التحول الزجاجي transition temperature (Tg) أو نقطة الانصهار melting point (Tm) - بيانات المورد. Boe التحديد الدقيق ليس ممكناً نتيجة للتحلل الكيميائي. مثال (7) : دراسة المسح - مشتتات بوليمرية polymeric dispersions : VY البروتوكول: جدول (5): بروتوكول دراسة المسح لمشتتات صلبة solid dispersions من المركب :١ بوليمر نظام مذيب تحميل عقار (7 وزن/ إضافة (7 وزن/ (Cos (cos PEG 6000 F68 poloxamer ل يوحد | لبي \ )1:1( MJ F127 poloxamer Nv hs Acetone/MeOH (1:4) SLS (5) PVP K30 HPMC 606 HPMC Phthalate \ rr Eudragit L100-55 Tween 80 (5) Eudragit E100 7 Docusate Na (5) Polyacrylic acid Kleptose / PVP K25° Kleptose / HPMC606° copovidone ¢hydroxypropyl cellulose (PVPK30 «F127 poloxamer 3800٠ وحمض Polyacrylic لم يتم تقديرهم في MeOH/DCM
YA - - تم فقط تقييم 1625 Kleptose 5 HPMC PHTHALATE PVP دون مادة إضافة عند تحميل JX © تم تقييم مزيج PVP 5 [Kleptose باستخدام نظام مذيب MeOH [acetone فقط بنسب 0( Veg Ve 10 عند تحميل عقار fe Ye £0 10 (uly / Yo عند تحميل عقار 5 / ؛» بدون 2 مادة مضافة. d تم تقييم مزيج [Kleptose 110110606 كما تم وصفه أعلاه بالنسبة لمزيج PVD [Kleptose K25 TF الطريقة المنهجية: تم تحضير سلسلة من محاليل ؛ 7 وزن/ وزن؛ تشتمل على خلائط ثائية binary mixtures من ٠ .مركب ١ وكل من البوليمرات بالنسبة المحددة في البروتوكول؛ وذلك بالوزن في قوارير سعة VA Je والإذابة في نظام المذيب solvent المحدد. وتم تحضير محاليل أخرى تشتمل على خلائط ثلاثية من مركب ١ء؛ وبوليمر وخافض توتر سطحي surfactant بنفس الطريقة. وتمت إزالة المذيب بالتبخير عند ٠ م تحت [Je ١١ ) nitrogen دقيقة تدفقء ١.7 بار ضغط) لمدة Vo دقيقة متبوعاً بالتجفيف طوال الليل تحت تفريغ كامل لإنتاج مشتت صلب solid dispersion 5 وتم تقييم العينات الناتجة باستخدام XRPD (مقياس حيود (Bruker GADDS تجميع البيانات عند درجة حرارة الغرفة باستخدام إشعاع CuKa في نطاق 07 بين 1,9 و41,5 o( فوراً بعد التحضير وبعد التخز ين لمدة حتى شهر واحد Tove مم و71 RH .Y ل
— 3م _ اا ال النتائج: جدول 3( نتائج دراسة المشتت الصلب solid dispersion لمركب :١ p T= T « ادي XRPD (مركب ١ بلوري) Ie faye عقار بوليمر نظام المذيب solvent الإضافة بعد RH (Ls fais 7) ا 1 “ أسبوع شهر DCM/MeOH PEG6M00 DCM/MeOH PEG6000 MeOH /acetone PEG6000 MeOH /acetone PEG6000 MeOH facetone PEG6000 MeOH /acetone PEG6000 MeOH [acetone PEG6000
DCM/MeOH Poloxamer F68
DCM/MeOH Poloxamer F68
Poloxamer F638
MeOH /acetone Poloxamer F68
MeOH /acetone Poloxamer F68
MeOH /acetone Poloxamer 8
MeOH /acetone Poloxamer F68
MeOH [acetone Poloxamer F127
MeOH /acetone Poloxamer F127 YY.Y
نع 7.7
دي ض الف
؟ — ض ND | NT ١ ND | لا يوجد Ye MeOH /acetone PVP K25 [Kleptose (20)
ND | NT | ND ١ لا يوجد os MeOH [acetone | :£2)PVP 1625 [Kleptose . (o
NT | ND ١ لا يوجد Yo MeOH /acetone PVP K25 /Kleptose 0:9) لا يوجد 2. MeOH [acetone PVP K25 [Kleptose (162) (xv)
NT | ND | ND | لا يرجد 24 MeOH [acetone HPMC-606 [Kleptose 52) د لا يوجد MeOH [acetone HPMC-606 [Kleptose 0) on MeOH [acetone HPMC-606 /Kleptose 00)
المفتاح: D/N = لم يكتشف TIN = لم يختبر ' تم إجراء الاختبار في دراسة منفصلة من مدخلات Eudragit E100 entries أخرى. توضح نتائج دراسات المسح أن تحضير lida صلبة لا بللورية amorphous solid dispersions © كان ممكناً لجميع البوليمرات التي تم تقييمها. ومع ذلك؛ فإن المشتتات الصلبة solid dispersions المنتجة باستخدام البولوكسامرات منخفضة نقطة الانصهار low-melting poloxamers polyethylene glycol كانت غير ثابتة بدرجة عالية؛ مما أدى إلى تكوين عقار بلوري خلال شهر daly عند تخزينها عند ٠ [o¥ ٠ رطوبة نسبية relative humidity ولم يتم إجراء تقييم آخر لتلك البوليمرات. وقد ظهر أن المشتتات الصلبة المنتجة ب Fudragit ٠١ 0 عند 275 تحميل عقار تبدو لا بللورية وثابتة؛ ومع هذاء ظهر التبلر فوراً عند 75٠ تحميل عقار . وثبين تقارير المراجع أن المشتتات المنتجة Eudragit E- قد تظهر بللورية كبيرة Sie) أنظر al.
Int.
J.
Pharm. 354:158-167, 2008 © ©)؛ وفي دراسة مقارنة؛ قد تكون أقل ثبات كيمياني عن المشتتات الصلبة المنتجة باستخدام 5 Dargel, E., Mielck, J.B.
Acta ) Povidone -(Pharm.
Technol. 35(4):197-209. 1989 ولم يتم إجراء تقييم .Eudragit E100 1 Jal وقد Yo أظهرت المشتتات الصلبة المنتجة ب 1.100 Eudrgit باستخدام نظام المذيب solvent bli MeOH/DCM بعد أسبوع واحد عند 0+ م/ 7250 رطوبة نسبية؛ لكن أولئك المنتجين باستخدام نظام المذيب MeOH [acetone solvent كانت ثابتة. وقد وجد أن المشتتات الصلبة المنتجة ب copovidone عند Jo. تحميل عقار أظهرت نفس البللورية بعد أسبوع alg عند [a 7٠ 7150 رطوبة نسبية؛ لكن تلك المنتجة عند 775 تحميل عقار كانت ثابتة. ص مثال (؛): صيغ المركب :١ immediate release tablet قرص إطلاق فوري VE التركيب: ٠-١-4 تركيب قرص إطلاق فوري: (VY) جدول oe Fo we ta sodium lauryl بريتات ° ' 7 : sulphate eee : لتحضير ‘ Alf طريقة YN £ 2 بلوري ١ تم تصنيع أقراص إطلاق فوري قياسية باستخدام عملية كبس مباشر. وتم وزن مركب crosscarmellose sodium s «microcrystalline cellulose all وسليولوز دقيق lactose s في قارورة زجاجية ليشغل 7979 تقريباً من حجم القارورة ثم تم sodium lauryl sulphate وكبريتات مش fr خلطهم معاً في خلاط قلاب لمدة 0 دقيقة. وتم نخل المادة الممزوجة خلال منخل magnesium stearate دقيقة أخرى . ثم تمت إضافة ١١ ©5؟؛ ميكرومتر)؛ ثم خلطه بالتقليب لمدة ( ٠ ثانية. ثم تم تشتيت الخليط الناتج إلى أجزاء من 5080 مجم ٠١ ورج المزيج يدوياً لمدة حوالي . طن ٠ ,© مم وبقوة كبس مستهدفة Ye shall وكبسه إلى قلوب أفراص ‘ باستخدام مكبس يدوي مزود :microsuspension ؛- معلق دقيق
$a — — Y-Y طريقة التحضير: تم وزن ١ جم bl من مركب ١ بلوري في دورق حجمي سعة ٠١ مل وتمت إضافة محلول د١7 hydroxypropyl cellulose) HPMC أو هيبروميلوز» معهد USP نوع 2910 له لزوجة ظاهرية إسمية 400860 سنتي بوازء DOW Methocel EAM Jie أو مكافئ (al إلى الحجم. وتم 2 تقليب الخليط طوال الليل ثم تخفيفه كمياً إلى ٠٠١ مل بمحلول 70,0 HPMC ليعطي ٠١ مجم/ مل معلق دقيق. وتم تحديد قطر الحجم المتوسط لمركب ١ ليكون 6,98 ميكرومتر بحيود الليزر باستخدام محلل حجم الجزيء .Sympatec particle size analyser (Sympatec GmbH) ؛-7 كبسولة :gelucire ٠-2-6 الصيغة: ٠ جدول (8): تركيبة كمية من مركب ١ في كبسولات 5٠ مجم: المكون Sau | الكمية 7 | الوظيفة المعيار كبسولة (مجم) | (وزن/وزن) TT sees q. so.
Lauroyl سواغ؛ 1 | PhEur (NF) macrogolglyceride (Lauroy! دوانى polyoxylglyceride)” 1 wes ١) il < AE : . كل وحدة تقديم صورة USP, Ph Eur Hypromellose b الجرعة ثانى titanium dioxide ترا كل وحدة مركب لا إنفاذي حبر أسود أوباكود -1 oy 797 (S- كل Bang (7822/5-1-7823 YY XY
— 34 $ _ 8 مزود في صورة gelucire بدرجة ١/44 b مزود في صورة كبسولات .Capsugel V cap 7-7-4 طريقة التحضير: ثم صير lauroyl macrogolglyceride (lauroyl polyoxylglyceride) عند حوالي م ١م تم © وزئنه في وعاء من الصلب الذي لا يصدأً ٠ وثمت إضافة مركب ١ بلوري وخلط المحتويات لتحقيق معلق متجانس -homogeneous suspension واستمر الخلط أثناء تفريغ الخليط في كبسولات Mad وزن 25٠ مجم لكل كبسولة باستخدام ماكينة تعبئة كبسولات آلية متحكم بها حرارياً واستاتيكياً. ع all مستحضرات مركب ١ في المعمل: ١-4-400٠ طريقة الاختبار تم إجراء الإذابة وفقاً للإجراء العام لجهاز دستور الطب الأمريكي 1 (سلة). وتم وزن كمية من مادة تحتوي تقريباً ٠ مجم من مركب ١ بدقة ثم نفلها إلى وعاء إذابة يحتوي على 50٠0 مل منظم TRIS (محلول 08 tristhydroxymethyhaminomethane مضبوط حتى V,Y pH ب (hydrochloric acid والحفاظ عليه عند TY م وتقليبه عند ٠٠١ دورة في الدقيقة. وبعد (VO ٠١ و Teg £04 + Ye. )438( ثم سحب عينات ٠ مل وترشيحها خلال مرشحات +,Y PVDF ميكرومتر . وتم تحديد تركيز مركب ١ في الراشح بواسطة مقياس طيف فوق بنفسجي عند طول موجي 778 نانومتر. ارش
_ 7 $ — 7-4-2 النتائج: جدول ) 35 ( : إذابة مستحضرات مركب ١ في المعمل : الذوبان (7 إطلاق) العينة ذا | .© | go | .4 | كلا | Vo | Veo | ae دقيقة دقيقة | دقيقة | Addy | دقيقة | دقيقة | دقيقة | دقيقة كبسولة veo [vee Pree | aa | oan | qv | ay | vv gelucire ) ف تحميل عقار) أنظر شكل (Y) 8 5-40 معلق نانومتر :nanosuspension ١-3-6 طريقة التحضير : تم خلط مركب ١ مع قطرات قليلة من ناقل )74,2 0.١ [HPMC 7 توين ٠ 8) في قارورة زجاجية وخلطه 'دوامياً” لمدة دقيقة واحدة؛ لترطيب وتشتيت المركب ولتكوين ملاط تدفق حر. وتمت إضافة حجم Al من الناقل إلى الملاط slurry لإنتاج تركيز عقار Oo مجم/ مل ثم ثم خلط الملاط slurry ٠ الناتج 'دوامياً” sad دقيقة واحدة تقريباً ليختلط. وتم Ju الملاط عند تركيز عقار [ane 5٠0 مل إلى قنينة طحن زركونيا milling pot 21:60018. وتم إضافة حبوب طحن زركونيا Zirconia ١.8 = ,1( milling beads مم قطر) إلى gall حتى تساوي مستوى الحبوب والملاط . ثم تم إحكام غلق القنينة بحلقة تفلون وغطاء (zirconia) ووضعت على طاحونة Fritsch P7 كوكبية. ثم ثم وضع قنينة ثانية (كوزن مضاد) على الطاحونة. وثم تدوير القنينات على الطاحونة عند Ave Ve دورة في الدقيقة sad ؛ TX دقيقة تشغيلات (ب ٠١ دقائق بين كل تشغيلة).
