EA020783B1 - Фармацевтическая композиция, содержащая 4-[3-(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1-карбонил)-4-фторбензил]-2н-фталазин-1-он и коповидон - Google Patents

Abstract

Изобретение касается фармацевтической композиции, включающей активное вещество 4-[3-(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1-карбонил)-4-фторбензил]-2Н-фталазин-1-он в твердой дисперсии с матричным полимером с низкой гигроскопичностью и высокой температурой размягчения, таким как коповидон. Изобретение также касается суточной фармацевтической дозы активного вещества, которая обеспечивается такой композицией.

Description

Некоторые варианты изобретения, описанные авторами, были сделаны в рамках совместного соглашения на исследование между ЛЬЬоП ОМБН & Со.КО и Лз1га2епееа ИК I ДсТ

Настоящее изобретение касается новых фармацевтических композиций с улучшенной биодоступностью, и/или стабильностью, и/или загрузкой активного вещества, способов получения этих новых фармацевтических композиций и их использования в лечении рака либо в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами.

В частности, настоящее изобретение касается фармацевтической композиции, включающей 4-[3 -(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1 -карбонил)-4-фторбензил] -2Н-фталазин-1 -он в твердой дисперсии с матричным полимером, который обладает низкой гигроскопичностью и высокой температурой размягчения. Особенно подходящим матричным полимером является коповидон.

Изобретение также касается суточной фармацевтической дозы

4-[3 -(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1 -карбонил)-4-фторбензил] -2Н-фталазин-1 -она, предоставляемой такой композицией. Кроме того, изобретение касается использования коповидона в композиции твердой дисперсии с 4-[3-(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1-карбонил)-4-фторбензил]-2Н-фталазин-1оном для лечения рака у пациента.

4-[3-(4-Циклопропанкарбонилпиперазин-1-карбонил)-4-фторбензил]-2Н-фталазин-1-он (соединение 1), который имеет следующую структуру:

раскрывается и приводится в примерах в публикации международной патентной заявки АО 2004/080976 (соединение 168).

Это ингибитор поли(АДФ-рибозо)полимеразы (ΡΑΚΡ), с которым в настоящее время проводятся клинические испытания для лечения видов рака, таких как рак молочной железы и рак яичников.

В соответствии с АО 2005/012524 и АО 2005/053662 соединения ΡΑΚΡ ингибитора, такие как 4-[3-(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1-карбонил)-4-фторбензил]-2Н-фталазин-1-он, особенно эффективны в лечении видов рака, клетки которых имеют дефекты в зависимом от гомологичной рекомбинации (НК) пути репарации двухцепочечных разрывов ДНК (Ό8Β). ВКСА1 (ΝΜ 007295) и ВКСА 2 (ΝΜ 000059) - наследственные гены рака молочной железы/яичников только двух из многих белков в НК зависимом пути репарации Ό8Β ДНК. Другие члены НК зависимого пути репарации Ό8Β ДНК включают в себя АТМ (ΝΜ 000051), АТК (ΝΜ 001184), Ό881 (И41515), ΚΡΑ1 (ΝΜ 002945.2), ΚΡΑ2 (ΝΜ 00294.6), ΚΡΑ3 (ΝΜ 002974.3), ΚΡΑ4 (ΝΜ 013347.1), СЫк1 (ΝΜ 001274.2), СЫк2 (096017 01:6685284), ΚΑΌ51 (ΝΜ 002875), ΚΑΌ51Τ1 (ΝΜ 002877), ΚΑΌ51ο (ΝΜ 002876), ΚΑΌ51Τ3 (ΝΜ 002878), 1)\'1С1 (ΝΜ 007068), ХКСС2 (ΝΜ 005431), ХКСС3 (ΝΜ 05432), ΚΑΌ52 (ΝΜ 002879), ΚΑΌ54Τ (ΝΜ 003579), ΚΑΌ54Β (ΝΜ 012415), ΚΑΌ50 (ΝΜ 005732), ΜΚΕ11Α (ΝΜ 005590) и ΝΒ81 (ΝΜ 002485). Так, например, рак молочной железы или яичников, который представляет собой ΒΚСΑ1 + и/или ΒΚСΑ2+, может быть гораздо более восприимчивым к лечению соединением ингибитора ΡΑΚΡ, чем рак без дефектов в зависимом от гомологичной рекомбинации (ИД) пути репарации двухцепочечных разрывов ДНК (Ό8Β); что потенциально позволяет проводить эффективное монотерапевтическое лечение и/или лечение при более низких дозах с сопутствующими меньшими побочными эффектами.

4-[3-(4-Циклопропанкарбонилпиперазин-1-карбонил)-4-фторбензил]-2Н-фталазин-1-он (соединение 1) представляет собой слабокислое соединение с рКа около 12,5 (остаток фталазинона). По существу, является нейтральным в физиологическом диапазоне рН. Растворимость в воде в равновесном состоянии соединения 1 согласно измерениям составляет около 0,10 мг/мл в целом ряде водных буферов (рН 1-9); эта растворимость увеличивается до 0,12-0,20 мг/мл на реальных и модельных желудочных средах, причем самая высокая растворимость составляет 0,20 мг/мл в модельной кишечной жидкости в сытом состоянии (см. пример 1.1).

Соединение 1, как определено, является умеренно проницаемым, по сравнению с маркером высокой проницаемости пропранололом при исследовании с помощью клеточной линии Сасо-2. Значение Ραρρ Сасо-2 составляло 3,67х10⁶ см/с, что соответствует значению ΡеίΓ человека, равному 1,4х10⁴ см/с. Соединение 1 находится в пределах плохо растворимого в условиях лекарственной формы предположительно класса 4 (при дозах выше 25 мг) по системе биофармацевтической классификации (ВС8) на основании этих значений растворимости и проницаемости (см. пример 1).

Прогноз биодоступности соединения 1, сделанный на основе измерений растворимости и проницаемости, свидетельствует, что для соединения 1 будут пригодны таблетки с немедленным высвобожде- 1 020783 нием (НВ). Действительно, соединения с аналогичной растворимостью, проницаемостью и диапазоном доз успешно готовят в виде таблеток с НВ (см., например, Кабт с1 а1. Мо1еси1аг рторетбез о£ АНО с$8еиба1 бтидз апб ρτονίδίοη о£ Ъюрбаттасеибез с1а88бюабоп. Мо1еси1аг Рбаттасеибез. 1(1):85-96, 2004). Однако при проведении испытания на собаках экспозиция после введения обычных таблеток с НВ была значительно ниже, чем ожидалось (см. пример 6; фиг. 13).

Пероральная биодоступность 4-[3-(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1-карбонил)-4-фторбензил]2Н-фталазин-1-она для пациента зависит в определенной степени от скорости растворения и растворимости препарата в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность 4-[3-(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1-карбонил)-4-фторбензил]-2Н-фталазин-1-она для серии композиций можно оценить путем определения площади под кривой (ЛИС) графика концентрации 4-[3-(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1-карбонил)-4-фторбензил]-2Н-фталазин-1-она в плазме от времени, прошедшего с введения 4-[3-(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1-карбонил)-4-фторбензил]-2Нфталазин-1-она.

Изобретатели смогли решить проблему плохой биодоступности таблетки с НВ соединения 1 путем создания липидной композиции (Се1иебе™ 44-14), и эта композиция была использована в рамках клинических испытаний фазы I и II. Однако при высокой загрузке активного вещества (>10%) в случае липидной композиции отмечалось снижение экспозиции (см. пример 6 и фиг. 30). Потенциальная проблема липидной композиции с Себюбе. таким образом, реализуется только во время исследований с эскалацией дозы, направленных на определение максимально переносимой дозы и, таким образом, прогнозирование потенциальной терапевтической дозы. Выяснилось, что, если терапевтическая доза составляла 400 мг, композиция Себюбе™ 44-14 с 10% загрузкой активного вещества должна быть введена в виде 16 капсул размера 0. Это не только влияет на вопросы соблюдения пациентом режима терапии, но также будет иметь коммерческие последствия, например увеличение расходов на производство, упаковку и транспортные расходы и т.д.

В случае, если 4-[3-(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1-карбонил)-4-фторбензил]-2Н-фталазин-1он требуется в суточной дозе больше 50 или 100 мг (на самом деле такие дозы, как 400 мг, два раза в сутки проходят испытания в клинических исследованиях), было бы желательно найти композицию 4-[3 -(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1 -карбонил)-4-фторбензил] -2Н-фталазин- 1-она с повышенной биодоступностью и такую, которая позволила бы достигнуть достаточной загрузки активного вещества таким образом, чтобы ее можно было бы вводить с помощью контролируемого количества единиц (например, меньше чем 4 в сутки).

Такая повышенная биодоступность может быть полезной в обеспечении снижения суточной дозы 4-[3 -(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1 -карбонил)-4-фторбензил] -2Н-фталазин-1 -она, необходимой для достижения сопоставимого биологического воздействия, которое отмечается при обычной композиции, например обычной таблетке с НВ 4-[3-(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1-карбонил)-4фторбензил] -2Н-фталазин-1 -она.

Поэтому существует желание найти композицию 4-[3-(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1карбонил)-4-фторбензил]-2Н-фталазин-1-она с улучшенной биодоступностью и загрузкой активного вещества по отношению к обычной композиции таблетки с НВ, в идеале композиции с целевой биодоступностью около 90% (по сравнению с внутривенным раствором),что позволяет достичь достаточной загрузки активного вещества для уменьшения количества единиц, которые должны быть приняты в любой момент времени, например, менее 4, а в идеале до 1 или 2 единиц.

Настоящее изобретение призвано обеспечить композицию 4-[3-(4-циклопропанкарбонилпиперазин1-карбонил)-4-фторбензил]-2Н-фталазин-1-она, которая сводит к минимуму размер и/или количество таблеток или капсул, необходимых для терапевтически эффективной дозы, в идеале менее чем до 4 единиц, желательно только 1 или 2 единицы.

С целью повышения терапевтического потенциала 4-[3-(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1карбонил)-4-фторбензил]-2Н-фталазин-1-она изобретатели стремились увеличить терапевтический потенциал путем увеличения биодоступности 4-[3-(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1-карбонил)-4фторбензил]-2Н-фталазин-1-она в композиции, которая позволила бы достичь достаточно высокой загрузки активного вещества (например, более 10%). В различных вариантах загрузка активного вещества будет составлять не менее 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 или 60%. Следует иметь в виду, что чем больше загрузка активного вещества, тем больше вероятность нестабильности, так что, хотя создание композиции с 60% загрузкой активного вещества может быть возможно, при этом может быть предпочтительнее принять более низкую загрузку активного вещества для сохранения стабильности.

Из доступных различных подходов к созданию композиции изобретатели обнаружили, что композиции твердых дисперсий с отдельными типами полимеров были средствами решения одной или нескольких из перечисленных целей. Кроме того, к удивлению было обнаружено, что композиции твердых дисперсий изобретения увеличили биодоступность соединения 1 по сравнению с липидной композицией Се1иебе.

- 2 020783

Изобретатели теперь неожиданно обнаружили, что терапевтический потенциал 4-[3 -(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1 -карбонил)-4-фторбензил] -2Н-фталазин-1 -она может быть увеличен путем помещения 4-[3-(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1-карбонил)-4-фторбензил]-2Нфталазин-1-она в твердой дисперсии с матричным полимером, который обладает низкой гигроскопичностью и высокой температурой размягчения. Матричный полимер коповидон, как оказалось, особенно подходит, так как его можно использовать в экструзии горячего расплава без необходимости добавления пластификатора, и это обеспечивает получение продукта с приемлемой стабильностью, даже при 30% загрузке активного вещества в конечном продукте (например, таблетке).

Было бы желательно дополнительно определить подходящий матричный полимер, который может быть помещен в твердой дисперсии с препаратом с помощью любого из доступных способов твердой дисперсии без необходимости в дополнительных ПАВ/пластификаторах, так как, по оценкам, наличие определенных посторонних вспомогательных веществ может поставить под угрозу стабильность соединения 1 (например, способность оставаться в аморфной форме).

Таким образом, в одном из вариантов композиции твердой дисперсии изобретения не содержит ПАВ/пластификатора.

Согласно первому аспекту изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая активное вещество в твердой дисперсии с матричным полимером, в которой активное вещество представляет собой 4-[3 -(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1 -карбонил)-4-фторбензил] -2Н-фталазин-1 -он или его соль или сольват, а матричный полимер обладает низкой гигроскопичностью и высокой температурой размягчения.

В одном из вариантов изобретения активное вещество присутствует в композиции в стабильной аморфной форме. Если активное вещество присутствует в композиции в стабильной аморфной форме, композиция может стабилизировать активный агент в композиции в аморфной форме и может снизить конверсию или возврат к другим формам.

В некоторых вариантах изобретения будет желательно, чтобы соль или сольват соединения 1 представляли собой фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Используемый авторами термин полимер означает макромолекулу, которая состоит из повторяющихся структурных единиц, связанных ковалентными химическими связями. Термин охватывает линейные и разветвленные полимеры, циклические полимеры, такие как циклические олигосахариды (в том числе циклодекстрины), гомо- и сополимеры природного, синтетического или полусинтетического происхождения.

Используемый авторами термин матричный полимер означает материал, который обладает низкой гигроскопичностью и высокой температурой размягчения, содержащий полимер или смесь двух или нескольких полимеров.

Используемый авторами термин низкая гигроскопичность означает наличие равновесного содержания воды <10% при 50%-ной относительной влажности, как это определяется динамической паровой сорбцией (ОУ8), как описано в Бергрен, Μδ Ιηΐ. 1. Рйатт, 103:103-114 (1994).

Используемый авторами термин высокая температура размягчения означает, что материал в виде как получен (т.е. без подвергания повышенной влажности) имеет температуру стеклования (Тд) или плавления (Тт)>100°С, как определяется методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК). Специалистам в данной области понятно, что Тд - параметр измерения, подходящий для полимеров, которые находятся в аморфном состоянии или форме, а Тт - параметр измерения, который подходит для полимеров, которые находятся в кристаллическом состоянии или форме.

Подходящим матричным полимером для использования в настоящем изобретении является коповидон.

Коповидон представляет собой синтетический, линейный, статистический сополимер Ы-винил-2-пирролидона (ВП) и винилацетата (ВА) с химической формулой (С₆Н₉ЫО)_т(С₄Н₆О₂)_п, где содержание ВА номинально составляет 40% (но может варьироваться, например, от 35 до 41%). Кроме того, добавление винилацетата в полимерную цепь винилпирролидона снижает гигроскопичность и температуру стеклования (Тд) полимера относительно повидона (поливинилпирролидона, ПВП гомополимера).

