CN112843007A - 一种奥拉帕利片 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种奥拉帕利片剂，采用一定重量比例的共聚维酮和聚维酮K17作为基质聚合物，能增加奥拉帕利固体分散体的稳定性，降低固体分散体和其形成片剂的吸湿性，避免溶出度显著变化。

Description

一种奥拉帕利片
技术领域
本发明属于制剂领域，具体涉及一种奥拉帕利片。
背景技术
奥拉帕利由瑞典阿斯利康公司开发，2018年8月在中国片剂(100mg、150mg)获得批准进口上市，商品名为利普卓，用于铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。
固体分散体是指药物以分子、无定型或微晶状态高度均匀分散在固体载体中的体系。自1961年固体分散体首次用于提高难溶性药物的溶出速率和口服生物利用度以来，诸多研究者对固体分散体进行广泛深入的研究，进一步证明将难溶性药物制备成固体分散体是提高其溶解度和溶出速率的最具应用潜力的方法之一。
奥拉帕利是一种难溶性的BSC II类药物，为增加其溶解度，提高溶出率，现有技术中大多将其制备成无定型固体分散体。与结晶化合物相比，无定型化合物热力学上不太稳定，通常采用加入聚合物来改善其溶出及稳定性。但制备的固体分散体在制备和储存时，容易吸收水分，导致晶体析出，从而使溶出度和生物利用度大大降低。
专利CN102238945A中公开一种奥拉帕利组合物，该组合物中选择共聚维酮作为基质聚合物，用量占片剂总重的重量百分比为57.5％。而CN106137998A中介绍共聚维酮是N-乙烯基吡咯烷酮(VP)乙酸乙烯酯(VA)的线性共聚物，虽然目前广泛用于制剂中，但临床研究表明口服后会引起胃部不适。
因此，CN106137998A中倾向于采用其他基质聚合物(例如聚维酮K12PF、聚维酮K17、soluplus、聚维酮K25)完全替换共聚维酮的载体，且奥拉帕利和基质聚合物制备成固体分散体后明显改善引湿性的问题，之后进一步与其他药物辅料混匀制粒，得到了一种奥拉帕利药物组合物。但专利中还记载了替换部分共聚维酮的实施例12，其中基质聚合物为聚维酮K12/共聚维酮(API:共聚维酮：聚维酮K12的重量百分比的比例为1:1.3:0.7)，用量占片剂总重的重量百分比为54.6％。专利中的吸湿性数据均采用铝塑包装下进行的吸湿性研究，需要较长时间发现处方之间差异，而根据说明书中表17吸湿实验数据，在25℃/RH60％时1月-12月吸湿在1.2-1.3％之间，在40℃/RH60％时1月-6月吸湿在1.2-1.3％之间，可见吸湿数据并没有专利所述的显著差异。
专利CN102238945A对不同载体的生物利用度进行了研究(见说明书表28)，不同载体的在体内的生物利用度不同，其中以聚维酮为载体的固体分散体的生物利用率相对于共聚维酮固体分散体的生物利用率仅为87％，因此，采用聚维酮完全替换共聚维酮，对体内生物利用度会有较大影响。
发明内容
本发明提供了一种奥拉帕利片剂，在尽量不影响生物利用度的情况下，采用一定重量比例的共聚维酮和聚维酮K17作为基质聚合物，能增加奥拉帕利固体分散体的稳定性，降低固体分散体和其制备的片剂的吸湿性，避免溶出度明显变化。
本发明提供了一种奥拉帕利片，由固体分散体和外加辅料制成，其中固体分散体含奥拉帕利和基质聚合物，其特征在于基质聚合物由共聚维酮和聚维酮K17组成，且奥拉帕利：共聚维酮：聚维酮K17的重量百分比的比例为1:(2.0～1.5):(0.3～0.8)。
进一步的，外加辅料主要包括填充剂、助流剂及润滑剂，其中填充剂选自甘露醇、乳糖、淀粉、微晶纤维素中的一种或多种；助流剂选自滑石粉、胶态二氧化硅中的一种或多种；润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸钙、聚乙二醇及泊洛沙姆中的一种或多种。进一步的，所述奥拉帕利片剂，以裸片片重计，各组分的重量百分比如下所示：