المع -
ثم تركت القنينات لتبرد لمدة 10 دقيقة أخرى وتم أخذ عينة من المعلق الناتج المطحون بالحبوب
لتحليلها. ثم تم فصل المعلق النانومتري 07 من حبوب الطحن؛ وتخفيفه إلى تركيز
٠ مجم/ مل ؛ وتجهيزه Jed جرعات. وتم قياس حجم جسيم المعلق النانومتري باستخدام
~Brookhaven Instruments من Fibre Optic Quasi Elastic Light Scattering (FOQUELS) نانومتر. A -/+747 طول موجة الليزر 175 نانومتر. وتم قياس القطر الفعال المتوسط ويبلغ ©
وقد أكحد حيود الأشعة السينية X-ray diffraction أن العقار كان بللورياً بشكل أساسي.
:solid dispersion مشتت صلب 1-4
:501760] المذيب pad التحضير بعملية ١-7-4
تم تحضير مشتتات صلبة لها نسبة :١ © بالوزن من مركب :١ البوليمر كما يلي:
٠ تم وزن VO جم من مركب ١ محضر وفقاً لمثال 4 [مركب [VIA في طلب براءة الاختراع الدولي 49736 4/080 (Yeo و©1,؟ جم بوليمر Sale في دورق مستدير القاع سعة You مل واذابته في VO مل .)١ :١( dichloromethane [methanol وتمت إزالة المذيب solvent على مبخر دوّار rotary evaporator وتم وضع الصيغة في فرن تفريغ وتجفيفها تحت تفريغ عالٍ عند Ey م طوال الليل. وتم استرجاع الصيغة من الدورق وطحنها على الجاف إذا لزم الأمر باستخدام
5 _مدقة وهاون. ثم تم تخزين الصيغة في مجفف تفريغ حتى الحاجة. ولإنتاج صيغ لها نسب بخلاف :١ 7 ثم ضبط الأوزان والأحجام في العملية بالتناسب مع تلك الموصوفة أعلاه.
1-7-4 التحضير بعملية بثق المصهور: ثم مزج مركب ١ مع بوليمر ومزلق بالنسب المحددة في صيغة التصنيع. وتم بثق المزيج في Gb مزدوج اللولب .twin-screw extruder وأثناء البثق؛ تم تسليط تفريغ على برميل extruder (BL
barrel ٠ لإزالة الغاز من المصهور. وتم صقل المبثوق بإمراره خلال أسطوانتي صقل تدوران عكس
بعضهما البعضء ثم تبريده قبل الطحن.
v= دراسة الثبات ؛--©-١ البروتوكول تم تحضير مشتتات صلبة solid dispersions باستخدام عملية تبخير المذيب solvent الموصوفة من قبل (أنظر (VTE وثم تحضير مركب ١ لا بلوري J Bay 5 [مركب VIA في طلب © براءة الاختراع الدولي رقم 85043736/ 04 . وتم تخزين العينات في زجاجات HDPE مغلقة ببطانات cpolyethylene مع chine لمدة © أشهر تحت التبريد (8-7 ofp ظروف طويلة المدى )2 تم Le رطوبة نسبية (relative humidity وظروف معجلة (40 م/ 72975 رطوبة نسبية). بالإضافة إلى ذلك ؛ تم تخزين العينات لمدة شهر في طبق برتي مفتوح عند 50 م/ VO رطوبة نسبية relative humidity وتم اختبار العينات قبل وضعهاء؛ بعد شهرء وبالنسبة للعينات الموجودة : ٠ في الحاويات المغلقة تحت ظروف طويلة المدى ومعجلة فقط؛ بعد © أشهر. YF الطريقة المنهجية: الإذابة: تم تنفيذ الإذابة وفقاً للإجراء العام لدستور الأدوية الأمريكي باستخدام الجهاز ]1 (طريقة (paddle وتم وزن كمية من المشتت الصلب solid dispersion تحتوي على حوالي ٠٠١ مجم من مركب ١ Ve بدقة ثم وضعها في 500 مل محلول phosphate منظم pH 6,5 عند درجة حرارة TV م وسرعة 8 ل تقليب دلا دورة فى الدقيقة. وبعد 0« 3 Ye ¢ و ٠ ¢ و £0 دقيقة Cad) إزالة عينة Y مل وتحديد محتوى المركب ١ بواسطة HPLC جدول :)٠١( الظروف الكروماتوجرافية chromatographic conditions _لاختبار الإذابة في Y المعمل : YY.
الجهاز كروماتوجراف السائل مع كاشف UV العمود «Waters Sunfire C18 1ر2 مم x 20 مم )7,0 ميكرومتر أو مايكافنه) , مواد التصفية مادة تصفية ATFA 7 1 tA ماء sale | تصفية TFA 7١51 :B فى acetonitrile He 3 - معدل التدفق ١ ملي لتر/ دقيقة تقريباً ال eT ود شيج ee أ سا المركب ١ زمن احتجاز | ١ دقيقة تقريباً تحديد البللورية crystallinity بالقياس الحراري بالمسح التفاضلي differential scanning بماعستعماده: تم تسخين العينة في مقياس حراري بالمسح التفاضلي differential scanning calorimeter (TA INSTRUMENTS Q1000) © باستخدام برنامج مصمم لطرد أية مياه و/أو مذيبات موجودة؛ قبل تبريد العينة وتسخينها بمعدل ثابت عبر مدى درجة حرارة يتضمن تحول المصهور لأي مادة بللورية قد تتواجد (مركب 7٠١ = Tm) م) (أنظر شكل AT جدول (VY) : متغيرات القياس الحراري بالمسح التفاضلي parameters for differential scanning ,أ اللاتاعصصملم:
ج1١ - pp
Caen | emo
Bp ow ااا برنامج درجة الحرارة لزان (0© دقيقة) ااا “aoe ° -~ . Vs - hee لعن eo “a . A التسخين عند © م/ دقيقة 8م -؟؟-؟: النتائج 1-6 :١ من مركب polymeric dispersions نتائج دراسة الثبات لمشتتات بوليمرية :)١7( جدول ال | اله | الله )| لخدا
ND | NT [ND | اص الى ay | ND جو | WD | qy | ND | ير | ND ١ 4, | Kiepiose vo
X TNT | X | <1 | ND | 4. | ND | يم | ND | qv [ND | ay | ND | ay PVP 7:1 اس" انب ا“ X ل X اا X اتا X | NT 0لا | NT | المركب ١ لابلورى ND | صلا م ١ صل | حب ١ v5 | ND] X N/D | Av | ND | Av NT | Ay | Kleptose
Yo
X TNT | ND | .م | ND | po | ND | aq [ND oy [ND] y | ND} م PVP
Yo
ND | av [ND | ar | ND | ay | WD | nv | ND] a. [ND] gy [ND] qq | HPMCP vo
NID | ay | ND | ra | ND | ay | ND | ay | MD | qy | ND | gy | ND | qy | HPMCP vo
YYy.Y
— أ جم _— T/N = لم يختبر Diss = إذابة (إطلاق تراكمي (cumulative release عند £0 دقيقة. / DSC = البللورية كما تم تحديدها بالقياس الحراري بالمسح التفاضلتي differential scanning calorimetry © نتائج دراسة الثبات توضح أن المشتتات الصلبة solid dispersions المنتجة باستخدام بوليمر بوفيدون الاسترطابي hygroscopic polymer povidone نسبياً الذي يميل للتبلر عند تخزينه عند [ate #75 رطوبة _نسبية humidity تاداع Lee يؤدي إلى انخفاض في معدل الإذابة rate 01580101100. وكانت المشتتات الصلبة المنتجة باستخدام : hypromellose phthalate 2-Hydroxypropyl-p-Cyclodextrin ثابتة تحت جميع ظروف الاختبار. ١ Ve /ا-ء مشتت copovidone صلب (صيغة قرص غير مغلف) : ١-7-4 ْ الصيغة: جدول (VY) تركيبة المركب /١ مشتت copovidone صلب لقرص غير مغلف: fs nd oe مدة TITHE] Sod ثاني أكسيد VEE م مادة مزلقة NF and Ph Eur سيليكون غرواني TRE | esd he NF and Ph Eur a1 Sodium stearyl A y \ ee
— ساج 7-7-4 طريقة التحضير: تم تحضير مشتت صلب solid dispersion من مركب copovidones ١ باستخدام Gu Adee المصهور الموصوفة في YT وتم خلط المبثوق المطحون مع سواغات خارجية وكبسه إلى صيغة قرص باستخدام مكبس يدوي بسنبك مفرد لتحقيق صلابة في مدى من ٠٠١ - Av نيوتن. ا دراسة الثبات - أقراص غير مغلفة: ١-7-8 البروتوكول: ثم تخزين أقراص غير مغلفة محضرة كما هو موصوف في لا وذلك في زجاجات HDPE مغلقة ببطانات عدءالإطاعلرا0م» مع مجفف»؛ لمدة ؛ أشهر تحت ظروف طويلة المدى )0 تم Ash, / Te نسبية (relative humidity وظروف معجلة ) $s م vo / رطوبة نسبية) . وثم اختبار Yo العينات قبل وضعهاء ثم بعد ١ 64و كر أشهر . 7-7-7 التقييم المعمليى: ثم تحديد البللورية crystallinity بواسطة DSC كما تم وصفه في 4 --؟-؟. اختبار الإذابة: تم تبني طريقة الإذابة من تلك الموصوفة من قبل بالنسبة لصيغ المشتت الصلب solid dispersion formulations ٠ (أنظر (YF وتم تنفيذ الإذابة وفقاً للإجراء العام لدستور الأدوية الأمريكي باستخدام الجهاز 11 (طريقة .(paddle وثم وضع وحدات جرعة فردية في A) مل من منظم pH 1,0 phosphate عند درجة حرارة ب م وسرعة 35 5 تقليب دلا دورة في الدقيقة. وبعد Yo 6 و Fo و٠ . +6 و* 9 + و٠ ١ Y 6 و* ١ A دقيقة ثمت إزالة ١ مل عينة وتحديد محتوى المركب ١ بواسطة HPLC ٠ جدول :)٠4( الظروف الكروماتوجرافية chromatographic conditions لاختبار الإذابة المعملي