Значение коэффициента К для коповидона составляет от 25 до 31, и, так как К-значение рассчитывается на основании кинематической вязкости 1% водного раствора, оно связано со средней молекулярной массой полимера. Средняя молекулярная масса (Ми) колеблется от ~24000 до 30000.

Согласно одному аспекту изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая 4-[3 -(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1 -карбонил)-4-фторбензил] -2Н-фталазин- 1-он в твердой дисперсии с коповидоном. В одном из вариантов изобретения фармацевтическая композиция подходит для введения пациенту через слизистую. В частности, путь введения через слизистую является пероральным, например таблетки или капсулы и т.п.

Изобретение также предлагает суточную фармацевтическую дозу 4-[3-(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1-карбонил)-4-фторбензил]-2Н-фталазин-1-она, доза которого включает терапевтически эффективное количество 4-[3-(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1-карбонил)-4-фторбензил]-2Н- 3 020783 фталазин-1-она в твердой дисперсии с матричным полимером, который обладает низкой гигроскопичностью и высокой температурой размягчения. В одном из вариантов изобретения матричный полимер представляет собой коповидон. В следующем варианте фармацевтическая композиция вводится пациенту через слизистую оболочку.

В частном варианте терапевтически эффективное количество 4-[3-(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1-карбонил)-4-фторбензил]-2Н-фталазин-1-она находится в диапазоне от 10 до 1000 мг, в еще одном варианте доза составляет от 25 до 400 мг 4-[3-(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1-карбонил)-4фторбензил] -2Н-фталазин-1 -она.

В соответствии с другим аспектом изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая 4-[3-(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1-карбонил)-4-фторбензил]-2Н-фталазин-1-он в твердой дисперсии с коповидоном и включающая одно или несколько дополнительных соединений, используемых в лечении рака. В одном из вариантов осуществления изобретения фармацевтическая композиция предназначена для введения пациенту через слизистую оболочку.

В соответствии с другим аспектом изобретения предлагается пероральный фармацевтический состав, содержащий твердую аморфную дисперсию, содержащую активное вещество и по меньшей мере один матричный полимер, в котором матричный полимер обладает низкой гигроскопичностью и высокой температурой размягчения, и в которой активное вещество представляет собой 4-[3-(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1-карбонил)-4-фторбензил]-2Н-фталазин-1-он или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Дальнейшие аспекты изобретения касаются использования матричного полимера, который обладает низкой гигроскопичностью и высокой температурой размягчения, такого как коповидон, в твердой дисперсии с 4-[3-(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1-карбонил)-4-фторбензил]-2Н-фталазин-1-оном или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, в производстве лекарственного средства, особенно для лечения рака, а также способа лечения рака, включающего введение пациенту, который нуждается в таком лечении, терапевтически эффективного количества композиции, содержащей 4-[3-(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1-карбонил)-4-фторбензил]-2Н-фталазин-1-он или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в твердой дисперсии с матричным полимером, который обладает низкой гигроскопичностью и высокой температурой размягчения, таким как коповидон. В таких аспектах лекарство может содержать от 10 до 1500 мг соединения 1, например 10-1000 мг и 25-400 мг.

Дальнейший аспект изобретения относится к суточной фармацевтической дозе 4-[3-(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1-карбонил)-4-фторбензил]-2Н-фталазин-1-она для лечения рака у пациента, причем доза составляет от 10 до 1000 мг 4-[3-(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1карбонил)-4-фторбензил]-2Н-фталазин-1-она в твердой дисперсии с матричным полимером, который обладает низкой гигроскопичностью и высокой температурой размягчения. В частном варианте этих аспектов матричный полимер представляет собой коповидон.

В соответствии с другим аспектом изобретения предлагается способ получения твердой аморфной дисперсии 4-[3-(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1-карбонил)-4-фторбензил]-2Н-фталазин-1-она, включающий:

(I) смешивание подходящего количества 4-[3-(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1-карбонил)-4фторбензил]-2Н-фталазин-1-она или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата с желаемым количеством по меньшей мере одного матричного полимера, причем матричный полимер обладает низкой гигроскопичностью и высокой температурой размягчения;

(II) повышение температуры смеси для получения расплава; а также (III) экструзию расплава для получения твердой аморфной дисперсии.

На этапе (III) расплав может быть экструдирован в виде твердого стержня, который затем может быть дополнительно обработан, например путем размалывания, для получения порошка, который подходит для использования в фармацевтической композиции. Кроме того, расплав может выдавливаться в одну или нескольких форм. Такие формы могут, например, обеспечиваться для продуктов определенной формы, таких как эллиптическая форма или форма таблетки.

На этапе (II) расплав может быть произведен путем применения теплового и/или механического напряжения.

В соответствии с различными аспектами изобретения частное массовое соотношение 4-[3 -(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1 -карбонил)-4-фторбензил] -2Н-фталазин- 1-он: матричный полимер составляет от 1:0,25 до 1:10. Более предпочтительно нижний предел диапазона составляет 1 :>4, 1:5 или 1:7. Предпочтительно верхний предел этого диапазона составляет 1:<2, 1:1, 1:0,5 или 1:0,3. Подходящие массовые соотношения составляют 1:2, 1:3 и 1:4. В одном из вариантов осуществления изобретения диапазон составляет от 1:>2 до 1:10. В другом варианте твердая дисперсия включает поверхностноактивное вещество и/или пластификатор. Дальнейшее обсуждение поверхностно-активных веществ и пластификаторов приводится ниже.

Используемая авторами фраза терапевтически эффективное количество означает дозу препарата, которая обеспечивает специфический фармакологический ответ, для которого препарат вводят значи- 4 020783 тельному количеству пациентов, нуждающихся в таком лечении. Подчеркивается, что терапевтически эффективное количество препарата, которое вводят определенному пациенту в конкретном случае, не всегда будет эффективным при лечении состояний/заболеваний, описанных авторами, даже если такие дозы считаются специалистами в данной области терапевтически эффективным количеством. К примеру, терапевтически эффективное количество 4-[3-(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1-карбонил)-4фторбензил]-2Н-фталазин-1-она может составлять 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600 или 750 мг один или два раза в сутки.

Композиции твердой дисперсии изобретения обладают повышенной биодоступностью и потенциалом загрузки активного вещества, и, таким образом, вероятно, потребуется меньше дозированных единиц по сравнению с обычными/с немедленным высвобождением композициями 4-[3 -(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1 -карбонил)-4-фторбензил] -2Н-фталазин-1 -она.

Один из аспектов изобретения предлагает суточную фармацевтическую дозу 4-[3-(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1-карбонил)-4-фторбензил]-2Н-фталазин-1-она для лечения рака у пациентов, причем доза составляет от 10 до 1500 мг 4-[3-(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1карбонил)-4-фторбензил]-2Н-фталазин-1-она в твердой дисперсии с матричным полимером, который обладает низкой гигроскопичностью и высокой температурой размягчения, таким как коповидон. В одном из вариантов фармацевтическая доза вводится пациенту через слизистую. В другом варианте доза составляет от 25 до 600 мг 4-[3-(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1-карбонил)-4-фторбензил]-2Нфталазин-1-она.

В различных вариантах осуществления изобретения доза составляет 1500, 1250, 1000, 800, 700, 600, 500, 450, 400, 300, 250, 225, 200, 175, 150, 125, 100, 75, 50, 25, 15 или 10 мг

4-[3-(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1-карбонил)-4-фторбензил]-2Н-фталазин-1-она, в частности варианты, в которых доза составляет 25, 50, 100, 200 или 400 мг 4-[3-(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1карбонил) -4-фторбензил] -2Н-фталазин-1 -она.

В композицию или дозу могут быть включены дополнительные вспомогательные вещества. Например, композиция или доза может включать один или несколько наполнителей, связующих веществ, разрыхлителей и/или смазочных материалов.

К подходящим наполнителям относятся, например, лактоза, сахар, крахмал, модифицированный крахмал, маннит, сорбит, неорганические соли, производные целлюлозы (например, микрокристаллическая целлюлоза, целлюлоза), сульфат кальция, ксилит и лактит.

К подходящим связующим веществам относятся, например, лактоза, крахмал, модифицированный крахмал, сахар, акациевая камедь, трагакантовая камедь, гуаровая камедь, пектины, воскообразные связующие вещества, микрокристаллическая целлюлоза, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, кополивидон, желатин, поливинилпироллидон (ПВП) и альгинат натрия.

К подходящим разрыхлителям относятся, например, кроскармеллоза натрия, кросповидон, поливинилпирролидон, крахмальный гликолят натрия, кукурузный крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза.

К подходящим смазочным материалам относятся, например, стеарат магния, стеарат лаурилсульфат магния, стеарилфумарат натрия, стеариновая кислота, стеарат кальция, стеарат цинка, бензоат калия, бензоат натрия, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота, минеральные масла, гидрогенизированное касторовое масло, среднецепочечные триглицериды, полоксамер, полиэтиленгликоль и тальк.

Дополнительные стандартные вспомогательные вещества, которые могут быть добавлены, включают консерванты, стабилизаторы, антиоксиданты, кремнеземные кондиционеры потока, вещества, препятствующие слипанию, или глиданты.

Другие подходящие наполнители, связующие вещества, разрыхлители, смазочные материалы и дополнительные вспомогательные вещества, которые могут быть использованы, описаны в НаибЬоок οί РЬагшасеийса1 ΕχαίρίοηΚ 5'¹' Εάίΐίοη (2006); Тйе Тйеогу аиб Ргасйсе οί ΙηάπδίΓίαΙ РЬагтасу, 3^ιά Εάίΐίοη, 1986; РЬагтасеиОса1 Эо^аде Роттк, 1998; Мобет РЬаттасеийск, 3^ιά Εάίΐίοη 1995; Кетт§1ои'8 РЬагтасеийса1 Заеисек 20'¹' Εάίΐίοη, 2000.

В некоторых вариантах осуществления 4-[3-(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1-карбонил)-4фторбензил]-2Н-фталазин-1-он будет присутствовать в количестве от 10 до 70% и, желательно, от 15 до 50% (более предпочтительно от 20 до 30% или от 25 до 35%) от массы твердой дисперсии.

В некоторых вариантах осуществления один или несколько наполнителей будут присутствовать в количестве от 1 до 70% от массы композиции или дозы.

В некоторых вариантах осуществления одно или несколько связующих веществ будут присутствовать в количестве от 2 до 40% от массы композиции или дозы.

В некоторых вариантах осуществления один или несколько разрыхлителей будут присутствовать в количестве от 1 до 20% и особенно от 4 до 10% от массы композиции или дозы.

Следует иметь в виду, что определенное вспомогательное вещество может действовать и как связующее вещество, и как наполнитель или в качестве связующего вещества, наполнителя и разрыхлителя. Обычно общее количество наполнителя, связующего вещества и разрыхлителя составляет, например, от

- 5 020783 до 90% от массы композиции или дозы.

В некоторых вариантах осуществления один или несколько смазочных материалов будут представлены в количестве от 0,5 до 3% и особенно от 1 до 2% от массы композиции или дозы.

В некоторых вариантах осуществления изобретения одно или несколько поверхностно-активных веществ будут присутствовать в твердой дисперсии в количестве от 0,1 до 50%, предпочтительно <5% (например, от 1 до 2%) от массы твердой дисперсии. Присутствие поверхностно-активного вещества обеспечивает дальнейшее повышение терапевтического потенциала, достигнутого с настоящим изобретением. Примеры подходящих поверхностно-активных веществ включают в себя анионные поверхностно-активные вещества, такие как додецилсульфат натрия (натрия лаурилсульфат); докузат натрия; катионные поверхностно-активные вещества, такие как цетримид, бензэтонийхлорид, цетилпиридинхлорид и лауриновая кислота; неионные поверхностно-активные вещества, такие как полиоксиэтиленалкиловые эфиры, эфиры полиоксиэтиленсорбита и жирных кислот, например полисорбаты 20, 40, 60 и 80; производные полиоксиэтилена и касторового масла, например Кремофор РН40™, полиоксиэтиленстеараты и полоксамеры.

В некоторых вариантах осуществления изобретения один или несколько пластификаторов будут присутствовать в твердой дисперсии в количестве от 0,1 до 50%, предпочтительно <5% (например, от 1 до 2%) от массы твердой дисперсии. Наличие пластификатора может повысить технологичность твердой дисперсии, например, при использовании процесса экструзии расплава. Примеры подходящих пластификаторов включают ацетилтрибутилцитрат, ацетилтриэтилцитрат, бензилбензоат, хлорбутанол, декстрин, дибутилфталат, диэтилфталат, диметилфталат, глицерин, глицерина моностеарат, маннит, минеральное масло, ланолиновые спирты, пальмитиновую кислоту, полиэтиленгликоль, поливинилацетата фталат, пропиленгликоль, 2-пирролидон, сорбит, стеариновую кислоту, триацетин, трибутилцитрат, триэтаноламин и триэтилцитрат.

Термин твердая дисперсия, используемый авторами, означает системы, в которых активное вещество рассеивается в носителе - вспомогательном веществе. Что касается состояния активного вещества в системах, твердые дисперсии в этом контексте могут включать в себя композиции, в которых активное вещество рассеяно в виде дискретных доменов кристаллического или аморфного активного вещества или в виде отдельных молекул внутри носителя - вспомогательного вещества. Что касается полного композита активного вещества - вспомогательного вещества, твердые дисперсии могут представлять собой относительно крупные твердые массы, такие как гранулы, таблетки, пленки или нити, или они могут существовать в виде сыпучих порошков, состоящих из первичных частиц микро- или наноразмеров или их агрегатов. Объемное состояние композиции твердой дисперсии во многом зависит от режима обработки (МШет, Ό.Ά., МсОш!у, ТШ.. ШППапъ III, Ρ.Ο. δοϊίά ЭйрсгЧоп ТссЬпо1одю8. МюгоспсарыйаОоп οί Οίΐ-ίηШа!ст ЕшиНюш, 172 (2008), р. 451-491).

В настоящем изобретение определение твердой дисперсии не охватывает физические смеси из операций сухого или влажного смешивания или сухого смешивания.

Способы получения твердых дисперсий известны в данной области и, как правило, включают стадии растворения активного вещества и полимера в общем растворителе и испарения растворителя. Растворитель может рутинно выбираться в зависимости от используемого полимера. Примеры растворителей включают ацетон, ацетон/дихлорметан, метанол/дихлорметан, ацетон/вода, ацетон/метанол, ацетон/этанол, дихлорметан/этанол или этанол/вода. Методы для испарения растворителя включают роторный испаритель, распылительную сушку, лиофилизацию и испарение тонких пленок. Кроме того, удаления растворителя можно достигнуть путем криогенного замораживания после лиофилизации. Могут быть использованы другие способы, такие как экструзия расплава, контролируемое осаждение растворителя, рН контролируемое осаждение, сверхкритическая флюидная технология и криогенное размалывание.

