JP2786896B2 - 置換されたジヒドロイソキノリノンおよび関連化合物 - Google Patents
置換されたジヒドロイソキノリノンおよび関連化合物Info
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- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D237/30—Phthalazines
- C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、1988年８月19日に出願された米国特許出願
第234,704号の部分継続出願である。
第234,704号の部分継続出願である。
本発明は、電離放射線のようなDNA−損傷剤そしてま
たイソキノリノンおよびその誘導体の同族体を使用する
ある化学療法剤の致死作用に対して腫瘍細胞を増感する
方法に関するものである。本発明の方法に有用な選択さ
れた新規な化合物も、また、発明である。更に詳しく
は、本発明は、また、放射線またはある化学療法剤の作
用に対する効果増強剤としての利用性を有する新規な置
換されたジヒドロイソキノリノンまたはチオンおよび置
換されたイソキノリン−アミンまたは−ジアミン化合物
に関するものである。
たイソキノリノンおよびその誘導体の同族体を使用する
ある化学療法剤の致死作用に対して腫瘍細胞を増感する
方法に関するものである。本発明の方法に有用な選択さ
れた新規な化合物も、また、発明である。更に詳しく
は、本発明は、また、放射線またはある化学療法剤の作
用に対する効果増強剤としての利用性を有する新規な置
換されたジヒドロイソキノリノンまたはチオンおよび置
換されたイソキノリン−アミンまたは−ジアミン化合物
に関するものである。
多くの充実性腫瘍の放射線耐性は直接それらの低酸素
フラクシヨンに比例するということを示す多数の証拠が
存在する。酸素の存在下において、電離放射線によって
達成できる殺細胞の量は増大する。良好な加酸素細胞
（oxygenated cell）を照射した場合は、放射線−損傷
されたDNAと酸素との間の反応から生ずる回復できない
病変が起る。充実性腫瘍において見出される条件のよう
な低酸素条件下においては、電離放射線から起る初期損
傷は、好気条件下における細胞の（oxic cell）におい
て起る損傷よりもより容易に回復しそして最終的に腫瘍
の再生長を招く。
フラクシヨンに比例するということを示す多数の証拠が
存在する。酸素の存在下において、電離放射線によって
達成できる殺細胞の量は増大する。良好な加酸素細胞
（oxygenated cell）を照射した場合は、放射線−損傷
されたDNAと酸素との間の反応から生ずる回復できない
病変が起る。充実性腫瘍において見出される条件のよう
な低酸素条件下においては、電離放射線から起る初期損
傷は、好気条件下における細胞の（oxic cell）におい
て起る損傷よりもより容易に回復しそして最終的に腫瘍
の再生長を招く。
腫瘍組織における低酸素細胞の存在は、動物腫瘍にお
いて再三証明されておりそしてそれらの存在はＸ−線の
単一投与による治療を困難または不可能にする放射線耐
性を生ずる〔G.E.Adams等：Chemotherapy７巻187〜206
頁（1975年）、Plenum Press.New York〕。この問題
は、放射線治療が癌患者を処置する主要な方法であると
してつづけられている事実によって倍加される。すべて
の癌患者の約50〜60％が、幾つかのタイプの放射線治療
をうけている。しかしながら、これらの放射線耐性細胞
の存在は、これらの患者の約30％が一次的疾患の抑制が
ないために死亡するという結果を招く。それ故に、充実
性腫瘍を放射線の致死作用に対してより感受性にする化
合物が要求される。
いて再三証明されておりそしてそれらの存在はＸ−線の
単一投与による治療を困難または不可能にする放射線耐
性を生ずる〔G.E.Adams等：Chemotherapy７巻187〜206
頁（1975年）、Plenum Press.New York〕。この問題
は、放射線治療が癌患者を処置する主要な方法であると
してつづけられている事実によって倍加される。すべて
の癌患者の約50〜60％が、幾つかのタイプの放射線治療
をうけている。しかしながら、これらの放射線耐性細胞
の存在は、これらの患者の約30％が一次的疾患の抑制が
ないために死亡するという結果を招く。それ故に、充実
性腫瘍を放射線の致死作用に対してより感受性にする化
合物が要求される。
放射線治療に対する低酸素腫瘍細胞の耐性の問題を克
服するために、患者を高圧酸素室で照射している。多く
の実験がこの方法に取入れたけれども、それは使用する
のにやっかいでありそして手間取る。更に、血管の閉鎖
もまたこの方法に関係した重大な問題である。
服するために、患者を高圧酸素室で照射している。多く
の実験がこの方法に取入れたけれども、それは使用する
のにやっかいでありそして手間取る。更に、血管の閉鎖
もまたこの方法に関係した重大な問題である。
試みられた他の解決は、放射線に対して低酸素腫瘍細
胞を増感させるのに有用な酸素の作用を刺激する化学薬
品の使用である。1963年に、アダムス等〔Biochem.Biop
hy.Res.Comm.,12:473（1963）〕は、低酸素細菌細胞を
増感する化合物の能力は、直接電子親和度に関係すると
いうことを報告している。この考え方は、一般に立証さ
れておりそしてより活性な化合物の研究を助けている。
胞を増感させるのに有用な酸素の作用を刺激する化学薬
品の使用である。1963年に、アダムス等〔Biochem.Biop
hy.Res.Comm.,12:473（1963）〕は、低酸素細菌細胞を
増感する化合物の能力は、直接電子親和度に関係すると
いうことを報告している。この考え方は、一般に立証さ
れておりそしてより活性な化合物の研究を助けている。
1973年に、J.L.FosterおよびR.L.Wilson〔Brit.J.Rad
iol.,46:234（1963）〕は、抗原虫薬剤メトロニダゾー
ル（２−メチル−５−ニトロ−1H−イミダゾール−１−
エタノール）の放射線増感作用を発見した。メトロニダ
ゾールは、放射線増感剤として試験管内および生体内の
両方において活性である。
iol.,46:234（1963）〕は、抗原虫薬剤メトロニダゾー
ル（２−メチル−５−ニトロ−1H−イミダゾール−１−
エタノール）の放射線増感作用を発見した。メトロニダ
ゾールは、放射線増感剤として試験管内および生体内の
両方において活性である。
他の抗原虫薬剤ミソニダゾール〔α−（メトキシメチ
ル）−２−ニトロ−1H−イミダゾール−１−エタノー
ル）も、また、最近低酸素腫瘍細胞に対する放射線増感
剤として価値あるものであることが立証されている〔J.
Asquith等：Rad.Res.,60:108（1974）〕。
ル）−２−ニトロ−1H−イミダゾール−１−エタノー
ル）も、また、最近低酸素腫瘍細胞に対する放射線増感
剤として価値あるものであることが立証されている〔J.
Asquith等：Rad.Res.,60:108（1974）〕。
メトロニダゾールおよびミソニダゾールは、何れも、
生体内において低酸素細胞に対する放射線増感剤として
有効である。しかしながら、これらの化合物は、何れ
も、マウスに投与した場合に非常に不利なCNS副作用を
示す。これらの化合物は、マウスにおいて末梢神経病作
用および痙攣を示すためそのCNS毒性はヒトにおける使
用に対する制限因子である。それにもかかわらず、放射
線増感剤としてのこれらの化合物の活性は、更に興味深
いものでありそして減少された副作用以外は同様な活性
を有する他の化合物の研究を刺激する。放射線治療は、
現在慣習的に、正常な組織損傷を最小にしそして腫瘍再
加酸素（rexygenation）を可能にする努力をするために
一連の小量の線量の放射線（分割照射）として行う。こ
の方法は、連続放射線線量に対して腫瘍をより感受性に
する。しかしながら、放射線−誘起損傷の実質的な回復
は、これらの小量の放射線の線量の間でも起り得る。こ
れは、ときどきＸ線線量応答曲線のシヨルダー領域（即
ち１回の放射線の照射後第２回のフラクシヨンなどに対
して未照射の細胞として応答する生存細胞）と称される
非指数殺細胞の細胞生存プロツトによって説明される。
分割照射法の使用は、それぞれのフラクシヨンにおいて
わずかな治療的効果を与え、結果として照射の過程にわ
たって改善された効果を与える。この回復過程の阻止剤
即ちＮ−メチルホルムアミドのようなシヨルダー変性剤
は、放射線の致死作用に対して腫瘍を増感させることが
証明されている。
生体内において低酸素細胞に対する放射線増感剤として
有効である。しかしながら、これらの化合物は、何れ
も、マウスに投与した場合に非常に不利なCNS副作用を
示す。これらの化合物は、マウスにおいて末梢神経病作
用および痙攣を示すためそのCNS毒性はヒトにおける使
用に対する制限因子である。それにもかかわらず、放射
線増感剤としてのこれらの化合物の活性は、更に興味深
いものでありそして減少された副作用以外は同様な活性
を有する他の化合物の研究を刺激する。放射線治療は、
現在慣習的に、正常な組織損傷を最小にしそして腫瘍再
加酸素（rexygenation）を可能にする努力をするために
一連の小量の線量の放射線（分割照射）として行う。こ
の方法は、連続放射線線量に対して腫瘍をより感受性に
する。しかしながら、放射線−誘起損傷の実質的な回復
は、これらの小量の放射線の線量の間でも起り得る。こ
れは、ときどきＸ線線量応答曲線のシヨルダー領域（即
ち１回の放射線の照射後第２回のフラクシヨンなどに対
して未照射の細胞として応答する生存細胞）と称される
非指数殺細胞の細胞生存プロツトによって説明される。
分割照射法の使用は、それぞれのフラクシヨンにおいて
わずかな治療的効果を与え、結果として照射の過程にわ
たって改善された効果を与える。この回復過程の阻止剤
即ちＮ−メチルホルムアミドのようなシヨルダー変性剤
は、放射線の致死作用に対して腫瘍を増感させることが
証明されている。
放射線にさらした場合、若干の細胞は、放射線の致死
作用によって直ぐには死亡しない。普通潜在的致死損傷
（PLD）と称されるこの毒性における遅延は、細胞をＸ
線で処理する場合にみられる照射後毒性に原因する。PL
Dは、もし細胞を応答するように試みる場合は死亡する
が細胞を応答することから防ぐ場合は回復するDNA損傷
である、３−アミノベンズアミド（PLDR阻止剤）のよう
な化合物は、この照射後回復過程を阻止し、それによっ
て放射線の致死作用に対して細胞を増感することがわか
っている。
作用によって直ぐには死亡しない。普通潜在的致死損傷
（PLD）と称されるこの毒性における遅延は、細胞をＸ
線で処理する場合にみられる照射後毒性に原因する。PL
Dは、もし細胞を応答するように試みる場合は死亡する
が細胞を応答することから防ぐ場合は回復するDNA損傷
である、３−アミノベンズアミド（PLDR阻止剤）のよう
な化合物は、この照射後回復過程を阻止し、それによっ
て放射線の致死作用に対して細胞を増感することがわか
っている。
Ben Hur等〔Rad.Res.,97:546（1984）〕は、ある細胞
系において、電離放射線のようなDNA−損傷剤をさらす
ことによって起った損傷の回復は、３−アミノベンズア
ミドによって阻止されるということを証明した。この回
復の阻止は、損傷剤によるこれらの細胞の殺細胞を強化
する。検討された化合物は、また、細胞をアルキル化剤
および電離放射線にさらしたときに高まりそしてDNA損
傷の回復において役割を果たすと考えられてる酵素であ
るポリ（ADP−リボース）シンセターゼまたはアデノシ
ンジホスフエートリボシルトランスフエラーゼ（ADPR
T）の阻害剤である。それ故に、ポリ（ADP−リボース）
シンシターゼの阻害剤は、電離放射線のようなDNA−損
傷剤の致死作用を増強することができそしてまた本発明
においてブレオマイシン〔T.Kato、Y.SuzumuraおよびM.
Fukushima:Anticancer Research、8:239（1988）〕など
のようなある化学療法剤の使用の効果を増強する。
系において、電離放射線のようなDNA−損傷剤をさらす
ことによって起った損傷の回復は、３−アミノベンズア
ミドによって阻止されるということを証明した。この回
復の阻止は、損傷剤によるこれらの細胞の殺細胞を強化
する。検討された化合物は、また、細胞をアルキル化剤
および電離放射線にさらしたときに高まりそしてDNA損
傷の回復において役割を果たすと考えられてる酵素であ
るポリ（ADP−リボース）シンセターゼまたはアデノシ
ンジホスフエートリボシルトランスフエラーゼ（ADPR
T）の阻害剤である。それ故に、ポリ（ADP−リボース）
シンシターゼの阻害剤は、電離放射線のようなDNA−損
傷剤の致死作用を増強することができそしてまた本発明
においてブレオマイシン〔T.Kato、Y.SuzumuraおよびM.
Fukushima:Anticancer Research、8:239（1988）〕など
のようなある化学療法剤の使用の効果を増強する。
本発明は、電離放射線の致死作用を増強し、それによ
って腫瘍を放射線治療に対してより感受性にする１群の
化合物を提供する。これらの化合物は、放射線−誘起DN
A損傷の回復に関与するプロセスに影響を与えることに
よって作用する。本発明の化合物は、また、ポリ（ADP
−リボース）シンセターゼを阻害するので、これらの化
合物はT.Kato等によって報告されているある化学療法剤
の効果増強剤としての利用性を有している。
って腫瘍を放射線治療に対してより感受性にする１群の
化合物を提供する。これらの化合物は、放射線−誘起DN
A損傷の回復に関与するプロセスに影響を与えることに
よって作用する。本発明の化合物は、また、ポリ（ADP
−リボース）シンセターゼを阻害するので、これらの化
合物はT.Kato等によって報告されているある化学療法剤
の効果増強剤としての利用性を有している。
Agrawalの米国特許第4,282,232号は、放射線増感剤と
しての利用性を有する窒素複素環式基で置換されたある
２−ニトロ−１−エチル−1H−イミダゾールのＮ−オキ
シドを開示している。米国特許第4,581,368号（および
分割出願である米国特許第4,596,817号）は、放射線増
感剤として有用であるある２−ニトロ−1H−イミダゾー
ル−１−〔オメガ（１−アジリジニル）アルカノール〕
を開示している。
しての利用性を有する窒素複素環式基で置換されたある
２−ニトロ−１−エチル−1H−イミダゾールのＮ−オキ
シドを開示している。米国特許第4,581,368号（および
分割出願である米国特許第4,596,817号）は、放射線増
感剤として有用であるある２−ニトロ−1H−イミダゾー
ル−１−〔オメガ（１−アジリジニル）アルカノール〕
を開示している。
日本特許出願JO 1009980 A（ダーウエントアブストラ
クトNo−89−057727/08）は癌の放射線治療に使用され
る新規な８−アミノ−2H−1,3−ベンゾキサシン−2,4
（3H）−ジオン誘導体を開示している。これらの化合物
は、本発明とは異なる環系を有している。
クトNo−89−057727/08）は癌の放射線治療に使用され
る新規な８−アミノ−2H−1,3−ベンゾキサシン−2,4
（3H）−ジオン誘導体を開示している。これらの化合物
は、本発明とは異なる環系を有している。
Ahmed等の欧州特許出願0 095 906は、腫瘍のＸ−線治
療に対する放射線増感剤としての利用性を有するあるニ
トロ−1H−イミダゾール−１−〔オメガ（１−アジリニ
ル）アルカノール〕を開示している。
療に対する放射線増感剤としての利用性を有するあるニ
トロ−1H−イミダゾール−１−〔オメガ（１−アジリニ
ル）アルカノール〕を開示している。
本発明において新たに見出されたものと同様な方法で
腫瘍細胞を放射線に対して増感するために使用される既
知および新規なベンズアミドおよびニコチンアミド誘導
体が、W086/06628に開示されている。それ故に、W086/0
6628を、参照として本明細書に引用する。
腫瘍細胞を放射線に対して増感するために使用される既
知および新規なベンズアミドおよびニコチンアミド誘導
体が、W086/06628に開示されている。それ故に、W086/0
6628を、参照として本明細書に引用する。
CA106（25）:207129bは、アドレナリン作用ブロツカ
ーとして有用な式 の化合物のモノ塩酸塩である放射線標識したイソキノリ
ンプロパノールアミンおよびその未変化代謝物質を開示
している。
ーとして有用な式 の化合物のモノ塩酸塩である放射線標識したイソキノリ
ンプロパノールアミンおよびその未変化代謝物質を開示
している。
式 のイソキノリノンが、利用性の開示なしにKhim.Geterot
stikl Soedi,（1984年）１巻132頁にYutilov等によって
開示されている。この化合物の合成は、Synthesis（197
7年）43頁に示されている。
stikl Soedi,（1984年）１巻132頁にYutilov等によって
開示されている。この化合物の合成は、Synthesis（197
7年）43頁に示されている。
低酸素腫瘍細胞を増感するのに有用でることがわかっ
た本発明の既知のイソキノリノンは、次の通り説明され
る。
た本発明の既知のイソキノリノンは、次の通り説明され
る。
実施例１の化合物は、アルドリツチ社から購入され
る。実施例２の化合物は、日本の大塚製薬株式会社のK.
Nakagawa、N.Murakami、H.HideoおよびK.Tanimuraによ
って、1972年５月７日のGerm.Offen.DE 24506の30頁お
よび1973年10月24日の日本特許出願73 120,237に示され
ている。実施例３の化合物は、日本の大塚製薬株式会社
のK.NakagawaおよびT.Nishiによって、1975年８月22日
の日本特許出願公開50/106981〔75/106981〕３頁または
Appl.またはPr.74 15.113 5 FGb 1974に開示されており
そしてまたは実施例２に対する参照文献である。実施例
４の化合物は、日本の大塚製薬株式会社のK.Nakagawa等
〔Pat.Gazette Pub.No.82−52333、Int.C1.No.C070217/
24、A61K31/47〕によって1974年２月５日出願の日本特
許出願74−1511号（特許出願公開75−106976）に開示さ
れている。実施例８の化合物は、E.Wenkert、D.B.R.Joh
nstonおよびK.G.Daveによって、J.Org.Chem.、29:2534
（1964）に開示されている。
る。実施例２の化合物は、日本の大塚製薬株式会社のK.