اج — لمركب /١ مشتت copovidone صلب لقرص: حت ده سسا ا العمود «Waters Sunfire C18 £1 مم 20 مم ) 5 ميكرومتر أو مايكافئه ( مواد التصفية مادة تصفية م: ١ 7 18 فى ماء مادة تصفية acetonitrile A TFA 7 ٠١ :B ض امس لمتحت ال اختبار المركب ١ والشوائب بواسطة tHPLC تم تحديد محتويات المركب ١ والشوائب الكلية باستخدام كروماتوجراف السائل Je الأداء high performance liquid chromatography (HPLC) 5 وتم تحضير محلول عينة يحتوي على ٠,4 مجم/ مل تقريباً من مركب ١ء باستخدام 6 Se حجم/ حجم [acetonitrile ماء كمخفف. وتم YYy.Y
ترشيح محلول العينة باستخدام مرشح ١,7 PVDF ميكرومتر قبل التحليل. وتم حقن عينة ٠١ ميكرولتر في طور متحرك يشتمل على 7.0.05 حمض trifluoroacetic acid (TFA) في ماء (ناتج تصفية TFA 70.08 (A في acetonitrile (ناتج تصفية 8)؛ كما هو محدد بواسطة برنامج المواد في جدول ) Yo ( أدناه. © جدول (15): برنامج المواد - اختبار المركب ١ والشوائب: CE clr EE ا" اكات CE lel يبدأ الطور المتحرك كما هو محدد عند الزمن صفرء؛ ثم يتم تعديل التركيبة بضبط نسبة نواتج التصفية Bs A بالتدريج وخطياً إلى التركيبة عند كل نقطة زمنية تالية. وتم إجراء فصل الشوائب باستخدام عمود طوله 10 سم * قطر داخلي 6,؛ مم Lae بطور ثابت من Waters Sunfire ©18 ٠ له حجم جسيم 7,5 ميكرومتر. وكان معدل تدفق الطور المتحرك ١ مل/ دقيقة؛ وتم التحكم في درجة الحرارة عند 7١ م؛ وتم تحديد تركيز الشوائب بمقارنة الامتصاص عند 1 نانومتر؛ مقاس باستخدام كاشف طول موجي «variable wavelength uv detector xis UV بذلك المقياس المرجعي الخارجي لمركب .١ محتوى الماء بواسطة عيار كارل فيشر كولومتري :coulometric Karl Fischer titration
5ج تم تحديد محتوى الماء بواسطة عيار كارل فيشر كولومتري باستخدام كولومتر 684 -Metrohm وتم طحن العينات بالكرات قبل التحليل واجراء القياسات باستخدام حجم عينة Yeo مجم. 2-3-7-4 النتائج: (V1) Js نتائج دراسة الثبات لمشتت صلب solid dispersion من مركب copovidone /١ © لقرصض ) ١ مجم؛ غير (alee أولي | 78 م/ 220 رطوية نسبية [a 40 | relative 175 رطوبة نسبية relative humidity humidity وية واسطة 056 EEE we > ١ هي متوسط الإطلاق ZL (ه (Y= ب الاتحراف ١ لمعياري n) = ¥( . ؟-/ مشتت copovidone صلب (صيغة قرص مغلف بطبقة رقيقة) ١ ٠ ¢ م - ١ الصيغة:
الاج جدول (VV) تركيبة قرص بمشتت صلب solid dispersion من مركب copovidone /١ المحتويات قرص قرص > الكمية (7 وزن القلب) الوظيفة Yo مجم ١ مجم قلب القرص الكمية (مجم لكل قرص) ثاني أكسيد سيليكون VAY ل كا مادة مزلقة غرواني fumarate دشم TT قلب قرص الكمية (مجم لكل | الكمية (72 وزن القلب) الوظيفة قرص) : (HPMC 2910) > 0 | 9 . dioxide (E171) 400 = 7 ض هم | ’ ’ (E172) = ب ض . ) (E172) woo re ve [re | eas | YA طريقة التحضير: تم مزح مركب ١ مع بوليمر ومزلق بالنسب المحددة في صيغة التصنيع. وتم بثق المزيج في Gl © مزدوج اللولب .twin-screw extruder وأثناء البثق؛ تم تسليط فراغ على برميل extruder GW barrel لإزالة الغاز من المصهور. وتم صقل المبثوق بإمراره خلال أسطوانتي صقل تدوران عكس بعضهما البعض ‘ ثم تبريده قبل الطحن . ads طحن المبثوق وخلطه بعد ذلك مع سوا غات خارجية .
A — اا
وتم كبس مزيج المسحوق إلى قلوب أقراص باستخدام مكبس Korsch XL 100) rotary press lsd
ذو ٠١ محطات ثقب) لتحقيق صلابة كافية (©؟ نيوتن كحد أدنى).
وتم تغليف قلوب الأقراص باستخدام مغلف 600 Driacoater Driam فر Opadry™ Green
١٠١ «Colorcon 03B21 726( جم/ كجم محلول ماني). ويكافئ محلول التغليف الكلي 75 جم من Opadry™ 8 لكل كجم من قلوب الأقراص.
4-م/-؟ دراسة الثبات - أقراص مغلفة بطبقة رقيقة:
ح طص؟-٠ البروتوكول :
تم تخزين الأقررص المغلفة بطبقة رقيقة المحضرة كما هو موصوف في ؛-8-؟ وذلك في
زجاجات HDPE مغلقة ببطانات spolyethylene مع مجفف؛ لمدة ؛ أشهر تحت ظروف طويلة
٠ المدى )8 ٠ [oY رطوبة نسبية (relative humidity وظروف معجلة [ot ١( 5 رطوبة نسبية). وتم اختبار العينات قبل وضعها؛ ثم بعد شهر و eal و؛ أشهر. Y-F-A-¢ التقييم المعملي: ثم تحديد اختبار محتوى الماء والشوائب باستخدام الطرق الموصوفة في قسم ا تحديد البللورية بالفحص الميكروسكوبي في المرحلة الساخنة:
59 ثم فحص أقراص مطحونة بواسطة الفحص الميكروسكوبي الضوئي optical microscopy تحت ظروف الاستقطاب العرضي lin cross-polarising conditions يتم تسخينها بثبات عبر مدى نقطة انصهار السواغات melting point range ومركب ١ لاكتشاف وجود بلورات عقار. وتم تصنيف أية جسيمات تلاحظ أنها مزدوجة الانكسار بين VAY م و0٠9٠ م والتي انصهرت بعد ذلك عند 7٠١ م تقريباً على أنها المركب .١ أنظر شكل (؛) لمثال على بلورة عقار كما ترى تحت
Ye الميكروسكوب.
نر رض
اختبار الإذابة: تم تبني طريقة الإذابة من تلك الموصوفة مسبقاً لصيغ الأقراص غير المغلفة (أنظر 32-7-4-؟). وتم تنفيذ الإذابة وفقاً للإجراء العام لدستور الصيدلة الأمريكي باستخدام جهاز T (طريقة السلة). وثم وضع وحدات الجرحة المختلفة في a, 7 55 Je qe 7 عند درجة حرارة 7 م 8 وسرعة تقليب ٠٠١١ © دورة في الدقيقة. وبعد Te 5620 50 Vogel و40 دقيقة تمت (زالة العينة وتحديد محتوى المركب ١ بواسطة HPLC جدول :)١8( الظروف الكروماتوجرافية chromatographic conditions لاختبار الإذابة المعملية لمشتت مركب copovidone /١ صلب لقرص: الظروف الكروماتوجرافية pi السال مع كاف 77 العمود «Waters Symmetry C18 آرٌ مم VO X مم X م ميكرومتر مواد التصفية sale تصفيقح : TFA 7 ١ في ماء مادة تصفية 8: TFA Ze) في acetonitrile Sh oe معدل التدفق ١ ملي لتر/ دقيقة تقريباً ليل الموج ris YY. oY
٠ —_— 3 ب_ ع سجر 3-١ النتائج: جدول (V4) نتائج دراسة SLE لمشتت مركب copovidone /١ صلب لقرص مغلف بطبقة رقيقة V2) مجم): البللورية: D (+++) D (++) N/D D (+++) D (++) N/D D+) 0 N/D | N/D N/T N/D N/D N/T N/D . الميكروسكوبي في المرحلة الساخنة . تشتت الاشعة السينية بزاوية واسعة (النقطة | 5 ST X كر | 5 كر | 5 | 365 ا 5 جا X'S 55 الذوبان ١ الزمنية) | . Yu] ve) | يع ا بتعا sy لمعا ب لي نك المع ا بد لد ova اب دقيقة) 9 لال | YA | oY | ايح | SA YA | لم | [ge لل | لخ | الملا اث الم له دقيقة) . dd | ra aa 6 لف ا re dd ا AA [YY vey القت | مح | Pye نح أ يا 34 ١ vee bya vee pe vee fT) | ملا جنا نلا | لبا فى ا كير عا 0 ض ض byes | ح١ | ٠ a) رح | ٠١5 ١ veg | را | “.ا أ مذرة | كر eb تيا ١ دقيقة) محتوى الماء )1 YY YA 4 Y YX Yo YY وزن/ وزن) = جح 1 فتاح: D/N = لم Co.
Sy © < تم اكتشافه؛ (+) 5-١ بقع مزدوجة الانكسار (++) ١-5 ؟ daly مزدوجة الانكسار (+++) si من a Ye بقعة مزدوجة ا لانكسار ٠ Yvy.Y
م a ١ — 1/1 > لم يختبر أ = متوسط الإطلاق 7 =n) ؟). 59 = | لاتحراف المعياري (v = n) . جدول (Ye) : نتائج دراسة الثبات لمشتت مركب copovidone /١ صلب لقرص مغلف بطبقة رقيقة > ف" . )00 مجم): أولي 5 م/ 0 2 رطوبة نسبية Vo fa £4 relative 7 رطوبة نسبية relative humidity humidity البللورية : D (++) D+) D (+) D (+++) D (+++) N/D D+) } الفحص N/D N/D N/T N/D N/D N/T N/D : الميكروسكوبي في المرحلة الساخنة تشتت الأشعة السينية بزاوية واسعة ٍ الذوبان | (النقطة X | 5 كر | 5 X S| X 5 | 5 X ا 5 كر | 5 الزمنية) Ye ١ Ye | oo | vs ve) لد ovr لذ ye ند لد yx | ove Lay دقيقة) ov yA 7 | oet VL, VO 6 \ oo ve) ال 04 Yo 55 3 دقيقة) )£9 بح | كيل | انح | تيلا AY قرح ا لام ا عدا عم ادك | لم LYN] عم ا دقيقة) ay ١ av Te) ار | مح | Ev عند ال فى أ فح | لع | سح | د احج ا ع دقيقة) a.) | هر | بل ا قر | كن الم | Yee م | نبا ١ | بن ام | col yey دقيقة) محتوى الماء )7 ¥ IA Xo Vv را يد ا [ais وزن) ad [ee ما | كا | ما | Co Te Tee oe ل
— > ¥ — المفتاح: D/N = لم يكتشف )+++( بقعة مزدوجة الانكسار Tom )++( تم اكتشافه؛ (+) )07 بقع مزدوجة الانكسار - D أكثر من To بقعة مزدوجة الانكسار.
