JPH04211063A - 縮合三環性複素環化合物、その製造法、用途及び中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［０００１１

【産業上の利用分野］本発明は抗腫瘍剤として有用な新
規縮合五環性複素環化合物ならびにその製造法に関する
。 ［０００２］ 【従来の技術】葉酸およびその関連化合物は、生体内に
おけるギ酸やホルムアルデヒドなどに由来するＣ１単位
の運搬体として、核酸生合成系、アミノ酸・ペプチド代
謝系およびメタン生成系などの各種酵素反応の補酵素の
役割を担っている。特に、核酸生合成系においては、２
つの経路すなわちプリン合成系並びにチミジン合成系に
おけるＣ１単位の代謝・転移反応に必須である。通常、
葉酸がその生物活性を発揮するためには、２段階に還元
を受は活性補酵素型に変換されなくてはならない。その
第２段階を支配する酵素（ジヒドロ葉酸還元酵素）と強
く結合し、ジヒドロ葉酸からテトラヒドロ葉酸への還元
を抑制する薬物としてアミノプテリン（メソトレキサー
）：ＭＴＸ）およびその周辺化合物が知られている。こ
れら薬物はＤＮＡ合成に障害を与え、結果として細胞死
を招来するため、抗腫瘍剤として開発され臨床的に重要
な地位を占めている。さらに、ジヒドロ葉酸還元酵素阻
害とは異なる作用機序の葉酸拮抗剤、即ち、プリン生合
成系の初期段階に関与するグリシンアミド・リボヌクレ
オチド・トランスホルミラーゼ阻害を主作用機序とする
テトラヒドロアミノプテリン系抗腫瘍剤（５，１０−ジ
ブアザ−５，６，７，８−テトラヒドロアミノプテリン
：ＤＤＡＴＨＦ）　　［：ジャーナル・オブ・メディシ
ナル・ケミストリイ（Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ｍｅ
ｄｉｃｉｎａｌ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）２８，９１４
　（１９８５）〕あるいは〕２−デオキシウリジルから
チミジル酸への変換に関与するチミジル酸シンセターゼ
阻害を主作用機序とするキナゾリン系抗腫瘍剤（２−デ
スアミノ２−メチル−１０−プロパルギル−５，８−デ
ィデアザフォーレー）−：ＤＭＰＤＤＦ）　　（ブリテ
ィシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｂｒ　ｉ　ｔ
　ｉ　ｓｈ　　Ｊｏｕｒｎａｌ　　　ｏｆ　　Ｃａｎｃ
ｅｒ）５８，２４１　　（１９８８）〕などが報告され
ている。一方、これら６員環と６員環との縮合環を基本
骨格とする葉酸拮抗剤以外にも、６員環と５員環との縮
合環であるピロロ〔２，３−ｄ）ピリミジン骨格を有す
る化合物に抗腫瘍活性の存在することが報告されている
。　〔特願平０１−７２２３５：］［０００３］

【発明が解決しようとする課題】現在、癌の治療分野に
おいて特に要望されていることは、癌細胞に対して高選
択毒性を示しかつ優れた治療効果を有する新しい作用機
序に基づく薬剤の創製である。ジヒドロ葉酸還元酵素の
阻害を主作用機序としたＭＴＸは、現在、臨床で広く使
用されているが、比較的毒性が強くかつ固形癌に対して
あまり効果がないなど、充分満足すべき治療結果を挙げ
ていない。 ［０００４］

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記事情
に鑑み鋭意研究を積み重ねた結果、新規縮合二環性複素
環化合物が葉酸およびその関連化合物の関与する１つ以
上の生合成経路を阻害し、各種腫瘍細胞に対し高い選択
毒性を示すとともに優れた抗腫瘍作用を有することを見
い出し本発明を完成した。 ［０００５］すなわち本発明は、 （１）一般式

【３０】 〔式中、Ａ１環およびＡ２環は同一または異なってそれ
ぞれ置換基を有していてもよい５ないし７員環を、−Ｂ
は置換基を有していてもよい環状基あるいは式

【３１］ 〔式中、−Ｂ’−は置換基を有していてもよい２価の鎖
状基を、−ＣＯＯＲおよび−ＣＯＯＲ’は同一または異
なってエステル化されていてもよいカルボキシル基をそ
れぞれ示す。〕で表される基を、Ｑｌ　は水素原子、ハ
ロゲン原子、または炭素、窒素、酸素もしくは硫黄原子
を介する基を、Ｑ２およびＱ３は一方がＮを他方がＮあ
るいはＣＨを、Ｙは 【化３２】 または

【化３３】 （Ｒ１は水素原子、低級炭化水素基または結合手を示す
。〕で表される基を、−Ｚ−はＡ１環もしくはＡ２環と
−Ｂとの間の架橋を形成する基でそれぞれ置換基を有し
ていてもよい炭素原子またはそれぞれ置換基を有してい
てもよい炭素原子と置換基を有していてもよい１個のへ
テロ原子とから構成される原子数２ないし５個の直鎖状
の２価基をそれぞれ示す。〕で表される化合物またはそ
の塩、 （２）　　（１）項記載の化合物またはその塩を含有す
る抗腫瘍性組成物、 （３）一般式

【３４】 〔式中、Ａ１環およびＡ２環は同一または異なってそれ
ぞれ置換基を有していてもよい５ないし７員環を、Ｑｌ
は水素原子、ハロゲン原子、または炭素、窒素、酸素も
しくは硫黄原子を介する基を、Ｑ２およびＱ３は一方が
Ｎを他方がＮあるいはＣＨを、Ｙは

【化３５］ または 【化３６】 （Ｒ１は水素原子、低級炭化水素残基または結合手を示
す。〕で表される基を、ＤはＥとともに共有結合を形成
し得る基をそれぞれ示す。〕で表される化合物またはそ
の塩と、一般式Ｅ−Ｂ　（式中、−Ｂは置換基を有して
いてもよい環状基〕あるいは式

【３７】 〔式中、−Ｂ’−は置換基を有していてもよい２価の鎖
状基を、−ＣＯＯＲおよびＣ０ＯＲ’は同一または異な
ってエステル化されていてもよいカルボキシル基をそれ
ぞれ示す。〕で表される基を、ＥはＤとともに共有結合
を形成し得る基をそれぞれ示す。〕で表される化合物ま
たはその塩とを反応させ、架橋Ｚ〔−Ｚ−はＡ１環もし
くはＡ２環と−Ｂとの間の架橋を形成する基でそれぞれ
置換基を有していてもよい炭素原子またはそれぞれ置換
基を有していてもよい炭素原子と置換基を有していても
よい１個のへテロ原子とから構成される原子数２ないし
５個の直鎖状の２価基を示す。〕を形成することを特徴
とする（１）項記載の化合物の製造法、（４）一般式

【３８】 〔式中、Ａ１環およびＡ２環は同一または異なってそれ
ぞれ置換基を有していてもよい５ないし７員環を、Ｂ″
−は置換基を有していてもよい２価の環状または鎖状基
を、Ｑｌ　は水素原子、ハロゲン原子、または炭素、窒
素、酸素もしくは硫黄原子を介する基を、Ｑ２およびＱ
３は一方がＮを他方がＮあるいはＣＨを、Ｙは

【化３９
］ または 【化４０】 〔式中、Ｒ１は水素原子、低級炭化水素残基または結合
手を示す。〕で表される基を、−２−はＡ１環もしくは
Ａ２環と−Ｂ″との間の架橋を形成する基でそれぞれ置
換基を有していてもよい炭素原子またはそれぞれ置換基
を有していてもよい炭素原子と置換基を有していてもよ
い１個のへテロ原子とから構成される原子数２ないし５
個の直鎖状の２価基をそれぞれ示す。〕で表される化合
物またはその塩あるいはカルボキシ基における反応性誘
導体と、一般式

【４１】 〔式中、−ＣＯＯＲおよび−ＣＯＯＲ’は同一または異
なってエステル化されていてもよいカルボキシ基を示す
。〕で表される化合物とを反応させることを特徴とする
（１）項記載の化合物の製造法、 （５）一般式

【４２】 〔式中、Ａ２環は置換基を有していてもよい５ないし７
員環を、−Ｂは置換基を有していてもよい環状基あるい
は式

【４３］ 〔式中、−Ｂ’−は置換基を有していてもよい２価の鎖
状基を、−ＣＯＯＲおよび−ＣＯＯＲ’は同一または異
なってエステル化されていてもよいカルボキシル基をそ
れぞれ示す。〕で表される基を、Ｑｌは水素原子、ハロ
ゲン原子、または炭素、窒素、酸素もしくは硫黄原子を
介する基を、Ｑ２およびＱ３は一方がＮを他方がＮある
いはＣＨを、Ｙは 【化４４】 または

【化４５】 （Ｒ１は水素原子、低級炭化水素基または結合手を示す
。〕で表される基を、−Ｚ−はＡ２環と−Ｂとの間の架
橋を形成する基でそれぞれ置換基を有していてもよい炭
素原子またはそれぞれ置換基を有していてもよい炭素原
子と置換基を有していてもよい１個のへテロ原子とから
構成される原子数２ないし５個の直鎖状の２価基を、Ａ
”はＡ１環を形成し得る２価の鎖状基または結合手を、
Ｌは脱離基または式

【４６】 〔式中、Ｒ２は水素原子、低級炭化水素基または結合手
を示す。〕あるいはそのカルボニル基における等櫛体を
、Ｘｌは一０Ｈ１−８Ｈまたは

【化４７】 〔式中、Ｒ３は水素原子、低級炭化水素基または結合手
を示す。〕をそれぞれ示す。〕で表される化合物または
その塩を共有結合生成反応に付し、Ａ１環を形成させる
ことを特徴とする（１）項記載の化合物の製造法、（６
）一般式

【４８】 〔式中、Ａ１環およびＡ２環は同一または異なってそれ
ぞれ置換基を有していてもよい５ないし７員環を、−Ｂ
は置換基を有していてもよい環状基あるいは式

【４９］ 〔式中、−Ｂ’−は置換基を有していてもよい２価の鎖
状基を、−ＣＯＯＲおよび−ＣＯＯＲ’は同一または異
なってエステル化されていてもよいカルボキシル基をそ
れぞれ示す。〕で表される基を、Ｑ２′およびＱ３′は
同一または異なってそれぞれ＝Ｏ１−ＯＲ＋’＝Ｓ、Ｓ
ＲＩ’ 【化５０】 〔式中、Ｒ１’およびＲ１″は同一または異なって水素
原子または低級炭化水素残基を示す。〕または＝ＮＲ１
′〔式中、Ｒ”は前記と同意義を有する。〕を、Ｙは

【化５１】 または

【化５２】 〔Ｒ１は水素原子、低級炭化水素残基または結合手を示
す。〕で表される基を、−Ｚ−はＡ１環もしくはＡ２環
と−Ｂとの間の架橋を形成する基でそれぞれ置換基を有
していてもよい炭素原子またはそれぞれ置換基を有して
いてもよい炭素原子と置換基を有していてもよい１個の
へテロ原子とから構成される原子数２ないし５個の直鎖
状の２価基を、構造式中の点線は単結合または二重結合
をそれぞれ示す。〕で表される化合物と一般式

【５３】 〔式中、Ｑｌ　は水素原子、ハロゲン原子、または炭素
、窒素、酸素もしくは硫黄原子を介する基を、Ｑは酸素
原子、硫黄原子あるいは式＝ＮＲ］　’　　［：式中、
Ｒ１’は前記と同意義を有する。〕を、Ｑ′は−ＯＲ”
−８Ｒ１′または

【化５４】 〔式中、Ｒ”およびＲ１“は前記と同意義を有する。〕
で表される化合物とを反応させ環化することを特徴とす
る（１）項記載の化合物の製造法、および（７）一般式

【５５】 〔式中、Ａ１環およびＡ２環は同一または異なってそれ
ぞれ置換基を有していてもよい５ないし７員環を、Ｂ″
−は置換基を有していてもよい２価の環状または鎖状基
を、Ｑｌ　は水素原子、ハロゲン原子、または炭素、窒
素、酸素もしくは硫黄原子を介する基を、Ｑ２およびＱ
３は一方がＮを他方がＮあるいはＣＨを、Ｙは