Nakagawa、N.Murakami、H.HideoおよびK.Tanimuraによ
って、1972年５月７日のGerm.Offen.DE 24506の30頁お
よび1973年10月24日の日本特許出願73 120,237に示され
ている。実施例３の化合物は、日本の大塚製薬株式会社
のK.NakagawaおよびT.Nishiによって、1975年８月22日
の日本特許出願公開50/106981〔75/106981〕３頁または
Appl.またはPr.74 15.113 5 FGb 1974に開示されており
そしてまたは実施例２に対する参照文献である。実施例
４の化合物は、日本の大塚製薬株式会社のK.Nakagawa等
〔Pat.Gazette Pub.No.82−52333、Int.C1.No.C070217/
24、A61K31/47〕によって1974年２月５日出願の日本特
許出願74−1511号（特許出願公開75−106976）に開示さ
れている。実施例８の化合物は、E.Wenkert、D.B.R.Joh
nstonおよびK.G.Daveによって、J.Org.Chem.、29:2534
（1964）に開示されている。
ホトサーモグラフ像形成に対する乾式法像形成物質に
使用される式 〔式中、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5は、Ｈ、アルキル、アルア
ルキル、アリール、CN、CO2−、−CO2H、NO2、NH2、ハ
ロゲン、OH、アルコキシおよびアシルでありそしてQ6は
OHを除く以外は前述した通りである〕のイソキノリノン
誘導体が、CA106（24）:205279bに記載されている。こ
の物質は、非感光性Ag塩酸化剤、Ag塩に対する還元剤、
感光性Ag化合物またはそのプレカーサーならびにイソキ
ノリノン誘導体を含有する。
使用される式 〔式中、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5は、Ｈ、アルキル、アルア
ルキル、アリール、CN、CO2−、−CO2H、NO2、NH2、ハ
ロゲン、OH、アルコキシおよびアシルでありそしてQ6は
OHを除く以外は前述した通りである〕のイソキノリノン
誘導体が、CA106（24）:205279bに記載されている。こ
の物質は、非感光性Ag塩酸化剤、Ag塩に対する還元剤、
感光性Ag化合物またはそのプレカーサーならびにイソキ
ノリノン誘導体を含有する。
本発明の一見地は、単位投与形態で式（Ｉ） の化合物およびその個々の異性体または混合物またはそ
の薬理学的に許容し得る塩基および酸付加塩を投与する
ことからなる温血動物における腫瘍細胞を電離放射線ま
たは化学治療剤によるような治療に対して増強する方法
である。
の薬理学的に許容し得る塩基および酸付加塩を投与する
ことからなる温血動物における腫瘍細胞を電離放射線ま
たは化学治療剤によるような治療に対して増強する方法
である。
上記式において Ｒは、OR1、低級アルキル、NR1R2、ハロゲン、トリフ
ルオロメチル、 CN、またはCOX2（式中、X2は低級アルキル、アリールま
たはアルアルキルである）であり、R1は水素、低級アル
キル、ベンジル、低級アルカノイル、（CH2）ｎ（CHO
H）ｙ（CH2）mA（式中、ｎは１〜４の整数であり、ｙは
０または１の整数であり、ｍは０〜５の整数でありそし
てＡはOR2、Ｎ（CH3）２、Ｎ（CH2CH3）２、 である）でありそしてR2は水素、低級アルキル、フエニ
ルまたはベンジルであり、 X1は、独立してOR1（式中R1は前述した通りであ
る）、１〜４個の炭素原子のＳ−アルキルまたはNR4R5
〔式中、R4およびR5は独立して水素、低級アルキル、ベ
ンジル、低級アルカノイル、（CH2）ｎ（CHOH）ｙ（C
H2）mQ（式中、ｎ、ｙおよびｍは独立して前述した通り
でありそしてＱはＮ（CH3）２またはＮ（CH2CH3）２で
ある）である〕であり、 Ｚは、（ｉ）−CHR2CHR3−（式中、R3は独立して水
素、アルキル、フエニルまたはベンジルである）、（i
i）−R6C＝CR3−または（iii）−R3C＝Ｎ−であり（Ｚ
が（iii）である場合は、ＺのＮは環Ｎに結合してい
る）、そしてR2は独立して前述した通りでありそしてR3
は水素、低級アルキル、フエニルまたはベンジルであ
り、R6は水素、低級アルキル、フエニル、ベンジル、塩
素、臭素またはNR7R8（式中、R7およびR8は独立して水
素または低級アルキルである）である。
ルオロメチル、 CN、またはCOX2（式中、X2は低級アルキル、アリールま
たはアルアルキルである）であり、R1は水素、低級アル
キル、ベンジル、低級アルカノイル、（CH2）ｎ（CHO
H）ｙ（CH2）mA（式中、ｎは１〜４の整数であり、ｙは
０または１の整数であり、ｍは０〜５の整数でありそし
てＡはOR2、Ｎ（CH3）２、Ｎ（CH2CH3）２、 である）でありそしてR2は水素、低級アルキル、フエニ
ルまたはベンジルであり、 X1は、独立してOR1（式中R1は前述した通りであ
る）、１〜４個の炭素原子のＳ−アルキルまたはNR4R5
〔式中、R4およびR5は独立して水素、低級アルキル、ベ
ンジル、低級アルカノイル、（CH2）ｎ（CHOH）ｙ（C
H2）mQ（式中、ｎ、ｙおよびｍは独立して前述した通り
でありそしてＱはＮ（CH3）２またはＮ（CH2CH3）２で
ある）である〕であり、 Ｚは、（ｉ）−CHR2CHR3−（式中、R3は独立して水
素、アルキル、フエニルまたはベンジルである）、（i
i）−R6C＝CR3−または（iii）−R3C＝Ｎ−であり（Ｚ
が（iii）である場合は、ＺのＮは環Ｎに結合してい
る）、そしてR2は独立して前述した通りでありそしてR3
は水素、低級アルキル、フエニルまたはベンジルであ
り、R6は水素、低級アルキル、フエニル、ベンジル、塩
素、臭素またはNR7R8（式中、R7およびR8は独立して水
素または低級アルキルである）である。
式（Ｉ）のある化合物は、新規でありそしてまたそれ
故に本発明である。更に、本発明は、式（II） の化合物またはその薬理学的に許容し得る塩基および酸
付加塩の増強量および薬学的に許容し得る担体からなる
電離放射線または化学療法剤による処理の温血動物の腫
瘍細胞に対する効果増強剤として使用される新規な薬学
的組成物である。
故に本発明である。更に、本発明は、式（II） の化合物またはその薬理学的に許容し得る塩基および酸
付加塩の増強量および薬学的に許容し得る担体からなる
電離放射線または化学療法剤による処理の温血動物の腫
瘍細胞に対する効果増強剤として使用される新規な薬学
的組成物である。
上記式において Ｒは、OR1、低級アルキル、NR1R2、ハロゲン、トリフ
ルオロメチル、 CNまたはCOX2であり、R1は水素、低級アルキル、ベンジ
ル、低級アルカノイル、（CH2）ｎ（CHOH）ｙ（CH2）mA
（式中、ｎは１〜４の整数であり、ｙは０または１の整
数であり、ｍは０〜５の整数であり、そしてＡはOR2、
Ｎ（CH3）２、Ｎ（CH2CH3）２、 である）でありそしてR2は水素、低級アルキル、フエニ
ルまたはベンジルであり、 X1は、独立してOR1（式中R1は前述した通りであ
る）、１〜４個の炭素原子のＳ−アルキルまたはNR4R5
〔式中、R4およびR5は、独立して水素、低級アルキル、
ベンジル、低級アルカノイル、（CH2）ｎ（CHOH）ｙ（C
H2）mQ（式中、ｎ、ｙおよびｍは独立して前述した通り
でありそしてＱはＮ（CH3）２またはＮ（CH2CH3）２で
ある）である〕であり、X2は低級アルキル、アリールま
たはアルアルキルでありそして Z1は、（ｉ）R9C＝CR3（式中R3は水素、アルキル、フ
エニルまたはベンジルである）または（ii）R2C＝Ｎ−
であり（Z1が（ii）である場合は、Z1のＮは環Ｎに結合
している）、R2は独立して前述した通りであり、R9は塩
素、臭素またはNR7R8（式中、R7およびR8は独立して水
素または低級アルキルである）である。
ルオロメチル、 CNまたはCOX2であり、R1は水素、低級アルキル、ベンジ
ル、低級アルカノイル、（CH2）ｎ（CHOH）ｙ（CH2）mA
（式中、ｎは１〜４の整数であり、ｙは０または１の整
数であり、ｍは０〜５の整数であり、そしてＡはOR2、
Ｎ（CH3）２、Ｎ（CH2CH3）２、 である）でありそしてR2は水素、低級アルキル、フエニ
ルまたはベンジルであり、 X1は、独立してOR1（式中R1は前述した通りであ
る）、１〜４個の炭素原子のＳ−アルキルまたはNR4R5
〔式中、R4およびR5は、独立して水素、低級アルキル、
ベンジル、低級アルカノイル、（CH2）ｎ（CHOH）ｙ（C
H2）mQ（式中、ｎ、ｙおよびｍは独立して前述した通り
でありそしてＱはＮ（CH3）２またはＮ（CH2CH3）２で
ある）である〕であり、X2は低級アルキル、アリールま
たはアルアルキルでありそして Z1は、（ｉ）R9C＝CR3（式中R3は水素、アルキル、フ
エニルまたはベンジルである）または（ii）R2C＝Ｎ−
であり（Z1が（ii）である場合は、Z1のＮは環Ｎに結合
している）、R2は独立して前述した通りであり、R9は塩
素、臭素またはNR7R8（式中、R7およびR8は独立して水
素または低級アルキルである）である。
本発明は、また、式（III） の化合物またはその薬理学的に許容し得る塩基および酸
付加塩の増強量を含有する電離放射線または化学療法剤
による処理の腫瘍細胞に対する効果増強剤として使用す
るための薬学的組成物である。
付加塩の増強量を含有する電離放射線または化学療法剤
による処理の腫瘍細胞に対する効果増強剤として使用す
るための薬学的組成物である。
上記式において、 ＷはＯ−（CH2）qA〔式中、Ａは以下に定義されるよ
うなOR2、Ｎ（CH3）２、Ｎ（CH2CH3）２、 でありそしてｑは１〜４の整数である〕であり、 X1は、独立してOR1（式中R1は前述した通りであ
る）、１〜４個の炭素原子のＳ−アルキルまたはNR4R5
〔式中、R4およびR5は独立して水素、低級アルキル、ベ
ンジル、低級アルカノイル、（CH2）ｎ（CHOH）ｙ（C
H2）mQ（式中ｎ、ｙおよびｍは前述した通りでありそし
てＱはＮ（CH3）２またはＮ（CH2CH3）２である）であ
る〕であり、そして Z2は、−CHR2CHR3−（式中、R2およびR3は独立して水
素、アルキル、フエニルまたはベンジルである）であ
る。
うなOR2、Ｎ（CH3）２、Ｎ（CH2CH3）２、 でありそしてｑは１〜４の整数である〕であり、 X1は、独立してOR1（式中R1は前述した通りであ
る）、１〜４個の炭素原子のＳ−アルキルまたはNR4R5
〔式中、R4およびR5は独立して水素、低級アルキル、ベ
ンジル、低級アルカノイル、（CH2）ｎ（CHOH）ｙ（C
H2）mQ（式中ｎ、ｙおよびｍは前述した通りでありそし
てＱはＮ（CH3）２またはＮ（CH2CH3）２である）であ
る〕であり、そして Z2は、−CHR2CHR3−（式中、R2およびR3は独立して水
素、アルキル、フエニルまたはベンジルである）であ
る。
式（Ｉ）の新規な化合物は、 ５−アミノ−3,4−ジヒドロ−１（2H）−イソキノリ
ノンおよびそのモノ塩酸塩； 3,4−ジヒドロ−５−〔（フエニルメチル）アミノ〕
−１（2H）−イソキノリノン； Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−１−オキソ−５−イ
ソキノリニル）−アセトアミド； 3,4−ジヒドロ−５−メチル−１（2H）−イソキノリ
ノン； ５−エチル−3,4−ジヒドロ−１（2H）−イソキノリ
ノン； ５−クロロ−3,4−ジヒドロ−１（2H）−イソキノリ
ノン； 3,4−ジヒドロ−５−メトキシ−１（メチルチオ）−
イソキノリン； 3,4−ジヒドロ−3,5−ジメチル−１（2H）−イソキノ
リノン； 3,4−ジヒドロ−５−メチル−１−（メチルチオ）−
イソキノリン； 3,4−ジヒドロ−５−（ジメチルアミノ）−１−イソ
キノリンおよびその塩酸塩； ５−メトキシ−４−メチル−１（2H）−フタラジノ
ン； 3,4−ジヒドロ−５−〔３−（１−ピペリジニル）プ
ロポキシ〕−１（2H）−イソキノリノン； 3,4−ジヒドロ−５−〔２−（１−ピペリジニル）エ
トキシ〕−１（2H）−イソキノリン； 3,4−ジヒドロ−５−〔４−（１−ピペリジニル）ブ
トキシ〕−１（2H）−イソキノリノン； ５−エトキシ−3,4−ジヒドロ−１（2H）−イソキノ
リノン； 3,4−ジヒドロ−５−プロポキシ−１（2H）−イソキ
ノリノン； ５−ブトキシ−3,4−ジヒドロ−１（2H）−イソキノ
リノン； 3,4−ジヒドロ−５−（２−ヒドロキシ−３−メトキ
シプロポキシ）−１（2H）−イソキノリノン； 3,4−ジヒドロ−５−（２−ヒドロキシ−３−フエノ
キシプロポキシ）−１（2H）−イソキノリノン； 3,4−ジヒドロ−５−（２−ヒドロキシ−３−フエニ
ルロプロポキシ）−１（2H）−イソキノリノンまたは 3,4−ジヒドロ−５−（フエニルエトキシ）−１（2
H）−イソキノリノン である。
ノンおよびそのモノ塩酸塩； 3,4−ジヒドロ−５−〔（フエニルメチル）アミノ〕
−１（2H）−イソキノリノン； Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−１−オキソ−５−イ
ソキノリニル）−アセトアミド； 3,4−ジヒドロ−５−メチル−１（2H）−イソキノリ
ノン； ５−エチル−3,4−ジヒドロ−１（2H）−イソキノリ
ノン； ５−クロロ−3,4−ジヒドロ−１（2H）−イソキノリ
ノン； 3,4−ジヒドロ−５−メトキシ−１（メチルチオ）−
イソキノリン； 3,4−ジヒドロ−3,5−ジメチル−１（2H）−イソキノ
リノン； 3,4−ジヒドロ−５−メチル−１−（メチルチオ）−
イソキノリン； 3,4−ジヒドロ−５−（ジメチルアミノ）−１−イソ
キノリンおよびその塩酸塩； ５−メトキシ−４−メチル−１（2H）−フタラジノ
ン； 3,4−ジヒドロ−５−〔３−（１−ピペリジニル）プ
ロポキシ〕−１（2H）−イソキノリノン； 3,4−ジヒドロ−５−〔２−（１−ピペリジニル）エ
トキシ〕−１（2H）−イソキノリン； 3,4−ジヒドロ−５−〔４−（１−ピペリジニル）ブ
トキシ〕−１（2H）−イソキノリノン； ５−エトキシ−3,4−ジヒドロ−１（2H）−イソキノ
リノン； 3,4−ジヒドロ−５−プロポキシ−１（2H）−イソキ
ノリノン； ５−ブトキシ−3,4−ジヒドロ−１（2H）−イソキノ
リノン； 3,4−ジヒドロ−５−（２−ヒドロキシ−３−メトキ
シプロポキシ）−１（2H）−イソキノリノン； 3,4−ジヒドロ−５−（２−ヒドロキシ−３−フエノ
キシプロポキシ）−１（2H）−イソキノリノン； 3,4−ジヒドロ−５−（２−ヒドロキシ−３−フエニ
ルロプロポキシ）−１（2H）−イソキノリノンまたは 3,4−ジヒドロ−５−（フエニルエトキシ）−１（2
H）−イソキノリノン である。
式（II）の化合物は新規であるそしてまた、それ故に
本発明でありそして例えば ４−ブロモ−５−メチル−１（2H）−イソキノリノン ４−ブロモ−５−ヒドロキシ−２（2H）−イソキノリ
ノン である。
本発明でありそして例えば ４−ブロモ−５−メチル−１（2H）−イソキノリノン ４−ブロモ−５−ヒドロキシ−２（2H）−イソキノリ
ノン である。
それ故に、他の見地においては、本発明は、新規であ
る式（Ｉ）、（II）および（III）の選択された化合物
および電離放射線での処理または化学療法の腫瘍細胞に
対する効果を増強するものとして使用するための製品な
らびに薬学的組成物における式（II）および（III）の
化合物に関するものである。
る式（Ｉ）、（II）および（III）の選択された化合物
および電離放射線での処理または化学療法の腫瘍細胞に
対する効果を増強するものとして使用するための製品な
らびに薬学的組成物における式（II）および（III）の
化合物に関するものである。
式（Ｉ）の化合物において、“低級アルキル”なる語
は、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチ
ルまたはヘキシルおよびそれらの異性体のような１〜６
個の炭素原子を有する直鎖状または有枝鎖状のアルキル
基を包含することを意味する。
は、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチ
ルまたはヘキシルおよびそれらの異性体のような１〜６
個の炭素原子を有する直鎖状または有枝鎖状のアルキル
基を包含することを意味する。
“１〜４個の炭素現式のアルキル”なる語は、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチルおよびそれらの異性体を
意味する。
ル、エチル、プロピル、ブチルおよびそれらの異性体を
意味する。
ハロゲンは、特に、弗素、塩素または臭素を包含す
る。
る。
低級アルカノイルは、前述した低級アルキルを有する （低級アルキル）基である。
アリールは、置換されていないまたはハロゲン、ヒド
ロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、モルホリノを包含