J . 3 لم = T/N
AY =n) 7 متوسط الإطلاق =X 8 {Y= n) الاتحراف المعياري = 5 مثال (*5): دراسات توصيف على المستوى النانومتري ‘nanometer-scale ٠-5 دراسة الرنين النووي المغناطيسي nuclear magnetic resonance في الحالة الصلبة: تم تقييم مشتتات صلبة solid dispersions من مركب ١ وع000071000» محضرة بتحميلات عقار A Ye + ود Yo, 3 1 باستخدام عملية بثق المصهور الموصوفة في Y-1-¢ بواسطة مطيافية الرنين النووي المغناطيسي في الحالة الصلبة solid state nuclear magnetic resonance spectroscopy (SSNMR) باستخدام الطريقة المنهجية المكشوف عنها في : -Asano, A; Takegoshi, K.; Hikichi, K. Polymer (1 094), 35(26), 5630-6 وتم تسجيل طيف PC لتدويم الزاوية السحرية للاستقطاب العرضي cross-polarisation magic angle spinning Bruker Avance 400WB ميجا هرتز بمعدل تدويم 9 كيلو هرتز باستخدام ٠٠١ عند SSNMR Yo مم. وعلى سبيل المثال ؛» وبتحميلات عقار مختلفة ثم اكتساب سلسلة ¢ HFX MAS مع مجس ملي ثانية. وتم قياس ٠١ ميكروثانية إلى 0٠0 من الأطياف بأزمنة تلامس مختلفة تتراوح من مساحات كمية من مناطق طيف مختلفة. وتم اختيار تلك المساحات لتحتوي على قمم تناظر قصوى ثم تتقص dad أو ال 00010006. وبزيادة زمن التلادمس تزيد مساحة القمة إلى ١ للمركب YY .¥
اس نتيجة لعملية تعرف بالانتشار المغزلي للبروتون spin diffusion 0100ع. ويتميز هذا adil) بثابت «Tip والذي يمثل الاسترخاء الشبكي - المغزلي للبروتون proton spin-lattice relaxation في الإطار الدوار أو المرجع. وبالنسبة للنظام منفصل الطورء على مستوى طول أكبر من مستوى طول الانتشار المغزلي؛ وتكون معدلات عملية النقص هذه مماثلة لتلك التي تلاحظ للمكونات 2 المختلفة. وبالنسبة للنظام المخلوط؛ تتلاحظ قيمة واحدة من م,1 كمتوسط وزني للمكونات المختلفة. وبالنسبة للعينات ذات تحميل مركب ١ بين ٠١ و7450 يمكن تخصيص كل نقص مغناطيسي لوظيفة أسية واحدة مع ملاحظة قيم Tip متشابهة جداً. وهذا يوحي بمسار إسترخاء مشابه للعقار والبوليمر ويُظهر طور واحد. Ve جدول (YY) نتائج دراسة NMR في الحالة الصلبة: إ: مركب ١ القمم نتيجة لمركب ١ )114,0= القمم نثيجة copovidone )114,2— ٠8 جزء في المليون) 18 جزء في المليون) Y-0 دراسة وظيفة التوزيع بالأزواج: تم تقييم مشتتات صلبة solid dispersions من مركب ccopovidone 5 ١ محضرة بتحميلات عقار ووو باستخدام عملية بثق المصهور الموصوفة في 76-4-؟؛ وذلك باستخدام حيود الأشعة السينية بالمسحوق X-ray powder diffraction وتم إستتتاج وظائف التوزيع با لأزواج Pair-wise Distribution Functions (PDFs) ٠ لكل عينة.
— $ = — ١-7-5 تجميع البيانات تم تجميع بيانات حيود الأشعة السينية بالمسحوق powder diffraction 72-07 على مقياس الحيود «Bruker D8 الذي له مصدر نحاسي يولد الأشعة السينية X-rays بطول موجى 418 ٠,2 أنجستروم (تم استخدام مرايات Gobel لتعطي أشعة ضوئية متوازية تزيل kB ليترك الشعاع بمتوسط © طول موجي (ko2s kal باستخدام قولطية ٠ كيلو قولط وانبعاث فتيلي filament emission 0 ملي أمبير ٠ وتم قياس العينات في وضع الانعكاس وتم تجميع نموذج الحيود باستخدام كاشف وتم الحصول على مخطط حيود لرقيقة خلفية الصفر «diffractogram of zero background wafer تحت التفريغ. وثم وزن 55٠ مجم (+/- 2 مجم) من كل Aue وتشتيتها على حامل خلفية الصفر ٠ ععقامط background 2©©0؛ لضمان تغطية شاملة تقريباً. وتمت إضافة العينة إلى غرفة 1116 والتي تم وضعها بعد ذلك تحت التفريغ حتى ضغط < 5 "٠١ X مللي بار. وتم تجميع بيانات XRPD عبر Yo - ٠١ دقيقة تقريباً: تم استخدام متغيرات اكتساب البيانات data acquisition parameters لزاوية A= + 07 في خطوات من كلخ عد ل 0,7 ث/ الخطوة لكل Yo وقد حدثت قمة في النماذج عند 4,76 7 07 بواسطة حامل العينة وتمت إزالتها فى كل Ala من خلال طرحها من عينة خام (أي حامل عينة فارخ) والتي تقاس في يوم التجربة. 7-5-؟ الطرق الحسابية - وظيفة التوزيع بالأزواج: تم حساب PDFs لكل عينة : (S.J.L.Billinge and M.G.Kanatzidis, Chem.
Commun., 2004, 749-760; 5. Bates et.al.,
Pharmaceutical Research, 2006, 23(10) 2333-2349; S.Bates et.al., J. Pharmaceutical
Sciences, 2007, 96(5), 1418-1433). المقاس (المعروف بوظيفة Xeray diffraction pattern وتم تحويل نموذج حيود الأشعة السينية normalized scattering function S(Q) إلى وظيفة تشتيت عادية (scattering function التشتيت عدد من التصحيحات على البيانات المتعلقة بكل من العينة و لإعداد التجريبي . ثم ثم توليد diy © .١ المعادلة «S(Q) ل sine Fourier transformation من التحويل الجيبي لفوربير PDFs . 2% : ١ معادلة G(r) = =] ols(0) - 90 7 0
G(r) هو مخطط ل PDF .4zsin(q) / 3. = Q هي مقدار متجه التشتيت وتشتق من المعادلة 0 مقابل المسافة بين الذرات ويبين احتمال إيجاد ذرة على مسافة 7 معينة من ذرة أخرى. ومواد والتي تكون غير بللورية تتسم بترتيب Xoray amorphous materials الأشعة السينية اللا بللورية Ye النقيض؛ es نسبياً. We طويل المدى وبالتالي فإن احتمال إيجاد ذرة على مسافات طويلة يكون فالمواد البللورية الحقيقية ليس لها أي ترتيب طويل المدى ويكون احتمال إيجاد ذرة على مسافات طويلة منخفض نسبياً. : من كل نموذج حيود الأشعة السينية مقاس باستخدام البرنامج PDFs وتم توليد .PDFgetX2 (X. Qui et.al., I. Appl. Cryst. 2004, 37, 678) Yo النتائج: y-y-o solid أنجستروم لمشتتات صلبة Vo كما يتضح في شكل )0( يوجد دليل بسيط على ترتيب بعد لأي من تحميلات العقار المفحوصة. وهذا يؤكد أن تلك copovidone 5 ١ من مركب 585 ولا تظهر ترتيب طويل المدى ذا solid dispersions are amorphous المشتتات الصلبة لا بللورية
أهمية. 4-7-3 توليفة خطية من :PDFs ١-4-5 الطريقة: تم توليد PDFs للمكونات المنفصلة من الصيغة؛ المركب ١ اللا بلوري .copovidone ثم تم تجميع PDFs © هذه بالنسب الصحيحة ( copovidone ١ 4 ¥/ مركب ١ اللا بللوري) لتعطي تتبع PDF محاكي للخليط الطبيعي من | لإثتين . Cadi مقارنة التتبعات المتحصل عليها في 2-؟-؟ مع هذا التتبع المحاكي .simulated trace Y—¢—-Y-0° النتائج: كما يتضح في شكل )1( قد يظهر الخليط الطبيعي لمركب copovidone s ١ نموذجاً توصيفياً ٠ بين ١ و2 أنجستروم ؛ يتضمن قيم دنيا مزدوجة ل (060 عند 7 أنجستروم تقريباً Ty أنجستروم تقريباً؛ eds المشتتات الصلبة ded copovidones ١ Spel دنيا واحدة مؤكدة عند أ نجستروم تقريباً. وهذه البيانات توضح أن المشتتات الصلبة من مركب ١ و000710006 هي مشتتات جزيئية حقيقية. Yoo دراسة التوصيف الحراري - النانومتري :nano-thermal characterisation 8 تتم تقييم المشتتات الصلبة «solid dispersions مركب ccopovidone s ١ المحضرة بتحميلات عقار Le FARE EAR باستخدام عملية بنق المصهور الموصوفة في Y—-¢ وذلك باستخدام الفحص الميكروسكوبي للقوة الذرية force microscopy عتصعاد: (Gan, Y. Surface Science Reports (2009), 64(3), 99-121; Fulghum, J. E.; McGuire, G.
E.: Musselman, I. H.; Nemanich, R. J; White, J. M.; Chopra, D. R.; Chourasia, A. R.
اح Analytical Chemistry (1989), 61(12), 243R-69R) وباستخدام التحليل الحراري الموضعي localised thermal analysis : Craig, D.
Q.
M.; Reading, M.
Pharmaceutical كر Dai, 1ط (Harding, L.; King, W. Research (2007). 24(11), 2048-2054.) ١-»-# © الطرق: تم dan العمل على محلل حراري - دقيق Micro-Thermal Analyzer 19960 من TA Instruments 2990 المبني على ميكروسكوب القوة الذرية Veeco Explorer وتم MT تصوير مبدثي للعينات في وضع النقر (TM-AFM) باستخدام مجسات سيليكون Veeco silicon probes 1660-0 بتردد Je الرنين high resonance frequency (HRF) وتم تنفيذ التحليل الحراري - © Ve الدقيق Micro-thermal analysis (micro-TA) باستخدام مجسات Wallaston حرارية سلكية Wollaston wire thermal probes وتم تنفيذ التحليل الحراري = النانومتري Nano-thermal analysis (nano-TA) باستخدام مجسات سيليكون silicon probes معالج بدمام من AN2-300 ThermaLever™ متحكم بها بواسطة معدة NanoTAT AFM التكميلية. وقد تمت معايرة مجس Wollaston probe حرارياً باستخدام دقيقة poly(ethylene) terephthalate (PET) Aap) ٠ حرارة انصهار = 40 7 م) ودرجة حرارة الغرفة. وتم نتفيذ معايرة الحرارة ل LET لمجس Thermalever باستخدام plas درجة حرارة انصهار polycaprolactone لط Tm = هه م ١١١ = Tm) HDPE م) PET وتم فحص معايرة كل مجس قبل وبعد تحليل العينة. واذا لم يذكر خلاف ذلك؛ فإن معدل التسخين المستخدم في جميع التحاليل الحرارية الموضعية localised thermal analysis كان .7 وا ث. ١ __وتم تحليل جميع العينات في الحالة التي تم إستقبالها بها - أي سطح غير معدل للحبات المقولبة .moulded pellets YY. 0
AA - -— إل النتائج: أظهرت جميع العينات عند تحميلات مختلفة للعقار خصائص سطحية بدرجات مختلفة؛ لكن لم تبين أي منها أي دليل على فصل shall داخل القالب؛ كما هو موضح في شكل (7) (71 تحميل عقار ( ؛» وشكل (A) ) 1 تحميل عقار ( وشكل ) 4 ( ) ف تحميل عفار ( . ¢—o 2 دراسة البللورية: تم بحث تأثير الماء على بللورية المركب ١ للمبثوق المطحون المحضر باستخدام عملية بثق المصهور الموصوفة في 1-46-؟ ولتركيبة القرص الموضحة في جدول 9 ١ والمحضر كما هو موصوف في ا وثم تنفيذ الدراسة با ب ستخدام ملاطات مائية في JS من غياب ووجود تركيبة التغطية المسجل + aS [a> ٠١ «Colorcon 03B21726) Opadry™ Green محول ماني ١ (aqueous solution Ve وتم طحن الأقراص قبل بداية تجارب الملاط slurry 0—¢—\ الظروف التجريبية: ثم وزن المواد التالية في قوارير سعة YO مل: جدول ) YY ( : تحضير ملاطات لدراسة البللورية : لك Cee اا ا EE EE ا ٠5 تمت إضافة ٠١ مل ماء مسخن إلى 56 م إلى كل قارورة. Jag تقليب الملاط وصناوات الناتجة مستمراً عند 90 م لمدة $A ساعة.
