BRPI0920604B1

BRPI0920604B1 - Formulação farmacêutica de liberação imediata na forma de uma dispersão sólida compreendendo como ativo o composto 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-flúor- benzil]-2h-ftalazin-1-ona (olaparibe)

Info

Publication number: BRPI0920604B1
Application number: BRPI0920604-3A
Authority: BR
Inventors: Michael Karl Bechtold; Claudia Bettina Packhaeuser; Julie Kay Cahill; Katja Maren Fastnacht; Bernd Harald Liepold; Kieran James Lennon; Benedikt Steitz
Original assignee: Kudos Pharmaceuticals Limited
Priority date: 2008-10-07
Filing date: 2009-10-05
Publication date: 2021-11-23
Also published as: FI2346495T4; CY2018030I1; EA201100595A1; CR20110186A; JP2012505158A; US20100098763A1; RS55157B1; SA109300599B1; US8475842B2; AU2009300866A1; KR20110066942A; HK1158528A1; UA106878C2; CY2018030I2; RS55157B2; SI2346495T2; US20170173010A1; ZA201103333B; IL211809A0; DK2346495T4

Abstract

formulação farmacêutica, uso de um polímero de matriz, dosagem farmacêutica, e, método para produzir uma dispersão amorfa sólida. a presente invenção diz respeito a uma formulação farmacêutica compreendendo a droga 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-flúor-benzil]-2h-ftalazin-1-um em uma dispersão sólida com um polímero de matriz que exibe baixa higroscopicidade e alta temperatura de amolecimento, tal como copovidona. a invenção também diz respeito a uma dosagem farmacêutica diária da droga fornecida por uma formulação como esta. além do mais, a invenção diz respeito ao uso de um polímero de matriz que exibe baixa higroscopicidade e alta temperatura de amolecimento em dispersão sólida com 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-flúor-benzil]-2h-ftalazin-1-ona para aumentar a biodisponibilidade da droga.

Description

[001] Certas modalidades da invenção aqui descritas foram preparadas em uma junta Research Agreement entre Abbott GMBH & Co. KG e AstraZeneca UK Ltd.

[002] A presente invenção diz respeito a composições farmacêuticas inéditas com melhor biodisponibilidade e/ou estabilidade e/ou carga de droga, a processos para preparar estas composições farmacêuticas inéditas e ao seu uso no tratamento de câncer, tanto como um único agente quanto em combinação com outras terapias.

[003] Em particular, a presente invenção diz respeito a uma formulação farmacêutica compreendendo 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil- piperazina-1-carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin-1-ona em uma dispersão sólida com um polímero de matriz que exibe baixa higroscopicidade e alta temperatura de amolecimento. Um polímero de matriz particularmente adequado sendo copovidona. A invenção também diz respeito a uma dosagem farmacêutica diária de 4-[3-(4- ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin- 1-ona fornecida por uma formulação como esta. Além do mais, a invenção diz respeito ao uso de copovidona em uma composição de dispersão sólida com 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1- carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin-1-ona para aumentar a biodisponibilidade e/ou estabilidade do 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil- piperazina-1-carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin-1-ona, ou para tratar câncer em um paciente.

[004] 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-flúor- benzil]-2H-ftalazin-1-ona (Composto 1), que tem a seguinte estrutura:

[005] é descrita e exemplificada no pedido de patente internacional No. WO 2004/080976, (composto 168). Ele é um inibidor da poli(ADP-ribose)polimerase (PARP) atualmente em experimentos clínicos para tratar cânceres, tal como câncer de mama e de ovário.

[006] De acordo com WO2005/012524 e WO2005/053662, compostos inibidores de PARP, tal como 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil- piperazina-1-carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin-1-ona, são particularmente efetivos no tratamento de cânceres cujas células são defectivas no caminho de reparo de quebra de DNA de fita dupla (DSB) dependente de recombinação homóloga (HR). Genes de câncer de mama/ovário hereditários BRCAl (NM 007295) e BRCA 2 (NM 000059) são apenas 2 de muitas proteínas no caminho de reparo de DNA DSB dependente de HR. Outros membros do caminho de reparo de DNA DSB dependente de HR incluem: ATM (NM 000051), ATR (NM_001184), DSSl (U41515), RPA 1 (NM_002945.2), RPA 2 (NM_00294.6), RPA 3 (NM_002974.3), RPA 4 (NM_013347.1), Chkl (NM_001274.2), Chk2 (096017 GL6685284), RAD51 (NM_002875), RAD51L1 (NM_002877), RAD51c (NM_002876), RAD51L3 (NM 002878), DMCl (NM 007068), XRCC2 (NM 005431), XRCC3 (NM_05432), RAD52 (NM_002879), RAD54L (NM_003579), RAD54B (NM_012415), RAD50 (NM_005732), MREI lA (NM_005590) e NBSl (NM_002485). Assim, por exemplo, cânceres de mama ou de ovário que são BRCAl + e/ou BRC A2+ podem ser muito mais suscetíveis ao tratamento com um composto inibidor de PARP, que cânceres sem uma caminho de reparo de quebra de DNA de fita dupla (DSB) dependente de recombinação homóloga (HR) defectiva; potencialmente permitindo um tratamento de monoterapia efetivo e/ou tratamento em dosagens inferiores com menos efeitos colaterais concomitantes.

[007] 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-flúor- benzil]-2H-ftalazin-1-ona (Composto 1) é um composto fracamente ácido com um pKa de cerca de 12,5 (fração de ftalazinona). Ele é essencialmente neutro na faixa de pH fisiológico. A solubilidade no equilíbrio aquoso do composto 1 foi medida como em torno de 0,10 mg/mL em uma faixa de tampões aquosos (pH 1-9); esta solubilidade é aumentada para 0,12-0,20 mg/mL em meio gastrintestinal real e simulado com a maior solubilidade de 0,20 mg/mL no fluido intestinal simulado do estado alimentado (ver exemplo 1.1).

[008] Composto 1 foi determinado como moderadamente permeável, comparado ao propranolol marcador de alta permeabilidade, quando investigado usando uma linha celular Caco-2. O valor Papp de Caco-2 foi 3,67 x 10-6 cm/s, que iguala a um valor de Peff humano de 1,4 x 10-4 cm/s. Composto 1 está nos limites de fracamente solúvel em termos de formulação de droga sendo uma classe tentativa 4 (em dosagens acima de 25 mg) no sistema de classificação biofarmacêutica (BCS) com base nestes valores de solubilidade e permeabilidade (ver exemplo 1).

[009] Previsões da biodisponibilidade do composto 1, feitas com base nas medições de solubilidade e permeabilidade, sugerem que um comprimido de liberação imediata (IR) pode ser adequado para o composto 1. De fato, compostos com solubilidade, permeabilidade e faixa de dosagem similares foram formulados com êxito como comprimidos IR (por exemplo, ver Kasim et al. “Molecular properties of WHO essential drugs and provision of biopharmaceutics classification.” Molecular Pharmaceutics. 1(1):85-96, 2004). Quando testados em cães, entretanto, a exposição depois da administração de um comprimiro IR convencional foi muito menor que o esperado (ver exemplo 6; Figura 13).

[010] A biodisponibilidade oral de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil- piperazina-1-carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin-1-ona a um paciente depende de uma certa extensão da taxa de dissolução e solubilidade da droga no trato GI. A biodisponibilidade de 4-[3-(4- ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin- 1-ona para uma série de formulações pode ser estimada determinando a área sobre a curva (AUC) de um gráfico de concentração em função do tempo de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4- flúor-benzil]-2H-ftalazin-1-ona no plasma desde a administração do 4- [3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-flúor-benzil]-2H- ftalazin-1-ona.

[011] Houve capacidade de endereçar a fraca biodisponibilidade de um comprimido IR do composto 1 preparando uma formulação lipídica (Gelucire™ 44-14), e sta formulação foi usada na fase I e II de experimentos clínicos. Entretanto, em alta carga de droga (> 10 %), menor exposição foi vista com a formulação lipídica (ver exemplo 6 e Figura 30). Um assunto potencial com a formulação lipídica gelucira foi assim somente liberado durante os estudos de escalonamento de dosagem reivindicados na determinação da dosagem tolerada máxima e, assim prevendo a dosagem terapêutica potencial. Descobriu-se que se a dosagem terapêutica for 400 mg, uma formulação 10 % de droga carregado com Gelucire™ 44-14 pode ter que ser administrada como cápsulas 0 de tamanho 16. Isto não somente exibe problemas de adesão do paciente, ele também pode ter implicações comerciais, por exemplo, aumento nos custos de fabricação, empacotamento e transporte etc.

[012] No evento que 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1- carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin-1-ona é requerido em dosagens diárias maiores que 50 mg ou 100 mg, (de fato dosagens altas como 400 mg duas vezes ao dia estão sendo testadas em experimentos clínicos), pode ser desejável encontrar uma formulação de 4-[3-(4- ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin- 1-ona com maior biodisponibilidade e um que pode permitir uma carga de droga suficiente para ser alcançada, de maneira tal que ela possa ser administrada por meio de um número gerenciável de unidades (por exemplo, menos que 4 por dia).

[013] Tal maior biodisponibilidade pode ser usada possibilitanto uma redução na dosagem diária de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil- piperazina-1-carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin-1-ona requerida para alcançar exposição biológica comparável vista com uma formulação convencional, por exemplo, um comprimido IR convencional de 4-[3- (4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-flúor-benzil]-2H- ftalazin-1-ona.

[014] Existe um desejo, além do mais, de encontrar uma formulação de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1 -carbonil)-4- flúor-benzil]-2H-ftalazin-1-ona com melhor biodisponibilidade e carga de droga com relação a uma formulação de comprimido IR convencional, idealmente uma formulação com uma biodisponibilidade alvo de cerca de 90 % (com relação a uma solução intravenosa), e uma formulação que permite carga de droga suficiente para reduzir o número de unidades que precisam ser tomadas em qualquer hora, por exemplo menos que 4 e idealmente uma ou duas unidades.

[015] A presente invenção reivindica fornecer uma formulação de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-flúor-benzil]-2H- ftalazin-1-ona que minimiza o tamanho e/ou número de comprimidos ou cápsulas requeridos para a dosagem terapeuticamente efetiva, idealmente a menos que 4 unidades, preferivelmente somente uma ou duas unidades.

[016] Em termos de acordo com a reivindicação de aumentar o potencial terapêutico de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1- carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin-1-ona, procurou-se aumentar o potencial terapêutico alcançando um aumento na biodisponibilidade de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-l-carbonil)-4-flúor-benzil]-2H- ftalazin-1-ona em uma formulação que permitiu carga de droga alta suficiente (por exemplo, maior que 10 %). Em modalidades distintas a carga de droga será pelo menos 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 % ou 60 %. Percebe-se que quanto maior a carga de droga maior a probabilidade de instabilidade, então embora possa ser possível gerar uma formulação com uma carga de droga de 60 % pode ser preferível adotar uma carga de droga inferior, de maneira a manter a estabilidade.