するアミノ、アシルオキシおよびアシルアミノおよびこ
れらのチオ同族体、低級アルキルスルホニルまたは低級
アルキルホスホニル、カルボキシ、低級アルコキシカル
ボニル、またはカルバミルまたは低級アルキルカルバミ
ルからなる群から選択された１また２個の置換されてい
るフエニルである。
ロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、モルホリノを包含
するアミノ、アシルオキシおよびアシルアミノおよびこ
れらのチオ同族体、低級アルキルスルホニルまたは低級
アルキルホスホニル、カルボキシ、低級アルコキシカル
ボニル、またはカルバミルまたは低級アルキルカルバミ
ルからなる群から選択された１また２個の置換されてい
るフエニルである。
アルアルキルは、１〜４個の炭素原子のアルキレニル
によって結合したアリールである。
によって結合したアリールである。
式（Ｉ）の適当な化合物は、遊離塩基の形態、可能で
ある場合は塩基塩の形態および酸付加塩の形態で有用で
ある。これらの３つの形態は、何れも本発明の範囲内に
ある。実際に、塩形態の使用は、塩基形態の使用に等し
い。本発明の範囲に包含される薬学的に許容し得る塩
は、それぞれ塩酸塩、硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などを
与える塩酸および硫酸のような鉱酸およびエタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸な
どのような有機酸から誘導されたものまたは適当な有機
および無機塩基のような塩基から誘導されたものであ
る。本発明の化合物の塩を形成するのに適した適当な無
機塩基の例は、アンモニア、ナトリウム、リチウム、カ
リウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、亜
鉛などの水酸化物、炭酸塩および重炭酸塩を包含する。
ある場合は塩基塩の形態および酸付加塩の形態で有用で
ある。これらの３つの形態は、何れも本発明の範囲内に
ある。実際に、塩形態の使用は、塩基形態の使用に等し
い。本発明の範囲に包含される薬学的に許容し得る塩
は、それぞれ塩酸塩、硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などを
与える塩酸および硫酸のような鉱酸およびエタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸な
どのような有機酸から誘導されたものまたは適当な有機
および無機塩基のような塩基から誘導されたものであ
る。本発明の化合物の塩を形成するのに適した適当な無
機塩基の例は、アンモニア、ナトリウム、リチウム、カ
リウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、亜
鉛などの水酸化物、炭酸塩および重炭酸塩を包含する。
塩は、また、適当な有機塩基を使用して形成すること
もできる。本発明の化合物と薬学的に許容し得る塩基付
加塩を形成するのに適した塩基は、非毒性であってそし
てこのような塩を形成するのに十分な強さの有機塩基を
包含する。これらの有機塩基は、当業者によって容易に
理解される範囲のものである。単に説明するために示す
ものであるが、これらの級は、モノ−、ジ−およびトリ
アルキルアミン例えばメチルアミン、ジメチルアミンお
よびトリエチルアミン、モノ−、ジ−またはトリヒドロ
キシアルキルアミン例えばモノ−、ジ−およびトリエタ
ノールアミン、アミノ酸例えばアルギニンおよびリジ
ン、グアニジン、Ｎ−メチルグルコサミン、Ｎ−メチル
グルカミン、Ｌ−グルタミン、Ｎ−メチルピペラジン、
モルホリン、エチレンジアミン、Ｎ−ベンジルフエネチ
ルアミン、トリヒドロキシメチルアミノメタンなどのを
包含する〔例えば、“Pharmaceutical Salts"J.Pharm.S
ci、66（１）:1〜19（1977）を参照されたい〕。
もできる。本発明の化合物と薬学的に許容し得る塩基付
加塩を形成するのに適した塩基は、非毒性であってそし
てこのような塩を形成するのに十分な強さの有機塩基を
包含する。これらの有機塩基は、当業者によって容易に
理解される範囲のものである。単に説明するために示す
ものであるが、これらの級は、モノ−、ジ−およびトリ
アルキルアミン例えばメチルアミン、ジメチルアミンお
よびトリエチルアミン、モノ−、ジ−またはトリヒドロ
キシアルキルアミン例えばモノ−、ジ−およびトリエタ
ノールアミン、アミノ酸例えばアルギニンおよびリジ
ン、グアニジン、Ｎ−メチルグルコサミン、Ｎ−メチル
グルカミン、Ｌ−グルタミン、Ｎ−メチルピペラジン、
モルホリン、エチレンジアミン、Ｎ−ベンジルフエネチ
ルアミン、トリヒドロキシメチルアミノメタンなどのを
包含する〔例えば、“Pharmaceutical Salts"J.Pharm.S
ci、66（１）:1〜19（1977）を参照されたい〕。
上記塩基性化合物の酸付加塩は、化合物（Ｉ）の遊離
塩基を適当な酸または塩基を含有する水溶液または水性
アルコール溶液または他の適当な溶解に溶解し次に溶液
を蒸発することにより塩を単離することによって、また
は、反応を有機溶剤中で行うようにして式（Ｉ）の遊離
塩基を酸し反応させるかまたは酸性基を有する化合物
（Ｉ）を塩基と反応させることによって製造される。後
者の場合においては、塩を直接析出させるかまたは溶液
の濃縮によって得ることができる。
塩基を適当な酸または塩基を含有する水溶液または水性
アルコール溶液または他の適当な溶解に溶解し次に溶液
を蒸発することにより塩を単離することによって、また
は、反応を有機溶剤中で行うようにして式（Ｉ）の遊離
塩基を酸し反応させるかまたは酸性基を有する化合物
（Ｉ）を塩基と反応させることによって製造される。後
者の場合においては、塩を直接析出させるかまたは溶液
の濃縮によって得ることができる。
本発明の化合物は、不斉炭素原子を含有することがで
きる。このように、可能である場合は、本発明は個々の
立体異性体およびその混合物を包含する。個々の異性体
は、当該技術において知られている方法によって製造ま
たは単離することができる。
きる。このように、可能である場合は、本発明は個々の
立体異性体およびその混合物を包含する。個々の異性体
は、当該技術において知られている方法によって製造ま
たは単離することができる。
本明細書に記載したような腫瘍細胞を増感するのに有
用な好適な化合物は、前述したような式（Ｉ）の化合物
である。
用な好適な化合物は、前述したような式（Ｉ）の化合物
である。
同様に、前述したような腫瘍細胞を増感するのに有用
な好適な化合物は、前述したような式（II）の化合物で
ある。また、本発明は、以下の明細書の実施例に見出さ
れるような好適な化合物に関するものである。
な好適な化合物は、前述したような式（II）の化合物で
ある。また、本発明は、以下の明細書の実施例に見出さ
れるような好適な化合物に関するものである。
治療法および薬学的組成物のより好適な化合物は、X1
がOHである化合物である。
がOHである化合物である。
本明細書に記載したような低酸素腫瘍細胞を放射線増
感するのに有用なより好適な化合物は、3,4−ジヒドロ
−５−メチル−１（2H）−イソキノリノンである。
感するのに有用なより好適な化合物は、3,4−ジヒドロ
−５−メチル−１（2H）−イソキノリノンである。
本発明の組成物における式（II）として定義される化
合物の中で、もっとも好適な化合物は、 ４−ブロモ−５−メチル−１（2H）−イソキノリノン
および ４−ブロモ−５−ヒドロキシ−２（2H）−イソキノリ
ノン である。
合物の中で、もっとも好適な化合物は、 ４−ブロモ−５−メチル−１（2H）−イソキノリノン
および ４−ブロモ−５−ヒドロキシ−２（2H）−イソキノリ
ノン である。
式（Ｉ）の化合物のあるものは、既知でありそして入
手することができる。前述したような新規な化合物は、
既知で商業的に入手できる出発物質から既知方法によっ
て製造することができまたは文献における既知の方法に
よって製造することができる。
手することができる。前述したような新規な化合物は、
既知で商業的に入手できる出発物質から既知方法によっ
て製造することができまたは文献における既知の方法に
よって製造することができる。
ある得る場合は、式（Ｉ）の化合物の互変異性体が本
発明の範囲に包含されるということを理解すべきであ
る。例えば、次の化合物に注目されたい。
発明の範囲に包含されるということを理解すべきであ
る。例えば、次の化合物に注目されたい。
または 温血動物宿主における腫瘍細胞を増感するために使用
される式（Ｉ）の化合物の処方および投与は、典型的に
は、ヒト患者の放射線治療において使用される。しかし
ながら、式（Ｉ）の化合物は、また、他の温血動物にお
ける腫瘍細胞を増感するために使用することができる。
される式（Ｉ）の化合物の処方および投与は、典型的に
は、ヒト患者の放射線治療において使用される。しかし
ながら、式（Ｉ）の化合物は、また、他の温血動物にお
ける腫瘍細胞を増感するために使用することができる。
本発明は、低酸素腫瘍に限定されることを意味しない
けれども、その利用はこのような腫瘍を包含する。低酸
素症は、すべての型の充実性悪性新生物に関係があると
考えられている。それ故に、本発明の化合物は、新成形
上皮細胞、内皮細胞、結合組織細胞、骨細胞、筋肉細
胞、神経細胞および脳細胞を放射線増感するために使用
することができる。放射線増感することのできる癌腫お
よび肉腫の例は、上皮細胞、肺胞上皮細胞、基底細胞、
基底偏平細胞、頚部、腎臓、肝臓、ハートル（Hurthl
e）、ルツケ（Lucke）、粘液性およびウオーカー癌腫の
ような癌膜およびアベルネシー（Abernathy）、峰窩性
軟部、砂部、ブドウ状、脳様、子宮内膜間質、ユーイン
グ（Ewing）束状、巨細胞、リンパ、イエンセン（Jense
n）、正常皮質、骨原生、カポジー（Kapsi）、髄様およ
び滑液膜肉腫のような肉腫を包含する。他の放射線増感
剤で放射線増感された腫瘍の具体的な例は、Adams G.E.
〔Cancer:A Comprehensive Treatise（F.Becker ed）６
巻181〜223頁、Plenum、New York、1977〕によって報告
されている。
けれども、その利用はこのような腫瘍を包含する。低酸
素症は、すべての型の充実性悪性新生物に関係があると
考えられている。それ故に、本発明の化合物は、新成形
上皮細胞、内皮細胞、結合組織細胞、骨細胞、筋肉細
胞、神経細胞および脳細胞を放射線増感するために使用
することができる。放射線増感することのできる癌腫お
よび肉腫の例は、上皮細胞、肺胞上皮細胞、基底細胞、
基底偏平細胞、頚部、腎臓、肝臓、ハートル（Hurthl
e）、ルツケ（Lucke）、粘液性およびウオーカー癌腫の
ような癌膜およびアベルネシー（Abernathy）、峰窩性
軟部、砂部、ブドウ状、脳様、子宮内膜間質、ユーイン
グ（Ewing）束状、巨細胞、リンパ、イエンセン（Jense
n）、正常皮質、骨原生、カポジー（Kapsi）、髄様およ
び滑液膜肉腫のような肉腫を包含する。他の放射線増感
剤で放射線増感された腫瘍の具体的な例は、Adams G.E.
〔Cancer:A Comprehensive Treatise（F.Becker ed）６
巻181〜223頁、Plenum、New York、1977〕によって報告
されている。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、患者に経口的または非
経口的（静脈内的、皮下的、筋肉内的、骨髄内的、腹腔
内的など）に投与することができる。しかしながら、ヒ
ト投与のための好適な方法は、静脈内的投与である。非
経口的に投与する場合は、化合物は、通常、薬学的に許
容し得るベヒクルを使用して注射できる単位投与形態
（溶液、懸濁液、乳濁液）に処方される。このようなベ
ヒクルは、典型的には、非毒性および非治療性である。
このようなベヒクルの例は、水、水性ベヒクル例えば生
理学的食塩水、リンゲル溶液、デキストロース溶液およ
びハンクス溶液および非水性ベヒクル例えば不揮発性油
（とうもろこし油、綿実油、落花生油および胡麻油）、
オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルであ
る。滅菌された生理学的食塩水が好適なベヒクルであり
そして化合物は、すべての予知できる必要生を満足する
溶液を製造するのに十分な水溶性である。ベヒクルは、
溶解性、等張性および化学的安定性を強化する物質例え
ば抗酸化剤、緩衝剤および防腐剤のような添加物質の小
量を含有することができる。経口的（または直腸的）に
投与する場合、化合物は、通常、錠剤、カプセル、坐剤
またはカシエーのような単位投与形態に処方される。こ
のような処方は、典型的には、固体、半固体または液状
の担体または希釈剤を包含する。希釈剤およびベヒクル
の例は、ラクトース、デキストロース、シユクロース、
ソルビトール、マンニトール、澱粉、アラビアゴム、燐
酸カルシウム、鉱油、ココアバター、テオブロマの油、
アジネート、トラガカントゴム、ゼラチン、シロツプ、
メチルセルロース、ポリオキシエチレンソルビタンモノ
ラウレート、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピル
ヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネ
シウムである。
経口的（静脈内的、皮下的、筋肉内的、骨髄内的、腹腔
内的など）に投与することができる。しかしながら、ヒ
ト投与のための好適な方法は、静脈内的投与である。非
経口的に投与する場合は、化合物は、通常、薬学的に許
容し得るベヒクルを使用して注射できる単位投与形態
（溶液、懸濁液、乳濁液）に処方される。このようなベ
ヒクルは、典型的には、非毒性および非治療性である。
このようなベヒクルの例は、水、水性ベヒクル例えば生
理学的食塩水、リンゲル溶液、デキストロース溶液およ
びハンクス溶液および非水性ベヒクル例えば不揮発性油
（とうもろこし油、綿実油、落花生油および胡麻油）、
オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルであ
る。滅菌された生理学的食塩水が好適なベヒクルであり
そして化合物は、すべての予知できる必要生を満足する
溶液を製造するのに十分な水溶性である。ベヒクルは、
溶解性、等張性および化学的安定性を強化する物質例え
ば抗酸化剤、緩衝剤および防腐剤のような添加物質の小
量を含有することができる。経口的（または直腸的）に
投与する場合、化合物は、通常、錠剤、カプセル、坐剤
またはカシエーのような単位投与形態に処方される。こ
のような処方は、典型的には、固体、半固体または液状
の担体または希釈剤を包含する。希釈剤およびベヒクル
の例は、ラクトース、デキストロース、シユクロース、
ソルビトール、マンニトール、澱粉、アラビアゴム、燐
酸カルシウム、鉱油、ココアバター、テオブロマの油、
アジネート、トラガカントゴム、ゼラチン、シロツプ、
メチルセルロース、ポリオキシエチレンソルビタンモノ
ラウレート、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピル
ヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネ
シウムである。
被処理体に投与される化合物の量は、処理される悪性
の新生物を放射線増感するのに十分なそして毒性作用を
誘出する量以下の量である。この量は、腫瘍の型、処理
される被処理体の種類、企図された適用投与および被処
理体の体重または体表面によってきまってくる。この量
は、当該技術に精通した医師によって決定され得る。放
射線は、種々の異なる分割照射法でヒトに照射すること
ができる。即ち、全体の放射線線量を数日〜数週の期間
にわたって小量ずつ与えることができる。これらは、お
そらく、６週間まで毎日の（即ち１週間当たり５回の）
照射から４〜６週間の間１週間に１回の照射まで変化さ
せる。本発明の式（Ｉ）の化合物の個々の投与量は、そ
れぞれ放射線処理前に与えられそしておそらく0.01〜20
ミリモル/kgそして通常0.1〜２ミリモル/kgの範囲にあ
る。
の新生物を放射線増感するのに十分なそして毒性作用を
誘出する量以下の量である。この量は、腫瘍の型、処理
される被処理体の種類、企図された適用投与および被処
理体の体重または体表面によってきまってくる。この量
は、当該技術に精通した医師によって決定され得る。放
射線は、種々の異なる分割照射法でヒトに照射すること
ができる。即ち、全体の放射線線量を数日〜数週の期間
にわたって小量ずつ与えることができる。これらは、お
そらく、６週間まで毎日の（即ち１週間当たり５回の）
照射から４〜６週間の間１週間に１回の照射まで変化さ
せる。本発明の式（Ｉ）の化合物の個々の投与量は、そ