【化５６
］ または 【化５７】 〔式中、Ｒ１は水素原子、低級炭化水素残基または結合
手を示す。〕で表される基を、−Ｚ−はＡ１環もしくは
Ａ２環と−Ｂ′−との間の架橋を形成する基でそれぞれ
置換基を有していてもよい炭素原子またはそれぞれ置換
基を有していてもよい炭素原子と置換基を有していても
よい１個のへテロ原子とから構成される原子数２ないし
５個の直鎖状の２価基を、−ＣＯＯＲ“はエステル化さ
れていてもよいカルボキシル基をそれぞれ示す。〕で表
される化合物またはその塩に関する。 ［０００６］上記式中、Ｑｌ、Ｑ２、Ｑ３およびＸｌ　
の２つ以上がＯ，ＳあるいはＮを介する基でこのＯ，Ｓ
あるいはＮに直接水素原子が結合している化合物の場合
、水素原子シフトによる種々の互変異性体の平衡混合物
として存在することが出来る。これらの場合、本明細書
全般にわたって、便宜上、アミノ型、ヒドロキシ型およ
びメルカプト型が記載されそれに相当する命名法が採用
されているが、いずれの場合においても互変異性体であ
るイミノ型、オキソ型およびチオキソ型をも含むものと
する。 ［０００７］また、本発明化合物（Ｉ）には複数の不整
中心の存在が可能である場合が含まれるが、グルタミン
酸に由来する側鎖の不整炭素原子の絶対配置がＳ　（Ｌ
）である以外、その他の不整中心の絶対配置はＳ、　Ｒ
１あるいはＲ８の混合物いずれであってもよい。この場
合、複数のジアステレオアイソマーが存在するが必要と
あれば通常の分離精製手段により容易に分離することが
出来る。 ［０００８］　このようにして分離することが出来る上
記総てのジアステレオアイソマーは本発明の範囲内に属
する。 ［０００９］上記式中、Ａ１環およびＡ２環で示される
５ないし７員の環状基としては、炭素原子あるいは炭素
原子と１ないし２個のへテロ原子（窒素原子、酸素原子
あるいは硫黄原子）とから構成される環状基が挙げられ
、これらの環状基は置換基を有していてもよい。該環状
基の環としては、たとえばシクロペンタジェン、フラン
、チオフェン、チオフェン−１−オキシド、チオフェン
−１，１−ジオキシド、ピロール、Ｎ−置換ピロール、
オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、Ｎ−置換イ
ミダゾール、ピラゾール、Ｎ−置換ピラゾール、ベンゼ
ン、ピリジン、ピラン、ピラチン、ピリミジン、ピリダ
チンあるいはそれらの部分還元型化合物、ジデヒドロジ
オキソラン、ジデヒドロピペリジン、Ｎ−置換ジデヒド
ロピペリジン、ジデヒドロモルホリン、Ｎ−置換ジデヒ
ドロモルホリン、ジデヒドロピペラジン、Ｎ−置換ジデ
ヒドロピペラジン、ジデヒドロジオキサン、シクロヘプ
テン、シクロへブタジェン、シクロへブタトリエン、ア
ザシクロヘプテン、アザシクロへブタジェンなどが挙げ
られる。 （００１０１これらの環状基は可能な位置に１ないし２
個の置換基を有していてもよく、かかる置換基の例とし
ては、たとえば炭素数１ないし３のアルキル基（例、メ
チル、エチル、プロピル、１ｓｏ−プロピル）、炭素数
２ないし３のアルケニル基（例、ビニル、１−メチルビ
ニル、１−プロペニル、アリール、アレニル）、炭素数
２ないし３のアルキニル基（例、エチニル、■−プロピ
ニル、プロパルギル）、シクロプロピル基、ハロゲン原
子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、炭素数１ない
し４のアルカノイル基（例、ホルミル、アセチル、プロ
ピオニル、ブチリル、イソブチリル）、ベンゾイル基、
置換ベンゾイル基（例、ｐ−クロロベンゾイル、ｐ−メ
トキシベンゾイル、３．　４．　５−トリメトキシベン
ゾイル）、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、
ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、ヒドロ
キシエチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、
メトキシエチル基、エトキシエチル基、炭素数１ないし
３のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ）、メルカプト基、炭素数１ないし３のアルキルチオ
基（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ）、ア
ミノ基、炭素数１ないし２の置換アミノ基（例、メチル
アミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ）、炭素数１ないし２のアルカノイルアミノ基（例、
ホルムアミド、アセタミド）などが挙げられる。Ｎ−置
換ピロール、Ｎ−置換イミダゾール、Ｎ−置換ピラゾー
ル、Ｎ−置換ジデヒドロピペリジン、Ｎ−置換ジデヒド
ロモルホリンおよびＮ−置換ジデヒドロピペラジンにお
けるＮ−置換部分としては、上述の炭素数１ないし３の
アルキル基、炭素数２ないし３のアルケニル基、炭素数
２ないし３のアルキニル基、シクロプロピル基、炭素数
１ないし４のアルカノイル基、ベンゾイル基、置換ベン
ゾイル基、ヒドロキシエチル基、メトキシエチル基、エ
トキシエチル基などのほかフェニル基、置換フェニル基
（例、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、３
、　４．　５−トリメトキシフェニル基）、ベンジル基
あるいは置換ベンジル基（例、ｐ−クロロベンジル、ｐ
メトキシベンジル、ジフェニルメチル）が挙げられる。 ［００１１］ＡＩ環、Ａ２環あるいはＹと−Ｚ−との結
合は結合可能な位置のいずれで結合していてもよく、ま
たＮ−置換ピロール、Ｎ−置換イミダゾール、Ｎ−置換
ピラゾール、Ｎ−置換ジデヒドロピペリジン、Ｎ−置換
ジデヒドロモルホリンおよびＮ−置換ジデヒドロピペラ
ジンの場合にはＮ−置換部分で結合していてもよい。 ［００１２］−Ｂで示される置換基を有していてもよい
５ないし６員の環状基は１ないし２個のへテロ原子（例
、Ｎ、　０．　Ｓ）を環中に含んでいてもよい。５員の
環状基としては、たとえば、シクロペンタジェニル、チ
オフェン−（２−または３−）イル、フラン−（２−ま
たは３−）イル、ピロール−（１−１２−あるいは３）
イル、チアゾール−（２−１４−あるいは５−）イル、
イミダゾール−（１−１２−１４−あるいは５−）イル
、チアジアゾール−２−イルあるいはそれらの部分還元
型もしくは完全還元型化合物などが挙げられ、６員の環
状基としては、たとえば、フェニル、シクロヘキシル、
シクロへキセニル、シクロへキサジェニル、ピリジン−
（２−１３−あるいは４−）イル、ピラン−（２，３−
あるいは４−）イル、ピラチン−２−イル、ピリミジン
−（２−１４−あるいは５−）イル、ピリダチンー（３
−または４−）イルあるいはそれらの部分還元型もしく
は完全還元型化合物、モルホリノ、チオモルホリノ、ピ
ペリジン−１−イルあるいはピペラジン−１イルなどが
挙げられ、特にフェニルおよびチオフェン（２−または
３−）イル、チアゾール−（２−１４−あるいは５−）
イル、などが好ましい。 ［００１３］−Ｂで示される５ないし６員の環状基は置
換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよ
い。該置換基としては、たとえば、炭素数１ないし５の
アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ｉｓ。 プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、炭素数２ない
し５のアルケニル基（例、ビニル、■−メチルビニル、
１−プロペニル、アリール、アレニル）、炭素数２ない
し５のアルキニル基（例、エチニル、１−プロピニル、
プロパルギル）、炭素数３ないし５のシクロアルキル基
（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、ハロゲン（
例、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素）、ニトロ、シアノ、
ヒドロキシ、炭素数１ないし５のアルコキシ基（例、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、ブチロキシ）、フェノ
キシ基、５ないし６員の複素環オキシ基（例、チアゾリ
ルオキシ、ピリジルオキシ、ピリミジニルオキシ）、ア
ミノ基、モノＣ１−６置換アミノ基（例、メチルアミノ
、エチルアミ力、ジＣ１−６置換アミノ基（例、ジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノ）、トリフルオロメチル基、
オキソ基、カルバモイル基、Ｎ−置換力ルバモイル基〔
例、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル
、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル
、

【化５８］ （式中、Ｃ０ＯＲとＣ０ＯＲ’は前記と同義）で示され
る基〕、炭素数１ないし５のアルカノイル基（例、ホル
ミル、アセチル、プロピオニル）、メトキシメチル基、
２−エトキシエチル基、フェニルチオ基、５ないし６員
の複素環チオ基（例、チアゾリルチオ、ピリジルチオ、
ピリミジニルチオ）、炭素数１ないし５のアルキルチオ
基（例、メチルチオ、エチルチオ）、炭素数１ないし５
のアルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、
エチルスルフィニル）、炭素数１ないし５のアルキルス
ルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル
）などが挙げられ、これらの置換基はさらに置換可能な
位置に上述の置換基を１ないし２個有していてもよい。 ［００１４］−Ｂ″−で示される置換基を有していても
よい２価の環状基における環状基としては環中に１ない
し２個のへテロ原子（例、Ｎ、　Ｏ，Ｓ）を含んでいて
もよい５ないし６員の環状基が好ましく、結合手は環中
の隣合わない位置から出ているのが好ましい。 ［００１５］−Ｂ″−で示される該５員環状基の例とし
ては、１，３−または３，５−シクロペンタジェン１．
３−イレン、シクロペンテン−（１，３−１１，４ある
いは３．　５−）イレン、シクロペンタン−１，３イレ
ン、チオフェン−（２，４−１２，５−あるいは３、４
−）イレン、フラン−（２，４−１２，５−あるいは３
．４−）イレン、ピロール−（１，３−１２，４，２，
５−あるいは３，４）イレン、チアゾール（２，４−ま
たは２．　５−）イレン、イミダゾール（１，４−１２
，４−あるいは２．　５−）イレン、チアジアゾール−
２，５−イレンあるいはそれらの部分還元型もしくは完
全還元型化合物等が挙げられ、該６員環状基の例として
は、フェニル−（１，３−または１，４）イレン、シク
ロヘキサン−（１，３−または１，４）イレン、シクロ
ヘキセン−（１，３−１■、４−１１．５−１３，５−
あるいは３．　６−）イレン、１，３シクロへキサジエ
ン−（１，３−１１，４−１１，５，２，４−１２，５
−あるいは２．６−）イレン、■、４−シクロへキサジ
エン−（１，３−１■、４−あるいは１．　５−）イレ
ン、ピリジン−（２，４−１２゜５−１２，６−あるい
は３，５−）イレン、ピラン（２，４−１２，５−１２
，６−１３，５−１３，６あるいは４．　６−）イレン
、ピラチン−（２，５−または２．　６−）イレン、ピ
リミジン−（２，４−または２、　５−）イレン、ピリ
ダチンー３，５−イレンあるいはそれらの部分還元型も
しくは完全還元型化合物等が挙げられ、特にフェニル−
１，４−イレンおよびチオフェン−２，５−イレンなど
が好ましい。 ［００１６］−Ｂ’−で示される置換基を有していても
よい２価の鎖状基としては炭素数２ないし４の低級鎖状
炭化水素残基が好ましく、たとえばエチレン、エテニレ
ン、エチニレン、トリメチレン、プロペニレン、プロビ
ニレン、プロパジエニレン、テトラメチレン、ブテニレ
ン、ブテニレンあるいはブタンジエニレンなどが挙げら
れる。 ［００１７］−Ｂ’−または−Ｂ″で示される２価の環
状基または低級鎖状炭化水素残基は置換可能な位置に１
ないし２個の置換基を有していてもよい。該置換基とし
ては、例えば、炭素数１ないし３のアルキル基（例、メ
チル、エチル、プロピル、１ｓｏ−プロピル基）、炭素
数２または３のアルケニル基（例、ビニル、■−メチル
ビニル、１−プロペニル、アリール、アレニル基）、炭
素数２または３のアルキニル基（エチニル、１−プロピ
ニル、プロパルギル基）、シクロプロピル、ハロゲン（
例、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素）、ヒドロキシ、メト
キシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、トリフルオロ
メチル、オキソ、ホルミル、ヒドロキシメチル、２ヒド
ロキシエチル、メトキシメチル、２−エトキシエチルな
どが挙げられる。 ［００１８］上記式中、Ｑｌ　はシアノ基、カルボキシ
ル基、カルバモイル基、ニトロ基、ヒドロキシル基、あ
るいは低級炭化水素残基、たとえば炭素数１ないし３の
アルキル基（低、メチル、エチル、プロピル、１ｓｏ−
プロピル）、炭素数２または３のアルケニル基（例、ビ
ニル、１−メチルビニル、１−プロペニル、アリール、
アレニル）、炭素数２または３のアルキニル基（エチニ
ル、１−プロピニル、プロパルギル）およびシクロプロ
ピル基などでもよく、アリール基、たとえばフェニル基
およびナフチル基でもよく、５ないし６員の複素環基、
たとえばピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、テニル
、フリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサシリル
、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラニル、ピラチニル
、ピリミジニル、ピリミジニルあるいはそれらの部分還
元型もしくは完全還元型の基、ジオキサニル、ピペリジ
ノ、モルホリノ、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチル
ピペラジニル、ジオキサニルなどでもよい。Ｑｌが低級
炭化水素残基、アリール基および５ないし６員の複素環
基である場合、１ないし２個の置換基を有していてもよ
く、かかる置換基としては、たとえば、炭素数１ないし
３のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、１ｓ
ｏ−プロピル基）、炭素数２または３のアルケニル基（
例、ビニル、１−メチルビニル、１−プロペニル、アリ
ール、アレニル基）、炭素数２または３のアルキニル基
（エチニル、１−プロピニル、プロパルギル基）または
シクロプロピル基などのほか、フッ素、ヒドロキシ、オ
キソ、メトキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ト
リフルオロメチル、ホルミル、ヒドロキシメチル、２−
ヒドロキシエチル、メトキシメチル、２−エトキシエチ
ル等が挙げられる。 ［００１９］Ｑ’　で示されるハロゲン原子としては、
フッ素、塩素、臭素あるいはヨウ素が挙げられる。Ｑｌ
　はアルコキシ基、アルキルチオ基、アルカノイルアミ
ノ基およびアルカノイルオキシ基であってもよく、これ
らの基のアルキル部分としては、Ｑｌが低級炭化水素残
基である場合に例示された基がそのまま挙げられる。Ｑ
ｌ　はアリールオキシ基、アリールチオ基、アロイルア
ミノ基およびアロイルオキシ基であってもよく、これら
の基のアリール部分としてはフェニル基あるいはナフチ
ル基が挙げられる。さらにＱｌ　は複素環が５ないし６
員環である。複素環オキシ基、複素環チオ基、複素環カ
ルボニルアミノ基および複素環カルボニルオキシ基であ
ってもよく、これらの複素環部分としては、Ｑｌが５な
いし６員の複素環基である場合に例示された基がそのま
ま挙げられる。Ｑｌ　はモノ置換アミノ基およびジ置換
アミノ基のような置換アミノ基でもよく、置換基部分と
しては前述のＱｌ　で示される低級炭化水素残基、アリ
ール基および５ないし６員の複素環基がそのまま挙げら
れる。 ［００２０］上記式中、Ｙ、Ｌ、Ｘ’　における【化５
９】 で表される基のＲ１、Ｒ２およびＲ３で示される低級炭
化水素残基としては、たとえば炭素数１ないし３のアル
キル基（例、メチル、エチル、プロピル、１ｓｏ−プロ
ピル）、炭素数２または３のアルケニル基（例、ビニル
、１−メチルビニル、■−プロペニル、アリール、アレ
ニル）、炭素数２または３のアルキニル基（エチニル、
１−プロピニル、プロパルギル）およびシクロプロピル
基などが挙げられ、これらの低級炭化水素残基は１ない
し２個の置換基を有していてもよい。該置換基としては
、−Ｂ’−における置換基として例示されている置換基
がそのまま挙げられる。 ［００２１］上記式中、−ＣＯＯＲ１−ＣＯＯＲ’およ
び−ＣＯＯＲ“で示されるエステル化されていてもよい
カルボキシ基としては、炭素数１ないし５の低級アルキ
ル基、置換基を有していてもよいベンジル基または置換
基を有していてもよいフェニル基などによりエステル化
されたカルボキシ基が挙げられる。該低級アルキル基と
しては、たとえばメチル、エチル、プロピル、ｉｓ。 プロピル、ｎ−ブチル、１ｓｏ−ブチル、５ｅｃ−ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１ｓｏ−ペンチ
ル、５ｅｃ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｔｅｒｔペ
ンチルなどが、該置換基を有していてもよいベンジルと
しては、ベンジル、ニトロベンジル、メトキシベンジル
などが、また該置換基を有していてもよいフェニルとし
ては、フェニル、ニトロフェニル、メトキシフェニルな
どが挙げられる。 ［００２２］上記式中、−Ｚ−で示される置換基を有し
ていてもよい炭素原子あるいは炭素原子と１個のへテロ
原子（窒素原子、酸素原子あるいは硫黄原子）とから構
成される原子数２ないし５個の直鎖状の２価基において
、炭素原子から構成される基としては、たとえばエチレ
ン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンな
どの炭素数２ないし５のアルキレン基、たとえばビニレ
ン、プロペニレン、■−または２−ブテニレン、ブタジ
ェニレン、１−または２−ペンテニレン、■、３−また
は１，４−ペンタメチレンなどの炭素数２ないし５のア
ルケニレン基、たとえばエチニレン、１−または２プロ
ビニレン、１−または２−ブテニレン、１−１２または
３−ペンチニレンなどの炭素数２ないし５のアルキニレ
ン基が挙げられ、炭素原子と１個のへテロ原子（窒素原
子、酸素原子あるいは硫黄原子）とから構成される基と
しては式−ＺＩ　　Ｚ２　　Ｚ３　　　（式中、Ｚｌお
よびＺ３　は同一または異なって結合手または置換基を
有していてもよい２価の低級炭化水素残基を、Ｚ２は一
〇、式−８（０）　ｎ″−〔式中、ｎ″はＯないし２の
整数を示す。〕または式