وقد حدد تحليل sole الملاط slurry material الناتج بواسطة XRPD الصورة 11 على أنها الصورة البللورية الأولية primary crystal form لمركب .١ وكان للصورة 11 لمركب ١ نموذج حيود الأشعة السينية VA = 3) X-ray diffraction pattern مرا أنجسترون) يحتوي على قمم نوعية عند: o جدول 59 7 ( . بيانات XRPD لمركب ١ الصورة 11:
يمكن أيضاً أن يكون للصورة H لمركب ١ القمم الإضافية التالية بنموذج حيود الأشعة السينية X-
: خل قا أنجسترون) = }) ray diffraction pattern
جدول (؟7): بيانات XRPD إضافية لمركب ١ الصورة H
٠ .قد تتميز الصورة 11 لمركب ١ أيضاً بأي توليفة من ثلاث قمم أو أكثر مختارة من القائمة الأولى للقمم ال أعلاه. YY.
- وخ تعطي 3)seall 11 لمركب ١ نقصاً Lis عن طريق TGA يتوافق مع monohydrate مع بعض الماء الإضافي المميز فيزيائياً. وفي المثال المعطى تكون الكمية الكلية للماء الموجود 74,7 بالوزن ؛ ويكون الفقد ١ لنظري في الوزن لل monohydrate لمركب ١ هو 4 / وزن/ وزن٠ وقد يتم تمييز الصورة 11 لمركب ١ أيضاً باستخدام DSC فعند تسخين الصورة 11 لمركب ١ من © صفرام إلى 00٠7م بمعدل ١٠م في الدقيقة فإنها تظهر امتصاص حراري عريض لنزع
الهيدروجين حتى ١٠١٠3 م متبوعاً بتحولات الطور بين 1 — دلا م وقد Laas امتصاص حراري حاد مع بداية عند ٠ :5 م عد ١ م وهذا يكون [HER مع الصورة <A ويتضح في شكل DSC adi (VY) تمثيلي للصورة 11 لمركب .١ وفي غياب Opadry™ أعطت المادة الناتجة انعكاسات XRPD قوية متوافقة مع الصورة 1]؛ بينما إ
0٠ في وجود Opadry™ فإن شدة نموذج حيود XRPD للصورة 11 كانت منخفضة بدرجة كبيرة. وهذا ليس نتيجة (Jalal حيث أن نموذج حيود XRPD ل Opadry™ الموضح في شكل (VY) يبين أنه الا توجد هناك قمماً كبيرة موجودة تحت 75 © LOY لذلك؛ فإن الشدة المنخفضة Jon للإنعكاسات الملاحظة تبين وجود كميات صغيرة فقط من الصورة 11 وقد يوحي ذلك بأن Opadry™ قد يبذل تاثيراً Lal) على المشتتات الصلبة اللا بللورية amorphous solid
dispersions )° لمركب .١ وقد تم اختيار هذه الدرجة من Opadry™ للاستخدام في تحضير صيغة مثال (6): دراسة مقارنة للإتاحية الحيوية: ٠-١ البروتوكول:
؛)١-4 (أنظر IR وكانت الصيغ المعطاة في الجرعة عبارة عن صيغ قرص .)1 =n) صائمة ٠
7/١ - ومعلق دقيق microsuspension (أنظر £ (Y= ومعلق نانومتري hail) nanosuspension 4-) وكبسولات تحتوي على تحميلات عقار مختلفة في ١-4 4 Gelucire® (أنظر ؟-3)؛ وكبسولات تحتوي على مشتتات صلبة solid dispersions منتجة بعمليات تبخير المذيب solvent (أنظر ¢— -1)؛ وبثق المصهور (أنظر 7-7-4)؛ وقرص محضر من مشتت صلب مبثوق all © (أنظر ؛-1). وقد أتبع أخذ جرعات الأفراص والكبسولات ب ٠١ مل ماء بينما تم إعطاء جرعة ٠١ Je من صيغ المعلق formulations 008 بواسطة التزقيم gavage واتبع ب ٠١ مل ماء لغسل أنبوبة التزقيم .gavage tube وثم أخذ عينات دم عقب جرعات عند 9 1, +٠ و9,ه)و «Vgc ١ وآ و وضم,ءوي32 وااء وآ و ¢ A) ٠ 35 6 Y ساعة. وثم طرد العينات مركزياً ١٠٠١ Al أ دورة في الدقيقة لمدة 2 ١ دقيقة وثمت ٠ إالة البلازما إلى أنابيب دم مستوية وتخزينها عند -70م حتى تحليلها. وتم تحليل العينات . باستخدام طريقة الإستخلاص اليدوي للطور manual solid phase extraction «ball ٠١ «Phenomenex Strata X) مجم) متبوعة ب LC-MS باستخدام الظروف المحددة في جدول ) 2 ْ( أدناه. جدول (75): ملخص ظروف LC-MC لتحديد مركب ١ في بلازما الكلب :dog plasma Vo الظروف الكروماتوجرافية oh سا كت is العمود ١ «Waters Xterra Phenyl مم ١ X مم )0,7 ميكرومتر) أو مكافئ له مواد التصفية ١( ammonium formate ملي مولارء pH ؟)/ acetonitrile لا YV حجم/ حجم) معدل التدفق [Ja ١,7 Approx دقيقة ان ست ا اال سس ea
أل حجم الح من الجرية is خأ النتائج : جدول (77): ملخص بيانات الحركية الدوائية لصيغ مركب :١ الإتاحية الحيوية Cpmax AUC(0-inf) بالنسبة لكبسولة الصيغة نانوجم. | (نانوجرام. | مشتت صلب ساعة. مل ") So CAG] copovidone )%( Gelucire 4 (كبسولاتء 7٠١ تحميل عقار) Yoo) ١٠4 ل Gelucire 4 (كبسولات؛ 77١ تحميل Yo ١١46 Yaa YA (Le Gelucire 44/14 (كبسولات»؛ 5٠0 7 تحميل مشتت كلبتوز صلب (كبسولة؛ 77١0 تحميل العقار ؛ نسبة :١ ©: عقار: بوليمر) AA v4.04 Ea TVY لض
— م
TT here 77١ (كبسولة lo AQOAT مشتت تحميل العقار ؛ نسبة V2) عقار: بوليمر) TAL voto. خم مشتت HPMC-606 صلب (كبسولة؛ AD .7 تحميل العقار نسبة :١ ©: عقار: بوليمر) 4 1174 بالا مشتت 117555 صلب (كبسولة؛ حر تحميل العقار ؛ نسبة :١ 1: عقار: بوليمر) veal TETAY كم مشتت copovidone صلب (كبسولة؛ ٠ تحميل العقار ؛ نسبة iY 16 عقار: بوليمر) 74 ل ألا Ye مشتت copovidone صلب (قرص؛ 775 Last 4 1 العقار Ve Ve عقار : بوليمر ( Yvvé¢o صلا ay ١ ممزوج مع مفتت Yoo ) crospovidone مجم)/ الكبسولة قبل التعبئة. ١ ممزوج مع v) ( ١ 48 ) aerosil /mannitol 5 مجم)/ الكبسولة قبل التعبثة. أنظر شكل (VY) كان كلا من AUC 5 Cpmax من المشتتات الصابة solid dispersions التي 5 أساسها البوليمر أكبر بدرجة Alle (م > 1,00( من قرص الإطلاق immediate release (gs ctablet وكبسولة gelucire وصيغ المشتت الدقيق /microsuspension formulations المشتت النانومتري .nanosuspension Yy.Y
Claims (1)
- عناصر الحماية -١ ١ تركيبة صيدلانية للإطلاق الفوري في صورة مشتت صلب solid dispersion 6 حيث ¥ تشتمل التركيبة؛ كطور يمثل العامل الفعال؛ على: 4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine-1 -carbonyl)-4-fluoro-benzyl]-2H-p- ¥ hthalazin-1-one ¢ 0 (المركب )١ أو ملح منه؛ و 1 طور حامل يتضمن copovidone ؛ و carrier في الطور الحامل active agent phase is dispersed يتم تشتيت طور العامل الفعال Cun VY ¢ phase A 8 حيث يكون إجمالي تركيز المركب ١ في التركيبة في المدى من 77٠ بالوزن إلى 77٠0 بالوزن؛ ٠ حيث يكون إجمالي كمية المركب ١ في التركيبة في المدى من YO مجم إلى fer مجم؛ءو . ١١ حيث تكون النسبة الوزنية للمركب ١ إلى copovidone في المدى من :١ ؟ إلى :١ 6. ov) _التركيبة وفقاً لعنصر الحماية (١)؛ حيث يكون المركب ١ في صورة لا بللورية ؟ ١ تضم .amorphous —-v ١ التركيبة laa, لعنصر الحماية (١)؛ حيث يكون 7490 على الأقل من المركب ١ في صورة " لا بللورية .amorphous form ١ ¢— التركيبة وفقاً لعنصر الحماية (١)؛ حيث يتم تحضير التركيبة بواسطة تبخير المذيب أو ¥ بثق الصهير .melt extrusionYY. .Ywo - - )0 التركيبة وفقاً لعنصر الحماية o£) حيث يتم تحضير التركيبة بواسطة بثق الصهير melt.extrusion ~~ ¥ -١ ١ تركيبة صيدلانية للإطلاق الفوري في صورة مشتت صلب solid dispersion + حيث " تشتمل pS كطور يمثل العامل الفعال؛ على : 4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine-1 -carbonyl)-4-fluoro-benzyl]-2H-p- hthalazin- v 1-one ¢ 0 (المركب )١ أو ملح منه؛ و 1 طور حامل carrier phase يتضمن copovidone ؛ و VY حيث يتم تشتيت طور Jalal الفعال active agent phase is dispersed في الطور الحامل carrier phase A ¢ 4 حيث يكون إجمالي تركيز المركب ١ في التركيبة في المدى من 77٠ بالوزن إلى es 77٠ ٠ حيث يكون إجمالي كمية المركب ١ في التركيبة في المدى من ٠١ مجم إلى ٠٠٠١ مجم؛ و ١ حيث تكون النسبة الوزنية للمركب ١ إلى copovidone في المدى من :١ ؟ إلى :١ 4. VD تركيبة صيدلانية للإطلاق الفوري في صورة مشتت صلب solid dispersion ¢ حيث ¥ تشتمل التركيبة؛ كطور Jia العامل الفعال؛ على : 4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine-1-carbonyl)-4-fluoro-benzyl]-2H-p- hthalazin- 1 ¢ 1-006 © (المركب )١ أو ملح منه؛ و 1 طور حامل يتضمن copovidone ؛ و V حيث يتم تشتيت طور العامل الفعال active agent phase في الطور الحامل carrier phase ؛_— 4+ 7 _ A حيث يكون إجمالي تركيز المركب ١ في التركيبة هو 778 بالوزن؛ و 4 حيث تكون النسبة الوزنية للمركب ١ إلى copovidone في المدى من 1: 1,3. =A) التركيبة وفقاً لعنصر الحماية (7)؛ حيث تشتمل أيضاً على مزلق glidant ¢ مادة ملء ¥ قابلة للذوبان soluble filler ¢ ومادة تشحيم lubricant ١ 4< _التركيبة وفقاً لعنصر الحماية (7)؛ حيث تشتمل أيضاً على ثاني أكسيد سيليكون غرواني.sodium stearyl fumarate « mannitol « colloidal silicon dioxide ¥ ١ ١٠-_التركيبة وفقاً لعنصر الحماية oY) حيث تشتمل أيضاً على 71,8 بالوزن ثاني أكسيد ¥ سيليكون غرواني colloidal silicon dioxide ؛ 6,7 71 بالوزن ZY + mannitol بالوزن sodium.stearyl fumarate ~~ ¥YYy.¥
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10334708P | 2008-10-07 | 2008-10-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA109300599B1 true SA109300599B1 (ar) | 2014-02-17 |
Family
ID=41396997
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA109300599A SA109300599B1 (ar) | 2008-10-07 | 2009-10-06 | صيغة صيدلانية تشتمل على 4 - [3 - (4 - سيكلو بروبان كربونيل - ببرازين - 1 - كربونيل) - 4 - فلورو - بنزيل] - 2h - فثالازين - 1 - أون |
Country Status (43)
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2346495B2 (en) * | 2008-10-07 | 2023-05-24 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical formulation 514 |
| AR077975A1 (es) | 2009-08-28 | 2011-10-05 | Irm Llc | Derivados de pirazol pirimidina y composiciones como inhibidores de cinasa de proteina |
| ES2523999T3 (es) | 2010-06-09 | 2014-12-03 | Abbvie Bahamas Ltd. | Dispersiones sólidas que contienen inhibidores de cinasas |
| CN103052382B (zh) * | 2010-07-14 | 2014-10-22 | 千寿制药株式会社 | α-酮酰胺衍生物的固体分散体 |
| UA113500C2 (xx) | 2010-10-29 | 2017-02-10 | Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб | |
| US20120277210A1 (en) * | 2010-10-29 | 2012-11-01 | Abbott Laboratories | Solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent |
| ES2603129T3 (es) | 2010-11-23 | 2017-02-23 | Abbvie Ireland Unlimited Company | Métodos de tratamiento utilizando inhibidores selectivos de Bcl-2 |
| NZ610151A (en) | 2010-11-23 | 2015-06-26 | Abbvie Inc | Salts and crystalline forms of an apoptosis-inducing agent |
| GB201103837D0 (en) * | 2011-03-07 | 2011-04-20 | Oxagen Ltd | Amorphous (5-Fluoro-2-Methyl-3-Quinolin-2-Ylmethyl-Indol-1-Yl)-acetic acid |
| WO2013070996A1 (en) | 2011-11-11 | 2013-05-16 | Novartis Ag | Method of treating a proliferative disease |
| KR102091295B1 (ko) | 2011-11-23 | 2020-03-19 | 어레이 바이오파마 인크. | 제약 제제 |
| NL2009367C2 (en) * | 2012-08-27 | 2014-03-03 | Stichting Vu Vumc | Microscopic imaging apparatus and method to detect a microscopic image. |