れぞれ放射線処理前に与えられそしておそらく0.01〜20
ミリモル/kgそして通常0.1〜２ミリモル/kgの範囲にあ
る。
放射線感受性は腫瘍中の投与化合物の濃度に直接関係
するので、化合物は、理想的には、低酸素細胞中の化合
物のピーク濃度が腫瘍を放射線にさらす時間に関係する
予定した時間に生ずるような時間に投与される。この時
間は、化合物を投与する方法、使用される特定の投与形
態、腫瘍の型および患者の種類によってきまってくる。
静脈内投与は、典型的には、最高の放射線増感を与える
ために、放射線応答に先立つ約1/2〜１時間前に行われ
る。経口的投与は、化合物がはじめに胃腸障壁を通過し
なければならないために、若干長い遅れを必要とする。
するので、化合物は、理想的には、低酸素細胞中の化合
物のピーク濃度が腫瘍を放射線にさらす時間に関係する
予定した時間に生ずるような時間に投与される。この時
間は、化合物を投与する方法、使用される特定の投与形
態、腫瘍の型および患者の種類によってきまってくる。
静脈内投与は、典型的には、最高の放射線増感を与える
ために、放射線応答に先立つ約1/2〜１時間前に行われ
る。経口的投与は、化合物がはじめに胃腸障壁を通過し
なければならないために、若干長い遅れを必要とする。
実施例 以下の実施例は、更に、本発明の化合物およびそれら
を合成および使用する方法を説明するために示すもので
ある。これらの実施例は、何れの点においても本発明を
限定することを企図するものではない。
を合成および使用する方法を説明するために示すもので
ある。これらの実施例は、何れの点においても本発明を
限定することを企図するものではない。
実施例 １ 1,5−ジヒドロキシイソキノリン 商業的に入手できる。エタノールから再結晶した。融
点279〜281゜。
点279〜281゜。
実施例 ２ 3,4−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１（2H）−イソキノ
リノン HOAc 500ml中の1,5−ジヒドロキシイソキノリン10.0
g（62.0ミリモル）および20％Pd−C 2gの混合物を、室
温で必要な量の水素が吸収されるまで水素添加する。溶
液を過しそして濃縮する。得られた固体を水（200m
l）から再結晶して生成物8.74g（86％）を得た。融点19
5〜198゜。
リノン HOAc 500ml中の1,5−ジヒドロキシイソキノリン10.0
g（62.0ミリモル）および20％Pd−C 2gの混合物を、室
温で必要な量の水素が吸収されるまで水素添加する。溶
液を過しそして濃縮する。得られた固体を水（200m
l）から再結晶して生成物8.74g（86％）を得た。融点19
5〜198゜。
実施例 ３ 3,4−ジヒドロ−５−（２−オキシラニルメトキシ）−
１（2H）−イソキノリノン メタノール360ml中のナトリウムメトキシド（ナトリ
ウム2.4g（106ミリモル）から製造した）の溶液に、3,4
−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１（2H）−イソキノリノ
ン14.5g（106ミリモル）を加える。次に、メタノール25
0ml中のエピクロロヒドリン22.2gを、55゜で滴下するよ
うにして加える。18時間後に、更にエピクロロヒドリン
5gを加えそして混合物を２時間以上撹拌する。反応混合
物を冷却し次に濃縮する。残留物を、クロマトグラフイ
ー処理（SiO2、クロロホルム／メタノール 8:1）して
所望の生成物7.9g（34％）を得た。クロロホルムからの
再結晶によって分析用の試料を得る。融点165〜166゜。
１（2H）−イソキノリノン メタノール360ml中のナトリウムメトキシド（ナトリ
ウム2.4g（106ミリモル）から製造した）の溶液に、3,4
−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１（2H）−イソキノリノ
ン14.5g（106ミリモル）を加える。次に、メタノール25
0ml中のエピクロロヒドリン22.2gを、55゜で滴下するよ
うにして加える。18時間後に、更にエピクロロヒドリン
5gを加えそして混合物を２時間以上撹拌する。反応混合
物を冷却し次に濃縮する。残留物を、クロマトグラフイ
ー処理（SiO2、クロロホルム／メタノール 8:1）して
所望の生成物7.9g（34％）を得た。クロロホルムからの
再結晶によって分析用の試料を得る。融点165〜166゜。
実施例 ４ 3,4−ジヒドロ−５−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピ
ペリンジニル）プロポキシ〕−（2H）−イソキノリノン 3,4−ジヒドロ−５−（２−オキシラニルメトキシ）
−１（2H）−イソキノリン3.0g（13.7ミリモル）、ピペ
リジン1.4g（13.7ミリモル）およびエタノール30mlの混
合物を、５時間加熱還流する。混合物を濃縮しそして残
留物をエタノール／アセトン（2/3）から再結晶させて
所望の生成物2.78g（67％）を得る。融点162〜164゜。
ペリンジニル）プロポキシ〕−（2H）−イソキノリノン 3,4−ジヒドロ−５−（２−オキシラニルメトキシ）
−１（2H）−イソキノリン3.0g（13.7ミリモル）、ピペ
リジン1.4g（13.7ミリモル）およびエタノール30mlの混
合物を、５時間加熱還流する。混合物を濃縮しそして残
留物をエタノール／アセトン（2/3）から再結晶させて
所望の生成物2.78g（67％）を得る。融点162〜164゜。
実施例 ５ 3,4−ジヒドロ−５−メトキシ−１（2H）−イソキノリ
ノン 2N NaOH 35mlおよびメタノール70ml中の3,4−ジヒド
ロ−５−ヒドロキシ−１（2H）−イソキノリノン5.5g
（33.7ミリモル）の還流溶液に、硫酸ジメチル4mlを加
える。２時間の間隔で更にNaOHおよび硫酸ジメチルを加
えそして反応混合物を一夜還流条件下で加熱する。混合
物を濃縮し、水300mlでうすめ次に濃硫酸で酸性（pH2〜
３）にする。形成した固体を集めそして乾燥して次の工
程に対して十分に純粋な物質5.3g（89％）を得た。アセ
トンから再結晶によって、分析用の試料を得る。融点14
7〜149゜。
ノン 2N NaOH 35mlおよびメタノール70ml中の3,4−ジヒド
ロ−５−ヒドロキシ−１（2H）−イソキノリノン5.5g
（33.7ミリモル）の還流溶液に、硫酸ジメチル4mlを加
える。２時間の間隔で更にNaOHおよび硫酸ジメチルを加
えそして反応混合物を一夜還流条件下で加熱する。混合
物を濃縮し、水300mlでうすめ次に濃硫酸で酸性（pH2〜
３）にする。形成した固体を集めそして乾燥して次の工
程に対して十分に純粋な物質5.3g（89％）を得た。アセ
トンから再結晶によって、分析用の試料を得る。融点14
7〜149゜。
実施例 ６ ５−（アセチルオキシ）−3,4−ジヒドロ−１（2H）−
イソキノリノン DMF 20ml中の3,4−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１（2
H）−イソキノリノン2.0g（12.3ミリモル）、K2CO3 2.0
g（52ミリモル）および酢酸無水物0.75gの混合物を、室
温で2.5日撹拌する。次に、混合物を70〜80゜に加温し
そして更に酢酸無水物1.5gを加えそして撹拌を４時間つ
づける。反応混合物を、水250mlに注加しそして得られ
た固体を集め、水で洗滌し次に空気乾燥する。それを、
EtOHから再結晶しそして次にクロマトグラフイー処理
（SiO2、塩化メチレン/MeOH 9:1）して生成物0.72g（29
％）を得た。融点189〜193゜。
イソキノリノン DMF 20ml中の3,4−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１（2
H）−イソキノリノン2.0g（12.3ミリモル）、K2CO3 2.0
g（52ミリモル）および酢酸無水物0.75gの混合物を、室
温で2.5日撹拌する。次に、混合物を70〜80゜に加温し
そして更に酢酸無水物1.5gを加えそして撹拌を４時間つ
づける。反応混合物を、水250mlに注加しそして得られ
た固体を集め、水で洗滌し次に空気乾燥する。それを、
EtOHから再結晶しそして次にクロマトグラフイー処理
（SiO2、塩化メチレン/MeOH 9:1）して生成物0.72g（29
％）を得た。融点189〜193゜。
実施例 ７ 3,4−ジヒドロ−５−（フエニルメトキシ）−１（2H）
−イソキノリノン エタノール30ml中の3,4−ジヒドロ−５−ヒドロキシ
−１（2H）−イソキノリン2.4g（14.7ミリモル）および
炭酸セシウム2.5gの混合物に、臭化ベンジル2.5g（15.0
ミリモル）を加える。混合物を、室温で18時間撹拌す
る。次に、更に、炭酸セシウム2.5gおよび臭化ベンジル
2.5gを加え次に混合物を４時間還流条件下で加熱する。
反応混合物を、水とエーテルとの間に分配し、エーテル
層を過し（固体を除去し）、乾燥（MgSO4）し次に濃
縮する。残留物をヘキサンに溶解し、過し、濃縮し次
に残留物をエタノールから結晶化させて所望の生成物3.
01g（81％）を得る。融点171〜173゜。
−イソキノリノン エタノール30ml中の3,4−ジヒドロ−５−ヒドロキシ
−１（2H）−イソキノリン2.4g（14.7ミリモル）および
炭酸セシウム2.5gの混合物に、臭化ベンジル2.5g（15.0
ミリモル）を加える。混合物を、室温で18時間撹拌す
る。次に、更に、炭酸セシウム2.5gおよび臭化ベンジル
2.5gを加え次に混合物を４時間還流条件下で加熱する。
反応混合物を、水とエーテルとの間に分配し、エーテル
層を過し（固体を除去し）、乾燥（MgSO4）し次に濃
縮する。残留物をヘキサンに溶解し、過し、濃縮し次
に残留物をエタノールから結晶化させて所望の生成物3.
01g（81％）を得る。融点171〜173゜。
実施例 ８ ５−アミノ−１（2H）−イソキノリノン HOAc 100ml中の５−ニトロイソキノリノン4.0g（21ミ
リモル）および５％Pd−C 0.5gの混合物を、室温で18時
間水素添加（３気圧）する。混合物を過しそして濃縮
して固体を得る。この固体をエタノール（50ml）に溶解
しそして飽和エタノール性HCl 10mlを加える。溶液を冷
却しそして得られた固体を集める。それに水を溶解しそ
して溶液を濃NH4OH 100mlで中和する。沈殿を集め、熱
メタノール150mlに溶解し、木炭で処理し、過しそし
て水でうすめる。冷却によって、所望の生成物1.10g（3
2％）を得た。融点258〜259゜。
リモル）および５％Pd−C 0.5gの混合物を、室温で18時
間水素添加（３気圧）する。混合物を過しそして濃縮
して固体を得る。この固体をエタノール（50ml）に溶解
しそして飽和エタノール性HCl 10mlを加える。溶液を冷
却しそして得られた固体を集める。それに水を溶解しそ
して溶液を濃NH4OH 100mlで中和する。沈殿を集め、熱
メタノール150mlに溶解し、木炭で処理し、過しそし
て水でうすめる。冷却によって、所望の生成物1.10g（3
2％）を得た。融点258〜259゜。
実施例 ９ ５−アミノ−3,4−ジヒドロ−１（2H）−イソキノリノ
ンモノ塩酸塩 エタノール1.7中の５−ニトロイソキノリノン19.0g
（119ミリモル）および５％のPd−C 1.0gの混合物を、
室温で2.1時間水素添加（３気圧）する。次に、20％Pd
−C 4.0gを加えそして水素添加をつづける。19.8時間後
に、更に20％Pd−C 2.0gを加える。40時間の終わりに、
反応混合物を過しそして濃縮する。残留物をエタノー
ル／ヘキサンから再結晶させて更に反応させるのに適し
た生成物13.4g（70％）を得た。試料をエタノールに溶
解し次いでエタノール/HClの飽和溶液で処理し、冷却し
そして得られた塩酸塩を集めることによって分析用試料
を得る。融点284〜302゜。
ンモノ塩酸塩 エタノール1.7中の５−ニトロイソキノリノン19.0g
（119ミリモル）および５％のPd−C 1.0gの混合物を、
室温で2.1時間水素添加（３気圧）する。次に、20％Pd
−C 4.0gを加えそして水素添加をつづける。19.8時間後
に、更に20％Pd−C 2.0gを加える。40時間の終わりに、
反応混合物を過しそして濃縮する。残留物をエタノー
ル／ヘキサンから再結晶させて更に反応させるのに適し
た生成物13.4g（70％）を得た。試料をエタノールに溶
解し次いでエタノール/HClの飽和溶液で処理し、冷却し
そして得られた塩酸塩を集めることによって分析用試料
を得る。融点284〜302゜。
実施例 10 3,4−ジヒドロ−５−〔（フエニルメチル）アミノ〕−
１（2H）−イソキノリノン THF 10ml中の５−アミノ−3,4−ジヒドロ−１（2H）
−イソキノリノンモノ塩酸塩2.0g（12.3ミリモル）の溶
液に、臭化ベンジル2.6g（14.76ミリモル）およびトリ
エチルアミン2mlを加える。混合物を６時間加熱還流し
次に氷水に注加しそしてエーテルで抽出する。エーテル
抽出液を、水で洗滌し、乾燥（MgSO4）し次に濃縮す
る。残留物を、クロマトグラフイー処理（SiO2、エーテ
ル−エーテル／メタノール10:1）してジベンジル化生成
物0.6gおよび所望のモノベンジル化生成物0.95g（31
％）（エタノールからの結晶化後）を得た。融点142〜1
44゜。
１（2H）−イソキノリノン THF 10ml中の５−アミノ−3,4−ジヒドロ−１（2H）
−イソキノリノンモノ塩酸塩2.0g（12.3ミリモル）の溶
液に、臭化ベンジル2.6g（14.76ミリモル）およびトリ
エチルアミン2mlを加える。混合物を６時間加熱還流し
次に氷水に注加しそしてエーテルで抽出する。エーテル
抽出液を、水で洗滌し、乾燥（MgSO4）し次に濃縮す
る。残留物を、クロマトグラフイー処理（SiO2、エーテ
ル−エーテル／メタノール10:1）してジベンジル化生成
物0.6gおよび所望のモノベンジル化生成物0.95g（31
％）（エタノールからの結晶化後）を得た。融点142〜1
44゜。
実施例 11 Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−１−オキソ−５−イソ
キノリン）アセトアミド ５−アミノ−3,4−ジヒドロ−１（2H）−イソキノリ
ノン1.0g（6.17ミリモル）に、酢酸無水物3mlを加えそ
して溶液を蒸気浴上で１時間加温する。それを氷水に注
加しそしてすべての物質が溶解するまで蒸気浴上で加熱
する。溶液を冷却し、固体を集め、水で洗滌しそして乾
燥して生成物0.7g（56％）を得る。融点224〜246゜。
キノリン）アセトアミド ５−アミノ−3,4−ジヒドロ−１（2H）−イソキノリ
ノン1.0g（6.17ミリモル）に、酢酸無水物3mlを加えそ
して溶液を蒸気浴上で１時間加温する。それを氷水に注
加しそしてすべての物質が溶解するまで蒸気浴上で加熱
する。溶液を冷却し、固体を集め、水で洗滌しそして乾
燥して生成物0.7g（56％）を得る。融点224〜246゜。
実施例 12 3,4−ジヒドロ−５−メチル−１（2H）−イソキノリノ
ン トランス−２−メチル−桂皮酸 H.Zimmmer、D.C.ArmbrusterおよびL.J.Trauth:J.Hete
rocyclic Chem.、3:232（1966）を参照されたい。
ン トランス−２−メチル−桂皮酸 H.Zimmmer、D.C.ArmbrusterおよびL.J.Trauth:J.Hete
rocyclic Chem.、3:232（1966）を参照されたい。
ｏ−トルアルデヒド35.1g（0.29モル）、酢酸無水物4
7.6g（0.46モル）および溶解しそして細かくした酢酸カ
リウム18g（0.174モル）の混合物を、155〜160゜で15分
それから165〜170゜で12時間加熱する。混合物を氷水１
でうすめそして蒸気蒸留して過剰のアルデヒドを除去
する。冷却して、黄色の固体を形成させる。この固体を
集め、水で洗滌し、クロロホルムに溶解し、木炭で処理
し次に過する。液を濃縮しそして残留物をエタノー
ル／エーテルから再結晶してトランス−２−メチル桂皮
酸16.5g（35％）を得た。融点173〜175゜。
7.6g（0.46モル）および溶解しそして細かくした酢酸カ
リウム18g（0.174モル）の混合物を、155〜160゜で15分
それから165〜170゜で12時間加熱する。混合物を氷水１
でうすめそして蒸気蒸留して過剰のアルデヒドを除去
する。冷却して、黄色の固体を形成させる。この固体を
集め、水で洗滌し、クロロホルムに溶解し、木炭で処理
し次に過する。液を濃縮しそして残留物をエタノー
ル／エーテルから再結晶してトランス−２−メチル桂皮
酸16.5g（35％）を得た。融点173〜175゜。
メチル−ベンゼンプロパン酸 W.E.BackmannおよびE.K.Raunio:J.Amer.Chem.Soc.、7
2:2530（1950）を参照されたい。
2:2530（1950）を参照されたい。
THF 200ml中のトランス−２−メチル桂皮酸14.5g（8.