【６０】 〔式中、Ｒ１は前記と同意義を有する。〕で表される基
が挙げられる。ＺｌおよびＺ３で表される置換基を有し
ていてもよい２価の低級炭化水素残基としては、たとえ
ばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン
などの炭素数１ないし４のアルキレン基、たとえばビニ
レン、プロペニレン、■−または２−ブテニレン、ブタ
ジェニレンなどの炭素数２ないし４のアルケニレン基、
たとえばエチニレン、１−または２−プロビニレン、１
または２−ブテニレンなどの炭素数２ないし４のアルキ
ニレン基が挙げられ、これらの基は置換基を有していて
もよい。該置換基としては、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３にお
ける置換基として例示されている置換基がそのまま挙げ
られる。 ［００２３］上記式中、して示される脱離基としては、
ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）
あるいはヒドロキシ基から容易に誘導され得る脱離可能
な基（例、メタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホ
ニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリ
フルオロメタンスルホニル基）などが挙げられる。 ［００２４］上記式中、ＡＩ　’で示されるＡ１環を形
成し得る２価の鎖状基としては、炭素原子あるいは炭素
原子と１ないし２個のへテロ原子（窒素原子、酸素原子
あるいは硫黄原子）とから構成される原子数１ないし３
の基が挙げられ、たとえば炭素数１ないし３の低級鎖状
炭化水素残基（例、メチレン、エチレン、トリメチレン
、ビニレン、プロビニレン、エチニレン、１−または２
プロビニレン）、−〇−基、−８（０）　ｎ″−〔式中
、ｎ″は前記と同意義を有する。〕基、

【化６１】 〔式中、Ｒ１は前記と同意義を有する。 〇−１−３　（０）ｎ″−〔式中、ｎ″を有する。〕あ
るいは

【化６２】 〕基、それぞれ は前記と同意義 〔式中、Ｒ１は前記と同意義を有する。〕基を含有する
メチレン、エチレン、ビニレンあるいはエチニレン基、
アゾメチレン基、ヒドラゾメチレン基、Ｎ−Ｃ１−５置
換ヒドラゾメチレン基などが挙げられ、これらの基は１
ないし２個の置換基を有していてもよい。該置換基とし
ては、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３における置換基として例示
されている置換基がそのまま挙げられる。 ［００２５］上記式中、Ｌ′で示されるカルボニル基に
おける等価体としては、ジメチルアセタール、ジエチル
アセタール、ジベンジルアセタール、ジメチルケタール
、ジエチルケタール、ジベンジルケタールおよびこれら
のジチオアセタールならびにジチオケタール、１，３ジ
オキソラン、１，３−ジオキサンあるいは１，３ジチア
ンジ型の等価体が挙げられる。 ［００２６］上記式中、Ｑ２′、Ｑ３′、ＱおよびＱ′
におけるＲ”およびＲ１″で表される低級炭化水素残基
としては、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３で例示されている低級
炭化水素残基がそのまま挙げられる。 ［００２７１次に、本発明化合物（Ｉ）またはその塩の
製造法について説明する。 請求項（３）の製造法： ［００２８１本発明化合物（Ｉ）は、たとえば次に示す
反応工程により製造し得る。

【化６３】 ［００２９］上記式中、Ａ１環、Ａ２環、　Ｂ、　Ｑｌ
、Ｑ２、Ｑ３、ＹおよびＺは前記と同意義を有する。上
記反応工程でＤとＥとの間に共有結合を形成せしめ、も
って、Ｚで表されるそれぞれ置換基を有していてもよい
炭素原子あるいは炭素原子と１個のへテロ原子とから構
成される原子数２ないし５個の直鎖状の２価基を製造す
ることが出来る。化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）と
の間に共有結合を形成させる合成法として、−Ｚ−が置
換基を有し：ていてもよい炭素原子のみから構成される
基に関しては、例えばＤが

【化６４】 でＥが

【化６５】 あるいは

【化６６】 の場合、またはその逆の組み合わせでＤ＝Ｅ’でＥ＝Ｄ
′の場合、化合物（ＩＩ）と（ＩＩＩ）との間でいわゆ
る炭素−炭素結合生成反応に付し、ついで得られた生成
物を必要とあれば還元反応に供することにより化合物（
Ｉ）を製造することが出来る。 ［００３０１上記式中、ａ、　ｂ、　ｍ、　ｎ　（＝ａ
＋ｂ）およびｍ＋ｎは０〜３の範囲内の整数を表し、Ｇ
はフェニル、ブチルまたはシクロヘキシルを、Ｍはエチ
ルまたはフェニルを示す。Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記
と同意義を有し、互いにｍおよびｎ個の繰り返しにおい
て異なっていてもよい。