| BR112015012425A2 (pt) | 2012-12-31 | 2017-07-11 | Cadila Healthcare Ltd | composto, composição farmacêutica, método e medicamento para o tratamento de doenças medicadas pela proteína parp-1 e uso do composto |
| US20140275082A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Abbvie Inc. | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
| AR101476A1 (es) | 2014-08-07 | 2016-12-21 | Acerta Pharma Bv | Métodos para tratar cánceres, enfermedades inmunes y autoinmunes, y enfermedades inflamatorias en base a la tasa de ocupación de la tirosin quinasa de bruton (btk) y a la tasa de resíntesis de la tirosin quinasa de bruton (btk) |
| CN104434809B (zh) * | 2014-12-10 | 2018-10-16 | 北京科莱博医药开发有限责任公司 | 一种奥拉帕尼固体分散体制剂及其制备方法 |
| CN105777651A (zh) * | 2015-01-13 | 2016-07-20 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶抑制剂的晶型及其制备方法和医药用途 |
| DK3278803T3 (da) * | 2015-04-03 | 2022-08-29 | Impact Therapeutics Shanghai Inc | Fast farmaceutisk doseringsform af PARP-inhibitor, og anvendelse af fast farmaceutisk doseringsform af PARP-inhibitor |
| CN106265580B (zh) * | 2015-05-18 | 2020-09-08 | 中国科学院上海药物研究所 | Somcl-9112固体分散体、其制备方法及包含其的somcl-9112固体制剂 |
| CN112010809A (zh) * | 2015-06-12 | 2020-12-01 | 苏州科睿思制药有限公司 | 奥拉帕尼的晶型i及其制备方法 |
| US20170105937A1 (en) * | 2015-10-16 | 2017-04-20 | Cadila Healthcare Limited | Olaparib co-precipitate and preparation method thereof |
| CN105254572A (zh) * | 2015-11-09 | 2016-01-20 | 北京科莱博医药开发有限责任公司 | 一种奥拉帕尼的晶型及其制备方法和应用 |
| ITUB20159206A1 (it) * | 2015-12-22 | 2017-06-22 | Olon Spa | Forme cristalline e amorfe di olaparib |
| US20170204067A1 (en) | 2016-01-14 | 2017-07-20 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Crystalline forms of olaparib and manufacturing processes therefor |
| CZ2016391A3 (cs) | 2016-06-29 | 2018-01-10 | Zentiva, K.S. | Farmaceutická formulace olaparibu |
| CN108201536A (zh) * | 2016-12-16 | 2018-06-26 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种奥拉帕尼口服缓控释药物组合物及其用途 |
| EP3639008B1 (en) * | 2017-06-12 | 2023-03-01 | Protein Dynamic Solutions, Inc. | Method and system for analysis of crystals and crystallization |
| US10519136B2 (en) | 2017-12-29 | 2019-12-31 | Accutar Biotechnology | Dual inhibitors of PARP1 and CDK |
| CA3031777A1 (en) | 2018-01-31 | 2019-07-31 | Apotex Inc. | Crystalline form of olaparib |
| CN109293576A (zh) * | 2018-11-08 | 2019-02-01 | 威海贯标信息科技有限公司 | 一种小粒度奥拉帕尼的制备方法 |
| KR20210092771A (ko) * | 2018-11-16 | 2021-07-26 | 지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드 | Parp 억제제를 포함하는 약학 조성물 |
| CN110013466B (zh) * | 2019-05-28 | 2021-11-30 | 天津中医药大学 | 一种小檗红碱固体分散体粉末及制备方法及应用 |
| US10703728B1 (en) * | 2019-06-18 | 2020-07-07 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Crystalline form of olaparib and a process for preparing the same |
| WO2021125797A1 (ko) * | 2019-12-20 | 2021-06-24 | 주식회사 삼양홀딩스 | 올라파립의 용해도 및 생체이용율이 개선된 조성물 |
| EP4081518A4 (en) | 2019-12-23 | 2023-12-27 | Accutar Biotechnology, Inc. | COMBINATIONS OF ESTROGEN RECEPTOR DEGRADERS AND CYCLINE-DEPENDENT KINASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CANCER |
| JP2023509191A (ja) | 2020-01-09 | 2023-03-07 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 癌を治療するための組み合わせ療法 |
| CN113288859A (zh) * | 2020-02-21 | 2021-08-24 | 上海宣泰医药科技股份有限公司 | 奥拉帕尼药物组合物及其制剂、制备方法和用途 |
| CN113350349B (zh) * | 2020-03-04 | 2022-11-11 | 中国科学院上海药物研究所 | 奥拉帕尼溶出增强组合物 |
| JP7453475B2 (ja) | 2020-09-16 | 2024-03-19 | ナフォーミックス テクノロジーズ リミテッド | オラパリブシュウ酸共結晶及びその医薬的使用 |
| KR20220077094A (ko) * | 2020-12-01 | 2022-06-08 | 주식회사 삼양홀딩스 | 안정성 및 생체이용율이 개선된 올라파립 고체 분산체 조성물 |
| CN112843007A (zh) * | 2021-02-04 | 2021-05-28 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种奥拉帕利片 |
| WO2022258625A1 (en) * | 2021-06-07 | 2022-12-15 | Zerion Pharma ApS | Co-amorphous forms for use in cancer therapy |
| US20230183185A1 (en) | 2021-11-10 | 2023-06-15 | Nufromix Technologies Limited | Olaparib hydroxybenzoic acid cocrystals and their pharmaceutical use |
| WO2023174948A2 (en) * | 2022-03-14 | 2023-09-21 | TRx Biosciences Limited | Compositions having improved bioavailability of therapeutics and uses thereof |
| WO2024012572A1 (zh) * | 2022-07-14 | 2024-01-18 | 西藏海思科制药有限公司 | 一种杂芳基衍生物的药物组合物及其在医药上的应用 |
Family Cites Families (135)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2143745A1 (de) | 1971-09-01 | 1973-03-08 | Hoechst Ag | 3,4-dihydro-2h-isochinolin-1-thione und verfahren zu ihrer herstellung |
| US3813384A (en) * | 1972-01-17 | 1974-05-28 | Asta Werke Ag Chem Fab | Basically substituted benzyl phthalazone derivatives,acid salts thereof and process for the production thereof |
| FR2262513A1 (en) | 1974-03-01 | 1975-09-26 | Delalande Sa | 3,4,5-Triphenyl-delta-1,2,4-oxadiazolines - with bronchodilator, anti-cholinergic, hypertensive, analgesic and sedative activity |
| JPS54156526A (en) | 1978-05-31 | 1979-12-10 | Asahi Chemical Ind | Dry picture forming material |
| US4283539A (en) | 1979-12-18 | 1981-08-11 | Pfizer Inc. | Isoquinoline acetic acids |
| JPS58164577A (ja) | 1982-03-24 | 1983-09-29 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | ４―ベンジル―１―（２ｈ）イソキノロン誘導体 |
| US4665181A (en) * | 1984-05-17 | 1987-05-12 | Pennwalt Corporation | Anti-inflammatory phthalazinones |
| US5215738A (en) * | 1985-05-03 | 1993-06-01 | Sri International | Benzamide and nicotinamide radiosensitizers |
| US5032617A (en) * | 1985-05-03 | 1991-07-16 | Sri International | Substituted benzamide radiosensitizers |
| US5041653A (en) * | 1985-05-03 | 1991-08-20 | Sri International | Substituted benzamide radiosensitizers |
| DE3677322D1 (de) * | 1985-11-11 | 1991-03-07 | Asta Pharma Ag | 4-benzyl-1-(2h)-phthalazinon-derivate. |
| DE3612212A1 (de) * | 1986-04-11 | 1987-10-15 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von festen pharmazeutischen formen |
| GB8610018D0 (en) | 1986-04-24 | 1986-05-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Phthalazine derivatives |
| DE3640641A1 (de) * | 1986-11-28 | 1988-07-14 | Thomae Gmbh Dr K | Neue heteroaromatische aminderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| ZA882639B (en) | 1987-05-02 | 1988-09-30 | Asta-Pharma Aktiengesellschaft | New 2-aminoalkyl-4-benzyl-1(2h)-phthalazinone derivatives |
| JP2786896B2 (ja) | 1988-08-19 | 1998-08-13 | ワーナー―ランバート・コンパニー | 置換されたジヒドロイソキノリノンおよび関連化合物 |
| ES2075082T3 (es) | 1989-03-28 | 1995-10-01 | Nisshin Flour Milling Co | Derivados de isoquinolina para el tratamiento del glaucoma o hipertension ocular. |
| DD287032A5 (de) | 1989-07-28 | 1991-02-14 | Karl-Marx-Universitaet Leipzig,De | Verfahren zur herstellung von 3-carbamoyl-4-aryl-1,2-di-hydro-isochinolin-1h-onen |
| GB9011833D0 (en) | 1990-05-25 | 1990-07-18 | Collins Mary K L | Inhibition of viral infection |
| MX9200299A (es) * | 1991-02-07 | 1992-12-01 | Roussel Uclaf | Nuevos derivados biciclicos nitrogenados, su procedimiento de preparacion los nuevos compuestos intermedios obtenidos su aplicacion como medicamentos y las composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| US6004979A (en) * | 1991-02-07 | 1999-12-21 | Hoechst Marion Roussel | Nitrogenous bicycles |
| EP0502575A1 (en) | 1991-03-06 | 1992-09-09 | Merck & Co. Inc. | Substituted 1-(2H)-isoquinolinones |
| WO1993014086A1 (en) | 1992-01-17 | 1993-07-22 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Substituted 1-isoquinolone derivatives as angiotensin ii antagonists |
| CZ199593A3 (en) * | 1992-10-02 | 1994-04-13 | Asta Medica Ag | Phthalazinone derivatives exhibiting anti-arrhythmic and analgesic activity and eliminating resistance to a plurality of medicaments (mdr) |
| US5668279A (en) | 1992-11-02 | 1997-09-16 | Merck & Co., Inc. | Substituted phthalazinones as neurotensin antagonists |
| EP0634404A1 (en) | 1993-07-13 | 1995-01-18 | Rhone Poulenc Agriculture Ltd. | Phtalazin derivatives and their use as pesticides |
| US5587384A (en) * | 1994-02-04 | 1996-12-24 | The Johns Hopkins University | Inhibitors of poly(ADP-ribose) synthetase and use thereof to treat NMDA neurotoxicity |
| US5648355A (en) * | 1994-02-09 | 1997-07-15 | Kos Pharmaceutical, Inc. | Method of treatment of endogenous, painful gastrointestinal conditions of non-inflammatory, non-ulcerative origin |
| GB9404485D0 (en) | 1994-03-09 | 1994-04-20 | Cancer Res Campaign Tech | Benzamide analogues |
| CN1172502A (zh) | 1994-08-12 | 1998-02-04 | 亿万遗传股份有限公司 | 17q连锁的***癌和卵巢癌易患性基因的体内突变和多态性 |
| EP0699754B2 (en) | 1994-08-12 | 2009-08-12 | The University of Utah Research Foundation | Method for diagnosing a predisposition for breast and ovarian cancer |
| US5589483A (en) * | 1994-12-21 | 1996-12-31 | Geron Corporation | Isoquinoline poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors to treat skin diseases associated with cellular senescence |
| US5834466A (en) | 1994-12-22 | 1998-11-10 | The Regents Of The University Of California | Method for protecting of heart by limiting metabolic and ionic abnormalities developed during ischemia, following ischemia or resulting from ischemia |
| EP0721286A3 (en) | 1995-01-09 | 2000-07-26 | Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. | Video signal decoding apparatus with artifact reduction |