Это изобретение также раскрывает способ получения твердой дисперсии 4-[3 -(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1 -карбонил)-4-фторбензил] -2Н-фталазин- 1-он: коповидон. Такой способ включает в себя (ΐ) растворение подходящего количества 4-[3 -(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1 -карбонил)-4-фторбензил] -2Н-фталазин- 1-она и матричного полимера в общем растворителе и (ίί) удаление растворителя. Фармацевтические составы, содержащие дисперсии, могут быть получены, например, путем добавления таких материалов, как стабилизаторы и/или дополнительные вспомогательные вещества, по мере необходимости. В частном варианте осуществления изобретения растворитель удаляют путем сушки распылением.

В соответствии с другим аспектом изобретения твердая дисперсия 4-[3 -(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1 -карбонил)-4-фторбензил] -2Н-фталазин- 1-он: коповидон производится путем экструзии расплава. Такой способ включает добавление 4-[3-(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1-карбонил)-4-фторбензил]-2Н-фталазин-1-она или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, и полимера коповидона, и любых дополнительных необязательных вспомогательных веществ, в том числе пластификаторов, в аппарат для экструзии расплава, смесь затем нагревают с перемешиванием и, наконец, выдавливают продукт твердой дисперсии. Экстру- 6 020783 дер нагревает смесь до температуры, достаточно высокой, чтобы расплавить смесь, но достаточно низкой, чтобы не разложились составляющие.

В соответствии с другим аспектом изобретения предлагается способ получения твердой аморфной дисперсии 4-[3 -(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1-карбонил)-4-фторбензил] -2Н-фталазин-1 -она, включающий одновременно подвергание 4-[3-(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1-карбонил)-4фторбензил]-2Н-фталазин-1-она или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата и по крайней мере одного матричного полимера, причем матричный полимер обладает низкой гигроскопичностью и высокой температурой размягчения, экструзии горячего расплава.

В одном из вариантов осуществления изобретения продукт твердой дисперсии формируется в подходящую дозированную форму, готовую для перорального приема.

В другом варианте осуществления изобретения продукт твердой дисперсии перемалывают, смешивают с одним или несколькими дополнительными вспомогательными веществами и ингредиентами и таблетируют или инкапсулируют в подходящую дозированную форму.

Когда речь идет о твердой дисперсии, авторы не исключают возможности того, что доля 4-[3 -(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1 -карбонил)-4-фторбензил] -2Н-фталазин-1 -она может быть растворена в матричном полимере, точная пропорция, при наличии, будет зависеть от конкретного выбранного полимера.

В композициях изобретения, по крайней мере, некоторые из 4-[3-(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1-карбонил)-4-фторбензил]-2Н-фталазин-1-она могут присутствовать в аморфной форме в твердой дисперсии с матричным полимером. Предоставление 4-[3-(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1карбонил)-4-фторбензил]-2Н-фталазин-1-она в аморфной форме дополнительно выгодно, так как это дополнительно увеличивает растворимость и скорость растворения 4-[3-(4-циклопропанкарбонилпиперазип-1-карбонил)-4-фторбензил]-2Н-фталазин-1-она, тем самым повышая увеличение терапевтического потенциала, достигнутого с помощью настоящего изобретения. Присутствует или нет активное вещество в аморфной форме может быть определено путем стандартного термического анализа или рентгеновской дифракции. В одном из вариантов осуществления по крайней мере 25% 4-[3 -(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1 -карбонил)-4-фторбензил] -2Н-фталазин- 1-она в композиции находится в аморфной форме, что измеряется с помощью ΧΚΡΌ. Более предпочтительно это количество составляет не менее 30, 40, 50, 75, 90, 95%, что измеряется с помощью ΧΚΡΌ. Наиболее предпочтителен вариант осуществления изобретения, в котором 100% 4-[3-(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1карбонил)-4-фторбензил]-2Н-фталазин-1-она в композиции находится в аморфном виде. В действительности, существующие инструменты ΧΚΡΌ и методы могут обнаружить >5% кристаллической формы, и, следовательно, невозможность обнаружения кристаллической формы может означать, что образец аморфный на 95-100%.

ΧΚΡΌ может быть дополнено новыми нанометодами: парная функция распределения (преобразования картины рентгеновской дифракции в нормированную функцию рассеивания) может способствовать выявлению нанокристалличности; исследования спин-протоновой диффузии ЯМР твердого тела могут быть использованы для обнаружения разделения фаз, а также атомно-силовая микроскопия и нанотермальный анализ. Такие способы являются сравнительными, а не абсолютными, но являются полезным инструментом в развитии и оптимизации фармацевтических композиций твердой дисперсии.

В другом варианте осуществления изобретения активное вещество находится в стабильной аморфной форме, для которой подразумевается, что стабильность (способность оставаться в аморфной форме и противостоять преобразованию в кристаллическую форму) аморфного состояния соединения 1 распространяется в композиции твердой дисперсии изобретения по отношению к стабильности аморфного состояния соединения 1 отдельно.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения композиции и дозы вводятся через слизистую, т.е. вводятся в слизистые оболочки для поглощения через оболочки. Для этого подходящие способы их введения включают введение путем ингаляции, а также пероральное, интраназальное и ректальное введения. Пероральное введение особенно предпочтительно. Таблетки, капсулы или другие формы композиции выбираются квалифицированным специалистом в соответствии с путями введения. Однако нельзя исключить другие пути введения, например парентеральный.

4-[3-(4-Циклопропанкарбонилпиперазин-1-карбонил)-4-фторбензил]-2Н-фталазин-1-он является полезным для обеспечения ингибиторного эффекта на поли-АДФ-рибоза полимеразу (ПАРА). Этот эффект используется для лечения рака, например рака молочной железы или рака яичников, и, в частности, видов рака, которые обладают дефектом в зависимом от гомологичной рекомбинации (НК) пути репарации двухцепочечных разрывов ДНК (Ό8Β), таких как рак ВКСА1+ и/или ВКСА2+ уе.

Другой аспект изобретения касается композиции 4-[3-(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1карбонил)-4-фторбензил]-2Н-фталазин-1-она, включающей 4-[3-(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1карбонил)-4-фторбензил]-2Н-фталазин-1-он в твердой дисперсии с коповидоном и включающей одно или несколько дополнительных соединений, используемых в лечении рака.

В частности, полезные дополнительные противораковые соединения включают средства, способствующие повреждению ДНК. Агент, способствующий повреждению ДНК, представляет собой соедине- 7 020783 ние (такое как небольшая органическая молекула, пептид или нуклеиновая кислота), которое увеличивает количество повреждений ДНК в клетке, прямо или косвенно, например, путем ингибирования репарации ДНК. Агент, способствующий повреждению ДНК, часто представляет собой органическое соединение - небольшую молекулу.

Подходящие агенты, способствующие повреждению ДНК, включают агенты, которые повреждают ДНК в клетке (т.е. агенты, повреждающие ДНК), например алкилирующие агенты, такие как метилметансульфонат (ММ§), темозоломид, дакарбазин (ΌΤΙΟ), цисплатин, оксалиплатин, карбоплатин, цисплатин-доксорубицин-циклофосфамид, карбоплатин-паклитаксел, циклофосфамид, азотистый иприт, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан, этопозид, тенипозид, амсакрин, иринотекан, топотекан и рубитекан и нитрозомочевины, ингибиторы топоизомеразы-1, такие как топотекан, иринотекан, рубитекан, эксатекан, луртотекан, гиметекан, дифломотекан (гомокамптотецины); а также 7-замещенные несилатеканы; 7-силилкамптотецины, ΒΝΡ 1350; и не камптотециновые ингибиторы топоизомеразы-Ι, такие как индолокарбазолы, ингибиторы топоизомеразы ΙΙ, такие как доксорубицин, данорубицин и другие рубицины, акридины (амсакрин, щ-АМ§А), митоксантрон, этопозид, тенипозид и ЛО4. двойные ингибиторы топоизомеразы-Ι и II, такие как бензофеназины, ХК 11576/ΜΒΝ 576 и бензопиридоиндолы, и антиметаболиты, такие как гемцитабин, антифолаты, такие как фторпиримидины, такие как 5-фторурацил и тегафур, ралтитрексед, метотрексат, цитозинарабинозид, и гидроксимочевины, и триоксид мышьяка.

Пациент может представлять собой человека, например взрослого или ребенка, но также рассматривается лечение других млекопитающих.

Аспекты настоящего изобретения будут проиллюстрированы со ссылкой на сопровождающие фигуры, описанные ниже, и экспериментальные примеры, которые приведены в качестве примеров, но не ограничивают область изобретения. Другие аспекты и варианты осуществления изобретения будут очевидны для специалиста в данной области.

Фиг. 1 показывает проницаемость соединения 1 в монослои Сасо-2 (N=3, ± 8.й.).

Фиг. 2 показывает растворение ίη νίίτο различных композиций соединения 1.

Фиг. 3 показывает термограмму твердой дисперсии, показывающей переход расплава в связи с наличием кристаллического соединения 1.

Фиг. 4 показывает изображение таблетки, которое изображает монокристалл соединения 1 в способе высокотемпературной микроскопии.

Фиг. 5 показывает ΡΌΡ спектры для твердых дисперсий соединения 1 и коповидона при различных загрузках активного вещества.

Фиг. 6 показывает сравнение ΡΌΡ спектров для твердых дисперсий соединения 1 и коповидона с имитированными спектрами для физических смесей при различных загрузках активного вещества.

Фиг. 7 показывает ТМ-АРМ топографическое (высота) изображение, изображение отклонения конца (погрешность) и фазы (механические свойства) из 50x50 мкм и 10х 10 мкм сканов для твердых дисперсий соединения 1 и коповидона при 10% загрузке активного вещества.

Фиг. 8 показывает ТМ-АРМ топографическое (высота) изображение, изображение отклонения конца (погрешность) и фазы (механические свойства) из 50x50 мкм и 10х 10 мкм сканов для твердых дисперсий соединения 1 и коповидона при 30% загрузке активного вещества.

Фиг. 9 показывает ТМ-АРМ топографическое (высота) изображение, изображение отклонения конца (погрешность) и фазы (механические свойства) из 50x50 мкм и 10х 10 мкм сканов для твердых дисперсий соединения 1 и коповидона при 40% загрузке активного вещества.

На фиг. 10 показана ΧΚΡΌ дифрактограмма для формы Н соединения 1.

На фиг. 11 показан типичный О8С след для формы Н соединения 1.

На фиг. 12 показана ΧΚΡΌ дифрактограмма для Орайгу.

На фиг. 13 показан инфракрасный спектр соединения 1.

На фиг. 14 показаны инфракрасные спектры Ацоа1 МС, ΗΡ558, Ρ1ι;·ιπη;κο;·ιΙ, повидона и коповидона.

На фиг. 15 показан синхронный спектр Ацоа1 МС, аннотированный квадратами корреляции.

На фиг. 16 показан асинхронный спектр Ацоа1 МС.

На фиг. 17 показан синхронный спектр ΗΡ558.

На фиг. 18 показан асинхронный спектр ΗΡ558.

На фиг. 19 показан синхронный спектр ΗΡ558 (высокая чувствительность).

На фиг. 20 показан синхронный спектр ΡЬа^тасοаΐ.

На фиг. 21 показан асинхронный спектр ΡЬа^тасοаΐ.

На фиг. 22 показан асинхронный спектр ΡЬа^тасοаΐ (высокая чувствительность).

На фиг. 23 показан синхронный спектр повидона.

На фиг. 24 показан синхронный спектр повидона (высокая чувствительность).

На фиг. 25 показан асинхронный спектр повидона.

На фиг. 26 показан синхронный спектр коповидона.

На фиг. 27 показан синхронный спектр коповидона (высокая чувствительность).

На фиг. 28 показан асинхронный спектр коповидона.

- 8 020783

На фиг. 29 показан асинхронный спектр коповидона (высокая чувствительность).

На фиг. 30 показан график зависимости концентрации плазмы от времени для различных композиций соединения 1.

Пример 1. Характеристики соединения 1.

1.1. Растворимость.

Растворимость кристаллической формы А соединения 1 измеряли в воде и диапазоне рН буферных растворов, представляющих физиологический диапазон рН. Физическая форма любого нерастворенного (или осажденного) соединения 1 не оценивалась с помощью ΧΚ.ΡΏ после определения растворимости. Данные растворимости приведены в табл. 1. Кристаллическая форма А соединения 1 представлена в АО 2008/047082.

Таблица 1

Растворимость кристаллического соединения 1 (форма А) в диапазоне буферов, представляющих физиологический диапазон рН (мг-мл¹)

Среды	1 ч.	рН	24 ч.	рН
Вода	0,124	5,6	0,109	6,0
0,1 МНС1	0,128	1,2	0,114	1,2
рН 3 цитратный буфер	0,124	2,9	0,112	2,9
рН 6,8 фосфатный буфер	0,111	6,9	0,096	6,9
рН 9 буфер	0,116	8,9	0,102	8,8
Ο,ΙΜΝαΟΗ	0,650	12,5	0,599	12,4

Растворимость соединения 1 также измерялась в реальных и модельных желудочно-кишечных средах (табл. 2). Растворимость в ΗΙΡ и Ре881Р была заметно выше, чем растворимости в буферах, представленных в табл. 1.

Таблица 2

Растворимость кристаллического соединения 1 (форма А) в реальных и моделируемых желудочно-кишечных средах

Среды	Равновесная растворимость (мг.мл'1), 24 ч
Модельный желудочный сок (8ОР)1	0,12
Человеческий желудочный сок (НОР)2	0,15
Модельная кишечная жидкость в сытом состоянии (Ре881Р)3	0,2
Модельная кишечная жидкость натощак (Ра881Р)3	0,13
Человеческая кишечная жидкость (ΗΙΡ)2	0,17

¹8ОР содержит 3,2 г пепсина, 2,0 г хлорида натрия, и 7,0 мл соляной кислоты на 1 л.

²Взято от здоровых добровольцев, предоставляемых университетом Упсала, п/я 256, 751 05 Црр8а1а, Швеция.

³Мащие8, Μ. ΌίδδοίΗΐίοη шеЛа 81ши1айпд й-Ыеб ап4 Геб 81а1е8. ΌίδδοίΗΐίοη Теейпо1од1е8 (Мау 2004), р. 16.

1.2. Проницаемость.

Соединение 1, по определениям, является умеренно проницаемым по сравнению с маркером высокой проницаемости пропранололом, что исследовалось с помощью провалидированной клеточной линии ('ηοο-2, результаты приведены в табл. 3 и на фиг. 1. Соединение 1, как показано, имеет склонность к истечению через Ρ-др при низких концентрациях (10 мкм), что ингибируется селективным ингибитором Ρ-др Е1аст1баг (ОР120918; 00918, Х-(4-[2-(1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметокси-2-изохинолил)этил]фенил)9,10-дигидро-5-метокси-9-оксо-4-акридинкарбоксамид, гидрохлорид.