【００３１】ＺがＺ＝−Ｚｌ　−Ｚ２−Ｚ”　−（式中
、Ｚｌ、Ｚ２およびＺ３は前記と同義）で構成される基
に関しては、例えば、Ｄが

【化６７】 でＥが

【化６８】 の場合、またはその逆の組み合わせでＤ＝ＥＩでＥ＝Ｄ
１の場合、いわゆるアルキル化型反応が用いられ、例え
ば、Ｄが

【化６９】 でＥが

【化７０】 の場合、またはその逆の組み合わせでＤ＝Ｅ２でＥ＝Ｄ
２の場合、いわゆるアミン交換型反応（グラミン分解型
反応）が有利に用いられ、例えば、Ｄが

【化７１】 でＥが

【化７２】 の場合、またはその逆の組み合わせでＤ＝Ｅ３でＥ＝Ｄ
３の場合、シッフ塩基を形成させ必要とあれば還元する
か、あるいは還元的アルキル化反応に直接付す方法が用
いられる。 ［００３２］上記式中、ｍ、　ｎ、　ｍ＋ｎ、　Ｌ、　
Ｒ’　、Ｒ２、Ｒ３、Ｚｌ、Ｚ２およびＺ３は前記と同
意義、Ｒ４はＲ１と同意義を有し、Ｒ６およびＲ７は同
一または異なって水素原子あるいは炭化水素残基を示す
。Ｒ６およびＲ７で示される炭化水素残基としては置換
基を有していてもよく、またＲ６　とＲ７とが隣接する
窒素原子とともに環状アミノ基を形成してもよい。Ｒ６
およびＲ７で示される炭化水素残基としては、炭素数１
ないし１８のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチ
ル、ｔｅｒｔブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシ
ル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシ
ル、ウンデシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシ
ル、オクタデシル、１，２−ジメチルプロピル、１−エ
チルプロピル、１．　２．　２−トリメチルプロピル、
１−プロピルブチル、２−エチルヘキシル基）、炭素数
１ないし１２のアルケニル基（例、ビニル、アリル、■
−メチルビニル、２−メチルビニル、■−オクテニル、
１−デセニル基）、炭素数３ないし１２のシクロアルキ
ル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチ
ル、アンダマンチル基）、炭素数３ないし８のシクロア
ルケニル基（例、シクロペンテニル、シクロへキセニル
、シクロへブテニル、シクロオクテニル、シクロペンタ
ジェニル、シクロへキサジェニル、シクロへブタジェニ
ル、シクロオクタジェニル基）、炭素数７ないし１３の
アラルキル基（例、ベンジル、α−メチルベンジル、フ
ェネチル、ジフェニルメチル基）、および炭素数６ない
し１０のアリール基（例、フェニル、α−ナフチル、β
−ナフチル基）が挙げられる。Ｒ６とＲ７とが隣接する
窒素原子とともに形成した環状アミノ基としては、４な
いし１０員環が好ましく、例えば、アゼチジニル、ピロ
リジニル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラ
ゾリル、イミダゾリニル、ピペリジノ、モルホリノ、ジ
ヒドロピリジル、テトヒドロピリジル、Ｎ−メチルピペ
ラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル、アザシクロヘプチ
ル、アザシクロオクチル、イソインドリル、インドリル
、インドリニル、２−イソインドリニル、アザシクロノ
ニル、アザシクロデシル基などが挙げられる。これらの
Ｒ６およびＲ７で示される炭化水素残基、あるいはＲ６
とＲ７とが隣接する窒素原子とともに形成した環は、１
ないし２個の置換基を有していてもよい。かかる置換基
としては、炭素数１ないし４のアルキル基（例、メチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｓｅｃブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基）、炭素数１な
いし４程度のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、１ｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、１ｓ
ｏ−ブトキシ、５ｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ
基）、炭素数１ないし４程度のアルカノイル基（例、ホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、１ｓ
ｏ−ブチリル基）、炭素数１ないし４程度のアルカノイ
ルオキシ基（例、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、プ
ロピオニルオキシ、ｎ−ブチリルオキシ、１ｓｏ−ブチ
リルオキシ基）、カルボキシ基、炭素数２ないし４程度
のアルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、１ｓ
ｏ−プロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル
、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、沃素
）、水酸基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル
基、アミノ基、モノ置換アミノ基（例、メチルアミノ、
エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、
ブチルアミノ基）、ジ置換アミノ基（例、ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピ
ルアミノ、ジブチルアミノ基）、アルカノイルアミド基
（例、ホルムアミド、アセタミド、トリフルオロアセタ
ミド、プロピオニルアミド、ブチリルアミド、イソブチ
リルアミド基）、カルバモイル基、Ｎ−置換力ルバモイ
ル基（例、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバ
モイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピル
カルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル基）、Ｎ、Ｎ−
ジ置換カルバモイル基（例、Ｎ、　Ｎ−ジメチルカルバ
モイル、Ｎ、　Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ、　Ｎ−
ジプロピルカルバモイル、Ｎ、　Ｎ−ジブチルカルバモ
イル、１アチリジニルカルポニル、１−アゼチジニルカ
ルボニル、■−ピロリジニルカルボニル、■−ピペリジ
ニルカルボニル、Ｎ−メチルピペラジニルカルボニル、
モルホリノカルボニル基）、カルバモイルアミノ基、Ｎ
−置換力ルバモイルアミノ基（例、Ｎ−メチルカルバモ
イルアミノ、Ｎ−エチルカルバモイルアミノ、Ｎ−プロ
ピルカルバモイルアミノ、Ｎ−イソプロピルカルバモイ
ルアミノ、Ｎ−ブチルカルバモイルアミノ基）、Ｎ、Ｎ
−ジ置換カルバモイルアミノ基（例、Ｎ、　Ｎ−ジメチ
ルカルバモイルアミノ、Ｎ、　Ｎ−ジエチルカルバモイ
ルアミノ、Ｎ、　Ｎ−ジプロピルカルバモイルアミノ、
Ｎ、　Ｎ−ジブチルカルバモイルアミノ、１−アゼチジ
ニルカルボニルアミノ、■−アゼチジニルカルボニルア
ミノ、■−ピロリジニルカルボニルアミノ、１−ピペリ
ジニルカルボニルアミノ、Ｎ−メチルピペラジニルカル
ボニルアミノ、モルホリノカルボニルアミノ基）、メル
カプト基、スルホ基、スルフィノ基、ホスホノ基、スル
ファモイル基、Ｎ−置換スルファモイル基（例、Ｎ−メ
チルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−
プロピルスルファモイル、Ｎ−イソプロピルスルファモ
イル、Ｎ−ブチルスルファモイル基）、Ｎ、Ｎ−ジ置換
スルファモイル基（例、Ｎ、　Ｎ−ジメチルスルファモ
イル、Ｎ、　Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ、　Ｎ−
ジプロピルスルファモイル、Ｎ、　Ｎ−ジブチルスルフ
ァモイル、１−ピロリジニルスルホニル、１−ピペリジ
ニルスルホニル、Ｎ−メチル−１−ピペラジニルスルホ
ニル、モルホリノスルホニル基）、炭素数１ないし４程
度のアルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ、プ
ロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、５ｅ
ｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基）、炭素数１
ないし４程度のアルキルスルフィニル基（例、メチルス
ルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニ
ル、ブチルスルフィニル基）、炭素数１ないし４程度の
アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチル
スルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル基
）などが挙げられる。 ［００３３１以下、第１工程について詳細に説明する。 炭素−炭素結合生成による縮合反応は公知の反応（例、
アルドール反応、レフオルマドスキー反応、ウィテッヒ
反応）が用いられ、還元反応は、通常、接触還元反応が
有利に用いられる。縮合反応として、アルドール反応を
使用する場合、用いる塩基触媒としては、例えば、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸
化バリウムなどの金属水酸化物、ナトリウムメトキシド
、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシ
などの金属アルコキシド、ナトリウムアミド、リチウム
シイソプロピルアミドなどの金属アミド、水素化ナトリ
ウム、水素化カリウムなどの金属水素化物、フェニルリ
チウム、ブチルリチウムなどの有機金属化合物、トリエ
チルアミン、ピリジン、α−１β−またはτ−ピコリン
、２，６−ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン、４
−（１−ピロリジニル）ピリジン、ジメチルアニリン、
ジエチルアニリンなどのアミン類が挙げられ、酸触媒と
しては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸な
どとの鉱酸、シラ酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸
、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、カンファースルホン酸などとの有機酸が
挙げられる。また、公知の方法［：Ｅ　ｉ　−Ｉ　ｃ　
ｈ　ｉＮｅｇｉｓｈｉ、Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ
ｓ　　ｉｎ　　Ｏｒｇａｎｉｃ　　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ
　　ｖｏｌ。 １、Ｊｏｈｎ　　Ｗｉｌｅｙ　　＆　　５ｏｎｓ、Ｎｅ
ｗ　　Ｙｏｒｋ、Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ、Ｂｒ１ｓｂａ
ｎｅ、Ｔｒｏｎｔｏ　　（１９８０））に従って、ケト
ン体からシリルエノールエーテル体に導き、ルイス酸〔
例、無水塩化亜鉛、無水塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ２
）、無水塩化第二鉄、四塩化チタン（ＴｉＣＬ）、四塩
化錫（ＳｎＣ１４）、五塩化アンチモン、塩化コバルト
、塩化第二銅、三フッ化ホウ素エーテラート等〕の存在
下、アルデニドまたはその等価体との縮合反応に付すか
、或は、ケトン体をアミン類（例、トリエチルアミン、
ピリジン、α−１β−またはτ−ピコリン、２，６−ル
チジン、４ジメチルアミノピリジン、４−（１−ピロリ
ジニル）ピリジン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリ
ン）の存在下、金属トリフラート（例、ジアルキルホウ
素トリフラート、スズ（■■）トリフラート等）で処理
しエノラートに変換した後、アルデヒドまたはその等価
体との縮合反応に付す事によっても実施し得る。縮合反
応は、適宜な溶媒中、−１００℃からその溶媒の沸点、
好ましくは７８−１００℃の範囲で、１分間−３日間反
応する事により行われる。反応溶媒としては、例えば、
水、液体アンモニア、アルコール類（例、メタノール、
エタノール、プロパツール、１ｓｏ−プロパツール、ブ
チルアルコール、５ｅｃ−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ
−ブチルアルコール、エチレングリコール、メトキシエ
タノール、エトキシエタノール）、エーテル類（例、ジ
メチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、モノグリム、ジグリム）、ハロゲン化
炭化水素（例、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化
炭素）、脂肪族炭化水素（例、ペンタン、ヘキサン、ヘ
プタン）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、
キシレン）、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、ヘキサメチルホスホルアミド、スルホランまたは
それらの適宜の混合溶媒が使用される。縮合反応として
、ウィテッヒ反応を使用する場合、用いる試薬としては
、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
リチウム、水酸化バリウムなどの金属水酸化物、ナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅ
ｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド、ナトリウム
アミド、リチウムジイソプロピルアミドなどの金属アミ
ド、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属水素
化物、フェニルリチウム、ブチルリチウムなどの有機金
属化合物、トリエチルアミン、ピリジン、α−１β−ま
たはτ−ピコリン、２，６−ルチジン、４−ジメチルア
ミノピリジン、４−（１−ピロリジニル）ピリジン、ジ
メチルアニリン、ジエチルアニリノなどのアミン類が挙
げられる。反応は、適宜な溶媒中、−２０℃からその溶
媒の沸点、好ましくは０−１５０℃の範囲で、１分間１
０日間反応する事により行われる。反応溶媒としては、
例えば、液体アンモニア、アルコール類（例、メタノー
ル、エタノール、プロパツール、１ｓｏ−プロパツール
、ブチルアルコール、５ｅｃ−ブチルアルコール、ｔｅ
ｒｔ−ブチルアルコール、エチレングリコール、メトキ
シエタノール、エトキシエタノール）、エーテル類（例
、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、モノグリム、ジグリム）、脂肪族
炭化水素（例、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン）、芳香
族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレン）、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメ
チルホスホルアミド、スルホランまたはそれらの適宜の
混合溶媒が使用される。さらに、レフオルマドスキー反
応を用いて縮合する事も出来る。レフオルマドスキー反
応の反応条件は、用いる試薬としては、例えば、亜鉛、
マグネシウム、アルミニウム、スズなどが挙げられ、反
応自体は、適宜な溶媒中、−２０℃からその溶媒の沸点
、好ましくは０−１５０℃の範囲で、３０分間−３日間
反応する事により行われる。反応溶媒としては、例えば
、エーテル類（例、ジメチルエーテル、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグリム、ジ
グリム）、脂肪族炭化水素（例、ペンタン、ヘキサン、
ヘプタン）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン
、キシレン）またはそれらの適宜の混合溶媒が使用され
る。 ［００３４］接接触光反応（Ａ法）としては、適宜な溶
媒を用いて約−４０℃からその反応溶媒の沸点、より好
ましくは約０−５０℃の範囲の反応温度で実施される。 使用される溶媒としては、水、アルコール類（例、メタ
ノール、エタノール、プロパツール、１ｓｏ−プロパツ
ール、ブチルアルコール、それらの適宜の混合溶媒が使
用される。さらに、レフオルマドスキー反応を用いて縮
合する事も出来る。レフオルマドスキー反応の反応条件
は、用いる試薬としては、例えば、亜鉛、マグネシウム
、アルミニウム、スズなどが挙げられ、反応自体は、適
宜な溶媒中、−２０℃からその溶媒の沸点、好ましくは
０−１５０℃の範囲で、３０分間−３日間反応する事に
より行われる。反応溶媒としては、例えば、エーテル類
（例、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、モノグリム、ジグリム）、脂
肪族炭化水素（例、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン）、
芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレン）
またはそれらの適宜の混合溶媒が使用される。 ［００３５］接接触光反応（Ａ法）としては、適宜な溶
媒を用いて約−４０℃からその反応溶媒の沸点、より好
ましくは約０−５０℃の範囲の反応温度で実施される。 使用される溶媒としては、水、アルコール類（例、メタ
ノール、エタノール、プロパツール、１ｓｏ−プロパツ
ール、ブチルアルコール、５ｅｃ−ブチルアルコール、
ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、エチレングリコール、メ
トキシエタノール、エトキシエタノール）、酢酸エステ
ル類（例、酢酸メチル、酢酸エチル）、エーテル類（例
、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、モノグリム、ジグリム）、芳香族
炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレン）、ピリ
ジン、ジメチルホルムアミド、並びにそれらの適宜の混
合溶媒が挙げられる。該接触還元の触媒としては、例え
ば、パラジウム、白金、ロジウム、ラネーニッケルなど
が用いられる。この際、微量の酢酸、トリフルオロ酢酸
、塩酸、硫酸などを添加すると反応を有利に進行させ得
ることがある。 ［００３６］アルキル化型反応あるいはアミン交換型反
応は化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とをそれ自体又
は適当な反応溶媒を用いて約−１０℃からその反応溶媒
の沸点、好ましくは約１０−８０℃の範囲の温度で約１
０分間から４８時間程度反応させることにより行われる
。化合物（ＩＩＩ）の使用比率は、化合物（ＩＩ）１モ
ルに対し約１−５０モル、さらに好ましくは約１−１０
モルである。反応溶媒としては、例えば、水、アルコー
ル類（例、メタノール、エタノール、プロパツール、１
ｓｏ−プロパツール、ブチルアルコール、５ｅｃ−ブチ
ルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、エチレン
グリコール、メトキシエタノール、エトキシエタノール
）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、モノグリム、ジグリム）、ハロゲ
ン化炭化水素（例、ジクロロメタン、クロロホルム、四
塩化炭素）、ニトリル類（例、アセトニトリル）、脂肪
族炭化水素（例、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オク
タン）、環状脂肪族炭化水素（例、シクロペンタン、シ
クロヘキサン）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トル
エン、キシレン）、ニトロメタン、ピリジン、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホ
スホルアミド、スルホランまたはそれらの適宜の混合溶
媒が使用される。また、必要ならば、塩基の存在下に反
応を実施した方が良い場合がある。使用される塩基とし
ては、たとえば、ウィテッヒ反応で使用される塩基など
が挙げられる。さらに、化合物（ＩＩ）あるいは化合物
（ＩＩＩ）に対して０．０１〜０．２当量、好ましくは
０．０２〜０．０５当量程度の相聞移動触媒（例、セチ
ルトリメチルアンモニウムクロライドなど）を用いると
反応を有利に進行させることも出来る。アミン交換型反
応の場合には、化合物（ＩＩ）を四級塩、例えば臭化メ
チル、ヨウ化メチル、メタンスルホン酸メチル、ベンゼ
ンスルホン酸メチル、ｐトルエンスルホン酸メチルなど
の塩にすると更に緩和な条件で反応を進行させ得る場合
がある。 （００３７］シツフ塩基を形成させる反応は、化合物（
ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とをモル比（ＩＩ）／（ＩＩ
Ｉ）　＝　１０〜０゜１程度で、それ自体又は適当な反
応溶媒を用いて一１０℃からその反応溶媒の沸点、好ま
しくは０−５０℃の範囲の温度で約１０分間から４８時
間程度反応させることにより行われる。なお、本反応に
おいては、化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のアルデヒ
ドあるいはケトン部分がアセタールあるいはケクールの
形で保護された化合物を使用してもよい。反応溶媒とし
ては非水系の溶媒が好ましく、例えば、アルコール類（
例、メタノール、エタノール、プロパツール、１ｓｏ−
プロパツール、ブチルアルコール、５ｅｃ−ブチルアル
コール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、エチレングリコ
ール、メトキシエタノール、エトキシエタノール）、エ
ーテル類（例、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグリム、ジグリ
ム）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチル）、ハ
ロゲン化炭化水素（例、ジクロロメタン、クロロホルム
、四塩化炭素）、ニトリル類（例、アセトニトリル）、
脂肪族炭化水素（例、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、
オクタン）、環状脂肪族炭化水素（例、シクロペンタン
、シクロヘキサン）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、
トルエン、キシレン）、アセトン、ニトロメタン、ピリ
ジン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
ヘキサメチルホスホルアミド、スルホランまたはそれら
の適宜の混合溶媒が使用される。脱水剤として、例えば
、モレキュラーシーブス、塩化カルシウム、硫酸マグネ
シウム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウムなどを添加し
たり、あるいは、反応液のｐＨを、適宜、酸（例、塩酸
、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸）、
塩基（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
リチウム、水酸化バリウムなどの金属水酸化物、ナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅ
ｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭
酸バリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、ト
リメチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールア
ミン、ピリジン）または緩衝液（例、リン酸緩衝液、ホ
ウ酸緩衝液、酢酸緩衝液）で調整することにより反応速
度ならびに収率を向上させることが出来る。 ［００３８］シツフ塩基の還元反応ならびに還元アルキ
ル化反応は、適宜な溶媒を用いて約−４０℃からその溶
媒の沸点、より好ましくは約０〜５０℃の範囲の反応温
度でハイドライド還元または接触還元により行われる。 使用される溶媒としては、前述のアルキル化型反応ある
いはアミン交換型反応で用いられる反応溶媒の他に酢酸
エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチル）なども用い
られる。接触還元反応は前述のＡ法がそのまま適用され
る。ハイドライド還元の試薬としては、例えば、リチウ
ムアルミニウムハイドライド、ナトリウムボロハイドラ
イド、リチウムボロハイドライド、リチウムシアノボロ
ハイドライドなどが挙げられ、使用される還元試薬の景
は、被還元体に対して、当モル−１００倍モル程度、通
常２−２０倍モルが用いられる。 ［００３９］また、Ａ１環あるいはＡ２環がＮ−置換ピ
ロール、フラン、チオフェン、チオフェン−１−オキシ
ドあるいはチオフェン−１，１−ジオキシドで−Ｚ２が
−ＮＨ−の場合、その−ＨＮ−基がＡ１環あるいはＡ２
環と縮合閉環し四環性化合物を形成することがある。 この場合、酸あるいは塩基で処理することにより容易に
目的とする二環性化合物へと変換することが出来る。

【００４０】また、本誌で得られる本発明化合物（Ｉ）
は、必要とあればＡ法に基づく接触還元反応に付してＡ
１環あるいはＡ２環を部分還元し、本発明化合物に含ま
れる化合物（■′）へと変換することも出来る。 請求項（４）の製造法： ［００４１］本発明化合物（Ｉ）は、たとえば次に示す
反応工程により製造することも出来る。