[017] Das várias abordagens de formulação disponíveis, verificou-se que formulações de dispersão sólida com tipos particulares de polímero foram um meio de endereçar uma ou mais das reivindicações anteriores. Além disso, surpreendentemente observou-se que as formulações de dispersão sólida da invenção aumentaram a biodisponibilidade do composto 1 comparado à formulação de gelucira lipídica.

[018] Surpreendentemente observou-se que o potencial terapêutico de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4- flúor-benzil]-2H-ftalazin-1-ona pode ser aumentado formulando 4-[3-(4- ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin- 1-ona em uma dispersão sólida com um polímero de matriz que exibe baixa higroscopicidade e alta temperatura de amolecimento. Observou-se que polímero de matriz copovidona é particularmente adequado, uma vez que ele pode ser usado em extrusão termorreversível sem a necessidade de um plastificante e fornece um produto com estabilidade aceitável, mesmo em carga de droga 30 % no produto final (por exemplo, comprimido).

[019] Pode ser ainda desejável identificar um polímero de matriz adequado que pode ser formulado em uma dispersão sólida com a droga usando qualquer uma das técnicas de dispersão sólida disponíveis sem a necessidade de agentes tensoativos/plastificantes adicionais, uma vez que percebe-se que a presença de certos excipientes estranhos podem comprometer a estabilidade do composto 1 (por exemplo, a capacidade de permanecer na forma amorfa).

[020] Assim, em uma modalidade a dispersão sólida formulação da invenção não compreende um agente tensoativo/plastificante.

[021] De acordo com um primeiro aspecto da invenção é fornecida uma formulação farmacêutica compreendendo um agente ativo em dispersão sólida com um polímero de matriz, em que o agente ativo é 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4- flúor-benzil]-2H-ftalazin-1-ona ou um sal ou solvato do mesmo, e o polímero de matriz exibe baixa higroscopicidade e alta temperatura de amolecimento.

[022] Em uma modalidade o agente ativo está presente na formulação na forma amorfa estável. Onde o agente ativo está presente na formulação na forma amorfa estável, a formulação pode estabilizar o agente ativo na formulação na forma amorfa e pode reduzir a conversão ou reversão a outras formas. Em certas modalidades será desejável que o sal ou solvato do composto 1 seja um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.

[023] Da forma aqui usada, por 'polímero' entende-se uma macromolécula composta de unidades estruturais de repetição conectadas por ligações químicas covalentes. O termo engloba polímeros retos ou ramificados, polímeros cíclicos, tal como oligossacarídeos cíclicos (incluindo ciclodextrinas), homopolímeros e copolímeros, seja de origem natural, sintética ou semi-sintética.

[024] Da forma aqui usada, o termo 'polímero de matriz' significa um material que exibe baixa higroscopicidade e alta temperatura de amolecimento compreendendo um polímero ou uma combinação de dois ou mais polímeros.

[025] Da forma aqui usada, por “baixa higroscopicidade” entende- se que tem um teor de água no equilíbrio < 10 % a 50 % de umidade relativa, da forma determinada por sorção de vapor dinâmica (DVS), descrita em Bergren, M.S. Int. J. Pharm 103:103-114 (1994).

[026] Da forma aqui usada, por “alta temperatura de amolecimento” entende-se que o material, da forma “recebida” (isto é, sem ser exposto a alta umidade) exibe uma temperatura de transição vítrea (Tg) ou ponto de fusão (Tm) >100°C, da forma determinada por calorimetia por varredura diferencial (DSC). Versados na tecnologia perceberão que Tg é uma medição apropriada para polímeros que estão em um estado ou forma amorfa e Tm é uma medição que é apropriada para polímeros que estão em uma forma ou estado cristalino. Polímeros de matriz adequados para uso na invenção incluem: copovidona, hipromelose ftalato (hidroxipropilmetilcelulose ftalato, HPMCP), hipromelose acetato succinato (hidroxipropilmetilcelulose acetato succinato, HPMCAS),-2- hidroxipropil-β-ciclodextrina (HPBCD), hipromelose (hidroxipropilmetilcelulose, HPMC), polimetacrilatos (poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila 1:1; poli(ácido metacrílico, acrilato de etila) 1:1), hidroxipropil celulose (HPC), e celulose acetato ftalato (CAP). Copovidona é um copolímero aleatório, reto, sintético de N- vinil-2-pirrolidona (VP) e acetato de vinila (VA) com a fórmula química (C6H9NO)n! (C4H6O2)D onde o teor VA é nominalmente 40 % (mas pode variar, por exemplo entre 35-41 %). A adição de acetato de vinila à cadeia de polímero de vinilpirrolidona reduz a higroscopicidade e temperatura de transição vítrea (Tg) do polímero com relação a Povidona (polivinil pirrolidona, homopolímero PVP).

[027] O valor K para copovidona é entre 25 e 31, e uma vez que o valor K é calculado a partir da viscosidade cinemática de uma solução aquosa 1 %, ele é relacionado ao peso molecular médio do polímero. O peso molecular médio (Mw) varia de 24.000 a 30.000.

[028] De acordo com um aspecto da invenção é fornecida uma formulação farmacêutica compreendendo 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil- piperazina-1-carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin-1-ona em uma dispersão sólida com copovidona. Em uma modalidade a formulação farmacêutica é uma adequada para administração na mucosa a um paciente. Uma via de administração na mucosa particular é oral, por exemplo, um comprimido ou cápsula, e similares.

[029] A invenção também fornece uma dosagem farmacêutica diária de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-flúor- benzil]-2H-ftalazin-1-ona em que a dose compreende uma quantidade terapeuticamente efetiva de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1- carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin-1-ona em uma dispersão sólida com um polímero de matriz que exibe baixa higroscopicidade e alta temperatura de amolecimento. Em uma modalidade o polímero de matriz é copovidona. Em uma modalidade adicional a formulação farmacêutica pode ser administrada na mucosa de um paciente.

[030] Em um particular modalidade, a quantidade terapeuticamente efetiva de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1- carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin-1-ona é na faixa de 10 a 1000 mg, em uma modalidade adicional a dosagem compreende 25 a 400 mg de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-flúor-benzil]-2H- ftalazin-1-ona.

[031] De acordo com um aspecto adicional da invenção é fornecida uma formulação farmacêutica compreendendo 4-[3-(4- ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin-l- ona em uma dispersão sólida com copovidona, e compreendendo um ou mais compostos adicionais usados no tratamento de câncer. Em uma modalidade a formulação farmacêutica é para administração na mucosa de um paciente.

[032] De acordo com um aspecto adicional da invenção é fornecida uma composição farmacêutica oral compreendendo uma dispersão amorfa sólida compreendendo um agente ativo e pelo menos um polímero de matriz, em que o polímero de matriz exibe baixa higroscopicidade e alta temperatura de amolecimento e em que o agente ativo é 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4- flúor-benzil]-2H-ftalazin-1-ona ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[033] Aspectos adicionais da invenção dizem respeito ao uso de um polímero de matriz que exibe baixa higroscopicidade e alta temperatura de amolecimento, tal como copovidona, em dispersão sólida com 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-flúor- benzil]-2H-ftalazin-1-ona ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em a fabricação de uma droga, particularmente para tratar câncer; e um método de tratar câncer compreendendo administração a um paciente em necessidade deste de uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma formulação compreendendo 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4- flúor-benzil]-2H-ftalazin-1-ona ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em dispersão sólida com um polímero de matriz que exibe baixa higroscopicidade e alta temperatura de amolecimento, tal como copovidona. Em aspectos como este, a droga pode compreender de 10 a 150 0mg do composto 1, tal como de 10 a 1000 mg e de 25- 400 mg. Aspectos adicionais da invenção dizem respeito a: um método para aumentar a biodisponibilidade da droga 4-[3-(4- ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin- 1-ona em um paciente em necessidade do dita droga, compreendendo administrar ao dito paciente uma formulação compreendendo 4-[3-(4- ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin- 1-ona em uma dispersão sólida com um polímero de matriz que exibe baixa higroscopicidade e alta temperatura de amolecimento; e uma dosagem farmacêutica diária de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil- piperazina-1-carbonil)-4 flúor-benzil]-2H-ftalazin-1-ona para tratar câncer no paciente, em que a dosagem compreende 10 a 1000 mg de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-flúor-benzil]-2H- ftalazin-1-ona em uma dispersão sólida com um polímero de matriz que exibe baixa higroscopicidade e alta temperatura de amolecimento. Em uma modalidade particular destes aspectos o polímero de matriz é copovidona.

[034] De acordo com um aspecto adicional da invenção é fornecido um método para produzir uma dispersão amorfa sólida de 4- [3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-flúor-benzil]-2H- ftalazin-1-ona compreendendo: (i) misturar uma quantidade adequada de 4-[3-(4- ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin- 1-ona ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo com uma quantidade desejada de pelo menos um polímero de matriz, em que o polímero de matriz exibe baixa higroscopicidade e alta temperatura de amolecimento; (ii) aumentar a temperatura da mistura para produzir uma massa em fusão; e (iii) extrusar a massa em fusão para produzir um produto sólido.

[035] Na etapa (iii) a massa em fusão pode ser extrusada como um bastão sólido que pode então ser ainda processado, por exemplo, moendo, para produzir um pó adequado para uso em uma formulação farmacêutica. Alternativamente, a massa em fusão pode ser extrusada em um ou mais moldes. Tais moldes podem, por exemplo, fornecer produtos modelados, tais como formas elípticas ou de comprimido.

[036] Na etapa (ii) a massa em fusão pode ser produzida aplicando calor térmico e/ou estresse mecânico.

[037] De acordo com os vários aspectos da invenção uma razão particular de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1 -carbonil)-4- flúor-benzil]-2H-ftalazin-1-ona: polímero de matriz em peso é de 1:0,25 a 1:10. Mais preferivelmente o limite inferior da faixa é 1:>4, 1:5 ou 1:7. Preferivelmente, o limite superior desta faixa é 1:<2, 1:1, 1:0,5 ou 1:0,3. Razões adequadas são 1:2, 1:3 e 1:4. Em uma modalidade, a faixa é 1:>2 a 1: 10. Em uma outra modalidade, a dispersão sólida inclui um agente ativo de superfície e/ou um plastificante. Discussão adicional de agentes ativos de superfície e plastificantes aparece a seguir.

[038] Da forma aqui usada, a frase “quantidade terapeuticamente efetiva” significa a dosagem da droga que fornece a resposta farmacológica específica para a qual a droga é administrada em um número significativo de sujeitos em necessidade de tal tratamento. Enfatiza-se que uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma droga que é administrado a um sujeito particular em um caso particular nem sempre será efetivo no tratamento de condições/doenças aqui descritas, mesmo se tal dosagem for considerada como uma quantidade terapeuticamente efetiva pelos versados na tecnologia. A título de exemplo, a quantidade terapeuticamente efetiva de 4-[3-(4- ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin- 1-ona pode ser 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg ou 750 mg uma ou duas vezes ao dia.