Таблица 3

Проницаемость соединения 1 в монослоях Сасс)-? (п=3, ± стандартное отклонение) по сравнению с маркером высокой проницаемости пропранололом и маркером истечения дигоксином

	Рарр (см.сек'1)	Соотношение истечения
Концентрация (мкМ)	А-к-В	В-к-А
10	3,67±0,34	23,7012,84	6,5
10 с Е1асп4аг	10,3411,38	14,29±0,93	1,4
260	7,75±0,88	17,7511,19	2,3
700	8,410,41	15,0611,42	1,8
Пропанолол	19,9712,57	21,4810,33	1,1
Дигоксин	1,34±0,03	12,22±1,37	9,1

А = апикальный; В = базолатеральный.

- 9 020783

См. фиг. 1.

Пример 2. Полимерные характеристики.

Таблица 4

Характеристики полимеров, используемых в фармацевтических композициях твердой дисперсии

Полимер	Класс	Поставщик	Гигроскопичность (% мас/мас)’	Точка размягченияь
те (°С)	Тт (°С)
Коповидон	КоШбоп УА64	ВАЗЕ ЗЕ	5	106	н/п
Повидон	КоШбоп 17РР	16	136	н/п
КоШбоп 25	155	н/п
КоШбоп 30	168	н/п
Гипромеллозы фталат (НРМСР)	НР555	8Шп-Е1зи СНеписа1 Со., Ыб	4	145	н/п
НР55	145	н/п
Гипромеллозы ацетат сукцинат (НРМСА8)	Ацоа! ЬР	4	120	н/п
Ацоа! ЬО	120	н/п
ΑςοβΙ МО	130	н/п
2-гидроксипропил-рциклодекстрин (НРВСЦ)	Клептоза НР	Кодиейе Ргегез	7	278	н/п
Г ипромеллоза (НРМС)	Рйагтасоа! 606	8Ып-Е1зи СЬеписа! Со., Ыб	4	175	н/п
Поли (метакриловая кислота, этилакрилат) 1:1	Еибгадк Ь100-5 5	Ενοηϊ1< Оедизза ОтЬН	4	115	н/п
Поли (метакриловая кислота, метилметакрилат) 1:1	Еибгадй Ы00	6	160	н/п
Поли (бутилметакрилат, (2- диметиламиноэтил) метакрилат, метилметакрилат) 1:2:1 кислота, этилакрилат)1:1	Еибгадй Е100	1	48	н/п
Поли (метакриловая кислота, метилметакрилат) 1:2	Еибгадк 8100	11	160	н/п
Полиэтиленгликоль (РЕО)	РЕО 6000	Пика АО	2	н/п	55-63
Полоксамер	Р1игоп1с (Ьи1го1) Р68	ВАЗЕ ЗЕ	2	н/п	52-57
Р1игоп1с (Ьи1го1) Р127	н/п	52-57
Г идроксипропилцеллюло за (НРС)	К1исе1 ЕР	Негси1ез, 1пс.	5	130	н/п
Целлюлозы ацетат фталат (САР)	Адиасоа! ΟΡϋ	ЕМС Вюро1утег	6	176	н/п

н/п = не применяется.

^а Равновесное содержание воды при 50%-ной относительной влажности (литературные значения). ^ь Температура размягчения в виде температуры стеклования (Тд) или плавления (Тт) - данные поставщиков.

# Точное определение не представляется возможным из-за химического разложения.

- 10 020783

Пример 3. Скрининговое исследование - полимерные дисперсии.

3.1. Протокол.

Таблица 5

Протокол для скринингового исследования твердых дисперсий соединения 1

^а Полоксамер Р127, РУР К30, гидроксипропилцеллюлоза, коповидон и полиакриловая кислота не оценивались в ЭСМ/МеОН.

^ь Только РУР К25, фталат НРМС и Клептоза оценивались без добавки при 33% загрузке.

^с Смесь Клептоза/РУР К25 оценивали с помощью системы растворителей ацетон/метанол только в соотношении 5:70 и 10:65 при 25% загрузке активного вещества и в соотношении 5:45 и 10:40 при 50%-ной загрузке активного вещества, без добавки. ^а Смесь Клептоза/НРМС606 оценивали, как описано выше для смеси Клептоза/РУР

К25.

3.2. Методология.

Серии растворов 4% мас./мас., включающие бинарные смеси соединения 1 и каждого из полимеров в пропорциях, указанных в протоколе, были подготовлены путем взвешивания в 1,8-мл флаконах и растворения в указанной системе растворителей. Далее растворы, содержащие тройные смеси соединения 1, полимера и поверхностно-активного вещества, были подготовлены таким же образом. Растворитель удаляли путем выпаривания при 40°С в атмосфере азота (поток 10 мл/мин, давление 0,7 бар) в течение 15 мин с последующей сушкой в течение ночи в полном вакууме для получения твердой дисперсии.

Полученные образцы оценивались с помощью ХРР1) (дифрактометр Вгикег ΟΑΌΌ8, сбор данных при комнатной температуре с использованием излучения СиК_а в области 2Θ между 1,5 до 41,5°), сразу же после подготовки и после хранения в течение до 1 месяца при 30°С и 60% относительной влажности.

- 11 020783

3.3. Результаты.

Таблица 6

Результаты скринингового исследования твердой дисперсии соединения 1

Полимер	Система растворителей	Актив, в-во (% мас/мас)	Добавка	ΧΚΡϋ (кристаллическое соединение 1)
После приг.	30°С/60%КН
1 неделя	1 месяц
РЕОбООО	ОСМ/МеОН	25	Нет	Ν/Ο	Присутствует	Ν/Τ
РЕОбООО	ОСМ/МеОН	50	Нет	Ν/Ο	Присутствует	Ν/Τ
РЕОбООО	Ацетон/МеОН	25	Нет	Ν/Ο	Присутствует	Ν/Τ
РЕОбООО	Ацетон/МеОН	50	Нет	Ν/Ο	Присутствует	Ν/Τ
РЕОбООО	Ацетон/МеОН	33	ЗЬ8	Ν/Ο	Ν/Τ	Присутствует
РЕОбООО	Ацетон/МеОН	33	Твин 80	Ν/Ο	Ν/Τ	Присутствует
РЕОбООО	Ацетон/МеОН	33	Оос. Иа	Ν/Ο	Ν/Τ	Присутствует
Полоксамер Р68	ОСМ/МеОН	25	Нет	Ν/Ο	Присутствует	Ν/Τ
Полоксамер Р68	ОСМ/МеОН	50	Нет	Ν/Ο	Присутствует	Ν/Τ
Полоксамер Р68	Ацетон/МеОН	25	Нет	Ν/Ο	Присутствует	Ν/Τ
Полоксамер Р68	Ацетон/МеОН	50	Нет	Ν/Ο	Ν/Ο	Ν/Τ
Полоксамер Р68	Ацетон/МеОН	33	ЗЬ8	Ν/Ο	Ν/Τ	Присутствует
Полоксамер Р68	Ацетон/МеОН	33	Твин 80	Ν/Ο	Ν/Τ	Присутствует
Полоксамер Р68	Ацетон/МеОН	33	Оос. №	Ν/Ο	Ν/Τ	Присутствует
Полоксамер Р127	Ацетон/МеОН	25	Нет	Ν/Ο	Присутствует	Ν/Τ
Полоксамер Р127	Ацетон/МеОН	50	Нет	Ν/Ο	Присутствует	Ν/Τ
РУР К25	ОСМ/МеОН	25	Нет	Ν/Ο	Ν/Ο	Ν/Τ
РУР К25	ОСМ/МеОН	50	Нет	Ν/Ο	Ν/Ο	Ν/Τ
РУР К25	Ацетон/МеОН	25	Нет	Не собиралось
РУР К25	Ацетон/МеОН	33	Нет	Ν/Ο	Ν/Ο	Ν/Τ
РУР К25	Ацетон/МеОН	50	Нет	Не собиралось
РУР К25	Ацетон/МеОН	33	ЗЬЗ	Ν/Ο	Ν/Τ	Ν/Ο
РУР К25	Ацетон/МеОН	33	Твин 80	Ν/ϋ	Ν/Τ	Ν/Ο
РУР К25	Ацетон/МеОН	33	Оос. №	Ν/Ο	Ν/Τ	Ν/Ο
РУР КЗО	Ацетон/МеОН	25	Нет	Ν/Ο	Ν/Ο	Ν/Τ
РУР КЗО	Ацетон/МеОН	50	Нет	Ν/Ο	Ν/Ο	Ν/Τ
НРМС-606	ОСМ/МеОН	25	Нет	Ν/Ο	Ν/Ο	Ν/Τ
НРМС-606	ОСМ/МеОН	50	Нет	Ν/Ο	Ν/Ο	Ν/Τ
НРМС-606	Ацетон/МеОН	25	Нет	Не собиралось
НРМС-606	Ацетон/МеОН	50	Нет	Не собиралось
НРМС-606	Ацетон/МеОН	33	ЗЬЗ	Ν/Ο	Ν/Τ	Ν/Ο
НРМС-606	Ацетон/МеОН	33	Твин 80	Ν/ϋ	Ν/Τ	Ν/Ο
НРМС-606	Ацетон/МеОН	33	Оос. №	Ν/Ο	Ν/Τ	Ν/ϋ
НРМС Фталат	ОСМ/МеОН	25	Нет	Ν/ϋ	Ν/Ο	Ν/Τ
НРМС Фталат	ОСМ/МеОН	50	Нет	Ν/Ο	Ν/Ο	Ν/Τ
НРМС Фталат	Ацетон/МеОН	33	Нет	Не собиралось
НРМС Фталат	Ацетон/МеОН	33	Нет	Не собиралось
НРМС Фталат	Ацетон/МеОН	33	ЗЬЗ	Ν/Ο	Ν/Τ	Ν/Ο
НРМС Фталат	Ацетон/МеОН	33	Твин 80	Не собиралось

- 12 020783

Полимер	Система растворителей	Актив, в-во (% мас/мас)	Добавка	ΧΚΡϋ (кристаллическое соединение 1)
После приг.	30°С/60%КН
1 неделя	1 месяц
НРМС Фталат	Ацетон/МеОН	33	Оос. Иа	Ν/Ο	Ν/Τ	Ν/Ο
Еийгадк Ы 00-55	ОСМ/МеОН	25	Нет	Ν/Ο	Присутствует	Ν/Τ
Еидгадк Ы 00-55	ОСМ/МеОН	50	Нет	Ν/Ο	Присутствует	Ν/Τ
Еийгадк Ы 00-55	Ацетон/МеОН	25	Нет	Ν/Ο	Ν/Ο	Ν/Τ
Еиёгадк Ы 00-55	Ацетон/МеОН	50	Нет	Ν/Ο	Ν/Ο	Ν/Τ
Еийгадк Ы 00-55	Ацетон/МеОН	33	8Ь8	Ν/Ο	Ν/Τ	Ν/Ο
Еидгадк Ы 00-55	Ацетон/МеОН	33	Твин 80	Ν/Ο	Ν/Τ	Ν/Ο
ЕибгадЯ Ы 00-55	Ацетон/МеОН	33	Оос. №	Ν/Ο	Ν/Τ	Ν/Ο
Еибгадк Е100	ОСМ/МеОН	25	Нет	Ν/Ο	Ν/Ο	Ν/Τ
Еийгадк Е100	ОСМ/МеОН	50	Нет	Ν/Ο	Ν/Ο	Ν/Τ
Еидгадк Е100	Ацетон/МеОН	25	Нет	Ν/Ο	Ν/Ο	Ν/Τ
Еийгадк Е100	Ацетон/МеОН	50	Нет	Присутствует1	Ν/Τ	Присутствует1
Еидгадк Е100	Ацетон/МеОН	33	ЗЬЗ	Ν/Ο	Ν/Τ	Ν/Ο
Еийгадк Е100	Ацетон/МеОН	33	Твин 80	Ν/ϋ	Ν/Τ	Ν/Ο
Еидгадк Е100	Ацетон/МеОН	33	Оос. №	Ν/Ο	Ν/Τ	Ν/Ο
Клептоза НР	ОСМ/МеОН	25	Нет	Ν/Ο	Ν/Ο	Ν/Τ
Клептоза НР	ОСМ/МеОН	50	Нет	Ν/Ο	Ν/Ο	Ν/Τ
Клептоза НР	Ацетон/МеОН	25	Нет	Ν/Ο	Ν/Ο	Ν/Τ
Клептоза НР	Ацетон/МеОН	33	Нет	Ν/Ο	Ν/Τ	Ν/Ο
Клептоза НР	Ацетон/МеОН	50	Нет	Ν/Ο	Ν/Ο	Ν/Τ
Клептоза НР	Ацетон/МеОН	33	Нет	Ν/Ο	Ν/Τ	Ν/Ο
Клептоза НР	Ацетон/МеОН	33	Нет	Ν/Ο	Ν/Τ	Ν/Ο
Клептоза НР	Ацетон/МеОН	33	Нет	Ν/Ο	Ν/Τ	Ν/Ο
НРС	Ацетон/МеОН	25	Нет	Ν/ϋ	Ν/Ο	Ν/Τ
НРС	Ацетон/МеОН	50	Нет	Ν/ϋ	Ν/Ο	Ν/Τ
Коповидон	Ацетон/МеОН	25	Нет	Ν/Ο	Ν/Ο	Ν/Τ
Коповидон	Ацетон/МеОН	50	Нет	Присутствует	Присутствует	Ν/Τ
Клептоза / РУР К25 (70:5)	Ацетон/МеОН	25	Нет	Ν/Ο	Ν/Τ	Ν/Ο
Клептоза / РУР К25 (45:5)	Ацетон/МеОН	50	Нет	Ν/Ο	Ν/Τ	Ν/Ο
Клептоза / РУР К25 (65:10)	Ацетон/МеОН	25	Нет	Ν/Ο	Ν/Τ	Ν/Ο
Клептоза / РУР К25 (40:10)	Ацетон/МеОН	50	Нет	Ν/Ο	Ν/Τ	Ν/Ο
Клептоза / НРМС606 (70:5)	Ацетон/МеОН	25	Нет	Ν/Ο	Ν/Ο	Ν/Τ
Клептоза / НРМС606(45:5)	Ацетон/МеОН	50	Нет	Ν/Ο	Ν/Ο	Ν/Τ
Клептоза / НРМС606 (65:10)	Ацетон/МеОН	25	Нет	Ν/Ο	Ν/ϋ	Ν/Τ
Клептоза / НРМС606(40:10)	Ацетон/МеОН	50	Нет	Ν/Ο	Ν/Ο	Ν/Τ

Ν/Ο = не обнаружено.