【化７３】 ［００４２］上記式中、ＡＩ　、Ａ２、−Ｂ’−１Ｑ１
、Ｑ２　、Ｑ３　、Ｙ、　Ｚ、　ＲおよびＲ′は前記と
同意義を有する。上記反応工程（第２工程）により、本
発明化合物（Ｉ）またはその塩は、式（Ｖ）で表される
グルタミン酸誘導体を式（ＩＶ）で表されるカルボン酸
またはそのカルボキシ基における反応性誘導体でアシル
化することにより得られる。上記アシル化の手段として
は、たとえば化合物（Ｖ）をカルボジイミド類、ジフェ
ニルりん酸アジドあるいはシアノりん酸ジエチルの存在
下、化合物（■■）またはその反応性誘導体でアシル化
する方法が挙げられる。化合物（Ｖ）の使用量は、化合
物（ＩＶ）またはその反応性誘導体に対して一般に約１
−２０モル当量であり、好ましくは１−５モル当量であ
る。カルボジイミド類は、化合物（■■）に対して、一
般に約１−２５モル当量、好ましくは約１−５モル当量
使用すればよい。該カルボジイミド類としては、ジシク
ロへキシルカルボジイミドが実用上好ましく、その他の
カルボジイミド類、たとえばジフェニルカルボジイミド
、ジー０−トリルカルボジイミド、ジー１）−）リルカ
ルポジイミド、ジーｔｅｒｔブチルカルボジイミド、■
−シクロへキシル−３（２−モルホリノエチル）カルボ
ジイミド、■−シクロへキシル−３−（４−ジエチルア
ミノシクロヘキシル）カルボジイミド、１−エチル−３
−（２−ジエチルアミノプロピル）カルボジイミドおよ
び１−エチル−３（３−ジエチルアミノプロピル）カル
ボジイミドなどを用いてもよい。本アシル化反応は、適
宜の溶媒の存在下に実施するのが好ましく、該溶媒とし
ては、たとえば、水、アルコール類（例、メタノール、
エタノール）、エーテル類（例、ジメチルエーテル、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モ
ノグリム、ジグリム）、ニトリル類（例、アセトニトリ
ル）、エステル類（例、酢酸エチル）、ハロゲン化炭化
水素（例、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素
）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン）、アセトン、ニトロメタン、ピリジン、ジメチルス
ルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホス
ホルアミド、スルホランまたはそれらの適宜の混合溶媒
などが使用される。本反応は、通常、ｐＨ約２ないし１
４、好ましくはｐＨ約６ないし９の範囲で、約−１０℃
からその反応溶媒の沸点程度（約１００℃まで）、好ま
しくは約０ないし５０℃の範囲の反応温度で、約１ない
し１００時間反応させて実施し得る。反応液のｐＨは適
宜、たとえば酸（例、塩酸、硫酸、燐酸、硝酸、酢酸）
、塩基（例、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラ
ート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリ
ウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
、炭酸バリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム
、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノー
ルアミン、ピリジン）或は緩衝液（例、リン酸緩衝液、
ホウ酸緩衝液、酢酸緩衝液）などで必要に応じて調整す
る。なお、反応は、アシル化を促進しうる触媒を用いる
ことによりさらに有利に進行させる事が出来る。このよ
うな触媒としては、たとえば塩基触媒、酸触媒が挙げら
れる。かかる塩基触媒としては、たとえば三級アミン（
例、トリエチルアミンの如き脂肪族三級アミン；ピリジ
ン、α−１β−またはτ−ピコリン、２，６−ルチジン
、４−ジメチルアミノピリジン、４−（１−ピロリジニ
ル）ピリジン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリンの
如き芳香族三級アミン）などが挙げられ、酸触媒として
は、たとえばルイス酸〔例、無水塩化亜鉛、無水塩化ア
ルミニウム（Ａ　Ｉ　Ｃ１３）　、無水塩化第二鉄、四
塩化チタン（Ｔ　１Ｃ１４）、四塩化銀（ＳｎＣ１４）
、五塩化アンチモン、塩化コバルト、塩化第二銅、三フ
ッ化ホウ素エーテラート等〕などが挙げられる。上記触
媒の中でも、４ジメチルアミノピリジンまたは４−（１
−ピロリジニル）ピリジンなどが好ましい場合が多い。 触媒の使用量は、アシル化を促進し得る触媒量程度がよ
く、通常化合物（ＩＶ）に対して約０．０１−１００モ
ル当量好ましくは約０．１−１モル当量である。カルボ
ン酸（ＩＶ）のカルボキシ基における反応性誘導体とし
ては、たとえば、カルボン酸（ＩＶ）の酸ハライド（例
、フルオライド、クロライド、ブロマイド、アイオダイ
ド）、酸無水物（例、無水ヨード酢酸、無水イソ酪酸）
、低級モノアルキル炭酸エステル（例、モノメチル炭酸
エステル、モノエチル炭酸エステル、モノプロピル炭酸
エステル、モノ１ｓｏ−プロピル炭酸エステル、モノブ
チル炭酸エステル、モノ１ｓｏ−ブチル炭酸エステル、
モノ５ｅｃ−ブチル炭酸エステル、モノｔｅｒｔ−ブチ
ル炭酸エステル）との混酸無水物、活性エステル（例、
シアノメチルエステル、エトキシカルボニルメチルエス
テル、メトキシメチルエステル、フェニルエステル、Ｏ
−ニトロフェニルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステ
ル、ｐ−カルボメトキシフェニルエステル、ｐ−シアノ
フェニルエステル、フェニルチオエステル）、酸アチド
、リン酸ジエステル（例、ジメチルホスフェート、ジエ
チルホスフェート、ジベンジルホスフェート、ジフェニ
ルホスフェート）との混酸無水物、亜リン酸ジエステル
（例、ジメチルホスファイト、ジエチルホスファイト、
ジベンジルホスファイト、ジフェニルホスファイト）と
の混酸無水物なども挙げられる。この反応性誘導体を用
いたアシル化手段において、溶媒、触媒、及び反応温度
などは、前記カルボジイミド類の存在下に行うアシル化
の場合と同様である。 ［００４３］なお、化合物（Ｉ）またはその塩のうち、
Ｃ０ＯＲおよび−ＣＯＯＲ’がカルボキシル基である化
合物（Ｉ−１）またはその塩を製造する場合、化合物（
Ｖ）のうち−ＣＯＯＲおよび−ＣＯＯＲ’がエステル化
されたカルボキシル基である化合物を化合物（ＩＶ）ま
たはそのカルボキシル基における反応性誘導体と反応さ
せた後、自体公知の分解反応あるいは接触還元反応に付
して脱エステルするのが好ましい。該分解反応としては
、たとえば、塩基性条件下における加水分解反応（Ｂ法
）、酸性条件下における加水分解反応（Ｃ−１法）、酸
性非水条件下における分解反応（Ｃ−２法）などが挙げ
られる。Ｂ法において用いられる塩基としては、たとえ
ば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナ
トリウムブトキシド、カリウムブトキシドなどの金属ア
ルコキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化リチウム、水酸化バリウムなどの金属水酸化物、アン
モニア、トリエチルアミン、ピリジンなどのアミン類が
挙げられ、Ｃ−１法において用いられる酸としては、た
とえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの
鉱酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、メタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸
、カルファースルホン酸などの有機酸が挙げられ、Ｂ２
法において用いられる触媒としては、たとえば、塩化水
素、臭化水素、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱
酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、メタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、
カンファースルホン酸などの有機酸、無水塩化亜鉛、無
水塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ２）、無水塩化第二鉄、
四塩化チタン（ＴｉＣ１４）、四塩化銀（Ｓ　ｎ　Ｃ１
４）、五塩化アンチモン、塩化コバルト、塩化第二銅、
三フッ化ホウ素エーテラートなどのルイス酸が挙げられ
る。分解反応は、いずれの場合も、適宜な溶媒中Ｏ℃か
らその溶媒の沸点、好ましくは１０−８０℃の範囲で、
３０分間−２日間反応する事により行われる。反応溶媒
としては、Ｂ法およびＣ−１法の場合、たとえば、水、
メタノール、エタノール、プロパツール、ブタノール、
エチレングリコール、メトキシエタノール、エトキシエ
タノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグリ
ム、ジグリム、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、スルホランまたはそれらの適宜な混
合物が使用され、Ｃ−２法の場合には、たとえば、酢酸
エチル、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、モノグリム、ジグリム、ジ
クロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、アセトニト
リル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ニトロメタン、
ピリジンまたはそれらの適宜の混合溶媒が使用される。 該接触還元反応としては、第１工程で詳述されているＡ
法がそのまま適用され得る。いずれの反応によって化合
物（Ｉ−１）へ誘導するかは−ＣＯＯＲおよびＣ０ＯＲ
’の性質によっても異なるが、通常、−ＣＯＯＲおよび
−ＣＯＯＲ’がメチル、エチル、プロピル、ブチル、５
ｅｃ−ブチル、フェニルあるいは置換フェニル基により
エステル化されたカルボキシ基のときはＢ法またはＣ−
１法、−ＣＯＯＲおよび−ＣＯＯＲ’がｉｓ。 プロピルあるいはｔｅｒｔ−ブチル基によりエステル化
されたカルボキシ基のときはＣ−２法、また、ベンジル
基あるいは置換ベンジル基によりエステル化されたカル
ボキシ基のときはＣ−１法またはＡ法が有利に適用され
る。なお、−ＣＯＯＲおよび−ＣＯＯＲ’が異なる場合
、上記Ａ法、Ｂ法、Ｃ−１法およびＣ−２法を適宜組み
合わせればよい。 請求項（５）の製造法： ［００４４］本発明化合物（Ｉ）は、たとえば次に示す
反応工程により製造することも出来る。

【化７４】 ［００４５］上記式中、ＡＩ、ＡＩ　　、Ａ２、−Ｂ。 Ｌ′、Ｑｌ、Ｑ２、Ｑ３、Ｘ１′、ＹおよびＺは前記と
同意義を有する。上記反応工程（第３工程）は、Ｘ１′
とＡ”あるいはＸ１′とＬ′との間に共有結合を生成さ
せ、もってＡＩ環を形成し本発明化合物（Ｉ）またはそ
の塩を製造する方法である。化合物（■■）において共
有結合を形成する方法としては、Ｌ′が脱離基りの場合
にはアルキル化型反応あるいはアミン交換型反応が、ま
たＬ′が式

【７５】 〔式中、Ｒ１は前記と同意義を有する。〕の場合にはシ
ッフ塩基形成反応、シッフ塩基還元反応あるいは還元ア
ルキル化反応などが有利に用いられる。これらのアルキ
ル化型反応、アミン交換型反応、シッフ塩基形成反応、
シッフ塩基還元反応あるいは還元アルキル化反応におけ
る反応試薬、反応溶媒および反応条件などは第１工程で
詳述されている条件がそのまま準用される。 請求項（６）の製造法： ［００４６１本発明化合物（Ｉ）は、たとえば次に示す
反応工程により製造することも出来る。

【化７６】 ［００４７］上記式中、ＡＩ、Ａ２　−Ｂ、Ｑ、Ｑ’、
Ｑｌ、Ｑ２、Ｑ２′、Ｑ３、Ｑ３′、ＹおよびＺは前記
と同意義を有する。上記反応工程（第４工程）は、化合
物（ｎＩ）と化合物（ＶＩＩＩ）とを環化反応に付し、
本発明化合物（Ｉ）またはその塩を製造する方法である
。化合物（ｎＩＩ）が塩を形成し得る場合はそれらの塩
を用いてもよい。化合物（ＶＩＩＩ）の酸の塩としては
、たとえば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、
硝酸、リン酸、ホウ酸などとの鉱酸塩、シラ酸、酒石酸
、乳酸、クエン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸などとの
有機酸塩などが挙げられ、化合物（ＶＩＩＩ）の塩基の
塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム
、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛、ア
ンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアン
モニウム、トリエタノールアンモラム、ピリジニウム、
置換ピリジニウムなどとの塩が挙げられる。 ［００４８］環化反応の際において使用される化合物（
ＶＩＩＩ）の量は、通常、化合物（■ＩＩ）に対して約
１−２０モル等量、より好ましくは約１−５モル等量で
ある。また、塩基性条件下で行うと環化反応を有利に進
行させることも出来る。この場合に用いられる塩基とし
ては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエト
キシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アル
コキシドが挙げられる。反応溶媒としては、例えば、メ
タノール、エタノール、プロパツール、ｔｅｒｔ−ブチ
ルアルコール、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホ
スホルアミドなどがあり、反応温度は０−１５０℃、好
ましくは２０−１００℃、反応時間は１−４８時間であ
る。反応溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタ
ノール、プロパツール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、
ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミドま
たはそれらの適宜の混合溶媒などが使用される。 ［００４９］−Ｂおよび−Ｂの定義に含まれる一Ｂ′が
シクロアルケニル基、シクロアルケニレン基、フェニル
基あるいはフェニレン基の場合、第１工程ないし第４工
程のうち適宜な工程においてこれらの基を接触還元反応
に付し、対応するシクロアルキル基あるいはシクロアル
キレン基に変換してもよい。該接触還元反応としては、
前述のＡ法がそのまま有利に適用される。 ［００５０］Ｑ’　がヒドロキシル基、アルコキシ基、
アリールオキシ基、５ないし６員の複素環オキシ基、メ
ルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ基、５ない
し６員の複素環チオ基、置換アミノ基、アルカノイルア
ミノ基、アロイルアミノ基あるいは５ないし６員の複素
環カルボニルアミノ基の場合、第１工程ないし第４工程
のうち適宜な工程において自体公知の変換反応に付し、
Ｑｌで定義される５ないし６員の複素環基、ハロゲン原
子、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、ニトロ
基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、
５ないし６員の複素オキシ基、メルカプト基、アルキル
チオ基、アリールチオ基、５ないし６員の複素環チオ基
、置換アミノ基、アルカノイルアミノ基、アロイルアミ
ノ基、５ないし６員の複素環カルボニルアミノ基、アル
カノイルオキシ基、アロイルオキシ基あるいは５ないし
６員の複素環カルボニルオキシ基に変換してもよい。 ［００５１］ＡＩ環、Ａ２環、−Ｂおよび−Ｂ′−に硫
黄原子が含まれる場合また−７２−が−Ｓ−（硫黄原子
）の場合、本発明化合物（Ｉ）を直接酸化反応に付すか
あるいは可能な任意の工程のうちのいずれかの工程で酸
化反応に付し、Ａ１環、Ａ２環、−Ｂ、−Ｂ’−および
−Ｚ２−の硫黄原子をＳ　（０）　ｎ　［ｎ＝１ないし
２〕である化合物に変換することが出来る。酸化反応は
、通常、被酸化化合物に対して０．３〜３．０当量、好
ましくは０．５〜２．５当量の酸化剤の存在下、適当な
溶媒中、−１０〜＋１００℃、好ましくは０〜＋５０℃
で、１０分間〜４８時間、好ましくは３０分間〜２４時
間反応させることにより製造することが出来る。反応に
使用される酸化剤としては、過酸類（例、過酸化水素、
過酢酸、過安息香酢酸、ｍ−クロ口過安息香酢酸）が好
ましい。反応溶媒としては、水、酢酸、ケトン類（例、
アセトン、エチルメチルケトン）、エーテル類（例、ジ
メチルエーテル、ジエチルエーテル、ジオキサン、モノ
グリム、ジグリム）、ハロゲン化炭化水素（例、ジクロ
ロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、脂肪族炭化水
素（例、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン）、
環状脂肪族炭化水素（例、シクロペンタン、シクロヘキ
サン）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キ
シレン）またはそれらの適宜の混合溶媒が使用される。 ［００５２］また、化合物（Ｉ）　、（ＩＩ）、（ＩＶ
）、（ＶＩ）および（ＩＸ）においてＱｌで示されるア
ミノ基、ヒドロキシル基あるいはメルカプト基は、必要
に応じて、文献公知の置換基変換反応により互いに変換
することも出来る。 〔別冊蛋白質核酸酵素、核酸の化学合成、県立出版（１
９６８）） ［００５３］さらに、第１工程から第４工程において実
施または使用される反応、試薬、反応条件および原料化
合物の一般的合成法、さらには必要に応じて使用される
各種官能基に対する保護基の適用などに関しては、次に
掲げる文献において公知であり詳細に解説されている。 〔Ｊ、　Ｆ、　Ｗ、　ＭｃＯｍｉ　ｎｅ、プロテクティ
ブ・グループス・イン・オルガニック・ケミストリー（
Ｐ　ｒ　ｏ　ｔｅｃｔｉｖＧｒｏｕｐｓ　　ｉｎ　　Ｏ
ｒｇａｎｉｃ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　Ｐｌｅｎｕｍ
　　ＰｒｅｓｓＬｏｎｄ。 ｎ　　ａｎｄ　　Ｎｅｗ　　Ｙｏｒｋ　（１９７３））
、　〔パイン・ヘントリクソン・ハモンド、有機化学（
第４版）〔Ｉ〕−〔Ｉ■〕、床用書店（１９８２））お
よびＣＭ。 Ｆｉｅｓｅｒ　　ａｎｄ　　Ｌ、Ｆｉｅｓｅｒ１リージ
エント・フォア・オルガニック・シンセシス第１−１３
巻（Ｒｅａｇｅｎｔｓｆｏｒ　　Ｏｒｇａｎｉｃ　　５
ｙｎｔｈｅｓ　ｉ　ｓ　　ｖｏｌ、１−１３）　、Ｗｉ
　１ｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ　　Ｙｏ
ｒｋ、Ｌｏｎｄ。 ｎ、５ｙｄｎｅｙ　　ａｎｄＴｏｒｏｎｔｏ　（１９６
９１９８８）〕 ［００５４］上記方法で製造される本発明化合物（Ｉ）
は、通常の分離精製手段、たとえば濃縮、溶媒抽出、ク
ロマトグラフィー、再結晶などにより反応混合物から単
離することが出来る。 ［００５５〕本発明の製造法によって得られる化合物（
Ｉ）　、（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）および（ＩＸ）
は塩を形成していてもよい。塩基の塩としては、アルカ
リ金属、アルカリ土類金属、非毒性金属、アンモニウム
および置換アンモニウム、例えば、ナトリウム、カリウ
ム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウ
ム、亜鉛、アンモニウム、トリメチルアンモニウム、ト
リエチルアンモニウム、トリエタノールアンモニウム、
ピリジニウム、置換ピリジニウムなどの塩が挙げられる
。酸の塩としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸
、ホウ酸などとの鉱酸塩、シラ酸、酒石酸、酢酸、トリ
フルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸
、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸など
との有機酸塩が挙げられる。 ［００５６］

