ITUB20159206A1 - Forme cristalline e amorfe di olaparib - Google Patents

Forme cristalline e amorfe di olaparib Download PDF

Info

Publication number
ITUB20159206A1
ITUB20159206A1 ITUB2015A009206A ITUB20159206A ITUB20159206A1 IT UB20159206 A1 ITUB20159206 A1 IT UB20159206A1 IT UB2015A009206 A ITUB2015A009206 A IT UB2015A009206A IT UB20159206 A ITUB20159206 A IT UB20159206A IT UB20159206 A1 ITUB20159206 A1 IT UB20159206A1
Authority
IT
Italy
Prior art keywords
olaparib
spectrum
water
solvent
crystalline form
Prior art date
Application number
ITUB2015A009206A
Other languages
English (en)
Inventor
Barbara Novo
Jacopo Bonanomi
Fiore Stella De
Francesco Calogero
Original Assignee
Olon Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Olon Spa filed Critical Olon Spa
Priority to ITUB2015A009206A priority Critical patent/ITUB20159206A1/it
Priority to US15/382,985 priority patent/US9981951B2/en
Priority to CA2952266A priority patent/CA2952266C/en
Priority to EP16205030.6A priority patent/EP3184513B1/en
Publication of ITUB20159206A1 publication Critical patent/ITUB20159206A1/it