[039] As formulações de dispersão sólida da invenção exibem maior biodisponibilidade e potencial de carga de droga e são assim prováveis de requerer menos unidades de dosagem comparadas às formulações de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4- flúor-benzil]-2H-ftalazin-1-ona de liberação convencional/imediata.

[040] Um aspecto da invenção fornece uma dosagem farmacêutica diária de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1- carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin-1-ona para tratar câncer em um paciente, em que a dose compreende 10 a 1500 mg de 4-[3-(4- ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin- 1-ona em uma dispersão sólida com um polímero de matriz que exibe baixa higroscopicidade e alta temperatura de amolecimento, tal como copovidona. Em uma modalidade, a dosagem farmacêutica é administrável a um paciente mucosalmente. Em uma outra modalidade a dose compreende 25 a 600 mg de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil- piperazina-1-carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin-1-ona.

[041] Em várias modalidades, a dose compreende 1500, 1250, 1000, 800, 700, 600, 500, 450, 400, 300, 250, 225, 200, 175, 150, 125, 100, 75, 50, 25, 15 ou 10 mg de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil- piperazina-1-carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin-1-ona. Em modalidades particulares, a dose compreende 25, 50, 100, 200 ou 400 mg de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-flúor- benzil]-2H-ftalazin-1-ona.

[042] Excipientes adicionais podem ser incluídos na formulação ou dose. Por exemplo, a formulação ou dose pode compreender um ou mais cargas, aglutinantes, desintegrantes e/ou lubrificantes.

[043] Cargas adequadas incluem, por exemplo, lactose, açúcar, amidos, amidos modificados, manitol, sorbitol, sais inorgânicos, derivados de celulose (por exemplo, celulose microcristalina, celulose), sulfato de cálcio, xilitol e lactitol.

[044] Aglutinantes adequados incluem, por exemplo, lactose, amidos, amidos modificados, açúcares, goma acácia, goma tragacanto, goma guar, pectina, aglutinantes de cera, celulose microcristalina, metilcelulose, carboximetilcelulose, hidroxipropil metilcelulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, copolividona, gelatina, polivinilpirrolidona (PVP) e alginato de sódio.

[045] Desintegrantes adequados incluem, por exemplo, crosscarmelose de sódio, crospovidona, polivinilpirrolidona, amido glicolato de sódio, amido de milho, celulose microcristalina, hidroxipropil metilcelulose e hidroxipropil celulose.

[046] Lubrificantes adequados incluem, por exemplo, estearato de magnésio, lauril estearato de magnésio, estearil fumarato de sódio, ácido esteárico, estearato de cálcio, estearato de zinco, benzoato de potássio, benzoato de sódio, ácido mirístico, ácido palmítico, óleo mineral, óleo de rícino hidrogenado, triglicerídeos de cadeia média, poloxâmero, polietileno glicol e talco. Excipientes convencionais adicionais, que podem ser adicionados incluem conservantes, estabilizantes, antioxidantes, condicionadores do fluxo de sílica, antiaderentes ou deslizantes.

[047] Outras cargas, aglutinantes, desintegrantes, lubrificantes e excipientes adicionais adequados que podem ser usados são descritos no Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5a edição (2006); The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3a edição 1986; Pharmaceutical Dosage Forms 1998; Modern Pharmaceutics, 3a edição 1995; Remington's Pharmaceutical Sciences 20a edição 2000.

[048] Em certas modalidades, o 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil- piperazina-1-carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin-1-ona estará presente em uma quantidade de 10 a 70 %, e preferivelmente de 15 a 50 % (mais preferivelmente 20 a 30 % ou 25 a 35 %) em peso da dispersão sólida.

[049] Em certas modalidades, uma ou mais cargas estarão presentes em uma quantidade de 1 a 70 % em peso da formulação ou dose.

[050] Em certas modalidades, um ou mais aglutinantes estarão presentes em uma quantidade de 2 a 40 % em peso da formulação ou dose.

[051] Em certas modalidades, um ou mais desintegrantes estarão presentes em uma quantidade de 1 a 20 %, e especialmente 4 a 10 % em peso da formulação ou dose.

[052] Percebe-se que um excipiente particular pode agir tanto como um aglutinante quanto uma carga, ou como um aglutinante, uma carga e um desintegrante. Tipicamente a quantidade combinada de carga, aglutinante e desintegrante compreende, por exemplo, 1 a 90 % em peso da formulação ou dose.

[053] Em certas modalidades, um ou mais lubrificantes estarão presentes em uma quantidade de 0,5 a 30 3 %, e especialmente 1 a 2 % em peso da formulação ou dose.

[054] Em certas modalidades, um ou mais agentes ativos de superfície estarão presentes na dispersão sólida em uma quantidade de 0,1 a 50 %, preferivelmente <5 % (por exemplo, 1 a 2 %) em peso da dispersão sólida. A presença de um agente ativo de superfície fornece uma melhora adicional do aumento no potencial terapêutico alcançado com a presente invenção. Exemplos de agentes ativos de superfície adequados incluem: agentes tensoativos aniônicos, tais como dodecilsulfato de sódio (lauril sulfato de sódio); docusato de sódio; agentes tensoativos catiônicos, tais como cetrimida, cloreto de benzetônio, cloreto de cetilpiridínio e ácido láurico; agentes tensoativos não iônicos, tais como alquil éteres de polioxietileno, ésteres de ácido graxo de polioxietileno sorbitano, por exemplo, polissorbatos 20, 40, 60 e 80; derivados de óleo de rícino de polioxietileno, por exemplo, Cremophor RH40™; estearatos de polioxietileno e poloxâmeros.

[055] Em certas modalidades, um ou mais plastificantes estarão presentes na dispersão sólida em uma quantidade de 0,1 % a 50 %, preferivelmente <5 % (por exemplo, 1 a 2 %) em peso da dispersão sólida. A presença de um plastificante pode melhorar a processabilidade da dispersão sólida, por exemplo, quando um processo de extrusão da massa em fusão é usado. Exemplos de plastificantes adequados incluem: citrato de acetiltributila, citrato de acetiltrietila, benzoato de benzila, clorbutanol, dextrina, ftalato de dibutila, ftalato de dietila, ftalato de dimetila, glicerina, monoestearato de glicerina, manitol, óleo mineral, alcoóis de lanolina, ácido palmítico, polietileno glicol, poliacetato de vinila ftalato, propileno glicol, 2- pirrolidona, sorbitol, ácido esteárico, triacetina, citrato de tributila, trietanolamina e citrato de trietila.

[056] O termo “dispersão sólida” da forma aqui usada significa sistemas em que um agente ativo é disperso em um carreador excipiente. Com relação ao estado da droga nos sistemas, dispersões sólidas neste sentido podem incluir composições em que a droga é dispersa como domínios discretos de droga cristalina ou amorfa, ou como moléculas individuais em um carreador excipiente. Com relação ao compósito droga-excipiente completo, dispersões sólidas podem ser massas sólidas relativamente grandes, tais como pelotas, comprimidos, películas ou tiras; ou elas podem existir como pós de livre escoamento que consistem em partículas primárias de tamanho micro ou nano ou agregados destes. O estado de massa da composição de dispersão sólida depende amplamente do modo de processamento (Miller, D. A., McGinty, J. W., Williams III, R. O. Solid Dispersion Technologies. Microencapsulation of Oil-in-Water Emulsions 172 (2008) pp 451-491).

[057] Na presente invenção, a definição de uma dispersão sólida não engloba misturas físicas de operações de mistura seca ou úmida.

[058] Métodos para preparar dispersões sólidas são conhecidos na tecnologia e tipicamente compreendem as etapas de dissolver a droga e o polímero em um solvente comum e evaporar o solvente. O solvente pode ser rotineiramente selecionado de acordo com o polímero usado. Exemplos de solventes são: acetona, acetona/diclorometano, metanol/diclorometano, acetona/água, acetona/metanol, acetona/etanol, diclorometano/etanol ou etanol/água. Métodos para evaporar solvente incluem evaporação rotatória, secagem por aspersão, liofilização e evaporação de película fina. Alternativamente, remoção do solvente pode ser realizada por congelamento criogênico seguido por liofilização. Outras técnicas podem ser usadas, tais como extrusão da massa em fusão, precipitação controlada de solvente, precipitação controlada de pH, tecnologia de fluido supercrítico.

[059] Esta invenção ainda descreve um método de preparar a dispersão sólida 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4- flúor-benzil]-2H-ftalazin-1-ona: copovidona. Um método como este compreende (i) dissolver uma quantidade adequada de 4-[3-(4- ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin- 1-ona e polímero de matriz em um solvente comum; e (ii) remover o solvente. Composições farmacêuticas compreendendo a dispersão podem ser preparadas, por exemplo, adicionando tais componentes como estabilizantes e/ou excipientes adicionais, conforme requerido. Em uma modalidade particular, o solvente é removido por secagem por aspersão.

[060] De acordo com um outro aspecto da invenção a dispersão sólida 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-flúor- benzil]-2H-ftalazin-1-ona: copovidona é preparada por extrusão da massa em fusão. Um método como este compreende adicionar 4-[3- (4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-flúor-benzil]-2H- ftalazin-1-ona, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e polímero copovidona, e quaisquer excipientes opcionais adicionais, incluindo plastificantes, a um aparelho de extrusão da massa em fusão que então aquece e mistura e finalmente extrusa o produto da dispersão sólida. A extrusora aquece a mistura a uma temperatura alta suficiente para fundir a mistura, mas baixa suficiente para não degradar os constituintes.

[061] De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido um método para produzir uma dispersão amorfa sólida de 4-[3-(4- ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fiuoro-benzil]-2H-ftalazin- 1-ona compreendendo simultaneamente expor 4-[3-(4- ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin- 1-ona ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos um polímero de matriz, em que o polímero de matriz exibe baixa higroscopicidade e alta temperatura de amolecimento, a extrusão termorreversível. De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido um método de preparar uma dispersão sólida produto de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fiuoro- benzil]-2H-ftalazin-1-ona, compreendendo: (a) fornecer uma pré-mistura em pó ou granulada compreendendo: (i) 5-60 % em peso de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil- piperazina-1-carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin-1-ona; e, (ii) 40-95 % de copovidona; (b) fundir a pré-mistura, sem adição de solvente, em uma amassadeira ou uma extrusora para obter uma massa em fusão homogênea, e (c) modelar e solidificar a massa em fusão para obter um produto de dispersão sólida.

[062] Em uma modalidade, o produto de dispersão sólida é formado em uma forma de dosagem adequada pronta para administração oral.

[063] Em uma outra modalidade, o produto de dispersão sólida é moído, misturado com um ou mais excipientes adicionais ou ingredientes, e comprimido ou encapsulado em uma forma de dosagem adequada.

[064] Referindo-se a uma dispersão sólida não se exclui a possibilidade de que uma proporção do 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil- piperazina-1-carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin-1-ona pode ser dissolvida no polímero de matriz, a proporção exata, se presente, dependerá do polímero particular selecionado.