【作用および発明の効果】本発明化合物（Ｉ）またはそ
の塩は、葉酸およびその関連化合物を基質として利用す
る１種類以上の酵素に対して阻害作用を有する。従って
、これら化合物は、現在までＭＴＸで治療されて来たし
ゆう毛癌、白血病、***腺癌、頭頚部表皮癌、偏平上皮
癌、小細胞肺癌およびリンパ肉腫はもとよりその他の各
種腫瘍を治療する目的で単独あるいは他の抗腫瘍剤と併
用で使用することが可能である。 ［００５７］抗腫瘍剤として用いる場合、化合物（Ｉ）
またはそれらの塩を、それ自体あるいは通常用いられる
方法により薬理学的に許容されうる担体、賦形剤、希釈
剤などを使用して、例えば、粉末、顆粒、錠剤、カプセ
ル剤、平削、注射剤などの形態として、経口的または非
経口的に投与し得る。投与量は、対象動物、疾患、症状
、化合物の種類、投与経路などにより異なるが、例えば
、経口投与の場合は本発明化合物として上記温血動物に
１日当たり約２．０−５００ｍｇ／ｋｇ体重であり、非
経口投与の場合は１日当たり約１．０−２００ｍｇ／ｋ
ｇである。注射剤としての投与方法としては、筋肉内注
射、腹腔的注射、皮下注射、静脈注射などが挙げられる
。 ［００５８］上記製剤化は、自体公知の方法に従って行
われる。上記経口製剤、例えば、錠剤を製造する際には
、結合剤（例、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロール、マクロゴールなど）、
崩壊剤（例、デンプン、カルボキシメチルセルロースカ
ルシウムなど）、滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルクなど）などを適宜配合することが出来る。 ［００５９］また、非経口製剤、例えば、注射剤を製造
する際には、等張化剤（例、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトー
ル、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウムなど）、防腐剤
（例、ベンジルアルコール、クロロブタノール、パラオ
キシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピルなど
）、緩衝液（例、リン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝
液など）などを適宜配合することが出来る。 ［００６０１錠剤の製造の具体例としては、例えば１針
当たりの使用量として本発明化合物的１．０−１００ｍ
ｇ１乳糖１００−５００ｍｇ、コーンスターチ約５０１
００ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース約５−２０ｍ
ｇを常法により混合し、顆粒化し、コーンスターチおよ
びステアリン酸マグネシウムと混和後、打錠して、１錠
約１００−５００ｍｇ、直径約３−１０ｍｍの錠剤とす
る。また、この錠剤を１針当たりの使用量として、ヒド
ロキシプロピルメチルメチルセルロースフタレート（約
１０−２０ｍｇ）とヒマシ油（約０．５−２．０ｍｇ）
とを濃度的５−１０％となるように溶解したアセトン−
エタノール混液を用いて、コーティングすることにより
腸溶性の被覆錠とすることも出来る。注射剤の調整の具
体例としては、例えば、１アンプル当たりの使用量とし
て、本発明化合物のナトリウム塩約２．０−１００ｍｇ
を約２ｍｌの生理食塩水に溶解したものをアンプルに注
入した後密封をし、これを約１１０℃で約３０分間熱滅
菌するか、あるいは約１０−４０ｍｇのマンニトールま
たはソルビトールを約２ｍｌの滅菌した蒸留水にとかし
たものをアンプルに注入し、これを凍結乾燥して封をす
ることによっても調整することが出来る。凍結乾燥した
化合物の使用量に際しては、該アンプルを開封し、例え
ば生理食塩水に化合物の濃度が約１．０−５０ｍｇ／ｍ
ｌとなるように溶解した溶液とし、皮下、静脈または筋
肉内に投与する注射剤とすることが出来る。 （００６１１本発明化合物について具体的に例示すると
、たとえば、２−アミノ−６−（（（３，４，５−トリ
メトキシフェニル）アミノ〕メチル］−８，９−ジヒド
ロ−７Ｈ−ジヒドロ（２，３−ｄ　：　３’　、２’　
−ｅ）ピリミジン、Ｎ−［４−［：Ｎ−（（２−アミノ
−５Ｈフロ［２，３，４−ｄｅＥキナゾリン−６−イル
）メチル）−Ｎ−２−プロピニルアミノ〕ベンゾイル〕
−Ｌグルタミン酸、Ｎ−（４−〔Ｎ−［（２−アミノシ
クロベント〔ｄ〕ピリド［：３．　２−ｅ］ピリミジン
−７−イル）メチル−Ｎ−２−プロピニルアミノコベン
ゾイル〕Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−（４−（２−（２−ア
ミノ７．８−ジヒドロ−７Ｈ−ジピリド（２，３−ｄ：
３’、２’−ｅ〕ピリミジン−７−イル〕エチル〕ベン
ゾイル）−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−（４−（２−（２ア
ミノ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ：］ピロ
ロ〔３，２−ｅ）ピリミジン−６−イル〕エチル〕ベン
ゾイル）−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−［：４−［：３−（
２アミノ−５，６，６ａ、　　７．　８．　９−へキサ
ヒドロ−４Ｈ−ジピリド（２，３−ｄ　：　３’　、２
’−ｅｌピリミジン−６ａ−イル〕プロピル〕ベンゾイ
ル）−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−〔４−〔２−〔２−アミ
ノ−ＩＨ−ナツト〔１，８−ｄｅ）ピリミジン−６−イ
ル〕エチル〕ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸などが挙
げられる。 ［００６２］