Ν/Τ = не испытывалось.

¹ Тест проводился в рамках отдельного исследования на основании других данных Еийгадй Е100.

Результаты скринингового исследования показывают, что подготовка аморфных твердых дисперсий была возможной для всех полимеров, которые оценивались.

Однако твердые дисперсии, полученные с использованием легкоплавких полоксамеров и полиэтиленгликоля, были крайне нестабильными, что приводило к формированию кристаллов активного вещества в течение 1 месяца при хранении при 30°С/60% относительной влажности. Не проводилось никакой дополнительной оценки этих полимеров. Твердые дисперсии, полученные с ЕиДгадД Е100 при 25% загрузке активного вещества, оказались аморфными и стабильными, однако кристаллизация стала очевидной при 50%-ной загрузке активного вещества. Отчеты в литературе указывают, что дисперсии, полученные с ЕиДгадД Е, могут проявлять значительную кристалличность (см., например, Ρι е! а1. Ιπΐ. I. РЬагт. 354:158-167, 2008) и в сравнительном исследовании могут быть менее химически стабильны, чем твердые дисперсии, полученные с использованием повидона К25 (Юагуе1, Е., Мге1ек, 1.В. Ас!а РЬагт. ТесЬпо1. 35(4):197-209, 1989). Не проводилось никакой дополнительной оценки ЕиДгадД Е100. Твердые дисперсии, полученные с ЕиДгадД Ы00-55 с использованием системы растворителей ЭСМ/МеОН, демонстрируют кристаллизацию через 1 неделю при температуре 30°С/60% относительной влажности, но полученные с использованием системы растворителей ацетон/метанол были стабильными. Авторы обнаружили, что твердые дисперсии, полученные с коповидоном при 50%-ной загрузке активного вещества, показывают некоторую кристаллизацию через 1 неделю при температуре 30°С/60% относительной влажности, но полученные при 25% загрузке активного вещества были стабильными.

- 13 020783

Пример 4. Композиции соединения 1.

4.1. Таблетка с немедленным высвобождением.

4.1.1. Состав.

Таблица 7

Состав таблетки с немедленным высвобождением

Ингредиент	мг/таблетку	% массы ядра	Функция
Соединение 1	100,00	25,00	Активное вещество
Лактоза	238,00	59,50	Наполнитель
Микрокристаллическая целлюлоза	40,00	10,00	Наполнитель
Кроскармеллоза №	16,00	4,00	Дезинтегрант
Лаурилсульфат натрия	2,00	0,50	ПАВ
Магния стеарат	4,00	1,00	Смазывающее вещество
Масса ядра таблетки	400,00

4.1.2. Способ приготовления.

Стандартные таблетки с немедленным высвобождением были изготовлены с использованием процесса прямого таблетирования. Кристаллическое соединение 1 и лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия и лаурилсульфат натрия взвесили и поместили в стеклянный флакон, что заняло около 75% объема флакона, а затем смешали в барабанной мешалке в течение 30 мин. Смешанный материал просеяли через сито с 40 отверстиями (425 мкм), затем смешивали в барабанной мешалке в течение еще 15 мин. Затем добавили стеарат магния и смесь встряхивали вручную в течение 20 с. Полученную смесь затем разлили по 400 мг и спрессовали в таблеточные ядра с помощью ручного пресса, оснащенного 10-мм инструментом и с целевой силой сжатия в 0,5 т.

4.2. Микросуспензия.

4.2.1. Способ приготовления.

Около 1 г кристаллического соединения 1 взвесили и поместили в 10-мл мерную колбу и к объему добавили 0,5% раствор НРМС (гидроксипропилметилцеллюлозы или гипромеллозы, ϋδΡ замена типа 2910 с номинальной очевидной вязкостью 4000сР, такая как Ι)Ο\Υ Ме1йосе1 Е4М или эквивалент). Смесь перемешивали в течение ночи, затем количественно разбавили до 100 мл с помощью 0,5% раствора НРМС для получения микросуспензии с концентрацией 10 мг/мл. Средний объемный диаметр соединения 1 согласно определениям составлял 4,54 мкм с помощью лазерной дифракции с использованием анализатора размера частиц 8УМРАТЕС (8УМРАТЕС ОшЪН).

4.3. Капсулы Ое1иепе.

4.3.1. Композиция.

Таблица 8

Количественный состав соединения 1, капсулы по 50 мг

Компонент	Количество в одной капсуле (мг)	Количество (% мас/мас)	Функция	Стандарт
Содержимое капсулы
Соединение 1	50,0	10,0	Активное	Азкга/епеса
Лауроил макроголглицерид (Лауроил полиоксилглицерид)3	450,0	90,0	Вспомогательное вещество, фармацевтическая добавка	РЬЕиг (ΝΡε)
Капсула
Гипромеллоза оболочка капсулы ь	δΐζε 0	Каждая единица	Вид лекарственной формы	изр, РЬ Еиг
Диоксид титана	1,84	Каждая единица	Глушитель
Черные чернила Орасобе (8-1-7822/8-1-7823)	0,0332	Каждая единица

^а Поставляется как Се1исие класса 44/14.

^Ъ Поставляется как крышки капсулы Сарзиде1 V.

4.3.2. Способ приготовления.

Лауроил макроголглицерид (лауроил полиоксилглицерид) расплавили при 50-70°С, взвесили и поместили в сосуд из нержавеющей стали. Добавили кристаллическое соединение 1 и содержимое перемешивали до получения однородной суспензии. Смешивание продолжалось, в то время как смесь разливали в капсулах до массы заполнения по 500 мг на капсулу с использованием термостатически контролируемой автоматизированной машины для наполнения капсул.

- 14 020783

4.4. Растворение ΐη νότο препаратов соединения 1.

4.4.1. Способ испытания.

Растворение было выполнено в соответствии с общей процедурой для аппарата I Фармакопеи США (корзинка) (ЛРРЛКЛТиЗ I (ВЛ8КЕТ)). Количество материала, содержащее около 100 мг соединения 1, точно взвесили, затем перенесли в сосуд для растворения, содержащий 500 мл трис-буфера (0,05 М раствора трис-(гидроксиметил)аминометана, доведенного до рН 7,2 соляной кислотой) при температуре 37°С и перемешивали при 100 об/мин. Через 15, 30, 45 и 60 мин взяли образцы по 10 мл и отфильтровали через 0,2-мкм фильтр РУ1Ж Концентрацию соединения 1 в фильтрате определяли ультрафиолетовой спектроскопией при длине волны 278 нм.

4.4.2. Результаты.

Таблица 9

Растворение ΐη νότο препаратов соединения 1

Образец	Растворение (% высвобождения)
15 мин.	30 мин.	45 мин.	60 мин.	75 мин.	90 мин.	105 мин.	120 мин.
Только активное вещество	15	28	43	51	58	62	68	71
Таблетка	72	81	85	87	89	90	91	92
Микросуспензия	70	75	77	78	79	79	80	80
Капсулы Ое1ис1ге (10% загрузка активного вещества)	37	92	97	99	99	100	100	100

См. фиг. 2.

4.5. Наносуспензия.

4.5.1. Способ приготовления.

Соединение 1 смешали с несколькими каплями носителя (0,5% НРМС/0,1% Твин 80) в стеклянном флаконе и смешивали на вихревой мешалке в течение 1 мин, смочили и диспергировали соединение и сформировали сыпучую суспензию. Далее в суспензию добавили определенный объем носителя для получения концентрации активного вещества 50 мг/мл и полученную суспензию затем мешали на вихревой мешалке в течение примерно 1 мин для перемешивания. Суспензию с концентрацией активного вещества 50 мг/мл перенесли в циркониевую мельницу. Циркониевые шарики для мельницы (0,6-0,8 мм в диаметре) добавили в емкость мельницы до одинакового уровня шариков и суспензии. Затем емкость опечатали тефлоновым кольцом и крышкой (диоксид циркония) и разместили на планетарной мельнице Τηίδοό Р7. Вторую емкость (как противовес) поместили на мельницу. Емкости оборачивали на мельнице при 800 об/мин в течение 4x30 мин циклов (по 10 мин между каждым циклом). Затем емкости охлаждали в течение еще 15 мин и образец из полученной размеленной шариками суспензии был взят для анализа. Наносуспензию отделили от шариков мельницы и разбавили до концентрации 10 мг/мл, готовой для дозирования. Размер частиц наносуспензии измерялся с помощью волоконно-оптического квазиупругого рассеяния света (Ι'Ό()ΕΤΙ.8) на инструментах Вгоокйауеп - длина волны лазера 635 нм. Определялся средний эффективный диаметр 692±8 нм. Рентгеноструктурный анализ подтвердил, что активное вещество было по сути кристаллическим.

4.6. Твердая дисперсия.

4.6.1. Приготовление путем процесса испарения растворителей.

Твердые дисперсии с соотношением 1:3 по массе соединение 1:полимер готовили следующим образом.

0,75 г соединения 1, подготовленного в соответствии с примером 9 [соединение 168] в \\'О 2004/080976, и 2,25 г полимера взвешивали прямо в 250-мл круглодонную колбу и растворяли в 75 мл смеси метанол:дихлорметан (1:1). Растворитель удаляли на роторном испарителе. Композицию помещали в вакуумную печь и сушили в высоком вакууме при температуре 40°С в течение ночи.

Композицию отбирали из колбы и мололи в сухом виде, при необходимости используя пестик и ступку. Затем композицию хранили в вакуумном эксикаторе до необходимости.

Для того чтобы получить композиции, имеющие другое соотношение, чем 1:3, массы и объемы в процессе были скорректированы пропорционально описанным выше.

4.6.2. Приготовление путем процесса экструзии расплава.

Соединение 1 смешивали с полимером и глидантом в пропорциях, определенных в производственной формуле. Смесь экструдировали в двухшнековом экструдере. Во время экструзии установили вакуум в экструдере для дегазации расплава. Экструдат каландрировали путем пропускания через два противоположно вращающихся каландерных вальца, а затем охладили перед перемалыванием.

4.6.3. Исследования стабильности.

4.6.3.1. Протокол.

Твердые дисперсии получали с использованием процесса испарения растворителя, описанного ранее (см. 4.6.1), и аморфное соединение 1 получали в соответствии с примером 9 [соединение 168] в \С'О 2004/080976. Образцы хранились в закрытых НИРЕ бутылках с полиэтиленовыми вкладышами, с

- 15 020783 осушителем, в течение 3 месяцев в холодильнике (2-8°С), долгосрочных условиях (25°С/60% относительной влажности) и ускоренных условиях (40°С/75% относительной влажности). Кроме того, образцы хранились в течение 1 месяца в открытой чашке Петри при 40°С/75% относительной влажности. Образцы были испытаны до закладки через 1 месяц, а для образцов в закрытых контейнерах только при долгосрочных и ускоренных условиях через 3 месяца.

4.6.3.2. Методология.

Растворение.

Растворение проводилось в соответствии с общей процедурой Фармакопеи Соединенных Штатов с помощью аппарата II (лопастный метод). Количество твердой дисперсии, содержащее около 100 мг соединения 1, точно взвесили, а затем поместили в 500-мл фосфатного буфера с рН 6,5 при температуре 37°С и скорости перемешивания 75 об/мин. Через 5, 10, 20 и 45 мин было взято 2 мл образца и содержание соединения 1 определяли с помощью ВЭЖХ.

Таблица 10

Условия хроматографирования для теста растворения ΐη νΐίτο

Аппарат	Жидкостный хроматограф с УФ-детектором
Колонка	АУа1егз Зипйге С18, 4,6 мм х 50 мм (3,5 мкм или эквивалент)
Элюенты	Элюент А: 0.1% ТРА в воде Элюент В: 0.1% ТРА в ацетонитриле
Программа градиента	Время (мин) %А %В 0 65 35 0,8 65 35 0,81 5 95 1,8 5 95 1,81 65 35 3,5 65 35
Скорость потока	1 мл/мин. прибл.
Температура	35°С
Длина волны	276 нм
Объем инъекции	10 мкл
Время выполнения	3.5 мин.
Время удерживания Соединения 1	1 мин. прибл.

Определение кристалличности методом дифференциальной сканирующей калориметрии.

Образец нагревали в дифференциальном сканирующем калориметре (ТА 1п§1гитеп1§ Р1000) с помощью программы, предназначенной для отгонки присутствующей воды и/или растворителя до охлаждения образца и нагрева с постоянной скоростью в диапазоне температур, охватывающем переход плавления любого кристаллического материала, который может присутствовать (соединение 1 ТМ = 210°С) (см. фиг.3).

Таблица 11

Параметры для дифференциальной сканирующей калориметрии

Общие параметры
Масса образца (мг)	2-10
Тарельчатого типа	Алюминий, проколотый
Атмосфера	Азот, 20-30 мл/мин
Программа температур
Уравновешивают (30 минут)	30°С
Охлаждают до	0°С
Нагревают при 5°С/мин.	120°С
Охлаждают	0°С
Нагревают при 5°С/мин.	235°С
Охлаждают

- 16 020783

4.6.3.3. Результаты.

Таблица 12

Результаты исследования стабильности полимерных дисперсий соединения 1

Ν/Τ = не испытывалось.

Όΐδδ = растворение (совокупное высвобождение) за 45 мин, %.

ЭЗС = кристалличность, определяемая методом дифференциальной сканирующей калориметрии.

КН = относительная влажность.

Результаты исследования стабильности показывают, что твердые дисперсии, полученные с использованием относительно гигроскопичного полимера повидона, имеют тенденцию к кристаллизации при хранении при температуре 40°С/75% относительной влажности, что приводит к снижению скорости растворения. Твердые дисперсии, полученные с использованием 2-гидроксипропил-в-циклодекстрина и гипромеллозы фталата, были стабильными при любых условиях испытания.

4.7. Твердая дисперсия коповидона (композиция таблетки без оболочки).

4.7.1. Композиция.

Таблица 13

Состав таблетки без оболочки твердой дисперсии соединение 1/коповидон

Компоненты	Количество (мг)	Количество (%)	Функция	Стандарт
Соединение 1	200,00	25,00	Активный фармацевтический ингредиент	А51га2епеса
Коповидон	460,00	57,50	Полимерный носитель	ΝΡ и Рй Еиг
Коллоидный диоксид кремния	14,64	1,83	Глидант	ΝΡ и Рй Еиг
Маннит	117,36	14,67	Растворимый наполнитель	ΝΡ и Рй Еиг
Натрия стеарилфумарат	8,00	1,00	Смазочный материал	ΝΡ и Рй Еиг
Масса ядра таблетки	800,00

4.7.2. Способ приготовления.