[065] Nas formulações da invenção, pelo menos algum de 4-[3- (4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-flúor-benzil]-2H- ftalazin-1-ona pode estar presente na forma amorfa na dispersão sólida com o polímero de matriz. A condição de que 4-[3-(4- ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin- 1-ona na forma amorfa é adicionalmente vantajosa, uma vez que ainda aumenta a solubilidade e taxa de dissolução de 4-[3-(4- ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin- 1-ona, melhorando assim o aumento no potencial terapêutico alcançado com a presente invenção. A presença ou não da droga na forma amorfa pode ser determinada por análise térmica convencional ou difração de raios-X. Em uma modalidade, pelo menos 25 % de 4-[3- (4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-flúor-benzil]-2H- ftalazin-1-ona na formulação está presente na forma amorfa, da forma medida usando XRPD. Mais preferivelmente, esta quantidade é pelo menos 30 %, 40 %, 50 %, 75 %, 90 %, 95 %, da forma medida usando XRPD. A modalidade acima de tudo preferida é onde 100 % de 4-[3- (4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-flúor-benzil]-2H- ftalazin-1-ona na formulação é na forma amorfa. Na realidade, ferramentas e técnicas de XRPD atuais podem somente ser capazes de detectar >5 % de forma cristalina, e assim a incapacidade de detectar a forma cristalina pode significar que a amostra é entre 95 % e 100 % amorfa.

[066] XRPD pode ser aumentado emergindo técnicas de caracterização em escala de nanômetro: Função de distribuição com relação ao par (transformação do padrão de difração de raios-X a uma função de espalhamento normalizada) pode facilitar a detecção de nanocristalinidade; estudos de difusão de giro de próton de RMN de estado sólido podem ser usados para detectar separação de fases, assim como análise microscópica da força atômica e nanotérmica. Tais técnicas são comparativas em vez de absolutas, mas são ferramentas usadas no desenvolvimento e otimização de formulações farmacêuticas de dispersão sólida.

[067] Em uma modalidade adicional, a droga é na forma amorfa estável, pela qual entende-se que a estabilidade (capacidade de permanecer na forma amorfa e resistir a conversão para forma cristalina) do estado amorfo do composto 1 é estendida na formulação de dispersão sólida da invenção com relação à estabilidade do estado amorfo do composto 1 por si mesmo.

[068] Em uma modalidade preferida, as formulações e doses são mucosalmente administráveis, isto é, administráveis nas membranas da mucosa para absorção através das membranas. Com esta finalidade, vias de administração adequadas incluem administração por inalação, bem como administração oral, intranasal e retal. Administração oral é particularmente preferia. Um comprimido, cápsula ou outra forma da formulação pode ser escolhido pelo versado de acordo com a via de administração. Outras vias de administração, por exemplo, parenteral, entretanto, não estão excluídas.

[069] O 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4- flúor-benzil]-2H-ftalazin-1-ona é usado para fornecer um efeito inibidor de poli-ADP-ribose polimerase (PARP). Este efeito é usado para tratar câncer, por exemplo, câncer de mama ou de ovário, e particularmente cânceres que possuem um caminho de reparo de quebra de fita dupla de DNA (DSB) dependente de recombinação homóloga (HR) defectiva, tal como cânceres BRCA1+ e/ou BRCA2+ve.

[070] Um outro aspecto a invenção diz respeito a uma composição de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1 -carbonil)-4- flúor-benzil]-2H-ftalazin-1-ona, compreendendo 4-[3-(4- ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin- 1-ona em dispersão sólida com copovidona, e compreendendo um ou mais compostos adicionais usados no tratamento de câncer.

[071] Particularmente, compostos anticancerígenos “adicionais” usados incluem agentes que promovem dano no DNA. Um agente que promove dano no DNA é um composto (tal como uma molécula orgânica pequena, peptídeo ou ácido nucléico) que aumenta a quantidade de dano no DNA em uma célula, tanto direta quanto indiretamente, por exemplo, por meio da inibição do reparo do DNAr. O agente que promove dano no DNA é frequentemente um composto de molécula orgânica pequena.

[072] Agentes que promovem dano no DNA adequados incluem agentes que danificam DNA em uma célula (isto é, agentes que danificam o DNA), por exemplo, agentes alquilantes, tais como metanossulfonato de metila (MMS), temozolomida, dacarbazina (DTIC), cisplatina, oxaliplatina, carboplatina, cisplatina-doxorubicina- ciclofosfamida, carboplatina-paclitaxel, ciclofosfamida, mostarda de nitrogênio, melfalan, clorambucil, busulfan, etoposídeo, teniposídeo, amsacrina, irinotecan, topotecan e rubitecan e nitrosouréias, inibidores da topoisomerase-1 como Topotecan, Irinotecan, Rubitecan, Exatecan, Lurtotecan, Gimetecan, Diflomotecan (homocamptotecinas); bem como não-silatecans 7-substituídos; as camptotecinas 7-silila, BNP 1350; e inibidores da topoisomerase-I não-camptotecina, tais como indolocarbazóis, inibidores da topoisomerase-II como Doxorubicina, Danorubicina, e outras rubicinas, as acridinas (Amsacrine, m-AMSA), Mitoxantrona, Etopsídeo, Teniposídeo e AQ4, inibidores duplos da topoisomerase-I e II como as benzodenazinas, XR 11576/MLN 576 e benzopiridoindóis, e antimetabólitos, tais como gemcitabina, antifolatos, tal como fluorpirimidinas como fluoruracila e tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinoside, e hidroxiuréia e trióxido de arsênico. O paciente pode ser um humano, por exemplo, um adulto ou uma criança, mas o tratamento de outros mamíferos também é contemplado.

[073] Aspectos da presente invenção serão agora ilustrados com referência às figuras em anexo descritas a seguir e exemplificação experimental, a título de exemplo e não de limitação. Aspectos adicionais e modalidades ficarão evidentes para os versados na tecnologia.

[074] Figura 1 mostra permeabilidade do composto 1 através das monocamadas de Caco-2 (n=3, ±s.d.)

[075] Figura 2 mostra dissolução in vitro de várias formulações do composto 1.

[076] Figura 3 mostra um termograma de uma dispersão sólida que exibe uma transição da massa em fusão devido à presença do composto cristalino 1

[077] Figura 4 mostra uma imagem de um comprimido que exibe um cristal único do composto 1 no método microscópico por estágio a quente

[078] Figura 5 mostra espectros de PDF para dispersões sólidas do composto 1 e copovidona em várias cargas de droga

[079] Figura 6 mostra uma comparação de espectros de PDF para dispersões sólidas do composto 1 e copovidona com espectros simulados para misturas físicas em várias cargas de droga

[080] Figura 7 mostra imagens topográficas de TM-AFM (altura), deflexão da ponta (erro) e de fase (propriedade mecânica) de varreduras 50 μm x 50 μm e 10 μm x 10 μm para dispersões sólidas do composto 1 e copovidona em 10 % de carga de droga

[081] Figura 8 mostra imagens topográficas de TM-AFM (altura), deflexão da ponta (erro) e de fase (propriedade mecânica) de varreduras 50 μm x 50 μm e 10 μm x 10 μm para dispersões sólidas do composto 1 e copovidona em 30 % de carga de droga

[082] Figura 9 mostra imagens topográficas de TM-AFM (altura), deflexão da ponta (erro) e de fase (propriedade mecânica) de varreduras 50 μm x 50 μm e 10 μm x 10 μm para dispersões sólidas do composto 1 e copovidona em 40 % de carga de droga

[083] Figura 10 mostra um difratograma de XRPD para o composto 1 Forma H

[084] Figura 11 mostra um traço de DSC representativo para o composto 1 Forma H

[085] Figura 12 mostra um difratograma de XRPD para Opadry

[086] Figura 13 mostra um espectro de infravermelho do composto 1

[087] Figura 14 mostra espectros de infravermelho de Aqoat MG, HP55S, Pharmacoat, Povidona e Copovidona

[088] Figura 15 mostra um espectro síncrono de Aqoat MG anotado com quadrados de correlação

[089] Figura 16 mostra um espectro síncrono de Aqoat MG

[090] Figura 17 mostra um espectro síncrono de HP55S

[091] Figura 18 mostra um espectro síncrono de HP55S

[092] Figura 19 mostra um espectro síncrono de HP55S (alta sensibilidade)

[093] Figura 20 mostra um espectro síncrono de Pharmacoat

[094] Figura 21 mostra um espectro síncrono de Pharmacoat

[095] Figura 22 mostra um espectro síncrono de Pharmacoat (alta sensibilidade)

[096] Figura 23 mostra um espectro síncrono de Povidona

[097] Figura 24 mostra um espectro síncrono de Povidona (alta sensibilidade)

[098] Figura 25 mostra um espectro síncrono de Povidona

[099] Figura 26 mostra um espectro síncrono de Copovidona

[0100] Figura 27 mostra um espectro síncrono de Copovidona (alta sensibilidade)

[0101] Figura 28 mostra um espectro síncrono de Copovidona

[0102] Figura 29 mostra um espectro síncrono de Copovidona (alta sensibilidade)

[0103] Figura 30 mostra um gráfico de concentração de plasma em função do tempo para as várias formulações do composto 1. Exemplo 1. Características do composto 1 1.1 Solubilidade

[0104] A solubilidade da forma cristalina A do composto 1 foi medida em água e uma faixa de soluções de pH tamponado que representam a faixa de pH fisiológico. A forma física de qualquer composto 1 não dissolvido (ou precipitado) não foi estimada por XRPD depois da determinação da solubilidade. Dados de solubilidade estão sumarizados na tabela 1. A forma cristalina da forma A do composto 1 é descrita em WO2008/047082. Tabela 1. Solubilidade do composto cristalino 1 (Forma A) em uma faixa de tampões que representam a faixa de pH fisiológico (mg.mL-1)

[0105] A solubi idade do composto 1 também foi medida em meio gastrintestinal real e simulado (Tabela 2). Solubilidade em HIF e FeSSIF foi notavelmente maior que as solubilidades do tampão reportadas na tabela 1. Tabela 2. Solubilidade do composto cristalino 1 (Forma A) meio gastrintestinal real e simulado

1SGF contém 3,2 g de pepsina, 2,0 g de cloreto de sódio, e 7,0 mL de ácido clorídrico por litro. 2Agrupado de voluntários saudáveis; fornecido por Uppsala Universitet, Box 256, 751 05 Uppsala, Sweden Marques, M. Dissolution media simulating fasted and fed states. Dissolution Technologies (Maio de 2004) pp 16. 1.2 Permeabilidade

[0106] Composto 1 foi determinado como moderadamente permeável quanto comparado ao marcador de alta permeabilidade propranolol, investigado usando uma linha celular Caco-2 validada, resultados são resumidos na tabela 3 e Figura 1. Composto 1 mostrou ter propensão para efluxo por P-gp em baixas concentrações (10 μM), que foi inibido pelo inibidor P-gp seletivo Elacridar (GF120918; GG918; N-(4-[2-(l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetóxi-2-isoquinolil)etil]fenil)-9, 10-di- hidro-5-metóxi-9-oxo-4-acridina carboxamida, sal de cloridrato. Tabela 3. Permeabilidade do composto 1 através de monocamadas de Caco-2 (n=3, ±S.D.), comparada ao marcador de alta permeabilidade propranolol e o marcador de efluxo digoxina