【参考例および実施例】以下に参考例と実施例を挙げて
本発明を具体的に説明する。 ［００６３］ 参考例１ ５（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル〕
−２−ペンテン酸メチルの製造： ４−（３−オキソプロピル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
（６，０６ｇ）および（トリフェニルホスホラニリデン
）酢酸メチル（９，５１ｇ）のトルエン溶液（５０ｍｌ
）を４５分間加熱還流した後、室温まで冷却し、反応液
にヘキサン（１００ｍｌ）を加えて生成した結晶を濾去
した。濾液を濃縮して得られた残渣をフラッシュカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル１５０ｇ、展開溶媒酢
酸エチル−ヘキサン　１：１０）で精製すると表題化合
物（７，６２ｇ）が白色結晶として得られた。ＩＲ（Ｎ
ｅａｔ）：２９８５，２９５０，１７３０，１７１５．
１６６０，１６１０，８５０ｃｍ−１，’Ｈ−ＮＭＲ（
ＣＤＣ１３）　　δ：　１．　５９　（９Ｈ，ｓ）　、
　　２．　５４（２Ｈ，ｔｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、７Ｈｚ、
２Ｈｚ）、２゜８３　　（２Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝８Ｈｚ）
、　　３．　７２　　（３Ｈ。 ｓ）、５．８３　　（ＬＨ，ｄｔ、Ｊ＝１６Ｈｚ、２Ｈ
ｚ）、６．９８　　（ＬＨ，ｄｔ、Ｊ＝１６Ｈｚ、７Ｈ
ｚ）、　　７．　２２　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８Ｈｚ）
、　　７．　９２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。 ［００６４］ 参考例２ ５［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）
−３−［：メチルスルフィニル（メチルチオ）メチル〕
ペンタン酸メチルの製造： メチルメチルスルフィニルメチルスルフィド（８６９ｇ
）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）に−３０℃でブ
チルリチウム（７，０ｍ　　ｍｏｌ）のヘキサン溶液（
４，４ｍ１）を加え、−２０℃で２０分間攪拌した。 反応液に一７８℃で参考例１の化合物（１，４５ｇ）の
テトラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）を滴下し２時間攪拌
した。反応液に１規定硫酸水素カリウム水溶液（１０ｍ
ｌ）を加え、エーテルで抽出した。有機層は水、飽和食
塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減
圧下溶媒を留去して得られる残渣をフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ、展開溶媒　酢酸
エチル−ヘキサン　３：１）で精製すると表題化合物（
１，３９ｇ）が無色油状物として得られた。これはジア
ステレオマーの混合物（ジアステレオマー比的１＝１）
であり、それぞれについての理化学データを示す。 クロマトグラフィーで先に溶出されるアイソマーＩＲ（
Ｎｅａｔ）：２９７５，２９２５，１７３０，１７１０
．１６０５，１０４５ｃｍ−１，’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
１３）δ：１．　５９　（９Ｈ，ｓ）、　　１．　７５
−２．　３０（３Ｈ，ｍ）　、　　２．　３５　（３Ｈ
，ｓ）　、　　２．　５６−２゜９５　　（４Ｈ，ｍ）
　、　　２．　６３　　（３Ｈ，ｓ）　、　　３．　５
０（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ＝５Ｈｚ）　、　　３．　６３　
　（３Ｈ，ｓ）　。 ７．２５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．９２　（２
Ｈ。 ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、後に溶出されるアイソマー　ＩＲ（
Ｎｅａｔ）：２９７５，２９２５，１７３５，１７１０
．１６０５，１０４０ｃｍ−１，’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
１３）δ：　１．　５９　（９Ｈ，ｓ）　、　　１．９
０−２．４０（３Ｈ，ｍ）　、　　２．２７　（３Ｈ，
ｓ）　、　　２．　６５−２゜９０　（４Ｈ，ｍ）　、
　　２．　７４　（３Ｈ，ｓ）　、　　３．　５９（Ｌ
Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝４Ｈｚ）、　　３．　６９　（３Ｈ，
ｓ）。 ７、２５　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８Ｈ２）　、　７．　
９２　（２Ｈ。 ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。 ［００６５］ 参考例３ ５−　（４−（ｔｅｒ　ｔ−ブトキシカルボニル）フェ
ニル）−３−（ジメトキシメチル）ペンタン酸メチルの
製造： 参考例２の化合物（５２０ｍｇ）のメタノール溶液（２
０ｍ　ｌ　）にオルトぎ酸メチル（２０ｍｌ）つづいて
三フッ化はう素ニーテラー）　（３５５ｍｇ）を加え、
室温で５．５時間攪拌した。減圧下溶媒を留去して得ら
れる残渣にエーテル（５０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液（２０ｍｌ）を加えて１５分間攪拌した後エ
ーテルで抽出した。有機層は水、飽和食塩水で順次洗浄
した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を
留去して得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル２５ｇ、展開溶媒　酢酸エチル−ヘ
キサン１：８）で精製すると表題化合物（３５２ｍｇ）
が無色油状物として得られた。ＩＲ（ＫＢｒ）：　２９
７５゜２９３０．１７４０，１７１０．１６０８ｃｍ−
１，’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ　）　　δ：１．　５０−
１．　７２　（２Ｈ，ｍ）　、　　１．　７２−１．　
９３　（ＬＨ，ｍ）　、　　１．　５９（９Ｈ，ｓ）　
、　　２．　２０−２．４０　（２Ｈ，ｍ）　、　　２
゜６０−２．　７５　（２Ｈ，ｍ）　、　　３．　３３
　（３Ｈ，ｓ）　。 ３、　３６　（３Ｈ，ｓ）　、　　３．　６８　（３Ｈ
，ｓ）　、　４．　２３　（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ＝５Ｈｚ
）　、　　７．　２３　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ８Ｈｚ）、
７．９０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。 ［００６６］ 参考例４ ５（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）
−３−（ジメトキシメチル）−２−ヨードペンタン酸メ
チルの製造： アルゴン雰囲気下ジイソプロピルアミン（５，８７ｇ）
のテトラヒドロフラン溶液（２５ｍｌ）に０℃でブチル
リチウム（５，８ｍ　　ｍｏｌ）のヘキサン溶液（３，
６ｍ　ｌ　）を加え１０分間攪拌した。−７８℃に冷却
したのち参考例３の化合物（２，１４ｇ）のテトラヒド
ロフラン溶液（１０ｍｌ）を３０分間かけて滴下した。 ３０分間攪拌したのちヨウ素（１，３５ｇ）のテトラヒ
ドロフラン溶液（１０ｍｌ）を加えさらに２０分間攪拌
した。 ３０分間かけて０℃に昇温し、１規定硫酸水素カリウム
水溶液（６ｍｌ）を滴下したのちエーテルで抽出した。 有機層は１規定炭酸カリウム水溶液、つづいて飽和食塩
水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下溶媒を留去して得られる残渣をフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ、展開溶媒　エー
テル−ヘキサン　１：１０）で精製すると表題化合物（
１，６２ｇ）が得られた。ＩＲ（Ｎｅａｔ）：２９８０
．２９２５，１７４０，１７１５，１６１０ｃｍ−１’
ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：１．４５−１．　８０（２
Ｈ，ｍ）　、　　１．　５９　（９Ｈ，ｓ）　、　　１
．９０−２゜５０　（３Ｈ，ｍ）　、　　３．　３６　
（３Ｈ，ｓ）　、　　３．　４０（３Ｈ，ｓ）、　　３
．　７２　（３Ｈ，ｓ）、　４．　３５　（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝５Ｈｚ）、４．４７　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、
　　７．　２０　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８Ｈｚ）、　　
７．　９０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。 ［００６７］ 参考例５ ５−　（４−（ｔｅｒｔ−−ブトキシカルボニル）フェ
ニル）−２−（ジシアノメチル）−３−（ジメトキシメ
チル）ペンタン酸メチルの製造： 水素化ナトリウム（３９４ｍｇ）のジメチルスルホキシ
ド懸濁液（３ｍｌ）を７０℃で２時間攪拌して生成した
溶液に、水冷条件下マロノニトリル（１，０８３ｇ）の
ジメチルスルホキシド溶液（３ｍｌ）を加え１５分間攪
拌した。この溶液に参考例４の化合物（１，６１５ｇ）
のジメチルスルホキシド溶液（４ｍｌ）を滴下し室温で
１時間攪拌後、０℃で１規定硫酸水素カリウム水溶液（
１５ｍｌ）を加えてエーテルで抽出した。エーテル層は
水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留
去して得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル４０ｇ、展開溶媒　酢酸エチル−ヘキ
サン　１：５）で精製すると表題化合物（１，２０１ｇ
）が得られた。ＩＲ（Ｎｅａｔ）：２９７０，２９３５
．２２５０，１７３５，１７１０．１６０５ｃｍ−１’
ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　δ：ｔ、　　４５−１．　９
５（２Ｈ，ｍ）　、　　１．　５８　（９Ｈ，ｓ）　、
　　２．　０５−３゜２５　　（４Ｈ，ｍ）　、　　３
．　３９　　（３Ｈ，ｓ）　、　　３．　４６（３Ｈ，
ｓ）、　　３．　８５　　（３Ｈ，ｓ）、　　４．　１
５　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、４．３８　（ＬＨ，
ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、　　７．　２０　　（２Ｈ，ｄ、　
　Ｊ＝８Ｈｚ）、　　７．　９２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ）。 ［００６８］ 参考例６ ４−　（３−（２，４−ジアミノ−６−オキソ−６，７
ジヒドロー５Ｈ−ピロロ（２，３−ｄ）ピリミジン−５
イル）−３−（ジメトキシメチル）プロピル〕安息香酸
ｔｅｒｔ−ブチルの製造： アルゴン雰囲気下カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３９
９ｍｇ）およびグアニジン塩酸塩（３１４ｍｇ）のｔｅ
ｒｔ−ブチルアルコール溶液（４ｍｌ）に参考例５の化
合物（１，１８１ｇ）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール溶
液（３ｍｌ）を加え、４時間加熱還流した。反応液を冷
却し、氷水に注加して生成する結晶を濾取し、メタノー
ルつづいてエーテルで洗浄すると表題化合物（１，０２
８ｇ）が白色結晶として得られた。ＩＲ（ＫＢｒ）　　
：　３４３５．３３６０，１７１０，１６２５，１５８
０．１４３３ｃｍ’、’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３／Ｍｅ
２ｓ。 ｄｅ　）δ：　１．　２５−１．　８４　（２Ｈ，ｍ）
　、　　１．　５７　　（９Ｈ，ｓ）　、　　１．　８
８−２．　９５　　（３Ｈ，ｍ）　。 ３、　２３−３．　５２　　（ＬＨ，ｍ）　、　　３．
　４７　　（３Ｈ。 ｓ）　、　　３．　５３　（３Ｈ，ｓ）　、　４．　３
５　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝４Ｈｚ）　、　　５．４２　
（２Ｈ，ｂｒｓ）　、　　５．　５６　（２Ｈ，ｂｒｓ
）、　　６．　３４　（ＬＨ，ｂｒｓ）、　　７．　１
７（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８Ｈｚ）　、　　７．　９２　
（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ８Ｈｚ）。 ［００６９］ 参考例７ ４−　［：３−　（２，４−ジアミノ−６，７−シヒド
ロー５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ）ピリミジン−５−イル
）−３（ジメトキシメチル）プロピル〕安息香酸ｔｅｒ
ｔブチルの製造 参考例６の化合物（１，６０ｇ）のテトラヒドロフラン
溶液（３５ｍｌ）に０℃でボラン−テトラヒドロフラン
錯体（２８ｍｍｏ　ｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２
８ｍ　ｌ　）を加えて１０分間攪拌後、室温で２２時間
攪拌した。冷却後、反応液に酢酸−メタノール（１：２
，６３ｍ　ｌ　）を加え５０℃で３．５時間攪拌した後
、減圧下溶媒を留去して得られる残渣をフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル：１４０ｇ、展開溶
媒；ジクロロメタン：エタノール＝１９：１→ジクロロ
メタン：アンモニア９％含有エタノール−１９：１）で
精製すると表題化合物（５６２ｍｇ）が得られた。 ［００７０１ＩＲ（ＫＢｒ）：３３６０，３３３０，３
１５０．２９８０，１７１５，１６６０，１６０５，１
５８０．１４４０，１２９０ｃｒｒｒ”Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ１３）　　δ：　１．　５８　（９Ｈ，ｓ）　、　
　１．　６３−１．　９０　　（３Ｈ，ｍ）、２．７１
　　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．１２　　（Ｌ
Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、３Ｈ２）、３．３２　　（
３Ｈ，Ｓ）、３．４１　　（３Ｈ，Ｓ）。 ３、　３４−３．　４２　（ＬＨ，ｍ）　、　　３．　
６９　（ＬＨ，ｄｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１．８Ｈｚ）、
４．３１　　（ＬＨ。 ｓ）、４．３６　　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．５
３（２Ｈ，ｓ）　、　　５．　０２　　（２Ｈ，ｓ）　
、　　７．　１９　　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８．　２Ｈ
ｚ）　、　　７．　８９　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ８．２Ｈ
ｚ）。 ［００７１１ 実施例１ ４−　（２−（２−アミノ−７，８−ジヒドロピリド〔
２，３−ｄ：］ピロロ〔３，２−ｅ）ピリミジン−６イ
ル）エチル〕安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造：参考例
６の化合物（１，０１０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液
（１０ｍｌ）に０℃でボラン−テトラヒドロフラン錯体
（２２，１ｍ　　ｍｏ　１）のテトラヒドロフラン溶液
（２２，１ｍ１）を加えて１０分間攪拌後、５０℃で５
時間攪拌した。冷却後、反応液に酢酸−メタノール（１
：　１．　２０ｍ１）を加え室温で１８時間攪拌した後
、減圧下溶媒を留去して得られる残渣をフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル３０ｇ、展開溶媒ジ
クロロメタン−エタノール３０：１→１５：１→ジクロ
ロメタン−アンモニア６％含有エタノール２０：１）で
精製すると表題化合物（５４２ｍｇ）が得られた。ＩＲ
（ＫＢｒ）：３３５０，３２００，２９８０゜２９３５
．１７１５，１６０３ｃｒｒｒ’、　　’Ｈ−ＮＭＲ（
ＣＤＣ１３／Ｍｅ２　ｓｏ　　ｄｅ）δ：１．５７（９
Ｈ，ｓ）　、　　２．８５−３．　１８　（４Ｈ，ｂｒ
）　、　３．　６７−４．　２２　　（２Ｈ，ｍ）、　
　４．　８５　　（２Ｈ，ｂｒｓ）、　　５．　４５　
（ＬＨ，ｂｒｓ）、　　７．　１９　（２Ｈ。 ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．８０　　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ）　、　８．３８　（ＬＨ，ｓ）　。 ［００７２］ 実施例２ Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−７，８−ジヒドロピリ
ド［：２．　３−ｄ］ピロロ［：３．　２−ｅ：］ピリ
ミジン−６イル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミ
ン酸ジエチルの製造： アルゴン雰囲気下実施例１の化合物（５２０ｍｇ）にト