95ミリモル）および５％Pd−C 1.0gの混合物を、室温で
水素添加（３気圧）する。混合物を過しそして淡黄色
の液を蒸発して次の工程に使用するのに適した黄褐色
の固体14.5gを得た。ｎ−ヘキサンからの再結晶によっ
て、分析用試料を得る。融点101〜103゜。
95ミリモル）および５％Pd−C 1.0gの混合物を、室温で
水素添加（３気圧）する。混合物を過しそして淡黄色
の液を蒸発して次の工程に使用するのに適した黄褐色
の固体14.5gを得た。ｎ−ヘキサンからの再結晶によっ
て、分析用試料を得る。融点101〜103゜。
2,3−ジヒドロ−４−メチル−1H−インデン−１−オン K.T.PottsおよびR.Robinson:J.Chem.Soc.、2466（195
5）を参照されたい。
5）を参照されたい。
塩化メチレン125ml中の２−メチル−ベンゼンプロパ
ン酸12.0g（73.2ミリモル）の溶液を、ポリ燐酸500gに
小量ずつ加える。混合物を蒸気浴上で６時間加熱しそし
て得られたオレンジ色の溶液を氷1.5でうすめる。固
体を集め、水で洗滌しそして空気乾燥して粗製物質7.2g
を得る。エタノール／水から再結晶させて所望の生成物
5.8gを得た。融点94〜97゜。もとの希釈した反応混合物
を塩化メチレンて抽出して、更にロツトを得る。全体の
採取は、7.7g（72％）であった。
ン酸12.0g（73.2ミリモル）の溶液を、ポリ燐酸500gに
小量ずつ加える。混合物を蒸気浴上で６時間加熱しそし
て得られたオレンジ色の溶液を氷1.5でうすめる。固
体を集め、水で洗滌しそして空気乾燥して粗製物質7.2g
を得る。エタノール／水から再結晶させて所望の生成物
5.8gを得た。融点94〜97゜。もとの希釈した反応混合物
を塩化メチレンて抽出して、更にロツトを得る。全体の
採取は、7.7g（72％）であった。
3,4−ジヒドロ−５−メチル−１（2H）−イソキノリノ
ン 2,3−ジヒドロ−４−メチル−1H−インデン−１−オ
ン4.7g（32.2ミリモル）およびトリクロロ酢酸53gの混
合物を、65゜に加熱する。得られた溶液に、ナトリウム
アジド4.2g（64.4ミリモル）を加えそして混合物を65℃
に18時間保持した。更にナトリウムアジド1.0gを加えそ
して加熱を更に４時間つづげる。混合物を、氷水200ml
でうすめそしてエーテルで抽出した。エーテル抽出液
を、水および飽和炭酸水素ナトリウムで洗滌し、乾燥
（MgSO4）し次に濃縮した。残留物を、クロマトグラフ
イー処理（SiO2、エーテル−エーテル／メタノール95/
5）した。得られた生成物を、トルエンから再結晶して
生成物2.45g（47％）を得た。融点141〜143゜。
ン 2,3−ジヒドロ−４−メチル−1H−インデン−１−オ
ン4.7g（32.2ミリモル）およびトリクロロ酢酸53gの混
合物を、65゜に加熱する。得られた溶液に、ナトリウム
アジド4.2g（64.4ミリモル）を加えそして混合物を65℃
に18時間保持した。更にナトリウムアジド1.0gを加えそ
して加熱を更に４時間つづげる。混合物を、氷水200ml
でうすめそしてエーテルで抽出した。エーテル抽出液
を、水および飽和炭酸水素ナトリウムで洗滌し、乾燥
（MgSO4）し次に濃縮した。残留物を、クロマトグラフ
イー処理（SiO2、エーテル−エーテル／メタノール95/
5）した。得られた生成物を、トルエンから再結晶して
生成物2.45g（47％）を得た。融点141〜143゜。
実施例 13 ５−〔ジメチルアミノメトキシ〕−3,4−ジヒドロ−１
（2H）−イソキノリノン 37％ホルムアルデヒド7.5g（85ミリモル）に、冷酢酸
10ml次いで40％水性ジメチルアミン7.5g（85ミリモル）
を加える。この溶液に、3,4−ジヒドロ−５−ヒドロキ
シ−１（2H）−イソキノリン3.0g（17.0ミリモル）を加
える。混合物を、室温に１時間保持し次に40゜で18時間
加熱する。冷却した混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム
500mlに注加しそして得られた固体を集め次にエタノー
ルから再結晶させて生成物0.95g（25％）を得た。融点1
51〜154゜。
（2H）−イソキノリノン 37％ホルムアルデヒド7.5g（85ミリモル）に、冷酢酸
10ml次いで40％水性ジメチルアミン7.5g（85ミリモル）
を加える。この溶液に、3,4−ジヒドロ−５−ヒドロキ
シ−１（2H）−イソキノリン3.0g（17.0ミリモル）を加
える。混合物を、室温に１時間保持し次に40゜で18時間
加熱する。冷却した混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム
500mlに注加しそして得られた固体を集め次にエタノー
ルから再結晶させて生成物0.95g（25％）を得た。融点1
51〜154゜。
実施例 14 ５−メトキシ−１（2H）−イソキノリノン メタノール80mlおよび水20ml中の1,5−ジヒドロキシ
イソキノリン3.0g（18.6ミリモル）に、50％水酸化ナト
リウム0.78g（39ミリモル）および硫酸ジメチル2mlを加
える。混合物を２時間還流下で加熱する。更に硫酸ジメ
チル4.0mlおよび50％水酸化ナトリウム10mlを加えそし
て還流を更に１時間つづける。混合物を、水200mlでう
すめそしてもとの容量の1/2に濃縮する。得られた固体
を集めそして水で洗滌する。エタノールから再結晶させ
て所望の生成物2.1g（64％）を得た。融点215〜217゜。
イソキノリン3.0g（18.6ミリモル）に、50％水酸化ナト
リウム0.78g（39ミリモル）および硫酸ジメチル2mlを加
える。混合物を２時間還流下で加熱する。更に硫酸ジメ
チル4.0mlおよび50％水酸化ナトリウム10mlを加えそし
て還流を更に１時間つづける。混合物を、水200mlでう
すめそしてもとの容量の1/2に濃縮する。得られた固体
を集めそして水で洗滌する。エタノールから再結晶させ
て所望の生成物2.1g（64％）を得た。融点215〜217゜。
実施例 15 ５−エチル−3,4−ジヒドロ−１（2H）−イソキノリノ
ン ２−エチルフエニルメチルプロパン二酸ジエチルエステ
ル ２−エチル安息香酸19.7g（131ミリモル）および塩化
チオニル100mlの混合物を、還流下で５時間加熱する。
反応混合物を濃縮し、トルエン50mlを加えそして混合物
を再び濃縮して最後の微量の塩化チオニルを除去する
（３回実施する）。得られた暗色の液体をDMF 50mlに溶
解しそして０゜で20分にわたって、DMF 250ml中のマロ
ン酸ジエチルナトリウムの溶液〔DMF 100ml中のマロン
酸ジエチル23.0g（143ミリモル）を、ｎ−ヘキサンで洗
滌しそしてDMF 150mlに懸濁したNaH（60％油分散液）5.
8g（145ミリモル）の懸濁液に加えることによって製造
した〕に小量ずつ加える。混合物を２時間にわたって室
温に加温し次に氷水500mlに注加しそしてエーテルで抽
出する。エーテル抽出液を、飽和塩化ナトリウムで洗滌
し、乾燥（MgSO4）し次に濃縮する。残留物をクロマト
グラフイー処理（SiO2、ｎ−ヘキサン−9:1のｎ−ヘキ
サン／エーテル）して、次の工程に使用するのに適した
無色の油16.5g（45％）を得た。
ン ２−エチルフエニルメチルプロパン二酸ジエチルエステ
ル ２−エチル安息香酸19.7g（131ミリモル）および塩化
チオニル100mlの混合物を、還流下で５時間加熱する。
反応混合物を濃縮し、トルエン50mlを加えそして混合物
を再び濃縮して最後の微量の塩化チオニルを除去する
（３回実施する）。得られた暗色の液体をDMF 50mlに溶
解しそして０゜で20分にわたって、DMF 250ml中のマロ
ン酸ジエチルナトリウムの溶液〔DMF 100ml中のマロン
酸ジエチル23.0g（143ミリモル）を、ｎ−ヘキサンで洗
滌しそしてDMF 150mlに懸濁したNaH（60％油分散液）5.
8g（145ミリモル）の懸濁液に加えることによって製造
した〕に小量ずつ加える。混合物を２時間にわたって室
温に加温し次に氷水500mlに注加しそしてエーテルで抽
出する。エーテル抽出液を、飽和塩化ナトリウムで洗滌
し、乾燥（MgSO4）し次に濃縮する。残留物をクロマト
グラフイー処理（SiO2、ｎ−ヘキサン−9:1のｎ−ヘキ
サン／エーテル）して、次の工程に使用するのに適した
無色の油16.5g（45％）を得た。
エタノール100ml中の上記のケトン13.4g（45.9ミリモ
ル）および20％Pd−C 2.0gの混合物を、２当量の水素が
吸収されるまで、室温で水素添加する。混合物を過し
そして濃縮する。残留物を、クロマトグラフイー処理
（SiO2、ヘキサン−9:1のｎ−ヘキサン／エーテル）し
て、無色の油として２−エチルフエニルメチルプロパン
二酸ジエチルエステル3.5g（27％）を得た。
ル）および20％Pd−C 2.0gの混合物を、２当量の水素が
吸収されるまで、室温で水素添加する。混合物を過し
そして濃縮する。残留物を、クロマトグラフイー処理
（SiO2、ヘキサン−9:1のｎ−ヘキサン／エーテル）し
て、無色の油として２−エチルフエニルメチルプロパン
二酸ジエチルエステル3.5g（27％）を得た。
２−エチルベンゼンプロパン酸 ２−エチルフエニルメチルプロパン二酸ジエチルエス
テル2.2g（7.9ミリモル）および6N HCl 100mlの混合物
を、還流下で18時間加熱する。混合物を冷却しそして
過して固体1.1gを得る。トルエン/n−ヘキサンから再結
晶させて、融点87〜91゜の２−エチルベンゼンプロパン
酸を得た。
テル2.2g（7.9ミリモル）および6N HCl 100mlの混合物
を、還流下で18時間加熱する。混合物を冷却しそして
過して固体1.1gを得る。トルエン/n−ヘキサンから再結
晶させて、融点87〜91゜の２−エチルベンゼンプロパン
酸を得た。
2,3−ジヒドロ−４−エチル−1H−インデン−１−オン ２−エチルベンゼンプロパン酸1.5g（8.4ミリモル）
およびポリ燐酸20mlの混合物を、85〜90゜で３時間加熱
する。このオレンジ色の溶液を、氷水300mlに加えそし
て１時間撹拌する。固体を集めて次の工程に適した物質
1.1gを得た。トルエン/n−ヘキサンからの再結晶によっ
て分析用試料を得る。融点64〜66゜。
およびポリ燐酸20mlの混合物を、85〜90゜で３時間加熱
する。このオレンジ色の溶液を、氷水300mlに加えそし
て１時間撹拌する。固体を集めて次の工程に適した物質
1.1gを得た。トルエン/n−ヘキサンからの再結晶によっ
て分析用試料を得る。融点64〜66゜。
５−エチル−3,4−ジヒドロ−１（2H）−イソキノリノ
ン 2,3−ジヒドロ−４−エチル−1H−インデン−１−オ
ン0.9g（5.63ミリモル）およびトリクロロ酢酸20gの混
合物を、60〜65℃で30分加熱する。これに、ナトリウム
アジド2.5g（38.3ミリモル）を加えそして混合物を窒素
下において60〜65℃で18時間加熱する。それを、氷水20
0mlに注加しそして塩化メチレンで抽出する。有機層を
飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗滌
し、乾燥（MgSO4）し次に濃縮する。残留物を純粋な塩
化メチレン〜19:1の塩化メチレン−メタノールの勾配溶
離剤を使用してクロマトグラフイー（SiO2）処理して固
体を得次にこれを98:1の塩化メチレン−メタノールを使
用して再クロマトグラフイー処理する。トルエン／ヘキ
サンから再結晶して生成物0.21g（21％）を得る。融点1
23〜126゜。
ン 2,3−ジヒドロ−４−エチル−1H−インデン−１−オ
ン0.9g（5.63ミリモル）およびトリクロロ酢酸20gの混
合物を、60〜65℃で30分加熱する。これに、ナトリウム
アジド2.5g（38.3ミリモル）を加えそして混合物を窒素
下において60〜65℃で18時間加熱する。それを、氷水20
0mlに注加しそして塩化メチレンで抽出する。有機層を
飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗滌
し、乾燥（MgSO4）し次に濃縮する。残留物を純粋な塩
化メチレン〜19:1の塩化メチレン−メタノールの勾配溶
離剤を使用してクロマトグラフイー（SiO2）処理して固
体を得次にこれを98:1の塩化メチレン−メタノールを使
用して再クロマトグラフイー処理する。トルエン／ヘキ
サンから再結晶して生成物0.21g（21％）を得る。融点1
23〜126゜。
実施例 16 ５−クロロ−3,4−ジヒドロ−１（2H）−イソキノリノ
ン ３−（２−クロロフエニル）−プロパン酸 THF 200ml中、３′−クロロ桂皮酸25.0g（137ミリモ
ル）の溶液を、Ra/Ni 2gを使用して３気圧で16時間水素
添加する。次に、更にRa/Ni 1.5gを加えそして反応を更
に２時間つづける。溶液を過し次に濃縮して次の工程
に使用するのに適した物質23.2g（92％）を得体。試料
3.0gをトルエンから再結晶して分析溶の試料1.6g（回収
率53％）を得た。融点97〜99゜。
ン ３−（２−クロロフエニル）−プロパン酸 THF 200ml中、３′−クロロ桂皮酸25.0g（137ミリモ
ル）の溶液を、Ra/Ni 2gを使用して３気圧で16時間水素
添加する。次に、更にRa/Ni 1.5gを加えそして反応を更
に２時間つづける。溶液を過し次に濃縮して次の工程
に使用するのに適した物質23.2g（92％）を得体。試料
3.0gをトルエンから再結晶して分析溶の試料1.6g（回収
率53％）を得た。融点97〜99゜。
ポリ燐酸200mlおよび３−（２−クロロフエニル）−
プロパン酸23.6g（128ミリモル）の混合物を、蒸気浴上
で６時間加熱する。混合物を冷却し、水500mlでうすめ
そして得られた固体を集める。この固体を、エーテルと
飽和重炭酸ナトリウムとの間に分配し、エーテル層を分
離し、乾燥（MgSO4）し次に濃縮して固体を得る。この
固体をエーテル／ヘキサンから結晶化させて４−クロロ
−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１−オン7.8g（37
％）を得た。融点89〜92゜。
プロパン酸23.6g（128ミリモル）の混合物を、蒸気浴上
で６時間加熱する。混合物を冷却し、水500mlでうすめ
そして得られた固体を集める。この固体を、エーテルと
飽和重炭酸ナトリウムとの間に分配し、エーテル層を分
離し、乾燥（MgSO4）し次に濃縮して固体を得る。この
固体をエーテル／ヘキサンから結晶化させて４−クロロ
−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１−オン7.8g（37
％）を得た。融点89〜92゜。
５−クロロ−3,4−ジヒドロ−１（2H）−イソキノリノ
ン 65゜に前もって加熱したトリクロロ酢酸100gに、４−
クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１−オン7.5g
（45.0ミリモル）を加える。混合物を、0.5時間撹拌
し、そして次にナトリウムアジド4.0g（62ミリモル）を
加える。加熱を18時間つづけ、氷水500mlを加えそして
混合物をエーテルで抽出する。エーテル抽出液を水、飽
和K2CO3で洗滌し、乾燥（MgSO4）し次に濃縮して所望の
生成物およびキノリン同族体の混合物である固体5.8gを
得る。この固体をクロマドグラフイー処理（SiO2、エー
テル）しそしてより緩慢なRf物質を有するフラクシヨン
を濃縮しそして残留物をエタノールから再結晶させて所
望の生成物2.00g（25％）を得る。融点143〜148゜。
ン 65゜に前もって加熱したトリクロロ酢酸100gに、４−
クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１−オン7.5g
（45.0ミリモル）を加える。混合物を、0.5時間撹拌
し、そして次にナトリウムアジド4.0g（62ミリモル）を
加える。加熱を18時間つづけ、氷水500mlを加えそして
混合物をエーテルで抽出する。エーテル抽出液を水、飽
和K2CO3で洗滌し、乾燥（MgSO4）し次に濃縮して所望の
生成物およびキノリン同族体の混合物である固体5.8gを
得る。この固体をクロマドグラフイー処理（SiO2、エー
テル）しそしてより緩慢なRf物質を有するフラクシヨン
を濃縮しそして残留物をエタノールから再結晶させて所
望の生成物2.00g（25％）を得る。融点143〜148゜。
実施例 17 3,4−ジヒドロ−５−メトキシ−１−（メチルチオ）−
イソキノリン 3,4−ジヒドロ−５−メトキシ−１（2H）−イソキノリ
ンチオン キシレン50ml中の3,4−ジヒドロ−５−メトキシ−１
（2H）−イソキノリン1.0g（5.6ミリモル）および五硫
化燐1.3g（5.9ミリモル）の混合物を、１時間加熱還流
する。上澄液を黄色残留物から傾瀉分離しそして黄色の
残留物をキシレンで洗滌する。キシレンを濃縮して黄色
の半固体を得、これをエタノールから結晶化させて物質
0.62g（57％）を得る。この物質を、塩化メチレン/n−
ヘキサンから再結晶させて分析用物質0.60g（56％）を
得た。融点168〜170゜。
イソキノリン 3,4−ジヒドロ−５−メトキシ−１（2H）−イソキノリ
ンチオン キシレン50ml中の3,4−ジヒドロ−５−メトキシ−１
（2H）−イソキノリン1.0g（5.6ミリモル）および五硫
化燐1.3g（5.9ミリモル）の混合物を、１時間加熱還流
する。上澄液を黄色残留物から傾瀉分離しそして黄色の
残留物をキシレンで洗滌する。キシレンを濃縮して黄色
の半固体を得、これをエタノールから結晶化させて物質
0.62g（57％）を得る。この物質を、塩化メチレン/n−
ヘキサンから再結晶させて分析用物質0.60g（56％）を
得た。融点168〜170゜。
THF 20ml中の60％水素化ナトリウム油分散液0.42g
に、０゜で3,4−ジヒドロ−５−メトキシ−１（2H）−
イソキノリンチオン2.01g（10.4ミリモル）を加える。
次に、THF 20ml中の沃化メチル1.5g（10.4ミリモル）の
溶液を加えそして混合物を３時間の間に室温に加温す
る。反応混合物を水とエーテルとの間に分配する。エー
テル層を乾燥し（MgSO4）し、シリカゲルの床を通して
過し次に濃縮して油（1.34g、62％）を得る。この油
をエタノール5mlに溶解しそしてくもるまで水を加え
る。溶液を徐々に蒸発して生成物0.82g（38％）を得
る。融点44〜46゜。
に、０゜で3,4−ジヒドロ−５−メトキシ−１（2H）−
イソキノリンチオン2.01g（10.4ミリモル）を加える。
次に、THF 20ml中の沃化メチル1.5g（10.4ミリモル）の
溶液を加えそして混合物を３時間の間に室温に加温す
る。反応混合物を水とエーテルとの間に分配する。エー
テル層を乾燥し（MgSO4）し、シリカゲルの床を通して
過し次に濃縮して油（1.34g、62％）を得る。この油