Chave: A = apical; B = basolateral Ver figura 1. Exemplo 2. Características do polímero Tabela 4. Características dos polímeros usados em formulações farmacêuticas de dispersão sólida

Chave: N/ A= Não aplicável aTeor de água no equilíbrio a 50 % de umidade relativa (valores de literatura) bTemperatura de amolecimento expressa como temperatura de transição vítrea (Tg) ou ponto de fusão (Tm)- dados dos fornecedores # Determinação exata não é possível devido à degradação química Exemplo 3. Estudo de seleção-dispersões poliméricas 3.1 Protocolo Tabela 5. Protocolo para o estudo de seleção das dispersões sólidas do composto 1

aPoloxâmero F127, PVP K30, Hidroxipropil celulose, Copovidona e ácido poliacrílico não foram estimados em DCM/MeOH bSomente PVP K25, HPMC Ftalato e Kleptose foram estimados sem aditivo a 33 % de carga cKleptose/PVP K25 estimado usando solvente sistema Acetona/MeOH somente em razões 5:70 e 10:65 a 25 % de carga de droga e em razões 5:45 e 10:40 a 50 % de carga de droga, sem aditivo d Combinação de Kleptose/HPMC606 estimada da forma descrita anteriormente para combinação de Kleptose/PVP K25 3.2 Metodologia

[0107] Uma série de 4 soluções % p/p, compreendendo misturas binárias do composto 1 e cada um dos polímeros nas proporções especificadas no protocolo, foram preparadas pesando em frascos de 1, 8 mL e dissolvendo no sistema de solvente especificado. Soluções adicionais compreendendo misturas ternárias do composto 1, polímero e agente tensoativo foram preparadas de uma maneira similar. Solvente foi removido por evaporação a 40°C em nitrogênio (10 mL/min de fluxo, 0,7 bar de pressão) por 15 minutos seguido por secagem durante toda a noite em vácuo completo para produzir uma dispersão sólida.

[0108] As amostras resultantes foram estimadas usando XRPD (Difratômetro Bruker GADDS; coleção de dados a temperatura ambiente usando radiação CuKα na região 2θ entre 1,5 e 41,5°), imediatamente depois da preparação e depois do armazenamento por até 1 mês a 30°C e 60 % de UR. 3.3 Resultados Tabela 6. Resultados para o estudo de seleção das dispersões sólidas do composto 1

Chave: N/D = não detecl ado N/T = não testado 1 Teste realizado em um estudo separado de outras entradas de Eudragit E100

[0109] Os resultados do estudo de seleção demonstram que preparação de dispersões sólidas amorfas foi possível para todos os polímeros avaliados. Entretanto, dispersões sólidas produzidas usando os poloxâmeros de baixa fusão e polietileno glicol foram altamente instáveis, levando à formação de droga cristalina em 1 mês quando armazenado a 30°C/60 % de umidade relativa. Nenhuma avaliação adicional destes polímeros foi realizada. Dispersões sólidas produzidas com Eudragit E100 a 25 % de carga de droga pareceram ser amorfas e estáveis; entretanto, cristalização foi imediatamente evidente a 50 % de carga de droga. Reportes da literatura indicam que dispersões produzidas com Eudragit E podem apresentar cristalinidade significativa (por exemplo, ver Qi et al. Int. J. Pharm. 354:158-167, 2008); e, em um estudo comparativo, pode ser menos quimicamente estável que dispersões sólidas produzidas usando Povidona K25 (Dargel, E., Mielck, J.B. Acta Pharm. Technol. 35(4):197-209. 1989). Nenhuma avaliação adicional de Eudragit E100 foi realizada. Dispersões sólidas produzidas com Eudragit L 100-55 usando um sistema de solvente DCM/MeOH apresentaram cristalização depois de 1 semana a 30°C/60 % de umidade relativa, mas as produzidas usando um sistema de solvente acetona/MeOH foram estáveis. Observou-se que dispersões sólidas produzidas com copovidona em 50 % de carga de droga apresentaram alguma cristalização depois de 1 semana a 30°C/60 % de umidade relativa, mas as produzidas a 25 % de carga de droga foram estáveis. Exemplo 4. Formulações do composto 1 4.1 Comprimido de liberação imediata 4.1.1 Composição Tabela 7. Composição de um comprimido de liberação imediata

4.1.2 Método de preparação

[0110] Comprimidos de liberação imediata padrão foram fabricados usando um processo de compressão direta. Composto cristalino 1 e a lactose, celulose microcristalina, Croscarmelose de Na e Lauril sulfato de sódio foram pesados em um frasco de vidro para ocupar aproximadamente 75 % do volume do frasco e então misturados em um misturador de tambor por 30 minutos. O material combinado foi peneirado através de uma peneira de malha de 40 (425 μm), então misturado no tambor por mais 15 minutos. O estearato de magnésio foi então adicionado e a mistura foi agitada manualmente por cerca de 20 segundos. A mistura resultante foi então dispersa em 400 mg de porções e comprimida em núcleos de comprimido, usando uma prensa manual equipada com ferramenta de 10 mm e com uma força de compressão alvo de 0,5 tonnes (500 kg). 4.2 Microssuspensão 4.2.1 Método de preparação

[0111] Aproximadamente 1 g do composto cristalino 1 foi pesado em um frasco volumétrico de 10 mL e solução 0,5 % de HPMC (hidroxipropil metil celulose ou Hipromelose, substituição USP tipo 2910 tendo viscosidade aparente nominal 400OcP, tal como DOW Methocel E4M ou equivalente) foi adicionada ao volume. A mistura foi agitada durante toda a noite então quantitativamente diluída para 100 mL com solução 0,5 % de HPMC para dar uma microssuspensão de 10 mg/mL. O diâmetro de volume médio do composto 1 foi determinado como 4,54 μm por difração a laser usando um analisador de tamanho de partícula Sympatec (Sympatec GmbH). 4.3 Cápsula de gelucira 4.3.1 Formulação Tabela 8. Composição quantitativa de cápsulas de 50 mg de composto 1

aFornecido como Gelucira grau 44/1 4. bFornecido como cápsulas Capsugel V Cap 4.3.2 Método de preparação

[0112] O lauroil macrogolglicerídeo (lauroil polioxilglicerídeo) foi fundido em cerca de 50- 70°C então pesado em um vaso de aço inoxidável. Composto cristalino 1 foi adicionado e os conteúdos misturados para alcançar uma suspensão homogênea. Mistura continuou enquanto a mistura foi dispensada em cápsulas a um peso de 500 mg por cápsula usando uma máquina de preenchimento de cápsula automatizada termostaticamente controlada. 4.4 Dissolução in vitro das preparações do composto 1 4.4.1 Método de teste

[0113] Dissolução foi realizada de acordo com o procedimento geral da United States Pharmacopeia Apparatus I (Basket). Uma quantidade de material contendo aproximadamente 100 mg do composto 1 foi pesada exatamente então transferida para um vaso de dissolução contendo 500 mL de tampão TRIS (0,05 M de solução de tris(hidroximetil)aminometano ajustada para pH 7,2 com ácido clorídrico) mantida a 37°C e agitada a 100 rpm. Depois de 15, 30, 45 e 60 minutos, 10 mL de amostras foram retirados e filtrados através de filtros de PVDF 0,2 μm. A concentração do composto 1 no filtrado foi determinada por espectroscopia ultravioleta em um comprimento de onda de 278 nm. 4.4.2 Resultados Tabela 9. Dissolução in vitro das preparações do composto 1

Ver figura 2. 4.5 Nanossuspensão 4.5.1 Método de preparação

[0114] Composto 1 foi misturado com poucas gotas de veículo (0,5 % de HPMC/0,1 % de Tween80) em um frasco de vidro e “vórtice” misturado por 1 minuto, para umidificar e dispersar o composto e para formar uma lama de livre escoamento. Um volume adicional de veículo foi adicionado à lama para produzir uma concentração de droga de 50 mg/mL e a lama resultante foi então misturada em “vórtice” por aproximadamente 1 minuto para misturar. A lama em concentração de droga de 50 mg/mL foi transferida para um pote de moagem de zircônia. Contas de moagem de zircônia (0,6-0,8 mm de diâmetro) foram adicionadas ao pote até que o nível das contas e lamas fosse igual. O pote foi então selado com um anel de Teflon e tampa (zircônia) e colocado em um moedor planetário Fritsch P7. Um segundo pote (como contador de peso) foi então colocado no moedor. Os potes foram girados no moedor a 800 rpm por 4 x 30 minutos de corrida (com 10 minutos entre cada corrida). Os potes então resfriaram naturalmente por mais 15 minutos e uma amostra da suspensão moída de conta resultante tomada para análise. A nanossuspensão foi então separada das contas de moagem e diluída a uma concentração de 10 mg/mL, pronta para dosagem. Tamanho de partícula da nanossuspensão foi medido usando espalhamento de luz elástica Quasi de fibra ótica (FOQUELS) da Brookhaven Instruments- comprimento de onda do laser de 635 nm. Um diâmetro efetivo médio de 692 +/-8 nm foi medido. Difração de raios-X confirmou que a droga foi essencialmente cristalina. 4.6 Dispersão sólida 4.6.1 Preparação por processo de evaporação de solvente

[0115] Dispersões sólidas tendo uma razão 1:3 em peso do composto 1: polímero foram preparadas como se segue: 0,75 g do composto 1, preparado de acordo com o exemplo 9 [composto 168] em WO 2004/080976, e 2,25 g de polímero foram pesados diretamente em um frasco de base redonda de 250 mL e dissolvido em 75 mL de metanol:diclorometano (1:1). O solvente foi removido em um evaporador rotatório. A formulação foi colocada em um forno a vácuo e seca em vácuo forte a 40°C durante toda a noite. A formulação foi retirada do frasco e moída a seco se necessário usando um pistilo e argamassa. A formulação foi então armazenada em um dessecador a vácuo até necessário.