Твердые дисперсии соединения 1 и коповидона были получены с использованием процесса экструзии расплава, описанного в 4.6.2. Размолотый экструдат смешивали с внешними вспомогательными веществами и прессовали в форму таблетки с помощью одноштамповального ручного пресса для достижения твердости в диапазоне 80-100 Н.

4.7.3. Исследование стабильности - таблетки без оболочки.

4.7.3.1. Протокол.

Таблетки без оболочки, полученные как описано в 4.7.2, хранились в закрытых НБРК бутылках с полиэтиленовыми вкладышами, с осушителем, в течение 4 месяцев при долгосрочных условиях (25°С/60% относительной влажности) и ускоренных условиях (40°С/75% относительной влажности). Образцы испытывались до закладки, затем через 1, 3 и 4 месяца.

4.7.3.2. Ж νΐΐΓΘ оценка.

Кристалличность определялась с помощью Б8С, как описано в 4.6.3.2.

Испытание на растворимость.

Способ растворения был адаптирован с описанного ранее для композиций твердой дисперсии (см. 4.6.3.2). Растворение проводилось в соответствии с общей процедурой Фармакопеи Соединенных Штатов с помощью аппарата II (лопастный метод). Отдельные дозированные единицы были помещены в 1000 мл фосфатного буфера при рН 6,5 при температуре 37°С и скорости перемешивания 75 об/мин. Через 15, 30, 60, 90, 120 и 180 мин отобрали 1 мл образца и содержание соединения 1 определяли с помощью ВЭЖХ.

- 17 020783

Таблица 14

Условия хроматографирования теста растворения ΐπ νΐΐΓΟ для таблетки твердой дисперсии соединения 1/коповидона

Хроматографические условия
Аппарат	Жидкостный хроматограф с УФ-детектором
Колонка	\Уа1егз Зипйге С18, 4,6 мм х 50 мм (3,5 мкм или эквивалент)
Элюенты	Элюент А: 0,1% ТБА в воде Элюент В: 0,1% ТБА в ацетонитриле
Программа градиента	Время (мин) %А %В 0 75 25 3,0 55 45 3,5 0 100 4,0 0 100 7,0 75 25
Скорость потока	1 мл/мин. прибл.
Температура	40°С
Длина волны	276 нм
Объем инжекции	10 мкл
Время выполнения	7 мин.
Время удерживания Соединения 1	2,9 мин. прибл.

Количественное определение соединения 1 и примесей методом ВЭЖХ.

Соединение 1 и общее содержание примесей определяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Был подготовлен испытуемый раствор, содержащий приблизительно 0,4 мг/мл соединения 1, с использованием 50:50 об./об. ацетонитрил/вода в качестве растворителя. Испытуемый раствор отфильтровали через 0,2-мкм РУЭБ фильтр до анализа.

Ввели 10 мкл образца в подвижную фазу, включающую 0,05% трифторуксусной кислоты (ТБА) в воде (элюент А)/0,05% ТБА в ацетонитриле (элюент В), как определено программой градиента в табл. 15.

Таблица 15

Программа градиента - количественное определение соединения 1 и примесей

Подвижная фаза начинается, как это определено в нулевой момент времени, затем состав изменяется путем изменения доли элюентов А и В постепенно и в линейной зависимости от состава в каждой последующей временной точке.

Разделение примесей проводилось с использованием колонки длиной 15 см х внутренним диаметром 4,6 мм, загруженной стационарной фазой ^а!егз Зипйге С18 с размером частиц 3,5 мкм. Скорость потока подвижной фазы составляла 1,0 мл/мин, а температура была на уровне 30°С, концентрация примеси определялась путем сравнения поглощения при 276 нм, измеряемого с помощью переменной длины волны УФ-детектора, и такового для внешнего эталонного стандарта соединения 1.

Содержание воды определяли путем кулонометрического титрования по Карлу Фишеру.

Содержание воды определялось кулонометрическим титрованием по Карлу Фишеру с использованием кулонометра Мейойш 684. Образцы размололи шариками до анализа и измерения проводились на образце с размером 200 мг.

- 18 020783

4.7.3.3. Результаты.

Таблица 16

Результаты исследования стабильности для таблетки твердой дисперсии соединения 1/коповидона (200 мг, без оболочки)

	Начальный	25°С/60% относительная влажность	40°С/75% относительная влажность
1 месяц	3 месяца	4 месяца	1 месяц	3 месяца	4 месяца
Кристалличность с помощью Э5С	Ν/Ο	Ν/ϋ	Ν/ϋ	Ν/ϋ	Ν/ϋ	Ν/ϋ	Ν/Ο
Растворение	(Временная точка)	X1	δ2	X1	δ2	X1	8	X1	δ2	Xе	δ2	X	δ2	Х‘	δ2
(15 мин)	14	3	15	2	19	7	20	5	17	2	14	1	17	2
(30 мин)	32	5	33	3	41	15	45	10	38	2	33	3	37	4
(60 мин)	60	8	62	4	68	13	81	15	70	2	62	7	68	5
(90 мин)	77	5	82	8	85	6	96	7	88	3	80	7	85	2
(120 мин)	84	2	89	6	92	3	100	4	93	5	88	5	91	2
(180 мин)	87	1	91	4	93	1	ΝΤ	95	4	91	4	94	1
Содержание воды (% мас/мас)	1.3	1,3	1,6	1,3	1,4	1,7	1,8
Количественное определение (%)	99.6	98,6	101,1	98,1	100,4	100,5	100,1
Примеси (%)	0.44	0,44	0,44	0,43	0,44	0,44	0,44

¹Х - средний % высвобождения (и=3).

²δ - стандартное отклонение (и=3).

4.8. Твердая дисперсия коповидона (композиция таблетки, покрытой пленочной оболочкой). 4.8.1. Композиция.

Таблица 17

Состав таблетки твердой дисперсии соединение 1/коповидон

Компоненты	Таблетка по 25 мг	Таблетка по 100 мг		Функция
Ядро таблетки		Количество	Количество (%
	(мг/таблетку)	масса ядра)
Соединение 1	25,00	100,00	25,00	Активный фармацевтический ингредиент
Коповидон	57,50		230,00	57,50	Полимерный носитель
Коллоидный	1,83		7,33	1,83	Глидант
диоксид кремния Маннит	14,67		58,67	14,67	Растворимый
					наполнитель
Натрия стеарил фумарат	1,00		4,00	1,00	Смазывающее вещество
Масса ядра	100,00	400,00
таблетки
Оболочка		Коли*	1ество	Количество (%	Функция
таблетки		(мг/таблетку)	масса оболочки)
Гипромеллоза (НРМС 2910)	2,19		8,75	62,5	Пленкообразователь
Диоксид титана	0,88		3,51	25,05	Глушитель
(Е171) Макрогол/ РЕО 400	0,22		0,88	6,25	Пластификатор
Оксид железа желтый (Е172)	0,16	0,64	4,55	Краситель
Оксид железа черный (Е172)	0,06	0,23	1,65	Краситель
	% массы ядра
Номинальная масса оболочки	3,50	14,00	3,50

4.8.2. Способ приготовления.

Соединение 1 смешивали с полимером и глидантом в пропорциях, определенных в производственной формуле. Смесь экструдировали двухшнековым экструдером. Во время экструзии установили вакуум в экструдере для дегазации расплава. Экструдат каландрировали путем пропускания через два противоположно вращающихся каландерных вальца, а затем охладили до перемалывания. Экструдат перемололи, а затем смешали с внешними вспомогательными веществами. Порошковая смесь была сжата в таблеточные ядра с помощью роторного пресса (Когзей ХЬ 100 с 10 пуансонами), чтобы достичь достаточной твердости (минимум 25 Н).

- 19 020783

Таблеточные ядра покрыли оболочкой с использованием прибора для нанесения покрытий Эг1асоа1ег 1)пат 600 с Орайгу™ зеленый (Со1огсоп 03В21726, 130 г/кг водный раствор). Общее количество наносимого раствора для оболочки соответствует 35 г Орайгу™ на 1 кг ядер таблеток.

4.8.3. Исследование стабильности - таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

4.8.3.1. Протокол.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, полученные как описано в 4.8.2, хранились в закрытых I ΙΙ)ΡΕ бутылках с полиэтиленовыми вкладышами, с осушителем, в течение 4 месяцев при долгосрочных условиях (25°С/60% относительной влажности) и ускоренных условиях (40°С/75% относительной влажности). Образцы были испытаны до закладки, затем через 1, 3 и 4 месяца.

4.8.3.2. Ιη уйго оценка.

Содержание воды, активного вещества и примесей определялись с использованием способов, описанных в разделе 4.7.3.2.

Определение кристалличности путем высокотемпературной микроскопии.

Размолотые таблетки исследовались путем оптической микроскопии в поперечно-поляризационных условиях при постепенном нагреве по всему спектру плавления вспомогательных веществ и соединения 1 для обнаружения присутствия кристаллов активного вещества. Любые частицы, видимые как двулучепреломляющие между 180 и 190°С, которые впоследствии расплавились приблизительно при 210°С, были классифицированы как соединение 1. См. фиг. 4 для примера кристалла активного вещества, видимого под микроскопом.

Испытание на растворимость.

Способ растворения был адаптирован с описанного ранее для композиций таблеток без оболочки (см. 4.7.3.2). Растворение проводилось в соответствии с общей процедурой Фармакопеи Соединенных Штатов с помощью аппарата I (метод корзинки). Отдельные дозированные единицы были помещены в 900 мл 0,3% 8Ώ8 при температуре 37°С и скорости перемешивания 100 об/мин. Через 15, 30, 45, 60 и 90 мин отобрали образец и содержание соединения 1 определяли с помощью ВЭЖХ.

Таблица 18

Условия хроматографирования теста растворения ΐη уйго для таблетки твердой дисперсии соединения 1/коповидона

Условия хроматографирования
Аппарат	Жидкостный хроматограф с УФ-детектором
Колонка	Аа1егз Зуттейу С18,4,6 мм х 75 мм х 3,5 мкм
Элюенты	Элюент А: 0,1% ТРА в воде Элюент В: 0,1% ТРА в ацетонитриле
Программа градиента	Время (мин) %А %В 0 75 25 3.0 55 45 3.5 0 100 7.0 75 25
Скорость потока	1 мл/мин. прибл.
Температура	40°С
Длина волны	276 нм
Объем инжекции	10 мкл
Время выполнения	7 мин
Время удерживания Соединения 1	2,9 мин. прибл.

- 20 020783

4.8.3.3. Результаты.

Таблица 19

Результаты исследования стабильности для таблетки твердой дисперсии соединения 1/коповидона (25 мг), покрытой пленочной оболочкой

	Начальное	25°С/60% относительная влажность	40°С/75% относительная влажность
4 недели	13 недель	26 недель	4 недели	13 недель	26 недель
Кристалличность: Высокотемпературная микроскопия Широкоугольное рентгеновское рассеяние	О(+) Ν/Ο	Ν/Ο Ν/Τ	О(++) Ν/Ο	0(+++) Ν/Ο	Ν/Ο Ν/Τ	О(++) Ν/Ο	0(+++) Ν/Ο
Растворение	(Момент времени)	X1	δ2	X1	82	X	82	X1	82	X1	З2	X1	82	X	з2
(15 мин.)	41	3,6	38	3,2	41	3,8	41	2,9	39	2,8	41	2,1	39	3,5
(30 мин.)	77	5,2	78	6,2	78	4,8	81	4,5	77	3,7	78	2,1	78	5,4
(45 мин.)	98	3,9	99	3,5	99	3,4	102	2,3	98	3,9	98	1,4	101	2,4
(60 мин.)	104	1,4	104	1,9	104	1,0	105	1,3	103	4,8	101	0,5	106	1,3
(90 мин.)	104	1Д	104	1,4	104	1,0	105	1,5	103	4,5	101	0,4	106	1,0
Содержание воды (% мас/мас)	2,3	2,1	2,2	2,0	1,9	2,1	2,2
Количественное содержание (%)	104,0	104,3	103,5	102,5	102,0	104,1	106,0
Примеси (%)	0,52	0,51	0,50	0,50	0,50	0,50	0,53

Ν/Ό = не обнаружено.

Ό = обнаружено;

(+) - 1-5 двулучепреломляющих пятен;

(++) - 5-30 двулучепреломляющих пятен;

(+++) - более 30 двулучепреломляющих пятен;

Ν/Т = не испытывалось;

*Х - средний % высвобождения (п=3);

²δ - стандартное отклонение (п=3).

Таблица 20

Результаты исследования стабильности для таблетки твердой дисперсии соединения 1/коповидона (100 мг), покрытой пленочной оболочкой

	Начальное	25°С/60% относительная влажность	40°С/75% относительная влажность
4 недели	13 недель	26 недель	4 недели	13 недель	26 недель
Кристалличность: Высокотемпературная микроскопия Широкоугольное рентгеновское рассеяние	О(+) Ν/Ο	Ν/Ο Ν/Τ	0(+++) Ν/Ο	θ (+++) Ν/Ο	О(+) Ν/Τ	□(+) Ν/Ό	О(++) Ν/Ο
Растворение	(Момент времени)	X	З2	X	82	X1	З2	X1	82	X1	З2	X	З2	X1	82
(15 мин.)	24	0,5	24	1,0	25	1,9	26	1,1	25	1,8	25	1,2	24	1,2
(30 мин.)	55	1,0	54	1,3	56	2,3	60	1,6	57	2,8	56	2,1	56	1,9
(45 мин.)	80	1,6	80	1,6	81	1,9	87	1,5	83	3,1	81	2,1	83	2,1
(60 мин.)	97	1,0	97	1,1	98	1,7	102	0,5	99	2,1	97	2,1	99	1,2
(90 мин.)	101	0,8	101	0,5	102	0,8	104	0,8	102	1,0	101	0,8	102	0,5
Содержание воды (% мас/мас)	2,0	1,7	2,5	1,6	1,8	2,2	1,5
Количественное содержание (%)	102,5	100,5	102,8	102,2	103,6	100,8	102,1
Примеси (%)	0,50	0,49	0,50	0,50	0,51	0,49	0,50

Ν/Ό = не обнаружено;

Ό = обнаружено;

(+) - 1-5 двулучепреломляющих пятен;

(++) - 5-30 двулучепреломляющих пятен;

(+++) - более 30 двулучепреломляющих пятен;

Ν/Т = не испытывалось;

¹Х - средний % высвобождения (п=3);

²δ - стандартное отклонение (п=3).

Пример 5. Исследования характеристик нанометрового масштаба.

5.1. Твердотельное ЯМР исследование.