をエタノール5mlに溶解しそしてくもるまで水を加え
る。溶液を徐々に蒸発して生成物0.82g（38％）を得
る。融点44〜46゜。
実施例 18 3,4−ジヒドロ−3,5−ジメチル−１（2H）−イソキノリ
ン マロン酸ジエチルの代りにマロン酸メチルジエチルを
使用して、４−メチルインダノンの製造に使用した方法
と同様な方法で2,4−ジメチルインダノンを製造する。
所望のインダノンは、37％の収率で製造された。融点89
〜92゜。
ン マロン酸ジエチルの代りにマロン酸メチルジエチルを
使用して、４−メチルインダノンの製造に使用した方法
と同様な方法で2,4−ジメチルインダノンを製造する。
所望のインダノンは、37％の収率で製造された。融点89
〜92゜。
前もって65゜に加熱したトリクロロ酢酸100gに、2,4
−ジメチルインダノン9.3g（62.8ミリモル）を加える。
0.5時間撹拌した後、ナトリウムアジド6.1g（94.2ミリ
モル）を加えそして加熱を更に18時間つづける。TLCに
よって、更に加熱すると、生成物形成よりも分解を招く
ように思われる。反応混合物を氷水500mlに注加しそし
て塩化メチレンで抽出する。抽出液を水、飽和NaHCO3で
洗滌し、乾燥（MgSO4）し次に濃縮して暗色の油を得
る。この油を、クロマトグラフイー処理（SiO2、7:1の
エーテル／ヘキサン）する。主たるより速いRf生成物の
フラクシヨンを濃縮して固体を得、これをニトロメタン
から再結晶させて望ましくないキノリン0.54g（５％）
を得る。小量の緩慢なRf生成物のフラクシヨンを蒸発し
て固体を得、これを酢酸エチルから再結晶させて所望の
生成物の0.32g（３％）を得る。融点154〜156゜。
−ジメチルインダノン9.3g（62.8ミリモル）を加える。
0.5時間撹拌した後、ナトリウムアジド6.1g（94.2ミリ
モル）を加えそして加熱を更に18時間つづける。TLCに
よって、更に加熱すると、生成物形成よりも分解を招く
ように思われる。反応混合物を氷水500mlに注加しそし
て塩化メチレンで抽出する。抽出液を水、飽和NaHCO3で
洗滌し、乾燥（MgSO4）し次に濃縮して暗色の油を得
る。この油を、クロマトグラフイー処理（SiO2、7:1の
エーテル／ヘキサン）する。主たるより速いRf生成物の
フラクシヨンを濃縮して固体を得、これをニトロメタン
から再結晶させて望ましくないキノリン0.54g（５％）
を得る。小量の緩慢なRf生成物のフラクシヨンを蒸発し
て固体を得、これを酢酸エチルから再結晶させて所望の
生成物の0.32g（３％）を得る。融点154〜156゜。
実施例 19 3,4−ジヒドロ−５−メチル−１−（メチルチオ）−イ
ソキノリン 3,4−ジヒドロ−５−メチル−１（2H）−イソキノリン
チオン ピリジン30ml中の3,4−ジヒドロ−５−メチル−１（2
H）−イソキノリノン2.9g（18ミリモル）の溶液に、P2S
5 4.0g（18ミリモル）を加える。混合物を２時間90゜で
加熱し、水500mlに注加しそして蒸気浴上で２時間加熱
する。混合物を、冷却しそして固体を集める。固体を、
塩化メチレン70mlに溶解しそしてシリカゲルの床を通し
て過する。濃縮後得られた固体を、トルエン15mlから
再結晶して黄色の板状物1.1gを得る。水性処理物をエー
テルで抽出することによって更に1.4gを得、それによっ
て全体の収量2.5g（78％）を得た。融点181〜183゜。
ソキノリン 3,4−ジヒドロ−５−メチル−１（2H）−イソキノリン
チオン ピリジン30ml中の3,4−ジヒドロ−５−メチル−１（2
H）−イソキノリノン2.9g（18ミリモル）の溶液に、P2S
5 4.0g（18ミリモル）を加える。混合物を２時間90゜で
加熱し、水500mlに注加しそして蒸気浴上で２時間加熱
する。混合物を、冷却しそして固体を集める。固体を、
塩化メチレン70mlに溶解しそしてシリカゲルの床を通し
て過する。濃縮後得られた固体を、トルエン15mlから
再結晶して黄色の板状物1.1gを得る。水性処理物をエー
テルで抽出することによって更に1.4gを得、それによっ
て全体の収量2.5g（78％）を得た。融点181〜183゜。
ｎ−ヘキサンで洗滌しそしてTHF 15mlに懸濁した60％
水素化ナトリウム0.15g（3.70ミリモル）に、THF 5ml中
の3,4−ジヒドロ−5,6−ジヒドロキシ−１（2H）−イソ
キノリンチオン0.50g（2.82ミリモル）の溶液を０゜で
滴下するようにして加える。形成した濃厚な白色懸濁液
を、０〜５゜で0.5時間撹拌してそして次にTHF 5ml中の
沃化メチル0.45g（2.82ミリモル）を加えそして撹拌を
１時間つづける。得られた黄色の溶液をエーテルでうす
め、飽和NaClで洗滌し、乾燥（Na2SO4）し次に濃縮す
る。得られた油をｎ−ヘキサン1mlから再結晶して淡黄
色の結晶0.55g（100％）を得た。融点43〜45゜。
水素化ナトリウム0.15g（3.70ミリモル）に、THF 5ml中
の3,4−ジヒドロ−5,6−ジヒドロキシ−１（2H）−イソ
キノリンチオン0.50g（2.82ミリモル）の溶液を０゜で
滴下するようにして加える。形成した濃厚な白色懸濁液
を、０〜５゜で0.5時間撹拌してそして次にTHF 5ml中の
沃化メチル0.45g（2.82ミリモル）を加えそして撹拌を
１時間つづける。得られた黄色の溶液をエーテルでうす
め、飽和NaClで洗滌し、乾燥（Na2SO4）し次に濃縮す
る。得られた油をｎ−ヘキサン1mlから再結晶して淡黄
色の結晶0.55g（100％）を得た。融点43〜45゜。
実施例 20 ５−メトキシ−３−フエニル−１（2H）−イソキノリン −78゜のLDA〔ｎ−ヘキサン中の1.55M n−ブチルリチ
ウム3mlをTHF 5ml中のジエチルアミン0.33gに加れるこ
とによって形成した〕4.53ミリモルの溶液に、THF 10ml
中のN,N−ジエチル−３−メトキシ−２−メチルベンズ
アミド1.0g（4.52ミリモル）を加える。次に、トリメチ
ルシリルベンジンルアミン〔ｎ−ヘキサン2ml中のヘキ
サンメチルジシラザン0.81g（4.53ミリモル）を1.55N n
−ブチルリチウム3mlに加え次いでｎ−ヘキサン2ml中の
ベンズアルデヒド0.48g（4.53ミリモル）を加えること
によって形成した〕4.53ミリモルの溶液を加えそして撹
拌を−78゜で２時間そして室温で１時間つづける。反応
混合物を、０゜に冷却しそして1N HCl 50mlを加える。
赤色〜紫色の溶液が黄色となる。混合物をエーテルで抽
出し、エーテル抽出液を1N HClで洗滌し、乾燥（MgS
O4）し次に濃縮する。残留物をエタノールとともにすり
つぶして生成物0.17g（15％）を得た。融点227〜231
゜。
ウム3mlをTHF 5ml中のジエチルアミン0.33gに加れるこ
とによって形成した〕4.53ミリモルの溶液に、THF 10ml
中のN,N−ジエチル−３−メトキシ−２−メチルベンズ
アミド1.0g（4.52ミリモル）を加える。次に、トリメチ
ルシリルベンジンルアミン〔ｎ−ヘキサン2ml中のヘキ
サンメチルジシラザン0.81g（4.53ミリモル）を1.55N n
−ブチルリチウム3mlに加え次いでｎ−ヘキサン2ml中の
ベンズアルデヒド0.48g（4.53ミリモル）を加えること
によって形成した〕4.53ミリモルの溶液を加えそして撹
拌を−78゜で２時間そして室温で１時間つづける。反応
混合物を、０゜に冷却しそして1N HCl 50mlを加える。
赤色〜紫色の溶液が黄色となる。混合物をエーテルで抽
出し、エーテル抽出液を1N HClで洗滌し、乾燥（MgS
O4）し次に濃縮する。残留物をエタノールとともにすり
つぶして生成物0.17g（15％）を得た。融点227〜231
゜。
実施例 21 ５−（ジメチルアミノ）−3,4−ジヒドロ−ハイドロク
ロライド−１（2H）−イソキノリン（21:20） ５−アミノ−3,4−ジヒドロ−１（2H）−イソキノリ
ノン2.5g（15.4ミリモル）、30％ホルマリン66ml、エタ
ノール185mlおよび５％Pd−C 0.45gの混合物を、室温で
水素添加する。混合物を過しそして濃縮する。残留物
を、水とエーテルとの間に分配し、エーテル層を乾燥
（MgSO4）し次に濃縮する。クロマトグラフイー処理（S
iO2、エーテル−エーテル／メタノール9:1）によって固
体を得、これをエタノールに懸濁し、エタノール性HCl
で処理し次に過して所望の生成物1.4gを得た。融点20
6〜208゜。
ロライド−１（2H）−イソキノリン（21:20） ５−アミノ−3,4−ジヒドロ−１（2H）−イソキノリ
ノン2.5g（15.4ミリモル）、30％ホルマリン66ml、エタ
ノール185mlおよび５％Pd−C 0.45gの混合物を、室温で
水素添加する。混合物を過しそして濃縮する。残留物
を、水とエーテルとの間に分配し、エーテル層を乾燥
（MgSO4）し次に濃縮する。クロマトグラフイー処理（S
iO2、エーテル−エーテル／メタノール9:1）によって固
体を得、これをエタノールに懸濁し、エタノール性HCl
で処理し次に過して所望の生成物1.4gを得た。融点20
6〜208゜。
実施例 22 １−メトキシ−５−イソキノリンアミン メタノール中のナトリウム1.0g（43.4ミリモル）の溶
液に、１−クロロ−５−ニトロイソキノリン1.42g（6.8
ミリモル）を加える。混合物を、３時間加熱還流し、冷
却し次に濃縮する。残留物を水と塩化メチレンとの間に
分配し、乾燥し次にSiO2を通して過する。液を濃縮
して１−メトキシ−５−ニトロイソキノリン1.3gを得
る。この物質をメタノール150mlに懸濁し、５％Pb−C
0.3gを加え次に混合物を室温で18時間水素添加する。混
合物を過し次に濃縮する。残留物をエーテル／ヘキサ
ンから結晶化させて所望の生成物0.32g（27％）を得
た。融点53〜57゜。
液に、１−クロロ−５−ニトロイソキノリン1.42g（6.8
ミリモル）を加える。混合物を、３時間加熱還流し、冷
却し次に濃縮する。残留物を水と塩化メチレンとの間に
分配し、乾燥し次にSiO2を通して過する。液を濃縮
して１−メトキシ−５−ニトロイソキノリン1.3gを得
る。この物質をメタノール150mlに懸濁し、５％Pb−C
0.3gを加え次に混合物を室温で18時間水素添加する。混
合物を過し次に濃縮する。残留物をエーテル／ヘキサ
ンから結晶化させて所望の生成物0.32g（27％）を得
た。融点53〜57゜。
実施例 23 ４−ブロモ−１−イソキノリノール 塩化メチレン100ml中の１−ヒドロキシ−イソキノリ
ン5.0g（34.5ミリモル）の懸濁液に、塩化メチレン20ml
中の臭素6.0g（37.7ミリモル）を加える。混合物を、４
時間撹拌し、固体を過しそして塩化メチレンで洗滌す
る。この固体を、エタノールから再結晶して所望の生成
物4.9g（63％）を得た。融点245〜250゜（分解）。
ン5.0g（34.5ミリモル）の懸濁液に、塩化メチレン20ml
中の臭素6.0g（37.7ミリモル）を加える。混合物を、４
時間撹拌し、固体を過しそして塩化メチレンで洗滌す
る。この固体を、エタノールから再結晶して所望の生成
物4.9g（63％）を得た。融点245〜250゜（分解）。
実施例 24 ４−ブロモ−５−メチル−１（2H）−イソキノリノン 塩化メチレン30ml中の５−メチル−１−イソキノリノ
ン0.8g（5.0ミリモル）の懸濁液に、臭素0.85g（5.3ミ
リモル）を加える。得られたオレンジ色の混合物を25゜
で18時間撹拌し次にエーテル50mlでうすめる。固体を、
過しそしてメタノールで洗滌して生成物0.35g（29
％）を得た。融点201〜210゜。
ン0.8g（5.0ミリモル）の懸濁液に、臭素0.85g（5.3ミ
リモル）を加える。得られたオレンジ色の混合物を25゜
で18時間撹拌し次にエーテル50mlでうすめる。固体を、
過しそしてメタノールで洗滌して生成物0.35g（29
％）を得た。融点201〜210゜。
実施例 25 ４−アミノ−１（2H）−イソキノリノンモノ塩酸塩 濃水酸化アンモニウム23ml中の４−ブロモ−１−イソ
キノリノール2.0g（8.92ミリモル）の懸濁液を、密閉容
器中で120℃で16時間それから135℃で更に１時間加熱す
る。得られた黄色の溶液を水50mlでうすめそして濃縮し
て20mlにする。固体を集め、メタノールに溶解し、木炭
で処理し次にセライトを通して過する。この溶液に、
白色の沈殿が出現するまでガス状塩酸を加える。混合物
を、冷却しそして過して所望の生成物0.62g（35％）
を得た。融点275〜280゜（分解）。
キノリノール2.0g（8.92ミリモル）の懸濁液を、密閉容
器中で120℃で16時間それから135℃で更に１時間加熱す
る。得られた黄色の溶液を水50mlでうすめそして濃縮し
て20mlにする。固体を集め、メタノールに溶解し、木炭
で処理し次にセライトを通して過する。この溶液に、
白色の沈殿が出現するまでガス状塩酸を加える。混合物
を、冷却しそして過して所望の生成物0.62g（35％）
を得た。融点275〜280゜（分解）。
実施例 26 ４−ブロモ−５−ヒドロキシ−１（2H）−イソキノリノ
ン 1,5−ジヒドロキシ−イソキノリン45.0g（0.28モル）
およびトリフルオロ酢酸無水物200mlの混合物を、２時
間還流下で加熱する。得られた溶液を蒸発しそして固体
を塩化メチレン300mlに懸濁する。これに、15分にわた
って臭素45.0g（0.28モル）を加える。混合物を、25゜
で２時間撹拌し、過し次に固体を塩化メチレンおよび
メタノールで洗滌して、NMRにより示されるように４−
ブロモ−トリフルオロアセチル誘導体5.5gを得る。この
固体を、6N水酸化ナトリウムに溶解し、木炭で処理し次
にセライトを通して過する。溶液を、6N塩酸でpH7.5
に調整し次に得られた固体を過し、水で洗滌し次に乾
燥して所望の生成物23.1g（35％）を得た。融点215〜21
8゜（分解）。
ン 1,5−ジヒドロキシ−イソキノリン45.0g（0.28モル）
およびトリフルオロ酢酸無水物200mlの混合物を、２時
間還流下で加熱する。得られた溶液を蒸発しそして固体
を塩化メチレン300mlに懸濁する。これに、15分にわた
って臭素45.0g（0.28モル）を加える。混合物を、25゜
で２時間撹拌し、過し次に固体を塩化メチレンおよび
メタノールで洗滌して、NMRにより示されるように４−
ブロモ−トリフルオロアセチル誘導体5.5gを得る。この
固体を、6N水酸化ナトリウムに溶解し、木炭で処理し次
にセライトを通して過する。溶液を、6N塩酸でpH7.5
に調整し次に得られた固体を過し、水で洗滌し次に乾
燥して所望の生成物23.1g（35％）を得た。融点215〜21
8゜（分解）。
実施例 27 3,4−ジヒドロ−５−〔３−（１−ピペリジニル）プロ
ポキシ〕−１（2H）−イソキノリノン エタノール100ml中の3,4−ジヒドロ−５−ヒドロキシ
−１（2H）−イソキノリノン3.0g（22.0ミリモル）およ
び炭酸カリウム6.7g（48.5ミリモル）の混合物を、１時
間還流する。次に、１−ブロモ−３−クロロプロパノー
ル10.9ml（10ミリモル）を加えそして還流を５時間つづ
ける。溶液を冷却した次に濃縮する。残留物を、クロロ
ホルムに溶解し、過し次に濃縮して５−（３−クロロ
プロポキシ）−3,4−ジヒドロ−１（2H）−イソキノリ
ン4.45g（85％）を得た。融点131.5〜133゜。
ポキシ〕−１（2H）−イソキノリノン エタノール100ml中の3,4−ジヒドロ−５−ヒドロキシ
−１（2H）−イソキノリノン3.0g（22.0ミリモル）およ
び炭酸カリウム6.7g（48.5ミリモル）の混合物を、１時
間還流する。次に、１−ブロモ−３−クロロプロパノー
ル10.9ml（10ミリモル）を加えそして還流を５時間つづ
ける。溶液を冷却した次に濃縮する。残留物を、クロロ
ホルムに溶解し、過し次に濃縮して５−（３−クロロ
プロポキシ）−3,4−ジヒドロ−１（2H）−イソキノリ
ン4.45g（85％）を得た。融点131.5〜133゜。
エタノール30ml中の５−（３−クロロプロポキシ）−
3,4−ジヒドロ−１（2H）−イソキノリン0.6g（2.5ミリ
モル）およびピペリジン0.6ml（10ミリモル）の混合物
を、40時間還流する。混合物を、濃縮し、クロロホルム
に溶解しそして飽和重炭酸ナトリウムで洗滌する。有機
層を乾燥しそして濃縮する。固体を、水から再結晶して
所望の生成物0.44g（61％）を得た。融点112〜144゜。
3,4−ジヒドロ−１（2H）−イソキノリン0.6g（2.5ミリ
モル）およびピペリジン0.6ml（10ミリモル）の混合物
を、40時間還流する。混合物を、濃縮し、クロロホルム
に溶解しそして飽和重炭酸ナトリウムで洗滌する。有機
層を乾燥しそして濃縮する。固体を、水から再結晶して
所望の生成物0.44g（61％）を得た。融点112〜144゜。
次の実施例の化合物を、実施例４に記載した操作と同
様な操作によって製造した。
様な操作によって製造した。
実施例 28 3,4−ジヒドロ−５−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピ
ロリジニル）プロポキシ〕−１（2H）−イソキノリン。
融点132〜133゜。
ロリジニル）プロポキシ〕−１（2H）−イソキノリン。
融点132〜133゜。
実施例 29 3,4−ジヒドロ−５−〔２−ヒドロキシ−３−（４−モ
ルホリニル）プロポキシ〕−１（2H）−イソキノリノ
ン。融点154.5〜155.5゜。
ルホリニル）プロポキシ〕−１（2H）−イソキノリノ
ン。融点154.5〜155.5゜。
実施例 30 ５−〔３−（ジエチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキ
シ〕−3,4−ジヒドロ−１（1H）−イソキノリン。融点1
15〜116゜。
シ〕−3,4−ジヒドロ−１（1H）−イソキノリン。融点1
15〜116゜。
実施例 31 3,4−ジヒドロ−５−〔２−ヒドロキシ−３−（メチル
アミノ）プロポキシ〕−１（2H）−イソキノリン。融点
147〜148.5゜。
アミノ）プロポキシ〕−１（2H）−イソキノリン。融点
147〜148.5゜。
次の実施例の化合物を、実施例27に記載した操作と同
様な操作によって製造した。
様な操作によって製造した。
実施例 32 3,4−ジヒドロ−５−〔３−（メチルアミノ）プロポキ
シ〕−１（2H）−イソキノリノン塩酸塩。融点252〜25
2.5゜。
シ〕−１（2H）−イソキノリノン塩酸塩。融点252〜25
2.5゜。
実施例 33 3,4−ジヒドロ−５−〔２−（１−ピペリジニル）エト
キシ〕−１（2H）−イソキノリノン。融点82〜85゜。
キシ〕−１（2H）−イソキノリノン。融点82〜85゜。
実施例 34 3,4−ジヒドロ−５−〔４−（１−ピペリジニル）ブト
キシ〕−１（2H）−イソキノリノン。融点107〜109゜。
キシ〕−１（2H）−イソキノリノン。融点107〜109゜。
次の実施例の化合物を、実施例７に記載した方法と同
様な方法で製造した。
様な方法で製造した。