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

“FORME CRISTALLINE E AMORFE DI OLAPARIB”
La presente invenzione ha per oggetto una nuova forma cristallina idrata (forma B) e la forma amorfa di Olaparib.
Sfondo dell’invenzione
Sono noti inibitori di PARP (poli ADP-ribosio polimerasi) a struttura ftalazinonica, in particolare come inibitori di BER (base excision repair, riparazione per escissione di basi), WO 2005/053662 descrive l’utilizzo di questi inibitori per il trattamento di tumori che presentano una deficienza nell’attività di riparazione del DSB (doublé strand break) del DNA, dipendente dalla ricombinazione omologa (HR, Homologous Recombination). In particolare è descritto l’utilizzo di questi composti per i tumori che presentano una deficienza del fenotipo BCRA1 e/o BCRA2, quali il cancro alle ovaie, al seno e alla prostata.
L'opalarib (4-[3-(4-ciclopropancarbonil-piperazin-l -carbonil)-4-fluorobenzil]-2H-ftalazin-2-one), descritto in US 7449464, è un inibitore di PARP utilizzato nel trattamento di tumori, sia in combinazione alla radioterapia o alla chemioterapia.
In letteratura sono note due forme cristalline di Olaparib definite forma A e forma L. E' inoltre nota una forma solvata della forma A.
La forma A è descritta in US 8247416. La forma cristallina A di Olaparib presenta uno spettro XRPD (λ = 1.5418 À) contenente i picchi principali a 2Θ = 10.5, 12.0, 14.0, 17.8, 21.1, 21.7, 22.3, 24.3, 26.1, 29.2.
La forma cristallina A solvata, sempre descritta in US 8247416, può essere ottenuta attraverso maturazione e cristallizzazione da diversi solventi. Lo spettro XRPD (λ = 1.5418 À) di Olaparib come forma A solvata presenta picchi caratteristici a 2Θ = 7.0-7.5, 10.1-10.6, 15.1-15.6, 18.5-19.0, 21.0-21.5, 24.8-25.3, 27.0-27.5.
La forma L, descritta in US 20 10/286 157, presenta uno spettro XRPD (λ = 1.5418 À) contenente i picchi principali a 2Θ = 10.4, 13.6, 14.4, 17.2, 17.5, 18.8, 23.0, 25.1.
Forme cristalline particolari di Olaparib possono possedere proprietà vantaggiose per quanto riguarda la loro solubilità e/o la loro stabilità e/o la loro biodisponibilità e/o il loro profilo di impurezze e/o le loro caratteristiche di filtrazione e/o le loro caratteristiche di essiccamento e/o l’assenza di igroscopicità e/o la loro facilità ad essere maneggiate e/o micronizzate e/o preparazione di forme orali solide.
Descrizione dell’invenzione
La presente invenzione ha per oggetto la preparazione e la caratterizzazione di una nuova forma cristallina (forma B idrata) e della forma amorfa di Olaparib.
Descrizione delle figure
FIGURA 1: Spettro infrarosso di Olaparib forma amorfa.
FIGURA 2: Tracciato DSC di Olaparib forma amorfa.
FIGURA 3: Diffrattogramma XRPD di Olaparib forma amorfa.
FIGURA 4: Spettro infrarosso di Olaparib forma cristallina B.
FIGURA 5: Tracciato DSC di Olaparib forma cristallina B.
FIGURA 6: Diffrattogramma XRPD di Olaparib forma cristallina B. FIGURA 7: Spettro Ή-NMR di La forma cristallina idrata di Olaparib (forma B) in dó-DMSO.
La forma amorfa di Olaparib dimostra una miglior solubilità in vari solventi organici ed in acqua rispetto alle forme cristalline A e L di Olaparib. La forma amorfa di Olaparib risulta essere stabile se esposto all’ umidità dell’ aria e non risulta essere igroscopico.
La forma amorfa di Olaparib viene ottenuta da un opportuno solvente polare, come metanolo, dimetil solfossido, dimetil formammide, dimetil acetammide, acido acetico e acqua o da una opportuna miscela di questi. Viene utilizzato preferibilmente dimetil solfossido, dimetilformammide o acqua.
La forma amorfa di Olaparib può essere ottenuta aggiungendo ad un antisolvente una soluzione di Olaparib in un solvente polare.
L'Olaparib in forma cristallina viene disciolto in un solvente polare, come metanolo, dimetil solfossido, dimetil formammide, dimetilacetammide o acido acetico, preferibilmente dimetil solfossido, dimetilformammide, acido acetico, piu preferibilmente dimetilsolfossido o dimetilformammide, ad una temperatura compresa tra 16°C e 100°C, preferibilmente tra 20°C e 70°C, più preferibilmente tra 25°C e 70°C.
La soluzione di Olaparib viene aggiunta ad un anti-solvente, preferibilmente un anti-solvente polare protico come acqua, ad una temperatura compresa tra -10°C e 50° C, preferibilmente tra -10°C e 30°C, più preferibilmente tra -10°C e 25°C.
La sospensione così ottenuta viene lasciata sotto agitazione per un periodo di tempo compreso tra 0 e 5 ore, preferibilmente tra 10 minuti e 2 ore, più preferibilmente tra 10 minuti e 40 minuti, ad una temperatura compresa tra -20° C e 50°C, preferibilmente tra -10°C e 30°C, più preferibilmente tra -10°C e 25°C.
La sospensione viene filtrata ed il solido lavato con un anti-solvente, preferibilmente un anti-solvente polare protico come acqua. Il solido ottenuto viene essiccato a pressione ridotta ad una temperatura compresa tra 0°C e 70°C, preferibilmente tra 20°C e 60°C.
La forma amorfa di Olaparib presenta spettro IR, DSC e diffrattogramma XRPD come riportati nelle figure 1, 2 e 3, rispettivamente.
In particolare, la forma amorfa di Olaparib presenta:
Uno spettro IR comprendente picchi di assorbimento a ± 1,5 cm<'!>; Un tracciato DSC comprendente un picco esotermico a 184, 9°C ed un picco endotermico a 210, 8°C.
Preparazione della forma cristallina idrata di Olaparib (forma B):
La forma cristallina idrata di Olaparib (forma B) dimostra una miglior solubilità in vari solventi organici ed in acqua rispetto alle forme cristalline di Olaparib A ed L. La nuova forma cristallina risulta essere una forma idrata con un contenuto di acqua tra 3% e 1%. Il contenuto di acqua favorisce la solubilità di Olaparib in acqua. La forma cristallina idrata di Olaparib (forma B) risulta stabile all'aria ed al calore per lungo tempo (30 giorni) e, sottoposta ad ambiente saturo di acqua, mantiene le caratteristiche fisico-chimiche iniziali.
La cristallizzazione della forma cristallina idrata di Olaparib (forma B) viene effettuata a partire da una forma cristallina di Olaparib (forma A, forma L o forma A solvata), da un opportuno solvente polare o da una opportuna miscela di solventi polari, come acidi carbossilici, ammidi e/o acqua.
La forma cristallina idrata di Olaparib (forma B) può essere ottenuta aggiungendo ad un anti-solvente una soluzione di Olaparib in un solvente polare oppure aggiungendo un anti-solvente ad una soluzione di Olaparib in un solvente polare.
L'Olaparib cristallino viene disciolto in un solvente polare, come acido acetico, acido propionico, acido butirrico, acido valerico, dimetil solfossido, dimetilformammide, dimetil acetammide, preferibilmente acido acetico, acido propionico, dimetilsolfossido, dimetil formammide, più preferibilmente acido acetico, dimetilsolfossido, dimetilacetammide ad una temperatura compresa tra 20°C e 100°C, preferibilmente tra 20°C e 70°C, più preferibilmente tra 35°C e 70°C.