[0116] De maneira a produzir formulações tendo razões a não ser 1:3, pesos e volumes no processo foram ajustados pro-rata aos descritos anteriormente. 4.6.2 Preparação por processo de extrusão da massa em fusão

[0117] Composto 1 foi combinado com polímero e deslizante nas proporções definidas na fórmula de fabricação. A mistura foi extrusada em uma extrusora de parafuso gêmeo. Durante a extrusão, um vácuo foi aplicado ao barril da extrusora para degaseificar a massa em fusão. O extrusado foi calandrado passando através de dois rolos de calandra contra-rotação e então resfriados antes da moagem. 4.6.3 Estudo de estabilidade 4.6.3.1 Protocolo

[0118] Dispersões sólidas foram preparadas usando o processo de evaporação de solvente descrito anteriormente (ver 4.6.1), e o composto 1 amorfo foi preparado de acordo com o exemplo 9 [composto 168] em WO 2004/080976. Amostras foram armazenadas em garrafas de HDPE fechadas com revestimentos de polietileno, com dessecante, por um período de 3 meses em refrigeração (2-8°C), condições a longo prazo (25°C/60 % de umidade relativa) e condições aceleradas (40°C/75 % de umidade relativa). Além do mais, amostras foram armazenadas por um período de 1 mês em uma placa de petri aberta a 40°C/75 % de umidade relativa. Amostras foram testadas antes de ajustadas, depois de 1 mês e, para as amostras em recipientes fechados a longo prazo e condições aceleradas somente, depois de 3 meses. 4.6.3.2 Metodologia Dissolução

[0119] Dissolução foi realizada de acordo com o procedimento geral da United States Pharmacopeia usando Apparatus II (método da pá). Uma quantidade da dispersão sólida contendo cerca de 100 mg do composto 1 foi pesada exatamente então colocada em 500 mL de tampão de fosfato pH 6,5 em uma temperatura de 37°C e uma velocidade de agitação de 75 rpm. Depois de 5, 10, 20 e 45 minutos uma amostra de 2 mL foi removida e o teor do composto 1 determinado por HPLC. Tabela 10. Condições cromatográficas para teste de dissolução in vitro

Determinação da cristalinidade por calorimetia por varredura diferencial

[0120] A amostra foi aquecida em um calorímetro de varredura diferencial (TA Instruments QlOOO) usando um programa designado para acionar qualquer água e/ou solventes presentes, antes de resfriar a amostra e aquecimento em uma taxa constante em uma faixa de temperatura que engloba a transição da massa em fusão de qualquer material cristalino que pode estar presente (Composto 1 Tm = 210°C) (ver figura 3). Tabela 11. Parâmetros para calorimetria por varredura diferencial

4.6.3.3 Resultados Tabela 12. Resultados para o estudo de estabilidade das dispersões poliméricas do composto 1

Chave: N/D = não detectado N/T = não testado Diss = Dissolução (liberação cumulativa) a 45 minutos, DSC = Cristalinidade da forma determinada por calorimetia por varredura diferencial

[0121] Os resultados do estudo de estabilidade demonstram que dispersões sólidas produzidas usando o polímero relativamente higroscópico povidona tenderam a cristalizar quando armazenadas a 40°C/75 % de umidade relativa, levando a uma redução na taxa de dissolução. Dispersões sólidas produzidas usando 2-hidroxipropil-β- ciclodextrina e hipromelose ftalato foram estáveis em todas as condições testadas. 4.7. Dispersão sólida de copovidona (formulação de comprimido não revestido) 4.7.1 Formulação Tabela 13. Composição do comprimido não revestido de dispersão sólida do composto 1/copovidona

4.7.2 Método de preparação

[0122] Uma dispersão sólida do composto 1 e copovidona foi preparada usando o processo de extrusão da massa em fusão descrito em 4.6.2. O extrusado moído foi misturado com os excipientes externos e comprimidos na forma de comprimido usando uma prensa manual de único furo para alcançar dureza na faixa de 80-100 N. 4.7.3 Estudo de estabilidade- comprimidos não revestidos 4.7.3.1 Protocolo

[0123] Comprimidos não revestidos preparados da forma descrita em 4.7.2 foram armazenados em garrafas de HDPE fechadas com revestimentos de polietileno, com dessecante, por um período de 4 meses em condições a longo prazo (25°C/60 % de umidade relativa) e condições aceleradas (40°C/75 % de umidade relativa).

[0124] Amostras foram testadas antes do ajuste, então depois de 1,3 e 4 meses. 4.7.3.2 Avaliação in vitro

[0125] Cristalinidade foi determinada por DSC da forma descrita em 4.6.3.2. Teste de dissolução

[0126] O método de dissolução foi adaptado do previamente descrito para formulações de dispersão sólida (ver 4.6.3.2). Dissolução foi realizada de acordo com o procedimento geral da United States Pharmacopeia usando Apparatus II (método da pá). Unidades de dosagem individuais foram colocadas em 1000 mL de tampão de fosfato pH 6,5 em uma temperatura de 37°C e uma velocidade de agitação de 75 rpm. Depois de 15, 30, 60, 90, 120 e 180 minutos uma amostra de 1 mL foi removida e o conteúdo do composto 1 determinado por HPLC. Tabela 14. Condições cromatográficas para teste de dissolução in vitro para o comprimido de dispersão sólida de composto 1/copovidona

Ensaio do composto 1 e impurezas por HPLC

[0127] O composto 1 e teores de impurezas totais foram determinados usando cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC). Uma solução da amostra foi preparada contendo aproximadamente 0,4 mg/mL do composto 1, usando 50:50 v/v de acetonitrila/água como diluente. A solução da amostra foi filtrada usando um filtro de PVDF de 0,2 μm antes da análise. 10 μL da amostra foram injetados em uma fase móvel compreendendo 0,05 % de ácido trifluoracético (TFA) em água (Eluente A)/0,05 % de TFA em acetonitrila (Eluente B), da forma definida pelo programa de gradiente na tabela 15 a seguir. Tabela 15-Programa de gradiente- Ensaio do composto 1 e impurezas

[0128] A fase móvel começa da forma definida no tempo zero, então a composição é modificada ajustando a proporção dos eluentes A e B gradual e linearmente para a composição em cada ponto de tempo sucessivo.

[0129] Separação de impurezas foi realizada usando uma coluna 15 cm de comprimento x 4,6 mm de diâmetro interno empacotada com fase estacionária Waters Sunfire C18 tendo 3,5 μm de tamanho de partícula. A vazão da fase móvel foi 1,0 mL/minuto, temperatura foi controlada a 30°C, e concentração de impureza foi determinada por comparação da absorbância a 276 nm, medida usando um detector de uv de comprimento de onda variável, com a de um padrão de referência do composto 1 externo. Teor de água por titulação de Karl Fischer colorimétrica

[0130] O teor de água foi determinado por titulação de Karl Fischer colorimétrica usando um Metrohm 684 Coulometer. Amostras foram moídas em bola antes da análise e medições foram realizadas usando um tamanho de amostra de 200 mg. 4.7.3.3 Resultados Tabela 16. Resultados do estudo de estabilidade para o comprimido de dispersão sólida de composto 1/copovidona (200 mg, não revestido))

1X é a % de liberação média (n=3) 2S é o desvio padrão (n=3) 4.8. Dispersão sólida de copovidona (formulação de comprimido revestido por película) 4.8.1 Formulação Tabela 17. Composição do comprimido de dispersão sólida do composto 1/copovidona

4.8.2 Método de preparação

[0131] Composto 1 foi combinado com polímero e deslizante nas proporções definidas na fórmula de fabricação. A mistura foi extrusada em uma extrusora de parafuso gêmeo. Durante a extrusão, um vácuo foi aplicado no barril da extrusora para degaseificar a massa em fusão. O extrusado foi calandrado passando através de dois rolos de calandra de contra-rotação, e então resfriados antes da moagem. O extrusado foi moído e subsequentemente misturado com os excipientes externos. A mistura em pó foi comprimida em núcleos de comprimido usando uma prensa rotatória (Korsch XL 100 com 10 estações de furo) para alcançar uma dureza suficiente (mínimo 25 N).

[0132] Os núcleos do comprimido foram revestidos usando um revestimento Driacoater Driam 600 com Opadry™ Green (Colorcon 03B21726, 130 g/Kg de solução aquosa). A solução de revestimento total aplicada é equivalente a 35 g de Opadry™ por Kg de núcleos de comprimido. 4.8.3 Estudo de estabilidade-comprimidos revestidos com película 4.8.3.1 Protocolo

[0133] Comprimidos revestidos com película preparados da forma descrita em 4.8.2 foram armazenados em garrafas de HDPE fechadas com revestimentos de polietileno, com dessecante, por um período de 4 meses em condições a longo prazo (25°C/60 % de umidade relativa) e condições aceleradas (40°C/75 % de umidade relativa). Amostras foram testadas antes do ajuste, então depois de 1 mês 3 e 4 meses. 4.8.3.2 Avaliação in vitro

[0134] Teor de água, ensaio e impurezas foram determinados usando os métodos descritos na seção 4.7.3.2. Determinação da cristalinidade por microscopia por estágio a quente

[0135] Comprimidos moídos foram examinados por microscopia ótica em condições de polarização cruzada sendo aquecidos estavelmente através da faixa do ponto de fusão dos excipientes e composto 1 para detectar a presença de cristais da droga. Quaisquer partículas vistas como bi-refringentes entre 180°C e 190°C que subsequentemente fundidas a aproximadamente 210°C foram classificadas como o composto 1. Ver figura 4 para um exemplo de um cristal de droga da forma vista no microscópio. Teste de dissolução

[0136] O método de dissolução foi adaptado do previamente descrito para formulações de comprimido não revestidas (ver 4.7.3.2). Dissolução foi realizada de acordo com o procedimento geral da United States Pharmacopeia usando Apparatus I (método da cesta). Unidades de dosagem individuais foram colocadas em 900 mL 0,3 % de SDS em uma temperatura de 37°C e uma velocidade de agitação de 100 rpm. Depois de 15, 30, 45, 60 e 90 minutos uma amostra foi removida e o conteúdo do composto 1 determinado por HPLC. Tabela 18. Condições cromatográficas para teste de dissolução in vitro para o comprimido de dispersão sólida do composto 1/copovidona

4.8.3.3 Resultados Tabela 19. Resultados do estudo de estabilidade para o comprimido de dispersão sólida revestido por película do composto 1/copovidona (25 mg)

Chave: N/D = não detectado D = detectado; (+) 1-5 pontos de bi-refringência (++) 5-30 pontos de bi-refringência (+++) mais que 30 pontos de bi-refringência N/T = não testado 1X é a % de liberação média (n=3) 2 S é o desvio padrão (n=3) Tabela 20. Resultados do estudo de estabilidade para o comprimido de dispersão sólida revestido por película do composto 1/copovidona (100 mg)

Chave: N/D = não detectado D = detectado; (+) 1-5 pontos de bi-refringência (++) 5-30 pontos de bi-refringência ( ) mais que 30 pontos de bi-refringência N/T = não testado 1X é a % de liberação média (n=3) 2S é o desvio padrão (n=3) Exemplo 5-Estudos de caracterização em escala de nanômetro 5.1 Estudo de ressonância magnética nuclear de estado sólido

[0137] Dispersões sólidas do composto 1 e copovidona, preparadas com carga de drogas de 10, 25, 35 e 40 % usando o processo de extrusão da massa em fusão descrito em 4.6.2, foram avaliadas por espectroscopia de ressonância magnética nuclear de estado sólido (SSNMR) usando metodologia descrita em Asano, A; Takegoshi, K.; Hikichi, K. Polímero (1994), 35(26), 5630-6. Espectros de SSNMR de giro de ângulo mágico de polarização cruzada 13C foram registrados a 100 MHz com uma taxa de giro de 9 kHz usando um Bruker Avance 400WB com uma sonda de 4 mm de HFX MAS. Para cada amostra, com diferentes cargas de droga, uma série de espectros foram adquiridos com diferentes tempos de contato variando de 500 μs a 10 ms. Áreas de pico de diferentes regiões espectrais foram medidas. Estas áreas foram selecionadas por conter picos correspondentes ao composto 1 ou copovidona. O aumento da área de tempo de contato aumenta a um valor máximo e então decai devido a um processo conhecido como difusão de giro de próton. Esta decaída é caracterizada por um TIP, constante que representa relaxamento de treliça de giro de próton na armação de giro de referência. Para um sistema de fases separadas, em uma escala de comprimento maior que a escala de comprimento de difusão de giro, as taxas de relaxamento para este processo de decaída são idênticas às observadas para os componentes individuais. Para um sistema misto, um único valor de Tlp é observado como uma média ponderada dos componentes individuais.