Figure BDA0002934167090000021
进一步的，所述奥拉帕利片剂，以裸片片重计，各组分的重量百分比如下所示：
Figure BDA0002934167090000022
进一步的，所述奥拉帕利片剂，以裸片片重计，各组分的重量百分比如下所示：
Figure BDA0002934167090000031
进一步的，所述奥拉帕利片剂，以裸片片重计，各组分的重量百分比如下所示：
物料名称 重量百分比/％
奥拉帕利 25.0
共聚维酮 50.0
聚维酮K17 7.5
甘露醇 14.67
胶态二氧化硅 1.83
硬质富马酸钠 1.0
。
任选的，本发明所述奥拉帕利片含有包衣层。所述包衣层为欧巴代。
进一步的，上述奥拉帕利片剂采用如下制备方法：(1)将奥拉帕利、基质聚合物制备成固体分散体，并粉碎；(2)将上述粉碎后的固体分散体与外加辅料混合均匀；(3)将上述混合物进行压片。任选的，步骤(3)之后还有步骤(4)包衣。
附图说明
图1：表1中对比例1的32天的XRD图谱
图2：表1中对比例2的32天的XRD图谱
图3：表1中对比例4的32天的XRD图谱
图4：表1中对比例4-1的32天的XRD图谱
图5：表1中对比例4-2的32天的XRD图谱
图6：表1中对比例5的32天的XRD图谱
图7：表1中对比例6-1的32天的XRD图谱
图8：表4中实施例1-4的45天的XRD图谱
具体实施方式
下面通过部分实施例对本发明提供的奥拉帕利片的制备方法进行详细说明，但本发明并不限于下述实施例。任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅做示范之用。
实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术人员所熟悉的意义相同。
溶出度方法：采用篮法，在37℃和100rpm搅拌速度下，置于900ml的pH6.8磷酸盐溶出介质中，分别于15、30、45、60、90min取样，通过紫外分光光度计检测。
XRD测定方法：取本品适量，置于载样架上，将载样架上的样品压平，照X射线衍射法(中国药典2020年版四部通则0451)测定，以Cu-Kα为光源，光管电压和光管电流分别为30kV和10mA，发射器固定发射狭缝、防空气散射狭缝和探测器用低角度测量狭缝分别设置为1mm、1mm和8mm(或相当参数要求)，在衍射角(2θ)3°～40°的范围内扫描，记录衍射图谱。
对比例1：原研处方
处方如下(原研处方)：
Figure BDA0002934167090000041
对比例2：(CN106137998A实施例12)
处方信息如下(其中API：共聚维酮：聚维酮K12重量百分比比例为1:1.3:0.7)：
Figure BDA0002934167090000042
Figure BDA0002934167090000051
对比例3：soluplus完全替换对比例1中的共聚维酮
Figure BDA0002934167090000052
对比例4：聚维酮K12替换全部或部分对比例1中的共聚维酮
处方信息如下：
其中对比例4-1至对比例4-2中奥拉帕利：共聚维酮：聚维酮K12的重量比例范围在1:(0～1.8):(2.3～0.5)之间。
Figure BDA0002934167090000053
对比例5：(CN106137998A实施例6)
Figure BDA0002934167090000054
对比例6：聚维酮K25替换对比例1中的部分共聚维酮
处方信息如下：
其中对比例6-1至对比例6-2中奥拉帕利：共聚维酮：聚维酮K25的比例范围在1:(1.3～1.8):(0.5～1.0)之间。