La soluzione di Olaparib viene aggiunta ad un anti-solvente, preferibilmente un anti-solvente polare pratico come acqua ad una temperatura compresa tra -10°C e 50°C, preferibilmente tra 0°C e 30°C, più preferibilmente tra 10°C e 25°C.
In alternativa, un anti-solvente, preferibilmente un anti-solvente polare pratico come acqua, viene aggiunto alla soluzione di Olaparib ad una temperatura compresa tra -10°C e 50°C, preferibilmente tra 0°C e 30°C, più preferibilmente tra 10°C e 25°C.
La sospensione così ottenuta viene lasciata sotto agitazione per un periodo di tempo compreso tra 1 e 48 ore, preferibilmente tra 5 ore e 24 ore, più preferibilmente tra 10 ore e 18 ore, ad una temperatura compresa tra 0°C e 50°C, preferibilmente tra 10°C e 40°C, più preferibilmente tra 10°C e 30°C.
La sospensione viene filtrata ed il solido lavato con un anti-solvente, preferibilmente un anti-solvente polare protico come acqua. Il solido ottenuto viene essiccato a pressione ridotta ad una temperatura compresa tra 0°C e 70°C, preferibilmente tra 20°C e 60°C.
In alternativa, la forma cristallina B di Olaparib può essere ottenuta a partire dalla forma amorfa di Olaparib e un opportuna miscela di solventi polari.
La forma amorfa di Olaparib viene trattata con un solvente polare, come acqua, acido acetico, acido propionico, acido butirrico, acido valerico, dimetilsolfossido, dimetti formammide, dimetti acetammide, preferibilmente acido acetico, acido propionico, dimetti solfossido, dimetilformammide, più preferibilmente acido acetico, dimetilsolfossido, dimetti acetammide o una miscela di questi, ad una temperatura compresa tra 20°C e 100°C, preferibilmente tra 20°C e 70°C, più preferibilmente tra 35°C e 70°C.
La sospensione cosi ottenuta viene lasciata sotto agitazione per un periodo di tempo compreso tra 1 e 48 ore, preferibilmente tra 5 ore e 24 ore, più preferibilmente tra 10 ore e 18 ore, ad una temperatura compresa tra 0°C e 50°C, preferibilmente tra 10°C e 40°C, più preferibilmente tra 10°C e 30°C.
La sospensione viene filtrata ed il solido lavato con un anti-solvente, preferibilmente un anti-solvente polare protico come acqua. Il solido ottenuto viene essiccato a pressione ridotta ad una temperatura compresa tra 0°C e 70°C, preferibilmente tra 20°C e 60°C.
La forma cristallina idrata di Olaparib (forma B) presenta spettro IR, DSC e diffrattogramma XRPD come riportati nelle figure 4, 5 e 6, rispettivamente.
In particolare, la forma cristallina idrata B di Olaparib presenta:
Uno spettro IR comprendente picchi di assorbimento a 3513, 3163, 1681, 1651, 1438, 1222, 1012, 810, 773, 587 ± 1,5 cm<'!>;
Un tracciato DSC comprendente un picco esotermico a 141, 5°C ed un picco endotermico a 210,5°C.
Un diffrattogramma XRPD comprendente i seguenti picchi: (2Θ) : 6,36 (29), 6,80 (14), 8,26 (13), 12,61 (65), 13,64 (10), 15,00 (100), 15,81 (14), 16,38 (17), 16,64 (13), 17,90 (16), 18,61 (20), 18,85 (15), 19,64 (37), 20,00 (19), 21,96 (31), 22,93 (35), 26,07 (30), 26.78 (22).
Un valore di Karl Fisher compreso tra 3% e 7%.
Esempi
Gli spettri IR sono stati registrati con uno strumento IR Perkin Elmer spectrum 1000, preparazione campione come piastrina di KBr. Lo spettro viene registrato eseguendo 16 scansioni con risoluzione di 4 cm<'1>
I tracciati DSC sono stati registrati con uno strumento Pyrisl Perkin Elmer; per la preparazione dei campioni sono stati impiegati 3-5 mg di materiale. Le scansioni vengono eseguite alla velocità di 10°C al minuto.
Gli spettri NMR sono stati registrati con uno strumento Varian Mercury 300 in DMSO a 25°C eseguendo 16 scansioni.
Gli spettri XRPD sono stati registrati con uno strumento Bruker D2 con i seguenti parametri: Wavelength CuKa (λ = 15419 A) - Energy 30 KV -Stepsize: 0.02° - 2Θ Range: 2,6° - 40°.
ESEMPIO 1
Olaparib (1,0 g) viene sospeso in 3 mi di DMSO, la sospensione viene riscaldata a 60°C fino a completa dissoluzione. La soluzione viene versata in acqua (30,0 mL) a 0°C.
Si mantiene in agitazione 30 minuti a 0°C, si filtra su buchner ottenendo 1,0 g di solido bianco che viene essiccato in stufa sotto vuoto per 10 h. Il prodotto (forma amorfa) presenta spettro IR, tracciato DSC e diffrattogramma XPRD come riportati rispettivamente nelle Figure 1-3.
ESEMPIO 2
Olaparib (2,0 g) viene sospeso in 6 mi di DMF, la sospensione viene riscaldata a 60°C fino a completa dissoluzione. La soluzione viene versata in acqua (60,0 mL) a 0°C.
Si mantiene in agitazione 30 minuti a 0°C, si filtra su buchner ottenendo 1,2 g di solido bianco che viene essiccato in stufa sotto vuoto per 1 h. Il prodotto (forma amorfa) presenta spettro IR, tracciato DSC e diffrattogramma XPRD come riportati rispettivamente nelle Figure 1-3.
ESEMPIO 3
Olaparib (2,0 g) viene sospeso in 6 mi di acido acetico, la sospensione viene riscaldata a 50°C fino a completa dissoluzione. La soluzione viene versata in acqua (60,0 mL) a 0°C.
Si mantiene in agitazione 16 h a T = 25°C, si filtra su buchner ottenendo 2,0 g di solido bianco che viene essiccato in stufa sotto vuoto per 24 h. Il prodotto (forma cristallina B) presenta spettro IR, tracciato DSC, diffrattogramma XPRD e spettro<l>H-NMR come riportati rispettivamente nelle Figure 4-7.
ESEMPIO 4
Olaparib (2,0 g) viene sospeso in 6 mi di acido acetico, la sospensione viene riscaldata a 50°C fino a completa dissoluzione. Si aggiunge acqua (60,0 mL) per gocciolamento a 0°C. Si mantiene in agitazione 16 h a 25°C, si filtra su buchner ottenendo 2,0 g di solido bianco che viene essiccato in stufa sotto vuoto per 24 h. Il prodotto (forma cristallina B) presenta spettro IR, tracciato DSC, diffrattogramma XPRD e spettro<S>H-NMR come riportati rispettivamente nelle Figure 4-7.
ESEMPIO 5
La forma amorfa di Olaparib ottenuto nell’esempio 1 (1,0 g) viene sospeso in 10 mi di una miscela di acido acetico/acqua 3/7. Si mantiene la sospensione in agitazione 16 h a 25°C, si filtra su buchner ottenendo 0,9 g di solido bianco che viene essiccato in stufa sotto vuoto per 24 h. Il prodotto (forma cristallina B) presenta spettro IR, tracciato DSC, diffrattogramma XPRD e spettro ’H-NMR come riportati rispettivamente nelle Figure 4-7.
ESEMPIO 6
Olaparib forma A (2,0 g) viene sospeso in 60 mi di acqua ed innescato con Olaparib forma B, la sospensione viene mantenuta in agitazione a 25°C per 7 giorni. Si filtra su buchner ottenendo 2,0 g di solido bianco che viene essiccato in stufa sotto vuoto per 24 h. Il prodotto (forma cristallina B) presenta spettro IR, tracciato DSC, diffrattogramma XPRD e spettro ^-NMR come riportati rispettivamente nelle Figure 4-7.