[0138] Para as amostras com o composto 1 carregamento entre 10 & 40 % cada decaída de magnetização pode ser ajustada a uma função exponencial única com valores de Tlp muito similares. Isto sugere um caminho de relaxamento similar para a droga e polímero e infere uma única fase. Tabela 21. Resultados do estudo de RMN de estado sólido

5.2 Estudo da função d e distribuição com relação ao par

[0139] Dispersões sólidas do composto 1 e copovidona, preparadas com cargas de droga de 10, 25, 35 e 40 % usando o processo de extrusão da massa em fusão descrito em 4.6.2, foram avaliadas usando difração de raios-X e funções de distribuição com relação ao par (PDFs) foram derivadas para cada amostra. 5.2.1 Coleta de dados

[0140] Dados de difração de raios-X foram coletados no difratômetro Bruker D8, que tem uma fonte de cobre que gera raios-X com um comprimento de onda de 1,5418 A (espelhos Góbel usados para fornecer feixes óticos paralelos removem o kβ deixando um feixe com um comprimento de onda médio de kαl e kα2) usando uma voltagem de 40 kV e uma emissão de filamento de 40 mA. Amostras foram medidas em modo de reflexão e o padrão de difração coletado usando um detector sensível à posição de varredura.

[0141] Um difratograma da pastilha de fundo zero foi obtido, em vácuo. 50 mg (+/-5 mg) de cada amostra foram pesados e dispersos em um suporte de fundo zero, garantindo cobertura próximo de completo. A amostra foi adicionada à câmara TTK, que foi então colocada em vácuo em uma pressão de <5x10-2 mbar. Dados de XRPD foram coletados durante aproximadamente 20-30 minutos: parâmetros de aquisição de dados de 4-80°2θ nas etapas de 0,007091° contanto para 0,2 s/etapa foram usados para cada amostra.

[0142] Um pico nos padrões a 6,6°2θ é causado pelo suporte da amostra e foi removido em cada caso através da subtração de uma corrida em branco (isto é, um suporte de amostra vazio) que é medida no dia do experimento. 5.2.2 Métodos computacionais-Função de distribuição com relação ao par

[0143] PDFs foram calculados para cada amostra (S.J.L.Billinge e M.G.Kanatzidis, Chem. Commun., 2004, 749-760; S. Bates et.al, Pharmaceutical Research, 2006, 23(10) 2333-2349; S.Bates et.al., J. Pharmaceutical Sciences, 2007, 96(5), 1418-1433). O padrão de difração de raios-X medido (conhecido como a função de espalhamento) foi transformado a uma função de espalhamento normalizada S(Q) realizando inúmeras correções nos dados com relação tanto à amostra quanto ajuste experimental. PDFs são então gerados da transformação de Fourier do seno de s(Q), equação 1.

[0144] Q é a magnitude do vetor de espalhamento e é derivado de Q=4nsen(q)/À

[0145] O PDF é um gráfico de G(r) contra distância interatômica e mostra a probabilidade de encontrar um átomo em dada distância V de um outro átomo. Materiais amorfos de raios-X que são nanocristalinos possuem ordenamento de longa faixa e assim a probabilidade de encontrar um átomo em longas distâncias é relativamente alto. Ao contrário, materiais verdadeiramente amorfos não possuem nenhum ordenamento de faixa longa e a probabilidade de encontrar um átomo em longas distâncias é relativamente básico. PDFs foram gerados de cada um do padrão de difração de raios-X medido usando o software PDFgetX2 (X. Qui et.al, J. Appl. Cryst. 2004, 37, 678) 5.2.3 Resultados

[0146] Conforme mostrado na figura 5 existe pouca evidência de ordenação em torno de 15A parar dispersões sólidas do composto 1 e copovidona para qualquer uma das cargas de droga investigadas. Isto confirma que estas dispersões sólidas são amorfas e não exibem ordem de faixa significantivamente longa. 5.2.4 Combinação linear de PDFs 5.2.4.1 Método

[0147] PDFs dos componentes separados da formulação, composto 1 amorfo e copovidona foram gerados. Estes PDFs foram então combinados nas razões corretas (70 % de copovidona e 30 % de composto 1 amorfo) para dar um traço de PDF simulado para uma mistura física dos dois. Os traços obtidos em 5.2.2. foram comparados a este traço simulado. 5.2.4.2 Resultados

[0148] Conforme mostrado na figura 6, uma mistura física do composto 1 amorfo e copovidona pode apresentar um padrão característico entre 1 e 5A, compreendendo dupla mínima para G(r) a aproximadamente 2A e aproximadamente 3 A; dispersões sólidas do composto 1 e copovidona exibem um mínimo acentuado único a aproximadamente 3 A. Estes dados indicam que dispersões sólidas do composto 1 e copovidona são dispersões moleculares verdadeiras. 5.3 Estudo de caracterização nano-térmica

[0149] Dispersões sólidas do composto 1 e copovidona, preparadas com cargas de droga de 10, 30 e 40 % usando o processo de extrusão da massa em fusão descrito em 4.6.2, foram avaliadas usando microscopia de força atômica (Gan, Y. Surface Science Reports (2009), 64(3), 99-121; Fulghum, J. E.; McGuire, G. E.; Musselman, I. H.; Nemanich, R. J.; White, J. M.; Chopra, D. R.; Chourasia, A. R. Analytical Chemistry (1989), 61(12), 243R-69R) e usando análise térmica localizada (Harding, L.; King, W. P.; Dai, X.; Craig, D. Q. M.; Reading, M. Pharmaceutical Research (2007), 24(11), 2048-2054.) 5.3.1 Métodos

[0150] O trabalho foi realizado em um TA Instruments 2990 Micro Thermal Analyzer com base em um microscópio de força atômica Veeco Explorer. Formação de imagem preliminar das amostras foi realizada em Modo Tapping (TM-AFM) usando sondas de silício (HRF) de frequência de ressonância alta Veeco 1660-00. Análise microtérmica (micro-TA) foi realizada usando sondas térmicas de fio Wollaston. Análise nanotérmica (nano-TA) foi realizada usando sondas de silício dopadas Anasys Instruments AN2-300 ThermaLever™ controladas por um acessório Anasys Instruments NanoTAl AFM. A sonda Wollaston foi calibrada para temperatura usando película de tereftalato de poli(etileno) (PET) (temperatura de fusão = 240°C) e temperatura ambiente. Uma calibração de temperatura de 3 pontos foi realizada para a sonda ThermaLever usando policaprolactona (PCL, Tm = 55°C), HDPE (Tm = 115°C) e padrões de temperatura de fusão de PET. A calibração de cada sonda foi checada antes e depois que uma amostra foi analisada. A menos que de outra forma estabelecido, a taxa de aquecimento usada em todas as corridas de análise térmica localizada foi 20°C/s. Todas as amostras foram analisadas no estado de recebimento-isto é, a superfície não modificada das pelotas moldadas. 5.3.2 Resultados

[0151] As amostras em várias cargas de droga todas apresentaram características de superfície em um grau variável, mas nenhuma mostrou nenhuma evidência de separação de fases na matriz, da forma ilustrada na figura 7 (10 % de carga de droga), Figura 8 (30 % de carga de droga) e Figura 9 (40 % de carga de droga). 5.4 Estudo de cristalização

[0152] O efeito da água na cristalinidade do composto 1 foi investigado para o extrusado moído preparado usando o processo de extrusão da massa em fusão descrito em 4.6.2 e para a composição do comprimido mostrada na tabela 13 e preparada da forma descrita em 4.7.2. O estudo foi realizado usando lamas aquosas tanto na ausência quanto na presença de uma composição de revestimento proprietária, Opadry™ Green (Colorcon 03B21726, 130 g/Kg de solução aquosa). Comprimidos foram moídos antes que os experimentos com a lama começassem. 5.4.1 Condições experimentais

[0153] Os seguintes materiais foram pesados em frascos de 25 mL. Tabela 22. Preparação de lamas para estudo de cristalização Peso (mg)

[0154] 20 mL de água aquecida a 50°C foram adicionados a cada frasco. As lamas resultantes permaneceram em agitação a 50°C por 48 horas. Análises do material de lama resultante por XRPD identificaram a forma H como a forma de cristal primária do composto 1. A forma H do composto 1 tem um padrão de difração de raios-X (À=1,5418A) contendo picos específicos a: Tabela 23. Dados de XRPD para a forma H do composto 1

[0155] A forma H do composto 1 também pode ter os seguintes picos adicionais um padrão de difração de raios-X (À= 1,5418A): Tabela 24. Dados de XRPD adicionais para a forma H do composto 1

[0156] A forma H do composto 1 também pode ser caracterizada por qualquer combinação de três ou mais picos selecionados da primeira lista de 4 picos anteriores.

[0157] Um padrão de XRPD representativo da forma H do composto 1 é mostrado na figura 10.

[0158] Forma H do composto 1 dá uma perda de peso por meio de TGA que é consistente com um mono-hidrato com alguma água fisissorvida adicional. No exemplo dado a quantidade total da água presente é 4,7 % em peso; a perda de peso teórica para um mono- hidrato do composto 1 é 4,0 % p/p.

[0159] Forma H do composto 1 também pode ser caracterizada usando DSC. Forma H do composto 1 quando aquecida de 0°C a 300°C a 10°C por minuto exibe uma endoterma de desidratação ampla até 115°C, seguido por transições de fase entre 125- 175°C. Uma endoterma pontuda é observada com um início a 208,0°C ± 1°C, esta sendo consistente com a forma A. Um traço de DSC representativo para o composto 1 como a forma H é mostrado na figura 11.