リフルオロ酢酸（３ｍｌ）を加え、室温で１．５時間攪
拌した。減圧下溶媒を留去し、７０℃で減圧乾燥して得
られる残渣とグルタミン酸ジエチル塩酸塩（４９６ｍｇ
）のジメチルホルムアミド懸濁液（５ｍｌ）に０℃でジ
エチルホスホロシアニダート（２３６ｍｇ）のジメチル
ホルムアミド溶液（５ｍｌ）を加え１５分攪拌後、ひき
つづき同じ温度でトリエチルアミン（６３０ｍｇ）のジ
メチルホルムアミド溶液（６ｍｌ）を滴下した。０℃で
３０分間、室温で２時間攪拌した後、不溶物から減圧下
溶媒を留去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル３０ｇ、展開溶媒　ジクロロ
メタン−アンモニア６％含有エタノール３０：１→２０
：１）で精製することにより表題化合物（５９１ｍｇ）
を得た。ＩＲ（ＫＢｒ）：　３３７５，３２００，２９
７５．２９３０，１７３５，１６０５，８５３ｃｒｒｒ
’、’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３／Ｍｅ２ｓｏ−ｄｅ）δ
：　１．　２３　（３Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝７Ｈｚ）　、　
　１．　３１　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝７Ｈｚ）、　　２
．　１０−２．　５５　（４Ｈ。 ｍ）　、　　２．８５−３．　１８　（４Ｈ，ｂｒ）　
、　３．　６０４、２５　（２Ｈ，ｍ）　、　４．　１
２　（２Ｈ，ｑ、　　Ｊ＝７Ｈｚ）　、　４．２５　（
２Ｈ，ｑ、　　Ｊ＝７Ｈｚ）　、　４．　７０４、　８
５　（ＬＨ，ｍ）、　　４．　９８　（２Ｈ，ｂｒｓ）
。 ５、４３　（ＬＨ，ｂｒｓ）　、　７．２０　（２Ｈ，
ｄ、　　Ｊ＝８Ｈｚ）　、　　７．８１　（２Ｈ，ｄ、
　　Ｊ＝８Ｈｚ）　、　８．　５３　（ＬＨ，ｓ）　、
　８．６６　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）　。 ［００７３］ 実施例３ Ｎ−〔４−（２−（２−アミノ−７，８−ジヒドロピリ
ド〔２，３−ｄ）ピロロ［：３．　２−ｅ）ピリミジン
−６イル）エチル〕ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸の
製造： 実施例２の化合物（５０８ｍｇ）のテトラヒドロフラン
水混合溶液（５：　３．　１６ｍ１）に１規定水酸化ナ
トリウム水溶液（２，９２ｍ１）を加えて室温で２時間
攪拌した。減圧下溶媒を５ｍｌまで濃縮した後ミリポア
フィルタ−で濾過し、酢酸（０，７ｍ１）を加えて生成
する結晶を濾取し、氷水でよく洗浄した。得られた結晶
を減圧下６０℃で乾燥することにより表題化合物（３８
５ｍｇ）を白色結晶として得た。ＩＲ（ＫＢｒ）：　３
３２０．１６９０，１６８０−１６１０，１６３５，１
５４０．８５０ｃｍ−１，’Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅ２Ｓｏ−
ｄ６）δ：　１．　８７−２．　６５　（４Ｈ，ｍ）　
、　　２．　９０−３゜１５　（４Ｈ，ｍ）　、　　３
．　５５−４．４０　（３Ｈ，ｍ）　。 ５、　５０　　（２Ｈ，ｂｒｓ）、　　６．　００　　
（ＬＨ，ｂｒｓ）、　　７．　２８　（２Ｈ，ｄ、　　
Ｊ＝８Ｈｚ）、　　７．　７８（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８
Ｈｚ）　、　　８．　２５−８．　３８　　（ＬＨ，ｍ
）　、　　８．　５５　（ＬＨ，ｓ）　。 ［００７４］ 実施例４ Ｎ−（２−（２−アミノ−５−エトキシ−４，５，６゜
６ａ、７．８−へキサヒドロピリド［：２．　３−ｄ〕
ピロロ［：３．　２−ｅ：］ピリミジン−６−イル）エ
チル〕安息香酸エチルの製造 参考例７の化合物（Ａ　：　４４４ｍｇ）を２０％塩化
水素エタノール溶液（４５ｍｌ）に溶解し、室温で１８
時間攪拌した。水冷下、９％アンモニア含有エタノール
を加えて中和後、溶媒を留去した。残渣をクロロホルム
で抽出し、抽出後をフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル：５０ｇ、展開溶媒：クロロホルム：メ
タノール＝２４：１）で精製すると表題化合物（１８９
ｍｇ）が得られた。ＩＲ（ＫＢｒ）：３３８０，３２２
０．２９８０，１７２０，１６４０，１６１５，１４４
０．１２８０，１１１０ｃｍ−１，’Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅ
２ＳＯｄ６）　　δ：　１．　１０　（３Ｈ，ｔ、　　
Ｊ＝７．２Ｈｚ）　、　　１．　３１　（３Ｈ，ｔ、　
　Ｊ＝７．２Ｈｚ）　、　　１．　６０−１．　８９　
（２Ｈ，ｍ）　、　　２．　６８　（２Ｈ，ｔ、　　Ｊ
＝６、　６Ｈｚ）　、　　２．　８４−３．　１０　（
２Ｈ，ｍ）　、　　３゜２８−３．４１　（２Ｈ，ｍ）
　、　　３．　６８　（２Ｈ，ｑ、　　Ｊ＝７．　２Ｈ
ｚ）、　　４．　２９　　（２Ｈ，ｑ、　　Ｊ＝７．　
２Ｈｚ）　、　　４．　４６−４．　５２　（ＩＨ，ｍ
）　、　　５．　５９　（２Ｈ，ｓ）、　　５．　８１
　　（ＬＨ，ｓ）、　　７．　２９　　（ＩＨ。 ｄ、　　Ｊ＝４．４Ｈｚ）　、　　７．　３６　（２Ｈ
，ｄ、　　Ｊ＝８゜２Ｈｚ）　、　　７．　８８　（２
Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８．　２Ｈｚ）［００７５］ 実施例５ Ｎ−（４−［：２−　（２−アミノ−５−エトキシ−４
゜５、　６．　６ａ、　　７．　８−へキサヒドロピリ
ド〔２，３ｄ〕ピロロ（３，２−ｅ〕ピリミジン−６−
イル）エチル〕ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸ジエチ
ルの製造実施例４の化合物（１７９ｍｇ）をテトラヒド
ロフランメチルアルコール（１：１．１８ｍ１）に溶解
し、■規定−水酸化ナトリウム溶液（１，３５ｍ１）を
加えた後、室温で１５時間攪拌した。これに、１規定−
塩酸（１，３５ｍ１）を加えて中和後、溶媒を留去、残
留物を７０℃で減圧不乾燥すると粗４−　Ｃ２−（２−
アミノ５−エトキシ−４，５，６，６ａ、　　７．　８
−へキサヒドロピリド（２，３−ｄ）ピロロ［：３．２
−ｅ：］］ピリミジンー６−イル〕エチル〕安息香が得
られた。このもの全量にＬ−グルタミン酸ジエチル塩酸
塩（１６２ｍｇ）のジメチルホルムアミド溶液（１３，
５ｍ１）に溶解し、ついで、０℃でシアノりん酸ジエチ
ル（７７ｍｇ）のジメチルホルムアミド溶液（１ｍｌ）
を加えた後、同温度でトリエチルアミン（１６０ｍｇ）
のジメチルホルムアミド溶液（１，０ｍ１）を滴下した
。反応混合物を０℃で３０分間、室温で３時間攪拌した
後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：２８ｇ、濃
アンモニア水と分液したジクロロメタン→１０％ＮＨｓ
含エタノール：クロロホルム＝１：２４）で精製するこ
と表題化合物（１２６ｍｇ）が白色結晶として得られた
。ＩＨＮＭＲ（Ｍｅ２　ｓｏ　　ｄ６）δ：１．　１２
　（３Ｈ，ｔ。 Ｊ＝７．２Ｈｚ）　、　　１．１７　（３Ｈ，ｔ、　　
Ｊ＝７．２Ｈｚ）　、　　１．　１９　（３Ｈ，ｔ、　
　Ｊ＝７．　２Ｈｚ）　、　　１．　６１−２．　１８
　（４Ｈ，ｍ）　、　　２．４４　（２Ｈ，ｔ、　　Ｊ
＝７、　４Ｈｚ）、　　２．　６７　　（２Ｈ，ｔ、　
　Ｊ＝６．　６Ｈｚ）　、　　２．　８４−３．　１１
　　（２Ｈ，ｍ）　、　　３．　２８３、　４１　（２
Ｈ，ｍ）　、　　３．　８８　（２Ｈ，ｑ、　　Ｊ＝７
゜２Ｈｚ）　、　　４．　０５　　（２Ｈ，ｑ、　　Ｊ
＝７．　２Ｈｚ）　。 ４、　１１　　（２Ｈ，ｑ、　　Ｊ＝７．　２Ｈｚ）、
　　４．　３６４、　４８　　（ＬＨ，ｍ）　、　　４
．　４９−４．　５３　　（ＬＨ。 ｍ）、　　５．　６０　（２Ｈ，ｓ）、　　５．　８２
　（ＩＨ，ｓ）。 ７、　２８　（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ＝４．４Ｈｚ）　、　
　７．　３７　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８．　２Ｈｚ）　
、　　７．　８８　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８、　２Ｈｚ
）　、　８．　６５　（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ＝７．　８Ｈ
ｚ）［００７６］ 実施例６ Ｎ−（４−〔２−（２−アミノ−５−エトキシ−４゜５
、　６．　６ａ、　　７．　８−へキサヒドロピリド〔
２，３ｄ〕ピロロ（３，２−ｅｌピリミジン−６−イル
）エチル〕ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸の製造実施
例５の化合物（１２０ｍｇ）を実施例３と同様の反応に
付すと表題化合物（９４ｍｇ）が得られた。ＩＨＮＭＲ
（Ｍｅ２　ｓｏ　　ｄ６）δ：１．　１０　（３Ｈ，ｔ
。 Ｊ＝７．　２Ｈｚ）　、　　１．　６３−２．　１９　
（４Ｈ，ｍ）　。 ２、　３６　（２Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝７．　２Ｈｚ）　、
　　２．　６６　（２Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝５．６Ｈｚ）、
　　２．　８１−３．　１２　　（２Ｈ，ｍ）　、　　
３．　２７−３．　４２　（２Ｈ，ｍ）　、　　３．　
６９（２Ｈ，ｑ、　　Ｊ＝７．　２Ｈｚ）　、　　４．
　３４−４．　４７（ＬＨ，ｍ）　、　　４．　４８−
４．　５３　（ＩＨ，ｍ）　、　　５゜６８　　（２Ｈ
，ｓ）　、　　５．　９１　　（ＩＨ，ｓ）　、　　７
．　２６（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝４．　４Ｈｚ）　、　　
７．　３６　（２Ｈ，ｄ。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　一般式 【１】 〔式中、Ａ１環およびＡ２環は同一または異なってそれ
   ぞれ置換基を有していてもよい５ないし７員環を、−Ｂ
   は置換基を有していてもよい環状基あるいは式【２］ 〔式中、−Ｂ’−は置換基を有していてもよい２価の鎖
   状基を、−ＣＯＯＲおよび−ＣＯＯＲ’は同一または異
   なってエステル化されていてもよいカルボキシル基をそ
   れぞれ示す。〕で表される基を、Ｑｌ　は水素原子、ハ
   ロゲン原子、または炭素、窒素、酸素もしくは硫黄原子
   を介する基を、Ｑ２およびＱ３は一方がＮを他方がＮあ
   るいはＣＨを、Ｙは 【化３】 または 【化４】 〔ＲＩ　は水素原子、低級炭化水素基または結合手を示
   す。〕で表される基を、−Ｚ−はＡ１環もしくはＡ２環
   と−Ｂとの間の架橋を形成する基でそれぞれ置換基を有
   していてもよい炭素原子またはそれぞれ置換基を有して
   いてもよい炭素原子と置換基を有していてもよい１個の
   へテロ原子とから構成される原子数２ないし５個の直鎖
   状の２価基をそれぞれ示す。〕で表される化合物または
   その塩。
2. 【請求項２】　請求項１記載の化合物またはその塩を含
   有する抗腫瘍性組成物。
3. 【請求項３】　一般式 【５】 〔式中、Ａ１環およびＡ２環は同一または異なってそれ
   ぞれ置換基を有していてもよい５ないし７員環を、Ｑｌ
   は水素原子、ハロゲン原子、または炭素、窒素、酸素も
   しくは硫黄原子を介する基を、Ｑ２およびＱ３は一方が
   Ｎを他方がＮあるいはＣＨを、Ｙは 【化６］ または 【化７】 （Ｒ１は水素原子、低級炭化水素残基または結合手を示
   す。〕で表される基を、ＤはＥとともに共有結合を形成
   し得る基をそれぞれ示す。〕で表される化合物またはそ
   の塩と、一般式Ｅ−Ｂ　（式中、−Ｂは置換基を有して
   いてもよい環状基〕あるいは式 【８】 〔式中、−Ｂ’−は置換基を有していてもよい２価の鎖
   状基を、−ＣＯＯＲおよびＣ０ＯＲ’は同一または異な
   ってエステル化されていてもよいカルボキシル基をそれ
   ぞれ示す。〕で表される基を、ＥはＤとともに共有結合
   を形成し得る基をそれぞれ示す。〕で表される化合物ま
   たはその塩とを反応させ、架橋Ｚ〔−Ｚ−はＡ１環もし
   くはＡ２環と−Ｂとの間の架橋を形成する基でそれぞれ
   置換基を有していてもよい炭素原子またはそれぞれ置換
   基を有していてもよい炭素原子と置換基を有していても
   よい１個のへテロ原子とから構成される原子数２ないし
   ５個の直鎖状の２価基を示す。〕を形成することを特徴
   とする請求項１記載の化合物の製造法。
4. 【請求項４】　一般式 【９】 〔式中、Ａ１環およびＡ２環は同一または異なってそれ
   ぞれ置換基を有していてもよい５ないし７員環を、Ｂ／
   ／−は置換基を有していてもよい２価の環状または鎖状
   基を、Ｑｌ　は水素原子、ハロゲン原子、または炭素、
   窒素、酸素もしくは硫黄原子を介する基を、Ｑ２および
   Ｑ３は一方がＮを他方がＮあるいはＣＨを、Ｙは【化１
   ０］ または 【化１１】 〔式中、Ｒ１は水素原子、低級炭化水素残基または結合
   手を示す。〕で表される基を、−２−はＡ１環もしくは
   Ａ２環と−Ｂ″との間の架橋を形成する基でそれぞれ置
   換基を有していてもよい炭素原子またはそれぞれ置換基
   を有していてもよい炭素原子と置換基を有していてもよ
   い１個のへテロ原子とから構成される原子数２ないし５
   個の直鎖状の２価基をそれぞれ示す。〕で表される化合
   物またはその塩あるいはカルボキシ基における反応性誘
   導体と、一般式 【１２】 〔式中、−ＣＯＯＲおよび−ＣＯＯＲ’は同一または異
   なってエステル化されていてもよいカルボキシ基を示す
   。〕で表される化合物とを反応させることを特徴とする
   請求項１記載の化合物の製造法。
5. 【請求項５】　一般式 【１３】 〔式中、Ａ２環は置換基を有していてもよい５ないし７
   員環を、−Ｂは置換基を有していてもよい環状基あるい
   は式 【１４］ 〔式中、−Ｂ’−は置換基を有していてもよい２価の鎖
   状基を、−ＣＯＯＲおよび−ＣＯＯＲ’は同一または異
   なってエステル化されていてもよいカルボキシル基をそ
   れぞれ示す。〕で表される基を、Ｑｌ　は水素原子、ハ
   ロゲン原子、または炭素、窒素、酸素もしくは硫黄原子
   を介する基を、Ｑ２およびＱ３は一方がＮを他方がＮあ
   るいはＣＨを、Ｙは 【化１５】 または 【化１６】 〔Ｒ１は水素原子、低級炭化水素基または結合手を示す
   。〕で表される基を、−Ｚ−はＡ２環と−Ｂとの間の架
   橋を形成する基でそれぞれ置換基を有していてもよい炭
   素原子またはそれぞれ置換基を有していてもよい炭素原
   子と置換基を有していてもよい１個のへテロ原子とから
   構成される原子数２ないし５個の直鎖状の２価基を、Ａ
   ”はＡ１環を形成し得る２価の鎖状基または結合手を、
   Ｌは脱離基または式 【１７】 〔式中、Ｒ２は水素原子、低級炭化水素基または結合手
   を示す。〕あるいはそのカルボニル基における等櫛体を
   、Ｘｌは一０Ｈ１−３Ｈまたは 【化１８】 〔式中、Ｒ３は水素原子、低級炭化水素基または結合手
   を示す。〕をそれぞれ示す。〕で表される化合物または
   その塩を共有結合生成反応に付し、Ａ１環を形成させる
   ことを特徴とする請求項１記載の化合物の製造法。
6. 【請求項６】　一般式 【１９】 〔式中、Ａ１環およびＡ２環は同一または異なってそれ
   ぞれ置換基を有していてもよい５ないし７員環を、−Ｂ
   は置換基を有していてもよい環状基あるいは式【２０］ 〔式中、−Ｂ’−は置換基を有していてもよい２価の鎖
   状基を、−ＣＯＯＲおよび−ＣＯＯＲ’は同一または異
   なってエステル化されていてもよいカルボキシル基をそ
   れぞれ示す。〕で表される基を、Ｑ２′およびＱ３′は
   同一または異なってそれぞれ一〇、−０Ｒ１’−８、Ｓ
   ＲＩ’ 【化２１】 〔式中、Ｒ”およびＲ１″は同一または異なって水素原
   子または低級炭化水素残基を示す。〕または＝ＮＲ１′
   〔式中、Ｒ１’は前記と同意義を有する。〕を、Ｙは 【化２２】 または 【化２３】 〔Ｒ１は水素原子、低級炭化水素残基または結合手を示
   す。〕で表される基を、−Ｚ−はＡ１環もしくはＡ２環
   と−Ｂとの間の架橋を形成する基でそれぞれ置換基を有
   していてもよい炭素原子またはそれぞれ置換基を有して
   いてもよい炭素原子と置換基を有していてもよい１個の
   へテロ原子とから構成される原子数２ないし５個の直鎖
   状の２価基を、構造式中の点線は単結合または二重結合
   をそれぞれ示す。〕で表される化合物と一般式【２４】 〔式中、Ｑｌ　は水素原子、ハロゲン原子、または炭素
   、窒素、酸素もしくは硫黄原子を介する基を、Ｑは酸素
   原子、硫黄原子あるいは式＝ＮＲ］　’　　〔式中、Ｒ
   １’は前記と同意義を有する。〕を、Ｑ′は 【化２５】 ＯＲ”　、−８Ｒ１′ または 【化２６】 〔式中、Ｒ”およびＲ１″は前記と同意義を有する。〕
   で表される化合物とを反応させ環化することを特徴とす
   る請求項１記載の化合物の製造法。
7. 【請求項７】　一般式 【２７】 〔式中、Ａ１環およびＡ２環は同一または異なってそれ
   ぞれ置換基を有していてもよい５ないし７員環を、Ｂ″
   −は置換基を有していてもよい２価の環状または鎖状基
   を、Ｑｌ　は水素原子、ハロゲン原子、または炭素、窒
   素、酸素もしくは硫黄原子を介する基を、Ｑ２およびＱ
   ３は一方がＮを他方がＮあるいはＣＨを、Ｙは【化２８
   ］ または 【化２９】 〔式中、Ｒ１は水素原子、低級炭化水素残基または結合
   手を示す。〕で表される基を、−Ｚ−はＡ１環もしくは
   Ａ２環と−Ｂ′−との間の架橋を形成する基でそれぞれ
   置換基を有していてもよい炭素原子またはそれぞれ置換
   基を有していてもよい炭素原子と置換基を有していても
   よい１個のへテロ原子とから構成される原子数２ないし
   ５個の直鎖状の２価基を、−ＣＯＯＲ″はエステル化さ
   れていてもよいカルボキシル基をそれぞれ示す。〕で表
   される化合物またはその塩。