Твердые дисперсии соединения 1 и коповидона, подготовленные с загрузками активного вещества 10, 25, 35 и 40% с помощью процесса экструзии расплава, описанного в 4.6.2, были оценены с помощью спектроскопии ядерного магнитного резонанса в твердом состоянии (88ΝΜΚ) с использованием методологии, раскрытой в Азапо, А.; ТакедозЫ, К.; ШИсЫ, К. Ро1утег (1994), 35(26), 5630-6. ¹³С кроссполяризационные спектры 88ΝΜΚ с вращением под магическим углом были записаны на частоте 100 МГц со скоростью спина 9 кГц при помощи Вгикег Аνаηсе 400^В с 4-мм зондом НГХ МА8. Для каждого образца при различных загрузках активного вещества была получена серия спектров с различными временами контакта от 500 мкс до 10 мс. Были измерены площади пика из различных спектральных областей. Эти площади были выбраны таким образом, чтобы они содержали пики, соответствующие соединению 1 или коповидону. С увеличением времени контакта увеличивается площадь пика до максимального значения и затем распадается из-за процесса, известного как протон-спиновая диффузия. Этот распад характеризуется постоянной Т_1р, которая представляет собой протонную спин-решеточную релаксацию во вращающейся системе отсчета. Для системы с разделом фаз на масштабе, большем, чем масштаб длины спиновой диффузии, скорости релаксации для этого процесса распада идентичны тем,

- 21 020783 которые наблюдались для отдельных компонентов. Для смешанной системы отдельное значение Т_1р наблюдается как средневзвешенное значение отдельных компонентов.

Для образцов с загрузкой соединения 1 от 10 до 40% каждый распад намагниченности может быть установлен на отдельной экспоненциальной функции с очень похожими значениями Т_1р. Это позволяет предположить аналогичный путь релаксации для активного вещества и полимера и наводит на наличие одной фазы.

Таблица 21

Результаты исследования твердотельного ЯМР

5.2. Исследования парной функции распределения.

Твердые дисперсии соединения 1 и коповидона, подготовленные с загрузкой активного вещества 10, 25, 35 и 40% с помощью процесса экструзии расплава, описанного в 4.6.2, были оценены с использованием рентгеновской дифракции порошка, и парные функции распределения (ΡΌΓ) были получены для каждого образца.

5.2.1. Сбор данных.

Данные рентгеновской дифракции порошка были собраны на дифрактометре Вгиксг Ό8, который имеет медный источник генерации рентгеновского излучения с длиной волны 1,5418 А (используются зеркала Гебеля для обеспечения параллельной оптики пучка, чтобы удалить кв, оставляя пучок со средней длиной волны ка1 и ка2) с использованием напряжения 40 кВ и термоэлектронной эмиссии 40 мА. Образцы были измерены в режиме отражения и были собраны образцы дифракции с помощью сканирующего позиционно-чувствительного детектора.

Была получена дифрактограмма нулевого фона в вакууме. Отвешивали по 50 мг (±5 мг) каждой пробы и диспергировали на держателе нулевого фона, обеспечивая практически полное покрытие. Образец добавили в камеру ТТК, которую затем поместили под вакуумом до давления <5x10-2 мбар. ΧΚΡΌ данные были собраны в течение примерно 20-30 мин: параметры сбора данных 4-80° 2Θ с шагом 0,007091° для 0,2 с/шаг были использованы для каждого образца.

Пик в образцах при 6,6° 2Θ был вызван держателем образца и был удален в каждом конкретном случае путем вычитания холостого пробега (т.е. пустого держателя образца), который измерялся в день эксперимента.

5.2.2. Вычислительные методы - парная функция распределения.

ΡΌΓ-файлы были рассчитаны для каждого образца (8.ГБ. ВШтдс апб М.О. Καηαΐ/κΐί® СЬет. Соттип., 2004, 749-760; 8. Ва1с§ е1 а1., РЬагтасси11са1 КезсагсЬ, 2006, 23(10), 2333-2349; 8. Ва1с§ е1 а1., I. РЬагтасси11са1 8с1спсс§, 2007, 96(5), 1418-1433). Измеренная рентгеновская дифракционная картина (известная как функция рассеяния) была преобразована в нормированную функцию рассеяния 8(0) путем проведения ряда корректировок данных, связанных как с образцом, так и с экспериментальной установкой. ΡΌΓ-файлы затем генерируются из синуса преобразования Фурье 8(Р), уравнение 1.

О(И - Д е[ВД) - ψίη(ρτμρ ⁰ Уравнение 1 где О - величина вектора рассеяния и является производной от Ρ=4π§ΐη(Ρ)/λ.

ΡΌΓ - график зависимости О(г) от межатомных расстояний и показывает вероятность нахождения атома на заданном расстоянии г от другого атома.

Рентгеноаморфные материалы, которые являются нанокристаллическими, обладают дальним порядком, и, таким образом, вероятность нахождения атома на больших расстояниях является относительно высокой. В отличие от этого по-настоящему аморфные материалы не обладают каким-либо дальним порядком, и вероятность нахождения атома на больших расстояниях является относительно низкой.

ΡΌΓ были получены от каждой картины рентгеновской дифракции, измеренной с помощью программного обеспечения ΡΌΓ§^Χ2 (X. Οπί е1 а1., Г Арр1. Сгу§1. 2004, 37, 678).

5.2.3. Результаты.

Как показано на фиг. 5, существует мало доказательств порядка за пределами 15 А для твердых дисперсий соединения 1 и коповидона для любой загрузки активного вещества, которая исследовалась. Это подтверждает, что эти твердые дисперсии являются аморфными и не проявляют значительного дальнего порядка.

- 22 020783

5.2.4. Линейная комбинация РЭР.

5.2.4.1. Способ.

Были получены РЭР отдельных компонентов композиции, аморфного соединения 1 и коповидона. Затем эти РЭР были объединены в правильном соотношении (70% коповидона и 30% аморфного соединения 1) для получения моделированного РЭР следа для физической смеси из двух. Следы, полученные в 5.2.2., сравнивались с этим модельным следом.

5.2.4.2. Результаты.

Как показано на фиг. 6, физическая смесь аморфного соединений 1 и коповидона демонстрировала характерную картину от 1 до 5 А, включающую двойной минимум для О(г) примерно при 2 А и примерно 3 А; твердые дисперсии соединения 1 и коповидона демонстрируют единый акцентированный минимум около 3 А. Эти данные показывают, что твердые дисперсии соединения 1 и коповидона являются настоящими молекулярными дисперсиями.

5.3. Исследования нанотермических характеристик.

Твердые дисперсии соединения 1 и коповидона, подготовленные с загрузкой активного вещества 10, 30 и 40% с помощью процесса экструзии расплава, описанного в 4.6.2, были оценены с использованием атомно-силовой микроскопии (Оащ Υ. ЗшТасе Зсчеисе КероАз (2009), 64(3), 99-121; Ри1дЬит, ΤΕ.; МсОшге, Ο.Ε.; Миззе1тащ Ι.Η.; ХетатсЬ. К.Т; УШЪпе. ТМ; СЬорга, Ό.Κ.; СЬоигаз1а, А.К. Λη8^ΐώ8ΐ СЬепизП'у (1989), 61(12), 243К-69К) и с использованием локализованного термического анализа (Нагбтд, Ь.; Κίη§, Ш.Р.; 1)аг X.; Сга1§, И^.М.; Кеабтд, М. РЬагтасеиЬса1 КезеагсЬ (2007), 24(11), 20482054).

5.3.1. Способы.

Работа выполнена на микротермальном анализаторе ТА ЫзШитеШз 2990 на основе атомносилового микроскопа Уеесо Бхр1огег. Предварительные изображения образцов снимались в режиме Тарртд (ТМ-АСМ) с использованием кремниевых зондов высокой резонансной частоты Уеесо 1660-00 (НКР). Микротермический анализ (микро-ТА) проводили с использованием термальных зондов ШоНаз!^ Ш1ге. Нанотермический анализ (нано-ТА) проводили с использованием активированных кремниевых зондов Аназуз ЫзШитеШз ΛΝ2-300 ТЬегтаЬеуег™, контролируемых вспомогательным устройством Аназуз ЫзУитеШз ΝΑιοΊ/ΛΙ АРМ. Зонд \·Υο1Ρ.ΐ3ΐοη калибровали по температуре с использованием пленки из поли(этилен)терефталата (ПЭТ) (температура плавления = 240°С) и комнатной температуре. 3-точечная температурная калибровка проводилась для зонда ТЬегтаЬеуег с использованием стандартов температуры плавления поликапролактона (РСЬ, Тт=55°С), НОРР (Тт=115°С) и ПЭТ. Калибровка каждого зонда была проверена до и после анализа образца. Если не указано иное, скорость нагрева, используемая во всех локализованных термальных анализах, составляла 20°С/с.

Все образцы были проанализированы в состоянии как получен - т.е. немодифицированной поверхности формованных гранул.

5.3.2. Результаты.

Образцы при различных загрузках активного вещества обнаруживали особенности поверхности в различной степени, но никакой не показал каких-либо доказательств разделения фаз в матрице, как показано на фиг. 7 (10% загрузка активного вещества), на фиг. 8 (30% загрузка активного вещества) и на фиг. 9 (40% загрузка активного вещества).

5.4. Исследование кристаллизации.

Влияние воды на кристалличность соединения 1 было исследовано для размолотого экструдата, подготовленного с использованием процесса экструзии расплава, описанного в 4.6.2, и для композиции таблетки, приведенной в табл. 13 и полученной как описано в 4.7.2. Исследование было проведено с использованием водных растворов как в отсутствие, так и в присутствии собственных композиций оболочки, Орабгу™ Зеленый (Со1огсоп 03В21726, 130 г/кг водный раствор). Таблетки были размолоты до начала экспериментов с суспензией.

5.4.1. Условия эксперимента.

Следующие материалы были развешены в 25-мл флаконы.

Таблица 22

Приготовление растворов для исследования кристаллизации

В каждый флакон добавили 20 мл воды, нагретой до 50°С. Полученные суспензии перемешивали в течение 48 ч при 50°С.

- 23 020783

Анализ полученных материалов суспензии путем ΧΚΡΟ установил форму Н в качестве основной кристаллической формы соединения 1. Форма Н соединения 1 имеет картину рентгеновской дифракции (λ=1,5418 А), содержащую специфичные пики.

Таблица 23

ΧΚΡΟ данные для формы Н соединения 1

Пик	2θ°(±0,1°)
1	6,5
2	6,9
3	8,4
4	12,8

Форма Н соединения 1 также может иметь следующие дополнительные пики картины рентгеновской дифракции (λ=1,5418 А).

Таблица 24

Дополнительные данные ΧΚΡΟ для формы Н соединения 1

Форма Н соединения 1 может быть охарактеризована любой комбинацией из трех или более пиков, выбранных из первого списка 4 пиков, указанных выше.

Характерный пример ΧΚΡΟ порошка формы Н соединения 1 показан на фиг. 10.

Форма Н соединения 1 дает потерю массы через ТСА, что согласуется с моногидратом с некоторой дополнительной физисорбированной водой. В приведенном примере общее количество воды составляет 4,7 мас.%; теоретическая потеря массы для моногидрата соединения 1 составляла 4,0 мас.%.

Форма Н соединения 1 также может быть охарактеризована с помощью Э8С. Форма Н соединения 1 при нагревании от 0 до 300°С при 10°С/мин отображает широкую эндотерму дегидратации до 115°С, которая сопровождается фазовым переходом между 125-175°С. Резкая эндотерма наблюдается с началом при 208,0±1°С, что соответствует форме А. Характерный Э8С след для соединения 1 в виде формы Н показан на фиг. 11.

В отсутствие Орайгу™ полученный материал дает сильные отражения ΧΚΡΟ, что соответствует форме Н, тогда как в присутствии Орайгу™ интенсивность дифракционной картины формы Н ΧΚΡΟ значительно сократилась. Это не результат интерференции, так как показанная на фиг. 12 картина ΧΚΡΟ дифракции Орайгу™ указывает на отсутствие значительных пиков ниже 25° 2θ. Поэтому наблюдаемая очень низкая интенсивность отражений указывает на наличие лишь небольшого количества форм Н. Это позволяет предположить, что Орайгу™ может оказать стабилизирующее влияние на аморфные твердые дисперсии соединения 1. Этот класс Орайгу™ был выбран для использования в подготовке таблеток, покрытых пленочной оболочкой, описанных в 4.8.

5.5. Исследование двумерной корреляционной спектроскопии.

5.5.1. Введение.

Двумерная корреляционная спектроскопия (2Э-СО8) представляет собой способ, в котором внешнее возмущение применяется к системе и контролируется некоторым спектрометрическим устройством. Спектральная интенсивность строится как функция спектральных переменных (например, длины волны, частоты или волнового числа). Две ортогональные оси спектральных переменных определяют 20 спектральную плоскость, и спектральная интенсивность может быть отложена по третьей оси (А'ойа, I., □о\\теу, А.Е., Магсой, С., 81огу, С.М, О/акк Υ. Арр1. 8рес1го§с. 54(7), 2000, р. 236А-248А; Шйа, I. Арр1. 8рес1о§с. 44(4), 1990, р. 550-561).

В синхронном спектре 20 корреляции интенсивность является представителем одновременных или случайных изменений спектральных вариаций интенсивности, измеренных по всему спектру возмущения. Синхронный спектр является симметричным относительно диагонали, соответствующей равным значениям для выбранной спектральной переменной; пики корреляции находятся как на диагональных, так и недиагональных позициях. Диагональные пики, которые называют автопиками, представляют собой изменения интенсивности для конкретных значений выбранной спектральной переменной в спектре возмущения, а недиагональные пики, называемые кросс-пиками, представляют собой одновременные или случайные изменения спектральных интенсивностей, которые наблюдаются на двух различных значениях выбранной спектральной переменной. Такие синхронизированые изменения могут указывать на связь или взаимодействие.

В противоположность этому, на асинхронном спектре интенсивность представляет собой секвенциональные или последовательные изменения. Асинхронный спектр является антисимметричным отно- 24 020783 сительно диагонали и не имеет автопиков, состоящих исключительно из кросс-пиков, которые развиваются только тогда, когда две спектральные характеристики изменяются из фазы. Эта функция может быть использована для дифференцирования перекрывающихся полос, возникающих из спектральных сигналов различного происхождения, таких как различные компоненты, действующие самостоятельно в сложной смеси.

Для синхронных и асинхронных спектров корреляции может быть улучшена чувствительность за счет увеличения шума, путем вычитания среднего спектра из каждого отдельного спектра в наборе данных возмущения.