| ES2194986T3 (es) | 1995-04-07 | 2003-12-01 | Schering Corp | Compuestos de carbonil-piperazinilo y piperidinilo que inhiben la farnesil-protein-transferasa. |
| IL120264A0 (en) | 1996-02-29 | 1997-06-10 | Pfizer | Method of reducing tissue damage associated with non-cardiac ischemia |
| US5880140A (en) * | 1996-04-03 | 1999-03-09 | Merck & Co., Inc. | Biheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US6063930A (en) * | 1996-04-03 | 2000-05-16 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors |
| US5859035A (en) * | 1996-04-03 | 1999-01-12 | Merck & Co., Inc. | Arylheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US5874452A (en) * | 1996-04-03 | 1999-02-23 | Merck & Co., Inc. | Biheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| WO1997036587A1 (en) | 1996-04-03 | 1997-10-09 | Merck & Co., Inc. | A method of treating cancer |
| US5939557A (en) * | 1996-04-03 | 1999-08-17 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US5883105A (en) * | 1996-04-03 | 1999-03-16 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US5854265A (en) * | 1996-04-03 | 1998-12-29 | Merck & Co., Inc. | Biheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US5872136A (en) * | 1996-04-03 | 1999-02-16 | Merck & Co., Inc. | Arylheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US6080870A (en) * | 1996-04-03 | 2000-06-27 | Merck & Co., Inc. | Biaryl substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors |
| JP2000513711A (ja) | 1996-04-18 | 2000-10-17 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 癌の治療法 |
| US5880128A (en) * | 1996-05-08 | 1999-03-09 | Schering Corporation | Carbonyl piperazinyl and piperidinyl compounds |
| WO1997045412A1 (en) | 1996-05-30 | 1997-12-04 | Merck & Co., Inc. | A method of treating cancer |
| CA2205757C (en) * | 1996-05-30 | 2006-01-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyridazinone derivatives and their use as inhibitors of prostaglandin g/h synthase i and ii(cox i and ii) |
| US5854264A (en) * | 1996-07-24 | 1998-12-29 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US5888529A (en) | 1997-03-28 | 1999-03-30 | The Regents Of The University Of California | Ileus treatment method |
| BR9809115A (pt) | 1997-05-13 | 2002-01-02 | Octamer Inc | Métodos para tratar inflamação e doenças inflamatórias usando inibidores de padprt |
| US6060038A (en) * | 1997-05-15 | 2000-05-09 | Merck & Co., Inc. | Radiolabeled farnesyl-protein transferase inhibitors |
| WO1999008680A1 (en) | 1997-08-15 | 1999-02-25 | The Johns Hopkins University | Method of using selective parp inhibitors to prevent or treat neurotoxicity |
| US6426415B1 (en) * | 1997-09-03 | 2002-07-30 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Alkoxy-substituted compounds, methods and compositions for inhibiting parp activity |
| US20020022636A1 (en) | 1997-09-03 | 2002-02-21 | Jia-He Li | Oxo-substituted compounds, process of making, and compositions and methods for inhibiting parp activity |
| US6635642B1 (en) | 1997-09-03 | 2003-10-21 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same |
| US6291425B1 (en) | 1999-09-01 | 2001-09-18 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating cellular damage, such as neural or cardiovascular tissue damage |
| US6514983B1 (en) * | 1997-09-03 | 2003-02-04 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating neural or cardiovascular tissue damage |
| US6197785B1 (en) * | 1997-09-03 | 2001-03-06 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Alkoxy-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity |
| WO1999025340A1 (en) * | 1997-11-14 | 1999-05-27 | Eli Lilly And Company | Treatment for alzheimer's disease |
| WO1999044612A1 (en) | 1998-03-02 | 1999-09-10 | Cocensys, Inc. | Substituted quinazolines and analogs and the use thereof |
| FR2776291B1 (fr) | 1998-03-18 | 2000-06-16 | Pf Medicament | Nouveaux derives bis-benzamides, leur procede de fabrication, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation comme medicament |
| US20040266784A1 (en) * | 1998-06-30 | 2004-12-30 | Snutch Terrance P. | Calcium channel inhibitors comprising benzhydril spaced from piperazine |
| US7186726B2 (en) * | 1998-06-30 | 2007-03-06 | Neuromed Pharmaceuticals Ltd. | Preferentially substituted calcium channel blockers |
| US6387897B1 (en) * | 1998-06-30 | 2002-05-14 | Neuromed Technologies, Inc. | Preferentially substituted calcium channel blockers |
| US6011035A (en) * | 1998-06-30 | 2000-01-04 | Neuromed Technologies Inc. | Calcium channel blockers |
| US20060084660A1 (en) * | 1998-06-30 | 2006-04-20 | Neuromed Technologies Inc. | Calcium channel blockers comprising two benzhydril moieties |
| US6951862B2 (en) * | 1998-06-30 | 2005-10-04 | Neuromed Technologies, Inc. | Calcium channel blockers comprising two benzhydril moieties |
| US20040259866A1 (en) * | 1998-06-30 | 2004-12-23 | Snutch Terrance P. | Calcium channel blockers comprising two benzhydril moieties |
| US6492375B2 (en) * | 1998-06-30 | 2002-12-10 | Neuromed Technologies, Inc. | Partially saturated calcium channel blockers |
| US6310059B1 (en) * | 1998-06-30 | 2001-10-30 | Neuromed Technologies, Inc. | Fused ring calcium channel blockers |
| US6943168B2 (en) * | 1998-06-30 | 2005-09-13 | Neuromed Technologies Inc. | Calcium channel inhibitors comprising benzhydril spaced from piperazine |
| ITMI981671A1 (it) * | 1998-07-21 | 2000-01-21 | Zambon Spa | Derivati ftalazinici inibitori della fosfodisterasi 4 |
| PL210415B1 (pl) | 1999-01-11 | 2012-01-31 | Agouron Pharma | Pochodne indolu, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych indolu |
| KR20010101675A (ko) * | 1999-01-26 | 2001-11-14 | 우에노 도시오 | 2ｈ-프탈라진-1-온 유도체 및 그 유도체를 유효 성분으로하는 약제 |
| DE19921567A1 (de) * | 1999-05-11 | 2000-11-16 | Basf Ag | Verwendung von Phthalazine-Derivaten |
| US6465467B1 (en) * | 1999-05-21 | 2002-10-15 | Biovitrum Ab | Certain aryl-aliphatic and heteroaryl-aliphatic piperazinyl pyrazines and their use in the treatment of serotonin-related diseases |
| DE60010476T2 (de) | 1999-08-11 | 2005-04-14 | Bristol-Myers Squibb Co. | Verfahren zur Herstellung eines C-4-Methylcarbonat-Analogons von Paclitaxel |
| US6465448B1 (en) | 1999-08-13 | 2002-10-15 | Case Western Reserve University | Methoxyamine potentiation of temozolomide anti-cancer activity |
| ECSP003637A (es) | 1999-08-31 | 2002-03-25 | Agouron Pharma | Inhibidores triciclicos de poli (adp-ribosa) polimerasas |
| AU7314200A (en) | 1999-09-17 | 2001-04-24 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzimidazole derivatives |
| IL143349A0 (en) | 1999-09-28 | 2002-04-21 | Basf Ag | Azepinoindole derivatives, the production and use thereof |
| US6552016B1 (en) * | 1999-10-14 | 2003-04-22 | Curis, Inc. | Mediators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto |
| US6476048B1 (en) * | 1999-12-07 | 2002-11-05 | Inotek Pharamaceuticals Corporation | Substituted phenanthridinones and methods of use thereof |
| DE19963607B4 (de) * | 1999-12-23 | 2005-12-15 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von 4-(Heteroaryl-methyl) halogen-1(2H)-phthalazinonen |
| ATE372337T1 (de) * | 2000-02-01 | 2007-09-15 | Abbott Gmbh & Co Kg | Heterozyklische verbindungen und deren anwendung als parp-inhibitoren |
| AU2001248748A1 (en) | 2000-04-18 | 2001-10-30 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Substituted piperazine compounds |
| US7122679B2 (en) | 2000-05-09 | 2006-10-17 | Cephalon, Inc. | Multicyclic compounds and the use thereof |
| DE10022925A1 (de) * | 2000-05-11 | 2001-11-15 | Basf Ag | Substituierte Indole als PARP-Inhibitoren |
| US20030176454A1 (en) | 2000-05-15 | 2003-09-18 | Akira Yamada | N-coating heterocyclic compounds |
| AU2001264595A1 (en) | 2000-05-19 | 2001-12-03 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Sulfonamide and carbamide derivatives of 6(5h)phenanthridinones and their uses |
| JP4954426B2 (ja) * | 2000-06-16 | 2012-06-13 | キュリス，インコーポレイテッド | 血管形成調節組成物及び利用 |
| US7498304B2 (en) * | 2000-06-16 | 2009-03-03 | Curis, Inc. | Angiogenesis-modulating compositions and uses |
| US7151102B2 (en) * | 2000-10-30 | 2006-12-19 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Phthalazinone derivatives |
| AU9578901A (en) | 2000-10-30 | 2002-05-15 | Kudos Pharm Ltd | Phthalazinone derivatives |
| WO2002044157A2 (en) | 2000-12-01 | 2002-06-06 | Iconix Pharmaceuticals, Inc. | Parb inhibitors |
| EP1217000A1 (en) * | 2000-12-23 | 2002-06-26 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Inhibitors of factor Xa and factor VIIa |
| GB0104752D0 (en) * | 2001-02-27 | 2001-04-18 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compositions |
| WO2002068407A1 (fr) | 2001-02-28 | 2002-09-06 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Compose benzimidazole |
| JP2004528376A (ja) | 2001-05-08 | 2004-09-16 | クドス ファーマシューティカルズ リミテッド | Ｐａｒｐ阻害薬としてのイソキノリノン誘導体 |
| US20040176361A1 (en) * | 2001-05-23 | 2004-09-09 | Masakazu Fujio | Fused heterocyclic compound and medicinal use thereof |
| WO2003007959A1 (en) | 2001-07-16 | 2003-01-30 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinoxaline derivatives which have parp inhibitory action |