Claims (4)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Forma cristallina idrata di Olaparib.
  2. 2. Forma cristallina idrata di Olaparib secondo la rivendicazione 1 caratterizzata da: Spettro IR comprendente picchi di assorbimento a 3513, 3163, 1681, 1651, 1438, 1222, 1012, 810, 773, 587 ± 1,5 cm<'1>; Tracciato DSC comprendente un picco esotermico a 141,5°C ed un picco endotermico a 210, 5°C. Diffrattogramma XRPD comprendente i seguenti picchi: (2Θ) : 6,36 (29), 6,80 (14), 8,26 (13), 12,61 (65), 13,64 (10), 15,00 (100), 15,81 (14), 16,38 (17), 16,64 (13), 17,90 (16), 18,61 (20), 18,85 (15), 19,64 (37), 20,00 (19), 21,96 (31), 22,93 (35), 26,07 (30), 26,78 (22). Valore di Karl Fisher compreso tra 3% e 7%.
  3. 3. Forma amorfa di Olaparib.
  4. 4. Forma amorfa di Olaparib secondo la rivendicazione 3 caratterizzata da: Uno spettro IR comprendente picchi di assorbimento a ± 1,5 cm<'1>; Un tracciato DSC comprendente un picco esotermico a 184, 9°C ed un picco endotermico a 210,8°C. Milano, 22 dicembre 2015
ITUB2015A009206A 2015-12-22 2015-12-22 Forme cristalline e amorfe di olaparib ITUB20159206A1 (it)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITUB2015A009206A ITUB20159206A1 (it) 2015-12-22 2015-12-22 Forme cristalline e amorfe di olaparib
US15/382,985 US9981951B2 (en) 2015-12-22 2016-12-19 Crystalline and amorphous forms of Olaparib
CA2952266A CA2952266C (en) 2015-12-22 2016-12-19 Crystalline and amorphous forms of olaparib
EP16205030.6A EP3184513B1 (en) 2015-12-22 2016-12-19 Process for the preparation of crystalline hydrated form b of olaparib