Figure BDA0002934167090000061
测试实验1：
将上述对比例1-6处方采用如下制备方法，制备片剂：
(1)根据处方称取制备固体分散体的物料，制备成固体分散体，并粉碎。
(2)将上述粉碎后的固体分散体与外加辅料(甘露醇、胶态二氧化硅、硬质富马酸钠)混合均匀。
(3)将上述混合物进行压片。
对比例1-6制备得到的固体分散体和片剂，采用双层自封袋包装形式，置于40℃/75％RH的条件下，分别于不同时间(0天、7天、14天、32天、45天)取样检测样品的吸湿增重及溶出度。固体分散体、制剂的吸湿增重实验数据分别见表1和表2，溶出结果见表3。表1中对比例1、对比例4、对比例4-1、对比例4-2、对比例5、对比例6-1的32天的XRD图谱见图1-图7。
表1固体分散体吸湿增重及PXRD实验数据
Figure BDA0002934167090000062
Figure BDA0002934167090000071
表2奥拉帕利片吸湿增重实验数据
Figure BDA0002934167090000072
表3奥拉帕利片溶出度实验数据
Figure BDA0002934167090000073
Figure BDA0002934167090000081
表3实验结果表明，在API：基质聚合物＝1:2.3前提下，对比例3以soluplus全部替换共聚维酮作为基质聚合物，制备的片剂0天未能完全溶出，因此后续不再对此处方进行稳定性研究。
表1实验结果表明，当完全采用共聚维酮(对比例1)作为基质聚合物，或者以聚维酮K12或聚维酮K25完全替换或者部分替换共聚维酮时(对比例2、对比例4-1、对比例4-2、对比例5、对比例6-1、对比例6-2)，放置14天，固体分散体吸湿增重9％-11％，但奥拉帕利仍以无定形形式存在；放置32天时固体分散体吸湿增重约12％-15％，并且无定形奥拉帕利开始转化成晶体形式，而晶体的出现将会影响固体分散体的溶解性。当时间延长至45天时，由于吸湿现象严重，固体分散体黏性增大，无法进行研磨，无法进行XRD检查。但根据奥拉帕利晶型特性和放置32天的检测数据推测，放置45天时，固体分散体中无定形奥拉帕利转化成晶型的比例将会进一步增加。
表2数据显示，将固体分散体进一步制成片剂，随着放置时间的延长，片剂吸湿增重增加。
而表3中的溶出数据显示，分别放置7天和14天，各处方片剂的溶出速度无明显改变；放置32天，各处方片剂的溶出速度出现降低趋势；放置45天，各处方片剂的溶出速度明显降低。结合表1的数据可以推知，在放置过程中，因产品吸湿，无定形奥拉帕利转化为晶体形式，将大大降低奥拉帕利固体分散片的溶出速度。并且随时间延长，吸湿增重越多，析出的晶体越多，溶出度受到的影响越明显。
综上所述，完全以soluplus作为基质聚合物，所得片剂溶出不完全。以共聚维酮作为基质聚合物，或者以聚维酮K12或聚维酮K25完全替换或者部分替换共聚维酮，虽能获得0天溶出合格的产品，但均不能很好地减轻奥拉帕利固体分散体和片剂的吸湿性，随放置时间的延长，片剂溶出度将大幅下降。。
实施例1：聚维酮K17替换全部或部分共聚维酮
处方信息：
其中实施例1-1至实施例1-5中奥拉帕利：共聚维酮：聚维酮K17的重量比例范围在1:(0～2.0):(2.3～0.3)之间。
Figure BDA0002934167090000091
制备方法如下：
(1)按处方称取制备固体分散体的物料，将奥拉帕利、共聚维酮和/或聚维酮K17制备成固体分散体，并粉碎。
(2)将上述将粉碎后的固体分散体与其他药用辅料(甘露醇、胶态二氧化硅、硬质富马酸钠)混合均匀。
(3)将上述混合物进行压片。
制备得到的固体分散体和片剂，采用双层自封袋包装形式，置于40℃/75％RH的条件下，分别于不同时间(0天、7天、14天、32天、45天)取样检测样品的吸湿增重及溶出度。固体分散体、制剂的吸湿增重实验数据分别见表4和表5，溶出结果见表6。表4中实施例1-4的45天的XRD图谱见图8。