実施例 35 ５−エトキシ−3,4−ジヒドロ−１（2H）−イソキノリ
ノン。融点131.5〜132.5゜。
ノン。融点131.5〜132.5゜。
実施例 36 3,4−ジヒドロ−５−プロポキシ−１（2H）−イソキノ
リノン。融点101〜102゜。
リノン。融点101〜102゜。
実施例 37 ５−ブトキシ−3,4−ジヒドロ−１（2H）−イソキノリ
ノン。融点98.5〜99.5゜。
ノン。融点98.5〜99.5゜。
実施例 38 3,4−ジヒドロ−５−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ
プロポキシ）−１（2H）−イソキノリノン エタノール50ml中の3,4−ジヒドロ−５−ヒドロキシ
−１（2H）−イソキノリノン1g（６ミリモル）および炭
酸カリウム2.1g（15ミリモル）の混合物を、１時間還流
する。これに、グリシジルメチルエーテル0.65ml（18ミ
リモル）を加えそして混合物を一夜還流する。反応混合
物を濃縮し、残留物をクロロホルムに溶解し、過しそ
して濃縮して油を得る。この油は固化する。この固体を
水から２回再結晶して所望の生成物0.66g（44％）を得
た。融点119〜123゜。
プロポキシ）−１（2H）−イソキノリノン エタノール50ml中の3,4−ジヒドロ−５−ヒドロキシ
−１（2H）−イソキノリノン1g（６ミリモル）および炭
酸カリウム2.1g（15ミリモル）の混合物を、１時間還流
する。これに、グリシジルメチルエーテル0.65ml（18ミ
リモル）を加えそして混合物を一夜還流する。反応混合
物を濃縮し、残留物をクロロホルムに溶解し、過しそ
して濃縮して油を得る。この油は固化する。この固体を
水から２回再結晶して所望の生成物0.66g（44％）を得
た。融点119〜123゜。
次の実施例の化合物を、適当なエポキシドを使用して
同様な方法で製造した。
同様な方法で製造した。
実施例 39 3,4−ジヒドロ−５−（２−ヒドロキシ−３−フエノキ
シプロポキシ）−１（2H）−イソキノリノン。融点143
〜146゜。
シプロポキシ）−１（2H）−イソキノリノン。融点143
〜146゜。
実施例 40 3,4−ジヒドロ−５−（２−ヒドロキシ−３−フエニル
プロポキシ）−１（2H）−イソキノリン。融点148〜14
9.5゜。
プロポキシ）−１（2H）−イソキノリン。融点148〜14
9.5゜。
実施例 41 3,4−ジヒドロ−５−（フエニルエトキシ）−１（2H）
−イソキノリン この化合物は、臭化ベンジルの代りにブロモエチルベ
ンゼンを使用して、実施例７において使用した方法と同
様な方法で製造した。収率88％。融点149〜150゜。
−イソキノリン この化合物は、臭化ベンジルの代りにブロモエチルベ
ンゼンを使用して、実施例７において使用した方法と同
様な方法で製造した。収率88％。融点149〜150゜。
実施例 42 ５−メトキシ−４−メチル−１（2H）フタラジノン 水5ml中の２−アセチル−３−メトキシ−N,N−ジエチ
ルベンズアミド〔３−メトキシ−N,N−ジエチルベンズ
アミドを出発物質として既知の方法によって得られた〕
0.37g（1.48ミリモル）に、無水のヒドラジン5mlを加え
る。これを４時間加熱還流し、冷却し次に得られた固体
を過しそして水で洗滌して所望の生成物0.18g（64
％）を得た。融点257〜260゜。
ルベンズアミド〔３−メトキシ−N,N−ジエチルベンズ
アミドを出発物質として既知の方法によって得られた〕
0.37g（1.48ミリモル）に、無水のヒドラジン5mlを加え
る。これを４時間加熱還流し、冷却し次に得られた固体
を過しそして水で洗滌して所望の生成物0.18g（64
％）を得た。融点257〜260゜。
実施例 43 ポリ（ADP−リボース）シンセターゼの阻止 Y.Shizuta、I.Seiji、K.NakataおよびO.Hayaishi:仔
牛の胸線からのポリ（ADP−リボース）シンセターゼ〔M
eth.Enzymol.66:159〜165、1980〕。
牛の胸線からのポリ（ADP−リボース）シンセターゼ〔M
eth.Enzymol.66:159〜165、1980〕。
ポリ（ADP−リボース）シンセターゼを、Shizuta等の
操作によってDNA−アガロースカラム工程まで部分的に
精製する。活性なフラクシヨンを集めそして小量ずつ−
90゜で貯蔵する。
操作によってDNA−アガロースカラム工程まで部分的に
精製する。活性なフラクシヨンを集めそして小量ずつ−
90゜で貯蔵する。
0.5Mトリス−HCl（pH8.0）、50mM MgCl2および5mMジ
チオスレイトールからなる緩衝液100μ、15μCi/μモ
ルの活性比を有する1mM〔3H〕ニコチンアミドアデニン
ジヌクレオチド50μ、仔牛の胸線DNA（水中の0.3mg/m
l）100μ、仔牛の胸線ヒストン（シグマ、II A型、0.
5mg/ml）50μ、阻止剤または阻止剤溶剤50μ、酵素
150μを、４゜に保持された小さなガラス管に入れる
ことによって酵素試験を遂行する。成分を十分に混合し
そして水浴中で30℃に加温する。15分後に、反応を氷冷
15％トリクロロ酢酸2mlの添加によって中止しそして管
を15分氷上におく。沈殿を、ガラス繊維過器上に集め
そして氷冷15％トリクロロ酢酸で５回洗滌する。過器
を乾燥しそして放射能を液体シンチレーシヨン計数計で
測定する。第１表は、T.ChouおよびP.Talalay:Adv.Enzy
me Regul.22:27（1984）の半数有効法（media effect m
ethod）により計算されたIC50として示された結果を含
む。
チオスレイトールからなる緩衝液100μ、15μCi/μモ
ルの活性比を有する1mM〔3H〕ニコチンアミドアデニン
ジヌクレオチド50μ、仔牛の胸線DNA（水中の0.3mg/m
l）100μ、仔牛の胸線ヒストン（シグマ、II A型、0.
5mg/ml）50μ、阻止剤または阻止剤溶剤50μ、酵素
150μを、４゜に保持された小さなガラス管に入れる
ことによって酵素試験を遂行する。成分を十分に混合し
そして水浴中で30℃に加温する。15分後に、反応を氷冷
15％トリクロロ酢酸2mlの添加によって中止しそして管
を15分氷上におく。沈殿を、ガラス繊維過器上に集め
そして氷冷15％トリクロロ酢酸で５回洗滌する。過器
を乾燥しそして放射能を液体シンチレーシヨン計数計で
測定する。第１表は、T.ChouおよびP.Talalay:Adv.Enzy
me Regul.22:27（1984）の半数有効法（media effect m
ethod）により計算されたIC50として示された結果を含
む。
実施例 44 37゜における試験管内放射線増感活性：シヨルダー変性
作用（Dqの減小）の測定 この試験の目的は、化合物が、試験管内において、V7
9細胞のＸ−線照射線量応答曲線のシヨルダー領域の幅
を減小することによって放射線増感できるかどうかを測
定せんとするものである。シヨルダー領域は、所定の細
胞系の固有の回復能力を示す。
作用（Dqの減小）の測定 この試験の目的は、化合物が、試験管内において、V7
9細胞のＸ−線照射線量応答曲線のシヨルダー領域の幅
を減小することによって放射線増感できるかどうかを測
定せんとするものである。シヨルダー領域は、所定の細
胞系の固有の回復能力を示す。
実験に先立って約16時間前に、V79細胞をトリプシン
処理しそして60mmのガラスペトリー皿に接種しそして37
℃の培養器中において一夜空気95％/CO2 5％の湿潤環境
と接触させる。
処理しそして60mmのガラスペトリー皿に接種しそして37
℃の培養器中において一夜空気95％/CO2 5％の湿潤環境
と接触させる。
低酸素条件下におけるＸ線照射量応答を測定するため
に、細胞を嫌気条件下のグローブ室（Forma）内の37゜
の培養器中におくことによって、細胞に化合物の添加に
先立って４時間低酸素条件を与える。薬剤溶液も、ま
た、ガラスバイアル中の依液に95％N2/CO2を通すことに
よって脱酸素する。薬剤（ペトリー皿中の2mlの培地中
に0.1ml）は嫌気条件下の室内において加えそして薬剤
処理は、37℃で１時間最も高い非毒性の投与量において
行われる。
に、細胞を嫌気条件下のグローブ室（Forma）内の37゜
の培養器中におくことによって、細胞に化合物の添加に
先立って４時間低酸素条件を与える。薬剤溶液も、ま
た、ガラスバイアル中の依液に95％N2/CO2を通すことに
よって脱酸素する。薬剤（ペトリー皿中の2mlの培地中
に0.1ml）は嫌気条件下の室内において加えそして薬剤
処理は、37℃で１時間最も高い非毒性の投与量において
行われる。
すべての操作を空気中で実施する以外は同様な方法
で、好気条件下におけるＸ線照射線量応答を測定する。
で、好気条件下におけるＸ線照射線量応答を測定する。
培養期間の終りに、細胞をＸ線の段階的照射線量（好
気条件下０〜12.5Gy;低酸素条件下０〜20.0Gy）にさら
す。細胞毒性比較対照（薬剤のみ、照射なし）ならびに
好気条件下のおよび低酸素条件下の未処理比較対照（照
射のみ、薬剤なし）を包含させる。
気条件下０〜12.5Gy;低酸素条件下０〜20.0Gy）にさら
す。細胞毒性比較対照（薬剤のみ、照射なし）ならびに
好気条件下のおよび低酸素条件下の未処理比較対照（照
射のみ、薬剤なし）を包含させる。
照射後すぐに、細胞を、新鮮な培地5mlの添加前に、
新鮮な培地2mlで２回すすぐ。次に細胞を37℃で培養す
る。６日後に、皿をクリスタルバイオレツトで染めそし
て50またはそれ以上の細胞のコロニーを計算してＸ線照
射線量に対する生存細胞％を測定する。
新鮮な培地2mlで２回すすぐ。次に細胞を37℃で培養す
る。６日後に、皿をクリスタルバイオレツトで染めそし
て50またはそれ以上の細胞のコロニーを計算してＸ線照
射線量に対する生存細胞％を測定する。
この試験においては、放射線増感活性度は、Ｘ線生存
曲線の低照射線量“シヨルダー”領域の幅を減少する試
験化合物の能力によって判断される。これは、Dq（Dq
は、100％生存レベルを有する生存曲線の対数部分に対
する回帰線の交点における照射線量として定義される）
の減小％によって示される。これは、生存曲線のシヨル
ダー領域の幅を示すものとしてとられる。
曲線の低照射線量“シヨルダー”領域の幅を減少する試
験化合物の能力によって判断される。これは、Dq（Dq
は、100％生存レベルを有する生存曲線の対数部分に対
する回帰線の交点における照射線量として定義される）
の減小％によって示される。これは、生存曲線のシヨル
ダー領域の幅を示すものとしてとられる。
第２表は、若干の化合物について得られた結果を要約
するものである。典型的には、Dqの減小は18〜56％の範
囲にある。標準の３−アミノベンズアミドは、この試験
においてDqを減小しない。また、試験剤は、この試験に
おいて好気条件下の細胞に対して作用を有していない。
するものである。典型的には、Dqの減小は18〜56％の範
囲にある。標準の３−アミノベンズアミドは、この試験
においてDqを減小しない。また、試験剤は、この試験に
おいて好気条件下の細胞に対して作用を有していない。
実施例 45 アルカリ性溶離によって評価される放射線−誘起DNA損
傷の回復の阻止 塩基のアルカリ性溶離試験は、僅かに変形したK.W.Ko
hn、R.A.Ewig、L.C.EricksonおよびL.A.Zwelling〔DNA
Repair:A Laboratory Manual of Research Procedures
（eds.E.C.FreidburgおよびP.C.Hanawalt）〕の操作に
よって実施する。要約すると、使用に先立って指数増殖
L1210細胞の懸濁培養物（合計４×106細胞）を、
〔14C〕チミジンの0.02μCi/ml＋非標識チミジン1nモル
/mlで24時間標識する。内部標準として使用されるL1210
細胞は、〔3H〕チミジン0.1μCi/mlおよび未標識チミジ
ン1nモル/mlを補給した培地中で成長させる。溶離プロ
トコールのために、細胞を培養フラスコから除去し、遠
心分離しそして新鮮な培地に再懸濁する。実験細胞に対
する薬剤処理は、37℃で１時間である。処理時間後に、
比較対照および薬剤−処理した細胞に、Ｘ線の10Gyの照
射線量を与えてそして37℃で10分培養して回復の余地を
与える。氷冷PBS5ml中に含有されている５×105細胞か
らなる試料を、直接25mmのポリカーボネート過器（孔
サイズ２ミクロン）上に沈着させる。細胞を、冷PBS5ml
で洗滌し、それから溶解溶液（lysis solution）（0.2
％SDS、0.25MテトラナトリウムEDTA pH9.7）5mlの添加
によって溶解する。溶解（lysis）のときから始まる操
作は、すべて、暗所で実施する。溶解の次に、試料をプ
ロテイナーゼ−Ｋ（0.5mg/ml）を含有する溶解溶液2ml
で１時間処理する。次に、過器を、pH12.1のテトラプ
ロピルアンモニウムヒドロキシド/0.025M EDTA（遊離酸
形態）/0.1％SDSで、0.037ml/分の一定の流速で溶解す
る。2mlずつのフラクシヨンをシンチレーシヨンバイア
ルに集める。溶離後、過器上のDNAを、1N HCl 0.4ml
中で60゜で１時間加熱し次いで室温で１時間1N HaOH 1m
lを添加し処理することによって加水分解する。集めら
れたそれぞれのフラクシヨンおよび過溶液に、0.7％
の酢酸を含有する変性したレジ−ゲル（Ready−Gel）シ
ンチレーシヨン液15mlを加える。単一ストランドDNA切
断の頻度を、Kohn等によって記載されているように計算
する。データは、中心試料（central sample）で単一ス
トランド切断の数について補正する（〜20％）。
傷の回復の阻止 塩基のアルカリ性溶離試験は、僅かに変形したK.W.Ko
hn、R.A.Ewig、L.C.EricksonおよびL.A.Zwelling〔DNA
Repair:A Laboratory Manual of Research Procedures
（eds.E.C.FreidburgおよびP.C.Hanawalt）〕の操作に
よって実施する。要約すると、使用に先立って指数増殖
L1210細胞の懸濁培養物（合計４×106細胞）を、
〔14C〕チミジンの0.02μCi/ml＋非標識チミジン1nモル
/mlで24時間標識する。内部標準として使用されるL1210
細胞は、〔3H〕チミジン0.1μCi/mlおよび未標識チミジ
ン1nモル/mlを補給した培地中で成長させる。溶離プロ
トコールのために、細胞を培養フラスコから除去し、遠
心分離しそして新鮮な培地に再懸濁する。実験細胞に対
する薬剤処理は、37℃で１時間である。処理時間後に、
比較対照および薬剤−処理した細胞に、Ｘ線の10Gyの照
射線量を与えてそして37℃で10分培養して回復の余地を
与える。氷冷PBS5ml中に含有されている５×105細胞か
らなる試料を、直接25mmのポリカーボネート過器（孔
サイズ２ミクロン）上に沈着させる。細胞を、冷PBS5ml
で洗滌し、それから溶解溶液（lysis solution）（0.2
％SDS、0.25MテトラナトリウムEDTA pH9.7）5mlの添加
によって溶解する。溶解（lysis）のときから始まる操
作は、すべて、暗所で実施する。溶解の次に、試料をプ
ロテイナーゼ−Ｋ（0.5mg/ml）を含有する溶解溶液2ml
で１時間処理する。次に、過器を、pH12.1のテトラプ
ロピルアンモニウムヒドロキシド/0.025M EDTA（遊離酸
形態）/0.1％SDSで、0.037ml/分の一定の流速で溶解す
る。2mlずつのフラクシヨンをシンチレーシヨンバイア
ルに集める。溶離後、過器上のDNAを、1N HCl 0.4ml
中で60゜で１時間加熱し次いで室温で１時間1N HaOH 1m
lを添加し処理することによって加水分解する。集めら
れたそれぞれのフラクシヨンおよび過溶液に、0.7％
の酢酸を含有する変性したレジ−ゲル（Ready−Gel）シ
ンチレーシヨン液15mlを加える。単一ストランドDNA切
断の頻度を、Kohn等によって記載されているように計算
する。データは、中心試料（central sample）で単一ス
トランド切断の数について補正する（〜20％）。
実施例 46 放射線増感活性に対する生体内試験 この試験に対しては、体重20〜25gの雑種マウス（B6C
3F1）KHT線維肉腫腫瘍を使用する。マウスを無作為化し
そして０日目に適当な腫瘍ブライを皮下移植（１移植／
マウス）する。それぞれドナー腫瘍および（または）最
終ブライから試料を、大なる細菌混合に対する検査とし
て、チオグリコレート培地中で培養する。８日目に、腫
瘍をカリパスで２つの寸法において測定しそして500〜7
00mgの範囲の腫瘍塊を有する動物を、試験に対して選択
する。この点において、腫瘍は約20％の低酸素細胞を含
有する。
3F1）KHT線維肉腫腫瘍を使用する。マウスを無作為化し
そして０日目に適当な腫瘍ブライを皮下移植（１移植／
マウス）する。それぞれドナー腫瘍および（または）最
終ブライから試料を、大なる細菌混合に対する検査とし
て、チオグリコレート培地中で培養する。８日目に、腫
瘍をカリパスで２つの寸法において測定しそして500〜7
00mgの範囲の腫瘍塊を有する動物を、試験に対して選択
する。この点において、腫瘍は約20％の低酸素細胞を含
有する。
試験剤を、最高許容投与量の90〜100％に等しい固定
された注射投与量において何れかのいくつかのベヒクル
に溶解する。更に、試験化合物（照射なし）およびベヒ
クル−注射しそして照射したマウスの比較対照試験もま
た包含させる。試験剤の腹腔内投与前および投与後に、
マウスを種々な間隔で1700RADの線量で照射する。
された注射投与量において何れかのいくつかのベヒクル
に溶解する。更に、試験化合物（照射なし）およびベヒ
クル−注射しそして照射したマウスの比較対照試験もま
た包含させる。試験剤の腹腔内投与前および投与後に、
マウスを種々な間隔で1700RADの線量で照射する。
これらの間隔を使用することによって、照射する最適
の時間および増感の程度の指示が得られる。KHT腫瘍の
照射は、指示された異なる全体の露出での移動制限ジツ
クにおける動物の全身照射による。Ｘ線源は、2.0Gy/分
の送出量をもっている2.0mmの銅の半減厚さおよび17イ
ンチの標的−源距離を有するフイリツプス320KV装置で
ある。動物は、処理後の急性毒性の徴候について監視す
る。
の時間および増感の程度の指示が得られる。KHT腫瘍の
照射は、指示された異なる全体の露出での移動制限ジツ
クにおける動物の全身照射による。Ｘ線源は、2.0Gy/分
の送出量をもっている2.0mmの銅の半減厚さおよび17イ
ンチの標的−源距離を有するフイリツプス320KV装置で
ある。動物は、処理後の急性毒性の徴候について監視す
る。
放射線増感活性は、以下に示されるように切開しそし
て培養した細胞の生存割合によって判断される。腫瘍を
有するマウスを処理後24時間後に犠牲にしそして腫瘍を
滅菌的に採取しそしてペトリー皿に集める。腫瘍を、D.