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITUB2015A009206A ITUB20159206A1 (it) 2015-12-22 2015-12-22 Forme cristalline e amorfe di olaparib

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ITUB20159206A1 true ITUB20159206A1 (it) 2017-06-22

Family

ID=55795031

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ITUB2015A009206A ITUB20159206A1 (it) 2015-12-22 2015-12-22 Forme cristalline e amorfe di olaparib

Country Status (4)

Country Link
US (1) US9981951B2 (it)
EP (1) EP3184513B1 (it)
CA (1) CA2952266C (it)
IT (1) ITUB20159206A1 (it)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20170204067A1 (en) 2016-01-14 2017-07-20 Scinopharm Taiwan, Ltd. Crystalline forms of olaparib and manufacturing processes therefor
CA3031777A1 (en) 2018-01-31 2019-07-31 Apotex Inc. Crystalline form of olaparib
US10703728B1 (en) 2019-06-18 2020-07-07 Scinopharm Taiwan, Ltd. Crystalline form of olaparib and a process for preparing the same
WO2021044437A1 (en) 2019-09-04 2021-03-11 Cipla Limited Olaparib co-crystals and process of preparation thereof
CN115175668A (zh) * 2019-12-20 2022-10-11 三养控股公司 具有改善的奥拉帕尼的溶解度和生物利用率的组合物
CN111995582B (zh) * 2020-07-09 2021-12-03 天津理工大学 一种奥拉帕尼与尿素的共晶及其制备方法
CN111689905B (zh) * 2020-07-22 2021-12-03 天津理工大学 一种奥拉帕尼与马来酸的共晶及其制备方法
CN112121014A (zh) * 2020-08-19 2020-12-25 汕尾市前瞻高等理工研究院 一种制备稳定无定型药物固体制剂的方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008047082A2 (en) * 2006-10-17 2008-04-24 Kudos Pharmaceuticals Limited Polymorphic form of 4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine-1-carbonyl)-4-fluoro-benzyl]-2h-phthalazin-1-one
WO2009050469A1 (en) * 2007-10-17 2009-04-23 Kudos Pharmaceuticals Limited 4- [3- (4-cyclopropanecarbonyl-piperazine-i-carbonyl) -4 -fluoro-benzyl] -2h-phthalaz in-1-one