表4固体分散体吸湿增重及XRD试验数据
Figure BDA0002934167090000092
Figure BDA0002934167090000101
表5奥拉帕利片吸湿增重实验数据
Figure BDA0002934167090000102
表6奥拉帕利片溶出度实验数据
Figure BDA0002934167090000103
Figure BDA0002934167090000111
根据表6实验数据，在API：基质聚合物＝1:2.3前提下，当单独使用聚维酮K17作为聚合物基质，或者奥拉帕利：共聚维酮：聚维酮K17＝1:1:1.3时，，与对比例-1(以共聚维酮作为基质聚合物)制备的片剂相比，0天时90min仅溶出80％左右，溶出不完全，因此未进行后续稳定性试验。
以共聚维酮和聚维酮K17组合作为基质聚合物，当聚维酮K17与API(奥拉帕利)比例在0.3～0.8范围内(实施例1-3、1-4、1-5)，虽然放置7天时固体分散剂吸湿增重与对比例1相比无明显差异，但是放置14天、32天、45天的检测数据显示，实施例1-3至1-5吸湿增重明显减低，且未检测到奥拉帕利晶体(见表4)。将所述固体分散剂进一步制成片剂，实施例1-3至1-5的吸湿增重也明显低于对比例1(见表5)。表6的数据显示，实施例1-3至1-5制备的片剂不仅0天时溶出完全，而且放置45天，溶出曲线与0天一致，溶出度无明显变化，溶出稳定性明显优于对比例1。
因此，采用奥拉帕利：共聚维酮：聚维酮K17的重量比例范围在1:(2.0～1.5):(0.3～0.8)之间时，制得的固体分散体更为稳定，吸湿性更低，溶出度无明显变化。

Claims (9)

1.一种奥拉帕利片，由固体分散体和外加辅料制成，其中固体分散体含奥拉帕利和基质聚合物，其特征在于基质聚合物由共聚维酮和聚维酮K17组成，且奥拉帕利：共聚维酮：聚维酮K17的重量百分比的比例为1:(2.0～1.5):(0.3～0.8)。
2.如权利要求1所述的奥拉帕利片，其特征在于，外加辅料主要包括填充剂、助流剂及润滑剂，其中填充剂选自甘露醇、乳糖、淀粉、微晶纤维素中的一种或多种；助流剂选自滑石粉、胶态二氧化硅中的一种或多种；润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸钙、聚乙二醇及泊洛沙姆中的一种或多种。
3.如权利要求2所述的奥拉帕利片，其特征在于，以裸片片重计，各组分的重量百分比如下所示：
Figure FDA0002934167080000012
4.如权利要求3所述的奥拉帕利片，其特征在于，以裸片片重计，各组分的重量百分比如下所示：
Figure FDA0002934167080000013
5.如权利要求3所述的奥拉帕利片，其特征在于，以裸片片重计，各组分的重量百分比如下所示：
Figure FDA0002934167080000011
Figure FDA0002934167080000021
6.如权利要求3所述的奥拉帕利片，其特征在于，以裸片片重计，各组分的重量百分比如下所示：
Figure FDA0002934167080000022
7.如权利要求1-6任一项所述奥拉帕利片，其特征在于，任选的含有包衣层。
8.如权利要求1-6任一项所述奥拉帕利片的制备方法，包括以下步骤：(1)将奥拉帕利、基质聚合物制备成固体分散体，并粉碎；(2)将上述粉碎后的固体分散体与外加辅料混合均匀；(3)将上述混合物进行压片。
9.如权利要求8所述的制备方法，任选的，包括步骤(4)包衣。
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