W.Siemann〔Br.J.Cancer 43:367（1981）〕によって記
載されているように、クロノゲニツク生存（clo−nogen
ic survival）の測定について実施する。37゜で12〜16
日培養しそして染色後に、コロニーを計算する。データ
は、コントロール対時間％として示される。
て培養した細胞の生存割合によって判断される。腫瘍を
有するマウスを処理後24時間後に犠牲にしそして腫瘍を
滅菌的に採取しそしてペトリー皿に集める。腫瘍を、D.
W.Siemann〔Br.J.Cancer 43:367（1981）〕によって記
載されているように、クロノゲニツク生存（clo−nogen
ic survival）の測定について実施する。37゜で12〜16
日培養しそして染色後に、コロニーを計算する。データ
は、コントロール対時間％として示される。
実施例 47 （Ｒ）−3,4−ジヒドロ−５−（２−オキシラニルメト
キシ）−１（2H）−イソキノリノン エタノール100ml中の3,4−ジヒドロ−５−ヒドロキシ
−１（2H）−イソキノリノン2.0g（12.3ミリモル）、
（Ｒ）−グリシダルトシレート3.3g（14.7ミリモル）お
よび炭酸カリウム2.03g（14.7ミリモル）の混合物を、
反応が完了（TLCによって示されるように）するまで還
流する。反応混合物を、濃縮しそして酢酸エチルと水と
の間に分配する。有機層を乾燥し次に濃縮する。所望の
生成物である（Ｒ）−3,4−ジヒドロ−５−（２−オキ
シラニルメトキシ）−１（2H）−イソキノリノンをクロ
マトグラフイー処理によって得た。融点161〜164゜（旋
光度＝＋12.5゜）。
キシ）−１（2H）−イソキノリノン エタノール100ml中の3,4−ジヒドロ−５−ヒドロキシ
−１（2H）−イソキノリノン2.0g（12.3ミリモル）、
（Ｒ）−グリシダルトシレート3.3g（14.7ミリモル）お
よび炭酸カリウム2.03g（14.7ミリモル）の混合物を、
反応が完了（TLCによって示されるように）するまで還
流する。反応混合物を、濃縮しそして酢酸エチルと水と
の間に分配する。有機層を乾燥し次に濃縮する。所望の
生成物である（Ｒ）−3,4−ジヒドロ−５−（２−オキ
シラニルメトキシ）−１（2H）−イソキノリノンをクロ
マトグラフイー処理によって得た。融点161〜164゜（旋
光度＝＋12.5゜）。
実施例 48 （Ｓ）−3,4−ジヒドロ−５−（２−オキシラニルメト
キシ）−１（2H）−イソキノリノン この生成物は、実施例47と同様な方法で得られた。融
点161〜164゜（旋光度＝−11.9゜） 実施例 49 （Ｒ）−3,4−ジヒドロ−５−〔２−ヒドロキシ−３−
（１−ピペリジニル）プロポキシ〕−１（2H）−イソキ
ノリノン この化合物は、（2R）−3,4−ジヒドロ−５−（２−
オキシラニルメトキシ）−１（2H）−イソキノリノンを
出発物質として、実施例４に使用した方法と同様な方法
で製造された。融点162〜164゜。
キシ）−１（2H）−イソキノリノン この生成物は、実施例47と同様な方法で得られた。融
点161〜164゜（旋光度＝−11.9゜） 実施例 49 （Ｒ）−3,4−ジヒドロ−５−〔２−ヒドロキシ−３−
（１−ピペリジニル）プロポキシ〕−１（2H）−イソキ
ノリノン この化合物は、（2R）−3,4−ジヒドロ−５−（２−
オキシラニルメトキシ）−１（2H）−イソキノリノンを
出発物質として、実施例４に使用した方法と同様な方法
で製造された。融点162〜164゜。
実施例 50 （Ｓ）−3,4−ジヒドロ−５−〔２−ヒドロキシ−３−
（１−ピペリジニル）プロポキシ〕−１（2H）−イソキ
ノリノン この化合物は、（2S）−3,4−ジヒドロ−５−（２−
オキシラニルメトキシ）−１（2H）−イソキノリノンを
出発物質として、実施例４に使用したと同様な方法で製
造された。融点160〜163゜。
（１−ピペリジニル）プロポキシ〕−１（2H）−イソキ
ノリノン この化合物は、（2S）−3,4−ジヒドロ−５−（２−
オキシラニルメトキシ）−１（2H）−イソキノリノンを
出発物質として、実施例４に使用したと同様な方法で製
造された。融点160〜163゜。
更に詳しくは、本発明のもっと好適な化合物に対する
生物学的データの要約は、次の通りである。
生物学的データの要約は、次の通りである。
実施12の化合物 ポリ（ADP−リボース）シンセターゼに対するIC50＝
0.16μｍ Dqの減小％（37゜） ＝30％ 非回復ストランド切断の頻度 ＝470Rad.Eq. 照射前の最適時間 ＝２〜３時間 強化比（生体内） ＝1.4〜1.5 実施例46の感受性試験において、試験した本発明の化
合物のそれぞれは、ミソニダゾールに対する濃度に相当
する濃度において1.4〜1.6の増感剤強化比を有す。更
に、これらの化合物は、正常に細胞に対する異常な細胞
毒性を有していない。
0.16μｍ Dqの減小％（37゜） ＝30％ 非回復ストランド切断の頻度 ＝470Rad.Eq. 照射前の最適時間 ＝２〜３時間 強化比（生体内） ＝1.4〜1.5 実施例46の感受性試験において、試験した本発明の化
合物のそれぞれは、ミソニダゾールに対する濃度に相当
する濃度において1.4〜1.6の増感剤強化比を有す。更
に、これらの化合物は、正常に細胞に対する異常な細胞
毒性を有していない。
同様な方法において、本発明の方法による化学療法剤
に対する増感特性を技術者によって測定することができ
る。前述したKato等の文献発表を参照されたい。
に対する増感特性を技術者によって測定することができ
る。前述したKato等の文献発表を参照されたい。
このように、前述したようなDNA−損傷剤の致死作用
を強化する剤として使用される式（Ｉ）の本発明の化合
物は、従来の既知の最良のポリ（ADP−リポース）シン
セターゼの阻止剤である３−アミノベンズアミド以上の
程度の利点を与える。この酵素はDNA損傷の回復に関与
するということが一般に認められているので、ポリ（AD
P−リポース）シンセターゼまたはDAPRTの阻止は、放射
線および化学的に誘起されたDNA損傷の急速な回復を妨
げ、腫瘍細胞の強化された殺細胞を与えるこいうことが
信じられる。
を強化する剤として使用される式（Ｉ）の本発明の化合
物は、従来の既知の最良のポリ（ADP−リポース）シン
セターゼの阻止剤である３−アミノベンズアミド以上の
程度の利点を与える。この酵素はDNA損傷の回復に関与
するということが一般に認められているので、ポリ（AD
P−リポース）シンセターゼまたはDAPRTの阻止は、放射
線および化学的に誘起されたDNA損傷の急速な回復を妨
げ、腫瘍細胞の強化された殺細胞を与えるこいうことが
信じられる。
化学、医療および関連した技術に清通せし者に明らか
である本発明を実施するための前述した方法の変形は、
本発明の請求の範囲にあるものとして企画されるもので
ある。
である本発明を実施するための前述した方法の変形は、
本発明の請求の範囲にあるものとして企画されるもので
ある。
従って、本発明は、単位投与形態の前述した式（Ｉ）
の化合物の放射線増感的に有効な量を投与することから
なる温血動物における低酸素腫瘍細胞を放射線増感する
方法に関するものである。
の化合物の放射線増感的に有効な量を投与することから
なる温血動物における低酸素腫瘍細胞を放射線増感する
方法に関するものである。
また、本発明は、前述した新規な化合物に関与するも
のである。
のである。
最後に、本発明は、また、新規な化合物および薬学的
に許容し得る担体からなるDNA−損傷剤（電離放射線お
よび（または）化学療法剤に限定されていない）の致死
作用に対して腫瘍細胞を増感させる薬学的組成物に関す
るものである。
に許容し得る担体からなるDNA−損傷剤（電離放射線お
よび（または）化学療法剤に限定されていない）の致死
作用に対して腫瘍細胞を増感させる薬学的組成物に関す
るものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 217/22 C07D 217/24 C07D 237/30 - 237/34
Claims (6)
- 【請求項１】式（Ｉ） の化合物またはその個々の立体異性体もしくは混合物ま
たはその薬理学的に許容し得る塩基または酸付加塩の増
強量からなる電離放射線処理または化学療法の腫瘍細胞
に対する効果を増強するための薬学的組成物。 上記式において Ｒは、OR1、低級アルキル、NR1R2、ハロゲン、トリフル
オロメチル、 CN、COX2（式中X2は低級アルキル、アリールまたはアル
アルキルである）であり、R1は水素、低級アルキル、ベ
ンジル、低級アルカノイルまたは（CH2）ｎ（CHOH）ｙ
（CH2）mA（式中、ｎは１〜４の整数であり、ｙは０ま
たは１の整数であり、ｍは０〜５の整数であり、そして
ＡはOR2、Ｎ（CH3）２、Ｎ（CH2CH3）２、 である）でありそしてR2は水素、低級アルキル、フエニ
ルまたはベンジルであり、 X1は、独立してOR1（式中R1は前述した通りである）、
１〜４個の炭素原子のＳ−アルキルまたはNR4R5〔式中R
4およびR5は独立して水素、低級アルキル、ベンジル、
低級アルカノイル、（CH2）ｎ（CHOH）ｙ（CH2）mQ（式
中ｎ、ｙ及びｍは独立して前述した通りでありそしてＱ
はＮ（CH3）２またはＮ（CH2CH3）２である）である〕
であり、 Ｚは、（ｉ）−CHR2CHR3−（式中R3は水素、アルキル、
フエニルまたはベンジルである）、（ii）−CR6＝CR3−
または（iii）−CR3＝Ｎ−であり（Ｚが（iii）である
場合はＺのＮは環Ｎに結合している）、R2は独立して前
述した通りであり、R3は水素、低級アルキル、フエニル
またはベンジルであり、R6は水素、低級アルキル、フエ
ニル、ベンジル、塩素、臭素またはNR7R8（式中、R7お
よびR8は独立して水素または低級アルキルである）であ
る。 - 【請求項２】式（II） の化合物またはその薬理学的に許容し得る塩基および酸
付加塩の増強量および薬学的に許容し得る担体からなる
電離放射線処理または化学療法の腫瘍細胞に対する効果
を増強するための薬学的組成物。 上記式において Ｒは、OR1、低級アルキル、NR1R2、ハロゲン、トリフル
オロメチル、 CN、またはCOX2であり、R1は水素、低級アルキル、ベン
ジル、低級アルカノイル、（CH2）ｎ（CHOH）ｙ（CH2）
mA（式中、ｎは１〜４の整数であり、ｙは０または１の
整数であり、ｍは０〜５の整数でありそしてＡはOR2、
Ｎ（CH3）２、Ｎ（CH2CH3）２、 である）でありそしてR2は水素、低級アルキル、フエニ
ルまたはベンジルであり、 X1は、独立してOR1（式中R1は前述した通りである）、
１〜４個の炭素原子のＳ−アルキルまたはNR4R5〔式
中、R4およびR5は独立して水素、低級アルキル、ベンジ
ル、低級アルカノイル、（CH2）ｎ（CHOH）ｙ（CH2）mQ
（式中、ｎ、ｙおよびｍは独立して前述した通りであり
そしてＱはＮ（CH3）２またはＮ（CH2CH3）２である）
である〕であり、X2は低級アルキル、アリールまたはア
ルアルキルであり、 Z1は、（ｉ）R9C＝CR3（式中R3は水素、アルキル、フエ
ニルまたはベンジルである）または（ii）R2C＝Ｎ−で
あり（Ｚが（ii）である場合はZ1のＮは環Ｎに結合して
いる）でありそしてR2は独立して前述した通りであり、
R9は塩素、臭素またはNR7R8（式中R7およびR8は独立し
て水素または低級アルキルである）である。 - 【請求項３】５−アミノ−3,4−ジヒドロ−１（2H）イ
ソキノリノンおよびそのモノ塩酸塩； 3,4−ジヒドロ−５−〔（フエニルメチル）アミノ〕−
１（2H）−イソキノリノン； Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−１−オキソ−５−イソ
キノリニル）−アセトアミド； 3,4−ジヒドロ−５−メチル−１（2H）−イソキノリノ
ン； ５−エチル−3,4−ジヒドロ−１（2H）−イソキノリノ
ン； ５−クロロ−3,4−ジヒドロ−１（2H）−イソキノリノ
ン； 3,4−ジヒドロ−５−メトキシ−１（2H）−イソキノリ
ン−チオン； 3,4−ジヒドロ−５−メトキシ−１−（メチルチオ）イ
ソキノリン； 3,4−ジヒドロ−3,5−ジメチル−１（2H）−イソキノリ
ノン（＋／−）； 3,4−ジヒドロ−５−メチル−１−（メチルチオ）イソ
キノリン； 3,4−ジヒドロ−５−（ジメチルアミノ）−１−イソキ
ノリンおよびその塩酸塩； ４−ブロモ−５−メチル−１（2H）−イソキノリノンま
たは ４−ブロモ−５−ヒドロキシ−１（2H）−イソキノリノ
ン からなる群から選択された化合物またはその薬理学的に
許容し得る塩基または酸付加塩。 - 【請求項４】５−メトキシ−４−メチル−１（2H）−フ
タラジノン； 3,4−ジヒドロ−５−〔３−（１−ピペリジニル）プロ
ポキシ〕−１（2H）−イソキノリノン； 3,4−ジヒドロ−５−〔２−（１−ピペリジニル）エト
キシ〕−１（2H）−イソキノリノン； 3,4−ジヒドロ−５−〔４−（１−ピペリジニル）ブト
キシ〕−１（2H）−イソキノリノン； ５−エトキシ−3,4−ジヒドロ−１（2H）−イソキノリ
ノン； 3,4−ジヒドロ−５−プロポキシ−１（2H）−イソキノ
リノン； ５−ブトキシ−3,4−ジヒドロ−１（2H）−イソキノリ
ノン； 3,4−ジヒドロ−５−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ
プロポキシ）−１（2H）−イソキノリノン； 3,4−ジヒドロ−５−（２−ヒドロキシ−３−フエノキ
シプロポキシ）−１（2H）−イソキノリノン； 3,4−ジヒドロ−５−（２−ヒドロキシ−３−フエニル
プロポキシ）−１（2H）−イソキノリノンまたは 3,4−ジヒドロ−５−（フエニルエトキシ）−１（2H）
−イソキノリノン からなる群から選択された化合物またはその薬理学的に
許容し得る塩基または酸付加塩。 - 【請求項５】請求項３記載の化合物の放射線療法または
化学療法的に効果増強するのに有効な量からなる温血動
物の腫瘍細胞を増感するための薬学的組成物。 - 【請求項６】式（III） の化合物またはその薬理学的に許容し得る塩基または酸
付加塩の効果増強量からなる電離放射線または化学療法
剤による処理の腫瘍細胞に対する効果増強剤として使用
するための薬学的組成物。 上記式において、 ＷはＯ−（CH2）qA〔式中ＡはOR2（式中R2は独立して水
素、アルキル、フエニルまたはヘンジルである）、Ｎ
（CH3）２、Ｎ（CH2CH3）２、 でありそしてｑは１〜４の整数である〕であり、 X1は、独立してOR1（式中R1は前述した通りである）、
１〜４個の炭素原子のＳ−アルキルまたはNR4R5〔式中R
4およびR5は独立して水素、低級アルキル、ベンジル、
低級アルカノイル、（CH2）ｎ（CHOH）ｙ（CH2）mQ（式
中ｎ、ｙおよびｍは前述した通りでありそしてＱはＮ
（CH3）２またはＮ（CH2CH3）２である）である〕であ
り、そして Z2は、−CHR2CHR3−（式中、R2およびR3は独立して水
素、アルキル、フエニルまたはベンジルである）であ
る。
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