[0160] Na ausência de Opadry™ o material resultante deu reflexões de XRPD fortes consistentes com a forma H, enquanto que na presença de Opadry™ a intensidade do padrão de difração de XRPD da forma H foi consideravelmente menor. Isto não é o resultado de interferência, uma vez que o padrão de difração de XRPD de Opadry™ mostrado na figura 12 indica que não há picos significativos presentes a abaixo de 25 °2θ. Além do mais, a intensidade muito baixa das reflexões observadas indica a presença de quantidades somente pequenas da forma H. Isto pode sugerir que Opadry™ pode exercer um efeito de estabilização nas dispersões sólidas amorfas do composto 1. Este grau de Opadry™ foi selecionado para uso na preparação da formulação de comprimido revestido por película descrito em 4.8. 5.5 Estudo de espectroscopia de correlação bidimensional 5.5.1 Introdução

[0161] Espectroscopia de correlação bidimensional (2D-COS) é um método em que uma perturbação externa é aplicada a um sistema e monitorada por algum dispositivo espectrométrico. A intensidade espectral é disposta em gráfico como uma função de variáveis espectrais (por exemplo, comprimento de onda, frequência ou número de onda). Dois eixos ortogonais de variáveis espectrais definem o plano espectral 2D e a intensidade espectral pode ser disposta em gráfico ao longo de um terceiro eixo (Noda, L, Dowrey, A. E., Marcott, C, Story, G. M., Ozaki, Y. Appl. Spectrosc. 54 (7) 2000 pp 236A-248A; Noda, I. Appl. Spectosc. 44 (4) 1990 pp 550-561).

[0162] Em um espectro de correlação 2D síncrono, intensidade é representativa das mudanças simultâneas ou coincidentais das variações de intensidade espectral medidas em uma faixa de perturbação. Um espectro síncrono é simétrico com relação à diagonal correspondente para valores iguais para a variável espectral escolhida; picos de correlação aparecem nas posições tanto diagonal quanto não diagonal. Os picos diagonais, referidos como autópicos, representam a variação de intensidade para valores específicos da variável espectral escolhida na faixa de perturbação, enquanto que os picos não diagonal, referidos como picos cruzados, representam mudanças simultâneas ou coincidentais das intensidade espectrais observadas em dois valores diferentes da variável espectral escolhida. Tais mudanças sincronizadas podem indicar um acoplamento ou interação.

[0163] Ao contrário, no espectro assíncrono, intensidade representa mudanças sequenciais ou sucessivas. O espectro assíncrono é anti-simétrico com relação à diagonal e não tem nenhum autópico, consistindo exclusivamente de picos cruzados que desenvolvem se das duas características espectrais mudarem de fase. Esta característica pode ser usada para diferenciar bandas sobrepostas que surgem de sinais espectrais de diferentes origens, tais como diferentes componentes que agem independentemente em uma mistura complexa.

[0164] Pata espectros de correlação tanto síncrono quanto assíncrono, sensibilidade pode ser melhorada, na expectativa de um aumento no ruído, subtraindo do espectro médio de cada espectro individual no conjunto de dados de perturbação.

[0165] Assim, 2D-COS pode ser usado para estabelecer a natureza e extensão de quaisquer correlações nas variações espectrais que surgem em resposta à perturbação e que podem ser indicativas de interações intra-ou inter-moleculares na matriz da amostra. No contexto de uma dispersão sólida farmacêutica, um alto nível de interação entre a droga e o polímero de matriz tenderá a promover a formação de uma dispersão estável e homogênea, enquanto que a ausência de tal interação, ou a existência de acoplamento intramolecular competitivo, terá um efeito contrário. 5.5.2 Método

[0166] O efeito de uma mudança na concentração do composto 1 e vários polímeros em dispersões sólidas preparadas pelo processo de evaporação de solvente descrito em 4.6.1 foi estudado usando espectroscopia em infravermelho. Os espectros foram coletados em um espectrômetro Thermo Nicolet Magna 550 series II. Espectros 2D- COS foram coletados para composições de dispersão sólida do composto 1 e polímeros de matriz da forma mostrada na tabela 25. Tabela 25- Lista de polímeros com porcentagem de misturas

T = testado N/T = não testado

[0167] Cada espectro foi normalizado para a banda mais intensa usando software proprietário (Omnic 8.0). Os espectros foram então convertidos em um arquivo de valor separado comma (CSV), transferido para MS Excel™ e formatado para Matlab® (The MathWorks™) em que espectros 2D síncrono e assíncrono foram gerados. 5.5.3 Resultados Acetato succinato de hipromelose (Aqoat MG)

[0168] No espectro do composto 1, a banda mais intensa é localizada a 1630 cm-1 (Figura 13). No espectro Aqoat MG a banda mais intensa é localizada a 1050 cm-1 (Figura 14). No espectro síncrono (Figura 15) picos cruzados são evidentes a 1050 cm-1, 1650 cm-1 e 1050 cm-1, 2700 cm-1; entretanto o espectro assíncrono (Figura 16) indica que estas interações são de natureza intramolecular (polímero/polímero). Ftalato de hipromelose (HP55S)

[0169] O espectro de infravermelho para HP55S exibe uma característica espectral forte logo acima de 1000 cm-1, conforme mostrado na figura 14. Os espectros de correlação síncrono (Figura 17) e assíncrono (Figuras 18 e 19) indicam interações intra-e inter- moleculares mistas fracas na faixa de 1600 a 1800 cm-1. Hipromelose (Pharmacoat 606)

[0170] Como para HP55S, o espectro de infravermelho for Pharmacoat exibe um característica espectral forte em logo acima de 1000 cm-1, (Figura 14). Os espectros de correlação síncrono (Figura 20) e assíncrono (Figuras 21 e 22) indicam interações intra-e inter- moleculares mistas fracas na faixa de 1600 a 1800 cm-1. A intensidade da interação intermolecular (droga-polímero) para Pharmacoat é algo maior que para HP55S. Povidona (Kollidon 25)

[0171] A banda primária no espectro de infravermelho de povidona (Figura 14) é a 1600 cm-1 e sobrepõe com a banda primária no espectro de infravermelho do composto 1 (Figura 13). Os espectros de correlação síncrono (Figuras 23 e 24) e assíncrono (Figura 25) indicam interações de ligação de hidrogênio. Copovidona (Kollidon VA64)

[0172] Copovidona tem muitas das mesmas características de infravermelho (Figura 2) e de espectros 2D (Figuras 26-29) como povidona, mas também exibe fatores adicionais que sugerem uma maior resistência da ligação de hidrogênio. 5.5.4 Conclusões

[0173] O grau de interação intermolecular observado nas dispersões sólidas do composto 1 é altamente dependente da natureza do polímero de matriz. A classificação geral das interações intermoleculares é mostrada na tabela 26. Tabela 26- Classificação da interação molecular

[0174] Estes resultados sugerem que dispersões sólidas do composto 1 e copovidona podem ser particularmente estáveis e homogêneas. Exemplo 6. Estudo de biodisponibilidade comparativo 6.1 Protocolo

[0175] Cem miligramas da droga em várias apresentações diferentes foram oralmente administrados a cães beagle em jejum (n = 6). As formulações dosadas foram as formulações de comprimido IR (ver 4.1), microssuspensão (ver 4.2) e nanossuspensão (ver 4.5), cápsulas contendo várias cargas de droga em Gelucire® 44/14 (ver 4.3), cápsulas contendo dispersões sólidas produzidas por evaporação por solvente (ver 4.6.1), e extrusão da massa em fusão (ver 4.6.2) processos, e um comprimido preparado de uma dispersão sólida extrusada em fusão (ver 4.7). A dosagem dos comprimidos e cápsulas foi seguida com 20 mL de água, enquanto que 10 mL das formulações de suspensão foram dosados por gavagem e seguido por 10 mL de água para lavar o tubo de gavagem.

[0176] Amostras de sangue foram tomadas pós-dosagem a 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 12, 24 e 30 horas. As mostras foram centrifugadas a 3000 rpm por 15 minutos, o plasma removido em tubos de sangue planos e armazenado a-20°C até análise. Amostras foram analisadas usando um método de extração de fase sólida manual (Phenomenex Strata X, 30 mg) seguido por LC-MS usando as condições especificadas na tabela 27 a seguir. Tabela 27. Sumário das condições de LC-MS para a determinação do composto 1 em plasma de cão

6.2- Resultados Tabela 28. Sumário dos dados farmacocinéticos para as formulações do composto 1

1Combinado com desintegrante crospovidona (100 mg/cápsula) antes da carga 2Combinado com manitol/Aerosil (99: 1) (167 mg/cápsula) antes da carga

[0177] Ver figura 30. Tanto para Cpmax quanto AUC das dispersões sólidas a base de polímero foram significativamente maiores (P<0,05) que o comprimido de liberação imediata, Cápsula de Gelucire e formulações de microssuspensão/nanossuspensão.

Claims

1. Formulação farmacêutica de liberação imediata na forma de uma dispersão sólida, a formulação caracterizada pelo fato de que compreende: uma fase de agente ativo compreendendo 4-[3-(4- ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin- 1-ona (Composto 1) ou um sal ou solvato do mesmo; e uma fase carreadora compreende copovidona, e em que a fase de agente ativo é dispersa na fase carreadora que é uma matriz polimérica compreendendo copovidona; em que a concentração total do Composto 1 na composição está na faixa de a partir de 20% em peso a 30% em peso; em que a quantidade total do Composto 1 na composição está na faixa de 25 mg a 400 mg; e em que a razão em peso do Composto 1 para copovidona está na faixa de 1:2 a 1:4.

2. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o Composto 1 está em uma forma amorfa.

3. Formulação de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que pelo menos 90 % do Composto 1 está na forma amorfa.

4. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a formulação é preparada por evaporação de solvente ou extrusão da massa em fusão.

5. Formulação de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a dispersão sólida é preparada por extrusão da massa em fusão.

6. Formulação farmacêutica de liberação imediata na forma de uma dispersão sólida, a formulação caracterizada pelo fato de que compreende: uma fase de agente ativo compreendendo 4-[3-(4- ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin- 1-ona (Composto 1) ou um sal ou solvato do mesmo; e uma fase carreadora compreende copovidona, e em que a fase de agente ativo é dispersa na fase carreadora que é uma matriz polimérica compreendendo copovidona; em que a concentração total do Composto 1 na composição está na faixa de a partir de 20% em peso a 30% em peso; em que a quantidade total do Composto 1 na composição está na faixa de 10 mg a 1000 mg; e em que a razão em peso do Composto 1 para copovidona está na faixa de 1:2 a 1:4.

7. Formulação farmacêutica de liberação imediata na forma de uma dispersão sólida, a formulação caracterizada pelo fato de que compreende: uma fase de agente ativo compreendendo 4-[3-(4- ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-flúor-benzil]-2H-ftalazin- 1-ona (Composto 1) ou um sal ou solvato do mesmo; e uma fase carreadora compreende copovidona, e em que a fase de agente ativo é dispersa na fase carreadora que é uma matriz polimérica compreendendo copovidona; em que a concentração total do Composto 1 na composição está é de 25% em peso; e em que a razão em peso do Composto 1 para copovidona é de 1:2,3.

8. Formulação de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um deslizante, uma carga solúvel e um lubrificante.

9. Formulação de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente dióxido de silício coloidal, manitol e estearil fumarato de sódio.

10. Formulação de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente 1,8% em peso de dióxido de silício coloidal, 14,7% em peso de manitol e 1% em peso de estearil fumarato de sódio.