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7449464B2 (en) 2003-03-12 2008-11-11 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
DK2305221T3 (en) 2003-12-01 2015-08-24 Kudos Pharm Ltd DNA damage repair inhibitors for the treatment of cancer
MX2011003740A (es) * 2008-10-07 2011-05-02 Astrazeneca Uk Ltd Formulacion farmaceutica - 514.
EP3148336B1 (en) * 2014-05-28 2019-10-02 Eisai R&D Management Co., Ltd. Eribulin and poly (adp ribose) polymerase (parp) inhibitors as combination therapy for the treatment of cancer

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008047082A2 (en) * 2006-10-17 2008-04-24 Kudos Pharmaceuticals Limited Polymorphic form of 4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine-1-carbonyl)-4-fluoro-benzyl]-2h-phthalazin-1-one
WO2009050469A1 (en) * 2007-10-17 2009-04-23 Kudos Pharmaceuticals Limited 4- [3- (4-cyclopropanecarbonyl-piperazine-i-carbonyl) -4 -fluoro-benzyl] -2h-phthalaz in-1-one

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
E. ANDREAS LARSSON ET AL: "Fragment-Based Ligand Design of Novel Potent Inhibitors of Tankyrases", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 56, no. 11, 13 June 2013 (2013-06-13), US, pages 4497 - 4508, XP055271588, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/jm400211f *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3184513B1 (en) 2021-11-03
CA2952266C (en) 2024-03-12
EP3184513A1 (en) 2017-06-28
US9981951B2 (en) 2018-05-29
US20170174662A1 (en) 2017-06-22
CA2952266A1 (en) 2017-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ITUB20159206A1 (it) Forme cristalline e amorfe di olaparib
JP4938311B2 (ja) １−（２ｈ）−イソキノロン誘導体
KR102344105B1 (ko) 모노시클릭 피리딘 유도체의 염 및 이의 결정
CN105198811B (zh) 一种1，3‑异喹啉二酮衍生物的制备
US10392364B2 (en) Process for synthesis of lenalidomide
KR102516745B1 (ko) Ｃ-Ｍｅｔ 억제제의 결정질 유리 염기 또는 이의 결정질 산 염, 및 이들의 제조방법 및 용도
JP2020097526A (ja) 複素環化合物
EP4284805A1 (en) Mk2 inhibitors, the synthesis thereof, and intermediates thereto
AU2010359835A1 (en) Hydroxamate-based inhibitors of deacetylases
CN110452174A (zh) 制备1-芳基-5-烷基吡唑化合物的改善的方法
US20190276399A1 (en) Polymorph of nintedanib
Solanki et al. Investigation on polymorphs of apixaban, an anticoagulant drug: study of phase transformations and designing efficient process for their preparation
WO2016187028A1 (en) Heteroaryl compounds, synthesis thereof, and intermediates thereto
ZA200607244B (en) 2h or 3h-benzo[e]indazol-1-yle carbamate derivatives tjhe preparation and therapeutic use thereof
EP2004655A1 (en) Polymorphic forms of (2r,z)-2-amino-2-cyclohexyl-n-(5-(1-methyl-1h-pyrazol-4 l)-1-oxo-2,6-dihydro-1h-ý1,2¨diazepinoý4,5,6-cd¨indol-8-yl)acetamide
Bhatt et al. Aspects of tautomerism. Part V. Solvent, substituent, and steric effects on the ring–chain tautomerism of o-benzoylbenzamides
KR920001135B1 (ko) 퀴놀론카르복실산 유도체
JP6831496B2 (ja) ベンゾオキサゾール誘導体の結晶
JP2010524936A (ja) トポテカン塩酸塩の結晶形およびその製造方法
RU2527459C1 (ru) Новые лиганды g-квадруплексов на основе гетероаренантрацендионов, ингибирующие рост опухолевых клеток
CN106397399A (zh) 一种泮托拉唑镁的精制方法
JP2016525126A (ja) サルポグレラート塩酸塩のｉｉ型結晶の製造方法
CN117321054A (zh) 三环衍生物化合物的结晶形式、制备其的方法和包含其的药物组合物
WO2014016766A1 (en) Guanidine derivatives as trpc modulators
EP3148988A1 (en) Polymorphic forms of furazidin