Таким образом, 2О-СО5 может быть использована для установления характера и масштабов любой корреляции в спектральных изменениях, которые возникают в ответ на возмущение, и что может свидетельствовать о внутри- или межмолекулярных взаимодействиях внутри матрицы образца. В контексте фармацевтической твердой дисперсии высокий уровень взаимодействия между активным веществом и матричным полимером будет стремиться содействовать формированию стабильной и однородной дисперсии, в то время как отсутствие такого взаимодействия или существование конкурентных внутримолекулярных связей будет иметь противоположный эффект.

5.5.2. Способ.

Влияние изменения концентрации соединения 1 и различных полимеров в твердых дисперсиях, приготовленных с помощью процесса испарения растворителя, как описано в 4.6.1, изучалось с помощью ИК-спектроскопии. Спектры были собраны на спектрометре ТЬегто №ео1е! Мадпа 550 серии II. 2О-СО5 спектры были собраны для композиций твердой дисперсии соединения 1 и матричного полимера, как показано в табл. 25.

Таблица 25

Список полимеров с процентами смесей

Композиция	Матричный полимер
ΑΡΙ %	Полимер %	Г ипромеллозы ацетат сукцинат (Ацоа1 МО)	Коповидон (Κοίΐΐάοη УА64)	Гипромеллозы фталат (НР558)	Г ипромеллоза (РЬагтасоа! 606)	Повидон (КоШбоп 25)
10	90	Т	Т	Т	Т	Т
20	80	т	Т	Т	Т	т
23	77	т	Т	Т	Т	т
25	75	т	Т	Т	Т	т
26	74	т	Т	Т	Т	т
28	72	т	Т	Ν/Τ	Т	т
30	70	т	Т	Ν/Τ	Т	т

Т = испытывалось;

Ν/Т = не испытывалось.

Каждый спектр нормирован до наиболее интенсивной полосы с использованием собственного программного обеспечения (Отте 8.0). Спектры затем были преобразованы в С5У-файл, переведенный в М5 Ехсе1™ и отформатированный для Ма11аЪ® (МаЙЛСогкС™). где были получены 21) синхронные и асинхронные спектры.

5.5.3. Результаты.

Гипромеллозы ацетата сукцинат (Ацоа! МС).

На спектре соединения 1 наиболее интенсивная полоса расположена на 1630 см^-1 (фиг. 13). На спектре Ацоа! МС наиболее интенсивная полоса расположена на 1050 см^-1 (фиг. 14). На синхронном спектре (фиг. 15) очевидны кросс-пики при 1050, 1650 и 1050, 2700 см^-1, однако асинхронный спектр (фиг. 16) указывает, что эти взаимодействия являются внутримолекулярными (полимер/полимер) по природе.

Гипромеллозы фталат (ΗΡ555).

Инфракрасный спектр для ΗΡ555 демонстрирует сильную спектральную характеристику при чуть выше 1000 см^-1, как показано на фиг. 14. Синхронный (фиг. 17) и асинхронный (фиг. 18 и 19) спектры корреляции свидетельствуют о слабых смешанных внутри- и межмолекулярных взаимодействиях в диапазоне от 1600 до 1800 см^-1.

Гипромеллоза (ТНапнасоа! 606).

Что касается ΗΡ555, инфракрасный спектр для ΡЬа^тасоаί демонстрирует сильную спектральную характеристику при чуть выше 1000 см^-1 (фиг. 14). Синхронный (фиг. 20) и асинхронный (фиг. 21 и 22) спектры корреляции свидетельствуют о слабых смешанных внутри- и межмолекулярных взаимодействиях в диапазоне от 1600 до 1800 см^-1. Интенсивность межмолекулярного (активное вещество - полимер) взаимодействия для ГНапнасоа! несколько больше, чем для ΗΡ555.

Повидон (КоШбоп 25).

Основная полоса на инфракрасном спектре повидона (фиг. 14) находится при 1600 см^-1 и совпадает с основной полосой на инфракрасном спектре соединения 1 (фиг. 13). Синхронный (фиг. 23 и 24) и асинхронный (фиг. 25) спектры корреляции свидетельствуют о наличии водородных связей.

- 25 020783

Коповидон (КоШбоп УА64).

Коповидон имеет многие из тех же инфракрасных (фиг. 2) и 21) спектральных характеристик (фиг. 26-29), что и повидон, но также имеет дополнительные факторы, предлагая большую прочность водородных связей.

5.5.4. Выводы.

Степень межмолекулярного взаимодействия в твердых дисперсиях соединения 1 в значительной степени зависит от природы матричного полимера. Общий рейтинг межмолекулярных взаимодействий показан в табл. 26.

Таблица 26

Рейтинг молекулярных взаимодействий

Полимер	Взаимодействие	Сила	Оценка
Ас]оа1 МО	Диполь-дипольное	Очень слабое	5
НР558	Диполь-дипольное	Слабое	4
РНагшасоа!	Диполь-дипольное	Среднее или слабое	3
Повидон	Водородная связь	Сильное	2
Коповидон	Водородная связь	Очень сильное	1

Эти результаты показывают, что твердые дисперсии соединения 1 и коповидона могут быть особенно стабильными и однородными.

Пример 6. Сравнительные исследования биодоступности.

6.1. Протокол.

100 мг активного вещества в нескольких различных презентациях были натощак перорально введены собакам Веад1е (N=6). Композиции представляли собой таблетки с НВ (см. 4.1), микросуспензию (см. 4.2) и наносуспензию (см. 4.5), капсулы, содержащие различные загрузки активного вещества в Ое1ис1ге® 44/14 (см. 4.3), капсулы, содержащие твердые дисперсии, полученные с помощью испарения растворителя (см. 4.6.1) и процесса экструзии расплава (см. 4.6.2), и таблетки, полученные из экструдированного расплава твердой дисперсии (см. 4.7). После введения таблеток и капсул давали 20 мл воды, в то время как 10 мл композиций суспензии вводили через желудочный зонд и затем добавляли 10 мл воды для промывания трубки зонда.

Образцы крови были взяты после введения дозы через 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 12, 24 и 30 ч. Пробы центрифугировали при 3000 об/мин в течение 15 мин, плазму удалили в обычные пробирки для крови и хранили при -20°С до анализа. Образцы были проанализированы с использованием способа ручной твердофазной экстракции (РТепошепех 81га1а X, 30 мг), а затем с БС-М8 с учетом условий, указанных в табл. 27.

Таблица 27

Краткое описание условий БС-М8 для определения соединения 1 в плазме собаки

Условия хроматографирования
Аппарат	Жидкостный хроматограф с М8/М8 детектором
Колонка	\Уа1егз Х1егга РЪепу1, 2,1 мм х 50 мм (3,5 мкм) или эквивалент
Элюенты	Формиат аммония (1 мМ, рН 3,0)/ацетонитрил 73:27 об/об)
Скорость потока	0,2 мл/мин. прибл.
Температура	40°С
Длина волны	276 нм
Объем инжекции	5 мкл
Время выполнения	4 мин.
Время удерживания Соединения 1	2,7 мин. прибл.
Параметры масс-спектрометра
Режим выполнения	Ιοη 8ргау (положительный ион) (МЗ/МЗ)
Напряжение	4500 В прибл.
Температура	450°С прибл.
Контролируемые ионы	435,3 -281,2

- 26 020783

6.2. Результаты.

Таблица 28

Краткие фармакокинетические данные для композиций соединения 1

Композиция	АиС(о_1Пп (нг.ч.мл’1)	Сртах (нг.мл’1)	Биодоступность относительно коповидона капсулы твердой дисперсии (%)
Таблетка с немедленным высвобождением (25% загрузка активного вещества) Ое1ис1ге 44/14 (капсулы, 10% загрузка активного вещества) Ое1ис1ге 44/14 (капсулы, 20% загрузка активного вещества) Ое1ис1ге 44/14 (капсулы, 40% загрузка активного вещества) Микросуспензия (1 % загрузка активного вещества) Наносуспензия (1% загрузка активного вещества) Твердая дисперсия клептозы1 (капсула; 20% загрузка активного вещества,	7748 15649	1225 2551	19 38
10078	1654	25
7579	1174	18
9327	1249	23
22746	3922	55
40373	7959	98
соотношение активное вещество:полимер 1:3) Твердая дисперсия РУР1 (капсула; 20% загрузка активного вещества, соотношение активное вещество:полимер	35788	6810	87
1:3) Твердая дисперсия Αζ)ΟΑΤ' (капсула; 20% загрузка активного вещества,	35450	6840	86
соотношение активное вещество:полимер 1:3) Твердая дисперсия НРМС-6061 (капсула; 20% загрузка активного вещества,	31739	6179	77
соотношение активное вещество:полимер 1:3) Твердая дисперсия НР5551 (капсула; 25% загрузка активного вещества, соотношение активное вещество:полимер	34687	6749	84
1:2)
Твердая дисперсия коповидона2 (капсула; 20% загрузка активного	41129	7707	100
вещества; соотношение активное вещество:полимер 20:46)
Твердая дисперсия коповидона (таблетка; 25% загрузка активного вещества;	37745	7502	92
соотношение активное вещество:полимер 30:70)

Смешанный с дезинтегратором кросповидоном (100 мг/капсулу) до заполнения. ² Смешанный с маннитом/аэросилом (99:1) (167 мг/капсулу) до заполнения.

См. фиг. 30. С_ртах и ЛИС из основанных на полимере твердых дисперсий были значительно больше (Р<0,05), чем у таблеток с немедленным высвобождением, капсул Ое1исне и композиций микросуспензии/наносуспензии.

Claims (21)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Фармацевтическая композиция, содержащая активное вещество в твердой дисперсии с матричным полимером, в которой активное вещество представляет собой 4-[3-(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1-карбонил)-4-фторбензил]-2Н-фталазин-1-он или его соль или сольват, а матричный полимер представляет собой коповидон с низкой гигроскопичностью и высокой температурой размягчения, где низкая гигроскопичность означает, что равновесное содержание воды составляет менее 10% при 50%-ной относительной влажности, а высокая температура размягчения означает, что температура стеклования (Тд) или плавления (Тт) составляет более 100°С.
2. 2. Композиция по п.1, в которой активное вещество находится в стабильной аморфной форме.
3. 3. Композиция по п.2, в которой по меньшей мере 90% активного вещества находится в аморфной форме.
4. 4. Композиция по любому из пп.1-3, в которой коповидон представляет собой сополимер 1-винил2-пироллидона и винилацетата в массовом соотношении 6:4.
5. 5. Композиция по любому из пп.1-4, в которой массовое соотношение активное веществоматричный полимер составляет от 1:0,25 до 1:10.
6. 6. Композиция по п.5, в которой массовое соотношение активное вещество:матричный полимер составляет от 1:>2 до 1:10.
7. 7. Композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой количество активного вещества на единицу дозы составляет не менее 20 мас.%.
8. 8. Композиция по п.5, в которой массовое соотношение активное вещество:матричный полимер составляет от 1:2 до 1:4 и количество активного вещества составляет от 20 до 30 мас.%.
9. 9. Композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой твердая дисперсия включает поверхностно-активное вещество и/или пластификатор.
10. 10. Композиция по п.8, в которой поверхностно-активное вещество выбрано из группы, включающей натрия додецилсульфат (натрия лаурилсульфат); натрия докузат; цетримид; бензэтония хлорид; цетилпиридинийхлорид; лауриновую кислоту; полиоксиэтиленалкиловые эфиры; эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, например полисорбаты 20, 40, 60 и 80; полиоксиэтиленовые производные касторового масла, например Кремофор КН40™; полиоксиэтиленстеараты и полоксамеры.
11. 11. Композиция по любому из предыдущих пунктов, которая предназначена для введения через слизистую.
12. 12. Композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой твердая дисперсия получена путем испарения растворителя или экструзии расплава.
13. 13. Композиция по п.11, в которой твердая дисперсия получена путем экструзии расплава.
14. 14. Композиция по п.1, где массовое соотношение активное вещество:матричный полимер составляет 1:2,3 и количество активного вещества составляет 25 мас.%, также содержащая 1,8 мас.% коллоидного диоксида кремния, 14,7 мас.%. маннита и 1 мас.% натрия стеарилфумарата.
15. 15. Применение матричного полимера, представляющего собой коповидон с низкой гигроскопичностью и высокой температурой размягчения, в твердой дисперсии с 4-[3-(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1-карбонил)-4-фторбензил]-2Н-фталазин-1-оном или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом для производства лекарственного средства, где низкая гигроскопичность означает, что равновесное содержание воды составляет менее 10% при 50%-ной относительной влажности, а высокая температура размягчения означает, что температура стеклования (Тд) или плавления (Тт) составляет более 100°С.
16. 16. Применение по п.15, в котором лекарственное средство предназначено для лечения рака.
17. 17. Применение по п.15 или 16, в котором лекарственное средство содержит от 10 до 1500 мг 4-[3-(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1-карбонил)-4-фторбензил]-2Н-фталазин-1-она или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
18. 18. Способ лечения рака, включающий введение композиции, содержащей 4-[3 -(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1 -карбонил)-4-фторбензил] -2Н-фталазин- 1-он в твердой дисперсии с матричным полимером, представляющим собой коповидон с низкой гигроскопичностью и высокой температурой размягчения, где низкая гигроскопичность означает, что равновесное содержание воды составляет менее 10% при 50%-ной относительной влажности, а высокая температура размягчения означает, что температура стеклования (Тд) или плавления (Тт) составляет более 100°С.
19. 19. Суточная фармацевтическая доза 4-[3-(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1-карбонил)-4фторбензил]-2Н-фталазин-1-она для лечения рака, включающая от 10 до 1000 мг 4-[3-(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1-карбонил)-4-фторбензил]-2Н-фталазин-1-она в твердой дисперсии с матричным полимером, представляющим собой коповидон с низкой гигроскопичностью и высокой температурой размягчения, где низкая гигроскопичность означает, что равновесное содержание воды составляет менее 10% при 50%-ной относительной влажности, а высокая температура размягчения означает, что температура стеклования (Тд) или плавления (Тт) составляет более 100°С.

    - 28 020783
20. 20. Способ получения твердой аморфной дисперсии 4-[3-(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1карбонил)-4-фторбензил] -2Н-фталазин-1-она, в котором:

    (ΐ) смешивают 4-[3-(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1-карбонил)-4-фторбензил]-2Н-фталазин-1он или его фармацевтически приемлемую соль или сольват с матричным полимером, представляющим собой коповидон с низкой гигроскопичностью и высокой температурой размягчения;

    (ίί) повышают температуру смеси для получения расплава и (ΐΐΐ) экструдируют расплав с получением твердой аморфной дисперсии, где низкая гигроскопичность означает, что равновесное содержание воды составляет менее 10% при 50%-ной относительной влажности, а высокая температура размягчения означает, что температура стеклования (Тд) или плавления (Тт) составляет более 100°С.
21. 21. Способ по п.20, в котором на стадии (ΐΐΐ) расплав экструдируют в одну или несколько форм.