| US20030073692A1 (en) * | 2001-08-07 | 2003-04-17 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Amino-phthalazinone derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| AU2002358650A1 (en) | 2001-12-14 | 2003-06-30 | Altana Pharma Ag | Known and novel 4,5-dihydro-imidazo(4,5,1-ij)quinolin-6-ones useful as poly(adp-ribose)polymerase inhibitors |
| AUPR975601A0 (en) | 2001-12-24 | 2002-01-31 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinazolinone derivatives |
| EP1575478A2 (en) * | 2001-12-28 | 2005-09-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | A stable pharmaceutical formulation of paroxetine hydrochloride and a process for preparation thereof |
| US7157452B2 (en) | 2001-12-31 | 2007-01-02 | Mgi Gp, Inc. | Substituted 4,9-dihydrocyclopenta{imn}phenanthridine-5-ones derivatives thereof and their uses |
| AUPS019702A0 (en) | 2002-01-29 | 2002-02-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Condensed heterocyclic compounds |
| CA2476406A1 (en) | 2002-02-19 | 2003-08-28 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused pyridazine derivative compounds and drugs containing the compounds as the active ingredient |
| AU2003209990B8 (en) | 2002-02-25 | 2008-10-30 | Kudos Pharmaceuticals Ltd | Pyranones useful as ATM inhibitors |
| US20030195192A1 (en) * | 2002-04-05 | 2003-10-16 | Fortuna Haviv | Nicotinamides having antiangiogenic activity |
| AUPS137402A0 (en) | 2002-03-26 | 2002-05-09 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel tricyclic compounds |
| US20040014744A1 (en) * | 2002-04-05 | 2004-01-22 | Fortuna Haviv | Substituted pyridines having antiangiogenic activity |
| DE60335359D1 (de) | 2002-04-30 | 2011-01-27 | Kudos Pharm Ltd | Phthalazinonderivate |
| US7449464B2 (en) * | 2003-03-12 | 2008-11-11 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Phthalazinone derivatives |
| EA009469B1 (ru) * | 2003-03-12 | 2007-12-28 | Кудос Фармасеутикалс Лимитед | Производные фталазинона |
| US20050048112A1 (en) * | 2003-08-28 | 2005-03-03 | Jorg Breitenbach | Solid pharmaceutical dosage form |
| US8025899B2 (en) † | 2003-08-28 | 2011-09-27 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage form |
| DK2305221T3 (en) * | 2003-12-01 | 2015-08-24 | Kudos Pharm Ltd | DNA damage repair inhibitors for the treatment of cancer |
| WO2005089502A2 (en) * | 2004-03-18 | 2005-09-29 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for the treatment of synucleinopathies |
| US20050227999A1 (en) * | 2004-04-09 | 2005-10-13 | Neuromed Technologies Inc. | Diarylamine derivatives as calcium channel blockers |
| JP5315611B2 (ja) | 2004-06-23 | 2013-10-16 | 小野薬品工業株式会社 | Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその用途 |
| GB0419072D0 (en) * | 2004-08-26 | 2004-09-29 | Kudos Pharm Ltd | Phthalazinone derivatives |
| US7517870B2 (en) * | 2004-12-03 | 2009-04-14 | Fondazione Telethon | Use of compounds that interfere with the hedgehog signaling pathway for the manufacture of a medicament for preventing, inhibiting, and/or reversing ocular diseases related with ocular neovascularization |
| DE102005011822A1 (de) * | 2005-03-15 | 2006-09-21 | Merck Patent Gmbh | Phthalazinone |
| GB0521373D0 (en) * | 2005-10-20 | 2005-11-30 | Kudos Pharm Ltd | Pthalazinone derivatives |
| TW200815033A (en) * | 2006-08-10 | 2008-04-01 | Cipla Ltd | Antiretroviral solid oral composition |
| UY30639A1 (es) * | 2006-10-17 | 2008-05-31 | Kudos Pharm Ltd | Derivados sustituidos de 2h-ftalazin-1-ona, sus formas cristalinas, proceso de preparacion y aplicaciones |
| WO2008081829A1 (ja) * | 2006-12-27 | 2008-07-10 | Astellas Pharma Inc. | 難水溶性薬物の溶解性維持用アミノアルキルメタアクリレートコポリマーｅ |
| BRPI0722070A2 (pt) | 2006-12-28 | 2014-04-08 | Abbott Lab | Inibidores de poli(adp-ribose)polimerase |
| EP1958615A1 (en) * | 2007-02-13 | 2008-08-20 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Solid pharmaceutical formulations of a homogeneous dispersion of active principles having pH-dependent solubility |
| TW200900396A (en) * | 2007-04-10 | 2009-01-01 | Kudos Pharm Ltd | Phthalazinone derivatives |
| EP2346495B2 (en) * | 2008-10-07 | 2023-05-24 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical formulation 514 |
-
2009
- 2009-10-05 EP EP09740728.2A patent/EP2346495B2/en active Active
- 2009-10-05 ME MEP-2016-204A patent/ME02640B/me unknown
- 2009-10-05 CN CN200980150172.4A patent/CN102238945B/zh active Active
- 2009-10-05 ES ES09740728T patent/ES2598178T5/es active Active
- 2009-10-05 MY MYPI2011001567A patent/MY160340A/en unknown
- 2009-10-05 WO PCT/GB2009/051309 patent/WO2010041051A1/en active Application Filing
- 2009-10-05 PL PL09740728T patent/PL2346495T3/pl unknown
- 2009-10-05 DK DK09740728.2T patent/DK2346495T4/da active
- 2009-10-05 BR BR122021018683-9A patent/BR122021018683B1/pt active IP Right Grant
- 2009-10-05 PT PT97407282T patent/PT2346495T/pt unknown
- 2009-10-05 JP JP2011529638A patent/JP5524220B2/ja active Active
- 2009-10-05 SI SI200931516T patent/SI2346495T2/sl unknown
- 2009-10-05 LT LTEP09740728.2T patent/LT2346495T/lt unknown
- 2009-10-05 RS RS20160768A patent/RS55157B2/sr unknown
- 2009-10-05 AU AU2009300866A patent/AU2009300866B2/en active Active
- 2009-10-05 HR HRP20161154TT patent/HRP20161154T4/hr unknown
- 2009-10-05 NZ NZ592719A patent/NZ592719A/xx unknown
- 2009-10-05 PE PE2011000857A patent/PE20110893A1/es active IP Right Grant
- 2009-10-05 EA EA201100595A patent/EA020783B1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2009-10-05 CA CA2737400A patent/CA2737400C/en active Active
- 2009-10-05 KR KR1020117008906A patent/KR101668499B1/ko active IP Right Grant
- 2009-10-05 BR BRPI0920604-3A patent/BRPI0920604B1/pt active IP Right Grant
- 2009-10-05 UA UAA201105678A patent/UA106878C2/uk unknown
- 2009-10-05 HU HUE09740728A patent/HUE030800T2/en unknown
- 2009-10-05 MX MX2011003740A patent/MX2011003740A/es active IP Right Grant
- 2009-10-06 SA SA109300599A patent/SA109300599B1/ar unknown
- 2009-10-06 UY UY0001032162A patent/UY32162A/es active IP Right Grant
- 2009-10-06 TW TW098133889A patent/TWI461418B/zh active
- 2009-10-07 AR ARP090103865A patent/AR073792A1/es unknown
- 2009-10-07 US US12/574,801 patent/US8475842B2/en active Active
-
2011
- 2011-03-17 IL IL211809A patent/IL211809A/en active IP Right Grant
- 2011-04-07 CO CO11043258A patent/CO6361906A2/es not_active Application Discontinuation
- 2011-04-07 NI NI201100070A patent/NI201100070A/es unknown
- 2011-04-07 CR CR20110186A patent/CR20110186A/es unknown
- 2011-04-07 EC EC2011010960A patent/ECSP11010960A/es unknown
- 2011-04-07 HN HN2011000947A patent/HN2011000947A/es unknown
- 2011-04-07 CL CL2011000774A patent/CL2011000774A1/es unknown
- 2011-04-07 CU CU2011000080A patent/CU24032B1/es active IP Right Grant
- 2011-04-07 DO DO2011000094A patent/DOP2011000094A/es unknown
- 2011-05-06 ZA ZA2011/03333A patent/ZA201103333B/en unknown
- 2011-12-02 HK HK11113088.3A patent/HK1158528A1/zh unknown
-
2013
- 2013-06-06 US US13/911,151 patent/US20140066447A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-04-16 US US14/688,326 patent/US20160008473A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-09-20 CY CY20161100928T patent/CY1118190T1/el unknown
-
2017
- 2017-03-03 US US15/449,353 patent/US20170173010A1/en not_active Abandoned
- 2017-09-18 US US15/707,376 patent/US20180133216A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-11-06 FI FIEP09740728.2T patent/FI2346495T4/fi active
- 2018-11-06 CY CY2018030C patent/CY2018030I2/el unknown
- 2018-11-07 NO NO2018038C patent/NO2018038I1/no unknown
- 2018-11-07 HU HUS1800043C patent/HUS1800043I1/hu unknown
- 2018-11-08 LT LTPA2018014C patent/LTPA2018014I1/lt unknown
- 2018-12-18 US US16/224,096 patent/US20190365751A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-08-29 AR ARP190102461A patent/AR116035A2/es not_active Application Discontinuation
-
2020
- 2020-04-30 US US16/863,074 patent/US20200323847A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-09-23 US US17/483,070 patent/US20220249474A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-08-24 US US17/821,833 patent/US11633396B2/en active Active
-
2023
- 2023-05-04 US US18/312,375 patent/US20230338372A1/en active Pending
- 2023-05-04 US US18/312,333 patent/US11975001B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11975001B2 (en) | Immediate release pharmaceutical formulation of 4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine-1-carbonyl)-4-fluoro-benzyl]-2H-phthalazin-1-one | |
| Deshpande et al. | Investigation of polymer/surfactant interactions and their impact on itraconazole solubility and precipitation kinetics for developing spray-dried amorphous solid dispersions | |
| DK2299971T3 (en) | PHARMACEUTICAL FORMULAS IN FIXED FORM INCLUDING BIBW 2992. | |
| BR112015031979B1 (pt) | Letermovir, formulação farmacêutica oral sólida, uso de uma formulação farmacêutica oral sólida, e processo para preparar letermovir | |
| TW200406224A (en) | Pharmaceutical compositions of semi-ordered drugs and polymers | |
| DHANANJAY et al. | TASTE MASKING BY HOT MELT EXTRUSION WITHOUT LOSS OF BIOAVAILABILITY FOR PEDIATRICS |